CA2087591C - Pyrimidine-3-oxide used for reducing hair loss; topical compositions used therefor - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invat~tion est relative à l'utilisation de dérivés de pyrimidine ~-oxyde pour freiner la chute des cheveux et aux composition: contenant ces dérivés, destinées à être appliquées de façon topique sur le cuir chevelu.
On recherche depuis de nombreuses années des composés efficaces au niveau du traitement de la chute des cheveux sans présenter cependant d'effets secondaires qui pourraient être gênants lors d'une application prolongée.
On connaît en particulier des compositions à base de mucopolysaccharides utilisées pour freiner la chute des cheveux.
La Demanderesse a découvert de nouve,ux dérivés de pyrimidine 3-oxyde particulièrement efficaces pour freiner la chute des cheveux. Elle a constaté en particulier une augmentation du nombre de cheveux en phase anagène ou en phase de croissance et une diminution du nombre de cheveux en phase telogène ou en phase terminale du cheveu.
L'augmentation du rapport de nombre de cheveux en phase anagène par rapport au nombre de cheveux en phase telogène est une indication de l'effet de ces composés sur le traitement de la chute des cheveux. Ces composés ont par ailleurs l'avantage de ne pas présenter d'effets secondaires pouvant être gênants lors d'une application prolongée.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation de dérivés de pyrimidine 3-oxyde pour freiner la chute des cheveux.
L'invention a également pour objet de nouvelles compositions topiques destinées à être utilisées pour freiner la chute des cheveux.
Les composés utilisés conformément à l'invention pour freiner la chute des cheveux répondent à la formule générale E°:.
'~Q~7~ 91 l.) w...
R2 tJ R1 (I) dans laquelle R1 désigne un groupement méthyle ou NHRq dans lequel R4 désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-Cq;
R2 désigne un atome d'hydrogène ou t~_z groupement NHRq dans lequel Rq a la méme signification que ci-dessus, R2 pouvant également désigner un groupement méthyle lorsque R1 désigne un groupement méthyle, sous réserve que R2 ne peut désigner un atome d'hydrogène lorsque R1 désigne NH2; et R3 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement nitro ou amino, ou un groupement alkyle en C1-Cq pouvant porter éventuellement:
- un groupement OR5 dans lequel R5 désigne un groupement alkyle en C1-Cq, ou - un noyau benzénique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoxy en C1-Cq et leur sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
Un groupement alkyle désigne de préférence, conformément à l'invention, un groupèment méthyle ou éthyle, le groupement alcoxy désigne de préférence méthoxy ou éthoxy, les atomes d'halogène désignent de préférence chlore ou brome.
Les composés préférés utilisables conformément à
l'invention sont les composés répondant à la formule (I) dans ' - 2 -~~~7~ 1 laquelle R1 et R2 désignent des groupements amino, et R3 désigne un atome d'hydrogène ou de chlore.
Les composés répo~,<iant à la formule générale (I) peuvent être obtenus par exemple, par hydrogénolyse, en présence de palladium sur charbon, de composés répondant à la formule (II) définie ci-dessous dans laquelle Z désigne un atome d'halogène et de préférence chlore ou brome.
La réduction est effectuée suivant la méthode classique décrite dans la littérature (D.J. BROWN, The pyrimidines, supplement II, Vol. 16, chapitre X, page 360, Interscience Pub. 1985; COWDEN and WARING, Aust. J. Chem.
34, 1539 (1981)) selon le schéma réactionnel suivant R
N' R1 R2 N R1 Pd / C
N
R3 ~ H~ R3 / N
Z
(II) (I) Les composés de formule (I) peuvent également être utilisés sous forme de leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables tels que les sels d'acide sulfurique, chlorhydrique, phosphorique, acétique, benzoïque, salicylique, glycolique, acéturique, succinique, nicotinique, tartrique, maléïque, pamoïque, méthane'sulfonique, picrique, lactique, d'aminoacides et plus particulièrement d'acide acéturique.
Ces composés sont généralement utilisés pour le traitement de la chute du cheveu dans des compositions pouvant se présenter sous forme de lotion, de shampooing, de gel, de mousse, d'émulsion, de dispersion vésiculaire, de savon, de spray ou de mousse aérosol.
_ _ 3 _ Les composition: destinées à une application topique sont essentiellement caractérisées par le fait qu'elles contiennent, dans un milieu physiologiquement acceptable approprié pour une application topique, au moins un composé répondant à la formule (I) ci-dessus ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
Le composé de formule (I) est présent dans des proportions comprises de préférence entre 0,1 et 10 $ en poids, et plus préférablement entre 0,2 et 5 ~ en poids, par rapport au poids total de la composition.
Le milieu physiologiquement acceptable peut être constitué par tout milieu approprié pour une application topique soit en cosmétique, soit en pharmacie qui soit compatible avec la substance active. Les composés conformes à
l'invention peuvent se trouver dans ce milieu soit à l'état dissous, soit à l'état dispersés, notamment sous forme micronisée.
Le milieu physiologiquement acceptable peut être constitué par de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant ou un mélange de solvants. Les solvants sont choisis parmi les solvants organiques acceptables sur le plan cosmétique ou pharmaceutique et choisis plus particulièrement parmi les alcools inférieurs en C1-C4 comme l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, l'alcool , tertiobutylique,~ les alkylèneglycols, les alkyléthers d'alkylèneglycols et de dialkylèneglycols tels que ' le monoéthyléther d'éthylèneglycol, le monométhyléther de propylèneglycol, le monoéthyléther de diéthylèneglycol. Les solvants, lorsqu'ils sont présents le sont dans des proportions comprises entre 1 et 80 ~ en poids, par rapport au poids total de la composition.
~'::~, _ '~~~~'~ 91 Le milieu peut être épaissi à l'aide d'agents épaississants habituellemnt utilisés en cosmétique ou en pharmacie.
Les épaississants sont présents de préférence dans des proportions comprises entre 0,1 et 5 ~ en poids, et en particulier entre 0,4 et 3 ~ en poids, par rapport au poids total de la composition.
Ces compositions peuvent également renfermer - des oligosaccharides estérifiés tels que ceux décrits dans les demandes européennes publiées sous les Nos.
64 012 et 211 610;
- des dérivés d'acide hexosaccharique tels que ceux décrits dans la demande européenne publiée sous le . N° 375 388, en particulier l'acide glucosaccharique;
- des inhibiteurs de glycosidase tels que ceux décrits dans la demande européenne publiée sous le N° 334 586, en particulier le D-glucaro 1,5-lactame;
- des inhibiteurs de glycosaminoglycanase et protéoglycanase tels que ceux cités dans la demande européenne publiée sous le N° 277 428, en particulier la L
galactono 1,4-lactone;
- des inhibiteurs de tyrosine kinase tels que ceux décrits dans la demande européenne publiée sous le N° 403 238, en particulier le 1-amido 1-cyano-(3,4-dihydroxyphényl)éthylène; , - des hyperémiants tels que . les esters d'acide nicotinique dont plus particulièrement les nicotinates de benzyle et d'alkyle en Cl-C6 et notamment le nicotinate de méthyle, de benzyle, ainsi que le nicotinate de tocophérol;
. les bases de xanthine dont plus particulièrement la caféine et la théophylline;
_ 5 - e . la capsicine;
- des filtres W-A et UV-B comme les méthoxycinnamates, les dérivés de benzophénone;
- des inhibiteurs de la phosphodiestérase tels que la VISNADINE~;
- des activateurs de l'adénine cyclase tels que le Forskolin;
- des antioxydants et capteurs de rs;ücaux libres, en particulier . des radicaux OH tels que le DMSO;
. l'a-tocophérol, BHA, BHT;
la superoxyde dismutase (SOD);
- des agents antipelliculaires tels que l'omadine, l'octopirox;
- des agents hydratants tels que l'urée, la glycérine, l'acide lactique, les a-hydroxyacides, la thiamorpholinone et ses dérivés, des lactones;
- les agents antiséborrhéiques tels que la S
carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine et leurs dérivés, la thioxolone;
- les anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens tels que l'hydrocortisone, la bétaméthasone, la dexaméthasone, l'acide niflumique;
- les antiandrogènes e~ hormones tels que l'estriol, l'estradiol, la thyroxine, l'oxendolone, le diéthylstilbestrol;
- les rétinoïdes dont plus particulièrement l'acide t-trans rétinoïque appelé encore trétinoïne, l'isotrétinoïne, le rétinol ou vitamine A et ses dérivés, tels que l'acétate, le palmitate ou le propionate, le motretinide, l'étretinate, le t-trans rétinoate de zinc;
~o~~~ 9 - les antibactériens choisis plus particulièrement parmi les macrolides, les pyranosides et les tétracyclines, et notamment l'érythromycine;
- les antagonistes de calcium dont on pe t citer la Cinnarizine et le Diltiazem à titre d'exe pies non limitatifs;
- des phospholipides tels que la lécithi._e;
- le diazoxyde (3-méthyl 7-chloro[2H]benzothia-diazine-1,2,4 dioxyde-1,1);
- les acides linoléïque et linolénique;
- l'anthraline et ses dérivés;
- l'acide 5-alkanoyl salicylique et ses dérivés tels que décrits dans le brevet français N° 2 581 542;
. - des activateurs de pénétration tels que le THF, le 1,4-dioxane, l'alcool oléique, la 2-pyrrolidone, le salicylate de benzyle, etc.;
- des vitamines ou provitamines telles que la (3-carotène, la biotine, le panthénol et ses dérivés, la vitamine C, les vitamines B2, B4, B6.
Ces compositions peuvent également contenir de l'AMP cyclique, le MPS.
Ces compositions peuvent également contenir des agnts conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsifiants et des parfums.
Les composés conformes à l'invention peuvent également être associés à des agents tensio-actifs dont notamment ceux choisis parmi les agents tensio-actifs non ioniques et amphotères.
Parmi les tensio-actifs non ioniques, on citera les polyhydroxypropyléthers décrits notamment dans les brevets français Nos. 1 477 048; 2 091 516; 2 169 787; 2 328 763 et - 7 _ This invat ~ tion relates to the use of of pyrimidine derivatives ~ -oxide to curb the fall of hair and composition: containing these derivatives, intended to be applied topically to the scalp.
For many years we have been looking for effective compounds in the treatment of the fall of hair without, however, any side effects that could be troublesome during prolonged application.
In particular, compositions based on mucopolysaccharides used to slow down the fall of hair.
The Applicant has discovered new derivatives of pyrimidine 3-oxide particularly effective in curbing the Hair loss. She noted in particular that increase in the number of hair in the anagen phase or in growth phase and a decrease in the number of hair in telogen phase or terminal phase of the hair.
The increase in the ratio of number of hair in phase anagen in relation to the number of hair in telogen phase is an indication of the effect of these compounds on the treatment of hair loss. These compounds have the advantage of not having side effects can be troublesome during prolonged application.
The subject of the present invention is therefore the use of pyrimidine 3-oxide derivatives to curb hair loss The subject of the invention is also new topical compositions for use in braking hair loss The compounds used according to the invention to curb hair loss meet the formula General E ° :.
'~ Q ~ 7 ~ 91 l.) w ...
R2 tJ R1 (I) in which R1 denotes a methyl group or NHRq in which R4 denotes a hydrogen atom or a group C1-C4 alkyl;
R2 denotes a hydrogen atom or t ~ _z grouping NHRq in which Rq has the same meaning as above, R2 may also designate a methyl group when R1 means a methyl group, provided that R2 can not designate a hydrogen atom when R1 denotes NH2; and R3 denotes a hydrogen or halogen atom, a nitro or amino group, or a C1-C4 alkyl group which may include:
a group OR5 in which R5 denotes a C1-Cq alkyl group, or a benzene ring optionally substituted with one or more C1-C4 alkoxy groups and their physiologically acid addition salts acceptable.
An alkyl group preferably designates according to the invention, a methyl or ethyl group, the alkoxy group preferably denotes methoxy or ethoxy, the halogen atoms are preferably chlorine or bromine.
Preferred compounds usable according to the invention are the compounds of formula (I) in '- 2 -~~~ 7 ~ 1 which R1 and R2 denote amino groups, and R3 denotes a hydrogen or chlorine atom.
The compounds corresponding to the general formula (I) can be obtained, for example, by hydrogenolysis, in presence of palladium on carbon, compounds meeting the formula (II) defined below wherein Z denotes a halogen atom and preferably chlorine or bromine.
The reduction is carried out according to the method classic described in the literature (DJ BROWN, The pyrimidines, supplement II, Vol. 16, chapter X, page 360, Interscience Pub. 1985; COWDEN and WARING, Aust. J. Chem.
34, 1539 (1981)) according to the following reaction scheme R
N 'R1 R2 N R1 Pd / C
NOT
R3 ~ H ~ R3 / N
Z
(II) (I) The compounds of formula (I) can also be used in the form of their acid addition salts physiologically acceptable such as acid salts sulfuric, hydrochloric, phosphoric, acetic, benzoic, salicylic, glycolic, aceturic, succinic, nicotinic, tartaric, maleic, pamoic, methanesulfonic, picric, lactic acid, amino acids and more particularly acid aceturic.
These compounds are generally used for treatment of hair loss in compositions may be in the form of lotion, shampoo, gel, foam, emulsion, vesicular dispersion, soap, spray or aerosol foam.
_ _ 3 _ The composition: intended for an application topical are essentially characterized by the fact that they contain, in a physiologically acceptable for topical application, at least a compound of formula (I) above or one of its physiologically acceptable acid addition salts.
The compound of formula (I) is present in proportions preferably between 0.1 and 10 $ in weight, and more preferably between 0.2 and 5% by weight, relative to the total weight of the composition.
The physiologically acceptable medium can be consisting of any medium suitable for an application topical in either cosmetics or pharmacy compatible with the active substance. Compounds according to the invention can be in this medium either in the state dissolved, ie in the dispersed state, in particular in the form micronized.
The physiologically acceptable medium can be consisting of water or a mixture of water and a solvent or a mixture of solvents. The solvents are chosen from cosmetically acceptable organic solvents or pharmaceutical products and chosen more particularly from C1-C4 lower alcohols such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, alcohol, tert-butyl alcohol, alkylene glycols, alkyl ethers of alkylene glycols and dialkylene glycols such as monoethyl ether ethylene glycol, propylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether. Solvents, when are present are in proportions between 1 and 80 ~ by weight, based on the total weight of the composition.
~ ':: ~, _ '~~~~' ~ 91 The medium can be thickened with agents thickeners usually used in cosmetics or pharmacy.
Thickeners are preferably present in proportions between 0.1 and 5 ~ by weight, and between 0.4 and 3% by weight, relative to the weight total of the composition.
These compositions may also contain esterified oligosaccharides such as those described in the European applications published under Nos.
64,012 and 211,610;
hexosaccharic acid derivatives such as those described in the European application published under the . No. 375,388, especially glucosaccharic acid;
glycosidase inhibitors such as those described in the European application published under the No. 334,586, especially D-glucaro 1,5-lactam;
inhibitors of glycosaminoglycanase and proteoglycanase such as those mentioned in the application published under No 277 428, in particular the L
galactono 1,4-lactone;
tyrosine kinase inhibitors such as those described in the European application published under the No. 403,238, especially 1-amido-1-cyano- (3,4-dihydroxyphenyl) ethylene; , - hyperemiants such as . nicotinic acid esters which more particularly benzyl and alkyl nicotinates in Cl-C6 and especially methyl nicotinate, benzyl, as well as tocopherol nicotinate;
. the xanthine basics of which more especially caffeine and theophylline;
_ 5 - e . capsicin;
- WA and UV-B filters such as methoxycinnamates, benzophenone derivatives;
phosphodiesterase inhibitors such as VISNADINE ~;
activators of adenine cyclase such as forskolin;
- Antioxidants and sensors of free crystals, in particular . OH radicals such as DMSO;
. α-tocopherol, BHA, BHT;
superoxide dismutase (SOD);
anti-dandruff agents such as omadine, octopirox;
moisturizing agents such as urea, glycerin, lactic acid, α-hydroxy acids, thiamorpholinone and its derivatives, lactones;
antiseborrhoeic agents such as S
carboxymethylcysteine, S-benzylcysteamine and their derivatives, thioxolone;
- anti-inflammatory steroids and not steroids such as hydrocortisone, betamethasone, dexamethasone, niflumic acid;
antiandrogens and hormones such as estriol, estradiol, thyroxine, oxendolone, diethylstilbestrol;
retinoids, especially acid t-trans retinoic still called tretinoin, isotretinoin, retinol or vitamin A and its derivatives, such as acetate, palmitate or propionate, motretinide, etretinate, zinc t-trans retinoate;
~ o ~~~ 9 - the antibacterials chosen more particularly among macrolides, pyranosides and tetracyclines, and especially erythromycin;
calcium antagonists which may be mentioned Cinnarizine and Diltiazem as exe pies no limiting;
phospholipids such as lecithin;
diazoxide (3-methyl-7-chloro [2H] benzothiazole) 1,2,4-diazine-1,1-dioxide);
- linoleic and linolenic acids;
- anthralin and its derivatives;
5-alkanoyl salicylic acid and its derivatives as described in French Patent No. 2,581,542;
. penetration enhancers such as THF, 1,4-dioxane, oleic alcohol, 2-pyrrolidone, benzyl salicylate, etc .;
vitamins or provitamins such as carotene, biotin, panthenol and its derivatives, vitamin C, vitamins B2, B4, B6.
These compositions may also contain cyclic AMP, MPS.
These compositions may also contain preserving agents, stabilizing agents, agents pH regulators, pressure modifying agents osmotic, emulsifying agents and fragrances.
The compounds according to the invention can also be associated with surfactants especially those chosen from surfactants not ionic and amphoteric.
Among the nonionic surfactants, mention may be made of polyhydroxypropyl ethers described in particular in the patents French Nos. 1,477,048; 2,091,516; 2,169,787; 2,328,763 and - 7 _
2 574 786; les alkyl(Cg-C9)phénoloxyéthylénés comportant de 1 à 100 moles d'oxyde d'éthylène et de préférence 5 à 35 moles d'oxyde d'éthylène; les alkylpolyglycosides de formule CnH2n+1(C6H1005)xH (III) dans laquelle n varie de 8 à 15 inclus et x de 1 à 10 inclus.
Parmi les agents tensio-actifs amp~.otères, on citera plus particulièrement les amphocarboxyglycinates et les amphocarboxypropionates définis dans le dictionnaire CTFA, Sème édition, 1982, et vendus, notamment, sous la marque de commerce MIRANOL par la Société MLR.ANOL.
Les composés selon l'invention peuvent être introduits dans des supports qui améliorent encore l'activité
au niveau de la repousse, en présentant à la fois des propriétés avantageuses sur le plan cosmétique, telles que des mélanges volatils ternaires d'alkyléther d'alkylèneglycols, en particulier d'alkyle en C1-C4, d'alkylène en C1-C4 gycol ou de dialkylèneglycol, de préférence de dialkylène en C1-C4 glycol, d'alcool éthylique et d'eau; les alkyléthers d'alkylène glycols préférés sont les monoéthyléthers de l'éthylène glycol, le monométhyléther du propylèneglycol, le monométhyléther du diéthylèneglycol.
On peut également utiliser des tensio-actifs cationiques et/ou anioniques.
Les composés conformes à l'invention peuvent également être introduits dans des supports gélifiés ou épaissis, tels que des supports essentiellement aqueux gélifiés par des hétérobiopolysaccharides, tels que la gomme de xanthane, les scléroglucanes ou les dérivés de cellulose, en particulier les éthers de cellulose, des supports hydroalcooliques gélifiés par des polyhydroxyéthylacrylates ou méthacrylates ou des supports essentiellement aqueux épaissis en particulier par des acides polyacryliques i~. - 8 .~-:.
réticulés par un agent polyfonctionnel, tel que les CARBOPOL
(marque de commerce) vendus par la Société GOODRICH.
L'invention vise également un procédé de traitement cosmétique des cheveux ou du cuir chevelu, consistant à leur appliquer au moins une composition telle que définie ci-dessus, en vue d'améliorer l'esthétique de la chevelure.
Le traitement consiste principalement à appliquer sur les zones alopéciques du cuir chevelu d'un individu, la composition telle que définie ci-dessus.
Le mode d'application préféré consiste à appliquer 1 à 2 g de la composition sur la zone alopécique, à une fréquence de une à deux applications par jour, pendant 1 à 7 jours par semaine et ceci pendant une durée de 1 à 6 mois.
L'invention a également pour objet une composition destinée au traitement thérapeutique de la chute des cheveux, notamment de l'alopécie, cette composition correspondant à la définition des compositions à application topique définies ci-dessus.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un carâctère limitatif.
EXEMPLES DE COMPOSITION
On prépare la composition suivante - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 3 g - Propylène glycol 20 g - Éthanol à 95° 30 g - Eau qsp 100 g Cette composition se présente sous forme de lotion.
On prépare la composition suivante - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 1,05 g - g -- Nicotinate de méthyle 0,105 g - Parfum 0,26 g - Éthanol absolu 29,5 g - Eau qsp 100 g Cette composition se présente sous forme de lotion.
1 à 2 g des compositions décrites aux exemples 1 et 2 sont appliqués sur les zones alopéciques du cuir chevelu, l'application étant éventuellement accompagnée d'un massage pour favoriser la pénétration, à raison d'une à deux applications par jour, pendant trois mois de traitement.
On constate une diminution de la chute des cheveux.
On prépare la composition suivante - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 1,05 g - Parfum 0, 26 g - $thanol absolu 29,5 g - Eau qsp 100 g Cette composition se présente sous forme de lotion.
On prpare les lotions (A) et (B) suivantes .
LOTION (A) - 2,4-diamino 5-chloropyrimidine 3-oxyde 1,5 g - Propylneglycol 20 g - thanol 30 g - Eau purifie qsp 100 g LOTION (B) - Visnadine 3 g - Propylneglycol 5 g - thanol absolu qsp 100 g La lotion (A) est applique le zones matin sur les alopciques du cuir chevelu en procdant souhait un si massage, suivi par l'application de la lotion(B) le soir.
On t~~
constate au bout de quelques mois de traitementune diminution de la chute des cheveux.
On prpare les lotions (A) et (B) suivantes LOTION (A) - Acide 5-octanoyl salicylique 0,5 g - thanol 50 g - Eau purifie qsp 100 g LOTION (B) - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 2 g - Propylneglycol 20 g - thanol 50 g - Eau purifie qsp 100 g La lotion (A) est applique le mati n sur les zones alopciques du cuir chevelu en procdant si souhait un massage, suivi par l'application de la lotion(B) le soir.
On constate au bout de quelques mois de traitementune diminution de la chute des cheveux.
On prpare les solutions (A) et (B) suivantes SOLUTION (A) - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 2,5 g - Propylneglycol ~ g - thanol absolu qsp 100 g SOLUTION (B) - Acide rtinoque (tout-trans) 0,05 g - Propylneglycol ~ g - thanol absolu qsp 100 g Les solutions (A) et (B) sont stockes dans kit un deux compartiments.
Le mélange 50/50 des composantes (A) et (B) conduit à 1,25 $ de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde + 0,025 $ d'acide rtinoque.
On applique ce mlange sur les zones alopciques du cuir chevelu, sans rincer la composition aprs application.
On prpare la lotion suivante - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 2,5 g - Diltiazem 1 g - Propylneglycol 20 g - thanol 55 g - Eau purifie qsp 100 g Cette lotion est applique sur les zones alopciques du cuir chevelu sans procder un rinage subsquent.
On prpare la lotion suivante - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 2 . g - Hydrocortisone , 0,5 g - Propylneglycol ~ g - thanol absolu qsp 100 g Cette lotion est applique sur les zones alopciques du cuir chevelu sans procder un rinage subsquent.
On prpare la composition suivante GEL L'ANTHRALINE
- Anthraline 0,1 g - Silice vendue sous la marque de commerce SILICA HDK N 20 par la Socit WACKER CHEMIE 3 g - Starate de butyle qsp 100 g ~~b~~~ ~ ~
On applique cette composition sur les zones alopéciques du cuir chevelu. On laisse poser 1/2 heure le produit.
On applique le shampooing ayant la composition suivante - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 1 g - Tensio-actif non-ionique préparé par condensation de 3,5 moles de glycidol sur un a-diol en C11 à C14 selon le brevet français N° 2 091 516 26 g MA
- Hydroxypropylcellulose vendue sous la marque de commerce KLUCEL G par la Société HERCULES 2 g - Conservateurs qs - Éthanol 50 g - Eau purifiée qsp 100 g On rince le cuir chevelu ainsi traité.
On prépare la lotion suivante - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 1,5 g - Biotine éthylester 1 g - Propylèneglycol 20 g - Éthanol qsp 100 g Cette lotion est appliquée sur les zones alopéciques du cuir chevelu, sans rinçage subséquent.
On prépare le gel niosomé suivant - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 0,5 g - Huile essentielle d'eucalyptus 1 g c ï
é0~75 9 ~
- Tensio-actif non-ionique de formule : 1,9 g R' R-O-CH2-CH-0-(i2H3-0)6-H
avec R = C12H22 R'= C14H29~C16H33 selon le brevet français N° 2 465 780.
- Na-glutamate de suif hydrogéné, vendu sous la marque de commerce ACYLGLUTAMATE HS 110 par la Société AJINOMOTO 0,1 g - CARBOPOL (marque de commerce) 934 P vendu par la Société B.F. GOODRICH CORPORATION 0,3 g MA
- Conservateurs qs - Agent de neutralisation qs pH=7 - Eau purifiée qsp 100 g On prépare la lotion suivante - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde . 1,5 g - Octopirox 0,2 g - Éthanol 45 g - Eau purifiée qsp 100 g Cette lotion est appliquée sur les zones alopéciques du cuir chevelu, sans rinçage subséquent.
On prépare la composition suivante - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 1 g - Filtre solaire vendu sous la marque de commerce UVINUL MS 40 par la Société BASF 1 g - Vitamine F 0, 1 g - BHA
0, 0258 - BHT 0,0258 .. - 14 -~~~~~s~
- Tensio-actif non-ionique vendu sous la marque de commerce POLAWAX A 31 CRODA
par la Société CRODA 0,5 g - Éthanol 50 g - Eau purifiée qsp 100 g Cette composition est introduite dans un récipient sous pression, à raison de 95 ~ de composition pour 5 ~ de propulseur hydrocarboné.
I1 se forme à la sortie du récipient une mousse qui est appliquée sur les parties alopéciques du cuir chevelu.
EXEMPLE DE PRÉPARATION 1 2,4-diamino rimidine 3-oxyde H2N ~/ N NH2 H2N N NH2 H Pd/C
/ N ~ / N
EtOH
Ce dérivé est préparé par hydrogénolyse du 2,4-diamino 6-chloro pyrimidine 3-oxyde.
Mode opératoire 15 g de 2,4-diamino 6-chloro pyrimidine 3-oxyde sont dissous dans une solution contenant 5,9 g de potasse dans 1000 cm3 d'éthanol absolu.
Après addition de 2,3 g de palladium sur charbon à
10 ~, le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 2 heures.
Le catalyseur est filtré, lavé avec de l'éthanol et la phase organique est évaporée.
Le résidu obtenu est recristallisé dans l'eau.
l.:.~di ---°l..
On obtient 9 g de précipité blanc (67 ~ de rendement).
F = 192°C
Analyse élémentaire : C4H6N40 H20 ; PM = 144 C H N O
Calcul 33,33 5,56 38,89 22,22 Trouv 33, 46 5, 60 39, 02 22, 50 Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue.
EXEMPLE DE PRÉPARATION 2 2,4-diamino 5-chloro yrimidine 3-ox de H2N N NH2.
/N
Mode opératoire 10 g de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde sont dissous dans 600 ml de méthanol, dans un tricol de 11 muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une agitation mécanique.
On additionne, à température ambiante, 13,9 g de N-chloro succinimide. On agite 3 heures à 55°C.
Le milieu rëactionnel est évaporé à sec puis repris dans 50 ml d'eau. Le pH est ajusté à 8 par addition de soude concentrée.
Le produit est filtré, lavé par 50 ml d'eau glacée et recristallisé dans 50 ml d'eau.
On obtient 4,5 g de 2,4-diamino 5-chloro pyrimidine 2,574,786; C 1 -C 9 alkylphenoloxyethylenated alkyl having 1 to 100 moles of ethylene oxide and preferably 5 to 35 moles ethylene oxide; alkylpolyglycosides of formula CnH2n + 1 (C6H1005) xH (III) in which n varies from 8 to 15 inclusive and x from 1 to 10 inclusive.
Among the surfactants amp ~ .otères, one will particularly mention amphocarboxyglycinates and amphocarboxypropionates defined in the dictionary CTFA, 5th edition, 1982, and sold, in particular, under the MIRANOL trademark by MLR.ANOL.
The compounds according to the invention can be introduced into media that further enhance business at the level of regrowth, by presenting both cosmetically advantageous properties, such as ternary volatile mixtures of alkyl ether alkylene glycols, in particular C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylene glycol or dialkylene glycol, preference of C1-C4 glycol dialkylene, ethyl alcohol and water; the preferred alkylene glycol alkyl ethers are monoethyl ethers of ethylene glycol, monomethyl ether propylene glycol, monomethyl ether diethylene glycol.
Surfactants can also be used cationic and / or anionic.
The compounds according to the invention can also be introduced into gelled media or thickened, such as essentially aqueous carriers gelled with heterobiopolysaccharides, such as gum xanthan, scleroglucans or cellulose derivatives, especially cellulose ethers, supports hydroalcoholic gelled with polyhydroxyethylacrylates or methacrylates or essentially aqueous carriers thickened in particular by polyacrylic acids i ~. - 8 . ~ - :.
crosslinked by a polyfunctional agent, such as CARBOPOL
(trademark) sold by the GOODRICH Company.
The invention also relates to a treatment method cosmetic hair or scalp, consisting of their apply at least one composition as defined above above, in order to improve the aesthetics of the hair.
Treatment consists mainly of applying on the alopecic areas of an individual's scalp, the composition as defined above.
The preferred mode of application is to apply 1 to 2 g of the composition on the alopecic zone, at a frequency of one to two applications per day, for 1 to 7 days a week and this for a period of 1 to 6 months.
The invention also relates to a composition intended for the therapeutic treatment of hair loss, in particular alopecia, this composition corresponding to the definition of compositions with topical application defined above.
The following examples are intended to illustrate the invention without presenting a carâcter limiting.
EXAMPLES OF COMPOSITION
We prepare the following composition 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide 3 g - Propylene glycol 20 g - Ethanol at 95 ° 30 g - Water qsp 100 g This composition is in the form of a lotion.
We prepare the following composition - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide 1.05 g - boy Wut -- Methyl Nicotinate 0.105 g - Perfume 0.26 g - Absolute ethanol 29.5 g - Water qsp 100 g This composition is in the form of a lotion.
1 to 2 g of the compositions described in Examples 1 and 2 are applied to the alopecic areas of the scalp, the application being possibly accompanied by a massage to promote penetration, one to two applications per day, for three months of treatment.
There is a decrease in hair loss.
We prepare the following composition - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide 1.05 g - Perfume 0, 26 g - $ absolute thanol 29.5 g - Water qsp 100 g This composition is in the form of a lotion.
The following lotions (A) and (B) are prepared .
LOTION (A) 2,4-diamino 5-chloropyrimidine 3-oxide 1.5 g - Propylneglycol 20 g - thanol 30 g - Purified water qs 100 g LOTION (B) - Visnadine 3 g - Propylene glycol 5 g - absolute thanol qs 100 g The lotion (A) is applied the zones morning on the Alopecia of the scalp while procending a wish a if massage, followed by the application of the lotion (B) the evening.
We ~~ t after a few months of treatment decrease in hair loss.
The following lotions (A) and (B) are prepared LOTION (A) - 5-octanoyl salicylic acid 0.5 g - thanol 50 g - Purified water qsp 100 g LOTION (B) 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide 2 g - Propylneglycol 20 g - thanol 50 g - Purified water qs 100 g The lotion (A) is applied to the material on the areas alopecic scalp by proceeding if desired a massage, followed by the application of the lotion (B) the evening.
We after a few months of treatment decrease in hair loss.
The following solutions (A) and (B) are prepared SOLUTION (A) 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide 2.5 g - Propylneglycol ~ g - absolute thanol qs 100 g SOLUTION (B) - Root (all-trans) acid 0.05 g - Propylneglycol ~ g - absolute thanol qs 100 g Solutions (A) and (B) are stored in kit a two compartments.
The 50/50 mixture of components (A) and (B) leads at $ 1.25 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide + $ 0.025 acid rtinoque.
This mixture is applied to the alopecic zones of the scalp, without rinsing the composition after application.
We prepare the next lotion 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide 2.5 g - Diltiazem 1 g - Propylneglycol 20 g - thanol 55 g - Purified water qs 100 g This lotion is applied on the zones alopecic scalp without rinsing subsquent.
We prepare the next lotion 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide 2. boy Wut - Hydrocortisone, 0.5 g - Propylneglycol ~ g - absolute thanol qs 100 g This lotion is applied on the zones alopecic scalp without rinsing subsquent.
We prepare the following composition ANTHRALINE GEL
- Anthralin 0.1 g - Silica sold under the brand name SILICA HDK N 20 by the company WACKER CHEMIE 3 g - Butyl starate qs 100 g ~~ b ~~~ ~ ~
This composition is applied to the zones alopecic scalp. Let's ask half an hour product.
The shampoo having the composition is applied next 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide 1 g - Nonionic surfactant prepared by condensation of 3.5 moles of glycidol on a C11 to C14 a-diol according to the patent French N ° 2 091 516 26 g MA
- Hydroxypropylcellulose sold under the trademark KLUCEL G by the Company HERCULES 2 g - Conservatives qs - 50 g ethanol - purified water qs 100 g Rinse the scalp thus treated.
We prepare the next lotion 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide 1.5 g - Biotin ethyl ester 1 g - Propylene glycol 20 g - Ethanol qsp 100 g This lotion is applied on the areas alopecic scalp, without subsequent rinsing.
The following niosome gel is prepared 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide 0.5 g - Eucalyptus essential oil 1 g this é0 ~ 75 9 ~
- Nonionic surfactant of formula: 1.9 g R ' RO-CH2-CH-0- (i2H3-0) 6-H
with R = C12H22 R '= C14H29 ~ C16H33 according to French Patent No. 2,465,780.
- Hydrogenated tallow na-glutamate, sold under the trademark ACYLGLUTAMATE HS 110 by the company AJINOMOTO 0,1 g - CARBOPOL (trademark) 934 P sold by BF GOODRICH CORPORATION 0.3 g MA
- Conservatives qs - Neutralization agent qs pH = 7 - Purified water qsp 100 g We prepare the next lotion 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide. 1.5 g - Octopirox 0.2 g - 45 g ethanol - Purified water qsp 100 g This lotion is applied on the areas alopecic scalp, without subsequent rinsing.
We prepare the following composition 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide 1 g - Solar filter sold under the brand name UVINUL MS 40 trade by the company BASF 1 g - Vitamin F 0, 1 g - BHA
0, 0258 - BHT 0.0258 .. - 14 -~~~~~ s ~
- Nonionic surfactant sold under the trademark POLAWAX A 31 CRODA
by the company CRODA 0.5 g - 50 g ethanol - Purified water qsp 100 g This composition is introduced into a container under pressure, at the rate of 95 ~ of composition for 5 ~ of hydrocarbon propellant.
It is formed at the outlet of the container a foam which is applied on the alopecic parts of the scalp.
2,4-diamino rimidine 3-oxide H2N ~ / N NH2 H2N N NH2 H Pd / C
two / N ~ / N
EtOH
This derivative is prepared by hydrogenolysis of 2,4-diamino 6-chloro pyrimidine 3-oxide.
Operating mode 15 g of 2,4-diamino 6-chloro pyrimidine 3-oxide are dissolved in a solution containing 5.9 g of potassium hydroxide in 1000 cm3 of absolute ethanol.
After addition of 2.3 g of palladium on carbon to 10 ~, the mixture is stirred under hydrogen atmosphere during 2 hours.
The catalyst is filtered, washed with ethanol and the organic phase is evaporated.
The residue obtained is recrystallized from water.
l.:.~di -- ° l ..
9 g of white precipitate (67% of yield).
Mp = 192 ° C
Elemental analysis: C4H6N4O H2O; PM = 144 CHNO
Calculation 33.33 5.56 38.89 22.22 Trouv 33, 46 5, 60 39, 02 22, 50 1H NMR and mass spectra are in accordance with the expected structure.
2,4-diamino 5-chloro-yrimidine 3-ox H2N N NH2.
/NOT
Operating mode 10 g of 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide are dissolved in 600 ml of methanol, in a tricolor of 11 equipped with a refrigerant, a thermometer and mechanical agitation.
At room temperature, 13.9 g of N
chloro succinimide. Stirred for 3 hours at 55 ° C.
The reaction medium is evaporated to dryness and then resumed in 50 ml of water. The pH is adjusted to 8 by adding sodium hydroxide concentrated.
The product is filtered, washed with 50 ml of ice water and recrystallized from 50 ml of water.
4.5 g of 2,4-diamino-5-chloropyrimidine are obtained
3-oxyde.
~~'~~ 9 ~
Rendement = 40 F = 220°C
Analyse élémentaire : C4H5N40 Cl Calcul 28,93 3,37 33,75 12,53 21,40 Trouv 28,94 3,46 33,62 12,47 21,53 Les spectres RMN 1H et 13C ainsi que le spectre de masse sont conformes à la structure attendue.
EXEMPLE DE PRÉPARATION 3 2,4-diamino 5-éthyl pyrimidine 3-ox de .-- H2/Pd/C ~ _ N
0 f-N \ ~ C 1 -------~ 0 E-N \
KOH/Méthanol Dans une bouteille à hydrogéner de l'appareil de Parr, on place : .
- 1,15 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 300 ml de méthanol - 0,42 g de palladium sur charbon à 10 - 3 g de 2,4-diamino 5-éthyl 6-chloro pyrimidine 3-oxyde.
On charge la bouteille à 30 psi d'hydrogène. Après 3 heures d'agitation, on purge la bouteille par de l'azote.
Le milieu réactionnel est filtré sur papier. Les filtrats sont évaporés à sec. Le résidu est recristallisé dans l'eau puis dans un mélange isopropanol/eau.
On obtient 800 mg de 2,4-diamino 5-éthyl pyrimidine 3-oxyde.
_ 17 _ Rendement = 33 Analyse élémentaire : C6H1pN40 ; M = 154 C H N O
Calcul 46, 75 6, 49 36, 36 10, 39 Trouv 46, 80 6, 55 36, 45 10, 47 Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue.
EXEMPLE DE PRÉPARATION 4 2-méthyl 4-amino 5-chloro pyrimidine 3-oxyde N N
NCS. lvf~ chanol .
-O ~-Tr ~ ~ ----~ O
H:N HZ I
On dissout 6,3 g de 2-méthyl 4-amino pyrimidine 3-oxyde dans 150 ml de méthanol. On ajoute 7,05 g de N-chlorosuccinimide. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante. On évapore à sec. Le résidu est repris dans 50 ml d'acétone. Le précipité est filtré puis repris dans 15 ml d'eau. On ajuste le pH à 8 par addition de soude concentrée. Après 1/2 heure d'agitation, on filtre le précipité. On recristallise dans un mélange acétonitrile/eau (70/30) .
On obtient 1,208 de 2-méthyl 4-amino 5-chloro pyrimidine 3-oxyde.
Rendement = 15 $
Point de fusion = 209°C
Analyse élémentaire : C5H6C1N30 ; M = 159,5 ::.
C
H
N
O
Cl Calcul 37, 62 3, 76 26, 33 10, 03 22, 25 Trouv 37,54 3,79 26,23 10,02 22,20 Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue.
EXEMPLE DE PRÉPARATION 5 2,4-diamino 5-bromo pyrimidine 3-oxyde HZN HzN
NBS, Méthanol O ~--N ~ ~ O ~-- N
_N~
H2N H2N Br On dissout 1 g de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde dans 60 ml de méthanol.- On ajoute 1,55 g de N
bromosuccinimide. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à 60°C. On évapore à sec. Le résidu est repris dans 5 ml d'eau. On ajuste le pH à 8 par addition de soude concentrée. Après 1/2 heure d'agitation, le précipité est filtré sur verre fritté, rincé par 5 ml d'eau puis par 2 x 25 ml d'acétone. On recristallise dans un mélange éthanol/eau (50/50).
On obtient 700 mg de 2,4-diamino 5-bromo pyrimidine 3-oxyde.
Rendement = 50 $
Point de fusion : décomposition à partir de 245°C
Analyse élémentaire : C4H5BrN40 ; M = 205 C H N 0 Br Calcul 23,41 2,44 27,32 7,80 39,02 Trouv 23,36 2,45 27,38 ~t,01 38,84 zr~~v5~~
Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue.
EXEMPLE DE PRÉPARATION 6 2-méthyl 4-amino pyrimidine 3-oxyde H2/Pd/C
N
O ~--N ~ NaC03/M~hanol O~'-CH3 H,N
Dans une bouteille à hydrogéner de l'appareil de Parr, on place - 3,65 g de carbonate de sodium - 335 ml de méthanol - 0,8 g de palladium sur charbon à 10 ~
- 5 g de 2-méthyl 4-amino 6-chloro pyrimidine 3-oxyde.
On charge la bouteille à 30 psi d'hydrogène. Après 3 heures d'agitation, le système est purgé par de l'argon. On filtre le milieu réactionnel sur papier filtre. Les filtrats sont évaporés à sec. Le précipité obtenu est repris dans 50 ml d'acétonitrile bouillant. L'insoluble est filtré sur verre fritté puis recristallisé dans 60 ml d'éthanol. On recueille 1,l g de 2-méthyl 4-amino pyrimidine 3-oxyde.
Rendement = 28 $
Point de fusion = 246°C
Analyse élémentaire : C5H7N30 ; M = 125 Calcul 48, 00 5, 60 33, 60 12, 80 Trouv 47, 62 5, ~~9 33, '75 13, 00 - ~0 -â
'~l~ï~~~'!
Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue.
EXEMPLE DE PRÉPARATION 7 Préparation du sel de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde avec l'acide nicotinique T
\ N.
~I
, COOH
On recristallise dans 20 ml d'éthanol un mélange de 2 g de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde et 1,71 g d'acide nicotinique. On récupère un solide blanc que l'on sèche pour obtenir 2,90 g de sel de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde et d'acide nicotinique.
Rendement = 78 Point de fusion = 173-176°C
Analyse élémentaire : C1pH11N503 + 0,36 H20 Calcul 46,93 4,55 27,34 21,02 Trouv 47, 07 4, 56 27, 49 21, 08 ~0~~591 EXEMPLE DE PRÉPARATION 8 Préparation de l'acéturate de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde O
'' N H, \ , CH3CONHCHZCOOH
On recristallise dans 20 ml d'éthanol un mélange de 2 g de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde et 1,62 g d'acide acéturique. On récupère un solide blanc que l'on sèche pour obtenir 3,5 g de sel d'acéturate de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde.
Rendement = 96 $
Point de fusion = 133--134°C
Analyse élémentaire : C8H13N504 + 0,75 H20 C H N O
Calcul 37, 42 5, 65 27, 29 29, 63 Trouv 37, 42 5, 63 27, 45 29, 92 EXEMPLE DE PRÉPARATION 9 Préparation du sel de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde avec l'acide 5-octanoyl salicylique O
H
/ (CH~6~CH3 O
.. _ 22 _ On recristallise dans 50 ml d'éthanol un mélange de 1 g de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde et 1,83 g d'acide 5-octanoyl salicylique. On récupère un solide blanc que l'on sèche pour obtenir 2,25 g de sel de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde et d'acide 5-octanoyl salicylique.
Rendement = 79 Point de fusion = 177°C
Analyse élémentaire : C1gH26N4p5 C H N O
Calcul 58,45 6,71 14,35 20,49 Trouv 58, 50 6, 67 14, 27 20, 63 EXEMPLE DE PRÉPARATION 10 Préparation de la 2,4-diamino 5-nitro pyrimidine 3-oxyde O
HAN ~ HN03 (léq) O NH
HZN ~ 2 I~ NH~ H2SOe \ N
90°C, 2h 40 41N
Mode opératoire On dissout 2 g de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde dans 10 ml d'acide sulfurique concentré, puis on additionne goutte à goutte et à température ambiante 5 ml d'un mélange HN03 à 65 $ et H2S04 concentré dans les proportions HN03 .
H2S04 = 1:4. On porte la réaction à 90°C pendant 2 heures 40 minutes.
On verse le milieu réactionne:: sur 250 g de glace pilée et on neutralise par addition de 25 g de KOH en pastilles, puis avec 12 g de NaHC03 que l'on introduit par petites portions à 0°C. Après filtration, le gâteau est lavé
' - 23 ~Qt~'~''~ 9~
avec 3 x 100 ml d' eau et on le porte au reflux d' un mélange EtOH/H20 (1:1). Après filtration, on sèche le solide jaune isolé pour obtenir 1,4 g de 2,4-diamino 5-vitro pyrimidine 3-oxyde.
Rendement = 57 $
Point de fusion supérieur à 300°C
Analyse élémentaire : C4H5N503 ; M = 171 Calcul 28, 08 2, 95 40, 93 28, 05 Trouv 28,28 2,91 40,92 27,86 -J
Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue. 3-oxide.
~~ '~~ 9 ~
Yield = 40 Mp = 220 ° C
Elemental analysis: C4H5N40 Cl Calculation 28.93 3.37 33.75 12.53 21.40 Found 28.94 3.46 33.62 12.47 21.53 The 1H and 13C NMR spectra as well as the mass are in line with the expected structure.
2,4-diamino 5-ethyl pyrimidine 3-ox .-- H2 / Pd / C ~ _ N
0 fN \ ~ C 1 ------- ~ 0 EN \
KOH / Methanol In a bottle to hydrogenate the apparatus of Parr, we place:.
- 1.15 g of potassium hydroxide dissolved in 300 ml of methanol - 0.42 g of 10% palladium on carbon 3 g of 2,4-diamino-5-ethyl 6-chloro-pyrimidine 3-oxide.
The bottle is charged to 30 psi of hydrogen. After After stirring for 3 hours, the bottle is purged with nitrogen.
The reaction medium is filtered on paper. The filtrates are evaporated to dryness. The residue is recrystallized from water then in an isopropanol / water mixture.
800 mg of 2,4-diamino-5-ethyl pyrimidine is obtained 3-oxide.
_ 17 _ Yield = 33 Elemental analysis: C6H1pN40; M = 154 CHNO
Calculation 46, 75 6, 49 36, 36 10, 39 Found 46, 80 6, 55 36, 45 10, 47 1H NMR and mass spectra are in accordance with the expected structure.
2-methyl 4-amino 5-chloro pyrimidine 3-oxide NN
NCS. lvf ~ chanol.
-O ~ -Tr ~ ~ ~
H: N HZ I
6.3 g of 2-methyl-4-amino pyrimidine are dissolved 3-oxide in 150 ml of methanol. 7.05 g of N-chlorosuccinimide. The reaction medium is stirred for 24 hours.
hours at room temperature. Evaporate to dryness. The residue is taken up in 50 ml of acetone. The precipitate is filtered then taken up in 15 ml of water. The pH is adjusted to 8 by addition of concentrated soda. After 1/2 hour of stirring, the mixture is filtered precipitate. It is recrystallized from an acetonitrile / water mixture (70/30).
1.208 of 2-methyl-4-amino-5-chloro is obtained pyrimidine 3-oxide.
Yield = $ 15 Melting point = 209 ° C
Elemental analysis: C5H6ClN30; M = 159.5 ::.
VS
H
NOT
O
Cl Calculation 37, 62 3, 76 26, 33 10, 03 22, 25 Trouv 37.54 3.79 26.23 10.02 22.20 1H NMR and mass spectra are in accordance with the expected structure.
2,4-diamino 5-bromo pyrimidine 3-oxide HZN HzN
NBS, Methanol O ~ - N ~ ~ O ~ - N
_N ~
H2N H2N Br 1 g of 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide is dissolved in 60 ml of methanol. 1.55 g of N
bromosuccinimide. The reaction medium is stirred for 2 hours at 60 ° C. Evaporate to dryness. The residue is taken up in 5 ml of water. The pH is adjusted to 8 by adding sodium hydroxide concentrated. After 1/2 hour of stirring, the precipitate is filtered on sintered glass, rinsed with 5 ml of water and then 2 x 25 ml of acetone. We recrystallize in a mixture ethanol / water (50/50).
700 mg of 2,4-diamino-5-bromo pyrimidine is obtained 3-oxide.
Yield = $ 50 Melting point: decomposition from 245 ° C
Elemental analysis: C4H5BrN40; M = 205 CHN 0 Br Calculation 23.41 2.44 27.32 7.80 39.02 Found 23.36 2.45 27.38 ~ t, 01 38.84 ~~ ~~ zr v5 1H NMR and mass spectra are in accordance with the expected structure.
2-methyl 4-amino pyrimidine 3-oxide H2 / Pd / C
NOT
O ~ --N ~ NaC03 / M ~ haol O ~ '-CH3 H, N
In a bottle to hydrogenate the apparatus of Parr, place - 3.65 g of sodium carbonate - 335 ml of methanol 0.8 g of palladium on carbon at 10 ~
5 g of 2-methyl-4-amino-6-chloro-pyrimidine 3 oxide.
The bottle is charged to 30 psi of hydrogen. After After stirring for 3 hours, the system is purged with argon. We filter the reaction medium on filter paper. The filtrates are evaporated to dryness. The precipitate obtained is repeated in 50 ml of boiling acetonitrile The insoluble is filtered on sintered glass and then recrystallized in 60 ml of ethanol. We collects 1 .mu.l of 2-methyl-4-amino pyrimidine 3-oxide.
Yield = $ 28 Melting point = 246 ° C.
Elemental analysis: C5H7N30; M = 125 Calculation 48, 00 5, 60 33, 60 12, 80 Found 47, 62 5, ~~ 9 33, '75 13, 00 - ~ 0 -at ~ Ï ~ l ~~~ '!
1H NMR and mass spectra are in accordance with the expected structure.
Preparation of the salt of 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide with Nicotinic acid T
\ NOT.
~ I
, COOH
20 ml of ethanol is recrystallized from a mixture of 2 g of 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide and 1.71 g of acid Nicotinic. We recover a white solid that we dry for obtain 2.90 g of 2,4-diamino pyrimidine salt 3-oxide and of nicotinic acid.
Yield = 78 Melting point = 173-176 ° C
Elemental analysis: C1pH11N503 + 0.36 H20 Calculation 46.93 4.55 27.34 21.02 Trouv 47, 07 4, 56 27, 49 21, 08 ~ 0 ~~ 591 Preparation of 2,4-diamino pyrimidine aceturate 3-oxide O
'' NH, \, CH3CONHCHZCOOH
20 ml of ethanol is recrystallized from a mixture of 2 g of 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide and 1.62 g of acid aceturic. We recover a white solid that we dry for obtain 3.5 g of 2,4-diamino pyrimidine aceturate salt 3-oxide.
Yield = 96 $
Melting point = 133-134 ° C
Elemental analysis: C8H13N504 + 0.75 H20 CHNO
Calculation 37, 42 5, 65 27, 29 29, 63 Trouv 37, 42 5, 63 27, 45 29, 92 Preparation of the salt of 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide with 5-octanoyl salicylic acid O
H
two / (CH ~ 6 ~ CH3 O
.. _ 22 _ 50 ml of ethanol is recrystallized from a mixture of 1 g of 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide and 1.83 g of 5-salicylic octanoyl. We recover a white solid that we dried to obtain 2.25 g of 2,4-diamino pyrimidine salt 3-oxide and 5-octanoyl salicylic acid.
Yield = 79 Melting point = 177 ° C
Elemental analysis: C1gH26N4p5 CHNO
Calculation 58.45 6.71 14.35 20.49 Trouv 58, 50 6, 67 14, 27 20, 63 Preparation of 2,4-diamino 5-nitro pyrimidine 3-oxide O
HAN ~ HN03 (léq) O NH
HZN ~ 2 I ~ NH ~ H2SO
\ NOT
90 ° C, 2h 40 41N
Operating mode 2 g of 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide are dissolved in 10 ml concentrated sulfuric acid, then add drip and at room temperature 5 ml of a mixture HN03 at $ 65 and H2SO4 concentrated in proportions HN03.
H2S04 = 1: 4. The reaction is heated at 90 ° C. for 2 hours 40 minutes.
minutes.
The reaction medium is poured onto 250 g of ice crushed and neutralized by adding 25 g of KOH
pastilles, then with 12 g of NaHCO3 which is introduced by small portions at 0 ° C. After filtration, the cake is washed '- 23 ~ Qt ~ '~''~ 9 ~
with 3 x 100 ml of water and bring to the reflux of a mixture EtOH / H2O (1: 1). After filtration, the yellow solid is dried isolated to obtain 1,4 g of 2,4-diamino 5-vitro pyrimidine 3-oxide.
Yield = $ 57 Melting point above 300 ° C
Elemental analysis: C4H5N503; M = 171 Calculation 28, 08 2, 95 40, 93 28, 05 Found 28.28 2.91 40.92 27.86 -J
1H NMR and mass spectra are in accordance with the expected structure.
Claims (46)
répondant à la formule (I):
dans laquelle:
R1 désigne un groupement méthyle ou NHR4 dans lequel R4 désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4;
R2 désigne un atome d'hydrogène ou un groupement NHR4 dans lequel R4 est tel que défini précédemment, R2 désignant en outre un groupement méthyle lorsque R1 désigne un groupement méthyle, sous réserve que R2 ne peut désigner un atome d'hydrogène lorsque R1 désigne NH2; et R3 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement nitro ou amino, ou un groupement alkyle en C1-C4 pouvant porter éventuellement - un groupement OR5 dans lequel R5 désigne un groupement alkyle en C1-C4, ou - un noyau benzénique éventuellement substitué par au moins un groupement alcoxy en C1-C4;
ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. 1. ~~Composition intended for topical application, characterized in that it contains in a physiologically medium acceptable suitable for topical application at least one compound corresponding to formula (I):
in which:
R1 denotes a methyl group or NHR4 in which R4 denotes a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group;
R2 denotes a hydrogen atom or an NHR4 group in which R4 is as defined above, R2 further denoting a methyl group when R1 denotes a methyl group, under provided that R2 cannot denote a hydrogen atom when R1 denotes NH2; and R3 denotes a hydrogen or halogen atom, a nitro or amino group, or a C1-C4 alkyl group which may possibly wear - an OR5 group in which R5 designates a group C1-C4 alkyl, or - a benzene ring optionally substituted by au at least one C1-C4 alkoxy group;
or one of its physiologically acceptable acid addition salts.
C n H2n+1(C6H10O5)x H
dans laquelle n varie de 8 à 15 inclus et x de 1 à 10 inclus. 20. Composition according to claim 19, characterized by the fact that the nonionic surfactants are chosen from the group consisting of polyhydroxypropyl ethers, alkyl (C8-C9) phenols oxyethylenated containing from 1 to 100 moles of ethylene oxide, and the alkylpolyglucosides of formula:
CnH2n+1(C6H10O5)xH
in which n varies from 8 to 15 inclusive and x from 1 to 10 inclusive.
par les monoéthers de l'éthylèneglycol, le monométhyléther du propylèneglycol et le monométhyléther du diéthylèneglycol. 23. ~ Composition according to claim 22, characterized by the causes the alkylene glycol alkyl ether to be selected from the group consisting of by ethylene glycol monoethers, monomethyl ether of propylene glycol and diethylene glycol monomethyl ether.
4, 7 à 12 et 14 à 25, caractérisée par le fait qu'elle est destinée au traitement thérapeutique de la chute des cheveux. 26. ~ Composition according to any one of claims 1 to 4, 7 to 12 and 14 to 25, characterized in that it is intended for therapeutic treatment of hair loss.
dans laquelle:
R1 désigne un groupement méthyle ou NHR4 dans lequel R4 désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4;
R2 désigne un atome d'hydrogène ou un groupement NHR4 dans lequel R4 est tel que défini précédemment, R2 désignant en outre un groupement méthyle lorsque R1 désigne un groupement méthyle, sous réserve que R2 ne peut désigner un atome d'hydrogéne lorsque R1 désigne NH2; et R3 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement nitro ou amino, ou un groupement alkyle en C1-C4 pouvant porter éventuellement - un groupement OR5 dans lequel R5 désigne un groupement alkyle en C1-C4, ou - un noyau benzénique éventuellement substitué par au moins un groupement alcoxy en C1-C4;
ou de l'un de ses sels d"addition d'acides physiologiquement acceptables, dans le traitement non thérapeutique de la chute des cheveux. 28. ~Use of a compound corresponding to the formula:
in which:
R1 denotes a methyl group or NHR4 in which R4 denotes a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group;
R2 denotes a hydrogen atom or an NHR4 group in which R4 is as defined above, R2 further denoting a methyl group when R1 denotes a methyl group, under provided that R2 cannot denote a hydrogen atom when R1 denotes NH2; and R3 denotes a hydrogen or halogen atom, a nitro or amino group, or a C1-C4 alkyl group which may possibly wear - an OR5 group in which R5 designates a group C1-C4 alkyl, or - a benzene ring optionally substituted by au at least one C1-C4 alkoxy group;
or one of its physiologically acceptable acid addition salts, in the non-therapeutic treatment of hair loss.
dans laquelle:
R1 désigne un groupement méthyle ou NHR4 dans lequel R4 désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4;
R2 désigne un atome d'hydrogène ou un groupement NHR4 dans lequel R4 est tel que défini précédemment, R2 désignant en outre un groupement méthyle lorsque R1 désigne un groupement méthyle, sous réserve que R2 ne peut désigner un atome d'hydrogène lorsque R1 désigne NH2; et R3 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement nitro ou amino, ou un groupement alkyle en C1-C4 pouvant porter éventuellement:
- un groupement OR5 dans lequel R5 désigne un groupement alkyle en C1-C4, ou - un noyau benzénique éventuellement substitué par au moins un groupement alcoxy en C1-C4;
ou de l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, pour la préparation d'une composition destinée au traitement thérapeutique de la chute des cheveux. 37. ~~Use of a compound of formula (I):
in which:
R1 denotes a methyl group or NHR4 in which R4 denotes a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group;
R2 denotes a hydrogen atom or an NHR4 group in which R4 is as defined above, R2 further denoting a methyl group when R1 denotes a methyl group, under provided that R2 cannot denote a hydrogen atom when R1 denotes NH2; and R3 denotes a hydrogen or halogen atom, a nitro or amino group, or a C1-C4 alkyl group which may possibly wear:
- an OR5 group in which R5 designates a group C1-C4 alkyl, or - a benzene ring optionally substituted by au at least one C1-C4 alkoxy group;
or one of its physiologically acceptable acid addition salts, for the preparation of a composition intended for the treatment therapy for hair loss.
pour la préparation d'une composition destinée au traitement thérapeutique de l'alopécie. 46. Use according to any one of claims 37 to 39 and 42 to 45, characterized in that the compound of formula (I) is used for the preparation of a composition intended for the treatment therapy for alopecia.
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| LU87766A LU87766A1 (en) | 1990-07-20 | 1990-07-20 | USE OF PYRIMIDINE 3-OXIDE DERIVATIVES FOR BRAKING HAIR LOSS AND TOPICAL COMPOSITIONS IMPLEMENTED |
| FR87766 | 1990-07-20 | ||
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