JP2019206553A - 神経系の障害の処置のためのパントテン酸誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】神経系の障害（例えば、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症など）の処置のためのパントテン酸の誘導体、かかる化合物を含む医薬組成物、ならびに、それらの神経系の障害の処置における使用の提供。【解決手段】例えば、式Ｇの化合物。【選択図】なし

Description

本出願は、２０１２年４月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／／６３９，６０２号明細書の利益を主張し、その全体の内容が本明細書により参考として援用される。
（発明の分野）
本発明は、神経系の障害（パントテン酸キナーゼ関連神経変性症など）の処置のためのパントテン酸誘導体、かかる化合物を含む医薬組成物、およびその神経系の障害の処置における使用に関する。
（背景）
パントテン酸キナーゼ関連神経変性症（ＰＫＡＮ）は、錐体外路系の機能不全（例えば、ジストニア、固縮、舞踏病アテトーシス）が引き起こされる脳内鉄沈着神経変性症（ＮＢＩＡ）の一形態であり、脳内鉄沈着神経変性症（ＮＢＩＡ）の半数はこれが原因であると考えられている（Ａ．Ｍ．ＧｒｅｇｏｒｙおよびＳ．Ｊ．Ｈａｙｆｌｉｃｋ，“Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｂｒａｉｎ Ｉｒｏｎ Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ”，Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００４）。ＰＫＡＮは、パントテネート（ビタミンＢ５）の４’−ホスホパントテネートへの変換を担う酵素パントテン酸キナーゼがないことに起因する遺伝性障害であると考えられている。４’−ホスホパントテネートは、続いて補酵素Ａ（ＣｏＡ）に変換される（以下に示すとおり）（Ｒ．Ｌｅｏｎａｒｄｉ，Ｙ．−Ｍ．Ｚｈａｎｇ，Ｃ．Ｏ．Ｒｏｃｋ，およびＳ．Ｊａｃｋｏｗｓｋｉ，“Ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａ：Ｂａｃｋ Ｉｎ Ａｃｔｉｏｎ”，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，４４，１２５−１５３）。
Figure 2019206553
特に、パントテネートは、酵素パントテン酸キナーゼ（ＰＡＮＫ）によって４’−ホスホパントテネートに変換され、これは、酵素４’−ホスホパントテノイルシステインシンターゼ（ＰＰＣＳ）によって４’−ホスホパントテノイルシステインに変換され、続いて、４’−ホスホパントテノイルシステイン デカルボキシラーゼ（ＰＰＣＤＣ）によって４’−ホスホパンテチンに脱炭酸される。４’−ホスホパンテチンは、次いで、ホスホパンテテインアデニリルトランスフェラーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｓｐｈｐａｎｔｅｔｈｉｎｅ
ａｄｅｎｙｌｔｒａｎｓｆｅｒｅａｓｅ）（ＰＰＡＴ）の作用によってアデノシンに付加されてデホスホＣｏＡが生じ、これは、デホスホ−ＣｏＡキナーゼ（ＤＰＣＫ）によって最終的に補酵素Ａ（ＣｏＡ）に変換される。
古典的ＰＫＡＮは、通常、小児期の最初の１０〜１５年の間に呈示されるが、４０歳に至るまで起こり得る非定型の形態も存在する。ＰＫＡＮは、筋骨格機能の低下をもたらし、生活の質に対して破壊的な影響を有する進行性の変性疾患である。
ＰＫＡＮを処置するためのアプローチの一例は、上記酵素の反応生成物、すなわち、４’−ホスホパントテネートの使用であり得る。このアプローチは、文献に記載されているが、この高電荷分子が親油性の（ｌｉｐｏｈｉｌｉｃ）細胞膜を透過することはできないと認識されている（Ｃ．Ｊ．Ｂａｌｉｂａｒ，Ｍ．Ｆ．Ｈｏｌｌｉｓ−Ｓｙｍｙｎｋｙｗｉｃｚ，およびＪ．Ｔａｏ，“Ｐａｎｔｅｔｈｉｎｅ Ｒｅｓｃｕｅｓ Ｐｈｏｓｐｈｏｐａｎｔｏｔｈｅｎｏｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ Ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｐａｎｔｏｔｈｅｎｏｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ Ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｉｎ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ Ｂｕｔ Ｎｏｔ Ｉｎ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ”，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，２０１１，１９３，３３０４−３３１２）。
Ａ．Ｍ．ＧｒｅｇｏｒｙおよびＳ．Ｊ．Ｈａｙｆｌｉｃｋ，"Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｂｒａｉｎ Ｉｒｏｎ Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ"，Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００４ Ｒ．Ｌｅｏｎａｒｄｉ，Ｙ．−Ｍ．Ｚｈａｎｇ，Ｃ．Ｏ．Ｒｏｃｋ，およびＳ．Ｊａｃｋｏｗｓｋｉ，"Ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａ：Ｂａｃｋ Ｉｎ Ａｃｔｉｏｎ"，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，４４，１２５−１５３ Ｃ．Ｊ．Ｂａｌｉｂａｒ，Ｍ．Ｆ．Ｈｏｌｌｉｓ−Ｓｙｍｙｎｋｙｗｉｃｚ，およびＪ．Ｔａｏ，"Ｐａｎｔｅｔｈｉｎｅ Ｒｅｓｃｕｅｓ Ｐｈｏｓｐｈｏｐａｎｔｏｔｈｅｎｏｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ Ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｐａｎｔｏｔｈｅｎｏｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ Ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｉｎ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ Ｂｕｔ Ｎｏｔ Ｉｎ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ"，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，２０１１，１９３，３３０４−３３１２
（発明の概要）
本発明は、４’−ホスホパントテネートのプロドラッグまたは４’−ホスホパントテネートの代用薬に関する。これらのプロドラッグは、４’−ホスホパントテネートよりも大きな細胞透過性を有する。なんら特定の理論に拘束されることを望まないが、４’−ホスホパントテネートの補充、またはその代用薬の使用により、体内でＣｏＡまたはその活性バリアントが合成されることが可能になると考えられる。したがって、これらのプロドラッグは、４’−ホスホパントテネートおよび／またはＣｏＡの欠損に起因する障害の処置に有用である。
本発明の一実施形態は、４’−ホスホパントテネートのプロドラッグ（３−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−（ホスホノオキシ）ブタノイル］アミノ｝プロパン酸）である。このプロドラッグは、４’−ホスホパントテネートに結合している１つまたは１つより多くのプロドラッグ部分を有するものであり得る。好ましくは、これらのプロドラッグ部分により上記化合物の電荷が低減され、それにより、その細胞透過性が向上する。一実施形態において、１つまたは１つより多くのプロドラッグ部分は、４’−ホスホパントテネートのカルボキシル基および／またはホスホノ基に結合している。好ましい一実施形態では、上記プロドラッグは、カルボキシル基に結合しているプロドラッグ部分を１つ、およびホスホノ基に結合しているプロドラッグ部分を２つ有するものである。より好ましい一実施形態では、ホスホノ部分の一方のヒドロキシル基の水素がプロドラッグ部分で置き換えられており、上記ホスホノ部分の他方のヒドロキシル基がアミノ基で置き換えられている（例えば、アミノ酸，そのアミノ基によってリン原子に結合される）。
一実施形態において、本発明は、生理学的ｐＨ（例えば約７．３〜約７．５のｐＨ、例えば約７．３〜約７．４のｐＨ、例えば約７．４のｐＨまたは約７．３６５のｐＨ）でイオンを形成しない４’−ホスホパントテネートのプロドラッグまたは本発明の他の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、約７のｐＫａ値を有する４’−ホスホパントテネートのプロドラッグまたは本発明の他の化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、式：
Figure 2019206553
を有する化合物であって、式中、
Ｘは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＯＲ６、または−ＳＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルである）であり；
Ｑは、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（ＳＯＯＯＨ）、またはそのエステル（すなわち、−ＣＯＯＲ１、−ＳＯＯＲ１、−ＳＯＯＯＲ１）であり；
Ｒ１は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロアリール、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル、ならびに置換および非置換のヘテロアリールアルキルから選択され；
（ａ）Ｚは、ホスホネート（−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）ＯＲ２）、ホスフェート（−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ３Ｒ４）、チオホスホネート（−ＣＨ２Ｐ（Ｓ）ＯＲ２）、チオホスフェート（−ＯＰ（Ｓ）ＯＲ３Ｒ４）、
Figure 2019206553
であり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケ
ニル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロアリール、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル、ならびに置換および非置換のヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ５は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロアリール、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル、ならびに置換および非置換のヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｙは、式
Figure 2019206553
の天然または非天然アミノ酸エステルであり；
Ｒ７は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロアリール、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル、ならびに置換および非置換のヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アミノ酸側鎖、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロアリール、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル、ならびに置換および非置換のヘテロアリールアルキルから選択される；
ただし、Ｒ８とＲ９がともに水素であることはないものとする、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
好ましい一実施形態では、Ｒ８とＲ９の規定におけるアミノ酸側鎖が天然アミノ酸（例えば、Ｌ−アミノ酸）のものである。式Ｆにおいて、Ｒ８とＲ９は表示の炭素に、上記炭素がＲまたはＳの絶対配置（ＤまたはＬの相対配置）を有するように結合され得る。より好ましい一実施形態では、Ｒ８とＲ９のうち一方が水素であり、他方がアミノ酸側鎖（好ましくは、天然のＬ−アミノ酸、例えばタンパク質構成アミノ酸のアミノ酸側鎖）である。
別の実施形態は、式：
Figure 2019206553
を有する化合物であって、式中、
Ｒは、アミノ酸側鎖であり；
Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル 置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロアリール、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル、ならびに置換および非置換のヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ”は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロアリール、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル、ならびに置換および非置換のヘテロアリールアルキルから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
好ましい一実施形態では、Ｒの規定におけるアミノ酸側鎖が天然アミノ酸（例えば、天然のＬ−アミノ酸）のものである。Ｒは表示の炭素に、上記炭素がＲまたはＳの絶対配置（ＤまたはＬの相対配置）を有するように結合され得る。より好ましい一実施形態では、Ｒはタンパク質構成アミノ酸の側鎖である。好ましい一実施形態では、Ｒ基の立体化学は、上記分子が下記の立体化学：
Figure 2019206553
を有するようなものである。
式Ｇの化合物の一実施形態では、Ｒ’がＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル）、ベンジル、シクロヘキシル、およびメチルシクロプロピルである。
式Ｇの化合物の一実施形態では、Ｒ”がＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル）、ベンジル、シクロヘキシル、およびメチルシクロプロピルである。
別の実施形態は、式：
Figure 2019206553
を有する化合物であって、式中、
Ｒは、アミノ酸側鎖であり；
Ｘは、ハロゲン（例えば、Ｆ）であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５（例えば、０、１または２）であり；
Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキル（これらは各々、１個または１個より多くのハロゲン（例えば、フッ素）で任意選択的に置換されている）から選択され；
Ｒ”は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキル（これらは各々、１個または１個より多くのハロゲン（例えば、フッ素）で任意選択的に置換されている）から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
好ましい一実施形態では、ｎが０である。別の好ましい実施形態では、ｎが１である。
好ましい一実施形態では、Ｒの規定におけるアミノ酸側鎖が天然アミノ酸（例えば、天然のＬ−アミノ酸）のものである。Ｒは表示の炭素に、上記炭素がＲまたはＳの絶対配置（ＤまたはＬの相対配置）を有するように結合され得る。より好ましい一実施形態では、Ｒはタンパク質構成アミノ酸の側鎖である。好ましい一実施形態では、Ｒ基の立体化学は、上記分子が下記の立体化学：
Figure 2019206553
を有するようなものである。
式Ｈの化合物の一実施形態では、Ｒ’がＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、もしくはｔ−ブチル）、ベンジル、シクロヘキシル、またはメチルシクロプロピル（これらは各々、１個または１個より多くのハロゲン（例えば、フッ素）で任意選択的に置換されている）である。
式Ｈの化合物の一実施形態では、Ｒ”がＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、もしくはｔ−ブチル）、ベンジル、シクロヘキシル、またはメチルシクロプロピル（これらは各々、１個または１個より多くのハロゲン（例えば、フッ素）で任意選択的に置換されている）である。
本発明の好ましい化合物としては、式：
Figure 2019206553
を有するものであって、式中、
Figure 2019206553
（表中、Ｂｎはベンジルであり、Ｃｙはシクロヘキシルであり、Ｅｔはエチルであり、ｈｅｘはヘキシルであり、ｉＢｕはイソブチルであり、ｉＰｒはイソプロピルであり、Ｍｅはメチルであり、ＭｅＣｙＰｒはメチルシクロプロピル（すなわち、−ＣＨ２−シクロプロピル）であり、ＭｅＩｎｄｏｌｅは（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）である）であるものまたはその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。一実施形態では、上記の化合物が下記の立体化学：
Figure 2019206553
を有するものである。
また別の実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物である。一実施形態において、医薬組成物は、神経系の障害を処置するのに有効な量の上記化合物を含むものである。医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤などの単位投薬形態であり得る。
また別の実施形態は、被検体のパントテン酸キナーゼ、４’−ホスホパントテネートまたは補酵素Ａの欠損と関連している障害の処置方法である。上記方法は、被検体に有効量の本発明の化合物を投与することを含むものである。
また別の実施形態は、被検体のパントテン酸キナーゼ関連神経変性症の処置方法である。上記方法は、被検体に有効量の本発明の化合物を投与することを含むものである。被検体は脳内鉄沈着神経変性症に苦しんでいる被検体であり得る。
また別の実施形態は、被検体のパーキンソン病の処置方法である。上記方法は、被検体に有効量の本発明の化合物を投与することを含むものである。
また別の実施形態は、被検体のニューロン機能の異常を特徴とする病状に関与している細胞または組織の処置方法である。上記方法は、被検体に有効量の本発明の化合物を投与することを含むものである。病状は、ジストニア、錐体外路への影響、嚥下困難、四肢の固縮および／または硬直、舞踏病アテトーシス、振せん、痴呆、痙縮、筋力低下ならびに発作から選択され得る。
また別の実施形態は、酵素パントテン（ｐａｎｔｏｔｈｅｎｅ）キナーゼと関連している遺伝子の誤調節によって引き起こされる神経細胞機能不全を特徴とする病状に関与している細胞または組織の処置方法である。上記方法は、被検体に有効量の本発明の化合物を投与することを含むものである。
また別の実施形態は、被検体の酵素パントテンキナーゼと関連している遺伝子の誤調節によって引き起こされる神経細胞機能不全を特徴とする病状の処置方法である。上記方法は、被検体に有効量の本発明の化合物を投与することを含むものである。
また別の実施形態は、酵素パントテンキナーゼと関連している遺伝子の発現の誤調節によって引き起こされる神経細胞機能不全を特徴とする病状に関与している細胞または組織の処置方法である。上記方法は、被検体に有効量の本発明の化合物を投与することを含むものである。
また別の実施形態は、被検体の酵素パントテンキナーゼと関連している遺伝子の発現の誤調節によって引き起こされる神経細胞機能不全を特徴とする病状の処置方法である。上記方法は、被検体に有効量の本発明の化合物を投与することを含むものである。
また別の実施形態は、鉄の過剰沈着を有する神経細胞を有する被検体の処置方法である。上記方法は、被検体に有効量の本発明の化合物を投与することを含むものである。
前述の方法において、被検体は小児（例えば、１０〜１５歳）または成人であり得る。
また別の実施形態は、
（ａ）パントテン酸の両方のヒドロキシル基を保護する工程；
（ｂ）保護された上記パントテン酸の酸部分をエステル化して、式：
Figure 2019206553
（式中、各Ｐｇは、独立して保護基を表し、Ｒ”は、式ＧまたはＨに関して上記に規定したとおりである）
の化合物を形成する工程；
（ｃ）上記ヒドロキシル基を脱保護する工程；
（ｄ）脱保護された上記化合物を、式：
Figure 2019206553
（式中、Ｌは脱離基（例えば、クロロなどのハロゲン）であり、ＲおよびＲ’は、式ＧまたはＨに関して上記に規定したとおりである）
の化合物でリン酸化する工程；
（ｅ）任意選択で、工程（ｄ）で形成された化合物の塩を形成する工程
による式ＧまたはＨの化合物の調製方法である。
また別の実施形態は、
（ａ）パントテン酸を式Ｒ”ＯＨのアルコールでエステル化して、式：
Figure 2019206553
（式中、Ｒ”は、式ＧまたはＨに関して上記に規定したとおりである）
の化合物を形成する工程；
（ｂ）エステル化された上記化合物を、式：
Figure 2019206553
（式中、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン）であり、ＲおよびＲ’は、式ＧまたはＨに関して上記に規定したとおりである）
の化合物でリン酸化する工程；
（ｃ）任意選択で、工程（ｂ）で形成された化合物の塩を形成する工程
による式ＧまたはＨの化合物の調製方法である。
工程（ａ）のエステル化は、パントテン酸をフィッシャーのエステル化条件に供することにより行なわれ得る。
図１は、実施例２、５、７および１２の化合物での処理後、質量分析によって測定したときのヒトＨＥＫ ２９３Ｔ細胞内のアセチルＣｏＡレベルを示す棒グラフである。 図２は、未処置Ｐａｎｋ１＋／＋マウス（ＷＴ）、未処置Ｐａｎｋ１−／−ノックアウトマウス（ｐａｎｋ１ＫＯ）および実施例２の化合物の投与後のＰＡＮＫノックアウトマウス（Ｐａｎｋ ＫＯ＋実施例２）におけるｍＢＢｒ ＣｏＡレベルを示す棒グラフである。
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書で用いる場合、特定の対象物は以下の定義の意味を有するものであり得る。
本明細書および特許請求の範囲で用いる場合、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」に関する単数形は、本文中にそうでないことを明示していない限り、複数への言及を包含している。例えば、用語「細胞（ａ ｃｅｌｌ）」は、その混合物を含む複数の細胞を包含している。同様に、本明細書に記載の医薬の調製の処理のための「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」の使用は、本文中にそうでないことを明示していない限り、かかる処置または調製のための１種類以上の本発明の化合物の使用を想定している。
本明細書で用いる場合、用語「〜を含む」は、組成物および方法が記載の要素を含むものであるが、他を排除しないことを意図している。したがって、本質的に本明細書において規定した要素からなる組成物では、単離および精製方法に由来する微量の混入物および薬学的に許容され得る担体、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、保存料などは排除されない。「〜からなる」は、本発明の組成物の投与のための他の成分の微量範囲を超える要素および実質的なプロセス工程を排除することを意味するものとする。各移行句によって規定される実施形態は本発明の範囲内である。
用語「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和が含まれていない直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖原子団をいう。特に指定のない限り、用語「アルキル」は、１〜８個の炭素原子（例えば、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子）を有し、分子の残部に単結合によって結合される基をいう。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルが挙げられる。
用語「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基をいい、これは直鎖または分岐もしくは分岐鎖であり得る（ｏｒ ｂｒａｎｃｈｅｄ ｏｒ ｂｒａｎｃｈｅｄ ｃｈａｉｎ）。特に指定のない限り、用語「アルケニル」は、２〜約１０個の炭素原子を有する基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、および２−ブテニルをいう。
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル原子団をいう。特に指定のない限り、用語「アルキニル」は、２〜約１２個までの範囲の炭素原子（例えば、２〜１０ ２〜１０個の炭素原子）を有する基、例えば、エチニル、プロピニル、およびブチニルをいう。
用語「シクロアルキル」は、約３〜１２個の炭素原子の非芳香族の単環式または多環式の環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを表す。
用語「シクロアルキルアルキル」は、約３〜８個までの範囲の炭素原子を含み、アルキル基に直接結合しており、上記アルキル基が、さらに上記アルキル基内のいずれかの炭素で主構造に結合して安定な構造の創出がもたらされている環式の環含有原子団、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルエチルをいう。
用語「アリール」は、６〜２０個までの範囲の炭素原子を有する単環式または多環式の芳香族原子団、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、インダビル、およびビフェニルをいう。
用語「アリールアルキル」は、上記に定義したアルキル基に直接結合している上記に定義したアリール基、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、および−Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ５をいう。
用語「ヘテロシクリル」は、炭素原子と窒素、リン、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる３〜１５員環の非芳香族原子団をいう。複素環式の環原子団は単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、縮合、橋絡またはスピロ環系が包含され得、複素環式の環原子団内の窒素、リン、炭素、酸素またはイオウ原子は、種々の酸化状態に任意選択的に酸化されていてもよい。また、窒素原子は、任意選択的に第４級化されていてもよい。
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、上記に定義したアルキル基に直接結合している上記に定義したヘテロシクリル基をいう。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または１個より多くのヘテロ原子を環内原子として有する任意選択的に置換されている５〜１４員の芳香族環をいう。ヘテロアリールは単環式、二環式または三環式の環系であり得る。かかるヘテロアリール環原子団の例としては、限定されないが、オキサゾリル、チアゾリル イミダゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、キノリルおよびイソキノリルが挙げられる。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、上記に定義したアルキル基に直接結合している上記に定義したヘテロアリール基、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｎ、および−Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ４Ｎをいう。
用語「ハロゲン」にはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが包含される。
用語「アミノ酸側鎖」は、式Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯＯＨのαアミノ酸の側鎖Ｒをいう。例えば、アラニンの側鎖はメチルであり、グリシンの側鎖は水素であり、バリンの側鎖はイソ−プロピルであり、トリプトファンの側鎖は（１Ｈ−インドール−３−イル）メチルである。本発明の化合物における好適なアミノ酸側鎖としては、天然アミノ酸、例えばタンパク質構成アミノ酸のものが挙げられる。天然アミノ酸の非限定的な例としては、標準アミノ酸またはタンパク質構成アミノ酸が挙げられ、限定されないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンが挙げられる。
用語「置換されている」は、特に指定のない限り、以下の置換基：水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｙＲｚ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ −ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、および−ＯＮＯ２のいずれか１つまたは任意の組合せでの置換をいい、ここで、上記の各基のＲｘ、ＲｙおよびＲｚは、水素原子、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり得るか、あるいはＲｘ、ＲｙおよびＲｚのうちのいずれか２つが連接されて飽和または不飽和の３〜１０員環を形成していてもよく、上記環は任意選択でヘテロ原子を含むものであり得、上記ヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよく、Ｏ、ＮＨまたはＳから選択される。一実施形態では、置換されているという用語は、１個または１個より多くのハロゲン（例えば、フッ素）での置換を示す。
用語「被検体」は、哺乳動物、例えば、飼育ペット（例えば、イヌもしくはネコ）、ま
たはヒトをいう。好ましくは、被検体はヒトである。
語句「有効量」は、疾患の処置のために被検体または患者に投与した場合、上記疾患に対するかかる処置がもたらされる充分な量をいう。
「処置」または「処置する」は、（１）疾患が起こっているか、またはその病状または総体的症状を示している被検体または患者における上記疾患の抑止（例えば、上記病状および／または総体的症状のさらなる進展の停止）、（２）疾患が起こっているか、またはその病状または総体的症状を示している被検体または患者における上記疾患の改善（例えば、上記病状および／または総体的症状の逆転）、および／または（３）疾患が起こっているか、またはその病状または総体的症状を示している被検体または患者における上記疾患のなんらかの測定可能な低減の奏功を包含している。
（医薬製剤および投与経路）
本発明の化合物は、さまざまな経路によって、経口ならびに注射（例えば、皮下、静脈内および腹腔内）によって投与され得る。
上記化合物は、固形または液状の投薬形態の形態で経口投与され得る。どちらにおいても、上記化合物を、酸や上記化合物を失活させ得る他の天然条件の作用から保護するための物質でコーティングしてもよい。上記化合物は、水性液剤、液状分散剤、（摂食可能（ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ））錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、およびウェハスとして製剤化され得る。経口投薬形態には、当上記技術分野で公知の賦形剤、例えば、結合剤、崩壊剤、フレーバー剤、酸化防止剤、および保存料が含まれ得る。液状投薬形態には、希釈剤、例えば、生理食塩水または水性バッファーが含まれ得る。
また、上記化合物は注射によって投与され得る。注射に適した製剤としては、滅菌水性液剤（水溶性の場合）または分散剤、および滅菌注射用液剤または分散剤の即時調製用の滅菌粉末剤が挙げられ得る。上記組成物は、滅菌されたものであってもよく、易注射針通過性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度に流動性であってもよい。上記組成物は、製造および保存条件下で安定であり得、微生物（細菌および真菌など）の汚染作用から保護されたものであり得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、ならびに植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。適正な流動性は、例えば、コーティング（レシチンなど）の使用、分散剤の場合は必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防御は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、およびアスコルビン酸によってなされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム、または多価アルコール（マンニトールおよびソルビトールなど）を上記組成物中に含めることが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、上記組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含めることによってもたらされ得る。
滅菌注射用液剤は、必要とされる量の治療用化合物を適切な溶媒中に、必要に応じて、上記に挙げた成分のうちの１種類または組合せとともに組み込んだ後、濾過滅菌することによって調製され得る。一般的に、分散剤は、治療用化合物を、ベース分散媒および上記に挙げたもので必要とされる他の成分を含む滅菌担体中に組み込むことにより調製される。滅菌注射用液剤の調製用の滅菌粉末剤の場合、その調製方法には真空乾燥および凍結乾燥が含まれ、それにより、活性成分（すなわち、治療用化合物）＋任意のさらなる所望の成分の粉末が先の滅菌濾過液剤から得られる。
被検体に投与される化合物の実際の投薬量は、身体的および生理学的要素、例えば、年齢、性別、体重、病状の重症度、処置対象の疾患の型、以前または現在の治療的介入、被検体の特発症ならびに投与経路によって決定され得る。これらの要素は当業者によって決定され得る。典型的には投与を担う実行者が、個々の被検体に対して、組成物中の活性成分（１種類または複数種）の濃度および適切な用量（１回分または複数回分）を決定する。
一実施形態において、ヒト被検体には約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの日用量が投与される。
上記化合物の単回用量または反復用量が想定される。反復用量の送達のための所望の時間間隔は、当業者により常套的な範囲内の実験手法を用いて決定され得る。一例として、被検体には、およそ１２時間間隔にて１日２回用量で投与され得る。一部の実施形態では、上記化合物は１日１回投与される。
上記化合物をルーチンスケジュールで投与してもよい。本明細書で用いる場合、ルーチンスケジュールとは、予め決められた指定期間をいう。ルーチンスケジュールは、スケジュールが予め決められたものである限り、長さが同一である期間を含むものであっても、長さが異なる期間を含むものであってもよい。例えば、ルーチンスケジュールは、１日２回、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週ベース、毎月ベースまたはその間の任意の設定日数もしくは週数での投与を伴うものであり得る。あるいはまた、予め決められたルーチンスケジュールは、第１週目は１日２回ベースで、その後、数ヶ月間は毎日ベースでの投与を伴うものであり得る。他の実施形態において、本発明により、上記薬剤（１種類または複数種）が経口摂取され得ること、およびそのタイミングが食物摂取に依存性である、または依存性でないことがもたらされる。したがって、例えば、上記薬剤は、被検体が食事を済ませたか、これからかに関係なく、毎朝および／または毎晩摂取することができる。
（併用療法）
単独療法薬として使用されることに加え、上記化合物はまた、併用療法にも用途が見出され得る。有効な併用療法は、両方の薬剤を含む単一の組成物もしくは薬理学的製剤で、または同時に投与される２種類の相違する組成物もしくは製剤（この場合、一方の組成物には本発明の化合物が含まれ、他方には第２の薬剤（１種類もしくは複数種）が含まれている）で行なわれ得る。あるいはまた、上記治療を、数分〜数ヶ月の範囲に及ぶ間隔でその他の薬剤処置の前または後に行なってもよい。
上記さらなる薬剤（１種類または複数種）は、神経系の障害の処置に有用な任意の薬剤（１種類または複数種）、例えば、パントテン酸キナーゼ、４’−ホスホパントテネートまたは補酵素Ａの欠損の処置に有用な任意の薬剤（１種類または複数種）から選択され得る。一実施形態において、上記さらなる薬剤（１種類または複数種）は認知機能の改善に有用なもの、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デマルカリウム（ｄｅｍａｒｃａｒｉｕｍ）、リバスチグミン、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｚｅｐｉｌ）、およびその組合せである。別の実施形態において、上記さらなる薬剤（１種類または複数種）は鉄キレート剤、例えば、デフェリプロン、デフェロキサミン、デフェラシロクス、およびその組合せである。
（ホスホパントテン酸誘導体の合成）
本発明の化合物は、容易に入手可能なパントテン酸（ビタミンＢ５）から調製され得る。パントテン酸の合成は、例えば、米国特許第２，６７６，９７６号および同第２，８７
０，１８８号に記載されている。
式Ｇの化合物の調製のための以下の合成は、式Ｈの化合物などの本発明の他の化合物の調製に適合され得る。式Ｇの化合物は、（ａ）パントテン酸の両方のヒドロキシル基を保護し、（ｂ）保護された上記パントテン酸の酸部分をエステル化して、式：
Figure 2019206553
（式中、各Ｐｇは、独立して保護基を表し、Ｒ”は、式Ｇに関して上記に規定したとおりである）
の化合物を形成し、（ｃ）上記ヒドロキシル基を脱保護し、（ｄ）脱保護された上記化合物を、式：
Figure 2019206553
（式中、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン）であり、ＲおよびＲ’は、式Ｇに関して上記に規定したとおりである）
の化合物でリン酸化し；（ｅ）任意選択で、工程（ｄ）で形成された化合物の塩を形成することにより調製され得る。この反応スキームを以下に示す（ここで、ＬはＣｌである）：
Figure 2019206553
保護工程（ａ）は、パントテン酸をベンズアルデヒドと塩化亜鉛で処理し、対応するアセタールを得ることにより行なわれ得る（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９，２１７−２２
４，７１６−７１９）。また、パントテン酸は、パントテン酸をアセトンとトルエンスルホン酸で処理し（Ｍ．ＣａｒｍａｃｋおよびＣ．Ｊ．Ｋｅｌｌｅｙ，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｏｐｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ Ｃｌｅｌａｎｄ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ ［（−）−１，４−ｄｉｔｈｉｏ−Ｌ−ｔｈｒｅｉｔｏｌ］”，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６８，３３，２１７１−２１７３）、対応するアセタールを得ることによっても保護され得る。別の例では、パントテン酸を水素化ナトリウムで処理した後、臭化ベンジルで処理し、ジ−Ｏ−ベンジル化パントテン酸を得る（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎら，上掲）。
ヒドロキシル基の二保護（ｄｉｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）の後、エステル（Ｒ”）の形成が、例えば、この二保護（ｄｉｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）パントテン酸を適切なアルコールおよびジシクロヘキシルジカルボジイミド（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｄｉｃａｒｂｏｄｉｍｉｄｅ）（ＤＣＣ）、またはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィン（光延反応）と反応させることにより行なわれ得る。あるいはまた、保護された上記パントテン酸を対応する酸塩化物に変換させ（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用いて）、続いて、対応するアルコールで処理してもよい。
脱保護は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎら（上掲）に記載のものなどの当上記技術分野で公知の任意の方法によって行なわれ得る。
工程（ａ）〜（ｃ）の代替法として、例えば、パントテン酸をフィッシャーのエステル化条件に供することにより（すなわち、過剰のアルコールおよび触媒量の酸、還流下）、パントテン酸を式Ｒ”ＯＨのアルコールでエステル化してもよい。
工程（ｃ）で形成された化合物の第１級ヒドロキシル基は選択的にリン酸化され得る。Ｊ．Ｄ．Ｐａｔｒｏｎｅ，Ｊ．Ｙａｏ，Ｎ．Ｅ．Ｓｃｏｔｔ，およびＧ．Ｄ．Ｄｏｔｓｏｎ，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｐｈｏｓｐｈｏｐａｎｔｏｔｈｅｎｏｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ”，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００９，１３１，１６３４０−１６３４１）を参照のこと。Ｄ．Ｍ．Ｌｅｈｓｔｅｎ，Ｄ．Ｎ．Ｂａｅｈｒ，Ｔ．Ｊ．Ｌｏｂｌ，およびＡ．Ｒ．Ｖａｉｎｏ，“Ａｎ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅｓ”，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００２，６，８１９−８２２に記載された条件がこの反応に使用され得る。
この方法を、リン酸化試薬の調製方法とともに以下に示す。
Figure 2019206553
任意選択で、最終生成物または合成の工程間の中間体のうちの１つのキラル分離を行なうことにより、光学的に純粋な生成物を得てもよい。
あるいはまた、本発明の化合物は、Ｂ．Ｓ．Ｒｏｓｓ，Ｐ．Ｇ．Ｒｅｄｄｙ，Ｈ．−Ｒ．Ｚｈａｎｇ，Ｓ．Ｒａｃｈａｋｏｎｄａ，およびＭ，Ｊ．Ｓｏｆｉａ，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ Ｐｕｒｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅｓ”，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，７６，８３１１−８３１９に記載の経路によって調製され得る。この経路では、最後にキラル分離工程を行なうことなく光学的に純粋な生成物が生成され得る。
（実施例）
実施例１
３−（（２Ｒ）−４−（（（（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）プロパン酸エチルの合成
Figure 2019206553
Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．５０ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、フェニルホスホロジクロリデート（０．５０ｍＬ，３．３５ｍｍｏｌ）で窒素雰囲気下、−１０℃にて処理した。充分に撹拌したこの混合物を、次いで、Ｎ−メチルイミダゾール（１．０ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。１時間後、なお−１０℃で、パントテン酸エチル（０．７０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２をゆっくり添加した。この混合物を室温まで昇温させ、３時間後、２ｍＬのメタノールを添加した。逐次、１Ｍ ＨＣｌ、水、５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで抽出を行なった。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒をエバポレートし、１．１１ｇの無色透明のシロップ状物を得た。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（３０ｇのシリカゲルを使用，１：１のＥｔＯＡｃ／５％ＥｔＯＨ含有ヘキサンで溶出）。このプロセスを、１．１ｇのホスホルアミデートが得られるまで繰り返した。ＨＰＬＣにより、生成物が１：１のジアステレオマー混合物であり、９７％の純度を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ，ＣＨ３），１．２７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ３），１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，ＣＨ３），２．５３（ｑ，２Ｈ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ，ＣＨ２），３．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７８（ｄ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，ＣＨ），３．９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１０（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），４．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ，ＣＨ），７．１５ および ７．４０（２Ｍｓ，５Ｈ，Ｐｈ）．予測分子量５０２．２１，実測分子量５０３．０９（Ｍ＋Ｈ＋］
実施例２
３−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（（（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）−３，３−ジメチルブタンアミド）プロパン酸メチルの合成
Figure 2019206553
Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１．３５ｇ，９．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、フェニルホスホジクロリデート（１．５１ｍＬ，１０．１５ｍｍｏｌ）で、アルゴン雰囲気下、−７８℃にて処理した。ジイソプロピルエチルアミン
（２．６ｍＬ，２０．２７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで１時間昇温した。混合物を−５℃まで冷却し、パントテン酸メチル（１．６ｍＬ，２０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に滴下により添加した。Ｎ−メチルイミダゾール（１．６ｍＬ，２０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、−５℃で３０分間および室温で１時間撹拌した後、２ｍＬのメタノールを添加した。混合物を、逐次、水（３０ｍＬ）、５％クエン酸（３０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧除去した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサンが１：１の混合物で精製を行ない、生成物を無色透明の油状物として得た（１．１ｇ，２４％収率）。ＨＰＬＣにより、生成物が１：１のジアステレオマー混合物であり、９７％の純度を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２７，１．３９ および １．４０（２ Ｓｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．４１（オーバーラップ ｄ，３Ｈ，Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ，ＣＨＣＨ３），３．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），３．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．６６ および ３．６８（２ Ｓｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），３．７０ および ３．７４（２ Ｓｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），３．７８（ｍ，１Ｈ ＣＨ），４．０３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．１６ および ７．３５ および ７．４０（２ Ｍｓ，５Ｈ，Ｐｈ）．予測分子量４７４．１８，実測分子量４７５．０３（Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例３〜１４
以下の表に示す化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例１および２に概要を示した合成手順に従って調製した。
Figure 2019206553
実施例１５：細菌でのインビトロ試験
ＳＪ１６は、増殖するためにパントテン酸の添加を必要とする（すなわち、これは、パントテン酸が不活性となるような変異を有する）大腸菌株である。したがって、これにより、化合物を、ＰＫＡＮの原因であるＰＡＮＫ欠損の生物体を救済し得るかどうかの判定における有用なアッセイとして供する。本発明の化合物を、毒性ならびに大腸菌Ｋ−１２株ＳＪ１６（例えば、Ｊａｃｋｏｗｓｋｉら，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，１４８，９２６−９３２，１９８１参照）およびＤＶ７０（例えば、Ｖａｌｌａｒｉら，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，１６９，５７９５−５８００，１９８７参照）の許容条件および非許容条
件下での増殖を補助する可能性について試験した。溶媒（ジメチルスルホキシド，ＤＭＳＯ）に入れた試験化合物を、増殖培地に８μＭの終濃度で添加した。対照として、溶媒単独（ＤＭＳＯ）を増殖培地に≦０．１％の終濃度で添加した。
ＳＪ１６株を３７℃で１８時間、寒天（１．５％）、Ｍ９最小必須塩（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７２参照）、グルコース（０．４％）、メチオニン（５０μｇ／ｍｌ）を含有し、パントテン酸カルシウム（１μＭ）を含めた（許容）、またはなし（非許容）の固形培地上で増殖した。パントテン酸カルシウム補給を伴った場合は増殖がなく、毒性を示唆した。パントテン酸カルシウム補給なしでは増殖し、上記細菌が上記化合物を代謝してパントテネートまたはβ−アラニンを生成する能力を示唆した。
ＤＶ７０株を３０℃（許容）または４２℃（非許容）で１８時間、寒天（１．５％）、Ｍ９最小必須塩、グルコース（０．４％）、メチオニン（５０μｇ／ｍｌ）およびパントテン酸カルシウム（１μＭ）を含有する固形培地上で増殖した。３０℃では増殖がなく、毒性を示唆した。４２℃では増殖し、上記細菌による上記化合物の代謝およびその後の補酵素Ａへの変換を示唆した。
実施例２、５、７および１２の化合物でのＳＪ１６回収の結果を以下の表に示す。「あり」の結果は、細菌が１８時間後、生存していたことを示す。実施例２、５、７および１２の化合物で、ＤＶ７０株の回収は得られなかった。
Figure 2019206553
実施例１６
実施例２、５、７および１２の化合物を、不死化ヒト細胞（ＨＥＫ ２９３Ｔ）において試験した。実施例２、５、７および１２の化合物の投与後のアセチル−ＣｏＡ（ＰＡＮＫの下流結果物）の量を質量分析によって測定した。結果を図１に示す。
図１からわかり得るように、２００μＭの実施例２の化合物でのＨＥＫ ２９３Ｔ細胞の処理により、ベースラインと比べてアセチルＣｏＡの４２％の増加をもたらした（ｐ＜０．０００５）。２０μＭの実施例７の化合物でのＨＥＫ ２９３Ｔ細胞の処理により、ベースラインと比べてアセチルＣｏＡの３８％の増加をもたらした（ｐ＜０．００５）。
実施例１７：インビボ試験
本発明の化合物を有効性について、Ｐａｎｋ１−／−マウス（１２９ＳｖＪ株×Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ背景）において年齢マッチＰａｎｋ１＋／＋（１２９ＳｖＪ株×Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）同腹子（８〜１２週齢）と比較して試験した。各マウスをコード表示した耳タグで識別し、試験の初日に体重測定した。各化合物を４〜５匹のマウスに腹腔内注射によって、１．２μモル／ｇ体重（５μＬのジメチルスルホキシド中）の用量で１日１回、５日間投与し、次いで、マウスを一晩絶食させ、体重測定し、安楽死させた。未処置マウスには
５μＬのジメチルスルホキシドを１日１回、５日間投与し、次いで一晩絶食させた後、体重測定し、安楽死させた。各マウスから肝臓を摘出し、アリコートを液体窒素中でスナップ凍結し、−８０℃で保存した。７日以内に、肝臓試料を氷上で凍結し、重量を計り、補酵素Ａの含有量について後述のようにして解析した。有効性は、未処置Ｐａｎｋ１−／−マウスの肝臓と比較した場合のＰａｎｋ１−／−マウスにおける肝臓内補酵素Ａレベルの統計学的に有意な増大、および未処置Ｐａｎｋ１＋／＋マウスにおける補酵素Ａレベルとの比較における当量によって示した。
ＣｏＡの測定：高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）前での線維芽細胞および肝臓の抽出ならびに補酵素Ａの誘導体化
線維芽細胞または肝臓の抽出を既報の方法（Ｍｉｎｋｌｅｒら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３７６，２７５−２７６，２００８参照）の変形法によって行なった。補酵素Ａの誘導体化は、既報の方法（Ｓｈｉｍａｄａら，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｐｐｌ．，６５９，２２７−２４１，１９９４参照）の変形法によって行なった。
肝臓（２０〜５０ｍｇ）を２ｍＬの１ｍＭ ＫＯＨ中でホモジネートし、０．２５Ｍ ＫＯＨでｐＨを１２に調整した。線維芽細胞を培養皿から剥がし取って１ｍＬの水中に収集し、これを２００μＬの０．２５Ｍ ＮａＯＨに移した。次いで、肝臓ホモジネートを５５℃で２時間インキュベートし、線維芽細胞は５５℃で１時間インキュベートした。１Ｍ Ｔｒｉｚｍａ−ＨＣｌでｐＨをｐＨ８に調整し、１０μＬの１００ｍＭモノブロモビマン（ｍＢＢｒ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＮＹ）を暗所で２時間添加した。反応液を酢酸で酸性化し、５００ｇで１５分間遠心分離した。次いで、上清みを２−（２−ピリジル）エチルカラム（Ｓｕｐｅｌｃｏ）（これは、１ｍＬの５０％メタノール／２％酢酸で平衡化した）に添加した。カラムを２×１ｍＬの５０％メタノール／２％酢酸と１ｍＬの水で洗浄した。試料を、２×１ｍＬの５０ｍＭギ酸アンモニウム含有９５％エタノールで溶出した。試料を窒素下でエバポレートし、３００μＬの水中に再懸濁した。ＨＰＬＣの前に試料をＳｐｉｎ−Ｘ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ Ｔｕｂｅ Ｆｉｌｔｅｒ（０．２２μｍの酢酸セルロース，Ｃｏｓｔａｒ）によってスピンし、任意の沈殿物を除去した。
ＨＰＬＣによる補酵素Ａの定量
補酵素ＡのｍＢＢｒ誘導体を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ３μｍカラム（１５０×４．６０ｍｍ），Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）製を使用）によって分離した。使用したクロマトグラフィーシステムは、ＵＶ／可視検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ｅ２６９５分離モジュールであり、Ｅｍｐｏｗｅｒ ３ソフトウェアによって制御した。溶媒Ａは５０ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ４．６）であり、溶媒Ｂは１００％アセトニトリルであった。２０μＬの試料をカラムにインジェクトし、流速を０．５ｍＬ／分にした。ＨＰＬＣプログラムは以下：９０％Ａ／１０％Ｂの溶媒混合物で開始し、０から２分は１０％Ｂの定組成、２から９分は１０％Ｂから２５％Ｂまでの線形勾配、９から２３分は２５％Ｂから４０％Ｂまでの凹形勾配、２３から２５分は４０％から１０％までの線形勾配、２５から３０分は１０％Ｂの定組成であった。検出器はλ３９３ｎｍに設定した。ｍＢＢｒ誘導体化補酵素Ａピーク下面積を積分し、市販の補酵素Ａから調製したｍＢＢｒ−補酵素Ａの標準濃度曲線と比較した。
図２は、実施例２の化合物の投与後のＰＡＮＫノックアウトマウスにおけるｍＢＢｒ ＣｏＡレベルを示す。図２からわかるように、実施例２の化合物により、ＣｏＡレベルが正常マウスでみられるものまで回復した。これを以下の表にも示す。
Figure 2019206553
本明細書に挙げた刊行物、特許および特許出願はすべて、引用により本明細書に組み込まれる。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式：
Figure 2019206553
を有する化合物であって、
Figure 2019206553
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項２）
Ｒ、Ｒ’およびＲ”がメチルである、上記項１に記載の化合物。
（項３）
Ｒがメチルであり、Ｒ’がエチルであり、Ｒ”がベンジルである、上記項１に記載の化合物。
（項４）
Ｒがメチルであり、Ｒ’とＲ”がメチルシクロプロピルである、上記項１に記載の化合物。
（項５）
Ｒが１Ｈ−インドール−３イル−メチルであり、Ｒ’がベンジルであり、Ｒ”がエチルで
ある、上記項１に記載の化合物。
（項６）
上記項１〜５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
（項７）
前記医薬組成物が単位投薬形態である、上記項６に記載の医薬組成物。
（項８）
被検体におけるパントテン酸キナーゼ、４’−ホスホパントテネートまたは補酵素Ａの欠損と関連している障害の処置方法であって、該方法は、該被検体に有効量の上記項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項９）
被検体におけるパントテン酸キナーゼ関連神経変性症の処置方法であって、該方法は、該被検体に有効量の上記項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項１０）
前記被検体が脳内鉄沈着神経変性症に苦しんでいる被検体である、上記項９に記載の方法。
（項１１）
被検体のニューロン機能の異常を特徴とする病状に関与している細胞または組織の処置方法であって、該方法は、該被検体に有効量の上記項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項１２）
前記病状が、ジストニア、錐体外路への影響、嚥下困難、四肢の固縮および／または硬直、舞踏病アテトーシス、振せん、痴呆、痙縮、筋力低下ならびに発作から選択される、上記項１１に記載の方法。
（項１３）
酵素パントテンキナーゼと関連している遺伝子の誤調節によって引き起こされる神経細胞機能不全を特徴とする病状に関与している細胞または組織の処置方法であって、該方法は、該被検体に有効量の上記項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項１４）
被検体における前記酵素パントテンキナーゼと関連している遺伝子の誤調節によって引き起こされる神経細胞機能不全を特徴とする病状の処置方法であって、該方法は、該被検体に有効量の上記項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項１５）
前記酵素パントテンキナーゼと関連している遺伝子の発現の誤調節によって引き起こされる神経細胞機能不全を特徴とする病状に関与している細胞または組織の処置方法であって、該方法は、該被検体に有効量の上記項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項１６）
被検体における前記酵素パントテンキナーゼと関連している遺伝子の発現の誤調節によって引き起こされる神経細胞機能不全を特徴とする病状の処置方法であって、該方法は、該被検体に有効量の上記項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項１７）
鉄の過剰沈着を有する神経細胞を有する被検体の処置方法であって、該方法は、該被検体に有効量の上記項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項１８）
前記被検体が小児である、上記項８〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項１９）
前記小児が１０〜１５歳である、上記項１８に記載の方法。
（項２０）
前記被検体が成人である、上記項８〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項２１）
上記項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の調製方法であって、該方法は、
（ａ）パントテン酸の両方のヒドロキシル基を保護する工程；
（ｂ）保護された該パントテン酸の酸部分をエステル化して、式：
Figure 2019206553
 （式中、各Ｐｇは、独立して保護基を表し、Ｒ”は上記項１〜５のいずれか１項に規定したとおりである）
の化合物を形成する工程；
（ｃ）該ヒドロキシル基を脱保護する工程；
（ｄ）脱保護された該化合物を、式：
Figure 2019206553
（式中、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン）であり、ＲおよびＲ’は上記項１〜５のいずれか１項に規定したとおりである）
の化合物でリン酸化する工程；ならびに
（ｅ）任意選択で、工程（ｄ）で形成された化合物の塩を形成する工程
を含む、方法。
（項２２）
上記項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の調製方法であって、該方法は、
（ａ）パントテン酸を式Ｒ”ＯＨのアルコールでエステル化して、式：
Figure 2019206553
（式中、Ｒ”は上記項１〜５のいずれか１項に規定したとおりである）
の化合物を形成する工程；
（ｂ）エステル化された該化合物を、式：
Figure 2019206553
（式中、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン）であり、ＲおよびＲ’は上記項１〜５のいずれか１項に規定したとおりである）
の化合物でリン酸化する工程；ならびに
（ｃ）任意選択で、工程（ｂ）で形成された化合物の塩を形成する工程
を含む、方法。
（項２３）
工程（ａ）が、パントテン酸をフィッシャーのエステル化条件に供する工程を含む、上記項２２に記載の方法。

Claims (1)

  1. 神経系の障害の処置のための方法。
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