RU2653497C2 - Производные пантотената для лечения неврологических заболеваний - Google Patents
Производные пантотената для лечения неврологических заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2653497C2 RU2653497C2 RU2014147739A RU2014147739A RU2653497C2 RU 2653497 C2 RU2653497 C2 RU 2653497C2 RU 2014147739 A RU2014147739 A RU 2014147739A RU 2014147739 A RU2014147739 A RU 2014147739A RU 2653497 C2 RU2653497 C2 RU 2653497C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- subject
- substituted
- unsubstituted
- compound
- compound according
- Prior art date
Links
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 title abstract description 6
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical class OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 title description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 claims abstract description 26
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- XHFVGHPGDLDEQO-ZETCQYMHSA-N (R)-4'-phosphopantothenic acid Chemical compound OP(=O)(O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O XHFVGHPGDLDEQO-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 102100024122 Pantothenate kinase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 14
- 108010021592 Pantothenate kinase Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- -1 1H-indol-3-yl-methyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 206010008754 Choreoathetosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 2
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 230000006764 neuronal dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 23
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 22
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 22
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 20
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 19
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 12
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 102100024127 Pantothenate kinase 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000002593 pantothenate kinase-associated neurodegeneration Diseases 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 5
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 3
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229930182852 proteinogenic amino acid Natural products 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 102100037458 Dephospho-CoA kinase Human genes 0.000 description 2
- 238000007309 Fischer-Speier esterification reaction Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022923 Phosphopantothenate-cysteine ligase Human genes 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049285 dephospho-CoA kinase Proteins 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000009492 vitamin B5 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011675 vitamin B5 Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000980 1H-indol-3-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-IBOSZNHHSA-N 3'-dephospho-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- AFTARCORJSYHAQ-ZETCQYMHSA-N 3-[[(2R)-4-hydroxy-3,3-dimethyl-2-phosphonooxybutanoyl]amino]propanoic acid Chemical class P(=O)(O)(O)O[C@@H](C(NCCC(=O)O)=O)C(C)(C)CO AFTARCORJSYHAQ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMGGCBJKTROPMA-UHFFFAOYSA-N ClP(Cl)(=O)[ClH]C1=CC=CC=C1 Chemical compound ClP(Cl)(=O)[ClH]C1=CC=CC=C1 XMGGCBJKTROPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001646716 Escherichia coli K-12 Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N Ferriprox Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C=CN1C TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N L-pyrrolysine Chemical compound C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DJWYOLJPSHDSAL-UHFFFAOYSA-N Pantethine Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCNC(=O)C(O)C(C)(C)CO DJWYOLJPSHDSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 101710107870 Phosphopantothenate-cysteine ligase Proteins 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001408728 Vallaris Species 0.000 description 1
- 229930003571 Vitamin B5 Natural products 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- OMHBPUNFVFNHJK-UHFFFAOYSA-P ambenonium Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C[N+](CC)(CC)CCNC(=O)C(=O)NCC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1Cl OMHBPUNFVFNHJK-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 229960000451 ambenonium Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 229960003266 deferiprone Drugs 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@H](C)N JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- VMKSKORGKQPVAO-VIFPVBQESA-N ethyl 3-[[(2r)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]amino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC(=O)[C@H](O)C(C)(C)CO VMKSKORGKQPVAO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940075525 iron chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000797 iron chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- XUOLPZAHXIRZLN-QMMMGPOBSA-N methyl 3-[[(2r)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]amino]propanoate Chemical compound COC(=O)CCNC(=O)[C@H](O)C(C)(C)CO XUOLPZAHXIRZLN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004092 musculoskeletal function Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 201000007601 neurodegeneration with brain iron accumulation Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- DJWYOLJPSHDSAL-ROUUACIJSA-N pantethine Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCNC(=O)[C@H](O)C(C)(C)CO DJWYOLJPSHDSAL-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 229960000903 pantethine Drugs 0.000 description 1
- 235000008975 pantethine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011581 pantethine Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/242—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyaryl compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/222—Amides of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к пригодным в медицине соединению формулы
или его фармацевтически приемлемым солям, где
Предложены новые соединения и фармацевтические композиции, эффективные для лечения патологий, связанных с недостатком пантотенаткиназы, 4'-фосфопантотената или кофермента A, включая неврологические заболевания. 8 н. и 12 з.п. ф-лы, 17 пр., 3 табл., 2 ил.
Description
По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки №61/639602, поданной 27 апреля 2012, полное содержание которой включено в настоящее изобретение с помощью ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к производным пантотената для лечения неврологических заболеваний (таких как нейродегенерация, связанная с пантотенаткиназой), фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и их применению в лечении неврологических заболеваний.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Нейродегенерация, связанная с пантотенаткиназой (PKAN), представляет собой форму, предположительно ответственную за половину нейродегенераций с накоплением железа в мозге (NBIA), которая вызывает экстрапирамидную дисфункцию (например, дистонию, оцепенелость, хореоатетоз) (A.M. Gregory and S.J. Hayflick, "Neurodegeneration With Brain Iron Accumulation", Orphanet Encyclopedia, сентябрь 2004). Считается, что PKAN является генетическим заболеванием, являющимся результатом недостатка фермента пантотенаткиназы, который является ответственным за превращение пантотената (витамина B-5) в 4'-фосфопантотенат. Затем, 4'-фосфопантотенат превращается в кофермент A (CoA) (как показано ниже) (R. Leonardi, Y.-M. Zhang, C.O. Rock and S. Jackowski, "Coenzyme A: Back In Action", Progress in Lipid Research, 2005, 44, 125-153).
В частности, пантотенат превращается в 4'-фосфопантотенат с помощью фермента пантотенаткиназы (PANK), который превращается в 4'-фосфопантотеноилцистеин с помощью фермента 4'-фосфопантотеноилцистеинсинтазы (PPCS), и затем подвергается декарбоксилированию до 4'-фосфопантетина с помощью 4'- фосфопантотеноилцистеиндекарбоксилазы (PPCDC). Затем 4'-фосфопантетин присоединяется к аденозину под действием фосфопантетинаденилтрансферазы (PPAT), давая дефосфо-CoA, который, наконец, превращается в кофермент A (CoA) с помощью дефосфо-CoA-киназы (DPCK).
Классическая PKAN обычно присутствует у детей в возрасте 10-15 лет, хотя существует также атипичная форма, которая может возникать вплоть до 40 лет. PKAN представляет собой прогрессирующее дегенеративное заболевание, которое приводит к потери скелетно-мышечной функции с разрушительным действием на качество жизни.
Один подход к лечению PKAN может заключаться в применении продукта ферментативной реакции, а именно 4'-фосфопантотената. Данный подход упоминался в литературе, но является признанным тот факт, что высокозаряженная молекула не будет способна проникать через липофильную клеточную мембрану (C.J. Balibar, M.F. Hollis-Symynkywicz, and J. Tao, "Pantethine Rescues Phosphopantothenoylcystein Synthetase and Phosphopantothenoylcystein Decarboxylase Deficiency In Escherichia Coli But Not In Pseudomonas Aeruginosa", J. Bacteriol., 2011, 193, 3304-3312).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к пролекарствам 4'-фосфопантотената или заменителю 4'-фосфопантотената. Данные пролекарства обладают большей клеточной проницаемостью, чем 4'-фосфопантотенат. Не желая быть связанными любой конкретной теорией, считают, что замещение 4'-фосфопантотената или применение его заменителя будет обеспечивать материал для получения CoA или его активного варианта. Таким образом, данные пролекарства являются пригодными для лечения заболеваний, являющихся результатом недостатка 4'-фосфопантотената и/или CoA.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой пролекарство 4'-фосфопантотената, (3-{[(2R)-2-гидрокси-3,3-диметил-4-(фосфоноокси)бутаноил]амино}пропановую кислоту). Пролекарство может содержать одну или более пролекарственных групп, присоединенных к 4'-фосфопантотенату. Предпочтительно, данные пролекарственные группы снижают заряд соединения, посредством этого увеличивая его клеточную проницаемость. В одном варианте осуществления одна или более пролекарственных групп присоединены к карбоксильной группе и/или фосфоногруппе 4'-фосфопантотената. В предпочтительном варианте осуществления пролекарство содержит одну пролекарственную группу, соединенную с карбоксильной группой, и две пролекарственные группы, соединенные с фосфоногруппой. В одном более предпочтительном варианте осуществления, атом водорода в одной гидроксильной группе фосфоногруппы замещен пролекарственной группой, и другая гидроксильная группа фосфоногруппы замещена аминогруппой (например, аминокислотой, присоединенной через ее аминогруппу к атому фосфора).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пролекарству 4'-фосфопантотената или другому соединению настоящего изобретения, которое не образует ион при физиологическом pH (например, при pH от приблизительно 7,3 до приблизительно 7,5, таком как при pH от приблизительно 7,3 до приблизительно 7,4, таком как при pH приблизительно 7,4 или при pH приблизительно 7,365).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к пролекарству 4'-фосфопантотената или другому соединению настоящего изобретения, имеющему величину pKa приблизительно 7.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, имеющее формулу
или его фармацевтически приемлемую соль, где
X представляет собой гидрокси, галоген, -OR6 или -SR6 (где R6 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил или C2-C6 алкинил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил);
Q представляет собой карбоновую кислоту (-COOH), сульфиновую кислоту (-SOOH), сульфокислоту (SOOOH) или их эфир (т.е. -COOR1, -SOOR1, -SOOOR1);
R1 выбран из замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкенила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкинила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкенила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкил(C1-C6 алкила), замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкенил(C1-C6 алкила), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного гетероциклилалкила и замещенного и незамещенного гетероарилалкила;
(a) Z представляет собой фосфонат (-CH2P(O)OR2), фосфат (-OP(O)OR3R4), тиофосфонат (-CH2P(S)OR2), тиофосфат (-OP(S)OR3R4),
R2, R3 и R4 независимо выбраны из замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкенила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкинила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкенила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкил(C1-C6 алкила), замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкенил(C1-C6 алкила), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного гетероциклилалкила и замещенного и незамещенного гетероарилалкила;
R5 выбран из замещенного или незамещенного C1-C6 алкила (такого как незамещенный C1-C6 алкил), замещенного или незамещенного C2-C6 алкенила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкинила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкенила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкил(C1-C6 алкила), замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкенил(C1-C6 алкила), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного гетероциклилалкила и замещенного и незамещенного гетероарилалкила;
Y представляет собой эфир природной или неприродной аминокислоты формулы
R7 выбран из замещенного или незамещенного C1-C6 алкила (такого как незамещенный C1-C6 алкил), замещенного или незамещенного C2-C6 алкенила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкинила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкенила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкил(C1-C6 алкила), замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкенил(C1-C6 алкила), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного гетероциклилалкила и замещенного и незамещенного гетероарилалкила;
R8 и R9 независимо выбраны из водорода, боковых цепей аминокислот, C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкенила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкинила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкенила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкил(C1-C6 алкила), замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкенил(C1-C6 алкила), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного гетероциклилалкила и замещенного и незамещенного гетероарилалкила;
при условии, что оба R8 и R9 не являются водородом.
В одном предпочтительном варианте осуществления боковая цепь аминокислоты в определении R8 и R9 представляет собой боковую цепь природной аминокислоты (например, L-аминокислоты). В формуле F R8 и R9 могут быть соединены с атомом углерода, обозначенным так, чтобы данный атом углерода имел R или S абсолютную конфигурацию (D или L относительную конфигурацию). В более предпочтительном варианте осуществления одна из R8 и R9 представляет собой водород, и другая представляет собой боковую цепь аминокислоты (предпочтительно, боковую цепь аминокислоты природной L-аминокислоты, такой как протеиногенная аминокислота).
Другой вариант осуществления представляет собой соединение формулы
или его фармацевтически приемлемую соль, где
R представляет собой боковую цепь аминокислоты;
R' выбран из C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного C1-C6 алкила (такого как незамещенный C1-C6 алкил), замещенного или незамещенного C2-C6 алкенила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкинила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкенила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкил(C1-C6 алкила), замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкенил(C1-C6 алкила), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного гетероциклилалкила и замещенного и незамещенного гетероарилалкила; и
R" выбран из замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкенила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкинила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкенила, замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкил(C1-C6 алкила), замещенного или незамещенного C3-C8 циклоалкенил(C1-C6 алкила), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного гетероциклилалкила и замещенного и незамещенного гетероарилалкила.
В одном предпочтительном варианте осуществления боковая цепь аминокислоты в определении R представляет собой боковую цепь природной аминокислоты (например, природной L-аминокислоты). R может быть соединен с атомом углерода, показанным так, чтобы атом углерода имел R или S абсолютную конфигурацию (D или L относительную конфигурацию). В более предпочтительном варианте осуществления R представляет собой боковую цепь протеиногенной аминокислоты. В одном предпочтительном варианте осуществления стереохимия группы R является такой, что молекула имеет следующую стереохимию:
В одном варианте осуществления соединения формулы G, R' представляет собой C1-C6 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил), бензил, циклогексил и метилциклопропил.
В одном варианте осуществления соединения формулы G, R" представляет собой C1-C6 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил), бензил, циклогексил, и метилциклопропил.
Другой вариант осуществления представляет собой соединение формулы
или его фармацевтически приемлемую соль, где
R представляет собой боковую цепь аминокислоты;
X представляет собой галоген (например, F);
n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5 (например, 0, 1 или 2);
R' выбран из C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C3-C8 циклоалкила, C3-C8 циклоалкенила, C3-C8 циклоалкил(C1-C6 алкила), C3-C8 циклоалкенил(C1-C6 алкила), арила, арилалкила, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила и гетероарилалкила; каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами (например, фтором); и
R" выбран из C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C3-C8 циклоалкила, C3-C8 циклоалкенила, C3-C8 циклоалкил(C1-C6 алкила), C3-C8 циклоалкенил(C1-C6 алкила), арила, арилалкила, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила и гетероарилалкила; каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами (например, фтором).
В одном предпочтительном варианте осуществления n равно 0. В другом предпочтительном варианте осуществления n равно 1.
В одном предпочтительном варианте осуществления боковая цепь аминокислоты в определении R представляет собой боковую цепь природной аминокислоты (например, природной L-аминокислоты). R может быть соединена с атомом углерода, показанным так, чтобы атом углерода имел R или S абсолютную конфигурацию (D или L относительную конфигурацию). В более предпочтительном варианте осуществления R представляет собой боковую цепь протеиногенной аминокислоты. В одном предпочтительном варианте осуществления стереохимия группы R является такой, что молекула имеет следующую стереохимию:
В одном варианте осуществления соединения формулы H, R' представляет собой C1-C6 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил), бензил, циклогексил или метилциклопропил, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами (например, фтором).
В одном варианте осуществления соединения формулы H, R" представляет собой C1-C6 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил), бензил, циклогексил или метилциклопропил, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами (например, фтором).
Предпочтительные соединения настоящего изобретения включают соединения формулы
или их фармацевтически приемлемую соль, где
(где Bn представляет собой бензил, Cy представляет собой циклогексил, Et представляет собой этил, hex представляет собой гексил, iBu представляет собой изобутил, iPr представляет собой изопропил, Me представляет собой метил, MeCyPr представляет собой метилциклопропил (т.е. -CH2-циклопропил), и MeIndole представляет собой (1H-индол-3-ил)метил). В одном варианте осуществления, соединения, приведенные выше, имеют следующую стереохимию:
Еще другой вариант осуществления представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит эффективное количество соединения для лечения неврологического заболевания. Фармацевтическая композиция может представлять собой лекарственную форму, такую как таблетка или капсула.
Еще другой вариант осуществления представляет собой способ лечения заболевания, связанного с недостатком пантотенаткиназы, 4'-фосфопантотената или кофермента A у субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Еще другой вариант осуществления представляет собой способ лечения нейродегенерации, связанной с пантотенаткиназой, у субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения настоящего изобретения. Субъект может страдать от нейродегенерации с накоплением в мозге железа.
Еще другой вариант осуществления представляет собой способ лечения болезни Паркинсона у субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Еще другой вариант осуществления представляет собой способ обработки клеток или ткани, вовлеченных в патологию, характеризующуюся нарушенной нейронной функцией у субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения настоящего изобретения. Патологию можно выбрать из дистонии, экстрапирамидальных эффектов, дисфагии, оцепенелости и/или негибкости конечностей, хореоатетоза, тремора, деменции, спастичности, мышечной слабости и судорог.
Еще другой вариант осуществления представляет собой способ обработки клеток или ткани, вовлеченных в патологию, характеризующуюся нарушением нейронов, вызванным нарушенной регуляцией гена, связанного с ферментом пантотенкиназой. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Еще другой вариант осуществления представляет собой способ лечения патологии, характеризующейся нарушением нейронов, вызванным нарушенной регуляцией гена, связанного с ферментом пантотенкиназой, у субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Еще другой вариант осуществления представляет собой способ обработки клеток или ткани, вовлеченных в патологию, характеризующуюся нарушением нейронов, вызванным нарушенной регуляцией экспрессии гена, связанного с ферментом пантотенкиназой. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Еще другой вариант осуществления представляет собой способ лечения патологии, характеризующейся нарушением нейронов, вызванным нарушением экспрессии гена, связанного с ферментом пантотенкиназой, у субъекта. Причем способ включает введение субъекту эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Еще другой вариант осуществления представляет собой способ лечения субъекта, имеющего нейроны с чрезмерным накоплением железа. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения настоящего изобретения.
В приведенных выше способах субъект может представлять собой ребенка (например, 10-15 лет) или взрослого.
Еще другой вариант осуществления представляет собой способ получения соединения формулы G или H:
(a) защитой обеих гидроксильных групп пантотеновой кислоты;
(b) этерификацией кислотной группы защищенной пантотеновой кислоты, получая соединение формулы
где каждая Pg независимо представляет собой защитную группу, и R" определен выше относительно формулы G или H;
(c) деблокированием гидроксильных групп;
(d) фосфорилированием деблокированного соединения соединением формулы
где L представляет собой уходящую группу (например, галоген, такой как хлор), и R и R' определены выше относительно формулы G или H; и
(e) необязательно получением соли соединения, полученного на стадии (d).
Еще другой вариант осуществления представляет собой способ получения соединения формулы G или H:
(a) этерификацией пантотеновой кислоты со спиртом формулы R"OH, получая соединение формулы
где R" определен выше относительно формулы G или H;
(b) фосфорилированием этерифицированного соединения соединением формулы
где L представляет собой уходящую группу (например, галоген), и R и R' определены выше относительно формулы G или H; и
(c) необязательно получением соли соединения, полученного на стадии (b). Этерификацию на стадии (a) можно проводить воздействием на пантотеновую кислоту условиями этерификации по Фишеру.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фигура 1 представляет собой диаграмму, показывающую концентрацию ацетил CoA в HEK 293T клетках человека, как измерено масс-спектрометрией, после обработки соединениями примеров 2, 5, 7 и 12.
Фигура 2 представляет собой диаграмму, показывающую концентрацию mBBr CoA у необработанных Pank1+/+ мышей (WT), необработанных Pank1-/- нокаутных мышей (pank1KO) и PANK нокаутных мышей после введения соединения примера 2 (Pank KO + пример 2).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Как применяют в настоящем изобретении, определенные термины могут иметь следующие значения.
Как применяют в описании и формуле изобретения, формы единственного лица включают множественные референты, если контекст ясно не предписывает иначе. Например, термин "клетка" включает множество клеток, включая их смеси. Аналогично, применение "соединения" для лечения или получения лекарственных препаратов, как определено в настоящем изобретении, предполагает применение одного или более соединений настоящего изобретения для данного лечения или получения.
Как применяют в настоящем изобретении, предполагается, что термин "включая", обозначает то, что композиции и способы включают перечисленные элементы, но не исключает другие. Таким образом, композиция, состоящая по существу из элементов, как определено в настоящем изобретении, не будет исключать микропримеси после способа выделения и очистки и фармацевтически приемлемые носители, такие как фосфатно-солевой буферный раствор, консерванты и подобные. "Состоящий из" следует понимать как исключающий больше чем микропримеси других ингредиентов и последующие стадии способа для введения композиции настоящего изобретения. Варианты осуществления, определенные каждым из временных терминов, включены в объем настоящего изобретения.
Термин "алкил" относится к радикалу с нормальной или разветвленной углеводородной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, несодержащему ненасыщенности. Если не указано иначе, термин "алкил" относится к группе, содержащей от одного до восьми атомов углерода (например, от одного до шести атомов углерода или от одного до четырех атомов углерода) и которая соединена с остатком молекулы единичной связью. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил и втор-пентил.
Термин "алкенил" относится к алифатической углеводородной группе, содержащей углерод-углеродную двойную связь и которая может иметь нормальную или разветвленную цепь. Если не указано иначе, термин "алкенил" относится к группе, содержащей от 2 до приблизительно 10 атомов углерода, например, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил и 2-бутенил.
Термин "алкинил" относится к радикалу с нормальной или разветвленной углеводородной цепью, содержащему, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Если не указано иначе, термин "алкинил" относится к группе, содержащей в диапазоне от 2 вплоть до приблизительно 12 атомов углерода (например, 2-10 атомов углерода), например, этинил, пропинил и бутинил.
Термин "циклоалкил" обозначает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему из приблизительно 3-12 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин "циклоалкилалкил" относится к радикалу, содержащему циклическое кольцо, содержащему в диапазоне от приблизительно 3 вплоть до 8 атомов углерода, непосредственно соединенному с алкильной группой, которая затем соединена с основной структурой при любом атоме углерода в алкильной группе, что приводит в результате к образованию стабильной структуры, такой как циклопропилметил, циклобутилэтил и циклопентилэтил.
Термин "арил" относится к моно- или полициклическому ароматическому радикалу, содержащему в диапазоне от 6 вплоть до 20 атомов углерода, такому как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил.
Термин "арилалкил" относится к арильной группе, как определено выше, непосредственно соединенной с алкильной группой, как определено выше, например, -CH2C6H5 и -C2H5C6H5.
Термин "гетероциклил" относится к неароматическому 3-15-членному кольцевому радикалу, который состоит из атомов углерода и, по меньшей мере, одного гетероатома, выбранного из азота, фосфора, кислорода и серы. Гетероциклический кольцевой радикал может представлять собой моно-, би-, три- или тетрациклическую кольцевую систему, которая может содержать конденсированные, мостиковые или спирокольцевые системы, и атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом кольцевом радикале могут быть необязательно окислены до различных окисленных состояний. Кроме того, атом азота может быть необязательно кватернизирован.
Термин "гетероциклилалкил" относится к гетероциклильной группе, как определено выше, непосредственно соединенной с алкильной группой, как определено выше.
Термин "гетероарил" относится к необязательно замещенному 5-14-членному ароматическому кольцу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S в качестве кольцевых атомов. Гетероарил может представлять собой моно-, би- или трициклическую кольцевую систему. Примеры данных гетероарильных кольцевых радикалов включают, но не ограничиваются, оксазолил, тиазолил имидазолил, пирролил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, карбазолил, хинолил и изохинолил.
Термин "гетероарилалкил" относится к гетероарильной группе, как определено выше, непосредственно соединенной с алкильной группой, как определено выше, например, -CH2C6H4N и -C2H5C6H4N.
Термин "галоген" включает F, Cl, Br и I.
Термин "боковая цепь аминокислоты" относится к боковой цепи R альфа-аминокислоты формулы H2N-CH(R)-COOH. Например, боковая цепь аланина представляет собой метил, боковая цепь глицина представляет собой водород, боковая цепь валина представляет собой изопропил, и боковая цепь триптофана представляет собой (1H-индол-3-ил)метил. Подходящие боковые цепи аминокислот в соединениях настоящего изобретения включают боковые цепи природных аминокислот, включая протеиногенные аминокислоты. Неограничивающие примеры природных аминокислот включают стандартные аминокислоты или протеиногенные аминокислоты включают, но не ограничиваются, аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глютаминовую кислоту, глютамин, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, пирролизин, селеноцистеин, серин, треонин, триптофан, тирозин и валин.
Термин "замещенный", если не указано иначе, относится к замещению одним или любой комбинацией следующих заместителей: водород, гидрокси, галоген, карбоксил, циано, нитро, оксо (=O), тио(=S), алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклил, гетероарил, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)RX, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SО2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRX C(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRX, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где Rx, Ry и Rz в каждой из приведенных выше групп могут представлять собой атом водорода, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкенил, амино, арил, гетероарил, гетероциклил, или любые два из Rx, Ry и Rz могут быть соединены, образуя насыщенное или ненасыщенное 3-10-членное кольцо, которое может необязательно содержать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбраны из O, NH или S. В одном варианте осуществления термин замещенный относится к замещению одним или более галогенами (например, фтором).
Термин "субъект" относится к млекопитающему, такому как домашнее животное (например, собака или кошка) или человек. Предпочтительно, субъект представляет собой человека.
Фраза "эффективное количество" относится к количеству, которое, при введении субъекту или пациенту для лечения заболевания, является достаточным для осуществления данного лечения заболевания.
"Лечение" включает (1) ингибирование заболевания у субъекта или пациента, подвергающегося или проявляющего патологию или симптоматологию заболевания (например, остановку дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), (2) облегчение заболевания у субъекта или пациента, который подвергается или проявляет патологию или симптоматологию заболевания (например, обращение патологии и/или симптоматологии) и/или (3) осуществление любого измеряемого ослабления заболевания у субъекта или пациента, который подвергается или проявляет патологию или симптоматологию заболевания.
Фармацевтические составы и пути введения
Соединения настоящего изобретения можно вводить рядом путей, включая перорально и инъекцией (например, подкожно, внутривенно и внутрибрюшинно).
Соединения можно вводить перорально в виде твердой или жидкой лекарственной формы. При обеих формах введения соединение можно покрывать материалом, защищающим его от действия кислот и других естественных условий, которые могут дезактивировать соединение. Соединения можно формулировать в виде водных растворов, жидких дисперсий, проглатываемых таблеток, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов и капсул-имплантатов. Пероральные лекарственные формы могут содержать вспомогательные вещества, известные в данной области техники, такие как связующие, разрыхлители, ароматизаторы, антиоксиданты и консерванты. Жидкие лекарственные формы могут содержать разбавители, такие как соляной раствор или водный буфер.
Соединения можно также вводить инъекцией. Составы, подходящие для инъекции, могут включать стерильные водные растворы (при растворимости в воде) или дисперсии и стерильные порошки для немедленного получения стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Композиция может быть стерильной и текучей до степени, чтобы ее можно было легко вводить шприцом. Она может быть стабильной в условиях получения и хранения и может быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может представлять собой растворитель или диспергирующую среду, включающую, например, воду, этанол, полиол (такой как глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), подходящие их смеси и растительные масла. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, применяя покрытие, такое как лецитин, поддержанием требуемого размера частиц в случае дисперсии и применением поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов можно осуществлять различными антибактериальными и противогрибковыми агентами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом и аскорбиновой кислотой. Во многих случаях предпочтительно включать в композицию изотонические агенты, например, сахара, хлорид натрия или полиспирты, такие как маннитол и сорбитол. Длительное поглощение инъецируемых композиций можно осуществлять включением в композицию агента, который замедляет поглощение, например, моностеарата алюминия или желатина.
Стерильные инъецируемые растворы можно получить включением терапевтического соединения в требуемом количестве в подходящий растворитель с одним или комбинацией ингредиентов, перечисленных выше, при необходимости, с последующей фильтровальной стерилизацией. Обычно дисперсии получают введением терапевтического соединения в стерильный носитель, который содержит основную диспергирующую среду и другие требуемые ингредиенты из ингредиентов, перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъецируемых растворов, способы получения включают вакуумную сушку и лиофилизацию, которая дает порошок активного ингредиента (т.е. терапевтическое соединение) плюс любой дополнительный требуемый ингредиент из его предварительно стерилизованного фильтрованием раствора.
Фактическое количество дозы соединения, вводимого субъекту, может определяться физическими и физиологическими факторами, такими как возраст, пол, вес тела, тяжесть заболевания, тип заболевания, которое лечат, предшествующее или сопутствующее терапевтическое воздействие, идиопатия субъекта и путь введения. Данные факторы может определить специалист в данной области техники. Практикующий врач, ответственный за введение, будет обычно определять концентрацию активного ингредиента (ингредиентов) в композиции и подходящую дозу (дозы) для конкретного субъекта.
В одном варианте осуществления субъекту, являющемуся человеком, вводят дневные дозы от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг.
Предполагаются единичные или многократные дозы соединений. Требуемые интервалы времени для доставки многократных доз может определить специалист в данной области техники, применяя не более чем стандартные эксперименты. В качестве примера, субъектам можно вводить две дозы в день при приблизительно 12-часовых интервалах. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят один раз в день.
Соединения можно вводить по стандартному режиму. Как применяют в настоящем изобретении, стандартный режим относится к предварительно определенному назначенному периоду времени. Стандартный режим может включать периоды времени, которые являются одинаковыми или отличными по длине, при условии, что режим определен заранее. Например, стандартный режим может включать введение дважды в день, каждый день, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в четыре дня, один раз в пять дней, один раз в шесть дней, один раз в неделю, один раз в месяц или любой количеством дней или недель в данных диапазонах. Альтернативно, предварительно определенный стандартный режим может включать введение дважды в день в течение первой недели, с последующим раз в день в течение нескольких месяцев. В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает то, что агент (агенты) можно вводить перорально и то, что время введения зависит или не зависит от приема пищи. Таким образом, например, агент можно вводить каждое утро и/или каждый вечер, независимо от того, ел ли субъект или будет есть.
Комбинационная терапия
В добавление к применению в виде монотерапии, соединения можно также применять в комбинационных терапиях. Эффективную комбинационную терапию можно осуществлять одной композицией или фармакологическим составом, который содержит оба агента, или двумя различными композициями или составами, вводимыми одновременно, где одна композиция содержит соединение настоящего изобретения, и другая содержит второй агент (агенты). Альтернативно, терапия может предшествовать или следовать после лечения другим агентом через интервалы в диапазоне от минут до месяцев.
Дополнительный агент или агенты можно выбрать из любого агента или агентов, пригодных для лечения неврологического заболевания, например, любого агента или агентов, пригодных для лечения недостатка пантотенаткиназы, 4'-фосфопантотената или кофермента. В одном варианте осуществления дополнительный агент или агенты являются пригодными в улучшении когнитивной функции, например, ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как физостигмин, неостигмин, иридостигмин, амбеноний, демаркарий, ривастигмин, галантамин, донепезил и их комбинации. В другом варианте осуществления дополнительный агент или агенты представляет собой железохелатирующий агент, такой как деферипрон, дефероксамин, деферасирокс и их комбинации.
Получение фосфопантотенатных производных
Соединения настоящего изобретения можно получить из пантотеновой кислоты (витамина B5), которая является легко доступной. Получение пантотеновой кислоты описано, например, в патентах США №2676976 и 2870188.
Следующий способ получения соединений формулы G можно приспособить для получения других соединений настоящего изобретения, таких как соединения формулы H. Соединение формулы G можно получить (a) защитой обеих гидроксильных групп пантотеновой кислоты, (b) этерификацией кислотной группы защищенной пантотеновой кислоты, получая соединение формулы
где каждая Pg независимо представляет собой защитную группу, и R" определен выше относительно формулы G, (c) деблокированием гидроксильных групп, (d) фосфорилированием деблокированного соединения соединением формулы
где L представляет собой уходящую группу (например, галоген), и R и R' определены выше относительно формулы G; и (e) необязательно получением соли соединения, полученного на стадии (d). Данная схема реакций показана ниже (где L представляет собой Cl)
(примечание: R1 на последней стадии может представлять собой водород).
Стадию защиты (a) можно проводить обработкой пантотеновой кислоты бензальдегидом и хлоридом цинка, получая соответствующий ацеталь (T.W. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 1999, 217-224, 716-719). Пантотеновую кислоту можно также защищать обработкой пантотеновой кислоты ацетоном и толуолсульфокислотой (M. Carmack and C.J. Kelley, "Synthesis of optically active Cleland's reagent [(-)-1,4-дитио-L-треит]", J. Org. Chem., 1968, 33, 2171-2173), получая соответствующий ацеталь. В другом примере, пантотеновую кислоту обрабатывают гидридом натрия, с последующей обработкой бензилбромидом, получая ди-O-бензилированную пантотеновую кислоту (T.W. Green et al., выше).
После деблокирования гидроксильных групп получение эфира (R") можно осуществлять, например, взаимодействием деблокированной пантотеновой кислоты с подходящим спиртом и дициклогексилдикарбодиимидом (DCC) или диэтилазодикарбоксилатом (DEAD) и трифенилфосфином (реакция Мицунобу). Альтернативно, деблокированную пантотеновую кислоту можно превратить в соответствующий хлорангидрид кислоты (например, тионилхлоридом или оксалилхлорид), с последующей обработкой соответствующим спиртом.
Деблокирование можно проводить любым способом, известным в данной области техники, таким как описанный в T.W. Green et al., выше.
В качестве альтернативы стадиям (a)-(c), пантотеновую кислоту можно этерифицировать спиртом формулы R"OH, например, воздействием на пантотеновую кислоту условиями этерификации по Фишеру (т.е. избытком спирта и каталитическим количеством кислоты при кипячении с обратным холодильником).
Первичную гидроксильную группу в соединении, полученном на стадии (c), можно селективно фосфорилировать. См. J.D. Patrone, J. Yao, N.E. Scott, и G.D. Dotson, "Selective Inhibitors of Bacterial Phosphopantothenoylcysteine Synthetase", J. Am. Chem. Soc, 2009, 131, 16340-16341). Условия, описанные в D.M. Lehsten, D.N. Baehr, T.J. Lobl, и A.R. Vaino, "An Improved Procedure for the Synthesis of Nucleoside Phosphoramidates", Organic Process Research & Development, 2002, 6, 819-822, можно применять для данной реакции.
Данный способ показан ниже со способом получения фосфорилирующего реагента.
Необязательно, оптически чистый продукт можно получить проведением хирального разделения конечного продукта или одного из промежуточных соединений стадий при получении.
Альтернативно, соединения настоящего изобретения можно получить путем, описанным в B.S. Ross, P.G. Reddy, H.-R. Zhang, S. Rachakonda, and M, J. Sofia, "Synthesis of Diastereomerically Pure Nucleotide Phosphoramidates", J. Org. Chem., 2011, 76, 8311-8319. Данным путем можно получить оптически чистый продукт без проведения конечной стадии хирального разделения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Получение этил 3-((2R)-4-(((((S)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)амино)(фенокси)фосфорил)окси)-2-гидрокси-3,3-диметилбутанамидо)пропаноата
Гидрохлорид этилового эфира L-аланина (0,50 г, 3,25 ммоль) суспендировали в 10 мл CH2Cl2 и обрабатывали фенилфосфордихлоридатом (0,50 мл, 3,35 ммоль) при -10°C и в атмосфере азота. Затем хорошо перемешиваемую смесь обрабатывали по каплям N-метилимидазолом (1,0 мл, 12,5 ммоль). Через 1 час и при -10°C медленно добавляли этилпантотенат (0,70 г, 2,8 ммоль) в 3 мл CH2Cl2. Данную смесь нагревали до комнатной температуры и через 3 часа добавляли 2 мл метанола. Экстракцию осуществляли последовательно 1 M HCl, водой, 5% NaHCO3 и солевым раствором. Органическую фазу сушили (Na2SO4) и растворитель упаривали, получая 1,11 г прозрачного бесцветного сиропа. Данный материал очищали колоночной флэш-хроматографией, применяя 30 г силикагеля и элюируя смесью 1:1 EtOAc/гексан, содержащей 5% EtOH. Способ повторяли до тех пор, пока не получали 1,1 г фосфорамидата. ВЭЖХ показала продукт в виде смеси 1:1 диастереомеров, имеющей чистоту 97%. 1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,08 (c, 3H, CH3), 1,21 (д, 3H, J=2,7 Гц, CH3), 1,27 (м, 6H, CH3), 1,35 (т, 3H, J=6,9 Гц, CH3), 2,53 (кв, 2H, J=4,2 Гц, CH2), 3,50 (м, 2H, CH2), 3,60 (м, 1H, CH), 3,78 (д, J=7,5 Гц, CH), 3,9 (м, 2H, CH2), 4,10 (м, 6H, CH2), 4,79 (т, 1H, J=6,5 Гц, CH), 7,15 и 7,40 (2Мc, 5H, Ph). Ожидаемая молекулярная масса 502,21, наблюдаемая молекулярная масса 503,09 [M+H+].
Пример 2
Получение метил 3-((2R)-2-гидрокси-4-(((((S)-1-метокси-1-оксопропан-2-ил)амино)(фенокси)фосфорил)окси)-3,3-диметилбутанамидо)пропаноата
Гидрохлорид метилового эфира L-аланина (1,35 г, 9,65 ммоль) суспендировали в дихлорметане (20 мл) и обрабатывали фенилфосфодихлоридатом (1,51 мл, 10,15 ммоль) при -78°C в атмосфере аргона. Добавляли по каплям диизопропилэтиламин (2,6 мл, 20,27 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут, затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Смесь охлаждали до -5°C и добавляли по каплям метилпантотенат (1,6 мл, 20,27 ммоль) в дихлорметане. Добавляли N-метилимидазол (1,6 мл, 20,27 ммоль) и после перемешивания при -5°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа добавляли 2 мл метанола. Смесь промывали последовательно водой (30 мл), 5% лимонной кислотой (30 мл) и солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистку осуществляли смесью 1:1 EtOAc:гексан, получая продукт в виде прозрачного бесцветного масла (1,1 г, 24% выход). ВЭЖХ показала продукт в виде смеси 1:1 диастереомеров, имеющей чистоту 97%. 1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,11 (c, 3H, CH3), 1,27, 1,39 и 1,40 (2 Сc, 3H, CH3), 1,41 (совмещение д, 3H, J=1,2 Гц, CRCH3), 3,55 (м, 2H, CH2), 3,60 (м, 1H, CH2), 3,63 (м, 1H, CH), 3,66 и 3,68 (2 Cc, 3H, COCH3), 3,70 и 3,74 (2 Сc, 3H, COCH3), 3,78 (м, 1H, CH), 4,03 (м, 1H, CH), 4,17 (м, 1H, CH), 7,16 и 7,35 и 7,40 (2 Мc, 5H, Ph). Ожидаемая молекулярная масса 474,18, наблюдаемая молекулярная масса 475,03 (M+H+].
Примеры 3-14
Соединения, показанные в таблице ниже, получали согласно способам получения, приведенным в примерах 1 и 2, применяя подходящие исходные соединения.
Пример 15
Бактериальное испытание in vitro
SJ16 представляет собой штамм Escherichia coli, который требует добавления пантотеновой кислоты для пролиферации (т.е. он содержит такую мутацию, что пантотеновая кислота является дезактивированной). Таким образом, он служит в качестве подходящего анализа для определения, может ли соединение спасти организм от недостатка PANK, причины PKAN. Соединения настоящего изобретения испытывали на токсичность и на способность способствовать росту штамма SJ16 Escherichia coli K-12 (см., например, Jackowski et ah, J. Bacteriol., 148, 926-932, 1981) и DWO (см., например, Vallari et al, J. Bacteriol, 169, 5795-5800, 1987) в пермиссивных и непермиссивных условиях. Испытуемое соединение в растворителе (диметилсульфоксид, DMSO) добавляли к ростовой среде при конечной концентрации 8 мкМ. Только растворитель (ДМСО) добавляли к ростовой среде при конечной концентрации <0,1% в качестве контроля.
Штамм SJ16 выращивали при 37°C в течение 18 часов на плотной питательной среде, содержащей агар (1,5%), M9 минимальные питательные соли (см., Miller, Experiments in Molecular Genetics. Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, 1972), глюкозу (0,4%), метионин (50 мкг/мл) и с (пермиссивный) или без (непермиссивный) пантотената кальция (1 мкМ). Отсутствие роста при добавлении пантотената кальция указывало на токсичность. Рост без добавления пантотената кальция указывал на способность бактерий метаболизировать соединение, получая пантотенат или β-аланин.
Штамм DV70 выращивали при 30°C (пермиссивные) или 42°C (непермиссивные) в течение 18 часов на плотной питательной среде, содержащей агар (1,5%), M9 минимальные питательные соли, глюкозу (0,4%), метионин (50 мкг/мл) и пантотенат кальция (1 мкМ). Отсутствие роста при 30°C указывало на токсичность. Рост при 42°C указывал на метаболизм соединения и последующее превращение в кофермент A бактериями.
Результаты выделения SJ16 для соединений примеров 2, 5, 7 и 12 показаны в таблице ниже. Результат “да” указывает на то, что бактерии были живы через 18 часов. Соединения примеров 2, 5, 7 и 12 не приводили в результате к выделению штамма DV70.
Пример | Применяемый ДМСО | Выделение SJ16 |
2 | <10% | Да |
5 | >50% | Да |
7 | >60% | Да |
12 | >70% | Да* |
*Испытуемое соединение осаждалось. |
Пример 16
Соединения примеров 2, 5, 7 и 12 испытывали на иммортализованных человеческих клетках (HEK 293T). Количество ацетил-CoA (расположенный далее в цепочке продукт PANK) после введения соединений примеров 2, 5, 7 и 12 измеряли масс-спектрометрией. Результаты показаны на фигуре 1.
Как видно из фигуры 1, обработка HEK 293T клеток 200 мкМ соединения примера 2 давала 42% повышение ацетил CoA по сравнению с исходной величиной (p<0,0005). Обработка HEK 293T клеток 20 мкМ соединения примера 7 давала 38% повышение ацетил CoA по сравнению с исходной величиной (p<0,005).
Пример 17
Испытания in vivo
Соединения настоящего изобретения испытывали на эффективность на Pankl-/- мышах (штамм 129SvJ×C57BL/6J базис), которые сравнивали с Pankl+/+ (штамм 129SvJ×C57BL/6J) однопометными животными подходящего возраста, в возрасте 8-12 недель. Каждую мышь идентифицировали закодированной ушной биркой и взвешивали в первый день испытания. Каждое соединение вводили 4-5 мышам внутрибрюшинным введением при дозе 1,2 мкмоль/г веса тела в 5 мкл диметилсульфоксида один раз в день в течение 5 дней, и затем мышей выдерживали натощак в течение ночи, взвешивали и подвергали эвтаназии. Необработанные мыши получали 5 мкл диметилсульфоксида раз в день в течение 5 дней и затем их выдерживали натощак перед взвешиванием и эвтаназии. Печень извлекали из каждой мыши, аликвоты быстро замораживали в жидком азоте и хранили при -80°C. В пределах 7 дней образцы печени размораживали на льду, взвешивали и анализировали на содержание кофермента A, как описано ниже. Эффективность определяли статистически значимым увеличением в печени количества кофермента A на мышах Pankl-/-, по сравнению с печенью из необработанных мышей Pankl-/- и эквивалентно по сравнению с количеством кофермента A в необработанных мышах Pankl+/+.
CoA измерения: извлечение фибробластов и печени и дериватизация кофермента A перед высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ)
Извлечение фибробластов или печени осуществляли модификацией способа, описанного ранее (см., Minkler et ah, Anal. Biochem., 376, 275-276, 2008). Дериватизацию кофермента A осуществляли модификацией способа, описанного ранее (см. Shimada et al, J. Chromatogr. B Biomed. AppL, 659, 227-241, 1994).
Печень (20-50 мг) гомогенизировали в 2 мл 1 мМ KOH и pH доводили до 12 0,25 M KOH. Фибробласты соскабливали с чашки для культивирования и собирали в 1 мл воды, которую переносили к 200 мкл 0,25 M NaOH. Затем гомогенат печени выдерживали при 55°C в течение 2 часов и фибробласты выдерживали в течение 1 часа при 55°C. pH доводили до pH 8 1 M Trizma-HCl и добавляли 10 мкл 100 мМ монобромобимана (mBBr, Life Technologies, NY) в течение 2 часов в темноте. Реакционную смесь подкисляли уксусной кислотой и центрифугировали при 500×g в течение 15 минут. Затем кондиционированную среду добавляли к 2-(2-пиридил)этиловой колонке (Supelco), которую уравновешивали 1 мл смесью 50% метанол/2% уксусная кислота. Колонку промывали 2×1 мл смесью 50% метанол/2% уксусная кислота и 1 мл воды. Образцы элюировали 2×1 мл 50 мМ формиатом аммония в 95% этаноле. Образцы упаривали в потоке азота и суспендировали в 300 мкл воды. Образцы центрифугировали в Spin-X Centrifuge Tube Filter (0,22 мкм ацетат целлюлозы, Costar), удаляя любые осадки перед ВЭЖХ.
Количественное определение кофермента A ВЭЖХ
mBBr производное кофермента A разделяли обращено-фазовой ВЭЖХ, применяя Gemini C18 3 мкм колонку (150×4,60 мм) фирмы Phenomenex (Torrance, CA). Применяемая хроматографическая система представляла собой Waters e2695 модуль для разделения с детектором в УФ/видимом спектре, и она контролировалась Empower 3 программным обеспечением. Растворитель A представлял собой 50 мМ фосфат калия pH 4,6, и растворитель B представлял собой 100% ацетонитрил. 20 мкл образца вводили в колонку, и скорость потока составляла 0,5 мл/мин. ВЭЖХ программа была следующей: начиная со смеси растворителей 90% A/10% B, 0-2 минута изократический 10% B, 2-9 минута линейный градиент 10% B - 25% B, 9-23 минута логарифмический градиент 25% B - 40% B, 23-25 минута линейный градиент 40-10% и 25-30 минута изократический 10% B. Детектор устанавливали на λ393 нм. Площадь под пиком кофермента A, дериватизированного mBBr, интегрировали и сравнивали со стандартной кривой концентраций mBBr-кофермент A, полученного из имеющегося в продаже кофермента A.
Фигура 2 показывает количества mBBr CoA у PANK нокаутных мышей после введения соединения примера 2. Как можно видеть из фигуры 2, соединение примера 2 восстанавливало количество CoA до количества, наблюдаемого у нормальных мышей. Это также показано в таблице ниже.
пмоль mBBR-CoA/мг печени | |||
Среднее | SEM | n | |
WT | 522,545 | 18,279 | 4 |
Pank 1 KO | 339,560 | 11,496 | 5 |
Pank 1 KO + пример 2 | 563,358 | 44,959 | 5 |
Все публикации, патенты и патентные заявки, приведенные в настоящем изобретении, включены в настоящее изобретение с помощью ссылки.
Claims (23)
1. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль, выбранная из группы, состоящей из
2. Соединение по п.1, где R, R' и R" представляют собой метил.
3. Соединение по п.1, где R представляет собой метил, R' представляет собой этил, и R" представляет собой бензил.
4. Соединение по п.1, где R представляет собой метил, и R' и R" представляют собой метилциклопропил.
5. Соединение по п.1, где R представляет собой 1H-индол-3-ил-метил, R' представляет собой бензил, и R" представляет собой этил.
6. Фармацевтическая композиция для применения для лечения нарушения, связанного с недостатком пантотенаткиназы, 4'-фосфопантотената или кофермента A у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, где фармацевтическая композиция представляет собой жидкую лекарственную форму.
8. Фармацевтическая композиция для применения для лечения нарушения, связанного с недостатком пантотенаткиназы, 4'-фосфопантотената или кофермента A у субъекта, содержащая соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где фармацевтическая композиция представляет собой жидкую лекарственную форму.
10. Способ лечения заболевания, связанного с недостатком пантотенаткиназы, 4'-фосфопантотената или кофермента A у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.
11. Способ лечения нейродегенерации, связанной с пантотенаткиназой, у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.
12. Способ по п.11, где субъект страдает от нейродегенерации с накоплением в мозге железа.
13. Способ по п.10, где нарушение характеризуется нарушенным нейронным функционированием.
14. Способ по п.13, где патология выбрана из дистонии, экстрапирамидальных эффектов, дисфагии, ригидности и/или негибкости конечностей, хореоатетоза, тремора, деменции, спастичности, мышечной слабости и судорог.
15. Способ лечения патологии, характеризующейся нарушением нейронов, вызванным нарушением гена, связанного с ферментом пантотенаткиназой, у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.
16. Способ лечения патологии, характеризующейся дисфункцией нейронов, вызванной нарушением экспрессии гена, связанного с ферментом пантотенаткиназой, у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.
17. Способ лечения субъекта, содержащего нейроны с избыточным накоплением железа, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.
18. Способ по любому из пп.10-17, где субъект представляет собой ребенка.
19. Способ по п.18, где ребенок имеет возраст 10-15 лет.
20. Способ по любому из пп.10-17, где субъект представляет собой взрослого.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261639602P | 2012-04-27 | 2012-04-27 | |
US61/639,602 | 2012-04-27 | ||
PCT/US2013/038458 WO2013163576A1 (en) | 2012-04-27 | 2013-04-26 | Pantothenate derivatives for the treatment of neurologic disorders |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018112720A Division RU2018112720A (ru) | 2012-04-27 | 2013-04-26 | Производные пантотената для лечения неврологических заболеваний |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014147739A RU2014147739A (ru) | 2016-06-20 |
RU2653497C2 true RU2653497C2 (ru) | 2018-05-10 |
Family
ID=48428654
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018112720A RU2018112720A (ru) | 2012-04-27 | 2013-04-26 | Производные пантотената для лечения неврологических заболеваний |
RU2014147739A RU2653497C2 (ru) | 2012-04-27 | 2013-04-26 | Производные пантотената для лечения неврологических заболеваний |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018112720A RU2018112720A (ru) | 2012-04-27 | 2013-04-26 | Производные пантотената для лечения неврологических заболеваний |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8673883B2 (ru) |
EP (3) | EP3112372B1 (ru) |
JP (3) | JP6254151B2 (ru) |
KR (1) | KR20150035550A (ru) |
CN (2) | CN106977544B (ru) |
AU (3) | AU2013251345B2 (ru) |
BR (1) | BR112014026817A2 (ru) |
CA (1) | CA2879314A1 (ru) |
CY (2) | CY1118198T1 (ru) |
DK (2) | DK2841438T3 (ru) |
ES (2) | ES2708813T3 (ru) |
HK (1) | HK1207863A1 (ru) |
HR (2) | HRP20161389T1 (ru) |
HU (2) | HUE029474T2 (ru) |
IN (1) | IN2014DN09584A (ru) |
LT (2) | LT3112372T (ru) |
MX (1) | MX360149B (ru) |
PL (2) | PL2841438T3 (ru) |
PT (2) | PT3112372T (ru) |
RS (2) | RS55319B1 (ru) |
RU (2) | RU2018112720A (ru) |
SI (2) | SI2841438T1 (ru) |
SM (1) | SMT201600395B (ru) |
TR (1) | TR201819263T4 (ru) |
WO (1) | WO2013163576A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT3112372T (pt) * | 2012-04-27 | 2019-01-17 | Retrophin Inc | Derivados do pantotenato para o tratamento de distúrbios neurológicos |
US9896464B2 (en) | 2013-10-25 | 2018-02-20 | Retrophin, Inc. | Pantothenate derivatives for the treatment of neurological disorders |
EP2868662A1 (en) * | 2013-11-04 | 2015-05-06 | Acies Bio d.o.o. | Stable pantetheine derivatives for the treatment of pantothenate kinase associated neurodegeneration (pkan) and methods for the synthesis of such compounds |
AU2016366977A1 (en) | 2015-12-08 | 2018-07-12 | Retrophin, Inc. | Cyclic phosphates and cyclic phosphoramidates for the treatment of neurologic disorders |
MX2019009342A (es) * | 2017-02-07 | 2019-10-02 | Retrophin Inc | Formulaciones de fosmetpantotenato solido. |
WO2023173196A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Enveric Biosciences Canada Inc. | C4-carboxylic acid-substituted tryptamine derivatives and methods of using |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2002110463A (ru) * | 1999-09-21 | 2004-02-27 | Басф Акциенгезелльшафт (De) | Способ и микроорганизмы для получения пантосоединений |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2676976A (en) | 1950-12-04 | 1954-04-27 | Nat Res Dev | Synthesis of pantothenic acid-4' phosphate |
US2870188A (en) | 1955-10-03 | 1959-01-20 | Hoffmann La Roche | Process for the manufacture of pantothenic acid 4'-phosphate and its salts |
AU2002326412A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-03-03 | Oregon Health And Science University | Novel human nucleic acids encoding a pantothenate kinase and methods of use |
HUP0500383A2 (hu) * | 2002-07-03 | 2005-08-29 | Basf Ag | Mikroorganizmusok és eljárások pantotenát fokozott termelésére |
CA2618335C (en) | 2005-08-15 | 2015-03-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral phosphoramidates of 4'-substituted pronucleotides |
PT3112372T (pt) * | 2012-04-27 | 2019-01-17 | Retrophin Inc | Derivados do pantotenato para o tratamento de distúrbios neurológicos |
-
2013
- 2013-04-26 PT PT16001739T patent/PT3112372T/pt unknown
- 2013-04-26 EP EP16001739.8A patent/EP3112372B1/en active Active
- 2013-04-26 CN CN201611221824.7A patent/CN106977544B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-26 MX MX2014013048A patent/MX360149B/es active IP Right Grant
- 2013-04-26 SI SI201330307A patent/SI2841438T1/sl unknown
- 2013-04-26 EP EP13722201.4A patent/EP2841438B1/en active Active
- 2013-04-26 EP EP18201414.2A patent/EP3489248A1/en not_active Withdrawn
- 2013-04-26 AU AU2013251345A patent/AU2013251345B2/en not_active Ceased
- 2013-04-26 ES ES16001739T patent/ES2708813T3/es active Active
- 2013-04-26 RS RS20160939A patent/RS55319B1/sr unknown
- 2013-04-26 US US13/871,691 patent/US8673883B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-26 CA CA2879314A patent/CA2879314A1/en not_active Abandoned
- 2013-04-26 HU HUE13722201A patent/HUE029474T2/en unknown
- 2013-04-26 BR BR112014026817A patent/BR112014026817A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-04-26 RU RU2018112720A patent/RU2018112720A/ru not_active Application Discontinuation
- 2013-04-26 PT PT137222014T patent/PT2841438T/pt unknown
- 2013-04-26 WO PCT/US2013/038458 patent/WO2013163576A1/en active Application Filing
- 2013-04-26 RS RS20190049A patent/RS58336B1/sr unknown
- 2013-04-26 RU RU2014147739A patent/RU2653497C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-04-26 TR TR2018/19263T patent/TR201819263T4/tr unknown
- 2013-04-26 JP JP2015509192A patent/JP6254151B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-26 IN IN9584DEN2014 patent/IN2014DN09584A/en unknown
- 2013-04-26 PL PL13722201T patent/PL2841438T3/pl unknown
- 2013-04-26 SI SI201331263T patent/SI3112372T1/sl unknown
- 2013-04-26 HU HUE16001739A patent/HUE042199T2/hu unknown
- 2013-04-26 CN CN201380033271.0A patent/CN104520307B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-26 LT LTEP16001739.8T patent/LT3112372T/lt unknown
- 2013-04-26 LT LTEP13722201.4T patent/LT2841438T/lt unknown
- 2013-04-26 DK DK13722201.4T patent/DK2841438T3/en active
- 2013-04-26 PL PL16001739T patent/PL3112372T3/pl unknown
- 2013-04-26 KR KR20147033141A patent/KR20150035550A/ko active IP Right Grant
- 2013-04-26 DK DK16001739.8T patent/DK3112372T3/en active
- 2013-04-26 ES ES13722201.4T patent/ES2600179T3/es active Active
-
2014
- 2014-01-16 US US14/157,173 patent/US9181286B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-09-01 HK HK15108533.0A patent/HK1207863A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2015-09-30 US US14/871,450 patent/US9629862B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-10-25 HR HRP20161389TT patent/HRP20161389T1/hr unknown
- 2016-11-03 SM SM201600395T patent/SMT201600395B/it unknown
- 2016-11-04 CY CY20161101130T patent/CY1118198T1/el unknown
-
2017
- 2017-03-22 JP JP2017055792A patent/JP6560284B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2017-10-04 AU AU2017239508A patent/AU2017239508C1/en not_active Ceased
-
2019
- 2019-01-04 HR HRP20190038TT patent/HRP20190038T1/hr unknown
- 2019-02-05 CY CY20191100156T patent/CY1121238T1/el unknown
- 2019-07-18 JP JP2019132651A patent/JP2019206553A/ja active Pending
- 2019-08-20 AU AU2019219733A patent/AU2019219733A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2002110463A (ru) * | 1999-09-21 | 2004-02-27 | Басф Акциенгезелльшафт (De) | Способ и микроорганизмы для получения пантосоединений |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
C.J. Balibar et al, Journal of Bacteriology, 2011, vol. 193, N13, 3304-3312. Scott J. Hecker et al, Journal of medicinal chemistry, American chemical society, 2008, vol. 51, N8, 2328-2345. Yousang Hwang et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, vol. 15, N5, 2147-2155. * |
Hayflick Susan J. et al, Current opinion in pediatrics, 2003, vol. 15, N6, p. 572-577. * |
Hayflick Susan J. et al, Current opinion in pediatrics, 2003, vol. 15, N6, p. 572-577. C.J. Balibar et al, Journal of Bacteriology, 2011, vol. 193, N13, 3304-3312. Scott J. Hecker et al, Journal of medicinal chemistry, American chemical society, 2008, vol. 51, N8, 2328-2345. Yousang Hwang et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, vol. 15, N5, 2147-2155. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2653497C2 (ru) | Производные пантотената для лечения неврологических заболеваний | |
US10407447B2 (en) | Pantothenate derivatives for the treatment of neurological disorders | |
JP6568536B2 (ja) | パントテン酸キナーゼ関連神経変性症(pkan)の治療のための安定なパンテテイン誘導体およびそのような化合物の合成方法 | |
JP7019585B2 (ja) | 核酸プロドラッグ | |
WO2000059511A1 (fr) | Utilisation de la tianeptine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des pathologies de la neurodegenerescence | |
AU2017301488A1 (en) | Pantetheine derivatives for the treatment of neurologic disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200427 |