JP6156371B2 - 発毛組成物 - Google Patents

Description

本発明は、脱毛症の予防又は治療剤に関する。

脱毛症には男性型脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、閉経後女性の脱毛症など様々なタイプが存在する。その多くは生死に関わるものではないが、その外見上の問題から精神的苦痛を伴うことも多く、脱毛症の優れた予防又は治療剤が望まれている。
毛髪は成長期、退行期、及び休止期という段階を経て生まれ変わっている（毛周期）。この毛周期は通常１サイクルに２〜７年の期間を要するが、何らかの異常が生じてこの期間が短縮されると、毛髪が十分に成長できないうちに成長が停止してしまう。その結果、脱毛数の増加に伴う毛髪の密度の減少、及び１本あたりの毛髪の太さの減少が認められる。この毛周期のリズムを崩す因子としては、テストステロンやジヒドロテストステロンなどの男性ホルモン、放射線、抗ガン剤などの薬剤、加齢、及びストレスなどが挙げられる。
脱毛症の治療薬創出を目的とした多種多様な化合物を用いた検討が行われており、例えば、ミノキシジル、フィナステリド等が既に臨床で利用されている。
トリヨードサイロニン（Ｔ３、またはリオチロニンとも呼称される）は、甲状腺ホルモンとして知られている。このトリヨードサイロニンは、発毛促進作用を有することから、当該作用を利用した外用剤としての使用が開示されている（特許文献１〜３を参照）。しかし、これらは効果の面において必ずしも十分なものではなく、さらに効果を高めた製剤の提供が求められていた。

特開昭６０−５０１０５７号公報 特表２００２−５４３１０５号 特開２００６−２５６９９４号公報

本発明は、上記課題を解決し、脱毛症の予防又は治療剤を提供する。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、トリヨードサイロニンを含む製剤にイソステアリン酸を配合することにより、優れた発毛効果を有する外用剤等が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）トリヨードサイロニン若しくはその塩、テトラヨードサイロニン、又は、トリヨードチロ酢酸、及びイソステアリン酸を含有する脱毛症の予防又は治療剤。
（２）低級アルコールを含有する（１）に記載の脱毛症の予防又は治療剤。
（３）低級アルコールがエタノール及び／又はイソプロパノールである（２）に記載の脱毛症の予防又は治療剤。
（４）多価アルコールを含有する（１）〜（３）のいずれかに記載の脱毛症の予防又は治療剤。
（５）多価アルコールが、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール及びグリセリンからなる群から選ばれる１種以上である（４）に記載の脱毛症の予防又は治療剤。
（６）外用剤である（１）〜（５）のいずれかに記載の脱毛症の予防又は治療剤。
（７）液剤、ゲル剤又はエアゾール剤である（１）〜（６）のいずれかに記載の脱毛症の予防又は治療剤。
（８）トリヨードサイロニン若しくはその塩、テトラヨードサイロニン、又は、トリヨードチロ酢酸、及びイソステアリン酸を組み合わせてなる医薬。

トリヨードサイロニンにイソステアリン酸を配合した製剤とすることにより、トリヨードサイロニン単独での作用と比較して優れた発毛促進作用を示す。

上述した目的、およびその他の目的、特徴および利点は、以下に述べる好適な実施の形態、およびそれに付随する以下の図面によってさらに明らかになる。

マウス刈毛モデルにおける発毛促進効果測定試験を示す図である。

本実施形態における脱毛症の予防又は治療剤はトリヨードサイロニン若しくはその塩又はそれらの誘導体、及びイソステアリン酸を含有する。また、本実施形態における医薬はトリヨードサイロニン若しくはその塩又はそれらの誘導体、及びイソステアリン酸を組み合わせてなる。
「脱毛症」とは、毛髪の一部あるいは全部が脱落、消失した状態、あるいは細く、短い毛に変化した状態のことを意味する。脱毛症には、特に限定されるわけではないが、男性型脱毛症、脂漏性脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、制癌剤の投与などが原因の薬物脱毛症、瘢痕性脱毛症、出産後に起こる産後脱毛症がある。脱毛症は、毛周期の破綻に起因することが多く、細胞増殖の停止などによる成長期の期間短縮がその引き金となる。
「毛周期」は、毛髪の成長サイクルを指し、（１）成長期（毛包細胞が分裂を繰り返し、毛髪が活発に成長する期間であって、頭髪については２〜６年続く）、（２）退行期（毛髪の成長が弱まり、毛包が萎縮する期間であって、頭髪については１〜２週間続く）、及び（３）休止期（毛包が完全に退縮し、休止している期間であって、頭髪については３〜４ヶ月続く）、の３つの期からなる。通常、８０から９０パーセントの毛髪は成長期にあり、１％未満は退行期にあり、残りは休止期にある。脱毛症では毛周期に異常が生じるが、特に男性型脱毛症においては、成長期の期間が短縮し、毛が太い硬毛へ成長する前に退行期／休止期へと移行するため、休止期毛率の増加および硬毛から細い軟毛への変化が生じている。

「脱毛症の予防又は治療剤」には、（１）休止期から成長期への誘導（発毛誘導）、（２）毛成長の促進、（３）成長期の延長、（４）脱毛の阻害、遅延、又は減少、のいずれか１つ又は複数の作用を有するものが望まれる。本発明の製剤には発毛作用が認められることから、発毛誘導剤（発毛剤）としての使用も期待される。

トリヨードサイロニンとは、甲状腺から分泌されるホルモンの一種であり、下記式で表される。

また、トリヨードサイロニンは、各種塩の形態、例えばナトリウム塩、カリウム塩などとして使用することもできる。
トリヨードサイロニンの誘導体とは、例えば、テトラヨードサイロニン（Ｔ４）、トリヨードチロ酢酸が挙げられ、また、WO2007/134864、WO2007/128492、WO2009/080835、WO2007/003419、WO2010/122980、WO2007/132475、WO2009/037172、WO2008/062469、WO2004/018421、WO2005/092317、WO2001/098256、WO2007/110226、US2005/0096485、WO2000/000468、WO1998/057919、WO2005/092316、WO2002/072539、EP1148054、WO2000/051971、特開2007-161670、Expert Opin. Ther. Patents, 20 (2);213-228, 2010等で開示された化合物も含まれる。トリヨードサイロニン若しくはその塩又はそれらの誘導体は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

本発明における脱毛症の予防又は治療剤は、患部に直接投与できる点、投与が容易な点、全身副作用発生の可能性が低減する点などから主に外用剤として使用される。

本発明におけるトリヨードサイロニン若しくはその塩又はそれらの誘導体の配合量は、製剤全量に対して、０．００００１〜５ｗ／ｖ％、好ましくは０．００００５〜０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０００１〜０．２ｗ／ｖ％である。トリヨードサイロニン若しくはその塩又はそれらの誘導体の配合量が少なすぎると効果が十分でないことがあり、多すぎても薬効がそれ以上増加することが期待できない。上記観点から、トリヨードサイロニン若しくはその塩又はそれらの誘導体の配合量は、製剤全量に対して、たとえば０．００００１ｗ／ｖ％以上、好ましくは０．００００５ｗ／ｖ％以上であり、また、たとえば５ｗ／ｖ％以下、好ましくは０．５ｗ／ｖ％以下、より好ましくは０．２ｗ／ｖ％以下であり、さらにまた、たとえば０．１ｗ／ｖ％以下としてもよい。

本発明におけるイソステアリン酸の配合量は特に限定されるものではないが、製剤全量に対して、０．１〜１５ｗ／ｖ％、好ましくは０．５〜１０ｗ／ｖ％、より好ましくは１〜６ｗ/ｖ％である。イソステアリン酸の配合量が少なすぎると効果が十分ではない場合があり、多すぎても使用感の面でベタツキを生じやすい場合がある。上記観点から、イソステアリン酸の配合量は、製剤全量に対して、たとえば０．１ｗ／ｖ％以上、好ましくは０．５ｗ／ｖ％以上、より好ましくは１ｗ/ｖ％以上であり、また、たとえば１５ｗ／ｖ％以下、好ましくは１０ｗ／ｖ％以下、より好ましくは６ｗ/ｖ％以下である。

本発明における低級アルコールとしては、好ましくは炭素原子数１〜３のアルコールであり、より好ましくはエタノール、イソプロパノールが用いられる。低級アルコールとして、特定の１種類を使用しても、２種以上を組み合わせて使用してもよい。本発明では低級アルコールの配合量は、好ましくは製剤全量に対して４０〜９０ｖ／ｖ％、より好ましくは６５〜８０ｖ／ｖ％である。

本発明における多価アルコールとしては、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等が好ましい。トリヨードサイロニンは、溶解性が悪く、外用剤に汎用される油脂、界面活性剤や精製水といった基剤に対して低濃度しか溶解しない。本発明において種々の基剤について検討した結果、多価アルコールに対してはトリヨードサイロニンの溶解性が他の基剤に比べて特徴的に高いことが見出された。すなわち、多価アルコールは、たとえば、製剤中でトリヨードサイロニンが沈降などしない安定な製剤を提供するために、また、皮膚に塗布した後にエタノールが揮発した後でも、トリヨードサイロニンの皮膚上での析出を防ぐことで、ザラツキなどを防止して良好な使用感を与えると共に、皮膚へのトリヨードサイロニンの移行を助け、薬効を発揮しやすくする観点から配合される。また、多価アルコールはそれ自体が皮膚に対して保湿作用があり、健全な頭皮の維持に寄与することが期待される。本発明でも、多価アルコールを配合することが好ましく、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等が好ましい例としてあげられるが、安全性、使用感やトリヨードサイロニンの溶解性の面から、特に１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコールがより好ましく用いられる。ポリエチレングリコールに関しては、平均分子量３００〜６００のポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール４００）が好ましい。多価アルコールとして、特定の１種類を使用しても、２種以上を組み合わせて使用してもよい。多価アルコールの配合量は、上述した観点から、製剤全量に対して、好ましくは０．５〜３０ｗ／ｖ％、より好ましくは１〜１５ｗ／ｖ％である。

本発明の脱毛症の予防又は治療剤では、配合する添加剤の種類や配合量、例えば多価アルコールの種類や配合量によっては、トリヨードサイロニン若しくはその塩又はそれらの誘導体の製剤中での安定性が低下することがある。その際には、トリヨードサイロニン若しくはその塩又はそれらの誘導体の安定性の向上のため、安定化剤を配合することが望ましい。配合する安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウムなどのピロ亜硫酸塩、チオ硫酸ナトリウムなどのチオ硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウムなどの亜硫酸水素塩、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸）又はそのジナトリウム塩などの塩が好ましい。安定化剤の配合量は、製剤全量に対して、０．００５〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜０．５ｗ／ｖ％である。これらの安定化剤は製剤中に１種又は２種以上配合することができる。

本発明の脱毛症の予防又は治療剤は、皮膚への安全性を考慮して、ｐＨを４．０〜６．５に調整することが好ましく、ｐＨ４．５〜６．０に調整することがより好ましい。
一般に皮膚に対しては弱酸性の製剤が安全性の面から好ましいとされているが、本発明のイソステアリン酸は、配合することにより弱酸性の製剤とすることができる。
また、本発明の脱毛症の予防又は治療剤において、ｐＨをたとえば３〜９、好ましくは４〜７に調整してもよい。

さらにｐＨの調節には、本発明の効果を損なわない範囲であれば、通常外用剤に配合される適当な酸及び／又は塩基を使用することができる。そのようなｐＨ調節剤の例としては、例えば、クエン酸、塩酸、乳酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、グルコン酸等の酸や、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、水酸化ナトリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、水酸化カリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、アルギニン等の塩基を挙げることができる。ｐＨ調節の際には、これらのｐＨ調節剤を１種又は２種以上組み合わせて使用することができる。

本発明の製剤には他の発毛・育毛成分を配合することができる。配合できる発毛・育毛成分としてはミノキシジル、６−ベンジルアミノプリン、アデノシン、ペンタデカン酸グリセリド、何首鳥、竹節人参、センブリ抽出物等があげられるが、特にミノキシジルが好ましい。ミノキシジルを配合する場合、その配合量は、製剤全量に対して好ましくは０．１ｗ/ｖ％〜１５ｗ/ｖ％、より好ましくは０．５〜１０ｗ/ｖ％である。

本発明の脱毛症の予防又は治療剤は、通常外用剤として使用される剤形として適用することができるが、その中でも、液剤、エアゾール剤、ゲル剤として適用することが好ましい。

本発明の脱毛症の予防又は治療剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、通常外用剤に用いられる種々の成分を配合することができる。例えば、血管拡張剤（ニコチン酸ベンジル、オタネニンジンエキス、トウガラシチンキ等）、界面活性剤、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル等）、抗炎症剤（酢酸ヒドロコルチゾン、グアイアズレン等）、角質溶解剤（尿素、サリチル酸等）、殺菌剤（グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、第４級アンモニウム塩、ヒノキチオール等）、抗真菌剤（ケトコナゾール、硝酸ミコナゾール、塩酸テルビナフィン、ピロクトンオラミン等）、保湿剤（ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸等）、各種動植物（イチイ、ボタンピ、カンゾウ、オトギリソウ、附子、ビワ、カワラヨモギ、コンフリー、アシタバ、サフラン、サンシシ、ローズマリー、セージ、モッコウ、セイモッコウ、ホップ、プラセンタ等）の抽出物、ビタミン類（酢酸レチノール、アスコルビン酸、塩酸ピリドキシン、硝酸チアミン、シアノコバラミン、ビオチン等）、抗酸化剤（トコフェロール、アスコルビン酸、イソプロピルガレート等）、溶解補助剤（アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、各種植物油、各種動物油、炭化水素類等）、代謝賦活剤（パンテノール、パントテニールエチルエーテル等）、高分子（カルボキシビニルポリマー等）、粘着剤、香料、清涼化剤（メントール、ハッカ油、カンフル等）、及び染料等の通常使用される成分を配合することができる。

以下に、実施例、比較例、及び試験例を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。なお、本発明はこれら実施例に限定されるものでは無い。
なお、以下の例に記載の成分の配合において、「全ＸｍＬ」とは、製剤の全量をＸｍＬとする量を指す。

実施例１
トリヨードサイロニン ０．１ｍｇ
イソステアリン酸 ２ｇ
１,３−ブチレングリコール ２ｇ
無水エタノール ７９ｍＬ
精製水 全１００ｍＬ
上記成分を混合、撹拌、溶解し、外用液剤を得た。ｐＨは４．４９であった。
（本実施例中のトリヨードサイロニン濃度は０．０００１ｗ/ｖ％である。）

実施例２
トリヨードサイロニン ０．１ｍｇ
イソステアリン酸 １ｇ
１,３−ブチレングリコール ２ｇ
無水エタノール ７５ｍＬ
精製水 全１００ｍＬ
上記成分を混合、撹拌、溶解し、外用液剤を得た。ｐＨは４．５１であった。
（本実施例中のトリヨードサイロニン濃度は０．０００１ｗ/ｖ％である。）

実施例３
トリヨードサイロニン ０．１ｍｇ
イソステアリン酸 ６ｇ
１,３−ブチレングリコール ２ｇ
無水エタノール ６５ｍＬ
精製水 全１００ｍＬ
上記成分を混合、撹拌、溶解し、外用液剤を得た。ｐＨは４．０１であった。
（本実施例中のトリヨードサイロニン濃度は０．０００１ｗ/ｖ％である。）

実施例４
トリヨードサイロニン ０．１ｍｇ
イソステアリン酸 １ｇ
ポリエチレングリコール４００ １５ｇ
無水エタノール ７０ｍＬ
精製水 全１００ｍＬ
上記成分を混合、撹拌、溶解し、外用液剤を得た。ｐＨは５．７９であった。
（本実施例中のトリヨードサイロニン濃度は０．０００１ｗ/ｖ％である。）

実施例５
トリヨードサイロニン ０．１ｍｇ
イソステアリン酸 １ｇ
ポリエチレングリコール４００ １５ｇ
ピロ亜硫酸ナトリウム ０．０５ｇ
ジブチルヒドロキシトルエン ０．０５ｇ
無水エタノール ７０ｍＬ
精製水 全１００ｍＬ
上記成分を混合、撹拌、溶解し、外用液剤を得た。ｐＨは５．６２であった。
（本実施例中のトリヨードサイロニン濃度は０．０００１ｗ/ｖ％である。）

実施例６
トリヨードサイロニンＮａ塩 ０．２ｍｇ
イソステアリン酸 １ｇ
１，３−ブチレングリコール ２ｇ
無水エタノール ７５ｍＬ
精製水 全１００ｍＬ
上記成分を混合、撹拌、溶解し、外用液剤を得た。ｐＨは４．７１であった。
（本実施例中のトリヨードサイロニン濃度は０．０００２ｗ/ｖ％である。）

実施例７
トリヨードサイロニンＮａ塩 ０．０５ｇ
イソステアリン酸 １ｇ
１，３−ブチレングリコール ２ｇ
無水エタノール ７５ｍＬ
精製水 全１００ｍＬ
上記成分を混合、撹拌、溶解し、外用液剤を得た。ｐＨは４．９１であった。
（本実施例中のトリヨードサイロニン濃度は０．０５ｗ/ｖ％である。）

下記比較例１は、実施例１と同様に調製した。

比較例１
トリヨードサイロニン ０．１ｍｇ
無水エタノール ５０ｍＬ
精製水 全１００ｍＬ
ｐＨは６．５５であった。

実施例１および比較例１について、以下の方法にて発毛効果を比較した。なお、実施例１および比較例１のトリヨードサイロニンを含まない基剤についても同時に試験に供した。

＜試験例１ マウス刈毛モデルにおける発毛促進効果測定試験＞
（方法）
Ｃ５７ＢＬマウス（雌、約７週齢）の背部を刈毛し、刈毛部に実施例１及び比較例１で調製したトリヨードサイロニン製剤、またはそれぞれのトリヨードサイロニンを含まない基剤を２００μＬずつ、刈毛３日後から１日１回塗布投与した（各群１０匹）。投与開始日から２または３日毎に、刈毛部の発毛状態を、以下の発毛スコア基準を用いて採点した。
（発毛スコア基準）
１＝発毛無し
２＝刈毛部の３０％未満に発毛
３＝刈毛部の３０％以上、６０％未満に発毛
４＝刈毛部の６０％以上、９０％未満に発毛
５＝刈毛部の９０％以上に発毛

（結果）
図１は、本試験例のマウス刈毛モデルにおける発毛促進効果測定試験を示す図である。図１に示した通り、イソステアリン酸を含有する実施例１はイソステアリン酸を含有しない比較例１と比較して高い発毛スコアを示した。したがって実施例１は発毛効果に優れていることが分かった。すなわち、トリヨードサイロニンの発毛促進効果は、基剤にイソステアリン酸を添加することにより著しく増強されることが明らかになった。

＜試験例２ 各種酸を配合したトリヨードサイロニン製剤安定性評価試験＞
（方法）
実施例１にならい、トリヨードサイロニン０．０５ｗ/ｖ％、１，３−ブチレングリコール２ｗ/ｖ％、無水エタノール７５ｖ／ｖ％、イソステアリン酸１ｗ/ｖ％、４％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ５．５になるように適量添加し、精製水で全量１００ｍＬとした製剤を調製した（実施例８）。イソステアリン酸の代わりに表１に示す酸を各１ｗ/ｖ％添加し、同様にｐＨ５．５前後に調節した製剤を調製した（比較例２〜１０）。調製直後と低温（５℃）保存時の性状（不溶物の析出の有無等）の外観観察と、４０℃保存後のトリヨードサイロニンの含量測定を実施し、結果を表１にまとめた。表１中、斜線はｐＨ測定、性状観察または含量測定を実施していないことを示す。

（結果）
表１に示した比較例２〜１０では、析出物が観察されたり、トリヨードサイロニン含量に経時的な低下が認められた。なお、比較例７では、調製中にトリヨードサイロニンが分解し、調製直後においても添加量の６３．２％までトリヨードサイロニンが減少していた。
一方、イソステアリン酸を用いた実施例８では、低温での析出はなく、経時的なトリヨードサイロニンの低下も見られず、安定な製剤を調製することが可能であった。

本発明により、発毛効果が高く、かつ安定なトリヨードサイロニンを含有する脱毛症の予防又は治療剤を提供することが可能となった。

この出願は、２０１２年６月８日に出願された日本出願特願２０１２−１３０７４６を基礎とする優先権を主張し、その開示のすべてをここに取り込む。
以下、参考形態の例を付記する。
１．トリヨードサイロニン若しくはその塩又はそれらの誘導体、及びイソステアリン酸を含有する脱毛症の予防又は治療剤。
２． 低級アルコールを含有する１．に記載の脱毛症の予防又は治療剤。
３． 低級アルコールがエタノール及び／又はイソプロパノールである２．に記載の脱毛症の予防又は治療剤。
４． 多価アルコールを含有する１．〜３．のいずれか１つに記載の脱毛症の予防又は治療剤。
５． 多価アルコールが、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール及びグリセリンからなる群から選ばれる１種以上である４．に記載の脱毛症の予防又は治療剤。
６． 外用剤である１．〜５．のいずれか１つに記載の脱毛症の予防又は治療剤。
７． 液剤、ゲル剤又はエアゾール剤である１．〜６．のいずれか１つに記載の脱毛症の予防又は治療剤。
８． トリヨードサイロニン若しくはその塩又はそれらの誘導体、及びイソステアリン酸を組み合わせてなる医薬。

Claims (8)

1. トリヨードサイロニン若しくはその塩、テトラヨードサイロニン、又は、トリヨードチロ酢酸、及びイソステアリン酸を含有する脱毛症の予防又は治療剤。
2. 低級アルコールを含有する請求項１に記載の脱毛症の予防又は治療剤。
3. 低級アルコールがエタノール及び／又はイソプロパノールである請求項２に記載の脱毛症の予防又は治療剤。
4. 多価アルコールを含有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の脱毛症の予防又は治療剤。
5. 多価アルコールが、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール及びグリセリンからなる群から選ばれる１種以上である請求項４に記載の脱毛症の予防又は治療剤。
6. 外用剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載の脱毛症の予防又は治療剤。
7. 液剤、ゲル剤又はエアゾール剤である請求項１〜６のいずれか１項に記載の脱毛症の予防又は治療剤。
8. トリヨードサイロニン若しくはその塩、テトラヨードサイロニン、又は、トリヨードチロ酢酸、及びイソステアリン酸を組み合わせてなる医薬。

Images