RU2016149761A - Производные нуклеозидов для лечения ракового заболевания - Google Patents

Производные нуклеозидов для лечения ракового заболевания Download PDF

Info

Publication number
RU2016149761A
RU2016149761A RU2016149761A RU2016149761A RU2016149761A RU 2016149761 A RU2016149761 A RU 2016149761A RU 2016149761 A RU2016149761 A RU 2016149761A RU 2016149761 A RU2016149761 A RU 2016149761A RU 2016149761 A RU2016149761 A RU 2016149761A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
methoxy
alkyl
purin
dihydroxytetrahydrofuran
Prior art date
Application number
RU2016149761A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016149761A3 (ru
Inventor
Сирил ДУССОН
Давид ДЮКАН
Кристоф Клод ПАРСИ
Франсуа-Рене Александр
Рашид РАХАЛИ
Жан-Лоран Папарин
Original Assignee
АЙДЕНИКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by АЙДЕНИКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЭлЭлСи filed Critical АЙДЕНИКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЭлЭлСи
Priority claimed from PCT/IB2015/000957 external-priority patent/WO2015181624A2/en
Publication of RU2016149761A publication Critical patent/RU2016149761A/ru
Publication of RU2016149761A3 publication Critical patent/RU2016149761A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/213—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids containing cyclic phosphate

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Claims (176)

1. Соединение формулы I:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Y означает:
Figure 00000002
p-NO2PhCH2O-, -NHCH2Ph, -N(CH3)CH2Ph, -NHR2, -NH(CH2)5N(CH3)2, -BH3,
Figure 00000003
Х означает ОН, OR3,
Figure 00000004
p-NO2PhCH2O-, -NHCH2Ph, -N(CH3)CH2Ph, -NHR2, -NH(CH2)5N(CH3)2, -BH3,
Figure 00000005
R означает:
Figure 00000006
Rz означает Н или C(O)Z, где Z представляет собой цепь жирной кислоты, выбираемой из группы, состоящей из пальмитолеиновой, олеиновой, линолевой или арахидоновой кислоты;
W означает NH2, галоген, ОМе или ОН;
Т означает NH2, F, Cl или галоген;
R1 означает водород, галоген, ОН, защищенный ОН, циано или алкинил;
Q означает OR3;
Е означает CR4R5;
L означает Н, р-Ме, р-ОМе, р-Cl или 3,4-Cl;
n представляет собой 1;
m представляет собой 1 или 2;
р отсутствует или представляет собой О;
Ry означает алкил, алкенил, алкинил, алкоксикарбонил или гидроксиалкил, каждый из которых независимо является необязательно замещенным;
R2 означает водород или алкил;
R3 означает водород, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонил или аралкил;
R4 и R5 выбирают из следующего:
i) R4 и R5, каждый, независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил, алкилгетероциклил или алкилгетероарил, где алкил является необязательно замещенным с помощью алкокси; или
ii) R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный циклоалкил;
R6 означает водород,
Figure 00000007
или
R6 с одним из Х и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, комбинируют до образования шестичленного гетероцикла, где R6 и один из Х и Y вместе представляют собой один двухвалентный -О-; или
R6 с одним из Х и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, комбинируют до образования 7-12-членного гетероцикла;
где, когда R представляет собой
Figure 00000008
и Х и Y, оба, представляют собой
Figure 00000009
, тогда, по меньшей мере, один Ry является другим, чем алкил.
2. Соединение по п.1, где R1 означает ОН или F.
3. Соединение по п.1 или 2, где:
Х означает -NHCH2Ph, Y выбирают из группы, состоящей из ОН,
Figure 00000010
4. Соединение по любому одному из пп.1 или 2, имеющее формулу IId:
Figure 00000011
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1 или 2, имеющее формулу IIe:
Figure 00000012
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R2 означает водород; R3 означает алкил; R4 означает водород и R5 означает алкил или циклоалкил; или R4 означает алкил или циклоалкил и R5 означает водород.
6. Соединение по п.1 или 2, имеющее формулу IIf:
Figure 00000013
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R2 означает водород; R3 означает алкил; R4 означает водород и R5 означает алкил или циклоалкил; или R4 означает алкил или циклоалкил и R5 означает водород.
7. Соединение по п.1 или 2, имеющее формулу IIg:
Figure 00000014
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1 или 2, имеющее формулу IIh:
Figure 00000015
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R2 означает водород; R3 означает алкил; R4 означает водород и R5 означает алкил, или R4 означает алкил и R5 означает водород.
9. Соединение по п.1 или 2, имеющее одну из следующих формул:
Figure 00000016
10. Соединение по п.1 или 2, имеющее одну из следующих формул:
Figure 00000017
11. Соединение по п.1 или 2, имеющее одну из следующих формул:
Figure 00000018
12. Соединение по п.1 или 2, имеющее одну из следующих формул:
Figure 00000019
13. Соединение по п.1 или 2, имеющее одну из следующих формул:
Figure 00000020
14. Соединение по п.1 или 2, имеющее формулу:
Figure 00000021
15. Соединение формулы IIa:
Figure 00000022
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Y означает ОН,
Figure 00000023
или OR7;
R означает
Figure 00000024
или
Figure 00000025
;
Rz означает Н или C(O)Z, где Z представляет собой цепь жирной кислоты, выбираемой из группы, состоящей из пальмитолеиновой, олеиновой, линолевой или арахидоновой кислоты;
W означает NH2, Cl или ОМе;
Т означает NH2, F или Cl;
R1 означает водород, ОН или F;
R2 означает водород или алкил;
Q означает OR3;
Е означает CR4R5;
n означает 1;
R3 означает водород, алкил, алкенил или алкинил;
R4 и R5 выбирают из следующего:
i) R4 и R5, каждый, независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил, алкилгетероциклил или алкилгетероарил, где алкил является необязательно замещенным с помощью алкокси; или
ii) R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный циклоалкил;
R7 означает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых независимо является необязательно замещенным.
16. Соединение по п.15, имеющее формулу:
Figure 00000026
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R2 означает водород; R3 означает алкил; R4 означает водород и R5 означает алкил или циклоалкил; или R4 означает алкил или циклоалкил и R5 означает водород.
17. Соединение по любому одному из пп.15 или 16, имеющее одну из следующих формул:
Figure 00000027
18. Соединение по любому одному из пп.15 или 16, имеющее одну из следующих формул:
Figure 00000028
19. Соединение формулы IIb:
Figure 00000029
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Y означает ОН,
Figure 00000030
или OR7;
R означает
Figure 00000031
;
Rz означает Н или C(O)Z, где Z представляет собой цепь жирной кислоты, выбираемой из группы, состоящей из пальмитолеиновой, олеиновой, линолевой или арахидоновой кислоты;
R2 означает водород или алкил;
Q означает OR3;
Е означает CR4R5;
n означает 1;
R3 означает водород, алкил, алкенил, алкинил или аралкил;
R4 и R5 выбирают из следующего:
i) R4 и R5, каждый, независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил, алкилгетероциклил или алкилгетероарил, где алкил является необязательно замещенным с помощью алкокси; или
ii) R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный циклоалкил;
R7 означает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых независимо является необязательно замещенным.
20. Соединение по п.19, имеющее формулу:
Figure 00000032
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R2 означает водород; R3 означает алкил; R4 означает водород и R5 означает алкил или циклоалкил; или R4 означает алкил или циклоалкил и R5 означает водород.
21. Соединение по любому одному из пп.19 или 20, имеющее формулу:
Figure 00000033
22. Соединение, выбираемое из группы, состоящей из:
этил((4aR,6R,7S,7aR)-6-(6-амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-7-фтор-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)-L-аланината;
этил((4aR,6R,7S,7aR)-6-(6-амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-7-фтор-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)-L-аланината;
((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метилгидробензилфосфорамидата;
((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метилди(((3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)тио)этил)фосфата;
S-(2-(((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(бензиламино)фосфорил)окси)этил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропантиоата;
S-(2-(((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(бензиламино)фосфорил)окси)этил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропантиоата;
метил((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(2-метокси-2-оксоэтокси)фосфорил)-L-лейцината;
метил((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(2-метокси-2-оксоэтокси)фосфорил)-L-лейцината;
((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метилгидробензилфосфорамидата;
((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил((1-метил-2-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил)бензилфосфорамидата;
((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил((1-метил-2-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил)бензилфосфорамидата;
метил((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(2-метокси-2-оксоэтокси)фосфорил)-L-лейцината;
этил((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(2-этокси-2-оксоэтокси)фосфорил)-L-лейцината;
этил((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(2-этокси-2-оксоэтокси)фосфорил)-L-лейцината;
S-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(бензиламино)фосфорил)окси)этил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропантиоата;
метил-(2S)-((((2R,3S,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(4-((Е)-октадек-9-енамидо)-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(((S)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)фосфорил)-L-лейцината;
((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метилгидробензилфосфорамидата;
((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил((1-метил-2-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил)бензилфосфорамидата;
этил((4аR,6R,7S,7aS)-6-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)-L-лейцината;
этил((4аR,6R,7S,7aS)-6-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)-L-лейцината;
изопропил((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-L-аланината;
S-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(бензиламино)фосфорил)окси)этил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропантиоата;
этил((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(2-((3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)тио)этокси)фосфорил)-L-лейцината;
(4аR,6R,7S,7aS)-6-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-изопропокситетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-оксида;
(4аR,6R,7S,7aS)-6-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-изопропокситетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-оксида;
этил((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(гидрокси)фосфорил)-L-лейцината;
этил((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(2-этокси-2-оксоэтокси)фосфорил)-L-лейцината;
метил((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(2S-1-метокси-1-оксо-4-метилпент-2-иламино)фосфорил)-L-лейцината;
метил((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-4-(((бензилокси)карбонил)окси)-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(2-метокси-2-оксоэтокси)фосфорил)-L-лейцината;
метил((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(2-метокси-2-оксоэтокси)фосфорил)-L-лейцината;
(2S)-2-(((4аR,6R,7S,7aS)-6-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)амино)пропилпропионата;
(2S)-2-(((4аR,6R,7S,7aS)-6-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)амино)пропилпропионата;
этил((4аR,6R,7S,7aS)-6-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)-L-аланината;
этил((4аR,6R,7S,7aS)-6-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)-L-аланината;
этил((4аR,6R,7S,7aS)-6-(2-амино-6-метокси-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)-L-аланината;
этил((4аR,6R,7S,7aS)-6-(2-амино-6-метокси-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)-L-аланината;
(2S)-2-(((4аR,6R,7S,7aS)-6-(2-амино-6-метокси-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)амино)пропилпропионата;
S-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(2-амино-6-метокси-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(бензиламино)фосфорил)окси)этил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропантиоата; или
((2R,3S,4S,5R)-5-(2-амино-6-метокси-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метилгидробензилфосфорамидата,
или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение, выбираемое из группы, состоящей из:
этил-(2S)-2-[[(4aR,6R,7S,7aR)-6-(6-амино-2-хлорпурин-9-ил)-7-фтор-2-оксо-4а,6,7,7а-тетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил]амино]пропаноата (диастереомер 1 и 2);
[(2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-фторпурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метокси-N-бензилфосфонамидокислоты;
4-амино-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(бензиламино)-[(3-метил-2-нитроимидазол-4-ил)метокси]фосфорил]оксиметил]-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]пиримидин-2-она (диастереомер 1 и 2);
[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метилбис[(2-нитротиазол-5-ил)метил]фосфата;
[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метил(3-метил-2-нитроимидазол-4-ил)метил(2-нитротиазол-5-ил)метилфосфата;
4-амино-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(бензиламино)-[(5-нитро-2-тиенил)метокси]фосфорил]оксиметил]-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]пиримидин-2-она (диастереомер 1 и 2);
[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метилбис[(5-нитро-2-фурил)метил]фосфата;
бензил-(2S)-2-[[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метокси[(5-нитро-2-тиенил)метокси]фосфорил]амино]пропаноата (диастереомер 1 и 2);
4-амино-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(бензиламино)-[(5-нитро-2-фурил)метокси]фосфорил]оксиметил]-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]пиримидин-2-она (диастереомер 1 и 2);
бензил-(2S)-2-[[(4аR,6R,7S,7aR)-6-(6-амино-2-хлорпурин-9-ил)-7-фтор-2-оксо-4а,6,7,7а-тетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил]амино]пропаноата (диастереомер 1 и 2); и
этил-(2S)-2-[[(4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-амино-2-хлорпурин-9-ил)-7-гидрокси-2-оксо-4а,6,7,7а-тетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил]амино]пропаноата (диастереомер 1 и 2);
метил-(2S)-2-[[[(2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-фторпурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метокси(2-метокси-2-оксоэтокси)фосфорил]амино]-4-метилпентаноата;
или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из пп.1-23, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавители.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, где композиция представляет собой пероральную готовую лекарственную форму.
26. Способ лечения рака крови, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-23, или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции по п.24 или 25.
27. Способ по п.26, где рак крови представляет собой лейкоз.
28. Способ по п.27, где лейкоз представляет собой острый миелогенный лейкоз (AML).
29. Способ по п.26, где вышеуказанное соединение или композицию вводят в комбинации или путем чередования с вторым химиотерапевтическим агентом.
30. Комбинация, включающая соединение по любому одному из пп.1-23, или его фармацевтически приемлемую соль, и один, два, три или более других терапевтических агентов.
RU2016149761A 2014-05-28 2015-05-27 Производные нуклеозидов для лечения ракового заболевания RU2016149761A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462004066P 2014-05-28 2014-05-28
US62/004,066 2014-05-28
PCT/IB2015/000957 WO2015181624A2 (en) 2014-05-28 2015-05-27 Nucleoside derivatives for the treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2016149761A true RU2016149761A (ru) 2018-07-02
RU2016149761A3 RU2016149761A3 (ru) 2019-01-25

Family

ID=58091942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016149761A RU2016149761A (ru) 2014-05-28 2015-05-27 Производные нуклеозидов для лечения ракового заболевания

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20170101431A1 (ru)
EP (1) EP3149017B1 (ru)
CN (1) CN106459127A (ru)
MX (1) MX2016015568A (ru)
RU (1) RU2016149761A (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3303361A1 (en) * 2015-05-27 2018-04-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Nucleotides for the treatment of cancer
CN109651468A (zh) * 2018-12-20 2019-04-19 刘洪海 具有抑制病毒复制活性的核苷氨基磷酸酯类似物、制备方法及其药物用途
CN111068054B (zh) * 2019-11-06 2022-02-11 浙江大学医学院附属第一医院 以csf1r作为药物靶点治疗肿瘤的药剂及其制备方法
CN112409431B (zh) * 2020-12-07 2023-04-21 武汉伯瑞恒医药科技有限公司 阿糖胞苷结构类似物及其制备方法和用途
CN114349816B (zh) * 2021-11-30 2024-08-30 潍坊博创国际生物医药研究院 一种基于氨肽酶n/cd13的小分子偶联分子及其制备方法和应用
WO2023201072A1 (en) * 2022-04-15 2023-10-19 Crestone, Inc. Novel 6-azauridine compounds as broad spectrum antiviral agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6023120B2 (ja) * 1979-08-13 1985-06-05 キッコーマン株式会社 アデノシン−３′，５′−環状リン酸アルキルトリエステルの製造法
AU3080899A (en) * 1998-03-11 1999-09-27 Lipitek International, Inc. Novel nucleoside analogs and uses in treating disease
GB0505781D0 (en) * 2005-03-21 2005-04-27 Univ Cardiff Chemical compounds
US9156874B2 (en) * 2011-01-03 2015-10-13 Nanjing Molecular Research, Inc. Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs

Also Published As

Publication number Publication date
EP3149017A2 (en) 2017-04-05
RU2016149761A3 (ru) 2019-01-25
US20170101431A1 (en) 2017-04-13
EP3149017B1 (en) 2019-12-11
MX2016015568A (es) 2017-07-04
CN106459127A (zh) 2017-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016149761A (ru) Производные нуклеозидов для лечения ракового заболевания
HRP20200354T1 (hr) 1,3-benzodioksol derivati kao ezh1 i/ili ezh2 inhibitori
RU2015107803A (ru) Производные дигидроксипиримидинкарбоновой кислоты и их применение в лечении, облегчении или предотвращении вирусного заболевания
EA200800516A1 (ru) Производные n-фенил-2-пиримидинамина и процесс их получения
EA201500266A1 (ru) Ингибиторы репликации вирусов гриппа
RU2008115454A (ru) Противоопухолевые комбинации с ингибиторами mtor, герцептином и/или hki-272
MX2010001189A (es) Derivados de naftiridina como modulares del canal de potasio.
MA38138A1 (fr) Dérivés inédits de quinolone
RU2011127079A (ru) Комбинация производного циклоспорина и нуклеозидов для лечения инфекции вирусом гепатита с
EA200500846A1 (ru) Замещенные арилтиомочевины и родственные соединения; ингибиторы вирусной репликации
TR201815062T4 (tr) Viral enfeksiyonların tedavisine yönelik pirimidin deriveleri.
TW200600492A (en) Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
MX2018009944A (es) Procedimiento para la preparacion del acido 4-fenil-5-alcoxicarbon il-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il-[metil]3-oxo-5,6,8,8a- tetrahidro-1h-imidazo[1,5a]pirazin-2-il-carboxilico.
TR201802944T4 (tr) İlaç olarak azai̇ndazol veya di̇azai̇ndazol türünün türevleri̇
EA200701780A1 (ru) Противоопухолевое средство
EA201391337A1 (ru) Ингибиторы hsp90
CL2024000067A1 (es) Compuestos antivirales
RU2012110380A (ru) Новое производное 5-фторурацила
RU2013130256A (ru) Новые циклоспориновые производные для лечения и предупреждения вирусных инфекций
RU2006141276A (ru) Производное пурина
EA201200472A1 (ru) Сульфонамиды в качестве ингибиторов белков семейства bcl-2, предназначенные для лечения рака
RU2013116801A (ru) Ингибиторы notum пектинацетилэстеразы и способы их применения
EA201991025A1 (ru) Липосомальный препарат для применения для лечения злокачественного новообразования
JP2015535247A5 (ru)
EA201991916A1 (ru) 1,4,6-ТРИЗАМЕЩЕННЫЕ-2-АЛКИЛ-1H-БЕНЗО[d]ИМИДАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ДИГИДРООРОТАТНЫХ ОКСИГЕНАЗНЫХ ИНГИБИТОРОВ

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20190919