JP2023024389A - 4-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(1h-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブタン酸のr体 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕以下の式(A-1)で表される化合物又はその生理的に許容される塩。
〔3〕上記〔1〕に記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含む、ミトコンドリア病の治療剤若しくは予防剤。
〔4〕上記〔1〕に記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含む、加齢に伴う症状若しくは疾患の治療剤又は予防剤。
〔5〕加齢に伴う症状若しくは疾患が難聴である、上記〔4〕に記載の治療剤又は予防剤。
MA5のR体又はその生理的に許容される塩を、ミトコンドリア病を治療若しくは予防する必要がある動物(対象)に投与するステップを含む、ミトコンドリア病を治療又は予防する方法;
ミトコンドリア病の治療又は予防における使用のための、MA5のR体若しくはその生理的に許容される塩;
ミトコンドリア病の治療剤又は予防剤の製造における、MA5のR体若しくはその生理的に許容される塩の使用;
MA5のR体又はその生理的に許容される塩を、加齢に伴う症状若しくは疾患を治療又は予防する必要がある動物(対象)に投与するステップを含む、加齢に伴う症状若しくは疾患を治療又は予防する方法;
加齢に伴う症状又は疾患の治療若しくは予防における使用のための、MA5のR体又はその生理的に許容される塩;
加齢に伴う症状又は疾患の治療剤若しくは予防剤の製造における、MA5のR体若しくはその生理的に許容される塩の使用;
MA5のR体又はその生理的に許容される塩を、動物細胞におけるNAD+の生成を促進する必要がある動物(対象)に投与するステップを含む、動物(対象)細胞におけるNAD+の生成を促進する方法;
動物細胞を、MA5のR体又はその生理的に許容される塩の存在下で培養するステップを含む、動物細胞におけるNAD+の生成をインビトロで促進する方法(以下、「本件促進方法」ということがある);
MA5のR体又はその生理的に許容される塩を含む、動物におけるミトコンドリア機能賦活剤(以下、「本件ミトコンドリア機能賦活剤」ということがある);
MA5のR体又はその生理的に許容される塩を、ミトコンドリア機能を賦活する必要がある動物(対象)に投与するステップを含む、動物におけるミトコンドリア機能を賦活する方法;
MA5のR体又はその生理的に許容される塩を含む、動物の運動機能障害の改善剤;
MA5のR体又はその生理的に許容される塩を、運動機能障害を改善する必要がある動物(対象)に投与するステップを含む、動物の運動機能障害を改善する方法;
を挙げることができる。なお、本明細書において、MA5のR体又はその生理的に許容される塩を含む剤を、総称して「本件剤」ということがある。
1-1 トランス-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-2-ブテン酸の生成
合成したMA5のラセミ体からMA5のR体の分取は、分取装置LC-Forte(ワイエムシィ社製)を用いて行った。また、分取カラ厶は、CHIRALPAK AD-H(カラム内径2cm、カラム長さ25cm、ダイセル社製)を用いた。A液(0.05%TFA/ヘキサン)、B液(0.05%TFA/2-プロパノール)、A液/B液=60/40の単一組成の移動相によって、流速10mL/分で40分かけて溶出させた。なお、移動相の流速は20mL/分で行うこともでき、溶出時間は半分の20分にすることも可能である。MA5の検出波長は220nmに設定した。MA5のR体及びS体(表1参照)の保持時間は、それぞれ17.3分及び29.8分(流速10mL/分)であった。カラム分離により、MA5のR体を光学純度100%で得た。
動物細胞内のNAD+量に及ぼすMA5のR体の影響を調べるために、以下の「2-1」の項目に記載の方法に従って解析した。
リジンコートした96ウェルプレートに、1ウェルあたり2×104個のINS-1E細胞株(文献「Drug Metab. Pharmacokinet. 25 (3): 274-282 (2010).」参照)を播種し、RPMI-1640培養液の存在下で48時間培養後、培養液を除去し、化合物の溶媒である0.1%のDMSOを含むRPMI-1640培養液、又は各種濃度(3pM、10pM、30pM、100pM、300pM、1nM、若しくは3nM)の3種類の化合物(MA5のラセミ体、MA5のR体、若しくはMA5のS体)を含むRPMI-1640培養液を、それぞれ100μLずつ添加し、6時間培養した。その後、NAD/NADH-Glo Assay(G9071、Promega社製)を用いて、細胞内のNAD+量を測定した。
INS-1E細胞株を、MA5のラセミ体の存在下で培養しても、MA5のラセミ体非存在下で培養した場合と比べ、細胞内のNAD+量はほとんど変わらなかった(図1A参照)。一方、INS-1E細胞株を、MA5のS体の存在下で培養すると、MA5のS体非存在下で培養した場合と比べ、細胞内のNAD+量が培養時間依存的に減少した(図1C参照)。また、INS-1E細胞株を、MA5のR体の存在下で培養すると、MA5のR体非存在下で培養した場合と比べ、細胞内のNAD+量が培養時間依存的に増加した(図1B参照)。
MA5のR体を生体内に投与したとき、キラル反転(コンバージョン)が起こるかどうかと、血漿中のMA5のR体の濃度の推移について、以下の「3-1」の項目に記載の方法に従って解析した。
MA5の各エナンチオマー(R体又はS体)を、生理食塩水と0.1Nの水酸化ナトリウムの混合液(9:1)に溶解させ、0.22μmのフィルターを用いてろ過滅菌を行い、2mL/kgのMA5の各エナンチオマーを含む液を調製した。次いで、4~5歳齢の雄性カニクイザル3匹に、それぞれ、MA5の各エナンチオマーを含む液を、1mg/kgの用量で単回静脈内投与した。なお、コントロールとしてMA5の各エナンチオマーを含まない液も同様に投与した。投与後5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、及び24時間に採決を行い、血漿を採取し、血漿における、MA5の各エナンチオマーの濃度を、LC―MS/MS(液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析法 (liquid chromatography/tandem mass spectrometry)により測定し、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)(μg・hr/mL)を算出した。LC―MS/MSの分析条件は、以下のとおりである。
MA5のR体を投与直後(投与後5分)から、血液中のMA5のR体が消失する投与後24時間までの間、MA5のS体は検出されず、MA5のR体のみが検出された。この結果は、MA5のR体は、生体内においてキラルコンバージョンを起こさないことを示している。
生体内において、MA5のR体が、MA5のS体よりも血中で保持されやすかったことから、MA5の各エナンチオマーについて、代謝率に違いがあるかどうかを、以下の「4-1」の項目に記載の方法に従って解析した。
MA5のR体又はS体を、アセトニトリル(LC-MS用、関東化学社製)に溶解し、それぞれ10mMに調整した。スクロース(富士フイルム和光純薬社製)855mgを、水10mLに溶解し、250mMのスクロース溶液を調整した後、かかる溶液を用いて、20mg/mLのヒト肝ミクロソーム(8-donor-pool、Sekisui XenoTech社製)含有液を4倍希釈し、5mg/mLのヒト肝ミクロソーム懸濁液を調整した。1mLチューブにて、ヒト肝ミクロソーム懸濁液50μLに、5μLの3種類の被験液(10mMのMA5のR体を含むスクロース溶液、10mMのMA5のS体を含むスクロース溶液、又はコントロールであるVehicle[スクロース溶液])と、5μLのNADPH RegeneratingSystem Solution B(Corning社製)、100μLのUGT Reaction Mix Solution B(Corning社製)、及び275μLの水とを加え、30秒震盪し、37℃で5分間プレインキュベートした。その後、25μLのNADPH Regenerating System Solution A(Corning社製)及び40μLのUGT Reaction Mix Solution A(Corning社製)を加え、30秒震盪し、37℃で1時間インキュベートした。0.1%のギ酸を含む氷冷アセトニトリル溶液500μLを加えて反応を停止し、30秒震盪、10分超音波処理した後、20,000×g、4℃で10分間遠心処理した。新しい1mLチューブに上清50μLを回収し、2,000rpm、室温(25~35℃)で30分間遠心濃縮し、-80℃で凍結した。これを凍結乾燥機で30分間乾燥し、0.1%のギ酸を含む20%メタノール(LC-MS用、関東化学社製)25μLにて再溶解の後、そのうち2μLをLC/HRMSに付した。なお、サンプル数はn=3で実施し、可能な限り氷上で操作を行った。
LC装置としてNanospace si-2(Osakasoda社製)を用いた。カラムとしてDevelosil C30-ug-3(2.1 x 150 mm, 3.0 μm particle size、Nomura Chemical社製)を用い、移動相A液に10mMのNH5CO3/H2O、移動相B液にメタノールを用い、流速200μL/分でリニアグラジエント溶出をおこなった(15-65%B液(0.0-22.0分)、65-90%B液(22.0-24.4分)、100%B液(24.5-29.0分)、15%B液(30.0-40.0分))。カラムオーブンは40℃、サンプル注入量は2μLに設定し、Wash液に10%メタノール、Wash port液に50%アセトニトリルを選択した。
データの解析は、Compound Discoverer(Thermo Fisher Scientific社製)及びXcalibur(Thermo Fisher Scientific社製)を用いて行った。ピーク抽出には、Metabolism w/ FlSh ワークフローを選択し、「Compound」にMA5の構造情報を登録した。下限ピーク強度は各サンプル中のMA5平均ピーク強度の1万分の1に設定した。代謝物予測ノードのイオンアダクトに、[M+Na]+、[M+NH4]+、[M-H2O+H]+、[M+Cl]-を追加した。また代謝経路に、トリプトファン>キヌレニン経路[-C+O]、AMP抱合[+C10H12N5O6P]、CoA抱合[+C21H34N7O15P3S]を追加した。
ヒト肝ミクロソームを、MA5のラセミ体又はMA5のS体の存在下でインキュベートした場合、グルクロン酸抱合体(+C6H8O6[+1.7min、+2.6min])が検出されたのに対して、ヒト肝ミクロソームを、MA5のR体の存在下でインキュベートした場合、かかるグルクロン酸抱合体はほとんど又はコントロールと変わらないレベルでしか検出されなかった(図2参照)。
この結果は、MA5のS体の方がMA5のR体よりも、10倍以上グルクロン酸抱合されやすいことを示しており、上記「4.ヒト肝ミクロソームを用いた代謝試験」の項目の結果、すなわち、生体内において、MA5のR体が、MA5のS体よりも血中で保持されやすかったという結果を支持している。
動物細胞に対するMA5のR体の毒性を評価するために、以下の「5-1」の項目に記載の方法に従って解析した。
96ウェルプレートに、1ウェルあたり2×103個のHBlEpC細胞株(CellApplication社製)を播種し、化合物の溶媒である0.1%のDMSO、又は各種濃度(30nM、100nM、300nM、1μM、3μM、10μM、30μM、100μM、300μM、又は1mM)の3種類の化合物(MA5のラセミ体、MA5のR体、若しくはMA5のS体)をHBlEpC培養液に添加し、48時間培養した。なお、コントロールとして何も添加しなかった場合の実験も行った(図3中の「-」)。培養後の生細胞レベル(生細胞数レベル)を、Cell Count Reagent SF(Nacalai tesque社製)を用いたWST-8アッセイにより測定した。
HBlEpC細胞株を、MA5のラセミ体あるいはエナンチオマー(R体又はS体)の存在下で培養すると、MA5のラセミ体の存在下で培養した場合と比べ、細胞の生存率が高く、特に、MA5のR体の方が、MA5のS体よりも細胞の生存率が高かった(図3参照)。この結果は、MA5のR体は、MA5のラセミ体やMA5のS体よりも動物細胞に対する細胞毒性が低いことを示している。
動物細胞に対するMA5のR体の毒性を評価するために、以下の「6-1」の項目に記載の方法に従って解析した。
96ウェルプレートに、1ウェルあたり2×103個のMT-ND3変異細胞株を播種し、DMEM低グルコース培養液の存在下で2日間培養後、化合物の溶媒である0.1%のDMSO、又は各種濃度(0.003μM、0.01μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM、10μM、30μM、又は100μM)のMA5の各エナンチオマー(R体又はS体)を添加し、さらに5日間培養後、細胞生存レベルを測定した。具体的には、細胞生存レベルは、Cell Counting Kit-8(同仁化学研究所社製)を用いたMTTアッセイにより測定した。すなわち、各ウェルにCell Count Reagent SFを100μLずつ添加し、2時間インキュベートし、マイクロプレートリーダーで3秒間撹拌した後、吸光度450nm(リファレンス750nm)を測定した(図4参照)。なお、コントロールとして何も添加しなかった場合の実験も行った(図4中の「-」)。
MT-ND3変異細胞株を、高濃度(30μMや100μM)のMA5のR体の存在下で培養しても、生細胞レベルの低下は認められなかった(図4A参照)。一方、MT-ND3変異細胞株を、高濃度(30μMや100μM)のMA5のS体の存在下で培養すると、生細胞レベルの有意な低下が認められた(図4B参照)。この結果は、MA5のR体は、MA5のS体よりも動物細胞に対する細胞毒性が低いことを示しており、上記「5.細胞毒性評価1」の項目の結果を支持している。
MA5のラセミ体は、動物細胞におけるATP産生能を増強する作用を有することを報告している(例えば、国際公開第2014/080640号パンフレット参照)。そこで、MA5のR体及びMA5のS体の間で、ATP産生能の増強作用に違いがあるかどうかを確認するために、以下の「7-1」の項目に記載の方法に従って解析した。
96ウェルプレートに、1ウェルあたり2×103個のMT-ND3変異細胞株を播種し、DMEM低グルコース培養液の存在下で24時間培養後、化合物の溶媒である0.1%のDMSO、又は各種濃度(0.1μM又は1μM)の3種類の化合物(MA5のラセミ体、MA5のR体、若しくはMA5のS体)を添加し、6時間培養後、培養液中に産生されたATPの濃度を、『細胞の』ATP測定試薬(東洋ビーネット社製)を用いてGloMa 96 Microplate Luminometer(Promega社製)により測定した。
MA5のR体及びMA5のS体の間で、動物細胞におけるATP産生レベルに違いは認められなかった(図5参照)。
MA5のR体が、生物の寿命を延長する効果を有することを確認するために、例えば、以下の[方法1]や[方法2]の項目に記載の方法に従って解析する。
〔1〕神経変性モデルハエ(Bloomington Drosophila Stock Centerより入手)を交配し、生まれたタマゴを18℃で飼育する。
〔2〕成虫に羽化して1~3日後に29℃のインキュベーターに入れる。
〔3〕5%のスクロース溶液、又は各種濃度(100nM若しくは1000nM)の3種類の化合物(MA5のラセミ体、MA5のR体、若しくはMA5のS体)を含む5%のスクロース溶液を入れたバイアルを用意し、それぞれに20匹のオス(♂)ハエ及びメス(♀)ハエを移し、それぞれの溶液を摂取させる(遮光して29℃で20時間)。
〔4〕通常のエサを入れた別のバイアルにハエを移し、通常のエサを摂取させる。(1日間)
〔5〕翌日以降、上記手順〔3〕~〔4〕を繰り返す。
〔6〕上記手順〔3〕~〔4〕の際に、死んだハエを取り除き、その数を記録するとともに、死んだハエの寿命を記録する。バイアルが空になったら(すなわち、バイアルの中に生きたハエがいなくなったら)、記録した死ハエの数の総計を元の数として生存数を計算し、死んだ個々ハエの寿命と、生存したハエの総数を基に、ハエの平均寿命を算出する。なお、18℃から29℃に移す理由は、温度感受性の遺伝子発現システムを使っているためであり、発生過程では神経変性タンパク質を発現せず、成虫に羽化してから神経変性タンパク質を発現させているからである(発生過程で全ての神経細胞に神経変性タンパク質を発現させると致死のケースが多い)。
ハエは、ヒト疾患のモデル生物として利用されたり(文献「Hum MolGenet. 2019. PMID: 31227826」参照)、ヒト老化のモデル生物として利用されている(文献「FEBS OpenBio. 2022. PMID: 34854258」参照)。このため、ハエにおいて、MA5のR体による寿命延長効果が認められれば、その効果はヒトにも適用できると言える。
〔1〕生後28日のα-klotho homo KOマウス(オス[♂]、4週齢、n=3、2反復)を、日本クレア社より入手し、2日間環境馴化させる。
〔2〕生後30日目に、水で懸濁した3種類の化合物(MA5のラセミ体、MA5のR体、又はMA5のS体)を、10mg/kg体重/100μL/日の用量で上記KOマウスに経口投与する。
〔3〕1週間に一度、KOマウスの体重を測定し、死亡が確認されるまで記録する。なお、コントロールとして、上記3種類の化合物を経口投与しなかったKOマウスについても同様に、死亡が確認されるまで体重を測定する。
ミトコンドリア内膜タンパク質(ミトフィリン[Mitofilin])の線虫オーソログであるimmt-1欠損変異型線虫(以下、「immt-1/mitofilin変異体」という)では、筋細胞におけるミトコンドリアがswellingすることが報告されている(文献「Journal of CellularPhysiology. 224 (2010) 748-756」、文献「Molecular Biology ofthe Cell. 22 (2011) 831-841.」参照)。そこで、immt-1/mitofilin変異体に対して、3種類の化合物(MA5のラセミ体、MA5のR体、又はMA5のS体)を投与した場合、ミトコンドリアのswellingが緩和されるかどうかを解析した。
上記「3.生体内への投与試験1」において、静脈内投与したMA5のR体が、静脈内投与したMA5のS体よりも血中で保持されやすいことが確認されたが、経口投与した場合も同様の結果となるかどうかを確認した。具体的には、上記「3-1 方法」に記載の方法に従って、MA5の各エナンチオマー(R体又はS体)を含む液を、100mg/kgの用量で雄性カニクイザルに単回経口投与し、血漿における、MA5の各エナンチオマーの濃度と、MA5の各エナンチオマーの還元代謝物(式(B)で表される化合物[すなわち、Red-MA5])の濃度を測定した。
動物細胞に対するRed-MA5の毒性を評価するために、以下の「11-1」の項目に記載の方法に従って解析した。
96ウェルプレートに、1ウェルあたり3×103個のKCMC10細胞株を播種し、化合物の溶媒である0.1%のDMSO、又は各種濃度(3nM、10nM、30nM、100nM、300nM、1μM、3μM、10μM、又は30μM)の2種類の化合物(MA5のラセミ体又はRed-MA5)の存在下で24時間培養後、細胞生存レベルを測定した。具体的には、細胞生存レベルは、Cell Counting Kit-8(同仁化学研究所社製)を用いたMTTアッセイにより測定した。すなわち、各ウェルにCell Count Reagent SFを100μLずつ添加し、2時間インキュベートし、マイクロプレートリーダーで3秒間撹拌した後、吸光度450nm(リファレンス750nm)を測定した(図11参照)。なお、コントロールとして何も添加しなかった場合の実験も行った(図11中の「-」)。
KCMC10細胞株を、30μMのMA5のラセミ体の存在下で培養しても、生細胞レベルの低下は認められなかったのに対して(図11A参照)、30μMのRed-MA5の存在下で培養すると、生細胞レベルの有意な低下が認められた(図11B参照)。この結果は。Red-MA5よりもMA5の方が、細胞毒性が低いことを示している。すなわち、上記「10.生体内への投与試験2」の結果と総合すると、生体内に投与したMA5のR体の方が、生体内に投与したMA5のS体よりも細胞毒性が低いことを示している。
細胞内において、NAD+量とSIRT発現量との間には、正の相関関係があることが知られている(文献「Nat RevNephrol. 2017. PMID: 28163307」参照)。また、内耳細胞におけるSIRTの発現増加と、難聴の改善との関連性が報告されている(文献「Front Cell Dev Biol. 2021. PMID: 34869361」、文献「Exp Cell Res. 2022 Jul 11:113280.」、文献「Hindawi Neural Plasticity Volume 2021, Article ID 5520794」参照)。そこで、MA5のR体が、細胞内のNAD+量を増加させることによって、内耳細胞内のSIRTの発現量が増加し、難聴の改善に有用であるかどうかを調べるために、以下の「12-1」の項目に記載の方法に従って解析した。
10mLの培養液(10重量%のFBSを添加したグルコース低含有DMEM培地[グルコース濃度1.0g/dL])を含むディッシュに、1×106cell/dishのマウス内耳細胞株(HEI-OC1細胞株)を播種して培養した。1日後に、化合物の溶媒である0.1%のDMSO、又は各種濃度(1μM、3μM、10μM、又は30μM)の3種類の化合物(MA5のラセミ体、MA5のR体、又はMA5のS体)を添加し、24時間培養した。培養終了後、細胞を回収し、常法によって細胞を破壊して細胞内の各種SIRT(SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT5、SIRT6、及びSIRT7)の発現レベルをウエスタンブロット法により解析した(図12~14[図12-1~図14-2]参照)。
HEI-OC1細胞株を、MA5のS体の存在下で培養しても、MA5のS体の非存在下で培養した場合と比べ、細胞内の各種SIRT(SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT5、SIRT6、及びSIRT7)の発現量は、ほとんど変わらなかったのに対して(図14[図14-1及び図14-2]参照)、HEI-OC1細胞株を、MA5のR体の存在下で培養すると、MA5のR体の非存在下で培養した場合と比べ、細胞内の各種SIRTの発現量が増加した(図13[図13-1及び図13-2]参照)。
この結果は、上記「2.動物細胞内のNAD+量の評価」の結果と総合すると、MA5のR体が、細胞内のNAD+量を増加させた結果、細胞内のSIRTの発現量が増加し、難聴の改善に有用であることを示している。
MA5のR体が、動物の運動機能障害を改善する効果を有することを確認するために、例えば、以下の[老化マウス]や[幼若マウス]の項目に記載のマウスを用い、以下の[方法1]~[方法3]の項目に記載の方法に従って解析する。
3種類の化合物(MA5のラセミ体、MA5のR体、若しくはMA5のS体)を含む水を、それぞれ50mg/kg体重/日の用量で老化マウス(92週)(5匹)に9週間経口投与する。また、コントロールとして、水を老化マウス(6匹)に9週間経口投与する。
3種類の化合物(MA5のラセミ体、MA5のR体、若しくはMA5のS体)を含む水を、それぞれ10mg/kg体重/日(低用量)又は50mg/kg体重(高用量)の用量で幼若マウス(4か月)(6匹)に9週間経口投与する。また、コントロールとして、水を幼若マウス(6匹)に9週間経口投与する。
〔1〕マウス用のトレッドミル装置(MK-690、室町機械社製、以下同じ)を用いて、トレッドミル検査の練習を行う。老化マウスの場合、1日目;8m/分の速度で10分間×2回、2日目;10m/分の速度で10分間×2回、及び3日目;12m/分の速度で10分間×2回の計3日間行う。一方、幼若マウスの場合、1日目;8m/分の速度で10分間×2回、2日目;9m/分の速度で10分間×2回、3日目;10m/分の速度で10分間×2回、4日目;11m/分の速度で10分間×2回、及び5日目;12m/分の速度で10分間×2回の計5日間行う。
〔2〕マウス用のトレッドミル装置を用いて、トレッドミル検査の本番を、以下の条件で最大2時間行う。5m/分の速度で開始し、3分毎に5m/分ずつ速度を上げて、最終的には28m/分の速度まで上げる(すなわち、5m/分→10m/分→15m/分→20m/分→25m/分→28m/分)。
〔3〕刷毛で尾部を刺激しても前進せず、通電された棒の上で10秒以上移動しなかった場合に力尽きたと判定する。2時間以上走行した場合は、打ち切りとし2時間と記録する。
マウスの逆格子吊り下げ試験は、直径37cmで8mm四方の金網を使用して行う。金網の周囲には、マウス脱出を防ぐ目的で12cmのプラスチック製の壁を作製する。マウス順応のために、1分間金網の上に置く。金網の中央にマウスがいる状態で金網をひっくり返し、マウスが落下するまでの時間(分)を測定する。地面から60cmの高さで金網を保持する。落下した時のマウスの怪我の防止のため、下には飼育用の床敷を敷く。30秒未満で落下した場合は、事故による落下と判断し30秒以上になるまで追加で測定する。別日に2回測定し、その平均値を使用する。また、マウス体重を測定し、「Hanging Impulse Score」(捕まった時間[分]×体重[分])を算出する。
マウスの握力測定は、マウス用の握力測定装置(GPM-101、Melquest社製)を使用して行う。前脚の握力測定には、前脚用のグリップを使用し、四肢の握力測定には、四肢用の金網をセットして使用する。前脚の握力測定から行い、横方向と縦方向で測定する。横方向の測定のために、マウスの両前脚がグリップを把持した状態で水平方向に引っ張り、手が離れるまで引っ張る。縦方向の測定のために、マウスの両前脚がグリップを把持した状態で垂直方向に引っ張り、手が離れるまで引っ張る。5回連続で行った最大値を計測する。四肢用の測定は、マウスの四肢が金網にのった状態で、手が離れるまで尾を水平方向に引っ張り、5回連続で行った最大値を計測する。
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Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015189670A (ja) * | 2014-03-27 | 2015-11-02 | 国立大学法人東北大学 | 臓器線維化抑制剤 |
JP2017105729A (ja) * | 2015-12-10 | 2017-06-15 | 国立大学法人東北大学 | ミトコンドリア病の治療剤 |
JP2018076295A (ja) * | 2016-10-28 | 2018-05-17 | 大正製薬株式会社 | 発毛剤 |
JP2018076274A (ja) * | 2016-11-11 | 2018-05-17 | 国立大学法人東北大学 | ライソゾーム病の予防又は改善剤 |
JP2018127429A (ja) * | 2017-02-10 | 2018-08-16 | 国立大学法人東北大学 | インドール酢酸アミド誘導体 |
JP2019043872A (ja) * | 2017-08-31 | 2019-03-22 | 国立大学法人東北大学 | 軟骨基質分解酵素の産生抑制剤 |
JP2019116453A (ja) * | 2017-12-27 | 2019-07-18 | 国立大学法人東北大学 | 難聴の予防又は改善剤 |
WO2020196651A1 (ja) * | 2019-03-28 | 2020-10-01 | 国立大学法人東北大学 | がんの予防又は治療剤 |
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015189670A (ja) * | 2014-03-27 | 2015-11-02 | 国立大学法人東北大学 | 臓器線維化抑制剤 |
JP2017105729A (ja) * | 2015-12-10 | 2017-06-15 | 国立大学法人東北大学 | ミトコンドリア病の治療剤 |
JP2018076295A (ja) * | 2016-10-28 | 2018-05-17 | 大正製薬株式会社 | 発毛剤 |
JP2018076274A (ja) * | 2016-11-11 | 2018-05-17 | 国立大学法人東北大学 | ライソゾーム病の予防又は改善剤 |
JP2018127429A (ja) * | 2017-02-10 | 2018-08-16 | 国立大学法人東北大学 | インドール酢酸アミド誘導体 |
JP2019043872A (ja) * | 2017-08-31 | 2019-03-22 | 国立大学法人東北大学 | 軟骨基質分解酵素の産生抑制剤 |
JP2019116453A (ja) * | 2017-12-27 | 2019-07-18 | 国立大学法人東北大学 | 難聴の予防又は改善剤 |
WO2020196651A1 (ja) * | 2019-03-28 | 2020-10-01 | 国立大学法人東北大学 | がんの予防又は治療剤 |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
HAYASHI K. ET AL.: "Rational Design of an Auxin Antagonist of the SCFTlR1 Auxin Receptor Complex", ACS CHEMICAL BIOLOGY, vol. 7, JPN6022036749, 10 January 2012 (2012-01-10), pages 590 - 598, ISSN: 0004866057 * |
HUANG D. ET AL.: "Mitochonic acid-5 attenuates TNF-α-mediated neuronal inflammation via activating Parkin-related mit", JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY, vol. 234, JPN6022036748, 2019, pages 22172 - 22182, ISSN: 0004866056 * |
LEI Q. ET AL.: "Mitochonic acid 5 activates the MAPK-ERK-yap signaling pathways to protect mouse microglial BV-2 cel", CELLULAR & MOLECULAR BIOLOGY LETTERS, vol. 23, no. 14, JPN6022036750, 5 April 2018 (2018-04-05), pages 1 - 16, ISSN: 0004866058 * |
SUZUKI T. ET AL.: "Mitochonic Acid 5 (MA-5), a Derivative of the Plant Hormone Indole-3-Acetic Acid, Improves Survival", J. EXP. MED., vol. 236, JPN6022036744, 26 January 2015 (2015-01-26), pages 225 - 232, XP055379205, ISSN: 0004866052, DOI: 10.1620/tjem.236.225 * |
鈴木健弘、阿部高明: "2.ミトコンドリア機能改善薬MA−5によるミトコンドリア異常症の治療", 遺伝子医学MOOK35 ミトコンドリアと病気, JPN6022036747, 10 May 2020 (2020-05-10), pages 210 - 217, ISSN: 0004866055 * |
鈴木健弘、阿部高明: "ミトコンドリア機能改善薬MA−5によるミトコンドリア病の治療", 医学のあゆみ, vol. 260, no. 1, JPN6022036745, 7 January 2017 (2017-01-07), pages 98 - 104, ISSN: 0004866053 * |
鈴木健弘、阿部高明: "ミトコンドリア病とその治療薬開発に向けて ミトコンドリア創薬の基礎研究と臨床応用", 化学と生物, vol. 59, no. 7, JPN6022036746, 1 July 2021 (2021-07-01), pages 339 - 345, ISSN: 0004866054 * |
阿部高明: "世界初・日本発ミトコンドリア病治療薬MA−5のオールジャパン臨床治験", 2017年度「世界初・日本発ミトコンドリア病治療薬MA−5のオールジャパン臨床治験」成果報告書, JPN6022036743, 12 November 2018 (2018-11-12), ISSN: 0004866051 * |
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