ES2708813T3 - Derivados del pantotenato para el tratamiento de trastornos neurológicos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R, R' y R" son metilo.

Description

DESCRIPCION
Derivados del pantotenato para el tratamiento de trastornos neurologicos
Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados de pantotenato para el tratamiento de trastornos neurologicos (tales como neurodegeneracion asociada a pantotenato quinasa), a composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos, y a su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos.
Antecedentes de la invencion
La neurodegeneracion asociada a pantotenato quinasa (PKAN, por sus siglas en ingles) es una forma, que se cree que es responsable de la mitad de neurodegeneracion con acumulacion de hierro en el cerebro (NBIA, por sus siglas en ingles) que causa disfuncion extrapiramidal (p. ej., distoma, rigidez, coreoatetosis). (A. M. Gregory and S. J. Hayflick, "Neurodegeneration With Brain Iron Accumulation", Orphanet Encyclopedia, Septiembre 2004). Se cree que PKAN es un trastorno genetico que resulta de la falta de la enzima pantotenato quinasa, que es responsable de la conversion de pantotenato (vitamina B-5) a 4'-fosfopantotenato. El 4'-fosfopantotenato se convierte posteriormente en coenzima A (CoA) (como se muestra a continuacion) (R. Leonardi, Y.-M. Zhang, C. O. Rock, and S. Jackowski, "Coenzyme A: Back In Action", Progress in Lipid Research, 2005, 44, 125-153).
Figure imgf000002_0001
En particular, el pantotenato se convierte en 4'-fosfopantotenato a traves de la enzima pantotenato quinasa (PANK, por sus siglas en ingles), que se convierte en 4'-fosfopantotenoilcistema a traves de la enzima 4'-fosfopantotenoilcistema sintasa (PPCS, por sus siglas en ingles), y posteriormente se descarboxila en 4'­ fosfopantetema sintasa a traves de 4'-fosfopantothenoylcysteine decarboxylase (PPCDC, por sus siglas en ingles). La 4'-fosfopantetema se anade despues a la adenosina por la accion de la fosfospantetema adeniltransferasa (PPAT, por sus siglas en ingles) para proporcionar la defosfo CoA, que finalmente se convierte en coenzima A (CoA) a traves de la quinasa de fosfato-CoA (DpCK, por sus siglas en ingles).
La PKAN clasica generalmente se presenta en los primeros diez a quince anos de un nino, aunque tambien existe una forma atfpica que puede ocurrir hasta los 40 anos. La PKAN es una enfermedad progresivamente degenerativa, que conduce a la perdida de la funcion musculoesqueletica con un efecto devastador en la calidad de vida.
Un enfoque para tratar la PKAN podna ser utilizar el producto de la reaccion enzimatica, es decir, 4'-fosfopantotenato. Este enfoque se ha mencionado en la literatura, pero se ha reconocido que la molecula altamente cargada no podna permear la membrana celular lipofflica. (C. J. Balibar, M. F. Hollis-Symynkywicz, and J.Tao, "Pantethine Rescues Phosphopantothenoylcysteine Synthetase And Phosphopantothenoylcysteine Decarboxylase Deficiency In Escherichia Coli But Not In Pseudomonas Aeruginosa", J. Bacteriol., 2011, 193, 3304-3312).
S. J. Hayflick, Current Opinion in Pediatrics 2003, 15, 572-577 describe la neurodegeneracion asociada a pantotenato quinasa y posibles terapias.
Compendio de la invencion
La presente invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula:
Figure imgf000003_0002
o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R, R' y R'' son metilo.
A continuation se muestra un compuesto que tiene la formula:
Figure imgf000003_0001
o a una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
R es una cadena lateral de aminoacido;
R' se selecciona de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (tal como alquilo C1-C6 no sustituido), alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8(alquilo C1-C6) sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C8(alquilo C1-C6) sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido y no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido y no sustituido; y
R" se selecciona de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8(alquilo C1-C6) sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C8(alquilo C1-C6) sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido y no sustituido y heteroarilalquilo sustituido y no sustituido. La cadena lateral de aminoacidos en la definition de R puede ser la de un aminoacido natural (p. ej., un L-aminoacido natural). R se puede unir al carbono representado de manera que el carbono tiene la configuration absoluta R o S (configuration relativa D o L). R puede ser la cadena lateral de un aminoacido proteinogenico. La estereoqmmica del grupo R puede ser de manera que la molecula tiene la siguiente estereoqmmica:
Figure imgf000004_0001
En el compuesto de formula G, R' puede ser alquilo C1-C6 (p. ej., metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, tbutilo), bencilo, ciclohexilo y metilciclopropilo.
En el compuesto de formula G, R" puede ser alquilo C1-C6 (p. ej., metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, tbutilo), bencilo, ciclohexilo y metilciclopropilo.
A continuation se muestra un compuesto que tiene la formula:
Figure imgf000004_0002
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
R es una cadena lateral de aminoacido;
X es un halogeno (p. ej., F);
n es 0, 1,2, 3, 4 o 5 (p.ej., 0, 1 o 2);
R' se selecciona de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, ciclo C3-C8(alquilo C1-C6), cicloalquenilo C3-C8(alquilo C1-C6), arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, y heteroarilalquilo; cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos (p. ej., fluor); y
R" se selecciona de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, cicloalquilo
C3-C8 (alquilo C1-C6), cicloalquenilo C3-C8 (alquilo C1-C6), arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos (p. ej., fluor).
En dicho compuesto n puede ser 0. En dicho compuesto n puede ser tambien 1.
En dicho compuesto, la cadena lateral de aminoacidos en la definition de R es la de un aminoacido natural (p. ej., un
L-aminoacido natural). R se puede unir al carbono representado de manera que el carbono tiene la configuration absoluta R o S (configuracion relativa D o L). En una realization mas preferida, R es la cadena lateral de un aminoacido proteinogenico. En una realizacion preferida, la estereoqmmica del grupo R es de manera que la molecula tiene la siguiente estereoqmmica:
Figure imgf000005_0001
En el compuesto de formula H, R' puede ser alquilo Ci-C6 (p. ej., metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo o tbutilo), bencilo, ciclohexilo o metilciclopropilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos (p. ej., fluor).
En el compuesto de formula H, R" puede ser alquilo C1-C6 (p. ej., metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo o tbutilo), bencilo, ciclohexilo o metilciclopropilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos (p. ej., fluor).
En una realization, el compuesto mencionado anteriormente tiene la siguiente estereoqmmica:
Figure imgf000005_0002
Otra realizacion mas es una composition farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invention, y un excipiente farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, la composicion farmaceutica incluye una cantidad eficaz del compuesto para tratar un trastorno neurologico. La composicion farmaceutica puede ser una forma farmaceutica de dosis unitaria, tal como un comprimido o una capsula.
Otra realizacion mas es un compuesto para uso en un metodo para tratar la neurodegeneracion asociada a pantotenato quinasa en un sujeto. El metodo comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion. El sujeto puede sufrir de neurodegeneracion con acumulacion de hierro cerebral.
Otra realizacion mas es un compuesto para uso en un metodo para tratar celulas o tejido implicado en una patologia caracterizada por una funcion neuronal anormal en un sujeto. El metodo comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion. La patologia se puede seleccionar de distoma, efectos extrapiramidales, disfagia, rigidez y/o rigidez de las extremidades, coreoatetosis, temblor, demencia, espasticidad, debilidad muscular y convulsiones.
Otra realizacion mas es un compuesto para uso en un metodo para tratar celulas o tejidos implicados en una patologia caracterizada por celulas neuronales disfuncionales causada por la regulation erronea del gen asociado con la enzima pantoteno quinasa. El metodo comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion.
Otra realizacion mas es un compuesto para uso en un metodo para tratar una patologia caracterizada por celulas neuronales disfuncionales causadas por la regulacion erronea del gen asociado con la enzima pantoteno quinasa en un sujeto. El metodo comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion. Otra realizacion mas es un compuesto para uso en un metodo para tratar celulas o tejidos implicados en una patologia caracterizada por celulas neuronales disfuncionales causada por la regulacion erronea de la expresion del gen asociado con la enzima pantoteno quinasa. El metodo comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion.
Otra realizacion mas es un compuesto para uso en un metodo para tratar a un sujeto que tiene celulas neuronales con una acumulacion excesiva de hierro. El metodo comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion.
En los metodos antes mencionados, el sujeto puede ser un nino (por ejemplo, de 10 a 15 anos) o un adulto.
Un compuesto de formula G o H se puede preparar como sigue:
(a) proteger ambos grupos hidroxilo del acido pantotenico;
(b) esterificar el resto acido del acido pantotenico protegido para formar un compuesto de la formula:
Figure imgf000006_0001
donde cada Pg representa independientemente un grupo protector, y R" se define como anteriormente con respecto a la formula G o H;
(c) desproteger los grupos hidroxilo;
(d) fosforilar el compuesto desprotegido con un compuesto de la formula:
Figure imgf000006_0002
en donde L es un grupo saliente (p. ej., halogeno tal como cloro), y R y R' se definen como anteriormente con respecto a la formula G o H; y
(e) opcionalmente, formar una sal del compuesto formado en la etapa (d).
Un compuesto de formula G o H tambien se puede preparar como sigue:
(a) esterificar acido pantotenico con un alcohol de la formula R"OH para formar un compuesto de la formula:
Figure imgf000006_0003
en donde R" se define como anteriormente con respecto a la formula G o H;
(b) fosforilar el compuesto esterificado con un compuesto de la formula:
Figure imgf000006_0004
en donde L es un grupo saliente (p. ej., halogeno), y R y R' se definen como anteriormente con respecto a la formula G o H; y
(c) opcionalmente, formar una sal del compuesto formado en la etapa (b). La esterification en la etapa (a) se puede realizar sometiendo el acido pantotenico a las condiciones de esterificacion de Fischer.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 es un grafico de barras que muestra los niveles de acetil CoA en celulas HEK 293T humanas, medidos por espectrometna de masas, despues del tratamiento con los compuestos de los Ejemplos 2, 5, 7 y 12.
La Figura 2 es un grafico de barras que muestra los niveles de mBBr CoA en ratones Pank1+/+ no tratados (WT), ratones knock out Pank1-/- no tratados (pankIKO) y ratones knock out PANK despues de la administracion del compuesto de Ejemplo 2 (Pank KO Ejemplo 2).
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
Como se utiliza en la presente memoria, ciertos elementos pueden tener los siguientes significados definidos.
Como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, el singular para "un", "una" y "el" "la" incluye referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, el termino "una celula" incluye una pluralidad de celulas, que incluye mezclas de las mismas. De manera similar, el uso de "un compuesto" para el tratamiento de preparacion de medicamentos como se describe en la presente memoria contempla el uso de uno o mas compuestos de la invencion para tal tratamiento o preparacion, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Como se utiliza en la presente memoria, el termino "que comprende" pretende significar que las composiciones y los metodos incluyen los elementos citados, pero no excluyen otros. Por lo tanto, una composicion que consiste esencialmente en los elementos como se define en la presente memoria no excluina contaminantes traza del metodo de aislamiento y purificacion y los vehfculos farmaceuticamente aceptables, tal como la solucion salina tamponada con fosfato, los conservantes. "Que consiste en" significara excluir mas que elementos traza de otros ingredientes y etapas del metodo sustanciales para administrar la composicion de esta invencion. Las realizaciones definidas por cada uno de los terminos de transicion estan dentro del alcance de esta invencion.
El termino "alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, que no contiene insaturacion. A menos que se especifique lo contrario, el termino "alquilo" se refiere a un grupo que tiene de uno a ocho atomos de carbono (por ejemplo, de uno a seis atomos de carbono, o de uno a cuatro atomos de carbono), y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, s-butilo, n-pentilo y s-pentilo. El termino "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifatico que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser una cadena lineal o ramificada o ramificada. A menos que se especifique lo contrario, el termino "alquenilo" se refiere a un grupo que tiene de 2 a aproximadamente 10 atomos de carbono, p. ej., etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, y 2-butenilo.
El termino "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. A menos que se especifique lo contrario, el termino "alquinilo" se refiere a un grupo que tiene en el intervalo de 2 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 10 de 2 a 10 atomos de carbono), por ejemplo, etinilo, propinilo y butinilo.
El termino "cicloalquilo" denota un sistema de anillos no aromatico mono o multidclico de aproximadamente 3 a 12 atomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El termino "cicloalquilalquilo" se refiere a un radical que contiene un anillo dclico que contiene en el intervalo de aproximadamente 3 hasta 8 atomos de carbono unidos directamente a un grupo alquilo que se une despues a la estructura principal en cualquier carbono en el grupo alquilo que resulta en la creacion de una estructura estable tal como ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo y ciclopentiletilo.
El termino "arilo" se refiere a un radical aromatico monodclico o multidclico que tiene en el intervalo de 6 hasta 20 atomos de carbono tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y bifenilo.
El termino "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo como se definio anteriormente unido directamente a un grupo alquilo como se definio anteriormente, p. ej., -CH2C6H5, y -C2H5C6H5.
El termino "heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromatico de 3 a 15 miembros que consiste en atomos de carbono y al menos un heteroatomo seleccionado de nitrogeno, fosforo, oxfgeno y azufre. El radical de anillo heterodclico puede ser un sistema de anillos mono-, bi-, tri- o tetradclico, que puede incluir sistemas de anillo de forma condensada, con puente o espiro, y los atomos de nitrogeno, fosforo, carbono, oxfgeno o azufre en el radical de anillo heterodclico pueden estar opcionalmente oxidados a diversos estados de oxidacion. Ademas, el atomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado.
El termino "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo heterociclilo como se definio anteriormente unido directamente a un grupo alquilo como se definio anteriormente.
El termino "heteroarilo" se refiere a un anillo aromatico de 5-14 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O y S como atomos del anillo. El heteroarilo puede ser un sistema de anillos mono-, bi- o tridclico. Los ejemplos de tales radicales de anillo heteroarilo incluyen oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, carbazolilo, quinolilo e isoquinolilo.
El termino "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo heteroarilo como se definio anteriormente unido directamente a un grupo alquilo como se definio anteriormente, p. ej., -CH2C6H4N, y -C2H5C6H4N.
El termino "halogeno" incluye F, Cl, Br, y I.
El termino "cadena lateral de aminoacido" se refiere a la cadena lateral R de un alfa-aminoacido de la formula H2N-CH(R)-COOH. Por ejemplo, la cadena lateral de alanina es metilo, la cadena lateral de glicina es hidrogeno, la cadena lateral de valina es isopropilo y la cadena lateral de triptofano es (1H-indol-3-il)metilo. Las cadenas laterales de aminoacidos adecuadas en los compuestos de la presente invencion incluyen las de aminoacidos naturales, que incluyen aminoacidos proteinogenicos. Ejemplos no limitantes de aminoacidos naturales incluyen aminoacidos estandar o aminoacidos proteinogenicos incluyen a alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cistema, acido glutamico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, pirrolisina, selenocistema, serina, treonina, triptofano, tirosina y valina.
El termino "sustituido", a menos que se especifique lo contrario, se refiere a la sustitucion con uno cualquiera o cualquier combinacion de los siguientes sustituyentes: hidrogeno, hidroxi, halogeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2RY, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORY, -NRxRY, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2 NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz, -RxORy,-RxC(O)ORy, -RC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, y -ONO2, en donde Rx, Ry y Rz en cada uno pueden ser atomos de hidrogeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, arilo, heteroarilo, heterociclilo o dos de los Rx, Ry y Rz se pueden unir para formar un anillo saturado o insaturado de
3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NH o S. En una realizacion, el termino sustituido se refiere a la sustitucion con uno o mas halogenos (p. ej., fluor).
El termino "sujeto" se refiere a un mairnfero, tal como una mascota domestica (por ejemplo, un perro o un gato) o un humano. Preferiblemente, el sujeto es un humano.
La frase "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad que, cuando se administra a un sujeto o paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad.
"Tratamiento" o "que trata" incluye (1) inhibir una enfermedad en un sujeto o paciente que experimenta o muestra la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad (p. ej., detiene ademas el desarrollo de la patologfa y/o la sintomatologfa),
(2) mejorar una enfermedad en un sujeto o paciente que esta experimentando o mostrando la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad (p. ej., revertir la patologfa y/o la sintomatologfa), y/o (3) efectuar cualquier disminucion medible de una enfermedad en un sujeto o paciente que este experimentando o mostrando la patologfa y la sintomatologfa de la enfermedad.
Formulaciones farmaceuticas y vfas de administracion
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar mediante una variedad de vfas que incluyen la administracion oral y mediante inyeccion (por ejemplo, por via subcutanea, intravenosa e intraperitoneal).
Los compuestos se pueden administrar por via oral en forma de una forma farmaceutica solida o lfquida. En ambos, el compuesto puede estar recubierto en un material para protegerlo de la accion de los acidos y otras condiciones naturales que pueden inactivar el compuesto. Los compuestos se pueden formular como soluciones acuosas, dispersiones lfquidas, comprimidos (ingeribles), comprimidos bucales, trociscos, capsulas, elixires, suspensiones, jarabes y sellos. Las formas famaceuticas orales pueden incluir excipientes conocidos en la tecnica, tales como aglutinantes, agentes desintegrantes, saborizantes, antioxidantes y conservantes. Las formas famaceuticas lfquidas pueden incluir diluyentes tales como solucion salina o un tampon acuoso.
Los compuestos tambien se pueden administrar mediante inyeccion. Las formulaciones adecuadas para inyeccion pueden incluir soluciones acuosas esteriles (cuando son solubles en agua) o dispersiones, y polvos esteriles para la preparacion extemporanea de soluciones o dispersiones inyectables esteriles. La composicion puede ser esteril y ser fluida en la medida en que exista una facil jeringabilidad. Puede ser estable bajo las condiciones de fabricacion y almacenamiento y conservarse contra la accion contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vetuculo puede ser un disolvente o medio de dispersion que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (tal como glicerol, propilenglicol y polietilenglicol lfquido), mezclas adecuadas de ellos y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partfcula requerido en el caso de la dispersion y mediante el uso de surfactantes. La prevencion de la accion de los microorganismos se puede lograr mediante diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol y acido ascorbico. En muchos casos, sera preferible incluir agentes isotonicos, por ejemplo, azucares, cloruro de sodio o polialcoholes tales como manitol y sorbitol, en la composicion. La absorcion prolongada de las composiciones inyectables se puede lograr incluyendo en la composicion un agente que retrasa la absorcion, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.
Las disoluciones inyectables esteriles se pueden preparar incorporando el compuesto terapeutico en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinacion de los ingredientes enumerados anteriormente, segun se requiera, seguido de esterilizacion por filtracion. En general, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto terapeutico a un vehfculo esteril que contiene un medio de dispersion basico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos esteriles para la preparacion de disoluciones inyectables esteriles, los metodos de preparacion incluyen secado al vado y liofilizacion que produce un polvo del ingrediente activo (es decir, el compuesto terapeutico) mas cualquier ingrediente adicional deseado de una disolucion previamente filtrada y esteril del mismo.
La cantidad de dosis real del compuesto administrado a un sujeto se puede determinar mediante factores ffsicos y fisiologicos, tal como la edad, el sexo, el peso corporal, la gravedad de la afeccion, el tipo de enfermedad que se esta tratando, las intervenciones terapeuticas previas o concurrentes, la idiopatfa del sujeto y en la via de administracion. Estos factores pueden ser determinados por un experto en la tecnica. El profesional responsable de la administracion determinara tfpicamente la concentracion de ingrediente activo o ingredientes activos en una composicion y dosis apropiada o apropiadas para el sujeto individual.
En una realizacion, a un sujeto humano se le administran dosis diarias de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg.
Se contemplan dosis unicas o multiples de los compuestos. Los intervalos de tiempo deseados para la administracion de dosis multiples pueden ser determinados por un experto en la tecnica que no emplee mas que la experimentacion rutinaria. Como ejemplo, a los sujetos se les pueden administrar dos dosis diarias a intervalos de aproximadamente 12 horas. En algunas realizaciones, el compuesto se administra una vez al dfa.
Los compuestos se pueden administrar en un programa de rutina. Como se utiliza en la presente memoria, un programa de rutina se refiere a un penodo de tiempo designado predeterminado. El programa de rutina puede abarcar penodos de tiempo identicos o que difieran en longitud, siempre que el horario este predeterminado. Por ejemplo, el programa de rutina puede implicar la administracion dos veces al dfa, todos los dfas, cada dos dfas, cada tres dfas, cada cuatro dfas, cada cinco dfas, cada seis dfas, semanalmente, mensualmente o cualquier numero de dfas establecido o semanas en medio. Alternativamente, el programa de rutina predeterminado puede incluir administracion dos veces al dfa durante la primera semana, seguido de una vez al dfa durante varios meses. En otras realizaciones, la invencion establece que el agente o los agentes se pueden tomar por via oral y que el momento del cual depende o no depende de la ingesta de alimentos. Asf, por ejemplo, el agente se puede tomar todas las mananas y/o todas las tardes, independientemente de cuando el sujeto haya comido o vaya a comer.
Terapia de combinacion
Ademas de utilizarse como monoterapia, los compuestos tambien pueden ser utiles en terapias combinadas. La terapia de combinacion eficaz se puede lograr con una composicion unica o una formulacion farmacologica que incluye ambos agentes, o con dos composiciones o formulaciones distintas, administradas al mismo tiempo, en donde una composicion incluye un compuesto de esta invencion, y la otra incluye el segundo agente o agentes. Alternativamente, la terapia puede preceder o seguir al otro agente de tratamiento mediante intervalos que oscilan de minutos a meses.
El agente o agentes adicionales se pueden seleccionar de cualquier agente o agentes utiles para tratar un trastorno neurologico, por ejemplo, cualquier agente o agentes utiles para tratar una deficiencia de pantotenato quinasa, 4'-fosfopantotenato o coenzima A. En una realizacion, el agente o agentes adicionales es util para mejorar la funcion cognitiva, p. ej., un inhibidor de acetilcolinesterasa, tal como fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, ambenonio, demecario, rivastigmina, galantamina, donepezilo y combinaciones de ellos. En otra realizacion, el agente o agentes adicionales es un quelante de hierro, tal como deferiprona, deferoxamina, deferasirox y combinaciones de ellos.
Smtesis de derivados de fosfopantotenato
Los compuestos de la presente invention se pueden preparar a partir de acido pantotenico (vitamina B5), que esta facilmente disponible. La smtesis de acido pantotenico se describe, por ejemplo, en las patentes de EE.u U. numeros 2.676.976 y 2.870.188.
El compuesto de formula G se puede preparar (a) protegiendo ambos grupos hidroxilo del acido pantotenico, (b) esterificando el resto acido del acido pantotenico protegido para formar un compuesto de la formula:
Figure imgf000010_0001
donde cada Pg representa independientemente un grupo protector, y R" se define como anteriormente con respecto a la formula G, (c) desprotegiendo los grupos hidroxilo, (d) fosforilando el compuesto desprotegido con un compuesto de la formula:
Figure imgf000010_0002
en donde L es un grupo saliente (p. ej., halogeno), y R y R' se definen como anteriormente con respecto a la formula G; y (e) opcionalmente, formando una sal del compuesto formado en la etapa (d). Este esquema de reaction se muestra a continuation (donde L es Cl):
Figure imgf000010_0003
(Nota: R1 en la última etapa puede ser hidrógeno)
La etapa de protection (a) se puede realizar tratando acido pantotenico con benzaldehido y cloruro de zinc para proporcionar el acetal correspondiente (TW Green y PGM Wuts, Grupos de proteccion en smtesis organica, Wiley-Interscience, Nueva York, 1999, 217-224, 716-719). El acido pantotenico tambien se puede proteger mediante el tratamiento de acido pantotenico con acetona y acido toluenosulfonico (M. Carmack and C. J. Kelley, "Synthesis of optically active Cleland's reagent [(-)-1,4-dithio-L-threitol]", J. Org. Chem., 1968, 33, 2171-2173) para proporcionar el acetal correspondiente. En otro ejemplo, el acido pantotenico se trata con hidruro de sodio seguido de bromuro de bencilo para proporcionar el acido pantotenico di-O-bencilado (T. W. Green et al., Supra).
Despues de la diproteccion de los grupos hidroxilo, la formation de un ester (R") se puede lograr, por ejemplo, haciendo reaccionar el acido pantotenico diprotegido con un alcohol apropiado y diciclohexildicarbodimida (DCC), o dietilazodicarboxilato (DEAD) y trifenilfosfina (una reaccion de Mitsunobu). Alternativamente, el acido pantotenico protegido se puede convertir en el correspondiente cloruro acido (por ejemplo, con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo), seguido de un tratamiento con el alcohol correspondiente.
La desproteccion se puede realizar mediante cualquier metodo conocido en la tecnica, tal como se describe en T. W. Green et al., supra.
Como alternativa a las etapas (a) a (c), el acido pantotenico se puede esterificar con un alcohol de formula R"OH, por ejemplo, sometiendo el acido pantotenico a condiciones de esterification de Fischer (es decir, alcohol en exceso y acido catalrtico bajo reflujo).
El grupo hidroxilo primario en el compuesto formado en la etapa (c) puede ser fosforilado selectivamente. Vease J. D. Patrone, J. Yao, N. E. Scott, and G. D. Dotson, "Selective Inhibitors of Bacterial Phosphopantothenoylcysteine Synthetase", J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 16340-16341). Las condiciones descritas en D. M. Lehsten, D. N. Baehr, T. J. Lobl, and A. R. Vaino, "An Improved Procedure for the Synthesis of Nucleoside Phosphoramidates", Organic Process Research & Development, 2002, 6, 819-822, se pueden utilizar para esta reaction.
Este metodo se muestra a continuation con un metodo para preparar el reactivo de fosforilacion.
Figure imgf000011_0001
Opcionalmente, se puede obtener un producto opticamente puro realizando una separation quiral del producto final, o uno de los intermedios entre las etapas de la smtesis.
Alternativamente, los compuestos de la presente invention se pueden preparar por la ruta descrita en B. S. Ross, P. G. Reddy, H.-R. Zhang, S. Rachakonda, and M, J. Sofia, "Synthesis of Diastereomerically Pure Nucleotide Phosphoramidates", J. Org. Chem., 2011,76, 8311-8319. Esta ruta puede producir un producto opticamente puro sin realizar una etapa final de separacion quiral.
Ejemplos
Ejemplo de referencia 1
Smtesis de 3-((2R)-4-((((S)-1-etoxi-1-oxopropan-2-il)amino)(fenoxi)fosforil)oxi)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanamido) propanoato de etilo
Figure imgf000011_0002
Se suspendio clorhidrato de ester etflico de L-alanina (0,50 g, 3,25 mmol) en 10 ml de CH2Cl2 y se trato con fenil fosforodicloridato (0,50 ml, 3,35 mmol) a una temperatura de -10°C y bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla bien agitada se trato despues gota a gota con N-metilimidazol (1,0 ml, 12,5 mmol). Despues de 1 h y aun a una temperatura de -10°C, se anadio lentamente pantotenato de etilo (0,70 g, 2,8 mmol) en 3 ml de CH2Cl2. Esta mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y, despues de 3 horas, se anadieron 2 ml de metanol. La extraction se realizo de forma secuencial con HCl 1 M, agua, NaHCO3 al 5% y salmuera. La fase organica se seco (Na2SO4) y el disolvente se evaporo proporcionando 1,11 g de un jarabe transparente e incoloro. Este material se purifico por cromatografia en columna flash utilizando 30 g de gel de sflice y eluyendo con EtOAc/hexano 1:1 que contema EtOH al 5%. El proceso se repitio hasta obtener 1,1 g de fosforamidato. La HPLC mostro el producto, como una mezcla 1: 1 de diasteroisomeros naturales, que tenia una pureza del 97%.1H NMR (300 MHz, CDCl3): 5 1,08 (s, 3H, CH3), 1,21 (d, 3H, J = 2,7 Hz, CH3), 1,27 (m, 6H, CH3), 1,35 (t, 3H, J = 6,9 Hz, CH3), 2,53 (q, 2H, J = 4,2 Hz, CH2), 3,50 (m, 2H, CH2), 3,60 (m, 1H, CH), 3,78 (d, J = 7,5 Hz, CH), 3,9 (m, 2H, CH2), 4,10 (m, 6H, CH2), 4,79 (t, 1H, J = 6,5 Hz, CH), 7,15 y 7,40 (2Ms, 5H, Ph). Peso molecular esperado de 502,21. Peso molecular observado 503,09 (M H+].
Ejemplo 2
Smtesis de 3-((2R)-2-hidroxi-4-(((((S)-1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)(fenoxi)fosforil)oxi)-3,3-dimetilbutanamido) propanoato de metilo
Figure imgf000012_0001
El clorhidrato de ester metflico de L-alanina (1,35 g, 9,65 mmol) se suspendio en diclorometano (20 ml) y se trato con fenilfosfodicloridato (1,51 ml, 10,15 mmol) a una temperatura de -78°C bajo una atmosfera de argon. Se anadio gota a gota diisopropiletilamina (2,6 ml, 20,27 mmol). La mezcla se agito a una temperatura de -78°C durante 30 minutos, despues se dejo calentar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se enfrio a -5°C y se anadio gota a gota pantotenato de metilo (1,6 ml, 20,27 mmol) en diclorometano. Se anadio N-metilimidazol (1,6 ml, 20,27 mmol) y, despues de agitar a una temperatura de -5°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora, se anadieron 2 ml de metanol. La mezcla se lavo secuencialmente con agua (30 ml), acido titrico al 5% (30 ml) y salmuera (10 ml). La fase organica se seco (Na2SO4) y el disolvente se retiro a presion reducida. La purification se logro con una mezcla 1:1 de EtOAc:hexano para proporcionar el producto como un aceite incoloro transparente. (1,1 g, 24% de rendimiento). La HPLC mostro el producto, como una mezcla 1:1 de diasteroisomeros, que tenia una pureza del 97%.1H NMR (300 MHz, CDCl3): 51,11 (s, 3H, CH3), 1,27, 1,39 y 1,40 (2 Ss, 3H, CH3), 1,41 (superposition d, 3H, J = 1.2 Hz, CHCH3), 3,55 (m, 2H, CH2), 3,60 (m, 1H, CH2), 3,63 (m, 1H, CH), 3,66 y 3,68 (2 Ss, 3H, COCH3), 3,70 y 3,74 (2 Ss, 3H, COCH3), 3,78 (m, 1H CH), 4,03 (m, 1H, CH), 4,17 (m, 1H, CH), 7,16 y 7,35 y 7,40 (2 Ms, 5H, Ph). Peso molecular esperado 474,18. Peso molecular observado 475,03 (M H+].
Ejemplos de referencia 3-14
Los compuestos mostrados en la siguiente tabla se prepararon segun los procedimientos sinteticos descritos en el Ejemplo 1 y Ejemplo 2 de referencia, utilizando los materiales de partida apropiados.
Figure imgf000012_0002
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Ejemplo 15: Ensayos in vitro con bacterias
SJ16 es una cepa de Escherichia coli que requiere la adicion de acido pantotenico para proliferar (es dedr, tiene una mutacion de manera que el acido pantotenico esta inactivo). Por lo tanto, sirve como un ensayo util para determinar si un compuesto puede rescatar un organismo deficiente en PANK, la causa de la PKAN. Los compuestos de la presente invencion se ensayaron para determinar la toxicidad y la capacidad para soportar el crecimiento de las cepas de Escherichia coli K-12 S j l6 (vease, p. ej., Jackowski et al., J. Bacteriol., 148, 926-932, 1981) y DV70 (vease, p. ej., Vallari et al., J. Bacteriol., 169, 5795-5800, 1987) bajo condiciones permisivas y no permisivas. El compuesto de ensayo en un disolvente (dimetilsulfoxido, DMSO) se anadio a un medio de crecimiento a una concentracion final de 8 |jM. Se anadio un disolvente solo (DMSO) al medio de crecimiento a una concentracion final < 0,1% como control.
La cepa SJ16 se cultivo a una temperatura de 37°C durante 18 horas en un medio solido que contema agar (1,5%), sales esenciales mmimas M9 (vease Miller, Experiments in Molecular Genetics. Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, Nueva York, 1972), glucosa (0,4%), metionina (50 jg/m l) y con (permisiva) o sin (no permisiva) pantotenato de calcio (1 jM ). La falta de crecimiento con la suplementacion de pantotenato de calcio indico toxicidad. El crecimiento sin la suplementacion con pantotenato de calcio indico la capacidad de las bacterias para metabolizar el compuesto para producir pantotenato o p-alanina.
La cepa DV70 se cultivo a una temperatura de 30°C (permisiva) o 42°C (no permisiva) durante 18 horas en medio solido que contema agar (1,5%), sales esenciales mmimas M9, glucosa (0,4%), metionina (50 jg/m l) ), y pantotenato de calcio (1 jM ). La falta de crecimiento a una temperatura de 30°C indico toxicidad. El crecimiento a una temperatura de 42°C indico el metabolismo del compuesto y la subsiguiente conversion a la coenzima A por las bacterias.
Los resultados de la recuperacion de SJ16 para los compuestos de los Ejemplos 2 y los Ejemplos de referencia 5, 7 y 12 se muestran en la Tabla a continuacion. Un resultado "Sf" indica que las bacterias estaban vivas despues de 18 horas. Los compuestos de los Ejemplos 2 y los Ejemplos de referencia 5, 7 y 12 no dieron como resultado la recuperacion de la cepa DV70.
Figure imgf000013_0002
Ejemplo 16
Los compuestos del Ejemplo 2 y los Ejemplos de referencia 5, 7 y 12 se ensayaron en celulas humanas inmortalizadas (HEK 293T). La cantidad de acetil-CoA (el resultado subsiguiente de PANK) despues de la administracion de los compuestos de los Ejemplos 2 y los Ejemplos de referencia 5, 7 y 12 se midio por espectrometna de masas. Los resultados se muestran en la Figura 1.
Como se puede ver en la Figura 1, el tratamiento de celulas HEK 293T con 200 pM del compuesto del Ejemplo 2 produjo un aumento del 42% en acetil CoA con respecto al inicio (p <0,0005). El tratamiento de celulas HEK 293T con 20 pM del compuesto del Ejemplo de referencia 7 produjo un aumento del 38% en acetil CoA con respecto al inicio (p <0,005).
Ejemplo 17: Ensayo in vivo
Los compuestos de la invencion se ensayaron para determinar su eficacia en ratones Pank1-/' (cepa 129SvJ x C57BL/6J fondo) que se compararon con cnas Pank1+/+ (cepa 129SvJ x C57BL/6J) de la misma edad, de 8 a 12 semanas. Cada raton se identifico con una etiqueta en la oreja codificada y se peso el primer dfa de ensayo. Cada compuesto se administro a 4-5 ratones mediante inyeccion intraperitoneal a una dosis de 1,2 pmoles/g de peso corporal en 5 pL de dimetilsulfoxido una vez al dfa durante 5 dfas, y los ratones estuvieron despues en ayunas durante la noche, se pesaron y se sometieron a eutanasia. Los ratones no tratados recibieron 5 pL de dimetilsulfoxido una vez al dfa durante 5 dfas y despues estuvieron en ayunas durante la noche antes del pesaje y la eutanasia. Se extirparon los Iffgados de cada raton, se congelaron instantaneamente las affcuotas en nitrogeno ffquido y se almacenaron a una temperatura de -80°C. En 7 dfas, las muestras de hffgado se descongelaron en hielo, se pesaron y se analizaron para determinar el contenido de coenzima A como se describe a continuacion. La eficacia se indico por un aumento estadfsticamente significativo en los niveles de coenzima A del hffgado en los ratones Pank1^ en comparacion con el hffgado de ratones Pank1^ no tratados y por equivalencia en comparacion con los niveles de coenzima A en los ratones Pank1+/+ no tratados.
Mediciones de CoA: extraccion de fibroblastos e hffgado y derivatizacion de la coenzima A antes de la cromatograffa ffquida de alta presion (HPLC)
La extraccion de fibroblastos o hffgado se realizo mediante la modificacion de un metodo descrito anteriormente (vease, Minkler et al., Anal. Biochem., 376, 275-276, 2008). La derivatizacion de coenzima A se realizo mediante la modificacion de un metodo descrito anteriormente (vease, Shimada et al., J. Chromatogr. B Biomed. Appl., 659, 227­ 241, 1994).
El hffgado (20-50 mg) se homogeneizo en 2 ml de KOH 1 mM, y el pH se ajusto a 12 con KOH 0,25 M. Los fibroblastos se rasparon de la placa de cultivo y se recolectaron en 1 ml de agua, que se transfirio a 200 pl de NaOH 0,25 M. El homogeneizado de hffgado se incubo despues a una temperatura de 55°C durante 2 horas y las celulas de fibroblastos se incubaron durante 1 hora a una temperatura de 55°C. El pH se ajusto a pH 8 con Trizma-HCl 1 M y se anadieron 10 pL de monobromobimane 100 mM (mBBr, Life Technologies, NY) durante 2 horas en la oscuridad. La reaccion se acidifico con acido acetico y se centrifugo a 500 g durante 15 minutos. Despues se anadio el sobrenadante a una columna de 2-(2-piridil)etilo (Supelco) que se equilibro con 1 ml de metanol al 50%/acido acetico al 2%. La columna se lavo con 2 x 1 ml de metanol al 50%/acido acetico al 2% y 1 ml de agua. Las muestras se eluyeron con 2 x 1 ml de formiato de amonio 50 mM en etanol al 95%. Las muestras se evaporaron bajo nitrogeno y se resuspendieron en 300 pl de agua. Las muestras se centrifugaron a traves de un filtro de tubo de centnfuga Spin-X (0,22 pm de acetato de celulosa, Costar) para retirar cualquier precipitado antes de la HPLC.
Cuantificacion de coenzima A mediante HPLC
El derivado mBBr de coenzima A se separo mediante HPLC de fase inversa utilizando una columna Gemini C18 de 3 pm (150 x 4,60 mm) de Phenomenex (Torrance, CA). El sistema de cromatograffa utilizado fue un modulo de separacion Waters e2695 con un detector UV/Vis y se controlo mediante el software Empower 3. El disolvente A era fosfato de potasio 50 mM, pH 4,6, y el disolvente B era acetonitrilo al 100%. Se inyectaron 20 pl de muestra en la columna, y la velocidad de flujo fue de 0,5 ml/min. El programa de HPLC fue el siguiente: mezcla de disolventes inicial de 90% de A/10% de B, 0 a 2 min isocratico con 10% de B, 2 a 9 min de gradiente lineal de 10% de B a 25% de B, 9 a 23 min de gradiente concavo 25% de B a 40% de B, 23 a 25 min de gradiente lineal de 40% a 10% y 25 a 30 min isocratico con 10% de B. El detector se ajusto a A393 nm. El area bajo el pico de coenzima A derivatizada con mBBr se integro y se comparo con una curva de concentracion estandar de mBBr-coenzima A preparada a partir de coenzima A comercial.
La Figura 2 representa los niveles de mBBr CoA en ratones knockout PANK despues de la administracion del compuesto del Ejemplo 2. Como se puede ver en la Figura 2, el compuesto del Ejemplo 2 restauro los niveles de CoA a los observados en ratones normales. Esto tambien se muestra en la siguiente tabla.
pmol mBBR-CoA/mg hngado
Media Desviacion estandar de n la media (SEM, por sus siglas en ingles) WT 522,545 18,279 4 KO pankl 339,560 11,496 5 KO pank 1 Ejemplo 2 563,358 44,959 5

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la formula:
Figure imgf000016_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que R, R' y R" son metilo.
2. Una composition farmaceutica que comprende un compuesto de la reivindicacion 1, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
3. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 2, en donde la composicion farmaceutica es una forma farmaceutica de dosis unitaria.
4. Un compuesto de la reivindicacion 1 para uso como un medicamento para tratar la neurodegeneracion asociada a pantotenato quinasa en un sujeto.
5. El compuesto para uso de la reivindicacion 4, en donde el sujeto sufre neurodegeneracion con acumulacion de hierro en el cerebro.
6. Un compuesto de la reivindicacion 1 para uso como un medicamento para tratar a un sujeto que tiene celulas neuronales con una acumulacion excesiva de hierro.
7. Un compuesto de la reivindicacion 1 para uso como un medicamento para tratar celulas o tejido implicado en una patologia caracterizada por una funcion neuronal anormal en un sujeto.
8. El compuesto de la reivindicacion 7, en donde la patologia se selecciona entre distoma, efectos extrapiramidales, disfagia, rigidez y/o rigidez de las extremidades, coreoatetosis, temblor, demencia, espasticidad, debilidad muscular y convulsiones.
9. Un compuesto de la reivindicacion 1 para uso como un medicamento para tratar celulas o tejidos implicados en una patologia caracterizada por celulas neuronales disfuncionales causada por la regulation erronea del gen asociado con la enzima pantotenato quinasa.
10. Un compuesto de la reivindicacion 1 para uso como un medicamento para tratar celulas o tejidos implicados en una patologia caracterizada por celulas neuronales disfuncionales causada por la regulacion erronea de la expresion del gen asociado con la enzima pantotenato quinasa.
11. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4-10, en donde el sujeto es un nino.
12. El compuesto para uso de la reivindicacion 11, en donde el nino tiene de 10 a 15 anos.
13. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4-10, en donde el sujeto es un adulto.
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