JP2022520518A - パンテテイン誘導体及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩ’）の化合物、【化１】TIFF2022520518001612.tif4680あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。本開示はまた、化合物を含む医薬組成物、並びに化合物及び医薬組成物の治療的及び診断的使用に関する。

Description

関連出願
本出願は、２０１９年１１月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／９４１，６４４号、２０１９年１１月２７日に出願された第６２／９４１，６４３号、２０１９年１月２２日に出願された第６２／７９５，４９０号、２０１９年１月１８日に出願された第６２／７９４，５０３号、２０１８年１２月３日に出願された第６２／７７４，７５９号、及び２０１８年１１月３０日に出願された第６２／７７３，９５２号の利益及び優先権を主張するものであり、それぞれの内容全体が参照により組み込まれている。
コエンザイムＡ（ＣｏＡ）及びアシルＣｏＡ誘導体は、細胞の代謝、エネルギー、及び調節の非常に多様な機能に関与している。ＣｏＡは、哺乳類に必要なビタミン（Ｂ５）であるパントテナートに由来する。パントテナートは食事及び腸内細菌から得ることができる。パントテナートからのＣｏＡ合成は、５段階の酵素反応で起こり、最初の反応はパントテナートキナーゼ（ＰＡＮＫ）によって触媒され、続いて４’－ホスホパントテノイルシステインシンテターゼ（ＰＰＣＳ）、４’－ホスホ－Ｎ－パントテノイルシステインデカルボキシラーゼ（ＰＰＣＤＣ）、４’－ホスホパンテテインアデニリルトランスフェラーゼ（ＰＰＡＴ）及びデホスホ－ＣｏＡキナーゼ（ＤＰＣＫ）によって触媒される。
ＣｏＡの主な機能は、異なるアシル基を送達して、様々な代謝及び調節プロセスに関与させることである。ＣｏＡは、アシル基とＣｏＡの遊離スルフヒドリル置換基との間に高エネルギーチオエステル結合を形成することによってアシル化される。様々なアシルＣｏＡ誘導体の中で、アセチルコエンザイムＡ（アセチルＣｏＡ）が特に重要な役割を果たす。ＣｏＡは、炭水化物、脂肪酸及びアミノ酸の異化作用のプロセス中にアセチル化されてアセチルＣｏＡになる。アセチルＣｏＡの主な機能の１つは、エネルギー生産のためにアセチル基をクエン酸回路（クレブス回路としても知られている）に送達することである。アセチルＣｏＡは、脂肪酸及びアミノ酸の代謝、ステロイド合成、アセチルコリン合成、メラトニン合成及びアセチル化経路（リジンアセチル化、翻訳後アセチル化等）を含むがそれだけに限定されない他の生物学的経路の重要な中間体でもある。アセチルＣｏＡ濃度は、アロステリックな方法で、又は基質のアベイラビリティを変えることによって、ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ及びピルベートカルボキシラーゼを含むがこれらに限定されない様々な酵素の活性又は特異性にも影響を及ぼす。アセチルＣｏＡはまた、ヒストンを含むがこれらに限定されないいくつかのタンパク質のアセチル化プロファイルに影響を与えることにより、エネルギー代謝、有糸分裂、及びオートファジー等の主要な細胞プロセスを、直接及び遺伝子発現のエピジェネティック調節を介して制御する。
アセチルＣｏＡは、ミトコンドリア外及びミトコンドリア内を含むいくつかの方法でｉｎ ｖｉｖｏで合成される。ミトコンドリア内では、血糖値が高い場合、ピルベートが酸化的脱炭酸を経て、アセチルＣｏＡを形成するピルベートデヒドロゲナーゼ反応による糖分解の最終生成物としてアセチルＣｏＡが生成される。ピルビン酸ギ酸リアーゼによるアセチルＣｏＡ及びギ酸へのピルベートの不均化を含む、ピルベートとアセチルＣｏＡとの間の他の変換が起こる。グルコースレベルが低いほど、アセチルＣｏＡは脂肪酸のβ酸化によって生成される。脂肪酸は最初にアシルＣｏＡに変換され、脱水素、水和、酸化、及びチオール分解の４工程のサイクルで更に分解されてアセチルＣｏＡを形成する。これらの４つの工程は、それぞれアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ、エノイルＣｏＡヒドラターゼ、３－ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ、及びチオラーゼによって実行される。更に、ロイシン、イソロイシン、リジン、トリプトファン、フェニルアラニン、及びチロシン等のアミノ酸の分解もアセチルＣｏＡを生成することができる。例えば、分岐鎖アミノ酸は、細胞質ゾルにおけるアミノ基転移によってα－ケト酸に変換され、次いでカルニチンシャトル輸送を介してミトコンドリアに転送され、最後にα－ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体によってミトコンドリアマトリックス内で処理され、そこで多工程の脱水素、カルボキシル化、及び水和を経て、アセチルＣｏＡを生成する。アセチルＣｏＡは、ＣｏＡをアセチル化するためにアセテート及びＡＴＰを使用する酵素であるアセチルＣｏＡシンテターゼによってミトコンドリア内で合成することもできる。更に、ミトコンドリアのアセチルＣｏＡ生成のための臓器特異的経路がある。例えば、ニューロンはケトン体のＤ－ｂ－ヒドロキシブチラート及びアセトアセテートを使用してアセチルＣｏＡを産生することができ（Ｃａｈｉｌｌ、２００６）、肝細胞はアセトアルデヒド及びアセテートを介した変換により、エタノールから炭素供給源としてアセチルＣｏＡを産生することができる。
ミトコンドリア外では、アセチルＣｏＡは、トリカルボン酸回路によって産生されたシトレートをアセチルＣｏＡ及びオキサロアセテートに変換する、ＡＴＰクエン酸リアーゼによって産生され得る。第２に、アセチルＣｏＡは、アシルＣｏＡシンテターゼによって触媒されるＡＴＰ依存性反応において、細胞質ゾル内でアセテートから産生することもできる。
アセチルＣｏＡのレベルの低下は、アセチルＣｏＡ生合成の様々な代謝酵素及び経路の活性の阻害、喪失、又は低下によって引き起こされ得る。短鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＳＣＡＤＤ）、中鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＭＣＡＤＤ）、長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＬＣＡＤＤ）、及び極長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＶＬＣＡＤＤ）等の欠損分岐鎖アミノ酸異化作用又は脂肪酸酸化障害の有機酸血症等の疾患は、アセチルＣｏＡレベルの低下、及びアシルＣｏＡ種を含む他のＣｏＡ種の蓄積を導く可能性がある。これらの疾患は、低血糖、肝機能障害、嗜眠、発作、昏睡、更には死亡等の症状を引き起こす可能性がある。したがって、当技術分野では、ＣｏＡ欠乏症、アセチルＣｏＡ欠乏症、及び他のアシルＣｏＡ欠乏症を治療するための組成物及び方法が必要とされている。
アセチルに加えて、ＣｏＡは、限定されるものではないが、プロピオニル、ブチリル、２－ヒドロキシイソブチリル、クロトニル、マロニル、スクシニル及びグルタリル等の他の多くのアシル種を受け入れてもよく、そのようなアシル化アシルＣｏＡ種は、高エネルギーチオエステル結合を介したエネルギーの担体として、同化プロセスにおける炭素単位のドナーとして、又は限定されるものではないがヒストンリジン修飾等のタンパク質修飾を介した細胞調節におけるアシル基のドナーとして等の細胞代謝及び調節においても重要な役割を果たす。
いくつかの態様では、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）又は（ＩＩ’）の化合物
Figure 2022520518000002
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供し、Ｒ１はＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルケニル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルキニル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ）－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－［Ｃ（＝Ｏ）］ｐＲ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
Figure 2022520518000003
 であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換され、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分が１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換され、
各Ｒ１ａは、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、あるいは２つのＲ１ｃが、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｄは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｅは独立してＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換され、
各Ｒ１ｆは独立してＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＯＲ１ｇ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換され、
各Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換され、
各Ｒ１ｚは独立して
Figure 2022520518000004
 であり、
各ｎは、独立して０～２０の範囲の整数あり、
各ｐは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｑは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｒは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518000005
 －Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３、
Figure 2022520518000006
 であり、
各Ｘは独立して、－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、
Figure 2022520518000007
 又はＲ１ｚであるか、
又は２つのＸは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成し、式中、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換され、
Ｔは、結合あるいは１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたはＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの態様では、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）又は（ＩＩ’）の化合物、
Figure 2022520518000008
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供し、
式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ）－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
Figure 2022520518000009
 であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換され、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分が１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換され、
各Ｒ１ａは、独立してＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、あるいは２つのＲ１ｃが、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｄは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｅは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換され、
各Ｒ１ｆは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚ、ここで、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換され、
各Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換され、
各Ｒ１ｚは、独立して
Figure 2022520518000010
 であり、
各ｎは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｐは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｑは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｒは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518000011
 －Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３、
Figure 2022520518000012
 であり、
各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、
Figure 2022520518000013
 又はＲ１ｚであり、
又は２つのＸは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成し、式中、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換され、
Ｔは、結合あるいは１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたはＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの態様では、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、
Figure 2022520518000014
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供し、式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
Figure 2022520518000015
 であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換されており、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニル中の１つ又は複数のメチレン部分は、任意に１つ又は複数のカルボニル部分で置換され、
各Ｒ１ａは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、任意に、１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｄは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｅは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、又はＲ１ｚ、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｆは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚ、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、任意に、１つ又は複数のＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｚは独立して
Figure 2022520518000016
 であり、
各ｎは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｐは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｑは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｒは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
Ｒ２とＲ３は独立してＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518000017
 －Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、
Figure 2022520518000018
 であり、そして
各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、
Figure 2022520518000019
 又はＲ１ｚである。
いくつかの態様では、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における疾患を治療又は予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患の治療又は予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療又は予防する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する通常の当業者によって一般に理解されるのものと同じ意味を有する。本明細書では、文脈が明確に別段の指示をしない限り、単数形には複数形も含まれる。本明細書に記載されているものと類似又は同等の方法及び材料を本開示の実施又は試験に使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書に記載の全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書で引用された参考文献は、特許請求された発明の先行技術であると認められていない。矛盾する場合は、定義を含む現在の仕様が優先される。更に、材料、方法、及び例は例示にすぎず、限定することを意図するものではない。本明細書に開示されている化学構造と化合物の名称との間に矛盾がある場合、化学構造が優先される。
本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
脂肪酸酸化及びアセチルＣｏＡ合成の概略図である。 ２つ以上の当量のアセチルＣｏＡに変換される本開示の化合物の概略図である。 化合物１２１６の投与後に脳（小脳）で測定された内因性及びＤ標識ＣｏＡを示す図である。 化合物１２１６の投与後に脳（大脳）で測定された内因性及びＤ標識ＣｏＡを示す図である。 化合物１２１６の投与後に脳（淡蒼球を含む脳の残りの部分）で測定された内因性及びＤ標識ＣｏＡを示す図である。 化合物１２１６の投与後に肝臓で測定された内因性及びＤ標識ＣｏＡを示す図である。 化合物１２１６の投与後に心臓で測定された内因性及びＤ標識ＣｏＡを表す図である。 化合物１２１６の投与後に腎臓で測定された内因性及びＤ標識ＣｏＡを表す図である。 化合物１２１６の投与後に脳（小脳）で測定されたＤ標識ＣｏＡの時間経過を示す図である。 化合物１２１６の投与後に脳（大脳）で測定されたＤ標識ＣｏＡの時間経過を表す図である。 化合物１２１６の投与後に脳（淡蒼球を含む脳の残り）で測定されたＤ標識ＣｏＡの時間経過を示す図である。 は、化合物１２１６の投与後に肝臓で測定されたＤ標識ＣｏＡの時間経過を示す図である。 化合物１２１６の投与後に肝臓で測定されたＤ標識ＣｏＡの時間経過を示す図である。 化合物１２１６の投与後に腎臓で測定されたＤ標識ＣｏＡの時間経過を表す図である。 図１５Ａは、対照食餌を与えられた健康なマウスと比較した、ｃｂｌ－／－食餌を与えられたマウスにおける握力を表す図である。図１５Ｂは、対照食餌の健康なマウス、及び化合物番号５００及び化合物番号４１０の処理をしたｃｂｌ－／－食餌のマウスと比較した、ｃｂｌ－／－食餌のマウスの握力を示す図である。
本開示の化合物
いくつかの態様では、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）又は（ＩＩ’）の化合物、
Figure 2022520518000020
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供し、式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルケニル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルキニル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ）－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－［Ｃ（＝Ｏ）］ｐＲ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
Figure 2022520518000021
 であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換されており、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニル中の１つ又は複数のメチレン部分は任意に１つ又は複数のカルボニル部分で置換され、
各Ｒ１ａは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚ、式中Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、又は２つのＲ１ｃが、それらが接続されている１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、各Ｒ１ｄは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｅは、独立してＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎであり、（Ｒ１ｆ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚ、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、任意に、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｆは独立してＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＯＲ１ｇ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚ、式中Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルオプションで、１つ又は複数のＯＲ１ｇ又はＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｚは、独立して
Figure 2022520518000022
 であり、
各ｎは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｐは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｑは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｒは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
Ｒ２とＲ３は独立してＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518000023
 －Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３、
Figure 2022520518000024
 であり、
各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、
Figure 2022520518000025
 又はＲ１ｚであり、
又は２つのＸは、それらが接続されている１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成し、式中、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換され、そして
Ｔは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された結合又はＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの態様では、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）又は（ＩＩ’）の化合物を提供する：
Figure 2022520518000026
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ）－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－［Ｃ（＝Ｏ）］ｐＲ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
Figure 2022520518000027
 であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換され、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル中の１つ又は複数のメチレン部分は、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、任意に、１つ又は複数のカルボニル部分によって置換され、
各Ｒ１ａは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚ、式中Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、又は２つのＲ１ｃが、それらが接続されている１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｄは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｅは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚ、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールが任意に１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｆは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）であり、ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数の－ＯＲ１ｇ又はＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｚで置換される。各Ｒ１ｚは独立して
Figure 2022520518000028
 であり、
各ｎは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｐは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｑは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｒは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518000029
 －Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、
Figure 2022520518000030
 であり、
各Ｘは独立して、－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、
Figure 2022520518000031
 又はＲ１ｚであるか、
又は２つのＸは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成し、式中、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換され、
Ｔは、結合あるいは１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたはＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの態様では、本開示は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）
Figure 2022520518000032
 の化合物あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供し、
式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ａ）－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ａ）］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
Figure 2022520518000033
 であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換され、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分が１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換され、
各Ｒ１ａは、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、あるいは２つのＲ１ｃが、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｄは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｅは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換され、
各Ｒ１ｆは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚ、ここで、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換され、
各Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換され、
各Ｒ１ｚは、独立して
Figure 2022520518000034
 であり、
各ｎは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｐは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｑは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｒは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518000035
 －Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、
Figure 2022520518000036
 であり、
各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、
Figure 2022520518000037
 又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ）のものである：
Figure 2022520518000038
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ）－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－［Ｃ（＝Ｏ）］ｐＲ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、
Figure 2022520518000039
 であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換されており、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニル中の１つ又は複数のメチレン部分は、任意に１つ又は複数のカルボニル部分で置換され、
各Ｒ１ａは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚ、式中Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、又は２つのＲ１ｃが、それらが接続されている１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｄは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｅは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚ、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールが任意に１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｆは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）であり、ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数の－ＯＲ１ｇ又はＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｚは独立して
Figure 2022520518000040
 であり、
各ｎは、独立して０から２０までの範囲の整数であり、
各ｐは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｑは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｒは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
Ｒ２とＲ３は独立してＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518000041
 であり、
各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、
Figure 2022520518000042
 又はＲ１ｚであり、
又は２つのＸは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成し、式中、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換され、
Ｔは、結合あるいは１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたはＣ１～Ｃ２０アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はすべてＨではない。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ’）のものである：
Figure 2022520518000043
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物であり、式中：
各Ｒ１ａは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚ、式中Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、又は２つのＲ１ｃが、それらが接続されている１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｄは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｅは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚ、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールが任意に１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｆは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）であり、ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数の－ＯＲ１ｇ又はＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｚは独立して
Figure 2022520518000044
 であり、
各ｎは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｐは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｑは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｒは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
Ｒ２とＲ３は独立してＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518000045
 －Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、又は
Figure 2022520518000046
 であり、
各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、
Figure 2022520518000047
 又はＲ１ｚであり、
又は２つのＸは、それらが接続されている１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成し、式中、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換され、そして
Ｔは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された結合又はＣ１～Ｃ２０アルキルであり、
式中、Ｒ２とＲ３は両方ともＨではない。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩ’）の化合物について、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｔ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒは、該当する場合、本明細書に記載の基から選択され、並びにＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｔ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒのいずれかについて本明細書に記載した任意の基は、該当する場合、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｔ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒの残余のうち１つ又は複数と組み合わせることができることが理解される。
可変Ｒ１
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ）－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－［Ｃ（＝Ｏ）］ｐＲ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
Figure 2022520518000048
 であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換され、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－［Ｃ（＝Ｏ）］ｐＲ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
Figure 2022520518000049
 であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換され、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分によって任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
Figure 2022520518000050
 であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換され、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分によって任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）であり、Ｃ１～Ｃ２０アルキル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）であり、Ｃ１～Ｃ２０アルキル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）であり、Ｃ１～Ｃ２０アルキル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）であり、Ｃ１～Ｃ２０アルキル中の１つ又は複数のメチレン部分は、カルボニル部分で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）であり、式中、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）であり、式中、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）であり、式中、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）であり、式中、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）であり、式中、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）であり、式中、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）であり、式中、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）であり、式中、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で置換される。
２つ以上のメチレン部分がカルボニル部分によって置換される場合、得られる２つ以上のカルボニル部分は、それぞれ独立して、他の１つ又は複数の得られるカルボニル部分に隣接するか、あるいは１つ又は複数のアルキレン部分、アルケン部分、又はアルキン部分によって、他の１つ又は複数の得られるカルボニルから分離されていてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、少なくとも２つの得られるカルボニル部分は、互いに隣接している。いくつかの実施形態では、少なくとも２つの得られるカルボニル部分は、アルキレン部分、アルケン部分、又はアルキン部分によって分離されている。いくつかの実施形態では、少なくとも２つの得られるカルボニル部分は、アルキレン部分によって分離されている。いくつかの実施形態では、少なくとも２つの得られるカルボニル部分は、メチレン部分によって分離されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
Figure 2022520518000051
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000052
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000053
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000054
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000055
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ）－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000056
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000057
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000058
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000059
 ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000060
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000061
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000062
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000063
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000064
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000065
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000066
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000067
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000068
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｒ１ｃ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ１ｄである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000069
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000070
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000071
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000072
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000073
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000074
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000075
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000076
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｒ１ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－［Ｃ（＝Ｏ）］ｐＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＳＲ１ｄである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＳＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＳＲ１ｄであり、式中、Ｒ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＳＲ１ｄであり、式中、Ｒ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＳＲ１ｄであり、式中、Ｒ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＳＲ１ｄであり、式中、Ｒ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518000077
 （例えば、
Figure 2022520518000078
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、少なくとも１つのＲ１ｃがＨである
Figure 2022520518000079
 （例えば、
Figure 2022520518000080
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518000081
 （例えば、
Figure 2022520518000082
 ）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000083
 （例えば、
Figure 2022520518000084
 ）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518000085
 （例えば、
Figure 2022520518000086
 ）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518000087
 （例えば、
Figure 2022520518000088
 ）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518000089
 （例えば、
Figure 2022520518000090
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１ｃがＨである
Figure 2022520518000091
 （例えば、
Figure 2022520518000092
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518000093
 （例えば、
Figure 2022520518000094
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518000095
 （例えば、
Figure 2022520518000096
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518000097
 （例えば、
Figure 2022520518000098
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518000099
 （例えば、
Figure 2022520518000100
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518000101
 （例えば、
Figure 2022520518000102
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000103
 （例えば、
Figure 2022520518000104
 ）であり、式中、Ｒ１ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518000105
 （例えば、
Figure 2022520518000106
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518000107
 （例えば、
Figure 2022520518000108
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518000109
 （例えば、
Figure 2022520518000110
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518000111
 （例えば、
Figure 2022520518000112
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518000113
 （例えば、
Figure 2022520518000114
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルケニル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルキニル）であり、式中、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換され、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分によって任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキルは、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換され、Ｃ１～Ｃ２０アルキル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキルは、少なくとも２つ（例えば、２つ又は３つ）のＲ１ａで置換され、Ｃ１～Ｃ２０アルキルの少なくとも１つのメチレン部分は、カルボニル基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、少なくとも２つ（例えば、２つ又は３つ）のＲ１ａで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）であり、Ｃ１～Ｃ２０アルキルの少なくとも１つのメチレン部分は、カルボニル部分で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１ａ）２－（ＣＨ２）２－Ｒ１ａ又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１ａ）２－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１ａ）２－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（ＯＲ１ｃ）２－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（ＯＲ１ｃ）２－ＣＨ３であり、少なくとも２つのＲ１ｃは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000115
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１ａ）２－（ＣＨ２）２－Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（ＯＲ１ｃ）２－（ＣＨ２）２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（ＯＲ１ｃ）２－（ＣＨ２）２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、少なくとも２つのＲ１ｃは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000116
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000117
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＳＲ１ｄではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルケニル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、
Figure 2022520518000118
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルケニル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－ＣＨ３、
Figure 2022520518000119
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518000120
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000121
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000122
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000123
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000124
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000125
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000126
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000127
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000128
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000129
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000130
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000131
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000132
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000133
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000134
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000135
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000136
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000137
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000138
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000139
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000140
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000141
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000142
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000143
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000144
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000145
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000146
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000147
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000148
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000149
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000150
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000151
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000152
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000153
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000154
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000155
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000156
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000157
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000158
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000159
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000160
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000161
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000162
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000163
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000164
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000165
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000166
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000167
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000168
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518000169
 である。
可変Ｒ１ａ
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａはＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ２～Ｃ２０アルケニルであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａはＦ又はＣｌである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａはＦである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａはＣｌである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、又は－ＳＲ１ｄである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－ＮＨ ２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－ＮＨＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000170
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000171
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000172
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000173
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000174
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000175
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000176
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000177
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000178
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000179
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000180
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000181
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－ＳＣ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000182
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000183
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000184
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000185
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－Ｃ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000186
 である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000187
 である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000188
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000189
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－ＳＲ１ｄである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－ＳＲ１ｄである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－ＳＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＲ１ｄであり、式中、Ｒ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＲ１ｄであり、式中、Ｒ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＲ１ｄであり、式中、Ｒ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＲ１ｄであり、式中、Ｒ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａはＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000190
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000191
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000192
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518000193
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ａは、－ＯＲ１ｃであり、２つのＲ１ｃは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ａは－ＯＲ１ｃであり、少なくとも１つのＲ１ａは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ａは－ＯＲ１ｃであり、少なくとも１つのＲ１ａは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ａは－ＯＲ１ｃであり、少なくとも１つのＲ１ａは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり、２つのＲ１ｃは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは
Figure 2022520518000194
 である。
可変Ｒ１ｂ
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂはＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂはＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは
Figure 2022520518000195
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは
Figure 2022520518000196
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは
Figure 2022520518000197
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは
Figure 2022520518000198
 である。
可変Ｒ１ｃ
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、独立して、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されるか、あるいは２つのＲ１ｃは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ３～Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ｃは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ａは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ｃは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ａは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ｃは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ａは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｃは
Figure 2022520518000199
 である。
可変Ｒ１ｄ
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄはＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、Ｃ３～Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
可変Ｒ１ｅ
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅはＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅはＦ又はＣｌである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅはＦである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅはＣｌである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－ＮＨＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－ＮＨ ２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆ－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000200
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000201
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000202
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000203
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000204
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000205
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000206
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000207
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆ－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000208
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000209
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000210
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000211
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－ＳＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－ＳＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ＋Ｈ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－Ｎ＋Ｈ２Ｒ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－Ｎ＋Ｈ３である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－ＳＣ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆ－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000212
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000213
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000214
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000215
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－Ｃ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000216
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000217
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000218
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000219
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、Ｃ３～Ｃ１２アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅはＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000220
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000221
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000222
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518000223
 である。
可変Ｒ１ｆ
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆはＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、独立に、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、独立に、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、独立に、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数の－Ｒ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇ又はＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇ又はＲ１ｚで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇ又はＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇ又はＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは－ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは－Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの－Ｎ（Ｒ１ｇ）２は、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの－Ｎ（Ｒ１ｇ）２は、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの－Ｎ（Ｒ１ｇ）２は、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆはＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは
Figure 2022520518000224
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは
Figure 2022520518000225
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは
Figure 2022520518000226
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは
Figure 2022520518000227
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、Ｈ、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、Ｃ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、メチル又はｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは
Figure 2022520518000228
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、独立して、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、ｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは
Figure 2022520518000229
 である。
可変Ｒ１ｇ
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇはＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、Ｃ３～Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
可変Ｒ１ｚ
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは、
Figure 2022520518000230
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは、
Figure 2022520518000231
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518000232
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518000233
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518000234
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518000235
 である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518000236
 である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518000237
 である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518000238
 である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518000239
 である。
いくつかの実施形態では、２つ以上のＲ１ｚのうちの少なくとも１つは
Figure 2022520518000240
 であり、２つ以上のＲ１ｚのうちの少なくとも１つは
Figure 2022520518000241
 である。
いくつかの実施形態では、２つ以上のＲ１ｚのうちの少なくとも１つは
Figure 2022520518000242
 であり、２つ以上のＲ１ｚのうちの少なくとも１つは
Figure 2022520518000243
 である。
いくつかの実施形態では、２つ以上のＲ１ｚのうちの少なくとも１つは
Figure 2022520518000244
 であり、２つ以上のＲ１ｚのうちの少なくとも１つは
Figure 2022520518000245
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518000246
 である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518000247
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518000248
 である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518000249
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518000250
 である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518000251
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518000252
 である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518000253
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518000254
 である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518000255
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518000256
 である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518000257
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518000258
 である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518000259
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518000260
 である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518000261
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518000262
 である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518000263
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518000264
 である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１ｚは
Figure 2022520518000265
 である。
可変ｎ、ｐ、ｑ、及びｒ
いくつかの実施形態では、ｎは、０～２０、０～１５、０～１０、０～６、０～４、又は０～２である。
いくつかの実施形態では、ｎは、１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０、又は１９～２０である。
いくつかの実施形態では、ｎは０である。
いくつかの実施形態では、ｎは１～１０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、ｎは５である。いくつかの実施形態では、ｎは６である。いくつかの実施形態では、ｎは７である。いくつかの実施形態では、ｎは８である。いくつかの実施形態では、ｎは９である。いくつかの実施形態では、ｎは１０である。
いくつかの実施形態では、ｎは１１～２０（例えば、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）である。いくつかの実施形態では、ｎは１１である。いくつかの実施形態では、ｎは１２である。いくつかの実施形態では、ｎは１３である。いくつかの実施形態では、ｎは１４である。いくつかの実施形態では、ｎは１５である。いくつかの実施形態では、ｎは１６である。いくつかの実施形態では、ｎは１７である。いくつかの実施形態では、ｎは１８である。いくつかの実施形態では、ｎは１９である。いくつかの実施形態では、ｎは２０である。
いくつかの実施形態では、ｐは、０～２０、０～１５、０～１０、０～６、０～４、又は０～２である。
いくつかの実施形態では、ｐは、１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０、又は１９～２０である。
いくつかの実施形態では、ｐは０である。
いくつかの実施形態では、ｐは１～１０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。いくつかの実施形態では、ｐは４である。いくつかの実施形態では、ｐは５である。いくつかの実施形態では、ｐは６である。いくつかの実施形態では、ｐは７である。いくつかの実施形態では、ｐは８である。いくつかの実施形態では、ｐは９である。いくつかの実施形態では、ｐは１０である。
いくつかの実施形態では、ｐは１１～２０（例えば、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）である。いくつかの実施形態では、ｐは１１である。いくつかの実施形態では、ｐは１２である。いくつかの実施形態では、ｐは１３である。いくつかの実施形態では、ｐは１４である。いくつかの実施形態では、ｐは１５である。いくつかの実施形態では、ｐは１６である。いくつかの実施形態では、ｐは１７である。いくつかの実施形態では、ｐは１８である。いくつかの実施形態では、ｐは１９である。いくつかの実施形態では、ｐは２０である。
いくつかの実施形態では、ｑは、０～２０、０～１５、０～１０、０～６、０～４、又は０～２である。
いくつかの実施形態では、ｑは、１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０、又は１９～２０である。
いくつかの実施形態では、ｑは０である。
いくつかの実施形態では、ｑは１～１０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）である。いくつかの実施形態では、ｑは１である。いくつかの実施形態では、ｑは２である。いくつかの実施形態では、ｑは３である。いくつかの実施形態では、ｑは４である。いくつかの実施形態では、ｑは５である。いくつかの実施形態では、ｑは６である。いくつかの実施形態では、ｑは７である。いくつかの実施形態では、ｑは８である。いくつかの実施形態では、ｑは９である。いくつかの実施形態では、ｑは１０である。
いくつかの実施形態では、ｒは１１～２０（例えば、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）である。いくつかの実施形態では、ｒは１１である。いくつかの実施形態では、ｒは１２である。いくつかの実施形態では、ｒは１３である。いくつかの実施形態では、ｒは１４である。いくつかの実施形態では、ｒは１５である。いくつかの実施形態では、ｒは１６である。いくつかの実施形態では、ｒは１７である。いくつかの実施形態では、ｒは１８である。いくつかの実施形態では、ｒは１９である。いくつかの実施形態では、ｒは２０である。
いくつかの実施形態では、ｒは、０～２０、０～１５、０～１０、０～６、０～４、又は０～２である。
いくつかの実施形態では、ｒは、１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０、又は１９～２０である。
いくつかの実施形態では、ｒは０である。
いくつかの実施形態では、ｒは１～１０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）である。いくつかの実施形態では、ｒは１である。いくつかの実施形態では、ｒは２である。いくつかの実施形態では、ｒは３である。いくつかの実施形態では、ｒは４である。いくつかの実施形態では、ｒは５である。いくつかの実施形態では、ｒは６である。いくつかの実施形態では、ｒは７である。いくつかの実施形態では、ｒは８である。いくつかの実施形態では、ｒは９である。いくつかの実施形態では、ｒは１０である。
いくつかの実施形態では、ｒは１１～２０（例えば、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）である。いくつかの実施形態では、ｒは１１である。いくつかの実施形態では、ｒは１２である。いくつかの実施形態では、ｒは１３である。いくつかの実施形態では、ｒは１４である。いくつかの実施形態では、ｒは１５である。いくつかの実施形態では、ｒは１６である。いくつかの実施形態では、ｒは１７である。いくつかの実施形態では、ｒは１８である。いくつかの実施形態では、ｒは１９である。いくつかの実施形態では、ｒは２０である。
可変Ｒ２
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518000266
 －Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、
Figure 2022520518000267
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000268
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000269
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000270
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000271
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000272
 （例えば、
Figure 2022520518000273
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、少なくとも１つのＲ１ｃがＨである
Figure 2022520518000274
 （例えば、
Figure 2022520518000275
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000276
 （例えば
Figure 2022520518000277
 ）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000278
 （例えば
Figure 2022520518000279
 ）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000280
 （例えば
Figure 2022520518000281
 ）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000282
 （例えば
Figure 2022520518000283
 ）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000284
 （例えば、
Figure 2022520518000285
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000286
 （例えば、
Figure 2022520518000287
 であり、Ｒ１ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000288
 （例えば
Figure 2022520518000289
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000290
 （例えば
Figure 2022520518000291
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000292
 （例えば
Figure 2022520518000293
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000294
 （例えば
Figure 2022520518000295
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000296
 （例えば、
Figure 2022520518000297
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000298
 （例えば、
Figure 2022520518000299
 ）であり、Ｒ１ｃは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000300
 （例えば
Figure 2022520518000301
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000302
 （例えば
Figure 2022520518000303
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000304
 （例えば
Figure 2022520518000305
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000306
 （例えば
Figure 2022520518000307
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000308
 （例えば、
Figure 2022520518000309
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518000310
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518000311
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518000312
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518000313
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518000314
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518000315
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518000316
 である。

いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518000317
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000318
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000319
 であり、少なくとも１つのＸが－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000320
 であり、少なくとも２つのＸが－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000321
 であり、各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000322
 であり、少なくとも１つのＸは－ＯＲ１ｃである。

いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000323
 であり、少なくとも２つのＸは－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000324
 であり、各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000325
 であり、少なくとも１つのＸは－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000326
 であり、少なくとも２つのＸは－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000327
 であり、各Ｘは独立して－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000328
 であり、少なくとも１つのＸは－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000329
 であり、少なくとも２つのＸは－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000330
 であり、各Ｘは独立して－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000331
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000332
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000333
 であり、式中、少なくとも１つのＸは、
Figure 2022520518000334
 （例えば、
Figure 2022520518000335
 ）又は
Figure 2022520518000336
 （例えば、
Figure 2022520518000337
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000338
 であり、式中、少なくとも２つのＸは、
Figure 2022520518000339
 （例えば、
Figure 2022520518000340
 ）又は
Figure 2022520518000341
 （例えば、
Figure 2022520518000342
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000343
 であり、各Ｘは独立して
Figure 2022520518000344
 （例えば、
Figure 2022520518000345
 ）又は
Figure 2022520518000346
 （例えば、
Figure 2022520518000347
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000348
 であり、式中、少なくとも１つのＸは、
Figure 2022520518000349
 又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000350
 であり、２つのＸのうちの１つは、
Figure 2022520518000351
 又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000352
 であり、各Ｘは、
Figure 2022520518000353
 又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000354
 である少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518000355
 （例えば、
Figure 2022520518000356
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000357
 であり、少なくとも２つのＸが
Figure 2022520518000358
 （例えば、
Figure 2022520518000359
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000360
 であり、各Ｘが
Figure 2022520518000361
 （例えば、
Figure 2022520518000362
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000363
 であり、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518000364
 （例えば、
Figure 2022520518000365
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000366
 であり、少なくとも２つのＸが
Figure 2022520518000367
 （例えば、
Figure 2022520518000368
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000369
 であり、各Ｘが
Figure 2022520518000370
 （例えば、
Figure 2022520518000371
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000372
 であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518000373
 （例えば、
Figure 2022520518000374
 ）、又は
Figure 2022520518000375
 （例えば、
Figure 2022520518000376
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000377
 であり、２つのＸのうち１つが
Figure 2022520518000378
 （例えば、
Figure 2022520518000379
 ）、又は
Figure 2022520518000380
 （例えば、
Figure 2022520518000381
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000382
 であり、各Ｘが
Figure 2022520518000383
 （例えば、
Figure 2022520518000384
 ）、又は
Figure 2022520518000385
 （例えば、
Figure 2022520518000386
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000387
 であり、少なくとも１つのＸがＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518000388
 （例えば、
Figure 2022520518000389
 ）又は
Figure 2022520518000390
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000391
 であり、２つＸのうち１つがＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518000392
 （例えば、
Figure 2022520518000393
 ）又は
Figure 2022520518000394
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000395
 であり、各ＸがＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518000396
 （例えば、
Figure 2022520518000397
 ）又は
Figure 2022520518000398
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000399
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000400
 であり、少なくとも１つのＸが－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000401
 であり、３つのＸのうち２つが－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000402
 であり、各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000403
 であり、少なくとも１つのＸは－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000404
 であり、３つのＸのうち２つは－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000405
 であり、各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000406
 であり、少なくとも１つのＸは－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000407
 であり、３つのＸのうち２つは－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000408
 であり、各Ｘは独立して－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000409
 であり、少なくとも１つのＸは－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000410
 であり、３つのＸのうち２つは－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000411
 であり、各Ｘは独立して－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000412
 であり、少なくとも１つのＸは、
Figure 2022520518000413
 （例えば、
Figure 2022520518000414
 ）又は
Figure 2022520518000415
 （例えば、
Figure 2022520518000416
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000417
 であり、２つのＸの１つは、
Figure 2022520518000418
（例えば、
Figure 2022520518000419
 ）又は
Figure 2022520518000420
 （例えば、
Figure 2022520518000421
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000422
 であり、各Ｘは、独立して、
Figure 2022520518000423
 （例えば、
Figure 2022520518000424
 ）又は
Figure 2022520518000425
（例えば、
Figure 2022520518000426
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000427
 であり、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518000428
 又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000429
 であり、３つのＸのうちの２つは、
Figure 2022520518000430
 いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000431
 であり、各Ｘは
Figure 2022520518000432
 又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000433
 であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518000434
 （例えば、
Figure 2022520518000435
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000436
 であり、３つのＸのうちの２つは
Figure 2022520518000437
 （例えば、
Figure 2022520518000438
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000439
 であり、各Ｘは
Figure 2022520518000440
 （例えば、
Figure 2022520518000441
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000442
 であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518000443
 （例えば、
Figure 2022520518000444
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000445
 であり、３つのＸのうちの２つは
Figure 2022520518000446
 （例えば、
Figure 2022520518000447
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000448
 であり、各Ｘは
Figure 2022520518000449
 （例えば、
Figure 2022520518000450
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000451
 であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518000452
 （例えば、
Figure 2022520518000453
 ）、又は
Figure 2022520518000454
 （例えば、
Figure 2022520518000455
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000456
 であり、３つのＸのうち２つが
Figure 2022520518000457
 （例えば、
Figure 2022520518000458
 ）、又は
Figure 2022520518000459
 （例えば、
Figure 2022520518000460
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518000461
 であり、各Ｘが
Figure 2022520518000462
 （例えば、
Figure 2022520518000463
 ）、又は
Figure 2022520518000464
 （例えば、
Figure 2022520518000465
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000466
 であり、少なくとも１つのＸはＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518000467
 （例えば、
Figure 2022520518000468
 ）又は
Figure 2022520518000469
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000470
 であり、３つのＸのうち２つはＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518000471
 （例えば、
Figure 2022520518000472
 ）又は
Figure 2022520518000473
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000474
 であり、各ＸはＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518000475
 （例えば、
Figure 2022520518000476
 ）又は
Figure 2022520518000477
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｈ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２、又はＣ３～Ｃ１２アリールであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル又はＣ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｈ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又は－Ｎ（Ｒ１ｆ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又は－Ｎ（Ｒ１ｆ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＮＨＲ１ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、オキソであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、オキソであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＮＨＲ１ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、２つのＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、１つのＲ１ｅは、オキソであり、１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、２つのＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、１つのＲ１ｅは、オキソであり、１つのＲ１ｅは、ＮＨＲ１ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、３つ以上のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、オキソであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２であり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ１ｅ）２）０－１９－Ｃ（Ｒ１ｅ）３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ１ｅ）３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２Ｒ１ｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｒ１ｅ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ１ｅ）２－Ｃ（Ｒ１ｅ）３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＲ１ｅ－ＣＨ２Ｒ１ｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ３～Ｃ１２アリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、又はフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、Ｃ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、又はｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、メチル又はｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000478
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000479
 ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、及び
Figure 2022520518000480
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、
Figure 2022520518000481
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ及び
Figure 2022520518000482
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000483
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000484
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000485
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000486
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000487
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000488
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000489
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000490
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000491
 である。
可変Ｒ３
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518000492
 －Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、
Figure 2022520518000493
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000494
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000495
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000496
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000497
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000498
 （例えば、
Figure 2022520518000499
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000500
 （例えば、
Figure 2022520518000501
 ）であり、式中少なくとも１つのＲ１ｃがＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000502
 （例えば
Figure 2022520518000503
 ）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000504
 （例えば
Figure 2022520518000505
 ）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000506
 （例えば
Figure 2022520518000507
 ）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000508
 （例えば
Figure 2022520518000509
 ）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000510
 （例えば、
Figure 2022520518000511
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000512
 （例えば、
Figure 2022520518000513
 ）であり、Ｒ１ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000514
 （例えば
Figure 2022520518000515
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000516
 （例えば
Figure 2022520518000517
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000518
 （例えば
Figure 2022520518000519
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000520
 （例えば
Figure 2022520518000521
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000522
 （例えば、
Figure 2022520518000523
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000524
 （例えば、
Figure 2022520518000525
 ）であり、Ｒ１ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000526
 （例えば
Figure 2022520518000527
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000528
 （例えば
Figure 2022520518000529
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000530
 （例えば
Figure 2022520518000531
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000532
 （例えば
Figure 2022520518000533
 ）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000534
 （例えば、
Figure 2022520518000535
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518000536
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518000537
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518000538
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518000539
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518000540
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518000541
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518000542
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518000543
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000544
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000545
 であり、少なくとも１つのＸが－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000546
 であり、２つのＸのうち１つが－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000547
 であり、各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000548
 であり、少なくとも１つのＸは－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000549
 であり、２つのＸのうち１つは－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000550
 であり、各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000551
 であり、少なくとも１つのＸは－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000552
 であり、２つのＸのうち１つは－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000553
 であり、各Ｘは独立して－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000554
 であり、少なくとも１つのＸは－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000555
 であり、２つのＸのうち１つは－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000556
 であり、各Ｘは独立して－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000557
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000558
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000559
 であり、式中、少なくとも１つのＸは、
Figure 2022520518000560
 （例えば、
Figure 2022520518000561
 ）又は
Figure 2022520518000562
 （例えば、
Figure 2022520518000563
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000564
 であり、２つのＸのうちの１つは、
Figure 2022520518000565
 （例えば、
Figure 2022520518000566
 ）又は
Figure 2022520518000567
 （例えば、
Figure 2022520518000568
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000569
 であり、各Ｘは独立して
Figure 2022520518000570
 （例えば、
Figure 2022520518000571
 ）又は
Figure 2022520518000572
 （例えば、
Figure 2022520518000573
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000574
 であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518000575
 又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000576
 であり、２つのうち１つのＸが
Figure 2022520518000577
 又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000578
 であり、各Ｘが
Figure 2022520518000579
 又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000580
 であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518000581
 （例えば、
Figure 2022520518000582
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000583
 であり、２つのうち１つのＸが
Figure 2022520518000584
 （例えば、
Figure 2022520518000585
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000586
 であり、各Ｘが
Figure 2022520518000587
 （例えば、
Figure 2022520518000588
 ）である
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000589
 であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518000590
 （例えば、
Figure 2022520518000591
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000592
 であり、２つのうち１つのＸが
Figure 2022520518000593
 （例えば、
Figure 2022520518000594
 ）である
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000595
 であり、各Ｘが
Figure 2022520518000596
 （例えば、
Figure 2022520518000597
 ）である
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000598
 であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518000599
 （例えば、
Figure 2022520518000600
 ）又は
Figure 2022520518000601
 （例えば、
Figure 2022520518000602
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000603
 であり、２つのうち１つのＸが
Figure 2022520518000604
 （例えば、
Figure 2022520518000605
 ）又は
Figure 2022520518000606
 （例えば、
Figure 2022520518000607
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000608
 であり、各Ｘが
Figure 2022520518000609
 （例えば、
Figure 2022520518000610
 ）又は
Figure 2022520518000611
 （例えば、
Figure 2022520518000612
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000613
 であり、少なくとも１つのＸはＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518000614
 （例えば、
Figure 2022520518000615
 ）又は
Figure 2022520518000616
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000617
 であり、２つのうち１つのＸはＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518000618
 （例えば、
Figure 2022520518000619
 ）又は
Figure 2022520518000620
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000621
 であり、各ＸはＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518000622
 （例えば、
Figure 2022520518000623
 ）又は
Figure 2022520518000624
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000625
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000626
 であり、少なくとも１つのＸが－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000627
 であり、３つのうち２つのＸが－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000628
 であり、各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000629
 であり、少なくとも１つのＸは－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000630
 であり、３つのＸのうち２つは－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000631
 であり、各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000632
 であり、少なくとも１つのＸは－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000633
 であり、３つのＸのうち２つは－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000634
 であり、各Ｘは独立して－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000635
 であり、少なくとも１つのＸは－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000636
 であり、３つのＸのうち２つは－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000637
 であり、各Ｘは独立して－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022520518000638
 であり、Ｒ３は、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518000639
 （例えば、
Figure 2022520518000640
）又は
Figure 2022520518000641
 （例えば、
Figure 2022520518000642
 ）である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022520518000643
 であり、Ｒ３は、２つのうち１つのＸが
Figure 2022520518000644
（例えば、
Figure 2022520518000645
 ）又は
Figure 2022520518000646
 （例えば、
Figure 2022520518000647
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000648
 であり、各Ｘは独立して
Figure 2022520518000649
 （例えば、
Figure 2022520518000650
 ）又は
Figure 2022520518000651
 （例えば、
Figure 2022520518000652
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000653
 であり、少なくとも１つのＸは、
Figure 2022520518000654
 又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000655
 であり、３つのうち２つのＸは、
Figure 2022520518000656
 又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000657
 であり、各Ｘは、
Figure 2022520518000658
 又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000659
 であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518000660
（例えば、
Figure 2022520518000661
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000662
 であり、３つのうち２つのＸが
Figure 2022520518000663
 （例えば、
Figure 2022520518000664
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000665
 であり、各Ｘが
Figure 2022520518000666
（例えば、
Figure 2022520518000667
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000668
 であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518000669
 （例えば、
Figure 2022520518000670
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000671
 であり、３つのうち２つのＸが
Figure 2022520518000672
 （例えば、
Figure 2022520518000673
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000674
 であり、各Ｘが
Figure 2022520518000675
（例えば、
Figure 2022520518000676
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000677
 であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518000678
 （例えば、
Figure 2022520518000679
 ）又は
Figure 2022520518000680
 （例えば、
Figure 2022520518000681
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000682
 であり、３つのうち２つのＸが
Figure 2022520518000683
 （例えば、
Figure 2022520518000684
 ）又は
Figure 2022520518000685
 （例えば、
Figure 2022520518000686
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000687
 であり、各Ｘが
Figure 2022520518000688
 （例えば、
Figure 2022520518000689
 ）又は
Figure 2022520518000690
 （例えば、
Figure 2022520518000691
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000692
 であり、少なくとも１つのＸがＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518000693
 （例えば、
Figure 2022520518000694
 ）又は
Figure 2022520518000695
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000696
 であり、３つのうち２つのＸがＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518000697
 （例えば、
Figure 2022520518000698
 ）又は
Figure 2022520518000699
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518000700
 であり、各ＸがＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518000701
 （例えば、
Figure 2022520518000702
 ）又は
Figure 2022520518000703
 ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｈ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２、又はＣ３～Ｃ１２アリールであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル又はＣ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｈ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又は－Ｎ（Ｒ１ｆ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又は－Ｎ（Ｒ１ｆ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＮＨＲ１ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、オキソであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、オキソであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＮＨＲ１ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、２つのＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、１つのＲ１ｅは、オキソであり、１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、２つのＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、１つのＲ１ｅは、オキソであり、１つのＲ１ｅは、－ＮＨＲ１ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、３つ以上のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、オキソであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２であり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ１ｅ）２）０－１９－Ｃ（Ｒ１ｅ）３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ１ｅ）３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２Ｒ１ｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｒ１ｅ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ１ｅ）２－Ｃ（Ｒ１ｅ）３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＲ１ｅ－ＣＨ２Ｒ１ｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ３～Ｃ１２アリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、又はフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、Ｃ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、又はｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、メチル又はｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000704
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000705
 ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、
Figure 2022520518000706
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000707
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000708
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000709
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000710
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518000711
 である。

可変Ｘ
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518000712
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518000713
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518000714
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518000715
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518000716
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518000717
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518000718
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518000719
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518000720
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518000721
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518000722
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518000723
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518000724
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518000725
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸはＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518000726
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518000727
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518000728
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518000729
 である。
いくつかの実施形態では、２つのＸは、それらが結合する１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成し、式中、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数の Ｒ１ａで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、２つのＸは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＸは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換されたＣ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＸは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＸは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換されたＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＸは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成する。
可変Ｔ
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは結合である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、Ｃ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅはＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅはハロゲンである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅはＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅはＣ２～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅはＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニルであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニルであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニルであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅはＣ２～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅはＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＲ１ｇ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅはＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、又は－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、又は－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、又は－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅはＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｔは、１つ又は複数のＲ１ｅによって置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｔは
Figure 2022520518000730
 である。
変数Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３間の関係の例
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの１つは、１つ又は複数の
Figure 2022520518000731
 いくつかの実施形態では、Ｒ１は１つ又は複数の
Figure 2022520518000732
Figure 2022520518000733
いくつかの実施形態では、Ｒ１は１つ又は複数の
Figure 2022520518000734
Figure 2022520518000735
 いくつかの実施形態では、Ｒ１は１つ又は複数の
Figure 2022520518000736
Figure 2022520518000737
 いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つは、１つ又は複数の
Figure 2022520518000738
 いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、１つ又は複数の
Figure 2022520518000739
Figure 2022520518000740
 いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ、１つ又は複数の
Figure 2022520518000741
Figure 2022520518000742
 いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、１つ又は複数の
Figure 2022520518000743
Figure 2022520518000744
 いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの全ては、１つ又は複数の
Figure 2022520518000745
 いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは、１つ又は複数の
Figure 2022520518000746
 いくつかの実施形態では、Ｒ１は１つ又は複数の
Figure 2022520518000747
Figure 2022520518000748
 いくつかの実施形態では、Ｒ２は１つ又は複数の
Figure 2022520518000749
Figure 2022520518000750
 いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、１つ又は複数の
Figure 2022520518000751
 いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ３のうちの１つは、１つ又は複数の
Figure 2022520518000752
 いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数の
Figure 2022520518000753
Figure 2022520518000754
 いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ又は複数の
Figure 2022520518000755
Figure 2022520518000756
 いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ、１つ又は複数の
Figure 2022520518000757
 いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの１つは、１つ又は複数の
Figure 2022520518000758
 いくつかの実施形態では、Ｒ２は１つ又は複数の
Figure 2022520518000759
Figure 2022520518000760
 いくつかの実施形態では、Ｒ３は１つ又は複数の
Figure 2022520518000761
Figure 2022520518000762
 いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、１つ又は複数の
Figure 2022520518000763
 いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518000764
 －Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、又は
Figure 2022520518000765
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は
Figure 2022520518000766
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは
Figure 2022520518000767
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは
Figure 2022520518000768
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の１つは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518000769
 －Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、又は
Figure 2022520518000770
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の１つは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は
Figure 2022520518000771
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の１つは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の１つは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの１つは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の１つは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの１つは
Figure 2022520518000772
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの１つは
Figure 2022520518000773
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518000774
 －Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、又は
Figure 2022520518000775
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は
Figure 2022520518000776
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは
Figure 2022520518000777
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは
Figure 2022520518000778
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＳＲ１ｄではなく、Ｒ２は
Figure 2022520518000779
 ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＳＲ１ｄではなく、Ｒ３は
Figure 2022520518000780
 ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518000781
 ではなく、Ｒ３は
Figure 2022520518000782
 ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＳＲ１ｄではなく、Ｒ２は
Figure 2022520518000783
 ではなく、Ｒ３は
Figure 2022520518000784
 ではない。
例示的な式及び化合物
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルケニル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、
Figure 2022520518000785
 から選択され、Ｒ２は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、及び
Figure 2022520518000786
 から選択され、Ｒ３は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルケニル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａから選択され、Ｒ２はＨ及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂから選択され、Ｒ３はＨから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－ＣＨ３、
Figure 2022520518000787
 から選択され、Ｒ２は、
Figure 2022520518000788
 から選択され、Ｒ３は、
Figure 2022520518000789
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518000790
 から選択され、Ｒ２はＨ及び
Figure 2022520518000791
 から選択され、Ｒ３はＨから選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－１）又は（Ｉ－２）
Figure 2022520518000792
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａａ）、（Ｉａｂ）、（Ｉａｃ）、又は（Ｉａｄ）
Figure 2022520518000793
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａａ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｂ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｃ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｄ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａａ－１）、（Ｉａａ－２）、（Ｉａｂ－１）、（Ｉａｂ－２）、（Ｉａｃ－１）、（Ｉａｃ－２）、（Ｉａｄ－１）、又は（Ｉａｄ－２）
Figure 2022520518000794
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａａ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａａ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｂ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｂ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｃ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｃ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｄ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｄ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｅ）、（Ｉａｆ）、（Ｉａｇ）、又は（Ｉａｈ）
Figure 2022520518000795
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｅ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｆ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｇ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｈ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｅ－１）、（Ｉａｅ－２）、（Ｉａｆ－１）、（Ｉａｆ－２）、（Ｉａｇ－１）、（Ｉａｇ－２）、（Ｉａｈ－１）、又は（Ｉａｈ－２）
Figure 2022520518000796
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｅ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｅ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｆ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｆ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｇ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｇ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｈ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｈ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｉ）又は（Ｉａｊ）
Figure 2022520518000797
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｉ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｊ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｋ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｌ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｍ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｎ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｉ－１）、（Ｉａｉ－２）、（Ｉａｊ－１）、（Ｉａｊ－２）、（Ｉａｋ－１）、（Ｉａｋ－２）、（Ｉａｌ－１）、（Ｉａｌ－２）、（Ｉａｍ－１）、（Ｉａｍ－２）、（Ｉａｎ－１）、又は（Ｉａｎ－２）
Figure 2022520518000798
Figure 2022520518000799
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｉ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｉ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｊ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｊ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｋ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｋ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｌ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｌ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｍ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｍ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｎ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｎ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂａ）
Figure 2022520518000800
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂａ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂａ－１）又は（Ｉｂａ－２）
Figure 2022520518000801
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂａ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂａ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｂ）、（Ｉｂｃ）、（Ｉｂｄ）、又は（Ｉｂｅ）
Figure 2022520518000802
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｂ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｃ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｄ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｅ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｂ－１）、（Ｉｂｂ－２）、（Ｉｂｃ－１）、（Ｉｂｃ－２）、（Ｉｂｄ－１）、（Ｉｂｄ－２）、（Ｉｂｅ－１）又は（Ｉｂｅ－２）
Figure 2022520518000803
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｂ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｂ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｃ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｃ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｄ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｄ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｅ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｅ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｆ）、（Ｉｂｇ）、（Ｉｂｈ）、又は（Ｉｂｉ）
Figure 2022520518000804
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｆ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｇ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｈ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｉ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｆ－１）、（Ｉｂｆ－２）、（Ｉｂｇ－１）、（Ｉｂｇ－２）、（Ｉｂｈ－１）、（Ｉｂｈ－２）、（Ｉｂｉ－１）、（Ｉｂｉ－２）、
Figure 2022520518000805
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｆ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｆ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｇ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｇ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｈ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｈ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｉ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｉ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｊ）
Figure 2022520518000806
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｊ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｊ－１）又は（Ｉｂｊ－２）
Figure 2022520518000807
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｊ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｊ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｋ）
Figure 2022520518000808
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｋ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｋ－１）又は（Ｉｂｋ－２）
Figure 2022520518000809
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｋ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｋ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉｂｌ）
Figure 2022520518000810
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｌ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｌ－１）又は（Ｉｂｌ－２）
Figure 2022520518000811
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｌ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｌ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃａ）
Figure 2022520518000812
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃａ－１）又は（Ｉｃａ－２）
Figure 2022520518000813
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃａ－１）、あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃａ－２）、あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｂ）、（Ｉｃｃ）、（Ｉｃｄ）、又は（Ｉｃｅ）のものである：
Figure 2022520518000814
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｂ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｃ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｄ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｅ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｂ－１）、（Ｉｃｂ－２）、（Ｉｃｃ－１）、（Ｉｃｃ－２）、（Ｉｃｄ－１）、（Ｉｃｄ－２）、（Ｉｃｅ－１）又は（Ｉｃｅ－２）
Figure 2022520518000815
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｂ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｂ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｃ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｃ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｄ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｄ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｅ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｅ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｆ）、（Ｉｃｇ）、（Ｉｃｈ）、又は（Ｉｃｉ）
Figure 2022520518000816
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｆ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｇ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｈ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｉ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｆ－１）、（Ｉｃｆ－２）、（Ｉｃｇ－１）、（Ｉｃｇ－２）、（Ｉｃｈ－１）、（Ｉｃｈ－２）、（Ｉｃｉ－１）又は（Ｉｃｉ－２）
Figure 2022520518000817
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｆ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｆ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｇ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｇ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｈ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｈ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｉ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｉ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉｃｊ）
Figure 2022520518000818
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｊ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｊ－１）又は（Ｉｃｊ－２）
Figure 2022520518000819
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｊ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｊ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉｃｋ）
Figure 2022520518000820
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｋ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｋ－１）又は（Ｉｃｋ－２）
Figure 2022520518000821
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｋ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｋ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉｃｌ）
Figure 2022520518000822
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｌ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｌ－１）又は（Ｉｃｌ－２）
Figure 2022520518000823
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｌ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｌ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－１）又は（ＩＩ－２）
Figure 2022520518000824
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩａ）
Figure 2022520518000825
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ－１）又は（ＩＩａ－２）
Figure 2022520518000826
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩｂ）
Figure 2022520518000827
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｂ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｂ－１）又は（ＩＩｂ－２）
Figure 2022520518000828
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｂ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｂ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’－１）又は（ＩＩ’－２）
Figure 2022520518000829
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ’ａ）
Figure 2022520518000830
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’－ａ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’ａ－１）又は（ＩＩ’ａ－２）
Figure 2022520518000831
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’ａ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’ａ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ’ｂ）
Figure 2022520518000832
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’ｂ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’ｂ－１）又は（ＩＩ’ｂ－２）
Figure 2022520518000833
 あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’ｂ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’ｂ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
本明細書で開示される式の任意の１つの化合物について、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒは、該当する場合、本明細書に記載の基から選択され、並びにＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒのいずれかについて本明細書に記載した任意の基は、該当する場合、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒの残余のうち１つ又は複数の本明細書に記載した任意の基と組み合わせることができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１に記載の化合物から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１～５８及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１～５８から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号５９～１１５及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号５９～１１５から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１１６～１８８及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１１６～１８８から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１８９～２９６及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１８９～２９６から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号２９７～３６９及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号２９７～３６９から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号３７０～４９５及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号３７０～４９５から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２０～４３０及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２０～４３０から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２０又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４２０である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２１又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４２１である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２２又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４２２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２３又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４２３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２４又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４２４である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２５又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４２５である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２６又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４２６である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２７又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４２７である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２８又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４２８である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２９又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４２９である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４３０又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４３０である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４９６～５７９及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４９６～５７９から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号５８０～６９９及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号５８０～６９９から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号７００～８７９及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号７００～８７９から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号８８０～９６７及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号８８０～９６７から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号９６８～１００９及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号９６８～１００９から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１０１０～１１４１及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１０１０～１１４１から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１１４２及びその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号１１４２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１１４３～１１６２及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１１４３～１１６２から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１１６３～１２０９及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１１６３～１２０９から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１２１０～１２１５及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１２１０～１２１５から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１２２２～１２８０から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１２８２～１３２３から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１、２、４、２０、２５、３５、３６、３７、３８、３９、４２、４６、５１、５７、６０、６３、７３、８２、８６、１１６、１３８、１４０、１４５、１５７、１８３、１８５、２１４、３７２、３８２、３８３、３８５、３９０、３９３、３９７、３９９、４００、４０１、４０５、４１０、４１１、４１２、４１４、４１５、４６０、５００、５０２、５６０、１２２７、１２２８、１２２９、１２３０、１２３１、１２３２、１２３３、１２３９、１２４０、１２４２、１２４５、１２４６、１２４７、１２４８、１２４９、１２５０、１２５２、１２６４、１２８５、１２９２、１２９４、１２９６、１２９８、１３０４、１３０６、１３０７、１３０９、１３１０、及び１３１１から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号２、２０、１４５、４１０、５００、及び１３０６から選択される。
Figure 2022520518000834
Figure 2022520518000835
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いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される式のいずれか１つの化合物のいずれか１つの同位体誘導体である化合物（例えば、同位体標識化合物）を提供する。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物のいずれか１つの同位体誘導体である。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１に記載の化合物のいずれか１つの同位体誘導体である。
同位体誘導体は、当技術分野で知られている技術を使用して調製できることが理解される。例えば、同位体誘導体は、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用することにより、本明細書に記載のスキーム及び／又は実施例に開示される手順を実行することによって一般的に調製することができる。
いくつかの実施形態では、同位体誘導体は、重水素標識化合物である。
いくつかの実施形態では、同位体誘導体は、本明細書に開示されるいずれか１つの式の化合物のいずれか１つの重水素標識化合物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１に記載の化合物のいずれか１つ並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の重水素標識化合物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１に記載されている化合物のいずれか１つの重水素標識化合物である。
重水素標識化合物は、重水素の天然存在量である０．０１５％よりも大幅に多い重水素の存在量を有する重水素原子を含むことが理解される。
いくつかの実施形態では、重水素標識化合物は、各重水素原子に対して、少なくとも３５００（各重水素原子で５２．５％の重水素含有、少なくとも４０００（６０％の重水素含有）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取含有）、少なくとも５０００（７５％重水素）、少なくとも５５００（８２．５％重水素含有）、少なくとも６０００（９０％重水素含有）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素含有）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素含有）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素含有）の濃縮係数を有する。本明細書で使用される場合、用語「重水素濃縮係数」、重水素存在量と重水素天然存在量との間の比を意味する。
重水素標識化合物は、当技術分野で認められている様々な技術のいずれかを使用して調製できることが理解される。例えば、重水素標識化合物は、非重水素標識試薬の代わりに重水素標識試薬を使用することにより、本明細書に記載のスキーム及び／又は実施例に開示される手順を実行することによって調製することができる。
前述の重水素原子（複数可）を含む本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物は、本開示の範囲内である。更に、より重い重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加又は必要な投与量の減少から生じる特定の治療上の利点をもたらし得る。
本開示の化合物は、中性形態、カチオン形態（例えば、１つ又は複数の正電荷を有する）、アニオン形態（例えば、１つ又は複数の負電荷を有する）、又は双性イオン形態（例えば、１つ又は複数の正電荷及び１つ又は複数の負電荷を有する）として表すことができ、これらは全て、本開示の範囲に含まれることを意図していることが理解される。例えば、本開示の化合物が中性形態で表される場合、そのような描写は、化合物の様々な中性形態、カチオン形態、アニオン形態、及び双性イオン形態も指すことを理解されるべきである。
本開示の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、立体異性体、立体異性体の混合物、当該化合物の全ての異性体形態の多形を含むことが理解される。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸又は塩基塩を作製することによって修飾される、本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミン等の塩基残基の無機又は有機酸性塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、従来の非毒性塩又は親化合物が形成した第四級アンモニウム塩、例えば非毒性の無機酸又は有機酸が含まれる。例えば、そのような従来の非毒性塩には、限定されるものではないが、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコールリアサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イソチオニック酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデリック酸、メタンスルホン酸、ナフチル酸、ニトロ酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、亜酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び一般的に発生するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニン等から選択される無機酸及び有機酸からの誘導されたものが含まれる。薬学的に許容される塩の他の例には、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルベリン酸、マロン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸等が含まれる。本開示は、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンで置換されるか、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン等の有機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩も包含する。塩の形態では、化合物と塩のカチオン又はアニオンとの比は、１：１、又は１：１以外の他の任意の比、例えば、３：１、２：１、１：２、又は１：３とすることができることが理解される。薬学的に許容される塩への全ての言及は、同じ塩の、本明細書で定義されるような溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことが理解される。
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒のいずれかを含む溶媒添加形態を指す。一部の化合物は、結晶性固体状態の固定モル比の溶媒分子を閉じ込める傾向があり、それによって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ又は複数の水分子と１分子の物質の組み合わせによって形成され、水はＨ２Ｏとしてその分子状態を維持する。
本明細書で使用される場合、用語「異性」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の順序又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間内の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」又は時には光学異性体と呼ばれる。反対のキラリティの個々のエナンチオマー形態を等量含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本明細書で使用される場合、用語「キラル中心」は、４つの同一でない置換基に結合した炭素原子を指す。
本明細書で使用される場合、用語「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。複数のキラル中心を持つ化合物は、個々のジアステレオマーとして、又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）によって特性決定され得る。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間における配置を指す。考慮中のキラル中心に結合している置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って順位付けする（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６、５、３８５；ｅｒｒａｔａ；５１１；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６、７８、４１３；Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ）、６１２；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６、１２、８１；Ｃａｈｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４、４１、１１６）。
本明細書で使用される場合、用語「幾何異性体」は、二重結合又はシクロアルキルリンカー（例えば、１，３－シクロブチル）の周りの回転の妨げるために存在するジアステレオマーを意味する。これらの構成は、接頭辞シス及びトランス、又はＺ及びＥによって名称が区別され、これは、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って、基が分子内の二重結合と同じ側又は反対側にあることを示す。
本開示の化合物は、異なるキラル異性体又は幾何異性体として表され得ることが理解される。化合物がキラル異性体又は幾何異性体を有する場合、全ての異性体が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の命名はいかなる異性体形態も除外しないことが理解され、全ての異性体が同じ活性レベルを有し得るとは限らないことも理解される。
本開示で論じられる構造及び他の化合物は、その全てのアトロプ異性体を含むことが理解される。全てのアトロプ異性体が同じレベルの活性を有し得るとは限らないことも理解される。
本明細書で使用される場合、用語「アトロプ異性体」は、２つの異性体の原子が空間内で異なって配置されている一種の立体異性体である。アトロプ異性体は、中心結合の周りの大きな基の回転の妨害によって引き起こされる制御された回転のために存在する。このようなアトロプ異性体は、典型的には、混合物として存在するが、クロマトグラフィ技術の近年の進歩の結果として、特定の場合に２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となった。
本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」は、平衡状態で存在し、１つの異性体形態から別の異性体形態に直ちに変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つである。この変換により、隣接する共役二重結合の切替えを伴う水素原子の正式な移動が発生する。互変異性体は、溶液中の互変異性体セットの混合物として存在する。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡が達成されるであろう。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、ｐＨ等のいくつかの要因に依存する。互変異性化によって相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。可能な様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般的に観察される。ケト－エノール互変異性では、電子及び水素原子の同時シフトが起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のアルデヒド基（－ＣＨＯ）が、同じ分子中のヒドロキシ基（－ＯＨ）の１つと反応する結果として生じ、グルコースによって示されるような環状形態（環の外形）が得られる。
本開示の化合物は、異なる互変異性体として表され得ることが理解される。化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態が本開示の範囲に含まれることが意図されており、化合物の名称がいずれの互変異性形態を除外しないことも理解されるべきである。特定の互変異性体が他の互変異性体よりも高いレベルの活性を有し得ることが理解されるであろう。
分子式は同じであるが、原子の結合の性質又は順序、あるいは空間内での原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間内の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物の中心が非対称である場合、例えば、４つの異なる基に結合している場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置によって特性決定することができ、カーン・インゴルド・プレローグのＲ及びＳ順位則によって、あるいは右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（－）異性体）として示される分子が偏光面を回転する方法によって記載される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はそれらの混合物として存在することができる。等比率のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本開示の化合物は、１つ又は複数の非対称中心を有し得、したがって、そのような化合物は、個々の（Ｒ）－又は（Ｓ）－立体異性体として、あるいはそれらの混合物として製造され得る。特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は名称は、個々のエナンチオマー及び混合物の両方を、ラセミ又はその他の方式で含むことを意図している。例えば光学活性出発物質からの合成又はラセミ形態の分解による、立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野で周知である（’’Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’、４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００１の論文の第４章を参照されたい）。本開示の化合物のいくつかは、幾何異性体中心（Ｅ－及びＺ－異性体）を有してもよい。本開示は、インフラマソーム阻害活性を有する全ての光学的、ジアステレオマー及び幾何異性体並びにそれらの混合物を包含することが理解される。
本開示はまた、１つ又は複数の同位体置換を含む、本明細書で定義されるような本開示の化合物を包含する。
本明細書で使用される場合、用語「類似体」は、構造的には互いに類似しているが、組成がわずかに異なる化学化合物（１つの原子を異なる元素の原子によって、又は特定の官能基の存在下で置き換える場合、あるいは１つの官能基を別の官能基で置き換える場合）を指す。したがって、類似体は、機能及び外観が類似又は同等であるが、構造又は起源が参照化合物と類似又は同等ではない化合物である。
本明細書で使用される場合、用語「誘導体」は、共通のコア構造を有し、本明細書に記載されるように様々な基で置換されている化合物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「生物学的等価体」は、原子又は原子群を、別の広く類似した原子又は原子群と交換することから生じる化合物を指す。生物学的等価体置換の目的は、親化合物と同様の生物学的特性を有する新しい化合物を作製することである。生物学的等価体の置換は、物理化学又は位相幾何学に基づいてよい。カルボン酸生物学的等価体の例には、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネート及びホスホネートが含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｐａｔａｎｉ ａｎｄ ＬａＶｏｉｅ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６、３１４７－３１７６、１９９６を参照されたい。
本開示の特定の化合物は、例えば、水和形態等の溶媒和形態及び非溶媒和形態で存在し得ることも理解される。好適な薬学的に許容される溶媒和物は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物又は三水和物等の水和物である。本開示は、インフラマソーム阻害活性を有するような全ての溶媒和形態を包含することが理解される。
本開示の特定の化合物が多型を示し得ること、及び本開示がインフラマソーム阻害活性を有するそのような全ての形態又はそれらの混合物を包含することも理解される。結晶性材料は、Ｘ線粉末回折分析、示差走査熱量測定、熱重量分析、拡散反射赤外線フーリエ変換（ＤＲＩＦＴ）分光法、近赤外線（ＮＩＲ）分光法、溶液及び／又は固体核磁気共鳴分光法等の従来の技術を使用して分析できることが一般に知られている。このような結晶性材料の含水量は、カールフィッシャー分析によって決定することができる。
本開示の化合物は、多くの異なる互変異性形態で存在してもよく、式Ｉの化合物への言及は、そのような形態全てを含む。疑いを避けるために、化合物がいくつかの互変異性体の形態のうちの１つで存在し、１つのみが具体的に説明又は示されている場合でも、他の全ては式（Ｉ）に含まれる。互変異性形態の例には、例えば、次の互変異性対、ケト／エノール（以下に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、及びニトロ／アシ－ニトロ等の、ケト型、エノール型、及びエノラート型が含まれる。
Figure 2022520518000962
 アミン官能基を含む本開示の化合物もまた、Ｎ－オキシドを形成し得る。本明細書において、アミン官能基を含む式Ｉの化合物への言及は、Ｎ－オキシドも含む。化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１つ又は複数の窒素原子が酸化されてＮ－オキシドを形成してもよい。Ｎ－オキシドの特定の例は、第三級アミン又は窒素含有複素環の窒素原子のＮ－オキシドである。Ｎ－オキシドは、対応するアミンを過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）等の酸化剤で処理することによって形成することができる。例えば、Ｊｅｒｒｙ ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅのページを参照されたい。より具体的には、Ｎ－オキシドは、例えばジクロロメタン等の不活性溶媒中で、アミン化合物をｍ－クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）と反応させる、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７、７，５０９－５１４）の手順によって作製できる。
本開示の化合物は、本開示の化合物を放出するためにヒト又は動物の体内で分解されるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグを使用して、本開示の化合物の物理的特性及び／又は薬物動態学的特性を変更することができる。本開示の化合物が、特性修飾基が結合することができる好適な基又は置換基を含む場合、プロドラッグを形成することができる。プロドラッグの例には、本開示の化合物のカルボキシ基又はヒドロキシ基で形成され得るｉｎ ｖｉｖｏ開裂可能なエステル誘導体、及び本開示の化合物のカルボキシ基又はアミノ基で形成され得るｉｎ ｖｉｖｏ開裂可能なアミド誘導体が含まれる。
したがって、本開示は、有機合成によって利用可能になった場合、及びそのプロドラッグの開裂によってヒト又は動物の体内で利用可能になった場合の、上で定義されたような本開示の化合物を含む。したがって、本開示は、有機合成手段によって製造される本開示の化合物、及び前駆体化合物の代謝によってヒト又は動物の体内で産生されるそのような化合物を含み、すなわち本開示の化合物は、合成的に製造された化合物又は代謝的に産生された化合物である。
本開示の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理学的活性及び過度の毒性なしにヒト又は動物の体内への投与に好適であるという合理的な医学的判断に基づくものである。様々な形態のプロドラッグについて記載されており、例えば、以下の文書、ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４２、ｐ．３０９－３９６、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）；ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｃｈａｐｔｅｒ ５’’Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ’’、ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３－１９１（１９９１）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８、１－３８（１９９２）；ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７、２８５（１９８８）；ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ ｅｔ ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３２、６９２（１９８４）；ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、’’Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ’’、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌｕｍｅ １４；及び ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ）、’’Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ’’、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載されている。
カルボキシ基を有する本開示の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、それらのｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なエステルである。カルボキシ基を含む本開示の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で開裂されて親酸を産生する薬学的に許容されるエステルである。カルボキシに好適な薬学的に許容されるエステルには、メチル、エチル及びｔｅｒｔ－ブチル等のＣ１～Ｃ６アルキルエステル、メトキシメチルエステル等のＣ１～Ｃ６アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、３－フタリジルエステル等のＣ１～Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１－シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル等のＣ３～Ｃ８シクロアルキルカルボニルオキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキルエステル、５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イルメチルエステル等の２－オキソ－１，３－ジオキソレニルメチルエステル、メトキシカルボニルオキシメチル及び１－メトキシカルボニルオキシエチルエステル等のＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ１～６アルキルエステルが挙げられる。
ヒドロキシ基を有する本開示の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、それらのｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含む本開示の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なエステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物の体内で開裂されて親ヒドロキシ可符号物を産生する薬学的に許容されるエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基に好適な薬学的に許容されるエステル形成基には、リン酸エステル（ホスホルアミド環状エステルを含む）等の無機エステルが含まれる。ヒドロキシ基に更に好適な薬学的に許容されるエステル形成基には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル等のＣ１～Ｃ１０アルカノイル基、及びフェニルアセチル基、エトキシカルボニル、Ｎ、Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２カルバモイル、２－ジアルキルアミノアセチル及び２－カルボキシアセチル基等のＣ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル基が挙げられる。フェニルアセチル基及びベンゾイル基の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ、Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチル及び４－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基に好適な薬学的に許容されるエーテル形成基には、アセトキシメチル基及びピバロイルオキシメチル基等のα－アシルオキシアルキル基が挙げられる。
カルボキシ基を有する本開示の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なアミド、例えば、アンモニア等のアミンで形成されるアミド、メチルアミン等のＣ１～４アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミン又はジエチルアミン等の（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２アミン、２－メトキシエチルアミン等のＣ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ２～Ｃ４アルキルアミン、ベンジルアミン等のフェニル－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン及びグリシン等のアミノ酸あるいはこれらのエステルである。
アミノ基を有する本開示の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、それらのｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なアミド誘導体である。アミノ基からの好適な薬学的に許容されるアミドには、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、及び置換ベンゾイル等のＣ１～Ｃ１０アルカノイル基及びフェニルアセチル基で形成されたアミドが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ、Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチル及び４－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルが含まれる。
本開示の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効果は、本開示の化合物の投与後にヒト又は動物の体内で形成される１つ又は複数の代謝産物によって部分的に発揮され得る。前述のように、本開示の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効果はまた、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によって発揮され得る。
本開示は、任意の、好ましい又は好適な特徴によって、あるいは特定の実施形態に別途関連して、本明細書で定義される任意の化合物又は特定の化合物群に関し得るが、本開示はまた、当該任意の、好ましい又は好適な特徴あるいは特定の実施形態を特に除外した、任意の化合物又は特定の化合物群に関する。本開示の特徴は、本明細書で定義されるように、特許請求の範囲に関連するＲ１の特定の構造基に関する。特定の基は、本発明に関連しない構造を定義する場合があり、これにより請求を放棄され得る。Ｒ１が、１つのハロゲン基及び１つのメチル基、２つ以上のハロゲン基、又は２つのメチル基を含む少なくとも２つの基で直接置換されたフェニルに対応する場合は放棄することができる。
合成方法
いくつかの態様では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載されるような１つ又は複数の工程を含む化合物の方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物を調製するための方法によって入手可能、又得られる、又は直接得られる化合物を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物を調製するための方法における使用に好適な、本明細書に記載される中間体を提供する。
本開示は、本明細書に記載の式のいずれかの化合物を合成するための方法を提供することを理解される。本開示はまた、以下のスキーム及び実施例に示されるものに従って、本開示の様々な開示された化合物を合成するための詳細な方法を提供する。
本開示の合成方法は、多種多様な官能基を許容することができ、したがって、様々な置換された出発物質を使用できることを理解される。プロセスは、特定の場合には、化合物をその薬学的に許容される塩に更に変換することが望ましい場合があるが、一般に、方法全体の終わり又はその近くで所望の最終化合物を提供する。
本開示の化合物は、市販の出発物質、文献で知られている化合物、又は容易に調製される中間体から、当業者に知られている、又は本明細書の教示に照らして当業者に明らかであろう標準的な合成方法及び手順を使用して調製できることが理解される。有機分子の調製並びに官能基の変換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献又は当分野の標準的なテキストから入手できる。１つ又は複数のいずれかの供給源に限定されるものではないが、Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．、Ｍａｒｃｈ、Ｊ．、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００１；Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ ｅｄ．、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）等の典型的なテキストは、参照により本明細書に組み込まれており、当業者に知られている有機合成の有用な認識された参考テキストである。
一般的な当業者は、本明細書に記載の反応シーケンス及び合成スキームの間に、保護基の導入及び除去等の特定の工程の順序が変更され得ることに留意するであろう。当業者は、特定の基が、保護基の使用を介して反応条件からの保護を必要とし得ることを認識するであろう。保護基は、分子内の類似した官能基を区別するためにも使用できる。保護基のリスト及びこれらの基を導入及び除去する方法は、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ ＹｏｒＫ、１９９９に記載されている。
例として、アミノ又はアルキルアミノ基の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチル等のアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ－ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に異なる。したがって、例えば、アルカノイル等のアシル基又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、リチウム又は水酸化ナトリウム等）の好適な塩基による加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸又はトリフルオロ酢酸等の好適な酸で処理することによって除することができ、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素等の触媒を用いた水素化、又はルイス酸、例えばホウ素トリス（トリフルオロアセテート）による処理によって除去することができる。第一級アミノ基の好適な代替保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンによる処理によって除去され得るフタロイル基である。
ヒドロキシ基の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチル等のアルカノイル基、アロイル基、例えば、ベンゾイル、又はアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル等のアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、リチウム、水酸化ナトリウム又はアンモニア等）の好適な塩基による加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基等のアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素等の触媒を用いた水素化によって除去することができる。
カルボキシ基の好適な保護基は、例えば水酸化ナトリウム等の塩基による加水分解によって除去できる、エステル化基（例えばメチル又はエチル基）、あるいは、酸、例えばトリフルオロ酢酸等の有機酸による処理によって除去できるｔ－ブチル基、あるいは例えばパラジウム炭素等の触媒を用いた水素化することによって除去できるベンジル基である。
得られた式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で周知の技術を使用して単離及び精製することができる。
好都合なことに、化合物の反応は、好適な溶媒の存在下で実施され、これは、好ましくは、それぞれの反応条件下で不活性である。好適な溶媒の例には、限定されるものではないが、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、又はキシレン等の炭化水素；トリクロロエチレン、１，２－ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム又はジクロロメタン等の塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール又はｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）又はジオキサン等のエーテル；エチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）等のグリコールエーテル；アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）又はブタノン等のケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド；アセトニトリル等のニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド；ニトロメタン又はニトロベンゼン等のニトロ化合物；酢酸エチル又は酢酸メチル等のエステル、あるいは当該溶媒の混合物又は水との混合物が挙げられる。
反応温度は、反応工程及び使用される条件に応じて、好適には約－１００℃～３００℃である。
反応時間は、それぞれの化合物の反応性及びそれぞれの反応条件に応じて、一般にわずか１分～数日の範囲である。好適な反応時間は、当技術分野で知られている方法、例えば反応モニタリングによって容易に決定することができる。上記の反応温度に基づくと、好適な反応時間は一般に１０分～４８時間の範囲に存在する。
用途の化合物を調製するための一般的な経路は、本明細書のスキーム１に記載されている。
スキーム１
Figure 2022520518000963
 本開示の化合物は、一般に、市販のパンテチン（化合物１ａ）の１級及び２級ＯＨ基の（それぞれ化合物１ｂ及び１ｃへの）化学成分修飾、続いて好適な還元剤によるジスルフィド化合物１ｃの還元、続いて、得られた遊離チオール（ＳＨ、化合物１ｄ）を、所望のＲ１置換パンテテイン誘導体（化合物１ｅ）に変換することによって作製される。
これらのＲ１置換化合物（化合物１ｅ等）上のＲ２及びＲ３基のさらなる変換は、Ｏ保護基（化合物１ｄ及び／又は化合物１ｅ及び／又は化合物１ｆ又のＰＧ１及び／又はＰＧ２等）の選択的脱保護して、目的のＯＨ化合物を生成することによって行うことができる。このＯＨ化合物（化合物１ｆ及び／又は化合物１ｇ及び／又は化合物１ｈのいずれか）をＯＨ酸素で更に修飾して（好適な塩基の存在下で好適なオキソ反応性求電子試薬を使用して）、本明細書に開示される、ＯＲ２置換及び／又はＯＲ３－置換化合物を提供することができる。
これらの変換の全ては、好適な方法を使用して当業者によって効果的に実施され得る。
上記の説明及び式では、特に明記しない限り、様々な基は本明細書で定義されている通りであることを理解されるべきである。更に、合成目的のために、スキーム中の化合物は、本明細書に開示される化合物の一般的な合成方法論を説明するために選択された置換基の例示にすぎない。
スキーム２
Figure 2022520518000964
あるいは、本開示の化合物は、一般に、市販のビスパントテナートカルシウム塩（化合物１ａ）の一次及び二次ＯＨ基を、アセトン中、ＰＴＳＡ一水和物と３Ａモレキュラーシーブを使用（工程９）して、室温で１２～１６時間撹拌することにより、環状ケタール化合物１ｋに環化することによって作製される。ＴＨＦ中の結合剤としてカルボニルジイミダゾールを使用し、室温で１２時間撹拌することにより、工程１０の化合物１ｋとシステアミンとの結合により、チオール化合物１ｍが得られた。化合物１ｍは、中性条件又は塩基の存在下で好適なチオ反応性求電子試薬と反応させて、ケタール１ｎを得ることができる。酸水溶液中で１ｎ型の化合物を撹拌することによる環状ケタール保護基の除去（工程７）は、本開示の化合物１ｈを提供する。
化合物１ｈは、好適な好酸素性求電子試薬（これらに限定されないが、無水物、アシルクロリド及びオキシ塩化リン）を、好適な塩基（ＴＥＡが挙げられるがこれだけに限らない）存在下で、好適な溶媒（ジクロロメタンが挙げられるがこれだけに限らない）内で反応させて、本開示の化合物１ｐを得ることができる。
あるいは、化合物１ｈの第一級アルコール基を好適なアルコール保護基で保護すると、化合物１ｇが得られ、これを第二級アルコールで更に修飾して、化合物１ｑを得ることができる。化合物１ｑの保護基の脱保護は、本発明の化合物１ｒを提供するであろう。好適な溶媒（ジクロロメタンを含むがこれに限定されない）中で、好適な塩基（ＴＥＡを含むがこれらに限定されない）の存在下での好適な好酸素性求電子試薬（無水物、塩化アシル及びホスホロオキシクロリドを含むがこれらに限定されない）との反応による化合物１ｒ（Ｒ２＝Ｈ）のＯＨ基のさらなる変換は、本開示の追加の化合物１ｒを提供するであろう。
化合物１ｐはまた、好適な塩基の存在下での好適な求電子試薬との直接反応によって、本開示の化合物１ｒを提供し得る。
これらの変換の全ては、好適な方法を使用して当業者によって効果的に実施され得る。
上記の説明及び式では、特に明記しない限り、様々な基は本明細書で定義されている通りであることを理解されるべきである。更に、合成目的のために、スキーム中の化合物は、本明細書に開示される化合物の一般的な合成方法論を説明するために選択された置換基の例示にすぎない。
生物学的アッセイ
上記のように設計、選択、及び／又は最適化された化合物及び方法は、当業者に知られている様々なアッセイを使用して特性決定して、化合物が生物学的活性を有するかどうかを決定することができる。例えば、分子は、予測される活性、結合活性、及び／又は結合特異性を有するかどうかを決定するために、限定されるものではないが以下に記載されるアッセイを含む従来のアッセイによって特性決定することができる。
更に、ハイスループットスクリーニングを使用して、このようなアッセイを使用した分析を高速化することができる。結果として、当技術分野で知られている技術を使用して、本明細書に記載の分子の活性迅速なスクリーニングを可能にする。ハイスループットスクリーニングを実行するための一般的な方法論は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、Ｍａｒｃｅｌ ＤｅＫＫｅｒ、及び米国特許第５，７６３，２６３号に記載されている。ハイスループットアッセイは、限定されるものではないが以下に記載されるものを含む、１つ又は複数の異なるアッセイ技術を使用することができる。
様々なｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏ生物学的アッセイが、本開示の化合物の効果を検出し、本開示の方法の効果を検出するのに適している可能性がある。これらのｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏ生物学的アッセイには、限定されるものではないが、酵素活性アッセイ、ゲルシフトアッセイ、レポータ遺伝子アッセイ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞生存アッセイ、及び本明細書に記載のアッセイが含まれ得る。
医薬組成物
いくつかの態様では、本開示は、本開示の化合物を有効成分として含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本開示の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に開示されるいずれか１つの式のいずれか１つの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、表１から選択される化合物を含む。
本開示の医薬組成物は、その意図された投与経路と適合性があるように調製されることが理解される。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、及び経粘膜投与が含まれる。非経口、皮内、又は皮下適用に使用される溶液又は懸濁液には、以下の成分、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒等の滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；アセテート、シトレート又はホスフェート等の緩衝液、及び塩化ナトリウム又はデキストロース等の張性を調整するための薬剤が含まれ得る。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウム等の酸又は塩基で調整できる。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジ、あるいはガラス又はプラスチック製の複数回投与バイアルに封入することができる。
本開示の化合物又は医薬組成物は、化学療法治療に現在使用されている多くの周知の方法で対象に投与することができることが理解される。例えば、本開示の化合物は、血流又は体腔に注射されるか、あるいは経口摂取されるか、あるいはパッチを用いて皮膚を通して適用され得る。選択した用量は、効果的な治療を構成するのに十分である必要があるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くあるべきではない。疾患の状態（例えば、刷り込み異常等）及び患者の健康は、好ましくは、治療中及び治療後の妥当な期間、綿密にモニタリングするべきである。
本開示の活性化合物を含む医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣形成、湿式粉砕、乳化、カプセル化、取込み、又は凍結乾燥プロセスによって、一般に知られている方法で製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用できる製剤に加工することを容易にする、賦形剤及び／又は助剤を含む１つ又は複数の医薬的に許容される担体を使用して従来の方法で調製することができる。当然なことに、好適な製剤は、選択した投与経路によって異なる。
注射可能な使用に好適な医薬組成物には、無菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び無菌の注射可能な溶液又は分散液の即時調製のための無菌粉末が含まれる。静脈内投与の場合、好適な担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易な注射可能性が存在する程度まで流動性でなければならない。製造及び保管の条件下で安定である必要があり、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護されている必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒又は分散媒体であり得る。好適な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用、分散の場合に必要な粒子径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトール及びソルビトール等の多価アルコール、並びに塩化ナトリウムを組成物に含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物に含めることによってもたらすことができる。
滅菌注射液は、必要に応じて、上に列挙した成分の１つ又は組み合わせを含む好適な溶媒に必要な量の活性化合物を組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒体及び上に列挙したものから必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに、活性化合物を組み込むことによって調製される。無菌注射液を調製するための無菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥であり、これにより、有効成分の粉末に加えて、以前に滅菌濾過されたそれらの溶液から任意の追加の所望の成分が得られる。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は食用の薬学的に許容される担体を含む。経口組成物は、ゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物は賦形剤と一緒に組み込まれ、錠剤、トローチ、又はカプセルの形態で使用され得る。経口組成物は、うがい薬として使用するための流体担体を使用して調製することもでき、流体担体中の化合物は、経口的に適用され、口の中でごろごろさせ、吐き出されるか、又は飲み込まれる。医薬的に適合性のある結合剤、及び／又は補助材料を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、以下の成分、微結晶性セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチン等の結合剤；デンプン若しくはラクトース等の賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、若しくはコーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム若しくはステロテス等の潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素等の滑剤；スクロース若しくはサッカリン等の甘味料；又はペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバ等の着香料のいずれか、あるいは類似の性質の化合物を含むことができる。
吸入による投与のために、化合物は、好適な高圧ガス、例えば、二酸化炭素等のガス、又はネブライザを含む、加圧された容器又はディスペンサからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。
全身投与はまた、経粘膜的又は経皮的手段によるものであり得る。経粘膜又は経皮的投与の場合、浸透するバリアに好適な浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、当技術分野で一般に知られており、例えば、経粘膜投与用に、界面活性剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が含まれる。経鼻投与は、点鼻薬又はざ薬を使用して行うことができる。経皮投与の場合、活性化合物は、当技術分野で一般に知られているように、軟膏、膏薬、ゲル、又はクリームに製剤される。
活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤等、身体からの急速な排除から化合物を保護する薬学的に許容される担体を用いて調製することができる。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸等の生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製するための方法は、当業者には明らかであろう。これらの材料は、市販のＡｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃから入手することもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞を標的とするリポソームを含む）も、薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように、当業者に知られている方法に従って調製することができる。
投与を容易にし、投与量を均一にするために、経口又は非経口組成物を用量単位で製剤することが特に有利である可能性がある。本明細書で使用される用量単位形態は、治療される対象の単一投薬量として好適な物理的に別個の単位を指す。各ユニットは、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性化合物を含む。本開示の用量単位形態の仕様は、活性化合物特有の特性によって規定され、直接依存し、特定の治療効果が達成される。
医薬組成物は、投与の指示書と共に、容器、パック、又はディスペンサに含まれ得ることが理解される。
使用方法
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に完全に詳細に記載されるように、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるコエンザイムＡ（ＣｏＡ、遊離ＣｏＡ又はＣｏＡ－ＳＨとも呼ばれる）合成を活性化又は増強する方法を提供する。本開示は、対象におけるＣｏＡ合成を活性化又は増強するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるＣｏＡ合成を活性化又は増強する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるコエンザイムＡ（ＣｏＡ、遊離ＣｏＡ又はＣｏＡ－ＳＨとも呼ばれる）の濃度を増加させる方法を提供する。本開示は、対象におけるＣｏＡ濃度を増加させるのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるＣｏＡ濃度を増加させる薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアセチルＣｏＡ合成を活性化又は増強する方法を提供する。本開示は、対象におけるアセチルＣｏＡ合成を活性化又は増強するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるアセチルＣｏＡ合成を活性化又は増強する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアセチルＣｏＡ濃度を増加させる方法を提供する。本開示は、対象におけるアセチルＣｏＡ濃度を増加させるのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるアセチルＣｏＡ濃度を増加させる薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象においてアシルＣｏＡ合成を活性化又は増強する方法を提供し、アシル基は、限定されるものではないが、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、クロトニル基、マロニル基、スクシニル基、グルタリル基、ミリストイル基、パルミトイル基を含むことができ、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象におけるアシルＣｏＡ合成を活性化又は増強するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるアシルＣｏＡ合成を活性化又は増強する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象におけるアシルＣｏＡ濃度を増加させる方法を提供し、アシル基は、限定されるものではないが、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、クロトニル基、マロニル基、スクシニル基、グルタリル基、ミリストイル基、パルミトイル基を含むことができ、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象におけるアシルＣｏＡ濃度を増加させるのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるアシルＣｏＡ濃度を増加させる薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象におけるＣｏＡの少なくとも１つの前駆体の合成を活性化又は増強する方法を提供し、少なくとも１つの前駆体は、限定されるものではないが、パントテナート、ホスホパントテナート、パンテテイン、パンテチン、ホスホパンテテイン、デホスホ－ＣｏＡ及び当技術分野で知られている他の任意の前駆体を含むことができ、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象における少なくとも１つのＣｏＡ前駆体合成を活性化又は増強するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における少なくとも１つのＣｏＡ前駆体合成を活性化又は増強する薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象におけるＣｏＡの少なくとも１つの前駆体の濃度を増加させる方法を提供し、少なくとも１つの前駆体は、限定されるものではないが、パントテナート、ホスホパントテナート、パンテテイン、ホスホパンテテイン、デホスホ－ＣｏＡ及び当技術分野で知られている他の任意の前駆体を含むことができ、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象における少なくとも１つのＣｏＡ前駆体の濃度を増加させるのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における少なくとも１つのＣｏＡ前駆体の濃度を増加させる薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象におけるアシルＣｏＡ前駆体の少なくとも１つの合成を活性化又は増強する方法を提供し、少なくとも１つの前駆体は、限定されるものではないが、アシル－パントテナート、アシル－ホスホパントテネート、アシル－パンテテイン、アシル－パンテチン、アシル－ホスホパンテテイン、アシル－デホスホ－ＣｏＡ、及び当技術分野で知られている他の任意の前駆体を含むことができ、アシル基は、限定されるものではないが、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、クロトニル基、マロニル基、スクシニル基、グルタリル基、ミリストイル、パルミトイル基を含むことができ、方法は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象におけるアシルＣｏＡ前駆体の少なくとも１つの合成を活性化又は増強するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における少なくとも１つのアシルＣｏＡ前駆体合成を活性化又は増強する薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象における少なくとも１つのアシルＣｏＡ前駆体の濃度を増加させる方法を提供し、少なくとも１つの前駆体は、限定されるものではないが、アシル－パントテナート、アシル－ホスホパントテナート、アシル－パンテテイン、アシル－パンテチン、アシル－ホスホパンテテイン、アシル－デホスホ－ＣｏＡ、及び当技術分野で知られている他の任意の前駆体を含むことができ、アシル基は、限定されるものではないが、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、クロトニル基、マロニル基、スクシニル基、グルタリル基、ミリストイル基、パルミトイル基を含むことができ、方法は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象における少なくとも１つのアシルＣｏＡ前駆体の濃度を増加させるのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における少なくとも１つのアシルＣｏＡ前駆体の濃度を増加させる薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象において、前述の種（遊離ＣｏＡ、アシルＣｏＡ、アセチルＣｏＡ、遊離ＣｏＡの前駆体、アシルＣｏＡの前駆体、アセチルＣｏＡ前駆体等）のいずれかに由来する少なくとも１つの活性代謝物の合成を活性化又は増強する方法を提供し、少なくとも１つの活性代謝物が、クロトン酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸を含むがこれだけに限定されない分岐又は直鎖の有機酸；ピルビン酸、オキサロアセチル酸、α－ケトグルタレート、アセト酢酸、レブリン酸を含むがこれらに限定されない（α、β、及びγ）ケト酸；乳酸、３－ヒドロキシプロピオン酸、３－ヒドロキシ酪酸、４－ヒドロキシ酪酸を含むがこれらに限定されないヒドロキシ酸；飽和ジカルボン酸（シュウ酸、マロン酸、メチルマロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸を含むがこれらに限定されない飽和ジカルボキシ酸；マレイン酸、フマル酸、グルタコン酸を含むがこれらに限定されない不飽和ジカルボン酸；コリン、リン酸コリン、カルニチンを含むがこれらに限定されない第四級アンモニウムカチオン；グリシン、アラニン、３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含むがこれらに限定されないアミノ酸；ピロリジノン、フラノン、ジヒドロフラノン、又はエステル、ケタール、ヒドロキシル化、アミノ化、アセチル化、又はメチル化種を含むがこれらに限定されないラクタム及びラクトン含むがこれらに限定されず、この方法は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象における当該活性代謝産物の少なくとも１つの合成を活性化又は増強するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における当該活性代謝産物の少なくとも１つの合成を活性化又は増強するための薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象において、前述の種（遊離ＣｏＡ、アシルＣｏＡ、アセチルＣｏＡ、遊離ＣｏＡの前駆体、アシルＣｏＡの前駆体、アセチルＣｏＡ前駆体等）のいずれかに由来する少なくとも１つの活性代謝物の濃度を増加させる方法を提供し、少なくとも１つの活性代謝物が、クロトン酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸を含むがこれだけに限定されない分岐又は直鎖の有機酸；ピルビン酸、オキサロアセチル酸、α－ケトグルタレート、アセト酢酸、レブリン酸を含むがこれらに限定されない（α、β、及びγ）ケト酸；乳酸、３－ヒドロキシプロピオン酸、３－ヒドロキシ酪酸、４－ヒドロキシ酪酸を含むがこれらに限定されないヒドロキシ酸；飽和ジカルボン酸（シュウ酸、マロン酸、メチルマロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸を含むがこれらに限定されない飽和ジカルボキシ酸；マレイン酸、フマル酸、グルタコン酸を含むがこれらに限定されない不飽和ジカルボン酸；コリン、リン酸コリン、カルニチンを含むがこれらに限定されない第四級アンモニウムカチオン；グリシン、アラニン、３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含むがこれらに限定されないアミノ酸；ピロリジノン、フラノン、ジヒドロフラノン、又はエステル、ケタール、ヒドロキシル化、アミノ化、アセチル化、又はメチル化種を含むがこれらに限定されないラクタム及びラクトン含むがこれらに限定されず、この方法は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象における当該活性代謝産物の少なくとも１つのの濃度を増加させるのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における当該活性代謝産物の少なくとも１つの濃度を増加させる薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象における疾患の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象における疾患の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における疾患を予防する方法を提供する。本開示は、対象における疾患の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象における疾患の予防用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
いくつかの態様では、疾患は、遊離ＣｏＡ、アセチルＣｏＡ、アシルＣｏＡ、遊離ＣｏＡの前駆体、遊離ＣｏＡの活性代謝物、遊離ＣｏＡ前駆体の活性代謝物、アセチルＣｏＡの前駆体、アセチルＣｏＡの活性代謝物、アセチルＣｏＡ前駆体の活性代謝物、アシルＣｏＡの前駆体、アシルＣｏＡの活性代謝物、アシルＣｏＡ前駆体の活性代謝物の１つ又は複数の濃度の低下を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得るしたがって、本開示は、対象における、遊離ＣｏＡ、アセチルＣｏＡ、アシルＣｏＡ、遊離ＣｏＡの前駆体、遊離ＣｏＡの活性代謝産物、遊離ＣｏＡ前駆体の活性代謝物、アセチルＣｏＡの前駆体、アセチルＣｏＡの活性代謝物、アセチルＣｏＡ前駆体の活性代謝物、アシルＣｏＡの前駆体、アシルＣｏＡの活性代謝物、対象におけるアシルＣｏＡ前駆体の活性代謝物のうち１つ又は複数の濃度の低下を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象における、遊離ＣｏＡ、アセチルＣｏＡ、アシルＣｏＡ、遊離ＣｏＡの前駆体、遊離ＣｏＡの活性代謝産物、遊離ＣｏＡ前駆体の活性代謝物、アセチルＣｏＡの前駆体、アセチルＣｏＡの活性代謝物、アセチルＣｏＡ前駆体の活性代謝物、アシルＣｏＡの前駆体、アシルＣｏＡの活性代謝物、対象におけるアシルＣｏＡ前駆体の活性代謝物のうち１つ又は複数の濃度の低下を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患を予防する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。
いくつかの態様では、遊離ＣｏＡの活性代謝物、アセチルＣｏＡの活性代謝物、アシルＣｏＡの活性代謝物、遊離ＣｏＡ前駆体の活性代謝物、アセチルＣｏＡ前駆体の活性代謝物及び／又はアシルＣｏＡ活性代謝産物前駆体には、クロトン酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸を含むがこれだけに限定されない分岐又は直鎖の有機酸；ピルビン酸、オキサロアセチル酸、α－ケトグルタレート、アセト酢酸、レブリン酸を含むがこれらに限定されない（α、β、及びγ）ケト酸；乳酸、３－ヒドロキシプロピオン酸、３－ヒドロキシ酪酸、４－ヒドロキシ酪酸を含むがこれらに限定されないヒドロキシ酸；飽和ジカルボン酸（シュウ酸、マロン酸、メチルマロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸を含むがこれらに限定されない飽和ジカルボキシ酸；マレイン酸、フマル酸、グルタコン酸を含むがこれらに限定されない不飽和ジカルボン酸；コリン、リン酸コリン、カルニチンを含むがこれらに限定されない第四級アンモニウムカチオン；グリシン、アラニン、３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含むがこれらに限定されないアミノ酸；ピロリジノン、フラノン、ジヒドロフラノン、又はエステル、ケタール、ヒドロキシル化、アミノ化、アセチル化、又はメチル化種を含むがこれらに限定されないラクタム及びラクトン含むがこれらに限定されない。
いくつかの態様では、疾患は、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（短鎖３－ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼとも呼ばれる）の活性の喪失又は低下を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。疾患は、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏を特徴とし、及び／又はそれに関連し得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症を予防する方法を提供する。
疾患は、疾患を有する対象における短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ活性が、疾患を有さない対象における短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ活性の９０％以下、又は８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、又は１０％以下であるような短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼの活性の喪失又は減少を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（中鎖３－ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼとも呼ばれる）の活性の喪失又は低下を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。疾患は、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏を特徴とし、及び／又はそれに関連し得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症を治療する方法を提供する。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症を予防する方法を提供する。
疾患は、疾患を有する対象における中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ活性が、疾患を有さない対象における短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ活性の９０％以下、又は８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、又は１０％以下であるような中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼの活性の喪失又は減少を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（長鎖３－ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼとも呼ばれる）の活性の喪失又は低下を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。疾患は、長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏を特徴とし、及び／又はそれに関連し得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症を予防する方法を提供する。
疾患は、疾患を有する対象における長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ活性が、疾患を有さない対象における長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ活性の９０％以下、又は８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、又は１０％以下であるような長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼの活性の喪失又は減少を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（超長鎖３－ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼとも呼ばれる）の活性の喪失又は低下を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。疾患は、超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏を特徴とし、及び／又はそれに関連し得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症を予防する方法を提供する。
疾患は、疾患を有する対象における超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ活性が、疾患を有さない対象における超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ活性の９０％以下、又は８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、又は１０％以下であるような長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼの活性の喪失又は減少を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、アセチルＣｏＡの濃度の低下を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアセチルＣｏＡの濃度の低下を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアセチルＣｏＡの濃度の低下を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、疾患を有する対象におけるアセチルＣｏＡの濃度が、疾患を有さない対象におけるアセチルＣｏＡの濃度の９０％以下、又は８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下であるように、アセチルＣｏＡの濃度の低下を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。
いくつかの態様にでは、疾患は、遊離ＣｏＡの濃度の低下を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における遊離ＣｏＡの濃度の低下を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における遊離ＣｏＡの濃度の低下を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。本明細書で使用される場合、遊離ＣｏＡは、その最も広い意味で、遊離チオール基を有するコエンザイムＡ（ＣｏＡ－ＳＨ）を指すために使用される。
いくつかの態様では、疾患は、疾患を有する対象における遊離－ＣｏＡの濃度が、疾患を有さない対象における遊離ＣｏＡの濃度の９０％以下、又は８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下であるように、アセチルＣｏＡの濃度の低下を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、アシルＣｏＡの少なくとも１つの種の濃度の低下を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるそのような種のアシルＣｏＡの濃度の低下を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における少なくとも１つの種のアシルＣｏＡの濃度の低下を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、疾患を有する対象におけるアシルＣｏＡの少なくとも１つの種の濃度が、疾患を有さない対象におけるアシルＣｏＡの少なくとも１つの種の濃度の９０％以下、又は８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下であるように、アシルＣｏＡの少なくとも１つの種の濃度の低下を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、アシルＣｏＡ種を含むがこれらに限定されない少なくとも１つのＣｏＡ種の増加を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。疾患は、疾患を有する対象における少なくとも１つのＣｏＡ種の濃度が、疾患を有さない対象における少なくとも１つのＣｏＡ種の濃度の少なくとも約２倍、又は約３倍、又は約４倍、又は約５倍、又は約６倍、又は約７倍、又は約８倍、又は約９倍、又は約１０倍、又は約２０倍、又は約３０倍、又は約４０倍、又は約５０倍、又は約６０倍、又は約７０倍、又は約８０倍、又は約９０倍、又は約１００倍、又は約１０００倍であるような、アシルＣｏＡを含むがそれだけに限定されない少なくとも１つのＣｏＡ種の増加を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。少なくとも１つのＣｏＡ種の増加は、疾患を有する対象における遊離ＣｏＡ及び／又はアセチルＣｏＡの濃度の付随する減少を引き起こす可能性がある。少なくとも１つのＣｏＡ種の増加は、脂肪酸代謝の障害、アミノ酸代謝の障害、グルコース代謝の障害、又はそれらの任意の組み合わせによって引き起こされ得る。
疾患は、遊離ＣｏＡとアセチルＣｏＡとの間のバランスの乱れを特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。
疾患は、ＣｏＡ隔離、毒性、又は再分布（ＣＡＳＴＯＲ）の疾患であり得る。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＣＡＳＴＯＲ疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＣＡＳＴＯＲ疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、不十分なパントテナートキナーゼ活性を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。疾患は、１つ又は複数のパントテナートキナーゼ（例えば、野生型パントテナートキナーゼ）の阻害を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。１つ又は複数のパントテナートキナーゼの阻害は、アシルＣｏＡ種を含むがこれらに限定されない１つ又は複数のＣｏＡ種の過剰蓄積によって引き起こされ得る。
いくつかの態様では、疾患は、１つ又は複数のアシルＣｏＡ種の分解の障害又は阻害を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における１つ又は複数のアシルＣｏＡ種の分解の障害又は阻害を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における１つ又は複数のアシルＣｏＡ種の分解の障害又は阻害を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、過剰発現又は上方制御されたアシルＣｏＡチオエステラーゼを特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、アシルＣｏＡチオエステラーゼは、ＡＣＯＴ４、ＡＣＯＴ８、ＡＣＯＴ１２であり得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における１つ又は複数のアシルＣｏＡチオステラーゼの分解の過剰発現又は上方制御を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における１つ又は複数のアシルＣｏＡチオステラーゼの分解の過剰発現又は上方制御を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、１つ又は複数の脂肪酸の蓄積を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における１つ又は複数の脂肪酸の蓄積を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における１つ又は複数の脂肪酸の蓄積を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、１つ又は複数の脂肪酸の分解の障害、阻害、及び／又は減少を特徴とする、及び／又はそれに関連する疾患であり得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における１つ又は複数の脂肪酸の分解の障害、阻害、及び／又は減少を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における１つ又は複数の脂肪酸の分解の障害、阻害、及び／又は減少を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、異常なＣｏＡエネルギー恒常性を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。疾患は、異常なアセチルＣｏＡエネルギー恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。疾患は、異常なアシルＣｏＡエネルギー恒常性を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る疾患は、異常なスクシニル－ＣｏＡエネルギー恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＣｏＡエネルギー恒常性を再確立する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアセチルＣｏＡエネルギー恒常性を再確立する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアシルＣｏＡエネルギー恒常性を再確立する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるスクシニルＣｏＡエネルギー恒常性を再確立する方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、異常なエネルギー恒常性を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。異常なエネルギー恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患は、過剰な脂肪酸の酸化及び合成を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。異常なエネルギー恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患は、不十分な脂肪酸の酸化及び合成を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。異常なエネルギー恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患は、過剰なグルタミノリシスを特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。異常なエネルギー恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患は、不十分なグルタミノリシスを特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、異常なＣｏＡ恒常性によって引き起こされる異常なエネルギー恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、異常な解糖系を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、上昇した解糖系を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、減少した解糖系を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、異常な脂質代謝を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、上昇した脂質代謝を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、減少した脂質代謝を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、異常なグルタミノリシスを特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、上昇したグルタミノリシス特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、異常な酸化的リン酸化を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、低下した酸化的リン酸化特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、炎症を特徴とする及び／又は炎症に関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、異常なレドックス恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、酸化ストレスの上昇を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、慢性酸化ストレスを特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、活性酸素種（ＲＯＳ）の産生の増加を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。
本開示は、対象における異常なエネルギー恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療するための方法を提供し、異常なエネルギー恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患は、異常な解糖、過剰な解糖、不十分な解糖、異常な脂肪酸の酸化及び合成、過剰な脂肪酸の酸化及び合成、不十分な脂肪酸の酸化及び合成、異常なグルタミノリシス、過剰なグルタミノリシス、及び不十分なグルタミノリシスのうち少なくとも１つに関与し、方法は、解糖、脂肪酸酸化、脂肪酸合成及びグルタミノリシスからなる群から選択される少なくとも１つの代謝経路の活性を減少させる、本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。
本開示は、対象における炎症を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療するための方法を提供し、この方法は、疾患を治療するのに有効な量で炎症を低減する本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象における異常なレドックス恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療するための方法を提供し、この方法は、疾患を治療するのに有効な量でレドックス恒常性を低減する本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象におけるレドックスの上昇を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療するための方法を提供し、この方法は、疾患を治療するのに有効な量で酸化ストレスを低減する本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象における反応性酸素種（ＲＯＳ）の産生の増加を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療するための方法を提供し、この方法は、疾患を治療するのに有効な量でＲＯＳの産生を低減する本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。
いくつかの態様では、疾患は、グルコース摂取の減少又は欠損、グルコース輸送体の欠損又は下方制御、又はインスリン抵抗性の増加を特徴とする及び／又はそれらに関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、グルコース輸送体は、ＧＬＵＴ１、ＧＬＵＴ２、ＧＬＵＴ３及びＧＬＵＴ４であり得る。したがって、本開示は、対象において、治療有効量の本開示の化合物の少なくとも１つを投与することを含む、対象におけるグルコース取り込みの減少又は不足、又はグルコース輸送体の不足又は下方制御あるいはインスリン抵抗性の増加を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象において、治療有効量の本開示の化合物の少なくとも１つを投与することを含む、対象におけるグルコース取り込みの減少又は不足、又はグルコース輸送体の不足又は下方制御あるいはインスリン抵抗性の増加を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、減少した脂質代謝を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。疾患は、疾患を有する対象における脂肪酸代謝が、疾患を有さない対象における脂肪酸代謝の９０％以下、又は８０％以下、又は７０％以下、又は６０％以下、又は５０％以下、又は４０％以下、又は３０％以下、又は２０％以下、又は１０％以下であるように、脂肪酸代謝の減少を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における脂肪酸生合成への不適切なシフトを予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、減少したアミノ酸代謝を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。疾患は、疾患を有する対象におけるアミノ酸代謝が、疾患を有さない対象におけるアミノ酸代謝の９０％以下、又は８０％以下、又は７０％以下、又は６０％以下、又は５０％以下、又は４０％以下、又は３０％以下、又は２０％以下、又は１０％以下であるように、アミノ酸代謝の減少を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象におけるアセチルＣｏＡ生合成を増加させる方法を提供する。
アセチルＣｏＡ生合成の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％、又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％のアセチルＣｏＡ生合成の増加であり得る。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象におけるアシルＣｏＡ生合成を増加させる方法を提供する。
アシルＣｏＡ生合成の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％、又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％のアシルＣｏＡ生合成の増加であり得る。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＣｏＡ分解を減少させる方法を提供する。ＣｏＡの分解が減少すると、ＣｏＡの可用性及び使用率が長くなる可能性がありる。
ＣｏＡの分解の減少は、約１％、又は約２％、又は約３％、又は約４％、又は約５％、又は約６％、又は約７％、又は約８％、又は約９％、又は約１０％、又は約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約４０％、又は約４５％、又は約５０％、又は約５５％、又は約６０％、又は約６５％、又は約７０％、又は約７５％、又は約８０％、又は約８５％、又は約９０％、又は約９５％のＣｏＡの分解の減少であり得る。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＣｏＡ半減期を増加させる方法を提供する。
ＣｏＡ半減期の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％、又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％のＣｏＡ生合成の半減期の増加であり得る。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＣｏＡの可用性を長くする方法を提供する。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＣｏＡの使用率を長くする方法を提供する。
本開示は、対象に治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象のミトコンドリアのミトコンドリアマトリックスにアシル部分を送達する方法を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも１つの化合物を提供すること、対象に治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象において、積荷分子を特定の組織、細胞、又は細胞小器官に送達する方法を提供する。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における反応性酸素種（ＲＯＳ）の濃度を減少させる方法を提供する。
ＲＯＳの濃度の減少は、約１％、又は約２％、又は約３％、又は約４％、又は約５％、又は約６％、又は約７％、又は約８％、又は約９％、又は約１０％、又は約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約４０％、又は約４５％、又は約５０％、又は約５５％、又は約６０％、又は約６５％、又は約７０％、又は約７５％、又は約８０％、又は約８５％、又は約９０％、又は約９５％のＲＯＳの濃度の減少であり得る。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における少なくとも１つのアシルＣｏＡ種の濃度を減少させる方法を提供する。
少なくとも１つのアシルＣｏＡ種の濃度の減少は、約１％、又は約２％、又は約３％、又は約４％、又は約５％、又は約６％、又は約７％、又は約８％、又は約９％、又は約１０％、又は約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約４０％、又は約４５％、又は約５０％、又は約５５％、又は約６０％、又は約６５％、又は約７０％、又は約７５％、又は約８０％、又は約８５％、又は約９０％、又は約９５％の少なくとも１つのアシルＣｏＡ種の濃度の減少であり得る。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における脂肪酸代謝を増加させる方法を提供する。
脂肪酸代謝の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％でありうる。又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００アセチルＣｏＡ生合成の％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％の脂肪酸代謝の増加であり得る。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアミノ酸代謝を増加させる方法を提供する。
アミノ酸代謝の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％でありうる。又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００アセチルＣｏＡ生合成の％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％のアミノ酸代謝の増加であり得る。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象におけるミトコンドリア呼吸を増加させる方法を提供する。
ミトコンドリア呼吸の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％でありうる。又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％のミトコンドリア呼吸の増加であり得る。
本明細書で使用される場合、用語「ミトコンドリア呼吸」及び「酸化的リン酸化」は、最も広い意味で交換可能に使用され、多量栄養素に蓄積されたエネルギーをＡＴＰに変換するためにミトコンドリアで起こる一連の代謝反応及び酸素を必要とするプロセスを指す。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象におけるＡＴＰ濃度を増加させる方法を提供する。
ＡＴＰ濃度の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％でありうる。又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％のミトコンドリア呼吸の増加であり得る。
使用方法－ミトコンドリア病
ミトコンドリアは、細胞のエネルギー代謝、ＡＴＰの産生、及び細胞機能の多くの重要な側面の決定に関与する必須の細胞小器官である。ミトコンドリア機能及び／又は生理機能の異常は、原発性及び続発性ミトコンドリア病、先天性代謝異常及び他の遺伝性疾患、神経及び筋肉疾患、加齢及び加齢関連変性障害、心血管疾患及び代謝症候群、神経精神疾患及び癌を含む多くの無関係な病態で報告されており、全てミトコンドリア機能障害、エネルギー代謝の破壊及び／又は欠乏、並びに酸化ストレスの上昇という共通の特徴を伴う（Ｐａｇａｎｏ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌ Ｌｏｎｇ ２０１４；Ｃａｍａｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ＆Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ １３；Ｍａｌｄｏｎａｄｏ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｇｅｎｅｔ １０）。ミトコンドリア病の症状には、成長不良、筋協調の喪失、筋力低下、視覚障害、聴覚障害、学習障害、心臓病、肝疾患、腎臓病、胃腸障害、呼吸器障害、神経学的問題、自律機能障害及び認知症が含まれる。（Ｇｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６ Ｎａｔ Ｒｅｖ ２；Ｃｒａｖｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７ Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｇｅｎｏｍ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ １８）．
細胞呼吸及び酸化的リン酸化（ｏｘｐｈｏｓ）の障害が特徴であり、ミトコンドリア病の病態生理学の主要な原因の１つである。有害な活性酸素種は、酸化的リン酸化ミトコンドリアの電子輸送の結果として産生され、恒常性ミトコンドリア機能を維持するために抗酸化防御の厳密な活性化を必要とする。抗酸化反応の制御不全はミトコンドリアの機能不全及び疾患を導く（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ２０１９）。
細胞呼吸の及び酸化的リン酸化の障害に加えて、ミトコンドリア機能の障害の多くがミトコンドリア病の一因となっている。これらには、不均衡なミトコンドリア動態（Ｊａｎｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１６ ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ８）、異常なミトコンドリア脂質恒常性（Ｗｏｒｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４４）、ビタミン及び補因子代謝の欠乏（Ｄｕｎｃａｎ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ８４）、及び酸化還元比の変化とミトコンドリア膜電位の破壊（Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ６；Ｔｉｔｏｖ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５２）が含まれる。ミトコンドリア機能障害の多くの側面は、癌（Ｗａｒｂｕｒｇ ｅｔ ａｌ．、１９２７ Ｊ Ｇｅｎ Ｐｈｙｓｉｏｌ ８；Ｖｙａｓ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｃｅｌｌ １６６）、神経変性疾患（Ｌｉｎ ａｎｄ Ｂｅａｌ、２００６ Ｎａｔｕｒｅ ４４３；Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ）、及び生命体の老化（Ｂｒａｔｉｃ ａｎｄ Ｌａｒｓｓｏｎ、２０１３ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２３）の病態生理に起因する。
プロトンポンプ（複合体Ｉ、ＩＩＩ、及びＩＶ）によって産生されるミトコンドリア膜電位（ΔΨｍ）は、酸化的リン酸化中のエネルギー貯蔵のプロセスに不可欠な要素である。プロトン勾配（ΔｐＨ）と共に、ΔΨｍは、ＡＴＰを産生するために利用される水素イオンの膜電位を形成する。細胞内のΔΨｍ及びＡＴＰのレベルは、比較的安定しており、ΔΨｍは細胞のＡＴＰ産生の間接的な測定として多くの場合使用される（ＳｕｚｕＫｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｓｃｉ Ｒｅｐｏｒｔｓ８）。しかし、両方の要因の持続的な変化は有害となり得る。ΔΨｍｖｓの正常レベルの長期にわたる低下又は上昇は、細胞生存の喪失を誘発する可能性があり、様々な病態の原因及び／又は兆候である可能性がある（Ｚｏｒｏｖａ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ５５２、Ｈｅｒｓｔ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｆｒｏｎｔ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ８）。他の要因の中でも、ΔΨｍは機能不全のミトコンドリアの選択的排除を通じてミトコンドリアの恒常性において重要な役割を果たし、ΔΨｍの低下は多くの場合機能不全のミトコンドリアと関連しており、ＬＨＯＮ、ＭＥＬＡＳ、リー症候群（Ｓｉｌｅｉｋｙｔｅ ａｎｄ Ｆｏｒｔｅ、２０１９ Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ２０１９）、２型糖尿病、関節リウマチ、ＮＡＳＨ等の代謝性及び炎症性疾患（Ｐｅｓｓａｙｒｅ ａｎｄ Ｆｒｏｍｅｎｔｙ、２００５ Ｊ Ｊｅｐａｔｏｌ ４２；Ｎｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｓｃｉ Ｒｅｐｏｒｔｓ ９；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ ８）、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ、フリードライヒ運動失調症等の神経変性疾患（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ２０１９）等のミトコンドリア障害を含む多くの疾患で報告されている。複数の研究により、ミトコンドリア機能疾患の病態を改善する薬剤が、ΔΨｍの回復及び／又は増加に肯定的な影響を与えることが示されている（Ｓｉｌｅｉｋｙｔｅ ａｎｄ Ｆｏｒｔｅ、２０１９ Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ２０１９；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ２０１９）。
Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦ Ａｎａｌｙｚｅｒは、ミトコンドリアの呼吸及び解糖の直接測定及び定量化を可能にする酸素消費速度（ＯＣＲ）及び細胞外酸性化速度（ＥＣＡＲ）のモニタリングにおけるゴールデンスタンダードになり、ミトコンドリアの呼吸及び解糖への薬物の影響の評価のための多くの前臨床研究で実証されている（Ｙｅｐｅｚ ｅｔ ａｌ．、２０１８ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １３；Ｓａｋａｍｕｒｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８ ＧｅｒｏＳｃｉｅｎｃｅ ４０；Ｌｅｕｎｇ ａｎｄ Ｃｈｕ、２０１８ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １７１０；Ｒｏｙ－Ｃｈｏｕｎｄｒｙ ａｎｄ Ｄａａｄｉ，２０１９ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｖｉｏｌ １９１９；Ｌｅｉｐｎｉｔｚ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｓｃａｉ Ｒｅｐ ８；Ｐｏｋｒｚｙｗｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．、２０１６ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ；Ｒｅｉｌｙ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｒｅｄｏｘ Ｂｉｏｌ ２０１３ １）。
細胞呼吸障害及びレドックスエネルギー恒常性の破壊に起因する酸化ストレスは、ミトコンドリア病の特徴の１つであり、ＲＯＳ産生の増加又はＲＯＳ保護の低下の結果として発生する可能性がある。フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、リー症候群（ＬＳ）、ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）を含む神経障害又は神経変性を伴う複数のミトコンドリア障害は、酸化ストレス及びＲＯＳ産生の上昇を示す（Ｐａｇａｎｏ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ；Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ８８）。
いくつかの態様では、活性酸素種（ＲＯＳ）の増加を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患は、癌になりやすい及び／又は早期老化疾患、神経及び／又は筋肉遺伝性疾患、原発性ミトコンドリアＤＮＡ関連疾患、続発性ミトコンドリアＤＮＡ関連疾患、先天性代謝異常及びその他の遺伝性疾患、ＣＡＳＴＯＲ疾患、炎症及び／又は自己免疫疾患、癌性又は早期老化疾患、神経及び／又は筋肉疾患、加齢関連変性障害、神経及び神経精神疾患及び癌であり得る。いくつかの態様では、活性酸素種（ＲＯＳ）の増加を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患は、心血管疾患、代謝症候群、骨関節炎、２型糖尿病、肥満、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群、多発性硬化症、パーキンソン病、自閉症スペクトラム障害、双極性障害、大うつ病、強迫性障害、統合失調症、運動失調－毛細血管拡張症、ブルーム症候群症候群、コケーン症候群、ダウン症候群、ファンコニ貧血、ハッチンソン－ギルフォード症候群、ナイミーヘン染色体不安定症候群、ロトムンド・トムソン症候群、ウェルナー症候群、色素性乾皮症、副腎白質ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、高ホモシステイン血症、鎌状赤血球症、サラセミア、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、リー症候群、亜急性壊死性脳脊髄症、ニューロパシー、運動失調、色素性網膜炎、及び眼瞼下垂（ＮＡＲＰ）、ミトコンドリア筋障害、脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、母性遺伝性糖尿病及び難聴（ＭＩＤＤ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、ピアソン症候群、Ａｌｐｅｒｓ－Ｈｕｔｔｅｎｌｏｃｈｅｒ症候群及びミトコンドリア神経胃腸脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、肝細胞癌の増殖、肺癌、メラノーマ、骨髄性白血病、口腔癌、甲状腺膨大細胞癌を含む群から選択される疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、活性酸素種（ＲＯＳ）の増加を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。疾患は、疾患を有する対象におけるＲＯＳの濃度が、疾患を有さない対象におけるＲＯＳの濃度の少なくとも約２倍、又は約３倍、又は約４倍、又は約５倍、又は約６倍、又は約７倍、又は約８倍、又は約９倍、又は約１０倍、又は約２０倍、又は約３０倍、又は約４０倍、又は約５０倍、又は約６０倍、又は約７０倍、又は約８０倍、又は約９０倍、又は約１００倍、又は約１０００倍であるような、活性酸素種（ＲＯＳ）の増加を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。
血清線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）は、ＡＭＰＫ－ＳＩＲＴ１－ＰＧＣ－１α経路を活性化することによってエネルギー代謝を制御する中枢代謝制御因子である。ＦＧＦ２１の誘導又は発現の増加は、ＡＭＰＫリン酸化レベルの増加、細胞ＮＡＤ＋レベルの増加、ＳＩＲＴ１の活性化、並びにその下流標的、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ共役因子－１α（ＰＧＣ－１α）及びヒストン３の脱アセチル化を導く（Ｃｈａｕ ｅｔ ａｌ．、２０１０ ＰＮＡＳ １０７）。ＦＧＦ２１は、エネルギー恒常性、脂質代謝、及び炎症の中心であるＰＰＡＲγ及びアディポネクチンの活性化因子でもあることが示された（Ｇｏｅｔｚ、２０１３ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ９；Ｈｕｉ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ８；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ １７）
ＦＧＦ２１はミトコンドリア病のよく知られたバイオマーカであり、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症、イソ吉草酸血症、脂肪酸酸化障害等の先天性代謝異常、並びに脂肪酸酸化障害（Ｍｏｌｅｍａ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｉｎｈ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ４１；Ｋｉｒｍｓｅ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｐ １３、Ｍａｎｏｌｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８ ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ６）、原発性ミトコンドリア病、代謝性疾患、筋障害及び筋ジストロフィー、先天性筋障害、炎症性筋障害、ポンペ病等（Ｌｅｈｔｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ８７）において観察され、ＦＧＦ２１類似体は、ミトコンドリア病、２型糖尿病を含む代謝性疾患における代謝の健康及び機能を改善するための前臨床及び臨床研究で成功的に使用されている（Ｓｔａｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１７ Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ ３８；Ｘｉｅ ａｎｄ Ｌｅｕｎｇ，２０１７ Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ３１３；Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｌｉ，２０１５ Ｆｒｏｎｔ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ６；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１８ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ ９）。ＦＧＦ２１による治療は、アルツハイマー病のラット及び細胞モデルにおける神経変性も改善した（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｒｅｄｏｘ Ｂｉｏｌ ２２）。更に、ＦＧＦ２１による治療は、脂肪細胞機能障害及び先天性全身性脂肪萎縮症（ＢＳＣＬ）のモデルであるＢｓｃｌ２－／－マウスにおいて、アディポネクチン血漿レベルを増加させ、インスリン感受性を正常化した（Ｄｏｌｌｅｔ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ６５）
改善された表現型は、ＰＰＡＲアゴニスト（Ｙａｔｓｕｇａ ａｎｄ Ｓｕｏｍａｌａｉｎｅｎ、２０１２ Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ２１；Ｗｅｎｚ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ８）又はＡＭＰＫアゴニスト（Ｖｉｓｃｏｍｉ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ １４）を使用して、複雑なＩＶ欠損ミオパチー及びｍｔＤＮＡ維持ミオパチーを有する疾患モデルマウスで得られた。ＰＰＡＲアゴニストは、ミトコンドリア機能の救済という観点から、他の様々な代謝性及び神経性疾患においても成功的に実証された（Ｃｏｒｏｎａ ａｎｄ Ｄｕｃｈｅｎ、２０１６ Ｆｒｅｅ Ｅａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ １００；Ｍｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．、２０１６ ＰＰＡＲ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）。ＮＡＤ依存性タンパク質デアセチラーゼサーチュイン１（ＳＩＲＴ１）を介したミトコンドリア生合成を活性化するＮＡＤ＋のレベルを高める分子、並びに活性化を標的とする分子、及び／又はＳＩＲＴ１の発現を直接誘導する分子は、ミトコンドリア病、代謝性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、その他の加齢関連疾患のマウスモデル及びヒトの細胞で有益であることが示されている。（Ｃｅｒｕｔｔｉ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ １９；Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ６；Ｐｉｒｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．、２０１４ １９；Ｍｉｌｌｓ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２４；Ｒａｊｍａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２７；Ｋａｎｅ ａｎｄ Ｓｉｎｃｌａｉｒ、２０１８ Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ １２３；Ｏｋａｂｅ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｓｃｉ ２６；Ｂｏｎｏｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｌ １６）。
デアシラーゼ酵素のサーチュインファミリは、様々な細胞内局在を有しており、標的タンパク質から翻訳後アシル修飾の増加するリストを削除することが見出されている。ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、及びＳＩＲＴ５は主にミトコンドリアに存在し、エネルギー代謝、脂質及びグルタミン代謝を含む基質代謝、レドックス恒常性、増殖を含む細胞生存経路、及びアポトーシスシグナル伝達の調節を含むこの細胞小器官の多く重要なプロセスに関与している。ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、及びＳＩＲＴ５は、幅広い経路に影響を与えるため、糖尿病等の代謝性疾患、神経変性疾患、癌、難聴や心臓等の加齢に伴う障害等、様々な病態に関与している。（Ｏｓｂｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｆｒｅｅ Ｒａｄ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ １００；Ｋａｎｗａｌ、２０１８ Ｅｘｐ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １２；Ｌｏｍｂａｒｄ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０６；Ｃａｒｒｉｃｏ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２７）。
ミトコンドリアサーチュインとＡＭＰＫとの間の十分に制御された調整において、良好に保存されたセリン／スレオニンキナーゼであるラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）は、特に栄養状態に応じた成長細胞に関して、ミトコンドリアの酸素消費と酸化能力の中心的な調節因子の１つとして機能する。ｍＴＯＲ経路は、安静時の酸素消費量と酸化能力の両方を決定する上で重要な役割を果たすことが実証された。ｍＴＯＲ／ｒａｐｔｏｒ複合体の破壊は、ミトコンドリア膜電位、酸素消費量、及びＡＴＰ合成能力を低下させ、ミトコンドリアのホスホプロテオームに劇的な変化をもたらし、ｍＴＯＲ活性がミトコンドリアと ＡＴＰ生成のミトコンドリア供給源の非ミトコンドリアとの間の相対的なバランスを決定する上で重要な役割を果たす可能性があることが示唆された。（Ｖｅｒｄｉｎ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｔｒｅｎｄｓ ｂｉｏｃｈｅｍ ｓｃｉ ３５）。ｍＴＯＲシグナル伝達経路は多くの病状に関与しており、神経疾患や加齢性神経変性、心臓代謝性疾患、癌、更には老化自体を含む多くの疾患で大きな期待を伴って深く研究されてきた（Ｊａｈｒｌｉｎｇ ａｎｄ Ｌａｂｅｒｇｅ、２０１５ Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １５；Ｔａｌｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．、２０１５ ＮＰＪ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｍｅｃｈ Ｄｉｓｅａｓｅ １；Ｓｃｈｍｅｉｓｓｅｒ ａｎｄ Ｐａｒｋｅｒ、２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ ７；Ｄａｔ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｏｄｉｘ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖ、Ｌａｐｌａｎｔｅ ａｎｄ Ｓａｂａｔｉｎｉ、２０１２ Ｃｅｌｌ １４９；Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｎａｔｕｒｅ ４９３）。
核融合分裂機構に関与するタンパク質の変異によるミトコンドリア動態の変化は、ヒトの疾患の重要な病原性機構を表す。ミトコンドリア融合プロセスに関与する最も関連性の高いタンパク質は、ミトコンドリア外膜にあるミトフシン１（ＭＦＮ１）及び２（ＭＦＮ２）、並びに内膜にある視神経萎縮タンパク質１（ＯＰＡ１）の３つのＧＴＰａｓｅダイナミン様タンパク質である。細胞質ゾルのダイナミン関連ＧＴＰａｓｅであるダイナミン関連タンパク質１（ＤＲＰ１）は、オリゴマー化によって多量体のらせん構造にミトコンドリアの分裂を促進することにより核分裂において中心的な役割を果たし、ＦＩＳ１はＤＲＰ１の結合を介してミトコンドリアの分裂に間接的に関与する。シャルコー・マリー・トゥース病２Ａ型及び常染色体優性視神経萎縮症等、ＭＦＮ２及びＯＰＡ１をコードする遺伝子の変異に関連する変性疾患の数が増えている。欠陥のあるミトコンドリアダイナミクスは、より一般的な神経変性疾患、例えばアルツハイマー病及びパーキンソン病の分子及び細胞の病因にも重要な役割を果たしているとみられる（ＭａｃＶｉｃａｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｅｒ、２０１６ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ １２９、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２９２，Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ４７；Ｒａｎｉｅｒｉ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ Ｉｎｔ ２０１３；Ｅｓｃｏｂａｒ－Ｈｅｎｒｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ｊｏａｑｕｉｍ、２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ １０；Ｓｃｈｒｅｐｆｅｒ ａｎｄ Ｓｃｏｒｒａｎｏ、２０１６ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ６１）。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における少なくとも１つのミトコンドリア病を治療する方法を提供する。本開示は、対象における少なくとも１つのミトコンドリア病を治療するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における少なくとも１つのミトコンドリア病の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における少なくとも１つのミトコンドリア病を予防する方法を提供する。本開示は、対象における少なくとも１つのミトコンドリア病を予防するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、ここで、化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における少なくとも１つのミトコンドリア病を予防するのに使用するための薬物を製造するための、本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、ここで、化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
いくつかの態様では、疾患は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）又は乾性加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、アルパース病、常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）、バース症候群、ベッカー筋を含む群から選択される疾患であり得る。ジストロフィー（ＤＢＭＤ）、致死性乳児心筋症（ＬＩＣ）、カルニチン－アシル－カルニチン欠乏症、カルニチン欠乏症、クレアチン欠乏症症候群、共酵素Ｑ１０欠乏症、複合体Ｉ欠乏症、複合体ＩＩ欠乏症、複合体ＩＩＩ欠乏症、複合体ＩＶ欠乏症／ＣＯＸ欠乏症、複合体Ｖ欠損症、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ １）欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ２（ＣＰＴ ２）欠損症、ＯＣＴＮ２カルニチントランスポータ欠損症、デュシェンヌ病、糖尿病及び難聴（ＤＡＤ）、カーンズ－セイヤー症候群（ＫＳＳ）、乳酸アシドーシス、レーベルの遺伝性視神経症、白質ジストロフィー（脳幹及び脊髄の関与と乳酸上昇を伴う白質脳症としても知られ、一般にＬＢＳＬと呼ばれる）、リー病又は症候群、リーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、Ｌｕｆｔ病、ＭＥＬＡＳ症候群（ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様エピソード）、ＭＥＰＡＮ（ミトコンドリアエノイルＣｏＡレダクターゼ）タンパク質関連神経変性）、ＭＥＲＲＦ症候群（ぼろぼろの赤い繊維を伴うミオクロニーてんかん）、ミトコンドリア劣性運動失調症候群（ＭＩＲＡＳ）、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）、ミトコンドリア神経障害及び主要なミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、ＮＡＲＰ症候群（神経原性運動失調及び色素性網膜炎）、ピアソン症候群、原発性ミトコンドリアミオパチー、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症、ピルベートデヒドロゲナーゼ欠損症、ＰＯＬＧ変異、ＤＮＡポリメラーゼ－γ（ＰＯＬＧ）の変異によって引き起こされるミトコンドリア病、筋ジストロフィー、精神遅滞、進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）又はチミジンキナーゼ２欠損症（ＴＫ２ｄ）、）先天性全身性脂肪萎縮症（ＢＳＣＬ）を含む群から選択される疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、糖尿病、ハンチントン病、癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動失調、統合失調症等の疾患を含むがこれらに限定されない、ミトコンドリア機能障害が関与している後天性状態、並びに双極性障害、老化及び老化、不安障害、心血管疾患、サルコペニア及び慢性疲労症候群、片頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷、神経障害性疼痛、一過性虚血性発作、心筋症、冠状動脈を含むがこれらに限定されない疾患動脈疾患、慢性疲労症候群、線維筋痛、色素性網膜炎、加齢性黄斑変性症、糖尿病、Ｃ型肝炎、原発性胆道肝硬変及びコリン作動性脳症を含むがこれらに限定されない疾患を含む群から選択される疾患であり得る。
ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）及びぼろぼろの赤い繊維を伴うミオクロニーてんかん（ＭＥＲＲＦ）は、それぞれロイシンとリジンのコドンを認識するｍｔ－ｔＲＮＡ認識をコードするミトコンドリア点突然変異ｍ．Ａ３２４３Ｇ及びｍ．Ａ８３４４Ｇによって引き起こされる最も一般的なミトコンドリア脳筋症のうちの２つである。ＭＥＬＡＳ患者は、再発性の脳卒中様発作、てんかん、嘔吐と痙攣を伴う突然の頭痛、血液と認知症の乳酸アシドーシスを呈し、ＭＥＲＲＦ患者は、進行性の筋緊張性及び全身性強直間代発作、運動失調、難聴、認知症、及びミオパチーを呈する。ＭＥＬＡＳ及びＭＥＲＲＦの細胞は、ＲＯＳの蓄積を特徴とし、患者は酸化ストレス、ＧＳＨ／ＧＳＳＧ比の低下、脂質への酸化的損傷の増加を受ける。両方の疾患の病因は、ＲＯＳ産生を引き起こし、患者の筋肉組織において、スーパーオキシドジスムターゼ及び触媒を含む抗酸化防御に関与する遺伝子の発現及び活性を誘導する、複合体Ｉ及び／又はＩＶの欠損によって特徴づけられる。抗酸化治療は、ＭＥＬＡＳ及びＭＥＲＲＦの疾患進行を緩和することが示唆されている（Ｈａｙａｓｈｉ ａｎｄ Ｃｏｒｔｏｐａｓｓｉ、２０１５ Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ８８；Ｎｉｓｓａｎｋａ ａｎｄ Ｍｏｒａｅｓ、２０１７ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ５９２；Ｌｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｉｎｂｏｒｎ Ｅｒｒｏｒｓ ｏｆ Ｍｅｔａｂ Ｓｃｒｅｅｎ ６；Ｆｅｄｅｒｉｃｏ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ；Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｓｃｉ Ｒｅｐｏｒｔｓ ６）。
レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）は、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の変性に起因する、若年期の両側性中心視力喪失を特徴とする母性遺伝性疾患である。この疾患はミトコンドリアの点突然変異によって引き起こされ、最も一般的には位置Ｇ１１７７８Ａ／ＮＤ４、Ｇ３４６０Ａ／ＮＤ１、及びＴ１４４８４Ｃ／ＮＤ６で、ＮＡＤＨ：ユビキノンオキシドレダクターゼ（複合体Ｉ）の機能的能力を低下させる。ミトコンドリア呼吸鎖は細胞間ＲＯＳの主要な供給源であり、ＬＨＯＮの複合体Ｉの機能不全により、電子が漏れて過剰なＲＯＳが生成される。突然変異の結果としての酸化ストレスは、ＲＧＣのアポトーシス活性化をもたらす細胞損傷の原因であると考えられている。酸化ストレスの増加は、抗酸化防御、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオンレダクターゼ、ＣｕＺｎスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）及びＭｎＳＯＤの低下によっても悪化する。ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究は、様々な抗酸化剤による治療が、ターシャリーブチルヒドロペルオキシド（ｔ－ＢＨ）又はロテノン治療によって誘発される細胞死を改善することが示されていることを記載した（Ｈａｙａｓｈｉ ａｎｄ Ｃｏｒｔｏｐａｓｓｉ、２０１５ Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ８８；Ｎｉｓｓａｎｋａ ａｎｄ Ｍｏｒａｅｓ、２０１７ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ５９２；Ｌｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｉｎｂｏｒｎ Ｅｒｒｏｒｓ ｏｆ Ｍｅｔａｂ Ｓｃｒｅｅｎ ６；Ｆｅｄｅｒｉｃｏ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ；Ｓａｄｕｎ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌ ９３；Ｂａｔｔｉｓｔｉ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ７５；Ｆａｌａｂｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．、Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖ ２０１６）。
リー脳症は、核又はミトコンドリアＤＮＡ、最も一般的にはＳＵＲＦ１及びＣＯＸアセンブリ遺伝子の最大３５の変異の１つから生じる遺伝性ミトコンドリア病である。患者はＡＴＰを合成する能力が低下しており、中枢神経系に影響を与える多発性海綿状変性症を引き起こしている。Ｋｏｏｐｍａｎらによる２００８年の臨床研究では、ＬＳ患者由来の線維芽細胞におけるＲＯＳの上昇が確認された。患者はＣＯＸアセンブリ遺伝子に変異があり、複合体Ｉ活性が低下し、ビタミンＥ誘導体であるＴｒｏｌｏｘで治療すると、患者細胞のＲＯＳ濃度が劇的に低下した。更に、ＲＯＳの増加は、複合体Ｖ活性の低下及び抗酸化防御、ＳＯＤ１及びＳＯＤ２の低下を伴う別のＬＳ患者線維芽細胞で測定された。ＬＳの複雑なＩ欠損動物モデルであるｎｄｕｆｓ４ノックアウトマウスでは、アポトーシス経路と壊死経路の両方による神経細胞死を促進する進行性グリア活性化に起因する、脳内のタンパク質酸化損傷が多くなっている。同様に、ｎｄｕｆｓ４ｆＫｙマウスのマウス胚性線維芽細胞（ＭＥＦ）細胞では、スーパーオキシドの産生が増加し、酸化ストレス及び抗酸化剤による治療に対する感受性が高くなり、α－トコフェロールがシナプス変性を防いだ（Ｈａｙａｓｈｉ ａｎｄ Ｃｏｒｔｏｐａｓｓｉ、２０１５ Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ８８；Ｎｉｓｓａｎｋａ ａｎｄ Ｍｏｒａｅｓ，２０１７ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ５９２；Ｌｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｉｎｂｏｒｎ Ｅｒｒｏｒｓ ｏｆ Ｍｅｔａｂ Ｓｃｒｅｅｎ ６；Ｆｅｄｅｒｉｃｏ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ；Ｌａｋｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ ７４；Ｗｏｊｔａｌａ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｏｎ ３７）。
カーンズ－セイヤー症候群（ＫＳＳ）は、ピアソン症候群及び進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）も含むミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）欠失症候群のグループに属する、稀なミトコンドリア細胞障害である。ＫＳＳの典型的な特徴には、進行性の外眼筋麻痺及び色素性網膜症が含まれ、多くの場合、心臓ブロック、小脳性運動失調又は脳脊髄液（ＣＳＦ）タンパク質レベルの上昇（＞１００ｍｇ／ｄＬ）、血清乳酸塩レベルの上昇、並びに筋骨格、中枢神経、心血管系、及び内分泌系の障害が含まれる（Ｋｈａｍｂａｔｔａ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｉｎｔ Ｊ Ｇｅｎ Ｍｅｄ ７）。筋生検は特徴的な「ぼろぼろの赤い繊維」を明らかにする。ＫＳＳのほとんどの患者は、大きな（１．３～１０ ｋｂ）ｍｔＤＮＡ欠失を有し、これには、一般に、いくつかのｔＲＮＡ遺伝子に加えて、酸化的リン酸化の障害やＡＴＰ産生の低下等のミトコンドリア機能及び健康並びにエネルギー代謝不全を導く、複合体Ｉ、ＩＶ、及びＶサブユニットをコードするタンパク質遺伝子が含まれる。筋生検で観察された不規則な赤い繊維は、呼吸複合体Ｉ及びＩＶの複合欠陥を示す（Ｌｏｐｅｚ－Ｇａｌｌａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｏｎ ９；Ｈｏｌｌｏｍａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１３ ＢＭＪ Ｃａｓｅ Ｒｅｐ ２０１３；Ｋｈａｍｂａｔｔａ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｉｎｔ Ｊ Ｇｅｎ Ｍｅｄ ７）。
使用方法－先天性代謝異常症
先天性代謝異常症（ＩＥＭ）は、先天性代謝障害を伴う大きなクラスの遺伝性疾患を形成する。大部分は、様々な物質（基質）の他の物質（生成物）への変換を促進する酵素をコードする単一遺伝子の欠陥によるものである。ほとんどの障害では、毒性のある物質の蓄積、又は正常な細胞代謝と調節を妨げる物質の蓄積、あるいは必須化合物を合成する能力の低下の影響によって問題が発生する。ＩＥＭは、１，０００を超える先天性障害の多様なグループで構成されており、現在の新生児スクリーニング方法では、２，０００人に１人以上の新生児が代謝障害を持っていると特定されている（Ａｒｎｏｌｄ ２０１８ Ａｎｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２４）。
典型的に、遺伝性代謝性疾患は、炭水化物代謝、アミノ酸代謝、有機酸代謝、又はリソソーム蓄積症の障害として分類されていたが、最近、多くのより小さな疾患分類が提案されている。主要なＩＥＭ分類のいくつかは、炭水化物代謝障害（ピルベートデヒドロゲナーゼ欠損症、グリコーゲン蓄積症、Ｇ６ＰＤ欠損症等）、アミノ酸代謝障害（プロピオン酸尿症、メチルマロン酸尿症、カエデシロップ尿症、グルタル酸血症１型、フェニルケトン尿症等）、尿素サイクル異常症（カルバモイルリン酸シンテターゼＩ欠損症、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症等）、脂肪酸酸化及びミトコンドリア代謝障害（長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症及び中鎖アシルコエンザイムＡデヒドロゲナーゼ欠損症等）、ポルフィリン代謝障害（急性間欠性ポルフィリン症等）、プリン又はピリミジン代謝障害（レッシュナイハン症候群等）、ステロイド代謝障害（脂質先天性副腎過形成、先天性副腎過形成等）、ミトコンドリア機能障害（リー症候群、カーンズ－セイア症候群、ＭＥＬＡＳ等）、ペルオキシソーム機能障害（ゼルウェーガー症候群等）、リソソーム蓄積症（ゴーシェ病、ニーマンピック病等）、並びに他の多数の障害である（Ｓａｕｄｕｂｒａｙ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ｉｎｂｏｒｎ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）。
膨大な数のＩＥＭ疾患と影響を受ける幅広い系統のため、ＩＥＭの臨床症状は非常に不均一であり、最も一般的な特徴としては、成長障害、発達遅延、発作、認知症、脳症、難聴、失明、異常な皮膚色素沈着、肝臓及び腎不全等が含まれる。しかし、ＩＥＭ疾患の多くは、根底にある発症機序及びその結果として生じる異常な代謝バイオマーカの一部を共有しており、診断ツールとしても機能することが多い。ＩＥＭの最も一般的でしばしば共有される細胞及び代謝機能のいくつかは、ミトコンドリア機能及び生理学の障害、エネルギー代謝の障害又は異常、エネルギー産生の不足、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨエネルギー恒常性の障害、ＲＯＳ産生の増加、レドックス恒常性の破壊及びＧＳＨ／ＧＳＳＧ比の低下、異常なＦｅ－Ｓ代謝及びヘム産生障害、有機酸とアシルＣｏＡチオエステルの蓄積、アシルカルニチン、乳酸アンモニアのレベルの上昇、翻訳後の遺伝子とタンパク質の調節障害（タンパク質及びヒストンのアシル化）である（Ｇａｒｇ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ、ｅｄ．、２０１７ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ｉｎｂｏｒｎ Ｅｒｒｏｒｓ ｏｆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、４７６ｐ）。
線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）は、中間体及びミトコンドリアのエネルギー代謝の両方において重要なヘパトカインである。ＦＧＦ２１は、脂肪酸の酸化及びケトン体産生を刺激し、インスリン分泌を減らし、インスリン感受性を高め、ＰＰＡＲ－γ及びβ－Ｋｌｏｔｈｏシグナル伝達経路を介して、脳、脂肪、筋肉等の複数の組織タイプで、全体的な成長を阻害することが示されている（Ｇｏｅｔｚ、２０１３ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ９）。更に、ＦＧＦ２１はＡＭＰＫ及びＳＩＲＴ１の活性化を介してＯＸＰＨＯＳを調節することができる。近年、ＦＧＦ２１は、原発性ミトコンドリア障害、特にミオパチーとして現れるものの臨床バイオマーカとして提案されており、文献によれば、ＦＧＦ２１レベルは、クレアチンキナーゼ、乳酸、ピルベート等のミトコンドリア機能障害の従来のバイオマーカよりも更に感度が高く、特異的である可能性があり（Ｓｕｏｍａｌａｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ １０）、複数の研究は、ＦＧＦ２１の上昇がＩＥＭと強く相関することを示唆している（Ｋｉｒｍｓｅ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｐ １３；Ｍｏｌｅｍｅ－ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｉｎｈ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ４１）。
ＩＥＭに加えて、肥満、高脂血症、糖尿病（ＤＭ）等の代謝障害が、軽度から中等度のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）上昇４に関連して独立して観察されている（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｉｎｔ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ）。
これらのバイオマーカのいくつかは、当該バイオメーカが一般的である選択された例示的なＩＥＭ疾患と共に本明細書で提供されるが、リストは、バイオマーカの用語及びこれらのバイオマーカに関連するＩＥＭ疾患の両方に関して排他的ではない。例えば、高アモネミア（尿素サイクル障害における一般的なバイオマーカ）、高オルニチン血症－高アンモニア血症－ホモシトルリン尿症（ＨＨＨ）、二塩基性アミノ酸尿症、リジン尿性タンパク質不耐性、高インスリン症－高アンモニア血症、カルニチン取り込み障害、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ－１（ＣＰＴ－１）欠損症、アシルカルニチントランスロカーゼ欠損症、メープル尿ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損症、分岐鎖アミノ酸有機酸尿症、メチルマロン、プロピオン酸、イソ吉草酸尿症、重度の肝疾患等の特定の有機酸尿症）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ビリルビン（チロシン血症１型の一般的なバイオマーカ、カルニチン摂取欠損、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ－１欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ－２欠損症、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、長鎖３－ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症及び複数のアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、ガラクトース血症等の炭水化物代謝欠損症、糖原病１、３、６、９型、グリコーゲンシンターゼ欠損症、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症、ガラクトース－１－リン酸ウリジルトランスフェラーゼ欠損症、遺伝性フルクトース不耐性及びフルクトース－１，６－ジホスファターゼ欠損症、コレステロール－７－ヒドロキシラーゼ欠損症等の脂肪代謝／リソソーム貯蔵欠陥、３－ヒドロキシ－Δ５－Ｃ２７－ステロイドデヒドロゲナーゼ欠損症、３－オキソ－Δ４－５β－レダクターゼ欠損症、３－ヒドロキシ－３メチルグルタリル－ＣｏＡシンターゼ欠損症、コレステリルエステル蓄積症、ゴーチャー病、１型ニーマンピック病、Ａ型及びＢ型、酸性リパーゼ欠損症／ウォルマン病、高アンモニア血症、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症、アルギニノコハク酸尿症、アルギナーゼ欠損症、リシヌリックタンパク質不耐性、ヘモクロマトーシス、ミトコンドリア障害、α１－アンチトリプシン欠損症、ウィルソン病、ウォルマン病、ゼルウェーガー症候群等の脂肪酸酸化欠損症）；コレステロールの上昇（リポタンパク質リパーゼ欠損症、ジスベタリポタンパク血症、ａｐｏＢ－１００欠損、肝リパーゼ欠損症、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症、ステロール２７－ヒドロキシラーゼ欠損症の一般的なバイオマーカ）；低コレステロール（メバロン酸尿症、無ベータリポタンパク血症、低ベータリポタンパク血症、スミス－レムリ－オピッツ症候群、その他のコレステロール生合成障害、バース症候群グルコシルトランスフェラーゼＩ欠損症、ＡＬＧ６－ＣＤＧ（ＣＤＧ－Ｉｃ）の一般的なバイオマーカ）；クレアチンキナーゼの上昇（カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ－２欠損症、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、長鎖３－ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、多発性アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、糖原病２、３、５型ＡＬＧ６－ＣＤＧミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症の一般的なバイオマーカ）；低クレアチン（クレアチン合成欠陥の一般的なバイオマーカ）；クレアチニン／尿素の上昇（リソソームシスチン輸送、高シュウ酸尿症１型の一般的なバイオマーカ）低グルコース（脂肪酸酸化障害、グリコーゲン貯蔵障害、ガラクトース血症、フルクトース－１，６－ジホスファターゼ欠損症、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症、複数のアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、遺伝性フルクトース不耐性の一般的なバイオマーカ）；低ヘモグロビン（Ｂ１２代謝欠損症、葉酸代謝障害、グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、５－オキソプロリン尿症グルタチオン合成欠損症、解糖系欠損症の一般的なバイオマーカ）；上昇したケトン（メチルマロン酸尿症、プロピオン酸尿症、イソ吉草酸尿症、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症、糖新生欠損症の一般的なバイオマーカ）；乳酸塩の上昇（アミロ－１，６－グルコシダーゼ欠損症、グルコース－６－リン酸トランスロカーゼ欠損症、グリコーゲンシンテターゼ欠損症及び肝臓ホスホリラーゼ欠損症、グルコース－６－ホスファターゼ欠損症及びフルクトース１，６ジホスファターゼ欠損症等のグルコース生成欠損症、ピルベートデヒドロゲナーゼ欠損症やピルベートカルボキシラーゼ欠損症等の乳酸塩／ピルベート障害、クレブスサイクル／呼吸鎖／ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ欠損症やフマラーゼ欠損症等のミトコンドリア欠損症、複合体Ｉ（ＮＡＤＨ－ＣｏＱ酸化還元酵素）等の呼吸鎖欠損症複合体ＩＩ（コハク酸－ＣｏＱレダクターゼ）欠損症、複合体ＩＩＩ（ＣｏＱチトクロームＣレダクターゼ、複合体ＩＩＩ）欠損症及び複合体ＩＶ（チトクロームオキシダーゼＣ）欠損症、メチルマロン酸尿症、プロピオン酸尿症、イソ吉草酸尿症、Ｌ－２－ヒドロキシグルタル酸等の有機酸尿症酸尿症、高アンモニア血症ビオチニダーゼ欠損症、ホロカルボキシラーゼシンテターゼ欠損症及び脂肪酸の酸化欠陥、低酸素症薬物中毒－サリチレート等の後天性の原因、シアン化物腎不全痙攣等のグリコーゲン代謝障害の一般的なバイオマーカ）；低血中ｐＨ、アシドーシス、高レベルの有機酸の存在（メチルマロン酸尿症、プロピオン酸尿症、イソ吉草酸尿症、３－メチルクロトニルグリシン尿症、３－メチルグルタコン酸尿症、３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル－ＣｏＡリアーゼ欠損症、ビオチニダーゼ欠損症、ホロカルボキシラーゼシンテターゼ欠損症、３－オキソチオラーゼ欠損症、２－ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体欠損症、３－ヒドロキシイソ酪酸尿症、メープルシロップ尿症及びミトコンドリア障害、カルニチン取り込み欠損症等の脂肪酸酸化欠損症、カルニチンパルミト長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、長鎖３－ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症及び複数のアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、糖原病タイプ等の炭水化物代謝欠損症１、３、６、９、糖原シンターゼ欠損症、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症効率、ガラクトース血症フルクトース－１，６－ジホスファターゼ欠損症、グリセロールキナーゼ欠損症等の有機酸尿症の一般的なバイオマーカ）；血清トリフライセリドの上昇（糖原病１型、リポタンパク質リパーゼ欠損症、リポタンパク質リパーゼ血症、肝リパーゼ欠損症、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症の一般的なバイオマーカ）；尿酸の上昇（ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ欠損症、糖原病１型の一般的なバイオマーカ）；低尿酸（プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠損症、モリブデン補因子欠損症、キサンチンオキシダーゼ欠損症の一般的なバイオマーカ）並びに他の多くのよく特徴付けられたバイオマーカが挙げられる。（Ｇａｒｇ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ、ｅｄ．、２０１７ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ｉｎｂｏｒｎ Ｅｒｒｏｒｓ ｏｆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、４７６ｐ；Ｋｏｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１５、Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ３８）。
メチルマロン酸血症（メチルマロン酸尿症又はＭＭＡとしても知られている）は、特定のアミノ酸（イソロイシン、メチオニン、スレオニン、又はバリン）、奇数鎖脂肪酸、又はコレステロールエステルの代謝障害に起因する遺伝的に不均一なグループの障害である。ＭＭＡは、全ての体液及び組織におけるメチルマロン酸の蓄積によって生化学的に特徴づけられる（Ｍｏｒａｔｈ ｅｔ ａ．、２００８ Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ２００８）。２つの主要な形式、単離されたＭＭＡ及び結合されたＭＭＡに区別することができる。単離された形態は、酵素メチルマロニル－コエンザイムＡムターゼの完全な（ｍｕｔ０）又は部分的な（ｍｕｔ－）欠損、その補因子であるアデノシル－コバラミン（ｃｂｌＡ、ｃｂｌＢ、ｃｂｌＤ－ＭＭＡ）の輸送又は合成の欠陥、又は酵素メチルマロニル－ＣｏＡエピメラーゼの欠損によって引き起こされる可能性がある（Ｍａｎｏｌｉ ｅｔ ａｌ．、１９９３ Ｇｅｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ）。複合ＭＭＡは、ホモシスチン尿症／ホモシスチン血症（ｃｂｌＣ、ｃｂｌＤ－ＭＭＡ／ＨＣ、ｃｂｌＦ、ｃｂｌＪ）及びマロン酸血症／アシドーシス（ＣＭＡＭＭＡ型）と共に呈する（Ｓｌｏａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｇｅｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ）。
メチルマロン酸の上昇に加えて、呼吸鎖の複合体ＩＩの阻害及びＴＣＡ回路の停止を含むエネルギー代謝のＭＭＡ疾患障害の主要な特徴（Ｏｋｕｎ ｅｔ ａｌ．、２００２ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ；Ｍｉｒａｎｄｏｌａ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｊ Ｉｎｈ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ３１；Ｗｏｎｇｋｉｔｔｉｃｈｏｔｅ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ）は、ＡＴＰ／ＡＤＰ比の低下及びイオン勾配の崩壊、膜の脱分極及び細胞内Ｃａ２＋レベルの上昇（Ｍｅｌｏ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｊ Ｂｉｏｅｎ Ｂｉｏｍｅｍｂｒ ４３）、細胞内ＲＯＳ生成及び代謝マーカの大幅な上昇（Ｒｉｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ ３０；Ｆｏｎｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．、２０００ Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ １１；Ｒｉｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｊ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓ ５；Ｒｉｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ２１３）、患者の組織サンプル及びｍｕｔノックアウトマウスの両方で示されているように、不十分なエネルギー代謝、スクシニルＣｏＡレベルの低下、ＧＳＨレベルの低下である（Ｋｅｙｚｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓ ６６；Ｖａｌａｙａｎｎｏｐｏｌｏｓ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｊ Ｉｎｈ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｅａｓｅ ３２；Ｃｈａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００９ ＦＡＳＥＢ Ｊ ２３；Ｈａｙａｓａｋａ ｅｔ ａｌ．、１９８２ Ｔｏｈｏｋｕ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １３７；Ｃｏｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｍｏｌ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ １２）。他の多くのＩＥＭ疾患と同様に、ＭＭＡ患者の血漿ＦＧＦ２１の濃度は、疾患のサブタイプ、成長指数、及びミトコンドリア機能障害のマーカと強く相関することが示された（Ｍａｎｏｌｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８ ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ３）。
ＭＭＡのいくつかのマウスモデルが公開されており、多くは成長障害を含むＭＭＡの臨床表現型を良好に再現しており、メチルマロン酸、プロピオニルカルニチン、奇数鎖脂肪酸、及びスフィンゴイド塩基の増加を示している。一部のモデルは、血漿尿素の増加、利尿障害、バイオマーカの上昇、脳重量の変化等、腎臓及び脳の損傷の症状も呈する。高タンパクの食事では、変異マウスは血中アンモニアの上昇を含む疾患の悪化及び壊滅的な体重減少を示し、一部のマウスモデルでは、ヒドロキソコバラミン治療によって救済される（Ｆｏｒｎｙ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２９１；Ａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２１；Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．、２０１２ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ７；Ｒｅｍａｃｌｅ ｅｔ ａｌ．、２０１８ １２４）。コバラミン（Ｃｂｌ）欠損マウスモデルも開発され、ＭＭＡに関連する病理学とバイオマーカを非常に厳密に再現した（Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｆｒｏｎｔ Ｎｕｔ ３）。
視神経症のＭＭＡ患者では、抗酸化剤による治療は視力の改善をもたらし（Ｐｉｎａｒ－Ｓｕｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｊ Ｉｎｈ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ３３）、抗酸化剤によるＭＭＡマウスの治療は、糸球体濾過率の低下及び血漿リポカリン－２レベルの正常化における有意な改善を示し（Ｍａｎｏｌｉ ｅｔ ａｌ．、２０１３ ＰＮＡＳ １１０）、ＲＯＳが神経系だけに限定されない効果を持つ実行可能な治療標的である可能性を示した。
プロピオニル酸血症（プロピオニル酸尿症又はＰＡとしても知られる）は、プロピオニルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＰＣＣ）のα及びβサブユニットをそれぞれコードするＰＣＣＡ又はＰＣＣＢ遺伝子の変異によって引き起こされる、生命を脅かす深刻な遺伝性代謝障害である。ＰＣＣは、プロピオニル酸化経路の最初の工程であるＤ－メチルマロニルＣｏＡへのプロピオニルＣｏＡの反応を触媒するビオチン依存性ミトコンドリア酵素である。プロピオニルＣｏＡは、ＢＣＡＡ（Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、及びＭｅｔ）を含む特定のアミノ酸の異化作用、コレステロールの異化作用、並びに奇数鎖脂肪酸のベータ酸化及び細菌の腸内細菌の産生に由来する。ＰＣＣの欠乏によって、診断の生化学的特徴である、プロピオネート、３－ヒドロキシプロピオネート、メチルシトレート、及びプロピオニルグリシンの蓄積及び排泄が生じる。ＰＡは、心血管系、胃腸系、腎臓系、神経系、免疫系に影響を与える多臓器障害を引き起こす（Ｋｏｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｊ Ｉｎｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ３８；Ｓｈｃｈｅｌｏｃｈｋｏｖ ｅｔ ａｌ．、２０１２ ＧｅｎｅＲｅｖｉｅｗｓ；Ｐｅｎａ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｍｏｌ Ｇｅｎ Ｍｅｔａｂ １０５）。
プロピオニルＣｏＡ代謝物の多くのｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ研究は、呼吸鎖複合体ＩＩＩ（Ｓａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ １７７７）及びピルベートデヒドロゲナーゼ複合体（Ｇｒｅｇｅｒｓｅｎ、１９８１ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｅｄ ２６）等のエネルギー生成経路に関与する酵素の阻害を示している。更に、プロピオニルＣｏＡはオキサロアセテートと反応して、ホスホフルクトキナーゼアコニターゼ及びシトレートシンターゼ等の酵素を阻害するメチルシトレートを生成する（Ｃｈｅｅｍａ－Ｄｈａｄｌｉ ｅｔ ａｌ．、１９７５ Ｐｅｄｉａｔ Ｒｅｓ ９）。更に、ＰＡ患者の血漿に見られる濃度と同様の濃度のプロピオネートは、ラット肝臓ミトコンドリアの酸素消費並びにピルベート及びα－ケトグルタレートの酸化を強力に阻害する（Ｇｒｅｇｅｒｓｅｎ、１９８１ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｅｄ ２６；Ｓｔｕｍｐｆ ｅｔ ａｌ．、１９８０ Ｐｅｄ Ｒｅｓ １４）。更に、プロピオニル－ＣｏＡからのスクシニル－ＣｏＡのアナプレロティック生合成を阻害するＰＣＣの欠如は、ＴＣＡ回路活性の低下をもたらす可能性がある（Ｂｒｕｎｅｎｇｒａｂｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｊ Ｉｎｈ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ２９）。プロピオン酸は、ヒト好中球におけるＣａ２＋流入活性化因子の存在下でＲＯＳの産生を刺激し（Ｎａｋａｏ ｅｔ ａｌ．、１９９８ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ Ｉｎｔ ２２）、ラットにおけるタンパク質のカルボニル化を増加させ（Ｒｉｇｏ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｎｅｕｒｏｓｃ Ｌｅｔｔ）、ラットの脳組織における脂質過酸化を刺激することが示された（Ｆｏｎｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．、２０００ Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ １１）。ＰＡの続発性ミトコンドリア機能障害は、ＡＴＰ及びホスホクレアチン産生の低下、呼吸鎖複合体の活性の低下、ｍｔＤＮＡの枯渇、及びＰＡ患者の生検に存在する異常なミトコンドリア構造として現れる。これは、特に脳及び心臓等の高エネルギーを必要とする臓器において明らかである（ｄｅ Ｋｅｙｚｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｐｅｄ Ｒｅｓ ６６；Ｍａｒｄａｃｈ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｍｏｌ Ｇｅｎ Ｍｅｔａｂ ８５；Ｓｃｈｗａｂ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ３９８）。更に、酸化ストレスと細胞損傷の証拠は、ＪＮＫ及びｐ３８経路の活性化と相関する細胞内Ｈ２Ｏ２レベルの上昇の検出を通じて、ＰＡ患者の線維芽細胞で示されている（Ｇａｌｌｅｇｏ－Ｖｉｌｌａｒ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｊ Ｉｎｈ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ３６）。ＰＡ患者の尿サンプルは、高レベルの酸化ストレスマーカを示す（Ｍｃ Ｇｕｉｒｅ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｍｏｌ Ｇｅｎ Ｍｅｔａｂ ９８）。レドックス恒常性及びミトコンドリア機能の変化は、ＰＡのハイポモルフィックマウスモデルで観察され、これには、Ｏ２－産生及びｉｎ ｖｉｖｏミトコンドリアＨ２Ｏ２レベルの増加、ｍｔＤＮＡ枯渇、脂質酸化的損傷、並びにＯＸＰＨＯＳ複合体の活性及び抗酸化物質防御の組織特異的変化が含まれる。酸化ストレスによって誘発されるＤＮＡ修復酵素８－グアニンＤＮＡグリコシラーゼ１（ＯＧＧ１）の増加は、ＰＡマウスの肝臓でも見られ、ミトコンドリア機能の変化とＰＡ患者のサンプルで検出された酸化的損傷との良好な相関関係を示している。低形質のマウスは、プロピオニル－カルニチン、クエン酸メチル、グリシン、アラニン、リジン、アンモニアの上昇等の標準的なＰＡバイオマーカ、及びＰＡ患者と同様の心筋症に関連するマーカも示した（Ｇｕｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２１；Ｇａｌｌｅｇｏ－Ｖｉｌｌａｒ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｆｒｅ Ｒａｄ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ９６；Ｒｉｖｅｒａ－Ｂａｒａｈｏｎｅ－ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｍｏｌ Ｇｅｎ Ｍｅｔａｂ １２２）。
近年、ＰＡにおけるｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ研究でも抗酸化治療の肯定的効果が示された。患者の線維芽細胞を使用して、様々な抗酸化物質がＨ２Ｏ２レベルを大幅に低下させ、抗酸化酵素の発現を制御した（Ｇａｌｌｅｇｏ－Ｖｉｌｌａｒ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ ４５２）。ＰＡの低形質マウスモデルでは、抗酸化剤による経口治療は、脂質及びＤＮＡの酸化的損傷から保護し、抗酸化酵素の発現を誘導した（Ｒｉｖｅｒａ－Ｂａｒａｈｏｎａ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｍｏｌ Ｇｅｎ Ｍｅｔａｂ．１２２）。
グルタル酸尿症Ｉ型（ＧＡ－Ｉ）は、リジン及びトリプトファンの異化経路において、グルタリルＣｏＡのクロトニルＣｏＡへの酸化脱カルボキシル化を担う、ミトコンドリア酵素グルタリルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＧＣＤＨ）の欠乏によって引き起こされる代謝障害である。欠乏は、グルタル酸及び３－ヒドロキシグルタル酸の蓄積を引き起こし、患者は４歳未満の脳症の危機の間に急性線条体損傷のリスクがあり、ジストニア、ジスキネジア、発作、昏睡等の神経学的症状の出現を導く（Ｓｔｒａｕｓｓ ｅｔ ａｌ．、２００３ Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎ １２１）。代謝物の蓄積によって誘発される興奮毒性、酸化ストレス、及びミトコンドリア機能障害は、脳の病因と関連しているが、正確な根本的機序は依然として不明である（Ａｍａｒａｌ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １６２０；Ｋｏｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｊ Ｉｎｈ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ３１）。ＧＣＤＨ欠損ノックアウトマウス（Ｇｃｄｈ－／－）は、ＧＡ－Ｉ患者に類似した生化学的表現型を示すが、線条体変性は発症しない。これらのマウスは、急性のリジン過負荷にさせた際の脳内のタンパク質酸化損傷及び抗酸化防御の低下を示し、ニューロン内の高濃度のグルタル酸は、クレブス回路の混乱と一致している、ミトコンドリア膨化及び生化学的変化（α－ケトグルタル酸の枯渇及びアセチルＣｏＡの蓄積）と相関していた（Ｋｏｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００２ Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎ １１；Ｓｅｍｉｎｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ ３４４；Ｚｉｎｎａｎｔｉ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｂｒａｉｎ １２９；Ｚｉｎｎａｎｔｉ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１７）。
分枝鎖α－ケト酸デヒドロゲナーゼ（ＢＣＫＤＨ）欠損症（メープルシロップ尿症又はＭＳＵＤとしても知られている）は、分岐鎖α－ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体（ＢＣＫＤＨｃ）活性の欠損によって引き起こされる疾患であり、体液及び組織中の分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡｓ）及びそれらに対応するα－ケト酸（ＢＣＫＡ）のレベルの上昇を特徴とし、複雑な神経表現型が生じる（Ｓｔｒａｕｓｓ ｅｔ ａｌ．、２００６ ＧｅｎｅＲｅｖｉｅｗｓ）。ＢＣＫＤＨｃは、ＢＣＫＤＨｃ機能を阻害する特定のＢＣＫＤキナーゼ（ＢＣＫＤＫ）によって触媒される可逆的リン酸化によって調節され、ＢＣＡＡの異化経路（Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．、２００４ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ ３１３）及び ＢＣＫＤＨｃ活性を刺激するミトコンドリアプロテインホスファターゼＰＰ２Ｃｍによって触媒される脱リン酸化（ＰＰＭ１Ｋ遺伝子によってコードされる）を停止させる（Ｏｙａｒｚａｂａｌ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔ ３４）。ＭＳＵＤは、遺伝子Ｅ１α－ＢＣＫＤＨＡ、Ｅ１β－ＢＣＫＤＨＢ、及びＥ２－ＤＢＴの突然変異に起因する（Ｃｈｕａｎｇ ａｎｄ Ｓｈｉ、２００１ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ）。
培養細胞（Ｓｉｔｔａ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ２５）及び動物モデル（Ｚｉｎｎａｎｔｉ ｅｔ ａｌ．、２００９８ Ｂｒａｉｎ １３２；Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｄｉｓ Ｍｏｄ Ｍｅｃｈ ５；Ｂｒｉｄｉ ｅｔ ａｌ．、２００３ Ｉｎｔ ｊ Ｄｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃ ２１；Ｂｒｉｄｉ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｍｅｔａｂ Ｂｒａｉｅｎｕ Ｄｉｓ ２９）におけるＢＣＡＡ又はＢＣＫＡによる疾患の化学的誘導を使用して、様々な研究が実施されてきた。重要な神経変性決定因子として、酸化ストレス、脳のエネルギー不足、及び／又は脳の神経伝達バランスの変化の特定に全てが収束し、主にグルタメートに影響を及ぼす。ヒト末梢血単核細胞における最近の研究は、ＢＣＡＡがレドックス感受性転写因子ＮＦｋＢの活性化を刺激し、炎症誘発性分子の放出をもたらすことを示す（Ｚｈｅｎｙｕｋｈ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｆｒｅｅ Ｒａｄ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ １０４）。脂質及びタンパク質の酸化の増加は、おそらく不均衡なＲＯＳ産生の結果として、持続的な炎症と免疫系の活性化の存在を示す、低ＢＣＡＡレベルに維持された患者を含むＭＳＵＤ患者の血漿で検出される（Ｂａｒｓｃｈａｋ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｍｅｔａｂ Ｂｒａｉｎ Ｄｉｓ ２３；Ｍｅｓｃｋａ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｉｎｔ Ｊ Ｄｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃ ３１；Ｍｅｓｃｋａ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｍｅｔａｂ Ｂｒａｉｎ Ｄｉｓ ３０）。
いくつかの態様では、疾患は、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、ビオチニダーゼ欠損症、イソ吉草酸血症、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、長鎖Ｌ－３－ＯＨアシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、グルタル酸血症Ｉ型、３－ヒドロキシ－３－メチルグルタル酸血症、三機能性タンパク質欠損症、多機能性カルボキシラーゼ欠損症、メチルマロン酸血症（メチルマロニル－ＣｏＡムターゼ欠損症）、３－メチルクロトニル－ＣｏＡカルボキシラーゼ欠損症、メチルマロン酸血症（Ｃｂｌ Ａ、Ｂ）、プロピオン酸血症、カルニチン取込み障害、ベータケトチオラーゼ欠損症、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、グルタル酸血症タイプＩＩ、中／短鎖Ｌ－３－ＯＨアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、中鎖ケトアシルＣｏＡチオラーゼ欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩＩ（ＣＰＴ２）欠損症、メチルマロン酸血症（Ｃｂｌ Ｃ、Ｄ）、ホモシスチン尿症を伴うメチルマロン酸尿症、Ｄ－２－ヒドロキシグルタル酸尿症、Ｌ－２－ヒドロキシグルタル酸尿症、マロン酸血症、カルニチン：アシルカルニチントランスロカーゼ欠損症、イソブチリル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、２－メチル３－ヒドロキシ酪酸尿症、ジエノイル－ＣｏＡレダクターゼ欠損症、３－メチルグルタル酸尿症、ＰＬＡ２Ｇ６関連神経変性症、グリシンＮ－アシルトランスフェラーゼ欠損症、２－メチルブチリル－デヒドロゲナーゼ欠損症、ミトコンドリアアセトアセチルＣｏＡチオラーゼ欠損症、ジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼ欠損症／分岐鎖α－ケト酸デヒドロゲナーゼ（ＢＣＫＤＨ）欠損症（メープルシロップ尿症－ＭＳＵＤとも呼ばれる）、３－メチルグルタコニル－ＣｏＡヒドラターゼ欠損症、３－ヒドロキシグルタコニル－ＣｏＡヒドラターゼ欠損症、３－ヒドロキシ－イソブチリル－ＣｏＡヒドロラーゼ欠損症、イソブチリル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、メチルマロネートセミアルデヒドデヒドロゲナーゼ欠損症、胆汁酸－ＣｏＡ：アミノ酸Ｎ－アシルトランスフェラーゼ欠損症、胆汁酸－ＣｏＡリガーゼ欠損症、ホロカルボキシラーゼシンテターゼ欠損症、コハク酸デヒドロゲナーゼ－ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ＣｏＡシンターゼ酵素欠損症複合体（ＣｏＡＳＹ）、複数のアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、長鎖３－ケトアシルＣｏＡチオラーゼ、Ｄ－３－ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＤＢＤの一部）、アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ９欠損症、全身性原発性カルニチン欠損症、カルニチン：アシルカルニチントランスロカーゼ欠損症Ｉ及びＩＩ、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ欠損症、マロニル－ＣｏＡデカルボキシラーゼ欠損症、ミトコンドリアＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ欠損症、スクシニル－ＣｏＡ：３－ケト酸ＣｏＡトランスフェラーゼ欠損症、フィタノイル－ＣｏＡヒドロキシラーゼ欠損症／Ｒｅｆｓｕｍ病、二官能性タンパク質欠損症（２－エノイル－ＣｏＡ－ヒドラターゼ及びＤ－３－ヒドロキシアシルＣｏＡ－デヒドロゲナーゼ欠損症）、アシルＣｏＡオキシダーゼ欠損症、α－メチルアシルＣｏＡラセマーゼ（ＡＭＡＣＲ）欠損症、ステロール担体タンパク質ｘ欠損症、２，４－ジエノイル－ＣｏＡレダクターゼ欠損症、サイトゾルアセトアセチルＣｏＡチオラーゼ欠損症、サイトゾルＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ欠損症、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症、コリンアセチルトランスフェラーゼ欠損症、先天性筋無力症候群、ピルベートデヒドログエナーゼ欠損症、ホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ欠損症、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症、セリンパルミオチル－ＣｏＡトランスフェラーゼ欠損症／遺伝性感覚及び自律神経障害Ｉ型、エチルマロン脳症、プロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼ欠損症、コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ欠損症、グルタチオンジ高グリシン血症）、フマラーゼ欠損症、ライ症候群及びイソバレリル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、レッシュ－ナイハン症候群、３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル－ＣｏＡリアーゼ欠損症、３－ヒドロキシ－Δ５－Ｃ２７－ステロイドデヒドロゲナーゼ欠損症、３－ヒドロキシイソ酪酸尿症、３－オキソ－Δ４－５β－レダクターゼ欠損症、３－オキソチオラーゼ欠損症、アベタリポタンパク血症、酸性リパーゼ欠損症／ウォルマン病、急性間欠性ポルフィリン症、アミロ－１，６－グルコシダーゼ欠損症、アルギナーゼ欠損症、アルギニノコハク酸尿症、Ｂ１２代謝欠損症、バース症候群、グルコシルトランスフェラーゼＩ欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ－１欠損症、コレステリルエステル蓄積症、先天性副腎過形成、ａｐｏＢ－１００欠損症、二塩基性アミノ酸尿症、ジスベタリポタンパク血症、葉酸代謝障害、フルクトース－１，６－ジホスファターゼ欠損症、ガラクトース－１－リン酸ウリジルトランスフェラーゼ欠損症、ガラクトース血症、ゴーチャー病、グルコース生成欠損症、グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、グルコース－６－リン酸トランスロカーゼ欠損症、グリコーゲン蓄積症１型、グリコーゲンシンターゼ欠損症、糖分解欠損症、ヘモクロマトーシス、肝リパーゼ欠損症、遺伝性フルクトース不耐性、高アンモニア血症、高インスリン血症－高アンモニア血症、高アンモニア血症－７－ヒドロキシラーゼ欠損症、リポイド先天性副腎過形成、リポタンパク質リパーゼ欠損症、肝ホスホリラーゼ欠損症、リシン尿性タンパク質不耐性、メチルクロトニルグリシン尿症、メバロン酸尿症、ニーマンピック病、ニーマンピックＣ型疾患、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症、スミス・レムリ・オピッツ症候群、ステロール２７－ヒドロキシ欠損症、チロシン血症１型、ウィルソン病、ウォルマン病、ツェルヴェーガー症候群、α１－抗トリプシン欠乏症を含む群から選択される疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、本明細書で論じられる先天性代謝異常を特徴とする及び／又は関連する疾患のいずれかであり得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における先天性代謝異常を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象における先天性代謝異常を特徴とする及び／又は関連する疾患の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における先天性代謝異常を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象に少なくとも１つの治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む、対象における先天性代謝異常を特徴とする及び／又は関連する疾患に関連する少なくとも１つのバイオマーカを増加又は減少させる方法を提供する。先天性代謝異常を特徴とする及び／又は関連する疾患に関連するバイオマーカが本明細書に提示される。
いくつかの態様では、疾患は、小胞体疾患、リソソーム蓄積症、及び／又はペルオキシソームの障害であり得る。いくつかの態様では、疾患は、ニーマンピックＣ型及びウォルフラム症候群から選択することができるが、これらに限定されない。
尿素回路障害（ＵＣＤ）は、尿素回路の酵素又はトランスポータ（細胞からの過剰な窒素の処理に必要な代謝経路）の先天性欠陥を伴う疾患を含む。この回路は５つの酵素を利用し、そのうちの２つ、カルバモイルリン酸シンテターゼ１及びオルニチントランスカルバミラーゼはミトコンドリアマトリックス内に存在し、その他（アルギニノコハク酸シンテターゼ、アルギニノコハク酸リアーゼ、及びアルギナーゼ１）は細胞質に存在する（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．２０１９ Ｊ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｈａｂｅｒｌｅ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ ｏｆ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）。ＵＣＤの一般的な特徴である高濃度のアンモニア（高アンモニア血症）は、ＣＮＳにおけるグルタミン酸輸送の変化、グルタミン酸－一酸化窒素－ｃＧＭＰ経路の機能の変化、神経伝達の妨害、細胞外脳グルタメート濃度の増加、脳浮腫及び最終的には細胞死を導く（Ｎａｔｅｓａｎ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８１）。高アンモニア血症は、いくつかのアミノ酸経路及び神経伝達物質システム、並びに脳エネルギー代謝、一酸化窒素合成、酸化ストレス、ミトコンドリア透過性遷移、及びシグナル伝達経路を変化させる（Ｃａｇｎｏｎ ａｎｄ Ｂｒａｉｓｓａｎｔ、２００７ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｃ ５６）。過剰な細胞外グルタメートは、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体を活性化する興奮毒性物質であることが知られており、一酸化窒素（ＮＯ）代謝の障害、Ｎａ＋／Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅ、ＡＴＰ不足、ミトコンドリア機能障害、フリーラジカル蓄積及び酸化ストレスを導く（Ｍａｎｆｏｒｔ ｅｔ ａｌ．２００９ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ、５５）。
アミノ酸の不均衡は、ＵＣＤで発生する脳の損傷にも起因し得る。Ｏｔｃ遺伝子に単一の点突然変異を有するＳｐｆマウスは、脳内にいくつかの中性アミノ酸の蓄積（すなわち、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、メチオニン、及びヒスチジン）を示し、トリプトファンの蓄積がセロトニン作動性神経伝達の異常を引き起こす可能性があることが示唆された（Ｂａｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．１９８４ Ｐｅｄｉａ Ｒｅｓ、１８）。更に、ＡＴＰ及びクレアチンレベルはｓｐｆマウスの脳で減少し、並びにチトクロームＣオキシダーゼの発現も減少する（Ｒａｔｎａｋｕｍａｒｉ ｅｔ ａｌ．１９９２ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｅｎｕ、１８４）。更に、アセチルＣｏＡは、グルタミン酸をＮ－アセチル－グルタミン酸（Ｎ－アセチルグルタミン酸シンターゼ）に変換するために尿素回路に必要な補因子であり、Ｎ－アセチル－グルタミン酸は、アンモニアをカルバモイルリン酸（カルバモイルリン酸１）に変換するために使用される。次いで、オルニチントランスカルバミラーゼは、カルバモイルリン酸からのシトルリンの合成を触媒し、シトルリンは、肝細胞のサイトゾルでアスパラギン酸（グルタミン酸及びＴＣＡ回路の中間体であるオキサロアセテートに由来）と結合して、アルギニノスクシナート（アルギニノスクシナートシンターゼ１）を産生する。したがって、アセチルＣｏＡ及び／又はＴＣＡ回路の恒常性の崩壊は、ＵＣＤを更に悪化させる可能性がある。
妊娠１日目から始まるアセチル－Ｌ－カルニチンによる妊娠中のｓｐｆマウスの治療は、ｓｐｆ／Ｙ子孫のいくつかの脳領域において、チトクロームＣオキシダーゼ活性の回復及びコリンエステラーゼ活性レベルの有意な回復をもたらし、アセチル－Ｌ－カルニチンは、ＮＨ４＋－誘導毒性においてニューロン保護性であり、恐らくアセチル－Ｌ－カルニチンの能力も通して、フリーラジカルスカベンジャとして作用し、結果として酸化ストレスに対する保護に寄与することができる（Ｒａｔｎａｋｕｍａｒｉ ｅｔ ａｌ．、１９９５ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ ２７４；Ｒａｏ ｅｔ ａｌ．、１９９７ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ２２４、Ｚａｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １０５３）。
本開示は、本開示の治療上有効な少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における尿素回路障害（ＵＣＤ）を治療する方法を提供する。本開示は、対象における尿素回路障害（ＵＣＤ）を治療するために使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における尿素回路障害（ＵＣＤ）の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、限定されるものではないが、高アンモニア血症、グルタミン酸代謝障害、ＮＯ代謝障害、エネルギー代謝障害、ＣｏＡエネルギー恒常性障害、不十分なＡＴＰ及び酸化ストレスの上昇を特徴とする及び／又は関連し得る、尿素サイクル障害（ＵＣＤ）である疾患を治療するための方法であって、対象において、本明細書に記載の状態を改善する本開示の少なくとも１つの化合物を、疾患を治療するのに有効な量で対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、尿素回路障害を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得、疾患は尿素回路障害（ＵＣＤ）である。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における尿素回路障害を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における尿素回路障害を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。いくつかの態様では、尿素回路の障害を特徴とする及び／又は関連する疾患は、カルバミルリン酸シンテターゼＩ欠損症、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンテターゼ欠損症、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症、アルギニノコハク酸シンテターゼ欠損症（シトルリン血症Ｉ型）、アルギニノコハク酸リアーゼ欠損症（アルギニノコハク酸尿症）、アルギナーゼ欠損症（高アルギニン血症）、高オルニチン血症－高アンモニア血症－ホモシトルリン血症又はＨＨＨ症候群（ミトコンドリアオルニチンキャリア欠乏症）、シトルリン血症キャリア欠乏症として知られるシトルリン血症又はリジン尿性蛋白不耐症（二塩基性アミノ酸キャリア欠損症）を含む群から選択される疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、グルタミン酸、グルタミン及び／又はガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）代謝の障害を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。グルタメート、グルタミン及び／又はＧＡＢＡ代謝の障害を特徴とする及び／又は関連する疾患には、グルタミン酸及び／又はグルタミン及び／又はＧＡＢＡの細胞レベルが過剰又は不足している疾患が含まれ得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるグルタミン酸、グルタミン及び／又はＧＡＢＡ代謝の障害を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるグルタメート、グルタミン及び／又はＧＡＢＡ代謝の障害を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、グルタミン酸、グルタミン及び／又はＧＡＢＡ代謝の障害を特徴とする及び／又は関連する疾患は、グルタミン酸ホルミミノトランスフェラーゼ欠損症、長期腹部敗血症、先天性全身性グルタミン欠乏症、ＡＤＨＤ、チアミン欠乏症及び脚気、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）欠損症、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、ホモカルノシノーシス、カルノシン血症、グルタチオンシンテターゼ欠損症、ガンマグルタミルシステインシンテターゼ欠損症、嚢胞性線維症、サイクル細胞貧血、筋痛性脳脊髄炎又は慢性疲労、脚気、ＨＩＶ感染症、慢性炎症、関節リウマチを含む群から選択される疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、ビタミンＢ６（ピリドキサール５’－リン酸）、ビタミンＢ１２（コバラミン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、システアミン、ＮＡＤ（Ｈ）、無機ピロリン酸及び／又は鉄含むがこれらに限定されない、少なくとも１つの代謝前駆体、ビタミン及び／又はミネラルの欠乏を特徴とする疾患であり得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における少なくとも１つの代謝前駆体、ビタミン及び／又はミネラルの欠乏を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、本開示の少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、Ｂ６（ピリドキサール５’－リン酸）、ビタミンＢ１２（コバラミン）、システアミン、無機ピロリン酸及び／又は鉄を含むがこれらに限定されない、対象における少なくとも１つの代謝前駆体、ビタミン及び／又はミネラルの欠乏を特徴とする疾患を予防する方法を提供する。いくつかの態様では、ビタミンＢ６（ピリドキサール５’－リン酸）、ビタミンＢ１２（コバラミン）、システアミン、無機ピロリン酸及び／又は鉄を含むがこれらに限定されない、少なくとも１つの代謝前駆体、ビタミン及び／又はミネラルの欠乏を特徴とする疾患は、ピリドックス（アミン）リン酸オキシダーゼ（ＰＮＰＯ）欠損症、ピリドキサール応答性てんかん、続発性ピリドキサール－５’－リン酸（ＰＬＰ）欠損症、先天性悪性貧血、巨赤芽球性貧血１（Ｉｍｅｒｓｌｕｎｄ－ＧｒａｓｂｅｃＫ症候群）、先天性トランスコバラミン欠乏症、高ホモシステイン血症、微小細胞性貧血、セリアック病、ポルフィリア、ペラグラ、特発性乳児動脈石灰化、弾性偽黄色腫、ハッチンソン－ギルフォード、プロジェリア症候群、慢性腎臓病又は末期腎疾患リー症候群、白血病、真性糖尿病、非アルコール性脂肪性肝臓（ＮＡＦＬＤ）を含む群から選択される疾患であり得る。
使用方法－炎症
炎症、並びに糖尿病、代謝症候群、心血管疾患、癌、関節リウマチ及び他の自己免疫疾患、炎症性腸疾患、線維症、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患、癌、神経変性疾患等を含む多くの慢性健康状態との密接な関連を示唆する証拠の数が増している（Ｚｈｏｎｇ ａｎｄ Ｓｈｉ、２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １０、Ｒｕｐａｒｅｌｉａ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｌ １４；Ｄｕａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ，Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ １３；Ｇｉｌｈｕｓ ａｎｄ Ｄｅｕｓｃｈｌ、２０１９ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｌ １５；Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １５４；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ８；Ｇｒｅｔｅｎ ａｎｄ Ｇｒｉｅｖｎｉｋｏｖ、２０１９ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ５）。
炎症誘発性応答は、一般に、細胞の主要な代謝再プログラミング、ＲＯＳ産生、Ｍ１マクロファージ活性化、炎症誘発性転写因子（ＮＦ－Ｋβ等）の活性化、並びにサイトカイン及びケモカインの放出に関連しており、文献は、前臨床及び臨床設定の両方で実証された陽性結果を伴う治療的介入について、これらの機序を潜在的な標的として強く支持している（Ｆｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ；Ｇｅｅｒａｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ、Ｓｔｕｎａｕｌｔ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；Ｎａ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ Ｈｅｐａｔ １６；Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ９；Ｈａｍｉｄｚａｄｅｈ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ７９；Ｃｒｏａｓｄｅｌｌ ｅｔ ａｌ、２０１５ ＰＰＡＲ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｖｉｌｌａｐｏｌ、２０１７ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ３８；Ｈｏｎｎａｐａ ｅｔ ａｌ、２０１６ Ｉｎｔ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２９；Ｓｃｈｅｔｔ ａｎｄ Ｎｅｕｒａｔｈ、２０１８ Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ９）。
多くの研究が、若年性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、自己免疫性甲状腺疾患、アレルギー性気道炎症－喘息等の自己免疫疾患の病因にＮＫ細胞が関与していることを示唆している。ＮＫ細胞の調節機能及び細胞毒性能力の欠陥は、ＨＬＨ血球貪食性リンパ球増加症（ＨＬＨ）及びマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）等の深刻な結果を伴う自己免疫疾患の患者に多く見られる。文献は、これらの自己免疫疾患の治療のための薬剤開発における治療標的としてＮＫ細胞を示唆している（Ｐｏｐｋｏ ａｎｄ Ｇｏｒｓｋａ、２０１５ Ｃｅｎｔ Ｅｕｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ ４０；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．２０１８ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ １０）。
Ｍ１マクロファージ（古典的に活性化されたマクロファージ）は炎症誘発性であり、感染に対する宿主防御において中心的な役割を果たすが、Ｍ２マクロファージ（代替的に活性化されたマクロファージ）は抗炎症反応及び組織リモデリングへの応答に関連しており、マクロファージ活性化の全範囲の終点を表す。Ｍ１マクロファージは、リポ多糖（ＬＰＳ）によって単独で、又はＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ（Ｇ－ＣＳＦ及びＭ－ＣＳＦを含む）等のＴｈ１サイトカイン、並びにＳＴＡＴ１、Ｉｒｆ５、ＡＰ１及び ＮＦ－κＢ等の転写因子と関連して極性化され、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ＴＮＦ－α等の炎症誘発性サイトカインを産生する。Ｍ２マクロファージは、ＩＬ－４やＩＬ－１３等のＴｈ２サイトカイン、並びにＳＴＡＴ６、Ｉｒｆ４、ＰＰＡＲγ、ＣＲＥＢ、Ｊｍｊｄ３ヒストンデメチラーゼ等の転写因子によって極性化され、ＩＬ－１０及びＴＧＦ－β等の抗炎症性サイトカインを産生する。マクロファージの様々な表現型の変換は、炎症及び免疫応答の開始、発達、及び停止を調節する。Ｍ１／Ｍ２マクロファージバランス分極は、炎症又は損傷における臓器の結果を支配する。感染又は炎症が臓器に影響を与えるほど深刻な場合、マクロファージは最初にＭ１表現型を示し、刺激に対してＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１２、及びＩＬ－２３を放出する。しかし、Ｍ１フェーズが続くと、組織の損傷を引き起こす可能性がある。したがって、Ｍ２マクロファージは大量のＩＬ－１０及びＴＧＦ－βを分泌して炎症を抑制し、組織の修復、リモデリング、血管新生に寄与し、恒常性を維持する（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ １０；Ｓｈａｐｏｕｒｉ－Ｍｏｇｈａｄｄａｍ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｃｅｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２３３、Ａｔｒｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ １９、Ｌａｗｒｅｎｃｅ ａｎｄ Ｎａｔｏｌａｉ、２０１１ Ｎａｔ ｒｅｖ ｉｍｍｕｎｏｌ １１）。
細菌に提示された病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）が病原体認識受容体（Ｔｏｌｌ様受容体、ＴＬＲ等）によって認識される細菌感染では、マクロファージが活性化され、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、及び一酸化窒素（ＮＯ）を含む大量の炎症誘発性メディエーターを産生し、侵入生物を殺し、適応免疫を活性化する。一例として、細菌感染の除去におけるマクロファージ活性化の役割は、サルモネラ・ティフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、リステリア・モノサイトジェネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ）、及び マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）の感染において実証されている（Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ ａｎｄ Ｓｗａｎｓｏｎ、２００７ Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ １２、Ｓｉｃａ ａｎｄ Ｍａｎｔｏｖａｎｉ、２０１２ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２２）。
急性ウイルス感染症では、Ｍ１マクロファージは、ＴＮＦ－α及び誘導型一酸化窒素シンターゼ等の炎症性メディエーターの分泌を伴う侵入病原体の強力なキラーとして機能し、Ｍ２マクロファージは炎症を抑制し、組織の治癒を促進する。インフルエンザウイルスは、Ｍ２表現型の主要な特徴であるヒトマクロファージの食作用機能を増強して、アポトーシス細胞を除去し、炎症の消散を加速させる（Ｈｏｅｖｅ ｅｔ ａｌ．、２０１２ ＰＬｏＳ ｏｎｅ ７）。重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）－Ｃｏｖ感染症では、Ｍ２表現型マクロファージが免疫応答を調節し、ＳＴＡＴ依存性経路による線維性肺疾患への長期進行から宿主を保護するために重要である（Ｐａｇｅ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｊ Ｖｉｒｏｌ ８６）。更に、重度の呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によって誘発される細気管支炎は、Ｍ１及びＭ２の混合マクロファージと密接に関連している。ＩＬ－４－ＳＴＡＴ６依存性Ｍ２マクロファージ極性化は炎症及び上皮損傷を軽減することができ、肺Ｍ２マクロファージの発現を増加させるシクロオキシゲナーゼ－２阻害剤が治療戦略として提案されている（Ｓｈｉｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｍｕｃｏｓ ｉｍｍｕｎ ３）。
Ｍ１及びＭ２の両方の表現型マクロファージは、寄生虫の侵入モデルのサブタイプ及び期間に応じて、寄生虫の侵入に関与する（Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｃｈｅｍ ｈｏｓｔ＆ｍｉｃｒｏｂｅ ９；Ｍｙｌｏｎａｓ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｊ ｉｍｍｕｎｏｌ ２００９；Ｌｅｆｅｖｒｅ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３８）。
アテローム性動脈硬化症は、大中型の動脈の内層にアポリポタンパク質Ｂ－リポタンパク質が蓄積することを特徴とする、血管壁の一般的な型の変性疾患である。単球及びマクロファージは、アテローム性動脈硬化症の発症に重要な役割を果たす（Ｓｗｉｒｓｋｉ ａｎｄ Ｎａｈｒｅｎｄｏｒｆ、２０１３ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３９）。アポリポタンパク質Ｂ－リポタンパク質が蓄積すると、内皮細胞は機能不全になり、循環する単球上の受容体と相互作用してそれらを血管壁に促進する一連のケモカインを分泌する。次いで、これらの単球はマクロファージに変化し、コレステロールを取り込み、アテローム性動脈硬化症のプラークと呼ばれる構造を生じる（Ｆｕｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ ｒｅｓ ８６）。疾患が進行すると、アテローム性動脈硬化症のプラークが大きくなり、脆弱になって破裂し、心臓発作、脳卒中、更には心臓突然死を引き起こす可能性がある（Ｍｏｏｒｅ ａｎｄ Ｔａｂａｓ、２０１１ Ｃｅｌｌ １４５）。ケモカイン又はその受容体を遮断することによる単球動員の防止は、アテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおいてアテローム発生を阻害又は遅滞させる可能性があり、アテローム性動脈硬化症の発症におけるマクロファージの重要な役割を強く支持する（Ｍｅｓｔａｓ ａｎｄ Ｌｅｙ、２００８ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｃａｒｄ ｍｅｄ １８）。不安定狭心症及び心筋梗塞の患者では、Ｍ１表現型マクロファージによって分泌されるＩＬ－６等の炎症誘発性サイトカインが上昇し、高レベルでは転帰不良が予測された（Ｋｉｒｂｉｓ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｗｉｅｎｅｒ ｋｌｉｎ ｗｏｃｈ １２２）。ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究は、Ｍ１表現型マクロファージが平滑筋細胞の増殖及びＮＯ、エンドセリン、エイコサノイドを含む血管作用性分子の放出も誘発する可能性があることを示し、それらはリポタンパク質の酸化及び細胞毒性に対して重要な結果であった（Ｔｓｉｍｉｋａｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ、２０１１ Ｃｕｒｒ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ ｄｅｓｉｇｎ １７）。Ｍ２表現型マクロファージによって分泌されるＴＧＦ－βは、炎症細胞の動員を阻害し、アテローム性動脈硬化症に対する有意な保護と関連していた（Ｍａｌｌａｔ ｅｔ ａｌ．、２００１ Ｃｉｒｃ ｒｅｓ ８９）。
Ｍ２表現型マクロファージは喘息で主要な役割を果たし、肺組織の微小環境における組織の修復及び恒常性の回復を担っている。重度の喘息、特に糖質コルチコイド療法に耐性のある患者では、マクロファージがＭ１表現型になることが示され、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＮＯ等の炎症誘発性メディエーターを大量に産生し、肺損傷を悪化させ、気道リモデリングを加速させる（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｊ ｉｍｍｕｎｏｌ １７８）。例えば、Ｍ１表現型によって産生されたＮＯは、酸化的ＤＮＡ損傷及び炎症を引き起こし、粘液産生を増強し、アレルゲン誘発性気道疾患のマウスモデルにおける肺損傷を増幅させる（Ｎａｕｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｊ ｉｍｍｕｎｏｌ １８５）。
他の慢性炎症と同様に、癌関連の炎症も炎症性メディエータ（ケモカイン、サイトカイン、プロスタグランジン）及び炎症細胞によって媒介され、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）が癌の開始、成長、及び転移に対する微小環境を構成するのに主要な役割を果たす（Ｑｉａｎ ａｎｄ Ｐｏｌｌａｒｄ、２０１０ Ｃｅｌｌ １４１）。ＴＡＭは腫瘍の発生においてＭ２様の表現型に変換され、ＮＦ－κＢシグナル経路は下方制御される（Ｐｏｌｌａｒｄ、１００９ Ｎａｔ ｒｅｖ ｉｍｍｕｎｏｌ ９）。
マクロファージコロニー刺激因子Ｍ－ＣＳＦは、内皮細胞、線維芽細胞、単球／マクロファージ等、様々な種類の細胞によって産生され、単球の生存因子及び走化性因子として機能する。Ｍ－ＣＳＦの減少及び／又は阻害は、アテローム性動脈硬化症（Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ、２０００ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｔｅｒ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ９）、炎症及び関節リウマチ（Ｓａｌｅｈ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ）、卵巣癌及び皮膚ループス（Ａｃｈｋｏｖａ ａｎｄ Ｍａｈｅｒ、２０１６ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ １５；Ｔｏｙ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｎｅｏｐｌａｓｉａ １１；Ｐａｔｅｌ ａｎｄ Ｐｌａｙｅｒ、２００９ Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ９）を含む複数の臨床的適用に対するいくつかの研究で見込みのある治療標的として示されている。
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ又はＧＣＳＦ）は、内皮、マクロファージ、及び骨髄を刺激して顆粒球及び幹細胞を生成し、それらを血流に放出する他の多くの免疫細胞によって産生される糖タンパク質である。Ｇ－ＣＳＦはまた、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）／シグナル伝達物質及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）とＲａｓ／マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）及びホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／プロテインキナーゼＢ（ＡＫｔ）シグナル伝達経路を使用して、好中球前駆体及び成熟好中球の生存、増殖、分化、及び機能を刺激する。Ｇ－ＣＳＦはまた、ＣＮＳで作用して神経新生を誘発し、神経可塑性を高め、アポトーシスを打ち消し、アルツハイマー病患者の血漿中で有意に減少させる（Ｌａｓｋｅ ｅｔ ａｌ．２００９ Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ １７）。これらの特性は現在、脳虚血及びパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、並びにアルツハイマー病等の神経疾患の治療法の開発のために調査中である（Ｄｅｏｔａｒｅ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌ ５０；Ｔｓａｉ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌ １３）。腫瘍学及び血液学では、Ｇ－ＣＳＦの組換え型が特定の癌患者に使用され、化学療法後の回復を促進し、好中球減少症による死亡率を低下させ、より強力な治療レジメンを可能にする（Ｌｙｍａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ａｎｎａｌｓ Ｏｎｃｏｌ ２４）。
特にＩＦＮ－γは、細胞性免疫と保護機能を推進し、抗原のプロセシングと提示を強化し、白血球の輸送を増加させ、抗ウイルス状態を誘導し、抗菌機能を高め、細胞増殖及びアポトーシス影響を与えることにより、感染症や癌の免疫応答を高める重要な役割を果たす。ＩＦＮ－γの重要性は、ＩＦＮ－γ遺伝子又はその受容体に破壊を行うマウスが感染症に対して極端な感受性を示し、急速にそれらに屈するという事実によって更に強化される（Ｋａｋ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｂｉｏｍｏｌｅｃ Ｃｏｎｃ ９）。
ＩＦＮ－γの投与は、エボラウイルスの感染力を効果的に阻害し、ウイルスの生存率及び血清力価を効果的に低下させる（Ｒｈｅｉｎ ｅｔ ａｌ．、２０１５ ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ １１）。同様に、重要な要素の１つとしてＩＦＮ－γを含む補助免疫療法も、侵襲性真菌感染症又は敗血症の結果を劇的に改善させた（Ｄｅｌｓｉｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＢＭＣ Ｉｎｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ １４）。動物感染モデルでは、ＩＦＮ－γの投与により生存率及び免疫応答の向上を導いた。例えば、侵襲性アスペルギルス症及び播種性カンジダアルビカンス感染症に対する耐性の増強は、ＩＦＮ－γ処理マウスで誘発される（Ｓｅｇａｌ ａｎｄ Ｗａｌｔｈ、２００６ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １７３）。同様に、ＩＦＮ－γ療法は、実験的レジオネラ症のコルチコステロイド治療ラットの肺免疫応答を強化した。クリプトコックス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）に感染したマウスにＩＦＮ－γを投与すると、生存率の改善及び肺の病原性負荷の減少が観察された。ＩＦＮ－γは、細菌、真菌、原生動物、及び蠕虫等、２２もの感染性病原体に対する効果的な治療候補として証明できる。臨床的にＩＦＮ－γは、化膿性細菌による一連の再発性感染症を特徴とする免疫不全症であるＣＧＤの治療のためのＦＤＡ承認薬である。組換えＩＦＮ－γは、強力な抗増殖、抗血管新生及び抗腫瘍形成効果を引き出す。組換えＩＦＮ－γは、腫瘍細胞のアポトーシス死を引き起こし、疾患の転帰の改善を導くことが知られている。治療薬としてのＩＦＮ－γの最初の使用は急性白血病のためであり、それ以来、複数の細胞株で抗増殖傾向を誘発するために、実験において断続的に使用されてきた。ＩＦＮ－γは、多くの癌性細胞株の発癌を制限することに成功した。ＩＦＮ－γの増殖調節特性はまた、血液学的状態及びヒト幹細胞（ＨＳＣ）移植のための興味深い治療選択肢となっている。最近の発見は、ＩＦＮ－γがＨＳＣプールの拡大を否定的に調節し、感染状態で骨髄及び末梢ＨＳＣのそのような細胞の進行性の喪失につながる可能性があることを示唆している（Ｓｋｅｒｒｅｔｔ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ、１９９４ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １４９；Ｃａｓａｄｅｖａｌｌ，２０１６ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ １８；Ｓｅｇｅｒ、２００８ Ｂｒｉｔ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ １４０；Ｂａｄａｒｏ ｅｔ ａｌ．１９９０ Ｎ Ｅ Ｊ Ｍｅｄ ３２２；Ｃｏｎｄｏｓ ｅｔ ａｌ．、１９９７ Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ３４９；Ｍｉｌａｎｅｓ－Ｖｉｒｅｌｌｅｓ ｅｔ ａｌ．、２００８ ＢＭＣ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ ８；Ｒａｇｈｕ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｎ Ｅ Ｊ Ｍｅｄ ３５０；Ｗｉｎｄｂｉｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０００ Ｂｒｉｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ８２；Ｂｏｓｓｅｒｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．、２００４ Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２２）。
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、ウイルス、細菌、及び真菌の病原体による感染症に対する宿主の免疫応答に関与しており、これらは全て免疫不全患者の罹患及び死亡の重要な原因である。免疫系の回復は感染性合併症の結果に大きな影響を与えるため、宿主の免疫応答を強化することに大きな関心が寄せられている。ＮＫ細胞の抗菌性及び抗ウイルス性により、癌及び類似の治療可能性において免疫療法の手法が、感染症に対する闘いにおいて文献で示唆されるため、ＮＫ細胞はすでに臨床の現場で調査されており、ｉｎ ｖｉｖｏマウスモデル研究において期待できる結果が示唆されている（Ｃｏｎｇ ａｎｄ Ｗｅｉ、２０１９；Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １０；Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ ８１；Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ９；Ｗａｇｇｏｎｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｖｉｒｏｌ １６；Ｓｈｅｇａｒｆｉ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ７０；Ｈｏｒｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２；Ｂａｎｃｒｏｆｔ、１９９３ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９３ ５）。細菌、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）等のウイルス、及びインフルエンザによる呼吸器感染に対するＮＫを介した保護は、マウスモデルで詳しく説明されている（Ｎｕｒｉｅｖ ａｎｄ Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ、２０１９ Ｆ１０００ Ｒｅｓ ８；Ａｌｔａｍｉｒａｎｏ－Ｌａｇｏｓ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ １０）。ＮＫ細胞は多発性硬化症にも関与しており、マウスＭＳモデル（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．、Ｎｅｒｕｏｉｍｍｕｎｏｌ １６３）と及び患者（Ｂｅｎｃｚｕｒ ｅｔ ａｌ．、１９０８０ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３９）の両方で低レベルのＮＫ細胞が示されている。ＮＫ細胞の免疫調節の役割は、癌、喘息、１型糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスにも関係している（Ｍａｎｄａｌ ａｎｄ Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎ、２０１５ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒ ８；Ｈａｗｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８６）。
樹状細胞（ＤＣ）は、自然免疫応答の媒介及び適応免疫応答の誘導に重要な役割を果たし、ナイーブ免疫応答及び記憶免疫応答の両方を活性化できる最も強力な抗原提示細胞（ＡＰＣ）である。ＤＣは、Ｔ細胞に提示するための抗原を取得及び処理する優れた能力を有し、免疫活性化又はアネルギーを決定する高レベルの共刺激又は共抑制分子を発現する（Ｓｔｅｉｎｍａｎ、２０１２ Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３０；Ｓａｂａｄｏ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ２７；Ｌｉｐｓｃｏｍｂ ｅｔ ａｌ．、２００２ Ｐｈｙｓｉｏｌ ｒｅｖ ８２）。抗原獲得時に、ＤＣはそれぞれ活性化と成熟を経て、その間に解糖系への切り替えや酸化的リン酸化からの脱却、コハク酸によるＨＩＦ－１αの活性化と密接に関連しているプロセス等、広範な代謝の再プログラミングが行われる。（Ｋｅｌｌｙ ａｎｄ Ｏ’Ｎｅｉｌｌ、２０１５ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ２５；Ｏ’Ｎｅｉｌｌ ａｎｄ Ｐｅａｒｃｅ、２０１５ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２１３）。免疫療法のＤＣに基づく戦略は、癌で成功的に実証されている（Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｏ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｔｒａｎｓｌ Ｒｅｓ １６８）。
骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）は、免疫刺激特性ではなく強力な免疫抑制活性を有しており、造血の変化の結果として、慢性感染症及び癌等の病理学的状況で拡大することが知られている。ＭＤＳＣ阻害は、様々な癌の治療の潜在的な標的として検討されているが（Ｔｏｏｒ ａｎｄ Ｅｌｋｏｒｄ、２０１８ ９６）、同種造血細胞移植及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）における免疫抑制の可能性についても活性化が検討されている（Ｋｏｅｈｎ ａｎｄ Ｂｌａｚａｒ、２０１７ Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ １０２）。
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞、サプレッサーＴ細胞としても知られている）は、免疫系を調節し、自己抗原に対する耐性を維持し、自己免疫疾患を予防するＴ細胞のサブ集団である。制御性Ｔ細胞は免疫抑制性である（エフェクターＴ細胞の誘導及び増殖を下方制御する）。マウスモデルは、Ｔｒｅｇの調節が、ＩＢＤ、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、ＧＶＨＤ、固形臓器移植、１型糖尿病、癌等の自己免疫疾患を治療し、臓器移植及び創傷治癒を促進できることを示唆している（Ｍｉｙａｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ １０；Ｎｏｓｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９６；Ｃｕｒｉｅｌ、２００８ Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｕｎｏｌ ２０）。
マスト細胞（肥満細胞又はラブロサイトとしても知られている）は、免疫系及び神経免疫系の一部である骨髄性幹細胞に由来する遊走性顆粒球である。マスト細胞はアレルギーとアナフィラキシに主要な役割を果たすが、創傷治癒、血管形成、免疫寛容、病原体に対する防御、血液脳関門機能にも関与している。
マスト細胞活性化障害は、病原性感染とは無関係であり、分泌されたマスト細胞中間体から生じる同様の症状を伴う一連の免疫障害である（Ｆｒｉｅｒｉ、２０１５ Ｃｌｉｎ Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ ５４）。アレルギーは、マスト細胞の脱顆粒を引き起こすＩｇＥシグナル伝達によって媒介される。皮膚及び粘膜アレルギーの多くの形態は、大部分が肥満細胞によって媒介される。それらは、喘息、湿疹、かゆみ（様々な原因による）、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎において中心的な役割を果たす（Ｐｒｕｓｓｉｎ ａｎｄ Ｍｅｔｃａｌｆｅ、２００３ Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１１）。アナフィラキシでは、マスト細胞の全身の脱顆粒が血管拡張を引き起こし、重症の場合は生命を脅かすショックの症状を引き起こす。マスト細胞は、関節リウマチ及び水疱性類天疱瘡を含む、自己免疫性の関節の炎症性障害に関連する病理にも関係している。
マスト細胞症は、過剰なマスト細胞（肥満細胞）及びＣＤ３４＋マスト細胞前駆体の存在を伴う稀なクローン性マスト細胞障害である。ｃ－Ｋｉｔの変異は、肥満細胞腫だけでなく、マスト細胞腫（又はマスト細胞腫瘍）、マスト細胞肉腫、マスト細胞白血病等の他のマスト細胞増殖性疾患及び新生物にも関連している（Ｈｏｒｎｙ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ ７４；Ｃｒｕｓｅ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ ３２、Ｈａ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ａｒｃｈ Ｃｒａｎｉｏｆａｃ Ｓｕｒｇ １９）。マスト細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）は、再発性及び過剰なマスト細胞の脱顆粒並びにマスト細胞の代謝再プログラミングを伴う特発性免疫障害であり、他のマスト細胞活性化障害と同様の症状を引き起こす（Ｐｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９８）。
血小板が宿主の炎症と免疫応答において中心的な役割を果たしているという証拠の数が増している（Ｔｈｏｍａｓ ａｎｄ Ｓｔｏｒｅｙ、２０１５ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ １１４；Ｈｅｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｊ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ １２）。活性化された血小板は、広範な代謝の再プログラミングを経る。ピルベートデヒドロゲナーゼはリン酸化され、代謝フラックスをＴＣＡ回路から回避させ、エネルギー代謝を好気性解糖に切り替え、Ｇｌｕｔ３トランスポータはＡＭＰＫ経路を介した活性化で過剰発現する（Ｋｕｌｋａｒｎｉ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０４；Ａｉｂｉｂｕｌａ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ ｔｈｒｏｍｂ ｈａｅｍｏｓｔ １６）。活性化された血小板は、組織因子（ＴＦ）発現の産生及びトロンビン生成を刺激するＣＤ４０Ｌリガンドを提示し（Ｌｉｎｄｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．、２０００ Ａｒｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ；Ｓａｎｇｕｉｎｉ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｊ Ａｍ Ｃｏｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ４５）、双方とも敗血症、外傷、重篤な組織損傷、頭部損傷、脂肪塞栓症、癌、骨髄増殖性疾患、固形腫瘍（例、膵臓癌、前立腺、癌）、産科合併症、羊膜炎、体液塞栓症、胎盤早期剥離、血管障害、巨大血管腫（カサバッハ・メリット症候群）、大動脈瘤、毒素に対する反応（例、ヘビ毒、薬物、アンフェタミン）、免疫障害、重度のアレルギー反応、溶血性輸血反応、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）を含む多くの病理と関連する播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）を引き起こすことに関連している（Ｇａｎｄｏ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｉｓ Ｐｒｉｍ ２）。ＴＦ阻害は、様々な適応症の治療戦略として提案されており、複数の前臨床研究では、ＰＰＡＲａが患者及びｉｎ ｖｉｔｒｏヒト単球／マクロファージの両方でＴＦ活性を低下させることが示されたため、ＰＰＡＲａ活性化因子／アゴニストを使用したいくつかの研究を含む有望な結果が示された（Ｌｅｖｉ ｅｔ ａｌ．、１９９４ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９３；Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．、１９９１ Ｃｉｒｃ Ｓｈｏｃｋ ３３；Ｐｉｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ．、１９９３ Ｊ Ｃｌｉｅｎｕ Ｉｎｖｅｓｔ；Ｌｅｖｉ ｅｔ ａｌ．、１９９９ ＮＥＪＭ ３４１；Ｍａｒｘ ｅｔ ａｌ．、２００１ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０３；Ｂｅｒｎａｄｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．、２００１ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ１０３）。
血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）は、細胞の成長及び分裂を調節する数多くの成長因子の１つである。特に、ＰＤＧＦは、血管形成、既存の血管組織からの血管の成長、有糸分裂誘発、すなわち線維芽細胞、骨芽細胞、腱細胞、血管平滑筋細胞、間葉系幹細胞等の間葉系細胞の増殖、並びに間葉系幹細胞の走化性、方向性移動において重要な役割を果たす。ＰＤＧＦの受容体であるＰＤＧＦＲは、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）細胞表面受容体である。ＰＤＧＦによって活性化されると、これらの受容体は、例えば、ＰＩ３Ｋ経路又は活性酸素種（ＲＯＳ）を介したＳＴＡＴ３経路の活性化を介してシグナル伝達を活性化する。ＰＤＧＦの過剰刺激は、平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖、アテローム性動脈硬化症及び心血管疾患、再狭窄、肺高血圧症、網膜疾患、並びに肺線維症、肝硬変、強皮症、糸球体硬化症、心臓線維症等の線維性疾患（Ｒａｉｎｅｓ、２００４ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ １５、Ａｎｄｒａｅ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖ ２２）、メサンギウム増殖性糸球体腎炎及び間質性線維症に関連しており、急性腎障害、血管障害、高血圧症、糖尿病性腎症等の他の腎疾患でも示唆されている（Ｂｏｏｒ，ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌ ２９）。
骨形成タンパク質－７は、ＴＧＦ－βスーパーファミリのタンパク質であり、ＴＧＦ－βに対する中和分子としてますます見なされている。多種多様な証拠が、慢性腎臓病におけるＢＭＰ－７の抗線維化の役割を示しており、この効果は、ＴＧＦ－βの線維化促進効果のバランスをとることによって主に媒介される。更に、ＢＭＰ－７は、マトリックス産生細胞を不活性化し、間葉から上皮への移行（ＭＥＴ）を促進することにより、ＥＣＭ形成を減少させ、ＥＣＭ分解を増加させた（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６）。
免疫応答の他の要素には、好酸球、好塩基球の組織炎症部位への動員を媒介するケモカインであるエオタキシン－３（Ｏｇｉｌｖｉｅ ｅｔ ａｌ．、２００３ Ｂｌｏｏｄ １０２）、単球及びＴ細胞から内皮細胞への接着を媒介する細胞接着分子であるＶＣＡＭ－１（Ｄｅｅｍ ａｎｄ Ｃｏｏｋ－Ｍｉｌｌｓ、２００４ Ｂｌｏｏｄ １０４）、血小板－内皮細胞及びＰＢＭＣを助け、刺激された内皮細胞と活性化された血小板の両方の表面に発現し、血小板を活性化し、転移及び複数の局所的成長因子のそれぞれを提供するための、血流への癌細胞の侵入を助ける、Ｐ－セレクチンが含まれる（Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｇｅｎｇ、２００６ Ａｒｃｈ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｈｅｒ Ｅｘｐ ５４）。更に、血管の形成を刺激する細胞によって産生されるシグナルタンパク質である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、炎症性Ｔ細胞のＶＣＡＭ－１及びＰ－セレクチン動員を介して炎症に関与し（Ｓｔａｎｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ａｒｔｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ ２７）、その減少は、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性炎症に関係している（Ｓａｍｏｃｈｏｃｋｉ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｉｎｔ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ５５）。ＶＥＧＦはＨＩＦ１－ａによっても誘導される（Ｓｅｍｅｎｚａ ｅｔ ａｌ．、２０００ Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖ １４）。
Ｂリンパ球としても知られるＢ細胞は、抗体を分泌し、抗原を提示し（プロフェッショナルな抗原提示細胞（ＡＰＣ）としても分類される）、様々なサイトカインを分泌する主な機能を有する適応免疫システムの一部である。自己免疫疾患は、自己抗原の異常なＢ細胞認識とそれに続く自己抗体の産生から生じ得る。このような自己免疫疾患には、強皮症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、関節リウマチ等があり、複数の研究でＢ細胞標的療法が有望な結果を示した（Ｋｏｉｃｈｉ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ ２２３；Ｅｄｗａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．、２００４ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５０；Ｄｏｎａｈｕｅ ａｎｄ Ｆｒｕｍａｎ、２００３ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７０；Ｍｏｒａｗｓｋｉ ａｎｄ Ｂｏｌｌａｎｄ ２０１７、Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３８）。Ｂ細胞及びその前駆細胞の悪性形質転換は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、毛細胞白血病、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症等の血漿細胞悪性腫瘍、並びに特定の形態のアミロイドーシス等が含まれる（Ｓｈａｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ａｎｎ Ｒｅｖｃ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３０；Ｃａｓｔｉｌｌｏ、２０１６ Ｐｒｉｍａｒｙ ｃａｒｅ ４３）。
Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）リガンドファミリに属するサイトカインであり、強力なＢ細胞活性化因子として作用するＢ細胞系統細胞で発現する。更に、Ｂ細胞の増殖及び分化において重要な役割を果たすことが示されている。不十分なレベルのＢＡＦＦは免疫不全を引き起こすが、過剰なレベルのＢＡＦＦは異常に高い抗体産生を引き起こし、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、及び他の多くの自己免疫疾患が生じ（Ｓｔｅｒｉ ｅｔ ａｌ．、２０１７ ＮＥＪＭ ３７６）、全身性エリテマトーデス及びその他の自己免疫疾患の治療に関するいくつかの臨床試験における治療標的である（Ｎａｖａｒｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｌａｎｃｅｔ ３７７）。ＢＡＦＦは、食品関連の炎症の新しいメディエーターでもあり得る。セリアック病の患者では、グルテンフリーの食事療法後に血清ＢＡＦＦレベルが低下する（Ｆａｂｒｉｓ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｓｃ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ４２）。ＢＡＦＦはインスリン抵抗性の特定の誘導因子でもあり、炎症と糖尿病又は肥満との間の強い関連性が存在し得る（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．、２００９ ＢＭＪ ３４５；Ｈａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｏｂｅｓｉｔｙ １９）。
更に、間質細胞由来因子１（ＳＤＦ１）は、多くの組織及び細胞型で遍在的に発現しているケモカインタンパク質である。ＳＤＦ１シグナル伝達は、いくつかの癌、多発性硬化症、アルツハイマー病、冠状動脈疾患等の複数の疾患に関連しており、それらの多くの前臨床試験及び臨床試験を含む治療標的と見なされている（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ７；Ｓｏｒｒｅｎｔｉｎｏ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ７；Ｍｅｇａ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｌａｎｃｅｔ ３８５；Ｐｏｚｚｏｂｏｎ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔ １７７）。
更に、ＣＸＣＬ１（ＧＲＯ又はＧＲＯαとしても知られている）は、マクロファージ、好中球、及び上皮細胞によって発現され、好中球化学誘引物質活性を有する。ＣＸＣＬ１は、オリゴデンドロサイト前駆細胞の遊走を阻害することにより脊髄の発達において役割を果たし、血管形成、動脈新生、炎症、創傷治癒、及び腫瘍形成のプロセスに関与している。マウスにおける研究は、ＣＸＣＬ１が多発性硬化症の重症度を軽減し、神経保護機能を提供する可能性があるという証拠を示した（Ｏｍａｒｉ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １７４）。ＣＸＣＬ１の過剰発現は、黒色腫の病因に関係している（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．、１９８８ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ３６）。
更に、ＣＸＣＬ１０（インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０又はＩＰ－１０としても知られている）は、ＩＦＮ－γに応答して単球、内皮細胞、線維芽細胞等のいくつかの細胞型から分泌される。ＣＸＣＬ１０は、単球／マクロファージ、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、及び樹状細胞の化学誘引、内皮細胞へのＴ細胞接着の促進、抗腫瘍活性、並びに骨髄コロニー形成及び血管形成の阻害等、いくつかの役割に起因している（Ｄｕｆｏｕｒ ｅｔ ａｌ．、２００２ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２６８）。ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、及びＣＸＣＬ１１は、心不全及び左心室機能障害の発症の有効なバイオマーカであることが証明されており、これらのケモカインのレベルと、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤形成、及び心筋梗塞等の有害な心臓リモデリング及び心血管疾患の発症との病態生理学的関係を強調している（ｖａｎ ｄｅ Ｂｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓ Ｉｎｔ ２０１４；Ａｌｔａｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１５ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １９）。
更に、インターロイキン－１（ＩＬ－１）は、痛みの感受性、発熱、血管拡張、及び低血圧等の局所的及び全身的反応を誘発することにより、炎症の急性期を媒介する先天性免疫反応において中心的な役割を果たす強力な炎症性サイトカインであり、炎症性及び免疫担当細胞の組織への浸潤を可能にする内皮細胞上の接着分子の発現を促進することは、アトピー性皮膚炎（Ａｂｒａｍｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｃｌｉｎ ３１）、多くの遺伝性自己炎症性疾患、非遺伝性炎症性疾患、シュニズラー症候群、シェーグレンス症候群及び関節リウマチ（Ｇａｂａｙ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｎｅｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｙｍ ６；Ｎｏｒｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ．、２０１２ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ７）等の多くの炎症性疾患に関与しており、メバロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）を含む多くの単一遺伝子及び多因子性自己炎症性及び代謝性疾患において、見込みのある結果と共にＩＬ－１阻害剤が使用されている（Ｆｅｄｅｒｉｃｉ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ４；Ｆｒｅｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．、２００２ Ａｒｈｔｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ４）。
更に、多形核好中球白血球（ＰＭＮ）の動員及び活性化に関与する単核細胞によって産生されるサイトカインであるインターロイキン－８（ＩＬ－８）は、ＩＢＤ及び腎臓の炎症性疾患（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ １４）、高コレステロール血症及びアテローム血栓性疾患（Ｐｏｒｒｅｃａ ｅｔ ａｌ．、１９９９ Ａｔｈｅｒｏｃｌｅｒｏｓｉｓ １４６）に関与していた。
更に、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は炎症の主要な脂質メディエータであり、関節リウマチ及び変形性関節症（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１９）並びに炎症関連の痛み（Ｋａｗａｂａｔａ、２０１１ Ｂｉｏｌ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ ３４）における治療標的であった。
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ、ＴＮＦα、カケキシン、又はカケクチンとしても知られる）は、主にマクロファージ／単球によって産生される炎症性サイトカインであるが、ＣＤ４＋リンパ球、ＮＫ細胞、好中球、マスト細胞、好酸球、及びニューロン等の他の多くの細胞型によっても産生され、急性炎症の間、細胞内の多様なシグナル伝達イベントに関与し、壊死又はアポトーシス、カシェキシア、炎症を引き起こし、腫瘍形成及びウイルス複製を阻害し、ＩＬ１及びＩＬ６産生細胞を介して敗血症に応答する。ＴＮＦ産生の調節不全は、多くの自己免疫疾患及び炎症性疾患、アルツハイマー病、癌、大うつ病、乾癬、並びに炎症性腸疾患（ＩＢＤ）等の様々なヒトの疾患に関与している（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １２６；Ｓｗａｒｄｆａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６８；Ｌｏｃｋｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．、２００１ Ｃｅｌｌ １０４；Ｄｏｗｌａｔｉ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６７；Ｖｉｃｔｏｒ ａｎｄ Ｇｏｔｔｌｉｅｂ、２００２ Ｊ Ｄｒｕｇｓ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １；Ｂｒｙｎｓｋｏｖ ｅｔ ａｌ．、２００１ Ｇｕｔ ５１）。更に、Ｔヘルパー１７細胞（Ｔｈ１７）によって産生される炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン－１７（ＩＬ－１７）は、ＴＮＦ及びＩＬ－１と協調して作用することが多く、ＩＬ－１７シグナル伝達の活性化が様々な自己免疫疾患において観察されることが多い。Ｔｈ１７細胞、特に自己特異的Ｔｈ１７細胞の過剰活性化は、多発性硬化症、関節リウマチ、及び乾癬等の自己免疫疾患にも関連しており（Ｚａｍｂｒａｎｏ－Ｚａｒａｇｏｚａ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｉｎｔ Ｊ Ｉｎｆｌａｍ）、Ｔｒｅｇ細胞と比較して、遺伝子発現が増加することによる後期の喘息反応の発症に寄与し得る（Ｗｏｎ ｅｔ ａｌ．、２０１１ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６）。ＴＮＦ及びＩＬ－１７の阻害は、乾癬、後部乾癬、関節リウマチ、ＩＢＤ、及び全身性エリテマトーデス等の疾患に有望な効果があることが示されている（Ｂａｒｔｌｅｔｔ ａｎｄ Ｍｉｌｌｉｏｎ、２０１５ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ １４；Ｂａｅｔｅｎ ａｎｄ Ｋｕｃｈｒｏｏ，２０１３ Ｎａｔ Ｍｅｄ １９；Ｆａｂｒｅ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ １７；Ｃｅｃｈｅｒ ａｎｄ Ｐａｎｔｅｌｙｕｓｈｉｎ ２０１２ Ｎａｔ Ｍｅｄ １８）。
更に、微生物感染に対する免疫系の応答に関与するサイトカインであるインターロイキン－２（ＩＬ－２）は、活性化されたＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞によって産生され、リンパ球によって発現するＩＬ－２受容体に結合することによってその効果を仲介する。ＩＬ－２は、癌（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌ ５）、慢性ウイルス感染症（Ｍｏｌｌｏｙ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８２；Ｇｉｅｄｌｉｎ ａｎｄ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ、１９９３ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ ４）の臨床試験において使用されており、ＩＬ－２の中位の増加は、１型糖尿病、血管炎、及び虚血性心臓病等の疾患における免疫系の調節に早期に成功したことが示された（Ｈａｒｔｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｄｉａｂ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．、２０１８ ＢＭＪ Ｏｐｅｎ ８；Ｎａｒａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ９）。
インターロイキン６（ＩＬ－６）は、炎症誘発性サイトカイン及び抗炎症性ミオカインの両方として機能するインターロイキンである。抗炎症性ミオカインとしてのＩＬ－６の役割は、ＴＮＦ－α及びＩＬ－１に対する阻害効果、及びＩＬ－１ｒａ及びＩＬ－１０の活性化によって媒介される。Ｌ－６は、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、うつ病、アルツハイマー病、全身性エリテマトーデス、多発性骨髄腫、前立腺癌、ベーチェット病、関節リウマチ等の多くの疾患の炎症及び自己免疫プロセスを刺激する（Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｍｏｌ ２６；Ｋｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ ａｎｄ Ｍａｄｒｕｐ－Ｐｏｕｌｓｅｎ、２０１５ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５４；Ｄｏｗｌａｔｉ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈ ２７；Ｓｗａｒｄｆａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈ ６８；Ｔａｃｋｅｙ ｅｔ ａｌ．、２００４ Ｌｕｐｕｓ １３；Ｇａｄｏ ｅｔ ａｌ．、２０００ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ Ｉｎｔ ２４；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．、２００１ Ｃｙｔｏｋ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔ Ｒｅｖ １２；Ｈｉｒｏｈａｔａ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｉｎｔｅｒ Ｍｅｄ ５１；Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ、２００６ Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｒｈｅｕｍ １８）。したがって、これらの疾患の多くに対する治療法として抗ＩＬ－６剤を開発することに利益がある（Ｂａｒｔｏｎ、２００５ Ｅｘｐ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒａｐ Ｔａｒ ９；Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｍａｉｎｉ、２００６ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ８）。肥満は、重度の喘息の発症における既知の危険因子である。近年のデータは、サイトカインＩＬ６によって媒介される可能性のある肥満に関連する炎症が、肺機能の低下及び喘息増悪を発症するリスクの増加を引き起こす役割を果たしていることを示唆している（Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐ Ｍｅｄ ４）。
生物学的多重活性プロファイリング（ＢｉｏＭＡＰ）は、標準化及び検証された多重ヒト一次細胞ベースのアッセイ及び血管の炎症及び免疫活性化に関連する幅広い翻訳バイオマーカのパネルを使用して、作用機序、二次又はオフターゲット活性、臨床現象への洞察等の薬物機能の迅速な特性評価を提供する（Ｋｕｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．、２００４ ＦＡＳＥＢ Ｊ １８；Ｒａｇｈａｖｅｎｄｒａ ａｎｄ Ｐｕｌｌａｉａｈ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、２０１８ ２９８ｐ ｃｈ１）。慢性的に炎症を起こした組織では、内皮細胞は、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、及びＩＦＮ－γ等の複数の炎症誘発性サイトカインに曝露され、ＶＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－１、及びＥ－セレクチン等の血管炎症との潜在的又は既知の関連性についてタンパク質の読み取り値が選択され（白血球の血管接着分子）、ＭＨＣクラスＩＩ（抗原提示）、ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９、ＭＣＰ－１／ＣＣＬ２、及びＩＬ－８／ＣＸＣＬ８（血液からの選択的な白血球動員を仲介するケモカイン）；及びＣＤ３１（白血球遊走）である。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ；ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞、単球、ＮＫ細胞、並びにその他の単核白血球の混合物）及びＥＣを含む多細胞システムが使用され、Ｔ細胞受容体複合体を超抗原（「ＳＡｇシステム」）で刺激するか、又は、リポ多糖（「ＬＰＳシステム」）でトール受容体シグナル伝達を刺激し、読み出しパラメータにはＣＤ３（Ｔ細胞マーカ）、ＣＤ１４（単球マーカ）、ＣＤ３８及びＣＤ６９（初期の活性化マーカ）、ＣＤ４０（リンパ球共刺激に重要なＴＮＦＲファミリーメンバー）、Ｅ－セレクチン及びＶＣＡＭ－１（内皮接着分子）、組織因子（ＴＦ；凝固の開始剤であるＣＤ１４２としても知られている）、ＩＬ－１α、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、Ｍ－ＣＳＦ、ＩＬ－８、ＭＣＰ－１、及びＭＩＧが使用されている（主要なサイトカイン及びケモカイン）（Ｋｕｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．、２００４ ＦＡＳＥＢ Ｊ １８）複数の創薬及び開発プログラムがＢｉｏＭＡＰプラットフォームを使用して、糖質コルチコイド、免疫抑制剤；ＴＮＦ－α拮抗薬、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ、カルシニューリン、ＩＭＰＤＨ、ＰＤＥ４、ＰＩ－３キナーゼ、ｈｓｐ９０、及びｐ３８ ＭＡＰＫ及び他のものを含む多様な機能性医薬品クラスの有効性及び活性を実証している（Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｔｏｘ Ｍｅｔｈ ５３，Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ １６；Ｈａｓｅｌｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０２；Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ２４；ｄｏｓ Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｃｌｉｎｉｃｓ ７３；Ｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１９ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ）。
例えば、ＭＣＰ－１の減少は、間質性肺疾患、気道炎症、アレルギー性喘息の治療に大きな期待を示した（Ｉｙｏｎａｇａ ｅｔ ａｌ．、１９９４ Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ ２５；Ｉｎｏｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．、２００４ Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８６；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ５２）。化学誘引物質として、ＭＣＰ－１は炎症部位でＴ細胞及び単球を動員し、その減少は皮膚線維症（強皮症）と乾癬に有益であることが示され、これはＶＣＡＭ－１（ＴＧＢによって誘導される、単球とＴ細胞の接着を仲介する）、ｃｏｌｌａｇｅｎ－１及びｃｏｌｌａｇｅｎ－３（線維症に寄与する）、Ｍ－ＣＳＦ（マクロファージの分化を助け、ＴＧＦ－ｂｅｔａによって誘導されるＴｈ２環境に応答してＭ２分極に応答することによって、線維症を増強する）、ＴＩＭＰ－１、ＴＩＭＰ－２、ＩＬ－８及びＩＬ－１αの減少よっても補助される（Ｆｅｒｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２６；Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ、１９９２ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ４；Ｃａｓｔｒｏ ａｎｄ Ｊｉｍｅｎｅｚ ２０１０ Ｂｉｏｍａｒｋ Ｍｅｄ ４；Ｐｅｎｄｒｅｇｒａｓｓ ｅｔ ａｌ．、２０１０ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ５，Ｇｌａｚｅｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ １２；Ｌｅｍｂｏ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ Ｔｒｅａｔ ２５）。動物実験では、マウス単球走化性タンパク質５（ＭＣＰ－５）は、ヒトＭＣＰ－１の構造的及び機能的相同体として記載された（Ｓａｒａｆｉ ｅｔ ａｌ．、１９９７ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １８５）。
更に、ＩＬ－１αの減少は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の気道上皮及び肺線維芽細胞に有益であることが示され（Ｏｓｅｉ ｅｔ ａｌ。、２０１６ Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｊ４８）、ＭＭＰ－１の減少は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）に有益であることが示され、ヒト軟骨肉腫の侵襲性の減少（Ｒｏｓａｓ ｅｔ ａｌ．、２００８ ＰＬｏＳ Ｍｅｄ ５；Ｃｒａｉｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ５３；Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２００３ Ｊ Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｓ ２１）並びに炎症マーカＣＤ４０、ＣＤ６９及びＩＬ－８の減少は、感染、心臓、狼瘡、狼瘡腎炎及び全体的な慢性炎症における有益な効果を示唆する（Ｓｕ ａｎｄ Ｋｏｎｅｃｎｙ、２０１８ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｒｅｓ １；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ａｒｔｈｅｒｉｏｓｃｌ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ ３９；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｓｃｉ Ｒｅｐ ７）。
オートファジは高度に保存されたリソソーム分解プロセスであり、生理学的条件及び病理学的条件の両方で特定の細胞内内容物を分解する。このプロセスは、高度に保存されたオートファジ関連タンパク質（ＡＴＧ）、ｐ６２（セクエストソーム）、及びＬＣ３によって制御される。
オートファジ関連タンパク質（ＡＴＧ）はこの経路の主要なプレーヤーであり、その中でＡＴＧ５は標準的及び非標準的なオートファジの双方に不可欠である。最近の研究は、ＡＴＧ５が免疫系とアポトーシスとのクロストークを調節し、文献では「免疫の完全性の守護者」と呼ばれていることを示している（Ｙｅ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ９）。ＡＴＧ５はまた、オートファジ活性を調節してマクロファージの極性化を変化させ、その後炎症の程度を変化させる。例えば、ＡＴＧ５ノックアウト肝マクロファージはＭ１表現型に過極性化されているため、したがって、より多くのサイトカイン（ＩＬ－６及びＴＮＦ）を分泌して炎症反応を増加させ、ＡＴＧ５依存性オートファジがマクロファージ極性化の調節に関与していることを示している（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ １１）。
ＡＴＧ５ノックアウトマウスは、より重い結核菌の負荷量、より重度の炎症、及びより高いレベルのＩＬ－１を示した（Ｃａｓｔｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．、２０１２ ＰＮＡＳ １０９）。Ａ群連鎖球菌（ＧＡＳ）に感染したマウス胚性線維芽細胞は、ＧＡＳ含有オートファゴソーム様液胞を提示したが、ＡＴＧ５欠失細胞はそのような構造を産生できなかった。近年、ＬＡＰを介した微生物感染のＡＴＧ５媒介制限が確認され、ＡＴＧ５のサイレンシング又は不活化は、ＬＡＰ活性を阻害し、付着性及び侵襲性の大腸菌、フレキシネル赤痢菌、結核菌、アスペルギルスフミガーツス、及びＨＩＶ等の病原体の生存率を高めた（Ｃｈａｍｉｌｏｓ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ １２；Ｋｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１７ ＰＮＡＳ １１４；Ｂａｘｔ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９）。
ＡＴＧ５は、自然免疫及び獲得免疫における様々な免疫細胞の活性化及び分化にも関与している。ＡＴＧ５はＩＦＮ－γ誘導性ｐ４７ＧＴＰａｓｅ ＩＩＧＰ１（Ｉｒｇａ６）を動員し、トキソプラズマ・ゴンディのＩＦＮ－γ媒介のクリアランスを誘発した（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ ４）。ＡＴＧ５は、オートファジを介して抗原提示を支援するため、したがってＴ細胞又はＢ細胞と抗原提示細胞（ＡＰＣ）との間の相互作用を促進することにより、間接的なリンパ球の活性化を担う（Ｄｏｎｇｒｅ ｅｔ ａｌ．、２００１ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３１）。ＡＴＧ５はリンパ球の調節にも直接関与している。ＡＴＧ５欠失ＣＤ８＋Ｔリンパ球は細胞死を起こしやすく、ＡＴＧ５欠失ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）刺激後に効率的な増殖を行うことができなかった（Ｐｕａ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ３）。ＡＴＧ５欠失Ｔ細胞の生存率の低下は、異常なオートファジ構造の蓄積並びにミトコンドリア及びＥＲ恒常性の調節不全によって引き起こされた（Ｐｕａ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｊ ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０４）。最後に、ＡＴＧ５は、その病因がオートファジー又はアポトーシスを妨げる他の複数の疾患、例えば、広範囲の自己炎症性及び自己免疫性疾患並びにクローン病、２型真性糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）等の神経障害に関与していることが示された（Ｙｅ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ９）。
微小管関連タンパク質軽鎖３（ＬＣ３）は、オートファジ経路の中心的なタンパク質であり、オートファジー基質の選択及びオートファゴソームの生合成において機能する。ＬＣ３は、オートファゴソームの最も広く使用されているマーカである。ＬＣ３－ＩＩと呼ばれる細胞質ＬＣ３の脂質修飾型は、オートファゴソーム膜の拡張及び融合イベントに関与すると考えられており、自食作用の障害又は異常な流れのマーカとしてよく使用される（Ｈｓｉｅｈ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ９；Ｓａｔｙａｖａｒａｐｕ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ ９、Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｏｐｈａｎｅｔ Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ ９）。
多機能タンパク質ｐ６２は、細胞全体に存在するオートファジの受容体であり、Ｋｅａｐ１－Ｎｒｆ２経路を含む多くのシグナル伝達経路に関与している。多機能タンパク質ｐ６２は、ユビキチン化タンパク質のプロテアソーム分解に関与している。ｐ６２レベルの変化は、代謝性疾患、神経変性疾患、及び癌等のいくつかの疾患に関連している。更に、ｐ６２及びプロテアソームはＨＤＡＣ６デアセチラーゼの活性を調節できるため、オートファジー分解に影響を及ぼす（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｌｅｔｔ ２１；Ｉｓｌａｍ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ １９；Ｍａ ｅｔ ａｌ．、２０１９ ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １０；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｔｒｅｎｄｓ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｍｅｔａｂ ２８）。
ＤｉｃＫＫｏｐｆ ＷＮＴシグナル伝達経路阻害剤１（ＤＫＫ１）は、前方臓側内胚葉から作用するタンパク質コード遺伝子であり、ＬＲＰ６補助受容体を分離することによって作用するＷｎｔ／β－カテニンシグナル伝達経路のアンタゴニストであり、ＷＮＴシグナル伝達経路を活性化する。ＤＫＫ１は、β－カテニンの減少及びＯＣＴ４発現の増加を介して、Ｗｎｔ／β－カテニン経路に拮抗することも実証された。骨髄、血漿、及び末梢血中のＤＫＫ１レベルの上昇は、多発性骨髄腫患者の溶骨性骨病変の存在と関連している。炎症誘発性骨量減少におけるＤＫＫ１の役割により、ＤＫＫ１は、乳癌、男性型脱毛症及び円形脱毛症、及び多発性骨髄腫等を含む治療標的として調査されている（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｂｕｏｎ ２０１９ ２４；Ｍａｈｍｏｕｄ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ａｍ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｐａｔｈｏｌ ４１；Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｍａｒｋ ２４）。
アルファ平滑筋アクチン又は（α－ＳＭＡ）は、６つの異なるアクチンアイソフォームの１つであり、平滑筋の収縮装置に関与している。α－ＳＭＡの破壊は、胸部大動脈疾患、冠状動脈疾患、脳卒中、肺線維症、モヤモヤ病、及び多臓器平滑筋機能障害症候群等の様々な血管疾患を引き起こし、α－ＳＭＡは筋線維芽細胞形成のマーカとして使用されることが多い（Ｎａｇａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．、２０００ Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ４１；Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ａｎａｔｏｌ Ｊ Ｃａｄｉｏｌ １９；Ｙｕ ｅｔ ａｌ．、１９９３ Ｊ Ｋｏｒｅａｎ Ｍｅｄ Ｓｃｉ ８；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．、２０１７ ＰＮＡＳ １１４，Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２２）。
ＣＣＮ２又は結合組織成長因子としても知られるＣＴＧＦは、細胞接着、遊走、増殖、血管形成、骨格発達、及び組織創傷修復等の多くの生物学的プロセスで重要な役割を果たすマトリセルラータンパク質である。異常なＣＴＧＦ発現は、線維性疾患に決定的に関与しており、多くの種類の悪性腫瘍、糖尿病性腎症及び網膜症、関節炎、並びに心血管疾患にも関連している。線維症、糖尿病性腎症、及び膵臓癌におけるＣＴＧＦを標的とすることの治療的価値を調査するいくつかの臨床試験が現在進行中である。（Ｊｕｎ ｅｔ ａｌ．、２０１ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １０；Ｈａｌｌ－Ｇｌｅｎｎ ａｎｄ Ｌｙｏｎｓ ２０１１ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ６８；Ｋｕｂｏｔａ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｃｏｍｍｕｎ Ｓｉｇｎａｌ ５；Ｕｎｇｖａｒｉ ｅｔ ａｌ．、２０１７ ＧｅｒｏＳｃｉｅｎｃｅ ３９）。
免疫応答及び炎症に関与する他の要因には、２型糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、脂肪異栄養症のβ細胞機能と強く相関する補体因子Ｄ（ＦＤ）としても知られるアディポカインであるアディポカインが含まれ（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００；Ｌｏ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ６３；Ｌｏ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｃｅｌｌ １５８）、多発性硬化症（Ｎａｔａｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｉｎｔ ２０１５）、炎症性関節炎（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２７）等の神経変性疾患にも関連している。
更に、ＣＤ９３は、単球、好中球、内皮細胞、及び幹細胞に発現する高度にグリコシル化された膜貫通タンパク質である。ＣＤ９３に向けられた抗体は食作用を調節し、ＣＤ９３欠損マウスは炎症を起こした腹膜からのアポトーシス細胞のクリアランスに欠陥があり（Ｂｏｈｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７５）、ＣＤ９３の役割は、アレルギー性喘息、脳虚血再灌流、好中球依存性炎症、腹膜炎、全身性紅斑性ループス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、冠状動脈性心臓病及び癌を含む多くの疾患に直接関与している（Ｇｒｅｅｎｌｅｅ－Ｗａｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ １３；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４３）。
更に、ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド５（ＣＣＬ５又はＲＡＮＴＥＳ）は、Ｔ細胞、好酸球、及び好塩基球のケモカインであり、炎症部位への白血球の動員に積極的な役割を果たす。Ｔ細胞によって放出される特定のサイトカイン（すなわち、ＩＬ－２及びＩＦＮ－γ）の助補助により、ＣＣＬ５は特定のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の増殖及び活性化を誘導して、ＣＨＡＫ（ＣＣ－ケモカイン活性化キラー）細胞を形成する（Ｍａｇｈａｚａｃｈｉ ｅｔ ａｌ．、１９９６ Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２６）。ＣＣＬ５は、腎疾患、ＨＩＶ及びその他の慢性ウイルス感染症、癌、アテローム性動脈硬化症、喘息、移植、パーキンソン病、関節炎、糖尿病、糸球体腎炎等の自己免疫疾患を含む一連のヒト疾患において臨床的に広く重要である（Ｋｒｅｎｓｋｙ ａｎｄ Ａｈｎ、２００７ Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｎｅｐｈｒｏｌ ３；Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ２０１４；Ｃｒａｗｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．、２０１１ ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ）。
トロポニン又はトロポニン複合体は、骨格筋及び心筋の筋収縮に不可欠であるが、平滑筋には不可欠ではない３つの調節タンパク質の複合体である。血中トロポニンレベルは、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）及び急性冠症候群（ＡＣＳ）を含む心臓病及び心臓損傷（虚血又は他の原因）で増加するが、慢性腎不全、慢性腎臓病、進行性心不全、脳血管障害、急性肺塞栓症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性心膜炎、発作性炎症性心筋炎、頻脈においても増加する（Ｔａｎｉｄｉ ａｎｄ Ｃｅｍｒｉ ２０１１ Ｖａｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ ７；Ａｐｐｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１７ Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ ６３；Ｍｉｃｈｏｓ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｃｏｍｐａｒ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｒｅｖ １３５）。トロポニン複合体は、心不全及びその他の疾患に対する潜在的な治療標的と考えられる（Ｓｏｒｓａ ｅｔ ａｌ．、２００４ ＭｏｌＣｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２６６；Ｇｏｒｅ ａｎｄ ｄｅ Ｌｅｍｏｓ、２０１６ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔ ９）。
シスタチンＣは１３．３ＫＤａのタンパク質であり、細胞外マトリックスのリモデリング及び糸球体濾過率（ＧＦＲ）に関与し、腎機能、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）の両方に関連しており、リウマチ性関節炎患者において疾患活動性とも相関している。（Ｓｒｐｅｇａｒｄ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｊ Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃ ５；Ｇｒｕｂｂ，２０１７ ＥＪＩＦＣＣ ２８；Ｔａｒｇｏｎｓｋａ－Ｓｔｅｐｎｉａｋ ａｎｄ Ｍａｊｄａｎ、２０１１ Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ４０）。
表皮成長因子（ＥＧＦ）は、成人及び胎児の肝細胞のマイトジェンであり、表皮及び上皮組織の増殖と分化を刺激する。口食道及び胃組織の完全性の維持においても重要な生理学的役割を果たし、その発現は肝臓の再生中にアップレギュレーションされる。ＥＧＦの低下は、重度の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の患者で観察されたが（Ｓｏｅｍａｒｗｏｔｏ ｅｔ ａｌ、２０１９ Ｐｎｅｕｍｏｌｏｇｉａ ６８）、その過剰発現は線維症に関連しており、慢性腎臓病、肥満、及び冠状動脈の治療標的と考えられている（Ｋｏｋ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｐｈｏｌ １０；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．、２００２ ＢＢＲＣ ２９２）。
悪性形質転換及び腫瘍進行におけるＥＧＦの役割を支持する証拠の数が増している。ＥＧＦは、足場非依存性増殖への形質転換を誘導し、ヒト上皮及び間葉由来腫瘍のｉｎ ｖｉｔｒｏ増殖を増強する。線維芽細胞における分泌されたヒトＥＧＦ融合タンパク質の過剰発現は、線維肉腫へのそれらの形質転換を増強する。分泌されたＥＧＦ融合タンパク質の肝臓を標的とした過剰発現を伴うトランスジェニックマウスは、肝細胞癌を発症する（Ｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．、２００８ ＪＡＭＡ ２９９）。
クレアチニンは、ＡＴＰの生成及びリサイクルの主要な参与者であるクレアチンの分解産物であり、腎機能及び糸球体濾過量の推定値として頻繁に使用される。血清クレアチニンは、腎臓の健康及び疾患、並びに前立腺癌及び原発性上皮性卵巣癌を含むいくつかの種類の癌の確立されたマーカである（Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｃａｎｃｅｒ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｐｒｅｖ １０；Ｌａｆｌｅｕｒ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｒｅｓ ３８）。
エネルギー代謝及びＡＴＰリサイクルにおける重要性のために、クレアチン／クレアチニン代謝の障害は代謝調節不全を示し、エネルギー代謝障害の疾患並びに筋肉及び脳等の高エネルギーを必要とする器官の疾患と強く相関している。異常なクレアチン／クレアチニンレベルに関連することが多い疾患には、デュシェンヌ型筋ジストロフィー及びベッカー型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、脊髄筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、筋無力症等の筋疾患、又は糖尿病性ミオパチー等；旋回性萎縮；ミオパチー；ＣＰＥＯ、ＭＥＬＡＳ、カーンズ・セイヤー症候群等のミトコンドリア病；ハンチントン病及びパーキンソン病等の神経疾患；心臓病；虚血並びに他のものが含まれる（Ｗｙｓｓ ａｎｄ Ｋａｄｄｕｒａｈ－Ｄａｏｕｋ、２０００ Ｐｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ８０；Ａｄｈｉｈｅｔｔｙ ａｎｄ Ｂｅａｌ、２００８ Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄ １０）。
近年、クレアチニンの抗炎症作用が、クレアチニンがＮＦ－κＢ経路の活性化を妨げることによって抗炎症反応を変化させることで実証された。ヒト及びマウスのマクロファージ細胞を塩酸クレアチニンに曝露すると、試験した全ての細胞株において、対照処理した培養物と比較して、ＴＮＦ－αｍＲＮＡ及びタンパク質のレベルが大幅に低下した。炎症の強力な誘導因子であるリポ多糖（ＬＰＳ）は、マウスマクロファージ細胞株で使用され、ＬＰＳ及び塩酸クレアチニンで処理された細胞は、ＬＰＳのみで処理された細胞と比較して、ＴＮＦ－αレベルが有意に低下した。更に、クレアチニンに曝露された細胞は、対照処理された細胞と比較して、核内のＮＦ－κＢのレベルが有意に低下した（Ｒｅｉｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ １１０）。
免疫療法は感染症の治療に使用できる。感染症には、限定されるものではないが、（ａ）細菌感染症であり得、これによる細菌は、例えば、アシネトバクター属、アシネトバクター・バウマンニ、バチルス・アントラシス、ブルセラ・アボートス、バークホルダーリア・セパシア、バークホルダーリア・マレイ、バークホルダーリア・シュードマレイ、バークホルダーリア・タイランデンシス、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、コリネバクテリウム・ジェイキウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｊｅｉｋｅｉｕｍ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、エンテロコッカス・ガリナラム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｐｓｉｅｌｌａ ｓｐｐ）、クレブシエラ・エロゲネス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガネラ・モルガニー（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、ナイセリア・メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ）、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ボビス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｂｏｖｉｓ）、ストレプトコッカス・コンステラータス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ）、ストレプトコッカス・ミティス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｔｉｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・オラリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ）、ストレプトコッカス・サングイス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｎｇｕｉｓ）、Ｃ群連鎖球菌（Ｇｒｏｕｐ Ｃ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリティカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、エルシニア・ペスティス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）及びこれらの薬物耐性株；ｂ）ウイルス感染症であり得、これによるウイルスは、日本脳炎、ウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス及び西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、ウイルス性肝炎、インフルエンザウイルス及びＨＩＶ感染症、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、感染性単核球症、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、ヒト絨毛髄膜炎ウイルス（ＨＣＭＶ）、マウスリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、ヒトサイトメガロウイルスウイルス（ＨＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、及びはしかウイルス；ｃ）真菌感染症であり得、これによる真菌は、アスペルギルスフミガーツス、Ａ．フラバス、Ａ．テレウス、Ａ．ニガー、カンジダ種、Ｃ．アルビカンス、Ｃ．デュブリニエンシス、Ｃ．トロピカリス及びＣ．クルセイ；ｄ）寄生虫感染症であり得、これによる寄生虫は、リーシュマニア及び熱帯熱マラリア原虫及び住血吸虫である。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における炎症性疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象における炎症性疾患を治療するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、ここで、化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における炎症性疾患を治療する薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、ここで、化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における炎症性疾患を予防する方法を提供する。本開示は、対象における炎症性疾患を予防するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、ここで、化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における炎症性疾患を予防する薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、ここで、化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
炎症性疾患には、限定されるものではないが、関節炎、炎症性腸疾患、高血圧、敗血症性ショック、大腸炎及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、乾癬及び皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎）を含む炎症性皮膚疾患；扁平苔癬；肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）；肥満細胞活性化障害（ＭＣＡＤ）；肥満細胞症；肥満細胞腫；肥満細胞肉腫；肥満細胞白血病；肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）；全身性強皮症及び硬化症；炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎等）に関連する反応；呼吸窮迫症候群（成人又は急性呼吸窮迫症候群－ＡＲＤＳ等）；皮膚炎；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；大腸炎；糸球体腎炎；湿疹や喘息等のアレルギー状態、及びＴ細胞の浸潤や慢性炎症反応を伴うその他の状態；アテローム性動脈硬化症；白血球接着不全症；関節リウマチ；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；糖尿病（ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、又はインスリン依存性糖尿病を含む）；インスリン抵抗性を伴うＡ型症候群低血糖症；肥満；多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）；レプレチャウニズム；ラブソン－メンデンホール症候群；多発性硬化症；レイノー症候群；自己免疫性甲状腺炎；アレルギー性脳脊髄炎；シェーグレン症候群；若年発症型糖尿病；結核に典型的に見られるサイトカイン及びＴリンパ球によって媒介される急性及び遅延性過敏症に関連する免疫応答；サルコイドーシス；多発性筋炎；肉芽腫症及び血管炎；悪性貧血（アジソン病）；白血球の透析を伴う疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性疾患；多臓器障害症候群；溶血性貧血（クリオグロビン血症又はクームス陽性貧血を含むが、これらに限定されない）；重症筋無力症；抗原抗体複合体介在性疾患；抗糸球体基底膜疾患；抗リン脂質抗体症候群；抗リン脂質抗体症候群；アレルギー性神経炎；バセドウ病；ランバート・イートン症候群；封入体筋炎（ＩＢＭ）；類天疱瘡；天疱瘡；自己免疫性多腺性自己免疫症候群；ライター病；スティッフパーソン症候群；ベーチェット病；巨細胞性動脈炎；免疫複合体腎炎；ＩｇＡ腎症；ＩｇＭ多発性神経障害；免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）又は自己免疫性血小板減少症及び自己免疫性溶血性疾患；橋本甲状腺炎；橋本病；ウェゲナー肉芽腫症；低悪性度リンパ腫を伴う寒冷凝集素症；後天性第ＶＩＩＩ因子阻害剤疾患；強直性脊椎炎等の他の自己免疫疾患；自己免疫性卵胞炎；セリアック病；妊娠性類天疱瘡；グッドパスチャー症候群；ギランバレー症候群；オプソクローヌスミオクローヌス症候群；視神経炎；オードの甲状腺炎；多発性関節炎；原発性胆汁性肝硬変；高安動脈炎；温式自己免疫性溶血性貧血；虚血－再灌流障害；急性腎障害が含まれる。用語「慢性炎症性疾患」には、限定されるものではないが、結核、慢性胆嚢炎；気管支拡張症；潰瘍性大腸炎；慢性腎臓病；末期腎疾患及び腎線維化；常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）；アルポート症候群；珪肺症及びその他のじん肺；敗血症、外傷、重篤な組織損傷、頭部損傷、脂肪塞栓症、骨髄増殖性疾患、固形腫瘍（例、膵臓癌、前立腺、癌）、産科合併症、羊水塞栓症、胎盤早期剥離、血管障害、巨大血管腫（カサバッハ－メリット症候群）、大動脈動脈瘤、毒素に対する反応（例、ヘビ毒、薬物、アンフェタミン）、免疫障害、重度のアレルギー反応、溶血性輸血反応；アディソン病；成人及び若年性スティル病；加齢性黄斑変性症；ＡＮＣＡ関連血管炎；強直性脊椎炎；抗シンテターゼ症候群；関節炎ウラチカ；喘息；アトピー性皮膚炎；アトピー性湿疹；自己免疫性萎縮性胃炎；自己免疫性胃炎；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性網膜症；自己免疫性ブドウ膜炎；良性リンパ球性血管炎；ブラウ症候群；水疱性皮膚障害；小児自己免疫性溶血性貧血；軟骨石灰化症；慢性作用型肝炎；慢性免疫性多発神経障害；慢性肝疾患；慢性多発性関節炎；慢性前立腺炎及びＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）；慢性蕁麻疹；肝硬変；寒冷凝集素症；膠原病；結合組織病；クローン病；凍結グロブリン血症性血管炎；クリロピリノパチー；皮膚及び関節症候群；変性リウマチ；デビック病；湿疹；エヴァンス症候群；関節外リウマチ；家族性風邪誘発性自己炎症症候群；家族性地中海熱；線維筋炎；胃炎；歯肉炎；痛風；痛風性関節炎；グレーブス眼症；ヘノッホシェーンライン紫斑病；肝炎；ハイパーＩｇＤ症候群；特発性自己免疫性溶血性貧血；特発性血小板減少症；免疫グロブリンＡ腎症；炎症性リウマチ；インスリン依存性糖尿病；若年性関節リウマチ；肝線維症；マクロファージ活性化症候群；膜性腎症；顕微鏡的多発血管炎；マックルウェルズ症候群；筋肉リウマチ；心筋炎；ミオゲロシス；筋炎；新生児期発症多臓器炎症性疾患；視神経脊髄炎；正常補体性蕁麻疹性血管炎；結節性多発動脈炎；膵炎；ＰＡＰＡ症候群；天疱瘡尋常性；関節周囲炎五十肩；心膜炎；歯周炎；後天性血友病Ａにおける自己免疫性第ＶＩＩＩ因子抗体の発症の予防；原発性粘液水腫；原発性進行性多発性硬化症；進行性全身性強皮症；乾癬；乾癬性関節炎；乾癬性関節炎；赤芽球癆；難治性又は慢性の自己免疫性血球減少症；リウマチ性疾患；酒さ様皮膚炎；シュニッツラー症候群；強膜炎；強皮症；交感性眼炎；血小板減少性紫斑病；蕁麻疹；血管炎；実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）及び上記の自己免疫疾患が含まれる。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における炎症を軽減する方法を提供する。
炎症の減少は、炎症における約１％、又は約２％、又は約３％、又は約４％、又は約５％、又は約６％、又は約７％、又は約８％、又は約９％、又は約１０％、又は約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約４０％、又は約４５％、又は約５０％、又は約５５％、又は約６０％、又は約６５％、又は約７０％、又は約７５％、又は約８０％、又は炎症の約８５％、又は約９０％、又は約９５％、又は約９９％、又は約９９．５％又は約１００％の減少であり得る。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における線維症を軽減する方法を提供する。
線維症の減少は、線維症における約１％、又は約２％、又は約３％、又は約４％、又は約５％、又は約６％、又は約７％、又は約８％、又は約９％、又は約１０％、又は約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約４０％、又は約４５％、又は約５０％、又は約５５％、又は約６０％、又は約６５％、又は約７０％、又は約７５％、又は約８０％、又は炎症の約８５％、又は約９０％、又は約９５％、又は約９９％、又は約９９．５％又は約１００％の減少であり得る。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における制御性Ｔ細胞の活性を刺激する方法を提供する。
制御性Ｔ細胞の活性の刺激は、制御性Ｔ細胞の活性の増加を含み得る。制御性Ｔ細胞の活性の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％でありうる。又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％の制御性Ｔ細胞の活性の増加であり得る。
本開示は、対象において少なくとも１つの治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む、対象における炎症性疾患に関連する少なくとも１つのバイオマーカを増加又は減少させる方法を提供する。炎症性疾患に関連するバイオマーカが本明細書に提示されている。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、腸管の慢性炎症性疾患であり、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、及び型／病因が不明な大腸炎を含む。ＩＢＤの病因は不明であり、疾患の病因は完全には理解されていないが、遺伝的、環境的、微生物学的及び免疫学的要因が制御不能な腸の炎症性活性化を引き起こし、組織の損傷及び修復のサイクルを導く。ＩＢＤの病因はほとんどわかっていないが、エピジェネティックはＩＢＤの発症及び病因の重要な因子と考えられている。ヒストンアセチル化の異なるパターン等のエピジェネティック変化は、ＩＢＤ患者からの生検及び大腸炎のマウスモデルの両方で見られ、ＨＤＡＣ阻害剤は、大腸炎モデルにおいて、慢性炎症の予防、並びに炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの抑制の成功が実証された（Ｎｏｏｒ Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ Ｃｙｔｏｃｈｅｍ ５１）。代謝の再プログラミング及びマクロファージの活性化もＩＢＤ及び炎症に大きな役割を果たしており、文献は、代謝の恒常性を回復及び代替（Ｍ２）マクロファージの活性化への移行における治療的可能性を強く示唆している（Ｎａ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ Ｈｅｐａｔ １６）。
クローン病は炎症性腸疾患であり、消化管の様々な領域が関与している可能性があり、多くの場合、影響を受けた腸組織の層の奥深くに広がる。クローン病は痛みを伴うと同時に衰弱させる可能性があり、時には生命を脅かす合併症を引き起こし得る。活動性疾患は通常、下痢を呈し、多くの場合、血性であり、発熱、及び痛みを伴う。炎症は、皮膚、目、関節、又は肝臓にも現れることがある。クローン病の慢性炎症の長期的な合併症は、結腸直腸癌の発症であり、リスクは期間及び疾患の拡大と共に著しく増加する。クローン病は治癒することがなく、全ての人に有効な治療法はないが、治療の目標は炎症を軽減することである。多くの抗炎症薬及び免疫抑制薬が利用されており、患者の最大５０％が、損傷した腸を取り除くために少なくとも１回の手術を必要とする。
大腸炎又は慢性小腸炎のマウスモデルでは、ＨＤＡＣｉｓは、ヒトＢ－ディフェンシン－２（炎症誘発性応答に対する先天的防御システムの一部として、細菌の侵入から腸粘膜を保護するペプチド）の発現の増加、転写因子のアセチル化、単核アポトーシスの増加、炎症性サイトカイン放出の減少、並びに制御性Ｔ細胞の数及び活性の増加により、炎症及び組織損傷が軽減することが見出された。更に、ＨＤＡＣｉｓは、炎症による腫瘍形成のモデルにおいて、腫瘍の数及び大きさを減少させることがわかっており、抗増殖効果に加えて、それらの抗炎症効果、結果として粘膜治癒が結腸直腸癌の予防に寄与する可能性があることが示唆される。Ｔｒｅｇｓは、免疫寛容を強化する核として作用し、腸の恒常性を維持し、組織の修復に関与するようにも作用する。大腸炎を治療するための有望な手法の１つは、Ｔｒｅｇの刺激に焦点を当てて治療することであり、マウスモデルにおける腸の炎症の緩和が報告された（Ｓｐａｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｃｒｏｈｎｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ １３）。ＨＤＡＣ阻害は、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの局所分泌を抑制し、また炎症細胞の動員及び蓄積を抑制することにより、デキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸炎マウスモデルにおける炎症性変化を軽減することが見出された。
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は炎症性腸疾患であり、結腸及び直腸の最も内側の内層に長期にわたる炎症及び潰瘍を引き起こす。ＵＣは衰弱させる可能性があり、主な症状は通常血性下痢であり、時には膿を伴うこともある。その他の問題には、窮屈な腹痛、発熱、排便の緊急性、場合によっては結腸の穿孔等が挙げられる。炎症は、痛み又は潰瘍の痛みとして目及び関節にも現れるか、あるいは骨量減少を引き起こす可能性がある。ＵＣは結腸癌のリスクを高める。食事療法並びに多くの抗炎症薬及び免疫抑制薬が治療に利用されるが、これらの治療が効かない場合、又は疾患が重度である場合は、結腸切除術が必要になることがある。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるクローン病を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるクローン病を予防する方法を提供する。
本開示は、対象におけるクローン病の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象におけるクローン病の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、
本開示は、対象におけるクローン病の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるクローン病の予防用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における大腸炎を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における大腸炎を予防する方法を提供する。
本開示は、対象における大腸炎の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における大腸炎を予防するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象における大腸炎の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における大腸炎の予防用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における慢性小腸炎症を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における慢性小腸炎症を予防する方法を提供する。
本開示は、対象における慢性小腸炎症の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における慢性小腸炎症の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、
本開示は、対象における慢性小腸炎症を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、慢性小腸炎症を予防する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）は、ＰＫＤ１又はＰＫＤ２の機能喪失型変異によって引き起こされ、腎不全につながる腎嚢胞を特徴とする一般的な遺伝性疾患である。嚢胞はまた、肝臓、精嚢、膵臓、及びくも膜等の他の臓器、並びに頭蓋内動脈瘤及び胆管拡張症、大動脈根拡張及び動脈瘤、僧帽弁逸脱、及び腹部ヘルニア等の他の異常を発達させる可能性がある。ＡＤＰＫＤの患者の５０％以上が最終的に末期腎疾患を発症し、透析又は腎移植を必要とする。最近の研究では、ＡＤＰＫＤ細胞は、解糖系及びグルタミノリシスの増加、並びに脂肪酸の酸化還元の減少等の幅広い代謝の再プログラミングを経ることが示されている（Ｐｏｄｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｃｏｍｍ Ｂｉｏｌ １９４）。ＰＫＤ患者細胞及びマウスＰＫＤ上皮細胞の両方を含む３Ｄ嚢胞培養モデルが最近実証され、疾患の病理がよく再現されており、このモデルを使用したいくつかの潜在的なＡＤＰＫＤ薬で有望な結果が示されている（Ｂｏｏｉｊ ｅｔ ａｌ．、２０１７ ＳＬＡＳ Ｄｉｓｃｏｖ ２２；Ｂｏｏｉｊ ｅｔ ａｌ．、２０１９ ＪＭＣＢ）。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における常染色体優性多発性嚢胞腎を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における常染色体優性多発性嚢胞腎を予防する方法を提供する。
本開示は、対象における常染色体優性多発性嚢胞腎を治療するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における常染色体優性多発性嚢胞腎を予防するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象における常染色体優性多発性嚢胞腎を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、常染色体優性多発性嚢胞腎を予防する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＮＫ細胞を刺激する方法を提供する。本開示は、対象においてＮＫ細胞を刺激するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるＮＫ細胞を刺激する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＮＫ細胞を阻害する方法を提供する。本開示は、対象においてＮＫ細胞を阻害するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるＮＫ細胞を阻害する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における樹状細胞を刺激する方法を提供する。本開示は、対象において樹状細胞を刺激するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における樹状細胞を刺激する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における樹状細胞を阻害する方法を提供する。本開示は、対象において樹状細胞を阻害するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象における樹状細胞を阻害するための薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＩＦＮ－γを刺激する方法を提供する。本開示は、対象においてＩＦＮ－γを刺激するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象におけるＩＦＮ－γを刺激する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における障害された適応免疫系を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象における障害された適応免疫系を特徴とする及び／又は関連する疾患の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における障害された適応免疫系を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における自己免疫疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象における自己免疫疾患の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象における自己免疫疾患を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における移植片対宿主病に対する耐性を誘導する方法を提供する。本開示は、対象における移植片対宿主病に対する耐性を誘導するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における移植片対宿主病に対する耐性を誘導する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるアテローム性動脈硬化症の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象におけるアテローム性動脈硬化を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における心血管疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象における心血管疾患の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における心血管疾患の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＩ型糖尿病を治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるＩ型糖尿病の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるＩ型糖尿病の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＩＩ型糖尿病を治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるＩＩ型糖尿病の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるＩＩ型糖尿病を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における高血圧を治療する方法を提供する。本開示は、対象における高血圧の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象における高血圧の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における慢性炎症性疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象における慢性炎症性疾患の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における慢性炎症性疾患の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるマスト細胞活性化疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるマスト細胞活性化疾患の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象におけるマスト細胞活性化疾患を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＭ１マクロファージ極性化を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるＭ１マクロファージ極性化を特徴とする及び／又は関連する疾患の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるＭ１マクロファージ極性化を特徴とする及び／又は関連する疾患の治療のための薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における感染症を治療する方法を提供する。本開示は、対象における感染症の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における感染症を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるウイルス感染を治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるウイルス感染の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象におけるウイルス感染の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における細菌感染症を治療する方法を提供する。本開示は、対象における細菌感染症の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における細菌感染症を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における真菌感染症を治療する方法を提供する。本開示は、対象における真菌感染症の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における真菌感染症を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効な本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象における抗原提示の活性化を増加及び／又は増強する方法を提供する。本開示は、対象における抗原提示の活性化を増加させる及び／又は増強するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における抗原提示の活性化を増加させる及び／又は増強する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、対象における少なくとも１つの治療上有効な量での投与のためのものである。
リウマチ性関節炎（ＲＡ）、若年性特発性関節炎、及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）等の全身性自己免疫性リウマチ性疾患は、慢性的な炎症及び痛みを特徴とし、その結果、組織の破壊及び患者の可動性の低下を引き起こす。免疫細胞は、慢性炎症段階の開始及び維持に関与するため、炎症において重要な役割を果たし、エピジェネティック機構が慢性炎症の発症を仲介する可能性がある。関節リウマチ（ＲＡ）及び若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）は、痛み及び腫れ、関節の破壊及び障害を伴う慢性関節の炎症を特徴とする自己免疫疾患である。非特異的な自然免疫の活性化は、サイトカイン、ケモカイン、その他の可溶性因子等の多くの炎症誘発性メディエータの制御されない産生によって組織化された持続性の慢性炎症を引き起こし、元のトリガから独立した自己反響性炎症のループとなる。滑膜組織に浸潤するマクロファージ及びリンパ球によって産生される腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及びインターロイキン（ＩＬ）－１β等のサイトカインは、線維芽細胞様滑膜細胞（ＦＬＳ）の異常な活性化を引き起こし、それが次に骨及び軟骨の劣化を引き起こす。ＨＤＡＣ活性の阻害は、エピジェネティック機構を介してＲＡ及びＪＩＡの免疫病理学に寄与し得る。健康な個人及びＲＡ疾患の対照を比較すると、滑膜組織は、特に滑膜マクロファージにおいて、総ＨＤＡＣ活性並びにＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２タンパク質の発現の著しい低下を示す。ｐａｎ－ＨＤＡＣｉｓの使用は、線維芽細胞様滑膜細胞及びＲＡ患者の免疫細胞におけるサイトカイン産生を減少させ、ｉｎ ｖｉｖｏで抗関節炎特性を示し、リウマチ性疾患の治療において主要な臨床効果を示した。これは、タンパク質のアセチル化がリウマチ性疾患の治療に役割を果たすことを示している。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるリウマチ性関節炎及び若年性特発性関節炎を含むリウマチ性疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるリウマチ性関節炎及び若年性特発性関節炎を含むリウマチ性疾患治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるリウマチ性関節炎及び若年性特発性関節炎を含むリウマチ性疾患治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効量のアセチルＣｏＡ前駆体を対象に投与することを含む、対象におけるヒストンのクロトニル化を増加させる方法を提供する。本開示は、対象におけるヒストンのクロトニル化を増加させるのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるヒストンのクロトニル化を増加させるための薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、対象における少なくとも１つの治療有効量での投与のためのものである。
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、自己反応性Ｔ細胞及びＢ細胞の活性化を特徴とする全身性自己免疫疾患である。ＳＬＥは、関節、皮膚、腎臓、心臓、肺、血管、脳等の体の多くの部分に影響を与える可能性があるが、最も一般的な症状には、極度の疲労、関節の痛み又は腫れ、発熱、光線過敏症、脱毛、皮膚発疹（特に、鼻と頬を横切る特徴的な赤い蝶又は頬部紅斑）、及び腎機能障害が挙げられる。ＳＬＥ治療は、主に免疫抑制薬で構成されている。ＨＤＡＣの発現及び活性は、マウスの疾患モデルで上方制御されることがわかっており、ＨＤＡＣ阻害剤はループス傾向のあるマウスの疾患を軽減することができる（Ｒｅｇｉｎａ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２９；Ｒｅｇｉｎａ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６２；Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ Ｍｅｄ １７）。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＳＬＥを治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるＳＬＥの治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象におけるＳＬＥの治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
抗ＨＩＶ薬の組み合わせはウイルス複製を効果的に抑制することができるが、感染した個体は潜在的なＨＩＶ－１のリザーバを有する。薬を止めると、このリザーバ内のウイルスが再活性化し、感染を再燃させる。長寿命の細胞リザーバにおけるＨＩＶ－１の持続性は、依然として治癒への主要な障壁である。患者は、生涯抗ＨＩＶ薬を服用し続ける必要があり、これらの薬を服用することの長期的な副作用及び負担を考慮すると、これらの薬を減らすか止めることができるという強い動機がある。グローバルＴ細胞の活性化を誘発することなく潜在的なＨＩＶを再活性化する戦略が模索されており、これにより患者の免疫系がウイルスを根絶する可能性がある。ＨＤＡＣｉｓは、非臨床モデル及び初期のヒト研究において、これらの潜在的に感染した細胞を再活性化することが見出された。しかし、ＨＤＡＣｉｓには潜在的に感染した細胞を完全に取り除く能力がなく、潜在的なＨＩＶリザーバーに大きな影響を与えるには、この手法をＩＦＮ－ａｌｐｈａ２ａ等の免疫モジュレータと組み合わせる必要がある場合がある（Ｈａｋｒｅ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ ＨＩＶ ＡＩＤＳ ６；Ｒａｓｍｕｓｓｅｅｎｕ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｌａｎｃｅｔ ＨＩＶ １）。
理論に拘束されることなく、ＨＡＴ及び非酵素的アセチル化によるヒストン及び非ヒストンタンパク質のアセチル化の増加は、グローバルＴ細胞活性化を誘発することなく潜在的なＨＩＶを再活性化することにより、ＨＩＶ－１潜伏の減少又は根絶を刺激し得る。この再活性化により、ＨＩＶに感染した細胞が免疫系に可視化され、免疫応答（ＩＦＮ－ａｌｐｈａ２ａ等のネイティブプラス免疫モジュレータの追加）及び抗レトロウイルスカクテルは、感染した細胞を攻撃して排除することができる。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＨＩＶを治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるＨＩＶの治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるＨＩＶを治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物と治療有効量の免疫調節化合物との組み合わせを対象に投与することを含む、対象におけるＨＩＶを治療する方法を提供する。
免疫調節化合物には、ＩＦＮ－α２Ａ又は抗レトロウイルスカクテルが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物と治療有効量の抗ＨＩＶ剤との組み合わせを対象に投与することを含む、対象におけるＨＩＶを治療する方法を提供する。
抗ＨＩＶ剤には、アバカビル、エムトリシタビン、ラミブジン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ジドブジン、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピン、リルピビラリン、アタザナビル、ダルナビル、フォサンプレナビル、リトナビル、ドルテグラビル、ラルテグラビル、イバリズマブ、コビシスタット、アバカビル／ラミブジンの組合わせ、アバカビル／ドルテグラビル／ラミブジンの組合わせ、アバカビル／ラミブジン／ジドブジンの組合わせ、アタザナビル／コビシスタットの組合わせ、ビクテグラビル／エムトリシタビン／テノホビルアラフェン／テノホビルアラフェナミドの組合わせ、ドルテグラビル／リルピビリンの組合わせ、ドラビリン／ラミブジン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の組合わせ、エファビレンツ／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の組合わせ、エファビレンツ／ラミブジン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の組合わせ、コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の組合わせ、エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビルアラフェナミドの組合わせ、エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の組合わせ、エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸の組合わせ、エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシル／リトナビルの組合わせ又はそれらの任意の組合わせが含まれるが、これらに限定されない。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における潜在的ＨＩＶを再活性化する方法を提供する。本開示は、対象における潜在的ＨＩＶを再活性化するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における潜在的ＨＩＶを再活性化する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象においてグローバルＴ細胞活性化を誘導することなく潜在的ＨＩＶを再活性化する方法を提供する。本開示は、対象においてグローバルＴ細胞活性化を誘導することなく潜在的ＨＩＶを再活性化するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象においてグローバルＴ細胞活性化を誘導することなく潜在的ＨＩＶを再活性化する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
急性冠症候群（ＡＣＳ）は、不安定狭心症及び心筋梗塞（ＭＩ）を含む一群の症状であり、ＳＴ上昇が観察される場合と伴わない場合があり、主な原因はアテローム性動脈硬化症である。急性療法には、介入療法及び／又は医学的療法（抗血栓性、抗凝固性、抗虚血性、抗脂質性）が含まれる。ＡＣＳ後の二次予防治療には、ライフスタイルの変更、危険因子を制御するための治療、及び継続的な抗血栓療法が含まれる。ＳＯＣであっても、再梗塞、虚血性脳卒中、及び死亡の重大なリスクが残っている（ＡＣＳ後の最初の年で最大１８％）。
研究によると、ＨＤＡＣを介したアセチル化レベルは、高血圧、糖尿病性心筋症、冠状動脈疾患、不整脈、及び心不全等の心血管疾患に関連していることが示されている。更に、ＨＤＡＣはアテローム性動脈硬化症の進行と密接に関連しているとみられ、ＨＤＡＣ阻害剤はアテローム性動脈硬化症の進行を成功的に予防する。心不全のげっ歯類モデルにおける、ヒストン及び非ヒストンタンパク質のアセチル化を増加させる汎選択的ＨＤＡＣ阻害剤の肯定的効果が広く再検討されている。重要なことに、ＨＤＡＣ阻害は、大動脈狭窄のマウスで確立された心肥大及び収縮機能障害を退行させることができる。ウサギの虚血再灌流障害において、ＨＤＡＣｉの使用は、エネルギーを再供給し、炎症、酸化ストレス、及び線維症を軽減することにより、虚血中に心筋細胞を保護するのに役立つオートファジによる病理学的リモデリングの阻害によって、心臓組織及び機能を保護した（Ｇｒａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００８ ＦＡＳＥＢ Ｊ ２２；Ｌｙｕ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓ １０；ＭｃＬｅｎｄｏｎ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＰＮＡＳ；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌ Ｌｏｎｇ ２０１４）。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における急性冠症候群を治療する方法を提供する。本開示は、対象における急性冠症候群の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における急性冠症候群を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、急性冠症候群を有する対象における心臓細胞への損傷を低減する方法を提供する。本開示は、急性冠症候群を有する対象における心臓細胞への損傷を低減するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、急性冠症候群を有する対象における心臓細胞への損傷を低減する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象に治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象における虚血、炎症、線維性リモデリング又はそれらの任意の組み合わせによって与えられる損傷を低減する方法を提供する。本開示は、象において虚血、炎症、線維性リモデリング又はそれらの任意の組み合わせによって与えられる損傷を低減するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象において虚血、炎症、線維性リモデリング又はそれらの任意の組み合わせによって与えられる急性減少損傷を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示は、少なくとも１つの治療上有効な量での対象への投与に関するものである。
急性冠症候群には、限定されるものではないが、心臓発作、不安定狭心症、ＳＴ上昇型心筋梗塞、非ＳＴ上昇型心筋梗塞、又はそれらの任意の組合わせが含まれる。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における再梗塞を予防する方法を提供する。本開示は、対象における再梗塞を予防するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における再梗塞を予防する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における虚血性脳卒中を予防する方法を提供する。本開示は、対象における虚血性脳卒中の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における虚血性脳卒中を予防する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における心臓細胞の生存を増加させる方法を提供する。本開示は、対象における心臓細胞の生存を増加させるのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における心臓細胞の生存を増加させるための薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、対象における少なくとも１つの治療上有効な量での投与のためのものである。
心臓細胞の生存の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％でありうる。又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％の心臓細胞の生存の増加であり得る。
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）は稀な疾患であるが、壊滅的な疾患であり、血管収縮及び肺血管のリモデリングにより、通常は低い肺動脈圧が上昇する。これにより、心臓の右側の作業負荷が増加し、右心肥大、線維症、及び最終的には心不全を引き起こす。
ＰＡＨの管理に使用される介入は、血管拡張及び抗増殖経路を強化することを目的として、伝統的に血管系を対象としている。これらには、プロスタサイクリン類似体及び一酸化窒素（ＮＯ）が含まれる（Ｃｈｅｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｇｌｏｂ Ｃａｒｄｉｏｌ Ｓｃｉ Ｐｒａｃｔ ２）。
現在、ＰＡＨにおける代謝の再プログラミングは、肺血管疾患の病因の主な原因として認識されている（Ａｓｓａｄ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｃｕｒｒ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ Ｒｅｐ １７；Ｆｅｓｓｅｌ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｐｕｌｍ Ｃｉｒｃ ２）。ＰＡＨの肺血管系は、低酸素誘導因子１－α（ＨＩＦ－１α）の正常酸素活性化を示し、正常な酸素の利用可能性にもかかわらず「疑似低酸素」環境を作り出す（Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １３１）。ＨＩＦ－１α活性化の結果の１つは、ＰＡＨの発症において説明されている好気性解糖への代謝シフト（「ワールブルク効果」）である（Ｒｅｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｄ Ｂｉｏｌ）。以前の研究では、ＨＩＦ－１αが、低酸素性肺高血圧症の発症に関与する１００を超える遺伝子を活性化すること（Ｔｕｄｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １８５；Ｓｈｉｍｏｄａ ｅｔ ａｌ．、２００１ Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８１）、具体的には、グルコーストランスポータ（ＧＬＵＴ１及びＧＬＵＴ３）及びピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ１及び４（ＰＤＫ１及びＰＤＫ４）の上方制御は、ピルベートデヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）活性の阻害を促進し、プレブス回路へのピルベートの侵入を阻害する（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ３）。これらの重要な変化は、グルコース摂取の増加及びミトコンドリアへのグルコース流入の減少を誘発する。結果として、ＴＣＡ回路の活性が減少し、ＴＣＡ回路の中間体を補充するアナプレロティック経路の活動が増加する（Ｆｅｓｓｅｌ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｐｕｌｍ Ｃｉｒｃ ２）。脂質代謝もＰＡＨ進行の特徴の１つとして強調されている。マロニルコエンザイムＡデカルボキシラーゼ（ＭＣＤ）の不在による脂肪酸酸化の阻害は、グルコース酸化を促進し、臨床的に使用され、ＭＣＤの欠如を模倣する解糖及び代謝モジュレーターへの代謝シフトを防ぎ、低酸素又はモノクロタリンによって誘発されるＰＡＨを逆転させることができることが実証された（Ｓｕｔｅｎｄｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２；Ｇｕａｒｎｉｅｒｉ ｅｔ ａｌ．、１９８８ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３７）。ＰＰＡＲγアゴニストは、ＰＡＨ動物モデルに関する最近の研究でも、肺高血圧症を逆転させ、脂肪酸酸化を介して右心不全を予防することが示され（ＬｅｇｃｈｅｎＫｏ ｅｔ ａｌ。、２０１８ Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ １９）、ＰＰＡＲβ／δアゴニストは、低酸素症による肺高血圧症において、右心を保護し、血管リモデリングに影響を与えることなく右心肥大及び心不全を軽減することが示された（Ｋｏｊｏｎａｚａｒｏｖ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｐｕｌｍ Ｃｉｒｃ ３）。
本開示は、対象に治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象における肺動脈性高血圧、血管収縮及び／又は右心肥大を軽減する方法を提供する。本開示は、対象における肺動脈性高血圧、血管収縮及び／又は右心肥大を軽減するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における肺動脈性高血圧、血管収縮及び／又は右心肥大を軽減する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の進行型であり、組織学的には、炎症及び肝細胞のバルーニングを伴う肝脂肪（脂肪症）の存在によって定義される。脂肪の導入又は合成がその導出又は分解を超える場合の肝細胞内の脂肪の蓄積である。ＮＡＳＨは進行性疾患であり、更なる肝障害、進行性線維症、肝硬変、及び肝細胞癌を引き起こす可能性がある。免疫メディエーター及び炎症の活性化、線維形成と線維素溶解を介したマトリックスリモデリングを伴う肝細胞の損傷／死、血管形成、肝前駆細胞の動員等の一連のイベントがこれらの脂肪毒性肝細胞で発生する。更に、ミトコンドリア機能障害は、不好適な脂肪酸酸化、酸化ストレス、エネルギー産生の障害、並びに肝臓のグリコーゲン及び脂質代謝等の代謝経路の再プログラミング等の進行する疾患の重要な要素であるとみられる（Ｋｏｙａｍａ ａｎｄ Ｂｒｅｎｎｅｒ、２０１７ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２７；Ｍａｃｈａｄｏ ａｎｄ Ｄｉｅｈｌ、２０１６ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １５０；Ｆａｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ １０６１；Ｍａｒｒａ ａｎｄ Ｓｖｅｇｌｉａｔｉ－Ｂａｒｏｎｉ、２０１８ Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ ６８；ｄ’Ａｖｉｇｎｏｎ ２０１８ ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ３）。ＮＡＳＨの承認された治療法はないが、治療標的としてこれらの経路のメディエータを調節することにますます焦点が当てられている。
ＮＡＳＨの中心的な特徴は、肝細胞内の脂質の異常な調節である。脂質生成の増加、脂肪酸酸化の障害、及び生物学的に活性な脂肪酸シグナル伝達分子の生成は、肝細胞の代謝及び酸化ストレスを含む脂肪毒性を導くＮＡＳＨ病因の因子であり、トリグリセリドの合成及び沈着の増加を導く。カルニチン－パルミトイルトランスフェラーゼを阻害するマロニルＣｏＡの増加は、脂肪酸の酸化を阻害した。脂肪性肝炎の予防におけるベータ酸化及びケトン生成の重要な役割は、ミトコンドリアの３－ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡシンターゼ（ＨＭＧＣＳ２）欠損症のマウスモデルによって更に実証される。高脂肪食を与えると、これらのマウスはＣｏＡ隔離によって引き起こされるクレブス回路の欠陥と糖新生に罹患し、重度の肝細胞損傷及び炎症を発症する。糖新生及びクレブス回路は、ＣｏＡ前駆体であるパントテン酸及びシステインの補給により正常化される（Ｃｏｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＦＡＳＥＢ Ｊ ２８）。これは、ＮＡＦＬＤにおけるＣｏＡエネルギー恒常性の役割を示している。
本開示は、本開示の少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における非アルコール性脂肪性肝炎を治療する方法を提供する。本開示は、対象に本開示の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む、対象における非アルコール性脂肪性肝炎を予防する方法を提供する。
本開示は、対象における非アルコール性脂肪性肝炎の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における非アルコール性脂肪性肝炎の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象における非アルコール性脂肪性肝炎を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における非アルコール性脂肪性肝炎を予防する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における非アルコール性脂肪性肝疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における非アルコール性脂肪性肝疾患を予防する方法を提供する。
本開示は、対象における非アルコール性脂肪性肝疾患の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における非アルコール性脂肪性肝疾患の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象における非アルコール性脂肪性肝疾患の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における非アルコール性脂肪性肝疾患の予防する薬物のの製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
急性腎障害（ＡＫＩ）は潜在的に致命的な状態であり、腎機能の置換以外の治療法はない。ＡＫＩの主な原因には、炎症を引き起こす虚血、低酸素症又は腎毒性、活性酸素種の上昇、代謝の低下、それに続く腎血流量の減少に通常関連するＧＦＲの急速な低下が含まれる。腎障害の根底にある基礎は、一過性の低酸素症から内因性腎不全への転換を引き起こす可能性がある、代謝的に活性なネフロンセグメントのエネルギー障害であるようにみられる（Ｂａｓｉｌｅ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｃｏｍｐｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２、Ｍａｋｒｉｓ ａｎｄ Ｓｐａｎｏｕ，２０１６ Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｒｅｖ ３７；Ｒａｌｔｏ ａｎｄ Ｐａｒｉｋｈ，２０１６ Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ ３６；Ｐａｎ ａｎｄ Ｓｈｅｉｋｈ－Ｈａｍａｄ、２０１９ Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ａｒｃｈ ７）。ミトコンドリアの健康及び生合成の回復は、ＡＫＩ薬開発の有望な治療標的となっている（Ｉｓｈｉｍｏｔｏ ａｎｄ Ｉｎａｇｉ、２０１６ Ｎｅｐｈｒ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌ ３１）。
翻訳後のヒストン修飾は、遺伝子発現及び腎障害の調節にも関与している。ヒストンのクロトニル化は翻訳後修飾であり、生理学的に重要であり、ヒストンのアセチル化とは機能的に異なるか、又は重複している。ヒストンのクロトニル化は、幅広い生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たしており、疾患の病因に決定的に関与している可能性がある。ヒストンクロトニル化の濃縮は、ＡＫＩ腎臓組織において、ミトコンドリア生合成調節因子ＰＧＣ－１α及びサーチュイン－３デクロトニラーゼをコードする遺伝子で観察される。クロトネートの添加は、ＰＧＣ－１α及びサーチュイン－３の発現を増加させ、培養尿細管細胞及び健康な腎臓におけるＣＣＬ２の発現を減少させる。クロトネートの全身投与は実験的ＡＫＩから保護され、腎機能の低下、腎ＰＧＣ－１α及びサーチュイン－３レベルの低下、並びにＣＣＬ２発現の増加を妨げる。ヒストンクロトニル化の増加はＡＫＩに有益な効果をもたらし、病状におけるヒストンクロトニル化の治療的操作の強力なｉｎ ｖｉｖｏ可能性を示す（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｐｈｒｏｌ １５；Ｒｕｉｚ－Ａｎｄｒｅｓ ｅｔ ａｌ．、１０６ Ｄｉｓ Ｍｏｄｅｌ Ｍｅｃｈ ２０１６ ９；Ｍｏｒｇａｄｏ－Ｐａｓｃｕａｌ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｍｅｄｉａｔ Ｉｎｆｌａｍｍａｔ ２０１８）。
使用方法－翻訳後修飾
アセチルＣｏＡのアセチル基がポリペプチド鎖の特定の部位に転移するタンパク質のアセチル化は、細胞が内部及び外部の摂動に特異的かつ迅速に反応することを可能にする重要な翻訳後修飾である。アセチルＣｏＡを介したタンパク質のアセチル化は、その触媒活性、他の分子（他のタンパク質を含む）と相互作用する能力、細胞内局在、及び／又はその安定性に影響を与えることにより、特定のタンパク質の機能プロファイルを変更することができる。アセチル化及び脱アセチル化は、核、細胞質、ミトコンドリア内のヒストンと非ヒストンタンパク質で、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）、リジンアセチルトランスフェラーゼ（ＫＡＴ）、及び非酵素的アセチル化の間の複雑な相互作用によって起こる。同定された１８の哺乳類ＨＤＡＣは４つのクラスに分類され、クラスＩ、ＩＩ、及びＩＶは主に核及び細胞質に分布し、クラスＩＩＩ（サーチュイン）は更にミトコンドリアに存在する。ヒストンのアセチル化及び脱アセチル化は、染色体のアッセンブリ、遺伝子の転写、及び翻訳後修飾を調節することができる。アセチル化は、ほとんど常に転写の活性化と関連している。いずれかのＨＤＡＣの基質である多くの非ヒストンタンパク質が同定されており、これらの基質には、細胞増殖、細胞移動、及び細胞死において調節的役割を果たすタンパク質が含まれている。
ヒストン又はタンパク質のアセチル化及び／又はアシル化又は破壊又は異常なアセチルトランスフェラーゼ及び／又はアシルトランスフェラーゼ活性の調節不全は、ミトコンドリア疾患、代謝症候群及び他の代謝性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、神経精神病、癌等を含む多くのヒト疾患と相関している（ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ ａｎｄ Ｍａｒｍｏｒｓｔｅｉｎ、２０１６ ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １１；Ｃａｒｒｉｃｏ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２７；Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｊ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓ ２６；Ｃｈｏｕｎｄｒａｙ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｎａｔ ｒｅｖ ｍｏｌ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌ １５；Ｒｏｎｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌ Ｎｅｕｒｏｓｃ １２；Ｓｅｒｒａｎｏ、２０１８ Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ １５５；Ｄｏｍａｎｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５；Ｄｒａｚｉｃ ｅｔ ａｌ．、２０１６ ＢＢＡ １８６４；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇ；ｄｅ Ｃｏｎｔｉ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １５）。
Ｏ－結合型β－Ｎ－アセチルグルコサミン（Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ）の添加は、正常な肝生理学の根底にあるもう１つの重要な翻訳後調節メカニズムであり、代謝性疾患及び炎症、具体的には肝線維症、慢性肝疾患に関与している。この翻訳後修飾は、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴ）及びＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（ＯＧＡ）によって制御される。肝臓特異的ＯＧＴノックアウトマウスは肝腫大、バルーニング変性、及び肝臓線維症を発症し、ＯＧＣの発現はネクロトーシス及び肝線維症を抑制することが実証された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１９ ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ４）。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるタンパク質の翻訳後修飾を増加させる方法を提供する。
タンパク質の翻訳後修飾増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％のタンパク質の翻訳後修飾の増加であり得る。
タンパク質の翻訳後修飾には、アセチル化、Ｎ末端アセチル化、リジンアセチル化、アシル化、Ｏ－アシル化、Ｎ－アシル化、Ｓ－アシル化、ミリストイル化、パルミトイル化、イソプレニル化、プレニル化、ファルネシル化ゲラニルゲラニラチオン、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー形成、リポイル化、フラビン部分（ＦＭＮ又はＦＡＤ）付着、ヘムＣ付着、ホスホパンテテイニル化、レチニリデンシフ塩基形成、ジフタミド形成、エタノールアミンホスホグリセロール付着、ヒプシン形成、ベータ－リジン付加、ホルミル化、アルキル化、メチル化、アミド化Ｃ末端アミド結合形成、アミノ酸付加、アルギニル化、ポリグルタミル化、ポリグリシル化、ブチリル化、ガンマカルボキシル化、グリコシル化、ポリシアル化、マロニル化、ヒドロキシル化、ヨウ素化、ヌクレオチド付加、リン酸エステル形成、ホスホルアミデート形成、リン酸化、アデニリル化、ウリジル化、プロピオニル化、ピログルタミン酸形成、Ｓ－グルタチオン化、Ｓ－ニトロシル化、Ｓ－スルフェニル化（Ｓ－スルフェニル化）、Ｓ－スルフィニル化、Ｓ－スルホニル化、スクシニル化、硫酸化、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ付加又はそれらの任意の組み合わせが含まれるがこれだけに限定されない。いくつかの好ましい態様では、タンパク質の翻訳後修飾には、ヒストンのアセチル化、チューブリンのアセチル化、又はそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。タンパク質の翻訳後修飾には、限定されるものではないが、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、クロトニル基、マロニル基、スクシニル基、グルタリル基、ミリストイル基又はそれらの任意の組み合わせ等のアシル基によるリジンの修飾も含まれるが、これらに限定されない。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象におけるタンパク質のアセチル化を増加させる方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象におけるヒストンのアセチル化を増加させる方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象におけるチューブリンのアセチル化を増加させる方法を提供する。
アセチル化の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％、又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％のアセチル化の増加であり得る。
アセチル化の増加は、少なくとも１つのＨＡＴによるアセチル化の増加であり得る。アセチル化の増加は、非酵素的アセチル化機序によるアセチル化の増加であり得る。
ヒストンのアセチル化には、限定されるものではないが、Ｈ２Ａのリジン５、Ｈ２Ａのリジン９、Ｈ２Ｂのリジン２、Ｈ２Ｂのリジン５、Ｈ２Ｂのリジン１２、Ｈ２Ｂのリジン１５、Ｈ２Ｂのリジン２０、Ｈ３のリジン９、Ｈ３のリジン１４、Ｈ３のリジン１８、Ｈ３のリジン２３、Ｈ３のリジン２７、Ｈ３のリジン３６、Ｈ３のリジン５６、Ｈ４のリジン５、Ｈ４のリジン８、Ｈ４のリジン１２、Ｈ４のリジン１６又はそれらの任意の組み合わせが含まれる。チューブリンのアセチル化には、限定されるものではないが、α－チューブリンのリジン４０でのアセチル化が含まれる。
いくつかの態様では、疾患は、翻訳後修飾の減少（例えば、限定されるものではないが、低アセチル化）を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。本開示は、本開示の少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、低減した翻訳後修飾を、約５％、又は約１０％、又は約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約４０％、又は約４５％、又は約５０％、又は約５５％、又は約６０％、又は約６５％、又は約７０％、又は約７５％、又は約８０％、又は約８５％、又は９０％、又は約９５％、又は約１００％まで正常に戻す方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本開示の少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、低アセチル化状態からタンパク質のアセチル化を回復する方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象におけるタンパク質のクロトニル化を増加させる方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象におけるヒストンのクロトニル化を増加させる方法を提供する。
クロトニル化の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％、又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％のクロトニル化の増加であり得る。
心不全及び虚血再灌流障害の複数の心臓モデルにおいて、ヒストン及び非ヒストンタンパク質のアセチル化を増加させるＨＤＡＣｉｓの使用は、エネルギー補給によって、並びに炎症、酸化ストレス及び線維症を減らすことによって、虚血中に心筋細胞を保護するのに役立つオートファジーによる病理学的リモデリングの阻害によって心臓組織及び機能を保護した。大腸炎又は慢性小腸炎症のマウスモデルでは、ＨＤＡＣｉｓは、転写因子のアセチル化、単核アポトーシスの増加、炎症性サイトカイン放出の減少、並びに制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の数及び活性の増加によって、炎症及び組織損傷を軽減することが見出された。Ｔｒｅｇｓは、免疫寛容を強化する核として作用し、腸の恒常性を維持し、組織の修復に関与するようにも作用する。ＮＡＳＨを治療するためのＩｍｍｕｒｏｎの経口ＩＭＭ－１２４Ｅアプローチは、Ｔｒｅｇの刺激に焦点を合わせている。ＨＤＡＣ阻害は、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの局所分泌を抑制し、また炎症細胞の動員及び蓄積を抑制することにより、デキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸炎マウスモデルにおける炎症性変化を軽減することが見出された。
使用方法－神経疾患及び神経障害
増加する証拠は、代謝の変化が、神経変性疾患の開始及び進行に強く影響することを示唆している。したがって、脳の老化は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症（Ｐｒｏｃａｃｃｉｎｉ ｅｔ ａｌ．、２０１６．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ６５）、筋栄養性側方硬化症（ＡＬＳ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、糖尿病性網膜症（Ａｂｃｏｕｗｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １３１１）及びその他多数のような神経変性疾患の発症を導く代謝的、形態学的及び神経生理学的変化を伴う。これらの障害のそれぞれは、エネルギー代謝の障害及び／又は脳血管系の有害な変化を伴うため、ニューロンへのエネルギー利用可能性の低下は、神経変性プロセスを発症する脳の脆弱性の増加に寄与する可能性がある（Ｃａｍａｎｄｏｌａ ａｎｄ Ｍａｔｔｓｏｎ、２０１７．ＥＭＢＯ Ｊ ３６）。ミトコンドリアの健康及び機能の障害、エネルギー産生の障害、ミトコンドリア膜電位の低下、並びにミトコンドリア生合成の低下（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１９ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｓｃ Ｔｈｅｒａｐ ２５；Ｊｏｈｒｉ ａｎｄ Ｂｅａｌ、２０１２ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３４２；Ｈｒｏｕｄｏｖａ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓ Ｉｎｔ、Ｆｒａｎｃｏ－Ｉｂｏｒｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ ９５）、ＲＯＳ産生の上昇、グルタチオン合成の障害、ＧＳＨ／ＧＳＳＧ比の低下等の還元酸化（レドックス）エネルギー恒常性の変化（Ｃｅｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ；Ａｏｙａｍａ ａｎｄ Ｎａｋａｋｉ、２０１３ Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ １４；Ｒａｎｉ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｌ ８）、脳乳酸塩の上昇（Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．、２０１０ ＰＮＡＳ １０７）及びエピジェネティック遺伝子とタンパク質の調節の変化（Ｐｏｕｌｏｓｅ ａｎｄ Ｒａｊｕ、２０１５ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １８５２、Ｒｏｎｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １２；Ｓｅｒｒａｎｏ、２０１８ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ １５５）は、代謝変化及び疾患病理の主要な推進力として認識されている。
最近、ますます多くの研究が、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストの抗炎症活性を示しており、いくつかの病理学的例では、サイトカイン及びケモカインを含む炎症誘発性遺伝子の産生を減少させることができた（Ｋｌｏｔｚ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７８；Ｐａｓｃｕａｌ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｎａｔｕｒｅ ２００５；Ｓｔｒａｕｓ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２８）。これらの観察に基づいて、ＰＰＡＲアゴニストの治療効果は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）等の神経炎症過程を特徴とする慢性神経変性疾患でも最近研究されており、これにはミトコンドリア機能を改善することを含む（Ｑｉ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ８；Ｃｏｒｏｎａ ａｎｄ Ｄｕｃｈｅｎ ２０１６ Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ １００）。様々な神経変性疾患の動物モデルでは、ＰＰＡＲアゴニストが病状の発現を軽減するのに有効であることが証明され、この効果は炎症誘発性メディエータの産生を減少させる能力に起因しており（Ｄｒｅｗ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ ４９；Ｄｅｐｌａｎｑｕｅ、２００４ Ｔｈｅｒａｐｙ ５９）、これらの疾患には多発性硬化症（Ｂｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ １２）、パーキンソン病（Ｈｉｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ．、２００３ Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ、Ｄｅｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００４ Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ８８）、アルツハイマー病（Ｓａｓｔｒｅ ｅｔ ａｌ．、２００６ ＰＮＡＳ １０３；Ｈｅｎｅｋａ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｎｅｕｒｏｌ ３；Ｃｏｍｂｓ ｅｔ ａｌ．、２０００ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０；Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．、２００３ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ）、ＡＬＳ（Ｋｉｅａｉ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ １９１；Ｓｃｈｕｔｚ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２５）及び脳卒中（Ｓｈｉｍａｚｕ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｓｔｒｏｋｅ ３６；Ｓｕｎｄａｒａｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３０；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２２）を含む。
オリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）は、オリゴデンドロサイト前駆細胞、ＮＧ２－グリア又はポリデンドロサイトとしても知られ、ＣＮＳのグリア細胞のサブタイプであり、オリゴデンドロサイトの前駆細胞であり、ニューロン及び星状細胞に分化する可能性がある。ＯＰＣの喪失又は欠如、及びその結果としての分化したオリゴデンドロサイトの欠如は、髄鞘形成の喪失及びその後の神経機能の障害に関連し、多くの神経及び神経変性疾患で観察されており（Ｏｈｔｏｍｏ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ １９；Ｅｔｔｌｅ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ５３；Ａｌｅｘａｎｄｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１８ Ｄｉａｌｏｇｕｅｓ ｉｎ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０；Ｇｒｅｇａｔｈ ａｎｄ Ｌｕ、２０１８ ＦＥＢＳ ｌｅｔｔ ５９２；Ａｈｍｅｄ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ ２３）、様々な神経学的及び神経変性疾患を治療するための有望な結果を伴うＯＰＣ刺激及び／又は移植による、再ミエリン化への手法が行われている（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １３；Ｄｕｌａｍｅａ、２０１７ Ｎｅｕｒａｌ Ｒｅｇｅｎ Ｒｅｓ １２；Ｂａａｋｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １２；Ｄｅ Ｌａ Ｆｕｅｎｔｅ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ２０；Ｌｉ ａｎｄ Ｌｉ、２０１７ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｒｅｇｅｎ Ｒｅｓ １２）。
新たな証拠により、ＨＩＦ－１αの活性及びその下流遺伝子（ＶＥＧＦ及びエリスロポエチン等）の発現が、様々な神経変性疾患で変化していることが明らかになった。同時に、実験的及び臨床的証拠は、ＨＩＦ－１αの調節が神経変性疾患の細胞及び組織の損傷を改善する可能性があることを示し、神経変性疾患の潜在的な薬用標的としてのＨＩＦ－１αが調査され、虚血性脳卒中、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）における有望な結果が模索された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８）。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における神経変性疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象における神経変性疾患の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象における神経変性疾患の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の前駆体の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における神経変性疾患を予防する方法を提供する。本開示は、対象における神経変性疾患の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における神経変性疾患の予防用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の前駆体の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
神経変性疾患には、限定されるものではないが、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、パーキンソン病関連障害、プリオン病、運動ニューロン病、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調（様々な特徴を持つ複数の型）、脊髄筋萎縮症、筋萎縮性側頭型認知症、硬化症（ＡＬＳ）、バッテン病、好銀性穀物病、タウパシー、ピック病、１７染色体に関連するパーキンソン病を伴うＦＴＤ（ＦＴＤＰ－１７）、特徴的な組織学を欠く認知症、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、皮質基底変性、多系統萎縮、運動失調、家族性英国認知症、リューイ体を伴う認知症（ＤＬＢ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、前頭側頭型認知症、原発性進行性失語症、及び意味性認知症、副腎白質ジストロフィー、コーパスカロサムの無形成、アイカルディ症候群、アレクサンダー病、アルパー病、毛細血管拡張性運動失調症、バース症候群、ベルの麻痺、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、ＣＡＤＡＳＩＬ、Ｃアナバン病、小脳変性症、頸椎症、シャルコット－マリー－歯病、コカイン症候群、クロイツフェルト－ヤコブ病、脱髄性疾患、糖尿病性ニューロパチー、てんかん、ファブリーズ病、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、前頭側頭葉変性症、ゲルストマンシャインカー症候群（ＧＳＳ）、グロス咽頭神経痛、ギラン－バール症候群、遺伝性筋萎縮症、無脊椎動物円板症候群、ケネディ病、クラッベ病、リー病、レッシュ－ナイハン症候群、マチャド－ジョセフ病（脊髄小脳性運動失調３型）、メンケス病ミトコンドリア筋障害及びＮＩＮＤＳ結腸頭蓋、多発性硬化症、筋ジストロフィー、重力筋無力症、神経ボレリア症、ニーマンピック病、パーキンソンプラス病、ペリザエウス－メルツバッハー病、末梢神経障害、光受容体変性疾患、神経叢障害、原発性側方麻痺、進行性筋萎縮症、予防、偽球麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、若年型神経セロイドリポフスチノーシス（バッテン病としても知られる）、スティール－リチャードソン－オルスゼフスキー病、悪性貧血に続発する亜急性連合性脊髄変性症、脊髄癆、胸郭出口症候群、三叉神経痛神経痛、湿性又は乾性の黄斑変性症が含まれる。
アルツハイマー病（ＡＤ）は不可逆的で進行性の脳障害であり、記憶力及び思考力を徐々に破壊し、認知症を導く。脳への損傷は、記憶及びその他の認知問題が現れる１０年以上前に始まる。細胞外アミロイド－β（Ａβ）プラークを形成するタンパク質の異常な沈着及び神経原線維変化タンパク質型の変性もつれ等の毒性変化は、最初は記憶の形成に不可欠な脳の一部分である海馬で発生する。ＡＤの最終段階までに、損傷が広範囲になり、脳全体が大幅に縮小する。Ａβの蓄積が、神経原線維変化の形成、シナプスの喪失を含むＡＤ関連の病因の主要な推進力であると主張する「アミロイド仮説」は、神経細胞死はこの疾患の根本原因の主要な考えとして残っている。アミロイド仮説には、Ａβペプチドが神経毒性を持っているという仮説があり、老人斑の周りに集まった活性化ミクログリアによって主に産生されるＡＤ脳におけるサイトカイン等の炎症誘発性分子が原因であるという仮説がある（Ｂａｍｂｅｒｇｅｒ ２００１）。増大する証拠は、ミトコンドリア機能障害がＡＤの進行中の初期の事象であり、この疾患の病因に関連する重要な細胞内機序の１つであることを示している。Ａβはシナプス及びシナプスミトコンドリアに蓄積し、ＡＤニューロンにおける異常なミトコンドリアダイナミクス及びシナプス変性を導く。しかし、Ａβがこれらの推定上の毒性作用をニューロンに及ぼす正確な機序は依然として不明である。
ＦＤＡ承認のコリンエステラーゼ阻害薬はシナプスアセチルコリンを直接増加させるが、ＦＤＡ承認のＮａｍｅｎｄａはＮＭＤＡ拮抗薬である。これらの薬物は別々に組み合わせて使用され、症状を軽減するのに役立つ可能性があるが、根底にある疾患のプロセスを変えることはなく、一部の患者にのみ有効であり、通常は限られた時間に対してのみ効果がある。
欠陥のあるコリン作動性経路はＡＤの根本的な原因ではない可能性があるが、それらは疾患の症状に主要な役割を果たしており、疾患の初期段階における変化が観察されている。脳のニューロンは、神経伝達物質の機能をサポートするために、静止細胞よりもはるかに高いグルコースの供給を必要とする。グルコース由来のピルベートは、ピルベートデヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＨＣ）反応を介して、全ての脳細胞におけるアセチルＣｏＡの主要な供給源である。ＰＤＨＣ活性の低下及びＴＣＡ回路の他の酵素（例：α－ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体（ＫＧＤＨＣ））は、アセチルＣｏＡ合成の抑制をもたらすＡＤ脳の死後研究で報告されている。これは、ＴＣＡ回路を介して代謝フラックスを減衰させ、アセチルコリン合成、ヒストン及び非ヒストンアセチル化、並びに遺伝子発現に直接影響を与える可能性のあるニューロンによる、エネルギー不足、ＡＴＰ生成の減少、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ恒常性の破壊、様々は合成アセチル化反応の阻害をもたらす。
ヒストンのアセチル化を含むエピジェネティック機序も、ＡＤの病理に関与している可能性がある。げっ歯類における証拠は、ヒストンのアセチル化が学習及び記憶障害の救済において役割を果たすことを示している。研究によると、ヒストンのアセチル化は、ＡＤ等の様々な神経変性疾患で減少することが示されている。ＡＤ動物モデルでは、ＨＤＡＣｉｓは、神経幹細胞の産生及びシナプスの発達を促進し、トランスジェニックＡＤマウスの海馬神経成長因子を増加させることにより、学習及び記憶障害における改善を示すことで、認知の改善と相関する、ある程度の見込みを示している。更に、ＨＤＡＣｉｓはＡβのレベルを低下させ、学習及び記憶を改善し、ＡＤマウスの臨床症状を改善することが示されている。別のＨＤＡＣ阻害剤は、ミクログリアを介した神経炎症を阻害することにより、Ａβ神経毒性の抑制を示した。
ミトコンドリアは細胞のエネルギー生成システムであり、その全てが多くの正常な細胞機能に燃料を供給するために必要であり、外部環境の有害な炎症及び酸化ストレスから細胞を保護するためにも必要であり、劣化した細胞において、形成される有毒な副産物を除去するために必要である。ミトコンドリアはまた、ｐｒｏＩＬ－１β及びｐｒｏＩＬ－１８プロセシングが発生する多タンパク質複合体であるインフラマソームの活性化を通じて、細胞の炎症誘発性応答を調節している。インフラマソームは、Ａβと不活性なＩＬ－１βの炎症性凝集体を検出し、カスパーゼ－１（Ｃａｓｐ－１）を分泌して、ＩＬ－１βを活性化することで応答する（Ｓａｃｏ ｅｔ ａｌ．、２０１４）。インフラマソームの活性化はＡＤの病因おいて重要であり（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．、２０１４）、ミトコンドリアＲＯＳ（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．、２０１１）、ミトコンドリア由来のダメージ関連分子パターン（ｍｔＤＡＭＰ）、例えば、酸化されたミトコンドリアＤＮＡ（Ｓｈｉｍａｄａ ｅｔ ａｌ．、２０１２；Ｗｉｌｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．、２０１５）、及びミトコンドリア内膜からミトコンドリア外膜へのカルジオリピンの移行（Ｉｙｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１３）等のミトコンドリア機能障害に関連することが提案されている。更に、様々な濃度の細胞外ＡＴＰは、炎症誘発性又は抗炎症性サイトカインを発現することにより、ミクログリアを活性化し、神経保護又は神経毒性効果を誘発することができる（Ｉｎｏｕｅ、２００２；Ｄａｖａｌｏｓ ｅｔ ａｌ．、２００５）。細胞株、遺伝的げっ歯類モデル、及びヒトにおけるいくつかの研究は、レドックス制御が、ＡＤ病因の統合メカニズムとして機能する可能性がある脳内のエネルギー代謝、レドックス制御、及び神経炎症反応の間の双方向リンクとして機能する可能性があることを示している（Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．、２０１６）。ＮＬＲＰ３インフラマソームの小分子阻害剤がＡＤの動物モデルにおけるＡＤの病状を改善することが報告されている（Ｄｅｍｐｓｅｙ ｅｔ ａｌ．、２０１７；Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．、２０１７）。更に、炎症を標的とする経口活性で脳浸透性の神経栄養薬であるＣＡＤ－３１は、ＡＤの遺伝子マウスモデルにおいてシナプス喪失を減らし、認知能力を正常化し、脳の生体エネルギーを高めることが示されている（Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．、２０１７）。
更に、Ａβプラークは小胞体（ＥＲ）のＣａ２＋イオン貯蔵を枯渇させ、細胞質ゾルのＣａ２＋過負荷を引き起こし、内因性グルタチオン（ＧＳＨ）レベル及び活性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積を減少させることが見出された（Ｆｅｒｒｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．２００９ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ ３０）。ＲＯＳの過剰産生は、ＡＤにおけるＡβペプチドの蓄積及び沈着に重要な役割を果たすと考えられているため、ＲＯＳによって誘発される酸化ストレスは、ＡＤの病因における重要な寄与因子の１つである（Ｂｏｎｄａ ｅｔ ａｌ．２０１０ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４８３）。ミトコンドリアＲＯＳの重要な役割は、ＡＤのトランスジェニックマウスモデルにおける認知機能低下、Ａβペプチド蓄積、ミクログリア炎症、及びシナプス喪失を防ぐ抗酸化剤で得られた結果によって確実にされ（ＭｃＭａｎｕｓ ｅｔ ａｌ．２０１１ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３１）、ＡＤのトランスジェニックエレガンス線虫モデルの寿命を延ばし、健康を改善した（Ｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７１）。複合体ＩＶ活性の低下は、ＡＤ患者の海馬及び血小板のミトコンドリア並びにＡＤサイブリッド細胞で実証されている（Ｓｈｅｅｈａｎ ｅｔ ａｌ．１９９７ Ｊ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １７；Ｄｕ ｅｔ ａｌ．２０１０ ＰＮＡＳ １０７）。Ａβペプチドの凝集は、プラーク病理の発症前に酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、及びエネルギー障害を引き起こし（Ｃａｓｐｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００５ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ １９）、複合体Ｉ及びＩＶの阻害を介してニューロン及び星状細胞のミトコンドリア呼吸を低下させることができ、したがって、ＲＯＳ産生を引き起こす（Ｃａｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｊ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ８０）。ＡＤの潜在的な治療のために、ＲＯＳ及びミトコンドリアの健康を標的にすることで、多くのの有望な手法が実証されている（Ｈｒｏｕｄｏｖａ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓ Ｉｎｔ）。
最近、酸化的リン酸化システムに入る基質の不足及び電子伝達系複合体の機能障害の両方が、ＡＤ患者の無傷の血小板で観察される呼吸の減少の原因であることが示され（Ｆｉｓａｒ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓａｒｃｈ １３）、細胞ＮＡＤ＋レベル及びＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ恒常性を増加及び回復させるための、ＮＡＤ＋前駆体ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）のＮＡＤ＋補充は、脳エネルギー代謝障害を伴う脳のＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ比が減少したＡＤの３ｘＴｇＡＤ／Ｐｏｌβ＋／－マウスモデルにおいて肯定的効果があり、ＮＲ治療によって正常化されることが示された。ＮＲで治療したマウスは、ｐＴａｕの病状の減少、ＤＮＡ損傷の減少、神経炎症の減少、並びに海馬ニューロンのアポトーシス及び脳内のＳＩＲＴ３の活性の増加も示した（Ｈｏｕ ｅｔ ａｌ．２０１７ ＰＮＡＳ １１５）。
解糖の天然副産物である乳酸は、ミトコンドリア機能の障害、高エネルギー需要、及び低酸素利用可能性に応じて過剰なレベルで産生される。アルツハイマー病のβ－アミロイドペプチド（Ａβ）の産生に関与する酵素であるＢＡＣＥ１は、より低いｐＨで最適に機能する。調査結果は、乳酸レベルの持続的な上昇が、ＥＲシャペロンタンパク質とのＡＰＰ相互作用の強化及びアミロイドペプチド及びＡＰＰ凝集体の生成の増加につながる異常なＡＰＰ処理を通じて、アルツハイマー病に関連するアミロイド形成の危険因子である可能性があることを示唆している（Ｘｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１０ ＰｌＬｏＳ Ｏｎｅ ５）。
血清メチルマロン酸、ホモシステインの上昇、及びコバラミン（ビタミンＢ１２）の欠乏もアルツハイマー病と強く相関しており、これに対処することが治療戦略として提案された（Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．、１９９３ Ａｃｔ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ ８７；Ｓｅｒｏｔ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈ ７６）。
ＰＰＡＲγアゴニストは、主に末梢インスリン感受性を増加させることによって脂質及びグルコースの代謝の両方を改善し、これは糖尿病の病態生理によってもたらされる代謝機能障害を改善する。ＡＤの治療に対するＰＰＡＲγアゴニストの有効性を実証する証拠の数が増している。ＰＰＡＲγの活性化は炎症性遺伝子の発現を抑制し、臨床的には神経変性を改善することが示されている（Ｄａｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２）。実験的に、ＰＰＡＲγアゴニストによる治療は、ＡＤの動物モデルにおけるＡβプラーク負荷の減少及び行動転帰の改善の両方に関連している（Ｌａｎｄｒｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２００８ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ５）。臨床研究はこの発見を裏付けている。すなわち、ＰＰＡＲγアゴニストによる治療は、疾患に関連する病状を軽減し、学習及び記憶を改善し、ＡＤ患者の注意力を向上させる（Ｌａｎｄｒｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２００８ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ５）。ＰＰＡＲγを活性化できるシクロオキシゲナーゼ阻害剤イブプロフェン（イソブチルプロパンフェノール酸）は、ＡＤのマウスモデルにおいて、アミロイドの病状を有意に軽減し、ミクログリアを介した炎症を軽減することが実証されている（Ｌｉｈｍ ｅｔ ａｌ．、２０００ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０；Ｌｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、１９９７ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７２）。更に、ＰＰＡＲγアゴニストは、脳内のＡβプラーク負荷及びＡβ４２（特に毒性のあるＡβ形態）レベルを約２０～２５％減少させ、ＡＤのマウスモデルにおいてインスリン応答性を回復し、糖質コルチコイドレベルを低下させることが示されている（Ｈａｎｅｋａ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｂｒａｉｎ；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ １９９）。これらの結果は、ロシグリタゾンがＡＤの学習及び記憶障害を軽減できることを示す実験的及び臨床的研究の両方によって大幅に強化された仮説である、ＰＰＡＲγの誘導がＡＤの治療に有用である可能性があることを示唆する（Ｐｅｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ １９９；Ｒｉｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｊ ６；Ｃａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２ Ｃｕｒｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ ９）。
インスリン様成長因子（ＩＧＦ）２ ｍＲＮＡ結合タンパク質２（ＩＧＦ２ＢＰ２、ＩＭＰ－２としても知られている）は、ＩＧＦ２及びその他の転写産物と結合してそれらの処理を仲介し、胚の発達、ニューロンの分化、及び代謝等の幅広い生理プロセスに関与することが報告されている。その調節不全は、インスリン抵抗性、糖尿病、及び発癌に関連しており、強力なバイオマーカであり、関連する疾患の標的候補となる可能性がある（Ｃａｏ ｅｔ ａｌ。、２０１８ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ Ｉｎｔ２０１８）。
理論に拘束されることなく、本開示は、とりわけ、ミトコンドリア機能を改善することにより、高エネルギーを必要とするニューロン、特にコリン作動性ニューロンが全体的により良く機能し、十分な量のアセチルコリンをよりよく提供できるという発見に基づいており、炎症及びＲＯＳ産生のレベルの低下、エネルギー及びＡＴＰ産生の改善、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨエネルギー恒常性の回復を伴う。罹患した脳におけるアセチルＣｏＡの好適な供給を維持することは、機能的な翻訳後タンパク質及び（エピジェネティックな）遺伝子調節を回復し、乳酸アシドーシスを減少させ、ＡＤに対するコリン作動性ニューロンの高い感受性を弱める。例えば、ＦＤＡ承認のコリンエステラーゼ阻害剤が、ＡＤの症状を一定期間改善させて、アセチルコリンレベルを維持することは有益である。最終的に、これらの薬物はニューロン死によってその有効性も失う。
いくつかの態様では、本開示は、対象に治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象におけるアルツハイマー病を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアルツハイマー病を予防する方法を提供する。
本開示は、対象におけるアルツハイマー病の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象におけるアルツハイマー病の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象におけるアルツハイマー病の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるアルツハイマー病の予防用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるミトコンドリアの健康を改善させる方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における神経炎症を軽減する方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における神経機能を改善させる方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における神経生存を改善させる方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるミクログリア仲介神経炎症を抑制する方法を提供する。
パーキンソン病（ＰＤ）は進行性の不可逆的な神経変性疾患であり、通常、運動緩慢、硬直、安静時振戦、姿勢の不安定からなる特徴的な運動障害、並びにうつ病、不安、睡眠異常、便秘、及び認知症を伴う認知機能低下を呈する。病理学的には、ＰＤは、レビー小体及び異常神経突起と呼ばれるα－シヌクレインの異常なニューロン内凝集体の存在（Ｓｐｉｌｌａｎｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ。、１９９７ Ｎａｔｕｒｅ ３８８）、大脳皮質のドーパミン作動性ニューロンの選択的喪失、及び広範な神経変性を特徴とし、皮質及び多くの脳幹領域に影響を及ぼす（Ｓｅｌｉｋｈｏｖａ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｂｒａｉｎ １３２；Ｋａｌｉａ ａｎｄ Ｌａｎｇ、２０１５ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２６）。１９６０年代にレボドパが導入されて以来、ＰＤの治療法の開発は比較的少ない。疾患修飾治療はなく、レボドパの慢性使用は重大な副作用を引き起こし、それ自体が進行性パーキンソン病の重要な部分を構成する（Ｋａｌｉａ ａｎｄ Ｌａｎｇ、２０１５ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２６；Ｓｔｏｋｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ）。
破壊されたミトコンドリア機能及びエネルギー恒常性は、ＰＤの神経変性プロセスにおける重要な要因としてますます認識されている。ミトコンドリアの恒常性に関連する複数の遺伝子は、シナプス前タンパク質α－シヌクレイン、Ｅ３ユビキチンリガーゼパーキン、ＰＴＥＮ誘導推定キナーゼ１（ＰＩＮＫ１）、タンパク質デグリカーゼＤＪ－１、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）、ＡＴＰａｓｅ １３Ａ２（ＡＴＰ１３Ａ２）及び空胞タンパク質選別関連タンパク質３５（ＶＰＳ３５）を含み、この疾患に明確に関連している（Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ ３７３）。
呼吸鎖障害はＰＤ患者の重要な特徴であり、ＰＤ関連遺伝子によってコードされるタンパク質をミトコンドリア機能の障害に関連付ける証拠が増している。（Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．２０１９ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １７７）。酸素消費プロファイルは、細胞外フラックスアナライザで測定され、ＰＤ患者の線維芽細胞においてロテノン感受性呼吸の低下を示した（Ａｍｂｒｏｓｉ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｐｈｙｓ Ａｃｔａ １８４２）。ミトコンドリアのＲＯＳ平衡はＰＤで乱されることが示され（Ｂｏｓｃｏ ｅｔ ａｌ。、２００６ Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ２）、論文では、ミトコンドリアの酸化ストレスが異常なドーパミン代謝によって媒介されることを示唆している（Ｂｌｅｓａ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏａｎａｔ ９）。変異体又は枯渇したＤＪ－１を有するヒト及びマウスから誘導された多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）由来ニューロンを使用した研究は、ミトコンドリア呼吸の乱れ、ＲＯＳの増加、膜電位の減少、ミトコンドリア形態の変化及びオートファジーの障害等の、ＰＤにおけるドーパミン酸化ミトコンドリア機能障害とリソソーム機能障害との間の種特異的関係を示した（Ｂｕｒｂｕｌｌａ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５７；Ｈｉｒｏｔａ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ １１）。
最近、ＰＩＮＫ１及びＰａｒＫｉｎが適応免疫を調節し、ミトコンドリア由来の小胞を介して、ミトファジによってではなくミトコンドリア由来の小胞を介して、免疫細胞のミトコンドリアからの抗原提示を抑制することが、ｉｎ ｖｉｔｒｏとｉｎ ｖｉｖｏの両方で実証されており、パーキンソン病への自己免疫メカニズムの関与が示唆されている（Ｍａｔｈｅｏｕｄ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｃｅｌｌ １６６；Ｇａｒｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １０）。免疫系を標的とする新しい治療法がＰＤ患者で試験されており、組換え薬物は最近、プラセボ群と比較してＴｒｅｇ数及び機能の増加を伴う、ＰＤ患者における改善を示した（Ｇｅｎｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１７ ＮＰＪ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓ ３）。
チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）、テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）依存性、及び鉄含有モノオキシゲナーゼは、Ｌ－チロシンからＬ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ－ＤＯＰＡ）への変換を触媒し、これは、カテコールアミン（ＤＡ、ノルアドレナリン、及びアドレナリン）の生合成における初期及び律速段階である。ＴＨ発現の低下は、ドーパミン合成の低下をもたらし、ＰＤを引き起こし、ＰＤの病原性に不可欠であることが示された。ＴＨ活動の調節不全がＰＤに寄与することも示されている。例えば、α－シヌクレインは、ＴＨのＳｅｒ４０でリン酸化を阻害するだけでなく、プロテインホスファターゼ２Ａ活性を刺激することによって、ＴＨを抑制し、これによりドーパミン合成が減少し、パーキンソン症候群を導く。ＰＤにおける線条体ＴＨ発現を改善することを目的とした治療戦略は幅広い関心を集めており、黒質線条体ＴＨ発現を増加させることを目的とした初期の研究は、これがＰＤの有望な治療法であることを示した（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．、２０１２ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ １１；Ｎａｇａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓａｍ １２６）。
呼吸鎖への影響により、生体エネルギー機能の喪失、酸化ストレス、及びカルシウム恒常性の障害が生じるため（Ｄｅｓａｉ ｅｔ ａｌ。、１９９６；Ｌａｎｇｓｔｏｎ、２０１７）、ＭＰＴＰ／ＭＰＰ＋は長い間、動物のＰＤのモデリングにおいて、「ゴールドスタンダード」と見なされており（Ｆｒａｎｃａｒｄｏ、２０１８ Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ３５２）、パラコート及びロテノンは、動物においてパーキンソン病の表現型を誘導してＲＯＳを生成し、呼吸鎖複合体Ｉを阻害する代替手段として使用されることがある。ＭＰＴＰとは異なり、両方の農薬がα－シヌクレインの凝集を引き起こし、信頼性は低いがＬｅｗｙ小体様封入体は、黒質線条体経路におけるＰＤ関連のドーパミンの喪失を再現する（Ｊａｃｋｓｏｎ－Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ ｒｅｌａｔ ｄｉｓｏｒｄ．１８）。
６－ヒドロキシドーパミン（６－ＯＨＤＡ）は、ＰＤのモデルとして使用されるもう１つの神経毒である。これは高度に酸化可能なドーパミン類似体であり、ドーパミントランスポータ（ＤＡＴ）を介して捕捉され、過酸化水素、スーパーオキシド、及びヒドロキシルラジカルの生成、モノアミンオキシダーゼの効果による過酸化水素の形成、ミトコンドリア呼吸鎖Ｉ複合体の抑制、及び活性酸素種（ＲＯＳ）の産生を誘導する。６－ＯＨＤＡは、パーキンソン病の医薬品開発をサポートするために、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方でＰＤモデルとして広く使用されている（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｂａｌｔａｚａｒ ２０１７ Ｅｘｐ Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｂｏｉｘ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １２；Ｓｉｍｏｌａ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｎｅｕｒｏｔｏｘ Ｒｅｓ １１；Ｃｈｕ ａｎｄ Ｈａｎ、２０１８ Ｍｅｄ Ｓｃｉ Ｍｏｎｉｔ ２４）。
アルツハイマー病と同様に、特に末梢神経障害の患者における血清メチルマロン酸及びホモシステインの上昇は、パーキンソン病と相関していた（Ｔｏｔｈ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６８；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２０１７ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ ３８）。
［１９５１］最近のいくつかの創薬の取組みは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでＰＤ表現型を救済する上で大きな進歩を示している（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．２０１８ Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｒｅｓ １０；Ｂｒａｕｎｇａｒｔ ｅｔ ａｌ．、２００４ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ Ｄｉｓ １；Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｌ）。いくつかの抗酸化剤は、ＰＤの複合体Ｉ欠損の効果的な逆転を示し（ＷｉｎＫｌｅｒ－ＳｔｕｃＫ ｅｔ ａｌ。、２００４ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ ２２０；Ｍｉｌａｎｅｓｅ ｅｔ ａｌ。、２０１８ Ａｎｔｉｏｘｉｄ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ ２８）、他の抗酸化剤が使用され、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ他の様々なメカニズムにおいて、場合によってはＰＧＣ－１α及び／又はＮｒｆ２経路の誘導を介したものを含む初期の臨床試験においても有望な結果を伴って使用された（Ｂｉｊｕ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ３８０；Ｌａｎｇｌｅｙ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ａｎｔｉｏｘｉｄ．Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ ２７；Ｓｈｉｎ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ５３；Ｘｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８ ＢＢＡ １８６４；Ｋａｉｄｅｒｙ ａｎｄ Ｔｈｏｍａｓ ２０１８ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ １１７；Ｍｏｎｔｉ ｅｔ ａｌ．、２０１６ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １１；Ａｈｕｊａ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３６）。細胞エネルギー恒常性（Ｍｏ ｅｔ ａｌ．、２０１７ ＢＭＣ Ｎｅｕｒｏｌ）、マイトファジの増強（Ｍｏｏｒｓ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ １２）、Ｃａ２＋恒常性の修飾（Ｇｕｚｍａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２８）及びＰＰＡＲｇアゴニスト（Ｗｉｌｋｉｎｓ ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓ，２０１７ Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ ２３；Ｂａｒｂｉｅｒｏ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２７４）を標的とする薬物は、様々な前臨床試験及びＰＤモデルでも使用され、有望な結果が得られた。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるパーキンソン病を治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるパーキンソン病の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるパーキンソン病の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の前駆体の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるパーキンソン病を予防する方法を提供する。本開示は、対象におけるパーキンソン病の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるパーキンソン病の予防用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の前駆体の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
ハンチントン病（ＨＤ）は進行性の神経障害であり、疾患を改善する治療法はない。ＨＤは、ハンチンチン（ｈｔｔ）と呼ばれるタンパク質のトリヌクレオチド（ＣＡＧ）にコードされたポリグルタミンリピートの異常な拡大をコードする突然変異によって引き起こされ、認知機能低下を伴う進行性の行動及び運動障害によって現れる。
代謝の調節不全、エネルギー障害、及びミトコンドリアの形態の変化はＨＤの特徴であり、様々な細胞型で様々な異常が見られる。末梢組織（リンパ芽球、筋芽細胞、線維芽細胞）では、ミトコンドリアは拡大した形態を示すが、ニューロンはミトコンドリアの断片化の増加を特徴としている。ミトコンドリア構造の変化は、全てのＨＤ細胞のミトコンドリア機能障害と相関しており、電子伝達系活性の低下、酸素消費、Ｃａ２＋緩衝、ＡＴＰ及びＮＡＤ＋産生の低下、並びにアポトーシスの障害によって現れる。グルコース摂取の制限並びにＧｌｕｔ１及びＧｌｕｔ３トランスポータの減少もＨＤで観察されており、ミトコンドリア生合成のマスターレギュレーターであるＰＧＣ－１αはＨＤにおいて減少している（Ｊｉｍｅｎｅｚ－Ｓａｎｃｈｅｚ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐ Ｍｅｄ ７；Ｇａｍｂｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．、１９９６ Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ６３、Ｄｕｂｉｎｓｋｙ，２０１７ Ｊ Ｈｕｎｔｉｎｇｔ Ｄｉｓ ６；Ｏｌｉｖｅｉｒａ、２０１０ Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ １１４）。変異型ＨＴＴ（ｍＨＴＴ）仲介ミトコンドリアの異常は、このニューロンのサブタイプの高エネルギー需要により、線条体の中型有棘ニューロン（ＭＳＮ）に大きな影響を与えることが提案されている（Ｐｉｃｋｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３１）。２つの主要な転写因子ｐ５３及びＰＧＣ－１αの調節不全は、ミトコンドリア機能障害、アポトーシス、及び神経変性の媒介におけるそれらの役割について、ＨＤで広く研究されている。近年、ＡＴＰの産生の向上及び／又はＡＭＰＫ経路の活性化、ＰＧＣ－１α及びＰＰＡＲγの活性化、膜透過性の低下、及び／又は酸化的損傷の防止によってミトコンドリアを安定化させる目的として、ミトコンドリア機能を改善させる治療戦略を開発する試みが多くなされている（Ｒｅｄｄｙ ａｎｄ Ｒｅｄｄｙ、２０１１ Ｃｕｒｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ ８；Ｖａｚｑｕｅｚ－Ｍａｎｒｉｑｕｅ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ２５；Ｔｓｕｎｅｍｉ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ４；Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｃｅｌｌ １２７；Ｃｏｒｏｎａ ａｎｄ Ｄｕｃｈｅｎ、２０１６ Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ １００、Ｉｎｔｉｈａｒ ｅｔ ａｌ．、Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １３、Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １１）。
クロマチンアセチル化によって調節される転写活性化及び抑制は、ＨＤ病理において障害されていることがわかっており、様々なＨＤＡＣとのｍｈｔｔ相互作用を相関させる明確なリンクが確立されている。例えば、ＨＤＡＣ１を阻害すると、アセチル化された形態のｍｈｔｔが増加し、細胞からのｍｈｔｔクリアランスが改善されることが観察されている。ＨＤＡＣ３はニューロンに対して選択的に毒性があると報告されている。通常のｈｔｔはＨＤＡＣ３と相互作用し、その隔離を通じてニューロンを保護することが実証されている。ＨＤでは、ｍｈｔｔはＨＤＡＣ３との相互作用が不十分であるため、その神経毒性活性の抑制解除及びｍｈｔｔ神経毒性は、ＨＤＡＣ３のノックダウンによって抑制され、ＨＤＡＣ３欠損ニューロンでは著しく減少することが示されている。ＨＤＡＣ４は伝統的に転写抑制における役割と関連しており、最近の発見により、ＨＤＡＣ４発現の増加に関連することが多い骨格筋萎縮及び心不全等、ＨＤにおける広範な末梢器官の病理がますます説明されている。興味深いことに、これらに加えて、ＨＤＡＣ４レベルの上昇が死後のＨＤ脳で示されている。ＨＤＡＣ４遺伝子ノックダウンがマウスモデルのＨＤ表現型を改善することは十分に実証されており（Ｓｈａｒｍａ ａｎｄ Ｔａｌｉｙａｎ ２０１５ Ｐｈａｒ Ｒｅｓ １００）、ＨＤＡＣ４レベルの低下は、無関係な脳領域の細胞質凝集体形成を遅らせ、運動協調、神経学的表現型の改善及び寿命の延長によって、ＨＤマウスモデルの皮質線条体ニューロンシナプス機能を救済した。ＨＤＡＣ６、Ｓｉｒｔｕｉｎ１、及びＳｉｒｔｕｉｎ２の阻害も、ｍｈｔｔ毒性の低下に関連している。培養細胞、酵母、ショウジョウバエ、及びげっ歯類モデルで実施された更なる研究は、ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉｓ）がＨＤに有用なクラスの治療薬を提供する可能性があることを示している。臨床試験では、ＨＤの患者におけるＨＤＡＣｉｓの有益な効果も報告されている。（Ｎａｉａ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃ ８；Ｓａｄｒｉ－Ｖａｋｉｌｉ ａｎｄ Ｃｈａ、２００６ Ｃｕｒｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ ３；Ｇｒａｙ、２０１１ Ｃｌｉｎ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ ２；Ｓｉｅｂｚｅｈｎｒｕｂｌ ｅｔ ａｌ．、２０１８ ＰＮＡＳ １１５；Ｓｕｅｌｖｅｓ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｓｃｉ Ｒｅｐｏｒｔｓ ７；Ｘｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ）
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるハンチントン病を治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるハンチントン病の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象におけるハンチントン病を治療するための薬剤の製造のための本開示前駆体の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるハンチントン病を予防する方法を提供する。本開示は、対象におけるハンチントン病の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるハンチントン病を予防する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の前駆体の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
運動失調症は、小脳機能に密接に関連する神経回路網の変性による協調性の喪失を特徴とする不均一なグループの障害である。
フリードライヒ運動失調症は、遺伝性運動失調症の最も一般的な形態であり、Ｆｅ－Ｓクラスターアセンブリ、ヘム生合成、鉄ホメオサシス、及び細胞の抗酸化物質の調節等の多くの細胞機能に関与するミトコンドリアタンパク質であるフラタキシンをコードするＦＸＮ遺伝子の下方制御によって引き起こされる。フリードライヒ運動失調症は、ミトコンドリアのＦｅ過負荷、慢性酸化ストレス、グルタチオン恒常性の障害、及びグルタチオン欠乏と共に、ミトコンドリアＤＮＡの喪失、複合体Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ、アコニターゼ、ＣｏＱ１０レベルの低下等の多くのミトコンドリア障害の特徴を示す（Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ １５；Ｓｐａｒａｃｏ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ ２８７；Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ａｎｔｉｏｘ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇ １３）、ＲＮＡポリメラーゼの進行を妨げるＧＡＡリピートからなるホモ接合変異に加えて、ＦＸＮサイレンシングＦＸＮ遺伝子への転写因子のアクセスを阻害するヒストン低アセチル化によって引き起こされることも示されている。いくつかの研究は、ＨＤＡＣ阻害剤がＦＸＮサイレンシングを逆転させ、患者の神経細胞及びマウスモデルの両方でフラタキシンレベルを回復できることを示している（Ｓｏｒｇａｎｉ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ７６）。更に、研究では、ＲＯＳ及び酸化ストレスを標的にすることによる利点が示されている（Ｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ ２５６）。ＴＣＡ回路酵素のタンパク質スクシニル化の減少は、フリードライヒ運動失調症で報告されている別の翻訳後修飾である。同じ研究はまた、解糖及び脂質代謝に影響を与える広範囲の代謝調節不全を示した（Ｗｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｂｉｏａｎａｌｙｓｉｓ ７）。
マチャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳性運動失調３型（ＳＣＡ－３）は、アタキシン３をコードするＡＴＸＮ３遺伝子の変異によって引き起こされる。変異したタンパク質は、神経保護転写因子及びヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性と相互作用して障害を起こし、ヒストンの低アセチル化及び転写欠陥を引き起こし得る。文献は、ＨＤＡＣ阻害剤が、ＳＣＡ３トランスジェニックマウスの小脳における下方制御遺伝子の近位プロモータに関連するＨ３及びＨ４ヒストンのアタキシン－３－Ｑ７９誘発性低アセチル化を予防できることを示唆している。いくつかのショウジョウバエ及びマウスのモデル研究は、運動失調症状の改善、神経細胞死の減少、細胞毒性の減弱におけるＨＤＡＣ阻害剤の有効性を示した（Ｙｉ ｅｔ ａｌ．、２０１３ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８；Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ ４１；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｉｎｔ Ｊ Ｄｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３８；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１８ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｔｈｅｒ ２４）
脊髄小脳失調症１型（ＳＣＡ－１）は、ＡＴＸＮ１の変異によって引き起こされる主に遺伝性の神経変性疾患である。ＡＴＸＮ１は通常、クラスＩ ＨＤＡＣであるＨＤＡＣ３に結合するが、変異型ではＨＤＡＣ３を阻害しなくなり、それによって遺伝子のプロモータにおけるヒストンアセチル化が減少することで遺伝子転写が抑制される。
脊髄小脳失調症７型（ＳＣＡ－７）は、網膜に影響を与える唯一のＳＣＡである、常染色体優性の小脳性運動失調症を呈する。ＳＣＡ７遺伝子産物であるアタキシン－７は、哺乳類のＳＡＧＡ様複合体、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を有する転写コアクチベーター複合体の不可欠な構成要素である。ＳＣＡ７のマウスモデルでは、アタキシン－７変異により、光受容体遺伝子のプロモータ／エンハンサ領域のアセチル化Ｈ３のレベルが低下し、それによりＳＣＡ７網膜変性で観察される転写変化に寄与する。この現象は、網膜変性の発症と同時に起こる。小脳変性に関しては、培養ＳＣＡ７ヒト星状細胞モデルを使用して、トリコスタチンＡによる治療の効果が研究されたが、ＲＥＬＮ転写を部分的に回復させた他のＨＤＡＣ阻害剤については研究されていない。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における運動失調疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における運動失調症を予防する方法を提供する。いくつかの態様では、運動失調は、フリードライヒ運動失調症、脊髄小脳性運動失調症３型（ＳＣＡ－３）、脊髄小脳性運動失調症１型（ＳＣＡ－１）、又は脊髄小脳性運動失調症７型（ＳＣＡ－７）であり得るが、これらに限定されない。
多発性硬化症は衰弱させる神経学的病理であり、体の免疫系の異常な反応が中枢神経系に向けられ、ミエリン並びに神経線維自体、及びミエリンを作る特殊な細胞に損傷を与える炎症を引き起こす。乾癬及び多発性硬化症の治療のためのＦＤＡ承認薬である、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（フマル酸ジメチル）は、Ｎｒｆ２と呼ばれるタンパク質の活性化を通じて抗酸化特性を有することが知られているが、その抗炎症作用様式は最近までよく理解されておらず、ＤＭＦの直接的な分子標的が特定された時、免疫系応答及びサイトカイン産生において重要な役割を果たすｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）と呼ばれる一連のタンパク質に関連するいくつかの経路をＤＭＦが阻害することができる機序を確認する。アシル化、特にアセチル化が、Ｔｏｌｌ様受容体のシグナル伝達を阻害し、炎症を軽減するマイトジェン活性化タンパク質キナーゼホスファターゼ－１のアセチル化等の関連する調節及びシグナル伝達経路を介して直接的及び間接的に含む、炎症誘発性サイトカインのＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）依存性調節を決定することは十分に確立されている。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における多発性硬化症を治療する方法を提供する。本開示は、対象における多発性硬化症の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における多発性硬化症の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における多発性硬化症を予防する方法を提供する。本開示は、対象における多発性硬化症の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における多発性硬化症の予防用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
「ルーゲーリック病」又は「運動ニューロン疾患」としても知られる筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、主に運動ニューロンに影響を与える進行性で致命的な神経変性疾患である。ＡＴＰ枯渇に対する運動ニューロンの顕著な脆弱性を伴うＡＬＳのエネルギー代謝の障害を示す証拠の数が増している（Ｖａｎｄｏｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １３５）。ＡＬＳは、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）を含む、他のいくつかの成人発症型変性疾患と臨床的及び病理学的特徴を共有している。神経炎症、ＲＯＳ産生の上昇、シナプスグルタミン酸の上昇は興奮毒性を導く。
脊髄のミトコンドリア機能障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の特徴であり、ＡＬＳ患者で脳及び全身の代謝亢進が観察されており、エネルギー浪費機序がＡＬＳの病因又は疾患への適応に寄与することを示唆している。多くの研究が、様々なＡＬＳモデルにおける酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）を調査し、ミトコンドリア呼吸鎖の全体的な阻害を明らかにした（Ｇｈｉａｓｉ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ ３４；Ｉｓｒａｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ。、２０１０ Ｎｅｕｒｏｎ ６７；Ｐｉｅｘｏｔｏ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ５７；Ｐａｌａｍｉｕｃ ｅｔ ａｌ．、２０１５ ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ７；ＳｚｅｌｅｃｈｏｗｓＫｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｓｃｉ Ｒｅｐｏｒｔｓ ８）。同じことが、呼吸鎖酵素複合体活性が阻害されている患者でも、患者の筋肉（Ｗｉｅｄｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ １５６）及び脊髄（ＢｏｒｔｈｗｉｃＫ ｅｔ ａｌ．、１９９９ Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ）サンプルで示された。動物モデル研究では、ＯＸＰＨＯＳシステムの欠陥、呼吸の低下及びカップリングの低下、ＡＴＰの枯渇、並びにＡＬＳマウスの運動ニューロンにおけるミトコンドリアネットワークの断片化の増加、ミトコンドリア膜電位の低下が示されている（Ｓｚｅｌｅｃｈｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｓｃｉ Ｒｅｐｏｒｔｓ ８）。ＨＡＤＨＡ（脂肪酸酸化に関与する三機能性酵素複合体）は、ＡＬＳマウスの運動ニューロン及び患者の皮膚線維芽細胞の両方で有意に上昇し、ＨＡＤＨＡはＰＰＡＲαによって肯定的に調節され、ＳＯＤＧ９３ＡのＡＬＳマウスモデルの脊髄でも上昇することが示された（Ｑｉ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ８）。
酸化ストレスはＡＬＳ病理のもう一つの主要な要因であり、シナプス前伝達物質放出機構及び運動ニューロン死に影響を及ぼす（Ｒｏｊａｓ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ）。ＡＬＳマウスモデルでは、神経終末は活性酸素種（ＲＯＳ）に敏感であり、ミトコンドリアの損傷及び細胞内Ｃａ２＋の増加に加えて、酸化ストレスが神経筋接合部のシナプス前低下を増幅することを示唆している。この最初の機能不全の後に、炎症性薬剤によって誘発される神経変性と栄養サポートの喪失が続く。抗酸化能力を持ついくつかの分子は、動物モデルにおけるＡＬＳに対する治療アプローチとして有望であることが示される（Ｐｏｌｌａｒｉ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ８；Ａｒｉ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＰｌｏＳ Ｏｎｅ）。
神経炎症はＡＬＳの主要な特徴の１つである。炎症のマスターレギュレータである核因子カッパＢ（ＮＦ－κＢ）は、ＡＬＳ患者及びＳＯＤ１－Ｇ９３Ａマウスの脊髄で上方制御され、ミクログリアにおけるＮＦ－κＢシグナル伝達の阻害は、ミクログリアを介したｉｎ ｖｉｔｒｏの死からＭＮを救出し、炎症誘発性ミクログリアの活性化を損なうことによってＡＬＳマウスの生存を延ばした（Ｆｒａｋｅｓ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｎｅｕｒｏｎ ８１）。
更に、ＡＬＳマウスモデルでは、ミクログリアが活性化されて増殖するが、Ｔ細胞及び樹状細胞は脊髄に浸潤する（Ｈｅｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｍｏｌ Ｃｅｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３１）。更に、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、ＩＬ－８、シクロオキシゲナーゼ－２（Ｃｏｘ－２）等の炎症誘発性サイトカイン及び酵素が著しく増加する（Ｓｅｋｉｚａｗａ ｅｔ ａｌ．、１９９８ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ １５４；Ａｌｍｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００１ Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ４９；Ｅｌｌｉｏｔｔ，２００１ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ９５；Ｋｕｈｌｅ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ １６）。ｍＳＯＤ１を発現する星状細胞はまた、活性化された炎症誘発性状態を示す傾向がある（Ｈｅｎｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ３；Ｄｉ Ｇｉｏｒｇｉｏ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ３；Ｍａｒｃｈｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ３）。活性化された炎症誘発性Ｍ１ミクログリアはＲＯＳを引き起こし、グルタミン酸興奮毒性は運動ニューロンの損傷及び死を誘発する（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．、２００４ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ ６３）。ＭＳＯＤ１によって誘発されるオリゴデンドロサイトの機能不全は、脊髄の脱髄を促進し、運動ニューロンの変性を加速させる（Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １６）。免疫応答は、ＡＬＳ患者の末梢組織においても活性化される（Ｍａｎｔｏｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ２１０）。制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞は、抗炎症性サイトカインＩＬ－１０の分泌を誘導し、成長因子ＴＧＦ－βを形質転換することにより、ミクログリアを介した神経炎症を低減させる（Ｋｉｐｎｉｓ ｅｔ ａｌ．、２００４ ＰＮＡＳ １０１；Ｍａｎｔｏｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ２１０）。ＡＬＳ患者では、血中のＴｒｅｇ細胞及びＣＤ４ Ｔ細胞のレベルの上昇は、疾患の進行の遅滞と相関している（Ｂｅｅｒｓ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｂｒａｉｎ １３４）。
いくつかの研究により、ＡＬＳトランスジェニックマウスモデルにおける炎症誘発性メディエータの産生を減少させることができたペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストの抗炎症活性が実証されている。これらの研究では、症状が現れる前にピオグリタゾンを投与すると、運動能力が改善され、体重減少が減少し、運動ニューロンの死が減少し、生存率が高まり、発症を遅滞させる。これらの効果は、脊髄におけるミクログリアの活性化及び神経膠症の減少、並びにｉＮＯＳ、ＮＦ－Ｋβ、ＣＯＸ２等の炎症誘発性メディエータの産生の減少に関連していた（Ｋｉｅａｉ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ １９１；Ｓｃｈｕｔｚ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２５）。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＡＬＳを治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるＡＬＳの治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象におけるＡＬＳの治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＡＬＳを予防する方法を提供する。本開示は、対象におけるＡＬＳを予防するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるＡＬＳの予防用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
てんかんは、脳の活動が異常になり、発作又は異常な行動、感覚、時には意識の喪失を引き起こす神経障害である。ＨＤＡＣ阻害剤であるバルプロ酸は、てんかん及び双極性障害、並びに大うつ病及び統合失調症の治療において、抗痙攣薬及び気分安定薬として、作用機序についての知識が多くない状態で使用されてきた。更に、厳格なケトン食療法はてんかん患者に非常に肯定的であることが示され、食事療法の正確な機序は不明であるが、ケトン体は抗けいれん薬及び抗てんかん薬の効果に寄与し、神経細胞のアセチルＣｏＡの効率的な供給源を提供すると仮定されている。神経学的機能におけるサイトゾルアシルＣｏＡチオエステル加水分解酵素（ＡＣＯＴ）の役割は、近心側頭葉てんかん患者の海馬におけるＡＣＯＴ７のアイソフォームの低レベルから不在レベルの発見によって最近示唆された。軽度の知的障害を伴うてんかんの非常に特徴的な表現型、及び異常な行動は、ＡＣＯＴ７ Ｎ－／－マウスモデルでも実証された。細胞質ゾルのアシルＣｏＡチオエステル加水分解酵素は、細胞質ゾルのアシルＣｏＡからＣｏＡを放出し、更なる代謝のためにカルボン酸をミトコンドリアに輸送させるために必要である。異常なＡＣＯＴ７レベルのてんかん患者では、細胞質ゾルのアシルＣｏＡを十分に効率的に処理できないため、遊離ＣｏＡを隔離している。
てんかんはまた、ＮＦｋＢが誘導のＮＯＳ ＩＩ遺伝子発現上方制御を特徴とし、複合体Ｉ活性が減少し、複合体ＩＩＩに依存したてんかん性脳ミトコンドリアの産生が増加する。発作に関連するＲＯＳ形成及びアセチル－Ｌ－カルニチンの保護効果は、てんかんに付随する酸化ストレスを示す。リポ酸シンテターゼの減少は、ミトコンドリアのエネルギー代謝の欠陥を伴うＴＣＡ回路の阻害を示唆する（Ｃｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｎｅｕｒ Ｔａｉｗ １９；Ｍａｌｉｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．、２０１０ ＢＢＡ Ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ １７９７；Ｍａｙｒ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎ ８９；Ｇａｒｃｉａ－Ｇｉｍｅｎｅｚ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｆｒｅｅ Ｒａｄ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ６５）。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるてんかんを治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるてんかんの治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるてんかんを治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるてんかんを予防する方法を提供する。本開示は、対象におけるてんかんの予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるてんかんを予防する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
統合失調症は、遺伝子及び環境の両方の影響を受ける複雑な障害であり、異常なエピジェネティック機序の提示が生じ得る。これらのエピジェネティック機序の特徴は、ヒストン修飾及びその他の翻訳後修飾及びｍｉＲＮＡの状態の変化を通じてモニタリングされる。エピジェネティック機序マークの動的な性質及び可逆性は、エピジェネティック機序欠陥がこれらのエピジェネティック異常に対処する治療的介入によって修正できる可能性を高める。いくつかの証拠は、統合失調症特有の遺伝子座の候補遺伝子におけるヒストン修飾が、前頭前野機能障害の病因に寄与している可能性があることを示唆している。ヒストンＨ３Ｋ９Ｋ１４レベルは、統合失調症の若い被験者のＧＡＤ６７、ＨＴＲ２Ｃ、ＴＯＭＭ７０Ａ、及びＰＰＭ１Ｅ遺伝子のプロモータ領域で低アセチル化されていることが示された。２５名の対照と比較した統合失調症の１９名の被験者の死後の脳コレクションのマイクロアレイ分析は、前頭前野におけるクラスＩヒストンデアセチラーゼの発現の有意な増加を明らかにした（平均３０～５０％）。前臨床モデルシステムにおける最近の発見は、エピジェネティック調節が認知障害の治療のための有望な標的として出現する可能性があることを裏付けている。
広範な証拠は、統合失調症における酸化ストレス、ニトロソ化ストレス、及び炎症誘発性状態の発生を示している。特に、過剰な脂質過酸化、タンパク質及びＤＮＡの損傷、血漿総抗酸化状態の低下、及び抗酸化レベルが、自己免疫反応と共に、過剰なＩＬ－６及びＰＣＣレベルとして観察された。統合失調症の病因におけるミトコンドリア機能障害の関与は、複合体Ｉ活性の有意な減少に関する最近の報告によって示され、ＣｏＱ１０レベルの上記の減少によって示唆されている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒ Ｐｓｙ Ｂｉｏｌ Ｐｓｙ ４２；Ｐｅｄｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｊ Ｐｒｙ Ｒｅｓ ４６；Ｋｕｌａｋ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ａｎｔｉｏｘ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇ １８；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｓｃｈｉｚ Ｒｅｓ １３９ １－３；Ｇｕｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｊ Ｐｓｙｃｈ Ｒｅｓ ４７）。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における統合失調症を治療する方法を提供する。本開示は、対象における統合失調症の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における統合失調症を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における統合失調症を予防する方法を提供する。本開示は、対象における統合失調症の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における統合失調症を予防する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
大うつ病性障害は、脳内に広く分布する回路が関与する慢性の寛解型症候群である。複数の脳領域の構造的及び機能的変化に寄与する遺伝子発現の安定した変化は、疾患の不均一性及び病因に関与している。クロマチン構造を変化させて遺伝子発現のプログラムを調節するエピジェネティックイベントは、うつ病に関連する行動、抗鬱作用、及び動物モデルのうつ病又は「回復力」への耐性に関連しており、うつ病のヒトの死後の脳で同様の機序が発生する証拠の数が増している。
うつ病におけるエピジェネティック役割、より具体的にはヒストンアセチル化の役割は、主に慢性ストレス由来の動物モデルに由来する。慢性ストレスによって誘発される特定の行動の変化は長期間続き、うつ病患者に使用されるものと同等と見なすことができる慢性治療抗うつ薬レジメンによって効果的に逆転させることができる。慢性ストレスパラダイムは、ショ糖や高脂肪食の好み及び社会的相互作用等の報酬関連行動の減少を特徴とする、無快感症のような症状を引き起こす身体的ストレッサー又は社会的従属の発作への長期暴露に関与する。うつ病におけるヒストンアセチル化の潜在的な重要性は、ＨＤＡＣ阻害単独、又は抗うつ薬治療との併用により、げっ歯類のうつ病様行動が改善されるという観察結果によって最初に示唆された。前頭前野、海馬、及び側坐核における脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）及び神経成長因子（ＶＧＦ）の変化は、うつ病のヒトに関係している、及び／又はげっ歯類モデルの慢性ストレスに続いており、抗鬱薬による慢性的治療によって逆転することができる（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ、２０１３ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３８）。ヒストンのアセチル化は、慢性的な社会的敗北ストレス動物モデルにおいて、側坐核で持続的に増加する（ＮＡｃ及びＨＤＡＣ２が減少する）ことがわかっている。これらの変化は、死後検査のうつ病患者のＮＡｃでも観察された。同様に、多くの文献が、海馬におけるヒストンのアセチル化がストレス及び抗うつ反応において全体的な適応的役割を果たしていることを示唆している。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における大うつ病性障害を治療する方法を提供する。本開示は、対象における大うつ病性障害を治療するために使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における大うつ病性障害の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における大うつ病性障害を予防する方法を提供する。本開示は、対象における大うつ病性障害を予防するために使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における大うつ病性障害を予防する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、本開示の少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象において大うつ病性障害によって誘発されるアセチル化パターンを逆転させる方法を提供する。本開示は、対象における大うつ病性障害によって誘発されるアセチル化パターンを逆転させるのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象において大うつ病性障害によって誘発されるアセチル化パターンを逆転させるための薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効量の抗うつ化合物及び治療有効量の少なくとも１つの本開示の化合物の組み合わせを対象に投与することを含む、対象において抗うつ化合物の治療効果を増強する方法を提供する。本開示は、対象における抗うつ化合物の治療効果を増強するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象において抗うつ化合物の治療効果を増強する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与される。
抗うつ化合物には、限定されるものではないが、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、セロトニンモジュレータ及び刺激薬、セロトニン拮抗薬及び再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤及び非定型抗うつ薬が含まれる。抗うつ化合物には、限定されるものではないが、シタロプラム、エシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、インダルピン、ジメリジン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、レボミルナシプラン、ミルナシプラン、ベンラファキシン、ビラゾドン、レボキセチン、ボルチオキセチン、テニロキサジン、ビロキサジン、レボキセチン、アトモキセチン、ブプロピオン、アミネプチン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、プロトリプチリン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、フルアシジン、イミプラミンオキシド、イプリンドール、メタプラミン、プロピセピン、キヌプラミン、チアゼシム、トフェナシン、アミネプチン、チアネプチン、アモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン、ミルナザピン、セチプチリン、イソカルボキサジド、フェン、オクタモキシン、フェニプラジン、フェノキシプロパジン、ピブヒドラジン、サフラジン、セレギリン、カロキサゾン、メトラリンドール、モクロベミド、ピルリンドール、トロキサトン、エプロベミド、ミナプリン、ビフェメラン、アミスルプリド、ルラシドン、クエチアピン、アゴメラチン、エタミン、アデメチオニン、セイヨウオトギリソウ、オキシトリプトファン、塩化ルビジウム、トリプトファン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、ルラシドン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ブスピロン、リチウム、チロキシン、トリヨードチロニン、ピンドロール、アミトリプトファン／ペルフェナジン、フルペンチキソール／メリトラセン、オランザピン／フルオキセチン、トラニルシプロミン／トリフルオペラジン、又はそれらの任意の組み合わせが含まれる。
使用方法－癌
癌の特徴は、ヒト腫瘍の多段階発生中に獲得された６つの生物学的能力である、増殖シグナル伝達の維持、成長抑制因子の回避、細胞死への抵抗、複製不死の可能化、血管形成の誘導、及び浸潤と転移の活性化を含む（Ｈａｎａｈａｎ ２０１１ Ｃｅｌｌ １４４（５））。ミトコンドリアは、エネルギー代謝及び代謝及びシグナル伝達経路、細胞の生と死の調節（細胞の成長及び増殖対オートファジ及びアポトーシス）の岐路に立っている。悪性細胞の形質転換及び腫瘍の進行は、解糖、脂肪酸合成、アミノ酸送達、及び活性酸素種の産生の変化に関連している。代謝経路の変化を標的とする多数の有望な薬剤が、前臨床開発及び第Ｉ～ＩＩＩ相臨床試験で評価されている（Ｓｂｏｒｏｖ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｅｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ ２４）。
増殖している腫瘍細胞は解糖の増加を示し、正常酸素状態でもグルコースの大部分を乳酸に変換する。このエネルギー代謝の再プログラミングは、ワールブルク効果として知られており、癌発生の新たな特徴である（Ｗａｒｂｕｒｇ １９５６ Ｓｃｉｅｎｃｅ １２３；Ｐａｖｌｏｖａ ２０１６ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２３；Ｖａｎｄｅｒ Ｈｅｉｄｅｎ ２０１７ Ｃｅｌｌ １６８）。解糖への代謝シフトにより、癌細胞は、ミトコンドリア呼吸による完全な酸化とは対照的に、ペントースリン酸経路、セリン生合成、及び脂質生合成のために解糖中間体を利用することができる。最近、癌と闘うための新たな手法として解糖の阻害を標的とする複数の手法が行われている（Ａｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．２０１８ Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．２００５ ６５；Ｐｅｌｉｃａｎｏ ｅｔ ａｌ．２００６ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２５；Ｇｉｌｌ ｅｔ ａｌ．２０１６ ＢＢＡ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ １８６６）。
低酸素誘導因子１アルファ（ＨＩＦ－１α）は、低酸素及び栄養不足の環境への細胞の適応を調整し、ヒト固形癌の悪性腫瘍への進行を促進する。その標準的な調節にはプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ）が含まれ、正常酸素状態では分解を誘発するが、低酸素状態ではＨＩＦ－１αの安定化を可能にする（Ｄｅｎｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４９；Ｓｅｍｅｎｚａ ２００４ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ １９）。しかし、特定の状況では、ＨＩＦ－１αの調節は実際の外部酸素レベルを超えており、スクシナート、ＰＨＤのアロステリック阻害剤（Ｓｅｌａｋ ２００５ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ７）、ピルベート及びラクテートによる正常酸素状態でのＨＩＦ－１αの安定化を含むＰＨＤ非依存性機構を含み、偽低酸素症を促進することが示唆されたが（Ｓｏｎｖｅａｕｘ ｅｔ ａｌ．２０１２ ＰｌｏＳ Ｏｎｅ ７；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７；Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１１ Ｉｎｔ Ｊ Ｏｈｃｏｌ ３８）、ＰＨＤ基質α－ケトグルタル酸（αＫＧ）並びにＰＨＤ共因子アスコルビン酸及びＦｅ２＋は全て、低酸素状態で用量依存的ＨＩＦ－１αの不安定化をもたらすことが示された（Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．２００７ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２７）。固形癌が進行すると、形質転換細胞は通常、ＨＩＦ－１を介した低酸素ストレスへの適応を活性化し、これには、ミトコンドリア呼吸の下方制御が含まれ、細胞の酸素要求量が減少する（Ｐｕｉｓｓｅｇｕｒ ｅｔ ａｌ．２０１１ Ｃｅｌｌ Ｃｅａｄｈ Ｄｉｆｆｅｒ １８；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．２００８ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８３；Ｐａｐａｎｄｒｅｏｕ ｅｔ ａｌ．２００６ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ３）。ＨＩＦ－１αの阻害は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びトランスジェニックマウスモデルの両方で腫瘍増殖をブロックするのに十分であることが示された（Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．２０００ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６０；Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．２００７ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６７）。
更に、ＰＧＣ－１ａは、ＨＩＦ－１ａで活性化された腎細胞癌で下方制御され、低酸素状態における解糖代謝への切り替えを強化する（ＬａＧｏｒｙ ｅｔ ａｌ．、２０１５；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２００７）。ＰＧＣ－１ａ依存性のミトコンドリア生合成は、腫瘍の転移能に寄与する可能性がある。プロテオミクス分析により、低付着培養条件における代謝及び生合成に関与するミトコンドリアタンパク質の上方制御が特定され（Ｌａｍｂ ｅｔ ａｌ．、２０１４）、ＰＧＣ－１ａ阻害によってブロックされる可能性のある、患者由来の乳癌株における腫瘍開始活性を伴う共濃縮されたミトコンドリア量が増加した（Ｄｅ Ｌｕｃａ ｅｔ ａｌ．、２０１５）。原発性同所性乳房腫瘍から発生した循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）はミトコンドリアの生合成及び呼吸の増加を示し、ＰＧＣ－１ａはＣＴＣ及び転移の減少を抑制しているため、これらの所見はｉｎ ｖｉｖｏにおいても依然として関連している（ＬｅＢｌｅｕ ｅｔ ａｌ．、２０１４）。
グルタミンは、ＴＣＡ回路の酸化の基質であり、高分子合成の出発物質となり得る（ＤｅＢｅｒａｒｄｉｎｉｓ ｅｔ ａｌ．、２００７）。グルタミンのアミド窒素はヌクレオチド及びアミノ酸の合成に使用され、グルタミン由来の炭素はグルタチオン、アミノ酸、脂質の合成に使用される。グルタミノリシスと呼ばれるグルタミンの異化作用は、多くのグルタミン中毒腫瘍で上昇し、グルタミンをグルタミン酸及びアンモニアに変換するグルタミナーゼ（ＧＬＳ）のｃ－Ｍｙｃ上方制御によって引き起こされることが多い（Ｓｔｉｎｅ ｅｔ ａｌ．、２０１５）。グルタメートはＧＤＨによってα－ケトグルタレート（ａ－ＫＧ）に酸化され、ＴＣＡ回路への入り口を提供する。このプロセスは、ミトコンドリアに局在するサーチュイン、ＳＩＲＴ４、複数の癌モデルの腫瘍抑制因子によって阻害される。Ｂ細胞リンパ腫細胞におけるＳＩＲＴ４の発現は、グルタミンの取り込みを下方制御し、成長を阻害するが、Ｅｍ－ｍｙｃ Ｂ細胞リンパ腫モデルにおけるＳＩＲＴ４の喪失は、グルタミンの消費を増加させ、腫瘍形成を加速させる（Ｊｅｏｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１４）。更に、トランスアミナーゼはグルタミン酸窒素を利用してａ－ＫＧ産生を非必須アミノ酸の合成に結び付け、腫瘍細胞はこの経路を利用して生合成及びレドックス恒常性を指示することができる。例えば、発癌性のＫ－Ｒａｓは、ＧＤＨ１の転写下方制御及びアスパラギン酸トランスアミナーゼであるＧＯＴ１の上方制御によってグルタミン代謝を再プログラムし、細胞質ゾルのオキサロアセテートを生成して、最終的に、ピルベートへの変換を通してＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＰ＋比の増加を導く（Ｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、２０１３）。グルタミノリシスは癌細胞の代謝、細胞シグナル伝達、及び細胞増殖において重要な役割を果たしているため、多くの癌の治療標的と見なされており、いくつかの分子が様々な前臨床モデルで肯定的な結果を示しているか、及び／又は現在臨床開発中である。ベンジルセリン及びＬ－γ－グルタミル－ｐ－ニトロアニリド（ＧＰＮＡ）は、容易なグルタミントランスポータであるＡＳＣＴ２の活性を阻害し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍細胞の増殖を抑制する。小分子阻害剤の出現は、ＧＬＳ活性及びグルタミノリシスをブロックする代謝標的薬の新しい目的を導いた。これらの薬剤の前臨床試験は、乳癌及びリンパ腫の代謝療法にいくらかの見込みを示した（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１７、Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｍｅｄ Ｅｎｇ １９；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０１８ ２９３）。
炎症は癌の特徴として認識されており、炎症及び感染の明らかな兆候がない場合でも、ほとんどの癌の発症及び進行に重要な役割を果たすことが知られている。炎症反応に不可欠な転写因子である核因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）は、慢性炎症と癌を結びつける最も重要な分子の１つであり、その活性はいくつかの機序によって厳密に制御されている（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ ２０１８ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８）。ＮＦ－ｋＢの活性化は、主にリポ多糖等の細菌性エンドトキシン並びに腫瘍壊死因子及びＩＬ－１等の炎症誘発性サイトカインによって開始される。ＮＦ－ｋＢの活性化は、癌細胞並びにほとんどの固形癌及び造血器悪性腫瘍の腫瘍微小環境で起こる。ＮＦ－ｋＢの活性化は、増殖促進遺伝子及び抗アポトーシス遺伝子等の様々な標的遺伝子を誘導し、ＮＦ－κＢシグナル伝達クロストークは、ＳＴＡＴ３、ＡＰ１、インターフェロン調節因子、ＮＲＦ２、ノッチ、ＷＮＴ－β－カテニン及びｐ５３を含む多くのシグナル伝達経路に影響を及ぼす（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ ２０１８ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８）。ＮＦ－κＢ及び炎症は、癌細胞の増殖と生存を促進することに加えて、遺伝的及びエピジェネティック変化、細胞代謝の変化、癌幹細胞特性の獲得、上皮間葉転換、浸潤、血管形成、転移、治療抵抗性、及び抗腫瘍免疫の抑制を促進する。癌関連炎症におけるＮＦ－κＢ活性化の有病率は、それを魅力的な治療標的にし、その阻害は、複数のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ研究において有望であることが示されている（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ ２０１８ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８；Ｘｉａ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ ２；Ｐａｒｋ ２０１７ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ １８）。
免疫系の一部として、マクロファージは免疫応答及び炎症において中心的な役割を果たしており、調査研究では、マクロファージの浸潤は、一部の癌の腫瘍量の５０％超を占め、血管形成を誘導することで転移を助け、予後不良を示す。腫瘍部位に移動し、そこに留まり、血管形成及び転移を助けるマクロファージは、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）と呼ばれ、Ｍ２表現型を発現すると考えられている（Ｗｅａｇｅｌ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ６）。癌との関連で、典型的に活性化されたＭ１マクロファージは、癌細胞の認識及び破壊に重要な役割を果たすと考えられており、それらの存在は通常、良好な予後を示す。認識後、悪性細胞は、接触依存性食作用及び細胞毒性（すなわち、ＴＮＦ－α等のサイトカイン放出）を含むいくつかの機序によって破壊され得る（Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．２００５ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７４）。しかし、腫瘍の微小環境や組織に存在する細胞等の環境信号は、Ｍ１マクロファージを極性化して代わりに活性化されたＭ２マクロファージとすることができる。マウスマクロファージのｉｎ ｖｉｖｏ研究は、マクロファージがそれらのサイトカイン及び表面マーカ発現において可塑性であり、癌の存在下でマクロファージをＭ１表現型に再分極させることが、免疫系が腫瘍を拒絶するのを助けることができることを示した（Ｇｕｉｄｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．２００５ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６５）。腫瘍の微小環境曝露された細胞は異なった振る舞いをする。例えば、固形腫瘍の周辺に見られる腫瘍関連マクロファージは、腫瘍の成長及び転移を促進すると考えられており、Ｍ２様表現型を有する（Ｍａｎｔｏｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．２００８ Ｎａｔｕｒｅ ４５４）。腫瘍塊には多数のＭ２様マクロファージが含まれているため、ＴＡＭは癌治療の標的として使用できる。ＴＡＭの数を減らすか、又はＭ１表現型に向けて極性化すると、癌細胞を破壊するか、又は腫瘍の成長を障害することができる（Ｇａｚｚａｎｉｇａ ｅｔ ａｌ．２００７ Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２７；Ｌｏ ｅｔ ａｌ．２００６ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１６；Ｚｅｉｓｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．２００６ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１６；Ｗｅａｇｅｌ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ６；Ｇｅｅｒａｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．２０１７ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ８；Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．２０１７ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２３）。
多くの悪性腫瘍は、宿主の免疫監視防御システム、すなわちナチュラルキラー（ＮＫ）及びＴ細胞によって認識できるが、癌細胞は進化して、免疫回避及び持続的な成長を可能にする遺伝的不安定性及びその他の関連する「特徴」を獲得する（Ｈａｎａｈａｎ ２０１１ Ｃｅｌｌ １４４）。ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、腫瘍に対する強力な細胞溶解活性を備えた自然免疫細胞であり、免疫系の調節細胞として機能する。ＮＫ細胞は、事前の感作なしに様々な異常細胞又はストレス細胞を排除し、幹細胞又は癌幹細胞でさえも優先的に殺すことができる。ＮＫ細胞は、標的細胞と免疫シナプスを形成すると、パーフォリン及びグランザイム等のあらかじめ形成された細胞溶解性顆粒を放出し、この顆粒の機能は、細胞溶解を誘導することである。いくつかの研究は、様々な腫瘍、特に血液悪性腫瘍に対するＮＫ細胞の養子移入をうまく利用しており、多くのＮＫ標的プログラムは現在、前臨床開発及び／又は臨床試験を経ている（Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４３；Ｖｉｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１１ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３１；Ｇｒｏｓｓｅｎｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ｊ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ４、Ｈｕ ｅｔ ａｌ．２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １０、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１９ Ｃａｎｃｅｒｓ １１，Ｌｏｒｅｎｚｏ－Ｈｅｒｒｅｒｏ ２０１９ Ｃａｎｃｅｒｓ １１；Ｂａｒｒｏｗ ２０１９ Ｃａｎｃｅｒｓ １１、Ｐａｕｌ ａｎｄ Ｌａｌ，２０１７ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ８）。ＮＫ細胞を介した免疫療法の有効性は、サイトカイン及び抗体等の免疫刺激剤、並びにｅｘ ｖｉｖｏで増殖した活性化ＮＫ細胞の養子移入によって増強することができる。更に、ＮＫ細胞はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）で武装することができ、これにより抗腫瘍活性が大幅に向上させることができる（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １０）。
更に、免疫チェックポイント受容体経路は「免疫シナプス」の主要なクラスであり、Ｔリンパ球エフェクタの機能を抑制する細胞間接触であり、腫瘍はこれらの機序を利用して免疫検出を回避することができる。したがって、そのような機序は免疫療法介入の機会を提供する。そのような治療法の過多は、現在、前臨床開発及び臨床応用にある。これらには、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を調節するＴ細胞免疫受容体、ワクチン、養子細胞療法（ＡＣＴ）、操作された腫瘍溶解性ウイルス（ＯＶ）、小分子標的薬、及びサイトカインベースのアジュバント療法が含まれる。チェックポイント阻害剤によって、単剤療法及び併用療法の両方で、少なくとも癌患者の一部において有意な治療効果が生じた。特に、例えば抗ＣＴＬＡ－４及び抗ＰＤ－１等のチェックポイント阻害剤ｍＡｂには、原理実証が提供されている（Ｍａｒｓｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｏｎｃｏｌ ８）。
樹状細胞（ＤＣ）系の癌免疫療法は、免疫系、特に腫瘍を根絶するための腫瘍特異的細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の活性化を目的としている。ＤＣは、ｃＤＣ１、ｃＤＣ２、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）、及び単球由来ＤＣ（ｍｏＤＣ）で構成される従来のＤＣ（ｃＤＣ）を含む異種細胞集団を提示する。これらのＤＣサブセットは、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を誘導する能力等の個体発生及び機能特性の両方において異なる。ＤＣは、ＭＨＣ－ＩＩペプチドに外因性抗原を提示するだけでなく、ＭＨＣ Ｉ関連ペプチドに外因的に捕捉された抗原を交差提示することができ、それによってＣＤ８＋Ｔ細胞に腫瘍関連抗原を効果的に提示する（Ｈｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ９）。最近、ＤＣ活性化及び抗原提示の強化の両方を小分子（Ｋａｌｉｊｎ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２２；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．２０１９ Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ ９；Ｈｕｃｋ ｅｔ ａｌ．２０１８ Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ ５７）及び樹状細胞ワクチン（Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｏ ｅｔ ａｌ．２０１７ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ ６５；Ｂｏｌ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２２；Ｇａｒｇ ｅｔ ａｌ．２０１７ Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３８）で標的とすることにより、癌との闘いにおいて肯定的な結果が達成された。
ヒストン修飾等のエピジェネティック成分の基本的なパターンは、腫瘍細胞で頻繁に変化する。エピジェネティック再プログラミングは、重要な細胞調節効果に関連する遺伝子の発現を変化させ、変化した細胞に対する免疫応答を抑制することにより、癌細胞に生存上の利点を提供する手段として進化してきた。ＨＤＡＣは、転写調節、アポトーシス、ＤＮＡ損傷修復、細胞周期制御、オートファジ、代謝、老化、及びシャペロン機能等の多くの重要な細胞プロセスの調節に関与している。癌において、ＨＤＡＣは正しく機能しないか、又は異常な発現を示し、異常なアセチル化パターンが生じることが見出されているため、癌の化学療法剤として作用する様々なヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉｓ）が研究されてきた。
ＨＤＡＣｉｓは、ＨＤＡＣを用量依存的に阻害し、ヒストン及び非ヒストンタンパク質のアセチル化を誘導するエピジェネティック修飾薬のクラスであり、細胞増殖、分化、抗炎症、及び抗アポトーシスに様々な効果をもたらす。細胞分化の変化は、腫瘍の進行及び抗癌治療に対する後天的な耐性の原因となることが多い。４つのＨＤＡＣｉｓは、血液癌を治療するためにＦＤＡの承認を得ており、更にいくつかは、広範囲の血液癌及び固形癌を治療するための様々な開発段階にある。複数のＨＤＡＣ阻害剤は、腫瘍細胞のアポトーシス、細胞周期の停止、分化及び老化の誘導によって、癌に対する体自身の免疫応答の増強によって、血管形成の阻害によって、及び他の抗癌剤のアポトーシス効果の増強によって、癌治療に利益を示している。腫瘍細胞の感受性及びＨＤＡＣｉに対する正常細胞の相対的耐性は、癌細胞を正常細胞よりも１つ又は複数の生存促進因子の阻害又は死滅促進経路の活性化を相殺する可能性を低くする複数の欠陥を反映している可能性がある（Ｙｏｏｎ及びＥｏｍ、２０１６ Ｃｈｏｎｎａｍ Ｍｅｄ Ｊ ５２；Ｓｕｒａｗｅｅｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｏｎｃｏｌ ８）。
好適な有糸分裂の進行及びゲノムの安定性の維持は、細胞の健康において中心的な役割を果たし、その調節不全は多くの種類の癌に関連している。ＤＮＡ損傷チェックポイント１（ＭＤＣ１）のメディエータと呼ばれる最近発見されたタンパク質は、チェックポイントの活性化及びＤＮＡ二本鎖開裂（ＤＳＢ）に対する運動失調症変異（ＡＴＭ）を介した応答の中心的なプレーヤーであることが示され、したがって癌及びＭＤＣ１タンパク質の発現の適度な低下等、いくつかのＤＮＡ損傷関連疾患が、肺癌、乳癌、胃癌、及び神経膠腫で発見された。ＭＤＣ１のレベルが低下したマウスは、老齢動物で自然発生腫瘍のレベルの上昇を示した（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １０；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ３７）。
アンジオポエチン２（ＡＮＧ２）は、血管内の内皮細胞のＴｉｅ２受容体に結合する血管新生促進性サイトカインである。分子をＡＮＧ２に中和すると、ｉｎ ｖｉｔｒｏで腫瘍の増殖が阻止され、固形腫瘍の治療のための臨床試験における抗ＡＮＧ２モノクローナル抗体の使用を導く（Ｍｏｎｋ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ １５；Ｐａｐａｄｏｐｏｌｏｕｓ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ）。上方制御されたＡＮＧ２は最近、新生血管の加齢に伴う黄斑変性症（ｎＡＭＤ）にも関係しており、そのレベルは発症時の疾患の重症度と相関している（Ｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｓｃｉ Ｒｅｐｏｒｔｓ ７）。
いくつかの態様では、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、癌を有する対象を治療する方法を提供する。本開示は、対象における癌の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象の癌を治療する薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における癌を予防する方法を提供する。本開示は、対象における癌の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象の癌を予防する薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
いくつかの態様では、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における腫瘍の大きさを低減する方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における腫瘍細胞アポトーシスを誘導する方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象の腫瘍細胞において細胞周期停止を誘導する方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象において細胞の分化を誘導する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象の細胞において老化を誘導する方法を提供する。細胞は癌性細胞とすることができる。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における癌に対する免疫応答を増強する方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における血管形成を阻害する方法を提供する。
本開示は、治療有効量の抗癌剤及び治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物の組み合わせを対象に投与することを含む、抗癌剤のアポトーシス効果を増強する方法を提供する。
用語「癌性」及び「癌性」は、典型的には、無秩序な細胞増殖を特徴とする、哺乳動物の生理学的状態を指すか、又は説明する。この定義には、良性及び悪性の癌が含まれる。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、及び胚細胞腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例には、副腎皮質癌、膀胱尿路上皮癌、乳房浸潤癌、頸部扁平上皮癌、子宮頸部腺癌、胆管癌、結腸腺癌、リンパ系新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、多形性神経膠芽細胞腫、頭頸部扁平上皮、細胞癌、腎臓発色団、腎臓腎明細胞癌、腎臓腎乳頭細胞癌、急性骨髄性白血病、脳低悪性度神経膠腫、肝細胞癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、膵臓腺癌、フェオクロモサイトーマ、傍神経節腫、前立腺腺癌、直腸腺癌、肉腫、皮膚皮膚黒色腫、胃腺癌、精巣胚細胞腫瘍、甲状腺癌、胸腺腫、子宮癌肉腫、ブドウ膜黒色腫が含まれる。他の例には、乳癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、肝臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膀胱癌、腎癌又は胃癌が含まれる。癌の更なる例には、神経内分泌癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、胆管癌、食道癌、肛門癌、唾液、癌、外陰癌、頸部癌、急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎腫瘍、肛門癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、腸癌、脳腫瘍、乳癌、原発不明癌（ＣＵＰ）、骨に転移した癌、脳に広がった癌、肝臓に広がった癌、肺へ広がった癌、カルシノイド、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸直腸癌、耳癌、子宮内膜癌、眼癌、濾胞性樹状細胞肉腫、胆嚢癌、胃癌、胃食道接合部癌、生殖細胞腫瘍、妊娠性栄養芽細胞性疾患（ＧＴＤ）、毛細胞白血病、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、白血病、胃の可塑性線炎、肝癌、肺癌、リンパ腫、悪性シュワン腫、縦隔胚細胞腫瘍、メラノーマ皮膚癌、男性癌、メルケル細胞皮膚癌、中皮腫、モル妊娠、口及び口腔咽頭癌、骨髄腫、鼻及び傍鼻洞癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、持続性栄養芽細胞性疾患及び脈絡癌、フェオクロモサイトーマ、前立腺癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、唾液腺癌、二次癌、シグネット細胞癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉腫、胃癌、Ｔ細胞小児非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、舌癌、副腎腫瘍、子宮癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、子宮癌、婦人科の癌が含まれる。癌の例には、血液悪性腫瘍、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、胆道癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、甲状腺癌、腎細胞癌、膵臓癌、膀胱癌、皮膚癌、悪性メラノーマ、メルケル細胞癌、ブドウ膜メラノーマ又は多形性神経膠芽細胞腫も含まれるが、これらに限定されない。
用語「腫瘍」は、悪性又は良性にかかわらず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、並びに全ての前癌性及び癌性の細胞及び組織を指す。用語「癌」、「癌性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」及び「腫瘍」は、本明細書で言及されるように相互に排他的ではない。
抗癌剤には、１３－シス－レチノイド酸、２－ＣｄＡ、２－クロロデオキシアデノシン、５－アザシチジン、５－フルオロウラシル、５－ＦＵ、６－メルカプトプリン、６－ＭＰ、６－ＴＧ、６－チオグアニン、アベマシクリブ、酢酸アビラテロン、アブラキサン、アクチノマイシンＤ、アドセトリス、トラスツズマブエムタンシン、アドリアマイシン、アドルシル、アファチニブ、アフィニトール、アグリリン、アラ－コート、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレセンサ、アレクチニブ、アリムタ、アリトレチノイン、アルバカンＡＱ、アルケラン、全トランス型レチノイン酸、αインターフェロン、アルトレタミン、アルンブリグ、アメトプテリン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アナンドロン、アナストロゾール、アパルタミド、アラビノシルシトシン、Ａｒａ－Ｃアラネスプ、アレディア、アリミデックス、アロマシン、アラノンジー、亜ヒ酸、アーゼラ、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、オールトランスレチノイン酸、アバスチン、アベルマブ、アキシカブタゲンシロロイセ、アキシチニブ、アザシチジン，、バベンチオ、ＢＧＣ、Ｂｅｌｅｏｄａｑ、ベリノスタット、ベンダムスチン、ベンデカ、ベスポンサ、ベバシズマブベキサロテン、ベキサール、ビカルタミド、カルムスチン、ブレノキサン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ビーリンサイト、ボルテゾミブ、ボシュリフ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ベドチン、ブリガチニブ、ブスルファン、ブスルフェクス、Ｃ２２５、カバジタキセル、カボザンチニブ、ロイコヴォリン－カルシウム、キャンパス、イリノテカン、ＣＰＴ－１１、カペシタビン、カプレルサ５－ＦＵ、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、カルムスチンウェーハー、カソデックス、ＣＣＩ－７７９、ロムスチン、シスプラチン、ＣＣＮＵ、セリチニブ、セルビジン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、シトロボラム因子、クラドリビン、クロファラビン、クロラール、コビメチニブ、コメトリック、コルチゾン、コスメゲン、コテリック、Ｃｐｔ－１１，クリゾチニブ、シクロホスファミド、サイラムザ、サイラムザ、シタラビンリポソーム、シトサ－Ｕ、シトキサン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダラザレックス、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシンシタラビン（リポソーム）、塩酸ダウノルビシン、ダウノルビシンリポソーム、デカドロン、デシタビン、デガレリクス、デルタコルテフ、デルタソン、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デポサイト、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサゾン、デクスラゾキサン、Ｄｈａｄ、Ｄｉｃ、ディオデックス、ドセタキセル、ドキシル、ドキソルビシン、ドキソルビシンリソソーム、ドロキシア、ＤＴＩＣ、ダカルバジン、デュラロン、デュルバルマブ、エクリズマブ、エフデックス、エレンス、エロツズマブ、エロキサチン、エルスパー、エルトロンボパグ、エムシト、エンプリシティ、エナシデニブ、エンザルタミド、エピルビシン、エポエチンアルファ、アービタックス、エリブリン、エリベッジ、アーリーダ、エルロチニブ、エルウィニアＬ－アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチオール、エトポホス、エトポシド、エトポシドホスフェート、ユレキシン、エベロリムス、エビスタ、エキセメスタン、フェアストン、ファリーダック、フェソロデックス、フェマーラ、フィルグラスチム、ファーマゴン、フロクスウリジン、フルダラ、フルダラビン、フルオロプレックス、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、フォロチン、フロクスウリジン、フルベストラント、Ｇ－Ｃｓｆ、ガザイバ、ゲフィチニブ、ゲムシタビンゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザール、ギロトリフ、グリベック、グレオスチン、グリアデルウェーファー、Ｇｍ－Ｃｓｆ、ゴセレリン、グラニックス、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ハラベン、ハロテスチン、ハーセプチン、ヘクサドロール、ヘキサレン、ヘキサメチルメラミン、Ｈｍｍ、ハイカムチン、ハイドレア、ハイドロコートアセテート、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ハイドロコートンホスフェート、ヒドロキシ尿素、イブランス、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イクルシグ、イダマイシン、イダルビシン、イデラリシブ、Ｉｄｈｉｆａ、Ｉｆｅｘ、ＩＦＮ－ａｌｐｈａ、イホスファミド、ＩＬ－１１、ＩＬ－２、イブルチニブ、メシル酸イマチニブ、イミフィンジ、イミダゾールカルボキサミド、ＩＭＬＹＧＩＣ、ＩＮＬＹＴＡ、イノツズマブオゾガマイシン、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート）、インターロイキン－２、インターロイキン－１１、イントロンＡ（インターフェロンアルファ－２ｂ）、イピリムマブ、イレッサ、イリノテカン、イリノテカン（リポソーム）、イソトレチノイン、イストダックス、イキサベピロン、イキサゾミブ、イグゼンプラ、Ｊａｋａｆｉ、ジェブタナ、カドサイラ、キイトルーダ、キドロラーセ、ＫＩＳＱＡＬＩ、キムリア、ＫＹＰＲＯＬＩＳ、Ｌａｎａｃｏｒｔ、ランレオチド、ラパチニブ、Ｌａｒｔｒｕｖｏ、Ｌ－アスパラギナーゼ、ｌｂｒａｎｃｅ、Ｌｃｒ、レナリドマイド、レンバチニブ、レンビマ、レトロゾール、ロイコボリン、ロイケラン、リュープロリド、
、ロイロクリスチン、ロイスタチン、リポソームＡｒａ－Ｃ、リキッドプレド、ロムスチン、ロンサーフ、Ｌ－ＰＡＭ、Ｌ－サルコリシン、ルプロン、ルプロンデポ、リンパルザ、マルキボ、マツラン、マキシデックス、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、メドラロン、メドロール、メガセ、メゲスト、アセテートメゲストロール、メカニスト、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニゾロン、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ、Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ、マイトマイシン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、Ｍ－Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ、ＭＴＣ、ＭＴＸ、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ、ムスチン、ムタマイシン、ミレラン、Ｍｙｌｏｃｅｌ、マイロターグ、ナベルビン、ネシツムマブ、ネララビン、Ｎｅｏｓａｒ、ネラチニブ、Ｎｅｒｌｙｎｘ、Ｎｅｕｌａｓｔａ、Ｎｅｕｍｅｇａ、ニューポジェン、ネクサバール、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ、ニロチニブ、ニルタミド、ニンラーロ、Ｎｉｐｅｎｔ、ニラパリブ、ナイトロジェンマスタード、ニボルマブ、ノルバデックス、ノバントロン、Ｎｐｌａｔｅ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、酢酸オクトレオチ、オドムゾ、オファツムマブ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン、Ｏｎｃｏｓｐａｒ、オンコビン、Ｏｎｉｖｙｄｅ、Ｏｎｔａｋ、Ｏｎｘａｌ、オプジーボ、オプレルベキン、Ｏｒａｐｒｅｄ、Ｏｒａｓｏｎｅ、オシメルチニブ、Ｏｔｒｅｘｕｐ、オキサリプラチン、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル、パルボシクリブ、パミドロネート、パニツムマブ、パノビノスタット、Ｐａｎｒｅｔｉｎ、パラプラチン、パゾパニブ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄペグインターフェロン、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグイントロン、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、ペンブロリズマブ、ペメトトレキサート、ペントスタチン、ペルジェタ、ペルツズマブ、フェニルアラニンマスタード、プラチノール、プラチノール－ＡＱ、ポマリドマイド、ポマリスト、ポナチニブ、ポートラーザ、プララトレキサート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレロン、プロカルバジン、プロクリット、プロロイキン、ポロリア、カルムスチンインプラントを併用するプロライフプロスパン２０、プロマクタ、プロベンジ、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ，Ｒａｄｉｕｍ ２２３ Ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ、ラロキシフェン、ラムシルマブ、ラスボ、レゴラフェニブ、レブラミド、リウマトレックス、Ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ、リツキサン、リツキサンハイセラ、リツキシマブ、リツキシマブヒアルロジナーゼ、ロフェロン－Ａ（インターフェロンアルファ－２ａ）、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルベックス、塩酸ルビドマイシン、ルブラカ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、リダプト、サンドスタチン、サンドスタチンＬＡＲ、サルグラモスチム、シルツキシマブ、シプロイセルＴ、ソリリス、ソル・コーテフ、ソルメドロール、ソマチュリン、ソニデギブ、ソラフェニブ、スプリセル、Ｓｔｉ－５７１、スチバーガ、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、スーテント、Ｓｙｌｖａｎｔ、Ｓｙｎｒｉｂｏ、Ｔａｆｉｎｌａｒ、Ｔａｇｒｉｓｓｏ、タリモジーン・ラハーパレプベック、タモキシフェン、タルセバ、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ、タシグナ、タキソール、タキソテール、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ、Ｔｅｍｏｄａｒ、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テスパ、タリドミド、タドリド、ＴｈｅｒａＣｙｓ、チオグアニン、チオグアニンタブロイド、チオホスホアミド、チオプレックス、チオテパ、タイス、チサゲンレクロイセル、トポサール、トポテカン、トレミフェン、トリセル、トシツモマブ、トラベクチン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレアンダ、トレルスター、トレチノイン、トレキサール、トリフルリジン／チピリシル、トリプトレリンパモエート、トリセノックス、ツパ、Ｔ－ＶＥＣ、タイケルブ、バルルビシン、Ｖａｌｓｔａｒ、バンデタニブ、ＶＣＲ、ベクティビックス、Ｖｅｌｂａｎ、ベルケイド、ベムラフェニブ、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ、ベネトクラクス、ベプシド、Ｖｅｒｚｅｎｉｏ、ベサノイド、Ｖｉａｄｕｒ、ビダーザ、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、Ｖｉｎｃａｓａｒ Ｐｆｓ、ビンクリスチン、ビンクリスチンリソソーム、ビノレルビン、Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ Ｔａｒｔｒａｔｅ、ビスモデギブ、Ｖｌｂ、ＶＭ－２６、ボリノスタット、ヴォトリエント、ＶＰ－１６、Ｖｕｍｏｎ、Ｖｙｘｅｏｓ、Ｘａｌｋｏｒｉ Ｃａｐｓｕｌｅｓ、ゼローダ、Ｘｇｅｖａ、Ｘｏｆｉｇｏ、イクスタンジ、ヤーボイ、Ｙｅｓｃａｒｔａ、ヨンデリス、Ｚａｌｔｒａｐ、ザノサー、Ｚａｒｘｉｏ、Ｚｅｊｕｌａ、ゼルボラフ、ゼバリン、Ｚｉｎｅｃａｒｄ、Ｚｉｖ－ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ、ゾラデックス、ゾレドロン酸、ゾリンザ、ゾメタ、Ｚｙｄｅｌｉｇ、Ｚｙｋａｄｉａ、ザイティガ又はそれらの任意の組合わせが含まれるが、それだけに限定されない。
定義
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に記載される以下の意味を有する。
本明細書で使用する場合、「本開示の化合物」という句は、本明細書で一般的、亜一般的、及び具体的に（すなわち、種レベルで）開示される化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６アルキル」又は「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６直鎖（線形）飽和脂肪族炭化水素基及びＣ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルキル基を含むことを意図している。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル又はｎ－ヘキシルを含むがこれらに限定されない１～６個の炭素原子を有する部分が含まれる。いくつかの実施形態では、直鎖又は分岐のアルキルは、６個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖の場合はＣ１～Ｃ６、分岐鎖の場合はＣ３～Ｃ６）、別の実施形態では、直鎖又は分岐のアルキルは４個以下の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３～３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３～Ｃ１２、Ｃ３～Ｃ１０、又はＣ３～Ｃ８）を有する、飽和又は部分的に不飽和の炭化水素の単環式又は多環式（例えば、縮合環、架橋環、又はスピロ環）系である。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、断固として、ヘキサヒドロインダセニルが含まれるが、これらに限定されない。多環式（例えば、縮合、架橋、又はスピロ環）系の場合、その中の環のうちの１つだけが非芳香族である必要があることが理解される。例えば、シクロアルキルはヘキサヒドロインダセニルであり得る。
本明細書で使用される場合、特に指定のない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」、１つ又は複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、又はＳｅ等）を有する、飽和又は部分的に不飽和の３～８員の単環式、７～１２員の二環式（縮合環、架橋環、又はスピロ環）、又は１１～１４員の三環系（縮合環、架橋環、又はスピロ環）、例えば、１又は１～２又は１～３又は１～４又は１～５又は１～６個のヘテロ原子、あるいは例えば、窒素、酸素、及び硫黄からなるグループから独立して選択された１、２、３、４、５、又は６個のヘテロ原子を指す。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１－オキサスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，１’－イソベンゾフラン］－イル、７’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－フロ［３，４－ｂ］ピリジン］－イル、３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，１’－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、４、５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリドイニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－メチル－２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル等が含まれるが、これらに限定されない。多環式非芳香族環の場合、環のうち１つのみが非芳香族である必要がある（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル又は２，３－ジヒドロインドール）。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、長さが類似であり、上記のアルキルに可能な置換であるが、少なくとも１つの二重結合を含む、不飽和脂肪族基を含む。例えば、用語「アルケニル」は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、及び分岐アルケニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖又は分岐のアルケニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖の場合はＣ２～Ｃ６、分岐鎖の場合はＣ３～Ｃ６）。用語「Ｃ２～Ｃ６」は、２～６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。「Ｃ３～Ｃ６」という用語は、３～６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、長さが類似であり、上記のアルキルに可能な置換であるが、少なくとも１つの三重結合を含む、不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、及び分岐アルキニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖又は分岐のアルキニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖の場合はＣ２～Ｃ６、分岐鎖の場合はＣ３～Ｃ６）。用語「Ｃ２～Ｃ６」は、２～６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。用語「Ｃ３～Ｃ６」は、３～６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。本明細書で使用される場合、「Ｃ２～Ｃ６アルケニレンリンカー」又は「Ｃ２～Ｃ６アルキニレンリンカー」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６鎖（直鎖又は分岐）二価不飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ２～Ｃ６アルケニレンリンカーは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルケニレン結合基を含むことを意図している。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、「共役」を含む芳香族性を有する基、あるいは１つ又は複数の芳香環を有し、環構造にヘテロ原子を含まない多環式系を含む。用語アリールには、一価の種及び二価の種の両方が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ビフェニル、ナフチル等が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、安定な５、６、又は７員の単環式あるいは７、８、９、１０、１１又は１２員の二環式芳香族複素環式環を含むことを意図しており、これらは炭素原子及び１つ又は複数のヘテロ原子、例えば１又は１～２又は１～３又は１～４又は１～５又は１～６個のヘテロ原子、あるいは例えば１、２、３、４、５、又は６個のヘテロ原子、窒素、酸素、硫黄からなる群から独立して選択されたヘテロ原子からなる。窒素原子は、置換されていても置換されていなくてもよい（すなわち、Ｎ又はＮＲ、式中、ＲがＨ又は定義された他の置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化してもよい（すなわち、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐ、式中、ｐ＝１又は２）。芳香族複素環のＳ及びＯ原子の総数は１以下であることに留意されたい。ヘテロアリール基の例には、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、及びインドリジンが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「任意に置換される」は、別段の指定がない限り、非置換であるか、又は参照部分の１つ又は複数の指定原子上の１つ又は複数の水素原子を置換する指定置換基を有することを指す。好適な置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロトリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族又はヘテロ芳香族部分が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「置換」は、指定された原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定した化合物が生じるという条件で、指定された原子上の任意の１つ又は複数の水素原子が示された基からの選択で置換されることを意味する。置換基がオキソ又はケト（つまり、＝Ｏ）の場合、原子上の２つの水素原子が置換される。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。本明細書で使用される環二重結合は、２つの隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｎ）の間に形成される二重結合である。「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度までの単離、及び有効な治療薬への調合に耐えるのに十分に堅牢な化合物を示すことを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、対象への投与に好適な形態で本開示の化合物を含む製剤である。一実施形態では、医薬組成物は、バルク又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器又はバイアル上の単一のポンプを含む、様々な形態のいずれかである。単位用量の組成物中の有効成分（例えば、開示された化合物又はその塩、水和物、溶媒和物又は異性体の製剤）の量は有効量であり、関与する特定の治療に応じて変化する。当業者は、患者の年齢及び病状に応じて、投薬量に日常的な変更を加えることが時折必要であることを理解するであろう。投与量は、投与経路にも依存する。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内等を含む、様々な経路が企図されている。本開示の化合物の局所又は経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が含まれる。一実施形態では、活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされる任意の防腐剤、緩衝液、又は噴射剤と共に混合される。
薬剤又は化合物の用語「有効量」及び「治療有効量」は、最も広い意味で使用され、所望の効果又は利益を提供するための無毒であるが十分な量の活性剤又は化合物を指す。
「利益」という用語は、最も広い意味で使用され、任意の望ましい効果を指し、具体的には、本明細書で定義される臨床的利益を含む。臨床的利益は、様々なエンドポイント、例えば、遅滞及び完全な阻止を含む、疾患の進行のある程度までの阻害；疾患のエピソード及び／又は症状の数の減少；病変サイズの縮小；隣接する末梢器官及び／又は組織への疾患細胞浸潤の阻害（すなわち、減少、減速、又は完全な停止）；疾患の蔓延の抑制（すなわち、減少、減速、又は完全な停止）；疾患病変の退行又は切除を必ずしももたらすわけではない、自己免疫応答の低下；障害に関連する１つ又は複数の症状のある程度の軽減；無増悪生存期間等の治療後の無病症状の長さの増加；全生存期間の延長；より高い応答速度；及び／又は治療後の特定の時点における死亡率の低下によって測定することができる。
細胞小器官には、リソソーム、小胞体、エンドソーム、核、ミトコンドリア、ゴルジ装置、液胞、及びペルオキシソームが含まれるが、これらに限定されない。「特定の細胞小器官」という句は、ミトコンドリアの膜間空間、ミトコンドリアのクリステ、ミトコンドリアのマトリックス、核の核周囲空間、粗面小胞体、滑面小胞体、シスゴルジ及びトランスゴルジ等の細胞小器官内の特定の下部構造を指すためにも使用される。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、合理的な利益／リスク比で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題や合併症なしでヒト及び動物の組織との接触に使用するのに好適である、健全な医学的判断の範囲内にある、アニオン、カチオン、材料、組成物、担体、及び／又は剤形を指す。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、一般に安全で、毒性がなく、生物学的又は他の方法で望ましくない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、獣医及びヒトの医薬品の使用に許容される賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、１つ及び複数のそのような賦形剤の両方を含む。
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、特定された疾患又は病状を治療、改善、又は予防するための、あるいは検出可能な治療又は阻害効果を示すための医薬品の量を指す。この効果は、当技術分野で知られている任意のアッセイ法によって検出することができる。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、サイズ、及び健康状態、状態の性質及び程度、並びに投与のために選択された治療薬又は治療薬の組み合わせによって異なるであろう。所与の状況に対する治療的有効な量は、臨床医の技能及び判断の範囲内である日常的な実験によって決定することができる。好ましい態様では、治療される疾患又は状態は刷込み障害である。任意の化合物について、治療有効量は、例えば、腫瘍性細胞の細胞培養アッセイ、あるいは動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、又はブタのいずれかで最初に推定できることが理解されるべきである。動物モデルを使用して、好適な濃度範囲及び投与経路を決定することもできる。次いで、そのような情報を使用して、ヒトにおける投与に有用な用量及び経路を決定することができる。治療的／予防的有効性及び毒性は、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％で治療的に有効な用量）及びＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）によって決定することができる。毒性効果及び治療効果の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、使用される剤形、患者の感受性、及び投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。投与量及び投与は、十分なレベルの活性剤を提供するために、又は所望の効果を維持するために調整される。考慮に入れることができる要因には、病状の重症度、対象の一般的な健康、対象の年齢、体重、性別、食事、投与の時間及び頻度、薬物の組合わせ、反応感受性、並びに耐性／治療への反応が含まれる。長時間作用型医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度に応じて、３～４日ごと、毎週、又は２週間ごとに１回投与することができる。
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、用語「それを必要とする対象」と交換可能であり、どちらも疾患を有するか、又は疾患を発症するリスクが高い対象を指す。「対象」には哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、例えば、ヒト、あるいは霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ又はブタ等の好適な非ヒト哺乳動物であり得る。対象は鳥又は家禽とすることもできる。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。それを必要とする対象は、刷込み異常を有すると以前に診断又は特定された対象であり得る。それを必要とする対象はまた、刷込み異常を有する（例えば、罹患している）対象であり得る。あるいは、それを必要とする対象は、集団全体と比較してそのような障害を発症するリスクが高い対象（すなわち、集団全体と比較してそのような障害を発症する素因がある対象）であり得る。それを必要とする対象は、難治性又は耐性の刷込み異常（すなわち、治療に反応しない、又はまだ反応していない刷込み異常）を有し得る。対象は、治療の開始時に抵抗性であるか、又は治療中に抵抗性になる可能性がある。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、刷込み異常に対する全ての既知の効果的な治療を受け、失敗した。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、少なくとも１つの事前の治療を受けた。好ましい実施形態では、対象は刷込み異常を有する。
本明細書で使用される場合、用語「治療すること」又は「治療する」は、疾患、状態、又は障害と闘うことを目的とした患者の管理及びケアを説明し、疾患、状態又は障害の症状又は合併症を軽減するため、あるいは疾患、状態又は障害を排除するために、本開示の化合物又は薬学的に許容される塩、その多形は溶媒和物を投与することを含む。用語「治療する」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞又は動物モデルにおける治療も含むことができる。
本明細書で使用される場合、用語「予防すること」、「予防する」、又は「保護する」は、そのような疾患、状態又は障害の症状又は合併症の発症を軽減又は排除することを説明する。
本明細書で使用される場合、表現「Ａ、Ｂ、又はＣの１つ又は複数」、「１つ又は複数のＡ、Ｂ、又はＣ」、「Ａ、Ｂ、及びＣの１つ又は複数」、「１つ又は複数のＡ、Ｂ、Ｃ」、「Ａ、Ｂ、及びＣからなる群から選択する」、「Ａ、Ｂ、及びＣから選択する」等は、別途記載しない限り、交換可能に使用され、いずれもＡ、Ｂ、及び／又はＣ、すなわち、１つ又は複数のＡ、１つ又は複数のＢ、１つ又は複数のＣ、あるいはそれらの任意の組み合わせからなる群からの選択を指す。
置換基への結合が環内の２つの原子を接続する結合と交差することが示される場合、そのような置換基は環内の任意の原子に結合し得ることが理解される。置換基が、そのような置換基が所与の式の化合物の残りに結合する原子を示さずに列挙されている場合、そのような置換基は、そのような式の任意の原子を介して結合することができる。置換基及び／又は変数の組み合わせは許容されるが、そのような組み合わせにより安定した化合物が生じる場合に限る。
化合物の任意の構成要素又は式で任意の変数（例えば、Ｒ）が複数回出現する場合、各出現おけるその定義は、他の各出現におけるその定義とは独立していることが理解される。したがって、例えば、ある基が０～２個のＲ部分で置換されることが示される場合、その基は最大２個のＲ部分で任意に置換することができ、各出現におけるＲは、Ｒの定義とは独立して選択される。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは許容されるが、そのような組み合わせにより安定した化合物をが生じる場合に限る。
特に明記しない限り、治療方法の説明には、本明細書に記載のような治療又は予防を提供するための化合物の使用、並びにそのような症状を治療又は予防する薬物を調製するための化合物の使用が含まれることを理解されたい。治療には、ヒトあるいはげっ歯類又は他の疾患モデルを含む非ヒト動物の治療が含まれる。
本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形又は溶媒和物は、関連する疾患、状態又は障害を予防するために使用できるか、又は使用してもよく、あるいはそのような目的に好適な候補を同定するために使用されることを理解されたい。
組成物が特定の成分を有する、含有する、又は含むと記載される説明全体を通して、組成物はまた、記載された成分から本質的になるか、又はそれからなることが企図されることを理解されたい。同様に、方法又はプロセスが特定のプロセス工程を有する、含む、又は備えると記載されている場合、該プロセスはまた、記載された処理工程から本質的になる、又はそれからなる。更に、本発明が動作可能である限り、工程の順序又は特定の作用を実行するための順序は重要ではないことを理解されたい。更に、２つ以上の工程又は作用を同時に実行できる。
当業者は、本明細書で論じられる既知の技術又は同等の技術の詳細な説明について、一般的な参照テキストを参照することができることを理解されたい。これらのテキストには、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ、１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）が含まれる。もちろん、これらのテキストは、開示の一態様を作成又は使用する際に参照することもできる。
塩を更に形成することができる本開示の化合物について、これらの全形態もまた、特許請求される開示の範囲内で企図されることが理解されるべきである。
本開示の化合物は、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製され得ることも理解されたい。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチル、エチル又は他のエステルに変換することができる。また、化合物中のアルコール基は、その対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネート又は他のエステルに変換することができる。
化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、頬側、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、髄腔内及び非経口的に投与されることを理解されたい。一実施形態では、化合物は経口投与される。当業者は、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
化合物を使用する投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病状、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能及び肝機能、並びに使用される特定の化合物又はその塩を含む様々な要因に従って選択されることを理解されたい。通常の熟練した医師又は獣医は、状態の進行を予防、対抗、又は阻止するために必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。
本開示の開示された化合物の処方及び投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）において見出すことができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて医薬製剤において使用される。好適な薬学的に許容される担体には、不活性な固体充填剤又は希釈剤、及び滅菌水溶液又は有機溶液が含まれる。化合物は、本明細書に記載の範囲で所望の投与量を提供するのに十分な量で、そのような医薬組成物中に存在するであろう。
本開示の医薬組成物は、その意図された投与経路と適合性があるように調製されることが理解される。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、及び経粘膜投与が含まれる。非経口、皮内、又は皮下適用に使用される溶液又は懸濁液には、以下の成分、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒等の滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；アセテート、シトレート又はホスフェート等の緩衝液、及び塩化ナトリウム又はデキストロース等の張性を調整するための薬剤が含まれ得る。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウム等の酸又は塩基で調整できる。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジ、あるいはガラス又はプラスチック製の複数回投与バイアルに封入することができる。
本開示の化合物又は医薬組成物は、化学療法治療に現在使用されている多くの周知の方法で対象に投与することができることが理解される。例えば、本開示の化合物は、血流又は体腔に注射されるか、あるいは経口摂取されるか、あるいはパッチを用いて皮膚を通して適用され得る。選択した用量は、効果的な治療を構成するのに十分である必要があるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くあるべきではない。疾患の状態（例えば、刷り込み異常等）及び患者の健康は、好ましくは、治療中及び治療後の妥当な期間、綿密にモニタリングするべきである。
本開示の活性化合物を含む医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣形成、湿式粉砕、乳化、カプセル化、取込み、又は凍結乾燥プロセスによって、一般に知られている方法で製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用できる製剤に加工することを容易にする、賦形剤及び／又は助剤を含む１つ又は複数の医薬的に許容される担体を使用して従来の方法で調製することができる。当然なことに、好適な製剤は、選択した投与経路によって異なる。
注射可能な使用に好適な医薬組成物には、無菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び無菌の注射可能な溶液又は分散液の即時調製のための無菌粉末が含まれる。静脈内投与の場合、好適な担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易な注射可能性が存在する程度まで流動性でなければならない。製造及び保管の条件下で安定である必要があり、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護されている必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒又は分散媒体であり得る。好適な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用、分散の場合に必要な粒子径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトール及びソルビトール等の多価アルコール、並びに塩化ナトリウムを組成物に含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物に含めることによってもたらすことができる。
滅菌注射液は、必要に応じて、上に列挙した成分の１つ又は組み合わせを含む好適な溶媒に必要な量の活性化合物を組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒体及び上に列挙したものから必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに、活性化合物を組み込むことによって調製される。無菌注射液を調製するための無菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥であり、これにより、有効成分の粉末に加えて、以前に滅菌濾過されたそれらの溶液から任意の追加の所望の成分が得られる。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は食用の薬学的に許容される担体を含む。経口組成物は、ゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物は賦形剤と一緒に組み込まれ、錠剤、トローチ、又はカプセルの形態で使用され得る。経口組成物は、うがい薬として使用するための流体担体を使用して調製することもでき、流体担体中の化合物は、経口的に適用され、口の中でごろごろさせ、吐き出されるか、又は飲み込まれる。医薬的に適合性のある結合剤、及び／又は補助材料を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、以下の成分、微結晶性セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチン等の結合剤；デンプン若しくはラクトース等の賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、若しくはコーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム若しくはステロテス等の潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素等の滑剤；スクロース若しくはサッカリン等の甘味料；又はペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバ等の着香料のいずれか、あるいは類似の性質の化合物を含むことができる。
吸入による投与のために、化合物は、好適な高圧ガス、例えば、二酸化炭素等のガス、又はネブライザを含む、加圧された容器又はディスペンサからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。
全身投与はまた、経粘膜的又は経皮的手段によるものであり得る。経粘膜又は経皮的投与の場合、浸透するバリアに好適な浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、当技術分野で一般に知られており、例えば、経粘膜投与用に、界面活性剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が含まれる。経鼻投与は、点鼻薬又はざ薬を使用して行うことができる。経皮投与の場合、活性化合物は、当技術分野で一般に知られているように、軟膏、膏薬、ゲル、又はクリームに製剤される。
活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤等、身体からの急速な排除から化合物を保護する薬学的に許容される担体を用いて調製することができる。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸等の生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製するための方法は、当業者には明らかであろう。これらの材料は、市販のＡｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃから入手することもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞を標的とするリポソームを含む）も、薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように、当業者に知られている方法に従って調製することができる。
投与を容易にし、投与量を均一にするために、経口又は非経口組成物を用量単位で製剤することが特に有利である可能性がある。本明細書で使用される用量単位形態は、治療される対象の単一投薬量として好適な物理的に別個の単位を指す。各ユニットは、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性化合物を含む。本開示の用量単位形態の仕様は、活性化合物特有の特性によって規定され、直接依存し、特定の治療効果が達成される。
医薬組成物は、投与の指示書と共に、容器、パック、又はディスペンサに含まれ得ることが理解される。
本明細書で使用される全てのパーセンテージ及び比は、特に明記しない限り、重量によるものである。本開示の他の特徴及び利点は、異なる例から明らかである。提供された例は、本開示を実施するのに有用な異なる構成要素及び方法論を表す。例は、請求された開示を制限するものではない。本開示に基づいて、当業者は、本開示を実施するのに有用な他の構成要素及び方法論を同定し、使用することができる。
本明細書に記載の合成スキームにおいて、化合物は、単純化のために１つの特定の構成で描いてもよい。そのような特定の構成は、開示を１つ又は別の異性体、互変異性体、位置異性体又は立体異性体に限定するものとして解釈されるべきではなく、異性体、互変異性体、位置異性体又は立体異性体の混合物を除外するものでもない。しかし、所与の異性体、互変異性体、位置異性体又は立体異性体は、別の異性体、互変異性体、位置異性体又は立体異性体よりも高いレベルの活性を有し得ることが理解されるであろう。
本明細書で引用される全ての刊行物及び特許文書は、そのような各刊行物又は文書が参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されるように、参照により本明細書に組み込まれる。出版物及び特許文書の引用は、関連する先行技術を認めることを意図するものではなく、その内容又は日付に関する承認を構成するものでもない。本発明は、書面による説明によって説明されたが、当業者は、本発明が様々な実施形態で実施可能であり、以下の前述の説明及び以下の例は、例示を目的とするものであり、特許請求の範囲を限定するものではないことを認識するであろう。
[実施例]
［調製例１］（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミドの合成
工程１：（４Ｒ、４’Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－（（（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３－オキソプロパン－３，１－ジイル））ビス（２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）の合成
Figure 2022520518000965
無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＤ－パンテチン（２０ｇ、１ｅｑ、３６．０５５ｍｍｏｌ）の室温での撹拌溶液に、４－アニスアルデヒドジメチルアセタール（１２．２ｍＬ、２．０ｅｑ、７２．１１１ｍｍｏｌ）、続いてジオキサン（２ｍＬ）中のＨＣｌ４Ｍを加えた。反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲル上のコンビフラッシュによって精製し、ＤＣＭ中の２～３％メタノールで溶出して、オフホワイトの固体として、（４Ｒ、４’Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－（（（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３－オキソプロパン－３，１－ジイル））ビス（２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１３．０ｇ、１６．４３５ｍｍｏｌ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝７９１．３ａｍｕ。
［代替工程１］中間体（４Ｒ、４’Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－（（（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３－オキソプロパン－３，１－ジイル））ビス（２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）の代替手順
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の（２Ｒ、２’Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－（（（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３－オキソプロパン－３，１－ジイル））ビス（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド）（１２ｇ、２１．６６０ｍｍｏＬ）の攪拌溶液に、カンファースルホン酸（１．２ｇ、５．４１５ｍｍｏＬ）を加え、続いてＰＭＰＣＨ（ＯＭｅ）２（１１．８ｇ、６４．９８１ｍｍｏＬ）を加えた。次いで、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行は酢酸エチルによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗製混合物をシリカ（１００～２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィによって精製して、ＤＣＭ中の２％メタノールで溶出して、（４Ｒ、４’Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－（（（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３－オキソプロパン－３，１－ジイル））ビス（２－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）（１２．５ｇ、７３％収率）を白色固体として得た。
注意：これは対称分子であり、１ＨＮＭＲは半分統合されている。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．４５－７．４１（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）４．０６（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６１～３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３２～３．２４（ｍ、３Ｈ）、２．７２～２．７０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．２６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）。
［工程２］（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022520518000966
 （４Ｒ、４’Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－（（（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３－オキソプロパン－３，１－ジイル））ビス（２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１３ｇ、１ｅｑ、１６．４３５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、トリブチルホスフィン（酢酸エチル中５０％）（１６．６２ｍｌ、２．５ｅｑ、４１．０８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残留物をシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製し、ヘキサン中の８０～８５％ＥｔＯＡｃで溶出して、黄色の固体として、（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１０ｇ、２５．２２０ｍｍｏｌ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３９７．２ａｍｕである。
［代替工程２］中間体（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミドの合成のための代替手順
Figure 2022520518000967
 メタノール（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中の（４Ｒ，４’Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－（（（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３－オキソプロパン－３，１－ジイル））ビス（２－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１２ｇ、１５．１８９ｍｍｏＬ）の撹拌溶液に、ＤＴＴ（３．５ｇ、２２．７８４ｍｍｏＬ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ（２×１２０ｍＬ）と水（１２０ｍＬ）との間で分配した。次いで、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製混合物を、シリカ（１００～２００メッシュ）を用いたカラムクロマトグラフィにより精製し、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出して、白色固体として、表題化合物（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（９．５ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．４３－７．４１（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６５－３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１６－３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、３Ｈ）。
［調製例２］（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミドの合成のための代替手順
工程１：３－｛［（４Ｒ）－２－（ｐ－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオン酸の合成
Figure 2022520518000968
無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のＤ－パントテナートヘミカルシウム塩（４．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（９８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。そして、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。４－アニスアルデヒドジメチルアセタール（２．１８ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＣＳＡ（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られたシロップをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中の３０～１００％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、表題化合物（２．４４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、６５．９％収率）オフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３９～７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８～６．７８（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、６Ｈ）。
工程２：３－｛［（４Ｒ）－２－（ｐ－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝－１－（２－メルカプトエチルアミノ）－１－プロパノンの合成
Figure 2022520518000969
ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の調製例２の工程１からの生成物（２．４４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）に、Ｎ２の存在下で２０℃でＣＤＩ（１．２４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、システアミン（１．７８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．４２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を上記の混合物に加えた。混合物をＮ２下、２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４）は、反応が終了したことを示した。反応は、ａ．ｑＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）によってクエンチされた。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配し、有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中の３０～８０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、表題化合物（２．２４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、７８．０％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８～６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）。
［調製例３］（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミドの合成
工程１：３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオン酸の合成
Figure 2022520518000970
 カルシウム（Ｒ）－パントテナート（５ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４．７９ｇ、２５．１８ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ（５ｇ）、及び２５０ｍＬのＨＰＬＣグレードアセトンの混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、１００ｍＬのアセトンで３回洗浄し、溶媒を蒸発させた。残留物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１００ｍＬのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。大部分の溶媒を除去し、ヘキサンを徐々にと加えて、生成物（２．０ｇ、収率３６．８％）を白色の固体として沈殿させた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５８．１（Ｍ－Ｈ）－、ＲＴ＝１．３８３分。
工程２：３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝－１－（２－メルカプトエチルアミノ）－１の合成－プロパノンの合成
Figure 2022520518000971
 調製例３の工程１から新たに調製した化合物（２．２ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２．０６ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。温度。この溶液にシステアミン塩酸塩（１．４４ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを真空で除去し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。有機相を５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、次いで５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ペンタン７０：３０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１．９ｇ、収率７８．０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝１．４８８分。
［調製例４］（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミドの合成のための代替手順
工程１：（Ｒ）－３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパン酸（パントテナート）の合成
Figure 2022520518000972
 Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のカルシウム３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパノエート（４０．０ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のシュウ酸（７．５５ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いで、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で溶出し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×１０）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物（Ｒ）－３－（２）を得た。無色の油として、４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパン酸（３５ｇ、９５．１１％）を得た。これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７８（ｓ、３Ｈ）、０．８０（ｓ、３ Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０－３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１２．２３（ｓ、１Ｈ）。
工程２：（Ｒ）－３－（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパン酸の合成
Figure 2022520518000973
 アセトン（２０ｍＬ）中の３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパン酸（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、続いて２－メトキシプロプ－１－エン（９９５ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで混合物を０℃で１０分間及び２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費され、新しいピークが形成されたことを示した。混合物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、濃縮して残留物を得た。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－３－（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパン酸（１．２ｇ、９５％）オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：２８２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、３ Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３ Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９－３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２８－３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022520518000974
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパン酸（１．２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、２－アミノエタンチオール塩酸塩（１．０５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３．６１ｇ、６．９４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６９ｇ、２０．８３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃが０～１００％である、１００％ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１２００ｍｇ、７３．２５％）を無色の油として得た。
ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３ Ｈ）、１．４１－１．４５（ｍ、６Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０－２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５－３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５３－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、１Ｈ）、６．３８－６．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０５－７．１３（ｍ、１Ｈ）。
［調製例５］（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－３，３－ジメチルブタンアミド（パンテテイン）の合成
Figure 2022520518000975
 メタノール及び水（７５ｍＬ、１：１）中のビス－（Ｎ－パントテニルアミドエチル）ジスルフィド（５ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジチオスレイトール（２．２２ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗製生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、パンテテイン（４．５ｇ、９０％）を無色の油性液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ４．０１（ｓ、１Ｈ）、３．６５～３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．７２～３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１］本開示の化合物を試験するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物実験手順Ａ
本開示の化合物の有効性は、当業者によって実施例１～９に記載されたものと同様の手順を介して評価することができる。本開示の化合物は、代謝付与（アミノ酸代謝障害、脂肪酸障害謝、ＴＣＡサイクルの障害、グルコース代謝の障害、代謝呼吸の障害、炭水化物代謝の障害、有機酸代謝の付与等を含むがこれらに限定されない）を伴う細胞（細胞株、患者由来細胞、あらゆる種類のｉＰＳＣ、ＥＣ及び組織オルガノイドを含むがこれらに限定されない）に、本開示の化合物のいくつかの濃度を単独で又は組み合わせて（他の小分子薬、生物学的薬物、補助療法と組み合わせて）、好適なビヒクル製剤（生理食塩水、ＨＰＭＣ、ＰＥＧ４００、ＨＰＢＣＤ等であるがこれらに限定されない）において、数分、数時間から数日までの期間にわたって接種することによって、投与することができる。接種後、細胞（上清を含む）は、生物分析、生化学的、バイオマーカ、機能を含むがこれらに限定されない複数の方法（生物実験１～８に示されている）でアッセイを実施できる。ＨＰＬＣ、ＭＳ、ＬＣＭＳ、ＭＲＩ、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＰＣＲ、反応性酸素種、チューブリンアセチル化及び他の翻訳後修飾、次世代配列、酵素プロセシング、酵素阻害、複合体形成等を含むがこれだけに限定されない分析方法を使用して、ＣｏＡ及びアシルＣｏＡ種（アセチルＣｏＡ、スクシニルＣｏＡ、マロニルＣｏＡ、ＴＣＡサイクル中間体等）、アシルカルニチン、カルニチン及びアシルカルニチン輸送及び輸送体、ケトン体、有機酸、及び生化学的及び代謝経路と一致する他の代謝物に関して組織を分析することができる。ミトコンドリア生体エネルギー学（ＯＣＲ、ＥＣＡＲ、複合体形成、ＡＴＰ産生を含むがこれらに限定されない）、ミトコンドリア膜電位、ミトコンドリア形態及び／又は構造変化（融合、分裂、膜構造及び形態を含むがこれらに限定されない）、パッチクランプ電気生理学等の機能的側面及び機能的読出しの変化を測定することができる。メタボロミクスの変化並びに代謝フラックス及びＴＣＡ機能の改善を測定できる。
［実施例２］アシルコエンザイムＡエステル（アセチルＣｏＡを含む）の単離及び精製
アシルＣｏＡプロファイリングの試料準備（ｉｎ ｖｉｖｏ）
動物は、ＣＯ２への曝露とそれに続く頸椎脱臼によって屠殺され得る。肝臓を迅速に切除し、液体窒素で凍結し、次に液体窒素下で粉末化した。各分析では、正確に測定された量（０．１～０．２ｇ）の粉末組織を、［Ｄ３］アセチルＣｏＡ標準を使用して最終容量１００ｍＬで最終濃度２０ｐｐｍにスパイクし、次いで２ｍＬの氷で、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ Ｉｎｃ、Ｂｏｈｅｍｉａ、ＮＹ）を使用して、２ｍＭ ＤＴＴを含む冷１０％トリクロロアセテートでホモジナイズした。チューブを５秒間ボルテックスし、４ｕＣで５分間、１３，０００ｇで遠心分離した。次いで、上澄みを２ｍＬのメタノール及び２ｍＬの水で前処理した３ｃｃ Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ固相抽出カラム（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）に適用した。次いで、カラムを２ｍＬの２ｍＭＤＴＴ水溶液で洗浄し、２ｍＬの２ｍＭＤＴＴメタノール溶液で溶出した。溶出液を窒素気流下で蒸発させ、２ｍＭＤＴＴ水溶液１００ｍＬで再構成した。２０ｍＬは、タンデム質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）による分析と組み合わせた高速液体クロマトグラフィに使用された。
短鎖アシルＣｏＡのＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイ
ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥＭｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）に接続された２７９５ Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣで構成されている。カラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）の１５０６３ｍｍ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８（５ミクロン）であった。溶離液Ａは２ｍＭアセテートアンモニウム水溶液であり、溶離液Ｂはアセトニトリル中の２ｍＭアセテートアンモニウムであった。勾配は１００％Ａで５分間、３０分後に５０％Ｂになり、３１分後に１００％Ｂになり、３６分までこの組成を維持し、３７分に初期組成に戻り、４２分まで安定した。流速は０．４ｍＬ／分であった。ＭＳは、以下の設定でマイナスイオン化エレクトロスプレーで操作した。脱溶媒ガス１００ Ｌ／Ｈｒ；コーンガス１０Ｌ／Ｈｒ；キャピラリー電圧２．５ｋＶ；ソース温度１２０ｕＣ；およびコーン電圧２０Ｖ。質量分析データは、次の遷移（ｍ／ｚ）及び衝突エネルギーを使用して９つの短鎖アシルＣｏＡ種の多重反応モニタリング取得モードで取得した。遊離ＣｏＡ（３８２．５．６８５．９、１７ Ｖ）、スクシニルＣｏＡ（４３２．５．６８５．７、１５ Ｖ）、イソバレリルＣｏＡ（４２４．５．７６９．９、１８ Ｖ）、ＨＭＧ－ＣｏＡ（４５４．５．３８２．５、１５ Ｖ）、アセトアセチルＣｏＡ（４２４．６．３８２．４、１１ Ｖ）、ブチリル－ＣｏＡ（４１７．７．７５５．７、１７ Ｖ）、メチルクロトニルＣｏＡ（４２３．７．６８５．７、２０ Ｖ）、アセチルＣｏＡ（４０３．６．７２８、１５ Ｖ）及び内部標準［Ｄ３］アセチルＣｏＡ（４０４．６．７３０．９、１５ Ｖ）。親イオン及び娘イオン、並びに各アシルＣｏＡ多重反応モニタリングに使用される衝突エネルギーは、純粋なサンプルを使用して決定した。純粋な分子を使用して、各アシルＣｏＡの検量線を作成した。標準曲線に内部標準［Ｄ３］アセチルＣｏＡをスパイクして、各分子間の相対応答係数及びマウス肝臓試料中のこれらの短鎖アシルＣｏＡの定量化の標準を比較した。
未確認のアシルＣｏＡのＭＳ測定
未知のアシルＣｏＡ種を特定するために、共にＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃの１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＨＰＬＣシステムに接続された６２２４ＴＯＦ ＭＳで分析を行った。イオン化は、デュアルスプレーＥＳＩソースでネガティブモードで実行され、質量スペクトルはｍ／ｚ １００～３２００で取得した。サンプルを５０ｍＬに希釈し、次いで２ｍＬの一定分量をＬＣ－ＭＳシステムに注入した。クロマトグラフィカラムは、ウォーターズから３．５ｍｍ、４．６６５０ｍｍのＸＢｒｉｄｇｅＣ１８であった。アセトニトリル及び１０ｍＭアセテートアンモニウムを移動相として使用し、２段階の勾配で溶出を行った。正確な質量計算のために、脱プロトン化された化学種が考慮された。
１２ｘ７５ｍｍのガラス管に、粉末のラット肝臓（２０～２６ｍｇ）並びに４４，４４０～５５，０００ ｄｐｍ及び０．３５～０．４６ｎｍｏｌの範囲の放射性標識アシルコエンザイムＡ標準液を配置した。添加された放射性標識アシルコエンザイムＡエステルのこれらの量は、文献に報告されている濃度範囲にある。
次に、１．５ｍｌのアセトニトリル／イソプロパノール（３＋１、ｖ＋ｖ）を添加し、ＯＭＮＩ ２０００組織ホモジナイザを使用して３０秒間のホモジナイズし、続いて０．５ｍｌの０．１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ ６．７）を添加し、２回目の３０秒間のホモジナイズを行った。得られたホモジネートをボルテックス混合（５秒）し、２つの２００μｌ一定分量を放射能測定（１００％回収）のためにシンチレーションバイアルに移した。残りをマイクロ遠心チューブに移し、１６，０００ｇで５分間遠心分離した。放射能計数による回収率を決定するために、２つの２００μｌ一定分量を上清から取り出し、残りの１ｍｌの上清を１２ｘ ７５ｍｍガラス管に移し、０．２５ｍｌの氷アセチルさんを加えてボルテックス混合することにより酸性化した。ＳＰＥカラムは、１ｍｌのアセトニトリル／イソプロパノール／水／アセチル酸（９＋３＋４＋４、ｖ＋ｖ＋ｖ＋ｖ）でコンディショニングした。この溶液は、ピリジル官能基のプロトン化を確実にするため、陰イオン交換体として機能する。上澄み（６２５μｌの一定分量で回収）の適用及びフロースルーに続いて、ＳＰＥカラムを１ｍｌのアセトニトリル／イソプロパノール／水／アセテート（９＋３＋４＋４、ｖ＋ｖ＋ｖ＋ｖ）で洗浄し、保持されていない種を除去する（５００μｌの一定分量で回収）。次に、アシルコエンザイムＡエステルを２ｍｌのメタノール／２５０ｍＭギ酸アンモニウム（４＋１、ｖ＋ｖ、５００μｌの一定分量で回収）で溶出した。この溶離液のｐＨは７で、ピリジル官能基を中和する。全ての一定分量の放射能含有量は、液体シンチレーションカウンティングによって決定した。これは、ＬＳ ６５００シンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を使用して、４ｍｌ／バイアルのＵｌｔｉｍａＧｏｌｄシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を追加した後に実行した。回収率は、カウントされた体積のパーセンテージの補正係数を使用して、決定された放射能から計算した。
［実施例３］活性酸素種（ＲＯＳ）の測定
ヒトニューロンをＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７マウス抗ヒトＣＤ５６（ａｎｔｉ－ＮＣＡＭ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、１：４０希釈）と１時間、２０μＭの２’、７’－ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（Ｈ２ＤＣＦＤＡ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で１５分、及び２μｇ／ｍｌのＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２で２分間培養した。全ての培養は３７℃で行った。細胞を洗浄し、ＩＮ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ １０００システム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して無作為に分析した。ＮＣＡＭ陽性細胞からのＤＣＦの蛍光を収集して、相対的なＲＯＳ含有量を比較した。信号の定量化は、ＮＩＨ画像ソフトウェアＩｍａｇｅＪを使用して実行した。各サンプルの少なくとも３つの独立した実験で、各患者及び対照の最低１００個のニューロンを分析した。
［実施例４］ミトコンドリア膜電位の測定
ヒトニューロンをＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８マウス抗ヒトＣＤ５６（ａｎｔｉ－ＮＣＡＭ；ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で１時間、２０ｎＭのＴＭＲＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で１５分間、２μｇ／ｍｌのＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２で２時間培養した。これらの培養は全て３７℃で行った。細胞を洗浄し、ＩＮ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ １０００システム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）によって無作為に分析した。ＮＣＡＭ陽性細胞からのＴＭＲＭの蛍光を収集して、相対的なミトコンドリア膜電位を比較した。各サンプルの少なくとも３つの独立した実験で、各患者及び対照の最低１００個のニューロンを分析した。
［実施例５］パッチクランプ電気生理学（ｉＰＳＣニューロン）
６×１０４個の細胞（ＧＦＰ対照の半分及びｔｄＴｏｍａｔｏ患者の半分）の共培養実験をマトリゲルでコーティングしたカバーに播種した。５日後、分化及び電気生理学的活動を改善するために、２×１０４個の皮質マウスニューロンを追加した。共培養したＰＫＡＮ及び対照ニューロンを含む個々のスライドを、微分干渉コントラスト光学系（ＤＩＣ）とＧＦＰ及びｔｄＴｏｍａｔｏ蛍光検出のための光学フィルタセット（Ｓｅｍｒｏｃｋ、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ、ＵＳＡ）を備えたＢＸ５１ＷＩ顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ、Ｊａｐａｎ）の右上の台に設置されている記録チャンバに移した。細胞は、（ｍＭで）：１２５ ＮａＣｌ、３．５ ＫＣｌ、１．２５ ＮａＨ２ＰＯ４、２ ＣａＣｌ２、２５ ＮａＨＣＯ３、１ ＭｇＣｌ２、及び１１ Ｄ－グルコースを含み、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２で飽和した人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）で灌流した（ｐＨ ７．３）。ＡＣＳＦは、室温で２～３ｍｌ／ｍｉｎの速度で連続的に流れていた。全細胞パッチクランプ記録は、以下（ｍＭ）を含む溶液で満たされたガラスピペットを使用して実行した。１０ＮａＣｌ、１２４ ＫＨ２ＰＯ４、１０ ＨＥＰＥＳ、０．５ ＥＧＴＡ、２ ＭｇＣｌ２、２ Ｎａ２－ＡＴＰ、０．０２ Ｎａ－ＧＴＰ、（ｐＨ ７．２、ＫＯＨで調整、チップ抵抗：４～６ＭΩ）。全ての記録は、Ｄｉｇｉｄａｔａ １４４０Ａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を介してＰＣと接続したＭｕｌｔｉＣｌａｍｐ ７００Ｂ増幅器を使用して実行した。ｐＣｌａｍｐ１０ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用してデータを取得し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５及びＳｉｇｍａＳｔａｔ３．５（Ｓｙｓｔａｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ）で分析した。電圧クランプ及び電流クランプのトレースは、１０ ｋＨｚの周波数でサンプリングされ、２ｋＨｚでローパスフィルタ処理された。入力抵抗（Ｒｉｎ）は、負の電流工程（－１０～－５０ ｐＡ、１ ｓ）に対する定常状態の電圧応答を注入電流の振幅で割ることによって計算した。標識ＧＦＰ又はｔｄＴｏｍａｔｏニューロンは、測定のために無作為に選択され、電気生理学的研究のための盲検実験は実施しなかった。
［実施例６］呼吸活動の測定（基本、ＡＴＰ生成に関連、最大、及びプロトンリークに関連する酸素消費率）
酸素消費率（ＯＣＲ）は、ＰＫＡＮ及び対照ニューロンにおいて、ＸＦ９６ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｆｌｕｘ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して測定した。各対照及びＰＫＡＮＮＰＣをＸＦ９６ウェル細胞培養マイクロプレート（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）に１５～２０×１０３細胞／ウェルの密度で播種し、前述のように分化させた。増殖培地を、３７℃で予熱した１８０μｌの重炭酸塩を含まないＤＭＥＭと交換した後、アッセイ手順を開始する前に、細胞をＣＯ２なしで３７℃で１時間、培養した。次に、１μＭオリゴマイシン及び２．１μＭカルボニルシアニド４－（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ）を添加した後のＯＣＲのベースライン測定値を、すでに確立されているプロトコルを使用して測定した（Ｉｎｖｅｒｎｉｚｚｉ ｅｔ ａｌ、２０１２）。データは、１分あたりのＯ２のｐｍｏｌとして表され、核酸への蛍光色素の結合に基づくＣｙＱＵＡＮＴ細胞増殖キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって測定された細胞数によって標準化した。蛍光は、４８５±１０ｎｍの励起波長及び５３０±１２．５ｎｍの発光検出波長を備えたマイクロプレートルミノメータで測定した。
［実施例７］マウスの肝臓におけるチューブリンアセチル化のウエスタンブロット分析
ガラス－ガラスポッターを用いて氷上で肝臓をホモジナイズし、ＲＩＰＡ緩衝剤（５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ ８、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％ＮＰ４０、０．５％Ｎａ－デオキシコール酸、０．１％ＳＤＳ、５ｍＭのＥＤＴＡ ｐＨ ８）を使用し、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）で溶解した。タンパク質は、製造元の指示に従って、ＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイによって定量化した。等量のタンパク質（２０μｇ）を１２％ＳＤＳ－ポリアシルアミドゲルで分離し、ニトロセルロースメンブレンにエレクトロブロッティングした。フィルタをマウスモノクローナル抗アセチル化チューブリン抗体（ｃｌｏｎｅ ６－１１Ｂ－１、Ｓｉｇｍａ）と共に培養した。マウスモノクローナル抗ＧＡＰＤＨ抗体（ｃｌｏｎｅ ６Ｃ５、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して、負荷が等しいことを確認した。ペルオキシダーゼ結合二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ）は、オートラジオグラフィーフィルムを使用したＥＣＬ法を使用して視覚化した。
［実施例８］ミトコンドリアタンパク質のアセチル化：タンパク質のリジンのアセチル化
ヒト線維芽細胞におけるアセチルリジン分析
ヒト皮膚線維芽細胞は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清、２ｍｍグルタミン、及び１％（ｖ／ｖ／ｖ）ペン／ストレップ／ファンギゾンを添加したＤＭＥＭで日常的に培養した。アセチルリジン分析では、４００μＭｌのカルニチン及び１２０μＭのパルミチン酸を添加した無血清イーグル最小必須培地（ＭＥＭ）で９６時間［高脂肪酸代謝回転を特徴とする代謝状態］又はＤＭＥＭで細胞を培養した。曝露後、細胞ペレットをデアセチラーゼ阻害剤（１μｍトリコスタチンＡ及び１０ｍｍニコチンアミド）を含む５０ｍｍのＮＨ４ＣＯ３緩衝剤に再懸濁し、続いて４０ Ｊ／Ｗで超音波処理した。タンパク質をアミノ酸に消化するために、サンプルをタンパク質とプロナーゼとの比率が１０：１のプロナーゼで、５０ｍｍＮＨ４ＣＯ３中で３７℃で４時間培養した。５倍量のアセトニトリル、１０μｌの２．５ｍｍ Ｄ４標識ｌ－リジン内部標準（ＤＬＭ－２６４０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、及び１０μｌの１０μＭＤ８標識アセチルリジン内部標準（Ｄ－６６９０、ＣＤＮ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）で反応を停止した。サンプルを短時間ボルテックスし、１４０００ｒｐｍ、４℃ １０で１０分間遠心分離した後、穏やかな窒素流下で４０℃で溶媒を蒸発させた。次に、サンプルを０．０１％ヘプタフルオロ酪酸に取り、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用したアセチルリジン測定
１０マイクロリットルのサンプル抽出物を、デガッサを備えたＡｃｑｕｉｔｙ溶媒マネージャー及びカラムオーブンを備えたＡｃｑｕｉｔｙサンプルマネージャー（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．）で構成されるＵＰＬＣシステムを使用して、ＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１×１００ｍｍ、１．７μＭ、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．Ｍｉｌｆｏｒｄ ＭＡ）に注入した。このシステムはＭａｓｓＬｙｎｘ４．１ソフトウェアで制御した。流量は５００μｌ／分に設定した。溶出溶媒Ａは０．１％ヘプタフルオロ酪酸で構成され、溶媒Ｂは８０％アセトニトリルで構成された。クロマトグラフィ条件は以下の通りである。０～２分１００％Ａ、２～５分から５０％Ｂ、５～６分から１００％Ｂ、６．１分で１００％Ａに戻り、１００％Ａとの平衡時間は３分であった。分離は５０℃で行った。Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥトリプル四重極質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ）は、ポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モードで使用した。噴霧ガスとして窒素を使用し、２．５ｅ－３ｍｂａｒの圧力で衝突ガスとしてアルゴンを使用した。キャピラリ電圧は３．０ＫｋＶ、ソース温度は１２０℃、脱溶媒和温度は３００℃であった。コーンガス流量は５０ｌ／ｈで、脱溶媒ガス流量は９００ ｌ／ｈであった。全ての成分は、ポジティブイオン化モードでマルチプルリアクションモニタリング（ＭＲＭ）を使用し、遷移、リジンの場合はｍ／ｚ １４７．０＞８４．１、リジン－２Ｈ４（内部標準）の場合は１５１．０＞８８．１、Ｎ－アセチルの場合は１８９．２＞８４．１、及びＮ－アセチルリシン－２Ｈ８（内部標準）の場合は１９７．２＞９１．１で、最適な衝突エネルギーはリシンの場合は２０ ｅＶ、Ｎ－アセチルリシンの場合は３０ｅＶである。
［実施例９］化合物を試験するための一般的なｉｎ ｖｉｖｏ生物実験手順
生物実験１０～Ｂ１０又は代謝疾患の他のモデル（アミノ酸代謝モデルの障害、脂肪酸代謝モデルの障害、ＴＣＡサイクルモデルの障害、グルコース代謝モデルの障害、代謝呼吸障害モデル、臓器移植モデル、炭水化物代謝障害モデル、有機酸代謝障害のモデル等を含むがこれらに限定されない）で生成された動物への本開示の化合物の投与。）又は翻訳後修飾の他のモデル（ヒストンプレニル化障害（アセチル化等）モデル、障害チューブリンプレニル化（アセチル化等）モデル等が含まれるがこれらに限定されない）の化合物を、投与（経口、ｉｐ、ｓｃ、ｉｖ又は他の投与経路のいずれか）による、又は単独で、あるいは別の化合物又は別の薬剤（小分子薬物、生物薬物、アジュバント療法、遺伝子治療等を含むがこれらに限定されない）との組合せによって、他の好適なビヒクル製剤（生理食塩水、ＨＰＭＣ、ＰＥＧ４００、ＨＰＢＣＤ等を含むがこれらに限定されない）を数分から数日（最大数ケ月）にわたって投与すると、利益が実証されるであろう。投与後、動物を屠殺し、組織及び臓器を回収できる（血液、血漿、血清、ＣＳＦ、肝臓、脳、心臓、腎臓、肺、皮膚、筋肉等）。これらの動物及び組織サンプルは、臨床徴候、生物分析、生化学的、バイオマーカ、機能的、行動的、運動、認知的及び代謝的有効性の測定を含むがこれらに限定されない複数の方法で分析することができる。ＨＰＬＣ、ＭＳ、ＬＣＭＳ、ＭＲＩ、ＣＡＴスキャン、ＰＥＴスキャン、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＰＣＲ、酵素プロセシング、酵素阻害、複合体形成等を含むがこれだけに限定されない分析方法を使用して、ＣｏＡ及びアシルＣｏＡ種（アセチルＣｏＡ、スクシニルＣｏＡ、マロニルＣｏＡ、ＴＣＡサイクル中間体等）、アシルカルニチン、カルニチン及びアシルカルニチン輸送及び輸送体、ケトン体、有機酸、及び生化学的及び代謝経路と一致する他の代謝物に関して組織を分析することができる。ミトコンドリア生体エネルギー学（ＯＣＲ、ＥＣＡＲ、複合体形成、ＡＴＰ産生を含むがこれらに限定されない）、ミトコンドリア形態及び／又は構造変化（融合、分裂、膜構造及び形態を含むがこれらに限定されない）等の機能的側面及び機能的読み出しの変化を測定することができる。これらの動物モデルの寿命の延長、温度変化、可動性（ウォーキング、ランニング、オープンフィールドテスト、迷路、トレッドミルを含むがこれらに限定されない）、運動協調性（ロータロッドテスト等）、強度、及び化合物の治療後の運動と認知の他の機能的測定を行うことができる。メタボロミクスの変化並びに代謝及びＴＣＡ機能の改善を測定できる。
［実施例１０］プロピオン酸血症の低形態モデルの生成（ｈＰＣＣＡ低形態マウス）
Ａ７５Ｐ又はＡ１３８Ｔ欠損を導く変異を有するヒトＰＣＣＡｃＤＮＡのセグメントを、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ ＵＳＡ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）によって合成した。これらは、プラスミドｐＳｈｕｔｔｌｅＣＭＶ－ＦＬ－ｈＰＣＣＡ－ＩＲＥＳ－ｈｒＧＦＰの野生型Ｐｃｃａを置き換えるために使用した。これらの変異型ＰＣＣＡｃＤＮＡをｐＣＡＬＬ２－Δ－ＬｏｘＰに移して、プラスミドｐＣＡＬＬ２－Δ－ＬｏｘＰ－ｈＰＣＣＡ－Ａ７５Ｐ及びｐＣＡＬＬ２－Δ－ＬｏｘＰ－ｈＰＣＣＡ－Ａ１３８Ｔを生成し、ｈＰＣＣＡは続いてＩＲＥＳ－ＥＧＦＰ要素に遺伝子形質転換のスクリーニングを可能にした。ｐＣＡＬＬ２－Δ－ＬｏｘＰプラスミドをＢａｍＨＩとＢｓａＷＩで消化し、この導入遺伝子フラグメントをＦＶＢマウスの受精卵にマイクロインジェクションした。創始者マウスは、ＧＦＰ発現について、及び導入遺伝子カセットに特異的なプライマー（Ｆ：ＣＧＧＡＴＴＡＣＧＣＧＴＡＧＣＡＴＧＧＴＧＡＧＣＡＡ（配列番号２３）；Ｒ：ＧＣＣＴＡＡＡＣＧＣＧＴＴＴＡＣＴＴＧＴＡＣＡＧＣＴ（配列番号２４））を使用するＰＣＲによってスクリーニングされた。次に、陽性マウスをＰｃｃａ＋／－マウスと交配させた。得られた全ての子孫は、内因性ｍＰＣＣＡ遺伝子、ネオマイシン耐性遺伝子（ｎｅｏ）、及び前述の導入遺伝子カセット使用してスクリーニングした。
［実施例１１］肝臓特異的ＨＬ欠損マウスの作製
遺伝子ターゲティングベクタの構築及び胚性幹細胞におけるターゲティングについては、補足情報に記載されている。標的胚幹細胞クローンをＣ５７ＢＬ／６Ｊ胚盤胞にマイクロインジェクションし、偽妊娠レシピエントに移した。１つのクローンから４つのキメラを取得し、もう１つのクローンから６つのキメラを取得した。キメラはＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスと交配させた。アグーチの子孫の遺伝子型を決定して、ヘテロ接合体（ＨＬ＋／Ｌ）を同定した。触媒的に必須であるＨＬエクソン２の肝臓における切除を得るために［１６］、ＨＬヘテロ接合体（ＨＬ＋／Ｌ）をＡｌｂ－Ｃｒｅマウス（Ｂ６．Ｃｇ－Ｔｇ（Ａｌｂ－ｃｒｅ）２１ Ｍｇｎ／Ｊ、００３５７４と交配させた。Ａｌｂ－Ｃｒｅマウスは、肝細胞特異的アルブミンプロモータからＣｒｅリコンビナーゼを発現する。ＨＬ＋／ＬＣｒｅ＋マウスを交配して、ＣｒｅトランスジェニックＨＬＬ／Ｌホモ接合体（ＨＬＬ／ＬＣｒｅ＋、以降ＨＬ肝臓ノックアウト（ＨＬＬＫＯ）マウスと呼ぶ）を得た。
［実施例１２］長期間生存するＭｕｔＫｉ／Ｋｉ及びＭｕｔＫｏ／Ｋｉマウスモデルの生成
Ｍｕｔ－ｐ．Ｍｅｔ６９８Ｌｙｓ変異を有するマウスの生成は、胚性幹細胞ターゲティングを使用してＰｏｌｙｇｅｎｅ（Ｒｕｍｌａｎｇ、スイス）によって実施した。ＭｕｔＫｏ／Ｋｉマウスを作成するために、雌のＭｕｔＫｏ／ｗｔ（Ｐｅｔｅｒｓ Ｈ、２００３）を雄のＭｕｔＫｉ／Ｋｉと交配させた。マウスのジェノタイピングは、ｋｉ対立遺伝子に対してプライマ５’－ＧＴＧＧＧＴＧＴＣＡＧＣＡＣＡＣＴＴＧ－３’（順方向、配列番号２５）及び５’－ＣＧＴＡＴＧＡＣＴＧＧＧＡＴＧＣＣＴ－３’（逆方向、配列番号２６）を使用して、Ｋｏ対立遺伝子に対して５’－ＡＣＡＡＣＴＣＣＴＴＧＴＧＴＡＧＧＴＣ－３’（順方向、配列番号２７）及び５’－ＣＣＴＴＴＡＧＧＡＴＧＴＣＡＴＴＣＴＧ－３’（逆方向、配列番号２８）を使用して、イヤーパンチ生検からのゲノムＤＮＡに対して実行した。
［実施例１３］ＰＤＣ欠損マウスの生成
Ｐｄｈａ１遺伝子にサイレント変異を有するマウスコロニーの生成（エクソン８に隣接するイントロン配列への２つのｌｏｘＰ部位、Ｐｄｈａ１ｆｌｏｘ８対立遺伝子と呼ばれる）。これらのマウスは、標準的なげっ歯類の実験用食餌及び水を自由に摂取させて維持した。子孫の全ての組織においてｉｎ ｖｉｖｏでエキソン８の欠失を開始するために、ホモ接合性のｆｌｏｘｅｄ雌（遺伝子型：Ｐｄｈａ１ｆｌｏｘ８／Ｐｄｈａ１－ｆｌｏｘ８）をＥＩＩａ－Ｃｒｅトランスジェニックマウス系統（遺伝子型：Ｐｄｈａ１ｗｔ／Ｙ；Ｃｒｅａｌｌ＋、Ｃｒｅ遺伝子形質転換雄と呼ばれる）からのホモ接合性雄と交配させて、実験的なヘテロ接合性の雌の子孫（遺伝子型がＰｄｈａ１ｗｔ／ＰＤＨａ１Ｄｅｘ８、Ｃｒｅａｌｌ＋、ＰＤＣ欠損雌と呼ばれる）を生成した。遺伝子形質転換Ｃｒｅａｌｌ＋マウス株は、胚の１日目から始まるＣｒｅリコンビナーゼの発現を標的とするアデノウイルスＥＩＩａプロモータの制御下で、オートソームに組み込まれたＣｒｅ導入遺伝子についてホモ接合性であった。対照のメスの子孫（対照と呼ばれる）を生成するために、野生型のオス（Ｃｒｅ導入遺伝子を持たない）をホモ接合のＰｄｈａ１ｆｌｏｘ８メスと交配させた。
［実施例１４］長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損マウス（ＬＣＡＤＤ－マウス）の作製
ターゲティングベクタｐＡｃａｄｌｔｍ１Ｕａｂは、ホスホグリセリン酸キナーゼ遺伝子プロモータ及びウシポリ（Ａ）シグナルの制御下で、１２９／ＳｖＪＤＮＡの７．５ｋｂ Ａｃａｄｌ（ＮｏｔＩ／ＨｉｎｄＩＩＩ）フラグメントとＰＧＫｎｅｏｂｐＡ由来のｎｅｏｒカセットを使用して構築され、ｐＧＥＭ－１１ｚｆ（＋）（Ｐｒｏｍｅｇａ）にサブクローン化した。エクソン３と隣接するイントロン配列にまたがるＡｃａｄｌ配列の８２１ｂｐの欠失が、エレクトロポレーションの前にベクタ内に作成され、線形化の部位として機能した。二本鎖開裂修復モデル（ＳｃｏｓｔａＫ Ｊ Ｗ、１９８３）を介した相同組換えによるこの欠失の修復は、サザンブロット分析による正しいターゲティングのためにＥＳ細胞コロニーをスクリーニングするための基礎として機能した。エクソン３の重複は、相同組換えでのみ発生し得る。線形化されたベクタを、１２９／ＳｖＥｖＴａｃｆＢＲ（１２９）マウスに由来するＴＣ－１ ＥＳ細胞にエレクトロポレーションし、サザンブロット分析を使用してＧ４１８耐性クローンを分析した。正しく標的化されたクローンをＣ５７ＢＬ／６Ｊ（Ｂ６）胚盤胞にマイクロインジェクションして、Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃｆＢＲマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ）に戻し交配したキメラを生成した。これらの研究で分析された全てのマウスは、Ｂ６，１２９－Ａｃａｄｌｔｍ１Ｕａｂ／ｔｍ１Ｕａｂ（ＬＣＡＤ－／－）又はＢ６，１２９－Ａｃａｄｌｔｍ１Ｕａｂ／＋（ＬＣＡＤ－／＋）マウスの交雑からのＢ６，１２９－Ａｃａｄｌ＋／＋（正常対照）マウスの２～３世代である。サザンブロット分析を使用して遺伝子型を決定した。マウスは、１０のウイルス血清学、鼻咽頭及び盲腸の好気性細菌培養、内部及び外部寄生虫検査、並びに全ての主要臓器の組織病理学のパネルに基づいて、マウス病原体に対して陰性であった。
［実施例１５］グルタリルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損マウスの作製
Ｇｃｄｈ－／－マウス［Ｇｃｄｈｔｍ１ＤｍＫ（－／－）］は、Ｇｃｄｈ遺伝子の最初の７つのエクソンの削除をもたらす遺伝子ターゲティングベクタの相同挿入、及びＧｃｄｈ染色体調節エレメントによって制御される、遺伝子β－ガラクトシダーゼレポータ遺伝子（ｎｌａｃＦ）の挿入によって生成された。標的ベクタの相同挿入は、遺伝子座の５’及び３’末端の両方のＰＣＲ分析によって同定した。肝臓のサンプルからのグルタリルＣｏＡデヒドロゲナーゼ活性の酵素アッセイにより、Ｇｃｄｈ－／－動物の活性が完全に失われていることが確認された（図示すせず）。ヘテロ接合体ごとのヘテロ接合体交配の子孫の遺伝子型分析（Ｇｃｄｈ＋／－×Ｇｃｄｈ＋／－）は、予想されるメンデルの分離比を示し、Ｇｃｄｈ－／－動物は正常な胎児及び出生後の生存能力を持っていることを示している。出生時体重、新生児の成長、又は最終的な成人の体重に対する遺伝子型の影響はなかった。
［実施例１６］カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１ａ（肝臓アイソフォーム）欠損モデルの作製
ＥＳ細胞におけるターゲティングベクタ及び遺伝子ターゲティングの構築
Ｃｐｔ－１ａターゲティングベクタは、マウス１２９Ｘ１／ＳｖＪゲノムＰ１クローン、ＰＶ１に由来するゲノムＤＮＡフラグメントから構築された。Ｐ１クローンは、マウス１２９Ｘ１／ＳｖＪ株ゲノムライブラリーをＰＣＲでスクリーニングすることにより同定された。エクソン１１～１８は、ＥＳ細胞への遺伝子導入による置換遺伝子ターゲティング戦略によって削除された。標的ＥＳ細胞を使用して、ヌル対立遺伝子（Ｃｐｔ－１ａｔｍ１Ｕａｂ）を有するマウスを作製した。ＥＳ細胞（ＴＣ－１）は、元来１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスに由来していた。組換えＥＳ細胞クローンのスクリーニングは、７日間のＧ４１８選択（３５０μｇ／ｍｌ）によって行った。サザンブロット分析のために、生存コロニーを選び、拡大した。
マウス
キメラマウスは、遺伝子標的ＥＳ細胞をＣ５７ＢＬ／６ＮＴａｃ（Ｂ６）胚にマイクロインジェクションすることによって作製した。キメラの創始者は、これらの研究で使用されたマウスの永続化のために、１２９Ｓ６／ＳｖＥｖＴａｃ（１２９）又はＢ６に交配させた。これらの研究のために、Ｂ６；１２９及び１２９バックグラウンドの両方の３つの遺伝子型（野生型、ヘテロ接合変異体、及びホモ接合変異体）の全てを作製した。
［実施例１７］カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１ｂ（筋肉アイソフォーム）欠損モデルの作製
変異マウス系統は、マウスＣｐｔ－１ｂの１４６８ ｂｐ（エクソン１～３）のセグメントをＣ５７ＢＬ／６Ｊ×１２９Ｘ１／ＳｖＪＥＳ細胞の３ｋｂ ｎｅｏ－ｔＫカセットに置き換えることにより、標的変異誘発戦略を使用して以前に作製されていた。現在の研究のマウスは、雄のキメラ及びＣ５７ＢＬ／６Ｊ（Ｂ６Ｊ）雌の子孫である３体のオスの創始者からの第２世代目であった。生化学的マーカのために採血する前に、マウスを約１８時間絶食させ、ＣＯ２で安楽死させた。耐寒性試験の前に、マウスを約１８時間絶食させた。あるいは、ｍＲＮＡ発現を測定し、活性アッセイのために組織を収集するために使用されたマウスは、ＣＯ２吸入で安楽死させる前に絶食させなかった。また、ジェノタイピング用の胎児組織を取得し、ＲＮＡ調製用に対応する胎盤を分離するために、２つの異なる交配ペア配置が設定された。１つの戦略には雌のＣＰＴ－１ｂ＋／－マウスと交配した雄のＣＰＴ－１ｂ＋／＋マウスが含まれており、他には、雌のＣＰＴ－１ｂ＋／＋マウスと交配した雄のＣＰＴ－１ｂ＋／－マウスが含まれていた。胚の１２～１４日目に、妊娠中の雌が屠殺された。
［実施例１８］中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損モデルの作製
ＭＣＡＤ挿入ベクタ（ＭＣＡＤ ＩＶ２）は、１２９Ｐ２（１２９Ｐ２／ＯｌａＨｓｄ）ＥＳ細胞Ｅ１４－１における相同組換え時に、１．３ｋｂの欠失領域のギャップ修復を受けるように設計した。ＭＣＡＤ遺伝子座を正しくターゲティングすると、エクソン８、９、及び１０が重複し、隣接するプラスミド及びＮｅｏ配列が統合された。挿入ベクタは、ＭＣＡＤ遺伝子座でエクソン８、９、及び１０を複製するように設計された。複製されたエクソン８領域の翻訳は、ＭＣＡＤモノマーのトランケーションをもたらす、未成熟の終止コドンの形成をもたらす。具体的には、最初の時期尚早な終止コドンは、複製されたエクソン８から７つのアミノ酸のみが翻訳された後に発生する。得られたＭＣＡＤモノマーには、機能的なＭＣＡＤホモテトラマーを生成するためのサブユニット間接触の原因となるＣ末端ドメインのαヘリックスが欠失している。
ＥＳ細胞クローンをＰＣＲでスクリーニングし、サザンブロット分析で確認した。サザンブロット分析では、ターゲティングベクタに存在しないエクソン１０プローブ（プローブＡ）を使用し、Ａｃａｄｍ遺伝子座においてベクタのターゲット挿入を示す３．１ｋｂの内因性バンドに加えて、１３．２ｋｂのバンドにハイブリダイズした。正しく標的化されたＥＳ細胞クローンをＢ６（Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃ）胚盤胞にマイクロインジェクションして、キメラマウスを作製した。キメラマウスを１２９Ｐ２及びＢ６近交系マウスの両方に戻し交配して、ＭＣＡＤ＋／－、及び最終的にはＢ６／１２９混合バックグラウンドでＭＣＡＤ－／－マウスを作製した。ここで説明する研究は、同腹仔対照群又は変異体と同様に交雑によって維持されたＢ６／１２９対照群と比較して、Ｂ６／１２９混合バックグラウンドでのみ実施された。１２９Ｐ２バックグラウンドでコンジェニック変異株としてこの変異を永続化することは非現実的であることが証明された。１２９Ｐ２マウスは野生型として貧弱な育種家であり、導入された際、Ａｃａｄｍ突然変異は、新生児死亡率が高いため、このバックグラウンドでほとんど失われた。標的対立遺伝子の分子構造のため、３つの潜在的な遺伝子型全てを区別することは事実上不可能であることが証明された。標的対立遺伝子の有無を明確に検出することはできたが、特定のマウスがＭＣＡＤ－／－であるか、又はＭＣＡＤ＋／－であるかは、サザンブロット又はゲノムＤＮＡのＰＣＲでは判断できなかった。最終的に、ＭＣＡＤ－／－マウスは、子孫のイムノブロット分析によって確認され、その後、ＭＣＡＤ－／－及びＭＣＡＤ＋／＋マウスが別々のグループとして永続化された。
［実施例１９］化合物１２１７の合成
Figure 2022520518000976
工程ａ：２，２－ビス（メチル－ｄ３）マロンネートナトリウム（５４ｇ、３．３Ｅｑ、２．３ｍｏｌ）を細かく切り、エタノール（１．５ Ｌ）に少しずつ加えた。フラスコを氷浴に入れた。全てが溶解して冷却されたら、マロン酸ジエチル（１１６．２ｇ、１．０１Ｅｑ、０．７３ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。添加開始時の温度は２２．８℃であったが、添加中も変化しなかった。３０分後、ヨードメタン－ｄ３（２４０ｇ、１０８ｍＬ、２．３Ｅｑ、１．６６ｍｏｌ）を滴下で加えた。添加中は２０～３０℃に保つ必要がある。開始時の温度は２３℃であった。温度が２５℃に上昇した。冷却浴（氷水）は、温度が２５℃未満に保たれるように、添加速度と共に調整した。添加は４５分で完了した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。サンプルを真空で濃縮し、ＮＭＲで分析したところ、完全な変換が見られた。後処理：反応混合物を真空中で少量（約１００ｍｌ）に濃縮した。残留物をＴＢＭＥ（８００ｍｌ）及び水（７００ｍｌ）に取った。層を分離し、水層を５００ｍｌのＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍｌ）及びブライン（各３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物（１２０．６ｇ、収率８６％）を無色の油として単離し、ＮＭＲ及びＧＣ－ＭＳによると純粋であった。
工程ｂ：２，２－ビス（メチル－ｄ３）－プロパン－１，３－ジオール。水素化アルミニウムリチウム（３５．３ｇ、１．５Ｅｑ、０．９３ｍｏｌ、ペレット）をＴＨＦ（１．５ Ｌ、乾燥、新しいボトル）に入れた。２，２－ビス（メチル－ｄ３）マロン酸ジエチル（ａ、１２０．６ｇ、１Ｅｑ、０．６２ｍｏｌ）を４０ｍｌのＴＨＦに溶解し、滴下で添加した。添加は２時間以内に完了した。添加中、ガスの発生が観察され、温度は徐々に上昇して還流した。添加が完了すると、反応混合物の温度はゆっくりと低下した。反応混合物を加熱還流し、そして４時間還流した。周囲温度（３０℃）で一晩攪拌した。サンプルを１ＮのＨＣＬでクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、真空で濃縮した。ＮＭＲによる分析は完全な変換が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却させた。～３００ｍｌのジエチルエーテルで希釈し、更に０℃に冷却する。追加：３５ｍｌの水：滴下で慎重に！！温度を１０℃未満に保つ。最初の２０ｍｌの添加には２時間を要した。次に、３５ｍｌの１５％ＮａＯＨを加え、続いて１００ｍｌの水を加えた。冷却浴を取り外した（約２０ｇ）。１時間攪拌し、ＲＴまで温める。濃い灰色の固形物が全てなくなるまで攪拌する必要がある。Ｎａ２ＳＯ４を追加した。固体を沈殿させた。溶媒の一部をデカントして濾過し（ペーパーフィルタ）、懸濁液の大部分をガラスフリット漏斗で濾過した。固体をＥｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍｌ）で２回洗浄した。濾液を真空で濃縮した。大部分の溶媒が蒸発したとき、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を真空で濃縮した。残留物である白い半固体をヘプタンに取り込んだ。ヘプタンを蒸発させた。生成物を白色固体５２．９ｇとして単離した。固体をＴＢＭＥ（５００ｍｌ）に懸濁し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。これにより、２番目のバッチ６．５６ｇの白色固体が得られた。合計：ＮＭＲによると、純粋な５９．５ｇ（８７％収率）のジオールｂ。
工程ｃ：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－メチル－シリル）－オキシ）メチル）－２－（メチル－ｄ３）プロパン－３，３，３－ｄ３－１－オール２，２－ビス（メチル－ｄ３）－プロパン－１，３－ジオール（５９．０ｇ、１Ｅｑ、５３５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（ｂ、５４．７ｇ、１．５Ｅｑ、８０３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ Ｌ）溶液を氷浴で８～１０℃以内の温度に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（８４．７ｇ、１．０５Ｅｑ、５６２ｍｍｏｌ）の溶液を２時間でゆっくりと滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、室温まで温めた。サンプルを真空で濃縮した。ＮＭＲは、モノ－、ジ－及びノ－シリルの混合物が形成されたことを示した。モノシリルが主要である。
ＴＬＣ（ヘプタンＥｔＯＡＣ ２：１；ＰＭＡ）製品Ｒｆ＝０．８ ＳＭ Ｒｆ ０．２（ジシリル化合物Ｒｆ ０．９及び１、ここには表示されていない）。反応混合物を濾過し、濾液を少量（約２５０ｍＬ）に濃縮した。生成物混合物を含む溶液をカラムクロマトグラフィ（約９００ｇシリカゲル）により精製した。ヘプタン中の５％ＥｔＯＡｃから始めた。３リットルの５％ＥｔＯＡＣ、２ Ｌ １０％、次にヘプタン中の１リットルの２０、３０、４０、５０、８０％ＥｔＯＡｃ、続いて５ＬのＥｔＯＡｃで溶出。５００ｍｌの画分を集めた（最後に１リットルの３つの画分）。画分はＴＬＣによって分析された。次のバッチが分離された。
バッチＡ：フラクション１＋２：ジシリル化材料：（前面で溶出）無色の油５３．６ｇ。
バッチＢ：フラクション５－１０：モノシリル：６９．９ｇの無色の油。
バッチＣ：フラクション１９－２２：ジオール：１１．６ｇ白色固体
化合物Ｃ（バッチＢ、５３．６ｇ、収率５８％）を無色の油として単離し、ＮＭＲによれば純粋であった。
工程ｄ：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（メチル－ｄ３）プロパナール－３，３，３－ｄ３２－（（（ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シリル）－オキシ）メチル）－２－（メチル－ｄ３）プロパン－３，３，３－ｄ３－１－オール（ｃ、６６．７ｇ、１Ｅｑ、０．３０ｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２３２ｇ、２１１ｍＬ、１０Ｅｑ、３．０ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（９０．２ｇ、１２０ｍｌ、３Ｅｑ、０．８９ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）に溶解した。溶液を氷／塩浴で冷却した。ピリジン－三酸化硫黄（複合体、１４２ｇ、３Ｅｑ、８９２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。開始時の内部温度は１０℃であった。反応はわずかに発熱した。反応物は１５分以内に加えた。温度は１７℃に上昇した。最後の量（４分の１の部分）が追加されたとき、温度の影響は観察されなかった。添加が完了すると、氷浴を取り除いた。２０分後、サンプルを１ＮＨＣｌでクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ＮＭＲによる分析は、アルデヒドへの完全な変換を示した。反応混合物を氷中で１０℃（内部）に冷却した。７００ｍｌの１ＮＨＣｌを反応混合物に加え、反応を部分的にクエンチするために、温度を２２℃に上昇させた（最初の約１００ｍｌの添加による発熱）。反応混合物を分液漏斗に移した。層が分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（３００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ ３（８００ｍｌ）及びブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した（ロータバップで漂白トラップを使用）。容量が約１００ｍＬになった時に蒸発を停止した。溶液は透明でわずかにピンク色である。溶液をシリカゲルの短いパッド（１０ｍｌ）で濾過した。シリカゲルをＥｔＯＡｃ（４×８０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。生成物（６０．３ｇ、９１％収率）を無色の油として単離し、ＮＭＲによれば純粋であった。
工程ｅ：３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－ヒドロキシ－３－（メチル－ｄ３）ブタンニトリル－４，４，４－ｄ３。２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（メチル－ｄ３）プロパナール－３，３，３－ｄ３（ｄ、６９．３ｇ、１Ｅｑ、３１２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（６０ｍＬ）に溶解した。水（５６ｍＬ）中の塩化アンモニウム（２０．０ｇ、１．２ｅｑ、３７４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を氷浴で冷却した。水（３２ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（１５．３ｇ、１Ｅｑ、３１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。開始時の内部温度＝６℃で、小さな発熱が観察された。温度は１０℃未満に維持しようとしたが、２２℃に上昇した。添加は１５分で完了した。（低温で開始してはいけない。反応が進行していることを確認するべきである）。２時間後、有機層のサンプルをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。ＮＭＲによる分析は完全な変換を示した。後処理：ＥｔＯＡｃを加えた（１００ｍｌ）。層が分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物は無色の油として単離され（５９ｇ、７６％の収率）、ＮＭＲによればわずかな不純物しか含まれていなかった。
パントラクトン－Ｄ６３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－ヒドロキシ－３－（メチル－ｄ３）ブタンニトリル－４，４，４－ｄ３（ｅ、５９．４ｇ、１Ｅｑ、２３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解した。塩化水素（水中３７％、６０ｍＬ、３．３Ｅｑ、０．８ｍｏｌ）を加え、混合物を１時間還流した。固形物が現れた。加熱を止め、溶液を３０℃で一晩撹拌した。サンプルを真空で濃縮した。残留物をＣＤＣｌ３に溶解し、固形物を濾過により除去した。ＮＭＲによる分析は完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を２×１００ｍｌのＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、メタノール（１００ｍｌ）で１回共蒸発させた。残留物である白色の半固体をＣＨＣｌ３１５０ｍｌに取り、Ｎａ２ＳＯ４を加えて水を除去した。懸濁液を濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を半固体（２８ｇ）として単離し、ＮＭＲ＃２により良好な純度を示した。１００ｇシリカゲルで精製した。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンの溶液として適用される。ヘプタン中の１リットルの２０％ＥｔＯＡｃ、ヘプタン中の１リットルの６０％ＥｔＯＡｃで溶出した。５０ｍｌの画分を集めた。画分をＴＬＣ（ヘプタンＥｔＯＡｃ ２：１）で分析した。画分を含む生成物を合わせ、真空で濃縮した。パントラクトン－Ｄ６は白色固体として単離され（２３．６ｇ、７３％収率）、ＮＭＲによれば純粋であった。
工程ｆ：パンテトニトリル－Ｄ６ パントラクトン－Ｄ６（２３．０ｇ、１Ｅｑ、１６９ｍｍｏｌ）及び３－アミノプロピオニトリル（１１．８ｇ、１Ｅｑ、１６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を約６５℃で一晩加熱した。サンプルを真空で濃縮し、ＮＭＲで分析したところ、変換はほぼ完了した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物は黄色の油であった。ジイソプロピルエーテル又は２－ブタノンからの結晶化は成功しなかった。粗製生成物をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で開始し、ＥｔＯＡｃ～８００ｍＬで溶出するガラスフリット漏斗上の１００ｇシリカゲル）により精製した（黄色はカラムに残った）。全ての濾液を蒸発させた。生成物は、結晶化し始めた油（３２．４ｇ）として単離された。ＮＭＲは、生成物が微量のパントラクトン及びＥｔＯＡｃを含むことを示した。ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）を加え、週末にかけて攪拌した。全てが固まったが、大きな塊となった。これは可能な限り粉砕した。ガラスフリット漏斗で分離し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、空気中で乾燥させた。パンテトニトリル－Ｄ６は白色固体として単離され（２９．４４ｇ、９１％収率）、ＮＭＲによれば純粋であった。
化合物１２１７：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－３－（メチル－ｄ３）ブタナミド－４，４，４－ｄ３）プロパナミド）エチル）エタン－チオエート（Ｒ）－Ｎ－（２－シアノエチル）－２－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－３－（メチル－ｄ３）ブタンアミド（ｆ、８．０ｇ、１Ｅｑ、３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ２を５分間バブリングした。２－アミノエタン－１－チオール（３．９ｇ、１．３ｅｑ、５０ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応混合物を１０時間加熱還流した。サンプルを真空で濃縮した。ＮＭＲによる分析は完全な変換を示した。反応混合物を真空で濃縮した。ＨＰＬＣによる分析が、チアゾリン中間体の形成を証明した。残留物を水（５０ｍｌ）に溶解した。Ｎ２を溶液に泡立たせた。アセテート（２．３ｇ、２．２ｍＬ、１Ｅｑ、３９ｍｍｏｌ）をｐＨ～４になるまで滴下した。反応混合物を６０℃に１．５時間加熱した。サンプルを真空で濃縮し、ＮＭＲによる分析は完全な変換を示した。
この溶液を直接チオアセチル化に使用した。Ｎ２を溶液にバブリングし、反応混合物をＮ２存在下に保った。チオアセテート（１８ｇ、１７ｍＬ、６Ｅｑ、０．２３ｍｏｌ）を添加し、炭酸ナトリウム（５．４ｇ、１．３Ｅｑ、５１ｍｍｏｌ）をｐＨ～４～５に添加してｐＨを調整した。反応混合物を周囲温度で撹拌した。ガスの発生が観察された。１．５時間後、サンプルを真空で濃縮し、ＮＭＲ及びＨＰＬＣによる分析は完全な変換を示した。反応混合物（淡黄色の溶液）を、ＣＨ２ Ｃｌ ２中の１０％ＭｅＯＨ（６回で２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した（悪臭を低減するために過マンガン酸塩トラップを使用）。これにより、バッチＡ：１０．１ｇの黄色の油が得られた。ＮＭＲとＨＰＬＣは構造に一致していたが、いくつかの不純物の存在を示した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨ（８回で２５０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した。これにより、バッチＢ：３．１ｇの淡黄色の油が得られた。ＮＭＲ及びＨＰＬＣは、このバッチがバッチＡよりも高い純度を有することを示した。
バッチＡをカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液として適用、３００ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の勾配０～１５％ＭｅＯＨ）によって精製した。画分をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ、ＰＭＡ）で分析した。画分（画分６）を含む生成物を合わせ、真空で濃縮した。これにより、化合物１２１７の２つのバッチ（ＮＭＲ及びＨＰＬＣで不純物を示した０．５７ｇの無色の油の小さなバッチ；良好な純度の４．１ｇのバッチ）が得られた。少量をバッチＢと組み合わせ、カラムクロマトグラフィ（上記のように１２０ｇのシリカゲルで）により精製した。純粋な生成物を、純粋な化合物１２１７の他のバッチと組み合わせた（７．６ｇ、この反応の収率４８％）。生成物をトルエンと共蒸発させて、残留メタノールを除去した。
実施例２０：化合物１２１８の合成
Figure 2022520518000977
工程ｇ：ジベンジル－４’－ホスホパンテトニトリル－Ｄ６ジベンジルクロロホスフェートは以下のように調製した。ジベンジルホスファイト（２５ｇ、１．３ｅｑ、９５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解し、氷中で６℃の内部に冷却した。Ｎ－クロロスクシンイミド（１４ｇ、１．４Ｅｑ、０．１０ｍｏｌ）を加えたが、発熱は見られなかった。氷浴を取り除いた。温度は徐々に２７℃まで上昇した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、懸濁液になった。サンプルを真空で濃縮し、ＣＤＣｌ３に溶解し、濾過し、ＮＭＲ：変換完了（おそらく少量のＳＭ）で分析した。
別のフラスコで、Ｎ－（２－シアノエチル）－２－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－３－（メチル－ｄ３）ブタンアミド（ｆ、１５ｇ、１Ｅｑ、７３ｍｍｏｌ）をピリジンの混合物に溶解した。（１２ｇ、１２ｍＬ、２Ｅｑ、０．１５ｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で、アセトニトリルとドライアイスの浴を使用して－４０℃（内部）に冷却した。ＲＭは厚い懸濁液になっていた。更にピリジン（５．８ｇ、５．９ｍＬ、１Ｅｑ、７３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を加えた。懸濁液を（磁気的に）攪拌することができる。
ジベンジルクロロホスフェートを含む懸濁液を濾過し、冷反応混合物に滴下して加え、温度を－３０～－４０℃に維持した。追加は３０分で完了する。温度を２時間で－２０℃まで徐々に温めた。２時間後、サンプルを水でクエンチし、真空で濃縮した：ＮＭＲ及びＨＰＬＣによる分析は完全な変換を示した。
後処理：５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを加え（添加した場合は－２０℃以内の温度）、反応をクエンチした。ＲＭを分液漏斗に移した。１００ｍｌの１ＮＨＣｌを加えた。層が分離した。有機層をＮａＨＣＯ ３（１００ｍｌ、ゆっくりと分離）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。
生成物を無色の油として単離した（３４．４ｇ、定量的収率、１Ｈ－ＮＭＲによる純度７８％ｗ／ｗ）。主な不純物はピロリン酸テトラベンジルであり、微量の環状リン酸しか含まれていない。
工程ｈ：４’－ホスホパンテトニトリル－Ｄ６ジベンジル（４－（（２－シアノエチル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２，２－ビス（メチル－ｄ３）－４－オキソ－ブチル）ホスフェート（ｇ、３４．４ｇ、１Ｅｑ、７３．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解した。パラジウム炭素（１．０５ｇ、０．１３４Ｅｑ、９．８７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭは水素（バルーン）下で攪拌された。４．５時間後、ＴＬＣ及び１Ｈ－ＮＭＲによる分析は完全な変換を示した。反応混合物をセライトで濾過し、固体をＭｅＯＨ（約２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した、２１ｇの無色の濃厚な油、定量的収率、良好な純度の生成物ｈを得た。ＮＭＲ３０２１３－３８－０３ ３１Ｐ－ＮＭＲ３０２１３－３８－０３ＨＰＬＣ３０２１３－３８－３生成物５．０分高純度Ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋１）
化合物１２１８：４’－ホスホパンテテイン－Ｄ６４－（（２－シアノエチル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２，２－ビス（メチル－ｄ３）－４－オキソブチル二水素ホスフェート（ｈ、２１ｇ、１Ｅｑ、７３ｍｍｏｌ）を７０ｍｌ１Ｎ ＮａＯＨ（氷中で冷却中）に溶解した。溶液を３つ口フラスコに移し、Ｎ２を泡立たせた（５０ｍｌの水を使用してフラスコをすすいだ）。重曹（９．２ｇ、１．５Ｅｑ、０．１１ｍｏｌ）をｐＨ ７になるまで加えた（量は正確に測定されなかった）。サンプルを採取し、真空で濃縮して、ＮＭＲ及びＨＰＬＣによって出発物質のナトリウム塩を分析した。
２－アミノエタン－１－チオール（６．２ｇ、１．１ｅｑ、８０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを７０℃（内部、１００℃外部）に加熱した。１．５時間後、サンプルを真空で濃縮し、ＮＭＲ及びＨＰＬＣで分析し、チアゾリンへの完全な変換が観察された。
反応混合物を氷中で冷却して２６℃に到達させ、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８ Ｈ＋フォーム（７６ｇ）で酸性化した。ｐＨ ４－５を目標としたが、より酸性のｐＨ ２－３になった。ガラス漏斗で濾過して樹脂を除去した。樹脂を水（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液に窒素をバブリングし、溶液を約６０℃に加熱した。１時間後、サンプルを真空で濃縮し、ＮＭＲ及びＨＰＬＣで分析した。チアゾリンの変換は完了した。溶液を放冷し、Ｎ２を泡立たせ、溶液を冷蔵庫に一晩置いた。翌日、溶液を約６０℃に５時間加熱した。
室温まで冷却した後、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８ Ｈ＋ｆｏｒｍ（１０ｇ）を加え、２分間撹拌し、濾別し、樹脂を２ｘ１０ｍｌの水で洗浄した。濾液を通してＮ２を泡立たせた。炭酸ナトリウム（７．７ｇ、１ｅｑ、７３ｍｍｏｌ）を加えた、添加後、ｐＨ４～６であった。Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８ Ｎａ＋フォームの短いカラム（～１４０ｇ）を高さ３．５ｃｍ、直径８ｃｍで調製した。このカラムには製品溶液を適用した。５０ｍｌの画分を集めた。カラムをデミ水で溶出した（最初のＮ２をバブリングした）。画分はｐＨ－紙とＴＬＣにスポットされた。画分３～５にはほとんどの生成物が含まれていた。画分２及び６は、ＴＬＣ（ＰＭＡで染色）にかすかなスポットを示し、少量の生成物を含んでいた。画分を含む生成物の一部を凍結乾燥及び精製して、化合物化合物１２１８を得た。
化合物１２１８の精製。バッチ３０２１３－４０－Ａ及びＢを合わせ、約２．５ｇの２つの浴で精製した。粗製生成物を１２ｍｌの水に溶解し、３３０ｇのＲＰ－シリカゲルで精製し、カラムを水で溶出し、ＭｅＯＨで洗浄した。両方のカラムの画分を含む生成物を合わせて凍結乾燥した。化合物１２１７（３．６ｇ）は、７４～８１％の純度を有する白色固体として単離され、主要な不純物としてジスルフィドを含んでいた。生成物を再びＲＰ－シリカゲル（３３０ｇ）で精製し、水で溶出した。画分を含む生成物を合わせて凍結乾燥した。化合物１２１８（２．３ｇ）を白色の吸湿性固体として単離した。ＮＭＲは残留ジスルフィドの存在を示し、ＨＰＬＣは＜３％のジスルフィドを示した。
実施例２１：化合物１２１６の合成
化合物１２１６：Ｓ－アセチル－４’－ホスホパンテテイン－Ｄ６３－ヒドロキシ－４－（（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－２，２－ビス（メチル－ｄ３）－４－オキソブチルリン酸二水素を含む溶液（化合物１２１８、最大１９ｇ、１ｅｑ、５３ｍｍｏｌ）をより小さな体積に濃縮し、５０ｍｌを蒸発させた。チオアセテート（２４ｇ、２３ｍＬ、６Ｅｑ、０．３２ｍｏｌ）を加えた。ｐＨ～３。ＲＭをＲＴで攪拌し、ガスの発生を観察した。３時間後、サンプルを真空で濃縮し、ＮＭＲ（３０２１３－４１－１）によるチオアセテートへの完全な変換によって分析した。
反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ、２×５０ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を蒸発させた。ＨＰＬＣのサンプル（３０２１３－４１－１）も、チオアセテートへの完全な変換を示した。残留物を凍結乾燥した。残留物（１６．７ｇオフホワイトフォーム）は、ＮＭＲ（３０２１３－４１－０３）及びＨＰＬＣ－ＥＬＳＤ（３０２１３－４１－０３）によると、適度に純粋であった。主な不純物は、シアン化物と一部の（チオ）アセテートであった。
半分の量を水（２０ｍｌ）に溶解し、８００ｇのＲＰ－シリカゲルで精製した。３０２１３－４１－０４全てが収集されたとは限らない。ｐＨが間違っているため、生成物は３つのピークで溶出した。３つの画分をＨＰＬＣで分析した。全て純粋な生成物が含まれていた。凍結乾燥後、約１ｇの生成物が単離された。
バッチの残りの半分をＤｏｗｅｘＮａ＋－ｆｏｒｍ（４０ｍｌの水中の溶液として）に適用し、水でカラムから溶出した。２０ｍｌの画分を集めた。画分はＴＬＣで発見された。画分を含む生成物を合わせ、８００ｇのＲＰ－シリカゲルで精製した。カラムを水中の０～１００％ＭｅＯＨの勾配で溶出した。３つの主要なピークと１つの小さなピークが溶出した。各ピークのサンプルをＨＰＬＣで分析した。画分を含む生成物を凍結乾燥し、上記のバッチと組み合わせた。化合物１２１６（４．６ｇ、２１％収率、＞９５％純度）を白色固体として単離した。
実施例２２：ビタミンＢ５を奪われた雄のＣ５７ＢＬ／６Ｎマウスへの化合物１２１６の単回及び複数回投与後の様々な組織における重水素化及び内因性コエンザイムＡの決定。
Figure 2022520518000978
Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ雄マウスは、化合物１２１６の投与を開始する前に、ビタミンＢ５欠乏食を２週間与え、ＩＶ又は経口投与のいずれかで単回又は複数回投与した。最後の投与の１５分後にマウスを犠牲にし、内因性及び重水素化ＣｏＡレベルの両方を決定するためにいくつかの組織を得た。
試験項目及びビヒクルは、尾静脈への静脈内（スローボーラス）注射を介して好適な動物に投与された（グループ１～５）。グループ６では、試験項目は強制経口投与された。各動物の投与量は、最新の体重測定に基づいている。動物は用量投与のために一時的に拘束され、鎮静されなかった。用量は、使い捨ての針と注射器（静脈内投与）又はステンレス鋼管（強制経口投与）を使用して与えた。可能であれば、投与製剤は投与投与中に継続的に攪拌した。
組織サンプリングと生物分析手順
組織サンプルは、血漿及びＣＳＦと共に、犠牲後に直接取り出され、液体窒素で直ちに急速凍結され、－８０℃±１０％で保存された。
超純水（ＵＰＷ）を３：１の比率で組織に添加し（例：１ｇｒ組織＋３ｍｌ ＵＰＲ）、ビーズミルを使用して３ビーズで３０／ｓで２分間ホモジナイズした。サンプルを氷上に置き、２００ｍｇを２ｍｌのＰＰチューブに量り入れた。２０μＬの５０ｍＭ ＴＣＥＰをサンプルに添加し、ボルテックスして氷水に３０分間置いた。続いて、１００μＬの過塩素酸を添加し、サンプルを再度ボルテックスし、１３０００ ｒｃｆ（４℃）で５分間遠心分離した。次に、２２５μＬの上清を１．５ｍＬＰＰチューブに移した。次に、５０μＬの３Ｍ ＫＯＨを加え、ボルテックスし、氷水で２時間培養した。次に、５０μＬの３Ｍ ＨＣｌを添加し、再度ボルテックスし、１３０００ ｒｃｆ（４℃）で５分間遠心分離した。１００μＬの上清を１．５ｍＬ ＰＰチューブに移し、１５０μＬのＵＰＷを加え、サンプルを再度ボルテックスした。次に、２００μＬの上清を９６ウェルプレートに移し、サンプルを測定する準備をした。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法
分析は、ＬＣＭＳ ＡＰＩ５５００システムを使用して、リード化合物とその対象代謝物のＱ１及びＱ３の質量遷移を探すサンプルを注入することによって実行された。各化合物のＱ１及びＱ３質量遷移を使用して、抽出イオンクロマトグラム（ＸＩＣ）を作成し、ピークの表面積を検量線に対してプロットして、実際の濃度を決定した。ＬＣＭＳシステムのセットアップは以下の通りであり、質量遷移は化合物に依存していた（Ｑ１／Ｑ３質量）。Ｌｕｎａ ２．５μＭ、１８（２）ＨＳＴ １００ｘ２ｍｍ又はＺＩＣ－ＨＩＬＩＣ、１００ｘ２．１ｍｍ（３．０μＭ）カラムを固定相として使用した。超純水中のＡ：０．１％ＦＡ、アセトニトリル中の移動相Ｂ：０．１％ＦＡ、５分間で１０％Ｂから３０％Ｂの勾配で構成される移動相、その後１分間の３０％Ｂで３分、１０％Ｂで３分のフラッシングによるカラム再生工程が含まれている。流速は０．３ｍｌ／ｍｉｎに設定し、通常のサンプル量は１０μＬであった。
結果
１０２．８ｍｇ／Ｋｇの化合物１２１６を複数回（３又は５、ＩＶ及び経口）投与すると、小脳（図３に示す）、大脳（図３に示す）を含む３つの異なる脳領域で重水素化（標識）ＣｏＡが発生し（図４に示す）、淡蒼球（図５に示す）、肝臓（図６に示す）、心臓（図７に示す）、腎臓（図８に示す）は、脳の残りの部分である。
図９－１４に示すように、化合物１２１６を複数回ＩＶ投与すると、３つの異なる脳領域及び他の臓器に重水素化（標識）ＣｏＡが２４時間まで長期間存在する。肝臓と腎臓は高レベルの標識ＣｏＡを示し、脳組織への分布が起こる。脳組織では、レベルは最後の投与から２４時間後であっても最高になる。化合物投与によるＤ標識ＣｏＡの生成は、２４時間まで（及びそれを超えて）続く長期的な効果である。
これらの結果は、化合物１２１６の全身投与が、脳、肝臓、心臓及び腎臓での合成中に化合物の重水素がＣｏＡに組み込まれる結果となることを示している。したがって、化合物１２１６の少なくとも一部は、脳、肝臓、心臓、腎臓においてＣｏＡに変換されている。
［実施例２３］化合物３０の合成：メチル（Ｒ）－２－（（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソアセテートの合成
工程１：メチル２－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソアセテート
Figure 2022520518000979
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（４．０ｇ、１ｅｑ、１０．０９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルクロロオキソアセテート（１．０１ｍｌ、１．１ｅｑ、１１．１０６ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。次いで、反応混合物を同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔ３Ｎ（２．８４ｍｌ、２ｅｑ、２０．１７６ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物を室温に温め、水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（３×１００ｍＬ）とに分けた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のコンビフラッシュによって精製して、ヘキサン中の６５～７５％ＥｔＯＡｃを溶出して、メチル２－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソアセテート（３．０ｇ、６．２１６ｍｍｏｌ、６２％））を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４８３．０５
工程２：化合物３０の合成：メチル（Ｒ）－２－（（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソアセテート
Figure 2022520518000980
ＡＣＮ（１容量）中の上記の工程１からのメチル２－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソアセテート（３．０ｇ、１ｅｑ、６．２１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、８０％アセテート水溶液（３０容量）に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中の４～５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでのコンビフラッシュによって精製して、表題化合物３０、メチル（Ｒ）－２－（（２－（３－（２、４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソアセテート（１．５ｇ、４．１１６ｍｍｏｌ、６６％）を無色の濃厚なシロップとして得た。
［実施例２４］化合物４の合成：メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエートの合成
工程１：メチル４－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエートの合成
Figure 2022520518000981
有機酸４－メトキシ－４－オキソブタン酸（２．６６５ｇ、２ ｅｑ。、２０．１７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ ＨＣｌ（３．８６８ｇ、２ ｅｑ。、２０．１７６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ中のＤＭＡＰ（２．４６ｇ、０．２ｅｑ、２０．１７６ｍｍ
ｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．８２３ｇ、６ｅｑ、６０．５２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同じ温度で１０分間撹拌した後、（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミドカルボキサミド（４ｇ、１ｅｑ、１０．０８８ｍｍｏｌ；調製例１の工程２から）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をｓａｔで洗浄した。ＮａＨＣＯ３溶液、続いてブライン溶液、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のコンビフラッシュによって精製し、ＤＣＭ中の１～３％ＭｅＯＨを溶出して、対応するメチル４－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエート（３．５ｇ、６．８５４ｍｍｏｌ、６８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５１１．２
工程２：化合物４の合成：メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエート
Figure 2022520518000982
 表題化合物メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエート（化合物４）（１．８ｇ、４．５８６ｍｍｏｌ、６７％）は、対応する実施例２４の工程１からのアセタールメチル４－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエート（３．５ｇ、１ｅｑ、６．８５４ｍｍｏｌ）から、実施例２３の工程２と同様の手順を使用することによって、無色の厚いシロップとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３９３．２０；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）＝δｐｐｍ０．７９（ｓ、６Ｈ）、２．２５（ｔ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９９～２．８７（ｍ、４Ｈ）、３．２２～３．３４（ｍ、６Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、４．４７（ｔ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、１Ｈ）
実施例２５：化合物３５の合成：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパンアミド）エチル）（Ｅ）－ブタ－２－エンチオエートの合成
工程１：Ｓ－（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－ブタ－２－エンチオエートの合成
Figure 2022520518000983
表題化合物、Ｓ－（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－ブト－２－エンチオエート（０．３ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、２５％）は、調製例１の工程２の（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１．０ｇ、１ｅｑ、２．５２２ｍｍｏｌ）から、実施例２３の工程１ａの一般的手順及び有機酸としてクロトン酸を使用して、黄色の油として合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４６５．２
工程２：化合物３５の合成：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－ブタ－２－エンチオエート
Figure 2022520518000984
表題化合物、（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－ブタ－２－エンチオエート（２．１ｇ、６．０６１ｍｍｏｌ、７０ ％）は、対応する実施例２５の工程１からのアセタールＳ－（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパンアミド）エチル）（Ｅ）－ブタ－２－エンチオエート（４．０ｇ、１．０ｅｑ、８．６０９ｍｍｏｌ）から、実施例２３の工程２の一般的手順を使用することによって、無色の濃厚なシロップとして合成された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３４７．００．
実施例２６：化合物２０の合成：メチル（Ｒ、Ｅ）－４－（（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブト－２－エノエートの合成
工程１：メチル（Ｅ）－４－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブト－２－エノエートの合成
Figure 2022520518000985
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のフマル酸モノメチル（３．２８ｇ、２．５ｅｑ、２５．２４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５．８ｇ、３．０ｅｑ、３０．２９５２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（０．０３１ｇ、０．０５ｅｑ、０．５０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。調製例１の工程２からの（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（４．０ｇ、１ｅｑ；、１０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲル上のコンビフラッシュによって精製して、ＤＣＭ中の２～３％ＭｅＯＨで溶出して、表題化合物メチル（Ｅ）－４－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブト－２－エノエート（４．０ｇ、７．８７１ｍｍｏｌ、７７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－１）＝５０７．１５
工程２：化合物２０の合成：メチル（Ｒ、Ｅ）－４－（（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタ－２－ｅｎｏａｔｅ
Figure 2022520518000986
表題化合物、メチル（Ｒ、Ｅ）－４－（（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタ－２－エノエート化合物２０（２．２ｇ、５．６３４ｍｍｏｌ、７１％）は、対応する実施例２６からのアセタールメチル（Ｅ）－４－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５）－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブト－２－エノエート工程１（４．０ｇ、１．０ｅｑ、７．８６４ｍｍｏｌ）から、無色の濃厚なシロップとして、実施例２３工程２からの一般的手順を使用することによって合成された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３９１．００。
［実施例２７］化合物１２２２の合成：メチル（Ｒ）－２－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソアセテートの合成
Figure 2022520518000987
 ピリジン（１０容量）中の実施例２３工程２からの化合物３０（１．５ｇ、１．０ｅｑ、４．１０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でジベンジルホスホロクロリデート（１．８ｅｑ）を加え、次いで反応混合物を温め、室温で１６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄してピリジンを除去し、次にブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の１～３％ＭｅＯＨを溶出するシリカゲルでのコンビフラッシュによって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ条件：希釈：ＴＨＦ＋アセトニトリル＋メタノール；移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配：Ｔ／％Ｂ：０／３５、１０／６０；流量：１５ｍＬ／ｍｉｎ；列：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ１８（１５０ｘ２１．２ｘ５μｍ）；ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴ：ＡＤＴＬ／ＥＱ／ＡＲ－０２９）で再精製して、表題化合物、メチル（Ｒ）－２－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３、３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソアセテート（化合物１２２２）（０．２１ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、８％）を無色のシロップとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：６２５．２
［実施例２８］化合物１２２３の合成：メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエートの合成
Figure 2022520518000988
 ピリジン（１０容量）中の実施例２４工程２からの化合物４（１．８ｇ、１．０ｅｑ、４．５７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でジベンジルホスホロクロリデート（１．８ｅｑ）を加え、次いで反応混合物を温め、室温で１６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄してピリジンを除去し、次にブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の１～３％ＭｅＯＨを溶出するシリカゲル上のコンビフラッシュによって精製して、表題化合物メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエート（化合物１２２３）（０．１５ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、５％）を、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ条件：希釈：アセトニトリル；水（５０：５０）＋ＴＨＦ；移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：Ｔ／％Ｂ：０／３５、８／７０；流量：１５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ－１８（２５０ｘ２１．１ｘ５μｍ）；ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴ：ＡＤＴＬ／ＥＱ／ＡＲ－０５４）によって再精製することによって、例２７で使用したのと同様の手順に従って、無色のシロップを生成する。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝６５３．２．
実施例２９：化合物１２２４の合成：メチル（Ｒ、Ｅ）－４－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブト－２－エノエートの合成
Figure 2022520518000989
 実施例２７で使用したのと同様の手順に従うが、代わりに実施例２６の工程２からの化合物２０（０．５ｇ、１．０ｅｑ、１．２７８ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物メチル（Ｒ、Ｅ）－４－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタ－２－エノエート（化合物１２２４）（０．１ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、１２％）は、分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ条件：希釈：アセトニトリル；水（５０：５０）；移動性相Ａ：水中の０．１％ギ酸；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：Ｔ／％Ｂ：０／２５、１０／５５；流量：１５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：ＹＭＣ－ＡＣＴＵＳ ＴＲＩＡＲＴ－ＥＸＲＳ（２５０＊２０）ｍｍ、５ｕｍ、８ｎｍ、ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴ：ＡＤＴＬ／ＥＱ／ＡＲ－０５７））による再精製後、無色のシロップとして合成された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝６５１．２．
［実施例３０］化合物１２２５の合成（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－ブタ－２－エンチオエートの合成
Figure 2022520518000990
 実施例２７で使用したのと同様の手順に従うか、代わりに実施例２５の化合物３５（１．０ｇ、１．０ｅｑ、２．８８９ｍｍｏｌ）を使用する工程２により、（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－ブタ－２－エンチオエート（化合物１２２５）（０．２ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１１％）を無色のシロップとして合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：６０７．２
［実施例３１］化合物６０の合成：メチル（Ｒ）－２－（（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソアセテートの合成
Figure 2022520518000991
 ＤＣＭ（２０容量）中の実施例２７からの化合物１２２２の攪拌溶液（０．１５ｇ、１．０ｅｑ、０．２３９ｍｍｏｌ）に、０℃でトリフルオロアセテート（２０容量）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、粗製生成物をペンタン中の５％ＤＣＭで再結晶化して、表題化合物メチル（Ｒ）－２－（（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソアセテート（化合物６０）（０．０４５ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、４２％）を粘着性固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４４５．１；ＨＰＬＣ＝９５．０４％；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）＝δｐｐｍ８．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７７－３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６７－３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３４－３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．０４－３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２７－２．２４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、３Ｈ）。
実施例３２：化合物６２の合成：メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエートの合成
Figure 2022520518000992
 実施例３１で使用したのと同様の手順に従うか、代わりにメチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエート（実施例２８の化合物１２２３）（０．１５ｇ、１．０ ｅｑ。、０．２２９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエート（化合物６２）を粘着性の固体として合成した（０．０９０ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、８２％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４７３．２；ＨＰＬＣ＝９８．２７％；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）＝δｐｐｍ８．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７７－３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．３２－３．２９（ｍ、２Ｈ）３．２５－３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．９２－２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．６１－２．５８（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、２．２７－２．２３（ｔ、Ｊ＝６．８、２Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、３Ｈ）。
［実施例３３］化合物７３の合成：メチル（Ｒ、Ｅ）－４－（（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブト－２－エノエートの合成
Figure 2022520518000993
実施例３１で使用したのと同様の手順に従うか、代わりにメチル（Ｒ、Ｅ）－４－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３、３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブト－２－エノエート（実施例２９の化合物１２２４）（０．１ｇ、１．０ ｅｑ。、０．１５３ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物メチル（Ｒ、Ｅ）－４－（（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブト－２－エノエート（化合物７３）を粘着性のある固体として合成した（０．０５５ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、７６％）ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４７０．９５；ＨＰＬＣ＝９８．７４％；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）＝δｐｐｍ８．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０９－７．０５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０１－６．６７（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．６７－３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．３４－３．２２（ｍ、５Ｈ）、３．０７－３．０４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７－２．２５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、３Ｈ）。
［実施例３４］化合物８２の合成：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－ｂｕｔ－２－エンチオエートの合成
Figure 2022520518000994
 実施例３１で使用したのと同様の手順に従うか、代わりに（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－ブタ－２－エンチオエート（実施例３０の化合物１２２５）（０．２ｇ、１．０ ｅｑ。、０．３２９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－ブタ－２－エンチオエート（化合物８２）を、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ条件：希釈：ＴＨＦ＋ＡＣＮ：水（５０：５０）；移動相Ａ水中の０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：Ｔ／％Ｂ：Ｔ／％Ｂ：０／１５，２／１５、１０／２５；流量：１５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：ＹＭＣ－ＡＣＴＵＳ ＴＲＩＡＲＴ－ＥＸＲＳ（２５０＊２０）ｍｍ、５ｕｍ、８ｎｍ、機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ１８（１５０ｘ２１．２ｘ５μｍ）；；機器：ＡＤＴＬ／ＥＱ／ＡＲ－０５７）によって再精製後に粘着性固体として合成した（０．０４ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、２８％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４２７．０；ＨＰＬＣ＝９９．５５％；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）＝δｐｐｍ８．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８８－６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．２８－６．２４（ｍ、１Ｈ）、３．６７－３．６（ｍ、２Ｈ）、３．３７－３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．９８－２．９４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９－２．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７－１．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）、０．８２（ｓ、３Ｈ）。
［実施例３５］化合物４７の合成：ジメチル２－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）コハク酸塩の合成
工程１：ジメチル２－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）の合成コハク酸塩
Figure 2022520518000995
 調製例１の工程２からの（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（３．０ｇ、１ｅｑ、７．５７３ｍｍｏｌ）及びメタノール（７０ｍＬ）中のマレイン酸ジメチル（１．２ｇ、１．１ｅｑ、８．３３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（１．３ｍｌ、１．２ｅｑ、９．０８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮した。残留物を、シリカゲル上のコンビフラッシュによって精製し、ＤＣＭ中の３～４％ＭｅＯＨを溶出して、対応するジメチル２－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）スクシナート（２．７ｇ、４．９９８ｍｍｏｌ、６６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５４１．１０
工程２：化合物４７の合成：ジメチル２－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）コハク酸塩
Figure 2022520518000996
 表題化合物、ジメチル２－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）コハク酸塩（化合物４７）（２．１ｇ、４．９７４ｍｍｏｌ、６７ ％）は、実施例２３の工程２で使用したのと同様の手順を使用して、実施例３５の工程１の生成物（４．０ｇ、１ｅｑ、７．４０４ｍｍｏｌ）から無色の濃厚なシロップとして合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２３．００。
［実施例３６］化合物１２２６の合成：ジメチル２－（（２－（３－（（Ｒ）－４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）コハク酸塩の合成
Figure 2022520518000997
 ２－（（２－（３－（（Ｒ）－４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）コハク酸ジメチル（化合物１２２６）（０．３ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、９％）を、再精製後に実施例２７で使用したのと同様の手順を使用することにより、化合物４７（実施例３５の工程２から単離した）（２．０ｇ、１．０ｅｑ、４．７３７ｍｍｏｌ）から無色のシロップとして合成した。これは ｐｒｅｐ ＨＰＬＣによって（Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ条件：希釈：アセトニトリル；水（５０：５０）；移動相Ａ：水中０．１％ＴＦＡ；；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：Ｔ／％Ｂ：０／４５；流量：１５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ、フェニルヘキシル、５ｕｍ、１５０＊１９ｍｍ；機器：ＡＤＴＬ／ＥＱ／ＡＲ－０５７）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：６８３．５
［実施例３７］化合物８６の合成：ジメチル２－（（２－（３－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）コハク酸塩の合成
Figure 2022520518000998
 表題化合物ジメチル２－（（２－（３－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）コハク酸塩（化合物８６）（０．０８ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、６８％）は、実施例３６からの表題化合物、ジメチル２－（（２－（３－（（Ｒ）－４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）コハク酸塩（化合物１２２６）（０．１６ｇ、１．０ｅｑ、０．２３４ｍｍｏｌ）から、実施例３１で使用される一般的手順を使用することによって、粘着性固体として合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５０３．０；ＨＰＬＣ＝９７．７２％；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）＝δｐｐｍ８．０７－８．０５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８－７．７５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．２２－３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９３－２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７３－２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．２７－２．２４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、３Ｈ）。
［実施例３８］化合物４１０－メチル３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－４－オキソ吉草酸の合成
工程１：２－アセチルコハク酸メチルｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022520518000999
 ９０ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチルアセトアセテート（２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、鉱油（６００Ｍｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）中の６０％ＮａＨ分散液を５回に分けて添加した。４０分最後の添加後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１時間撹拌して、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を再び０℃に冷却し、ニートのブロモアセテートメチル（１．２ｍＬ、１２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り外し、反応物を室温で１４時間撹拌を継続した。この後、ＴＬＣ（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）はＲｆ＝０．３６の生成物の明確な形成を示した。反応をｐＨ７リン酸緩衝液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃの２つの追加部分で抽出した後、合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗製生成物（３．２ｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
工程２：メチル（２，２，６－トリメチル－４－オキソ－２Ｈ－１，３－ダイオキシン－５－イル）アセテートの合成
Figure 2022520518001000
 ３ｍＬのアセトン中の実施例３８の工程１からの粗製生成物（３．２ｇ）の溶液を０℃に冷却し、ニートの無水アセテート（６．１７ｍＬ、３．００ｅｑ）を加え、続いて１８Ｍ硫酸を滴下で加えた（１．２２ｍＬ）。酸の添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温まで温めた。１０時間後、ＴＬＣ（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は、出発物質の完全な消費及びＲｆ＝０．２０の生成物の形成を示した。反応混合物を氷浴で冷却し、冷水をゆっくりと加えることによりクエンチして、過剰の無水アセテートを分解した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２の２つの追加部分で抽出した後、合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を淡黄色の固体（１．５ｇ）として得た。
工程３：化合物４１０の合成：３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－４－オキソ吉草酸メチルの合成
Figure 2022520518001001
 トルエン（５ｍＬ）中の調製例３の工程２からの生成物（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例３８の工程２からの生成物（１２４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を１８時間還流した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１→ＥｔＯＡｃ）で精製した。得られたチオエステルをＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、２ｍＬ）に溶解し、混合物を５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８－５μｍ ２５０＊１９ｍｍ；流速：１７ｍＬ／Ｍｉｎ；移動相：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＦＡ；勾配：８分で、１０％－７０％）によって精製して、９７．６１％のＨＰＬＣ純度で４５ｍｇの表題化合物（化合物４１０）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３９－２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．８５－２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．９１－３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．３４－３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．５３－３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｄ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、１Ｈ）、６．２６（ｂｒ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒ、１Ｈ）。
［実施例３９］化合物４１８の合成：ジメチル３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－３－ヒドロキシグルタル酸の合成
工程１：ジメチル３－ヒドロキシ－３－（２－｛３－［（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）カルボニルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）グルタル酸の合成
Figure 2022520518001002
 １００ｍｌの２つ口フラスコにＤＭＦ（２０ｍｌ）を入れ、１０分間脱気した。この溶液に、２－ヒドロキシ－３－メトキシカルボニル－２－（メトキシカルボニルメチル）プロピオン酸（５１８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９７６ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（１．４７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。調製例３の工程２からの生成物（７５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：８）によって精製して、２００ｍｇの粗製生成物を得て、これを実施例３９の工程２で直接使用した。
工程２：化合物４１８の合成：ジメチル３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－３－ヒドロキシグルタル酸の合成
Figure 2022520518001003
実施例３９の工程１からの生成物をＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、１２ｍＬ）に溶解し、混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（化合物４１８）（９９．２９％のＨＰＬＣ純度で７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ０．９０（ｓ、６Ｈ）、２．４１（ｔ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、２Ｈ）、２．８８５（ｍ、２Ｈ）、２．９２－２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．３０－３．４９（ｍ、６Ｈ）、３．６５（ｓ、６Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｂｒ、１Ｈ）。
［実施例４０］化合物４１１の合成
工程１：メチル（Ｓ）－４－［２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチルチオ）カルボニル］－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブチレートの合成
Figure 2022520518001004
 フラスコに、調製例３の工程２からの生成物（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メトキシ－５－オキソペンタン酸（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を装入した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：８）で精製して、１８０ｍｇの生成物を得た。
工程２：化合物４１１の合成：メチル（Ｓ）－４－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－４－アミノ酪酸の合成
Figure 2022520518001005
 実施例４０の工程１から得られた生成物を１％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、混合物を１時間撹拌した。溶媒をＮ２の流下で除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、９３．６４％ＨＰＬＣで５０ｍｇの表題化合物（化合物４１１）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ０．９０（ｓ、６Ｈ）、２．４１（ｔ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、２Ｈ）、２．８８５（ｍ、２Ｈ）、２．９２－２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．３０－３．４９（ｍ、６Ｈ）、３．６５（ｓ、６Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｂｒ、１Ｈ）。
［実施例４１］化合物４０５の合成
工程１：メチル２－［２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチルチオ）カルボニル］プロピオネートの合成
Figure 2022520518001006
 フラスコに、調製例３の工程２からの生成物（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２－メトキシカルボニルプロピオン酸（４５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（９００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を装入した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：８）で精製して、８００ｍｇの生成物を得て、これを直接使用した。
工程２：化合物４０５の合成：２－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）プロピオン酸メチルの合成
Figure 2022520518001007
実施例４１の工程１からの生成物（１００ｍｇ）をＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、６ｍＬ）に溶解し、混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８－５μｍ ２５０＊１９ｍｍ；流速：１７ｍＬ／Ｍｉｎ；移動相：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＦＡ；勾配：８分で、１０％－７０％）によって精製して、９７．２２％のＨＰＬＣで７０ｍｇの表題化合物（化合物４０５）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄｄ、３Ｈ）、２．４１（ｔ、２Ｈ）、３．０１－３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１８－３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．４８－３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６３－３．７０（ｍ、６Ｈ）、３．７１－３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｂｒ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒ、１Ｈ）。
実施例４２：化合物４１５の合成
工程１：メチル（Ｓ）－３－［２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチルチオ）カルボニル］－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネートの合成
Figure 2022520518001008
 フラスコに、調製例３の工程２からの生成物（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－メトキシカルボニル－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（２９１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を装入し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を装入した。反応物を１８時間撹拌した。反応混合物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：８）で精製して、直接使用した生成物の化合物２００ｍｇを得た。
工程２：メチル（Ｓ）－３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－２－アミノプロピオネートの合成
Figure 2022520518001009
 実施例４２の工程１からの生成物（２００ｍｇ）を１％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）に溶解し、混合物を１時間撹拌した。溶媒をＮ２の流下で除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、９２．１３％のＨＰＬＣで５０ｍｇの表題化合物（化合物４１５）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．３９（ｔ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、２Ｈ）、３．３６－３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．４４－３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、１Ｈ）。
実施例４４：化合物４１４の合成
工程１：メチル（Ｓ）－３－［２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチルチオ）カルボニル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネートの合成
Figure 2022520518001010
 フラスコに、調製例３の工程２からの生成物（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－メトキシカルボニル－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（１１６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を装入し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：８）で精製して、８０ｍｇの生成物を得て、これを直接使用した。
工程２：化合物４１４の合成：メチル（Ｓ）－３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－３－アミノプロピオネートの合成
Figure 2022520518001011
 実施例４４の工程１からの生成物を１％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、混合物を１時間撹拌した。溶媒をＮ２流下で除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、９５．１７％のＨＰＬＣ純度で３５ｍｇの表題（化合物４１４）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ０．８９（ｓ、６Ｈ）、２．３９（ｔ、２Ｈ）、３．０２－３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．１１－３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．２９－３．３１（ｍ、３Ｈ）、３．３７－３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、４．５１－４．５４（ｑ、１Ｈ）。
実施例４５：化合物１２２７の合成
工程１：Ｓ－２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチル５－オキソ－２－ピロリジンカルボチオエートの合成
Figure 2022520518001012
 フラスコに、調製例３の工程２からの生成物（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、５－オキソ－２－ピロリジンカルボン酸（１２１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を装入し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２１５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を装入した。反応物を１８時間撹拌した。この後、反応混合物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：８）で精製して、１５０ｍｇの生成物を得て、これを直接使用した。
工程２：化合物１２２７の合成：Ｓ－２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチル５－オキソ－２－ピロリジンカルボチオエートの合成
Figure 2022520518001013
 実施例４５の工程１からの生成物（１００ｍｇ）をＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、６ｍＬ）に溶解し、混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、９６．６０％のＨＰＬＣ純度を有する７０ｍｇの表題化合物（化合物１２２７）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．１３－２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３６－２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４９－２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．５８－２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｔ、１Ｈ）、３．０６－３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．３９－３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．４９－３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．８（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）。
［実施例４６］化合物１２２８の合成
工程１：メチル３－［２－（３－｛（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセトキシ］ブチリルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチルチオ）カルボニル］プロピオネートの合成
Figure 2022520518001014
 フラスコに（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アセテート（２２１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（９２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を装入した。反応物を室温で１時間撹拌した。次に、実施例２４の工程２からの生成物（化合物４）（１００ｍｇ）をＴＨＦに溶解し、反応混合物に加えた。触媒量のＤＭＡＰを加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させて、１３０ｍｇの粗製物質を得て、これを次の工程で直接使用した。
工程２：化合物１２２８の合成：３－（２－｛３－［（Ｒ）－４－（アミノアセトキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）プロピオン酸メチルの合成
Figure 2022520518001015
 実施例４６の工程１から得られた生成物を２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒をＮ２の流下で除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、９９．２７％のＨＰＬＣ純度で３０ｍｇの表題化合物（化合物１２２８）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ０．９９（ｄ、６Ｈ）、２．４２（ｔ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ）、３．３４－３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４７－３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）。
実施例４７：化合物１２２９の合成
工程１：Ｓ－２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチル５－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－フラン－２－カルボチオエートの合成
Figure 2022520518001016
 フラスコに、調製例３の工程２からの生成物（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）及び５－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－フラン－２－カルボン酸（１２２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を装入し、続いてＥＤＣ（１７９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を１８時間撹拌した。この後、反応混合物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：８）で精製して、１５０ｍｇの生成物を得て、これを直接使用した。
工程２：化合物１２２９の合成：Ｓ－２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチル５－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－フラン－２－カルボチオエートの合成
Figure 2022520518001017
 実施例４７の工程１からの生成物（１００ｍｇ）をＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、６ｍＬ）に溶解し、混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、９７．２６％のＨＰＬＣ純度を有する７０ｍｇの表題化合物（化合物１２２９）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．２９－２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．４５－２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．５８－２．５４（ｍ、２Ｈ）、３．０９－３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．４３－３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．４９－３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｓ、１Ｈ）。
実施例４８：化合物１２３０及び化合物１２３１の合成
フラスコに、調製例５（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．４９ｍｌ、３．５８ｍｍｏｌ）の生成物を装入し、０℃に冷却した。この反応混合物に、メチル３－（クロロホルミル）プロピオネート（０．６６ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水及びブライン溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させて、７００ｍｇの粗製物質を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、９７．１７％のＨＰＬＣ純度を有する８０ｍｇの化合物１２３０及び９８．３８％のＨＰＬＣ純度を有する４５ｍｇの化合物１２３１を得た。
化合物１２３０のデータ：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－｛２－［（２－メトキシカルボニルエチルチオ）カルボニル］エチルアミノ｝－３－オキソプロピルアミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチルメチルスクシナート
Figure 2022520518001018
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ０．９８（ｄ、６Ｈ）、２．４１（ｔ、２Ｈ）、２．６６－２．６３（ｍ、６Ｈ）、２．９２（ｔ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ）、３．４５－３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６７－３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、６Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）。
化合物１２３１のデータ：（Ｒ）－１－［（３－｛２－［（２－メトキシカルボニルエチルチオ）カルボニル］エチルアミノ｝－３－オキソプロピルアミノ）カルボニル］－３－（２－メトキシカルボニルプロピオノキシ）－２，２－ジメチルプロピルメチルコハク酸塩
Figure 2022520518001019
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．０８（ｄ、６Ｈ）、２．３９－２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８９－２．６４（ｍ、１０Ｈ）、２．９１（ｔ、３Ｈ）、３．０６（ｔ、２Ｈ）、３．４９－３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．５７－３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｄ、９Ｈ）、３．８８（ｄ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
実施例４９：化合物１２３２及び化合物１２３３の合成
フラスコに、調製例５（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、無水コハク酸（７５５ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０ｍＬ）の生成物を入れた。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で乾燥させて、５５０ｍｇの粗製物質を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８－５μｍ ２５０＊１９ｍｍ；流速：１７ｍＬ／Ｍｉｎ；移動相：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＦＡ；勾配：１０％－７０％ｉｎ ８ ｍｉｎ）で精製して、９４．１９％のＨＰＬＣ純度の４５ｍｇの化合物１２３２及び９６．９９％のＨＰＬＣ純度の５０ｍｇの化合物１２３３を得た。
化合物１２３２のデータ：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－｛２－［（２－メトキシカルボニルエチルチオ）カルボニル］エチルアミノ｝－３－オキソプロピルアミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチルメチルスクシナート
Figure 2022520518001020
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ１．０６（ｄ、６Ｈ）、２．４３－２．４０（ｔ、２Ｈ）、２．７０－２．５６（ｍ、１０Ｈ）、３．３４－３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．４７－３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、１Ｈ）。
化合物１２３３のデータ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ１．０６（ｄ、６Ｈ）、２．４０－２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．５８－２．５６（ｍ、８Ｈ）、２．６４－２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．７０－２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．８９－２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．０３－３．００（ｍ、１Ｈ）、３．３０－３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．４６－３．３３（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）。
［実施例５０］化合物１２３４の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－［２－（３－｛［（２Ｒ）－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチルチオ）カルボニル］－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブチレートの合成
Figure 2022520518001021
調製例１の工程２の生成物（９００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸（８２７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６５４ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７３２ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をＮ２下２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中の６０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４）は、反応が終了したことを示した。反応は、ａ．ｑＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によってクエンチされた。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中の１５～６０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、表題化合物（１．２７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、８２．１％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５～６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０～６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、５．３０－５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．３０－４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６５－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４９－３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３０～３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５～２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．１５～２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８５～１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、１８Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、６Ｈ）。
工程２：化合物１２３４の合成：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブチレートの合成
Figure 2022520518001022
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の実施例５０工程１からの生成物（１．２７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で水性ＨＣｌ（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）は、反応が終了したことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０－６％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）で精製して、表題化合物（化合物１２３４）（７６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、７２．５％の収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）４．４９－４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、３．５４－３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．４０－３．３５（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８－２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１５－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６５－１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１８Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
［実施例５１］化合物３８３の合成：（Ｓ）－４－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－４－アミノ酪酸の合成
Figure 2022520518001023
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の実施例５０の工程２からの生成物（化合物１２３４）（７６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を２０℃で２時間加えた。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の３０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．２）は、反応が終了したことを示した。混合物を濃縮して残留物を得、これをｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ２５０＊３０ｍｍ、Ｃ１８ ５ ｕｍ、１１０Ａ、流速：２０ｍＬ／Ｍｉｎ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ／Ｌ ＨＣＬ ｉｎ Ｈ２Ｏ）／ＣＨ３ＣＮ；勾配：０％－２０％－６０分）で精製して、表題化合物（化合物３８３）（８２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、１４．９％収率）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）４．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、３．５４－３．４４（ｍ、６Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝１３．２、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、２Ｈ）、２．３１－２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝１４．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
［実施例５２］化合物１２３５の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－［２－（３－｛［（４Ｒ）－２－（ｐ－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチルチオ）カルボニル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネートの合成
Figure 2022520518001024
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中調製例１工程２の生成物（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（５２４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４３５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４８７ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下２０℃で加えた。
混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中の６０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４）は、反応が終了したことを示した。反応は、ａ．ｑＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によってクエンチされた。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中の１５～６０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、表題化合物（７７０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、７６．４％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０－６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２－３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、２．９８－２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、１０．４Ｈｚ、１８Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、６Ｈ）。
工程２：化合物１２３５の合成：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネートの合成
Figure 2022520518001025
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例５２工程１からの生成物（７７０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃でａ．ｑ ＨＣｌ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）は、反応が終了したことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０－６％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）で精製して、表題化合物（化合物１２３５）（４３０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ、６８．１％の収率）を無色の油として得た。約５０ｍｇの化合物８をプレＨＰＬＣ（ＦＡ、条件）によって更に精製して、高純度の所望の生成物（２０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）４．４３－４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、３．５２－３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．３８－３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１０－２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝４．４、１８Ｈ）、０．９１（ｓ、６Ｈ）。
実施例５３：化合物３９０の合成：（Ｓ）－３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－３－アミノプロピオン酸の合成
Figure 2022520518001026
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例５２工程２（化合物１２３５）（３７０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）からの生成物の溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を２０℃で２時間加えた。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の３０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．２）は、反応が終了したことを示した。混合物を濃縮して残留物を得、これをｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ２５０＊３０ｍｍ、Ｃ１８ ５ ｕｍ、１１０Ａ、流速：２０ｍＬ／Ｍｉｎ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ／Ｌ ＨＣＬ ｉｎ Ｈ２Ｏ）／ＣＨ３ＣＮ；勾配：０％－２０％－６０分）で精製して、表題化合物（化合物３９０）（１６２ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１５６．０％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）４．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、３．５４－３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、４．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
［実施例５４］：化合物３９９の合成：
工程１：
Figure 2022520518001027
 調製例３の工程２からの生成物（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（２００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２６５ｍｇ、１３８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＭＡＰ（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１７０ｍｇ、収率３０．３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝１．７２０分。
工程２：化合物３９９の合成
Figure 2022520518001028
 実施例５４からの生成物の溶液に、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の工程１（１７０ｍｇ）を１Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）に加え、得られた反応溶液を室温で１６時間撹拌した。反応液を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（化合物３９９）（４１ｍｇ、収率２９．５％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＴ＝０．４８６分、ＨＰＬＣ：２１４ｎｍで９９．９９％の純度、２５４ｎｍで９９．６５％の純度。ＲＴ＝７．１３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ４．２１（ｔ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、３．７７－３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５０－３．３２（ｍ、６Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
［実施例５５］化合物１２３６の合成
Figure 2022520518001029
 工程１：４，４－ジメトキシ－２－ブタノールの合成
Figure 2022520518001030
 出発物質Ｉｎｔ－１（２５ｇ、１８９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＢＨ４（７．２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空で除去し、ＮＨ４Ｃｌを加えてｐＨを５～６に調整した。粗製生成物を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、シリカゲル（５：１ ｖ：ｖ、石油エーテル：酢酸エチル）でのカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物Ｉｎｔ－２（２０ｇ、収率７９％）を無色の油として得、これを直接使用した。
工程２：１，１－ジメトキシ－３－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］ブタンの合成
Figure 2022520518001031
 実施例５５の工程１からの生成物（Ｉｎｔ－２）（２０ｇ、１４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（７．２ｇ、２９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分間撹拌した後、ＰＭＢＣｌ（２８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、生成物Ｉｎｔ－３（２２ｇ、収率５８％）を無色の油として得、これを直接使用した。
工程３：３－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］ブチルアルデヒドの合成
Figure 2022520518001032
 実施例５５の工程２（Ｉｎｔ－３）からの生成物（２２ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）をアセチル酸（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）に溶解した。混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、ＮａＨＣＯ３を反応混合物に加えてｐＨを７に調整し、次いで酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、生成物Ｉｎｔ－４（１８ｇ、収率９９％）を無色の油として得、これを直接使用した。
工程４：５－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］－３－オキソヘキサノエートエチルの合成
Figure 2022520518001033
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（０．９１２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ジアゾ酢酸エチル（３．３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。次いで、窒素が観察された時に、実施例５５の工程３（Ｉｎｔ－４）（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）からの生成物のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、生成物Ｉｎｔ－５（１．３ｇ、収率４６％）を黄色の油として得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝２．０６５分。
工程５：３－ヒドロキシ－５－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］ヘキサノエートエチルの合成
Figure 2022520518001034
 実施例５５の工程４からの生成物（Ｉｎｔ－５）（１．３ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（８４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空で除去し、次いでＮＨ４Ｃｌを加えてｐＨを５～６に調整した。混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、生成物Ｉｎｔ－６（６８６ｍｇ、収率５２％）を無色の油として得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１９．０（Ｍ＋２３）＋、ＲＴ＝１．６４４分。
工程６：３－ヒドロキシ－５－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］ヘキサン酸の合成
Figure 2022520518001035
 実施例５５の工程５からの生成物（Ｉｎｔ－６）（６８６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（１８５ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。過剰のメタノールを真空で除去し、混合物を水で希釈した。次に、１ＮのＨＣｌを加えてｐＨを５～６に調整し、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、溶媒を真空で除去して、生成物Ｉｎｔ－７（６００ｍｇ、収率９６％）を無色の油として得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９１．０（Ｍ＋２３）＋、ＲＴ＝１．２６３分。
工程７：Ｓ－２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチル３－ヒドロキシ－５－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］ヘキサンチオエートの合成
Figure 2022520518001036
 実施例５５の工程６からの生成物（Ｉｎｔ－７）（６００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＥＤＣＩ（４７０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び調製例３の工程２の生成物（（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）（７８３．１５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、過剰の溶媒を真空で除去し、粗製生成物を逆相カラムクロマトグラフィ（添加剤としてＨＣＯＯＨ）によって精製して、生成物Ｉｎｔ－８（５４６ｍｇ収率４２％）を無色の油として得て、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝１．５８６分。
工程８：化合物１２３６の合成：Ｓ－２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチル３－ヒドロキシ－５－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］ヘキサンチオエートの合成
Figure 2022520518001037
 実施例５５の工程７からの生成物（Ｉｎｔ－８）（５４６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＮａＨＣＯ ３と合わせてｐＨを７～８に調整し、次に５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、表題化合物（化合物１２３６）（４００ｍｇ、収率７９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝１．２９０分。
［実施例５６］化合物４００の合成
Figure 2022520518001038
 実施例５５の工程８からの生成物（化合物１２３６）（４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。混合物にＤＤＱ（３４４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応が完了した後、過剰のＤＣＭを真空で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＨＣＯＯＨ）によって精製して、表題化合物（化合物４００）（４１ｍｇ、収率１３％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＴ＝０．６６９分。ＨＰＬＣ：２１４ｎｍで９４．０％の純度、２５４ｎｍで９４．０％の純度。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１－４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝３５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、４Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝３１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、２Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝２１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝２５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、６Ｈ）。
［実施例５７］化合物１２３７の合成
Figure 2022520518001039
工程１：メチル（Ｚ）－３－トリメチルシラン－２－ブテノエートの合成
Figure 2022520518001040
 ヘキサン（５００ｍＬ）中のメチルアセトアセテート（Ｉｎｔ－５）（２０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（２６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２ｇ、５１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で一晩撹拌した。溶液を濾過し、過剰のヘキサンで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、生成物Ｉｎｔ－６（１８．６ｇ、収率５７％）を黄色の油として得、これを直接使用した。
工程２：（１Ｚ）－１－メトキシ－１，３－トリメチルシラン－１，３－ブタジエンの合成
Figure 2022520518001041
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＤＡ（５９ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の実施例５７の工程１からの生成物（Ｉｎｔ－６）（１８．６ｇ、９８．８９ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下で加えた。混合物を１時間撹拌した。次に、ＴＭＳＣｌ（１２．９ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を混合物に滴下で加えた。混合物を３０分間撹拌し、０℃まで加熱し、更に３０分間撹拌した。反応が完了したら、過剰の溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサンで希釈し、濾過し、過剰のヘキサンで洗浄した。濾液を真空で除去して、生成物Ｉｎｔ－７（１２ｇ、収率４６％）を黄色の油として得、これを直接使用した。
工程３：メチル５－ヒドロキシ－７－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］－３－オキソオクタノエートの合成
Figure 2022520518001042
 実施例５５の工程３からの生成物（Ｉｎｔ－４）（３ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解した。溶液に、実施例５７の工程２からの生成物（Ｉｎｔ－７）（７．５ｇ、２８．８２ｍｍｏｌ）及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１．９５ｍＬ）を０℃で滴下し、０．５時間撹拌した。その後、過剰の溶媒を減圧下で除去した。残留物を過剰の酢酸エチルに溶解し、次いで重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。次いで、減圧下で溶媒を除去した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてのＦＡ）によって精製して、生成物Ｉｎｔ－８（２．６ｇ、収率５５％）を無色の油として得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４７．１（Ｍ＋２３）＋、ＲＴ＝１．４２９分。
工程４：メチル３，５－ジヒドロキシ－７－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］オクタノエートの合成
Figure 2022520518001043
 実施例５７の工程３からの生成物（Ｉｎｔ－８）（２．６ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（１５２ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応が完了した後、ＮＨ４Ｃｌを加えてＰＨを５～６に調整した。次いで、溶媒を真空で除去した。残留物を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、生成物Ｉｎｔ－９（１．８７ｇ、収率７１％）を無色の油として得、これを直接使用した。
工程５：メチル（６－｛２－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］プロピル｝－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）アセテートの合成
Figure 2022520518001044
実施例５７の工程４からの生成物（Ｉｎｔ－９）（１．８７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、２，２－ジメトキシプロパン（１．１９ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸（４９．３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨを７～８に調整した。溶媒ＤＣＭを真空で除去した。残留物を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、生成物Ｉｎｔ－１０（１．１６ｇ、収率５５％）を無色の油として得、これを直接使用した。
工程６：（６－｛２－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］プロピル｝－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）アセテートの合成
Figure 2022520518001045
 実施例５７の工程５からの生成物（Ｉｎｔ－１０）（１．１６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（２５４．６ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、過剰のメタノールを真空で除去し、混合物に１ＮのＨＣｌを加えてｐＨを４又は５に調整し、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、生成物Ｉｎｔ－１１（９４１ｍｇ、収率８３％）を無色の油として得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７５．１（Ｍ＋２３）＋、ＲＴ＝０．７４０分。
工程７：Ｓ－（６－｛２－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］プロピル｝－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）メチル３－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）プロパンチオエートの合成
Figure 2022520518001046
 実施例５７の工程６からの生成物（Ｉｎｔ－１１）（９４１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＥＤＣＩ（５６２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及び調製例３の工程２の生成物（（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）（９３５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、過剰の溶媒を真空で除去し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、直接使用される無色の油として生成物Ｉｎｔ－１２（１．０３ｇ、収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝２．０３３分。
工程８：化合物１２３７の合成：Ｓ－２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチル３，５－ジヒドロキシ－７－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］オクタンチオエートの合成
Figure 2022520518001047
 実施例５７の工程７からの生成物（Ｉｎｔ－１２）（１．０３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物にＮａＨＣＯ ３を加えてＰＨを７～８に調整し、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、表題化合物（化合物１２３７）（５５０ｍｇ、収率６１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝１．２８３分。
［実施例５８］化合物４０１の合成
Figure 2022520518001048
 実施例５７の工程８からの生成物（化合物１２３７）（５５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液にＤＤＱ（４３７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応が完了した後、過剰のＤＣＭを真空で除去し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＨＣＯＯＨ）によって精製して、表題化合物（化合物４０１）（５５ｍｇ、収率１２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＴ＝０．６４５分。ＨＰＬＣ：２１４ｎｍで９９．８％の純度、２５４ｎｍで９９．８％の純度。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１－４．２８（ｍ、３Ｈ）、４．０６（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０－３．１０（ｍ、６Ｈ）、２．９５－２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７４－２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７－１．２４（ｍ、４Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、６Ｈ）。
［実施例５９］化合物４の代替合成
工程１：メチル３－［２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチルチオ）カルボニル］プロピオネートの合成
Figure 2022520518001049
 調製例３の工程２の生成物（（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）（２００ｍｇ、６２８ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）を２５℃の２５ｍＬバイアル内のＤＣＭ（３．００ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（７６．２７ｍｇ、７５４ｕｍｏｌ、１０５ｕＬ、１．２０ｅｑ）をバイアルに加えた。メチル４－クロロ－４－ブタノエート（１１３ｍｇ、７５４ｕｍｏｌ、９３．０ｕＬ、１．２０ｅｑ）をＤＣＭに溶解し、溶液を上記の混合物に０℃で滴下で加えた。混合物をＡｒの存在下で０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８：１、Ｒｆ＝０．５３）は、調製例３の工程２からの化合物が消費され、所望のＭＳを有する１つのピークが検出されたことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ／ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝８：１）によって精製して、生成物（９０ｍｇ、粗製）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物４の合成：３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）プロピオン酸メチルの合成
Figure 2022520518001050
 調製例５９の工程１の生成物（９０．０ｍｇ、２０８ｕｍｏｌ、１ｅｑ）を、２５℃で４０．０ｍＬバイアル内のＡｃＯＨ（４．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）に溶解した。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝８：１、Ｒｆ＝０．４６）は、調製例５９からの生成物が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主要なピークが検出されたことを示した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－４０％、１０ｍｉｎ））で精製して、無色の油としての表題化合物（化合物４）（５８．９ｍｇ、１４３ｕｍｏｌ、６８．９％収率、９７．０％純度）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚＭｅＯＤδ０．９４（ｓ、６Ｈ）、２．４２（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９～２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．１１～２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．５１～３．３４（ｍ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）
実施例６０：化合物３５の代替合成
工程１：Ｓ－２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチル（Ｅ）－２－ブテンチオエートの合成
Figure 2022520518001051
 ＥＤＣＩ（２１６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を、調製例３の工程２からの生成物（（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２、２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）（３００ｍｇ、９４２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、クロトン酸（９７．３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、ＤＩＥＡ（３６５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、４９２ｕＬ、３．００ｅｑ）及びＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のＤＭＡＰ（１１．５ｍｇ、９４．２ｕｍｏｌ、０．１００ｅｑ）の混合物に１０～１５℃で加えた。混合物を１０～１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨＣｌ溶液（１．００Ｎ、５．００ｍＬ）で洗浄し、分離した。水相をＤＣＭ（５．００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（０．５００Ｎ、２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～０／１）で精製して、生成物（１０６ｍｇ、２７４ｕｍｏｌ、収率２９．１％）を黄色のガムとして得た。
工程２：化合物３５の合成：Ｓ－２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチル（Ｅ）－２－ブテンチオエートの合成
Figure 2022520518001052
 ＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）中の調製例６０工程１からの生成物（１０５ｍｇ、２７１μｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を１０～１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して粗製生成物を得、これをｐｒｅｐＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）によって精製して、表題化合物（化合物３５）（８５．０ｍｇ、２４３μｍ、収率８９．５％、純度９９．１％）を無色の油として得た。生成物はＬＣＭＳ及びＨＮＭＲによって確認された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．７７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．９２～１．７７（ｍ、３Ｈ）、２．２３（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２～２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．３１～３．１０（ｍ、６Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１．３、１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７～６．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）
［実施例６１］化合物３７の合成
工程１：Ｓ－２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチル３－メチル－２－ブテンチオエートの合成
Figure 2022520518001053
 調製例３の工程２（（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）（０．３０ｇ、９４２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、３，３－ジメチルアクリル酸（１１３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、ＥＤＣＩ（２１７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及びＤＩＥＡ（３６５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、４９２ｕＬ、３．００ｅｑ）を加えた。次いで、ＤＭＡＰ（１１．５ｍｇ、９４．２ｕｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を混合物に加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）は、調製例３の工程２の生成物が消費され、極性の低い１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示している。混合物をＨ２Ｏ（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２ ３０．０ｍＬ（１０．０ｍＬ＊３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、生成物（２８０ｍｇ、６９９ｕｍｏｌ、７４．２％収率）を淡黄色の油として直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物３７の合成：Ｓ－２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチル３－メチル－２－ブテンチオエートの合成
Figure 2022520518001054
 Ｈ２Ｏ（５．００ｍＬ）中の調製例６１工程１からの生成物の溶液に、ＡｃＯＨ（１０．５ｇ、１７５ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ、２５９ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、出発物質が消費され、極性の大きい１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示している。ＬＣ－ＭＳ及びＨＰＬＣは、所望のピークが検出されたことを示した。粗製生成物を真空凍結乾燥により得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（化合物３７）（１５０ｍｇ、４０８μｍ、収率６０．５％、純度９８．０％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：ＮＭＲ ４００ＭＨｚクロロホルム－ｄδ０．９３（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４～２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６１～３．３４（ｍ、７Ｈ）、３．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２：化合物３８の合成
工程１：Ｓ－２－｛３－［（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）カルボニルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチル（Ｒ）－３－ヒドロキシブタンチオエートの合成
Figure 2022520518001055
調製例３の工程２からの生成物（（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＩｎｔ－Ｂ１１（１８０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（４０６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、５４７ｕＬ、２．００ｅｑ）、ＥＤＣＩ（４５２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、及びＤＭＡＰ（０．０２ｇ、１６３ｕｍｏｌ、１．０４ｅ－１ｅｑ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、調製例３の工程２の生成物が完全に消費されたことを示した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、４１２ｕｍｏｌ、収率２６．２％、純度９８．０％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで純度９８．４％、ＲＴ １．６０４
工程２：化合物３８の合成：Ｓ－２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチル（Ｒ）－３－ヒドロキシブタンチオエートの合成
Figure 2022520518001056
 調製例６２の工程１からの生成物（１７０ｍｇ、４２０μｍ、１．００ｅｑ）を、２０℃でＡｃＯＨ（５．３２ｇ、８８．５ｍｍｏｌ、５．０６ｍＬ、２１０ｅｑ）及びＨ２Ｏ（０．７０ｍＬ）に加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質の５％が残っていることを示した。混合物を真空凍結乾燥機で乾燥させ、残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）によって精製して、表題化合物（化合物３８）（７６．０ｍｇ、２０３μｍ、収率４８．５％、９７．８％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：ＥＴ２５３６９－８－Ｐ１Ｂ ４００ＭＨｚＭｅＯＤδ０．９４（ｓ、６Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９－２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０～３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、１Ｈ）、３．５６～３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｓｘｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）
［実施例６３］化合物３９の合成
工程１：（２，２－ジメチル－５－オキソ－１，３－ジオキソラン－４－イル）アセテートの合成
Figure 2022520518001057
 市販のα－ヒドロキシコハク酸（５．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＤＣＭ（２５．０ｍＬ）に懸濁し、２，２－ジメトキシプロパン（１１．７ｇ、１１２ｍｍｏｌ、１３．７ｍＬ、３．００ｅｑ）及びＴｏｓＯＨ（６４．２ｍｇ、３７３ｕｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、出発物質が消費されたことを示し、極性の低い１つの主要な新しいスポットが検出された。混合物を減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、生成物（２，２－ジメチル－５－オキソ－１，３－ジオキソラン－４－イル）アセチル酸（３．４０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、５２．４％収率）を白色固体として得、これを直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚＤＭＳＯ－ｄ６δ１．５１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．７９～２．６７（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１２．５８（ｓ、１Ｈ）
工程２：Ｓ－（２，２－ジメチル－５－オキソ－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル３－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）プロパンチオエートの合成
Figure 2022520518001058
 調製例３の工程２からの生成物（（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、実施例６３の工程１からの生成物（２８４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）、ＥＤＣＩ（２８９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及びＤＩＥＡ（４８７ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、６５６ｕＬ、３．００ｅｑ）を加えた。次いで、ＤＭＡＰ（１５．４ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を上記の混合物に加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）は、調製例３の工程２の生成物が消費され、極性の低い１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示している。ＬＣ－ＭＳは、目的のピークが検出されたことを示した。混合物をＨ２Ｏ（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２ ３０．０ｍＬ（１０．０ｍＬ＊３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して淡黄色の油を得、これを分取ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で更に精製した。生成物（１７０ｍｇ、３５８ｕｍｏｌ、２８．５％収率）が無色の油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物３９の合成：３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）乳酸の合成
Figure 2022520518001059
 Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の実施例６３工程２からの生成物（１５０ｍｇ、３１６μｍ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１０．５ｇ、１７５ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ、５５３ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費され、目的のピークが得られたことを示した。上記の混合物を真空凍結乾燥機下で乾燥させて、表題化合物（化合物３９）（７５ｍｇ、１８１μｍ、収率５７．２％、純度９５．０％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ：ＴＭ３－２０１８１２１３＿Ｃｐｄ ９＿ＮＭＲ ４００ＭＨｚＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４δ０．８９－０．８２（ｍ、６Ｈ）、２．３６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．４９～３．３３（ｍ、５Ｈ）、３．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
［実施例６７］化合物３８５の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－５－オキソペンタノエートの合成
Figure 2022520518001060
 調製例１の工程２の生成物（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１ｇ、２．５２３ｍｍｏＬ）の ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（９６７ｍｇ、５．０４９７ｍｍｏＬ）、（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸（９１８ｍｇ、３．０２８７ｍｍｏＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．３２ｍＬ、７．５７１ｍｍｏＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。次いで、全有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカ（１００～２００メッシュ）を使用してカラムで精製し、ＤＣＭ中の１～３％ＭｅＯＨで溶出して、表題生成物ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－５－オキソペンタノエート（８５０ｍｇ、５０％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．４５－７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、１Ｈ）、３．８５－３．７５（ｍ、５Ｈ）、３．６２－３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．２９－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１６－３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８７－２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６６－２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４－１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７８－１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．３６－１．３３（ｍ、１８Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）。
工程２：化合物３８５の合成：（Ｓ）－２－アミノ－５－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－５－オキソペンタン酸の合成
Figure 2022520518001061
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の実施例６７の工程１からの生成物、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（２－（３－（（４Ｒ）－２）－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－５－オキソペンタノエート（８４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏＬ）の撹拌溶液に、５％ＴＦＡ中のＤＣＭ（５ｍＬ）を０℃で添加した。次に、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応終了後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し（２～３回）、減圧乾燥して粗製生成物を得、ギ酸アンモニウム緩衝液を用いた分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（化合物３８５）（（Ｓ）－２－アミノ－５－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－５－オキソペンタン酸（２５ｍｇ、～５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ４．１６（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）、３．５１－３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．３９－３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．８４－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２－２．４９（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６－１．９８（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）。
［実施例６９］化合物３９０の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエートの合成
Figure 2022520518001062
 調製例１の工程２の生成物（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１ｇ、２．５２ｍｍｏＬ）の ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（９６６ｍｇ、５．０４ｍｍｏＬ）、（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソペンタン酸（８７５ｍｇ、３．０２ｍｍｏＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．５６ｍｍｏＬ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。次いで、全有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカ（１００～２００メッシュ）を使用してカラムで精製し、ＤＣＭ中の１～３％ＭｅＯＨで溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエート（９５０ｍｇ、５９％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．０９（ｂｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．０６、（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３８－１．３７（ｍ、１８Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）。
工程２：化合物３９０の合成。（Ｓ）－３－アミノ－４－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタン酸
Figure 2022520518001063
 ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の実施例６９の工程１からの生成物、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－）メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエート（９５０ｍｇ、１．４９７ｍｍｏＬ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５％ＴＦＡを０℃で添加した。次に、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、次にジエチルエーテルで粉砕し（２～３回）、減圧下で乾燥させて所望の粗化合物を得、これをＮＨ４ＯＡｃ緩衝液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（化合物３９０）（Ｓ）－３－アミノ－４－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタン酸（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．５１－３．４６（ｍ、３Ｈ）、３．３７－３．３２（ｍ、３Ｈ）、２．９２－２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０－２．４５（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、３Ｈ）。
［実施例７０］化合物１２４６の合成
工程１：（３Ｓ）－３－ヒドロキシブタン酸の合成
Figure 2022520518001064
 Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（８４２ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル（３Ｓ）－３－ヒドロキシブタノエート（１．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで混合物を２０℃で ３２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２、廃棄した）で抽出し、次いで水相を２ＮのＨＣｌでｐＨ約２まで酸性化し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×８）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－３－ヒドロキシブタン酸（０．５５ｇ、５０％）の生成物を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．０８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８－２．３３（ｍ、２ Ｈ）、３．９０－４．００（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．９７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
工程２：Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４の合成－イル］ホルムアミド｝プロパンアミドの合成
Figure 2022520518001065
調製例３の工程２からの生成物３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝－１－（２－メルカプトエチルアミノ）－１－プロパノン（１４００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、実施例７０の工程１の（３Ｓ）－３－ヒドロキシブタン酸（５０４ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１．２７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（１．１４ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）に加えた。次いで、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ（２０ｇシリカゲル、１００％石油エーテル／酢酸エチル及び酢酸エチル＝０～１００％）により精製して、Ｎ－（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド（７６０ｍｇ、４０．５６％）を所望の無油油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、３ Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１－１．４８（ｍ、６Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５－３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１３－３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３－３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６－３．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、４．２５－４．３３（ｍ、１Ｈ）、６．０３（ｂｒｓ、１ Ｈ）、６．３８（ｓ、１ Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）。
工程３：化合物１２４６の合成：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル｝－３，３－ジメチルブタンアミドの合成
Figure 2022520518001066
 ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の実施例７０工程２の生成物Ｎ－（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド（６６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物を濃縮して粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ ［クロマトグラフィカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ １０ｕ Ｃ１８ ２５０ｘ３０ｍｍ移動相：１３－２３％ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）］で精製した。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物（化合物１２４６）Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｓ）－３－ヒドロキシブタンチオエートを得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ０．８４（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、３ Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８－３．４７（ｍ、６Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０－４．２０（ｍ、１ Ｈ）、６．６８（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ、１ Ｈ）。
［実施例７１］化合物４の代替合成：メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエートの合成
Figure 2022520518001067
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の調製例５からの生成物（パンテテイン）（４５０ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－メトキシ－４－オキソブタン酸（２１３ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４６３ｍｇ、２．４２７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を、０℃、アルゴン存在下で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗残留物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（化合物４）（１８０ｍｇ、２８％）を無色の油性液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９１．０ ［Ｍ－Ｈ］－。ＨＰＬＣ：純度９７．６８％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０７（ｂｒｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．２７～３．１１（ｍ、６Ｈ）、２．９２～２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、６Ｈ）
［実施例７２］化合物３８の代替合成：Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｒ）－３－ヒドロキシブタンチオエート（標的－８）：：
Figure 2022520518001068
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の調製例５（パンテテイン）からの生成物（４１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－ヒドロキシブタン酸（１５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤ ＣＩ．ＨＣｌ（４３１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６２ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、０℃、窒素存在下で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物を、６０％ＥｔＯＡｃ／アセトンで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（化合物３８）（８６ｍｇ、１５％）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６３．３ ［Ｍ－Ｈ］－
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０～３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９～３．１１（ｍ、６Ｈ）、２．９１～２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７１～２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、６Ｈ）
［実施例７３］化合物１２３８の合成：Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）２－（２，２－ジメチル－５－オキソ－１，３－ジオキソラン－４－イル）エタンチオエートの合成
Figure 2022520518001069
 工程１：２－（２，２－ジメチル－５－オキソ－１，３－ジオキソラン－４－イル）アセテートの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－ヒドロキシコハク酸（１０ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２，２－ジメトキシプロパン（２３．３ｇ、２２３．８ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（１．８７ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を窒素存在下、室温で加えた。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、直接使用した白色固体として表題生成物（５．１ｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。
工程２：Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）２－（２，２－ジメチル－５－オキソ－１，３－ジオキソラン－４－イル）エタンチオエートの合成
Figure 2022520518001070
 調製例からの生成物５（パンテテイン）（１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、実施例７３の工程１からの生成物（２－（２，２－ジメチル－５－オキソ－１，３－ジオキソラン－４－イル）アセテート）（６８８ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８２６ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４３．８ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を窒素存在下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（化合物１２３８）（５００ｍｇ）を液体として得た。この生成物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ ２で溶出するＭＰＬＣによって更に精製して、純粋な化合物１２３８（３００ｍｇ、１９％）を淡褐色の濃厚な液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ：＞９９．００％の純度。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝４．２、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０～３．０７（ｍ、８Ｈ）、２．９８～２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、６Ｈ）
［実施例７４］化合物１２３９の合成：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）４－メチル－３－オキソペンタンチオエートの合成
工程１：４－メチル－３－オキソペンタン酸の合成
Figure 2022520518001071
 水（１２ｍＬ）中の４－メチル－３－オキソペンタン酸エチル（１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＯＨ（７５８ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝４－５）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（７００ｍｇ、粗製）を濃厚な液体として得た。この材料は、更に精製することなくそのまま使用された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）４－メチル－３－オキソペンタンチオエートの合成
Figure 2022520518001072
 実施例７４からの生成物の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の工程１（４－メチル－３－オキソペンタン酸）（５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（０．４９ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）及び触媒量を加えた。窒素存在下、０ｏＣでＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、粗酸塩化物中間体を得た。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、溶液を、調製例５（パンテテイン）からの生成物（９６１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素存在下、０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、表題化合物（化合物１２３９）（３００ｍｇ）を得た。この生成物を逆相ＨＰＬＣ精製によって更に精製して、純粋な化合物１２３９（５５ｍｇ）を無色の濃厚な液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８９．３ ［Ｍ－Ｈ］－。ＨＰＬＣ：純度９９．６９％。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３５（ｂｒｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９～３．１３（ｍ、６Ｈ）、３．０４～２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７８～２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、６Ｈ）
［実施例７５］化合物１２４０の合成：Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）４－メチル－３－オキソヘキサンチオエートの合成
工程１：メチル４－メチル－３－オキソヘキサノエートの合成
Figure 2022520518001073
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－メチルブタン酸（１０ｇ、０．０９７モル）の撹拌溶液に、室温でＣＤＩ（１９ｇ、０．１１７モル）を加え、１時間撹拌した。次に、３－メトキシ－３－オキソプロパン酸ナトリウム（１５．２ｇ、０．０９７モル）及びＭｇＣｌ ２（９．３２ｇ、０．０９７モル）を室温で連続して加え、１２時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、直接使用される白色の濃厚な液体として所望の中間体（６．０ｇ、３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７１－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３６－２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ ３Ｈ）。
工程２：４－メチル－３－オキソヘキサン酸の合成
Figure 2022520518001074
 実施例７５の生成物の撹拌溶液に、工程１（メチル４－メチル－３－オキソヘキサノエート）（０．７５０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のメタノール及び水（２０ｍＬ、１：１．５）に、ＮａＯＨ（０．５６９ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次に混合物を２時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、メタノールを減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をクエン酸水溶液（ｐＨ＝４－５）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（３６５ｍｇ、粗製）を濃厚な液体として得た。この材料は、更に精製することなく次の工程に進んだ。
工程３：Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）４－メチル－３－オキソヘキサンチオエート（Ｔａｒｇｅｔ－１３９）の合成：
Figure 2022520518001075
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の調製例５からの生成物（パンテテイン）（１８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び実施例７５からの生成物工程２（４－メチル－３－オキソヘキサン酸）（３６２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３７５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５４ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を窒素存在下０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物を、６０％ＥｔＯＡｃ／アセトンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（化合物１２４０）（３８ｍｇ、７％）を白色の濃厚な液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３６（ｂｒｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｂｒｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３～３．１５（ｍ、６Ｈ）、３．０２～２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６７～２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｂｒｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７～１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４７～１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．２３～１．０４（ｍ、３Ｈ）、０．９２～０．６４（ｍ、９Ｈ）
実施例７６：化合物１２４１の合成
工程１：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４カルボキサミド）プロパナミド）エチル）エタンチオエートの合成
Figure 2022520518001076
 調製例３の工程２からの生成物（（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）（１．３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＡｃＯＨ（１６３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＥＤＣＩ（９３４ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＤＩＥＡ（４．４８ｇ、３４．７４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて組み合わせ、混合物を２５度で２時間撹拌した。反応の進行はＬＣＭＳによってモニターされた。完了後、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出）により精製して、表題化合物（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２，５，５））－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４カルボキサミド）プロパナミド）エチル）エタンチオエート（１．４ｇ、９５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物１２４１の合成。（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）エタンチオエート
Figure 2022520518001077
 実施例７６の工程１からの生成物の溶液（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４カルボキサミド）プロパンアミド）エチル）エタンチオエート（１．４ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のＨ２Ｏ（５ｍＬ）を６０℃で６時間撹拌した。反応の進行はＬＣＭＳによってモニターされた。完了後、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：３）で溶出）により精製して、表題化合物（化合物１２４１）（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４））－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）エタンチオエート（１．０ｇ、８０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７７：化合物１２４２の合成：（Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１３，１３－ジメチル－２，７，１１，１６－テトラオキソ－１５－オキサ－３－チア－６，１０－ジアザノナデカン－１９－オイック酸の合成
Figure 2022520518001078
 ピリジン（１５ｍＬ）中の実施例７６の工程２からの生成物の溶液（化合物１２４１、（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパンアミド）エチル）エタンチオエート）（１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ジヒドロフラン－２，５－ジオン（６８２ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）及びＤＭＡＰ（１８９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を６０℃で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。完了後、溶液を真空下で濃縮し、残留物を分取－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ ０．１％ギ酸、勾配１５％から５０％）によって精製して、表題化合物（化合物１２４２）（Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１３，１３－ジメチル－２，７，１１，１６－テトラオキソ－１５－オキサ－３－チア－６，１０－ジアザノナデカン－１９－ギ酸（１１０ｍｇ、１０％収率）黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．９３（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１－２．４４（ｍ、５Ｈ）、２．６４－２．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３５－３．２３（ｍ、６Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝２７．９、１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
［実施例７８］化合物３８の代替合成
工程１：（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタン酸の合成
Figure 2022520518001079
 Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（８４２ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタノエート（１．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで混合物を２０℃で３２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２、廃棄した）で抽出し、次いで水相を２ＮのＨＣｌでｐＨ約２まで酸性化し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタン酸（０．４８ｇ、４４％）の生成物を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８－２．３３（ｍ、２ Ｈ）、３．９０－４．００（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
工程２：Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド
Figure 2022520518001080
調製例３の工程２からの生成物（Ｎ－（２－スルファニルエチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド）（６００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、実施例７８の工程１からの生成物（（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタン酸）（２３５ｍｇ、２．２５６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（５４１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（７２９ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇシリカゲル、１００％石油エーテル／酢酸エチル及び酢酸エチル＝０～１００％）により精製して、Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド（化合物３８）（３２０ｍｇ、３９．９７％）の所望の生成物を無臭の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、３ Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１－１．４８（ｍ、６Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５－３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１３－３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３－３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．４８－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６－３．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、４．２５－４．３３（ｍ、１Ｈ）、６．０１（ｂｒｓ、１ Ｈ）、６．３７（ｓ、１ Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）。
工程３：化合物３８の合成（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル｝－３，３－ジメチルブタンアミド
Figure 2022520518001081
 ＡｃＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の実施例７８の工程２からの生成物の混合物（Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝ ｛エチル）－３－（（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド）（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を２０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物を濃縮して粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ ［クロマトグラフィカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ５ｕ Ｃ１８ １５０×１９ｍｍ移動相：５～１５％ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）］によって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物（化合物３８、（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル ｝－３，３－ジメチルブタンアミド）（１４５ｍｇ、５２．２２％）を無色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ０．８３（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、３ Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０－３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．１８－３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２８－３．４７（ｍ、６Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９５－４．０５（ｍ、１ Ｈ）、４．１０－４．２０（ｍ、１ Ｈ）、６．６８（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ、１ Ｈ）
実施例７９：化合物１２４３の合成
工程１：３－［（Ｒ）－２－［２－（３－｛［（２Ｒ）－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチルチオ）カルボニル］－１－メチルエトキシカルボニル］プロピオン酸の合成
Figure 2022520518001082
 実施例７８の工程２の生成物（Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド）（８００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）中のオキソラン－２，５－ジオン（５９４ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（１２１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びピリジン（３１３ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、次いで混合物を２０℃で３２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、新しいピークが形成されたことを示した。混合物を濃縮して、の粗製生成物４－オキソ－４－｛［（２Ｒ）－４－オキソ－４－｛［２－（３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパナミド）エチル］スルファニル｝ブタン－２－イル］オキシ｝ブタン酸（８００ｍｇ、４８．０１％）を無色の油として得て、更に精製することなく使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：５０３．２ ［Ｍ－Ｈ］－。
工程２：化合物１２４３の合成：４－｛［（２Ｒ）－４－［（２－｛３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド｝エチル）スルファニル］－４－オキソブタン－２－イル］オキシ｝－４－オキソブタン酸
Figure 2022520518001083
 ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の実施例７９の工程１からの生成物の混合物（４－オキソ－４－｛［（２Ｒ）－４－オキソ－４－｛［２－（３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパナミド）エチル］スルファニル｝ブタン－２－イル］オキシ｝ブタン酸）（８００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）２０℃で３２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物を濃縮して粗製生成物とし、これを分取ＨＰＬＣ ［クロマトグラフィカラム：Ｘｍｉｔａｔｅ １０ｕ Ｃ１８ ２５０×３０ｍｍ移動相：２５～３５％ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）］によって精製した。集めた画分を凍結乾燥して、表題生成物４－｛［（２Ｒ）－４－［（２－｛３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド｝エチル）スルファニル。］－４－オキソブタン－２－イル］オキシ｝－４－オキソブタン酸（化合物１２４３）（１６５ｍｇ、２１．１８％）を無色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４６３．１ ［Ｍ－Ｈ］－。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ０．８４（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、３ Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０（ｂｒｓ、１ Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５－２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．７２－２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９０－３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．２０－３．５０（ｍ、７Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、５．２０－５．３２（ｍ、１ Ｈ）、６．８２（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
実施例８０：化合物１２４４の合成
工程１：メチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノエートの合成
Figure 2022520518001084
 リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４０ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、メチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタノエート（５ｇ、４２．２３ｍｍｏｌ）の溶液ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液をＮ２下－７８℃で加えた。１時間後、ＭｅＩ（９ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（１３．７ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）の混合物をカニューレを介して滴下で添加し、混合物を－７８℃で３時間撹拌した。反応物を－４０℃まで加熱し、更に１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を１Ｍの冷ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、ＥｔＯＡｃ／ＰＥＴ（０％～５０％）で溶出して、メチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノエート（２．６ｇ、４４．２％）の生成物を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８０－０．９０（ｍ、６Ｈ）、２．３３－２．５２（ｍ、１ Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．８０－３．９０（ｍ、１Ｈ）。
工程２：（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２，３－ジメチルペンタン酸
Figure 2022520518001085
 実施例８０の工程１からの生成物（メチル（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２，３－ジメチルペンタノエート）（２６００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＫＯＨ（１８１７ｍｇ、３２．４５７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２、廃棄した）で抽出した。水相を４ＭのＨＣｌ、ｐＨ～４～５で酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ５）で抽出し、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２，３－ジメチルペンタン酸（１９００ｍｇ、７６．０８％）を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８－２．３８（ｍ、１ Ｈ）、３．７０－３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
工程３：Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド
Figure 2022520518001086
 調製例３工程２からの生成物（Ｎ－（２－スルファニルエチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド）（１２００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、実施例８０の工程２からの（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタン酸（４４５ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１０８４ｍｇ、５．６５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（９７４ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇシリカゲル、１００％石油エーテル／酢酸エチル及び酢酸エチル＝０～１００％）により精製して、Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２メチルブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド（３２０ｍｇ、１９．２７％）の所望の生成物を無臭の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：化合物１２４４の合成：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル｝－３，３－ジメチルブタンアミドの合成
Figure 2022520518001087
 ＡｃＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の実施例８０の工程３からの表題化合物の混合物（Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５、５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド）（３２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を２０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物を濃縮して粗製生成物にした。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ ［クロマトグラフィカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ５ｕ Ｃ１８ １５０ｘ１９ｍｍ移動相：１２－２２％ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）］で精製した。収集した画分を凍結乾燥して、表題生成物（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル｝－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物１２４４）（１１８ｍｇ、４１．０３％）を無色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ０．８４（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、３ Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８－２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．９０－３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．２３－３．４７（ｍ、７Ｈ）、３．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８３－３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｂｒｓ、１ Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．３１（ｂｒｓ、１ Ｈ）
［実施例８１］化合物１２４５の合成
工程１：Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシペンタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペナミド
Figure 2022520518001088
 調製例３の工程２の生成物（Ｎ－（２－スルファニルエチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド）（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－ヒドロキシペンタン酸（２４７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．６３３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（５６９ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇシリカゲル、１００％石油エーテル／酢酸エチル及び酢酸エチル＝０～１００％）により精製して、Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシペンタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド（２３０ｍｇ、２２．４８％）の所望の生成物を無臭の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：化合物１２４５の合成：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシペンタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル｝－３，３－ジメチルブタンアミドの合成
Figure 2022520518001089
 ＡｃＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の実施例８１の工程１からの生成物の混合物（Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシペンタノイル］スルファニル｝エチル）－３－＿ ［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド）（２３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を２０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物を濃縮して粗製生成物にした。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ ［クロマトグラフィカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ５ｕ Ｃ１８ １５０ｘ１９ｍｍ移動相：１３－２３％ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）］で精製した。収集した画分を凍結乾燥して、表題生成物（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシペンタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル｝－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物１２４５）（１２０ｍｇ、５７．１８％）を無色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ０．８３（ｓ、３Ｈ）、０．８５－０．９４（ｍ、６ Ｈ）、１．３５－１．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．９０－３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５－３．４８（ｍ、６Ｈ）、３．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７－３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．２９（ｂｒｓ、１ Ｈ）
［実施例８２］化合物１２４７の合成
工程１：４－オキソ－４－｛［（２Ｓ）－４－オキソ－４－｛［２－（３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパナミド）エチル］スルファニル｝ブタン－２－イル］オキシ｝ブタン酸
Figure 2022520518001090
 実施例７０の工程２の生成物Ｎ－（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）（７５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）中のオキソラン－２，５－ジオン（５５７ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（１１３ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）及びピリジン（２９３ｍｇ、３．７０８ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、次いで混合物を２０℃で３２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費され、新しいピークが形成されたことを示した。混合物を濃縮して、粗製生成物４－オキソ－４－｛［（２Ｓ）－４－オキソ－４－｛［２－（３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパナミド）エチル］スルファニル｝ブタン－２－イル］オキシ｝ブタン酸（７５０ｍｇ、４８．２１％）を無色の油として得て、更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：５０３．２ ［Ｍ－Ｈ］－。
工程２：化合物１２４７の合成：４－｛［（２Ｓ）－４－［（２－｛３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド｝エチル）スルファニル］－４－オキソブタン－２－イル］オキシ｝－４－オキソブタン酸の合成
Figure 2022520518001091
 ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の実施例８２の工程１からの４－オキソ－４－｛［（２Ｓ）－４－オキソ－４－｛［２－（３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝ ｛プロパンアミド）エチル］スルファニル｝ ｛ブタン－２－イル］オキシ］ブタン酸（７５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を２０℃で３２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物を濃縮して粗製生成物にした。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ ［クロマトグラフィカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ １０ｕ Ｃ１８ ２５０ｘ３０ｍｍ移動相：２５－３５％ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）］で精製した。収集した画分を凍結乾燥して、生成物４－｛［（２Ｓ）－４－［（２－｛３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド｝エチル）スルファニル］－４－オキソブタン－２－イル］オキシ｝－４－オキソブタン酸（化合物１２４７）（１５６ｍｇ、２１．４２％）を無色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４６３．２ ［Ｍ－Ｈ］－。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ０．８３（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、３ Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５－２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．７２－２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９０－３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．２１－３．５３（ｍ、７Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、５．２０－５．３０（ｍ、１ Ｈ）、６．８３（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．３３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
［実施例８３］化合物１２４８の合成
工程１：メチル（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノエートの合成
Figure 2022520518001092
 リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４０ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、メチル（３Ｓ）－３－ヒドロキシブタノエート（５ｇ、４２．２３ｍｍｏｌ）の溶液ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液をＮ２下－７８℃で加えた。１時間後、ＭｅＩ（９ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（１３．７ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）の混合物をカニューレを介して滴下で添加し、混合物を－７８℃で３時間撹拌した。反応混合物を－４０℃まで加熱し、更に１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を１Ｍの冷ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０％～５０％）で溶出して、メチル（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノエート（２．２ｇ、３７．３５％）の生成物を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１０－１．２０（ｍ、６Ｈ）、２．３０－２．４５（ｍ、１ Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．８０－３．９０（ｍ、１Ｈ）。
工程２：（４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２，３－ジメチルペンタン酸
Figure 2022520518001093
 Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の混合物に、実施例８３の工程１の生成物メチル（４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２，３－ジメチルペンタノエート（２１００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を２０℃で３２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２、廃棄した）で抽出し、次いで水相を２ＮのＨＣｌでｐＨ約２まで酸性化し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×８）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２，３－ジメチルペンタン酸３（１．３ｇ、６１．０７％）の生成物を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２６－２．３６（ｍ、１ Ｈ）、３．７４－３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
工程３：Ｎ－（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド
Figure 2022520518001094
 調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド（１２００ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、実施例８３の工程２からの（３Ｓ）－３－ヒドロキシブタン酸（５００ｍｇ、４．９６９７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１１０７ｍｇ、５．７７５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＰＥＡ（９９３ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）に加えた。次いで、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇシリカゲル、１００％石油エーテル／酢酸エチル及び酢酸エチル＝０～１００％）により精製して、Ｎ－（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド（５００ｍｇ、２４．８２％）の所望の生成物を黄色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物１２４８の合成：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル｝－３，３－ジメチルブタンアミドの合成
Figure 2022520518001095
 ＡｃＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の実施例８３の生成物の混合物工程３Ｎ－（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を２０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ ［クロマトグラフィカラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００－５ Ｃ１８ ５ ｕｍ １００ｘ２１．５ｍｍ相：１２－２２％ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）］で精製した。収集した画分を凍結乾燥して、（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル｝－３，３－ジメチルブタンアミド（８０ｍｇ、１７．１６％）を無色の油としての表題化合物１２４８を得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ０．８３（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、３ Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．３０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８－２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．９０－３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３－３．４７（ｍ、６Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８－３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）
［実施例８４］化合物１２４９の合成
工程１：Ｎ－（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシペンタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミドの合成
Figure 2022520518001096
 調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－３－ヒドロキシペンタン酸（２４７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．６３３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（５６９ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）に加えた。次いで、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ（２０ｇシリカゲル、１００％石油エーテル／酢酸エチル及び酢酸エチル＝０～１００％）により精製して、Ｎ－（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシペンタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド（２５０ｍｇ、２５．７９％）の所望の生成物を無臭の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：化合物１２４９の合成：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシペンタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル｝－３，３－ジメチルブタンアミドの合成
Figure 2022520518001097
 ＡｃＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の実施例８４工程のＮ－（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシペンタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミド（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ ［クロマトグラフィカラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００－５ Ｃ１８ ５ ｕｍ １００ｘ２１．５ｍｍ相：１２－２２％ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）］で精製した。収集した画分を凍結乾燥して、生成物（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシペンタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル｝－３，３－ジメチルブタンアミド（１１５ｍｇ、９６．３７％）を無色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ０．８４（ｓ、３Ｈ）、０．８７－０．９７（ｍ、６ Ｈ）、１．３８－１．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２－３．４８（ｍ、６Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７－３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）。
［実施例８５］化合物１２５０の合成：（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－（３－（（２－（メチルチオ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）ブタンアミドの合成
Figure 2022520518001098
 （Ｒ）－３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパン酸（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２－（メチルチオ）エタン－１－アミン（２０８ｍｇ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＥＤＣＩ（５２４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＨＯＢＴ（３７０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＤＩＥＡ（８８４ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を２５度で２時間撹拌した。結果の進行状況はＬＣＭＳによって監視された。溶液を真空下で濃縮し、残留物を分取－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ ０．１％トリフルオロアセテート、勾配５％から２０％）によって精製して、（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－（３－（（２－（メチルチオ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）ブタンアミド（１４０ｍｇ、２１．０２％）を無色の油状物としてを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４－３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．６８－３．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、１Ｈ）
実施例８６：化合物１２５１の合成
工程１：（Ｅ）－４－エチリデン－３－メチルオキセタン－２－オンの合成
Figure 2022520518001099
 無水エチルエーテル（１０ｍＬ）中の塩化アセチル（２．８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水エーテル（６０ｍＬ）中のトリエチルアミン（３．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、０で激しく攪拌しながら１時間かけてアルゴンの存在下で滴下で加えた。溶液を室温で更に２日間撹拌した。塩化トリエチルアンモニウムが沈殿し、濾別した。溶媒を蒸発させた後、生成物をカラムヘキサン／酢酸エチル（１５：１）で精製して、対応する生成物（Ｅ）－４－エチリデン－３－メチルオキセタン－２－オンを無色の油として得た（３４０ｍｇ、収率１０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．９８（ｑｄ、Ｊ＝７．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｑｄ、Ｊ＝７．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）。
工程２：化合物１２５１の合成：３－（２－｛３－［（Ｒ）－４－アセトキシ－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）プロピオン酸メチルの合成
Figure 2022520518001100
 市販のパンテチン（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（９０９ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＤＴＴ（８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの水に溶解し、２０℃で１０分間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－エチリデン－３－メチルオキセタン－２－オン（１１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ ０．１％ギ酸、勾配１０％から３０％）で精製して、Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）２－メチル－３－オキソペンタンチオエート（１００ｍｇ、収率２６％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ０．７８（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｑｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４－３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．３３－３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）。
［実施例８７］化合物１２５２の合成
工程１：２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）アセテート
Figure 2022520518001101
 ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）酢酸エチル（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（４８２ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）の Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次に混合物を真空で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、次に１Ｎ ＨＣｌ溶液によってｐＨ３～４に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）アセテート（３００ｍｇ、７１．６％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１４６．９［Ｍ＋Ｈ］－。
工程２：化合物１２５２の合成：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）－２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）エタンチオエート
Figure 2022520518001102
 実施例８７からの２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）アセテートの溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程１（１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１６７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。）及びｎ－ブチルクロロホルメート（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。同時に、パンテチン（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（９０９ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＤＴＴ（８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの水に溶解し、２０℃で１０分間撹拌した。上記のＴＨＦ溶液を０℃の水溶液に滴下し、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ ０．１％ギ酸、勾配１０％から３０％）によって精製して、（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド））プロパンアミド）エチル）－２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）エタンチオエート（１２０ｍｇ、収率２７％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ０．９５（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、２Ｈ）、３．０１～３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．１２～３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．３７－３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４９－３．６１（ｍ、５Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｓ、１Ｈ）、６．１８－６．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）。
実施例８８：化合物１２５３の合成
工程１：エチル３－メトキシ－２－ブテノエート
Figure 2022520518001103
 ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）中のアセト酢酸エチル（２５ｇ；０．２ｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（４０ｇ；０．３ｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、Ｍｅ ２ ＳＯ ４（１７ｍｌ；０．２６モル）を加えた。反応混合物を４８時間撹拌し、水（２００ｍｌ）で加水分解し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗油をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル、溶離液として９：１）で精製して、各異性体を無色の油として得た。
エチル（Ｅ）－３－メトキシ－２－ブテノエートのデータ：収量＝９ｇ、３２．５％。Ｒｆ＝０．７４（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）。
エチル（Ｚ）－３－メトキシ－２－ブテノエートのデータ：収量＝２ｇ、７．２％）。Ｒｆ＝０．４４（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ４．８２（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
工程２：（Ｚ）－３－メトキシ－２－ブテン酸
Figure 2022520518001104
 実施例８８からの（Ｚ）－メチル－３－メトキシブト－２－エノエート工程１（２．００ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を、２５０ｍＬの丸底フラスコ中のＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に水（５０ｍＬ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４ｇ、１００ｍｍｏｌ、６．９ｅｑ）を加え、懸濁液を６７℃で２４時間激しく撹拌した。この後、反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨ＝３になるまで濃塩酸を加えた。混合物をジエチルエーテル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。粗製生成物をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）から再結晶化して、所望の酸を無色の粉末として得た（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ、８０％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：化合物１２５３の合成：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｚ）－３－メトキシブタ－２－エンチオエートの合成
Figure 2022520518001105
実施例８８からの（Ｚ）－３－メトキシブト－２－エン酸の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程２（２００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１７３７２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びクロロホルメートｎ－ブチル（０℃で２３４．５５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、混合物を０℃で１時間撹拌した。同時に、パンテチン（４７７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（８４１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＴＴ（１３２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの水に溶解し、２０℃で１０分間撹拌した。上記のＴＨＦ溶液を０℃の水溶液に滴下し、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ ０．１％ギ酸、勾配１０％から３０％）によって精製して、表題化合物（化合物１２５３）（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－））ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｚ）－３－メトキシブタ－２－エンチオエート（１２０ｍｇ、収率１８．５％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７８（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、３Ｈ）、２．２２－２．２９（ｍ、５Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５－３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．２２～３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２９～３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例８９：化合物１２５４の合成
工程１：（Ｅ）－３－メトキシ－２－ブテン酸
Figure 2022520518001106
 （Ｅ）実施例８８からのメチル－３－メトキシブト－２－エノエート工程１（４．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２５０ｍＬの丸底フラスコに溶解した。この溶液に水（５０ｍＬ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．００ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を６７℃で２４時間激しく撹拌した。この後、反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨ＝３になるまで濃塩酸を加えた。混合物をジエチルエーテル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。粗製生成物をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）から再結晶化して、所望の生成物を無色の粉末として得た（２．８６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、８０％の収率）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、１２．２１（ｓ、１Ｈ）。
工程２：化合物１２５４の合成：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－３－メトキシブタ－２－エンチオエートの合成
Figure 2022520518001107
 実施例８９からの（Ｅ）－３－メトキシブト－２－エン酸の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程１（２００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１７３．７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びクロロホルメートｎ－ブチル（２３４．５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で、混合物を０℃で１時間撹拌した。同時に、パンテチン（４７７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（８４１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＴＴ（１３２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの水に溶解し、２０℃で１０分間撹拌した。上記のＴＨＦ溶液を０℃の水溶液に滴下し、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ ０．１％ギ酸、勾配１０％から３０％）で精製して、（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４）の－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－３－メトキシブタ－２－エンチオエート（２００ｍｇ、３７％収率）を無色の油状物として表題化合物（化合物１２５４）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、６Ｈ）、２．２０－２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９－３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
［実施例９０］化合物１２５５の合成
工程１：２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）アセテートのｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022520518001108
 酢酸エチル（３０ｍＬ）中のアセテートｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）アセテート（３．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルタケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）アセテート（３．０ｇ、９９％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
工程２：２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）アセチル酸
Figure 2022520518001109
 実施例９０の工程１からのｔｅｒｔ－ブチル２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）アセテート（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）アセチル酸（２．０ｇ、９２％収率）を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）エタンチオエート
Figure 2022520518001110
 調製例３の工程２からの（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（３．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、実施例９０の工程２からの２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）アセチル酸（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＭＡＰ（１１５ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＥＤＣＩ（２．７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を０℃で加え、次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）で精製して、Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパンアミド）エチル）２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）エタンチオエート（１．８ｇ、収率４３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物１２５５の合成：Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）エタンチオエートの合成
Figure 2022520518001111
 Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－の溶液にＡＣＮ（３０ｍＬ）中の実施例９０工程３（１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）からのイル）エタンチオエートにＨＣｌ（１Ｎ、１５ｍＬ）を加え、次に反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ）によって精製して、Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ）－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）－２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）エタンチオエート（９２ｍｇ、収率１０％）を無色の油状物としての表題化合物（化合物１２５５）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９３（ｓ、６Ｈ）、１．９７－２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３８－２．４７（ｍ、３Ｈ）、２．５６－２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．９８－３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．３４－３．５３（ｍ、６Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、４．９３－４．９８（ｍ、１Ｈ）。
実施例９１：化合物１２５６の合成：６－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－ヒドロキシ－６－オキソヘキサン酸の合成酸
Figure 2022520518001112
 実施例９０からのＳ－（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）エタンチオエートの溶液に工程４（化合物１２５５）（７００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１８ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌによりｐＨを７に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮してほとんどのＴＨＦを除去し、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００－５Ｃ１８ ５ ｕｍ １００ｘ２１．５ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（６．５分で、３．５分で３８％相Ｂから４８％まで）；検出器２１４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥して、６－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－ヒドロキシ－６－の表題化合物を得た。無色の油としてのオキソヘキサン酸（化合物１２５６）（７５．１ｍｇ、１１％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、１．７７－１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．９２－２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５３－２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．６３－２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．０７－３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．３４－３．５４（ｍ、６Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）。
［実施例９２］化合物１２５７の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）アセテート
Figure 2022520518001113
 トルエン（５０ｍＬ）中のアセテートｔｅｒｔ－ブチル（トリフェニルホスホラニリデン）（１０．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ジヒドロフラン－２，５－ジオン（２．７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、５０℃に加熱し、１０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）アセテート（３．２ｇ、６１％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：１４３．１ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋
工程２：（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）アセチル酸
Figure 2022520518001114
 実施例９２の工程１からのアセテートｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）（３．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）アセテート（２．０ｇ、８７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：１４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）エタンチオエート
Figure 2022520518001115
 実施例９２の工程２からの（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）アセチル酸（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、調製例３の工程２からの（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（２．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＭＡＰ（８５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、ＥＤＣＩ（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を徐々に加え、室温で更に１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／２）で精製して、生成物（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２，５，５－テトラメチル－１）３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）エタンチオエート（６００ｍｇ、１９％）を無色のゲルとして得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物１２５７の合成：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）エタンチオエートの合成
Figure 2022520518001116
 （Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパンアミド）エチル）（Ｅ）－２－（５－実施例９２からのオキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）エタンチオエートＴＨＦ（２０ｍＬ）中の工程３（３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１Ｍ ＨＣｌ溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で分離し、有機相を減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／５）で精製して、－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）エタンチオエート（化合物１２５７）（無色のゲルとして９０ｍｇ、２８％）の表題化合物（Ｒ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７７（ｓ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１－２．９８（ｍ、６Ｈ）、３．１２－３．２８（ｍ、６Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．０９－８．１２（ｍ、１Ｈ）。
［実施例９３］化合物１２５８の合成：（Ｒ）－８－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－６－ヒドロキシ－８－オキソオクタン酸の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルメチルアジペート
Figure 2022520518001117
 ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の６－メトキシ－６－オキソヘキサン酸（１６．０ｇ、０．１ｍｏｌ）溶液に、塩化オキサリル（２６．０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を０℃で滴下で加えた。添加後、４滴のＤＭＦを反応混合物に添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）及びピリジン（１２．０ｍＬ、０．１５モル）に溶解した。反応混合物にｔＢｕＯＨ（１０．０ｍＬ、０．１３モル）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）で精製して、生成物のｔｅｒｔ－ブチルメチルアジペート（１２．８ｇ、６７％収率）を淡黄色の油として得た。
工程２：６－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－オキソヘキサン酸
Figure 2022520518001118
 実施例９３の工程１からのｔｅｒｔ－ブチルメチルアジペート（１２．８ｇ、５９．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（４．９８ｇ、８８．７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌを使用してｐＨ６．０に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濾液を真空で濃縮して、生成物６－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－オキソヘキサン酸（８．０ｇ、収率６７％）を淡黄色の油として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イリデン）－６－ヒドロキシヘキサノエート
Figure 2022520518001119
 実施例９３の工程２からの６－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－オキソヘキサン酸（６．５ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（８．６ｇ、４１．７８ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（６．９４ｇ、４８．２１ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２６０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル６－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イリデン）－の６－ヒドロキシヘキサノエート（６．３ｇ、収率６０％）を淡黄色の油として得た。
工程４：８－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－メチル３－オキソオクタンジオエート
Figure 2022520518001120
 実施例９３の工程３からの６－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イリデン）－６－ヒドロキシヘキサノエート（６．３ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液を１８時間還流撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）で精製して、生成物８－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－メチル３－オキソオクタンジオエート（１．８５ｇ、収率８５％）を淡黄色のとして得た。
工程５：８－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－メチル（Ｒ）－３－ヒドロキシオクタンジオエート
Figure 2022520518001121
 実施例９３の工程４からの８－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－メチル－３－オキソオクタンジオエート（５．０ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ－Ｒｕ（５００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液の混合物を、Ｈ２（ｇ）１００ａｔｍ下５５℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製して、生成物８－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－メチル－（Ｒ）－３－ヒドロキシオクタンジオエート（４．２ｇ、８３％収率）を淡黄色の油として得た。
工程６：（Ｒ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－ヒドロキシ－８－オキソオクタン酸
Figure 2022520518001122
 実施例９３の工程５からの８－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－メチル（Ｒ）－３－ヒドロキシオクタンジオエート（２．６ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（０．８４ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液 を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、ほとんどの有機溶媒を除去した。残留物に氷水（５０ｇ）を加え、ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨ６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、生成物（Ｒ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－ヒドロキシ－８－オキソオクタン酸（１．４ｇ、収率５７％）を淡黄色の油として得た。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－ヒドロキシ－８－オキソ－８－（（２－（３－（（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）オクタノエート
Figure 2022520518001123
 実施例９３の工程６からの（Ｒ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－ヒドロキシ－８－オキソオクタン酸（１．３６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）及び調製例３の工程２からの（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１．７６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１．２９ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－ヒドロキシ－８－オキソ－８－（（２－（３－（（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）オクタノエート（２．５ｇ、収率８３％）を淡黄色の油として得た。
工程８：化合物１２５８の合成：（Ｒ）－８－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－６－ヒドロキシ－８－オキソオクタン酸の合成
Figure 2022520518001124
 実施例９３工程７からのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－ヒドロキシ－８－オキソ－８－（（２－（３－（（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）オクタノエート（１．０ｇ、－１０℃で１．０８３ｍｍｏｌをＴＦＡ（５ｍＬ）に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ ３メタノール溶液（７Ｍ／Ｌ、２ｍＬ）を混合物に加えた。反応混合物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ ［Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ分離条件：クロマトグラフィカラムＫｒｏｍａｓｉｌ－Ｃ１８ １００ｘ２１．２ｍｍ ５ｕｍ；移動相ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）；勾配：３５－４５］して、表題化合物（Ｒ）－８－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－６－淡黄色の油としてのヒドロキシ－８－オキソオクタン酸（化合物１２５８）（１５８ｍｇ、１９％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、１．３５－１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．４７－１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．５７－１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８－２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２－３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．４４－３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、４．０２－４．０５（ｍ、１Ｈ）。
［実施例９４］化合物１２５９の合成：メチル（Ｒ）－８－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－６－ヒドロキシ－８－オキソオクタノエートの合成
Figure 2022520518001125
実施例９３の工程からの（Ｒ）－８－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－６－ヒドロキシ－８－オキソオクタン酸に０℃で８（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）にＴＭＳＣＨ２Ｎ２（３８０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ ［Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ分離条件：クロマトグラフィカラムＫｒｏｍａｓｉｌ－Ｃ１８ １００ｘ２１．２ｍｍ ５ｕｍ；移動相ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）；勾配：３３－４３］表題化合物メチル（Ｒ）－８－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－６－ヒドロキシ－８－オキソオクタノエート（化合物１２５９）（１１４．９ｍｇ、２２％収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、１．３０－１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．４４－１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．５７－１．６６（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８－２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２－３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．４４－３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、３．９９－４．０４（ｍ、１Ｈ）。
［実施例９５］化合物１２６０の合成：（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルアセテート
Figure 2022520518001126
 ＤＣＭ（６００ｍｌ）中のパンテチン（１０．００ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びピリジン（４．２８ｇ、５４．０８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の撹拌溶液に、ＡｃＣｌ（４．２５ｇ、５４．０８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を０度で滴下して加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。０℃で氷水（２００ｍｌ）を加えることにより反応をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出した。（３ｘ３００ｍｌ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３００ｍｌ）及びブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ）を得た。－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルアセテート（化合物１２６０）（６．１ｇ、５３％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６３９［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例９６］化合物１２６１の合成：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチルアセテートの合成
Figure 2022520518001127
 （３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチルの撹拌溶液にＨ２Ｏ（１０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の実施例９５（化合物１２６０）（３００．００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）からの）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルアセテート。）窒素存在下、５℃（超音波浴）でＤＴＴ（１８８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２．６０ｅｑ）を少しずつ加えた。反応物を５℃で４時間、次に２５℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチルアセテート（化合物１２６１）（５００ｍｇ、６７％）の表題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７：化合物１３７の合成：（Ｒ）－６－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－２，７，１１，１６－テトラオキソ－３－オキサ－１５－チア－８，１２－ジアザノナデカン－１９－オイック酸合成
Figure 2022520518001128
 ピリジン（５ｍＬ）中の実施例９６からの化合物１２６１の攪拌溶液（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、無水コハク酸（５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）及びＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１等量）窒素存在下２０℃で部分的に加えた。得られた混合物を窒素存在下、６０℃で２時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＳｈｅｒｃ ＣＳＨ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ。移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）及び移動相Ｂ：ＡＣＮ（７分で１３％Ｂから３３％Ｂまで）；検出器、ＵＶ。この表題化合物は、４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸（化合物１３７）として（７１．５ｍｇ、２６％）無色の油として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δｐｐｍ１．０３（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、６Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．４２～２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．６３～２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．８８－２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．０２～３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．３５～３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４３～３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８９～３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．０３～４．０６（ｍ、１Ｈ）。
［実施例９８］化合物１２６２の合成：（１Ｒ）－３－（アセチルオキシ）－１－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ビス（アセチルオキシ）－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－２，２－ジメチルプロピルアセテートの合成
Figure 2022520518001129
 ＤＣＭ（６００ｍｌ）中のパンテチン（１０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びピリジン（４．２８ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ＡｃＣｌ（４．２５ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を０℃で滴下した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。０℃で氷Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）を加えることにより反応をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ ＭｅＯＨ（１０：１）（３×３００ｍｌ）で抽出した。）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３００ｍｌ）及びブラインで洗浄した。
（３００ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１Ｒ）－３－（アセチルオキシ）－１－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ビス（アセチルオキシ）－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－２，２－ジメチルプロピルアセテート（化合物１２６２）（２ｇ、１５％）を黄色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例９９］化合物１２６３の合成：（１Ｒ）－３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチル－１－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）アセテートプロピルの合成
Figure 2022520518001130
 （１Ｒ）－３－（アセチルオキシ）－１－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ビス（アセチルオキシ）－３，３－Ｈ２Ｏ（９ｍｌ）及びＭｅＯＨ（９）中の実施例９８（化合物１２６２）（３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）からのジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－２，２－ジメチルプロピルアセテートを窒素存在下で５℃（超音波浴、Ｎ２）で少しずつＤＴＴ（１９２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。反応混合物を５℃で４時間及び２５℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、表題生成物を（１Ｒ）－３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチル－１－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピルアセテート（黄色の油としての化合物１２６３）（１００ｍｇ、３３％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００：化合物１２６４の合成：（１Ｒ）－３－（アセチルオキシ）－１－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－２，２－ジメチルプロピルアセテートの合成
Figure 2022520518001131
 実施例９９（化合物１２６３）からの（１Ｒ）－３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチル－１－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピルアセテートの撹拌溶液に（３００ ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びピリジン（９８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を０℃でＡｃＣｌ（９７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下して加えた。反応混合物を撹拌した。２５℃で１６時間。氷水（２ｍｌ）を加えることにより反応をクエンチし、得られた混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を次の条件でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製しました：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μＭ、１９ｍｍｘ２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１５％フェーズＢ、７分で最大４２％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥して、（１Ｒ）－３－（アセチルオキシ）－１－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－２，２－ジメチルプロピルアセテート（化合物１２６４）（５８ｍｇ、１７．３２％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ１．０２（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．３８－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９７－３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．３４－３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．４３－３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、１Ｈ）。
実施例１０１：化合物１３８の合成：メチル３－（２－｛３－［（Ｒ）－４－アセトキシ－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）プロピオネートの合成
Figure 2022520518001132
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のブタン二酸モノメチルエステル（１０４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の撹拌混合物に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌した。これに続いて、実施例９６（化合物１２６１）からの（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）アセテートプロピル（２１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（２５４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＳｅｌｃｅ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＭｅＯＨ（２８％フェーズＢ、７分で最大５８％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥して、４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４の表題化合物を得た。－無色の油としてのオキソブタノエート（化合物１３８）（８４．９ｍｇ、２８．６％）得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９９（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．３９－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６４－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．９０－２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０１－３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．３４－３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４３－３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．８７－３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１０２：化合物１２６５の合成：テトラベンジル－３，２２－ジヒドロキシ－２，２，２３，２３－テトラメチル－４，８，１７，２１－テトラオキソ－１２，１３－ジチア－５，９，１６の合成、２０－テトラアザテトラコサン－１，２４－ジイルジホスフェート
工程１
Figure 2022520518001133
 トルエン（４００ｍＬ）中のホスホン酸ジベンジル（２９ｇ、１１５．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、０℃で１０ポーション中のＮＣＳ（５４ｇ、４０２．８ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を加えた。次に、溶液を３５℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ジベンジルホスホロクロリデート（４０ｇ、粗製）を得た。
工程２
Figure 2022520518001134
 パンテチン（１６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１．４ｇ。１１．５１ｍｍｏｌ、及びＴＨＦ（６００ｍｌ）中のＤＩＥＡ（４４．５ｇ、３４５．２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の実施例１０２工程１（４０ｇ、粗製）からのジベンジルホスホロクロリデートの溶液を０°で滴下して加えた。Ｃ。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件でＨＰＬＣにより精製した：Ｃ１８ ＯＢＤカラム移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＣＨ３ＣＮ（５５分で５％相Ｂから９５％まで）。検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。収集した画分を濃縮して、所望の生成物をテトラベンジル－３，２２－ジヒドロキシ－２，２，２３，２３－テトラメチル－４，８，１７，２１－テトラオキソ－１２，１３－ジチア－５，９，１６として得た。無色の油として、２０－テトラアザテトラコサン－１，２４－ジイルジホスフェート（化合物１２６５）（２．５３ｇ、２０．５％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１０７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３：化合物１２６６の合成：（Ｒ）－ジベンジル３－ヒドロキシ－４－（３－（２－メルカプトエチルアミノ）－３－オキソプロピルアミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチルホスフェートの合成
Figure 2022520518001135
 テトラベンジル３，２２－ジヒドロキシ－２，２，２３，２３－テトラメチル－４，８，１７，２１－テトラオキソ－１２，１３－ジチア－５，９，１６，２０－テトラアザテトラコサン－１の撹拌溶液にＨ２Ｏ（２０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の実施例１０２（化合物１２６５）からの２４－ジイル二リン酸（２．５３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を５で部分的にＤＴＴ（１．１ｇ、７．１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）に加えた。反応混合物を５℃で４時間、次に２５℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、以下の条件でＨＰＬＣにより精製した：Ｃ１８ ＯＢＤカラム移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＣＨ３ＣＮ（５％Ｂ相５０分で９５％まで）。検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ）。収集した画分を濃縮して、（Ｒ）－ジベンジル３－ヒドロキシ－４－（３－（２－メルカプトエチルアミノ）－３－オキソプロピルアミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチルホスフェート（化合物１２６６）（化合物１２６６）の生成物を（１．１６ｇ、９１．４％）無色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４：化合物１３１２の合成：メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）の合成エチル）チオ）－４－オキソブタノエート
Figure 2022520518001136
 ＤＭＦ中の２－（２－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）アセテート（１２８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌混合物に（１０ｍＬ）にＥＤＣ．ＨＣｌ（２２２．７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、ＤＭＡＰ（３５４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。これに続いて、（Ｒ）－ジベンジル３－ヒドロキシ－４－（３－（２－メルカプトエチルアミノ）－３－オキソプロピルアミノ）－２，２－ジメチルを添加した。実施例１０３（化合物１２６６）からのリン酸４－オキソブチル（５２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＳｅｌｃｅ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９ｘ１５０ｍｍ。移動相、水（０．０５％ＨＣＯＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（２８％フェーズＢ、８分で最大６０％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）の生成物を得た。無色の油としてのエチル）チオ）－４－オキソブタノエート（化合物１３１２）（２００ｍｇ、３１．６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５：化合物６２の合成：メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４の合成－オキソブタノエート
Figure 2022520518001137
 実施例１０４の４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［（ジベンジルオキシホスホリル）オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートの混合物（化合物１３１２）（１２０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９２％）及びＴＦＡ（６ｍＬ）を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１００Å、１０μＭ、１９ｍｍｘ２５０ｍｍ移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大５０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－［［２－（［２－［（４－メトキシ－４－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－として得た。無色の油としての２，２－ジメチルプロポキシホスホン酸（化合物６２）（５０ｍｇ、６０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９４（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１－２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．８７－２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２－３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．４１－３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．７３－３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．８８－３．９６（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０６：化合物１２６７の合成：３－（２－［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）の合成スルファニル］－２－オキソエチル］－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン酸
Figure 2022520518001138
 水（８０ｍＬ）中のＮａ２ＨＰＯ４（８８０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、８．７ｅｑ）及びＮａＨ２ＰＯ４（２４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（４７９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を加えた。上記の混合物にメチル３－（２－［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－を加えた。ＤＭＳＯ（４．００ｍＬ）及び酵素－ＨＬＥ６中の実施例１０８（化合物１２６８）（４００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）からの２－オキソエチル］－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノエート。（１００ｍｇ）。得られた混合物を３５℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した：移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（３０分で最大５０％の１０％相Ｂ）３－（２－［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－２－オキソエチル］－５，５－ジメチル－１無色の油としての３－ジオキサン－２－イル）プロパン酸（化合物１２６７）（２５０ｍｇ、６１％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７：化合物１４０の合成：
６－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６－ジオキソヘキサン酸の合成
Figure 2022520518001139
 ３－（２－［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－２－オキソエチル］の溶液実施例１０６からの－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン酸（化合物１２６７）（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＢｉＣｌ３（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．８６ｅｑ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）を４０℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸブリッジシールドＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（７分で１７％フェーズＢから３７％まで）；検出器、２２０ｎｍのＵＶ。集めた画分を凍結乾燥して、６－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６の生成物を得た。－無色の油としてのジオキソヘキサン酸（化合物１４０）（５０ｍｇ、３０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９７（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．３９－２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．５３－２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．８３－２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．０４－３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．３３－３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．４４－３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．８７－３．９１（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
［実施例１０８］化合物１２６８の合成：メチル３－（２－［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタン－アミド］プロパナミドの合成］エチル）スルファニル］－２－オキソエチル］－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノエート
工程１：１－ベンジル６－メチル３－オキソヘキサンジオエートの合成
Figure 2022520518001140
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のブタン－１，４－二酸モノメチルエステル（１０．０ｇ、７５．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１２．３ｇ、７５．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１０分間撹拌して溶液Ａを作製した。１Ｌの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ中のＬＤＡ（１１０ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ、２．０６ｅｑ、ＴＨＦ／ヘキサン中の２Ｍ溶液）を加えた。（１００ｍＬ）及びＢｎＯＡｃ（２０．５ｇ、１３６．４ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）を－７０℃で滴下した。得られた混合物を、窒素存在下、－７０℃で５分間撹拌した。上記の混合物に溶液Ａを－７０℃で滴下して加えた。得られた混合物を－７０℃で更に５分間撹拌した。混合物を２５℃に温め、水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出して、生成物を１－ベンジル６－メチル３－オキソヘキサンジオエート（７ｇ、３３％）として淡黄色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：メチル３－［２－［２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル］－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル］プロパノエートの合成
Figure 2022520518001141
 実施例１０８からの１－ベンジル６－メチル３－オキソヘキサンジオエートの撹拌溶液に、トルエン（２１０ｍＬ）中の工程１（７．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びネオペンチルグリコール（３３．２ｇ、３１８．６ｍｍｏｌ、１２．０ｅｑ）を加えた。ＰＰＴＳ（１０．６ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）。得られた混合物を水分離器を用いて１４０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。２００ｍＬの水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ ３（水溶液）（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出して、メチル３－［２－［２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル］－５，５－ジメチル－として所望の生成物、無色の油としての１，３－ジオキサン－２－イル］プロパノエート（４ｇ、４１％）を得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：［２－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル］アセテートの合成
Figure 2022520518001142
 実施例１０８の工程２からのメチル３－［２－［２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル］－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル］プロパノエートの撹拌溶液（２．４ｇ、６．８５ ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＰｄ／Ｃ（０．９ｇ）に加えた。得られた混合物を水素バルーンを用いて２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、ＴＨＦ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、［２－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－５，５－ジメチル－１，３として所望の生成物を得た。－白色固体としてのジオキサン－２－イル］アセテート（１．６ｇ、９０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：化合物１２６８の合成：メチル３－（２－［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］の合成］エチル）スルファニル］－２－オキソエチル］－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノエート
Figure 2022520518001143
 実施例１０８からの［２－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２］アセテートの撹拌溶液に対して、工程３（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）中のＤＣＭ（３０ｍＬ）にＥＤＣＩ（２８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合物を窒素存在下、２５℃で１０分間撹拌した。上記の混合物に、（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピルアセテート（４４３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。及びＤＩＥＡ（４４７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、メチル３－（２－（２－））の表題生成物を得た。［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－２－オキソエチル］－５，５－ジメチル無色の油としての－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノエート（化合物１２６８）（３８０ｍｇ、５９％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９：化合物１４１の合成：メチル６－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４の合成、６－ジオキソヘキサノエート
Figure 2022520518001144
 メチル３－（２－［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－２の撹拌溶液に実施例１０８からの－オキソエチル］－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノエート工程４（化合物１２６８）（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（５ｍＬ）にＢｉＣｌ３（５ｍＬ）を加えた。５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．４５ｅｑ）。得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｘブリッジ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ。移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（３５％フェーズＢ、７分で最大６５％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物をメチル６－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４として得た。褐色黄色の油としての、６－ジオキソヘキサノエート（化合物１４１）（７０ｍｇ、３９％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９６（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．３８－２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．５６－２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．８６－２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．０４－３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．４２－３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．８５－４．０８（ｍ、３Ｈ）。
実施例１１０：化合物５の合成：メチル６－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６－ジオキソ－の合成ヘキサノエート
工程１：メチル３－［５，５－ジメチル－２－（２－オキソ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］エチル）－１，３－ジオキサン－２－イル］プロパノエート
Figure 2022520518001145
 実施例１０８からの［２－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル］アセテートの撹拌溶液に対して工程３（１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ））ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ＥＤＣＩ（９６ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合物を、窒素存在下、２５℃で１０分間撹拌した。上記の混合物に、分取物からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－（［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］メチル］アミノ）プロパンアミドを加えた。実施例３工程２（１１７ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（１４９ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、メチル３－［５，５－ジメチル－２－（２－オキソ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］エチル）－１，３－ジオキサン－２－イル］プロパノエート（８０ｍｇ、３５％）無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：化合物５の合成：メチル６－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６－ジオキソ－の合成ヘキサノエート
Figure 2022520518001146
 メチル３－［５，５－ジメチル－２－（２－オキソ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサンの溶液ＡｃＯＨ（４ｍＬ）及び水中の実施例１１０の工程１（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）からの－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］エチル）－１，３－ジオキサン－２－イル］プロパノエート。（２ｍＬ）を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸブリッジＣ１８ ＯＢＤ分取カラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大４３％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物をメチル６－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６－ジオキソとして得た。－無色の油としてのヘキサノエート（化合物５）（５１ｍｇ、１６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．３９－２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．５５－２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．８６－２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．０４－３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．３４－３．５２（ｍ、６Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１１：化合物１２６９の合成：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｅ）－４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチルの合成）スルファニル］－４－オキソブト－２－エノエート
Figure 2022520518001147
 （２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブト－２－エン酸（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－の撹拌混合物にＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例９６（化合物１２６１）からの３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）アセテートプロピル（９３０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＤＭＡＰ（３５ｍｇ、得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌した。上記の混合物に、２５℃でＤＣＣ（５９９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、次に得られた混合物を加えた。得られた混合物を濾過し、フィルタケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（２Ｅ）－４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－として得た。無色の油としての２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタ－２－エノエート（化合物１２６９）（４５０ｍｇ、３０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１１２］化合物１４４の合成：
Figure 2022520518001148
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｅ）－４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタの混合物へＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例１１１（化合物１２６９）からの－２－エノエート（４８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９２％）を０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を２分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ。移動相、水（０．０５％ＦＡ）及びＡＣＮ（２０％フェーズＢ、７分で最大４０％）；検出器ＵＶ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（２Ｅ）－４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニルとして得た。］－４－オキソブト－２－エン酸（化合物１４４）（１２０ｍｇ、３０％）を無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９５（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．３８－２．５２（ｍ、２Ｈ）、３．１３－３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．３８－３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４５－３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．９８－３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１１３：化合物１４５の合成：メチル（２Ｅ）－４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニルの合成］－４－オキソブト－２－エノエート
Figure 2022520518001149
 （２Ｅ）－４－メトキシ－４－オキソブト－２－エン酸（５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（３－（（２－ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の実施例９６（化合物１２６１）（１．２３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）からのメルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチルアセテートをＤＭＡＰ（４７得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌した。上記の混合物に、２５℃でＤＣＣ（７９２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルタケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を次の条件でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製しました：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μＭ、１９ｍｍｘ２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（２５％フェーズＢ、７分で最大５４％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、メチル（２Ｅ）－４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）の表題化合物を得た。無色の油としてのスルファニル］－４－オキソブト－２－エノエート（化合物１４５）（１２０ｍｇ、７．２２％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９７（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．４０－２．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１５－３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．３９－３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４５－３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８８－３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１１５：化合物１２７０の合成：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－（［２－［（３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］ブタンアミドの合成
Figure 2022520518001150
 １００ｍＬの丸底フラスコにＮ－［２－［（３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－を加えた。実施例１６４の工程２からの４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（６５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９２％）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）で精製して、（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－（［２－［（３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］ブタンアミド（化合物１２７０）（２８０ｍｇ、４３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１６：化合物５００の合成：（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－［［２－（［２－［（３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］アセテートプロピルの合成
Figure 2022520518001151
 実施例１１５からの（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－（［２－［（３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］ブタンアミドの撹拌混合物（化合物）ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１２７０）（２８０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ピリジン（６１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び塩化アセチル（６０．６ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｓｕｎｆａｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９×２５０ｍｍ。移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（１５％フェーズＢ、７分で最大４５％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－［［２－（［２－［（３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイルとして得た。無色の油としてのアセテートプロピル（化合物５００）（１４０ｍｇ、４２．５６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ０．９６（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、２Ｈ）、２．３９－２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．０６－３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３３－３．７３（ｍ、５Ｈ）、３．７４－４．２５（ｍ、５Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１７：化合物１４９の合成：１，４－ジメチル２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニルの合成］ブタンジオエート
Figure 2022520518001152
 実施例９６（化合物１２６１）からの（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピルアセテートの撹拌溶液に（１１１ｍｇ、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の０．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びフマル酸ジメチル（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を２５℃でＴＥＡ（７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９ｘ１５０ｍｍ。移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（１４％フェーズＢ、７分で最大３５％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、１，４－ジメチル２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］ブタンジオエート（２１８ｍｇ、６７．１０％）無色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９５（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．３９－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６９－２．９８（ｍ、４Ｈ）、３．３４－３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．７０－３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．８３－３．９１（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
［実施例１１８］化合物１２７１の合成：（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（プロパノイルオキシ）ブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－２，２－ジメチルプロピルプロパノエート
Figure 2022520518001153
 ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の市販のパンテチン（３．００ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びピリジン（１．７１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）の撹拌溶液に、塩化プロパノイル（１．３０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、２．６０ｅｑ）を加えた。ＤＣＭ（８０ｍＬ）を０℃で滴下する。得られた混合物を０℃で１６時間撹拌した。反応を０℃で水（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（プロパノイルオキシ）ブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－２，２－ジメチルプロピルプロパノエート（化合物１２７１）（３．５ｇ、９７％）無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９：化合物１２７２の合成：（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピルプロパン酸の合成
Figure 2022520518001154
 実施例１１８（化合物１２７１）からの（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－［（２－［［２－（メチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］プロピルプロパン酸の撹拌溶液に（ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を、窒素存在下、０℃でＤＴＴ（２５２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、０．９５ｅｑ）に加えた。得られた混合物を窒素存在下、０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物を（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピルプロパン酸（３Ｒ）として得た。無色の油としての化合物１２７２）（５７０ｍｇ、９９％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０：化合物１５７の合成：４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（プロパノイルオキシ）ブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－の合成オキソブタン酸
Figure 2022520518001155
 実施例１１９（化合物１２７２）からの（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピルプロパン酸の撹拌溶液（２００ｍｇ、ピリジン（１０ｍＬ）中の０．５９８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び無水コハク酸（６６ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）をＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）に加えた。得られた混合物を窒素存在下、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｘブリッジ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０％フェーズＢ、１０分で最大３０％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（プロパノイルオキシ）ブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４として得た。－無色の油としてのオキソブタン酸（化合物１５７）（６０ｍｇ、２３％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９２（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）、１．１０－１．１６（ｍ、３Ｈ）、２．２８－２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．５５－２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．８２－２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．９８－３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．２５－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４１－３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８４－３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０２－４．０８（ｍ、１Ｈ）。
実施例１２１：化合物１２７３の合成：（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］の合成アセチル］オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート
Figure 2022520518001156
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート（３．７８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、２．４０ｅｑ）の撹拌混合物に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４．８４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、２．８０ｅｑ）及びＤＭＡＰ（２．４２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で５分間撹拌した。上記にＤ－パンテチン（５ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。これに続いて、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート（３．７８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、２．４０ｅｑ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（４．８４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。、２．８０ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ ３水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件での逆フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル。移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（１０分で０％から３８％のグラジエント）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。所望の生成物を（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル］オキシ）として単離した。－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート（化合物１２７３）（２．５ｇ、２９％）白色の固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：８６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２：化合物１２７４の合成：（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピル２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート
Figure 2022520518001157
 Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の実施例１２１（化合物１２７３）からの生成物（４ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌混合物に、ＤＴＴ（３．５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加えた。窒素存在下、５℃（超音波浴、Ｎ２）の部分。反応混合物を５℃で４時間及び２５℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピル２として得た。－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート（化合物１２７４）（４ｇ、４７％）を黄色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３：化合物１２７５の合成：（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート
Figure 2022520518001158
 ＤＣＭ（４ｍｌ）中の実施例１２２（化合物１２７４）（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びピリジン（８７ｍｇ、１．２０ｅｑ）からの生成物の撹拌溶液に、ＡｃＣｌ（８７．０ｍｇ、１．２０ｅｑ）を滴下して加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｘブリッジ分取フェニルＯＢＤカラム、５μｍ、１９×２５０ｍｍ。移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（３５％フェーズＢ、７分で最大５０％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート（化合物１２７５）（１６０ｍｇ、３７％）を白色固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２４：化合物５６０の合成：（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル２－アミノアセテートの合成
Figure 2022520518001159
 （３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］の撹拌溶液にＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）中の実施例１２３（化合物１２７５）（３３０ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ １ｅｑ）からのアセテート塩を０℃で１ＭＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件での分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘブリッジ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８％フェーズＢ、７分で最大２８％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル２－アミノアセテート（化合物５６０）（４９．２ｍｇ、１７．９２％）を白色固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９９（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３７－２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．９４－３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．３２－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３８－３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．８２－３．９１（ｍ、３Ｈ）、４．０９－４．１９（ｍ、２Ｈ）。
実施例１２５：化合物１２７６の合成：（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピル２－アミノアセテート塩酸塩の合成
Figure 2022520518001160
 実施例１２２の（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピル２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテートの溶液（化合物１２７４）（５７０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＨＣｌ（ＡＣＮ中１Ｍ）（１０ｍＬ）を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、表題化合物を（３Ｒ）として得た。３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピル２－アミノアセテート塩酸塩（化合物１２７６）（５００ｍｇ、９７％）を白色固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６：化合物４７の合成：１，４－ジメチル２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［（２－アミノアセチル）オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］の合成プロパナミド］エチル）スルファニル］ブタンジオエート
Figure 2022520518001161
実施例１２５（化合物１２７６）からの（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピル２－アミノアセテート塩酸塩の撹拌混合物に（ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を、０℃でフマル酸ジメチル（１９４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（２７２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ。移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（７分で最大１８％の３％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、所望の生成物を１，４－ジメチル２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［（２－アミノアセチル）オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミドとして得た。］プロパナミド］エチル）スルファニル］ブタンジオエートギ酸塩（化合物４７）（５８．３ｍｇ、８％）を白色固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９９（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）、２．３９－２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．３４－３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．７０－３．８１（ｍ、６Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、４．０７－４．１８（ｍ、２Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１２７：化合物１２７７の合成：（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート
Figure 2022520518001162
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（３．７４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）の撹拌混合物にＥＤＣ．ＨＣｌ（４．１５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、２．４０）を加えた。等量）及びＤＭＡＰ（２．４２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で５分間撹拌した。上記にパンテチン（５．０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。これに続いて、２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（３．７４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（４．１５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、２．４０ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ ３水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件での逆フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル。移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（１０分で０％から５０％のグラジエント）；検出器、ＵＶ ２０５／２２０ｎｍ。生成物を（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（化合物１２７７）（１．１ｇ、１３．６％）として白色固体として単離した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：８９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２８：化合物１２７８の合成：（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピル（２Ｓ）－２－［の合成（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート
Figure 2022520518001163
 （３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の実施例１２７（化合物１２７７）（１．１０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）からのアミノ］プロパン酸塩を、０℃でＤＴＴ（０．５７ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）に加えた。窒素雰囲気。得られた混合物を０℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＳｕｎＦａｒｉｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｘ２５０ｍｍ。移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（２５％フェーズＢ、７分で最大５５％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピル（２Ｓ）－２－として得た。［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（化合物１２７８）（５９０ｍｇ、９６％）を白色固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２９：化合物１２７９の合成：（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２の合成－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート
Figure 2022520518001164
 （３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）の撹拌混合物にＤＣＭ（２０ｍＬ）中の実施例１２８（化合物１２７８）（５８０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）からのアミノ］プロパン酸塩に、ピリジン（１２２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及びＡｃＣｌ（１２２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加えた。）窒素存在下、０℃で滴下。得られた混合物を窒素存在下、２５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件での分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ。移動相、ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大２５％）；検出器、ＭＳ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－として得た。２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（化合物１２７９）（４００ｍｇ、６０％）を白色固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０：化合物５０２の合成：（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２の合成－アミノプロパノエート
Figure 2022520518001165
 （３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）の溶液ＨＣｌ（ＡＣＮ中１Ｍ）（１０ｍＬ）中の実施例１２９（化合物１２７９）（４００．００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）からのアミノ］プロパノエートを０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。以下の条件で：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大３０％）；検出器、ＭＳ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－として得た。白色固体としての２－アミノプロパノエート（化合物５０２）（６６ｍｇ、２０．５１％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ１．００（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３８－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９６－３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．３１－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４０－３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、４．０６－４．２３（ｍ、３Ｈ）。
実施例１３１：化合物５０３の合成：
工程１：２－（トリメチルアンモニオ）エチルカルボノクロリデートクロリドの合成
Figure 2022520518001166
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の塩化コリン（１．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌混合物に、窒素存在下、０℃で少しずつトリホスゲン（２．３４ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を窒素存在下、２５℃で２４時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、ヘキサン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を２－（トリメチルアンモニオ）エチルカルボノクロリデートクロリド（１．３ｇ、８５．３％）として白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１６６［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］＋。
工程２：［２－（［［（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシの合成）エチル］トリメチルアザニウム（化合物５０３）
Figure 2022520518001167
 実施例１３１の工程１からの（２Ｒ）－Ｎ－（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミドの撹拌混合物（１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１．００ｅｑ）に、２－（トリメチルアンモニオ）エチルカルボノクロリデートクロリド（１３６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及びピリジン（５３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｘブリッジ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ。移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を［２－（［［（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２として得た。－ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ）エチル］トリメチルアザニウム（化合物５０３）（７４．２ｍｇ、２９．３１％）を白色固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５０ ［Ｍ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９８（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３７－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９７－３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、９Ｈ）、３．３１－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３８－３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．７２－３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）。
実施例１３２：化合物１の合成：（Ｒ）－４－（（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタン酸の合成
Figure 2022520518001168
 調製例３からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドの撹拌溶液へ工程２ピリジン（８ｍＬ）中の（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に無水コハク酸（２８３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）及びＤＭＡＰ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を窒素下２０℃で少しずつ加えた。雰囲気。得られた混合物を窒素存在下、６０℃で２時間撹拌した。
混合物を２０℃まで冷却させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ。移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）及び移動相Ｂ：ＡＣＮ（７分で１０％Ｂから３０％Ｂまで）；検出器、ＵＶ。これにより、表題化合物が４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸（化合物１）として単離された。）（９１０ｍｇ、７６％）無色の油として。
ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δｐｐｍ０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．３８～２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．６１～２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．８６～２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．０１～３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．３７～３．８８（ｍ、６Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３３：化合物１１６の合成：（Ｒ）－２０－カルボキシ－８－ヒドロキシ－Ｎ、Ｎ、Ｎ、７，７－ペンタメチル－４，９，１３，１８－テトラオキソ－３，５－ジオキサ－の合成１７－チア－１０，１４－ジアザイコサン－１－アミニウム５－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン
Figure 2022520518001169
 ４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸（化合物１）（７００ｍｇ、ジクロロメタン（７ｍＬ）中の１．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び２－（トリメチルアンモニオ）エチルカルボノクロリデートクロリド（４４４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）に、０℃でピリジン（１７３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を滴下した。窒素雰囲気。得られた混合物を窒素存在下、０℃で１．５時間撹拌した。
反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ。移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）及び移動相Ｂ：ＡＣＮ（１０分で５％Ｂから最大２５％Ｂ）；検出器、ＵＶ。これにより、表題化合物が［２－（［［（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（３－カルボキシプロパノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシとして単離された。－２，２－ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ）エチル］トリメチルアザニウム（化合物１１６）（１００．９ｍｇ、１０．３４％）を黄色の油として。
ＬＣＭＳ－（ＥＳ、ｍ／ｓ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ－（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δｐｐｍ１．０１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．４０～２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６３～２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．８９～２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．０２～３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、９Ｈ）、３．３４～３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４３～３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．７７～３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、４．１１～４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．６３～４．６４（ｍ、２Ｈ）。
実施例１３４：化合物４の合成：
工程１：メチル４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチルの合成］スルファニル］ブタノエート
Figure 2022520518001170
 ４０ｍＬバイアルに、ブタン二酸モノメチルエステル（４９７．９ｍｇ、３．７６８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及びＤＣＭ（８．００ｍＬ）、ＥＤＣＩ（７８２．６ｍｇ、４．０８３ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで、調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（１．００ｇ、３．１４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（１．２２ｇ、９．４２１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１．０時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：３０）で溶出して、所望の生成物であるメチル４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタノエート（９４０ｍｇ、６９．２０％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：化合物４の合成：４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートメチルの合成
Figure 2022520518001171
 ２５ｍＬフラスコにメチル４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミドを入れた。実施例１３４の工程１からの）エチル］スルファニル］ブタノエート（９００．０ｍｇ、２．０８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＡｃＯＨ（６．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３．００ｍＬ）。得られた混合物を２５℃で１５．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０で溶出して、表題化合物をメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－］として得た。ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物４）（７３０ｍｇ、８９．４％）を黄色の油として。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５：化合物１１７の合成：［２－（［［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－［［２－（［２－［（４－メトキシ－４－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）の合成エチル］カルバモイル］－２，２－ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ）エチル］トリメチルアザニウム
Figure 2022520518001172
 ５０ｍＬフラスコに、実施例１３４の工程２からのメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートを入れた。（化合物４）（７００ｍｇ、１．７８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＤＣＭ（１５．００ｍＬ）、２－（トリメチルアンモニオ）エチルカルボノクロリデート塩酸塩（４３２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）。ピリジン（１７０．０ｍｇ、２．１４９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で２．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；グラジエント：７分で３ Ｂ～２０ Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：４．４３。注射量：１．０ｍｌ；分析回数：８）、［２－（［［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－［［２－（［２－［（４－メトキシ－４－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］として表題化合物を得る。無色の油としてのカルバモイル）エチル］カルバモイル］－２，２－ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ）エチル］トリメチルアザニウム（化合物１１７）（５３ｍｇ、５．６９％）。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ１．００（ｓ、６Ｈ）、２．３５～２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６３～２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．８４～３．０７（ｍ、４Ｈ）、３．１９～３．２４（ｍ、９Ｈ）、３．３１～３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．４２～３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．６６～３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．７６～３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、４．６３～４．６１（ｍ、２Ｈ）。
実施例１３６：化合物１２８０の合成：メチル（Ｒ）－３－（２－（２－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３、３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソエチル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノエート
Figure 2022520518001173
 ＤＭＦ中の２－（２－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）アセテート（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌混合物に（１０ｍＬ）にＥＤＣ．ＨＣｌ（３５４．５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及びＤＭＡＰ（５６３ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。これに続いて、（Ｒ）－ジベンジル３－ヒドロキシ－４－（３－（２－メルカプトエチルアミノ）－３－オキソプロピルアミノ）－２，２－ジメチルを添加した。実施例１０３（化合物１２６６）からの－４－オキソブチルホスフェート（８２８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９ｘ１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＭｅＯＨ（２８％フェーズＢ、７分で最大５８％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物をメチル（Ｒ）－３－（２－（２－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３）として得た。、３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソエチル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノエート（化合物１２８０）（２８０ｍｇ、２３．３％）を無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３７：化合物６３の合成：メチル（Ｒ）－６－（（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４の合成、６－ジオキソヘキサノエート
Figure 2022520518001174
 ＴＦＡ（５ｍＬ）をメチル（Ｒ）－３－（２－（２－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３）に加えた。－実施例１３６（化合物１２８０）からの－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソエチル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノエート（２８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）。得られた混合物を３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、以下の条件でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＭｅＯＨ（２８％フェーズＢ、７分で最大５８％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物をメチル（Ｒ）－６－（（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－として得た。黄色の半固体としての４，６－ジオキソヘキサノエート（化合物６３）（５１．５ｍｇ、２８．６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９９（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．４３－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．５５－２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．８１－２．８８（ｍ、３Ｈ）、３．０４－３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．３３－３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４１－３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．６５－３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．７５－３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．９１－３．９４（ｍ、２Ｈ）。
実施例１３８：化合物３６の合成：
工程１：５－［（２Ｅ）－ブト－２－エノイル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンの合成
Figure 2022520518001175
 ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中のメルドラム酸（２０．０ｇ、１３８．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌混合物に、窒素存在下、室温でピリジン（２２．０ｇ、２７７．９ｍｍｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－ブテノイルクロリド（２６．０ｇ、１６６．７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を０℃で滴下で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、混合物を水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残留物を、Ｃ１８シリカ（３３０ｇ）で予備相クロマトグラフィで精製し、６１％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム溶液で溶出した。これにより、所望の化合物を５－［（２Ｅ）－ブト－２－エノイル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（４．０ｇ）としてオフホワイトの固体として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－３－オキソヘキサ－４－エンチオエートの合成
Figure 2022520518001176
 実施例１３８の工程１からの（Ｅ）－５－（ブト－２－エノイル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンの混合物（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び調製例３の工程２からの（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（１０．０ｍＬ）溶液の混合物を、マイクロ波条件下で１１０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解させた。混合物を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、所望の生成物を（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２））として得た。淡黄色の油として、５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－３－オキソヘキサ－４－エンチオエート（７００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－［（２－［［（４Ｅ）－３－オキソヘキサ－４－エノイル］スルファニル］エチル）カルバモイル］の合成エチル］ブタンアミド
Figure 2022520518001177
 Ｎ－（２－［［（４Ｅ）－３－オキソヘキサ－４－エノイル］スルファニル］エチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－の撹拌混合物実施例１３８からのジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の工程２（３００．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り込んだ。混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残留物をＰｒｅｐ－Ａｃｈｉｒａｌ－ＳＦＣで精製した［条件：カラム：Ｖｉｒｉｄｉｓ ＳＦＣシリカ２－エチルピリジン５ｕｍ、４．６＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．２％ＮＨ４ＯＨ）；流量：４ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：１０％Ｂ；２２０ｎｍ］として、表題化合物を（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－［（２－［［（４Ｅ）－３－ｏｘｏｈｅｘ－４－ｅｎｏｙｌ］ ｓｕｌｆａｎｙｌ］淡黄色の油としてのエチル）カルバモイル］エチル］ブタンアミド（化合物３６）（１０８．１ｍｇ）。
Ｐｒｅｐ－Ａｃｈｉｒａｌ－ＳＦＣ：ｒｔ＝１．９３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９、純度９５．００％。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７８（ｓ、３Ｈ）、０．８０（ｓ、３Ｈ）、１．１８－１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０７－２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．９０－３．００（ｍ、２Ｈ）、３．１４－３．２９（ｍ、６Ｈ）、３．６８－３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、１Ｈ）、４．４０－４．５１（ｍ、１Ｈ）、５．３５－５．３７（ｍ、１Ｈ）、５．７０－６．１６（ｍ、１Ｈ）、６．６５－６．９９（ｍ、１Ｈ）、７．６６－７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．０８－８．１３（ｍ、１Ｈ）、１２．２４（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３９：化合物１９の合成：
工程１：（２Ｅ）－４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］の合成プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタ－２－エン酸（２Ｅ）－４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタ－２－エン酸
Figure 2022520518001178
 塩化フマリル（１．４４ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）撹拌溶液を窒素存在下で－５０℃に冷却した。上記の混合物に調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（２．０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びトリエチルアミン（９５３．３ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液を、－５０℃で滴下で加えた。得られた混合物を窒素存在下で更に１時間撹拌した。－２０℃で氷水（５ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、（２Ｅ）－４－ｏｘｏ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２］として所望の生成物を得た。黄色の油として、２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタ－２－エン酸（２００ｍｇ、７．６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：化合物１９の合成：（２Ｅ）－４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブトの合成－２－エン酸
Figure 2022520518001179
 （２Ｅ）－４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル実施例１３９からのブト－２－エン酸工程１（２００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））を用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで直接精製した：カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０ｕｍ、１９＊２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で７％Ｂから２７％Ｂ）。これにより、表題化合物が（２Ｅ）－４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブトとして単離された。オフホワイトの固体としての－２－エン酸（化合物１９）（７４．４ｍｇ、４１．１６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．３７－２．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１２－３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．５５（ｍ、６Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１４０：化合物２０の合成：
工程１：メチル（２Ｅ）－４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミドの合成］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタ－２－エノエート
Figure 2022520518001180
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）－４－クロロ－４－オキソブト－２－エノエート（４６６．５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びトリエチルアミン（３１７．８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の撹拌混合物に、調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（５００．０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を窒素存在下で常温で部分的に加えた。得られた混合物を、窒素存在下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出して、所望の生成物をメチル（２Ｅ）－４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタ－２－エノエート（１３０ｍｇ、１８％）を黄色の固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物２０の合成：（２Ｅ）－４－［［２－（［２－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］エタンスルフィニル］アミノ）エチル］スルファニル］－の合成４－オキソブト－２－エノエート
Figure 2022520518001181
 メチル（２Ｅ）－４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミドの撹拌混合物に実施例１４０からの］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタ－２－エノエートＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）中の工程１（３３０．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、窒素存在下、室温でＡｃＯＨ（８．０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を、窒素存在下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））でのＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（２０％ＰｈａｓｅＢ、７分で最大４０％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。これにより、メチル（２Ｅ）－４－［［２－（［２－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］エタンスルフィニル］アミノ）エチル］スルファニル］－４－として所望の生成物が得られた。黄色の固体としてのオキソブト－２－エノエート（化合物２０）（７１．７ｍｇ、２２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）：δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４－３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．４２～３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１４１：化合物１３１３の合成
工程１：メチル４－オキソ－３，４－ビス（［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミドの合成］プロパナミド）エチル］スルファニル］）ブタノエート
Figure 2022520518001182
 調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（４９９．９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＣＣ（２２８．９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０６ｅｑ）及びＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（１２．８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の撹拌混合物に、（２Ｅ）－４－メトキシ－４－オキソブト－２－エン酸（１３６．２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、窒素存在下、室温で加えた。得られた混合物を、窒素存在下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、所望の生成物をメチル４－オキソ－３，４－ビス（［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］）ブタノエート（５００ｍｇ、６４％）を無色の油状物として。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７４９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物１３１３の合成：メチル３，４－ビス［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートの合成
Figure 2022520518001183
 メチル４－オキソ－３，４－ビス（［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミドの撹拌溶液に実施例１４１からの］プロパナミド）エチル］スルファニル］）ブタノエートＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の工程１（２００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、窒素存在下、室温でＡｃＯＨ（６．０ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を、窒素存在下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））を用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大３５％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。これにより、所望の生成物がメチル３，４－ビス［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートとして単離された。（化合物１３１３）（５４．９ｍｇ、３１％）無色の油として。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７８（ｓ、６ Ｈ）、０．８０（ｓ、６ Ｈ）、２．１９～２．２９（ｍ、５Ｈ）、２．６１～２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．００～３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１３～３．３２（ｍ、１２Ｈ）、３．６３～３．７９（ｍ、６Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７－７．７１（ｍ、２Ｈ）、８．０２－８．０９（ｍ、２Ｈ）。
実施例１４２：化合物４６の合成：
工程１：１，４－ジメチル２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタンジオエートの合成
Figure 2022520518001184
 調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（２．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びジメチルフマレート（０．９ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６４ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を、室温で撹拌し、加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９９：１）で溶出して、所望の生成物を１，４－ジメチル２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２、淡黄色の固体としての５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタンジオエート（２．５ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－［２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチルチオ］コハク酸の合成
Figure 2022520518001185
 １，４－ジメチル２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］の溶液に室温で撹拌したＨ２Ｏ（２５．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の実施例１４２の工程１（１．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）からのスルファニル］ブタンジオエートに、ＮａＯＨ（２１６．２ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して粗製生成物を得、これを更に精製することなく直接次の工程で使用した。
工程３：化合物４６の合成：２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］ブタン二酸の合成
Figure 2022520518001186
 ２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタン二酸の溶液に実施例１４２ ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の工程２（３００．０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））を用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで直接精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大２５％）。これにより、表題生成物は、２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］ブタン二酸（化合物４６）（５９ｍｇ、２２％）として得られた。）無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７７（ｓ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０－２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．６６－２．７１（ｍ、３Ｈ）、３．２１－３．２９（ｍ、６Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１２．６０（ｂｒ、１Ｈ）。
実施例１４３：化合物４７の合成：
工程１：１，４－ジメチル２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタンジオエートの合成
Figure 2022520518001187
 Ｎ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドの溶液への調製例３工程２（室温で撹拌したＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の２．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びフマル酸ジメチル（０．９ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、トリエチルアミン（０．６４ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９９：１）で溶出して、所望の生成物を１，４－ジメチル２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２、淡黄色の固体としての５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタンジオエート（２．５ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物４７の合成：１，４－ジメチル２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］ブタンジオエートの合成
Figure 2022520518001188
 １，４－ジメチル２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］の溶液にＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の実施例１４３の工程１（４００．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）からのスルファニル］ブタンジオエートを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））を用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで直接精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大２５％）。これにより、表題化合物を１，４－ジメチル２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］ブタンジオエート（化合物４７）として得た（５５ｍｇ、１５％）無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７７（ｓ、３Ｈ）、０．８０（ｓ、３Ｈ）、２．２５－２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．６７－２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．８０－２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．１０－３．２７（ｍ、５Ｈ）、３．６６－３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．６８－３．７０（ｍ、６Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１４４：化合物５１の合成：
工程１：（２－［［（２Ｚ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシ］エチル）トリメチルアザニウムの合成
Figure 2022520518001189
 無水マレイン酸（５．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（５０．０ｍＬ）溶液に、塩化コリン（７．１２ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をＤＣＭで洗浄し、濾過した。フィルタケーキを高真空下で乾燥させて、所望の生成物（２－［［（２Ｚ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシ］エチル）トリメチルアザニウム（７ｇ、６８％）として白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０２ ［Ｍ］＋
工程２：［２－［（３－カルボキシ－３－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］プロパノイル）オキシ］エチル］トリメチルアザニウムの合成
Figure 2022520518001190
 アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の調製例３の工程２からの（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１．０ｇ、１．５ｅｑ）及び（２－［［（２Ｚ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシ］エチル）トリメチルアザニウム（０．９５ｇ、１．０ｅｑ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．３２ｇ、１．１ｅｑ）をＮ２存在下、室温で加えた。得られた混合物を窒素存在下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより、以下の条件（２♯ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：Ｃｏｌｕｍｎ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（０％相Ｂは、１０分間で最大１５％））で精製した。これにより、所望の生成物が［２－［（３－カルボキシ－３－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］として得られた。ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］プロパノイル）オキシ］エチル］トリメチルアザニウム（２００．０ｍｇ、１３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５２０ ［Ｍ］＋
工程３：化合物５１の合成：［２－（［３－カルボキシ－３－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニルの合成］プロパノイル］オキシ）エチル］トリメチルアザニウム
Figure 2022520518001191
 ［２－［（３－カルボキシ－３－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］実施例１４４からのスルファニル］プロパノイル）オキシ］エチル］トリメチルアザニウム工程２（２００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）溶液に溶解した。溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））でのＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで直接精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大２５％）。これにより、表題化合物を［２－（［３－カルボキシ－３－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］プロパノイル］オキシ）エチル］トリメチルアザニウム（化合物５１）（３９．６ｍｇ、２１％）を白色固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８０ ［Ｍ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７３（ｓ、３Ｈ）、０．７６（ｓ、３Ｈ）、２．２４－２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．４９－２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．６５－２．６７（ｍ、１Ｈ）、３．１２－３．２０（ｍ、９Ｈ）、３．２０－３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．４１（ｍ、５Ｈ）、３．７３－３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．７４－３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．４２－４．４４（ｍ、１Ｈ）、７．７１－７．７７（ｍ、１Ｈ）、８．３９－８．６７（ｍ、１Ｈ）。
実施例１４５：化合物５７の合成：
工程１：Ｎ－［２－［（２，５－ジオキソオキソラン－３－イル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサンの合成－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド
Figure 2022520518001192
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の無水マレイン酸（２５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミド（８３２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌混合物を、トリエチルアミン（２．５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）をＮ２存在下、室温で滴下で加えた。得られた混合物を室温で３日間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。所望の粗製生成物を、更に精製することなく直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：［２－［（３－カルボキシ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミドの合成］プロパナミド）エチル］スルファニル］プロパノイル）オキシ］エチル］トリメチルアザニウム
Figure 2022520518001193
 トルエン（１０．０ｍＬ）中の実施例１４５工程１からのＮ－［２－［（２，５－ジオキソオキソラン－３－イル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（９８０．０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）攪拌混合物に、窒素存在下で塩化コリン（１６４２ｍｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を窒素存在下、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより、以下の条件（２♯ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：Ｃｏｌｕｍｎ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（５％相Ｂは、７分間で最大２５％））で精製した。これにより、目的の生成物が［２－［（３－カルボキシ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］プロパノイル）オキシ］エチル］トリメチルアザニウム（３００ｍｇ、２４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５２０ ［Ｍ］＋
工程３：３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）－３－（２－トリメチルアザニウムエトキシカルボニル）プロピオン酸の合成
Figure 2022520518001194
 ［２－［（３－カルボキシ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド実施例１４５からの］プロパナミド）エチル］スルファニル］プロパンイル）オキシ］エチル］トリメチルアザニウム水（２．０ｍＬ）中の工程２（５００．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を窒素存在下でＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））を用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで直接精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大１５％）。これにより、表題化合物（化合物５７）（５８．３ｍｇ、１２．６％収率）を白色固体として単離した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８０ ［Ｍ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７８（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、３Ｈ）、２１５－２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．６１－２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．８２－２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．１４－３．２３（ｍ、１３Ｈ）、３．６５－３．７５（ｍ、４Ｈ）、４．５３－４．５４（ｍ、３Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、１２．７１（ｂｒ、１Ｈ）。
実施例１４６：化合物３７０の合成：
工程１：ベンジルＮ－（４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］の合成プロパナミド）エチル］スルファニル］ブチル）カルバメート
Figure 2022520518001195
 ４－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸（３７２．０ｍｇ、１．０ｅｑ）とＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－調製例３からのテトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の工程２（５００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）に、ＥＤＣＩ（４５０．０ｍｇ、１．５０ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（４０５．０ｍｇ、２．０ｅｑ）２５℃、Ｎ２存在下。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物にブライン（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＰＥ：ＥＡで溶出して、所望の生成物をベンジルＮ－（４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５、無色の油としての５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブチル）カルバメート（５００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－［２－（［２－［（４－アミノブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミドの合成
Figure 2022520518001196
 ベンジルＮ－（４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］の撹拌混合物に実施例１４６からのプロパナミド）エチル］スルファニル］ブチル）カルバメートＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の工程１（８７０．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、Ｎ２下、２５℃でＢＢｒ３／ＤＣＭ（３．４８ｍＬ、２４１５．０２ｍｍｏｌ、２Ｍ）に加えた。１時間の雰囲気。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルタケーキをＤＣＭ（５ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件（２＃島津（ＨＰＬＣ－０１））を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大２５％）。これにより、表題化合物が（２Ｒ）－Ｎ－［２－（［２－［（４－アミノブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド（無色の油としての化合物３７０）（９５．７ｍｇ、１６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９２（ｓ、６Ｈ）、１．９０－２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．４２－２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．７５－２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．９９－３．０７（ｍ、４Ｈ）、３．３４－３．６１（ｍ、６Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４７：化合物４６０の合成：
工程１：Ｎ－［２－［（４－アセトアミドブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドの合成
Figure 2022520518001197
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の４－アセトアミドブチレート（２２８．０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン４－イル］ホルムアミド］プロペンアミド（４９９．５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）攪拌混合物に、ＥＤＣＩ（４５１．７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（６０９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）窒素雰囲気下、２５℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物に氷水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２０ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出し（２０分かけて０％－３０％酢酸エチル－石油溶媒勾配から４０分かけて純粋なＥｔＯＡｃまで）、Ｎ－［２－［として所望の生成物を得た。（４－アセトアミドブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（５００ｍｇ、７１％）無色の油。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－［２－（［２－［（４－アセトアミドブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミドの合成
Figure 2022520518001198
 Ｎ－［２－［（４－アセトアミドブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミドの混合物実施例１４７から、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の工程１（５００．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））を用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで直接精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大２５％）。これにより、表題化合物が（２Ｒ）－Ｎ－［２－（［２－［（４－アセトアミドブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド（無色の油としての化合物４６０）（１７３．２ｍｇ、３８％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９５（ｓ、６Ｈ）、１．８４－１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、２．３６－２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．６０－２．６７（ｍ、２Ｈ）、３．０２－３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．１８－３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．３７－３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４８：化合物３７１の合成：
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－１－オキソ－１－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５、５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］プロパン－２－イル］カルバメート
Figure 2022520518001199
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸（３．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌混合物に、ＥＤＣＩ（１．８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＩＥＡ（１．６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミド（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を室温で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解させた。混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、所望の化合物（１．６ｇ、４３％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－［２－［（２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパノイル］スルファニル］エチル）カルバモイル］エチル］－２の合成、４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド
Figure 2022520518001200
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－１－オキソ－１－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－実施例１４８からのテトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）エチル］スルファニル］プロパン－２－イル］カルバメート工程１（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル（１８．００）中の１Ｍ ＨＣｌ中。ｍＬ）を一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ ［カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μＭ、１９ｍｍｘ２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５Ｂから１８Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．３３］。画分を凍結乾燥して、（２Ｒ）－Ｎ－［２－［（２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパノイルの所望の生成物（１１３．３ｍｇ、１３％）を得た。オフホワイトの固体としての］スルファニル］エチル）カルバモイル］エチル］－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物３７１）。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝２．６３分、純度９５．９３％。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８－３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１１－３．１２（ｍ、３Ｈ）、３．３１－３．４９（ｍ、６Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、４．２０－４．３１（ｍ、１Ｈ）、６．５６－６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．６８－６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．７３－６．７５（ｍ、１Ｈ）。
実施例１４９：化合物３７２の合成：
工程１：Ｎ－［２－（ヘプタノイルスルファニル）エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドの合成
Figure 2022520518001201
 調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（２００．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＥＤＣＩ（１８０．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＥＡ（１６２．３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）攪拌溶液に、にヘプタン酸（９８．１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を窒素存在下、室温で加えた。得られた混合物を、窒素存在下、室温で一晩撹拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１５ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、Ｎ－［２－（ヘプタノイルスルファニル）エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－の所望の生成物を得た。オフホワイトの固体としてのテトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（１００ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（２－［［２－（ヘプタノイルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミドの合成
Figure 2022520518001202
 実施例１４９のＮ－［２－（ヘプタノイルスルファニル）エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドの撹拌溶液にＨ２Ｏ（４．１ｍＬ）中の工程１（２７０．０ｍｇ）に、窒素存在下、室温でＡｃＯＨ（８．２ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を、窒素存在下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件（２＃島津（ＨＰＬＣ－０１））を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ。移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（３０％ＰｈａｓｅＢ、７分で最大５３％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。これにより、所望の生成物である（２Ｒ）－Ｎ－（２－［［２－（ヘプタノイルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物３７２）（１７５．９ｍｇ）が無色の油として単離された。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７８（ｓ、３Ｈ）、０．８０（ｓ、３Ｈ）、０．８２～０．８９（ｍ、３Ｈ）、１．１７～１．３３（ｍ、６Ｈ）、１．５１～１．５６（ｍ、２Ｈ）、２．２０－２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２－３．３２（ｍ、６Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５－５．３８（ｍ、１Ｈ）、７．６６－７．７０（ｍ、１Ｈ）、８．０４－８．１１（ｍ、１Ｈ）。
実施例１５０：化合物１２４１の合成
工程１：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）エタンチオエートの合成
Figure 2022520518001203
 調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドの混合物（５００．０ ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、アセテート（１１３．０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＥＤＣＩ（４５３．０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＥＡ（４０６．０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ））を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、所望の生成物をＮ－［２－（アセチルスルファニル）エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５，５として得た。－オフホワイトの固体としてのテトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（４００ｍｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．
工程２：化合物１２４１の合成：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）エタンチオエートの合成
Figure 2022520518001204
 実施例１５０の工程１からのＮ－［２－（アセチルスルファニル）エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドの混合物水（５．０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）中の（４００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、表題化合物を（２Ｒ）－Ｎ－（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］として得た。無色の油としてのカルバモイル］エチル）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物１２４１）（１３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．
実施例１５１：化合物１２８２の合成
工程１：（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸の合成
Figure 2022520518001205
 ジオキサン（１００．０ｍＬ）及び１ＭＮａＯＨ（８０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸（１０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌混合物にＢｏｃ２Ｏを加えた。（１２．２ｇ、５５．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）０ｏＣで。反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り込んだ。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、生成物を（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸として得た。（１２ｇ）茶色の油として。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２Ｓ）－３－［３，４－ビス［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸の合成
Figure 2022520518001206
 ＡＣＮ（３００．０ｍＬ）中の実施例１５１の工程１（１３．０ｇ、０．０４モル、１．０ｅｑ）からの（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸）の撹拌混合物に対してＴＢＳＣｌ（１９．７ｇ、０．１２ｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌した。次に、ＤＢＵ（１９．７７ｇ、０．０８ｍｏｌ、１．８ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、０～２０％（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を使用して５００ｇのシリカ（Ｓｉ）で精製して、所望の生成物（２Ｓ）－３－［３，４－ビス［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］－を得た。褐色の油としての２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（８ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋＝４２６。
工程３：化合物１２８２の合成：（Ｒ）－４－（（３－（（２－（アセチルチオ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－４の合成－オキソブチル（Ｓ）－３－（３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
Figure 2022520518001207
 実施例１５１の工程２からの（２Ｒ）－Ｎ－（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミドの攪拌混合物（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の０．９ｅｑ）を加えた（２Ｓ）－３－［３，４－ビス［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（１９６．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＥＤＣＩ（７８．９５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びＤＭＡＰ（４５．６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）。混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラム（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）で精製して、表題化合物を（Ｒ）－４－（（３－（（２－（アセチルチオ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－３－として得た。ヒドロキシ－２，２－ジメチル－４－オキソブチル（Ｓ）－３－（３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（化合物１２８２）（２００ｍｇ）無色の油として。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２８．
実施例１５２：化合物４９８の合成：
（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３、４－ジヒドロキシフェニル）プロパノエート
Figure 2022520518001208
 （３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－３－［３，４－ビスの混合物［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（実施例１５０から）工程３（化合物１２８２）（１．２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）ＡＣＮ（１０．０ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ室温で１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した［条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１１Ｂから３１Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．４５］。画分を凍結乾燥して、表題化合物を（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－として得た。白色固体としての２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパノエート（化合物４９８）（１１２．７ｍｇ）。
ＬＣＭＳ：ｒｔ＝０．８５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００、純度９９．５８％。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９３（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４３－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９９－３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．３１－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４４－３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、４．０７－４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．２４－４．２８（ｍ、１Ｈ）、６．５８－６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．６１－６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１５３：化合物１３０６の合成
工程１
Figure 2022520518001209
 ＤＭＦ（２５０．０ｍＬ）中のメチル－（Ｓ）－３－ヒドロキシブチレート（２５．０ｇ、２１１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌混合物に、ｔ－ブチルジメチルクロロシラン（３８．３ｇ、２５３．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び１Ｈ－イミダゾール（２１．６ｇ、３１７．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、所望の化合物メチル（３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノエート（３３ｇ、６２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
Figure 2022520518001210
 ＭｅＯＨ（２００．０ｍＬ）中の実施例１５３の工程１からのメチル（３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノエート（３３．０ｇ、１．０ｅｑ）、ＮａＯＨ（２．５８ｇ、５．０ｅｑ）及びＨ２Ｏ（５００．０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応物に１ＭのＨＣｌを滴下で加え、ＰＨ ３～４に調整した。混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機相をＮａＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２４ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
Figure 2022520518001211
 ＤＣＭ（１５０．００ｍＬ）中の実施例１５３の工程２からの（３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸（５．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＭＡＰ（４．２ｇ、３４．３４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の攪拌混合物 を、窒素存在下、室温で、ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（５．６７ｇ、２７．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）に加えた。得られた混合物を窒素存在下、室温で１時間撹拌した。上記の混合物に、室温でメルドラム酸（３．３ｇ、２２．９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を室温で更に一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルタケーキをＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を５％ＫＨＳＯ４及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、５－［（３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノイル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（７．９ｇ、９６％）オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４
Figure 2022520518001212
 トルエン（１６０．０ｍＬ）中の実施例１５３の工程３からの５－［（３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノイル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（２．０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌混合物に、Ｎ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イルを加えた。］ホルムアミド］プロパンアミド（１．８５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、窒素存在下、室温で加えた。得られた混合物を窒素存在下、７５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶出して、Ｎ－（２－［［（５Ｓ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－３－オキソヘキサノイル］スルファニル］を得た。エチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（９００ｍｇ、２６％）を黄色の油として。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５
Figure 2022520518001213
 Ｎ－（２－［［（５Ｓ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－３－オキソヘキサノイル］スルファニル］エチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５、実施例１５３からの５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドＡＣＮ（１７．０ｍＬ）中の工程４（５００．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）にＴＦＡ（５０８．３ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた。）窒素存在下、室温でＨ２Ｏ（３３．０ｍＬ）に滴下。得られた混合物を窒素存在下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））を用いた分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０，５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％ＰｈａｓｅＢ、７分で最大２８％）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。これにより、表題化合物が（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－［２－［（２－［［（５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－オキソヘキサノイル］スルファニル］エチル）カルバモイル］エチル］－３として得られた。黄色の油としての３－ジメチルブタンアミド（化合物１３０６）（６３．４ｍｇ、１７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７８（ｓ、３Ｈ）、０．８０（ｓ、３Ｈ）、１．０２～１．１２（ｍ、３Ｈ）、２．２０～２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．５１～２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．９０－２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．１３～３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．２５～３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．９５－４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６－７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．１０－８．１２（ｍ、１Ｈ）。
実施例１５４：化合物４２の合成：
［工程１］メチル（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノエートの合成
Figure 2022520518001214
 ５００ｍＬフラスコにメチル－（Ｒ）－３－ヒドロキシブチレート（１５．００ｇ、１２６．９７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＤＭＦ（１５０．００ｍＬ）、ｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２２．９７ｇ、１５２．３７２ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及び１Ｈ－イミダゾール（１２．９７ｇ、１９０．５１９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１５．０時間撹拌した。混合物を５００ｍＬのＨ２Ｏに注いだ。得られた混合物をＥＡ（５００ｍＬ×１）で抽出した。有機層をブライン（５００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＥＡ：ＰＥ＝１：１０で溶出して、メチル（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノエート（２０．０ｇ、６７．７８％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸の合成
Figure 2022520518001215
 ２．０Ｌの３つ口フラスコに、実施例１５４の工程１からのメチル（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノエート（２０．００ｇ、８６．０６０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＭｅＯＨ（８００．００ｍＬ）、ＮａＯＨ（１．０ｍｏｌ／Ｌ、４３０．３０ｍＬ、４３０．３００ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を入れた。混合物を２５℃で４．０時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で濃縮した。水層をＥＡ（４００ｍＬ ｘ１）で抽出し、次いでＨＣｌ（２．０ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ２に酸性化した。得られた混合物をＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸（１３．２ｇ、７０．２４％）を淡黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：５－［（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノイル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンの合成
Figure 2022520518001216
 ５００ｍＬの３つ口フラスコに、実施例１５４の工程２からの（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸（１０．００ｇ、４５．７９４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＤＣＭ（１２０．００ｍＬ）、メルドラム酸を入れた。（７．２６ｇ、５０．３７４ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）、ＤＭＡＰ（８．３８ｇ、６８．６９１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を入れた。１８０ｍＬのＤＣＭ中のＤＣＣ（１０．３８ｇ、５０．３７４ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を－５℃で加えた。混合物を２５℃で１６．０時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液をＫＨＳＯ４（５％、３００ｍＬｘ３）、ブライン（３００ｍＬｘ１）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００で溶出して、５－［（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノイル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（１１．０ｇ、６９．７３％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：Ｎ－（２－［［（５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－３－オキソヘキサノイル］スルファニル］エチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５、５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミドの合成
Figure 2022520518001217
 ２５０ｍＬのフラスコに、実施例１５４の工程３からの５－［（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノイル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（４．００ｇ、１１．６１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トルエン（８０．００ｍＬ）、調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（３．７０ｇ、１１．６２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を入れた。混合物を７５℃で３．０時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：３０で溶出して、Ｎ－（２－［［（５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－３－オキソヘキサノイル］スルファニル］エチルを得た。）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（３．８６ｇ、５９．２７％）を赤色油として。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－［２－［（２－［［（５Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－オキソヘキサノイル］スルファニル］エチル）カルバモイル］エチル］－３，３の合成－ジメチルブタンアミド（化合物４２）
Figure 2022520518001218
 １００ｍＬフラスコに、Ｎ－（２－［［（５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－３－オキソヘキサノイル］スルファニル］エチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２、実施例１５４からの５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド工程４（１．２０ｇ、２．１４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＣＨ３ＣＮ（５．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０．００ｍＬ）、ＴＦＡ（４８７．９ｍｇ、４．２７９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）。混合物を２５℃で２．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を以下の条件で精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｘ２５０、５μｍ。移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：８．５分で５Ｂから２８Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：８．０２；注射量：０．４ｍｌ；実行回数：７。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－［２－［（２－［［（５Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－オキソヘキサノイル］スルファニル］エチル）カルバモイル］エチルを得た。］－３，３－ジメチルブタンアミド（６６．６ｍｇ、７．６６％）を無色の油として。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ０．９０（ｓ、６Ｈ）、１．１３～１．２４（ｍ、３Ｈ）、２．２４～２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．３３～２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．６１～２．７３（ｍ、２Ｈ）、３．０４～３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．３０～３．５３（ｍ、６Ｈ）、３．８０（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、４．０７～４．２２（ｍ、１Ｈ）。
実施例１５５：化合物２３の合成：
工程１：（２Ｅ）－４－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－４－オキソブト－２－エン酸の合成
Figure 2022520518001219
 ＴＨＦ（８ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）－４－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－４－オキソブト－２－エノエート（２９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１３６ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）でｐＨ３に酸性化した。沈殿した固形物を濾過により収集し、水（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を赤外光下で乾燥させた。これにより、（２Ｅ）－４－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－４－オキソブト－２－エン酸（１９０ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２Ｅ）－４，６－ジオキソ－６－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ヘキサ－２－エン酸の合成
Figure 2022520518001220
 トルエン（１０ｍＬ）中の調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の攪拌混合物に、実施例１５５の工程１からの（２Ｅ）－４－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－４－オキソブト－２－エン酸（１９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィによって以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及び（１５分で１０％～３７％の勾配）、検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ）で精製した。回収した一部分をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｅ）－４，６－ジオキソ－６－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ヘキサ－２－エン酸（１５０ｍｇ、３９．６％）を黄色の固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（２Ｅ）－６－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６－ジオキソヘキサ－２－の合成エン酸（化合物２３）
Figure 2022520518001221
 （２Ｅ）－４，６－ジオキソ－６－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］の混合物実施例１５５からのプロパナミド）エチル］スルファニル］ヘキサ－２－エン酸ＡｃＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の工程２（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を２５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｅｒｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１８％フェーズＢ、７分で最大３８％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、（２Ｅ）－６－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６－ジオキソヘキサ－を得た。オフホワイトの固体としての２－エン酸（化合物２３）（５０．４ｍｇ、３６．８％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９３（ｓ、６Ｈ）、２．３７－２．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１０－３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．３３－３．５６（ｍ、８Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１５６：化合物２５の合成：
工程１：メチル（２Ｅ）－４－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－４－オキソブト－２－エノエートの合成
Figure 2022520518001222
 ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のメルドラム酸（２２．２ｇ、１５３．７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＤＣＣ（３４．９ｇ、１６９．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びＤＭＡＰ（２０．７ｇ、１６９．１ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）の撹拌混合物に、（２Ｅ）－４－メトキシ－４－オキソブト－２－エン酸（２０．０ｇ、１５３．７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を一部分、０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を２％ＫＨＳＯ４（水溶液）でｐＨ２に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出し、２％ＫＨＳＯ４（水溶液）（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、粗製生成物を得た。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィによって以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及び（２５分で０％～５０％の勾配）、検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）で精製した。これにより、メチル（２Ｉ）－４－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－４－オキソブト－２－エノエート（５７０ｍｇ、１．４％）を白い固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２Ｅ）－４，６－ジオキソ－６－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ヘキサ－２－エノエートの合成
Figure 2022520518001223
 トルエン（１０ｍＬ）中の調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｉ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（２９８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び実施例１５６の工程１のメチル（２Ｅ）－４－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－４－オキソブト－２－エノエート（２４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を、窒素存在下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィによって以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及び（１５分で０％～３７％の勾配）、検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）で精製した。これにより、メチル（２Ｅ）－４，６－ジオキソ－６－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ヘキサ－２－エノエート（１７０ｍｇ、純度５０％、１９％）を黄色の固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：メチル（２Ｅ）－６－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６－ジオキソヘキサ－２の合成－エノエート（化合物２５）
Figure 2022520518001224
 メチル（２Ｅ）－４，６－ジオキソ－６－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミドの混合物実施例１５６からの］プロパナミド）エチル］スルファニル］ヘキサ－２－エノエートＡｃＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の工程２（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を２５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｅｒｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（２５％フェーズＢ、７分で最大４５％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、メチル（２Ｅ）－６－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６－ジオキソヘックスを得た。白色固体としての－２－エノエート（５０．３ｍｇ、３２．３％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．３６－２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．０９－３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３３－３．５５（ｍ、６Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１５７：化合物３０の合成：
工程１：（Ｒ）－４－［（３－｛２－［（メトキシカルボニルチオ）カルボニル］エチルアミノ｝－３－オキソプロピルアミノ）カルボニル］－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサンの合成
Figure 2022520518001225
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミド（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）攪拌溶液に、ＴＥＡ（３１７ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及びオキサロクロリド酸エチル（１９２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を０℃で加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で直接精製して、３５０ｍｇ（５５％）の所望の生成物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：メチル２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－２－オキソアセテート（化合物３０）の合成
Figure 2022520518001226
 メチル２－オキソ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニルの混合物ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の実施例１５７の工程１（２５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）からのアセテート塩を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで直接精製しました［条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μＭ、１９ｍｍｘ２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で７％Ｂから３０％Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．４５分］。画分を凍結乾燥して、４６．３ｍｇの表題化合物メチル２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－２－オキソアセテート（化合物３０）を無色の油として。
ＬＣＭＳ：ｒｔ＝０．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５、純度９９．９５％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７７（ｓ、３Ｈ）、０．８０（ｓ、３Ｈ）、２．２５－２．３３（ｍ、２Ｈ）、３．０１－３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．１５－３．３６（ｍ、６Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１５８：化合物１２８３の合成：
（２Ｒ、８Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル）－８－ヒドロキシ－Ｎ、Ｎ、Ｎ、７，７－ペンタメチル－４，９，１３，１８－テトラオキソ－３の合成５－ジオキサ－１７－チア－１０，１４－ジアザノナデカン－１－アミニウム
Figure 2022520518001227
 実施例１５０からの（２Ｒ）－Ｎ－（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミドの撹拌混合物へ工程２（化合物１２４１）（４００ ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中のｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた（Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（（クロロカルボニル）オキシ）－Ｎ、Ｎ、Ｎ－トリメチル－４－オキソブタン－１－アミニウム塩化物（６５４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びピリジン（１９８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、０℃、窒素存在下。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、フィルタケーキをＤＣＭ（２ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を予備相カラム（添加剤としてのＦＡ）によって精製して、表題化合物を（２Ｒ、８Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル）－８－ヒドロキシ－Ｎ、Ｎ、Ｎ、として得た。７，７－ペンタメチル－４，９，１３，１８－テトラオキソ－３，５－ジオキサ－１７－チア－１０，１４－ジアザノナデカン－１－アミニウム（化合物１２８３）無色の油として９２ｍｇ（１２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５９９ ［Ｍ］＋。
実施例１５９：化合物１８３の合成：
（１２Ｒ、１８Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１３，１３－ジメチル－２，７，１１，１６－テトラオキソ－１８－（（トリメチルアンモニオ）メチル）－１５，１７－ジオキサ－３－チア－６，１０の合成－ｄｉａｚａｉｃｏｓａｎ－２０－ｏａｔｅ
Figure 2022520518001228
 （２Ｒ、８Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル）－８－ヒドロキシ－Ｎ、Ｎ、Ｎ、７，７－ペンタメチル－４，９，１３，１８－テトラオキソ－の混合物にＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の実施例１５８からの３，５－ジオキサ－１７－チア－１０，１４－ジアザノナデカン－１－アミニウム（４８５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、ＡｌＣｌ ３（２．９１ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ、２９．００ｅｑ）を加えた。）。反応物を２５℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、フィルタケーキを予備相カラム（添加剤としてのＦＡ）で精製した。画分を真空下で濃縮して、２０７ｍｇ（５０％）の（１２Ｒ、１８Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１３，１３－ジメチル－２，７，１１，１６－テトラオキソ－１８－（（トリメチルアンモニオ）メチル）－を得た。無色の油としての１５，１７－ジオキサ－３－チア－６，１０－ジアザイコサン－２０－オエート（化合物１８３）。
ＬＣＭＳ：ｒｔ＝０．４９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８、純度９８．１０％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ０．８６（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４１－２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．６１－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．７１－２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．９３－２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、９Ｈ）、３．２８－３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．３８－３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．５３－３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７８－３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、４．００－４．０８（ｍ、１Ｈ）、５．４０－５．４６（ｍ、１Ｈ）。
実施例１６０：化合物５００の合成：
メチル（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）３－オキソブタンチオエートの合成
Figure 2022520518001229
 実施例１６４からのメチル（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパンアミド）エチル）３－オキソブタンチオエートの混合物工程２（ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の６．０ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：７）で溶出して、４．０ｇ（４９％）のメチル（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）３－オキソブタンチオエート（化合物５００）を無色の油として。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．
実施例１６１：化合物１２８４の合成：
［（２Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（［［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－［［２－（［２－［（３－オキソブタノイル）スルファニル］の合成エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］プロポキシ］カルボニル］オキシ）－４－オキソブチル］トリメチルアザニウム
Figure 2022520518001230
 実施例１６０（化合物５００）からのメチル（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）３－オキソブタンチオエートの撹拌混合物（４．０ｇ、１１．０２ ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中のｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた（Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（（クロロカルボニル）オキシ）－Ｎ、Ｎ、Ｎ－トリメチル－４－オキソブタン－１－アミニウムクロリド（５．７８ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びピリジン（１．７４ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、窒素存在下、０℃。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、フィルタケーキをＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を予備相カラム（添加剤としてのＦＡ）によって精製して、表題化合物を４．２ｇ（５９％）（２Ｒ、８Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル）－８－ヒドロキシ－として得た。オフとしてのＮ、Ｎ、Ｎ、７，７－ペンタメチル－４，９，１３，１８，２０－ペンタオキソ－３，５－ジオキサ－１７－チア－１０，１４－ジアザヘニコサン－１－アミニウム（化合物１２８４）－白い固体。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６２：化合物１８５の合成：
（３Ｒ、９Ｒ）－９－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－５，１０，１４，１９，２１－ペンタオキソ－３－（（トリメチルアンモニオ）メチル）－４，６－ジオキサ－１８－チア－１１の合成、１５－ジアザドコサノエート
Figure 2022520518001231
 ［（２Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（［［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－［［２－（［２－［（３－オキソブタノイル）の混合物にＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の実施例１６１（化合物１２８４）（１．２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）からのスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］プロポキシ］カルボニル］オキシ）－４－オキソブチル］トリメチルアザニウムを、ＡｌＣｌ ３（７．２。ｇ、５４．２３ｍｍｏｌ、２９．０ｅｑ）。反応物を２５℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、フィルタケーキをＤＣＭ（３ｍＬ＊３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を予備相カラム（添加剤としてのＦＡ）で精製した。これにより、２５１．５ｍｇの表題化合物が（３Ｒ、９Ｒ）－９－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－５，１０，１４，１９，２１－ペンタオキソ－３－（（トリメチルアンモニオ）メチル）－４，６として得られた。－無色の油としてのジオキサ－１８－チア－１１，１５－ジアザドコサノエート（化合物１８５）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝０．５２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０、純度９８．６５％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ０．８６（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．６９－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．９８－３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、９Ｈ）、３．３０－３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．３７－３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．５２－３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７２－３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、３．９８－４．０６（ｍ、１Ｈ）、５．３０－５．５０（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）。
実施例１６３：化合物３９６の合成：
工程１：Ｎ－［２－［（２－メチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４の合成－イル］ホルムアミド］プロパンアミド
Figure 2022520518001232
 トルエン（３０ｍＬ）中の調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（８５０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９０％）の攪拌混合物に、テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－オン（５６３ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ、９９％）を窒素下、室温で加えた。得られた混合物を窒素存在下、１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、Ｎ－［２－［（２－メチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－無色の油としての２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（６５０ｍｇ、６２％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－（［２－［（２－メチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］ブタンアミドの合成
Figure 2022520518001233
 ５０ｍＬの丸底フラスコにＮ－［２－［（２－メチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１を加えた。実施例１６３の工程１からの３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミド（２５０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９６％）及びＡｃＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を室温で。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大４０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－（［２－［（２－メチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］として得た。無色の油としてのカルバモイル）エチル］ブタンアミド（化合物３９６）（１００ｍｇ、４４．７２％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９４（ｓ、６Ｈ）１．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２０－２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１５－２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．５８－３．３６（ｍ、６Ｈ）、４．０２－３．８５（ｍ、２Ｈ）。
実施例１６４：化合物３９７の合成：
工程１：５－アセチル－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンの合成
Figure 2022520518001234
 ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のメルドラム酸（５．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ピリジン（５．５ｇ、７０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＭＡＰ（４２４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）の撹拌溶液にアセチルクロリド（３．８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を０℃で窒素存在下で滴下で加えた。得られた混合物を窒素存在下、２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を２ＭのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、５－アセチル－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（５．５ｇ、８０．９０％）を白い固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｎ－［２－［（３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペナミドの合成
Figure 2022520518001235
 ２トルエン（３ｍＬ）中の調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌溶液に、実施例１６４の工程１からの５－アセチル－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－オン（９５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、３．１９）を加えた。得られた混合物を窒素存在下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、Ｎ－［２－［（３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（６０ｍｇ、８１．８４％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：Ｎ－［２－［（２－アセチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４の合成－イル］ホルムアミド］プロパンアミド
Figure 2022520518001236
 ジクロロメタン中の実施例１６４の工程２からのＮ－［２－［（３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＭｇＣｌ２（７２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌溶液に、ピリジン（１２０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を窒素存在下、０℃で滴下で加えた。次いで、塩化アセチル（７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を窒素存在下、０℃で滴下した。得られた混合物を窒素存在下、室温で１時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ７に中和した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、所望の生成物であるＮ－［２－［（２－アセチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（３００ｍｇ、８６．０２％）が、無色の油として単離された。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（２Ｒ）－Ｎ－［２－（［２－［（２－アセチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］アルバモイル）エチル］－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物）の合成３９７）
Figure 2022520518001237
 Ｎ－［２－［（２－アセチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４の撹拌溶液に実施例１６４からの－イル］ホルムアミド］プロパンアミドアセトニトリル中の工程３（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を０℃で１Ｍ ＨＣｌ（５．００ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ、０．３０ｅｑ）を滴下して加えた。得られた混合物を２分間撹拌した。０℃でｈ。混合物を飽和ＮａＨＣＯ ３（水溶液）でｐＨ７に中和した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸブリッジＣ１８ ＯＢＤ分取カラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ。５μｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（８％フェーズＢ、７分で最大６５％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（２Ｒ）－Ｎ－［２－（［２－［（２－アセチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］アルバモイル）エチル］－２，４－ジヒドロキシ－３として得た。淡黄色の油としての、３－ジメチルブタンアミド（化合物３９７）（７０ｍｇ、３６．５４％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）、２．４０－２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．１２－３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．５２（ｍ、７Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１６５：化合物１２８５の合成
工程１：Ｎ－（２－［［３－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ブタノイル］スルファニル］エチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１の合成３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド
Figure 2022520518001238
 Ｎ－［２－［（２－アセチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラヒドロフラン－１，３－ジオキサン－４の撹拌溶液に実施例１６４からの－イル］ホルムアミド］プロパンアミドＴＨＦ（５ｍＬ）中の工程３（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、０℃でゆっくりと水素化ホウ素カリウム（２００ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、４．１２ｅｑ）を加えた。得られた混合物。２５℃で２時間撹拌した。残留物を、以下の条件での逆フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル。移動相、水（０．０５％ＦＡ）及びＡＣＮ（１０％フェーズＢ、２０分で最大５０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、Ｎ－（２－［［３－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ブタノイル］スルファニル］エチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１が形成された。無色の油としての、３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（３００ｍｇ、７０．６１％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－［２－［（２－［［３－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ブタノイル］スルファニル］エチル）カルバモイル］エチル］－３，３の合成－ジメチルブタンアミド
Figure 2022520518001239
 Ｎ－（２－［［３－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ブタノイル］スルファニル］エチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－の溶液実施例１６５からのジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドＡｃＯＨ（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の工程１（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２５℃で一晩撹拌した。次の条件でのＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大２５％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－［２－［（２－［［３－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ブタノイル］スルファニル］エチル）カルバモイルとして得た。］エチル］－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物１２８５）（５０ｍｇ、１３．０４％）を淡いピンク色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、１．１３－１．２８（ｍ、６Ｈ）、２．３２－２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．５５－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．９５－３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．５９（ｍ、６Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、４．０２－４．１８（ｍ、２Ｈ）
実施例１６６：化合物３９３の合成：
工程１：３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－３－オキソプロパン酸の合成
Figure 2022520518001240
 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチルマロン酸（１ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブタノール（１．１３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）を加え、ピリジン（１．５ｍＬ）を０℃で加えた。ＭｓＣｌ（１．００ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下で加えた。反応物を２５℃で３時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を濃縮し、３０ｍｌのＨ２Ｏを加えた。４ＮのＮａＯＨ（水溶液）を使用することにより、溶液をＰＨ＝１２に調整し、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で洗浄した。水層を４ＮのＨＣｌ（水溶液）でＰＨ＝４に酸性化し、ＤＣＭ（４ｘ５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を合わせて濃縮して、生成物３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－３－オキソプロパン酸（５４０ｍｇ、３６％）を無色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－オキソ－３－［（２－［３－［（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）ホルムアミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］プロパノエートの合成
Figure 2022520518001241
 ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の実施例１６６の工程１からの３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－３－オキソプロパン酸（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及び調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）ホルムアミド］プロパンアミド（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）及びＤＩＥＡ（２７２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）でクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－オキソ－３－［（２－［３－［（２，２，５、黄色の油としての５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）ホルムアミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］プロパノエート（３５０ｍｇ、５６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－メチル－３－オキソ－３－［（２－［３－［（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）ホルムアミド］プロパナミド］エチル）の合成スルファニル］プロパン酸
Figure 2022520518001242
 ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－オキソ－３－［（２－［３－［（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）ホルムアミド］プロパナミドの撹拌溶液に実施例１６６からの］エチル）スルファニル］プロパノエートＰｈＭｅ（０．３ｍｌ）中の工程２（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、０℃でＨ３ＰＯ４（０．４０ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ、１０．８８ｅｑ）を加えた。２５℃で１時間。上記に水（６ｍｌ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸブリッジＣ１８ ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ。移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で８％Ｂから３５％Ｂ；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を２－メチル－３－オキソ－３－［（２－［３－［（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）として得た。ホルムアミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］プロパン酸（化合物３９３）（９７ｍｇ、３５．５７％）を無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５－２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．０１－３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．３２－３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．４２－３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．６５－３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１６７：化合物３８２の合成：
工程１：２，２－ジメチル－５－プロピオニル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンの合成
Figure 2022520518001243
 ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメルドラム酸（５．００ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＭＡＰ（４２４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の撹拌溶液に、ピリジン（５．４９ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及びプロピオニルクロリド（２．５０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を窒素存在下、０℃で滴下で加えた。得られた混合物を窒素存在下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（１Ｎ）（３×２００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２，２－ジメチル－５－プロパノイル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（４．８ｇ、６２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－（ＥＳ、ｍ／ｓ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）３－オキソペンタンチオエートの合成
Figure 2022520518001244
 トルエン（４ｍＬ）中の調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（４８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び実施例１６７の工程１からの２，２－ジメチル－５－プロパノイル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（３０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を、窒素存在下、８０℃で３時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィによって以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ（ＮＨ４ＨＣＯ３、１０ｍｍｏｌ／Ｌ）、３０分で０％～５０％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。これにより、Ｎ－［２－［（３－オキソペンタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］が単離された。黄色の油としてのホルムアミド］プロペンアミド（２００ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）３－オキソペンタンチオエートの合成
Figure 2022520518001245
 Ｎ－［２－［（３－オキソペンタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドの混合物実施例１６７から工程２（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）中の水（１．５ｍＬ）を、窒素存在下、２０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））でのＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０ｘ１５０ｍｍ ５ ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ（７分で５％Ｂから３３％Ｂまで）；検出器、ＵＶ。これにより、表題化合物が（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－（［２－［（３－オキソペンタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］ブタンアミドとして単離された。（化合物３８２）（８３ｍｇ、４５％）無色の油として。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３－ｄ）δｐｐｍ０．９３（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、１．０２～１．１４（ｍ、３Ｈ）、２．４２～２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．５６～２．５８（ｍ、２Ｈ）、３．０５～３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４９～３．５９（ｍ、７Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、１Ｈ）、６．４６～６．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２７～７．４０（ｍ、１Ｈ）。
実施例１６８：化合物３９８の合成：
工程１：Ｎ－［２－（プロパノイルスルファニル）エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドの合成
Figure 2022520518001246
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のプロパン酸（７５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及びＥＤＣＩ（２４３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）の混合物を２５℃で１０分間撹拌した。上記の混合物に調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９０％）及びＤＩＰＥＡ（３２８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）で精製して、Ｎ－［２－（プロパノイルスルファニル）エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－無色の油としてのジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（９０ｍｇ、２７％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３７５［Ｍ＋Ｈ
工程２：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－（２－［［２－（プロパノイルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）ブタンアミド（化合物３９８）の合成
Figure 2022520518001247
 実施例１６８からのＮ－［２－（プロパノイルスルファニル）エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミドの混合物工程１（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９７％）、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大６０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－（２－［［２－（プロパノイルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）ブタンアミド（化合物３９８）として得た。（６３ｍｇ、７７％）無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９４（ｓ、６Ｈ）、１．１２－１．１６（ｍ、３Ｈ）、２．３８－２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．５８－２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．９８－３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．３２－３．５８（ｍ、６Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、
実施例１６９：化合物２の合成：
工程１：メチル３－［５，５－ジメチル－２－（２－オキソ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］エチル）－１，３－ジオキサン－２－イル］プロパノエート
Figure 2022520518001248
 ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（１．３５ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．９６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を窒素存在下、０℃で一部分を加えた。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。［２－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル］アセテート（１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（１．４９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、メチル３－［５，５－ジメチル－２－（２－オキソ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］エチル）－１，３－ジオキサン－２－イル］プロパノエート（１．５ｇ、５６％）を黄色の油として得た。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３－［５，５－ジメチル－２－（２－オキソ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］エチル）－１，３－ジオキサン－２－イル］プロパン酸
Figure 2022520518001249
 水（６０ｍＬ）中のＮａ２ＨＰＯ４（３．３１ｇ、２３ｍｍｏｌ、８．７２ｅｑ）及びＮａＨ２ＰＯ４（０．９０ｇ、８ｍｍｏｌ、２．８１ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（１．５０ｇ）、メチル３－［５、５－ジメチル－２－（２－オキソ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミドＤＭＳＯ（２ｍＬ）及び酵素－ＨＬＥ１４（８００ｍｇ）中の実施例１６９工程１（１．５０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）からの）エチル］スルファニル］エチル）－１，３－ジオキサン－２－イル］プロパノエート。得られた混合物を３５℃で２日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィによって以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ及び（１０分で１０％～５０％の勾配）、検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ）で精製した。集めた画分を凍結乾燥して、３－［５，５－ジメチル－２－（２－オキソ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１。３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）エチル］スルファニル］エチル）－１，３－ジオキサン－２－イル］プロパン酸（５００ｍｇ、３４％）を白色固体として。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：６－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６－ジオキソヘキサン酸の合成
Figure 2022520518001250
 ３－（２－［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－２－オキソエチル］－５の撹拌溶液に実施例１６９からの、５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン酸Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中の工程２（５００ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）にＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸブリッジシールドＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ。移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で８Ｂから３８Ｂ；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を６－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６－ジオキソヘキサン酸として得た。（化合物２）（１１４．５ｍｇ、２６．６２％）を黄色の油として。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．７７（ｓ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、３Ｈ）、２．２１－２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．３５－２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．７０－２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８８－２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１２－３．２９（ｍ、６Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、４．４１－４．４８（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．０７－８．１４（ｍ、１Ｈ）、１２．０５（ｓ、１Ｈ）。
実施例１７０：化合物１２８６の合成
工程１：
Figure 2022520518001251
 アセトン（１５００ｍＬ）中のパントテナートカルシウム（２０ｇ、７７．４２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びモレキュラーシーブ（４Å）（２０ｇ）の撹拌混合物に、ＴｓＯＨ（１９．１６ｇ、１１１．２６ｍｍｏｌ、１．４４ｅｑ）を２５で少しずつ加えた。得られた混合物を窒素存在下、２５℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳでモニターした。得られた混合物を濾過し、フィルタケーキをアセトン（３００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を減圧下で濃縮した。これにより、３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパン酸（８ｇ、４０％）が白色固体として単離された。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：
Figure 2022520518001252
 実施例１７０の工程１からの３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパン酸の撹拌混合物（８ｇ、２７．７６ｍｍｏｌ、１．００ ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の９０％）を２５℃でＣＤＩ（６．７５ｇ、４１．６５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を窒素存在下で２５℃で１時間撹拌した。上記の混合物に、２５℃で塩酸システアミン（４．７３ｇ、４１．６５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で更に１２時間撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＰＥで溶出した。／ＥｔＯＡｃ（１：１）により、Ｎ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（調製例３の工程２）からの表題化合物（８ｇ、９０．４８％）を白色の固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：
Figure 2022520518001253
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸（３．９４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４．７０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を０℃で加えた。２５℃で１０分間撹拌した後、実施例１７０の工程２又は調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（６．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（７．３１ｇ、５６．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を０℃で加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９３：７）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５、無色の油としての５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタノエート（７．５ｇ、８０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：
Figure 2022520518001254
 ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミドの撹拌溶液にＡｃＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の実施例１７０からの）エチル］スルファニル］ブタノエート工程３（７．５０ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を２５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８７：１３）で溶出して、表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３］として得た。－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１２８６）（６．１６ｇ、８５％）を無色の油状物として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７１：化合物１２８７の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－の合成オキソブタノエート
Figure 2022520518001255
 実施例１７０の工程４からの４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートｔｅｒｔ－ブチルの撹拌溶液に（ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の化合物１２８６）（３．６４ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９５％）に、イミダゾール（１．６３ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＴＢＳＣｌ（２．５２ｇ、１６．７１１ｍｍｏｌ、２．１０ｅｑ）を０度で加えた。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２）を得た。－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（４．２ｇ、７７％、８０％純度）無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７２：化合物１２８８の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－の合成４－オキソブタノエート
Figure 2022520518001256
 ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］の撹拌溶液にＤＣＭ（４０ｍＬ）中の実施例１７１（化合物１２８７）（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）からの－４－オキソブタノエートに、ＤＭＡＰ（２７８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）及びＡｃ２Ｏ（１４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．５０）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出して、表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－３］として得た。－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１２８８）（４４０ｍｇ、８２％）を無色の油状物として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７３：化合物２１１の合成：
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸の合成
Figure 2022520518001257
 ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］の溶液ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（９ｍＬ）中の実施例１７２（化合物１２８８）（４４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）からの４－オキソブタノエートを２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を還元下で濃縮した。加圧し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９２：８）で溶出して、粗製生成物を無色の油状物として得た。これは、次の条件でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製された。カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９ｘ２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１５％フェーズＢ、７分で最大４５％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－として得た。無色の油としてのオキソブタン酸（化合物２１１）（１２０．４ｍｇ、３６．８４％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９５（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．３６－２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．５７－２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８４－２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．９７－３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．３２－３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４３－３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１７４：化合物１２８９の合成
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートの合成
Figure 2022520518001258
 ５０ｍＬのフラスコに、実施例１７７（化合物４）からのメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートを入れた。）（８５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ｔ－ブチルジメチルクロロシラン（３９２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、イミダゾール（２９５ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で１５．０時間撹拌した。混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：５０）で溶出して、表題化合物をメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）として得た。オキシ］メチル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１２８９）（４３０ｍｇ、３９．１８％）を淡黄色の油として。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７５：化合物１２９０の合成
メチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－の合成オキソブタノエート
Figure 2022520518001259
 ２５ｍＬフラスコにメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］を入れた。実施例１７４からの－４－オキソブタノエート（化合物１２８９）（４００．００ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＴＨＦ（４．００ｍＬ）、ＤＣＭ（４．００ｍＬ）、無水アセテート（１２０．８８ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、ＤＭＡＰ（２４１．０９ｍｇ、１．９７３ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で２．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次にＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を３×４０ｍＬのＨＣｌ（１．０モル／Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：５０）で溶出して、表題化合物をメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１２９０）（３５０ｍｇ、８０．８０％）を黄色の油として。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７６：化合物２１３の合成：
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートメチルの合成
Figure 2022520518001260
 ５０ｍＬフラスコにメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）を入れた。実施例１７５（化合物１２９０）からのスルファニル］－４－オキソブタノエート（３５０．００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＣＨ３ＣＮ（５．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０．００ｍＬ）、トリフルオロアセトアルデヒド（１２５．０４ｍｇ、１．２７６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で２．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ２５０ｍｍ、１０ ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／ｍｉｎ；グラジエント：７分で２６ Ｂ～４６ Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：４．５５；注入量：０．６ｍｌ；分析回数：８）。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物をメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４として得た。－無色の油としてのオキソブタノエート（化合物２１３）（１０２．４ｍｇ、３６．９５％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ０．９２－０．９９（ｍ、６Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．３８－２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．６３－２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８９－２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．００～３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．３０～３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４１～３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８７～３．９１（ｍ、２Ｈ）、４．０１～ ４．０４（ｍ、１Ｈ）、７．９７～７．９９（ｍ、１Ｈ）、８．１６～８．１８（ｍ、１Ｈ）。
実施例１７７：化合物４の合成：
工程１：メチル４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチルの合成］スルファニル］ブタノエート
Figure 2022520518001261
 ＤＣＭ中の調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミド（１．００ｇ、３．１４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びブタン二酸モノメチルエステル（０．５０ｇ、３．７６８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の攪拌混合物に、ＥＤＣＩ（０．７８ｇ、４．０８３ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）及びＤＩＥＡ（１．２２ｇ、９．４２１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）窒素存在下、室温で部分的に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、所望の化合物をメチル４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２、無色の油としての５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタノエート（１．１５ｇ、７２．８１％）。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：メチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートの合成
Figure 2022520518001262
 １００ｍＬの丸底フラスコにメチル４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］を加えた。実施例１７７からのホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタノエート工程１（１．１５ｇ、２．６５９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、水（１０．００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１０．００ｍＬ）を室温で。反応混合物を２５℃で１５．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物はメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物４）（１．０５ｇ、８１．５１％）無色の油として。ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７８：化合物２１４の合成：
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ビス（アセチルオキシ）－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートメチルの合成
Figure 2022520518001263
 ８ｍＬのバイアルに、実施例１７７の工程２からのメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートを加えた。ＴＨＦ（５．００ｍＬ）及びＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の化合物４）（２００．００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）。ＤＭＡＰ（３１１．２８ｍｇ、２．５４８ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）及びＡｃ２Ｏ（１５６．０７ｍｇ、１．５２９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次にＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を３×４０ｍＬのＨＣｌ（１．０モル／Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ２５０ｍｍ、１０ ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／ｍｉｎ；グラジエント：７分で２８ Ｂ～４８ Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．２０；注入量：０．６ｍｌ；分析回数：８）で、表題化合物をメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ビス（アセチルオキシ）－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物２１４）（５８．９ｍｇ、２４．２１％）を無色の油として。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ１．０２－１．１３（ｍ、６Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．３６－２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６２－２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．８９～２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．０２～３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．３０～３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．４１～３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）。
実施例１７９：化合物１２９１の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル］オキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチルの合成］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート
Figure 2022520518001264
 ［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート（２０３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２７８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＭＡＰ（１４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液ＤＣＭ（２０ｍＬ）を２５℃で５分間撹拌した。これに続いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］を添加した。実施例１７１（化合物１２８７）からのメチル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（５３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。これに続いて、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート（２０３ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（２７８ｍｇ）の溶液を加えた。、１．４４９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）中。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２×２０ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出して、表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル］オキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１２９１）（６５０ｍｇ、６２％、６５％純度）無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：７０６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８０：化合物１２９２の合成
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［（２－アミノアセチル）オキシ］－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸の合成
Figure 2022520518001265
 ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル］オキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］の溶液ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）中の実施例１７９（化合物１２９１）（６５０ｍｇ、１ｅｑ、６５％）からのメチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートを１分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件での分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｓｕｎｆａｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９ｘ２５０ｍｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大４２％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を真空下で濃縮し、次の条件でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより再精製した。カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０ ｕｍ、１９ｘ２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＭｅＯＨ（５％フェーズＢ、１２分で最大３０％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を濃縮してＭｅＯＨを除去し、凍結乾燥して、表題化合物を４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［（２－アミノアセチル）オキシ］－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミドとして得た。］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸（化合物１２９２）（６６．７ｍｇ、２５．３４％）を無色の固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９９（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、２．３６－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６０－２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８４－２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．９９－３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．３２－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４０－３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．８３－３．８９（ｍ、３Ｈ）、４．１０－４．１９（ｍ、２Ｈ）。
実施例１８１：化合物１２９３の合成
メチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル］オキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－の合成３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート
Figure 2022520518001266
 ［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート（２０７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２８４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＭＡＰ（１４５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液ＤＣＭ（１５ｍＬ）を２５℃で５分間撹拌した。これに続いて、メチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］を加えた。実施例１７４（化合物１２８９）からの－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（５００ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を２×２０ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９６：４）で溶出して、表題化合物をメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル］オキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（６１０ｍｇ、６２％、６７％純度）として無色の油。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８２：化合物１２９４の合成
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［（２－アミノアセチル）オキシ］－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートメチルの合成
Figure 2022520518001267
 メチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル］オキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］の溶液ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）中の実施例１８１（化合物１２９３）からの－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（６１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、６７％）を撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件での分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＳｕｎＦａｒｉｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、１０分で最大２４％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、メチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［（２－アミノアセチル）オキシ］－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－を得た。無色の固体としての４－オキソブタノエート（化合物１２９４）（５６．０ｍｇ、１９．９３％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９９（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、２．３６－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６２－２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．８６－２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９８－３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．３２－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４０－３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８２－３．９０（ｍ、３Ｈ）、４．１０－４．１９（ｍ、２Ｈ）。
実施例１８３：化合物１２９５の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－［（２－アセトアミドアセチル）オキシ］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］の合成エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート
Figure 2022520518001268
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のアセチルアミノアセテート（２０７．４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の撹拌混合物に、ＥＤＣＩ（４２４．４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した。上記の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミドを加えた。実施例１７１（化合物１２８７）からの］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（９００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９０％）及び０℃でのＤＭＡＰ（２１６．３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）。混合物を２５℃で更に２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－［（２－アセトアミドアセチル）オキシ］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１２９５）（２７０ｍｇ、２４％）を無色の油状物として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：６４８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８４：化合物１２９６の合成
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［（２－アセトアミドアセチル）オキシ］－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸の合成
Figure 2022520518001269
 ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－［（２－アセトアミドアセチル）オキシ］－３－メチルブタナミドの撹拌混合物にＤＣＭ（３０ｍＬ）中の実施例１８３（化合物１２９５）（１．２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９０％）からの］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートに、０℃でトリフルオロアセテート（１０ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０％フェーズＢ、７分で最大４０％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［（２－アセトアミドアセチル）オキシ］－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）として得た。無色の油としてのスルファニル］－４－オキソブタン酸（化合物１２９６）（９２ｍｇ、１１．２１％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ１．００（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．３７－２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．５８－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．８５－２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．０１－３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．３４－３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．４４－３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８６－４．０２（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１８５：化合物１２９７の合成
メチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－［（２－アセトアミドアセチル）オキシ］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）の合成スルファニル］－４－オキソブタノエート
Figure 2022520518001270
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のアセチルアミノアセテート（２４９．５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の撹拌混合物に、ＥＤＣＩ（５１１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した。上記の混合物にメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミド］プロパナミドを加えた。実施例１７４（化合物１２８９）からの］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９０％）及び０℃でのＤＭＡＰ（２６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）。得られた混合物は、２５℃で更に２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、表題化合物をメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）として得た。オキシ］メチル］－２－［（２－アセトアミドアセチル）オキシ］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１２９７）（５９０ｍｇ、４４％）を無色の油状物として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８６：化合物１２９８の合成
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［（２－アセトアミドアセチル）オキシ］－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートメチルの合成
Figure 2022520518001271
 メチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－［（２－アセトアミドアセチル）オキシ］－３－メチルブタナミド］プロパナミドの撹拌混合物にＡＣＮ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の実施例１８５（化合物１２９７）（９００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９０％）からの］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートに、トリフルオロアセテート（３０５ｍｇ、２．６７）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＳｈｅｒｃ ＣＳＨ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１５％ＰｈａｓｅＢ、７分で最大２２％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物をメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［（２－アセトアミドアセチル）オキシ］－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチルとして得た。）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１２９８）（６３．１ｍｇ、９．６％）を無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ１．００（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．３８－２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．６３－２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．８９－２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．０１－３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．３３－３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．４２－３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、３．９４－４．００（ｍ、３Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１８７：化合物１２９９の合成
工程１：（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパン酸の合成
Figure 2022520518001272
 ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のレボドパ（２０ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びトリフルオロアセテートメチル（３８．９ｇ、３０４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の撹拌混合物に、２５度でＥｔ３Ｎ（４１ｇ、４０５ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を窒素存在下、２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨに処理した。１及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパン酸（２２．５ｇ、６８．１０％）が褐色の固体として単離された。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：メチル（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパノエートの合成
Figure 2022520518001273
 実施例１８７の工程１からの（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパン酸の撹拌混合物（２２．２ｇ、６８．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９０％）に対して。ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のヨウ化メチル（１９．３ｇ、１３６．２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を２５℃でＫＨＣＯ３（１３．６４ｇ、１３６．２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。窒素雰囲気。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨに処理した。２そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパン酸メチル（１６．５ｇ、６３．８４％）が褐色の固体として単離された。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：メチル（２Ｓ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパノエートの合成
Figure 2022520518001274
 実施例１８７の工程２からのメチル（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパノエートの撹拌混合物（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９０％）トルエン（２０ｍＬ）中の２，２－ジメトキシプロパン（３６６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）を２５℃でＴｓＯＨ（３０．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）に加えた。得られた混合物を１２０℃で３時間撹拌した。窒素存在下で℃。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、メチル（２Ｓ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－２－（淡黄色の油としての２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパン酸塩（２２０ｍｇ、７２．０８％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022520518001275
 実施例１８７の工程３からのメチル（２Ｓ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパノエートの撹拌溶液へ（１１．００ｇ、ＴＨＦ（１９８ｍＬ）中の０．０３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を、Ｈ２Ｏ（６６ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２．２８ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、３．０１ｅｑ）を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で２５時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に酸性化した。次に、Ｎａ２ＣＯ３（６．７１ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及びＢｏｃ２Ｏ（８．３０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパン酸（９．３ｇ、８７．０３％）が黄色い油。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：得られるｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパノイル］オキシ］－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート
Figure 2022520518001276
 実施例１８７の工程４からの（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパン酸の撹拌溶液（１．５０ｇ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４．４４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）に、ＥＤＣＩ（１．０５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＭＡＰ（５４０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を、窒素存在下、０℃で少しずつ加えた。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。上記に、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］を加えた。実施例１７１（化合物１２８７）からの－４－オキソブタノエート（２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパノイル］オキシ］－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１２９９）（６４０ｍｇ、１６．１８％）を黄色の油として。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：８６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８８：化合物１３００の合成
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパノイル］オキシ］－４－ヒドロキシ－３，３－の合成ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸
Figure 2022520518001277
 実施例１８７の工程４からの生成物（化合物１２９９）（６００ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃で１時間撹拌した。残留物を、以下の条件での逆フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル。移動相、水中のＡＣＮ（ＴＦＡ ０．０５％）、１０分で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｘ Ｓｈｅｒ ＣＳＨ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（７％フェーズＢ、７分で最大１８％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパノイル］オキシ］として得た。－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸（化合物１３００）（７７．６ｍｇ、１９．７１％）を白色固体として。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ０．７７（ｓ、３Ｈ）、０．８２（ｓ、３Ｈ）、２．３１－２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５２－２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．７９－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８９－２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．０１－３．３３（ｍ、６Ｈ）、３．３１－３．４１（ｍ、２Ｈ）、４．３９－４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、６．６０－６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．６９－６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．６７－６．８２（ｍ、１Ｈ）。
実施例１８９：化合物１３０１の合成
（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパノイル］オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパノエート
Figure 2022520518001278
 実施例１８７の工程４からの（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパン酸の撹拌混合物（５．１１ｇ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１５．１ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）にＥＤＣ．ＨＣｌ（３．３９ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ）及びＤＭＡＰ（１．７０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で５分間撹拌した。上記にパンテチン（３．５０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件での逆フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（４０分で０％から８０％のグラジエント）；検出器、ＵＶ ２０５／２２０ｎｍ。これにより、表題化合物が（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパノイル］オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパノエート（化合物１３０１）（１．７２ｇ、２２％）黄色の固体として。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９０：化合物１３０２の合成
（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパノイル］オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３、４－ジヒドロキシフェニル）プロパノエート
Figure 2022520518001279
 （３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２、２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパノイル］オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２、実施例１８９（化合物１３０１）からの２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパン酸塩（６００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＴＦＡ（４．００ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃で１時間撹拌した。残留物を、以下の条件での逆フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル。移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％）、１０分で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｓｕｎｆｉｅｒ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９×２５０ｍｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、１０分で最大２８％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパノイル］オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）白色固体としての－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパノエート（化合物１３０２）（１９９．６ｍｇ、４２．５７％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：９１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ０．７９（ｓ、６Ｈ）、０．８０（ｓ、６Ｈ）、２．３３－２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．６３－２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．９９－３．１１（ｍ、４Ｈ）、３．３３－３．４６（ｍ、８Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、４Ｈ）、４．２３－４．３４（ｍ、２Ｈ）、６．５７－６．６３（ｍ、２Ｈ）、６．６６－６．７０（ｍ、２Ｈ）、６．７６－６．８２（ｍ、２Ｈ）。
実施例１９１：化合物１２６５の合成
テトラベンジル－３，２２－ジヒドロキシ－２，２，２３，２３－テトラメチル－４，８，１７，２１－テトラオキソ－１２，１３－ジチア－５，９，１６，２０－テトラアザテトラコサン－１，２４－の合成ジイルジホスフェート
Figure 2022520518001280
 トルエン（２００ｍＬ）中の亜リン酸ジベンジル（２２ｇ、８３．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌溶液に、窒素存在下、０℃でＮＣＳ（１２．３ｇ、９２．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＤ－パンテチン（１１．６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（２１．６ｇ、１６７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＤＭＡＰ（１．０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。窒素存在下０℃。上記に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の塩化ホスホリルを０℃で滴下して加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件での逆フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル。移動相、水中のＣＡＮ（０．０５％ＴＦＡ）、１０分で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。これにより、（２Ｒ）－４－［（ジベンジルオキシホスホリル）オキシ］－Ｎ－［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［（ジベンジルオキシホスホリル）オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物１２６５）（２．２ｇ、２．３２％）を黄色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１０７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９２：化合物１２６６の合成
（Ｒ）－ジベンジル３－ヒドロキシ－４－（３－（２－メルカプトエチルアミノ）－３－オキソプロピルアミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチルホスフェートの合成
Figure 2022520518001281
 （２Ｒ）－４－［（ジベンジルオキシホスホリル）オキシ］－Ｎ－［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［（ジベンジルオキシホスホリル）オキシ］－２－の撹拌溶液にＨ２Ｏ（中の実施例１９１（化合物１２６５）（２．２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）からのヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド。８０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（８０ｍｌ）を、窒素存在下で５℃（超音波浴、Ｎ２）で少しずつＤＴＴ（１．５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。反応物を５℃で４時間及び２５℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件での逆フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル。移動相、（０．０５％ＦＡ）水中のＡＣＮ、２０分で１０％から６０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、表題化合物が（２Ｒ）－４－［（ジベンジルオキシホスホリル）オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］ブタンアミド（黄色の油としての化合物１２６６）（６００ｍｇ、５４％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９３：化合物１３０３の合成
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［（ジベンジルオキシホスホリル）オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートのｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022520518001282
 ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸（２２１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の撹拌溶液に、０℃でＥＤＣＩ（２６３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で２０分間撹拌した。実施例１９２（化合物１２６６）からの（２Ｉ）－４－［（ジベンジルオキシホスホリル）オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］ブタンアミド（５７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（４１０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を０℃で加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌した。目的の製品はＬＣＭＳで検出できる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶出して、表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｉ）－４－［（ジベンジルオキシホスホリル）オキシとして得た。］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１３０３）（４８０ｍｇ、５２％）を黄色の油として。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９４：化合物１３０７の合成
Figure 2022520518001283
 実施例１９３からのｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［（ジベンジルオキシホスホリル）オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１３０３）（４５０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＳｕｎＦａｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１００×５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大３５％）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥して、４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチル－３－［（ホスホノオキシ）メチル］ブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸を得た。（化合物１３０７）（５６ｍｇ、１８．６３％）白色固体として。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９８（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）、２．３９－２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．６２－２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．８７－２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．０１－３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．５４－３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４２－３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．７７－３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．９０－４．００（ｍ、２Ｈ）。
実施例１９５：化合物４１１の合成：
（４Ｓ）－４－アミノ－５－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－５－オキソペンタノエートの合成
工程１。メチル（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソ－５－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ペンタノエート
Figure 2022520518001284
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－メトキシ－５－オキソペンタン酸（４１０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３６１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１０分間撹拌した。調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．８２０ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１：１０ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、メチル（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソ－５－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ペンタノエートを無色の油として（６８０ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２。（４Ｓ）－４－アミノ－５－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－５－オキソペンタノエートメチル
Figure 2022520518001285
 メチル（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソ－５－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１の溶液実施例１９５からの３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）エチル］スルファニル］ペンタノエート工程１（６００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のＴＦＡ（１．００ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）をで３０分間撹拌した。得られた溶液を水（３ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭを真空下で除去した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、Ａ：水（０．１％ＦＡを含む）及びＢ：ＡＣＮ（７分で３％～９％）で精製した。検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ）。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物をメチル（４Ｓ）－４－アミノ－５－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）として得た。無色の油としてのスルファニル］－５－オキソペンタノエート（化合物４１１）（６１ｍｇ、１３％）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．７０－８．４１（ｍ、３Ｈ）、８．１６－８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．７２－７．６９（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、４．６０－４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３０－４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．７２－３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．３０－３．１５（ｍ、６Ｈ）、３．１０－２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５９－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．２８－２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．１４－２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０７－１．８８（ｍ、１Ｈ）、０．８０－０．７７（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９６：化合物４１２の合成：
工程１：メチル（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソ－５－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ペンタノエートの合成
Figure 2022520518001286
 （４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－メトキシ－５－オキソペンタン酸（８２０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（７２２ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の溶液を撹拌した。２５℃で１０分間。調製例からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミド３工程２（１．００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．６４ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１：１０ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製して、メチル（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－を得た。５－オキソ－５－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ペンタノエートとして無色の油（１．２ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：メチル（２Ｓ）－２－アミノ－５－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－５－オキソペンタノエートの合成（化合物４１２）
Figure 2022520518001287
 メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソ－５－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１の溶液実施例１９６からの３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）エチル］スルファニル］ペンタノエート工程２（１．２０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中のＴＦＡ（３．００ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）をで３０分間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）及びＢ：ＡＣＮ（７分で４％～１４％）で精製した。、ＵＶ ２２０ｎｍ）。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物をメチル（２Ｓ）－２－アミノ－５－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）として得た。無色の油としてのスルファニル］－５－オキソペンタノエート（化合物４１２）（５３．２ｍｇ、５．８５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．７０－８．３３（ｍ、２Ｈ）、８．２０－７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７３－７．６９（ｍ、１Ｈ）、５．６０－５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２７－４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７４－３．６９（ｍ、５Ｈ）、３．３０－３．１６（ｍ、６Ｈ）、２．９２－２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．５０－２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１８－１．９８（ｍ、２Ｈ）、０．９０－０．７７（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９７：化合物３８５の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソ－５－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ペンタノエート
Figure 2022520518001288
 （４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソペンタン酸（１．１４ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．７８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を、０℃で加えた。２５℃で１０分間撹拌した後、調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（１．００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（１．２２ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を０℃で加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９６：４）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソ－５－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ペンタノエート（１．４２ｇ、７１％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２Ｓ）－２－アミノ－５－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－５－オキソペンタン酸の合成
Figure 2022520518001289
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソ－５－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル実施例１９７からの－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）エチル］スルファニル］ペンタノエートＴＦＡ（１５ｍＬ）中の工程２（１．１４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件での逆フラッシュクロマトグラフィにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０分で０％から１０％の勾配）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を真空下で濃縮し、次の条件でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより再精製した。カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９ｘ２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大２５％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥して、表題化合物を（２Ｓ）－２－アミノ－５－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニルとして得た。］－５－オキソペンタン酸（化合物３８５）（５５．１ｍｇ、６．９３％）を白色固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９２（ｓ、６Ｈ）、２．１２－２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．３７－２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．８１－２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．００－３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．３３－３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．４１－３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．８７－３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．９２－３．９７（ｍ、１Ｈ）、．
実施例１９８：化合物１の代替合成
Figure 2022520518001290
 調製例３からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミドの撹拌溶液へ工程２ピリジン（５６．００ｍＬ、７０８．００６ｍｍｏｌ、３１．６５ｅｑ）中の（７．００ｇ、２１．９８３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に無水コハク酸（１．９８ｇ、１９．７８５ｍｍｏｌ、０．９０ｅｑ）及びＤＭＡＰ（０．５４ｇ、４．３９７ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を少しずつ加えた。Ｎ２存在下２０℃で。得られた混合物を、Ｎ２存在下、６０℃で２時間撹拌した。混合物を２０℃まで冷却させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を予備相カラム（ＴＦＡ）で精製して生成物を得た。生成物を以下の条件での分取ＨＰＬＣにより更に精製した（２＃島津（ＨＰＬＣ－０１））［カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取フェニルＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １３ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５Ｂから２０Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．８８；ＲＴ２］。これにより、表題化合物４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸（化合物１）が単離された。（２．０１０８ｇ、４１．７０％）無色の油として。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝０．６６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９、純度９８．５８％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．３８－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６３－２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８８－２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．０２－３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．３５－３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、１Ｈ）、３．４４－３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）。
実施例２００：化合物１３０４の合成
工程１：４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸の合成
Figure 2022520518001291
 ＤＭＡ（５．００ｍＬ）中の４－ヒドロキシブタン酸ナトリウム（７００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（８３７ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ ３（飽和水溶液、１０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１×１５ｍＬ）で抽出した。水相をリン酸でｐＨ４～５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸（６００ｍｇ、粗製）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１７ ［Ｍ－Ｈ］＋。
工程２。Ｎ－［２－（［４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノイル］スルファニル）エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－の合成４－イル］ホルムアミド］プロペンアミドの合成
Figure 2022520518001292
 ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の実施例２００の工程１からの粗製生成物（３４３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（３３１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。次いで、調製例３の工程２からの生成物（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４４ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｖ／ｖで溶出）により精製して、Ｎ－［２－（［４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノイル］スルファニル）を得た。無色の油としてのエチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（３５０ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３。化合物１３０４の合成：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－［２－（［２－［（４－ヒドロキシブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］－３，３－ジメチルブタンアミド
Figure 2022520518001293
 ＡｃＯＨ（３．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の実施例２００工程２からの生成物（３２０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ＯＢＤカラム３０ｘ １５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ａ：水（０．０５％ＦＡを含む）及びＢ：ＡＣＮ（７分で２５％から５５％）；検出器：２５４ｎｍ）。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物（化合物１３０４）を無色の油（６１．７ｍｇ、２７％）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３１－３．１４（ｍ、６Ｈ）、２．９１－２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６３－２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．２７－２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．７５－１．６５（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｓ、３Ｈ）、０．７８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ
実施例２０１：化合物１３０５の合成
工程１：ベンジル４－ブロモブタノエートの合成
Figure 2022520518001294
 シクロヘキサン（５０．０ｍＬ）中の４－ブロモブタン酸（５．００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（５１５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（４．２１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下８５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４－ブロモブタン酸ベンジル（６．８０ｇ、８３％）を無色の油として得た。ＧＣＭＳ：２５６、２５８
工程２。４－（アセチルオキシ）ブタン酸ベンジルの合成
Figure 2022520518001295
 実施例２０１の工程１からの粗製生成物（６．８０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）及びアセテートカリウム（５．１９ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍＬ）溶液を、窒素存在下、９０℃で１８時間還流した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１：３酢酸エチル／石油エーテルで溶出）で精製して、４－（アセチルオキシ）ブタン酸ベンジル（４．００ｇ、６０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３。アセブリン酸の合成
Figure 2022520518001296
実施例２０１の工程２からの生成物（２．００ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％）のＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中の混合物を水素存在下（バルーン下）で２５℃で２時間撹拌した。固形物を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、アセブリン酸（１．２０ｇ、９２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１４７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４。４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブチルの合成アセテート
Figure 2022520518001297
 実施例２０１の工程３からの生成物（１３７ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２１６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。調製例３の工程２からの生成物（３００ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４９０ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１：１０ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－無色の油としての１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］アセテートブチル（３００ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：化合物１３０５の合成：４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブチルアセテートの合成
Figure 2022520518001298
 ＡｃＯＨ（２．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の実施例２０１の工程４からの生成物（３００ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、Ａ：水（０．１％ＦＡを含む）及びＢ：ＡＣＮ（７分で１１％～３１％）で精製した。検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ）。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物（化合物１３０５）を無色の油（１１３ｍｇ、４０％）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１２－８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．７０－７．６７（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０１－３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１－３．１５（ｍ、６Ｈ）、２．９２－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２６－２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．９１－１．８３（ｍ、２Ｈ）、０．８１－０．７７（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０２：化合物１３１４の合成：（２Ｒ、２’Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－（（（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３－オキソプロパン－３、１－ジイル））ビス（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド）
Figure 2022520518001299
 無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の市販のＤ－パンテチン（１５ｇ、１ｅｑ、２７．０４ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、イミダゾール（１４．８ｇ、８ｅｑ、２１６．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてロットを加えた。ＴＢＳＣｌ（３２．６ｇ、８ｅｑ、２１６．３ｍｍｏｌ）の賢明な添加。反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭで希釈し、有機層を水で洗浄し、ブラインを硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭ中の０～５％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（化合物）を得た。１３１４）（５．０ｇ、６．３８４ｍｍｏｌ、２３．５％）粘着性固体として。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．４．
実施例２０３：化合物１３１９の合成：（（６Ｒ、２５Ｒ）－６，２５－ビス（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）－４，７，１１，２０の合成、２４，２７－ヘキサオキソ－５，２６－ジオキサ－１５，１６－ジチア－８，１２，１９，２３－テトラアザトリアコンタン二酸
Figure 2022520518001300
 実施例２０２からの生成物の溶液（２ｇ、１ｅｑ、２．５５３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で室温で撹拌した。ＴＥＡ（２．４ｍＬ、６．５ｅｑ、１６．５９ｍｍｏｌ）を加え、続いて無水コハク酸（１．５３ｇ、６．０ｅｑ、１５．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０～５％メタノールで溶出するシリカゲル上のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製することにより精製して、表題化合物（化合物１３１４）（２．２ｇ、２．２３７ｍｍｏｌ、８８％）を粘着性固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．４．
実施例２０４：化合物１３２０の合成：（Ｒ）－４－（（１５－メルカプト－２，２，３，３，６，６－ヘキサメチル－８，１２－ジオキソ－４－オキサ－９，１３－ジアザ－３－シラペンタデカン－７－イル）オキシ）－４－オキソブタン酸
Figure 2022520518001301
 ０℃でＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（（９：１）２５ｍＬ）の混合物中の実施例２０３からの生成物（２ｇ、１ｅｑ、２．０３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブチルホスフィン（１．６ｍＬ、２．０ｅｑ、４．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残留物に酢酸エチルを加え、水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０～５％メタノールで溶出するシリカゲル上のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、表題化合物（化合物１３２０）（１．１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、５５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．４．
実施例２０５：化合物１３１１の合成：（Ｒ）－４－（（４－ヒドロキシ－１－（（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタン酸
Figure 2022520518001302
 実施例２０４からの生成物の撹拌溶液（１ｇ、１ｅｑ、２．０２９ｍｍｏｌ）に、０℃でＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（（５０：１）５．１ｍＬ）を塩化アセチル（２３８ｍｇ、１．５ｅｑ、３．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製しました（移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル；カラム：ＫＩＮＥＴＩＸ Ｃ１８（１５０ｍｍｘ２０ｍｍ、５．０μｍ）；流量：２０ｍｌ／分）、表題化合物（化合物１３１１）（９０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、１１．７％）を粘着性の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．４．
実施例２０６：化合物１３２０の合成：（２Ｒ、２’Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－（（（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３－オキソプロパン－３、１－ジイル））ビス（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド）
Figure 2022520518001303
 無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の市販のＤ－パンテチン（１０ｇ、１ｅｑ、１８．０４ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、イミダゾール（１９．８５ｇ、１６ｅｑ、２８８．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いてロットＴＢＳＣｌの賢明な添加（４３．５１ｇ、１６ｅｑ、２８８．６８ｍｍｏｌ）。反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭで希釈し、有機層を水で洗浄し、ブラインを硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中の０～５％メタノールで溶出するシリカゲル上のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製することにより精製して、表題を得た。粘着性固体としての化合物（化合物１３２０）（１２．２ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ、６６．８３％）。
実施例２０７：化合物１３２１の合成：（２Ｒ、２’Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－（（（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３－オキソプロパン－３、１－ジイル））ビス（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド
Figure 2022520518001304
 ０℃の無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の実施例２０６からの生成物（１３ｇ、１ｅｑ、１２．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（６．７ｇ、２．１ｅｑ、２６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭで希釈し、有機層を水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０～５％メタノールで溶出するシリカゲル上のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製することにより精製して、表題化合物（化合物１３２１）（９．０ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ、９０％）を粘着性固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：７８３．５
実施例２０８：化合物１３２２の合成：（８Ｒ、２７Ｒ）－８，２７－ビス（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７，７，２８，２８－テトラメチル－４，９，１３，２２，２６、３１－ヘキサオキソ－５，３０－ジオキサ－１７，１８－ジチア－１０，１４，２１，２５－テトラアザテトラトリアコンタン二酸
Figure 2022520518001305
 実施例２０７の生成物（３．５ｇ、１ｅｑ、４．４６９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．４ｍＬ、６．５ｅｑ、１６．５９ｍｍｏｌ）、続いて無水コハク酸（１．５３ｇ、６．０ｅｑ、１５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、ＤＣＭ中の０～５％メタノールで溶出するシリカゲル上のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、表題化合物（化合物１３２２）（３．７ｇ、３．７６２ｍｍｏｌ、８６．０４％）を粘着性固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．４．
実施例２０９：化合物１３２３の合成：（Ｒ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－の合成２，２－ジメチル－４－オキソブトキシ）－４－オキソブタン酸
Figure 2022520518001306
 ０℃でＡＣＮ：水（９：１）（３０ｍＬ）の混合物中の実施例２０８からの生成物（３ｇ、１ｅｑ、３．０５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブチルホスフィン（１．４７ｍＬ、１．２ｅｑ、３．６６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０～５％メタノールで溶出するシリカゲル上のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、表題化合物（化合物１３２３）（２．４ｇ、４．８７１ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．４．
実施例２１０：化合物１３１０の合成：（Ｒ）－４－（３－ヒドロキシ－４－（（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－２，２－ジメチル－４の合成－オキソブトキシ）－４－オキソブタン酸
Figure 2022520518001307
 実施例２０９からの生成物（１ｇ、１ｅｑ、２．０３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０：０．１、１０．１ｍＬ）中の０℃での撹拌溶液に、塩化アセチル（０．１９ｍｇ、１．２ｅｑ、２．４３８）を加えた。ｍｍｏｌ）反応混合物を室温で１２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブライン、続いて水で洗浄し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：水中のＡ＝０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル；カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、５．０μｍ）；流量：２０ｍｌ／分）、表題化合物（化合物１３１０）（１３０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、１６．８％）をオフホワイトの固体ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．３として得る。
実施例２１１：化合物１３０９の合成
工程１：３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ペンタン酸の合成
Figure 2022520518001308
 リチウムジイソプロピルアミド（６３．１４ｍＬ、２．２ｅｑ、１２６．２９ｍｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の撹拌溶液に、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸（１０ｇ、１．０ｅｑ、５７．４０ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に再冷却し、ヨウ化エチル（６．４５ｍＬ、１．４ｅｑ、８０．３６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を室温に加熱し、２４時間撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌでクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた酢酸エチル有機層で抽出した。揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、シリカゲル上のコンビフラッシュによって精製して、ヘキサン中の０～１０％酢酸エチルで溶出して、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ペンタン酸（４．３ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ、３７．０３％）を無色の液体として得た。
工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル２－エチルスクシナートの合成
Figure 2022520518001309
 実施例２１１の工程１からの生成物（４．３ｇ、１．０ｅｑ、２１．２６ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（４３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＫＨＳＯ４（３．８ｇ、１．８ｅｑ、３８．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（３．６ｇ、１．２ｅｑ、２５．５１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を室温に加熱し、１６時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、残留物を、ヘキサン中の０－１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のコンビフラッシュによって精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル２－エチルスクシナート（４．０ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ、８６．９％）を無色の液体として得た。
工程３：２－エチル－４－メトキシ－４－オキソブタン酸の合成
Figure 2022520518001310
実施例２１１の工程２からの生成物（１．０ｇ、１．０ｅｑ、４．６２３ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．６４ｇ、５．０ｅｑ、２３．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して、２－エチル－４－メトキシ－４－オキソブタン酸（０．７３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、９８．２６％）を無色の液体として得、これを更に精製することなく粗製生成物として使用した。
工程４：メチル３－（（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）カルボニル）ペンタノエートの合成
Figure 2022520518001311
実施例２１１の工程３からの生成物（９４０ｍｇ、１．０ｅｑ、５．８６８ｍｍｏｌ）及び調製例１の工程２からの生成物（１．８６ｇ、０．８ｅｑ、４．６９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＣＣ（１．２１ｇ、１．０ｅｑ、５．８６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１４３ｇ、０．２ｅｑ、１．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発物を真空下で除去し、残留物をシリカゲルでのコンビフラッシュにより精製した。ヘキサン中の０－１０％ＥＡで、３メチル３－（（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）カルボニル）ペンタノエート（２．１ｇ、３．８９８ｍｍｏｌ、６６．４３％）を白色の半固体として。
工程－５：化合物１３０９の合成：３－（（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）カルボニル）ペンタン酸メチルの合成
Figure 2022520518001312
ＡＣＮ（４ｍＬ）中の実施例２１１工程４（４００ｍｇ、１．０ｅｑ、０．７４２５ｍｍｏｌ）からの生成物の攪拌溶液に、ＡｃＯＨ（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、粗半固体をペンタンで洗浄し、ヘキサン中の７０％酢酸エチルで溶出するＰｒｅｐ－ＴＬＣによって精製して、表題化合物（化合物１３０９）（０．１７０ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、５４．４４％）を得る。無色の液体。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．４．
［実施例８００］ミトコンドリア呼吸に対する化合物の効果
ミトコンドリア呼吸に対する本開示の化合物の効果は、
ＸＦｅ９６細胞外フラックスアナライザー（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で測定し、酸素消費率（ＯＣＲ）と細胞外酸性化率（ＥＣＡＲ）を決定した。
細胞培養及び治療。一次付着線維芽細胞は、２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ、２６４０００４４）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、５１４０１２２）を３７℃及び５％ＣＯ２で添加した最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）で培養した。継代又は実験のために、約７０～８０％のコンフルエンスで細胞を回収した。細胞はトリプシン処理によって得られ、細胞培養マイクロプレート（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１０１０８５－００４）に２００００細胞／ウェルで播種され、培地に１６時間付着させた。
異なる一次細胞をプロファイリングし、及び／又はそれらの培地又は環境成分を最適化することにより、生物学的又は疾患モデルに好適な細胞株及び／又は条件を選択することができる。この例では、ＯＣＲ及びＥＣＡＲプロファイリングの２４時間前に、培地をダルベッコの改良イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅａｈｏｒｓｅ １０３５７５－１００）に変更し、様々な初代細胞に好適なサプリメントを加えた。（１０ｍＭグルコース、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１ｍＭピルベート、１０％ＦＢＳ、１ｍＭグルコース、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１ｍＭピルベート、１０％ＦＢＳ、１０ｍＭグルコース、１０％ＦＢＳ；５ｍＭグルコース１０％ＦＢＳ、１ｍＭグルコース１０％ＦＢＳ）。本実施例で使用した細胞は、プロピオン酸血症（ＰＡ）（ＧＭ００３７１、ＧＭ０３５９０ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｔｓｉ ６３３７、Ｔｓｉ ４６２６、Ｔｓｉ ３６１８ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）（ＧＭ０１６７３、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｔｓｉ ５２２４ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、分岐鎖ケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＢＣＫＤＫ）（ＧＭ００６１２、ＧＭ００６４９ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ピルベートデヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＨ）の異常な活性化（ＧＭ０１５０３ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、非常に長鎖のアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）（ＧＭ１７４７５）、リー脳症（ＬＳ）（ＧＭ０３６７２、ＧＭ１３４１１ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症（ＰＣ）（ＧＭ００４４４ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、グルタリン酸血症－Ｉ（ＧＡ）（ＧＭ１０６５３）、フリードライヒ運動失調症（ＦＸＮ）（ＧＭ０４０７８ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ハンチントン病（ＨＤ）（ＧＭ２１７５６ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ Ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ（ＯＴＣ）（ＧＭ１２７５６ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、Ｋｅａｒｎｓ－サエール症候群（ＫＳＳ）（ＧＭ０６２２５ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）である。
アッセイの１時間前に、前の２４時間の培養と同じサプリメントを含む、新たに調製した無血清Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦアッセイ培地（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ、ＵＳＡ、１０３５７５－１００）で洗浄した。
ＯＣＲのベースライン測定後、細胞を異なる濃度（１０～５０μＭ）又はビヒクル（ＤＭＳＯ、０．１％）の本開示の化合物でチャレンジし、化合物後のベースラインを記録した。各ウェルに１μｇ／ｍｌオリゴマイシン（ＡＴＰ合成酵素Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈの阻害剤、７５３５３１）を順次添加した後、ＯＣＲを測定し、次いで最大ＯＣＲをカルボニルシアニド４－（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃ２９２０）で測定し（酸化的リン酸化の脱共役剤）、０．５μＭのロテノン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｒ８８７５）及びアンチマイシンＡ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａ８６７４）（ミトコンドリア複合体Ｉ及びＩＩＩの阻害剤）を、細胞数に標準化した場合のｉｎｓｉｔｕ染色のＨｏｅｓｈｓｔと共にロテノン－アンチマイシン無反応呼吸を決定した。分析及び核染色の後、ＸＦｐマイクロプレートをＣｙｔａｔｉｏｎ ５に移し、核画像をキャプチャし、ＢｉｏＴｅＫＧｅｎ５ソフトウェアによって個々の核を同定し、カウントした。データは、１分あたりのＯ２のｐｍｏｌとして表され、核染色によって標準化され、化合物添加前にベースラインされた。
アッセイ条件は以下の通りである。
Figure 2022520518001313
 読取り値が細胞数に対して標準化された場合のアッセイ条件のアッセイの詳細を以下に示す。
Figure 2022520518001314
 読取り値が細胞数に対して標準化されていない場合のアッセイ条件のアッセイの詳細を以下に示する。
Figure 2022520518001315
最適化された細胞密度及びＦＣＣＰ等のストレス試験の決定は、当業者に周知の方法によって達成された。
細胞外酸性化率（ＥＣＡＲ）も、同じウェルにおけるＯＣＲ測定と同時に、Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦｅ９６アナライザで測定された。
ＯＣＲ及びＥＣＡＲ値は、ビヒクルと比較して表した。
いくつかのパラメータは次のように評価した。
・ミトコンドリア基底ＯＣＲ（ベースラインＯＣＲからロテノン／アンチマイシン非感受性ＯＣＲを差し引いたものに対応）。
・ＡＴＰリンクＯＣＲ（基本ＯＣＲからオリゴマイシン非感受性ＯＣＲを差し引いたものに対応）。
・プロトンリークリンクＯＣＲ（オリゴマイシン非感受性ＯＣＲからロテノン／アンチマイシン非感受性ＯＣＲを差し引いたものに対応）。
・最大ＯＣＲ（ＦＣＣＰ誘導ＯＣＲからロテノン／アンチマイシン非感受性ＯＣＲを差し引いたものに対応）。
・ＭａｘｉｍａｌＯＣＲとＢａｓａｌＯＣＲとの差として測定される予備の呼吸容量。
・非ミトコンドリアＯＣＲ（ロテノン／アンチマイシン非感受性ＯＣＲに対応）。
・曲線下最大ＯＣＲ面積（ＡＵＣ）（ＦＣＣＰ注入後の最初の測定から最後のＦＣＣＰ測定から非ミトコンドリア呼吸を差し引いたＡＵＣに対応する）。
・予備容量ＡＵＣ（最後のＦＣＣＰへのＦＣＣＰ注入後の最初の測定のＡＵＣに対応する）。
・ＡＵＣ ＥＣＡＲ（オリゴマイシン注射後とＦＣＣＰ注射前の間）。
［実施例８０１］細胞増殖に対する化合物の効果
癌細胞増殖に対する本開示の化合物の効果は、製造業者の指示（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃ７０２６）に従ってＣｙＱＵＡＮＴ直接アッセイで決定した。簡潔には、１００μＬの細胞懸濁液を完全培地で黒色の透明な底組織培養処理プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、１６５３０５）に播種し、次の表に示すようにＣＯ２培養で一晩培養した。
Figure 2022520518001316
本開示の化合物（５０～５μＭ）、陽性対照としてのスタウロスポリン（２μＭ）及びビヒクルＤＭＳＯ対照（０．２％）を、完全培地中の細胞を含むウェルに加えた。化合物及び培地は、２４時間毎に合計１２０時間更新した。
蛍光シグナル（４８０ｎｍ）は、レーザーベースのＡｃｕｍｅｎｅＸ３機器で検出した。
［実施例８０２］オリゴデンドロサイト増殖に対する化合物の効果
本開示の化合物の効果は、オリゴデンドロサイト前駆細胞増殖（ＯＰＣ）に対して決定した。
細胞培養生後（Ｐ）２未満の野生型マウスの脳（１匹又は２匹のマウスの子からの全脳）を単離し、培養した。簡潔には、髄膜を除去した後、細胞を０．２５％ＥＤＴＡ／ＣＭＦ－ＤＭＥＭ及び１％トリプシン（１：１）で分離し、０．１ｍｇ／ｍｌポリ－Ｌ－リジンコーティングボロシリケートガラス上に７５，０００細胞の密度で、１％ＦＢＳ、１％Ｎ２神経サプリメント（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １７５０２－０４８）及びＰＤＧＦ受容体アルファ成長因子（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １７５０２－０４８）を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ２１３３１－０２０）からなるＯＰＣ分化培地（Ｏｌｉｇｏ培地）で増殖させた２４ウェルプレートのカバースリップに播種した。細胞に１日おきに栄養を与え、ｉｎ ｖｉｔｒｏで７日間増殖させた（ＤＩＶ）。
本開示の化合物によるＯＰＣ処理。細胞を、７ＤＩＶから開始して本開示の化合物（５０－１０μＭ）又はビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）で処理した。培地は、４８時間（合計９ＤＩＶ）又は９６時間（１１ＤＩＶ）のいずれかで、化合物又はビヒクルの新しく作られた作業溶液と毎日交換した。４８時間の群は、条件ごとに１つのカバースリップで構成した。９６時間の群は重複して処理した。
本開示の化合物の新鮮な一定分量を、処理の日に作製し、簡潔には、５０ｍＭのストックを解凍し、オリゴ培地中の新鮮な５０μＭの作業溶液を作製するために使用した。新鮮な５０μＭの作業溶液をオリゴ培地で更に希釈して、１０μＭの作業溶液を作作製した。ビヒクル対照は、好適な量のビヒクル（ＤＭＳＯ）を使用して新鮮なオリゴ培地で作製した。カバースリップは、固定染色されるまで、４℃で清潔な２４ウェルプレートに保存した。細胞は、ＬＡＳ－Ｘソフトウェアを備えたＬｅｉｃａＤＭ５５００蛍光顕微鏡を使用して画像化した。曝露設定は、同じ時点の化合物全体で同じ速度で維持した。細胞は２０倍及び４０倍の倍率で画像化した。条件毎に少なくとも５枚の画像を撮影した。
ほとんどの条件は、計数した少なくとも５つの画像を有した。２０倍の画像をＤＡＰＩ（細胞核）及びＯ４＋細胞の計数に利用した。
ここに示すように、ＩｍａｇｅＪを使用して、全ての画像に対する画像当たりの合計ＤＡＰＩを計数した。
－画像は８ビットに変換した
－ブルーチャネル（ＤＡＰＩ）は、デフォルトのＩｍａｇｅＪ設定で自動的にしきい値処理した
－画像ノイズは、ＩｍａｇｅＪ＞プロセス＞ノイズ＞スペックル除去によって低減された
－ＩｍａｇｅＪ＞Ｐｒｏｃｅｓｓ＞ Ｂｉｎａｒｙ＞＞Ｗａｔｅｒｓｈｅｄを使用して、マージされた細胞核を自動的に分離した
－ＩｍａｇｅＪ＞Ａｎａｌｙｚｅ＞＞Ａｎａｌｙｚｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓを使用して、画像ごとのＤＡＰＩの最終カウントを取得した
－ＤＡＰＩ陽性細胞の総数
２０ｘ画像当たりのＯ４＋細胞の総数は、Ａｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐを使用して手動で計数した。
－基礎となるＤＡＰＩ染色を含むＯＰＣの全ての細胞体をＯ４＋細胞として計数した
－Ｏ４＋細胞の総数をＥｘｃｅｌスプレッドシートに記録した
本開示の化合物又はビヒクルで処理された野生型マウス＜Ｐ２の混合脳培養物中のＯ４＋細胞を、条件（時点及び濃度）ごとに定量化した。
次の式を使用して、化合物内及び同じ期間（４８時間対９６時間）処理された化合物全体の総細胞数を標準化した。
（化合物ＸのＯ４＋細胞数／化合物Ｘの平均ＤＡＰＩ数）＊同じ時点の化合物全体の平均ＤＡＰＩ数の合計
値は、Ｏｒｉｇｉｎの散乱間隔プロットとしてプロットした。各データポイントは、Ｏ４＋細胞値が取得された単一の画像を表す。データは平均±Ｓ．Ｅとして表す。
画像は２０倍の倍率で、群ごとの１～２枚のカバースリップを表している。スケールバー、５０μｍ。
実施例８０３：中脳ニューロンの培養に対する６－ＯＨＤＡによって誘発された損傷への神経保護効果に対する化合物の効果
本開示の化合物の保護効果は、中脳ニューロン培養物への６－ＯＨＤＡ媒介性損傷に対して決定した。
妊娠１５日のメスのウィスターラット（Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）は子宮頸部脱臼により屠殺され、胎児を子宮から取り出し、脳を採取して氷冷培地（Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ Ｌ１５ ｍｅｄｉｕｍ、Ｇｉｂｃｏ）に入れた。腹側中脳屈曲のみを細胞調製に使用した。中脳はトリプシン処理によって解離した。反応を停止し、懸濁液を粉砕して遠心分離した。解離した細胞のペレットを、Ｂ２７サプリメント（Ｇｉｂｃｏ、Ａ３５８２８０１）及びＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）、１０ｎｇ／ｍｌ（ＢＤＮＦ；Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ、Ｆｒａｎｃｅ、４５０－０２）及び１ｎｇ／ｍｌ（ＧＤＮＦ；Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ、４５０－５１）を含む神経基質（Ｇｉｂｃｏ、２１１０３０４９）からなる化学的に定義された培地で再懸濁した。
生存可能な初代ラット胚中脳細胞を数え、ポリ－Ｌ－リジンでプレコートされた９６－マルチウェルプレートに播種した。細胞を加湿インキュベーター内で３７℃、５％ＣＯ２－９５％空気存在下で維持し、２日目に培地を交換した。６日目に、培養培地を除去し、本開示の化合物（５０～１０μＭ）又はビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）を含む神経栄養因子を含まない新しい培地と交換した。１時間の曝露後、中脳ニューロン培養物の損傷は、６－ＯＨＤＡ（１５μＭ）によって更に４８時間誘発された。成長因子ＧＤＮＦ（１ｎｇ／ｍｌ）及びＢＤＮＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）の混合物を参照化合物として使用した。
８日目に、チロシンヒドロキシラーゼ陽性ニューロンを評価した。培養物をＰＢＳ中のパラホルムアルデヒド（４％、Ｓｉｇｍａ）で４℃で３０分間固定した。その後、細胞を０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００で３０分間透過処理し、３％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含むＰＢＳで飽和させ、抗チロシンヒドロキシラーゼ抗体（Ｓｉｇｍａ、１：１００００；クローンＴＨ－２）で０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳで１／１００００で２時間培養した。細胞を０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳで３回洗浄し、０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳで１／１０００に希釈したＡＦ４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ａ１１００１）と結合したヤギ抗マウス抗体と１時間培養した。最後に、核を、０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳ中の１／１０００のＤＡＰＩ（Ｔｈｅｒｍｏ ｆｉｓｈｅｒ、Ｄ１３０６）で染色した。ＰＢＳですすぎ洗いした後、プレートを視覚化し、Ｃｅｌｌ Ｉｎｓｉｇｈｔ ＨＣＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を調べて、ウェル当たりのチロシンヒドロキシラーゼ陽性細胞の数を決定した。
各ウェルの結果は、対照条件下でのチロシンヒドロキシラーゼ陽性細胞の密度を１００％に設定することにより、パーセンテージで表した。次いで、各条件の結果を、４つの独立した培養物からの平均±ＳＥＭとして報告した。
データのグローバル分析は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して実行され、その後、該当する場合はフィッシャーの保護された最小有意差が継続する。有意水準はｐ＜０．０５に設定した。
実施例８０４：中脳ニューロンの培養においてＭＰＰ＋によって誘発される損傷に対する化合物の神経保護効果の測定
妊娠１５日のメスのウィスターラット（Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）は子宮頸部脱臼により屠殺され、胎児を子宮から取り出し、脳を採取して氷冷培地（Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ Ｌ１５ ｍｅｄｉｕｍ、Ｇｉｂｃｏ）に入れた。腹側中脳屈曲のみを細胞調製に使用した。中脳はトリプシン処理によって解離した。反応を停止し、懸濁液を粉砕して遠心分離した。解離した細胞のペレットを、Ｂ２７サプリメント（Ｇｉｂｃｏ）及びＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）、１０ｎｇ／ｍｌ（ＢＤＮＦ；Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ、Ｆｒａｎｃｅ）及び１ｎｇ／ｍｌ（ＧＤＮＦ；Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ）を含む神経基質（Ｇｉｂｃｏ）からなる化学的に定義された培地で再懸濁した。
生存可能な初代ラット胚中脳細胞を数え、ポリ－Ｌ－リジンでプレコートされた９６－マルチウェルプレートに播種した。細胞を加湿インキュベーター内で３７℃、５％ＣＯ２－９５％空気存在下で維持し、２日目に培地を交換した。６日目に、培養培地を除去し、本開示の化合物（５０～１０μＭ）又はビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）を含む神経栄養因子を含まない新しい培地と交換した。１時間の曝露後、中脳ニューロン培養物の損傷は、ＭＰＰ＋（５０μＭ）によって更に４８時間誘発された。成長因子ＧＤＮＦ（１ｎｇ／ｍｌ）及びＢＤＮＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）の混合物を参照化合物として使用した。
８日目に、チロシンヒドロキシラーゼ陽性ニューロンを評価した。培養物をＰＢＳ中のパラホルムアルデヒド（４％、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２８９０８）で４℃で３０分間固定した。その後、細胞を０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００で３０分間透過処理し、３％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含むＰＢＳで飽和させ、抗チロシンヒドロキシラーゼ抗体（Ｓｉｇｍａ、１：１００００；クローンＴＨ－２）で０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳで１／１００００で２時間培養した。細胞を０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳで３回洗浄し、０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳで１／１０００に希釈したＡＦ４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ａ１１００１）と結合したヤギ抗マウス抗体と１時間培養した。最後に、核を、０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳ中の１／１０００のＤＡＰＩで染色した。ＰＢＳですすぎ洗いした後、プレートを視覚化し、Ｃｅｌｌ Ｉｎｓｉｇｈｔ ＨＣＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を調べて、ウェル当たりのチロシンヒドロキシラーゼ陽性細胞の数を決定した。
各ウェルの結果は、対照条件下でのチロシンヒドロキシラーゼ陽性細胞の密度を１００％に設定することにより、パーセンテージで表した。次いで、各条件の結果を、４つの独立した培養物からの平均±ＳＥＭとして報告した。
データのグローバル分析は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して実行され、その後、該当する場合はフィッシャーの保護された最小有意差が継続する。有意水準はｐ＜０．０５に設定した。
実施例８０５：ＮＫ細胞活性化及びＫ５６２（赤白血病）殺傷アッセイ
ＥａｓｙＳｅｐヒトＮＫ細胞分離キット（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ、１７９５５）を用いたネガティブ分離により、初代ＮＫ細胞をＰＢＭＣから分離した。ＦＡＣＳ（ＢＤ Ｆｏｒｔｅｓｓａ）によってＣＤ３－ＣＤ５６＋（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ ３００３１７、３１８３４４）と評価された場合、ＮＫ細胞は９９％生存可能で、純度は９６％であった。単離されたＮＫ細胞は、１０ ％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＳＶ３００８７．０３）、１％Ｐ／Ｓ、化合物の存在下、１０及び５０μＭの用量で２４時間のＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２２４０００８９）完全培地中のＣＤ１０７ａ抗体（クローンＨ４Ａ３、５６５１１３）の存在下で２０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－２（Ｒ＆Ｄ、２０２－ＩＬ－０５０）を含む８０，０００細胞／ウェルに配置した。Ｋ５６２細胞を収集し、細胞微量増殖キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃ３４５５７）で染色し、Ｋ５６２細胞（２０，０００細胞／ウェル）と共培養し、１０及び５０μＭの化合物を添加し、培養後２、４、及び６時間において細胞溶解をモニタリングした。細胞を収集し、Ｆｃブロック（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、４２２３０２）の存在下でＣＤ６９、ＮＫ細胞活性化マーカ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、３１８３４４）、ＰＩ、生存率マーカ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、３１０９１０）で細胞を染色し、フローサイトメトリー（ＢＤ Ｆｏｒｔｅｓｓａ）で分析した。細胞は最初に前方散乱に対してゲート側にゲートした（ＳＳＣ－Ａ対ＦＳＣ－Ａ）。Ｋ５６２細胞は、ＳＳＣ－Ａ対細胞トレースバイオレットとして更にゲートされ、ＰＩ（ＰＩ Ｖｓ細胞トレースバイオレット色素）の取込みによって死細胞について更に分析した。細胞トレース陰性細胞は、ＮＫ細胞としてゲートされ、ＮＫ細胞は、活性化されたＮＫ細胞を決定するためにＣＤ５６＋対ＣＤ６９＋について更にゲートされた。
［実施例８０６］寛容原性ＤＣ分化アッセイ
単球は、ＣＤ１４＋マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ、１３０－０５０－２０１）を用いたポジティブアイソレーションによって分離される。ＦＡＣＳ及びＣＤ１４＋（ＢＤ、５６３５６１）で分析した場合、単球は９９％生存可能であり、純度は９６％であった。１５％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＳＶ３００８７．０３）及び１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０－１２２）を含むＲＰＭＩ完全培地において、２００，０００個の単球を化合物と共に１０及び５０μＭの用量で配置し、２５ｎｇ／ｍｌＩＬ－４（Ｒ＆Ｄ ２０４－ＩＬ－０５０／ＣＦ）と組み合わせた５０ｎｇ／ｍｌ ＧＭＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ、１５－ＧＭ－０５０／ＣＦ）で樹状細胞に分化させる。３日目に、培地の半分を新鮮なＧＭ－ＣＳＦとＩＬ－４、並びに１０及び５０μＭの用量の化合物でリフレッシュする。５日目に、樹状細胞は、ビタミンＤ３、１００ ｎＭ（ＳｅｌｌｅｃＫ Ｓ４０６３）及びデキサメタゾン１０ ｎＭ（ＳｅｌｌｅｃＫ Ｓ１３２２）を含む寛容原性樹状細胞に更に分化する。６日目にＬＰＳを最終濃度１０ｎｇ／ｍｌで添加し（Ｓｉｇｍａ、Ｌ６１４３）、細胞をフロー分析用に収集し、ＥＬＩＳＡによるＩＬ－１０（ＤＫＷ、１１１０００３）測定用の上清を収集した。細胞は、生／死ＡＰＣ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｌ１０１２０）、Ｐｅｒｃｐ－Ｃｙ５．５マウス抗ヒトＨＬＡ－ＤＲ（ＢＤ ５６０６５２）、ＰＥマウス抗ヒトＣＤ８３（ＢＤ ５５６８５５）、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）４８８抗ヒト ＣＤ８６抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ ３０５４１４）、ＢＶ５１０マウス抗ヒトＣＤ１４１（ＢＤ、５６３２９８）、ＰＥ／Ｃｙ７抗ヒトＣＤ８５Ｋ（ＩＬＴ３）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、３３０１２）、又は対応するアイソタイプコントロール（Ｐｅｒｃｐ－Ｃｙ５．５マウスＩｇＧ２ａ、κ、ＢＤ、５５２５７７）、ＰＥマウスＩｇＧ１、κ（ＢＤ、５５５７４９）、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）４８８マウスＩｇＧ２ｂ、κアイソタイプＣｔｒｌ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、４００３２９）、ＢＶ５１０マウスＢＡＬＢ／ｃＩｇＧ１、κ（ＢＤ、５６２９４６）Ｐｅ／Ｃｙ７マウスＩｇＧ１、κアイソタイプＣｔｒｌ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、４００１２６）で染色される。寛容原性細胞は、生きたＣＤ８３－ＣＤ８６－ＨＬＡ－ＤＲ＋ＣＤ１４１＋ＣＤ８５Ｋ＋及びＩＬ－１０の産生増加として定義される。
［実施例８０７］Ｍ１分化アッセイ
単球は、ＣＤ１４＋マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ、１３０－０５０－２０１）を用いたポジティブアイソレーションによって分離される。ＦＡＣＳ及びＣＤ１４＋（ＢＤ、５６３５６１）で分析した場合、単球は９９％生存可能であり、純度は９６％であった。１０及び５０μＭの用量の化合物と共に１００，０００の単球を、１５％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＳＶ３００８７．０３）。及び１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０－１２２）を含むＲＰＭＩ完全培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２２４０００８９）中の１０ｎｇ／ｍｌ ＧＭＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ、１５－ＧＭ－０５０／ＣＦ）を含むマクロファージに分化させた。２日目及び４日目に、培地の半分を新鮮なＧＭ－ＣＳＦ、並びに１０及び５０μＭの用量の化合物でリフレッシュした。６日目に、マクロファージは、１０μＭ及び５０μＭの化合物の存在下でＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ（Ｒ＆Ｄ ２８５－ＩＦ－１００／ＣＦ）及びＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｌ６１４３）で成熟した。２４時間後、ＥＬＩＳＡによるＴＮＦα（ＤＫＷ、１１１７２０２）ＩＬ６（ＤＫＷ、１１１０６０２）、ＩＬ１０（ＤＫＷ、１１１０００３）の測定のために上清を収集した。マクロファージをＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１５５７５－０３８）を使用して氷上で穏やかに分離し、ＦＡＣＳ（ＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ、８５３４９２）で分析した。細胞は、固定／透過処理溶液（ＢＤ、５５４７１４）及びＡＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（商標）固定可能近赤外死細胞染色キット（ＢＤ、Ｌ３４９７６）、マウス抗ヒトＣＤ８６ ＡＰＣ（ＢＤ、５５５６６０）、マウス抗ヒトＣＤ１６３ ＰＥ（ＢＤ、５５６０１８）、マウス抗ヒトＣＤ６８ ＦＩＴＣ（ＢＤ、５６２１１７）又はアイソタイプコントロール抗マウスＩｇＧ１κＰＥ（ＢＤ、５５９３２０）及び抗マウスＩｇＧ１κＡＰＣ（ＢＤ、抗マウスＩｇＧ１κＡＰＣ（５５５７１）によって、生／死染色、表面及び細胞内マーカに対して染色された。成熟したＭ１マクロファージはＣＤ８６＋ＣＤ６８＋ＣＤ１６３－として定義され、ＴＮＦα、ＩＬ６が増加し、ＩＬ－１０が減少した。
［実施例８０８］骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）抑制アッセイ
単球は、ＣＤ１４＋マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ、１３０－０５０－２０１）を用いたポジティブアイソレーションによって分離されるであろう。ＦＡＣＳ及びＣＤ１４＋（ＢＤ、５６３５６１）で分析した場合、単球は９９％生存可能であり、純度は９６％であった。１００，０００個の単球を１０及び５０μＭ±ＰＤ－１（ニボルマブ）の化合物と培養し、１５％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＳＶ３００８７．０３）及び１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０－１２２）を含むＲＰＭＩ完全培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２２４０００８９）において、１０ｎｇ／ｍｌ ＧＭＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ、２１５－ＧＭ－０５０／ＣＦ）及びＩＬ－６（Ｒ＆Ｄ ２０６－ＩＬ－０５０／ＣＦ）でＭＤＳＣに分化させる。２、４、６日目に、培地の半分を新鮮なＧＭ－ＣＳＦと１０及び５０μＭの化合物でリフレッシュする。自己Ｔ細胞は、ＥａｓｙＳｅｐ Ｈｕｍａｎ Ｔ細胞分離キット（Ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ、１７９５１）を使用したネガティブセレクションによって分離され、フローサイトメトリー用のＣｅｌｌＴｒａｃ（商標）Ｖｉｏｌｅｔ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃ３４５５７）で染色される。ＭＤＳＣは、ダイナビーズ（ヒトＣＤ３／ＣＤ２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１１１３１Ｄ）で活性化されたＴ細胞とＭＤＳＣ：Ｔ細胞：ダイナビーズ０．５：１：１の比率で化合物と共に４日間共培養した。上清はＩＦＮγの測定のために収集した（ＤａＫｅｗｅ、１１１０００２）。次に、ＭＤＳＣ及びＴ細胞を染色し、ＦＡＣＳ（ＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ、８５３４９２）、生死の固定可能な遠赤色（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｌ３４９７４）、抗ヒトＣＤ３３（ＢＤ ５５５６２６）、マウス抗ヒトＣＤ１５（ＢＤ ５６０８２７）、マウス抗ヒトＣＤ１４（ＢＤ ５６３５６１）、マウス抗ヒトＨＬＡ－ＤＲ（ＢＤ、５６０６５２）、マウス抗ヒトＣＤ４（ＢＤ ５６３５５０）、抗ヒトＣＤ８抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、３４４７１４）、抗ヒトＣＤ１１ｂ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、３０１３３２）、マウスＩｇＧ２ａアイソタイプコントロール（ＢＤ５５０９２７）によって分析する。ＭＤＳＣは、ＣＤ１１ｂ＋、ＣＤ３３＋、ＣＤ１５＋、ＣＤ１４－、ＨＬＡ－ＤＲ－として定義されている。ＣＤ４及びＣＤ８は、化合物の存在下及び非存在下でのＭＤＳＣの存在下でのＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方の増殖能を理解するためのＴ細胞マーカである。
［実施例８０９］Ｔｈ１７分化アッセイ
ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ、カタログ番号１７５５５）をＰＢＭＣから分離し、１５％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＶ３００８７．０３）及び１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＶ３００１０）を添加したＸ－ＶＩＶＯ１５培地（Ｌｏｎｚａ、０４－４１８Ｑ）において、３７℃で３時間、１０μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３抗体（ＥＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１６－００３７－８５）でプレコートした９６ウェル平底プレート（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、３０７３０１１９）に播種した（２０，０００細胞／ウェル）。１０及び５０μＭ用量の化合物の存在下で、２μｇ／ｍｌ抗ＣＤ２８（ＢＤ ５５５７２５）、１０ｎｇ／ｍｌＩＬ－１β（Ｒ＆Ｄ、２０１－ＬＢ－００５）１０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－６（Ｒ＆Ｄ、２０６－ＩＬ－０１０）、１０μｇ／ｍｌ抗ＩＬ－４（ＢＤ、５５４４８１）、１０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－２３（Ｒ＆Ｄ、１２９０－ＩＬ－０１０／ＣＦ）、１０μｇ／ｍｌ抗ヒトＩＦＮγ（ＢＤ、１６－７３１８－８５）、１０ｎｇ／ｍｌＴＧＦ－β１（Ｒ＆Ｄ、２４０－Ｂ－０１０）を含むＴｈ１７分化カクテルが添加された（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、４２３３０３）。３日目及び８日目に、培地の半分を上記のＴｈ１７分化カクテル及び化合物（１０及び５０μＭ）でリフレッシュした。Ｔｈ１７細胞を染色し、ＦＡＣＳ（ＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ、８５３４９２）で分析した。１０日目に、細胞を収集し、生／死色素（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｌ３４９７５）、固定／透過処理溶液（ＢＤ、５５４７２２）による表面及び細胞内ＩＬ－１７ａ、及びマウス抗ヒトＣＤ４（ＢＤ、カタログ番号５６４６５１）、抗ヒトＩＬ－１７ａ（ＢＤ、５６０４９０）及び／又はマウス抗ヒトＩｇＧ１κ（ＢＤ、５５７７１４）で染色した。
［実施例８１０］Ｔｒｅｇ分化アッセイ
ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ、１７５５５）をＰＢＭＣから分離し、１５％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＳＶ３００８７．０３）及び１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＶ３００１０）を添加したＸ－ＶＩＶＯ１５培地（Ｌｏｎｚａ、０４－４１８Ｑ）で３７℃で３時間、１０μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１６－００３７－８５）でプレコートした９６ウェル平底プレート（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、Ｃａｔ＃３０７３０１１９）に配置した（２０，０００細胞／ウェル）。１０及び５０μＭの用量の化合物の存在下において、２μｇ／ｍｌ抗ＣＤ２８（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ １６－０２８９－８５）、２０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－２（Ｒ＆Ｄ、２０２－ＩＬ－０５０）０．２ｎｇ／ｍｌＴＧＦ－β１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、１００－２１－５０）等のＴｒｅｇ導入カクテルが添加された。３日目に、培地の半分を上記のＴｒｅｇ分化カクテル及び化合物（１０及び５０μＭ）でリフレッシュした。５日目に細胞を収集し、次の染色、：生／死（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｌ３４９６３）、及びＦｏｘｐ３／転写因子染色バッファーセット（ＥＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、００－５５２３－００）、マウス抗ヒトＦｏｘＰ３（ＢＤ、５６００４６）又はマウスＩｇＧ１、κアイソタイプコントロール（ＢＤ、５５５７４９）を行い、ＦＡＣＳ（ＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ、８５３４９２）で分析した。
［実施例８１１］マスト細胞活性化アッセイ
ＭＣ／９細胞株（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－８３０６）は解凍され、Ｔ細胞サプリメント（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５４１１５）と共に、１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＶ３００８７．０３）、１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＶ３００１０）が添加された、ＤＭＥＭ高グルコース（Ｇｉｂｃｏ １１９９５－０６５）で増殖させる。５００，０００細胞／ウェルを、抗ＣＤ１０７ａ抗体と一緒にＴｙｒｏｄｅの緩衝剤（１００μｌ）に入れる。アッセイは２セットで行われる。最初のセットでは、ＭＣ／９細胞株は１０及び５０μＭの化合物で直接処理され、２番目のセットでは、細胞は、Ｃ４８／８０化合物（Ｓｉｇｍａ、Ｃ２３１３）の存在下で１０及び５０μＭの用量の化合物で処理して、マスト細胞の脱顆粒を誘発する。誘導は３０分～１時間行われる。培養後、３０μｌの上清を回収し、１０μｌの基質溶液（ｐ－ニトロフェニル－Ｎ－アセチル－β－Ｄ－グルコサミニド）と共に３７℃で３０分間培養する。次いで、１００μｌの炭酸緩衝液を添加し（製造指示に従って、Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ（ベータ－ＮＡＧ）活性アッセイキット、Ａｂｃａｍ Ａｂ２０４７０５）、４０５ｎｍで吸光度の読取りを行った。
［例８１２］ＲＯＳの測定。
一次付着線維芽細胞は、２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ、２６４０００４４）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、５１４０１２２）を３７℃及び５％ＣＯ２で添加した最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）で培養した。継代又は実験のために、約７０～８０％のコンフルエンスで細胞を回収した。細胞はトリプシン処理によって得られ、発光測定用の白いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１５２０２８）又は下に列挙する様々なアッセイの蛍光ベースの読み取り用の黒いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１６５３０５）のいずれかの細胞培養マイクロプレートに播種した。細胞はトリプシン処理によって得られ、５０００Ｋ細胞を播種し、１６～１８時間接着させて、培地を含む細胞ウェル内で約７０～８０％のコンフルエンシーを確保した。測定の２４時間前（３７℃、５％ＣＯ２）に、培地をＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅａｈｏｒｓｅカタログ番号１０３５７５－１００）に交換し、以下に説明する好適なサプリメントを加えた。
Figure 2022520518001317
分析された一次線維芽細胞は、健康な対照（ＧＭ０００４１、ＧＭ０５６５９、ＧＭ２３９７４ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、プロピオン酸血症（ＰＡ）（ＧＭ００３７１、ＧＭ０３５９０ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｔｓｉ ６３３７ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）（ＧＭ０１６７３、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｔｓｉ ５２２４、Ｔｓｉ ４２９０ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、分岐鎖ケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＢＣＫＤＫ）（ＧＭ００６１２、ＧＭ００６４９ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ピルベートデヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＨ）の異常な活性化（ＧＭ０１５０３ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ医学研究）、超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）（ＧＭ１７４７５）、リー脳症（ＬＳ）（ＧＭ０３６７２、ＧＭ１３４１１コリエル医学研究所）、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症（ＰＣ）（ＧＭ００４４４コリエル医学研究所）、グルタリン酸血症－Ｉ（ＧＡ）、ＶＬＣＦＡ酸化障害（ＶＬＣＦＡ）（ＧＭ１３２６２）、カーンズ－セイア症候群（ＫＳＳ）（ＧＭ０６２２５ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、フリードライヒ運動失調（ＦＸＮ）、ハンチントン病（ＨＤ）（ＧＭ２１７５６ Ｃｏｒ ｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）。
次に、細胞を化合物（１０μＭ）及びＲＯＳ Ｈ２ＤＣＦＤＡ（２２μＭ）色素で、ＰＡ、ＭＭＡ株では２時間、その他の線維芽細胞株では２４時間処理した。キネティックリードは、ｉ３ｘプレートリーダ（４９２／５２７ｎｍ）で６０分間すぐに開始した。
実施例８１７に記載されているように総死細胞数カウントを実施し、生細胞のみを分析に使用した。
［実施例８１３］総ＮＡＤ＋＋ＮＡＤＨ及びＮＡＤ＋の測定。
一次付着線維芽細胞は、２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ、２６４０００４４）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、５１４０１２２）を３７℃及び５％ＣＯ２で添加した最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）で培養した。継代又は実験のために、約７０～８０％のコンフルエンスで細胞を回収した。細胞はトリプシン処理によって得られ、発光測定用の白いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１５２０２８）又は下に列挙する様々なアッセイの蛍光ベースの読み取り用の黒いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１６５３０５）のいずれかの細胞培養マイクロプレートに播種した。細胞はトリプシン処理によって得られ、５０００Ｋ細胞を播種し、１６～１８時間接着させて、培地を含む細胞ウェル内で約７０～８０％のコンフルエンシーを確保した。測定の２４時間前（３７℃、５％ＣＯ２）に、培地をＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅａｈｏｒｓｅカタログ番号１０３５７５－１００）に交換し、以下に説明する好適なサプリメントを加えた。
Figure 2022520518001318
分析された一次線維芽細胞は、プロピオン酸血症（ＰＡ）（ＧＭ０３５９０ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｔｓｉ ６３３７ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）（Ｔｓｉ ５２２４ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、ピルベートデヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＨ）の異常な活性化（ＧＭ０１５０３ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）（ＧＭ１７４７５）、Ｌｅｉｇｈ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＬＳ）（ＧＭ０３６７２、ＧＭ１３４１１ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症（ＰＣ）（ＧＭ００４４４ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）であった。１０μＭの化合物をＰＡ、ＭＭＡ株では２時間、その他の線維芽細胞株では２４時間添加した。
アッセイは、製造元の指示（ＮＡＤ／ＮＡＤＨ－ＧｌｏアッセイＰｒｏｍｅｇａ、Ｇ９０７２）に従って実施した。ＮＡＤ／ＮＡＤＨ－Ｇｌｏアッセイは、総酸化及び還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（それぞれＮＡＤ＋及びＮＡＤＨ）を検出するための生物発光アッセイであり、ＮＡＤ／ＮＡＤＨの比率を計算できる。簡潔には、全てのアッセイについて、４００ｎＭ～０．６２５ｎＭの範囲の１２ポイントの検量線を作成した。両方のアッセイで培地を除去し、５０μｌのＰＢＳと交換した。
個々のＮＡＤ＋及びＮＡＤＨ測定では、０．２Ｎ ＮａＯＨ中の１％ＤＴＡＢ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃Ｄ５０４７）（細胞溶解試薬）を５０μｌをプレートに添加し、合計１００μｌのライセートをそれぞれ５０μｌの２つのプレートに分割した。２５μｌの０．４ＮＨＣｌをＮＡＤ＋プレートに加え、ＮＡＤ＋プレート及びＮＡＤＨプレートの両方を６０℃で１５分間加熱した。酸及び熱処理によりＮＡＤＨが破壊され、個別のＮＡＤ＋測定が可能になり、塩基性条件で加熱するとＮＡＤ＋が破壊されて個別のＮＡＤＨ測定が可能になる。プレートを１０分間室温に戻し、Ｔｒｉｚｍａ塩基（Ｓｉｇｍａ、Ｔ１６９９）をＮＡＤ＋プレートに加えて酸を中和し、ＨＣｌ Ｔｒｉｚｍａ塩酸塩（Ｓｉｇｍａ、Ｔ２６９４）をＮＡＤＨプレートに加えた。ＮＡＤＮＡＤＨ ｇｌｏ試薬は、ＮＡＤサイクリング基質６２５μｌ、レダクターゼ１２５μｌ、レダクターゼ基質１２５μｌ、ＮＡＤサイクリング酵素１２５μｌを合計２５ｍｌのＮＡＤ ＧＬＯ試薬に添加することにより調製した。試薬の総量の１：１の比率に、個々のＮＡＤ＋、ＮＡＤＨ測定（合計１００μｌ）に追加し、合計ＮＡＤ／ＮＡＨ測定には５０μｌを追加した。発光は線形範囲内で３０～６０分の間で読み取られた。
実施例８１７に記載されているように総死細胞数カウントを実施し、生細胞のみを分析に使用した。
［実施例８１４］ＮＡＤＰ＋／ＮＡＤＰＨの測定
一次付着線維芽細胞は、２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ、２６４０００４４）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、５１４０１２２）を３７℃及び５％ＣＯ２で添加した最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）で培養した。継代又は実験のために、約７０～８０％のコンフルエンスで細胞を回収した。細胞はトリプシン処理によって得られ、発光測定用の白いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１５２０２８）又は下に列挙する様々なアッセイの蛍光ベースの読み取り用の黒いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１６５３０５）のいずれかの細胞培養マイクロプレートに播種した。細胞はトリプシン処理によって得られ、５０００Ｋ細胞を播種し、１６～１８時間接着させて、培地を含む細胞ウェル内で約７０～８０％のコンフルエンシーを確保した。測定の２４時間前（３７℃、５％ＣＯ２）に、培地をＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅａｈｏｒｓｅカタログ番号１０３５７５－１００）に交換し、以下に説明する好適なサプリメントを加えた。
Figure 2022520518001319
分析された一次線維芽細胞は、プロピオン酸血症（ＰＡ）（ＧＭ０３５９０ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｔｓｉ ６３３７ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）（Ｔｓｉ ５２２４ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、ピルベートデヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＨ）の異常な活性化（ＧＭ０１５０３ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）（ＧＭ１７４７５）、Ｌｅｉｇｈ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＬＳ）（ＧＭ０３６７２、ＧＭ１３４１１ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症（ＰＣ）（ＧＭ００４４４ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）であった。１０μＭの化合物をＰＡ、ＭＭＡ株では２時間、その他の線維芽細胞株では２４時間添加した。
アッセイは、製造元の指示（ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ－ＧｌｏアッセイＰｒｏｍｅｇａ、Ｇ９０８２）に従って実施した。アッセイには、ＮＡＤＰ＋／ＮＡＤＰＨの総測定用のプレート及びＮＡＤＰ＋又はＮＡＤＰＨの個別測定用のプレートが必要であった。全てのアッセイについて、４００ｎＭ～０．６２５ｎＭの範囲の１２ポイントの検量線を作成する。両方のアッセイで培地を除去し、５０μｌのＰＢＳと交換する。
個々のＮＡＤＰ＋／ＮＡＤＰＨ測定では、０．２Ｎ ＮａＯＨ中の１％ＤＴＡＢ（Ｓｉｇｍａ、Ｄ５０４７）（細胞溶解試薬）５０μｌをプレートに添加し、ライセート１００μｌをそれぞれ５０μｌの２つのプレートに分割することによって、ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ比を計算できる。２５μｌの０．４ＮＨＣｌをＮＡＤＰ＋プレートに加え、ＮＡＤＰ＋プレート及びＮＡＤＰＨプレートの両方を６０℃で１５分間加熱した。酸及び熱処理によりＮＡＤＰＨが破壊され、個別のＮＡＤＰ＋測定が可能になり、塩基性条件で加熱するとＮＡＤＰ＋が破壊されて個別のＮＡＤＰＨ測定が可能になる。１５分後に、プレートを室温に戻し、Ｔｒｉｚｍａ塩基（Ｓｉｇｍａ、Ｔ１６９９）をＮＡＤＰ＋プレートに加えて酸を中和し、ＨＣｌ Ｔｒｉｚｍａ塩酸塩（Ｓｉｇｍａ、Ｔ２６９４）をＮＡＤＨプレートに加えた。ＮＡＤＮＡＤＰＨ ｇｌｏ試薬は、ＮＡＤサイクリング基質１２５μｌ、レダクターゼ１２５μｌ、レダクターゼ基質１２５μｌ、ＮＡＤサイクリング酵素１２５μｌを合計２５ｍｌのＮＡＤ ＧＬＯ試薬に添加することにより調製した。
試薬の総量の１：１の比率を個々のＮＡＤＰ＋、ＮＡＤＰＨ測定値（合計１００μｌ）に加え、５０μｌを合計ＮＡＤ／ＮＡＤＰＨ測定値に追加した。発光は線形範囲内で３０～６０分間測定された。
実施例８１７に記載されているように総死細胞数カウントを実施し、生細胞のみを分析に使用した。
［実施例８１５］ＡＴＰの測定。
一次付着線維芽細胞は、２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ、２６４０００４４）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、５１４０１２２）を３７℃及び５％ＣＯ２で添加した最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）で培養した。継代又は実験のために、約７０～８０％のコンフルエンスで細胞を回収した。細胞はトリプシン処理によって得られ、発光測定用の白いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１５２０２８）又は下に列挙する様々なアッセイの蛍光ベースの読み取り用の黒いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１６５３０５）のいずれかの細胞培養マイクロプレートに播種した。細胞はトリプシン処理によって得られ、５０００Ｋ細胞を播種し、１６～１８時間接着させて、培地を含む細胞ウェル内で約７０～８０％のコンフルエンシーを確保した。測定の２４時間前（３７℃、５％ＣＯ２）に、培地をＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅａｈｏｒｓｅカタログ番号１０３５７５－１００）に交換し、以下に説明する好適なサプリメントを加えた。
Figure 2022520518001320
分析された一次線維芽細胞は、プロピオン酸血症（ＰＡ）（ＧＭ０３５９０ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｔｓｉ ６３３７ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）（Ｔｓｉ ５２２４ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、ピルベートデヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＨ）の異常な活性化（ＧＭ０１５０３ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）（ＧＭ１７４７５）、Ｌｅｉｇｈ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＬＳ）（ＧＭ０３６７２、ＧＭ１３４１１ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症（ＰＣ）（ＧＭ００４４４ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ研究）、α－ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ欠損症Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ ９６２、Ｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅｍｉａ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ ２９３０、）、フリードライヒ運動失調症（ＦＸＮ）（ＧＭ０４０７８ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈであった。１０μＭの化合物をＰＡ、ＭＭＡ株では２時間、その他の線維芽細胞株では２４時間添加した。
アッセイは、製造元の指示（ＡＴＰｌｉｔｅ Ａｓｓａｙ ＰｅｒＫｉｎ Ｅｌｍｅｒ、６０１６９４１）に従って実施した。５０μｌの細胞溶解緩衝剤を１００μｌの培地中の細胞と共に各ウェルに添加し、７００ｒｐｍのオービタルシェーカで室温で５分間培養して、細胞を溶解し、ＡＴＰを安定化した。その後、５０μＬのルシフェラーゼベースの試薬をウェルに加えた。シグナルの量はＡＴＰ含有量に正比例していた。
実施例８１７に記載されているように総死細胞数カウントを実施し、生細胞のみを分析に使用した。
［実施例８１６］総ＧＳＨ及びＧＳＳＧダイマーの測定。
一次付着線維芽細胞は、２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ、２６４０００４４）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、５１４０１２２）を３７℃及び５％ＣＯ２で添加した最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）で培養した。継代又は実験のために、約７０～８０％のコンフルエンスで細胞を回収した。細胞はトリプシン処理によって得られ、発光測定用の白いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１５２０２８）又は下に列挙する様々なアッセイの蛍光ベースの読み取り用の黒いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１６５３０５）のいずれかの細胞培養マイクロプレートに播種した。細胞はトリプシン処理によって得られ、５０００Ｋ細胞を播種し、１６～１８時間接着させて、培地を含む細胞ウェル内で約７０～８０％のコンフルエンシーを確保した。測定の２４時間前（３７℃、５％ＣＯ２）に、培地をＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅａｈｏｒｓｅカタログ番号１０３５７５－１００）に交換し、以下に説明する好適なサプリメントを加えた。
Figure 2022520518001321
分析された一次線維芽細胞は、健康な対照（ＧＭ０００４１、ＧＭ０５６５９、ＧＭ２３９７４ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、プロピオン酸血症（ＰＡ）（ＧＭ００３７１、ＧＭ０３５９０ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｔｓｉ ６３３７、Ｔｓｉ３６１８ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）（ＧＭ０１６７３、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｔｓｉ ５２２４、Ｔｓｉ ４２９０ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、分岐鎖ケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＢＣＫＤＫ）（ＧＭ００６１２、ＧＭ００６４９ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ピルベートデヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＨ）の異常な活性化（ＧＭ０１５０３ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）（ＧＭ１７４７５）、リー脳症（ＬＳ）（ＧＭ０３６７２、ＧＭ１３４１１ｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症（ＰＣ）（ＧＭ００４４４ｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、グルタリン酸血症－Ｉ（ＧＡ）、ＶＬＣＦＡ酸化障害（ＶＬＣＦＡ）（ＧＭ１３２６２）、α－ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ欠損症Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ ９６２、Ｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅｍｉａ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ ２９３０、ＭＥＬＡＳ症候群Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ ＢｉｏＶ８７７。
アッセイは、製造元の指示（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ６６１２）に従って実行した。好適な時点の終わりに、アッセイには、ＧＳＨの総測定用に１枚のプレート及びＧＳＳＧ用に１枚のプレートが必要である。全てのアッセイについて、８μＭ～０．０１３μＭの範囲の１１ポイントの標準曲線が作成される。培地は完全に除去する。総ＧＳＨ測定では、ＧＳＨ同定のために５０μｌ／ウェルの総グルタチオン溶解試薬を添加し、ＧＳＳＧ同定のために５０μｌ／ウェルの酸化型グルタチオン溶解試薬を全てのウェルに添加した（５分間、振とう条件）。次に、５０μｌ／ウェルのルシフェリンジェネレーション試薬を全てのウェルに添加し、振とう条件下で室温で３０分間培養させた。最後に、１００μｌ／ウェルのルシフェリン検出試薬を添加し、化学発光が検出される前に１５分間培養した。
遊離ＧＳＨ／ＧＳＳＧ比は、（総ＧＳＨ－ＧＳＳＨ）／（ＧＳＳＧ／２）として計算された。
実施例８１７に記載されているように総死細胞数カウントを実施し、生細胞のみを分析に使用した。
［実施例８１７］総細胞数及び死細胞数の測定。
実施例８１２、実施例８１３、実施例８１４、実施例８１５及び実施例８１６について、総死細胞数のカウントを実施し、生存細胞のみを分析に使用した。アッセイは、製造元の指示（ＥａｒｌｙＴｏｘ Ｃｅｌｌ Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ Ｋｉｔ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｒ８２１４）に従って実行した。培地を穏やかに除去し、ウェル当たり１００μｌの全ライブレッド色素及びデッドグリーン色素（１：２０００）を添加し、３７℃、５％ＣＯ２で１５～３０分間更に培養した。
反応性のライブレッド色素は細胞透過性であり、生細胞及び死細胞の両方を染色し、総細胞数を測定する（励起：６２２ｎｍ／発光：６４５ｎｍ）。対照的に、反応性のＤｅａｄ Ｇｒｅｅｎ Ｄｙｅは細胞不透過性であり、外膜が損傷した細胞、つまり死んだ細胞のみを染色する（励起：５０３ｎｍ／発光：５２６ｎｍ／Ｅｍ：７１３ｎｍ）。生細胞は（総細胞から死細胞を引いたもの）として計算した。
［実施例８１８］ｍＰＫＤ嚢胞腫脹アッセイ
細胞モデル及び対照化合物。ｍＩＭＣＤ３ ＷＴ細胞はＡＴＣＣを介して取得され、ｍＩＭＲＦＮＰＫＤ ５Ｅ４細胞株を作成するように変更された。これは、ＳＬＡＳ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１７ Ｓｅｐ；２２（８）：９７４－９８４．ｄｏｉ：１０．１１７７／２４７２５５５２１７７１６０５６に記載されているようにＰＫｄ１のＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ媒介ノックアウトを備えている。細胞は、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｓｉｇｍａ）＋１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ）＋０．５％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ）＋１％ＧｌｕＭａｘ（Ｇｉｂｃｏ）で培養した。使用した対照化合物は、フォルスコリン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、３４４２８２）、ラパマイシン（ＳｅｌｌｅｃＫｃｈｅｍ、Ｓ１０３９）及びスタウロスポリン（ＳｅｌｌｅｃＫｃｈｅｍ、Ｓ１４２１）であった。
３Ｄマウス嚢胞腫脹アッセイは、ＰＫｄ１－／－マウス髄質集合管細胞（ｍＩＭＲＦＮＰＫＤ ５Ｅ４）を使用して実施した。使用された嚢胞腫脹プロトコルは、以前に記載したように（ＳＬＡＳ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１７ Ｓｅｐ；２２（８）：９７４－９８４．ｄｏｉ：１０．１１７７／２４７２５５５２１７７１６０５６）、更に最適化された。
３Ｄ培養と化合物曝露。ｍＩＭＲＦＮＰＫＤ ５Ｅ４細胞をＣｙｓｔ－Ｇｅｌ（ＯｃｅｌｌＯ ＢＶ）と混合した。ＣｙＢｉ Ｆｅｌｉｘ ９６／６０ロボット液体ディスペンサ（ＡｎａｌｙｉＫ Ｊｅｎａ ＡＧ）を使用して、１５μＬの細胞－ゲル混合物を３８４ウェルプレートにピペットした（ＧｒｅｉｎｅｒμＣｌｅａｒ、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ Ｂ．Ｖ．）。ゲル－細胞混合物を、ウェル当たり２２５０細胞の最終細胞密度でプレーティングした。３７℃で３０分間のゲル重合後、３３μＬの培地を各ウェルに添加した。細胞をゲル内で９６時間増殖させた後、細胞をフォルスコリン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、３４４２８２）及び次の化合物、参照化合物ラパマイシン（ＳｅｌｌｅｃＫＣｈｅｍ、Ｓ１０３９）、毒性対照化合物スタウロスポリン（ＳｅｌｌｅｃＫＣｈｅｍ、Ｓ１４２１）又は試験化合物のうちの１つに共曝露した。
サンプル処理。７２時間後、培養物を４％ホルムアルデヒド（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）で固定し、同時に０．２％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）で透過処理し、０．２５μＭローダミン－ファロイジン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）及び０．１％Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３２５８（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）で１ｘ ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）で４℃で２日間、光から保護染色して染色した。固定及び染色後、プレートを１ｘ ＰＢＳで洗浄し、Ｇｒｅｉｎｅｒ ＳｉｌｖｅｒＳｅａｌ（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ Ｂ．Ｖ．）で密封し、イメージング前に４℃で保存した。
イメージング及び画像分析。イメージングは、４倍のＮＩＫＯＮ対物レンズを備えたＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ Ｍｉｃｒｏ ＸＬＳ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して行った。各ウェルについて、Ｚ方向に約３５枚の画像が両方のチャネルに対して作成され、各画像のｚ平面全体がキャプチャされた。画像解析は、Ｏｍｉｎｅｒ（商標）ソフトウェア（ＯｃｅｌｌＯ ＢＶ）を使用して実行した。嚢胞は、ヘキスト染色された核及びローダミン－ファロイジン染色された細胞ｆ－アクチンの検出を使用して断片化された。嚢胞の面積は、焦点が合っている全ての平野の各オブジェクトのピクセル単位の面積を計算することによって決定した。これはウェルごとに平均化された。（Ｎはウェルの数で表す）毒性の指標としてのアポトーシス核の割合は、両方ともカウント測定として、核の総量に対するアクチンシグナルのない核の量として計算した。統計は、ＫＮＩＭＥ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ（Ｋｏｎｓｔａｎｚ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｎｉｍｅ．ｏｒｇ／）を使用して行われ、グラフはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）で作成した。
［実施例８１９］ＪＣ－１アッセイを使用したミトコンドリア膜電位変化の測定
使用された原発性線維芽細胞は、ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様エピソード（ＭＥＬＡＳ）症候群（Ｋ６０５、Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）でした。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（Ｋ７７３、Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）；スクシニルＣｏＡ：３－ケト酸ＣｏＡトランスフェラーゼ欠損症（ＳＣＯＴ）（１０４７４、Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）；シトルリン血症ＩＩ型（９６７３、Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）；グルタル酸尿症（ＧＡ）（ＧＭ０５００２、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）；イソ吉草酸血症（ＩＶＡ）（ＧＭ００９４７、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）及び極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）（ＧＭ１１４０８、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）であった。
細胞は、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ）、及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加した最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で３７℃及び５％ＣＯ２で培養し、ＭＥＭ増殖培地の２４ウェルプレート（細胞株あたり２プレート）に７５，０００細胞／ウェルの密度で播種した。付着したら（約２～３時間後）、培地を吸引し、４５０μｌ／Ａ培地：１０ｍＭグルコース、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルベート、１０％ＦＢＳ又はＢ培地：１ｍＭグルコース、１０％ＦＢＳと交換した（各１プレート）。作業用化合物プレートは、全ての化合物を１０ｍＭで使用して調製した。細胞に添加する直前に、化合物を飢餓培地で１００μＭ（１０Ｘ）に希釈し、２４ウェルプレートの細胞に５０μｌ／ウェルを添加した。最終濃度は１０μＭであった。２４時間後、培地を吸引し、細胞を５００μｌのＤ－ＰＢＳ（添加なし）で１回洗浄した。洗浄緩衝剤を吸引した後、２００μｌ／ウェルのトリプシンを添加し、細胞が剥離するまでプレートを室温（ＲＴ）で培養した。トリプシンを１００μｌのＦＢＳで不活化し、細胞を９６ウェルｖボトムプレートに移し、室温で、２５０ｇで５分間遠心分離した。上清を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄した。次いで、細胞を５０μｌの染色緩衝液に再懸濁し、ＦＣＣＰを対照ウェルの１０μＭに加えた。プレートを室温で５分間培養した後、２Ｘ ＪＣ－１／ＤＡＰＩをウェル当たり５０μｌで添加した。細胞をフローサイトメーター（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＭＡＣＳＱｕａｎｔ Ａｎａｌｙｚｅｒ）に移し、すぐに取得を開始した。使用したチャネルは、Ｖ１（ＤＡＰＩ）、Ｂ１（ＪＣ－１モノマー）、及びＢ２（ＪＣ－１凝集体）であった。ＴｒｅｅＳｔａｒによるＦｌｏｗＪｏを使用してデータを分析し、ＦＣＣＰ処理サンプルを最大緑色蛍光コントロール（ＪＣ－１モノマーに対応）として使用して、分析プログラムでデジタル補正を実行した。好適なゲーティングを確実にするために、各細胞株を個別に分析した。ＪＣ１凝集体（赤色蛍光に対応）及びモノマー（緑色蛍光に対応）の幾何平均蛍光強度は、ＤＡＰＩ陰性集団（生細胞）内で決定した。赤：緑の比率が計算し、ビヒクルに関連して表した（ビヒクル＝１）。
［実施例８２０］ミトコンドリア形成細胞内ＥＬＩＳＡアッセイに対する試験化合物の効果
本開示の化合物が、ＭｉｔｏＢｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（商標）Ｉｎ－Ｃｅｌｌ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（Ａｂｃａｍ ａｂ１１０２１６）を製造元の指示に従って使用して、２つのミトコンドリアタンパク質のレベルに及ぼす影響を測定した。２つのタンパク質はそれぞれ異なる酸化的リン酸化酵素複合体のサブユニットであり、１つのタンパク質はミトコンドリア（ｍｔ）ＤＮＡにコードされている複合体ＩＶ（ＣＯＸ－Ｉ）のサブユニットＩであり、もう１つは核（ｎ）ＤＮＡでエンコードされている複合体ＩＩ（ＳＤＨ－Ａ）の７０ ｋＤａサブユニットである。複合体ＩＶにはミトコンドリアにコードされているいくつかのタンパク質が含まれるが、複合体ＩＩのタンパク質は完全に核にコードされている。
ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ、ＨＢ－８０６５）を培養し（３７℃で５％ＣＯ２）、Ｐｏｌｙ－Ｄ－リジン ３８４－Ｗｅｌｌプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５６６６３）に５０μＬで４０，０００細胞／ｍＬの密度で播種した。培養及びアッセイ培地は、１％ペニシリン－ストレプトマイシン及び１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＶ３００８７．０３）を添加したＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、１１９９５－０６５）で構成された。細胞を室温で３０分間静置し、更に一晩（３７℃及び５％ＣＯ２）培養して付着させた。翌日、５０－５μＭのネガティブ対照クロラムフェニコール（ＳｅｌｌｅｃＫ、Ｓ１６７７）、試験化合物（５０－１０μＭ）及びビヒクルＤＭＳＯ（０．２％）を、Ｔｅｃａｎコンパウンドディスペンサーを使用して、培地なしで７日間３８４ウェルプレートに推奨量で添加した。全ての溶液及び洗浄緩衝剤は、３８４ウェルプレートフォーマットのメーカーの容量に従って調製及び分注した。ｍｔＤＮＡでコードされたタンパク質発現（ＣＯＸ－Ｉ）及び核ＤＮＡでコードされたミトコンドリアタンパク質発現（ＳＤＨ－Ａ）に対する化合物の効果は、条件ごとにｎ＝２のビヒクルに対する相対シグナル（ｎｍ）として表した。
［実施例８２１］グルコース摂取に対する試験化合物の効果。
グルコース摂取に対する本開示の化合物の効果は、ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｐｔａｋｅ Ｇｌｏ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｊ１３４３）を製造業者の指示に従って使用して、ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ、ＨＢ－８０６５）において決定した。ＨｅｐＧ２細胞は、１０％ＦＢＳ（５％ＣＯ２を含む３７℃インキュベーター）を添加した完全ＤＭＥＭ－グルコース培地（Ｇｉｂｃｏ）で培養し、９６ウェルプレートに３０，０００細胞／ウェルで播種した。完全培地を除去した後、１００μＬ／ウェルの無血清高グルコースＤＭＥＭ培地をウェルに添加し、一晩培養した（５％ＣＯ２を含む３７℃のインキュベーター）。次に、培地を０．６％ＢＳＡを含む１００μｌ／ウェルのＤＰＢＳと交換し、１時間飢餓状態にした。次に、ＤＰＢＳを除去し、４５μｌ／ウェルのインスリン（１００ ｎＭ）又は化合物（１０μＭ～５０μＭ）をウェルに加え、１０分間培養した（５％ＣＯ２を含む３７℃インキュベーター）。インスリン及び化合物は、最終ＤＭＳＯ濃度が０．１％の０．６％ＢＳＡを含むＤＰＢＳで調製した。次に、ＤＰＢＳ中の２ＤＧ（１０ｍＭ）５μｌをウェルごとに添加し、２０分間培養した後、２５μｌのストップ緩衝剤を添加した。次に、３７．５μｌの混合物を新しいプレートに移し、１２．５μｌの中和緩衝剤をウェルに加えた。その後、５０μｌの２ＤＧ６Ｐ検出試薬を添加し、室温で０．５～１時間培養した。発光は、ルミノメータで０．３～１秒の積分で測定した。
［実施例８２２］アンモニアレベルに対する化合物の影響
アンモニアレベルに対する本開示からの化合物の効果は、患者由来の線維芽細胞（Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＧＭ００３７１ Ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ Ａｃｉｄｅｍｉａ ａｎｄ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＧＭ０１６７３ Ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃ Ａｃｉｄｅｍｉａ）及び健康な対照（Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＧＭ０００４１）で決定した。
細胞培養培地は、非必須アミノ酸を含むイーグル最小必須培地であり、ＧＭ０１６７３の場合は１０％の非不活化ＦＢＳ、ＧＭ００３７１及びＧＭ００４１場合は１５％のＦＢＳ、０．３％のペニシリン／ストレプトマイシンが添加された。各細胞株の解凍、成長、供給、及び収穫に関するサプライヤーの条件は厳密に従った。
細胞は、各化合物チャレンジ用に４つのＴ－２５ｃｍ２細胞培養フラスコで培養されました（サンプル調製用に３つの複製フラスコ、代表的な細胞数用に１つのフラスコ）。
細胞を４時間チャレンジし、これを、Ａ培地：１０ｍＭグルコース、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルベート、又はＢ培地：１ｍＭグルコースからなる各培地で、０．５％ビヒクル中５０μＭの１つの試験濃度の化合物で実施した。ＧＭ０００４１細胞の場合、必要な各テスト条件で１つの代表的なフラスコにチャレンジした。
アンモニアの測定。アンモニア値は、新たに調製した培地サンプル（Ｔ０）で、処理の完了後（Ｔ４）に、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｂｅｒｔｈｅｌｏｔ、Ａｍｍｏｎｉａ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ、Ａｂｃａｍ、ａｂ１０２５０９）を介して測定した。Ｔ４値は、処理エンドポイントで直接各細胞株の各トリプリケートフラスコから取得した。
細胞数は、各培養条件について、１つの平行フラスコから明視野顕微鏡を用いた標準的な細胞数を使用して取得した。
［実施例８２３］遺伝子発現に対する化合物の効果
細胞の成長及び処理は、実施例８２２のように実施した。
遺伝子発現。以下のマーカのｑＰＣＲ遺伝子発現分析（表ｘ）は、各テスト条件のパラレルセルカウントフラスコから調製されたＲＮＡで実行された。
ｑＰＣＲを介して分析されたマーカの説明
Figure 2022520518001322
アッセイで使用したプライマーは以下の通りである。
Figure 2022520518001323
全ＲＮＡから一本鎖ｃＤＮＡ（２μｌ）への逆転写（ＲＴ）には、Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＡＢ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、０４２５５７）を使用した。リアルタイム（ＲＴ）ＰＣＲには、Ｐｏｗｅｒ ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ ａｎｄ Ｐｏｗｅｒ ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ ＲＴ－ＰＣＲ Ｒｅａｇｅｎｔｓ Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、０４２１７９）を使用した。マスターミックス反応は、１０μｌのＳｙｂｒＧｒｅｅｎ（２Ｘ）、１．２μｌのプライマーリバース（５μＭ希釈）、１．２μｌのプライマーフォワード（５μＭ希釈）、及び５．６μｌのＲＮＡ ｆｒｅ／ＤＮＡフリーウォータで構成された。
実施例８２４：ｉｎ ｖｉｔｒｏ初代細胞ベースのモデルにおける化合物の有効性を評価するためのＢｉｏＭＡＰアッセイ
ＢｉｏＭＡＰプラットフォーム（ＥｕｒｏｆｉｎｓからのＢｉｏＭＡＰ（登録商標）ＤｉｖｅｒｓｉｔｙＰＬＵＳ（登録商標）Ｐａｎｅｌ）は、複雑な組織及び病状をモデル化するヒト一次細胞ベースのシステムにおいて、本開示の化合物（以下、試験剤として示す）をスクリーニングしたｉｎ ｖｉｔｒｏ表現型プロファイリング技術である。ＢｉｏＭＡＰアッセイは、ＥｕｒｏｆｉｎのＢｉｏＭＡＰテクノロジープラットフォームを使用して実行され（例８２４セクション１～１３を参照）、一次電池ベースのモデルシステムで様々な疾患をモデル化した。これらのシステムは、単一の一次細胞タイプ又は共培養細胞のいずれかで構成された。付着細胞タイプは、コンフルエントになるまで９６又は３８４ウェルプレートで培養又は共培養した後、ＤＭＳＯで調製した化合物を最終濃度≦０．１％で添加した。各細胞ベースのシステムでは、ヒースドナー（２～６ドナー）からの一次細胞をプールし、刺激の１時間前に１及び１０μＭの用量の化合物で処理し、
実施例８２５、実施例８２６、実施例８２７、実施例８２８、実施例８２９、実施例８３０、実施例８３１、実施例８３２、実施例８３３、実施例８３４、実施例８３５、実施例８３６及び実施例８３７。ＢｉｏＭＡＰ（登録商標）ＤｉｖｅｒｓｉｔｙＰＬＵＳ（登録商標）パネルについては、本明細書に組み込まれている以下を参照されたい。
Ｋｕｎｋｅｌ ＥＪ、Ｄｅａ Ｍ、Ｅｂｅｎｓ Ａ、Ｈｙｔｏｐｏｕｌｏｓ Ｅ、Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｊ、Ｎｇｕｙｅｎ Ｄ、Ｏｔａ ＫＳ、Ｐｌａｖｅｃ Ｉ、Ｗａｎｇ Ｙ、Ｗａｔｓｏｎ ＳＲ、Ｂｕｔｃｈｅｒ ＥＣ、Ｂｅｒｇ ＥＬ．Ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ．１８、１２７９－８１（２００４）；ＫｕｎＫｅｌ ＥＪ、Ｐｌａｖｅｃ Ｉ、Ｎｇｕｙｅｎ Ｄ、Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｊ、Ｒｏｓｌｅｒ ＥＳ、Ｋａｏ ＬＴ、Ｗａｎｇ Ｙ、Ｈｙｔｏｐｏｕｌｏｓ Ｅ、Ｂｉｓｈｏｐ ＡＣ、Ｂａｔｅｍａｎ Ｒ、ＳｈｏＫａｔ ＫＭ、Ｂｕｔｃｈｅｒ ＥＣ、Ｂｅｒｇ ＥＬ複雑なヒト一次細胞ベースのモデルにおけるＢｉｏＭＡＰ分析によるキナーゼ阻害剤の迅速な構造活性及び選択性分析。Ａｓｓａｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ．２、４３１－４１（２００４）；Ｂｅｒｇ ＥＬ、Ｋｕｎｋｅｌ ＥＪ、Ｈｙｔｏｐｏｕｌｏｓ Ｅ ａｎｄ Ｐｌａｖｅｃ Ｉ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｂｙ ＢｉｏＭＡＰ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．５３，６７－７４（２００６）；Ｈｏｕｃｋ ＫＡ、Ｄｉｘ ＤＪ、Ｊｕｄｓｏｎ ＲＳ、Ｋａｖｌｏｃｋ ＲＪ、Ｙａｎｇ Ｊ ａｎｄ Ｂｅｒｇ ＥＬ．Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ Ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ＴｏｘＣａｓｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ Ｕｓｉｎｇ ＢｉｏＭＡＰ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｈｕｍａｎ Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．１４、１０５４－１０６６（２００９）；Ｘｕ Ｄ、Ｋｉｍ Ｙ、ＰｏｓｔｅｌｎｅＫ Ｊ、Ｖｕ ＭＤ、Ｈｕ ＤＱ、Ｌｉａｏ Ｃ、Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｍ、Ｈｓｕ Ｊ、Ｚｈａｎｇ Ｊ、Ｐａｓｈｉｎｅ Ａ、Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ Ｄ、Ｗｏｏｄｓ Ｊ、Ｌｅｖｉｎ Ａ、Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ Ａ、Ｏｗｅｎｓ ＴＤ、Ｌｏｕ Ｙ、Ｈｉｌｌ ＲＪ、Ｎａｒｕｌａ Ｓ、ＤｅＭａｒｔｉｎｏ Ｊ、ＦｉｎｅＪＳ。ＲＮ４８６ ［６－シクロプロピル－８－フルオロ－２－（２－ヒドロキシメチル－３－｛１－メチル－５－［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－ピリジン－２－イルアミノ］－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリジン－３－イル｝－フェニル）－２ヒソキノリン－１－オン］、選択的ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢｔＫ）阻害剤は、げっ歯類の免疫過敏反応と関節炎を無効にする。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．３３４１、９０－１０３（２０１２）；Ｂｅｒｇａｍｉｎｉｇ、Ｂｅｌｌ Ｋ、Ｓｈｉｍａｍｕｒａ Ｓ、Ｗｅｒｎｅｒ Ｔ、Ｃａｎｓｆｉｅｌｄ Ａ、Ｍｕｌｌｅｒ Ｋ、Ｐｅｒｒｉｎ Ｊ、Ｒａｕ Ｃ、Ｅｌｌａｒｄ Ｋ、Ｈｏｐｆ Ｃ、Ｄｏｃｅ Ｃ、Ｌｅｇｇａｔｅ Ｄ、Ｍａｎｇａｎｏ Ｒ、Ｍａｔｈｉｅｓｏｎ Ｔ、Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ Ａ、Ｐｌａｖｅｃ Ｉ、Ｒｈａｒｂａｏｕｉ Ｆ、Ｒｅｉｎｈａｒｄ Ｆ、Ｓａｖｉｔｓｋｉ ＭＭ、Ｒａｍｓｄｅｎ Ｎ、Ｈｉｒｓｃｈ Ｅ、Ｄｒｅｗｅｓｇ、Ｒａｕｓｃｈ Ｏ、Ｂａｎｔｓｃｈｅｆｆ Ｍ ａｎｄ Ｎｅｕｂａｕｅｒ Ｇ．Ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｅｖｅａｌｓ ＰＩ３Ｋｇａｎｍａ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｏｆ Ｔ（Ｈ）１７ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．８、５７６－８２（２０１２）；Ｍｅｌｔｏｎ ＡＣ、Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｊ、Ａｌａｊｏｋｉ Ｌ、Ｐｒｉｖａｔ Ｓ、Ｃｈｏ Ｈ、Ｂｒｏｗｎ Ｎ、Ｐｌａｖｅｃ ＡＭ、Ｎｇｕｙｅｎ Ｄ、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ＥＤ、Ｙａｎｇ Ｊ、Ｐｏｌｏｋｏｆｆ ＭＡ、Ｐｌａｖｅｃ Ｉ、Ｂｅｒｇ ＥＬ ａｎｄ Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ Ａ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ－１７Ａ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｓ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｆｒｏｍ ＩＬ－１７Ｆ ｉｎ ａ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌ ｃｏ－ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｂ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１３；８：ｅ５８９６６；Ｂｅｒｇ ＥＬ、Ｐｏｌｏｋｏｆｆ ＭＡ、Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ Ａ、Ｎｇｕｙｅｎ Ｄ ａｎｄ Ｌｉ Ｘ．Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｕｓｉｎｇ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｄａｔａ ｆｒｏｍ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌ ｓｙｓｔｅｍｓ－－ａ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．１６、１００８－２９（２０１５）；Ｂｅｒｇ ＥＬ ａｎｄ Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ Ａ．Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｈｕｍａｎ Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．トランスレーショナルリサーチのための人間ベースのシステム、第５章。ＲコールマンＲＳＣ創薬。ＩＳＢＮ：９７８－１－８４９７３－８２５－５（２０１４）；Ｂｅｒｇ ＥＬ、Ｐｏｌｏｋｏｆｆ ＭＡ、Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ Ａ、Ｎｇｕｙｅｎ Ｄ ａｎｄ Ｌｉ Ｘ．Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｕｓｉｎｇ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｄａｔａ ｆｒｏｍ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌ ｓｙｓｔｅｍｓ－－ａ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．１６、１００８－２９（２０１５）；Ｂｅｒｇ ＥＬ、Ｈｓｕ ＹＣ ａｎｄ Ｌｅｅ ＪＡ．Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｃｏ－ｃｕｌｔｕｒｅ ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ．６９－７０、１９０－２０４（２０１４）；Ｂｅｒｇ ＥＬ、Ｙａｎｇ Ｊ，Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｊ、Ｎｇｕｙｅｎ Ｄ、Ｐｒｉｖａｔ Ｓ、Ｒｏｓｌｅｒ Ｅ、Ｋｕｎｋｅｌ ＥＪ ａｎｄ Ｅｋｉｎｓ Ｓ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔ ａｎｄ ｐａｔｈｗａｙ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｄｅｆｉｎｅｄ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌ ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．６１、３－１５（２０１０）；Ｋｌｅｉｎｓｔｒｅｕｅｒ ＮＣ、Ｙａｎｇ Ｊ、Ｂｅｒｇ ＥＬ、Ｋｎｕｄｓｅｎ ＴＢ、Ｒｉｃｈａｒｄ ＡＭ、Ｍａｒｔｉｎ ＭＴ、Ｒｅｉｆ ＤＭ、Ｊｕｄｓｏｎ ＲＳ、ＰｏｌｏＫｏｆｆ Ｍ、Ｄｉｘ ＤＪ、ＫａｖｌｏｃＫ ＲＪ、ＨｏｕｃＫＫＡ。毒性及び治療メカニズムを分類するためのＴｏｘＣａｓｔ化学ライブラリーの表現型スクリーニング。ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３２、５８３－９１（２０１４）。
［実施例８２５］ＢｉｏＭＡＰアッセイ実施例８２４に記載の一般的な手順に従って、細静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（３Ｃシステム）をＩＬ－１β、ＴＮＦα、ＩＦＮγで２４時間処理して、化合物の存在下又は非存在下におけるＴｈ１駆動心血管及び慢性炎症疾患をモデル化した。読み取られたバイオマーカは次のとおりである。組織因子、ＩＣＡＭ－１、Ｅ－セレクチン、ｕＰＡＲ（ＣＤ８７）、ＩＬ－８、ＭＩＧ、ＨＬＡ－ＤＲ、増殖及びＳＲＢ（スルホローダミン、すなわちタンパク質含有量の染色）。
［実施例８２６］ＢｉｏＭＡＰアッセイ。実施例８２４に記載の一般的な手順に従って、細静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（４Ｈシステム）を、ＩＬ－４及びヒスタミンで２４時間処理して、化合物の存在下又は非存在下におけるＴｈ２駆動アレルギー及び自己免疫をモデル化した。読み取られたバイオマーカは、ＭＣＰ－１、Ｅｏｔａｘｉｎ－３、ＶＣＡＭ－１、Ｐ－セレクチン、ｕＰＡＲ（ＣＤ８７）、ＳＲＢ及びＶＥＧＦＲＩＩである。
［実施例８２７］ＢｉｏＭＡＰアッセイ。実施例８２４に記載の一般的な手順に従って、細静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（ＬＰＳシステム）と共培養した末梢血単核細胞を、化合物の存在下又は非存在下でＬＰＳで２４時間刺激して、心血管疾患及び慢性炎症をモデル化した。読み取られたバイオマーカは、ＭＣＰ－１、ＶＣＡＭ－１、トロンボモジュリン、組織因子、ＣＤ４０、Ｅ－セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ－８、ＩＬ－１α、Ｍ－ＣＳＦ、ｓＰＧＥ２、ＳＲＢ及びＴＮＦαであった。
［実施例８２８］ＢｉｏＭＡＰアッセイ。実施例８２４に記載の一般的な手順に従って、末梢血単核細胞を細静脈内皮細胞と共培養し、化合物の存在下又は非存在下において可溶性抗原（Ｔ細胞リガンド）（サグシステム）で処理したして、自己免疫及び慢性炎症をモデル化した。読み取られたバイオマーカは、ＭＣＰ－１、ＣＤ３８、ＣＤ４０、Ｅ－セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ－８、ＭＩＧ、ＰＢＭＣ細胞毒性、増殖及びＳＲＢであった。
［実施例８２９］ＢｉｏＭＡＰアッセイ。実施例８２４に記載の一般的な手順に従って、末梢血単核細胞をＢ細胞と共培養し（ＢＴシステム）、化合物の存在下又は非存在下において、α－ＩｇＭ及びＴＣＲリガンドのいずれかで７２時間処理して、喘息、アレルギー、腫瘍学及び自己免疫をモデル化した。読み取られたバイオマーカは、Ｂ細胞増殖、ＰＢＭＣ細胞毒性、分泌型ＩｇＧ、ｓＩＬ－１７Ａ、ｓＩＬ－１７Ｆ、ｓＩＬ－２、ｓＩＬ－６及びｓ－ＴＮＦαであった。
［実施例８３０］実施例８２４に記載の一般的手順に従って、気管支上皮細胞を皮膚線維芽細胞（ＢＦ４Ｔシステム）と共培養し、化合物の存在下又は非存在下においてＴＮＦα及びＩＬ－４で２４時間処理して、喘息、アレルギー、線維症、肺の炎症をモデル化した。読み取られたバイオマーカは、ＭＣＰ－１、エオタキシン－３、ＶＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－１、ＣＤ９０、ＩＬ－８、ＩＬ－１α、ケラチン８／１８、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－９、ＰＡＩ－１、ＳＲＢ、ｔＰＡ、ｕＰＡであった。
［実施例８３１］実施例８２４に記載の一般的な手順に従って、気管支上皮細胞（ＢＥ３Ｃシステム）を、化合物の存在下又は非存在下において、ＩＬ－１β、ＴＮＦα及びＩＦＮγで２４時間処理して、肺の炎症及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）をモデル化した。読み取られたバイオマーカは、ＩＣＡＭ－１、ｕＰＡＲ、ＩＰ－１０、Ｉ－ＴＡＣ、ＩＬ－８、ＭＩＧ、ＥＧＦＲ、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩＬ－１α、ケラチン８／１８、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－９、ＰＡＩ－１、ＳＲＢ、ｔＰＡ、ｕＰＡであった。
［実施例８３２］実施例８２４に記載の一般的な手順に従って、冠状動脈平滑筋細胞（ＣＡＳＭ３Ｃシステム）を、化合物の存在下又は非存在下において、ＩＬ－１β、ＴＮＦα及びＩＦＮγで２４時間処理して、心血管の炎症及び再狭窄をモデル化した。バイオマーカの読み取りは、ＭＣＰ－１、ＶＣＡＭ－１、トロボモジュリン、組織因子、ｕＰＡＲ、ＩＬ－８、ＭＩＧ、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩＬ－６、ＬＤＬＲ、Ｍ－ＣＳＦ、ＰＡＩ－１、増殖、ＳＡＡ及びＳＲＢであった。
［実施例８３３］実施例８２４に記載される一般的な手順に従って、皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ３ＣＧＦシステム）を、化合物の存在下又は非存在下で、ＩＬ－１β、ＴＮＦα及びＩＦＮγ、ＥＧＦ、ｂＦＧＦ及びＰＤＧＦ－ＢＢで２４時間処理して、線維症及び慢性炎症をモデル化した。読み取られたバイオマーカは、ＭＣＰ－１、ＶＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－１、コラーゲン－Ｉ、コラーゲン－ＩＩＩ、ＩＰ－１０、Ｉ－ＴＡＣ、ＩＬ－８、ＭＩＧ、ＥＧＦＲ、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＭＰ－１、ＰＡＩ－１、ＳＲＢ、ＴＩＭＰ－１、ＴＩＭＰ－２であり、増殖を７２時間測定した。
［実施例８３４］実施例８２４に記載の一般的手順に従って、ケラチノサイトを皮膚線維芽細胞（ＫＦ３ＣＴシステム）と共培養し、化合物の存在下又は非存在下でＩＬ－１β、ＴＮＦα、ＩＦＮγ及びＴＧＦβで２４時間処理して、乾癬、皮膚炎及び皮膚生物学をモデル化した。読み取られたバイオマーカは、ＭＣＰ－１、ＩＣＡＭ－１、ＩＰ－１０、ＩＬ－８、ＭＩＧ、ＩＬ－１α、ＭＭＰ－９、ＰＡＩ－１、ＳＲＢ、ＴＩＭＰ－２、ｕＰＡであった。
［実施例８３５］実施例８２４に記載の一般的手順に従って、肺線維芽細胞（ＭｙｏＦシステム）を、化合物の存在下又は非存在下ＴＮＦα及びＴＧＦβで４８時間処理して、線維症、慢性炎症、創傷治癒、マトリックスリモデリングをモデル化した。読み取られたバイオマーカは、ａ－ＳＭアクチン、ｂＦＧＦ、ＶＣＡＭ－１、コラーゲン－Ｉ、コラーゲン－ＩＩＩ、コラーゲン－ＩＣ、ＩＬ－８、デコリン、ＭＭＰ－１、ＰＡＩ－１、ＴＩＭＰ－１、ＳＲＢであった。
［実施例８３６］実施例８２４に記載の一般的な手順に従い、細静脈内皮細胞をマクロファージ（Ｍｐｈｇシステム）と共培養し、化合物の存在下又は非存在下において、ＴＬＲ２リガンドで２４時間処理して、心血管炎症、再狭窄及び慢性炎症をモデル化した。読み取られたバイオマーカは、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１α、ＶＣＡＭ－１、ＣＤ４０、Ｅ－セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ－８、ＩＬ－１α、Ｍ－ＣＳＦ、ｓＩＬ－１０及びＳＲＢであった。
［実施例８３７］ミトコンドリアの融合及びネットワーク化に対する化合物の効果
メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）細胞（Ｔｓｉ ４２９０）を、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１０％ＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ２６４０００４４）及び０．０３％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加した培養最小ＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ、１０３７０－０２１）の９６ウェルプレート（密度５０００細胞／ウェル）にｏ／ｎで播種した。細胞を次の条件培地、１ｍＭグルコース、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、及び１ｍＭピルベートを添加したｐＨ７．４Ａｇｉｌｅｎｔ ＸＦ ＤＭＥＭ（Ａｇｉｌｅｎｔ １０３５７５－１００）で２４時間培養した。
２４時間のインキュベーション後、細胞を、本開示の１０μＭの化合物、１％のＤＭＳＯビヒクル及び対照としての２０μＭのＦＣＣＰで２時間処理した。処理後、細胞を２μＭ Ｈｏｅｃｈｓｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、６２２４９）、１００ｎｇ／ｍｌ ＭｉｔｏＳｏｘ ｒｅｄ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍ３６００８）、及び５０ｎｇ／ｍｌ ＭｉｔｏＴｒａｃＫｅｒディープレッド（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の１ｘ混合色素溶液１００μｌで、３７℃で３０分間染色した。次に、染色を除去し、細胞を１００μｌの４％ＰＦＡでＲＴで１０分間固定した。細胞をＰＢＳで１回洗浄した後、細胞を１００μｌの０．３％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００で室温で１０分間透過処理した。分析は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＣｅｌｌＩｎｓｉｇｈｔ ＣＸ７ Ｈｉｇｈ－Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｐｌａｔｆｏｒｍを使用して実行した。
［実施例８３８］ＭＭＰ、ＲＯＳ、及びＡＴＰマルチプレックスの測定
細胞培養及び治療。一次付着線維芽細胞は、２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ、２６４０００４４）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、５１４０１２２）を３７℃及び５％ＣＯ２で添加した最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）で培養した。継代又は実験のために、約７０～８０％のコンフルエンスで細胞を回収した。細胞はトリプシン処理によって得られ、細胞培養マイクロプレート（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１０１０８５－００４）に１００００細胞／ウェルで播種され、培地に１６時間付着させた。培地をリフレッシュした後、ＤＭＥＭ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅａｈｏｒｓｅ １０３５７５－１００）に１ｍＭグルコース及び１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、２６４０００４４）を添加した。培養期間の終わりに、細胞に各細胞健康マーカに関連する色素／抗体をロードした。このアッセイは、細胞数、ＲＯＳ形成（ＤＨＥ）、ミトコンドリア膜電位（ＭｉｔｏＴｒａｃＫｅｒ（登録商標））、及び細胞ＡＴＰ含有量（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）、Ｐｒｏｍｅｇａ）等の細胞健康パラメータの同時測定を提供した。次に、自動蛍光セルラーイメージャであるＡｒｒａｙＳｃａｎ（登録商標）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ）を使用してプレートをスキャンした。アッセイ条件は当業者によって最適化された。
この例で使用されている一次電池は、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈから入手したもので、ＧＭ００６４９、ＭＳＵＤ（メープルシロップ尿症）ＴｙｌｅＩＡ、ＧＭ０６２２５、カーンズ・セイヤー症候群；ＧＭ００６１２、ＭＳＵＤ（メープルシロップ尿症）Ｔｙｌｅ ＩＩ ＧＭ００４４４、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症及びＧＭ０３６７２、リー脳症で構成される。
［実施例８３９］ビタミンＢ１２欠乏症のマウスモデル
ビタミンＢ１２欠乏症のマウスモデルは、Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ ２０１６に記載されている方法に従って使用した。
動物の管理及び給餌。雌の離乳Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝６５）は、３週齢でＳｈａｎｇｈａｉ Ｓｉｐｐｅ－Ｂｋ Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．から入手した。マウスはＳＰＦ環境で飼育し、標準照明条件（１２時間の明／暗サイクル）下で２０℃±６で管理した。動物は、モデリング中にケージ当たり５匹の動物に分けられ、化合物試験中にケージあたり３匹の動物に分けられた。３週齢のマウスには、対照食餌群として指定されたＡＩＮ－７６Ａ対照食餌（Ｄ１０００１ｉ）、又は繊維源としてペクチンを含むビタミンＢ１２が不足しているＧｈｏｓｈらによってＢ１２Ｒ＋と呼ばれている同じ食餌（Ｄ０７０１２９０２）（Ｃｂｌ－／－コバラミン欠乏症）を自由に与えた。（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｉｎｃ．、ニューブランズウィック、ニュージャージー州、米国）。ペクチンが腸の内因子に結合し、ビタミンＢ１２の生物学的利用能を低下させることが以前に示されていたため、ペクチンを含むコバラミン制限食（Ｂ１２Ｒ＋）には、５０ｇペクチン／Ｋｇ食が含まれていた。対照食餌は、ペクチンの代わりに繊維源として５０ｇセルロース／Ｋｇ食餌を含んでいた。マウスはまた、脱イオン水を自由に摂取できた。食物摂取量及び体重を毎週記録した。
化合物処理。対照又はＣｂｌ－／－食餌のいずれかを６週間与えた後、Ｃｂｌ－／－食餌を与えた９週齢のマウスを無作為に５つのグループに割り当て、治療当たり、１群当たり３匹のマウスとした。各グループのマウスは、ビヒクル（１％ＨＰＢＣＤ、Ｓｉｇｍａ、Ｈ１０７）でＩＰ処理するか、化合物１又は化合物４１０ＢＩＤを５０ｍｐＫで投与した。マウスの１つのグループは、最初の投与の２４時間後に犠牲に屠殺したマウスの２群は最初の投与の７２時間後に屠殺した。マウスの第３群は、最初の投与から１６８時間後（つまり７日後）に屠殺した。マウスの第４群は、最初の投与の７２時間後に屠殺する前に１２時間絶食させた。マウスの第５群は、まずビヒクル又は化合物治療の前に１２時間絶食させ、最初の投与後７２時間後に屠殺した。
組織及びサンプルの収集。上記の指定された時点で、サンプルを収集する前に、マウスの体重を測定し、ＣＯ２で麻酔した。採血のために、心臓を露出させるために胸を開いた。ＥＤＴＡ－Ｎａですすいだ１ｍｌシリンジで左心室から最大３００μｌの血液を採取し、血液学分析のためにＫ３ＥＤＴＡミニコレクトチューブ（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）に分注した。次に、新しい注射器を使用して、心臓から残りの血液を可能な限り引き出した。５０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離により血清を単離し、等分して、更に使用するまで－８０℃で保存した。採血後の組織採取のために、マウスを左心室から氷冷生理食塩水で灌流した。心臓、肝臓、腎臓、脾臓、脳を単離後に秤量した。次に、左脚を氷冷ＰＢＳに保持し、更なる免疫表現型分析のために骨髄を単離した。肝臓を１００ｍｇに開裂して均質化し、４０ｍｇ又は１００ｍｇの他の部分を急速凍結し、使用前に－８０℃で保存した。心臓、肝臓、及び腎臓も４０ｍｇに開裂し、液体窒素で急速冷凍し、その他の部分は－８０℃で保存した。脳を単離するために、頭蓋骨を切り開いて脳を露出させ、鉗子で注意深く取り出した。４０ｍｇをカットして急速冷凍し、－８０℃で保存した。
実施例８４０：ビタミンＢ１２欠乏症のマウスモデル。血液学分析。
血液血液学は、ＸＮ－１０００－Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ－Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｓｙｓｍｅｘ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｉｎｃ．）を使用して実施した。サンプル処理は、実施例８３９に記載されているように実施した。
［実施例８４１］ビタミンＢ１２欠乏症のマウスモデル。生化学パラメータ。
クレアチニン、尿及び血液中の尿素は、生化学分析装置Ｍｉｎｄｒａｙ ＢＳ－３８０（Ｍｉｎｄｒａｙ、Ｓｈｅｎｚｈｅｎ、Ｐ．Ｒ。Ｃｈｉｎａ）を使用して測定されるであろう。サンプル処理は、実施例８３９に記載されているように実施した。
［実施例８４２］ビタミンＢ１２欠乏症のマウスモデル。免疫表現型分析。
サンプル処理は、実施例８３９に記載されているように実施した。全ての骨髄細胞を回収し、細胞懸濁液を７０μＭセルストレーナーでろ過し、ＰＢＳで洗浄した。１×ＲＢＣＬｙｓｉｓＢｕｆｆｅｒ（Ｓｉｇｍａ、Ｒ７７５７）を使用して赤血球を除去した。細胞を生／死色素（ＦＶＳ７８０、ＢＤ ５６５３８８）、固定／透過処理溶液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、８８－８８２４－００）及び抗マウスＣＤ４５（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、６９－０４５１－８２）を有する表面及び細胞内マーカ、抗マウスＣＤ１１ｂ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１２－０１１２０８５）、抗マウスＦ４／８０（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、１２３１１６）、抗マウスＭＨＣ－ＩＩ（ＢＤ、５５３６２３）、抗マウスＣＤ２０６（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、１４１７１７）、抗Ｌｙ６Ｇ（ＢＤ、５６０６０２）、及びａｎｔｉ－Ｌｙ６Ｃ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、１２８０１７）に対して染色した。細胞はシングレットでゲートされ、続いて生細胞、ＣＤ４５、ＣＤ１１ｂ、及びＦ４／８０及びＣＤ１１ｂ＋Ｆ４／８０ｄｉｍをマクロファージとして定義した。更に、Ｍ１マクロファージはＭＨＣ－ＩＩ陽性としてゲートされ、ＣＤ２０６＋はＭ２マクロファージとしてゲートした。
［実施例８４３］ビタミンＢ１２欠乏症のマウスモデル。マウス肝臓タンパク質の測定。サンプル処理は、実施例８３９に記載されているように実施した。肝臓ホモジネートにおけるＥＬＩＳＡＳは、ＴＮＦα及びタンパク質カルボニルの製造説明書に従って実施した。製造プロトコルによって説明及び指示されたように、他のＥＬＩＳＡを実行することができた。以下は、ＥＬＩＳＡアッセイキット及び各アッセイのカタログ番号のリストである。
Figure 2022520518001324
［実施例８４４］ビタミンＢ１２欠乏症のマウスモデル。血清中の分析対象物の測定。実施例８３９のマウス血清サンプルを使用して、製造元の推奨に従ってＬｕｍｉｎｅｘ＿ＬＸ ２００を使用してマルチプレックスパネル１、２、及び３の分析対象を測定する。ＡＹＯＸＸＡ ＬＵＮＡＲＩＳベースの方法を使用して、メーカーの推奨に従ってパネル４及び５の分析対象物を測定する。
パネルの説明は以下に説明される通りであろう。
パネル１は、キット（Ｒ＆Ｄ ｃｕｓｔｏｍｉｚｅｄ ｐａｎｅｌ）で提供される緩衝剤で１：２に希釈されたマウス血清で構成され、以下の分析対象が測定される。Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ－２、ＢａＦＦ／ ／ＢＬｙＳ／ＴＮＰＳＰ１３１１、ＣｌｑＲｌ／ＣＤ９３，ＭＣＰ－１、ＣＣＬ３／ＭＴＰ－１ ａｌｐｈａ、ＣＣＴ Ａ／ＭＩＰ－１ｂｅｔａ、ＣＣＬＳ／ＲＡＮＴＥＳ、ＣＣＩ－１、１／Ｅｏｔａｘｉｎ、ＣＣＩ、１ ２／ＭＣＰ－５、ＣＣＬ２０／ＭＩＰ－３ ａｌｐｈａ、ＣＣＬ２２／ＭＤＣ、ＫＣ、ＭＩＰ－２、ＩＰ－１０、ＣＸＣＬｌ ２／ＳＤＦ－Ｉ ａｌｐｈａ、Ｄｋｋ－１、ＥＧＰ、ＰＧＰ２、ＦＧＦ－２１、Ｇ－ＣＳｆ、ＧＭ－ＣＳＲ、ＩＦＮ－ｇａｍｍａ、ＩＬ－Ｉα／ＩＬ－Ｆ１、ＩＬ－１ ｂｅｔａ／ＩＬ－１Ｆ２、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ１２、ｐ７０、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７／ＩＬ－１７ Ａ、ＩＬ－ｌ ７Ｅ／ＩＬ－２５、ｌＬ－２７、ＩＬ－３３、Ｌｅｐｔｉｎ／ＯＢ、ＬＩＸ、Ｍ－ＣＳＦ、ＴＮＦ－ａｌｐｈａ、及びＶＥＧＦ。
パネル２（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）は、アディポネクチンが１：４０００希釈血清で測定された１つのプレックスで構成される。
パネル３（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）は、シスタチンＣ、ＩＶＩＭＰ２ ＩＭ Ｐ－２、ＩＹＩＭ Ｐ－３、ＭＣＰ－２、及びＡｄｉｐｓｉｔが１：２００希釈血清で測定される、５プレックスで構成される。
パネル４（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）は、グルカゴン及びインスリンが１：５に希釈された血清で測定された２つのプレックスで構成される。
パネル５（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、心血管疾患）は、トロポニン－Ｔ、トロポニン－１、及びｓＣＤ４０Ｌが１：２０希釈血清で測定された３つのプレックスで構成される。
Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイプロトコルの場合、サンプルはアッセイ開始前に４℃で解凍され、アッセイ手順全体を通して氷上に保持される。製造業者のプロトコルは、次のような一般的なプロトコルで全てのパネルに準拠されるであろう。キットの全ての構成成分は室温にもたらされるであろう。試薬はキットの説明書（洗浄バッファー、ビーズ、標準液等）に従って調製した。アッセイプレート（９６ウェル）にアッセイバッファー、標準、サンプル、ビーズをロードし、カバーをしてプレートシェーカ（５００ｒｐｍ）で４℃で一晩培養した。一次培養後、プレートを２回洗浄し、検出抗体カクテルを全てのウェルに添加した。プレートを覆い、プレートシェーカ上で室温で１時間培養した。１時間の培養後、ストレプトアビジン－フィコエリトリン蛍光レポータを全てのウェルに添加し、プレートを覆い、プレートシェーカ上で室温で３０分間培養する。次にプレートを２回洗浄し、ビーズをシース液に再懸濁し、シェーカに５分間置いた後、製造業者の仕様に従い、Ｂｉｏ－ＰｌｅｘＭａｎａｇｅｒソフトウェアｖ６．０を使用してＢｉｏ－Ｐｌｅｘ（登録商標）２００で読み取った。当業者に知られている技術に従ってサンプルを分析した。
ＡＹＯＸＸＡアッセイプロトコルの場合、サンプルはアッセイ開始前に４℃で解凍され、アッセイ手順全体を通して氷上に保持された。ＬｕｎａｒｉｓＴＭ ＢｉｏＣｈｉｐへの転送を容易にするために、サンプル希釈液は最初に９６又は３８４ウェルプレートで調製する。製造業者のプロトコルは、次のような一般的なプロトコルで全てのパネルに準拠する。ＳＡ－ＰＥと抗体を除いて、全てのキット構成成分を室温に戻した。試薬はキットの指示に従って調製した（洗浄バッファー、標準等）。アッセイプレートにブランク、標準、及びサンプルをロードし、次いでカバーをし、７００ ｘｇで１分間遠心分離し、室温で３時間培養した。検出抗体は使用の１０分前に調製した。サンプルのインキュベーション後、プレートを３回洗浄し、次いで検出抗体カクテルを全てのウェルに添加した。プレートを覆い、遠心分離し、室温で１時間培養した。ＳＡ－ＰＥは使用の１０分前に調製した。１時間の培養後、プレートを３回洗浄し、ストレプトアビジン－フィコエリトリン蛍光レポータを全てのウェルに添加した。プレートを覆い、遠心分離し、室温で３０分間培養し、光から保護した。次いで、プレートを合計６回洗浄した後、直射日光を避けて滅菌ドラフト内で１．５時間乾燥させた。次に、プレートは、当技術分野の技術者に知られている読み出し設定のための、ＬＵＮＡＲＩＳＴＭ制御ソフトウェア及びＬＵＮＡＲＩＳＴＭ分析スイートを使用して、専用のＬＵＮＡＲＩＳＴＭＲｅａｄｅｒＴＭで画像化した。
サンプル、対照、及び標準にアッセイバイオマーカが存在すると、蛍光顕微鏡又はＬｕｎａｒｉｓＴＭリーダで検出される蛍光シグナルが生成される。読み出しの定量化は、ＬｕｎａｒｉｓＴＭ ＡｎａｌｙｓｉｓＳｕｉｔｅによって完全に実行される。生成されたデータには、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌファイルとしてエクスポートされた蛍光強度、観測濃度、ＬＯＤ、ＬＬＯＱ、及びＵＬＯＱが含まれていた。
［実施例８４５］ビタミンＢ１２欠乏症のマウスモデル。血漿有機酸レベルに対する化合物の効果
血漿中のメチルマロン酸の循環濃度に対する本開示の化合物の効果は、水性条件下におけるＯ－ベンジルヒドロキシルアミン（Ｏ－ＢＨＡ）誘導体化後の液体クロマトグラフィ－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によって決定することができる。実施例８３９で説明されている手順でサンプル処理を分析できる。
サンプル前処理：５０００ｎｇ／ｍＬ Ｄ３－メチルマロン酸（ｄ３－ＭＭＡ、Ｓｉｇｍａ、４９０３１８）及び５０００ｎｇ／ｍＬ Ｄ４－コハク酸（ｄ４－ＳＡ、Ｓｉｇｍａ、２９３０７５）の作業溶液をメタノール中で調製する。２０μＬの作業溶液をメタノールで希釈して最終容量を２００μＬとし、５００ｎｇ／ｍｌｄ３－ＭＭＡ及び５００ｎｇ／ｍｌｄ４－ＳＡを含むキャリブレーション標準溶液を５０μＬのマウス血漿に添加した。サンプルを完全に混合し、遠心分離（５８００ｒｐｍ、４℃、１０分）し、１８０μＬの上清を窒素気流下で乾燥させた後、１００μＬの水で再構成し、１０分間ボルテックスした。ピリジン緩衝液（５０ｍＭピリジン／アセテート、ｐＨ ５．５）中の１ＭのＯ－ベンジルヒドロキシルアミン（Ｏ－ＢＨＡ）５０μＬ及び１Ｍ１の－エチル－３－（３－ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）５０μＬをサンプルに添加し、混合し、室温で培養した。１時間後、５００μＬの酢酸エチルを添加し、ボルテックスを使用してプレートを１０分間振とうした後、遠心分離（５８００ｒｐｍ、４℃、１０分）を行った。４００μＬの上清の一定分量を窒素気流下で乾燥し、１５０μＬのメタノール：水（５０：５０ ｖ／ｖ）で再構成し、ボルテックスし、遠心分離（５８００ｒｐｍ、４℃、１０分）する。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために、５μＬの上清を注入した。
サンプル分析：Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ６５００ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＡＰＩ６５００、ｔｒｉｐｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｌｅ）ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを使用し、アナリスト１．６．２ソフトウェア（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で制御する。分析対象物のクロマトグラフィ分離は、Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μＭ）で、カラム温度を６０℃に維持して行う。溶離液Ａは、超純水及び０．１％ギ酸（ＵＬＣ－ＭＳグレード）で構成した。溶離液Ｂは、メタノール及び０．１％ギ酸（ＵＬＣ－ＭＳグレード）で構成した。０．６０ｍＬ／ｍｉｎの流量における勾配溶出は、％Ｂを以下のように変更することによって実行した。０．０～１．０分：２％～３０％、１．０～５．５分：３０％～４０％；５．５～５．６分：４０％～９８％；５．６～６．２分：９８％；６．２～６．３分：９８％～２％；６．３～７．０分：２％。
全ての分析対象物及びＩＳは、ポジティブエレクトロスプレーイオンモードで測定され、滞留時間はそれぞれ２０ミリ秒であった。最適化されたＭＳ／ＭＳ設定を以下の表に要約する。
Figure 2022520518001325
最終的なターボスプレーＩｏｎＤｒｉｖｅソース設定は、カーテンガス流量３５ｐｓｉｇ、衝突ガス８ｐｓｉｇ、ネブライザガス６０ｐｓｉｇ、ターボガス６０ｐｓｉｇ、ソース温度（設定値）５００．０ Ｃ、入口電位１０Ｖ、コリジョンセル出口電位６Ｖとした。
同様の又は非誘導体化液体クロマトグラフィ－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法は、内因性バイオマーカ、アシルＣｏＡ種（アセチルＣｏＡ、スクシニル－ＣｏＡ、マロニル－ＣｏＡ、ＴＣＡ回路中間体等）、アシルカルニチン、カルニチン及びアシルカルニチン輸送及び輸送体、ケトン体、有機酸、及び組織を含む生物学的サンプルにおける生化学的及び代謝経路と一致する他の代謝物（肝臓、腎臓、心臓、筋肉、骨、又は皮膚組織、及び血液、血清、血漿、尿、又は脳脊髄液等であるがこれらに限定されない）の分析に対して使用することができる。当業者に知られている様々な技術を使用して、これらの方法を、粉砕、沈殿、遠心分離、及び濾過を含むがこれらに限定されない代替のサンプルタイプに拡張することができる。
［実施例８４６］ビタミンＢ１２欠乏症のマウスモデル。ｃｂｌ－／－マウス対対照食のマウスのグリップテスト分析による筋力の測定
１８週齢のマウスに、対照食（ｎ＝１２マウス）又はｃｂｌ－／－食（ｎ＝３０マウス）のいずれかを１５週間与えた。握力試験は、マウス及びラットの握力試験計（Ｊｉａｎｇｓｕ、ＳＡＮＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＣＯ．ＬＴＤ、ＳＡ４１７）を使用して測定し、ゼロ日握力分析として記録した。簡潔には、機器の電源を入れ（プッシュピーク）、ゼロにキャリブレーションした。前脚の強さは、マウスの尾を持ってバーからマウスを引き離すことによって測定した。各マウスについて合計５つの値を測定した。測定後、ｃｂｌ－／－マウスをグループ当たりＮ＝１０マウスの３つのグループに分けた。各グループは、ビヒクル（０．１％生理食塩水）又は化合物４１０又は化合物５００、ＩＰのいずれかを５０ｍｐＫＱＤの用量で投与された。握力は、上記の処置群、すなわち、対照食餌、ｃｂｌ－／－食餌ビヒクル処置、化合物５００又は化合物４１０で５、１２及び１９日後に再び測定された。
［実施例８４７］ミトコンドリア膜電位に対する化合物の効果。
ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ、ＨＢ－８０６５）を培養し（３７℃で５％ＣＯ２）、Ｐｏｌｙ－Ｄ－リジン ３８４－Ｗｅｌｌプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５６６６３）に５０μＬ／ウェルで１６０，０００細胞／ｍＬの密度で播種した。培養及びアッセイ培地は、１％ペニシリン－ストレプトマイシン及び１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＶ３００８７．０３）を添加したＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、１１９９５－０６５）で構成された。
ＭＩＴＯ－ＩＤ（登録商標）ＭＰ検出キット（ＥＮＺ－５１０１８）を使用し、製造業者の指示に従った。細胞を室温で３０分間静置し、更に一晩（３７℃及び５％ＣＯ２）培養して付着させた。翌日、試験化合物（５０－１０μＭ）及びビヒクルＤＭＳＯ（０．２％）を、Ｔｅｃａｎコンパウンドディスペンサーを使用して、培地なしで７日間３８４ウェルプレートに推奨量で添加した。全ての溶液及び洗浄緩衝剤は、３８４ウェルプレートフォーマットのメーカーの容量に従って調製及び分注した。
実施例８４８：中脳ニューロンの培養に対するＬＰＳによって誘発された損傷に対する試験化合物の神経保護効果
薬物の調製６ｍｇの１５化合物（エントリーＮ、Ｃｏｍｅｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｎ、及び下の表に示されている分子量）がスポンサーから送信され、１０μＭと５０μＭの２つの濃度で試験した。原液は１００％ＤＭＳＯで１０００倍の濃度で調製される。ビヒクル（ＤＭＳＯ）の最終濃度は０．１％に設定されている。
動物を試験する。妊娠中のウィスターラット（Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）を研究に使用する。これらはグループで収容され、温度が制御され（２１～２２℃）、逆転明暗サイクルの部屋で管理され（１２時間／１２時間、点灯：１７：３０～０５：３０、消灯：０５：３０－～１７：３０）食料及び水は自由に利用できる。
プロトコルは、３つの独立した培養物で実行する。各培養物について、各条件は６組で実行する。
Figure 2022520518001326
妊娠１５日目の雌ラットを頸椎脱臼により屠殺した。胎児を子宮から取り出し、脳を採取して氷冷培地（Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ Ｌ１５ ｍｅｄｉｕｍ、Ｇｉｂｃｏ）に入れる。細胞の準備には腹側中脳屈曲のみが使用される。中脳はトリプシン処理によって解離する。反応を停止し、懸濁液を粉砕して遠心分離する。解離した細胞のペレットを、１０％ＦＢＳ（ＡＴＣＣ）、１０％馬血清（Ｇｉｂｃｏ）、及び２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＤＭＥＭ－Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）からなる培地に再懸濁する。生細胞を数え、ポリ－Ｌ－リジンでプレコートされた９６ウェルプレートに播種する。細胞は、加湿インキュベーター内で３７℃、５％ＣＯ２－９５％空気存在下で維持される。培地の半分は２日目と５日目に交換する。
処理。７日目に、培地を除去し、２％ＦＢＳ（ＡＴＣＣ）、２％馬血清（Ｇｉｂｃｏ）、及び２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）を添加したＤＭＥＭ－Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）で構成され、ビヒクル又は試験物質を含む、新しい培地に交換する。１時間の曝露後、１０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを添加し、更に２４時間又は５日間曝露を継続する。
炎症反応の測定及び神経細胞死の評価。Ｇｒｉｅｓｓ試薬キット（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ）を使用して、ＬＰＳ曝露の２４時間後及び５日後に培地でＮＯ産生を測定する。グリス試薬アッセイは、亜硝酸塩によるスルファニル塩のアゾ染料生成物への変換を測定する比色反応アッセイである。可視波長吸光度データを、９６ウェルプレートリーダーを使用して５７０ｎｍで収集する（ＭｕｌｔｉｓＫａｎ ＥＸ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）。
ＩＬ－１β及びＴＮＦ－αの放出は、ＥＬＩＳＡ開発キット（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）を使用してＬＰＳ曝露の２４時間後に培地で測定する。１μｇ／ｍｌの抗ＩＬ－１β又は抗ＴＮＦ－α抗体であらかじめコーティングされたＥＬＩＳＡプレートを、１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含むＰＢＳと共に１時間培養する。０．０５％のＴｗｅｅｎ－２０を含むＰＢＳで４回洗浄した後、プレートを上清と２時間培養し、０．１％のＢＳＡ及び０．０５％のＴｗｅｅｎ－２０を含むＰＢＳ中の０．５μｇ／ｍｌのビオチン化抗体と２時間培養し、１／２０００共役アビジン－ＨＲＰで４５分、カラーＡＢＴＳ基質（Ｓｉｇｍａ）で３０分培養した。可視波長吸光度データを、９６ウェルプレートリーダーを使用して、６５０ｎｍに設定した波長補正により４０５ｎｍで収集する（ＭｕｌｔｉｓＫａｎ ＥＸ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）。
チロシンヒドロキシラーゼ陽性ニューロンの免疫検出。１２日目（ＬＰＳ曝露の５日後）に、培養物をＰＢＳ（４％、Ｓｉｇｍａ）中のパラホルムアルデヒドで４℃で３０分間固定する。次いで、細胞を０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００で３０分間、連続的透過処理し、３％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含むＰＢＳで飽和させ、抗チロシンヒドロキシラーゼ抗体（Ｓｉｇｍａ、１：１００００；クローンＴＨ－２）で０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳで１／１００００で２時間培養した。細胞を０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳで３回洗浄し、０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳで１／１０００に希釈したＡＦ４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ａ１１００１）と結合したヤギ抗マウス抗体と１時間培養する。最後に、核を、０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳ中の１／１０００のＤＡＰＩで染色する。ＰＢＳですすぎ洗いした後、プレートを視覚化し、Ｃｅｌｌ Ｉｎｓｉｇｈｔ ＨＣＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を調べて、ウェル当たりのチロシンヒドロキシラーゼ陽性細胞の数を決定する。
統計分析。ＮＯ及びサイトカインに対する薬物誘発効果は、ＬＰＳ刺激対照の応答を１００％として設定することによって計算される。中毒していない培養条件を１００％に設定することによるＴＨ陽性ニューロンに対する薬物誘発効果。データのグローバル分析は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して実行され、その後、該当する場合はフィッシャーの保護された最小有意差が続く。有意水準はｐ＜０．０５に設定する。個々のデータ及びグラフを含むＥｘｃｅｌスプレッドシートの形式で結果を調査する。
［実施例８５０］
実施例８００に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理すると、最大呼吸容量ＡＵＣが少なくとも１０％増加することを示した。
Figure 2022520518001327
 ［実施例８５１］
実施例８００に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理すると、最大呼吸容量ＡＵＣが少なくとも１０％増加することを示した。
Figure 2022520518001328
 ［実施例８５２］
実施例８００に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理すると、最大呼吸容量ＡＵＣが少なくとも１０％増加することを示した。
Figure 2022520518001329
 ［実施例８５３］
実施例８００に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後の予備呼吸容量ＡＵＣが少なくとも１０％増加することを示した。
Figure 2022520518001330
 ［実施例８５４］
実施例８００に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後の予備呼吸容量ＡＵＣが少なくとも３０％増加することを示した。
Figure 2022520518001331
 ［実施例８５５］
実施例８００に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後の予備呼吸容量ＡＵＣが少なくとも５０％増加することを示した。
Figure 2022520518001332
 ［実施例８５５］
実施例８１３に記載の手順を使用して、以下の表にリストされた以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後の総ＮＡＤ＋＋ＮＡＤＨ（総ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド＋ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド還元型）の少なくとも１０％の増加を示した。
Figure 2022520518001333
 ［実施例８５６］
実施例８１４に記載の手順を使用して、以下の表にリストされた以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後の総ＮＡＤＰ＋＋ＮＡＤＰＨ（総ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート＋ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート還元型）の少なくとも１０％の増加を示した。
Figure 2022520518001334
 ［実施例８５７］
実施例８４７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、ミトコンドリア膜電位を、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ増加させた。
Figure 2022520518001335
 ［実施例８５８］
実施例８４７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、ミトコンドリア膜電位を、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ減少させた。
Figure 2022520518001336
 ［実施例８５９］
実施例８２０に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験したときに、ミトコンドリア生合成を少なくとも示されたパーセンテージだけ増加させた。
Figure 2022520518001337
 ［実施例８６０］
実施例８０３に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、ドーパミン作動性ニューロンの６－ＯＨＤＡ媒介性分解を、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ防止した。
Figure 2022520518001338
 ［実施例８６１］
実施例８０７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＩＬ－６タンパク質のレベルを減少させた。
Figure 2022520518001339
 ［実施例８６２］
実施例８０７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＩＬ－１０分泌を減少させた。
Figure 2022520518001340
 ［実施例８６３］
実施例８０７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－１０の分泌を増加させた。
Figure 2022520518001341
 ［実施例８６４］
実施例８０７に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけ生細胞数を減少させた。
Figure 2022520518001342
 ［実施例８６５］
実施例８０７に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけ生細胞数を増加させた。
Figure 2022520518001343
 ［実施例８６６］
実施例２０７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＴＮＦαタンパク質のレベルを低下させた。
Figure 2022520518001344
 ［実施例８６７］
実施例８０４に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、ドーパミン作動性ニューロンのＭＰＴＰ媒介性分解を、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ防止した。
Figure 2022520518001345
 ［実施例８６８］
実施例８１０に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ生Ｔ細胞数を減少させた。
Figure 2022520518001346
 ［実施例８６９］
実施例８５０に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＨＬＡ－ＤＲを減少させた。
Figure 2022520518001347
 ［実施例８７０］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＨＬＡ－ＤＲを増加させた。
Figure 2022520518001348
 ［実施例８７１］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－６を増加させた。
Figure 2022520518001349
 ［実施例８７２］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＬＤＬＲを減少させた。
Figure 2022520518001350
 ［実施例８７３］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＭ－ＣＳＦを減少させた。
Figure 2022520518001351
 ［実施例８７４］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭ－ＣＳＦを増加させた。
Figure 2022520518001352
 ［実施例８７５］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに、少なくとも示されたパーセンテージだけ増殖を減少させた。
Figure 2022520518001353
 ［実施例８７６］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ増殖を増加させた。
Figure 2022520518001354
 ［実施例８７７］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけコラーゲンＩを減少させた。
Figure 2022520518001355
 ［実施例８７８］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけコラーゲンＩを増加させた。
Figure 2022520518001356
 ［実施例８７９］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＩ－ＴＡＣ（ＣＸＣＬ１１）を減少させた。
Figure 2022520518001357
 ［実施例８８０］
実施例８３４に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＭＣＰ－１を減少させた。
Figure 2022520518001358
 ［実施例８８１］
実施例８３４に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭＣＰ－１を増加させた。
Figure 2022520518001359
 ［実施例８８２］
実施例８１２又は実施例８３８に記載の手順を使用して、以下の表にリストされた以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件。
Figure 2022520518001360
 ［実施例８８３］
実施例８１２又は実施例８３８に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後ＲＯＳ（活性酸素種）が少なくとも３０％減少することを示した。
Figure 2022520518001361
 ［実施例８８４］
実施例８２６に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＥｏｔａｘｉｎ－３を減少させた。
Figure 2022520518001362
 ［実施例８８５］
実施例８２６に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＶＥＧＦＲＩＩを減少させた。
Figure 2022520518001363
 ［実施例８８６］
実施例８２６に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲＩＩを、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ増加させた。
Figure 2022520518001364
 ［実施例８８７］
実施例８２６に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＥ－Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎを減少させた。
Figure 2022520518001365
 測定Ｅ－セレクチン
［実施例８８８］
実施例８２６に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＥ－セレクチンを増加させた。
Figure 2022520518001366
 ［実施例８８９］
実施例８２５に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＨＵＶＥＣ増殖を増加させた。
Figure 2022520518001367
 ［実施例８９０］
実施例８２５に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－８を減少させた。
Figure 2022520518001368
 ［実施例８９１］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－８を減少させた。
Figure 2022520518001369
 ［実施例８９１］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけＩＬ－８を増加させた。
Figure 2022520518001370
 ［実施例８９２］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－１αを減少させた。
Figure 2022520518001371
 ［実施例８９３］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＩＬ－１αを増加させた。
Figure 2022520518001372
 ［実施例８９４］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＭ－ＣＳＦを減少させた。
Figure 2022520518001373
 ［実施例８９５］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＰＧＥ２を減少させた。
Figure 2022520518001374
 ［実施例８９６］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけｓＰＧＥ２を増加させた。
Figure 2022520518001375
 ［実施例８９７］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけトロンボモジュリンを減少させた。
Figure 2022520518001376
 ［実施例８９８］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけ組織因子を減少させた。
Figure 2022520518001377
 ［実施例８９９］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、組織因子を、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ増加させた。
Figure 2022520518001378
 ［実施例９００］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＴＮＦαを減少させた。
Figure 2022520518001379
 ［実施例９０１］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＴＮＦαを増加させた。
Figure 2022520518001380
 ［実施例９０２］
実施例８２６に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＭＣＰ－１を減少させた。
Figure 2022520518001381
 ［実施例９０３］
実施例８２６に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭＣＰ－１を増加させた。
Figure 2022520518001382
 ［実施例９０４］
実施例８１４に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後のＮＡＤＰ＋（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）が少なくとも１０％増加することを示した。
Figure 2022520518001383
 ［実施例９０６］
実施例８１４に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後のＮＡＤＰ＋（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）が少なくとも３０％増加することを示した。
Figure 2022520518001384
 ［実施例９０７］
実施例８１４に記載の手順を使用して、以下の表にリストされた以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後の総ＮＡＤＰ＋＋ＮＡＤＰＨ（総ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート＋ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート還元型）の少なくとも１０％の増加を示した。
Figure 2022520518001385
 ［実施例９０８］
実施例８２８に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＰＢＭＣ細胞毒性を増加させた。
Figure 2022520518001386
 ［実施例９０９］
実施例８２８に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけ増殖を減少させた。
Figure 2022520518001387
 ［実施例９１０］
実施例８２８に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけ増殖を増加させた。
Figure 2022520518001388
 ［実施例９１１］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＢ細胞増殖を減少させた。
Figure 2022520518001389
 ［実施例９１２］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけＢ細胞増殖を増加させた。
Figure 2022520518001390
 ［実施例９１３］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＰＢＭＣ細胞毒性を減少させた。
Figure 2022520518001391
 ［実施例９１４］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＰＢＭＣ細胞毒性を増加させた。
Figure 2022520518001392
 ［実施例９１５］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－１７を減少させた。
Figure 2022520518001393
 ［実施例９１６］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－１７を増加させた。
Figure 2022520518001394
 ［実施例９１７］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－２を減少させた。
Figure 2022520518001395
 ［実施例９１８］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－２を増加させた。
Figure 2022520518001396
 ［実施例９１９］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－６を減少させた。
Figure 2022520518001397
 ［実施例９２０］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－６を増加させた。
Figure 2022520518001398
 ［実施例９２１］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＴＮＦαを減少させた。
Figure 2022520518001399
 ［実施例９２２］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけｓＴＮＦαを増加させた。
Figure 2022520518001400
 ［実施例９２３］
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭＣＰ－１を増加させた。
Figure 2022520518001401
 ［実施例９２４］
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＥｏｔａｘｉｎ－３を増加させた。
Figure 2022520518001402
 ［実施例９２５］
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＶＣＡＭ－１を増加させた。
Figure 2022520518001403
 ［実施例９２６］
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけＩＬ－８を増加させた。
Figure 2022520518001404
 ［実施例９２７］
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、ケラチン８／１８を、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ増加させた。
Figure 2022520518001405
 ［実施例９２８］
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭＭＰ－３を増加させた。
Figure 2022520518001406
 ［実施例９２９］
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＭＭＰ－９を減少させた。
Figure 2022520518001407
 実施例９３０
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭＭＰ－９を増加させた。
Figure 2022520518001408
 実施例９３１
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに、少なくとも示されたパーセンテージだけｔｐＡを減少させた。
Figure 2022520518001409
 ［実施例９３２］
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけｔＰＡを増加させた。
Figure 2022520518001410
 ［実施例９３３］
実施例８３１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－８を増加させた。
Figure 2022520518001411
 ［実施例９３４］
実施例８３１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＩＬ－１αを減少させた。
Figure 2022520518001412
［実施例９３５］
実施例８３１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、ケラチン８／１８を、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ減少させた。
Figure 2022520518001413
［実施例９３６］
実施例８３１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭＭＰ－１を減少させた。
Figure 2022520518001414
［実施例９３７］
実施例８３１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭＭＰ－１を増加させた。
Figure 2022520518001415
［実施例９３８］
実施例８３１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＭＭＰ－９を減少させた。
Figure 2022520518001416
［実施例９３９］
実施例８３１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭＭＰ－９を増加させた。
Figure 2022520518001417
［実施例９４０］
実施例８３１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＰＡＩ－１を増加させた。
Figure 2022520518001418
［実施例９４１］
実施例８３１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｔＰＡを減少させた。
Figure 2022520518001419
［実施例９４２］
実施例８３１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけｕＰＡを減少させた。
Figure 2022520518001420
［実施例９４３］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＶＣＡＭ－１を減少させた。
Figure 2022520518001421
［実施例９４４］
実施例８００に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理すると解糖の少なくとも１０％の増加を示した。
Figure 2022520518001422
［実施例９４５］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＣｏｌｌａｇｅｎ ＩＩＩを減少させた。
Figure 2022520518001423
［実施例９４６］
実施例８０２に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけＯＰＣ増殖を増加させた。
Figure 2022520518001424
 ［実施例９４７］
実施例８２１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＨｅｐＧ２細胞のグルコース摂取を増加させた。
Figure 2022520518001425
Figure 2022520518001426
Figure 2022520518001427
Figure 2022520518001428
Figure 2022520518001429
Figure 2022520518001430
Figure 2022520518001431
Figure 2022520518001432
［実施例９４８］
Ｍ１／Ｍ２マクロファージ極性化
実施例８３９に記載されているように、ｃｂｌ－／－食餌を与えられたマウスの骨髄中のＭ１／Ｍ２マクロファージの比率の測定は、ｃｂｌ－／－食餌を与えられたマウスと比較して、化合物処理後に有意な減少を示した（未処理：Ｍ１／Ｍ２比）。６）本発明に開示される化合物４１０（Ｍ１／Ｍ２比３．８７）（ｐ＜０．０００８）又は化合物１（３．９６７）＊ｐ＜０．０４）で処理された。ｃｂｌ－／－食餌を与えられた化合物４１０及び化合物１で処置された動物におけるＭ１／Ｍ２マクロファージの比率は、対照食餌を与えられたマウスと統計的に区別できなかった。
［実施例９４９］
肝臓ホモジネート中のＴＮＦ－α
実施例８４３に記載されているように、対照食餌（１２１．４６ｐｇ／ｕｇ）のマウスからの肝臓ホモジネート中のＴＮＦ－αの測定を行い、ｃｂｌ－／－食餌（１７１．８ｐｇ／ｕｇ）のマウスと比較した。ｃｂｌ－／－食餌を与えられたマウスは、対照食餌を与えられたマウスと比較して、肝臓ホモジネート中のＴＮＦ－αレベルを有意に増加させました（ｐ＝０．０００７）。化合物４１０（６２ ｐｇ／ｕｇ）で治療されたｃｂｌ－／－食餌を与えられたマウスは、肝臓ホモジネート中のＴＮＦ－αの測定値の有意な減少（ｐ＝０．０１２５）を示した。
［実施例９５０］
肝臓ホモジネート中のタンパク質カルボニル
実施例８４３に記載されているように、対照食餌（１６．６ｐｇ／ｕｇ）のマウスからの肝臓ホモジネート中のタンパク質カルボニルの測定を行い、ｃｂｌ－／－食餌のマウスと比較した。ｃｂｌ－／－食餌のマウス（２５．４ｐｇ／ｕｇ）対照食を与えたマウスと比較して、肝臓ホモジネート中のタンパク質カルボニルレベルが有意に増加した（ｐ＜０．０００１）。化合物４１０（１１．１ ｐｇ／ｕｇ）で処理されたｃｂｌ－／－食餌を与えられたマウスは、肝臓ホモジネート中のタンパク質カルボニル（ｐ＝０．００３０）の測定値が大幅に減少したことを示した。
［実施例９５１］
握力
実施例８４６に記載されているように、ｃｂｌ－／－食餌（３６．５ｇ）のマウスにおける握力の測定は、対照食餌の健康なマウス（５９ｇ）と比較して約２０％（ｐ＜０．０００１）の有意な減少を示した。毎週の握力試験測定は、対照食餌又はｃｂｌ－／－食餌を与えられた全てのマウス、並びにビヒクルのみで同時に処置された、又は本発明に開示された化合物で処置されたｃｂｌ－／－食餌を与えられたマウスに対して行われた。化合物５００及び化合物４１０。化合物５００（５４．５ｇ）又は化合物４１０（５７．７ｇ）のいずれかを投与された５０ ｍｐＫ ＱＤグループの１７日後、握力は対照食のマウスのレベル近くまで回復しましたが、ｃｂｌ－／－食餌マウスはそれらの握力値は約４０％（ｐ＜０．０００１）。図１５Ａ及び１５Ｂを参照してください。
［実施例９５２］
実施例８１６に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後グルタチオン二量体（ＧＳ－ＳＧ）が少なくとも１０％減少することを示した。
Figure 2022520518001433
［実施例９５３］
実施例８１６に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後の遊離グルタチオン対グルタチオン二量体（比ＧＳＨ：ＧＳ－ＳＧ）が少なくとも１０％増加することを示した。
Figure 2022520518001434
［実施例９５４］
実施例８１６に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後の総グルタチオン（総ＧＳＨ）が少なくとも１０％増加することを示した。
Figure 2022520518001435
［実施例９５５］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭ－ＣＳＦを減少させた。
Figure 2022520518001436
［実施例９５６］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭ－ＣＳＦを増加させた。
Figure 2022520518001437
 ［実施例９５７］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＰＡＩ－Ｉを増加させた。
Figure 2022520518001438
［実施例９５８］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけ細胞増殖を増加させた。
Figure 2022520518001439
［実施例９５９］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、少なくとも示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに示されたパーセンテージだけＳＲＢを増加させた。
Figure 2022520518001440
 ［実施例９６０］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＴＩＭＰ－１を減少させた。
Figure 2022520518001441
［実施例９６１］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＴＩＭＰ－２を減少させた。
Figure 2022520518001442
 ［実施例９６２］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＴＩＭＰ－２を増加させた。
Figure 2022520518001443
［実施例９６３］
実施例８３４に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけＩＬ－１αを減少させた。
Figure 2022520518001444
［実施例９６４］
実施例８３４に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＩＬ－１αを増加させた。
Figure 2022520518001445
例９６５
実施例８３４に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭＭＰ－９を減少させた。
Figure 2022520518001446
 実施例９６６
実施例８３４に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭＭＰ－９を増加させた。
Figure 2022520518001447
実施例９６７
実施例８３４に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＰＡＩ－１を減少させた。
Figure 2022520518001448
［実施例９６８］
実施例８３４に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、少なくとも示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに示されたパーセンテージだけＳＲＢを増加させた。
Figure 2022520518001449
［実施例９６９］
実施例８３４に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＴＩＭＰ－２を増加させた。
Figure 2022520518001450
［実施例９７０］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけトロンボモジュリンを減少させた。
Figure 2022520518001451

［実施例９７１］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけ組織因子を減少させた。
Figure 2022520518001452
［実施例９７２］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｕＰＡＲを減少させた。
Figure 2022520518001453
［実施例９７３］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧを、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ減少させた。
Figure 2022520518001454
［実施例９７４］
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけＩＬ－１αを減少させた。
Figure 2022520518001455
［実施例９７５］
実施例８４８に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、ＬＰＳ誘導性ＮＯ放出を（ＬＰＳ誘導のみによって放出されたＮＯと比較した場合）少なくとも５日間のＬＰＳ曝露後に示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験したときに示されたパーセンテージだけ減少させた。
Figure 2022520518001456
 ［実施例９７６］
実施例８４８に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、５日間のＬＰＳ曝露後に示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験した場合、ＬＰＳ誘導性ニューロン分解を少なくとも１５％予防した。
Figure 2022520518001457
 ［実施例９７７］
実施例８４８に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、５日間のＬＰＳ曝露後に示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験した場合、ＬＰＳ誘導性ニューロン分解を少なくとも５０％予防した。
Figure 2022520518001458
［実施例９７８］
実施例８１８に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、７２時間のフォルスコリン曝露後に示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験した場合、フォルスコリン誘発性嚢胞腫脹を少なくとも１０％防止した。
Figure 2022520518001459
同等物
前述の説明は、例示の目的でのみ提示されており、開示された正確な形式に開示を限定することを意図するものではない。本開示の１つ又は複数の実施形態の詳細は、上記の添付の説明に記載されている。本明細書に記載されているものと類似又は同等の任意の方法及び材料を本開示の実施又は試験に使用することができるが、好ましい方法及び材料を本明細書に記載する。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈において別途明確に指示されない限り、単数形は複数の指示対象を含む。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用されている全ての特許及び刊行物は、参照により組み込まれている。
関連出願
本出願は、２０１９年１１月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／９４１，６４４号、２０１９年１１月２７日に出願された第６２／９４１，６４３号、２０１９年１月２２日に出願された第６２／７９５，４９０号、２０１９年１月１８日に出願された第６２／７９４，５０３号、２０１８年１２月３日に出願された第６２／７７４，７５９号、及び２０１８年１１月３０日に出願された第６２／７７３，９５２号の利益及び優先権を主張するものであり、それぞれの内容全体が参照により組み込まれている。
コエンザイムＡ（ＣｏＡ）及びアシルＣｏＡ誘導体は、細胞の代謝、エネルギー、及び調節の非常に多様な機能に関与している。ＣｏＡは、哺乳類に必要なビタミン（Ｂ５）であるパントテナートに由来する。パントテナートは食事及び腸内細菌から得ることができる。パントテナートからのＣｏＡ合成は、５段階の酵素反応で起こり、最初の反応はパントテナートキナーゼ（ＰＡＮＫ）によって触媒され、続いて４’－ホスホパントテノイルシステインシンテターゼ（ＰＰＣＳ）、４’－ホスホ－Ｎ－パントテノイルシステインデカルボキシラーゼ（ＰＰＣＤＣ）、４’－ホスホパンテテインアデニリルトランスフェラーゼ（ＰＰＡＴ）及びデホスホ－ＣｏＡキナーゼ（ＤＰＣＫ）によって触媒される。
ＣｏＡの主な機能は、異なるアシル基を送達して、様々な代謝及び調節プロセスに関与させることである。ＣｏＡは、アシル基とＣｏＡの遊離スルフヒドリル置換基との間に高エネルギーチオエステル結合を形成することによってアシル化される。様々なアシルＣｏＡ誘導体の中で、アセチルコエンザイムＡ（アセチルＣｏＡ）が特に重要な役割を果たす。ＣｏＡは、炭水化物、脂肪酸及びアミノ酸の異化作用のプロセス中にアセチル化されてアセチルＣｏＡになる。アセチルＣｏＡの主な機能の１つは、エネルギー生産のためにアセチル基をクエン酸回路（クレブス回路としても知られている）に送達することである。アセチルＣｏＡは、脂肪酸及びアミノ酸の代謝、ステロイド合成、アセチルコリン合成、メラトニン合成及びアセチル化経路（リジンアセチル化、翻訳後アセチル化等）を含むがそれだけに限定されない他の生物学的経路の重要な中間体でもある。アセチルＣｏＡ濃度は、アロステリックな方法で、又は基質のアベイラビリティを変えることによって、ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ及びピルベートカルボキシラーゼを含むがこれらに限定されない様々な酵素の活性又は特異性にも影響を及ぼす。アセチルＣｏＡはまた、ヒストンを含むがこれらに限定されないいくつかのタンパク質のアセチル化プロファイルに影響を与えることにより、エネルギー代謝、有糸分裂、及びオートファジー等の主要な細胞プロセスを、直接及び遺伝子発現のエピジェネティック調節を介して制御する。
アセチルＣｏＡは、ミトコンドリア外及びミトコンドリア内を含むいくつかの方法でｉｎ ｖｉｖｏで合成される。ミトコンドリア内では、血糖値が高い場合、ピルベートが酸化的脱炭酸を経て、アセチルＣｏＡを形成するピルベートデヒドロゲナーゼ反応による糖分解の最終生成物としてアセチルＣｏＡが生成される。ピルビン酸ギ酸リアーゼによるアセチルＣｏＡ及びギ酸へのピルベートの不均化を含む、ピルベートとアセチルＣｏＡとの間の他の変換が起こる。グルコースレベルが低いほど、アセチルＣｏＡは脂肪酸のβ酸化によって生成される。脂肪酸は最初にアシルＣｏＡに変換され、脱水素、水和、酸化、及びチオール分解の４工程のサイクルで更に分解されてアセチルＣｏＡを形成する。これらの４つの工程は、それぞれアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ、エノイルＣｏＡヒドラターゼ、３－ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ、及びチオラーゼによって実行される。更に、ロイシン、イソロイシン、リジン、トリプトファン、フェニルアラニン、及びチロシン等のアミノ酸の分解もアセチルＣｏＡを生成することができる。例えば、分岐鎖アミノ酸は、細胞質ゾルにおけるアミノ基転移によってα－ケト酸に変換され、次いでカルニチンシャトル輸送を介してミトコンドリアに転送され、最後にα－ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体によってミトコンドリアマトリックス内で処理され、そこで多工程の脱水素、カルボキシル化、及び水和を経て、アセチルＣｏＡを生成する。アセチルＣｏＡは、ＣｏＡをアセチル化するためにアセテート及びＡＴＰを使用する酵素であるアセチルＣｏＡシンテターゼによってミトコンドリア内で合成することもできる。更に、ミトコンドリアのアセチルＣｏＡ生成のための臓器特異的経路がある。例えば、ニューロンはケトン体のＤ－ｂ－ヒドロキシブチラート及びアセトアセテートを使用してアセチルＣｏＡを産生することができ（Ｃａｈｉｌｌ、２００６）、肝細胞はアセトアルデヒド及びアセテートを介した変換により、エタノールから炭素供給源としてアセチルＣｏＡを産生することができる。
ミトコンドリア外では、アセチルＣｏＡは、トリカルボン酸回路によって産生されたシトレートをアセチルＣｏＡ及びオキサロアセテートに変換する、ＡＴＰクエン酸リアーゼによって産生され得る。第２に、アセチルＣｏＡは、アシルＣｏＡシンテターゼによって触媒されるＡＴＰ依存性反応において、細胞質ゾル内でアセテートから産生することもできる。
アセチルＣｏＡのレベルの低下は、アセチルＣｏＡ生合成の様々な代謝酵素及び経路の活性の阻害、喪失、又は低下によって引き起こされ得る。短鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＳＣＡＤＤ）、中鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＭＣＡＤＤ）、長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＬＣＡＤＤ）、及び極長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＶＬＣＡＤＤ）等の欠損分岐鎖アミノ酸異化作用又は脂肪酸酸化障害の有機酸血症等の疾患は、アセチルＣｏＡレベルの低下、及びアシルＣｏＡ種を含む他のＣｏＡ種の蓄積を導く可能性がある。これらの疾患は、低血糖、肝機能障害、嗜眠、発作、昏睡、更には死亡等の症状を引き起こす可能性がある。したがって、当技術分野では、ＣｏＡ欠乏症、アセチルＣｏＡ欠乏症、及び他のアシルＣｏＡ欠乏症を治療するための組成物及び方法が必要とされている。
アセチルに加えて、ＣｏＡは、限定されるものではないが、プロピオニル、ブチリル、２－ヒドロキシイソブチリル、クロトニル、マロニル、スクシニル及びグルタリル等の他の多くのアシル種を受け入れてもよく、そのようなアシル化アシルＣｏＡ種は、高エネルギーチオエステル結合を介したエネルギーの担体として、同化プロセスにおける炭素単位のドナーとして、又は限定されるものではないがヒストンリジン修飾等のタンパク質修飾を介した細胞調節におけるアシル基のドナーとして等の細胞代謝及び調節においても重要な役割を果たす。
いくつかの態様では、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）又は（ＩＩ’）の化合物
Figure 2022520518001628
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供し、Ｒ１はＨ、Ｃ１～Ｃ２０アル
キル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルケニル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルキニル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ）－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－［Ｃ（＝Ｏ）］ｐＲ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
Figure 2022520518001629
であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換され、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分が１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換され、
各Ｒ１ａは、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、あるいは２つのＲ１ｃが、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｄは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｅは独立してＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換され、
各Ｒ１ｆは独立してＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＯＲ１ｇ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換され、
各Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換され、
各Ｒ１ｚは独立して
Figure 2022520518001630
であり、
各ｎは、独立して０～２０の範囲の整数あり、
各ｐは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｑは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｒは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518001631
－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３、
Figure 2022520518001632
であり、
各Ｘは独立して、－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、
Figure 2022520518001633
又はＲ１ｚであるか、
又は２つのＸは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成し、式中、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換され、
Ｔは、結合あるいは１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたはＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの態様では、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）又は（ＩＩ’）の化合物、
Figure 2022520518001634
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供し、
式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ）－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
Figure 2022520518001635
であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換され、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分が１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換され、
各Ｒ１ａは、独立してＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、あるいは２つのＲ１ｃが、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｄは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｅは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換され、
各Ｒ１ｆは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚ、ここで、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換され、
各Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換され、
各Ｒ１ｚは、独立して
Figure 2022520518001636
であり、
各ｎは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｐは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｑは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｒは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518001637
－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３、
Figure 2022520518001638
であり、
各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、
Figure 2022520518001639
又はＲ１ｚであり、
又は２つのＸは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成し、式中、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換され、
Ｔは、結合あるいは１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたはＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの態様では、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、
Figure 2022520518001640
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供し、式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
Figure 2022520518001641
であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換されており、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニル中の１つ又は複数のメチレン部分は、任意に１つ又は複数のカルボニル部分で置換され、
各Ｒ１ａは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、任意に、１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｄは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｅは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、又はＲ１ｚ、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｆは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚ、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、任意に、１つ又は複数のＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｚは独立して
Figure 2022520518001642
であり、
各ｎは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｐは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｑは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｒは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
Ｒ２とＲ３は独立してＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518001643
－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、
Figure 2022520518001644
であり、そして
各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、
Figure 2022520518001645
又はＲ１ｚである。
いくつかの態様では、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における疾患を治療又は予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患の治療又は予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療又は予防する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する通常の当業者によって一般に理解されるのものと同じ意味を有する。本明細書では、文脈が明確に別段の指示をしない限り、単数形には複数形も含まれる。本明細書に記載されているものと類似又は同等の方法及び材料を本開示の実施又は試験に使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書に記載の全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書で引用された参考文献は、特許請求された発明の先行技術であると認められていない。矛盾する場合は、定義を含む現在の仕様が優先される。更に、材料、方法、及び例は例示にすぎず、限定することを意図するものではない。本明細書に開示されている化学構造と化合物の名称との間に矛盾がある場合、化学構造が優先される。
本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
脂肪酸酸化及びアセチルＣｏＡ合成の概略図である。 ２つ以上の当量のアセチルＣｏＡに変換される本開示の化合物の概略図である。 化合物１２１６の投与後に脳（小脳）で測定された内因性及びＤ標識ＣｏＡを示す図である。 化合物１２１６の投与後に脳（大脳）で測定された内因性及びＤ標識ＣｏＡを示す図である。 化合物１２１６の投与後に脳（淡蒼球を含む脳の残りの部分）で測定された内因性及びＤ標識ＣｏＡを示す図である。 化合物１２１６の投与後に肝臓で測定された内因性及びＤ標識ＣｏＡを示す図である。 化合物１２１６の投与後に心臓で測定された内因性及びＤ標識ＣｏＡを表す図である。 化合物１２１６の投与後に腎臓で測定された内因性及びＤ標識ＣｏＡを表す図である。 化合物１２１６の投与後に脳（小脳）で測定されたＤ標識ＣｏＡの時間経過を示す図である。 化合物１２１６の投与後に脳（大脳）で測定されたＤ標識ＣｏＡの時間経過を表す図である。 化合物１２１６の投与後に脳（淡蒼球を含む脳の残り）で測定されたＤ標識ＣｏＡの時間経過を示す図である。 は、化合物１２１６の投与後に肝臓で測定されたＤ標識ＣｏＡの時間経過を示す図である。 化合物１２１６の投与後に肝臓で測定されたＤ標識ＣｏＡの時間経過を示す図である。 化合物１２１６の投与後に腎臓で測定されたＤ標識ＣｏＡの時間経過を表す図である。 対照食餌を与えられた健康なマウスと比較した、ｃｂｌ－／－食餌を与えられたマウスにおける握力を表す図である。 対照食餌の健康なマウス、及び化合物番号５００及び化合物番号４１０の処理をしたｃｂｌ－／－食餌のマウスと比較した、ｃｂｌ－／－食餌のマウスの握力を示す図である。
本開示の化合物
いくつかの態様では、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）又は（ＩＩ’）の化合物、
Figure 2022520518001646
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供し、式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルケニル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルキニル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ）－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－［Ｃ（＝Ｏ）］ｐＲ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
Figure 2022520518001647
であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換されており、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニル中の１つ又は複数のメチレン部分は任意に１つ又は複数のカルボニル部分で置換され、
各Ｒ１ａは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚ、式中Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、又は２つのＲ１ｃが、それらが接続されている１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、各Ｒ１ｄは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｅは、独立してＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎであり、（Ｒ１ｆ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚ、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、任意に、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｆは独立してＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＯＲ１ｇ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚ、式中Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルオプションで、１つ又は複数のＯＲ１ｇ又はＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｚは、独立して
Figure 2022520518001648
であり、
各ｎは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｐは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｑは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｒは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
Ｒ２とＲ３は独立してＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518001649
－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３、
Figure 2022520518001650
であり、
各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、
Figure 2022520518001651
又はＲ１ｚであり、
又は２つのＸは、それらが接続されている１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成し、式中、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換され、そして
Ｔは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された結合又はＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの態様では、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）又は（ＩＩ’）の化合物を提供する：
Figure 2022520518001652
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ）－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－［Ｃ（＝Ｏ）］ｐＲ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
Figure 2022520518001653
であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換され、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル中の１つ又は複数のメチレン部分は、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、任意に、１つ又は複数のカルボニル部分によって置換され、
各Ｒ１ａは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚ、式中Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、又は２つのＲ１ｃが、それらが接続されている１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｄは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｅは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚ、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールが任意に１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｆは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）であり、ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数の－ＯＲ１ｇ又はＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｚで置換される。各Ｒ１ｚは独立して
Figure 2022520518001654
であり、
各ｎは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｐは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｑは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｒは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518001655
－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、
Figure 2022520518001656
であり、
各Ｘは独立して、－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、
Figure 2022520518001657
又はＲ１ｚであるか、
又は２つのＸは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成し、式中、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換され、
Ｔは、結合あるいは１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたはＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの態様では、本開示は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）
Figure 2022520518001658
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供し、
式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ａ）－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ａ）］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
Figure 2022520518001659
であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換され、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分が１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換され、
各Ｒ１ａは、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、あるいは２つのＲ１ｃが、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｄは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
各Ｒ１ｅは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換され、
各Ｒ１ｆは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚ、ここで、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換され、
各Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換され、
各Ｒ１ｚは、独立して
Figure 2022520518001660
であり、
各ｎは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｐは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｑは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
各ｒは、独立して０～２０の範囲の整数であり、
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518001661
－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、
Figure 2022520518001662
であり、
各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、
Figure 2022520518001663
又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ）のものである：
Figure 2022520518001664
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ）－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－［Ｃ（＝Ｏ）］ｐＲ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、
Figure 2022520518001665
であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換されており、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニル中の１つ又は複数のメチレン部分は、任意に１つ又は複数のカルボニル部分で置換され、
各Ｒ１ａは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚ、式中Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、又は２つのＲ１ｃが、それらが接続されている１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｄは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｅは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚ、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールが任意に１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｆは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）であり、ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数の－ＯＲ１ｇ又はＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｚは独立して
Figure 2022520518001666
であり、
各ｎは、独立して０から２０までの範囲の整数であり、
各ｐは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｑは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｒは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
Ｒ２とＲ３は独立してＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518001667
であり、
各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、
Figure 2022520518001668
又はＲ１ｚであり、
又は２つのＸは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成し、式中、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換され、
Ｔは、結合あるいは１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたはＣ１～Ｃ２０アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はすべてＨではない。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ’）のものである：
Figure 2022520518001669
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物であり、式中：
各Ｒ１ａは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚ、式中Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、又は２つのＲ１ｃが、それらが接続されている１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｄは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
各Ｒ１ｅは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚ、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールが任意に１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｆは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）であり、ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数の－ＯＲ１ｇ又はＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｚで置換され、
各Ｒ１ｚは独立して
Figure 2022520518001670
であり、
各ｎは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｐは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｑは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
各ｒは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
Ｒ２とＲ３は独立してＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518001671
－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、又は
Figure 2022520518001672
であり、
各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、
Figure 2022520518001673
又はＲ１ｚであり、
又は２つのＸは、それらが接続されている１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成し、式中、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換され、そして
Ｔは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された結合又はＣ１～Ｃ２０アルキルであり、
式中、Ｒ２とＲ３は両方ともＨではない。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩ’）の化合物について、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｔ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒは、該当する場合、本明細書に記載の基から選択され、並びにＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｔ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒのいずれかについて本明細書に記載した任意の基は、該当する場合、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｔ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒの残余のうち１つ又は複数と組み合わせることができることが理解される。
可変Ｒ１
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ）－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－［Ｃ（＝Ｏ）］ｐＲ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
Figure 2022520518001674
であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換され、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－［Ｃ（＝Ｏ）］ｐＲ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
Figure 2022520518001675
であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換され、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分によって任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
Figure 2022520518001676
であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換され、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分によって任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）であり、Ｃ１～Ｃ２０アルキル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）であり、Ｃ１～Ｃ２０アルキル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）であり、Ｃ１～Ｃ２０アルキル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）であり、Ｃ１～Ｃ２０アルキル中の１つ又は複数のメチレン部分は、カルボニル部分で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）であり、式中、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）であり、式中、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）であり、式中、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）であり、式中、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）であり、式中、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）であり、式中、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）であり、式中、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＲ１ａで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）であり、式中、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で置換される。
２つ以上のメチレン部分がカルボニル部分によって置換される場合、得られる２つ以上のカルボニル部分は、それぞれ独立して、他の１つ又は複数の得られるカルボニル部分に隣接するか、あるいは１つ又は複数のアルキレン部分、アルケン部分、又はアルキン部分によって、他の１つ又は複数の得られるカルボニルから分離されていてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、少なくとも２つの得られるカルボニル部分は、互いに隣接している。いくつかの実施形態では、少なくとも２つの得られるカルボニル部分は、アルキレン部分、アルケン部分、又はアルキン部分によって分離されている。いくつかの実施形態では、少なくとも２つの得られるカルボニル部分は、アルキレン部分によって分離されている。いくつかの実施形態では、少なくとも２つの得られるカルボニル部分は、メチレン部分によって分離されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
Figure 2022520518001677
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001678
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001679
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001680
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001681
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ）－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001682
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001683
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001684
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001685
ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001686
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001687
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001688
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001689
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001690
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001691
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001692
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001693
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001694
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｒ１ｃ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ１ｄである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001695
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001696
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001697
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001698
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001699
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001700
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001701
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001702
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｒ１ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－［Ｃ（＝Ｏ）］ｐＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｒ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＳＲ１ｄである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＳＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＳＲ１ｄであり、式中、Ｒ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＳＲ１ｄであり、式中、Ｒ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＳＲ１ｄであり、式中、Ｒ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＳＲ１ｄであり、式中、Ｒ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518001703
（例えば、
Figure 2022520518001704
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、少なくとも１つのＲ１ｃがＨである
Figure 2022520518001705
（例えば、
Figure 2022520518001706
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518001707
（例えば、
Figure 2022520518001708
）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001709
（例えば、
Figure 2022520518001710
）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518001711
（例えば、
Figure 2022520518001712
）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518001713
（例えば、
Figure 2022520518001714
）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518001715
（例えば、
Figure 2022520518001716
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１ｃがＨである
Figure 2022520518001717
（例えば、
Figure 2022520518001718
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518001719
（例えば、
Figure 2022520518001720
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518001721
（例えば、
Figure 2022520518001722
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518001723
（例えば、
Figure 2022520518001724
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518001725
（例えば、
Figure 2022520518001726
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518001727
（例えば、
Figure 2022520518001728
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001729
（例えば、
Figure 2022520518001730
）であり、式中、Ｒ１ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518001731
（例えば、
Figure 2022520518001732
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518001733
 （例えば、
Figure 2022520518001734
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518001735
（例えば、
Figure 2022520518001736
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518001737
（例えば、
Figure 2022520518001738
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518001739
（例えば、
Figure 2022520518001740
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルケニル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルキニル）であり、式中、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換され、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分によって任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキルは、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換され、Ｃ１～Ｃ２０アルキル中の１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキルは、少なくとも２つ（例えば、２つ又は３つ）のＲ１ａで置換され、Ｃ１～Ｃ２０アルキルの少なくとも１つのメチレン部分は、カルボニル基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、少なくとも２つ（例えば、２つ又は３つ）のＲ１ａで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）であり、Ｃ１～Ｃ２０アルキルの少なくとも１つのメチレン部分は、カルボニル部分で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１ａ）２－（ＣＨ２）２－Ｒ１ａ又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１ａ）２－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１ａ）２－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（ＯＲ１ｃ）２－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（ＯＲ１ｃ）２－ＣＨ３であり、少なくとも２つのＲ１ｃは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001741
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１ａ）２－（ＣＨ２）２－Ｒ１ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（ＯＲ１ｃ）２－（ＣＨ２）２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（ＯＲ１ｃ）２－（ＣＨ２）２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、少なくとも２つのＲ１ｃは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001742
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001743
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＳＲ１ｄではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルケニル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、
Figure 2022520518001744
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルケニル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－ＣＨ３、
Figure 2022520518001745
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518001746
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001747
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001748
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001749
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001750
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001751
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001752
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001753
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001754
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001755
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001756
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001757
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001758
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001759
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001760
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001761
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001762
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001763
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001764
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001765
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001766
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001767
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001768
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001769
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001770
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001771
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001772
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001773
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001774
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001775
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001776
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001777
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001778
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001779
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001780
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001781
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001782
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001783
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001784
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001785
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001786
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001787
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001788
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001789
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001790
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001791
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001792
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001793
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001794
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022520518001795
である。
可変Ｒ１ａ
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａはＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ２～Ｃ２０アルケニルであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａはＦ又はＣｌである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａはＦである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａはＣｌである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、又は－ＳＲ１ｄである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－ＮＨ ２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－ＮＨＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001796
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001797
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001798
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001799
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001800
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001801
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001802
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001803
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001804
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001805
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001806
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001807
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－ＳＣ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001808
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001809
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001810
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001811
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－Ｃ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001812
である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001813
である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001814
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001815
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－ＳＲ１ｄである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－ＳＲ１ｄである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは－ＳＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＲ１ｄであり、式中、Ｒ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＲ１ｄであり、式中、Ｒ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＲ１ｄであり、式中、Ｒ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－ＳＲ１ｄであり、式中、Ｒ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａはＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001816
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001817
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001818
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは
Figure 2022520518001819
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ａは、－ＯＲ１ｃであり、２つのＲ１ｃは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ａは－ＯＲ１ｃであり、少なくとも１つのＲ１ａは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ａは－ＯＲ１ｃであり、少なくとも１つのＲ１ａは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ａは－ＯＲ１ｃであり、少なくとも１つのＲ１ａは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり、２つのＲ１ｃは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ａは、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは
Figure 2022520518001820
である。
可変Ｒ１ｂ
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂはＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂはＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは
Figure 2022520518001821
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは
Figure 2022520518001822
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは
Figure 2022520518001823
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｂは
Figure 2022520518001824
である。
可変Ｒ１ｃ
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、独立して、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されるか、あるいは２つのＲ１ｃは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ３～Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ｃは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ａは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ｃは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ａは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ｃは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ１ａは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｃは
Figure 2022520518001825
である。
可変Ｒ１ｄ
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄはＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、Ｃ３～Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｅで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｄは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
可変Ｒ１ｅ
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅはＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅはＦ又はＣｌである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅはＦである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅはＣｌである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－ＮＨＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－ＮＨ ２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆ－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001826
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001827
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001828
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001829
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001830
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001831
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001832
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001833
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆ－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001834
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001835
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001836
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001837
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－ＳＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－ＳＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ＋Ｈ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－Ｎ＋Ｈ２Ｒ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－Ｎ＋Ｈ３である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－ＳＣ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆ－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001838
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001839
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001840
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001841
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－Ｃ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆであり、式中、Ｒ１ｆは－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001842
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001843
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001844
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001845
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、Ｃ３～Ｃ１２アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、独立して、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅはＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001846
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001847
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001848
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは
Figure 2022520518001849
である。
可変Ｒ１ｆ
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆはＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、独立に、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、独立に、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、独立に、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数の－Ｒ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇ又はＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇ又はＲ１ｚで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇ又はＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇ又はＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは－ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは－Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２であり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの－Ｎ（Ｒ１ｇ）２は、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの－Ｎ（Ｒ１ｇ）２は、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの－Ｎ（Ｒ１ｇ）２は、－ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆはＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは
Figure 2022520518001850
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは
Figure 2022520518001851
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは
Figure 2022520518001852
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは
Figure 2022520518001853
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、Ｈ、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｇは、Ｃ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、メチル又はｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは
Figure 2022520518001854
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、独立して、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇであり、式中、Ｒ１ｇは、ｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｆは
Figure 2022520518001855
である。
可変Ｒ１ｇ
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇはＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、Ｃ３～Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換されたＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｇは、１つ又は複数のＲ１ｚで置換された－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
可変Ｒ１ｚ
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは、
Figure 2022520518001856
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは、
Figure 2022520518001857
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518001858
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518001859
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518001860
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518001861
である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518001862
である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518001863
である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518001864
である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518001865
である。
いくつかの実施形態では、２つ以上のＲ１ｚのうちの少なくとも１つは
Figure 2022520518001866
であり、２つ以上のＲ１ｚのうちの少なくとも１つは
Figure 2022520518001867
である。
いくつかの実施形態では、２つ以上のＲ１ｚのうちの少なくとも１つは
Figure 2022520518001868
であり、２つ以上のＲ１ｚのうちの少なくとも１つは
Figure 2022520518001869
である。
いくつかの実施形態では、２つ以上のＲ１ｚのうちの少なくとも１つは
Figure 2022520518001870
であり、２つ以上のＲ１ｚのうちの少なくとも１つは
Figure 2022520518001871
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518001872
である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518001873
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518001874
である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518001875
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518001876
である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518001877
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518001878
である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518001879
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518001880
である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518001881
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518001882
である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518001883
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518001884
である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518001885
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518001886
である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518001887
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518001888
である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＲ１ｚの全てが
Figure 2022520518001889
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１ｚは
Figure 2022520518001890
である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１ｚは
Figure 2022520518001891
である。
可変ｎ、ｐ、ｑ、及びｒ
いくつかの実施形態では、ｎは、０～２０、０～１５、０～１０、０～６、０～４、又は０～２である。
いくつかの実施形態では、ｎは、１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０、又は１９～２０である。
いくつかの実施形態では、ｎは０である。
いくつかの実施形態では、ｎは１～１０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、ｎは５である。いくつかの実施形態では、ｎは６である。いくつかの実施形態では、ｎは７である。いくつかの実施形態では、ｎは８である。いくつかの実施形態では、ｎは９である。いくつかの実施形態では、ｎは１０である。
いくつかの実施形態では、ｎは１１～２０（例えば、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）である。いくつかの実施形態では、ｎは１１である。いくつかの実施形態では、ｎは１２である。いくつかの実施形態では、ｎは１３である。いくつかの実施形態では、ｎは１４である。いくつかの実施形態では、ｎは１５である。いくつかの実施形態では、ｎは１６である。いくつかの実施形態では、ｎは１７である。いくつかの実施形態では、ｎは１８である。いくつかの実施形態では、ｎは１９である。いくつかの実施形態では、ｎは２０である。
いくつかの実施形態では、ｐは、０～２０、０～１５、０～１０、０～６、０～４、又は０～２である。
いくつかの実施形態では、ｐは、１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０、又は１９～２０である。
いくつかの実施形態では、ｐは０である。
いくつかの実施形態では、ｐは１～１０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。いくつかの実施形態では、ｐは４である。いくつかの実施形態では、ｐは５である。いくつかの実施形態では、ｐは６である。いくつかの実施形態では、ｐは７である。いくつかの実施形態では、ｐは８である。いくつかの実施形態では、ｐは９である。いくつかの実施形態では、ｐは１０である。
いくつかの実施形態では、ｐは１１～２０（例えば、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）である。いくつかの実施形態では、ｐは１１である。いくつかの実施形態では、ｐは１２である。いくつかの実施形態では、ｐは１３である。いくつかの実施形態では、ｐは１４である。いくつかの実施形態では、ｐは１５である。いくつかの実施形態では、ｐは１６である。いくつかの実施形態では、ｐは１７である。いくつかの実施形態では、ｐは１８である。いくつかの実施形態では、ｐは１９である。いくつかの実施形態では、ｐは２０である。
いくつかの実施形態では、ｑは、０～２０、０～１５、０～１０、０～６、０～４、又は０～２である。
いくつかの実施形態では、ｑは、１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０、又は１９～２０である。
いくつかの実施形態では、ｑは０である。
いくつかの実施形態では、ｑは１～１０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）である。いくつかの実施形態では、ｑは１である。いくつかの実施形態では、ｑは２である。いくつかの実施形態では、ｑは３である。いくつかの実施形態では、ｑは４である。いくつかの実施形態では、ｑは５である。いくつかの実施形態では、ｑは６である。いくつかの実施形態では、ｑは７である。いくつかの実施形態では、ｑは８である。いくつかの実施形態では、ｑは９である。いくつかの実施形態では、ｑは１０である。
いくつかの実施形態では、ｒは１１～２０（例えば、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）である。いくつかの実施形態では、ｒは１１である。いくつかの実施形態では、ｒは１２である。いくつかの実施形態では、ｒは１３である。いくつかの実施形態では、ｒは１４である。いくつかの実施形態では、ｒは１５である。いくつかの実施形態では、ｒは１６である。いくつかの実施形態では、ｒは１７である。いくつかの実施形態では、ｒは１８である。いくつかの実施形態では、ｒは１９である。いくつかの実施形態では、ｒは２０である。
いくつかの実施形態では、ｒは、０～２０、０～１５、０～１０、０～６、０～４、又は０～２である。
いくつかの実施形態では、ｒは、１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０、又は１９～２０である。
いくつかの実施形態では、ｒは０である。
いくつかの実施形態では、ｒは１～１０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）である。いくつかの実施形態では、ｒは１である。いくつかの実施形態では、ｒは２である。いくつかの実施形態では、ｒは３である。いくつかの実施形態では、ｒは４である。いくつかの実施形態では、ｒは５である。いくつかの実施形態では、ｒは６である。いくつかの実施形態では、ｒは７である。いくつかの実施形態では、ｒは８である。いくつかの実施形態では、ｒは９である。いくつかの実施形態では、ｒは１０である。
いくつかの実施形態では、ｒは１１～２０（例えば、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）である。いくつかの実施形態では、ｒは１１である。いくつかの実施形態では、ｒは１２である。いくつかの実施形態では、ｒは１３である。いくつかの実施形態では、ｒは１４である。いくつかの実施形態では、ｒは１５である。いくつかの実施形態では、ｒは１６である。いくつかの実施形態では、ｒは１７である。いくつかの実施形態では、ｒは１８である。いくつかの実施形態では、ｒは１９である。いくつかの実施形態では、ｒは２０である。
可変Ｒ２
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518001892
－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、
Figure 2022520518001893
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518001894
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518001895
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518001896
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518001897
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001898
（例えば、
Figure 2022520518001899
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、少なくとも１つのＲ１ｃがＨである
Figure 2022520518001900
（例えば、
Figure 2022520518001901
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001902
（例えば
Figure 2022520518001903
）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001904
（例えば
Figure 2022520518001905
）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001906
（例えば
Figure 2022520518001907
）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001908
（例えば
Figure 2022520518001909
）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001910
（例えば、
Figure 2022520518001911
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001912
（例えば、
Figure 2022520518001913
であり、Ｒ１ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001914
（例えば
Figure 2022520518001915
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001916
（例えば
Figure 2022520518001917
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001918
（例えば
Figure 2022520518001919
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001920
（例えば
Figure 2022520518001921
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001922
（例えば、
Figure 2022520518001923
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001924
（例えば、
Figure 2022520518001925
）であり、Ｒ１ｃは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001926
（例えば
Figure 2022520518001927
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001928
（例えば
Figure 2022520518001929
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001930
（例えば
Figure 2022520518001931
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001932
（例えば
Figure 2022520518001933
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001934
（例えば、
Figure 2022520518001935
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518001936
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518001937
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518001938
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518001939
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518001940
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518001941
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518001942
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518001943
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518001944
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001945
であり、少なくとも１つのＸが－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001946
であり、少なくとも２つのＸが－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518001947
であり、各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518001948
であり、少なくとも１つのＸは－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518001949
であり、少なくとも２つのＸは－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518001950
であり、各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518001951
であり、少なくとも１つのＸは－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518001952
であり、少なくとも２つのＸは－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518001953
であり、各Ｘは独立して－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518001954
であり、少なくとも１つのＸは－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518001955
であり、少なくとも２つのＸは－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518001956
であり、各Ｘは独立して－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001957
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001958
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001959
であり、式中、少なくとも１つのＸは、
Figure 2022520518001960
（例えば、
Figure 2022520518001961
）又は
Figure 2022520518001962
（例えば、
Figure 2022520518001963
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001964
であり、式中、少なくとも２つのＸは、
Figure 2022520518001965
（例えば、
Figure 2022520518001966
）又は
Figure 2022520518001967
（例えば、
Figure 2022520518001968
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518001969
であり、各Ｘは独立して
Figure 2022520518001970
（例えば、
Figure 2022520518001971
）又は
Figure 2022520518001972
（例えば、
Figure 2022520518001973
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518001974
であり、式中、少なくとも１つのＸは、
Figure 2022520518001975
又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518001976
であり、２つのＸのうちの１つは、
Figure 2022520518001977
又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518001978
であり、各Ｘは、
Figure 2022520518001979
又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001980
である少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518001981
（例えば、
Figure 2022520518001982
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001983
であり、少なくとも２つのＸが
Figure 2022520518001984
（例えば、
Figure 2022520518001985
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001986
であり、各Ｘが
Figure 2022520518001987
（例えば、
Figure 2022520518001988
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518001989
であり、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518001990
（例えば、
Figure 2022520518001991
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001992
であり、少なくとも２つのＸが
Figure 2022520518001993
（例えば、
Figure 2022520518001994
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001995
であり、各Ｘが
Figure 2022520518001996
（例えば、
Figure 2022520518001997
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518001998
であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518001999
（例えば、
Figure 2022520518002000
）、又は
Figure 2022520518002001
（例えば、
Figure 2022520518002002
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518002003
であり、２つのＸのうち１つが
Figure 2022520518002004
（例えば、
Figure 2022520518002005
）、又は
Figure 2022520518002006
（例えば、
Figure 2022520518002007
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518002008
であり、各Ｘが
Figure 2022520518002009
（例えば、
Figure 2022520518002010
）、又は
Figure 2022520518002011
（例えば、
Figure 2022520518002012
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518002013
であり、少なくとも１つのＸがＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518002014
（例えば、
Figure 2022520518002015
）又は
Figure 2022520518002016
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518002017
であり、２つＸのうち１つがＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518002018
（例えば、
Figure 2022520518002019
）又は
Figure 2022520518002020
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518002021
であり、各ＸがＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518002022
（例えば、
Figure 2022520518002023
）又は
Figure 2022520518002024
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002025
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518002026
であり、少なくとも１つのＸが－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518002027
であり、３つのＸのうち２つが－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002028
であり、各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002029
であり、少なくとも１つのＸは－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002030
であり、３つのＸのうち２つは－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002031
であり、各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002032
であり、少なくとも１つのＸは－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002033
であり、３つのＸのうち２つは－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002034
であり、各Ｘは独立して－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002035
であり、少なくとも１つのＸは－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002036
であり、３つのＸのうち２つは－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002037
であり、各Ｘは独立して－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002038
であり、少なくとも１つのＸは、
Figure 2022520518002039
（例えば、
Figure 2022520518002040
）又は
Figure 2022520518002041
（例えば、
Figure 2022520518002042
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002043
であり、２つのＸの１つは、
Figure 2022520518002044
（例えば、
Figure 2022520518002045
）又は
Figure 2022520518002046
（例えば、
Figure 2022520518002047
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518002048
であり、各Ｘは、独立して、
Figure 2022520518002049
（例えば、
Figure 2022520518002050
）又は
Figure 2022520518002051
（例えば、
Figure 2022520518002052
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002053
であり、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518002054
又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002055
であり、３つのＸのうちの２つは、
Figure 2022520518002056
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002057
であり、各Ｘは
Figure 2022520518002058
又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518002059
であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518002060
（例えば、
Figure 2022520518002061
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002062
であり、３つのＸのうちの２つは
Figure 2022520518002063
（例えば、
Figure 2022520518002064
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002065
であり、各Ｘは
Figure 2022520518002066
（例えば、
Figure 2022520518002067
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518002068
であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518002069
（例えば、
Figure 2022520518002070
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002071
であり、３つのＸのうちの２つは
Figure 2022520518002072
（例えば、
Figure 2022520518002073
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002074
であり、各Ｘは
Figure 2022520518002075
（例えば、
Figure 2022520518002076
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518002077
であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518002078
（例えば、
Figure 2022520518002079
）、又は
Figure 2022520518002080
（例えば、
Figure 2022520518002081
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518002082
であり、３つのＸのうち２つが
Figure 2022520518002083
（例えば、
Figure 2022520518002084
）、又は
Figure 2022520518002085
（例えば、
Figure 2022520518002086
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520518002087
であり、各Ｘが
Figure 2022520518002088
（例えば、
Figure 2022520518002089
）、又は
Figure 2022520518002090
（例えば、
Figure 2022520518002091
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002092
であり、少なくとも１つのＸはＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518002093
（例えば、
Figure 2022520518002094
）又は
Figure 2022520518002095
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002096
であり、３つのＸのうち２つはＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518002097
（例えば、
Figure 2022520518002098
）又は
Figure 2022520518002099
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002100
であり、各ＸはＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518002101
（例えば、
Figure 2022520518002102
）又は
Figure 2022520518002103
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｈ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２、又はＣ３～Ｃ１２アリールであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル又はＣ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｈ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又は－Ｎ（Ｒ１ｆ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又は－Ｎ（Ｒ１ｆ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＮＨＲ１ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、オキソであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、オキソであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＮＨＲ１ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、２つのＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、１つのＲ１ｅは、オキソであり、１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、２つのＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、１つのＲ１ｅは、オキソであり、１つのＲ１ｅは、ＮＨＲ１ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、３つ以上のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、オキソであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２であり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ１ｅ）２）０－１９－Ｃ（Ｒ１ｅ）３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ１ｅ）３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２Ｒ１ｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｒ１ｅ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ１ｅ）２－Ｃ（Ｒ１ｅ）３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＲ１ｅ－ＣＨ２Ｒ１ｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ３～Ｃ１２アリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、又はフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、Ｃ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、又はｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、メチル又はｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002104
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002105
ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、及び
Figure 2022520518002106
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、
Figure 2022520518002107
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ及び
Figure 2022520518002108
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002109
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002110
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002111
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002112
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002113
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002114
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002115
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002116
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002117
である。
可変Ｒ３
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518002118
－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、
Figure 2022520518002119
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002120
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002121
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002122
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002123
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002124
（例えば、
Figure 2022520518002125
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002126
（例えば、
Figure 2022520518002127
）であり、式中少なくとも１つのＲ１ｃがＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002128
（例えば
Figure 2022520518002129
）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002130
（例えば
Figure 2022520518002131
）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002132
（例えば
Figure 2022520518002133
）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002134
（例えば
Figure 2022520518002135
）であり、式中、少なくとも１つのＲ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002136
（例えば、
Figure 2022520518002137
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002138
（例えば、
Figure 2022520518002139
）であり、Ｒ１ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002140
（例えば
Figure 2022520518002141
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002142
（例えば
Figure 2022520518002143
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002144
（例えば
Figure 2022520518002145
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002146
（例えば
Figure 2022520518002147
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002148
（例えば、
Figure 2022520518002149
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002150
（例えば、
Figure 2022520518002151
）であり、Ｒ１ｃはＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002152
（例えば
Figure 2022520518002153
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002154
（例えば
Figure 2022520518002155
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002156
（例えば
Figure 2022520518002157
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002158
（例えば
Figure 2022520518002159
）であり、式中、Ｒ１ｃは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002160
（例えば、
Figure 2022520518002161
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518002162
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518002163
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518002164
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518002165
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518002166
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518002167
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518002168
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚであり、式中、Ｒ１ｚは、
Figure 2022520518002169
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002170
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002171
であり、少なくとも１つのＸが－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002172
であり、２つのＸのうち１つが－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002173
であり、各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002174
であり、少なくとも１つのＸは－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002175
であり、２つのＸのうち１つは－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002176
であり、各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002177
であり、少なくとも１つのＸは－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002178
であり、２つのＸのうち１つは－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002179
であり、各Ｘは独立して－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002180
であり、少なくとも１つのＸは－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002181
であり、２つのＸのうち１つは－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002182
であり、各Ｘは独立して－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002183
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002184
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002185
であり、式中、少なくとも１つのＸは、
Figure 2022520518002186
（例えば、
Figure 2022520518002187
）又は
Figure 2022520518002188
（例えば、
Figure 2022520518002189
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002190
であり、２つのＸのうちの１つは、
Figure 2022520518002191
（例えば、
Figure 2022520518002192
）又は
Figure 2022520518002193
（例えば、
Figure 2022520518002194
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002195
であり、各Ｘは独立して
Figure 2022520518002196
（例えば、
Figure 2022520518002197
）又は
Figure 2022520518002198
（例えば、
Figure 2022520518002199
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002200
であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518002201
又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002202
であり、２つのうち１つのＸが
Figure 2022520518002203
又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002204
であり、各Ｘが
Figure 2022520518002205
又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002206
であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518002207
（例えば、
Figure 2022520518002208
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002209
であり、２つのうち１つのＸが
Figure 2022520518002210
（例えば、
Figure 2022520518002211
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002212
であり、各Ｘが
Figure 2022520518002213
（例えば、
Figure 2022520518002214
）である
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002215
であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518002216
（例えば、
Figure 2022520518002217
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002218
であり、２つのうち１つのＸが
Figure 2022520518002219
（例えば、
Figure 2022520518002220
）である
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002221
であり、各Ｘが
Figure 2022520518002222
（例えば、
Figure 2022520518002223
）である
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002224
であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518002225
（例えば、
Figure 2022520518002226
）又は
Figure 2022520518002227
（例えば、
Figure 2022520518002228
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002229
であり、２つのうち１つのＸが
Figure 2022520518002230
（例えば、
Figure 2022520518002231
）又は
Figure 2022520518002232
（例えば、
Figure 2022520518002233
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002234
であり、各Ｘが
Figure 2022520518002235
（例えば、
Figure 2022520518002236
）又は
Figure 2022520518002237
（例えば、
Figure 2022520518002238
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002239
であり、少なくとも１つのＸはＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518002240
（例えば、
Figure 2022520518002241
）又は
Figure 2022520518002242
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002243
であり、２つのうち１つのＸはＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518002244
（例えば、
Figure 2022520518002245
）又は
Figure 2022520518002246
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002247
であり、各ＸはＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518002248
（例えば、
Figure 2022520518002249
）又は
Figure 2022520518002250
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002251
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002252
であり、少なくとも１つのＸが－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002253
であり、３つのうち２つのＸが－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002254
であり、各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、又は－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002255
であり、少なくとも１つのＸは－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002256
であり、３つのＸのうち２つは－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002257
であり、各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002258
であり、少なくとも１つのＸは－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002259
であり、３つのＸのうち２つは－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002260
であり、各Ｘは独立して－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002261
であり、少なくとも１つのＸは－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002262
であり、３つのＸのうち２つは－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002263
であり、各Ｘは独立して－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022520518002264
であり、Ｒ３は、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518002265
（例えば、
Figure 2022520518002266
）又は
Figure 2022520518002267
（例えば、
Figure 2022520518002268
）である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022520518002269
であり、Ｒ３は、２つのうち１つのＸが
Figure 2022520518002270
（例えば、
Figure 2022520518002271
）又は
Figure 2022520518002272
（例えば、
Figure 2022520518002273
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002274
であり、各Ｘは独立して
Figure 2022520518002275
（例えば、
Figure 2022520518002276
）又は
Figure 2022520518002277
（例えば、
Figure 2022520518002278
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002279
であり、少なくとも１つのＸは、
Figure 2022520518002280
又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002281
であり、３つのうち２つのＸは、
Figure 2022520518002282
又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002283
であり、各Ｘは、
Figure 2022520518002284
又はＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002285
であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518002286
（例えば、
Figure 2022520518002287
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002288
であり、３つのうち２つのＸが
Figure 2022520518002289
（例えば、
Figure 2022520518002290
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002291
であり、各Ｘが
Figure 2022520518002292
（例えば、
Figure 2022520518002293
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002294
であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518002295
（例えば、
Figure 2022520518002296
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002297
であり、３つのうち２つのＸが
Figure 2022520518002298
（例えば、
Figure 2022520518002299
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002300
であり、各Ｘが
Figure 2022520518002301
（例えば、
Figure 2022520518002302
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002303
であり、少なくとも１つのＸが
Figure 2022520518002304
（例えば、
Figure 2022520518002305
）又は
Figure 2022520518002306
（例えば、
Figure 2022520518002307
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002308
であり、３つのうち２つのＸが
Figure 2022520518002309
（例えば、
Figure 2022520518002310
）又は
Figure 2022520518002311
（例えば、
Figure 2022520518002312
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002313
であり、各Ｘが
Figure 2022520518002314
（例えば、
Figure 2022520518002315
）又は
Figure 2022520518002316
（例えば、
Figure 2022520518002317
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002318
であり、少なくとも１つのＸがＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518002319
（例えば、
Figure 2022520518002320
）又は
Figure 2022520518002321
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002322
であり、３つのうち２つのＸがＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518002323
（例えば、
Figure 2022520518002324
）又は
Figure 2022520518002325
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022520518002326
であり、各ＸがＲ１ｚ（例えば、
Figure 2022520518002327
（例えば、
Figure 2022520518002328
）又は
Figure 2022520518002329
）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｈ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２、又はＣ３～Ｃ１２アリールであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル又はＣ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｈ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又は－Ｎ（Ｒ１ｆ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又は－Ｎ（Ｒ１ｆ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＮＨＲ１ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、オキソであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、オキソであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＮＨＲ１ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、２つのＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、１つのＲ１ｅは、オキソであり、１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、２つのＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、１つのＲ１ｅは、オキソであり、１つのＲ１ｅは、－ＮＨＲ１ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂであり、式中、Ｒ１ｂは、３つ以上のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、オキソであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２であり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ１ｅ）２）０－１９－Ｃ（Ｒ１ｅ）３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ１ｅ）３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２Ｒ１ｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｒ１ｅ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ１ｅ）２－Ｃ（Ｒ１ｅ）３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＲ１ｅ－ＣＨ２Ｒ１ｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ３～Ｃ１２アリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、又はフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、Ｃ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、又はｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３であり、式中、各Ｒ１ｇは、独立して、メチル又はｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002330
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002331
ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、
Figure 2022520518002332
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002333
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002334
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002335
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002336
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022520518002337
である。
可変Ｘ
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは－ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは－ＳＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518002338
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518002339
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518002340
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518002341
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518002342
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518002343
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518002344
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518002345
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518002346
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518002347
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518002348
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518002349
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518002350
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518002351
 である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸはＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518002352
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518002353
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518002354
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸは
Figure 2022520518002355
である。
いくつかの実施形態では、２つのＸは、それらが結合する１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成し、式中、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数の Ｒ１ａで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、２つのＸは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＸは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換されたＣ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＸは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＸは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換されたＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＸは、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成する。
可変Ｔ
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは結合である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、Ｃ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅはＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅはハロゲンである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅはＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅはＣ２～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅはＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニルであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニルであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニルであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅはＣ２～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ２～Ｃ２０アルケニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅはＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換されたＣ２～Ｃ２０アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＲ１ｇ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅはＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、又は－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、又は－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、又は－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅはＲ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｔは、１つ又は複数のＲ１ｅによって置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｔは
Figure 2022520518002356
である。
変数Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３間の関係の例
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの１つは、１つ又は複数の
Figure 2022520518002357
いくつかの実施形態では、Ｒ１は１つ又は複数の
Figure 2022520518002358
Figure 2022520518002359
いくつかの実施形態では、Ｒ１は１つ又は複数の
Figure 2022520518002360
Figure 2022520518002361
いくつかの実施形態では、Ｒ１は１つ又は複数の
Figure 2022520518002362
Figure 2022520518002363
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つは、１つ又は複数の
Figure 2022520518002364
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、１つ又は複数の
Figure 2022520518002365
Figure 2022520518002366
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ、１つ又は複数の
Figure 2022520518002367
Figure 2022520518002368
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、１つ又は複数の
Figure 2022520518002369
Figure 2022520518002370
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの全ては、１つ又は複数の
Figure 2022520518002371
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは、１つ又は複数の
Figure 2022520518002372
いくつかの実施形態では、Ｒ１は１つ又は複数の
Figure 2022520518002373
Figure 2022520518002374
いくつかの実施形態では、Ｒ２は１つ又は複数の
Figure 2022520518002375
Figure 2022520518002376
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、１つ又は複数の
Figure 2022520518002377
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ３のうちの１つは、１つ又は複数の
Figure 2022520518002378
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数の
Figure 2022520518002379
Figure 2022520518002380
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ又は複数の
Figure 2022520518002381
Figure 2022520518002382
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ、１つ又は複数の
Figure 2022520518002383
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの１つは、１つ又は複数の
Figure 2022520518002384
いくつかの実施形態では、Ｒ２は１つ又は複数の
Figure 2022520518002385
Figure 2022520518002386
いくつかの実施形態では、Ｒ３は１つ又は複数の
Figure 2022520518002387
Figure 2022520518002388
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、１つ又は複数の
Figure 2022520518002389
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518002390
－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、又は
Figure 2022520518002391
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は
Figure 2022520518002392
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは
Figure 2022520518002393
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは
Figure 2022520518002394
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の１つは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518002395
－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、又は
Figure 2022520518002396
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の１つは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は
Figure 2022520518002397
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の１つは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の１つは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの１つは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の１つは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの１つは
Figure 2022520518002398
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうちの１つは
Figure 2022520518002399
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
Figure 2022520518002400
－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、又は
Figure 2022520518002401
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、又は
Figure 2022520518002402
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは
Figure 2022520518002403
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは
Figure 2022520518002404
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＳＲ１ｄではなく、Ｒ２は
Figure 2022520518002405
ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＳＲ１ｄではなく、Ｒ３は
Figure 2022520518002406
ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022520518002407
ではなく、Ｒ３は
Figure 2022520518002408
ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＳＲ１ｄではなく、Ｒ２は
Figure 2022520518002409
ではなく、Ｒ３は
Figure 2022520518002410
ではない。
例示的な式及び化合物
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルケニル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、
Figure 2022520518002411
から選択され、Ｒ２は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、及び
Figure 2022520518002412
から選択され、Ｒ３は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルケニル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａから選択され、Ｒ２はＨ及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂから選択され、Ｒ３はＨから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－ＣＨ３、
Figure 2022520518002413
から選択され、Ｒ２は、
Figure 2022520518002414
から選択され、Ｒ３は、
Figure 2022520518002415
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022520518002416
から選択され、Ｒ２はＨ及び
Figure 2022520518002417
から選択され、Ｒ３はＨから選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－１）又は（Ｉ－２）
Figure 2022520518002418
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａａ）、（Ｉａｂ）、（Ｉａｃ）、又は（Ｉａｄ）
Figure 2022520518002419
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａａ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｂ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｃ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｄ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａａ－１）、（Ｉａａ－２）、（Ｉａｂ－１）、（Ｉａｂ－２）、（Ｉａｃ－１）、（Ｉａｃ－２）、（Ｉａｄ－１）、又は（Ｉａｄ－２）
Figure 2022520518002420
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａａ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａａ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｂ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｂ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｃ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｃ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｄ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｄ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｅ）、（Ｉａｆ）、（Ｉａｇ）、又は（Ｉａｈ）
Figure 2022520518002421
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｅ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｆ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｇ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｈ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｅ－１）、（Ｉａｅ－２）、（Ｉａｆ－１）、（Ｉａｆ－２）、（Ｉａｇ－１）、（Ｉａｇ－２）、（Ｉａｈ－１）、又は（Ｉａｈ－２）
Figure 2022520518002422
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｅ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｅ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｆ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｆ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｇ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｇ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｈ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｈ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｉ）又は（Ｉａｊ）
Figure 2022520518002423
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｉ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｊ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｋ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｌ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｍ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｎ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｉ－１）、（Ｉａｉ－２）、（Ｉａｊ－１）、（Ｉａｊ－２）、（Ｉａｋ－１）、（Ｉａｋ－２）、（Ｉａｌ－１）、（Ｉａｌ－２）、（Ｉａｍ－１）、（Ｉａｍ－２）、（Ｉａｎ－１）、又は（Ｉａｎ－２）
Figure 2022520518002424
Figure 2022520518002425
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｉ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｉ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｊ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｊ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｋ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｋ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｌ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｌ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｍ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｍ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｎ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａｎ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂａ）
Figure 2022520518002426
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂａ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂａ－１）又は（Ｉｂａ－２）
Figure 2022520518002427
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂａ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂａ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｂ）、（Ｉｂｃ）、（Ｉｂｄ）、又は（Ｉｂｅ）
Figure 2022520518002428
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｂ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｃ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｄ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｅ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｂ－１）、（Ｉｂｂ－２）、（Ｉｂｃ－１）、（Ｉｂｃ－２）、（Ｉｂｄ－１）、（Ｉｂｄ－２）、（Ｉｂｅ－１）又は（Ｉｂｅ－２）
Figure 2022520518002429
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｂ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｂ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｃ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｃ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｄ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｄ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｅ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｅ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｆ）、（Ｉｂｇ）、（Ｉｂｈ）、又は（Ｉｂｉ）
Figure 2022520518002430
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｆ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｇ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｈ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｉ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｆ－１）、（Ｉｂｆ－２）、（Ｉｂｇ－１）、（Ｉｂｇ－２）、（Ｉｂｈ－１）、（Ｉｂｈ－２）、（Ｉｂｉ－１）、（Ｉｂｉ－２）、
Figure 2022520518002431
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｆ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｆ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｇ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｇ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｈ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｈ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｉ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｉ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｊ）
Figure 2022520518002432
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｊ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｊ－１）又は（Ｉｂｊ－２）
Figure 2022520518002433
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｊ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｊ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｋ）
Figure 2022520518002434
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｋ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｋ－１）又は（Ｉｂｋ－２）
Figure 2022520518002435
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｋ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｋ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉｂｌ）
Figure 2022520518002436
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｌ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｌ－１）又は（Ｉｂｌ－２）
Figure 2022520518002437
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｌ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｌ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃａ）
Figure 2022520518002438
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃａ－１）又は（Ｉｃａ－２）
Figure 2022520518002439
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃａ－１）、あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃａ－２）、あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｂ）、（Ｉｃｃ）、（Ｉｃｄ）、又は（Ｉｃｅ）のものである：
Figure 2022520518002440
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｂ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｃ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｄ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｅ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｂ－１）、（Ｉｃｂ－２）、（Ｉｃｃ－１）、（Ｉｃｃ－２）、（Ｉｃｄ－１）、（Ｉｃｄ－２）、（Ｉｃｅ－１）又は（Ｉｃｅ－２）
Figure 2022520518002441
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｂ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｂ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｃ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｃ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｄ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｄ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｅ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｅ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｆ）、（Ｉｃｇ）、（Ｉｃｈ）、又は（Ｉｃｉ）
Figure 2022520518002442
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｆ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｇ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｈ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｉ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｆ－１）、（Ｉｃｆ－２）、（Ｉｃｇ－１）、（Ｉｃｇ－２）、（Ｉｃｈ－１）、（Ｉｃｈ－２）、（Ｉｃｉ－１）又は（Ｉｃｉ－２）
Figure 2022520518002443
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｆ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｆ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｇ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｇ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｈ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｈ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｉ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｉ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉｃｊ）
Figure 2022520518002444
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｊ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｊ－１）又は（Ｉｃｊ－２）
Figure 2022520518002445
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｊ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｊ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉｃｋ）
Figure 2022520518002446
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｋ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｋ－１）又は（Ｉｃｋ－２）
Figure 2022520518002447
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｋ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｋ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉｃｌ）
Figure 2022520518002448
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｌ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｌ－１）又は（Ｉｃｌ－２）
Figure 2022520518002449
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｌ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃｌ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－１）又は（ＩＩ－２）
Figure 2022520518002450
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩａ）
Figure 2022520518002451
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ－１）又は（ＩＩａ－２）
Figure 2022520518002452
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩｂ）
Figure 2022520518002453
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｂ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｂ－１）又は（ＩＩｂ－２）
Figure 2022520518002454
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｂ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｂ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’－１）又は（ＩＩ’－２）
Figure 2022520518002455
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ’ａ）
Figure 2022520518002456
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’－ａ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’ａ－１）又は（ＩＩ’ａ－２）
Figure 2022520518002457
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’ａ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’ａ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ’ｂ）
Figure 2022520518002458
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’ｂ）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’ｂ－１）又は（ＩＩ’ｂ－２）
Figure 2022520518002459
あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’ｂ－１）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ’ｂ－２）あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
本明細書で開示される式の任意の１つの化合物について、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒは、該当する場合、本明細書に記載の基から選択され、並びにＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒのいずれかについて本明細書に記載した任意の基は、該当する場合、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒの残余のうち１つ又は複数の本明細書に記載した任意の基と組み合わせることができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１に記載の化合物から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１～５８及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１～５８から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号５９～１１５及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号５９～１１５から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１１６～１８８及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１１６～１８８から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１８９～２９６及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１８９～２９６から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号２９７～３６９及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号２９７～３６９から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号３７０～４９５及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号３７０～４９５から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２０～４３０及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２０～４３０から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２０又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４２０である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２１又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４２１である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２２又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４２２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２３又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４２３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２４又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４２４である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２５又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４２５である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２６又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４２６である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２７又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４２７である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２８又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４２８である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４２９又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４２９である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４３０又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号４３０である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４９６～５７９及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号４９６～５７９から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号５８０～６９９及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号５８０～６９９から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号７００～８７９及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号７００～８７９から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号８８０～９６７及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号８８０～９６７から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号９６８～１００９及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号９６８～１００９から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１０１０～１１４１及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１０１０～１１４１から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１１４２及びその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物番号１１４２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１１４３～１１６２及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１１４３～１１６２から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１１６３～１２０９及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１１６３～１２０９から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１２１０～１２１５及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１２１０～１２１５から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１２２２～１２８０から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１２８２～１３２３から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号１、２、４、２０、２５、３５、３６、３７、３８、３９、４２、４６、５１、５７、６０、６３、７３、８２、８６、１１６、１３８、１４０、１４５、１５７、１８３、１８５、２１４、３７２、３８２、３８３、３８５、３９０、３９３、３９７、３９９、４００、４０１、４０５、４１０、４１１、４１２、４１４、４１５、４６０、５００、５０２、５６０、１２２７、１２２８、１２２９、１２３０、１２３１、１２３２、１２３３、１２３９、１２４０、１２４２、１２４５、１２４６、１２４７、１２４８、１２４９、１２５０、１２５２、１２６４、１２８５、１２９２、１２９４、１２９６、１２９８、１３０４、１３０６、１３０７、１３０９、１３１０、及び１３１１から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号２、２０、１４５、４１０、５００、及び１３０６から選択される。
Figure 2022520518002460
Figure 2022520518002461
Figure 2022520518002462
Figure 2022520518002463
Figure 2022520518002464
Figure 2022520518002465
Figure 2022520518002466
Figure 2022520518002467
Figure 2022520518002468
Figure 2022520518002469
Figure 2022520518002470
Figure 2022520518002471
Figure 2022520518002472
Figure 2022520518002473
Figure 2022520518002474
Figure 2022520518002475
Figure 2022520518002476
Figure 2022520518002477
Figure 2022520518002478
Figure 2022520518002479
Figure 2022520518002480
Figure 2022520518002481
Figure 2022520518002482
Figure 2022520518002483
Figure 2022520518002484
Figure 2022520518002485
Figure 2022520518002486
Figure 2022520518002487
Figure 2022520518002488
Figure 2022520518002489
Figure 2022520518002490
Figure 2022520518002491
Figure 2022520518002492
Figure 2022520518002493
Figure 2022520518002494
Figure 2022520518002495
Figure 2022520518002496
Figure 2022520518002497
Figure 2022520518002498
Figure 2022520518002499
Figure 2022520518002500
Figure 2022520518002501
Figure 2022520518002502
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いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される式のいずれか１つの化合物のいずれか１つの同位体誘導体である化合物（例えば、同位体標識化合物）を提供する。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物のいずれか１つの同位体誘導体である。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１に記載の化合物のいずれか１つの同位体誘導体である。
同位体誘導体は、当技術分野で知られている技術を使用して調製できることが理解される。例えば、同位体誘導体は、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用することにより、本明細書に記載のスキーム及び／又は実施例に開示される手順を実行することによって一般的に調製することができる。
いくつかの実施形態では、同位体誘導体は、重水素標識化合物である。
いくつかの実施形態では、同位体誘導体は、本明細書に開示されるいずれか１つの式の化合物のいずれか１つの重水素標識化合物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１に記載の化合物のいずれか１つ並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の重水素標識化合物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１に記載されている化合物のいずれか１つの重水素標識化合物である。
重水素標識化合物は、重水素の天然存在量である０．０１５％よりも大幅に多い重水素の存在量を有する重水素原子を含むことが理解される。
いくつかの実施形態では、重水素標識化合物は、各重水素原子に対して、少なくとも３５００（各重水素原子で５２．５％の重水素含有、少なくとも４０００（６０％の重水素含有）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取含有）、少なくとも５０００（７５％重水素）、少なくとも５５００（８２．５％重水素含有）、少なくとも６０００（９０％重水素含有）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素含有）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素含有）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素含有）の濃縮係数を有する。本明細書で使用される場合、用語「重水素濃縮係数」、重水素存在量と重水素天然存在量との間の比を意味する。
重水素標識化合物は、当技術分野で認められている様々な技術のいずれかを使用して調製できることが理解される。例えば、重水素標識化合物は、非重水素標識試薬の代わりに重水素標識試薬を使用することにより、本明細書に記載のスキーム及び／又は実施例に開示される手順を実行することによって調製することができる。
前述の重水素原子（複数可）を含む本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物は、本開示の範囲内である。更に、より重い重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加又は必要な投与量の減少から生じる特定の治療上の利点をもたらし得る。
本開示の化合物は、中性形態、カチオン形態（例えば、１つ又は複数の正電荷を有する）、アニオン形態（例えば、１つ又は複数の負電荷を有する）、又は双性イオン形態（例えば、１つ又は複数の正電荷及び１つ又は複数の負電荷を有する）として表すことができ、これらは全て、本開示の範囲に含まれることを意図していることが理解される。例えば、本開示の化合物が中性形態で表される場合、そのような描写は、化合物の様々な中性形態、カチオン形態、アニオン形態、及び双性イオン形態も指すことを理解されるべきである。
本開示の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、立体異性体、立体異性体の混合物、当該化合物の全ての異性体形態の多形を含むことが理解される。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸又は塩基塩を作製することによって修飾される、本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミン等の塩基残基の無機又は有機酸性塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、従来の非毒性塩又は親化合物が形成した第四級アンモニウム塩、例えば非毒性の無機酸又は有機酸が含まれる。例えば、そのような従来の非毒性塩には、限定されるものではないが、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコールリアサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イソチオニック酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデリック酸、メタンスルホン酸、ナフチル酸、ニトロ酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、亜酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び一般的に発生するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニン等から選択される無機酸及び有機酸からの誘導されたものが含まれる。薬学的に許容される塩の他の例には、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルベリン酸、マロン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸等が含まれる。本開示は、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンで置換されるか、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン等の有機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩も包含する。塩の形態では、化合物と塩のカチオン又はアニオンとの比は、１：１、又は１：１以外の他の任意の比、例えば、３：１、２：１、１：２、又は１：３とすることができることが理解される。薬学的に許容される塩への全ての言及は、同じ塩の、本明細書で定義されるような溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことが理解される。
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒のいずれかを含む溶媒添加形態を指す。一部の化合物は、結晶性固体状態の固定モル比の溶媒分子を閉じ込める傾向があり、それによって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ又は複数の水分子と１分子の物質の組み合わせによって形成され、水はＨ２Ｏとしてその分子状態を維持する。
本明細書で使用される場合、用語「異性」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の順序又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間内の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」又は時には光学異性体と呼ばれる。反対のキラリティの個々のエナンチオマー形態を等量含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本明細書で使用される場合、用語「キラル中心」は、４つの同一でない置換基に結合した炭素原子を指す。
本明細書で使用される場合、用語「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。複数のキラル中心を持つ化合物は、個々のジアステレオマーとして、又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）によって特性決定され得る。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間における配置を指す。考慮中のキラル中心に結合している置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って順位付けする（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６、５、３８５；ｅｒｒａｔａ；５１１；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６、７８、４１３；Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ）、６１２；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６、１２、８１；Ｃａｈｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４、４１、１１６）。
本明細書で使用される場合、用語「幾何異性体」は、二重結合又はシクロアルキルリンカー（例えば、１，３－シクロブチル）の周りの回転の妨げるために存在するジアステレオマーを意味する。これらの構成は、接頭辞シス及びトランス、又はＺ及びＥによって名称が区別され、これは、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って、基が分子内の二重結合と同じ側又は反対側にあることを示す。
本開示の化合物は、異なるキラル異性体又は幾何異性体として表され得ることが理解される。化合物がキラル異性体又は幾何異性体を有する場合、全ての異性体が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の命名はいかなる異性体形態も除外しないことが理解され、全ての異性体が同じ活性レベルを有し得るとは限らないことも理解される。
本開示で論じられる構造及び他の化合物は、その全てのアトロプ異性体を含むことが理解される。全てのアトロプ異性体が同じレベルの活性を有し得るとは限らないことも理解される。
本明細書で使用される場合、用語「アトロプ異性体」は、２つの異性体の原子が空間内で異なって配置されている一種の立体異性体である。アトロプ異性体は、中心結合の周りの大きな基の回転の妨害によって引き起こされる制御された回転のために存在する。このようなアトロプ異性体は、典型的には、混合物として存在するが、クロマトグラフィ技術の近年の進歩の結果として、特定の場合に２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となった。
本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」は、平衡状態で存在し、１つの異性体形態から別の異性体形態に直ちに変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つである。この変換により、隣接する共役二重結合の切替えを伴う水素原子の正式な移動が発生する。互変異性体は、溶液中の互変異性体セットの混合物として存在する。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡が達成されるであろう。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、ｐＨ等のいくつかの要因に依存する。互変異性化によって相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。可能な様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般的に観察される。ケト－エノール互変異性では、電子及び水素原子の同時シフトが起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のアルデヒド基（－ＣＨＯ）が、同じ分子中のヒドロキシ基（－ＯＨ）の１つと反応する結果として生じ、グルコースによって示されるような環状形態（環の外形）が得られる。
本開示の化合物は、異なる互変異性体として表され得ることが理解される。化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態が本開示の範囲に含まれることが意図されており、化合物の名称がいずれの互変異性形態を除外しないことも理解されるべきである。特定の互変異性体が他の互変異性体よりも高いレベルの活性を有し得ることが理解されるであろう。
分子式は同じであるが、原子の結合の性質又は順序、あるいは空間内での原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間内の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物の中心が非対称である場合、例えば、４つの異なる基に結合している場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置によって特性決定することができ、カーン・インゴルド・プレローグのＲ及びＳ順位則によって、あるいは右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（－）異性体）として示される分子が偏光面を回転する方法によって記載される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はそれらの混合物として存在することができる。等比率のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本開示の化合物は、１つ又は複数の非対称中心を有し得、したがって、そのような化合物は、個々の（Ｒ）－又は（Ｓ）－立体異性体として、あるいはそれらの混合物として製造され得る。特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は名称は、個々のエナンチオマー及び混合物の両方を、ラセミ又はその他の方式で含むことを意図している。例えば光学活性出発物質からの合成又はラセミ形態の分解による、立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野で周知である（’’Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’、４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００１の論文の第４章を参照されたい）。本開示の化合物のいくつかは、幾何異性体中心（Ｅ－及びＺ－異性体）を有してもよい。本開示は、インフラマソーム阻害活性を有する全ての光学的、ジアステレオマー及び幾何異性体並びにそれらの混合物を包含することが理解される。
本開示はまた、１つ又は複数の同位体置換を含む、本明細書で定義されるような本開示の化合物を包含する。
本明細書で使用される場合、用語「類似体」は、構造的には互いに類似しているが、組成がわずかに異なる化学化合物（１つの原子を異なる元素の原子によって、又は特定の官能基の存在下で置き換える場合、あるいは１つの官能基を別の官能基で置き換える場合）を指す。したがって、類似体は、機能及び外観が類似又は同等であるが、構造又は起源が参照化合物と類似又は同等ではない化合物である。
本明細書で使用される場合、用語「誘導体」は、共通のコア構造を有し、本明細書に記載されるように様々な基で置換されている化合物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「生物学的等価体」は、原子又は原子群を、別の広く類似した原子又は原子群と交換することから生じる化合物を指す。生物学的等価体置換の目的は、親化合物と同様の生物学的特性を有する新しい化合物を作製することである。生物学的等価体の置換は、物理化学又は位相幾何学に基づいてよい。カルボン酸生物学的等価体の例には、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネート及びホスホネートが含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｐａｔａｎｉ ａｎｄ ＬａＶｏｉｅ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６、３１４７－３１７６、１９９６を参照されたい。
本開示の特定の化合物は、例えば、水和形態等の溶媒和形態及び非溶媒和形態で存在し得ることも理解される。好適な薬学的に許容される溶媒和物は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物又は三水和物等の水和物である。本開示は、インフラマソーム阻害活性を有するような全ての溶媒和形態を包含することが理解される。
本開示の特定の化合物が多型を示し得ること、及び本開示がインフラマソーム阻害活性を有するそのような全ての形態又はそれらの混合物を包含することも理解される。結晶性材料は、Ｘ線粉末回折分析、示差走査熱量測定、熱重量分析、拡散反射赤外線フーリエ変換（ＤＲＩＦＴ）分光法、近赤外線（ＮＩＲ）分光法、溶液及び／又は固体核磁気共鳴分光法等の従来の技術を使用して分析できることが一般に知られている。このような結晶性材料の含水量は、カールフィッシャー分析によって決定することができる。
本開示の化合物は、多くの異なる互変異性形態で存在してもよく、式Ｉの化合物への言及は、そのような形態全てを含む。疑いを避けるために、化合物がいくつかの互変異性体の形態のうちの１つで存在し、１つのみが具体的に説明又は示されている場合でも、他の全ては式（Ｉ）に含まれる。互変異性形態の例には、例えば、次の互変異性対、ケト／エノール（以下に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、及びニトロ／アシ－ニトロ等の、ケト型、エノール型、及びエノラート型が含まれる。
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アミン官能基を含む本開示の化合物もまた、Ｎ－オキシドを形成し得る。本明細書において、アミン官能基を含む式Ｉの化合物への言及は、Ｎ－オキシドも含む。化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１つ又は複数の窒素原子が酸化されてＮ－オキシドを形成してもよい。Ｎ－オキシドの特定の例は、第三級アミン又は窒素含有複素環の窒素原子のＮ－オキシドである。Ｎ－オキシドは、対応するアミンを過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）等の酸化剤で処理することによって形成することができる。例えば、Ｊｅｒｒｙ ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅのページを参照されたい。より具体的には、Ｎ－オキシドは、例えばジクロロメタン等の不活性溶媒中で、アミン化合物をｍ－クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）と反応させる、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７、７，５０９－５１４）の手順によって作製できる。
本開示の化合物は、本開示の化合物を放出するためにヒト又は動物の体内で分解されるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグを使用して、本開示の化合物の物理的特性及び／又は薬物動態学的特性を変更することができる。本開示の化合物が、特性修飾基が結合することができる好適な基又は置換基を含む場合、プロドラッグを形成することができる。プロドラッグの例には、本開示の化合物のカルボキシ基又はヒドロキシ基で形成され得るｉｎ ｖｉｖｏ開裂可能なエステル誘導体、及び本開示の化合物のカルボキシ基又はアミノ基で形成され得るｉｎ ｖｉｖｏ開裂可能なアミド誘導体が含まれる。
したがって、本開示は、有機合成によって利用可能になった場合、及びそのプロドラッグの開裂によってヒト又は動物の体内で利用可能になった場合の、上で定義されたような本開示の化合物を含む。したがって、本開示は、有機合成手段によって製造される本開示の化合物、及び前駆体化合物の代謝によってヒト又は動物の体内で産生されるそのような化合物を含み、すなわち本開示の化合物は、合成的に製造された化合物又は代謝的に産生された化合物である。
本開示の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理学的活性及び過度の毒性なしにヒト又は動物の体内への投与に好適であるという合理的な医学的判断に基づくものである。様々な形態のプロドラッグについて記載されており、例えば、以下の文書、ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４２、ｐ．３０９－３９６、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）；ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｃｈａｐｔｅｒ ５’’Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ’’、ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３－１９１（１９９１）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８、１－３８（１９９２）；ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７、２８５（１９８８）；ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ ｅｔ ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３２、６９２（１９８４）；ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、’’Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ’’、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌｕｍｅ １４；及び ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ）、’’Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ’’、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載されている。
カルボキシ基を有する本開示の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、それらのｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なエステルである。カルボキシ基を含む本開示の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で開裂されて親酸を産生する薬学的に許容されるエステルである。カルボキシに好適な薬学的に許容されるエステルには、メチル、エチル及びｔｅｒｔ－ブチル等のＣ１～Ｃ６アルキルエステル、メトキシメチルエステル等のＣ１～Ｃ６アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、３－フタリジルエステル等のＣ１～Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１－シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル等のＣ３～Ｃ８シクロアルキルカルボニルオキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキルエステル、５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イルメチルエステル等の２－オキソ－１，３－ジオキソレニルメチルエステル、メトキシカルボニルオキシメチル及び１－メトキシカルボニルオキシエチルエステル等のＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ１～６アルキルエステルが挙げられる。
ヒドロキシ基を有する本開示の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、それらのｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含む本開示の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なエステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物の体内で開裂されて親ヒドロキシ可符号物を産生する薬学的に許容されるエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基に好適な薬学的に許容されるエステル形成基には、リン酸エステル（ホスホルアミド環状エステルを含む）等の無機エステルが含まれる。ヒドロキシ基に更に好適な薬学的に許容されるエステル形成基には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル等のＣ１～Ｃ１０アルカノイル基、及びフェニルアセチル基、エトキシカルボニル、Ｎ、Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２カルバモイル、２－ジアルキルアミノアセチル及び２－カルボキシアセチル基等のＣ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル基が挙げられる。フェニルアセチル基及びベンゾイル基の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ、Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチル及び４－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基に好適な薬学的に許容されるエーテル形成基には、アセトキシメチル基及びピバロイルオキシメチル基等のα－アシルオキシアルキル基が挙げられる。
カルボキシ基を有する本開示の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なアミド、例えば、アンモニア等のアミンで形成されるアミド、メチルアミン等のＣ１～４アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミン又はジエチルアミン等の（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２アミン、２－メトキシエチルアミン等のＣ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ２～Ｃ４アルキルアミン、ベンジルアミン等のフェニル－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン及びグリシン等のアミノ酸あるいはこれらのエステルである。
アミノ基を有する本開示の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、それらのｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なアミド誘導体である。アミノ基からの好適な薬学的に許容されるアミドには、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、及び置換ベンゾイル等のＣ１～Ｃ１０アルカノイル基及びフェニルアセチル基で形成されたアミドが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ、Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチル及び４－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルが含まれる。
本開示の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効果は、本開示の化合物の投与後にヒト又は動物の体内で形成される１つ又は複数の代謝産物によって部分的に発揮され得る。前述のように、本開示の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効果はまた、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によって発揮され得る。
本開示は、任意の、好ましい又は好適な特徴によって、あるいは特定の実施形態に別途関連して、本明細書で定義される任意の化合物又は特定の化合物群に関し得るが、本開示はまた、当該任意の、好ましい又は好適な特徴あるいは特定の実施形態を特に除外した、任意の化合物又は特定の化合物群に関する。本開示の特徴は、本明細書で定義されるように、特許請求の範囲に関連するＲ１の特定の構造基に関する。特定の基は、本発明に関連しない構造を定義する場合があり、これにより請求を放棄され得る。Ｒ１が、１つのハロゲン基及び１つのメチル基、２つ以上のハロゲン基、又は２つのメチル基を含む少なくとも２つの基で直接置換されたフェニルに対応する場合は放棄することができる。
合成方法
いくつかの態様では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載されるような１つ又は複数の工程を含む化合物の方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物を調製するための方法によって入手可能、又得られる、又は直接得られる化合物を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物を調製するための方法における使用に好適な、本明細書に記載される中間体を提供する。
本開示は、本明細書に記載の式のいずれかの化合物を合成するための方法を提供することを理解される。本開示はまた、以下のスキーム及び実施例に示されるものに従って、本開示の様々な開示された化合物を合成するための詳細な方法を提供する。
本開示の合成方法は、多種多様な官能基を許容することができ、したがって、様々な置換された出発物質を使用できることを理解される。プロセスは、特定の場合には、化合物をその薬学的に許容される塩に更に変換することが望ましい場合があるが、一般に、方法全体の終わり又はその近くで所望の最終化合物を提供する。
本開示の化合物は、市販の出発物質、文献で知られている化合物、又は容易に調製される中間体から、当業者に知られている、又は本明細書の教示に照らして当業者に明らかであろう標準的な合成方法及び手順を使用して調製できることが理解される。有機分子の調製並びに官能基の変換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献又は当分野の標準的なテキストから入手できる。１つ又は複数のいずれかの供給源に限定されるものではないが、Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．、Ｍａｒｃｈ、Ｊ．、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００１；Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ ｅｄ．、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）等の典型的なテキストは、参照により本明細書に組み込まれており、当業者に知られている有機合成の有用な認識された参考テキストである。
一般的な当業者は、本明細書に記載の反応シーケンス及び合成スキームの間に、保護基の導入及び除去等の特定の工程の順序が変更され得ることに留意するであろう。当業者は、特定の基が、保護基の使用を介して反応条件からの保護を必要とし得ることを認識するであろう。保護基は、分子内の類似した官能基を区別するためにも使用できる。保護基のリスト及びこれらの基を導入及び除去する方法は、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ ＹｏｒＫ、１９９９に記載されている。
例として、アミノ又はアルキルアミノ基の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチル等のアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ－ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に異なる。したがって、例えば、アルカノイル等のアシル基又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、リチウム又は水酸化ナトリウム等）の好適な塩基による加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸又はトリフルオロ酢酸等の好適な酸で処理することによって除することができ、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素等の触媒を用いた水素化、又はルイス酸、例えばホウ素トリス（トリフルオロアセテート）による処理によって除去することができる。第一級アミノ基の好適な代替保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンによる処理によって除去され得るフタロイル基である。
ヒドロキシ基の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチル等のアルカノイル基、アロイル基、例えば、ベンゾイル、又はアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル等のアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、リチウム、水酸化ナトリウム又はアンモニア等）の好適な塩基による加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基等のアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素等の触媒を用いた水素化によって除去することができる。
カルボキシ基の好適な保護基は、例えば水酸化ナトリウム等の塩基による加水分解によって除去できる、エステル化基（例えばメチル又はエチル基）、あるいは、酸、例えばトリフルオロ酢酸等の有機酸による処理によって除去できるｔ－ブチル基、あるいは例えばパラジウム炭素等の触媒を用いた水素化することによって除去できるベンジル基である。
得られた式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で周知の技術を使用して単離及び精製することができる。
好都合なことに、化合物の反応は、好適な溶媒の存在下で実施され、これは、好ましくは、それぞれの反応条件下で不活性である。好適な溶媒の例には、限定されるものではないが、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、又はキシレン等の炭化水素；トリクロロエチレン、１，２－ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム又はジクロロメタン等の塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール又はｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）又はジオキサン等のエーテル；エチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）等のグリコールエーテル；アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）又はブタノン等のケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド；アセトニトリル等のニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド；ニトロメタン又はニトロベンゼン等のニトロ化合物；酢酸エチル又は酢酸メチル等のエステル、あるいは当該溶媒の混合物又は水との混合物が挙げられる。
反応温度は、反応工程及び使用される条件に応じて、好適には約－１００℃～３００℃である。
反応時間は、それぞれの化合物の反応性及びそれぞれの反応条件に応じて、一般にわずか１分～数日の範囲である。好適な反応時間は、当技術分野で知られている方法、例えば反応モニタリングによって容易に決定することができる。上記の反応温度に基づくと、好適な反応時間は一般に１０分～４８時間の範囲に存在する。
用途の化合物を調製するための一般的な経路は、本明細書のスキーム１に記載されている。
スキーム１
Figure 2022520518002589
本開示の化合物は、一般に、市販のパンテチン（化合物１ａ）の１級及び２級ＯＨ基の（それぞれ化合物１ｂ及び１ｃへの）化学成分修飾、続いて好適な還元剤によるジスルフィド化合物１ｃの還元、続いて、得られた遊離チオール（ＳＨ、化合物１ｄ）を、所望のＲ１置換パンテテイン誘導体（化合物１ｅ）に変換することによって作製される。
これらのＲ１置換化合物（化合物１ｅ等）上のＲ２及びＲ３基のさらなる変換は、Ｏ保護基（化合物１ｄ及び／又は化合物１ｅ及び／又は化合物１ｆ又のＰＧ１及び／又はＰＧ２等）の選択的脱保護して、目的のＯＨ化合物を生成することによって行うことができる。このＯＨ化合物（化合物１ｆ及び／又は化合物１ｇ及び／又は化合物１ｈのいずれか）をＯＨ酸素で更に修飾して（好適な塩基の存在下で好適なオキソ反応性求電子試薬を使用して）、本明細書に開示される、ＯＲ２置換及び／又はＯＲ３－置換化合物を提供することができる。
これらの変換の全ては、好適な方法を使用して当業者によって効果的に実施され得る。
上記の説明及び式では、特に明記しない限り、様々な基は本明細書で定義されている通りであることを理解されるべきである。更に、合成目的のために、スキーム中の化合物は、本明細書に開示される化合物の一般的な合成方法論を説明するために選択された置換基の例示にすぎない。
スキーム２
Figure 2022520518002590
あるいは、本開示の化合物は、一般に、市販のビスパントテナートカルシウム塩（化合物１ａ）の一次及び二次ＯＨ基を、アセトン中、ＰＴＳＡ一水和物と３Ａモレキュラーシーブを使用（工程９）して、室温で１２～１６時間撹拌することにより、環状ケタール化合物１ｋに環化することによって作製される。ＴＨＦ中の結合剤としてカルボニルジイミダゾールを使用し、室温で１２時間撹拌することにより、工程１０の化合物１ｋとシステアミンとの結合により、チオール化合物１ｍが得られた。化合物１ｍは、中性条件又は塩基の存在下で好適なチオ反応性求電子試薬と反応させて、ケタール１ｎを得ることができる。酸水溶液中で１ｎ型の化合物を撹拌することによる環状ケタール保護基の除去（工程７）は、本開示の化合物１ｈを提供する。
化合物１ｈは、好適な好酸素性求電子試薬（これらに限定されないが、無水物、アシルクロリド及びオキシ塩化リン）を、好適な塩基（ＴＥＡが挙げられるがこれだけに限らない）存在下で、好適な溶媒（ジクロロメタンが挙げられるがこれだけに限らない）内で反応させて、本開示の化合物１ｐを得ることができる。
あるいは、化合物１ｈの第一級アルコール基を好適なアルコール保護基で保護すると、化合物１ｇが得られ、これを第二級アルコールで更に修飾して、化合物１ｑを得ることができる。化合物１ｑの保護基の脱保護は、本発明の化合物１ｒを提供するであろう。好適な溶媒（ジクロロメタンを含むがこれに限定されない）中で、好適な塩基（ＴＥＡを含むがこれらに限定されない）の存在下での好適な好酸素性求電子試薬（無水物、塩化アシル及びホスホロオキシクロリドを含むがこれらに限定されない）との反応による化合物１ｒ（Ｒ２＝Ｈ）のＯＨ基のさらなる変換は、本開示の追加の化合物１ｒを提供するであろう。
化合物１ｐはまた、好適な塩基の存在下での好適な求電子試薬との直接反応によって、本開示の化合物１ｒを提供し得る。
これらの変換の全ては、好適な方法を使用して当業者によって効果的に実施され得る。
上記の説明及び式では、特に明記しない限り、様々な基は本明細書で定義されている通りであることを理解されるべきである。更に、合成目的のために、スキーム中の化合物は、本明細書に開示される化合物の一般的な合成方法論を説明するために選択された置換基の例示にすぎない。
生物学的アッセイ
上記のように設計、選択、及び／又は最適化された化合物及び方法は、当業者に知られている様々なアッセイを使用して特性決定して、化合物が生物学的活性を有するかどうかを決定することができる。例えば、分子は、予測される活性、結合活性、及び／又は結合特異性を有するかどうかを決定するために、限定されるものではないが以下に記載されるアッセイを含む従来のアッセイによって特性決定することができる。
更に、ハイスループットスクリーニングを使用して、このようなアッセイを使用した分析を高速化することができる。結果として、当技術分野で知られている技術を使用して、本明細書に記載の分子の活性迅速なスクリーニングを可能にする。ハイスループットスクリーニングを実行するための一般的な方法論は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、Ｍａｒｃｅｌ ＤｅＫＫｅｒ、及び米国特許第５，７６３，２６３号に記載されている。ハイスループットアッセイは、限定されるものではないが以下に記載されるものを含む、１つ又は複数の異なるアッセイ技術を使用することができる。
様々なｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏ生物学的アッセイが、本開示の化合物の効果を検出し、本開示の方法の効果を検出するのに適している可能性がある。これらのｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏ生物学的アッセイには、限定されるものではないが、酵素活性アッセイ、ゲルシフトアッセイ、レポータ遺伝子アッセイ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞生存アッセイ、及び本明細書に記載のアッセイが含まれ得る。
医薬組成物
いくつかの態様では、本開示は、本開示の化合物を有効成分として含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本開示の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に開示されるいずれか１つの式のいずれか１つの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、表１から選択される化合物を含む。
本開示の医薬組成物は、その意図された投与経路と適合性があるように調製されることが理解される。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、及び経粘膜投与が含まれる。非経口、皮内、又は皮下適用に使用される溶液又は懸濁液には、以下の成分、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒等の滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；アセテート、シトレート又はホスフェート等の緩衝液、及び塩化ナトリウム又はデキストロース等の張性を調整するための薬剤が含まれ得る。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウム等の酸又は塩基で調整できる。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジ、あるいはガラス又はプラスチック製の複数回投与バイアルに封入することができる。
本開示の化合物又は医薬組成物は、化学療法治療に現在使用されている多くの周知の方法で対象に投与することができることが理解される。例えば、本開示の化合物は、血流又は体腔に注射されるか、あるいは経口摂取されるか、あるいはパッチを用いて皮膚を通して適用され得る。選択した用量は、効果的な治療を構成するのに十分である必要があるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くあるべきではない。疾患の状態（例えば、刷り込み異常等）及び患者の健康は、好ましくは、治療中及び治療後の妥当な期間、綿密にモニタリングするべきである。
本開示の活性化合物を含む医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣形成、湿式粉砕、乳化、カプセル化、取込み、又は凍結乾燥プロセスによって、一般に知られている方法で製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用できる製剤に加工することを容易にする、賦形剤及び／又は助剤を含む１つ又は複数の医薬的に許容される担体を使用して従来の方法で調製することができる。当然なことに、好適な製剤は、選択した投与経路によって異なる。
注射可能な使用に好適な医薬組成物には、無菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び無菌の注射可能な溶液又は分散液の即時調製のための無菌粉末が含まれる。静脈内投与の場合、好適な担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易な注射可能性が存在する程度まで流動性でなければならない。製造及び保管の条件下で安定である必要があり、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護されている必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒又は分散媒体であり得る。好適な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用、分散の場合に必要な粒子径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトール及びソルビトール等の多価アルコール、並びに塩化ナトリウムを組成物に含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物に含めることによってもたらすことができる。
滅菌注射液は、必要に応じて、上に列挙した成分の１つ又は組み合わせを含む好適な溶媒に必要な量の活性化合物を組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒体及び上に列挙したものから必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに、活性化合物を組み込むことによって調製される。無菌注射液を調製するための無菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥であり、これにより、有効成分の粉末に加えて、以前に滅菌濾過されたそれらの溶液から任意の追加の所望の成分が得られる。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は食用の薬学的に許容される担体を含む。経口組成物は、ゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物は賦形剤と一緒に組み込まれ、錠剤、トローチ、又はカプセルの形態で使用され得る。経口組成物は、うがい薬として使用するための流体担体を使用して調製することもでき、流体担体中の化合物は、経口的に適用され、口の中でごろごろさせ、吐き出されるか、又は飲み込まれる。医薬的に適合性のある結合剤、及び／又は補助材料を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、以下の成分、微結晶性セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチン等の結合剤；デンプン若しくはラクトース等の賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、若しくはコーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム若しくはステロテス等の潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素等の滑剤；スクロース若しくはサッカリン等の甘味料；又はペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバ等の着香料のいずれか、あるいは類似の性質の化合物を含むことができる。
吸入による投与のために、化合物は、好適な高圧ガス、例えば、二酸化炭素等のガス、又はネブライザを含む、加圧された容器又はディスペンサからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。
全身投与はまた、経粘膜的又は経皮的手段によるものであり得る。経粘膜又は経皮的投与の場合、浸透するバリアに好適な浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、当技術分野で一般に知られており、例えば、経粘膜投与用に、界面活性剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が含まれる。経鼻投与は、点鼻薬又はざ薬を使用して行うことができる。経皮投与の場合、活性化合物は、当技術分野で一般に知られているように、軟膏、膏薬、ゲル、又はクリームに製剤される。
活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤等、身体からの急速な排除から化合物を保護する薬学的に許容される担体を用いて調製することができる。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸等の生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製するための方法は、当業者には明らかであろう。これらの材料は、市販のＡｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃから入手することもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞を標的とするリポソームを含む）も、薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように、当業者に知られている方法に従って調製することができる。
投与を容易にし、投与量を均一にするために、経口又は非経口組成物を用量単位で製剤することが特に有利である可能性がある。本明細書で使用される用量単位形態は、治療される対象の単一投薬量として好適な物理的に別個の単位を指す。各ユニットは、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性化合物を含む。本開示の用量単位形態の仕様は、活性化合物特有の特性によって規定され、直接依存し、特定の治療効果が達成される。
医薬組成物は、投与の指示書と共に、容器、パック、又はディスペンサに含まれ得ることが理解される。
使用方法
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に完全に詳細に記載されるように、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるコエンザイムＡ（ＣｏＡ、遊離ＣｏＡ又はＣｏＡ－ＳＨとも呼ばれる）合成を活性化又は増強する方法を提供する。本開示は、対象におけるＣｏＡ合成を活性化又は増強するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるＣｏＡ合成を活性化又は増強する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるコエンザイムＡ（ＣｏＡ、遊離ＣｏＡ又はＣｏＡ－ＳＨとも呼ばれる）の濃度を増加させる方法を提供する。本開示は、対象におけるＣｏＡ濃度を増加させるのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるＣｏＡ濃度を増加させる薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアセチルＣｏＡ合成を活性化又は増強する方法を提供する。本開示は、対象におけるアセチルＣｏＡ合成を活性化又は増強するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるアセチルＣｏＡ合成を活性化又は増強する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアセチルＣｏＡ濃度を増加させる方法を提供する。本開示は、対象におけるアセチルＣｏＡ濃度を増加させるのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるアセチルＣｏＡ濃度を増加させる薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象においてアシルＣｏＡ合成を活性化又は増強する方法を提供し、アシル基は、限定されるものではないが、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、クロトニル基、マロニル基、スクシニル基、グルタリル基、ミリストイル基、パルミトイル基を含むことができ、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象におけるアシルＣｏＡ合成を活性化又は増強するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるアシルＣｏＡ合成を活性化又は増強する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象におけるアシルＣｏＡ濃度を増加させる方法を提供し、アシル基は、限定されるものではないが、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、クロトニル基、マロニル基、スクシニル基、グルタリル基、ミリストイル基、パルミトイル基を含むことができ、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象におけるアシルＣｏＡ濃度を増加させるのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるアシルＣｏＡ濃度を増加させる薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象におけるＣｏＡの少なくとも１つの前駆体の合成を活性化又は増強する方法を提供し、少なくとも１つの前駆体は、限定されるものではないが、パントテナート、ホスホパントテナート、パンテテイン、パンテチン、ホスホパンテテイン、デホスホ－ＣｏＡ及び当技術分野で知られている他の任意の前駆体を含むことができ、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象における少なくとも１つのＣｏＡ前駆体合成を活性化又は増強するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における少なくとも１つのＣｏＡ前駆体合成を活性化又は増強する薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象におけるＣｏＡの少なくとも１つの前駆体の濃度を増加させる方法を提供し、少なくとも１つの前駆体は、限定されるものではないが、パントテナート、ホスホパントテナート、パンテテイン、ホスホパンテテイン、デホスホ－ＣｏＡ及び当技術分野で知られている他の任意の前駆体を含むことができ、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象における少なくとも１つのＣｏＡ前駆体の濃度を増加させるのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における少なくとも１つのＣｏＡ前駆体の濃度を増加させる薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象におけるアシルＣｏＡ前駆体の少なくとも１つの合成を活性化又は増強する方法を提供し、少なくとも１つの前駆体は、限定されるものではないが、アシル－パントテナート、アシル－ホスホパントテネート、アシル－パンテテイン、アシル－パンテチン、アシル－ホスホパンテテイン、アシル－デホスホ－ＣｏＡ、及び当技術分野で知られている他の任意の前駆体を含むことができ、アシル基は、限定されるものではないが、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、クロトニル基、マロニル基、スクシニル基、グルタリル基、ミリストイル、パルミトイル基を含むことができ、方法は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象におけるアシルＣｏＡ前駆体の少なくとも１つの合成を活性化又は増強するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における少なくとも１つのアシルＣｏＡ前駆体合成を活性化又は増強する薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象における少なくとも１つのアシルＣｏＡ前駆体の濃度を増加させる方法を提供し、少なくとも１つの前駆体は、限定されるものではないが、アシル－パントテナート、アシル－ホスホパントテナート、アシル－パンテテイン、アシル－パンテチン、アシル－ホスホパンテテイン、アシル－デホスホ－ＣｏＡ、及び当技術分野で知られている他の任意の前駆体を含むことができ、アシル基は、限定されるものではないが、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、クロトニル基、マロニル基、スクシニル基、グルタリル基、ミリストイル基、パルミトイル基を含むことができ、方法は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象における少なくとも１つのアシルＣｏＡ前駆体の濃度を増加させるのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における少なくとも１つのアシルＣｏＡ前駆体の濃度を増加させる薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象において、前述の種（遊離ＣｏＡ、アシルＣｏＡ、アセチルＣｏＡ、遊離ＣｏＡの前駆体、アシルＣｏＡの前駆体、アセチルＣｏＡ前駆体等）のいずれかに由来する少なくとも１つの活性代謝物の合成を活性化又は増強する方法を提供し、少なくとも１つの活性代謝物が、クロトン酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸を含むがこれだけに限定されない分岐又は直鎖の有機酸；ピルビン酸、オキサロアセチル酸、α－ケトグルタレート、アセト酢酸、レブリン酸を含むがこれらに限定されない（α、β、及びγ）ケト酸；乳酸、３－ヒドロキシプロピオン酸、３－ヒドロキシ酪酸、４－ヒドロキシ酪酸を含むがこれらに限定されないヒドロキシ酸；飽和ジカルボン酸（シュウ酸、マロン酸、メチルマロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸を含むがこれらに限定されない飽和ジカルボキシ酸；マレイン酸、フマル酸、グルタコン酸を含むがこれらに限定されない不飽和ジカルボン酸；コリン、リン酸コリン、カルニチンを含むがこれらに限定されない第四級アンモニウムカチオン；グリシン、アラニン、３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含むがこれらに限定されないアミノ酸；ピロリジノン、フラノン、ジヒドロフラノン、又はエステル、ケタール、ヒドロキシル化、アミノ化、アセチル化、又はメチル化種を含むがこれらに限定されないラクタム及びラクトン含むがこれらに限定されず、この方法は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象における当該活性代謝産物の少なくとも１つの合成を活性化又は増強するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における当該活性代謝産物の少なくとも１つの合成を活性化又は増強するための薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象において、前述の種（遊離ＣｏＡ、アシルＣｏＡ、アセチルＣｏＡ、遊離ＣｏＡの前駆体、アシルＣｏＡの前駆体、アセチルＣｏＡ前駆体等）のいずれかに由来する少なくとも１つの活性代謝物の濃度を増加させる方法を提供し、少なくとも１つの活性代謝物が、クロトン酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸を含むがこれだけに限定されない分岐又は直鎖の有機酸；ピルビン酸、オキサロアセチル酸、α－ケトグルタレート、アセト酢酸、レブリン酸を含むがこれらに限定されない（α、β、及びγ）ケト酸；乳酸、３－ヒドロキシプロピオン酸、３－ヒドロキシ酪酸、４－ヒドロキシ酪酸を含むがこれらに限定されないヒドロキシ酸；飽和ジカルボン酸（シュウ酸、マロン酸、メチルマロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸を含むがこれらに限定されない飽和ジカルボキシ酸；マレイン酸、フマル酸、グルタコン酸を含むがこれらに限定されない不飽和ジカルボン酸；コリン、リン酸コリン、カルニチンを含むがこれらに限定されない第四級アンモニウムカチオン；グリシン、アラニン、３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含むがこれらに限定されないアミノ酸；ピロリジノン、フラノン、ジヒドロフラノン、又はエステル、ケタール、ヒドロキシル化、アミノ化、アセチル化、又はメチル化種を含むがこれらに限定されないラクタム及びラクトン含むがこれらに限定されず、この方法は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象における当該活性代謝産物の少なくとも１つのの濃度を増加させるのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における当該活性代謝産物の少なくとも１つの濃度を増加させる薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象における疾患の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象における疾患の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における疾患を予防する方法を提供する。本開示は、対象における疾患の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象における疾患の予防用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
いくつかの態様では、疾患は、遊離ＣｏＡ、アセチルＣｏＡ、アシルＣｏＡ、遊離ＣｏＡの前駆体、遊離ＣｏＡの活性代謝物、遊離ＣｏＡ前駆体の活性代謝物、アセチルＣｏＡの前駆体、アセチルＣｏＡの活性代謝物、アセチルＣｏＡ前駆体の活性代謝物、アシルＣｏＡの前駆体、アシルＣｏＡの活性代謝物、アシルＣｏＡ前駆体の活性代謝物の１つ又は複数の濃度の低下を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得るしたがって、本開示は、対象における、遊離ＣｏＡ、アセチルＣｏＡ、アシルＣｏＡ、遊離ＣｏＡの前駆体、遊離ＣｏＡの活性代謝産物、遊離ＣｏＡ前駆体の活性代謝物、アセチルＣｏＡの前駆体、アセチルＣｏＡの活性代謝物、アセチルＣｏＡ前駆体の活性代謝物、アシルＣｏＡの前駆体、アシルＣｏＡの活性代謝物、対象におけるアシルＣｏＡ前駆体の活性代謝物のうち１つ又は複数の濃度の低下を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象における、遊離ＣｏＡ、アセチルＣｏＡ、アシルＣｏＡ、遊離ＣｏＡの前駆体、遊離ＣｏＡの活性代謝産物、遊離ＣｏＡ前駆体の活性代謝物、アセチルＣｏＡの前駆体、アセチルＣｏＡの活性代謝物、アセチルＣｏＡ前駆体の活性代謝物、アシルＣｏＡの前駆体、アシルＣｏＡの活性代謝物、対象におけるアシルＣｏＡ前駆体の活性代謝物のうち１つ又は複数の濃度の低下を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患を予防する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。
いくつかの態様では、遊離ＣｏＡの活性代謝物、アセチルＣｏＡの活性代謝物、アシルＣｏＡの活性代謝物、遊離ＣｏＡ前駆体の活性代謝物、アセチルＣｏＡ前駆体の活性代謝物及び／又はアシルＣｏＡ活性代謝産物前駆体には、クロトン酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸を含むがこれだけに限定されない分岐又は直鎖の有機酸；ピルビン酸、オキサロアセチル酸、α－ケトグルタレート、アセト酢酸、レブリン酸を含むがこれらに限定されない（α、β、及びγ）ケト酸；乳酸、３－ヒドロキシプロピオン酸、３－ヒドロキシ酪酸、４－ヒドロキシ酪酸を含むがこれらに限定されないヒドロキシ酸；飽和ジカルボン酸（シュウ酸、マロン酸、メチルマロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸を含むがこれらに限定されない飽和ジカルボキシ酸；マレイン酸、フマル酸、グルタコン酸を含むがこれらに限定されない不飽和ジカルボン酸；コリン、リン酸コリン、カルニチンを含むがこれらに限定されない第四級アンモニウムカチオン；グリシン、アラニン、３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含むがこれらに限定されないアミノ酸；ピロリジノン、フラノン、ジヒドロフラノン、又はエステル、ケタール、ヒドロキシル化、アミノ化、アセチル化、又はメチル化種を含むがこれらに限定されないラクタム及びラクトン含むがこれらに限定されない。
いくつかの態様では、疾患は、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（短鎖３－ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼとも呼ばれる）の活性の喪失又は低下を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。疾患は、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏を特徴とし、及び／又はそれに関連し得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症を予防する方法を提供する。
疾患は、疾患を有する対象における短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ活性が、疾患を有さない対象における短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ活性の９０％以下、又は８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、又は１０％以下であるような短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼの活性の喪失又は減少を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（中鎖３－ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼとも呼ばれる）の活性の喪失又は低下を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。疾患は、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏を特徴とし、及び／又はそれに関連し得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症を治療する方法を提供する。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症を予防する方法を提供する。
疾患は、疾患を有する対象における中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ活性が、疾患を有さない対象における短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ活性の９０％以下、又は８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、又は１０％以下であるような中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼの活性の喪失又は減少を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（長鎖３－ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼとも呼ばれる）の活性の喪失又は低下を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。疾患は、長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏を特徴とし、及び／又はそれに関連し得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症を予防する方法を提供する。
疾患は、疾患を有する対象における長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ活性が、疾患を有さない対象における長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ活性の９０％以下、又は８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、又は１０％以下であるような長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼの活性の喪失又は減少を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（超長鎖３－ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼとも呼ばれる）の活性の喪失又は低下を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。疾患は、超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏を特徴とし、及び／又はそれに関連し得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症を予防する方法を提供する。
疾患は、疾患を有する対象における超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ活性が、疾患を有さない対象における超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ活性の９０％以下、又は８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、又は１０％以下であるような長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼの活性の喪失又は減少を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、アセチルＣｏＡの濃度の低下を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアセチルＣｏＡの濃度の低下を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアセチルＣｏＡの濃度の低下を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、疾患を有する対象におけるアセチルＣｏＡの濃度が、疾患を有さない対象におけるアセチルＣｏＡの濃度の９０％以下、又は８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下であるように、アセチルＣｏＡの濃度の低下を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。
いくつかの態様にでは、疾患は、遊離ＣｏＡの濃度の低下を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における遊離ＣｏＡの濃度の低下を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における遊離ＣｏＡの濃度の低下を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。本明細書で使用される場合、遊離ＣｏＡは、その最も広い意味で、遊離チオール基を有するコエンザイムＡ（ＣｏＡ－ＳＨ）を指すために使用される。
いくつかの態様では、疾患は、疾患を有する対象における遊離－ＣｏＡの濃度が、疾患を有さない対象における遊離ＣｏＡの濃度の９０％以下、又は８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下であるように、アセチルＣｏＡの濃度の低下を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、アシルＣｏＡの少なくとも１つの種の濃度の低下を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるそのような種のアシルＣｏＡの濃度の低下を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における少なくとも１つの種のアシルＣｏＡの濃度の低下を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、疾患を有する対象におけるアシルＣｏＡの少なくとも１つの種の濃度が、疾患を有さない対象におけるアシルＣｏＡの少なくとも１つの種の濃度の９０％以下、又は８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下であるように、アシルＣｏＡの少なくとも１つの種の濃度の低下を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、アシルＣｏＡ種を含むがこれらに限定されない少なくとも１つのＣｏＡ種の増加を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。疾患は、疾患を有する対象における少なくとも１つのＣｏＡ種の濃度が、疾患を有さない対象における少なくとも１つのＣｏＡ種の濃度の少なくとも約２倍、又は約３倍、又は約４倍、又は約５倍、又は約６倍、又は約７倍、又は約８倍、又は約９倍、又は約１０倍、又は約２０倍、又は約３０倍、又は約４０倍、又は約５０倍、又は約６０倍、又は約７０倍、又は約８０倍、又は約９０倍、又は約１００倍、又は約１０００倍であるような、アシルＣｏＡを含むがそれだけに限定されない少なくとも１つのＣｏＡ種の増加を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。少なくとも１つのＣｏＡ種の増加は、疾患を有する対象における遊離ＣｏＡ及び／又はアセチルＣｏＡの濃度の付随する減少を引き起こす可能性がある。少なくとも１つのＣｏＡ種の増加は、脂肪酸代謝の障害、アミノ酸代謝の障害、グルコース代謝の障害、又はそれらの任意の組み合わせによって引き起こされ得る。
疾患は、遊離ＣｏＡとアセチルＣｏＡとの間のバランスの乱れを特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。
疾患は、ＣｏＡ隔離、毒性、又は再分布（ＣＡＳＴＯＲ）の疾患であり得る。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＣＡＳＴＯＲ疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＣＡＳＴＯＲ疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、不十分なパントテナートキナーゼ活性を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。疾患は、１つ又は複数のパントテナートキナーゼ（例えば、野生型パントテナートキナーゼ）の阻害を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。１つ又は複数のパントテナートキナーゼの阻害は、アシルＣｏＡ種を含むがこれらに限定されない１つ又は複数のＣｏＡ種の過剰蓄積によって引き起こされ得る。
いくつかの態様では、疾患は、１つ又は複数のアシルＣｏＡ種の分解の障害又は阻害を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における１つ又は複数のアシルＣｏＡ種の分解の障害又は阻害を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における１つ又は複数のアシルＣｏＡ種の分解の障害又は阻害を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、過剰発現又は上方制御されたアシルＣｏＡチオエステラーゼを特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、アシルＣｏＡチオエステラーゼは、ＡＣＯＴ４、ＡＣＯＴ８、ＡＣＯＴ１２であり得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における１つ又は複数のアシルＣｏＡチオステラーゼの分解の過剰発現又は上方制御を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における１つ又は複数のアシルＣｏＡチオステラーゼの分解の過剰発現又は上方制御を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、１つ又は複数の脂肪酸の蓄積を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における１つ又は複数の脂肪酸の蓄積を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における１つ又は複数の脂肪酸の蓄積を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、１つ又は複数の脂肪酸の分解の障害、阻害、及び／又は減少を特徴とする、及び／又はそれに関連する疾患であり得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における１つ又は複数の脂肪酸の分解の障害、阻害、及び／又は減少を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における１つ又は複数の脂肪酸の分解の障害、阻害、及び／又は減少を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、異常なＣｏＡエネルギー恒常性を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。疾患は、異常なアセチルＣｏＡエネルギー恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。疾患は、異常なアシルＣｏＡエネルギー恒常性を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る疾患は、異常なスクシニル－ＣｏＡエネルギー恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＣｏＡエネルギー恒常性を再確立する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアセチルＣｏＡエネルギー恒常性を再確立する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアシルＣｏＡエネルギー恒常性を再確立する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるスクシニルＣｏＡエネルギー恒常性を再確立する方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、異常なエネルギー恒常性を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。異常なエネルギー恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患は、過剰な脂肪酸の酸化及び合成を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。異常なエネルギー恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患は、不十分な脂肪酸の酸化及び合成を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。異常なエネルギー恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患は、過剰なグルタミノリシスを特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。異常なエネルギー恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患は、不十分なグルタミノリシスを特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、異常なＣｏＡ恒常性によって引き起こされる異常なエネルギー恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、異常な解糖系を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、上昇した解糖系を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、減少した解糖系を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、異常な脂質代謝を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、上昇した脂質代謝を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、減少した脂質代謝を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、異常なグルタミノリシスを特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、上昇したグルタミノリシス特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、異常な酸化的リン酸化を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、低下した酸化的リン酸化特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、炎症を特徴とする及び／又は炎症に関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、異常なレドックス恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、酸化ストレスの上昇を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、慢性酸化ストレスを特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、疾患は、活性酸素種（ＲＯＳ）の産生の増加を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。
本開示は、対象における異常なエネルギー恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療するための方法を提供し、異常なエネルギー恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患は、異常な解糖、過剰な解糖、不十分な解糖、異常な脂肪酸の酸化及び合成、過剰な脂肪酸の酸化及び合成、不十分な脂肪酸の酸化及び合成、異常なグルタミノリシス、過剰なグルタミノリシス、及び不十分なグルタミノリシスのうち少なくとも１つに関与し、方法は、解糖、脂肪酸酸化、脂肪酸合成及びグルタミノリシスからなる群から選択される少なくとも１つの代謝経路の活性を減少させる、本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。
本開示は、対象における炎症を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療するための方法を提供し、この方法は、疾患を治療するのに有効な量で炎症を低減する本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象における異常なレドックス恒常性を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療するための方法を提供し、この方法は、疾患を治療するのに有効な量でレドックス恒常性を低減する本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象におけるレドックスの上昇を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療するための方法を提供し、この方法は、疾患を治療するのに有効な量で酸化ストレスを低減する本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。本開示は、対象における反応性酸素種（ＲＯＳ）の産生の増加を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療するための方法を提供し、この方法は、疾患を治療するのに有効な量でＲＯＳの産生を低減する本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。
いくつかの態様では、疾患は、グルコース摂取の減少又は欠損、グルコース輸送体の欠損又は下方制御、又はインスリン抵抗性の増加を特徴とする及び／又はそれらに関連する疾患であり得る。いくつかの態様では、グルコース輸送体は、ＧＬＵＴ１、ＧＬＵＴ２、ＧＬＵＴ３及びＧＬＵＴ４であり得る。したがって、本開示は、対象において、治療有効量の本開示の化合物の少なくとも１つを投与することを含む、対象におけるグルコース取り込みの減少又は不足、又はグルコース輸送体の不足又は下方制御あるいはインスリン抵抗性の増加を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象において、治療有効量の本開示の化合物の少なくとも１つを投与することを含む、対象におけるグルコース取り込みの減少又は不足、又はグルコース輸送体の不足又は下方制御あるいはインスリン抵抗性の増加を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、減少した脂質代謝を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。疾患は、疾患を有する対象における脂肪酸代謝が、疾患を有さない対象における脂肪酸代謝の９０％以下、又は８０％以下、又は７０％以下、又は６０％以下、又は５０％以下、又は４０％以下、又は３０％以下、又は２０％以下、又は１０％以下であるように、脂肪酸代謝の減少を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における脂肪酸生合成への不適切なシフトを予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、減少したアミノ酸代謝を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。疾患は、疾患を有する対象におけるアミノ酸代謝が、疾患を有さない対象におけるアミノ酸代謝の９０％以下、又は８０％以下、又は７０％以下、又は６０％以下、又は５０％以下、又は４０％以下、又は３０％以下、又は２０％以下、又は１０％以下であるように、アミノ酸代謝の減少を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象におけるアセチルＣｏＡ生合成を増加させる方法を提供する。
アセチルＣｏＡ生合成の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％、又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％のアセチルＣｏＡ生合成の増加であり得る。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象におけるアシルＣｏＡ生合成を増加させる方法を提供する。
アシルＣｏＡ生合成の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％、又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％のアシルＣｏＡ生合成の増加であり得る。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＣｏＡ分解を減少させる方法を提供する。ＣｏＡの分解が減少すると、ＣｏＡの可用性及び使用率が長くなる可能性がありる。
ＣｏＡの分解の減少は、約１％、又は約２％、又は約３％、又は約４％、又は約５％、又は約６％、又は約７％、又は約８％、又は約９％、又は約１０％、又は約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約４０％、又は約４５％、又は約５０％、又は約５５％、又は約６０％、又は約６５％、又は約７０％、又は約７５％、又は約８０％、又は約８５％、又は約９０％、又は約９５％のＣｏＡの分解の減少であり得る。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＣｏＡ半減期を増加させる方法を提供する。
ＣｏＡ半減期の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％、又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％のＣｏＡ生合成の半減期の増加であり得る。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＣｏＡの可用性を長くする方法を提供する。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＣｏＡの使用率を長くする方法を提供する。
本開示は、対象に治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象のミトコンドリアのミトコンドリアマトリックスにアシル部分を送達する方法を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも１つの化合物を提供すること、対象に治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象において、積荷分子を特定の組織、細胞、又は細胞小器官に送達する方法を提供する。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における反応性酸素種（ＲＯＳ）の濃度を減少させる方法を提供する。
ＲＯＳの濃度の減少は、約１％、又は約２％、又は約３％、又は約４％、又は約５％、又は約６％、又は約７％、又は約８％、又は約９％、又は約１０％、又は約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約４０％、又は約４５％、又は約５０％、又は約５５％、又は約６０％、又は約６５％、又は約７０％、又は約７５％、又は約８０％、又は約８５％、又は約９０％、又は約９５％のＲＯＳの濃度の減少であり得る。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における少なくとも１つのアシルＣｏＡ種の濃度を減少させる方法を提供する。
少なくとも１つのアシルＣｏＡ種の濃度の減少は、約１％、又は約２％、又は約３％、又は約４％、又は約５％、又は約６％、又は約７％、又は約８％、又は約９％、又は約１０％、又は約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約４０％、又は約４５％、又は約５０％、又は約５５％、又は約６０％、又は約６５％、又は約７０％、又は約７５％、又は約８０％、又は約８５％、又は約９０％、又は約９５％の少なくとも１つのアシルＣｏＡ種の濃度の減少であり得る。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における脂肪酸代謝を増加させる方法を提供する。
脂肪酸代謝の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％でありうる。又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００アセチルＣｏＡ生合成の％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％の脂肪酸代謝の増加であり得る。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアミノ酸代謝を増加させる方法を提供する。
アミノ酸代謝の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％でありうる。又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００アセチルＣｏＡ生合成の％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％のアミノ酸代謝の増加であり得る。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象におけるミトコンドリア呼吸を増加させる方法を提供する。
ミトコンドリア呼吸の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％でありうる。又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％のミトコンドリア呼吸の増加であり得る。
本明細書で使用される場合、用語「ミトコンドリア呼吸」及び「酸化的リン酸化」は、最も広い意味で交換可能に使用され、多量栄養素に蓄積されたエネルギーをＡＴＰに変換するためにミトコンドリアで起こる一連の代謝反応及び酸素を必要とするプロセスを指す。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象におけるＡＴＰ濃度を増加させる方法を提供する。
ＡＴＰ濃度の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％でありうる。又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％のミトコンドリア呼吸の増加であり得る。
使用方法－ミトコンドリア病
ミトコンドリアは、細胞のエネルギー代謝、ＡＴＰの産生、及び細胞機能の多くの重要な側面の決定に関与する必須の細胞小器官である。ミトコンドリア機能及び／又は生理機能の異常は、原発性及び続発性ミトコンドリア病、先天性代謝異常及び他の遺伝性疾患、神経及び筋肉疾患、加齢及び加齢関連変性障害、心血管疾患及び代謝症候群、神経精神疾患及び癌を含む多くの無関係な病態で報告されており、全てミトコンドリア機能障害、エネルギー代謝の破壊及び／又は欠乏、並びに酸化ストレスの上昇という共通の特徴を伴う（Ｐａｇａｎｏ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌ Ｌｏｎｇ ２０１４；Ｃａｍａｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ＆Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ １３；Ｍａｌｄｏｎａｄｏ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｇｅｎｅｔ １０）。ミトコンドリア病の症状には、成長不良、筋協調の喪失、筋力低下、視覚障害、聴覚障害、学習障害、心臓病、肝疾患、腎臓病、胃腸障害、呼吸器障害、神経学的問題、自律機能障害及び認知症が含まれる。（Ｇｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６ Ｎａｔ Ｒｅｖ ２；Ｃｒａｖｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７ Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｇｅｎｏｍ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ １８）．
細胞呼吸及び酸化的リン酸化（ｏｘｐｈｏｓ）の障害が特徴であり、ミトコンドリア病の病態生理学の主要な原因の１つである。有害な活性酸素種は、酸化的リン酸化ミトコンドリアの電子輸送の結果として産生され、恒常性ミトコンドリア機能を維持するために抗酸化防御の厳密な活性化を必要とする。抗酸化反応の制御不全はミトコンドリアの機能不全及び疾患を導く（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ２０１９）。
細胞呼吸の及び酸化的リン酸化の障害に加えて、ミトコンドリア機能の障害の多くがミトコンドリア病の一因となっている。これらには、不均衡なミトコンドリア動態（Ｊａｎｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１６ ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ８）、異常なミトコンドリア脂質恒常性（Ｗｏｒｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４４）、ビタミン及び補因子代謝の欠乏（Ｄｕｎｃａｎ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ８４）、及び酸化還元比の変化とミトコンドリア膜電位の破壊（Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ６；Ｔｉｔｏｖ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５２）が含まれる。ミトコンドリア機能障害の多くの側面は、癌（Ｗａｒｂｕｒｇ ｅｔ ａｌ．、１９２７ Ｊ Ｇｅｎ Ｐｈｙｓｉｏｌ ８；Ｖｙａｓ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｃｅｌｌ １６６）、神経変性疾患（Ｌｉｎ ａｎｄ Ｂｅａｌ、２００６ Ｎａｔｕｒｅ ４４３；Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ）、及び生命体の老化（Ｂｒａｔｉｃ ａｎｄ Ｌａｒｓｓｏｎ、２０１３ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２３）の病態生理に起因する。
プロトンポンプ（複合体Ｉ、ＩＩＩ、及びＩＶ）によって産生されるミトコンドリア膜電位（ΔΨｍ）は、酸化的リン酸化中のエネルギー貯蔵のプロセスに不可欠な要素である。プロトン勾配（ΔｐＨ）と共に、ΔΨｍは、ＡＴＰを産生するために利用される水素イオンの膜電位を形成する。細胞内のΔΨｍ及びＡＴＰのレベルは、比較的安定しており、ΔΨｍは細胞のＡＴＰ産生の間接的な測定として多くの場合使用される（ＳｕｚｕＫｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｓｃｉ Ｒｅｐｏｒｔｓ８）。しかし、両方の要因の持続的な変化は有害となり得る。ΔΨｍｖｓの正常レベルの長期にわたる低下又は上昇は、細胞生存の喪失を誘発する可能性があり、様々な病態の原因及び／又は兆候である可能性がある（Ｚｏｒｏｖａ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ５５２、Ｈｅｒｓｔ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｆｒｏｎｔ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ８）。他の要因の中でも、ΔΨｍは機能不全のミトコンドリアの選択的排除を通じてミトコンドリアの恒常性において重要な役割を果たし、ΔΨｍの低下は多くの場合機能不全のミトコンドリアと関連しており、ＬＨＯＮ、ＭＥＬＡＳ、リー症候群（Ｓｉｌｅｉｋｙｔｅ ａｎｄ Ｆｏｒｔｅ、２０１９ Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ２０１９）、２型糖尿病、関節リウマチ、ＮＡＳＨ等の代謝性及び炎症性疾患（Ｐｅｓｓａｙｒｅ ａｎｄ Ｆｒｏｍｅｎｔｙ、２００５ Ｊ Ｊｅｐａｔｏｌ ４２；Ｎｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｓｃｉ Ｒｅｐｏｒｔｓ ９；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ ８）、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ、フリードライヒ運動失調症等の神経変性疾患（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ２０１９）等のミトコンドリア障害を含む多くの疾患で報告されている。複数の研究により、ミトコンドリア機能疾患の病態を改善する薬剤が、ΔΨｍの回復及び／又は増加に肯定的な影響を与えることが示されている（Ｓｉｌｅｉｋｙｔｅ ａｎｄ Ｆｏｒｔｅ、２０１９ Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ２０１９；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ２０１９）。
Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦ Ａｎａｌｙｚｅｒは、ミトコンドリアの呼吸及び解糖の直接測定及び定量化を可能にする酸素消費速度（ＯＣＲ）及び細胞外酸性化速度（ＥＣＡＲ）のモニタリングにおけるゴールデンスタンダードになり、ミトコンドリアの呼吸及び解糖への薬物の影響の評価のための多くの前臨床研究で実証されている（Ｙｅｐｅｚ ｅｔ ａｌ．、２０１８ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １３；Ｓａｋａｍｕｒｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８ ＧｅｒｏＳｃｉｅｎｃｅ ４０；Ｌｅｕｎｇ ａｎｄ Ｃｈｕ、２０１８ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １７１０；Ｒｏｙ－Ｃｈｏｕｎｄｒｙ ａｎｄ Ｄａａｄｉ，２０１９ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｖｉｏｌ １９１９；Ｌｅｉｐｎｉｔｚ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｓｃａｉ Ｒｅｐ ８；Ｐｏｋｒｚｙｗｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．、２０１６ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ；Ｒｅｉｌｙ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｒｅｄｏｘ Ｂｉｏｌ ２０１３ １）。

細胞呼吸障害及びレドックスエネルギー恒常性の破壊に起因する酸化ストレスは、ミトコンドリア病の特徴の１つであり、ＲＯＳ産生の増加又はＲＯＳ保護の低下の結果として発生する可能性がある。フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、リー症候群（ＬＳ）、ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）を含む神経障害又は神経変性を伴う複数のミトコンドリア障害は、酸化ストレス及びＲＯＳ産生の上昇を示す（Ｐａｇａｎｏ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ；Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ８８）。
いくつかの態様では、活性酸素種（ＲＯＳ）の増加を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患は、癌になりやすい及び／又は早期老化疾患、神経及び／又は筋肉遺伝性疾患、原発性ミトコンドリアＤＮＡ関連疾患、続発性ミトコンドリアＤＮＡ関連疾患、先天性代謝異常及びその他の遺伝性疾患、ＣＡＳＴＯＲ疾患、炎症及び／又は自己免疫疾患、癌性又は早期老化疾患、神経及び／又は筋肉疾患、加齢関連変性障害、神経及び神経精神疾患及び癌であり得る。いくつかの態様では、活性酸素種（ＲＯＳ）の増加を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患は、心血管疾患、代謝症候群、骨関節炎、２型糖尿病、肥満、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群、多発性硬化症、パーキンソン病、自閉症スペクトラム障害、双極性障害、大うつ病、強迫性障害、統合失調症、運動失調－毛細血管拡張症、ブルーム症候群症候群、コケーン症候群、ダウン症候群、ファンコニ貧血、ハッチンソン－ギルフォード症候群、ナイミーヘン染色体不安定症候群、ロトムンド・トムソン症候群、ウェルナー症候群、色素性乾皮症、副腎白質ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、高ホモシステイン血症、鎌状赤血球症、サラセミア、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、リー症候群、亜急性壊死性脳脊髄症、ニューロパシー、運動失調、色素性網膜炎、及び眼瞼下垂（ＮＡＲＰ）、ミトコンドリア筋障害、脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、母性遺伝性糖尿病及び難聴（ＭＩＤＤ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、ピアソン症候群、Ａｌｐｅｒｓ－Ｈｕｔｔｅｎｌｏｃｈｅｒ症候群及びミトコンドリア神経胃腸脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、肝細胞癌の増殖、肺癌、メラノーマ、骨髄性白血病、口腔癌、甲状腺膨大細胞癌を含む群から選択される疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、活性酸素種（ＲＯＳ）の増加を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。疾患は、疾患を有する対象におけるＲＯＳの濃度が、疾患を有さない対象におけるＲＯＳの濃度の少なくとも約２倍、又は約３倍、又は約４倍、又は約５倍、又は約６倍、又は約７倍、又は約８倍、又は約９倍、又は約１０倍、又は約２０倍、又は約３０倍、又は約４０倍、又は約５０倍、又は約６０倍、又は約７０倍、又は約８０倍、又は約９０倍、又は約１００倍、又は約１０００倍であるような、活性酸素種（ＲＯＳ）の増加を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。
血清線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）は、ＡＭＰＫ－ＳＩＲＴ１－ＰＧＣ－１α経路を活性化することによってエネルギー代謝を制御する中枢代謝制御因子である。ＦＧＦ２１の誘導又は発現の増加は、ＡＭＰＫリン酸化レベルの増加、細胞ＮＡＤ＋レベルの増加、ＳＩＲＴ１の活性化、並びにその下流標的、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ共役因子－１α（ＰＧＣ－１α）及びヒストン３の脱アセチル化を導く（Ｃｈａｕ ｅｔ ａｌ．、２０１０ ＰＮＡＳ １０７）。ＦＧＦ２１は、エネルギー恒常性、脂質代謝、及び炎症の中心であるＰＰＡＲγ及びアディポネクチンの活性化因子でもあることが示された（Ｇｏｅｔｚ、２０１３ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ９；Ｈｕｉ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ８；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ １７）
ＦＧＦ２１はミトコンドリア病のよく知られたバイオマーカであり、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症、イソ吉草酸血症、脂肪酸酸化障害等の先天性代謝異常、並びに脂肪酸酸化障害（Ｍｏｌｅｍａ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｉｎｈ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ４１；Ｋｉｒｍｓｅ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｐ １３、Ｍａｎｏｌｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８ ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ６）、原発性ミトコンドリア病、代謝性疾患、筋障害及び筋ジストロフィー、先天性筋障害、炎症性筋障害、ポンペ病等（Ｌｅｈｔｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ８７）において観察され、ＦＧＦ２１類似体は、ミトコンドリア病、２型糖尿病を含む代謝性疾患における代謝の健康及び機能を改善するための前臨床及び臨床研究で成功的に使用されている（Ｓｔａｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１７ Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ ３８；Ｘｉｅ ａｎｄ Ｌｅｕｎｇ，２０１７ Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ３１３；Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｌｉ，２０１５ Ｆｒｏｎｔ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ６；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１８ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ ９）。ＦＧＦ２１による治療は、アルツハイマー病のラット及び細胞モデルにおける神経変性も改善した（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｒｅｄｏｘ Ｂｉｏｌ ２２）。更に、ＦＧＦ２１による治療は、脂肪細胞機能障害及び先天性全身性脂肪萎縮症（ＢＳＣＬ）のモデルであるＢｓｃｌ２－／－マウスにおいて、アディポネクチン血漿レベルを増加させ、インスリン感受性を正常化した（Ｄｏｌｌｅｔ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ６５）
改善された表現型は、ＰＰＡＲアゴニスト（Ｙａｔｓｕｇａ ａｎｄ Ｓｕｏｍａｌａｉｎｅｎ、２０１２ Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ２１；Ｗｅｎｚ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ８）又はＡＭＰＫアゴニスト（Ｖｉｓｃｏｍｉ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ １４）を使用して、複雑なＩＶ欠損ミオパチー及びｍｔＤＮＡ維持ミオパチーを有する疾患モデルマウスで得られた。ＰＰＡＲアゴニストは、ミトコンドリア機能の救済という観点から、他の様々な代謝性及び神経性疾患においても成功的に実証された（Ｃｏｒｏｎａ ａｎｄ Ｄｕｃｈｅｎ、２０１６ Ｆｒｅｅ Ｅａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ １００；Ｍｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．、２０１６ ＰＰＡＲ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）。ＮＡＤ依存性タンパク質デアセチラーゼサーチュイン１（ＳＩＲＴ１）を介したミトコンドリア生合成を活性化するＮＡＤ＋のレベルを高める分子、並びに活性化を標的とする分子、及び／又はＳＩＲＴ１の発現を直接誘導する分子は、ミトコンドリア病、代謝性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、その他の加齢関連疾患のマウスモデル及びヒトの細胞で有益であることが示されている。（Ｃｅｒｕｔｔｉ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ １９；Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ６；Ｐｉｒｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．、２０１４ １９；Ｍｉｌｌｓ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２４；Ｒａｊｍａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２７；Ｋａｎｅ ａｎｄ Ｓｉｎｃｌａｉｒ、２０１８ Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ １２３；Ｏｋａｂｅ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｓｃｉ ２６；Ｂｏｎｏｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｌ １６）。
デアシラーゼ酵素のサーチュインファミリは、様々な細胞内局在を有しており、標的タンパク質から翻訳後アシル修飾の増加するリストを削除することが見出されている。ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、及びＳＩＲＴ５は主にミトコンドリアに存在し、エネルギー代謝、脂質及びグルタミン代謝を含む基質代謝、レドックス恒常性、増殖を含む細胞生存経路、及びアポトーシスシグナル伝達の調節を含むこの細胞小器官の多く重要なプロセスに関与している。ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、及びＳＩＲＴ５は、幅広い経路に影響を与えるため、糖尿病等の代謝性疾患、神経変性疾患、癌、難聴や心臓等の加齢に伴う障害等、様々な病態に関与している。（Ｏｓｂｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｆｒｅｅ Ｒａｄ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ １００；Ｋａｎｗａｌ、２０１８ Ｅｘｐ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １２；Ｌｏｍｂａｒｄ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０６；Ｃａｒｒｉｃｏ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２７）。
ミトコンドリアサーチュインとＡＭＰＫとの間の十分に制御された調整において、良好に保存されたセリン／スレオニンキナーゼであるラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）は、特に栄養状態に応じた成長細胞に関して、ミトコンドリアの酸素消費と酸化能力の中心的な調節因子の１つとして機能する。ｍＴＯＲ経路は、安静時の酸素消費量と酸化能力の両方を決定する上で重要な役割を果たすことが実証された。ｍＴＯＲ／ｒａｐｔｏｒ複合体の破壊は、ミトコンドリア膜電位、酸素消費量、及びＡＴＰ合成能力を低下させ、ミトコンドリアのホスホプロテオームに劇的な変化をもたらし、ｍＴＯＲ活性がミトコンドリアと ＡＴＰ生成のミトコンドリア供給源の非ミトコンドリアとの間の相対的なバランスを決定する上で重要な役割を果たす可能性があることが示唆された。（Ｖｅｒｄｉｎ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｔｒｅｎｄｓ ｂｉｏｃｈｅｍ ｓｃｉ ３５）。ｍＴＯＲシグナル伝達経路は多くの病状に関与しており、神経疾患や加齢性神経変性、心臓代謝性疾患、癌、更には老化自体を含む多くの疾患で大きな期待を伴って深く研究されてきた（Ｊａｈｒｌｉｎｇ ａｎｄ Ｌａｂｅｒｇｅ、２０１５ Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １５；Ｔａｌｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．、２０１５ ＮＰＪ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｍｅｃｈ Ｄｉｓｅａｓｅ １；Ｓｃｈｍｅｉｓｓｅｒ ａｎｄ Ｐａｒｋｅｒ、２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ ７；Ｄａｔ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｏｄｉｘ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖ、Ｌａｐｌａｎｔｅ ａｎｄ Ｓａｂａｔｉｎｉ、２０１２ Ｃｅｌｌ １４９；Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｎａｔｕｒｅ ４９３）。
核融合分裂機構に関与するタンパク質の変異によるミトコンドリア動態の変化は、ヒトの疾患の重要な病原性機構を表す。ミトコンドリア融合プロセスに関与する最も関連性の高いタンパク質は、ミトコンドリア外膜にあるミトフシン１（ＭＦＮ１）及び２（ＭＦＮ２）、並びに内膜にある視神経萎縮タンパク質１（ＯＰＡ１）の３つのＧＴＰａｓｅダイナミン様タンパク質である。細胞質ゾルのダイナミン関連ＧＴＰａｓｅであるダイナミン関連タンパク質１（ＤＲＰ１）は、オリゴマー化によって多量体のらせん構造にミトコンドリアの分裂を促進することにより核分裂において中心的な役割を果たし、ＦＩＳ１はＤＲＰ１の結合を介してミトコンドリアの分裂に間接的に関与する。シャルコー・マリー・トゥース病２Ａ型及び常染色体優性視神経萎縮症等、ＭＦＮ２及びＯＰＡ１をコードする遺伝子の変異に関連する変性疾患の数が増えている。欠陥のあるミトコンドリアダイナミクスは、より一般的な神経変性疾患、例えばアルツハイマー病及びパーキンソン病の分子及び細胞の病因にも重要な役割を果たしているとみられる（ＭａｃＶｉｃａｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｅｒ、２０１６ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ １２９、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２９２，Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ４７；Ｒａｎｉｅｒｉ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ Ｉｎｔ ２０１３；Ｅｓｃｏｂａｒ－Ｈｅｎｒｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ｊｏａｑｕｉｍ、２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ １０；Ｓｃｈｒｅｐｆｅｒ ａｎｄ Ｓｃｏｒｒａｎｏ、２０１６ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ６１）。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における少なくとも１つのミトコンドリア病を治療する方法を提供する。本開示は、対象における少なくとも１つのミトコンドリア病を治療するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における少なくとも１つのミトコンドリア病の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における少なくとも１つのミトコンドリア病を予防する方法を提供する。本開示は、対象における少なくとも１つのミトコンドリア病を予防するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、ここで、化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における少なくとも１つのミトコンドリア病を予防するのに使用するための薬物を製造するための、本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、ここで、化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
いくつかの態様では、疾患は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）又は乾性加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、アルパース病、常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）、バース症候群、ベッカー筋を含む群から選択される疾患であり得る。ジストロフィー（ＤＢＭＤ）、致死性乳児心筋症（ＬＩＣ）、カルニチン－アシル－カルニチン欠乏症、カルニチン欠乏症、クレアチン欠乏症症候群、共酵素Ｑ１０欠乏症、複合体Ｉ欠乏症、複合体ＩＩ欠乏症、複合体ＩＩＩ欠乏症、複合体ＩＶ欠乏症／ＣＯＸ欠乏症、複合体Ｖ欠損症、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ １）欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ２（ＣＰＴ ２）欠損症、ＯＣＴＮ２カルニチントランスポータ欠損症、デュシェンヌ病、糖尿病及び難聴（ＤＡＤ）、カーンズ－セイヤー症候群（ＫＳＳ）、乳酸アシドーシス、レーベルの遺伝性視神経症、白質ジストロフィー（脳幹及び脊髄の関与と乳酸上昇を伴う白質脳症としても知られ、一般にＬＢＳＬと呼ばれる）、リー病又は症候群、リーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、Ｌｕｆｔ病、ＭＥＬＡＳ症候群（ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様エピソード）、ＭＥＰＡＮ（ミトコンドリアエノイルＣｏＡレダクターゼ）タンパク質関連神経変性）、ＭＥＲＲＦ症候群（ぼろぼろの赤い繊維を伴うミオクロニーてんかん）、ミトコンドリア劣性運動失調症候群（ＭＩＲＡＳ）、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）、ミトコンドリア神経障害及び主要なミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、ＮＡＲＰ症候群（神経原性運動失調及び色素性網膜炎）、ピアソン症候群、原発性ミトコンドリアミオパチー、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症、ピルベートデヒドロゲナーゼ欠損症、ＰＯＬＧ変異、ＤＮＡポリメラーゼ－γ（ＰＯＬＧ）の変異によって引き起こされるミトコンドリア病、筋ジストロフィー、精神遅滞、進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）又はチミジンキナーゼ２欠損症（ＴＫ２ｄ）、）先天性全身性脂肪萎縮症（ＢＳＣＬ）を含む群から選択される疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、糖尿病、ハンチントン病、癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動失調、統合失調症等の疾患を含むがこれらに限定されない、ミトコンドリア機能障害が関与している後天性状態、並びに双極性障害、老化及び老化、不安障害、心血管疾患、サルコペニア及び慢性疲労症候群、片頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷、神経障害性疼痛、一過性虚血性発作、心筋症、冠状動脈を含むがこれらに限定されない疾患動脈疾患、慢性疲労症候群、線維筋痛、色素性網膜炎、加齢性黄斑変性症、糖尿病、Ｃ型肝炎、原発性胆道肝硬変及びコリン作動性脳症を含むがこれらに限定されない疾患を含む群から選択される疾患であり得る。
ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）及びぼろぼろの赤い繊維を伴うミオクロニーてんかん（ＭＥＲＲＦ）は、それぞれロイシンとリジンのコドンを認識するｍｔ－ｔＲＮＡ認識をコードするミトコンドリア点突然変異ｍ．Ａ３２４３Ｇ及びｍ．Ａ８３４４Ｇによって引き起こされる最も一般的なミトコンドリア脳筋症のうちの２つである。ＭＥＬＡＳ患者は、再発性の脳卒中様発作、てんかん、嘔吐と痙攣を伴う突然の頭痛、血液と認知症の乳酸アシドーシスを呈し、ＭＥＲＲＦ患者は、進行性の筋緊張性及び全身性強直間代発作、運動失調、難聴、認知症、及びミオパチーを呈する。ＭＥＬＡＳ及びＭＥＲＲＦの細胞は、ＲＯＳの蓄積を特徴とし、患者は酸化ストレス、ＧＳＨ／ＧＳＳＧ比の低下、脂質への酸化的損傷の増加を受ける。両方の疾患の病因は、ＲＯＳ産生を引き起こし、患者の筋肉組織において、スーパーオキシドジスムターゼ及び触媒を含む抗酸化防御に関与する遺伝子の発現及び活性を誘導する、複合体Ｉ及び／又はＩＶの欠損によって特徴づけられる。抗酸化治療は、ＭＥＬＡＳ及びＭＥＲＲＦの疾患進行を緩和することが示唆されている（Ｈａｙａｓｈｉ ａｎｄ Ｃｏｒｔｏｐａｓｓｉ、２０１５ Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ８８；Ｎｉｓｓａｎｋａ ａｎｄ Ｍｏｒａｅｓ、２０１７ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ５９２；Ｌｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｉｎｂｏｒｎ Ｅｒｒｏｒｓ ｏｆ Ｍｅｔａｂ Ｓｃｒｅｅｎ ６；Ｆｅｄｅｒｉｃｏ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ；Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｓｃｉ Ｒｅｐｏｒｔｓ ６）。
レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）は、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の変性に起因する、若年期の両側性中心視力喪失を特徴とする母性遺伝性疾患である。この疾患はミトコンドリアの点突然変異によって引き起こされ、最も一般的には位置Ｇ１１７７８Ａ／ＮＤ４、Ｇ３４６０Ａ／ＮＤ１、及びＴ１４４８４Ｃ／ＮＤ６で、ＮＡＤＨ：ユビキノンオキシドレダクターゼ（複合体Ｉ）の機能的能力を低下させる。ミトコンドリア呼吸鎖は細胞間ＲＯＳの主要な供給源であり、ＬＨＯＮの複合体Ｉの機能不全により、電子が漏れて過剰なＲＯＳが生成される。突然変異の結果としての酸化ストレスは、ＲＧＣのアポトーシス活性化をもたらす細胞損傷の原因であると考えられている。酸化ストレスの増加は、抗酸化防御、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオンレダクターゼ、ＣｕＺｎスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）及びＭｎＳＯＤの低下によっても悪化する。ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究は、様々な抗酸化剤による治療が、ターシャリーブチルヒドロペルオキシド（ｔ－ＢＨ）又はロテノン治療によって誘発される細胞死を改善することが示されていることを記載した（Ｈａｙａｓｈｉ ａｎｄ Ｃｏｒｔｏｐａｓｓｉ、２０１５ Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ８８；Ｎｉｓｓａｎｋａ ａｎｄ Ｍｏｒａｅｓ、２０１７ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ５９２；Ｌｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｉｎｂｏｒｎ Ｅｒｒｏｒｓ ｏｆ Ｍｅｔａｂ Ｓｃｒｅｅｎ ６；Ｆｅｄｅｒｉｃｏ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ；Ｓａｄｕｎ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌ ９３；Ｂａｔｔｉｓｔｉ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ７５；Ｆａｌａｂｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．、Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖ ２０１６）。
リー脳症は、核又はミトコンドリアＤＮＡ、最も一般的にはＳＵＲＦ１及びＣＯＸアセンブリ遺伝子の最大３５の変異の１つから生じる遺伝性ミトコンドリア病である。患者はＡＴＰを合成する能力が低下しており、中枢神経系に影響を与える多発性海綿状変性症を引き起こしている。Ｋｏｏｐｍａｎらによる２００８年の臨床研究では、ＬＳ患者由来の線維芽細胞におけるＲＯＳの上昇が確認された。患者はＣＯＸアセンブリ遺伝子に変異があり、複合体Ｉ活性が低下し、ビタミンＥ誘導体であるＴｒｏｌｏｘで治療すると、患者細胞のＲＯＳ濃度が劇的に低下した。更に、ＲＯＳの増加は、複合体Ｖ活性の低下及び抗酸化防御、ＳＯＤ１及びＳＯＤ２の低下を伴う別のＬＳ患者線維芽細胞で測定された。ＬＳの複雑なＩ欠損動物モデルであるｎｄｕｆｓ４ノックアウトマウスでは、アポトーシス経路と壊死経路の両方による神経細胞死を促進する進行性グリア活性化に起因する、脳内のタンパク質酸化損傷が多くなっている。同様に、ｎｄｕｆｓ４ｆＫｙマウスのマウス胚性線維芽細胞（ＭＥＦ）細胞では、スーパーオキシドの産生が増加し、酸化ストレス及び抗酸化剤による治療に対する感受性が高くなり、α－トコフェロールがシナプス変性を防いだ（Ｈａｙａｓｈｉ ａｎｄ Ｃｏｒｔｏｐａｓｓｉ、２０１５ Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ８８；Ｎｉｓｓａｎｋａ ａｎｄ Ｍｏｒａｅｓ，２０１７ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ５９２；Ｌｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｉｎｂｏｒｎ Ｅｒｒｏｒｓ ｏｆ Ｍｅｔａｂ Ｓｃｒｅｅｎ ６；Ｆｅｄｅｒｉｃｏ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ；Ｌａｋｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ ７４；Ｗｏｊｔａｌａ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｏｎ ３７）。
カーンズ－セイヤー症候群（ＫＳＳ）は、ピアソン症候群及び進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）も含むミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）欠失症候群のグループに属する、稀なミトコンドリア細胞障害である。ＫＳＳの典型的な特徴には、進行性の外眼筋麻痺及び色素性網膜症が含まれ、多くの場合、心臓ブロック、小脳性運動失調又は脳脊髄液（ＣＳＦ）タンパク質レベルの上昇（＞１００ｍｇ／ｄＬ）、血清乳酸塩レベルの上昇、並びに筋骨格、中枢神経、心血管系、及び内分泌系の障害が含まれる（Ｋｈａｍｂａｔｔａ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｉｎｔ Ｊ Ｇｅｎ Ｍｅｄ ７）。筋生検は特徴的な「ぼろぼろの赤い繊維」を明らかにする。ＫＳＳのほとんどの患者は、大きな（１．３～１０ ｋｂ）ｍｔＤＮＡ欠失を有し、これには、一般に、いくつかのｔＲＮＡ遺伝子に加えて、酸化的リン酸化の障害やＡＴＰ産生の低下等のミトコンドリア機能及び健康並びにエネルギー代謝不全を導く、複合体Ｉ、ＩＶ、及びＶサブユニットをコードするタンパク質遺伝子が含まれる。筋生検で観察された不規則な赤い繊維は、呼吸複合体Ｉ及びＩＶの複合欠陥を示す（Ｌｏｐｅｚ－Ｇａｌｌａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｏｎ ９；Ｈｏｌｌｏｍａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１３ ＢＭＪ Ｃａｓｅ Ｒｅｐ ２０１３；Ｋｈａｍｂａｔｔａ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｉｎｔ Ｊ Ｇｅｎ Ｍｅｄ ７）。
使用方法－先天性代謝異常症
先天性代謝異常症（ＩＥＭ）は、先天性代謝障害を伴う大きなクラスの遺伝性疾患を形成する。大部分は、様々な物質（基質）の他の物質（生成物）への変換を促進する酵素をコードする単一遺伝子の欠陥によるものである。ほとんどの障害では、毒性のある物質の蓄積、又は正常な細胞代謝と調節を妨げる物質の蓄積、あるいは必須化合物を合成する能力の低下の影響によって問題が発生する。ＩＥＭは、１，０００を超える先天性障害の多様なグループで構成されており、現在の新生児スクリーニング方法では、２，０００人に１人以上の新生児が代謝障害を持っていると特定されている（Ａｒｎｏｌｄ ２０１８ Ａｎｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２４）。
典型的に、遺伝性代謝性疾患は、炭水化物代謝、アミノ酸代謝、有機酸代謝、又はリソソーム蓄積症の障害として分類されていたが、最近、多くのより小さな疾患分類が提案されている。主要なＩＥＭ分類のいくつかは、炭水化物代謝障害（ピルベートデヒドロゲナーゼ欠損症、グリコーゲン蓄積症、Ｇ６ＰＤ欠損症等）、アミノ酸代謝障害（プロピオン酸尿症、メチルマロン酸尿症、カエデシロップ尿症、グルタル酸血症１型、フェニルケトン尿症等）、尿素サイクル異常症（カルバモイルリン酸シンテターゼＩ欠損症、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症等）、脂肪酸酸化及びミトコンドリア代謝障害（長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症及び中鎖アシルコエンザイムＡデヒドロゲナーゼ欠損症等）、ポルフィリン代謝障害（急性間欠性ポルフィリン症等）、プリン又はピリミジン代謝障害（レッシュナイハン症候群等）、ステロイド代謝障害（脂質先天性副腎過形成、先天性副腎過形成等）、ミトコンドリア機能障害（リー症候群、カーンズ－セイア症候群、ＭＥＬＡＳ等）、ペルオキシソーム機能障害（ゼルウェーガー症候群等）、リソソーム蓄積症（ゴーシェ病、ニーマンピック病等）、並びに他の多数の障害である（Ｓａｕｄｕｂｒａｙ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ｉｎｂｏｒｎ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）。
膨大な数のＩＥＭ疾患と影響を受ける幅広い系統のため、ＩＥＭの臨床症状は非常に不均一であり、最も一般的な特徴としては、成長障害、発達遅延、発作、認知症、脳症、難聴、失明、異常な皮膚色素沈着、肝臓及び腎不全等が含まれる。しかし、ＩＥＭ疾患の多くは、根底にある発症機序及びその結果として生じる異常な代謝バイオマーカの一部を共有しており、診断ツールとしても機能することが多い。ＩＥＭの最も一般的でしばしば共有される細胞及び代謝機能のいくつかは、ミトコンドリア機能及び生理学の障害、エネルギー代謝の障害又は異常、エネルギー産生の不足、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨエネルギー恒常性の障害、ＲＯＳ産生の増加、レドックス恒常性の破壊及びＧＳＨ／ＧＳＳＧ比の低下、異常なＦｅ－Ｓ代謝及びヘム産生障害、有機酸とアシルＣｏＡチオエステルの蓄積、アシルカルニチン、乳酸アンモニアのレベルの上昇、翻訳後の遺伝子とタンパク質の調節障害（タンパク質及びヒストンのアシル化）である（Ｇａｒｇ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ、ｅｄ．、２０１７ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ｉｎｂｏｒｎ Ｅｒｒｏｒｓ ｏｆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、４７６ｐ）。
線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）は、中間体及びミトコンドリアのエネルギー代謝の両方において重要なヘパトカインである。ＦＧＦ２１は、脂肪酸の酸化及びケトン体産生を刺激し、インスリン分泌を減らし、インスリン感受性を高め、ＰＰＡＲ－γ及びβ－Ｋｌｏｔｈｏシグナル伝達経路を介して、脳、脂肪、筋肉等の複数の組織タイプで、全体的な成長を阻害することが示されている（Ｇｏｅｔｚ、２０１３ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ９）。更に、ＦＧＦ２１はＡＭＰＫ及びＳＩＲＴ１の活性化を介してＯＸＰＨＯＳを調節することができる。近年、ＦＧＦ２１は、原発性ミトコンドリア障害、特にミオパチーとして現れるものの臨床バイオマーカとして提案されており、文献によれば、ＦＧＦ２１レベルは、クレアチンキナーゼ、乳酸、ピルベート等のミトコンドリア機能障害の従来のバイオマーカよりも更に感度が高く、特異的である可能性があり（Ｓｕｏｍａｌａｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ １０）、複数の研究は、ＦＧＦ２１の上昇がＩＥＭと強く相関することを示唆している（Ｋｉｒｍｓｅ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｐ １３；Ｍｏｌｅｍｅ－ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｉｎｈ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ４１）。
ＩＥＭに加えて、肥満、高脂血症、糖尿病（ＤＭ）等の代謝障害が、軽度から中等度のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）上昇４に関連して独立して観察されている（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｉｎｔ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ）。
これらのバイオマーカのいくつかは、当該バイオメーカが一般的である選択された例示的なＩＥＭ疾患と共に本明細書で提供されるが、リストは、バイオマーカの用語及びこれらのバイオマーカに関連するＩＥＭ疾患の両方に関して排他的ではない。例えば、高アモネミア（尿素サイクル障害における一般的なバイオマーカ）、高オルニチン血症－高アンモニア血症－ホモシトルリン尿症（ＨＨＨ）、二塩基性アミノ酸尿症、リジン尿性タンパク質不耐性、高インスリン症－高アンモニア血症、カルニチン取り込み障害、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ－１（ＣＰＴ－１）欠損症、アシルカルニチントランスロカーゼ欠損症、メープル尿ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損症、分岐鎖アミノ酸有機酸尿症、メチルマロン、プロピオン酸、イソ吉草酸尿症、重度の肝疾患等の特定の有機酸尿症）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ビリルビン（チロシン血症１型の一般的なバイオマーカ、カルニチン摂取欠損、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ－１欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ－２欠損症、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、長鎖３－ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症及び複数のアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、ガラクトース血症等の炭水化物代謝欠損症、糖原病１、３、６、９型、グリコーゲンシンターゼ欠損症、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症、ガラクトース－１－リン酸ウリジルトランスフェラーゼ欠損症、遺伝性フルクトース不耐性及びフルクトース－１，６－ジホスファターゼ欠損症、コレステロール－７－ヒドロキシラーゼ欠損症等の脂肪代謝／リソソーム貯蔵欠陥、３－ヒドロキシ－Δ５－Ｃ２７－ステロイドデヒドロゲナーゼ欠損症、３－オキソ－Δ４－５β－レダクターゼ欠損症、３－ヒドロキシ－３メチルグルタリル－ＣｏＡシンターゼ欠損症、コレステリルエステル蓄積症、ゴーチャー病、１型ニーマンピック病、Ａ型及びＢ型、酸性リパーゼ欠損症／ウォルマン病、高アンモニア血症、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症、アルギニノコハク酸尿症、アルギナーゼ欠損症、リシヌリックタンパク質不耐性、ヘモクロマトーシス、ミトコンドリア障害、α１－アンチトリプシン欠損症、ウィルソン病、ウォルマン病、ゼルウェーガー症候群等の脂肪酸酸化欠損症）；コレステロールの上昇（リポタンパク質リパーゼ欠損症、ジスベタリポタンパク血症、ａｐｏＢ－１００欠損、肝リパーゼ欠損症、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症、ステロール２７－ヒドロキシラーゼ欠損症の一般的なバイオマーカ）；低コレステロール（メバロン酸尿症、無ベータリポタンパク血症、低ベータリポタンパク血症、スミス－レムリ－オピッツ症候群、その他のコレステロール生合成障害、バース症候群グルコシルトランスフェラーゼＩ欠損症、ＡＬＧ６－ＣＤＧ（ＣＤＧ－Ｉｃ）の一般的なバイオマーカ）；クレアチンキナーゼの上昇（カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ－２欠損症、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、長鎖３－ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、多発性アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、糖原病２、３、５型ＡＬＧ６－ＣＤＧミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症の一般的なバイオマーカ）；低クレアチン（クレアチン合成欠陥の一般的なバイオマーカ）；クレアチニン／尿素の上昇（リソソームシスチン輸送、高シュウ酸尿症１型の一般的なバイオマーカ）低グルコース（脂肪酸酸化障害、グリコーゲン貯蔵障害、ガラクトース血症、フルクトース－１，６－ジホスファターゼ欠損症、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症、複数のアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、遺伝性フルクトース不耐性の一般的なバイオマーカ）；低ヘモグロビン（Ｂ１２代謝欠損症、葉酸代謝障害、グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、５－オキソプロリン尿症グルタチオン合成欠損症、解糖系欠損症の一般的なバイオマーカ）；上昇したケトン（メチルマロン酸尿症、プロピオン酸尿症、イソ吉草酸尿症、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症、糖新生欠損症の一般的なバイオマーカ）；乳酸塩の上昇（アミロ－１，６－グルコシダーゼ欠損症、グルコース－６－リン酸トランスロカーゼ欠損症、グリコーゲンシンテターゼ欠損症及び肝臓ホスホリラーゼ欠損症、グルコース－６－ホスファターゼ欠損症及びフルクトース１，６ジホスファターゼ欠損症等のグルコース生成欠損症、ピルベートデヒドロゲナーゼ欠損症やピルベートカルボキシラーゼ欠損症等の乳酸塩／ピルベート障害、クレブスサイクル／呼吸鎖／ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ欠損症やフマラーゼ欠損症等のミトコンドリア欠損症、複合体Ｉ（ＮＡＤＨ－ＣｏＱ酸化還元酵素）等の呼吸鎖欠損症複合体ＩＩ（コハク酸－ＣｏＱレダクターゼ）欠損症、複合体ＩＩＩ（ＣｏＱチトクロームＣレダクターゼ、複合体ＩＩＩ）欠損症及び複合体ＩＶ（チトクロームオキシダーゼＣ）欠損症、メチルマロン酸尿症、プロピオン酸尿症、イソ吉草酸尿症、Ｌ－２－ヒドロキシグルタル酸等の有機酸尿症酸尿症、高アンモニア血症ビオチニダーゼ欠損症、ホロカルボキシラーゼシンテターゼ欠損症及び脂肪酸の酸化欠陥、低酸素症薬物中毒－サリチレート等の後天性の原因、シアン化物腎不全痙攣等のグリコーゲン代謝障害の一般的なバイオマーカ）；低血中ｐＨ、アシドーシス、高レベルの有機酸の存在（メチルマロン酸尿症、プロピオン酸尿症、イソ吉草酸尿症、３－メチルクロトニルグリシン尿症、３－メチルグルタコン酸尿症、３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル－ＣｏＡリアーゼ欠損症、ビオチニダーゼ欠損症、ホロカルボキシラーゼシンテターゼ欠損症、３－オキソチオラーゼ欠損症、２－ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体欠損症、３－ヒドロキシイソ酪酸尿症、メープルシロップ尿症及びミトコンドリア障害、カルニチン取り込み欠損症等の脂肪酸酸化欠損症、カルニチンパルミト長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、長鎖３－ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症及び複数のアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、糖原病タイプ等の炭水化物代謝欠損症１、３、６、９、糖原シンターゼ欠損症、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症効率、ガラクトース血症フルクトース－１，６－ジホスファターゼ欠損症、グリセロールキナーゼ欠損症等の有機酸尿症の一般的なバイオマーカ）；血清トリフライセリドの上昇（糖原病１型、リポタンパク質リパーゼ欠損症、リポタンパク質リパーゼ血症、肝リパーゼ欠損症、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症の一般的なバイオマーカ）；尿酸の上昇（ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ欠損症、糖原病１型の一般的なバイオマーカ）；低尿酸（プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠損症、モリブデン補因子欠損症、キサンチンオキシダーゼ欠損症の一般的なバイオマーカ）並びに他の多くのよく特徴付けられたバイオマーカが挙げられる。（Ｇａｒｇ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ、ｅｄ．、２０１７ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ｉｎｂｏｒｎ Ｅｒｒｏｒｓ ｏｆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、４７６ｐ；Ｋｏｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１５、Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ３８）。
メチルマロン酸血症（メチルマロン酸尿症又はＭＭＡとしても知られている）は、特定のアミノ酸（イソロイシン、メチオニン、スレオニン、又はバリン）、奇数鎖脂肪酸、又はコレステロールエステルの代謝障害に起因する遺伝的に不均一なグループの障害である。ＭＭＡは、全ての体液及び組織におけるメチルマロン酸の蓄積によって生化学的に特徴づけられる（Ｍｏｒａｔｈ ｅｔ ａ．、２００８ Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ２００８）。２つの主要な形式、単離されたＭＭＡ及び結合されたＭＭＡに区別することができる。単離された形態は、酵素メチルマロニル－コエンザイムＡムターゼの完全な（ｍｕｔ０）又は部分的な（ｍｕｔ－）欠損、その補因子であるアデノシル－コバラミン（ｃｂｌＡ、ｃｂｌＢ、ｃｂｌＤ－ＭＭＡ）の輸送又は合成の欠陥、又は酵素メチルマロニル－ＣｏＡエピメラーゼの欠損によって引き起こされる可能性がある（Ｍａｎｏｌｉ ｅｔ ａｌ．、１９９３ Ｇｅｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ）。複合ＭＭＡは、ホモシスチン尿症／ホモシスチン血症（ｃｂｌＣ、ｃｂｌＤ－ＭＭＡ／ＨＣ、ｃｂｌＦ、ｃｂｌＪ）及びマロン酸血症／アシドーシス（ＣＭＡＭＭＡ型）と共に呈する（Ｓｌｏａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｇｅｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ）。
メチルマロン酸の上昇に加えて、呼吸鎖の複合体ＩＩの阻害及びＴＣＡ回路の停止を含むエネルギー代謝のＭＭＡ疾患障害の主要な特徴（Ｏｋｕｎ ｅｔ ａｌ．、２００２ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ；Ｍｉｒａｎｄｏｌａ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｊ Ｉｎｈ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ３１；Ｗｏｎｇｋｉｔｔｉｃｈｏｔｅ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ）は、ＡＴＰ／ＡＤＰ比の低下及びイオン勾配の崩壊、膜の脱分極及び細胞内Ｃａ２＋レベルの上昇（Ｍｅｌｏ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｊ Ｂｉｏｅｎ Ｂｉｏｍｅｍｂｒ ４３）、細胞内ＲＯＳ生成及び代謝マーカの大幅な上昇（Ｒｉｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ ３０；Ｆｏｎｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．、２０００ Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ １１；Ｒｉｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｊ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓ ５；Ｒｉｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ２１３）、患者の組織サンプル及びｍｕｔノックアウトマウスの両方で示されているように、不十分なエネルギー代謝、スクシニルＣｏＡレベルの低下、ＧＳＨレベルの低下である（Ｋｅｙｚｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓ ６６；Ｖａｌａｙａｎｎｏｐｏｌｏｓ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｊ Ｉｎｈ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｅａｓｅ ３２；Ｃｈａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００９ ＦＡＳＥＢ Ｊ ２３；Ｈａｙａｓａｋａ ｅｔ ａｌ．、１９８２ Ｔｏｈｏｋｕ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １３７；Ｃｏｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｍｏｌ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ １２）。他の多くのＩＥＭ疾患と同様に、ＭＭＡ患者の血漿ＦＧＦ２１の濃度は、疾患のサブタイプ、成長指数、及びミトコンドリア機能障害のマーカと強く相関することが示された（Ｍａｎｏｌｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８ ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ３）。
ＭＭＡのいくつかのマウスモデルが公開されており、多くは成長障害を含むＭＭＡの臨床表現型を良好に再現しており、メチルマロン酸、プロピオニルカルニチン、奇数鎖脂肪酸、及びスフィンゴイド塩基の増加を示している。一部のモデルは、血漿尿素の増加、利尿障害、バイオマーカの上昇、脳重量の変化等、腎臓及び脳の損傷の症状も呈する。高タンパクの食事では、変異マウスは血中アンモニアの上昇を含む疾患の悪化及び壊滅的な体重減少を示し、一部のマウスモデルでは、ヒドロキソコバラミン治療によって救済される（Ｆｏｒｎｙ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２９１；Ａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２１；Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．、２０１２ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ７；Ｒｅｍａｃｌｅ ｅｔ ａｌ．、２０１８ １２４）。コバラミン（Ｃｂｌ）欠損マウスモデルも開発され、ＭＭＡに関連する病理学とバイオマーカを非常に厳密に再現した（Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｆｒｏｎｔ Ｎｕｔ ３）。
視神経症のＭＭＡ患者では、抗酸化剤による治療は視力の改善をもたらし（Ｐｉｎａｒ－Ｓｕｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｊ Ｉｎｈ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ３３）、抗酸化剤によるＭＭＡマウスの治療は、糸球体濾過率の低下及び血漿リポカリン－２レベルの正常化における有意な改善を示し（Ｍａｎｏｌｉ ｅｔ ａｌ．、２０１３ ＰＮＡＳ １１０）、ＲＯＳが神経系だけに限定されない効果を持つ実行可能な治療標的である可能性を示した。
プロピオニル酸血症（プロピオニル酸尿症又はＰＡとしても知られる）は、プロピオニルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＰＣＣ）のα及びβサブユニットをそれぞれコードするＰＣＣＡ又はＰＣＣＢ遺伝子の変異によって引き起こされる、生命を脅かす深刻な遺伝性代謝障害である。ＰＣＣは、プロピオニル酸化経路の最初の工程であるＤ－メチルマロニルＣｏＡへのプロピオニルＣｏＡの反応を触媒するビオチン依存性ミトコンドリア酵素である。プロピオニルＣｏＡは、ＢＣＡＡ（Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、及びＭｅｔ）を含む特定のアミノ酸の異化作用、コレステロールの異化作用、並びに奇数鎖脂肪酸のベータ酸化及び細菌の腸内細菌の産生に由来する。ＰＣＣの欠乏によって、診断の生化学的特徴である、プロピオネート、３－ヒドロキシプロピオネート、メチルシトレート、及びプロピオニルグリシンの蓄積及び排泄が生じる。ＰＡは、心血管系、胃腸系、腎臓系、神経系、免疫系に影響を与える多臓器障害を引き起こす（Ｋｏｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｊ Ｉｎｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ３８；Ｓｈｃｈｅｌｏｃｈｋｏｖ ｅｔ ａｌ．、２０１２ ＧｅｎｅＲｅｖｉｅｗｓ；Ｐｅｎａ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｍｏｌ Ｇｅｎ Ｍｅｔａｂ １０５）。
プロピオニルＣｏＡ代謝物の多くのｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ研究は、呼吸鎖複合体ＩＩＩ（Ｓａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ １７７７）及びピルベートデヒドロゲナーゼ複合体（Ｇｒｅｇｅｒｓｅｎ、１９８１ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｅｄ ２６）等のエネルギー生成経路に関与する酵素の阻害を示している。更に、プロピオニルＣｏＡはオキサロアセテートと反応して、ホスホフルクトキナーゼアコニターゼ及びシトレートシンターゼ等の酵素を阻害するメチルシトレートを生成する（Ｃｈｅｅｍａ－Ｄｈａｄｌｉ ｅｔ ａｌ．、１９７５ Ｐｅｄｉａｔ Ｒｅｓ ９）。更に、ＰＡ患者の血漿に見られる濃度と同様の濃度のプロピオネートは、ラット肝臓ミトコンドリアの酸素消費並びにピルベート及びα－ケトグルタレートの酸化を強力に阻害する（Ｇｒｅｇｅｒｓｅｎ、１９８１ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｅｄ ２６；Ｓｔｕｍｐｆ ｅｔ ａｌ．、１９８０ Ｐｅｄ Ｒｅｓ １４）。更に、プロピオニル－ＣｏＡからのスクシニル－ＣｏＡのアナプレロティック生合成を阻害するＰＣＣの欠如は、ＴＣＡ回路活性の低下をもたらす可能性がある（Ｂｒｕｎｅｎｇｒａｂｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｊ Ｉｎｈ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ２９）。プロピオン酸は、ヒト好中球におけるＣａ２＋流入活性化因子の存在下でＲＯＳの産生を刺激し（Ｎａｋａｏ ｅｔ ａｌ．、１９９８ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ Ｉｎｔ ２２）、ラットにおけるタンパク質のカルボニル化を増加させ（Ｒｉｇｏ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｎｅｕｒｏｓｃ Ｌｅｔｔ）、ラットの脳組織における脂質過酸化を刺激することが示された（Ｆｏｎｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．、２０００ Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ １１）。ＰＡの続発性ミトコンドリア機能障害は、ＡＴＰ及びホスホクレアチン産生の低下、呼吸鎖複合体の活性の低下、ｍｔＤＮＡの枯渇、及びＰＡ患者の生検に存在する異常なミトコンドリア構造として現れる。これは、特に脳及び心臓等の高エネルギーを必要とする臓器において明らかである（ｄｅ Ｋｅｙｚｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｐｅｄ Ｒｅｓ ６６；Ｍａｒｄａｃｈ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｍｏｌ Ｇｅｎ Ｍｅｔａｂ ８５；Ｓｃｈｗａｂ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ３９８）。更に、酸化ストレスと細胞損傷の証拠は、ＪＮＫ及びｐ３８経路の活性化と相関する細胞内Ｈ２Ｏ２レベルの上昇の検出を通じて、ＰＡ患者の線維芽細胞で示されている（Ｇａｌｌｅｇｏ－Ｖｉｌｌａｒ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｊ Ｉｎｈ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ３６）。ＰＡ患者の尿サンプルは、高レベルの酸化ストレスマーカを示す（Ｍｃ Ｇｕｉｒｅ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｍｏｌ Ｇｅｎ Ｍｅｔａｂ ９８）。レドックス恒常性及びミトコンドリア機能の変化は、ＰＡのハイポモルフィックマウスモデルで観察され、これには、Ｏ２－産生及びｉｎ ｖｉｖｏミトコンドリアＨ２Ｏ２レベルの増加、ｍｔＤＮＡ枯渇、脂質酸化的損傷、並びにＯＸＰＨＯＳ複合体の活性及び抗酸化物質防御の組織特異的変化が含まれる。酸化ストレスによって誘発されるＤＮＡ修復酵素８－グアニンＤＮＡグリコシラーゼ１（ＯＧＧ１）の増加は、ＰＡマウスの肝臓でも見られ、ミトコンドリア機能の変化とＰＡ患者のサンプルで検出された酸化的損傷との良好な相関関係を示している。低形質のマウスは、プロピオニル－カルニチン、クエン酸メチル、グリシン、アラニン、リジン、アンモニアの上昇等の標準的なＰＡバイオマーカ、及びＰＡ患者と同様の心筋症に関連するマーカも示した（Ｇｕｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２１；Ｇａｌｌｅｇｏ－Ｖｉｌｌａｒ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｆｒｅ Ｒａｄ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ９６；Ｒｉｖｅｒａ－Ｂａｒａｈｏｎｅ－ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｍｏｌ Ｇｅｎ Ｍｅｔａｂ １２２）。
近年、ＰＡにおけるｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ研究でも抗酸化治療の肯定的効果が示された。患者の線維芽細胞を使用して、様々な抗酸化物質がＨ２Ｏ２レベルを大幅に低下させ、抗酸化酵素の発現を制御した（Ｇａｌｌｅｇｏ－Ｖｉｌｌａｒ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ ４５２）。ＰＡの低形質マウスモデルでは、抗酸化剤による経口治療は、脂質及びＤＮＡの酸化的損傷から保護し、抗酸化酵素の発現を誘導した（Ｒｉｖｅｒａ－Ｂａｒａｈｏｎａ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｍｏｌ Ｇｅｎ Ｍｅｔａｂ．１２２）。
グルタル酸尿症Ｉ型（ＧＡ－Ｉ）は、リジン及びトリプトファンの異化経路において、グルタリルＣｏＡのクロトニルＣｏＡへの酸化脱カルボキシル化を担う、ミトコンドリア酵素グルタリルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＧＣＤＨ）の欠乏によって引き起こされる代謝障害である。欠乏は、グルタル酸及び３－ヒドロキシグルタル酸の蓄積を引き起こし、患者は４歳未満の脳症の危機の間に急性線条体損傷のリスクがあり、ジストニア、ジスキネジア、発作、昏睡等の神経学的症状の出現を導く（Ｓｔｒａｕｓｓ ｅｔ ａｌ．、２００３ Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎ １２１）。代謝物の蓄積によって誘発される興奮毒性、酸化ストレス、及びミトコンドリア機能障害は、脳の病因と関連しているが、正確な根本的機序は依然として不明である（Ａｍａｒａｌ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １６２０；Ｋｏｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｊ Ｉｎｈ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ３１）。ＧＣＤＨ欠損ノックアウトマウス（Ｇｃｄｈ－／－）は、ＧＡ－Ｉ患者に類似した生化学的表現型を示すが、線条体変性は発症しない。これらのマウスは、急性のリジン過負荷にさせた際の脳内のタンパク質酸化損傷及び抗酸化防御の低下を示し、ニューロン内の高濃度のグルタル酸は、クレブス回路の混乱と一致している、ミトコンドリア膨化及び生化学的変化（α－ケトグルタル酸の枯渇及びアセチルＣｏＡの蓄積）と相関していた（Ｋｏｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００２ Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎ １１；Ｓｅｍｉｎｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ ３４４；Ｚｉｎｎａｎｔｉ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｂｒａｉｎ １２９；Ｚｉｎｎａｎｔｉ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１７）。
分枝鎖α－ケト酸デヒドロゲナーゼ（ＢＣＫＤＨ）欠損症（メープルシロップ尿症又はＭＳＵＤとしても知られている）は、分岐鎖α－ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体（ＢＣＫＤＨｃ）活性の欠損によって引き起こされる疾患であり、体液及び組織中の分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡｓ）及びそれらに対応するα－ケト酸（ＢＣＫＡ）のレベルの上昇を特徴とし、複雑な神経表現型が生じる（Ｓｔｒａｕｓｓ ｅｔ ａｌ．、２００６ ＧｅｎｅＲｅｖｉｅｗｓ）。ＢＣＫＤＨｃは、ＢＣＫＤＨｃ機能を阻害する特定のＢＣＫＤキナーゼ（ＢＣＫＤＫ）によって触媒される可逆的リン酸化によって調節され、ＢＣＡＡの異化経路（Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．、２００４ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ ３１３）及び ＢＣＫＤＨｃ活性を刺激するミトコンドリアプロテインホスファターゼＰＰ２Ｃｍによって触媒される脱リン酸化（ＰＰＭ１Ｋ遺伝子によってコードされる）を停止させる（Ｏｙａｒｚａｂａｌ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔ ３４）。ＭＳＵＤは、遺伝子Ｅ１α－ＢＣＫＤＨＡ、Ｅ１β－ＢＣＫＤＨＢ、及びＥ２－ＤＢＴの突然変異に起因する（Ｃｈｕａｎｇ ａｎｄ Ｓｈｉ、２００１ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ）。
培養細胞（Ｓｉｔｔａ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ２５）及び動物モデル（Ｚｉｎｎａｎｔｉ ｅｔ ａｌ．、２００９８ Ｂｒａｉｎ １３２；Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｄｉｓ Ｍｏｄ Ｍｅｃｈ ５；Ｂｒｉｄｉ ｅｔ ａｌ．、２００３ Ｉｎｔ ｊ Ｄｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃ ２１；Ｂｒｉｄｉ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｍｅｔａｂ Ｂｒａｉｅｎｕ Ｄｉｓ ２９）におけるＢＣＡＡ又はＢＣＫＡによる疾患の化学的誘導を使用して、様々な研究が実施されてきた。重要な神経変性決定因子として、酸化ストレス、脳のエネルギー不足、及び／又は脳の神経伝達バランスの変化の特定に全てが収束し、主にグルタメートに影響を及ぼす。ヒト末梢血単核細胞における最近の研究は、ＢＣＡＡがレドックス感受性転写因子ＮＦｋＢの活性化を刺激し、炎症誘発性分子の放出をもたらすことを示す（Ｚｈｅｎｙｕｋｈ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｆｒｅｅ Ｒａｄ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ １０４）。脂質及びタンパク質の酸化の増加は、おそらく不均衡なＲＯＳ産生の結果として、持続的な炎症と免疫系の活性化の存在を示す、低ＢＣＡＡレベルに維持された患者を含むＭＳＵＤ患者の血漿で検出される（Ｂａｒｓｃｈａｋ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｍｅｔａｂ Ｂｒａｉｎ Ｄｉｓ ２３；Ｍｅｓｃｋａ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｉｎｔ Ｊ Ｄｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃ ３１；Ｍｅｓｃｋａ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｍｅｔａｂ Ｂｒａｉｎ Ｄｉｓ ３０）。
いくつかの態様では、疾患は、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、ビオチニダーゼ欠損症、イソ吉草酸血症、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、長鎖Ｌ－３－ＯＨアシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、グルタル酸血症Ｉ型、３－ヒドロキシ－３－メチルグルタル酸血症、三機能性タンパク質欠損症、多機能性カルボキシラーゼ欠損症、メチルマロン酸血症（メチルマロニル－ＣｏＡムターゼ欠損症）、３－メチルクロトニル－ＣｏＡカルボキシラーゼ欠損症、メチルマロン酸血症（Ｃｂｌ Ａ、Ｂ）、プロピオン酸血症、カルニチン取込み障害、ベータケトチオラーゼ欠損症、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、グルタル酸血症タイプＩＩ、中／短鎖Ｌ－３－ＯＨアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、中鎖ケトアシルＣｏＡチオラーゼ欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩＩ（ＣＰＴ２）欠損症、メチルマロン酸血症（Ｃｂｌ Ｃ、Ｄ）、ホモシスチン尿症を伴うメチルマロン酸尿症、Ｄ－２－ヒドロキシグルタル酸尿症、Ｌ－２－ヒドロキシグルタル酸尿症、マロン酸血症、カルニチン：アシルカルニチントランスロカーゼ欠損症、イソブチリル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、２－メチル３－ヒドロキシ酪酸尿症、ジエノイル－ＣｏＡレダクターゼ欠損症、３－メチルグルタル酸尿症、ＰＬＡ２Ｇ６関連神経変性症、グリシンＮ－アシルトランスフェラーゼ欠損症、２－メチルブチリル－デヒドロゲナーゼ欠損症、ミトコンドリアアセトアセチルＣｏＡチオラーゼ欠損症、ジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼ欠損症／分岐鎖α－ケト酸デヒドロゲナーゼ（ＢＣＫＤＨ）欠損症（メープルシロップ尿症－ＭＳＵＤとも呼ばれる）、３－メチルグルタコニル－ＣｏＡヒドラターゼ欠損症、３－ヒドロキシグルタコニル－ＣｏＡヒドラターゼ欠損症、３－ヒドロキシ－イソブチリル－ＣｏＡヒドロラーゼ欠損症、イソブチリル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、メチルマロネートセミアルデヒドデヒドロゲナーゼ欠損症、胆汁酸－ＣｏＡ：アミノ酸Ｎ－アシルトランスフェラーゼ欠損症、胆汁酸－ＣｏＡリガーゼ欠損症、ホロカルボキシラーゼシンテターゼ欠損症、コハク酸デヒドロゲナーゼ－ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ＣｏＡシンターゼ酵素欠損症複合体（ＣｏＡＳＹ）、複数のアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、長鎖３－ケトアシルＣｏＡチオラーゼ、Ｄ－３－ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＤＢＤの一部）、アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ９欠損症、全身性原発性カルニチン欠損症、カルニチン：アシルカルニチントランスロカーゼ欠損症Ｉ及びＩＩ、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ欠損症、マロニル－ＣｏＡデカルボキシラーゼ欠損症、ミトコンドリアＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ欠損症、スクシニル－ＣｏＡ：３－ケト酸ＣｏＡトランスフェラーゼ欠損症、フィタノイル－ＣｏＡヒドロキシラーゼ欠損症／Ｒｅｆｓｕｍ病、二官能性タンパク質欠損症（２－エノイル－ＣｏＡ－ヒドラターゼ及びＤ－３－ヒドロキシアシルＣｏＡ－デヒドロゲナーゼ欠損症）、アシルＣｏＡオキシダーゼ欠損症、α－メチルアシルＣｏＡラセマーゼ（ＡＭＡＣＲ）欠損症、ステロール担体タンパク質ｘ欠損症、２，４－ジエノイル－ＣｏＡレダクターゼ欠損症、サイトゾルアセトアセチルＣｏＡチオラーゼ欠損症、サイトゾルＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ欠損症、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症、コリンアセチルトランスフェラーゼ欠損症、先天性筋無力症候群、ピルベートデヒドログエナーゼ欠損症、ホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ欠損症、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症、セリンパルミオチル－ＣｏＡトランスフェラーゼ欠損症／遺伝性感覚及び自律神経障害Ｉ型、エチルマロン脳症、プロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼ欠損症、コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ欠損症、グルタチオンジ高グリシン血症）、フマラーゼ欠損症、ライ症候群及びイソバレリル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、レッシュ－ナイハン症候群、３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル－ＣｏＡリアーゼ欠損症、３－ヒドロキシ－Δ５－Ｃ２７－ステロイドデヒドロゲナーゼ欠損症、３－ヒドロキシイソ酪酸尿症、３－オキソ－Δ４－５β－レダクターゼ欠損症、３－オキソチオラーゼ欠損症、アベタリポタンパク血症、酸性リパーゼ欠損症／ウォルマン病、急性間欠性ポルフィリン症、アミロ－１，６－グルコシダーゼ欠損症、アルギナーゼ欠損症、アルギニノコハク酸尿症、Ｂ１２代謝欠損症、バース症候群、グルコシルトランスフェラーゼＩ欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ－１欠損症、コレステリルエステル蓄積症、先天性副腎過形成、ａｐｏＢ－１００欠損症、二塩基性アミノ酸尿症、ジスベタリポタンパク血症、葉酸代謝障害、フルクトース－１，６－ジホスファターゼ欠損症、ガラクトース－１－リン酸ウリジルトランスフェラーゼ欠損症、ガラクトース血症、ゴーチャー病、グルコース生成欠損症、グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、グルコース－６－リン酸トランスロカーゼ欠損症、グリコーゲン蓄積症１型、グリコーゲンシンターゼ欠損症、糖分解欠損症、ヘモクロマトーシス、肝リパーゼ欠損症、遺伝性フルクトース不耐性、高アンモニア血症、高インスリン血症－高アンモニア血症、高アンモニア血症－７－ヒドロキシラーゼ欠損症、リポイド先天性副腎過形成、リポタンパク質リパーゼ欠損症、肝ホスホリラーゼ欠損症、リシン尿性タンパク質不耐性、メチルクロトニルグリシン尿症、メバロン酸尿症、ニーマンピック病、ニーマンピックＣ型疾患、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症、スミス・レムリ・オピッツ症候群、ステロール２７－ヒドロキシ欠損症、チロシン血症１型、ウィルソン病、ウォルマン病、ツェルヴェーガー症候群、α１－抗トリプシン欠乏症を含む群から選択される疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、本明細書で論じられる先天性代謝異常を特徴とする及び／又は関連する疾患のいずれかであり得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における先天性代謝異常を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象における先天性代謝異常を特徴とする及び／又は関連する疾患の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における先天性代謝異常を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象に少なくとも１つの治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む、対象における先天性代謝異常を特徴とする及び／又は関連する疾患に関連する少なくとも１つのバイオマーカを増加又は減少させる方法を提供する。先天性代謝異常を特徴とする及び／又は関連する疾患に関連するバイオマーカが本明細書に提示される。
いくつかの態様では、疾患は、小胞体疾患、リソソーム蓄積症、及び／又はペルオキシソームの障害であり得る。いくつかの態様では、疾患は、ニーマンピックＣ型及びウォルフラム症候群から選択することができるが、これらに限定されない。
尿素回路障害（ＵＣＤ）は、尿素回路の酵素又はトランスポータ（細胞からの過剰な窒素の処理に必要な代謝経路）の先天性欠陥を伴う疾患を含む。この回路は５つの酵素を利用し、そのうちの２つ、カルバモイルリン酸シンテターゼ１及びオルニチントランスカルバミラーゼはミトコンドリアマトリックス内に存在し、その他（アルギニノコハク酸シンテターゼ、アルギニノコハク酸リアーゼ、及びアルギナーゼ１）は細胞質に存在する（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．２０１９ Ｊ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｈａｂｅｒｌｅ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ ｏｆ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）。ＵＣＤの一般的な特徴である高濃度のアンモニア（高アンモニア血症）は、ＣＮＳにおけるグルタミン酸輸送の変化、グルタミン酸－一酸化窒素－ｃＧＭＰ経路の機能の変化、神経伝達の妨害、細胞外脳グルタメート濃度の増加、脳浮腫及び最終的には細胞死を導く（Ｎａｔｅｓａｎ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８１）。高アンモニア血症は、いくつかのアミノ酸経路及び神経伝達物質システム、並びに脳エネルギー代謝、一酸化窒素合成、酸化ストレス、ミトコンドリア透過性遷移、及びシグナル伝達経路を変化させる（Ｃａｇｎｏｎ ａｎｄ Ｂｒａｉｓｓａｎｔ、２００７ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｃ ５６）。過剰な細胞外グルタメートは、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体を活性化する興奮毒性物質であることが知られており、一酸化窒素（ＮＯ）代謝の障害、Ｎａ＋／Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅ、ＡＴＰ不足、ミトコンドリア機能障害、フリーラジカル蓄積及び酸化ストレスを導く（Ｍａｎｆｏｒｔ ｅｔ ａｌ．２００９ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ、５５）。
アミノ酸の不均衡は、ＵＣＤで発生する脳の損傷にも起因し得る。Ｏｔｃ遺伝子に単一の点突然変異を有するＳｐｆマウスは、脳内にいくつかの中性アミノ酸の蓄積（すなわち、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、メチオニン、及びヒスチジン）を示し、トリプトファンの蓄積がセロトニン作動性神経伝達の異常を引き起こす可能性があることが示唆された（Ｂａｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．１９８４ Ｐｅｄｉａ Ｒｅｓ、１８）。更に、ＡＴＰ及びクレアチンレベルはｓｐｆマウスの脳で減少し、並びにチトクロームＣオキシダーゼの発現も減少する（Ｒａｔｎａｋｕｍａｒｉ ｅｔ ａｌ．１９９２ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｅｎｕ、１８４）。更に、アセチルＣｏＡは、グルタミン酸をＮ－アセチル－グルタミン酸（Ｎ－アセチルグルタミン酸シンターゼ）に変換するために尿素回路に必要な補因子であり、Ｎ－アセチル－グルタミン酸は、アンモニアをカルバモイルリン酸（カルバモイルリン酸１）に変換するために使用される。次いで、オルニチントランスカルバミラーゼは、カルバモイルリン酸からのシトルリンの合成を触媒し、シトルリンは、肝細胞のサイトゾルでアスパラギン酸（グルタミン酸及びＴＣＡ回路の中間体であるオキサロアセテートに由来）と結合して、アルギニノスクシナート（アルギニノスクシナートシンターゼ１）を産生する。したがって、アセチルＣｏＡ及び／又はＴＣＡ回路の恒常性の崩壊は、ＵＣＤを更に悪化させる可能性がある。
妊娠１日目から始まるアセチル－Ｌ－カルニチンによる妊娠中のｓｐｆマウスの治療は、ｓｐｆ／Ｙ子孫のいくつかの脳領域において、チトクロームＣオキシダーゼ活性の回復及びコリンエステラーゼ活性レベルの有意な回復をもたらし、アセチル－Ｌ－カルニチンは、ＮＨ４＋－誘導毒性においてニューロン保護性であり、恐らくアセチル－Ｌ－カルニチンの能力も通して、フリーラジカルスカベンジャとして作用し、結果として酸化ストレスに対する保護に寄与することができる（Ｒａｔｎａｋｕｍａｒｉ ｅｔ ａｌ．、１９９５ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ ２７４；Ｒａｏ ｅｔ ａｌ．、１９９７ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ２２４、Ｚａｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １０５３）。
本開示は、本開示の治療上有効な少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における尿素回路障害（ＵＣＤ）を治療する方法を提供する。本開示は、対象における尿素回路障害（ＵＣＤ）を治療するために使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における尿素回路障害（ＵＣＤ）の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、限定されるものではないが、高アンモニア血症、グルタミン酸代謝障害、ＮＯ代謝障害、エネルギー代謝障害、ＣｏＡエネルギー恒常性障害、不十分なＡＴＰ及び酸化ストレスの上昇を特徴とする及び／又は関連し得る、尿素サイクル障害（ＵＣＤ）である疾患を治療するための方法であって、対象において、本明細書に記載の状態を改善する本開示の少なくとも１つの化合物を、疾患を治療するのに有効な量で対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患は、尿素回路障害を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得、疾患は尿素回路障害（ＵＣＤ）である。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における尿素回路障害を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における尿素回路障害を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。いくつかの態様では、尿素回路の障害を特徴とする及び／又は関連する疾患は、カルバミルリン酸シンテターゼＩ欠損症、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンテターゼ欠損症、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症、アルギニノコハク酸シンテターゼ欠損症（シトルリン血症Ｉ型）、アルギニノコハク酸リアーゼ欠損症（アルギニノコハク酸尿症）、アルギナーゼ欠損症（高アルギニン血症）、高オルニチン血症－高アンモニア血症－ホモシトルリン血症又はＨＨＨ症候群（ミトコンドリアオルニチンキャリア欠乏症）、シトルリン血症キャリア欠乏症として知られるシトルリン血症又はリジン尿性蛋白不耐症（二塩基性アミノ酸キャリア欠損症）を含む群から選択される疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、グルタミン酸、グルタミン及び／又はガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）代謝の障害を特徴とする及び／又は関連する疾患であり得る。グルタメート、グルタミン及び／又はＧＡＢＡ代謝の障害を特徴とする及び／又は関連する疾患には、グルタミン酸及び／又はグルタミン及び／又はＧＡＢＡの細胞レベルが過剰又は不足している疾患が含まれ得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるグルタミン酸、グルタミン及び／又はＧＡＢＡ代謝の障害を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるグルタメート、グルタミン及び／又はＧＡＢＡ代謝の障害を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、グルタミン酸、グルタミン及び／又はＧＡＢＡ代謝の障害を特徴とする及び／又は関連する疾患は、グルタミン酸ホルミミノトランスフェラーゼ欠損症、長期腹部敗血症、先天性全身性グルタミン欠乏症、ＡＤＨＤ、チアミン欠乏症及び脚気、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）欠損症、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、ホモカルノシノーシス、カルノシン血症、グルタチオンシンテターゼ欠損症、ガンマグルタミルシステインシンテターゼ欠損症、嚢胞性線維症、サイクル細胞貧血、筋痛性脳脊髄炎又は慢性疲労、脚気、ＨＩＶ感染症、慢性炎症、関節リウマチを含む群から選択される疾患であり得る。
いくつかの態様では、疾患は、ビタミンＢ６（ピリドキサール５’－リン酸）、ビタミンＢ１２（コバラミン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、システアミン、ＮＡＤ（Ｈ）、無機ピロリン酸及び／又は鉄含むがこれらに限定されない、少なくとも１つの代謝前駆体、ビタミン及び／又はミネラルの欠乏を特徴とする疾患であり得る。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における少なくとも１つの代謝前駆体、ビタミン及び／又はミネラルの欠乏を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、本開示の少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、Ｂ６（ピリドキサール５’－リン酸）、ビタミンＢ１２（コバラミン）、システアミン、無機ピロリン酸及び／又は鉄を含むがこれらに限定されない、対象における少なくとも１つの代謝前駆体、ビタミン及び／又はミネラルの欠乏を特徴とする疾患を予防する方法を提供する。いくつかの態様では、ビタミンＢ６（ピリドキサール５’－リン酸）、ビタミンＢ１２（コバラミン）、システアミン、無機ピロリン酸及び／又は鉄を含むがこれらに限定されない、少なくとも１つの代謝前駆体、ビタミン及び／又はミネラルの欠乏を特徴とする疾患は、ピリドックス（アミン）リン酸オキシダーゼ（ＰＮＰＯ）欠損症、ピリドキサール応答性てんかん、続発性ピリドキサール－５’－リン酸（ＰＬＰ）欠損症、先天性悪性貧血、巨赤芽球性貧血１（Ｉｍｅｒｓｌｕｎｄ－ＧｒａｓｂｅｃＫ症候群）、先天性トランスコバラミン欠乏症、高ホモシステイン血症、微小細胞性貧血、セリアック病、ポルフィリア、ペラグラ、特発性乳児動脈石灰化、弾性偽黄色腫、ハッチンソン－ギルフォード、プロジェリア症候群、慢性腎臓病又は末期腎疾患リー症候群、白血病、真性糖尿病、非アルコール性脂肪性肝臓（ＮＡＦＬＤ）を含む群から選択される疾患であり得る。
使用方法－炎症
炎症、並びに糖尿病、代謝症候群、心血管疾患、癌、関節リウマチ及び他の自己免疫疾患、炎症性腸疾患、線維症、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患、癌、神経変性疾患等を含む多くの慢性健康状態との密接な関連を示唆する証拠の数が増している（Ｚｈｏｎｇ ａｎｄ Ｓｈｉ、２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １０、Ｒｕｐａｒｅｌｉａ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｌ １４；Ｄｕａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ，Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ １３；Ｇｉｌｈｕｓ ａｎｄ Ｄｅｕｓｃｈｌ、２０１９ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｌ １５；Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １５４；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ８；Ｇｒｅｔｅｎ ａｎｄ Ｇｒｉｅｖｎｉｋｏｖ、２０１９ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ５）。
炎症誘発性応答は、一般に、細胞の主要な代謝再プログラミング、ＲＯＳ産生、Ｍ１マクロファージ活性化、炎症誘発性転写因子（ＮＦ－Ｋβ等）の活性化、並びにサイトカイン及びケモカインの放出に関連しており、文献は、前臨床及び臨床設定の両方で実証された陽性結果を伴う治療的介入について、これらの機序を潜在的な標的として強く支持している（Ｆｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ；Ｇｅｅｒａｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ、Ｓｔｕｎａｕｌｔ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；Ｎａ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ Ｈｅｐａｔ １６；Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ９；Ｈａｍｉｄｚａｄｅｈ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ７９；Ｃｒｏａｓｄｅｌｌ ｅｔ ａｌ、２０１５ ＰＰＡＲ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｖｉｌｌａｐｏｌ、２０１７ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ３８；Ｈｏｎｎａｐａ ｅｔ ａｌ、２０１６ Ｉｎｔ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２９；Ｓｃｈｅｔｔ ａｎｄ Ｎｅｕｒａｔｈ、２０１８ Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ９）。
多くの研究が、若年性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、自己免疫性甲状腺疾患、アレルギー性気道炎症－喘息等の自己免疫疾患の病因にＮＫ細胞が関与していることを示唆している。ＮＫ細胞の調節機能及び細胞毒性能力の欠陥は、ＨＬＨ血球貪食性リンパ球増加症（ＨＬＨ）及びマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）等の深刻な結果を伴う自己免疫疾患の患者に多く見られる。文献は、これらの自己免疫疾患の治療のための薬剤開発における治療標的としてＮＫ細胞を示唆している（Ｐｏｐｋｏ ａｎｄ Ｇｏｒｓｋａ、２０１５ Ｃｅｎｔ Ｅｕｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ ４０；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．２０１８ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ １０）。
Ｍ１マクロファージ（古典的に活性化されたマクロファージ）は炎症誘発性であり、感染に対する宿主防御において中心的な役割を果たすが、Ｍ２マクロファージ（代替的に活性化されたマクロファージ）は抗炎症反応及び組織リモデリングへの応答に関連しており、マクロファージ活性化の全範囲の終点を表す。Ｍ１マクロファージは、リポ多糖（ＬＰＳ）によって単独で、又はＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ（Ｇ－ＣＳＦ及びＭ－ＣＳＦを含む）等のＴｈ１サイトカイン、並びにＳＴＡＴ１、Ｉｒｆ５、ＡＰ１及び ＮＦ－κＢ等の転写因子と関連して極性化され、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ＴＮＦ－α等の炎症誘発性サイトカインを産生する。Ｍ２マクロファージは、ＩＬ－４やＩＬ－１３等のＴｈ２サイトカイン、並びにＳＴＡＴ６、Ｉｒｆ４、ＰＰＡＲγ、ＣＲＥＢ、Ｊｍｊｄ３ヒストンデメチラーゼ等の転写因子によって極性化され、ＩＬ－１０及びＴＧＦ－β等の抗炎症性サイトカインを産生する。マクロファージの様々な表現型の変換は、炎症及び免疫応答の開始、発達、及び停止を調節する。Ｍ１／Ｍ２マクロファージバランス分極は、炎症又は損傷における臓器の結果を支配する。感染又は炎症が臓器に影響を与えるほど深刻な場合、マクロファージは最初にＭ１表現型を示し、刺激に対してＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１２、及びＩＬ－２３を放出する。しかし、Ｍ１フェーズが続くと、組織の損傷を引き起こす可能性がある。したがって、Ｍ２マクロファージは大量のＩＬ－１０及びＴＧＦ－βを分泌して炎症を抑制し、組織の修復、リモデリング、血管新生に寄与し、恒常性を維持する（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ １０；Ｓｈａｐｏｕｒｉ－Ｍｏｇｈａｄｄａｍ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｃｅｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２３３、Ａｔｒｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ １９、Ｌａｗｒｅｎｃｅ ａｎｄ Ｎａｔｏｌａｉ、２０１１ Ｎａｔ ｒｅｖ ｉｍｍｕｎｏｌ １１）。
細菌に提示された病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）が病原体認識受容体（Ｔｏｌｌ様受容体、ＴＬＲ等）によって認識される細菌感染では、マクロファージが活性化され、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、及び一酸化窒素（ＮＯ）を含む大量の炎症誘発性メディエーターを産生し、侵入生物を殺し、適応免疫を活性化する。一例として、細菌感染の除去におけるマクロファージ活性化の役割は、サルモネラ・ティフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、リステリア・モノサイトジェネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ）、及び マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）の感染において実証されている（Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ ａｎｄ Ｓｗａｎｓｏｎ、２００７ Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ １２、Ｓｉｃａ ａｎｄ Ｍａｎｔｏｖａｎｉ、２０１２ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２２）。
急性ウイルス感染症では、Ｍ１マクロファージは、ＴＮＦ－α及び誘導型一酸化窒素シンターゼ等の炎症性メディエーターの分泌を伴う侵入病原体の強力なキラーとして機能し、Ｍ２マクロファージは炎症を抑制し、組織の治癒を促進する。インフルエンザウイルスは、Ｍ２表現型の主要な特徴であるヒトマクロファージの食作用機能を増強して、アポトーシス細胞を除去し、炎症の消散を加速させる（Ｈｏｅｖｅ ｅｔ ａｌ．、２０１２ ＰＬｏＳ ｏｎｅ ７）。重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）－Ｃｏｖ感染症では、Ｍ２表現型マクロファージが免疫応答を調節し、ＳＴＡＴ依存性経路による線維性肺疾患への長期進行から宿主を保護するために重要である（Ｐａｇｅ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｊ Ｖｉｒｏｌ ８６）。更に、重度の呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によって誘発される細気管支炎は、Ｍ１及びＭ２の混合マクロファージと密接に関連している。ＩＬ－４－ＳＴＡＴ６依存性Ｍ２マクロファージ極性化は炎症及び上皮損傷を軽減することができ、肺Ｍ２マクロファージの発現を増加させるシクロオキシゲナーゼ－２阻害剤が治療戦略として提案されている（Ｓｈｉｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｍｕｃｏｓ ｉｍｍｕｎ ３）。
Ｍ１及びＭ２の両方の表現型マクロファージは、寄生虫の侵入モデルのサブタイプ及び期間に応じて、寄生虫の侵入に関与する（Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｃｈｅｍ ｈｏｓｔ＆ｍｉｃｒｏｂｅ ９；Ｍｙｌｏｎａｓ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｊ ｉｍｍｕｎｏｌ ２００９；Ｌｅｆｅｖｒｅ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３８）。
アテローム性動脈硬化症は、大中型の動脈の内層にアポリポタンパク質Ｂ－リポタンパク質が蓄積することを特徴とする、血管壁の一般的な型の変性疾患である。単球及びマクロファージは、アテローム性動脈硬化症の発症に重要な役割を果たす（Ｓｗｉｒｓｋｉ ａｎｄ Ｎａｈｒｅｎｄｏｒｆ、２０１３ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３９）。アポリポタンパク質Ｂ－リポタンパク質が蓄積すると、内皮細胞は機能不全になり、循環する単球上の受容体と相互作用してそれらを血管壁に促進する一連のケモカインを分泌する。次いで、これらの単球はマクロファージに変化し、コレステロールを取り込み、アテローム性動脈硬化症のプラークと呼ばれる構造を生じる（Ｆｕｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ ｒｅｓ ８６）。疾患が進行すると、アテローム性動脈硬化症のプラークが大きくなり、脆弱になって破裂し、心臓発作、脳卒中、更には心臓突然死を引き起こす可能性がある（Ｍｏｏｒｅ ａｎｄ Ｔａｂａｓ、２０１１ Ｃｅｌｌ １４５）。ケモカイン又はその受容体を遮断することによる単球動員の防止は、アテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおいてアテローム発生を阻害又は遅滞させる可能性があり、アテローム性動脈硬化症の発症におけるマクロファージの重要な役割を強く支持する（Ｍｅｓｔａｓ ａｎｄ Ｌｅｙ、２００８ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｃａｒｄ ｍｅｄ １８）。不安定狭心症及び心筋梗塞の患者では、Ｍ１表現型マクロファージによって分泌されるＩＬ－６等の炎症誘発性サイトカインが上昇し、高レベルでは転帰不良が予測された（Ｋｉｒｂｉｓ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｗｉｅｎｅｒ ｋｌｉｎ ｗｏｃｈ １２２）。ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究は、Ｍ１表現型マクロファージが平滑筋細胞の増殖及びＮＯ、エンドセリン、エイコサノイドを含む血管作用性分子の放出も誘発する可能性があることを示し、それらはリポタンパク質の酸化及び細胞毒性に対して重要な結果であった（Ｔｓｉｍｉｋａｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ、２０１１ Ｃｕｒｒ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ ｄｅｓｉｇｎ １７）。Ｍ２表現型マクロファージによって分泌されるＴＧＦ－βは、炎症細胞の動員を阻害し、アテローム性動脈硬化症に対する有意な保護と関連していた（Ｍａｌｌａｔ ｅｔ ａｌ．、２００１ Ｃｉｒｃ ｒｅｓ ８９）。
Ｍ２表現型マクロファージは喘息で主要な役割を果たし、肺組織の微小環境における組織の修復及び恒常性の回復を担っている。重度の喘息、特に糖質コルチコイド療法に耐性のある患者では、マクロファージがＭ１表現型になることが示され、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＮＯ等の炎症誘発性メディエーターを大量に産生し、肺損傷を悪化させ、気道リモデリングを加速させる（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｊ ｉｍｍｕｎｏｌ １７８）。例えば、Ｍ１表現型によって産生されたＮＯは、酸化的ＤＮＡ損傷及び炎症を引き起こし、粘液産生を増強し、アレルゲン誘発性気道疾患のマウスモデルにおける肺損傷を増幅させる（Ｎａｕｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｊ ｉｍｍｕｎｏｌ １８５）。
他の慢性炎症と同様に、癌関連の炎症も炎症性メディエータ（ケモカイン、サイトカイン、プロスタグランジン）及び炎症細胞によって媒介され、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）が癌の開始、成長、及び転移に対する微小環境を構成するのに主要な役割を果たす（Ｑｉａｎ ａｎｄ Ｐｏｌｌａｒｄ、２０１０ Ｃｅｌｌ １４１）。ＴＡＭは腫瘍の発生においてＭ２様の表現型に変換され、ＮＦ－κＢシグナル経路は下方制御される（Ｐｏｌｌａｒｄ、１００９ Ｎａｔ ｒｅｖ ｉｍｍｕｎｏｌ ９）。
マクロファージコロニー刺激因子Ｍ－ＣＳＦは、内皮細胞、線維芽細胞、単球／マクロファージ等、様々な種類の細胞によって産生され、単球の生存因子及び走化性因子として機能する。Ｍ－ＣＳＦの減少及び／又は阻害は、アテローム性動脈硬化症（Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ、２０００ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｔｅｒ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ９）、炎症及び関節リウマチ（Ｓａｌｅｈ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ）、卵巣癌及び皮膚ループス（Ａｃｈｋｏｖａ ａｎｄ Ｍａｈｅｒ、２０１６ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ １５；Ｔｏｙ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｎｅｏｐｌａｓｉａ １１；Ｐａｔｅｌ ａｎｄ Ｐｌａｙｅｒ、２００９ Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ９）を含む複数の臨床的適用に対するいくつかの研究で見込みのある治療標的として示されている。
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ又はＧＣＳＦ）は、内皮、マクロファージ、及び骨髄を刺激して顆粒球及び幹細胞を生成し、それらを血流に放出する他の多くの免疫細胞によって産生される糖タンパク質である。Ｇ－ＣＳＦはまた、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）／シグナル伝達物質及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）とＲａｓ／マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）及びホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／プロテインキナーゼＢ（ＡＫｔ）シグナル伝達経路を使用して、好中球前駆体及び成熟好中球の生存、増殖、分化、及び機能を刺激する。Ｇ－ＣＳＦはまた、ＣＮＳで作用して神経新生を誘発し、神経可塑性を高め、アポトーシスを打ち消し、アルツハイマー病患者の血漿中で有意に減少させる（Ｌａｓｋｅ ｅｔ ａｌ．２００９ Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ １７）。これらの特性は現在、脳虚血及びパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、並びにアルツハイマー病等の神経疾患の治療法の開発のために調査中である（Ｄｅｏｔａｒｅ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌ ５０；Ｔｓａｉ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌ １３）。腫瘍学及び血液学では、Ｇ－ＣＳＦの組換え型が特定の癌患者に使用され、化学療法後の回復を促進し、好中球減少症による死亡率を低下させ、より強力な治療レジメンを可能にする（Ｌｙｍａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ａｎｎａｌｓ Ｏｎｃｏｌ ２４）。
特にＩＦＮ－γは、細胞性免疫と保護機能を推進し、抗原のプロセシングと提示を強化し、白血球の輸送を増加させ、抗ウイルス状態を誘導し、抗菌機能を高め、細胞増殖及びアポトーシス影響を与えることにより、感染症や癌の免疫応答を高める重要な役割を果たす。ＩＦＮ－γの重要性は、ＩＦＮ－γ遺伝子又はその受容体に破壊を行うマウスが感染症に対して極端な感受性を示し、急速にそれらに屈するという事実によって更に強化される（Ｋａｋ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｂｉｏｍｏｌｅｃ Ｃｏｎｃ ９）。
ＩＦＮ－γの投与は、エボラウイルスの感染力を効果的に阻害し、ウイルスの生存率及び血清力価を効果的に低下させる（Ｒｈｅｉｎ ｅｔ ａｌ．、２０１５ ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ １１）。同様に、重要な要素の１つとしてＩＦＮ－γを含む補助免疫療法も、侵襲性真菌感染症又は敗血症の結果を劇的に改善させた（Ｄｅｌｓｉｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＢＭＣ Ｉｎｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ １４）。動物感染モデルでは、ＩＦＮ－γの投与により生存率及び免疫応答の向上を導いた。例えば、侵襲性アスペルギルス症及び播種性カンジダアルビカンス感染症に対する耐性の増強は、ＩＦＮ－γ処理マウスで誘発される（Ｓｅｇａｌ ａｎｄ Ｗａｌｔｈ、２００６ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １７３）。同様に、ＩＦＮ－γ療法は、実験的レジオネラ症のコルチコステロイド治療ラットの肺免疫応答を強化した。クリプトコックス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）に感染したマウスにＩＦＮ－γを投与すると、生存率の改善及び肺の病原性負荷の減少が観察された。ＩＦＮ－γは、細菌、真菌、原生動物、及び蠕虫等、２２もの感染性病原体に対する効果的な治療候補として証明できる。臨床的にＩＦＮ－γは、化膿性細菌による一連の再発性感染症を特徴とする免疫不全症であるＣＧＤの治療のためのＦＤＡ承認薬である。組換えＩＦＮ－γは、強力な抗増殖、抗血管新生及び抗腫瘍形成効果を引き出す。組換えＩＦＮ－γは、腫瘍細胞のアポトーシス死を引き起こし、疾患の転帰の改善を導くことが知られている。治療薬としてのＩＦＮ－γの最初の使用は急性白血病のためであり、それ以来、複数の細胞株で抗増殖傾向を誘発するために、実験において断続的に使用されてきた。ＩＦＮ－γは、多くの癌性細胞株の発癌を制限することに成功した。ＩＦＮ－γの増殖調節特性はまた、血液学的状態及びヒト幹細胞（ＨＳＣ）移植のための興味深い治療選択肢となっている。最近の発見は、ＩＦＮ－γがＨＳＣプールの拡大を否定的に調節し、感染状態で骨髄及び末梢ＨＳＣのそのような細胞の進行性の喪失につながる可能性があることを示唆している（Ｓｋｅｒｒｅｔｔ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ、１９９４ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １４９；Ｃａｓａｄｅｖａｌｌ，２０１６ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ １８；Ｓｅｇｅｒ、２００８ Ｂｒｉｔ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ １４０；Ｂａｄａｒｏ ｅｔ ａｌ．１９９０ Ｎ Ｅ Ｊ Ｍｅｄ ３２２；Ｃｏｎｄｏｓ ｅｔ ａｌ．、１９９７ Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ３４９；Ｍｉｌａｎｅｓ－Ｖｉｒｅｌｌｅｓ ｅｔ ａｌ．、２００８ ＢＭＣ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ ８；Ｒａｇｈｕ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｎ Ｅ Ｊ Ｍｅｄ ３５０；Ｗｉｎｄｂｉｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０００ Ｂｒｉｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ８２；Ｂｏｓｓｅｒｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．、２００４ Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２２）。
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、ウイルス、細菌、及び真菌の病原体による感染症に対する宿主の免疫応答に関与しており、これらは全て免疫不全患者の罹患及び死亡の重要な原因である。免疫系の回復は感染性合併症の結果に大きな影響を与えるため、宿主の免疫応答を強化することに大きな関心が寄せられている。ＮＫ細胞の抗菌性及び抗ウイルス性により、癌及び類似の治療可能性において免疫療法の手法が、感染症に対する闘いにおいて文献で示唆されるため、ＮＫ細胞はすでに臨床の現場で調査されており、ｉｎ ｖｉｖｏマウスモデル研究において期待できる結果が示唆されている（Ｃｏｎｇ ａｎｄ Ｗｅｉ、２０１９；Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １０；Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ ８１；Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ９；Ｗａｇｇｏｎｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｖｉｒｏｌ １６；Ｓｈｅｇａｒｆｉ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ７０；Ｈｏｒｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２；Ｂａｎｃｒｏｆｔ、１９９３ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９３ ５）。細菌、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）等のウイルス、及びインフルエンザによる呼吸器感染に対するＮＫを介した保護は、マウスモデルで詳しく説明されている（Ｎｕｒｉｅｖ ａｎｄ Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ、２０１９ Ｆ１０００ Ｒｅｓ ８；Ａｌｔａｍｉｒａｎｏ－Ｌａｇｏｓ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ １０）。ＮＫ細胞は多発性硬化症にも関与しており、マウスＭＳモデル（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．、Ｎｅｒｕｏｉｍｍｕｎｏｌ １６３）と及び患者（Ｂｅｎｃｚｕｒ ｅｔ ａｌ．、１９０８０ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３９）の両方で低レベルのＮＫ細胞が示されている。ＮＫ細胞の免疫調節の役割は、癌、喘息、１型糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスにも関係している（Ｍａｎｄａｌ ａｎｄ Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎ、２０１５ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒ ８；Ｈａｗｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８６）。
樹状細胞（ＤＣ）は、自然免疫応答の媒介及び適応免疫応答の誘導に重要な役割を果たし、ナイーブ免疫応答及び記憶免疫応答の両方を活性化できる最も強力な抗原提示細胞（ＡＰＣ）である。ＤＣは、Ｔ細胞に提示するための抗原を取得及び処理する優れた能力を有し、免疫活性化又はアネルギーを決定する高レベルの共刺激又は共抑制分子を発現する（Ｓｔｅｉｎｍａｎ、２０１２ Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３０；Ｓａｂａｄｏ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ２７；Ｌｉｐｓｃｏｍｂ ｅｔ ａｌ．、２００２ Ｐｈｙｓｉｏｌ ｒｅｖ ８２）。抗原獲得時に、ＤＣはそれぞれ活性化と成熟を経て、その間に解糖系への切り替えや酸化的リン酸化からの脱却、コハク酸によるＨＩＦ－１αの活性化と密接に関連しているプロセス等、広範な代謝の再プログラミングが行われる。（Ｋｅｌｌｙ ａｎｄ Ｏ’Ｎｅｉｌｌ、２０１５ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ２５；Ｏ’Ｎｅｉｌｌ ａｎｄ Ｐｅａｒｃｅ、２０１５ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２１３）。免疫療法のＤＣに基づく戦略は、癌で成功的に実証されている（Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｏ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｔｒａｎｓｌ Ｒｅｓ １６８）。
骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）は、免疫刺激特性ではなく強力な免疫抑制活性を有しており、造血の変化の結果として、慢性感染症及び癌等の病理学的状況で拡大することが知られている。ＭＤＳＣ阻害は、様々な癌の治療の潜在的な標的として検討されているが（Ｔｏｏｒ ａｎｄ Ｅｌｋｏｒｄ、２０１８ ９６）、同種造血細胞移植及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）における免疫抑制の可能性についても活性化が検討されている（Ｋｏｅｈｎ ａｎｄ Ｂｌａｚａｒ、２０１７ Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ １０２）。
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞、サプレッサーＴ細胞としても知られている）は、免疫系を調節し、自己抗原に対する耐性を維持し、自己免疫疾患を予防するＴ細胞のサブ集団である。制御性Ｔ細胞は免疫抑制性である（エフェクターＴ細胞の誘導及び増殖を下方制御する）。マウスモデルは、Ｔｒｅｇの調節が、ＩＢＤ、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、ＧＶＨＤ、固形臓器移植、１型糖尿病、癌等の自己免疫疾患を治療し、臓器移植及び創傷治癒を促進できることを示唆している（Ｍｉｙａｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ １０；Ｎｏｓｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９６；Ｃｕｒｉｅｌ、２００８ Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｕｎｏｌ ２０）。
マスト細胞（肥満細胞又はラブロサイトとしても知られている）は、免疫系及び神経免疫系の一部である骨髄性幹細胞に由来する遊走性顆粒球である。マスト細胞はアレルギーとアナフィラキシに主要な役割を果たすが、創傷治癒、血管形成、免疫寛容、病原体に対する防御、血液脳関門機能にも関与している。
マスト細胞活性化障害は、病原性感染とは無関係であり、分泌されたマスト細胞中間体から生じる同様の症状を伴う一連の免疫障害である（Ｆｒｉｅｒｉ、２０１５ Ｃｌｉｎ Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ ５４）。アレルギーは、マスト細胞の脱顆粒を引き起こすＩｇＥシグナル伝達によって媒介される。皮膚及び粘膜アレルギーの多くの形態は、大部分が肥満細胞によって媒介される。それらは、喘息、湿疹、かゆみ（様々な原因による）、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎において中心的な役割を果たす（Ｐｒｕｓｓｉｎ ａｎｄ Ｍｅｔｃａｌｆｅ、２００３ Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１１）。アナフィラキシでは、マスト細胞の全身の脱顆粒が血管拡張を引き起こし、重症の場合は生命を脅かすショックの症状を引き起こす。マスト細胞は、関節リウマチ及び水疱性類天疱瘡を含む、自己免疫性の関節の炎症性障害に関連する病理にも関係している。
マスト細胞症は、過剰なマスト細胞（肥満細胞）及びＣＤ３４＋マスト細胞前駆体の存在を伴う稀なクローン性マスト細胞障害である。ｃ－Ｋｉｔの変異は、肥満細胞腫だけでなく、マスト細胞腫（又はマスト細胞腫瘍）、マスト細胞肉腫、マスト細胞白血病等の他のマスト細胞増殖性疾患及び新生物にも関連している（Ｈｏｒｎｙ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ ７４；Ｃｒｕｓｅ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ ３２、Ｈａ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ａｒｃｈ Ｃｒａｎｉｏｆａｃ Ｓｕｒｇ １９）。マスト細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）は、再発性及び過剰なマスト細胞の脱顆粒並びにマスト細胞の代謝再プログラミングを伴う特発性免疫障害であり、他のマスト細胞活性化障害と同様の症状を引き起こす（Ｐｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９８）。
血小板が宿主の炎症と免疫応答において中心的な役割を果たしているという証拠の数が増している（Ｔｈｏｍａｓ ａｎｄ Ｓｔｏｒｅｙ、２０１５ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ １１４；Ｈｅｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｊ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ １２）。活性化された血小板は、広範な代謝の再プログラミングを経る。ピルベートデヒドロゲナーゼはリン酸化され、代謝フラックスをＴＣＡ回路から回避させ、エネルギー代謝を好気性解糖に切り替え、Ｇｌｕｔ３トランスポータはＡＭＰＫ経路を介した活性化で過剰発現する（Ｋｕｌｋａｒｎｉ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０４；Ａｉｂｉｂｕｌａ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ ｔｈｒｏｍｂ ｈａｅｍｏｓｔ １６）。活性化された血小板は、組織因子（ＴＦ）発現の産生及びトロンビン生成を刺激するＣＤ４０Ｌリガンドを提示し（Ｌｉｎｄｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．、２０００ Ａｒｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ；Ｓａｎｇｕｉｎｉ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｊ Ａｍ Ｃｏｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ４５）、双方とも敗血症、外傷、重篤な組織損傷、頭部損傷、脂肪塞栓症、癌、骨髄増殖性疾患、固形腫瘍（例、膵臓癌、前立腺、癌）、産科合併症、羊膜炎、体液塞栓症、胎盤早期剥離、血管障害、巨大血管腫（カサバッハ・メリット症候群）、大動脈瘤、毒素に対する反応（例、ヘビ毒、薬物、アンフェタミン）、免疫障害、重度のアレルギー反応、溶血性輸血反応、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）を含む多くの病理と関連する播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）を引き起こすことに関連している（Ｇａｎｄｏ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｉｓ Ｐｒｉｍ ２）。ＴＦ阻害は、様々な適応症の治療戦略として提案されており、複数の前臨床研究では、ＰＰＡＲａが患者及びｉｎ ｖｉｔｒｏヒト単球／マクロファージの両方でＴＦ活性を低下させることが示されたため、ＰＰＡＲａ活性化因子／アゴニストを使用したいくつかの研究を含む有望な結果が示された（Ｌｅｖｉ ｅｔ ａｌ．、１９９４ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９３；Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．、１９９１ Ｃｉｒｃ Ｓｈｏｃｋ ３３；Ｐｉｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ．、１９９３ Ｊ Ｃｌｉｅｎｕ Ｉｎｖｅｓｔ；Ｌｅｖｉ ｅｔ ａｌ．、１９９９ ＮＥＪＭ ３４１；Ｍａｒｘ ｅｔ ａｌ．、２００１ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０３；Ｂｅｒｎａｄｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．、２００１ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ１０３）。
血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）は、細胞の成長及び分裂を調節する数多くの成長因子の１つである。特に、ＰＤＧＦは、血管形成、既存の血管組織からの血管の成長、有糸分裂誘発、すなわち線維芽細胞、骨芽細胞、腱細胞、血管平滑筋細胞、間葉系幹細胞等の間葉系細胞の増殖、並びに間葉系幹細胞の走化性、方向性移動において重要な役割を果たす。ＰＤＧＦの受容体であるＰＤＧＦＲは、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）細胞表面受容体である。ＰＤＧＦによって活性化されると、これらの受容体は、例えば、ＰＩ３Ｋ経路又は活性酸素種（ＲＯＳ）を介したＳＴＡＴ３経路の活性化を介してシグナル伝達を活性化する。ＰＤＧＦの過剰刺激は、平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖、アテローム性動脈硬化症及び心血管疾患、再狭窄、肺高血圧症、網膜疾患、並びに肺線維症、肝硬変、強皮症、糸球体硬化症、心臓線維症等の線維性疾患（Ｒａｉｎｅｓ、２００４ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ １５、Ａｎｄｒａｅ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖ ２２）、メサンギウム増殖性糸球体腎炎及び間質性線維症に関連しており、急性腎障害、血管障害、高血圧症、糖尿病性腎症等の他の腎疾患でも示唆されている（Ｂｏｏｒ，ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌ ２９）。
骨形成タンパク質－７は、ＴＧＦ－βスーパーファミリのタンパク質であり、ＴＧＦ－βに対する中和分子としてますます見なされている。多種多様な証拠が、慢性腎臓病におけるＢＭＰ－７の抗線維化の役割を示しており、この効果は、ＴＧＦ－βの線維化促進効果のバランスをとることによって主に媒介される。更に、ＢＭＰ－７は、マトリックス産生細胞を不活性化し、間葉から上皮への移行（ＭＥＴ）を促進することにより、ＥＣＭ形成を減少させ、ＥＣＭ分解を増加させた（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６）。
免疫応答の他の要素には、好酸球、好塩基球の組織炎症部位への動員を媒介するケモカインであるエオタキシン－３（Ｏｇｉｌｖｉｅ ｅｔ ａｌ．、２００３ Ｂｌｏｏｄ １０２）、単球及びＴ細胞から内皮細胞への接着を媒介する細胞接着分子であるＶＣＡＭ－１（Ｄｅｅｍ ａｎｄ Ｃｏｏｋ－Ｍｉｌｌｓ、２００４ Ｂｌｏｏｄ １０４）、血小板－内皮細胞及びＰＢＭＣを助け、刺激された内皮細胞と活性化された血小板の両方の表面に発現し、血小板を活性化し、転移及び複数の局所的成長因子のそれぞれを提供するための、血流への癌細胞の侵入を助ける、Ｐ－セレクチンが含まれる（Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｇｅｎｇ、２００６ Ａｒｃｈ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｈｅｒ Ｅｘｐ ５４）。更に、血管の形成を刺激する細胞によって産生されるシグナルタンパク質である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、炎症性Ｔ細胞のＶＣＡＭ－１及びＰ－セレクチン動員を介して炎症に関与し（Ｓｔａｎｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ａｒｔｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ ２７）、その減少は、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性炎症に関係している（Ｓａｍｏｃｈｏｃｋｉ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｉｎｔ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ５５）。ＶＥＧＦはＨＩＦ１－ａによっても誘導される（Ｓｅｍｅｎｚａ ｅｔ ａｌ．、２０００ Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖ １４）。
Ｂリンパ球としても知られるＢ細胞は、抗体を分泌し、抗原を提示し（プロフェッショナルな抗原提示細胞（ＡＰＣ）としても分類される）、様々なサイトカインを分泌する主な機能を有する適応免疫システムの一部である。自己免疫疾患は、自己抗原の異常なＢ細胞認識とそれに続く自己抗体の産生から生じ得る。このような自己免疫疾患には、強皮症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、関節リウマチ等があり、複数の研究でＢ細胞標的療法が有望な結果を示した（Ｋｏｉｃｈｉ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ ２２３；Ｅｄｗａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．、２００４ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５０；Ｄｏｎａｈｕｅ ａｎｄ Ｆｒｕｍａｎ、２００３ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７０；Ｍｏｒａｗｓｋｉ ａｎｄ Ｂｏｌｌａｎｄ ２０１７、Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３８）。Ｂ細胞及びその前駆細胞の悪性形質転換は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、毛細胞白血病、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症等の血漿細胞悪性腫瘍、並びに特定の形態のアミロイドーシス等が含まれる（Ｓｈａｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ａｎｎ Ｒｅｖｃ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３０；Ｃａｓｔｉｌｌｏ、２０１６ Ｐｒｉｍａｒｙ ｃａｒｅ ４３）。
Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）リガンドファミリに属するサイトカインであり、強力なＢ細胞活性化因子として作用するＢ細胞系統細胞で発現する。更に、Ｂ細胞の増殖及び分化において重要な役割を果たすことが示されている。不十分なレベルのＢＡＦＦは免疫不全を引き起こすが、過剰なレベルのＢＡＦＦは異常に高い抗体産生を引き起こし、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、及び他の多くの自己免疫疾患が生じ（Ｓｔｅｒｉ ｅｔ ａｌ．、２０１７ ＮＥＪＭ ３７６）、全身性エリテマトーデス及びその他の自己免疫疾患の治療に関するいくつかの臨床試験における治療標的である（Ｎａｖａｒｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｌａｎｃｅｔ ３７７）。ＢＡＦＦは、食品関連の炎症の新しいメディエーターでもあり得る。セリアック病の患者では、グルテンフリーの食事療法後に血清ＢＡＦＦレベルが低下する（Ｆａｂｒｉｓ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｓｃ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ４２）。ＢＡＦＦはインスリン抵抗性の特定の誘導因子でもあり、炎症と糖尿病又は肥満との間の強い関連性が存在し得る（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．、２００９ ＢＭＪ ３４５；Ｈａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｏｂｅｓｉｔｙ １９）。
更に、間質細胞由来因子１（ＳＤＦ１）は、多くの組織及び細胞型で遍在的に発現しているケモカインタンパク質である。ＳＤＦ１シグナル伝達は、いくつかの癌、多発性硬化症、アルツハイマー病、冠状動脈疾患等の複数の疾患に関連しており、それらの多くの前臨床試験及び臨床試験を含む治療標的と見なされている（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ７；Ｓｏｒｒｅｎｔｉｎｏ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ７；Ｍｅｇａ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｌａｎｃｅｔ ３８５；Ｐｏｚｚｏｂｏｎ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔ １７７）。
更に、ＣＸＣＬ１（ＧＲＯ又はＧＲＯαとしても知られている）は、マクロファージ、好中球、及び上皮細胞によって発現され、好中球化学誘引物質活性を有する。ＣＸＣＬ１は、オリゴデンドロサイト前駆細胞の遊走を阻害することにより脊髄の発達において役割を果たし、血管形成、動脈新生、炎症、創傷治癒、及び腫瘍形成のプロセスに関与している。マウスにおける研究は、ＣＸＣＬ１が多発性硬化症の重症度を軽減し、神経保護機能を提供する可能性があるという証拠を示した（Ｏｍａｒｉ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １７４）。ＣＸＣＬ１の過剰発現は、黒色腫の病因に関係している（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．、１９８８ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ３６）。
更に、ＣＸＣＬ１０（インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０又はＩＰ－１０としても知られている）は、ＩＦＮ－γに応答して単球、内皮細胞、線維芽細胞等のいくつかの細胞型から分泌される。ＣＸＣＬ１０は、単球／マクロファージ、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、及び樹状細胞の化学誘引、内皮細胞へのＴ細胞接着の促進、抗腫瘍活性、並びに骨髄コロニー形成及び血管形成の阻害等、いくつかの役割に起因している（Ｄｕｆｏｕｒ ｅｔ ａｌ．、２００２ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２６８）。ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、及びＣＸＣＬ１１は、心不全及び左心室機能障害の発症の有効なバイオマーカであることが証明されており、これらのケモカインのレベルと、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤形成、及び心筋梗塞等の有害な心臓リモデリング及び心血管疾患の発症との病態生理学的関係を強調している（ｖａｎ ｄｅ Ｂｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓ Ｉｎｔ ２０１４；Ａｌｔａｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１５ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １９）。
更に、インターロイキン－１（ＩＬ－１）は、痛みの感受性、発熱、血管拡張、及び低血圧等の局所的及び全身的反応を誘発することにより、炎症の急性期を媒介する先天性免疫反応において中心的な役割を果たす強力な炎症性サイトカインであり、炎症性及び免疫担当細胞の組織への浸潤を可能にする内皮細胞上の接着分子の発現を促進することは、アトピー性皮膚炎（Ａｂｒａｍｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｃｌｉｎ ３１）、多くの遺伝性自己炎症性疾患、非遺伝性炎症性疾患、シュニズラー症候群、シェーグレンス症候群及び関節リウマチ（Ｇａｂａｙ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｎｅｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｙｍ ６；Ｎｏｒｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ．、２０１２ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ７）等の多くの炎症性疾患に関与しており、メバロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）を含む多くの単一遺伝子及び多因子性自己炎症性及び代謝性疾患において、見込みのある結果と共にＩＬ－１阻害剤が使用されている（Ｆｅｄｅｒｉｃｉ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ４；Ｆｒｅｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．、２００２ Ａｒｈｔｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ４）。
更に、多形核好中球白血球（ＰＭＮ）の動員及び活性化に関与する単核細胞によって産生されるサイトカインであるインターロイキン－８（ＩＬ－８）は、ＩＢＤ及び腎臓の炎症性疾患（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ １４）、高コレステロール血症及びアテローム血栓性疾患（Ｐｏｒｒｅｃａ ｅｔ ａｌ．、１９９９ Ａｔｈｅｒｏｃｌｅｒｏｓｉｓ １４６）に関与していた。
更に、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は炎症の主要な脂質メディエータであり、関節リウマチ及び変形性関節症（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１９）並びに炎症関連の痛み（Ｋａｗａｂａｔａ、２０１１ Ｂｉｏｌ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ ３４）における治療標的であった。
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ、ＴＮＦα、カケキシン、又はカケクチンとしても知られる）は、主にマクロファージ／単球によって産生される炎症性サイトカインであるが、ＣＤ４＋リンパ球、ＮＫ細胞、好中球、マスト細胞、好酸球、及びニューロン等の他の多くの細胞型によっても産生され、急性炎症の間、細胞内の多様なシグナル伝達イベントに関与し、壊死又はアポトーシス、カシェキシア、炎症を引き起こし、腫瘍形成及びウイルス複製を阻害し、ＩＬ１及びＩＬ６産生細胞を介して敗血症に応答する。ＴＮＦ産生の調節不全は、多くの自己免疫疾患及び炎症性疾患、アルツハイマー病、癌、大うつ病、乾癬、並びに炎症性腸疾患（ＩＢＤ）等の様々なヒトの疾患に関与している（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １２６；Ｓｗａｒｄｆａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６８；Ｌｏｃｋｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．、２００１ Ｃｅｌｌ １０４；Ｄｏｗｌａｔｉ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６７；Ｖｉｃｔｏｒ ａｎｄ Ｇｏｔｔｌｉｅｂ、２００２ Ｊ Ｄｒｕｇｓ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １；Ｂｒｙｎｓｋｏｖ ｅｔ ａｌ．、２００１ Ｇｕｔ ５１）。更に、Ｔヘルパー１７細胞（Ｔｈ１７）によって産生される炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン－１７（ＩＬ－１７）は、ＴＮＦ及びＩＬ－１と協調して作用することが多く、ＩＬ－１７シグナル伝達の活性化が様々な自己免疫疾患において観察されることが多い。Ｔｈ１７細胞、特に自己特異的Ｔｈ１７細胞の過剰活性化は、多発性硬化症、関節リウマチ、及び乾癬等の自己免疫疾患にも関連しており（Ｚａｍｂｒａｎｏ－Ｚａｒａｇｏｚａ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｉｎｔ Ｊ Ｉｎｆｌａｍ）、Ｔｒｅｇ細胞と比較して、遺伝子発現が増加することによる後期の喘息反応の発症に寄与し得る（Ｗｏｎ ｅｔ ａｌ．、２０１１ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６）。ＴＮＦ及びＩＬ－１７の阻害は、乾癬、後部乾癬、関節リウマチ、ＩＢＤ、及び全身性エリテマトーデス等の疾患に有望な効果があることが示されている（Ｂａｒｔｌｅｔｔ ａｎｄ Ｍｉｌｌｉｏｎ、２０１５ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ １４；Ｂａｅｔｅｎ ａｎｄ Ｋｕｃｈｒｏｏ，２０１３ Ｎａｔ Ｍｅｄ １９；Ｆａｂｒｅ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ １７；Ｃｅｃｈｅｒ ａｎｄ Ｐａｎｔｅｌｙｕｓｈｉｎ ２０１２ Ｎａｔ Ｍｅｄ １８）。
更に、微生物感染に対する免疫系の応答に関与するサイトカインであるインターロイキン－２（ＩＬ－２）は、活性化されたＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞によって産生され、リンパ球によって発現するＩＬ－２受容体に結合することによってその効果を仲介する。ＩＬ－２は、癌（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌ ５）、慢性ウイルス感染症（Ｍｏｌｌｏｙ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８２；Ｇｉｅｄｌｉｎ ａｎｄ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ、１９９３ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ ４）の臨床試験において使用されており、ＩＬ－２の中位の増加は、１型糖尿病、血管炎、及び虚血性心臓病等の疾患における免疫系の調節に早期に成功したことが示された（Ｈａｒｔｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｄｉａｂ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．、２０１８ ＢＭＪ Ｏｐｅｎ ８；Ｎａｒａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ９）。
インターロイキン６（ＩＬ－６）は、炎症誘発性サイトカイン及び抗炎症性ミオカインの両方として機能するインターロイキンである。抗炎症性ミオカインとしてのＩＬ－６の役割は、ＴＮＦ－α及びＩＬ－１に対する阻害効果、及びＩＬ－１ｒａ及びＩＬ－１０の活性化によって媒介される。Ｌ－６は、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、うつ病、アルツハイマー病、全身性エリテマトーデス、多発性骨髄腫、前立腺癌、ベーチェット病、関節リウマチ等の多くの疾患の炎症及び自己免疫プロセスを刺激する（Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｍｏｌ ２６；Ｋｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ ａｎｄ Ｍａｄｒｕｐ－Ｐｏｕｌｓｅｎ、２０１５ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５４；Ｄｏｗｌａｔｉ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈ ２７；Ｓｗａｒｄｆａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈ ６８；Ｔａｃｋｅｙ ｅｔ ａｌ．、２００４ Ｌｕｐｕｓ １３；Ｇａｄｏ ｅｔ ａｌ．、２０００ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ Ｉｎｔ ２４；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．、２００１ Ｃｙｔｏｋ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔ Ｒｅｖ １２；Ｈｉｒｏｈａｔａ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｉｎｔｅｒ Ｍｅｄ ５１；Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ、２００６ Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｒｈｅｕｍ １８）。したがって、これらの疾患の多くに対する治療法として抗ＩＬ－６剤を開発することに利益がある（Ｂａｒｔｏｎ、２００５ Ｅｘｐ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒａｐ Ｔａｒ ９；Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｍａｉｎｉ、２００６ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ８）。肥満は、重度の喘息の発症における既知の危険因子である。近年のデータは、サイトカインＩＬ６によって媒介される可能性のある肥満に関連する炎症が、肺機能の低下及び喘息増悪を発症するリスクの増加を引き起こす役割を果たしていることを示唆している（Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐ Ｍｅｄ ４）。
生物学的多重活性プロファイリング（ＢｉｏＭＡＰ）は、標準化及び検証された多重ヒト一次細胞ベースのアッセイ及び血管の炎症及び免疫活性化に関連する幅広い翻訳バイオマーカのパネルを使用して、作用機序、二次又はオフターゲット活性、臨床現象への洞察等の薬物機能の迅速な特性評価を提供する（Ｋｕｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．、２００４ ＦＡＳＥＢ Ｊ １８；Ｒａｇｈａｖｅｎｄｒａ ａｎｄ Ｐｕｌｌａｉａｈ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、２０１８ ２９８ｐ ｃｈ１）。慢性的に炎症を起こした組織では、内皮細胞は、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、及びＩＦＮ－γ等の複数の炎症誘発性サイトカインに曝露され、ＶＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－１、及びＥ－セレクチン等の血管炎症との潜在的又は既知の関連性についてタンパク質の読み取り値が選択され（白血球の血管接着分子）、ＭＨＣクラスＩＩ（抗原提示）、ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９、ＭＣＰ－１／ＣＣＬ２、及びＩＬ－８／ＣＸＣＬ８（血液からの選択的な白血球動員を仲介するケモカイン）；及びＣＤ３１（白血球遊走）である。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ；ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞、単球、ＮＫ細胞、並びにその他の単核白血球の混合物）及びＥＣを含む多細胞システムが使用され、Ｔ細胞受容体複合体を超抗原（「ＳＡｇシステム」）で刺激するか、又は、リポ多糖（「ＬＰＳシステム」）でトール受容体シグナル伝達を刺激し、読み出しパラメータにはＣＤ３（Ｔ細胞マーカ）、ＣＤ１４（単球マーカ）、ＣＤ３８及びＣＤ６９（初期の活性化マーカ）、ＣＤ４０（リンパ球共刺激に重要なＴＮＦＲファミリーメンバー）、Ｅ－セレクチン及びＶＣＡＭ－１（内皮接着分子）、組織因子（ＴＦ；凝固の開始剤であるＣＤ１４２としても知られている）、ＩＬ－１α、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、Ｍ－ＣＳＦ、ＩＬ－８、ＭＣＰ－１、及びＭＩＧが使用されている（主要なサイトカイン及びケモカイン）（Ｋｕｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．、２００４ ＦＡＳＥＢ Ｊ １８）複数の創薬及び開発プログラムがＢｉｏＭＡＰプラットフォームを使用して、糖質コルチコイド、免疫抑制剤；ＴＮＦ－α拮抗薬、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ、カルシニューリン、ＩＭＰＤＨ、ＰＤＥ４、ＰＩ－３キナーゼ、ｈｓｐ９０、及びｐ３８ ＭＡＰＫ及び他のものを含む多様な機能性医薬品クラスの有効性及び活性を実証している（Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｔｏｘ Ｍｅｔｈ ５３，Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ １６；Ｈａｓｅｌｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０２；Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ２４；ｄｏｓ Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｃｌｉｎｉｃｓ ７３；Ｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１９ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ）。
例えば、ＭＣＰ－１の減少は、間質性肺疾患、気道炎症、アレルギー性喘息の治療に大きな期待を示した（Ｉｙｏｎａｇａ ｅｔ ａｌ．、１９９４ Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ ２５；Ｉｎｏｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．、２００４ Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８６；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ５２）。化学誘引物質として、ＭＣＰ－１は炎症部位でＴ細胞及び単球を動員し、その減少は皮膚線維症（強皮症）と乾癬に有益であることが示され、これはＶＣＡＭ－１（ＴＧＢによって誘導される、単球とＴ細胞の接着を仲介する）、ｃｏｌｌａｇｅｎ－１及びｃｏｌｌａｇｅｎ－３（線維症に寄与する）、Ｍ－ＣＳＦ（マクロファージの分化を助け、ＴＧＦ－ｂｅｔａによって誘導されるＴｈ２環境に応答してＭ２分極に応答することによって、線維症を増強する）、ＴＩＭＰ－１、ＴＩＭＰ－２、ＩＬ－８及びＩＬ－１αの減少よっても補助される（Ｆｅｒｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２６；Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ、１９９２ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ４；Ｃａｓｔｒｏ ａｎｄ Ｊｉｍｅｎｅｚ ２０１０ Ｂｉｏｍａｒｋ Ｍｅｄ ４；Ｐｅｎｄｒｅｇｒａｓｓ ｅｔ ａｌ．、２０１０ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ５，Ｇｌａｚｅｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ １２；Ｌｅｍｂｏ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ Ｔｒｅａｔ ２５）。動物実験では、マウス単球走化性タンパク質５（ＭＣＰ－５）は、ヒトＭＣＰ－１の構造的及び機能的相同体として記載された（Ｓａｒａｆｉ ｅｔ ａｌ．、１９９７ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １８５）。
更に、ＩＬ－１αの減少は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の気道上皮及び肺線維芽細胞に有益であることが示され（Ｏｓｅｉ ｅｔ ａｌ。、２０１６ Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｊ４８）、ＭＭＰ－１の減少は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）に有益であることが示され、ヒト軟骨肉腫の侵襲性の減少（Ｒｏｓａｓ ｅｔ ａｌ．、２００８ ＰＬｏＳ Ｍｅｄ ５；Ｃｒａｉｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ５３；Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２００３ Ｊ Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｓ ２１）並びに炎症マーカＣＤ４０、ＣＤ６９及びＩＬ－８の減少は、感染、心臓、狼瘡、狼瘡腎炎及び全体的な慢性炎症における有益な効果を示唆する（Ｓｕ ａｎｄ Ｋｏｎｅｃｎｙ、２０１８ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｒｅｓ １；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ａｒｔｈｅｒｉｏｓｃｌ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ ３９；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｓｃｉ Ｒｅｐ ７）。
オートファジは高度に保存されたリソソーム分解プロセスであり、生理学的条件及び病理学的条件の両方で特定の細胞内内容物を分解する。このプロセスは、高度に保存されたオートファジ関連タンパク質（ＡＴＧ）、ｐ６２（セクエストソーム）、及びＬＣ３によって制御される。
オートファジ関連タンパク質（ＡＴＧ）はこの経路の主要なプレーヤーであり、その中でＡＴＧ５は標準的及び非標準的なオートファジの双方に不可欠である。最近の研究は、ＡＴＧ５が免疫系とアポトーシスとのクロストークを調節し、文献では「免疫の完全性の守護者」と呼ばれていることを示している（Ｙｅ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ９）。ＡＴＧ５はまた、オートファジ活性を調節してマクロファージの極性化を変化させ、その後炎症の程度を変化させる。例えば、ＡＴＧ５ノックアウト肝マクロファージはＭ１表現型に過極性化されているため、したがって、より多くのサイトカイン（ＩＬ－６及びＴＮＦ）を分泌して炎症反応を増加させ、ＡＴＧ５依存性オートファジがマクロファージ極性化の調節に関与していることを示している（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ １１）。
ＡＴＧ５ノックアウトマウスは、より重い結核菌の負荷量、より重度の炎症、及びより高いレベルのＩＬ－１を示した（Ｃａｓｔｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．、２０１２ ＰＮＡＳ １０９）。Ａ群連鎖球菌（ＧＡＳ）に感染したマウス胚性線維芽細胞は、ＧＡＳ含有オートファゴソーム様液胞を提示したが、ＡＴＧ５欠失細胞はそのような構造を産生できなかった。近年、ＬＡＰを介した微生物感染のＡＴＧ５媒介制限が確認され、ＡＴＧ５のサイレンシング又は不活化は、ＬＡＰ活性を阻害し、付着性及び侵襲性の大腸菌、フレキシネル赤痢菌、結核菌、アスペルギルスフミガーツス、及びＨＩＶ等の病原体の生存率を高めた（Ｃｈａｍｉｌｏｓ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ １２；Ｋｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１７ ＰＮＡＳ １１４；Ｂａｘｔ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９）。
ＡＴＧ５は、自然免疫及び獲得免疫における様々な免疫細胞の活性化及び分化にも関与している。ＡＴＧ５はＩＦＮ－γ誘導性ｐ４７ＧＴＰａｓｅ ＩＩＧＰ１（Ｉｒｇａ６）を動員し、トキソプラズマ・ゴンディのＩＦＮ－γ媒介のクリアランスを誘発した（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ ４）。ＡＴＧ５は、オートファジを介して抗原提示を支援するため、したがってＴ細胞又はＢ細胞と抗原提示細胞（ＡＰＣ）との間の相互作用を促進することにより、間接的なリンパ球の活性化を担う（Ｄｏｎｇｒｅ ｅｔ ａｌ．、２００１ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３１）。ＡＴＧ５はリンパ球の調節にも直接関与している。ＡＴＧ５欠失ＣＤ８＋Ｔリンパ球は細胞死を起こしやすく、ＡＴＧ５欠失ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）刺激後に効率的な増殖を行うことができなかった（Ｐｕａ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ３）。ＡＴＧ５欠失Ｔ細胞の生存率の低下は、異常なオートファジ構造の蓄積並びにミトコンドリア及びＥＲ恒常性の調節不全によって引き起こされた（Ｐｕａ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｊ ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０４）。最後に、ＡＴＧ５は、その病因がオートファジー又はアポトーシスを妨げる他の複数の疾患、例えば、広範囲の自己炎症性及び自己免疫性疾患並びにクローン病、２型真性糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）等の神経障害に関与していることが示された（Ｙｅ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ９）。
微小管関連タンパク質軽鎖３（ＬＣ３）は、オートファジ経路の中心的なタンパク質であり、オートファジー基質の選択及びオートファゴソームの生合成において機能する。ＬＣ３は、オートファゴソームの最も広く使用されているマーカである。ＬＣ３－ＩＩと呼ばれる細胞質ＬＣ３の脂質修飾型は、オートファゴソーム膜の拡張及び融合イベントに関与すると考えられており、自食作用の障害又は異常な流れのマーカとしてよく使用される（Ｈｓｉｅｈ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ９；Ｓａｔｙａｖａｒａｐｕ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ ９、Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｏｐｈａｎｅｔ Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ ９）。
多機能タンパク質ｐ６２は、細胞全体に存在するオートファジの受容体であり、Ｋｅａｐ１－Ｎｒｆ２経路を含む多くのシグナル伝達経路に関与している。多機能タンパク質ｐ６２は、ユビキチン化タンパク質のプロテアソーム分解に関与している。ｐ６２レベルの変化は、代謝性疾患、神経変性疾患、及び癌等のいくつかの疾患に関連している。更に、ｐ６２及びプロテアソームはＨＤＡＣ６デアセチラーゼの活性を調節できるため、オートファジー分解に影響を及ぼす（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｌｅｔｔ ２１；Ｉｓｌａｍ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ １９；Ｍａ ｅｔ ａｌ．、２０１９ ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １０；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｔｒｅｎｄｓ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｍｅｔａｂ ２８）。
ＤｉｃＫＫｏｐｆ ＷＮＴシグナル伝達経路阻害剤１（ＤＫＫ１）は、前方臓側内胚葉から作用するタンパク質コード遺伝子であり、ＬＲＰ６補助受容体を分離することによって作用するＷｎｔ／β－カテニンシグナル伝達経路のアンタゴニストであり、ＷＮＴシグナル伝達経路を活性化する。ＤＫＫ１は、β－カテニンの減少及びＯＣＴ４発現の増加を介して、Ｗｎｔ／β－カテニン経路に拮抗することも実証された。骨髄、血漿、及び末梢血中のＤＫＫ１レベルの上昇は、多発性骨髄腫患者の溶骨性骨病変の存在と関連している。炎症誘発性骨量減少におけるＤＫＫ１の役割により、ＤＫＫ１は、乳癌、男性型脱毛症及び円形脱毛症、及び多発性骨髄腫等を含む治療標的として調査されている（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｂｕｏｎ ２０１９ ２４；Ｍａｈｍｏｕｄ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ａｍ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｐａｔｈｏｌ ４１；Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｍａｒｋ ２４）。
アルファ平滑筋アクチン又は（α－ＳＭＡ）は、６つの異なるアクチンアイソフォームの１つであり、平滑筋の収縮装置に関与している。α－ＳＭＡの破壊は、胸部大動脈疾患、冠状動脈疾患、脳卒中、肺線維症、モヤモヤ病、及び多臓器平滑筋機能障害症候群等の様々な血管疾患を引き起こし、α－ＳＭＡは筋線維芽細胞形成のマーカとして使用されることが多い（Ｎａｇａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．、２０００ Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ４１；Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ａｎａｔｏｌ Ｊ Ｃａｄｉｏｌ １９；Ｙｕ ｅｔ ａｌ．、１９９３ Ｊ Ｋｏｒｅａｎ Ｍｅｄ Ｓｃｉ ８；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．、２０１７ ＰＮＡＳ １１４，Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２２）。
ＣＣＮ２又は結合組織成長因子としても知られるＣＴＧＦは、細胞接着、遊走、増殖、血管形成、骨格発達、及び組織創傷修復等の多くの生物学的プロセスで重要な役割を果たすマトリセルラータンパク質である。異常なＣＴＧＦ発現は、線維性疾患に決定的に関与しており、多くの種類の悪性腫瘍、糖尿病性腎症及び網膜症、関節炎、並びに心血管疾患にも関連している。線維症、糖尿病性腎症、及び膵臓癌におけるＣＴＧＦを標的とすることの治療的価値を調査するいくつかの臨床試験が現在進行中である。（Ｊｕｎ ｅｔ ａｌ．、２０１ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １０；Ｈａｌｌ－Ｇｌｅｎｎ ａｎｄ Ｌｙｏｎｓ ２０１１ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ６８；Ｋｕｂｏｔａ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｃｏｍｍｕｎ Ｓｉｇｎａｌ ５；Ｕｎｇｖａｒｉ ｅｔ ａｌ．、２０１７ ＧｅｒｏＳｃｉｅｎｃｅ ３９）。
免疫応答及び炎症に関与する他の要因には、２型糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、脂肪異栄養症のβ細胞機能と強く相関する補体因子Ｄ（ＦＤ）としても知られるアディポカインであるアディポカインが含まれ（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００；Ｌｏ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ６３；Ｌｏ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｃｅｌｌ １５８）、多発性硬化症（Ｎａｔａｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｉｎｔ ２０１５）、炎症性関節炎（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２７）等の神経変性疾患にも関連している。
更に、ＣＤ９３は、単球、好中球、内皮細胞、及び幹細胞に発現する高度にグリコシル化された膜貫通タンパク質である。ＣＤ９３に向けられた抗体は食作用を調節し、ＣＤ９３欠損マウスは炎症を起こした腹膜からのアポトーシス細胞のクリアランスに欠陥があり（Ｂｏｈｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７５）、ＣＤ９３の役割は、アレルギー性喘息、脳虚血再灌流、好中球依存性炎症、腹膜炎、全身性紅斑性ループス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、冠状動脈性心臓病及び癌を含む多くの疾患に直接関与している（Ｇｒｅｅｎｌｅｅ－Ｗａｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ １３；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４３）。
更に、ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド５（ＣＣＬ５又はＲＡＮＴＥＳ）は、Ｔ細胞、好酸球、及び好塩基球のケモカインであり、炎症部位への白血球の動員に積極的な役割を果たす。Ｔ細胞によって放出される特定のサイトカイン（すなわち、ＩＬ－２及びＩＦＮ－γ）の助補助により、ＣＣＬ５は特定のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の増殖及び活性化を誘導して、ＣＨＡＫ（ＣＣ－ケモカイン活性化キラー）細胞を形成する（Ｍａｇｈａｚａｃｈｉ ｅｔ ａｌ．、１９９６ Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２６）。ＣＣＬ５は、腎疾患、ＨＩＶ及びその他の慢性ウイルス感染症、癌、アテローム性動脈硬化症、喘息、移植、パーキンソン病、関節炎、糖尿病、糸球体腎炎等の自己免疫疾患を含む一連のヒト疾患において臨床的に広く重要である（Ｋｒｅｎｓｋｙ ａｎｄ Ａｈｎ、２００７ Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｎｅｐｈｒｏｌ ３；Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ２０１４；Ｃｒａｗｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．、２０１１ ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ）。
トロポニン又はトロポニン複合体は、骨格筋及び心筋の筋収縮に不可欠であるが、平滑筋には不可欠ではない３つの調節タンパク質の複合体である。血中トロポニンレベルは、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）及び急性冠症候群（ＡＣＳ）を含む心臓病及び心臓損傷（虚血又は他の原因）で増加するが、慢性腎不全、慢性腎臓病、進行性心不全、脳血管障害、急性肺塞栓症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性心膜炎、発作性炎症性心筋炎、頻脈においても増加する（Ｔａｎｉｄｉ ａｎｄ Ｃｅｍｒｉ ２０１１ Ｖａｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ ７；Ａｐｐｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１７ Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ ６３；Ｍｉｃｈｏｓ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｃｏｍｐａｒ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｒｅｖ １３５）。トロポニン複合体は、心不全及びその他の疾患に対する潜在的な治療標的と考えられる（Ｓｏｒｓａ ｅｔ ａｌ．、２００４ ＭｏｌＣｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２６６；Ｇｏｒｅ ａｎｄ ｄｅ Ｌｅｍｏｓ、２０１６ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔ ９）。
シスタチンＣは１３．３ＫＤａのタンパク質であり、細胞外マトリックスのリモデリング及び糸球体濾過率（ＧＦＲ）に関与し、腎機能、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）の両方に関連しており、リウマチ性関節炎患者において疾患活動性とも相関している。（Ｓｒｐｅｇａｒｄ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｊ Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃ ５；Ｇｒｕｂｂ，２０１７ ＥＪＩＦＣＣ ２８；Ｔａｒｇｏｎｓｋａ－Ｓｔｅｐｎｉａｋ ａｎｄ Ｍａｊｄａｎ、２０１１ Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ４０）。
表皮成長因子（ＥＧＦ）は、成人及び胎児の肝細胞のマイトジェンであり、表皮及び上皮組織の増殖と分化を刺激する。口食道及び胃組織の完全性の維持においても重要な生理学的役割を果たし、その発現は肝臓の再生中にアップレギュレーションされる。ＥＧＦの低下は、重度の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の患者で観察されたが（Ｓｏｅｍａｒｗｏｔｏ ｅｔ ａｌ、２０１９ Ｐｎｅｕｍｏｌｏｇｉａ ６８）、その過剰発現は線維症に関連しており、慢性腎臓病、肥満、及び冠状動脈の治療標的と考えられている（Ｋｏｋ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｐｈｏｌ １０；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．、２００２ ＢＢＲＣ ２９２）。
悪性形質転換及び腫瘍進行におけるＥＧＦの役割を支持する証拠の数が増している。ＥＧＦは、足場非依存性増殖への形質転換を誘導し、ヒト上皮及び間葉由来腫瘍のｉｎ ｖｉｔｒｏ増殖を増強する。線維芽細胞における分泌されたヒトＥＧＦ融合タンパク質の過剰発現は、線維肉腫へのそれらの形質転換を増強する。分泌されたＥＧＦ融合タンパク質の肝臓を標的とした過剰発現を伴うトランスジェニックマウスは、肝細胞癌を発症する（Ｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．、２００８ ＪＡＭＡ ２９９）。
クレアチニンは、ＡＴＰの生成及びリサイクルの主要な参与者であるクレアチンの分解産物であり、腎機能及び糸球体濾過量の推定値として頻繁に使用される。血清クレアチニンは、腎臓の健康及び疾患、並びに前立腺癌及び原発性上皮性卵巣癌を含むいくつかの種類の癌の確立されたマーカである（Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｃａｎｃｅｒ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｐｒｅｖ １０；Ｌａｆｌｅｕｒ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｒｅｓ ３８）。
エネルギー代謝及びＡＴＰリサイクルにおける重要性のために、クレアチン／クレアチニン代謝の障害は代謝調節不全を示し、エネルギー代謝障害の疾患並びに筋肉及び脳等の高エネルギーを必要とする器官の疾患と強く相関している。異常なクレアチン／クレアチニンレベルに関連することが多い疾患には、デュシェンヌ型筋ジストロフィー及びベッカー型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、脊髄筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、筋無力症等の筋疾患、又は糖尿病性ミオパチー等；旋回性萎縮；ミオパチー；ＣＰＥＯ、ＭＥＬＡＳ、カーンズ・セイヤー症候群等のミトコンドリア病；ハンチントン病及びパーキンソン病等の神経疾患；心臓病；虚血並びに他のものが含まれる（Ｗｙｓｓ ａｎｄ Ｋａｄｄｕｒａｈ－Ｄａｏｕｋ、２０００ Ｐｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ８０；Ａｄｈｉｈｅｔｔｙ ａｎｄ Ｂｅａｌ、２００８ Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄ １０）。
近年、クレアチニンの抗炎症作用が、クレアチニンがＮＦ－κＢ経路の活性化を妨げることによって抗炎症反応を変化させることで実証された。ヒト及びマウスのマクロファージ細胞を塩酸クレアチニンに曝露すると、試験した全ての細胞株において、対照処理した培養物と比較して、ＴＮＦ－αｍＲＮＡ及びタンパク質のレベルが大幅に低下した。炎症の強力な誘導因子であるリポ多糖（ＬＰＳ）は、マウスマクロファージ細胞株で使用され、ＬＰＳ及び塩酸クレアチニンで処理された細胞は、ＬＰＳのみで処理された細胞と比較して、ＴＮＦ－αレベルが有意に低下した。更に、クレアチニンに曝露された細胞は、対照処理された細胞と比較して、核内のＮＦ－κＢのレベルが有意に低下した（Ｒｅｉｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ １１０）。
免疫療法は感染症の治療に使用できる。感染症には、限定されるものではないが、（ａ）細菌感染症であり得、これによる細菌は、例えば、アシネトバクター属、アシネトバクター・バウマンニ、バチルス・アントラシス、ブルセラ・アボートス、バークホルダーリア・セパシア、バークホルダーリア・マレイ、バークホルダーリア・シュードマレイ、バークホルダーリア・タイランデンシス、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、コリネバクテリウム・ジェイキウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｊｅｉｋｅｉｕｍ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、エンテロコッカス・ガリナラム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｐｓｉｅｌｌａ ｓｐｐ）、クレブシエラ・エロゲネス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガネラ・モルガニー（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、ナイセリア・メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ）、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ボビス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｂｏｖｉｓ）、ストレプトコッカス・コンステラータス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ）、ストレプトコッカス・ミティス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｔｉｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・オラリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ）、ストレプトコッカス・サングイス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｎｇｕｉｓ）、Ｃ群連鎖球菌（Ｇｒｏｕｐ Ｃ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリティカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、エルシニア・ペスティス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）及びこれらの薬物耐性株；ｂ）ウイルス感染症であり得、これによるウイルスは、日本脳炎、ウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス及び西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、ウイルス性肝炎、インフルエンザウイルス及びＨＩＶ感染症、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、感染性単核球症、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、ヒト絨毛髄膜炎ウイルス（ＨＣＭＶ）、マウスリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、ヒトサイトメガロウイルスウイルス（ＨＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、及びはしかウイルス；ｃ）真菌感染症であり得、これによる真菌は、アスペルギルスフミガーツス、Ａ．フラバス、Ａ．テレウス、Ａ．ニガー、カンジダ種、Ｃ．アルビカンス、Ｃ．デュブリニエンシス、Ｃ．トロピカリス及びＣ．クルセイ；ｄ）寄生虫感染症であり得、これによる寄生虫は、リーシュマニア及び熱帯熱マラリア原虫及び住血吸虫である。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における炎症性疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象における炎症性疾患を治療するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、ここで、化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における炎症性疾患を治療する薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、ここで、化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における炎症性疾患を予防する方法を提供する。本開示は、対象における炎症性疾患を予防するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、ここで、化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における炎症性疾患を予防する薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、ここで、化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
炎症性疾患には、限定されるものではないが、関節炎、炎症性腸疾患、高血圧、敗血症性ショック、大腸炎及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、乾癬及び皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎）を含む炎症性皮膚疾患；扁平苔癬；肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）；肥満細胞活性化障害（ＭＣＡＤ）；肥満細胞症；肥満細胞腫；肥満細胞肉腫；肥満細胞白血病；肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）；全身性強皮症及び硬化症；炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎等）に関連する反応；呼吸窮迫症候群（成人又は急性呼吸窮迫症候群－ＡＲＤＳ等）；皮膚炎；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；大腸炎；糸球体腎炎；湿疹や喘息等のアレルギー状態、及びＴ細胞の浸潤や慢性炎症反応を伴うその他の状態；アテローム性動脈硬化症；白血球接着不全症；関節リウマチ；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；糖尿病（ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、又はインスリン依存性糖尿病を含む）；インスリン抵抗性を伴うＡ型症候群低血糖症；肥満；多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）；レプレチャウニズム；ラブソン－メンデンホール症候群；多発性硬化症；レイノー症候群；自己免疫性甲状腺炎；アレルギー性脳脊髄炎；シェーグレン症候群；若年発症型糖尿病；結核に典型的に見られるサイトカイン及びＴリンパ球によって媒介される急性及び遅延性過敏症に関連する免疫応答；サルコイドーシス；多発性筋炎；肉芽腫症及び血管炎；悪性貧血（アジソン病）；白血球の透析を伴う疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性疾患；多臓器障害症候群；溶血性貧血（クリオグロビン血症又はクームス陽性貧血を含むが、これらに限定されない）；重症筋無力症；抗原抗体複合体介在性疾患；抗糸球体基底膜疾患；抗リン脂質抗体症候群；抗リン脂質抗体症候群；アレルギー性神経炎；バセドウ病；ランバート・イートン症候群；封入体筋炎（ＩＢＭ）；類天疱瘡；天疱瘡；自己免疫性多腺性自己免疫症候群；ライター病；スティッフパーソン症候群；ベーチェット病；巨細胞性動脈炎；免疫複合体腎炎；ＩｇＡ腎症；ＩｇＭ多発性神経障害；免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）又は自己免疫性血小板減少症及び自己免疫性溶血性疾患；橋本甲状腺炎；橋本病；ウェゲナー肉芽腫症；低悪性度リンパ腫を伴う寒冷凝集素症；後天性第ＶＩＩＩ因子阻害剤疾患；強直性脊椎炎等の他の自己免疫疾患；自己免疫性卵胞炎；セリアック病；妊娠性類天疱瘡；グッドパスチャー症候群；ギランバレー症候群；オプソクローヌスミオクローヌス症候群；視神経炎；オードの甲状腺炎；多発性関節炎；原発性胆汁性肝硬変；高安動脈炎；温式自己免疫性溶血性貧血；虚血－再灌流障害；急性腎障害が含まれる。用語「慢性炎症性疾患」には、限定されるものではないが、結核、慢性胆嚢炎；気管支拡張症；潰瘍性大腸炎；慢性腎臓病；末期腎疾患及び腎線維化；常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）；アルポート症候群；珪肺症及びその他のじん肺；敗血症、外傷、重篤な組織損傷、頭部損傷、脂肪塞栓症、骨髄増殖性疾患、固形腫瘍（例、膵臓癌、前立腺、癌）、産科合併症、羊水塞栓症、胎盤早期剥離、血管障害、巨大血管腫（カサバッハ－メリット症候群）、大動脈動脈瘤、毒素に対する反応（例、ヘビ毒、薬物、アンフェタミン）、免疫障害、重度のアレルギー反応、溶血性輸血反応；アディソン病；成人及び若年性スティル病；加齢性黄斑変性症；ＡＮＣＡ関連血管炎；強直性脊椎炎；抗シンテターゼ症候群；関節炎ウラチカ；喘息；アトピー性皮膚炎；アトピー性湿疹；自己免疫性萎縮性胃炎；自己免疫性胃炎；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性網膜症；自己免疫性ブドウ膜炎；良性リンパ球性血管炎；ブラウ症候群；水疱性皮膚障害；小児自己免疫性溶血性貧血；軟骨石灰化症；慢性作用型肝炎；慢性免疫性多発神経障害；慢性肝疾患；慢性多発性関節炎；慢性前立腺炎及びＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）；慢性蕁麻疹；肝硬変；寒冷凝集素症；膠原病；結合組織病；クローン病；凍結グロブリン血症性血管炎；クリロピリノパチー；皮膚及び関節症候群；変性リウマチ；デビック病；湿疹；エヴァンス症候群；関節外リウマチ；家族性風邪誘発性自己炎症症候群；家族性地中海熱；線維筋炎；胃炎；歯肉炎；痛風；痛風性関節炎；グレーブス眼症；ヘノッホシェーンライン紫斑病；肝炎；ハイパーＩｇＤ症候群；特発性自己免疫性溶血性貧血；特発性血小板減少症；免疫グロブリンＡ腎症；炎症性リウマチ；インスリン依存性糖尿病；若年性関節リウマチ；肝線維症；マクロファージ活性化症候群；膜性腎症；顕微鏡的多発血管炎；マックルウェルズ症候群；筋肉リウマチ；心筋炎；ミオゲロシス；筋炎；新生児期発症多臓器炎症性疾患；視神経脊髄炎；正常補体性蕁麻疹性血管炎；結節性多発動脈炎；膵炎；ＰＡＰＡ症候群；天疱瘡尋常性；関節周囲炎五十肩；心膜炎；歯周炎；後天性血友病Ａにおける自己免疫性第ＶＩＩＩ因子抗体の発症の予防；原発性粘液水腫；原発性進行性多発性硬化症；進行性全身性強皮症；乾癬；乾癬性関節炎；乾癬性関節炎；赤芽球癆；難治性又は慢性の自己免疫性血球減少症；リウマチ性疾患；酒さ様皮膚炎；シュニッツラー症候群；強膜炎；強皮症；交感性眼炎；血小板減少性紫斑病；蕁麻疹；血管炎；実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）及び上記の自己免疫疾患が含まれる。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における炎症を軽減する方法を提供する。
炎症の減少は、炎症における約１％、又は約２％、又は約３％、又は約４％、又は約５％、又は約６％、又は約７％、又は約８％、又は約９％、又は約１０％、又は約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約４０％、又は約４５％、又は約５０％、又は約５５％、又は約６０％、又は約６５％、又は約７０％、又は約７５％、又は約８０％、又は炎症の約８５％、又は約９０％、又は約９５％、又は約９９％、又は約９９．５％又は約１００％の減少であり得る。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における線維症を軽減する方法を提供する。
線維症の減少は、線維症における約１％、又は約２％、又は約３％、又は約４％、又は約５％、又は約６％、又は約７％、又は約８％、又は約９％、又は約１０％、又は約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約４０％、又は約４５％、又は約５０％、又は約５５％、又は約６０％、又は約６５％、又は約７０％、又は約７５％、又は約８０％、又は炎症の約８５％、又は約９０％、又は約９５％、又は約９９％、又は約９９．５％又は約１００％の減少であり得る。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における制御性Ｔ細胞の活性を刺激する方法を提供する。
制御性Ｔ細胞の活性の刺激は、制御性Ｔ細胞の活性の増加を含み得る。制御性Ｔ細胞の活性の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％でありうる。又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％の制御性Ｔ細胞の活性の増加であり得る。
本開示は、対象において少なくとも１つの治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む、対象における炎症性疾患に関連する少なくとも１つのバイオマーカを増加又は減少させる方法を提供する。炎症性疾患に関連するバイオマーカが本明細書に提示されている。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、腸管の慢性炎症性疾患であり、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、及び型／病因が不明な大腸炎を含む。ＩＢＤの病因は不明であり、疾患の病因は完全には理解されていないが、遺伝的、環境的、微生物学的及び免疫学的要因が制御不能な腸の炎症性活性化を引き起こし、組織の損傷及び修復のサイクルを導く。ＩＢＤの病因はほとんどわかっていないが、エピジェネティックはＩＢＤの発症及び病因の重要な因子と考えられている。ヒストンアセチル化の異なるパターン等のエピジェネティック変化は、ＩＢＤ患者からの生検及び大腸炎のマウスモデルの両方で見られ、ＨＤＡＣ阻害剤は、大腸炎モデルにおいて、慢性炎症の予防、並びに炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの抑制の成功が実証された（Ｎｏｏｒ Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ Ｃｙｔｏｃｈｅｍ ５１）。代謝の再プログラミング及びマクロファージの活性化もＩＢＤ及び炎症に大きな役割を果たしており、文献は、代謝の恒常性を回復及び代替（Ｍ２）マクロファージの活性化への移行における治療的可能性を強く示唆している（Ｎａ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ Ｈｅｐａｔ １６）。
クローン病は炎症性腸疾患であり、消化管の様々な領域が関与している可能性があり、多くの場合、影響を受けた腸組織の層の奥深くに広がる。クローン病は痛みを伴うと同時に衰弱させる可能性があり、時には生命を脅かす合併症を引き起こし得る。活動性疾患は通常、下痢を呈し、多くの場合、血性であり、発熱、及び痛みを伴う。炎症は、皮膚、目、関節、又は肝臓にも現れることがある。クローン病の慢性炎症の長期的な合併症は、結腸直腸癌の発症であり、リスクは期間及び疾患の拡大と共に著しく増加する。クローン病は治癒することがなく、全ての人に有効な治療法はないが、治療の目標は炎症を軽減することである。多くの抗炎症薬及び免疫抑制薬が利用されており、患者の最大５０％が、損傷した腸を取り除くために少なくとも１回の手術を必要とする。
大腸炎又は慢性小腸炎のマウスモデルでは、ＨＤＡＣｉｓは、ヒトＢ－ディフェンシン－２（炎症誘発性応答に対する先天的防御システムの一部として、細菌の侵入から腸粘膜を保護するペプチド）の発現の増加、転写因子のアセチル化、単核アポトーシスの増加、炎症性サイトカイン放出の減少、並びに制御性Ｔ細胞の数及び活性の増加により、炎症及び組織損傷が軽減することが見出された。更に、ＨＤＡＣｉｓは、炎症による腫瘍形成のモデルにおいて、腫瘍の数及び大きさを減少させることがわかっており、抗増殖効果に加えて、それらの抗炎症効果、結果として粘膜治癒が結腸直腸癌の予防に寄与する可能性があることが示唆される。Ｔｒｅｇｓは、免疫寛容を強化する核として作用し、腸の恒常性を維持し、組織の修復に関与するようにも作用する。大腸炎を治療するための有望な手法の１つは、Ｔｒｅｇの刺激に焦点を当てて治療することであり、マウスモデルにおける腸の炎症の緩和が報告された（Ｓｐａｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｃｒｏｈｎｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ １３）。ＨＤＡＣ阻害は、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの局所分泌を抑制し、また炎症細胞の動員及び蓄積を抑制することにより、デキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸炎マウスモデルにおける炎症性変化を軽減することが見出された。
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は炎症性腸疾患であり、結腸及び直腸の最も内側の内層に長期にわたる炎症及び潰瘍を引き起こす。ＵＣは衰弱させる可能性があり、主な症状は通常血性下痢であり、時には膿を伴うこともある。その他の問題には、窮屈な腹痛、発熱、排便の緊急性、場合によっては結腸の穿孔等が挙げられる。炎症は、痛み又は潰瘍の痛みとして目及び関節にも現れるか、あるいは骨量減少を引き起こす可能性がある。ＵＣは結腸癌のリスクを高める。食事療法並びに多くの抗炎症薬及び免疫抑制薬が治療に利用されるが、これらの治療が効かない場合、又は疾患が重度である場合は、結腸切除術が必要になることがある。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるクローン病を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるクローン病を予防する方法を提供する。
本開示は、対象におけるクローン病の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象におけるクローン病の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、
本開示は、対象におけるクローン病の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるクローン病の予防用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における大腸炎を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における大腸炎を予防する方法を提供する。
本開示は、対象における大腸炎の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における大腸炎を予防するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象における大腸炎の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における大腸炎の予防用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における慢性小腸炎症を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における慢性小腸炎症を予防する方法を提供する。
本開示は、対象における慢性小腸炎症の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における慢性小腸炎症の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、
本開示は、対象における慢性小腸炎症を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、慢性小腸炎症を予防する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）は、ＰＫＤ１又はＰＫＤ２の機能喪失型変異によって引き起こされ、腎不全につながる腎嚢胞を特徴とする一般的な遺伝性疾患である。嚢胞はまた、肝臓、精嚢、膵臓、及びくも膜等の他の臓器、並びに頭蓋内動脈瘤及び胆管拡張症、大動脈根拡張及び動脈瘤、僧帽弁逸脱、及び腹部ヘルニア等の他の異常を発達させる可能性がある。ＡＤＰＫＤの患者の５０％以上が最終的に末期腎疾患を発症し、透析又は腎移植を必要とする。最近の研究では、ＡＤＰＫＤ細胞は、解糖系及びグルタミノリシスの増加、並びに脂肪酸の酸化還元の減少等の幅広い代謝の再プログラミングを経ることが示されている（Ｐｏｄｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｃｏｍｍ Ｂｉｏｌ １９４）。ＰＫＤ患者細胞及びマウスＰＫＤ上皮細胞の両方を含む３Ｄ嚢胞培養モデルが最近実証され、疾患の病理がよく再現されており、このモデルを使用したいくつかの潜在的なＡＤＰＫＤ薬で有望な結果が示されている（Ｂｏｏｉｊ ｅｔ ａｌ．、２０１７ ＳＬＡＳ Ｄｉｓｃｏｖ ２２；Ｂｏｏｉｊ ｅｔ ａｌ．、２０１９ ＪＭＣＢ）。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における常染色体優性多発性嚢胞腎を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における常染色体優性多発性嚢胞腎を予防する方法を提供する。
本開示は、対象における常染色体優性多発性嚢胞腎を治療するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における常染色体優性多発性嚢胞腎を予防するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象における常染色体優性多発性嚢胞腎を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、常染色体優性多発性嚢胞腎を予防する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＮＫ細胞を刺激する方法を提供する。本開示は、対象においてＮＫ細胞を刺激するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるＮＫ細胞を刺激する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＮＫ細胞を阻害する方法を提供する。本開示は、対象においてＮＫ細胞を阻害するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるＮＫ細胞を阻害する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における樹状細胞を刺激する方法を提供する。本開示は、対象において樹状細胞を刺激するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における樹状細胞を刺激する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における樹状細胞を阻害する方法を提供する。本開示は、対象において樹状細胞を阻害するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象における樹状細胞を阻害するための薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＩＦＮ－γを刺激する方法を提供する。本開示は、対象においてＩＦＮ－γを刺激するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象におけるＩＦＮ－γを刺激する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における障害された適応免疫系を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象における障害された適応免疫系を特徴とする及び／又は関連する疾患の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における障害された適応免疫系を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における自己免疫疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象における自己免疫疾患の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象における自己免疫疾患を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における移植片対宿主病に対する耐性を誘導する方法を提供する。本開示は、対象における移植片対宿主病に対する耐性を誘導するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における移植片対宿主病に対する耐性を誘導する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるアテローム性動脈硬化症の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象におけるアテローム性動脈硬化を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における心血管疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象における心血管疾患の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における心血管疾患の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＩ型糖尿病を治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるＩ型糖尿病の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるＩ型糖尿病の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＩＩ型糖尿病を治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるＩＩ型糖尿病の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるＩＩ型糖尿病を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における高血圧を治療する方法を提供する。本開示は、対象における高血圧の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象における高血圧の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における慢性炎症性疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象における慢性炎症性疾患の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における慢性炎症性疾患の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるマスト細胞活性化疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるマスト細胞活性化疾患の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象におけるマスト細胞活性化疾患を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＭ１マクロファージ極性化を特徴とする及び／又は関連する疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるＭ１マクロファージ極性化を特徴とする及び／又は関連する疾患の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるＭ１マクロファージ極性化を特徴とする及び／又は関連する疾患の治療のための薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における感染症を治療する方法を提供する。本開示は、対象における感染症の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における感染症を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるウイルス感染を治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるウイルス感染の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象におけるウイルス感染の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における細菌感染症を治療する方法を提供する。本開示は、対象における細菌感染症の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における細菌感染症を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における真菌感染症を治療する方法を提供する。本開示は、対象における真菌感染症の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における真菌感染症を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効な本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象における抗原提示の活性化を増加及び／又は増強する方法を提供する。本開示は、対象における抗原提示の活性化を増加させる及び／又は増強するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における抗原提示の活性化を増加させる及び／又は増強する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、対象における少なくとも１つの治療上有効な量での投与のためのものである。
リウマチ性関節炎（ＲＡ）、若年性特発性関節炎、及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）等の全身性自己免疫性リウマチ性疾患は、慢性的な炎症及び痛みを特徴とし、その結果、組織の破壊及び患者の可動性の低下を引き起こす。免疫細胞は、慢性炎症段階の開始及び維持に関与するため、炎症において重要な役割を果たし、エピジェネティック機構が慢性炎症の発症を仲介する可能性がある。関節リウマチ（ＲＡ）及び若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）は、痛み及び腫れ、関節の破壊及び障害を伴う慢性関節の炎症を特徴とする自己免疫疾患である。非特異的な自然免疫の活性化は、サイトカイン、ケモカイン、その他の可溶性因子等の多くの炎症誘発性メディエータの制御されない産生によって組織化された持続性の慢性炎症を引き起こし、元のトリガから独立した自己反響性炎症のループとなる。滑膜組織に浸潤するマクロファージ及びリンパ球によって産生される腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及びインターロイキン（ＩＬ）－１β等のサイトカインは、線維芽細胞様滑膜細胞（ＦＬＳ）の異常な活性化を引き起こし、それが次に骨及び軟骨の劣化を引き起こす。ＨＤＡＣ活性の阻害は、エピジェネティック機構を介してＲＡ及びＪＩＡの免疫病理学に寄与し得る。健康な個人及びＲＡ疾患の対照を比較すると、滑膜組織は、特に滑膜マクロファージにおいて、総ＨＤＡＣ活性並びにＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２タンパク質の発現の著しい低下を示す。ｐａｎ－ＨＤＡＣｉｓの使用は、線維芽細胞様滑膜細胞及びＲＡ患者の免疫細胞におけるサイトカイン産生を減少させ、ｉｎ ｖｉｖｏで抗関節炎特性を示し、リウマチ性疾患の治療において主要な臨床効果を示した。これは、タンパク質のアセチル化がリウマチ性疾患の治療に役割を果たすことを示している。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるリウマチ性関節炎及び若年性特発性関節炎を含むリウマチ性疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるリウマチ性関節炎及び若年性特発性関節炎を含むリウマチ性疾患治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるリウマチ性関節炎及び若年性特発性関節炎を含むリウマチ性疾患治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効量のアセチルＣｏＡ前駆体を対象に投与することを含む、対象におけるヒストンのクロトニル化を増加させる方法を提供する。本開示は、対象におけるヒストンのクロトニル化を増加させるのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるヒストンのクロトニル化を増加させるための薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、対象における少なくとも１つの治療有効量での投与のためのものである。
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、自己反応性Ｔ細胞及びＢ細胞の活性化を特徴とする全身性自己免疫疾患である。ＳＬＥは、関節、皮膚、腎臓、心臓、肺、血管、脳等の体の多くの部分に影響を与える可能性があるが、最も一般的な症状には、極度の疲労、関節の痛み又は腫れ、発熱、光線過敏症、脱毛、皮膚発疹（特に、鼻と頬を横切る特徴的な赤い蝶又は頬部紅斑）、及び腎機能障害が挙げられる。ＳＬＥ治療は、主に免疫抑制薬で構成されている。ＨＤＡＣの発現及び活性は、マウスの疾患モデルで上方制御されることがわかっており、ＨＤＡＣ阻害剤はループス傾向のあるマウスの疾患を軽減することができる（Ｒｅｇｉｎａ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２９；Ｒｅｇｉｎａ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６２；Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ Ｍｅｄ １７）。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＳＬＥを治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるＳＬＥの治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象におけるＳＬＥの治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
抗ＨＩＶ薬の組み合わせはウイルス複製を効果的に抑制することができるが、感染した個体は潜在的なＨＩＶ－１のリザーバを有する。薬を止めると、このリザーバ内のウイルスが再活性化し、感染を再燃させる。長寿命の細胞リザーバにおけるＨＩＶ－１の持続性は、依然として治癒への主要な障壁である。患者は、生涯抗ＨＩＶ薬を服用し続ける必要があり、これらの薬を服用することの長期的な副作用及び負担を考慮すると、これらの薬を減らすか止めることができるという強い動機がある。グローバルＴ細胞の活性化を誘発することなく潜在的なＨＩＶを再活性化する戦略が模索されており、これにより患者の免疫系がウイルスを根絶する可能性がある。ＨＤＡＣｉｓは、非臨床モデル及び初期のヒト研究において、これらの潜在的に感染した細胞を再活性化することが見出された。しかし、ＨＤＡＣｉｓには潜在的に感染した細胞を完全に取り除く能力がなく、潜在的なＨＩＶリザーバーに大きな影響を与えるには、この手法をＩＦＮ－ａｌｐｈａ２ａ等の免疫モジュレータと組み合わせる必要がある場合がある（Ｈａｋｒｅ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ ＨＩＶ ＡＩＤＳ ６；Ｒａｓｍｕｓｓｅｅｎｕ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｌａｎｃｅｔ ＨＩＶ １）。
理論に拘束されることなく、ＨＡＴ及び非酵素的アセチル化によるヒストン及び非ヒストンタンパク質のアセチル化の増加は、グローバルＴ細胞活性化を誘発することなく潜在的なＨＩＶを再活性化することにより、ＨＩＶ－１潜伏の減少又は根絶を刺激し得る。この再活性化により、ＨＩＶに感染した細胞が免疫系に可視化され、免疫応答（ＩＦＮ－ａｌｐｈａ２ａ等のネイティブプラス免疫モジュレータの追加）及び抗レトロウイルスカクテルは、感染した細胞を攻撃して排除することができる。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＨＩＶを治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるＨＩＶの治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるＨＩＶを治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物と治療有効量の免疫調節化合物との組み合わせを対象に投与することを含む、対象におけるＨＩＶを治療する方法を提供する。
免疫調節化合物には、ＩＦＮ－α２Ａ又は抗レトロウイルスカクテルが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物と治療有効量の抗ＨＩＶ剤との組み合わせを対象に投与することを含む、対象におけるＨＩＶを治療する方法を提供する。
抗ＨＩＶ剤には、アバカビル、エムトリシタビン、ラミブジン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ジドブジン、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピン、リルピビラリン、アタザナビル、ダルナビル、フォサンプレナビル、リトナビル、ドルテグラビル、ラルテグラビル、イバリズマブ、コビシスタット、アバカビル／ラミブジンの組合わせ、アバカビル／ドルテグラビル／ラミブジンの組合わせ、アバカビル／ラミブジン／ジドブジンの組合わせ、アタザナビル／コビシスタットの組合わせ、ビクテグラビル／エムトリシタビン／テノホビルアラフェン／テノホビルアラフェナミドの組合わせ、ドルテグラビル／リルピビリンの組合わせ、ドラビリン／ラミブジン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の組合わせ、エファビレンツ／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の組合わせ、エファビレンツ／ラミブジン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の組合わせ、コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の組合わせ、エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビルアラフェナミドの組合わせ、エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の組合わせ、エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸の組合わせ、エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシル／リトナビルの組合わせ又はそれらの任意の組合わせが含まれるが、これらに限定されない。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における潜在的ＨＩＶを再活性化する方法を提供する。本開示は、対象における潜在的ＨＩＶを再活性化するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における潜在的ＨＩＶを再活性化する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象においてグローバルＴ細胞活性化を誘導することなく潜在的ＨＩＶを再活性化する方法を提供する。本開示は、対象においてグローバルＴ細胞活性化を誘導することなく潜在的ＨＩＶを再活性化するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象においてグローバルＴ細胞活性化を誘導することなく潜在的ＨＩＶを再活性化する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
急性冠症候群（ＡＣＳ）は、不安定狭心症及び心筋梗塞（ＭＩ）を含む一群の症状であり、ＳＴ上昇が観察される場合と伴わない場合があり、主な原因はアテローム性動脈硬化症である。急性療法には、介入療法及び／又は医学的療法（抗血栓性、抗凝固性、抗虚血性、抗脂質性）が含まれる。ＡＣＳ後の二次予防治療には、ライフスタイルの変更、危険因子を制御するための治療、及び継続的な抗血栓療法が含まれる。ＳＯＣであっても、再梗塞、虚血性脳卒中、及び死亡の重大なリスクが残っている（ＡＣＳ後の最初の年で最大１８％）。
研究によると、ＨＤＡＣを介したアセチル化レベルは、高血圧、糖尿病性心筋症、冠状動脈疾患、不整脈、及び心不全等の心血管疾患に関連していることが示されている。更に、ＨＤＡＣはアテローム性動脈硬化症の進行と密接に関連しているとみられ、ＨＤＡＣ阻害剤はアテローム性動脈硬化症の進行を成功的に予防する。心不全のげっ歯類モデルにおける、ヒストン及び非ヒストンタンパク質のアセチル化を増加させる汎選択的ＨＤＡＣ阻害剤の肯定的効果が広く再検討されている。重要なことに、ＨＤＡＣ阻害は、大動脈狭窄のマウスで確立された心肥大及び収縮機能障害を退行させることができる。ウサギの虚血再灌流障害において、ＨＤＡＣｉの使用は、エネルギーを再供給し、炎症、酸化ストレス、及び線維症を軽減することにより、虚血中に心筋細胞を保護するのに役立つオートファジによる病理学的リモデリングの阻害によって、心臓組織及び機能を保護した（Ｇｒａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００８ ＦＡＳＥＢ Ｊ ２２；Ｌｙｕ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓ １０；ＭｃＬｅｎｄｏｎ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＰＮＡＳ；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌ Ｌｏｎｇ ２０１４）。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における急性冠症候群を治療する方法を提供する。本開示は、対象における急性冠症候群の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における急性冠症候群を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、急性冠症候群を有する対象における心臓細胞への損傷を低減する方法を提供する。本開示は、急性冠症候群を有する対象における心臓細胞への損傷を低減するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、急性冠症候群を有する対象における心臓細胞への損傷を低減する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象に治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象における虚血、炎症、線維性リモデリング又はそれらの任意の組み合わせによって与えられる損傷を低減する方法を提供する。本開示は、象において虚血、炎症、線維性リモデリング又はそれらの任意の組み合わせによって与えられる損傷を低減するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象において虚血、炎症、線維性リモデリング又はそれらの任意の組み合わせによって与えられる急性減少損傷を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示は、少なくとも１つの治療上有効な量での対象への投与に関するものである。
急性冠症候群には、限定されるものではないが、心臓発作、不安定狭心症、ＳＴ上昇型心筋梗塞、非ＳＴ上昇型心筋梗塞、又はそれらの任意の組合わせが含まれる。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における再梗塞を予防する方法を提供する。本開示は、対象における再梗塞を予防するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における再梗塞を予防する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における虚血性脳卒中を予防する方法を提供する。本開示は、対象における虚血性脳卒中の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における虚血性脳卒中を予防する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における心臓細胞の生存を増加させる方法を提供する。本開示は、対象における心臓細胞の生存を増加させるのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における心臓細胞の生存を増加させるための薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、対象における少なくとも１つの治療上有効な量での投与のためのものである。
心臓細胞の生存の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％でありうる。又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％の心臓細胞の生存の増加であり得る。
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）は稀な疾患であるが、壊滅的な疾患であり、血管収縮及び肺血管のリモデリングにより、通常は低い肺動脈圧が上昇する。これにより、心臓の右側の作業負荷が増加し、右心肥大、線維症、及び最終的には心不全を引き起こす。
ＰＡＨの管理に使用される介入は、血管拡張及び抗増殖経路を強化することを目的として、伝統的に血管系を対象としている。これらには、プロスタサイクリン類似体及び一酸化窒素（ＮＯ）が含まれる（Ｃｈｅｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｇｌｏｂ Ｃａｒｄｉｏｌ Ｓｃｉ Ｐｒａｃｔ ２）。
現在、ＰＡＨにおける代謝の再プログラミングは、肺血管疾患の病因の主な原因として認識されている（Ａｓｓａｄ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｃｕｒｒ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ Ｒｅｐ １７；Ｆｅｓｓｅｌ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｐｕｌｍ Ｃｉｒｃ ２）。ＰＡＨの肺血管系は、低酸素誘導因子１－α（ＨＩＦ－１α）の正常酸素活性化を示し、正常な酸素の利用可能性にもかかわらず「疑似低酸素」環境を作り出す（Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １３１）。ＨＩＦ－１α活性化の結果の１つは、ＰＡＨの発症において説明されている好気性解糖への代謝シフト（「ワールブルク効果」）である（Ｒｅｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｄ Ｂｉｏｌ）。以前の研究では、ＨＩＦ－１αが、低酸素性肺高血圧症の発症に関与する１００を超える遺伝子を活性化すること（Ｔｕｄｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １８５；Ｓｈｉｍｏｄａ ｅｔ ａｌ．、２００１ Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８１）、具体的には、グルコーストランスポータ（ＧＬＵＴ１及びＧＬＵＴ３）及びピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ１及び４（ＰＤＫ１及びＰＤＫ４）の上方制御は、ピルベートデヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）活性の阻害を促進し、プレブス回路へのピルベートの侵入を阻害する（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ３）。これらの重要な変化は、グルコース摂取の増加及びミトコンドリアへのグルコース流入の減少を誘発する。結果として、ＴＣＡ回路の活性が減少し、ＴＣＡ回路の中間体を補充するアナプレロティック経路の活動が増加する（Ｆｅｓｓｅｌ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｐｕｌｍ Ｃｉｒｃ ２）。脂質代謝もＰＡＨ進行の特徴の１つとして強調されている。マロニルコエンザイムＡデカルボキシラーゼ（ＭＣＤ）の不在による脂肪酸酸化の阻害は、グルコース酸化を促進し、臨床的に使用され、ＭＣＤの欠如を模倣する解糖及び代謝モジュレーターへの代謝シフトを防ぎ、低酸素又はモノクロタリンによって誘発されるＰＡＨを逆転させることができることが実証された（Ｓｕｔｅｎｄｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２；Ｇｕａｒｎｉｅｒｉ ｅｔ ａｌ．、１９８８ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３７）。ＰＰＡＲγアゴニストは、ＰＡＨ動物モデルに関する最近の研究でも、肺高血圧症を逆転させ、脂肪酸酸化を介して右心不全を予防することが示され（ＬｅｇｃｈｅｎＫｏ ｅｔ ａｌ。、２０１８ Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ １９）、ＰＰＡＲβ／δアゴニストは、低酸素症による肺高血圧症において、右心を保護し、血管リモデリングに影響を与えることなく右心肥大及び心不全を軽減することが示された（Ｋｏｊｏｎａｚａｒｏｖ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｐｕｌｍ Ｃｉｒｃ ３）。
本開示は、対象に治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象における肺動脈性高血圧、血管収縮及び／又は右心肥大を軽減する方法を提供する。本開示は、対象における肺動脈性高血圧、血管収縮及び／又は右心肥大を軽減するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における肺動脈性高血圧、血管収縮及び／又は右心肥大を軽減する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の進行型であり、組織学的には、炎症及び肝細胞のバルーニングを伴う肝脂肪（脂肪症）の存在によって定義される。脂肪の導入又は合成がその導出又は分解を超える場合の肝細胞内の脂肪の蓄積である。ＮＡＳＨは進行性疾患であり、更なる肝障害、進行性線維症、肝硬変、及び肝細胞癌を引き起こす可能性がある。免疫メディエーター及び炎症の活性化、線維形成と線維素溶解を介したマトリックスリモデリングを伴う肝細胞の損傷／死、血管形成、肝前駆細胞の動員等の一連のイベントがこれらの脂肪毒性肝細胞で発生する。更に、ミトコンドリア機能障害は、不好適な脂肪酸酸化、酸化ストレス、エネルギー産生の障害、並びに肝臓のグリコーゲン及び脂質代謝等の代謝経路の再プログラミング等の進行する疾患の重要な要素であるとみられる（Ｋｏｙａｍａ ａｎｄ Ｂｒｅｎｎｅｒ、２０１７ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２７；Ｍａｃｈａｄｏ ａｎｄ Ｄｉｅｈｌ、２０１６ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １５０；Ｆａｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ １０６１；Ｍａｒｒａ ａｎｄ Ｓｖｅｇｌｉａｔｉ－Ｂａｒｏｎｉ、２０１８ Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ ６８；ｄ’Ａｖｉｇｎｏｎ ２０１８ ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ３）。ＮＡＳＨの承認された治療法はないが、治療標的としてこれらの経路のメディエータを調節することにますます焦点が当てられている。
ＮＡＳＨの中心的な特徴は、肝細胞内の脂質の異常な調節である。脂質生成の増加、脂肪酸酸化の障害、及び生物学的に活性な脂肪酸シグナル伝達分子の生成は、肝細胞の代謝及び酸化ストレスを含む脂肪毒性を導くＮＡＳＨ病因の因子であり、トリグリセリドの合成及び沈着の増加を導く。カルニチン－パルミトイルトランスフェラーゼを阻害するマロニルＣｏＡの増加は、脂肪酸の酸化を阻害した。脂肪性肝炎の予防におけるベータ酸化及びケトン生成の重要な役割は、ミトコンドリアの３－ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡシンターゼ（ＨＭＧＣＳ２）欠損症のマウスモデルによって更に実証される。高脂肪食を与えると、これらのマウスはＣｏＡ隔離によって引き起こされるクレブス回路の欠陥と糖新生に罹患し、重度の肝細胞損傷及び炎症を発症する。糖新生及びクレブス回路は、ＣｏＡ前駆体であるパントテン酸及びシステインの補給により正常化される（Ｃｏｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＦＡＳＥＢ Ｊ ２８）。これは、ＮＡＦＬＤにおけるＣｏＡエネルギー恒常性の役割を示している。
本開示は、本開示の少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における非アルコール性脂肪性肝炎を治療する方法を提供する。本開示は、対象に本開示の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む、対象における非アルコール性脂肪性肝炎を予防する方法を提供する。
本開示は、対象における非アルコール性脂肪性肝炎の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における非アルコール性脂肪性肝炎の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象における非アルコール性脂肪性肝炎を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における非アルコール性脂肪性肝炎を予防する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における非アルコール性脂肪性肝疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における非アルコール性脂肪性肝疾患を予防する方法を提供する。
本開示は、対象における非アルコール性脂肪性肝疾患の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における非アルコール性脂肪性肝疾患の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象における非アルコール性脂肪性肝疾患の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における非アルコール性脂肪性肝疾患の予防する薬物のの製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
急性腎障害（ＡＫＩ）は潜在的に致命的な状態であり、腎機能の置換以外の治療法はない。ＡＫＩの主な原因には、炎症を引き起こす虚血、低酸素症又は腎毒性、活性酸素種の上昇、代謝の低下、それに続く腎血流量の減少に通常関連するＧＦＲの急速な低下が含まれる。腎障害の根底にある基礎は、一過性の低酸素症から内因性腎不全への転換を引き起こす可能性がある、代謝的に活性なネフロンセグメントのエネルギー障害であるようにみられる（Ｂａｓｉｌｅ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｃｏｍｐｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２、Ｍａｋｒｉｓ ａｎｄ Ｓｐａｎｏｕ，２０１６ Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｒｅｖ ３７；Ｒａｌｔｏ ａｎｄ Ｐａｒｉｋｈ，２０１６ Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ ３６；Ｐａｎ ａｎｄ Ｓｈｅｉｋｈ－Ｈａｍａｄ、２０１９ Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ａｒｃｈ ７）。ミトコンドリアの健康及び生合成の回復は、ＡＫＩ薬開発の有望な治療標的となっている（Ｉｓｈｉｍｏｔｏ ａｎｄ Ｉｎａｇｉ、２０１６ Ｎｅｐｈｒ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌ ３１）。
翻訳後のヒストン修飾は、遺伝子発現及び腎障害の調節にも関与している。ヒストンのクロトニル化は翻訳後修飾であり、生理学的に重要であり、ヒストンのアセチル化とは機能的に異なるか、又は重複している。ヒストンのクロトニル化は、幅広い生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たしており、疾患の病因に決定的に関与している可能性がある。ヒストンクロトニル化の濃縮は、ＡＫＩ腎臓組織において、ミトコンドリア生合成調節因子ＰＧＣ－１α及びサーチュイン－３デクロトニラーゼをコードする遺伝子で観察される。クロトネートの添加は、ＰＧＣ－１α及びサーチュイン－３の発現を増加させ、培養尿細管細胞及び健康な腎臓におけるＣＣＬ２の発現を減少させる。クロトネートの全身投与は実験的ＡＫＩから保護され、腎機能の低下、腎ＰＧＣ－１α及びサーチュイン－３レベルの低下、並びにＣＣＬ２発現の増加を妨げる。ヒストンクロトニル化の増加はＡＫＩに有益な効果をもたらし、病状におけるヒストンクロトニル化の治療的操作の強力なｉｎ ｖｉｖｏ可能性を示す（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｐｈｒｏｌ １５；Ｒｕｉｚ－Ａｎｄｒｅｓ ｅｔ ａｌ．、１０６ Ｄｉｓ Ｍｏｄｅｌ Ｍｅｃｈ ２０１６ ９；Ｍｏｒｇａｄｏ－Ｐａｓｃｕａｌ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｍｅｄｉａｔ Ｉｎｆｌａｍｍａｔ ２０１８）。
使用方法－翻訳後修飾
アセチルＣｏＡのアセチル基がポリペプチド鎖の特定の部位に転移するタンパク質のアセチル化は、細胞が内部及び外部の摂動に特異的かつ迅速に反応することを可能にする重要な翻訳後修飾である。アセチルＣｏＡを介したタンパク質のアセチル化は、その触媒活性、他の分子（他のタンパク質を含む）と相互作用する能力、細胞内局在、及び／又はその安定性に影響を与えることにより、特定のタンパク質の機能プロファイルを変更することができる。アセチル化及び脱アセチル化は、核、細胞質、ミトコンドリア内のヒストンと非ヒストンタンパク質で、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）、リジンアセチルトランスフェラーゼ（ＫＡＴ）、及び非酵素的アセチル化の間の複雑な相互作用によって起こる。同定された１８の哺乳類ＨＤＡＣは４つのクラスに分類され、クラスＩ、ＩＩ、及びＩＶは主に核及び細胞質に分布し、クラスＩＩＩ（サーチュイン）は更にミトコンドリアに存在する。ヒストンのアセチル化及び脱アセチル化は、染色体のアッセンブリ、遺伝子の転写、及び翻訳後修飾を調節することができる。アセチル化は、ほとんど常に転写の活性化と関連している。いずれかのＨＤＡＣの基質である多くの非ヒストンタンパク質が同定されており、これらの基質には、細胞増殖、細胞移動、及び細胞死において調節的役割を果たすタンパク質が含まれている。
ヒストン又はタンパク質のアセチル化及び／又はアシル化又は破壊又は異常なアセチルトランスフェラーゼ及び／又はアシルトランスフェラーゼ活性の調節不全は、ミトコンドリア疾患、代謝症候群及び他の代謝性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、神経精神病、癌等を含む多くのヒト疾患と相関している（ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ ａｎｄ Ｍａｒｍｏｒｓｔｅｉｎ、２０１６ ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １１；Ｃａｒｒｉｃｏ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２７；Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｊ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓ ２６；Ｃｈｏｕｎｄｒａｙ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｎａｔ ｒｅｖ ｍｏｌ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌ １５；Ｒｏｎｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌ Ｎｅｕｒｏｓｃ １２；Ｓｅｒｒａｎｏ、２０１８ Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ １５５；Ｄｏｍａｎｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５；Ｄｒａｚｉｃ ｅｔ ａｌ．、２０１６ ＢＢＡ １８６４；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇ；ｄｅ Ｃｏｎｔｉ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １５）。
Ｏ－結合型β－Ｎ－アセチルグルコサミン（Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ）の添加は、正常な肝生理学の根底にあるもう１つの重要な翻訳後調節メカニズムであり、代謝性疾患及び炎症、具体的には肝線維症、慢性肝疾患に関与している。この翻訳後修飾は、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴ）及びＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（ＯＧＡ）によって制御される。肝臓特異的ＯＧＴノックアウトマウスは肝腫大、バルーニング変性、及び肝臓線維症を発症し、ＯＧＣの発現はネクロトーシス及び肝線維症を抑制することが実証された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１９ ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ４）。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるタンパク質の翻訳後修飾を増加させる方法を提供する。
タンパク質の翻訳後修飾増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％のタンパク質の翻訳後修飾の増加であり得る。
タンパク質の翻訳後修飾には、アセチル化、Ｎ末端アセチル化、リジンアセチル化、アシル化、Ｏ－アシル化、Ｎ－アシル化、Ｓ－アシル化、ミリストイル化、パルミトイル化、イソプレニル化、プレニル化、ファルネシル化ゲラニルゲラニラチオン、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー形成、リポイル化、フラビン部分（ＦＭＮ又はＦＡＤ）付着、ヘムＣ付着、ホスホパンテテイニル化、レチニリデンシフ塩基形成、ジフタミド形成、エタノールアミンホスホグリセロール付着、ヒプシン形成、ベータ－リジン付加、ホルミル化、アルキル化、メチル化、アミド化Ｃ末端アミド結合形成、アミノ酸付加、アルギニル化、ポリグルタミル化、ポリグリシル化、ブチリル化、ガンマカルボキシル化、グリコシル化、ポリシアル化、マロニル化、ヒドロキシル化、ヨウ素化、ヌクレオチド付加、リン酸エステル形成、ホスホルアミデート形成、リン酸化、アデニリル化、ウリジル化、プロピオニル化、ピログルタミン酸形成、Ｓ－グルタチオン化、Ｓ－ニトロシル化、Ｓ－スルフェニル化（Ｓ－スルフェニル化）、Ｓ－スルフィニル化、Ｓ－スルホニル化、スクシニル化、硫酸化、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ付加又はそれらの任意の組み合わせが含まれるがこれだけに限定されない。いくつかの好ましい態様では、タンパク質の翻訳後修飾には、ヒストンのアセチル化、チューブリンのアセチル化、又はそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。タンパク質の翻訳後修飾には、限定されるものではないが、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、クロトニル基、マロニル基、スクシニル基、グルタリル基、ミリストイル基又はそれらの任意の組み合わせ等のアシル基によるリジンの修飾も含まれるが、これらに限定されない。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象におけるタンパク質のアセチル化を増加させる方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象におけるヒストンのアセチル化を増加させる方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象におけるチューブリンのアセチル化を増加させる方法を提供する。
アセチル化の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％、又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％のアセチル化の増加であり得る。
アセチル化の増加は、少なくとも１つのＨＡＴによるアセチル化の増加であり得る。アセチル化の増加は、非酵素的アセチル化機序によるアセチル化の増加であり得る。
ヒストンのアセチル化には、限定されるものではないが、Ｈ２Ａのリジン５、Ｈ２Ａのリジン９、Ｈ２Ｂのリジン２、Ｈ２Ｂのリジン５、Ｈ２Ｂのリジン１２、Ｈ２Ｂのリジン１５、Ｈ２Ｂのリジン２０、Ｈ３のリジン９、Ｈ３のリジン１４、Ｈ３のリジン１８、Ｈ３のリジン２３、Ｈ３のリジン２７、Ｈ３のリジン３６、Ｈ３のリジン５６、Ｈ４のリジン５、Ｈ４のリジン８、Ｈ４のリジン１２、Ｈ４のリジン１６又はそれらの任意の組み合わせが含まれる。チューブリンのアセチル化には、限定されるものではないが、α－チューブリンのリジン４０でのアセチル化が含まれる。
いくつかの態様では、疾患は、翻訳後修飾の減少（例えば、限定されるものではないが、低アセチル化）を特徴とする及び／又はそれに関連する疾患であり得る。本開示は、本開示の少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、低減した翻訳後修飾を、約５％、又は約１０％、又は約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約４０％、又は約４５％、又は約５０％、又は約５５％、又は約６０％、又は約６５％、又は約７０％、又は約７５％、又は約８０％、又は約８５％、又は９０％、又は約９５％、又は約１００％まで正常に戻す方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本開示の少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、低アセチル化状態からタンパク質のアセチル化を回復する方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象におけるタンパク質のクロトニル化を増加させる方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象におけるヒストンのクロトニル化を増加させる方法を提供する。
クロトニル化の増加は、約１０％、又は約２０％、又は約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％、又は約８０％、又は約９０％、又は約１００％、又は約１１０％、又は約１２０％、又は約１３０％、又は約１４０％、又は約１５０％、又は約１６０％、又は約１７０％、又は約１８０％、又は約１９０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約４５０％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約８００％、又は約９００％、又は約１０００％のクロトニル化の増加であり得る。
心不全及び虚血再灌流障害の複数の心臓モデルにおいて、ヒストン及び非ヒストンタンパク質のアセチル化を増加させるＨＤＡＣｉｓの使用は、エネルギー補給によって、並びに炎症、酸化ストレス及び線維症を減らすことによって、虚血中に心筋細胞を保護するのに役立つオートファジーによる病理学的リモデリングの阻害によって心臓組織及び機能を保護した。大腸炎又は慢性小腸炎症のマウスモデルでは、ＨＤＡＣｉｓは、転写因子のアセチル化、単核アポトーシスの増加、炎症性サイトカイン放出の減少、並びに制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の数及び活性の増加によって、炎症及び組織損傷を軽減することが見出された。Ｔｒｅｇｓは、免疫寛容を強化する核として作用し、腸の恒常性を維持し、組織の修復に関与するようにも作用する。ＮＡＳＨを治療するためのＩｍｍｕｒｏｎの経口ＩＭＭ－１２４Ｅアプローチは、Ｔｒｅｇの刺激に焦点を合わせている。ＨＤＡＣ阻害は、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの局所分泌を抑制し、また炎症細胞の動員及び蓄積を抑制することにより、デキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸炎マウスモデルにおける炎症性変化を軽減することが見出された。
使用方法－神経疾患及び神経障害
増加する証拠は、代謝の変化が、神経変性疾患の開始及び進行に強く影響することを示唆している。したがって、脳の老化は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症（Ｐｒｏｃａｃｃｉｎｉ ｅｔ ａｌ．、２０１６．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ６５）、筋栄養性側方硬化症（ＡＬＳ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、糖尿病性網膜症（Ａｂｃｏｕｗｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １３１１）及びその他多数のような神経変性疾患の発症を導く代謝的、形態学的及び神経生理学的変化を伴う。これらの障害のそれぞれは、エネルギー代謝の障害及び／又は脳血管系の有害な変化を伴うため、ニューロンへのエネルギー利用可能性の低下は、神経変性プロセスを発症する脳の脆弱性の増加に寄与する可能性がある（Ｃａｍａｎｄｏｌａ ａｎｄ Ｍａｔｔｓｏｎ、２０１７．ＥＭＢＯ Ｊ ３６）。ミトコンドリアの健康及び機能の障害、エネルギー産生の障害、ミトコンドリア膜電位の低下、並びにミトコンドリア生合成の低下（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１９ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｓｃ Ｔｈｅｒａｐ ２５；Ｊｏｈｒｉ ａｎｄ Ｂｅａｌ、２０１２ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３４２；Ｈｒｏｕｄｏｖａ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓ Ｉｎｔ、Ｆｒａｎｃｏ－Ｉｂｏｒｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ ９５）、ＲＯＳ産生の上昇、グルタチオン合成の障害、ＧＳＨ／ＧＳＳＧ比の低下等の還元酸化（レドックス）エネルギー恒常性の変化（Ｃｅｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ；Ａｏｙａｍａ ａｎｄ Ｎａｋａｋｉ、２０１３ Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ １４；Ｒａｎｉ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｌ ８）、脳乳酸塩の上昇（Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．、２０１０ ＰＮＡＳ １０７）及びエピジェネティック遺伝子とタンパク質の調節の変化（Ｐｏｕｌｏｓｅ ａｎｄ Ｒａｊｕ、２０１５ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １８５２、Ｒｏｎｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １２；Ｓｅｒｒａｎｏ、２０１８ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ １５５）は、代謝変化及び疾患病理の主要な推進力として認識されている。
最近、ますます多くの研究が、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストの抗炎症活性を示しており、いくつかの病理学的例では、サイトカイン及びケモカインを含む炎症誘発性遺伝子の産生を減少させることができた（Ｋｌｏｔｚ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７８；Ｐａｓｃｕａｌ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｎａｔｕｒｅ ２００５；Ｓｔｒａｕｓ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２８）。これらの観察に基づいて、ＰＰＡＲアゴニストの治療効果は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）等の神経炎症過程を特徴とする慢性神経変性疾患でも最近研究されており、これにはミトコンドリア機能を改善することを含む（Ｑｉ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ８；Ｃｏｒｏｎａ ａｎｄ Ｄｕｃｈｅｎ ２０１６ Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ １００）。様々な神経変性疾患の動物モデルでは、ＰＰＡＲアゴニストが病状の発現を軽減するのに有効であることが証明され、この効果は炎症誘発性メディエータの産生を減少させる能力に起因しており（Ｄｒｅｗ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ ４９；Ｄｅｐｌａｎｑｕｅ、２００４ Ｔｈｅｒａｐｙ ５９）、これらの疾患には多発性硬化症（Ｂｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ １２）、パーキンソン病（Ｈｉｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ．、２００３ Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ、Ｄｅｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００４ Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ８８）、アルツハイマー病（Ｓａｓｔｒｅ ｅｔ ａｌ．、２００６ ＰＮＡＳ １０３；Ｈｅｎｅｋａ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｎｅｕｒｏｌ ３；Ｃｏｍｂｓ ｅｔ ａｌ．、２０００ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０；Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．、２００３ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ）、ＡＬＳ（Ｋｉｅａｉ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ １９１；Ｓｃｈｕｔｚ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２５）及び脳卒中（Ｓｈｉｍａｚｕ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｓｔｒｏｋｅ ３６；Ｓｕｎｄａｒａｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３０；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２２）を含む。
オリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）は、オリゴデンドロサイト前駆細胞、ＮＧ２－グリア又はポリデンドロサイトとしても知られ、ＣＮＳのグリア細胞のサブタイプであり、オリゴデンドロサイトの前駆細胞であり、ニューロン及び星状細胞に分化する可能性がある。ＯＰＣの喪失又は欠如、及びその結果としての分化したオリゴデンドロサイトの欠如は、髄鞘形成の喪失及びその後の神経機能の障害に関連し、多くの神経及び神経変性疾患で観察されており（Ｏｈｔｏｍｏ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ １９；Ｅｔｔｌｅ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ５３；Ａｌｅｘａｎｄｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１８ Ｄｉａｌｏｇｕｅｓ ｉｎ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０；Ｇｒｅｇａｔｈ ａｎｄ Ｌｕ、２０１８ ＦＥＢＳ ｌｅｔｔ ５９２；Ａｈｍｅｄ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ ２３）、様々な神経学的及び神経変性疾患を治療するための有望な結果を伴うＯＰＣ刺激及び／又は移植による、再ミエリン化への手法が行われている（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １３；Ｄｕｌａｍｅａ、２０１７ Ｎｅｕｒａｌ Ｒｅｇｅｎ Ｒｅｓ １２；Ｂａａｋｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １２；Ｄｅ Ｌａ Ｆｕｅｎｔｅ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ２０；Ｌｉ ａｎｄ Ｌｉ、２０１７ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｒｅｇｅｎ Ｒｅｓ １２）。
新たな証拠により、ＨＩＦ－１αの活性及びその下流遺伝子（ＶＥＧＦ及びエリスロポエチン等）の発現が、様々な神経変性疾患で変化していることが明らかになった。同時に、実験的及び臨床的証拠は、ＨＩＦ－１αの調節が神経変性疾患の細胞及び組織の損傷を改善する可能性があることを示し、神経変性疾患の潜在的な薬用標的としてのＨＩＦ－１αが調査され、虚血性脳卒中、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）における有望な結果が模索された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８）。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における神経変性疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象における神経変性疾患の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象における神経変性疾患の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の前駆体の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における神経変性疾患を予防する方法を提供する。本開示は、対象における神経変性疾患の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における神経変性疾患の予防用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の前駆体の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
神経変性疾患には、限定されるものではないが、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、パーキンソン病関連障害、プリオン病、運動ニューロン病、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調（様々な特徴を持つ複数の型）、脊髄筋萎縮症、筋萎縮性側頭型認知症、硬化症（ＡＬＳ）、バッテン病、好銀性穀物病、タウパシー、ピック病、１７染色体に関連するパーキンソン病を伴うＦＴＤ（ＦＴＤＰ－１７）、特徴的な組織学を欠く認知症、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、皮質基底変性、多系統萎縮、運動失調、家族性英国認知症、リューイ体を伴う認知症（ＤＬＢ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、前頭側頭型認知症、原発性進行性失語症、及び意味性認知症、副腎白質ジストロフィー、コーパスカロサムの無形成、アイカルディ症候群、アレクサンダー病、アルパー病、毛細血管拡張性運動失調症、バース症候群、ベルの麻痺、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、ＣＡＤＡＳＩＬ、Ｃアナバン病、小脳変性症、頸椎症、シャルコット－マリー－歯病、コカイン症候群、クロイツフェルト－ヤコブ病、脱髄性疾患、糖尿病性ニューロパチー、てんかん、ファブリーズ病、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、前頭側頭葉変性症、ゲルストマンシャインカー症候群（ＧＳＳ）、グロス咽頭神経痛、ギラン－バール症候群、遺伝性筋萎縮症、無脊椎動物円板症候群、ケネディ病、クラッベ病、リー病、レッシュ－ナイハン症候群、マチャド－ジョセフ病（脊髄小脳性運動失調３型）、メンケス病ミトコンドリア筋障害及びＮＩＮＤＳ結腸頭蓋、多発性硬化症、筋ジストロフィー、重力筋無力症、神経ボレリア症、ニーマンピック病、パーキンソンプラス病、ペリザエウス－メルツバッハー病、末梢神経障害、光受容体変性疾患、神経叢障害、原発性側方麻痺、進行性筋萎縮症、予防、偽球麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、若年型神経セロイドリポフスチノーシス（バッテン病としても知られる）、スティール－リチャードソン－オルスゼフスキー病、悪性貧血に続発する亜急性連合性脊髄変性症、脊髄癆、胸郭出口症候群、三叉神経痛神経痛、湿性又は乾性の黄斑変性症が含まれる。
アルツハイマー病（ＡＤ）は不可逆的で進行性の脳障害であり、記憶力及び思考力を徐々に破壊し、認知症を導く。脳への損傷は、記憶及びその他の認知問題が現れる１０年以上前に始まる。細胞外アミロイド－β（Ａβ）プラークを形成するタンパク質の異常な沈着及び神経原線維変化タンパク質型の変性もつれ等の毒性変化は、最初は記憶の形成に不可欠な脳の一部分である海馬で発生する。ＡＤの最終段階までに、損傷が広範囲になり、脳全体が大幅に縮小する。Ａβの蓄積が、神経原線維変化の形成、シナプスの喪失を含むＡＤ関連の病因の主要な推進力であると主張する「アミロイド仮説」は、神経細胞死はこの疾患の根本原因の主要な考えとして残っている。アミロイド仮説には、Ａβペプチドが神経毒性を持っているという仮説があり、老人斑の周りに集まった活性化ミクログリアによって主に産生されるＡＤ脳におけるサイトカイン等の炎症誘発性分子が原因であるという仮説がある（Ｂａｍｂｅｒｇｅｒ ２００１）。増大する証拠は、ミトコンドリア機能障害がＡＤの進行中の初期の事象であり、この疾患の病因に関連する重要な細胞内機序の１つであることを示している。Ａβはシナプス及びシナプスミトコンドリアに蓄積し、ＡＤニューロンにおける異常なミトコンドリアダイナミクス及びシナプス変性を導く。しかし、Ａβがこれらの推定上の毒性作用をニューロンに及ぼす正確な機序は依然として不明である。
ＦＤＡ承認のコリンエステラーゼ阻害薬はシナプスアセチルコリンを直接増加させるが、ＦＤＡ承認のＮａｍｅｎｄａはＮＭＤＡ拮抗薬である。これらの薬物は別々に組み合わせて使用され、症状を軽減するのに役立つ可能性があるが、根底にある疾患のプロセスを変えることはなく、一部の患者にのみ有効であり、通常は限られた時間に対してのみ効果がある。
欠陥のあるコリン作動性経路はＡＤの根本的な原因ではない可能性があるが、それらは疾患の症状に主要な役割を果たしており、疾患の初期段階における変化が観察されている。脳のニューロンは、神経伝達物質の機能をサポートするために、静止細胞よりもはるかに高いグルコースの供給を必要とする。グルコース由来のピルベートは、ピルベートデヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＨＣ）反応を介して、全ての脳細胞におけるアセチルＣｏＡの主要な供給源である。ＰＤＨＣ活性の低下及びＴＣＡ回路の他の酵素（例：α－ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体（ＫＧＤＨＣ））は、アセチルＣｏＡ合成の抑制をもたらすＡＤ脳の死後研究で報告されている。これは、ＴＣＡ回路を介して代謝フラックスを減衰させ、アセチルコリン合成、ヒストン及び非ヒストンアセチル化、並びに遺伝子発現に直接影響を与える可能性のあるニューロンによる、エネルギー不足、ＡＴＰ生成の減少、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ恒常性の破壊、様々は合成アセチル化反応の阻害をもたらす。
ヒストンのアセチル化を含むエピジェネティック機序も、ＡＤの病理に関与している可能性がある。げっ歯類における証拠は、ヒストンのアセチル化が学習及び記憶障害の救済において役割を果たすことを示している。研究によると、ヒストンのアセチル化は、ＡＤ等の様々な神経変性疾患で減少することが示されている。ＡＤ動物モデルでは、ＨＤＡＣｉｓは、神経幹細胞の産生及びシナプスの発達を促進し、トランスジェニックＡＤマウスの海馬神経成長因子を増加させることにより、学習及び記憶障害における改善を示すことで、認知の改善と相関する、ある程度の見込みを示している。更に、ＨＤＡＣｉｓはＡβのレベルを低下させ、学習及び記憶を改善し、ＡＤマウスの臨床症状を改善することが示されている。別のＨＤＡＣ阻害剤は、ミクログリアを介した神経炎症を阻害することにより、Ａβ神経毒性の抑制を示した。
ミトコンドリアは細胞のエネルギー生成システムであり、その全てが多くの正常な細胞機能に燃料を供給するために必要であり、外部環境の有害な炎症及び酸化ストレスから細胞を保護するためにも必要であり、劣化した細胞において、形成される有毒な副産物を除去するために必要である。ミトコンドリアはまた、ｐｒｏＩＬ－１β及びｐｒｏＩＬ－１８プロセシングが発生する多タンパク質複合体であるインフラマソームの活性化を通じて、細胞の炎症誘発性応答を調節している。インフラマソームは、Ａβと不活性なＩＬ－１βの炎症性凝集体を検出し、カスパーゼ－１（Ｃａｓｐ－１）を分泌して、ＩＬ－１βを活性化することで応答する（Ｓａｃｏ ｅｔ ａｌ．、２０１４）。インフラマソームの活性化はＡＤの病因おいて重要であり（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．、２０１４）、ミトコンドリアＲＯＳ（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．、２０１１）、ミトコンドリア由来のダメージ関連分子パターン（ｍｔＤＡＭＰ）、例えば、酸化されたミトコンドリアＤＮＡ（Ｓｈｉｍａｄａ ｅｔ ａｌ．、２０１２；Ｗｉｌｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．、２０１５）、及びミトコンドリア内膜からミトコンドリア外膜へのカルジオリピンの移行（Ｉｙｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１３）等のミトコンドリア機能障害に関連することが提案されている。更に、様々な濃度の細胞外ＡＴＰは、炎症誘発性又は抗炎症性サイトカインを発現することにより、ミクログリアを活性化し、神経保護又は神経毒性効果を誘発することができる（Ｉｎｏｕｅ、２００２；Ｄａｖａｌｏｓ ｅｔ ａｌ．、２００５）。細胞株、遺伝的げっ歯類モデル、及びヒトにおけるいくつかの研究は、レドックス制御が、ＡＤ病因の統合メカニズムとして機能する可能性がある脳内のエネルギー代謝、レドックス制御、及び神経炎症反応の間の双方向リンクとして機能する可能性があることを示している（Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．、２０１６）。ＮＬＲＰ３インフラマソームの小分子阻害剤がＡＤの動物モデルにおけるＡＤの病状を改善することが報告されている（Ｄｅｍｐｓｅｙ ｅｔ ａｌ．、２０１７；Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．、２０１７）。更に、炎症を標的とする経口活性で脳浸透性の神経栄養薬であるＣＡＤ－３１は、ＡＤの遺伝子マウスモデルにおいてシナプス喪失を減らし、認知能力を正常化し、脳の生体エネルギーを高めることが示されている（Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．、２０１７）。
更に、Ａβプラークは小胞体（ＥＲ）のＣａ２＋イオン貯蔵を枯渇させ、細胞質ゾルのＣａ２＋過負荷を引き起こし、内因性グルタチオン（ＧＳＨ）レベル及び活性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積を減少させることが見出された（Ｆｅｒｒｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．２００９ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ ３０）。ＲＯＳの過剰産生は、ＡＤにおけるＡβペプチドの蓄積及び沈着に重要な役割を果たすと考えられているため、ＲＯＳによって誘発される酸化ストレスは、ＡＤの病因における重要な寄与因子の１つである（Ｂｏｎｄａ ｅｔ ａｌ．２０１０ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４８３）。ミトコンドリアＲＯＳの重要な役割は、ＡＤのトランスジェニックマウスモデルにおける認知機能低下、Ａβペプチド蓄積、ミクログリア炎症、及びシナプス喪失を防ぐ抗酸化剤で得られた結果によって確実にされ（ＭｃＭａｎｕｓ ｅｔ ａｌ．２０１１ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３１）、ＡＤのトランスジェニックエレガンス線虫モデルの寿命を延ばし、健康を改善した（Ｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７１）。複合体ＩＶ活性の低下は、ＡＤ患者の海馬及び血小板のミトコンドリア並びにＡＤサイブリッド細胞で実証されている（Ｓｈｅｅｈａｎ ｅｔ ａｌ．１９９７ Ｊ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １７；Ｄｕ ｅｔ ａｌ．２０１０ ＰＮＡＳ １０７）。Ａβペプチドの凝集は、プラーク病理の発症前に酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、及びエネルギー障害を引き起こし（Ｃａｓｐｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００５ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ １９）、複合体Ｉ及びＩＶの阻害を介してニューロン及び星状細胞のミトコンドリア呼吸を低下させることができ、したがって、ＲＯＳ産生を引き起こす（Ｃａｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｊ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ８０）。ＡＤの潜在的な治療のために、ＲＯＳ及びミトコンドリアの健康を標的にすることで、多くのの有望な手法が実証されている（Ｈｒｏｕｄｏｖａ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓ Ｉｎｔ）。
最近、酸化的リン酸化システムに入る基質の不足及び電子伝達系複合体の機能障害の両方が、ＡＤ患者の無傷の血小板で観察される呼吸の減少の原因であることが示され（Ｆｉｓａｒ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓａｒｃｈ １３）、細胞ＮＡＤ＋レベル及びＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ恒常性を増加及び回復させるための、ＮＡＤ＋前駆体ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）のＮＡＤ＋補充は、脳エネルギー代謝障害を伴う脳のＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ比が減少したＡＤの３ｘＴｇＡＤ／Ｐｏｌβ＋／－マウスモデルにおいて肯定的効果があり、ＮＲ治療によって正常化されることが示された。ＮＲで治療したマウスは、ｐＴａｕの病状の減少、ＤＮＡ損傷の減少、神経炎症の減少、並びに海馬ニューロンのアポトーシス及び脳内のＳＩＲＴ３の活性の増加も示した（Ｈｏｕ ｅｔ ａｌ．２０１７ ＰＮＡＳ １１５）。
解糖の天然副産物である乳酸は、ミトコンドリア機能の障害、高エネルギー需要、及び低酸素利用可能性に応じて過剰なレベルで産生される。アルツハイマー病のβ－アミロイドペプチド（Ａβ）の産生に関与する酵素であるＢＡＣＥ１は、より低いｐＨで最適に機能する。調査結果は、乳酸レベルの持続的な上昇が、ＥＲシャペロンタンパク質とのＡＰＰ相互作用の強化及びアミロイドペプチド及びＡＰＰ凝集体の生成の増加につながる異常なＡＰＰ処理を通じて、アルツハイマー病に関連するアミロイド形成の危険因子である可能性があることを示唆している（Ｘｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１０ ＰｌＬｏＳ Ｏｎｅ ５）。
血清メチルマロン酸、ホモシステインの上昇、及びコバラミン（ビタミンＢ１２）の欠乏もアルツハイマー病と強く相関しており、これに対処することが治療戦略として提案された（Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．、１９９３ Ａｃｔ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ ８７；Ｓｅｒｏｔ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈ ７６）。
ＰＰＡＲγアゴニストは、主に末梢インスリン感受性を増加させることによって脂質及びグルコースの代謝の両方を改善し、これは糖尿病の病態生理によってもたらされる代謝機能障害を改善する。ＡＤの治療に対するＰＰＡＲγアゴニストの有効性を実証する証拠の数が増している。ＰＰＡＲγの活性化は炎症性遺伝子の発現を抑制し、臨床的には神経変性を改善することが示されている（Ｄａｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２）。実験的に、ＰＰＡＲγアゴニストによる治療は、ＡＤの動物モデルにおけるＡβプラーク負荷の減少及び行動転帰の改善の両方に関連している（Ｌａｎｄｒｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２００８ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ５）。臨床研究はこの発見を裏付けている。すなわち、ＰＰＡＲγアゴニストによる治療は、疾患に関連する病状を軽減し、学習及び記憶を改善し、ＡＤ患者の注意力を向上させる（Ｌａｎｄｒｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２００８ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ５）。ＰＰＡＲγを活性化できるシクロオキシゲナーゼ阻害剤イブプロフェン（イソブチルプロパンフェノール酸）は、ＡＤのマウスモデルにおいて、アミロイドの病状を有意に軽減し、ミクログリアを介した炎症を軽減することが実証されている（Ｌｉｈｍ ｅｔ ａｌ．、２０００ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０；Ｌｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、１９９７ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７２）。更に、ＰＰＡＲγアゴニストは、脳内のＡβプラーク負荷及びＡβ４２（特に毒性のあるＡβ形態）レベルを約２０～２５％減少させ、ＡＤのマウスモデルにおいてインスリン応答性を回復し、糖質コルチコイドレベルを低下させることが示されている（Ｈａｎｅｋａ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｂｒａｉｎ；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ １９９）。これらの結果は、ロシグリタゾンがＡＤの学習及び記憶障害を軽減できることを示す実験的及び臨床的研究の両方によって大幅に強化された仮説である、ＰＰＡＲγの誘導がＡＤの治療に有用である可能性があることを示唆する（Ｐｅｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ １９９；Ｒｉｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｊ ６；Ｃａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２ Ｃｕｒｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ ９）。
インスリン様成長因子（ＩＧＦ）２ ｍＲＮＡ結合タンパク質２（ＩＧＦ２ＢＰ２、ＩＭＰ－２としても知られている）は、ＩＧＦ２及びその他の転写産物と結合してそれらの処理を仲介し、胚の発達、ニューロンの分化、及び代謝等の幅広い生理プロセスに関与することが報告されている。その調節不全は、インスリン抵抗性、糖尿病、及び発癌に関連しており、強力なバイオマーカであり、関連する疾患の標的候補となる可能性がある（Ｃａｏ ｅｔ ａｌ。、２０１８ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ Ｉｎｔ２０１８）。
理論に拘束されることなく、本開示は、とりわけ、ミトコンドリア機能を改善することにより、高エネルギーを必要とするニューロン、特にコリン作動性ニューロンが全体的により良く機能し、十分な量のアセチルコリンをよりよく提供できるという発見に基づいており、炎症及びＲＯＳ産生のレベルの低下、エネルギー及びＡＴＰ産生の改善、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨエネルギー恒常性の回復を伴う。罹患した脳におけるアセチルＣｏＡの好適な供給を維持することは、機能的な翻訳後タンパク質及び（エピジェネティックな）遺伝子調節を回復し、乳酸アシドーシスを減少させ、ＡＤに対するコリン作動性ニューロンの高い感受性を弱める。例えば、ＦＤＡ承認のコリンエステラーゼ阻害剤が、ＡＤの症状を一定期間改善させて、アセチルコリンレベルを維持することは有益である。最終的に、これらの薬物はニューロン死によってその有効性も失う。
いくつかの態様では、本開示は、対象に治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、対象におけるアルツハイマー病を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアルツハイマー病を予防する方法を提供する。
本開示は、対象におけるアルツハイマー病の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象におけるアルツハイマー病の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象におけるアルツハイマー病の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるアルツハイマー病の予防用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるミトコンドリアの健康を改善させる方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における神経炎症を軽減する方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における神経機能を改善させる方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における神経生存を改善させる方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるミクログリア仲介神経炎症を抑制する方法を提供する。
パーキンソン病（ＰＤ）は進行性の不可逆的な神経変性疾患であり、通常、運動緩慢、硬直、安静時振戦、姿勢の不安定からなる特徴的な運動障害、並びにうつ病、不安、睡眠異常、便秘、及び認知症を伴う認知機能低下を呈する。病理学的には、ＰＤは、レビー小体及び異常神経突起と呼ばれるα－シヌクレインの異常なニューロン内凝集体の存在（Ｓｐｉｌｌａｎｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ。、１９９７ Ｎａｔｕｒｅ ３８８）、大脳皮質のドーパミン作動性ニューロンの選択的喪失、及び広範な神経変性を特徴とし、皮質及び多くの脳幹領域に影響を及ぼす（Ｓｅｌｉｋｈｏｖａ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｂｒａｉｎ １３２；Ｋａｌｉａ ａｎｄ Ｌａｎｇ、２０１５ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２６）。１９６０年代にレボドパが導入されて以来、ＰＤの治療法の開発は比較的少ない。疾患修飾治療はなく、レボドパの慢性使用は重大な副作用を引き起こし、それ自体が進行性パーキンソン病の重要な部分を構成する（Ｋａｌｉａ ａｎｄ Ｌａｎｇ、２０１５ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２６；Ｓｔｏｋｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ）。
破壊されたミトコンドリア機能及びエネルギー恒常性は、ＰＤの神経変性プロセスにおける重要な要因としてますます認識されている。ミトコンドリアの恒常性に関連する複数の遺伝子は、シナプス前タンパク質α－シヌクレイン、Ｅ３ユビキチンリガーゼパーキン、ＰＴＥＮ誘導推定キナーゼ１（ＰＩＮＫ１）、タンパク質デグリカーゼＤＪ－１、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）、ＡＴＰａｓｅ １３Ａ２（ＡＴＰ１３Ａ２）及び空胞タンパク質選別関連タンパク質３５（ＶＰＳ３５）を含み、この疾患に明確に関連している（Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ ３７３）。
呼吸鎖障害はＰＤ患者の重要な特徴であり、ＰＤ関連遺伝子によってコードされるタンパク質をミトコンドリア機能の障害に関連付ける証拠が増している。（Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．２０１９ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １７７）。酸素消費プロファイルは、細胞外フラックスアナライザで測定され、ＰＤ患者の線維芽細胞においてロテノン感受性呼吸の低下を示した（Ａｍｂｒｏｓｉ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｐｈｙｓ Ａｃｔａ １８４２）。ミトコンドリアのＲＯＳ平衡はＰＤで乱されることが示され（Ｂｏｓｃｏ ｅｔ ａｌ。、２００６ Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ２）、論文では、ミトコンドリアの酸化ストレスが異常なドーパミン代謝によって媒介されることを示唆している（Ｂｌｅｓａ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏａｎａｔ ９）。変異体又は枯渇したＤＪ－１を有するヒト及びマウスから誘導された多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）由来ニューロンを使用した研究は、ミトコンドリア呼吸の乱れ、ＲＯＳの増加、膜電位の減少、ミトコンドリア形態の変化及びオートファジーの障害等の、ＰＤにおけるドーパミン酸化ミトコンドリア機能障害とリソソーム機能障害との間の種特異的関係を示した（Ｂｕｒｂｕｌｌａ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５７；Ｈｉｒｏｔａ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ １１）。
最近、ＰＩＮＫ１及びＰａｒＫｉｎが適応免疫を調節し、ミトコンドリア由来の小胞を介して、ミトファジによってではなくミトコンドリア由来の小胞を介して、免疫細胞のミトコンドリアからの抗原提示を抑制することが、ｉｎ ｖｉｔｒｏとｉｎ ｖｉｖｏの両方で実証されており、パーキンソン病への自己免疫メカニズムの関与が示唆されている（Ｍａｔｈｅｏｕｄ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｃｅｌｌ １６６；Ｇａｒｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １０）。免疫系を標的とする新しい治療法がＰＤ患者で試験されており、組換え薬物は最近、プラセボ群と比較してＴｒｅｇ数及び機能の増加を伴う、ＰＤ患者における改善を示した（Ｇｅｎｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１７ ＮＰＪ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓ ３）。
チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）、テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）依存性、及び鉄含有モノオキシゲナーゼは、Ｌ－チロシンからＬ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ－ＤＯＰＡ）への変換を触媒し、これは、カテコールアミン（ＤＡ、ノルアドレナリン、及びアドレナリン）の生合成における初期及び律速段階である。ＴＨ発現の低下は、ドーパミン合成の低下をもたらし、ＰＤを引き起こし、ＰＤの病原性に不可欠であることが示された。ＴＨ活動の調節不全がＰＤに寄与することも示されている。例えば、α－シヌクレインは、ＴＨのＳｅｒ４０でリン酸化を阻害するだけでなく、プロテインホスファターゼ２Ａ活性を刺激することによって、ＴＨを抑制し、これによりドーパミン合成が減少し、パーキンソン症候群を導く。ＰＤにおける線条体ＴＨ発現を改善することを目的とした治療戦略は幅広い関心を集めており、黒質線条体ＴＨ発現を増加させることを目的とした初期の研究は、これがＰＤの有望な治療法であることを示した（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．、２０１２ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ １１；Ｎａｇａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．、２０１９ Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓａｍ １２６）。
呼吸鎖への影響により、生体エネルギー機能の喪失、酸化ストレス、及びカルシウム恒常性の障害が生じるため（Ｄｅｓａｉ ｅｔ ａｌ。、１９９６；Ｌａｎｇｓｔｏｎ、２０１７）、ＭＰＴＰ／ＭＰＰ＋は長い間、動物のＰＤのモデリングにおいて、「ゴールドスタンダード」と見なされており（Ｆｒａｎｃａｒｄｏ、２０１８ Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ３５２）、パラコート及びロテノンは、動物においてパーキンソン病の表現型を誘導してＲＯＳを生成し、呼吸鎖複合体Ｉを阻害する代替手段として使用されることがある。ＭＰＴＰとは異なり、両方の農薬がα－シヌクレインの凝集を引き起こし、信頼性は低いがＬｅｗｙ小体様封入体は、黒質線条体経路におけるＰＤ関連のドーパミンの喪失を再現する（Ｊａｃｋｓｏｎ－Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ ｒｅｌａｔ ｄｉｓｏｒｄ．１８）。
６－ヒドロキシドーパミン（６－ＯＨＤＡ）は、ＰＤのモデルとして使用されるもう１つの神経毒である。これは高度に酸化可能なドーパミン類似体であり、ドーパミントランスポータ（ＤＡＴ）を介して捕捉され、過酸化水素、スーパーオキシド、及びヒドロキシルラジカルの生成、モノアミンオキシダーゼの効果による過酸化水素の形成、ミトコンドリア呼吸鎖Ｉ複合体の抑制、及び活性酸素種（ＲＯＳ）の産生を誘導する。６－ＯＨＤＡは、パーキンソン病の医薬品開発をサポートするために、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方でＰＤモデルとして広く使用されている（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｂａｌｔａｚａｒ ２０１７ Ｅｘｐ Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｂｏｉｘ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １２；Ｓｉｍｏｌａ ｅｔ ａｌ．、２００７ Ｎｅｕｒｏｔｏｘ Ｒｅｓ １１；Ｃｈｕ ａｎｄ Ｈａｎ、２０１８ Ｍｅｄ Ｓｃｉ Ｍｏｎｉｔ ２４）。
アルツハイマー病と同様に、特に末梢神経障害の患者における血清メチルマロン酸及びホモシステインの上昇は、パーキンソン病と相関していた（Ｔｏｔｈ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６８；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２０１７ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ ３８）。
［１９５１］ 最近のいくつかの創薬の取組みは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでＰＤ表現型を救済する上で大きな進歩を示している（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．２０１８ Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｒｅｓ １０；Ｂｒａｕｎｇａｒｔ ｅｔ ａｌ．、２００４ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ Ｄｉｓ １；Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｌ）。いくつかの抗酸化剤は、ＰＤの複合体Ｉ欠損の効果的な逆転を示し（ＷｉｎＫｌｅｒ－ＳｔｕｃＫ ｅｔ ａｌ。、２００４ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ ２２０；Ｍｉｌａｎｅｓｅ ｅｔ ａｌ。、２０１８ Ａｎｔｉｏｘｉｄ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ ２８）、他の抗酸化剤が使用され、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ他の様々なメカニズムにおいて、場合によってはＰＧＣ－１α及び／又はＮｒｆ２経路の誘導を介したものを含む初期の臨床試験においても有望な結果を伴って使用された（Ｂｉｊｕ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ３８０；Ｌａｎｇｌｅｙ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ａｎｔｉｏｘｉｄ．Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ ２７；Ｓｈｉｎ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ５３；Ｘｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８ ＢＢＡ １８６４；Ｋａｉｄｅｒｙ ａｎｄ Ｔｈｏｍａｓ ２０１８ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ １１７；Ｍｏｎｔｉ ｅｔ ａｌ．、２０１６ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １１；Ａｈｕｊａ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３６）。細胞エネルギー恒常性（Ｍｏ ｅｔ ａｌ．、２０１７ ＢＭＣ Ｎｅｕｒｏｌ）、マイトファジの増強（Ｍｏｏｒｓ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ １２）、Ｃａ２＋恒常性の修飾（Ｇｕｚｍａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２８）及びＰＰＡＲｇアゴニスト（Ｗｉｌｋｉｎｓ ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓ，２０１７ Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ ２３；Ｂａｒｂｉｅｒｏ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２７４）を標的とする薬物は、様々な前臨床試験及びＰＤモデルでも使用され、有望な結果が得られた。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるパーキンソン病を治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるパーキンソン病の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるパーキンソン病の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の前駆体の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるパーキンソン病を予防する方法を提供する。本開示は、対象におけるパーキンソン病の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるパーキンソン病の予防用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の前駆体の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
ハンチントン病（ＨＤ）は進行性の神経障害であり、疾患を改善する治療法はない。ＨＤは、ハンチンチン（ｈｔｔ）と呼ばれるタンパク質のトリヌクレオチド（ＣＡＧ）にコードされたポリグルタミンリピートの異常な拡大をコードする突然変異によって引き起こされ、認知機能低下を伴う進行性の行動及び運動障害によって現れる。
代謝の調節不全、エネルギー障害、及びミトコンドリアの形態の変化はＨＤの特徴であり、様々な細胞型で様々な異常が見られる。末梢組織（リンパ芽球、筋芽細胞、線維芽細胞）では、ミトコンドリアは拡大した形態を示すが、ニューロンはミトコンドリアの断片化の増加を特徴としている。ミトコンドリア構造の変化は、全てのＨＤ細胞のミトコンドリア機能障害と相関しており、電子伝達系活性の低下、酸素消費、Ｃａ２＋緩衝、ＡＴＰ及びＮＡＤ＋産生の低下、並びにアポトーシスの障害によって現れる。グルコース摂取の制限並びにＧｌｕｔ１及びＧｌｕｔ３トランスポータの減少もＨＤで観察されており、ミトコンドリア生合成のマスターレギュレーターであるＰＧＣ－１αはＨＤにおいて減少している（Ｊｉｍｅｎｅｚ－Ｓａｎｃｈｅｚ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐ Ｍｅｄ ７；Ｇａｍｂｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．、１９９６ Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ６３、Ｄｕｂｉｎｓｋｙ，２０１７ Ｊ Ｈｕｎｔｉｎｇｔ Ｄｉｓ ６；Ｏｌｉｖｅｉｒａ、２０１０ Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ １１４）。変異型ＨＴＴ（ｍＨＴＴ）仲介ミトコンドリアの異常は、このニューロンのサブタイプの高エネルギー需要により、線条体の中型有棘ニューロン（ＭＳＮ）に大きな影響を与えることが提案されている（Ｐｉｃｋｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３１）。２つの主要な転写因子ｐ５３及びＰＧＣ－１αの調節不全は、ミトコンドリア機能障害、アポトーシス、及び神経変性の媒介におけるそれらの役割について、ＨＤで広く研究されている。近年、ＡＴＰの産生の向上及び／又はＡＭＰＫ経路の活性化、ＰＧＣ－１α及びＰＰＡＲγの活性化、膜透過性の低下、及び／又は酸化的損傷の防止によってミトコンドリアを安定化させる目的として、ミトコンドリア機能を改善させる治療戦略を開発する試みが多くなされている（Ｒｅｄｄｙ ａｎｄ Ｒｅｄｄｙ、２０１１ Ｃｕｒｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ ８；Ｖａｚｑｕｅｚ－Ｍａｎｒｉｑｕｅ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ２５；Ｔｓｕｎｅｍｉ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ４；Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｃｅｌｌ １２７；Ｃｏｒｏｎａ ａｎｄ Ｄｕｃｈｅｎ、２０１６ Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ １００、Ｉｎｔｉｈａｒ ｅｔ ａｌ．、Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １３、Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １１）。
クロマチンアセチル化によって調節される転写活性化及び抑制は、ＨＤ病理において障害されていることがわかっており、様々なＨＤＡＣとのｍｈｔｔ相互作用を相関させる明確なリンクが確立されている。例えば、ＨＤＡＣ１を阻害すると、アセチル化された形態のｍｈｔｔが増加し、細胞からのｍｈｔｔクリアランスが改善されることが観察されている。ＨＤＡＣ３はニューロンに対して選択的に毒性があると報告されている。通常のｈｔｔはＨＤＡＣ３と相互作用し、その隔離を通じてニューロンを保護することが実証されている。ＨＤでは、ｍｈｔｔはＨＤＡＣ３との相互作用が不十分であるため、その神経毒性活性の抑制解除及びｍｈｔｔ神経毒性は、ＨＤＡＣ３のノックダウンによって抑制され、ＨＤＡＣ３欠損ニューロンでは著しく減少することが示されている。ＨＤＡＣ４は伝統的に転写抑制における役割と関連しており、最近の発見により、ＨＤＡＣ４発現の増加に関連することが多い骨格筋萎縮及び心不全等、ＨＤにおける広範な末梢器官の病理がますます説明されている。興味深いことに、これらに加えて、ＨＤＡＣ４レベルの上昇が死後のＨＤ脳で示されている。ＨＤＡＣ４遺伝子ノックダウンがマウスモデルのＨＤ表現型を改善することは十分に実証されており（Ｓｈａｒｍａ ａｎｄ Ｔａｌｉｙａｎ ２０１５ Ｐｈａｒ Ｒｅｓ １００）、ＨＤＡＣ４レベルの低下は、無関係な脳領域の細胞質凝集体形成を遅らせ、運動協調、神経学的表現型の改善及び寿命の延長によって、ＨＤマウスモデルの皮質線条体ニューロンシナプス機能を救済した。ＨＤＡＣ６、Ｓｉｒｔｕｉｎ１、及びＳｉｒｔｕｉｎ２の阻害も、ｍｈｔｔ毒性の低下に関連している。培養細胞、酵母、ショウジョウバエ、及びげっ歯類モデルで実施された更なる研究は、ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉｓ）がＨＤに有用なクラスの治療薬を提供する可能性があることを示している。臨床試験では、ＨＤの患者におけるＨＤＡＣｉｓの有益な効果も報告されている。（Ｎａｉａ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃ ８；Ｓａｄｒｉ－Ｖａｋｉｌｉ ａｎｄ Ｃｈａ、２００６ Ｃｕｒｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ ３；Ｇｒａｙ、２０１１ Ｃｌｉｎ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ ２；Ｓｉｅｂｚｅｈｎｒｕｂｌ ｅｔ ａｌ．、２０１８ ＰＮＡＳ １１５；Ｓｕｅｌｖｅｓ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｓｃｉ Ｒｅｐｏｒｔｓ ７；Ｘｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ）
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるハンチントン病を治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるハンチントン病の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象におけるハンチントン病を治療するための薬剤の製造のための本開示前駆体の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるハンチントン病を予防する方法を提供する。本開示は、対象におけるハンチントン病の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるハンチントン病を予防する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の前駆体の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
運動失調症は、小脳機能に密接に関連する神経回路網の変性による協調性の喪失を特徴とする不均一なグループの障害である。
フリードライヒ運動失調症は、遺伝性運動失調症の最も一般的な形態であり、Ｆｅ－Ｓクラスターアセンブリ、ヘム生合成、鉄ホメオサシス、及び細胞の抗酸化物質の調節等の多くの細胞機能に関与するミトコンドリアタンパク質であるフラタキシンをコードするＦＸＮ遺伝子の下方制御によって引き起こされる。フリードライヒ運動失調症は、ミトコンドリアのＦｅ過負荷、慢性酸化ストレス、グルタチオン恒常性の障害、及びグルタチオン欠乏と共に、ミトコンドリアＤＮＡの喪失、複合体Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ、アコニターゼ、ＣｏＱ１０レベルの低下等の多くのミトコンドリア障害の特徴を示す（Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ １５；Ｓｐａｒａｃｏ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ ２８７；Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ａｎｔｉｏｘ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇ １３）、ＲＮＡポリメラーゼの進行を妨げるＧＡＡリピートからなるホモ接合変異に加えて、ＦＸＮサイレンシングＦＸＮ遺伝子への転写因子のアクセスを阻害するヒストン低アセチル化によって引き起こされることも示されている。いくつかの研究は、ＨＤＡＣ阻害剤がＦＸＮサイレンシングを逆転させ、患者の神経細胞及びマウスモデルの両方でフラタキシンレベルを回復できることを示している（Ｓｏｒｇａｎｉ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ７６）。更に、研究では、ＲＯＳ及び酸化ストレスを標的にすることによる利点が示されている（Ｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ ２５６）。ＴＣＡ回路酵素のタンパク質スクシニル化の減少は、フリードライヒ運動失調症で報告されている別の翻訳後修飾である。同じ研究はまた、解糖及び脂質代謝に影響を与える広範囲の代謝調節不全を示した（Ｗｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｂｉｏａｎａｌｙｓｉｓ ７）。
マチャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳性運動失調３型（ＳＣＡ－３）は、アタキシン３をコードするＡＴＸＮ３遺伝子の変異によって引き起こされる。変異したタンパク質は、神経保護転写因子及びヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性と相互作用して障害を起こし、ヒストンの低アセチル化及び転写欠陥を引き起こし得る。文献は、ＨＤＡＣ阻害剤が、ＳＣＡ３トランスジェニックマウスの小脳における下方制御遺伝子の近位プロモータに関連するＨ３及びＨ４ヒストンのアタキシン－３－Ｑ７９誘発性低アセチル化を予防できることを示唆している。いくつかのショウジョウバエ及びマウスのモデル研究は、運動失調症状の改善、神経細胞死の減少、細胞毒性の減弱におけるＨＤＡＣ阻害剤の有効性を示した（Ｙｉ ｅｔ ａｌ．、２０１３ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８；Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ ４１；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｉｎｔ Ｊ Ｄｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３８；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１８ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｔｈｅｒ ２４）
脊髄小脳失調症１型（ＳＣＡ－１）は、ＡＴＸＮ１の変異によって引き起こされる主に遺伝性の神経変性疾患である。ＡＴＸＮ１は通常、クラスＩ ＨＤＡＣであるＨＤＡＣ３に結合するが、変異型ではＨＤＡＣ３を阻害しなくなり、それによって遺伝子のプロモータにおけるヒストンアセチル化が減少することで遺伝子転写が抑制される。
脊髄小脳失調症７型（ＳＣＡ－７）は、網膜に影響を与える唯一のＳＣＡである、常染色体優性の小脳性運動失調症を呈する。ＳＣＡ７遺伝子産物であるアタキシン－７は、哺乳類のＳＡＧＡ様複合体、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を有する転写コアクチベーター複合体の不可欠な構成要素である。ＳＣＡ７のマウスモデルでは、アタキシン－７変異により、光受容体遺伝子のプロモータ／エンハンサ領域のアセチル化Ｈ３のレベルが低下し、それによりＳＣＡ７網膜変性で観察される転写変化に寄与する。この現象は、網膜変性の発症と同時に起こる。小脳変性に関しては、培養ＳＣＡ７ヒト星状細胞モデルを使用して、トリコスタチンＡによる治療の効果が研究されたが、ＲＥＬＮ転写を部分的に回復させた他のＨＤＡＣ阻害剤については研究されていない。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における運動失調疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における運動失調症を予防する方法を提供する。いくつかの態様では、運動失調は、フリードライヒ運動失調症、脊髄小脳性運動失調症３型（ＳＣＡ－３）、脊髄小脳性運動失調症１型（ＳＣＡ－１）、又は脊髄小脳性運動失調症７型（ＳＣＡ－７）であり得るが、これらに限定されない。
多発性硬化症は衰弱させる神経学的病理であり、体の免疫系の異常な反応が中枢神経系に向けられ、ミエリン並びに神経線維自体、及びミエリンを作る特殊な細胞に損傷を与える炎症を引き起こす。乾癬及び多発性硬化症の治療のためのＦＤＡ承認薬である、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（フマル酸ジメチル）は、Ｎｒｆ２と呼ばれるタンパク質の活性化を通じて抗酸化特性を有することが知られているが、その抗炎症作用様式は最近までよく理解されておらず、ＤＭＦの直接的な分子標的が特定された時、免疫系応答及びサイトカイン産生において重要な役割を果たすｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）と呼ばれる一連のタンパク質に関連するいくつかの経路をＤＭＦが阻害することができる機序を確認する。アシル化、特にアセチル化が、Ｔｏｌｌ様受容体のシグナル伝達を阻害し、炎症を軽減するマイトジェン活性化タンパク質キナーゼホスファターゼ－１のアセチル化等の関連する調節及びシグナル伝達経路を介して直接的及び間接的に含む、炎症誘発性サイトカインのＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）依存性調節を決定することは十分に確立されている。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における多発性硬化症を治療する方法を提供する。本開示は、対象における多発性硬化症の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における多発性硬化症の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における多発性硬化症を予防する方法を提供する。本開示は、対象における多発性硬化症の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における多発性硬化症の予防用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
「ルーゲーリック病」又は「運動ニューロン疾患」としても知られる筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、主に運動ニューロンに影響を与える進行性で致命的な神経変性疾患である。ＡＴＰ枯渇に対する運動ニューロンの顕著な脆弱性を伴うＡＬＳのエネルギー代謝の障害を示す証拠の数が増している（Ｖａｎｄｏｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １３５）。ＡＬＳは、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）を含む、他のいくつかの成人発症型変性疾患と臨床的及び病理学的特徴を共有している。神経炎症、ＲＯＳ産生の上昇、シナプスグルタミン酸の上昇は興奮毒性を導く。
脊髄のミトコンドリア機能障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の特徴であり、ＡＬＳ患者で脳及び全身の代謝亢進が観察されており、エネルギー浪費機序がＡＬＳの病因又は疾患への適応に寄与することを示唆している。多くの研究が、様々なＡＬＳモデルにおける酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）を調査し、ミトコンドリア呼吸鎖の全体的な阻害を明らかにした（Ｇｈｉａｓｉ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ ３４；Ｉｓｒａｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ。、２０１０ Ｎｅｕｒｏｎ ６７；Ｐｉｅｘｏｔｏ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ５７；Ｐａｌａｍｉｕｃ ｅｔ ａｌ．、２０１５ ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ７；ＳｚｅｌｅｃｈｏｗｓＫｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｓｃｉ Ｒｅｐｏｒｔｓ ８）。同じことが、呼吸鎖酵素複合体活性が阻害されている患者でも、患者の筋肉（Ｗｉｅｄｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ １５６）及び脊髄（ＢｏｒｔｈｗｉｃＫ ｅｔ ａｌ．、１９９９ Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ）サンプルで示された。動物モデル研究では、ＯＸＰＨＯＳシステムの欠陥、呼吸の低下及びカップリングの低下、ＡＴＰの枯渇、並びにＡＬＳマウスの運動ニューロンにおけるミトコンドリアネットワークの断片化の増加、ミトコンドリア膜電位の低下が示されている（Ｓｚｅｌｅｃｈｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｓｃｉ Ｒｅｐｏｒｔｓ ８）。ＨＡＤＨＡ（脂肪酸酸化に関与する三機能性酵素複合体）は、ＡＬＳマウスの運動ニューロン及び患者の皮膚線維芽細胞の両方で有意に上昇し、ＨＡＤＨＡはＰＰＡＲαによって肯定的に調節され、ＳＯＤＧ９３ＡのＡＬＳマウスモデルの脊髄でも上昇することが示された（Ｑｉ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ８）。
酸化ストレスはＡＬＳ病理のもう一つの主要な要因であり、シナプス前伝達物質放出機構及び運動ニューロン死に影響を及ぼす（Ｒｏｊａｓ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ）。ＡＬＳマウスモデルでは、神経終末は活性酸素種（ＲＯＳ）に敏感であり、ミトコンドリアの損傷及び細胞内Ｃａ２＋の増加に加えて、酸化ストレスが神経筋接合部のシナプス前低下を増幅することを示唆している。この最初の機能不全の後に、炎症性薬剤によって誘発される神経変性と栄養サポートの喪失が続く。抗酸化能力を持ついくつかの分子は、動物モデルにおけるＡＬＳに対する治療アプローチとして有望であることが示される（Ｐｏｌｌａｒｉ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ８；Ａｒｉ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＰｌｏＳ Ｏｎｅ）。
神経炎症はＡＬＳの主要な特徴の１つである。炎症のマスターレギュレータである核因子カッパＢ（ＮＦ－κＢ）は、ＡＬＳ患者及びＳＯＤ１－Ｇ９３Ａマウスの脊髄で上方制御され、ミクログリアにおけるＮＦ－κＢシグナル伝達の阻害は、ミクログリアを介したｉｎ ｖｉｔｒｏの死からＭＮを救出し、炎症誘発性ミクログリアの活性化を損なうことによってＡＬＳマウスの生存を延ばした（Ｆｒａｋｅｓ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｎｅｕｒｏｎ ８１）。
更に、ＡＬＳマウスモデルでは、ミクログリアが活性化されて増殖するが、Ｔ細胞及び樹状細胞は脊髄に浸潤する（Ｈｅｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｍｏｌ Ｃｅｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３１）。更に、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、ＩＬ－８、シクロオキシゲナーゼ－２（Ｃｏｘ－２）等の炎症誘発性サイトカイン及び酵素が著しく増加する（Ｓｅｋｉｚａｗａ ｅｔ ａｌ．、１９９８ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ １５４；Ａｌｍｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００１ Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ４９；Ｅｌｌｉｏｔｔ，２００１ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ９５；Ｋｕｈｌｅ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ １６）。ｍＳＯＤ１を発現する星状細胞はまた、活性化された炎症誘発性状態を示す傾向がある（Ｈｅｎｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．、２００６ Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ３；Ｄｉ Ｇｉｏｒｇｉｏ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ３；Ｍａｒｃｈｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．、２００８ Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ３）。活性化された炎症誘発性Ｍ１ミクログリアはＲＯＳを引き起こし、グルタミン酸興奮毒性は運動ニューロンの損傷及び死を誘発する（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．、２００４ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ ６３）。ＭＳＯＤ１によって誘発されるオリゴデンドロサイトの機能不全は、脊髄の脱髄を促進し、運動ニューロンの変性を加速させる（Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １６）。免疫応答は、ＡＬＳ患者の末梢組織においても活性化される（Ｍａｎｔｏｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ２１０）。制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞は、抗炎症性サイトカインＩＬ－１０の分泌を誘導し、成長因子ＴＧＦ－βを形質転換することにより、ミクログリアを介した神経炎症を低減させる（Ｋｉｐｎｉｓ ｅｔ ａｌ．、２００４ ＰＮＡＳ １０１；Ｍａｎｔｏｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．、２００９ Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ２１０）。ＡＬＳ患者では、血中のＴｒｅｇ細胞及びＣＤ４ Ｔ細胞のレベルの上昇は、疾患の進行の遅滞と相関している（Ｂｅｅｒｓ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ｂｒａｉｎ １３４）。
いくつかの研究により、ＡＬＳトランスジェニックマウスモデルにおける炎症誘発性メディエータの産生を減少させることができたペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストの抗炎症活性が実証されている。これらの研究では、症状が現れる前にピオグリタゾンを投与すると、運動能力が改善され、体重減少が減少し、運動ニューロンの死が減少し、生存率が高まり、発症を遅滞させる。これらの効果は、脊髄におけるミクログリアの活性化及び神経膠症の減少、並びにｉＮＯＳ、ＮＦ－Ｋβ、ＣＯＸ２等の炎症誘発性メディエータの産生の減少に関連していた（Ｋｉｅａｉ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ １９１；Ｓｃｈｕｔｚ ｅｔ ａｌ．、２００５ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２５）。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＡＬＳを治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるＡＬＳの治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである、本開示は、対象におけるＡＬＳの治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＡＬＳを予防する方法を提供する。本開示は、対象におけるＡＬＳを予防するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるＡＬＳの予防用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
てんかんは、脳の活動が異常になり、発作又は異常な行動、感覚、時には意識の喪失を引き起こす神経障害である。ＨＤＡＣ阻害剤であるバルプロ酸は、てんかん及び双極性障害、並びに大うつ病及び統合失調症の治療において、抗痙攣薬及び気分安定薬として、作用機序についての知識が多くない状態で使用されてきた。更に、厳格なケトン食療法はてんかん患者に非常に肯定的であることが示され、食事療法の正確な機序は不明であるが、ケトン体は抗けいれん薬及び抗てんかん薬の効果に寄与し、神経細胞のアセチルＣｏＡの効率的な供給源を提供すると仮定されている。神経学的機能におけるサイトゾルアシルＣｏＡチオエステル加水分解酵素（ＡＣＯＴ）の役割は、近心側頭葉てんかん患者の海馬におけるＡＣＯＴ７のアイソフォームの低レベルから不在レベルの発見によって最近示唆された。軽度の知的障害を伴うてんかんの非常に特徴的な表現型、及び異常な行動は、ＡＣＯＴ７ Ｎ－／－マウスモデルでも実証された。細胞質ゾルのアシルＣｏＡチオエステル加水分解酵素は、細胞質ゾルのアシルＣｏＡからＣｏＡを放出し、更なる代謝のためにカルボン酸をミトコンドリアに輸送させるために必要である。異常なＡＣＯＴ７レベルのてんかん患者では、細胞質ゾルのアシルＣｏＡを十分に効率的に処理できないため、遊離ＣｏＡを隔離している。
てんかんはまた、ＮＦｋＢが誘導のＮＯＳ ＩＩ遺伝子発現上方制御を特徴とし、複合体Ｉ活性が減少し、複合体ＩＩＩに依存したてんかん性脳ミトコンドリアの産生が増加する。発作に関連するＲＯＳ形成及びアセチル－Ｌ－カルニチンの保護効果は、てんかんに付随する酸化ストレスを示す。リポ酸シンテターゼの減少は、ミトコンドリアのエネルギー代謝の欠陥を伴うＴＣＡ回路の阻害を示唆する（Ｃｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１０ Ｎｅｕｒ Ｔａｉｗ １９；Ｍａｌｉｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．、２０１０ ＢＢＡ Ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ １７９７；Ｍａｙｒ ｅｔ ａｌ．、２０１１ Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎ ８９；Ｇａｒｃｉａ－Ｇｉｍｅｎｅｚ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｆｒｅｅ Ｒａｄ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ６５）。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるてんかんを治療する方法を提供する。本開示は、対象におけるてんかんの治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるてんかんを治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるてんかんを予防する方法を提供する。本開示は、対象におけるてんかんの予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるてんかんを予防する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
統合失調症は、遺伝子及び環境の両方の影響を受ける複雑な障害であり、異常なエピジェネティック機序の提示が生じ得る。これらのエピジェネティック機序の特徴は、ヒストン修飾及びその他の翻訳後修飾及びｍｉＲＮＡの状態の変化を通じてモニタリングされる。エピジェネティック機序マークの動的な性質及び可逆性は、エピジェネティック機序欠陥がこれらのエピジェネティック異常に対処する治療的介入によって修正できる可能性を高める。いくつかの証拠は、統合失調症特有の遺伝子座の候補遺伝子におけるヒストン修飾が、前頭前野機能障害の病因に寄与している可能性があることを示唆している。ヒストンＨ３Ｋ９Ｋ１４レベルは、統合失調症の若い被験者のＧＡＤ６７、ＨＴＲ２Ｃ、ＴＯＭＭ７０Ａ、及びＰＰＭ１Ｅ遺伝子のプロモータ領域で低アセチル化されていることが示された。２５名の対照と比較した統合失調症の１９名の被験者の死後の脳コレクションのマイクロアレイ分析は、前頭前野におけるクラスＩヒストンデアセチラーゼの発現の有意な増加を明らかにした（平均３０～５０％）。前臨床モデルシステムにおける最近の発見は、エピジェネティック調節が認知障害の治療のための有望な標的として出現する可能性があることを裏付けている。
広範な証拠は、統合失調症における酸化ストレス、ニトロソ化ストレス、及び炎症誘発性状態の発生を示している。特に、過剰な脂質過酸化、タンパク質及びＤＮＡの損傷、血漿総抗酸化状態の低下、及び抗酸化レベルが、自己免疫反応と共に、過剰なＩＬ－６及びＰＣＣレベルとして観察された。統合失調症の病因におけるミトコンドリア機能障害の関与は、複合体Ｉ活性の有意な減少に関する最近の報告によって示され、ＣｏＱ１０レベルの上記の減少によって示唆されている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒ Ｐｓｙ Ｂｉｏｌ Ｐｓｙ ４２；Ｐｅｄｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｊ Ｐｒｙ Ｒｅｓ ４６；Ｋｕｌａｋ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ａｎｔｉｏｘ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇ １８；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１２ Ｓｃｈｉｚ Ｒｅｓ １３９ １－３；Ｇｕｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．、２０１３ Ｊ Ｐｓｙｃｈ Ｒｅｓ ４７）。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における統合失調症を治療する方法を提供する。本開示は、対象における統合失調症の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における統合失調症を治療する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における統合失調症を予防する方法を提供する。本開示は、対象における統合失調症の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における統合失調症を予防する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
大うつ病性障害は、脳内に広く分布する回路が関与する慢性の寛解型症候群である。複数の脳領域の構造的及び機能的変化に寄与する遺伝子発現の安定した変化は、疾患の不均一性及び病因に関与している。クロマチン構造を変化させて遺伝子発現のプログラムを調節するエピジェネティックイベントは、うつ病に関連する行動、抗鬱作用、及び動物モデルのうつ病又は「回復力」への耐性に関連しており、うつ病のヒトの死後の脳で同様の機序が発生する証拠の数が増している。
うつ病におけるエピジェネティック役割、より具体的にはヒストンアセチル化の役割は、主に慢性ストレス由来の動物モデルに由来する。慢性ストレスによって誘発される特定の行動の変化は長期間続き、うつ病患者に使用されるものと同等と見なすことができる慢性治療抗うつ薬レジメンによって効果的に逆転させることができる。慢性ストレスパラダイムは、ショ糖や高脂肪食の好み及び社会的相互作用等の報酬関連行動の減少を特徴とする、無快感症のような症状を引き起こす身体的ストレッサー又は社会的従属の発作への長期暴露に関与する。うつ病におけるヒストンアセチル化の潜在的な重要性は、ＨＤＡＣ阻害単独、又は抗うつ薬治療との併用により、げっ歯類のうつ病様行動が改善されるという観察結果によって最初に示唆された。前頭前野、海馬、及び側坐核における脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）及び神経成長因子（ＶＧＦ）の変化は、うつ病のヒトに関係している、及び／又はげっ歯類モデルの慢性ストレスに続いており、抗鬱薬による慢性的治療によって逆転することができる（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ、２０１３ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３８）。ヒストンのアセチル化は、慢性的な社会的敗北ストレス動物モデルにおいて、側坐核で持続的に増加する（ＮＡｃ及びＨＤＡＣ２が減少する）ことがわかっている。これらの変化は、死後検査のうつ病患者のＮＡｃでも観察された。同様に、多くの文献が、海馬におけるヒストンのアセチル化がストレス及び抗うつ反応において全体的な適応的役割を果たしていることを示唆している。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における大うつ病性障害を治療する方法を提供する。本開示は、対象における大うつ病性障害を治療するために使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における大うつ病性障害の治療用の薬剤の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における大うつ病性障害を予防する方法を提供する。本開示は、対象における大うつ病性障害を予防するために使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における大うつ病性障害を予防する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、本開示の少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象において大うつ病性障害によって誘発されるアセチル化パターンを逆転させる方法を提供する。本開示は、対象における大うつ病性障害によって誘発されるアセチル化パターンを逆転させるのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象において大うつ病性障害によって誘発されるアセチル化パターンを逆転させるための薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効量の抗うつ化合物及び治療有効量の少なくとも１つの本開示の化合物の組み合わせを対象に投与することを含む、対象において抗うつ化合物の治療効果を増強する方法を提供する。本開示は、対象における抗うつ化合物の治療効果を増強するのに使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象において抗うつ化合物の治療効果を増強する薬物の製造のための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与される。
抗うつ化合物には、限定されるものではないが、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、セロトニンモジュレータ及び刺激薬、セロトニン拮抗薬及び再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤及び非定型抗うつ薬が含まれる。抗うつ化合物には、限定されるものではないが、シタロプラム、エシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、インダルピン、ジメリジン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、レボミルナシプラン、ミルナシプラン、ベンラファキシン、ビラゾドン、レボキセチン、ボルチオキセチン、テニロキサジン、ビロキサジン、レボキセチン、アトモキセチン、ブプロピオン、アミネプチン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、プロトリプチリン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、フルアシジン、イミプラミンオキシド、イプリンドール、メタプラミン、プロピセピン、キヌプラミン、チアゼシム、トフェナシン、アミネプチン、チアネプチン、アモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン、ミルナザピン、セチプチリン、イソカルボキサジド、フェン、オクタモキシン、フェニプラジン、フェノキシプロパジン、ピブヒドラジン、サフラジン、セレギリン、カロキサゾン、メトラリンドール、モクロベミド、ピルリンドール、トロキサトン、エプロベミド、ミナプリン、ビフェメラン、アミスルプリド、ルラシドン、クエチアピン、アゴメラチン、エタミン、アデメチオニン、セイヨウオトギリソウ、オキシトリプトファン、塩化ルビジウム、トリプトファン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、ルラシドン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ブスピロン、リチウム、チロキシン、トリヨードチロニン、ピンドロール、アミトリプトファン／ペルフェナジン、フルペンチキソール／メリトラセン、オランザピン／フルオキセチン、トラニルシプロミン／トリフルオペラジン、又はそれらの任意の組み合わせが含まれる。
使用方法－癌
癌の特徴は、ヒト腫瘍の多段階発生中に獲得された６つの生物学的能力である、増殖シグナル伝達の維持、成長抑制因子の回避、細胞死への抵抗、複製不死の可能化、血管形成の誘導、及び浸潤と転移の活性化を含む（Ｈａｎａｈａｎ ２０１１ Ｃｅｌｌ １４４（５））。ミトコンドリアは、エネルギー代謝及び代謝及びシグナル伝達経路、細胞の生と死の調節（細胞の成長及び増殖対オートファジ及びアポトーシス）の岐路に立っている。悪性細胞の形質転換及び腫瘍の進行は、解糖、脂肪酸合成、アミノ酸送達、及び活性酸素種の産生の変化に関連している。代謝経路の変化を標的とする多数の有望な薬剤が、前臨床開発及び第Ｉ～ＩＩＩ相臨床試験で評価されている（Ｓｂｏｒｏｖ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｅｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ ２４）。
増殖している腫瘍細胞は解糖の増加を示し、正常酸素状態でもグルコースの大部分を乳酸に変換する。このエネルギー代謝の再プログラミングは、ワールブルク効果として知られており、癌発生の新たな特徴である（Ｗａｒｂｕｒｇ １９５６ Ｓｃｉｅｎｃｅ １２３；Ｐａｖｌｏｖａ ２０１６ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２３；Ｖａｎｄｅｒ Ｈｅｉｄｅｎ ２０１７ Ｃｅｌｌ １６８）。解糖への代謝シフトにより、癌細胞は、ミトコンドリア呼吸による完全な酸化とは対照的に、ペントースリン酸経路、セリン生合成、及び脂質生合成のために解糖中間体を利用することができる。最近、癌と闘うための新たな手法として解糖の阻害を標的とする複数の手法が行われている（Ａｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．２０１８ Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．２００５ ６５；Ｐｅｌｉｃａｎｏ ｅｔ ａｌ．２００６ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２５；Ｇｉｌｌ ｅｔ ａｌ．２０１６ ＢＢＡ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ １８６６）。
低酸素誘導因子１アルファ（ＨＩＦ－１α）は、低酸素及び栄養不足の環境への細胞の適応を調整し、ヒト固形癌の悪性腫瘍への進行を促進する。その標準的な調節にはプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ）が含まれ、正常酸素状態では分解を誘発するが、低酸素状態ではＨＩＦ－１αの安定化を可能にする（Ｄｅｎｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４９；Ｓｅｍｅｎｚａ ２００４ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ １９）。しかし、特定の状況では、ＨＩＦ－１αの調節は実際の外部酸素レベルを超えており、スクシナート、ＰＨＤのアロステリック阻害剤（Ｓｅｌａｋ ２００５ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ７）、ピルベート及びラクテートによる正常酸素状態でのＨＩＦ－１αの安定化を含むＰＨＤ非依存性機構を含み、偽低酸素症を促進することが示唆されたが（Ｓｏｎｖｅａｕｘ ｅｔ ａｌ．２０１２ ＰｌｏＳ Ｏｎｅ ７；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７；Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１１ Ｉｎｔ Ｊ Ｏｈｃｏｌ ３８）、ＰＨＤ基質α－ケトグルタル酸（αＫＧ）並びにＰＨＤ共因子アスコルビン酸及びＦｅ２＋は全て、低酸素状態で用量依存的ＨＩＦ－１αの不安定化をもたらすことが示された（Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．２００７ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２７）。固形癌が進行すると、形質転換細胞は通常、ＨＩＦ－１を介した低酸素ストレスへの適応を活性化し、これには、ミトコンドリア呼吸の下方制御が含まれ、細胞の酸素要求量が減少する（Ｐｕｉｓｓｅｇｕｒ ｅｔ ａｌ．２０１１ Ｃｅｌｌ Ｃｅａｄｈ Ｄｉｆｆｅｒ １８；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．２００８ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８３；Ｐａｐａｎｄｒｅｏｕ ｅｔ ａｌ．２００６ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ３）。ＨＩＦ－１αの阻害は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びトランスジェニックマウスモデルの両方で腫瘍増殖をブロックするのに十分であることが示された（Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．２０００ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６０；Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．２００７ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６７）。
更に、ＰＧＣ－１ａは、ＨＩＦ－１ａで活性化された腎細胞癌で下方制御され、低酸素状態における解糖代謝への切り替えを強化する（ＬａＧｏｒｙ ｅｔ ａｌ．、２０１５；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２００７）。ＰＧＣ－１ａ依存性のミトコンドリア生合成は、腫瘍の転移能に寄与する可能性がある。プロテオミクス分析により、低付着培養条件における代謝及び生合成に関与するミトコンドリアタンパク質の上方制御が特定され（Ｌａｍｂ ｅｔ ａｌ．、２０１４）、ＰＧＣ－１ａ阻害によってブロックされる可能性のある、患者由来の乳癌株における腫瘍開始活性を伴う共濃縮されたミトコンドリア量が増加した（Ｄｅ Ｌｕｃａ ｅｔ ａｌ．、２０１５）。原発性同所性乳房腫瘍から発生した循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）はミトコンドリアの生合成及び呼吸の増加を示し、ＰＧＣ－１ａはＣＴＣ及び転移の減少を抑制しているため、これらの所見はｉｎ ｖｉｖｏにおいても依然として関連している（ＬｅＢｌｅｕ ｅｔ ａｌ．、２０１４）。
グルタミンは、ＴＣＡ回路の酸化の基質であり、高分子合成の出発物質となり得る（ＤｅＢｅｒａｒｄｉｎｉｓ ｅｔ ａｌ．、２００７）。グルタミンのアミド窒素はヌクレオチド及びアミノ酸の合成に使用され、グルタミン由来の炭素はグルタチオン、アミノ酸、脂質の合成に使用される。グルタミノリシスと呼ばれるグルタミンの異化作用は、多くのグルタミン中毒腫瘍で上昇し、グルタミンをグルタミン酸及びアンモニアに変換するグルタミナーゼ（ＧＬＳ）のｃ－Ｍｙｃ上方制御によって引き起こされることが多い（Ｓｔｉｎｅ ｅｔ ａｌ．、２０１５）。グルタメートはＧＤＨによってα－ケトグルタレート（ａ－ＫＧ）に酸化され、ＴＣＡ回路への入り口を提供する。このプロセスは、ミトコンドリアに局在するサーチュイン、ＳＩＲＴ４、複数の癌モデルの腫瘍抑制因子によって阻害される。Ｂ細胞リンパ腫細胞におけるＳＩＲＴ４の発現は、グルタミンの取り込みを下方制御し、成長を阻害するが、Ｅｍ－ｍｙｃ Ｂ細胞リンパ腫モデルにおけるＳＩＲＴ４の喪失は、グルタミンの消費を増加させ、腫瘍形成を加速させる（Ｊｅｏｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１４）。更に、トランスアミナーゼはグルタミン酸窒素を利用してａ－ＫＧ産生を非必須アミノ酸の合成に結び付け、腫瘍細胞はこの経路を利用して生合成及びレドックス恒常性を指示することができる。例えば、発癌性のＫ－Ｒａｓは、ＧＤＨ１の転写下方制御及びアスパラギン酸トランスアミナーゼであるＧＯＴ１の上方制御によってグルタミン代謝を再プログラムし、細胞質ゾルのオキサロアセテートを生成して、最終的に、ピルベートへの変換を通してＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＰ＋比の増加を導く（Ｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、２０１３）。グルタミノリシスは癌細胞の代謝、細胞シグナル伝達、及び細胞増殖において重要な役割を果たしているため、多くの癌の治療標的と見なされており、いくつかの分子が様々な前臨床モデルで肯定的な結果を示しているか、及び／又は現在臨床開発中である。ベンジルセリン及びＬ－γ－グルタミル－ｐ－ニトロアニリド（ＧＰＮＡ）は、容易なグルタミントランスポータであるＡＳＣＴ２の活性を阻害し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍細胞の増殖を抑制する。小分子阻害剤の出現は、ＧＬＳ活性及びグルタミノリシスをブロックする代謝標的薬の新しい目的を導いた。これらの薬剤の前臨床試験は、乳癌及びリンパ腫の代謝療法にいくらかの見込みを示した（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１７、Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｍｅｄ Ｅｎｇ １９；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０１８ ２９３）。
炎症は癌の特徴として認識されており、炎症及び感染の明らかな兆候がない場合でも、ほとんどの癌の発症及び進行に重要な役割を果たすことが知られている。炎症反応に不可欠な転写因子である核因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）は、慢性炎症と癌を結びつける最も重要な分子の１つであり、その活性はいくつかの機序によって厳密に制御されている（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ ２０１８ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８）。ＮＦ－ｋＢの活性化は、主にリポ多糖等の細菌性エンドトキシン並びに腫瘍壊死因子及びＩＬ－１等の炎症誘発性サイトカインによって開始される。ＮＦ－ｋＢの活性化は、癌細胞並びにほとんどの固形癌及び造血器悪性腫瘍の腫瘍微小環境で起こる。ＮＦ－ｋＢの活性化は、増殖促進遺伝子及び抗アポトーシス遺伝子等の様々な標的遺伝子を誘導し、ＮＦ－κＢシグナル伝達クロストークは、ＳＴＡＴ３、ＡＰ１、インターフェロン調節因子、ＮＲＦ２、ノッチ、ＷＮＴ－β－カテニン及びｐ５３を含む多くのシグナル伝達経路に影響を及ぼす（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ ２０１８ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８）。ＮＦ－κＢ及び炎症は、癌細胞の増殖と生存を促進することに加えて、遺伝的及びエピジェネティック変化、細胞代謝の変化、癌幹細胞特性の獲得、上皮間葉転換、浸潤、血管形成、転移、治療抵抗性、及び抗腫瘍免疫の抑制を促進する。癌関連炎症におけるＮＦ－κＢ活性化の有病率は、それを魅力的な治療標的にし、その阻害は、複数のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ研究において有望であることが示されている（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ ２０１８ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８；Ｘｉａ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ ２；Ｐａｒｋ ２０１７ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ １８）。
免疫系の一部として、マクロファージは免疫応答及び炎症において中心的な役割を果たしており、調査研究では、マクロファージの浸潤は、一部の癌の腫瘍量の５０％超を占め、血管形成を誘導することで転移を助け、予後不良を示す。腫瘍部位に移動し、そこに留まり、血管形成及び転移を助けるマクロファージは、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）と呼ばれ、Ｍ２表現型を発現すると考えられている（Ｗｅａｇｅｌ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ６）。癌との関連で、典型的に活性化されたＭ１マクロファージは、癌細胞の認識及び破壊に重要な役割を果たすと考えられており、それらの存在は通常、良好な予後を示す。認識後、悪性細胞は、接触依存性食作用及び細胞毒性（すなわち、ＴＮＦ－α等のサイトカイン放出）を含むいくつかの機序によって破壊され得る（Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．２００５ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７４）。しかし、腫瘍の微小環境や組織に存在する細胞等の環境信号は、Ｍ１マクロファージを極性化して代わりに活性化されたＭ２マクロファージとすることができる。マウスマクロファージのｉｎ ｖｉｖｏ研究は、マクロファージがそれらのサイトカイン及び表面マーカ発現において可塑性であり、癌の存在下でマクロファージをＭ１表現型に再分極させることが、免疫系が腫瘍を拒絶するのを助けることができることを示した（Ｇｕｉｄｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．２００５ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６５）。腫瘍の微小環境曝露された細胞は異なった振る舞いをする。例えば、固形腫瘍の周辺に見られる腫瘍関連マクロファージは、腫瘍の成長及び転移を促進すると考えられており、Ｍ２様表現型を有する（Ｍａｎｔｏｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．２００８ Ｎａｔｕｒｅ ４５４）。腫瘍塊には多数のＭ２様マクロファージが含まれているため、ＴＡＭは癌治療の標的として使用できる。ＴＡＭの数を減らすか、又はＭ１表現型に向けて極性化すると、癌細胞を破壊するか、又は腫瘍の成長を障害することができる（Ｇａｚｚａｎｉｇａ ｅｔ ａｌ．２００７ Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２７；Ｌｏ ｅｔ ａｌ．２００６ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１６；Ｚｅｉｓｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．２００６ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１６；Ｗｅａｇｅｌ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ６；Ｇｅｅｒａｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．２０１７ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ８；Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．２０１７ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２３）。
多くの悪性腫瘍は、宿主の免疫監視防御システム、すなわちナチュラルキラー（ＮＫ）及びＴ細胞によって認識できるが、癌細胞は進化して、免疫回避及び持続的な成長を可能にする遺伝的不安定性及びその他の関連する「特徴」を獲得する（Ｈａｎａｈａｎ ２０１１ Ｃｅｌｌ １４４）。ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、腫瘍に対する強力な細胞溶解活性を備えた自然免疫細胞であり、免疫系の調節細胞として機能する。ＮＫ細胞は、事前の感作なしに様々な異常細胞又はストレス細胞を排除し、幹細胞又は癌幹細胞でさえも優先的に殺すことができる。ＮＫ細胞は、標的細胞と免疫シナプスを形成すると、パーフォリン及びグランザイム等のあらかじめ形成された細胞溶解性顆粒を放出し、この顆粒の機能は、細胞溶解を誘導することである。いくつかの研究は、様々な腫瘍、特に血液悪性腫瘍に対するＮＫ細胞の養子移入をうまく利用しており、多くのＮＫ標的プログラムは現在、前臨床開発及び／又は臨床試験を経ている（Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４３；Ｖｉｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１１ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３１；Ｇｒｏｓｓｅｎｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ｊ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ４、Ｈｕ ｅｔ ａｌ．２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １０、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１９ Ｃａｎｃｅｒｓ １１，Ｌｏｒｅｎｚｏ－Ｈｅｒｒｅｒｏ ２０１９ Ｃａｎｃｅｒｓ １１；Ｂａｒｒｏｗ ２０１９ Ｃａｎｃｅｒｓ １１、Ｐａｕｌ ａｎｄ Ｌａｌ，２０１７ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ８）。ＮＫ細胞を介した免疫療法の有効性は、サイトカイン及び抗体等の免疫刺激剤、並びにｅｘ ｖｉｖｏで増殖した活性化ＮＫ細胞の養子移入によって増強することができる。更に、ＮＫ細胞はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）で武装することができ、これにより抗腫瘍活性が大幅に向上させることができる（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．２０１９ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １０）。
更に、免疫チェックポイント受容体経路は「免疫シナプス」の主要なクラスであり、Ｔリンパ球エフェクタの機能を抑制する細胞間接触であり、腫瘍はこれらの機序を利用して免疫検出を回避することができる。したがって、そのような機序は免疫療法介入の機会を提供する。そのような治療法の過多は、現在、前臨床開発及び臨床応用にある。これらには、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を調節するＴ細胞免疫受容体、ワクチン、養子細胞療法（ＡＣＴ）、操作された腫瘍溶解性ウイルス（ＯＶ）、小分子標的薬、及びサイトカインベースのアジュバント療法が含まれる。チェックポイント阻害剤によって、単剤療法及び併用療法の両方で、少なくとも癌患者の一部において有意な治療効果が生じた。特に、例えば抗ＣＴＬＡ－４及び抗ＰＤ－１等のチェックポイント阻害剤ｍＡｂには、原理実証が提供されている（Ｍａｒｓｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｏｎｃｏｌ ８）。
樹状細胞（ＤＣ）系の癌免疫療法は、免疫系、特に腫瘍を根絶するための腫瘍特異的細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の活性化を目的としている。ＤＣは、ｃＤＣ１、ｃＤＣ２、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）、及び単球由来ＤＣ（ｍｏＤＣ）で構成される従来のＤＣ（ｃＤＣ）を含む異種細胞集団を提示する。これらのＤＣサブセットは、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を誘導する能力等の個体発生及び機能特性の両方において異なる。ＤＣは、ＭＨＣ－ＩＩペプチドに外因性抗原を提示するだけでなく、ＭＨＣ Ｉ関連ペプチドに外因的に捕捉された抗原を交差提示することができ、それによってＣＤ８＋Ｔ細胞に腫瘍関連抗原を効果的に提示する（Ｈｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ９）。最近、ＤＣ活性化及び抗原提示の強化の両方を小分子（Ｋａｌｉｊｎ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２２；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．２０１９ Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ ９；Ｈｕｃｋ ｅｔ ａｌ．２０１８ Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ ５７）及び樹状細胞ワクチン（Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｏ ｅｔ ａｌ．２０１７ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ ６５；Ｂｏｌ ｅｔ ａｌ．、２０１６ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２２；Ｇａｒｇ ｅｔ ａｌ．２０１７ Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３８）で標的とすることにより、癌との闘いにおいて肯定的な結果が達成された。
ヒストン修飾等のエピジェネティック成分の基本的なパターンは、腫瘍細胞で頻繁に変化する。エピジェネティック再プログラミングは、重要な細胞調節効果に関連する遺伝子の発現を変化させ、変化した細胞に対する免疫応答を抑制することにより、癌細胞に生存上の利点を提供する手段として進化してきた。ＨＤＡＣは、転写調節、アポトーシス、ＤＮＡ損傷修復、細胞周期制御、オートファジ、代謝、老化、及びシャペロン機能等の多くの重要な細胞プロセスの調節に関与している。癌において、ＨＤＡＣは正しく機能しないか、又は異常な発現を示し、異常なアセチル化パターンが生じることが見出されているため、癌の化学療法剤として作用する様々なヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉｓ）が研究されてきた。
ＨＤＡＣｉｓは、ＨＤＡＣを用量依存的に阻害し、ヒストン及び非ヒストンタンパク質のアセチル化を誘導するエピジェネティック修飾薬のクラスであり、細胞増殖、分化、抗炎症、及び抗アポトーシスに様々な効果をもたらす。細胞分化の変化は、腫瘍の進行及び抗癌治療に対する後天的な耐性の原因となることが多い。４つのＨＤＡＣｉｓは、血液癌を治療するためにＦＤＡの承認を得ており、更にいくつかは、広範囲の血液癌及び固形癌を治療するための様々な開発段階にある。複数のＨＤＡＣ阻害剤は、腫瘍細胞のアポトーシス、細胞周期の停止、分化及び老化の誘導によって、癌に対する体自身の免疫応答の増強によって、血管形成の阻害によって、及び他の抗癌剤のアポトーシス効果の増強によって、癌治療に利益を示している。腫瘍細胞の感受性及びＨＤＡＣｉに対する正常細胞の相対的耐性は、癌細胞を正常細胞よりも１つ又は複数の生存促進因子の阻害又は死滅促進経路の活性化を相殺する可能性を低くする複数の欠陥を反映している可能性がある（Ｙｏｏｎ及びＥｏｍ、２０１６ Ｃｈｏｎｎａｍ Ｍｅｄ Ｊ ５２；Ｓｕｒａｗｅｅｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１８ Ｆｒｏｎｔ Ｏｎｃｏｌ ８）。
好適な有糸分裂の進行及びゲノムの安定性の維持は、細胞の健康において中心的な役割を果たし、その調節不全は多くの種類の癌に関連している。ＤＮＡ損傷チェックポイント１（ＭＤＣ１）のメディエータと呼ばれる最近発見されたタンパク質は、チェックポイントの活性化及びＤＮＡ二本鎖開裂（ＤＳＢ）に対する運動失調症変異（ＡＴＭ）を介した応答の中心的なプレーヤーであることが示され、したがって癌及びＭＤＣ１タンパク質の発現の適度な低下等、いくつかのＤＮＡ損傷関連疾患が、肺癌、乳癌、胃癌、及び神経膠腫で発見された。ＭＤＣ１のレベルが低下したマウスは、老齢動物で自然発生腫瘍のレベルの上昇を示した（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１４ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １０；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ３７）。
アンジオポエチン２（ＡＮＧ２）は、血管内の内皮細胞のＴｉｅ２受容体に結合する血管新生促進性サイトカインである。分子をＡＮＧ２に中和すると、ｉｎ ｖｉｔｒｏで腫瘍の増殖が阻止され、固形腫瘍の治療のための臨床試験における抗ＡＮＧ２モノクローナル抗体の使用を導く（Ｍｏｎｋ ｅｔ ａｌ．、２０１４ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ １５；Ｐａｐａｄｏｐｏｌｏｕｓ ｅｔ ａｌ．、２０１５ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ）。上方制御されたＡＮＧ２は最近、新生血管の加齢に伴う黄斑変性症（ｎＡＭＤ）にも関係しており、そのレベルは発症時の疾患の重症度と相関している（Ｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１７ Ｓｃｉ Ｒｅｐｏｒｔｓ ７）。
いくつかの態様では、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、癌を有する対象を治療する方法を提供する。本開示は、対象における癌の治療に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象の癌を治療する薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、治療有効の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における癌を予防する方法を提供する。本開示は、対象における癌の予防に使用するための本開示の少なくとも１つの化合物を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象の癌を予防する薬物を製造するための本開示の少なくとも１つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するためのものである。
いくつかの態様では、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における腫瘍の大きさを低減する方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における腫瘍細胞アポトーシスを誘導する方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象の腫瘍細胞において細胞周期停止を誘導する方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象において細胞の分化を誘導する方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象の細胞において老化を誘導する方法を提供する。細胞は癌性細胞とすることができる。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における癌に対する免疫応答を増強する方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における血管形成を阻害する方法を提供する。
本開示は、治療有効量の抗癌剤及び治療有効量の本開示の少なくとも１つの化合物の組み合わせを対象に投与することを含む、抗癌剤のアポトーシス効果を増強する方法を提供する。
用語「癌性」及び「癌性」は、典型的には、無秩序な細胞増殖を特徴とする、哺乳動物の生理学的状態を指すか、又は説明する。この定義には、良性及び悪性の癌が含まれる。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、及び胚細胞腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例には、副腎皮質癌、膀胱尿路上皮癌、乳房浸潤癌、頸部扁平上皮癌、子宮頸部腺癌、胆管癌、結腸腺癌、リンパ系新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、多形性神経膠芽細胞腫、頭頸部扁平上皮、細胞癌、腎臓発色団、腎臓腎明細胞癌、腎臓腎乳頭細胞癌、急性骨髄性白血病、脳低悪性度神経膠腫、肝細胞癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、膵臓腺癌、フェオクロモサイトーマ、傍神経節腫、前立腺腺癌、直腸腺癌、肉腫、皮膚皮膚黒色腫、胃腺癌、精巣胚細胞腫瘍、甲状腺癌、胸腺腫、子宮癌肉腫、ブドウ膜黒色腫が含まれる。他の例には、乳癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、肝臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膀胱癌、腎癌又は胃癌が含まれる。癌の更なる例には、神経内分泌癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、胆管癌、食道癌、肛門癌、唾液、癌、外陰癌、頸部癌、急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎腫瘍、肛門癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、腸癌、脳腫瘍、乳癌、原発不明癌（ＣＵＰ）、骨に転移した癌、脳に広がった癌、肝臓に広がった癌、肺へ広がった癌、カルシノイド、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸直腸癌、耳癌、子宮内膜癌、眼癌、濾胞性樹状細胞肉腫、胆嚢癌、胃癌、胃食道接合部癌、生殖細胞腫瘍、妊娠性栄養芽細胞性疾患（ＧＴＤ）、毛細胞白血病、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、白血病、胃の可塑性線炎、肝癌、肺癌、リンパ腫、悪性シュワン腫、縦隔胚細胞腫瘍、メラノーマ皮膚癌、男性癌、メルケル細胞皮膚癌、中皮腫、モル妊娠、口及び口腔咽頭癌、骨髄腫、鼻及び傍鼻洞癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、持続性栄養芽細胞性疾患及び脈絡癌、フェオクロモサイトーマ、前立腺癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、唾液腺癌、二次癌、シグネット細胞癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉腫、胃癌、Ｔ細胞小児非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、舌癌、副腎腫瘍、子宮癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、子宮癌、婦人科の癌が含まれる。癌の例には、血液悪性腫瘍、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、胆道癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、甲状腺癌、腎細胞癌、膵臓癌、膀胱癌、皮膚癌、悪性メラノーマ、メルケル細胞癌、ブドウ膜メラノーマ又は多形性神経膠芽細胞腫も含まれるが、これらに限定されない。
用語「腫瘍」は、悪性又は良性にかかわらず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、並びに全ての前癌性及び癌性の細胞及び組織を指す。用語「癌」、「癌性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」及び「腫瘍」は、本明細書で言及されるように相互に排他的ではない。
抗癌剤には、１３－シス－レチノイド酸、２－ＣｄＡ、２－クロロデオキシアデノシン、５－アザシチジン、５－フルオロウラシル、５－ＦＵ、６－メルカプトプリン、６－ＭＰ、６－ＴＧ、６－チオグアニン、アベマシクリブ、酢酸アビラテロン、アブラキサン、アクチノマイシンＤ、アドセトリス、トラスツズマブエムタンシン、アドリアマイシン、アドルシル、アファチニブ、アフィニトール、アグリリン、アラ－コート、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレセンサ、アレクチニブ、アリムタ、アリトレチノイン、アルバカンＡＱ、アルケラン、全トランス型レチノイン酸、αインターフェロン、アルトレタミン、アルンブリグ、アメトプテリン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アナンドロン、アナストロゾール、アパルタミド、アラビノシルシトシン、Ａｒａ－Ｃアラネスプ、アレディア、アリミデックス、アロマシン、アラノンジー、亜ヒ酸、アーゼラ、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、オールトランスレチノイン酸、アバスチン、アベルマブ、アキシカブタゲンシロロイセ、アキシチニブ、アザシチジン，、バベンチオ、ＢＧＣ、Ｂｅｌｅｏｄａｑ、ベリノスタット、ベンダムスチン、ベンデカ、ベスポンサ、ベバシズマブベキサロテン、ベキサール、ビカルタミド、カルムスチン、ブレノキサン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ビーリンサイト、ボルテゾミブ、ボシュリフ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ベドチン、ブリガチニブ、ブスルファン、ブスルフェクス、Ｃ２２５、カバジタキセル、カボザンチニブ、ロイコヴォリン－カルシウム、キャンパス、イリノテカン、ＣＰＴ－１１、カペシタビン、カプレルサ５－ＦＵ、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、カルムスチンウェーハー、カソデックス、ＣＣＩ－７７９、ロムスチン、シスプラチン、ＣＣＮＵ、セリチニブ、セルビジン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、シトロボラム因子、クラドリビン、クロファラビン、クロラール、コビメチニブ、コメトリック、コルチゾン、コスメゲン、コテリック、Ｃｐｔ－１１，クリゾチニブ、シクロホスファミド、サイラムザ、サイラムザ、シタラビンリポソーム、シトサ－Ｕ、シトキサン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダラザレックス、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシンシタラビン（リポソーム）、塩酸ダウノルビシン、ダウノルビシンリポソーム、デカドロン、デシタビン、デガレリクス、デルタコルテフ、デルタソン、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デポサイト、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサゾン、デクスラゾキサン、Ｄｈａｄ、Ｄｉｃ、ディオデックス、ドセタキセル、ドキシル、ドキソルビシン、ドキソルビシンリソソーム、ドロキシア、ＤＴＩＣ、ダカルバジン、デュラロン、デュルバルマブ、エクリズマブ、エフデックス、エレンス、エロツズマブ、エロキサチン、エルスパー、エルトロンボパグ、エムシト、エンプリシティ、エナシデニブ、エンザルタミド、エピルビシン、エポエチンアルファ、アービタックス、エリブリン、エリベッジ、アーリーダ、エルロチニブ、エルウィニアＬ－アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチオール、エトポホス、エトポシド、エトポシドホスフェート、ユレキシン、エベロリムス、エビスタ、エキセメスタン、フェアストン、ファリーダック、フェソロデックス、フェマーラ、フィルグラスチム、ファーマゴン、フロクスウリジン、フルダラ、フルダラビン、フルオロプレックス、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、フォロチン、フロクスウリジン、フルベストラント、Ｇ－Ｃｓｆ、ガザイバ、ゲフィチニブ、ゲムシタビンゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザール、ギロトリフ、グリベック、グレオスチン、グリアデルウェーファー、Ｇｍ－Ｃｓｆ、ゴセレリン、グラニックス、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ハラベン、ハロテスチン、ハーセプチン、ヘクサドロール、ヘキサレン、ヘキサメチルメラミン、Ｈｍｍ、ハイカムチン、ハイドレア、ハイドロコートアセテート、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ハイドロコートンホスフェート、ヒドロキシ尿素、イブランス、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イクルシグ、イダマイシン、イダルビシン、イデラリシブ、Ｉｄｈｉｆａ、Ｉｆｅｘ、ＩＦＮ－ａｌｐｈａ、イホスファミド、ＩＬ－１１、ＩＬ－２、イブルチニブ、メシル酸イマチニブ、イミフィンジ、イミダゾールカルボキサミド、ＩＭＬＹＧＩＣ、ＩＮＬＹＴＡ、イノツズマブオゾガマイシン、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート）、インターロイキン－２、インターロイキン－１１、イントロンＡ（インターフェロンアルファ－２ｂ）、イピリムマブ、イレッサ、イリノテカン、イリノテカン（リポソーム）、イソトレチノイン、イストダックス、イキサベピロン、イキサゾミブ、イグゼンプラ、Ｊａｋａｆｉ、ジェブタナ、カドサイラ、キイトルーダ、キドロラーセ、ＫＩＳＱＡＬＩ、キムリア、ＫＹＰＲＯＬＩＳ、Ｌａｎａｃｏｒｔ、ランレオチド、ラパチニブ、Ｌａｒｔｒｕｖｏ、Ｌ－アスパラギナーゼ、ｌｂｒａｎｃｅ、Ｌｃｒ、レナリドマイド、レンバチニブ、レンビマ、レトロゾール、ロイコボリン、ロイケラン、リュープロリド、
、ロイロクリスチン、ロイスタチン、リポソームＡｒａ－Ｃ、リキッドプレド、ロムスチン、ロンサーフ、Ｌ－ＰＡＭ、Ｌ－サルコリシン、ルプロン、ルプロンデポ、リンパルザ、マルキボ、マツラン、マキシデックス、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、メドラロン、メドロール、メガセ、メゲスト、アセテートメゲストロール、メカニスト、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニゾロン、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ、Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ、マイトマイシン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、Ｍ－Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ、ＭＴＣ、ＭＴＸ、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ、ムスチン、ムタマイシン、ミレラン、Ｍｙｌｏｃｅｌ、マイロターグ、ナベルビン、ネシツムマブ、ネララビン、Ｎｅｏｓａｒ、ネラチニブ、Ｎｅｒｌｙｎｘ、Ｎｅｕｌａｓｔａ、Ｎｅｕｍｅｇａ、ニューポジェン、ネクサバール、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ、ニロチニブ、ニルタミド、ニンラーロ、Ｎｉｐｅｎｔ、ニラパリブ、ナイトロジェンマスタード、ニボルマブ、ノルバデックス、ノバントロン、Ｎｐｌａｔｅ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、酢酸オクトレオチ、オドムゾ、オファツムマブ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン、Ｏｎｃｏｓｐａｒ、オンコビン、Ｏｎｉｖｙｄｅ、Ｏｎｔａｋ、Ｏｎｘａｌ、オプジーボ、オプレルベキン、Ｏｒａｐｒｅｄ、Ｏｒａｓｏｎｅ、オシメルチニブ、Ｏｔｒｅｘｕｐ、オキサリプラチン、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル、パルボシクリブ、パミドロネート、パニツムマブ、パノビノスタット、Ｐａｎｒｅｔｉｎ、パラプラチン、パゾパニブ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄペグインターフェロン、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグイントロン、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、ペンブロリズマブ、ペメトトレキサート、ペントスタチン、ペルジェタ、ペルツズマブ、フェニルアラニンマスタード、プラチノール、プラチノール－ＡＱ、ポマリドマイド、ポマリスト、ポナチニブ、ポートラーザ、プララトレキサート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレロン、プロカルバジン、プロクリット、プロロイキン、ポロリア、カルムスチンインプラントを併用するプロライフプロスパン２０、プロマクタ、プロベンジ、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ，Ｒａｄｉｕｍ ２２３ Ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ、ラロキシフェン、ラムシルマブ、ラスボ、レゴラフェニブ、レブラミド、リウマトレックス、Ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ、リツキサン、リツキサンハイセラ、リツキシマブ、リツキシマブヒアルロジナーゼ、ロフェロン－Ａ（インターフェロンアルファ－２ａ）、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルベックス、塩酸ルビドマイシン、ルブラカ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、リダプト、サンドスタチン、サンドスタチンＬＡＲ、サルグラモスチム、シルツキシマブ、シプロイセルＴ、ソリリス、ソル・コーテフ、ソルメドロール、ソマチュリン、ソニデギブ、ソラフェニブ、スプリセル、Ｓｔｉ－５７１、スチバーガ、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、スーテント、Ｓｙｌｖａｎｔ、Ｓｙｎｒｉｂｏ、Ｔａｆｉｎｌａｒ、Ｔａｇｒｉｓｓｏ、タリモジーン・ラハーパレプベック、タモキシフェン、タルセバ、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ、タシグナ、タキソール、タキソテール、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ、Ｔｅｍｏｄａｒ、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テスパ、タリドミド、タドリド、ＴｈｅｒａＣｙｓ、チオグアニン、チオグアニンタブロイド、チオホスホアミド、チオプレックス、チオテパ、タイス、チサゲンレクロイセル、トポサール、トポテカン、トレミフェン、トリセル、トシツモマブ、トラベクチン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレアンダ、トレルスター、トレチノイン、トレキサール、トリフルリジン／チピリシル、トリプトレリンパモエート、トリセノックス、ツパ、Ｔ－ＶＥＣ、タイケルブ、バルルビシン、Ｖａｌｓｔａｒ、バンデタニブ、ＶＣＲ、ベクティビックス、Ｖｅｌｂａｎ、ベルケイド、ベムラフェニブ、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ、ベネトクラクス、ベプシド、Ｖｅｒｚｅｎｉｏ、ベサノイド、Ｖｉａｄｕｒ、ビダーザ、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、Ｖｉｎｃａｓａｒ Ｐｆｓ、ビンクリスチン、ビンクリスチンリソソーム、ビノレルビン、Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ Ｔａｒｔｒａｔｅ、ビスモデギブ、Ｖｌｂ、ＶＭ－２６、ボリノスタット、ヴォトリエント、ＶＰ－１６、Ｖｕｍｏｎ、Ｖｙｘｅｏｓ、Ｘａｌｋｏｒｉ Ｃａｐｓｕｌｅｓ、ゼローダ、Ｘｇｅｖａ、Ｘｏｆｉｇｏ、イクスタンジ、ヤーボイ、Ｙｅｓｃａｒｔａ、ヨンデリス、Ｚａｌｔｒａｐ、ザノサー、Ｚａｒｘｉｏ、Ｚｅｊｕｌａ、ゼルボラフ、ゼバリン、Ｚｉｎｅｃａｒｄ、Ｚｉｖ－ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ、ゾラデックス、ゾレドロン酸、ゾリンザ、ゾメタ、Ｚｙｄｅｌｉｇ、Ｚｙｋａｄｉａ、ザイティガ又はそれらの任意の組合わせが含まれるが、それだけに限定されない。
定義
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に記載される以下の意味を有する。
本明細書で使用する場合、「本開示の化合物」という句は、本明細書で一般的、亜一般的、及び具体的に（すなわち、種レベルで）開示される化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６アルキル」又は「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６直鎖（線形）飽和脂肪族炭化水素基及びＣ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルキル基を含むことを意図している。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル又はｎ－ヘキシルを含むがこれらに限定されない１～６個の炭素原子を有する部分が含まれる。いくつかの実施形態では、直鎖又は分岐のアルキルは、６個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖の場合はＣ１～Ｃ６、分岐鎖の場合はＣ３～Ｃ６）、別の実施形態では、直鎖又は分岐のアルキルは４個以下の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３～３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３～Ｃ１２、Ｃ３～Ｃ１０、又はＣ３～Ｃ８）を有する、飽和又は部分的に不飽和の炭化水素の単環式又は多環式（例えば、縮合環、架橋環、又はスピロ環）系である。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、断固として、ヘキサヒドロインダセニルが含まれるが、これらに限定されない。多環式（例えば、縮合、架橋、又はスピロ環）系の場合、その中の環のうちの１つだけが非芳香族である必要があることが理解される。例えば、シクロアルキルはヘキサヒドロインダセニルであり得る。
本明細書で使用される場合、特に指定のない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」、１つ又は複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、又はＳｅ等）を有する、飽和又は部分的に不飽和の３～８員の単環式、７～１２員の二環式（縮合環、架橋環、又はスピロ環）、又は１１～１４員の三環系（縮合環、架橋環、又はスピロ環）、例えば、１又は１～２又は１～３又は１～４又は１～５又は１～６個のヘテロ原子、あるいは例えば、窒素、酸素、及び硫黄からなるグループから独立して選択された１、２、３、４、５、又は６個のヘテロ原子を指す。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１－オキサスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，１’－イソベンゾフラン］－イル、７’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－フロ［３，４－ｂ］ピリジン］－イル、３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，１’－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、４、５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリドイニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－メチル－２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル等が含まれるが、これらに限定されない。多環式非芳香族環の場合、環のうち１つのみが非芳香族である必要がある（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル又は２，３－ジヒドロインドール）。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、長さが類似であり、上記のアルキルに可能な置換であるが、少なくとも１つの二重結合を含む、不飽和脂肪族基を含む。例えば、用語「アルケニル」は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、及び分岐アルケニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖又は分岐のアルケニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖の場合はＣ２～Ｃ６、分岐鎖の場合はＣ３～Ｃ６）。用語「Ｃ２～Ｃ６」は、２～６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。「Ｃ３～Ｃ６」という用語は、３～６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、長さが類似であり、上記のアルキルに可能な置換であるが、少なくとも１つの三重結合を含む、不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、及び分岐アルキニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖又は分岐のアルキニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖の場合はＣ２～Ｃ６、分岐鎖の場合はＣ３～Ｃ６）。用語「Ｃ２～Ｃ６」は、２～６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。用語「Ｃ３～Ｃ６」は、３～６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。本明細書で使用される場合、「Ｃ２～Ｃ６アルケニレンリンカー」又は「Ｃ２～Ｃ６アルキニレンリンカー」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６鎖（直鎖又は分岐）二価不飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ２～Ｃ６アルケニレンリンカーは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルケニレン結合基を含むことを意図している。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、「共役」を含む芳香族性を有する基、あるいは１つ又は複数の芳香環を有し、環構造にヘテロ原子を含まない多環式系を含む。用語アリールには、一価の種及び二価の種の両方が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ビフェニル、ナフチル等が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、安定な５、６、又は７員の単環式あるいは７、８、９、１０、１１又は１２員の二環式芳香族複素環式環を含むことを意図しており、これらは炭素原子及び１つ又は複数のヘテロ原子、例えば１又は１～２又は１～３又は１～４又は１～５又は１～６個のヘテロ原子、あるいは例えば１、２、３、４、５、又は６個のヘテロ原子、窒素、酸素、硫黄からなる群から独立して選択されたヘテロ原子からなる。窒素原子は、置換されていても置換されていなくてもよい（すなわち、Ｎ又はＮＲ、式中、ＲがＨ又は定義された他の置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化してもよい（すなわち、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐ、式中、ｐ＝１又は２）。芳香族複素環のＳ及びＯ原子の総数は１以下であることに留意されたい。ヘテロアリール基の例には、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、及びインドリジンが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「任意に置換される」は、別段の指定がない限り、非置換であるか、又は参照部分の１つ又は複数の指定原子上の１つ又は複数の水素原子を置換する指定置換基を有することを指す。好適な置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロトリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族又はヘテロ芳香族部分が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「置換」は、指定された原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定した化合物が生じるという条件で、指定された原子上の任意の１つ又は複数の水素原子が示された基からの選択で置換されることを意味する。置換基がオキソ又はケト（つまり、＝Ｏ）の場合、原子上の２つの水素原子が置換される。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。本明細書で使用される環二重結合は、２つの隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｎ）の間に形成される二重結合である。「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度までの単離、及び有効な治療薬への調合に耐えるのに十分に堅牢な化合物を示すことを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、対象への投与に好適な形態で本開示の化合物を含む製剤である。一実施形態では、医薬組成物は、バルク又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器又はバイアル上の単一のポンプを含む、様々な形態のいずれかである。単位用量の組成物中の有効成分（例えば、開示された化合物又はその塩、水和物、溶媒和物又は異性体の製剤）の量は有効量であり、関与する特定の治療に応じて変化する。当業者は、患者の年齢及び病状に応じて、投薬量に日常的な変更を加えることが時折必要であることを理解するであろう。投与量は、投与経路にも依存する。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内等を含む、様々な経路が企図されている。本開示の化合物の局所又は経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が含まれる。一実施形態では、活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされる任意の防腐剤、緩衝液、又は噴射剤と共に混合される。
薬剤又は化合物の用語「有効量」及び「治療有効量」は、最も広い意味で使用され、所望の効果又は利益を提供するための無毒であるが十分な量の活性剤又は化合物を指す。
「利益」という用語は、最も広い意味で使用され、任意の望ましい効果を指し、具体的には、本明細書で定義される臨床的利益を含む。臨床的利益は、様々なエンドポイント、例えば、遅滞及び完全な阻止を含む、疾患の進行のある程度までの阻害；疾患のエピソード及び／又は症状の数の減少；病変サイズの縮小；隣接する末梢器官及び／又は組織への疾患細胞浸潤の阻害（すなわち、減少、減速、又は完全な停止）；疾患の蔓延の抑制（すなわち、減少、減速、又は完全な停止）；疾患病変の退行又は切除を必ずしももたらすわけではない、自己免疫応答の低下；障害に関連する１つ又は複数の症状のある程度の軽減；無増悪生存期間等の治療後の無病症状の長さの増加；全生存期間の延長；より高い応答速度；及び／又は治療後の特定の時点における死亡率の低下によって測定することができる。
細胞小器官には、リソソーム、小胞体、エンドソーム、核、ミトコンドリア、ゴルジ装置、液胞、及びペルオキシソームが含まれるが、これらに限定されない。「特定の細胞小器官」という句は、ミトコンドリアの膜間空間、ミトコンドリアのクリステ、ミトコンドリアのマトリックス、核の核周囲空間、粗面小胞体、滑面小胞体、シスゴルジ及びトランスゴルジ等の細胞小器官内の特定の下部構造を指すためにも使用される。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、合理的な利益／リスク比で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題や合併症なしでヒト及び動物の組織との接触に使用するのに好適である、健全な医学的判断の範囲内にある、アニオン、カチオン、材料、組成物、担体、及び／又は剤形を指す。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、一般に安全で、毒性がなく、生物学的又は他の方法で望ましくない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、獣医及びヒトの医薬品の使用に許容される賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、１つ及び複数のそのような賦形剤の両方を含む。
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、特定された疾患又は病状を治療、改善、又は予防するための、あるいは検出可能な治療又は阻害効果を示すための医薬品の量を指す。この効果は、当技術分野で知られている任意のアッセイ法によって検出することができる。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、サイズ、及び健康状態、状態の性質及び程度、並びに投与のために選択された治療薬又は治療薬の組み合わせによって異なるであろう。所与の状況に対する治療的有効な量は、臨床医の技能及び判断の範囲内である日常的な実験によって決定することができる。好ましい態様では、治療される疾患又は状態は刷込み障害である。任意の化合物について、治療有効量は、例えば、腫瘍性細胞の細胞培養アッセイ、あるいは動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、又はブタのいずれかで最初に推定できることが理解されるべきである。動物モデルを使用して、好適な濃度範囲及び投与経路を決定することもできる。次いで、そのような情報を使用して、ヒトにおける投与に有用な用量及び経路を決定することができる。治療的／予防的有効性及び毒性は、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％で治療的に有効な用量）及びＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）によって決定することができる。毒性効果及び治療効果の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、使用される剤形、患者の感受性、及び投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。投与量及び投与は、十分なレベルの活性剤を提供するために、又は所望の効果を維持するために調整される。考慮に入れることができる要因には、病状の重症度、対象の一般的な健康、対象の年齢、体重、性別、食事、投与の時間及び頻度、薬物の組合わせ、反応感受性、並びに耐性／治療への反応が含まれる。長時間作用型医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度に応じて、３～４日ごと、毎週、又は２週間ごとに１回投与することができる。
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、用語「それを必要とする対象」と交換可能であり、どちらも疾患を有するか、又は疾患を発症するリスクが高い対象を指す。「対象」には哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、例えば、ヒト、あるいは霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ又はブタ等の好適な非ヒト哺乳動物であり得る。対象は鳥又は家禽とすることもできる。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。それを必要とする対象は、刷込み異常を有すると以前に診断又は特定された対象であり得る。それを必要とする対象はまた、刷込み異常を有する（例えば、罹患している）対象であり得る。あるいは、それを必要とする対象は、集団全体と比較してそのような障害を発症するリスクが高い対象（すなわち、集団全体と比較してそのような障害を発症する素因がある対象）であり得る。それを必要とする対象は、難治性又は耐性の刷込み異常（すなわち、治療に反応しない、又はまだ反応していない刷込み異常）を有し得る。対象は、治療の開始時に抵抗性であるか、又は治療中に抵抗性になる可能性がある。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、刷込み異常に対する全ての既知の効果的な治療を受け、失敗した。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、少なくとも１つの事前の治療を受けた。好ましい実施形態では、対象は刷込み異常を有する。
本明細書で使用される場合、用語「治療すること」又は「治療する」は、疾患、状態、又は障害と闘うことを目的とした患者の管理及びケアを説明し、疾患、状態又は障害の症状又は合併症を軽減するため、あるいは疾患、状態又は障害を排除するために、本開示の化合物又は薬学的に許容される塩、その多形は溶媒和物を投与することを含む。用語「治療する」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞又は動物モデルにおける治療も含むことができる。
本明細書で使用される場合、用語「予防すること」、「予防する」、又は「保護する」は、そのような疾患、状態又は障害の症状又は合併症の発症を軽減又は排除することを説明する。
本明細書で使用される場合、表現「Ａ、Ｂ、又はＣの１つ又は複数」、「１つ又は複数のＡ、Ｂ、又はＣ」、「Ａ、Ｂ、及びＣの１つ又は複数」、「１つ又は複数のＡ、Ｂ、Ｃ」、「Ａ、Ｂ、及びＣからなる群から選択する」、「Ａ、Ｂ、及びＣから選択する」等は、別途記載しない限り、交換可能に使用され、いずれもＡ、Ｂ、及び／又はＣ、すなわち、１つ又は複数のＡ、１つ又は複数のＢ、１つ又は複数のＣ、あるいはそれらの任意の組み合わせからなる群からの選択を指す。
置換基への結合が環内の２つの原子を接続する結合と交差することが示される場合、そのような置換基は環内の任意の原子に結合し得ることが理解される。置換基が、そのような置換基が所与の式の化合物の残りに結合する原子を示さずに列挙されている場合、そのような置換基は、そのような式の任意の原子を介して結合することができる。置換基及び／又は変数の組み合わせは許容されるが、そのような組み合わせにより安定した化合物が生じる場合に限る。
化合物の任意の構成要素又は式で任意の変数（例えば、Ｒ）が複数回出現する場合、各出現おけるその定義は、他の各出現におけるその定義とは独立していることが理解される。したがって、例えば、ある基が０～２個のＲ部分で置換されることが示される場合、その基は最大２個のＲ部分で任意に置換することができ、各出現におけるＲは、Ｒの定義とは独立して選択される。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは許容されるが、そのような組み合わせにより安定した化合物をが生じる場合に限る。
特に明記しない限り、治療方法の説明には、本明細書に記載のような治療又は予防を提供するための化合物の使用、並びにそのような症状を治療又は予防する薬物を調製するための化合物の使用が含まれることを理解されたい。治療には、ヒトあるいはげっ歯類又は他の疾患モデルを含む非ヒト動物の治療が含まれる。
本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形又は溶媒和物は、関連する疾患、状態又は障害を予防するために使用できるか、又は使用してもよく、あるいはそのような目的に好適な候補を同定するために使用されることを理解されたい。
組成物が特定の成分を有する、含有する、又は含むと記載される説明全体を通して、組成物はまた、記載された成分から本質的になるか、又はそれからなることが企図されることを理解されたい。同様に、方法又はプロセスが特定のプロセス工程を有する、含む、又は備えると記載されている場合、該プロセスはまた、記載された処理工程から本質的になる、又はそれからなる。更に、本発明が動作可能である限り、工程の順序又は特定の作用を実行するための順序は重要ではないことを理解されたい。更に、２つ以上の工程又は作用を同時に実行できる。
当業者は、本明細書で論じられる既知の技術又は同等の技術の詳細な説明について、一般的な参照テキストを参照することができることを理解されたい。これらのテキストには、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ、１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）が含まれる。もちろん、これらのテキストは、開示の一態様を作成又は使用する際に参照することもできる。
塩を更に形成することができる本開示の化合物について、これらの全形態もまた、特許請求される開示の範囲内で企図されることが理解されるべきである。
本開示の化合物は、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製され得ることも理解されたい。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチル、エチル又は他のエステルに変換することができる。また、化合物中のアルコール基は、その対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネート又は他のエステルに変換することができる。
化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、頬側、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、髄腔内及び非経口的に投与されることを理解されたい。一実施形態では、化合物は経口投与される。当業者は、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
化合物を使用する投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病状、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能及び肝機能、並びに使用される特定の化合物又はその塩を含む様々な要因に従って選択されることを理解されたい。通常の熟練した医師又は獣医は、状態の進行を予防、対抗、又は阻止するために必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。
本開示の開示された化合物の処方及び投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）において見出すことができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて医薬製剤において使用される。好適な薬学的に許容される担体には、不活性な固体充填剤又は希釈剤、及び滅菌水溶液又は有機溶液が含まれる。化合物は、本明細書に記載の範囲で所望の投与量を提供するのに十分な量で、そのような医薬組成物中に存在するであろう。
本開示の医薬組成物は、その意図された投与経路と適合性があるように調製されることが理解される。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、及び経粘膜投与が含まれる。非経口、皮内、又は皮下適用に使用される溶液又は懸濁液には、以下の成分、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒等の滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；アセテート、シトレート又はホスフェート等の緩衝液、及び塩化ナトリウム又はデキストロース等の張性を調整するための薬剤が含まれ得る。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウム等の酸又は塩基で調整できる。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジ、あるいはガラス又はプラスチック製の複数回投与バイアルに封入することができる。
本開示の化合物又は医薬組成物は、化学療法治療に現在使用されている多くの周知の方法で対象に投与することができることが理解される。例えば、本開示の化合物は、血流又は体腔に注射されるか、あるいは経口摂取されるか、あるいはパッチを用いて皮膚を通して適用され得る。選択した用量は、効果的な治療を構成するのに十分である必要があるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くあるべきではない。疾患の状態（例えば、刷り込み異常等）及び患者の健康は、好ましくは、治療中及び治療後の妥当な期間、綿密にモニタリングするべきである。
本開示の活性化合物を含む医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣形成、湿式粉砕、乳化、カプセル化、取込み、又は凍結乾燥プロセスによって、一般に知られている方法で製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用できる製剤に加工することを容易にする、賦形剤及び／又は助剤を含む１つ又は複数の医薬的に許容される担体を使用して従来の方法で調製することができる。当然なことに、好適な製剤は、選択した投与経路によって異なる。
注射可能な使用に好適な医薬組成物には、無菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び無菌の注射可能な溶液又は分散液の即時調製のための無菌粉末が含まれる。静脈内投与の場合、好適な担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易な注射可能性が存在する程度まで流動性でなければならない。製造及び保管の条件下で安定である必要があり、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護されている必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒又は分散媒体であり得る。好適な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用、分散の場合に必要な粒子径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトール及びソルビトール等の多価アルコール、並びに塩化ナトリウムを組成物に含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物に含めることによってもたらすことができる。
滅菌注射液は、必要に応じて、上に列挙した成分の１つ又は組み合わせを含む好適な溶媒に必要な量の活性化合物を組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒体及び上に列挙したものから必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに、活性化合物を組み込むことによって調製される。無菌注射液を調製するための無菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥であり、これにより、有効成分の粉末に加えて、以前に滅菌濾過されたそれらの溶液から任意の追加の所望の成分が得られる。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は食用の薬学的に許容される担体を含む。経口組成物は、ゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物は賦形剤と一緒に組み込まれ、錠剤、トローチ、又はカプセルの形態で使用され得る。経口組成物は、うがい薬として使用するための流体担体を使用して調製することもでき、流体担体中の化合物は、経口的に適用され、口の中でごろごろさせ、吐き出されるか、又は飲み込まれる。医薬的に適合性のある結合剤、及び／又は補助材料を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、以下の成分、微結晶性セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチン等の結合剤；デンプン若しくはラクトース等の賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、若しくはコーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム若しくはステロテス等の潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素等の滑剤；スクロース若しくはサッカリン等の甘味料；又はペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバ等の着香料のいずれか、あるいは類似の性質の化合物を含むことができる。
吸入による投与のために、化合物は、好適な高圧ガス、例えば、二酸化炭素等のガス、又はネブライザを含む、加圧された容器又はディスペンサからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。
全身投与はまた、経粘膜的又は経皮的手段によるものであり得る。経粘膜又は経皮的投与の場合、浸透するバリアに好適な浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、当技術分野で一般に知られており、例えば、経粘膜投与用に、界面活性剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が含まれる。経鼻投与は、点鼻薬又はざ薬を使用して行うことができる。経皮投与の場合、活性化合物は、当技術分野で一般に知られているように、軟膏、膏薬、ゲル、又はクリームに製剤される。
活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤等、身体からの急速な排除から化合物を保護する薬学的に許容される担体を用いて調製することができる。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸等の生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製するための方法は、当業者には明らかであろう。これらの材料は、市販のＡｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃから入手することもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞を標的とするリポソームを含む）も、薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように、当業者に知られている方法に従って調製することができる。
投与を容易にし、投与量を均一にするために、経口又は非経口組成物を用量単位で製剤することが特に有利である可能性がある。本明細書で使用される用量単位形態は、治療される対象の単一投薬量として好適な物理的に別個の単位を指す。各ユニットは、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性化合物を含む。本開示の用量単位形態の仕様は、活性化合物特有の特性によって規定され、直接依存し、特定の治療効果が達成される。
医薬組成物は、投与の指示書と共に、容器、パック、又はディスペンサに含まれ得ることが理解される。
本明細書で使用される全てのパーセンテージ及び比は、特に明記しない限り、重量によるものである。本開示の他の特徴及び利点は、異なる例から明らかである。提供された例は、本開示を実施するのに有用な異なる構成要素及び方法論を表す。例は、請求された開示を制限するものではない。本開示に基づいて、当業者は、本開示を実施するのに有用な他の構成要素及び方法論を同定し、使用することができる。
本明細書に記載の合成スキームにおいて、化合物は、単純化のために１つの特定の構成で描いてもよい。そのような特定の構成は、開示を１つ又は別の異性体、互変異性体、位置異性体又は立体異性体に限定するものとして解釈されるべきではなく、異性体、互変異性体、位置異性体又は立体異性体の混合物を除外するものでもない。しかし、所与の異性体、互変異性体、位置異性体又は立体異性体は、別の異性体、互変異性体、位置異性体又は立体異性体よりも高いレベルの活性を有し得ることが理解されるであろう。
本明細書で引用される全ての刊行物及び特許文書は、そのような各刊行物又は文書が参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されるように、参照により本明細書に組み込まれる。出版物及び特許文書の引用は、関連する先行技術を認めることを意図するものではなく、その内容又は日付に関する承認を構成するものでもない。本発明は、書面による説明によって説明されたが、当業者は、本発明が様々な実施形態で実施可能であり、以下の前述の説明及び以下の例は、例示を目的とするものであり、特許請求の範囲を限定するものではないことを認識するであろう。
［調製例１］（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミドの合成
工程１：（４Ｒ、４’Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－（（（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３－オキソプロパン－３，１－ジイル））ビス（２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）の合成
Figure 2022520518002591
無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＤ－パンテチン（２０ｇ、１ｅｑ、３６．０５５ｍｍｏｌ）の室温での撹拌溶液に、４－アニスアルデヒドジメチルアセタール（１２．２ｍＬ、２．０ｅｑ、７２．１１１ｍｍｏｌ）、続いてジオキサン（２ｍＬ）中のＨＣｌ４Ｍを加えた。反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲル上のコンビフラッシュによって精製し、ＤＣＭ中の２～３％メタノールで溶出して、オフホワイトの固体として、（４Ｒ、４’Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－（（（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３－オキソプロパン－３，１－ジイル））ビス（２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１３．０ｇ、１６．４３５ｍｍｏｌ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝７９１．３ａｍｕ。
［代替工程１］中間体（４Ｒ、４’Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－（（（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３－オキソプロパン－３，１－ジイル））ビス（２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）の代替手順
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の（２Ｒ、２’Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－（（（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３－オキソプロパン－３，１－ジイル））ビス（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド）（１２ｇ、２１．６６０ｍｍｏＬ）の攪拌溶液に、カンファースルホン酸（１．２ｇ、５．４１５ｍｍｏＬ）を加え、続いてＰＭＰＣＨ（ＯＭｅ）２（１１．８ｇ、６４．９８１ｍｍｏＬ）を加えた。次いで、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行は酢酸エチルによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗製混合物をシリカ（１００～２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィによって精製して、ＤＣＭ中の２％メタノールで溶出して、（４Ｒ、４’Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－（（（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３－オキソプロパン－３，１－ジイル））ビス（２－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）（１２．５ｇ、７３％収率）を白色固体として得た。
注意：これは対称分子であり、１ＨＮＭＲは半分統合されている。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．４５－７．４１（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）４．０６（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６１～３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３２～３．２４（ｍ、３Ｈ）、２．７２～２．７０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．２６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）。
［工程２］（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022520518002592
（４Ｒ、４’Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－（（（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３－オキソプロパン－３，１－ジイル））ビス（２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１３ｇ、１ｅｑ、１６．４３５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、トリブチルホスフィン（酢酸エチル中５０％）（１６．６２ｍｌ、２．５ｅｑ、４１．０８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残留物をシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製し、ヘキサン中の８０～８５％ＥｔＯＡｃで溶出して、黄色の固体として、（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１０ｇ、２５．２２０ｍｍｏｌ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３９７．２ａｍｕである。
［代替工程２］中間体（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミドの合成のための代替手順
Figure 2022520518002593
メタノール（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中の（４Ｒ，４’Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－（（（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３－オキソプロパン－３，１－ジイル））ビス（２－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１２ｇ、１５．１８９ｍｍｏＬ）の撹拌溶液に、ＤＴＴ（３．５ｇ、２２．７８４ｍｍｏＬ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ（２×１２０ｍＬ）と水（１２０ｍＬ）との間で分配した。次いで、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製混合物を、シリカ（１００～２００メッシュ）を用いたカラムクロマトグラフィにより精製し、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出して、白色固体として、表題化合物（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（９．５ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．４３－７．４１（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６５－３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１６－３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、３Ｈ）。
［調製例２］（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミドの合成のための代替手順
工程１：３－｛［（４Ｒ）－２－（ｐ－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオン酸の合成
Figure 2022520518002594
無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のＤ－パントテナートヘミカルシウム塩（４．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（９８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。そして、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。４－アニスアルデヒドジメチルアセタール（２．１８ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＣＳＡ（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られたシロップをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中の３０～１００％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、表題化合物（２．４４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、６５．９％収率）オフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３９～７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８～６．７８（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、６Ｈ）。
工程２：３－｛［（４Ｒ）－２－（ｐ－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝－１－（２－メルカプトエチルアミノ）－１－プロパノンの合成
Figure 2022520518002595
ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の調製例２の工程１からの生成物（２．４４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）に、Ｎ２の存在下で２０℃でＣＤＩ（１．２４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、システアミン（１．７８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．４２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を上記の混合物に加えた。混合物をＮ２下、２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４）は、反応が終了したことを示した。反応は、ａ．ｑＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）によってクエンチされた。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配し、有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中の３０～８０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、表題化合物（２．２４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、７８．０％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８～６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）。
［調製例３］（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミドの合成
工程１：３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオン酸の合成
Figure 2022520518002596
カルシウム（Ｒ）－パントテナート（５ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４．７９ｇ、２５．１８ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ（５ｇ）、及び２５０ｍＬのＨＰＬＣグレードアセトンの混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、１００ｍＬのアセトンで３回洗浄し、溶媒を蒸発させた。残留物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１００ｍＬのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。大部分の溶媒を除去し、ヘキサンを徐々にと加えて、生成物（２．０ｇ、収率３６．８％）を白色の固体として沈殿させた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５８．１（Ｍ－Ｈ）－、ＲＴ＝１．３８３分。
工程２：３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝－１－（２－メルカプトエチルアミノ）－１の合成－プロパノンの合成
Figure 2022520518002597
調製例３の工程１から新たに調製した化合物（２．２ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２．０６ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。温度。この溶液にシステアミン塩酸塩（１．４４ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを真空で除去し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。有機相を５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、次いで５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ペンタン７０：３０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１．９ｇ、収率７８．０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝１．４８８分。
［調製例４］（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミドの合成のための代替手順
工程１：（Ｒ）－３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパン酸（パントテナート）の合成
Figure 2022520518002598
Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のカルシウム３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパノエート（４０．０ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のシュウ酸（７．５５ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いで、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で溶出し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×１０）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物（Ｒ）－３－（２）を得た。無色の油として、４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパン酸（３５ｇ、９５．１１％）を得た。これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７８（ｓ、３Ｈ）、０．８０（ｓ、３ Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０－３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１２．２３（ｓ、１Ｈ）。
工程２：（Ｒ）－３－（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパン酸の合成
Figure 2022520518002599
アセトン（２０ｍＬ）中の３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパン酸（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、続いて２－メトキシプロプ－１－エン（９９５ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで混合物を０℃で１０分間及び２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費され、新しいピークが形成されたことを示した。混合物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、濃縮して残留物を得た。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－３－（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパン酸（１．２ｇ、９５％）オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：２８２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、３ Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３ Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９－３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２８－３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022520518002600
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパン酸（１．２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、２－アミノエタンチオール塩酸塩（１．０５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３．６１ｇ、６．９４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６９ｇ、２０．８３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃが０～１００％である、１００％ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１２００ｍｇ、７３．２５％）を無色の油として得た。
ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３ Ｈ）、１．４１－１．４５（ｍ、６Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０－２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５－３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５３－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、１Ｈ）、６．３８－６．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０５－７．１３（ｍ、１Ｈ）。
［調製例５］（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－３，３－ジメチルブタンアミド（パンテテイン）の合成
Figure 2022520518002601
メタノール及び水（７５ｍＬ、１：１）中のビス－（Ｎ－パントテニルアミドエチル）ジスルフィド（５ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジチオスレイトール（２．２２ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗製生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、パンテテイン（４．５ｇ、９０％）を無色の油性液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ４．０１（ｓ、１Ｈ）、３．６５～３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．７２～３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１］本開示の化合物を試験するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物実験手順Ａ
本開示の化合物の有効性は、当業者によって実施例１～９に記載されたものと同様の手順を介して評価することができる。本開示の化合物は、代謝付与（アミノ酸代謝障害、脂肪酸障害謝、ＴＣＡサイクルの障害、グルコース代謝の障害、代謝呼吸の障害、炭水化物代謝の障害、有機酸代謝の付与等を含むがこれらに限定されない）を伴う細胞（細胞株、患者由来細胞、あらゆる種類のｉＰＳＣ、ＥＣ及び組織オルガノイドを含むがこれらに限定されない）に、本開示の化合物のいくつかの濃度を単独で又は組み合わせて（他の小分子薬、生物学的薬物、補助療法と組み合わせて）、好適なビヒクル製剤（生理食塩水、ＨＰＭＣ、ＰＥＧ４００、ＨＰＢＣＤ等であるがこれらに限定されない）において、数分、数時間から数日までの期間にわたって接種することによって、投与することができる。接種後、細胞（上清を含む）は、生物分析、生化学的、バイオマーカ、機能を含むがこれらに限定されない複数の方法（生物実験１～８に示されている）でアッセイを実施できる。ＨＰＬＣ、ＭＳ、ＬＣＭＳ、ＭＲＩ、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＰＣＲ、反応性酸素種、チューブリンアセチル化及び他の翻訳後修飾、次世代配列、酵素プロセシング、酵素阻害、複合体形成等を含むがこれだけに限定されない分析方法を使用して、ＣｏＡ及びアシルＣｏＡ種（アセチルＣｏＡ、スクシニルＣｏＡ、マロニルＣｏＡ、ＴＣＡサイクル中間体等）、アシルカルニチン、カルニチン及びアシルカルニチン輸送及び輸送体、ケトン体、有機酸、及び生化学的及び代謝経路と一致する他の代謝物に関して組織を分析することができる。ミトコンドリア生体エネルギー学（ＯＣＲ、ＥＣＡＲ、複合体形成、ＡＴＰ産生を含むがこれらに限定されない）、ミトコンドリア膜電位、ミトコンドリア形態及び／又は構造変化（融合、分裂、膜構造及び形態を含むがこれらに限定されない）、パッチクランプ電気生理学等の機能的側面及び機能的読出しの変化を測定することができる。メタボロミクスの変化並びに代謝フラックス及びＴＣＡ機能の改善を測定できる。
［実施例２］アシルコエンザイムＡエステル（アセチルＣｏＡを含む）の単離及び精製
アシルＣｏＡプロファイリングの試料準備（ｉｎ ｖｉｖｏ）
動物は、ＣＯ２への曝露とそれに続く頸椎脱臼によって屠殺され得る。肝臓を迅速に切除し、液体窒素で凍結し、次に液体窒素下で粉末化した。各分析では、正確に測定された量（０．１～０．２ｇ）の粉末組織を、［Ｄ３］アセチルＣｏＡ標準を使用して最終容量１００ｍＬで最終濃度２０ｐｐｍにスパイクし、次いで２ｍＬの氷で、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ Ｉｎｃ、Ｂｏｈｅｍｉａ、ＮＹ）を使用して、２ｍＭ ＤＴＴを含む冷１０％トリクロロアセテートでホモジナイズした。チューブを５秒間ボルテックスし、４ｕＣで５分間、１３，０００ｇで遠心分離した。次いで、上澄みを２ｍＬのメタノール及び２ｍＬの水で前処理した３ｃｃ Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ固相抽出カラム（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）に適用した。次いで、カラムを２ｍＬの２ｍＭＤＴＴ水溶液で洗浄し、２ｍＬの２ｍＭＤＴＴメタノール溶液で溶出した。溶出液を窒素気流下で蒸発させ、２ｍＭＤＴＴ水溶液１００ｍＬで再構成した。２０ｍＬは、タンデム質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）による分析と組み合わせた高速液体クロマトグラフィに使用された。
短鎖アシルＣｏＡのＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイ
ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥＭｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）に接続された２７９５ Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣで構成されている。カラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）の１５０６３ｍｍ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８（５ミクロン）であった。溶離液Ａは２ｍＭアセテートアンモニウム水溶液であり、溶離液Ｂはアセトニトリル中の２ｍＭアセテートアンモニウムであった。勾配は１００％Ａで５分間、３０分後に５０％Ｂになり、３１分後に１００％Ｂになり、３６分までこの組成を維持し、３７分に初期組成に戻り、４２分まで安定した。流速は０．４ｍＬ／分であった。ＭＳは、以下の設定でマイナスイオン化エレクトロスプレーで操作した。脱溶媒ガス１００ Ｌ／Ｈｒ；コーンガス１０Ｌ／Ｈｒ；キャピラリー電圧２．５ｋＶ；ソース温度１２０ｕＣ；およびコーン電圧２０Ｖ。質量分析データは、次の遷移（ｍ／ｚ）及び衝突エネルギーを使用して９つの短鎖アシルＣｏＡ種の多重反応モニタリング取得モードで取得した。遊離ＣｏＡ（３８２．５．６８５．９、１７ Ｖ）、スクシニルＣｏＡ（４３２．５．６８５．７、１５ Ｖ）、イソバレリルＣｏＡ（４２４．５．７６９．９、１８ Ｖ）、ＨＭＧ－ＣｏＡ（４５４．５．３８２．５、１５ Ｖ）、アセトアセチルＣｏＡ（４２４．６．３８２．４、１１ Ｖ）、ブチリル－ＣｏＡ（４１７．７．７５５．７、１７ Ｖ）、メチルクロトニルＣｏＡ（４２３．７．６８５．７、２０ Ｖ）、アセチルＣｏＡ（４０３．６．７２８、１５ Ｖ）及び内部標準［Ｄ３］アセチルＣｏＡ（４０４．６．７３０．９、１５ Ｖ）。親イオン及び娘イオン、並びに各アシルＣｏＡ多重反応モニタリングに使用される衝突エネルギーは、純粋なサンプルを使用して決定した。純粋な分子を使用して、各アシルＣｏＡの検量線を作成した。標準曲線に内部標準［Ｄ３］アセチルＣｏＡをスパイクして、各分子間の相対応答係数及びマウス肝臓試料中のこれらの短鎖アシルＣｏＡの定量化の標準を比較した。
未確認のアシルＣｏＡのＭＳ測定
未知のアシルＣｏＡ種を特定するために、共にＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃの１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＨＰＬＣシステムに接続された６２２４ＴＯＦ ＭＳで分析を行った。イオン化は、デュアルスプレーＥＳＩソースでネガティブモードで実行され、質量スペクトルはｍ／ｚ １００～３２００で取得した。サンプルを５０ｍＬに希釈し、次いで２ｍＬの一定分量をＬＣ－ＭＳシステムに注入した。クロマトグラフィカラムは、ウォーターズから３．５ｍｍ、４．６６５０ｍｍのＸＢｒｉｄｇｅＣ１８であった。アセトニトリル及び１０ｍＭアセテートアンモニウムを移動相として使用し、２段階の勾配で溶出を行った。正確な質量計算のために、脱プロトン化された化学種が考慮された。
１２ｘ７５ｍｍのガラス管に、粉末のラット肝臓（２０～２６ｍｇ）並びに４４，４４０～５５，０００ ｄｐｍ及び０．３５～０．４６ｎｍｏｌの範囲の放射性標識アシルコエンザイムＡ標準液を配置した。添加された放射性標識アシルコエンザイムＡエステルのこれらの量は、文献に報告されている濃度範囲にある。
次に、１．５ｍｌのアセトニトリル／イソプロパノール（３＋１、ｖ＋ｖ）を添加し、ＯＭＮＩ ２０００組織ホモジナイザを使用して３０秒間のホモジナイズし、続いて０．５ｍｌの０．１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ ６．７）を添加し、２回目の３０秒間のホモジナイズを行った。得られたホモジネートをボルテックス混合（５秒）し、２つの２００μｌ一定分量を放射能測定（１００％回収）のためにシンチレーションバイアルに移した。残りをマイクロ遠心チューブに移し、１６，０００ｇで５分間遠心分離した。放射能計数による回収率を決定するために、２つの２００μｌ一定分量を上清から取り出し、残りの１ｍｌの上清を１２ｘ ７５ｍｍガラス管に移し、０．２５ｍｌの氷アセチルさんを加えてボルテックス混合することにより酸性化した。ＳＰＥカラムは、１ｍｌのアセトニトリル／イソプロパノール／水／アセチル酸（９＋３＋４＋４、ｖ＋ｖ＋ｖ＋ｖ）でコンディショニングした。この溶液は、ピリジル官能基のプロトン化を確実にするため、陰イオン交換体として機能する。上澄み（６２５μｌの一定分量で回収）の適用及びフロースルーに続いて、ＳＰＥカラムを１ｍｌのアセトニトリル／イソプロパノール／水／アセテート（９＋３＋４＋４、ｖ＋ｖ＋ｖ＋ｖ）で洗浄し、保持されていない種を除去する（５００μｌの一定分量で回収）。次に、アシルコエンザイムＡエステルを２ｍｌのメタノール／２５０ｍＭギ酸アンモニウム（４＋１、ｖ＋ｖ、５００μｌの一定分量で回収）で溶出した。この溶離液のｐＨは７で、ピリジル官能基を中和する。全ての一定分量の放射能含有量は、液体シンチレーションカウンティングによって決定した。これは、ＬＳ ６５００シンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を使用して、４ｍｌ／バイアルのＵｌｔｉｍａＧｏｌｄシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を追加した後に実行した。回収率は、カウントされた体積のパーセンテージの補正係数を使用して、決定された放射能から計算した。
［実施例３］活性酸素種（ＲＯＳ）の測定
ヒトニューロンをＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７マウス抗ヒトＣＤ５６（ａｎｔｉ－ＮＣＡＭ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、１：４０希釈）と１時間、２０μＭの２’、７’－ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（Ｈ２ＤＣＦＤＡ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で１５分、及び２μｇ／ｍｌのＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２で２分間培養した。全ての培養は３７℃で行った。細胞を洗浄し、ＩＮ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ １０００システム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して無作為に分析した。ＮＣＡＭ陽性細胞からのＤＣＦの蛍光を収集して、相対的なＲＯＳ含有量を比較した。信号の定量化は、ＮＩＨ画像ソフトウェアＩｍａｇｅＪを使用して実行した。各サンプルの少なくとも３つの独立した実験で、各患者及び対照の最低１００個のニューロンを分析した。
［実施例４］ミトコンドリア膜電位の測定
ヒトニューロンをＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８マウス抗ヒトＣＤ５６（ａｎｔｉ－ＮＣＡＭ；ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で１時間、２０ｎＭのＴＭＲＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で１５分間、２μｇ／ｍｌのＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２で２時間培養した。これらの培養は全て３７℃で行った。細胞を洗浄し、ＩＮ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ １０００システム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）によって無作為に分析した。ＮＣＡＭ陽性細胞からのＴＭＲＭの蛍光を収集して、相対的なミトコンドリア膜電位を比較した。各サンプルの少なくとも３つの独立した実験で、各患者及び対照の最低１００個のニューロンを分析した。
［実施例５］パッチクランプ電気生理学（ｉＰＳＣニューロン）
６×１０４個の細胞（ＧＦＰ対照の半分及びｔｄＴｏｍａｔｏ患者の半分）の共培養実験をマトリゲルでコーティングしたカバーに播種した。５日後、分化及び電気生理学的活動を改善するために、２×１０４個の皮質マウスニューロンを追加した。共培養したＰＫＡＮ及び対照ニューロンを含む個々のスライドを、微分干渉コントラスト光学系（ＤＩＣ）とＧＦＰ及びｔｄＴｏｍａｔｏ蛍光検出のための光学フィルタセット（Ｓｅｍｒｏｃｋ、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ、ＵＳＡ）を備えたＢＸ５１ＷＩ顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ、Ｊａｐａｎ）の右上の台に設置されている記録チャンバに移した。細胞は、（ｍＭで）：１２５ ＮａＣｌ、３．５ ＫＣｌ、１．２５ ＮａＨ２ＰＯ４、２ ＣａＣｌ２、２５ ＮａＨＣＯ３、１ ＭｇＣｌ２、及び１１ Ｄ－グルコースを含み、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２で飽和した人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）で灌流した（ｐＨ ７．３）。ＡＣＳＦは、室温で２～３ｍｌ／ｍｉｎの速度で連続的に流れていた。全細胞パッチクランプ記録は、以下（ｍＭ）を含む溶液で満たされたガラスピペットを使用して実行した。１０ＮａＣｌ、１２４ ＫＨ２ＰＯ４、１０ ＨＥＰＥＳ、０．５ ＥＧＴＡ、２ ＭｇＣｌ２、２ Ｎａ２－ＡＴＰ、０．０２ Ｎａ－ＧＴＰ、（ｐＨ ７．２、ＫＯＨで調整、チップ抵抗：４～６ＭΩ）。全ての記録は、Ｄｉｇｉｄａｔａ １４４０Ａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を介してＰＣと接続したＭｕｌｔｉＣｌａｍｐ ７００Ｂ増幅器を使用して実行した。ｐＣｌａｍｐ１０ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用してデータを取得し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５及びＳｉｇｍａＳｔａｔ３．５（Ｓｙｓｔａｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ）で分析した。電圧クランプ及び電流クランプのトレースは、１０ ｋＨｚの周波数でサンプリングされ、２ｋＨｚでローパスフィルタ処理された。入力抵抗（Ｒｉｎ）は、負の電流工程（－１０～－５０ ｐＡ、１ ｓ）に対する定常状態の電圧応答を注入電流の振幅で割ることによって計算した。標識ＧＦＰ又はｔｄＴｏｍａｔｏニューロンは、測定のために無作為に選択され、電気生理学的研究のための盲検実験は実施しなかった。
［実施例６］呼吸活動の測定（基本、ＡＴＰ生成に関連、最大、及びプロトンリークに関連する酸素消費率）
酸素消費率（ＯＣＲ）は、ＰＫＡＮ及び対照ニューロンにおいて、ＸＦ９６ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｆｌｕｘ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して測定した。各対照及びＰＫＡＮＮＰＣをＸＦ９６ウェル細胞培養マイクロプレート（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）に１５～２０×１０３細胞／ウェルの密度で播種し、前述のように分化させた。増殖培地を、３７℃で予熱した１８０μｌの重炭酸塩を含まないＤＭＥＭと交換した後、アッセイ手順を開始する前に、細胞をＣＯ２なしで３７℃で１時間、培養した。次に、１μＭオリゴマイシン及び２．１μＭカルボニルシアニド４－（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ）を添加した後のＯＣＲのベースライン測定値を、すでに確立されているプロトコルを使用して測定した（Ｉｎｖｅｒｎｉｚｚｉ ｅｔ ａｌ、２０１２）。データは、１分あたりのＯ２のｐｍｏｌとして表され、核酸への蛍光色素の結合に基づくＣｙＱＵＡＮＴ細胞増殖キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって測定された細胞数によって標準化した。蛍光は、４８５±１０ｎｍの励起波長及び５３０±１２．５ｎｍの発光検出波長を備えたマイクロプレートルミノメータで測定した。
［実施例７］マウスの肝臓におけるチューブリンアセチル化のウエスタンブロット分析
ガラス－ガラスポッターを用いて氷上で肝臓をホモジナイズし、ＲＩＰＡ緩衝剤（５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ ８、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％ＮＰ４０、０．５％Ｎａ－デオキシコール酸、０．１％ＳＤＳ、５ｍＭのＥＤＴＡ ｐＨ ８）を使用し、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）で溶解した。タンパク質は、製造元の指示に従って、ＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイによって定量化した。等量のタンパク質（２０μｇ）を１２％ＳＤＳ－ポリアシルアミドゲルで分離し、ニトロセルロースメンブレンにエレクトロブロッティングした。フィルタをマウスモノクローナル抗アセチル化チューブリン抗体（ｃｌｏｎｅ ６－１１Ｂ－１、Ｓｉｇｍａ）と共に培養した。マウスモノクローナル抗ＧＡＰＤＨ抗体（ｃｌｏｎｅ ６Ｃ５、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して、負荷が等しいことを確認した。ペルオキシダーゼ結合二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ）は、オートラジオグラフィーフィルムを使用したＥＣＬ法を使用して視覚化した。
［実施例８］ミトコンドリアタンパク質のアセチル化：タンパク質のリジンのアセチル化
ヒト線維芽細胞におけるアセチルリジン分析
ヒト皮膚線維芽細胞は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清、２ｍｍグルタミン、及び１％（ｖ／ｖ／ｖ）ペン／ストレップ／ファンギゾンを添加したＤＭＥＭで日常的に培養した。アセチルリジン分析では、４００μＭｌのカルニチン及び１２０μＭのパルミチン酸を添加した無血清イーグル最小必須培地（ＭＥＭ）で９６時間［高脂肪酸代謝回転を特徴とする代謝状態］又はＤＭＥＭで細胞を培養した。曝露後、細胞ペレットをデアセチラーゼ阻害剤（１μｍトリコスタチンＡ及び１０ｍｍニコチンアミド）を含む５０ｍｍのＮＨ４ＣＯ３緩衝剤に再懸濁し、続いて４０ Ｊ／Ｗで超音波処理した。タンパク質をアミノ酸に消化するために、サンプルをタンパク質とプロナーゼとの比率が１０：１のプロナーゼで、５０ｍｍＮＨ４ＣＯ３中で３７℃で４時間培養した。５倍量のアセトニトリル、１０μｌの２．５ｍｍ Ｄ４標識ｌ－リジン内部標準（ＤＬＭ－２６４０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、及び１０μｌの１０μＭＤ８標識アセチルリジン内部標準（Ｄ－６６９０、ＣＤＮ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）で反応を停止した。サンプルを短時間ボルテックスし、１４０００ｒｐｍ、４℃ １０で１０分間遠心分離した後、穏やかな窒素流下で４０℃で溶媒を蒸発させた。次に、サンプルを０．０１％ヘプタフルオロ酪酸に取り、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用したアセチルリジン測定
１０マイクロリットルのサンプル抽出物を、デガッサを備えたＡｃｑｕｉｔｙ溶媒マネージャー及びカラムオーブンを備えたＡｃｑｕｉｔｙサンプルマネージャー（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．）で構成されるＵＰＬＣシステムを使用して、ＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１×１００ｍｍ、１．７μＭ、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．Ｍｉｌｆｏｒｄ ＭＡ）に注入した。このシステムはＭａｓｓＬｙｎｘ４．１ソフトウェアで制御した。流量は５００μｌ／分に設定した。溶出溶媒Ａは０．１％ヘプタフルオロ酪酸で構成され、溶媒Ｂは８０％アセトニトリルで構成された。クロマトグラフィ条件は以下の通りである。０～２分１００％Ａ、２～５分から５０％Ｂ、５～６分から１００％Ｂ、６．１分で１００％Ａに戻り、１００％Ａとの平衡時間は３分であった。分離は５０℃で行った。Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥトリプル四重極質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ）は、ポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モードで使用した。噴霧ガスとして窒素を使用し、２．５ｅ－３ｍｂａｒの圧力で衝突ガスとしてアルゴンを使用した。キャピラリ電圧は３．０ＫｋＶ、ソース温度は１２０℃、脱溶媒和温度は３００℃であった。コーンガス流量は５０ｌ／ｈで、脱溶媒ガス流量は９００ ｌ／ｈであった。全ての成分は、ポジティブイオン化モードでマルチプルリアクションモニタリング（ＭＲＭ）を使用し、遷移、リジンの場合はｍ／ｚ １４７．０＞８４．１、リジン－２Ｈ４（内部標準）の場合は１５１．０＞８８．１、Ｎ－アセチルの場合は１８９．２＞８４．１、及びＮ－アセチルリシン－２Ｈ８（内部標準）の場合は１９７．２＞９１．１で、最適な衝突エネルギーはリシンの場合は２０ ｅＶ、Ｎ－アセチルリシンの場合は３０ｅＶである。
［実施例９］化合物を試験するための一般的なｉｎ ｖｉｖｏ生物実験手順
生物実験１０～Ｂ１０又は代謝疾患の他のモデル（アミノ酸代謝モデルの障害、脂肪酸代謝モデルの障害、ＴＣＡサイクルモデルの障害、グルコース代謝モデルの障害、代謝呼吸障害モデル、臓器移植モデル、炭水化物代謝障害モデル、有機酸代謝障害のモデル等を含むがこれらに限定されない）で生成された動物への本開示の化合物の投与。）又は翻訳後修飾の他のモデル（ヒストンプレニル化障害（アセチル化等）モデル、障害チューブリンプレニル化（アセチル化等）モデル等が含まれるがこれらに限定されない）の化合物を、投与（経口、ｉｐ、ｓｃ、ｉｖ又は他の投与経路のいずれか）による、又は単独で、あるいは別の化合物又は別の薬剤（小分子薬物、生物薬物、アジュバント療法、遺伝子治療等を含むがこれらに限定されない）との組合せによって、他の好適なビヒクル製剤（生理食塩水、ＨＰＭＣ、ＰＥＧ４００、ＨＰＢＣＤ等を含むがこれらに限定されない）を数分から数日（最大数ケ月）にわたって投与すると、利益が実証されるであろう。投与後、動物を屠殺し、組織及び臓器を回収できる（血液、血漿、血清、ＣＳＦ、肝臓、脳、心臓、腎臓、肺、皮膚、筋肉等）。これらの動物及び組織サンプルは、臨床徴候、生物分析、生化学的、バイオマーカ、機能的、行動的、運動、認知的及び代謝的有効性の測定を含むがこれらに限定されない複数の方法で分析することができる。ＨＰＬＣ、ＭＳ、ＬＣＭＳ、ＭＲＩ、ＣＡＴスキャン、ＰＥＴスキャン、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＰＣＲ、酵素プロセシング、酵素阻害、複合体形成等を含むがこれだけに限定されない分析方法を使用して、ＣｏＡ及びアシルＣｏＡ種（アセチルＣｏＡ、スクシニルＣｏＡ、マロニルＣｏＡ、ＴＣＡサイクル中間体等）、アシルカルニチン、カルニチン及びアシルカルニチン輸送及び輸送体、ケトン体、有機酸、及び生化学的及び代謝経路と一致する他の代謝物に関して組織を分析することができる。ミトコンドリア生体エネルギー学（ＯＣＲ、ＥＣＡＲ、複合体形成、ＡＴＰ産生を含むがこれらに限定されない）、ミトコンドリア形態及び／又は構造変化（融合、分裂、膜構造及び形態を含むがこれらに限定されない）等の機能的側面及び機能的読み出しの変化を測定することができる。これらの動物モデルの寿命の延長、温度変化、可動性（ウォーキング、ランニング、オープンフィールドテスト、迷路、トレッドミルを含むがこれらに限定されない）、運動協調性（ロータロッドテスト等）、強度、及び化合物の治療後の運動と認知の他の機能的測定を行うことができる。メタボロミクスの変化並びに代謝及びＴＣＡ機能の改善を測定できる。
［実施例１０］プロピオン酸血症の低形態モデルの生成（ｈＰＣＣＡ低形態マウス）
Ａ７５Ｐ又はＡ１３８Ｔ欠損を導く変異を有するヒトＰＣＣＡｃＤＮＡのセグメントを、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ ＵＳＡ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）によって合成した。これらは、プラスミドｐＳｈｕｔｔｌｅＣＭＶ－ＦＬ－ｈＰＣＣＡ－ＩＲＥＳ－ｈｒＧＦＰの野生型Ｐｃｃａを置き換えるために使用した。これらの変異型ＰＣＣＡｃＤＮＡをｐＣＡＬＬ２－Δ－ＬｏｘＰに移して、プラスミドｐＣＡＬＬ２－Δ－ＬｏｘＰ－ｈＰＣＣＡ－Ａ７５Ｐ及びｐＣＡＬＬ２－Δ－ＬｏｘＰ－ｈＰＣＣＡ－Ａ１３８Ｔを生成し、ｈＰＣＣＡは続いてＩＲＥＳ－ＥＧＦＰ要素に遺伝子形質転換のスクリーニングを可能にした。ｐＣＡＬＬ２－Δ－ＬｏｘＰプラスミドをＢａｍＨＩとＢｓａＷＩで消化し、この導入遺伝子フラグメントをＦＶＢマウスの受精卵にマイクロインジェクションした。創始者マウスは、ＧＦＰ発現について、及び導入遺伝子カセットに特異的なプライマー（Ｆ：ＣＧＧＡＴＴＡＣＧＣＧＴＡＧＣＡＴＧＧＴＧＡＧＣＡＡ（配列番号２３）；Ｒ：ＧＣＣＴＡＡＡＣＧＣＧＴＴＴＡＣＴＴＧＴＡＣＡＧＣＴ（配列番号２４））を使用するＰＣＲによってスクリーニングされた。次に、陽性マウスをＰｃｃａ＋／－マウスと交配させた。得られた全ての子孫は、内因性ｍＰＣＣＡ遺伝子、ネオマイシン耐性遺伝子（ｎｅｏ）、及び前述の導入遺伝子カセット使用してスクリーニングした。
［実施例１１］肝臓特異的ＨＬ欠損マウスの作製
遺伝子ターゲティングベクタの構築及び胚性幹細胞におけるターゲティングについては、補足情報に記載されている。標的胚幹細胞クローンをＣ５７ＢＬ／６Ｊ胚盤胞にマイクロインジェクションし、偽妊娠レシピエントに移した。１つのクローンから４つのキメラを取得し、もう１つのクローンから６つのキメラを取得した。キメラはＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスと交配させた。アグーチの子孫の遺伝子型を決定して、ヘテロ接合体（ＨＬ＋／Ｌ）を同定した。触媒的に必須であるＨＬエクソン２の肝臓における切除を得るために［１６］、ＨＬヘテロ接合体（ＨＬ＋／Ｌ）をＡｌｂ－Ｃｒｅマウス（Ｂ６．Ｃｇ－Ｔｇ（Ａｌｂ－ｃｒｅ）２１ Ｍｇｎ／Ｊ、００３５７４と交配させた。Ａｌｂ－Ｃｒｅマウスは、肝細胞特異的アルブミンプロモータからＣｒｅリコンビナーゼを発現する。ＨＬ＋／ＬＣｒｅ＋マウスを交配して、ＣｒｅトランスジェニックＨＬＬ／Ｌホモ接合体（ＨＬＬ／ＬＣｒｅ＋、以降ＨＬ肝臓ノックアウト（ＨＬＬＫＯ）マウスと呼ぶ）を得た。
［実施例１２］長期間生存するＭｕｔＫｉ／Ｋｉ及びＭｕｔＫｏ／Ｋｉマウスモデルの生成
Ｍｕｔ－ｐ．Ｍｅｔ６９８Ｌｙｓ変異を有するマウスの生成は、胚性幹細胞ターゲティングを使用してＰｏｌｙｇｅｎｅ（Ｒｕｍｌａｎｇ、スイス）によって実施した。ＭｕｔＫｏ／Ｋｉマウスを作成するために、雌のＭｕｔＫｏ／ｗｔ（Ｐｅｔｅｒｓ Ｈ、２００３）を雄のＭｕｔＫｉ／Ｋｉと交配させた。マウスのジェノタイピングは、ｋｉ対立遺伝子に対してプライマ５’－ＧＴＧＧＧＴＧＴＣＡＧＣＡＣＡＣＴＴＧ－３’（順方向、配列番号２５）及び５’－ＣＧＴＡＴＧＡＣＴＧＧＧＡＴＧＣＣＴ－３’（逆方向、配列番号２６）を使用して、Ｋｏ対立遺伝子に対して５’－ＡＣＡＡＣＴＣＣＴＴＧＴＧＴＡＧＧＴＣ－３’（順方向、配列番号２７）及び５’－ＣＣＴＴＴＡＧＧＡＴＧＴＣＡＴＴＣＴＧ－３’（逆方向、配列番号２８）を使用して、イヤーパンチ生検からのゲノムＤＮＡに対して実行した。
［実施例１３］ＰＤＣ欠損マウスの生成
Ｐｄｈａ１遺伝子にサイレント変異を有するマウスコロニーの生成（エクソン８に隣接するイントロン配列への２つのｌｏｘＰ部位、Ｐｄｈａ１ｆｌｏｘ８対立遺伝子と呼ばれる）。これらのマウスは、標準的なげっ歯類の実験用食餌及び水を自由に摂取させて維持した。子孫の全ての組織においてｉｎ ｖｉｖｏでエキソン８の欠失を開始するために、ホモ接合性のｆｌｏｘｅｄ雌（遺伝子型：Ｐｄｈａ１ｆｌｏｘ８／Ｐｄｈａ１－ｆｌｏｘ８）をＥＩＩａ－Ｃｒｅトランスジェニックマウス系統（遺伝子型：Ｐｄｈａ１ｗｔ／Ｙ；Ｃｒｅａｌｌ＋、Ｃｒｅ遺伝子形質転換雄と呼ばれる）からのホモ接合性雄と交配させて、実験的なヘテロ接合性の雌の子孫（遺伝子型がＰｄｈａ１ｗｔ／ＰＤＨａ１Ｄｅｘ８、Ｃｒｅａｌｌ＋、ＰＤＣ欠損雌と呼ばれる）を生成した。遺伝子形質転換Ｃｒｅａｌｌ＋マウス株は、胚の１日目から始まるＣｒｅリコンビナーゼの発現を標的とするアデノウイルスＥＩＩａプロモータの制御下で、オートソームに組み込まれたＣｒｅ導入遺伝子についてホモ接合性であった。対照のメスの子孫（対照と呼ばれる）を生成するために、野生型のオス（Ｃｒｅ導入遺伝子を持たない）をホモ接合のＰｄｈａ１ｆｌｏｘ８メスと交配させた。
［実施例１４］長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損マウス（ＬＣＡＤＤ－マウス）の作製
ターゲティングベクタｐＡｃａｄｌｔｍ１Ｕａｂは、ホスホグリセリン酸キナーゼ遺伝子プロモータ及びウシポリ（Ａ）シグナルの制御下で、１２９／ＳｖＪＤＮＡの７．５ｋｂ Ａｃａｄｌ（ＮｏｔＩ／ＨｉｎｄＩＩＩ）フラグメントとＰＧＫｎｅｏｂｐＡ由来のｎｅｏｒカセットを使用して構築され、ｐＧＥＭ－１１ｚｆ（＋）（Ｐｒｏｍｅｇａ）にサブクローン化した。エクソン３と隣接するイントロン配列にまたがるＡｃａｄｌ配列の８２１ｂｐの欠失が、エレクトロポレーションの前にベクタ内に作成され、線形化の部位として機能した。二本鎖開裂修復モデル（ＳｃｏｓｔａＫ Ｊ Ｗ、１９８３）を介した相同組換えによるこの欠失の修復は、サザンブロット分析による正しいターゲティングのためにＥＳ細胞コロニーをスクリーニングするための基礎として機能した。エクソン３の重複は、相同組換えでのみ発生し得る。線形化されたベクタを、１２９／ＳｖＥｖＴａｃｆＢＲ（１２９）マウスに由来するＴＣ－１ ＥＳ細胞にエレクトロポレーションし、サザンブロット分析を使用してＧ４１８耐性クローンを分析した。正しく標的化されたクローンをＣ５７ＢＬ／６Ｊ（Ｂ６）胚盤胞にマイクロインジェクションして、Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃｆＢＲマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ）に戻し交配したキメラを生成した。これらの研究で分析された全てのマウスは、Ｂ６，１２９－Ａｃａｄｌｔｍ１Ｕａｂ／ｔｍ１Ｕａｂ（ＬＣＡＤ－／－）又はＢ６，１２９－Ａｃａｄｌｔｍ１Ｕａｂ／＋（ＬＣＡＤ－／＋）マウスの交雑からのＢ６，１２９－Ａｃａｄｌ＋／＋（正常対照）マウスの２～３世代である。サザンブロット分析を使用して遺伝子型を決定した。マウスは、１０のウイルス血清学、鼻咽頭及び盲腸の好気性細菌培養、内部及び外部寄生虫検査、並びに全ての主要臓器の組織病理学のパネルに基づいて、マウス病原体に対して陰性であった。
［実施例１５］グルタリルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損マウスの作製
Ｇｃｄｈ－／－マウス［Ｇｃｄｈｔｍ１ＤｍＫ（－／－）］は、Ｇｃｄｈ遺伝子の最初の７つのエクソンの削除をもたらす遺伝子ターゲティングベクタの相同挿入、及びＧｃｄｈ染色体調節エレメントによって制御される、遺伝子β－ガラクトシダーゼレポータ遺伝子（ｎｌａｃＦ）の挿入によって生成された。標的ベクタの相同挿入は、遺伝子座の５’及び３’末端の両方のＰＣＲ分析によって同定した。肝臓のサンプルからのグルタリルＣｏＡデヒドロゲナーゼ活性の酵素アッセイにより、Ｇｃｄｈ－／－動物の活性が完全に失われていることが確認された（図示すせず）。ヘテロ接合体ごとのヘテロ接合体交配の子孫の遺伝子型分析（Ｇｃｄｈ＋／－×Ｇｃｄｈ＋／－）は、予想されるメンデルの分離比を示し、Ｇｃｄｈ－／－動物は正常な胎児及び出生後の生存能力を持っていることを示している。出生時体重、新生児の成長、又は最終的な成人の体重に対する遺伝子型の影響はなかった。
［実施例１６］カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１ａ（肝臓アイソフォーム）欠損モデルの作製
ＥＳ細胞におけるターゲティングベクタ及び遺伝子ターゲティングの構築
Ｃｐｔ－１ａターゲティングベクタは、マウス１２９Ｘ１／ＳｖＪゲノムＰ１クローン、ＰＶ１に由来するゲノムＤＮＡフラグメントから構築された。Ｐ１クローンは、マウス１２９Ｘ１／ＳｖＪ株ゲノムライブラリーをＰＣＲでスクリーニングすることにより同定された。エクソン１１～１８は、ＥＳ細胞への遺伝子導入による置換遺伝子ターゲティング戦略によって削除された。標的ＥＳ細胞を使用して、ヌル対立遺伝子（Ｃｐｔ－１ａｔｍ１Ｕａｂ）を有するマウスを作製した。ＥＳ細胞（ＴＣ－１）は、元来１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスに由来していた。組換えＥＳ細胞クローンのスクリーニングは、７日間のＧ４１８選択（３５０μｇ／ｍｌ）によって行った。サザンブロット分析のために、生存コロニーを選び、拡大した。
マウス
キメラマウスは、遺伝子標的ＥＳ細胞をＣ５７ＢＬ／６ＮＴａｃ（Ｂ６）胚にマイクロインジェクションすることによって作製した。キメラの創始者は、これらの研究で使用されたマウスの永続化のために、１２９Ｓ６／ＳｖＥｖＴａｃ（１２９）又はＢ６に交配させた。これらの研究のために、Ｂ６；１２９及び１２９バックグラウンドの両方の３つの遺伝子型（野生型、ヘテロ接合変異体、及びホモ接合変異体）の全てを作製した。
［実施例１７］カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１ｂ（筋肉アイソフォーム）欠損モデルの作製
変異マウス系統は、マウスＣｐｔ－１ｂの１４６８ ｂｐ（エクソン１～３）のセグメントをＣ５７ＢＬ／６Ｊ×１２９Ｘ１／ＳｖＪＥＳ細胞の３ｋｂ ｎｅｏ－ｔＫカセットに置き換えることにより、標的変異誘発戦略を使用して以前に作製されていた。現在の研究のマウスは、雄のキメラ及びＣ５７ＢＬ／６Ｊ（Ｂ６Ｊ）雌の子孫である３体のオスの創始者からの第２世代目であった。生化学的マーカのために採血する前に、マウスを約１８時間絶食させ、ＣＯ２で安楽死させた。耐寒性試験の前に、マウスを約１８時間絶食させた。あるいは、ｍＲＮＡ発現を測定し、活性アッセイのために組織を収集するために使用されたマウスは、ＣＯ２吸入で安楽死させる前に絶食させなかった。また、ジェノタイピング用の胎児組織を取得し、ＲＮＡ調製用に対応する胎盤を分離するために、２つの異なる交配ペア配置が設定された。１つの戦略には雌のＣＰＴ－１ｂ＋／－マウスと交配した雄のＣＰＴ－１ｂ＋／＋マウスが含まれており、他には、雌のＣＰＴ－１ｂ＋／＋マウスと交配した雄のＣＰＴ－１ｂ＋／－マウスが含まれていた。胚の１２～１４日目に、妊娠中の雌が屠殺された。
［実施例１８］中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損モデルの作製
ＭＣＡＤ挿入ベクタ（ＭＣＡＤ ＩＶ２）は、１２９Ｐ２（１２９Ｐ２／ＯｌａＨｓｄ）ＥＳ細胞Ｅ１４－１における相同組換え時に、１．３ｋｂの欠失領域のギャップ修復を受けるように設計した。ＭＣＡＤ遺伝子座を正しくターゲティングすると、エクソン８、９、及び１０が重複し、隣接するプラスミド及びＮｅｏ配列が統合された。挿入ベクタは、ＭＣＡＤ遺伝子座でエクソン８、９、及び１０を複製するように設計された。複製されたエクソン８領域の翻訳は、ＭＣＡＤモノマーのトランケーションをもたらす、未成熟の終止コドンの形成をもたらす。具体的には、最初の時期尚早な終止コドンは、複製されたエクソン８から７つのアミノ酸のみが翻訳された後に発生する。得られたＭＣＡＤモノマーには、機能的なＭＣＡＤホモテトラマーを生成するためのサブユニット間接触の原因となるＣ末端ドメインのαヘリックスが欠失している。
ＥＳ細胞クローンをＰＣＲでスクリーニングし、サザンブロット分析で確認した。サザンブロット分析では、ターゲティングベクタに存在しないエクソン１０プローブ（プローブＡ）を使用し、Ａｃａｄｍ遺伝子座においてベクタのターゲット挿入を示す３．１ｋｂの内因性バンドに加えて、１３．２ｋｂのバンドにハイブリダイズした。正しく標的化されたＥＳ細胞クローンをＢ６（Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃ）胚盤胞にマイクロインジェクションして、キメラマウスを作製した。キメラマウスを１２９Ｐ２及びＢ６近交系マウスの両方に戻し交配して、ＭＣＡＤ＋／－、及び最終的にはＢ６／１２９混合バックグラウンドでＭＣＡＤ－／－マウスを作製した。ここで説明する研究は、同腹仔対照群又は変異体と同様に交雑によって維持されたＢ６／１２９対照群と比較して、Ｂ６／１２９混合バックグラウンドでのみ実施された。１２９Ｐ２バックグラウンドでコンジェニック変異株としてこの変異を永続化することは非現実的であることが証明された。１２９Ｐ２マウスは野生型として貧弱な育種家であり、導入された際、Ａｃａｄｍ突然変異は、新生児死亡率が高いため、このバックグラウンドでほとんど失われた。標的対立遺伝子の分子構造のため、３つの潜在的な遺伝子型全てを区別することは事実上不可能であることが証明された。標的対立遺伝子の有無を明確に検出することはできたが、特定のマウスがＭＣＡＤ－／－であるか、又はＭＣＡＤ＋／－であるかは、サザンブロット又はゲノムＤＮＡのＰＣＲでは判断できなかった。最終的に、ＭＣＡＤ－／－マウスは、子孫のイムノブロット分析によって確認され、その後、ＭＣＡＤ－／－及びＭＣＡＤ＋／＋マウスが別々のグループとして永続化された。
［実施例１９］化合物１２１７の合成
Figure 2022520518002602
工程ａ：２，２－ビス（メチル－ｄ３）マロンネートナトリウム（５４ｇ、３．３Ｅｑ、２．３ｍｏｌ）を細かく切り、エタノール（１．５ Ｌ）に少しずつ加えた。フラスコを氷浴に入れた。全てが溶解して冷却されたら、マロン酸ジエチル（１１６．２ｇ、１．０１Ｅｑ、０．７３ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。添加開始時の温度は２２．８℃であったが、添加中も変化しなかった。３０分後、ヨードメタン－ｄ３（２４０ｇ、１０８ｍＬ、２．３Ｅｑ、１．６６ｍｏｌ）を滴下で加えた。添加中は２０～３０℃に保つ必要がある。開始時の温度は２３℃であった。温度が２５℃に上昇した。冷却浴（氷水）は、温度が２５℃未満に保たれるように、添加速度と共に調整した。添加は４５分で完了した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。サンプルを真空で濃縮し、ＮＭＲで分析したところ、完全な変換が見られた。後処理：反応混合物を真空中で少量（約１００ｍｌ）に濃縮した。残留物をＴＢＭＥ（８００ｍｌ）及び水（７００ｍｌ）に取った。層を分離し、水層を５００ｍｌのＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍｌ）及びブライン（各３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物（１２０．６ｇ、収率８６％）を無色の油として単離し、ＮＭＲ及びＧＣ－ＭＳによると純粋であった。
工程ｂ：２，２－ビス（メチル－ｄ３）－プロパン－１，３－ジオール。水素化アルミニウムリチウム（３５．３ｇ、１．５Ｅｑ、０．９３ｍｏｌ、ペレット）をＴＨＦ（１．５ Ｌ、乾燥、新しいボトル）に入れた。２，２－ビス（メチル－ｄ３）マロン酸ジエチル（ａ、１２０．６ｇ、１Ｅｑ、０．６２ｍｏｌ）を４０ｍｌのＴＨＦに溶解し、滴下で添加した。添加は２時間以内に完了した。添加中、ガスの発生が観察され、温度は徐々に上昇して還流した。添加が完了すると、反応混合物の温度はゆっくりと低下した。反応混合物を加熱還流し、そして４時間還流した。周囲温度（３０℃）で一晩攪拌した。サンプルを１ＮのＨＣＬでクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、真空で濃縮した。ＮＭＲによる分析は完全な変換が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却させた。～３００ｍｌのジエチルエーテルで希釈し、更に０℃に冷却する。追加：３５ｍｌの水：滴下で慎重に！！温度を１０℃未満に保つ。最初の２０ｍｌの添加には２時間を要した。次に、３５ｍｌの１５％ＮａＯＨを加え、続いて１００ｍｌの水を加えた。冷却浴を取り外した（約２０ｇ）。１時間攪拌し、ＲＴまで温める。濃い灰色の固形物が全てなくなるまで攪拌する必要がある。Ｎａ２ＳＯ４を追加した。固体を沈殿させた。溶媒の一部をデカントして濾過し（ペーパーフィルタ）、懸濁液の大部分をガラスフリット漏斗で濾過した。固体をＥｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍｌ）で２回洗浄した。濾液を真空で濃縮した。大部分の溶媒が蒸発したとき、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を真空で濃縮した。残留物である白い半固体をヘプタンに取り込んだ。ヘプタンを蒸発させた。生成物を白色固体５２．９ｇとして単離した。固体をＴＢＭＥ（５００ｍｌ）に懸濁し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。これにより、２番目のバッチ６．５６ｇの白色固体が得られた。合計：ＮＭＲによると、純粋な５９．５ｇ（８７％収率）のジオールｂ。
工程ｃ：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－メチル－シリル）－オキシ）メチル）－２－（メチル－ｄ３）プロパン－３，３，３－ｄ３－１－オール２，２－ビス（メチル－ｄ３）－プロパン－１，３－ジオール（５９．０ｇ、１Ｅｑ、５３５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（ｂ、５４．７ｇ、１．５Ｅｑ、８０３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ Ｌ）溶液を氷浴で８～１０℃以内の温度に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（８４．７ｇ、１．０５Ｅｑ、５６２ｍｍｏｌ）の溶液を２時間でゆっくりと滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、室温まで温めた。サンプルを真空で濃縮した。ＮＭＲは、モノ－、ジ－及びノ－シリルの混合物が形成されたことを示した。モノシリルが主要である。
ＴＬＣ（ヘプタンＥｔＯＡＣ ２：１；ＰＭＡ）製品Ｒｆ＝０．８ ＳＭ Ｒｆ ０．２（ジシリル化合物Ｒｆ ０．９及び１、ここには表示されていない）。反応混合物を濾過し、濾液を少量（約２５０ｍＬ）に濃縮した。生成物混合物を含む溶液をカラムクロマトグラフィ（約９００ｇシリカゲル）により精製した。ヘプタン中の５％ＥｔＯＡｃから始めた。３リットルの５％ＥｔＯＡＣ、２ Ｌ １０％、次にヘプタン中の１リットルの２０、３０、４０、５０、８０％ＥｔＯＡｃ、続いて５ＬのＥｔＯＡｃで溶出。５００ｍｌの画分を集めた（最後に１リットルの３つの画分）。画分はＴＬＣによって分析された。次のバッチが分離された。
バッチＡ：フラクション１＋２：ジシリル化材料：（前面で溶出）無色の油５３．６ｇ。
バッチＢ：フラクション５－１０：モノシリル：６９．９ｇの無色の油。
バッチＣ：フラクション１９－２２：ジオール：１１．６ｇ白色固体
化合物Ｃ（バッチＢ、５３．６ｇ、収率５８％）を無色の油として単離し、ＮＭＲによれば純粋であった。
工程ｄ：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（メチル－ｄ３）プロパナール－３，３，３－ｄ３２－（（（ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シリル）－オキシ）メチル）－２－（メチル－ｄ３）プロパン－３，３，３－ｄ３－１－オール（ｃ、６６．７ｇ、１Ｅｑ、０．３０ｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２３２ｇ、２１１ｍＬ、１０Ｅｑ、３．０ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（９０．２ｇ、１２０ｍｌ、３Ｅｑ、０．８９ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）に溶解した。溶液を氷／塩浴で冷却した。ピリジン－三酸化硫黄（複合体、１４２ｇ、３Ｅｑ、８９２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。開始時の内部温度は１０℃であった。反応はわずかに発熱した。反応物は１５分以内に加えた。温度は１７℃に上昇した。最後の量（４分の１の部分）が追加されたとき、温度の影響は観察されなかった。添加が完了すると、氷浴を取り除いた。２０分後、サンプルを１ＮＨＣｌでクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ＮＭＲによる分析は、アルデヒドへの完全な変換を示した。反応混合物を氷中で１０℃（内部）に冷却した。７００ｍｌの１ＮＨＣｌを反応混合物に加え、反応を部分的にクエンチするために、温度を２２℃に上昇させた（最初の約１００ｍｌの添加による発熱）。反応混合物を分液漏斗に移した。層が分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（３００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ ３（８００ｍｌ）及びブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した（ロータバップで漂白トラップを使用）。容量が約１００ｍＬになった時に蒸発を停止した。溶液は透明でわずかにピンク色である。溶液をシリカゲルの短いパッド（１０ｍｌ）で濾過した。シリカゲルをＥｔＯＡｃ（４×８０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。生成物（６０．３ｇ、９１％収率）を無色の油として単離し、ＮＭＲによれば純粋であった。
工程ｅ：３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－ヒドロキシ－３－（メチル－ｄ３）ブタンニトリル－４，４，４－ｄ３。２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（メチル－ｄ３）プロパナール－３，３，３－ｄ３（ｄ、６９．３ｇ、１Ｅｑ、３１２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（６０ｍＬ）に溶解した。水（５６ｍＬ）中の塩化アンモニウム（２０．０ｇ、１．２ｅｑ、３７４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を氷浴で冷却した。水（３２ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（１５．３ｇ、１Ｅｑ、３１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。開始時の内部温度＝６℃で、小さな発熱が観察された。温度は１０℃未満に維持しようとしたが、２２℃に上昇した。添加は１５分で完了した。（低温で開始してはいけない。反応が進行していることを確認するべきである）。２時間後、有機層のサンプルをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。ＮＭＲによる分析は完全な変換を示した。後処理：ＥｔＯＡｃを加えた（１００ｍｌ）。層が分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物は無色の油として単離され（５９ｇ、７６％の収率）、ＮＭＲによればわずかな不純物しか含まれていなかった。
パントラクトン－Ｄ６３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－ヒドロキシ－３－（メチル－ｄ３）ブタンニトリル－４，４，４－ｄ３（ｅ、５９．４ｇ、１Ｅｑ、２３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解した。塩化水素（水中３７％、６０ｍＬ、３．３Ｅｑ、０．８ｍｏｌ）を加え、混合物を１時間還流した。固形物が現れた。加熱を止め、溶液を３０℃で一晩撹拌した。サンプルを真空で濃縮した。残留物をＣＤＣｌ３に溶解し、固形物を濾過により除去した。ＮＭＲによる分析は完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を２×１００ｍｌのＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、メタノール（１００ｍｌ）で１回共蒸発させた。残留物である白色の半固体をＣＨＣｌ３１５０ｍｌに取り、Ｎａ２ＳＯ４を加えて水を除去した。懸濁液を濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を半固体（２８ｇ）として単離し、ＮＭＲ＃２により良好な純度を示した。１００ｇシリカゲルで精製した。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンの溶液として適用される。ヘプタン中の１リットルの２０％ＥｔＯＡｃ、ヘプタン中の１リットルの６０％ＥｔＯＡｃで溶出した。５０ｍｌの画分を集めた。画分をＴＬＣ（ヘプタンＥｔＯＡｃ ２：１）で分析した。画分を含む生成物を合わせ、真空で濃縮した。パントラクトン－Ｄ６は白色固体として単離され（２３．６ｇ、７３％収率）、ＮＭＲによれば純粋であった。
工程ｆ：パンテトニトリル－Ｄ６ パントラクトン－Ｄ６（２３．０ｇ、１Ｅｑ、１６９ｍｍｏｌ）及び３－アミノプロピオニトリル（１１．８ｇ、１Ｅｑ、１６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を約６５℃で一晩加熱した。サンプルを真空で濃縮し、ＮＭＲで分析したところ、変換はほぼ完了した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物は黄色の油であった。ジイソプロピルエーテル又は２－ブタノンからの結晶化は成功しなかった。粗製生成物をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で開始し、ＥｔＯＡｃ～８００ｍＬで溶出するガラスフリット漏斗上の１００ｇシリカゲル）により精製した（黄色はカラムに残った）。全ての濾液を蒸発させた。生成物は、結晶化し始めた油（３２．４ｇ）として単離された。ＮＭＲは、生成物が微量のパントラクトン及びＥｔＯＡｃを含むことを示した。ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）を加え、週末にかけて攪拌した。全てが固まったが、大きな塊となった。これは可能な限り粉砕した。ガラスフリット漏斗で分離し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、空気中で乾燥させた。パンテトニトリル－Ｄ６は白色固体として単離され（２９．４４ｇ、９１％収率）、ＮＭＲによれば純粋であった。
化合物１２１７：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－３－（メチル－ｄ３）ブタナミド－４，４，４－ｄ３）プロパナミド）エチル）エタン－チオエート（Ｒ）－Ｎ－（２－シアノエチル）－２－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－３－（メチル－ｄ３）ブタンアミド（ｆ、８．０ｇ、１Ｅｑ、３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ２を５分間バブリングした。２－アミノエタン－１－チオール（３．９ｇ、１．３ｅｑ、５０ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応混合物を１０時間加熱還流した。サンプルを真空で濃縮した。ＮＭＲによる分析は完全な変換を示した。反応混合物を真空で濃縮した。ＨＰＬＣによる分析が、チアゾリン中間体の形成を証明した。残留物を水（５０ｍｌ）に溶解した。Ｎ２を溶液に泡立たせた。アセテート（２．３ｇ、２．２ｍＬ、１Ｅｑ、３９ｍｍｏｌ）をｐＨ～４になるまで滴下した。反応混合物を６０℃に１．５時間加熱した。サンプルを真空で濃縮し、ＮＭＲによる分析は完全な変換を示した。
この溶液を直接チオアセチル化に使用した。Ｎ２を溶液にバブリングし、反応混合物を
Ｎ２存在下に保った。チオアセテート（１８ｇ、１７ｍＬ、６Ｅｑ、０．２３ｍｏｌ）を添加し、炭酸ナトリウム（５．４ｇ、１．３Ｅｑ、５１ｍｍｏｌ）をｐＨ～４～５に添加してｐＨを調整した。反応混合物を周囲温度で撹拌した。ガスの発生が観察された。１．５時間後、サンプルを真空で濃縮し、ＮＭＲ及びＨＰＬＣによる分析は完全な変換を示した。反応混合物（淡黄色の溶液）を、ＣＨ２ Ｃｌ ２中の１０％ＭｅＯＨ（６回で２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した（悪臭を低減するために過マンガン酸塩トラップを使用）。これにより、バッチＡ：１０．１ｇの黄色の油が得られた。ＮＭＲとＨＰＬＣは構造に一致していたが、いくつかの不純物の存在を示した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨ（８回で２５０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した。これにより、バッチＢ：３．１ｇの淡黄色の油が得られた。ＮＭＲ及びＨＰＬＣは、このバッチがバッチＡよりも高い純度を有することを示した。
バッチＡをカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液として適用、３００ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の勾配０～１５％ＭｅＯＨ）によって精製した。画分をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ、ＰＭＡ）で分析した。画分（画分６）を含む生成物を合わせ、真空で濃縮した。これにより、化合物１２１７の２つのバッチ（ＮＭＲ及びＨＰＬＣで不純物を示した０．５７ｇの無色の油の小さなバッチ；良好な純度の４．１ｇのバッチ）が得られた。少量をバッチＢと組み合わせ、カラムクロマトグラフィ（上記のように１２０ｇのシリカゲルで）により精製した。純粋な生成物を、純粋な化合物１２１７の他のバッチと組み合わせた（７．６ｇ、この反応の収率４８％）。生成物をトルエンと共蒸発させて、残留メタノールを除去した。
実施例２０：化合物１２１８の合成
Figure 2022520518002603
工程ｇ：ジベンジル－４’－ホスホパンテトニトリル－Ｄ６ジベンジルクロロホスフェートは以下のように調製した。ジベンジルホスファイト（２５ｇ、１．３ｅｑ、９５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解し、氷中で６℃の内部に冷却した。Ｎ－クロロスクシンイミド（１４ｇ、１．４Ｅｑ、０．１０ｍｏｌ）を加えたが、発熱は見られなかった。氷浴を取り除いた。温度は徐々に２７℃まで上昇した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、懸濁液になった。サンプルを真空で濃縮し、ＣＤＣｌ３に溶解し、濾過し、ＮＭＲ：変換完了（おそらく少量のＳＭ）で分析した。
別のフラスコで、Ｎ－（２－シアノエチル）－２－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－３－（メチル－ｄ３）ブタンアミド（ｆ、１５ｇ、１Ｅｑ、７３ｍｍｏｌ）をピリジンの混合物に溶解した。（１２ｇ、１２ｍＬ、２Ｅｑ、０．１５ｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で、アセトニトリルとドライアイスの浴を使用して－４０℃（内部）に冷却した。ＲＭは厚い懸濁液になっていた。更にピリジン（５．８ｇ、５．９ｍＬ、１Ｅｑ、７３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を加えた。懸濁液を（磁気的に）攪拌することができる。
ジベンジルクロロホスフェートを含む懸濁液を濾過し、冷反応混合物に滴下して加え、温度を－３０～－４０℃に維持した。追加は３０分で完了する。温度を２時間で－２０℃まで徐々に温めた。２時間後、サンプルを水でクエンチし、真空で濃縮した：ＮＭＲ及びＨＰＬＣによる分析は完全な変換を示した。
後処理：５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを加え（添加した場合は－２０℃以内の温度）、反応をクエンチした。ＲＭを分液漏斗に移した。１００ｍｌの１ＮＨＣｌを加えた。層が分離した。有機層をＮａＨＣＯ ３（１００ｍｌ、ゆっくりと分離）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。
生成物を無色の油として単離した（３４．４ｇ、定量的収率、１Ｈ－ＮＭＲによる純度７８％ｗ／ｗ）。主な不純物はピロリン酸テトラベンジルであり、微量の環状リン酸しか含まれていない。
工程ｈ：４’－ホスホパンテトニトリル－Ｄ６ジベンジル（４－（（２－シアノエチル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２，２－ビス（メチル－ｄ３）－４－オキソ－ブチル）ホスフェート（ｇ、３４．４ｇ、１Ｅｑ、７３．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解した。パラジウム炭素（１．０５ｇ、０．１３４Ｅｑ、９．８７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭは水素（バルーン）下で攪拌された。４．５時間後、ＴＬＣ及び１Ｈ－ＮＭＲによる分析は完全な変換を示した。反応混合物をセライトで濾過し、固体をＭｅＯＨ（約２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した、２１ｇの無色の濃厚な油、定量的収率、良好な純度の生成物ｈを得た。ＮＭＲ３０２１３－３８－０３ ３１Ｐ－ＮＭＲ３０２１３－３８－０３ＨＰＬＣ３０２１３－３８－３生成物５．０分高純度Ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋１）
化合物１２１８：４’－ホスホパンテテイン－Ｄ６４－（（２－シアノエチル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２，２－ビス（メチル－ｄ３）－４－オキソブチル二水素ホスフェート（ｈ、２１ｇ、１Ｅｑ、７３ｍｍｏｌ）を７０ｍｌ１Ｎ ＮａＯＨ（氷中で冷却中）に溶解した。溶液を３つ口フラスコに移し、Ｎ２を泡立たせた（５０ｍｌの水を使用してフラスコをすすいだ）。重曹（９．２ｇ、１．５Ｅｑ、０．１１ｍｏｌ）をｐＨ ７になるまで加えた（量は正確に測定されなかった）。サンプルを採取し、真空で濃縮して、ＮＭＲ及びＨＰＬＣによって出発物質のナトリウム塩を分析した。
２－アミノエタン－１－チオール（６．２ｇ、１．１ｅｑ、８０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを７０℃（内部、１００℃外部）に加熱した。１．５時間後、サンプルを真空で濃縮し、ＮＭＲ及びＨＰＬＣで分析し、チアゾリンへの完全な変換が観察された。
反応混合物を氷中で冷却して２６℃に到達させ、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８ Ｈ＋フォーム（７６ｇ）で酸性化した。ｐＨ ４－５を目標としたが、より酸性のｐＨ ２－３になった。ガラス漏斗で濾過して樹脂を除去した。樹脂を水（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液に窒素をバブリングし、溶液を約６０℃に加熱した。１時間後、サンプルを真空で濃縮し、ＮＭＲ及びＨＰＬＣで分析した。チアゾリンの変換は完了した。溶液を放冷し、Ｎ２を泡立たせ、溶液を冷蔵庫に一晩置いた。翌日、溶液を約６０℃に５時間加熱した。
室温まで冷却した後、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８ Ｈ＋ｆｏｒｍ（１０ｇ）を加え、２分間撹拌し、濾別し、樹脂を２ｘ１０ｍｌの水で洗浄した。濾液を通してＮ２を泡立たせた。炭酸ナトリウム（７．７ｇ、１ｅｑ、７３ｍｍｏｌ）を加えた、添加後、ｐＨ４～６であった。Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８ Ｎａ＋フォームの短いカラム（～１４０ｇ）を高さ３．５ｃｍ、直径８ｃｍで調製した。このカラムには製品溶液を適用した。５０ｍｌの画分を集めた。カラムをデミ水で溶出した（最初のＮ２をバブリングした）。画分はｐＨ－紙とＴＬＣにスポットされた。画分３～５にはほとんどの生成物が含まれていた。画分２及び６は、ＴＬＣ（ＰＭＡで染色）にかすかなスポットを示し、少量の生成物を含んでいた。画分を含む生成物の一部を凍結乾燥及び精製して、化合物化合物１２１８を得た。
化合物１２１８の精製。バッチ３０２１３－４０－Ａ及びＢを合わせ、約２．５ｇの２つの浴で精製した。粗製生成物を１２ｍｌの水に溶解し、３３０ｇのＲＰ－シリカゲルで精製し、カラムを水で溶出し、ＭｅＯＨで洗浄した。両方のカラムの画分を含む生成物を合わせて凍結乾燥した。化合物１２１７（３．６ｇ）は、７４～８１％の純度を有する白色固体として単離され、主要な不純物としてジスルフィドを含んでいた。生成物を再びＲＰ－シリカゲル（３３０ｇ）で精製し、水で溶出した。画分を含む生成物を合わせて凍結乾燥した。化合物１２１８（２．３ｇ）を白色の吸湿性固体として単離した。ＮＭＲは残留ジスルフィドの存在を示し、ＨＰＬＣは＜３％のジスルフィドを示した。
実施例２１：化合物１２１６の合成
化合物１２１６：Ｓ－アセチル－４’－ホスホパンテテイン－Ｄ６３－ヒドロキシ－４－（（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－２，２－ビス（メチル－ｄ３）－４－オキソブチルリン酸二水素を含む溶液（化合物１２１８、最大１９ｇ、１ｅｑ、５３ｍｍｏｌ）をより小さな体積に濃縮し、５０ｍｌを蒸発させた。チオアセテート（２４ｇ、２３ｍＬ、６Ｅｑ、０．３２ｍｏｌ）を加えた。ｐＨ～３。ＲＭをＲＴで攪拌し、ガスの発生を観察した。３時間後、サンプルを真空で濃縮し、ＮＭＲ（３０２１３－４１－１）によるチオアセテートへの完全な変換によって分析した。
反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ、２×５０ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を蒸発させた。ＨＰＬＣのサンプル（３０２１３－４１－１）も、チオアセテートへの完全な変換を示した。残留物を凍結乾燥した。残留物（１６．７ｇオフホワイトフォーム）は、ＮＭＲ（３０２１３－４１－０３）及びＨＰＬＣ－ＥＬＳＤ（３０２１３－４１－０３）によると、適度に純粋であった。主な不純物は、シアン化物と一部の（チオ）アセテートであった。
半分の量を水（２０ｍｌ）に溶解し、８００ｇのＲＰ－シリカゲルで精製した。３０２１３－４１－０４全てが収集されたとは限らない。ｐＨが間違っているため、生成物は３つのピークで溶出した。３つの画分をＨＰＬＣで分析した。全て純粋な生成物が含まれていた。凍結乾燥後、約１ｇの生成物が単離された。
バッチの残りの半分をＤｏｗｅｘＮａ＋－ｆｏｒｍ（４０ｍｌの水中の溶液として）に適用し、水でカラムから溶出した。２０ｍｌの画分を集めた。画分はＴＬＣで発見された。画分を含む生成物を合わせ、８００ｇのＲＰ－シリカゲルで精製した。カラムを水中の０～１００％ＭｅＯＨの勾配で溶出した。３つの主要なピークと１つの小さなピークが溶出した。各ピークのサンプルをＨＰＬＣで分析した。画分を含む生成物を凍結乾燥し、上記のバッチと組み合わせた。化合物１２１６（４．６ｇ、２１％収率、＞９５％純度）を白色固体として単離した。
実施例２２：ビタミンＢ５を奪われた雄のＣ５７ＢＬ／６Ｎマウスへの化合物１２１６の単回及び複数回投与後の様々な組織における重水素化及び内因性コエンザイムＡの決定。
Figure 2022520518002604
Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ雄マウスは、化合物１２１６の投与を開始する前に、ビタミンＢ５欠乏食を２週間与え、ＩＶ又は経口投与のいずれかで単回又は複数回投与した。最後の投与の１５分後にマウスを犠牲にし、内因性及び重水素化ＣｏＡレベルの両方を決定するためにいくつかの組織を得た。
試験項目及びビヒクルは、尾静脈への静脈内（スローボーラス）注射を介して好適な動物に投与された（グループ１～５）。グループ６では、試験項目は強制経口投与された。各動物の投与量は、最新の体重測定に基づいている。動物は用量投与のために一時的に拘束され、鎮静されなかった。用量は、使い捨ての針と注射器（静脈内投与）又はステンレス鋼管（強制経口投与）を使用して与えた。可能であれば、投与製剤は投与投与中に継続的に攪拌した。
組織サンプリングと生物分析手順
組織サンプルは、血漿及びＣＳＦと共に、犠牲後に直接取り出され、液体窒素で直ちに急速凍結され、－８０℃±１０％で保存された。
超純水（ＵＰＷ）を３：１の比率で組織に添加し（例：１ｇｒ組織＋３ｍｌ ＵＰＲ）、ビーズミルを使用して３ビーズで３０／ｓで２分間ホモジナイズした。サンプルを氷上に置き、２００ｍｇを２ｍｌのＰＰチューブに量り入れた。２０μＬの５０ｍＭ ＴＣＥＰをサンプルに添加し、ボルテックスして氷水に３０分間置いた。続いて、１００μＬの過塩素酸を添加し、サンプルを再度ボルテックスし、１３０００ ｒｃｆ（４℃）で５分間遠心分離した。次に、２２５μＬの上清を１．５ｍＬＰＰチューブに移した。次に、５０μＬの３Ｍ ＫＯＨを加え、ボルテックスし、氷水で２時間培養した。次に、５０μＬの３Ｍ ＨＣｌを添加し、再度ボルテックスし、１３０００ ｒｃｆ（４℃）で５分間遠心分離した。１００μＬの上清を１．５ｍＬ ＰＰチューブに移し、１５０μＬのＵＰＷを加え、サンプルを再度ボルテックスした。次に、２００μＬの上清を９６ウェルプレートに移し、サンプルを測定する準備をした。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法
分析は、ＬＣＭＳ ＡＰＩ５５００システムを使用して、リード化合物とその対象代謝物のＱ１及びＱ３の質量遷移を探すサンプルを注入することによって実行された。各化合物のＱ１及びＱ３質量遷移を使用して、抽出イオンクロマトグラム（ＸＩＣ）を作成し、ピークの表面積を検量線に対してプロットして、実際の濃度を決定した。ＬＣＭＳシステムのセットアップは以下の通りであり、質量遷移は化合物に依存していた（Ｑ１／Ｑ３質量）。Ｌｕｎａ ２．５μＭ、１８（２）ＨＳＴ １００ｘ２ｍｍ又はＺＩＣ－ＨＩＬＩＣ、１００ｘ２．１ｍｍ（３．０μＭ）カラムを固定相として使用した。超純水中のＡ：０．１％ＦＡ、アセトニトリル中の移動相Ｂ：０．１％ＦＡ、５分間で１０％Ｂから３０％Ｂの勾配で構成される移動相、その後１分間の３０％Ｂで３分、１０％Ｂで３分のフラッシングによるカラム再生工程が含まれている。流速は０．３ｍｌ／ｍｉｎに設定し、通常のサンプル量は１０μＬであった。
結果
１０２．８ｍｇ／Ｋｇの化合物１２１６を複数回（３又は５、ＩＶ及び経口）投与すると、小脳（図３に示す）、大脳（図３に示す）を含む３つの異なる脳領域で重水素化（標識）ＣｏＡが発生し（図４に示す）、淡蒼球（図５に示す）、肝臓（図６に示す）、心臓（図７に示す）、腎臓（図８に示す）は、脳の残りの部分である。
図９－１４に示すように、化合物１２１６を複数回ＩＶ投与すると、３つの異なる脳領域及び他の臓器に重水素化（標識）ＣｏＡが２４時間まで長期間存在する。肝臓と腎臓は高レベルの標識ＣｏＡを示し、脳組織への分布が起こる。脳組織では、レベルは最後の投与から２４時間後であっても最高になる。化合物投与によるＤ標識ＣｏＡの生成は、２４時間まで（及びそれを超えて）続く長期的な効果である。
これらの結果は、化合物１２１６の全身投与が、脳、肝臓、心臓及び腎臓での合成中に化合物の重水素がＣｏＡに組み込まれる結果となることを示している。したがって、化合物１２１６の少なくとも一部は、脳、肝臓、心臓、腎臓においてＣｏＡに変換されている。
［実施例２３］化合物３０の合成：メチル（Ｒ）－２－（（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソアセテートの合成
工程１：メチル２－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソアセテート
Figure 2022520518002605
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（４．０ｇ、１ｅｑ、１０．０９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルクロロオキソアセテート（１．０１ｍｌ、１．１ｅｑ、１１．１０６ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。次いで、反応混合物を同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔ３Ｎ（２．８４ｍｌ、２ｅｑ、２０．１７６ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物を室温に温め、水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（３×１００ｍＬ）とに分けた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のコンビフラッシュによって精製して、ヘキサン中の６５～７５％ＥｔＯＡｃを溶出して、メチル２－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソアセテート（３．０ｇ、６．２１６ｍｍｏｌ、６２％））を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４８３．０５
工程２：化合物３０の合成：メチル（Ｒ）－２－（（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソアセテート
Figure 2022520518002606
ＡＣＮ（１容量）中の上記の工程１からのメチル２－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソアセテート（３．０ｇ、１ｅｑ、６．２１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、８０％アセテート水溶液（３０容量）に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中の４～５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでのコンビフラッシュによって精製して、表題化合物３０、メチル（Ｒ）－２－（（２－（３－（２、４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソアセテート（１．５ｇ、４．１１６ｍｍｏｌ、６６％）を無色の濃厚なシロップとして得た。
［実施例２４］化合物４の合成：メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエートの合成
工程１：メチル４－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエートの合成
Figure 2022520518002607
有機酸４－メトキシ－４－オキソブタン酸（２．６６５ｇ、２ ｅｑ。、２０．１７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ ＨＣｌ（３．８６８ｇ、２ ｅｑ。、２０．１７６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ中のＤＭＡＰ（２．４６ｇ、０．２ｅｑ、２０．１７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．８２３ｇ、６ｅｑ、６０．５２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同じ温度で１０分間撹拌した後、（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミドカルボキサミド（４ｇ、１ｅｑ、１０．０８８ｍｍｏｌ；調製例１の工程２から）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をｓａｔで洗浄した。ＮａＨＣＯ３溶液、続いてブライン溶液、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のコンビフラッシュによって精製し、ＤＣＭ中の１～３％ＭｅＯＨを溶出して、対応するメチル４－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエート（３．５ｇ、６．８５４ｍｍｏｌ、６８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５１１．２
工程２：化合物４の合成：メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエート
Figure 2022520518002608
表題化合物メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエート（化合物４）（１．８ｇ、４．５８６ｍｍｏｌ、６７％）は、対応する実施例２４の工程１からのアセタールメチル４－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエート（３．５ｇ、１ｅｑ、６．８５４ｍｍｏｌ）から、実施例２３の工程２と同様の手順を使用することによって、無色の厚いシロップとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３９３．２０；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）＝δｐｐｍ０．７９（ｓ、６Ｈ）、２．２５（ｔ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９９～２．８７（ｍ、４Ｈ）、３．２２～３．３４（ｍ、６Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、４．４７（ｔ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、１Ｈ）
実施例２５：化合物３５の合成：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパンアミド）エチル）（Ｅ）－ブタ－２－エンチオエートの合成
工程１：Ｓ－（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－ブタ－２－エンチオエートの合成
Figure 2022520518002609
表題化合物、Ｓ－（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－ブト－２－エンチオエート（０．３ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、２５％）は、調製例１の工程２の（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１．０ｇ、１ｅｑ、２．５２２ｍｍｏｌ）から、実施例２３の工程１ａの一般的手順及び有機酸としてクロトン酸を使用して、黄色の油として合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４６５．２
工程２：化合物３５の合成：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－ブタ－２－エンチオエート
Figure 2022520518002610
表題化合物、（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－ブタ－２－エンチオエート（２．１ｇ、６．０６１ｍｍｏｌ、７０ ％）は、対応する実施例２５の工程１からのアセタールＳ－（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパンアミド）エチル）（Ｅ）－ブタ－２－エンチオエート（４．０ｇ、１．０ｅｑ、８．６０９ｍｍｏｌ）から、実施例２３の工程２の一般的手順を使用することによって、無色の濃厚なシロップとして合成された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３４７．００．
実施例２６：化合物２０の合成：メチル（Ｒ、Ｅ）－４－（（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブト－２－エノエートの合成
工程１：メチル（Ｅ）－４－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブト－２－エノエートの合成
Figure 2022520518002611
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のフマル酸モノメチル（３．２８ｇ、２．５ｅｑ、２５．２４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５．８ｇ、３．０ｅｑ、３０．２９５２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（０．０３１ｇ、０．０５ｅｑ、０．５０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。調製例１の工程２からの（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（４．０ｇ、１ｅｑ；、１０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲル上のコンビフラッシュによって精製して、ＤＣＭ中の２～３％ＭｅＯＨで溶出して、表題化合物メチル（Ｅ）－４－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブト－２－エノエート（４．０ｇ、７．８７１ｍｍｏｌ、７７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－１）＝５０７．１５
工程２：化合物２０の合成：メチル（Ｒ、Ｅ）－４－（（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタ－２－ｅｎｏａｔｅ
Figure 2022520518002612
表題化合物、メチル（Ｒ、Ｅ）－４－（（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタ－２－エノエート化合物２０（２．２ｇ、５．６３４ｍｍｏｌ、７１％）は、対応する実施例２６からのアセタールメチル（Ｅ）－４－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５）－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブト－２－エノエート工程１（４．０ｇ、１．０ｅｑ、７．８６４ｍｍｏｌ）から、無色の濃厚なシロップとして、実施例２３工程２からの一般的手順を使用することによって合成された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３９１．００。
［実施例２７］化合物１２２２の合成：メチル（Ｒ）－２－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソアセテートの合成
Figure 2022520518002613
ピリジン（１０容量）中の実施例２３工程２からの化合物３０（１．５ｇ、１．０ｅｑ、４．１０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でジベンジルホスホロクロリデート（１．８ｅｑ）を加え、次いで反応混合物を温め、室温で１６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄してピリジンを除去し、次にブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の１～３％ＭｅＯＨを溶出するシリカゲルでのコンビフラッシュによって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ条件：希釈：ＴＨＦ＋アセトニトリル＋メタノール；移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配：Ｔ／％Ｂ：０／３５、１０／６０；流量：１５ｍＬ／ｍｉｎ；列：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ１８（１５０ｘ２１．２ｘ５μｍ）；ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴ：ＡＤＴＬ／ＥＱ／ＡＲ－０２９）で再精製して、表題化合物、メチル（Ｒ）－２－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３、３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソアセテート（化合物１２２２）（０．２１ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、８％）を無色のシロップとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：６２５．２
［実施例２８］化合物１２２３の合成：メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエートの合成
Figure 2022520518002614
ピリジン（１０容量）中の実施例２４工程２からの化合物４（１．８ｇ、１．０ｅｑ、４．５７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でジベンジルホスホロクロリデート（１．８ｅｑ）を加え、次いで反応混合物を温め、室温で１６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄してピリジンを除去し、次にブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の１～３％ＭｅＯＨを溶出するシリカゲル上のコンビフラッシュによって精製して、表題化合物メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエート（化合物１２２３）（０．１５ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、５％）を、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ条件：希釈：アセトニトリル；水（５０：５０）＋ＴＨＦ；移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：Ｔ／％Ｂ：０／３５、８／７０；流量：１５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ－１８（２５０ｘ２１．１ｘ５μｍ）；ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴ：ＡＤＴＬ／ＥＱ／ＡＲ－０５４）によって再精製することによって、例２７で使用したのと同様の手順に従って、無色のシロップを生成する。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝６５３．２．
実施例２９：化合物１２２４の合成：メチル（Ｒ、Ｅ）－４－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブト－２－エノエートの合成
Figure 2022520518002615
実施例２７で使用したのと同様の手順に従うが、代わりに実施例２６の工程２からの化合物２０（０．５ｇ、１．０ｅｑ、１．２７８ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物メチル（Ｒ、Ｅ）－４－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタ－２－エノエート（化合物１２２４）（０．１ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、１２％）は、分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ条件：希釈：アセトニトリル；水（５０：５０）；移動性相Ａ：水中の０．１％ギ酸；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：Ｔ／％Ｂ：０／２５、１０／５５；流量：１５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：ＹＭＣ－ＡＣＴＵＳ ＴＲＩＡＲＴ－ＥＸＲＳ（２５０＊２０）ｍｍ、５ｕｍ、８ｎｍ、ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴ：ＡＤＴＬ／ＥＱ／ＡＲ－０５７））による再精製後、無色のシロップとして合成された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝６５１．２．
［実施例３０］化合物１２２５の合成（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－ブタ－２－エンチオエートの合成
Figure 2022520518002616
実施例２７で使用したのと同様の手順に従うか、代わりに実施例２５の化合物３５（１．０ｇ、１．０ｅｑ、２．８８９ｍｍｏｌ）を使用する工程２により、（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－ブタ－２－エンチオエート（化合物１２２５）（０．２ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１１％）を無色のシロップとして合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：６０７．２
［実施例３１］化合物６０の合成：メチル（Ｒ）－２－（（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソアセテートの合成
Figure 2022520518002617
ＤＣＭ（２０容量）中の実施例２７からの化合物１２２２の攪拌溶液（０．１５ｇ、１．０ｅｑ、０．２３９ｍｍｏｌ）に、０℃でトリフルオロアセテート（２０容量）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、粗製生成物をペンタン中の５％ＤＣＭで再結晶化して、表題化合物メチル（Ｒ）－２－（（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソアセテート（化合物６０）（０．０４５ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、４２％）を粘着性固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４４５．１；ＨＰＬＣ＝９５．０４％；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）＝δｐｐｍ８．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７７－３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６７－３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３４－３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．０４－３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２７－２．２４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、３Ｈ）。
実施例３２：化合物６２の合成：メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエートの合成
Figure 2022520518002618
実施例３１で使用したのと同様の手順に従うか、代わりにメチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエート（実施例２８の化合物１２２３）（０．１５ｇ、１．０ ｅｑ。、０．２２９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエート（化合物６２）を粘着性の固体として合成した（０．０９０ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、８２％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４７３．２；ＨＰＬＣ＝９８．２７％；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）＝δｐｐｍ８．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７７－３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．３２－３．２９（ｍ、２Ｈ）３．２５－３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．９２－２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．６１－２．５８（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、２．２７－２．２３（ｔ、Ｊ＝６．８、２Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、３Ｈ）。
［実施例３３］化合物７３の合成：メチル（Ｒ、Ｅ）－４－（（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブト－２－エノエートの合成
Figure 2022520518002619
実施例３１で使用したのと同様の手順に従うか、代わりにメチル（Ｒ、Ｅ）－４－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３、３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブト－２－エノエート（実施例２９の化合物１２２４）（０．１ｇ、１．０ ｅｑ。、０．１５３ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物メチル（Ｒ、Ｅ）－４－（（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブト－２－エノエート（化合物７３）を粘着性のある固体として合成した（０．０５５ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、７６％）ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４７０．９５；ＨＰＬＣ＝９８．７４％；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）＝δｐｐｍ８．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０９－７．０５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０１－６．６７（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．６７－３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．３４－３．２２（ｍ、５Ｈ）、３．０７－３．０４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７－２．２５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、３Ｈ）。
［実施例３４］化合物８２の合成：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－ｂｕｔ－２－エンチオエートの合成
Figure 2022520518002620
実施例３１で使用したのと同様の手順に従うか、代わりに（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－ブタ－２－エンチオエート（実施例３０の化合物１２２５）（０．２ｇ、１．０ ｅｑ。、０．３２９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－ブタ－２－エンチオエート（化合物８２）を、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ条件：希釈：ＴＨＦ＋ＡＣＮ：水（５０：５０）；移動相Ａ水中の０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：Ｔ／％Ｂ：Ｔ／％Ｂ：０／１５，２／１５、１０／２５；流量：１５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：ＹＭＣ－ＡＣＴＵＳ ＴＲＩＡＲＴ－ＥＸＲＳ（２５０＊２０）ｍｍ、５ｕｍ、８ｎｍ、機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ１８（１５０ｘ２１．２ｘ５μｍ）；；機器：ＡＤＴＬ／ＥＱ／ＡＲ－０５７）によって再精製後に粘着性固体として合成した（０．０４ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、２８％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４２７．０；ＨＰＬＣ＝９９．５５％；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）＝δｐｐｍ８．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８８－６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．２８－６．２４（ｍ、１Ｈ）、３．６７－３．６（ｍ、２Ｈ）、３．３７－３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．９８－２．９４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９－２．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７－１．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）、０．８２（ｓ、３Ｈ）。
［実施例３５］化合物４７の合成：ジメチル２－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）コハク酸塩の合成
工程１：ジメチル２－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）の合成コハク酸塩
Figure 2022520518002621
調製例１の工程２からの（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（３．０ｇ、１ｅｑ、７．５７３ｍｍｏｌ）及びメタノール（７０ｍＬ）中のマレイン酸ジメチル（１．２ｇ、１．１ｅｑ、８．３３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（１．３ｍｌ、１．２ｅｑ、９．０８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮した。残留物を、シリカゲル上のコンビフラッシュによって精製し、ＤＣＭ中の３～４％ＭｅＯＨを溶出して、対応するジメチル２－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）スクシナート（２．７ｇ、４．９９８ｍｍｏｌ、６６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５４１．１０
工程２：化合物４７の合成：ジメチル２－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）コハク酸塩
Figure 2022520518002622
表題化合物、ジメチル２－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）コハク酸塩（化合物４７）（２．１ｇ、４．９７４ｍｍｏｌ、６７ ％）は、実施例２３の工程２で使用したのと同様の手順を使用して、実施例３５の工程１の生成物（４．０ｇ、１ｅｑ、７．４０４ｍｍｏｌ）から無色の濃厚なシロップとして合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２３．００。
［実施例３６］化合物１２２６の合成：ジメチル２－（（２－（３－（（Ｒ）－４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）コハク酸塩の合成
Figure 2022520518002623
２－（（２－（３－（（Ｒ）－４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）コハク酸ジメチル（化合物１２２６）（０．３ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、９％）を、再精製後に実施例２７で使用したのと同様の手順を使用することにより、化合物４７（実施例３５の工程２から単離した）（２．０ｇ、１．０ｅｑ、４．７３７ｍｍｏｌ）から無色のシロップとして合成した。これは ｐｒｅｐ ＨＰＬＣによって（Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ条件：希釈：アセトニトリル；水（５０：５０）；移動相Ａ：水中０．１％ＴＦＡ；；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：Ｔ／％Ｂ：０／４５；流量：１５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ、フェニルヘキシル、５ｕｍ、１５０＊１９ｍｍ；機器：ＡＤＴＬ／ＥＱ／ＡＲ－０５７）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：６８３．５
［実施例３７］化合物８６の合成：ジメチル２－（（２－（３－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）コハク酸塩の合成
Figure 2022520518002624
表題化合物ジメチル２－（（２－（３－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）コハク酸塩（化合物８６）（０．０８ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、６８％）は、実施例３６からの表題化合物、ジメチル２－（（２－（３－（（Ｒ）－４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）コハク酸塩（化合物１２２６）（０．１６ｇ、１．０ｅｑ、０．２３４ｍｍｏｌ）から、実施例３１で使用される一般的手順を使用することによって、粘着性固体として合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５０３．０；ＨＰＬＣ＝９７．７２％；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）＝δｐｐｍ８．０７－８．０５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８－７．７５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．２２－３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９３－２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７３－２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．２７－２．２４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、３Ｈ）。
［実施例３８］化合物４１０－メチル３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－４－オキソ吉草酸の合成
工程１：２－アセチルコハク酸メチルｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022520518002625
９０ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチルアセトアセテート（２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、鉱油（６００Ｍｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）中の６０％ＮａＨ分散液を５回に分けて添加した。４０分最後の添加後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１時間撹拌して、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を再び０℃に冷却し、ニートのブロモアセテートメチル（１．２ｍＬ、１２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り外し、反応物を室温で１４時間撹拌を継続した。この後、ＴＬＣ（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）はＲｆ＝０．３６の生成物の明確な形成を示した。反応をｐＨ７リン酸緩衝液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃの２つの追加部分で抽出した後、合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗製生成物（３．２ｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
工程２：メチル（２，２，６－トリメチル－４－オキソ－２Ｈ－１，３－ダイオキシン－５－イル）アセテートの合成
Figure 2022520518002626
３ｍＬのアセトン中の実施例３８の工程１からの粗製生成物（３．２ｇ）の溶液を０℃に冷却し、ニートの無水アセテート（６．１７ｍＬ、３．００ｅｑ）を加え、続いて１８Ｍ硫酸を滴下で加えた（１．２２ｍＬ）。酸の添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温まで温めた。１０時間後、ＴＬＣ（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は、出発物質の完全な消費及びＲｆ＝０．２０の生成物の形成を示した。反応混合物を氷浴で冷却し、冷水をゆっくりと加えることによりクエンチして、過剰の無水アセテートを分解した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２の２つの追加部分で抽出した後、合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を淡黄色の固体（１．５ｇ）として得た。
工程３：化合物４１０の合成：３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－４－オキソ吉草酸メチルの合成
Figure 2022520518002627
トルエン（５ｍＬ）中の調製例３の工程２からの生成物（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例３８の工程２からの生成物（１２４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を１８時間還流した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１→ＥｔＯＡｃ）で精製した。得られたチオエステルをＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、２ｍＬ）に溶解し、混合物を５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８－５μｍ ２５０＊１９ｍｍ；流速：１７ｍＬ／Ｍｉｎ；移動相：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＦＡ；勾配：８分で、１０％－７０％）によって精製して、９７．６１％のＨＰＬＣ純度で４５ｍｇの表題化合物（化合物４１０）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３９－２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．８５－２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．９１－３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．３４－３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．５３－３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｄ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、１Ｈ）、６．２６（ｂｒ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒ、１Ｈ）。
［実施例３９］化合物４１８の合成：ジメチル３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－３－ヒドロキシグルタル酸の合成
工程１：ジメチル３－ヒドロキシ－３－（２－｛３－［（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）カルボニルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）グルタル酸の合成
Figure 2022520518002628
１００ｍｌの２つ口フラスコにＤＭＦ（２０ｍｌ）を入れ、１０分間脱気した。この溶液に、２－ヒドロキシ－３－メトキシカルボニル－２－（メトキシカルボニルメチル）プロピオン酸（５１８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９７６ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（１．４７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。調製例３の工程２からの生成物（７５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：８）によって精製して、２００ｍｇの粗製生成物を得て、これを実施例３９の工程２で直接使用した。
工程２：化合物４１８の合成：ジメチル３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－３－ヒドロキシグルタル酸の合成
Figure 2022520518002629
実施例３９の工程１からの生成物をＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、１２ｍＬ）に溶解し、混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（化合物４１８）（９９．２９％のＨＰＬＣ純度で７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ０．９０（ｓ、６Ｈ）、２．４１（ｔ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、２Ｈ）、２．８８５（ｍ、２Ｈ）、２．９２－２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．３０－３．４９（ｍ、６Ｈ）、３．６５（ｓ、６Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｂｒ、１Ｈ）。
［実施例４０］化合物４１１の合成
工程１：メチル（Ｓ）－４－［２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチルチオ）カルボニル］－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブチレートの合成
Figure 2022520518002630
フラスコに、調製例３の工程２からの生成物（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メトキシ－５－オキソペンタン酸（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を装入した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：８）で精製して、１８０ｍｇの生成物を得た。
工程２：化合物４１１の合成：メチル（Ｓ）－４－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－４－アミノ酪酸の合成
Figure 2022520518002631
実施例４０の工程１から得られた生成物を１％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、混合物を１時間撹拌した。溶媒をＮ２の流下で除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、９３．６４％ＨＰＬＣで５０ｍｇの表題化合物（化合物４１１）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ０．９０（ｓ、６Ｈ）、２．４１（ｔ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、２Ｈ）、２．８８５（ｍ、２Ｈ）、２．９２－２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．３０－３．４９（ｍ、６Ｈ）、３．６５（ｓ、６Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｂｒ、１Ｈ）。
［実施例４１］化合物４０５の合成
工程１：メチル２－［２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチルチオ）カルボニル］プロピオネートの合成
Figure 2022520518002632
フラスコに、調製例３の工程２からの生成物（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２－メトキシカルボニルプロピオン酸（４５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（９００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を装入した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：８）で精製して、８００ｍｇの生成物を得て、これを直接使用した。
工程２：化合物４０５の合成：２－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）プロピオン酸メチルの合成
Figure 2022520518002633
実施例４１の工程１からの生成物（１００ｍｇ）をＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、６ｍＬ）に溶解し、混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８－５μｍ ２５０＊１９ｍｍ；流速：１７ｍＬ／Ｍｉｎ；移動相：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＦＡ；勾配：８分で、１０％－７０％）によって精製して、９７．２２％のＨＰＬＣで７０ｍｇの表題化合物（化合物４０５）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄｄ、３Ｈ）、２．４１（ｔ、２Ｈ）、３．０１－３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１８－３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．４８－３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６３－３．７０（ｍ、６Ｈ）、３．７１－３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｂｒ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒ、１Ｈ）。
実施例４２：化合物４１５の合成
工程１：メチル（Ｓ）－３－［２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチルチオ）カルボニル］－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネートの合成
Figure 2022520518002634
フラスコに、調製例３の工程２からの生成物（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－メトキシカルボニル－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（２９１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を装入し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を装入した。反応物を１８時間撹拌した。反応混合物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：８）で精製して、直接使用した生成物の化合物２００ｍｇを得た。
工程２：メチル（Ｓ）－３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－２－アミノプロピオネートの合成
Figure 2022520518002635
実施例４２の工程１からの生成物（２００ｍｇ）を１％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）に溶解し、混合物を１時間撹拌した。溶媒をＮ２の流下で除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、９２．１３％のＨＰＬＣで５０ｍｇの表題化合物（化合物４１５）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．３９（ｔ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、２Ｈ）、３．３６－３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．４４－３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、１Ｈ）。
実施例４４：化合物４１４の合成
工程１：メチル（Ｓ）－３－［２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチルチオ）カルボニル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネートの合成
Figure 2022520518002636
フラスコに、調製例３の工程２からの生成物（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－メトキシカルボニル－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（１１６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を装入し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：８）で精製して、８０ｍｇの生成物を得て、これを直接使用した。
工程２：化合物４１４の合成：メチル（Ｓ）－３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－３－アミノプロピオネートの合成
Figure 2022520518002637
実施例４４の工程１からの生成物を１％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、混合物を１時間撹拌した。溶媒をＮ２流下で除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、９５．１７％のＨＰＬＣ純度で３５ｍｇの表題（化合物４１４）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ０．８９（ｓ、６Ｈ）、２．３９（ｔ、２Ｈ）、３．０２－３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．１１－３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．２９－３．３１（ｍ、３Ｈ）、３．３７－３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、４．５１－４．５４（ｑ、１Ｈ）。
実施例４５：化合物１２２７の合成
工程１：Ｓ－２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチル５－オキソ－２－ピロリジンカルボチオエートの合成
Figure 2022520518002638
フラスコに、調製例３の工程２からの生成物（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、５－オキソ－２－ピロリジンカルボン酸（１２１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を装入し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２１５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を装入した。反応物を１８時間撹拌した。この後、反応混合物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：８）で精製して、１５０ｍｇの生成物を得て、これを直接使用した。
工程２：化合物１２２７の合成：Ｓ－２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチル５－オキソ－２－ピロリジンカルボチオエートの合成
Figure 2022520518002639
実施例４５の工程１からの生成物（１００ｍｇ）をＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、６ｍＬ）に溶解し、混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、９６．６０％のＨＰＬＣ純度を有する７０ｍｇの表題化合物（化合物１２２７）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．１３－２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３６－２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４９－２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．５８－２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｔ、１Ｈ）、３．０６－３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．３９－３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．４９－３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．８（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）。
［実施例４６］化合物１２２８の合成
工程１：メチル３－［２－（３－｛（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセトキシ］ブチリルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチルチオ）カルボニル］プロピオネートの合成
Figure 2022520518002640
フラスコに（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アセテート（２２１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（９２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を装入した。反応物を室温で１時間撹拌した。次に、実施例２４の工程２からの生成物（化合物４）（１００ｍｇ）をＴＨＦに溶解し、反応混合物に加えた。触媒量のＤＭＡＰを加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させて、１３０ｍｇの粗製物質を得て、これを次の工程で直接使用した。
工程２：化合物１２２８の合成：３－（２－｛３－［（Ｒ）－４－（アミノアセトキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）プロピオン酸メチルの合成
Figure 2022520518002641
実施例４６の工程１から得られた生成物を２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒をＮ２の流下で除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、９９．２７％のＨＰＬＣ純度で３０ｍｇの表題化合物（化合物１２２８）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ０．９９（ｄ、６Ｈ）、２．４２（ｔ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ）、３．３４－３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４７－３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）。
実施例４７：化合物１２２９の合成
工程１：Ｓ－２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチル５－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－フラン－２－カルボチオエートの合成
Figure 2022520518002642
フラスコに、調製例３の工程２からの生成物（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）及び５－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－フラン－２－カルボン酸（１２２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を装入し、続いてＥＤＣ（１７９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を１８時間撹拌した。この後、反応混合物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：８）で精製して、１５０ｍｇの生成物を得て、これを直接使用した。
工程２：化合物１２２９の合成：Ｓ－２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチル５－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－フラン－２－カルボチオエートの合成
Figure 2022520518002643
実施例４７の工程１からの生成物（１００ｍｇ）をＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、６ｍＬ）に溶解し、混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、９７．２６％のＨＰＬＣ純度を有する７０ｍｇの表題化合物（化合物１２２９）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．２９－２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．４５－２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．５８－２．５４（ｍ、２Ｈ）、３．０９－３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．４３－３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．４９－３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｓ、１Ｈ）。
実施例４８：化合物１２３０及び化合物１２３１の合成
フラスコに、調製例５（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．４９ｍｌ、３．５８ｍｍｏｌ）の生成物を装入し、０℃に冷却した。この反応混合物に、メチル３－（クロロホルミル）プロピオネート（０．６６ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水及びブライン溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させて、７００ｍｇの粗製物質を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、９７．１７％のＨＰＬＣ純度を有する８０ｍｇの化合物１２３０及び９８．３８％のＨＰＬＣ純度を有する４５ｍｇの化合物１２３１を得た。
化合物１２３０のデータ：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－｛２－［（２－メトキシカルボニルエチルチオ）カルボニル］エチルアミノ｝－３－オキソプロピルアミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチルメチルスクシナート
Figure 2022520518002644
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ０．９８（ｄ、６Ｈ）、２．４１（ｔ、２Ｈ）、２．６６－２．６３（ｍ、６Ｈ）、２．９２（ｔ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ）、３．４５－３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６７－３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、６Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）。
化合物１２３１のデータ：（Ｒ）－１－［（３－｛２－［（２－メトキシカルボニルエチルチオ）カルボニル］エチルアミノ｝－３－オキソプロピルアミノ）カルボニル］－３－（２－メトキシカルボニルプロピオノキシ）－２，２－ジメチルプロピルメチルコハク酸塩
Figure 2022520518002645
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．０８（ｄ、６Ｈ）、２．３９－２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８９－２．６４（ｍ、１０Ｈ）、２．９１（ｔ、３Ｈ）、３．０６（ｔ、２Ｈ）、３．４９－３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．５７－３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｄ、９Ｈ）、３．８８（ｄ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
実施例４９：化合物１２３２及び化合物１２３３の合成
フラスコに、調製例５（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、無水コハク酸（７５５ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０ｍＬ）の生成物を入れた。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で乾燥させて、５５０ｍｇの粗製物質を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８－５μｍ ２５０＊１９ｍｍ；流速：１７ｍＬ／Ｍｉｎ；移動相：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＦＡ；勾配：１０％－７０％ｉｎ ８ ｍｉｎ）で精製して、９４．１９％のＨＰＬＣ純度の４５ｍｇの化合物１２３２及び９６．９９％のＨＰＬＣ純度の５０ｍｇの化合物１２３３を得た。
化合物１２３２のデータ：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－｛２－［（２－メトキシカルボニルエチルチオ）カルボニル］エチルアミノ｝－３－オキソプロピルアミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチルメチルスクシナート
Figure 2022520518002646
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ１．０６（ｄ、６Ｈ）、２．４３－２．４０（ｔ、２Ｈ）、２．７０－２．５６（ｍ、１０Ｈ）、３．３４－３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．４７－３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、１Ｈ）。
化合物１２３３のデータ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ１．０６（ｄ、６Ｈ）、２．４０－２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．５８－２．５６（ｍ、８Ｈ）、２．６４－２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．７０－２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．８９－２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．０３－３．００（ｍ、１Ｈ）、３．３０－３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．４６－３．３３（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）。
［実施例５０］化合物１２３４の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－［２－（３－｛［（２Ｒ）－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチルチオ）カルボニル］－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブチレートの合成
Figure 2022520518002647
調製例１の工程２の生成物（９００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸（８２７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６５４ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７３２ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をＮ２下２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中の６０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４）は、反応が終了したことを示した。反応は、ａ．ｑＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によってクエンチされた。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中の１５～６０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、表題化合物（１．２７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、８２．１％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５～６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０～６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、５．３０－５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．３０－４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６５－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４９－３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３０～３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５～２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．１５～２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８５～１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、１８Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、６Ｈ）。
工程２：化合物１２３４の合成：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブチレートの合成
Figure 2022520518002648
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の実施例５０工程１からの生成物（１．２７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で水性ＨＣｌ（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）は、反応が終了したことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０－６％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）で精製して、表題化合物（化合物１２３４）（７６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、７２．５％の収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）４．４９－４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、３．５４－３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．４０－３．３５（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８－２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１５－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６５－１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１８Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
［実施例５１］化合物３８３の合成：（Ｓ）－４－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－４－アミノ酪酸の合成
Figure 2022520518002649
 ＤＣＭ（６ｍＬ）中の実施例５０の工程２からの生成物（化合物１２３４）（７６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を２０℃で２時間加えた。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の３０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．２）は、反応が終了したことを示した。混合物を濃縮して残留物を得、これをｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ２５０＊３０ｍｍ、Ｃ１８ ５ ｕｍ、１１０Ａ、流速：２０ｍＬ／Ｍｉｎ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ／Ｌ ＨＣＬ ｉｎ Ｈ２Ｏ）／ＣＨ３ＣＮ；勾配：０％－２０％－６０分）で精製して、表題化合物（化合物３８３）（８２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、１４．９％収率）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）４．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、３．５４－３．４４（ｍ、６Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝１３．２、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、２Ｈ）、２．３１－２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝１４．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
［実施例５２］化合物１２３５の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－［２－（３－｛［（４Ｒ）－２－（ｐ－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチルチオ）カルボニル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネートの合成
Figure 2022520518002650
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中調製例１工程２の生成物（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（５２４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４３５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４８７ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下２０℃で加えた。
混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中の６０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４）は、反応が終了したことを示した。反応は、ａ．ｑＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によってクエンチされた。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中の１５～６０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、表題化合物（７７０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、７６．４％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０－６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２－３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、２．９８－２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、１０．４Ｈｚ、１８Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、６Ｈ）。
工程２：化合物１２３５の合成：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネートの合成
Figure 2022520518002651
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例５２工程１からの生成物（７７０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃でａ．ｑ ＨＣｌ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）は、反応が終了したことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０－６％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）で精製して、表題化合物（化合物１２３５）（４３０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ、６８．１％の収率）を無色の油として得た。約５０ｍｇの化合物８をプレＨＰＬＣ（ＦＡ、条件）によって更に精製して、高純度の所望の生成物（２０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）４．４３－４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、３．５２－３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．３８－３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１０－２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝４．４、１８Ｈ）、０．９１（ｓ、６Ｈ）。
実施例５３：化合物３９０の合成：（Ｓ）－３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）－３－アミノプロピオン酸の合成
Figure 2022520518002652
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例５２工程２（化合物１２３５）（３７０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）からの生成物の溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を２０℃で２時間加えた。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の３０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．２）は、反応が終了したことを示した。混合物を濃縮して残留物を得、これをｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ２５０＊３０ｍｍ、Ｃ１８ ５ ｕｍ、１１０Ａ、流速：２０ｍＬ／Ｍｉｎ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ／Ｌ ＨＣＬ ｉｎ Ｈ２Ｏ）／ＣＨ３ＣＮ；勾配：０％－２０％－６０分）で精製して、表題化合物（化合物３９０）（１６２ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１５６．０％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）４．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、３．５４－３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、４．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
［実施例５４］：化合物３９９の合成：
工程１：
Figure 2022520518002653
調製例３の工程２からの生成物（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（２００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２６５ｍｇ、１３８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＭＡＰ（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１７０ｍｇ、収率３０．３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝１．７２０分。
工程２：化合物３９９の合成
Figure 2022520518002654
実施例５４からの生成物の溶液に、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の工程１（１７０ｍｇ）を１Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）に加え、得られた反応溶液を室温で１６時間撹拌した。反応液を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（化合物３９９）（４１ｍｇ、収率２９．５％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＴ＝０．４８６分、ＨＰＬＣ：２１４ｎｍで９９．９９％の純度、２５４ｎｍで９９．６５％の純度。ＲＴ＝７．１３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ４．２１（ｔ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、３．７７－３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５０－３．３２（ｍ、６Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
［実施例５５］化合物１２３６の合成
Figure 2022520518002655
工程１：４，４－ジメトキシ－２－ブタノールの合成
Figure 2022520518002656
出発物質Ｉｎｔ－１（２５ｇ、１８９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＢＨ４（７．２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空で除去し、ＮＨ４Ｃｌを加えてｐＨを５～６に調整した。粗製生成物を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、シリカゲル（５：１ ｖ：ｖ、石油エーテル：酢酸エチル）でのカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物Ｉｎｔ－２（２０ｇ、収率７９％）を無色の油として得、これを直接使用した。
工程２：１，１－ジメトキシ－３－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］ブタンの合成
Figure 2022520518002657
実施例５５の工程１からの生成物（Ｉｎｔ－２）（２０ｇ、１４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（７．２ｇ、２９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分間撹拌した後、ＰＭＢＣｌ（２８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、生成物Ｉｎｔ－３（２２ｇ、収率５８％）を無色の油として得、これを直接使用した。
工程３：３－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］ブチルアルデヒドの合成
Figure 2022520518002658
実施例５５の工程２（Ｉｎｔ－３）からの生成物（２２ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）をアセチル酸（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）に溶解した。混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、ＮａＨＣＯ３を反応混合物に加えてｐＨを７に調整し、次いで酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、生成物Ｉｎｔ－４（１８ｇ、収率９９％）を無色の油として得、これを直接使用した。
工程４：５－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］－３－オキソヘキサノエートエチルの合成
Figure 2022520518002659
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（０．９１２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ジアゾ酢酸エチル（３．３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。次いで、窒素が観察された時に、実施例５５の工程３（Ｉｎｔ－４）（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）からの生成物のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、生成物Ｉｎｔ－５（１．３ｇ、収率４６％）を黄色の油として得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝２．０６５分。
工程５：３－ヒドロキシ－５－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］ヘキサノエートエチルの合成
Figure 2022520518002660
実施例５５の工程４からの生成物（Ｉｎｔ－５）（１．３ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（８４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空で除去し、次いでＮＨ４Ｃｌを加えてｐＨを５～６に調整した。混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、生成物Ｉｎｔ－６（６８６ｍｇ、収率５２％）を無色の油として得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１９．０（Ｍ＋２３）＋、ＲＴ＝１．６４４分。
工程６：３－ヒドロキシ－５－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］ヘキサン酸の合成
Figure 2022520518002661
実施例５５の工程５からの生成物（Ｉｎｔ－６）（６８６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（１８５ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。過剰のメタノールを真空で除去し、混合物を水で希釈した。次に、１ＮのＨＣｌを加えてｐＨを５～６に調整し、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、溶媒を真空で除去して、生成物Ｉｎｔ－７（６００ｍｇ、収率９６％）を無色の油として得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９１．０（Ｍ＋２３）＋、ＲＴ＝１．２６３分。
工程７：Ｓ－２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチル３－ヒドロキシ－５－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］ヘキサンチオエートの合成
Figure 2022520518002662
実施例５５の工程６からの生成物（Ｉｎｔ－７）（６００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＥＤＣＩ（４７０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び調製例３の工程２の生成物（（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）（７８３．１５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、過剰の溶媒を真空で除去し、粗製生成物を逆相カラムクロマトグラフィ（添加剤としてＨＣＯＯＨ）によって精製して、生成物Ｉｎｔ－８（５４６ｍｇ収率４２％）を無色の油として得て、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝１．５８６分。
工程８：化合物１２３６の合成：Ｓ－２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチル３－ヒドロキシ－５－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］ヘキサンチオエートの合成
Figure 2022520518002663
実施例５５の工程７からの生成物（Ｉｎｔ－８）（５４６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＮａＨＣＯ ３と合わせてｐＨを７～８に調整し、次に５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、表題化合物（化合物１２３６）（４００ｍｇ、収率７９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝１．２９０分。
［実施例５６］化合物４００の合成
Figure 2022520518002664
実施例５５の工程８からの生成物（化合物１２３６）（４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。混合物にＤＤＱ（３４４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応が完了した後、過剰のＤＣＭを真空で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＨＣＯＯＨ）によって精製して、表題化合物（化合物４００）（４１ｍｇ、収率１３％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＴ＝０．６６９分。ＨＰＬＣ：２１４ｎｍで９４．０％の純度、２５４ｎｍで９４．０％の純度。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１－４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝３５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、４Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝３１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、２Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝２１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝２５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、６Ｈ）。
［実施例５７］化合物１２３７の合成
Figure 2022520518002665

工程１：メチル（Ｚ）－３－トリメチルシラン－２－ブテノエートの合成
Figure 2022520518002666
ヘキサン（５００ｍＬ）中のメチルアセトアセテート（Ｉｎｔ－５）（２０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（２６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２ｇ、５１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で一晩撹拌した。溶液を濾過し、過剰のヘキサンで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、生成物Ｉｎｔ－６（１８．６ｇ、収率５７％）を黄色の油として得、これを直接使用した。
工程２：（１Ｚ）－１－メトキシ－１，３－トリメチルシラン－１，３－ブタジエンの合成
Figure 2022520518002667
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＤＡ（５９ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の実施例５７の工程１からの生成物（Ｉｎｔ－６）（１８．６ｇ、９８．８９ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下で加えた。混合物を１時間撹拌した。次に、ＴＭＳＣｌ（１２．９ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を混合物に滴下で加えた。混合物を３０分間撹拌し、０℃まで加熱し、更に３０分間撹拌した。反応が完了したら、過剰の溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサンで希釈し、濾過し、過剰のヘキサンで洗浄した。濾液を真空で除去して、生成物Ｉｎｔ－７（１２ｇ、収率４６％）を黄色の油として得、これを直接使用した。
工程３：メチル５－ヒドロキシ－７－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］－３－オキソオクタノエートの合成
Figure 2022520518002668
実施例５５の工程３からの生成物（Ｉｎｔ－４）（３ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解した。溶液に、実施例５７の工程２からの生成物（Ｉｎｔ－７）（７．５ｇ、２８．８２ｍｍｏｌ）及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１．９５ｍＬ）を０℃で滴下し、０．５時間撹拌した。その後、過剰の溶媒を減圧下で除去した。残留物を過剰の酢酸エチルに溶解し、次いで重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。次いで、減圧下で溶媒を除去した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてのＦＡ）によって精製して、生成物Ｉｎｔ－８（２．６ｇ、収率５５％）を無色の油として得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４７．１（Ｍ＋２３）＋、ＲＴ＝１．４２９分。
工程４：メチル３，５－ジヒドロキシ－７－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］オクタノエートの合成
Figure 2022520518002669
実施例５７の工程３からの生成物（Ｉｎｔ－８）（２．６ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（１５２ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応が完了した後、ＮＨ４Ｃｌを加えてＰＨを５～６に調整した。次いで、溶媒を真空で除去した。残留物を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、生成物Ｉｎｔ－９（１．８７ｇ、収率７１％）を無色の油として得、これを直接使用した。
工程５：メチル（６－｛２－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］プロピル｝－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）アセテートの合成
Figure 2022520518002670
実施例５７の工程４からの生成物（Ｉｎｔ－９）（１．８７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、２，２－ジメトキシプロパン（１．１９ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸（４９．３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨを７～８に調整した。溶媒ＤＣＭを真空で除去した。残留物を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、生成物Ｉｎｔ－１０（１．１６ｇ、収率５５％）を無色の油として得、これを直接使用した。
工程６：（６－｛２－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］プロピル｝－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）アセテートの合成
Figure 2022520518002671
実施例５７の工程５からの生成物（Ｉｎｔ－１０）（１．１６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（２５４．６ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、過剰のメタノールを真空で除去し、混合物に１ＮのＨＣｌを加えてｐＨを４又は５に調整し、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、生成物Ｉｎｔ－１１（９４１ｍｇ、収率８３％）を無色の油として得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７５．１（Ｍ＋２３）＋、ＲＴ＝０．７４０分。
工程７：Ｓ－（６－｛２－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］プロピル｝－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）メチル３－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）プロパンチオエートの合成
Figure 2022520518002672
実施例５７の工程６からの生成物（Ｉｎｔ－１１）（９４１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＥＤＣＩ（５６２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及び調製例３の工程２の生成物（（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）（９３５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、過剰の溶媒を真空で除去し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、直接使用される無色の油として生成物Ｉｎｔ－１２（１．０３ｇ、収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝２．０３３分。
工程８：化合物１２３７の合成：Ｓ－２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチル３，５－ジヒドロキシ－７－［（ｐ－メトキシフェニル）メトキシ］オクタンチオエートの合成
Figure 2022520518002673
実施例５７の工程７からの生成物（Ｉｎｔ－１２）（１．０３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物にＮａＨＣＯ ３を加えてＰＨを７～８に調整し、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、表題化合物（化合物１２３７）（５５０ｍｇ、収率６１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝１．２８３分。
［実施例５８］化合物４０１の合成
Figure 2022520518002674
実施例５７の工程８からの生成物（化合物１２３７）（５５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液にＤＤＱ（４３７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応が完了した後、過剰のＤＣＭを真空で除去し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＨＣＯＯＨ）によって精製して、表題化合物（化合物４０１）（５５ｍｇ、収率１２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＴ＝０．６４５分。ＨＰＬＣ：２１４ｎｍで９９．８％の純度、２５４ｎｍで９９．８％の純度。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１－４．２８（ｍ、３Ｈ）、４．０６（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０－３．１０（ｍ、６Ｈ）、２．９５－２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７４－２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７－１．２４（ｍ、４Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、６Ｈ）。
［実施例５９］化合物４の代替合成
工程１：メチル３－［２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチルチオ）カルボニル］プロピオネートの合成
Figure 2022520518002675
調製例３の工程２の生成物（（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）（２００ｍｇ、６２８ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）を２５℃の２５ｍＬバイアル内のＤＣＭ（３．００ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（７６．２７ｍｇ、７５４ｕｍｏｌ、１０５ｕＬ、１．２０ｅｑ）をバイアルに加えた。メチル４－クロロ－４－ブタノエート（１１３ｍｇ、７５４ｕｍｏｌ、９３．０ｕＬ、１．２０ｅｑ）をＤＣＭに溶解し、溶液を上記の混合物に０℃で滴下で加えた。混合物をＡｒの存在下で０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８：１、Ｒｆ＝０．５３）は、調製例３の工程２からの化合物が消費され、所望のＭＳを有する１つのピークが検出されたことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ／ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝８：１）によって精製して、生成物（９０ｍｇ、粗製）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物４の合成：３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）プロピオン酸メチルの合成
Figure 2022520518002676
調製例５９の工程１の生成物（９０．０ｍｇ、２０８ｕｍｏｌ、１ｅｑ）を、２５℃で４０．０ｍＬバイアル内のＡｃＯＨ（４．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）に溶解した。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝８：１、Ｒｆ＝０．４６）は、調製例５９からの生成物が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主要なピークが検出されたことを示した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－４０％、１０ｍｉｎ））で精製して、無色の油としての表題化合物（化合物４）（５８．９ｍｇ、１４３ｕｍｏｌ、６８．９％収率、９７．０％純度）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚＭｅＯＤδ０．９４（ｓ、６Ｈ）、２．４２（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９～２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．１１～２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．５１～３．３４（ｍ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）
実施例６０：化合物３５の代替合成
工程１：Ｓ－２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチル（Ｅ）－２－ブテンチオエートの合成
Figure 2022520518002677
ＥＤＣＩ（２１６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を、調製例３の工程２からの生成物（（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２、２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）（３００ｍｇ、９４２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、クロトン酸（９７．３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、ＤＩＥＡ（３６５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、４９２ｕＬ、３．００ｅｑ）及びＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のＤＭＡＰ（１１．５ｍｇ、９４．２ｕｍｏｌ、０．１００ｅｑ）の混合物に１０～１５℃で加えた。混合物を１０～１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨＣｌ溶液（１．００Ｎ、５．００ｍＬ）で洗浄し、分離した。水相をＤＣＭ（５．００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（０．５００Ｎ、２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～０／１）で精製して、生成物（１０６ｍｇ、２７４ｕｍｏｌ、収率２９．１％）を黄色のガムとして得た。
工程２：化合物３５の合成：Ｓ－２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチル（Ｅ）－２－ブテンチオエートの合成
Figure 2022520518002678
ＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）中の調製例６０工程１からの生成物（１０５ｍｇ、２７１μｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を１０～１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して粗製生成物を得、これをｐｒｅｐＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）によって精製して、表題化合物（化合物３５）（８５．０ｍｇ、２４３μｍ、収率８９．５％、純度９９．１％）を無色の油として得た。生成物はＬＣＭＳ及びＨＮＭＲによって確認された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．７７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．９２～１．７７（ｍ、３Ｈ）、２．２３（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２～２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．３１～３．１０（ｍ、６Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１．３、１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７～６．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）
［実施例６１］化合物３７の合成
工程１：Ｓ－２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチル３－メチル－２－ブテンチオエートの合成
Figure 2022520518002679
調製例３の工程２（（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）（０．３０ｇ、９４２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、３，３－ジメチルアクリル酸（１１３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、ＥＤＣＩ（２１７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及びＤＩＥＡ（３６５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、４９２ｕＬ、３．００ｅｑ）を加えた。次いで、ＤＭＡＰ（１１．５ｍｇ、９４．２ｕｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を混合物に加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）は、調製例３の工程２の生成物が消費され、極性の低い１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示している。混合物をＨ２Ｏ（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２ ３０．０ｍＬ（１０．０ｍＬ＊３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、生成物（２８０ｍｇ、６９９ｕｍｏｌ、７４．２％収率）を淡黄色の油として直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物３７の合成：Ｓ－２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチル３－メチル－２－ブテンチオエートの合成
Figure 2022520518002680
Ｈ２Ｏ（５．００ｍＬ）中の調製例６１工程１からの生成物の溶液に、ＡｃＯＨ（１０．５ｇ、１７５ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ、２５９ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、出発物質が消費され、極性の大きい１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示している。ＬＣ－ＭＳ及びＨＰＬＣは、所望のピークが検出されたことを示した。粗製生成物を真空凍結乾燥により得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（化合物３７）（１５０ｍｇ、４０８μｍ、収率６０．５％、純度９８．０％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：ＮＭＲ ４００ＭＨｚクロロホルム－ｄδ０．９３（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４～２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６１～３．３４（ｍ、７Ｈ）、３．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２：化合物３８の合成
工程１：Ｓ－２－｛３－［（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）カルボニルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチル（Ｒ）－３－ヒドロキシブタンチオエートの合成
Figure 2022520518002681
調製例３の工程２からの生成物（（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＩｎｔ－Ｂ１１（１８０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（４０６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、５４７ｕＬ、２．００ｅｑ）、ＥＤＣＩ（４５２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、及びＤＭＡＰ（０．０２ｇ、１６３ｕｍｏｌ、１．０４ｅ－１ｅｑ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、調製例３の工程２の生成物が完全に消費されたことを示した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、４１２ｕｍｏｌ、収率２６．２％、純度９８．０％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで純度９８．４％、ＲＴ １．６０４
工程２：化合物３８の合成：Ｓ－２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチル（Ｒ）－３－ヒドロキシブタンチオエートの合成
Figure 2022520518002682
調製例６２の工程１からの生成物（１７０ｍｇ、４２０μｍ、１．００ｅｑ）を、２０℃でＡｃＯＨ（５．３２ｇ、８８．５ｍｍｏｌ、５．０６ｍＬ、２１０ｅｑ）及びＨ２Ｏ（０．７０ｍＬ）に加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質の５％が残っていることを示した。混合物を真空凍結乾燥機で乾燥させ、残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）によって精製して、表題化合物（化合物３８）（７６．０ｍｇ、２０３μｍ、収率４８．５％、９７．８％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：ＥＴ２５３６９－８－Ｐ１Ｂ ４００ＭＨｚＭｅＯＤδ０．９４（ｓ、６Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９－２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０～３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、１Ｈ）、３．５６～３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｓｘｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）
［実施例６３］化合物３９の合成
工程１：（２，２－ジメチル－５－オキソ－１，３－ジオキソラン－４－イル）アセテートの合成
Figure 2022520518002683
市販のα－ヒドロキシコハク酸（５．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＤＣＭ（２５．０ｍＬ）に懸濁し、２，２－ジメトキシプロパン（１１．７ｇ、１１２ｍｍｏｌ、１３．７ｍＬ、３．００ｅｑ）及びＴｏｓＯＨ（６４．２ｍｇ、３７３ｕｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、出発物質が消費されたことを示し、極性の低い１つの主要な新しいスポットが検出された。混合物を減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、生成物（２，２－ジメチル－５－オキソ－１，３－ジオキソラン－４－イル）アセチル酸（３．４０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、５２．４％収率）を白色固体として得、これを直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚＤＭＳＯ－ｄ６δ１．５１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．７９～２．６７（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１２．５８（ｓ、１Ｈ）
工程２：Ｓ－（２，２－ジメチル－５－オキソ－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル３－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）プロパンチオエートの合成
Figure 2022520518002684
調製例３の工程２からの生成物（（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、実施例６３の工程１からの生成物（２８４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）、ＥＤＣＩ（２８９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及びＤＩＥＡ（４８７ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、６５６ｕＬ、３．００ｅｑ）を加えた。次いで、ＤＭＡＰ（１５．４ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を上記の混合物に加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）は、調製例３の工程２の生成物が消費され、極性の低い１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示している。ＬＣ－ＭＳは、目的のピークが検出されたことを示した。混合物をＨ２Ｏ（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２ ３０．０ｍＬ（１０．０ｍＬ＊３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して淡黄色の油を得、これを分取ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で更に精製した。生成物（１７０ｍｇ、３５８ｕｍｏｌ、２８．５％収率）が無色の油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物３９の合成：３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）乳酸の合成
Figure 2022520518002685
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の実施例６３工程２からの生成物（１５０ｍｇ、３１６μｍ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１０．５ｇ、１７５ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ、５５３ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費され、目的のピークが得られたことを示した。上記の混合物を真空凍結乾燥機下で乾燥させて、表題化合物（化合物３９）（７５ｍｇ、１８１μｍ、収率５７．２％、純度９５．０％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ：ＴＭ３－２０１８１２１３＿Ｃｐｄ ９＿ＮＭＲ ４００ＭＨｚＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４δ０．８９－０．８２（ｍ、６Ｈ）、２．３６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．４９～３．３３（ｍ、５Ｈ）、３．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
［実施例６７］化合物３８５の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－５－オキソペンタノエートの合成
Figure 2022520518002686
調製例１の工程２の生成物（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１ｇ、２．５２３ｍｍｏＬ）の ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（９６７ｍｇ、５．０４９７ｍｍｏＬ）、（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸（９１８ｍｇ、３．０２８７ｍｍｏＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．３２ｍＬ、７．５７１ｍｍｏＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。次いで、全有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカ（１００～２００メッシュ）を使用してカラムで精製し、ＤＣＭ中の１～３％ＭｅＯＨで溶出して、表題生成物ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－５－オキソペンタノエート（８５０ｍｇ、５０％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．４５－７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、１Ｈ）、３．８５－３．７５（ｍ、５Ｈ）、３．６２－３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．２９－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１６－３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８７－２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６６－２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４－１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７８－１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．３６－１．３３（ｍ、１８Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）。
工程２：化合物３８５の合成：（Ｓ）－２－アミノ－５－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－５－オキソペンタン酸の合成
Figure 2022520518002687
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の実施例６７の工程１からの生成物、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（２－（３－（（４Ｒ）－２）－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－５－オキソペンタノエート（８４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏＬ）の撹拌溶液に、５％ＴＦＡ中のＤＣＭ（５ｍＬ）を０℃で添加した。次に、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応終了後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し（２～３回）、減圧乾燥して粗製生成物を得、ギ酸アンモニウム緩衝液を用いた分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（化合物３８５）（（Ｓ）－２－アミノ－５－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－５－オキソペンタン酸（２５ｍｇ、～５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ４．１６（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）、３．５１－３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．３９－３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．８４－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２－２．４９（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６－１．９８（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）。
［実施例６９］化合物３９０の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエートの合成
Figure 2022520518002688
調製例１の工程２の生成物（４Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１ｇ、２．５２ｍｍｏＬ）の ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（９６６ｍｇ、５．０４ｍｍｏＬ）、（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソペンタン酸（８７５ｍｇ、３．０２ｍｍｏＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．５６ｍｍｏＬ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。次いで、全有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカ（１００～２００メッシュ）を使用してカラムで精製し、ＤＣＭ中の１～３％ＭｅＯＨで溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエート（９５０ｍｇ、５９％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．０９（ｂｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．０６、（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３８－１．３７（ｍ、１８Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）。
工程２：化合物３９０の合成。（Ｓ）－３－アミノ－４－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタン酸
Figure 2022520518002689
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の実施例６９の工程１からの生成物、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－）メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエート（９５０ｍｇ、１．４９７ｍｍｏＬ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５％ＴＦＡを０℃で添加した。次に、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、次にジエチルエーテルで粉砕し（２～３回）、減圧下で乾燥させて所望の粗化合物を得、これをＮＨ４ＯＡｃ緩衝液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（化合物３９０）（Ｓ）－３－アミノ－４－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタン酸（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．５１－３．４６（ｍ、３Ｈ）、３．３７－３．３２（ｍ、３Ｈ）、２．９２－２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０－２．４５（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、３Ｈ）。
［実施例７０］化合物１２４６の合成
工程１：（３Ｓ）－３－ヒドロキシブタン酸の合成
Figure 2022520518002690
Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（８４２ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル（３Ｓ）－３－ヒドロキシブタノエート（１．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで混合物を２０℃で ３２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２、廃棄した）で抽出し、次いで水相を２ＮのＨＣｌでｐＨ約２まで酸性化し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×８）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－３－ヒドロキシブタン酸（０．５５ｇ、５０％）の生成物を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．０８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８－２．３３（ｍ、２ Ｈ）、３．９０－４．００（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．９７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
工程２：Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４の合成－イル］ホルムアミド｝プロパンアミドの合成
Figure 2022520518002691
調製例３の工程２からの生成物３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝－１－（２－メルカプトエチルアミノ）－１－プロパノン（１４００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、実施例７０の工程１の（３Ｓ）－３－ヒドロキシブタン酸（５０４ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１．２７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（１．１４ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）に加えた。次いで、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ（２０ｇシリカゲル、１００％石油エーテル／酢酸エチル及び酢酸エチル＝０～１００％）により精製して、Ｎ－（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド（７６０ｍｇ、４０．５６％）を所望の無油油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、３ Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１－１．４８（ｍ、６Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５－３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１３－３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３－３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６－３．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、４．２５－４．３３（ｍ、１Ｈ）、６．０３（ｂｒｓ、１ Ｈ）、６．３８（ｓ、１ Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）。
工程３：化合物１２４６の合成：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル｝－３，３－ジメチルブタンアミドの合成
Figure 2022520518002692
ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の実施例７０工程２の生成物Ｎ－（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド（６６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物を濃縮して粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ ［クロマトグラフィカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ １０ｕ Ｃ１８ ２５０ｘ３０ｍｍ移動相：１３－２３％ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）］で精製した。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物（化合物１２４６）Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｓ）－３－ヒドロキシブタンチオエートを得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ０．８４（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、３ Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８－３．４７（ｍ、６Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０－４．２０（ｍ、１ Ｈ）、６．６８（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ、１ Ｈ）。
［実施例７１］化合物４の代替合成：メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタノエートの合成
Figure 2022520518002693
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の調製例５からの生成物（パンテテイン）（４５０ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－メトキシ－４－オキソブタン酸（２１３ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４６３ｍｇ、２．４２７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を、０℃、アルゴン存在下で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗残留物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（化合物４）（１８０ｍｇ、２８％）を無色の油性液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９１．０ ［Ｍ－Ｈ］－。ＨＰＬＣ：純度９７．６８％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０７（ｂｒｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．２７～３．１１（ｍ、６Ｈ）、２．９２～２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、６Ｈ）
［実施例７２］化合物３８の代替合成：Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｒ）－３－ヒドロキシブタンチオエート（標的－８）：：
Figure 2022520518002694
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の調製例５（パンテテイン）からの生成物（４１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－ヒドロキシブタン酸（１５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤ ＣＩ．ＨＣｌ（４３１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６２ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、０℃、窒素存在下で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物を、６０％ＥｔＯＡｃ／アセトンで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（化合物３８）（８６ｍｇ、１５％）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６３．３ ［Ｍ－Ｈ］－
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０～３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９～３．１１（ｍ、６Ｈ）、２．９１～２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７１～２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、６Ｈ）
［実施例７３］化合物１２３８の合成：Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）２－（２，２－ジメチル－５－オキソ－１，３－ジオキソラン－４－イル）エタンチオエートの合成
Figure 2022520518002695
工程１：２－（２，２－ジメチル－５－オキソ－１，３－ジオキソラン－４－イル）アセテートの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－ヒドロキシコハク酸（１０ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２，２－ジメトキシプロパン（２３．３ｇ、２２３．８ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（１．８７ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を窒素存在下、室温で加えた。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、直接使用した白色固体として表題生成物（５．１ｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。
工程２：Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）２－（２，２－ジメチル－５－オキソ－１，３－ジオキソラン－４－イル）エタンチオエートの合成
Figure 2022520518002696
調製例からの生成物５（パンテテイン）（１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、実施例７３の工程１からの生成物（２－（２，２－ジメチル－５－オキソ－１，３－ジオキソラン－４－イル）アセテート）（６８８ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８２６ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４３．８ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を窒素存在下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（化合物１２３８）（５００ｍｇ）を液体として得た。この生成物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ ２で溶出するＭＰＬＣによって更に精製して、純粋な化合物１２３８（３００ｍｇ、１９％）を淡褐色の濃厚な液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ：＞９９．００％の純度。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝４．２、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０～３．０７（ｍ、８Ｈ）、２．９８～２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、６Ｈ）
［実施例７４］化合物１２３９の合成：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）４－メチル－３－オキソペンタンチオエートの合成
工程１：４－メチル－３－オキソペンタン酸の合成
Figure 2022520518002697
水（１２ｍＬ）中の４－メチル－３－オキソペンタン酸エチル（１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＯＨ（７５８ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝４－５）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（７００ｍｇ、粗製）を濃厚な液体として得た。この材料は、更に精製することなくそのまま使用された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）４－メチル－３－オキソペンタンチオエートの合成
Figure 2022520518002698
実施例７４からの生成物の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の工程１（４－メチル－３－オキソペンタン酸）（５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（０．４９ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）及び触媒量を加えた。窒素存在下、０ｏＣでＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、粗酸塩化物中間体を得た。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、溶液を、調製例５（パンテテイン）からの生成物（９６１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素存在下、０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、表題化合物（化合物１２３９）（３００ｍｇ）を得た。この生成物を逆相ＨＰＬＣ精製によって更に精製して、純粋な化合物１２３９（５５ｍｇ）を無色の濃厚な液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８９．３ ［Ｍ－Ｈ］－。ＨＰＬＣ：純度９９．６９％。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３５（ｂｒｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９～３．１３（ｍ、６Ｈ）、３．０４～２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７８～２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、６Ｈ）
［実施例７５］化合物１２４０の合成：Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）４－メチル－３－オキソヘキサンチオエートの合成
工程１：メチル４－メチル－３－オキソヘキサノエートの合成
Figure 2022520518002699
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－メチルブタン酸（１０ｇ、０．０９７モル）の撹拌溶液に、室温でＣＤＩ（１９ｇ、０．１１７モル）を加え、１時間撹拌した。次に、３－メトキシ－３－オキソプロパン酸ナトリウム（１５．２ｇ、０．０９７モル）及びＭｇＣｌ ２（９．３２ｇ、０．０９７モル）を室温で連続して加え、１２時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、直接使用される白色の濃厚な液体として所望の中間体（６．０ｇ、３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７１－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３６－２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ ３Ｈ）。
工程２：４－メチル－３－オキソヘキサン酸の合成
Figure 2022520518002700
実施例７５の生成物の撹拌溶液に、工程１（メチル４－メチル－３－オキソヘキサノエート）（０．７５０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のメタノール及び水（２０ｍＬ、１：１．５）に、ＮａＯＨ（０．５６９ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次に混合物を２時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、メタノールを減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をクエン酸水溶液（ｐＨ＝４－５）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（３６５ｍｇ、粗製）を濃厚な液体として得た。この材料は、更に精製することなく次の工程に進んだ。
工程３：Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）４－メチル－３－オキソヘキサンチオエート（Ｔａｒｇｅｔ－１３９）の合成：
Figure 2022520518002701
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の調製例５からの生成物（パンテテイン）（１８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び実施例７５からの生成物工程２（４－メチル－３－オキソヘキサン酸）（３６２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３７５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５４ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を窒素存在下０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物を、６０％ＥｔＯＡｃ／アセトンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（化合物１２４０）（３８ｍｇ、７％）を白色の濃厚な液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３６（ｂｒｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｂｒｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３～３．１５（ｍ、６Ｈ）、３．０２～２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６７～２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｂｒｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７～１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４７～１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．２３～１．０４（ｍ、３Ｈ）、０．９２～０．６４（ｍ、９Ｈ）
実施例７６：化合物１２４１の合成
工程１：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４カルボキサミド）プロパナミド）エチル）エタンチオエートの合成
Figure 2022520518002702
調製例３の工程２からの生成物（（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）（１．３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＡｃＯＨ（１６３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＥＤＣＩ（９３４ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＤＩＥＡ（４．４８ｇ、３４．７４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて組み合わせ、混合物を２５度で２時間撹拌した。反応の進行はＬＣＭＳによってモニターされた。完了後、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出）により精製して、表題化合物（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２，５，５））－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４カルボキサミド）プロパナミド）エチル）エタンチオエート（１．４ｇ、９５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物１２４１の合成。（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）エタンチオエート
Figure 2022520518002703
実施例７６の工程１からの生成物の溶液（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４カルボキサミド）プロパンアミド）エチル）エタンチオエート（１．４ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のＨ２Ｏ（５ｍＬ）を６０℃で６時間撹拌した。反応の進行はＬＣＭＳによってモニターされた。完了後、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：３）で溶出）により精製して、表題化合物（化合物１２４１）（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４））－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）エタンチオエート（１．０ｇ、８０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７７：化合物１２４２の合成：（Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１３，１３－ジメチル－２，７，１１，１６－テトラオキソ－１５－オキサ－３－チア－６，１０－ジアザノナデカン－１９－オイック酸の合成
Figure 2022520518002704
ピリジン（１５ｍＬ）中の実施例７６の工程２からの生成物の溶液（化合物１２４１、（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパンアミド）エチル）エタンチオエート）（１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ジヒドロフラン－２，５－ジオン（６８２ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）及びＤＭＡＰ（１８９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を６０℃で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。完了後、溶液を真空下で濃縮し、残留物を分取－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ ０．１％ギ酸、勾配１５％から５０％）によって精製して、表題化合物（化合物１２４２）（Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１３，１３－ジメチル－２，７，１１，１６－テトラオキソ－１５－オキサ－３－チア－６，１０－ジアザノナデカン－１９－ギ酸（１１０ｍｇ、１０％収率）黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．９３（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１－２．４４（ｍ、５Ｈ）、２．６４－２．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３５－３．２３（ｍ、６Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝２７．９、１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
［実施例７８］化合物３８の代替合成
工程１：（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタン酸の合成
Figure 2022520518002705
Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（８４２ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタノエート（１．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで混合物を２０℃で３２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２、廃棄した）で抽出し、次いで水相を２ＮのＨＣｌでｐＨ約２まで酸性化し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタン酸（０．４８ｇ、４４％）の生成物を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８－２．３３（ｍ、２ Ｈ）、３．９０－４．００（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
工程２：Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド
Figure 2022520518002706
調製例３の工程２からの生成物（Ｎ－（２－スルファニルエチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド）（６００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、実施例７８の工程１からの生成物（（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタン酸）（２３５ｍｇ、２．２５６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（５４１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（７２９ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇシリカゲル、１００％石油エーテル／酢酸エチル及び酢酸エチル＝０～１００％）により精製して、Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド（化合物３８）（３２０ｍｇ、３９．９７％）の所望の生成物を無臭の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、３ Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１－１．４８（ｍ、６Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５－３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１３－３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３－３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．４８－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６－３．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、４．２５－４．３３（ｍ、１Ｈ）、６．０１（ｂｒｓ、１ Ｈ）、６．３７（ｓ、１ Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）。
工程３：化合物３８の合成（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル｝－３，３－ジメチルブタンアミド
Figure 2022520518002707
ＡｃＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の実施例７８の工程２からの生成物の混合物（Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝ ｛エチル）－３－（（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド）（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を２０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物を濃縮して粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ ［クロマトグラフィカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ５ｕ Ｃ１８ １５０×１９ｍｍ移動相：５～１５％ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）］によって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物（化合物３８、（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル ｝－３，３－ジメチルブタンアミド）（１４５ｍｇ、５２．２２％）を無色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ０．８３（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、３ Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０－３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．１８－３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２８－３．４７（ｍ、６Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９５－４．０５（ｍ、１ Ｈ）、４．１０－４．２０（ｍ、１ Ｈ）、６．６８（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ、１ Ｈ）
実施例７９：化合物１２４３の合成
工程１：３－［（Ｒ）－２－［２－（３－｛［（２Ｒ）－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチルチオ）カルボニル］－１－メチルエトキシカルボニル］プロピオン酸の合成
Figure 2022520518002708
実施例７８の工程２の生成物（Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド）（８００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）中のオキソラン－２，５－ジオン（５９４ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（１２１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びピリジン（３１３ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、次いで混合物を２０℃で３２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、新しいピークが形成されたことを示した。混合物を濃縮して、の粗製生成物４－オキソ－４－｛［（２Ｒ）－４－オキソ－４－｛［２－（３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパナミド）エチル］スルファニル｝ブタン－２－イル］オキシ｝ブタン酸（８００ｍｇ、４８．０１％）を無色の油として得て、更に精製することなく使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：５０３．２ ［Ｍ－Ｈ］－。
工程２：化合物１２４３の合成：４－｛［（２Ｒ）－４－［（２－｛３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド｝エチル）スルファニル］－４－オキソブタン－２－イル］オキシ｝－４－オキソブタン酸
Figure 2022520518002709
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の実施例７９の工程１からの生成物の混合物（４－オキソ－４－｛［（２Ｒ）－４－オキソ－４－｛［２－（３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパナミド）エチル］スルファニル｝ブタン－２－イル］オキシ｝ブタン酸）（８００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）２０℃で３２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物を濃縮して粗製生成物とし、これを分取ＨＰＬＣ ［クロマトグラフィカラム：Ｘｍｉｔａｔｅ １０ｕ Ｃ１８ ２５０×３０ｍｍ移動相：２５～３５％ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）］によって精製した。集めた画分を凍結乾燥して、表題生成物４－｛［（２Ｒ）－４－［（２－｛３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド｝エチル）スルファニル。］－４－オキソブタン－２－イル］オキシ｝－４－オキソブタン酸（化合物１２４３）（１６５ｍｇ、２１．１８％）を無色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４６３．１ ［Ｍ－Ｈ］－。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ０．８４（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、３ Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０（ｂｒｓ、１ Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５－２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．７２－２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９０－３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．２０－３．５０（ｍ、７Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、５．２０－５．３２（ｍ、１ Ｈ）、６．８２（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
実施例８０：化合物１２４４の合成
工程１：メチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノエートの合成
Figure 2022520518002710
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４０ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、メチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタノエート（５ｇ、４２．２３ｍｍｏｌ）の溶液ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液をＮ２下－７８℃で加えた。１時間後、ＭｅＩ（９ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（１３．７ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）の混合物をカニューレを介して滴下で添加し、混合物を－７８℃で３時間撹拌した。反応物を－４０℃まで加熱し、更に１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を１Ｍの冷ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、ＥｔＯＡｃ／ＰＥＴ（０％～５０％）で溶出して、メチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノエート（２．６ｇ、４４．２％）の生成物を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８０－０．９０（ｍ、６Ｈ）、２．３３－２．５２（ｍ、１ Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．８０－３．９０（ｍ、１Ｈ）。
工程２：（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２，３－ジメチルペンタン酸
Figure 2022520518002711
実施例８０の工程１からの生成物（メチル（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２，３－ジメチルペンタノエート）（２６００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＫＯＨ（１８１７ｍｇ、３２．４５７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２、廃棄した）で抽出した。水相を４ＭのＨＣｌ、ｐＨ～４～５で酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ５）で抽出し、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２，３－ジメチルペンタン酸（１９００ｍｇ、７６．０８％）を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８－２．３８（ｍ、１ Ｈ）、３．７０－３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
工程３：Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド
Figure 2022520518002712
調製例３工程２からの生成物（Ｎ－（２－スルファニルエチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド）（１２００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、実施例８０の工程２からの（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタン酸（４４５ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１０８４ｍｇ、５．６５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（９７４ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇシリカゲル、１００％石油エーテル／酢酸エチル及び酢酸エチル＝０～１００％）により精製して、Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２メチルブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド（３２０ｍｇ、１９．２７％）の所望の生成物を無臭の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：化合物１２４４の合成：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル｝－３，３－ジメチルブタンアミドの合成
Figure 2022520518002713
ＡｃＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の実施例８０の工程３からの表題化合物の混合物（Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５、５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド）（３２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を２０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物を濃縮して粗製生成物にした。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ ［クロマトグラフィカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ５ｕ Ｃ１８ １５０ｘ１９ｍｍ移動相：１２－２２％ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）］で精製した。収集した画分を凍結乾燥して、表題生成物（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル｝－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物１２４４）（１１８ｍｇ、４１．０３％）を無色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ０．８４（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、３ Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８－２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．９０－３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．２３－３．４７（ｍ、７Ｈ）、３．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８３－３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｂｒｓ、１ Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．３１（ｂｒｓ、１ Ｈ）
［実施例８１］化合物１２４５の合成
工程１：Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシペンタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペナミド
Figure 2022520518002714
調製例３の工程２の生成物（Ｎ－（２－スルファニルエチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド）（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－ヒドロキシペンタン酸（２４７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．６３３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（５６９ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇシリカゲル、１００％石油エーテル／酢酸エチル及び酢酸エチル＝０～１００％）により精製して、Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシペンタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド（２３０ｍｇ、２２．４８％）の所望の生成物を無臭の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：化合物１２４５の合成：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシペンタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル｝－３，３－ジメチルブタンアミドの合成
Figure 2022520518002715
ＡｃＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の実施例８１の工程１からの生成物の混合物（Ｎ－（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシペンタノイル］スルファニル｝エチル）－３－＿ ［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド）（２３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を２０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物を濃縮して粗製生成物にした。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ ［クロマトグラフィカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ５ｕ Ｃ１８ １５０ｘ１９ｍｍ移動相：１３－２３％ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）］で精製した。収集した画分を凍結乾燥して、表題生成物（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシペンタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル｝－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物１２４５）（１２０ｍｇ、５７．１８％）を無色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ０．８３（ｓ、３Ｈ）、０．８５－０．９４（ｍ、６ Ｈ）、１．３５－１．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．９０－３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５－３．４８（ｍ、６Ｈ）、３．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７－３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．２９（ｂｒｓ、１ Ｈ）
［実施例８２］化合物１２４７の合成
工程１：４－オキソ－４－｛［（２Ｓ）－４－オキソ－４－｛［２－（３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパナミド）エチル］スルファニル｝ブタン－２－イル］オキシ｝ブタン酸
Figure 2022520518002716
実施例７０の工程２の生成物Ｎ－（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）（７５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）中のオキソラン－２，５－ジオン（５５７ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（１１３ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）及びピリジン（２９３ｍｇ、３．７０８ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、次いで混合物を２０℃で３２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費され、新しいピークが形成されたことを示した。混合物を濃縮して、粗製生成物４－オキソ－４－｛［（２Ｓ）－４－オキソ－４－｛［２－（３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパナミド）エチル］スルファニル｝ブタン－２－イル］オキシ｝ブタン酸（７５０ｍｇ、４８．２１％）を無色の油として得て、更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：５０３．２ ［Ｍ－Ｈ］－。
工程２：化合物１２４７の合成：４－｛［（２Ｓ）－４－［（２－｛３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド｝エチル）スルファニル］－４－オキソブタン－２－イル］オキシ｝－４－オキソブタン酸の合成
Figure 2022520518002717
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の実施例８２の工程１からの４－オキソ－４－｛［（２Ｓ）－４－オキソ－４－｛［２－（３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝ ｛プロパンアミド）エチル］スルファニル｝ ｛ブタン－２－イル］オキシ］ブタン酸（７５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を２０℃で３２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物を濃縮して粗製生成物にした。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ ［クロマトグラフィカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ １０ｕ Ｃ１８ ２５０ｘ３０ｍｍ移動相：２５－３５％ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）］で精製した。収集した画分を凍結乾燥して、生成物４－｛［（２Ｓ）－４－［（２－｛３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド｝エチル）スルファニル］－４－オキソブタン－２－イル］オキシ｝－４－オキソブタン酸（化合物１２４７）（１５６ｍｇ、２１．４２％）を無色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４６３．２ ［Ｍ－Ｈ］－。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ０．８３（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、３ Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５－２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．７２－２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９０－３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．２１－３．５３（ｍ、７Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、５．２０－５．３０（ｍ、１ Ｈ）、６．８３（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．３３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
［実施例８３］化合物１２４８の合成
工程１：メチル（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノエートの合成
Figure 2022520518002718
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４０ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、メチル（３Ｓ）－３－ヒドロキシブタノエート（５ｇ、４２．２３ｍｍｏｌ）の溶液ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液をＮ２下－７８℃で加えた。１時間後、ＭｅＩ（９ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（１３．７ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）の混合物をカニューレを介して滴下で添加し、混合物を－７８℃で３時間撹拌した。反応混合物を－４０℃まで加熱し、更に１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を１Ｍの冷ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０％～５０％）で溶出して、メチル（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノエート（２．２ｇ、３７．３５％）の生成物を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１０－１．２０（ｍ、６Ｈ）、２．３０－２．４５（ｍ、１ Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．８０－３．９０（ｍ、１Ｈ）。
工程２：（４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２，３－ジメチルペンタン酸
Figure 2022520518002719
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の混合物に、実施例８３の工程１の生成物メチル（４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２，３－ジメチルペンタノエート（２１００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を２０℃で３２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２、廃棄した）で抽出し、次いで水相を２ＮのＨＣｌでｐＨ約２まで酸性化し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×８）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２，３－ジメチルペンタン酸３（１．３ｇ、６１．０７％）の生成物を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２６－２．３６（ｍ、１ Ｈ）、３．７４－３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
工程３：Ｎ－（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド
Figure 2022520518002720
調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド（１２００ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、実施例８３の工程２からの（３Ｓ）－３－ヒドロキシブタン酸（５００ｍｇ、４．９６９７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１１０７ｍｇ、５．７７５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＰＥＡ（９９３ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）に加えた。次いで、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇシリカゲル、１００％石油エーテル／酢酸エチル及び酢酸エチル＝０～１００％）により精製して、Ｎ－（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド（５００ｍｇ、２４．８２％）の所望の生成物を黄色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物１２４８の合成：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル｝－３，３－ジメチルブタンアミドの合成
Figure 2022520518002721
ＡｃＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の実施例８３の生成物の混合物工程３Ｎ－（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を２０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ ［クロマトグラフィカラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００－５ Ｃ１８ ５ ｕｍ １００ｘ２１．５ｍｍ相：１２－２２％ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）］で精製した。収集した画分を凍結乾燥して、（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル｝－３，３－ジメチルブタンアミド（８０ｍｇ、１７．１６％）を無色の油としての表題化合物１２４８を得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ０．８３（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、３ Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．３０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８－２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．９０－３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３－３．４７（ｍ、６Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８－３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）
［実施例８４］化合物１２４９の合成
工程１：Ｎ－（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシペンタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミドの合成
Figure 2022520518002722
調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロペンアミド（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－３－ヒドロキシペンタン酸（２４７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．６３３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（５６９ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）に加えた。次いで、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ（２０ｇシリカゲル、１００％石油エーテル／酢酸エチル及び酢酸エチル＝０～１００％）により精製して、Ｎ－（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシペンタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド（２５０ｍｇ、２５．７９％）の所望の生成物を無臭の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：化合物１２４９の合成：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシペンタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル｝－３，３－ジメチルブタンアミドの合成
Figure 2022520518002723
ＡｃＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の実施例８４工程のＮ－（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシペンタノイル］スルファニル｝エチル）－３－｛［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミド（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、目的の質量ピークが形成されたことを示した。混合物を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ ［クロマトグラフィカラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００－５ Ｃ１８ ５ ｕｍ １００ｘ２１．５ｍｍ相：１２－２２％ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）］で精製した。収集した画分を凍結乾燥して、生成物（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－｛２－［（２－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシペンタノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］エチル｝－３，３－ジメチルブタンアミド（１１５ｍｇ、９６．３７％）を無色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ０．８４（ｓ、３Ｈ）、０．８７－０．９７（ｍ、６ Ｈ）、１．３８－１．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２－３．４８（ｍ、６Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７－３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）。
［実施例８５］化合物１２５０の合成：（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－（３－（（２－（メチルチオ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）ブタンアミドの合成
Figure 2022520518002724
（Ｒ）－３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパン酸（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２－（メチルチオ）エタン－１－アミン（２０８ｍｇ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＥＤＣＩ（５２４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＨＯＢＴ（３７０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＤＩＥＡ（８８４ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を２５度で２時間撹拌した。結果の進行状況はＬＣＭＳによって監視された。溶液を真空下で濃縮し、残留物を分取－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ ０．１％トリフルオロアセテート、勾配５％から２０％）によって精製して、（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－（３－（（２－（メチルチオ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）ブタンアミド（１４０ｍｇ、２１．０２％）を無色の油状物としてを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４－３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．６８－３．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、１Ｈ）
実施例８６：化合物１２５１の合成
工程１：（Ｅ）－４－エチリデン－３－メチルオキセタン－２－オンの合成
Figure 2022520518002725
無水エチルエーテル（１０ｍＬ）中の塩化アセチル（２．８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水エーテル（６０ｍＬ）中のトリエチルアミン（３．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、０で激しく攪拌しながら１時間かけてアルゴンの存在下で滴下で加えた。溶液を室温で更に２日間撹拌した。塩化トリエチルアンモニウムが沈殿し、濾別した。溶媒を蒸発させた後、生成物をカラムヘキサン／酢酸エチル（１５：１）で精製して、対応する生成物（Ｅ）－４－エチリデン－３－メチルオキセタン－２－オンを無色の油として得た（３４０ｍｇ、収率１０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．９８（ｑｄ、Ｊ＝７．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｑｄ、Ｊ＝７．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）。
工程２：化合物１２５１の合成：３－（２－｛３－［（Ｒ）－４－アセトキシ－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）プロピオン酸メチルの合成
Figure 2022520518002726
市販のパンテチン（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（９０９ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＤＴＴ（８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの水に溶解し、２０℃で１０分間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－エチリデン－３－メチルオキセタン－２－オン（１１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ ０．１％ギ酸、勾配１０％から３０％）で精製して、Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）２－メチル－３－オキソペンタンチオエート（１００ｍｇ、収率２６％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ０．７８（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｑｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４－３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．３３－３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）。
［実施例８７］化合物１２５２の合成
工程１：２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）アセテート
Figure 2022520518002727
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）酢酸エチル（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（４８２ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）の Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次に混合物を真空で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、次に１Ｎ ＨＣｌ溶液によってｐＨ３～４に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）アセテート（３００ｍｇ、７１．６％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１４６．９［Ｍ＋Ｈ］－。
工程２：化合物１２５２の合成：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）－２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）エタンチオエート
Figure 2022520518002728
実施例８７からの２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）アセテートの溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程１（１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１６７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。）及びｎ－ブチルクロロホルメート（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。同時に、パンテチン（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（９０９ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＤＴＴ（８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの水に溶解し、２０℃で１０分間撹拌した。上記のＴＨＦ溶液を０℃の水溶液に滴下し、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ ０．１％ギ酸、勾配１０％から３０％）によって精製して、（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド））プロパンアミド）エチル）－２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）エタンチオエート（１２０ｍｇ、収率２７％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ０．９５（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、２Ｈ）、３．０１～３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．１２～３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．３７－３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４９－３．６１（ｍ、５Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｓ、１Ｈ）、６．１８－６．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）。
実施例８８：化合物１２５３の合成
工程１：エチル３－メトキシ－２－ブテノエート
Figure 2022520518002729
ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）中のアセト酢酸エチル（２５ｇ；０．２ｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（４０ｇ；０．３ｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、Ｍｅ ２ ＳＯ ４（１７ｍｌ；０．２６モル）を加えた。反応混合物を４８時間撹拌し、水（２００ｍｌ）で加水分解し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗油をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル、溶離液として９：１）で精製して、各異性体を無色の油として得た。
エチル（Ｅ）－３－メトキシ－２－ブテノエートのデータ：収量＝９ｇ、３２．５％。Ｒｆ＝０．７４（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）。
エチル（Ｚ）－３－メトキシ－２－ブテノエートのデータ：収量＝２ｇ、７．２％）。Ｒｆ＝０．４４（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ４．８２（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
工程２：（Ｚ）－３－メトキシ－２－ブテン酸
Figure 2022520518002730
実施例８８からの（Ｚ）－メチル－３－メトキシブト－２－エノエート工程１（２．００ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を、２５０ｍＬの丸底フラスコ中のＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に水（５０ｍＬ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４ｇ、１００ｍｍｏｌ、６．９ｅｑ）を加え、懸濁液を６７℃で２４時間激しく撹拌した。この後、反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨ＝３になるまで濃塩酸を加えた。混合物をジエチルエーテル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。粗製生成物をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）から再結晶化して、所望の酸を無色の粉末として得た（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ、８０％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：化合物１２５３の合成：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｚ）－３－メトキシブタ－２－エンチオエートの合成
Figure 2022520518002731
実施例８８からの（Ｚ）－３－メトキシブト－２－エン酸の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程２（２００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１７３７２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びクロロホルメートｎ－ブチル（０℃で２３４．５５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、混合物を０℃で１時間撹拌した。同時に、パンテチン（４７７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（８４１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＴＴ（１３２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの水に溶解し、２０℃で１０分間撹拌した。上記のＴＨＦ溶液を０℃の水溶液に滴下し、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ ０．１％ギ酸、勾配１０％から３０％）によって精製して、表題化合物（化合物１２５３）（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－））ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｚ）－３－メトキシブタ－２－エンチオエート（１２０ｍｇ、収率１８．５％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７８（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、３Ｈ）、２．２２－２．２９（ｍ、５Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５－３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．２２～３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２９～３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例８９：化合物１２５４の合成
工程１：（Ｅ）－３－メトキシ－２－ブテン酸
Figure 2022520518002732
（Ｅ）実施例８８からのメチル－３－メトキシブト－２－エノエート工程１（４．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２５０ｍＬの丸底フラスコに溶解した。この溶液に水（５０ｍＬ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．００ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を６７℃で２４時間激しく撹拌した。この後、反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨ＝３になるまで濃塩酸を加えた。混合物をジエチルエーテル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。粗製生成物をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）から再結晶化して、所望の生成物を無色の粉末として得た（２．８６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、８０％の収率）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、１２．２１（ｓ、１Ｈ）。
工程２：化合物１２５４の合成：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－３－メトキシブタ－２－エンチオエートの合成
Figure 2022520518002733
実施例８９からの（Ｅ）－３－メトキシブト－２－エン酸の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程１（２００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１７３．７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びクロロホルメートｎ－ブチル（２３４．５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で、混合物を０℃で１時間撹拌した。同時に、パンテチン（４７７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（８４１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＴＴ（１３２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの水に溶解し、２０℃で１０分間撹拌した。上記のＴＨＦ溶液を０℃の水溶液に滴下し、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ ０．１％ギ酸、勾配１０％から３０％）で精製して、（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４）の－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－３－メトキシブタ－２－エンチオエート（２００ｍｇ、３７％収率）を無色の油状物として表題化合物（化合物１２５４）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、６Ｈ）、２．２０－２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９－３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
［実施例９０］化合物１２５５の合成
工程１：２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）アセテートのｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022520518002734
酢酸エチル（３０ｍＬ）中のアセテートｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）アセテート（３．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルタケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）アセテート（３．０ｇ、９９％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
工程２：２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）アセチル酸
Figure 2022520518002735
実施例９０の工程１からのｔｅｒｔ－ブチル２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）アセテート（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）アセチル酸（２．０ｇ、９２％収率）を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）エタンチオエート
Figure 2022520518002736
調製例３の工程２からの（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（３．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、実施例９０の工程２からの２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）アセチル酸（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＭＡＰ（１１５ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＥＤＣＩ（２．７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を０℃で加え、次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）で精製して、Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパンアミド）エチル）２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）エタンチオエート（１．８ｇ、収率４３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物１２５５の合成：Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）エタンチオエートの合成
Figure 2022520518002737
Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－の溶液にＡＣＮ（３０ｍＬ）中の実施例９０工程３（１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）からのイル）エタンチオエートにＨＣｌ（１Ｎ、１５ｍＬ）を加え、次に反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ）によって精製して、Ｓ－（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ）－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）－２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）エタンチオエート（９２ｍｇ、収率１０％）を無色の油状物としての表題化合物（化合物１２５５）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９３（ｓ、６Ｈ）、１．９７－２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３８－２．４７（ｍ、３Ｈ）、２．５６－２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．９８－３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．３４－３．５３（ｍ、６Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、４．９３－４．９８（ｍ、１Ｈ）。
実施例９１：化合物１２５６の合成：６－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－ヒドロキシ－６－オキソヘキサン酸の合成酸
Figure 2022520518002738
実施例９０からのＳ－（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）２－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）エタンチオエートの溶液に工程４（化合物１２５５）（７００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１８ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌによりｐＨを７に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮してほとんどのＴＨＦを除去し、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００－５Ｃ１８ ５ ｕｍ １００ｘ２１．５ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（６．５分で、３．５分で３８％相Ｂから４８％まで）；検出器２１４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥して、６－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－ヒドロキシ－６－の表題化合物を得た。無色の油としてのオキソヘキサン酸（化合物１２５６）（７５．１ｍｇ、１１％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、１．７７－１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．９２－２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５３－２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．６３－２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．０７－３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．３４－３．５４（ｍ、６Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）。
［実施例９２］化合物１２５７の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）アセテート
Figure 2022520518002739
トルエン（５０ｍＬ）中のアセテートｔｅｒｔ－ブチル（トリフェニルホスホラニリデン）（１０．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ジヒドロフラン－２，５－ジオン（２．７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、５０℃に加熱し、１０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）アセテート（３．２ｇ、６１％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：１４３．１ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋
工程２：（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）アセチル酸
Figure 2022520518002740
実施例９２の工程１からのアセテートｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）（３．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）アセテート（２．０ｇ、８７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：１４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）エタンチオエート
Figure 2022520518002741
実施例９２の工程２からの（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）アセチル酸（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、調製例３の工程２からの（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（２．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＭＡＰ（８５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、ＥＤＣＩ（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を徐々に加え、室温で更に１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／２）で精製して、生成物（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２，５，５－テトラメチル－１）３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）エタンチオエート（６００ｍｇ、１９％）を無色のゲルとして得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物１２５７の合成：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）エタンチオエートの合成
Figure 2022520518002742
（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパンアミド）エチル）（Ｅ）－２－（５－実施例９２からのオキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）エタンチオエートＴＨＦ（２０ｍＬ）中の工程３（３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１Ｍ ＨＣｌ溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で分離し、有機相を減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／５）で精製して、－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－２－（５－オキソジヒドロフラン－２（３Ｈ）－イリデン）エタンチオエート（化合物１２５７）（無色のゲルとして９０ｍｇ、２８％）の表題化合物（Ｒ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７７（ｓ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１－２．９８（ｍ、６Ｈ）、３．１２－３．２８（ｍ、６Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．０９－８．１２（ｍ、１Ｈ）。
［実施例９３］化合物１２５８の合成：（Ｒ）－８－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－６－ヒドロキシ－８－オキソオクタン酸の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルメチルアジペート
Figure 2022520518002743
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の６－メトキシ－６－オキソヘキサン酸（１６．０ｇ、０．１ｍｏｌ）溶液に、塩化オキサリル（２６．０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を０℃で滴下で加えた。添加後、４滴のＤＭＦを反応混合物に添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）及びピリジン（１２．０ｍＬ、０．１５モル）に溶解した。反応混合物にｔＢｕＯＨ（１０．０ｍＬ、０．１３モル）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）で精製して、生成物のｔｅｒｔ－ブチルメチルアジペート（１２．８ｇ、６７％収率）を淡黄色の油として得た。
工程２：６－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－オキソヘキサン酸
Figure 2022520518002744
実施例９３の工程１からのｔｅｒｔ－ブチルメチルアジペート（１２．８ｇ、５９．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（４．９８ｇ、８８．７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌを使用してｐＨ６．０に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濾液を真空で濃縮して、生成物６－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－オキソヘキサン酸（８．０ｇ、収率６７％）を淡黄色の油として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イリデン）－６－ヒドロキシヘキサノエート
Figure 2022520518002745
実施例９３の工程２からの６－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－オキソヘキサン酸（６．５ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（８．６ｇ、４１．７８ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（６．９４ｇ、４８．２１ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２６０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル６－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イリデン）－の６－ヒドロキシヘキサノエート（６．３ｇ、収率６０％）を淡黄色の油として得た。
工程４：８－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－メチル３－オキソオクタンジオエート
Figure 2022520518002746
実施例９３の工程３からの６－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イリデン）－６－ヒドロキシヘキサノエート（６．３ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液を１８時間還流撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）で精製して、生成物８－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－メチル３－オキソオクタンジオエート（１．８５ｇ、収率８５％）を淡黄色のとして得た。
工程５：８－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－メチル（Ｒ）－３－ヒドロキシオクタンジオエート
Figure 2022520518002747
実施例９３の工程４からの８－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－メチル－３－オキソオクタンジオエート（５．０ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ－Ｒｕ（５００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液の混合物を、Ｈ２（ｇ）１００ａｔｍ下５５℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製して、生成物８－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－メチル－（Ｒ）－３－ヒドロキシオクタンジオエート（４．２ｇ、８３％収率）を淡黄色の油として得た。
工程６：（Ｒ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－ヒドロキシ－８－オキソオクタン酸
Figure 2022520518002748
実施例９３の工程５からの８－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－メチル（Ｒ）－３－ヒドロキシオクタンジオエート（２．６ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（０．８４ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液 を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、ほとんどの有機溶媒を除去した。残留物に氷水（５０ｇ）を加え、ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨ６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、生成物（Ｒ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－ヒドロキシ－８－オキソオクタン酸（１．４ｇ、収率５７％）を淡黄色の油として得た。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－ヒドロキシ－８－オキソ－８－（（２－（３－（（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）オクタノエート
Figure 2022520518002749
実施例９３の工程６からの（Ｒ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－ヒドロキシ－８－オキソオクタン酸（１．３６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）及び調製例３の工程２からの（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１．７６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１．２９ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－ヒドロキシ－８－オキソ－８－（（２－（３－（（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）オクタノエート（２．５ｇ、収率８３％）を淡黄色の油として得た。
工程８：化合物１２５８の合成：（Ｒ）－８－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－６－ヒドロキシ－８－オキソオクタン酸の合成
Figure 2022520518002750
実施例９３工程７からのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－ヒドロキシ－８－オキソ－８－（（２－（３－（（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）オクタノエート（１．０ｇ、－１０℃で１．０８３ｍｍｏｌをＴＦＡ（５ｍＬ）に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ ３メタノール溶液（７Ｍ／Ｌ、２ｍＬ）を混合物に加えた。反応混合物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ ［Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ分離条件：クロマトグラフィカラムＫｒｏｍａｓｉｌ－Ｃ１８ １００ｘ２１．２ｍｍ ５ｕｍ；移動相ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）；勾配：３５－４５］して、表題化合物（Ｒ）－８－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－６－淡黄色の油としてのヒドロキシ－８－オキソオクタン酸（化合物１２５８）（１５８ｍｇ、１９％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、１．３５－１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．４７－１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．５７－１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８－２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２－３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．４４－３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、４．０２－４．０５（ｍ、１Ｈ）。
［実施例９４］化合物１２５９の合成：メチル（Ｒ）－８－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－６－ヒドロキシ－８－オキソオクタノエートの合成
Figure 2022520518002751

実施例９３の工程からの（Ｒ）－８－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－６－ヒドロキシ－８－オキソオクタン酸に０℃で８（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）にＴＭＳＣＨ２Ｎ２（３８０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ ［Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ分離条件：クロマトグラフィカラムＫｒｏｍａｓｉｌ－Ｃ１８ １００ｘ２１．２ｍｍ ５ｕｍ；移動相ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）；勾配：３３－４３］表題化合物メチル（Ｒ）－８－（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－６－ヒドロキシ－８－オキソオクタノエート（化合物１２５９）（１１４．９ｍｇ、２２％収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、１．３０－１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．４４－１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．５７－１．６６（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８－２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２－３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．４４－３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、３．９９－４．０４（ｍ、１Ｈ）。
［実施例９５］化合物１２６０の合成：（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルアセテート
Figure 2022520518002752
ＤＣＭ（６００ｍｌ）中のパンテチン（１０．００ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びピリジン（４．２８ｇ、５４．０８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の撹拌溶液に、ＡｃＣｌ（４．２５ｇ、５４．０８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を０度で滴下して加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。０℃で氷水（２００ｍｌ）を加えることにより反応をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出した。（３ｘ３００ｍｌ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３００ｍｌ）及びブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ）を得た。－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルアセテート（化合物１２６０）（６．１ｇ、５３％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６３９［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例９６］化合物１２６１の合成：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチルアセテートの合成
Figure 2022520518002753
（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチルの撹拌溶液にＨ２Ｏ（１０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の実施例９５（化合物１２６０）（３００．００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）からの）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルアセテート。）窒素存在下、５℃（超音波浴）でＤＴＴ（１８８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２．６０ｅｑ）を少しずつ加えた。反応物を５℃で４時間、次に２５℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチルアセテート（化合物１２６１）（５００ｍｇ、６７％）の表題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７：化合物１３７の合成：（Ｒ）－６－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－２，７，１１，１６－テトラオキソ－３－オキサ－１５－チア－８，１２－ジアザノナデカン－１９－オイック酸合成
Figure 2022520518002754
ピリジン（５ｍＬ）中の実施例９６からの化合物１２６１の攪拌溶液（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、無水コハク酸（５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）及びＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１等量）窒素存在下２０℃で部分的に加えた。得られた混合物を窒素存在下、６０℃で２時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＳｈｅｒｃ ＣＳＨ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ。移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）及び移動相Ｂ：ＡＣＮ（７分で１３％Ｂから３３％Ｂまで）；検出器、ＵＶ。この表題化合物は、４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸（化合物１３７）として（７１．５ｍｇ、２６％）無色の油として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δｐｐｍ１．０３（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、６Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．４２～２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．６３～２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．８８－２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．０２～３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．３５～３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４３～３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８９～３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．０３～４．０６（ｍ、１Ｈ）。
［実施例９８］化合物１２６２の合成：（１Ｒ）－３－（アセチルオキシ）－１－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ビス（アセチルオキシ）－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－２，２－ジメチルプロピルアセテートの合成
Figure 2022520518002755
ＤＣＭ（６００ｍｌ）中のパンテチン（１０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びピリジン（４．２８ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ＡｃＣｌ（４．２５ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を０℃で滴下した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。０℃で氷Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）を加えることにより反応をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ ＭｅＯＨ（１０：１）（３×３００ｍｌ）で抽出した。）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３００ｍｌ）及びブラインで洗浄した。
（３００ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１Ｒ）－３－（アセチルオキシ）－１－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ビス（アセチルオキシ）－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－２，２－ジメチルプロピルアセテート（化合物１２６２）（２ｇ、１５％）を黄色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例９９］化合物１２６３の合成：（１Ｒ）－３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチル－１－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）アセテートプロピルの合成
Figure 2022520518002756
（１Ｒ）－３－（アセチルオキシ）－１－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ビス（アセチルオキシ）－３，３－Ｈ２Ｏ（９ｍｌ）及びＭｅＯＨ（９）中の実施例９８（化合物１２６２）（３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）からのジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－２，２－ジメチルプロピルアセテートを窒素存在下で５℃（超音波浴、Ｎ２）で少しずつＤＴＴ（１９２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。反応混合物を５℃で４時間及び２５℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、表題生成物を（１Ｒ）－３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチル－１－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピルアセテート（黄色の油としての化合物１２６３）（１００ｍｇ、３３％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００：化合物１２６４の合成：（１Ｒ）－３－（アセチルオキシ）－１－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－２，２－ジメチルプロピルアセテートの合成
Figure 2022520518002757
実施例９９（化合物１２６３）からの（１Ｒ）－３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチル－１－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピルアセテートの撹拌溶液に（３００ ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びピリジン（９８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を０℃でＡｃＣｌ（９７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下して加えた。反応混合物を撹拌した。２５℃で１６時間。氷水（２ｍｌ）を加えることにより反応をクエンチし、得られた混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を次の条件でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製しました：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μＭ、１９ｍｍｘ２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１５％フェーズＢ、７分で最大４２％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥して、（１Ｒ）－３－（アセチルオキシ）－１－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－２，２－ジメチルプロピルアセテート（化合物１２６４）（５８ｍｇ、１７．３２％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ１．０２（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．３８－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９７－３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．３４－３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．４３－３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、１Ｈ）。
実施例１０１：化合物１３８の合成：メチル３－（２－｛３－［（Ｒ）－４－アセトキシ－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）カルボニル）プロピオネートの合成
Figure 2022520518002758
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のブタン二酸モノメチルエステル（１０４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の撹拌混合物に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌した。これに続いて、実施例９６（化合物１２６１）からの（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）アセテートプロピル（２１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（２５４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＳｅｌｃｅ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＭｅＯＨ（２８％フェーズＢ、７分で最大５８％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥して、４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４の表題化合物を得た。－無色の油としてのオキソブタノエート（化合物１３８）（８４．９ｍｇ、２８．６％）得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９９（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．３９－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６４－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．９０－２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０１－３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．３４－３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４３－３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．８７－３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１０２：化合物１２６５の合成：テトラベンジル－３，２２－ジヒドロキシ－２，２，２３，２３－テトラメチル－４，８，１７，２１－テトラオキソ－１２，１３－ジチア－５，９，１６の合成、２０－テトラアザテトラコサン－１，２４－ジイルジホスフェート
工程１
Figure 2022520518002759
トルエン（４００ｍＬ）中のホスホン酸ジベンジル（２９ｇ、１１５．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、０℃で１０ポーション中のＮＣＳ（５４ｇ、４０２．８ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を加えた。次に、溶液を３５℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ジベンジルホスホロクロリデート（４０ｇ、粗製）を得た。
工程２
Figure 2022520518002760
パンテチン（１６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１．４ｇ。１１．５１ｍｍｏｌ、及びＴＨＦ（６００ｍｌ）中のＤＩＥＡ（４４．５ｇ、３４５．２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の実施例１０２工程１（４０ｇ、粗製）からのジベンジルホスホロクロリデートの溶液を０°で滴下して加えた。Ｃ。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件でＨＰＬＣにより精製した：Ｃ１８ ＯＢＤカラム移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＣＨ３ＣＮ（５５分で５％相Ｂから９５％まで）。検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。収集した画分を濃縮して、所望の生成物をテトラベンジル－３，２２－ジヒドロキシ－２，２，２３，２３－テトラメチル－４，８，１７，２１－テトラオキソ－１２，１３－ジチア－５，９，１６として得た。無色の油として、２０－テトラアザテトラコサン－１，２４－ジイルジホスフェート（化合物１２６５）（２．５３ｇ、２０．５％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１０７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３：化合物１２６６の合成：（Ｒ）－ジベンジル３－ヒドロキシ－４－（３－（２－メルカプトエチルアミノ）－３－オキソプロピルアミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチルホスフェートの合成
Figure 2022520518002761
テトラベンジル３，２２－ジヒドロキシ－２，２，２３，２３－テトラメチル－４，８，１７，２１－テトラオキソ－１２，１３－ジチア－５，９，１６，２０－テトラアザテトラコサン－１の撹拌溶液にＨ２Ｏ（２０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の実施例１０２（化合物１２６５）からの２４－ジイル二リン酸（２．５３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を５で部分的にＤＴＴ（１．１ｇ、７．１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）に加えた。反応混合物を５℃で４時間、次に２５℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、以下の条件でＨＰＬＣにより精製した：Ｃ１８ ＯＢＤカラム移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＣＨ３ＣＮ（５％Ｂ相５０分で９５％まで）。検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ）。収集した画分を濃縮して、（Ｒ）－ジベンジル３－ヒドロキシ－４－（３－（２－メルカプトエチルアミノ）－３－オキソプロピルアミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチルホスフェート（化合物１２６６）（化合物１２６６）の生成物を（１．１６ｇ、９１．４％）無色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４：化合物１３１２の合成：メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）の合成エチル）チオ）－４－オキソブタノエート
Figure 2022520518002762
ＤＭＦ中の２－（２－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）アセテート（１２８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌混合物に（１０ｍＬ）にＥＤＣ．ＨＣｌ（２２２．７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、ＤＭＡＰ（３５４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。これに続いて、（Ｒ）－ジベンジル３－ヒドロキシ－４－（３－（２－メルカプトエチルアミノ）－３－オキソプロピルアミノ）－２，２－ジメチルを添加した。実施例１０３（化合物１２６６）からのリン酸４－オキソブチル（５２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＳｅｌｃｅ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９ｘ１５０ｍｍ。移動相、水（０．０５％ＨＣＯＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（２８％フェーズＢ、８分で最大６０％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）の生成物を得た。無色の油としてのエチル）チオ）－４－オキソブタノエート（化合物１３１２）（２００ｍｇ、３１．６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５：化合物６２の合成：メチル（Ｒ）－４－（（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４の合成－オキソブタノエート
Figure 2022520518002763
実施例１０４の４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［（ジベンジルオキシホスホリル）オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートの混合物（化合物１３１２）（１２０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９２％）及びＴＦＡ（６ｍＬ）を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１００Å、１０μＭ、１９ｍｍｘ２５０ｍｍ移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大５０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－［［２－（［２－［（４－メトキシ－４－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－として得た。無色の油としての２，２－ジメチルプロポキシホスホン酸（化合物６２）（５０ｍｇ、６０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９４（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１－２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．８７－２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２－３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．４１－３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．７３－３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．８８－３．９６（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０６：化合物１２６７の合成：３－（２－［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）の合成スルファニル］－２－オキソエチル］－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン酸
Figure 2022520518002764
水（８０ｍＬ）中のＮａ２ＨＰＯ４（８８０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、８．７ｅｑ）及びＮａＨ２ＰＯ４（２４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（４７９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を加えた。上記の混合物にメチル３－（２－［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－を加えた。ＤＭＳＯ（４．００ｍＬ）及び酵素－ＨＬＥ６中の実施例１０８（化合物１２６８）（４００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）からの２－オキソエチル］－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノエート。（１００ｍｇ）。得られた混合物を３５℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した：移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（３０分で最大５０％の１０％相Ｂ）３－（２－［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－２－オキソエチル］－５，５－ジメチル－１無色の油としての３－ジオキサン－２－イル）プロパン酸（化合物１２６７）（２５０ｍｇ、６１％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７：化合物１４０の合成：
６－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６－ジオキソヘキサン酸の合成
Figure 2022520518002765
３－（２－［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－２－オキソエチル］の溶液実施例１０６からの－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン酸（化合物１２６７）（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＢｉＣｌ３（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．８６ｅｑ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）を４０℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸブリッジシールドＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（７分で１７％フェーズＢから３７％まで）；検出器、２２０ｎｍのＵＶ。集めた画分を凍結乾燥して、６－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６の生成物を得た。－無色の油としてのジオキソヘキサン酸（化合物１４０）（５０ｍｇ、３０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９７（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．３９－２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．５３－２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．８３－２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．０４－３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．３３－３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．４４－３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．８７－３．９１（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
［実施例１０８］化合物１２６８の合成：メチル３－（２－［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタン－アミド］プロパナミドの合成］エチル）スルファニル］－２－オキソエチル］－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノエート
工程１：１－ベンジル６－メチル３－オキソヘキサンジオエートの合成
Figure 2022520518002766
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のブタン－１，４－二酸モノメチルエステル（１０．０ｇ、７５．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１２．３ｇ、７５．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１０分間撹拌して溶液Ａを作製した。１Ｌの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ中のＬＤＡ（１１０ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ、２．０６ｅｑ、ＴＨＦ／ヘキサン中の２Ｍ溶液）を加えた。（１００ｍＬ）及びＢｎＯＡｃ（２０．５ｇ、１３６．４ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）を－７０℃で滴下した。得られた混合物を、窒素存在下、－７０℃で５分間撹拌した。上記の混合物に溶液Ａを－７０℃で滴下して加えた。得られた混合物を－７０℃で更に５分間撹拌した。混合物を２５℃に温め、水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出して、生成物を１－ベンジル６－メチル３－オキソヘキサンジオエート（７ｇ、３３％）として淡黄色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：メチル３－［２－［２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル］－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル］プロパノエートの合成
Figure 2022520518002767
実施例１０８からの１－ベンジル６－メチル３－オキソヘキサンジオエートの撹拌溶液に、トルエン（２１０ｍＬ）中の工程１（７．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びネオペンチルグリコール（３３．２ｇ、３１８．６ｍｍｏｌ、１２．０ｅｑ）を加えた。ＰＰＴＳ（１０．６ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）。得られた混合物を水分離器を用いて１４０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。２００ｍＬの水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ ３（水溶液）（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出して、メチル３－［２－［２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル］－５，５－ジメチル－として所望の生成物、無色の油としての１，３－ジオキサン－２－イル］プロパノエート（４ｇ、４１％）を得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：［２－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル］アセテートの合成
Figure 2022520518002768
実施例１０８の工程２からのメチル３－［２－［２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル］－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル］プロパノエートの撹拌溶液（２．４ｇ、６．８５ ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＰｄ／Ｃ（０．９ｇ）に加えた。得られた混合物を水素バルーンを用いて２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、ＴＨＦ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、［２－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－５，５－ジメチル－１，３として所望の生成物を得た。－白色固体としてのジオキサン－２－イル］アセテート（１．６ｇ、９０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：化合物１２６８の合成：メチル３－（２－［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］の合成］エチル）スルファニル］－２－オキソエチル］－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノエート
Figure 2022520518002769
実施例１０８からの［２－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２］アセテートの撹拌溶液に対して、工程３（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）中のＤＣＭ（３０ｍＬ）にＥＤＣＩ（２８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合物を窒素存在下、２５℃で１０分間撹拌した。上記の混合物に、（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピルアセテート（４４３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。及びＤＩＥＡ（４４７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、メチル３－（２－（２－））の表題生成物を得た。［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－２－オキソエチル］－５，５－ジメチル無色の油としての－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノエート（化合物１２６８）（３８０ｍｇ、５９％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９：化合物１４１の合成：メチル６－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４の合成、６－ジオキソヘキサノエート
Figure 2022520518002770
メチル３－（２－［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－２の撹拌溶液に実施例１０８からの－オキソエチル］－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノエート工程４（化合物１２６８）（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（５ｍＬ）にＢｉＣｌ３（５ｍＬ）を加えた。５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．４５ｅｑ）。得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｘブリッジ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ。移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（３５％フェーズＢ、７分で最大６５％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物をメチル６－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４として得た。褐色黄色の油としての、６－ジオキソヘキサノエート（化合物１４１）（７０ｍｇ、３９％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９６（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．３８－２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．５６－２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．８６－２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．０４－３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．４２－３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．８５－４．０８（ｍ、３Ｈ）。
実施例１１０：化合物５の合成：メチル６－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６－ジオキソ－の合成ヘキサノエート
工程１：メチル３－［５，５－ジメチル－２－（２－オキソ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］エチル）－１，３－ジオキサン－２－イル］プロパノエート
Figure 2022520518002771
実施例１０８からの［２－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル］アセテートの撹拌溶液に対して工程３（１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ））ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ＥＤＣＩ（９６ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合物を、窒素存在下、２５℃で１０分間撹拌した。上記の混合物に、分取物からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－（［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］メチル］アミノ）プロパンアミドを加えた。実施例３工程２（１１７ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（１４９ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、メチル３－［５，５－ジメチル－２－（２－オキソ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］エチル）－１，３－ジオキサン－２－イル］プロパノエート（８０ｍｇ、３５％）無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：化合物５の合成：メチル６－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６－ジオキソ－の合成ヘキサノエート
Figure 2022520518002772
メチル３－［５，５－ジメチル－２－（２－オキソ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサンの溶液ＡｃＯＨ（４ｍＬ）及び水中の実施例１１０の工程１（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）からの－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］エチル）－１，３－ジオキサン－２－イル］プロパノエート。（２ｍＬ）を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸブリッジＣ１８ ＯＢＤ分取カラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大４３％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物をメチル６－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６－ジオキソとして得た。－無色の油としてのヘキサノエート（化合物５）（５１ｍｇ、１６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．３９－２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．５５－２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．８６－２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．０４－３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．３４－３．５２（ｍ、６Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１１：化合物１２６９の合成：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｅ）－４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチルの合成）スルファニル］－４－オキソブト－２－エノエート
Figure 2022520518002773
（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブト－２－エン酸（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－の撹拌混合物にＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例９６（化合物１２６１）からの３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）アセテートプロピル（９３０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＤＭＡＰ（３５ｍｇ、得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌した。上記の混合物に、２５℃でＤＣＣ（５９９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、次に得られた混合物を加えた。得られた混合物を濾過し、フィルタケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（２Ｅ）－４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－として得た。無色の油としての２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタ－２－エノエート（化合物１２６９）（４５０ｍｇ、３０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１１２］化合物１４４の合成：
Figure 2022520518002774
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｅ）－４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタの混合物へＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例１１１（化合物１２６９）からの－２－エノエート（４８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９２％）を０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を２分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ。移動相、水（０．０５％ＦＡ）及びＡＣＮ（２０％フェーズＢ、７分で最大４０％）；検出器ＵＶ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（２Ｅ）－４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニルとして得た。］－４－オキソブト－２－エン酸（化合物１４４）（１２０ｍｇ、３０％）を無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９５（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．３８－２．５２（ｍ、２Ｈ）、３．１３－３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．３８－３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４５－３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．９８－３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１１３：化合物１４５の合成：メチル（２Ｅ）－４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニルの合成］－４－オキソブト－２－エノエート
Figure 2022520518002775
（２Ｅ）－４－メトキシ－４－オキソブト－２－エン酸（５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（３－（（２－ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の実施例９６（化合物１２６１）（１．２３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）からのメルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチルアセテートをＤＭＡＰ（４７得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌した。上記の混合物に、２５℃でＤＣＣ（７９２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルタケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を次の条件でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製しました：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μＭ、１９ｍｍｘ２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（２５％フェーズＢ、７分で最大５４％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、メチル（２Ｅ）－４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）の表題化合物を得た。無色の油としてのスルファニル］－４－オキソブト－２－エノエート（化合物１４５）（１２０ｍｇ、７．２２％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９７（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．４０－２．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１５－３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．３９－３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４５－３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８８－３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１１５：化合物１２７０の合成：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－（［２－［（３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］ブタンアミドの合成
Figure 2022520518002776
１００ｍＬの丸底フラスコにＮ－［２－［（３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－を加えた。実施例１６４の工程２からの４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（６５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９２％）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）で精製して、（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－（［２－［（３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］ブタンアミド（化合物１２７０）（２８０ｍｇ、４３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１６：化合物５００の合成：（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－［［２－（［２－［（３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］アセテートプロピルの合成
Figure 2022520518002777
実施例１１５からの（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－（［２－［（３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］ブタンアミドの撹拌混合物（化合物）ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１２７０）（２８０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ピリジン（６１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び塩化アセチル（６０．６ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｓｕｎｆａｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９×２５０ｍｍ。移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（１５％フェーズＢ、７分で最大４５％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－［［２－（［２－［（３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイルとして得た。無色の油としてのアセテートプロピル（化合物５００）（１４０ｍｇ、４２．５６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ０．９６（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、２Ｈ）、２．３９－２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．０６－３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３３－３．７３（ｍ、５Ｈ）、３．７４－４．２５（ｍ、５Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１７：化合物１４９の合成：１，４－ジメチル２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニルの合成］ブタンジオエート
Figure 2022520518002778
実施例９６（化合物１２６１）からの（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピルアセテートの撹拌溶液に（１１１ｍｇ、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の０．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びフマル酸ジメチル（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を２５℃でＴＥＡ（７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９ｘ１５０ｍｍ。移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（１４％フェーズＢ、７分で最大３５％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、１，４－ジメチル２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］ブタンジオエート（２１８ｍｇ、６７．１０％）無色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９５（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．３９－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６９－２．９８（ｍ、４Ｈ）、３．３４－３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．７０－３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．８３－３．９１（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
［実施例１１８］化合物１２７１の合成：（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（プロパノイルオキシ）ブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－２，２－ジメチルプロピルプロパノエート
Figure 2022520518002779
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の市販のパンテチン（３．００ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びピリジン（１．７１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）の撹拌溶液に、塩化プロパノイル（１．３０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、２．６０ｅｑ）を加えた。ＤＣＭ（８０ｍＬ）を０℃で滴下する。得られた混合物を０℃で１６時間撹拌した。反応を０℃で水（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（プロパノイルオキシ）ブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－２，２－ジメチルプロピルプロパノエート（化合物１２７１）（３．５ｇ、９７％）無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９：化合物１２７２の合成：（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピルプロパン酸の合成
Figure 2022520518002780
実施例１１８（化合物１２７１）からの（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－［（２－［［２－（メチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］プロピルプロパン酸の撹拌溶液に（ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を、窒素存在下、０℃でＤＴＴ（２５２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、０．９５ｅｑ）に加えた。得られた混合物を窒素存在下、０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物を（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピルプロパン酸（３Ｒ）として得た。無色の油としての化合物１２７２）（５７０ｍｇ、９９％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０：化合物１５７の合成：４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（プロパノイルオキシ）ブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－の合成オキソブタン酸
Figure 2022520518002781
実施例１１９（化合物１２７２）からの（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピルプロパン酸の撹拌溶液（２００ｍｇ、ピリジン（１０ｍＬ）中の０．５９８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び無水コハク酸（６６ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）をＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）に加えた。得られた混合物を窒素存在下、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｘブリッジ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０％フェーズＢ、１０分で最大３０％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（プロパノイルオキシ）ブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４として得た。－無色の油としてのオキソブタン酸（化合物１５７）（６０ｍｇ、２３％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９２（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）、１．１０－１．１６（ｍ、３Ｈ）、２．２８－２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．５５－２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．８２－２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．９８－３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．２５－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４１－３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８４－３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０２－４．０８（ｍ、１Ｈ）。
実施例１２１：化合物１２７３の合成：（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］の合成アセチル］オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート
Figure 2022520518002782
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート（３．７８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、２．４０ｅｑ）の撹拌混合物に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４．８４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、２．８０ｅｑ）及びＤＭＡＰ（２．４２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で５分間撹拌した。上記にＤ－パンテチン（５ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。これに続いて、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート（３．７８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、２．４０ｅｑ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（４．８４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。、２．８０ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ ３水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件での逆フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル。移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（１０分で０％から３８％のグラジエント）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。所望の生成物を（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル］オキシ）として単離した。－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート（化合物１２７３）（２．５ｇ、２９％）白色の固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：８６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２：化合物１２７４の合成：（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピル２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート
Figure 2022520518002783
Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の実施例１２１（化合物１２７３）からの生成物（４ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌混合物に、ＤＴＴ（３．５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加えた。窒素存在下、５℃（超音波浴、Ｎ２）の部分。反応混合物を５℃で４時間及び２５℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピル２として得た。－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート（化合物１２７４）（４ｇ、４７％）を黄色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３：化合物１２７５の合成：（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート
Figure 2022520518002784
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の実施例１２２（化合物１２７４）（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びピリジン（８７ｍｇ、１．２０ｅｑ）からの生成物の撹拌溶液に、ＡｃＣｌ（８７．０ｍｇ、１．２０ｅｑ）を滴下して加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｘブリッジ分取フェニルＯＢＤカラム、５μｍ、１９×２５０ｍｍ。移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（３５％フェーズＢ、７分で最大５０％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート（化合物１２７５）（１６０ｍｇ、３７％）を白色固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２４：化合物５６０の合成：（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル２－アミノアセテートの合成
Figure 2022520518002785
（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］の撹拌溶液にＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）中の実施例１２３（化合物１２７５）（３３０ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ １ｅｑ）からのアセテート塩を０℃で１ＭＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件での分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘブリッジ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８％フェーズＢ、７分で最大２８％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル２－アミノアセテート（化合物５６０）（４９．２ｍｇ、１７．９２％）を白色固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９９（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３７－２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．９４－３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．３２－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３８－３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．８２－３．９１（ｍ、３Ｈ）、４．０９－４．１９（ｍ、２Ｈ）。
実施例１２５：化合物１２７６の合成：（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピル２－アミノアセテート塩酸塩の合成
Figure 2022520518002786
実施例１２２の（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピル２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテートの溶液（化合物１２７４）（５７０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＨＣｌ（ＡＣＮ中１Ｍ）（１０ｍＬ）を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、表題化合物を（３Ｒ）として得た。３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピル２－アミノアセテート塩酸塩（化合物１２７６）（５００ｍｇ、９７％）を白色固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６：化合物４７の合成：１，４－ジメチル２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［（２－アミノアセチル）オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］の合成プロパナミド］エチル）スルファニル］ブタンジオエート
Figure 2022520518002787
実施例１２５（化合物１２７６）からの（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピル２－アミノアセテート塩酸塩の撹拌混合物に（ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を、０℃でフマル酸ジメチル（１９４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（２７２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ。移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（７分で最大１８％の３％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、所望の生成物を１，４－ジメチル２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［（２－アミノアセチル）オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミドとして得た。］プロパナミド］エチル）スルファニル］ブタンジオエートギ酸塩（化合物４７）（５８．３ｍｇ、８％）を白色固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９９（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）、２．３９－２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．３４－３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．７０－３．８１（ｍ、６Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、４．０７－４．１８（ｍ、２Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１２７：化合物１２７７の合成：（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート
Figure 2022520518002788
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（３．７４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）の撹拌混合物にＥＤＣ．ＨＣｌ（４．１５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、２．４０）を加えた。等量）及びＤＭＡＰ（２．４２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で５分間撹拌した。上記にパンテチン（５．０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。これに続いて、２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（３．７４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（４．１５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、２．４０ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ ３水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件での逆フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル。移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（１０分で０％から５０％のグラジエント）；検出器、ＵＶ ２０５／２２０ｎｍ。生成物を（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（化合物１２７７）（１．１ｇ、１３．６％）として白色固体として単離した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：８９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２８：化合物１２７８の合成：（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピル（２Ｓ）－２－［の合成（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート
Figure 2022520518002789
（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の実施例１２７（化合物１２７７）（１．１０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）からのアミノ］プロパン酸塩を、０℃でＤＴＴ（０．５７ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）に加えた。窒素雰囲気。得られた混合物を０℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＳｕｎＦａｒｉｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｘ２５０ｍｍ。移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（２５％フェーズＢ、７分で最大５５％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピル（２Ｓ）－２－として得た。［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（化合物１２７８）（５９０ｍｇ、９６％）を白色固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２９：化合物１２７９の合成：（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２の合成－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート
Figure 2022520518002790
（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－（［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）プロピル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）の撹拌混合物にＤＣＭ（２０ｍＬ）中の実施例１２８（化合物１２７８）（５８０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）からのアミノ］プロパン酸塩に、ピリジン（１２２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及びＡｃＣｌ（１２２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加えた。）窒素存在下、０℃で滴下。得られた混合物を窒素存在下、２５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件での分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ。移動相、ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大２５％）；検出器、ＭＳ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－として得た。２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（化合物１２７９）（４００ｍｇ、６０％）を白色固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０：化合物５０２の合成：（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２の合成－アミノプロパノエート
Figure 2022520518002791
（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）の溶液ＨＣｌ（ＡＣＮ中１Ｍ）（１０ｍＬ）中の実施例１２９（化合物１２７９）（４００．００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）からのアミノ］プロパノエートを０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。以下の条件で：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大３０％）；検出器、ＭＳ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－として得た。白色固体としての２－アミノプロパノエート（化合物５０２）（６６ｍｇ、２０．５１％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ１．００（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３８－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９６－３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．３１－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４０－３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、４．０６－４．２３（ｍ、３Ｈ）。
実施例１３１：化合物５０３の合成：
工程１：２－（トリメチルアンモニオ）エチルカルボノクロリデートクロリドの合成
Figure 2022520518002792
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の塩化コリン（１．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌混合物に、窒素存在下、０℃で少しずつトリホスゲン（２．３４ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を窒素存在下、２５℃で２４時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、ヘキサン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を２－（トリメチルアンモニオ）エチルカルボノクロリデートクロリド（１．３ｇ、８５．３％）として白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１６６［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］＋。
工程２：［２－（［［（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシの合成）エチル］トリメチルアザニウム（化合物５０３）
Figure 2022520518002793
実施例１３１の工程１からの（２Ｒ）－Ｎ－（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミドの撹拌混合物（１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１．００ｅｑ）に、２－（トリメチルアンモニオ）エチルカルボノクロリデートクロリド（１３６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及びピリジン（５３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｘブリッジ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ。移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を［２－（［［（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２として得た。－ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ）エチル］トリメチルアザニウム（化合物５０３）（７４．２ｍｇ、２９．３１％）を白色固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５０ ［Ｍ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９８（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３７－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９７－３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、９Ｈ）、３．３１－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３８－３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．７２－３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）。
実施例１３２：化合物１の合成：（Ｒ）－４－（（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４－オキソブタン酸の合成
Figure 2022520518002794
調製例３からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドの撹拌溶液へ工程２ピリジン（８ｍＬ）中の（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に無水コハク酸（２８３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）及びＤＭＡＰ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を窒素下２０℃で少しずつ加えた。雰囲気。得られた混合物を窒素存在下、６０℃で２時間撹拌した。
混合物を２０℃まで冷却させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ。移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）及び移動相Ｂ：ＡＣＮ（７分で１０％Ｂから３０％Ｂまで）；検出器、ＵＶ。これにより、表題化合物が４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸（化合物１）として単離された。）（９１０ｍｇ、７６％）無色の油として。
ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δｐｐｍ０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．３８～２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．６１～２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．８６～２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．０１～３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．３７～３．８８（ｍ、６Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３３：化合物１１６の合成：（Ｒ）－２０－カルボキシ－８－ヒドロキシ－Ｎ、Ｎ、Ｎ、７，７－ペンタメチル－４，９，１３，１８－テトラオキソ－３，５－ジオキサ－の合成１７－チア－１０，１４－ジアザイコサン－１－アミニウム５－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン
Figure 2022520518002795
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸（化合物１）（７００ｍｇ、ジクロロメタン（７ｍＬ）中の１．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び２－（トリメチルアンモニオ）エチルカルボノクロリデートクロリド（４４４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）に、０℃でピリジン（１７３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を滴下した。窒素雰囲気。得られた混合物を窒素存在下、０℃で１．５時間撹拌した。
反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ。移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）及び移動相Ｂ：ＡＣＮ（１０分で５％Ｂから最大２５％Ｂ）；検出器、ＵＶ。これにより、表題化合物が［２－（［［（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（３－カルボキシプロパノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシとして単離された。－２，２－ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ）エチル］トリメチルアザニウム（化合物１１６）（１００．９ｍｇ、１０．３４％）を黄色の油として。
ＬＣＭＳ－（ＥＳ、ｍ／ｓ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ－（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δｐｐｍ１．０１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．４０～２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６３～２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．８９～２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．０２～３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、９Ｈ）、３．３４～３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４３～３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．７７～３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、４．１１～４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．６３～４．６４（ｍ、２Ｈ）。
実施例１３４：化合物４の合成：
工程１：メチル４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチルの合成］スルファニル］ブタノエート
Figure 2022520518002796
４０ｍＬバイアルに、ブタン二酸モノメチルエステル（４９７．９ｍｇ、３．７６８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及びＤＣＭ（８．００ｍＬ）、ＥＤＣＩ（７８２．６ｍｇ、４．０８３ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで、調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（１．００ｇ、３．１４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（１．２２ｇ、９．４２１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１．０時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：３０）で溶出して、所望の生成物であるメチル４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタノエート（９４０ｍｇ、６９．２０％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：化合物４の合成：４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートメチルの合成
Figure 2022520518002797
２５ｍＬフラスコにメチル４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミドを入れた。実施例１３４の工程１からの）エチル］スルファニル］ブタノエート（９００．０ｍｇ、２．０８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＡｃＯＨ（６．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３．００ｍＬ）。得られた混合物を２５℃で１５．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０で溶出して、表題化合物をメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－］として得た。ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物４）（７３０ｍｇ、８９．４％）を黄色の油として。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５：化合物１１７の合成：［２－（［［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－［［２－（［２－［（４－メトキシ－４－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）の合成エチル］カルバモイル］－２，２－ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ）エチル］トリメチルアザニウム
Figure 2022520518002798
５０ｍＬフラスコに、実施例１３４の工程２からのメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートを入れた。（化合物４）（７００ｍｇ、１．７８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＤＣＭ（１５．００ｍＬ）、２－（トリメチルアンモニオ）エチルカルボノクロリデート塩酸塩（４３２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）。ピリジン（１７０．０ｍｇ、２．１４９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で２．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；グラジエント：７分で３ Ｂ～２０ Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：４．４３。注射量：１．０ｍｌ；分析回数：８）、［２－（［［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－［［２－（［２－［（４－メトキシ－４－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］として表題化合物を得る。無色の油としてのカルバモイル）エチル］カルバモイル］－２，２－ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ）エチル］トリメチルアザニウム（化合物１１７）（５３ｍｇ、５．６９％）。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ１．００（ｓ、６Ｈ）、２．３５～２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６３～２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．８４～３．０７（ｍ、４Ｈ）、３．１９～３．２４（ｍ、９Ｈ）、３．３１～３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．４２～３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．６６～３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．７６～３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、４．６３～４．６１（ｍ、２Ｈ）。
実施例１３６：化合物１２８０の合成：メチル（Ｒ）－３－（２－（２－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３、３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソエチル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノエート
Figure 2022520518002799
ＤＭＦ中の２－（２－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）アセテート（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌混合物に（１０ｍＬ）にＥＤＣ．ＨＣｌ（３５４．５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及びＤＭＡＰ（５６３ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。これに続いて、（Ｒ）－ジベンジル３－ヒドロキシ－４－（３－（２－メルカプトエチルアミノ）－３－オキソプロピルアミノ）－２，２－ジメチルを添加した。実施例１０３（化合物１２６６）からの－４－オキソブチルホスフェート（８２８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９ｘ１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＭｅＯＨ（２８％フェーズＢ、７分で最大５８％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物をメチル（Ｒ）－３－（２－（２－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３）として得た。、３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソエチル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノエート（化合物１２８０）（２８０ｍｇ、２３．３％）を無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３７：化合物６３の合成：メチル（Ｒ）－６－（（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－４の合成、６－ジオキソヘキサノエート
Figure 2022520518002800
ＴＦＡ（５ｍＬ）をメチル（Ｒ）－３－（２－（２－（（２－（３－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３）に加えた。－実施例１３６（化合物１２８０）からの－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－２－オキソエチル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノエート（２８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）。得られた混合物を３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、以下の条件でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＭｅＯＨ（２８％フェーズＢ、７分で最大５８％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物をメチル（Ｒ）－６－（（２－（３－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－４－（ホスホノオキシ）ブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）－として得た。黄色の半固体としての４，６－ジオキソヘキサノエート（化合物６３）（５１．５ｍｇ、２８．６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９９（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．４３－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．５５－２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．８１－２．８８（ｍ、３Ｈ）、３．０４－３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．３３－３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４１－３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．６５－３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．７５－３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．９１－３．９４（ｍ、２Ｈ）。
実施例１３８：化合物３６の合成：
工程１：５－［（２Ｅ）－ブト－２－エノイル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンの合成
Figure 2022520518002801
ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中のメルドラム酸（２０．０ｇ、１３８．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌混合物に、窒素存在下、室温でピリジン（２２．０ｇ、２７７．９ｍｍｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－ブテノイルクロリド（２６．０ｇ、１６６．７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を０℃で滴下で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、混合物を水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残留物を、Ｃ１８シリカ（３３０ｇ）で予備相クロマトグラフィで精製し、６１％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム溶液で溶出した。これにより、所望の化合物を５－［（２Ｅ）－ブト－２－エノイル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（４．０ｇ）としてオフホワイトの固体として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－３－オキソヘキサ－４－エンチオエートの合成
Figure 2022520518002802
実施例１３８の工程１からの（Ｅ）－５－（ブト－２－エノイル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンの混合物（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び調製例３の工程２からの（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（１０．０ｍＬ）溶液の混合物を、マイクロ波条件下で１１０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解させた。混合物を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、所望の生成物を（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２））として得た。淡黄色の油として、５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）（Ｅ）－３－オキソヘキサ－４－エンチオエート（７００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－［（２－［［（４Ｅ）－３－オキソヘキサ－４－エノイル］スルファニル］エチル）カルバモイル］の合成エチル］ブタンアミド
Figure 2022520518002803
Ｎ－（２－［［（４Ｅ）－３－オキソヘキサ－４－エノイル］スルファニル］エチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－の撹拌混合物実施例１３８からのジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の工程２（３００．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り込んだ。混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残留物をＰｒｅｐ－Ａｃｈｉｒａｌ－ＳＦＣで精製した［条件：カラム：Ｖｉｒｉｄｉｓ ＳＦＣシリカ２－エチルピリジン５ｕｍ、４．６＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．２％ＮＨ４ＯＨ）；流量：４ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：１０％Ｂ；２２０ｎｍ］として、表題化合物を（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－［（２－［［（４Ｅ）－３－ｏｘｏｈｅｘ－４－ｅｎｏｙｌ］ ｓｕｌｆａｎｙｌ］淡黄色の油としてのエチル）カルバモイル］エチル］ブタンアミド（化合物３６）（１０８．１ｍｇ）。
Ｐｒｅｐ－Ａｃｈｉｒａｌ－ＳＦＣ：ｒｔ＝１．９３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９、純度９５．００％。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７８（ｓ、３Ｈ）、０．８０（ｓ、３Ｈ）、１．１８－１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０７－２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．９０－３．００（ｍ、２Ｈ）、３．１４－３．２９（ｍ、６Ｈ）、３．６８－３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、１Ｈ）、４．４０－４．５１（ｍ、１Ｈ）、５．３５－５．３７（ｍ、１Ｈ）、５．７０－６．１６（ｍ、１Ｈ）、６．６５－６．９９（ｍ、１Ｈ）、７．６６－７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．０８－８．１３（ｍ、１Ｈ）、１２．２４（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３９：化合物１９の合成：
工程１：（２Ｅ）－４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］の合成プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタ－２－エン酸（２Ｅ）－４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタ－２－エン酸
Figure 2022520518002804
塩化フマリル（１．４４ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）撹拌溶液を窒素存在下で－５０℃に冷却した。上記の混合物に調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（２．０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びトリエチルアミン（９５３．３ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液を、－５０℃で滴下で加えた。得られた混合物を窒素存在下で更に１時間撹拌した。－２０℃で氷水（５ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、（２Ｅ）－４－ｏｘｏ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２］として所望の生成物を得た。黄色の油として、２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタ－２－エン酸（２００ｍｇ、７．６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：化合物１９の合成：（２Ｅ）－４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブトの合成－２－エン酸
Figure 2022520518002805
（２Ｅ）－４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル実施例１３９からのブト－２－エン酸工程１（２００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））を用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで直接精製した：カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０ｕｍ、１９＊２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で７％Ｂから２７％Ｂ）。これにより、表題化合物が（２Ｅ）－４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブトとして単離された。オフホワイトの固体としての－２－エン酸（化合物１９）（７４．４ｍｇ、４１．１６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．３７－２．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１２－３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．５５（ｍ、６Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１４０：化合物２０の合成：
工程１：メチル（２Ｅ）－４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミドの合成］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタ－２－エノエート
Figure 2022520518002806
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）－４－クロロ－４－オキソブト－２－エノエート（４６６．５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びトリエチルアミン（３１７．８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の撹拌混合物に、調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（５００．０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を窒素存在下で常温で部分的に加えた。得られた混合物を、窒素存在下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出して、所望の生成物をメチル（２Ｅ）－４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタ－２－エノエート（１３０ｍｇ、１８％）を黄色の固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物２０の合成：（２Ｅ）－４－［［２－（［２－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］エタンスルフィニル］アミノ）エチル］スルファニル］－の合成４－オキソブト－２－エノエート
Figure 2022520518002807
メチル（２Ｅ）－４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミドの撹拌混合物に実施例１４０からの］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタ－２－エノエートＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）中の工程１（３３０．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、窒素存在下、室温でＡｃＯＨ（８．０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を、窒素存在下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））でのＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（２０％ＰｈａｓｅＢ、７分で最大４０％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。これにより、メチル（２Ｅ）－４－［［２－（［２－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］エタンスルフィニル］アミノ）エチル］スルファニル］－４－として所望の生成物が得られた。黄色の固体としてのオキソブト－２－エノエート（化合物２０）（７１．７ｍｇ、２２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）：δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４－３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．４２～３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１４１：化合物１３１３の合成
工程１：メチル４－オキソ－３，４－ビス（［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミドの合成］プロパナミド）エチル］スルファニル］）ブタノエート
Figure 2022520518002808
調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（４９９．９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＣＣ（２２８．９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０６ｅｑ）及びＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（１２．８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の撹拌混合物に、（２Ｅ）－４－メトキシ－４－オキソブト－２－エン酸（１３６．２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、窒素存在下、室温で加えた。得られた混合物を、窒素存在下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、所望の生成物をメチル４－オキソ－３，４－ビス（［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］）ブタノエート（５００ｍｇ、６４％）を無色の油状物として。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７４９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物１３１３の合成：メチル３，４－ビス［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートの合成
Figure 2022520518002809
メチル４－オキソ－３，４－ビス（［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミドの撹拌溶液に実施例１４１からの］プロパナミド）エチル］スルファニル］）ブタノエートＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の工程１（２００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、窒素存在下、室温でＡｃＯＨ（６．０ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を、窒素存在下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））を用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大３５％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。これにより、所望の生成物がメチル３，４－ビス［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートとして単離された。（化合物１３１３）（５４．９ｍｇ、３１％）無色の油として。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７８（ｓ、６ Ｈ）、０．８０（ｓ、６ Ｈ）、２．１９～２．２９（ｍ、５Ｈ）、２．６１～２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．００～３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１３～３．３２（ｍ、１２Ｈ）、３．６３～３．７９（ｍ、６Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７－７．７１（ｍ、２Ｈ）、８．０２－８．０９（ｍ、２Ｈ）。
実施例１４２：化合物４６の合成：
工程１：１，４－ジメチル２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタンジオエートの合成
Figure 2022520518002810
調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（２．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びジメチルフマレート（０．９ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６４ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を、室温で撹拌し、加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９９：１）で溶出して、所望の生成物を１，４－ジメチル２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２、淡黄色の固体としての５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタンジオエート（２．５ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－［２－（３－｛［（Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］カルボニルアミノ｝プロピオニルアミノ）エチルチオ］コハク酸の合成
Figure 2022520518002811
１，４－ジメチル２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］の溶液に室温で撹拌したＨ２Ｏ（２５．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の実施例１４２の工程１（１．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）からのスルファニル］ブタンジオエートに、ＮａＯＨ（２１６．２ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して粗製生成物を得、これを更に精製することなく直接次の工程で使用した。
工程３：化合物４６の合成：２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］ブタン二酸の合成
Figure 2022520518002812
２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタン二酸の溶液に実施例１４２ ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の工程２（３００．０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））を用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで直接精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大２５％）。これにより、表題生成物は、２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］ブタン二酸（化合物４６）（５９ｍｇ、２２％）として得られた。）無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７７（ｓ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０－２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．６６－２．７１（ｍ、３Ｈ）、３．２１－３．２９（ｍ、６Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１２．６０（ｂｒ、１Ｈ）。
実施例１４３：化合物４７の合成：
工程１：１，４－ジメチル２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタンジオエートの合成
Figure 2022520518002813
Ｎ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドの溶液への調製例３工程２（室温で撹拌したＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の２．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びフマル酸ジメチル（０．９ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、トリエチルアミン（０．６４ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９９：１）で溶出して、所望の生成物を１，４－ジメチル２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２、淡黄色の固体としての５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタンジオエート（２．５ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物４７の合成：１，４－ジメチル２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］ブタンジオエートの合成
Figure 2022520518002814
１，４－ジメチル２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］の溶液にＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の実施例１４３の工程１（４００．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）からのスルファニル］ブタンジオエートを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））を用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで直接精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大２５％）。これにより、表題化合物を１，４－ジメチル２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］ブタンジオエート（化合物４７）として得た（５５ｍｇ、１５％）無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７７（ｓ、３Ｈ）、０．８０（ｓ、３Ｈ）、２．２５－２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．６７－２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．８０－２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．１０－３．２７（ｍ、５Ｈ）、３．６６－３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．６８－３．７０（ｍ、６Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１４４：化合物５１の合成：
工程１：（２－［［（２Ｚ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシ］エチル）トリメチルアザニウムの合成
Figure 2022520518002815
無水マレイン酸（５．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（５０．０ｍＬ）溶液に、塩化コリン（７．１２ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をＤＣＭで洗浄し、濾過した。フィルタケーキを高真空下で乾燥させて、所望の生成物（２－［［（２Ｚ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシ］エチル）トリメチルアザニウム（７ｇ、６８％）として白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０２ ［Ｍ］＋
工程２：［２－［（３－カルボキシ－３－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］プロパノイル）オキシ］エチル］トリメチルアザニウムの合成
Figure 2022520518002816
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の調製例３の工程２からの（Ｒ）－Ｎ－（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド（１．０ｇ、１．５ｅｑ）及び（２－［［（２Ｚ）－３－カルボキシプロプ－２－エノイル］オキシ］エチル）トリメチルアザニウム（０．９５ｇ、１．０ｅｑ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．３２ｇ、１．１ｅｑ）をＮ２存在下、室温で加えた。得られた混合物を窒素存在下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより、以下の条件（２♯ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：Ｃｏｌｕｍｎ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（０％相Ｂは、１０分間で最大１５％））で精製した。これにより、所望の生成物が［２－［（３－カルボキシ－３－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］として得られた。ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］プロパノイル）オキシ］エチル］トリメチルアザニウム（２００．０ｍｇ、１３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５２０ ［Ｍ］＋
工程３：化合物５１の合成：［２－（［３－カルボキシ－３－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニルの合成］プロパノイル］オキシ）エチル］トリメチルアザニウム
Figure 2022520518002817
［２－［（３－カルボキシ－３－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］実施例１４４からのスルファニル］プロパノイル）オキシ］エチル］トリメチルアザニウム工程２（２００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）溶液に溶解した。溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））でのＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで直接精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大２５％）。これにより、表題化合物を［２－（［３－カルボキシ－３－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］プロパノイル］オキシ）エチル］トリメチルアザニウム（化合物５１）（３９．６ｍｇ、２１％）を白色固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８０ ［Ｍ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７３（ｓ、３Ｈ）、０．７６（ｓ、３Ｈ）、２．２４－２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．４９－２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．６５－２．６７（ｍ、１Ｈ）、３．１２－３．２０（ｍ、９Ｈ）、３．２０－３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．４１（ｍ、５Ｈ）、３．７３－３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．７４－３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．４２－４．４４（ｍ、１Ｈ）、７．７１－７．７７（ｍ、１Ｈ）、８．３９－８．６７（ｍ、１Ｈ）。
実施例１４５：化合物５７の合成：
工程１：Ｎ－［２－［（２，５－ジオキソオキソラン－３－イル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサンの合成－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド
Figure 2022520518002818

アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の無水マレイン酸（２５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミド（８３２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌混合物を、トリエチルアミン（２．５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）をＮ２存在下、室温で滴下で加えた。得られた混合物を室温で３日間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。所望の粗製生成物を、更に精製することなく直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：［２－［（３－カルボキシ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミドの合成］プロパナミド）エチル］スルファニル］プロパノイル）オキシ］エチル］トリメチルアザニウム
Figure 2022520518002819
トルエン（１０．０ｍＬ）中の実施例１４５工程１からのＮ－［２－［（２，５－ジオキソオキソラン－３－イル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（９８０．０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）攪拌混合物に、窒素存在下で塩化コリン（１６４２ｍｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を窒素存在下、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより、以下の条件（２♯ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：Ｃｏｌｕｍｎ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（５％相Ｂは、７分間で最大２５％））で精製した。これにより、目的の生成物が［２－［（３－カルボキシ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］プロパノイル）オキシ］エチル］トリメチルアザニウム（３００ｍｇ、２４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５２０ ［Ｍ］＋
工程３：３－（２－｛３－［（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブチリルアミノ］プロピオニルアミノ｝エチルチオ）－３－（２－トリメチルアザニウムエトキシカルボニル）プロピオン酸の合成
Figure 2022520518002820
［２－［（３－カルボキシ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド実施例１４５からの］プロパナミド）エチル］スルファニル］プロパンイル）オキシ］エチル］トリメチルアザニウム水（２．０ｍＬ）中の工程２（５００．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を窒素存在下でＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））を用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで直接精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大１５％）。これにより、表題化合物（化合物５７）（５８．３ｍｇ、１２．６％収率）を白色固体として単離した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８０ ［Ｍ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７８（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、３Ｈ）、２１５－２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．６１－２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．８２－２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．１４－３．２３（ｍ、１３Ｈ）、３．６５－３．７５（ｍ、４Ｈ）、４．５３－４．５４（ｍ、３Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、１２．７１（ｂｒ、１Ｈ）。
実施例１４６：化合物３７０の合成：
工程１：ベンジルＮ－（４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］の合成プロパナミド）エチル］スルファニル］ブチル）カルバメート
Figure 2022520518002821
４－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸（３７２．０ｍｇ、１．０ｅｑ）とＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－調製例３からのテトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の工程２（５００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）に、ＥＤＣＩ（４５０．０ｍｇ、１．５０ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（４０５．０ｍｇ、２．０ｅｑ）２５℃、Ｎ２存在下。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物にブライン（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＰＥ：ＥＡで溶出して、所望の生成物をベンジルＮ－（４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５、無色の油としての５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブチル）カルバメート（５００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－［２－（［２－［（４－アミノブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミドの合成
Figure 2022520518002822
ベンジルＮ－（４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］の撹拌混合物に実施例１４６からのプロパナミド）エチル］スルファニル］ブチル）カルバメートＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の工程１（８７０．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、Ｎ２下、２５℃でＢＢｒ３／ＤＣＭ（３．４８ｍＬ、２４１５．０２ｍｍｏｌ、２Ｍ）に加えた。１時間の雰囲気。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルタケーキをＤＣＭ（５ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件（２＃島津（ＨＰＬＣ－０１））を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大２５％）。これにより、表題化合物が（２Ｒ）－Ｎ－［２－（［２－［（４－アミノブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド（無色の油としての化合物３７０）（９５．７ｍｇ、１６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９２（ｓ、６Ｈ）、１．９０－２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．４２－２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．７５－２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．９９－３．０７（ｍ、４Ｈ）、３．３４－３．６１（ｍ、６Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４７：化合物４６０の合成：
工程１：Ｎ－［２－［（４－アセトアミドブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドの合成
Figure 2022520518002823
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の４－アセトアミドブチレート（２２８．０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン４－イル］ホルムアミド］プロペンアミド（４９９．５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）攪拌混合物に、ＥＤＣＩ（４５１．７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（６０９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）窒素雰囲気下、２５℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物に氷水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２０ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出し（２０分かけて０％－３０％酢酸エチル－石油溶媒勾配から４０分かけて純粋なＥｔＯＡｃまで）、Ｎ－［２－［として所望の生成物を得た。（４－アセトアミドブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（５００ｍｇ、７１％）無色の油。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－［２－（［２－［（４－アセトアミドブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミドの合成
Figure 2022520518002824
Ｎ－［２－［（４－アセトアミドブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミドの混合物実施例１４７から、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の工程１（５００．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））を用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで直接精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大２５％）。これにより、表題化合物が（２Ｒ）－Ｎ－［２－（［２－［（４－アセトアミドブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド（無色の油としての化合物４６０）（１７３．２ｍｇ、３８％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９５（ｓ、６Ｈ）、１．８４－１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、２．３６－２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．６０－２．６７（ｍ、２Ｈ）、３．０２－３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．１８－３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．３７－３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４８：化合物３７１の合成：
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－１－オキソ－１－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５、５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］プロパン－２－イル］カルバメート
Figure 2022520518002825
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸（３．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌混合物に、ＥＤＣＩ（１．８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＩＥＡ（１．６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミド（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を室温で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解させた。混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、所望の化合物（１．６ｇ、４３％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－［２－［（２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパノイル］スルファニル］エチル）カルバモイル］エチル］－２の合成、４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド
Figure 2022520518002826
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－１－オキソ－１－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－実施例１４８からのテトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）エチル］スルファニル］プロパン－２－イル］カルバメート工程１（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル（１８．００）中の１Ｍ ＨＣｌ中。ｍＬ）を一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ ［カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μＭ、１９ｍｍｘ２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５Ｂから１８Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．３３］。画分を凍結乾燥して、（２Ｒ）－Ｎ－［２－［（２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパノイルの所望の生成物（１１３．３ｍｇ、１３％）を得た。オフホワイトの固体としての］スルファニル］エチル）カルバモイル］エチル］－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物３７１）。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝２．６３分、純度９５．９３％。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８－３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１１－３．１２（ｍ、３Ｈ）、３．３１－３．４９（ｍ、６Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、４．２０－４．３１（ｍ、１Ｈ）、６．５６－６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．６８－６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．７３－６．７５（ｍ、１Ｈ）。
実施例１４９：化合物３７２の合成：
工程１：Ｎ－［２－（ヘプタノイルスルファニル）エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドの合成
Figure 2022520518002827
調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（２００．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＥＤＣＩ（１８０．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＥＡ（１６２．３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）攪拌溶液に、にヘプタン酸（９８．１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を窒素存在下、室温で加えた。得られた混合物を、窒素存在下、室温で一晩撹拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１５ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、Ｎ－［２－（ヘプタノイルスルファニル）エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－の所望の生成物を得た。オフホワイトの固体としてのテトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（１００ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（２－［［２－（ヘプタノイルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミドの合成
Figure 2022520518002828
実施例１４９のＮ－［２－（ヘプタノイルスルファニル）エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドの撹拌溶液にＨ２Ｏ（４．１ｍＬ）中の工程１（２７０．０ｍｇ）に、窒素存在下、室温でＡｃＯＨ（８．２ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を、窒素存在下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件（２＃島津（ＨＰＬＣ－０１））を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ。移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（３０％ＰｈａｓｅＢ、７分で最大５３％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。これにより、所望の生成物である（２Ｒ）－Ｎ－（２－［［２－（ヘプタノイルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物３７２）（１７５．９ｍｇ）が無色の油として単離された。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７８（ｓ、３Ｈ）、０．８０（ｓ、３Ｈ）、０．８２～０．８９（ｍ、３Ｈ）、１．１７～１．３３（ｍ、６Ｈ）、１．５１～１．５６（ｍ、２Ｈ）、２．２０－２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２－３．３２（ｍ、６Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５－５．３８（ｍ、１Ｈ）、７．６６－７．７０（ｍ、１Ｈ）、８．０４－８．１１（ｍ、１Ｈ）。
実施例１５０：化合物１２４１の合成
工程１：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）エタンチオエートの合成
Figure 2022520518002829
調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドの混合物（５００．０ ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、アセテート（１１３．０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＥＤＣＩ（４５３．０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＥＡ（４０６．０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ））を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、所望の生成物をＮ－［２－（アセチルスルファニル）エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５，５として得た。－オフホワイトの固体としてのテトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（４００ｍｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．
工程２：化合物１２４１の合成：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）エタンチオエートの合成
Figure 2022520518002830
実施例１５０の工程１からのＮ－［２－（アセチルスルファニル）エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドの混合物水（５．０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）中の（４００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、表題化合物を（２Ｒ）－Ｎ－（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］として得た。無色の油としてのカルバモイル］エチル）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物１２４１）（１３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．
実施例１５１：化合物１２８２の合成
工程１：（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸の合成
Figure 2022520518002831
ジオキサン（１００．０ｍＬ）及び１ＭＮａＯＨ（８０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸（１０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌混合物にＢｏｃ２Ｏを加えた。（１２．２ｇ、５５．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）０ｏＣで。反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り込んだ。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、生成物を（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸として得た。（１２ｇ）茶色の油として。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２Ｓ）－３－［３，４－ビス［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸の合成
Figure 2022520518002832
ＡＣＮ（３００．０ｍＬ）中の実施例１５１の工程１（１３．０ｇ、０．０４モル、１．０ｅｑ）からの（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸）の撹拌混合物に対してＴＢＳＣｌ（１９．７ｇ、０．１２ｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌した。次に、ＤＢＵ（１９．７７ｇ、０．０８ｍｏｌ、１．８ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、０～２０％（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を使用して５００ｇのシリカ（Ｓｉ）で精製して、所望の生成物（２Ｓ）－３－［３，４－ビス［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］－を得た。褐色の油としての２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（８ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋＝４２６。
工程３：化合物１２８２の合成：（Ｒ）－４－（（３－（（２－（アセチルチオ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－４の合成－オキソブチル（Ｓ）－３－（３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
Figure 2022520518002833
実施例１５１の工程２からの（２Ｒ）－Ｎ－（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミドの攪拌混合物（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の０．９ｅｑ）を加えた（２Ｓ）－３－［３，４－ビス［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（１９６．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＥＤＣＩ（７８．９５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びＤＭＡＰ（４５．６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）。混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラム（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）で精製して、表題化合物を（Ｒ）－４－（（３－（（２－（アセチルチオ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－３－として得た。ヒドロキシ－２，２－ジメチル－４－オキソブチル（Ｓ）－３－（３，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（化合物１２８２）（２００ｍｇ）無色の油として。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２８．
実施例１５２：化合物４９８の合成：
（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３、４－ジヒドロキシフェニル）プロパノエート
Figure 2022520518002834
（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－３－［３，４－ビスの混合物［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（実施例１５０から）工程３（化合物１２８２）（１．２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）ＡＣＮ（１０．０ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ室温で１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した［条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１１Ｂから３１Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．４５］。画分を凍結乾燥して、表題化合物を（３Ｒ）－３－［（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－として得た。白色固体としての２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパノエート（化合物４９８）（１１２．７ｍｇ）。
ＬＣＭＳ：ｒｔ＝０．８５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００、純度９９．５８％。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９３（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４３－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９９－３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．３１－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４４－３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、４．０７－４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．２４－４．２８（ｍ、１Ｈ）、６．５８－６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．６１－６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１５３：化合物１３０６の合成
工程１
Figure 2022520518002835
ＤＭＦ（２５０．０ｍＬ）中のメチル－（Ｓ）－３－ヒドロキシブチレート（２５．０ｇ、２１１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌混合物に、ｔ－ブチルジメチルクロロシラン（３８．３ｇ、２５３．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び１Ｈ－イミダゾール（２１．６ｇ、３１７．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、所望の化合物メチル（３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノエート（３３ｇ、６２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
Figure 2022520518002836
ＭｅＯＨ（２００．０ｍＬ）中の実施例１５３の工程１からのメチル（３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノエート（３３．０ｇ、１．０ｅｑ）、ＮａＯＨ（２．５８ｇ、５．０ｅｑ）及びＨ２Ｏ（５００．０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応物に１ＭのＨＣｌを滴下で加え、ＰＨ ３～４に調整した。混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機相をＮａＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２４ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
Figure 2022520518002837
ＤＣＭ（１５０．００ｍＬ）中の実施例１５３の工程２からの（３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸（５．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＭＡＰ（４．２ｇ、３４．３４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の攪拌混合物 を、窒素存在下、室温で、ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（５．６７ｇ、２７．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）に加えた。得られた混合物を窒素存在下、室温で１時間撹拌した。上記の混合物に、室温でメルドラム酸（３．３ｇ、２２．９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を室温で更に一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルタケーキをＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を５％ＫＨＳＯ４及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、５－［（３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノイル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（７．９ｇ、９６％）オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４
Figure 2022520518002838
トルエン（１６０．０ｍＬ）中の実施例１５３の工程３からの５－［（３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノイル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（２．０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌混合物に、Ｎ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イルを加えた。］ホルムアミド］プロパンアミド（１．８５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、窒素存在下、室温で加えた。得られた混合物を窒素存在下、７５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶出して、Ｎ－（２－［［（５Ｓ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－３－オキソヘキサノイル］スルファニル］を得た。エチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（９００ｍｇ、２６％）を黄色の油として。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５
Figure 2022520518002839
Ｎ－（２－［［（５Ｓ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－３－オキソヘキサノイル］スルファニル］エチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５、実施例１５３からの５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドＡＣＮ（１７．０ｍＬ）中の工程４（５００．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）にＴＦＡ（５０８．３ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた。）窒素存在下、室温でＨ２Ｏ（３３．０ｍＬ）に滴下。得られた混合物を窒素存在下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））を用いた分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０，５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％ＰｈａｓｅＢ、７分で最大２８％）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。これにより、表題化合物が（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－［２－［（２－［［（５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－オキソヘキサノイル］スルファニル］エチル）カルバモイル］エチル］－３として得られた。黄色の油としての３－ジメチルブタンアミド（化合物１３０６）（６３．４ｍｇ、１７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７８（ｓ、３Ｈ）、０．８０（ｓ、３Ｈ）、１．０２～１．１２（ｍ、３Ｈ）、２．２０～２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．５１～２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．９０－２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．１３～３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．２５～３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．９５－４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６－７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．１０－８．１２（ｍ、１Ｈ）。
実施例１５４：化合物４２の合成：
［工程１］メチル（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノエートの合成
Figure 2022520518002840
５００ｍＬフラスコにメチル－（Ｒ）－３－ヒドロキシブチレート（１５．００ｇ、１２６．９７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＤＭＦ（１５０．００ｍＬ）、ｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２２．９７ｇ、１５２．３７２ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及び１Ｈ－イミダゾール（１２．９７ｇ、１９０．５１９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１５．０時間撹拌した。混合物を５００ｍＬのＨ２Ｏに注いだ。得られた混合物をＥＡ（５００ｍＬ×１）で抽出した。有機層をブライン（５００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＥＡ：ＰＥ＝１：１０で溶出して、メチル（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノエート（２０．０ｇ、６７．７８％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸の合成
Figure 2022520518002841
２．０Ｌの３つ口フラスコに、実施例１５４の工程１からのメチル（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノエート（２０．００ｇ、８６．０６０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＭｅＯＨ（８００．００ｍＬ）、ＮａＯＨ（１．０ｍｏｌ／Ｌ、４３０．３０ｍＬ、４３０．３００ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を入れた。混合物を２５℃で４．０時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で濃縮した。水層をＥＡ（４００ｍＬ ｘ１）で抽出し、次いでＨＣｌ（２．０ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ２に酸性化した。得られた混合物をＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸（１３．２ｇ、７０．２４％）を淡黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：５－［（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノイル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンの合成
Figure 2022520518002842
５００ｍＬの３つ口フラスコに、実施例１５４の工程２からの（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸（１０．００ｇ、４５．７９４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＤＣＭ（１２０．００ｍＬ）、メルドラム酸を入れた。（７．２６ｇ、５０．３７４ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）、ＤＭＡＰ（８．３８ｇ、６８．６９１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を入れた。１８０ｍＬのＤＣＭ中のＤＣＣ（１０．３８ｇ、５０．３７４ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を－５℃で加えた。混合物を２５℃で１６．０時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液をＫＨＳＯ４（５％、３００ｍＬｘ３）、ブライン（３００ｍＬｘ１）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００で溶出して、５－［（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノイル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（１１．０ｇ、６９．７３％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：Ｎ－（２－［［（５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－３－オキソヘキサノイル］スルファニル］エチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５、５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミドの合成
Figure 2022520518002843
２５０ｍＬのフラスコに、実施例１５４の工程３からの５－［（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノイル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（４．００ｇ、１１．６１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トルエン（８０．００ｍＬ）、調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（３．７０ｇ、１１．６２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を入れた。混合物を７５℃で３．０時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：３０で溶出して、Ｎ－（２－［［（５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－３－オキソヘキサノイル］スルファニル］エチルを得た。）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（３．８６ｇ、５９．２７％）を赤色油として。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－［２－［（２－［［（５Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－オキソヘキサノイル］スルファニル］エチル）カルバモイル］エチル］－３，３の合成－ジメチルブタンアミド（化合物４２）
Figure 2022520518002844
１００ｍＬフラスコに、Ｎ－（２－［［（５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－３－オキソヘキサノイル］スルファニル］エチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２、実施例１５４からの５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド工程４（１．２０ｇ、２．１４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＣＨ３ＣＮ（５．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０．００ｍＬ）、ＴＦＡ（４８７．９ｍｇ、４．２７９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）。混合物を２５℃で２．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を以下の条件で精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｘ２５０、５μｍ。移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：８．５分で５Ｂから２８Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：８．０２；注射量：０．４ｍｌ；実行回数：７。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－［２－［（２－［［（５Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－オキソヘキサノイル］スルファニル］エチル）カルバモイル］エチルを得た。］－３，３－ジメチルブタンアミド（６６．６ｍｇ、７．６６％）を無色の油として。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ０．９０（ｓ、６Ｈ）、１．１３～１．２４（ｍ、３Ｈ）、２．２４～２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．３３～２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．６１～２．７３（ｍ、２Ｈ）、３．０４～３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．３０～３．５３（ｍ、６Ｈ）、３．８０（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、４．０７～４．２２（ｍ、１Ｈ）。
実施例１５５：化合物２３の合成：
工程１：（２Ｅ）－４－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－４－オキソブト－２－エン酸の合成
Figure 2022520518002845
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）－４－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－４－オキソブト－２－エノエート（２９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１３６ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）でｐＨ３に酸性化した。沈殿した固形物を濾過により収集し、水（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を赤外光下で乾燥させた。これにより、（２Ｅ）－４－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－４－オキソブト－２－エン酸（１９０ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２Ｅ）－４，６－ジオキソ－６－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ヘキサ－２－エン酸の合成
Figure 2022520518002846
トルエン（１０ｍＬ）中の調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の攪拌混合物に、実施例１５５の工程１からの（２Ｅ）－４－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－４－オキソブト－２－エン酸（１９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィによって以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及び（１５分で１０％～３７％の勾配）、検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ）で精製した。回収した一部分をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｅ）－４，６－ジオキソ－６－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ヘキサ－２－エン酸（１５０ｍｇ、３９．６％）を黄色の固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（２Ｅ）－６－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６－ジオキソヘキサ－２－の合成エン酸（化合物２３）
Figure 2022520518002847
（２Ｅ）－４，６－ジオキソ－６－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］の混合物実施例１５５からのプロパナミド）エチル］スルファニル］ヘキサ－２－エン酸ＡｃＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の工程２（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を２５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｅｒｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１８％フェーズＢ、７分で最大３８％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、（２Ｅ）－６－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６－ジオキソヘキサ－を得た。オフホワイトの固体としての２－エン酸（化合物２３）（５０．４ｍｇ、３６．８％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９３（ｓ、６Ｈ）、２．３７－２．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１０－３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．３３－３．５６（ｍ、８Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１５６：化合物２５の合成：
工程１：メチル（２Ｅ）－４－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－４－オキソブト－２－エノエートの合成
Figure 2022520518002848
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のメルドラム酸（２２．２ｇ、１５３．７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＤＣＣ（３４．９ｇ、１６９．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びＤＭＡＰ（２０．７ｇ、１６９．１ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）の撹拌混合物に、（２Ｅ）－４－メトキシ－４－オキソブト－２－エン酸（２０．０ｇ、１５３．７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を一部分、０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を２％ＫＨＳＯ４（水溶液）でｐＨ２に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出し、２％ＫＨＳＯ４（水溶液）（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、粗製生成物を得た。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィによって以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及び（２５分で０％～５０％の勾配）、検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）で精製した。これにより、メチル（２Ｉ）－４－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－４－オキソブト－２－エノエート（５７０ｍｇ、１．４％）を白い固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２Ｅ）－４，６－ジオキソ－６－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ヘキサ－２－エノエートの合成
Figure 2022520518002849
トルエン（１０ｍＬ）中の調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｉ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（２９８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び実施例１５６の工程１のメチル（２Ｅ）－４－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－４－オキソブト－２－エノエート（２４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を、窒素存在下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィによって以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及び（１５分で０％～３７％の勾配）、検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）で精製した。これにより、メチル（２Ｅ）－４，６－ジオキソ－６－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ヘキサ－２－エノエート（１７０ｍｇ、純度５０％、１９％）を黄色の固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：メチル（２Ｅ）－６－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６－ジオキソヘキサ－２の合成－エノエート（化合物２５）
Figure 2022520518002850
メチル（２Ｅ）－４，６－ジオキソ－６－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミドの混合物実施例１５６からの］プロパナミド）エチル］スルファニル］ヘキサ－２－エノエートＡｃＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の工程２（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を２５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｅｒｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（２５％フェーズＢ、７分で最大４５％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、メチル（２Ｅ）－６－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６－ジオキソヘックスを得た。白色固体としての－２－エノエート（５０．３ｍｇ、３２．３％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．３６－２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．０９－３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３３－３．５５（ｍ、６Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１５７：化合物３０の合成：
工程１：（Ｒ）－４－［（３－｛２－［（メトキシカルボニルチオ）カルボニル］エチルアミノ｝－３－オキソプロピルアミノ）カルボニル］－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサンの合成
Figure 2022520518002851
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミド（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）攪拌溶液に、ＴＥＡ（３１７ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及びオキサロクロリド酸エチル（１９２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を０℃で加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で直接精製して、３５０ｍｇ（５５％）の所望の生成物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：メチル２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－２－オキソアセテート（化合物３０）の合成
Figure 2022520518002852
メチル２－オキソ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニルの混合物ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の実施例１５７の工程１（２５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）からのアセテート塩を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで直接精製しました［条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μＭ、１９ｍｍｘ２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で７％Ｂから３０％Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．４５分］。画分を凍結乾燥して、４６．３ｍｇの表題化合物メチル２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－２－オキソアセテート（化合物３０）を無色の油として。
ＬＣＭＳ：ｒｔ＝０．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５、純度９９．９５％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７７（ｓ、３Ｈ）、０．８０（ｓ、３Ｈ）、２．２５－２．３３（ｍ、２Ｈ）、３．０１－３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．１５－３．３６（ｍ、６Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１５８：化合物１２８３の合成：
（２Ｒ、８Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル）－８－ヒドロキシ－Ｎ、Ｎ、Ｎ、７，７－ペンタメチル－４，９，１３，１８－テトラオキソ－３の合成５－ジオキサ－１７－チア－１０，１４－ジアザノナデカン－１－アミニウム
Figure 2022520518002853
実施例１５０からの（２Ｒ）－Ｎ－（２－［［２－（アセチルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミドの撹拌混合物へ工程２（化合物１２４１）（４００ ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中のｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた（Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（（クロロカルボニル）オキシ）－Ｎ、Ｎ、Ｎ－トリメチル－４－オキソブタン－１－アミニウム塩化物（６５４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びピリジン（１９８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、０℃、窒素存在下。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、フィルタケーキをＤＣＭ（２ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を予備相カラム（添加剤としてのＦＡ）によって精製して、表題化合物を（２Ｒ、８Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル）－８－ヒドロキシ－Ｎ、Ｎ、Ｎ、として得た。７，７－ペンタメチル－４，９，１３，１８－テトラオキソ－３，５－ジオキサ－１７－チア－１０，１４－ジアザノナデカン－１－アミニウム（化合物１２８３）無色の油として９２ｍｇ（１２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５９９ ［Ｍ］＋。
実施例１５９：化合物１８３の合成：
（１２Ｒ、１８Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１３，１３－ジメチル－２，７，１１，１６－テトラオキソ－１８－（（トリメチルアンモニオ）メチル）－１５，１７－ジオキサ－３－チア－６，１０の合成－ｄｉａｚａｉｃｏｓａｎ－２０－ｏａｔｅ
Figure 2022520518002854
（２Ｒ、８Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル）－８－ヒドロキシ－Ｎ、Ｎ、Ｎ、７，７－ペンタメチル－４，９，１３，１８－テトラオキソ－の混合物にＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の実施例１５８からの３，５－ジオキサ－１７－チア－１０，１４－ジアザノナデカン－１－アミニウム（４８５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、ＡｌＣｌ ３（２．９１ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ、２９．００ｅｑ）を加えた。）。反応物を２５℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、フィルタケーキを予備相カラム（添加剤としてのＦＡ）で精製した。画分を真空下で濃縮して、２０７ｍｇ（５０％）の（１２Ｒ、１８Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１３，１３－ジメチル－２，７，１１，１６－テトラオキソ－１８－（（トリメチルアンモニオ）メチル）－を得た。無色の油としての１５，１７－ジオキサ－３－チア－６，１０－ジアザイコサン－２０－オエート（化合物１８３）。
ＬＣＭＳ：ｒｔ＝０．４９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８、純度９８．１０％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ０．８６（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４１－２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．６１－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．７１－２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．９３－２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、９Ｈ）、３．２８－３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．３８－３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．５３－３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７８－３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、４．００－４．０８（ｍ、１Ｈ）、５．４０－５．４６（ｍ、１Ｈ）。
実施例１６０：化合物５００の合成：
メチル（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）３－オキソブタンチオエートの合成
Figure 2022520518002855
実施例１６４からのメチル（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパンアミド）エチル）３－オキソブタンチオエートの混合物工程２（ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の６．０ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：７）で溶出して、４．０ｇ（４９％）のメチル（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）３－オキソブタンチオエート（化合物５００）を無色の油として。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．
実施例１６１：化合物１２８４の合成：
［（２Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（［［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－［［２－（［２－［（３－オキソブタノイル）スルファニル］の合成エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］プロポキシ］カルボニル］オキシ）－４－オキソブチル］トリメチルアザニウム
Figure 2022520518002856
実施例１６０（化合物５００）からのメチル（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）３－オキソブタンチオエートの撹拌混合物（４．０ｇ、１１．０２ ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中のｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた（Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（（クロロカルボニル）オキシ）－Ｎ、Ｎ、Ｎ－トリメチル－４－オキソブタン－１－アミニウムクロリド（５．７８ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びピリジン（１．７４ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、窒素存在下、０℃。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、フィルタケーキをＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を予備相カラム（添加剤としてのＦＡ）によって精製して、表題化合物を４．２ｇ（５９％）（２Ｒ、８Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル）－８－ヒドロキシ－として得た。オフとしてのＮ、Ｎ、Ｎ、７，７－ペンタメチル－４，９，１３，１８，２０－ペンタオキソ－３，５－ジオキサ－１７－チア－１０，１４－ジアザヘニコサン－１－アミニウム（化合物１２８４）－白い固体。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６２：化合物１８５の合成：
（３Ｒ、９Ｒ）－９－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－５，１０，１４，１９，２１－ペンタオキソ－３－（（トリメチルアンモニオ）メチル）－４，６－ジオキサ－１８－チア－１１の合成、１５－ジアザドコサノエート
Figure 2022520518002857
［（２Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（［［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－［［２－（［２－［（３－オキソブタノイル）の混合物にＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の実施例１６１（化合物１２８４）（１．２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）からのスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］プロポキシ］カルボニル］オキシ）－４－オキソブチル］トリメチルアザニウムを、ＡｌＣｌ ３（７．２。ｇ、５４．２３ｍｍｏｌ、２９．０ｅｑ）。反応物を２５℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、フィルタケーキをＤＣＭ（３ｍＬ＊３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を予備相カラム（添加剤としてのＦＡ）で精製した。これにより、２５１．５ｍｇの表題化合物が（３Ｒ、９Ｒ）－９－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－５，１０，１４，１９，２１－ペンタオキソ－３－（（トリメチルアンモニオ）メチル）－４，６として得られた。－無色の油としてのジオキサ－１８－チア－１１，１５－ジアザドコサノエート（化合物１８５）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝０．５２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０、純度９８．６５％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ０．８６（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．６９－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．９８－３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、９Ｈ）、３．３０－３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．３７－３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．５２－３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７２－３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、３．９８－４．０６（ｍ、１Ｈ）、５．３０－５．５０（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）。
実施例１６３：化合物３９６の合成：
工程１：Ｎ－［２－［（２－メチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４の合成－イル］ホルムアミド］プロパンアミド
Figure 2022520518002858
トルエン（３０ｍＬ）中の調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（８５０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９０％）の攪拌混合物に、テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－オン（５６３ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ、９９％）を窒素下、室温で加えた。得られた混合物を窒素存在下、１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、Ｎ－［２－［（２－メチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－無色の油としての２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（６５０ｍｇ、６２％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－（［２－［（２－メチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］ブタンアミドの合成
Figure 2022520518002859
５０ｍＬの丸底フラスコにＮ－［２－［（２－メチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１を加えた。実施例１６３の工程１からの３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミド（２５０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９６％）及びＡｃＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を室温で。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大４０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－（［２－［（２－メチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］として得た。無色の油としてのカルバモイル）エチル］ブタンアミド（化合物３９６）（１００ｍｇ、４４．７２％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９４（ｓ、６Ｈ）１．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２０－２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１５－２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．５８－３．３６（ｍ、６Ｈ）、４．０２－３．８５（ｍ、２Ｈ）。
実施例１６４：化合物３９７の合成：
工程１：５－アセチル－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンの合成
Figure 2022520518002860
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のメルドラム酸（５．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ピリジン（５．５ｇ、７０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＭＡＰ（４２４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）の撹拌溶液にアセチルクロリド（３．８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を０℃で窒素存在下で滴下で加えた。得られた混合物を窒素存在下、２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を２ＭのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、５－アセチル－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（５．５ｇ、８０．９０％）を白い固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｎ－［２－［（３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペナミドの合成
Figure 2022520518002861
２トルエン（３ｍＬ）中の調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌溶液に、実施例１６４の工程１からの５－アセチル－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－オン（９５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、３．１９）を加えた。得られた混合物を窒素存在下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、Ｎ－［２－［（３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（６０ｍｇ、８１．８４％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：Ｎ－［２－［（２－アセチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４の合成－イル］ホルムアミド］プロパンアミド
Figure 2022520518002862
ジクロロメタン中の実施例１６４の工程２からのＮ－［２－［（３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＭｇＣｌ２（７２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌溶液に、ピリジン（１２０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を窒素存在下、０℃で滴下で加えた。次いで、塩化アセチル（７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を窒素存在下、０℃で滴下した。得られた混合物を窒素存在下、室温で１時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ７に中和した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、所望の生成物であるＮ－［２－［（２－アセチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（３００ｍｇ、８６．０２％）が、無色の油として単離された。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（２Ｒ）－Ｎ－［２－（［２－［（２－アセチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］アルバモイル）エチル］－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物）の合成３９７）
Figure 2022520518002863
Ｎ－［２－［（２－アセチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４の撹拌溶液に実施例１６４からの－イル］ホルムアミド］プロパンアミドアセトニトリル中の工程３（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を０℃で１Ｍ ＨＣｌ（５．００ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ、０．３０ｅｑ）を滴下して加えた。得られた混合物を２分間撹拌した。０℃でｈ。混合物を飽和ＮａＨＣＯ ３（水溶液）でｐＨ７に中和した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸブリッジＣ１８ ＯＢＤ分取カラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ。５μｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（８％フェーズＢ、７分で最大６５％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（２Ｒ）－Ｎ－［２－（［２－［（２－アセチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］アルバモイル）エチル］－２，４－ジヒドロキシ－３として得た。淡黄色の油としての、３－ジメチルブタンアミド（化合物３９７）（７０ｍｇ、３６．５４％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）、２．４０－２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．１２－３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．５２（ｍ、７Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１６５：化合物１２８５の合成
工程１：Ｎ－（２－［［３－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ブタノイル］スルファニル］エチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１の合成３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド
Figure 2022520518002864
Ｎ－［２－［（２－アセチル－３－オキソブタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラヒドロフラン－１，３－ジオキサン－４の撹拌溶液に実施例１６４からの－イル］ホルムアミド］プロパンアミドＴＨＦ（５ｍＬ）中の工程３（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、０℃でゆっくりと水素化ホウ素カリウム（２００ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、４．１２ｅｑ）を加えた。得られた混合物。２５℃で２時間撹拌した。残留物を、以下の条件での逆フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル。移動相、水（０．０５％ＦＡ）及びＡＣＮ（１０％フェーズＢ、２０分で最大５０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、Ｎ－（２－［［３－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ブタノイル］スルファニル］エチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１が形成された。無色の油としての、３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（３００ｍｇ、７０．６１％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－［２－［（２－［［３－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ブタノイル］スルファニル］エチル）カルバモイル］エチル］－３，３の合成－ジメチルブタンアミド
Figure 2022520518002865
Ｎ－（２－［［３－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ブタノイル］スルファニル］エチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－の溶液実施例１６５からのジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドＡｃＯＨ（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の工程１（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２５℃で一晩撹拌した。次の条件でのＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大２５％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－［２－［（２－［［３－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ブタノイル］スルファニル］エチル）カルバモイルとして得た。］エチル］－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物１２８５）（５０ｍｇ、１３．０４％）を淡いピンク色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、１．１３－１．２８（ｍ、６Ｈ）、２．３２－２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．５５－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．９５－３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．５９（ｍ、６Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、４．０２－４．１８（ｍ、２Ｈ）
実施例１６６：化合物３９３の合成：
工程１：３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－３－オキソプロパン酸の合成
Figure 2022520518002866
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチルマロン酸（１ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブタノール（１．１３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）を加え、ピリジン（１．５ｍＬ）を０℃で加えた。ＭｓＣｌ（１．００ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下で加えた。反応物を２５℃で３時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を濃縮し、３０ｍｌのＨ２Ｏを加えた。４ＮのＮａＯＨ（水溶液）を使用することにより、溶液をＰＨ＝１２に調整し、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で洗浄した。水層を４ＮのＨＣｌ（水溶液）でＰＨ＝４に酸性化し、ＤＣＭ（４ｘ５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を合わせて濃縮して、生成物３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－３－オキソプロパン酸（５４０ｍｇ、３６％）を無色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－オキソ－３－［（２－［３－［（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）ホルムアミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］プロパノエートの合成
Figure 2022520518002867
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の実施例１６６の工程１からの３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－３－オキソプロパン酸（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及び調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）ホルムアミド］プロパンアミド（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）及びＤＩＥＡ（２７２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）でクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－オキソ－３－［（２－［３－［（２，２，５、黄色の油としての５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）ホルムアミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］プロパノエート（３５０ｍｇ、５６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－メチル－３－オキソ－３－［（２－［３－［（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）ホルムアミド］プロパナミド］エチル）の合成スルファニル］プロパン酸
Figure 2022520518002868
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－オキソ－３－［（２－［３－［（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）ホルムアミド］プロパナミドの撹拌溶液に実施例１６６からの］エチル）スルファニル］プロパノエートＰｈＭｅ（０．３ｍｌ）中の工程２（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、０℃でＨ３ＰＯ４（０．４０ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ、１０．８８ｅｑ）を加えた。２５℃で１時間。上記に水（６ｍｌ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸブリッジＣ１８ ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ。移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で８％Ｂから３５％Ｂ；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を２－メチル－３－オキソ－３－［（２－［３－［（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）として得た。ホルムアミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］プロパン酸（化合物３９３）（９７ｍｇ、３５．５７％）を無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５－２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．０１－３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．３２－３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．４２－３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．６５－３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１６７：化合物３８２の合成：
工程１：２，２－ジメチル－５－プロピオニル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンの合成
Figure 2022520518002869
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメルドラム酸（５．００ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＭＡＰ（４２４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の撹拌溶液に、ピリジン（５．４９ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及びプロピオニルクロリド（２．５０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を窒素存在下、０℃で滴下で加えた。得られた混合物を窒素存在下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（１Ｎ）（３×２００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２，２－ジメチル－５－プロパノイル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（４．８ｇ、６２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－（ＥＳ、ｍ／ｓ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）３－オキソペンタンチオエートの合成
Figure 2022520518002870
トルエン（４ｍＬ）中の調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（４８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び実施例１６７の工程１からの２，２－ジメチル－５－プロパノイル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（３０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を、窒素存在下、８０℃で３時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィによって以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ（ＮＨ４ＨＣＯ３、１０ｍｍｏｌ／Ｌ）、３０分で０％～５０％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。これにより、Ｎ－［２－［（３－オキソペンタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］が単離された。黄色の油としてのホルムアミド］プロペンアミド（２００ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｒ）－Ｓ－（２－（３－（２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）３－オキソペンタンチオエートの合成
Figure 2022520518002871
Ｎ－［２－［（３－オキソペンタノイル）スルファニル］エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドの混合物実施例１６７から工程２（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）中の水（１．５ｍＬ）を、窒素存在下、２０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））でのＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０ｘ１５０ｍｍ ５ ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ（７分で５％Ｂから３３％Ｂまで）；検出器、ＵＶ。これにより、表題化合物が（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－（［２－［（３－オキソペンタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］ブタンアミドとして単離された。（化合物３８２）（８３ｍｇ、４５％）無色の油として。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３－ｄ）δｐｐｍ０．９３（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、１．０２～１．１４（ｍ、３Ｈ）、２．４２～２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．５６～２．５８（ｍ、２Ｈ）、３．０５～３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４９～３．５９（ｍ、７Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、１Ｈ）、６．４６～６．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２７～７．４０（ｍ、１Ｈ）。
実施例１６８：化合物３９８の合成：
工程１：Ｎ－［２－（プロパノイルスルファニル）エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミドの合成
Figure 2022520518002872
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のプロパン酸（７５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及びＥＤＣＩ（２４３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）の混合物を２５℃で１０分間撹拌した。上記の混合物に調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９０％）及びＤＩＰＥＡ（３２８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）で精製して、Ｎ－［２－（プロパノイルスルファニル）エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－無色の油としてのジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（９０ｍｇ、２７％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３７５［Ｍ＋Ｈ
工程２：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－（２－［［２－（プロパノイルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）ブタンアミド（化合物３９８）の合成
Figure 2022520518002873
実施例１６８からのＮ－［２－（プロパノイルスルファニル）エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミドの混合物工程１（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９７％）、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大６０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－（２－［［２－（プロパノイルスルファニル）エチル］カルバモイル］エチル）ブタンアミド（化合物３９８）として得た。（６３ｍｇ、７７％）無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９４（ｓ、６Ｈ）、１．１２－１．１６（ｍ、３Ｈ）、２．３８－２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．５８－２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．９８－３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．３２－３．５８（ｍ、６Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、
実施例１６９：化合物２の合成：
工程１：メチル３－［５，５－ジメチル－２－（２－オキソ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］エチル）－１，３－ジオキサン－２－イル］プロパノエート
Figure 2022520518002874
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（１．３５ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．９６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を窒素存在下、０℃で一部分を加えた。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。［２－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル］アセテート（１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（１．４９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、メチル３－［５，５－ジメチル－２－（２－オキソ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］エチル）－１，３－ジオキサン－２－イル］プロパノエート（１．５ｇ、５６％）を黄色の油として得た。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３－［５，５－ジメチル－２－（２－オキソ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］エチル）－１，３－ジオキサン－２－イル］プロパン酸
Figure 2022520518002875
水（６０ｍＬ）中のＮａ２ＨＰＯ４（３．３１ｇ、２３ｍｍｏｌ、８．７２ｅｑ）及びＮａＨ２ＰＯ４（０．９０ｇ、８ｍｍｏｌ、２．８１ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（１．５０ｇ）、メチル３－［５、５－ジメチル－２－（２－オキソ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミドＤＭＳＯ（２ｍＬ）及び酵素－ＨＬＥ１４（８００ｍｇ）中の実施例１６９工程１（１．５０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）からの）エチル］スルファニル］エチル）－１，３－ジオキサン－２－イル］プロパノエート。得られた混合物を３５℃で２日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィによって以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ及び（１０分で１０％～５０％の勾配）、検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ）で精製した。集めた画分を凍結乾燥して、３－［５，５－ジメチル－２－（２－オキソ－２－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１。３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）エチル］スルファニル］エチル）－１，３－ジオキサン－２－イル］プロパン酸（５００ｍｇ、３４％）を白色固体として。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：６－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６－ジオキソヘキサン酸の合成
Figure 2022520518002876
３－（２－［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－２－オキソエチル］－５の撹拌溶液に実施例１６９からの、５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン酸Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中の工程２（５００ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）にＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸブリッジシールドＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ。移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で８Ｂから３８Ｂ；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を６－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４，６－ジオキソヘキサン酸として得た。（化合物２）（１１４．５ｍｇ、２６．６２％）を黄色の油として。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．７７（ｓ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、３Ｈ）、２．２１－２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．３５－２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．７０－２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８８－２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１２－３．２９（ｍ、６Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、４．４１－４．４８（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．０７－８．１４（ｍ、１Ｈ）、１２．０５（ｓ、１Ｈ）。
実施例１７０：化合物１２８６の合成
工程１：
Figure 2022520518002877
アセトン（１５００ｍＬ）中のパントテナートカルシウム（２０ｇ、７７．４２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びモレキュラーシーブ（４Å）（２０ｇ）の撹拌混合物に、ＴｓＯＨ（１９．１６ｇ、１１１．２６ｍｍｏｌ、１．４４ｅｑ）を２５で少しずつ加えた。得られた混合物を窒素存在下、２５℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳでモニターした。得られた混合物を濾過し、フィルタケーキをアセトン（３００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を減圧下で濃縮した。これにより、３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパン酸（８ｇ、４０％）が白色固体として単離された。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：
Figure 2022520518002878
実施例１７０の工程１からの３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパン酸の撹拌混合物（８ｇ、２７．７６ｍｍｏｌ、１．００ ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の９０％）を２５℃でＣＤＩ（６．７５ｇ、４１．６５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を窒素存在下で２５℃で１時間撹拌した。上記の混合物に、２５℃で塩酸システアミン（４．７３ｇ、４１．６５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で更に１２時間撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＰＥで溶出した。／ＥｔＯＡｃ（１：１）により、Ｎ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（調製例３の工程２）からの表題化合物（８ｇ、９０．４８％）を白色の固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：
Figure 2022520518002879
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸（３．９４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４．７０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を０℃で加えた。２５℃で１０分間撹拌した後、実施例１７０の工程２又は調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（６．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（７．３１ｇ、５６．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を０℃で加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９３：７）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５、無色の油としての５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタノエート（７．５ｇ、８０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：
Figure 2022520518002880
ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミドの撹拌溶液にＡｃＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の実施例１７０からの）エチル］スルファニル］ブタノエート工程３（７．５０ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を２５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８７：１３）で溶出して、表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３］として得た。－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１２８６）（６．１６ｇ、８５％）を無色の油状物として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７１：化合物１２８７の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－の合成オキソブタノエート
Figure 2022520518002881
実施例１７０の工程４からの４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートｔｅｒｔ－ブチルの撹拌溶液に（ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の化合物１２８６）（３．６４ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９５％）に、イミダゾール（１．６３ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＴＢＳＣｌ（２．５２ｇ、１６．７１１ｍｍｏｌ、２．１０ｅｑ）を０度で加えた。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２）を得た。－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（４．２ｇ、７７％、８０％純度）無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７２：化合物１２８８の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－の合成４－オキソブタノエート
Figure 2022520518002882
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］の撹拌溶液にＤＣＭ（４０ｍＬ）中の実施例１７１（化合物１２８７）（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）からの－４－オキソブタノエートに、ＤＭＡＰ（２７８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）及びＡｃ２Ｏ（１４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．５０）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出して、表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－３］として得た。－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１２８８）（４４０ｍｇ、８２％）を無色の油状物として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７３：化合物２１１の合成：
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸の合成
Figure 2022520518002883
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］の溶液ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（９ｍＬ）中の実施例１７２（化合物１２８８）（４４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）からの４－オキソブタノエートを２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を還元下で濃縮した。加圧し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９２：８）で溶出して、粗製生成物を無色の油状物として得た。これは、次の条件でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製された。カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９ｘ２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１５％フェーズＢ、７分で最大４５％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－として得た。無色の油としてのオキソブタン酸（化合物２１１）（１２０．４ｍｇ、３６．８４％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９５（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．３６－２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．５７－２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８４－２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．９７－３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．３２－３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４３－３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１７４：化合物１２８９の合成
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートの合成
Figure 2022520518002884
５０ｍＬのフラスコに、実施例１７７（化合物４）からのメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートを入れた。）（８５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ｔ－ブチルジメチルクロロシラン（３９２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、イミダゾール（２９５ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で１５．０時間撹拌した。混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：５０）で溶出して、表題化合物をメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）として得た。オキシ］メチル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１２８９）（４３０ｍｇ、３９．１８％）を淡黄色の油として。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７５：化合物１２９０の合成
メチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－の合成オキソブタノエート
Figure 2022520518002885
２５ｍＬフラスコにメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］を入れた。実施例１７４からの－４－オキソブタノエート（化合物１２８９）（４００．００ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＴＨＦ（４．００ｍＬ）、ＤＣＭ（４．００ｍＬ）、無水アセテート（１２０．８８ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、ＤＭＡＰ（２４１．０９ｍｇ、１．９７３ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で２．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次にＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を３×４０ｍＬのＨＣｌ（１．０モル／Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：５０）で溶出して、表題化合物をメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１２９０）（３５０ｍｇ、８０．８０％）を黄色の油として。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７６：化合物２１３の合成：
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートメチルの合成
Figure 2022520518002886
５０ｍＬフラスコにメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）を入れた。実施例１７５（化合物１２９０）からのスルファニル］－４－オキソブタノエート（３５０．００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＣＨ３ＣＮ（５．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０．００ｍＬ）、トリフルオロアセトアルデヒド（１２５．０４ｍｇ、１．２７６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で２．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ２５０ｍｍ、１０ ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／ｍｉｎ；グラジエント：７分で２６ Ｂ～４６ Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：４．５５；注入量：０．６ｍｌ；分析回数：８）。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物をメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４として得た。－無色の油としてのオキソブタノエート（化合物２１３）（１０２．４ｍｇ、３６．９５％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ０．９２－０．９９（ｍ、６Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．３８－２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．６３－２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８９－２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．００～３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．３０～３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４１～３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８７～３．９１（ｍ、２Ｈ）、４．０１～ ４．０４（ｍ、１Ｈ）、７．９７～７．９９（ｍ、１Ｈ）、８．１６～８．１８（ｍ、１Ｈ）。
実施例１７７：化合物４の合成：
工程１：メチル４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチルの合成］スルファニル］ブタノエート
Figure 2022520518002887
ＤＣＭ中の調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミド（１．００ｇ、３．１４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びブタン二酸モノメチルエステル（０．５０ｇ、３．７６８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の攪拌混合物に、ＥＤＣＩ（０．７８ｇ、４．０８３ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）及びＤＩＥＡ（１．２２ｇ、９．４２１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）窒素存在下、室温で部分的に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、所望の化合物をメチル４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２、無色の油としての５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタノエート（１．１５ｇ、７２．８１％）。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：メチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートの合成
Figure 2022520518002888
１００ｍＬの丸底フラスコにメチル４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］を加えた。実施例１７７からのホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブタノエート工程１（１．１５ｇ、２．６５９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、水（１０．００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１０．００ｍＬ）を室温で。反応混合物を２５℃で１５．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物はメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物４）（１．０５ｇ、８１．５１％）無色の油として。ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７８：化合物２１４の合成：
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ビス（アセチルオキシ）－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートメチルの合成
Figure 2022520518002889
８ｍＬのバイアルに、実施例１７７の工程２からのメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートを加えた。ＴＨＦ（５．００ｍＬ）及びＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の化合物４）（２００．００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）。ＤＭＡＰ（３１１．２８ｍｇ、２．５４８ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）及びＡｃ２Ｏ（１５６．０７ｍｇ、１．５２９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次にＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を３×４０ｍＬのＨＣｌ（１．０モル／Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ２５０ｍｍ、１０ ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／ｍｉｎ；グラジエント：７分で２８ Ｂ～４８ Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．２０；注入量：０．６ｍｌ；分析回数：８）で、表題化合物をメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ビス（アセチルオキシ）－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物２１４）（５８．９ｍｇ、２４．２１％）を無色の油として。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ１．０２－１．１３（ｍ、６Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．３６－２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６２－２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．８９～２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．０２～３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．３０～３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．４１～３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）。
実施例１７９：化合物１２９１の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル］オキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチルの合成］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート
Figure 2022520518002890
［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート（２０３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２７８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＭＡＰ（１４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液ＤＣＭ（２０ｍＬ）を２５℃で５分間撹拌した。これに続いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］を添加した。実施例１７１（化合物１２８７）からのメチル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（５３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。これに続いて、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート（２０３ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（２７８ｍｇ）の溶液を加えた。、１．４４９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）中。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２×２０ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出して、表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル］オキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１２９１）（６５０ｍｇ、６２％、６５％純度）無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：７０６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８０：化合物１２９２の合成
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［（２－アミノアセチル）オキシ］－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸の合成
Figure 2022520518002891
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル］オキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］の溶液ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）中の実施例１７９（化合物１２９１）（６５０ｍｇ、１ｅｑ、６５％）からのメチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートを１分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件での分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｓｕｎｆａｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９ｘ２５０ｍｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大４２％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を真空下で濃縮し、次の条件でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより再精製した。カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０ ｕｍ、１９ｘ２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＭｅＯＨ（５％フェーズＢ、１２分で最大３０％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を濃縮してＭｅＯＨを除去し、凍結乾燥して、表題化合物を４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［（２－アミノアセチル）オキシ］－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミドとして得た。］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸（化合物１２９２）（６６．７ｍｇ、２５．３４％）を無色の固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９９（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、２．３６－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６０－２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８４－２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．９９－３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．３２－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４０－３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．８３－３．８９（ｍ、３Ｈ）、４．１０－４．１９（ｍ、２Ｈ）。
実施例１８１：化合物１２９３の合成
メチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル］オキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－の合成３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート
Figure 2022520518002892
［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート（２０７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２８４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＭＡＰ（１４５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液ＤＣＭ（１５ｍＬ）を２５℃で５分間撹拌した。これに続いて、メチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］を加えた。実施例１７４（化合物１２８９）からの－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（５００ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を２×２０ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９６：４）で溶出して、表題化合物をメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル］オキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（６１０ｍｇ、６２％、６７％純度）として無色の油。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８２：化合物１２９４の合成
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［（２－アミノアセチル）オキシ］－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートメチルの合成
Figure 2022520518002893
メチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル］オキシ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］の溶液ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）中の実施例１８１（化合物１２９３）からの－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（６１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、６７％）を撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件での分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＳｕｎＦａｒｉｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、１０分で最大２４％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、メチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［（２－アミノアセチル）オキシ］－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－を得た。無色の固体としての４－オキソブタノエート（化合物１２９４）（５６．０ｍｇ、１９．９３％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９９（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、２．３６－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６２－２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．８６－２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９８－３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．３２－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４０－３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８２－３．９０（ｍ、３Ｈ）、４．１０－４．１９（ｍ、２Ｈ）。
実施例１８３：化合物１２９５の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－［（２－アセトアミドアセチル）オキシ］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］の合成エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート
Figure 2022520518002894
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のアセチルアミノアセテート（２０７．４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の撹拌混合物に、ＥＤＣＩ（４２４．４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した。上記の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミドを加えた。実施例１７１（化合物１２８７）からの］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（９００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９０％）及び０℃でのＤＭＡＰ（２１６．３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）。混合物を２５℃で更に２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－［（２－アセトアミドアセチル）オキシ］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１２９５）（２７０ｍｇ、２４％）を無色の油状物として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：６４８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８４：化合物１２９６の合成
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［（２－アセトアミドアセチル）オキシ］－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸の合成
Figure 2022520518002895
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－［（２－アセトアミドアセチル）オキシ］－３－メチルブタナミドの撹拌混合物にＤＣＭ（３０ｍＬ）中の実施例１８３（化合物１２９５）（１．２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９０％）からの］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートに、０℃でトリフルオロアセテート（１０ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０％フェーズＢ、７分で最大４０％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［（２－アセトアミドアセチル）オキシ］－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）として得た。無色の油としてのスルファニル］－４－オキソブタン酸（化合物１２９６）（９２ｍｇ、１１．２１％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ１．００（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．３７－２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．５８－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．８５－２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．０１－３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．３４－３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．４４－３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８６－４．０２（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１８５：化合物１２９７の合成
メチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－［（２－アセトアミドアセチル）オキシ］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）の合成スルファニル］－４－オキソブタノエート
Figure 2022520518002896
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のアセチルアミノアセテート（２４９．５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の撹拌混合物に、ＥＤＣＩ（５１１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した。上記の混合物にメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミド］プロパナミドを加えた。実施例１７４（化合物１２８９）からの］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９０％）及び０℃でのＤＭＡＰ（２６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）。得られた混合物は、２５℃で更に２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、表題化合物をメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）として得た。オキシ］メチル］－２－［（２－アセトアミドアセチル）オキシ］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１２９７）（５９０ｍｇ、４４％）を無色の油状物として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８６：化合物１２９８の合成
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［（２－アセトアミドアセチル）オキシ］－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートメチルの合成
Figure 2022520518002897
メチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－［（２－アセトアミドアセチル）オキシ］－３－メチルブタナミド］プロパナミドの撹拌混合物にＡＣＮ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の実施例１８５（化合物１２９７）（９００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９０％）からの］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートに、トリフルオロアセテート（３０５ｍｇ、２．６７）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＳｈｅｒｃ ＣＳＨ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１５％ＰｈａｓｅＢ、７分で最大２２％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物をメチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［（２－アセトアミドアセチル）オキシ］－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチルとして得た。）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１２９８）（６３．１ｍｇ、９．６％）を無色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ１．００（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．３８－２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．６３－２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．８９－２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．０１－３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．３３－３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．４２－３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、３．９４－４．００（ｍ、３Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１８７：化合物１２９９の合成
工程１：（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパン酸の合成
Figure 2022520518002898
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のレボドパ（２０ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びトリフルオロアセテートメチル（３８．９ｇ、３０４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の撹拌混合物に、２５度でＥｔ３Ｎ（４１ｇ、４０５ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を窒素存在下、２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨに処理した。１及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパン酸（２２．５ｇ、６８．１０％）が褐色の固体として単離された。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：メチル（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパノエートの合成
Figure 2022520518002899
実施例１８７の工程１からの（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパン酸の撹拌混合物（２２．２ｇ、６８．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９０％）に対して。ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のヨウ化メチル（１９．３ｇ、１３６．２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を２５℃でＫＨＣＯ３（１３．６４ｇ、１３６．２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。窒素雰囲気。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨに処理した。２そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパン酸メチル（１６．５ｇ、６３．８４％）が褐色の固体として単離された。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：メチル（２Ｓ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパノエートの合成
Figure 2022520518002900
実施例１８７の工程２からのメチル（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパノエートの撹拌混合物（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、９０％）トルエン（２０ｍＬ）中の２，２－ジメトキシプロパン（３６６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）を２５℃でＴｓＯＨ（３０．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）に加えた。得られた混合物を１２０℃で３時間撹拌した。窒素存在下で℃。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、メチル（２Ｓ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－２－（淡黄色の油としての２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパン酸塩（２２０ｍｇ、７２．０８％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパン酸の合成
Figure 2022520518002901
実施例１８７の工程３からのメチル（２Ｓ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロパノエートの撹拌溶液へ（１１．００ｇ、ＴＨＦ（１９８ｍＬ）中の０．０３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を、Ｈ２Ｏ（６６ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２．２８ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、３．０１ｅｑ）を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で２５時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に酸性化した。次に、Ｎａ２ＣＯ３（６．７１ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及びＢｏｃ２Ｏ（８．３０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパン酸（９．３ｇ、８７．０３％）が黄色い油。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：得られるｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパノイル］オキシ］－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート
Figure 2022520518002902
実施例１８７の工程４からの（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパン酸の撹拌溶液（１．５０ｇ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４．４４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）に、ＥＤＣＩ（１．０５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＭＡＰ（５４０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を、窒素存在下、０℃で少しずつ加えた。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。上記に、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］を加えた。実施例１７１（化合物１２８７）からの－４－オキソブタノエート（２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパノイル］オキシ］－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－メチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１２９９）（６４０ｍｇ、１６．１８％）を黄色の油として。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：８６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８８：化合物１３００の合成
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパノイル］オキシ］－４－ヒドロキシ－３，３－の合成ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸
Figure 2022520518002903
実施例１８７の工程４からの生成物（化合物１２９９）（６００ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃で１時間撹拌した。残留物を、以下の条件での逆フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル。移動相、水中のＡＣＮ（ＴＦＡ ０．０５％）、１０分で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｘ Ｓｈｅｒ ＣＳＨ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（７％フェーズＢ、７分で最大１８％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパノイル］オキシ］として得た。－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸（化合物１３００）（７７．６ｍｇ、１９．７１％）を白色固体として。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ０．７７（ｓ、３Ｈ）、０．８２（ｓ、３Ｈ）、２．３１－２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５２－２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．７９－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８９－２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．０１－３．３３（ｍ、６Ｈ）、３．３１－３．４１（ｍ、２Ｈ）、４．３９－４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、６．６０－６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．６９－６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．６７－６．８２（ｍ、１Ｈ）。
実施例１８９：化合物１３０１の合成
（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパノイル］オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパノエート
Figure 2022520518002904
実施例１８７の工程４からの（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパン酸の撹拌混合物（５．１１ｇ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１５．１ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）にＥＤＣ．ＨＣｌ（３．３９ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ）及びＤＭＡＰ（１．７０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で５分間撹拌した。上記にパンテチン（３．５０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件での逆フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（４０分で０％から８０％のグラジエント）；検出器、ＵＶ ２０５／２２０ｎｍ。これにより、表題化合物が（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパノイル］オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパノエート（化合物１３０１）（１．７２ｇ、２２％）黄色の固体として。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９０：化合物１３０２の合成
（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパノイル］オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３、４－ジヒドロキシフェニル）プロパノエート
Figure 2022520518002905
（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２、２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパノイル］オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２、実施例１８９（化合物１３０１）からの２－ジメチルプロピル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）プロパン酸塩（６００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＴＦＡ（４．００ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃で１時間撹拌した。残留物を、以下の条件での逆フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル。移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％）、１０分で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｓｕｎｆｉｅｒ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９×２５０ｍｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、１０分で最大２８％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を（３Ｒ）－３－［［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパノイル］オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（２Ｓ）白色固体としての－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパノエート（化合物１３０２）（１９９．６ｍｇ、４２．５７％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：９１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ０．７９（ｓ、６Ｈ）、０．８０（ｓ、６Ｈ）、２．３３－２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．６３－２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．９９－３．１１（ｍ、４Ｈ）、３．３３－３．４６（ｍ、８Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、４Ｈ）、４．２３－４．３４（ｍ、２Ｈ）、６．５７－６．６３（ｍ、２Ｈ）、６．６６－６．７０（ｍ、２Ｈ）、６．７６－６．８２（ｍ、２Ｈ）。
実施例１９１：化合物１２６５の合成
テトラベンジル－３，２２－ジヒドロキシ－２，２，２３，２３－テトラメチル－４，８，１７，２１－テトラオキソ－１２，１３－ジチア－５，９，１６，２０－テトラアザテトラコサン－１，２４－の合成ジイルジホスフェート
Figure 2022520518002906
トルエン（２００ｍＬ）中の亜リン酸ジベンジル（２２ｇ、８３．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌溶液に、窒素存在下、０℃でＮＣＳ（１２．３ｇ、９２．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＤ－パンテチン（１１．６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（２１．６ｇ、１６７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＤＭＡＰ（１．０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。窒素存在下０℃。上記に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の塩化ホスホリルを０℃で滴下して加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件での逆フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル。移動相、水中のＣＡＮ（０．０５％ＴＦＡ）、１０分で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。これにより、（２Ｒ）－４－［（ジベンジルオキシホスホリル）オキシ］－Ｎ－［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［（ジベンジルオキシホスホリル）オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物１２６５）（２．２ｇ、２．３２％）を黄色の油として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１０７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９２：化合物１２６６の合成
（Ｒ）－ジベンジル３－ヒドロキシ－４－（３－（２－メルカプトエチルアミノ）－３－オキソプロピルアミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチルホスフェートの合成
Figure 2022520518002907
（２Ｒ）－４－［（ジベンジルオキシホスホリル）オキシ］－Ｎ－［２－（［２－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［（ジベンジルオキシホスホリル）オキシ］－２－の撹拌溶液にＨ２Ｏ（中の実施例１９１（化合物１２６５）（２．２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）からのヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）ジスルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド。８０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（８０ｍｌ）を、窒素存在下で５℃（超音波浴、Ｎ２）で少しずつＤＴＴ（１．５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。反応物を５℃で４時間及び２５℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件での逆フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル。移動相、（０．０５％ＦＡ）水中のＡＣＮ、２０分で１０％から６０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、表題化合物が（２Ｒ）－４－［（ジベンジルオキシホスホリル）オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］ブタンアミド（黄色の油としての化合物１２６６）（６００ｍｇ、５４％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９３：化合物１３０３の合成
４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［（ジベンジルオキシホスホリル）オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエートのｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022520518002908
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸（２２１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の撹拌溶液に、０℃でＥＤＣＩ（２６３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で２０分間撹拌した。実施例１９２（化合物１２６６）からの（２Ｉ）－４－［（ジベンジルオキシホスホリル）オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－［（２－スルファニルエチル）カルバモイル］エチル］ブタンアミド（５７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（４１０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を０℃で加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌した。目的の製品はＬＣＭＳで検出できる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶出して、表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｉ）－４－［（ジベンジルオキシホスホリル）オキシとして得た。］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１３０３）（４８０ｍｇ、５２％）を黄色の油として。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９４：化合物１３０７の合成
Figure 2022520518002909
実施例１９３からのｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－［３－［（２Ｒ）－４－［（ジベンジルオキシホスホリル）オキシ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタノエート（化合物１３０３）（４５０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＳｕｎＦａｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１００×５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大３５％）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥して、４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチル－３－［（ホスホノオキシ）メチル］ブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸を得た。（化合物１３０７）（５６ｍｇ、１８．６３％）白色固体として。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９８（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）、２．３９－２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．６２－２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．８７－２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．０１－３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．５４－３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４２－３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．７７－３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．９０－４．００（ｍ、２Ｈ）。
実施例１９５：化合物４１１の合成：
（４Ｓ）－４－アミノ－５－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－５－オキソペンタノエートの合成
工程１。メチル（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソ－５－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ペンタノエート
Figure 2022520518002910
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－メトキシ－５－オキソペンタン酸（４１０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３６１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１０分間撹拌した。調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．８２０ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１：１０ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、メチル（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソ－５－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ペンタノエートを無色の油として（６８０ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２。（４Ｓ）－４－アミノ－５－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－５－オキソペンタノエートメチル
Figure 2022520518002911
メチル（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソ－５－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１の溶液実施例１９５からの３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）エチル］スルファニル］ペンタノエート工程１（６００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のＴＦＡ（１．００ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）をで３０分間撹拌した。得られた溶液を水（３ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭを真空下で除去した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、Ａ：水（０．１％ＦＡを含む）及びＢ：ＡＣＮ（７分で３％～９％）で精製した。検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ）。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物をメチル（４Ｓ）－４－アミノ－５－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）として得た。無色の油としてのスルファニル］－５－オキソペンタノエート（化合物４１１）（６１ｍｇ、１３％）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．７０－８．４１（ｍ、３Ｈ）、８．１６－８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．７２－７．６９（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、４．６０－４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３０－４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．７２－３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．３０－３．１５（ｍ、６Ｈ）、３．１０－２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５９－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．２８－２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．１４－２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０７－１．８８（ｍ、１Ｈ）、０．８０－０．７７（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９６：化合物４１２の合成：
工程１：メチル（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソ－５－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ペンタノエートの合成
Figure 2022520518002912
（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－メトキシ－５－オキソペンタン酸（８２０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（７２２ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の溶液を撹拌した。２５℃で１０分間。調製例からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミド３工程２（１．００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．６４ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１：１０ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製して、メチル（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－を得た。５－オキソ－５－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ペンタノエートとして無色の油（１．２ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：メチル（２Ｓ）－２－アミノ－５－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－５－オキソペンタノエートの合成（化合物４１２）
Figure 2022520518002913
メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソ－５－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１の溶液実施例１９６からの３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）エチル］スルファニル］ペンタノエート工程２（１．２０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中のＴＦＡ（３．００ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）をで３０分間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）及びＢ：ＡＣＮ（７分で４％～１４％）で精製した。、ＵＶ ２２０ｎｍ）。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物をメチル（２Ｓ）－２－アミノ－５－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）として得た。無色の油としてのスルファニル］－５－オキソペンタノエート（化合物４１２）（５３．２ｍｇ、５．８５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．７０－８．３３（ｍ、２Ｈ）、８．２０－７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７３－７．６９（ｍ、１Ｈ）、５．６０－５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２７－４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７４－３．６９（ｍ、５Ｈ）、３．３０－３．１６（ｍ、６Ｈ）、２．９２－２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．５０－２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１８－１．９８（ｍ、２Ｈ）、０．９０－０．７７（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９７：化合物３８５の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソ－５－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ペンタノエート
Figure 2022520518002914
（４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソペンタン酸（１．１４ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．７８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を、０℃で加えた。２５℃で１０分間撹拌した後、調製例３の工程２からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（１．００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（１．２２ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を０℃で加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９６：４）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソ－５－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ペンタノエート（１．４２ｇ、７１％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２Ｓ）－２－アミノ－５－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－５－オキソペンタン酸の合成
Figure 2022520518002915
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソ－５－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル実施例１９７からの－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）エチル］スルファニル］ペンタノエートＴＦＡ（１５ｍＬ）中の工程２（１．１４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件での逆フラッシュクロマトグラフィにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル。移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０分で０％から１０％の勾配）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。収集した画分を真空下で濃縮し、次の条件でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより再精製した。カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９ｘ２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５％フェーズＢ、７分で最大２５％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥して、表題化合物を（２Ｓ）－２－アミノ－５－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニルとして得た。］－５－オキソペンタン酸（化合物３８５）（５５．１ｍｇ、６．９３％）を白色固体として。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｓ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．９２（ｓ、６Ｈ）、２．１２－２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．３７－２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．８１－２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．００－３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．３３－３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．４１－３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．８７－３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．９２－３．９７（ｍ、１Ｈ）、．
実施例１９８：化合物１の代替合成
Figure 2022520518002916
調製例３からのＮ－（２－スルファニルエチル）－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロペンアミドの撹拌溶液へ工程２ピリジン（５６．００ｍＬ、７０８．００６ｍｍｏｌ、３１．６５ｅｑ）中の（７．００ｇ、２１．９８３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に無水コハク酸（１．９８ｇ、１９．７８５ｍｍｏｌ、０．９０ｅｑ）及びＤＭＡＰ（０．５４ｇ、４．３９７ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を少しずつ加えた。Ｎ２存在下２０℃で。得られた混合物を、Ｎ２存在下、６０℃で２時間撹拌した。混合物を２０℃まで冷却させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を予備相カラム（ＴＦＡ）で精製して生成物を得た。生成物を以下の条件での分取ＨＰＬＣにより更に精製した（２＃島津（ＨＰＬＣ－０１））［カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取フェニルＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １３ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５Ｂから２０Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．８８；ＲＴ２］。これにより、表題化合物４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブタン酸（化合物１）が単離された。（２．０１０８ｇ、４１．７０％）無色の油として。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝０．６６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９、純度９８．５８％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：０．９１（ｓ、６Ｈ）、２．３８－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６３－２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８８－２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．０２－３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．３５－３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、１Ｈ）、３．４４－３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）。
実施例２００：化合物１３０４の合成
工程１：４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸の合成
Figure 2022520518002917
ＤＭＡ（５．００ｍＬ）中の４－ヒドロキシブタン酸ナトリウム（７００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（８３７ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ ３（飽和水溶液、１０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１×１５ｍＬ）で抽出した。水相をリン酸でｐＨ４～５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸（６００ｍｇ、粗製）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１７ ［Ｍ－Ｈ］＋。
工程２。Ｎ－［２－（［４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノイル］スルファニル）エチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－の合成４－イル］ホルムアミド］プロペンアミドの合成
Figure 2022520518002918
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の実施例２００の工程１からの粗製生成物（３４３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（３３１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。次いで、調製例３の工程２からの生成物（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４４ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｖ／ｖで溶出）により精製して、Ｎ－［２－（［４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノイル］スルファニル）を得た。無色の油としてのエチル］－３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパンアミド（３５０ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３。化合物１３０４の合成：（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－［２－（［２－［（４－ヒドロキシブタノイル）スルファニル］エチル］カルバモイル）エチル］－３，３－ジメチルブタンアミド
Figure 2022520518002919
ＡｃＯＨ（３．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の実施例２００工程２からの生成物（３２０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ＯＢＤカラム３０ｘ １５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ａ：水（０．０５％ＦＡを含む）及びＢ：ＡＣＮ（７分で２５％から５５％）；検出器：２５４ｎｍ）。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物（化合物１３０４）を無色の油（６１．７ｍｇ、２７％）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３１－３．１４（ｍ、６Ｈ）、２．９１－２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６３－２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．２７－２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．７５－１．６５（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｓ、３Ｈ）、０．７８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ
実施例２０１：化合物１３０５の合成
工程１：ベンジル４－ブロモブタノエートの合成
Figure 2022520518002920
シクロヘキサン（５０．０ｍＬ）中の４－ブロモブタン酸（５．００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（５１５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（４．２１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下８５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４－ブロモブタン酸ベンジル（６．８０ｇ、８３％）を無色の油として得た。ＧＣＭＳ：２５６、２５８
工程２。４－（アセチルオキシ）ブタン酸ベンジルの合成
Figure 2022520518002921
実施例２０１の工程１からの粗製生成物（６．８０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）及びアセテートカリウム（５．１９ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍＬ）溶液を、窒素存在下、９０℃で１８時間還流した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１：３酢酸エチル／石油エーテルで溶出）で精製して、４－（アセチルオキシ）ブタン酸ベンジル（４．００ｇ、６０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３。アセブリン酸の合成
Figure 2022520518002922
実施例２０１の工程２からの生成物（２．００ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％）のＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中の混合物を水素存在下（バルーン下）で２５℃で２時間撹拌した。固形物を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、アセブリン酸（１．２０ｇ、９２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１４７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４。４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］ブチルの合成アセテート
Figure 2022520518002923
実施例２０１の工程３からの生成物（１３７ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２１６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。調製例３の工程２からの生成物（３００ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４９０ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１：１０ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、４－オキソ－４－［［２－（３－［［（４Ｒ）－２，２，５，５－テトラメチル－無色の油としての１，３－ジオキサン－４－イル］ホルムアミド］プロパナミド）エチル］スルファニル］アセテートブチル（３００ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：化合物１３０５の合成：４－［（２－［３－［（２Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド］プロパナミド］エチル）スルファニル］－４－オキソブチルアセテートの合成
Figure 2022520518002924
ＡｃＯＨ（２．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の実施例２０１の工程４からの生成物（３００ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、Ａ：水（０．１％ＦＡを含む）及びＢ：ＡＣＮ（７分で１１％～３１％）で精製した。検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ）。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物（化合物１３０５）を無色の油（１１３ｍｇ、４０％）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１２－８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．７０－７．６７（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０１－３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１－３．１５（ｍ、６Ｈ）、２．９２－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２６－２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．９１－１．８３（ｍ、２Ｈ）、０．８１－０．７７（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０２：化合物１３１４の合成：（２Ｒ、２’Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－（（（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３－オキソプロパン－３、１－ジイル））ビス（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド）
Figure 2022520518002925
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の市販のＤ－パンテチン（１５ｇ、１ｅｑ、２７．０４ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、イミダゾール（１４．８ｇ、８ｅｑ、２１６．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてロットを加えた。ＴＢＳＣｌ（３２．６ｇ、８ｅｑ、２１６．３ｍｍｏｌ）の賢明な添加。反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭで希釈し、有機層を水で洗浄し、ブラインを硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭ中の０～５％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（化合物）を得た。１３１４）（５．０ｇ、６．３８４ｍｍｏｌ、２３．５％）粘着性固体として。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．４．
実施例２０３：化合物１３１９の合成：（（６Ｒ、２５Ｒ）－６，２５－ビス（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）－４，７，１１，２０の合成、２４，２７－ヘキサオキソ－５，２６－ジオキサ－１５，１６－ジチア－８，１２，１９，２３－テトラアザトリアコンタン二酸
Figure 2022520518002926
実施例２０２からの生成物の溶液（２ｇ、１ｅｑ、２．５５３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で室温で撹拌した。ＴＥＡ（２．４ｍＬ、６．５ｅｑ、１６．５９ｍｍｏｌ）を加え、続いて無水コハク酸（１．５３ｇ、６．０ｅｑ、１５．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０～５％メタノールで溶出するシリカゲル上のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製することにより精製して、表題化合物（化合物１３１４）（２．２ｇ、２．２３７ｍｍｏｌ、８８％）を粘着性固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．４．
実施例２０４：化合物１３２０の合成：（Ｒ）－４－（（１５－メルカプト－２，２，３，３，６，６－ヘキサメチル－８，１２－ジオキソ－４－オキサ－９，１３－ジアザ－３－シラペンタデカン－７－イル）オキシ）－４－オキソブタン酸
Figure 2022520518002927
０℃でＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（（９：１）２５ｍＬ）の混合物中の実施例２０３からの生成物（２ｇ、１ｅｑ、２．０３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブチルホスフィン（１．６ｍＬ、２．０ｅｑ、４．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残留物に酢酸エチルを加え、水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０～５％メタノールで溶出するシリカゲル上のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、表題化合物（化合物１３２０）（１．１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、５５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．４．
実施例２０５：化合物１３１１の合成：（Ｒ）－４－（（４－ヒドロキシ－１－（（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタン酸
Figure 2022520518002928
実施例２０４からの生成物の撹拌溶液（１ｇ、１ｅｑ、２．０２９ｍｍｏｌ）に、０℃でＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（（５０：１）５．１ｍＬ）を塩化アセチル（２３８ｍｇ、１．５ｅｑ、３．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製しました（移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル；カラム：ＫＩＮＥＴＩＸ Ｃ１８（１５０ｍｍｘ２０ｍｍ、５．０μｍ）；流量：２０ｍｌ／分）、表題化合物（化合物１３１１）（９０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、１１．７％）を粘着性の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．４．
実施例２０６：化合物１３２０の合成：（２Ｒ、２’Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－（（（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３－オキソプロパン－３、１－ジイル））ビス（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド）
Figure 2022520518002929
無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の市販のＤ－パンテチン（１０ｇ、１ｅｑ、１８．０４ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、イミダゾール（１９．８５ｇ、１６ｅｑ、２８８．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いてロットＴＢＳＣｌの賢明な添加（４３．５１ｇ、１６ｅｑ、２８８．６８ｍｍｏｌ）。反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭで希釈し、有機層を水で洗浄し、ブラインを硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中の０～５％メタノールで溶出するシリカゲル上のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製することにより精製して、表題を得た。粘着性固体としての化合物（化合物１３２０）（１２．２ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ、６６．８３％）。
実施例２０７：化合物１３２１の合成：（２Ｒ、２’Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－（（（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３－オキソプロパン－３、１－ジイル））ビス（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド
Figure 2022520518002930
０℃の無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の実施例２０６からの生成物（１３ｇ、１ｅｑ、１２．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（６．７ｇ、２．１ｅｑ、２６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭで希釈し、有機層を水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０～５％メタノールで溶出するシリカゲル上のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製することにより精製して、表題化合物（化合物１３２１）（９．０ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ、９０％）を粘着性固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：７８３．５
実施例２０８：化合物１３２２の合成：（８Ｒ、２７Ｒ）－８，２７－ビス（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７，７，２８，２８－テトラメチル－４，９，１３，２２，２６、３１－ヘキサオキソ－５，３０－ジオキサ－１７，１８－ジチア－１０，１４，２１，２５－テトラアザテトラトリアコンタン二酸
Figure 2022520518002931
実施例２０７の生成物（３．５ｇ、１ｅｑ、４．４６９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．４ｍＬ、６．５ｅｑ、１６．５９ｍｍｏｌ）、続いて無水コハク酸（１．５３ｇ、６．０ｅｑ、１５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、ＤＣＭ中の０～５％メタノールで溶出するシリカゲル上のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、表題化合物（化合物１３２２）（３．７ｇ、３．７６２ｍｍｏｌ、８６．０４％）を粘着性固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．４．
実施例２０９：化合物１３２３の合成：（Ｒ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－の合成２，２－ジメチル－４－オキソブトキシ）－４－オキソブタン酸
Figure 2022520518002932
０℃でＡＣＮ：水（９：１）（３０ｍＬ）の混合物中の実施例２０８からの生成物（３ｇ、１ｅｑ、３．０５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブチルホスフィン（１．４７ｍＬ、１．２ｅｑ、３．６６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０～５％メタノールで溶出するシリカゲル上のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、表題化合物（化合物１３２３）（２．４ｇ、４．８７１ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．４．
実施例２１０：化合物１３１０の合成：（Ｒ）－４－（３－ヒドロキシ－４－（（３－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－２，２－ジメチル－４の合成－オキソブトキシ）－４－オキソブタン酸
Figure 2022520518002933
実施例２０９からの生成物（１ｇ、１ｅｑ、２．０３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０：０．１、１０．１ｍＬ）中の０℃での撹拌溶液に、塩化アセチル（０．１９ｍｇ、１．２ｅｑ、２．４３８）を加えた。ｍｍｏｌ）反応混合物を室温で１２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブライン、続いて水で洗浄し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：水中のＡ＝０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル；カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、５．０μｍ）；流量：２０ｍｌ／分）、表題化合物（化合物１３１０）（１３０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、１６．８％）をオフホワイトの固体ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．３として得る。
実施例２１１：化合物１３０９の合成
工程１：３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ペンタン酸の合成
Figure 2022520518002934
リチウムジイソプロピルアミド（６３．１４ｍＬ、２．２ｅｑ、１２６．２９ｍｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の撹拌溶液に、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸（１０ｇ、１．０ｅｑ、５７．４０ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に再冷却し、ヨウ化エチル（６．４５ｍＬ、１．４ｅｑ、８０．３６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を室温に加熱し、２４時間撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌでクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた酢酸エチル有機層で抽出した。揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、シリカゲル上のコンビフラッシュによって精製して、ヘキサン中の０～１０％酢酸エチルで溶出して、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ペンタン酸（４．３ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ、３７．０３％）を無色の液体として得た。
工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル２－エチルスクシナートの合成
Figure 2022520518002935
実施例２１１の工程１からの生成物（４．３ｇ、１．０ｅｑ、２１．２６ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（４３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＫＨＳＯ４（３．８ｇ、１．８ｅｑ、３８．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（３．６ｇ、１．２ｅｑ、２５．５１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を室温に加熱し、１６時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、残留物を、ヘキサン中の０－１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のコンビフラッシュによって精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル２－エチルスクシナート（４．０ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ、８６．９％）を無色の液体として得た。
工程３：２－エチル－４－メトキシ－４－オキソブタン酸の合成
Figure 2022520518002936
実施例２１１の工程２からの生成物（１．０ｇ、１．０ｅｑ、４．６２３ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．６４ｇ、５．０ｅｑ、２３．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して、２－エチル－４－メトキシ－４－オキソブタン酸（０．７３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、９８．２６％）を無色の液体として得、これを更に精製することなく粗製生成物として使用した。
工程４：メチル３－（（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）カルボニル）ペンタノエートの合成
Figure 2022520518002937
実施例２１１の工程３からの生成物（９４０ｍｇ、１．０ｅｑ、５．８６８ｍｍｏｌ）及び調製例１の工程２からの生成物（１．８６ｇ、０．８ｅｑ、４．６９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＣＣ（１．２１ｇ、１．０ｅｑ、５．８６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１４３ｇ、０．２ｅｑ、１．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発物を真空下で除去し、残留物をシリカゲルでのコンビフラッシュにより精製した。ヘキサン中の０－１０％ＥＡで、３メチル３－（（（２－（３－（（４Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド）プロパナミド）エチル）チオ）カルボニル）ペンタノエート（２．１ｇ、３．８９８ｍｍｏｌ、６６．４３％）を白色の半固体として。
工程－５：化合物１３０９の合成：３－（（（２－（３－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタナミド）プロパナミド）エチル）チオ）カルボニル）ペンタン酸メチルの合成
Figure 2022520518002938
ＡＣＮ（４ｍＬ）中の実施例２１１工程４（４００ｍｇ、１．０ｅｑ、０．７４２５ｍｍｏｌ）からの生成物の攪拌溶液に、ＡｃＯＨ（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、粗半固体をペンタンで洗浄し、ヘキサン中の７０％酢酸エチルで溶出するＰｒｅｐ－ＴＬＣによって精製して、表題化合物（化合物１３０９）（０．１７０ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、５４．４４％）を得る。無色の液体。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．４．
［実施例８００］ミトコンドリア呼吸に対する化合物の効果
ミトコンドリア呼吸に対する本開示の化合物の効果は、
ＸＦｅ９６細胞外フラックスアナライザー（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で測定し、酸素消費率（ＯＣＲ）と細胞外酸性化率（ＥＣＡＲ）を決定した。
細胞培養及び治療。一次付着線維芽細胞は、２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ、２６４０００４４）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、５１４０１２２）を３７℃及び５％ＣＯ２で添加した最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）で培養した。継代又は実験のために、約７０～８０％のコンフルエンスで細胞を回収した。細胞はトリプシン処理によって得られ、細胞培養マイクロプレート（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１０１０８５－００４）に２００００細胞／ウェルで播種され、培地に１６時間付着させた。
異なる一次細胞をプロファイリングし、及び／又はそれらの培地又は環境成分を最適化することにより、生物学的又は疾患モデルに好適な細胞株及び／又は条件を選択することができる。この例では、ＯＣＲ及びＥＣＡＲプロファイリングの２４時間前に、培地をダルベッコの改良イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅａｈｏｒｓｅ １０３５７５－１００）に変更し、様々な初代細胞に好適なサプリメントを加えた。（１０ｍＭグルコース、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１ｍＭピルベート、１０％ＦＢＳ、１ｍＭグルコース、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１ｍＭピルベート、１０％ＦＢＳ、１０ｍＭグルコース、１０％ＦＢＳ；５ｍＭグルコース１０％ＦＢＳ、１ｍＭグルコース１０％ＦＢＳ）。本実施例で使用した細胞は、プロピオン酸血症（ＰＡ）（ＧＭ００３７１、ＧＭ０３５９０ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｔｓｉ ６３３７、Ｔｓｉ ４６２６、Ｔｓｉ ３６１８ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）（ＧＭ０１６７３、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｔｓｉ ５２２４ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、分岐鎖ケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＢＣＫＤＫ）（ＧＭ００６１２、ＧＭ００６４９ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ピルベートデヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＨ）の異常な活性化（ＧＭ０１５０３ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、非常に長鎖のアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）（ＧＭ１７４７５）、リー脳症（ＬＳ）（ＧＭ０３６７２、ＧＭ１３４１１ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症（ＰＣ）（ＧＭ００４４４ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、グルタリン酸血症－Ｉ（ＧＡ）（ＧＭ１０６５３）、フリードライヒ運動失調症（ＦＸＮ）（ＧＭ０４０７８ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ハンチントン病（ＨＤ）（ＧＭ２１７５６ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ Ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ（ＯＴＣ）（ＧＭ１２７５６ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、Ｋｅａｒｎｓ－サエール症候群（ＫＳＳ）（ＧＭ０６２２５ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）である。
アッセイの１時間前に、前の２４時間の培養と同じサプリメントを含む、新たに調製した無血清Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦアッセイ培地（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ、ＵＳＡ、１０３５７５－１００）で洗浄した。
ＯＣＲのベースライン測定後、細胞を異なる濃度（１０～５０μＭ）又はビヒクル（ＤＭＳＯ、０．１％）の本開示の化合物でチャレンジし、化合物後のベースラインを記録した。各ウェルに１μｇ／ｍｌオリゴマイシン（ＡＴＰ合成酵素Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈの阻害剤、７５３５３１）を順次添加した後、ＯＣＲを測定し、次いで最大ＯＣＲをカルボニルシアニド４－（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃ２９２０）で測定し（酸化的リン酸化の脱共役剤）、０．５μＭのロテノン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｒ８８７５）及びアンチマイシンＡ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａ８６７４）（ミトコンドリア複合体Ｉ及びＩＩＩの阻害剤）を、細胞数に標準化した場合のｉｎｓｉｔｕ染色のＨｏｅｓｈｓｔと共にロテノン－アンチマイシン無反応呼吸を決定した。分析及び核染色の後、ＸＦｐマイクロプレートをＣｙｔａｔｉｏｎ ５に移し、核画像をキャプチャし、ＢｉｏＴｅＫＧｅｎ５ソフトウェアによって個々の核を同定し、カウントした。データは、１分あたりのＯ２のｐｍｏｌとして表され、核染色によって標準化され、化合物添加前にベースラインされた。
アッセイ条件は以下の通りである。
Figure 2022520518002939
読取り値が細胞数に対して標準化された場合のアッセイ条件のアッセイの詳細を以下に示す。
Figure 2022520518002940
読取り値が細胞数に対して標準化されていない場合のアッセイ条件のアッセイの詳細を以下に示する。
Figure 2022520518002941
最適化された細胞密度及びＦＣＣＰ等のストレス試験の決定は、当業者に周知の方法によって達成された。
細胞外酸性化率（ＥＣＡＲ）も、同じウェルにおけるＯＣＲ測定と同時に、Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦｅ９６アナライザで測定された。
ＯＣＲ及びＥＣＡＲ値は、ビヒクルと比較して表した。
いくつかのパラメータは次のように評価した。
・ミトコンドリア基底ＯＣＲ（ベースラインＯＣＲからロテノン／アンチマイシン非感受性ＯＣＲを差し引いたものに対応）。
・ＡＴＰリンクＯＣＲ（基本ＯＣＲからオリゴマイシン非感受性ＯＣＲを差し引いたものに対応）。
・プロトンリークリンクＯＣＲ（オリゴマイシン非感受性ＯＣＲからロテノン／アンチマイシン非感受性ＯＣＲを差し引いたものに対応）。
・最大ＯＣＲ（ＦＣＣＰ誘導ＯＣＲからロテノン／アンチマイシン非感受性ＯＣＲを差し引いたものに対応）。
・ＭａｘｉｍａｌＯＣＲとＢａｓａｌＯＣＲとの差として測定される予備の呼吸容量。
・非ミトコンドリアＯＣＲ（ロテノン／アンチマイシン非感受性ＯＣＲに対応）。
・曲線下最大ＯＣＲ面積（ＡＵＣ）（ＦＣＣＰ注入後の最初の測定から最後のＦＣＣＰ測定から非ミトコンドリア呼吸を差し引いたＡＵＣに対応する）。
・予備容量ＡＵＣ（最後のＦＣＣＰへのＦＣＣＰ注入後の最初の測定のＡＵＣに対応する）。
・ＡＵＣ ＥＣＡＲ（オリゴマイシン注射後とＦＣＣＰ注射前の間）。
［実施例８０１］細胞増殖に対する化合物の効果
癌細胞増殖に対する本開示の化合物の効果は、製造業者の指示（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃ７０２６）に従ってＣｙＱＵＡＮＴ直接アッセイで決定した。簡潔には、１００μＬの細胞懸濁液を完全培地で黒色の透明な底組織培養処理プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、１６５３０５）に播種し、次の表に示すようにＣＯ２培養で一晩培養した。
Figure 2022520518002942
本開示の化合物（５０～５μＭ）、陽性対照としてのスタウロスポリン（２μＭ）及びビヒクルＤＭＳＯ対照（０．２％）を、完全培地中の細胞を含むウェルに加えた。化合物及び培地は、２４時間毎に合計１２０時間更新した。
蛍光シグナル（４８０ｎｍ）は、レーザーベースのＡｃｕｍｅｎｅＸ３機器で検出した。
［実施例８０２］オリゴデンドロサイト増殖に対する化合物の効果
本開示の化合物の効果は、オリゴデンドロサイト前駆細胞増殖（ＯＰＣ）に対して決定した。
細胞培養生後（Ｐ）２未満の野生型マウスの脳（１匹又は２匹のマウスの子からの全脳）を単離し、培養した。簡潔には、髄膜を除去した後、細胞を０．２５％ＥＤＴＡ／ＣＭＦ－ＤＭＥＭ及び１％トリプシン（１：１）で分離し、０．１ｍｇ／ｍｌポリ－Ｌ－リジンコーティングボロシリケートガラス上に７５，０００細胞の密度で、１％ＦＢＳ、１％Ｎ２神経サプリメント（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １７５０２－０４８）及びＰＤＧＦ受容体アルファ成長因子（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １７５０２－０４８）を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ２１３３１－０２０）からなるＯＰＣ分化培地（Ｏｌｉｇｏ培地）で増殖させた２４ウェルプレートのカバースリップに播種した。細胞に１日おきに栄養を与え、ｉｎ ｖｉｔｒｏで７日間増殖させた（ＤＩＶ）。
本開示の化合物によるＯＰＣ処理。細胞を、７ＤＩＶから開始して本開示の化合物（５０－１０μＭ）又はビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）で処理した。培地は、４８時間（合計９ＤＩＶ）又は９６時間（１１ＤＩＶ）のいずれかで、化合物又はビヒクルの新しく作られた作業溶液と毎日交換した。４８時間の群は、条件ごとに１つのカバースリップで構成した。９６時間の群は重複して処理した。
本開示の化合物の新鮮な一定分量を、処理の日に作製し、簡潔には、５０ｍＭのストックを解凍し、オリゴ培地中の新鮮な５０μＭの作業溶液を作製するために使用した。新鮮な５０μＭの作業溶液をオリゴ培地で更に希釈して、１０μＭの作業溶液を作作製した。ビヒクル対照は、好適な量のビヒクル（ＤＭＳＯ）を使用して新鮮なオリゴ培地で作製した。カバースリップは、固定染色されるまで、４℃で清潔な２４ウェルプレートに保存した。細胞は、ＬＡＳ－Ｘソフトウェアを備えたＬｅｉｃａＤＭ５５００蛍光顕微鏡を使用して画像化した。曝露設定は、同じ時点の化合物全体で同じ速度で維持した。細胞は２０倍及び４０倍の倍率で画像化した。条件毎に少なくとも５枚の画像を撮影した。
ほとんどの条件は、計数した少なくとも５つの画像を有した。２０倍の画像をＤＡＰＩ（細胞核）及びＯ４＋細胞の計数に利用した。
ここに示すように、ＩｍａｇｅＪを使用して、全ての画像に対する画像当たりの合計ＤＡＰＩを計数した。
－画像は８ビットに変換した
－ブルーチャネル（ＤＡＰＩ）は、デフォルトのＩｍａｇｅＪ設定で自動的にしきい値処理した
－画像ノイズは、ＩｍａｇｅＪ＞プロセス＞ノイズ＞スペックル除去によって低減された
－ＩｍａｇｅＪ＞Ｐｒｏｃｅｓｓ＞ Ｂｉｎａｒｙ＞＞Ｗａｔｅｒｓｈｅｄを使用して、マージされた細胞核を自動的に分離した
－ＩｍａｇｅＪ＞Ａｎａｌｙｚｅ＞＞Ａｎａｌｙｚｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓを使用して、画像ごとのＤＡＰＩの最終カウントを取得した
－ＤＡＰＩ陽性細胞の総数
２０ｘ画像当たりのＯ４＋細胞の総数は、Ａｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐを使用して手動で計数した。
－基礎となるＤＡＰＩ染色を含むＯＰＣの全ての細胞体をＯ４＋細胞として計数した
－Ｏ４＋細胞の総数をＥｘｃｅｌスプレッドシートに記録した
本開示の化合物又はビヒクルで処理された野生型マウス＜Ｐ２の混合脳培養物中のＯ４＋細胞を、条件（時点及び濃度）ごとに定量化した。
次の式を使用して、化合物内及び同じ期間（４８時間対９６時間）処理された化合物全体の総細胞数を標準化した。
（化合物ＸのＯ４＋細胞数／化合物Ｘの平均ＤＡＰＩ数）＊同じ時点の化合物全体の平均ＤＡＰＩ数の合計
値は、Ｏｒｉｇｉｎの散乱間隔プロットとしてプロットした。各データポイントは、Ｏ４＋細胞値が取得された単一の画像を表す。データは平均±Ｓ．Ｅとして表す。
画像は２０倍の倍率で、群ごとの１～２枚のカバースリップを表している。スケールバー、５０μｍ。
実施例８０３：中脳ニューロンの培養に対する６－ＯＨＤＡによって誘発された損傷への神経保護効果に対する化合物の効果
本開示の化合物の保護効果は、中脳ニューロン培養物への６－ＯＨＤＡ媒介性損傷に対して決定した。
妊娠１５日のメスのウィスターラット（Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）は子宮頸部脱臼により屠殺され、胎児を子宮から取り出し、脳を採取して氷冷培地（Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ Ｌ１５ ｍｅｄｉｕｍ、Ｇｉｂｃｏ）に入れた。腹側中脳屈曲のみを細胞調製に使用した。中脳はトリプシン処理によって解離した。反応を停止し、懸濁液を粉砕して遠心分離した。解離した細胞のペレットを、Ｂ２７サプリメント（Ｇｉｂｃｏ、Ａ３５８２８０１）及びＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）、１０ｎｇ／ｍｌ（ＢＤＮＦ；Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ、Ｆｒａｎｃｅ、４５０－０２）及び１ｎｇ／ｍｌ（ＧＤＮＦ；Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ、４５０－５１）を含む神経基質（Ｇｉｂｃｏ、２１１０３０４９）からなる化学的に定義された培地で再懸濁した。
生存可能な初代ラット胚中脳細胞を数え、ポリ－Ｌ－リジンでプレコートされた９６－マルチウェルプレートに播種した。細胞を加湿インキュベーター内で３７℃、５％ＣＯ２－９５％空気存在下で維持し、２日目に培地を交換した。６日目に、培養培地を除去し、本開示の化合物（５０～１０μＭ）又はビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）を含む神経栄養因子を含まない新しい培地と交換した。１時間の曝露後、中脳ニューロン培養物の損傷は、６－ＯＨＤＡ（１５μＭ）によって更に４８時間誘発された。成長因子ＧＤＮＦ（１ｎｇ／ｍｌ）及びＢＤＮＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）の混合物を参照化合物として使用した。
８日目に、チロシンヒドロキシラーゼ陽性ニューロンを評価した。培養物をＰＢＳ中のパラホルムアルデヒド（４％、Ｓｉｇｍａ）で４℃で３０分間固定した。その後、細胞を０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００で３０分間透過処理し、３％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含むＰＢＳで飽和させ、抗チロシンヒドロキシラーゼ抗体（Ｓｉｇｍａ、１：１００００；クローンＴＨ－２）で０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳで１／１００００で２時間培養した。細胞を０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳで３回洗浄し、０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳで１／１０００に希釈したＡＦ４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ａ１１００１）と結合したヤギ抗マウス抗体と１時間培養した。最後に、核を、０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳ中の１／１０００のＤＡＰＩ（Ｔｈｅｒｍｏ ｆｉｓｈｅｒ、Ｄ１３０６）で染色した。ＰＢＳですすぎ洗いした後、プレートを視覚化し、Ｃｅｌｌ Ｉｎｓｉｇｈｔ ＨＣＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を調べて、ウェル当たりのチロシンヒドロキシラーゼ陽性細胞の数を決定した。
各ウェルの結果は、対照条件下でのチロシンヒドロキシラーゼ陽性細胞の密度を１００％に設定することにより、パーセンテージで表した。次いで、各条件の結果を、４つの独立した培養物からの平均±ＳＥＭとして報告した。
データのグローバル分析は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して実行され、その後、該当する場合はフィッシャーの保護された最小有意差が継続する。有意水準はｐ＜０．０５に設定した。
実施例８０４：中脳ニューロンの培養においてＭＰＰ＋によって誘発される損傷に対する化合物の神経保護効果の測定
妊娠１５日のメスのウィスターラット（Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）は子宮頸部脱臼により屠殺され、胎児を子宮から取り出し、脳を採取して氷冷培地（Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ Ｌ１５ ｍｅｄｉｕｍ、Ｇｉｂｃｏ）に入れた。腹側中脳屈曲のみを細胞調製に使用した。中脳はトリプシン処理によって解離した。反応を停止し、懸濁液を粉砕して遠心分離した。解離した細胞のペレットを、Ｂ２７サプリメント（Ｇｉｂｃｏ）及びＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）、１０ｎｇ／ｍｌ（ＢＤＮＦ；Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ、Ｆｒａｎｃｅ）及び１ｎｇ／ｍｌ（ＧＤＮＦ；Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ）を含む神経基質（Ｇｉｂｃｏ）からなる化学的に定義された培地で再懸濁した。
生存可能な初代ラット胚中脳細胞を数え、ポリ－Ｌ－リジンでプレコートされた９６－マルチウェルプレートに播種した。細胞を加湿インキュベーター内で３７℃、５％ＣＯ２－９５％空気存在下で維持し、２日目に培地を交換した。６日目に、培養培地を除去し、本開示の化合物（５０～１０μＭ）又はビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）を含む神経栄養因子を含まない新しい培地と交換した。１時間の曝露後、中脳ニューロン培養物の損傷は、ＭＰＰ＋（５０μＭ）によって更に４８時間誘発された。成長因子ＧＤＮＦ（１ｎｇ／ｍｌ）及びＢＤＮＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）の混合物を参照化合物として使用した。
８日目に、チロシンヒドロキシラーゼ陽性ニューロンを評価した。培養物をＰＢＳ中のパラホルムアルデヒド（４％、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２８９０８）で４℃で３０分間固定した。その後、細胞を０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００で３０分間透過処理し、３％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含むＰＢＳで飽和させ、抗チロシンヒドロキシラーゼ抗体（Ｓｉｇｍａ、１：１００００；クローンＴＨ－２）で０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳで１／１００００で２時間培養した。細胞を０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳで３回洗浄し、０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳで１／１０００に希釈したＡＦ４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ａ１１００１）と結合したヤギ抗マウス抗体と１時間培養した。最後に、核を、０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳ中の１／１０００のＤＡＰＩで染色した。ＰＢＳですすぎ洗いした後、プレートを視覚化し、Ｃｅｌｌ Ｉｎｓｉｇｈｔ ＨＣＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を調べて、ウェル当たりのチロシンヒドロキシラーゼ陽性細胞の数を決定した。
各ウェルの結果は、対照条件下でのチロシンヒドロキシラーゼ陽性細胞の密度を１００％に設定することにより、パーセンテージで表した。次いで、各条件の結果を、４つの独立した培養物からの平均±ＳＥＭとして報告した。
データのグローバル分析は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して実行され、その後、該当する場合はフィッシャーの保護された最小有意差が継続する。有意水準はｐ＜０．０５に設定した。
実施例８０５：ＮＫ細胞活性化及びＫ５６２（赤白血病）殺傷アッセイ
ＥａｓｙＳｅｐヒトＮＫ細胞分離キット（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ、１７９５５）を用いたネガティブ分離により、初代ＮＫ細胞をＰＢＭＣから分離した。ＦＡＣＳ（ＢＤ Ｆｏｒｔｅｓｓａ）によってＣＤ３－ＣＤ５６＋（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ ３００３１７、３１８３４４）と評価された場合、ＮＫ細胞は９９％生存可能で、純度は９６％であった。単離されたＮＫ細胞は、１０ ％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＳＶ３００８７．０３）、１％Ｐ／Ｓ、化合物の存在下、１０及び５０μＭの用量で２４時間のＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２２４０００８９）完全培地中のＣＤ１０７ａ抗体（クローンＨ４Ａ３、５６５１１３）の存在下で２０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－２（Ｒ＆Ｄ、２０２－ＩＬ－０５０）を含む８０，０００細胞／ウェルに配置した。Ｋ５６２細胞を収集し、細胞微量増殖キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃ３４５５７）で染色し、Ｋ５６２細胞（２０，０００細胞／ウェル）と共培養し、１０及び５０μＭの化合物を添加し、培養後２、４、及び６時間において細胞溶解をモニタリングした。細胞を収集し、Ｆｃブロック（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、４２２３０２）の存在下でＣＤ６９、ＮＫ細胞活性化マーカ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、３１８３４４）、ＰＩ、生存率マーカ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、３１０９１０）で細胞を染色し、フローサイトメトリー（ＢＤ Ｆｏｒｔｅｓｓａ）で分析した。細胞は最初に前方散乱に対してゲート側にゲートした（ＳＳＣ－Ａ対ＦＳＣ－Ａ）。Ｋ５６２細胞は、ＳＳＣ－Ａ対細胞トレースバイオレットとして更にゲートされ、ＰＩ（ＰＩ Ｖｓ細胞トレースバイオレット色素）の取込みによって死細胞について更に分析した。細胞トレース陰性細胞は、ＮＫ細胞としてゲートされ、ＮＫ細胞は、活性化されたＮＫ細胞を決定するためにＣＤ５６＋対ＣＤ６９＋について更にゲートされた。
［実施例８０６］寛容原性ＤＣ分化アッセイ
単球は、ＣＤ１４＋マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ、１３０－０５０－２０１）を用いたポジティブアイソレーションによって分離される。ＦＡＣＳ及びＣＤ１４＋（ＢＤ、５６３５６１）で分析した場合、単球は９９％生存可能であり、純度は９６％であった。１５％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＳＶ３００８７．０３）及び１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０－１２２）を含むＲＰＭＩ完全培地において、２００，０００個の単球を化合物と共に１０及び５０μＭの用量で配置し、２５ｎｇ／ｍｌＩＬ－４（Ｒ＆Ｄ ２０４－ＩＬ－０５０／ＣＦ）と組み合わせた５０ｎｇ／ｍｌ ＧＭＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ、１５－ＧＭ－０５０／ＣＦ）で樹状細胞に分化させる。３日目に、培地の半分を新鮮なＧＭ－ＣＳＦとＩＬ－４、並びに１０及び５０μＭの用量の化合物でリフレッシュする。５日目に、樹状細胞は、ビタミンＤ３、１００ ｎＭ（ＳｅｌｌｅｃＫ Ｓ４０６３）及びデキサメタゾン１０ ｎＭ（ＳｅｌｌｅｃＫ Ｓ１３２２）を含む寛容原性樹状細胞に更に分化する。６日目にＬＰＳを最終濃度１０ｎｇ／ｍｌで添加し（Ｓｉｇｍａ、Ｌ６１４３）、細胞をフロー分析用に収集し、ＥＬＩＳＡによるＩＬ－１０（ＤＫＷ、１１１０００３）測定用の上清を収集した。細胞は、生／死ＡＰＣ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｌ１０１２０）、Ｐｅｒｃｐ－Ｃｙ５．５マウス抗ヒトＨＬＡ－ＤＲ（ＢＤ ５６０６５２）、ＰＥマウス抗ヒトＣＤ８３（ＢＤ ５５６８５５）、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）４８８抗ヒト ＣＤ８６抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ ３０５４１４）、ＢＶ５１０マウス抗ヒトＣＤ１４１（ＢＤ、５６３２９８）、ＰＥ／Ｃｙ７抗ヒトＣＤ８５Ｋ（ＩＬＴ３）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、３３０１２）、又は対応するアイソタイプコントロール（Ｐｅｒｃｐ－Ｃｙ５．５マウスＩｇＧ２ａ、κ、ＢＤ、５５２５７７）、ＰＥマウスＩｇＧ１、κ（ＢＤ、５５５７４９）、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）４８８マウスＩｇＧ２ｂ、κアイソタイプＣｔｒｌ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、４００３２９）、ＢＶ５１０マウスＢＡＬＢ／ｃＩｇＧ１、κ（ＢＤ、５６２９４６）Ｐｅ／Ｃｙ７マウスＩｇＧ１、κアイソタイプＣｔｒｌ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、４００１２６）で染色される。寛容原性細胞は、生きたＣＤ８３－ＣＤ８６－ＨＬＡ－ＤＲ＋ＣＤ１４１＋ＣＤ８５Ｋ＋及びＩＬ－１０の産生増加として定義される。
［実施例８０７］Ｍ１分化アッセイ
単球は、ＣＤ１４＋マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ、１３０－０５０－２０１）を用いたポジティブアイソレーションによって分離される。ＦＡＣＳ及びＣＤ１４＋（ＢＤ、５６３５６１）で分析した場合、単球は９９％生存可能であり、純度は９６％であった。１０及び５０μＭの用量の化合物と共に１００，０００の単球を、１５％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＳＶ３００８７．０３）。及び１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０－１２２）を含むＲＰＭＩ完全培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２２４０００８９）中の１０ｎｇ／ｍｌ ＧＭＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ、１５－ＧＭ－０５０／ＣＦ）を含むマクロファージに分化させた。２日目及び４日目に、培地の半分を新鮮なＧＭ－ＣＳＦ、並びに１０及び５０μＭの用量の化合物でリフレッシュした。６日目に、マクロファージは、１０μＭ及び５０μＭの化合物の存在下でＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ（Ｒ＆Ｄ ２８５－ＩＦ－１００／ＣＦ）及びＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｌ６１４３）で成熟した。２４時間後、ＥＬＩＳＡによるＴＮＦα（ＤＫＷ、１１１７２０２）ＩＬ６（ＤＫＷ、１１１０６０２）、ＩＬ１０（ＤＫＷ、１１１０００３）の測定のために上清を収集した。マクロファージをＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１５５７５－０３８）を使用して氷上で穏やかに分離し、ＦＡＣＳ（ＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ、８５３４９２）で分析した。細胞は、固定／透過処理溶液（ＢＤ、５５４７１４）及びＡＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（商標）固定可能近赤外死細胞染色キット（ＢＤ、Ｌ３４９７６）、マウス抗ヒトＣＤ８６ ＡＰＣ（ＢＤ、５５５６６０）、マウス抗ヒトＣＤ１６３ ＰＥ（ＢＤ、５５６０１８）、マウス抗ヒトＣＤ６８ ＦＩＴＣ（ＢＤ、５６２１１７）又はアイソタイプコントロール抗マウスＩｇＧ１κＰＥ（ＢＤ、５５９３２０）及び抗マウスＩｇＧ１κＡＰＣ（ＢＤ、抗マウスＩｇＧ１κＡＰＣ（５５５７１）によって、生／死染色、表面及び細胞内マーカに対して染色された。成熟したＭ１マクロファージはＣＤ８６＋ＣＤ６８＋ＣＤ１６３－として定義され、ＴＮＦα、ＩＬ６が増加し、ＩＬ－１０が減少した。
［実施例８０８］骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）抑制アッセイ
単球は、ＣＤ１４＋マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ、１３０－０５０－２０１）を用いたポジティブアイソレーションによって分離されるであろう。ＦＡＣＳ及びＣＤ１４＋（ＢＤ、５６３５６１）で分析した場合、単球は９９％生存可能であり、純度は９６％であった。１００，０００個の単球を１０及び５０μＭ±ＰＤ－１（ニボルマブ）の化合物と培養し、１５％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＳＶ３００８７．０３）及び１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０－１２２）を含むＲＰＭＩ完全培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２２４０００８９）において、１０ｎｇ／ｍｌ ＧＭＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ、２１５－ＧＭ－０５０／ＣＦ）及びＩＬ－６（Ｒ＆Ｄ ２０６－ＩＬ－０５０／ＣＦ）でＭＤＳＣに分化させる。２、４、６日目に、培地の半分を新鮮なＧＭ－ＣＳＦと１０及び５０μＭの化合物でリフレッシュする。自己Ｔ細胞は、ＥａｓｙＳｅｐ Ｈｕｍａｎ Ｔ細胞分離キット（Ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ、１７９５１）を使用したネガティブセレクションによって分離され、フローサイトメトリー用のＣｅｌｌＴｒａｃ（商標）Ｖｉｏｌｅｔ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃ３４５５７）で染色される。ＭＤＳＣは、ダイナビーズ（ヒトＣＤ３／ＣＤ２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１１１３１Ｄ）で活性化されたＴ細胞とＭＤＳＣ：Ｔ細胞：ダイナビーズ０．５：１：１の比率で化合物と共に４日間共培養した。上清はＩＦＮγの測定のために収集した（ＤａＫｅｗｅ、１１１０００２）。次に、ＭＤＳＣ及びＴ細胞を染色し、ＦＡＣＳ（ＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ、８５３４９２）、生死の固定可能な遠赤色（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｌ３４９７４）、抗ヒトＣＤ３３（ＢＤ ５５５６２６）、マウス抗ヒトＣＤ１５（ＢＤ ５６０８２７）、マウス抗ヒトＣＤ１４（ＢＤ ５６３５６１）、マウス抗ヒトＨＬＡ－ＤＲ（ＢＤ、５６０６５２）、マウス抗ヒトＣＤ４（ＢＤ ５６３５５０）、抗ヒトＣＤ８抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、３４４７１４）、抗ヒトＣＤ１１ｂ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、３０１３３２）、マウスＩｇＧ２ａアイソタイプコントロール（ＢＤ５５０９２７）によって分析する。ＭＤＳＣは、ＣＤ１１ｂ＋、ＣＤ３３＋、ＣＤ１５＋、ＣＤ１４－、ＨＬＡ－ＤＲ－として定義されている。ＣＤ４及びＣＤ８は、化合物の存在下及び非存在下でのＭＤＳＣの存在下でのＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方の増殖能を理解するためのＴ細胞マーカである。
［実施例８０９］Ｔｈ１７分化アッセイ
ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ、カタログ番号１７５５５）をＰＢＭＣから分離し、１５％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＶ３００８７．０３）及び１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＶ３００１０）を添加したＸ－ＶＩＶＯ１５培地（Ｌｏｎｚａ、０４－４１８Ｑ）において、３７℃で３時間、１０μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３抗体（ＥＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１６－００３７－８５）でプレコートした９６ウェル平底プレート（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、３０７３０１１９）に播種した（２０，０００細胞／ウェル）。１０及び５０μＭ用量の化合物の存在下で、２μｇ／ｍｌ抗ＣＤ２８（ＢＤ ５５５７２５）、１０ｎｇ／ｍｌＩＬ－１β（Ｒ＆Ｄ、２０１－ＬＢ－００５）１０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－６（Ｒ＆Ｄ、２０６－ＩＬ－０１０）、１０μｇ／ｍｌ抗ＩＬ－４（ＢＤ、５５４４８１）、１０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－２３（Ｒ＆Ｄ、１２９０－ＩＬ－０１０／ＣＦ）、１０μｇ／ｍｌ抗ヒトＩＦＮγ（ＢＤ、１６－７３１８－８５）、１０ｎｇ／ｍｌＴＧＦ－β１（Ｒ＆Ｄ、２４０－Ｂ－０１０）を含むＴｈ１７分化カクテルが添加された（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、４２３３０３）。３日目及び８日目に、培地の半分を上記のＴｈ１７分化カクテル及び化合物（１０及び５０μＭ）でリフレッシュした。Ｔｈ１７細胞を染色し、ＦＡＣＳ（ＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ、８５３４９２）で分析した。１０日目に、細胞を収集し、生／死色素（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｌ３４９７５）、固定／透過処理溶液（ＢＤ、５５４７２２）による表面及び細胞内ＩＬ－１７ａ、及びマウス抗ヒトＣＤ４（ＢＤ、カタログ番号５６４６５１）、抗ヒトＩＬ－１７ａ（ＢＤ、５６０４９０）及び／又はマウス抗ヒトＩｇＧ１κ（ＢＤ、５５７７１４）で染色した。
［実施例８１０］Ｔｒｅｇ分化アッセイ
ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ、１７５５５）をＰＢＭＣから分離し、１５％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＳＶ３００８７．０３）及び１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＶ３００１０）を添加したＸ－ＶＩＶＯ１５培地（Ｌｏｎｚａ、０４－４１８Ｑ）で３７℃で３時間、１０μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１６－００３７－８５）でプレコートした９６ウェル平底プレート（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、Ｃａｔ＃３０７３０１１９）に配置した（２０，０００細胞／ウェル）。１０及び５０μＭの用量の化合物の存在下において、２μｇ／ｍｌ抗ＣＤ２８（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ １６－０２８９－８５）、２０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－２（Ｒ＆Ｄ、２０２－ＩＬ－０５０）０．２ｎｇ／ｍｌＴＧＦ－β１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、１００－２１－５０）等のＴｒｅｇ導入カクテルが添加された。３日目に、培地の半分を上記のＴｒｅｇ分化カクテル及び化合物（１０及び５０μＭ）でリフレッシュした。５日目に細胞を収集し、次の染色、：生／死（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｌ３４９６３）、及びＦｏｘｐ３／転写因子染色バッファーセット（ＥＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、００－５５２３－００）、マウス抗ヒトＦｏｘＰ３（ＢＤ、５６００４６）又はマウスＩｇＧ１、κアイソタイプコントロール（ＢＤ、５５５７４９）を行い、ＦＡＣＳ（ＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ、８５３４９２）で分析した。
［実施例８１１］マスト細胞活性化アッセイ
ＭＣ／９細胞株（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－８３０６）は解凍され、Ｔ細胞サプリメント（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５４１１５）と共に、１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＶ３００８７．０３）、１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＶ３００１０）が添加された、ＤＭＥＭ高グルコース（Ｇｉｂｃｏ １１９９５－０６５）で増殖させる。５００，０００細胞／ウェルを、抗ＣＤ１０７ａ抗体と一緒にＴｙｒｏｄｅの緩衝剤（１００μｌ）に入れる。アッセイは２セットで行われる。最初のセットでは、ＭＣ／９細胞株は１０及び５０μＭの化合物で直接処理され、２番目のセットでは、細胞は、Ｃ４８／８０化合物（Ｓｉｇｍａ、Ｃ２３１３）の存在下で１０及び５０μＭの用量の化合物で処理して、マスト細胞の脱顆粒を誘発する。誘導は３０分～１時間行われる。培養後、３０μｌの上清を回収し、１０μｌの基質溶液（ｐ－ニトロフェニル－Ｎ－アセチル－β－Ｄ－グルコサミニド）と共に３７℃で３０分間培養する。次いで、１００μｌの炭酸緩衝液を添加し（製造指示に従って、Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ（ベータ－ＮＡＧ）活性アッセイキット、Ａｂｃａｍ Ａｂ２０４７０５）、４０５ｎｍで吸光度の読取りを行った。
［例８１２］ＲＯＳの測定。
一次付着線維芽細胞は、２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ、２６４０００４４）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、５１４０１２２）を３７℃及び５％ＣＯ２で添加した最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）で培養した。継代又は実験のために、約７０～８０％のコンフルエンスで細胞を回収した。細胞はトリプシン処理によって得られ、発光測定用の白いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１５２０２８）又は下に列挙する様々なアッセイの蛍光ベースの読み取り用の黒いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１６５３０５）のいずれかの細胞培養マイクロプレートに播種した。細胞はトリプシン処理によって得られ、５０００Ｋ細胞を播種し、１６～１８時間接着させて、培地を含む細胞ウェル内で約７０～８０％のコンフルエンシーを確保した。測定の２４時間前（３７℃、５％ＣＯ２）に、培地をＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅａｈｏｒｓｅカタログ番号１０３５７５－１００）に交換し、以下に説明する好適なサプリメントを加えた。
Figure 2022520518002943
分析された一次線維芽細胞は、健康な対照（ＧＭ０００４１、ＧＭ０５６５９、ＧＭ２３９７４ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、プロピオン酸血症（ＰＡ）（ＧＭ００３７１、ＧＭ０３５９０ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｔｓｉ ６３３７ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）（ＧＭ０１６７３、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｔｓｉ ５２２４、Ｔｓｉ ４２９０ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、分岐鎖ケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＢＣＫＤＫ）（ＧＭ００６１２、ＧＭ００６４９ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ピルベートデヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＨ）の異常な活性化（ＧＭ０１５０３ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ医学研究）、超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）（ＧＭ１７４７５）、リー脳症（ＬＳ）（ＧＭ０３６７２、ＧＭ１３４１１コリエル医学研究所）、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症（ＰＣ）（ＧＭ００４４４コリエル医学研究所）、グルタリン酸血症－Ｉ（ＧＡ）、ＶＬＣＦＡ酸化障害（ＶＬＣＦＡ）（ＧＭ１３２６２）、カーンズ－セイア症候群（ＫＳＳ）（ＧＭ０６２２５ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、フリードライヒ運動失調（ＦＸＮ）、ハンチントン病（ＨＤ）（ＧＭ２１７５６ Ｃｏｒ ｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）。
次に、細胞を化合物（１０μＭ）及びＲＯＳ Ｈ２ＤＣＦＤＡ（２２μＭ）色素で、ＰＡ、ＭＭＡ株では２時間、その他の線維芽細胞株では２４時間処理した。キネティックリードは、ｉ３ｘプレートリーダ（４９２／５２７ｎｍ）で６０分間すぐに開始した。
実施例８１７に記載されているように総死細胞数カウントを実施し、生細胞のみを分析に使用した。
［実施例８１３］総ＮＡＤ＋＋ＮＡＤＨ及びＮＡＤ＋の測定。
一次付着線維芽細胞は、２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ、２６４０００４４）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、５１４０１２２）を３７℃及び５％ＣＯ２で添加した最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）で培養した。継代又は実験のために、約７０～８０％のコンフルエンスで細胞を回収した。細胞はトリプシン処理によって得られ、発光測定用の白いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１５２０２８）又は下に列挙する様々なアッセイの蛍光ベースの読み取り用の黒いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１６５３０５）のいずれかの細胞培養マイクロプレートに播種した。細胞はトリプシン処理によって得られ、５０００Ｋ細胞を播種し、１６～１８時間接着させて、培地を含む細胞ウェル内で約７０～８０％のコンフルエンシーを確保した。測定の２４時間前（３７℃、５％ＣＯ２）に、培地をＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅａｈｏｒｓｅカタログ番号１０３５７５－１００）に交換し、以下に説明する好適なサプリメントを加えた。
Figure 2022520518002944
分析された一次線維芽細胞は、プロピオン酸血症（ＰＡ）（ＧＭ０３５９０ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｔｓｉ ６３３７ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）（Ｔｓｉ ５２２４ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、ピルベートデヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＨ）の異常な活性化（ＧＭ０１５０３ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）（ＧＭ１７４７５）、Ｌｅｉｇｈ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＬＳ）（ＧＭ０３６７２、ＧＭ１３４１１ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症（ＰＣ）（ＧＭ００４４４ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）であった。１０μＭの化合物をＰＡ、ＭＭＡ株では２時間、その他の線維芽細胞株では２４時間添加した。
アッセイは、製造元の指示（ＮＡＤ／ＮＡＤＨ－ＧｌｏアッセイＰｒｏｍｅｇａ、Ｇ９０７２）に従って実施した。ＮＡＤ／ＮＡＤＨ－Ｇｌｏアッセイは、総酸化及び還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（それぞれＮＡＤ＋及びＮＡＤＨ）を検出するための生物発光アッセイであり、ＮＡＤ／ＮＡＤＨの比率を計算できる。簡潔には、全てのアッセイについて、４００ｎＭ～０．６２５ｎＭの範囲の１２ポイントの検量線を作成した。両方のアッセイで培地を除去し、５０μｌのＰＢＳと交換した。
個々のＮＡＤ＋及びＮＡＤＨ測定では、０．２Ｎ ＮａＯＨ中の１％ＤＴＡＢ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃Ｄ５０４７）（細胞溶解試薬）を５０μｌをプレートに添加し、合計１００μｌのライセートをそれぞれ５０μｌの２つのプレートに分割した。２５μｌの０．４ＮＨＣｌをＮＡＤ＋プレートに加え、ＮＡＤ＋プレート及びＮＡＤＨプレートの両方を６０℃で１５分間加熱した。酸及び熱処理によりＮＡＤＨが破壊され、個別のＮＡＤ＋測定が可能になり、塩基性条件で加熱するとＮＡＤ＋が破壊されて個別のＮＡＤＨ測定が可能になる。プレートを１０分間室温に戻し、Ｔｒｉｚｍａ塩基（Ｓｉｇｍａ、Ｔ１６９９）をＮＡＤ＋プレートに加えて酸を中和し、ＨＣｌ Ｔｒｉｚｍａ塩酸塩（Ｓｉｇｍａ、Ｔ２６９４）をＮＡＤＨプレートに加えた。ＮＡＤＮＡＤＨ ｇｌｏ試薬は、ＮＡＤサイクリング基質６２５μｌ、レダクターゼ１２５μｌ、レダクターゼ基質１２５μｌ、ＮＡＤサイクリング酵素１２５μｌを合計２５ｍｌのＮＡＤ ＧＬＯ試薬に添加することにより調製した。試薬の総量の１：１の比率に、個々のＮＡＤ＋、ＮＡＤＨ測定（合計１００μｌ）に追加し、合計ＮＡＤ／ＮＡＨ測定には５０μｌを追加した。発光は線形範囲内で３０～６０分の間で読み取られた。
実施例８１７に記載されているように総死細胞数カウントを実施し、生細胞のみを分析に使用した。
［実施例８１４］ＮＡＤＰ＋／ＮＡＤＰＨの測定
一次付着線維芽細胞は、２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ、２６４０００４４）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、５１４０１２２）を３７℃及び５％ＣＯ２で添加した最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）で培養した。継代又は実験のために、約７０～８０％のコンフルエンスで細胞を回収した。細胞はトリプシン処理によって得られ、発光測定用の白いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１５２０２８）又は下に列挙する様々なアッセイの蛍光ベースの読み取り用の黒いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１６５３０５）のいずれかの細胞培養マイクロプレートに播種した。細胞はトリプシン処理によって得られ、５０００Ｋ細胞を播種し、１６～１８時間接着させて、培地を含む細胞ウェル内で約７０～８０％のコンフルエンシーを確保した。測定の２４時間前（３７℃、５％ＣＯ２）に、培地をＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅａｈｏｒｓｅカタログ番号１０３５７５－１００）に交換し、以下に説明する好適なサプリメントを加えた。
Figure 2022520518002945
分析された一次線維芽細胞は、プロピオン酸血症（ＰＡ）（ＧＭ０３５９０ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｔｓｉ ６３３７ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）（Ｔｓｉ ５２２４ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、ピルベートデヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＨ）の異常な活性化（ＧＭ０１５０３ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）（ＧＭ１７４７５）、Ｌｅｉｇｈ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＬＳ）（ＧＭ０３６７２、ＧＭ１３４１１ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症（ＰＣ）（ＧＭ００４４４ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）であった。１０μＭの化合物をＰＡ、ＭＭＡ株では２時間、その他の線維芽細胞株では２４時間添加した。
アッセイは、製造元の指示（ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ－ＧｌｏアッセイＰｒｏｍｅｇａ、Ｇ９０８２）に従って実施した。アッセイには、ＮＡＤＰ＋／ＮＡＤＰＨの総測定用のプレート及びＮＡＤＰ＋又はＮＡＤＰＨの個別測定用のプレートが必要であった。全てのアッセイについて、４００ｎＭ～０．６２５ｎＭの範囲の１２ポイントの検量線を作成する。両方のアッセイで培地を除去し、５０μｌのＰＢＳと交換する。
個々のＮＡＤＰ＋／ＮＡＤＰＨ測定では、０．２Ｎ ＮａＯＨ中の１％ＤＴＡＢ（Ｓｉｇｍａ、Ｄ５０４７）（細胞溶解試薬）５０μｌをプレートに添加し、ライセート１００μｌをそれぞれ５０μｌの２つのプレートに分割することによって、ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ比を計算できる。２５μｌの０．４ＮＨＣｌをＮＡＤＰ＋プレートに加え、ＮＡＤＰ＋プレート及びＮＡＤＰＨプレートの両方を６０℃で１５分間加熱した。酸及び熱処理によりＮＡＤＰＨが破壊され、個別のＮＡＤＰ＋測定が可能になり、塩基性条件で加熱するとＮＡＤＰ＋が破壊されて個別のＮＡＤＰＨ測定が可能になる。１５分後に、プレートを室温に戻し、Ｔｒｉｚｍａ塩基（Ｓｉｇｍａ、Ｔ１６９９）をＮＡＤＰ＋プレートに加えて酸を中和し、ＨＣｌ Ｔｒｉｚｍａ塩酸塩（Ｓｉｇｍａ、Ｔ２６９４）をＮＡＤＨプレートに加えた。ＮＡＤＮＡＤＰＨ ｇｌｏ試薬は、ＮＡＤサイクリング基質１２５μｌ、レダクターゼ１２５μｌ、レダクターゼ基質１２５μｌ、ＮＡＤサイクリング酵素１２５μｌを合計２５ｍｌのＮＡＤ ＧＬＯ試薬に添加することにより調製した。
試薬の総量の１：１の比率を個々のＮＡＤＰ＋、ＮＡＤＰＨ測定値（合計１００μｌ）に加え、５０μｌを合計ＮＡＤ／ＮＡＤＰＨ測定値に追加した。発光は線形範囲内で３０～６０分間測定された。
実施例８１７に記載されているように総死細胞数カウントを実施し、生細胞のみを分析に使用した。
［実施例８１５］ＡＴＰの測定。
一次付着線維芽細胞は、２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ、２６４０００４４）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、５１４０１２２）を３７℃及び５％ＣＯ２で添加した最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）で培養した。継代又は実験のために、約７０～８０％のコンフルエンスで細胞を回収した。細胞はトリプシン処理によって得られ、発光測定用の白いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１５２０２８）又は下に列挙する様々なアッセイの蛍光ベースの読み取り用の黒いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１６５３０５）のいずれかの細胞培養マイクロプレートに播種した。細胞はトリプシン処理によって得られ、５０００Ｋ細胞を播種し、１６～１８時間接着させて、培地を含む細胞ウェル内で約７０～８０％のコンフルエンシーを確保した。測定の２４時間前（３７℃、５％ＣＯ２）に、培地をＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅａｈｏｒｓｅカタログ番号１０３５７５－１００）に交換し、以下に説明する好適なサプリメントを加えた。
Figure 2022520518002946
分析された一次線維芽細胞は、プロピオン酸血症（ＰＡ）（ＧＭ０３５９０ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｔｓｉ ６３３７ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）（Ｔｓｉ ５２２４ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、ピルベートデヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＨ）の異常な活性化（ＧＭ０１５０３ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）（ＧＭ１７４７５）、Ｌｅｉｇｈ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＬＳ）（ＧＭ０３６７２、ＧＭ１３４１１ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症（ＰＣ）（ＧＭ００４４４ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ研究）、α－ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ欠損症Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ ９６２、Ｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅｍｉａ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ ２９３０、）、フリードライヒ運動失調症（ＦＸＮ）（ＧＭ０４０７８ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈであった。１０μＭの化合物をＰＡ、ＭＭＡ株では２時間、その他の線維芽細胞株では２４時間添加した。
アッセイは、製造元の指示（ＡＴＰｌｉｔｅ Ａｓｓａｙ ＰｅｒＫｉｎ Ｅｌｍｅｒ、６０１６９４１）に従って実施した。５０μｌの細胞溶解緩衝剤を１００μｌの培地中の細胞と共に各ウェルに添加し、７００ｒｐｍのオービタルシェーカで室温で５分間培養して、細胞を溶解し、ＡＴＰを安定化した。その後、５０μＬのルシフェラーゼベースの試薬をウェルに加えた。シグナルの量はＡＴＰ含有量に正比例していた。
実施例８１７に記載されているように総死細胞数カウントを実施し、生細胞のみを分析に使用した。
［実施例８１６］総ＧＳＨ及びＧＳＳＧダイマーの測定。
一次付着線維芽細胞は、２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ、２６４０００４４）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、５１４０１２２）を３７℃及び５％ＣＯ２で添加した最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）で培養した。継代又は実験のために、約７０～８０％のコンフルエンスで細胞を回収した。細胞はトリプシン処理によって得られ、発光測定用の白いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１５２０２８）又は下に列挙する様々なアッセイの蛍光ベースの読み取り用の黒いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１６５３０５）のいずれかの細胞培養マイクロプレートに播種した。細胞はトリプシン処理によって得られ、５０００Ｋ細胞を播種し、１６～１８時間接着させて、培地を含む細胞ウェル内で約７０～８０％のコンフルエンシーを確保した。測定の２４時間前（３７℃、５％ＣＯ２）に、培地をＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅａｈｏｒｓｅカタログ番号１０３５７５－１００）に交換し、以下に説明する好適なサプリメントを加えた。
Figure 2022520518002947
分析された一次線維芽細胞は、健康な対照（ＧＭ０００４１、ＧＭ０５６５９、ＧＭ２３９７４ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、プロピオン酸血症（ＰＡ）（ＧＭ００３７１、ＧＭ０３５９０ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｔｓｉ ６３３７、Ｔｓｉ３６１８ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）（ＧＭ０１６７３、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｔｓｉ ５２２４、Ｔｓｉ ４２９０ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）、分岐鎖ケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＢＣＫＤＫ）（ＧＭ００６１２、ＧＭ００６４９ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ピルベートデヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＨ）の異常な活性化（ＧＭ０１５０３ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）（ＧＭ１７４７５）、リー脳症（ＬＳ）（ＧＭ０３６７２、ＧＭ１３４１１ｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症（ＰＣ）（ＧＭ００４４４ｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、グルタリン酸血症－Ｉ（ＧＡ）、ＶＬＣＦＡ酸化障害（ＶＬＣＦＡ）（ＧＭ１３２６２）、α－ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ欠損症Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ ９６２、Ｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅｍｉａ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ ２９３０、ＭＥＬＡＳ症候群Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ ＢｉｏＶ８７７。
アッセイは、製造元の指示（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ６６１２）に従って実行した。好適な時点の終わりに、アッセイには、ＧＳＨの総測定用に１枚のプレート及びＧＳＳＧ用に１枚のプレートが必要である。全てのアッセイについて、８μＭ～０．０１３μＭの範囲の１１ポイントの標準曲線が作成される。培地は完全に除去する。総ＧＳＨ測定では、ＧＳＨ同定のために５０μｌ／ウェルの総グルタチオン溶解試薬を添加し、ＧＳＳＧ同定のために５０μｌ／ウェルの酸化型グルタチオン溶解試薬を全てのウェルに添加した（５分間、振とう条件）。次に、５０μｌ／ウェルのルシフェリンジェネレーション試薬を全てのウェルに添加し、振とう条件下で室温で３０分間培養させた。最後に、１００μｌ／ウェルのルシフェリン検出試薬を添加し、化学発光が検出される前に１５分間培養した。
遊離ＧＳＨ／ＧＳＳＧ比は、（総ＧＳＨ－ＧＳＳＨ）／（ＧＳＳＧ／２）として計算された。
実施例８１７に記載されているように総死細胞数カウントを実施し、生細胞のみを分析に使用した。
［実施例８１７］総細胞数及び死細胞数の測定。
実施例８１２、実施例８１３、実施例８１４、実施例８１５及び実施例８１６について、総死細胞数のカウントを実施し、生存細胞のみを分析に使用した。アッセイは、製造元の指示（ＥａｒｌｙＴｏｘ Ｃｅｌｌ Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ Ｋｉｔ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｒ８２１４）に従って実行した。培地を穏やかに除去し、ウェル当たり１００μｌの全ライブレッド色素及びデッドグリーン色素（１：２０００）を添加し、３７℃、５％ＣＯ２で１５～３０分間更に培養した。
反応性のライブレッド色素は細胞透過性であり、生細胞及び死細胞の両方を染色し、総細胞数を測定する（励起：６２２ｎｍ／発光：６４５ｎｍ）。対照的に、反応性のＤｅａｄ Ｇｒｅｅｎ Ｄｙｅは細胞不透過性であり、外膜が損傷した細胞、つまり死んだ細胞のみを染色する（励起：５０３ｎｍ／発光：５２６ｎｍ／Ｅｍ：７１３ｎｍ）。生細胞は（総細胞から死細胞を引いたもの）として計算した。
［実施例８１８］ｍＰＫＤ嚢胞腫脹アッセイ
細胞モデル及び対照化合物。ｍＩＭＣＤ３ ＷＴ細胞はＡＴＣＣを介して取得され、ｍＩＭＲＦＮＰＫＤ ５Ｅ４細胞株を作成するように変更された。これは、ＳＬＡＳ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１７ Ｓｅｐ；２２（８）：９７４－９８４．ｄｏｉ：１０．１１７７／２４７２５５５２１７７１６０５６に記載されているようにＰＫｄ１のＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ媒介ノックアウトを備えている。細胞は、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｓｉｇｍａ）＋１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ）＋０．５％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ）＋１％ＧｌｕＭａｘ（Ｇｉｂｃｏ）で培養した。使用した対照化合物は、フォルスコリン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、３４４２８２）、ラパマイシン（ＳｅｌｌｅｃＫｃｈｅｍ、Ｓ１０３９）及びスタウロスポリン（ＳｅｌｌｅｃＫｃｈｅｍ、Ｓ１４２１）であった。
３Ｄマウス嚢胞腫脹アッセイは、ＰＫｄ１－／－マウス髄質集合管細胞（ｍＩＭＲＦＮＰＫＤ ５Ｅ４）を使用して実施した。使用された嚢胞腫脹プロトコルは、以前に記載したように（ＳＬＡＳ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１７ Ｓｅｐ；２２（８）：９７４－９８４．ｄｏｉ：１０．１１７７／２４７２５５５２１７７１６０５６）、更に最適化された。
３Ｄ培養と化合物曝露。ｍＩＭＲＦＮＰＫＤ ５Ｅ４細胞をＣｙｓｔ－Ｇｅｌ（ＯｃｅｌｌＯ ＢＶ）と混合した。ＣｙＢｉ Ｆｅｌｉｘ ９６／６０ロボット液体ディスペンサ（ＡｎａｌｙｉＫ Ｊｅｎａ ＡＧ）を使用して、１５μＬの細胞－ゲル混合物を３８４ウェルプレートにピペットした（ＧｒｅｉｎｅｒμＣｌｅａｒ、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ Ｂ．Ｖ．）。ゲル－細胞混合物を、ウェル当たり２２５０細胞の最終細胞密度でプレーティングした。３７℃で３０分間のゲル重合後、３３μＬの培地を各ウェルに添加した。細胞をゲル内で９６時間増殖させた後、細胞をフォルスコリン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、３４４２８２）及び次の化合物、参照化合物ラパマイシン（ＳｅｌｌｅｃＫＣｈｅｍ、Ｓ１０３９）、毒性対照化合物スタウロスポリン（ＳｅｌｌｅｃＫＣｈｅｍ、Ｓ１４２１）又は試験化合物のうちの１つに共曝露した。
サンプル処理。７２時間後、培養物を４％ホルムアルデヒド（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）で固定し、同時に０．２％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）で透過処理し、０．２５μＭローダミン－ファロイジン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）及び０．１％Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３２５８（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）で１ｘ ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）で４℃で２日間、光から保護染色して染色した。固定及び染色後、プレートを１ｘ ＰＢＳで洗浄し、Ｇｒｅｉｎｅｒ ＳｉｌｖｅｒＳｅａｌ（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ Ｂ．Ｖ．）で密封し、イメージング前に４℃で保存した。
イメージング及び画像分析。イメージングは、４倍のＮＩＫＯＮ対物レンズを備えたＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ Ｍｉｃｒｏ ＸＬＳ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して行った。各ウェルについて、Ｚ方向に約３５枚の画像が両方のチャネルに対して作成され、各画像のｚ平面全体がキャプチャされた。画像解析は、Ｏｍｉｎｅｒ（商標）ソフトウェア（ＯｃｅｌｌＯ ＢＶ）を使用して実行した。嚢胞は、ヘキスト染色された核及びローダミン－ファロイジン染色された細胞ｆ－アクチンの検出を使用して断片化された。嚢胞の面積は、焦点が合っている全ての平野の各オブジェクトのピクセル単位の面積を計算することによって決定した。これはウェルごとに平均化された。（Ｎはウェルの数で表す）毒性の指標としてのアポトーシス核の割合は、両方ともカウント測定として、核の総量に対するアクチンシグナルのない核の量として計算した。統計は、ＫＮＩＭＥ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ（Ｋｏｎｓｔａｎｚ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｎｉｍｅ．ｏｒｇ／）を使用して行われ、グラフはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）で作成した。
［実施例８１９］ＪＣ－１アッセイを使用したミトコンドリア膜電位変化の測定
使用された原発性線維芽細胞は、ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様エピソード（ＭＥＬＡＳ）症候群（Ｋ６０５、Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）でした。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（Ｋ７７３、Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）；スクシニルＣｏＡ：３－ケト酸ＣｏＡトランスフェラーゼ欠損症（ＳＣＯＴ）（１０４７４、Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）；シトルリン血症ＩＩ型（９６７３、Ｔｒａｎｓ－Ｈｉｔ Ｂｉｏ）；グルタル酸尿症（ＧＡ）（ＧＭ０５００２、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）；イソ吉草酸血症（ＩＶＡ）（ＧＭ００９４７、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）及び極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）（ＧＭ１１４０８、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）であった。
細胞は、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ）、及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加した最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で３７℃及び５％ＣＯ２で培養し、ＭＥＭ増殖培地の２４ウェルプレート（細胞株あたり２プレート）に７５，０００細胞／ウェルの密度で播種した。付着したら（約２～３時間後）、培地を吸引し、４５０μｌ／Ａ培地：１０ｍＭグルコース、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルベート、１０％ＦＢＳ又はＢ培地：１ｍＭグルコース、１０％ＦＢＳと交換した（各１プレート）。作業用化合物プレートは、全ての化合物を１０ｍＭで使用して調製した。細胞に添加する直前に、化合物を飢餓培地で１００μＭ（１０Ｘ）に希釈し、２４ウェルプレートの細胞に５０μｌ／ウェルを添加した。最終濃度は１０μＭであった。２４時間後、培地を吸引し、細胞を５００μｌのＤ－ＰＢＳ（添加なし）で１回洗浄した。洗浄緩衝剤を吸引した後、２００μｌ／ウェルのトリプシンを添加し、細胞が剥離するまでプレートを室温（ＲＴ）で培養した。トリプシンを１００μｌのＦＢＳで不活化し、細胞を９６ウェルｖボトムプレートに移し、室温で、２５０ｇで５分間遠心分離した。上清を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄した。次いで、細胞を５０μｌの染色緩衝液に再懸濁し、ＦＣＣＰを対照ウェルの１０μＭに加えた。プレートを室温で５分間培養した後、２Ｘ ＪＣ－１／ＤＡＰＩをウェル当たり５０μｌで添加した。細胞をフローサイトメーター（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＭＡＣＳＱｕａｎｔ Ａｎａｌｙｚｅｒ）に移し、すぐに取得を開始した。使用したチャネルは、Ｖ１（ＤＡＰＩ）、Ｂ１（ＪＣ－１モノマー）、及びＢ２（ＪＣ－１凝集体）であった。ＴｒｅｅＳｔａｒによるＦｌｏｗＪｏを使用してデータを分析し、ＦＣＣＰ処理サンプルを最大緑色蛍光コントロール（ＪＣ－１モノマーに対応）として使用して、分析プログラムでデジタル補正を実行した。好適なゲーティングを確実にするために、各細胞株を個別に分析した。ＪＣ１凝集体（赤色蛍光に対応）及びモノマー（緑色蛍光に対応）の幾何平均蛍光強度は、ＤＡＰＩ陰性集団（生細胞）内で決定した。赤：緑の比率が計算し、ビヒクルに関連して表した（ビヒクル＝１）。
［実施例８２０］ミトコンドリア形成細胞内ＥＬＩＳＡアッセイに対する試験化合物の効果
本開示の化合物が、ＭｉｔｏＢｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（商標）Ｉｎ－Ｃｅｌｌ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（Ａｂｃａｍ ａｂ１１０２１６）を製造元の指示に従って使用して、２つのミトコンドリアタンパク質のレベルに及ぼす影響を測定した。２つのタンパク質はそれぞれ異なる酸化的リン酸化酵素複合体のサブユニットであり、１つのタンパク質はミトコンドリア（ｍｔ）ＤＮＡにコードされている複合体ＩＶ（ＣＯＸ－Ｉ）のサブユニットＩであり、もう１つは核（ｎ）ＤＮＡでエンコードされている複合体ＩＩ（ＳＤＨ－Ａ）の７０ ｋＤａサブユニットである。複合体ＩＶにはミトコンドリアにコードされているいくつかのタンパク質が含まれるが、複合体ＩＩのタンパク質は完全に核にコードされている。
ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ、ＨＢ－８０６５）を培養し（３７℃で５％ＣＯ２）、Ｐｏｌｙ－Ｄ－リジン ３８４－Ｗｅｌｌプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５６６６３）に５０μＬで４０，０００細胞／ｍＬの密度で播種した。培養及びアッセイ培地は、１％ペニシリン－ストレプトマイシン及び１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＶ３００８７．０３）を添加したＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、１１９９５－０６５）で構成された。細胞を室温で３０分間静置し、更に一晩（３７℃及び５％ＣＯ２）培養して付着させた。翌日、５０－５μＭのネガティブ対照クロラムフェニコール（ＳｅｌｌｅｃＫ、Ｓ１６７７）、試験化合物（５０－１０μＭ）及びビヒクルＤＭＳＯ（０．２％）を、Ｔｅｃａｎコンパウンドディスペンサーを使用して、培地なしで７日間３８４ウェルプレートに推奨量で添加した。全ての溶液及び洗浄緩衝剤は、３８４ウェルプレートフォーマットのメーカーの容量に従って調製及び分注した。ｍｔＤＮＡでコードされたタンパク質発現（ＣＯＸ－Ｉ）及び核ＤＮＡでコードされたミトコンドリアタンパク質発現（ＳＤＨ－Ａ）に対する化合物の効果は、条件ごとにｎ＝２のビヒクルに対する相対シグナル（ｎｍ）として表した。
［実施例８２１］グルコース摂取に対する試験化合物の効果。
グルコース摂取に対する本開示の化合物の効果は、ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｐｔａｋｅ Ｇｌｏ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｊ１３４３）を製造業者の指示に従って使用して、ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ、ＨＢ－８０６５）において決定した。ＨｅｐＧ２細胞は、１０％ＦＢＳ（５％ＣＯ２を含む３７℃インキュベーター）を添加した完全ＤＭＥＭ－グルコース培地（Ｇｉｂｃｏ）で培養し、９６ウェルプレートに３０，０００細胞／ウェルで播種した。完全培地を除去した後、１００μＬ／ウェルの無血清高グルコースＤＭＥＭ培地をウェルに添加し、一晩培養した（５％ＣＯ２を含む３７℃のインキュベーター）。次に、培地を０．６％ＢＳＡを含む１００μｌ／ウェルのＤＰＢＳと交換し、１時間飢餓状態にした。次に、ＤＰＢＳを除去し、４５μｌ／ウェルのインスリン（１００ ｎＭ）又は化合物（１０μＭ～５０μＭ）をウェルに加え、１０分間培養した（５％ＣＯ２を含む３７℃インキュベーター）。インスリン及び化合物は、最終ＤＭＳＯ濃度が０．１％の０．６％ＢＳＡを含むＤＰＢＳで調製した。次に、ＤＰＢＳ中の２ＤＧ（１０ｍＭ）５μｌをウェルごとに添加し、２０分間培養した後、２５μｌのストップ緩衝剤を添加した。次に、３７．５μｌの混合物を新しいプレートに移し、１２．５μｌの中和緩衝剤をウェルに加えた。その後、５０μｌの２ＤＧ６Ｐ検出試薬を添加し、室温で０．５～１時間培養した。発光は、ルミノメータで０．３～１秒の積分で測定した。
［実施例８２２］アンモニアレベルに対する化合物の影響
アンモニアレベルに対する本開示からの化合物の効果は、患者由来の線維芽細胞（Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＧＭ００３７１ Ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ Ａｃｉｄｅｍｉａ ａｎｄ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＧＭ０１６７３ Ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃ Ａｃｉｄｅｍｉａ）及び健康な対照（Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＧＭ０００４１）で決定した。
細胞培養培地は、非必須アミノ酸を含むイーグル最小必須培地であり、ＧＭ０１６７３の場合は１０％の非不活化ＦＢＳ、ＧＭ００３７１及びＧＭ００４１場合は１５％のＦＢＳ、０．３％のペニシリン／ストレプトマイシンが添加された。各細胞株の解凍、成長、供給、及び収穫に関するサプライヤーの条件は厳密に従った。
細胞は、各化合物チャレンジ用に４つのＴ－２５ｃｍ２細胞培養フラスコで培養されました（サンプル調製用に３つの複製フラスコ、代表的な細胞数用に１つのフラスコ）。
細胞を４時間チャレンジし、これを、Ａ培地：１０ｍＭグルコース、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルベート、又はＢ培地：１ｍＭグルコースからなる各培地で、０．５％ビヒクル中５０μＭの１つの試験濃度の化合物で実施した。ＧＭ０００４１細胞の場合、必要な各テスト条件で１つの代表的なフラスコにチャレンジした。
アンモニアの測定。アンモニア値は、新たに調製した培地サンプル（Ｔ０）で、処理の完了後（Ｔ４）に、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｂｅｒｔｈｅｌｏｔ、Ａｍｍｏｎｉａ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ、Ａｂｃａｍ、ａｂ１０２５０９）を介して測定した。Ｔ４値は、処理エンドポイントで直接各細胞株の各トリプリケートフラスコから取得した。
細胞数は、各培養条件について、１つの平行フラスコから明視野顕微鏡を用いた標準的な細胞数を使用して取得した。
［実施例８２３］遺伝子発現に対する化合物の効果
細胞の成長及び処理は、実施例８２２のように実施した。
遺伝子発現。以下のマーカのｑＰＣＲ遺伝子発現分析（表ｘ）は、各テスト条件のパラレルセルカウントフラスコから調製されたＲＮＡで実行された。
ｑＰＣＲを介して分析されたマーカの説明
Figure 2022520518002948
アッセイで使用したプライマーは以下の通りである。
Figure 2022520518002949
全ＲＮＡから一本鎖ｃＤＮＡ（２μｌ）への逆転写（ＲＴ）には、Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＡＢ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、０４２５５７）を使用した。リアルタイム（ＲＴ）ＰＣＲには、Ｐｏｗｅｒ ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ ａｎｄ Ｐｏｗｅｒ ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ ＲＴ－ＰＣＲ Ｒｅａｇｅｎｔｓ Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、０４２１７９）を使用した。マスターミックス反応は、１０μｌのＳｙｂｒＧｒｅｅｎ（２Ｘ）、１．２μｌのプライマーリバース（５μＭ希釈）、１．２μｌのプライマーフォワード（５μＭ希釈）、及び５．６μｌのＲＮＡ ｆｒｅ／ＤＮＡフリーウォータで構成された。
実施例８２４：ｉｎ ｖｉｔｒｏ初代細胞ベースのモデルにおける化合物の有効性を評価するためのＢｉｏＭＡＰアッセイ
ＢｉｏＭＡＰプラットフォーム（ＥｕｒｏｆｉｎｓからのＢｉｏＭＡＰ（登録商標）ＤｉｖｅｒｓｉｔｙＰＬＵＳ（登録商標）Ｐａｎｅｌ）は、複雑な組織及び病状をモデル化するヒト一次細胞ベースのシステムにおいて、本開示の化合物（以下、試験剤として示す）をスクリーニングしたｉｎ ｖｉｔｒｏ表現型プロファイリング技術である。ＢｉｏＭＡＰアッセイは、ＥｕｒｏｆｉｎのＢｉｏＭＡＰテクノロジープラットフォームを使用して実行され（例８２４セクション１～１３を参照）、一次電池ベースのモデルシステムで様々な疾患をモデル化した。これらのシステムは、単一の一次細胞タイプ又は共培養細胞のいずれかで構成された。付着細胞タイプは、コンフルエントになるまで９６又は３８４ウェルプレートで培養又は共培養した後、ＤＭＳＯで調製した化合物を最終濃度≦０．１％で添加した。各細胞ベースのシステムでは、ヒースドナー（２～６ドナー）からの一次細胞をプールし、刺激の１時間前に１及び１０μＭの用量の化合物で処理し、
実施例８２５、実施例８２６、実施例８２７、実施例８２８、実施例８２９、実施例８３０、実施例８３１、実施例８３２、実施例８３３、実施例８３４、実施例８３５、実施例８３６及び実施例８３７。ＢｉｏＭＡＰ（登録商標）ＤｉｖｅｒｓｉｔｙＰＬＵＳ（登録商標）パネルについては、本明細書に組み込まれている以下を参照されたい。
Ｋｕｎｋｅｌ ＥＪ、Ｄｅａ Ｍ、Ｅｂｅｎｓ Ａ、Ｈｙｔｏｐｏｕｌｏｓ Ｅ、Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｊ、Ｎｇｕｙｅｎ Ｄ、Ｏｔａ ＫＳ、Ｐｌａｖｅｃ Ｉ、Ｗａｎｇ Ｙ、Ｗａｔｓｏｎ ＳＲ、Ｂｕｔｃｈｅｒ ＥＣ、Ｂｅｒｇ ＥＬ．Ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ．１８、１２７９－８１（２００４）；ＫｕｎＫｅｌ ＥＪ、Ｐｌａｖｅｃ Ｉ、Ｎｇｕｙｅｎ Ｄ、Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｊ、Ｒｏｓｌｅｒ ＥＳ、Ｋａｏ ＬＴ、Ｗａｎｇ Ｙ、Ｈｙｔｏｐｏｕｌｏｓ Ｅ、Ｂｉｓｈｏｐ ＡＣ、Ｂａｔｅｍａｎ Ｒ、ＳｈｏＫａｔ ＫＭ、Ｂｕｔｃｈｅｒ ＥＣ、Ｂｅｒｇ ＥＬ複雑なヒト一次細胞ベースのモデルにおけるＢｉｏＭＡＰ分析によるキナーゼ阻害剤の迅速な構造活性及び選択性分析。Ａｓｓａｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ．２、４３１－４１（２００４）；Ｂｅｒｇ ＥＬ、Ｋｕｎｋｅｌ ＥＪ、Ｈｙｔｏｐｏｕｌｏｓ Ｅ ａｎｄ Ｐｌａｖｅｃ Ｉ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｂｙ ＢｉｏＭＡＰ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．５３，６７－７４（２００６）；Ｈｏｕｃｋ ＫＡ、Ｄｉｘ ＤＪ、Ｊｕｄｓｏｎ ＲＳ、Ｋａｖｌｏｃｋ ＲＪ、Ｙａｎｇ Ｊ ａｎｄ Ｂｅｒｇ ＥＬ．Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ Ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ＴｏｘＣａｓｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ Ｕｓｉｎｇ ＢｉｏＭＡＰ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｈｕｍａｎ Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．１４、１０５４－１０６６（２００９）；Ｘｕ Ｄ、Ｋｉｍ Ｙ、ＰｏｓｔｅｌｎｅＫ Ｊ、Ｖｕ ＭＤ、Ｈｕ ＤＱ、Ｌｉａｏ Ｃ、Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｍ、Ｈｓｕ Ｊ、Ｚｈａｎｇ Ｊ、Ｐａｓｈｉｎｅ Ａ、Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ Ｄ、Ｗｏｏｄｓ Ｊ、Ｌｅｖｉｎ Ａ、Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ Ａ、Ｏｗｅｎｓ ＴＤ、Ｌｏｕ Ｙ、Ｈｉｌｌ ＲＪ、Ｎａｒｕｌａ Ｓ、ＤｅＭａｒｔｉｎｏ Ｊ、ＦｉｎｅＪＳ。ＲＮ４８６ ［６－シクロプロピル－８－フルオロ－２－（２－ヒドロキシメチル－３－｛１－メチル－５－［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－ピリジン－２－イルアミノ］－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリジン－３－イル｝－フェニル）－２ヒソキノリン－１－オン］、選択的ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢｔＫ）阻害剤は、げっ歯類の免疫過敏反応と関節炎を無効にする。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．３３４１、９０－１０３（２０１２）；Ｂｅｒｇａｍｉｎｉｇ、Ｂｅｌｌ Ｋ、Ｓｈｉｍａｍｕｒａ Ｓ、Ｗｅｒｎｅｒ Ｔ、Ｃａｎｓｆｉｅｌｄ Ａ、Ｍｕｌｌｅｒ Ｋ、Ｐｅｒｒｉｎ Ｊ、Ｒａｕ Ｃ、Ｅｌｌａｒｄ Ｋ、Ｈｏｐｆ Ｃ、Ｄｏｃｅ Ｃ、Ｌｅｇｇａｔｅ Ｄ、Ｍａｎｇａｎｏ Ｒ、Ｍａｔｈｉｅｓｏｎ Ｔ、Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ Ａ、Ｐｌａｖｅｃ Ｉ、Ｒｈａｒｂａｏｕｉ Ｆ、Ｒｅｉｎｈａｒｄ Ｆ、Ｓａｖｉｔｓｋｉ ＭＭ、Ｒａｍｓｄｅｎ Ｎ、Ｈｉｒｓｃｈ Ｅ、Ｄｒｅｗｅｓｇ、Ｒａｕｓｃｈ Ｏ、Ｂａｎｔｓｃｈｅｆｆ Ｍ ａｎｄ Ｎｅｕｂａｕｅｒ Ｇ．Ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｅｖｅａｌｓ ＰＩ３Ｋｇａｎｍａ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｏｆ Ｔ（Ｈ）１７ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．８、５７６－８２（２０１２）；Ｍｅｌｔｏｎ ＡＣ、Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｊ、Ａｌａｊｏｋｉ Ｌ、Ｐｒｉｖａｔ Ｓ、Ｃｈｏ Ｈ、Ｂｒｏｗｎ Ｎ、Ｐｌａｖｅｃ ＡＭ、Ｎｇｕｙｅｎ Ｄ、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ＥＤ、Ｙａｎｇ Ｊ、Ｐｏｌｏｋｏｆｆ ＭＡ、Ｐｌａｖｅｃ Ｉ、Ｂｅｒｇ ＥＬ ａｎｄ Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ Ａ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ－１７Ａ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｓ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｆｒｏｍ ＩＬ－１７Ｆ ｉｎ ａ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌ ｃｏ－ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｂ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１３；８：ｅ５８９６６；Ｂｅｒｇ ＥＬ、Ｐｏｌｏｋｏｆｆ ＭＡ、Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ Ａ、Ｎｇｕｙｅｎ Ｄ ａｎｄ Ｌｉ Ｘ．Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｕｓｉｎｇ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｄａｔａ ｆｒｏｍ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌ ｓｙｓｔｅｍｓ－－ａ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．１６、１００８－２９（２０１５）；Ｂｅｒｇ ＥＬ ａｎｄ Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ Ａ．Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｈｕｍａｎ Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．トランスレーショナルリサーチのための人間ベースのシステム、第５章。ＲコールマンＲＳＣ創薬。ＩＳＢＮ：９７８－１－８４９７３－８２５－５（２０１４）；Ｂｅｒｇ ＥＬ、Ｐｏｌｏｋｏｆｆ ＭＡ、Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ Ａ、Ｎｇｕｙｅｎ Ｄ ａｎｄ Ｌｉ Ｘ．Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｕｓｉｎｇ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｄａｔａ ｆｒｏｍ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌ ｓｙｓｔｅｍｓ－－ａ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．１６、１００８－２９（２０１５）；Ｂｅｒｇ ＥＬ、Ｈｓｕ ＹＣ ａｎｄ Ｌｅｅ ＪＡ．Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｃｏ－ｃｕｌｔｕｒｅ ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ．６９－７０、１９０－２０４（２０１４）；Ｂｅｒｇ ＥＬ、Ｙａｎｇ Ｊ，Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｊ、Ｎｇｕｙｅｎ Ｄ、Ｐｒｉｖａｔ Ｓ、Ｒｏｓｌｅｒ Ｅ、Ｋｕｎｋｅｌ ＥＪ ａｎｄ Ｅｋｉｎｓ Ｓ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔ ａｎｄ ｐａｔｈｗａｙ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｄｅｆｉｎｅｄ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌ ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．６１、３－１５（２０１０）；Ｋｌｅｉｎｓｔｒｅｕｅｒ ＮＣ、Ｙａｎｇ Ｊ、Ｂｅｒｇ ＥＬ、Ｋｎｕｄｓｅｎ ＴＢ、Ｒｉｃｈａｒｄ ＡＭ、Ｍａｒｔｉｎ ＭＴ、Ｒｅｉｆ ＤＭ、Ｊｕｄｓｏｎ ＲＳ、ＰｏｌｏＫｏｆｆ Ｍ、Ｄｉｘ ＤＪ、ＫａｖｌｏｃＫ ＲＪ、ＨｏｕｃＫＫＡ。毒性及び治療メカニズムを分類するためのＴｏｘＣａｓｔ化学ライブラリーの表現型スクリーニング。ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３２、５８３－９１（２０１４）。
［実施例８２５］ＢｉｏＭＡＰアッセイ実施例８２４に記載の一般的な手順に従って、細静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（３Ｃシステム）をＩＬ－１β、ＴＮＦα、ＩＦＮγで２４時間処理して、化合物の存在下又は非存在下におけるＴｈ１駆動心血管及び慢性炎症疾患をモデル化した。読み取られたバイオマーカは次のとおりである。組織因子、ＩＣＡＭ－１、Ｅ－セレクチン、ｕＰＡＲ（ＣＤ８７）、ＩＬ－８、ＭＩＧ、ＨＬＡ－ＤＲ、増殖及びＳＲＢ（スルホローダミン、すなわちタンパク質含有量の染色）。
［実施例８２６］ＢｉｏＭＡＰアッセイ。実施例８２４に記載の一般的な手順に従って、細静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（４Ｈシステム）を、ＩＬ－４及びヒスタミンで２４時間処理して、化合物の存在下又は非存在下におけるＴｈ２駆動アレルギー及び自己免疫をモデル化した。読み取られたバイオマーカは、ＭＣＰ－１、Ｅｏｔａｘｉｎ－３、ＶＣＡＭ－１、Ｐ－セレクチン、ｕＰＡＲ（ＣＤ８７）、ＳＲＢ及びＶＥＧＦＲＩＩである。
［実施例８２７］ＢｉｏＭＡＰアッセイ。実施例８２４に記載の一般的な手順に従って、細静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（ＬＰＳシステム）と共培養した末梢血単核細胞を、化合物の存在下又は非存在下でＬＰＳで２４時間刺激して、心血管疾患及び慢性炎症をモデル化した。読み取られたバイオマーカは、ＭＣＰ－１、ＶＣＡＭ－１、トロンボモジュリン、組織因子、ＣＤ４０、Ｅ－セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ－８、ＩＬ－１α、Ｍ－ＣＳＦ、ｓＰＧＥ２、ＳＲＢ及びＴＮＦαであった。
［実施例８２８］ＢｉｏＭＡＰアッセイ。実施例８２４に記載の一般的な手順に従って、末梢血単核細胞を細静脈内皮細胞と共培養し、化合物の存在下又は非存在下において可溶性抗原（Ｔ細胞リガンド）（サグシステム）で処理したして、自己免疫及び慢性炎症をモデル化した。読み取られたバイオマーカは、ＭＣＰ－１、ＣＤ３８、ＣＤ４０、Ｅ－セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ－８、ＭＩＧ、ＰＢＭＣ細胞毒性、増殖及びＳＲＢであった。
［実施例８２９］ＢｉｏＭＡＰアッセイ。実施例８２４に記載の一般的な手順に従って、末梢血単核細胞をＢ細胞と共培養し（ＢＴシステム）、化合物の存在下又は非存在下において、α－ＩｇＭ及びＴＣＲリガンドのいずれかで７２時間処理して、喘息、アレルギー、腫瘍学及び自己免疫をモデル化した。読み取られたバイオマーカは、Ｂ細胞増殖、ＰＢＭＣ細胞毒性、分泌型ＩｇＧ、ｓＩＬ－１７Ａ、ｓＩＬ－１７Ｆ、ｓＩＬ－２、ｓＩＬ－６及びｓ－ＴＮＦαであった。
［実施例８３０］実施例８２４に記載の一般的手順に従って、気管支上皮細胞を皮膚線維芽細胞（ＢＦ４Ｔシステム）と共培養し、化合物の存在下又は非存在下においてＴＮＦα及びＩＬ－４で２４時間処理して、喘息、アレルギー、線維症、肺の炎症をモデル化した。読み取られたバイオマーカは、ＭＣＰ－１、エオタキシン－３、ＶＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－１、ＣＤ９０、ＩＬ－８、ＩＬ－１α、ケラチン８／１８、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－９、ＰＡＩ－１、ＳＲＢ、ｔＰＡ、ｕＰＡであった。
［実施例８３１］実施例８２４に記載の一般的な手順に従って、気管支上皮細胞（ＢＥ３Ｃシステム）を、化合物の存在下又は非存在下において、ＩＬ－１β、ＴＮＦα及びＩＦＮγで２４時間処理して、肺の炎症及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）をモデル化した。読み取られたバイオマーカは、ＩＣＡＭ－１、ｕＰＡＲ、ＩＰ－１０、Ｉ－ＴＡＣ、ＩＬ－８、ＭＩＧ、ＥＧＦＲ、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩＬ－１α、ケラチン８／１８、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－９、ＰＡＩ－１、ＳＲＢ、ｔＰＡ、ｕＰＡであった。
［実施例８３２］実施例８２４に記載の一般的な手順に従って、冠状動脈平滑筋細胞（ＣＡＳＭ３Ｃシステム）を、化合物の存在下又は非存在下において、ＩＬ－１β、ＴＮＦα及びＩＦＮγで２４時間処理して、心血管の炎症及び再狭窄をモデル化した。バイオマーカの読み取りは、ＭＣＰ－１、ＶＣＡＭ－１、トロボモジュリン、組織因子、ｕＰＡＲ、ＩＬ－８、ＭＩＧ、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩＬ－６、ＬＤＬＲ、Ｍ－ＣＳＦ、ＰＡＩ－１、増殖、ＳＡＡ及びＳＲＢであった。
［実施例８３３］実施例８２４に記載される一般的な手順に従って、皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ３ＣＧＦシステム）を、化合物の存在下又は非存在下で、ＩＬ－１β、ＴＮＦα及びＩＦＮγ、ＥＧＦ、ｂＦＧＦ及びＰＤＧＦ－ＢＢで２４時間処理して、線維症及び慢性炎症をモデル化した。読み取られたバイオマーカは、ＭＣＰ－１、ＶＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－１、コラーゲン－Ｉ、コラーゲン－ＩＩＩ、ＩＰ－１０、Ｉ－ＴＡＣ、ＩＬ－８、ＭＩＧ、ＥＧＦＲ、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＭＰ－１、ＰＡＩ－１、ＳＲＢ、ＴＩＭＰ－１、ＴＩＭＰ－２であり、増殖を７２時間測定した。
［実施例８３４］実施例８２４に記載の一般的手順に従って、ケラチノサイトを皮膚線維芽細胞（ＫＦ３ＣＴシステム）と共培養し、化合物の存在下又は非存在下でＩＬ－１β、ＴＮＦα、ＩＦＮγ及びＴＧＦβで２４時間処理して、乾癬、皮膚炎及び皮膚生物学をモデル化した。読み取られたバイオマーカは、ＭＣＰ－１、ＩＣＡＭ－１、ＩＰ－１０、ＩＬ－８、ＭＩＧ、ＩＬ－１α、ＭＭＰ－９、ＰＡＩ－１、ＳＲＢ、ＴＩＭＰ－２、ｕＰＡであった。
［実施例８３５］実施例８２４に記載の一般的手順に従って、肺線維芽細胞（ＭｙｏＦシステム）を、化合物の存在下又は非存在下ＴＮＦα及びＴＧＦβで４８時間処理して、線維症、慢性炎症、創傷治癒、マトリックスリモデリングをモデル化した。読み取られたバイオマーカは、ａ－ＳＭアクチン、ｂＦＧＦ、ＶＣＡＭ－１、コラーゲン－Ｉ、コラーゲン－ＩＩＩ、コラーゲン－ＩＣ、ＩＬ－８、デコリン、ＭＭＰ－１、ＰＡＩ－１、ＴＩＭＰ－１、ＳＲＢであった。
［実施例８３６］実施例８２４に記載の一般的な手順に従い、細静脈内皮細胞をマクロファージ（Ｍｐｈｇシステム）と共培養し、化合物の存在下又は非存在下において、ＴＬＲ２リガンドで２４時間処理して、心血管炎症、再狭窄及び慢性炎症をモデル化した。読み取られたバイオマーカは、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１α、ＶＣＡＭ－１、ＣＤ４０、Ｅ－セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ－８、ＩＬ－１α、Ｍ－ＣＳＦ、ｓＩＬ－１０及びＳＲＢであった。
［実施例８３７］ミトコンドリアの融合及びネットワーク化に対する化合物の効果
メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）細胞（Ｔｓｉ ４２９０）を、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１０％ＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ２６４０００４４）及び０．０３％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加した培養最小ＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ、１０３７０－０２１）の９６ウェルプレート（密度５０００細胞／ウェル）にｏ／ｎで播種した。細胞を次の条件培地、１ｍＭグルコース、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、及び１ｍＭピルベートを添加したｐＨ７．４Ａｇｉｌｅｎｔ ＸＦ ＤＭＥＭ（Ａｇｉｌｅｎｔ １０３５７５－１００）で２４時間培養した。
２４時間のインキュベーション後、細胞を、本開示の１０μＭの化合物、１％のＤＭＳＯビヒクル及び対照としての２０μＭのＦＣＣＰで２時間処理した。処理後、細胞を２μＭ Ｈｏｅｃｈｓｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、６２２４９）、１００ｎｇ／ｍｌ ＭｉｔｏＳｏｘ ｒｅｄ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍ３６００８）、及び５０ｎｇ／ｍｌ ＭｉｔｏＴｒａｃＫｅｒディープレッド（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の１ｘ混合色素溶液１００μｌで、３７℃で３０分間染色した。次に、染色を除去し、細胞を１００μｌの４％ＰＦＡでＲＴで１０分間固定した。細胞をＰＢＳで１回洗浄した後、細胞を１００μｌの０．３％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００で室温で１０分間透過処理した。分析は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＣｅｌｌＩｎｓｉｇｈｔ ＣＸ７ Ｈｉｇｈ－Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｐｌａｔｆｏｒｍを使用して実行した。
［実施例８３８］ＭＭＰ、ＲＯＳ、及びＡＴＰマルチプレックスの測定
細胞培養及び治療。一次付着線維芽細胞は、２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ、２６４０００４４）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、５１４０１２２）を３７℃及び５％ＣＯ２で添加した最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）で培養した。継代又は実験のために、約７０～８０％のコンフルエンスで細胞を回収した。細胞はトリプシン処理によって得られ、細胞培養マイクロプレート（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１０１０８５－００４）に１００００細胞／ウェルで播種され、培地に１６時間付着させた。培地をリフレッシュした後、ＤＭＥＭ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅａｈｏｒｓｅ １０３５７５－１００）に１ｍＭグルコース及び１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、２６４０００４４）を添加した。培養期間の終わりに、細胞に各細胞健康マーカに関連する色素／抗体をロードした。このアッセイは、細胞数、ＲＯＳ形成（ＤＨＥ）、ミトコンドリア膜電位（ＭｉｔｏＴｒａｃＫｅｒ（登録商標））、及び細胞ＡＴＰ含有量（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）、Ｐｒｏｍｅｇａ）等の細胞健康パラメータの同時測定を提供した。次に、自動蛍光セルラーイメージャであるＡｒｒａｙＳｃａｎ（登録商標）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ）を使用してプレートをスキャンした。アッセイ条件は当業者によって最適化された。
この例で使用されている一次電池は、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈから入手したもので、ＧＭ００６４９、ＭＳＵＤ（メープルシロップ尿症）ＴｙｌｅＩＡ、ＧＭ０６２２５、カーンズ・セイヤー症候群；ＧＭ００６１２、ＭＳＵＤ（メープルシロップ尿症）Ｔｙｌｅ ＩＩ ＧＭ００４４４、ピルベートカルボキシラーゼ欠損症及びＧＭ０３６７２、リー脳症で構成される。
［実施例８３９］ビタミンＢ１２欠乏症のマウスモデル
ビタミンＢ１２欠乏症のマウスモデルは、Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ ２０１６に記載されている方法に従って使用した。
動物の管理及び給餌。雌の離乳Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝６５）は、３週齢でＳｈａｎｇｈａｉ Ｓｉｐｐｅ－Ｂｋ Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．から入手した。マウスはＳＰＦ環境で飼育し、標準照明条件（１２時間の明／暗サイクル）下で２０℃±６で管理した。動物は、モデリング中にケージ当たり５匹の動物に分けられ、化合物試験中にケージあたり３匹の動物に分けられた。３週齢のマウスには、対照食餌群として指定されたＡＩＮ－７６Ａ対照食餌（Ｄ１０００１ｉ）、又は繊維源としてペクチンを含むビタミンＢ１２が不足しているＧｈｏｓｈらによってＢ１２Ｒ＋と呼ばれている同じ食餌（Ｄ０７０１２９０２）（Ｃｂｌ－／－コバラミン欠乏症）を自由に与えた。（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｉｎｃ．、ニューブランズウィック、ニュージャージー州、米国）。ペクチンが腸の内因子に結合し、ビタミンＢ１２の生物学的利用能を低下させることが以前に示されていたため、ペクチンを含むコバラミン制限食（Ｂ１２Ｒ＋）には、５０ｇペクチン／Ｋｇ食が含まれていた。対照食餌は、ペクチンの代わりに繊維源として５０ｇセルロース／Ｋｇ食餌を含んでいた。マウスはまた、脱イオン水を自由に摂取できた。食物摂取量及び体重を毎週記録した。
化合物処理。対照又はＣｂｌ－／－食餌のいずれかを６週間与えた後、Ｃｂｌ－／－食餌を与えた９週齢のマウスを無作為に５つのグループに割り当て、治療当たり、１群当たり３匹のマウスとした。各グループのマウスは、ビヒクル（１％ＨＰＢＣＤ、Ｓｉｇｍａ、Ｈ１０７）でＩＰ処理するか、化合物１又は化合物４１０ＢＩＤを５０ｍｐＫで投与した。マウスの１つのグループは、最初の投与の２４時間後に犠牲に屠殺したマウスの２群は最初の投与の７２時間後に屠殺した。マウスの第３群は、最初の投与から１６８時間後（つまり７日後）に屠殺した。マウスの第４群は、最初の投与の７２時間後に屠殺する前に１２時間絶食させた。マウスの第５群は、まずビヒクル又は化合物治療の前に１２時間絶食させ、最初の投与後７２時間後に屠殺した。
組織及びサンプルの収集。上記の指定された時点で、サンプルを収集する前に、マウスの体重を測定し、ＣＯ２で麻酔した。採血のために、心臓を露出させるために胸を開いた。ＥＤＴＡ－Ｎａですすいだ１ｍｌシリンジで左心室から最大３００μｌの血液を採取し、血液学分析のためにＫ３ＥＤＴＡミニコレクトチューブ（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）に分注した。次に、新しい注射器を使用して、心臓から残りの血液を可能な限り引き出した。５０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離により血清を単離し、等分して、更に使用するまで－８０℃で保存した。採血後の組織採取のために、マウスを左心室から氷冷生理食塩水で灌流した。心臓、肝臓、腎臓、脾臓、脳を単離後に秤量した。次に、左脚を氷冷ＰＢＳに保持し、更なる免疫表現型分析のために骨髄を単離した。肝臓を１００ｍｇに開裂して均質化し、４０ｍｇ又は１００ｍｇの他の部分を急速凍結し、使用前に－８０℃で保存した。心臓、肝臓、及び腎臓も４０ｍｇに開裂し、液体窒素で急速冷凍し、その他の部分は－８０℃で保存した。脳を単離するために、頭蓋骨を切り開いて脳を露出させ、鉗子で注意深く取り出した。４０ｍｇをカットして急速冷凍し、－８０℃で保存した。
実施例８４０：ビタミンＢ１２欠乏症のマウスモデル。血液学分析。
血液血液学は、ＸＮ－１０００－Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ－Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｓｙｓｍｅｘ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｉｎｃ．）を使用して実施した。サンプル処理は、実施例８３９に記載されているように実施した。
［実施例８４１］ビタミンＢ１２欠乏症のマウスモデル。生化学パラメータ。
クレアチニン、尿及び血液中の尿素は、生化学分析装置Ｍｉｎｄｒａｙ ＢＳ－３８０（Ｍｉｎｄｒａｙ、Ｓｈｅｎｚｈｅｎ、Ｐ．Ｒ。Ｃｈｉｎａ）を使用して測定されるであろう。サンプル処理は、実施例８３９に記載されているように実施した。
［実施例８４２］ビタミンＢ１２欠乏症のマウスモデル。免疫表現型分析。
サンプル処理は、実施例８３９に記載されているように実施した。全ての骨髄細胞を回収し、細胞懸濁液を７０μＭセルストレーナーでろ過し、ＰＢＳで洗浄した。１×ＲＢＣＬｙｓｉｓＢｕｆｆｅｒ（Ｓｉｇｍａ、Ｒ７７５７）を使用して赤血球を除去した。細胞を生／死色素（ＦＶＳ７８０、ＢＤ ５６５３８８）、固定／透過処理溶液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、８８－８８２４－００）及び抗マウスＣＤ４５（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、６９－０４５１－８２）を有する表面及び細胞内マーカ、抗マウスＣＤ１１ｂ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１２－０１１２０８５）、抗マウスＦ４／８０（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、１２３１１６）、抗マウスＭＨＣ－ＩＩ（ＢＤ、５５３６２３）、抗マウスＣＤ２０６（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、１４１７１７）、抗Ｌｙ６Ｇ（ＢＤ、５６０６０２）、及びａｎｔｉ－Ｌｙ６Ｃ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、１２８０１７）に対して染色した。細胞はシングレットでゲートされ、続いて生細胞、ＣＤ４５、ＣＤ１１ｂ、及びＦ４／８０及びＣＤ１１ｂ＋Ｆ４／８０ｄｉｍをマクロファージとして定義した。更に、Ｍ１マクロファージはＭＨＣ－ＩＩ陽性としてゲートされ、ＣＤ２０６＋はＭ２マクロファージとしてゲートした。
［実施例８４３］ビタミンＢ１２欠乏症のマウスモデル。マウス肝臓タンパク質の測定。サンプル処理は、実施例８３９に記載されているように実施した。肝臓ホモジネートにおけるＥＬＩＳＡＳは、ＴＮＦα及びタンパク質カルボニルの製造説明書に従って実施した。製造プロトコルによって説明及び指示されたように、他のＥＬＩＳＡを実行することができた。以下は、ＥＬＩＳＡアッセイキット及び各アッセイのカタログ番号のリストである。
Figure 2022520518002950
［実施例８４４］ビタミンＢ１２欠乏症のマウスモデル。血清中の分析対象物の測定。実施例８３９のマウス血清サンプルを使用して、製造元の推奨に従ってＬｕｍｉｎｅｘ＿ＬＸ ２００を使用してマルチプレックスパネル１、２、及び３の分析対象を測定する。ＡＹＯＸＸＡ ＬＵＮＡＲＩＳベースの方法を使用して、メーカーの推奨に従ってパネル４及び５の分析対象物を測定する。
パネルの説明は以下に説明される通りであろう。
パネル１は、キット（Ｒ＆Ｄ ｃｕｓｔｏｍｉｚｅｄ ｐａｎｅｌ）で提供される緩衝剤で１：２に希釈されたマウス血清で構成され、以下の分析対象が測定される。Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ－２、ＢａＦＦ／ ／ＢＬｙＳ／ＴＮＰＳＰ１３１１、ＣｌｑＲｌ／ＣＤ９３，ＭＣＰ－１、ＣＣＬ３／ＭＴＰ－１ ａｌｐｈａ、ＣＣＴ Ａ／ＭＩＰ－１ｂｅｔａ、ＣＣＬＳ／ＲＡＮＴＥＳ、ＣＣＩ－１、１／Ｅｏｔａｘｉｎ、ＣＣＩ、１ ２／ＭＣＰ－５、ＣＣＬ２０／ＭＩＰ－３ ａｌｐｈａ、ＣＣＬ２２／ＭＤＣ、ＫＣ、ＭＩＰ－２、ＩＰ－１０、ＣＸＣＬｌ ２／ＳＤＦ－Ｉ ａｌｐｈａ、Ｄｋｋ－１、ＥＧＰ、ＰＧＰ２、ＦＧＦ－２１、Ｇ－ＣＳｆ、ＧＭ－ＣＳＲ、ＩＦＮ－ｇａｍｍａ、ＩＬ－Ｉα／ＩＬ－Ｆ１、ＩＬ－１ ｂｅｔａ／ＩＬ－１Ｆ２、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ１２、ｐ７０、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７／ＩＬ－１７ Ａ、ＩＬ－ｌ ７Ｅ／ＩＬ－２５、ｌＬ－２７、ＩＬ－３３、Ｌｅｐｔｉｎ／ＯＢ、ＬＩＸ、Ｍ－ＣＳＦ、ＴＮＦ－ａｌｐｈａ、及びＶＥＧＦ。
パネル２（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）は、アディポネクチンが１：４０００希釈血清で測定された１つのプレックスで構成される。
パネル３（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）は、シスタチンＣ、ＩＶＩＭＰ２ ＩＭ Ｐ－２、ＩＹＩＭ Ｐ－３、ＭＣＰ－２、及びＡｄｉｐｓｉｔが１：２００希釈血清で測定される、５プレックスで構成される。
パネル４（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）は、グルカゴン及びインスリンが１：５に希釈された血清で測定された２つのプレックスで構成される。
パネル５（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、心血管疾患）は、トロポニン－Ｔ、トロポニン－１、及びｓＣＤ４０Ｌが１：２０希釈血清で測定された３つのプレックスで構成される。
Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイプロトコルの場合、サンプルはアッセイ開始前に４℃で解凍され、アッセイ手順全体を通して氷上に保持される。製造業者のプロトコルは、次のような一般的なプロトコルで全てのパネルに準拠されるであろう。キットの全ての構成成分は室温にもたらされるであろう。試薬はキットの説明書（洗浄バッファー、ビーズ、標準液等）に従って調製した。アッセイプレート（９６ウェル）にアッセイバッファー、標準、サンプル、ビーズをロードし、カバーをしてプレートシェーカ（５００ｒｐｍ）で４℃で一晩培養した。一次培養後、プレートを２回洗浄し、検出抗体カクテルを全てのウェルに添加した。プレートを覆い、プレートシェーカ上で室温で１時間培養した。１時間の培養後、ストレプトアビジン－フィコエリトリン蛍光レポータを全てのウェルに添加し、プレートを覆い、プレートシェーカ上で室温で３０分間培養する。次にプレートを２回洗浄し、ビーズをシース液に再懸濁し、シェーカに５分間置いた後、製造業者の仕様に従い、Ｂｉｏ－ＰｌｅｘＭａｎａｇｅｒソフトウェアｖ６．０を使用してＢｉｏ－Ｐｌｅｘ（登録商標）２００で読み取った。当業者に知られている技術に従ってサンプルを分析した。
ＡＹＯＸＸＡアッセイプロトコルの場合、サンプルはアッセイ開始前に４℃で解凍され、アッセイ手順全体を通して氷上に保持された。ＬｕｎａｒｉｓＴＭ ＢｉｏＣｈｉｐへの転送を容易にするために、サンプル希釈液は最初に９６又は３８４ウェルプレートで調製する。製造業者のプロトコルは、次のような一般的なプロトコルで全てのパネルに準拠する。ＳＡ－ＰＥと抗体を除いて、全てのキット構成成分を室温に戻した。試薬はキットの指示に従って調製した（洗浄バッファー、標準等）。アッセイプレートにブランク、標準、及びサンプルをロードし、次いでカバーをし、７００ ｘｇで１分間遠心分離し、室温で３時間培養した。検出抗体は使用の１０分前に調製した。サンプルのインキュベーション後、プレートを３回洗浄し、次いで検出抗体カクテルを全てのウェルに添加した。プレートを覆い、遠心分離し、室温で１時間培養した。ＳＡ－ＰＥは使用の１０分前に調製した。１時間の培養後、プレートを３回洗浄し、ストレプトアビジン－フィコエリトリン蛍光レポータを全てのウェルに添加した。プレートを覆い、遠心分離し、室温で３０分間培養し、光から保護した。次いで、プレートを合計６回洗浄した後、直射日光を避けて滅菌ドラフト内で１．５時間乾燥させた。次に、プレートは、当技術分野の技術者に知られている読み出し設定のための、ＬＵＮＡＲＩＳＴＭ制御ソフトウェア及びＬＵＮＡＲＩＳＴＭ分析スイートを使用して、専用のＬＵＮＡＲＩＳＴＭＲｅａｄｅｒＴＭで画像化した。
サンプル、対照、及び標準にアッセイバイオマーカが存在すると、蛍光顕微鏡又はＬｕｎａｒｉｓＴＭリーダで検出される蛍光シグナルが生成される。読み出しの定量化は、ＬｕｎａｒｉｓＴＭ ＡｎａｌｙｓｉｓＳｕｉｔｅによって完全に実行される。生成されたデータには、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌファイルとしてエクスポートされた蛍光強度、観測濃度、ＬＯＤ、ＬＬＯＱ、及びＵＬＯＱが含まれていた。
［実施例８４５］ビタミンＢ１２欠乏症のマウスモデル。血漿有機酸レベルに対する化合物の効果
血漿中のメチルマロン酸の循環濃度に対する本開示の化合物の効果は、水性条件下におけるＯ－ベンジルヒドロキシルアミン（Ｏ－ＢＨＡ）誘導体化後の液体クロマトグラフィ－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によって決定することができる。実施例８３９で説明されている手順でサンプル処理を分析できる。
サンプル前処理：５０００ｎｇ／ｍＬ Ｄ３－メチルマロン酸（ｄ３－ＭＭＡ、Ｓｉｇｍａ、４９０３１８）及び５０００ｎｇ／ｍＬ Ｄ４－コハク酸（ｄ４－ＳＡ、Ｓｉｇｍａ、２９３０７５）の作業溶液をメタノール中で調製する。２０μＬの作業溶液をメタノールで希釈して最終容量を２００μＬとし、５００ｎｇ／ｍｌｄ３－ＭＭＡ及び５００ｎｇ／ｍｌｄ４－ＳＡを含むキャリブレーション標準溶液を５０μＬのマウス血漿に添加した。サンプルを完全に混合し、遠心分離（５８００ｒｐｍ、４℃、１０分）し、１８０μＬの上清を窒素気流下で乾燥させた後、１００μＬの水で再構成し、１０分間ボルテックスした。ピリジン緩衝液（５０ｍＭピリジン／アセテート、ｐＨ ５．５）中の１ＭのＯ－ベンジルヒドロキシルアミン（Ｏ－ＢＨＡ）５０μＬ及び１Ｍ１の－エチル－３－（３－ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）５０μＬをサンプルに添加し、混合し、室温で培養した。１時間後、５００μＬの酢酸エチルを添加し、ボルテックスを使用してプレートを１０分間振とうした後、遠心分離（５８００ｒｐｍ、４℃、１０分）を行った。４００μＬの上清の一定分量を窒素気流下で乾燥し、１５０μＬのメタノール：水（５０：５０ ｖ／ｖ）で再構成し、ボルテックスし、遠心分離（５８００ｒｐｍ、４℃、１０分）する。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために、５μＬの上清を注入した。
サンプル分析：Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ６５００ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＡＰＩ６５００、ｔｒｉｐｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｌｅ）ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを使用し、アナリスト１．６．２ソフトウェア（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で制御する。分析対象物のクロマトグラフィ分離は、Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μＭ）で、カラム温度を６０℃に維持して行う。溶離液Ａは、超純水及び０．１％ギ酸（ＵＬＣ－ＭＳグレード）で構成した。溶離液Ｂは、メタノール及び０．１％ギ酸（ＵＬＣ－ＭＳグレード）で構成した。０．６０ｍＬ／ｍｉｎの流量における勾配溶出は、％Ｂを以下のように変更することによって実行した。０．０～１．０分：２％～３０％、１．０～５．５分：３０％～４０％；５．５～５．６分：４０％～９８％；５．６～６．２分：９８％；６．２～６．３分：９８％～２％；６．３～７．０分：２％。
全ての分析対象物及びＩＳは、ポジティブエレクトロスプレーイオンモードで測定され、滞留時間はそれぞれ２０ミリ秒であった。最適化されたＭＳ／ＭＳ設定を以下の表に要約する。
Figure 2022520518002951
最終的なターボスプレーＩｏｎＤｒｉｖｅソース設定は、カーテンガス流量３５ｐｓｉｇ、衝突ガス８ｐｓｉｇ、ネブライザガス６０ｐｓｉｇ、ターボガス６０ｐｓｉｇ、ソース温度（設定値）５００．０ Ｃ、入口電位１０Ｖ、コリジョンセル出口電位６Ｖとした。
同様の又は非誘導体化液体クロマトグラフィ－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法は、内因性バイオマーカ、アシルＣｏＡ種（アセチルＣｏＡ、スクシニル－ＣｏＡ、マロニル－ＣｏＡ、ＴＣＡ回路中間体等）、アシルカルニチン、カルニチン及びアシルカルニチン輸送及び輸送体、ケトン体、有機酸、及び組織を含む生物学的サンプルにおける生化学的及び代謝経路と一致する他の代謝物（肝臓、腎臓、心臓、筋肉、骨、又は皮膚組織、及び血液、血清、血漿、尿、又は脳脊髄液等であるがこれらに限定されない）の分析に対して使用することができる。当業者に知られている様々な技術を使用して、これらの方法を、粉砕、沈殿、遠心分離、及び濾過を含むがこれらに限定されない代替のサンプルタイプに拡張することができる。
［実施例８４６］ビタミンＢ１２欠乏症のマウスモデル。ｃｂｌ－／－マウス対対照食のマウスのグリップテスト分析による筋力の測定
１８週齢のマウスに、対照食（ｎ＝１２マウス）又はｃｂｌ－／－食（ｎ＝３０マウス）のいずれかを１５週間与えた。握力試験は、マウス及びラットの握力試験計（Ｊｉａｎｇｓｕ、ＳＡＮＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＣＯ．ＬＴＤ、ＳＡ４１７）を使用して測定し、ゼロ日握力分析として記録した。簡潔には、機器の電源を入れ（プッシュピーク）、ゼロにキャリブレーションした。前脚の強さは、マウスの尾を持ってバーからマウスを引き離すことによって測定した。各マウスについて合計５つの値を測定した。測定後、ｃｂｌ－／－マウスをグループ当たりＮ＝１０マウスの３つのグループに分けた。各グループは、ビヒクル（０．１％生理食塩水）又は化合物４１０又は化合物５００、ＩＰのいずれかを５０ｍｐＫＱＤの用量で投与された。握力は、上記の処置群、すなわち、対照食餌、ｃｂｌ－／－食餌ビヒクル処置、化合物５００又は化合物４１０で５、１２及び１９日後に再び測定された。
［実施例８４７］ミトコンドリア膜電位に対する化合物の効果。
ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ、ＨＢ－８０６５）を培養し（３７℃で５％ＣＯ２）、Ｐｏｌｙ－Ｄ－リジン ３８４－Ｗｅｌｌプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５６６６３）に５０μＬ／ウェルで１６０，０００細胞／ｍＬの密度で播種した。培養及びアッセイ培地は、１％ペニシリン－ストレプトマイシン及び１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＶ３００８７．０３）を添加したＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、１１９９５－０６５）で構成された。
ＭＩＴＯ－ＩＤ（登録商標）ＭＰ検出キット（ＥＮＺ－５１０１８）を使用し、製造業者の指示に従った。細胞を室温で３０分間静置し、更に一晩（３７℃及び５％ＣＯ２）培養して付着させた。翌日、試験化合物（５０－１０μＭ）及びビヒクルＤＭＳＯ（０．２％）を、Ｔｅｃａｎコンパウンドディスペンサーを使用して、培地なしで７日間３８４ウェルプレートに推奨量で添加した。全ての溶液及び洗浄緩衝剤は、３８４ウェルプレートフォーマットのメーカーの容量に従って調製及び分注した。
実施例８４８：中脳ニューロンの培養に対するＬＰＳによって誘発された損傷に対する試験化合物の神経保護効果
薬物の調製６ｍｇの１５化合物（エントリーＮ、Ｃｏｍｅｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｎ、及び下の表に示されている分子量）がスポンサーから送信され、１０μＭと５０μＭの２つの濃度で試験した。原液は１００％ＤＭＳＯで１０００倍の濃度で調製される。ビヒクル（ＤＭＳＯ）の最終濃度は０．１％に設定されている。
動物を試験する。妊娠中のウィスターラット（Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）を研究に使用する。これらはグループで収容され、温度が制御され（２１～２２℃）、逆転明暗サイクルの部屋で管理され（１２時間／１２時間、点灯：１７：３０～０５：３０、消灯：０５：３０－～１７：３０）食料及び水は自由に利用できる。
プロトコルは、３つの独立した培養物で実行する。各培養物について、各条件は６組で実行する。
Figure 2022520518002952
妊娠１５日目の雌ラットを頸椎脱臼により屠殺した。胎児を子宮から取り出し、脳を採取して氷冷培地（Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ Ｌ１５ ｍｅｄｉｕｍ、Ｇｉｂｃｏ）に入れる。細胞の準備には腹側中脳屈曲のみが使用される。中脳はトリプシン処理によって解離する。反応を停止し、懸濁液を粉砕して遠心分離する。解離した細胞のペレットを、１０％ＦＢＳ（ＡＴＣＣ）、１０％馬血清（Ｇｉｂｃｏ）、及び２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＤＭＥＭ－Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）からなる培地に再懸濁する。生細胞を数え、ポリ－Ｌ－リジンでプレコートされた９６ウェルプレートに播種する。細胞は、加湿インキュベーター内で３７℃、５％ＣＯ２－９５％空気存在下で維持される。培地の半分は２日目と５日目に交換する。
処理。７日目に、培地を除去し、２％ＦＢＳ（ＡＴＣＣ）、２％馬血清（Ｇｉｂｃｏ）、及び２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）を添加したＤＭＥＭ－Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）で構成され、ビヒクル又は試験物質を含む、新しい培地に交換する。１時間の曝露後、１０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを添加し、更に２４時間又は５日間曝露を継続する。
炎症反応の測定及び神経細胞死の評価。Ｇｒｉｅｓｓ試薬キット（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ）を使用して、ＬＰＳ曝露の２４時間後及び５日後に培地でＮＯ産生を測定する。グリス試薬アッセイは、亜硝酸塩によるスルファニル塩のアゾ染料生成物への変換を測定する比色反応アッセイである。可視波長吸光度データを、９６ウェルプレートリーダーを使用して５７０ｎｍで収集する（ＭｕｌｔｉｓＫａｎ ＥＸ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）。
ＩＬ－１β及びＴＮＦ－αの放出は、ＥＬＩＳＡ開発キット（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）を使用してＬＰＳ曝露の２４時間後に培地で測定する。１μｇ／ｍｌの抗ＩＬ－１β又は抗ＴＮＦ－α抗体であらかじめコーティングされたＥＬＩＳＡプレートを、１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含むＰＢＳと共に１時間培養する。０．０５％のＴｗｅｅｎ－２０を含むＰＢＳで４回洗浄した後、プレートを上清と２時間培養し、０．１％のＢＳＡ及び０．０５％のＴｗｅｅｎ－２０を含むＰＢＳ中の０．５μｇ／ｍｌのビオチン化抗体と２時間培養し、１／２０００共役アビジン－ＨＲＰで４５分、カラーＡＢＴＳ基質（Ｓｉｇｍａ）で３０分培養した。可視波長吸光度データを、９６ウェルプレートリーダーを使用して、６５０ｎｍに設定した波長補正により４０５ｎｍで収集する（ＭｕｌｔｉｓＫａｎ ＥＸ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）。
チロシンヒドロキシラーゼ陽性ニューロンの免疫検出。１２日目（ＬＰＳ曝露の５日後）に、培養物をＰＢＳ（４％、Ｓｉｇｍａ）中のパラホルムアルデヒドで４℃で３０分間固定する。次いで、細胞を０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００で３０分間、連続的透過処理し、３％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含むＰＢＳで飽和させ、抗チロシンヒドロキシラーゼ抗体（Ｓｉｇｍａ、１：１００００；クローンＴＨ－２）で０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳで１／１００００で２時間培養した。細胞を０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳで３回洗浄し、０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳで１／１０００に希釈したＡＦ４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ａ１１００１）と結合したヤギ抗マウス抗体と１時間培養する。最後に、核を、０．５％のＢＳＡを含むＰＢＳ中の１／１０００のＤＡＰＩで染色する。ＰＢＳですすぎ洗いした後、プレートを視覚化し、Ｃｅｌｌ Ｉｎｓｉｇｈｔ ＨＣＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を調べて、ウェル当たりのチロシンヒドロキシラーゼ陽性細胞の数を決定する。
統計分析。ＮＯ及びサイトカインに対する薬物誘発効果は、ＬＰＳ刺激対照の応答を１００％として設定することによって計算される。中毒していない培養条件を１００％に設定することによるＴＨ陽性ニューロンに対する薬物誘発効果。データのグローバル分析は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して実行され、その後、該当する場合はフィッシャーの保護された最小有意差が続く。有意水準はｐ＜０．０５に設定する。個々のデータ及びグラフを含むＥｘｃｅｌスプレッドシートの形式で結果を調査する。
［実施例８５０］
実施例８００に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理すると、最大呼吸容量ＡＵＣが少なくとも１０％増加することを示した。
Figure 2022520518002953
［実施例８５１］
実施例８００に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理すると、最大呼吸容量ＡＵＣが少なくとも１０％増加することを示した。
Figure 2022520518002954
［実施例８５２］
実施例８００に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理すると、最大呼吸容量ＡＵＣが少なくとも１０％増加することを示した。
Figure 2022520518002955
［実施例８５３］
実施例８００に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後の予備呼吸容量ＡＵＣが少なくとも１０％増加することを示した。
Figure 2022520518002956
［実施例８５４］
実施例８００に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後の予備呼吸容量ＡＵＣが少なくとも３０％増加することを示した。
Figure 2022520518002957
［実施例８５５］
実施例８００に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後の予備呼吸容量ＡＵＣが少なくとも５０％増加することを示した。
Figure 2022520518002958
［実施例８５５］
実施例８１３に記載の手順を使用して、以下の表にリストされた以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後の総ＮＡＤ＋＋ＮＡＤＨ（総ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド＋ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド還元型）の少なくとも１０％の増加を示した。
Figure 2022520518002959
［実施例８５６］
実施例８１４に記載の手順を使用して、以下の表にリストされた以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後の総ＮＡＤＰ＋＋ＮＡＤＰＨ（総ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート＋ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート還元型）の少なくとも１０％の増加を示した。
Figure 2022520518002960
［実施例８５７］
実施例８４７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、ミトコンドリア膜電位を、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ増加させた。
Figure 2022520518002961
［実施例８５８］
実施例８４７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、ミトコンドリア膜電位を、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ減少させた。
Figure 2022520518002962
［実施例８５９］
実施例８２０に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験したときに、ミトコンドリア生合成を少なくとも示されたパーセンテージだけ増加させた。
Figure 2022520518002963
［実施例８６０］
実施例８０３に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、ドーパミン作動性ニューロンの６－ＯＨＤＡ媒介性分解を、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ防止した。
Figure 2022520518002964
［実施例８６１］
実施例８０７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＩＬ－６タンパク質のレベルを減少させた。
Figure 2022520518002965
［実施例８６２］
実施例８０７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＩＬ－１０分泌を減少させた。
Figure 2022520518002966
［実施例８６３］
実施例８０７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－１０の分泌を増加させた。
Figure 2022520518002967
［実施例８６４］
実施例８０７に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけ生細胞数を減少させた。
Figure 2022520518002968
［実施例８６５］
実施例８０７に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけ生細胞数を増加させた。
Figure 2022520518002969
［実施例８６６］
実施例２０７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＴＮＦαタンパク質のレベルを低下させた。
Figure 2022520518002970
［実施例８６７］
実施例８０４に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、ドーパミン作動性ニューロンのＭＰＴＰ媒介性分解を、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ防止した。
Figure 2022520518002971
［実施例８６８］
実施例８１０に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ生Ｔ細胞数を減少させた。
Figure 2022520518002972
［実施例８６９］
実施例８５０に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＨＬＡ－ＤＲを減少させた。
Figure 2022520518002973
［実施例８７０］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＨＬＡ－ＤＲを増加させた。
Figure 2022520518002974
［実施例８７１］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－６を増加させた。
Figure 2022520518002975
［実施例８７２］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＬＤＬＲを減少させた。
Figure 2022520518002976
［実施例８７３］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＭ－ＣＳＦを減少させた。
Figure 2022520518002977
［実施例８７４］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭ－ＣＳＦを増加させた。
Figure 2022520518002978
［実施例８７５］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに、少なくとも示されたパーセンテージだけ増殖を減少させた。
Figure 2022520518002979
［実施例８７６］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ増殖を増加させた。
Figure 2022520518002980
［実施例８７７］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけコラーゲンＩを減少させた。
Figure 2022520518002981
［実施例８７８］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけコラーゲンＩを増加させた。
Figure 2022520518002982
［実施例８７９］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＩ－ＴＡＣ（ＣＸＣＬ１１）を減少させた。
Figure 2022520518002983
［実施例８８０］
実施例８３４に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＭＣＰ－１を減少させた。
Figure 2022520518002984
［実施例８８１］
実施例８３４に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭＣＰ－１を増加させた。
Figure 2022520518002985
［実施例８８２］
実施例８１２又は実施例８３８に記載の手順を使用して、以下の表にリストされた以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件。
Figure 2022520518002986
［実施例８８３］
実施例８１２又は実施例８３８に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後ＲＯＳ（活性酸素種）が少なくとも３０％減少することを示した。
Figure 2022520518002987
［実施例８８４］
実施例８２６に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＥｏｔａｘｉｎ－３を減少させた。
Figure 2022520518002988
［実施例８８５］
実施例８２６に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＶＥＧＦＲＩＩを減少させた。
Figure 2022520518002989
［実施例８８６］
実施例８２６に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲＩＩを、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ増加させた。
Figure 2022520518002990
［実施例８８７］
実施例８２６に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＥ－Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎを減少させた。
Figure 2022520518002991
測定Ｅ－セレクチン
［実施例８８８］
実施例８２６に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＥ－セレクチンを増加させた。
Figure 2022520518002992
［実施例８８９］
実施例８２５に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＨＵＶＥＣ増殖を増加させた。
Figure 2022520518002993
［実施例８９０］
実施例８２５に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－８を減少させた。
Figure 2022520518002994
［実施例８９１］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－８を減少させた。
Figure 2022520518002995
［実施例８９１］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけＩＬ－８を増加させた。
Figure 2022520518002996
［実施例８９２］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－１αを減少させた。
Figure 2022520518002997
［実施例８９３］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＩＬ－１αを増加させた。
Figure 2022520518002998
［実施例８９４］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＭ－ＣＳＦを減少させた。
Figure 2022520518002999
［実施例８９５］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＰＧＥ２を減少させた。
Figure 2022520518003000
［実施例８９６］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけｓＰＧＥ２を増加させた。
Figure 2022520518003001
［実施例８９７］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけトロンボモジュリンを減少させた。
Figure 2022520518003002
［実施例８９８］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけ組織因子を減少させた。
Figure 2022520518003003
［実施例８９９］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、組織因子を、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ増加させた。
Figure 2022520518003004
［実施例９００］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＴＮＦαを減少させた。
Figure 2022520518003005
［実施例９０１］
実施例８２７に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＴＮＦαを増加させた。
Figure 2022520518003006
［実施例９０２］
実施例８２６に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＭＣＰ－１を減少させた。
Figure 2022520518003007
［実施例９０３］
実施例８２６に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭＣＰ－１を増加させた。
Figure 2022520518003008
［実施例９０４］
実施例８１４に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後のＮＡＤＰ＋（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）が少なくとも１０％増加することを示した。
Figure 2022520518003009
［実施例９０６］
実施例８１４に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後のＮＡＤＰ＋（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）が少なくとも３０％増加することを示した。
Figure 2022520518003010
［実施例９０７］
実施例８１４に記載の手順を使用して、以下の表にリストされた以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後の総ＮＡＤＰ＋＋ＮＡＤＰＨ（総ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート＋ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート還元型）の少なくとも１０％の増加を示した。
Figure 2022520518003011
［実施例９０８］
実施例８２８に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＰＢＭＣ細胞毒性を増加させた。
Figure 2022520518003012
［実施例９０９］
実施例８２８に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけ増殖を減少させた。
Figure 2022520518003013
［実施例９１０］
実施例８２８に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけ増殖を増加させた。
Figure 2022520518003014
［実施例９１１］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＢ細胞増殖を減少させた。
Figure 2022520518003015
［実施例９１２］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけＢ細胞増殖を増加させた。
Figure 2022520518003016
［実施例９１３］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＰＢＭＣ細胞毒性を減少させた。
Figure 2022520518003017
［実施例９１４］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＰＢＭＣ細胞毒性を増加させた。
Figure 2022520518003018
［実施例９１５］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－１７を減少させた。
Figure 2022520518003019
［実施例９１６］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－１７を増加させた。
Figure 2022520518003020
［実施例９１７］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－２を減少させた。
Figure 2022520518003021
［実施例９１８］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－２を増加させた。
Figure 2022520518003022
［実施例９１９］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－６を減少させた。
Figure 2022520518003023
［実施例９２０］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－６を増加させた。
Figure 2022520518003024
［実施例９２１］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＴＮＦαを減少させた。
Figure 2022520518003025
［実施例９２２］
実施例８２９に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけｓＴＮＦαを増加させた。
Figure 2022520518003026
［実施例９２３］
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭＣＰ－１を増加させた。
Figure 2022520518003027
［実施例９２４］
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＥｏｔａｘｉｎ－３を増加させた。
Figure 2022520518003028
［実施例９２５］
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＶＣＡＭ－１を増加させた。
Figure 2022520518003029
［実施例９２６］
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけＩＬ－８を増加させた。
Figure 2022520518003030
［実施例９２７］
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、ケラチン８／１８を、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ増加させた。
Figure 2022520518003031
［実施例９２８］
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭＭＰ－３を増加させた。
Figure 2022520518003032
［実施例９２９］
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＭＭＰ－９を減少させた。
Figure 2022520518003033
実施例９３０
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭＭＰ－９を増加させた。
Figure 2022520518003034
実施例９３１
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに、少なくとも示されたパーセンテージだけｔｐＡを減少させた。
Figure 2022520518003035
［実施例９３２］
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけｔＰＡを増加させた。
Figure 2022520518003036
［実施例９３３］
実施例８３１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｓＩＬ－８を増加させた。
Figure 2022520518003037
［実施例９３４］
実施例８３１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＩＬ－１αを減少させた。
Figure 2022520518003038
［実施例９３５］
実施例８３１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、ケラチン８／１８を、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ減少させた。
Figure 2022520518003039
［実施例９３６］
実施例８３１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭＭＰ－１を減少させた。
Figure 2022520518003040
［実施例９３７］
実施例８３１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭＭＰ－１を増加させた。
Figure 2022520518003041
［実施例９３８］
実施例８３１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＭＭＰ－９を減少させた。
Figure 2022520518003042
［実施例９３９］
実施例８３１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭＭＰ－９を増加させた。
Figure 2022520518003043
［実施例９４０］
実施例８３１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＰＡＩ－１を増加させた。
Figure 2022520518003044
［実施例９４１］
実施例８３１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｔＰＡを減少させた。
Figure 2022520518003045
［実施例９４２］
実施例８３１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけｕＰＡを減少させた。
Figure 2022520518003046
［実施例９４３］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＶＣＡＭ－１を減少させた。
Figure 2022520518003047
［実施例９４４］
実施例８００に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理すると解糖の少なくとも１０％の増加を示した。
Figure 2022520518003048
［実施例９４５］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＣｏｌｌａｇｅｎ ＩＩＩを減少させた。
Figure 2022520518003049
［実施例９４６］
実施例８０２に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけＯＰＣ増殖を増加させた。
Figure 2022520518003050
［実施例９４７］
実施例８２１に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＨｅｐＧ２細胞のグルコース摂取を増加させた。
Figure 2022520518003051
Figure 2022520518003052
Figure 2022520518003053
Figure 2022520518003054
Figure 2022520518003055
Figure 2022520518003056
Figure 2022520518003057
Figure 2022520518003058
［実施例９４８］
Ｍ１／Ｍ２マクロファージ極性化
実施例８３９に記載されているように、ｃｂｌ－／－食餌を与えられたマウスの骨髄中のＭ１／Ｍ２マクロファージの比率の測定は、ｃｂｌ－／－食餌を与えられたマウスと比較して、化合物処理後に有意な減少を示した（未処理：Ｍ１／Ｍ２比）。６）本発明に開示される化合物４１０（Ｍ１／Ｍ２比３．８７）（ｐ＜０．０００８）又は化合物１（３．９６７）＊ｐ＜０．０４）で処理された。ｃｂｌ－／－食餌を与えられた化合物４１０及び化合物１で処置された動物におけるＭ１／Ｍ２マクロファージの比率は、対照食餌を与えられたマウスと統計的に区別できなかった。
［実施例９４９］
肝臓ホモジネート中のＴＮＦ－α
実施例８４３に記載されているように、対照食餌（１２１．４６ｐｇ／ｕｇ）のマウスからの肝臓ホモジネート中のＴＮＦ－αの測定を行い、ｃｂｌ－／－食餌（１７１．８ｐｇ／ｕｇ）のマウスと比較した。ｃｂｌ－／－食餌を与えられたマウスは、対照食餌を与えられたマウスと比較して、肝臓ホモジネート中のＴＮＦ－αレベルを有意に増加させました（ｐ＝０．０００７）。化合物４１０（６２ ｐｇ／ｕｇ）で治療されたｃｂｌ－／－食餌を与えられたマウスは、肝臓ホモジネート中のＴＮＦ－αの測定値の有意な減少（ｐ＝０．０１２５）を示した。
［実施例９５０］
肝臓ホモジネート中のタンパク質カルボニル
実施例８４３に記載されているように、対照食餌（１６．６ｐｇ／ｕｇ）のマウスからの肝臓ホモジネート中のタンパク質カルボニルの測定を行い、ｃｂｌ－／－食餌のマウスと比較した。ｃｂｌ－／－食餌のマウス（２５．４ｐｇ／ｕｇ）対照食を与えたマウスと比較して、肝臓ホモジネート中のタンパク質カルボニルレベルが有意に増加した（ｐ＜０．０００１）。化合物４１０（１１．１ ｐｇ／ｕｇ）で処理されたｃｂｌ－／－食餌を与えられたマウスは、肝臓ホモジネート中のタンパク質カルボニル（ｐ＝０．００３０）の測定値が大幅に減少したことを示した。
［実施例９５１］
握力
実施例８４６に記載されているように、ｃｂｌ－／－食餌（３６．５ｇ）のマウスにおける握力の測定は、対照食餌の健康なマウス（５９ｇ）と比較して約２０％（ｐ＜０．０００１）の有意な減少を示した。毎週の握力試験測定は、対照食餌又はｃｂｌ－／－食餌を与えられた全てのマウス、並びにビヒクルのみで同時に処置された、又は本発明に開示された化合物で処置されたｃｂｌ－／－食餌を与えられたマウスに対して行われた。化合物５００及び化合物４１０。化合物５００（５４．５ｇ）又は化合物４１０（５７．７ｇ）のいずれかを投与された５０ ｍｐＫ ＱＤグループの１７日後、握力は対照食のマウスのレベル近くまで回復しましたが、ｃｂｌ－／－食餌マウスはそれらの握力値は約４０％（ｐ＜０．０００１）。図１５Ａ及び１５Ｂを参照してください。
［実施例９５２］
実施例８１６に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後グルタチオン二量体（ＧＳ－ＳＧ）が少なくとも１０％減少することを示した。
Figure 2022520518003059
［実施例９５３］
実施例８１６に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後の遊離グルタチオン対グルタチオン二量体（比ＧＳＨ：ＧＳ－ＳＧ）が少なくとも１０％増加することを示した。
Figure 2022520518003060
［実施例９５４］
実施例８１６に記載の手順を使用して、以下の表に記載の以下の細胞株をスクリーニングし、下記のアッセイ条件を使用して本発明の示された化合物で処理後の総グルタチオン（総ＧＳＨ）が少なくとも１０％増加することを示した。
Figure 2022520518003061
［実施例９５５］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭ－ＣＳＦを減少させた。
Figure 2022520518003062
［実施例９５６］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭ－ＣＳＦを増加させた。
Figure 2022520518003063
［実施例９５７］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＰＡＩ－Ｉを増加させた。
Figure 2022520518003064
［実施例９５８］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけ細胞増殖を増加させた。
Figure 2022520518003065
［実施例９５９］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、少なくとも示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに示されたパーセンテージだけＳＲＢを増加させた。
Figure 2022520518003066
［実施例９６０］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＴＩＭＰ－１を減少させた。
Figure 2022520518003067
［実施例９６１］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけＴＩＭＰ－２を減少させた。
Figure 2022520518003068
［実施例９６２］
実施例８３３に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＴＩＭＰ－２を増加させた。
Figure 2022520518003069
［実施例９６３］
実施例８３４に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけＩＬ－１αを減少させた。
Figure 2022520518003070
［実施例９６４］
実施例８３４に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＩＬ－１αを増加させた。
Figure 2022520518003071
例９６５
実施例８３４に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭＭＰ－９を減少させた。
Figure 2022520518003072
実施例９６６
実施例８３４に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＭＭＰ－９を増加させた。
Figure 2022520518003073
実施例９６７
実施例８３４に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＰＡＩ－１を減少させた。
Figure 2022520518003074
［実施例９６８］
実施例８３４に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、少なくとも示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに示されたパーセンテージだけＳＲＢを増加させた。
Figure 2022520518003075
［実施例９６９］
実施例８３４に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけＴＩＭＰ－２を増加させた。
Figure 2022520518003076
［実施例９７０］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけトロンボモジュリンを減少させた。
Figure 2022520518003077
［実施例９７１］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけ組織因子を減少させた。
Figure 2022520518003078
［実施例９７２］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験した場合に、少なくとも示されたパーセンテージだけｕＰＡＲを減少させた。
Figure 2022520518003079
［実施例９７３］
実施例８３２に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧを、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験したときに少なくとも示されたパーセンテージだけ減少させた。
Figure 2022520518003080
［実施例９７４］
実施例８３０に記載の手順を使用して、以下に列挙される本発明の化合物は、示された濃度（１又は１０マイクロモル）で試験されたときに少なくとも示されたパーセンテージだけＩＬ－１αを減少させた。
Figure 2022520518003081
［実施例９７５］
実施例８４８に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、ＬＰＳ誘導性ＮＯ放出を（ＬＰＳ誘導のみによって放出されたＮＯと比較した場合）少なくとも５日間のＬＰＳ曝露後に示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験したときに示されたパーセンテージだけ減少させた。
Figure 2022520518003082
［実施例９７６］
実施例８４８に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、５日間のＬＰＳ曝露後に示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験した場合、ＬＰＳ誘導性ニューロン分解を少なくとも１５％予防した。
Figure 2022520518003083
［実施例９７７］
実施例８４８に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、５日間のＬＰＳ曝露後に示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験した場合、ＬＰＳ誘導性ニューロン分解を少なくとも５０％予防した。
Figure 2022520518003084
［実施例９７８］
実施例８１８に記載の手順を使用して、以下に列挙する本発明の化合物は、７２時間のフォルスコリン曝露後に示された濃度（１０又は５０マイクロモル）で試験した場合、フォルスコリン誘発性嚢胞腫脹を少なくとも１０％防止した。
Figure 2022520518003085
同等物
前述の説明は、例示の目的でのみ提示されており、開示された正確な形式に開示を限定することを意図するものではない。本開示の１つ又は複数の実施形態の詳細は、上記の添付の説明に記載されている。本明細書に記載されているものと類似又は同等の任意の方法及び材料を本開示の実施又は試験に使用することができるが、好ましい方法及び材料を本明細書に記載する。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈において別途明確に指示されない限り、単数形は複数の指示対象を含む。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用されている全ての特許及び刊行物は、参照により組み込まれている。

Claims (388)

  1. 式（Ｉ）又は（ＩＩ’）の化合物、
    Figure 2022520518001460
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
    Ｒ１はＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルケニル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルキニル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ）－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－［Ｃ（＝Ｏ）］ｐＲ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
    Figure 2022520518001461
     であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換され、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分が１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換され、
    各Ｒ１ａは、独立してＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
    各Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
    各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～ Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、あるいは２つのＲ１ｃが、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
    各Ｒ１ｄは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
    各Ｒ１ｅは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｆ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換され
    各Ｒ１ｆは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＳｉ（Ｒ１ｇ）３、－ＯＲ１ｇ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換され、
    各Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換され、
    各Ｒ１ｚは独立して
    Figure 2022520518001462
     であり、
    各ｎは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
    各ｐは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
    各ｑは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
    各ｒは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
    Ｒ２とＲ３は独立してＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
    Figure 2022520518001463
     －Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｓｉ（Ｒ１ｇ）３、
    Figure 2022520518001464
     であり、
    各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、
    Figure 2022520518001465
     又はＲ１ｚであり
    又は２つのＸは、それらが接続されている１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成し、式中、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換され、
    Ｔは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された結合又はＣ１～Ｃ２０アルキルである、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
  2. 式（Ｉ）又は（ＩＩ’）の化合物、
    Figure 2022520518001466
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、式中：
    Ｒ１はＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ）－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－［Ｃ（＝Ｏ）］ｐＲ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
    Figure 2022520518001467
     であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換されており、Ｃ１～Ｃ２０アルキル中の１つ又は複数のメチレン部分は、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、任意に、１つ又は複数のカルボニル部分によって置換され、
    各Ｒ１ａは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
    各Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚ、式中Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
    各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、又は２つのＲ１ｃが、それらが接続されている１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
    各Ｒ１ｄは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
    各Ｒ１ｅは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚ、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールが任意に１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで置換され、
    各Ｒ１ｆは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数の－ＯＲ１ｇ又はＲ１ｚで置換され、
    各Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｚで置換され、
    各Ｒ１ｚは独立して
    Figure 2022520518001468
     であり、
    各ｎは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
    各ｐは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
    各ｑは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
    各ｒは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
    Ｒ２とＲ３は独立してＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
    Figure 2022520518001469
     －Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、
    Figure 2022520518001470
     であり、
    各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、
    Figure 2022520518001471
     又はＲ１ｚであり、
    又は２つのＸは、それらが接続されている１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成し、式中、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換され、そして
    Ｔは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された結合又はＣ１～Ｃ２０アルキルである、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
  3. 式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物
    Figure 2022520518001472
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、式中、
    Ｒ１はＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
    Figure 2022520518001473
     であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、任意に１つ又は複数のＲ１ａで置換されており、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分によって任意に置換され、
    各Ｒ１ａは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換され、
    各Ｒ１ｂは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚ、式中Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
    各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）はオプションで１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、又は２つのＲ１ｃが、それらが接続されている１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
    各Ｒ１ｄは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、任意に１つ又は複数のＲ１ｅで置換され、
    各Ｒ１ｅは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、又はＲ１ｚ、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは任意に１つ又は複数のＲ１ｚで置換され、
    各Ｒ１ｆは独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚ、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、任意に１つ又は複数のＲ１ｚで置換され、
    各Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は任意に１つ又は複数のＲ１ｚで置換され、
    各Ｒ１ｚは独立して
    Figure 2022520518001474
     であり、
    各ｎは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
    各ｐは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
    各ｑは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
    各ｒは、独立して０から２０の範囲の整数であり、
    Ｒ２とＲ３は独立してＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
    Figure 2022520518001475
     －Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、
    Figure 2022520518001476
     であり、そして
    各Ｘは独立して－ＯＲ１ｃ、－ＳＲ１ｃ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、
    Figure 2022520518001477
     又はＲ１ｚである、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
  4. Ｒ１がＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－［Ｃ（＝Ｏ）］ｐＲ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
    Figure 2022520518001478
     であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換され、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分によって任意に置換される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ）－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－［Ｃ（＝Ｏ）］ｐＲ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
    Figure 2022520518001479
     であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換され、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分で任意に置換される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
    Figure 2022520518001480
     であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ａで任意に置換され、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルの１つ又は複数のメチレン部分は、１つ又は複数のカルボニル部分によって任意に置換される、請求項１～６の一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、
    Figure 2022520518001481
     である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ）－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－［Ｃ（＝Ｏ）］ｐＲ１ｚである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ１が
    Figure 2022520518001482
     である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ１が
    Figure 2022520518001483
     である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｒ１ａである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｚである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｒ１ａである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ１が
    Figure 2022520518001484
     である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ１が
    Figure 2022520518001485
     ではない、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ１が
    Figure 2022520518001486
     である、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ１が
    Figure 2022520518001487
     である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ１が
    Figure 2022520518001488
     である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ１が
    Figure 2022520518001489
     である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ１が
    Figure 2022520518001490
     である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ１が
    Figure 2022520518001491
     である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｒ１が
    Figure 2022520518001492
     である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｒ１が
    Figure 2022520518001493
     である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ１が
    Figure 2022520518001494
     である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ１が
    Figure 2022520518001495
     である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒ１が
    Figure 2022520518001496
     である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ１が
    Figure 2022520518001497
     である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ｚである、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－Ｒ１ｚである、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ｚである。
  48. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃである、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａである、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａである、請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  57. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｒ１が－ＳＲ１ｄである、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｒ１が
    Figure 2022520518001498
     （例えば、
    Figure 2022520518001499
     ）である、請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｒ１が
    Figure 2022520518001500
     （例えば、
    Figure 2022520518001501
     ）である、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｒ１が
    Figure 2022520518001502
     （例えば、
    Figure 2022520518001503
     ）である、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ１が
    Figure 2022520518001504
     （例えば、
    Figure 2022520518001505
     ）である、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  64. 少なくとも１つのＲ１ａがＨである、請求項１～６３のいずれか一項に記載の化合物。
  65. 少なくとも１つのＲ１ａが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＲ１ｄ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物。
  66. 少なくとも１つのＲ１ａが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ２～Ｃ２０アルケニルであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物。
  67. 少なくとも１つのＲ１ａが－ＯＲ１ｃである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  68. 少なくとも１つのＲ１ａが－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  69. 少なくとも１つのＲ１ａが－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である、請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物。
  70. 少なくとも１つのＲ１ａが－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である、請求項１～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  71. 少なくとも１つのＲ１ａが－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  72. 少なくとも１つのＲ１ａが－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。
  73. 少なくとも１つのＲ１ａが－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  74. 少なくとも１つのＲ１ａが－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物。
  75. 少なくとも１つのＲ１ａが－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである、請求項１～７４のいずれか一項に記載の化合物。
  76. 少なくとも１つのＲ１ａが－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである、請求項１～７５のいずれか一項に記載の化合物。
  77. 少なくとも１つのＲ１ａが－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～７６のいずれか一項に記載の化合物。
  78. 少なくとも１つのＲ１ａが－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである、請求項１～７７のいずれか一項に記載の化合物。
  79. 少なくとも１つのＲ１ａが－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである、請求項１～７８のいずれか一項に記載の化合物。
  80. 少なくとも１つのＲ１ａが－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～７９のいずれか一項に記載の化合物。
  81. 少なくとも１つのＲ１ａが－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  82. 少なくとも１つのＲ１ａが－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである、請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物。
  83. 少なくとも１つのＲ１ａが－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～８２のいずれか一項に記載の化合物。
  84. 少なくとも１つのＲ１ａが－ＳＲ１ｄである、請求項１～８３のいずれか一項に記載の化合物。
  85. 少なくとも１つのＲ１ａがＲ１ｚである、請求項１～８４のいずれか一項に記載の化合物。
  86. 少なくとも１つのＲ１ｂがＨである、請求項１～８５のいずれか一項に記載の化合物。
  87. 少なくとも１つのＲ１ｂが、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルである、請求項１～８６のいずれか一項に記載の化合物。
  88. 少なくとも１つのＲ１ｂが、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（Ｒ１ｅ）＝Ｃ（Ｒ１ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  89. 少なくとも１つのＲ１ｂが、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、又はＲ１ｚである、請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物。
  90. 少なくとも１つのＲ１ｃがＨである、請求項１～８９のいずれか一項に記載の化合物。
  91. 少なくとも１つのＲ１ｃが、独立して、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）は、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されるか、あるいは２つのＲ１ｃが、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換される、請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  92. 少なくとも１つのＲ１ｃが、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である、請求項１～９１のいずれか一項に記載の化合物。
  93. 少なくとも２つのＲ１ｃが、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１～９２のいずれか一項に記載の化合物。
  94. 少なくとも１つのＲ１ｄがＨである、請求項１～９３のいずれか一項に記載の化合物。
  95. 少なくとも１つのＲ１ｃが、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である、請求項１～９４のいずれか一項に記載の化合物。
  96. 少なくとも１つのＲ１ｅがＨである、請求項１～９５のいずれか一項に記載の化合物。
  97. 少なくとも１つのＲ１ｅが独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換される、請求項１～９６のいずれか一項に記載の化合物。
  98. 少なくとも１つのＲ１ｅが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換される、請求項１～９７のいずれか一項に記載の化合物。
  99. 少なくとも１つのＲ１ｅが独立して、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換される、請求項１～９８のいずれか一項に記載の化合物。
  100. 少なくとも１つのＲ１ｆがＨである、請求項１～９９のいずれか一項に記載の化合物。
  101. 少なくとも１つのＲ１ｆが独立に、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数の－ＯＲ１ｇ又はＲ１ｚで任意に置換される、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物。
  102. 少なくとも１つのＲ１ｆは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、又はＣ２～Ｃ２０アルキニルは、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換される、請求項１～１０１のいずれか一項に記載の化合物。
  103. 少なくとも１つのＲ１ｆが－ＯＲ１ｇである、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の化合物。
  104. 少なくとも１つのＲ１ｆが－Ｎ（Ｒ１ｇ）２である、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  105. 少なくとも１つのＲ１ｇがＨである、請求項１～１０４のいずれか一項に記載の化合物。
  106. 少なくとも１つのＲ１ｇが、１つ又は複数のＲ１ｚで任意に置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２アリール）、又は－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール）である、請求項１～１０５のいずれか一項に記載の化合物。
  107. 少なくとも１つのＲ１ｚが
    Figure 2022520518001506
     である、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の化合物。
  108. 少なくとも１つのＲ１ｚが
    Figure 2022520518001507
     である、請求項１～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
  109. 少なくとも１つのＲ１ｚが
    Figure 2022520518001508
     である、請求項１～１０８のいずれか一項に記載の化合物。
  110. 少なくとも１つのＲ１ｚが
    Figure 2022520518001509
     である、請求項１～１０９のいずれか一項に記載の化合物。
  111. 少なくとも１つのＲ１ｚが
    Figure 2022520518001510
     である、請求項１～１１０のいずれか一項に記載の化合物。
  112. 少なくとも１つのＲ１ｚが
    Figure 2022520518001511
     である、請求項１～１１１のいずれか一項に記載の化合物。
  113. １つ又は複数のＲ１ｚの全てが
    Figure 2022520518001512
     である、請求項１～１１２のいずれか一項に記載の化合物。
  114. １つ又は複数のＲ１ｚの全てが
    Figure 2022520518001513
     である、請求項１～１１３のいずれか一項に記載の化合物。
  115. １つ又は複数のＲ１ｚの全てが
    Figure 2022520518001514
     である、請求項１～１１４のいずれか一項に記載の化合物。
  116. １つ又は複数のＲ１ｚの全てが
    Figure 2022520518001515
     である、請求項１～１１５のいずれか一項に記載の化合物。
  117. ２つ以上のＲ１ｚのうちの少なくとも１つが
    Figure 2022520518001516
     であり、２つ以上のＲ１ｚのうちの少なくとも１つが
    Figure 2022520518001517
     である、請求項１～１１６のいずれか一項に記載の化合物。
  118. ２つ以上のＲ１ｚのうちの少なくとも１つが
    Figure 2022520518001518
     であり、２つ以上のＲ１ｚのうちの少なくとも１つが
    Figure 2022520518001519
     である、請求項１～１１７のいずれか一項に記載の化合物。
  119. ２つ以上のＲ１ｚのうちの少なくとも１つが
    Figure 2022520518001520
     であり、２つ以上のＲ１ｚのうちの少なくとも１つが
    Figure 2022520518001521
     である、請求項１～１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  120. ｎが０～２０、０～１５、０～１０、０～６、０～４、又は０～２である、請求項１～１１９のいずれか一項に記載の化合物。
  121. ｎが１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０、又は１９～２０である、請求項１～１２０のいずれか一項に記載の化合物。
  122. ｐが０～２０、０～１５、０～１０、０～６、０～４、又は０～２である、請求項１～１２１のいずれか一項に記載の化合物。
  123. ｐが１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０、又は１９～２０である、請求項１～１２２のいずれか一項に記載の化合物。
  124. ｑが０～２０、０～１５、０～１０、０～６、０～４、又は０～２である、請求項１～１２３のいずれか一項に記載の化合物。
  125. ｑが１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０、又は１９～２０である、請求項１～１２４のいずれか一項に記載の化合物。
  126. ｒが０～２０、０～１５、０～１０、０～６、０～４、又は０～２である、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物。
  127. ｒが１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０、又は１９～２０である、請求項１～１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  128. Ｒ２がＨである、請求項１～１２７のいずれか一項に記載の化合物。
  129. Ｒ２が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
    Figure 2022520518001522
     －Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、
    Figure 2022520518001523
     である、請求項１～１２８のいずれか一項に記載の化合物。
  130. Ｒ２が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである、請求項１～１２９のいずれか一項に記載の化合物。
  131. Ｒ２が－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１３０のいずれか一項に記載の化合物。
  132. Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１３１のいずれか一項に記載の化合物。
  133. Ｒ２が－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１３２のいずれか一項に記載の化合物。
  134. Ｒ２が－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１３３のいずれか一項に記載の化合物。
  135. Ｒ２が－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１３４のいずれか一項に記載の化合物。
  136. Ｒ２が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである、請求項１～１３５のいずれか一項に記載の化合物。
  137. Ｒ２が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１３６のいずれか一項に記載の化合物。
  138. Ｒ２が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である、請求項１～１３７のいずれか一項に記載の化合物。
  139. Ｒ２が－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１３８のいずれか一項に記載の化合物。
  140. Ｒ２が－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１３９のいずれか一項に記載の化合物。
  141. Ｒ２が
    Figure 2022520518001524
     （例えば、
    Figure 2022520518001525
     ）である、請求項１～１４０のいずれか一項に記載の化合物。
  142. Ｒ２が
    Figure 2022520518001526
     （例えば、
    Figure 2022520518001527
     ）である、請求項１～１４１のいずれか一項に記載の化合物。
  143. Ｒ２が
    Figure 2022520518001528
     （例えば、
    Figure 2022520518001529
     ）である、請求項１～１４２のいずれか一項に記載の化合物。
  144. Ｒ２が
    Figure 2022520518001530
     （例えば、
    Figure 2022520518001531
     ）である、請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物。
  145. Ｒ２が－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである、請求項１～１４４のいずれか一項に記載の化合物。
  146. Ｒ２が－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである、請求項１～１４５のいずれか一項に記載の化合物。
  147. Ｒ２が
    Figure 2022520518001532
     である、請求項１～１４６のいずれか一項に記載の化合物。
  148. Ｒ２が
    Figure 2022520518001533
     である、請求項１～１４７のいずれか一項に記載の化合物。
  149. Ｒ３がＨである、請求項１～１４８のいずれか一項に記載の化合物。
  150. Ｒ３が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、
    Figure 2022520518001534
     －Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚ、
    Figure 2022520518001535
     である、請求項１～１４９のいずれか一項に記載の化合物。
  151. Ｒ３が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂである、請求項１～１５０のいずれか一項に記載の化合物。
  152. Ｒ３が－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１５１のいずれか一項に記載の化合物。
  153. Ｒ３が－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１５２のいずれか一項に記載の化合物。
  154. Ｒ３が－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１５３のいずれか一項に記載の化合物。
  155. Ｒ３が－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１５４のいずれか一項に記載の化合物。
  156. Ｒ３が－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１５５のいずれか一項に記載の化合物。
  157. Ｒ３が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚである、請求項１～１５６のいずれか一項に記載の化合物。
  158. Ｒ３が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１５７のいずれか一項に記載の化合物。
  159. Ｒ３が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）２である、請求項１～１５８のいずれか一項に記載の化合物。
  160. Ｒ３が－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１５９のいずれか一項に記載の化合物。
  161. Ｒ３が－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃである、請求項１～１６０のいずれか一項に記載の化合物。
  162. Ｒ３が
    Figure 2022520518001536
     （例えば、
    Figure 2022520518001537
     ）である、請求項１～１６１のいずれか一項に記載の化合物。
  163. Ｒ３が
    Figure 2022520518001538
     （例えば、
    Figure 2022520518001539
     ）である、請求項１～１６２のいずれか一項に記載の化合物。
  164. Ｒ３が
    Figure 2022520518001540
     （例えば、
    Figure 2022520518001541
     ）である、請求項１～１６３のいずれか一項に記載の化合物。
  165. Ｒ３が
    Figure 2022520518001542
     （例えば、
    Figure 2022520518001543
     ）である、請求項１～１６４のいずれか一項に記載の化合物。
  166. Ｒ３が－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである、請求項１～１６５のいずれか一項に記載の化合物。
  167. Ｒ３が－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１ｚである、請求項１～１６６のいずれか一項に記載の化合物。
  168. Ｒ３が
    Figure 2022520518001544
     である、請求項１～１６７のいずれか一項に記載の化合物。
  169. Ｒ３が
    Figure 2022520518001545
     である、請求項１～１６８のいずれか一項に記載の化合物。
  170. 少なくとも１つのＸが－ＯＲ１ｃである、請求項１～１６９のいずれか一項に記載の化合物。
  171. 少なくとも１つのＸが－ＳＲ１ｃである、請求項１～１７０のいずれか一項に記載の化合物。
  172. 少なくとも１つのＸが－Ｎ（Ｒ１ｃ）２である、請求項１～１７１のいずれか一項に記載の化合物。
  173. 少なくとも１つのＸが
    Figure 2022520518001546
     である、請求項１～１７２のいずれか一項に記載の化合物。
  174. 少なくとも１つのＸが
    Figure 2022520518001547
     である、請求項１～１７３のいずれか一項に記載の化合物。
  175. 少なくとも１つのＸが
    Figure 2022520518001548
     である、請求項１～１７４のいずれか一項に記載の化合物。
  176. 少なくとも１つのＸが
    Figure 2022520518001549
     である、請求項１～１７５のいずれか一項に記載の化合物。
  177. 少なくとも１つのＸが
    Figure 2022520518001550
     である、請求項１～１７６のいずれか一項に記載の化合物。
  178. 少なくとも１つのＸが
    Figure 2022520518001551
     である、請求項１～１７７のいずれか一項に記載の化合物。
  179. 少なくとも１つのＸが
    Figure 2022520518001552
     である、請求項１～１７８のいずれか一項に記載の化合物。
  180. 少なくとも１つのＸが
    Figure 2022520518001553
     である、請求項１～１７９のいずれか一項に記載の化合物。
  181. 少なくとも１つのＸが
    Figure 2022520518001554
     である、請求項１～１８０のいずれか一項に記載の化合物。
  182. 少なくとも１つのＸが
    Figure 2022520518001555
     である、請求項１～１８１のいずれか一項に記載の化合物。
  183. 少なくとも１つのＸが
    Figure 2022520518001556
     である、請求項１～１８２のいずれか一項に記載の化合物。
  184. 少なくとも１つのＸが
    Figure 2022520518001557
     である、請求項１～１８３のいずれか一項に記載の化合物。
  185. 少なくとも１つのＸが
    Figure 2022520518001558
     である、請求項１～１８４のいずれか一項に記載の化合物。
  186. 少なくとも１つのＸが
    Figure 2022520518001559
     である、請求項１～１８５のいずれか一項に記載の化合物。
  187. 少なくとも１つのＸがＲ１ｚである、請求項１～１８６のいずれか一項に記載の化合物。
  188. 少なくとも１つのＸが
    Figure 2022520518001560
     である、請求項１～１８７のいずれか一項に記載の化合物。
  189. 少なくとも１つのＸが
    Figure 2022520518001561
     である、請求項１～１８８のいずれか一項に記載の化合物。
  190. ２つのＸが、それらが結合する１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成し、式中、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数の Ｒ１ａで任意に置換される、請求項１～１８９のいずれか一項に記載の化合物。
  191. ２つのＸが、それらが結合している１つ又は複数の介在原子と共に、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又はＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールを形成する、請求項１～１９０のいずれか一項に記載の化合物。
  192. 少なくとも１つのＴが結合である、請求項１～１９１のいずれか一項に記載の化合物。
  193. 少なくとも１つのＴがＣ１～Ｃ２０アルキルである、請求項１～１９２のいずれか一項に記載の化合物。
  194. 少なくとも１つのＴが、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルである、請求項１～１９３のいずれか一項に記載の化合物。
  195. 少なくとも１つのＴが、１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ１ｅは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１ｆ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＲ１ｇ、－Ｎ＋（Ｒ１ｇ）３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｇ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｇ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロアリール、又はＲ１ｚであり、式中、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アリール、又はＣ３～Ｃ１２ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ１ｆ又はＲ１ｚで任意に置換される、請求項１～１９４のいずれか一項に記載の化合物。
  196. 少なくとも１つのＴが、少なくとも１つのＲ１ｅが－ＯＨである１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルである、請求項１～１９５のいずれか一項に記載の化合物。
  197. 少なくとも１つのＴが、少なくとも１つのＲ１ｅが－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである１つ又は複数のＲ１ｅで任意に置換されたＣ１～Ｃ２０アルキルである、請求項１～１９６のいずれか一項に記載の化合物。
  198. Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルケニル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－［Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２］ｐ－［ＣＨ（ＯＲ１ｃ）－ＣＨ２］ｒ－［ＣＨ２］ｑ－Ｒ１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、
    Figure 2022520518001562
     から選択される、請求項１～１９７のいずれか一項に記載の化合物。
  199. Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２～Ｃ２０アルケニル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＨ２］ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａから選択される、請求項１～１９８のいずれか一項に記載の化合物。
  200. Ｒ１がＨ、－ＣＨ３、
    Figure 2022520518001563
     から選択される、請求項１～１９９のいずれか一項に記載の化合物。
  201. Ｒ１が
    Figure 2022520518001564
     から選択される、請求項１～２００のいずれか一項に記載の化合物。
  202. Ｒ２がＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｚ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、及び
    Figure 2022520518001565
     から選択される、請求項１～２０１のいずれか一項に記載の化合物。
  203. Ｒ２がＨ及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂから選択される、請求項１～２０２のいずれか一項に記載の化合物。
  204. Ｒ２がＨ、
    Figure 2022520518001566
     から選択される、請求項１～２０３のいずれか一項に記載の化合物。
  205. Ｒ２がＨ及び
    Figure 2022520518001567
     から選択される、請求項１～２０４のいずれか一項に記載の化合物。
  206. Ｒ３がＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃから選択される、請求項１～２０５のいずれか一項に記載の化合物。
  207. Ｒ３がＨ、
    Figure 2022520518001568
     から選択される、請求項１～２０７のいずれか一項に記載の化合物。
  208. 式（Ｉ－１）又は（Ｉ－２）
    Figure 2022520518001569
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２０７のいずれか一項に記載の化合物。
  209. 式（Ｉａａ）、（Ｉａｂ）、（Ｉａｃ）、又は（Ｉａｄ）
    Figure 2022520518001570
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２０８のいずれか一項に記載の化合物。
  210. 式（Ｉａａ－１）、（Ｉａａ－２）、（Ｉａｂ－１）、（Ｉａｂ－２）、（Ｉａｃ－１）、（Ｉａｃ－２）、（Ｉａｄ－１）、又は（Ｉａｄ－２）
    Figure 2022520518001571
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２０９のいずれか一項に記載の化合物。
  211. 式（Ｉａｅ）、（Ｉａｆ）、（Ｉａｇ）、又は（Ｉａｈ）
    Figure 2022520518001572
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２１０のいずれか一項に記載の化合物。
  212. 式（Ｉａｅ－１）、（Ｉａｅ－２）、（Ｉａｆ－１）、（Ｉａｆ－２）、（Ｉａｇ－１）、（Ｉａｇ－２）、（Ｉａｈ－１）、又は（Ｉａｈ－２）
    Figure 2022520518001573
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２１１のいずれか一項に記載の化合物。
  213. 式（Ｉａｉ）又は（Ｉａｊ）
    Figure 2022520518001574
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２１２のいずれか一項に記載の化合物。
  214. 式（Ｉａｉ－１）、（Ｉａｉ－２）、（Ｉａｊ－１）、（Ｉａｊ－２）、（Ｉａｋ－１）、（Ｉａｋ－２）、（Ｉａｌ－１）、（Ｉａｌ－２）、（Ｉａｍ－１）、（Ｉａｍ－２）、（Ｉａｎ－１）、又は（Ｉａｎ－２）：
    Figure 2022520518001575
    Figure 2022520518001576
    あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２１３のいずれか一項に記載の化合物。
  215. 式（Ｉｂａ）
    Figure 2022520518001577
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２１４のいずれか一項に記載の化合物。
  216. 式（Ｉｂａ－１）又は（Ｉｂａ－２）
    Figure 2022520518001578
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２１５のいずれか一項に記載の化合物。
  217. 式（Ｉｂｂ）、（Ｉｂｃ）、（Ｉｂｄ）、又は（Ｉｂｅ）
    Figure 2022520518001579
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２１６のいずれか一項に記載の化合物。
  218. 式（Ｉｂｂ－１）、（Ｉｂｂ－２）、（Ｉｂｃ－１）、（Ｉｂｃ－２）、（Ｉｂｄ－１）、（Ｉｂｄ－２）、（Ｉｂｅ－１）、又は（Ｉｂｅ－２）
    Figure 2022520518001580
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２１７のいずれか一項に記載の化合物。
  219. 式（Ｉｂｆ）、（Ｉｂｇ）、（Ｉｂｈ）、又は（Ｉｂｉ）
    Figure 2022520518001581
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２１８のいずれか一項に記載の化合物。
  220. 式（Ｉｂｆ－１）、（Ｉｂｆ－２）、（Ｉｂｇ－１）、（Ｉｂｇ－２）、（Ｉｂｈ－１）、（Ｉｂｈ－２）、（Ｉｂｉ－１）、（Ｉｂｉ－２）、：
    Figure 2022520518001582
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２１９のいずれか一項に記載の化合物。
  221. 式（Ｉｂｊ）
    Figure 2022520518001583
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２２０のいずれか一項に記載の化合物。
  222. 式（Ｉｂｊ－１）又は（Ｉｂｊ－２）
    Figure 2022520518001584
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２２１のいずれか一項に記載の化合物。
  223. 式（Ｉｂｋ）
    Figure 2022520518001585
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２２２のいずれか一項に記載の化合物。
  224. 式（Ｉｂｋ－１）又は（Ｉｂｋ－２）
    Figure 2022520518001586
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２２３のいずれか一項に記載の化合物。
  225. 式（Ｉｂｌ）
    Figure 2022520518001587
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２２４のいずれか一項に記載の化合物。
  226. 式（Ｉｂｌ－１）又は（Ｉｂｌ－２）
    Figure 2022520518001588
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２２５のいずれか一項に記載の化合物。
  227. 式（Ｉｃａ）
    Figure 2022520518001589
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２２６のいずれか一項に記載の化合物。
  228. 式（Ｉｃａ－１）又は（Ｉｃａ－２）
    Figure 2022520518001590
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２２７のいずれか一項に記載の化合物。
  229. 式（Ｉｃｂ）、（Ｉｃｃ）、（Ｉｃｄ）、又は（Ｉｃｅ）
    Figure 2022520518001591
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２２８のいずれか一項に記載の化合物。
  230. 式（Ｉｃｂ－１）、（Ｉｃｂ－２）、（Ｉｃｃ－１）、（Ｉｃｃ－２）、（Ｉｃｄ－１）、（Ｉｃｄ－２）、（Ｉｃｅ－１）、又は（Ｉｃｅ－２）
    Figure 2022520518001592
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２２９のいずれか一項に記載の化合物。
  231. 式（Ｉｃｆ）、（Ｉｃｇ）、（Ｉｃｈ）、又は（Ｉｃｉ）
    Figure 2022520518001593
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２３０のいずれか一項に記載の化合物。
  232. 式（Ｉｃｆ－１）、（Ｉｃｆ－２）、（Ｉｃｇ－１）、（Ｉｃｇ－２）、（Ｉｃｈ－１）、（Ｉｃｈ－２）、（Ｉｃｉ－１）、（Ｉｃｉ－２）：
    Figure 2022520518001594
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２３１のいずれか一項に記載の化合物。
  233. 式（Ｉｃｊ）
    Figure 2022520518001595
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２３２のいずれか一項に記載の化合物。
  234. 式（Ｉｃｊ－１）又は（Ｉｃｊ－２）
    Figure 2022520518001596
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２３３のいずれか一項に記載の化合物。
  235. 式（Ｉｃｋ）
    Figure 2022520518001597
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２３４のいずれか一項に記載の化合物。
  236. 式（Ｉｃｋ－１）又は（Ｉｃｋ－２）
    Figure 2022520518001598
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２３５のいずれか一項に記載の化合物。
  237. 式（Ｉｃｌ）
    Figure 2022520518001599
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２３６のいずれか一項に記載の化合物。
  238. 式（Ｉｃｌ－１）又は（Ｉｃｌ－２）
    Figure 2022520518001600
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２３７のいずれか一項に記載の化合物。
  239. 式（ＩＩ－１）又は（ＩＩ－２）
    Figure 2022520518001601
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２３８のいずれか一項に記載の化合物。
  240. 式（ＩＩａ）
    Figure 2022520518001602
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２３９のいずれか一項に記載の化合物。
  241. 式（ＩＩａ－１）又は（ＩＩａ－２）
    Figure 2022520518001603
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２４０のいずれか一項に記載の化合物。
  242. 式（ＩＩｂ）
    Figure 2022520518001604
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２４１のいずれか一項に記載の化合物。
  243. 式（ＩＩｂ－１）又は（ＩＩｂ－２）
    Figure 2022520518001605
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２４２のいずれか一項に記載の化合物。
  244. 式（ＩＩ’－１）又は（ＩＩ’－２）
    Figure 2022520518001606
    Figure 2022520518001607
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２４３のいずれか一項に記載の化合物。
  245. 式（ＩＩ’ａ）
    Figure 2022520518001608
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２４４のいずれか一項に記載の化合物。
  246. 式（ＩＩ’ａ－１）又は（ＩＩ’ａ－２）
    Figure 2022520518001609
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２４５のいずれか一項に記載の化合物。
  247. 式（ＩＩ’ｂ）
    Figure 2022520518001610
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２４６のいずれか一項に記載の化合物。
  248. 式（ＩＩ’ｂ－１）又は（ＩＩ’ｂ－２）
    Figure 2022520518001611
     あるいはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項１～２４７のいずれか一項に記載の化合物。
  249. 表１に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～２４８のいずれか一項に記載の化合物。
  250. 化合物番号１～５８及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～２４９のいずれか一項に記載の化合物。
  251. 化合物番号１～５８から選択される、請求項１～２５０のいずれか一項に記載の化合物。
  252. 化合物番号５９～１１５及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～２５１のいずれか一項に記載の化合物。
  253. 化合物番号５９～１１５から選択される、請求項１～２５２のいずれか一項に記載の化合物。
  254. 化合物番号１１６～１８８及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～２５３のいずれか一項に記載の化合物。
  255. 化合物番号１１６～１８８から選択される、請求項１～２５４のいずれか一項に記載の化合物。
  256. 化合物番号１８９～２９６及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～２５５のいずれか一項に記載の化合物。
  257. 化合物番号１８９～２９６から選択される、請求項１～２５６のいずれか一項に記載の化合物。
  258. 化合物番号２９７～３６９及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～２５７のいずれか一項に記載の化合物。
  259. 化合物番号２９７～３６９から選択される、請求項１～２５９のいずれか一項に記載の化合物。
  260. 化合物番号３７０～４９５及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～２５９のいずれか一項に記載の化合物。
  261. 化合物番号３７０～４９５から選択される、請求項１～２６０のいずれか一項に記載の化合物。
  262. 化合物番号４９６～５７９及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～２６１のいずれか一項に記載の化合物。
  263. 化合物番号４９６～５７９から選択される、請求項１～２６２のいずれか一項に記載の化合物。
  264. 化合物番号５８０～６９９及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～２６３のいずれか一項に記載の化合物。
  265. 化合物番号５８０～６９９から選択される、請求項１～２６４のいずれか一項に記載の化合物。
  266. 化合物番号７００～８７９及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～２６５のいずれか一項に記載の化合物。
  267. 化合物番号７００～８７９から選択される、請求項１～２６６のいずれか一項に記載の化合物。
  268. 化合物番号８８０～９６７及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～２６７のいずれか一項に記載の化合物。
  269. 化合物番号８８０～９６７から選択される、請求項１～２６８のいずれか一項に記載の化合物。
  270. 化合物番号９６８～１００９及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～２６９のいずれか一項に記載の化合物。
  271. 化合物番号９６８～１００９から選択される、請求項１～２７０のいずれか一項に記載の化合物。
  272. 化合物番号１０１０～１１４１及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～２７１のいずれか一項に記載の化合物。
  273. 化合物番号１０１０～１１４１から選択される、請求項１～２７２のいずれか一項に記載の化合物。
  274. 化合物番号１１４２及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～２７３のいずれか一項に記載の化合物。
  275. 化合物番号１１４２から選択される、請求項１～２７４のいずれか一項に記載の化合物。
  276. 化合物番号１１４３～１１６２及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～２７５のいずれか一項に記載の化合物。
  277. 化合物番号１１４３～１１６２から選択される、請求項１～２７６のいずれか一項に記載の化合物。
  278. 化合物番号１１６３～１２０９及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～２７７のいずれか一項に記載の化合物。
  279. 化合物番号１１６３～１２０９から選択される、請求項１～２７８のいずれか一項に記載の化合物。
  280. 化合物番号１２１０～１２１５及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～２７９のいずれか一項に記載の化合物。
  281. 化合物番号１２１０～１２１５から選択される、請求項１～２８０のいずれか一項に記載の化合物。
  282. 化合物番号１２２２～１２８０から選択される、請求項１～２８１のいずれか一項に記載の化合物。
  283. 化合物番号１２８２～１３２３から選択される、請求項１～２８２のいずれか一項に記載の化合物。
  284. 化合物が化合物番号１、２、４、２０、２５、３５、３６、３７、３８、３９、４２、４６、５１、５７、６０、６３、７３、８２、８６、１１６、１３８、１４０、１４５、１５７、１８３、１８５、２１４、３７２、３８２、３８３、３８５、３９０、３９３、３９７、３９９、４００、４０１、４０５、４１０、４１１、４１２、４１４、４１５、４６０、５００、５０２、５６０、１２２７、１２２８、１２２９、１２３０、１２３１、１２３２、１２３３、１２３９、１２４０、１２４２、１２４５、１２４６、１２４７、１２４８、１２４９、１２５０、１２５２、１２６４、１２８５、１２９２、１２９４、１２９６、１２９８、１３０４、１３０６、１３０７、１３０９、１３１０、及び１３１１から選択される、請求項１～２８３のいずれか一項に記載の化合物。
  285. 化合物が、化合物番号２、２０、１４５、４１０、５００、及び１３０６から選択される、請求項１～２８４のいずれか一項に記載の化合物。
  286. 請求項１～２８５のいずれか一項に記載の化合物の同位体誘導体である化合物。
  287. 請求項１～２８６のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法によって得られる中間体である化合物。
  288. 請求項１～２８７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  289. 請求項１～２８８のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象におけるアセチルＣｏＡ合成を活性化又は増強する方法。
  290. 請求項１～２８９のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象におけるアセチルＣｏＡ濃度を増加させる方法。
  291. 請求項１～２９０のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、疾患を有する対象を治療する方法。
  292. 請求項１～２９１のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において疾患を予防する方法。
  293. 請求項１～２９２のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象においてＣｏＡ分解を減少させる方法。
  294. 請求項１～２９３のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象においてＣｏＡの半減期を増加させる方法。
  295. 請求項１～２９４のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象においてＣｏＡの可用性延ばす方法。
  296. 請求項１～２９５のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象のミトコンドリアのミトコンドリアマトリックスにアシル部分を送達する方法。
  297. 請求項１～２９６のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において活性酸素種（ＲＯＳ）の濃度を減少させる方法。
  298. 請求項１～２９７のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象においてアシルＣｏＡの濃度を減少させる方法。
  299. 請求項１～２９８のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において脂肪酸代謝を増加させる方法。
  300. 請求項１～２９９のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象においてアミノ酸代謝を増加させる方法。
  301. 請求項１～３００のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象においてミトコンドリア呼吸を増加させる方法。
  302. 請求項１～３０１のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象においてＡＴＰ濃度を増加させる方法。
  303. 請求項１～３０２のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、癌を有する対象を治療する方法。
  304. 請求項１～３０３のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において癌を予防する方法。
  305. 請求項１～３０４のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、腫瘍の大きさを縮小させる方法。
  306. 請求項１～３０５のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において腫瘍細胞アポトーシスを誘導する方法。
  307. 請求項１～３０６のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において細胞サイクル阻止を誘導する方法。
  308. 請求項１～３０７のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において細胞の分化を誘導する方法。
  309. 請求項１～３０８のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において細胞の老化を誘導する方法。
  310. 請求項１～３０９のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において癌に対する免疫応答を増強させる方法。
  311. 請求項１～３１０のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において血管形成を抑制する方法。
  312. 治療有効量の抗癌剤及び治療有効量の請求項１～３１１のいずれか一項に記載の化合物の組み合わせを対象に投与することを含む、抗癌剤のアポトーシス効果を増強する方法。
  313. 請求項１～３１２のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象においてタンパク質の翻訳後修飾をを増加させる方法。
  314. 請求項１～３１３のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象におけるタンパク質のアセチル化を増加させる方法。
  315. 請求項１～３１４のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象におけるヒストンのアセチル化を増加させる方法。
  316. 請求項１～３１５のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象におけるチュービュリンのアセチル化を増加させる方法。
  317. 請求項１～３１６のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、神経変性疾患を有する対象を治療する方法。
  318. 請求項１～３１７のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において神経変性疾患を予防する方法。
  319. 請求項１～３１８のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、運動失調疾患を有する対象を治療する方法。
  320. 請求項１～３１９のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において運動失調症を予防する方法。
  321. 請求項１～３２０のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において非アルコール性脂肪性肝炎を治療する方法。
  322. 請求項１～３２１のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において非アルコール性脂肪性肝炎を予防する方法。
  323. 請求項１～３２２のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において非アルコール性脂肪性肝疾患を治療する方法。
  324. 請求項１～３２３のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において非アルコール性脂肪性肝疾患を予防する方法。
  325. 請求項１～３２４のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において脂肪酸生合成への不適切なシフトを予防する方法。
  326. 請求項１～３２５のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において炎症性疾患を治療する方法。
  327. 請求項１～３２６のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において炎症性疾患を予防する方法。
  328. 請求項１～３２７のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において炎症を低減させる方法。
  329. 請求項１～３２８のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において線維症を低減させる方法。
  330. 請求項１～３２９のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において制御性Ｔ細胞の活性を刺激する方法。
  331. 請求項１～３３０のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象においてクローン病を治療する方法。
  332. 請求項１～３３１のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象においてクローン病を予防する方法。
  333. 請求項１～３３２のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において大腸炎を治療する方法。
  334. 請求項１～３３３のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において大腸炎を予防する方法。
  335. 請求項１～３３４のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において慢性小腸炎を治療する方法。
  336. 請求項１～３３５のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において慢性小腸炎を予防する方法。
  337. 請求項１～３３６のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象においてＨＩＶを治療する方法。
  338. 治療有効量の請求項１～３３７のいずれか一項に記載の化合物及び治療有効量の免疫調節化合物の組み合わせを対象に投与することを含む、ＨＩＶを治療する方法。
  339. 治療有効量の請求項１～３３８のいずれか一項に記載の化合物及び治療有効量の抗ＨＩＶ剤の組み合わせを対象に投与することを含む、ＨＩＶを治療する方法。
  340. 請求項１～３３９のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において潜在性ＨＩＶを再活性化させる方法。
  341. 請求項１～３４０のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象においてグローバルＴ細胞活性化を誘導せずに、潜在性ＨＩＶを再活性化させる方法。
  342. 請求項１～３４１のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において急性冠症候群を治療する方法。
  343. 請求項１～３４２のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、急性冠症候群を有する対象において心臓細胞の損傷を低減させる方法。
  344. 請求項１～３４３のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、虚血、炎症、線維症リモデリング又はこれらの組み合わせによる損傷を低減させる方法。
  345. 請求項１～３４４のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において再梗塞を予防する方法。
  346. 請求項１～３４５のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において虚血性脳卒中を予防する方法。
  347. 請求項１～３４６のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において心臓細胞の生存を増加させる方法。
  348. 請求項１～３４７のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において大うつ病性障害を治療する方法。
  349. 請求項１～３４８のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において大うつ病性障害を予防する方法。
  350. 請求項１～３４９のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、大うつ病性障害によるアセチル化のパターンを逆転させる方法。
  351. 治療有効量の抗うつ剤化合物及び治療有効量の請求項１～３５０のいずれか一項に記載の化合物の組み合わせを対象に投与することを含む、対象における抗うつ剤化合物の治療効果を増大させる方法。
  352. 請求項１～３５１のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象においてミトコンドリアの健康を改善させる方法。
  353. 請求項１～３５２のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象において神経炎症を低減させる方法。
  354. 請求項１～３５３のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、神経機能を改善させる方法。
  355. 請求項１～３５４のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、神経生存を改善させる方法。
  356. 請求項１～３５５のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、ミクログリア仲介神経炎症を抑制する方法。
  357. 請求項１～３５６のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、ハンチントン病を有する対象を治療する方法。
  358. 請求項１～３５７のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象においてハンチントン病を予防する方法。
  359. 請求項１～３５８のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、対象においてＣｏＡ恒常性を再確立する方法。
  360. 少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するための、対象におけるアセチルＣｏＡ濃度を増加させるために使用する、請求項１～３５９のいずれか一項に記載の化合物。
  361. 少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するための、対象におけるアセチルＣｏＡ濃度を増加させる薬物を製造するための、請求項１～３６０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  362. 少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するための、対象における疾患を治療するために使用する、請求項１～３６１のいずれか一項に記載の化合物。
  363. 少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するための、対象における疾患を治療する薬物を製造するための、請求項１～３６２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  364. 少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するための、対象における疾患を予防するために使用する、請求項１～３６３のいずれか一項に記載の化合物。
  365. 少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するための、対象における疾患を予防する薬物を製造するための、請求項１～３６４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  366. 少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するための、対象における癌を治療するために使用する、請求項１～３６５のいずれか一項に記載の化合物。
  367. 少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するための、対象における癌を治療する薬物を製造するための、請求項１～３６６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  368. 少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するための、対象における癌を予防するために使用する、請求項１～３６７のいずれか一項に記載の化合物。
  369. 少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するための、対象における癌を予防する薬物を製造するための、請求項１～３６８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  370. 少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するための、対象における炎症性疾患を治療するために使用する、請求項１～３６９のいずれか一項に記載の化合物。
  371. 少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するための、対象における炎症性疾患を治療する薬物を製造するための、請求項１～３７０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  372. 少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するための、対象における炎症性疾患を予防するために使用する、請求項１～３７１のいずれか一項に記載の化合物。
  373. 少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するための、対象における炎症性疾患を予防する薬物を製造するための、請求項１～３７２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  374. 少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するための、対象における神経変性疾患を治療するために使用する、請求項１～３７３のいずれか一項に記載の化合物。
  375. 少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するための、対象における神経変性疾患を治療する薬物を製造するための、請求項１～３７４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  376. 少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するための、対象における神経変性疾患を予防するために使用する、請求項１～３７５のいずれか一項に記載の化合物。
  377. 少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するための、対象における神経変性疾患を予防する薬物を製造するための、請求項１～３７６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  378. 請求項１～３７７のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、多発性硬化症を有する対象を治療する方法。
  379. 請求項１～３７８のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、てんかんを有する対象を治療する方法。
  380. 請求項１～３７９のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、統合失調症を有する対象を治療する方法。
  381. 請求項１～３８０のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、ハイポアセチル化状態からタンパク質のアセチル化を回復させる方法。
  382. アセチルＣｏＡ前駆体が少なくとも１つの治療有効量で対象に投与されるためのものである、対象における急性腎障害の治療に使用するための請求項１～３８１のいずれか一項に記載の化合物。
  383. 前記アセチルＣｏＡ前駆体が少なくとも１つの治療有効量で対象に投与されるためのものである、対象における急性腎障害を治療する薬物の製造のための請求項１～３８２のいずれか一項に記載の化合物。
  384. アセチルＣｏＡ前駆体が少なくとも１つの治療有効量で対象に投与されるためのものである、対象における急性腎障害の予防に使用するための請求項１～３８３のいずれか一項に記載の化合物。
  385. 前記アセチルＣｏＡ前駆体が少なくとも１つの治療有効量で対象に投与されるためのものである、対象における急性腎障害を予防する薬物の製造のための請求項１～３８４のいずれか一項に記載の化合物。
  386. 請求項１～３８５のいずれか一項に記載の化合物を、対象に治療有効量投与することを含む、ミトコンドリア疾患を有する対象を治療する方法。
  387. 少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するための、対象におけるミトコンドリア疾患を治療する薬物を製造するための、請求項１～３８６のいずれか一項に記載の化合物。
  388. 少なくとも１つの治療有効量で対象に投与するための、対象におけるミトコンドリア疾患を治療するために使用する、請求項１～３８７のいずれか一項に記載の化合物。

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