CA2285886C - Compounds containing oxadiazolopyrimidines destined to be used for slowing down hair loss and for inducing and stimulating their growth - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne une composition pharmaceutique ou cosmétique, destinée à être utilisée en application topique pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance. La composition selon l'invention est caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé répondant à la formule générale: (voir formule III) dans laquelle: R désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle, saturé et linéaire, en C1-C8 ou forme avec le cycle pyrimidine, un cycle hydrocarboné de formule: (voir formule ci-haut) 63 où n est égal à 1, 2 ou 3; X désigne (i) un atome d'hydrogène; (ii)un groupement de formule: dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle saturé en C1-C12, linéaire ou ramifié, non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, un groupe alcényle linéaire en C2-C12, un groupe cycloalkyle en C3-C10, un groupe aralkyle en C7-C12 ou un groupement aryle répondant à la formule: dans laquelle R9 et R10, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle en C1-C4, hydroxyle ou alcoxy en C1-C4; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé ou insaturé, choisi parmi les groupe aziridino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, heptaméthylèneimino octaméthylèneimino, tétrahydropyridino, dihydropyridino, pyrrole, pyrrazole, imidazole et thiomorpholino; (iii) un groupement -OR3, dans lequel R3 désigne un radical alkyle saturé en C1-C12, linéaire ou ramifié, non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, un radical alcényle linéaire en C2-C12, un radical cycloalkyle en 64 C3-C10, un radical aralkyle en C7-C12, un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux groupement, qui, indépendamment l'un de l'autre, désignent un atome d'halogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical alcoxy en C1-C6, ou un radical trifluorométhyle; ou (iv) un groupement -SR4, dans lequel R4 a la même signification que R3; ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.The invention relates to a pharmaceutical or cosmetic composition, intended to be used in topical application to slow down hair loss and to induce and stimulate their growth. The composition according to the invention is characterized in that it contains, in a physiologically acceptable medium, at least one compound corresponding to the general formula: (see formula III) in which: R denotes a hydrogen atom, an alkyl radical , saturated and linear, in C1-C8 or form with the pyrimidine ring, a hydrocarbon ring of formula: (see formula above) 63 where n is equal to 1, 2 or 3; X denotes (i) a hydrogen atom; (ii) a group of formula: in which R1 and R2, identical or different, denote a hydrogen atom, a saturated C1-C12 alkyl group, linear or branched, unsubstituted or substituted by a halogen atom or a trifluoromethyl radical, a linear C2-C12 alkenyl group, a C3-C10 cycloalkyl group, a C7-C12 aralkyl group or an aryl group corresponding to the formula: in which R9 and R10, identical or different, denote an atom d hydrogen or halogen, or a C1-C4 alkyl, hydroxyl or C1-C4 alkoxy group; or else R1 and R2 form, with the nitrogen atom to which they are linked, a saturated or unsaturated heterocycle, chosen from the groups aziridino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, hexamethyleneimino, heptamethyleneimino octamethyleneimino, tetrahydropyridino, dihydropyridino, pyrrole, pyrrazole and thiomorpholino; (iii) a group -OR3, in which R3 denotes a saturated C1-C12 alkyl radical, linear or branched, unsubstituted or substituted by a halogen atom or a trifluoromethyl radical, a linear C2-C12 alkenyl radical, a C3-C10 cycloalkyl radical, a C7-C12 aralkyl radical, a phenyl radical optionally substituted by one or two groups, which, independently of one another, denote a halogen atom, a C1-C4 alkyl radical -C6, a C1-C6 alkoxy radical, or a trifluoromethyl radical; or (iv) a group -SR4, in which R4 has the same meaning as R3; or one of its physiologically acceptable acid addition salts.
Description
COMPOSITIONS DESTINÉES Ä ~TRE: UTILISÉES POUR FREINER LA
CHUTE DES CHEVEUX ET POUR INDUIRE ET STIMULER LEUR
CROISSANCE, CONTENANT DES OXADIAZOLOPYRIMIDINES
La présente demande est une demande divisionnaire de la demande canadienne No. 2.024.156 déposée le 28 août 1990 et relative de nouvelles compositions destinées à être utilisées, notamment en application topique, pour freiner la c:zute des cheveux et pour lo induire et stimuler leur croissance, contenant des dérivés de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3, ainsi qu'à des nouveaux dérivés de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3 utilisés dans ces compositions. La présente demande divisionnaire concerne de nouvelles compositions destinées également à être utilisées en application topique pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, mais contenant des oxadiazolopyrimid_Lnes, ainsi que de nouvelles oxadiazolopyrimidïnes utilisées dans ces compositions.
On connaît déjà, dans l'état de la technique, le diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 ou Minoxidil pour ses propriétés d'agent anti-hypertenseur, mafia également pour son utilisation dans le traitement de la chute des cheveux, de la pelade, de la dermatite desquamante et de l'alopécie.
La Demanderesse a découvert de nouvelles compositions pour le traitement et la prévention de la chute des cheveux, utilisées notamment en application topique, particulièrement efficaces dans le traitement 3o des maladies du cuir chevelu grâce à une famille COMPOSITIONS FOR USE: USED TO BRAKE THE
HAIR LOSS AND TO INDUCE AND STIMULATE THEIR
GROWTH, CONTAINING OXADIAZOLOPYRIMIDINES
This application is a divisional application of Canadian application No. 2,024,156 filed on 28 August 1990 and relative of new compositions intended to be used, in particular in application topical, to curb hair loss and to lo induce and stimulate their growth, containing derivatives of 2-amino pyrimidine oxide-3, as well as new derivatives of 2-amino pyrimidine oxide-3 used in these compositions. This application divisional concerns new compositions also intended to be used in application topical to curb hair loss and to induce and stimulate their growth, but containing oxadiazolopyrimid_Lnes, as well as new oxadiazolopyrimidines used in these compositions.
We already know, in the state of the art, the diamino-2,4 piperidino-6 pyrimidine oxide-3 or Minoxidil for its properties of anti-agent hypertensive, mafia also for its use in the treatment of hair loss, alopecia areata, desquamating dermatitis and alopecia.
The Applicant has discovered new compositions for the treatment and prevention of hair loss, used in particular in application topical, particularly effective in the treatment 3o diseases of the scalp thanks to a family
2 particulière de composés dérivés de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3.
Les composés retenus pair la Demanderesse, en plus du fait qu'ils sont effica~~es pour la repousse des cheveux et notamment, pour indure et stimuler leur croissance et freiner leur chute, présentent une activité anti-hypertensive sensiblement nulle ou plus faible que celle du Minoxidil.
Ces composés présentent des solubilités dans les 1o milieux habituellement util__sés en cosmétique et en pharmacie nettement supérieures à celles du Minoxidil.
L'invention a donc pour objet de nouvelles compositions destinées au traitement et à la prévention de la chute des cheveux, contenant des composés particuliers dérivés de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3.
L'invention a également. pour objet de nouveaux dérivés de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3 utilisés dans ces compositions.
Un autre objet concerne l'utilisation des composés selon l'invention pour la pz~éparation d'un médicament destiné au traitement thérapeutique de la chute des cheveux.
Les composit=ions conformes à l'invention sont essentiellement caractérisées par le fait qu'elles contiennent dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé répondant à la formule générale: 2 particular of compounds derived from amino-2 pyrimidine oxide-3.
The compounds selected by the Applicant, in addition the fact that they are effective for regrowth of hair and in particular, to indure and stimulate their growth and curb their fall, present a antihypertensive activity substantially zero or more lower than that of Minoxidil.
These compounds have solubilities in 1o media usually used in cosmetics and pharmacy clearly superior to those of Minoxidil.
The subject of the invention is therefore new compositions for treatment and prevention hair loss, containing compounds individuals derived from 2-amino pyrimidine oxide-3.
The invention also. for new subject 2-amino pyrimidine oxide-3 derivatives used in these compositions.
Another object concerns the use of compounds according to the invention for the pz ~ separation of a drug intended for the therapeutic treatment of the fall of hair.
The composites = ions according to the invention are essentially characterized by the fact that they contain in a physiologically medium acceptable, at least one compound corresponding to the formula general:
3 Y
R NHR' /~
(I) X
dans laquelle:
R désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle, saturé et linéaire, en C1-C8 ou forme avec le cycle pyrimidine, un cycle hydrocarboné de formule:
(CH2 ~~
où n est égal à l, 2 ou 3; X désigne:
(i) un atome d'hydrogène;
(ii) un groupement de formule:
- /N
dans laquelle RL et R2 identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle saturé
en C1-C12, linéaire ou ramifié, pouvant être substitué
par un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, un groupe alcényle linéaire en Cz-C12, un groupe cycloalkyle en C3--Clo un groupe aralkyle en C~-C1z ou un groupement aryle répondant à la formule:
. \ 3 Y
R NHR ' / ~
(I) X
in which:
R denotes a hydrogen atom, an alkyl radical, saturated and linear, in C1-C8 or form with the cycle pyrimidine, a hydrocarbon cycle of formula:
(CH2 ~~
where n is 1, 2 or 3; X denotes:
(i) a hydrogen atom;
(ii) a group of formula:
- /NOT
in which RL and R2 are identical or different, denote a hydrogen atom, a saturated alkyl group in C1-C12, linear or branched, can be substituted by a halogen atom or a trifluoromethyl radical, a linear Cz-C12 alkenyl group, a group C3-cycloalkyl - Clo a C ~ -C1z aralkyl group or a aryl group corresponding to the formula:
. \
4 dans laquelle R9 et Rlo, Identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle en C1-C9, hydro:~yle ou alcoxy en C1-C9; ou bien R1 et R2 forment avec L'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé ou insaturé, choisi par les groupes aziridino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneim:ino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino, tétrahydropyridino, dihydropyridino, pyrrole, pyrrazole, imidazole, lo triazole, alkyl-4 pipérazino dans lequel le groupement alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, morpholino et thiomorpholino;
(iii) un groupement -OR3 dans lequel R3 désigne un radical alkyle saturé en C1--C12, linéaire ou ramifié, pouvant être sub~;titué par un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, un radical alcényle linéaire en CZ-C12, un radical cycloalkyle en C3-Clo, un radical ( cyclohexyl-1 ) méthyle, un radical aral kyle en C~C12, un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux groupements qui, indépenda~zunent l'un de l'autre, désignent un radical alkyle en Cl-C6, un radical alcoxy en C1-C6, un atome d' halogène ou un radical trifluorométhyle; ou (iv) un groupement -SR4, dans lequel R4 a la même signification que R3 définie ci-dessus;
Y désigne un atome d'oxygène ou un groupement -OS030;
R' désigne un atome d'hydrogène ou l'un des groupements suivants:
_II_RS. _II_O_R~~. -II_N~
0 O 0 R$
dans lesquels:
RS et R6 représentera des radicaux alkyle inférieurs en C1-Cq;
R~ et Re désignent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur en C1-C4, à condition qu'ils 4 in which R9 and Rlo, identical or different, denote a hydrogen or halogen atom, or a C1-C9 alkyl, hydro: ~ yl or C1-C9 alkoxy; or well R1 and R2 form with the nitrogen atom to which they are connected, a saturated or unsaturated heterocycle, chosen by the aziridino, azétidino, pyrrolidino groups, piperidino, hexamethyleneim: ino, heptamethyleneimino, octamethyleneimino, tetrahydropyridino, dihydropyridino, pyrrole, pyrrazole, imidazole, lo triazole, 4-alkyl piperazino in which the group alkyl has 1 to 4 carbon atoms, morpholino and thiomorpholino;
(iii) a group -OR3 in which R3 denotes a saturated C1 - C12 alkyl radical, linear or branched, can be sub ~, substituted by a halogen atom or a trifluoromethyl radical, a linear alkenyl radical in CZ-C12, a cycloalkyl radical in C3-Clo, a radical (cyclohexyl-1) methyl, a C ~ C12 aryl kyl radical, a phenyl radical optionally substituted with one or two groups which, independently of one another, denote a C1-C6 alkyl radical, an alkoxy radical in C1-C6, a halogen atom or a radical trifluoromethyl; or (iv) a group -SR4, in which R4 has the same meaning as R3 defined above;
Y denotes an oxygen atom or a group -OS030;
R 'denotes a hydrogen atom or one of the following groupings:
_II_RS. _II_O_R ~~. -II_N ~
0 O 0 R $
wherein:
RS and R6 will represent alkyl radicals lower in C1-Cq;
R ~ and Re denote a hydrogen atom or a C1-C4 lower alkyl radical, provided that they
5 ne désignent pas simultanément un atome d'hydrogène.
Lorsque Y désigne un atome d'oxygène, les composés de formule (I), conformes à l'invention, peuvent coexister avec leur forme ~~automère de formule (I2) selon l'équilibre suivant:
X
~I) (I2) Selon la nature du milieu, l'une des formes tautomères peut être prépondérante par rapport à
l'autre.
Les composés de formule (I), conformes à
l'invention, peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement: acceptablE~s, tels que les sels des acides sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, acétique, benzoïque, salicylique, glycolique, succinique, nicotinique, tartrique, maléfique, pamoique, méthane sulfonique, picrique, lactique, etc.
Parmi les composés de formule générale (I), un certain nombre de composés sont connus en eux-mêmes et ont été décrits comme agents antihypertenseurs ou comme intermédiaires de synthèse. 5 do not simultaneously denote a hydrogen atom.
When Y denotes an oxygen atom, the compounds of formula (I), in accordance with the invention, can coexist with their form ~~ automere of formula (I2) according to the following balance:
X
~ I) (I2) Depending on the nature of the environment, one of the forms tautomers can be predominant over the other.
The compounds of formula (I), in accordance with the invention, can be transformed into their salts addition of acids cosmetically or pharmaceutically: acceptable ~ s, such as the salts of sulfuric, hydrochloric, hydrobromic acids, phosphoric, acetic, benzoic, salicylic, glycolic, succinic, nicotinic, tartaric, malefic, pamoic, sulphonic methane, picric, lactic, etc.
Among the compounds of general formula (I), one a number of compounds are known per se and have been described as antihypertensive agents or as synthesis intermediates.
6 Ils sont notamment d.=crits dans les brevets américains Nos. 3.464.987, 3.644.364, 4.013.778 et 4.287.338; le brevet fran~rais No. 2.087.936; les brevets européens Nos. 58.476 et 57.546 ou cités dans la littérature technique (C~rn. J. Chem. 1984, 62(6), 1176-80), (Müller, Ramuz, Helv. Chim., Act. 65 (5), 1982, pages 1454-66).
Les composés nouveaux conformes à l'invention répondent à la formule (I') suivante:
Y
R NHR' CI')' X
dans laquelle:
R, R' et Y ont les mêmes significations indiquées dans la formule (7.) ci-dessus; et X désigne:
(i) un groupement -SR9, dans lequel R4 désigne un radical alkyle saturé en C1--C12, linéaire ou ramifié, pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluorornéthyle, un radical alcényle linéaire en CZ-C12, un radical cycloalkyle en C3-Clo, un radical 2o aralkyle en C~-C1~, un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux groupements qui, indépendamment l'un de l'autre, désignent un atome d' halogène, un radical alk~~le en C1-C6, un radical alcoxy en C1-C6 ou un radical trifluorométhyle; ou ( ii ) un groupement -OR3, dans lequel R3 a la même signification que R4, à la condition que lorsque Y
désigne un atome d'oxygène, R un groupement alkyle et 6 They are especially described in patents American Nos. 3,464,987, 3,644,364, 4,013,778 and 4,287,338; French patent No. 2,087,936; the European patents Nos. 58.476 and 57.546 or cited in technical literature (C ~ rn. J. Chem. 1984, 62 (6), 1176-80), (Müller, Ramuz, Helv. Chim., Act. 65 (5), 1982, pages 1454-66).
The new compounds according to the invention have the following formula (I '):
Y
R NHR ' THIS')' X
in which:
R, R 'and Y have the same meanings indicated in formula (7.) above; and X denotes:
(i) a group -SR9, in which R4 denotes a saturated C1 - C12 alkyl radical, linear or branched, may be substituted by a halogen atom or a trifluorornethyl radical, a linear alkenyl radical in CZ-C12, a cycloalkyl radical in C3-Clo, a radical 2o C ~ -C1 ~ aralkyl, a phenyl radical optionally substituted by one or two groups which, independently of each other, denote an atom halogen, an alk ~~ C1-C6 radical, a radical C1-C6 alkoxy or a trifluoromethyl radical; or (ii) a group -OR3, in which R3 has the same meaning as R4, provided that when Y
denotes an oxygen atom, R an alkyl group and
7 R' désigne un atome d'hydrogène, R3 ne désigne pas un radical alkyle en C1-C4 ou un radical phényle, éventuellement substitué ~~ar un ou deux atomes d'halogène.
Les composés nouveaux de formule (I') peuvent se trouver sous forme de sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
Parmi les composés prés=érés de formule (I') ci-dessus, on peut c_Lter plus particulièrement:
lo - l'amino--2 méthyl-4 (diméthyl-2,2)propyloxy-6 pyrimidine oxyde-3;
- l'amino--2 méthyl-4 (cyclohexyl-1) méthyloxy-6 pyrimidine oxyde-:3;
- l'amino-2 méthyl-4 (hexenyl-5)oxy-6 pyrimidine oxyde-3;
- l'amino--2 méthyl-4 benzyloxy-6 pyrimidine oxyde-3;
- l'amino--2 méthyl-4 (diméthyl-2,4)phényloxy-6 pyrimidine oxyde-~3 - l'amino-2 méthyl-4 méthylthio-6 pyrimidine oxyde-3;
- l'amino-2 méthyl-9: éthylthio-6 pyrimidine oxyde-3;
- l'amino-2 tétraméthylène-4,5 butoxy-6 pyrimidine oxyde-3;
- le sel interne de l'hydroxyde de l'amino-2 méthyl-4 méthoxy-6 sulfooxy-3 pyrimidinium;
- le sel interne de l'hydroxyde de l'amino-2 méthyl-4 éthoxy-6 sulfooxy-3 :pyrimidinium; et - le sel interne de l'hydroxyde de l'amino-2 tétraméthylène-4,_'~ butoxy-6 sulfooxy-3 pyrimidinium. 7 R 'denotes a hydrogen atom, R3 does not denote a C1-C4 alkyl radical or a phenyl radical, optionally substituted ~~ ar one or two atoms halogen.
The new compounds of formula (I ') can be find in the form of acid addition salts physiologically acceptable.
Among the compounds pres = ered of formula (I ') above above, we can c_Lter more particularly:
lo - amino - 2 methyl-4 (2,2-dimethyl) propyloxy-6 pyrimidine oxide-3;
- amino - 2 methyl-4 (cyclohexyl-1) methyloxy-6 pyrimidine oxide-: 3;
- amino-2 methyl-4 (hexenyl-5) oxy-6 pyrimidine oxide-3;
- amino - 2 methyl-4 benzyloxy-6 pyrimidine 3-oxide;
- amino - 2 methyl-4 (2,4-dimethyl) phenyloxy-6 pyrimidine oxide- ~ 3 - 2-amino-4-methyl-6-methylthio pyrimidine 3-oxide;
- 2-amino-9-methyl: 6-ethylthio pyrimidine 3-oxide;
- 2-amino-4,5-tetramethylene butoxy-6 pyrimidine oxide-3;
- the internal salt of the amino-2 hydroxide 4-methyl-6-methoxy-3-sulfooxy pyrimidinium;
- the internal salt of the amino-2 hydroxide 4-methyl-6-ethoxy-3-sulfooxy: pyrimidinium; and - the internal salt of the amino-2 hydroxide tetramethylene-4, _ '~ butoxy-6 sulfooxy-3 pyrimidinium.
8 Les composés conformes à la présente invention répondant à la formule générale (I), sont obtenus à
partir d'un dérivé amino-2 pyrimidine oxyde-3 substitué
en position 6, de formule suivante:
(II) Z
dans laquelle:
R a la signification indiquée dans la formule générale (I);
Z désigne un atome d'halogène choisi parmi le chlore ou le brome, un groupement sulfonate tel que tosylate, brosylate ou mésylate ou un groupement phénoxy substitué par des groupes électro-attracteurs, comme les atomes d'halogène ou des groupements nitro.
Les composés particuliers, selon l'invention, répondant à la formule (IA):
(IA) dans laquelle R a la signij=ication indiquée dans la formule (I) ci-dessus, sont obtenus par hydrogénolyse des composés de formule (II), dans laquelle Z désigne 2o plus particulièrement un atome de chlore ou de brome.
La réduction est effectuée suivant les méthodes classiques décrites dans la littérature technique (D. J.
Brown, The Pyrimidines, Vol. 16, Supplement II, 8 The compounds according to the present invention corresponding to the general formula (I), are obtained at from a substituted 2-amino pyrimidine oxide-3 derivative in position 6, of the following formula:
(II) Z
in which:
R has the meaning given in the formula general (I);
Z denotes a halogen atom chosen from chlorine or bromine, a sulfonate group such as tosylate, brosylate or mesylate or a group phenoxy substituted by electron-withdrawing groups, like halogen atoms or nitro groups.
The particular compounds according to the invention, meeting the formula (IA):
(IA) in which R has the meaning indicated in the formula (I) above, are obtained by hydrogenolysis compounds of formula (II), in which Z denotes 2o more particularly a chlorine or bromine atom.
The reduction is carried out according to the methods classics described in the technical literature (DJ
Brown, The Pyrimidines, Vol. 16, Supplement II,
9 Chapitre X, 360). Leur procéc.é de préparation peut être représenté par le schéma suivant:
Pd/C,H2 I~nTTl~w~w w Les composés particuliers de formule (IB):
O
(IA) (IB) sont obtenus en faisant réagir une solution de l'alcoolate R30~ W~, dans laquelle R3 a la même signification que celle indiquée pour la formule générale (I) et W désigne un métal alcalin tel que le sodium, le potassium ou le lithium, dans l'alcool correspondant, sur les composés de formule (II) dans laquelle Z désigne le chlore ou le brome, ou un groupement phénoxy substitué par des groupes électro-attracteurs.
On applique la méthode de Williamson telle que décrite dans le brevet européen No. 57.546, à une température comprise entre 40 et 100°C.
La préparation de ces composés peut être représentée par le schéma suivant:
R OH
R 2 R 0~
(II) ~(IB) SCHEMA B
Les composÉ:s particuliers de formule (IC) suivante:
T
(IC) sont préparés en faisant réagir sur les composés de formule ( II ) un thiolate de formule R4S~, W~, dans laquelle R4 et W ont les significations indiquées précédemment, en présence d'un solvant choisi parmi les 9 Chapter X, 360). Their preparation process can be represented by the following diagram:
Pd / C, H2 I ~ ~ w ~ nTTl ww The particular compounds of formula (IB):
O
(IA) (IB) are obtained by reacting a solution of the alcoholate R30 ~ W ~, in which R3 has the same meaning as indicated for the formula general (I) and W denotes an alkali metal such as sodium, potassium or lithium, in alcohol corresponding, on the compounds of formula (II) in which Z denotes chlorine or bromine, or a phenoxy group substituted by electro-attractors.
We apply the Williamson method such that described in European Patent No. 57.546, to a temperature between 40 and 100 ° C.
The preparation of these compounds can be represented by the following diagram:
R OH
R 2 R 0 ~
(II) ~ (IB) DIAGRAM B
Compounds: specific formulas (IC) next:
T
(IC) are prepared by reacting on the compounds of formula (II) a thiolate of formula R4S ~, W ~, in which R4 and W have the meanings indicated previously, in the presence of a solvent chosen from
10 éthers, de préférence le METHYLCELLOSOLVE (marque de commerce) ou le diméthyléther de l'éthylèneglycol, à
une température de l'ordre de 50 à 150°C.
On procède suivant les méthodes classiques de la littérature (D.J. Brown, The Pyrimidines, Vol. 16, Supplement II, Chapitre VI, Section F).
La préparation de ces composés peut être représentée par lE: schéma suivant: 10 ethers, preferably METHYLCELLOSOLVE (brand of store) or ethylene glycol dimethyl ether, to a temperature of the order of 50 to 150 ° C.
We proceed according to the classic methods of literature (DJ Brown, The Pyrimidines, Vol. 16, Supplement II, Chapter VI, Section F).
The preparation of these compounds can be represented by E: following diagram:
11 Solvant:Eth~
(II) (IC) SCHEM,~1 C
Les composés particu.Liers de formule (ID) suivante:
(ID) sont obtenus en faisant réagir une amine H-N' 'R
dans laquelle Rl et RZ ont les mêmes significations que celles indiquées pour la formule générale (I), sur les lo composés de formule (II). On procède en présence d'un solvant qui peut être un alcool, de préférence l'éthanol, ou l'amine servant. de réactif et à la fois de solvant, à une température comprise entre 20 et 150°C, suivant les procédés décrits dans les brevets américains Nos. 3.644 364 et 3 464.987. 11 Solvent: Eth ~
(II) (IC) SCHEM, ~ 1 C
Particular compounds of formula (ID) next:
(ID) are obtained by reacting an amine H-N ' 'R
in which Rl and RZ have the same meanings as those indicated for the general formula (I), on the lo compounds of formula (II). We proceed in the presence of a solvent which may be an alcohol, preferably ethanol, or the serving amine. of reagent and both solvent, at a temperature between 20 and 150 ° C, according to the processes described in the patents American Nos. 3,644,364 and 3,464,987.
12 La préparation de ces composés peut être représentée par le schéma suivant:
/RZ
2 H_N/~ P 2 R' N 'R
(II) (IDj SCHEM~~ D
Les composé~> particulic=rs selon l'invention de formule (I), dans laquelle Y désigne un atome d'oxygène, obtenus selon les différents procédés décrits précédemment, peuvent être transformés en leurs 1o homologues 0-sulfates, par sulfatation chimique, selon les méthodes classiques décrites dans la littérature (J. Med. Chem. 1983, 26, p. 1791-1793).
On utilise comme réactif de sulfatation les complexes de trioxyde de soufre-pyridine, de trioxyde de soufre-triéthy:Lamine ou de trioxyde de soufre-éthyl diisopropylamine.
Les solvants utilisés sont de préférence le diméthylformamide, l'acétonitrile, le chloroforme ou leurs mélanges binaires . La l.empérature est de l' ordre 2o de 0 à 25°C et le temps de réaction varie entre 1 heure et 24 heures.
Les composés particuliers, selon l'invention, de formule (I) dans 1_aquelle Y désigne un atome d'oxygène, peuvent être transformés en leurs homologues amides, uréides ou carbamates, suivant les méthodes classiques 12 The preparation of these compounds can be represented by the following diagram:
/ RZ
2 H_N / ~ P 2 R 'N' R
(II) (IDj SCHEME ~~ D
The compounds ~> particulic = rs according to the invention of formula (I), in which Y denotes an atom oxygen, obtained by different processes described above, can be transformed into their 1o 0-sulphate counterparts, by chemical sulphation, according to the classic methods described in the literature (J. Med. Chem. 1983, 26, p. 1791-1793).
The sulfation reagent used is sulfur trioxide-pyridine complexes, trioxide sulfur-triethy: Lamin or sulfur-ethyl trioxide diisopropylamine.
The solvents used are preferably dimethylformamide, acetonitrile, chloroform or their binary mixtures. The temperature is around 2o from 0 to 25 ° C and the reaction time varies between 1 hour and 24 hours.
The particular compounds, according to the invention, of formula (I) in 1_which Y denotes an oxygen atom, can be transformed into their amide counterparts, ureides or carbamates, according to conventional methods
13 décrites dans la littérature (J. MARCH, Advanced Organic Chemistry, Sème édition, p. 370) par action respectivement d'un chlorure d'acide, d'un anhydride d'acide, d'un chlorure d'acide carbamique ou d'un chloroformiate d'alkyle; on procède en présence d'une amine tertiaire, l.elle que la pyridine.
Les composés ainsi obtenus, de formule:
R NHR' (IE) dans laquelle R, R', X ont la même signification que lo celle indiquée pour la formule (I) définie ci-dessus, sont facilement hydrolysables, en milieu potasse alcoolique, par exemple, et peuvent redonner naissance à leurs précurseurs de formule (I), dans laquelle R' désigne un hydrogène.
La transformation des composés de formule (I) dans laquelle Y est 7_'oxygène ei. R' est l'hydrogène, en leurs homologues 0-sulfates, amides, uréides ou carbamates, peut être représentée par le schéma suivant: 13 described in the literature (J. MARCH, Advanced Organic Chemistry, Fifth Edition, p. 370) per share respectively an acid chloride, an anhydride acid, a carbamic acid chloride or a alkyl chloroformate; we proceed in the presence of a tertiary amine, such as pyridine.
The compounds thus obtained, of formula:
R NHR ' (IE) in which R, R ', X have the same meaning as lo that indicated for the formula (I) defined above, are easily hydrolyzable in potash medium alcoholic, for example, and can give birth to their precursors of formula (I), in which R ' denotes hydrogen.
The transformation of the compounds of formula (I) into which Y is 7_'oxygen ei. R 'is hydrogen, in their 0-sulfates, amides, ureides or carbamates, can be represented by the diagram next:
14 r, Sulfatation X X
X ~ -lIE1 Les composés de formule (IE), conformes à
l'invention, peuvent constituer des intermédiaires pour la synthèse des oxadiazolopyrimidines de formule (III) suivante:
e.
(III) dans laquelle R et X ont la signification indiquée dans la formule générale (I).
Les composés (III) sont obtenus par cyclisation-lo élimination interne des dérivés carbamates ou uréides de formule (IE) selon les méthodes décrites dans la littérature (JC. MÜLLER, Helvetica Chimica Acta, Vol.
66, 1983, p. 669-672).
Les composés de formule (III) et leurs sels sont nouveaux, à l'exception du 2-oxo-2,8-dihydro[1,2,4]oxa-diazolo[2,3-a]pyrimidine qui est décrit dans le document MÜLLER, RAMUZ, Helvetica Chimica Acta 65 (5), 1982, p.
1454-66, et constituent un autre object de l'invention.
Ils peuvent recevoir des applications diverses et notamment dans l'utilisation pour le traitement et la prévention de la chute des cheveux.
Ä titre d'exemple d'un composé de formule (III), on peut citer le méthyl-7-pyrrolidino-5-2H-oxadiazolo-1,2,4[2,3-aJpyrimidine-oxo-2.
io Les compositions conformes à la présente invention, contenant dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé répondant à la formule (I) ou (III) ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, peuvent être appliquées 14 r sulfation XX
X ~ -lIE1 The compounds of formula (IE), in accordance with the invention, can constitute intermediaries for synthesis of oxadiazolopyrimidines of formula (III) next:
e.
(III) in which R and X have the meaning indicated in the general formula (I).
The compounds (III) are obtained by cyclization-lo internal elimination of carbamate or ureide derivatives of formula (IE) according to the methods described in the literature (JC. MÜLLER, Helvetica Chimica Acta, Vol.
66, 1983, p. 669-672).
The compounds of formula (III) and their salts are new, with the exception of 2-oxo-2,8-dihydro [1,2,4] oxa-diazolo [2,3-a] pyrimidine which is described in the document MÜLLER, RAMUZ, Helvetica Chimica Acta 65 (5), 1982, p.
1454-66, and constitute another object of the invention.
They can receive various applications and especially in the use for treatment and prevention of hair loss.
Ä as an example of a compound of formula (III), mention may be made of methyl-7-pyrrolidino-5-2H-oxadiazolo-1,2,4 [2,3-aJpyrimidine-oxo-2.
io The compositions in accordance with this invention, containing in a physiologically medium acceptable, at least one compound corresponding to the formula (I) or (III) or one of its acid addition salts physiologically acceptable, can be applied
15 dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, notamment en application topique sur les chèveux ou le cuir chevelu. Elles sont destinées pour le traitement et la prévention de la chute des cheveux et notamment de la pelade, de l'alopécie ainsi que des dermatites 2o desquamantes.
Ces compositions peuvent comporter, à titre de milieu physiologiquement acceptablé, tout milieu approprié pour l'application topique, soit en cosmétique, soit en pharmacie, et qui soit compatible 2s avec la substance active.
Les composés conformes à l'invention peuvent se trouver dans ce milieu, soit à l'état dissous, soit à
l'état dispersé, notamment sous forme microniséè.
Les compositions destinées à être utilisées en 3o pharmacie se présentent sous forme d'onguent, de 15a teinture, de crème, de pommade de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, d'émulsion ou de dispersion vésiculaire, de lotion, de gel, de spray ou de suspension. Elles: peuvent être, soit anhydres, soit aqueuses,, selon l'indication clinique.
Les composés :selon l' invention sont présents dans ces compositions pharmaceutiques à des concentrations 15 in the cosmetic or pharmaceutical field, in particular topical application on goats or leather Scalp. They are intended for the treatment and prevention of hair loss and in particular of alopecia, alopecia and dermatitis 2o flaking.
These compositions may include, as physiologically acceptable medium, any medium suitable for topical application, either cosmetic, either in pharmacies, and which is compatible 2s with the active substance.
The compounds according to the invention can be find in this medium, either in the dissolved state, or at the dispersed state, in particular in micronized form.
The compositions intended to be used in 3o pharmacy are in the form of ointment, 15a tincture, cream, powder ointment, patch, soaked pad, solution, emulsion or dispersion gallbladder, lotion, gel, spray or suspension. They: can be either anhydrous or aqueous, according to the clinical indication.
The compounds: according to the invention are present in these pharmaceutical compositions at concentrations
16 comprises de préférence enta= 0,1 et 10~ en poids, et en particulier entre 0,2 et 5~ en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions cosmétiques sont notamment destinées à être utilisées sous forme de lotion, de gel, de savon, de shampooing, d'aérosol ou de mousse et contiennent, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formu~_e ( I ) ou l' un de ses sels d'addition d'acides.
1o La concentration de ce~e composés de formule (I) dans ces compositions est, de préférence, comprise entre 0,01 et 5% en poids, et en particulier entre 0,05 et 3~ en poids, par rappo~°t au poids total de la composition.
Les compositions conformes à l'invention peuvent contenir différents additifs habituellement utilisés en cosmétique ou en pharmacie et en particulier des substances actives, telles <~ue des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des 2o agents antiséborrhéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine la S-benzylcystéamine, et leurs dérivés; la thioxolone.
Les composés conformes ~~ l'invention peuvent être associés à au moins un composé améliorant encore leur activité sur la repousse et%ou sur le freinage de la chute des cheveux, tels que plus particulièrement les composés suivants:
- les esters d'acide nicotinique, dont plus particulièrement les nicotin~~tes d'alkyle en C1-C6 et 3o notamment le nicot:inate de méthyle;
- les agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens bien connus dans l'état de la technique 16 preferably comprised enta = 0.1 and 10 ~ by weight, and in particular between 0.2 and 5 ~ by weight, relative to total weight of the composition.
The cosmetic compositions are in particular intended to be used in the form of lotion, gel, soap, shampoo, aerosol or foam and contain, in a cosmetically acceptable carrier, at least one compound of formu ~ _e (I) or one of its salts addition of acids.
1o The concentration of this ~ e compounds of formula (I) in these compositions is preferably included between 0.01 and 5% by weight, and in particular between 0.05 and 3 ~ by weight, compared to the total weight of the composition.
The compositions according to the invention can contain various additives usually used in cosmetic or pharmacy and in particular active substances, such as hydrating agents such as thiamorpholinone and its derivatives or urea; of the 2o antiseborrhoeic agents, such as S-carboxymethylcysteine S-benzylcysteamine, and their derivatives; thioxolone.
The compounds according to the invention can be associated with at least one compound further improving their activity on regrowth and% or on braking of the hair loss, such as especially following compounds:
- nicotinic acid esters, of which more particularly nicotin ~~ your C1-C6 alkyl and 3o in particular nicot: methyl inate;
- steroidal anti-inflammatory agents and non-steroid well known in the art
17 et en particulier l'hydrocortisone, ses sels et ses dérivés, l'acide niflumique;
- les rétinoïdes et plus particulièrement l'acide t-trans rétinoïque appelé encore trétinoïne, l'isotrétinoine, le rétinol ou la vitamine A et ses dérivés, tels que l'acétat:e, le palmitate ou le propionate, le motrétinide, l'étrétinate, le t-trans rétinoate de zinc;
- les agents antibactériens choisis plus lo particulièrement parmi les m<~crolides, les pyranosides et les tétracyclines et notamment l'érythromycine;
- les agents antagonistes de calcium, tels que plus particulièrement la cinnarizine et le diltiazem;
- des hormones, tel7_es que l'estriol ou des analogues ou la thyroxine et ses sels;
- des agents antiandrogènes, tels que l'oxendolone, la spironolactone, le diéthylstilbestrol;
- des capteurs de radicaux OH, tels que le diméthylsulfoxyde.
On peut également associer avec les composés de l'invention, éventuellement en mélange avec les autres, des composés tels que le Diazoxyde correspondant au méthyl-3 chloro-7 2H benzot:hiadiazine 1,2,4-dioxyde-1,1; la Spiroxasone ou 7-(acétylthio)-4',5'-dihydrospiro [androst 4-ène-17,2'-(3'H)furan]-3 one;
des phospholipides, tels que la lécithine; les acides linoléique et linolénique; l'acide salicylique et ses dérivés décrits plus particulièrement dans le brevet français No. 2.551.542, et plus particulièrement les 3o dérivés d'acide salicylique porteurs d'un groupement alcanoyle ayant 2 à 12 atome: de carbone en position 5 du cycle benzénique; des acides hydroxycarboxyliques ou 17 and in particular hydrocortisone, its salts and derivatives, niflumic acid;
- retinoids and more particularly t-trans retinoic acid also called tretinoin, isotretinoin, retinol or vitamin A and its derivatives, such as acetate: e, palmitate or propionate, motretinide, etretinate, t-trans zinc retinoate;
- selected antibacterial agents more lo particularly among m <~ crolides, pyranosides and tetracyclines and in particular erythromycin;
- calcium antagonist agents, such as more particularly cinnarizine and diltiazem;
- hormones, such as estriol or analogues or thyroxine and its salts;
- antiandrogenic agents, such as oxendolone, spironolactone, diethylstilbestrol;
- OH radical sensors, such as dimethylsulfoxide.
It is also possible to combine with the compounds of the invention, possibly in admixture with the others, compounds such as Diazoxide corresponding to 3-methyl-7-chloro 2H benzot: hiadiazine 1,2,4-dioxide-1.1; Spiroxasone or 7- (acetylthio) -4 ', 5'-dihydrospiro [androst 4-ene-17.2 '- (3'H) furan] -3 one;
phospholipids, such as lecithin; acids linoleic and linolenic; salicylic acid and its derivatives described more particularly in the patent French No. 2,551,542, and more particularly the 3o salicylic acid derivatives bearing a group alkanoyl having 2 to 12 atoms: carbon in position 5 the benzene cycle; hydroxycarboxylic acids or
18 cétocarboxyliques et leurs esters, des lactones et leurs sels correspondants; l'anthraline ou la trïhydroxy-1,8,9 anthracène, les caroténoïdes, les acides eicosatétraynoique-5,8,11,14 ou eicosa-triynoïque-5,8,11, leurs esters et amides.
Les composés conformer à l'invention peuvent également être associés à des agents tensio-actifs dont plus particulièrement ceux choisis parmi les agents tensio-actifs non ioniques et amphotères.
1o Parmi les tensio-actifs non ioniques, on citera plus particulièrement les polyhydroxypropyléthers décrits notamment dans le:~ brevets français Nos.
1.477.048, 2.091.516, 2.169.787, 2.328.763 et 2.574.786; les alkyl (C8-C9)phénols oxyéthylénés comportant de 1 à 100 moles d'oxyde d'éthylène et de préférence 5 à 35 moles d'o~;yde d'éthylène; les alkyl polyglycosides de formule:
CnH2n+1 (C6Hlo~5) x~~ ~A) dans laquelle n varie de 8 à 15 inclus et x de 1 à 10 inclus .
Parmi les agents tensio-actifs amphotères, on citera plus particulièrement les amphocarboxyglycinates et les amphocarboxypropionates définis dans le dictionnaire CTFA, Sème édition, 1982, et vendus, notamment, sous l.a marque dE= commerce MIRANOL par la Société MIRANOL.
Les composés selon L'invention peuvent être introduits dans des support=s qui améliorent encore l'activité au niveau de la repousse, en présentant à la fois des propriétés avantageuses sur le plan cosmétique, telles que des mélanges volatils ternaires d'alkyléther d'alkylèneglycol., en particulier d'alkyle en C1-C4, éther d' alkylène en C1-C4 glycol ou de 18 ketocarboxylates and their esters, lactones and their corresponding salts; anthralin or the trihydroxy-1,8,9 anthracene, carotenoids, eicosatetraynoic acids-5,8,11,14 or eicosa-triynoic-5,8,11, their esters and amides.
The compounds according to the invention can also be associated with surfactants including more particularly those chosen from the agents nonionic and amphoteric surfactants.
1o Among the nonionic surfactants, mention will be made more particularly polyhydroxypropyl ethers described in particular in: ~ French patents Nos.
1.477.048, 2.091.516, 2.169.787, 2.328.763 and 2,574,786; oxyethylenated (C8-C9) alkyl phenols containing from 1 to 100 moles of ethylene oxide and preferably 5 to 35 moles of o ~; yde of ethylene; the alkyls polyglycosides of formula:
CnH2n + 1 (C6Hlo ~ 5) x ~~ ~ A) in which n varies from 8 to 15 inclusive and x from 1 to 10 included .
Among the amphoteric surfactants, will more particularly mention the amphocarboxyglycinates and the amphocarboxypropionates defined in the CTFA dictionary, Sème edition, 1982, and sold, in particular, under the trade mark MIRANOL by the MIRANOL company.
The compounds according to the invention can be introduced in supports = s which further improve regrowth activity, presenting to the times advantageous properties in terms of cosmetics, such as volatile ternary mixtures of alkylene glycol alkyl ether, in particular of alkyl C1-C4, C1-C4 alkylene glycol ether or
19 dialkylèneglycol, de préférence de dialkylène en C1-C9 glycol, d'alcool éthylique et d'eau, le solvant glycolique désignant plus particulièrement le monoéthyléther de l'éthylène glycol, le monométhyléther du propylèneglycol, le monométhyléther du diéthylèneglycol.
Les composés conforme; à l'invention peuvent également être int:roduits dans des supports gélifiés ou épaissis, tels que des supports essentiellement aqueux lo gélifiés par des hétérobiopo7_ysaccharides, tels que la que gomme de xant:hane ou le dérivé de cellulose, des supports hydroalcooliques gélifiés par des polyhydroxy éthylacrylates ou méthacrylates ou des supports essentiellement aqueux épaissis en particulier par des acides polyacry_Liques réticulés par un agent polyfonctionnel, t:el que ceux: vendus sous la marque de commerce CARBOPOL par la Société GOODRICH.
Ces compositions peuvent également contenir au moins un adjuvant pharmaceutiquement ou cosmétiquement 2o acceptable choisi dans le ~~roupe constitué par les agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsifiants, les filtres UVA et UVB et les agents antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole, le butylhydroxytoluène.
Le milieu physiologiquement acceptable peut être constitué par de l'eau ou un mélange d'eau et d'au moins un solvant, le solvant étant choisi parmi les solvants organiques acceptables sur le plan cosmétique ou pharmaceutique et choisis plus particulièrement parmi les alcools inférieurs en C1-C4, comme l' alcool éthylique, l'alcool isopropylique, l'alcool tertiobutylique, les alkylèneglycols, les alkyléthers d'alkylèneglycol et: de dialkylèneglycol, tels que le monoéthyléther d'ét.hy.lèneglycol, le monométhyléther de propylèneglycol, le monométhyléther de diéthylènegly-col. Les solvant;: lorsqu'ils sont présents, le sont s dans des proportic:>ns comprises de préférence entre 1 et 80% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les milieux physiologiquement acceptables peuvent être épaissis à l'aide d'agents épaississants et/ou io gélifiant:s habitue:Llement utilisés en cosmétique ou pharmacie, et on peut plus particulièrement citer les hétérobiopolysaccha:rides tels, que la gomme de xanthane, les scléroglucanes, les dérivés de cellulose comme les éther: de cellulose, les polymères i5 acryliques, réticulés ou non.
Les épaississante sont présents de préférence dans des proportions comprises entre 0,1 et 5% en poids, et en particulier ent.rs~ 0,4 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
2o L'invention vise également un procédé de traitement cosmétique des cheveux ou du cuir chevelu, consistant à leur appliquer au moins une composition telle que défin:ïe ci-dessus, en vue d'améliorer l'esthétique de la chevelure.
2s Un autre objet: de l'invention est constitué par l'utilisation de ~..a composition contenant les composés de formu7_e (I) définie ci-dessus, pour la préparation d'un médicament ayant pour effet d'induire ou de stimuler la croissance des cheveux et de freiner leur 3o chute.
Le traitement. consiste principalement à appliquer sur les zones al.opéciques du cuir chevelu d'un individu, la composition telle que définie ci-dessus.
Le mode d'application préféré consiste à appliquer 1 à 2 g de la composition sur la zone alopécique, à une fréquence de une à deux applications par jour, pendant 1 à 7 jours par semaine et CE?C1. pendant une durée de 1 à 6 mois.
Les compositions peuvent. notamment être utilisées dans le traitement de la pelade, de la chute des cheveux, des dermatites desquamantes.
Les exemples suivants :pont destinés à illustrer l0 l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif.
EXEMPLES DE PRÉPARATION
Amino-2 méthyl-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 O
NH
Mode opératoire:
15 g (9,35'10-2 mole) d'amino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 sont introduits en suspension dans 150 ml de pipéridine. Le mé:iange est chauffé à 100°C
pendant 8 heures. Après refroidissement du milieu réactionnel, le précipité est. filtré, lavé avec de la pipéridine puis l'éther éthylique. I1 est ensuite ajouté à 35 ml d'une solution aqueuse de soude à 10~
contenant 6 g de chlorure de sodium; on laisse agiter 1/2 heure puis on filtre le précipité résultant qui, après séchage, est recristallisé dans le système eau-éthanol (80/20).
Masse obtenue= 12,5 g Rendement= 64%
P. F.= 262°C
Analyse élémentaire pour C1oH16N40; PM= 208.
C H N O
Calculé 57,69 7,69 26,92 7,69 Trouvé 57,76 7,73 26,81 7,71 Les spectres de RMN 1 H et 13C ainsi que le l0 spectre de masse sont conformes à la structure.
Amino-2 méthyl-4 pyrrolidino-6 pyrimidine oxyde-3 Mode opératoire:
Dans un tricot de 250 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on place 9 g ( 5, 61 ~ 10-2 mole ) d' amino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 en suspension dans 90 ml de pyrrolidine. On agite le milieu réactionnel pendant 2 2o heures à température ambiante, soit 25°C. Après avoir refroidi à 5°C, on filtre le précipité sur verre fritté. On le lave par 100 m=L d'acétone puis par 2x100 ml d'éther éthylique. Masse obtenue= 8,85 g.
Le précipité est recristallisé dans un mélange acétonitrile-eau (95/5). On obtient un précipité en paillettes blanches.
Masse obtenue= 4,70 g Rendement= 43~
P.F.= 260°C (décomposition).
Analyse élémentaire pour C9H19N40; PM= 194 Calculé 55,67 7,22 28,86 8,25 Trouvé 55,69 7,29 29,03 8,37 Les spectres de RMN 13C et de masse sont conformes à la structure.
Amino-2 méthvl-4 morpholino-6 pvrimidine oxvde-3 Mode opératoire:
Dans un tricol de 100 ml muni d'un agitateur 1o magnétique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on place 5 g (3,12'10-2 mole) d'amino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 en sus:oension dans 50 ml de morpholine. On agite le milieu réactionnel pendant 2 heures à température ambiante, soit 25°C. Après avoir refroidi à 5°C, on filtre le précipité sur verre fritté. On le lave par 2x50 rnl d'acétone puis par 2x50 ml d'éther éthylique. Masse obtenue= 9,10 g.
On reprend 1e précipité dans 90 ml de potasse alcoolique à 10~. On agite 1 heure puis on filtre sur 2o un verre fritté préalablement rempli de silice. La solution est évaporée à sec.
Le précipité est recristallisé dans un mélange acétonitrile-eau (90/10).
Masse obtenue= 2,1 g Rendement= 35~
P. F. > 260°C
Analyse élémentaire pour C9H19N402; PM= 210 Calculé 51,43 6,66 26,67 15,24 Trouvé 51, 48 6, 7.L 26, 57 15, 48 Les spectres de RMN 13C ~~t de masse sont conformes à la structure.
Amino-2 méthyl-4 t;hiomorpholino-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 3, mais en utilisant la thiomorpholine.
Température: 25°C
lo Temps: 2 heures Recristallisation dans acétonitrile-éthanol (90/10) Rendement= 42~
P. F.= 243°C
Analyse élémentaire pour C9H14N40S; PM= 226 Calculé 47,78 6,19 24,78 7,08 14,16 Trouvé 47,88 6,25 24,86 7,22 14,03 Les spectres de RMN 13C ~~t de masse sont conformes à la structure.
2o Amino-2 méthyl-4 (N-méthy7_pipérazino)-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 3, en utilisant la N-méthylpipérazine.
Température: 30°C
Temps: 18 heures Recristallisation dans le système acétonitrile-éthanol (50/50) Rendement= 36~
P. F.= 220°C
Analyse élémentaire pour CloH1~N50'1/4H20; PM= 223 C H N O
Calculé 52, 75 7, 6~~ 30, 77 8, 79 Trouvé 52, 90 7, 6é~ 30, 95 8, 83 Calculé avec 0,25 mole H~0 Les spectres de RMN 13C et de masse sont conformes à la structure.
Amino-2 méthvl-4 diéthvlamino-6 pvrimidine oxyde-3 Mode opératoire:
Dans un tricol de 250 ml muni d'un agitateur 1o magnétique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on place 10 g (6,24'10-2 mole) d'amino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 en suspen~;ion dans 70 ml d' éthanol .
On ajoute à température ambiante 10 équivalents de diéthylamine, soit 60 ml. he milieu réactionnel est 15 chauffé à 50°C pendant 24 heures. On refroidit à 5°C
puis on ajoute 70 ml de potasse alcoolique à 10~.
On agite 1 heure. On f_Lltre sur un verre fritté
préalablement rempli de silice. La solution est évaporée à sec. 19 dialkylene glycol, preferably C1-C9 dialkylene glycol, ethyl alcohol and water, the solvent glycolic designating more particularly the monoethyl ether of ethylene glycol, monomethyl ether propylene glycol, monomethyl ether diethylene glycol.
Compounds conform; to the invention can also be int: roducts in gelled supports or thickened, such as essentially aqueous supports lo gelled by heterobiopo7_ysaccharides, such as that xant gum: hane or the cellulose derivative, hydroalcoholic supports gelled with polyhydroxy ethylacrylates or methacrylates or carriers essentially aqueous thickened in particular by polyacry_Liques acids crosslinked by an agent polyfunctional, such as those: sold under the brand of CARBOPOL trade by GOODRICH Company.
These compositions can also contain at least minus a pharmaceutically or cosmetically adjuvant 2o acceptable chosen from the ~~ group formed by preservatives, stabilizers, pH regulating agents, modifiers of osmotic pressure, emulsifying agents, UVA and UVB filters and antioxidants, such as a-tocopherol, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene.
The physiologically acceptable medium can be consisting of water or a mixture of water and at least minus one solvent, the solvent being chosen from cosmetically acceptable organic solvents or pharmaceutical and chosen more particularly among lower C1-C4 alcohols, such as alcohol ethyl, isopropyl alcohol, alcohol tert-butyl, alkylene glycols, alkyl ethers alkylene glycol and: dialkylene glycol, such as monoethyl ether of ethylene glycol, the monomethyl ether of propylene glycol, the diethyleneglycol monomethyl ether collar. Solvents: when they are present s in proportic:> ns preferably between 1 and 80% by weight relative to the total weight of the composition.
Physiologically acceptable media can be thickened with thickening agents and / or io gelling agent: used: It is used in cosmetics or pharmacy, and we can more particularly cite the heterobiopolysaccha: wrinkles such as gum xanthan, scleroglucans, cellulose derivatives like ether: cellulose, polymers 15 acrylic, crosslinked or not.
The thickeners are preferably present in proportions of between 0.1 and 5% by weight, and in particular ent.rs ~ 0.4 and 3% by weight, relative to total weight of the composition.
2o The invention also relates to a method of cosmetic treatment of hair or scalp, consisting in applying to them at least one composition as defined: above, to improve the aesthetics of the hair.
2s Another object: of the invention consists of the use of ~ ..a composition containing the compounds of formu7_e (I) defined above, for the preparation a drug that has the effect of inducing or stimulate hair growth and curb their 3o fall.
The treatment. mainly involves applying on the al.opecic areas of the scalp of a individual, the composition as defined above.
The preferred mode of application is to apply 1 to 2 g of the composition on the alopecic zone, at a frequency of one to two applications per day, during 1 to 7 days a week and CE? C1. for a period of 1 at 6 months.
The compositions can. especially be used in the treatment of alopecia areata, the fall of hair, peeling dermatitis.
The following examples: bridge intended to illustrate l0 the invention without presenting a character limiting.
PREPARATION EXAMPLES
Amino-2 methyl-4 piperidino-6 pyrimidine oxide-3 O
NH
Procedure:
15 g (9.35'10-2 mole) 2-amino-4-methyl chloro-6 pyrimidine oxide-3 are introduced in suspension in 150 ml piperidine. The mé: iange is heated to 100 ° C
for 8 hours. After cooling of the medium reaction, the precipitate is. filtered, washed with piperidine then ethyl ether. I1 is then added to 35 ml of an aqueous sodium hydroxide solution at 10 ~
containing 6 g of sodium chloride; we let shake 1/2 hour then the resulting precipitate is filtered which, after drying, is recrystallized from the water system ethanol (80/20).
Mass obtained = 12.5 g Yield = 64%
Mp = 262 ° C
Elementary analysis for C1oH16N40; PM = 208.
CHNO
Calculated 57.69 7.69 26.92 7.69 Found 57.76 7.73 26.81 7.71 1 H and 13 C NMR spectra as well as the l0 mass spectrum conform to the structure.
Amino-2 methyl-4 pyrrolidino-6 pyrimidine oxide-3 Procedure:
In a 250 ml knitted fabric provided with an agitator magnetic, thermometer and refrigerant, we place 9 g (5.61 ~ 10-2 mole) 2-amino-4-methyl-chloro-6 pyrimidine oxide-3 suspended in 90 ml of pyrrolidine. The reaction medium is stirred for 2 2o hours at room temperature, i.e. 25 ° C. After having cooled to 5 ° C, the precipitate is filtered on glass sintered. It is washed with 100 m = L of acetone then with 2x100 ml of ethyl ether. Mass obtained = 8.85 g.
The precipitate is recrystallized from a mixture acetonitrile-water (95/5). A precipitate is obtained in white glitter.
Mass obtained = 4.70 g Yield = 43 ~
Mp = 260 ° C (decomposition).
Elementary analysis for C9H19N40; PM = 194 Calculated 55.67 7.22 28.86 8.25 Found 55.69 7.29 29.03 8.37 13C NMR and mass spectra are consistent to the structure.
Amino-2 methvl-4 morpholino-6 pvrimidine oxvde-3 Procedure:
In a 100 ml three-necked flask fitted with an agitator 1o magnetic, a thermometer and a coolant, we place 5 g (3.12'10-2 mole) of 2-amino-4-methyl-chloro-6 pyrimidine oxide-3 extra: oension in 50 ml of morpholine. The reaction medium is stirred for 2 hours at room temperature, i.e. 25 ° C. After having cooled to 5 ° C, the precipitate is filtered on glass sintered. It is washed with 2x50 ml of acetone and then with 2x50 ml of ethyl ether. Mass obtained = 9.10 g.
The precipitate is taken up in 90 ml of potash alcoholic at 10 ~. Stir 1 hour then filter on 2o a sintered glass previously filled with silica. The solution is evaporated to dryness.
The precipitate is recrystallized from a mixture acetonitrile-water (90/10).
Mass obtained = 2.1 g Yield = 35 ~
Mp> 260 ° C
Elementary analysis for C9H19N402; PM = 210 Calculated 51.43 6.66 26.67 15.24 Found 51, 48 6, 7.L 26, 57 15, 48 NMR spectra of 13C ~~ t mass are consistent to the structure.
Amino-2 methyl-4 t; hiomorpholino-6 pyrimidine oxide-3 The procedure described in Example 3 is followed, but using thiomorpholine.
Temperature: 25 ° C
lo Time: 2 hours Recrystallization from acetonitrile-ethanol (90/10) Yield = 42 ~
Mp = 243 ° C
Elementary analysis for C9H14N40S; PM = 226 Calculated 47.78 6.19 24.78 7.08 14.16 Found 47.88 6.25 24.86 7.22 14.03 NMR spectra of 13C ~~ t mass are consistent to the structure.
2o Amino-2 methyl-4 (N-méthy7_pipérazino) -6 pyrimidine 3-oxide The procedure described in Example 3 is followed, using N-methylpiperazine.
Temperature: 30 ° C
Time: 18 hours Recrystallization from the acetonitrile system-ethanol (50/50) Yield = 36 ~
Mp = 220 ° C
Elemental analysis for CloH1 ~ N50'1 / 4H20; PM = 223 CHNO
Calculated 52, 75 7, 6 ~~ 30, 77 8, 79 Found 52, 90 7, 6 ~ 30, 95 8, 83 Calculated with 0.25 mole H ~ 0 13C NMR and mass spectra are consistent to the structure.
Amino-2 methvl-4 diethvlamino-6 pvrimidine oxide-3 Procedure:
In a 250 ml three-necked flask fitted with an agitator 1o magnetic, a thermometer and a coolant, we place 10 g (6.24'10-2 mole) 2-amino-4-methyl-chloro-6 pyrimidine oxide-3 suspended ~; ion in 70 ml of ethanol.
10 equivalents of diethylamine, i.e. 60 ml. he reaction medium is 15 heated at 50 ° C for 24 hours. Cool to 5 ° C
then 70 ml of alcoholic potash are added to 10 ~.
Shake for 1 hour. We f_Lltre on a sintered glass previously filled with silica. The solution is evaporated to dryness.
20 Masse obtenue= 9,5 g.
Le précipité est recristallisé dans l'acétonitrile.
Masse= 7,15 g Rendement= 58~
25 P. F.= 188°C
Analyse élémentaire pour CgH16~40: PM= 196 Calcul 55,10 8,16 28,57 8,16 Trouv 54,93 8,13 28,77 8,40 Les spectres de RMN 13C ~~t de masse sont conformes à la structure.
Amino-2 méthyl-4 diméthylamino-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 6, en utilisant la diméthylamine.
Température: 25°C
lo Temps: 3 heures Recristallisation dans le système acétonitrile-eau (90/10) Rendement= 67~
P. F.= 222°C
Analyse élémentaire pour C~HlzN40% PM= 168 Calculé 50,00 7,14 33,33 9,52 Trouvé 49,99 7,16 33,29 9,64 Les spectres de RMN 13C, 1H et de masse sont conformes à la structure.
2o Amino-2 méthyl-4 diallylamino-6 pyrimidine oxyde-3 Mode opératoire:
Dans un tricol de 100 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on place 5 g (3, 1210-2 mole) d' amino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 en suspen~;ion dans 50 ml d'éthanol.
On ajoute à température ambiante 2,2 équivalents de diallylamine, soit 6,7 g. Le milieu réactionnel est chauffé à 60°C pendant 24 heures.
On refroidit à 5°C puis on filtre le précipité
correspondant au reste de l'amino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3. La solution est évaporée à sec. On additionne de l'ét;hanol chlorhydrique jusqu'à pH acide.
Par addition d'éther éthylique, on précipite le monochlorhydrate de l'amino-2 méthyl-4 diallylamino-6 pyrimidine oxyde-3.
Ce précipité est recristallisé dans un mélange acétone/éthanol.
Masse obtenue= 1 g Rendement= 12 P. F.= 166°C
Le dérivé est isolé sous forme de son chlorhydrate.
Analyse élémentaire pour C11H1~N40C1: PM= 256,5 Calculé 51,45 6,63 21,83 6,23 13,84 Trouvé 51, 56 6, 65 21, 92 6, 38 13, 72 Les spectres de RMN et de masse sont conformes à
la structure.
Amino-2 méthyl-4(n-butylamino)--6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, en utilisant la n-butylamine.
2o Température : 55°C
Temps: 18 heures Recristallisation dans _Le système acétonitril-eau (70/30) Rendement= 49~
P. F.= 216°C
Analyse élémentaire pour C9H16N40; PM= 196 Calculé 55,10 8,16 28,57 8,16 Trouvé 54,91 8,22 28,72 8,25 Les spectres de RMN 1H et de masse sont conformes à la structure.
Amino-2 méthyl-4 benzylamino-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, en utilisant la benzylamine.
Température: 60°C
Temps: 6 heures 1o Recristallisation dans le système eau-éthanol (75/25) Rendement= 53~
P. F.= 226°C
Analyse élémentaire pour ClzH1~N40; PM= 230 C 1-i N 0 Calculé 62, 60 6, 09 24, 35 6, 95 Trouvé 62,69 6,02 24,43 7,06 Les spectres de RMN 1H et de masse sont conformes à la structure.
Ethoxycarbonylamino-2 méthyl-4 ~ipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 H3C \ NH2 H3C /O~/
NE: t + C2H50COC1 --N
Par action du chloroformiate- d'éthyle sur l'amino-2 méthyl-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3, en présence de triéthylamine, on obtient le carbamate d'éthyle attendu.
Mode opératoire:
Dans un tricot de 50 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'une ampoule à
addition, on place 2 g (1,2510-2 mole) d'amino-2 lo méthyl-4 pipéridino-6 pyrimicline oxyde-3 en suspension dans 20 ml de dichlorométhane préalablement séché sur tamis moléculaire. On ajoute 1 équivalent de triéthylamine, soit 1,35 ml. On refroidit le milieu réactionnel à 0°C et on additionne goutte-à-goutte 1 équivalent de chloroformiate d' éthyle, soit 1, 05 g. On laisse revenir à température ambiante (25°C) et on agite 2 heures.
On ajoute 10 ml d'eau au milieu réactionnel. La phase organique est extraite par:
- 10 ml d'acide chlorhydrique 1~
- 10 ml d'une solution de carbonate de sodium 1~
- 2x10 ml d'eau puis séchée sur sulfate de sodium.
Après filtration sur papier, la solution est évaporée. On obtient un précipité blanc.
Masse obtenue= 2 g Ce précipité est recristallisé dans 45 ml d'eau.
Masse obtenue= 1,60 g Rendement= 60~
5 P. F.= 1 34°C
Analyse élémentaire pour Cl3HZON403: PM= 280 Calculé 55,71 7,.14 20,00 17,14 Trouvé 55,80 7,.18 20,09 17,05 Les spectres de RMN 13C ~~t de masse sont conformes 10 à la structure.
Acétamido-2 méthyl-4 diméthylamino-6 pyrimidine oxyde-3 Suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 11, on fait réagir le chlorure d'acétyle, en présence 15 de triéthylamine, sur l'amino-2 méthyl-4 diméthylamino-6 pyrimidine oxyde-3.
Température: 25°C
Temps: 2 heures Recristallisation dans l'acétate d'éthyleméthanol 20 (50/50) Rendement= 10~
P. F.= 208°C
Analyse élémentaire pour C9H14N402; PM= 210 Calculé 51, 43 6, 67 26, 67 15, 24 Trouvé 51, 32 6, 66 26, 66 15, 36 25 Les spectres de RMN 13C et de masse sont conformes à la structure.
Méthyl-7 pyrrolidi.no-5-2H-oxa~~iazolo-1,2,4[2,3a pyrimidine-oxo-2 H3( ~H2 C1-C-N(CH3 ) 2 H C
N /
(Et)3N ~
Mode opératoire:
Dans un tricot de 50 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'une ampoule à
addition, on place 2 g (1,25'10-2 mole) d'amino-2 méthyl-4 pyrrolidino-6 pyrimidine oxyde-3 en suspension 1o dans 20 ml de dichlorométhane préalablement séché sur tamis moléculaire. On ajoute 2 équivalents de triéthylamine, soit 2,9 ml. On refroidit le milieu réactionnel à 0°C. On additionne goutte-à-goutte 2 équivalents de di.méthylcarbamoylchlorure, soit 2,2 g.
On laisse revenir à température ambiante (25°C) et on agite 2 heures.
On refroidit à 0°C puis on filtre le précipité
correspondant au chlorhydrate de triéthylamine. La solution est évaporée à sec. On reprend le solide obtenu dans de l'éthanol. Après avoir agité 1 heure, on filtre le précipité. Ce précipité est recristallisé
dans de l'éthanol.
Masse obtenue= 0,5 g Rendement= 23~
P.F.= 255°C (décomposition) Analyse élémentaire pour CloHlaN402~1isH20; PM= 220 Calculé 53,66 5,54 25,05 15,74 Trouvé 53,96 5,51 25,25 15,66 Les spectres de RMN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue.
Amino-2 méthyl-4 méthoxy-6 pyrimidine oxyde-3 O O
H3~ VHZ CH30Na H3C NH2 On dissout 10 g de sodium dans 750 ml de méthanol.
lo On ajoute 50 g d'amino-2 mét~hyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 et on porte le milieu réactionnel à reflux pendant 4 heures. On évapore le solvant, le mélange est dissous dans 250 ml d'E=_au et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, filtré puis basifié par addition de soude. Le précipité blanc obtenu est recristallisé dans de l'eau.
Rendement= 43~
P. F.= 210°C
Analyse élémentaire pour C6H9r1302'0, 15 HzO; PM= 155 C 1~ N 0 Calculé 45,66 5,90 26,63 21,81 Trouvé 45,77 5,93 26,56 21,84 Les spectres 13C RMN et de masse sont conformes à
la structure attendue.
EXEMPLE: 15 Amino-2 méthvl-4 éthoxy-6 pyr:imidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit à l' exemple 14, en utilisant l'éthanol.
Température: 80°C
Temps: 4 heures Après mise à sec du mélange réactionnel et addition d'éther, on filtre le précipité obtenu. On 1o évapore les eaux-mères et on précipite par de l'acétone. Le précipité blanc: obtenu est recristallisé
dans un mélange ac:étone/eau.
Rendement= 25~
P. F.= 155°C
Analyse élémentaire pour C~H11N302% PM= 169 C f~ N 0 Calculé 49,70 6,51 24,85 18,93 Trouvé 49, 34 6, 6 24, 63 18, 69 Les spectres 1H, 13C RMN et de masse sont conformes à la structure attendue.
2o Amino-2 méthyl-4 butyloxy-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opérato=_re décrit à l' exemple 14, en utilisant le butanol.
Température: 118°C
Temps: 4 heures Recristallisation dans un mélange éther de Pétrole/Acétone.
Rendement= 34~
P.F.= 137°C
Analyse élémentaire pour C9H15~'~302% PM= 197 Calculé 54,82 7,61 21,32 16,24 Trouvé 54,74 7,65 21,20 16,41 Les spectres 1H RMN et de masse sont conformes à
la structure attendue.
EXEMPLE: 17 Amino-2 méthyl-4(méthyl-1)éth:yloxy-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit à l' exemple 14, mais en utilisant l'isopropan~~l.
lo Température: reflux Temps: 48 heures Recristallisation dans un mélange acétonitrile-eau (98/2) Rendement= 10~
P. F.= 190°C
Analyse élémentaire pour CgH13N302% PM= 183 Calculé 52,46 7,10 22,95 17,49 Trouvé 52,44 7,20 22,92 17,58 Les spectres 1H RMN et de masse sont conformes à
la structure attendue.
Amino-2méthyl-4(diméthyl-2,2)propyloxy-6 pyrimidine oxyde-3 On dissout 0,32 g de sodium dans 50 ml de diméthyl-2, 2 propanol-1 à chaud. On ajoute 2 g (0, 0125 mole) d'amino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 et on porte le milieu réactionnel à 105°C pendant 22 heures. On verse le mélange encore chaud dans 300 ml d'une solution aqueuse de soude à 10~. On extrait avec de l'acétate d'éthyle et on sèche la phase organique avec du sulfate de sodium. On concentre et on obtient 5 une huile brune. On filtre sur gel de silice en utilisant un gradient d'élution avec acétate d'éthyle et méthanol. Après évaporati~~n, on obtient un produit brut solide qui est recri:~tallisé dans un mélange acétonitrile-eau (98/2).
lo Rendement= 17.%
P. F.= 213°C
Analyse élémentaire pour C1oH17N302; PM= 211 C ~ N 0 Calculé 56,87 8,06 19,90 15,16 Trouvé 56,74 8,04 19,80 15,15 Les spectres 1H RMN et de masse sont conformes à
la structure attendue.
15 EXFMPI~i's 19 Amino-2 méthyl-4(cyclohexyl--1)méthyloxy-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opérato_Lre décrit à l' exemple 14, en utilisant le cyclohexylméthanol.
20 Température: 85°C
Temps: 5 heures Recristallisation dans un mélange acétonitrile-eau (98/2) Rendement: 30~
25 P. F.= 161°C
Analyse élémentaire pour C12H19N302, '0, 1 H20; PM= 237 Calculé 60,25 8,04 17,57 14,13 Trouvé 60,26 8,05 17,60 14,10 Les spectres 1H RMN et ~~e masse sont conformes à
la structure attendue.
EXEMPLE: 2 0 Amino-2 méthyl-4(hexenyl-5)ox;y-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit à l' exemple 14, en utilisant l'hexène-5 0l-1.
Température: 85°C
Temps: 3 heures, 15 minutes Recristallisation dans l'acétonitrile 1o Rendement= 27 P. F.= 103°C
Analyse élémentaire pour C11H1~N302, 0, 1'H20; PM= 223 Calcul 58, 66 7, 18, 66 15, O1 Trouv 58,68 7,65 18,52 14,93 Les spectres 1H RMN et masse sont conformes de la structure attendue.
Amino-2 méthvl-4 benzyloxy-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit à l' exemple 14, en utilisant l'alcool benzylique.
2o Température: 83°C
Temps: 2 heures 30 minutes Recristallisation dans un mélange acétonitrile-eau (98/2) Rendement= 45~
P. F.= 188°C
Analyse élémentaire pour Cl2Hi:3N302% PM= 231 Calculé 62,33 5,62 18,18 13,85 Trouvé 62,40 5,59 18,06 13,89 Les spectres 1H RMN et de masse sont conformes à
la structure attendue.
EXEMPLE: 2 2 Amino-2 méthyl-4(diméthyl-2,4)phényloxy-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit à l' exemple 14, en utilisant le diméthyl-2,4 :phénol.
l0 Température : 7 5°C
Temps: 4 heures Recristallisation dans un mélange acétonitrile-eau (95/5) Rendement= 60~
P. F.= 214°C
Analyse élémentaire pour Cl3HisN30z% PM= 245 C I~ N O
Calculé 63,67 6,12 17,14 13,06 Trouvé 63,60 6,16 17,16 13,19 Les spectres 13C, 1H RMN et de masse sont conformes à la structure attendue.
Amino-2 méthvl-4 méthvlthio-6 pvrimidine oxvde-3 O O
H3 2 CH3SC~Na~ H3 2 W (1) Le composé (I) est obtE:nu par action du méthyl-thiolate de sodium, à chaud, sur l'amino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3.
Mode opératoire:
5 g (3,12'10-2 mole) d'amino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 sont introduits dans 75 ml de diméthoxy-1,2 éthane; on ajoute 5,46 g (7,81'10-2 mole) de méthylthiolate de sodium puis on porte à reflux 1o jusqu'à disparition du substrat de départ (tréaction=55 heures). Le précipité obtenu, après filtration du milieu réactionnel, est dissous dans le méthanol et additionné d'éthanol chlorh~~drique jusqu'à pH=2; le chlorhydrate du composé (1) est isolé, puis la base associée est libérée par ajout d'une solution de méthylate de sodium à 30~ dans le méthanol; après avoir éliminé les sels par précipitation à l'éther éthylique, le filtrat résultant est évaporé à sec puis recristallisé dans le système acétonitrile-éthanol (70/30). On obtient 1,55 g du composé (1).
Rendement= 29~
P. F.= 172°C
Analyse élémentaire pour C6H9N30S; PM= 171 Calculé 42,10 5,26 24,56 9,35 18,71 Trouvé 42,17 5,31 24,65 9,45 18,47 Les spectres 13C RMN et de masse sont conformes à
la structure attendue.
EXEMPLE: 2 4 Amino-2 méthvl-4 éthvlthio-6 ~yrimidine oxyde-3 5 g (3,1210-2 mole) d'amino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 sont introduits en suspension dans 75 ml de diméthoxy-1,2 éthane; on ajoute 3,92 g (4,68'10-z mole) d'éthylthio:Late de sodium, puis on porte à reflux jusqu'à di:~parition du substrat de lo départ (tréaction=18 heures) . Le précipité issu du milieu réactionnel est agité en suspension dans 30 ml d'eau puis filtré, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient 2,1 g du composé attendu.
Rendement= 36~
P. F.= 152°C
Analyse élémentaire pour C~H11N30S; PM= 185 Calculé 45,40 5,94 22,70 8,65 17,29 Trouvé 45, 33 5, 9-'i 22, 82 8, 78 17, 32 Les spectres 1H RMN et c~e masse sont conformes la structure attendue.
2 o EXEMPLE 2 5 Amino-2 méthyl-4 pyrimidine oxyde-3 H ~ MeOH/Na2C03 H
3 2 ~ 3 2 Pd/C H2 On mélange 15 g d'a:mino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3, 11 g de ~~arbonate de sodium, 2, 4 g de palladium/charbon à 10~ da:zs 1 litre de méthanol. On hydrogénolyse dana un appareil de PARR sous 2x105 Pa pendant 2 heures 30 minutes. On filtre le milieu réactionnel puis on évapore le solvant. Le précipité
5 est extrait par de l'acétate ~~'éthyle bouillant.
Rendement= 20~
P. F.= 145°C
Analyse élémentaire pour CSH~N30; PM= 125 Calculé 48,00 5,6 33,6 12,8 Trouvé 47,97 5,6 33,7 12,87 1o Les spectres 13C RMN et de masse sont conformes à
la structure attendue.
EXEMPI~F: 2 6 Sel interne de l'hydroxydE: de l'amino-2 méthyl-4 diméthvlamino-6 sulfooxy-3 pyrimidinium ~'.~H~
~N H3 ~ ~ FH3 0~ O O~S-O- Q N
~H ~ p ~ ~ ~ CH
15 H3 H3 (2 ) Ä une solution de 1,03 ml (0,006 mole) de N,N-diisopropyléthyl amine dana 8 ml de chloroforme refroidie dans la glace, on ajoute, sous agitation, 0,2 ml (0,003 mole) d'acide chlorosulfonique. Après attente 20 de 30 minutes, on ajoute 0,252 g (0,0015 mole) d'amino-2 méthyl-4 diméthylamino-6 pyrimidine oxyde-3 et on maintient 2 heures entre 0" et 5°C, sous azote. On filtre le précipité blanc qu:i s'est formé, puis on le lave avec un peu de chloroforme.
Après recristallisation dans un mélange diméthylformamide-eau, on obtient 0,11 g du composé (2) qui se décompose à 250°C. Le i_endement est de 30~.
Analyse élémentaire pour C~H12:N409S; PM= 248 Calculé 33,88 4,84 22,58 25,80 12,90 Trouvé 33,90 4,86 22,62 25,82 12,81 Spectre de masse: conforme.
1o Sel interne de l'hvdroxvde de l'amino-2 méthyl-4 pyrrolidino-6 sulfooxy-3 pyri:midinium NH2 ~ 0 N O=~=O
0~
Dans une suspension de 0,194 g (0,001 mole) d'amino-2 méthyl-4 pyrrolidino-6 pyrimidine oxyde-3, on ajoute sous agitation 0,32 g (0,002 mole) de complexe de trioxyde de soufre-pyridine et on maintient à
température ambiante pendant: 3 heures. On dilue la solution obtenue par 15 g d'eau glacée. On filtre le précipité blanc, puis on le lave avec un peut d'eau 2o glacée .
Après recristallisation dans un mélange diméthyl-formamide-eau, on obtient 0,085 g du composé (3) qui se décompose à 260°C.
Le rendement est de 31~.
Analyse élémentaire pour C9H14N4O4S; PM= 274 C H N O S
Calculé 39,42 5,11 20,44 23,36 11,68 Trouvé 39,35 5,16 20,33 23,36 11,61 Spectre de masse: conforme.
EXEMPLE: 2 8 Sel interne de l'hydroxyde de l'amino-2 méthyl-4 pipéridino-6 sulfooxy-3 pyrimidinium On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 27, en utilisant l'amino-2 méthyl-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3.
Le produit obtenu recristallisé dans un mélange lo diméthylformamide-eau est un monohydrate qui se décompose à 184°C.
Le rendement est de 73s.
Analyse élémentaire pour C1oH18N905S% PM= 306 Calculé 39,21 5,88 18,30 26,14 10,46 Trouvé 39,27 6,08 18,48 26,02 10,44 Spectre de masse: conforme.
Spectre 1H RMN: conforme.
Sel interne de l'hydroxyde de l'amino-2 méthyl-4 morpholino-6 sulfooxy-3 pyrimidinium 2o On suit le mode opératoire décrit à l' exemple 26, en utilisant l'am_ino-2 méthyl-4 morpholino-6 pyrimidine oxyde-3.
Le temps de réaction est. de 3 heures et la tempé-rature est maintenue entre 5 et 10°C.
Le produit obtenu recristallisé dans un mélange diméthylformamide-eau se décompose à 250°C.
Le rendement est de 56~.
Analyse élémentaire pour C9HIqNqOSS; PM= 290 C H N O S
Calculé 37,24 4,83 19,31 27,59 11,03 Trouvé 37,29 4,81 19,39 27,83 10,96 Spectre de masse: conforme.
Sel interne de l'hydroxyde de l'amino-2 méthyl-4 thiomorpholino-6 sulfooxy-3 pyrimidinium On suit le mode opérato~_re décrit à l' exemple 26, en utilisant l'amino-2 méthyl-4 thiomorpholino-6 lo pyrimidine oxyde-3.
Le temps de réaction est de 1 heure 30 minutes.
Le produit obtenu recr_~stallisé dans un mélange diméthylformamide-eau se décompose au-dessus de 260°C.
Le rendement est de 74%.
Analyse élémentaire pour C9H14N904S2; PM= 306 Calculé 35,29 4,57 18,30 20,91 20,91 Trouvé 35,15 4,50 18,35 21,10 20,88 Spectre de masse: conforme.
EXEMPLI's 31 Sel interne de l'hydroxyde de l'amino-2 méthyl-4 (méthyl-4 pipérazïno)-6 sulfooxy-3 pyrimidinium On suit le mode opérato_~re décrit à l' exemple 26, en utilisant l'amino-2 méthyl-4 (méthyl-4 pipérazino)-6 pyrimidine oxyde-3.
Le temps de réaction est de 3 heures.
Le produit obtenu recristallisé dans un mélange diméthylformamide-eau se décompose à 265°C.
Le rendement est de 20~.
Analyse élémentaire pour CloH1vN504S,'0,15 H20; PM= 303 Calculé 39,27 5,65 22,91 21,68 10,47 Trouvé 39,18 5,72 23,01 21,68 10,46 Spectre de masse: conforme.
Sel interne de l'hydroxyde de l'amino-2 méthyl-4 méthoxy-6 sulfooxy-3 pyrimidinium On suit le mode opératoire décrit à l' exemple 26, en utilisant l'amino-2 méth;yl-4 méthoxy-6 pyrimidine lo oxyde-3.
Le temps de réaction est de 1 heure 30 minutes.
Le rendement en produit brut est de 60~.
Spectre de masse: conforme.
Sel interne de l'hydroxyde de l'amino-2 méthyl-4 éthoxv-6 sulfooxy-3 pyrimidinium Ä une solution de 1,03 ml (0,006 mole) de N,N-diisopropyléthylamine dans 8 ml de chloroforme refroidie dans la glace, on ajoute, sous agitation, 0,2 2o ml (0,003 mole) d'acide chlorosulfonique. Après une attente de 30 minutes, on ajoute 0,253 g (0,0015 mole) d'amino-2 méthyl-4 éthoxy-6 pyrimidine oxyde-3 et on maintient 2 heures entre 0°~~ et 5°C, sous azote. Le solvant est évaporé. Le résidu repris dans un peu d'eau laisse cristalliser un produit blanc que l'on filtre et sèche.
Le rendement en produit brut est de 25~.
Spectre de masse: conforme.
EXEMPLE: 3 4 Amino-2 tétraméthylène-4,5 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 lère partie:
5 Préparation de l'amino-2 tét:raméthylène-4,5 hydroxy-6 pyrimidine.
Dans un tricol, muni d'un réfrigérant, d'un ther-momètre et d'une entrée d'~irgon, on dissout 2,15 g (9,35'10-2 m) de sodium dans 70 ml d'éthanol absolu puis 10 on ajoute 8,95 g (9,3710-2 mole) de chlorure de guanidinium par portions solides en maintenant la température à 25°C.
On procède ensuite à une coulée progressive de 16,66 ml d'éthylcyclohexanone-2 carboxylate à 90~
15 ( 9, 3710-2 m) introduite au préalable dans une ampoule à
brome; le temps d'écoulement est de 20 mn et la température de la réaction exotherme se développe jusqu' à 45°C.
Lorsque la température du milieu réactionnel est 2o revenue à l'ambiante, on filtre le précipité, on le lave abondamment à l'eau pour éliminer le chlorure de sodium puis à l'éthanol; la masse brute ainsi obtenue est recristallisée dans l'eau.
Masse recristallisée: 11,84 g 25 Rendement= 76,3%
Analyses:
P. F.= 300°C
Analyse élémentaire pour C$H11N30; 0, 1H20; PM= 165 Calculé 57,55 6,65 25,18 10,55 Trouvé 57,57 6,73 25,09 10,56 Les spectres RMN 1H et ~~e masse sont conformes à
la structure attendue.
2ème partie:
Préparation de l'amino-2 tétraméthylène-4,5 chloro-6 pvrimidine.
Dans un tricot de 250 rr.l, muni d'un thermomètre, d'un réfrigérant surmonté d'une garde à chlorure de calcium et d'une agitation magnétique, on introduit 10 g ( 6' 10-2 m) d' amino-2 tét~raméthylène-4, 5 hydroxy-6 pyrimidine dans 1C)0 ml d'oxychlorure de phosphore.
On chauffe l.e milieu à 100°C pendant 1/2 heure, puis on laisse revenir à température ambiante.
L'oxychlorure de phosphore est évaporé; l'huile obtenue est versée lentement sur une solution aqueuse d'ammoniaque à 6,6% (300 ml) en maintenant la température inférieure à 10°C.
On agite 1/2 heure et on filtre le précipité blanc obtenu qu'on lave à l'eau jusqu'à neutralité.
La masse brute ainsi ré~:upérée est recristallisée dans l'éthanol.
Masse recristallisée= 4 g Rendement= 36,4 Analyses:
P. F.= 207°C
Analyse élémentaire pour C$HloN3Cl; PM= 183, 5 Calculé 52,32 5,45 22,89 19,34 Trouvé 52,27 5,49 22,98 19,46 Les spectres de RMN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue.
Sème partie:
Préparation de l'amino-2 tétraméthylène-4,5 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 Dans un tricot d'un litre muni d'un thermomètre et d'une agitation magnétique, on introduit 30 g (16,34'10-2 mole) d'amino-2 tE=traméthylène-4,5 chloro-6 lo pyrimidine en suspension dans 600 ml de méthanol; on ajoute alors 76,2 g (1.,5 équivalent) d'acide métachloroperbenzoïque à 55~ en maintenant la température à 5°C.
On laisse ensuite agiter 4 heures à l'ambiante (25°C) .
Le milieu réactionnel est filtré et le précipité
isolé est lavé au méthanol froid, puis à l'éther éthylique.
Masse obtenue= 28,5 g 2o Rendement= 87%
Analyses:
P. F.= 188°C
Analyse élémentaire pour C$HloC1N30; PM= 199, 5 C H N 0 Cl Calculé 42,12 5,01. 21,05 8,02 17,79 Trouvé 48,07 5,0~~ 21,09 7,95 17,85 Les spectres de RMN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue.
4ème partie Préparation de l'amino-2 tétraméthylène-4,5 pipé-ridino-6 pyrimidine oxyde-3 H ( NH ~ NH
2 ~ 2 Mode opératoire:
g (510-' mole) d'amino-2 tétraméthylène-4,5 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 sont introduits dans 100 ml de pipéridine; le milieu rèactionnel est chauffé à
reflux pendant 8 heures, re:Eroidi à l'ambiante, puis lo filtré sur fritté. Le précipité obtenu est additionné
par portions solides à une solution réfrigérée de 30 cc d'eau dans laquelle on a dissous 2 g de soude et 3 g de chlorure de sodium. On agite 1 heure, on filtre, puis on lave à l'eau jusqu'à neutralité; les cristaux blancs sont recristallisés dans un mélange eau/éthanol (50/50).
Masse obtenue= 5,4 g Rendement= 43,5 Analyses:
P.F.= 178°C
Analyse élémentaire pour Cl3HZON40; 0, 3 H20 PM= 248 Calculé 61,56 5,.13 22,09 8,21 Trouvé 62,02 8,.11 22,19 8,24 Les spectres de RMN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue.
EXEMPLE: 3 5 Amino-2 tétraméthylène-4,5 butoxy-6 pyrimidine oxyde-3 Mode opératoire:
Dans un tricot, muni d'tzn réfrigérant, d' un ther-momètre et d'une entrée d'argon, on ajoute 1,72 g (7,5'10-2 m) de sodium dans 100 ml de butanol anhydre, on agite pendant 3/4 d'heure en laissant se développer l'exothermicité liée à la formation du butylate de sodium. On additionne ensuite par portions solides, 10 g (510-2 m) d'amino-2 tétraméthylène-4,5 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 puis on chauffe au reflux du butanol durant 1 heure.
Après refroidissement d.u milieu réactionnel, on filtre et on ajuste le filtrat à neutralité par addition d'éthanol chlorhydrique; le chlorure de sodium est éliminé, puis la phase organique est lavée avec 30 ml d'eau distillée, évaporée à sec et le résidu 2o huileux résultant est précipité par addition d'éther éthylique. On agite dans un bain d'eau glacée durant 1/2 heure, puis on filtre.
La masse brute obtenue (9 g) est recristallisée dans un mélange acétonitrile/éthanol (50/50), on récupère ainsi 4,65 g du composé pur.
Rendement= 39~
Analyses:
P. F.= 166°C
Analyse élémentaire pour C12H19N302; PM - 237 Calculé 60,76 8,02 17,72 13,50 Trouvé 60,76 8,06 17,78 13,69 Les spectres de RMN 13C et de masse sont conformes à la structure attendue.
EXEMPLE: 3 6 Amino-2 méthvl-4 anilino-6 pyrimidine oxyde-3 5 Dans un tricol, muni d' un réfrigérant, d' un ther-momètre et d'une agitation magnétique, on place 20 g d'amino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3, 25,65 g d'aniline et 100 ml d'éthanol. Le milieu réactionnel est porté à 55°C pendant 4 heures.
lo Après être revenu à température ambiante, on filtre sur papier, puis on évapore à sec, l'huile est reprise dans 10 m:l d'éthanol, puis amenée à pH = 4 par addition d'éthanol chlorhydrique. On additionne 100 ml d'éther éthylique. Un produit beige précipite. Ce 15 précipité est filtré, lavé par de l'éther éthylique, séché sous vide, puis repris dans 50 ml de soude. Après 1 heure d'agitation, le précipité est filtré, lavé par de l'eau jusqu'à neutralité, séché sous vide sur pentoxyde de phosphore. On recristallise dans 120 ml de 2o diméthylformamide et on obtient 3,1 g d'amino-2 méthyl-4 anilino-6 pyrimidine oxyde-3.
Rendement= 11,5 Analyses:
P. F.= 260°C
25 Analyse élémentaire pour C11Hi2N20; PM= 216 C H N O
Calcul 61,12 5,50 25,92 7,40 Trouv 61,12 5,50 25,82 7,62 Les spectres de masse et RMN 1H sont conformes la structure attendue.
Amino-2 méthyl-4 (N-méthylphénéthylamino)-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit à l' exemple 36, en utilisant la N-méthylphénéthylamine.
Température= 40°C
Temps: 3 heures Recristallisation dans acétonitrile Rendement= 33~
P. F.= 170C
1o Analyse lmentaire pour C14H1gN9O;PM= 258 C ~ N O
Calcul 65,12 6,98 21,70 6,20 Trouv 64,82 6,96 21,50 6,64 Les spectres de masse et 1H sont conformes RMN
la structure attendue.
Amino-2 méthyl-4 héxamét:nylèneimino-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 3, en utilisant l'hexaméthylèneimine.
Température= 80°C
Temps: 3 heures Recristallisation dans acétonitrile/ethanol (70/30) Rendement= l'7 P.F.= 218°C
Analyse élémentaire pour C11H18N40; PM= 222 Calculé 59,46 8,10 25,22 7,20 Trouvé 59,47 8,21 25,40 7,30 Les spectres de masse et RMN 1H sont conformes à
la structure attendue.
EXEMPLE: 3 9 Sel interne de l'hydroxyde de l'amino-2 tétraméthylène-4,5 butoxy-6 sulfooxy-3 pyrimidinium Ä une solution de 1,2 ml (0,007 m) de N,N-diisopropyléthylamine dans 6 ml de chloroforme refroidie dans la glace, est ajouté, sous agitation, 0,12 ml (0,003 m) d'acide chlorosulfonique. Après 1o attente de 30 minutes, on ,joute 0,237 g (0,001 m) d'amino-2 tétramét=hylène-4,5 butoxy-6 pyrimidine oxyde-3 et on maintient 2 heures entre 0° et 5°C, sous azote.
Le solvant est évaporé. Le :résidu est repris dans un peu d'eau, on obtient un produit cristallin blanc que l'on filtre. Après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide/eau, on obtient 0,13 g de cristaux blancs qui se décomposent à 122°C.
Rendement= 41~
Analyse élémentaire pour C12H19N305S; 0, 21 HzO; PM= 317 Calcul 44,89 6,05 13,09 25,9 9,97 Trouv 44,89 6,08 13,09 26,02 9,93 Les spectres de masse et RMN 1H sont conformes la structure attendue.
Sel interne de l'hydroxyde de l'amino-2 méthyl-4 N-méthvlphénéthvlam:ino-6 sulfooxy-3 pyrimidinium lère méthode:
CH3 ~ _H3 \HC.-~- C: /\
CH3/ 0=S=0 CH3 yN /CH3 \ O ~ O /CH3 0 -0- ~ ld O~N' ~ ~ CH -CH \ r \CH z-- CH 2 ~\ /
Ä une solution de 0,7'<? ml (0,0042 m) de N,N-diisopropyléthylamine dans 6 ml de chloroforme refroidie dans la glace, es~~~ ajouté, sous agitation, 0,133 ml (0,002 m) d'acidE: chlorosulfonique. Après attente de 30 minutes, on ajoute 0,258 g (0,001 m) d'amino-2 méthyl-4 N-méthylplzénéthylamino-6 pyrimidine oxyde-3 et l' on maintient pendant 3 heures entre 0° et 5°C, sous azote. Le solvant est évaporé. On reprend le 1o résidu dans un peu d'eau, on obtient un produit cristallin blanc que l'on filtre. Après recristallisation dans un mé:Lange acétonitrile/eau, on obtient 0,27 g de sel interne qui se décompose à 213°C.
Rendement= 80%
Analyse élémentaire pour C14H18N40qS; 0, 25 H20; PM= 338 C H N O S
Calculé 49, 05 5, 40 16, 35 19, 85 9, 34 Trouvé 48,98 5,2~~ 16,27 19,94 9,43 Les spectres de masse et RMN 1H sont conformes à
la structure attendue.
2ème méthode:
Dans une suspension de 0,258 g (0,001 m) d'amino-2 2o méthyl-4 N-méthy:Lphénéthylamino-6 pyrimidine oxyde-3 dans 3 ml de diméthylformamide est ajouté sous agitation 0,32 g (0,002 m) cte complexe de trioxyde de soufre/pyridine. Après 2 heL.res à 15-20°C, on ajoute 0,16 g (0,001 m) du complexe et laisse encore 1 heure à
15-20°C. On dilue la solution obtenue par 15 g d'eau glacée. On filtre le précipité blanc obtenu, et on le lave à l'eau glacée. Après recristallisation dans un mélange acétonitrile/eau, on obtient 0,24 g de sulfate interne qui se décompose à 213°C.
Rendement= 7 J.
lo Sel interne de l'hydroxydE: de l'amino-2 méthyl-4 anilino-6 sulfooxy-3 pyrimidinium On suit le mode opératoure de la première méthode décrit à l'exemple 40 en utilisant 0,216 g d'amino-2 méthyl-4 anilino-6 pyrimidine oxyde-3. Le produit obtenu recristallisé dans un mélange acétonitrile/eau, se décompose au-dessus de 260°C.
Rendement= 64~
Analyse élémentaire pour CllHiaN404S% PM= 296 Calculé 44,59 4,05 18,92 21,62 10,82 Trouvé 44,68 4,07 18,95 21,54 10,69 Les spectres de masse et RMN 1H sont conformes à
la structure attendue.
Sel interne de l'hydroxydE= de l'amino-2 méthyl-4 hexaméthvlèneimino-6 sulfooxy-3 pyrimidinium On suit le mode opératoire de la première méthode décrit à l'exemple 40 en utilisant 0,222 g d'amino-2 méthyl-4 hexaméthylèneimine-6 pyrimidine oxyde-3. Le produit obtenu recristal_Lisé dans un mélange acétonitrile/eau, se décompose au-dessus de 195°C.
Rendement= 46~
Analyse élémentaire pour CllHisN404S: PM= 302 Calculé 43,71 5,96 18,54 21,19 10,60 Trouvé 43,79 6,04 18,71 21,20 10,40 Les spectres de masse et RMN 1H sont conformes à
5 la structure attendue.
EXEMPLES DE FORMULATION
On prépare une lotion destinée au traitement de la chute des cheveux, ayant la composition suivante:
Lotion 1 - Amino-2 méthyl-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 (exemple 1) 5,0 g - Propylèneglycol 23,0 g - Ethanol 55,0 g - Eau qsp 100,0 g T .. ~ ~ .v .-.
- Amino-2 méthyl-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 (exemple 1) 2,0 g - Ethanol 49,0 g - Eau qsp 49,0 g T .-. i- s - Amino-2 méthyl-4 morpholin~~-6 pyrimidine oxyde-3 (exemple 3) 2,0 g - Propylèneglycol. 4,9 g - Ethanol 93,1 g Lotion 4 - Amino-2 méthyl-4 diméthylamino-6 pyrimidine oxyde-3 (exemple 7) 5,0 g - Propylèneglycol. 23,0 g - Ethanol 55,0 g - Eau qsp 100,0 g Lotion 5 - Amino-2 méthyl-4 diméthyla:mino-6 pyrimidine oxyde-3 (exemple 7) 2,0 g - Propylèneglyco7_ 4,9 g - Ethanol 93,1 g T .~ 1- .~.
- Amino-2 méthyl-4 butyloxy-6 pyrimidine oxyde-3 (exemple 16) 8,0 g - Propylèneglycol 23,0 g - Ethanol 55,0 g - Eau qsp 100,0 g Lotion 7 - Amino-2 méthyl-4 méthoxy-6 pyrimidine oxyde-3 (exemple 14) 1,0 g - Propylèneglycol 5,0 g - Ethanol 94,0 g T ~ 1 s - Amino-2 méthyl-4 éthoxy-6 5,0 g pyrimidine oxyde-3 (exemple 15) - Ethanol 47,5 g - Eau 47, 5 g Lotion 9 - Amino-2 méthyl-4 pyrimidine oxyde-3 (exemple 25) 3,0 g - Ethanol 30,0 g - Propylèneglycol 20,0 g - Eau qsp 100,0 g .... ~ n - Amino-2 méthyl-4 pyrimidine oxyde-3 (exemple 25) 2,0 g - Propylèneglycol 4,9 g - Ethanol 93,1 g On applique 1 à 2 g de chacune de ces lotions sur les zones alopéciques du cuir chevelu, à raison d'une application par -jour pendant= 7 jours par semaine et ceci pendant 3 mo=is. 20 Mass obtained = 9.5 g.
The precipitate is recrystallized from acetonitrile.
Mass = 7.15 g Yield = 58 ~
25 mp = 188 ° C
Elementary analysis for CgH16 ~ 40: PM = 196 Calculation 55.10 8.16 28.57 8.16 Found 54.93 8.13 28.77 8.40 NMR spectra of 13C ~~ t mass are consistent to the structure.
Amino-2 methyl-4 dimethylamino-6 pyrimidine oxide-3 The procedure described in Example 6 is followed, using dimethylamine.
Temperature: 25 ° C
lo Time: 3 hours Recrystallization from the acetonitrile-water system (90/10) Yield = 67 ~
Mp = 222 ° C
Elementary analysis for C ~ HlzN40% PM = 168 Calculated 50.00 7.14 33.33 9.52 Found 49.99 7.16 33.29 9.64 The 13C, 1H and mass NMR spectra are conform to the structure.
2o-Amino-2 methyl-4 diallylamino-6 pyrimidine oxide-3 Procedure:
In a 100 ml three-necked flask fitted with an agitator magnetic, thermometer and refrigerant, we place 5 g (3, 1210-2 mole) 2-amino-4-methyl-chloro-6 pyrimidine oxide-3 suspended ~; ion in 50 ml of ethanol.
2.2 equivalents of diallylamine, or 6.7 g. The reaction medium is heated at 60 ° C for 24 hours.
Cool to 5 ° C and then filter the precipitate corresponding to the rest of the amino-2 methyl-4 chloro-6 pyrimidine oxide-3. The solution is evaporated to dryness. We adds et; hanol hydrochloric until acid pH.
By addition of ethyl ether, the 2-amino-4-methylally diallylamino-6 hydrochloride pyrimidine oxide-3.
This precipitate is recrystallized from a mixture acetone / ethanol.
Mass obtained = 1 g Yield = 12 Mp = 166 ° C
The derivative is isolated in the form of its hydrochloride.
Elementary analysis for C11H1 ~ N40C1: PM = 256.5 Calculated 51.45 6.63 21.83 6.23 13.84 Found 51, 56 6, 65 21, 92 6, 38 13, 72 NMR and mass spectra conform to the structure.
Amino-2 methyl-4 (n-butylamino) - 6 pyrimidine oxide-3 We follow the procedure described in the example 2, using n-butylamine.
2o Temperature: 55 ° C
Time: 18 hours Recrystallization from _The acetonitrile-water system (70/30) Yield = 49 ~
Mp = 216 ° C
Elementary analysis for C9H16N40; PM = 196 Calculated 55.10 8.16 28.57 8.16 Found 54.91 8.22 28.72 8.25 1H NMR and mass spectra are consistent to the structure.
Amino-2 methyl-4 benzylamino-6 pyrimidine oxide-3 We follow the procedure described in the example 2, using benzylamine.
Temperature: 60 ° C
Time: 6 hours 1o recrystallization in the water-ethanol system (75/25) Yield = 53 ~
Mp = 226 ° C
Elementary analysis for ClzH1 ~ N40; PM = 230 C 1-i N 0 Calculated 62, 60 6, 09 24, 35 6, 95 Found 62.69 6.02 24.43 7.06 1H NMR and mass spectra are consistent to the structure.
Ethoxycarbonylamino-2 methyl-4 ~ 6-iperidino pyrimidine 3-oxide H3C \ NH2 H3C / O ~ /
NE: t + C2H50COC1 -NOT
By the action of ethyl chloroformate on amino-2 methyl-4 piperidino-6 pyrimidine oxide-3, in presence of triethylamine, carbamate is obtained ethyl ethyl expected.
Procedure:
In a 50 ml knitted fabric provided with an agitator magnet, a thermometer and a light bulb addition, place 2 g (1.2510-2 mole) of amino-2 lo methyl-4 piperidino-6 pyrimicline oxide-3 in suspension in 20 ml of dichloromethane previously dried on molecular sieve. We add 1 equivalent of triethylamine, i.e. 1.35 ml. We cool the medium reaction at 0 ° C. and 1 dropwise added equivalent of ethyl chloroformate, that is 1.05 g. We let return to room temperature (25 ° C) and shakes for 2 hours.
10 ml of water are added to the reaction medium. The organic phase is extracted by:
- 10 ml of hydrochloric acid 1 ~
- 10 ml of a sodium carbonate solution 1 ~
- 2x10 ml of water then dried over sodium sulfate.
After filtration on paper, the solution is evaporated. A white precipitate is obtained.
Mass obtained = 2 g This precipitate is recrystallized from 45 ml of water.
Mass obtained = 1.60 g Yield = 60 ~
5 PF = 1 34 ° C
Elementary analysis for Cl3HZON403: PM = 280 Calculated 55.71 7 .14 20.00 17.14 Found 55.80 7, .18 20.09 17.05 NMR spectra of 13C ~~ t mass are consistent 10 to the structure.
2-acetamido-4-methyl-6-dimethylamino pyrimidine oxide-3 According to the procedure described in the example 11, acetyl chloride is reacted in the presence 15 of triethylamine, on 2-amino-4-methyl-dimethylamino-6 pyrimidine oxide-3.
Temperature: 25 ° C
Time: 2 hours Recrystallization from ethyl methanol acetate 20 (50/50) Yield = 10 ~
Mp = 208 ° C
Elementary analysis for C9H14N402; PM = 210 Calculated 51, 43 6, 67 26, 67 15, 24 Found 51, 32 6, 66 26, 66 15, 36 25 13 C NMR and mass spectra are consistent to the structure.
7-methyl-pyrrolidi.no-5-2H-oxa ~~ iazolo-1,2,4 [2,3a pyrimidine-oxo-2 H3 (~ H2 C1-CN (CH3) 2 HC
NOT /
(And) 3N ~
Procedure:
In a 50 ml knitted fabric provided with an agitator magnet, a thermometer and a light bulb addition, place 2 g (1.25'10-2 mole) of amino-2 4-methyl-6-pyrrolidino pyrimidine oxide-3 in suspension 1o in 20 ml of dichloromethane previously dried on molecular sieve. We add 2 equivalents of triethylamine, i.e. 2.9 ml. We cool the medium reaction at 0 ° C. We add drop by drop 2 equivalents of di.methylcarbamoylchloride, i.e. 2.2 g.
Leave to return to room temperature (25 ° C) and shakes for 2 hours.
Cool to 0 ° C and then filter the precipitate corresponding to triethylamine hydrochloride. The solution is evaporated to dryness. We take the solid obtained in ethanol. After stirring for 1 hour, we filters the precipitate. This precipitate is recrystallized in ethanol.
Mass obtained = 0.5 g Yield = 23 ~
Mp = 255 ° C (decomposition) Elemental analysis for CloHlaN402 ~ 1isH20; PM = 220 Calculated 53.66 5.54 25.05 15.74 Found 53.96 5.51 25.25 15.66 1H NMR and mass spectra are consistent to the expected structure.
Amino-2 methyl-4 methoxy-6 pyrimidine oxide-3 OO
H3 ~ VHZ CH30Na H3C NH2 10 g of sodium are dissolved in 750 ml of methanol.
lo We add 50 g of amino-2 met ~ hyl-4 chloro-6 pyrimidine oxide-3 and the reaction medium is brought to reflux for 4 hours. The solvent is evaporated, the mixture is dissolved in 250 ml of E = _au and 30 ml of acid concentrated hydrochloric acid, filtered and then basified by addition of soda. The white precipitate obtained is recrystallized from water.
Yield = 43 ~
Mp = 210 ° C
Elementary analysis for C6H9r1302'0, 15 HzO; PM = 155 C 1 ~ N 0 Calculated 45.66 5.90 26.63 21.81 Found 45.77 5.93 26.56 21.84 13C NMR and mass spectra conform to the expected structure.
EXAMPLE: 15 Amino-2 methvl-4 ethoxy-6 pyr: imidine oxide-3 The procedure described in Example 14 is followed, using ethanol.
Temperature: 80 ° C
Time: 4 hours After the reaction mixture has dried and addition of ether, the precipitate obtained is filtered. We 1o evaporates the mother liquors and precipitates with acetone. The white precipitate: obtained is recrystallized in an ac: etone / water mixture.
Yield = 25 ~
Mp = 155 ° C
Elementary analysis for C ~ H11N302% PM = 169 C f ~ N 0 Calculated 49.70 6.51 24.85 18.93 Found 49, 34 6, 6 24, 63 18, 69 1H, 13C NMR and mass spectra are consistent to the expected structure.
2o Amino-2 methyl-4 butyloxy-6 pyrimidine oxide-3 We follow the operato = _re mode described in example 14, using butanol.
Temperature: 118 ° C
Time: 4 hours Recrystallization from an ether mixture of Oil / Acetone.
Yield = 34 ~
Mp = 137 ° C
Elementary analysis for C9H15 ~ '~ 302% PM = 197 Calculated 54.82 7.61 21.32 16.24 Found 54.74 7.65 21.20 16.41 1H NMR and mass spectra are in accordance with the expected structure.
EXAMPLE: 17 Amino-2 methyl-4 (methyl-1) eth: yloxy-6 pyrimidine oxide-3 The procedure described in Example 14 is followed, but using isopropan ~~ l.
lo Temperature: reflux Time: 48 hours Recrystallization from an acetonitrile-water mixture (98/2) Yield = 10 ~
Mp = 190 ° C
Elementary analysis for CgH13N302% PM = 183 Calculated 52.46 7.10 22.95 17.49 Found 52.44 7.20 22.92 17.58 1H NMR and mass spectra are in accordance with the expected structure.
Amino-2methyl-4 (2,2-dimethyl) propyloxy-6 pyrimidine 3-oxide 0.32 g of sodium is dissolved in 50 ml of 2,2-dimethyl-2 propanol-1 hot. 2 g are added (0.0125 mole) of amino-2 methyl-4 chloro-6 pyrimidine oxide-3 and the reaction medium is brought to 105 ° C for 22 hours. Pour the still hot mixture into 300 ml of an aqueous solution of sodium hydroxide at 10 ~. We extract with ethyl acetate and the organic phase is dried with sodium sulfate. We concentrate and we get 5 a brown oil. Filtered on silica gel in using an elution gradient with ethyl acetate and methanol. After evaporating ~~ n, we obtain a product solid crude which is rewritten: ~ tallized in a mixture acetonitrile-water (98/2).
lo Yield = 17.%
Mp = 213 ° C
Elementary analysis for C1oH17N302; PM = 211 C ~ N 0 Calculated 56.87 8.06 19.90 15.16 Found 56.74 8.04 19.80 15.15 1H NMR and mass spectra are in accordance with the expected structure.
15 EXFMPI ~ i's 19 Amino-2 methyl-4 (cyclohexyl - 1) methyloxy-6 pyrimidine 3-oxide We follow the operato_Lre mode described in example 14, using cyclohexylmethanol.
20 Temperature: 85 ° C
Time: 5 hours Recrystallization from an acetonitrile-water mixture (98/2) Yield: 30 ~
25 mp = 161 ° C
Elemental analysis for C12H19N302, '0.1 H20; PM = 237 Calculated 60.25 8.04 17.57 14.13 Found 60.26 8.05 17.60 14.10 The 1 H NMR and ~~ mass spectra are in accordance with the expected structure.
EXAMPLE: 2 0 Amino-2 methyl-4 (hexenyl-5) ox; y-6 pyrimidine oxide-3 The procedure described in Example 14 is followed, using hexene-5 0l-1.
Temperature: 85 ° C
Time: 3 hours, 15 minutes Recrystallization from acetonitrile 1o Yield = 27 Mp = 103 ° C
Elemental analysis for C11H1 ~ N302, 0, 1'H20; PM = 223 Calculation 58, 66 7, 18, 66 15, O1 Found 58.68 7.65 18.52 14.93 1H NMR and mass spectra are in conformity of the expected structure.
Amino-2 methvl-4 benzyloxy-6 pyrimidine oxide-3 The procedure described in Example 14 is followed, using benzyl alcohol.
2o Temperature: 83 ° C
Time: 2 hours 30 minutes Recrystallization from an acetonitrile-water mixture (98/2) Yield = 45 ~
Mp = 188 ° C
Elementary analysis for Cl2Hi: 3N302% PM = 231 Calculated 62.33 5.62 18.18 13.85 Found 62.40 5.59 18.06 13.89 1H NMR and mass spectra are in accordance with the expected structure.
EXAMPLE: 2 2 Amino-2 methyl-4 (2,4-dimethyl) phenyloxy-6 pyrimidine 3-oxide The procedure described in Example 14 is followed, using 2,4-dimethyl: phenol.
l0 Temperature: 7 5 ° C
Time: 4 hours Recrystallization from an acetonitrile-water mixture (95/5) Yield = 60 ~
Mp = 214 ° C
Elementary analysis for Cl3HisN30z% PM = 245 CI ~ NO
Calculated 63.67 6.12 17.14 13.06 Found 63.60 6.16 17.16 13.19 13C, 1H NMR and mass spectra are consistent to the expected structure.
Amino-2 methvl-4 methvlthio-6 pvrimidine oxvde-3 OO
H3 2 CH3SC ~ Na ~ H3 2 W (1) Compound (I) is obtained: naked by the action of methyl-sodium thiolate, hot, on 2-amino-4-methyl 6-chloro pyrimidine oxide-3.
Procedure:
5 g (3.12'10-2 mol) 2-amino-4-methyl-chloro-6 pyrimidine oxide-3 are introduced into 75 ml of 1,2-dimethoxy ethane; 5.46 g (7.81'10-2 mole) are added sodium methylthiolate and then brought to reflux 1o until the starting substrate disappears (reaction = 55 hours). The precipitate obtained, after filtration of the reaction medium, is dissolved in methanol and added with ethanol chlorh ~~ drique until pH = 2; the hydrochloride of compound (1) is isolated, then the base associated is released by adding a solution of sodium methylate at 30 ~ in methanol; after having removing the salts by precipitation with ethyl ether, the resulting filtrate is evaporated to dryness and then recrystallized from the acetonitrile-ethanol system (70/30). 1.55 g of compound (1) are obtained.
Yield = 29 ~
Mp = 172 ° C
Elementary analysis for C6H9N30S; PM = 171 Calculated 42.10 5.26 24.56 9.35 18.71 Found 42.17 5.31 24.65 9.45 18.47 13C NMR and mass spectra conform to the expected structure.
EXAMPLE: 2 4 Amino-2 methvl-4 ethvlthio-6 ~ yrimidine oxide-3 5 g (3.1210-2 mole) 2-amino-4-methyl chloro-6 pyrimidine oxide-3 are introduced in suspension in 75 ml of 1,2-dimethoxyethane; we add 3.92 g (4,68'10-z mole) of ethylthio: Sodium latex, then reflux up to di: ~ appearance of the substrate lo departure (towing = 18 hours). The precipitate from the middle stirred in suspension in 30 ml of water then filtered, dried and recrystallized in acetonitrile. 2.1 g of the expected compound are obtained.
Yield = 36 ~
Mp = 152 ° C
Elementary analysis for C ~ H11N30S; PM = 185 Calculated 45.40 5.94 22.70 8.65 17.29 Found 45, 33 5, 9-'i 22, 82 8, 78 17, 32 The 1 H NMR and mass spectra conform to the expected structure.
2 o EXAMPLE 2 5 Amino-2-methyl-4 pyrimidine oxide-3 H ~ MeOH / Na2C03 H
3 2 ~ 3 2 Pd / C H2 15 g of a: mino-2 methyl-4 chloro-6 are mixed pyrimidine oxide-3, 11 g of ~~ sodium arbonate, 2, 4 g of palladium / carbon at 10 ~ da: zs 1 liter of methanol. We hydrogenolysis in a PARR device at 2x105 Pa for 2 hours 30 minutes. We filter the medium reaction then the solvent is evaporated. The precipitate 5 is extracted with boiling ethyl acetate.
Yield = 20 ~
Mp = 145 ° C
Elementary analysis for CSH ~ N30; PM = 125 Calculated 48.00 5.6 33.6 12.8 Found 47.97 5.6 33.7 12.87 1o 13C NMR and mass spectra conform to the expected structure.
EXEMPI ~ F: 2 6 Internal salt of hydroxide: 2-amino-methyl-4 dimethvlamino-6 sulfooxy-3 pyrimidinium ~. ~ H ~
~ N H3 ~ ~ FH3 0 ~ OO ~ SO- QN
~ H ~ p ~ ~ ~ CH
15 H3 H3 (2) Ä a solution of 1.03 ml (0.006 mole) of N, N-diisopropylethyl amine in 8 ml of chloroform cooled in ice, 0.2 0.2 g is added with stirring ml (0.003 mole) of chlorosulfonic acid. After waiting 20 of 30 minutes, 0.252 g (0.0015 mole) of amino 2-methyl-4-dimethylamino-pyrimidine oxide-3 and one maintains 2 hours between 0 "and 5 ° C, under nitrogen.
filters the white precipitate that has formed, and then wash with a little chloroform.
After recrystallization from a mixture dimethylformamide-water, 0.11 g of compound (2) is obtained which decomposes at 250 ° C. The efficiency is 30 ~.
Elementary analysis for C ~ H12: N409S; PM = 248 Calculated 33.88 4.84 22.58 25.80 12.90 Found 33.90 4.86 22.62 25.82 12.81 Mass spectrum: compliant.
1o Internal salt of hvdroxvde of amino-2 methyl-4 pyrrolidino-6 sulfooxy-3 pyri: midinium NH2 ~ 0 NO = ~ = O
0 ~
In a suspension of 0.194 g (0.001 mole) of 2-amino-4-methyl-6-pyrrolidino-3-pyrimidine oxide, 0.32 g (0.002 mole) of complex is added with stirring of sulfur trioxide-pyridine and maintained at room temperature for: 3 hours. We dilute the solution obtained with 15 g of ice water. We filter the white precipitate, then washed with a little water 2o frozen.
After recrystallization from a dimethyl-formamide-water, 0.085 g of compound (3) is obtained which decomposes at 260 ° C.
The yield is 31 ~.
Elementary analysis for C9H14N4O4S; PM = 274 CHNOS
Calculated 39.42 5.11 20.44 23.36 11.68 Found 39.35 5.16 20.33 23.36 11.61 Mass spectrum: compliant.
EXAMPLE: 2 8 Internal salt of 2-amino-4-methyl hydroxide piperidino-6 sulfooxy-3 pyrimidinium The procedure described in Example 27 is followed, using 2-amino-4-methylpiperidino-6 pyrimidine 3-oxide.
The product obtained recrystallized from a mixture lo dimethylformamide-water is a monohydrate which decomposes at 184 ° C.
The yield is 73s.
Elementary analysis for C1oH18N905S% PM = 306 Calculated 39.21 5.88 18.30 26.14 10.46 Found 39.27 6.08 18.48 26.02 10.44 Mass spectrum: compliant.
1H NMR spectrum: compliant.
Internal salt of 2-amino-4-methyl hydroxide 6-morpholino-3-sulfooxy pyrimidinium 2o The procedure described in Example 26 is followed, using 2-amino-4-methyl-6-morpholino pyrimidine 3-oxide.
The reaction time is. 3 hours and the temperature the temperature is maintained between 5 and 10 ° C.
The product obtained recrystallized from a mixture dimethylformamide-water decomposes at 250 ° C.
The yield is 56 ~.
Elementary analysis for C9HIqNqOSS; PM = 290 CHNOS
Calculated 37.24 4.83 19.31 27.59 11.03 Found 37.29 4.81 19.39 27.83 10.96 Mass spectrum: compliant.
Internal salt of 2-amino-4-methyl hydroxide thiomorpholino-6 sulfooxy-3 pyrimidinium We follow the operating mode described in Example 26, using 2-amino-4-methyl thiomorpholino-6 lo pyrimidine oxide-3.
The reaction time is 1 hour 30 minutes.
The product obtained recr_ ~ stallized in a mixture dimethylformamide-water decomposes above 260 ° C.
The yield is 74%.
Elementary analysis for C9H14N904S2; PM = 306 Calculated 35.29 4.57 18.30 20.91 20.91 Found 35.15 4.50 18.35 21.10 20.88 Mass spectrum: compliant.
EXAMPLE's 31 Internal salt of 2-amino-4-methyl hydroxide (4-methylpiperazin) -6-3-sulfooxy pyrimidinium We follow the operating mode described in Example 26, using 2-amino-methyl-4 (4-methyl-piperazino) -6 pyrimidine oxide-3.
The reaction time is 3 hours.
The product obtained recrystallized from a mixture dimethylformamide-water decomposes at 265 ° C.
The yield is 20 ~.
Elemental analysis for CloH1vN504S, '0.15 H2O; PM = 303 Calculated 39.27 5.65 22.91 21.68 10.47 Found 39.18 5.72 23.01 21.68 10.46 Mass spectrum: compliant.
Internal salt of 2-amino-4-methyl hydroxide 6-methoxy-3-sulfooxy pyrimidinium The procedure described in example 26 is followed, using 2-amino meth; 4-yl-6-methoxy pyrimidine lo oxide-3.
The reaction time is 1 hour 30 minutes.
The yield of crude product is 60 ~.
Mass spectrum: compliant.
Internal salt of 2-amino-4-methyl hydroxide ethoxv-6 sulfooxy-3 pyrimidinium Ä a solution of 1.03 ml (0.006 mole) of N, N-diisopropylethylamine in 8 ml of chloroform cooled in ice, 0.2 0.2 g is added with stirring 20 ml (0.003 mole) of chlorosulfonic acid. After one wait 30 minutes, add 0.253 g (0.0015 mole) amino-2 methyl-4 ethoxy-6 pyrimidine oxide-3 and maintains 2 hours between 0 ° ~~ and 5 ° C, under nitrogen. The solvent is evaporated. The residue taken up in a little water leaves a white product to crystallize which is filtered and dried.
The yield of crude product is 25 ~.
Mass spectrum: compliant.
EXAMPLE: 3 4 2-amino-4,5-tetramethylene-6 piperidino-pyrimidine 3-oxide 1st part:
5 Preparation of the 2-amino tet: 4,5-ramethylene-6-hydroxy pyrimidine.
In a three-necked vehicle, equipped with a refrigerant, a therm mometer and an entry of ~ irgon, we dissolve 2.15 g (9.35'10-2 m) of sodium in 70 ml of absolute ethanol then 10 8.95 g (9.3710-2 mole) of chloride are added guanidinium in solid portions while maintaining the temperature at 25 ° C.
We then proceed to a gradual pouring of 16.66 ml of ethylcyclohexanone-2 carboxylate at 90 ~
15 (9, 3710-2 m) previously introduced into an ampoule bromine; the flow time is 20 min and the temperature of the exothermic reaction develops up to 45 ° C.
When the temperature of the reaction medium is 2o returned to ambient, we filter the precipitate, we wash thoroughly with water to remove chloride sodium then with ethanol; the gross mass thus obtained is recrystallized from water.
Recrystallized mass: 11.84 g 25 Yield = 76.3%
Analyzes:
Mp = 300 ° C
Elementary analysis for C $ H11N30; 0.1H20; PM = 165 Calculated 57.55 6.65 25.18 10.55 Found 57.57 6.73 25.09 10.56 1H NMR spectra and ~~ e mass are in accordance with the expected structure.
Part 2:
Preparation of 2-amino-4,5-chloro-6 tetramethylene pyrimidine.
In a knitted fabric of 250 rr.l, fitted with a thermometer, a refrigerant topped with a chloride guard calcium and magnetic stirring, we introduce 10 g (6 '10-2 m) of 2-amino tet ~ ramethylene-4, 5 hydroxy-6 pyrimidine in 1C) 0 ml of phosphorus oxychloride.
The medium is heated at 100 ° C. for 1/2 hour, then allowed to return to room temperature.
The phosphorus oxychloride is evaporated; the oil obtained is poured slowly over an aqueous solution 6.6% ammonia (300 ml) while maintaining the temperature below 10 ° C.
Stir 1/2 hour and filter the white precipitate obtained by washing with water until neutral.
The gross mass thus re ~: raised is recrystallized in ethanol.
Recrystallized mass = 4 g Yield = 36.4 Analyzes:
Mp = 207 ° C
Elementary analysis for C $ HloN3Cl; PM = 183.5 Calculated 52.32 5.45 22.89 19.34 Found 52.27 5.49 22.98 19.46 1H NMR and mass spectra are consistent to the expected structure.
Part S:
Preparation of 2-amino-4,5-chloro-6 tetramethylene pyrimidine oxide-3 In a one liter knitted fabric fitted with a thermometer and of magnetic stirring, 30 g are introduced (16.34'10-2 mole) of amino-2 tE = tramethylene-4,5 chloro-6 lo pyrimidine suspended in 600 ml of methanol; we then add 76.2 g (1.5 equivalents) of acid metachloroperbenzoic at 55 ~ maintaining the temperature at 5 ° C.
Then leave to stir for 4 hours at room temperature (25 ° C).
The reaction medium is filtered and the precipitate isolated is washed with cold methanol, then with ether ethyl.
Mass obtained = 28.5 g 2o Yield = 87%
Analyzes:
Mp = 188 ° C
Elementary analysis for C $ HloC1N30; PM = 199.5 CHN 0 Cl Calculated 42.12 5.01. 21.05 8.02 17.79 Found 48.07 5.0 ~~ 21.09 7.95 17.85 1H NMR and mass spectra are consistent to the expected structure.
4th part Preparation of 2-amino-4,5-tetramethylene-ridino-6 pyrimidine oxide-3 H (NH ~ NH
2 ~ 2 Procedure:
g (510- 'mole) of 2-amino-4,5-tetramethylene chloro-6 pyrimidine oxide-3 are introduced into 100 ml piperidine; the reaction medium is heated to reflux for 8 hours, re: cooled to ambient, then lo filtered on sintered. The precipitate obtained is added in solid portions to a 30 cc refrigerated solution of water in which 2 g of sodium hydroxide and 3 g of sodium chloride. Shake for 1 hour, filter, then washing with water until neutral; white crystals are recrystallized from a water / ethanol mixture (50/50).
Mass obtained = 5.4 g Yield = 43.5 Analyzes:
Mp = 178 ° C
Elementary analysis for Cl3HZON40; 0.3 H20 PM = 248 Calculated 61.56 5, .13 22.09 8.21 Found 62.02 8, .11 22.19 8.24 1H NMR and mass spectra are consistent to the expected structure.
EXAMPLE: 3 5 2-amino-4,5-tetramethylene-6-butoxy-pyrimidine oxide-3 Procedure:
In a knitted fabric, fitted with a coolant, a therm mometer and an entry of argon, add 1.72 g (7.5'10-2 m) of sodium in 100 ml of anhydrous butanol, shake for 3/4 of an hour while allowing to develop the exothermicity linked to the formation of butylate sodium. Then added by solid portions, 10 g (510-2 m) 2-amino-4,5 tetramethylene chloro-6 pyrimidine oxide-3 then heated to reflux of butanol for 1 hour.
After the reaction medium has cooled, filter and the neutrality filtrate is adjusted by addition of hydrochloric ethanol; sodium chloride is removed, then the organic phase is washed with 30 ml of distilled water, evaporated to dryness and the residue 2o resulting oily is precipitated by addition of ether ethyl. It is stirred in an ice-water bath for 1/2 hour, then filter.
The gross mass obtained (9 g) is recrystallized in an acetonitrile / ethanol mixture (50/50), thus collects 4.65 g of the pure compound.
Yield = 39 ~
Analyzes:
Mp = 166 ° C
Elementary analysis for C12H19N302; PM - 237 Calculated 60.76 8.02 17.72 13.50 Found 60.76 8.06 17.78 13.69 13C NMR and mass spectra are consistent to the expected structure.
EXAMPLE: 3 6 Amino-2 methvl-4 anilino-6 pyrimidine oxide-3 5 In a three-necked vehicle, equipped with a refrigerant, a therm mometer and magnetic stirring, place 20 g amino-2 methyl-4 chloro-6 pyrimidine oxide-3, 25.65 g aniline and 100 ml of ethanol. The reaction medium is brought to 55 ° C for 4 hours.
lo After returning to room temperature, filter on paper, then evaporate to dryness, the oil is taken up in 10 m: l of ethanol, then brought to pH = 4 by addition of hydrochloric ethanol. 100 ml are added ethyl ether. A beige product precipitates. This The precipitate is filtered, washed with ethyl ether, dried under vacuum, then taken up in 50 ml of sodium hydroxide. After 1 hour of stirring, the precipitate is filtered, washed with water until neutral, vacuum dried on phosphorus pentoxide. We recrystallize from 120 ml of 2o dimethylformamide and 3.1 g of 2-amino methyl-4 anilino-6 pyrimidine oxide-3.
Yield = 11.5 Analyzes:
Mp = 260 ° C
Elementary analysis for C11Hi2N20; PM = 216 CHNO
Calculation 61.12 5.50 25.92 7.40 Found 61.12 5.50 25.82 7.62 1H NMR and mass spectra are in conformity the expected structure.
Amino-2 methyl-4 (N-methylphenethylamino) -6 pyrimidine 3-oxide The procedure described in Example 36 is followed, using N-methylphenethylamine.
Temperature = 40 ° C
Time: 3 hours Recrystallization from acetonitrile Yield = 33 ~
PF = 170C
1o Elementary analysis for C14H1gN9O; PM = 258 C ~ NO
Calculation 65.12 6.98 21.70 6.20 Found 64.82 6.96 21.50 6.64 Mass and 1H spectra are consistent NMR
the expected structure.
2-amino-4-methyl hexamet: 6-nyleneimino pyrimidine 3-oxide The procedure described in Example 3 is followed, using hexamethyleneimine.
Temperature = 80 ° C
Time: 3 hours Recrystallization from acetonitrile / ethanol (70/30) Yield = 7 Mp = 218 ° C
Elementary analysis for C11H18N40; PM = 222 Calculated 59.46 8.10 25.22 7.20 Found 59.47 8.21 25.40 7.30 The 1H NMR and mass spectra are in accordance with the expected structure.
EXAMPLE: 3 9 Internal salt of 2-amino hydroxide tetramethylene-4,5 butoxy-6 sulfooxy-3 pyrimidinium Ä a solution of 1.2 ml (0.007 m) of N, N-diisopropylethylamine in 6 ml of chloroform cooled in ice, is added, with stirring, 0.12 ml (0.003 m) of chlorosulfonic acid. After 1o wait 30 minutes, on, play 0.237 g (0.001 m) 2-amino tetramet = 4,5-hylene-6-butoxy-pyrimidine oxide-3 and maintained for 2 hours between 0 ° and 5 ° C, under nitrogen.
The solvent is evaporated. The: residue is taken up in a little water, we get a white crystalline product that we filter. After recrystallization from a mixture of dimethylformamide / water, 0.13 g of crystals is obtained whites which decompose at 122 ° C.
Yield = 41 ~
Elementary analysis for C12H19N305S; 0.21 HzO; PM = 317 Calculation 44.89 6.05 13.09 25.9 9.97 Found 44.89 6.08 13.09 26.02 9.93 1H NMR and mass spectra are in conformity the expected structure.
Internal salt of 2-amino-4-methyl hydroxide N-methvlphenethvlam: ino-6 sulfooxy-3 pyrimidinium 1st method:
CH3 ~ _H3 \ HC.- ~ - C: / \
CH3 / 0 = S = 0 CH3 yN / CH3 \ O ~ O / CH3 0 -0- ~ ld O ~ N '~ ~ CH -CH \ r \ CH z-- CH 2 ~ \ /
Ä a solution of 0.7 '<? ml (0.0042 m) of N, N-diisopropylethylamine in 6 ml of chloroform cooled in ice, es ~~~ added, with stirring, 0.133 ml (0.002 m) of acid: chlorosulfonic. After wait 30 minutes, add 0.258 g (0.001 m) amino-2 methyl-4 N-methylplzenylamino-6 pyrimidine oxide-3 and maintained for 3 hours between 0 ° and 5 ° C, under nitrogen. The solvent is evaporated. We resume the 1o residue in a little water, we get a product white lens that is filtered. After recrystallization from a mé: acetonitrile / water mixture, 0.27 g of internal salt is obtained which decomposes at 213 ° C.
Yield = 80%
Elementary analysis for C14H18N40qS; 0.25 H2O; PM = 338 CHNOS
Calculated 49, 05 5, 40 16, 35 19, 85 9, 34 Found 48.98 5.2 ~~ 16.27 19.94 9.43 The 1H NMR and mass spectra are in accordance with the expected structure.
2nd method:
In a suspension of 0.258 g (0.001 m) of amino-2 2o methyl-4 N-methyl: Lphenethylamino-6 pyrimidine oxide-3 in 3 ml of dimethylformamide is added under stirring 0.32 g (0.002 m) this complex of trioxide sulfur / pyridine. After 2 heL.res at 15-20 ° C, add 0.16 g (0.001 m) of the complex and leave for another 1 hour at 15-20 ° C. The solution obtained is diluted with 15 g of water Ice. The white precipitate obtained is filtered and wash with ice water. After recrystallization in a acetonitrile / water mixture, 0.24 g of sulfate is obtained internal which decomposes at 213 ° C.
Yield = 7 J.
lo Internal salt of hydroxide: 2-amino-methyl-4 anilino-6 sulfooxy-3 pyrimidinium We follow the operating mode of the first method described in Example 40 using 0.216 g of amino-2 4-methyl-6-anilino pyrimidine oxide-3. The product obtained recrystallized from an acetonitrile / water mixture, decomposes above 260 ° C.
Yield = 64 ~
Elementary analysis for CllHiaN404S% PM = 296 Calculated 44.59 4.05 18.92 21.62 10.82 Found 44.68 4.07 18.95 21.54 10.69 The 1H NMR and mass spectra are in accordance with the expected structure.
Internal salt of hydroxydE = 2-amino-methyl-4 hexamethvineneimino-6 sulfooxy-3 pyrimidinium We follow the procedure of the first method described in Example 40 using 0.222 g of amino-2 4-methylhexamethyleneimine-6 pyrimidine oxide-3. The product obtained recrystallized in a mixture acetonitrile / water, decomposes above 195 ° C.
Yield = 46 ~
Elementary analysis for CllHisN404S: PM = 302 Calculated 43.71 5.96 18.54 21.19 10.60 Found 43.79 6.04 18.71 21.20 10.40 The 1H NMR and mass spectra are in accordance with 5 the expected structure.
FORMULATION EXAMPLES
A lotion intended for the treatment of hair loss, having the following composition:
Lotion 1 - 2-amino-4-methyl-piperidino-6 pyrimidine oxide-3 (example 1) 5.0 g - Propylene glycol 23.0 g - Ethanol 55.0 g - Water qs 100.0 g T .. ~ ~ .v .-.
- 2-amino-4-methyl-piperidino-6 pyrimidine oxide-3 (example 1) 2.0 g - Ethanol 49.0 g - Water qs 49.0 g T .-. i- s - Amino-2-methyl-4 morpholin ~~ -6 pyrimidine oxide-3 (example 3) 2.0 g - Propylene glycol. 4.9 g - Ethanol 93.1 g Lotion 4 - 2-Amino-4-methyl-dimethylamino-6 pyrimidine oxide-3 (example 7) 5.0 g - Propylene glycol. 23.0 g - Ethanol 55.0 g - Water qs 100.0 g Lotion 5 - 2-amino-4-methyl dimethyla: mino-6 pyrimidine oxide-3 (example 7) 2.0 g - Propyleneglyco7_ 4.9 g - Ethanol 93.1 g T. ~ 1-. ~.
- 2-amino-4-methyl-butyloxy-6 pyrimidine oxide-3 (example 16) 8.0 g - Propylene glycol 23.0 g - Ethanol 55.0 g - Water qs 100.0 g Lotion 7 - 2-amino-4-methyl-6-methoxy pyrimidine oxide-3 (example 14) 1.0 g - Propylene glycol 5.0 g - Ethanol 94.0 g T ~ 1 s - 2-amino-4-methyl-6-ethoxy 5.0 g pyrimidine oxide-3 (example 15) - Ethanol 47.5 g - Water 47.5 g Lotion 9 - 2-Amino-4-methylpyrimidine 3-oxide (example 25) 3.0 g - Ethanol 30.0 g - Propylene glycol 20.0 g - Water qs 100.0 g .... ~ n - 2-Amino-4-methylpyrimidine oxide-3 (example 25) 2.0 g - Propylene glycol 4.9 g - Ethanol 93.1 g Apply 1 to 2 g of each of these lotions to alopecic areas of the scalp, due to a application per day for = 7 days per week and this for 3 months = is.
Claims (5)
répondant à la formule générale:
dans laquelle:
R désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle, saturé et linéaire, en C1-C8 ou forme avec le cycle pyrimidine, un cycle hydrocarboné de formule:
où n est égal à l, 2 ou 3;
X désigne:
(i) un atome d'hydrogène;
(ii)un groupement de formule:
dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle saturé
en C1-C12,linéaire ou ramifié, non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, un groupe alcényle linéaire en C2-C12, un groupe cycloalkyle en C3-C10, un groupe aralkyle en C7-C12 ou un groupement aryle répondant à la formule:
dans laquelle R9 et R10, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle en C1-C4, hydroxyle ou alcoxy en C1-C4; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle raturé ou insaturé, choisi parmi les groupes aziridino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, heptaméthylèneimino octaméthylèneimino, tétrahydropyridino, dihydro-pyridino, pyrrole, pyrrazole, imidazole et thio-morpholino;
(iii) un groupement -OR3, dans lequel R3 désigne un radical alkyle saturé en C1-C12, linéaire ou ramifié, non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, un radical alcényle linéaire en C2-C12, un radical cycloalkyle en C3-C10, un radical aralkyle en C7-C12, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux groupement, qui, indépendamment l'un de l'autre, désignent un atome d'halogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical alcoxy en C1-C6, ou un radical trifluorométhyle; ou (iv) un groupement -SR4, dans lequel R4 a la même signification que R3;
ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. 1. Pharmaceutical or cosmetic composition, intended to be used topically to slow down the hair loss and to induce and stimulate their growth, characterized by the fact that it contains in combination with a pharmaceutically adjuvant or cosmetically acceptable, at least one compound responding to the general formula:
in which:
R denotes a hydrogen atom, an alkyl radical, saturated and linear, in C1-C8 or form with the cycle pyrimidine, a hydrocarbon ring of formula:
where n is equal to 1, 2 or 3;
X denotes:
(i) a hydrogen atom;
(ii) a group of formula:
in which R1 and R2, identical or different, denote a hydrogen atom, a saturated alkyl group in C1-C12, linear or branched, unsubstituted or substituted by a halogen atom or a radical trifluoromethyl, a linear C2-C12 alkenyl group, a C3-C10 cycloalkyl group, an aralkyl group in C7-C12 or an aryl group corresponding to the formula:
in which R9 and R10, identical or different, denote a hydrogen or halogen atom, or a C1-C4 alkyl, hydroxyl or C1-C4 alkoxy group; or good R1 and R2 form together with the nitrogen atom to which they are linked, a crossed out or unsaturated heterocycle, chosen from the groups aziridino, azetidino, pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino, heptamethyleneimino octamethyleneimino, tetrahydropyridino, dihydro-pyridino, pyrrole, pyrrazole, imidazole and thio-morpholino;
(iii) a group -OR3, in which R3 denotes a linear or branched C1-C12 saturated alkyl radical, unsubstituted or substituted by a halogen atom or a trifluoromethyl radical, an alkenyl radical linear C2-C12, a cycloalkyl radical C3-C10, a C7-C12 aralkyl radical, or a phenyl radical optionally substituted by one or two groups, which, independently of one another, designate an atom halogen, a C1-C6 alkyl radical, a radical C1-C6 alkoxy, or a trifluoromethyl radical; or (iv) a -SR4 group, in which R4 has the same meaning that R3;
or one of its acid addition salts physiologically acceptable.
dans laquelle:
R désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle saturé et linéaire, en C1-C8 ou forme avec le cycle pyrimidine, un cycle hydrocarboné de formule:
où n est égal à l, 2 ou 3;
X désigne:
(i) un atome d'hydrogène (ii) un groupement de formule:
dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle saturé
en C1-C12, linéaire ou ramifié, non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, un groupe alcényle linéaire en C2-C12, un groupe cycloalkyle en C3-C10, un groupe aralkyle en C7-C12 ou un groupement aryle répondant à la formule:
dans laquelle R9 et R10, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle en C1-C4, hydroxyle ou alcoxy en C1-C4, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle raturé ou insaturé, choisi parmi les groupes aziridino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino, tétrahydropyridino, dihydropy-ridino, pyrrole, pyrrazole, imidazole et thiomorpholino;
(iii) un groupement -OR3, dans lequel R3 désigne un radical alkyle saturé en C1-C12, linéaire ou ramifié, non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyl, un radical alcényle linéaire en C2-C12, un radical cycloalkyle en C3-C10, un radical aralkyle en C7-C12, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux groupements qui, indépendamment l'un de l'autre, désignent un atome d'halogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical alcoxy en C1-C6, ou un radical trifluorométhyle; ou (iv) un groupement -SR4, dans lequel R4 a la même signification que R3;
sous réserve que le 2-oxo-2,8-dihydro[1,2,4]oxadia-zolo[2,3-a]pyrimidine est exclus; et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. 3. The compounds corresponding to the general formula:
in which:
R denotes a hydrogen atom, an alkyl radical saturated and linear, in C1-C8 or form with the cycle pyrimidine, a hydrocarbon ring of formula:
where n is equal to 1, 2 or 3;
X denotes:
(i) a hydrogen atom (ii) a group of formula:
in which R1 and R2, identical or different, denote a hydrogen atom, a saturated alkyl group in C1-C12, linear or branched, unsubstituted or substituted by a halogen atom or a radical trifluoromethyl, a linear C2-C12 alkenyl group, a C3-C10 cycloalkyl group, an aralkyl group in C7-C12 or an aryl group corresponding to the formula:
in which R9 and R10, identical or different, denote a hydrogen or halogen atom, or a C1-C4 alkyl, hydroxyl or C1-C4 alkoxy group, or good R1 and R2 form together with the nitrogen atom to which they are linked, a crossed out or unsaturated heterocycle, chosen from the groups aziridino, azetidino, pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino, heptamethyleneimino, octamethyleneimino, tetrahydropyridino, dihydropy-ridino, pyrrole, pyrrazole, imidazole and thiomorpholino;
(iii) a group -OR3, in which R3 denotes a linear or branched C1-C12 saturated alkyl radical, unsubstituted or substituted by a halogen atom or a trifluoromethyl radical, a linear alkenyl radical C2-C12, a C3-C10 cycloalkyl radical, a radical C7-C12 aralkyl, or a phenyl radical optionally substituted by one or two groups which, independently one from the other, designate a halogen atom, a C1-C6 alkyl radical, a C1-C6 alkoxy radical, or a trifluoromethyl radical; or (iv) a -SR4 group, in which R4 has the same meaning that R3;
with the proviso that 2-oxo-2,8-dihydro [1,2,4] oxadia-zolo [2,3-a] pyrimidine is excluded; and their salts addition of physiologically acceptable acids.
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FR8911352 | 1989-08-29 | ||
CA002024156A CA2024156C (en) | 1989-08-29 | 1990-08-28 | Compositions for use in controling the shedding of hair and in the induction and stimulation of its growth, such compositions containing 2-amino pyrimidine 3-oxide derivatives andnovel 2-amino pyrimidine 3-oxide derivative compounds |
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