ES2600179T3 - Derivados de pantotenato para el tratamiento de trastornos neurológicos - Google Patents

Derivados de pantotenato para el tratamiento de trastornos neurológicos Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, elegido entre el grupo que consiste en:**Fórmula**

Description

imagen1
imagen2
12.-El compuesto para uso según el modo de realización 11, en el que el niño es de 10 a 15 años de edad. 13.-El compuesto para uso según uno cualquiera de los modos de realización 8-10, en el que el sujeto es un adulto. 14,-Un compuesto según uno cualquiera de los modos de realización 1-5 para usarlo como un medicamento para
tratar células o tejido implicados en una patología caracterizada por una función neuronal anormal en un sujeto. Compuestos adicionales descritos en la presente memoria descriptiva incluyen los que tienen la fórmula:
imagen3
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que:
R (AA)
R’ R"
L-Ala
Et Et
L-Ala
Me Me
L-Ala
n Bu n Bu
L-Ala
Bn Et
L-Ala
Et Bn
L-Ala
Bn Bn
L-Ala
MeCyPr MeCyPr
Gly
Et Et
Gly
Bn Bn
Gly
Bn Et
Gly
Et Bn
L-Val
Et Et
L-Trp
Me Me
L-Trp
Et Et
L-Trp
Bn Et
L-Trp
Et Bn
L-Trp
Bn Bn
(en el que Bn es bencilo, Cy es ciclohexilo, Et es etilo, Hex es hexilo, iBu es isobutilo, iPr es isopropilo, Me es metilo, 10 MeCyPr es metilciclopropilo (es decir, -CH2-ciclopropilo), y MeIndol es (1H-indol-3-il)metilo. En un modo de realización, los compuestos mencionados anteriormente tienen la siguiente estereoquímica:
4
imagen4
imagen5
imagen6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El término “heteroarilalquilo” se refiere a un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente enlazado directamente a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, p. ej. –CH2C6H4N y –C2H5C6H4N.
El término “halógeno” incluye F, Cl, Br e I.
El término “cadena lateral de aminoácido” se refiere a la cadena lateral R de un alfa-aminoácido de fórmula H2N-CH(R)-COOH. Por ejemplo, la cadena lateral de la alanina es metilo, la cadena lateral de la glicina es hidrógeno, la cadena lateral de la valina es iso-propilo y la cadena lateral del triptófano es (1H-indol-3-il)-metilo. Las cadenas laterales de aminoácido adecuadas en los compuestos de la presente invención incluyen las de los aminoácidos naturales, incluyendo los aminoácidos proteinogénicos. Ejemplos no limitantes de aminoácidos naturales incluyen los aminoácidos estándar o aminoácidos proteinogénicos incluyendo, pero sin estar limitados a ellos, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, pirrolisina, selenocisteína, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina.
El término “sustituido”, a menos que se especifique de otra forma, se refiere a la sustitución con uno cualquiera o cualquier combinación de los siguientes sustituyentes: hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicolalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=NN(Rx)Ry), -NRx C(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, y -ONO2, donde Rx, Ry, y Rz en cada uno de los grupos anteriores puede ser un átomo de hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo amino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, o dos cualesquiera de Rx, Ry y Rz pueden juntarse para formar un anillo de 310 eslabones saturado o insaturado, que puede incluir opcionalmente heteroátomos que pueden ser el mismo o diferente y que se eligen entre O, NH o S. En un modo de realización, el término sustituido se refiere a la sustitución con uno o más halógenos (p. ej., flúor).
El término “sujeto” se refiere a un mamífero, tal como una mascota doméstica (por ejemplo, un perro o un gato), o un humano. Preferiblemente, el sujeto es un humano.
La frase “cantidad efectiva” se refiere a una cantidad que, cuando se administra a un sujeto o paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para realizar dicho tratamiento para la enfermedad.
“Tratamiento” o “tratar” incluye (1) inhibir una enfermedad en un sujeto o paciente que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad (p. ej., detener el desarrollo posterior de la patología y/o sintomatología), (2) mejorar una enfermedad en un sujeto o paciente que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad (p. ej., revertir la patología y/o sintomatología), y/o (3) producir cualquier disminución medible en una enfermedad en un sujeto o paciente que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad.
Formulaciones farmacéuticas y vías de administración
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por varias vías, incluyendo oralmente y por inyección (p. ej., subcutánea, intravenosa o intraperitonealmente).
Los compuestos pueden ser administrados oralmente en forma de una forma de dosificación sólida o líquida. En ambos casos, el compuesto puede estar revestido con un material para protegerlo de la acción de los ácidos y otras condiciones naturales que pueden inactivar el compuesto. Los compuestos pueden ser formulados como disoluciones acuosas, dispersiones líquidas, comprimidos (no digeribles), comprimidos bucales, pastillas para chupar, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes y galletas. Las formas de dosificación oral pueden incluir excipientes conocidos en la técnica, tales como aglomerantes, agentes disgregantes, saborizantes, antioxidantes y conservantes. Las formas de dosificación líquidas pueden incluir diluyentes tales como un tampón salino o acuoso.
Los compuestos también pueden ser administrados por inyección. Las formulaciones adecuadas para inyección pueden incluir disoluciones acuosas (si son solubles en agua) o dispersiones estériles, y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones estériles inyectables. La composición puede ser estéril y ser fluida hasta el punto en el que se dé una fácil inyectabilidad. Puede ser estable en las condiciones de elaboración y almacenamiento y estar protegida frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (tales como glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de ellos, y aceites vegetales. Se puede mantener una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos se puede obtener mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol y ácido ascórbico. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio o polialcoholes, tales como manitol y sorbitol, en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede producir incluyendo en la composición un agente que retarde la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio o gelatina.
8
imagen7
imagen8
donde cada Pg representa independientemente un grupo protector y R’’ es como se ha definido anteriormente, (c) desprotegiendo los grupos hidroxilo, (d) fosforilando el compuesto desprotegido con un compuesto de la fórmula:
imagen9
en el que L es un grupo saliente (p. ej., halógeno) y R y R’ se han definido anteriormente; y (e) opcionalmente, formar una sal del compuesto formado en la etapa (d). Este esquema de reacción se muestra a continuación (en el que L es Cl):
imagen10
10 La etapa de protección (a) se puede realizar tratando el ácido pantoténico con benzaldehído y cloruro de zinc para obtener el correspondiente acetal (T. W. Green y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, Nueva York, 1999, 217-224, 716-719). El ácido pantoténico también puede protegerse por tratamiento del ácido pantoténico con acetona y ácido toluenosulfónico (M. Carmack y C. J. Kelley, "Synthesis of optically active Cleland’s reagent [( -)-1,4-dithio-L-threitol]", J. Org. Chem., 1968, 33, 2171-2173) para obtener el correspondiente
15 acetal. En otro ejemplo, el ácido pantoténico se trata con hidruro de sodio seguido de bromuro de bencilo para obtener el ácido pantoténico di-O-bencilado (T. W. Green et al., supra).
Después de la desprotección de los grupos hidroxilo, se puede realizar la formación de un éster (R’’), por ejemplo, haciendo reaccionar el ácido pantoténico diprotegido con un alcohol apropiado, y diciclohexildicarbodiimida (DCC) o azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y trifenilfosfina (reacción de Mitsunobu). Alternativamente, el ácido pantoténico
20 protegido se puede convertir en el correspondiente cloruro de ácido (por ejemplo, con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo), seguido por tratamiento con el alcohol correspondiente.
La desprotección se puede realizar por cualquier método conocido en la técnica, tal como se ha descrito en T. W. Green et al., supra.
Como una alternativa a las etapas (a) a (c), el ácido pantoténico puede ser esterificado con un alcohol de la fórmula
25 R’’OH, por ejemplo, sometiendo al ácido pantoténico a condiciones de esterificación de Fischer (es decir, alcohol en exceso, y un ácido catalítico a reflujo).
El grupo hidroxilo primario del compuesto formado en la etapa (c) puede ser fosforilado selectivamente. Véase J. D. Patrone, J. Yao, N. E. Scott, y G. D. Dotson, "Selective Inhibitors of Bacterial Phosphopantothenoylcysteine
10
Synthetase", J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 16340-16341). Para esta reacción se pueden usar las condiciones descritas en D. M. Lehsten, D. N. Baehr, T. J. Lobl, y A. R. Vaino, "An Improved Procedure for the Synthesis of Nucleoside Phosphoramidates", Organic Process Research & Development, 2002, 6, 819-822.
Este método se muestra a continuación con un método para preparar el agente de fosforilación.
imagen11
Opcionalmente, se puede obtener un producto ópticamente puro realizando una separación quiral del producto final
o uno de los intermedios entre las etapas de la síntesis.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante la vía descrita en B. S. Ross, P. G. Reddy, H.-R. Zhang, S. Rachakonda, y M, J. Sofia, "Synthesis of Diastereomerically Pure Nucleotide 10 Phosphoramidates", J. Org. Chem., 2011, 76, 8311-8319. Esta vía puede producir un producto ópticamente puro sin realizar una etapa de separación quiral final.
Ejemplos
Ejemplo 1 (no según la invención) 15 Síntesis del 3-((2R)-4-(((((S)-1-etoxi-1-oxopropan-2-il)amino)(fenoxi)fosforil)oxi)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanamido)propanoato de etilo
imagen12
Se puso en suspensión hidrocloruro del L-alanina etil éster (0,50 g, 3,2 mmoles) en 10 mL de CH2Cl2 y se trató con
11
imagen13
imagen14
imagen15

Claims (1)

  1. imagen1
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