TW202039426A - 泛硫醇（Ｐａｎｔｅｔｈｅｉｎｅ）衍生物及其用途 - Google Patents

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安傑 庫斯可
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Abstract

本發明關於式(I)、(II)或(II’)之化合物：
Figure 108143944-A0101-11-0001-1
、
Figure 108143944-A0101-11-0001-2
、

Description

泛硫醇（Ｐａｎｔｅｔｈｅｉｎｅ）衍生物及其用途
本發明係有關泛硫醇(Pantetheine)衍生物及其用途。 [相關申請案]
本申請案請求下列的美國臨時專利申請案之權益及優先權：在2019年11月27日申請之第62/941,644號；在2019年11月27日申請之第62/941,643號；在2019年1月22日申請之第62/795,490號；在2019年1月18日申請之第62/794,503號；在2018年12月3日申請之第62/774,759號；及在2018年11月30日申請之第62/773,952號，將每一該等申請案的完整內容以彼之全文併入本文以供參考。
輔酶A (CoA)及醯基-CoA衍生物係涉及細胞代謝、能量及調節的非常多樣功能。CoA係衍生自於泛酸鹽，其為哺乳動物的必需維生素(B5)。泛酸鹽可自飲食及腸內細菌獲得。自泛酸鹽之CoA合成係以五步驟之酶反應發生，其首先以泛酸激酶(PANK)、繼而以4’-磷酸泛醯基半胱胺酸合成酶(PPCS)、4’-磷酸-N-泛醯基半胱胺酸脫羧酶(PPCDC)、4’-磷酸泛硫醇腺苷醯基轉移酶(PPAT)及去磷酸CoA激酶(DPCK)催化。
CoA的主要功能為遞送不同的醯基以參與各種代謝及調節過程。CoA係藉由在醯基與CoA的游離氫硫基取代基之間形成高能量的硫酯鍵來醯化。在不同的醯基-CoA衍生物之中，乙醯基輔酶A (乙醯基-CoA)扮演特別重要的角色。CoA係在碳水化合物、脂肪酸及胺基酸分解代謝過程期間乙醯化成乙醯基-CoA。乙醯基-CoA的一個主要功能為遞送乙醯基至檸檬酸循環(亦稱為克雷布斯(Krebs)循環)以產生能量。乙醯基-CoA亦為其他生物路徑中重要的中間物，該路徑包括但不限於脂肪酸和胺基酸代謝、類固醇合成、乙醯基膽鹼合成、褪黑激素合成及乙醯化路徑(例如離胺酸乙醯化、轉譯後乙醯化)。乙醯基-CoA濃度亦以別位(allosteric)方式或藉由改變受質可利用性來影響各種酶的活性或特異性，該酶包括但不限於丙酮酸脫氫酶激酶及丙酮酸羧酶。乙醯基-CoA亦藉由影響幾種蛋白質(包括但不限於組蛋白)之乙醯化輪廓而同時直接及經由基因表現之表觀遺傳調節來控制關鍵的細胞過程，包括能量代謝、有絲分裂和自體吞噬。
乙醯基-CoA係以幾種方式於活體內合成，包括粒線體外及粒線體內。當葡萄糖含量高時，則乙醯基-CoA係以粒線體內方式通過丙酮酸脫氫酶反應而作為糖分解之最終產物而生成，其中丙酮酸係經歷氧化脫羧作用以形成乙醯基-CoA。在丙酮酸與乙醯基-CoA之間發生其他轉化，包括藉由丙酮酸甲酸解離酶而使丙酮酸歧化成乙醯基-CoA及甲酸。在較低的葡萄糖含量下，乙醯基-CoA係藉由脂肪酸之β氧化反應而生成。脂肪酸先轉化成醯基-CoA，其以脫氫、水合、氧化及硫解之四步驟循環而進一步降解以形成乙醯基-CoA。該四個步驟係分別以醯基-CoA脫氫酶、烯醯基-CoA水合酶、3-羥基醯基-CoA脫氫酶及硫解酶執行。另外，胺基酸(諸如白胺酸、異白胺酸、離胺酸、色胺酸、苯基丙胺酸和酪胺酸)之降解亦生產乙醯基-CoA。例如，支鏈胺基酸係藉由在細胞溶質中的胺基轉移而轉化成α-酮酸，接著經由肉鹼穿梭轉運而轉移至粒線體且最後藉由α-酮酸脫氫酶複合物而於粒線體基質內部處理，α-酮醯基-CoA在此經歷多步驟脫氫、羧化及水合以生產乙醯基-CoA。乙醯基-CoA亦可藉由乙醯基-CoA合成酶而以粒線體內方式合成，該乙醯基-CoA合成酶為使用乙酸鹽及ATP而使CoA乙醯化之酶。另外，有器官特異性路徑用於粒線體乙醯基-CoA生成。例如，神經元可使用酮體D-b-羥基丁酸鹽及乙醯乙酸鹽以產生乙醯基-CoA (Cahill，2006)，且肝細胞可自作為碳來源的乙醇通過經由乙醛及乙酸酯之轉化來生產乙醯基-CoA。
乙醯基-CoA可藉由ATP檸檬酸裂解酶而以粒線體外方式生產，該ATP檸檬酸裂解酶轉化由三羧酸循環製成的檸檬酸鹽成為乙醯基-CoA及草醯乙酸鹽。其次，乙醯基-CoA亦可在以醯基-CoA合成酶催化之ATP依賴性反應中自乙酸鹽於細胞溶質中生產。
乙醯基-CoA含量的降低可能經由抑制、丟失或降低乙醯基-CoA生物合成之各種代謝酶及路徑的活性而引起。諸如缺乏支鏈胺基酸分解代謝之有機酸代謝異常或脂肪酸氧化失調症(諸如短鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症(SCADD)、中鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症(MCADD)、長鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症(LCADD)和極長鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症(VLCADD))的疾病可導致乙醯基-CoA含量降低及其他CoA物種(包括醯基-CoA物種)的累積。該等疾病可導致下列症狀：諸如低血糖症、肝功能障礙、嗜睡、癲癇發作、昏迷及甚至死亡。因此，本技術對用於治療CoA缺乏症、乙醯基-CoA缺乏症及其他醯基-CoA缺乏症之組成物及方法仍有需求。
除了乙醯基以外，CoA可接受許多其他的醯基物種，諸如但不限於丙醯基、丁醯基、2-羥基異丁醯基、巴豆醯基、丙二醯基、丁二醯基和戊二醯基，此等經醯化之醯基-CoA物種亦在細胞代謝及調節中扮演重要角色，包括藉由其高能量的硫酯鍵而作為能量載體、作為同化過程中的碳單元之供體或通過蛋白質修飾(諸如但不限於組蛋白離胺酸修飾)而作為細胞調節中的醯基之供體。
在一些態樣中，本發明尤其提供式(I)或(II’)之化合物：
Figure 02_image001
、
Figure 02_image003
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、 -C(=O)-(C1 -C20 烷基)、-C(=O)-(C2 -C20 烯基)、 -C(=O)-(C2 -C20 炔基)、-C(=O)R1b 、-C(=O)R1c 、 -C(=O)R1z 、-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 、 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、 -C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、 -C(=O)-CH(C(=O)R1b )-[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1a 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-[C(=O)CH2 ]q -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH=CH-[C(=O)]p R1z 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-SR1d 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、或
Figure 02_image011
，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1a 取代，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換； 各R1a 獨立地為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、 -OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-N(R1c )2 、 -N(R1c )C(=O)R1b 、-N(R1c )C(=O)R1z 、-N(R1c )C(=O)OR1c 、 -OC(=O)R1b 、-OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1c 、-OSi(R1g )3 、 -SC(=O)R1b 、-SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1c 、 -SC(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-SR1d 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1b 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-(CH2 )q -C(=O)R1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(R1e )=C(R1e )-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1c 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代；或兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基，其中C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1d 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C10 環烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1e 獨立地為H、鹵素、側氧基、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、-C(=O)OR1g 、 -C(=O)N(R1g )2 、-N(R1f )2 、-N(R1g )2 、-N(R1g )C(=O)R1f 、 -N(R1g )C(=NH)R1f 、-N(R1g )C(=O)R1z 、 -N(R1g )C(=O)OR1g 、-OC(=O)R1f 、-OC(=O)R1z 、 -OC(=O)OR1g 、-OSi(R1g )3 、-SR1g 、-N+ (R1g )3 、 -SC(=O)R1f 、-SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、 -SC(=O)N(R1g )2 、-C(=O)R1f 、-C(=O)R1z 、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代； 各R1f 獨立地為H、側氧基、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OSi(R1g )3 、-OR1g 、-CH2 C(=O)OR1g 、  -CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、     -N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個-OR1g 或R1z 取代； 各R1g 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1z 取代； 各R1z 獨立地為
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、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、或
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; 各n獨立地為0至20之範圍內的整數； 各p獨立地為0至20之範圍內的整數； 各q獨立地為0至20之範圍內的整數； 各r獨立地為0至20之範圍內的整數； R2 和R3 獨立地為H、-C(=O)R1b 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 、-Si(R1g )3 、
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、或
Figure 02_image030
； 各X獨立地為-OR1c 、-SR1c 、-N(R1c )2 、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
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、
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、
Figure 02_image052
、或R1z ； 或兩個X和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基，其中C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1a 取代；及 T為鍵或為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基。
在一些態樣中，本發明尤其提供式(I)或(II’)之化合物：
Figure 02_image059
(I)、
Figure 02_image061
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、 -C(=O)R1b 、-C(=O)R1c 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)-CH(C(=O)R1b )-[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、 -C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 、 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、 -C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1a 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1z 、 -[C(=O)CH2 ]q -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)R1z 、 -C(=O)-CH=CH-[C(=O)]p R1z 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-SR1d 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、或
Figure 02_image011
，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1a 取代，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換； 各R1a 獨立地為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、 -OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-N(R1c )2 、 -N(R1c )C(=O)R1b 、-N(R1c )C(=O)R1z 、-N(R1c )C(=O)OR1c 、 -OC(=O)R1b 、-OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1c 、-SC(=O)R1b 、 -SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1c 、-SC(=O)N(R1c )2 、 -C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-SR1d 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1b 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-(CH2 )q -C(=O)R1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(R1e )=C(R1e )-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1c 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代；或兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基，其中C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1d 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C10 環烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1e 獨立地為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、 -N(R1g )2 、-N(R1g )C(=O)R1f 、-N(R1g )C(=NH)R1f 、 -N(R1g )C(=O)R1z 、-N(R1g )C(=O)OR1g 、-OC(=O)R1f 、 -OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1g 、-SR1g 、-N+ (R1g )3 、 -SC(=O)R1f 、-SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、 -SC(=O)N(R1g )2 、-C(=O)R1f 、-C(=O)R1z 、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代； 各R1f 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、    -C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、-N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個 -OR1g 或R1z 取代； 各R1g 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1z 取代； 各R1z 獨立地為
Figure 02_image013
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、或
Figure 02_image023
； 各n獨立地為0至20之範圍內的整數； 各p獨立地為0至20之範圍內的整數； 各q獨立地為0至20之範圍內的整數； 各r獨立地為0至20之範圍內的整數； R2 和R3 獨立地為H、-C(=O)R1b 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 、
Figure 02_image028
、或
Figure 02_image030
； 各X獨立地為-OR1c 、-SR1c 、-N(R1c )2 、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image052
、或R1z ； 或兩個X和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基，其中C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1a 取代；及 T為鍵或為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基。
在一些態樣中，本發明尤其提供式(I)或(II)之化合物：
Figure 02_image059
(I)、
Figure 02_image092
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、 -C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 、 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 、 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)R1z 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-SR1d 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、或
Figure 02_image011
，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1a 取代，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換； 各R1a 獨立地為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、 -OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-N(R1c )2 、 -N(R1c )C(=O)R1b 、-N(R1c )C(=O)R1z 、-N(R1c )C(=O)OR1c 、 -OC(=O)R1b 、-OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1c 、-SC(=O)R1b 、 -SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1c 、-SC(=O)N(R1c )2 、 -C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-SR1d 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1b 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1c 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1d 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C10 環烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1e 獨立地為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、 -N(R1g )2 、-N(R1g )C(=O)R1f 、-N(R1g )C(=O)R1z 、 -N(R1g )C(=O)OR1g 、-OC(=O)R1f 、-OC(=O)R1z 、 -OC(=O)OR1g 、-SR1g 、-N+ (R1g )3 、-SC(=O)R1f 、 -SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、-SC(=O)N(R1g )2 、 -C(=O)R1f 、-C(=O)R1z 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1z 取代； 各R1f 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1z 取代； 各R1g 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1z 取代； 各R1z 獨立地為
Figure 02_image013
或
Figure 02_image017
； 各n獨立地為0至20之範圍內的整數； 各p獨立地為0至20之範圍內的整數； 各q獨立地為0至20之範圍內的整數； 各r獨立地為0至20之範圍內的整數； R2 和R3 獨立地為H、-C(=O)R1b 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 、
Figure 02_image028
、或
Figure 02_image030
；及 各X獨立地為-OR1c 、-SR1c 、-N(R1c )2 、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image052
、或R1z 。
在一些態樣中，本發明提供治療或預防個體的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
在一些態樣中，本發明提供至少一種用於治療或預防個體疾病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
在一些態樣中，本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療或預防個體的疾病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
除非另有其他定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術之技術人員共同理解的相同意義。在說明書中，單數形式亦包括複數，除非上下文另有明確的規定。儘管類似或等同於那些本文所述之方法及材料可用於本發明之實施或測試，但是於下文說明適合的方法及材料。將本文所述及之所有出版物、專利申請案、專利及其他參考文獻併入本文以供參考。不承認本文所引用之參考文獻為所請求之本發明的先前技術。在衝突的情況下，以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實施例僅為例證而已，並無意限制。在本文所揭示之化合物的化學結構與名稱之間衝突的情況下，以化學結構為準。
本發明之其他特徵及優點將自下列的詳細說明及申請專利範圍顯而易見。
本發明化合物
在一些態樣中，本發明尤其提供式(I)或(II’)之化合物：
Figure 02_image059
(I)、
Figure 02_image117
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、 -C(=O)-(C1 -C20 烷基)、-C(=O)-(C2 -C20 烯基)、-C(=O)-(C2 -C20 炔基)、-C(=O)R1b 、-C(=O)R1c 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、 -C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)-CH(C(=O)R1b )-[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、 -C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1a 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1z 、 -[C(=O)CH2 ]q -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)R1z 、 -C(=O)-CH=CH-[C(=O)]p R1z 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-SR1d 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、或
Figure 02_image011
，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1a 取代，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換； 各R1a 獨立地為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、 -OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-N(R1c )2 、 -N(R1c )C(=O)R1b 、-N(R1c )C(=O)R1z 、-N(R1c )C(=O)OR1c 、 -OC(=O)R1b 、-OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1c 、-OSi(R1g )3 、 -SC(=O)R1b 、-SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1c 、 -SC(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-SR1d 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1b 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-(CH2 )q -C(=O)R1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(R1e )=C(R1e )-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1c 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代；或兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基，其中C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1d 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C10 環烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1e 獨立地為H、鹵素、側氧基、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、-C(=O)OR1g 、 -C(=O)N(R1g )2 、-N(R1f )2 、-N(R1g )2 、-N(R1g )C(=O)R1f 、 -N(R1g )C(=NH)R1f 、-N(R1g )C(=O)R1z 、 -N(R1g )C(=O)OR1g 、-OC(=O)R1f 、-OC(=O)R1z 、 -OC(=O)OR1g 、-OSi(R1g )3 、-SR1g 、-N+ (R1g )3 、 -SC(=O)R1f 、-SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、 -SC(=O)N(R1g )2 、-C(=O)R1f 、-C(=O)R1z 、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代； 各R1f 獨立地為H、側氧基、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OSi(R1g )3 、-OR1g 、-CH2 C(=O)OR1g 、 -CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、 -N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個-OR1g 或R1z 取代； 各R1g 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1z 取代； 各R1z 獨立地為
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、或
Figure 02_image023
； 各n獨立地為0至20之範圍內的整數； 各p獨立地為0至20之範圍內的整數； 各q獨立地為0至20之範圍內的整數； 各r獨立地為0至20之範圍內的整數； R2 和R3 獨立地為H、-C(=O)R1b 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 、-Si(R1g )3 、
Figure 02_image028
、或
Figure 02_image030
； 各X獨立地為-OR1c 、-SR1c 、-N(R1c )2 、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image052
、或R1z ； 或兩個X和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基，其中C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1a 取代；及 T為鍵或為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基。
在一些態樣中，本發明尤其提供式(I)或(II’)之化合物：
Figure 02_image059
(I)、
Figure 02_image149
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、 -C(=O)R1b 、-C(=O)R1c 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)-CH(C(=O)R1b )-[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 、 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1a 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1z 、 -[C(=O)CH2 ]q -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)R1z 、 -C(=O)-CH=CH-[C(=O)]p R1z 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-SR1d 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、或
Figure 02_image011
，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1a 取代，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換； 各R1a 獨立地為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、 -OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-N(R1c )2 、 -N(R1c )C(=O)R1b 、-N(R1c )C(=O)R1z 、-N(R1c )C(=O)OR1c 、 -OC(=O)R1b 、-OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1c 、-SC(=O)R1b 、 -SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1c 、-SC(=O)N(R1c )2 、 -C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-SR1d 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1b 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-(CH2 )q -C(=O)R1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(R1e )=C(R1e )-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1c 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代；或兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基，其中C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1d 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C10 環烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1e 獨立地為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、 -N(R1g )2 、-N(R1g )C(=O)R1f 、-N(R1g )C(=NH)R1f 、 -N(R1g )C(=O)R1z 、-N(R1g )C(=O)OR1g 、-OC(=O)R1f 、 -OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1g 、-SR1g 、-N+ (R1g )3 、 -SC(=O)R1f 、-SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、 -SC(=O)N(R1g )2 、-C(=O)R1f 、-C(=O)R1z 、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代； 各R1f 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、 -C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、-N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個 -OR1g 或R1z 取代； 各R1g 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1z 取代； 各R1z 獨立地為
Figure 02_image013
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、或
Figure 02_image023
； 各n獨立地為0至20之範圍內的整數； 各p獨立地為0至20之範圍內的整數； 各q獨立地為0至20之範圍內的整數； 各r獨立地為0至20之範圍內的整數； R2 和R3 獨立地為H、-C(=O)R1b 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 、
Figure 02_image028
、或
Figure 02_image030
； 各X獨立地為-OR1c 、-SR1c 、-N(R1c )2 、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image052
、或R1z ； 或兩個X和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基，其中C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1a 取代；及 T為鍵或為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基。
在一些態樣中，本發明提供式(I)或(II)之化合物：
Figure 02_image059
(I)、
Figure 02_image180
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、 -C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 、 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 、 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)R1z 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-SR1d 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、或
Figure 02_image011
，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1a 取代，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換； 各R1a 獨立地為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、 -OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-N(R1c )2 、 -N(R1c )C(=O)R1b 、-N(R1c )C(=O)R1z 、-N(R1c )C(=O)OR1c 、 -OC(=O)R1b 、-OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1c 、-SC(=O)R1b 、 -SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1c 、-SC(=O)N(R1c )2 、 -C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-SR1d 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1b 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1c 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1d 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C10 環烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1e 獨立地為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、 -N(R1g )2 、-N(R1g )C(=O)R1f 、-N(R1g )C(=O)R1z 、 -N(R1g )C(=O)OR1g 、-OC(=O)R1f 、-OC(=O)R1z 、 -OC(=O)OR1g 、-SR1g 、-N+ (R1g )3 、-SC(=O)R1f 、 -SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、-SC(=O)N(R1g )2 、 -C(=O)R1f 、-C(=O)R1z 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1z 取代； 各R1f 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1z 取代； 各R1g 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1z 取代； 各R1z 獨立地為
Figure 02_image013
或
Figure 02_image017
； 各n獨立地為0至20之範圍內的整數； 各p獨立地為0至20之範圍內的整數； 各q獨立地為0至20之範圍內的整數； 各r獨立地為0至20之範圍內的整數； R2 和R3 獨立地為H、-C(=O)R1b 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 、
Figure 02_image028
、或
Figure 02_image030
；及 各X獨立地為-OR1c 、-SR1c 、-N(R1c )2 、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image052
、或R1z 。
在一些實施態樣中，化合物具有式(I)：
Figure 02_image059
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、 -C(=O)R1b 、-C(=O)R1c 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)-CH(C(=O)R1b )-[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 、 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1a 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1z 、 -[C(=O)CH2 ]q -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)R1z 、 -C(=O)-CH=CH-[C(=O)]p R1z 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)R1z 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、或
Figure 02_image011
，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1a 取代，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換； 各R1a 獨立地為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、 -OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-N(R1c )2 、 -N(R1c )C(=O)R1b 、-N(R1c )C(=O)R1z 、-N(R1c )C(=O)OR1c 、 -OC(=O)R1b 、-OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1c 、-SC(=O)R1b 、 -SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1c 、-SC(=O)N(R1c )2 、 -C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-SR1d 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1b 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-(CH2 )q -C(=O)R1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(R1e )=C(R1e )-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1c 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代；或兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基，其中C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1d 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C10 環烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1e 獨立地為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、 -N(R1g )2 、-N(R1g )C(=O)R1f 、-N(R1g )C(=NH)R1f 、 -N(R1g )C(=O)R1z 、-N(R1g )C(=O)OR1g 、-OC(=O)R1f 、 -OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1g 、-SR1g 、-N+ (R1g )3 、 -SC(=O)R1f 、-SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、 -SC(=O)N(R1g )2 、-C(=O)R1f 、-C(=O)R1z 、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代； 各R1f 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、 -C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、-N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個 -OR1g 或R1z 取代； 各R1g 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1z 取代； 各R1z 獨立地為
Figure 02_image013
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、或
Figure 02_image023
； 各n獨立地為0至20之範圍內的整數； 各p獨立地為0至20之範圍內的整數； 各q獨立地為0至20之範圍內的整數； 各r獨立地為0至20之範圍內的整數； R2 和R3 獨立地為H、-C(=O)R1b 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 、或
Figure 02_image028
； 各X獨立地為-OR1c 、-SR1c 、-N(R1c )2 、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image052
、或R1z ； 或兩個X和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基，其中C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1a 取代；及 T為鍵或為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基； 其中R1 、R2 和R3 全部皆不為H。
在一些實施態樣中，化合物具有式(II’)：
Figure 02_image226
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 各R1a 獨立地為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、 -OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-N(R1c )2 、 -N(R1c )C(=O)R1b 、-N(R1c )C(=O)R1z 、-N(R1c )C(=O)OR1c 、 -OC(=O)R1b 、-OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1c 、-SC(=O)R1b 、 -SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1c 、-SC(=O)N(R1c )2 、 -C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-SR1d 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1b 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-(CH2 )q -C(=O)R1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(R1e )=C(R1e )-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1c 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代；或兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基，其中C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1d 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C10 環烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1e 獨立地為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、 -N(R1g )2 、-N(R1g )C(=O)R1f 、-N(R1g )C(=NH)R1f 、 -N(R1g )C(=O)R1z 、-N(R1g )C(=O)OR1g 、-OC(=O)R1f 、 -OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1g 、-SR1g 、-N+ (R1g )3 、 -SC(=O)R1f 、-SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、 -SC(=O)N(R1g )2 、-C(=O)R1f 、-C(=O)R1z 、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代； 各R1f 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、 -C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、-N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個 -OR1g 或R1z 取代； 各R1g 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1z 取代； 各R1z 獨立地為
Figure 02_image013
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、或
Figure 02_image023
； 各n獨立地為0至20之範圍內的整數； 各p獨立地為0至20之範圍內的整數； 各q獨立地為0至20之範圍內的整數； 各r獨立地為0至20之範圍內的整數； R2 和R3 獨立地為H、-C(=O)R1b 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 、或
Figure 02_image028
； 各X獨立地為-OR1c 、-SR1c 、-N(R1c )2 、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image052
、或R1z ； 或兩個X和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基，其中C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1a 取代；及 T為鍵或為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基； 其中R2 和R3 二者皆不為H。
應理解式(I)、(II)或(II’)之化合物的R1 、R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R1e 、R1f 、R1g 、R1z 、R2 、R3 、X、T、n、p、q、和r在適合的情況下可分別選自本文所述之基團，且本文以R1 、R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R1e 、R1f 、R1g 、R1z 、R2 、R3 、X、T、n、p、q、和r中任一者所述之任何基團在適合的情況下可與本文以R1 、R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R1e 、R1f 、R1g 、R1z 、R2 、R3 、X、T、n、p、q、和r的其餘部分中之一或多者所述之任何基團組合。變體 R1
在一些實施態樣中，R1 為H。
在一些實施態樣中，R1 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-C(=O)R1b 、-C(=O)R1c 、 -C(=O)R1z 、-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)-CH(C(=O)R1b )-[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 、 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1a 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1z 、 -[C(=O)CH2 ]q -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)R1z 、 -C(=O)-CH=CH-[C(=O)]p R1z 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-SR1d 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、或
Figure 02_image011
，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1a 取代，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、 -C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 、 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH=CH-[C(=O)]p R1z 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-SR1d 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、或
Figure 02_image011
，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1a 取代，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、 -C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 、 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)R1z 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-SR1d 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、或
Figure 02_image011
，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1a 取代，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為視需要地經一或多個R1a 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為經一或多個R1a 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為視需要地經一或多個R1a 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團係經一或多個羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為經一或多個R1a 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團係經一或多個羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，R1 為視需要地經一或多個R1a 取代之C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)，且其中C1 -C20 烷基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為經一或多個R1a 取代之C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)，且其中C1 -C20 烷基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為視需要地經一或多個R1a 取代之C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)，且其中C1 -C20 烷基中的一或多個亞甲基基團係經一或多個羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為經一或多個R1a 取代之C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)，且其中C1 -C20 烷基中的一或多個亞甲基基團係經羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，R1 為視需要地經一或多個R1a 取代之C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)，且其中C2 -C20 烯基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為經一或多個R1a 取代之C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)，且其中C2 -C20 烯基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為視需要地經一或多個R1a 取代之C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)，且其中C2 -C20 烯基中的一或多個亞甲基基團係經一或多個羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為經一或多個R1a 取代之C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)，且其中C2 -C20 烯基中的一或多個亞甲基基團係經一或多個羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，R1 為視需要地經一或多個R1a 取代之C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)，且其中C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為經一或多個R1a 取代之C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)，且其中C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為視需要地經一或多個R1a 取代之C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)，且其中C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團係經一或多個羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為經一或多個R1a 取代之C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)，且其中C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團係經一或多個羰基基團置換。
應理解當二或更多個亞甲基基團經羰基基團置換時，則所得二或更多個羰基基團可各自獨立地與其他一或多個所得羰基基團相鄰、或與其他一或多個所得羰基基團經一或多個伸烷基基團、烯基團、或炔基團分隔。在一些實施態樣中，至少兩個所得羰基基團彼此相鄰。在一些實施態樣中，至少兩個所得羰基基團係經伸烷基基團、烯基團、或炔基團分隔。在一些實施態樣中，至少兩個所得羰基基團係經伸烷基基團分隔。在一些實施態樣中，至少兩個所得羰基基團係經亞甲基基團分隔。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)R1b 、 -C(=O)R1z 、-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)R1z 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)R1z 、 -SR1d 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、或
Figure 02_image011
。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)R1b 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、 -C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、或C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)H。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、 -C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、或C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、 -CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、或-C(=O)N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)R1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image249
。在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image251
。在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image253
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image255
。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、或-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-(CH=CH)n -C(=O)OR1c 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、或-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH(C(=O)R1b )-[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-R1a 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH=CH-R1a 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-(CH=CH)n -C(=O)OR1c 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-(CH=CH)n -C(=O)R1z 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-R1z 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image257
。在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image259
。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -R1a 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image261
。
在一些實施態樣中，R1 不為
Figure 02_image261
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image264
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image266
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image268
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image270
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image272
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image274
。在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image276
。在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image278
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image280
。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH2 ]q -R1a 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1a 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)R1a 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-C(=O)N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-NH(R1c )。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-N(R1c )C(=O)R1b 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-N(R1c )C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-N(R1c )C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-OC(=O)R1b 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-OC(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-OC(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-SC(=O)R1b 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-SC(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-SC(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-SC(=O)N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-C(=O)R1b 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-SR1d 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image282
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image284
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image286
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image288
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image290
。在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image292
。在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image294
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image296
。
在一些實施態樣中，R1 為-[C(=O)CH2 ]q -C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1z 。在一些實施態樣中，R1 為 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -R1z 。在一些實施態樣中，R1 為 -C(=O)CH2 -[CH2 ]q -R1z 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH=CH-[C(=O)]p R1z 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 。在一些實施態樣中，R1 為 -C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -R1a 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH2 ]q -R1a 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -C(=O)OR1c 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)R1z 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -C(=O)R1z 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH2 ]q -C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -R1a 。在一些實施態樣中，R1 為 -C(=O)CH2 -[CH2 ]q -R1a 。在一些實施態樣中，R1 為 -C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -R1a 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -R1a 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -R1a 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH2 ]q -R1a 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -R1a 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -R1a 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -C(=O)OR1c 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -C(=O)OR1c 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -C(=O)OR1c 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -C(=O)OR1c 。在一些實施態樣中，R1 為 -C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)OH。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為H。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OH。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1 ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，R1 為-SR1d 。
在一些實施態樣中，R1 為-SH。
在一些實施態樣中，R1 為-SR1d ，其中R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C10 環烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R1 為-SR1d ，其中R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R1 為-SR1d ，其中R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C10 環烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R1 為-SR1d ，其中R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image005
(例如
Figure 02_image298
或
Figure 02_image300
)。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image005
(例如
Figure 02_image298
或
Figure 02_image300
)，其中至少一個R1c 為H。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image005
(例如
Figure 02_image298
或
Figure 02_image300
)，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image005
(例如
Figure 02_image298
或
Figure 02_image300
)，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image005
(例如
Figure 02_image298
或
Figure 02_image300
)，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image005
(例如
Figure 02_image298
或
Figure 02_image300
)，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image309
(例如
Figure 02_image311
或
Figure 02_image313
)。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image309
(例如
Figure 02_image311
或
Figure 02_image313
)，其中R1c 為H。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image309
(例如
Figure 02_image311
或
Figure 02_image313
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、   -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image309
(例如
Figure 02_image311
或
Figure 02_image313
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image309
(例如
Figure 02_image311
或
Figure 02_image313
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image309
(例如
Figure 02_image311
或
Figure 02_image313
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image323
(例如
Figure 02_image325
或
Figure 02_image327
)。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image323
(例如
Figure 02_image325
或
Figure 02_image327
)，其中R1c 為H。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image323
(例如
Figure 02_image325
或
Figure 02_image327
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image323
(例如
Figure 02_image325
或
Figure 02_image327
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image323
(例如
Figure 02_image325
或
Figure 02_image327
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image323
(例如
Figure 02_image325
或
Figure 02_image327
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image333
(例如
Figure 02_image335
或
Figure 02_image337
)。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-(C1 -C20 烷基)、-C(=O)-(C2 -C20 烯基)、-C(=O)-(C2 -C20 炔基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1a 取代，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-(C1 -C20 烷基)，其中C1 -C20 烷基視需要地經一或多個R1a 取代，且其中C1 -C20 烷基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-(C1 -C20 烷基)，其中C1 -C20 烷基係經至少兩個(例如兩或三個) R1a 取代，且其中C1 -C20 烷基中的至少一個亞甲基基團係經羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為經至少兩個(例如兩或三個) R1a 取代之C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)，且其中C1 -C20 烷基中的至少一個亞甲基基團係經羰基基團置換。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(R1a )2 -(CH2 )2 -R1a 或-C(=O)-CH2 -C(R1a )2 -CH3 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(R1a )2 -CH3 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(OR1c )2 -CH3 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(OR1c )2 -CH3 ，其中至少兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C3 -C12 雜環烷基。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image339
。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(R1a )2 -(CH2 )2 -R1a 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(OR1c )2 -(CH2 )2 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)-CH2 -C(OR1c )2 -(CH2 )2 -C(=O)OR1c ，其中至少兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C3 -C12 雜環烷基。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image341
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image343
。
在一些實施態樣中，R1 不為-SR1d 。
在一些實施態樣中，R1 係選自H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、-C(=O)-(C1 -C20 烷基)、-C(=O)-(C2 -C20 烯基)、-C(=O)R1c 、-C(=O)R1z 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1a 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、和
Figure 02_image009
。
在一些實施態樣中，R1 係選自C1 -C20 烷基、 -C(=O)-(C1 -C20 烷基)、-C(=O)-(C2 -C20 烯基)、和-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1a 。
在一些實施態樣中，R1 係選自H、-CH3 、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image376
、
Figure 02_image378
、
Figure 02_image380
、
Figure 02_image382
、
Figure 02_image384
、
Figure 02_image386
、
Figure 02_image388
、
Figure 02_image390
、
Figure 02_image392
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
、
Figure 02_image398
、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
、
Figure 02_image406
、
Figure 02_image408
、
Figure 02_image410
、
Figure 02_image412
、
Figure 02_image414
、
Figure 02_image416
、
Figure 02_image418
、
Figure 02_image420
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image424
、
Figure 02_image426
、
Figure 02_image428
、
Figure 02_image430
、
Figure 02_image432
、
Figure 02_image434
、
Figure 02_image436
、
Figure 02_image438
、
Figure 02_image440
、
Figure 02_image442
、和
Figure 02_image444
。
在一些實施態樣中，R1 係選自
Figure 02_image388
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image350
。
在一些實施態樣中，R1 為H。
在一些實施態樣中，R1 為-CH3 。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image348
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image350
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image352
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image354
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image356
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image358
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image360
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image362
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image364
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image366
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image368
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image370
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image372
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image374
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image376
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image378
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image380
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image382
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image384
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image386
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image388
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image390
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image392
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image394
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image396
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image398
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image400
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image402
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image404
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image406
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image408
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image410
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image412
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image414
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image416
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image418
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image420
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image422
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image424
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image426
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image428
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image430
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image432
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image434
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image436
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image438
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image440
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image442
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image444
。變體 R1a
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為H。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、-OR1c 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-N(R1c )2 、-N(R1c )C(=O)R1b 、 -N(R1c )C(=O)R1z 、-N(R1c )C(=O)OR1c 、-OC(=O)R1b 、 -OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1c 、-SC(=O)R1b 、-SC(=O)R1z 、 -SC(=O)OR1c 、-SC(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、 -SR1d 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為鹵素、C1 -C20 烷基、或C2 -C20 烯基，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為鹵素(例如F、Cl、Br、I)。在一些實施態樣中，至少一個R1a 為F或Cl。在一些實施態樣中，至少一個R1a 為F。在一些實施態樣中，至少一個R1a 為Cl。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為經一或多個R1e 取代之C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為經一或多個R1z 取代之C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為經一或多個R1e 取代之C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為經一或多個R1z 取代之C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為-OR1c 、 -C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-N(R1c )2 、 -N(R1c )C(=O)R1b 、-N(R1c )C(=O)R1z 、-N(R1c )C(=O)OR1c 、 -OC(=O)R1b 、-OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1c 、-SC(=O)R1b 、 -SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1c 、-SC(=O)N(R1c )2 、 -C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、或-SR1d 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為-OR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為-OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為-OR1c ，其中R1c 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為-OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為-OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為-OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -C(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -C(=O)N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -C(=O)NHR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -C(=O)NH2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為-NH2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -NHR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為-(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )C(=O)R1b 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )C(=O)H。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )C(=O)R1b ，其中R1b 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、 -CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、或C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )C(=O)R1b ，其中R1b 為-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、或 -C(=O)N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image492
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image494
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image496
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image498
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image500
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image502
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image504
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image506
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -NHC(=O)R1b 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )C(=O)R1b ，其中R1c 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )C(=O)R1b ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )C(=O)R1b ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )C(=O)R1b ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -NHC(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )C(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )C(=O)OR1c ，其中至少一個R1c 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )C(=O)OR1c ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )C(=O)OR1c ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )C(=O)OR1c ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -OC(=O)R1b 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -OC(=O)H。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -OC(=O)R1b ，其中R1b 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、 -CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、或C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -OC(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -OC(=O)R1b ，其中R1b 為-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、或 -C(=O)N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為      -OC(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image508
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image510
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image512
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image514
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -OC(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -OC(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -OC(=O)OR1c ，其中R1c 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為      -OC(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為      -OC(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -OC(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -SC(=O)R1b 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -SC(=O)H。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -SC(=O)R1b ，其中R1b 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、 -CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、或C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -SC(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -SC(=O)R1b ，其中R1b 為-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、或 -C(=O)N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -SC(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image516
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image518
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image520
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image522
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -SC(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -SC(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -SC(=O)OR1c ，其中R1c 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -SC(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -SC(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -SC(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -SC(=O)N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -SC(=O)NHR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -SC(=O)NH2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -SC(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -SC(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -SC(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -SC(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -C(=O)R1b 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -C(=O)H。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -C(=O)R1b ，其中R1b 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、或C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、或 -C(=O)N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -C(=O)CH2 C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image249
。在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image251
。在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image253
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image255
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為-SR1d 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為-SR1d 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為-SH。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為-SR1d ，其中R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C10 環烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為-SR1d ，其中R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為-SR1d ，其中R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C10 環烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為-SR1d ，其中R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image013
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image529
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image531
。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為
Figure 02_image017
。
在一些實施態樣中，至少兩個R1a 為-OR1c ，其中兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C3 -C12 雜環烷基。
在一些實施態樣中，至少兩個R1a 為-OR1c ，且至少一個R1a 為-C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，至少兩個R1a 為-OR1c ，且至少一個R1a 為-C(=O)OH或-C(=O)OCH3 。
在一些實施態樣中，至少兩個R1a 為-OR1c ，且至少一個R1a 為-C(=O)OH或-C(=O)OCH3 ，其中兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C3 -C12 雜環烷基。
在一些實施態樣中，至少一個R1a 為 -N(R1c )C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，至少兩個R1a 為 -N(R1c )C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1a 為
Figure 02_image534
。變體 R1b
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為H。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為經一或多個R1e 取代之C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為經一或多個R1z 取代之C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為經一或多個R1e 取代之C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為經一或多個R1z 取代之C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、 -C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-(CH2 )q -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-(CH2 )q -C(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-(CH2 )q -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-(CH2 )q -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-(CH2 )q -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-(CH2 )q -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -CH2 CH2 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -CH2 CH2 -C(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -CH2 CH2 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -CH2 CH2 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -CH2 CH2 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -CH2 CH2 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-(CH2 )q -C(=O)R1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-(CH2 )q -C(=O)R1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-(CH2 )q -C(=O)R1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-(CH2 )q -C(=O)R1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-(CH2 )q -C(=O)R1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-CH2 -C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-CH2 -C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-CH2 -C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-CH2 -C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-CH2 -C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為-CH2 -C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -CH=CH-C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -CH=CH-C(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -CH=CH-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -CH=CH-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -CH=CH-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -CH=CH-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -C(R1e )=C(R1e )-C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -C(R1e )=C(R1e )-C(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -C(R1e )=C(R1e )-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -C(R1e )=C(R1e )-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -CH=CH-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -C(R1e )=C(R1e )-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -C(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -C(=O)N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -C(=O)NHR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -C(=O)NH2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為 -C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為
Figure 02_image013
。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為
Figure 02_image529
。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為
Figure 02_image531
。
在一些實施態樣中，至少一個R1b 為
Figure 02_image017
。變體 R1c
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為H。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 獨立地為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代；或兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基，其中C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1e 取代之C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1z 取代之C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1e 取代之C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1z 取代之C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為C3 -C12 環烷基。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 雜環烷基。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為C3 -C12 雜環烷基。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1e 取代之C3 -C12 雜環烷基。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1z 取代之C3 -C12 雜環烷基。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 芳基。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為C3 -C12 芳基。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1e 取代之C3 -C12 芳基。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1z 取代之C3 -C12 芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 雜芳基。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為C3 -C12 雜芳基。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1e 取代之C3 -C12 雜芳基。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1z 取代之C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。在一些實施態樣中，至少一個R1c 為經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基，其中C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，至少兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基。
在一些實施態樣中，至少兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基。
在一些實施態樣中，至少兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C3 -C12 環烷基。
在一些實施態樣中，至少兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 雜環烷基。
在一些實施態樣中，至少兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C3 -C12 雜環烷基。
在一些實施態樣中，R1c 為
Figure 02_image540
。變體 R1d
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為H。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1e 取代之C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1z 取代之C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1e 取代之C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1z 取代之C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為C3 -C12 環烷基。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 雜環烷基。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為C3 -C12 雜環烷基。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1e 取代之C3 -C12 雜環烷基。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1z 取代之C3 -C12 雜環烷基。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 芳基。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為C3 -C12 芳基。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1e 取代之C3 -C12 芳基。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1z 取代之C3 -C12 芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 雜芳基。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為C3 -C12 雜芳基。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1e 取代之C3 -C12 雜芳基。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1z 取代之C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。在一些實施態樣中，至少一個R1d 為經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。變體 R1e
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為H。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、 -C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、-N(R1g )2 、 -N(R1g )C(=O)R1f 、-N(R1g )C(=NH)R1f 、-N(R1g )C(=O)R1z 、 -N(R1g )C(=O)OR1g 、-OC(=O)R1f 、-OC(=O)R1z 、 -OC(=O)OR1g 、-SR1g 、-N+ (R1g )3 、-SC(=O)R1f 、 -SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、-SC(=O)N(R1g )2 、 -C(=O)R1f 、-C(=O)R1z 、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、 -C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、-N(R1g )2 、 -N(R1g )C(=O)R1f 、-N(R1g )C(=NH)R1f 、-N(R1g )C(=O)R1z 、 -N(R1g )C(=O)OR1g 、-OC(=O)R1f 、-OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1g 、-SR1g 、-N+ (R1g )3 、-SC(=O)R1f 、 -SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、-SC(=O)N(R1g )2 、 -C(=O)R1f 、-C(=O)R1z 、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1f 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、 -C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、-N(R1g )2 、 -N(R1g )C(=O)R1f 、-N(R1g )C(=NH)R1f 、-N(R1g )C(=O)R1z 、 -N(R1g )C(=O)OR1g 、-OC(=O)R1f 、-OC(=O)R1z 、 -OC(=O)OR1g 、-SR1g 、-N+( R1g )3 、-SC(=O)R1f 、 -SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、-SC(=O)N(R1g )2 、 -C(=O)R1f 、-C(=O)R1z 、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1z 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、 -C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、-N(R1g )2 、 -N(R1g )C(=O)R1f 、-N(R1g )C(=O)R1z 、-N(R1g )C(=O)OR1g 、 -OC(=O)R1f 、-OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1g 、-SR1g 、 -N+ (R1g )3 、-SC(=O)R1f 、-SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、 -SC(=O)N(R1g )2 、-C(=O)R1f 、-C(=O)R1z 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1z 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為鹵素(例如F、Cl、Br、I)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為F或Cl。在一些實施態樣中，至少一個R1e 為F。在一些實施態樣中，至少一個R1e 為Cl。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為經一或多個R1z 取代之C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為經一或多個R1z 取代之C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為-OR1g 、 -C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、-N(R1g )2 、 -N(R1g )C(=O)R1f 、-N(R1g )C(=O)R1z 、-N(R1g )C(=O)OR1g 、 -OC(=O)R1f 、-OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1g 、-SR1g 、 -N+ (R1g )3 、-SC(=O)R1f 、-SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、 -SC(=O)N(R1g )2 、-C(=O)R1f 、-C(=O)R1z 、或R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為-OR1g 、 -C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、-N(R1g )2 、 -N(R1g )C(=O)R1f 、-N(R1g )C(=O)R1z 、-N(R1g )C(=O)OR1g 、 -OC(=O)R1f 、-OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1g 、-SR1g 、 -N+ (R1g )3 、-SC(=O)R1f 、-SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、 -SC(=O)N(R1g )2 、-C(=O)R1f 、或-C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為-OR1g 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為-OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為-OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為-OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為-OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為-OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)OR1g 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)N(R1g )2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)NHR1g 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)NH2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)N(R1g )2 ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)N(R1g )2 ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)N(R1g )2 ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)N(R1g )2 ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -NHR1g 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為-NH2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )2 ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )2 ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )2 ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )2 ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )C(=O)R1f 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -NHC(=O)R1f 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )C(=O)H。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -NHC(=O)H。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )C(=O)R1f ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )C(=O)R1f ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )C(=O)R1f ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )C(=O)R1f ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )C(=O)R1f ，其中R1f 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、 -C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1z 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )C(=O)R1f ，其中R1f 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )C(=O)R1f ，其中R1f 為-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、或R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )C(=O)R1f ，其中R1f 為-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、或-C(=O)N(R1g )2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image542
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image494
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image545
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image498
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image548
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image502
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image551
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image506
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )C(=O)OR1g 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )C(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -NHC(=O)OR1g 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -NHC(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )C(=O)OR1g ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )C(=O)OR1g ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )C(=O)OR1g ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N(R1g )C(=O)OR1g ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -OC(=O)R1f 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -OC(=O)H。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -OC(=O)R1f ，其中R1f 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、 -C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1z 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -OC(=O)R1f ，其中R1f 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -OC(=O)R1f ，其中R1f 為-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、或R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -OC(=O)R1f ，其中R1f 為-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、或-C(=O)N(R1g )2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -OC(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image508
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image510
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image512
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image514
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -OC(=O)OR1g 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -OC(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -OC(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -OC(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -OC(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -OC(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為-SR1g 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為-SH。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為-SR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為-SR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為-SR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為-SR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N+ (R1g )3 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N+ H(R1g )2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N+ H2 R1g 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為-N+ H3 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N+ (R1g )3 ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N+ (R1g )3 ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N+ (R1g )3 ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -N+ (R1g )3 ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)R1f 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)H。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)R1f ，其中R1f 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1z 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)R1f ，其中R1f 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)R1f ，其中R1f 為-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、或R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)R1f ，其中R1f 為-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、或-C(=O)N(R1g )2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image516
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image518
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image520
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image522
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)OR1g 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)N(R1g )2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)NHR1g 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)NH2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)N(R1g )2 ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)N(R1g )2 ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)N(R1g )2 ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)N(R1g )2 ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)R1f 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)H。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)R1f ，其中R1f 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1z 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)R1f ，其中R1f 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)R1f ，其中R1f 為-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、或R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -SC(=O)R1f ，其中R1f 為-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、或-C(=O)N(R1g )2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image249
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image251
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image253
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image255
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基，其中C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基，其中C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1f 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基，其中C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1z 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代之C3 -C12 環烷基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為視需要地經一或多個R1f 取代之C3 -C12 環烷基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為C3 -C12 環烷基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代之C3 -C12 雜環烷基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為視需要地經一或多個R1f 取代之C3 -C12 雜環烷基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 雜環烷基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為C3 -C12 雜環烷基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代之C3 -C12 芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為視需要地經一或多個R1f 取代之C3 -C12 芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為C3 -C12 芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代之C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為視需要地經一或多個R1f 取代之C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 獨立地為C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image013
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image529
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image531
。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為
Figure 02_image017
。變體 R1f
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為H。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 獨立地為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、 -CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、 -C(=O)N(R1g )2 、-N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個-OR1g 或R1z 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 獨立地為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、 -CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、 -C(=O)N(R1g )2 、-N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個-OR1g 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 獨立地為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、 -CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、 -C(=O)N(R1g )2 、-N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1z 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1z 取代。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為視需要地經一或多個-OR1g 或R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為視需要地經一或多個-OR1g 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為經一或多個-OR1g 或R1z 取代之C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為經一或多個-OR1g 取代之C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為經一或多個-OR1g 或R1z 取代之C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為經一或多個-OR1g 取代之C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為經一或多個R1z 取代之C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為經一或多個-OR1g 或R1z 取代之C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為經一或多個-OR1g 取代之C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為經一或多個R1z 取代之C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為-OR1g 。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為-OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為-OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為-OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為-OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、 -C(=O)N(R1g )2 、或R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、或 -C(=O)N(R1g )2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -CH2 C(=O)OR1g 。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -CH2 C(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -CH2 C(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -CH2 C(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -CH2 C(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -CH2 C(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為-CH=CH-C(=O)OR1g 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -CH=CH-C(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -CH=CH-C(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -CH=CH-C(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -CH=CH-C(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -CH=CH-C(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -C(=O)OR1g 。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1e 為 -C(=O)OR1g ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為-C(=O)N(R1g )2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -C(=O)NHR1g 。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -C(=O)NH2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -C(=O)N(R1g )2 ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -C(=O)N(R1g )2 ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -C(=O)N(R1g )2 ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -C(=O)N(R1g )2 ，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -N(R1g )2 。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -N(R1g )2 ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -N(R1g )2 ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -N(R1g )2 ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -N(R1g )2 ，其中R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為
Figure 02_image013
。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為
Figure 02_image529
。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為
Figure 02_image531
。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為
Figure 02_image017
。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為H、 -OSi(R1g )3 、或-C(=O)OR1g 。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -OSi(R1g )3 或-C(=O)OR1g 。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -OSi(R1g )3 或-C(=O)OR1g ，其中至少一個R1g 為C1 -C20 烷基。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -OSi(R1g )3 或-C(=O)OR1g ，其中各R1g 獨立地為C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、或三級丁基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -OSi(R1g )3 ，其中各R1g 獨立地為C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、或三級丁基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -OSi(R1g )3 ，其中各R1g 獨立地為甲基或三級丁基。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為
Figure 02_image574
。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -C(=O)OR1g ，其中R1g 獨立地為C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、或三級丁基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為 -C(=O)OR1g ，其中R1g 為三級丁基。
在一些實施態樣中，至少一個R1f 為
Figure 02_image576
。變體 R1g
在一些實施態樣中，至少一個R1g 為H。
在一些實施態樣中，至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個R1g 為C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1g 為經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或庚基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1g 為C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1g 為經一或多個R1z 取代之C2 -C20 烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、或己烯基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1g 為C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1g 為經一或多個R1z 取代之C2 -C20 炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基。在一些實施態樣中，至少一個R1g 為C3 -C12 環烷基。在一些實施態樣中，至少一個R1g 為經一或多個R1z 取代之C3 -C12 環烷基。
在一些實施態樣中，至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 雜環烷基。在一些實施態樣中，至少一個R1g 為C3 -C12 雜環烷基。在一些實施態樣中，至少一個R1g 為經一或多個R1z 取代之C3 -C12 雜環烷基。
在一些實施態樣中，至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 芳基。在一些實施態樣中，至少一個R1g 為C3 -C12 芳基。在一些實施態樣中，至少一個R1g 為經一或多個R1z 取代之C3 -C12 芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C3 -C12 雜芳基。在一些實施態樣中，至少一個R1g 為C3 -C12 雜芳基。在一些實施態樣中，至少一個R1g 為經一或多個R1z 取代之C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)。在一些實施態樣中，至少一個R1g 為-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)。在一些實施態樣中，至少一個R1g 為經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)。在一些實施態樣中，至少一個R1g 為-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)。在一些實施態樣中，至少一個R1g 為經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)。在一些實施態樣中，至少一個R1g 為-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)。在一些實施態樣中，至少一個R1g 為經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)。
在一些實施態樣中，至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。在一些實施態樣中，至少一個R1g 為-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。在一些實施態樣中，至少一個R1g 為經一或多個R1z 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。變體 R1z
在一些實施態樣中，至少一個R1z 為
Figure 02_image013
或
Figure 02_image017
。
在一些實施態樣中，至少一個R1z 為
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、或
Figure 02_image023
。
在一些實施態樣中，至少一個R1z 為
Figure 02_image013
。
在一些實施態樣中，至少一個R1z 為
Figure 02_image529
。
在一些實施態樣中，至少一個R1z 為
Figure 02_image531
。
在一些實施態樣中，至少一個R1z 為
Figure 02_image017
。
在一些實施態樣中，一或多個R1z 全部皆為
Figure 02_image013
。
在一些實施態樣中，一或多個R1z 全部皆為
Figure 02_image529
。
在一些實施態樣中，一或多個R1z 全部皆為
Figure 02_image531
。
在一些實施態樣中，一或多個R1z 全部皆為
Figure 02_image017
。
在一些實施態樣中，二或更多個R1z 中之至少一者為
Figure 02_image013
，且二或更多個R1z 中之至少一者為
Figure 02_image017
。
在一些實施態樣中，二或更多個R1z 中之至少一者為
Figure 02_image529
，且二或更多個R1z 中之至少一者為
Figure 02_image017
。
在一些實施態樣中，二或更多個R1z 中之至少一者為
Figure 02_image531
，且二或更多個R1z 中之至少一者為
Figure 02_image017
。
在一些實施態樣中，至少一個R1z 為
Figure 02_image019
。
在一些實施態樣中，一或多個R1z 全部皆為
Figure 02_image019
。
在一些實施態樣中，至少一個R1z 為
Figure 02_image591
。
在一些實施態樣中，一或多個R1z 全部皆為
Figure 02_image593
。
在一些實施態樣中，至少一個R1z 為
Figure 02_image594
。
在一些實施態樣中，一或多個R1z 全部皆為
Figure 02_image596
。
在一些實施態樣中，至少一個R1z 為
Figure 02_image598
。
在一些實施態樣中，一或多個R1z 全部皆為
Figure 02_image600
。
在一些實施態樣中，至少一個R1z 為
Figure 02_image601
。
在一些實施態樣中，一或多個R1z 全部皆為
Figure 02_image603
。
在一些實施態樣中，至少一個R1z 為
Figure 02_image605
。
在一些實施態樣中，一或多個R1z 全部皆為
Figure 02_image607
。
在一些實施態樣中，至少一個R1z 為
Figure 02_image608
。
在一些實施態樣中，一或多個R1z 全部皆為
Figure 02_image610
。
在一些實施態樣中，至少一個R1z 為
Figure 02_image611
。
在一些實施態樣中，一或多個R1z 全部皆為
Figure 02_image613
。
在一些實施態樣中，至少一個R1z 為
Figure 02_image614
。
在一些實施態樣中，一或多個R1z 全部皆為
Figure 02_image616
。
在一些實施態樣中，至少一個R1z 為
Figure 02_image015
。
在一些實施態樣中，各R1z 為
Figure 02_image015
。變體 n 、 p 、 q 和 r
在一些實施態樣中，n為0至20、0至15、0至10、0至6、0至4、或0至2。
在一些實施態樣中，n為1至20、2至20、3至20、4至20、5至20、6至20、7至20、8至20、9至20、10至20、11至20、12至20、13至20、14至20、15至20、16至20、17至20、18至20、或19至20。
在一些實施態樣中，n為0。
在一些實施態樣中，n為1至10 (例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10)。在一些實施態樣中，n為1。在一些實施態樣中，n為2。在一些實施態樣中，n為3。在一些實施態樣中，n為4。在一些實施態樣中，n為5。在一些實施態樣中，n為6。在一些實施態樣中，n為7。在一些實施態樣中，n為8。在一些實施態樣中，n為9。在一些實施態樣中，n為10。
在一些實施態樣中，n為11至20 (例如11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20)。在一些實施態樣中，n為11。在一些實施態樣中，n為12。在一些實施態樣中，n為13。在一些實施態樣中，n為14。在一些實施態樣中，n為15。在一些實施態樣中，n為16。在一些實施態樣中，n為17。在一些實施態樣中，n為18。在一些實施態樣中，n為19。在一些實施態樣中，n為20。
在一些實施態樣中，p為0至20、0至15、0至10、0至6、0至4、或0至2。
在一些實施態樣中，p為1至20、2至20、3至20、4至20、5至20、6至20、7至20、8至20、9至20、10至20、11至20、12至20、13至20、14至20、15至20、16至20、17至20、18至20、或19至20。
在一些實施態樣中，p為0。
在一些實施態樣中，p為1至10 (例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10)。在一些實施態樣中，p為1。在一些實施態樣中，p為2。在一些實施態樣中，p為3。在一些實施態樣中，p為4。在一些實施態樣中，p為5。在一些實施態樣中，p為6。在一些實施態樣中，p為7。在一些實施態樣中，p為8。在一些實施態樣中，p為9。在一些實施態樣中，p為10。
在一些實施態樣中，p為11至20 (例如11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20)。在一些實施態樣中，p為11。在一些實施態樣中，p為12。在一些實施態樣中，p為13。在一些實施態樣中，p為14。在一些實施態樣中，p為15。在一些實施態樣中，p為16。在一些實施態樣中，p為17。在一些實施態樣中，p為18。在一些實施態樣中，p為19。在一些實施態樣中，p為20。
在一些實施態樣中，q為0至20、0至15、0至10、0至6、0至4、或0至2。
在一些實施態樣中，q為1至20、2至20、3至20、4至20、5至20、6至20、7至20、8至20、9至20、10至20、11至20、12至20、13至20、14至20、15至20、16至20、17至20、18至20、或19至20。
在一些實施態樣中，q為0。
在一些實施態樣中，q為1至10 (例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10)。在一些實施態樣中，q為1。在一些實施態樣中，q為2。在一些實施態樣中，q為3。在一些實施態樣中，q為4。在一些實施態樣中，q為5。在一些實施態樣中，q為6。在一些實施態樣中，q為7。在一些實施態樣中，q為8。在一些實施態樣中，q為9。在一些實施態樣中，q為10。
在一些實施態樣中，r為11至20 (例如11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20)。在一些實施態樣中，r為11。在一些實施態樣中，r為12。在一些實施態樣中，r為13。在一些實施態樣中，r為14。在一些實施態樣中，r為15。在一些實施態樣中，r為16。在一些實施態樣中，r為17。在一些實施態樣中，r為18。在一些實施態樣中，r為19。在一些實施態樣中，r為20。
在一些實施態樣中，r為0至20、0至15、0至10、0至6、0至4、或0至2。
在一些實施態樣中，r為1至20、2至20、3至20、4至20、5至20、6至20、7至20、8至20、9至20、10至20、11至20、12至20、13至20、14至20、15至20、16至20、17至20、18至20、或19至20。
在一些實施態樣中，r為0。
在一些實施態樣中，r為1至10 (例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10)。在一些實施態樣中，r為1。在一些實施態樣中，r為2。在一些實施態樣中，r為3。在一些實施態樣中，r為4。在一些實施態樣中，r為5。在一些實施態樣中，r為6。在一些實施態樣中，r為7。在一些實施態樣中，r為8。在一些實施態樣中，r為9。在一些實施態樣中，r為10。
在一些實施態樣中，r為11至20 (例如11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20)。在一些實施態樣中，r為11。在一些實施態樣中，r為12。在一些實施態樣中，r為13。在一些實施態樣中，r為14。在一些實施態樣中，r為15。在一些實施態樣中，r為16。在一些實施態樣中，r為17。在一些實施態樣中，r為18。在一些實施態樣中，r為19。在一些實施態樣中，r為20。變體 R2
在一些實施態樣中，R2 為H。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)R1b 、 -C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 、-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 、
Figure 02_image028
、或
Figure 02_image030
。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)R1b 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)H。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、 -C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、或C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、 -CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、或-C(=O)N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R2 為-(CH2 )q -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 為-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 為-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 為-CH2 -C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image249
。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image251
。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image253
。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image255
。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)OH。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為H。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、  -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OH。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OH。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image005
(例如
Figure 02_image298
或
Figure 02_image300
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image005
(例如
Figure 02_image298
或
Figure 02_image300
)，其中至少一個R1c 為H。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image005
(例如
Figure 02_image298
或
Figure 02_image300
)，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image005
(例如
Figure 02_image298
或
Figure 02_image300
)，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image005
(例如
Figure 02_image298
或
Figure 02_image300
)，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image005
(例如
Figure 02_image298
或
Figure 02_image300
)，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image309
(例如
Figure 02_image311
或
Figure 02_image313
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image309
(例如
Figure 02_image311
或
Figure 02_image313
)，其中R1c 為H。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image309
(例如
Figure 02_image311
或
Figure 02_image313
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image309
(例如
Figure 02_image311
或
Figure 02_image313
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image309
(例如
Figure 02_image311
或
Figure 02_image313
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image309
(例如
Figure 02_image311
或
Figure 02_image313
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image323
(例如
Figure 02_image325
或
Figure 02_image327
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image323
(例如
Figure 02_image325
或
Figure 02_image327
)，其中R1c 為H。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image323
(例如
Figure 02_image325
或
Figure 02_image327
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image323
(例如
Figure 02_image325
或
Figure 02_image327
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image323
(例如
Figure 02_image325
或
Figure 02_image327
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image323
(例如
Figure 02_image325
或
Figure 02_image327
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image333
(例如
Figure 02_image335
或
Figure 02_image337
)。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z ，其中R1z 為
Figure 02_image013
。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z ，其中R1z 為
Figure 02_image529
。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z ，其中R1z 為
Figure 02_image531
。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z ，其中R1z 為
Figure 02_image017
。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z ，其中R1z 為
Figure 02_image013
。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z ，其中R1z 為
Figure 02_image529
。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z ，其中R1z 為
Figure 02_image531
。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z ，其中R1z 為
Figure 02_image017
。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中至少一個X為-OR1c 、-SR1c 、或-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中兩個X中之一者為-OR1c 、-SR1c 、或-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中各X獨立地為-OR1c 、-SR1c 、或-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中至少一個X為-OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中兩個X中之一者為-OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中各X獨立地為-OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中至少一個X為-SR1c 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中兩個X中之一者為-SR1c 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中各X獨立地為-SR1c 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中至少一個X為-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中兩個X中之一者為-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中各X獨立地為-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image672
、
Figure 02_image674
、
Figure 02_image676
、
Figure 02_image678
、
Figure 02_image680
、或
Figure 02_image682
。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image684
、
Figure 02_image686
、
Figure 02_image688
、
Figure 02_image690
、
Figure 02_image692
、
Figure 02_image694
、
Figure 02_image696
、
Figure 02_image698
、
Figure 02_image700
、
Figure 02_image702
、
Figure 02_image704
、
Figure 02_image706
、
Figure 02_image708
、
Figure 02_image710
、
Figure 02_image712
、或
Figure 02_image714
。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中至少一個X為
Figure 02_image032
(例如
Figure 02_image718
或
Figure 02_image720
)或
Figure 02_image034
(例如
Figure 02_image723
或
Figure 02_image725
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中兩個X中之一者為
Figure 02_image032
(例如
Figure 02_image718
或
Figure 02_image720
)或
Figure 02_image034
(例如
Figure 02_image723
或
Figure 02_image725
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中各X獨立地為
Figure 02_image032
(例如
Figure 02_image718
或
Figure 02_image720
)或
Figure 02_image034
(例如
Figure 02_image723
或
Figure 02_image725
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中至少一個X為
Figure 02_image036
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image741
、
Figure 02_image052
、或R1z 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中兩個X中之一者為
Figure 02_image036
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image741
、
Figure 02_image052
、或R1z 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中各X為
Figure 02_image036
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image741
、
Figure 02_image052
、或R1z 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中至少一個X為
Figure 02_image036
(例如
Figure 02_image753
或
Figure 02_image755
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中兩個X中之一者為
Figure 02_image036
(例如
Figure 02_image753
或
Figure 02_image755
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中各X為
Figure 02_image036
(例如
Figure 02_image753
或
Figure 02_image755
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中至少一個X為
Figure 02_image044
(例如
Figure 02_image759
或
Figure 02_image761
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中兩個X中之一者為
Figure 02_image044
(例如
Figure 02_image759
或
Figure 02_image761
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中各X為
Figure 02_image044
(例如
Figure 02_image759
或
Figure 02_image761
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中至少一個X為
Figure 02_image741
(例如
Figure 02_image771
或
Figure 02_image773
)或
Figure 02_image052
(例如
Figure 02_image776
或
Figure 02_image778
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中兩個X中之一者為
Figure 02_image741
(例如
Figure 02_image771
或
Figure 02_image773
)或
Figure 02_image052
(例如
Figure 02_image776
或
Figure 02_image778
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中各X為
Figure 02_image741
(例如
Figure 02_image771
或
Figure 02_image773
)或
Figure 02_image052
(例如
Figure 02_image776
或
Figure 02_image778
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中至少一個X為R1z (例如
Figure 02_image013
(例如
Figure 02_image529
或
Figure 02_image531
)或
Figure 02_image017
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中兩個X中之一者為R1z (例如
Figure 02_image013
(例如
Figure 02_image529
或
Figure 02_image531
)或
Figure 02_image017
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image028
，其中各X為R1z (例如
Figure 02_image013
(例如
Figure 02_image529
或
Figure 02_image531
)或
Figure 02_image017
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中至少一個X為-OR1c 、-SR1c 、或-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中三個X中之兩者為-OR1c 、-SR1c 、或-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中各X獨立地為-OR1c 、-SR1c 、或-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中至少一個X為-OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中三個X中之兩者為-OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中各X獨立地為-OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中至少一個X為-SR1c 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中三個X中之兩者為-SR1c 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中各X獨立地為-SR1c 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中至少一個X為-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中三個X中之兩者為-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中各X獨立地為-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中至少一個X為
Figure 02_image032
(例如
Figure 02_image718
或
Figure 02_image720
)或
Figure 02_image034
(例如
Figure 02_image723
或
Figure 02_image725
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中兩個X中之一者為
Figure 02_image032
(例如
Figure 02_image718
或
Figure 02_image720
)或
Figure 02_image034
(例如
Figure 02_image723
或
Figure 02_image725
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中各X獨立地為
Figure 02_image032
(例如
Figure 02_image718
或
Figure 02_image720
)或
Figure 02_image034
(例如
Figure 02_image723
或
Figure 02_image725
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中至少一個X為
Figure 02_image036
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image741
、
Figure 02_image052
、或R1z 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中三個X中之兩者為
Figure 02_image036
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image741
、
Figure 02_image052
、或R1z 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中各X為
Figure 02_image036
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image741
、
Figure 02_image052
、或R1z 。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中至少一個X為
Figure 02_image036
(例如
Figure 02_image753
或
Figure 02_image755
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中三個X中之兩者為
Figure 02_image036
(例如
Figure 02_image753
或
Figure 02_image755
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中各X為
Figure 02_image036
(例如
Figure 02_image753
或
Figure 02_image755
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中至少一個X為
Figure 02_image044
(例如
Figure 02_image759
或
Figure 02_image761
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中三個X中之兩者為
Figure 02_image044
(例如
Figure 02_image759
或
Figure 02_image761
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中各X為
Figure 02_image044
(例如
Figure 02_image759
或
Figure 02_image761
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中至少一個X為
Figure 02_image741
(例如
Figure 02_image771
或
Figure 02_image773
)或
Figure 02_image052
(例如
Figure 02_image776
或
Figure 02_image778
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中三個X中之兩者為
Figure 02_image741
(例如
Figure 02_image771
或
Figure 02_image773
)或
Figure 02_image052
(例如
Figure 02_image776
或
Figure 02_image778
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中各X為
Figure 02_image741
(例如
Figure 02_image771
或
Figure 02_image773
)或
Figure 02_image052
(例如
Figure 02_image776
或
Figure 02_image778
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中至少一個X為R1z (例如
Figure 02_image013
(例如
Figure 02_image529
或
Figure 02_image531
)或
Figure 02_image017
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中三個X中之兩者為R1z (例如
Figure 02_image013
(例如
Figure 02_image529
或
Figure 02_image531
)或
Figure 02_image017
)。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image030
，其中各X為R1z (例如
Figure 02_image013
(例如
Figure 02_image529
或
Figure 02_image531
)或
Figure 02_image017
)。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為H、側氧基、C1 -C20 烷基、-N(R1f )2 、或C3 -C12 芳基，其中C1 -C20 烷基、或C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1f 取代。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為H、側氧基、C1 -C20 烷基、或-N(R1f )2 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為側氧基、C1 -C20 烷基、或-N(R1f )2 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為-N(R1f )2 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為-NHR1f 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經二或更多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為側氧基，及至少一個R1e 為-N(R1f )2 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經二或更多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為側氧基，及至少一個R1e 為-NHR1f 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經兩個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中一個R1e 為側氧基，及一個R1e 為-N(R1f )2 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經兩個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中一個R1e 為側氧基，且一個R1e 為-NHR1f 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經三或更多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為側氧基，至少一個R1e 為-N(R1f )2 ，至少一個R1e 為C1 -C20 烷基。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-(C(R1e )2 )0- 19 -C(R1e )3 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-C(R1e )3 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH2 R1e 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CH(R1e )2 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-C(R1e )2 -C(R1e )3 。
在一些實施態樣中，R2 為-C(=O)-CHR1e -CH2 R1e 。
在一些實施態樣中，R2 為-Si(R1g )3 。
在一些實施態樣中，R2 為-Si(R1g )3 ，其中各R1g 獨立地為C1 -C20 烷基或C3 -C12 芳基。
在一些實施態樣中，R2 為-Si(R1g )3 ，其中各R1g 獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、或苯基。
在一些實施態樣中，R2 為-Si(R1g )3 ，其中各R1g 獨立地為C1 -C20 烷基。
在一些實施態樣中，R2 為-Si(R1g )3 ，其中各R1g 獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、或三級丁基。
在一些實施態樣中，R2 為-Si(R1g )3 ，其中各R1g 獨立地為甲基或三級丁基。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image574
。
在一些實施態樣中，R2 不為
Figure 02_image030
。
在一些實施態樣中，R2 係選自H、 -C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、和
Figure 02_image028
。
在一些實施態樣中，R2 係選自H和 -C(=O)R1b 。
在一些實施態樣中，R2 係選自H、
Figure 02_image869
、
Figure 02_image871
、
Figure 02_image873
、
Figure 02_image875
、
Figure 02_image877
、
Figure 02_image879
、
Figure 02_image881
、
Figure 02_image883
、和
Figure 02_image885
。
在一些實施態樣中，R2 係選自H和
Figure 02_image887
。
在一些實施態樣中，R2 為H。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image869
。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image871
。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image873
。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image875
。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image877
。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image879
。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image881
。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image883
。
在一些實施態樣中，R2 為
Figure 02_image885
。變體 R3
在一些實施態樣中，R3 為H。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)R1b 、 -C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 、-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 、
Figure 02_image028
、或
Figure 02_image030
。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)R1b 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)H。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、 -C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、或C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、 -CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、或-C(=O)N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R3 為-(CH2 )q -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R3 為-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R3 為-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R3 為-CH2 -C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image249
。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image251
。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image253
。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image255
。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)OH。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為H。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)N(R1c )2 ，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OH。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OH。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c ，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image005
(例如
Figure 02_image298
或
Figure 02_image300
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image005
(例如
Figure 02_image298
或
Figure 02_image300
)，其中至少一個R1c 為H。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image005
(例如
Figure 02_image298
或
Figure 02_image300
)，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image005
(例如
Figure 02_image298
或
Figure 02_image300
)，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image005
(例如
Figure 02_image298
或
Figure 02_image300
)，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image005
(例如
Figure 02_image298
或
Figure 02_image300
)，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image309
(例如
Figure 02_image311
或
Figure 02_image313
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image309
(例如
Figure 02_image311
或
Figure 02_image313
)，其中R1c 為H。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image309
(例如
Figure 02_image311
或
Figure 02_image313
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image309
(例如
Figure 02_image311
或
Figure 02_image313
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image309
(例如
Figure 02_image311
或
Figure 02_image313
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image309
(例如
Figure 02_image311
或
Figure 02_image313
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image323
(例如
Figure 02_image325
或
Figure 02_image327
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image323
(例如
Figure 02_image325
或
Figure 02_image327
)，其中R1c 為H。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image323
(例如
Figure 02_image325
或
Figure 02_image327
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image323
(例如
Figure 02_image325
或
Figure 02_image327
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image323
(例如
Figure 02_image325
或
Figure 02_image327
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image323
(例如
Figure 02_image325
或
Figure 02_image327
)，其中R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image333
(例如
Figure 02_image335
或
Figure 02_image337
)。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z ，其中R1z 為
Figure 02_image013
。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z ，其中R1z 為
Figure 02_image529
。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z ，其中R1z 為
Figure 02_image531
。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z ，其中R1z 為
Figure 02_image017
。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z ，其中R1z 為
Figure 02_image013
。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z ，其中R1z 為
Figure 02_image529
。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z ，其中R1z 為
Figure 02_image531
。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z ，其中R1z 為
Figure 02_image017
。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中至少一個X為-OR1c 、-SR1c 、或-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中兩個X中之一者為-OR1c 、-SR1c 、或-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中各X獨立地為-OR1c 、-SR1c 、或-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中至少一個X為-OR1c 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中兩個X中之一者為-OR1c 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中各X獨立地為-OR1c 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中至少一個X為-SR1c 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中兩個X中之一者為-SR1c 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中各X獨立地為-SR1c 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中至少一個X為-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中兩個X中之一者為-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中各X獨立地為-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image672
、
Figure 02_image674
、
Figure 02_image676
、
Figure 02_image678
、
Figure 02_image680
、或
Figure 02_image682
。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image684
、
Figure 02_image686
、
Figure 02_image688
、
Figure 02_image690
、
Figure 02_image692
、
Figure 02_image694
、
Figure 02_image696
、
Figure 02_image698
、
Figure 02_image700
、
Figure 02_image702
、
Figure 02_image704
、
Figure 02_image706
、
Figure 02_image708
、
Figure 02_image710
、
Figure 02_image712
、或
Figure 02_image714
。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中至少一個X為
Figure 02_image032
(例如
Figure 02_image718
或
Figure 02_image720
)或
Figure 02_image034
(例如
Figure 02_image723
或
Figure 02_image725
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中兩個X中之一者為
Figure 02_image032
(例如
Figure 02_image718
或
Figure 02_image720
)或
Figure 02_image034
(例如
Figure 02_image723
或
Figure 02_image725
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中各X獨立地為
Figure 02_image032
(例如
Figure 02_image718
或
Figure 02_image720
)或
Figure 02_image034
(例如
Figure 02_image723
或
Figure 02_image725
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中至少一個X為
Figure 02_image036
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image741
、
Figure 02_image052
、或R1z 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中兩個X中之一者為
Figure 02_image036
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image741
、
Figure 02_image052
、或R1z 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中各X為
Figure 02_image036
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image741
、
Figure 02_image052
、或R1z 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中至少一個X為
Figure 02_image036
(例如
Figure 02_image753
或
Figure 02_image755
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中兩個X中之一者為
Figure 02_image036
(例如
Figure 02_image753
或
Figure 02_image755
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中各X為
Figure 02_image036
(例如
Figure 02_image753
或
Figure 02_image755
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中至少一個X為
Figure 02_image044
(例如
Figure 02_image759
或
Figure 02_image761
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中兩個X中之一者為
Figure 02_image044
(例如
Figure 02_image759
或
Figure 02_image761
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中各X為
Figure 02_image044
(例如
Figure 02_image759
或
Figure 02_image761
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中至少一個X為
Figure 02_image741
(例如
Figure 02_image771
或
Figure 02_image773
)或
Figure 02_image052
(例如
Figure 02_image776
或
Figure 02_image778
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中兩個X中之一者為
Figure 02_image741
(例如
Figure 02_image771
或
Figure 02_image773
)或
Figure 02_image052
(例如
Figure 02_image776
或
Figure 02_image778
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中各X為
Figure 02_image741
(例如
Figure 02_image771
或
Figure 02_image773
)或
Figure 02_image052
(例如
Figure 02_image776
或
Figure 02_image778
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中至少一個X為R1z (例如
Figure 02_image013
(例如
Figure 02_image529
或
Figure 02_image531
)或
Figure 02_image017
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中兩個X中之一者為R1z (例如
Figure 02_image013
(例如
Figure 02_image529
或
Figure 02_image531
)或
Figure 02_image017
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image028
，其中各X為R1z (例如
Figure 02_image013
(例如
Figure 02_image529
或
Figure 02_image531
)或
Figure 02_image017
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中至少一個X為-OR1c 、-SR1c 、或-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中三個X中之兩者為-OR1c 、-SR1c 、或-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中各X獨立地為-OR1c 、-SR1c 、或-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中至少一個X為-OR1c 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中三個X中之兩者為-OR1c 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中各X獨立地為-OR1c 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中至少一個X為-SR1c 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中三個X中之兩者為-SR1c 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中各X獨立地為-SR1c 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中至少一個X為-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中三個X中之兩者為-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中各X獨立地為-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中至少一個X為
Figure 02_image032
(例如
Figure 02_image718
或
Figure 02_image720
)或
Figure 02_image034
(例如
Figure 02_image723
或
Figure 02_image725
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中兩個X中之一者為
Figure 02_image032
(例如
Figure 02_image718
或
Figure 02_image720
)或
Figure 02_image034
(例如
Figure 02_image723
或
Figure 02_image725
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中各X獨立地為
Figure 02_image032
(例如
Figure 02_image718
或
Figure 02_image720
)或
Figure 02_image034
(例如
Figure 02_image723
或
Figure 02_image725
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中至少一個X為
Figure 02_image036
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image741
、
Figure 02_image052
、或R1z 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中三個X中之兩者為
Figure 02_image036
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image741
、
Figure 02_image052
、或R1z 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中各X為
Figure 02_image036
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image741
、
Figure 02_image052
、或R1z 。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中至少一個X為
Figure 02_image036
(例如
Figure 02_image753
或
Figure 02_image755
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中三個X中之兩者為
Figure 02_image036
(例如
Figure 02_image753
或
Figure 02_image755
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中各X為
Figure 02_image036
(例如
Figure 02_image753
或
Figure 02_image755
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中至少一個X為
Figure 02_image044
(例如
Figure 02_image759
或
Figure 02_image761
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中三個X中之兩者為
Figure 02_image044
(例如
Figure 02_image759
或
Figure 02_image761
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中各X為
Figure 02_image044
(例如
Figure 02_image759
或
Figure 02_image761
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中至少一個X為
Figure 02_image741
(例如
Figure 02_image771
或
Figure 02_image773
)或
Figure 02_image052
(例如
Figure 02_image776
或
Figure 02_image778
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中三個X中之兩者為
Figure 02_image741
(例如
Figure 02_image771
或
Figure 02_image773
)或
Figure 02_image052
(例如
Figure 02_image776
或
Figure 02_image778
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中各X為
Figure 02_image741
(例如
Figure 02_image771
或
Figure 02_image773
)或
Figure 02_image052
(例如
Figure 02_image776
或
Figure 02_image778
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中至少一個X為R1z (例如
Figure 02_image013
(例如
Figure 02_image529
或
Figure 02_image531
)或
Figure 02_image017
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中三個X中之兩者為R1z (例如
Figure 02_image013
(例如
Figure 02_image529
或
Figure 02_image531
)或
Figure 02_image017
)。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image030
，其中各X為R1z (例如
Figure 02_image013
(例如
Figure 02_image529
或
Figure 02_image531
)或
Figure 02_image017
)。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為H、側氧基、C1 -C20 烷基、-N(R1f )2 、或C3 -C12 芳基，其中C1 -C20 烷基、或C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1f 取代。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為H、側氧基、C1 -C20 烷基、或-N(R1f )2 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為側氧基、C1 -C20 烷基、或-N(R1f )2 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為-N(R1f )2 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為-NHR1f 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經二或更多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為側氧基，及至少一個R1e 為-N(R1f )2 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經二或更多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為側氧基，及至少一個R1e 為-NHR1f 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經兩個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中一個R1e 為側氧基，及一個R1e 為-N(R1f )2 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經兩個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中一個R1e 為側氧基，及一個R1e 為-NHR1f 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)R1b ，其中R1b 為視需要地經三或更多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為側氧基，至少一個R1e 為-N(R1f )2 ，至少一個R1e 為C1 -C20 烷基。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-(C(R1e )2 )0-19 -C(R1e )3 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-C(R1e )3 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH2 R1e 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CH(R1e )2 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-C(R1e )2 -C(R1e )3 。
在一些實施態樣中，R3 為-C(=O)-CHR1e -CH2 R1e 。
在一些實施態樣中，R3 為-Si(R1g )3 。
在一些實施態樣中，R3 為-Si(R1g )3 ，其中各R1g 獨立地為C1 -C20 烷基或C3 -C12 芳基。
在一些實施態樣中，R3 為-Si(R1g )3 ，其中各R1g 獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、或苯基。
在一些實施態樣中，R3 為-Si(R1g )3 ，其中各R1g 獨立地為C1 -C20 烷基。
在一些實施態樣中，R3 為-Si(R1g )3 ，其中各R1g 獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、或三級丁基。
在一些實施態樣中，R3 為-Si(R1g )3 ，其中各R1g 獨立地為甲基或三級丁基。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image574
。
在一些實施態樣中，R3 不為
Figure 02_image030
。
在一些實施態樣中，R3 係選自H、 -C(=O)R1b 、和-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R3 係選自H。
在一些實施態樣中，R3 係選自H、
Figure 02_image1132
、
Figure 02_image1134
、
Figure 02_image1136
、
Figure 02_image1138
、和
Figure 02_image1140
。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image1132
。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image1134
。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image1136
。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image1138
。
在一些實施態樣中，R3 為
Figure 02_image1140
。變體 X
在一些實施態樣中，至少一個X為-OR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個X為-SR1c 。
在一些實施態樣中，至少一個X為-N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，至少一個X為
Figure 02_image032
。
在一些實施態樣中，至少一個X為
Figure 02_image034
。
在一些實施態樣中，至少一個X為
Figure 02_image036
。
在一些實施態樣中，至少一個X為
Figure 02_image038
。
在一些實施態樣中，至少一個X為
Figure 02_image040
。
在一些實施態樣中，至少一個X為
Figure 02_image042
。
在一些實施態樣中，至少一個X為
Figure 02_image044
。
在一些實施態樣中，至少一個X為
Figure 02_image046
。
在一些實施態樣中，至少一個X為
Figure 02_image048
。
在一些實施態樣中，至少一個X為
Figure 02_image050
。
在一些實施態樣中，至少一個X為
Figure 02_image052
。
在一些實施態樣中，至少一個X為
Figure 02_image054
。
在一些實施態樣中，至少一個X為
Figure 02_image056
。
在一些實施態樣中，至少一個X為
Figure 02_image052
。
在一些實施態樣中，至少一個X為R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個X為
Figure 02_image013
。
在一些實施態樣中，至少一個X為
Figure 02_image529
。
在一些實施態樣中，至少一個X為
Figure 02_image531
。
在一些實施態樣中，至少一個X為
Figure 02_image017
。
在一些實施態樣中，兩個X和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基，其中C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1a 取代。
在一些實施態樣中，兩個X和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，兩個X和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成視需要地經一或多個R1a 取代之C5 -C12 雜環烷基。
在一些實施態樣中，兩個X和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C5 -C12 雜環烷基。
在一些實施態樣中，兩個X和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成視需要地經一或多個R1a 取代之C5 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，兩個X和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C5 -C12 雜芳基。變體 T
在一些實施態樣中，至少一個T為鍵。
在一些實施態樣中，至少一個T為C1 -C20 烷基。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、 -C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、-N(R1g )2 、 -N(R1g )C(=O)R1f 、-N(R1g )C(=NH)R1f 、-N(R1g )C(=O)R1z 、 -N(R1g )C(=O)OR1g 、-OC(=O)R1f 、-OC(=O)R1z 、 -OC(=O)OR1g 、-SR1g 、-N+ (R1g )3 、-SC(=O)R1f 、 -SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、-SC(=O)N(R1g )2 、 -C(=O)R1f 、-C(=O)R1z 、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為H。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為鹵素。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為C1 -C20 烷基。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為C2 -C20 烯基。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1f 取代。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1z 取代。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代之C1 -C20 烷基。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為視需要地經一或多個R1f 取代之C1 -C20 烷基。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為C2 -C20 烯基。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代之C2 -C20 烯基。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為視需要地經一或多個R1f 取代之C2 -C20 烯基。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為視需要地經一或多個R1z 取代之C2 -C20 烯基。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代之C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為視需要地經一或多個R1f 取代之C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為視需要地經一或多個R1z 取代之C2 -C20 炔基。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為 -OR1g 或-C(=O)OR1g 。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為 -OH。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為 -C(=O)OH。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為 -C(=O)N(R1g )2 、-N(R1g )2 、-N(R1g )C(=O)R1f 、 -N(R1g )C(=NH)R1f 、-N(R1g )C(=O)R1z 、或 -N(R1g )C(=O)OR1g 。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為 -OC(=O)R1f 、-OC(=O)R1z 、或-OC(=O)OR1g 。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為 -SR1g 、-N+ (R1g )3 、-SC(=O)R1f 、-SC(=O)R1z 、 -SC(=O)OR1g 、或-SC(=O)N(R1g )2 。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為 -C(=O)R1f 或-C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基，其中C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基，其中C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1f 取代。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基，其中C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1z 取代。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基。
在一些實施態樣中，至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為R1z 。
在一些實施態樣中，T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基。
在一些實施態樣中，T為
Figure 02_image1163
。變體 R1 、 R2 與 R3 之間的示例性關係
在一些實施態樣中，R1 、R2 和R3 中之一者包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R1 包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
，及R2 和R3 皆不包含
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R2 包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
，及R1 和R3 皆不包含
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R3 包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
，及R1 和R2 皆不包含
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R1 、R2 和R3 中之兩者包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R1 和R2 各自包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
，及R3 不包含
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R1 和R3 各自包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
，及R2 不包含
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R2 和R3 各自包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
，及R1 不包含
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R1 、R2 和R3 全部皆包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R1 和R2 中之一者包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R1 包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
，及R2 不包含
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R2 包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
，及R1 不包含
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R1 和R2 各自包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R1 和R3 中之一者包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R1 包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
，及R3 不包含
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R3 包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
，及R1 不包含
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R1 和R3 各自包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之一者包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R2 包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
，及R3 不包含
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R3 包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
，及R2 不包含
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R2 和R3 各自包含一或多個
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之至少一者為-C(=O)R1b 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1z 、 -C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、
Figure 02_image005
、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 、或
Figure 02_image028
。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之至少一者為-C(=O)R1b 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1z 、 -C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、或
Figure 02_image005
。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之至少一者為-C(=O)R1b 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之至少一者為-C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之至少一者為-C(=O)N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之至少一者為-C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之至少一者為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之至少一者為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之至少一者為
Figure 02_image005
。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之至少一者為-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 或-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之至少一者為-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之至少一者為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之至少一者為
Figure 02_image028
。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之一者為 -C(=O)R1b 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1z 、 -C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、
Figure 02_image005
、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 、或
Figure 02_image028
。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之一者為 -C(=O)R1b 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1z 、 -C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、或
Figure 02_image005
。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之一者為 -C(=O)R1b 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之一者為 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之一者為 -C(=O)N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之一者為 -C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之一者為 -C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之一者為 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之一者為
Figure 02_image005
。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之一者為 -C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 或-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之一者為 -C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之一者為 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之一者為
Figure 02_image028
。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之各者為 -C(=O)R1b 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1z 、 -C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、
Figure 02_image005
、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 、-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 、或
Figure 02_image028
。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之各者為 -C(=O)R1b 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1z 、 -C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、或
Figure 02_image005
。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之各者為 -C(=O)R1b 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之各者為 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之各者為 -C(=O)N(R1c )2 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之各者為 -C(=O)R1z 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之各者為 -C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之各者為 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之各者為
Figure 02_image005
。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之各者為 -C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 或-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之各者為 -C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之各者為 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 。
在一些實施態樣中，R2 和R3 中之各者為
Figure 02_image028
。
在一些實施態樣中，R1 不為-SR1d ，R2 不為
Figure 02_image030
。
在一些實施態樣中，R1 不為-SR1d ，R3 不為
Figure 02_image030
。
在一些實施態樣中，R2 不為
Figure 02_image030
，及R3 不為
Figure 02_image030
。
在一些實施態樣中，R1 不為-SR1d ，R2 不為
Figure 02_image030
，及R3 不為
Figure 02_image030
。示例性化學式及化合物
在一些實施態樣中，R1 係選自H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、-C(=O)-(C1 -C20 烷基)、-C(=O)-(C2 -C20 烯基)、-C(=O)R1c 、-C(=O)R1z 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1a 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、和
Figure 02_image009
；R2 係選自H、 -C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、和
Figure 02_image028
；及R3 係選自H、-C(=O)R1b 、和-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 。
在一些實施態樣中，R1 係選自C1 -C20 烷基、 -C(=O)-(C1 -C20 烷基)、-C(=O)-(C2 -C20 烯基)、和-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1a ；R2 係選自H和-C(=O)R1b ；及R3 係選自H。
在一些實施態樣中，R1 係選自H、-CH3 、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image376
、
Figure 02_image378
、
Figure 02_image380
、
Figure 02_image382
、
Figure 02_image384
、
Figure 02_image386
、
Figure 02_image388
、
Figure 02_image390
、
Figure 02_image392
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
、
Figure 02_image398
、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
、
Figure 02_image406
、
Figure 02_image408
、
Figure 02_image410
、
Figure 02_image412
、
Figure 02_image414
、
Figure 02_image416
、
Figure 02_image418
、
Figure 02_image420
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image424
、
Figure 02_image426
、
Figure 02_image428
、
Figure 02_image430
、
Figure 02_image432
、
Figure 02_image434
、
Figure 02_image436
、
Figure 02_image438
、
Figure 02_image440
、
Figure 02_image442
、和
Figure 02_image444
；R2 係選自H、
Figure 02_image869
、
Figure 02_image871
、
Figure 02_image873
、
Figure 02_image875
、
Figure 02_image877
、
Figure 02_image879
、
Figure 02_image881
、
Figure 02_image883
、和
Figure 02_image885
；及R3 係選自H、
Figure 02_image1132
、
Figure 02_image1134
、
Figure 02_image1136
、
Figure 02_image1138
、和
Figure 02_image1140
。
在一些實施態樣中，R1 係選自
Figure 02_image388
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image350
、和
Figure 02_image1261
；R2 係選自H和
Figure 02_image887
；及R3 係選自H。
在一些實施態樣中，化合物具有式(I-1)或(I-2)：
Figure 02_image1264
(I-1)、
Figure 02_image1266
(I-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(I-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(I-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iaa)、(Iab)、(Iac)、或(Iad)：
Figure 02_image1268
(Iaa)、
Figure 02_image1270
(Iab)、
Figure 02_image1272
(Iac)、
Figure 02_image1274
(Iad)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iaa)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iab)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iac)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iad)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iaa-1)、(Iaa-2)、(Iab-1)、(Iab-2)、(Iac-1)、(Iac-2)、(Iad-1)、或(Iad-2)：
Figure 02_image1276
(Iaa-1)、
Figure 02_image1278
(Iaa-2)、
Figure 02_image1280
(Iab-1)、
Figure 02_image1282
(Iab-2)、
Figure 02_image1284
(Iac-1)、
Figure 02_image1286
(Iac-2)、
Figure 02_image1288
(Iad-1)、
Figure 02_image1290
(Iad-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iaa-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iaa-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iab-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iab-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iac-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iac-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iad-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iad-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iae)、(Iaf)、(Iag)、或(Iah)：
Figure 02_image1292
(Iae)、
Figure 02_image1294
(Iaf)、
Figure 02_image1296
(Iag)、
Figure 02_image1298
(Iah)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iae)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iaf)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iag)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iah)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iae-1)、(Iae-2)、(Iaf-1)、(Iaf-2)、(Iag-1)、(Iag-2)、(Iah-1)或(Iah-2)：
Figure 02_image1300
(Iae-1)、
Figure 02_image1302
(Iae-2)、
Figure 02_image1304
(Iaf-1)、
Figure 02_image1306
(Iaf-2)、
Figure 02_image1308
(Iag-1)、
Figure 02_image1310
(Iag-2)、
Figure 02_image1312
(Iah-1)、
Figure 02_image1314
(Iah-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iae-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iae-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iaf-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iaf-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iag-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iag-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iah-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iah-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式式(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)、(Iam)、或(Ian)：
Figure 02_image1316
(Iai)、
Figure 02_image1318
(Iaj)、
Figure 02_image1320
(Iak)、
Figure 02_image1322
(Ial)、
Figure 02_image1324
(Iam)、
Figure 02_image1326
(Ian)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iai)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iaj)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iak)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ial)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iam)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ian)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iai-1)、(Iai-2)、(Iaj-1)、(Iaj-2)、(Iak-1)、(Iak-2)、(Ial-1)、(Ial-2)、(Iam-1)、(Iam-2)、(Ian-1)、或(Ian-2)：
Figure 02_image1328
(Iai-1)、
Figure 02_image1330
(Iai-2)、
Figure 02_image1332
(Iaj-1)、
Figure 02_image1334
(Iaj-2)、
Figure 02_image1336
(Iak-1)、
Figure 02_image1338
(Iak-2)、
Figure 02_image1340
(Ial-1)、
Figure 02_image1342
(Ial-2)、
Figure 02_image1344
(Iam-1)、
Figure 02_image1346
(Iam-2)、
Figure 02_image1348
(Ian-1)、
Figure 02_image1350
(Ian-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iai-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iai-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iaj-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iaj-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iak-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iak-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ial-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ial-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iam-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iam-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ian-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ian-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iba)：
Figure 02_image1352
(Iba)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iba)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iba-1)或(Iba-2)：
Figure 02_image1354
(Iba-1)、
Figure 02_image1356
(Iba-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iba-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Iba-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibb)、(Ibc)、(Ibd)、或(Ibe)：
Figure 02_image1358
(Ibb)、
Figure 02_image1360
(Ibc)、
Figure 02_image1362
(Ibd)、
Figure 02_image1364
(Ibe)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibb)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibc)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibd)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibe)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibb-1)、(Ibb-2)、(Ibc-1)、(Ibc-2)、(Ibd-1)、(Ibd-2)、(Ibe-1)、或(Ibe-2)：
Figure 02_image1366
(Ibb-1)、
Figure 02_image1368
(Ibb-2)、
Figure 02_image1370
(Ibc-1)、
Figure 02_image1372
(Ibc-2)、
Figure 02_image1374
(Ibd-1)、
Figure 02_image1376
(Ibd-2)、
Figure 02_image1378
(Ibe-1)、
Figure 02_image1380
(Ibe-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibb-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibb-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibc-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibc-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibd-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibd-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibe-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibe-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibf)、(Ibg)、(Ibh)、或(Ibi)：
Figure 02_image1382
(Ibf)、
Figure 02_image1384
(Ibg)、
Figure 02_image1386
(Ibh)、
Figure 02_image1388
(Ibi)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibf)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibg)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibh)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibi)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibf-1)、(Ibf-2)、(Ibg-1)、(Ibg-2)、(Ibh-1)、(Ibh-2)、(Ibi-1)、或(Ibi-2)：
Figure 02_image1390
(Ibf-1)、
Figure 02_image1392
(Ibf-2)、
Figure 02_image1394
(Ibg-1)、
Figure 02_image1396
(Ibg-2)、
Figure 02_image1398
(Ibh-1)、
Figure 02_image1400
(Ibh-2)、
Figure 02_image1402
(Ibi-1)、
Figure 02_image1404
(Ibi-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibf-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibf-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibg-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibg-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibh-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibh-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibi-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibi-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibj)：
Figure 02_image1406
(Ibj)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibj)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibj-1)或(Ibj-2)：
Figure 02_image1408
(Ibj-1)、
Figure 02_image1410
(Ibj-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibj-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibj-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibk)：
Figure 02_image1412
(Ibk)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibk)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibk-1)或(Ibk-2)：
Figure 02_image1414
(Ibk-1)、
Figure 02_image1416
(Ibk-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibk-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibk-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibl)：
Figure 02_image1418
(Ibl)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibl)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibl-1)或(Ibl-2)：
Figure 02_image1420
(Ibl-1)、
Figure 02_image1422
(Ibl-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibl-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ibl-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ica)：
Figure 02_image1424
(Ica)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ica-1)或(Ica-2)：
Figure 02_image1426
(Ica-1)、
Figure 02_image1428
(Ica-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ica-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ica-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icb)、(Icc)、(Icd)、或(Ice)：
Figure 02_image1430
(Icb)、
Figure 02_image1432
(Icc)、
Figure 02_image1434
(Icd)、
Figure 02_image1436
(Ice)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icb)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icc)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icd)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ice)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icb-1)、(Icb-2)、(Icc-1)、(Icc-2)、(Icd-1)、(Icd-2)、(Ice-1)、或(Ice-2)：
Figure 02_image1438
(Icb-1)、
Figure 02_image1440
(Icb-1)、
Figure 02_image1442
(Icc-1)、
Figure 02_image1444
(Icc-2)、
Figure 02_image1446
(Icd-1)、
Figure 02_image1448
(Icd-2)、
Figure 02_image1450
(Ice-1)、
Figure 02_image1452
(Ice-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icb-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icb-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icc-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icc-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icd-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icd-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ice-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ice-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icf)、(Icg)、(Ich)、或(Ici)：
Figure 02_image1454
(Icf)、
Figure 02_image1456
(Icg)、
Figure 02_image1458
(Ich)、
Figure 02_image1460
(Ici)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icf)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icg)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ich)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ici)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icf-1)、(Icf-2)、(Icg-1)、(Icg-2)、(Ich-1)、(Ich-2)、(Ici-1)、或(Ici-2)：
Figure 02_image1462
(Icf-1)、
Figure 02_image1464
(Icf-2)、
Figure 02_image1466
(Icg-1)、
Figure 02_image1468
(Icg-2)、
Figure 02_image1470
(Ich-1)、
Figure 02_image1472
(Ich-2)、
Figure 02_image1474
(Ici-1)、
Figure 02_image1476
(Ici-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icf-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icf-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icg-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icg-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ich-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ich-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ici-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ici-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icj)：
Figure 02_image1478
(Icj)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icj)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icj-1)或(Icj-2)：
Figure 02_image1480
(Icj-1)、
Figure 02_image1482
(Icj-2)、 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icj-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icj-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ick)：
Figure 02_image1484
(Ick)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ick)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ick-1)或(Ick-2)：
Figure 02_image1486
(Ick-1)、
Figure 02_image1488
(Ick-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ick-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Ick-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icl)：
Figure 02_image1490
(Icl)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icl)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icl-1)或(Icl-2)：
Figure 02_image1492
(Icl-1)、
Figure 02_image1494
(Icl-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icl-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(Icl-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(II-1)或(II-2)：
Figure 02_image1496
(II-1)、
Figure 02_image1498
(II-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(II-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(II-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(IIa)：
Figure 02_image1500
(IIa)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(IIa)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(IIa-1)或(IIa-2)：
Figure 02_image1502
(IIa-1)、
Figure 02_image1504
(IIa-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(IIa-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(IIa-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(IIb)：
Figure 02_image1506
(IIb)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(IIb)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(IIb-1)或(IIb-2)：
Figure 02_image1508
(IIb-1)、
Figure 02_image1510
(IIb-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(IIb-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(IIb-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(II’-1)或(II’-2)：
Figure 02_image1512
(II’-1)、
Figure 02_image1514
(II’-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(II’-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(II’-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(II'a)：
Figure 02_image1516
(II’a)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(II’-a)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(II’a-1)或(II’a-2)：
Figure 02_image1518
(II’a-1)、
Figure 02_image1520
(II’a-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(II’a-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(II’a-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(II’b)：
Figure 02_image1522
(IIb)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(II’b)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(II’b-1)或(II’b-2)：
Figure 02_image1524
(II’b-1)、
Figure 02_image1526
(II’b-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(II’b-1)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，化合物具有式(II’b-2)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
應理解以本文所揭示之式中任一者的化合物之R1 、R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R1e 、R1f 、R1g 、R1z 、R2 、R3 、X、T、n、p、q、和r在適合的情況下可分別選自本文所述之基團，且本文以R1 、R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R1e 、R1f 、R1g 、R1z 、R2 、R3 、X、T、n、p、q、和r中任一者所述之任何基團在適合的情況下可與本文以R1 、R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R1e 、R1f 、R1g 、R1z 、R2 、R3 、X、T、n、p、q、和r的其餘部分中之一或多者所述之任何基團組合。
在一些實施態樣中，化合物係選自表1中所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物係選自表1中所述之化合物。
在一些實施態樣中，化合物係選自第1至58號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物係選自第1至58號化合物。
在一些實施態樣中，化合物係選自第59至115號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物係選自第59至115號化合物。
在一些實施態樣中，化合物係選自第116至188號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物係選自第116至188號化合物。
在一些實施態樣中，化合物係選自第189至296號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物係選自第189至296號化合物。
在一些實施態樣中，化合物係選自第297至369號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物係選自第297至369號化合物。
在一些實施態樣中，化合物係選自第370至495號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物係選自第370至495號化合物。
在一些實施態樣中，化合物係選自第420至430號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物係選自第420至430號化合物。
在一些實施態樣中，化合物為第420號化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物為第420號化合物。
在一些實施態樣中，化合物為第421號化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物為第421號化合物。
在一些實施態樣中，化合物為第422號化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物為第422號化合物。
在一些實施態樣中，化合物為第423號化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物為第423號化合物。
在一些實施態樣中，化合物為第424號化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物為第424號化合物。
在一些實施態樣中，化合物為第425號化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物為第425號化合物。
在一些實施態樣中，化合物為第426號化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物為第426號化合物。
在一些實施態樣中，化合物為第427號化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物為第427號化合物。
在一些實施態樣中，化合物為第428號化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物為第428號化合物。
在一些實施態樣中，化合物為第429號化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物為第號429化合物。
在一些實施態樣中，化合物為第430號化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物為第430號化合物。
在一些實施態樣中，化合物係選自第496至579號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物係選自第496至579號化合物。
在一些實施態樣中，化合物係選自第580至699號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物係選自第580至699號化合物。
在一些實施態樣中，化合物係選自第700至879號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物係選自第700至879號化合物。
在一些實施態樣中，化合物係選自第880至967號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物係選自第880至967號化合物。
在一些實施態樣中，化合物係選自第968至1009號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物係選自第968至1009號化合物。
在一些實施態樣中，化合物係選自第1010至1141號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物係選自第1010至1141號化合物。
在一些實施態樣中，化合物為第1142號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物為第1142號化合物。
在一些實施態樣中，化合物係選自第1143至1162號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物係選自第1143至1162號化合物。
在一些實施態樣中，化合物係選自第1163至1209號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物係選自第1163至1209號化合物。
在一些實施態樣中，化合物係選自第1210至1215號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，化合物係選自第1210至1215號化合物。
在一些實施態樣中，化合物係選自第1222至1280號化合物。
在一些實施態樣中，化合物係選自第1282至1323號化合物。
在一些實施態樣中，化合物係選自第1、2、4、20、25、35、36、37、38、39、42、46、51、57、60、63、73、82、86、116、138、140、145、157、183、185、214、372、382、383、385、390、393、397、399、400、401、405、410、411、412、414、415、460、500、502、560、1227、1228、1229、1230、1231、1232、1233、1239、1240、1242、1245、1246、1247、1248、1249、1250、1252、1264、1285、1292、1294、1296、1298、1304、1306、1307、1309、1310、和1311號化合物。
在一些實施態樣中，化合物係選自第2、20、145、410、500、和1306號化合物。 表1
化合物編號 結構
1
Figure 02_image1528
2
Figure 02_image1530
3
Figure 02_image1532
4
Figure 02_image1534
5
Figure 02_image1536
6
Figure 02_image1538
7
Figure 02_image1540
8
Figure 02_image1542
9
Figure 02_image1544
10
Figure 02_image1546
11
Figure 02_image1548
12
Figure 02_image1550
13
Figure 02_image1552
14
Figure 02_image1554
15
Figure 02_image1556
16
Figure 02_image1558
17
Figure 02_image1560
18
Figure 02_image1562
19
Figure 02_image1564
20
Figure 02_image1566
21
Figure 02_image1568
22
Figure 02_image1570
23
Figure 02_image1572
24
Figure 02_image1574
25
Figure 02_image1576
26
Figure 02_image1578
27
Figure 02_image1580
28
Figure 02_image1582
29
Figure 02_image1584
30
Figure 02_image1586
31
Figure 02_image1588
32
Figure 02_image1590
33
Figure 02_image1592
34
Figure 02_image1594
35
Figure 02_image1596
36
Figure 02_image1598
37
Figure 02_image1600
38
Figure 02_image1602
39
Figure 02_image1604
40
Figure 02_image1606
41
Figure 02_image1608
42
Figure 02_image1610
43
Figure 02_image1612
44
Figure 02_image1614
45
Figure 02_image1616
46
Figure 02_image1618
47
Figure 02_image1620
48
Figure 02_image1622
49
Figure 02_image1624
50
Figure 02_image1626
51
Figure 02_image1628
52
Figure 02_image1630
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在一些態樣中，本發明提供具有本文所揭示之式中任一者的化合物中任一者的同位素衍生物(例如經同位素標記之化合物)之化合物。
在一些實施態樣中，化合物為表1中所述之化合物中任一者及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物的同位素衍生物。
在一些實施態樣中，化合物為表1中所述之化合物中任一者的同位素衍生物。
應理解同位素衍生物可使用本技術中已知的技術製備。例如，同位素衍生物通常可藉由以經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑進行本文所述之流程及/或實施例中所揭示之程序來製備。
在一些實施態樣中，同位素衍生物為經氘標記之化合物。
在一些實施態樣中，同位素衍生物為本文所揭示之式中任一者的化合物中任一者的經氘標記之化合物。
在一些實施態樣中，化合物為表1中所述之化合物中任一者及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物的經氘標記之化合物。
在一些實施態樣中，化合物為表1中所述之化合物中任一者的經氘標記之化合物。
應理解經氘標記之化合物包含具有實質上大於天然氘豐度(為0.015%)的氘豐度之氘原子。
在一些實施態樣中，經氘標記之化合物之各氘原子具有至少3500 (以各氘原子具有52.5%之氘併入)、至少4000 (60%之氘併入)、至少4500 (67.5%之氘併入)、至少5000 (75%之氘)、至少5500 (82.5%之氘併入)、至少6000 (90%之氘併入)、至少6333.3 (95%之氘併入)、至少6466.7 (97%之氘併入)、至少6600 (99%之氘併入)、或至少6633.3 (99.5%之氘併入)之氘富集因子。如本文所使用之術語「氘富集因子」意指介於氘豐度與天然氘豐度之間的比值。
應理解經氘標記之化合物可使用多種本技術認可之技術中任一者製備。例如，經氘標記之化合物通常可藉由以經氘標記之試劑取代未經氘標記之試劑進行本文所述之流程及/或實施例中所揭示之程序來製備。
含有前述氘原子的本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係在本發明之範圍內。再者，以較重的氘(亦即2 H)取代可由於更大的代謝穩定性而提供特定的治療優勢，例如增加活體內半生期或減少劑量需求。
應理解本發明化合物可以中性形式、陽離子形式(例如攜帶一或多個正電荷)、陰離子形式(例如攜帶一或多個負電荷)、或兩性離子形式(例如攜帶一或多個正電荷與一或多個負電荷)描述，意欲使全部皆包括在本發明之範圍內。例如，當本發明化合物以中性形式描述時，則應理解此描述亦指化合物的各種中性形式、陽離子形式、陰離子形式及兩性離子形式。
應理解本發明化合物及其任何醫藥上可接受之鹽及溶劑合物包含該化合物的立體異構物、立體異構物之混合物、所有異構物形式之多晶形物。
如本文所使用之術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物的衍生物，其中母體化合物係藉由製成其酸鹽或鹼鹽來修飾。醫藥上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽、酸殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽及類似者。醫藥上可接受之鹽包括例如自無毒性無機酸或有機酸所形成的母體化合物之習知的無毒性鹽或四級銨鹽。例如，此等習知的無毒性鹽包括但不限於那些自選自下列之無機酸及有機酸所衍生之鹽：2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、1,2-乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥乙醯基胺苯亞砷酸、己基二羥基苯酸、海巴酸(hydrabamic)、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘息酸(napsylic)、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、次乙酸、丁二酸、胺磺酸、磺胺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、甲苯磺酸及常見的胺酸，例如甘胺酸、丙胺酸、苯基丙胺酸、精胺酸等。醫藥上可接受之鹽的其他實例包括己酸、環戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、黏康酸及類似者。本發明亦包含當存在於母體化合物中的酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換；或經有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇(tromethamine)、N-甲基還原葡糖胺及類似者)配位時所形成之鹽。應理解呈鹽形式的化合物對鹽之陽離子或陰離子之比可為1:1或除了1:1以外的任何比，例如3:1、2:1、1:2、或1:3。應理解所有述及之醫藥上可接受之鹽包括相同的鹽之如本文所定義的溶劑加成形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶形物)。
如本文所使用之術語「溶劑合物」係指含有化學計量或非化學計量之量的溶劑之溶劑加成形式。一些化合物在結晶固態下具有捕集固定莫耳比之溶劑分子的傾向，因此形成溶劑合物。若溶劑為水，則所形成之溶劑合物為水合物；且若溶劑為醇，則所形成之溶劑合物為醇化物。水合物係藉由組合一或多個水分子與一個物質分子而形成，其中水保留為H2 O之其分子狀態。
如本文所使用之術語「異構現象」意指具有相同的分子式但彼之原子的鍵結順序或彼之原子於空間中的排列不同的化合物。彼之原子於空間中的排列不同的異構物被稱為「立體異構物」。彼此不為鏡像之立體異構物被稱為「非鏡像異構物」，而彼此為不可重疊的鏡像之立體異構物被稱為「鏡像異構物」或有時為光學異構物。含有等量的相反手性之個別鏡像異構形式之混合物被稱為「消旋混合物」。
如本文所使用之術語「手性中心」係指鍵結至四個不同的取代基之碳原子。
如本文所使用之術語「手性異構物」意指具有至少一個手性中心之化合物。具有超過一個手性中心之化合物可以個別的非鏡像異構物或以非鏡像異構物之混合物(被稱為「非鏡像異構性混合物」)存在。當有一個手性中心存在時，則立體異構物可以該手性中心之絕對組態(R或S)特徵化。絕對組態係指附著至手性中心之取代基於空間中的排列。在考量下附著至手性中心之取代基係依據坎-殷高-普利洛(Cahn, Ingold and Prelog)序列法則分級(Cahn等人之Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; 勘誤511; Cahn等人之Angew. Chem. 1966, 78, 413；Cahn and Ingold,J. Chem. Soc. 1951 (London), 612；Cahn等人之Experientia 1956, 12, 81；Cahn,J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
如本文所使用之術語「幾何異構物」意指由於彼之存在而阻礙在雙鍵或環烷基鍵聯子(例如1,3-環丁基)周圍旋轉之非鏡像異構物。該等組態係以根據坎-殷高-普利洛法則的字首順式及反式或以Z及E的彼之名稱區分，該字首表示基團係位於分子中的雙鍵之同側或反側。
應理解本發明化合物可以不同的手性異構物或幾何異構物描述。亦應理解當化合物具有手性異構物或幾何異構物形式時，則意欲使所有的異構物形式包括在本發明之範圍內，且化合物命名不排除任何異構物形式，應理解不是所有的異構物可具有相同程度的活性。
應理解本發明所討論的結構及其他化合物包括其所有的阻轉異構物。亦應理解不是所有的阻轉異構物可具有相同程度的活性。
如本文所使用之術語「阻轉異構物」為其中兩種異構物之原子於空間中排列不同的立體異構物類型。阻轉異構物係由於阻礙大基團於中心鍵周圍旋轉所引起的旋轉受阻而存在。此等阻轉異構物通常係以混合物存在，然而由於最新進步的層析技術，已有可能在選定的情況下分離兩種阻轉異構物之混合物。
如本文所使用之術語「互變異構物」為以平衝存在且可輕易地自一種異構形式轉換成另一形式的二或更多種結構異構物中之一者。此轉換導致氫原子形式上的遷移，伴隨相鄰的共軛雙鍵切換。互變異構物係以互變異構物組於溶液中的混合物存在。互變異構物在有可能互變異構化的溶液中達成化學平衡。互變異構物的實際比例係取決於許多因素而定，包括溫度、溶劑和pH。以互變異構化相互轉換的互變異構物概念被稱為互變異構現象。在可能的各種類型之互變異構現象中，最常觀察到兩種。在酮-烯醇互變異構現象中，發生電子及氫原子之同時移位。環-鏈互變異構現象係由於糖鏈分子中的醛基(-CHO)與相同分子中的羥基(-OH)之一反應以給出其環狀(環形)形式而出現，如以葡萄糖所展現。
應理解本發明化合物可以不同的互變異構物描述。亦應理解當化合物具有互變異構物形式時，則意欲使所有的互變異構物形式包括在本發明之範圍內，且化合物命名不排除任何互變異構物形式。應理解特定的互變異構物可具有比其他互變異構物更高的活性程度。
具有相同的分子但彼之原子的鍵結本性或順序或彼之原子於空間中的排列不同的化合物被稱為「異構物」。彼之原子於空間中的排列不同的異構物被稱為「立體異構物」。彼此不為鏡像之立體異構物被稱為「非鏡像異構物」，而彼此為不可重疊的鏡像之立體異構物被稱為「鏡像異構物」。當化合物具有不對稱中心時，例如其與四個不同的基團鍵結，則可能有一對鏡像異構物。鏡像異構物可以其不對稱中心之絕對組態特徵化，且以坎及普利洛之R-及S-排序法則或藉由分子繞偏振光平面旋轉之方式且指定為右旋或左旋(亦即分別為(+)或(-)-異構物)的方式說明。手性化合物可以個別的鏡像異構物或其混合物存在。含有相等比例的鏡像異構物之混合物被稱為「消旋混合物」。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心；此等化合物因此可以個別的(R)-或(S)-立體異構體形式或以其混合物製得。除非另有其他指示，否則意欲使說明書及申請專利範圍中的特定化合物之說明或命名包括個別的鏡像異構物及其消旋或其他混合物。測定立體化學及分離立體異構物之方法為本技術中所熟知(參見J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001之第四版“Advanced Organic Chemistry”第4章中的討論)，例如藉由自光學活性起始材料合成或藉由解析消旋形式。某些本發明化合物可具有幾何異構中心(E-及Z-異構物)。應理解本發明包含具有發炎體抑制活性之所有光學、非鏡像異構物和幾何異構物及其混合物。
本發明亦包含具有一或多個同位素取代的如本文所定義之本發明化合物。
如本文所使用之術語「類似物」係指在結構上類似於另一者但在組成上略微不同(如一個原子經不同元素之原子置換或在特定的官能基存在下、或一個官能基經另一官能基置換)的化合物。因此，類似物為與參考化合物在功能及外觀上類似或可相比但在結構或來源上不類似或不可相比的化合物。
如本文所使用之術語「衍生物」係指具有共同的核心結構且經如本文所述之各種基團取代之化合物。
如本文所使用之術語「生物電子等排體」係指起因於原子或一組原子與另一大致上類似的原子或一組原子交換之化合物。生物電子等排體置換的目的為產生具有類似於母體化合物之生物性質的新化合物。生物電子等排體置換可基於物理化學或拓撲學。羧酸生物電子等排體的實例包括但不限於醯基磺醯亞胺、四唑、磺酸酯和膦酸酯。參見例如Patani和LaVoie之Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996。
亦應理解特定的本發明化合物可以溶劑化以及非溶劑化形式存在，諸如水合形式。適合的醫藥上可接受之溶劑合物為例如水合物，諸如半水合物、單水合物、二水合物或三水合物。應理解本發明包含具有發炎體抑制活性之所有此等溶劑化形式。
亦應理解特定的本發明化合物可展現多晶形現象，且本發明包含具有發炎體抑制活性之所有此等形式或其混合物。通常已知結晶材料可使用習知的技術分析，諸如X射線粉末繞射分析、微差掃瞄熱量法、熱解重量分析、漫射反射紅外線傅立葉變換(Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform)(DRIFT)光譜法、近紅外線(NIR)光譜法、溶液及/或固態核磁共振光譜法。此等結晶材料的水含量可以卡爾費雪(Karl Fischer)分析測定。
本發明化合物可以許多不同的互變異構物形式存在，且述及之式I化合物包括所有此等形式。為了避免疑惑，在化合物可以數個互變異構物形式中之一者存在且僅具體地說明或顯示一者的情況下，儘管如此，所有的其他者皆以式I涵蓋。互變異構物形式的實例包括酮形式、烯醇形式和烯醇化物(enolate)形式，例如下列的互變異構物對：酮/烯醇(於下文例證)、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇(enethiol)和硝基/酸硝基。
Figure 02_image4152
含有胺官能基的本發明化合物亦可形成N-氧化物。本文述及之含有胺官能基的式I化合物亦包括N-氧化物。在化合物含有幾個胺官能基的情況下，一或一個以上的氮原子可經氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的特定實例為三級胺或含氮雜環之氮原子的N-氧化物。N-氧化物可藉由以氧化劑(諸如過氧化氫或過酸，例如過氧羧酸)處理對應胺來形成，參見例如Jerry March之第四版Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, pages。更特定言之，N-氧化物可以L. W. Deady之程序製成(Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)，其中將胺化合物與間氯過氧苯甲酸(mCPBA)在例如惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中反應。
本發明化合物可以前藥形式投予，其在人體或動物體內分解以釋出本發明化合物。前藥可用於改變本發明化合物的物理特性及/或藥物動力學特性。當本發明化合物含有可與特性修飾基團相連之適合的基團或取代基時，則可形成前藥。前藥的實例包括可在本發明化合物之羧基或羥基上形成之活體內可切割的酯衍生物及可在本發明化合物之羧基或胺基上形成之活體內可切割的醯胺衍生物。
據此，本發明包括那些當以有機合成有效取得時及當以切割其前藥的方式於人體或動物體內有效取得時的如上文所定義之本發明化合物。據此，本發明包括那些以有機合成方式生產之本發明化合物及亦包括以前驅物化合物的代謝方式於人體或動物體內生成之此等化合物，其為可經合成生產之化合物或經代謝生成之化合物的本發明化合物。
本發明化合物之適合的醫藥上可接受之前藥為基於合理的醫學判斷而作為適合投予人體或動物體而沒有非所欲藥理學活性及沒有不當的毒性之前藥。各種形式的前藥已說明於例如下列的文獻中：a) K. Widder等人編輯之Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396 (Academic Press，1985)；b) H. Bundgaard編輯之Design of Pro-drugs (Elsevier，1985)；c) Krogsgaard-Larsen和H. Bundgaard編輯之A Textbook of Drug Design and Development，第5章H. Bundgaard之“Design and Application of Pro-drugs”, p. 113-191 (1991)；d) H. Bundgaard之Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；e) H. Bundgaard等人之Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；f) N. Kakeya等人之Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)；g) T. Higuchi和V. Stella之“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14；及h) E. Roche (編輯者)之“Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987。
具有羧基的本發明化合物之適合的醫藥上可接受之前藥為例如其於活體內可切割的酯。含有羧基的本發明化合物之活體內可切割的酯為例如在人體或動物體內切割以生成母體酸的醫藥上可接受之酯。針對羧基之適合的醫藥上可接受之酯包括C1 -C6 烷基酯，諸如甲酯、乙酯和三級丁酯；C1 -C6 烷氧基甲酯，諸如甲氧基甲酯；C1 -C6 烷醯氧基甲酯，諸如特戊醯氧基甲酯；3-酞酯；C3 -C8 環烷基羰氧基-C1 -C6 烷基酯，諸如環戊基羰氧基甲酯和1-環己基羰氧基乙酯；2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯基(dioxolenyl)甲酯，諸如5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基甲酯；及C1 -C6 烷氧基羰氧基-C1-6烷基酯，諸如甲氧基羰氧基甲酯和1-甲氧基羰氧基乙酯。
具有羥基的本發明化合物之適合的醫藥上可接受之前藥為例如其於活體內可切割的酯或醚。含有羥基的本發明化合物之活體內可切割的酯或醚為例如在人體或動物體內切割以生成母體羥基化合物的醫藥上可接受之酯或醚。針對羥基之適合的醫藥上可接受之酯形成基團包括無機酯，諸如磷酸酯(包括磷酸醯胺酸環酯(phosphoramidic cyclic ester))。針對羥基之更多適合的醫藥上可接受之酯形成基團包括C1 -C10 烷醯氧基，諸如乙醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基及經取代之苯甲醯基和苯基乙醯基；C1 -C10 烷氧基羰基，諸如乙氧基羰基；N,N-(C1 -C6 烷基)2 胺甲醯基、2-二烷基胺基乙醯基和2-羧基乙醯基。在苯基乙醯基和苯甲醯基上之環取代基的實例包括胺基甲基、N-烷基胺基甲基、N,N-二烷基胺基甲基、嗎啉基甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1 -C4 烷基)哌嗪-1-基甲基。針對羥基之適合的醫藥上可接受之醚形成基團包括α-醯氧基烷基，諸如乙醯氧基甲基和特戊醯氧基甲基。
具有羧基的本發明化合物之適合的醫藥上可接受之前藥為例如其於活體內可切割的醯胺，例如以胺，諸如氨；C1-4烷基胺，諸如甲胺；(C1 -C4 烷基)2 胺，諸如二甲胺、N-乙基‑N-甲胺或二乙胺；C1 -C4 烷氧基‑C2 -C4 烷基胺，諸如2‑甲氧基乙胺；苯基‑C1 -C4 烷基胺，諸如苯甲胺；及胺基酸，諸如甘胺酸；或其酯所形成之醯胺。
具有胺基的本發明化合物之適合的醫藥上可接受之前藥為例如其於活體內可切割的醯胺衍生物。來自胺基之適合的醫藥上可接受之醯胺包括例如以C1 -C10 烷醯氧基，諸如乙醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基及經取代之苯甲醯基和苯基乙醯基所形成之醯胺。在苯基乙醯基和苯甲醯基上之環取代基的實例包括胺基甲基、N-烷基胺基甲基、N,N-二烷基胺基甲基、嗎啉基甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1 -C4 烷基)哌嗪-1-基甲基。
本發明化合物之活體內效應可部分地藉由在投予本發明化合物後於人體或動物體內形成之一或多種代謝物行使。如上文所述，本發明化合物之活體內效應亦可以前驅物化合物(前藥)之代謝方式行使。
儘管本發明可關於在本文以視需要的、較佳的或適合的特徵方式或在其他方面根據特定的實施態樣所定義之任何化合物或化合物的特定基團，但是本發明亦可關於具體地排除該視需要的、較佳的或適合的特徵或特定的實施態樣之任何化合物或化合物的特定基團。本發明之特徵關於在R1之特定的結構基團，其與如本文所定義之申請專利範圍有關。在一些例子中，特定的基團限定與本發明無關的結構且因此可以放棄。在R1相當於經至少2個基團(包括：1個鹵素基團和1個甲基；2或更多個鹵素基團；或2個甲基)直接取代之苯基的情況下，可放棄此等結構。合成方法
在一些態樣中，本發明提供製備本發明化合物之方法。
在一些態樣中，本發明提供化合物之方法，其包含如本文所述之一或多個步驟。
在一些態樣中，本發明提供以製備如本文所述的化合物之方法可獲得、或以該方法獲得、或以該方法直接獲得的化合物。
在一些態樣中，本發明提供如本文所述的中間物，其適合用於製備如本文所述的化合物之方法。
應理解本發明提供用於合成本文所述之式中任一者的化合物之方法。本發明亦提供根據下列流程以及那些實施例中所示之流程用於合成各種揭示之本發明化合物之詳細方法。
應理解本發明之合成方法可以耐受多種官能團，因此可以使用各種經取代之起始材料。方法通常在整個過程結束時或接近於結束時提供所欲最終化合物，儘管在特定情況下可能希望化合物進一步轉化成其醫藥上可接受之鹽。
應理解本發明化合物可使用市場上可取得的起始材料、在文獻中已知或來自輕易地製備之中間物的化合物、藉由使用那些熟習本技術領域者已知或依照本文的指導而為熟習的技術人員明白的標準合成方法及程序而以多種方式製備。用於製備有機分子及官能基轉變和操作的標準合成方法及程序可自相關科學文獻或自此領域的標準教科書獲得。儘管不限於任何一或數個來源，但經典的文本為那些熟習本技術領域者已知的有機合成之適用且認可的參考教科書，諸如Smith, M. B.、March, J.之第5版March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure ，John Wiley & Sons: New York, 2001；Greene, T.W.、Wuts, P.G. M.之第3版Protective Groups in Organic Synthesis ，John Wiley & Sons: New York, 1999；R. Larock之Comprehensive Organic Transformations ，VCH Publishers (1989)；L. Fieser和M. Fieser之Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis ，John Wiley and Sons (1994)；及L. Paquette編輯之Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1995)，併入本文以供參考。
一般熟習本技術領域者應注意特定步驟的次序可在本文所述之反應順序及合成流程期間改變，諸如保護基的引入及移除。一般熟習本技術領域者應識別特定的基團可能需要經由使用保護基而免於反應條件的影響。保護基亦可用於區別分子中類似的官能基。保護基的名單及如何引入且移除該等基團可見於Greene, T.W.、Wuts, P.G. M.之第3版Protective Groups in Organic Synthesis ，John Wiley & Sons: New York, 1999中。
以實例方式說明，適合於胺基或烷基胺基之保護基為例如醯基，例如烷醯基，諸如乙醯基；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或三級丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如苯甲氧基羰基；或芳醯基，例如苯甲醯基。上述保護基的去保護條件有必要隨保護基的選擇而變動。因此，例如醯基(諸如烷醯基或烷氧基羰基或芳醯基)可例如藉由以適合的鹼(諸如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解而移除。另一選擇地，醯基(諸如三級丁氧基羰基)可例如藉由以適合的酸(如鹽酸、硫酸、甲酸或磷酸或三氟乙酸)處理而移除，及芳基甲氧基羰基(諸如苯甲氧基羰基)可例如藉由於觸媒(諸如鈀/碳)上氫化或藉由以路易斯酸(Lewis acid)(例如參(三氟乙酸)硼)處理而移除。適合於一級胺基的替代保護基為例如酞醯基，其可藉由以烷基胺(例如二甲胺基丙胺)或以肼處理而移除。
適合於羥基的保護基為例如醯基，例如烷醯基，諸如乙醯基；芳醯基，例如苯甲醯基；或芳基甲基，例如苯甲基。上述保護基的去保護條件有必要隨保護基的選擇而變動。因此，例如醯基(諸如烷醯基或芳醯基)可例如藉由以適合的鹼(諸如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉或氨)水解而移除。另一選擇地，芳基甲基(諸如苯甲基)可例如藉由於觸媒(諸如鈀/碳)上氫化而移除。
適合於羧基的保護基為例如酯化基團，例如甲基或乙基，其可例如藉由以鹼(諸如氫氧化鈉)水解而移除；或例如三級丁基，其可例如藉由以酸(例如有機酸，諸如三氟乙酸)處理而移除；或例如苯甲基，其可例如藉由於觸媒(諸如鈀/碳)上氫化而移除。
所得式(I)化合物可使用本技術中熟知的技術分離及純化。
化合物的反應慣例地在適合的溶劑存在下進行，該溶劑較佳地在各自的反應條件下為惰性。適合的溶劑之實例包含但不限於烴類，諸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類，諸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇類，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或三級丁醇；醚類，諸如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲醚(CPME)、甲基三級丁醚(MTBE)或二㗁烷；二醇醚類，諸如乙二醇單甲醚或單乙醚或乙二醇二甲醚(二乙二醇二甲醚)；酮類，諸如丙酮、甲基異丁酮(MIBK)或丁酮；醯胺類，諸如乙醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)；腈化物，諸如乙腈；亞碸類，諸如二甲基亞碸(DMSO)；硝基化合物，諸如硝基甲烷或硝基苯；酯類，諸如乙酸乙酯或乙酸甲酯；或該等溶劑之混合物或與水之混合物。
反應溫度係取決於所使用之反應步驟及條件而適合介於約-100℃與300℃之間。
反應時間通常係取決於各自的化合物反應性及各自的反應條件而在介於幾分鐘與幾天之間的範圍內。適合的反應時間係以本技術中已知的方法(例如反應監測)可輕易地測定。適合的反應時間通常係基於上文給出之反應溫度而落在介於10分鐘與48小時之間的範圍內。
用於製備本申請案之化合物的通用途徑說明於本文的流程1中。
Figure 02_image4154
本發明化合物的製造通常係藉由將市場上可取得的泛雙硫醇(化合物1a)之一級和二級OH基團依次修飾(分別成為化合物1b和1c)，隨後將二硫化物化合物1c以適合的還原劑還原，且接著將所得游離氫硫(SH；化合物1d)轉變成所欲R1 經取代之泛硫醇衍生物(化合物1e)而製得。
在該等R1 經取代之化合物(諸如化合物1e)上的R2 和R3 基團之進一步轉變可藉由選擇性去保護O-保護基(諸如在化合物1d及/或化合物1e及/或化合物1f中的PG1及/或PG2)而完成，以給出所欲OH化合物。此OH化合物(化合物1f及/或化合物1g及/或化合物1h)可在OH氧上進一步修飾(在適合的鹼存在下以適合的側氧基反應性親電子劑)，以提供本發明所揭示之經OR2 取代及/或經OR3 取代之化合物。
所有的該等轉變可由熟習本技術領域者使用適合的方法有效地進行。
應理解在上文說明及所示之化學式中的各種基團係如本文所定義，除非另有其他指示的情況。此外，在流程中出於合成目的之化合物僅為具有經選擇之取代基的代表，以例證本文所揭示之化合物的通用合成方法。
Figure 02_image4156
另一選擇地，本發明化合物的製造通常係藉由將市場上可取得的雙泛酸鈣鹽(化合物1a)之一級和二級OH基團在室溫於丙酮中以PTSA單水合物及3 A分子篩攪拌12至16 hr而環化成環縮酮化合物1k (步驟9)。化合物1k與半胱胺在步驟10中使用羰基二咪唑作為偶合劑於THF中偶合及在室溫下攪拌12 hr以提供硫醇化合物1m。化合物1m可與適合的硫反應性親電子劑在中性條件或在鹼的存在下反應以給出縮酮1n。藉由在水性酸中攪拌1n型化合物而移除環縮酮保護基(步驟7)以提供本發明化合物1h。
化合物1h可進一步與適合的親氧性親電子劑(包括但不限於酐、醯基氯和磷醯氯)在適合的鹼存在下(包括但不限於TEA)於適合的溶劑中(包括但不限於二氯甲烷)反應以給出本發明化合物1p。
另一選擇地，以適合的醇保護基保護化合物1h中的一級醇基團提供化合物1g，其可在二級醇上進一步修飾以給出化合物1q。去保護在化合物1q中的保護基可提供本發明化合物1r。藉由與適合的親氧性親電子劑(包括但不限於酐、醯基氯和磷醯氯)在適合的鹼存在下(包括但不限於TEA)於適合的溶劑中(包括但不限於二氯甲烷)反應而進一步轉變化合物1r (R2 =H)中的OH基團可提供額外的本發明化合物1r。
化合物1p亦可藉由與適合的親電子劑在適合的鹼存在下直接反應而提供本發明化合物1r。
所有的該等轉變可由熟習本技術領域者使用適合的方法有效地進行。
應理解在上文說明及所示之化學式中的各種基團係如本文所定義，除非另有其他指示的情況。此外，在流程中以合成為目的之化合物僅為具有選擇之取代基的代表，以例證本文所揭示之化合物的通用合成方法。生物學檢定法
如上述設計、選擇及/或最適化之化合物可使用那些熟習本技術領域者已知的多種檢定法特徵化以測定化合物是否具有生物學活性。例如，分子可以習知的檢定法特徵化，包括但不限於那些下文所述之檢定法，以測定分子是否具有預期的活性、結合活性及/或結合特異性。
此外，可使用高通量篩選加速使用此等檢定法之分析。因此，有可能使用本技術中已知的技術快速篩選本文所述之分子的活性。用於執行高通量篩選之通用方法說明於例如Devlin之(1998)High Throughput Screening , Marcel Dekker；及美國專利第5,763,263號中。高通量檢定法可使用一或多種不同的檢定技術，包括但不限於那些下文所述者。
各種試管內或活體內生物學檢定法可適合於檢測本發明化合物的效應及檢測本發明之方法的效應。該等試管內或活體內生物學檢定法可包括但不限於酶活性檢定法、電泳移動性位移檢定法、報導基因檢定法、試管內細胞存活率力檢定法及本文所述之檢定法。醫藥組成物
在一些態樣中，本發明提供醫藥組成物，其包含本發明化合物作為活性成分。
在一些實施態樣中，醫藥組成物包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
在一些實施態樣中，醫藥組成物包含本文所揭示之化學式中任一者之化合物。
在一些實施態樣中，醫藥組成物包含選自表1之化合物。
應理解本發明之醫藥組成物經調配而與其意欲之投予途徑可相容。投予途徑的實例包括非經腸，例如靜脈內、皮內、皮下、經口(例如吸入)、透皮(局部)和經黏膜投予。用於非經腸、皮內或皮下施予之溶液或懸浮液可包括下列組分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及張力調節劑，諸如氯化鈉或右旋糖。pH可以酸或鹼調整，諸如鹽酸或氫氧化鈉。非經腸製劑可密封在由玻璃或塑膠製成的安瓿、可棄式注射器或多劑量小瓶中。
應理解本發明化合物或醫藥組成物可以目前用於化學療法治療之許多熟知的方法投予個體。例如，本發明化合物可注射至血流或體腔中、或經口服用、或以貼片通過皮膚施予。所選擇的劑量應足以構成有效的治療，但不會高至引起不可接受的副作用。患者的疾病狀態(例如印記失調症(imprinting disorder)及類似者)及健康狀況較佳地應在治療期間及治療後一段合理的時期內密切監測。
含有本發明之活性化合物的醫藥組成物可以一般已知的方式製造，例如藉助於習知的混合、溶解、粒化、製糖衣錠、研碎、乳化、囊封、包覆或凍乾製程。醫藥組成物可以習知的方式使用一或多種醫藥上可接受之載劑調配，該載劑包含促進活性化合物加工成可於醫藥上使用的製劑之賦形劑及/或輔助劑。當然，適當的調配物係取決於所選擇的投予途徑而定。
適合於可注射使用之醫藥組成物包括無菌水溶液(在水溶性的情況下)或分散液及用於即時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。用於靜脈內投予之適合的載劑包括生理鹽水、制菌水、Cremophor ELTM (BASF，Parsippany, N.J.)或經磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS)。在所有例子中，組成物必須為無菌的且應為達到易注射性之程度的流體。其在製造及儲存條件下必須為穩定的，且必須經防腐以對抗微生物(諸如細菌和真菌)的污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇及類似者)及其適合的混合物之溶劑或分散介質。適當的流動性可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂)、在分散液的例子中藉由維持所需之粒徑及藉由使用界面活性劑來維持。阻止微生物作用可以各種抗細菌劑及抗真菌劑達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞及類似者。在許多例子中，較佳的是於組成物中包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露醇和山梨醇)及氯化鈉。延長可注射的組成物吸收可藉由在組成物中包括延遲吸收之劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)而達成。
無菌可注射溶液可藉由將所需量的活性化合物與按需要的上文列舉之一種成分或成分之組合併入適當的溶劑中，隨後過濾滅菌而製得。分散液通常係藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自那些上文所列舉之所需其他成分的無菌媒劑中而製得。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑的例子中，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，自其先前經無菌過濾之溶液得到活性成分加上任何額外的所欲成分之散劑。
經口組成物通常包括惰性稀釋劑或可食用的醫藥學上可接受之載劑。彼等可密封在明膠膠囊中或壓縮成錠劑。出於經口治療投予之目的，活性化合物可併有賦形劑且以錠劑、片劑或膠囊的形式使用。經口組成物亦可使用作為漱口劑使用的流體載劑製備，其中在流體載劑中的化合物係經口施予且漱口並吐掉或吞嚥。可包括醫藥上可相容的黏合劑及/或佐劑材料作為組成物的一部分。錠劑、丸劑、膠囊、片劑及類似者可含有下列成分或類似性質的化合物中任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、羥乙酸澱粉鈉(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或斯特羅特斯(Sterotes)；助滑劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙調味劑。
用於吸入投予之化合物係以氣霧噴霧劑的形式自含有適合的推進劑(例如氣體，諸如二氧化碳)之加壓容器或分配器、或噴灑器遞送。
全身性投予亦可藉由經黏膜或透皮方式。適合於待滲透之障壁的滲透劑係用於經黏膜或透皮投予之調配物中。此等滲透劑通常為本技術中已知且包括例如用於經黏膜投予之清潔劑、膽鹽和梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投予可通過使用鼻噴霧劑或栓劑而完成。用於透皮投予之活性化合物經調配成如本技術中概括已知的軟膏、油膏、凝膠或乳霜。
活性化合物可以保護化合物免於自體內快速消除的醫藥上可接受之載劑製備，諸如控制釋放型調配物，包括植入物及微囊封型遞送系統。可使用生物可降解的生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。用於製備此等調配物之方法為那些熟習本技術領域者顯而易見的。材料亦可於市場上自Alza Corporation及Nova Pharmaceuticals, Inc.獲得。脂質體懸浮液(包括靶向具有針對病毒抗原之單株抗體的受感染細胞之脂質體)亦可用作醫藥上可接受之載劑。該等懸浮液可根據那些熟習本技術領域者已知的方法製備，例如美國專利第4,522,811號中所述。
可能尤其有利於調配呈容易投予及劑量均勻的單位劑型之經口或非經腸組成物。如本文所使用之單位劑型係指適合於待治療之個體的單位劑量之物理離散單元；各單元含有預定量的活性化合物，該預定量係經計算與所需之醫藥載劑締合以產生所欲治療效應。本發明之單位劑型的規格係藉由且直接取決於活性化合物的獨特特徵及待達成之特定的治療效應來規定。
應理解醫藥組成物可與投藥之用法說明一起裝入容器、包裝或分配器中。使用方法
在一些態樣中，本發明提供包含對個體投予治療有效量的至少一種如本文完整詳述的本發明化合物之方法。
本發明提供活化或增強個體的輔酶A (亦稱為CoA、游離CoA或CoA-SH)合成之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於活化或增強個體的CoA合成之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於活化或增強個體的CoA合成，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供增加個體的輔酶A (亦稱為CoA、游離CoA或CoA-SH)濃度之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於增加個體的CoA濃度之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於增加個體的CoA濃度，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供活化或增強個體的乙醯基-CoA合成之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於活化或增強個體的乙醯基-CoA合成之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於活化或增強個體的乙醯基-CoA合成，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供增加個體的乙醯基-CoA濃度之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於增加個體的乙醯基-CoA濃度之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於增加個體的乙醯基-CoA濃度，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供活化或增強個體的醯基-CoA合成之方法，其中醯基可包括但不限於甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、巴豆醯基、丙二醯基、丁二醯基、戊二醯基、肉豆蔻醯基、棕櫚醯基，該方法包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於活化或增強個體的醯基-CoA合成之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於活化或增強個體的醯基-CoA合成，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供增加個體的醯基-CoA濃度之方法，其中醯基可包括但不限於甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、巴豆醯基、丙二醯基、丁二醯基、戊二醯基、肉豆蔻醯基、棕櫚醯基，該方法包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於增加個體的醯基-CoA濃度之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於增加個體的醯基-CoA濃度，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供活化或增強個體的CoA之至少一種前驅物合成之方法，其中至少一種前驅物可包括但不限於泛酸、磷酸泛酸、泛硫醇、泛雙硫醇(pantethine)、磷酸泛硫醇、去磷酸CoA和本技術中已知的任何其他前驅物，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於活化或增強個體的CoA之至少一種前驅物合成之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於活化或增強個體的CoA之至少一種前驅物的合成，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供增加個體的CoA之至少一種前驅物濃度之方法，其中至少一種前驅物可包括但不限於泛酸、磷酸泛酸、泛硫醇、磷酸泛硫醇、去磷酸CoA和本技術中已知的任何其他前驅物，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於增加個體的CoA之至少一種前驅物濃度之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於增加個體的CoA之至少一種前驅物的濃度，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供活化或增強個體的醯基-CoA之至少一種前驅物合成之方法，其中至少一種前驅物可包括但不限於醯基-泛酸、醯基-磷酸泛酸、醯基-泛硫醇、醯基-泛雙硫醇、醯基-磷酸泛硫醇、醯基-去磷酸CoA和本技術中已知的任何其他前驅物，其中醯基可包括但不限於甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、巴豆醯基、丙二醯基、丁二醯基、戊二醯基、肉豆蔻醯基、棕櫚醯基，該方法包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於活化或增強個體的醯基-CoA之至少一種前驅物合成之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於活化或增強個體的醯基-CoA之至少一種前驅物的合成，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供增加個體的醯基-CoA之至少一種前驅物濃度之方法，其中至少一種前驅物可包括但不限於醯基-泛酸、醯基-磷酸泛酸、醯基-泛硫醇、醯基-泛雙硫醇、醯基-磷酸泛硫醇、醯基-去磷酸CoA和本技術中已知的任何其他前驅物，其中醯基可包括但不限於甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、巴豆醯基、丙二醯基、丁二醯基、戊二醯基、肉豆蔻醯基、棕櫚醯基，該方法包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於增加個體的醯基-CoA之至少一種前驅物濃度之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於增加個體的醯基-CoA之至少一種前驅物的濃度，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供活化或增強個體中自前述物種中任一者(游離CoA、醯基-CoA、乙醯基-CoA、游離CoA之前驅物、醯基-CoA之前驅物、乙醯基-CoA之前驅物等)所衍生之至少一種活性代謝物合成之方法，其中至少一種活性代謝物可包括但不限於支鏈或直鏈有機酸，包括但不限於巴豆酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸；(α-、β-和γ-)酮酸，包括但不限於丙酮酸、草乙酸、α-酮基戊二酸、乙醯乙酸、4-戊酮酸；羥酸，包括但不限於乳酸、3-羥基丙酸、3-羥基丁酸、4-羥基丁酸；飽和二羧酸，包括但不限於草酸、丙二酸、甲基丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸；不飽和二羧酸，包括但不限於順丁烯二酸、反丁烯二酸、戊烯二酸；四級氨陽離子，包括但不限於膽鹼、磷酸膽鹼、肉鹼；胺基酸，包括但不限於甘胺酸、丙胺酸、3,4-二羥基苯基丙胺酸(DOPA)、γ-胺基丁酸(GABA)；內醯胺和內酯，包括但不限於吡咯啶酮、呋喃酮、二氫呋喃酮或其衍生物，包括但不限於酯類、酮類、羥基化、胺化、乙醯化或甲基化物種，該方法包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於活化或增強個體的該活性代謝物中之至少一者合成之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於活化或增強個體的該活性代謝物中之至少一者的合成，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供增加個體中自前述物種中任一者(游離CoA、醯基-CoA、乙醯基-CoA、游離CoA之前驅物、醯基-CoA之前驅物、乙醯基-CoA之前驅物等)所衍生之至少一種活性代謝物濃度之方法，其中至少一種活性代謝物可包括但不限於支鏈或直鏈有機酸，包括但不限於巴豆酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸；(α-、β-和γ-)酮酸，包括但不限於丙酮酸、草乙酸、α-酮基戊二酸、乙醯乙酸、4-戊酮酸；羥酸，包括但不限於乳酸、3-羥基丙酸、3-羥基丁酸、4-羥基丁酸；飽和二羧酸，包括但不限於草酸、丙二酸、甲基丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸；不飽和二羧酸，包括但不限於順丁烯二酸、反丁烯二酸、戊烯二酸；四級氨陽離子，包括但不限於膽鹼、磷酸膽鹼、肉鹼；胺基酸，包括但不限於甘胺酸、丙胺酸、3,4-二羥基苯基丙胺酸(DOPA)、γ-胺基丁酸(GABA)；內醯胺和內酯，包括但不限於吡咯啶酮、呋喃酮、二氫呋喃酮或其衍生物，包括但不限於酯類、酮類、羥基化、胺化、乙醯化或甲基化物種，該方法包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於增加個體的該活性代謝物中之至少一者濃度之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於增加個體的該活性代謝物中之至少一者的濃度，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供治療個體疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體疾病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的疾病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供預防個體疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於預防個體疾病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的疾病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
在一些態樣中，疾病可為以降低的游離CoA、乙醯基-CoA、醯基-CoA、游離CoA之前驅物、游離CoA之活性代謝物、游離CoA前驅物之活性代謝物、乙醯基-CoA之前驅物、乙醯基-CoA之活性代謝物、乙醯基-CoA前驅物之活性代謝物、醯基-CoA之前驅物、醯基-CoA之活性代謝物、醯基-CoA前驅物之活性代謝物中之一或多者濃度為特徵及/或與該濃度有關聯的疾病。因此，本發明提供治療個體以降低的游離CoA、乙醯基-CoA、醯基-CoA、游離CoA之前驅物、游離CoA之活性代謝物、游離CoA前驅物之活性代謝物、乙醯基-CoA之前驅物、乙醯基-CoA之活性代謝物、乙醯基-CoA前驅物之活性代謝物、醯基-CoA之前驅物、醯基-CoA之活性代謝物、醯基-CoA前驅物之活性代謝物中之一或多者濃度為特徵及/或與該濃度有關聯的疾病之方法，該方法包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體以降低的游離CoA、乙醯基-CoA、醯基-CoA、游離CoA之前驅物、游離CoA之活性代謝物、游離CoA前驅物之活性代謝物、乙醯基-CoA之前驅物、乙醯基-CoA之活性代謝物、乙醯基-CoA前驅物之活性代謝物、醯基-CoA之前驅物、醯基-CoA之活性代謝物、醯基-CoA前驅物之活性代謝物中之一或多者濃度為特徵及/或與濃度有關聯的疾病之方法，該方法包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
在一些態樣中，游離CoA之活性代謝物、乙醯基-CoA之活性代謝物、醯基-CoA之活性代謝物、游離CoA前驅物之活性代謝物、乙醯基-CoA前驅物之活性代謝物及/或醯基-CoA前驅物之活性代謝物可包括但不限於支鏈或直鏈有機酸，包括但不限於巴豆酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸；(α-、β-和γ-)酮酸，包括但不限於丙酮酸、草乙酸、α-酮基戊二酸、乙醯乙酸、4-戊酮酸；羥酸，包括但不限於乳酸、3-羥基丙酸、3-羥基丁酸、4-羥基丁酸；飽和二羧酸，包括但不限於草酸、丙二酸、甲基丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸；不飽和二羧酸，包括但不限於順丁烯二酸、反丁烯二酸、戊烯二酸；四級氨陽離子，包括但不限於膽鹼、磷酸膽鹼、肉鹼；胺基酸，包括但不限於甘胺酸、丙胺酸、3,4-二羥基苯基丙胺酸(DOPA)、γ-胺基丁酸(GABA)；內醯胺和內酯，包括但不限於吡咯啶酮、呋喃酮、二氫呋喃酮或其衍生物，包括但不限於酯類、酮類、羥基化、胺化、乙醯化或甲基化物種。
在一些態樣中，疾病可為以丟失或降低的短鏈醯基-CoA脫氫酶(亦稱為短鏈3-羥基醯基-CoA脫氫酶)活性為特徵及/或與該活性有關聯的疾病。疾病可以短鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症為特徵及/或與其有關聯。因此，本發明提供治療個體的短鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體的短鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
疾病可為以丟失或降低的短鏈醯基-CoA脫氫酶活性為特徵及/或與該活性有關聯的疾病，使得患有該疾病的個體之短鏈醯基-CoA脫氫酶活性不超過未患有該疾病的個體之短鏈醯基-CoA脫氫酶活性的90%、或不超過80%、或不超過70%、或不超過60%、或不超過50%、或不超過40%、或不超過30%、或不超過20%、或不超過10%。
在一些態樣中，疾病可為以丟失或降低的中鏈醯基-CoA脫氫酶(亦稱為中鏈3-羥基醯基-CoA脫氫酶)活性為特徵及/或與該活性有關聯的疾病。疾病可以中鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症為特徵及/或與其有關聯。因此，本發明提供治療個體的中鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體的中鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
疾病可為以丟失或降低的中鏈醯基-CoA脫氫酶活性為特徵及/或與該活性有關聯的疾病，使得患有該疾病的個體之中鏈醯基-CoA脫氫酶活性不超過未患有該疾病的個體之中鏈醯基-CoA脫氫酶活性的90%、或不超過80%、或不超過70%、或不超過60%、或不超過50%、或不超過40%、或不超過30%、或不超過20%、或不超過10%。
在一些態樣中，疾病可為以丟失或降低的長鏈醯基-CoA脫氫酶(亦稱為長鏈3-羥基醯基-CoA脫氫酶)活性為特徵及/或與該活性有關聯的疾病。疾病可以長鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症為特徵及/或與其有關聯。因此，本發明提供治療個體的長鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體的長鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
疾病可為以丟失或降低的長鏈醯基-CoA脫氫酶活性為特徵及/或與該活性有關聯的疾病，使得患有該疾病的個體之長鏈醯基-CoA脫氫酶活性不超過未患有該疾病的個體之長鏈醯基-CoA脫氫酶活性的90%、或不超過80%、或不超過70%、或不超過60%、或不超過50%、或不超過40%、或不超過30%、或不超過20%、或不超過10%。
在一些態樣中，疾病可為以丟失或降低的極長鏈醯基-CoA脫氫酶(亦稱為極長鏈3-羥基醯基-CoA脫氫酶)活性為特徵及/或與該活性有關聯的疾病。疾病可以極長鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症為特徵及/或與其有關聯。因此，本發明提供治療個體的極長鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體的極長鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
疾病可為以丟失或降低的極長鏈醯基-CoA脫氫酶活性為特徵及/或與該活性有關聯的疾病，使得患有該疾病的個體之極長鏈醯基-CoA脫氫酶活性不超過未患有該疾病的個體之極長鏈醯基-CoA脫氫酶活性的90%、或不超過80%、或不超過70%、或不超過60%、或不超過50%、或不超過40%、或不超過30%、或不超過20%、或不超過10%。
在一些態樣中，疾病可為以降低的乙醯基-CoA濃度為特徵及/或與該濃度有關聯的疾病。因此，本發明提供治療個體以降低的乙醯基-CoA濃度為特徵及/或與該濃度有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體以降低的乙醯基-CoA濃度為特徵及/或與該濃度有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
在一些態樣中，疾病可為以降低的乙醯基-CoA濃度為特徵及/或與該濃度有關聯的疾病，使得患有該疾病的個體之乙醯基-CoA濃度不超過未患有該疾病的個體之乙醯基-CoA濃度的90%、或不超過80%、或不超過70%、或不超過60%、或不超過50%、或不超過40%、或不超過30%、或不超過20%、或不超過10%。
在一些態樣中，疾病可為以降低的游離CoA濃度為特徵及/或與該濃度有關聯的疾病。因此，本發明提供治療個體以降低的游離CoA濃度為特徵及/或與該濃度有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體以降低的游離CoA濃度為特徵及/或與該濃度有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。如本文所使用之游離CoA係以其最廣泛的意義使用，其係指具有游離氫硫基團之輔酶A (CoA-SH)。
在一些態樣中，疾病可為以降低的游離CoA濃度為特徵及/或與該濃度有關聯的疾病，使得患有該疾病的個體之游離CoA濃度不超過未患有該疾病的個體之游離CoA濃度的90%、或不超過80%、或不超過70%、或不超過60%、或不超過50%、或不超過40%、或不超過30%、或不超過20%、或不超過10%。
在一些態樣中，疾病可為以降低的至少一種醯基-CoA物種濃度為特徵及/或與該濃度有關聯的疾病。因此，本發明提供治療個體以降低的此等醯基-CoA物種濃度為特徵及/或與該濃度有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體以降低的至少一種醯基-CoA物種濃度為特徵及/或與該濃度有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
在一些態樣中，疾病可為以降低的至少一種醯基-CoA物種濃度為特徵及/或與該濃度有關聯的疾病，使得患有該疾病的個體之此等醯基-CoA物種濃度不超過未患有該疾病的個體之此等醯基-CoA物種濃度的90%、或不超過80%、或不超過70%、或不超過60%、或不超過50%、或不超過40%、或不超過30%、或不超過20%、或不超過10%。
在一些態樣中，疾病可為以增加的至少一種CoA物種(包括但不限於醯基-CoA物種)為特徵及/或與該增加有關聯的疾病。疾病可為以增加的至少一種CoA物種(包括但不限於醯基-CoA物種)為特徵及/或與該增加有關聯的疾病，使得患有該疾病的個體之至少一種CoA物種濃度為未患有該疾病的個體之至少一種CoA物種濃度的至少約兩倍、或約三倍、或約四倍、或約五倍、或約六倍、或約七倍、或約八倍、或約九倍、或約十倍、或約20倍、或約30倍、或約40倍、或約50倍、或約60倍、或約70倍、或約80倍、或約90倍、或約100倍、或約1000倍。至少一種CoA物種的增加可引起患有該疾病的個體之游離CoA及/或乙醯基-CoA濃度同時降低。至少一種CoA物種的增加可由受損的脂肪酸代謝、受損的胺基酸代謝、受損的葡萄糖代謝或其任何組合所引起。
疾病可為以游離CoA與乙醯基-CoA之間的平衡破壞為特徵及/或與該平衡破壞有關聯的疾病。
疾病可為CoA隔離、毒性或再分配CoA seguestration, toxicity or redistribution, (CASTOR )疾病。因此，本發明提供治療個體的CASTOR 疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體的之方法CASTOR 疾病，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
在一些態樣中，疾病可為以泛酸激酶活性不足為特徵及/或與該活性不足有關聯的疾病。疾病可為以抑制一或多種泛酸激酶(例如野生型泛酸激酶)為特徵及/或與該抑制有關聯的疾病。一或多種泛酸激酶的抑制可由一或多種CoA物種(包括但不限於醯基-CoA物種)的過度累積所引起。
在一些態樣中，疾病可為以受損或抑制的一或多種醯基-CoA物種降解為特徵及/或與該降解有關聯的疾病。因此，本發明提供治療個體以受損或抑制的一或多種醯基-CoA物種降解為特徵及/或與該降解有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體以受損或抑制的一或多種醯基-CoA物種降解為特徵及/或與該降解有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
在一些態樣中，疾病可為以過度表現或調升的醯基-CoA硫酯酶為特徵及/或與該有關聯的疾病。在一些態樣中，醯基-CoA硫酯酶可為ACOT4、ACOT8、ACOT12。因此，本發明提供治療個體以過度表現或調升的醯基-CoA硫酯酶為特徵及/或與該過度表現或調升有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體以過度表現或調升的醯基-CoA硫酯酶為特徵及/或與該過度表現或調升有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
在一些態樣中，疾病可為以累積的一或多種脂肪酸為特徵及/或與該累積有關聯的疾病。因此，本發明提供治療個體以累積的一或多種脂肪酸為特徵及/或與該累積有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體以累積的一或多種脂肪酸為特徵及/或與該累積有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
在一些態樣中，疾病可為以受損、抑制及/或降低的一或多種脂肪酸降解為特徵及/或與該降解有關聯的疾病。因此，本發明提供治療個體以受損、抑制及/或降低的一或多種脂肪酸降解為特徵及/或與該降解有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體以受損、抑制及/或降低的一或多種脂肪酸降解為特徵及/或與該降解有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
在一些態樣中，疾病可為以異常的CoA體內恆定為特徵及/或與該異常有關聯的疾病。疾病可為以異常的乙醯基-CoA體內恆定為特徵及/或與該有關聯的疾病。疾病可為以異常的醯基-CoA體內恆定為特徵及/或與該異常有關聯的疾病。疾病可為以異常的丁二醯基-CoA體內恆定為特徵及/或與該異常有關聯的疾病。
本發明提供重新建立個體的CoA體內恆定之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供重新建立個體的乙醯基-CoA體內恆定之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供重新建立個體的醯基-CoA體內恆定之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供重新建立個體的丁二醯基-CoA體內恆定之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
在一些態樣中，疾病可為以異常的能量體內恆定為特徵及/或與該異常有關聯的疾病。以異常的能量體內恆定為特徵及/或與該異常有關聯的疾病可為以過度的脂肪酸氧化及合成為特徵及/或與該過度有關聯的疾病。以異常的能量體內恆定為特徵及/或與該異常有關聯的疾病可為以缺乏的脂肪酸氧化及合成為特徵及/或與該缺乏有關聯的疾病。以異常的能量體內恆定為特徵及/或與該異常有關聯的疾病可為以過度的麩醯胺酸分解為特徵及/或與該過度有關聯的疾病。以異常的能量體內恆定為特徵及/或與該異常有關聯的疾病可為以缺乏的麩醯胺酸分解為特徵及/或與該缺乏有關聯的疾病。
在一些態樣中，疾病可為以異常的CoA體內恆定為特徵及/或與該異常有關聯的疾病。在一些態樣中，疾病可為以異常的糖分解為特徵及/或與該異常有關聯的疾病。在一些態樣中，疾病可為以升高的糖分解為特徵及/或與該升高有關聯的疾病。在一些態樣中，疾病可為以下降的糖分解為特徵及/或與該下降有關聯的疾病。在一些態樣中，疾病可為以異常的脂質代謝為特徵及/或與該異常有關聯的疾病。在一些態樣中，疾病可為以升高的脂質代謝為特徵及/或與升高有關聯的疾病。在一些態樣中，疾病可為以下降的脂質代謝為特徵及/或與該下降有關聯的疾病。在一些態樣中，疾病可為以異常的麩醯胺酸分解為特徵及/或與異常有關聯的疾病。在一些態樣中，疾病可為以升高的麩醯胺酸分解為特徵及/或與該升高有關聯的疾病。在一些態樣中，疾病可為以異常的氧化磷酸化為特徵及/或與該異常有關聯的疾病。在一些態樣中，疾病可為以降低的氧化磷酸化為特徵及/或與該降低有關聯的疾病。
在一些態樣中，疾病可為以發炎為特徵及/或與發炎有關聯的疾病。在一些態樣中，疾病可為以異常的氧化還原體內恆定為特徵及/或與該異常有關聯的疾病。在一些態樣中，疾病可為以升高的氧化性壓力(oxidative stress)為特徵及/或與該升高有關聯的疾病。在一些態樣中，疾病可為以慢性氧化性壓力為特徵及/或與慢性氧化性壓力有關聯的疾病。在一些態樣中，疾病可為以增加的活性氧物種(ROS)生產為特徵及/或與該增加有關聯的疾病。
本發明提供治療個體以異常的能量體內恆定為特徵及/或與該異常有關聯的疾病之方法，其中以異常的能量體內恆定為特徵及/或與該異常有關聯的疾病可為涉及異常的糖分解、過度的糖分解、缺乏的糖分解、異常的脂肪酸氧化及合成、過度的脂肪酸氧化及合成、缺乏脂肪酸氧化及合成、異常的麩醯胺酸分解、過度的麩醯胺酸分解及缺乏的麩醯胺酸分解中之至少一者的疾病，該方法包含對個體投予至少一種本發明化合物，該化合物係以有效治療疾病的量降低至少一種選自由糖分解、脂肪酸氧化、脂肪酸合成及麩醯胺酸分解所組成之群組的代謝路徑之活性。
本發明提供治療個體以發炎為特徵及/或與發炎有關聯的疾病之方法，該方法包含對個體投予至少一種本發明化合物，該化合物係以有效治療疾病的量減輕發炎。本發明提供治療個體以異常的氧化還原體內恆定為特徵及/或與該異常有關聯的疾病之方法，該方法包含對個體投予至少一種本發明化合物，該化合物係以有效治療疾病的量改進氧化還原體內恆定。本發明提供治療個體以升高的氧化性壓力為特徵及/或與該升高有關聯的疾病之方法，該方法包含對個體投予至少一種本發明化合物，該化合物係以有效治療疾病的量降缺氧化性壓力。本發明提供治療以增加的活性氧物種(ROS)生產為特徵及/或與該增加有關聯的疾病之方法，該方法包含對個體投予至少一種本發明化合物，該化合物係以有效治療疾病的量減少ROS生成。
在一些態樣中，疾病可為以減少或缺乏的葡萄糖攝取、缺乏或調降的葡萄糖轉運蛋白或增加的胰島素抗性為特徵及/或與該等有關聯的疾病。在一些態樣中，葡萄糖轉運蛋白可為GLUT1、GLUT2、GLUT3和GLUT4。因此，本發明提供治療個體以減少或缺乏的葡萄糖攝取、或缺乏或調降的葡萄糖轉運蛋白、或增加的胰島素抗性為特徵、及/或與該等有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予至少一種治療有效量的本發明化合物。本發明提供預防個體以減少或缺乏的葡萄糖攝取、或缺乏或調降的葡萄糖轉運蛋白、或增加的胰島素抗性為特徵、及/或與該等有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
在一些態樣中，疾病可為以增加的脂肪酸代謝為特徵及/或與該增加有關聯的疾病。疾病可為以增加的脂肪酸代謝為特徵及/或與該增加有關聯的疾病，使得患有該疾病的個體之脂肪酸代謝活性不超過未患有該疾病的個體之脂肪酸代謝活性的90%、或不超過80%、或不超過70%、或不超過60%、或不超過50%、或不超過40%、或不超過30%、或不超過20%、或不超過10%。
本發明提供預防個體之不當轉移至脂肪酸生物合成之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
在一些態樣中，疾病可為以降低的胺基酸代謝為特徵及/或與該降低有關聯的疾病。疾病可為以降低的胺基酸代謝為特徵及/或與該降低有關聯的疾病，使得患有該疾病的個體之胺基酸代謝活性不超過未患有該疾病的個體之胺基酸代謝活性的90%、或不超過80%、或不超過70%、或不超過60%、或不超過50%、或不超過40%、或不超過30%、或不超過20%、或不超過10%。
本發明提供增加個體的乙醯基-CoA生物合成之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
增加乙醯基-CoA生物合成可為增加約10%、或約20%、或約30%、或約40%、或約50%、或約60%、或約70%、或約80%、或約90%、或約100%、或約110%、或約120%、或約130%、或約140%、或約150%、或約160%、或約170%、或約180%、或約190%、或約200%、或約250%、或約300%、或約350%、或約400%、或約450%、或約500%、或約600%、或約700%、或約800%、或約900%、或約1000%之乙醯基-CoA生物合成。
本發明提供增加個體的醯基-CoA生物合成之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
增加醯基-CoA生物合成可為增加約10%、或約20%、或約30%、或約40%、或約50%、或約60%、或約70%、或約80%、或約90%、或約100%、或約110%、或約120%、或約130%、或約140%、或約150%、或約160%、或約170%、或約180%、或約190%、或約200%、或約250%、或約300%、或約350%、或約400%、或約450%、或約500%、或約600%、或約700%、或約800%、或約900%、或約1000%之醯基-CoA生物合成。
本發明提供降低個體的CoA降解之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。降低的CoA降解可延長CoA的可利用性及可有性。
降低CoA降解可為降低約1%、或約2%、或約3%、或約4%、或約5%、或約6%、或約7%、或約8%、或約9%、或約10%、或約15%、或約20%、或約25%、或約30%、或約35%、或約40%、或約45%、或約50%、或約55%、或約60%、或約65%、或約70%、或約75%、或約80%、或約85%、或約90%、或約95%之CoA降解。
本發明提供增加個體的CoA半生期之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
增加CoA半生期可為增加約10%、或約20%、或約30%、或約40%、或約50%、或約60%、或約70%、或約80%、或約90%、或約100%、或約110%、或約120%、或約130%、或約140%、或約150%、或約160%、或約170%、或約180%、或約190%、或約200%、或約250%、或約300%、或約350%、或約400%、或約450%、或約500%、或約600%、或約700%、或約800%、或約900%、或約1000%之CoA半生期。
本發明提供延長個體的CoA可利用性之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供延長個體的CoA利用性之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供遞送醯基基團至個體的粒線體之粒線體基質中之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供遞送載貨分子(cargo molecule)至個體的特定組織、細胞或胞器之方法，其包含：提供至少一種本發明化合物、對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供降低個體的活性氧物種(reactive oxygen species’ ROS)濃度之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
降低ROS濃度可為降低約1%、或約2%、或約3%、或約4%、或約5%、或約6%、或約7%、或約8%、或約9%、或約10%、或約15%、或約20%、或約25%、或約30%、或約35%、或約40%、或約45%、或約50%、或約55%、或約60%、或約65%、或約70%、或約75%、或約80%、或約85%、或約90%、或約95%之ROS濃度。
本發明提供降低個體的至少一種醯基-CoA物種濃度之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
降低至少一種醯基-CoA物種濃度可為降低約1%、或約2%、或約3%、或約4%、或約5%、或約6%、或約7%、或約8%、或約9%、或約10%、或約15%、或約20%、或約25%、或約30%、或約35%、或約40%、或約45%、或約50%、或約55%、或約60%、或約65%、或約70%、或約75%、或約80%、或約85%、或約90%、或約95%之至少一種醯基-CoA物種濃度。
本發明提供增加個體的脂肪酸代謝之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
增加脂肪酸代謝可為增加約10%、或約20%、或約30%、或約40%、或約50%、或約60%、或約70%、或約80%、或約90%、或約100%、或約110%、或約120%、或約130%、或約140%、或約150%、或約160%、或約170%、或約180%、或約190%、或約200%、或約250%、或約300%、或約350%、或約400%、或約450%、或約500%、或約600%、或約700%、或約800%、或約900%、或約1000%之脂肪酸代謝。
本發明提供增加個體的胺基酸代謝之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
增加胺基酸代謝可為增加約10%、或約20%、或約30%、或約40%、或約50%、或約60%、或約70%、或約80%、或約90%、或約100%、或約110%、或約120%、或約130%、或約140%、或約150%、或約160%、或約170%、或約180%、或約190%、或約200%、或約250%、或約300%、或約350%、或約400%、或約450%、或約500%、或約600%、或約700%、或約800%、或約900%、或約1000%之胺基酸代謝。
本發明提供增加個體的粒線體呼吸之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
增加粒線體呼吸可為增加約10%、或約20%、或約30%、或約40%、或約50%、或約60%、或約70%、或約80%、或約90%、或約100%、或約110%、或約120%、或約130%、或約140%、或約150%、或約160%、或約170%、或約180%、或約190%、或約200%、或約250%、或約300%、或約350%、或約400%、或約450%、或約500%、或約600%、或約700%、或約800%、或約900%、或約1000%之粒線體呼吸。
如本文所使用之術語「粒線體呼吸」(mitochondrial respiration)及「氧化磷酸化」以其最廣泛的意義上可交換使用，其係指發生在粒線體中使貯積於大量營養素中的能量轉化成ATP之一組需要氧的代謝反應及過程。
本發明提供增加個體的ATP濃度之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
增加ATP濃度可為增加約10%、或約20%、或約30%、或約40%、或約50%、或約60%、或約70%、或約80%、或約90%、或約100%、或約110%、或約120%、或約130%、或約140%、或約150%、或約160%、或約170%、或約180%、或約190%、或約200%、或約250%、或約300%、或約350%、或約400%、或約450%、或約500%、或約600%、或約700%、或約800%、或約900%、或約1000%之粒線體呼吸。
使用方法-粒線體疾病
粒線體為負責細胞能量代謝、ATP生成及決定細胞功能的許多關鍵態樣之必要胞器。在許多不相關的病理學中報導過粒線體功能及/或生理異常性，包括原發性和繼發性粒線體疾病、先天性代謝和其他遺傳性疾病、神經和肌肉疾病、老化和老化相關變性失調症、心血管疾病和代謝症候群、神經精神性疾病和癌症，全部皆具有粒線體功能障礙、能量代謝破壞及/或不足及氧化性壓力升高的共同特徵(Pagano等人之2013 Oxid Med Cel Long 2014；Camara等人之2010 Antioxidants & Redox Signalling 13；Maldonado等人之2019 Front Genet 10)。粒線體疾病之症狀包括生長不良、肌肉協調能力丟失、肌肉無力、視覺問題、聽力問題、學習障礙、心臟疾病、肝疾病、腎病、胃腸道失調症、呼吸系統失調症、神經學問題、自主神經機能異常和失智。(Gorman等人之2016 Nat Rev 2；Craven等人之2017 Annu Rev Genom Hum Genet 18)。
受損的細胞呼吸及氧化磷酸化(oxphos)為標誌及為粒線體疾病之病理生理學的主要促成因素之一。有害的活性氧物種係由於oxphos粒線體電子轉運而產生，需要嚴格的活化抗氧化防禦以維持體內恆定的粒線體功能。抗氧化劑反應的失調導致粒線體功能障礙及疾病(Huang等人之2019 Oxid Med Cell Longevity 2019)。
除了受損的細胞呼吸及氧化磷酸化以外，大量受損的粒線體功能促成粒線體疾病。該等包括失衡的粒線體動力學(Janer等人之2016 EMBO Mol Med 8)、異常的粒線體脂質體內恆定(Wortmann等人之2012 Nat Genet 44)、維生素和輔因子代謝缺乏症(Duncan等人之2009 Am J Hum Genet 84)及改變的氧化還原比和破壞的粒線體膜電位(Khan等人之2014 EMBO Mol Med 6；Titov等人之2016 Science 352)。許多方面的粒線體功能障礙亦促成下列的病理生理學：癌(Warburg等人之1927 J Gen Physiol 8；Vyas等人之2016 Cell 166)、神經變性失調症(Lin和Beal之2006 Nature 443；Grunewald等人之2018 Prog Neurobiol)及有機體老化(Bratic和Larsson之2013 J Clin Invest 123)。
由質子泵(複合物I、III和IV)所產生的粒線體膜電位(ΔΨm)為氧化磷酸化期間的能量貯積過程中必要的組分。ΔΨm與質子梯度(ΔpH)一起形成氫離子的跨膜電位，利用其製得ATP。在細胞中的ΔΨm及ATP水平保持相對穩定，且ΔΨm常被用作為細胞產生的ATP之間接測量(Suzuki等人之2018 Sci Reports 8)。然而，兩個因素的持續變化可能是有害的。ΔΨmvs正常水平的長期下降或上升可能誘導細胞存活率力丟失且為各種病理的原因及/或指標(Zorova等人之2018 Anal Biochem 552；Herst等人之2017 Front Endocrinol 8)。在其他的因素中，ΔΨm係通過選擇性消除功能障礙的粒線體而於粒線體的體內恆定中扮演關鍵角色，而降低的ΔΨm常與粒線體功能障礙有關聯且曾於許多疾病中報導過，包括粒線體失調症，諸如LHON、MELAS和萊氏(Leigh)症候群(Sileikyte和Forte之2019 Oxid Med Cell Longevity 2019)；代謝及發炎性疾病，諸如第2型糖尿病、類風濕性關節炎和NASH (Pessayre和Fromenty之2005 J Jepatol 42；Nomura等人之2019 Sci Reports 9；Kim等人之2017 Cell Death Dis 8)；以及神經變性疾病，諸如阿滋海默氏症(Alzheimer’s)、帕金森氏症(Parkinson’s)、亨丁頓氏(Huntington)舞蹈症、ALS、福萊德瑞克氏(Friedreich’s)共濟失調和其他(Huang等人之2019 Oxid Med Cell Longevity 2019)。多項研究顯示改進粒線體功能和疾病病理的藥物對恢復及/或增加ΔΨm具有積極的影響(Sileikyte和Forte之2019 Oxid Med Cell Longevity 2019；Huang等人之2019 Oxid Med Cell Longevity 2019)。
Seahorse XF分析儀已成為監測耗氧率(OCR)及細胞外酸化率(ECAR)的黃金標準，其容許直接測量及量化粒線體呼吸作用和糖分解，且已在眾多評定藥物對粒線體呼吸和糖分解的影響之臨床前研究中證明(Yepez等人之2018 PLoS One 13；Sakamuri等人之2018 GeroScience 40；Leung和Chu之2018 Methods Mol Biol 1710；Roy-Choundry和Daadi之2019 Methods Mol Bviol 1919；Leipnitz等人之2018 Sci Rep 8；Pokrzywinski等人之2016 PLoS One；Reily等人之2013 Redox Biol 2013 1)。
起因於受損的細胞呼吸及破壞的氧化還原體內恆定之氧化性壓力為粒線體疾病的標誌之一且可由於增加的ROS生成或降低的ROS保護而發生。伴隨神經功能缺損或神經變性的多種粒線體失調症，包括福萊德瑞克氏共濟失調(FA)、雷伯氏(Leber)遺傳性視神經萎縮症(LHON)、萊氏症候群(LS)、粒線體腦肌病、乳酸中毒、類中風發作(MELAS)和肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維(MERRF)、凱恩斯-沙耶(Kearns-Sayre)症候群(KSS)展現升高的氧化性壓力及ROS生成(Pagano等人之2014 Oxid Med Cel Longevity；Hayashi等人之2015 Free Radic Biol Med 88)。
在一些態樣中，以增加的活性氧物種(ROS)為特徵及/或與該增加有關聯的疾病可為易罹癌及/或早期老化的疾病、神經及/或肌肉遺傳性疾病、原發性粒線體DNA相關疾病、繼發性粒線體DNA相關疾病、先天性代謝異常和其他遺傳性疾病、CASTOR疾病、發炎及/或自體免疫疾病、易罹癌及/或早期老化的疾病、神經及/或肌肉疾病、老化相關的變性失調症、神經和神經精神性疾病及癌症。在一些態樣中，以增加的活性氧物種(ROS)為特徵及/或與該增加有關聯的疾病可為選自包含下列群組之疾病：心血管疾病、代謝症候群、骨關節炎、第2型糖尿病、肥胖症、多囊性卵巢症候群(PCOS)、阿滋海默氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、癲癇、肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞症候群、多發性硬化症、帕金森氏症、自閉症譜系障礙、雙極性情感失調症、重度抑鬱症、強迫行為失調症、思覺失調症、共濟失調-毛細血管擴張、血液症候群、柯凱因氏(Cockayne)症候群、唐氏症、范康妮(Fanconi)貧血、哈金森-吉爾福德(哈欽森-吉爾福德早衰症)症候群、奈梅亨破損(Nijmegen breakage)症候群、羅斯曼-湯姆森(Rothmund-Thomson)症候群、維爾納(Werner)症候群、著色性乾皮症、腎上腺腦白質失養症、杜馨氏(Duchenne)肌肉萎縮症、福萊德瑞克氏共濟失調、亨丁頓氏舞蹈症、高同半胱胺酸血症、鐮刀型紅血球疾病、地中海型貧血、雷伯氏遺傳性視神經萎縮症(LHON)、萊氏症候群、亞急性壞死性腦脊髓病變、神經病變、共濟失調、視網膜色素變性和下垂(NARP)、粒線體肌病變、腦肌病、乳酸中毒、類中風症狀 (MELAS)、肌抽躍癲癇合併紅色襤褸肌纖維症(MERRF)、母系遺傳糖尿病和耳聾(MIDD)、凱恩斯-沙耶症候群(KSS)、慢性進行性外眼肌麻痺症(CPEO)、皮爾森(Pearson)症候群、阿爾佩斯-胡滕洛赫爾(Alpers-Huttenlocher)症候群和粒線體神經胃腸腦肌病(MNGIE)、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、肝細胞癌生長、肺癌、黑色素瘤、骨髓性白血病、口腔癌、甲狀腺嗜酸瘤細胞癌。
在一些態樣中，疾病可為以增加的活性氧物種(ROS)為特徵及/或與該增加有關聯的疾病。疾病可為以增加的活性氧物種(ROS)為特徵及/或與該增加有關聯的疾病，使得患有該疾病的個體之ROS濃度為未患有該疾病的個體之ROS濃度的至少約兩倍、或約三倍、或約四倍、或約五倍、或約六倍、或約七倍、或約八倍、或約九倍、或約十倍、或約20倍、或約30倍、或約40倍、或約50倍、或約60倍、或約70倍、或約80倍、或約90倍、或約100倍、或約1000倍。
血清纖維母細胞生長因子21 (FGF21)為中樞代謝調節子，其係藉由活化AMPK-SIRT1-PGC-1α路徑來調節能量代謝。誘導或增加FGF21的表現導致增加的AMPK磷酸化水平、增加的細胞NAD+水平、SIRT1活化及其下游靶標(經過氧化物酶體增生物活化之受體γ共活化劑-1α (PGC-1α)和組蛋白3之去乙醯化(Chau等人之2010 PNAS 107)。FGF21亦顯示為PPAR及脂聯素之共活化劑，兩者對能量體內恆定、脂質代謝及發炎至關重要(Goetz之2013 Nat Rev Endocrinol 9；Hui等人之2016 J Mol Cell Biol 8；Lin等人之2013 Cell Metab 17)。
FGF21為粒線體疾病之熟知的生物標誌物且於下列中觀察到升高的含量：先天性代謝異常，包括丙酸血症、甲基丙二酸血症和異戊酸血毒症，以及脂肪酸氧化失調症(Molema等人之2018 J Inh Metab Dis 41；Kirmse等人之2017 Mol Genet Metab Rep 13；Manoli等人之2018 JCI Insight 6)、原發性粒線體失調症、代謝疾病、肌肉病變和肌肉萎縮症、先天性肌肉病變、發炎性肌肉病變、龐貝氏(pompe)症及其他(Lehtonen等人之Neurology 87)，且FGF21類似物已成功地用於臨床前以及臨床研究以改進粒線體疾病、代謝疾病的代謝健康及功能(包括第2型糖尿病)(Staiger等人之2017 Endocr Rev 38；Xie和Leung之2017 Am J Physiol Endocrinol Metab 313；Zhang和Li之2015 Front Endocrinol 6；Yang等人之2018 Cell Death & Disease 9)。以FGF21治療亦改善大鼠中的神經變性及細胞模式的阿滋海默氏症(Chen等人之2019 Redox Biol 22)。此外，以FGF21治療增加BsCl2 -/-小鼠中的脂聯素血漿含量及標準化胰島素敏感性、脂肪細胞功能障礙模式及伯瑞迪利-賽普(Berardineli-Seip)先天性脂質失養症(BSCL)(Dollet等人之2016 Diabetes 65)。
使用PPAR促效劑(Yatsuga和Suomalainen之2012 Hum Mol Genet 21；Wenz等人之2008 Cell Metab 8)或AMPK促效劑(Viscomi等人之Cell Metab 14)在具有複合物IV-缺乏性肌病變及mtDNA維護性肌病變之疾病模式的小鼠中獲得改進的表型。PPAR促效劑亦在各種其他代謝及神經疾病中以其挽救粒線體功能方面成功地獲得證實(Corona和Duchen之2016 Free Eadic Biol Med 100；Mello等人之2016 PPAR Research)。提高活化經NAD依賴性蛋白去乙醯酶長壽蛋白(sirtuin) 1 (SIRT1)調介之粒線體生體合成的NAD+含量之分子以及直接靶向SIRT1活化及/或誘導SIRT1表現之分子已顯示出有利於粒線體疾病、代謝疾病、心血管疾病、神經變性疾病及其他老化相關疾病的小鼠模式及人類細胞(Cerutti等人之2014 Cell Metab 19；Khan等人之2014 EMBO Mol Med 6；Pirinen等人之2014 19；Mills等人之2016 Cell Metab 24；Rajman等人之2018 Cell Metab 27；Kane和Sinclair之2018 Circ Res 123；Okabe等人之2019 J Biomed Sci 26；Bonora等人之2019 Nat Rev Cardiol 16)。
去醯酶的長壽蛋白家族具有多種次細胞定位且發現其自靶蛋白移除越來越多的轉譯後醯基修飾物。發現SIRT3、SIRT4和SIRT5主要位於粒線體中且涉及此胞器的許多關鍵過程，包括與能量代謝、受質代謝(包括脂質和麩醯胺酸代謝)、氧化還原體內恆定、細胞存活路徑(包括增生和細胞凋亡傳訊)的調節有關。因為彼等對廣泛路徑的影響，使得SIRT3、SIRT4和SIRT5與各種疾病狀態有關，包括代謝性疾病(諸如糖尿病)、神經變性疾病、癌症及老化相關失調症(諸如聽力損失和心臟功能障礙)。(Osborne等人之2016 Free Rad Biol Med 100；Kanwal之2018 Exp Rev Clin Pharmacol 12；Lombard等人之2011 Handb Exp Pharmacol 206；Carrico等人之2018 Cell Metab 27)。
在粒線體長壽蛋白與AMPK之間調節良好的配合作用中，雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物標靶(mTOR)(高度保守型絲胺酸/蘇胺酸激酶)具有作為粒線體耗氧量及氧化能力的核心調節子之一的功能，特別關於反應營養狀態的細胞生長。已證明mTOR路徑在測定靜息耗氧量及氧化能力兩者中扮演重要的角色。mTOR/raptor複合物的破壞使粒線體膜電位、耗氧量和ATP合成能力降低且導致粒線體磷酸化蛋白質組(phosphoproteome)的重大改變，且提出mTOR活性可能對測定在產生ATP的粒線體與非粒線體來源之間的相對平衡中扮演重要的角色(Verdin等人之2010 Trends biochem sci 35)。mTOR傳訊路徑已與許多病理學有關且已在許多疾病中進行具有廣大前景的深入研究，包括神經疾病和老年性神經變性、心臟代謝疾病、癌症及甚至老化本身(Jahrling和Laberge之2015 Curr Top Med Chem 15；Talboom等人之2015 NPJ Aging and Mech Disease 1；Schmeisser和Parker之2019 Front Cell Dev Biol 7；Dat等人之2018 Odix Med Cell Longev；Laplante和Sabatini之2012 Cell 149；Johnson等人之2013 Nature 493)。
由於涉及融合-分裂機制之蛋白質突變的粒線體動力學改變代表人類疾病之重要的致病機制。涉及粒線體融合過程的最相關蛋白質為三種GTPase發動蛋白(dynamin)樣蛋白質：位於粒線體外膜的粒線體融合蛋白(mitofusin) 1 (MFN1)和2 (MFN2)，及位於內膜的視神經萎縮蛋白1 (OPA1)。發動蛋白相關蛋白質1 (DRP1)(細胞溶質發動蛋白相關GTPase)在分裂中扮演核心角色，其係藉由通過其寡聚合成多聚合螺旋結構而促成粒線體分裂，且FIS1係經由結合DRP1而間接涉及粒線體分裂。越來越多的變性失調症係與編碼MFN2和OPA1之基因中的突變有關聯，包括2A型夏科特-瑪麗-杜斯(Charcot-Marie-Tooth)疾病和體染色體顯性視神經萎縮。缺陷的粒線體動力學似乎亦在更常見的神經變性疾病之分子及細胞致病機制中扮演重要的角色，例如阿滋海默氏症和帕金森氏症(MacVicar和Langer之2016 J Cell Sci 129；Lee等人之J Biol Chem 292；Zheng等人之2019 Nucleic Acids Res 47；Ranieri等人之2013 Neurol Res Int 2013；Escobar-Henriques和Joaquim之2019 Front Physiol 10；Schrepfer和Scorrano之2016 Molecular cell 61)。
本發明提供治療個體的至少一種粒線體疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的至少一種粒線體疾病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的至少一種粒線體疾病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供預防個體的至少一種粒線體疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於預防個體的至少一種粒線體疾病之本發明化合物，其中該化合物係以至少一種治療有效量投予該個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的至少一種粒線體疾病，其中該化合物係以至少一種治療有效量投予該個體。
在一些態樣中，疾病可為選自包含下列群組之疾病：老年性黃斑部病變(AMD)或乾式老年性黃斑部病變(AMD)、阿爾珀斯(Alpers)病、體染色體顯性視神經萎縮(ADOA)、巴氏(Barth)症候群、貝克氏(Becker)肌肉萎縮症(DBMD)、致死性嬰兒心肌病變(LIC)、肉鹼-醯基-肉鹼缺乏症、肉鹼缺乏症、肌酸缺乏症候群、輔酶Q10缺乏症、複合物I缺乏症、複合物II缺乏症、複合物III缺乏症、複合物IV缺乏症 / COX缺乏症、複合物V缺乏症、慢性進行性外眼肌麻痺症(CPEO)、肉鹼棕櫚醯基轉移酶1( CPT 1)缺乏症、肉鹼棕櫚醯基轉移酶2 (CPT 2)缺乏症、OCTN2 肉鹼轉運蛋白缺乏症、杜馨氏病、糖尿病和耳聾(DAD)、凱恩斯-沙耶症候群(KSS)、乳酸中毒、雷伯氏遺傳性視神經病變、腦白質病(亦稱為涉及腦幹和脊髓及乳酸鹽升高的腦白質病，常稱為LBSL)、萊氏病或症候群、雷伯氏遺傳性視神經萎縮症(LHON)、勒夫特(Luft)病、MELAS症候群(粒線體肌病變、腦病變、乳酸中毒和類中風發作)、MEPAN (粒線體烯醯基CoA還原酶蛋白相關性神經變性)、MERRF症候群(肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維)、粒線體隱性共濟失調症候群(MIRAS)、粒線體細胞病變、粒線體DNA耗竭症候群(MDDS)、粒線體肌病變和主要粒線體肌病變、粒線體腦病變、粒線體神經胃腸腦病變(MNGIE)、NARP症候群(神經性共濟失調和視網膜色素變性)、皮爾森症候群、原發性粒線體肌病變、丙酮酸羧酶缺乏症、丙酮酸脫氫酶缺乏症、POLG突變、由DNA聚合酶-γ中的突變引起之粒線體疾病(POLG)、肌肉萎縮症、智力遲鈍、漸進性外眼肌麻痺(PEO)或胸苷激酶2缺乏症(TK2d)、伯瑞迪利-賽普先天性脂質失養症(BSCL)。
在一些態樣中，疾病可為選自包含其中已涉及粒線體功能障礙之獲得性症狀的群組之疾病，包括但不限於下列疾病：諸如糖尿病、亨丁頓氏舞蹈症、癌症、阿滋海默氏症、帕金森氏症、共濟失調、思覺失調症，以及包括但不限於下列疾病：雙極性情感失調症、老化與衰老、焦慮失調症、心血管疾病、肌少症和慢性疲勞症候群、偏頭痛、中風、創傷性腦傷害、神經病性疼痛、暫時性腦缺血發作、心肌病變、冠狀動脈疾病、慢性疲勞症候群、纖維肌痛、視網膜色素變性、老年性黃斑部病變、糖尿病、C型肝炎、原發性膽汁性肝硬化和膽鹼性腦病變。
粒線體腦肌病、乳酸中毒和類中風發作(MELAS)及肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維(MERRF)為由分別編碼識別白胺酸及離胺酸密碼子的mt-tRNA之粒線體點突變m.A3243G及m.A8344G所引起之最常見的粒線體腦肌病變中之兩者。MELAS患者係以反復出現類中風發作、癲癇、伴有嘔吐和抽搐的突然頭痛、血液乳酸酸中毒及失智表現，及MERRF患者具有漸進性肌陣攣和全身性強直-陣攣性發作、共濟失調、耳聾、失智和肌病變。MELAS及MERRF細胞係以累積的ROS為特徵且患者遭遇氧化性壓力、降低的GSH/GSSG之比及及對脂質升高的氧化性損傷。兩種疾病的致病機制係以由導致ROS生成且誘導涉及抗氧化劑防禦之基因的表現和活性(包括超氧化物歧化酶)及催化患者的肌肉組織之複合物I及/或IV缺乏症為特徵。已提出以抗氧化劑處理減輕MELAS及MERRF之疾病進展(Hayashi和Cortopassi之2015 Free Radic Biol Med 88；Nissanka和Moraes之2017 FEBS Lett 592；Lehmann等人之2018 J Inborn Errors of Metab Screen 6；Federico等人之2012 J Neurol Sci；Chou等人之2016 Sci Reports 6)。
雷伯氏遺傳性視神經萎縮症(LHON)為母系遺傳疾病，其係以歸因於年幼時的視網膜神經節細胞(RGC)變性之雙側中央視力丟失為特徵。疾病係由最常於位置G11778A/ND4、G3460A/ND1及T14484C/ND6上降低NADH：泛醌氧化還原酶(複合物I)的粒線體點突變所引起。粒線體呼吸鏈為細胞間ROS的主要來源且LHON中的複合物I之功能障礙能使電子洩漏，產生過量ROS。據認為由於突變之氧化性壓力為導致RGC凋亡活化之細胞損傷的原因。氧化性壓力的增加亦由於降低的抗氧化劑防禦、麩胱甘肽過氧化酶、麩胱甘肽還原酶、CuZn過氧化物歧化酶(SOD)及MnSOD而加劇。試管內研究顯示以各種抗氧化劑治療已顯示出改善由三級丁基過氧化氫(t-BH)或魚藤酮治療所誘導之細胞死亡(Hayashi和Cortopassi之2015 Free Radic Biol Med 88；Nissanka和Moraes之2017 FEBS Lett 592；Lehmann等人之2018 J Inborn Errors of Metab Screen 6；Federico等人之2012 J Neurol Sci；Sadun等人之2015 Acta Ophthal 93；Battisti等人之J Neurol Neurosurg Psychiatry 75；Falabella等人之Oxid Med Cell Longev 2016)。
萊氏症候群為遺傳性粒線體疾病，其係由最常於SURF1及COX組裝基因中的核或粒線體DNA中之至多35個突變中之一者引起。患者降低合成ATP的能力，導致影響中樞神經系統的多發性海綿狀變性。由Koopman等人於2008年的臨床研究鑑定在源自於纖維母細胞之LS患者中具有上升的ROS。患者具有在COX組裝基因中的突變，導致降低的複合物I活性，且在以維生素E衍生物(Trolox)治療時顯著地降低患者細胞中的ROS濃度。此外，在具有降低的複合物V活性及降低的抗氧化劑防禦、SOD1和SOD2之LS患者纖維母細胞中測量出增加的ROS。在ndufs4基因剔除小鼠的LS之複合物I缺乏的動物模式中，在腦中有更多起因於漸進性神經膠質活化的蛋白質氧化損傷，其以細胞凋亡及壞死路徑二者促進神經元死亡。同樣地，在ndufs4fky小鼠的小鼠胚胎纖維母細胞(MEF)中，有增加的過氧化物生成及對氧化性壓力有更高的敏感性，且以抗氧化劑(α-生育酚)治療預防突觸變性(Hayashi和Cortopassi之2015 Free Radic Biol Med 88；Nissanka和Moraes之2017 FEBS Lett 592；Lehmann等人之2018 J Inborn Errors of Metab Screen 6；Federico等人之2012 J Neurol Sci；Lake等人之2015 J Neuropathol Exp Neurol 74；Wojtala等人之2017 Mitochondrion 37)。
凱恩斯-沙耶症候群(KSS)為罕見的粒線體細胞病變，其屬於粒線體DNA (mtDNA)缺失症候群的群組，該群組亦包括皮爾森症候群和漸進性外眼肌麻痺(PEO)。KSS的典型特徵包括漸進性外眼肌麻痺和色素性視網膜病，且常包括心傳導阻滯、小腦共濟失調或增加的腦脊髓液(CSF)蛋白質含量(＞100 mg/dL)和增加的血清乳酸鹽含量，以及受損的肌肉骨骼、中樞神經、心血管和內分泌系統(Khambatta等人之2014 Int J Gen Med 7)。肌肉生檢顯示出特徵性「破碎紅纖維」。患有KSS的大多數患者具有大的(1.3至10 kb) mtDNA缺失，除了幾種tRNA基因以外，其通常包括用於複合物I、IV和V次單元編碼之蛋白質基因，其導致粒線體功能和健康的破壞及功能障礙的能量代謝，包括受損的氧化磷酸化和降低的ATP生成。在肌肉生檢中觀察到的破碎紅纖維表明呼吸複合物I和IV的組合缺陷(Lopez-Gallardo等人之2009 Mitochondrion 9；Holloman等人之2013 BMJ Case Rep 2013；Khambatta等人之2014 Int J Gen Med 7)。
使用方法—先天性代謝異常
先天性代謝異常(IEM)構成涉及先天性代謝失調症之遺傳性疾病的大類型。大多數係由於編碼酶之單一基因的缺陷，該酶促使各種物質(受質)轉化成其他物質(產物)。在大多數的失調症中，問題係由於有毒性或干擾正常的細胞代謝和調節之物質的累積或由於降低合成必要化合物之能力的影響而引起。IEM以目前的新生兒篩檢方法包含超過1,000位先天性失調症的多樣群組，每2,000位新生兒中有超過1位經鑑定患有代謝失調症(Arnold之2018 Ann Transl Med 24)。
傳統上，遺傳性代謝疾病被分類為碳水化合物代謝、胺基酸代謝、有機酸代謝或胞溶體貯積病之失調症，然而最近已提出許多較小的疾病分類。一些主要的IEM分類為碳水化合物代謝失調症(諸如丙酮酸脫氫酶缺乏症、肝糖貯積病、G6PD缺乏症)、胺基酸代謝失調症(諸如丙酸尿症、甲基丙二酸尿症、楓糖漿尿症、第I型戊二酸血症、苯基酮尿症)、尿素循環失調症(諸如胺甲醯基磷酸合成酶I缺乏症、鳥胺酸胺甲醯基轉移酶缺乏症)、脂肪酸 氧化和粒線體代謝失調症(諸如長鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症和中鏈醯基-輔酶A脫氫酶缺乏症)、吡咯紫質代謝失調症(諸如急性間歇性吡咯紫質症)、嘌呤或嘧啶代謝失調症(諸如萊希-尼亨(Lesch-Nyhan)症候群)、類固醇代謝失調症(諸如先天性類脂質性腎上腺皮質增生症、先天性腎上腺皮質增生症)、粒線體功能失調症(諸如萊氏症候群、凱恩斯-沙耶症候群、MELAS)、過氧化酶體功能失調症(諸如齊威格(Zellweger)症候群)、胞溶體貯積病失調症(諸如高雪氏(Gaucher)症、尼曼匹克(Niemann-Pick)症)及許多其他失調症(Saudubray等人之2016 Inborn Metabolic Diseases, Springer)。
因為眾多數量的IEM疾病及受影響的系統範圍廣泛，所以IEM的臨床表現非常不均勻，具有最常見的特徵，包括發育停滯、發展遲緩、癲癇發作、失智症、腦病變、耳聾、失明、異常的皮膚色素沉著、肝和腎衰竭等。然而，許多IEM疾病共有一些潛在的機制致病性及產生異常的代謝生物標誌物，該等標誌物常常亦當作為診斷工具。IEM的一些最常見且常常共有的細胞及代謝特徵為受損的粒線體功能和生理學、受損或異常的能量代謝、能量產生不足、受損的NAD+/NADH體內恆定、增加的ROS生成、破壞的氧化還原體內恆定和降低的GSH/GSSG之比、異常的Fe-S代謝和受損的原血紅素生成、累積的有機酸和醯基-CoA硫酯、升高的醯基-肉鹼含量、乳酸氨、破壞的轉譯後基因及蛋白質調節(蛋白質及組蛋白醯化)(Garg和Smith編輯之2017 Biomarkers in Inborn Errors of Metabolism, Elsevier, 476p)。
纖維母細胞生長因子21 (FGF21)為中間及粒線體能量代謝兩者中重要的肝細胞激素。已顯示FGF21係通過PPAR-γ及β-克洛素(Klotho)傳訊路徑而在多種組織類型(包括腦、脂肪和肌肉)上刺激脂肪酸氧化及產酮作用、減少胰島素分泌、增加胰島素敏感性及抑制總體生長(Goetz之2013 Nat Rev Endocrinol 9)。另外，FGF21可通過AMPK及SIRT1活化來調節OXPHOS。最近已提議FGF21作為原發性粒線體失調症的臨床生物標誌物，特別為那些表現為肌病變的失調症，且文獻提出FGF21含量可能比粒線體功能障礙的傳統生物標誌物(諸如肌酸激酶、乳酸和丙酮酸)甚至更敏感及特異性(Suomalainen等人之2011 Lancet Neurol 10)，且多項研究提出升高的FGF21與IEM有密切的相關性(Kirmse等人之2017 Mol Genet Metab Rep 13；Molema等人之2018 J Inh Metab Dis 41)。
除了IEM以外，觀察到代謝失調症(諸如肥胖、高脂血症和糖尿病(DM))獨立地與輕度至中度丙胺酸胺基轉移酶(ALT)升高4有關聯(Liu等人之2014 Int J Med Sci)。
本文提供提供一些該等生物標誌物與選出具有共同的生物標誌物之例示性疾病，但是該名單對生物標誌物以及與該等生物標誌物有關聯的IEM疾病兩者而言不具排他性：高氨血症(在尿素循環失調症、高鳥胺酸血症-高氨血症-高瓜胺酸血症(HHH)、二鹼基胺基酸尿症、離胺酸尿蛋白不耐受症、高胰島素症-高氨血症、肉鹼攝取缺乏症、肉鹼棕櫚醯基轉移酶-1 (CPT-1)缺乏症、醯基肉鹼轉位酶缺乏症、楓糖漿尿症、中鏈醯基-CoA脫氫酶 (MCAD)缺乏症、支鏈胺基酸有機酸尿症、特定的有機酸尿症，諸如甲基丙二酸、丙酸、異戊酸尿症、嚴重的肝疾病中共同的生物標誌物)；以升高的天門冬胺酸胺基轉移酶(AST)、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)及膽紅素之異常的肝功能試驗(在第1型酪胺酸血症、脂肪酸氧化缺陷，包括肉鹼攝取缺乏症、肉鹼棕櫚醯基轉移酶-1缺乏症、肉鹼棕櫚醯基轉移酶-2缺乏症、極長鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症、中鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症、短鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症、長鏈3-羥基醯基-CoA脫氫酶缺乏症和多發性醯基-CoA脫氫酶缺乏症、碳水化合物代謝缺陷，諸如半乳糖血症、第1、3、6、9型肝糖貯積病、肝糖合成酶缺乏症、丙酮酸羧酶缺乏症、半乳糖-1-磷酸尿苷醯轉移酶缺乏症、遺傳性果糖不耐受症和果糖-1,6-二磷酸酶缺乏症、脂質代謝/胞溶體貯積病缺陷，諸如膽固醇-7-羥化酶缺乏症、3-羥基-Δ5-C27-類固醇脫氫酶缺乏症、3-側氧基-Δ4-5β-還原酶缺乏症、3-羥基-3-甲基戊二醯基-CoA合成酶缺乏症、膽固醇酯貯積病、高雪氏症、第1型、第A和B型尼曼匹克症、酸性脂酶缺乏症/伍爾曼氏(Wolman)症、高氨血症、鳥胺酸胺甲醯基轉移酶缺乏症、精胺酸丁二酸尿症、精胺酸酶缺乏症、離胺酸尿蛋白不耐受症、血色素沉著症、粒線體失調症、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、威爾森氏(Wilson)症、伍爾曼氏症、齊威格症候群中共同的生物標誌物)；升高的膽固醇(在脂蛋白脂酶缺乏症、異常β脂蛋白血症、缺陷的apoB-100、肝脂酶缺乏症、卵磷脂膽固醇醯基轉移酶缺乏症、固醇27-羥化酶缺乏症中共同的生物標誌物)；低膽固醇(在甲基二羥戊酸尿症、血清β脂蛋白缺乏症、低β-脂蛋白血症、史密斯-藍利-歐比司(Smith-Lemli-Opitz)症候群、其他的膽固醇生物合成失調症、巴氏症候群葡萄糖基轉移酶I缺乏症、ALG6-CDG (CDG-Ic)中共同的生物標誌物)；升高的肌酸激酶(在脂肪酸氧化缺陷，諸如肉鹼棕櫚醯基轉移酶-2缺乏症、極長鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症、長鏈3-羥基醯基-CoA脫氫酶缺乏症、多發性醯基-CoA脫氫酶缺乏症、第2、3、5型肝糖儲積症、ALG6-CDG 肌腺苷酸脫胺酶缺乏症中共同的生物標誌物)；低肌酸(在肌酸合成缺陷中共同的生物標誌物)；升高的肌酸酐/尿素(在胞溶體胱胺酸轉運、第1型高草酸鹽尿症中共同的生物標誌物)；低葡萄糖(在脂肪酸氧化失調症、肝糖儲積症、半乳糖血症、果糖-1,6-二磷酸酶缺乏症、丙酮酸羧酶缺乏症、多發性醯基-CoA脫氫酶缺乏症、遺傳性果糖不耐受症中共同的生物標誌物)；低血紅素(在B12代謝缺乏症、葉酸代謝失調症、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症、5-側氧脯胺酸血症、麩胱甘肽合成缺陷、糖分解缺陷中共同的生物標誌物)；升高的酮(在甲基丙二酸尿症、丙酸尿症、異戊酸尿症、丙酮酸羧酶缺乏症、糖質新生缺陷中共同的生物標誌物)；升高的乳酸鹽(在肝糖代謝失調症，諸如澱粉-1,6-葡萄糖苷酶缺乏症、葡萄糖-6-磷酸轉位酶缺乏症、肝糖合成酶缺乏症和肝磷酸化酶缺乏症、糖質新生缺陷，諸如葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症和果糖-1,6-二磷酸酶缺乏症、乳酸/丙酮酸失調症，諸如丙酮酸脫氫酶缺乏症和丙酮酸羧酶缺乏症、克雷布斯循環/呼吸鏈/粒線體缺陷，諸如酮基戊二酸脫氫酶缺陷和延胡索酸酶缺陷、呼吸鏈缺陷，諸如複合物I (NADH-CoQ氧化還原酶)缺乏症、複合物II (丁二酸酯-CoQ還原酶)缺乏症、複合物III (CoQ細胞色素C還原酶複合物III)缺乏症和複合物IV (細胞色素氧化酶C)缺乏症、有機酸尿症，諸如甲基丙二酸尿症、丙酸尿症、異戊酸尿症、L-2-羥基戊二酸尿症、高氨血症、生物素酶缺乏症、全羧化酶合成酶缺乏症和脂肪酸氧化缺陷、後天性原因，諸如缺氧藥物中毒-水楊酸鹽、氰化物腎功能不全、抽搐中共同的生物標誌物)；低血液pH、酸中毒、高含量的有機酸存在(在有機酸尿症，諸如甲基丙二酸尿症、丙酸尿症、異戊酸尿症、3-甲基巴豆醯基甘胺酸尿症、3-甲基戊烯二酸尿症、3-羥基-3-甲基戊二醯基-CoA解離酶缺乏症、生物素酶缺乏症、全羧化酶合成酶缺乏症、3-側氧硫解酶缺乏症、2-酮基戊二酸脫氫酶複合缺乏症、3-羥基異丁酸尿症、楓糖漿尿症和粒線體失調症、脂肪酸氧化缺陷，諸如肉鹼攝取缺乏症、肉鹼棕櫚醯基轉移酶-1缺乏症、極長鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症、中鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症、短鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症、長鏈3-羥基醯基-CoA脫氫酶缺乏症和多發性醯基-CoA脫氫酶缺乏症、碳水化合物代謝缺陷，諸如第1、3、6、9型肝糖貯積病、肝糖合成酶缺乏症、丙酮酸羧酶缺乏症、半乳糖血症、果糖-1,6-二磷酸酶缺乏症、甘油激酶缺乏症中共同的生物標誌物)；升高的血清三酸甘油酯(在第1型肝糖貯積病、脂蛋白脂酶缺乏症、異常β脂蛋白血症、肝脂酶缺乏症、卵磷脂膽固醇醯基轉移酶缺乏症中共同的生物標誌物)；升高的尿酸(在次黃嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏症、焦磷酸核糖合成酶缺乏症、第1型肝糖貯積病中共同的生物標誌物)；低尿酸(在嘌呤核苷磷酸化酶缺乏症、鉬輔因子缺乏症、黃嘌呤氧化酶缺乏症中共同的生物標誌物)；以及許多其他特徵良好的生物標誌物(Garg和Smith編輯之2017 Biomarkers in Inborn Errors of Metabolism, Elsevier, 476p；Kolker等人之2015, J Inherit Metab Dis 38)。
甲基丙二酸血症(亦稱為甲基丙二酸尿症或MMA)遺傳異質性群組的失調症，其源自於代謝受損的特定胺基酸(異白胺酸、甲硫胺酸、蘇胺酸或纈胺酸)、奇數鏈脂肪酸或膽固醇酯。MMA在生物化學上以所有體液及組織中累積的甲基丙二酸為特徵(Morath等人之2008 J Inherit Metab Dis 2008)。可區分出兩種主要型式：分離型MMA及組合型MMA。分離型可由酶甲基丙二醯基-輔酶A互變酶之完全(mut0 )或部分(mut− )缺乏症、其輔因子腺苷鈷胺素(cblA、cblB、cblD-MMA、cblH)之轉運或合成缺陷或酶甲基丙二醯基-CoA表異構酶而引起(Manoli等人之1993 Gene Reviews)。組合型MMA係以高胱胺酸尿症/高胱胺酸血症(cblC、cblD-MMA/HC、cblF、cblJ)及亦以丙二酸血症/丙二酸尿症(CMAMMA型)表現(Sloan等人之2018 Gene Reviews)。
除了升高的甲基丙二酸以外，能量代謝之MMA疾病損傷的主要標誌包括抑制呼吸鏈複合物II和遏止TCA循環(Okun等人之2002 J Biol Chem；Mirandola等人之2009 J Inh Metab Dis 31；Wongkittichote等人之2019 Mol Genet Metab)、降低的ATP/ADP之比和崩潰的離子梯度、膜去極化和增加的細胞內Ca2+ 含量(Melo等人之2011 J Bioen Biomembr 43)、顯著地升高的細胞內ROS生成和細胞凋亡標誌物(Richard等人之2009 Hum Mutat 30；Fontella等人之2000 Neuroreport 11；Richard等人之2006 J Proteome Res 5；Richard等人之2007 J Pathol 213)、缺乏的能量代謝、降低的丁二醯基-CoA含量、降低的GSH含量，如在患者組織樣品以及mut剔除小鼠中所證明(Keyzer等人之2009 Pediatric Res 66；Valayannopolos等人之2009 J Inh Metab Disease 32；Chandler等人之2009 FASEB J 23；Hayasaka等人之1982 Tohoku J Exp Med 137；Cosson等人之2008 Mol Biosystems 12)。與其他許多IEM疾病一樣，在MMA患者中的血漿FGF21濃度顯示出與疾病亞型、生長指數及粒線體功能障礙標誌物有密切的相關性(Manoli等人之2018 JCI Insight 3)。
已發表MMA的幾種小鼠模式，具有許多完整概括的MMA臨床表型，包括發育停滯，且顯示增加的甲基丙二酸、丙醯基肉鹼、奇數鏈脂肪酸和類神經鞘胺醇鹼(sphingoid base)。一些模式亦展現出腎和腦損傷的表現，包括增加的血漿尿素、受損的利尿功能、升高的生物標誌物和腦重量變化。基於高蛋白飲食的突變小鼠顯現出疾病惡化，包括升高的血氨和激變的體重減輕，在一些小鼠模式中，其係以羥鈷胺(hydroxocobalamin)治療來挽救(Forny等人之2016 J Biol Chem 291；An等人之2017 Cell Reports 21；Peters等人之2012 PLoS One 7；Remacle等人之2018 124)。亦發展出鈷胺素(Cbl)缺乏小鼠模式，其非常概括地接近於與MMA有關聯的病理學及生物標誌物(Ghosh等人之2016 Front Nut 3)。
在患有視神經病變的MMA患者中，以抗氧化劑治療導致改善的視敏度(Pinar-Sueiro等人之2010 J Inh Metab Dis 33)，且以抗氧化劑治療MMA小鼠顯示明顯的改善丟失的腎絲球濾過率及載脂蛋白-2含量正常化(Manoli等人之2013 PNAS 110)，表明ROS可為可行的治療標把，具有不僅侷限於神經系統的效應。
丙酸血症(亦稱為丙酸尿症或PA)為嚴重威脅生命的遺傳性代謝失調症，其係由分別編碼丙醯基-CoA羧酶(PCC)之α及β次單元的PCCA或PCCB基因中的突變所引起。PCC為生物素依賴性粒線體酶，其在丙酸酯氧化路徑的第一步驟中催化丙醯基-CoA反應成D-甲基丙二醯基-CoA。丙醯基-CoA係衍生自膽固醇的特定胺基酸(包括BCAA (Ile、Val、Thr和Met))之分解代謝及衍生自奇數鏈脂肪酸之β氧化和細菌腸道生產。PCC缺乏症導致丙酸鹽、3-羥基丙酸鹽、甲基檸檬酸鹽及丙醯基甘胺酸的累積及分泌，其為用於診斷之生物化學標誌。PA導致影響心血管、胃腸、腎、神經及免疫系統的多重系統失調症(Kölker等人之2015 J Inerit Metab Dis 38；Shchelochkov等人之2012 GeneReviews；Pena等人之2012 Mol Gen Metab 105)。
丙醯基-CoA代謝物的許多試管內及活體內研究顯示對涉及能量產生路徑之酶的抑制作用，諸如呼吸鏈複合物III (Sauer等人之2008 Bioenergetics 1777)和丙酮酸脫氫酶複合物(Gregersen之1981 Biochem Med 26)。此外，丙醯基-CoA係與草醯乙酸反應以生產甲基檸檬酸鹽，其抑制酶，諸如磷酸果糖激酶、烏頭酸酶和檸檬酸合成酶(Cheema-Dhadli等人之1975 Pediat Res 9)。另外，丙酸酯以類似於PA患者之血漿中發現的濃度強力抑制在大鼠肝粒線體中的丙酮酸及α-酮基戊二酸之耗氧量，以及氧化(Gregersen之1981 Biochem Med 26；Stumpf等人之1980 Ped Res 14)。而且，缺乏阻斷自丙醯基-CoA以回補生物合成丁二醯基-CoA的PCC可導致縮減的TCA循環活性(Brunengraber等人之2006 J Inh Metab Dis 29)。丙酸顯示在人類嗜中性球中於Ca2+ 內流活化劑的存在下刺激ROS生成(Nakao等人之1998 Cell Biol Int 22)，以增加大鼠中的蛋白質羰基化(Rigo等人之2006 Neurosc Lett)及刺激大鼠腦組織中的脂質過氧化(Fontella等人之2000 Neuroreport 11)。在PA中的繼發性粒線體功能障礙表現為降低的ATP和磷酸肌酸生成、降低的呼吸鏈複合物活性、mtDNA耗竭及以異常的粒線體結構存在於PA患者的生檢中。這在高能量需求的器官中特別明顯，諸如腦和心臟(de Keyzer等人之2009 Ped Res 66；Mardach等人之2005 Mol Gen Metab 85；Schwab等人之2006 Biochem J 398)。另外，已於PA患者的纖維母細胞中顯示出氧化性壓力及細胞損傷的證據，其係通過與JNK及p38路徑活化互相關聯之升高的細胞內H2 O2 含量的檢測(Gallego-Villar等人之2013 J Inh Metab Dis 36)。來自PA患者的尿液樣品顯示高含量的氧化性壓力標誌物(Mc Guire等人之2009 Mol Gen Metab 98)。在PA之功能缺損小鼠模式中觀察到改變的氧化還原體內恆定及粒線體功能，包括增加的O2− 生成和活體內粒線體H2 O2 含量、mtDNA耗竭、脂質氧化損傷及組織特異性改變的OXPHOS複合物活性和抗氧化劑防禦。以氧化性壓力誘導增加的DNA修復酶8-鳥嘌呤DNA糖基化酶1 (OGG1)亦於PA小鼠的肝中發現，其顯示與PA患者樣品中所檢測之改變的粒線體功能及氧化損傷互相關聯。功能缺損小鼠亦顯示出標準的PA生物標誌物，諸如升高的丙醯基-肉鹼、甲基檸檬酸鹽、甘胺酸、丙胺酸、離胺酸、氨和與心肌病變有關聯的標誌物，類似於那些患有PA之患者中的標誌物(Guenzel等人之2013 Mol Ther 21；Gallego-Villar等人之2016 Fre Rad Biol Med 96；Rivera-Barahona等人之2017 Mol Gen Metab 122)。
最近，在PA中的試管內及活體內研究亦顯示出抗氧化劑治療的積極效應。使用患者的纖維母細胞以不同的抗氧化劑顯著地降低H2 O2 含量及調節抗氧化劑酶的表現(Gallego-Villar等人之2014 Biochem Biophys Res Comm 452)。在PA的功能缺損小鼠模式中，以抗氧化劑的經口治療防止脂質及DNA氧化損傷且誘導抗氧化劑酶的表現(Rivera-Barahona等人之2017 Mol Gen Metab. 122)。
第I型戊二酸尿症(GA-I)為代謝失調症，其係由缺乏在離胺酸及色胺酸之分解代謝路徑中負責使戊二醯基-CoA成為巴豆醯基-CoA之氧化脫羧化作用的粒線體酶戊二醯基-CoA脫氫酶(GCDH)而引起。缺乏症引起戊二酸鹽及3-羥基戊二酸鹽的累積，且患者在4歲以前的腦病變危險期間有急性紋狀體損傷的風險，其導致神經性症狀的出現，包括緊張不全、運動困難、癲癇發作和昏迷(Strauss等人之2003 Am J Med Gen 121)。由累積代謝物誘導之興奮毒性、氧化性壓力及粒線體功能障礙已與腦部致病機制有關聯，儘管確切的潛在機制尚不清楚(Amaral等人之2015 Brain Res 1620；Kolker等人之2008 J Inh Metab Dis 31)。GCDH-缺乏的基因剔除小鼠(Gcdh−/− )顯示與GA-I患者相當的生物化學表型，但未發展出紋狀體變性。該等小鼠在經受急性離胺酸超負荷時於腦中展現蛋白質氧化損傷及降低的抗氧化劑防禦，且在神經元內的高濃度戊二酸係與粒線體腫脹及生物化學變化(α-酮基戊二酸的耗竭及乙醯基-CoA的累積)互相關聯，其與克雷布斯循環破壞一致(Koeller等人之2002 Hum Mol Gen 11；Seminotti等人之2014 J Neurol Sci 344；Zinnanti等人之2006 Brain 129；Zinnanti等人之2007 J Clin Invest 117)。
支鏈α-酮酸脫氫酶(BCKDH)缺乏症(亦稱為楓糖漿尿症或MSUD)為由於缺乏支鏈α-酮酸脫氫酶複合物(BCKDHc)活性而引起的疾病，其係以體液及組織中升高的支鏈胺基酸(BCAA)含量及彼等相應的α-酮酸(BCKA)含量為特徵，導致複雜的神經表型(Strauss等人之2006 GeneReviews)。BCKDHc係以抑制BCKDHc功能的特異性BCKD激酶(BCKDK)催化之可逆性磷酸化調節以終止BCAA之分解代謝路徑(Harris等人之2004 Biochem Biophys Res Comm 313)及以刺激BCKDHc活性之粒線體蛋白磷酸酶PP2Cm (以PPM1K基因編碼)催化之去磷酸化調節(Oyarzabal等人之2013 Human Mut 34)。MSUD係起因於基因E1α-BCKDHA、E1β-BCKDHB及E2-DBT中的突變(Chuang和Shi之2001 Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease)。
已在培養細胞(Sitta等人之2014 Cell Mol Neurobiol 25)及動物模式(Zinnanti等人之20098 Brain 132；Friedrich等人之2012 Dis Mod Mech 5；Bridi等人之2003 Int J Dev Neurosc 21；Bridi等人之2005 Metab Brain Dis 29)中使用以BCAA或BCKA之疾病的化學誘導進行不同的研究。所有的研究集中於氧化性壓力、腦能量缺損及/或腦神經傳遞平衡改變的鑑定，大部分影響作為重要的神經變性決定子之麩胺酸。在人類周邊血液單核細胞中的最近研究顯示BCAA刺激氧化還原敏感性轉錄因子NFκΒ之活化，導致促發炎分子的釋放(Zhenyukh等人之2017 Free Rad Biol Med 104)。在MSUD患者(包括那些維持在低BCAA含量的患者)的血漿中檢測出增加的脂質及蛋白質氧化，表明可能由於不平衡的ROS生成而出現持續的發炎及免疫系統的活化(Barschak等人之2008 Metab Brain Dis 23；Mescka等人之2013 Int J Dev Neurosc 31；Mescka等人之2015 Metab Brain Dis 30)。
在一些態樣中，疾病可為選自包含下列群組之疾病：中鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症、生物素酶缺乏症、異戊酸血症、極長鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症、長鏈L-3-OH 醯基-CoA脫氫酶缺乏症、第I型戊二酸血症、3-羥基-3-甲基戊二酸血症、三功能蛋白質缺乏症、多發性羧酶缺乏症、甲基丙二酸血症(甲基丙二醯基-CoA互變酶缺乏症)、3-甲基巴豆醯基-CoA羧酶缺乏症、甲基丙二酸血症(Cbl A、B)、丙酸血症、肉鹼攝取缺乏症、β-酮基硫解酶缺乏症、短鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏症、第II型戊二酸血症、中鏈/短鏈L-3-OH醯基-CoA脫氫酶缺乏症、中鏈酮醯基-CoA硫解酶缺乏症、肉鹼棕櫚醯基轉移酶II (CPT2)缺乏症、甲基丙二酸血症(Cbl C、D)、甲基丙二酸尿症伴隨高胱胺酸尿症、D-2-羥基戊二酸尿症、L-2-羥基戊二酸尿症、丙二酸血症、肉鹼：醯基肉鹼轉位酶缺乏症、異丁醯基-CoA脫氫酶缺乏症、2-甲基 3-羥基丁酸尿症、二烯醯基-CoA還原酶缺乏症、3-甲基戊烯二酸尿症、PLA2G6相關性神經變性、甘胺酸N-醯基轉移酶缺乏症、2-甲基丁醯基-CoA-脫氫酶-缺乏症、粒線體乙醯乙醯基-CoA硫解酶缺乏症、二氫硫辛醯胺脫氫酶缺乏症/支鏈α-酮酸脫氫酶(BCKDH)缺乏症(亦稱為楓糖漿尿症-MSUD)、3-甲基戊烯二醯基-CoA水合酶缺乏症、3-羥基異丁酸脫氫酶缺乏症、3-羥基-異丁醯基-CoA水解酶缺乏症、異丁醯基-CoA脫氫酶缺乏症、甲基丙二酸酯半醛脫氫酶缺乏症、膽酸-CoA：胺基酸N-醯基轉移酶缺乏症、膽酸-CoA結合酶缺乏症、全羧化酶合成酶缺乏症、丁二酸酯脫氫酶缺乏症、α-酮基戊二酸脫氫酶缺乏症、CoA合成酶複合物(CoASY)缺乏症、多發性醯基-CoA脫氫酶缺乏症、長鏈3-酮醯基-CoA硫解酶、D-3-羥基醯基-CoA脫氫酶缺乏症(一部分的DBD)、醯基-CoA脫氫酶9缺乏症、全身性原發性肉鹼缺乏症、肉鹼：醯基肉鹼轉位酶缺乏症I和II、乙醯基-CoA羧酶缺乏症、丙二醯基-CoA脫羧酶缺乏症、粒線體HMG-CoA合成酶缺乏症、丁二醯基-CoA：3-酮酸CoA轉移酶缺乏症、植烷醯基-CoA羥化酶缺乏症/雷弗素姆(Refsum)病、D-雙功能性蛋白質缺乏症(2-烯醯基-CoA-水合酶和D-3-羥醯基-CoA-脫氫酶缺乏症)、醯基-CoA氧化酶缺乏症、α-甲基醯基-CoA消旋酶(AMACR)缺乏症、固醇載體蛋白x缺乏症、2,4-二烯醯基-CoA還原酶缺乏症、細胞溶質乙醯乙醯基-CoA硫解酶缺乏症、細胞溶質HMG-CoA合成酶缺乏症、卵磷脂膽固醇醯基轉移酶缺乏症、膽鹼乙醯基轉移酶缺乏症、先天性肌無力症候群、丙酮酸脫氫酶缺乏症、磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶缺乏症、丙酮酸羧酶缺乏症、絲胺酸棕櫚醯基-CoA轉移酶缺乏症/第I型遺傳性感覺及自主神經病變、乙基丙二酸腦病變、丙醯基-CoA羧酶缺乏症、丁二酸半醛脫氫酶缺乏症、麩胱甘肽還原酶缺乏症、甘胺酸腦病變(非酮性高甘胺酸血症)、延胡索酸酶缺乏症、雷氏(Reye)症候群和異戊醯基-CoA脫氫酶缺乏症、萊希-尼亨症候群、3-羥基-3-甲基戊二醯基-CoA解離酶缺乏症、3-羥基-Δ5-C27-類固醇脫氫酶缺乏症、3-羥基異丁酸尿症、3-側氧基-Δ4-5β-還原酶缺乏症、3-側氧硫解酶缺乏症、血清β脂蛋白缺乏症、酸性脂酶缺乏症/伍爾曼氏症、急性間歇性吡咯紫質症、澱粉-1,6-葡萄糖苷酶缺乏症、精胺酸酶缺乏症、精胺酸丁二酸尿症、B12代謝缺乏症、巴氏症候群、葡萄糖基轉移酶I缺乏症、肉鹼棕櫚醯基轉移酶-1缺乏症、膽固醇酯貯積病、先天性腎上腺皮質增生症、缺陷的apoB-100、二鹼基胺基酸尿症、異常β脂蛋白血症、葉酸代謝失調症、果糖-1,6-二磷酸酶缺乏症、半乳糖-1-磷酸尿苷醯轉移酶缺乏症、半乳糖血症、高雪氏症、糖質新生缺陷、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症、葡萄糖-6-磷酸轉位酶缺乏症、第1型肝糖貯積病、肝糖合成酶缺乏症、糖分解缺陷、血色素沉著症、肝脂酶缺乏症、遺傳性果糖不耐受症、高氨血症、高胰島素症-高氨血症、第1型高草酸鹽尿症、低β-脂蛋白血症、膽固醇-7-羥化酶缺乏症、先天性類脂質性腎上腺皮質增生症、脂蛋白脂酶缺乏症、肝磷酸化酶缺乏症、離胺酸尿蛋白不耐受症、甲基巴豆醯基甘胺酸尿症、甲基二羥戊酸尿症、尼曼匹克症、第C型尼曼匹克症、鳥胺酸胺甲醯基轉移酶缺乏症、史密斯-藍利-歐比司症候群、固醇27-羥化酶缺乏症、第1型酪胺酸血症、威爾森氏症、伍爾曼氏症、齊威格症候群、α1-抗胰蛋白酶缺乏症。
在一些態樣中，疾病可為以本文所討論的先天性代謝異常為特徵及/或與先天性代謝異常有關聯的疾病中任一者。因此，本發明提供治療個體以先天性代謝異常為特徵及/或與先天性代謝異常有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體以先天性代謝異常為特徵及/或與先天性代謝異常有關聯的疾病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體以先天性代謝異常為特徵及/或與先天性代謝異常有關聯的疾病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供增加或降低與以先天性代謝異常為特徵及/或與先天性代謝異常有關聯的疾病有關聯的至少一種生物標誌物之方法，其包含對個體投予至少一種治療有效量的本發明化合物。在本文呈現與以先天性代謝異常為特徵及/或與先天性代謝異常有關聯的疾病有關聯的至少一種生物標誌物。
在一些態樣中，疾病可為內質網疾病、溶酶體貯積病及/或過氧化體失調症。在一些態樣中，疾病可選自但不限於第C型尼曼匹克症和沃爾弗拉姆(Wolfram)症候群。
尿素循環失調症(UCD)包含具有先天性尿素循環(自細胞中處置過量氮所需之代謝途徑)之酶或轉運蛋白缺陷的疾病。此循環係利用五種酶，其中兩種：胺甲醯基磷酸合成酶1及鳥胺酸胺甲醯基轉移酶係存在於粒線體基質中，而其他酶(精胺酸丁二酸合成酶、精胺酸丁二酸解離酶及精胺酸酶1)係存在於細胞質中(Matsumoto等人之2019 J Human Genetics；Haberle等人之2012 Orphanet J of Rare Diseases)。高濃度氨(高氨血症)(其為UCD中的共同特徵)導致CNS中的麩胺酸轉運改變、麩胺酸鹽-一氧化氮-cGMP路徑的功能改變、混亂的神經傳遞、增加的細胞外腦麩胺酸濃度、腦水腫及最終細胞死亡(Natesan等人之2016 Biomedicine & Pharmacology 81)。高氨血症改變幾種胺基酸路徑和神經傳遞質系統，以及大腦能量代謝、一氧化氮合成、氧化性壓力、粒線體滲透性轉移和信號轉導路徑(Cagnon和Braissant之2007 Brain Res Rec 56)。已知過量細胞外麩胺酸為活化N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體之興奮毒化劑，其導致擾亂的一氧化氮(NO)代謝、Na+ /K+ -ATPase、ATP貯積、粒線體功能障礙、自由基累積及氧化性壓力(Manfort等人之2009 Neurochem Int, 55)。
胺基酸失衡亦可促成在UCD中發生腦損傷。在Otc基因中具有單點突變之Spf小鼠有一些中性胺基酸(亦即色胺酸、酪胺酸、苯基丙胺酸、甲硫胺酸和組胺酸)累積存在於腦中，且提出色胺酸累積可能引起血清素能神經傳遞異常(Bachmann等人之1984 Pedia Res, 18)。另外，ATP及肌酸含量在spf小鼠的腦中降低，以及細胞色素C氧化酶表現降低(Ratnakumari等人之1992 Biochem Biophys Res Commun, 184)。此外，乙醯基-CoA為尿素循環中必需的輔因子，以便於轉化麩胺酸鹽成為N-乙醯基麩胺酸(N-乙醯基麩胺酸合成酶)，其被用於轉化氨成為胺甲醯基磷酸(胺甲醯基磷酸合成酶1)。鳥胺酸胺甲醯基轉移酶接著催化自胺甲醯基磷酸合成瓜胺酸，其接著在肝細胞之細胞溶質中與天門冬胺酸(經由胺基轉移而衍生自麩胺酸鹽及TCA循環中間物草醯乙酸)組合以產生精胺酸丁二酸(精胺酸丁二酸合成酶1)。乙醯基-CoA及/或TCA循環體內恆定的破壞可能因此進一步惡化UCD。
自受孕的第1天開始以乙醯基L-肉鹼處理懷孕的spf小鼠，導致spf/Y 子代的一些腦區域的細胞色素C氧化酶活性恢復及膽鹼酯酶活性水平明顯恢復，示意乙醯基L-肉鹼可為經NH4 + 誘導之毒性的神經保護劑，亦有可能通過乙醯基L-肉鹼的能力而充當為自由基清除劑，且因此可促成對抗氧化性壓力的保護作用(Ratnakumari等人之1995 J Pharmacol Exp 274；Rao等人之1997 Neurosci Lett 224；Zanelli等人之2005 Ann NY Acad Sci 1053)。
本發明提供治療個體的尿素循環失調症(UCD)之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的尿素循環失調症(UCD)之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的尿素循環失調症(UCD)，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供用於治療個體的尿素循環失調症(UCD)之疾病的方法，該疾病可以高氨血症、受損的麩胺酸鹽代謝、受損的NO代謝、受損的能量代謝、受損的CoA體內恆定、缺乏ATP和升高的氧化性壓力為特徵及/或與其有關聯，但不限於此，該方法包含對個體投予至少一種本發明化合物，其以有效治療疾病的量改進本文所述及之症狀。
在一些態樣中，疾病可為以受損的尿素循環為特徵及/或與受損的尿素循環有關聯的疾病及為尿素循環失調症(UCD)。因此，本發明提供治療個體以受損的尿素循環為特徵及/或與受損的尿素循環有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體以受損的尿素循環為特徵及/或與受損的尿素循環有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。在一些態樣中，以受損的尿素循環為特徵及/或與受損的尿素循環有關聯的疾病可為選自包含下列群組的疾病：胺甲醯基磷酸合成酶I缺乏症、N-乙醯基麩胺酸鹽合成酶缺乏症、鳥胺酸胺甲醯基轉移酶缺乏症、精胺酸丁二酸合成酶缺乏症(第I型瓜胺酸血症)、精胺酸丁二酸解離酶缺乏症(精胺酸丁二酸尿症)、精胺酸酶缺乏症(高精胺酸血症)、高鳥胺酸血症-高氨血症-高瓜胺酸血症或HHH症候群(粒線體鳥胺酸載運缺乏症)、第II型瓜胺酸血症(亦稱為Citrin缺乏症)(粒線體天門冬胺酸/麩胺酸載運缺乏症)、高二鹼基胺基酸尿症或離胺酸尿蛋白不耐受症(二鹼基胺基酸載運缺乏症)。
在一些態樣中，疾病可為以受損的麩胺酸、麩醯胺酸及/或γ-胺基丁酸(GABA)代謝為特徵及/或與其有關聯的疾病。以受損的麩胺酸、麩醯胺酸及/或GABA代謝為特徵及/或與其有關聯的疾病可包括具有過量或缺少細胞含量的麩胺酸鹽及/或麩醯胺酸及/或GABA的疾病。因此，本發明提供治療個體以受損的麩胺酸、麩醯胺酸及/或GABA代謝為特徵及/或與其有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體以受損的麩胺酸、麩醯胺酸及/或GABA代謝為特徵及/或與其有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
在一些態樣中，以受損的麩胺酸、麩醯胺酸及/或GABA代謝為特徵及/或與其有關聯的疾病可為選自包含下列群組的疾病：麩胺酸亞胺基甲基轉移酶缺乏症、延遲的腹部敗血症、先天性全身性麩醯胺酸缺乏症、ADHD、硫胺素(Thiamine)缺乏症和腳氣病、麩胺酸脫羧酶(GAD)缺乏症、第1型神經纖維瘤(NF1)、高肌肽病(Homocarnosinosis)、肌肽血症(Carnosinaemia)、麩胱甘肽合成酶缺乏症、γ-麩胺醯半胱胺酸合成酶缺乏症、囊性纖維變性、循環細胞貧血、肌痛性腦脊髓炎或慢性疲勞症候群、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、思覺失調症、HIV感染、慢性發炎、類風濕性關節炎。
在一些態樣中，疾病可為以缺乏至少一種代謝前驅物、維生素及/或礦物質(包括但不限於維生素B6 (吡哆醛5’-磷酸)、維生素B12 (鈷胺素)、維生素B3 (菸鹼酸)、半胱胺、NAD(H)、無機焦磷酸及/或鐵)為特徵的疾病。因此，本發明提供治療個體以缺乏至少一種代謝前驅物、維生素及/或礦物質為特徵的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體以缺乏至少一種代謝前驅物、維生素及/或礦物質(包括但不限於B6 (吡哆醛5’-磷酸)、維生素B12 (鈷胺素)、半胱胺、無機焦磷酸及/或鐵)為特徵的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。在一些態樣中，以缺乏至少一種代謝前驅物、維生素及/或礦物質(包括但不限於B6 (吡哆醛5’-磷酸)、維生素B12 (鈷胺素)、半胱胺、無機焦磷酸及/或鐵)為特徵的疾病可為選自包含下列群組的疾病：吡哆胺磷酸氧化酶(PNPO)缺乏症、吡哆醛反應性癲癇、繼發性吡哆醛-5’-磷酸(PLP)缺乏症、先天性惡性貧血、巨大型紅血球貧血症1 (伊-格二氏(Imerslund-Grasbeck)症候群)、先天性轉鈷胺素缺乏症、高同半胱胺酸血症、小球性貧血、乳糜瀉、吡咯紫質症、糙皮病、特發性嬰兒型動脈鈣化症、彈性纖維假黃瘤、哈欽森-吉爾福德(Hutchinson-Gilford)早衰症候群、慢性腎病或末期腎病、克隆氏(Crohn)病、萊氏症候群、白血病、糖尿病、非酒精性脂肪肝(NAFLD)。
使用方法-發炎
越來越多的證據提出在發炎與許多慢性健康狀況(包括糖尿病、代謝症候群、心血管疾病、癌症、類風濕性關節炎和其他自體免疫疾病)、發炎性腸病、纖維變性、氣喘和慢性阻塞性肺病、癌症、神經變性疾病及其他之間有密切的相關性(Zhong和Shi之2019 Front Immunol 10；Ruparelia等人之2016 Nat Rev Cardiol 14；Duan等人之2019 J Immunol Res；Chen等人之2016 Mol Med Rep 13；Gilhus和Deuschl之2019 Nat Rev Neurol 15；Stephenson等人之2018 Immunology 154；Li等人之2017 Front Pharmacol 8；Greten和Grievnikov之2019 Immunity 5)。
促發炎反應通常與細胞的主要代謝重編程、ROS生成、M1巨噬細胞活化，促發炎性轉錄因子(諸如NF-kβ)活化及細胞激素和趨化激素釋放有關聯，且文獻強力支持在臨床前以及臨床設定中證明作為治療干預的潛在標靶之該等機制的積極結果(Freeman等人之2014 J Biol Chem；Geeraerts等人之2017 Front Immunol；Stunault等人之2018 Mediators of Inflammation；Na等人之2019 Nat Rev Gastroent Hepat 16；Yin等人之2018 Front Immunol 9；Hamidzadeh等人之2017 Ann Rev Physiol 79；Croasdell等人之2015 PPAR Research；Villapol之2017 Cell Mol Neurobiol 38；Honnapa等人之2016 Int J Immunopathol Pharmacol 29；Schett和Neurath之2018 Nature Communications 9)。
眾多研究提出NK細胞涉及自體免疫性疾病之致病機制，諸如幼年型類風濕性關節炎、第I型糖尿病、自體免疫性甲狀腺疾病和過敏性呼吸道發炎-氣喘。NK細胞調節功能的缺陷以及細胞毒性能力常見於自體免疫性疾病的患者中，具有嚴重的結果，包括HLH噬血球性淋巴組織球增生症(HLH)和巨噬細胞活化症候群(MAS)。文獻提出NK細胞作為治療該等自體免疫性失調症之藥物開發的治療標靶(Popko和Gorska之2015 Cent Eur Immunol 40；Kim等人之2018 Allergy Asthma Immunol Res 10)。
M1巨噬細胞(典型地經活化之巨噬細胞)具有促發炎性且在宿主防禦感染中具有核心角色，而M2巨噬細胞(或者經活化之巨噬細胞)係與對抗炎反應及組織重塑的反應有關聯，且彼等代表完整的巨噬細胞活化光譜的兩個末端。M1巨噬細胞係以脂多醣(LPS)單獨或與Th1細胞激素，諸如IFN-γ、GM-CSF (包括G-CSF和M-CSF)，以及轉錄因子，諸如STAT1、Irf5、AP1和NF-κB締合極化，且產生促發炎性細胞激素，諸如介白素-1β (IL-1β)、IL-6、IL-12、IL-23和TNF-α；M2巨噬細胞係以Th2細胞激素，諸如IL-4和IL-13，以及轉錄因子，諸如STAT6、Irf4、PPARγ、CREB和Jmjd3組蛋白去甲基酶極化，且產生抗發炎性細胞激素，諸如IL-10和TGF-β。巨噬細胞之不同表型的轉變調節發炎及免疫反應之初始、發展及中止。M1/M2巨噬細胞平衡極化掌控發炎或損傷中的器官命運。當感染或發炎嚴重至足以影響器官時，則巨噬細胞先展現出M1表型以釋放對抗刺激物的TNF-α、IL-1β、IL-12和IL-23。但是若M1階段持續時，其可能引起組織傷害。因此，M2巨噬細胞分泌大量的IL-10及TGF-β以抑制發炎，促成組織修復、重塑、血管新生且保持體內恆定(Liu等人之2014 Int J Biol Sci 10；Shapouri-Moghaddam等人之2018 J Cel Physiol 233；Atri等人之2018 Int J Mol Sci 19；Lawrence和Natoli之2011 Nat rev immunol 11)。
在細菌感染中，當細菌中呈現的病原體相關性分子樣式(PAMP)經病原體識別受體(例如Toll樣受體，TLR)識別時，則巨噬細胞被活化且產生大量促發炎性介質，包括TNF-α、IL-1和一氧化氮(NO)，其殺死入侵的有機體且活化後天性免疫。以實例說明，巨噬細胞活化在清除細菌感染中的角色已於以鼠傷寒沙氏桿菌、單核球增多性李氏菌、幽門螺桿菌、結核分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌及鳥分枝桿菌的感染中證明(Shaughnessy和Swanson之2007 Front Biosci 12；Sica和Mantovani之2012 J Clin Invest 122)。
在急性病毒感染中，M1巨噬細胞當作為分泌發炎性介質(諸如TNF-α和可誘導性一氧化氮合成酶)之入侵病原體的強力殺手，而M2巨噬細胞可抑制發炎及促進組織癒合。流感病毒增強人類巨噬細胞之吞噬細胞功能，其為M2表型的主要特徵以清除凋亡細胞且加速發炎消退。(Hoeve等人之2012 PLoS one 7)。在嚴重的急性呼吸症候群(SARS)-Cov感染中，M2表型巨噬細胞對調節免疫反應及藉由STAT依賴性路徑來保護宿主免於長期進展成纖維化肺病至關重要(Page等人之2012 J Virol 86)。另外，經嚴重的呼吸道融合病毒(RSV)誘導之細支氣管炎係與混合型M1與M2巨噬細胞密切有關聯。IL-4-STAT6依賴性M2巨噬細胞極化可減輕發炎及上皮損傷，且提議以增加肺M2巨噬細胞表現的環氧合酶-2抑制劑作為治療策略(Shirley等人之2010 Mucos immun 3)。
M1及M2表型巨噬細胞兩者涉及寄生蟲感染，其係取決於寄生蟲感染模式的亞型及期間而定(Jensen等人之2011 Chem host & microbe 9；Mylonas等人之2009 J immunol 2009；Lefevre等人之2013 Immunity 38)。
動脈粥樣硬化症為血管壁變性疾病的一種常見類型，其係以脂蛋白元B-脂蛋白累積在大及中型動脈的內襯為特徵。單核細胞及巨噬細胞在動脈粥樣硬化症的發展中扮演不可或缺的角色(Swirski和Nahrendorf之2013 Science 339)。當脂蛋白元B-脂蛋白累積時，內皮細胞出現功能障礙且分泌大量的趨化激素，其與循環單核細胞上的受體相互作用且促進其進入血管壁中。該等單核細胞接著轉變成巨噬細胞且吸收膽固醇以引起稱為動脈粥樣硬化斑塊的結構(Fuster等人之2010 Cardiovasc res 86)。當疾病發展時，動脈粥樣硬化斑塊可以越來越大，甚至變得脆弱和破裂，可能導致心臟病發作、中風及甚至心源性猝死(Moore和Tabas之2011 Cell 145)。藉由阻斷趨化激素或其受體來防止單核細胞募集能抑制或減緩動脈粥樣硬化小鼠模型中的動脈粥樣硬化，對巨噬細胞在動脈粥樣硬化症發展中不可或缺的角色提供有力的支持(Mestas和Ley之2008 Trends in card med 18)。在不穩定型心絞痛及心肌梗塞的患者中，由M1表型巨噬細胞分泌之促發炎細胞激素升高(如IL-6)，以高含量預示不良的結果(Kirbis等人之2010 Wiener klin woch 122)。試管內研究表明M1表型巨噬細胞亦可能誘導平滑肌細胞增生及釋放血管活性分子，包括NO、內皮素以及類花生酸，且彼等為脂蛋白氧化及細胞毒性的重要結果(Tsimikas和Miller之2011 Curr pharmaceut design 17)。由M2表型巨噬細胞分泌之TGF-β抑制發炎性細胞的募集且與顯著對抗動脈粥樣硬化症的保護作用有關聯(Mallat等人之2001 Circ res 89)。
M2表型巨噬細胞在氣喘中扮演重要的角色，其負責修復組織及恢復肺組織微環境中的體內恆定。在嚴重的氣喘形式中，尤其在抗糖皮質素療法的患者中，巨噬細胞顯示成為M1表型，其生產大量的促發炎性介質，包括TNF-α、IL-1β、NO，加劇肺損傷及加速氣道重塑(Kim等人之2007 J immunol 178)。例如，由M1表型生產之NO在過敏原誘導之氣道疾病的小鼠模式中導致氧化性DNA損傷及發炎，增強黏液產生且擴大肺傷害(Naura等人之2010 J immunol 185)。
類似於其他慢性發炎的癌相關發炎亦以發炎性介質 (趨化激素、細胞激素和前列腺素)及發炎性細胞調介，與腫瘤有關聯的巨噬細胞(TAM)在構成癌的初始、生長及轉移微環境中扮演重要的角色(Qian和Pollard之2010 Cell 141)。TAM轉變成腫瘤發展中的M2樣表型且調降NF-κB信號路徑(Pollard之1009 Nat rev immunol 9)。
巨噬細胞集落刺激因子M-CSF係由多種廣泛的細胞類型生產，包括內皮細胞、纖維母細胞和單核細胞/巨噬細胞，其具有作為單核細胞之存活因子及趨化劑的功能。已於數個研究中顯示以降低及/或抑制M-CSF作為多種臨床指標之有前景的治療標靶，包括動脈粥樣硬化症(Green和Harrington之2000 J Hematoter Stem Cell Res 9)、發炎和類風濕性關節炎(Saleh等人之2018 J Immunol)、卵巢癌及皮膚狼瘡(Achkova和Maher之2016 Biochem Soc Trans 15；Toy等人之2009 Neoplasia 11；Patel和Player之2009 Curr Top Med Chem 9)。
顆粒球集落刺激因子(G-CSF或GCSF)為由內皮、巨噬細胞及許多其他免疫細胞生產之糖蛋白，其刺激骨髓以生長顆粒球和幹細胞且釋放彼等至血流中。G-CSF亦使用Janus激酶(JAK)/信號轉導子和轉錄活化子(STAT)、及Ras/有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、及磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B (Akt)信號轉導路徑刺激嗜中性球前驅物及成熟嗜中性球的存活、增生、分化及功能。G-CSF亦在CNS中作用以誘導神經生成，增加神經可塑性及抵抗細胞凋亡，且在阿滋海默氏症患者的血漿中顯著地減少(Laske等人之2009 J Alzheimer Dis 17)。目前正在研究該等特性以開發神經疾病的治療，諸如大腦局部缺血和帕金森氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)及阿滋海默氏症(Deotare等人之2015 Bone Marrow Transpl 50；Tsai等人之2017 Cell Transpl 13)。在腫瘤及血液學中，由特定的癌症患者使用重組形式的G-CSF以加速在化學治療後自嗜中性球減少症復原及降低死亡率，容許更高強度的治療方案(Lyman等人之2013 Annals Oncol 24)。
IFN-γ特別為驅動在感染及癌症中的細胞免疫力及保護功能以提升免疫反應的關鍵角色，該驅動係藉由增強抗原加工和提呈、增加白血球轉運、誘導抗病毒狀態、提高抗微生物功能及影響細胞增生和細胞凋亡。IFN-γ的重要性係以具有破壞的IFN-γ基因或其受體的小鼠發展出極易染上感染病且迅速死於感染病的事實而進一步強化(Kak等人之2018 Biomolec Conc 9)。
投予IFN-γ可成功地阻礙伊波拉(Ebola)病毒傳染性且其有效地降低病毒存活力及血清效價(Rhein等人之2015 PLoS Pathogens 11)。同樣地，包括作為關鍵組分之一的IFN-γ之輔助免疫療法亦大大地改進侵襲性真菌感染或敗血症的預後(Delsing等人之2014 BMC Inf Diseases 14)。在動物感染模式中，投予IFN-γ導致更好的存活率及免疫反應。例如，在以IFN-γ治療之小鼠中引出增強對侵襲性麴菌病及散播性白色念珠菌感染的抗性(Segal和Walth之2006 Am J Resp Crit Care Med 173)。同樣地，IFN-γ療法增強經皮質類固醇治療之實驗性退伍軍人症大鼠的肺部免疫反應。在以新型隱球菌感染之小鼠中投予IFN-γ時，在肺中觀察到改進的存活力及降低的病原體積存量。IFN-γ可證實為對抗多達22種傳染源(包括細菌、真菌、原生動物和蠕蟲)的有效治療候選物。IFN-γ為臨床上經FDA核准用於治療以釀膿菌的一系列反復感染為特徵的CGD，免疫缺乏症之藥物。重組的IFN-γ引出有效力的抗增生、抗血管生成及抗腫瘤生成效應。已知其在腫瘤細胞中觸發細胞凋亡及導致積極的疾病預後。最早利用IFN-γ作為急性白血病的治療劑，且從此斷斷續續地於實驗中使用其誘導多種細胞系的抗增生傾向。IFN-γ成功地限制眾多癌細胞系的致癌作用。IFN-γ之生長調節特性亦使其成為血液學症狀及人類幹細胞(HSC)移植關注之治療選擇。最近的發現提出IFN-γ可在感染的情況下負向調節HSC池的擴增且導致漸進性丟失骨髓和周邊HSC中的此等細胞(Skerrett和Martin之1994 Am J Respir Crit Care Med 149；Casadevall之2016 Cellular microbiol 18；Seger之2008 Brit J Haematol 140；Badaro等人之1990 N E J Med 322；Condos等人之1997 The Lancet 349；Milanés-Virelles等人之2008 BMC infectious diseases 8；Raghu等人之2004 N E J Med 350；Windbichler等人之2000 Brit J Cancer 82；Bosserhoff等人之2004 J Invest Dermatol 122)。
自然殺手(NK)細胞涉及對抗由於病毒、細菌及真菌病原體的感染之宿主免疫反應，所有該等感染為免疫受損之患者的發病率及死亡率之重要原因。因為免疫系統的復原對感染併發症的預後具有重大影響，所以對加強宿主免疫反應非常有興趣。由於NK細胞的抗微生物及抗病毒特性，所以已在臨床設定中對NK細胞進行作為癌症之免疫治療方法的研究及以文獻提出在對抗感染疾病方面類似的治療潛力，且已在活體內鼠類模式研究中提出有前景的結果(Cong和Wei之2019 Front Immunol 10；Hall等人之2013 Infect Immun 81；Schmidt等人之2018 Oncotarget 9；Waggoner等人之2016 Curr Opin Virol 16；Shegarfi等人之2009 Scand J Immunol 70；Horowitz等人之2012 Front Immunol 2；Bancroft之1993 Curr Opin Immunol 1993 5)。已以鼠類模式詳盡闡述經NK調介以對抗細菌、病毒(諸如呼吸道融合病毒(RSV))及流行性感冒的呼吸性感染之保護作用(Nuriev和Johansson之2019 F1000 Res 8；Altamirano-Lagos等人之2019 Front Microbiol 10)。NK細胞亦與多發性硬化症有關，其中已在鼠類MS模式(Xu等人之J Neruoimmunol 163)以及患者(Benczur等人之19080 Clin Exp Immunol 39)兩者中證明低水平的NK細胞。NK細胞的免疫調節角色亦與癌症、氣喘、第1型糖尿病、類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡有關(Mandal和Viswanathan之2015 Hematol Oncol Stem Cell Ther 8；Haworth等人之2011 Immunol 186)。
樹狀細胞(DC)在調介先天性免疫反應及誘導後天性免疫反應中具有關鍵角色，且為最有效力的抗原呈現細胞(APC)，能夠活化原始及記憶免疫反應兩者。DC具有獲取及加工用於呈現給T細胞之抗原的卓越能力且表現高水平的共刺激或共抑制分子以測定免疫活化或無因變性(Steinman之2012 Annu Rev Immunol 30；Sabado等人之2017 Cell Res 27；Lipscomb等人之2002 Physiol rev 82)。在獲取抗原時，DC分別經歷活化及成熟，DC在此期間經歷擴大的代謝重編程，包括轉向糖分解及遠離氧化磷酸化，其為與丁二酸誘導之HIF-1活化高度有關的過程(Kelly和O’Neill之2015 Cell Res 25；O’Neill和Pearce之2015 J Exp Med 213)。已在癌症中成功地證明基於DC的免疫治療策略(Constantino等人之2016 Transl Res 168)。
骨髓衍生性抑制細胞(MDSC)具有強的免疫抑制活性，而不是免疫刺激特性，且已知其係由於改變的造血作用而擴展病理形勢，諸如慢性感染和癌症。探究以MDSC抑制作用作為治療各種癌症的潛在標靶(Toor和Elkord之2018 96)，然而亦探究彼等的活化在同種異體造血細胞移植及對抗移植之宿主疾病(GVHD)中的免疫抑制潛力(Koehn和Blazar之2017 J Leukoc Biol 102)。
調節性T細胞(Treg，亦稱為抑制T細胞)為調節免疫系統、維持自體抗原的耐受性及預防自體免疫性疾病之T細胞亞群。Treg具有免疫抑制性(調降效應T細胞之誘導及增生)。以小鼠模式提出調節Treg可治療自體免疫性疾病，諸如IBD、類風濕性關節炎、牛皮癬、全身性紅斑性狼瘡、GVHD、實體器官移植、第1型糖尿病和癌症，且可促成器官移植和創傷癒合(Miyara等人之2011 Autoimmun Rev 10；Nosbaum等人之2016 J Immunol 196；Curiel之2008 Curr Op Imunol 20)。
肥胖細胞(亦稱為肥大細胞(mastocyte)或肥大細胞(labrocyte))為源自於骨髓幹細胞的遷移顆粒球，其為免疫及神經免疫系統的一部分。肥胖細胞在過敏症及重度過敏症中具有重要的角色，然而其亦涉及創傷癒合、血管生長、免疫耐受性、對抗病原體的防禦及血腦障壁功能。
肥胖細胞活化失調症為與致病性感染無關且涉及自經分泌之肥胖細胞中間物引起的類似症狀之免疫失調症譜系(Frieri之2015 Clin Rev Allergy Immunol 54)。過敏症係通過觸發肥胖細胞去顆粒化之IgE傳訊來調介。許多形式的皮膚及黏膜過敏症大部分係由肥胖細胞調介，彼等在氣喘、濕疹、搔癢(來自於各種原因)及過敏性鼻炎和過敏性結膜炎(Prussin和Metcalfe之2003 J Allergy Clin Immunol 111)中扮演核心角色。在重度過敏症中，全身廣泛的肥胖細胞去顆粒化導致血管舒張，且若嚴重時導致威脅生命的休克症狀。肥胖細胞亦與自體免疫、關節的發炎性失調症(包括類風濕性關節炎和大水疱性天孢瘡樣病)有關聯的病理學有關。
肥大細胞增多症為罕見的克隆性肥胖細胞失調症，其涉及過多的肥胖細胞(肥大細胞)及CD34+肥胖細胞前驅物的存在。在c-Kit中的突變已與肥大細胞增多症，以及其他的肥胖細胞增生性疾病和贅瘤有關聯，諸如肥大細胞瘤(或肥胖細胞腫瘤)、肥胖細胞肉瘤和肥胖細胞白血病(Horny等人之2007 Pathobiology 74；Cruse等人之2014 Immunol Allergy Clin North Am 32；Ha等人之2018 Arch Craniofac Surg 19)。肥胖細胞活化症候群(MCAS)為特發性免疫失調症，其涉及復發與過度的肥胖細胞去顆粒化及肥胖細胞代謝重編程，其產生與其他肥胖細胞活化失調症類似的症狀(Phong等人之2017 J Immunol 198)。
有越來越多的證據是血小板在宿主發炎及免疫反應中具有核心角色(Thomas和Storey之2015 Thrombosis and Haemostasis 114；Herter等人之2014 J Thrombosis and Haemostasis 12)。經活化之血小板經歷擴大的代謝重編程；丙酮酸脫氫酶經磷酸化，將代謝通量自TCA循環轉出且將能量代謝轉換為需氧性糖分解，且以通過AMPK路徑活化而使Glut3轉運蛋白過度表現(Kulkarni等人之2019 Haematologica 104；Aibibula等人之2018 J thromb haemost 16)。經活化之血小板具有CD40L配體，其刺激組織因子(TF)表現的產生及凝血酶生成(Lindmark等人之2000 Artherioscler Thromb Vasc Biol；Sanguini等人之2005 J Am Col Cardiol 45)，兩種聯合引起散播性血管內凝血(DIC)，其與許多病理有關聯，包括敗血症、創傷、嚴重的組織傷害、頭部傷害、脂肪栓、癌症、脊髓增生病、實體腫瘤(例如胰臟癌、前列腺癌)、產科併發症、羊水栓塞、胎盤早期剝離、血管失調症、巨大血管瘤(卡沙巴梅(Kasabach-Merritt)症候群)、主動脈瘤、對毒素的反應(例如蛇毒、藥物、安非他命)、免疫性失調症、嚴重的過敏反應、溶血性輸血反應、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)(Gando等人之2016 Nat Rev Dis Prim 2)。已提議TF抑制作為不同的適應症之治療策略且多種臨床前研究顯示有前景的結果，包括使用PPARa活化劑/促效劑的數個研究，因為PPARa顯示出降低患者以及試管內人類單核細胞/巨噬細胞兩者的TF活性(Levi等人之1994 J Clin Invest 93；Taylor等人之1991 Circ Shock 33；Pixley等人之1993 J Clin Invest；Levi等人之1999 NEJM 341；Marx等人之2001 Circulation 103；Bernadette等人之2001 Circulation 103)。
血小板衍生性生長因子(PDGF)為調節細胞生長及分裂的眾多生長因子之一。PDGF特別地在血管形成、自已存在的血管組織之血管生長、間質細胞(諸如纖維母細胞、成骨細胞、肌腱細胞、血管平滑肌細胞和間質幹細胞)的致有絲分裂(亦即增生)以及間質細胞的趨化性(定向遷移)中扮演重要角色。PDGF之受體(PDGFR)為受體酪胺酸激酶(RTK)細胞表面受體。在以PDGF活化時，該等受體活化信號轉導，例如通過PI3K路徑或通過STAT3路徑的經活性氧物種(ROS)調介之活化。PDGF過度刺激係與平滑肌細胞(SMC)增生、動脈粥樣硬化症和心血管疾病、再狹窄症、肺高血壓和腎病，以及纖維變性疾病，包括肺纖維變性、肝硬化、硬皮病、腎絲球硬化和心臟纖維變性(Raines之2004 Cytokine Growth Factor Rev 15；Andrae等人之2008 Genes & Dev 22)、膜增生性腎絲球腎炎及間質性纖維變性有連結，且亦於其他的腎病，諸如急性腎傷害、血管損傷和高血壓，以及糖尿病腎病變中提出(Boor等人之2014 Nephrology Dial Transpl 29)。
骨成形性蛋白質-7為TGF-β超級家族之蛋白質且越來越被認為是對抗TGF-β之反作用分子。很多各種證據顯示BMP-7在慢性腎病中的抗纖維變性角色，且此效應主要經由對抗平衡TGF-β之促纖維變性效應來調介。此外，BMP-7係藉由去活化基質生成細胞及促進間質至上皮轉換(MET)而減少ECM形成，且增加ECM降解(Li等人之2015 Front Physiol 6)。
免疫反應的其他元素包括伊紅趨素(Eotaxin)-3、調介嗜酸性球募集之趨化激素、進入組織發炎位點之嗜鹼性球(Ogilvie等人之2003 Blood 102)、VCAM-1、調介單核細胞及T細胞黏著至內皮細胞的細胞黏著分子(Deem和Cook-Mills之2004 Blood 104)、P-選擇素、有助於血小板-內皮細胞及PBMC且表現在分別有助於癌細胞侵入血流以進行轉移及提供局部多種生長因子的經刺激之內皮細胞及經活化之血小板兩者表面上的細胞黏著分子(Chen和Geng之2006 Arch Immunol Ther Exp 54)。此外，血管內皮生長因子(VEGF)(由細胞產生以刺激血管形成之信號蛋白質)係通過發炎性T細胞之VCAM-1及P-選擇素募集而與發炎有關(Stannard等人之2006 Arter Thromb Vasc Biol 27)，且其降低係與異位性皮膚炎及過敏性發炎有觀(Samochocki等人之2016 Int J Dermatol 55)。VEGF亦由HIF1-a誘發(Semenza等人之2000 Genes & Dev 14)。
B細胞(亦稱為B淋巴細胞)為後天性免疫系統的一部分，彼等的主要功能為分泌抗體、呈現抗原(彼等亦被分類為專業化的抗原呈現細胞(APC))及分泌各種細胞激素。自體免疫性疾病可起因於自體抗原異常的B細胞識別，隨後產生自體抗體。此等自體免疫性疾病包括硬皮病、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、第1型糖尿病和類風濕性關節炎，且在多項研究中，B細胞靶向療法顯示有前景的結果(Koichi等人之2008 Immunol Rev 223；Edwards等人之2004 N Engl J Med 350；Donahue和Fruman之2003 J Immunol 170；Morawski和Bolland 2017之Trends Immunol 38)。B細胞及彼之前驅物的惡性轉變可引起宿主癌症，包括慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、髮樣細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、非何杰金氏(Hodgkin)淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤和漿細胞惡性腫瘤，諸如多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫氏(Waldenström)巨球蛋白血症和特定形式的類澱粉變性(Shaffer等人之2012 Ann Revc Immunol 30；Castillo之2016 Primary care 43)。
B細胞活化因子(BAFF)為屬於腫瘤壞死因子(TNF)配體家族之細胞激素且表現在充當為有效力的B細胞活化劑之B 細胞譜系細胞中。亦已顯示其在B細胞之增生及分化中扮演重要的角色。不足的BAFF含量導致免疫缺乏症，然而過度的BAFF含量引起異常高的抗體生成且導致全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎及許多其他的自體免疫性疾病(Steri等人之2017 NEJM 376)，且其已為用於治療全身性紅斑性狼瘡及其他的自體免疫性疾病之數個臨床試驗中的治療標靶(Navarra等人之2011 Lancet 377)。BAFF亦可為食物相關發炎之新調介物。在患有腹腔疾病的患者中，血清BAFF含量係在無麩質飲食後減少(Fabris等人之2007 Sc J Gastroenterol 42)。BAFF亦為胰島素抗性的特異性誘導物且可為發炎與糖尿病或肥胖症之間強力的聯結(Kim等人之2009 BMJ 345；Hamada等人之2011 Obesity 19)。
此外，基質細胞衍生性因子1 (SDF1)為普遍地表現在許多組織及細胞類型中的趨化激素蛋白質。SDF1傳訊已與多種疾病有關聯，包括幾種癌症、多發性硬化症、阿滋海默氏症和冠狀動脈疾病，且被認為是許多該等疾病的治療標靶，包括在臨床前以及臨床測試中(Guo等人之2016 Oncotarget 7；Sorrentino等人之2016 Oncotarget 7；Mega等人之2015 Lancet 385；Pozzobon等人之2016 Immunology Lett 177)。
此外，CXCL1 (亦稱為GRO或GROα)係以巨噬細胞、嗜中性球及上皮細胞表現，且具有嗜中性球化學引誘活性。CXCL1係藉由抑制寡樹突神經膠質細胞前驅物遷移而在脊髓發育中扮演一角色，且涉及血管生長、動脈血管生成、發炎、創傷癒合及腫瘤生成的過程。在小鼠中的研究顯示CXCL1降低多發性硬化症嚴重性的證據且可提供神經保護功能(Omari等人之2009 Am J Pathol 174)。CXCL1之過度表現係與黑色素瘤致病機制有關(Richmond等人之1988 J Cell Biochem 36)。
此外，CXCL10 (亦稱為經干擾素γ誘導之蛋白質10或IP-10)係由反應IFN-γ的幾種細胞類型分泌而來，包括單核細胞、內皮細胞和纖維母細胞。CXCL10被歸因於幾種角色，諸如單核細胞/巨噬細胞、T細胞、NK細胞和樹狀細胞之化學引誘；促進T細胞黏著至內皮細胞、抗腫瘤活性及抑制骨髓集落形成和血管生長(Dufour等人之2002 J Immunol 268)。CXCL9、CXCL10及CXCL11經證實為發展心臟衰竭及左心室功能障礙之有效的生物標誌物，提出在該等趨化激素含量與發展不利的心臟重塑及心血管疾病(包括動脈粥樣硬化症、動脈瘤形成和心肌梗死)之間重要的病理生理學關係(van de Borne等人之2014 BioMed Res Int 2014；Altara等人之2015 PLoS One 19)。
此外，介白素-1 (IL-1)，有效力的發炎性細胞激素，其係藉由誘導局部及全身性反應(諸如疼痛敏感性、發燒、血管舒張和低血壓)及促進黏著分子表現在內皮細胞上而在調介急性發炎期之先天性免疫反應中扮演核心角色，其容許發炎性及免疫活性細胞浸潤至組織中，已與許多發炎性疾病(包括異位性皮膚炎)(Abramovits等人之2013 Dermatol Clin 31)、許多遺傳性自體發炎性疾病、非遺傳性發炎性疾病、薛尼茲勒氏(Schnizler)症候群、鳩氏(Sjögrens)症候群及類風濕性關節炎(Gabay等人之2010 Net Rev Rheym 6；Norheim等人之2012 PLoS One 7)有關，且已使用IL-1抑制劑，其在許多單基因及多因子自體發炎急代謝疾病中具有前景的結果，包括甲羥戊酸(Mevalonate)激酶缺乏症(MKD)(Federici等人之2013 Front Immunol 4；Frenkel等人之2002 Arhtritis Rheum 4)。
此外，介白素-8 (IL-8)，其係藉由涉及多形核嗜中性白血球(PMN)募集及活化之單核細胞產生的細胞激素，其已與IBD及腎發炎性疾病(Subramanian等人之2008 Inflamm Bowel Dis 14)、高膽固醇血症及動脈硬化血栓症(Porreca等人之1999 Atheroclerosis 146)有關。
此外，前列腺素E2 (PGE2)為發炎之主要脂質調介物，且已為各種發炎性疾病，包括類風濕性關節炎和骨關節炎(Park等人之2006 Clin Immunol 119)，以及發炎相關性疼痛(Kawabata之2011 Biol Pharm Bull 34)的治療標靶。
腫瘤壞死因子(TNF，亦稱為TNFα、惡病質素(cachexin)或惡病質素(cachectin))，其為主要由巨噬細胞/單核細胞，但是亦由許多其他的細胞類型(諸如CD4+淋巴細胞、NK細胞、嗜中性球、肥胖細胞、嗜酸性球和神經元)在急性發炎期間所生產的發炎性細胞激素，且負責細胞內的多樣範圍的傳訊事件，導致壞死或細胞凋亡、惡病體質、發炎及抑制腫瘤生成和病毒複製，且經由IL1 & IL6生產細胞反應出敗血症。TNF生成失調已與多種人類疾病有關，包括許多自體免疫和發炎疾病、阿滋海默氏症、癌症、重度抑鬱症、牛皮癬和發炎性腸病(IBD)(Wong等人之2008 Clin Immunol 126；Swardfager等人之2010 Biol Psychiatry 68；Locksley等人之2001 Cell 104；Dowlati等人之2010 Biol Psychiatry 67；Victor和Gottlieb之2002 J Drugs Dermatol 1；Brynskov等人之2001 Gut 51)。另外，介白素-17 (IL-17)，其為由T輔助17細胞(Th17)所生產的促發炎性細胞激素，經常與TNF及IL-1協同作用，且在各種自體免疫性失調症的致病機制中經常觀察到IL-17傳訊活化。Th17細胞(特別為自體特異性Th17細胞)的過度活化亦與自體免疫性疾病有關聯，諸如多發性硬化症、類風濕性關節炎和牛皮癬(Zambrano-Zaragoza等人之2014 Int J Inflam)，且由於其相對於Treg細胞而增加的基因表現可能促成晚期氣喘反應的發展(Won等人之2011 PLoS One 6)。抑制TNF及IL-17在疾病中顯示具有前景的效應，諸如牛皮癬、膿疱性牛皮癬、類風濕性關節炎、IBD和全身性紅斑性狼瘡之疾病(Bartlett和Million之2015 Nat Rev Drug Disc 14；Baeten和Kuchroo之2013 Nat Med 19；Fabre等人之2016 Int J Mol Sci 17；Cecher和Pantelyushin之2012 Nat Med 18)。
此外，介白素-2 (IL-2)，其為負責對微生物感染之免疫系統反應的細胞激素，以經活化之CD4+T細胞及CD8+T細胞產生且藉由結合至以淋巴細胞表現之IL-2受體來調介其效應。IL-2已用於治療癌症(Jiang等人之2016 Oncoimmunol 5)、慢性病毒感染(Molloy等人之2009 J Immunol 182；Giedlin和Zimmerman之1993 Curr Opin Biotech 4)的臨床試驗，且適度增加的IL-2顯示在調節疾病免疫系統方面的早期成功，如第1型糖尿病、血管炎和缺血性心臟病(Hartemann等人之2013 The Lancet Diab Endocrinol 1；Zhao等人之2018 BMJ Open 8；Naran等人之2018 Front Microbiol 9)。
介白素 6 (IL-6)為充當為促發炎性細胞激素及抗發炎性肌肉激素兩者的介白素。作為抗發炎性肌肉激素之IL-6的角色係通過其對TNF-α和IL-1之抑制效應及IL-1ra和IL-10之活化來調介。IL-6刺激許多疾病的發炎及自體免疫過程，諸如糖尿病、動脈粥樣硬化症、抑鬱症、阿滋海默氏症、全身性紅斑性狼瘡、多發性骨髓瘤、前列腺癌、貝賽特氏(Behçet)病和類風濕性關節炎(Fisher等人之2014 Semin Immumol 26；Kristiansen和Madrup-Poulsen之2015 Diabetes 54；Dowlati等人之Biol Psych 27；Swardfager等人之2010 Biol Psych 68；Tackey等人之2004 Lupus 13；Gado等人之2000 Cell Biol Int 24；Smith等人之2001 Cytok Growth Fact Rev 12；Hirohata等人之2012 Inter Med 51；Nishimoto之2006 Curr Op Rheum 18)。因此，有興趣發展抗IL-6劑作為對抗許多該等疾病之治療(Barton之2005 Exp Opin Therap Tar 9；Smolen和Maini之2006 Arthritis Res Ther 8)。肥胖症為發生嚴重氣喘之已知的風險因子。最近的數據提出與可能以細胞激素IL6調介之肥胖症有關聯的發炎扮演引起差的肺功能及增加發生氣喘加劇之風險的角色(Peters等人之2016 The Lancet Resp Med 4)。
生物多重活性剖析(BioMAP)係使用標準化及經驗證之基於多種人類初代細胞的檢定法及與血管發炎和免疫活化有關的轉譯生物標誌物之概括小組提供藥物功能的快速特徵，包括作用機制、二級或脫靶活性，且洞察臨床現象(Kunkel等人之2004 FASEB J 18；Raghavendra和Pullaiah之Advances in Cell and Molecular Diagnostics, 2018 298p ch1)。在慢性發炎的組織中，內皮細胞暴露於多種促發炎性細胞激素，包括IL-1β、TNF-α和IFN-γ，且蛋白質讀取係出於彼等與血管發炎之潛在或已知的相關性選擇，包括VCAM-1、ICAM-1和E-選擇素(白血球之血管黏著分子)；第II類MHC (抗原呈現)；MIG/CXCL9、MCP-1/CCL2 和IL-8/CXCL8 (調介來自血液之選擇性白血球募集之趨化激素)；及CD31 (白血球穿過性移行)。使用多細胞系統，包含周邊血液單核細胞(PBMC；CD4+與CD8+ T細胞之混合物、單核細胞、NK細胞和其他的單核白血球)及EC，以超級抗原(「Sag系統」)刺激T細胞受體複合物或以脂多醣(「LPS系統」)刺激toll受體傳訊，且讀取參數包括CD3 (T細胞標誌物)；CD14 (單核細胞標誌物)；CD38和CD69 (早期活化標誌物)；CD40 (對淋巴細胞共同刺激重要的TNFR家族成員)；E-選擇素和VCAM-1 (內皮黏著分子)；組織因子(TF；亦稱為CD142，凝結起始因子)；IL-1α、IL-17A、IL-17F、IL-2、IL-6、M-CSF、IL-8、MCP-1和MIG (主要的細胞激素及趨化激素)(Kunkel等人之2004 FASEB J 18)。多種藥物發現及開發計劃已使用BioMAP平臺以證明多種功能性藥物類別的效能及活性，尤其包括糖皮質素；免疫抑制劑；TNF-α拮抗劑；及HMG-CoA還原酶、鈣調磷酸酶、IMPDH、PDE4、PI-3 激酶、hsp90和p38 MAPK之抑制劑(Berg等人之2006 J Pharm Tox Meth 53；O’Mahony等人之2018 J Transl Med 16；Haselmayer等人之2019 J Immunol 202；Shah等人之2017 Cell Chem Biol 24；dos Santos等人之2018 Clinics 73；Singer等人之2019 PLoS One)。
降低MCP-1例如對治療間質性肺病及氣道發炎和過敏性氣喘顯示很大的前景(Iyonaga等人之1994 Hum Pathol 25；Inoshima等人之2004 Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 286；Lee等人之2015 Am J Respir Cell Mol Biol 52)。作為化學引誘物的MCP-1在發炎位點上募集T細胞及單核細胞，且其降低顯示出有益於皮膚纖維變性(硬皮病)和牛皮癬，亦輔以降低的VCAM-1 (其調介以TGB可誘導的單核細胞及T細胞黏著)、膠原-1和膠原-3 (其促成纖維變性)、M-CSF (其有助於巨噬細胞分化及反應由TGF-β誘導之Th2環境，反應M2極化以增強纖維變性)、TIMP-1、TIMP-2、IL-8和IL-1α (Ferreira等人之2006 J Invest Dermatol 126；Needleman之1992 Curr Opin Rheumatol 4；Castro和Jimenez之2010 Biomark Med 4；Pendregrass等人之2010 PLoS One 5；Glazewska等人之2016 Ther Clin Risk Manag 12；Lembo等人之2014 J Dermatolog Treat 25)。在動物研究中，鼠類單核細胞化學引誘蛋白質5 (MCP-5)經說明為人類MCP-1之結構及功能同源物(Sarafi等人之1997 J Exp Med 185)。
此外，降低IL-1α顯示出有益於慢性阻塞性肺部疾病的氣道上皮及肺纖維母細胞(COPD)(Osei等人之2016 Eur Resp J 48)；降低MMP-1顯示出有益於特發性肺纖維變性(IPF)、降低的人類軟骨肉瘤侵襲性(Rosas等人之2008 PLoS Med 5；Craig等人之2015 Am J Respir Cell Mol Biol 53；Jiang等人之2003 J Orthop Res 21)，且降低發炎性標誌物CD40、CD69和IL-8提出在感染、心臟、狼瘡、狼瘡性腎炎&整體慢性發炎中有益的效應(Su和Konecny之2018 J Heart Res 1；Lee等人之2019 Artherioscl Thromb Vasc Biol 39；Wang等人之2017 Sci Rep 7)。
自體吞噬為高度保守型胞溶體降解過程，其降解生理學及病理學兩者症狀中特定的細胞內含量。此過程係由高度保守型自體吞噬相關蛋白質(ATG)、p62 (死骨片)及LC3控制。
自體吞噬相關蛋白質(ATG)為其中ATG5為經典及非經典自體吞噬兩者中必不可少的此路徑之關鍵角色。最近的研究證明ATG5調節免疫系統且與細胞凋亡發生串擾(crosstalk)，並於文獻中被稱為「免疫完整性的守護者」(Ye等人之2018 Front Immunol 9)。ATG5亦調節自體吞噬活性以改變巨噬細胞極化，接著緩和發炎程度。ATG5基因剔除肝巨噬細胞，例如超極化至M1表型，且因此分泌更多的細胞激素(IL-6及TNF)以增加免疫反應，證明ATG5依賴性自體吞噬負責調節巨噬細胞極化(Liu等人之2015 Autophagy 11)。
ATG5基因剔除小鼠呈現更重的結核桿菌積存量、更嚴重的發炎及更高的IL-1含量(Castillo等人之2012 PNAS 109)。以A型鏈球菌(GAS)感染之小鼠胚胎纖維母細胞呈現含GAS之自噬小體樣液泡，而ATG5-缺失之細胞無法得到此等結構。最近確認經由LAP的經ATG5調介之限制微生物感染，且ATG5之沉默或去活化抑制LAP活性及增加病原體的存活率，包括黏附性及侵襲性大腸桿菌、副痢疾桿菌、結核桿菌、薰煙色麴菌和HIV (Chamilos等人之2016 Autophagy 12；Koster等人之2017 PNAS 114；Baxt等人之2014 PLoS One 9)。
ATG5亦負責在先天性及後天性免疫中的各種免疫細胞之活化及分化。ATG5募集IFN-γ可誘導的p47 GTPase IIGP1 (Irga6)，其觸發經IFN-γ調介之弓漿蟲清除(Zhao等人之2008 Cell Host Microbe 4)。ATG5係通過自體吞噬來輔助抗原呈現，且因此藉由促進T或B細胞與抗原呈現細胞(APC)之間的相互作用而負責間接的淋巴細胞活化(Dongre等人之2001 J Immunol 31)。ATG5亦直接負責調節淋巴細胞。ATG5缺失之 CD8+ T淋巴細胞具有細胞死亡的傾向，且ATG5-缺失之CD4+及CD8+ T細胞在T細胞受體(TCR)刺激後無法經歷有效的增生(Pua等人之2007 Autophagy 3)。降低ATG5-缺失之T細胞存活率係由累積的異常自體吞噬結構及失調的粒線體和ER體內恆定而引起(Pua等人之2007 J exp Med 204)。最終，已顯示ATG5涉及多種其他疾病，其致病機制干擾自體吞噬或細胞凋亡，例如自體發炎性及自體免疫性疾病的大型譜系，以及一些神經失調症，包括克隆氏病、第2型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、多發性硬化症、實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)、視神經脊髓炎(NMO)及其他(Ye等人之2018 Front Immunol 9)。
微管相關性蛋白輕鏈3 (LC3)為自體吞噬路徑中的核心蛋白質，其在此於自體吞噬受質選擇及自噬小體生體合成中起作用。LC3為最廣泛使用的自噬小體之標誌物。咸信細胞質LC3的脂質修飾形式(被稱為LC3-II)涉及自噬小體膜擴張及融合事件，且常被用作為受損或異常的自噬流標誌物(Hsieh等人之2018 Oncotarget 9；Satyavarapu等人之2018 Cell Death & Disease 9；Satoh等人之2014 Ophanet J Rare Dis 9)。
多功能蛋白質p62為位於整個細胞內的自體吞噬受體且涉及許多信號轉導路徑，包括Keap1-Nrf2路徑。其涉及泛素化蛋白質的蛋白酶體降解。經改變之p62含量已與幾種疾病有關聯，包括代謝疾病、神經變性疾病和癌症。另外，p62及蛋白酶體可調節HDAC6去乙醯酶的活性，因此影響自體吞噬降解(Liu等人之2016 Cell Mol Biol Lett 21；Islam等人之2018 Int J Mol Sci 19；Ma等人之2019 ACS Chem Neurosci 10；Long等人之2017 Trends endocrine metab 28)。
Dickkopf WNT傳訊路徑抑制劑1 (DKK1)為蛋白質編碼基因，其係自前端內臟內胚層起作用且為Wnt/β連環蛋白(catenin)傳訊路徑拮抗劑，其係藉由分離LRP6共受體起作用，使得其不能幫助活化WNT傳訊路徑。亦證明DKK1係經由減少β-連環蛋白及增加OCT4表現來拮抗Wnt/β-連環蛋白路徑。在骨髓、血漿及周邊血液中升高的DKK1含量係與出現在患有多發性骨髓瘤之患者中的溶骨性病變有關聯。由於DKK1在經發炎誘導之骨質流失中的角色，所以進行以DKK1作為治療標靶的研究，包括在乳癌、雄性禿和圓禿、多發性骨髓瘤及其他中(Sun等人之J Buon 2019 24；Mahmoud等人之2019 Am J Dermatopathol 41；Feng等人之2019 Cancer Biomark 24)。
α平滑肌肌動蛋白或(α-SMA)為6種不同的肌動蛋白同功型之一且涉及平滑肌的收縮器。破壞α-SMA引起多種血管疾病，諸如胸大動脈疾病、冠狀動脈疾病、中風、肺纖維變性、毛毛樣腦血管疾病和多系統平滑肌功能障礙症候群，且α-SMA常被用作為肌纖維母細胞形成之標誌物(Nagamoto等人之2000 Invest Ophthalmol Vis Sci 41；Yuan等人之2018 Anatol J Cadiol 19；Yu等人之1993 J Korean Med Sci 8；Liu等人之2017 PNAS 114；Xie等人之2018 Cell Reports 22)。
亦稱為CCN2或結締組織生長因子的CTGF為基質細胞蛋白質，其在許多生物學過程中具有重要的角色，包括細胞黏著、遷移、增生、血管生長、骨額發育和組織創傷修復。異常的CTGF表現關鍵性地涉及纖維變性疾病且亦與許多類型的惡性腫瘤、糖尿病腎病和視網膜病、關節炎及心血管疾病有關聯。目前正在進行幾種臨床試驗以研究靶向CTGF在纖維變性、糖尿病腎病及胰臟癌中的治療價值。(Jun等人之201 Nat Rev Drug Discov 10；Hall-Glenn和Lyons之2011 Cell Mol Life Sci 68；Kubota等人之2011 J Cell Commun Signal 5；Ungvari等人之2017 GeroScience 39)。
涉及免疫反應及發炎的其他因子包括降脂素(Adipsin)(亦稱為補體因子D (FD)的脂肪素)，其與第2型糖尿病、肥胖症、代謝症候群及脂質營養不良症中的細胞功能密切相關(Wu等人之2018 J Immunol 200；Lo等人之2014 J Am Coll Cardiol 63；Lo等人之2015 Cell 158)且已與神經變性疾病有關聯，諸如多發性硬化症(Natarajan等人之2015 Multiple sclerosis Int 2015)、發炎性關節炎(Li等人之2019 Cell Reports 27)。
此外，CD93為表現在單核細胞、嗜中性球、內皮細胞及幹細胞上的高度糖基化跨膜蛋白質。定向在CD93的抗體調節吞噬作用，且CD93-缺乏小鼠具有自感染之腹膜清除凋亡細胞的缺陷(Bohlson等人之2005 J Immunol 175)，且CD93的角色已直接與許多疾病有關，包括過敏性氣喘、大腦局部缺血再灌注、嗜中性球依賴性發炎、腹膜炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、冠狀動脈心臟病和癌症(Greenlee-Wacker等人之2012  Current Drug Targets 13；Park等人之2019 J Allergy Clin Immunol 143)。
此外，趨化激素(C-C基序)配體5 (亦為CCL5或RANTES)為T細胞、嗜酸性球及嗜鹼性球之趨化激素，且在募集白血球至發炎位點方面扮演主動的角色。藉助於以T細胞釋放之特定的細胞激素(亦即IL-2及IFN-γ)亦使CCL5誘導特定的天然殺手(NK)細胞增生及活化以形成CHAK (經CC趨化激素活化之殺手)細胞(Maghazachi等人之1996 Eur J Immunol 26)。CCL5在多種人類疾病中具有廣泛的臨床重要性，包括腎病、HIV和其他的慢性病毒感染、癌症、動脈粥樣硬化症、氣喘、移植、帕金森氏症及自體免疫性疾病，諸如關節炎、糖尿病和腎絲球性腎炎(Krensky和Ahn之2007 Nat Clin Pract Nephrol 3；Tang等人之2014 Oxid Med Cell Longevity 2014；Crawford等人之2011 PLoS Pathogens)。
肌鈣蛋白或肌鈣蛋白複合物為骨骼肌及心臟肌肉(但不為平滑肌)之肌肉收縮不可缺的三種調節性蛋白之複合物。血肌鈣蛋白含量在心臟疾病及心臟損傷(局部缺血或其他原因)中增加，包括急性心肌梗塞(AMI)和急性冠狀動脈症候群(ACS)，且亦在慢性腎衰竭、慢性腎病、末期心臟衰竭、腦血管意外、急性肺栓塞、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、急性心包炎、急性發炎性心肌炎、心跳過速中增加(Tanidi和Cemri之2011 Vas Health Risk Manag 7；Apple等人之2017 Clin Chem 63；Michos等人之2014 Compar Effectiveness Rev 135)。肌鈣蛋白複合物被認為是對抗心臟衰竭及其他疾病之潛在的治療標靶(Sorsa等人之2004 MolCell Biochem 266；Gore和de Lemos之2016 Circulation cardiovasc intervent 9)。
胱抑素C為涉及細胞外基質重塑及腎絲球過濾率(GFR)之13.3‐kDa蛋白質且與腎功能、慢性腎病(CKD)及動脈粥樣硬化的心血管疾病 (ASCVD)有關聯，且亦與類風濕性關節炎患者中的疾病活性互相關聯(Srpegard等人之2016 J Am Heart Assoc 5；Grubb之2017 EJIFCC 28；Targonska-Stepniak和Majdan之2011 Scand J Rheumatol 40)。
表皮生長因子(EGF)為成人及胎兒肝細胞的有絲分裂原，且刺激表皮及上皮組織增生及分化。其亦在維持口-食道及胃組織完整性中扮演重要的生理角色且其表現在肝再生期間調升。在患有嚴重的慢性阻塞性肺部疾病的患者中觀察到降低的EGF (COPD)(Soemarwoto等人之2019 Pneumologia 68)，然而其過度表現已與纖維變性有關聯且被認為是慢性腎病、肥胖症和冠狀動脈疾病及其他纖維變性疾病的治療標靶(Kok等人之2014 Nat Rev Nephol 10；Matsumoto等人之2002 BBRC 292)。
越來越多的證據支持EGF在惡性轉變及腫瘤進展中的角色。EGF誘導轉變成非錨定依賴性生長及增強人類上皮與間質衍生性腫瘤之試管內生長。在纖維母細胞中經分泌之人類EGF融合蛋白質的過度表現增強其轉變成纖維腫瘤。具有肝靶定經分泌之EGF融合蛋白質的過度表現之轉基因小鼠發展出肝細胞癌(Tanabe等人之2008 JAMA 299)。
肌酸酐為ATP生成及再循環之關鍵參與者的肌酸之分解產物且常被用作腎功能及腎絲球過濾率之估計值。血清肌酸酐為腎臟健康和疾病以及數種類型之癌症(包括前列腺癌和原發性上皮卵巢癌)的制定標誌物(Weinstein等人之2009 Cancer epidemiol biomarkers prev 10；Lafleur等人之2018 Anticancer res 38)。
由於其在能量代謝及ATP循環中的重要性，擾亂肌酸/肌酸酐代謝表示代謝失調且與受損的能量代謝疾病以及高能量需求器官的疾病(諸如肌肉和腦部)高度互相關聯。常與異常的肌酸/肌酸酐含量有關聯的疾病包括肌肉疾病，諸如杜馨氏肌肉萎縮症和貝克氏肌肉萎縮症、臉肩胛肱骨失養症、肢帶型肌肉萎縮症、強直性肌肉萎縮症、脊髓性肌肉萎縮症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、重症肌無力、脊髓前角灰質炎、肌炎或糖尿病肌病變及類似者；環狀萎縮；肌肉病變；粒線體疾病，諸如CPEO、MELAS、凱恩斯-沙耶症候群；神經疾病，諸如亨丁頓氏舞蹈症和帕金森氏症；心臟疾病；局部缺血；及許多其他(Wyssc和Kaddurah-Daouk之2000 Pysiological Reviews 80；Adhihetty和Beal之2008 Neuromolecular Med 10)。
最近，已證明肌酸酐的抗發炎角色，肌酸酐係藉由干擾NF-κB路徑活化來改變抗免疫反應。與經對照物處理之培養物相比，暴露人類及小鼠巨噬細胞至肌酸酐鹽酸鹽顯著地降低所有測試之細胞系的TNF-α mRNA及蛋白質含量。以脂多醣(LPS)(有效力的發炎誘導物)用於小鼠巨噬細胞系中，且與以單獨的LPA處理的細胞相比，以LPS及肌酸酐鹽酸鹽處理之細胞具有顯著降低的TNF-α含量。另外，與經對照物處理之細胞相比，暴露於肌酸酐之細胞在核中具有顯著較低的NF-κB含量(Reisberg等人之2018 Cytokine 110)。
免疫療法可用於治療感染性疾病。感染性疾病可為(a)細菌感染，由此細菌可為例如不動桿菌屬、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、炭疽桿菌、流產布氏桿菌、洋蔥伯克氏菌(Burkholderia cepacia)、鼻疽伯克霍爾德氏菌(Burkholderia mallei)、類鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei)、泰國伯克霍爾德氏菌(Burkholderia thailandensis)、弗氏檸檬酸桿菌、傑氏棒狀桿菌(Corynebacterium jeikeium)、腸內桿菌屬、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、鶉雞腸球菌(Enterococcus gallinarum)、大腸桿菌、土倫病菌、嗜血桿菌流行性感冒、幽門螺桿菌、克雷伯氏菌屬、產氣腸桿菌(Klebsiella aerogenes)、克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)、單核球增多性李氏菌、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、摩根摩根氏菌(Morganella morganii)、結核分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、鳥分枝桿菌、奈瑟氏腦膜炎球菌(Neisseria meningitides)、奇異變形桿菌、斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii)、假單胞菌屬、綠膿桿菌、沙門氏桿菌屬、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)、志賀桿菌屬、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、無乳鏈球菌、牛鏈球菌、星座鏈球菌、輕型鏈球菌(Streptococcus mitis)、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、口腔鏈球菌(Streptococcus oralis)、血鏈球菌(Streptococcus sanguis)、C群鏈球菌、小腸大腸炎耶氏桿菌、鼠疫耶氏桿菌和其藥物抗性菌株，b)病毒感染，由此病毒可為例如，日本腦炎病毒、黃熱病毒、登革熱病毒、蜱傳腦炎病毒和西尼羅河熱(WNV)、 病毒性肝炎 、流行性感冒病毒和HIV感染、呼吸道融合病毒(RSV)、B、C型肝炎、感染性單核血球病、EB病毒(EBV)、人類淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(HCMV)、鼠類淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)、人類巨细胞病毒(HCMV)、疱疹單純型病毒(HSV)和麻疹病毒；c)真菌感染，由此真菌可為例如薰煙色麴菌、黃麴黴菌(A. flavus)、土麴菌(A. terreus)、黑麴菌(A. niger)、念珠菌屬、白色念珠菌、都柏林念珠菌(C. Dubliniensis)、熱帶念珠菌和克魯斯氏念珠菌(C. Krusei)；d)寄生蟲感染，由此寄生蟲可為例如利什曼原蟲屬和惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)及血吸蟲。
本發明提供治療個體的發炎性疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的發炎性疾病之本發明化合物，其中該化合物係以至少一種治療有效量投予該個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的發炎性疾病，其中該化合物係以至少一種治療有效量投予該個體。
本發明提供預防個體的發炎性疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於預防個體的發炎性疾病之本發明化合物，其中該化合物係以至少一種治療有效量投予該個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的發炎性疾病，其中該化合物係以至少一種治療有效量投予該個體。
發炎性疾病可包括但不限於關節炎、發炎性腸病、高血壓、敗血性休克、結腸炎和對抗移植之宿主疾病(GVHD)；發炎性皮膚疾病，包括牛皮癬和皮膚炎(例如異位性皮膚炎)；皮肌炎；扁平苔癬；肥胖細胞活化症候群(MCAS)；肥胖細胞活化失調症(MCAD)；肥大細胞增多症；肥大細胞瘤；肥胖細胞肉瘤；肥胖細胞白血病；肥胖細胞活化症候群(MCAS)；全身性硬皮病和硬皮症；與發炎性腸病有關聯的反應(諸如克隆氏病和潰瘍性結腸炎)；呼吸窘迫症候群(包括成人或急性呼吸窘迫症候群-ARDS)；皮膚炎；腦膜炎；腦炎；眼色素層炎；結腸炎；腎絲球性腎炎；過敏性症狀，諸如濕疹和氣喘，及其他涉及T細胞浸潤之症狀和慢性免疫反應；動脈粥樣硬化症；白血球黏著缺乏症；類風濕性關節炎；全身性紅斑性狼瘡(SLE)；糖尿病(包括第II型糖尿病、第I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病)；具有胰島素抗性之A型症候群低血糖症；肥胖症；多囊性卵巢症候群(PCOS)；矮妖症；羅伯森-門登霍爾(Rabson-Mendenhall)症候群；多發性硬化症；雷諾氏(Reynaud)症候群；自體免疫性甲狀腺炎；過敏性腦脊髓炎；鳩氏症候群；幼發型糖尿病；及與通常於結核病中發現的以細胞激素及T淋巴細胞調介之急性及延遲性過敏性有關聯的免疫反應；類肉瘤病；多發性肌炎；肉芽腫和血管炎；惡性貧血(艾迪森氏(Addison)病)；涉及白血球滲出之疾病；中樞神經系統(CNS)發炎性失調症；多重器官損傷症候群；溶血性貧血(包括但不限於冷凝蛋白血症或庫姆(Coombs)陽性貧血)；重症肌無力；抗原-抗體 複合物調介之疾病；抗腎絲球基底膜疾病；抗磷脂質症候群；抗磷脂質抗症候群；過敏性神經炎；格雷夫斯氏(Graves)病；藍伯-伊頓(Lambert-Eaton)肌無力症候群；包涵體肌炎(IBM)；大疱性類疱瘡；天疱瘡；自體免疫性多發性內分泌疾病；萊特氏(Reiter)病；僵體症候群；貝塞特氏(Bechet)病；巨細胞動脈炎；免疫復合性腎炎；IgA腎病變；IgM多發性神經病變；免疫性血小板減少紫斑症(ITP)或自體免疫性血小板減少症和自體免疫性溶血性疾病；橋本氏(Hashimoto)甲狀腺炎；橋本氏病；韋格納氏(Wegener)肉芽腫；與和緩性淋巴瘤也關聯的冷凝集素病；獲得性因子VIII抑制劑疾病；以及其他的自體免疫性疾病，諸如僵直性脊椎炎；自體免疫性卵巢炎；乳糜瀉；妊娠期類天疱瘡；古德巴斯捷氏(Goodpasture)症候群；格林-巴利(Guillan-Barre)症候群；眼陣攣肌陣攣症候群；視神經炎；奧德氏(Ord)甲狀腺炎；多發性關節炎；原發性膽汁性肝硬化；高安氏(Takayasu)動脈炎；溫型自體免疫溶血性貧血；局部缺血-再灌注損傷；急性腎傷害。術語「慢性發炎性疾病」可包括但不限於結核病、慢性膽囊炎、支氣管擴張症、潰瘍性結腸炎、慢性腎病、末期腎病和腎纖維變性、體染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)、亞伯氏(Alport)症候群、矽肺病和其他的肺塵埃沉著症、敗血症、創傷、嚴重的組織傷害、頭部傷害、脂肪栓、脊髓增生病、實體腫瘤(例如胰臟癌、前列腺癌)、產科併發症、羊水栓塞、胎盤早期剝離、血管失調症、巨大血管瘤(卡沙巴梅症候群)、主動脈瘤、對毒素的反應(例如蛇毒、藥物、安非他命)、免疫性失調症、嚴重的過敏反應、溶血性輸血反應、艾迪森氏病、成人和幼發型史迪爾氏(Still)病、老年性黃斑部病變、ANCA相關性血管炎、關節黏連性脊椎炎、抗合成酶症候群、痛風性關節炎、氣喘、異位性皮膚炎、異位性濕疹、自體免疫性萎縮性胃炎、自體免疫性胃炎、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性視網膜病、自體免疫性眼色素層炎、良性淋巴細胞血管炎、布勞氏(Blau)症候群、大疱性皮膚失調症、兒童自體免疫性溶血性貧血、軟骨鈣質沉著病、慢性活動性肝炎、慢性免疫性多發性神經病變、慢性肝病、慢性多發性關節炎、慢性前列腺炎和TNF受體相關性週期性症候群(TRAPS)、慢性蕁麻疹、硬化、冷凝集素病、膠原病、結締組織疾病、克隆氏疾病、冷凝球蛋白性血管炎、冷吡琳病變(cryropyrinopathy)、皮膚及關節症候群、退化性風濕病、德維克氏(Devic)病、濕疹、伊凡斯(Evans)症候群、關節外風濕病、家族性感冒幼導之自體發炎性症候群、家族性地中海熱、纖維肌炎、胃炎、齒齦炎、痛風、痛風性關節炎、格雷夫斯氏眼病變、亨偌-絲奇恩賴(Henoch-Schonlein)紫瘢症、肝炎、高IgD症候群、特發性自體免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少症、免疫球蛋白A腎病變、發炎性風濕病、胰島素依賴性糖尿病、幼年型類風濕性關節炎、肝纖維變性、巨噬細胞活動性症候群、膜性腎絲球腎病變、顯微性多血管炎、穆-韋二氏(Muckle-Wells)症候群、肌風濕、心肌炎、肌凝塊、肌炎、新生兒發病的多系統發炎性疾病、視神經脊髓炎、正補體(normocomplementemic)蕁麻疹血管炎、結節性全動脈炎、胰臟炎、PAPA症候群、尋常型天疱瘡、肩周炎、心包炎、牙周炎、預防獲得性A型血友病之自體免疫性因子VIII抗體的發展、原發性黏液水腫、原發性漸進性多發性硬化症、漸進性全身性硬皮病、牛皮癬、關節炎型牛皮癬、牛皮癬性關節炎、純紅血球再生不良、難治性或慢性自體免疫性血球減少、風濕性疾病、酒糟鼻、薛尼茲勒氏(Schnitzler)症候群、鞏膜炎、硬皮病、交感性眼炎、血小板減少性紫瘢症、蕁麻疹、血管炎、實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)、以及上文列示之自體免疫性疾病。
本發明提供減輕個體的發炎之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
減輕發炎可為減輕約1%、或約2%、或約3%、或約4%、或約5%、或約6%、或約7%、或約8%、或約9%、或約10%、或約15%、或約20%、或約25%、或約30%、或約35%、或約40%、或約45%、或約50%、或約55%、或約60%、或約65%、或約70%、或約75%、或約80%、或約85%、或約90%、或約95%、或約99%、或約99.5%、或約100%之發炎。
本發明提供減少個體的纖維變性之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
減少纖維變性可為減少約1%、或約2%、或約3%、或約4%、或約5%、或約6%、或約7%、或約8%、或約9%、或約10%、或約15%、或約20%、或約25%、或約30%、或約35%、或約40%、或約45%、或約50%、或約55%、或約60%、或約65%、或約70%、或約75%、或約80%、或約85%、或約90%、或約95%、或約99%、或約99.5%、或約100%之纖維變性。
本發明提供刺激個體的調節性T細胞的活性之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
刺激調節性T細胞活性可包含增加調節性T細胞活性。增加調節性T細胞活性可為增加約10%、或約20%、或約30%、或約40%、或約50%、或約60%、或約70%、或約80%、或約90%、或約100%、或約110%、或約120%、或約130%、或約140%、或約150%、或約160%、或約170%、或約180%、或約190%、或約200%、或約250%、或約300%、或約350%、或約400%、或約450%、或約500%、或約600%、或約700%、或約800%、或約900%、或約1000%之調節性T細胞活性。
本發明提供增加或減少個體的至少一種與發炎性疾病有關聯的生物標誌物之方法，其包含對個體投予至少一種治療有效量的本發明化合物。在本文呈示與發炎性疾病有關聯的生物標誌物。
發炎性腸病(IBD)為腸道的慢性發炎性失調症，且包含非特定類型/病因學之克隆氏病(CD)、潰瘍性結腸炎(UC)和結腸炎。IBD的病因學仍然未知且不完全瞭解疾病致病機制，但似乎以遺傳、環境、微生物學及免疫學因素驅動失控的腸道發炎活化，導致組織傷害及修復的循環。儘管在很大程度上不知道IBD的病因學，但表觀遺傳學被認為是IBD發病及致病機制的重要因素。在來自IBD患者及結腸炎的小鼠模式的兩種生檢中發現表觀遺傳學改變，諸如組蛋白乙醯化的差異圖案，且HDAC抑制劑證明成功預防慢性發炎及抑制結腸炎模式中的促發炎性細胞激素及趨化激素(Noor Ali等人之2018 Acta Histochem Cytochem 51)。代謝重編程及巨噬細胞活化亦在IBD及發炎中扮演主要的角色，且文獻堅定地提出在恢復代謝體內恆定及轉移至替代性(M2)巨噬細胞活化方面的治療潛力(Na等人之2019 Nat Rev Gastroent Hepat 16)。
克隆氏病為發炎性腸病，其可涉及消化道的不同區域且經常深入擴展至感染的腸組織層中。克隆氏病可同時令人痛苦及衰弱，且有時可能導致威脅生命的併發症。活動性疾病通常以腹瀉，經常以流血、發燒及疼痛表現。亦可能在皮膚、眼睛、關節或肝中出現發炎。克隆氏病的慢性發炎之長期併發症為結腸直腸癌的發展且風險隨著疾病的持續期間及延長而顯著地增加。克隆氏病無法治愈且沒有一種治療對每一個人都有效，但是醫學治療的目標為減輕發炎。使用了許多抗發炎及免疫抑制藥物且至多50%之患者需要至少一次手術以移除受損的腸。
在結腸炎或慢性腸發炎的鼠類模式中，發現HDACis係藉由增加人類B-防禦素-2 (保護腸黏膜免於細菌侵襲之肽，作為針對促免疫反應的先天防禦系統的一部分)的表現、轉錄因子之乙醯化、增加單核細胞凋亡、減少促發炎性細胞激素釋放及增加調節性T細胞的數目和活性以減輕發炎與組織傷害。而且，頃發現HDACis減少在發炎驅動之腫瘤生成模式中的腫瘤數目及大小，示意除了具有抗增生效應以外，彼等之抗發炎性效應及由此的黏膜癒合可促成預防結腸直腸癌。Tregs充當為加強免疫耐受性的核心且亦具有保持腸道體內恆定及參與組織修復的功能。一種治療結腸炎之此等有前景的方法係對準於刺激Tregs且據報導其減少鼠類模式中的腸發炎(Spalinger等人之2018 J Crohns Colitis 13)。發現HDAC抑制作用係藉由抑制促發炎性細胞激素及趨化激素的局部分泌及亦藉由抑制發炎性細胞的動員和累積來減輕經葡聚糖硫酸鈉誘導之結腸炎小鼠模式中的發炎變化。
潰瘍性結腸炎(UC)為在結腸及直腸的最內層引起持久發炎及潰瘍的發炎性腸病。UC可令人虛弱，且主要的症狀通常為血性腹瀉，有時伴有膿液，而其他的問題包括腹部絞痛、發燒、排便緊迫及有時結腸穿孔。發炎亦可在眼睛及關節以疼痛或潰瘍瘡的形式出現或導致骨質流失。UC確實會增加結腸癌的風險。飲食與許多抗發炎及免疫抑制劑藥物被用於治療，但是若該等治療無效或若疾病嚴重，則可能需要進行結腸切除術。
本發明提供治療個體的克隆氏病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體的克隆氏病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供至少一種用於治療個體的克隆氏病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種用於預防個體的克隆氏病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的克隆氏病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的克隆氏病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供治療個體的結腸炎之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體的結腸炎之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供至少一種用於治療個體的結腸炎之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種用於預防個體的結腸炎之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的結腸炎，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的結腸炎，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供治療個體的慢性腸發炎之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體的慢性腸發炎之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供至少一種用於治療個體的慢性腸發炎之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種用於預防個體的慢性腸發炎之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的慢性腸發炎，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防慢性腸發炎，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
體染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)為由PKD1或PKD2之功能丟失突變引起的普遍性遺傳失調症，且以導致腎衰竭之腎囊腫為特徵。囊腫亦可能發育於其他器官，諸如肝、貯精囊、胰臟和蛛網膜，以及其他的異常，諸如顱內動脈瘤和延長擴張症、主動脈根部擴張和動脈瘤、二尖瓣脫垂及腹壁疝氣。超過50%之患有ADPKD之患者最終發展為晚期腎病且需要透析或腎臟移植。最近的研究顯示ADPKD細胞經歷範圍廣泛的代謝重編程，包括增加的糖分解和麩醯胺酸分解及降低的脂肪酸氧化(Podrini等人之2018 Comm Biol 194)。最近證明以PKD患者細胞以及鼠類PKD上皮細胞兩者的3D囊腫培養模式具有良好的疾病病理學再現性，且使用此模式以幾種潛在的ADPKD藥物已顯示出有前景的結果 (Booij等人之2017 SLAS Discov 22；Booij等人之2019 JMCB)。
本發明提供治療個體的體染色體顯性多囊性腎病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體的體染色體顯性多囊性腎病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供至少一種用於治療個體的體染色體顯性多囊性腎病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種用於預防個體的體染色體顯性多囊性腎病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的體染色體顯性多囊性腎病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防體染色體顯性多囊性腎病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供刺激個體的NK細胞之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於刺激個體的NK細胞之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於刺激個體的NK細胞，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供抑制個體的NK細胞之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於抑制個體的NK細胞之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於抑制個體的NK細胞，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供刺激個體的樹狀細胞之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於刺激個體的樹狀細胞之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於刺激個體的樹狀細胞，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供抑制個體的樹狀細胞之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於抑制個體的樹狀細胞之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於抑制個體的樹狀細胞，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供刺激個體的IFN-γ之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於刺激個體的IFN-γ之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於刺激個體的IFN-γ，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供治療個體以受損的後天性免疫系統為特徵及/或與該受損有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體以受損的後天性免疫系統為特徵及/或與該受損有關聯的本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體以受損的後天性免疫系統為特徵及/或與該受損有關聯的疾病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供治療個體的自體免疫性疾病之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的自體免疫性疾病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的自體免疫性疾病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供誘導個體的對抗移植之宿主疾病的耐受性之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於誘導個體的對抗移植之宿主疾病的耐受性之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於誘導個體的對抗移植之宿主疾病的耐受性，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供治療個體的動脈粥樣硬化症之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的動脈粥樣硬化症之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的動脈粥樣硬化症，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供治療個體的心血管疾病之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的心血管疾病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的心血管疾病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供治療個體的第I型糖尿病之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的第I型糖尿病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的第I型糖尿病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供治療個體的第II型糖尿病之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的第II型糖尿病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的第II型糖尿病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供治療個體的高血壓之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的高血壓之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的高血壓，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供治療個體的慢性發炎疾病之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的慢性發炎疾病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的慢性發炎疾病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供治療個體的肥胖細胞活化疾病之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的肥胖細胞活化疾病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的肥胖細胞活化疾病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供治療個體以M1巨噬細胞極化為特徵及/或與M1巨噬細胞極化有關聯的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體以M1巨噬細胞極化為特徵及/或與M1巨噬細胞極化有關聯的疾病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體以M1巨噬細胞極化為特徵及/或與M1巨噬細胞極化有關聯的疾病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供治療個體的感染性疾病之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的感染性疾病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的感染性疾病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供治療個體的病毒感染之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的病毒感染之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的病毒感染，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供治療個體的細菌感染之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的細菌感染之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的細菌感染，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供治療個體的真菌感染之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的真菌感染之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的真菌感染，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供增加個體的抗原呈現活化及/或增強個體的抗原呈現之方法，其包含對個體投予治療有效的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於增加個體的抗原呈現活化及/或增強個體的抗原呈現之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於增加個體的抗原呈現活化及/或增強個體的抗原呈現，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
全身性自體免疫風濕性疾病(諸如風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎和全身性紅斑性狼瘡(SLE))係以慢性發炎及疼痛為特徵，其隨後導致組織破壞及患者的活動能力下降。免疫細胞係由於涉及慢性發炎性階段的初始及維持而在發炎中扮演關鍵角色，且表觀遺傳機制可調介慢性發炎的發展。類風濕性關節炎(RA)和幼年特發性關節炎(JIA)為以具有疼痛及腫脹的慢性關節發炎、關節破壞及殘疾為特徵的自體免疫性疾病。非特異性先天性免疫力的活化導致持續的慢性發炎，其係由許多促發炎性介質(諸如細胞激素、趨化激素和其他可溶性因子)生產失控所策劃的，成為自行迴響性發炎循環，其變得與原始觸發因子無關。由浸潤滑膜組織的巨噬細胞及淋巴細胞所生產之細胞激素(諸如腫瘤壞死因子(TNF)和介白素(IL)-1β)導致纖維母細胞樣滑膜細胞(FLS)的異常活化，其依次引起骨及軟骨惡化。抑制HDAC活性可經由表觀遺傳機制促成RA及JIA之免疫病理學。當與健康的個人及RA疾病對照物相比時，滑膜組織展示明顯降低的總HDAC活性及HDAC1和HDAC2蛋白質表現，特別在滑膜巨噬細胞中。使用pan-HDACis減少在纖維母細胞樣滑膜細胞及來自RA患者的免疫細胞中的細胞激素生成，在活體內展示抗關節炎特性且證明在治療風濕性疾病的主要臨床效能。這證明蛋白質乙醯化在治療風濕性疾病中扮演一角色。
本發明提供治療個體的風濕性疾病(包括類風濕性關節炎和幼年特發性關節炎)之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的風濕性疾病(包括類風濕性關節炎和幼年特發性關節炎)之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的風濕性疾病(包括類風濕性關節炎和幼年特發性關節炎)，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供增加個體的組蛋白之巴豆醯化之方法，其包含對個體投予治療有效量的乙醯基-CoA前驅物。本發明提供至少一種用於增加個體的組蛋白之巴豆醯化之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於增加個體的組蛋白之巴豆醯化，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
全身性紅斑性狼瘡(SLE)為以自體反應性T及B細胞活化為特徵的全身性自體免疫性疾病。SLE可影響身體的許多部位，包括關節、皮膚、腎、心臟、肺、血管和腦，但是一些最常見的症狀包括極度疲勞、關節疼痛或腫脹、發燒、光敏性、脫髮、皮疹(尤其為遍布鼻子和臉頰的特徵性紅色蝴蝶斑或顴斑)和腎損傷。SLE治療主要由免疫抑制藥物所組成。在疾病的鼠類模式中發現HDAC表現及活性調升，且HDAC抑制劑可減少易患狼瘡之小鼠中的疾病(Regina等人之2015 Int Immunopharmacol 29；Regina等人之2016 Clin Immunol 162；Reilly等人之Mol Med 17)。
本發明提供治療個體的SLE之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的SLE之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的SLE，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
抗HIV藥物之組合可有效地抑制病毒複製，但是受感染個人具有潛伏的HIV-1儲庫。在藥物停止時，在此儲庫中的病毒再活化且再點燃感染。在長壽的細胞儲庫中之HIV-1持久性仍為治癒的主要障礙。患者必須終其餘生繼續使用抗HIV藥物，且鑒於服用該等藥物的長期副作用及積存量而有能夠減少或停止該等藥物的強烈動機。正在探究再活化潛伏的HIV-1而不誘導整體的T細胞活化之策略，據此使患者的免疫系統可潛在地根除病毒。在非臨床模式中及在最初的人類研究中，頃發現HDACis再活化該等潛伏的受感染細胞。然而，HDACis不具有使身體完全清除潛伏的受感染細胞的能力，且此方法可能需要與免疫調節劑(諸如FN-α2a)組合以顯著地影響潛伏的HIV儲庫(Hakre等人之2011 Curr Opin HIV AIDS 6；Rasmussen等人之2014 Lancet HIV 1)。
不受任何理論的束縛，通過HAT及非酶促乙醯化增加的組蛋白和非組蛋白乙醯化能藉由再活化潛伏的HIV而不誘導整體的T細胞活化來刺激HIV-1潛伏縮減或根絕。此再活化能使受HIV感染細胞可見於免疫系統；免疫反應(天生加上添加的免疫調節劑，諸如IFN-α2a)與抗反轉錄病毒混合液接著能夠攻擊且去除受感染細胞。
本發明提供治療個體的HIV之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的HIV之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的HIV，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供治療個體的HIV之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物與治療有效量的免疫調節劑化合物之組合。
免疫調節劑化合物可包括但不限於IFN-α2A或抗反轉錄病毒混合液。
本發明提供治療個體的HIV之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物與治療有效量的抗HIV劑之組合。
抗HIV劑包括但不限於阿巴卡韋(abacavir)、恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯(tenofovir disoproxil fumarate)、齊多夫定(zidovudine)、多拉韋林(doravirine)、依法韋侖(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)、奈韋拉平(nevirapine)、利匹韋林(rilpivirine)、阿扎那韋(atazanavir)、地瑞那韋(darunavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、利托那韋(ritonavir)、沙喹那韋(saquinavir)、替拉那韋(tipranavir)、恩夫韋肽(enfuvirtide)、馬拉維若(maraviroc)、度魯特韋(dolutegravir)、雷特格韋(raltegravir)、依巴里單抗(ibalizumab)、可比西他(cobicistat)、阿巴卡韋/拉米夫定組合、阿巴卡韋/度魯特韋/拉米夫定組合、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定組合、阿扎那韋/可比西他組合、比特加伐(bictegravir)/恩曲他濱/替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)組合、地瑞那韋/可比西他組合、地瑞那韋/可比西他/恩曲他濱/替諾福韋艾拉酚胺組合、度魯特韋/利匹韋林組合、多拉韋林/拉米夫定/反丁烯二酸替諾福韋雙索酯組合、依法韋侖/恩曲他濱/反丁烯二酸替諾福韋雙索酯組合、依法韋侖/拉米夫定/反丁烯二酸替諾福韋雙索酯組合、埃替拉韋(elvitegravir)/可比西他/恩曲他濱/反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺組合、埃替拉韋/可比西他/恩曲他濱/反丁烯二酸替諾福韋雙索酯組合、恩曲他濱/利匹韋林/替諾福韋艾拉酚胺組合、恩曲他濱/利匹韋林/反丁烯二酸替諾福韋雙索酯組合、恩曲他濱/替諾福韋艾拉酚胺組合、恩曲他濱/反丁烯二酸替諾福韋雙索酯組合、拉米夫定/反丁烯二酸替諾福韋雙索酯組合、拉米夫定/齊多夫定組合、洛匹那韋(lopinavir)/利托那韋組合或其任何組合。
本發明提供再活化個體潛伏的HIV之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於再活化個體潛伏的HIV之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療再活化個體潛伏的HIV，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供再活化個體潛伏的HIV而不誘導整體T細胞活化之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於再活化個體潛伏的HIV而不誘導整體T細胞活化之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療再活化個體潛伏的HIV而不誘導整體T細胞活化，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
急性冠狀動脈症候群(ACS)為一組包括有或沒有觀察到ST升高的不穩定型心絞痛及心肌梗塞(MI)之症狀，以動脈粥樣硬化症為主要原因。急性治療涉及干預及/或藥物治療(抗血栓、抗凝血、抗缺血、抗脂質)。ACS後的二級預防治療包括改變生活方式、控制風險因子的藥物治療及持續的抗血栓治療。儘管有SOC，但是仍有再梗塞、缺血性中風及死亡的重大風險(ACS後的第一年高達18%)。
研究顯示通過HDAC之乙醯化程度係與心血管疾病有關聯，諸如高血壓、糖尿病心肌病變、冠狀動脈疾病、心律不整和心衰竭。而且，HDAC似乎與動脈粥樣硬化症的進展有密切的連結且HDAC抑制劑成功地阻止動脈粥樣硬化症的進展。增加心衰竭之囓齒動物模式中的組蛋白和非組蛋白乙醯化之pan選擇HDAC抑制劑的積極效應已廣泛地重新探討。重要的是HDAC抑制作用能夠使遭受主動脈縮窄的小鼠中確立之心臟肥大及收縮功能障礙消退。在局部缺血-再灌注損傷的兔子中，使用HDACi係藉由通過自體吞噬來抑制病理性重塑而保護心臟組織及功能，該自體吞噬適合藉由再補給能量及藉由減輕發炎、氧化性壓力和纖維變性來保護局部缺血期間的心肌細胞(Granger等人之2008 FASEB J 22；Lyu等人之2019 Ther Adv Chronic Dis 10；McLendon等人之2014 PNAS；Wang等人之2014 Oxid Med Cel Long 2014)。
本發明提供治療個體的急性冠狀動脈症候群之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的急性冠狀動脈症候群之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的急性冠狀動脈症候群，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供減少患有急性冠狀動脈症候群之個體的心臟細胞損害之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於減少患有急性冠狀動脈症候群之個體的心臟細胞損害之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於減少患有急性冠狀動脈症候群之個體的心臟細胞損害，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供減少個體以局部缺血、發炎、纖維變性重塑或其任何組合所造成的損害之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於減少個體以局部缺血、發炎、纖維變性重塑或其任何組合所造成的損害之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療急性減少個體以局部缺血、發炎、纖維變性重塑或其任何組合所造成的損害，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
急性冠狀動脈症候群可包括但不限於心臟病發作、不穩定型心絞痛、ST升高心肌梗塞、非ST升高心肌梗塞或其任何組合。
本發明提供預防個體的再梗塞之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於預防個體的再梗塞之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的再梗塞，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供預防個體的缺血性中風之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於預防個體的缺血性中風之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的缺血性中風，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供增加個體的心臟細胞存活率之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於增加個體的心臟細胞存活率之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於增加個體的心臟細胞存活率，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
增加心臟細胞存活率可為增加約10%、或約20%、或約30%、或約40%、或約50%、或約60%、或約70%、或約80%、或約90%、或約100%、或約110%、或約120%、或約130%、或約140%、或約150%、或約160%、或約170%、或約180%、或約190%、或約200%、或約250%、或約300%、或約350%、或約400%、或約450%、或約500%、或約600%、或約700%、或約800%、或約900%、或約1000%之心臟細胞存活率。
肺動脈高血壓(PAH)為罕見的，但是具有破壞性的疾病，其中正常的低肺動脈壓力係由於肺血管收縮及重塑而升高。此依次增加心臟右側的工作負荷，引起右側心臟肥大、纖維變性及最終引起心衰竭。
在PAH管理中所使用的干預在傳統上靶向血管分布，目標為增強血管舒張及抗增生路徑。該等包括前列環素類似物和一氧化氮(NO)(Chester等人之2017 Glob Cardiol Sci Pract 2)。
在PAH中的代謝重編程現在被認為是肺血管疾病之致病機制的主要貢獻者(Assad等人之2015 Curr Hypertens Rep 17；Fessel等人之2012 Pulm Circ 2)。在PAH中的肺血管分布展示缺氧誘導性因子1-α (HIF-1α)之正常氧活化，其創建「假缺氧」環境，儘管有正常的氧利用率(Ryan等人之2015 Circulation 131)。HIF-1α活化的後果之一為趨向需氧糖分解的代謝轉移(「瓦氏效應(Warburg effect)」），其已於PAH的發展中說明(Rehman等人之2010 Adv Exp Md Biol)。先前的研究顯示HIF-1α活化超過100種涉及缺氧性肺高血壓發展的基因(Tuder等人之2012 Am J Respir Crit Care Med 185；Shimoda等人之2001 Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 281)，且尤其調升葡萄糖轉運蛋白(GLUT1和GLUT3)及丙酮酸脫氫酶激酶1和4 (PDK1和PDK4)，其促成丙酮酸脫氫酶(PDH)活性抑制及阻斷丙酮酸進入克雷布斯循環中(Kim等人之2006 Cell Metab 3)。該等顯著的變化誘導葡萄糖攝取增加及進入粒線體的葡萄糖通量減少。因此，降低TCA循環活性及增加補充TCA循環的中間物之回補路徑的活性(Fessel等人之2012 Pulm Circ 2)。亦已強調脂質代謝為PAH進展的標誌之一。據證明由於缺少丙二醯基-輔酶A脫羧酶(MCD)而使脂肪酸氧化抑制作用促進葡萄糖氧化及阻止趨向糖分解的代謝轉移，且在臨床上使用及模擬缺乏MCD之代謝調節物可逆轉由缺氧症或野百合鹼誘導的PAH (Sutendra等人之2010 Sci Transl Med 2；Guarnieri等人之1988 Biochem Pharmacol 37)。亦在最近對PAH動物模式的研究顯示PPARγ促效劑逆轉肺高血壓及阻止經由脂肪酸氧化的右心衰竭(Legchenko等人之2018 Sci Transl Med 19)，且顯示PPARβ/δ促效劑保護經缺氧症驅動之肺高血壓的右心臟及降低右心肥大和衰竭而不影響血管重塑(Kojonazarov等人之2013 Pulm Circ 3)。
本發明提供降低個體的肺動脈高血壓、血管收縮及/或右心肥大之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於降低個體的肺動脈高血壓、血管收縮及/或右心肥大之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於降低個體的肺動脈高血壓、血管收縮及/或右心肥大，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)為非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的晚期形式且在組織學上以肝脂肪的存在(脂肪變性)伴有發炎及肝細胞氣球樣變性來定義。當脂肪的輸入或合成超過其輸出或降解時，則脂肪累積在肝細胞內。NASH為漸進性疾病，其可導致進一步的肝損傷、晚期纖維化、肝硬化及肝細胞癌。在該等脂毒性肝細胞中發生一系列事件，包括免疫調介物和發炎活化、經由纖維形成和纖維蛋白分解的基質重塑之肝細胞損傷/死亡、血管生長及肝祖細胞的動員。而且，粒線體功能障礙似乎為疾病進展的關鍵組成，包括不當的脂肪酸氧化、氧化性壓力、受損的能量生成及代謝路徑重編程(包括肝糖和脂質代謝)(Koyama和Brenner之2017 J Clin Invest 127；Machado和Diehl之2016 Gastroenterol 150；Farrell等人之2018 Adv Exp Med Biol 1061；Marra和Svegliati-Baroni之2018 J Hepatol 68；d’Avignon 2018 JCI Insight 3)。沒有經核准用於NASH的治療，但是越來越多聚焦於調節該等路徑的調節劑作為治療標靶。
NASH的主要特徵為肝細胞內的脂質異常調節。增加的脂肪形成、受損的脂肪酸氧化及生物學活性脂肪酸傳訊分子的產生為NASH致病機致中的因素，其導致脂肪毒性，包括肝細胞中的代謝和氧化性壓力，且導致增加的三酸甘油酯合成和沈積。增加的丙二醯基-CoA (其抑制肉鹼-棕櫚醯基轉移酶)抑制脂肪酸氧化。β氧化及產酮作用在預防脂肪性肝炎中的關鍵角色係以粒線體3-羥基甲基戊二醯基CoA合成酶(HMGCS2)-缺乏症的鼠類模式進一步證明。當餵食高脂飲食時，該等小鼠遭受由CoA螯合引起的缺陷性克雷布斯循環及糖質新生，且發展為嚴重的肝細胞損傷和發炎。糖質新生及克雷布斯循環係在補充CoA前驅物泛酸及半胱胺酸時正常化(Cotter等人之2014 FASEB J 28)。此證明CoA體內恆定在NAFLD中的角色。
本發明提供治療個體的非酒精性脂肪性肝炎之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體的非酒精性脂肪性肝炎之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供至少一種用於治療個體的非酒精性脂肪性肝炎之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種用於預防個體的非酒精性脂肪性肝炎之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的非酒精性脂肪性肝炎，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的非酒精性脂肪性肝炎，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供治療個體的非酒精性脂肪肝疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體的非酒精性脂肪肝疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供至少一種用於治療個體的非酒精性脂肪肝疾病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種用於預防個體的非酒精性脂肪肝疾病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的非酒精性脂肪肝疾病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的非酒精性脂肪肝疾病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
急性腎傷害(AKI)為潛在的致死性症狀，除了替代腎功能以外，沒有可利用的治療。AKI的主要原因包括局部缺血、缺氧症或腎毒性，其導致發炎、升高的活性氧物種、代謝破壞及隨後快速下降的GFR，通常與腎血流量減少有關聯。腎損傷的潛在基礎似乎為高代謝活性腎單位的能量受損，其可觸發自短暫性缺氧至內在性腎衰竭的轉變(Basile等人之2014 Compr Physiol 2；Makris和Spanou之2016 Clin Biochem Rev 37；Ralto和Parikh之2016 Semin Nephrol 36；Pan和Sheikh-Hamad之2019 Med Res Arch 7)。恢復粒線體健康及生體合成已為用於AKI藥物開發之有前景的治療標靶(Ishimoto和Inagi之2016 Nephr Dial Transpl 31)。
轉譯後組蛋白修飾亦與基因表現及腎傷害的調節有關。組蛋白巴豆醯化為轉譯後修飾，且具有生理學上的意義及在功能上不同於組蛋白乙醯化或對組蛋白乙醯化為多餘的。組蛋白巴豆醯化在範圍廣泛的生物學過程中展現至關重要的角色，且可能與疾病的致病機制密切有關。在AKI腎組織中，在編碼粒線體生體合成調節子PGC-1α和長壽蛋白-3去巴豆醯化酶之基因上觀察到富集的組蛋白巴豆醯化。添加巴豆酸鹽增加在經培養之腎小管細胞和健康的腎中之PGC-1α和長壽蛋白-3的表現，及降低CCL2 的表現。全身性投予巴豆酸鹽以免於實驗性AKI，防止腎功能下降及腎PGC-1α和長壽蛋白-3含量下降，以及防止CCL2 表現增加。增加組蛋白巴豆醯化對AKI具有益的效應，且表明以治療操縱在疾病狀態中的組蛋白巴豆醯化具有強的活體內潛力(Guo等人之2019 Nat Rev Nephrol 15；Ruiz-Andres等人之106 Dis Model Mech 2016 9；Morgado-Pascual等人之2018 Mediat Inflammat 2018)。使用方法 - 轉譯後修飾
蛋白質乙醯化(其中使乙醯基-CoA之乙醯基轉移至多肽鏈上的特定位點)為重要的翻譯後修飾，其能使細胞特異性及快速地反應內部和外部擾動。經乙醯基-CoA調介之蛋白質乙醯化可藉由影響其催化活性、與其他分子(包括其他蛋白質)相互作用的能力、其亞細胞定位及/或其穩定性來改變特定的蛋白質之功能態勢。乙醯化及去乙醯化係藉由組蛋白去乙醯酶(HDAC)、組蛋白乙醯基轉移酶(HAT)、離胺酸乙醯基轉移酶(KAT)之間複雜的相互作用及非酶促乙醯化而發生在細胞核、細胞質及粒線體內的組蛋白和非組蛋白上。18種經鑑定之哺乳動物HDAC被分成四類，以第I、II和IV類主要分布於細胞核及細胞質中，而第III類(長壽蛋白)另外位於粒線體中。組蛋白乙醯化及去乙醯化可調節染色體組裝、基因轉錄及轉譯後修飾。乙醯化幾乎總是與轉錄活性有關聯。已鑑定出許多非組蛋白，其為HDAC中之一者或另一者的受質，且該等受質包括在細胞增生、細胞遷移及細胞死亡中具有調節角色的蛋白質。
失調的組蛋白或蛋白質乙醯化及/或醯化或破壞或異常的乙醯基轉移酶及/或醯基轉移酶活性已與許多人類疾病互相關連，包括粒線體疾病、代謝症候群和其他的代謝疾病、發炎性疾病、神經變性疾病、神經精神性疾病、癌症及其他(McCullough和Marmorstein之2016 ACS Chem Biol 11；Carrico等人之2018 Cell Metab 27；Wei等人之2017 J Proteome Res 26；Choundray等人之2014 Nat rev mol cell biol 15；Ronowska等人之2018 Front Cel Neurosc 12；Serrano之2018 Handbook Clin Neurol 155；Domankovic等人之2007 Mol Cancer Res 5；Drazic等人之2016 BBA 1864；Wang等人之2014 Oxid Med Cell Long；de Conti等人之2017 Mol Cancer Res 15)。
經O-連結之β-N-乙醯基葡萄胺糖(O-GlcNAc)加成為潛在正常的肝生理學的另一重要的轉譯後調節機制，且已與代謝疾病和炎症有關，特別與肝纖維變化、慢性肝病有關。此轉譯後修飾係由O-GlcNAc轉移酶(OGT)及O-GlcNAcase (OGA)控制。據證明肝特異性OGT基因剔除小鼠在肝中發展出肝腫大、細胞腫脹變性及纖維變性，且OGC表現抑制壞死性凋亡及肝纖維變性(Zhang等人之2019 JCI Insight 4)。
本發明提供增加個體的蛋白質轉譯後修飾之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
增加蛋白質轉譯後修飾可為增加約10%、或約20%、或約30%、或約40%、或約50%、或約60%、或約70%、或約80%、或約90%、或約100%、或約110%、或約120%、或約130%、或約140%、或約150%、或約160%、或約170%、或約180%、或約190%、或約200%、或約250%、或約300%、或約350%、或約400%、或約450%、或約500%、或約600%、或約700%、或約800%、或約900%、或約1000%之蛋白質轉譯後修飾。
蛋白質轉譯後修飾包括但不限於乙醯化、N端乙醯化、離胺酸乙醯化、醯化、O-醯化、N-醯化、S-醯化、肉豆蔻醯化、棕櫚醯化、異戊二烯化(isoprenylation)、異戊二烯化(prenylation)、法尼基化(farnesylation)、香葉醯香葉醯化(geranilgeranilatyon)、糖基磷脂醯肌醇(GPI)錨形成、脂醯化(lipoylation)、黃素部分(FMN或FAD)附接、血紅素C附接、磷酸泛醯巰基乙胺化(phosphopantetheinylation)、亞視黃基席夫(Schiff)鹼形成、白喉醯胺形成、乙醇胺磷甘油附接、羧腐胺離胺酸(hypusine)形成、β-離胺酸加成、甲醯化、烷基化、甲基化、C端醯胺化、醯胺鍵形成、胺基酸加成、精胺醯化、聚麩胺醯化、聚甘胺醯化、丁醯化、γ-羧化，糖基化、聚唾液酸化、丙二醯化、羥化、碘化、核苷酸加成、磷酸酯形成、胺基磷酸化形成、磷酸化、腺苷醯化、尿甘醯化、丙醯化、焦麩胺酸形成、S-麩胱甘肽化(glutathionylation)、S-亞硝基化、S-硫醚化(S-sulfenylation，S-sulphenylation)、S-亞磺醯化、S-磺醯化、丁二醯化、硫酸化、O-GlcNAc加成或其任何組合。在一些較佳的態樣中，蛋白質轉譯後修飾包括但不限於組蛋白乙醯化、微管素乙醯化或其任何組合。蛋白質轉譯後修飾亦包括但不限於以醯基修飾離胺酸，該醯基包括但不限於甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、巴豆醯基、丙二醯基、丁二醯基、戊二醯基、肉豆蔻醯基或其任何組合。
本發明提供增加個體的蛋白質乙醯化之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供增加個體的組蛋白乙醯化之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供增加個體的微管素乙醯化之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
增加乙醯化可為增加約10%、或約20%、或約30%、或約40%、或約50%、或約60%、或約70%、或約80%、或約90%、或約100%、或約110%、或約120%、或約130%、或約140%、或約150%、或約160%、或約170%、或約180%、或約190%、或約200%、或約250%、或約300%、或約350%、或約400%、或約450%、或約500%、或約600%、或約700%、或約800%、或約900%、或約1000%之乙醯化。
增加乙醯化可為以至少一種HAT增加乙醯化。增加乙醯化可為以非酶促乙醯化機制增加乙醯化。
組蛋白乙醯化可包括但不限於在H2A的離胺酸5、在H2A的離胺酸9、在H2B的離胺酸2、在H2B的離胺酸5、在H2B的離胺酸12、在H2B的離胺酸15、在H2B的離胺酸20、在H3的離胺酸9、在H3的離胺酸14、在H3的離胺酸18、在H3的離胺酸23、在H3的離胺酸27、在H3的離胺酸36、在H3的離胺酸56、在H4的離胺酸5、在H4的離胺酸8、在H4的離胺酸12、在H4的離胺酸16之乙醯化或其任何組合。微管素乙醯化可包括但不限於在α-微管素的離胺酸40之乙醯化。
在一些態樣中，疾病可為以降低的轉譯後修飾(例如但不限於低乙醯化)為特徵及/或與該降低有關聯的疾病。本發明提供恢復轉譯後修飾之方法，其以約5%、或約10%、或約15%、或約20%、或約25%、或約30%、或約35%、或約40%、或約45%、或約50%、或約55%、或約60%、或約65%、或約70%、或約75%、或約80%、或約85%、或約90%、或約95%、或約100%之返回正常狀態，該方法包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
在一些態樣中，本發明提供使蛋白質自低乙醯化狀態恢復乙醯化之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供增加個體的蛋白質巴豆醯化之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供增加個體的組蛋白巴豆醯化之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
增加巴豆醯化可為增加約10%、或約20%、或約30%、或約40%、或約50%、或約60%、或約70%、或約80%、或約90%、或約100%、或約110%、或約120%、或約130%、或約140%、或約150%、或約160%、或約170%、或約180%、或約190%、或約200%、或約250%、或約300%、或約350%、或約400%、或約450%、或約500%、或約600%、或約700%、或約800%、或約900%、或約1000%之巴豆醯化。
在心衰竭及缺血-再灌注損傷的多種心臟模式中，使用增加組蛋白和非組蛋白乙醯化之HDACis係藉由通過自體吞噬來抑制病理性重塑而保護心臟組織及功能，該自體吞噬適合藉由再補給能量及藉由減輕發炎、氧化性壓力和纖維變性來保護局部缺血期間的心肌細胞。在結腸炎或慢性腸發炎的鼠類模式中，發現HDACis係藉由增加轉錄因子之乙醯化、增加單核細胞凋亡、減少促發炎性細胞激素釋放及增加調節性T細胞(Treg)的數目和活性以減輕發炎與組織傷害。Treg充當為加強免疫耐受性的核心且亦具有保持腸道體內恆定及參與組織修復的功能。治療NASH的Immuron之經口IMM-124E方法係對準於刺激Treg。發現HDAC抑制作用係藉由抑制促發炎性細胞激素及趨化激素的局部分泌及亦藉由抑制發炎性細胞的動員和累積來減輕經葡聚糖硫酸鈉誘導之結腸炎小鼠模式中的發炎變化。
使用方法 - 神經疾病及失調症
越來越多的證據提出代謝改變強烈地影響神經變性失調症的初始及進展。據此，腦老化伴隨著代謝、形態及神經生理學改變，其導致神經變性疾病的發展，如阿滋海默氏症(AD)、帕金森氏症(PD)、亨丁頓氏舞蹈症(HD)、多發性硬化症(Procaccini等人之2016. Metabolism 65)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、脊髓小腦性共濟失調(SCA)、糖尿病視網膜病(Abcouwer等人之2014 Ann NY Acad Sci 1311)及許多其他疾病。因為該等失調症中之各者涉及受損的能量代謝及/或不利的大腦血管分布變化，所以降低的神經元能量可利用性可促成增加的腦脆弱性而發展出神經變性過程(Camandola和Mattson，2017. EMBO J 36)。受損的粒線體健康和功能、受損的能量生成和降低粒線體膜電位、以及減少的粒線體生體合成(Wang等人之2019 CNS Neurosc Therap 25；Johri和Beal之2012 J Pharmacol Exp Ther 342；Hroudova等人之2014 BioMed Res Int；Franco-Iborra等人之2018 Front Neurosci；Li等人之2017 J Neurosci Res 95)、改變的還原-氧化(redox)體內恆定(包括升高的ROS生成、受損的麩胱甘肽合成和降低的GSH/GSSG之比)(Cenini等人之2019 Oxidative Medicine and Cellular Longevity；Aoyama和Nakaki之2013 Int J Mol Sci 14；Rani等人之2017 Front Neurol 8)、升高的腦乳酸鹽(Ross等人之2010 PNAS 107)及基因和蛋白質調節的表觀遺傳變化(Poulose和Raju之2015 Biochim Biophys Acta 1852；Ronowska等人之2018 Front Cell Neurosci 12；Serrano之2018 Handbook of Clin Neurol 155)已被認定為代謝改變及疾病病理的主要驅動力。
最近，越來越多的研究證明經過氧化物酶體增生物活化之受體(PPAR)促效劑的抗發炎活性在幾種病理學事例中能夠減少促發炎基因生成，包括細胞激素和趨化激素(Klotz等人之2007 J Immunol 178；Pascual等人之2005 Nature 2005；Straus等人之2007 Trends Immunol 28)。以該等觀察為基礎，更於最近研究PPAR促效劑在以神經發炎過程為特徵的慢性神經變性失調症中的治療影響，如多發性硬化症、阿滋海默氏症、帕金森氏症和肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)，包括改進粒線體功能(Qi等人之2015 Int J Clin Exp Med 8；Corona和Duchen之2016 Free Radic Biol Med 100)。在不同的神經變性疾病之動物模式中，PPAR促效劑證實為有效減輕病理表現且其效應歸因於其減少促發炎介質生成的能力(Drew等人之2006 Neurochem Int 49；Deplanque, 2004 Therapy 59)，包括多發性硬化症(Bright等人之2008 Expert Opin Ther Targets 12)、帕金森氏症(Hirsch等人之2003 Ann NY Acad Sci；Dehmer等人之2004 J Neurochem 88)、阿滋海默氏症(Sastre等人之2006 PNAS 103；Heneka等人之2007 Nat Clin Pract Neurol 3；Combs等人之2000 J Neurosci 20；Yan等人之2003 J Neurosci)、ALS (Kieai等人之2005 Exp Neurol 191；Schütz等人之2005 J Neurosci 25)及中風(Shimazu等人之2005 Stroke 36；Sundararajan等人之2005 Neuroscience 130；Zhao等人之2005 Eur J Neurosci 22)。
寡樹突神經膠質細胞祖細胞(OPC)(亦稱為寡樹突神經膠質細胞前驅物細胞、NG2-glia或多樹突細胞(polydendrocyte))為CNS中的神經膠質細胞亞型及為寡樹突神經膠質細胞的前驅物，且可分化成神經元及星形細胞。OPC的丟失或缺乏及隨後經分化之寡樹突神經膠質細胞的缺乏係與丟失的髓鞘化及隨後受損的神經功能有關聯，且已在許多神經及神經變性疾病中觀察到(Ohtomo等人之2018 Int J Mol Sci 19；Ettle等人之2016 Mol Neurobiol 53；Alexandra等人之2018 Dialogues in Clin Neurosci 20；Gregath和Lu之2018 FEBS lett 592；Ahmed等人之2013 Brain Pathol 23)，且已採取多種通過OPC刺激及/或移植之方法用於再髓鞘化以治療各種神經及神經變性疾病，具有前景的結果(Zhang等人之2019 Front Cell Neurosci 13；Dulamea之2017 Neural Regen Res 12；Baaklini等人之2019 Front Mol Neurosci 12；De La Fuente等人之2017 Cell Rep 20；Li和Li之2017 Neuronal Regen Res 12)。
新興的證據揭露在一系列的神經變性疾病中的HIF-1α活性及其下游基因(諸如VEGF和紅血球生成素)的表現改變。同時，實驗及臨床證據證明調節HIF-1α可能改善神經變性疾病中的細胞及組織傷害，且已探究HIF-1α作為神經變性疾病之潛在的臨床標靶，在缺血性中風、阿滋海默氏症(AD)、帕金森氏症(PD)、亨丁頓氏舞蹈症(HD)及肌萎縮性脊髓側索硬化症中具有前景的結果(ALS)(Zhang等人之2011 Curr Med Chem 18)。
本發明提供治療個體的神經變性疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的神經變性疾病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物前驅物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的神經變性疾病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供預防個體的神經變性疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於預防個體的神經變性疾病之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物前驅物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的神經變性疾病，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
神經變性疾病包括但不限於阿滋海默氏症、失智症、帕金森氏症、帕金森氏症相關失調症、普利昂(Prion)病、運動神經元疾病、亨丁頓氏舞蹈症、脊髓小腦性共濟失調(具有不同特徵的多種類型)、脊髓性肌肉萎縮症、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、巴登氏(Batten)病、嗜銀顆粒病、Tau蛋白病變、皮克氏(Pick)病、與17號染色體相關的伴帕金森氏症之FTD (FTDP-17)、缺乏獨特的組織學之失智症、漸進性核上麻痺症(PSP)、皮質基底核退化症、多發性系統萎縮症、共濟失調、家族性英國型失智症、路易體失智症(DLB)、額顳葉變性(FTD)、額顳葉失智症、原發性漸進性失語症和語意性失智症、腎上腺腦白質失養症、胼胝體缺失、艾卡爾迪(Aicardi)症候群、亞歷山大氏(Alexander)病、亞爾培氏(Alper)症、共濟失調毛細血管擴張、巴氏症候群、貝爾氏(Bell)麻痹症、牛海綿狀腦病變(BSE)、CADASIL、家族性軸突海綿退化、小腦變性、 頸椎退化性病變、夏科特-瑪麗-杜斯疾病、柯凱因氏症候群、庫賈氏(Creutzfeldt-Jakob)病、脫髓鞘病、糖尿病神經病變、癲癇、法布瑞氏(Fabry)症、致死性家族性失眠症(FFI)、額顳葉變性、吉斯曼-史特斯勤-先克(Gerstmann-Straussler-Scheinker)症候群(GSS)、舌咽神經痛、格巴二氏(Guillain-Barre)症候群、遺傳性肌肉萎縮症、無脊椎盤症候群、甘迺迪氏(Kennedy)症、克拉培氏(Krabbe)病、萊氏症、萊希-尼亨(Lesch-Nyhan)症候群、馬查多-約瑟夫(Machado-Joseph)病(第3型脊髓小腦性共濟失調)、緬克斯(Menkes)症、粒線體肌肉病變和NINDS空洞腦、多發性硬化症、肌肉萎縮症、重症肌無力、神經螺旋體病、尼曼匹克症、帕金森附加症、佩-梅二氏(Pelizaeus-Merzbacher)病、周邊神經病變、光受體退化症、神經叢失調症、原發性側索硬化症(PLS)、漸進性延髓性癱瘓、漸進性肌肉萎縮症、吡咯紫質症、假延髓性癱瘓、雷夫蘇姆氏(Refsum)症、山多夫氏(Sandhoff)病、希爾逗氏(Schilder)病、斯皮爾梅伊爾-沃格特-肖格倫-巴登氏(Spielmeyer-Vogt-Sjogren­Batten)病(亦稱為巴登氏病)、斯蒂爾-理查森-奧爾澤沃斯基(Steele-Richardson-Olszewski)病、繼發於惡性貧血的亞急性合併脊髓變性、脊髓癆、胸廓出口破壞症候群、三叉神經痛、濕性或乾性黃斑部病變。
阿滋海默氏症(AD)為不可逆的漸進性腦部失調症，其緩慢地破壞記憶及思維能力，導致失智。對腦的損傷係在記憶及其他認知問題出現前十年或更長時間開始。毒性變化(包括形成細胞外類澱粉蛋白β (Aβ)斑塊的蛋白質異常沉積及神經元內神經原纖維tau蛋白質類型變性糾結)最初發生在形成記憶必要的腦部分之海馬體中。損傷係在AD的最後階段變得廣泛，使整個腦顯著地收縮。維持Aβ累積為AD相關致病機制(包括神經原纖維糾結形成、突觸丟失及神經元細胞死亡)的主要驅動力之「類澱粉蛋白假說」仍為疾病的根本原因之主要思維。類澱粉蛋白假說隱含Aβ肽藏匿神經毒性特性，且一種假說提出以主要由群集在老年斑周圍的經活化之小神經膠質細胞生成之於AD腦中的促發炎分子(諸如細胞激素)責任重大(Bamberger 2001)。越來越多的證據表明粒線體功能障礙為AD進展期間的早期事件且為與此疾病之致病機制有關聯的關鍵性細胞內機制之一。Aβ係累積在突觸及突觸的粒線體中，其導致AD神經元中異常的粒線體動力學及突觸變性。然而，以Aβ發揮該等假定的毒性效應之確切機制仍不清楚。
經FDA核准之膽鹼酯酶抑制劑藥物直接增加突觸的乙醯基膽鹼，且經FDA核准之Namenda為NMDA拮抗劑。該等藥物係單獨及組合使用，且可助益於減輕症狀，但是該等藥物不改變潛在的疾病過程，僅對部分患者有效且通常僅在有限的時間內有助益。
儘管缺陷的膽鹼能路徑可能不是AD的根本原因，但是該等路徑確實在疾病之症狀學中扮演主要的角色且已在疾病進程的早期觀察到變化。腦神經元需要比靜止細胞更高的葡萄糖供應以支持彼等的神經傳遞質功能。經葡萄糖衍生之丙酮酸係通過丙酮酸脫氫酶複合物(PDHC)反應而為所有腦細胞中的乙醯基-CoA之主要來源。曾於AD腦的死後研究中報導降低的PDHC活性及TCA循環的其他酶(例如α-酮基戊二酸脫氫酶複合物(KGDHC))，使得乙醯基-CoA合成的降低。此減少通過TCA循環的代謝通量，使得整個神經元的能量缺損、降低ATP生成、破壞NAD+/NADH體內恆定及抑制多樣的合成乙醯化反應，其可直接影響乙醯基膽鹼合成、組蛋白和非組蛋白乙醯化及基因表現。
包括組蛋白乙醯化之表觀遺傳機制亦可涉及AD之病理學。在囓齒動物中的證據表明組蛋白乙醯化在挽救學習和記憶障礙中扮演一角色。研究顯示組蛋白乙醯化減少各種神經變性失調症，諸如AD。在AD動物模式中，HDACis顯示一些前景，其係藉由在轉基因AD小鼠中促進神經幹細胞的產生與突觸的發展及增加海馬體神經生長因子(與認知改進互相關聯)而顯示改進的學習和記憶缺損。另外，已顯示HDACis在AD小鼠中降低Aβ含量及改進學習和記憶與改善臨床症狀。另一HDAC抑制劑證明以抑制經小神經膠質細胞調介的神經發炎來抑制Aβ神經毒性。
粒線體為細胞的能量產生系統，所有該等能量皆為激起眾多正常細胞功能所必要的，但是亦為保護細胞免於外部環境有害的發炎性及氧化性壓力所需要的且為移除在惡化之細胞中形成的毒性副產物所需要的。粒線體亦通過活化發炎體(多蛋白複合物，在其上發生proIL-1β和proIL-18加工)來調節細胞的促免疫反應。發炎體檢測Aβ及去活化的IL-1β之發炎性聚集體且藉由分泌凋亡蛋白酶-1 (Casp-1)以活化IL-1β來反應(Saco等人，2014)。發炎體活化在AD之致病機制中至關重要(Walsh等人，2014)且已提出與粒線體功能障礙有關聯，包括：粒線體ROS (Zhou等人，2011)、粒線體衍生性損傷相關性分子樣式(mtDAMPs)，諸如經氧化之粒線體DNA (Shimada等人，2012；Wilkins等人，2015)及心磷脂自粒線體內膜移位至外膜(Iyer等人，2013)。另外，各種濃度的細胞外ATP可活化小神經膠質細胞及藉由表現促或抗發炎性細胞激素來誘導神經保護或神經毒性效應(Inoue，2002；Davalos等人，2005)。在細胞系、遺傳性囓齒動物模式及人類中的幾項研究表明氧化還原控制可能適合作為腦中的能量代謝、氧化還原控制與神經免疫反應之間的雙向聯繫，其可能適合作為AD病因學的整合機制(Yin等人，2016)。據報導NLRP3發炎體的小分子抑制劑改善AD之動物模式中的AD病理學(Dempsey等人，2017；Yin等人，2017)。再者，已顯示靶向發炎之經口活性及腦穿透性神經營養藥物CAD-31在AD之遺傳性小鼠模式中減少突觸丟失、使認知能力正常化及增強腦生物能(Daugherty等人，2017)。
此外，發現Aβ斑塊耗盡內質網(ER)中的Ca2+ 離子貯積，導致細胞溶質Ca2+ 超負荷，其引起降低的內源性穀胱甘肽(GSH)含量及活性氧物種(ROS)累積(Ferreiro等人之2009 Neurobiology of Disease 30)。經ROS誘導之氧化性壓力為AD之致病機制中重要的促成因子之一，因為ROS過度表現被認為在AD之Aβ肽累積及沉積中扮演關鍵角色(Bonda等人之2010 Neuropharmacology 483)。粒線體ROS的重要角色亦以抗氧化劑獲得的結果確認，該抗氧化劑在AD之轉基因小鼠模式中預防認知缺失、Aβ肽累積、小神經膠質細胞發炎及突觸丟失(McManus等人之2011 J Neurosci 31)，且在AD之轉基因秀麗隱桿線蟲模式中延長壽命及改進健康(Ng等人之2014 Free Radical Biology and Medicine 71)。已證明降低在來自AD患者的海馬體和血小板之粒線體及AD混合細胞中的複合物IV活性(Sheehan等人之1997 J of Neuroscience 17；Du等人之2010 PNAS 107)。在斑塊病理發展前，Aβ肽的聚集導致氧化性壓力、粒線體功能障礙及能量衰竭(Caspersen等人之2005 FASEB Journal 19)且可經由抑制複合物I和IV來降低神經元及星形細胞中的粒線體呼吸，因此引起ROS生成(Casley等人之2002 J of Neurochemistry 80)。已證明許多有前景的方法靶向用於AD之潛在治療的ROS及粒線體健康(Hroudova等人之2014 BioMed Res Int)。
已於最近顯示進入氧化磷酸化系統的受質不足及電子轉運系統複合物的功能擾亂兩者皆成為在AD患者之完整血小板中觀察到呼吸減少的原因(Fisar等人之2016 Current Alzheimer Resarch 13)，且以NAD+前驅物菸鹼醯胺核糖苷(NR)補充NAD+以增加及恢復細胞NAD+含量和NAD+/NADH體內恆定顯示在AD之3xTgAD/Polβ+/- 小鼠模式中具有積極的效應，該小鼠模式係以受損的大腦能量代謝而具有降低的大腦NAD+ /NADH之比且以NR治療而正常化。經NR治療之小鼠亦在腦中展現降低的pTau病理、減少的海馬體神經元之DNA損傷、神經發炎和細胞凋亡及增加的SIRT3活性(Hou等人之2017 PNAS 115)。
乳酸(糖分解之天然副產物)係反應受損的粒線體功能、高能量需求及低氧可利用率而過量生產。涉及阿滋海默氏症之β-類澱粉蛋白肽(Aβ)生產的酶BACE1係在較低的pH下具有最適化功能。研究結果提出持續升高的乳酸含量可能為與阿滋海默氏症有關的類澱粉蛋白形成中的危險因素，該形成係通過增強與ER伴侶蛋白的APP相互作用及異常的APP加工，導致增加的類澱粉蛋白肽及APP聚集體生成(Xiang等人之2010 PlLoS One 5)。
升高的血清甲基丙二酸、同半胱胺酸及鈷胺素(維生素B12)缺乏症亦與阿滋海默氏症高度關聯，且提出對付該等升高作為治療策略(Kristensen等人之1993 Act Neurol Scand 87；Serot等人之J Neurol Neurosurg Psych 76)。
PPARγ促效劑改進脂質及葡萄糖代謝兩者，主要藉由增加周邊胰島素敏感性，其改善由糖尿病病理生理學引起的代謝功能障礙。有越來越多的證據證明PPARγ促效劑用於治療AD的效能。PPARγ活化抑制發炎性基因的表現，已在臨床上顯示其改善神經變性(Daynes等人之2002 Nat Rev Immunol 2)。在AD之動物模式中，以PPARγ促效劑治療在實驗上與減少的Aβ斑塊負荷及改善的行為結果兩者有關聯(Landreth等人之2008 Neurotherapeutics 5)。臨床研究確證此發現；亦即在AD患者中以PPARγ促效劑治療減少疾病相關病理、改進學習和記憶及增強注意力(Landreth等人之2008 Neurotherapeutics 5)。已證明可活化PPARγ之環氧合酶抑制劑布洛芬(Ibuprofen)(異丁基-丙酸-酚酸)可能經由PPARγ傳訊而在AD之小鼠模式中顯著地減少類澱粉蛋白病理及減少經小神經膠質細胞調介之發炎(Lihm等人之2000 J Neurosci 20；Lehmann等人之1997 J Biol Chem 272)。另外，已顯示PPARγ促效劑在AD之小鼠模式中減少腦中約20至25%之Aβ斑塊積存量及Aβ42 (Aβ之特別的有毒形式)含量、恢復胰島素反應性及降低糖皮質素含量(Haneka等人之2005 Brain；Pedersen等人之2006 Exp Neurol 199)。該等結果提出誘導PPARγ可有用於治療AD，以實驗及臨床研究兩者大大地加強此假設，證明羅格列酮(rosiglitazone)可減少AD的學習和記憶缺損(Pedersen等人之2006 Exp Neurol 199；Risner等人之2006 Pharmacogenomics J 6；Cai等人之2012 Curr Alzheimer Res 9)。
類胰島素生長因子(IGF) 2 mRNA-結合蛋白2 (IGF2BP2，亦稱為IMP-2)係與IGF2及其他轉錄本締合以調介彼等加工且據報導其參與範圍廣泛的生理過程，諸如胚胎發育、神經元分化和代謝。其失調係與胰島素抗性、糖尿病及致癌作用有關聯，且可潛在地為相關疾病有力的生物標誌物及候選標靶(Cao等人之2018 Stem Cells Int 2018)。
不受任何理論的束縛，本發明尤其以改進粒線體功能的發現為基礎，其在於高能量需求的神經元(特別為膽鹼能神經元)，該神經元整體上具有更好的功能及能夠更好地提供足夠量的乙醯膽鹼，具有降低的發炎和ROS生成程度、改進的能量和ATP生成及恢復的NAD+/NADH體內恆定。保持患病的腦中適當的乙醯基-CoA供應以恢復功能性轉譯後蛋白質和(表觀遺傳)基因調節、降低乳酸中毒及減低膽鹼能神經元對AD的高度感受性。例如，經FDA核准之膽鹼酯酶抑制劑係經一些時間改進AD之症狀，所以保持乙醯膽鹼含量是有益的。最終，該等藥物係在神經元死亡時失去其效力。
在一些態樣中，本發明提供治療個體的阿滋海默氏症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體的阿滋海默氏症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供至少一種用於治療個體的阿滋海默氏症之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的阿滋海默氏症，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供至少一種用於預防個體的阿滋海默氏症之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的阿滋海默氏症，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供改進個體的粒線體健康之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供減輕個體神經發炎之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供改進神經元功能之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供改進神經元存活之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供抑制經經小神經膠質細胞調介的神經發炎之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
帕金森氏症(PD)為漸進性、不可逆的神經變性疾病，通常表現為特徵性運動障礙(由運動遲緩、僵硬、靜息性震顫和體位不穩所組成)以及抑鬱症、焦慮症、睡眠異常、便秘及認知功能衰退伴隨失智。PD在病理學上係以α-突觸核蛋白質之異常的神經元內聚集體(稱為路易體和路易神經突)(Spillantini等人之1997 Nature 388)、黑質緻密部之多巴胺能神經元的選擇性丟失及廣泛的神經變性為特徵，影響皮層及許多腦幹區域(Selikhova等人之2009 Brain 132；Kalia和Lang之2015 Curr. Opin. Neurol. 26)。自從1960年代引入左旋多巴以來，相對較少用於PD治療的發展。沒有改善疾病之治療方法，且長期使用左旋多巴導致顯著的不良反應，不良反應本身構成晚期PD的重要部分(Kalia和Lang之2015 Curr. Opin. Neurol. 26；Stoker等人之2018 Front Neurosci)。
破壞的粒線體功能及能量體內恆定被越來越多地認定為PD之神經變性過程中的關鍵促成因子。與粒線體體內恆定有關的多種基因已明確地與疾病相關，包括突觸前蛋白α-突觸核蛋白、E3泛素結合酶帕金(Parkin)、經PTEN誘導之假定激酶1 (PINK1)、蛋白去糖化酶DJ-1、富白胺酸重複激酶2 (LRRK2)、ATPase 13A2 (ATP13A2)和液泡蛋白分選相關蛋白質35 (VPS35)(Larsen等人之2018 Cell Tissue Res 373)。
呼吸鏈損傷為PD患者的關鍵特徵且有越來越多的證據為以PD相關基因編碼之蛋白質係與粒線體功能擾亂相關(Grunewald等人之2019 Progress in Neurobiology 177)。耗氧量態勢係以細胞外通量分析儀測定，顯示在PD患者纖維母細胞中減少的魚藤酮敏感性呼吸(Ambrosi等人之2014 Biochim Biphys Acta 1842)。顯示PD中的粒線體ROS平衡受到干擾(Bosco等人之2006 Nat Chem Biol 2)，有論文提出粒線體氧化性壓力係以異常的多巴胺代謝調介(Blesa等人之2015 Front Neuroanat 9)。使用來自人類及具有突變或耗盡DJ-1之小鼠的經誘導之多能幹細胞(iPSC)衍生性神經元的研究證明在包括擾亂的粒線體呼吸、增加的ROS、降低的膜電位、改變的粒線體形態和受損的自體吞噬之PD中的多巴胺氧化粒線體功能障礙與胞溶體功能障礙之間的物種特異性關係(Burbulla等人之2017 Science 357；Hirota等人之2015 Autophagy 11)。
最近已於試管內以及活體內證明PINK1及Parkin係經由經粒線體衍生之囊泡而不是粒線體自噬來調節後天性免疫力及抑制來自免疫細胞之粒線體的抗原呈現，示意自體免疫機制涉及帕金森氏症(Matheoud等人之2016 Cell 166；Garetti等人之2019 Front Immunol 10)。靶向免疫系統之新型治療正在PD患者上測試，且與安慰劑組相比，最近證明重組藥物改進PD患者，具有增加的Treg數目及功能(Gendelman等人之2017 NPJ Parkinson’s Dis 3)。
酪胺酸羥化酶(TH)(四氫生物蝶呤(BH4)依賴性及含鐵單氧合酶)催化L-酪胺酸轉化成L-3,4-二羥基苯基丙胺酸(L-DOPA)，其為兒茶酚胺(DA、降腎上腺素及腎上腺素)之生物合成的初始及速度限制步驟。降低的TH表現導致縮減的多巴胺合成及導致PD，且顯示為PD發病所必要的。亦已顯示失調的TH活性促成PD。例如，α-突觸核蛋白質不僅藉由抑制TH之Ser40上的磷酸化，且亦藉由刺激蛋白質磷酸酶2A活性來遏抑TH，其降低多巴胺合成且導致帕金森症候群。以改進PD的紋狀體TH表現為目標的治療策略收到廣泛的關注且以增加黑質紋狀體TH表現為目標的早期研究證明其作為PD之有前景的治療(Zhu等人之2012 CNS Neurol Disord Drug Targets 11；Nagatsu等人之2019 J Neural Transam 126)。
因為MPTP/MPP+對呼吸鏈導致生物能功能丟失，氧化性壓力及受損的鈣體內恆定之效應(Desai等人之1996；Langston, 2017)，所以長期以來認為其是塑造動物PD之「金標準」，且巴拉割(paraquat)及魚藤酮有時被用作為替代物以誘導動物的帕金森氏症表型以產生ROS及抑制呼吸鏈複合體I。與MPTP比對，兩種殺蟲劑引起α-突觸核蛋白質聚集及路易體樣包涵體，但是在黑質紋狀體路徑中較不可靠地複製與PD有關聯的多巴胺丟失(Jackson-Lewis等人之2012 Parkinsonism relat disord. 18)。
6-羥基多巴胺(6-OHDA)為用作為PD模式的另一神經毒素；其為高度可氧化的多巴胺類似物，其可通過多巴胺轉運蛋白(DAT)捕獲，且誘導過氧化氫、超氧化物和羥基的生成、以單胺氧化酶效應形成過氧化氫、粒線體呼吸鏈I複合物的抑制及活性氧物種(ROS)的生成。6-OHDA已被廣泛地用作為試管內以及活體內兩者的PD模式以支持帕金森氏症之藥物發展(Hernandez-Baltazar之2017 Exp Animal models of human diseases；Boix等人之2018 Front Behav Neurosci 12；Simola等人之2007 Neurotox Res 11；Chu和Han之2018 Med Sci Monit 24)。
與阿滋海默氏症類似，升高的血清甲基丙二酸及同半胱胺酸(特別在患有周邊神經病變的患者中)係與帕金森氏症互相關聯(Toth等人之2010 Ann Neurol 68；Park等人之2017 Neurol Sci 38)。
最近幾種藥物發展的成就顯示在試管內及活體內挽救PD表型的極大前景(Liu等人之2018 Am J Transl Res 10；Braungart等人之2004 Neurodegener Dis 1；Guo等人之2019 Front Neurol)。幾種抗氧化劑證明有效逆轉PD的複合物I缺損(Winkler-Stuck等人之2004 J Neurol Sci 220；Milanese等人之2018 Antioxid Redox Signal 28)及其他的抗氧化劑係用於試管內、活體內及一些甚至在早期臨床試驗的例子中的各種其他機制，具有前景的結果，包括一些經由誘導PGC-1α及/或Nrf2路徑的試驗(Biju等人之2018 Neuroscience 380；Langley等人之2017 Antioxid. Redox Signal 27；Shin等人之2016 Mol Neurobiol 53；Xi等人之2018 BBA 1864；Kaidery和Thomas之2018 Neurochem Int 117；Monti等人之2016 PLoS One 11；Ahuja等人之2016 J. Neurosci 36)。靶向細胞內能量體內恆定之藥物(Mo等人之2017 BMC Neurol)、增強粒線體自噬之藥物(Moors等人之2017 Mol Neurodegener 12)、修飾Ca2+體內恆定之藥物(Guzman等人之2018 J Clin Invest 128)及PPARg促效劑(Wilkins和Morris之2017 Curr Pharm Des 23；Barbiero等人之2014 Behav Brain Res 274)亦用於各種臨床前研究及PD模式中，具有前景的結果。
本發明提供治療個體的帕金森氏症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的帕金森氏症之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物前驅物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的帕金森氏症，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供預防個體的帕金森氏症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於預防個體的帕金森氏症之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物前驅物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的帕金森氏症，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
亨丁頓氏舞蹈症(HD)為漸進性神經失調症，尚無改善疾病之治療方法。HD係由編碼在稱為亨丁頓蛋白(htt)之蛋白質中經三核苷酸(CAG)編碼之麩醯胺酸重複體的異常擴增之突變而引起，且以漸進性行為及運動損傷伴隨認知衰退來表現。
代謝失調、能量受損及改變的粒線體形態為HD的標誌且可在不同的細胞類型中看到不同的異常。在周邊組織(淋巴母細胞、肌母細胞及纖維母細胞)中，粒線體係以擴大的形態存在，而神經元係以增加的粒線體破碎化為特徵。改變的粒線體結構係與所有HD細胞中的粒線體功能障礙互相關聯，其係以降低的電子轉運鏈活性、耗氧量、Ca2+緩衝及降低的ATP和NAD+生成以及受損的細胞凋亡表現。亦在HD中觀察到受限的葡萄糖攝取及降低的Glut1和Glut3轉運蛋白，且降低在HD中的PGC-1α (粒線體生體合成之主要調節子)(Jimenez-Sanchez等人之2017 Cold Spring Harb Persp Med 7；Gamberino等人之1996 J Neurochem 63；Dubinsky之2017 J Huntingt Dis 6；Oliveira之2010 J Neurochem 114)。已提出經突變的HTT (mHTT)調介之粒線體異常係由於此神經元亞型的高能量需求而顯著地影響紋狀體中型多棘神經元(MSN)(Pickrell等人之2011 J Neurosci 31)。已廣泛地研究兩種主要的轉錄因子p53和PGC-1α之失調在HD中調介粒線體功能障礙、細胞凋亡及神經變性的角色。近年來，已很努力發展針對改進粒線體功能的治療策略，諸如那些藉由提高ATP生成及/或AMPK路徑活化、PGC-1α和PPARγ活化，降低膜滲透性及/或阻止氧化性損傷以穩定粒線體為目標的策略(Reddy和Reddy之2011 Curr Alzheimer Res 8；Vazquez-Manrique等人之2016 Hum Mol Genet 25；Tsunemi等人之2012 Sci Transl Med 4；Cui等人之2006 Cell 127；Corona和Duchen之2016 Free Radic Biol Med 100；Intihar等人之Front Cell Neurosci 13；Zheng等人之2018 Front Mol Neurosci 11)。
已發現經染色質乙醯化調節之轉錄活化及遏抑在HD病理學中受損，且已建立mhtt與各種HDAC相互作用互相關聯的明確連結。例如，已觀察到抑制HDAC1會增加mhtt之乙醯化形式及改進mhtt自細胞的清除率。據報導HDAC3對神經元具有選擇性毒性。已證明正常的htt係與HDAC3相互作用且通過其隔離來保護神經元。已在HD中顯示mhtt與HDAC3較弱的相互作用，且因此去遏抑其神經毒，而mhtt神經毒性係以剔除HDAC3來抑制及在缺乏HDAC3的神經元中明顯地降低。HDAC4在傳統上與轉錄遏抑的角色有關聯，且最近發現越來越多說明在HD中廣泛的周圍器官病理，諸如骨骼肌萎縮和心衰竭，通常與增加的HDAC4表現有關聯。除了該等以外，感興趣的是在死後的HD腦中顯示升高的HDAC4含量。已充分證明HDAC4基因剔除改善小鼠模式中的HD表型(Sharma和Taliyan之2015 Phar Res 100)，且減少HDAC4含量在HD小鼠模式中延遲在不同腦區域中的細胞質聚集體形成及挽救皮質紋狀體神經元突觸功能，伴隨改進的運動協調性、神經表型及增加壽命。HDAC6、長壽蛋白1及長壽蛋白2抑制作用亦與縮減的mhtt毒性有關。在細胞培養物、酵母、果蠅屬及囓齒動物模式中進行的更多研究表明HDAC抑制劑(HDACis)可能對HD提供有用的治療劑類別。臨床試驗亦報導HDACis在患有HD的患者中有益的效應(Naia等人之2017 J Neurosc 8；Sadri-Vakili和Cha之2006 Curr Alzheimer Res 3；Gray之2011 Clin Epigenetics 2；Siebzehnrübl等人之2018 PNAS 115；Suelves等人之2017 Sci Reports 7；Xiang等人之2018 Front Mol Neurosci)。
本發明提供治療個體的亨丁頓氏舞蹈症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的亨丁頓氏舞蹈症之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物前驅物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的亨丁頓氏舞蹈症，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供預防個體的亨丁頓氏舞蹈症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於預防個體的亨丁頓氏舞蹈症之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物前驅物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的亨丁頓氏舞蹈症，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
共濟失調為由於與小腦功能密切相關的神經元網絡變性而失去協調性為特徵的異質性失調症群組。
福萊德瑞克氏共濟失調為遺傳性共濟失調的最普遍形式且由FXN基因調降引起的，該基因編碼共濟失調蛋白(frataxin)，其為涉及許多細胞功能的粒線體蛋白，包括Fe-S簇組裝、血紅素生物合成、鐵體內恆定和調節細胞抗氧化劑防禦。福萊德瑞克氏共濟失調顯現許多粒線體功能障礙特徵，包括粒線體DNA丟失、降低的複合物I、II和III、烏頭酸酶及CoQ10含量，伴隨粒線體Fe超負荷、慢性氧化性壓力、受損的麩胱甘肽體內恆定及麩胱甘肽缺乏症(Cooper等人之2009 Eur J Neurol 15；Sparaco等人之2009 J Neurol Sci 287；Santos等人之2010 Antiox Redox Sig 13)。除了由阻礙RNA聚合酶進展的GAA重複體所組成之同型合子突變以外，亦已顯示FXN靜默係由組蛋白低乙醯化引起的，其抑制轉錄因子進入FXN基因。幾項研究顯示HDAC抑制劑能夠在患者神經元及小鼠模式兩者中逆轉FXN靜默及恢復共濟失調蛋白含量(Sorgani等人之2014 Ann Neurol 76)。此外，研究顯示藉由靶向ROS及氧化性壓力而獲益(Meier等人之2009 J Neurol 256)。TCA循環酶之降低的蛋白丁二醯化為另一轉譯後修飾，其曾於福萊德瑞克氏共濟失調中報導過。相同的研究亦顯示影響糖分解及脂質代謝之範圍廣泛的代謝失調(Worth等人之2015 Bioanalysis 7)。
第3型脊髓小腦性共濟失調(SCA-3)(亦稱為馬查多-約瑟夫病)係由突變的ATXN3基因引起的，該基因編碼失調質(ataxin)-3。經突變之蛋白質可相互作用且損害神經保護轉錄因子及組蛋白乙醯基轉移酶活性，導致組蛋白低乙醯化及轉錄缺陷。文獻提出HDAC抑制劑能在SCA3轉基因小鼠的小腦中防止與經調降之基因的近端啟動子有關聯的H3和H4組蛋白經失調質-3-Q79-誘導之低乙醯化。幾種果蠅屬及小鼠模式的研究證明以HDAC抑制劑改善共濟失調症狀、降低神經元細胞死亡及減弱細胞毒性的有效性(Yi等人之2013 PLoS One 8；Chou等人之2011 Neurobiol Dis 41；Lin等人之2014 Int J Dev Neurosci 38；Wang等人之2018 CNS Neurosci Ther 24)。
第1型脊髓小腦性共濟失調(SCA-1)為由ATXN1中的突變引起的顯性遺傳性神經變性失調症。ATXN1正常地結合HDAC3 (第I類HDAC)，但是其突變形式不再抑制HDAC3，從而通過降低在基因啟動子上的組蛋白乙醯化而導致遏抑之基因轉錄。
第7型脊髓小腦性共濟失調(SCA-7)係以體染色體顯性小腦共濟失調呈現，代表唯一影響視網膜的SCA。SCA7基因產物(失調質-7)為具有組蛋白乙醯基轉移酶活性的哺乳動物SAGA樣複合物(轉錄共活化體複合物)不可缺的組分。在SCA7之鼠類模式中，失調質-7突變導致降低在光受體基因之啟動子/增強子區域上的乙醯化H3含量，且從而促成在SCA7視網膜變性中觀察到的轉錄改變。此現象係與視網膜變性的發作同時發生。關於小腦變性，已使用經培養之SCA7人類星形細胞模式研究以曲古抑菌素A而不是其他的HDAC抑制劑治療的效應，其部分地恢復RELN轉錄。
本發明提供治療個體的共濟失調疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供預防個體的共濟失調之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。在一些態樣中，共濟失調可為但不限於福萊德瑞克氏共濟失調、第3型脊髓小腦性共濟失調(SCA-3)、第1型脊髓小腦性共濟失調(SCA-1)或第7型脊髓小腦性共濟失調(SCA-7)。
多發性硬化症為使人衰弱的神經病理學，其中異常的身體免疫系統反應係針對中樞神經系統，引起損害髓鞘質以及神經纖維本身及製造髓鞘質之特化細胞發炎。已知經FDA核准用於治療牛皮癬及多發性硬化症之藥物泰福德(Tecfidera)(反丁烯二酸二甲酯)係通過其活化稱為Nrf2之蛋白質而具有抗氧化性質，然而仍未充分瞭解其作用的抗發炎模式，直到最近鑑定出DMF之直接分子標靶時，確認DMF如何能夠抑制幾種與一組稱為Toll樣受體(TLR)之蛋白質相關的路徑之機制，該受體在先天性免疫系統反應及細胞激素生成中扮演關鍵角色。已完全確立醯化及特別為乙醯化決定促發炎性細胞激素之Toll樣受體(TLR)依賴性調節，包括直接以及間接通過有關的調節及傳訊路徑，諸如經有絲分裂原活化之蛋白激酶磷酸酶-1的乙醯化，其抑制Toll樣受體傳訊、減輕發炎。
本發明提供治療個體的多發性硬化症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的多發性硬化症之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的多發性硬化症，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供預防個體的多發性硬化症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於預防個體的多發性硬化症之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的多發性硬化症，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)(亦稱為「盧賈里格氏(Lou Gehrig)症」或「運動神經元疾病」)為主要影響運動神經元之漸進性及致命的神經變性失調症。越來越多的證據顯示ALS中的能量代謝擾亂，運動神經元對ATP耗竭具有明顯的脆弱性(Vandoorne等人之2018 Acta Neuropathol 135)。ALS與幾種其他成人發作的變性失調症共有臨床及病理學特徵，包括額顳葉失智症(FTD)。神經發炎、升高的ROS生成、升高的突觸麩胺酸導致興奮毒性。
在脊髓中的粒線體功能障礙為肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的標誌，已在ALS患者中觀察到腦及全身性高代謝，示意能量耗損機制促成ALS致病機制或適應疾病。眾多研究調查在不同的ALS模式中的氧化磷酸化(OXPHOS)且揭露粒線體呼吸鏈之整體抑制作用(Ghiasi等人之2012 Neurol Res 34；Israelson等人之2010 Neuron 67；Piexoto等人之2013 Mol Cell Neurosci 57；Palamiuc等人之2015 EMBO Mol Med 7；Szelechowski等人之2018 Sci Reports 8)；同樣在患者中顯示在患者肌肉(Wiedemann等人之J Neurol Sci 156)及脊髓(Borthwick等人之1999 Ann Neurol)樣品中的呼吸鏈酶複合物活性抑制作用。動物模式研究顯示缺陷的OXPHOS系統、減少的呼吸和降低的偶合、ATP耗竭以及增加在ALS小鼠運動神經元中的粒線體網絡破碎化及降低的粒線體跨膜電位(Szelechowski等人之2018 Sci Reports 8)。HADHA (涉及脂肪酸氧化之三功能性酶複合物)在ALS小鼠運動神經元及患者皮膚纖維母細胞兩者中顯著地升高，因為HADHA係以PPARα正向調節，亦顯示其在SODG93A ALS小鼠模式之脊髓中顯示地升高(Qi等人之2015 Int J Clin Exp Med 8)。
氧化性壓力為ALS病理的另一主要促成因素且影響突觸前傳遞質釋放機制及運動神經元死亡(Rojas等人之2015 Front Cell Neurosci)。在ALS小鼠模式中，神經終端對活性氧物種(ROS)敏感，示意氧化性壓力與損害的粒線體及增加的細胞內Ca2+ 一起擴大神經肌肉接合處的突觸前衰退。在此最初的功能障礙後接著為以發炎劑誘導之神經變性及丟失營養支持。具有抗氧化劑能力的幾種分子已在動物模式中顯示出作為對抗ALS之治療方法的良好前景(Pollari等人之2014 Front Cell Neurosci 8；Ari等人之2014 PloS One)。
神經發炎為ALS的主要標誌之一。核因子-κB (NF-κB)(發炎的主要調節子)在ALS患者及SOD1-G93A小鼠的脊髓中調升，且小神經膠質細胞中的NF-κB傳訊抑制作用挽救於試管內經小神經膠質細胞調介之死亡的MN及藉由損害促發炎性微神經膠質活化而於ALS小鼠中延長存活(Frakes等人之2014 Neuron 81)。
此外，在ALS小鼠模式中，將小神經膠質細胞活化及增生，而將T細胞及樹狀細胞滲入脊髓中(Henkel等人之2006 Mol Cel Neurosci 31)。而且，有明顯增加的促發炎性細胞激素及酶，諸如介白素-6 (IL-6)、單核細胞化學引誘蛋白質1 (MCP-1)、IL-8和環氧合酶-2 (Cox-2)(Sekizawa等人之1998 J Neurol Sci 154；Almer等人之2001 Ann Neurol 49；Elliott之2001 Brain Res 95；Kuhle等人之2009 Eur J Neurol 16)。表現mSOD1之星形細胞亦傾向抑制經活化之促發炎狀態(Hensley等人之2006 J Neuroinflammation 3；Di Giorgio等人之2008 Cell Stem Cell 3；Marchetto等人之2008 Cell Stem Cell 3)。經活化之促發炎性M1小神經膠質細胞引起ROS，且麩胺酸興奮毒性誘導運動神經損傷及死亡(Zhao等人之2004 J Neuropathol Exp Neurol 63)。經MSOD1誘導之寡樹突神經膠質細胞功能障礙驅動脊髓中的去髓鞘質化及加速運動神經元變性(Kang等人之2013 Nat Neurosci 16)。免疫反應亦於ALS患者的周邊組織中活化(Mantovani等人之2009 J Neuroimmunol 210)。調節性T (Treg)細胞係藉由誘導抗發炎性細胞激素IL-10的分泌及轉變生長因子TGF-β而通過小神經膠質細胞來降低神經發炎(Kipnis等人之2004 PNAS 101；Mantovani等人之2009 J Neuroimmunol 210)。在ALS患者中，在血液中升高的Treg細胞含量及CD4 T細胞含量係與緩慢的疾病進展互相關聯(Beers等人之2011 Brain 134)。
幾項研究證明經過氧化物酶體增生物活化之受體(PPARs)促效劑之抗發炎活性，其能夠在ALS轉基因小鼠模式中減少促發炎性介質生成。在該等研究中，在症狀發作前投予吡格列酮(Pioglitazone)改進運動性能和減少體重丟失、減少運動神經元死亡及以延遲發作而增加存活。該等效應係與脊髓中減少的小神經膠質活化及神經膠樣變性，以及減少的促發炎性介質(如iNOS、NF-kβ和COX2)生成有關聯(Kieai等人之2005 Exp Neurol 191；Schütz等人之2005 J Neurosci 25)。
本發明提供治療個體的ALS之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的ALS之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的ALS，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供預防個體的ALS之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於預防個體的ALS之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的ALS，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
癲癇為神經失調症，其中腦部活性變得異常，引起癲癇發作或一段時間的獨特行為、感覺及有時失去意識。HDAC抑制劑丙戊酸已被用作為治療癲癇和雙極性情感失調症，以及重度抑鬱症和思覺失調症之抗驚厥藥及情緒穩定藥物，沒有太多作用模式的知識。另外，已顯示嚴格的產酮飲食對癲癇患者非常積極，且儘管飲食的確切機制尚不清楚，但是據推測酮體促成抗驚厥及抗癲癇效應，且提供神經元細胞有效的乙醯基-CoA來源。最近以患有中顳葉癲癇之患者的海馬中低至不存在的同功型ACOT7含量之發現而提出細胞溶質醯基-CoA硫酯水解酶(ACOT)在神經功能中的角色。亦在ACOT7 N-/- 小鼠模式中證明具有輕度智力殘疾及異常行為之癲癇的非常特徵性表型。細胞溶質醯基-CoA硫酯水解酶為自細胞溶質醯基-CoA釋放CoA所必要的且容許羧酸轉運至粒線體以進一步代謝。在具有異常的ACOT7含量之癲癇患者中，細胞溶質醯基-CoA不能經足夠有效的處理且因此隔離游離CoA。
癲癇亦以經NFκB誘導之NOS II基因表現調升，伴有降低的複合物I活性和增加的複合物III依賴性癲癇性腦粒線體生成為特徵；與癲癇發作有關的ROS形成及乙醯基l-肉鹼的保護效應表明伴隨癲癇的氧化性壓力。提出降低類脂酸合成酶以抑制TCA循環連同缺陷的粒線體能量代謝(Chuang等人之2010 Neur Taiw 19；Malinska等人之2010 BBA Bioenergetics 1797；Mayr等人之2011 Am J Hum Gen 89；Garcia-Gimenez等人之2013 Free Rad Biol Med 65)。
本發明提供治療個體的癲癇之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的癲癇之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的癲癇，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供預防個體的癲癇之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於預防個體的癲癇之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的癲癇，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
思覺失調症為複雜的失調症，其受基因和環境兩者的影響且可導致呈現異常的表觀遺傳機制。該等表觀遺傳機制的標誌係通過改變的組蛋白修飾及其他的轉譯後修飾及miRNA狀態來監測。表觀遺傳標記物之動態性質及可逆性提高表觀遺傳缺陷可藉由對付該等表觀遺傳異常之治療干預來糾正的可能性。幾個線索的證據提出在思覺失調症特定基因座之候選基因中的組蛋白修飾可能促成前額葉功能障礙的致病機制。顯示組蛋白H3K9K14含量在患有思覺失調症之年輕個體的GAD67、HTR2C、TOMM70A和PPM1E基因之啟動子區域經低乙醯化。19位患有思覺失調症之個體的死後腦部採樣之微陣列分析與25位對照者相比而揭露在前額葉皮層中顯著增加的第I類組蛋白去乙醯酶表現(平均30至50%)。最近在臨床前模式系統中的發現確證表觀遺傳調節能成為治療認知失調症之有前景的靶標。
很多的證據指出氧化性壓力、亞硝化壓力及促發炎症狀出現在思覺失調症中。特別地在思覺失調症患者中觀察到過量的脂質過氧化、損傷的蛋白質和DNA、降低的血漿總抗氧化劑狀態和抗氧化劑含量連同隨著過量的IL-6和PCC含量之自體免疫反應。最近有關顯著降低的複合物I活性及以上述降低的CoQ10含量提出之報導顯示粒線體功能障礙涉及思覺失調症致病機制(Anderson等人之2013 Prog Neur Psy Biol Psy 42；Pedrini等人之2012 J Pry Res 46；Kulak等人之2012 Antiox Redox Sig 18；Zhang等人之2012 Schiz Res 139 1-3；Gubert等人之2013 J Psych Res 47)。
本發明提供治療個體的思覺失調症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的思覺失調症之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的思覺失調症，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供預防個體的思覺失調症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於預防個體的思覺失調症之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的思覺失調症，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
重度抑鬱症為涉及腦中廣泛分布之迴路的慢性緩和症候群。促成多個腦區域的結構及功能變化之穩定的基因表現改變係與病的異質性及致病機制有關。改變染色質結構以調節基因表現程序的表觀遺傳事件已與動物模式中的抑鬱相關行為、抗抑鬱作用及對抑鬱或「復原力(resilience)」的抗性有關聯，有越來越多在患抑鬱的人之死後腦中出現類似機制的證據。
表觀遺傳學及更特別為組蛋白乙醯化在抑鬱症中的角色主要來自源於慢性壓力之動物模式。以慢性壓力誘導之特定的行為改變為持久的且可以慢性治療的抗抑鬱藥方案有效地逆轉，該方案可能被認為相當於患抑鬱的患者所使用之方案。慢性壓力範例涉及長期暴露於生理壓力源或社會從屬性發作，其產生類似的失樂症狀，以減少的酬賞相關行為(諸如對蔗糖或高脂飲食的偏愛及社會互動)為特徵。以單獨或與抗抑鬱藥治療組合的HDAC抑制作用改善囓齒動物的類抑鬱行為的觀察初步提出組蛋白乙醯化在抑鬱症中潛在的重要性。在前額葉皮層、海馬體及伏隔核中的大腦衍生神經滋養因子(BDNF)及神經生長因子(VGF)的變化已與患抑鬱的人及/或慢性壓力後的囓齒動物模式有關，且可以抗抑鬱藥的慢性治療逆轉(Sun等人之2013 Neuropsychopharmacology 38)。已在慢性社會挫敗壓力動物模式中發現組蛋白乙醯化在伏隔核中持續增加(NAc；及減少的HDAC2)。亦在死後檢查之抑鬱症患者的NAc中觀察到該等變化。同樣地，大量文獻提出在海馬體中的組蛋白乙醯化在壓力及抗抑鬱反應中具有總體的適應性角色。
本發明提供治療個體的重度抑鬱症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的重度抑鬱症之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的重度抑鬱症，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供預防個體的重度抑鬱症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於預防個體的重度抑鬱症之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的重度抑鬱症，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供逆轉個體以重度抑鬱症誘導的乙醯化模式之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於逆轉個體以重度抑鬱症誘導的乙醯化模式之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於逆轉個體以重度抑鬱症誘導的乙醯化模式，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供提高抗抑鬱化合物於個體中的治療效應之方法，其包含對個體投予治療有效量的抗抑鬱化合物與治療有效量的至少一種本發明化合物之組合。本發明提供至少一種用於提高抗抑鬱化合物於個體中的治療效應之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於提高抗抑鬱化合物於個體中的治療效應，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
抗抑鬱化合物可包括但部分不限於選擇性血清素再吸收抑制劑、選擇性正腎上腺素再吸收抑制劑、血清素調節劑和刺激劑、血清素拮抗劑和再吸收抑制劑、正腎上腺素再吸收抑制劑、正腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑、三環抗抑鬱藥、四環抗抑鬱藥、單胺氧化酶抑制劑及非典型抗精神病藥。抗抑鬱化合物可包括但部分不限於西酞普蘭(Citalopram)、依地普蘭(Escitalopram)、帕羅西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、舍曲林(Sertraline)、吲達品(Indalpine)、齊美利定(zimelidine)、去甲文拉法辛(Desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、左旋米那普侖(Levomilnacipran)、米那普崙(Milnacipran)、文拉法辛(Venlafaxine)、維拉佐酮(Vilazodone)、伏硫西汀(Vortioxetine)、奈法唑酮(Nefazodone)、曲唑酮(Trazodone)、依托哌酮(Etoperidone)、瑞波西汀(Reboxetine)、替尼沙嗪(Teniloxazine)、維洛沙嗪(Viloxazine)、瑞波西汀(reboxetine)、阿托西汀(Atomoxetine)、安非他酮(Bupropion)、安咪奈汀(Amineptine)、派醋甲酯(Methylphenidate)、離胺右旋安非他命(Lisdexamfetamine)、阿米替林(Amitriptyline)、氧阿米替林(Amitriptylinoxide)、氯米帕明(Clomipramine)、地昔帕明(Desipramine)、二苯西平(Dibenzepin)、二甲他林(Dimetacrine)、多硫平(Dosulepin)、多塞平(Doxepin)、伊米帕明(Imipramine)、洛非帕明(Lofepramine)、美利曲辛(Melitracen)、硝沙西平(Nitroxazepine)、去甲替林(Nortriptyline)、奥匹哌醇(Opipramol)、哌泊非嗪(Pipofezine)、普羅替林(Protriptyline)、曲米帕明(Trimipramine)、布替林(Butriptyline)、地美替林(demexiptiline)、氟西靜(fluacizine)、伊米帕明(imipraminoxide)、伊普吲哚(iprindole)、美他帕明(metapramine)、丙吡西平(propizepine)、奎紐帕明(quinupramine)、硫西新(Tiazesim)、托芬那辛(tofenacin)、安咪奈汀(Amineptine)、噻萘普汀(tianeptine)、阿莫沙平(Amoxapine)、馬普替林(Maprotiline)、米安色林(Mianserin)、米氮平(Mirtazapine)、司普替林(Setiptiline)、異卡波肼(Isocarboxazid)、苯乙肼(Phenelzine)、反苯環丙胺(Tranylcypromine)、斑莫辛(benmoxin)、異丙氯肼(iproclozide)、異菸鹼異丙醯肼(iproniazid)、美巴那肼(mebanazine)、煙肼醯胺(nialamide)、奧他莫辛(octamoxin)、苯異丙肼(pheniprazine)、苯氧丙肼(phenoxypropazine)、匹戊肼(pivhydrazine)、哌異丙肼(safrazine)、司來吉蘭(Selegiline)、卡羅沙酮(Caroxazone)、美曲吲哚(Metralindole)、莫氯貝胺(Moclobemide)、吡吲哚(Pirlindole)、托洛沙酮(Toloxatone)、依普貝胺(Eprobemide)、米那普林(minaprine)、二苯美崙(Bifemelane)、阿米舒必利(Amisulpride)、魯拉西酮(Lurasidone)、喹硫平(Quetiapine)、阿戈美拉汀(Agomelatine)、K他命(Ketamine)、坦度螺酮(Tandospirone)、噻奈普汀(Tianeptine)、α-甲基色胺(methyltryptamine)、乙色胺(Etryptamine)、茚氯嗪(Indeloxazine)、美地沙明(Medifoxamine)、奧沙氟生(Oxaflozane)、匹伐加賓(Pivagabine)、腺苷蛋胺酸(Ademetionine)、貫葉連翹(Hypericum perforatum)、奧昔曲坦(Oxitriptan)、氯化銣、色胺酸、阿立哌唑(Aripiprazole)、匹依搏挫(Brexpiprazole)、魯拉西酮(Lurasidone)、奧氮平(Olanzapine)、喹硫平(Quetiapine)、理思必妥(Risperidone)、丁螺環酮(Buspirone)、鋰、甲狀腺素(Thyroxine)、三碘甲狀腺素(Triiodothyronine)、平得樂(Pindolol)、阿米替林(Amitriptyline)/奮乃靜(perphenazine)、服佩第松(Flupentixol)/美利曲辛(melitracen)、奧氮平(Olanzapine)/氟西汀(fluoxetine)、反苯環丙胺(Tranylcypromine)/ 三氟拉嗪(trifluoperazine)或其任何組合。使用方法 - 癌症
癌的標誌包含在人類腫瘤的多步驟發展期間獲得的六種生物學能力：持續增生傳訊、逃避生長遏抑劑、抵抗細胞死亡、能無限複製、誘導血管生成及活化侵襲和轉移(Hanahan 2011 Cell 144(5))。粒線體係在能量代謝、及代謝和傳訊路徑、及細胞生命和死亡調節的十字路口(細胞生長和增生相對於自體吞噬和細胞凋亡)。惡性細胞轉變及腫瘤進展係與糖分解、脂肪酸合成、胺基酸遞送及活性氧物種生成的改變有關聯。靶向改變的代謝路徑之眾多有前景的劑正以臨床前開發以及I至III期臨床試驗評定(Sborov等人之2014 Epert Opin Investig Drugs 24)。
增生腫瘤細胞顯示增加的糖分解作用，且大部分的葡萄糖轉化成乳酸，甚至在正常氧條件下。能量代謝的此重編程被稱為瓦氏效應且為癌發展的新興標誌(Warburg之1956 Science 123；Pavlova之2016 Cell Metab 23；Vander Heiden之2017 Cell 168)。代謝轉移至糖分解容許癌細胞利用戊糖磷酸路徑、絲胺酸生物合成及脂質生物合成的糖分解中間物，與藉由粒線體呼吸之完全氧化相反。最近已採取多種靶向抑制糖分解之方法，作為打擊癌之新興方法(Akins等人之2018 Curr Top Med Chem 18；Xu等人之2005 65；Pelicano等人之2006 Oncogene 25；Gill等人之2016 BBA Reviews on Cancer 1866)。
缺氧誘導性因子1α (HIF-1α)策劃細胞適應於低氧及營養缺乏環境且驅動人類實體癌進展成惡性腫瘤。其基本的調節涉及脯胺醯基羥化酶(PHD)，其在正常氧下誘導降解，而在缺氧下能讓HIF-1α穩定(Dengler等人之2014 Crit Rev Biochem Biol 49；Semenza之2004 Physiology 19)。然而，在特定的環境中，HIF-1α調節超出實際的外部氧含量且涉及PHD非依賴性機制，包括在正常氧下以丁二酸(PHD之別位抑制劑)穩定HIF-1α(Selak 2005 Cancer Cell 7)，提出丙酮酸和乳酸促進假性缺氧(Sonveaux等人之2012 PloS One 7；Lu等人之2002 J Biol Chem 277；Jung等人之2011 Int J Ohcol 38)，而PHD受質α-酮基戊二酸(αKG)以及PHD輔助因子抗壞血酸和Fe2+ 全部顯示在缺氧下賦予劑量依賴性HIF-1α去穩定化(Pan等人之2007 Mol Cell Biol 27)。當實體癌進展時，經轉變之細胞通常活化經HIF-1調介之缺氧性壓力適應，其包括調降粒線體呼吸以降低細胞對氧的需求(Puissegur等人之2011 Cell Ceadh Differ 18；Zhang等人之2008 J Biol Chem 283；Papandreou等人之2006 Cell Metab 3)。在試管內以及轉基因小鼠模式兩者中顯示抑制HIF-1α足以阻斷腫瘤生長(Ryan等人之2000 Cancer Res 60；Liao等人之2007 Cancer Res 67)。
另外，PGC-1a在經HIF-1a活化之腎細胞癌中調降，強化在低氧條件下轉換成糖分解代謝(LaGory等人之2015；Zhang等人之2007)。PGC-1a依賴性粒線體生體合成可促成腫瘤轉移的可能性。蛋白質體分析確定在低附著培養條件下涉及代謝及生體合成之粒線體蛋白質調升(Lamb等人，2014)，且增加的粒線體質量與腫瘤引發活性共同富集在源於患者之乳癌系中，其能以PGC-1a抑制作用阻斷(De Luca等人，2015)。該等發現於活體內仍有意義，因為自原發性正位乳房腫瘤發展之循環腫瘤細胞(CTC)顯示增加的粒線體生體合成及呼吸，以PGC-1a靜默降低CTC及轉移(LeBleu等人，2014)。
麩醯胺酸可為TCA循環氧化之受質及巨分子合成之起始材料(DeBerardinis等人，2007)。在麩醯胺酸上的醯胺氮係用於核苷酸及胺基酸合成，且麩醯胺酸衍生碳係用於麩胱甘肽、胺基酸及脂質合成。稱為麩醯胺酸分解之麩醯胺酸分解代謝在許多麩醯胺酸成癮之腫瘤中升高，且常以轉化麩醯胺酸成為麩胺酸及氨的麩醯胺酸酶(GLS)之c-Myc調升來驅動(Stine等人，2015)。麩胺酸鹽係以GDH氧化成a-酮基戊二酸(a-KG)，提供至TCA循環中的進入點。此過程在多種癌模式中係以粒線體定域化之長壽蛋白，SIRT4 (腫瘤遏抑因子)抑制。在B細胞淋巴瘤細胞中的SIRT4表現調降麩醯胺酸吸收且抑制生長，而在Em-myc B細胞淋巴瘤模式中的SIRT4丟失增加麩醯胺酸消耗及加速腫瘤生成(Jeong等人之2014)。另外，轉胺酶利用麩胺酸氮以偶合a-KG生成與非必需胺基酸之合成，且腫瘤細胞可利用此路徑以支持生物合成及氧化還原體內恆定。例如，致癌性K-Ras係藉由GDH1之轉錄調降及GOT1 (天門冬胺酸轉胺酶)之調升來重編程麩醯胺酸代謝，以生產細胞溶質草醯乙酸，其最終可通過轉化成丙酮酸而導致增加的NADPH/NADP+之比(Son等人，2013)。因為麩醯胺酸分解在癌細胞代謝、細胞傳訊及細胞生長中扮演關鍵角色，所以其已被認為是許多癌的治療標靶，且幾種分子已在各種臨床前模式中顯示出積極的結果及/或目前正在臨床開發中。苯甲基絲胺酸及L-γ-麩胺醯基-對-硝基苯胺化物(GPNA)係於試管內及活體內抑制溫和的麩醯胺酸轉運蛋白ASCT2活性且遏抑腫瘤細胞增生。小分子抑制劑的出現引導靶向代謝之藥物的新途徑，該藥物阻斷GLS活性及麩醯胺酸分解。該等藥物的臨床前試驗顯示對乳癌及淋巴瘤之代謝治療的一些前景(Yang等人之2017, Annu Rev Biomed Eng 19；Huang等人之J Biol Chem 2018 293)。
發炎已被認定為癌的標誌且已知在大多數癌的發展及進展中扮演必要的角色，即使是那些沒有明顯的發炎及感染跡象的癌。核因子-κB (NF-κB)(免疫反應必要的轉錄因子)為聯繫慢性發炎與癌之最重要的分子之一，且其活性係以幾種機制嚴密地調節(Taniguchi之2018 Nat Rev Immunol 18)。NF-κB之活化主要係以細菌內毒素(諸如脂多醣)及促發炎性細胞激素(諸如腫瘤壞死因子和IL-1)引發。NF-κB活化係發生在大多數實體癌及造血惡性腫瘤的癌細胞及腫瘤微環境中。NF-κB活化誘導各種標靶基因，諸如促增生和抗細胞凋亡基因，且NF-κB傳訊串擾影響許多傳訊路徑，包括那些涉及STAT3、AP1、干擾素調節因子、NRF2、Notch、WNT-β-連環蛋白和p53之路徑 (Taniguchi之2018 Nat Rev Immunol 18)。除了增強癌細胞增生及存活以外，NF-κB及發炎促進基因及表觀遺傳改變、細胞代謝變化、獲取癌幹細胞特性、上皮轉移至間質、侵襲、血管生成、轉移、治療抗性及遏抑抗腫瘤免疫力。NF-κB活化在癌相關發炎中的普遍性使其成為吸引的治療靶標且其抑制作用在多種試管內及活體內研究中顯示出前景(Taniguchi之2018 Nat Rev Immunol 18；Xia等人之2014 Cancer Immunol Res 2；Park之2017 Pharmacogenomics 18)。
作為免疫系統中一部分的巨噬細胞在免疫反應及發炎中具有核心角色，且調查研究顯示巨噬細胞浸潤可在一些癌症中佔腫瘤質量的＞50%，藉由誘導血管生成而有助於轉移，且預示差的預後。遷移至腫瘤位點、保留在此且有助於血管生成和轉移的巨噬細胞被稱為腫瘤相關性巨噬細胞(TAM)，且被視為表現M2表型(Weagel等人之2015 J Clin Cell Immunol 6)。在癌的背景下，傳統上經活化之M1巨噬細胞被視為在癌細胞的識別及破壞中扮演重要的角色，且其存在通常表示良好的預後。在識別後，惡性細胞可通過幾種機制受到破壞，包括接觸依賴性吞噬作用及細胞毒性(亦即細胞激素釋放，諸如TNF-α)(Sinha等人之2005 J Immunol 174)。然而，環境信號(諸如腫瘤微環境或組織駐留細胞)可使M1巨噬細胞極化成交替活化之M2巨噬細胞。鼠類巨噬細胞的活體內研究顯示巨噬細胞在其細胞激素及表面標誌物表現方面具有可塑性，且巨噬細胞在癌的存在下再極化成M1表型可幫助免疫系統排斥腫瘤(Guiducci等人之2005 Cancer Res 65)。暴露於腫瘤微環境的細胞有不同的行為。例如，在實體腫瘤周圍發現的腫瘤相關性巨噬細胞被視為幫助促進腫瘤生長及轉移，且具有M2樣表型(Mantovani等人之2008 Nature 454)。因為腫瘤塊含有很大量的M2樣巨噬細胞，所以TAM可用作癌症治療的靶標。減少TAM數目或使其極化成M1表型可幫助破壞癌細胞或損害腫瘤生長(Gazzaniga等人之2007 J Invest Dermatol 127；Lo等人之2006 J Clin Invest 116；Zeisberger等人之2006 J Clin Invest 116；Weagel等人之2015 J Clin Cell Immunol 6；Geeraerts等人之2017 Front Immunol 8；Brown等人之2017 Clin Cancer Res 23)。
儘管大多數惡性腫瘤可經宿主免疫監視防禦系統(即自然殺手(NK)和T細胞)識別，但是癌細胞仍進化以獲取遺傳不穩定性及可使免疫逃避且持續生長的其他相關性「標誌」(Hanahan 2011 Cell 144)。自然殺手(NK)細胞為賦予對抗腫瘤之有效力的細胞溶解活性的先天性免疫細胞，且同時充當為免疫系統的調節細胞。NK細胞可消除多種異常或受壓細胞而無需事先敏化，且甚至優先殺死幹樣細胞或癌幹細胞。一經與靶細胞形成免疫突觸時，NK細胞釋放預形成的細胞溶解顆粒，包括穿孔素(perforin)和顆粒酶(granzyme)，其功能為誘導細胞溶解。幾項研究已成功利用NK細胞對抗各種腫瘤(尤其為血液惡性腫瘤)的授受性轉移，且許多經NK靶向之程序目前正在進行臨床前開發及/或臨床試驗(O’Sullivan等人之2015 Immunity 43；Vivier等人之2011 Science 331；Grossenbacher等人之2016 J ImmunoTher Cancer 4；Hu等人之2019 Front Immunol 10；Chen等人之2019 Cancers 11；Lorenzo-Herrero之2019 Cancers 11；Barrow之2019 Cancers 11；Paul和Lal之2017 Front Immunol 8)。經NK細胞調介之免疫療法的效能可藉由免疫刺激劑(諸如細胞激素和抗體)及活體外擴增的經活化之NK細胞的授受性轉移而增強。另外，NK細胞本身可以嵌合抗原受體(CAR)武裝，可大大地增強其抗腫瘤活性(Hu等人之2019 Front Immunol 10)。
此外，免疫檢查點受體路徑代表「免疫突觸」(細胞-細胞接點)的主要類別，其遏抑T淋巴細胞效應子功能，且腫瘤可利用該等機制逃避免疫檢測。因此，此等機制為免疫療法干預提供機會。很多此等療法目前正於臨床前開發及臨床應用中。該等療法包括T細胞免疫受體調節單株抗體(mAb’s)、疫苗、授受性細胞療法(ACT)、工程化溶瘤病毒(OV)、小分子靶向藥物和基於細胞激素之輔助療法。作為單一療法及組合療法兩者的檢查點抑制劑至少在癌症患者的亞群中產生顯著的治療效力。已特別對檢查點抑制劑mAb’s (例如抗CTLA-4和抗PD-1)提供原理證明(Marshall等人之2018 Front Oncol 8)。
基於樹狀細胞(DC)之癌症免疫療法係以活化免疫系統及特別以腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞(CTL)為目標以根絕腫瘤。DC代表異質細胞群體，包括由cDC1、cDC2、漿細胞樣DC (pDC)和單核細胞衍生性DC (moDC)所組成之習知的DC (cDC)。該等DC亞群具有不同的個體發生史及功能特性兩者，諸如誘導CD4+ 和CD8+ T細胞活化的能力。DC能夠在MHC-II肽上呈現外源性抗原，以及在MHC I相關肽上交叉呈現外源捕獲之抗原，從而有效地呈現腫瘤相關抗原至CD8+ T細胞(Huber等人之2018 Front Immunol 9)。最近已藉由以小分子靶向DC活化及增強的抗原呈現兩者(Kalijn等人之2016 Clin Cancer Res 22；Li等人之2019 Theranostics 9；Huck等人之2018 Angew Chem Int Ed 57)以及樹狀細胞疫苗(Constantino等人之2017 Immunol Res 65；Bol等人之2016 Clin Cancer Res 22；Garg等人之2017 Trends Immunol 38)而達成打擊癌症的積極結果。
表觀遺傳成分(諸如組蛋白修飾)的基本樣式在腫瘤細胞中經常改變。表觀遺傳重編程已藉由改變與調節效應的關鍵細胞有關聯的基因表現及遏抑對改變之細胞的免疫反應而發展成提供癌細胞存活優勢的手段。HDAC係涉及調節大多數關鍵的細胞過程，包括轉錄調節、細胞凋亡、DNA損傷修復、細胞週期控制、自體吞噬、代謝、衰老和伴隨功能。因為頃發現HDAC在癌中未正常地起作用或具有異常的表現，導致異常的乙醯化樣式，所以已研究各種組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDACis)充當為癌化學治療劑。
HDACis為表觀遺傳修飾藥物的類別，其係以劑量依賴方式抑制HDAC且誘導組蛋白和非組蛋白之乙醯化，對細胞增生、分化、抗發炎及抗細胞凋亡產生多種效應。細胞分化的變化通常為腫瘤進展及對抗癌治療獲取抗性的原因。四種HDACis經FDA核准以治療血液學癌症，而更多的HDACis係在各種開發階段以治療各種廣泛的血液學及實體癌症。多種HDAC抑制劑係藉由誘導腫瘤細胞凋亡、細胞週期停滯、分化和衰老、藉由增強身體本身對抗癌的免疫反應，藉由抑制血管生成及通過增強其他抗癌劑的細胞凋亡效應而在癌症治療中顯示出效益。腫瘤細胞的敏感性及正常細胞對HDACi的相對抗性可能反映多種缺陷，其使得癌細胞比正常細胞更不可能補償一或多種促存活因子的抑制作用或促死亡路徑的活化作用(Yoon和Eom之2016 Chonnam Med J 52；Suraweera等人之2018 Front Oncol 8)。
適當的有絲分裂進展及維持基因組穩定性在細胞健康中具有核心角色，其失調係與許多類型的癌症有關聯。最近發現之稱為DNA損傷檢查點1之調介物(MDC1)的蛋白質顯示為檢查點活化及經共濟失調毛細血管擴張突變(ATM)調介之DNA雙股斷裂的反應中之核心扮演者，且因此涉及幾種DNA損傷相關疾病(諸如癌症)之致病機制，且在肺癌、乳癌、胃癌及神經膠質瘤中發現適度降低的MDC1蛋白質表現。具有降低的MDC1含量之小鼠在年老的動物中顯示升高的自發性腫瘤程度(Wang等人之2014 PLoS One 10；Li等人之2017 Mol Cell Biol 37)。
血管生成素2 (ANG2)為促血管生成細胞激素，其與血管之內皮細胞上的Tie2受體結合。ANG2之中和分子可於試管內阻斷腫瘤生長，隨後引導於臨床試驗中使用抗ANG2單株抗體以治療實體腫瘤(Monk等人之2014 Lancet Oncol 15；Papadopolous等人之2015 Clin Cancer Res)。最近，調升之ANG2亦與新生血管型老年性黃斑部病變(nAMD)有關，且其含量係與疾病呈現的嚴重性互相關聯(Ng等人之2017 Sci Reports 7)。
在一些態樣中，本發明提供治療患有癌症的個體之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於治療個體的癌症之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的癌症，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
本發明提供預防個體的癌症之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供至少一種用於預防個體的癌症之本發明化合物，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明提供至少一種本發明化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的癌症，其中至少一種本發明化合物係以至少一種治療有效量投予個體。
在一些態樣中，本發明提供縮減腫瘤尺寸之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供誘導個體的腫瘤細胞凋亡之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供誘導個體之腫瘤細胞的細胞週期停滯之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供誘導個體的細胞分化之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。本發明提供誘導個體的細胞衰老之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。細胞可為癌細胞。
本發明提供增強個體對抗癌的免疫反應之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供抑制個體的血管生長之方法，其包含對個體投予治療有效量的至少一種本發明化合物。
本發明提供增強抗腫瘤劑的凋亡效應之方法，其包含對個體投予治療有效量的抗癌劑與治療有效量的至少一種本發明化合物之組合。
術語「癌(cancer)」及「癌性」係指或說明哺乳動物的生理症狀，其通常係以失調的細胞生長為特徵。在此定義中包括良性及惡性癌。癌的實例包括但不限於癌(carcinoma)、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤、白血病和生殖細胞腫瘤。此等癌之更特別的實例包括腎上腺皮質癌、膀胱尿路上皮癌、侵襲性乳癌、子宮頸鱗狀細胞癌、內子宮頸腺癌、膽管癌、結腸腺癌、淋巴樣腫瘤瀰漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、多形性膠質母細胞瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、腎嫌色細胞、腎透明細胞癌、腎乳頭狀細胞癌、急性髓細胞性白血病、腦低級神經膠質瘤、肝細胞癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、間皮瘤、卵巢漿液性囊腺癌、胰腺癌、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤、前列腺腺癌、直腸腺癌、肉瘤、皮膚黑色素瘤、胃腺癌、睾丸生殖細胞腫瘤、甲狀腺癌、胸腺瘤、子宮癌肉瘤、葡萄膜黑色素瘤。其他的實例包括乳癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肝癌、結腸直腸癌、卵巢癌、膀胱癌、腎癌或胃癌。癌的更多實例包括神經內分泌癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌、膽道癌、食道癌、肛門癌、唾液癌、外陰癌、子宮頸癌、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腎上腺腫瘤、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腸癌、腦瘤、乳癌、未知原發癌(CUP)、癌症擴散至骨骼之癌、擴散至腦之癌、擴散至肝之癌、擴散至肺之癌、類癌、子宮頸癌、兒童癌、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、結腸直腸癌、耳癌、子宮內膜癌、眼癌、濾泡性樹狀細胞肉瘤、膽囊癌、胃癌、胃食管連接癌、生殖細胞腫瘤、妊娠滋養細胞疾病(GTD)、髮樣細胞白血病、頭頸癌、何杰金氏淋巴瘤、卡波西氏(Kaposi)肉瘤、腎癌、喉癌、白血病、皮革胃癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、惡性神經鞘瘤、縱隔生殖細胞腫瘤、黑色素瘤皮膚癌、男性癌、默克爾(Merkel)細胞皮膚癌、間皮瘤、葡萄胎妊娠、口和口咽癌、骨髓瘤、鼻和鼻旁竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、神經內分泌腫瘤、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、陰莖癌、持續性滋養細胞疾病和絨毛膜癌、嗜鉻細胞瘤、前列腺癌、腹膜假單胞菌、直腸癌、視網膜母細胞瘤、唾液腺癌、繼發性癌、印戒細胞(Signet cell)癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、胃癌、T細胞兒童非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、睾丸癌、胸腺癌、甲狀腺癌、舌癌、扁桃體癌、腎上腺腫瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌、威爾姆斯(Wilms)腫瘤、子宮癌(Womb cancer)及婦科癌。癌的實例亦包括但不限於血液惡性腫瘤、淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、周邊 T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、骨髓增生不良症候群、骨髓纖維變性、膽道癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、腎細胞癌、胰腺癌、膀胱癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、默克爾細胞癌、葡萄膜黑色素瘤或多形性膠質母細胞瘤。
術語「腫瘤」係指所有贅生性細胞生長和增生，無論是否為惡性或良性，以及所有癌前和癌性細胞和組織。術語「癌」、「癌性」、「細胞增生性失調症」及「腫瘤」係如本文所述而不互相排除。
抗癌劑可包含但不限於13-順式-視黃酸、2-CdA、2-氯脫氧腺苷、5-阿紮胞苷(Azacitidine)、5-氟尿嘧啶(Fluorouracil)、5-FU、6-巰基嘌呤、6-MP、6-TG、6-硫鳥嘌呤(Thioguanine)、阿貝西利(Abemaciclib)、阿比特龍(Abiraterone)乙酸鹽、阿布莎妮(Abraxane)、維甲酸(Accutane)、放線菌素-D、雅詩力(Adcetris)、阿多-曲妥珠單抗艾坦辛(Ado-Trastuzumab Emtansine)、阿德力黴素(Adriamycin)、氟尿嘧啶(Adrucil)、阿法替尼(Afatinib)、癌伏妥(Afinitor)、安閣靈(Agrylin)、Ala-Cort、阿地介白素(Aldesleukin)、阿侖珠單抗(Alemtuzumab)、安立適(Alecensa)、艾樂替尼(Alectinib)、愛寧達(Alimta)、阿利維甲酸(Alitretinoin)、阿卡斑(Alkaban)-AQ、阿克瑞(Alkeran)、All-反式視黃酸、α干擾素、六甲蜜胺(Altretamine)、癌能畢(Alunbrig)、胺甲喋呤(Amethopterin)、胺磷汀(Amifostine)、胺魯米特(Aminoglutethimide)、阿那格雷(Anagrelide)、復攝治(Anandron)、阿那曲唑(Anastrozole)、阿魯他胺(Apalutamide)、阿拉伯糖胞嘧碇(Arabinosylcytosine)、Ara-C、阿尼斯普(Aranesp)、雷狄亞(Aredia)、安美達(Arimidex)、諾曼癌素(Aromasin)、阿倫恩(Arranon)、三氧化二砷、亞舍拉(Arzerra)、天門冬素酶、阿替珠單抗(Atezolizumab)、Atra、癌思停(Avastin)、阿維魯單抗(Avelumab)、西卡思羅(Axicabtagene Ciloleucel)、阿西替尼(Axitinib)、阿紮胞苷、巴文西歐(Bavencio)、Bcg、貝利達克(Beleodaq)、貝利諾司汀(Belinostat)、苯達莫司汀(Bendamustine)、苯狄卡(Bendeka)、沛斯博(Besponsa)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、貝瑟羅汀(Bexarotene)、百克沙(Bexxar)、比卡魯胺(Bicalutamide)、Bicnu、博來黴素(Blenoxane)、博來黴素(Bleomycin)、布林莫單抗(Blinatumomab)、百利妥(Blincyto)、硼替佐米(Bortezomib)、伯舒替尼(Bosulif)、伯舒替尼(Bosutinib)、貝倫妥單抗維多汀(Brentuximab Vedotin)、布吉替尼(Brigatinib)、白消安(Busulfan)、補束剋(Busulfex)、C225、卡巴他賽(Cabazitaxel)、卡博替尼(Cabozantinib)、爾可福鈣(Calcium Leucovorin)、坎帕斯(Campath)、開普拓(Camptosar)、喜樹鹼-11、卡培他濱(Capecitabine)、佳瑞莎(Caprelsa)、Carac、卡鉑(Carboplatin)、卡夫佐米(Carfilzomib)、卡莫司汀(Carmustine)、卡莫司汀粉片、可蘇多(Casodex)、CCI-779、Ccnu、Cddp、Ceenu、色瑞替尼(Ceritinib)、舍比定(Cerubidine)、西妥昔單抗(Cetuximab)、氯芥苯丁酸、順鉑(Cisplatin)、嗜橙菌因子(Citrovorum Factor)、克拉屈濱(Cladribine)、氯伐拉濱(Clofarabine)、Clolar、考比替尼(Cobimetinib)、卡博替尼(Cometriq)、皮質酮、可美淨(Cosmegen)、可泰利(Cotellic)、Cpt-11、里唑替尼(Crizotinib)、環磷醯胺、欣銳擇(Cyramza)、胺魯米特(Cytadren)、阿糖胞苷(Cytarabine)、阿糖胞苷脂質體、賽德薩(Cytosar)-U、環磷醯胺(Cytoxan)、達拉非尼(Dabrafenib)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、達克金(Dacogen)、更生黴素(Dactinomycin) 達雷木單抗(Daratumumab)、達貝泊汀α (Darbepoetin Alfa)、達雷木單抗(Darzalex)、達沙替尼(Dasatinib)、道諾黴素(Daunomycin)、柔紅黴素(Daunorubicin)、柔紅黴素阿糖胞苷(脂質體)、鹽酸柔紅黴素、柔紅黴素脂質體、柔紅黴素脂質體(DaunoXome)、德善滅沙松(Decadron)、地西他濱(Decitabine)、加瑞克(Degarelix)、達美固體膚錠(Delta-Cortef)、德耳塔松(Deltasone)、地尼介白素(Denileukin Diftitox)、地諾單抗(Denosumab)、阿拉伯糖苷胞嘧啶脂質體(DepoCyt)、地塞米松(Dexamethasone)、地塞米松乙酸酯、地塞米松磷酸鈉、得舒喘(Dexasone)、右雷佐生(Dexrazoxane)、Dhad、Dic、迪德克(Diodex)、多烯紫杉醇(Docetaxel)、德適舒(Doxil)、多柔比星(Doxorubicin)、多柔比星脂質體、羥基脲(Droxia)、DTIC、Dtic-Dome、杜拉隆(Duralone)、德瓦魯單抗(Durvalumab)、依克利珠單抗(Eculizumab)、艾欣宜膚(Efudex)、艾倫斯(Ellence)、依洛珠單抗(Elotuzumab)、益樂鉑(Eloxatin)、速治霸(Elspar)、艾曲波帕(Eltrombopag)、安塞特(Emcyt)、恩必喜(Empliciti)、恩西地尼(Enasidenib)、恩雜魯胺(Enzalutamide)、表柔比星(Epirubicin)、伊泊汀α (Epoetin Alfa)、愛比妥昔(Erbitux)、艾日布林(Eribulin)、愛維德(Erivedge)、安列康(Erleada)、厄洛替尼(Erlotinib)、歐文氏菌(Erwinia) L-天門冬素酶、雌莫司汀(Estramustine)、胺磷汀(Ethyol)、依托弗斯(Etopophos)、依託泊苷(Etoposide)、磷酸依託泊苷、由利辛(Eulexin)、依維莫司(Everolimus)、鈣穩(Evista)、依西美坦(Exemestane)、弗瑞斯(Fareston)、髓力達(Farydak)、法洛德(Faslodex)、復乳納(Femara)、非格司亭(Filgrastim)、輔美康(Firmagon)、氟尿苷(Floxuridine)、福達樂(Fludara)、氟達拉濱(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluoroplex)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、氟尿嘧啶(乳膏)、 氟羥甲基睪酮、氟他胺(Flutamide)、醛葉酸、服瘤停(Folotyn)、Fudr、氟維司群(Fulvestrant)、G-Csf、癌即瓦(Gazyva)、吉非替尼(Gefitinib)、吉西他濱(Gemcitabine)、吉妥單抗(Gemtuzumab ozogamicin)、健擇(Gemzar)、妥復克(Gilotrif)、基利克(Gleevec)、葛利歐司汀(Gleostine)、格立得粉片(Gliadel Wafer)、Gm-Csf、戈舍瑞林(Goserelin)、葛瑞尼克(Granix)、顆粒球集落刺激因子、顆粒球巨噬細胞集落刺激因子、賀樂維(Halaven)、氟甲睪酮(Halotestin)、賀癌平(Herceptin)、甲氟烯索(Hexadrol)、克瘤靈(Hexalen)、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、Hmm、癌康定(Hycamtin)、羥基脲(Hydrea)、乙酸可體松(Hydrocort Acetate)、氫皮質酮、氫皮質酮磷酸鈉、氫皮質酮丁二酸鈉、磷酸氫化可通(Hydrocortone)、羥基脲、愛乳適(Ibrance)、伊莫單抗(Ibritumomab)、替伊莫單抗(Ibritumomab Tiuxetan)、依魯替尼(Ibrutinib)、英可欣(Iclusig)、伊達米星(Idamycin)、伊達比星(Idarubicin)、伊拉西普(Idelalisib)、艾迪發(Idhifa)、異環磷醯胺(Ifex)、IFN-α、異環磷醯胺(Ifosfamide)、IL-11、IL-2、億珂(Imbruvica)、伊馬替尼(Imatinib)甲磺酸鹽、恩慈(Imfinzi)、咪唑甲醯胺、伊姆利基(Imlygic)、抑癌特(Inlyta)、奧英妥珠單抗(Inotuzumab Ozogamicin)、干擾素-α、干擾素α-2b (PEG Conjugate)、介白素-2、介白素-11、內含子A (干擾素α-2b)、伊匹單抗(Ipilimumab)、艾瑞莎(Iressa)、伊立替康(Irinotecan)、伊立替康(脂質體)、異維甲酸(Isotretinoin)、易速達(Istodax)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、伊沙佐米(Ixazomib)、易莎平(Ixempra)、捷可衛(Jakafi)、去癌達(Jevtana)、賀癌寧(Kadcyla)、吉舒達(Keytruda)、奇卓來斯(Kidrolase)、擊癌利(Kisqali)、Kymriah、凱博斯(Kyprolis)、蘭納可(Lanacort)、蘭雷歐肽(Lanreotide)、拉帕替尼(Lapatinib)、拉特沃(Lartruvo)、L-天門冬素酶、愛乳適(Lbrance)、Lcr、雷利度胺(Lenalidomide)、樂伐替尼(Lenvatinib)、樂衛瑪(Lenvima)、來曲唑(Letrozole)、甲醯四氫葉酸(Leucovorin)、瘤克寧(Leukeran)、魯克因(Leukine)、亮丙瑞林(Leuprolide)、醛基長春鹼(Leurocristine)、祿斯得停(Leustatin)、脂質體Ara-C、Liquid Pred、洛莫司汀(Lomustine)、朗斯弗(Lonsurf)、L-PAM、L-沙可來新(Sarcolysin)、柳菩林(Lupron)、柳菩林注射液、利普卓(Lynparza)、長春新鹼微脂體(Marqibo)、甲基苄肼(Matulane)、目滴舒(Maxidex)、雙氯乙基甲胺(Mechlorethamine)、雙氯乙基甲胺鹽酸鹽、美多隆(Medralone)、美卓佑(Medrol)、滅惡速(Megace)、甲地孕酮(Megestrol)、甲地孕酮乙酸鹽、麥欣霓(Mekinist)、巰基嘌呤、美司鈉(Mesna)、美司鈉(Mesnex)、甲胺蝶呤(Methotrexate)、甲胺蝶呤鈉、甲潑尼龍(Methylprednisolone)、潑尼松(Meticorten)、米哚妥林(Midostaurin)、絲裂黴素(Mitomycin)、絲裂黴素-C、米托蒽醌(Mitoxantrone)、M-Prednisol、MTC、MTX、氮芥(Mustargen)、莫司汀(Mustine)、排多癌(Mutamycin)、邁樂寧(Myleran)、麥羅舍(Mylocel)、麥羅塔(Mylotarg)、溫諾平(Navelbine)、耐昔妥珠單抗(Necitumumab)、奈拉濱(Nelarabine)、環磷醯胺(Neosar)、來那替尼(Neratinib)、來那替尼(Nerlynx)、倍血添(Neulasta)、奧普瑞介白素(Neumega)、優保津(Neupogen)、蕾莎瓦(Nexavar)、尼魯米特(Nilandron)、尼羅替尼(Nilotinib)、尼魯米特(Nilutamide)、免瘤諾(Ninlaro)、噴司他汀(Nipent)、尼拉帕尼(Niraparib)、芥子氣、納武單抗(Nivolumab)、諾瓦得士(Nolvadex)、能滅瘤(Novantrone)、恩沛板(Nplate)、奧比努單抗(Obinutuzumab)、奧曲肽(Octreotide)、奧曲肽乙酸鹽、索尼得吉(Odomzo)、歐法單抗(Ofatumumab)、奧拉帕尼(Olaparib)、奧拉珠單抗(Olaratumab)、高三尖杉酯鹼(Omacetaxine)、昂卡司帕(Oncospar)、安可平(Oncovin)、安能得(Onivyde)、地尼白介素(Ontak)、安索(Onxal)、保疾伏(Opdivo)、奧普瑞介白素(Oprelvekin)、歐普德(Orapred)、奧瑞松(Orasone)、奧希替尼(Osimertinib)、甲胺蝶呤(Otrexup)、奥沙利鉑(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、結合蛋白質之紫杉醇、帕博西尼(Palbociclib)、帕米膦酸(Pamidronate)、帕尼單抗(Panitumumab)、帕比司他(Panobinostat)、阿維A酸(Panretin)、伯爾定(Paraplatin)、帕唑帕尼(Pazopanib)、潑尼松龍(Pediapred)、Peg 干擾素、培門冬酶(Pegaspargase)、培非格司亭(Pegfilgrastim)、Peg-內含子、PEG-L-天門冬素酶、派姆單抗(Pembrolizumab)、培美曲塞(Pemetrexed)、噴司他汀(Pentostatin)、賀疾妥(Perjeta)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、苯基丙胺酸芥子、普拉汀諾(Platinol)-AQ、泊馬度胺(Pomalidomide)、鉑美特(Pomalyst)、普納替尼(Ponatinib)、搏癌莎(Portrazza)、普拉曲沙(Pralatrexate)、潑尼龍(Prednisolone))、強體松(Prednisone)、普麗隆(Prelone)、丙卡巴肼(Procarbazine)、普羅克里特(Procrit)、普留淨(Proleukin)、保骼麗(Prolia)、具有卡莫司汀植入物之普利司盤(Prolifeprospan) 20、艾曲波帕(Promacta)、普羅文奇(Provenge)、巰嘌呤(Purinethol)、二氯化鐳233 (Radium 223 Dichloride)、雷洛昔芬(Raloxifene)、雷莫司單抗(Ramucirumab)、甲胺蝶呤(Rasuvo)、瑞格菲尼(Regorafenib)、瑞復美(Revlimid)、甲胺蝶呤(Rheumatrex)、瑞柏司可里布(Ribociclib)、利妥昔單抗(Rituxan)、利妥昔單抗玻尿酸酶(Rituxan Hycela)、利妥昔單抗(Rituximab)、利妥昔單抗玻尿酸酶(Rituximab Hyalurodinase)、羅飛龍(Roferon)-A (干擾素α-2a)、羅米地辛(Romidepsin)、羅米司亭(Romiplostim)、Rubex、鹽酸紅比黴素(Rubidomycin)、瑞卡帕布(Rubraca)、瑞卡帕布(Rucaparib)、魯索利替尼(Ruxolitinib)、雷德帕斯(Rydapt)、善得定(Sandostatin)、善得定LAR、沙格司亭(Sargramostim)、司妥昔單抗(Siltuximab)、西普魯塞(Sipuleucel)-T、舒立思(Soliris)、舒汝固體膚(Solu-Cortef)、舒汝美卓佑(Solu-Medrol)、舒得寧(Somatuline)、索尼得吉(Sonidegib)、索拉非尼(Sorafenib)、柏萊(Sprycel)、Sti-571、癌瑞格(Stivarga)、鏈脲黴素(Streptozocin)、SU11248、舒尼替尼(Sunitinib)、紓癌特(Sutent)、薩溫珂(Sylvant)、杉瑞博(Synribo)、泰伏樂(Tafinlar)、泰格莎(Tagrisso)、拉他莫金(Talimogene Laherparepvec)、泰莫西芬(Tamoxifen)、得舒緩(Tarceva)、塔革雷汀(Targretin)、泰息安(Tasigna)、紫杉醇(Taxol)、剋癌易(Taxotere)、癌自禦(Tecentriq)、泰道(Temodar)、替莫唑胺(Temozolomide)、坦羅莫司(Temsirolimus)、替尼泊苷(Teniposide)、Tespa、沙利竇邁(Thalidomide)、沙利度胺(Thalomid)、昔洛斯(TheraCys)、硫鳥嘌呤、硫鳥嘌呤錠(Thioguanine Tabloid)、硫代磷醯胺(Thiophosphoamide)、噻派樂克(Thioplex)、噻替派(Thiotepa)、泰斯(Tice)、替沙津魯(Tisagenlecleucel)、托普沙(Toposar)、托普迪肯(Topotecan)、托瑞米芬(Toremifene)、特癌適(Torisel)、托西莫單抗(Tositumomab)、他比特定(Trabectedin)、曲美替尼(Trametinib)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、普癌汰(Treanda)、亮丙星(Trelstar)、維甲酸(Tretinoin)、甲胺蝶呤鈉(Trexall)、曲氟尿苷(Trifluridine)/ 替比拉西(Tipiricil)、雙羥萘酸曲普瑞林(Triptorelin pamoate)、萃克森(Trisenox)、Tspa、T-VEC、泰嘉(Tykerb)、戊柔比星(Valrubicin)、瓦爾斯塔爾(Valstar)、凡德他尼(Vandetanib)、VCR、維必施(Vectibix)、長春花鹼(Velban)、萬科(Velcade)、威羅菲尼(Vemurafenib)、唯可來(Venclexta)、維奈克拉(Venetoclax)、滅必治(VePesid)、捷癌寧(Verzenio)、凡善能(Vesanoid)、亮丙瑞林植入劑(Viadur)、維丹扎(Vidaza)、長春鹼(Vinblastine)、硫酸長春鹼、硫酸長春新鹼注射劑(Vincasar Pfs)、長春新鹼(Vincristine)、長春新鹼脂質體、長春瑞賓(Vinorelbine)、酒石酸長春瑞賓、維莫德吉(Vismodegib)、Vlb、VM-26、伏立諾他(Vorinostat)、福退癌(Votrient)、VP-16、威孟(Vumon)、柔紅霉素+阿糖胞苷(Vyxeos)、截剋瘤(Xalkori)膠囊、截瘤達(Xeloda)、癌骨瓦(Xgeva)、鐳治骨(Xofigo)、安可坦(Xtandi)、益伏(Yervoy)、耶司卡他(Yescarta)、友待(Yondelis)、柔癌捕(Zaltrap)、鏈脲佐菌素(Zanosar)、非格司亭生物類似藥(Zarxio)、則樂(Zejula)、日沛樂(Zelboraf)、澤娃靈(Zevalin)、右雷佐生(Zinecard)、Ziv-阿柏西普(aflibercept)、容雷德(Zoladex)、唑來磷酸(Zoledronic Acid)、容立莎(Zolinza)、卓骨祂(Zometa)、思得適(Zydelig)、立克癌(Zykadia)、澤珂(Zytiga)或其任何組合。定義
除非另有其他說明，否則本說明書及申請專利範圍中所使用之下列術語具有以下闡述之意義。
如本文所使用之語詞「本發明化合物」係指那些本文概括地、輔助概括地及具體地揭示之化合物(亦即在物種水平下)。
如本文所使用之「烷基」、「C1 、C2 、C3 、C4 、C5 或C6 烷基」或「C1 -C6 烷基」意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 或C6 直鏈(線性)飽和脂族烴基及C3 、C4 、C5 或C6 支鏈飽和脂族烴基。例如，C1-C6烷基意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的實例包括具有1至6個碳原子的部分，諸如但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基或正己基。在一些實施態樣中，直鏈或支鏈烷基具有六個或更少的碳原子(例如C1 -C6 的直鏈，C3 -C6 的支鏈)，且在另一實施態樣中，直鏈或支鏈烷基具有四個或更少的碳原子。
如本文所使用之術語「環烷基」係指具有3至30個碳原子(例如C3 -C12 、C3 -C10 或C3 -C8 )的飽和或部分不飽和烴單環或多環(例如稠合、橋連或螺環)系統。環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,2,3,4-四氫萘基、金剛烷基、六氫二環戊二烯并苯基。應理解多環(例如稠合、橋連或螺環)系統的環中僅一個必須為非芳族。例如，環烷基可為六氫二環戊二烯并苯基。
如本文所使用之術語「雜環烷基」係指飽和或部分不飽和3至8員單環、7至12員雙環(稠合、橋連或螺環)、或11至14員三環(稠合、橋連或螺環)的環系統，其具有一或多個雜原子(諸如O、N、S、P或Se)，例如1個或1至2個或1至3個或1至4個或1至5個或1至6個雜原子，或例如1、2、3、4、5或6個獨立地選自由氮、氧和硫所組成之群組的雜原子，除非另有其他指定。雜環烷基的實例包括但不限於哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、二氧雜環己烷基、四氫呋喃基、異吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、三唑啶基、環氧乙基、氮雜環丁基、氧呾基、硫雜環丁基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、吡喃基、嗎啉基、四氫硫吡喃基、1,4-二氮雜環庚基、1,4-氧氮雜環庚基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、1-氧雜螺[4.5]癸基、1-氮雜螺[4.5]癸基、3’H-螺[環己烷-1,1’-異苯并呋喃]-基、7’H-螺[環己烷-1,5’-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3’H-螺[環己烷-1,1’-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.5]壬基、2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[4.5]癸基、2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛-6-基及類似者。在多環非芳族環的例子中，環中僅一個必須為非芳族(例如1,2,3,4-四氫萘基或2,3-二氫吲哚)。
如本文所使用之術語「烯基」包括具有類似於上文所述之烷基的長度及可能的取代基，但是含有至少一個雙鍵之不飽和脂族基團。例如，術語「烯基」包括直鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)及支鏈烯基。在特定的實施態樣中，直鏈或支鏈烯基具有六個或更少的碳原子於其主鏈中(例如C2 -C6 的直鏈，C3 -C6 的支鏈)。術語「C2 -C6 」包括含有二至六個碳原子的烯基。術語「C3 -C6 」包括含有三至六個碳原子的烯基。
如本文所使用之術語「炔基」包括具有類似於上文所述之烷基的長度及可能的取代基，但是含有至少一個參鍵之不飽和脂族基團。例如，「炔基」包括直鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)及支鏈炔基。在特定的實施態樣中，直鏈或支鏈炔基具有六個或更少的碳原子於其主鏈中(例如C2 -C6 的直鏈，C3 -C6 的支鏈)。術語「C2 -C6 」包括含有二至六個碳原子的炔。術語「C3 -C6 」包括含有三至六個碳原子的炔基。如本文所使用之「C2 -C6 伸烯基鍵聯子」或「C2 -C6 伸炔基鍵聯子」意欲包括C2 、C3 、C4 、C5 或C6 鏈(直鏈或支鏈)二價不飽和脂族烴基。例如，C2 -C6 伸烯基鍵聯子意欲包括C2 、C3 、C4 、C5 和C6 伸烯基鍵聯基團。
如本文所使用之術語「芳基」包括具有芳族性的基團，其包括具有一或多個芳族環的「共軛」或多環系統，且環結構中不含有任何雜原子。術語芳基包括單價物質及二價物質兩者。芳基的實例包括但不限於苯基、聯苯基、萘基及類似者。在一些實施態樣中，芳基為苯基。
如本文所使用之術語「雜芳基」意欲包括穩定的5員、6員或7員單環或7員、8員、9員、10員、11員或12員雙環芳族雜環，其係由碳原子及一或多個獨立地選自由氮、氧和硫所組成之群組的雜原子所組成，例如1個或1至2個或1至3個或1至4個或1至5個或1至6個雜原子，或例如1、2、3、4、5或6個雜原子。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或如所定義之其他取代基)。氮和硫雜原子可視需要地氧化(亦即N→O及S(O)p ，其中p = 1或2)。應注意在芳族雜環中的S和O原子的總數目不超過1。雜芳基的實例包括但不限於吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、㗁唑、異㗁唑、吡啶、吡嗪、嗒嗪、嘧啶、苯并㗁唑、苯并二㗁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脫氮嘌呤和吲哚嗪。
如本文所使用之術語「視需要地經取代」係指未經取代或經標出之取代基置換在述及之部分的一或多個標出之原子上的一或多個氫原子，除非另有其他指定。適合的取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基團、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸基團、膦酸基團、亞膦酸基團、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸基團、硫酸基團、烷基亞磺醯基、磺酸基團、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族部分。
如本文所使用之術語「經取代」意指在標出之原子上的任何一或多個氫原子經選自指定之基團置換，其先決條件為不超過標出之原子的正常原子價且取代得到穩定的化合物。當取代基為側氧基或酮基(亦即=O)時，則原子上的2個氫原子經置換。酮基取代基不存在於芳族部分上。如本文所使用之環雙鍵為兩個相鄰環原子之間所形成的雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。「穩定的化合物」及「穩定的結構」意指足夠穩固而自反應混合物分離以有用的純度留存且調配成有效的治療劑之化合物。
如本文所使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴和碘。
如本文所使用之術語「醫藥組成物」為呈適合於投予個體之形式的含有本發明化合物之調配物。在一個實施態樣中，醫藥組成物呈散裝形式或單位劑型。單位劑型為多種形式中任一者，包括例如膠囊、IV袋、錠劑、氣霧吸入器上的單泵或小瓶。在單位劑量之組成物中的活性成分(例如所揭示之化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或異構物之調配物)的量為有效量，且根據所涉及之特定治療而改變。熟習本技術領域者應意識到有時必須取決於患者的年齡及症狀而進行常規的劑量改變。劑量亦取決於投予途徑而定。預期多種途徑，包括經口、肺、直腸、非經腸、透皮、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、吸入、頰內、舌下、胸膜內、鞘內、鼻內及類似者。用於局部或透皮投予本發明化合物之劑型包括散劑、噴霧、軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、溶液、貼片和吸入劑。在一個實施態樣中，活性化合物係在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑及所需之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
藥劑或化合物的術語「有效量」及「治療有效量」係以最廣泛的意義使用，其係指無毒性但足以提供所欲效應或效益之活性劑或化合物的量。
術語「效益」係以最廣泛的意義使用，且係指任何所欲效應及具體地包括如本文所定義之臨床效益。臨床效益可藉由評定多種終點來測量，例如抑制疾病進展至某種程度，包括減緩及完全遏阻；減少疾病發作次數及/或症狀數目；減少病變大小；抑制(亦即減少、減慢或完全停止)疾病細胞浸潤至相鄰的周邊器官及/或組織中；抑制(亦即減少、減慢或完全停止)疾病擴展；降低自體免疫反應，其可能但不一定導致疾病病變消退或消融；減輕一或多種與失調症有關聯的症狀至某種程度；增加在治療後無疾病呈現的時間，例如無進展的存活期；增加總體存活率；更高的反應率；及/或降低在治療後給定之時間點的死亡率。
胞器(organelle)可包括但不限於溶酶體、內質網、內體、核、粒線體、高基氏器、液泡和過氧化體。語詞「特定的胞器」亦用於指胞器內特定的子結構，諸如但不限於粒線體的膜間空間、粒線體皺褶(cristae)、粒線體基質、核的核膜腔、粗糙內質網、光滑內質網、順式高基氏器和反式高基氏器。
如本文所使用之術語「醫藥上可接受」係指那些在合理的醫學判斷範圍內，適合與人類和動物組織接觸使用而無過度的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理的效益/風險比相稱之化合物、陰離子、陽離子、材料、組成物、載劑及/或劑型。
如本文所使用之術語「醫藥上可接受之賦形劑」意指有用於製備醫藥組成物之賦形劑，其通常為安全、無毒及在生物學或其他方面皆為所希望的，且包括獸醫用途以及人類醫藥用途皆可接受之賦形劑。如本說明書及申請專利範圍所使用之「醫藥上可接受之賦形劑」包括一種及超過一種以上的此等賦形劑。
如本文所使用之術語「治療有效量」係指治療、改善或預防經鑑定之疾病或症狀，或展現可檢測的治療或抑制效應的醫藥劑之量。該效應可以本技術中已知的任何檢定方法檢測。用於個體之精確的有效量係取決於個體的體重、身型和健康狀況；症狀的性質和程度；及選擇投予的治療或治療之組合。對給定之情況的治療有效量可藉由臨床醫師之技能及判斷範圍內的常規實驗測定。在較佳的態樣中，待治療之疾病或症狀為印記失調症。應理解任何化合物的治療有效量最初可在例如贅生性細胞之細胞培養檢定中，或在通常為大鼠、小鼠、兔、犬或豬之動物模式中評估。動物模式亦可用於測定適當的投予濃度範圍及途徑。此等資訊接著可用於測定有用於投予人類的劑量及途徑。治療/預防效能及毒性可以標準的醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中測定，例如ED50 (在50%之群體中治療有效的劑量)及LD50 (50%之群體致命的劑量)。在毒性與治療效應之間的劑量比為治療指數，且其可以LD50 /ED50 之比表示。以展現大的治療指數之醫藥組成物較佳。劑量可取決於所使用的劑型、患者的敏感性及投予途徑而在此範圍內改變。劑量及投予係經調節以提供足夠量的活性劑或維持所欲效應。可考慮的因素包括疾病狀態的嚴重性；個體的一般健康狀況；個體的年齡、體重和性別；飲食；投予的時間和頻率；藥物組合；反應敏感性；及對治療的耐受性/反應。長效醫藥組成物可取決於特定調配物的半生期及清除率而於每3至4天、每週或每兩週投予一次。
如本文所使用之術語「個體」與術語「有其需要的個體」可互換，該兩者係指患有疾病或具有發展出疾病之風險增加的個體。「個體」包括哺乳動物。哺乳動物可為例如人類或適當的非人類哺乳動物，諸如靈長類動物、小鼠、大鼠、犬、貓、牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。個體亦可為鳥或家禽。在一個實施態樣中，哺乳動物為人類。有其需要的個體可為已事先經診斷或鑑定為具有印記失調症的個體。有其需要的個體亦可為具有(例如正遭受)印記失調症的個體。另一選擇地，有其需要的個體可為相對於大眾群體而具有發展出此等失調症之風險增加的個體(亦即相對於大眾群體而傾向於發展出此等失調症的個體)。有其需要的個體可具有難治性或抗性印記失調症(亦即對治療沒有反應或尚無反應的印記失調症)。個體可能在治療開始時便具有抗性或可能在治療期間變得具有抗性。在一些實施態樣中，有其需要的個體接受了所有已知用於印記失調症的有效治療且皆失敗。在一些實施態樣中，有其需要的個體接受了至少一種預先治療。在較佳的實施態樣中，個體具有印記失調症。
如本文所使用之術語「治療(treating)」或「治療(treat)」說明出於打擊疾病、症狀或失調症之目的而對患者的管理及護理，且包括投予本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多晶形物或溶劑合物以減輕疾病、症狀或失調症之症狀或併發症或消除疾病、症狀或失調症。術語「治療」亦可包括試管內細胞或動物模式的治療。
如本文所使用之術語「預防(preventing)」、「預防(prevent)」或「保護…免於(protecting against)」說明減少或消除此等疾病、症狀或失調症之症狀或併發症的發作。
如本文所使用的語句「A、B或C中之一或多者」、「一或多個A、B或C」、「A、B和C中之一或多者」、「一或多個A、B和C」、「選自由A、B和C所組成之群組」、「選自A、B和C」及類似者可交換使用且全部係指選自由A、B及/或C所組成之群組，亦即一或多個A、一或多個B、一或多個C或其任何組合，除非另有其他指示。
應理解當到達取代基之鍵顯示與連接環中的兩個原子之鍵交叉時，則此等取代基可鍵結至環中的任何原子。當列出之取代基未表明此等取代基經由何原子鍵結至給出之式的化合物之其餘部分時，則此等取代基可經由此等式中的任何原子鍵結。取代基及/或變體的組合是可允許的，但是僅在此等組合得到穩定的化合物時。
應理解當任何變體(例如R)在化合物之任何組成或式中出現超過一次時，其在每次出現時之定義獨立於其在其他每次出現時之定義。因此，例如若顯示基團經0至2個R基團取代，則該基團可視需要地經至多兩個R基團取代，且R在每次出現時獨立地選自R之定義。而且，取代基及/或變體的組合是可允許的，但是僅在此等組合得到穩定的化合物時。
應理解治療方法的任何說明包括化合物提供如本文所述之此等治療或預防的用途，以及化合物製備藥劑以治療或預防此等症狀的用途，除非另有其他陳述。治療包括人類或非人類動物(包括囓齒動物)及其他的疾病模式之治療。
應理解本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多晶形物或溶劑合物亦可以或可能用於預防相關疾病、症狀或失調症，或用於鑑定適合於此目的候選者。
應理解在整篇說明中，在組成物經說明為具有、包括或包含特定的組分時，則預期組成物亦基本上由所列舉之組分所組成或由所列舉之組分所組成。同樣地，在方法或製程經說明為具有、包括或包含特定的製程步驟時，則該製程亦基本上由所列舉之製程步驟所組成或由所列舉之製程步驟所組成。再者，應理解步驟的順序或用於執行特定作用的順序並不重要，只要維持本發明可操作即可。而且，二或更多個步驟或作用可同時進行。
應理解熟習本技術領域者可參考用於詳細說明本文所討論的已知技術或同等技術之通用參考文本。該等文本包括Ausubel等人之Current Protocols in Molecular Biology ，John Wiley and Sons, Inc. (2005)；Sambrook等人之Molecular Cloning, A Laboratory Manual (第3版)，Cold Spring Harbor Press，Cold Spring Harbor, New York (2000)；Coligan等人之Current Protocols in Immunology ，John Wiley & Sons, N.Y.；Enna等人之Current Protocols in Pharmacology ，John Wiley & Sons, N.Y.；Fingl等人之The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975)，Remington’s Pharmaceutical Sciences ，Mack Publishing Co.，Easton, PA，第18版(1990)。當然，在製作或使用本發明之態樣時亦可參考該等文本。
應理解亦預期能夠進一步形成鹽的本發明化合物之所有該等形式在所請求之本發明範圍內。
應理解本發明化合物亦可製備成酯，例如醫藥上可接受之酯。例如，在化合物中的羧酸官能基可轉化成其相應酯，例如甲酯、乙酯或其他酯。在化合物中的醇基團亦可轉化成其相應酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。
應理解化合物或其醫藥上可接受之鹽係經口、鼻、透皮、肺、吸入、頰內、舌下、腹膜內、皮下、肌肉內、靜脈內、直腸、胸膜內、鞘內及非經腸投予。在一個實施態樣中，化合物係經口投予。熟習本技術領域者將確認特定的投予途徑之優勢。
應理解利用化合物之劑量方案係依照多種因素來選擇，包括患者的類型、物種、年齡、體重、性別和醫學症狀；待治療之症狀的嚴重性；投予途徑；患者的腎和肝功能；及所使用之特定化合物或其鹽。熟習本技術領域的一般醫師或獸醫可輕易地測定及開立用於預防、對抗或遏阻症狀進展所需之藥物的有效量。
用於調配及投予所揭示之本發明化合物的技術可見於Remington: the Science and Practice of Pharmacy ，第19版，Mack Publishing Co.,Easton, PA (1995)中。在一實施態樣中，本文所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽係與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑組合用於醫藥製劑中。適合的醫藥上可接受之載劑包括惰性固體填充劑或稀釋劑及無菌水溶液或有機溶液。化合物係以足夠提供在本文所述之範圍內的所欲劑量之量存在於此等醫藥組成物中。
應理解本發明之醫藥組成物經調配而與其意欲投予途徑可相容。投予途徑的實例包括非經腸，例如靜脈內、皮內、皮下、經口(例如吸入)、透皮(局部)和經黏膜投予。用於非經腸、皮內或皮下施予之溶液或懸浮液可包括下列組分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及張力調節劑，諸如氯化鈉或右旋糖。pH可以酸或鹼調整，諸如鹽酸或氫氧化鈉。非經腸製劑可密封在由玻璃或塑膠製成的安瓿、可棄式注射器或多劑量小瓶中。
應理解本發明化合物或醫藥組成物可以目前用於化學療法治療之許多熟知的方法投予個體。例如，本發明化合物可注射至血流或體腔中、或經口服用、或以貼片通過皮膚施予。所選擇的劑量應足以構成有效的治療，但不會高至引起不可接受的副作用。患者的疾病狀態(例如印記失調症及類似者)及健康狀況較佳地應在治療期間及治療後一段合理的時期內密切監測。
含有本發明之活性化合物的醫藥組成物可以一般已知的方式製造，例如藉助於習知的混合、溶解、粒化、製糖衣錠、研碎、乳化、囊封、包覆或凍乾製程。醫藥組成物可以習知的方式使用一或多種醫藥上可接受之載劑調配，該載劑包含促進活性化合物加工成可於醫藥上使用的製劑之賦形劑及/或輔助劑。當然，適當的調配物係取決於所選擇的投予途徑而定。
適合於可注射使用之醫藥組成物包括無菌水溶液(在水溶性的情況下)或分散液及用於即時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。用於靜脈內投予之適合的載劑包括生理鹽水、制菌水、Cremophor ELTM (BASF，Parsippany, N.J.)或經磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS)。在所有例子中，組成物必須為無菌的且應為達到易注射性之程度的流體。其在製造及儲存條件下必須為穩定的，且必須經防腐以對抗微生物(諸如細菌和真菌)的污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇及類似者)及其適合的混合物之溶劑或分散介質。適當的流動性可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂)、在分散液的例子中藉由維持所需之粒徑及藉由使用界面活性劑來維持。阻止微生物作用可以各種抗細菌劑及抗真菌劑達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞及類似者。在許多例子中，較佳的是於組成物中包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露醇和山梨醇)及氯化鈉。延長可注射的組成物吸收可藉由在組成物中包括延遲吸收之劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)而達成。
無菌可注射溶液可藉由將所需量的活性化合物與按需要的上文列舉之一種成分或成分之組合併入適當的溶劑中，隨後過濾滅菌而製得。分散液通常係藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自那些上文所列舉之所需其他成分的無菌媒劑中而製得。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑的例子中，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，自其先前經無菌過濾之溶液得到活性成分加上任何額外的所欲成分之散劑。
經口組成物通常包括惰性稀釋劑或可食用的醫藥學上可接受之載劑。彼等可密封在明膠膠囊中或壓縮成錠劑。出於經口治療投予之目的，活性化合物可併有賦形劑且以錠劑、片劑或膠囊的形式使用。經口組成物亦可使用作為漱口劑使用的流體載劑製備，其中在流體載劑中的化合物係經口施予且漱口並吐掉或吞嚥。可包括醫藥上可相容的黏合劑及/或佐劑材料作為組成物的一部分。錠劑、丸劑、膠囊、片劑及類似者可含有下列成分或類似性質的化合物中任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、羥乙酸澱粉鈉或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或斯特羅特斯；助滑劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙調味劑。
用於吸入投予之化合物係以氣霧噴霧劑的形式自含有適合的推進劑(例如氣體，諸如二氧化碳)之加壓容器或分配器、或噴灑器遞送。
全身性投予亦可藉由經黏膜或透皮方式。適合於待滲透之障壁的滲透劑係用於經黏膜或透皮投予之調配物中。此等滲透劑通常為本技術中已知且包括例如用於經黏膜投予之清潔劑、膽鹽和梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投予可通過使用鼻噴霧劑或栓劑而完成。用於透皮投予之活性化合物經調配成如本技術中概括已知的軟膏、油膏、凝膠或乳霜。
活性化合物可以保護化合物免於自體內快速消除的醫藥上可接受之載劑製備，諸如控制釋放型調配物，包括植入物及微囊封型遞送系統。可使用生物可降解的生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。用於製備此等調配物之方法為那些熟習本技術領域者顯而易見的。材料亦可於市場上自Alza Corporation及Nova Pharmaceuticals, Inc.獲得。脂質體懸浮液(包括靶向具有針對病毒抗原之單株抗體的受感染細胞之脂質體)亦可用作醫藥上可接受之載劑。該等懸浮液可根據那些熟習本技術領域者已知的方法製備，例如美國專利第4,522,811號中所述。
可能尤其有利於調配呈容易投予及劑量均勻的單位劑型之經口或非經腸組成物。如本文所使用之單位劑型係指適合於待治療之個體的單位劑量之物理離散單元；各單元含有預定量的活性化合物，該預定量係經計算與所需之醫藥載劑締合以產生所欲治療效應。本發明之單位劑型的規格係藉由且直接取決於活性化合物的獨特特徵及待達成之特定的治療效應來規定。
應理解醫藥組成物可與投藥之用法說明一起裝入容器、包裝或分配器中。
本文所用之所有百分比及比率均以重量計，除非另有其他指示。本發明之其他特徵及優勢係自不同實施例顯而易見。所提供的實施例例證可用於實施本發明之不同組分及方法。實施例不限制所請求之本發明。以本發明為基礎，熟習本技術領域者者可識別及使用可用於實施本發明之其他組份及方法。
在本文所述之合成流程中，為了簡易起見，化合物可以一種特定的構型繪製。此等特定的構型不應解釋為限制本發明至一或另一種異構物、互變異構物、區域異構物或立體異構物，亦不排除異構物、互變異構物、區域異構物或立體異構物之混合物；但是應理解給出之異構物、互變異構物、區域異構物或立體異構物可具有比另一種異構物、互變異構物、區域異構物或立體異構物更高的活性水平。
將本文所引用之所有出版物及專利文件併入本文以供參考，如同每一此等出版物或文件經具體地及個別地指示併入本文以供參考。出版物及專利文件的引用無意承認任一者為有關的先前技術，亦不構成任何對彼等內容或日期的承認。現已以書寫說明方式說明本發明，那些熟習本技術領域者應認可本發明可於多種實施態樣中實施，且前述說明及下文實施例係以例證及不限制隨後之申請專利範圍為目的。實施例 製備例 1 ： (4R )-N-(3-((2- 巰乙基 ) 胺基 )-3- 側氧丙基 )-2-(4- 甲氧基苯基 )-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺之合成 步驟 1 ： (4R ,4’R )-N,N’-((( 二硫烷二基雙 ( 乙 -2,1- 二基 )) 雙 ( 氮烷二基 (azanediyl))) 雙 (3- 側氧丙 -1,3- 二基 )) 雙 (2-(4- 甲氧基苯基 )-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺 ) 之合成
Figure 02_image4158
將4-茴香醛二甲基縮醛(12.2 mL，2.0當量，72.111 mmol)添加至室溫下在無水DMF (200 mL)中的D-泛雙硫醇(20 g，1當量，36.055 mmol)之攪拌溶液中，接著添加在二㗁烷中的4M HCl (2 mL)。將反應混合物在相同的溫度下攪拌16 h。蒸發溶劑且將殘餘物在以DCM中的2至3%之甲醇溶析的矽膠上以combi-flash純化，以得到灰白色固體的(4R ,4’R )-N,N’-(((二硫烷二基雙(乙-2,1-二基))雙(氮烷二基))雙(3-側氧丙-1,3-二基))雙(2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺(13.0 g，16.435 mmol，45%)。LCMS (M+1)=791.3 amu。替代步驟 1 ：用於合成中間物 (4R ,4’R )-N,N’-((( 二硫烷二基雙 ( 乙 -2,1- 二基 )) 雙 ( 氮烷二基 )) 雙 (3- 側氧丙 -1,3- 二基 )) 雙 (2-(4- 甲氧基苯基 )-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺 ) 之替代程序
將樟腦磺酸(1.2 g，5.415 mmoL)添加至THF (120 mL)中的(2R ,2’R )-N,N’-(((二硫烷二基雙(乙-2,1-二基))雙(氮烷二基))雙(3-側氧丙-1,3-二基))雙(2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺)(12 g，21.660 mmoL)之攪拌溶液中，接著添加PMPCH(OMe)2 (11.8 g，64.981mmoL)。接著將反應在RT下攪拌16 h。以TLC監測反應進程。在完全反應後，將反應混合物分溶在乙酸乙酯(2×150 mL)與水(150 mL)之間。將有機層分離且接著經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮以給出粗製化合物。將粗製混合物使用以DCM中的2%之甲醇溶析的矽膠(100至200網目)之管柱層析術純化，以得到白色固體的(4R ,4’R )-N,N’-(((二硫烷二基雙(乙-2,1-二基))雙(氮烷二基))雙(3-側氧丙-1,3-二基))雙(2-(4-甲氧基苯甲基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺)(12.5 g，73%之產率)。
註明：此為對稱分子，1 HNMR經一半積分。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.09 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 3H), 6.91 (d,J =8.4 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H) 4.06 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 - 3.60 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 3H), 2.72 - 2.70 (t,J =6.8 Hz, 3H), 2.26 (t,J =6.8 Hz, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。步驟 2 ： (4R )-N-(3-((2- 巰乙基 ) 胺基 )-3- 側氧丙基 )-2-(4- 甲氧基苯基 )-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image4160
將三丁基膦(50%於乙酸乙酯中)(16.62 mL，2.5當量，41.087 mmol)在0℃下添加至乙腈(50 mL)及H2 O (5 mL)中的(4R ,4’R )-N,N’-(((二硫烷二基雙(乙-2,1-二基))雙(氮烷二基))雙(3-側氧丙-1,3-二基))雙(2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺(13 g，1當量，16.435 mmol)之攪拌溶液中。接著將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物以水淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水溶液清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物在以己烷中的80至85%之EtOAc溶析的矽膠上以combi-flash純化，以得到黃色固體的(4R )-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺(10 g，25.220 mmol，77%)。LCMS (M+1)=397.2 amu。替代步驟 2 ：合成中間物： (4R )-N-(3-((2- 巰乙基 ) 胺基 )-3- 側氧丙基 )-2-(4- 甲氧基苯甲基 )-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺之替代程序
Figure 02_image4162
將DTT (3.5 g，22.784 mmoL)在0℃下添加至甲醇(60 mL)及水(60mL)中的(4R ,4’R )-N,N’-(((二硫烷二基雙(乙-2,1-二基))雙(氮烷二基))雙(3-側氧丙-1,3-二基))雙(2-(4-甲氧基苯甲基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺(12 g，15.189 mmoL)之攪拌溶液中。將所得反應混合物在RT下攪拌16 h。以TLC監測反應進程。在完全反應後，將反應混合物分溶在DCM (2×120mL)與水(120mL)之間。接著將有機層以飽和NaHCO3 溶液清洗，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將所獲得的粗製混合物以使用矽膠(100至200網目)及以DCM中的2%之MeOH溶析的管柱層析術純化，以得到白色固體的標題化合物(4R )-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺(9.5 g，77%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6 ) δ 8.05 (m, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 3H), 6.92 (d,J =8.4 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.16 - 3.15 (m, 2H), 2.27 (t, J=6.4Hz, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。製備例 2 ：合成 (4R )-N-(3-((2- 巰乙基 ) 胺基 )-3- 側氧丙基 )-2-(4- 甲氧基苯甲基 )-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺之替代程序 步驟 1 ： 3-{[(4R)-2-( 對甲氧基苯基 )-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 羰基胺基 } 丙酸之合成
Figure 02_image4164
將濃縮H2 SO4 (980 mg，10 mmol)緩慢地添加至無水DMF (60 mL)中的D-泛酸半鈣鹽(4.76 g，10 mmol)之混合物中。將混合物在20℃下攪拌30 min。添加4-茴香醛二甲基縮醛(2.18 g，12 mmol)及CSA (230 mg，1 mmol)，且將反應攪拌16小時。在真空中移除溶劑且將所得漿液分溶在EtOAc (300 mL)與H2 O (100 mL)之間。將有機層以H2 O (2×50 mL)清洗。接著將有機層乾燥(Na2 SO4 )且蒸發以給出粗製產物，將其以管柱層析術純化(SiO2 ，在石油醚中的30至100%之乙酸乙酯，Rf=0.3)，以得到灰白色固體的標題化合物(2.44 g，7.24 mmol，65.9%之產率)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 7.39 -7.29 (m, 2H), 6.98 (t,J =6.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (q,J =9.2 Hz, 2H),3.45 (dd,J =10.8, 7.0 Hz, 2H), 2.53 (t,J =6.4 Hz, 2H), 1.03 (d,J =4.4 Hz, 6H)。步驟 2 ： 3-{[(4R)-2-( 對甲氧基苯基 )-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 羰基胺基 }-1-(2- 巰乙基胺基 )-1- 丙酮之合成
Figure 02_image4166
將CDI (1.24 g，10.9 mmol)在20℃下於N2 下添加至THF (36 mL)中來自製備例2，步驟1的產物(2.44 g，7.24 mmol)之懸浮液中。在攪拌30 min後，將半胱胺(1.78 g，10.9 mmol)及DIEA (1.42 g，10.9 mmol)添加至上述混合物中。將混合物在N2 於20℃下攪拌16小時。TLC (EtOAc，Rf=0.4)顯示反應完成。將反應以水性NH4 Cl (20 mL)淬滅。將混合物分溶在EtOAc (80 mL)與H2 O (50 mL)之間且將有機層以鹽水(2×30 mL)清洗。接著將有機層乾燥(Na2 SO4 )且蒸發以給出粗製產物，將其以管柱層析術純化(SiO2 ，在石油醚中的30至80%之乙酸乙酯，Rf=0.4)，以獲得成為灰白色固體的標題化合物(2.24 g，5.65 mmol，78.0%之產率)。1 H NMR (400 MHz, MeOD) 7.44 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (d,J= 9.2 Hz, 2H), 3.48 (dd,J =6.4, 4.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.53 (t,J =6.8 Hz, 2H), 2.41 (t,J =6.4 Hz, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)。製備例 3 ： (R )-N-(3-((2- 巰乙基 ) 胺基 )-3- 側氧丙基 )-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺之合成 步驟 1 ： 3-{[(R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 羰基胺基 } 丙酸之合成
Figure 02_image4168
將(R)-泛酸鈣(5 g，10.49 mmol)、對甲苯磺酸單水合物(4.79 g，25.18 mmol)、3Å分子篩(5 g)與250 mL HPLC級丙酮之混合物在室溫下攪拌隔夜。將懸浮液通過矽藻土過濾，以100 mL丙酮清洗三次且將溶劑蒸發。將殘餘物溶解在200 mL EtOAc中，以100 mL鹽水清洗兩次且經Na2 SO4 乾燥。移除大部分溶劑，且緩慢地添加己烷以沉澱成為白色固體的產物(2.0 g，產率36.8%)。LCMS (ESI)：m/z 258.1 (M-H)- ，RT =1.383 min。 步驟2：3-{[(R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]羰基胺基}-1-(2-巰乙基胺基)-1-丙酮之合成
Figure 02_image4170
將自製備例3，步驟1新鮮製備之化合物(2.2 g，8.48 mmol)溶解在40 mL無水THF中，以1,1’-羰基二咪唑(CDI)(2.06 g，12.73 mmol)處理且在室溫下攪拌1小時。將半胱胺鹽酸鹽(1.44 g，12.73 mmol)添加至此溶液中且將混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除THF且將殘餘物溶解在DCM (50 mL)中。將有機相以50 mL飽和NH4 Cl溶液及接著以50 mL鹽水清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物在矽膠上以快速層析術純化(70:30之EtOAc/戊烷至100%之EtOAc)，以給出白色固體的標題化合物(1.9 g，產率78.0%)。LCMS (ESI)：m/z 319.2 (M+H)+ ，RT =1.488 min。製備例 4 ：合成 (R )-N-(3-((2- 巰乙基 ) 胺基 )-3- 側氧丙基 )-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺 之替代程序 步驟 1 ： (R)-3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基 丁醯胺基 ) 丙酸 ( 泛酸 ) 之合成
Figure 02_image4172
將H2 O (100 mL)中的草酸(7.55 g，83.9 mmol)之溶液添加至H2 O (150 mL)中的3-[(2R )-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙酸鈣(40.0 g，83.9 mmol)之混合物中，接著將混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物通過矽藻土過濾且以H2 O (30 mL)溶析，接著將混合物以EtOAc (200 mL×10)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以給出無色油的標題化合物(R )-3-(2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙酸(35 g，95.11%)，其無需進一步純化而直接用於下一步驟中。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 0.78 (s, 3H), 0.80 (s, 3 H), 2.40 (t,J =7.2 Hz, 2H), 3.10-3.35 (m, 4H), 3.70 (d,J =5.2 Hz, 1H), 4.46 (t,J =5.2 Hz, 1H), 5.38 (d,J =5.2 Hz, 1H), 7.71 (t,J =6.0 Hz, 1H), 12.23 (s, 1H)。步驟 2 ： (R)-3-(2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺基 ) 丙酸之合成
Figure 02_image4174
接著將2-甲氧基丙-1-烯(995 mg，13.8 mmol)及TsOH.H2O (44 mg，0.2 mmol)在0℃添加至丙酮(20 mL)中的3-[(2R )-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙酸(1.0g, 4.6 mmol)之混合物中，接著將混合物在0℃下攪拌10分鐘及在20℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示耗盡原料且形成新的峰。將混合物以NaHCO3 (20 mL)淬滅且濃縮以提供殘餘物。接著將反應混合物以EtOAc (50 mL)稀釋，將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以給出灰白色固體的產物(R )-3-(2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙酸(1.2 g，95%)。MS：(ES, m/s)：282.1 [M+Na]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 0.87 (s, 3H), 0.91(s, 3 H), 1.36 (s, 3H), 1.37(s, 3 H), 2.38 (t,J =6.8 Hz, 2H), 3.18 (d,J =11.6 Hz, 1H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.28-3.38 (m, 1H), 3.63 (d,J =11.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 7.43 (t,J =6.0 Hz, 1H)。步驟 3 ： (R)-N-(3-((2- 巰乙基 ) 胺基 )-3- 側氧丙基 )-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺之合成
Figure 02_image4176
將2-胺基乙硫醇鹽酸鹽(1.05 g，9.26 mmol)、PyBOP (3.61 g，6.945 mmol)及DIPEA (2.69 g，20.835 mmol)添加至DCM (20 mL)中的3-{[(4R )-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙酸(1.2 g，4.63 mmol)之混合物中。接著將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS顯示耗盡原料且形成所欲質量峰。將反應以DCM (30 mL)稀釋，接著以水(20 mL)及鹽水(20 mL)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以給出粗製產物。將粗製產物以快速層析術純化(12 g矽膠，100%之PET/具有= 0至100%之EtOAc的EtOAc)，以得到無色油的標題化合物(R )-N -(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺(1200 mg，73.25%)。
MS：(ES, m/s)：319.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 0.96 (s, 3H), 1.02(s, 3 H), 1.41-1.45 (m, 6H), 2.48 (t,J =6.0 Hz, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.27 (d,J =11.6 Hz, 1H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 2H), 3.67 (d,J =11.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 6.38-6.45 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 1H)。製備例 5 ： (R )-2,4- 二羥基 -N -(3-((2- 巰乙基 ) 胺基 )-3- 側氧丙基 )-3,3- 二甲基丁醯胺 ( 泛硫醇 ) 之合成
Figure 02_image4178
將二硫蘇糖醇(2.22 g，14.43 mmol)在室溫下添加至甲醇及水(75 mL，1:1)中的雙(N-泛醯基醯胺基乙基)二硫化物(5 g，9.02 mmol)之攪拌溶液中且攪拌16 h。在耗盡起始材料後(以TLC)，在減壓下蒸發揮發物且將粗製產物以EtOAc (2×100 mL)萃取，將有機層經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將粗製材料以5%之MeOH/CH2 Cl2 溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油狀液體的泛硫醇(4.5 g，90%)。
1 H NMR (400 MHz, D2 O)：δ 4.01 (s, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 3H), 3.72 - 3.65 (m, 4H), 2.71 (t,J =6.6 Hz, 2H), 2.56 (t,J =6.5 Hz, 2H), 0.94 (d,J =13.6 Hz, 6H)；LCMS (ESI)：m/z 279.0 [M+H]+ 實施例1：測試本發明化合物之試管內生物學實驗程序A
本發明化合物之效能可由熟習本技術領域者經由類似於那些實施例1至9中所述之程序評定。本發明化合物可於代謝受損(包括但不限於受損的胺基酸代謝、受損的脂肪酸代謝、受損的TCA循環、受損的葡萄糖代謝、受損的代謝呼吸、受損的碳水化合物代謝、有機酸代謝受損及類似者)之細胞中(包括但不限於細胞系、源自患者之細胞、任何種類的iPSC、EC及組織類器官)給藥，該給藥係藉由將數個濃度的本發明化合物單獨或組合(與其他的小分子藥物、生物學藥物、輔助療法)於適合的媒劑調配物(諸如但不限於鹽水、HPMC、PEG400、HPBCD及類似者)中經數分鐘、數小時至最多數天期間培育。在培育後，細胞(包括上清液)可以多種方式(如生物學實驗1至8中所指示)評定，包括但不限於生物分析、生物化學、生物標誌物、功能。一種方式可利用分析方法(包括但不限於HPLC、MS、LCMS、MRI、西方墨點、ELISA、PCR、活性氧物種、微管素乙醯化和其他轉譯後修飾、下一代序列、酶處理、酶抑制、複合物形成及類似者)分析組織的CoA和醯基-CoA物種(諸如但不限於乙醯基-CoA、丁二醯基-CoA、丙二醯基-CoA、TCA循環中間物及類似者)、醯基-肉鹼、肉鹼和醯基肉鹼轉運與轉運蛋白、酮體、有機酸及與生物化學和代謝路徑一致的其他代謝物。一種方式可測量功能方面及功能讀數的變化，諸如粒線體生物能(包括但不限於OCR、ECAR、複合物形成、ATP生成)、粒線體膜電位、粒線體形態及/或架構變化(包括但不限於融合、分裂、膜結構和形態)、膜片鉗電生理學。一種方式可測量代謝體變化及代謝通量和TCA功能的改進。實施例 2 ：醯基 - 輔酶 A 酯 ( 包括乙醯基 -CoA) 之單離及純化 用於醯基 -CoA 剖析 ( 活體內 ) 之樣品製備
動物可以藉由暴露於CO2 ，隨後以頸脫位殺死。快速切除肝臟，在液態氮中冷凍且接著在液態氮下粉末化。將精確量測用於每次分析的量(介於0.1至0.2 g之間)之粉末化組織摻入具有[D3]乙醯基-CoA標準物的100 mL最終體積中至20 ppm的最終濃度，接著使用Polytron (Kinematica Inc，Bohemia, NY)在具有2 mM DTT之2 mL經冰冷卻之10%之三氯乙酸中均質化。將試管渦旋5秒且在4℃下以13,000 g離心5分鐘。接著將上清液施加至以2 mL甲醇及2 mL水預調理之3 cc Oasis HLB固相萃取管柱(Waters，Milford, MA, USA)中。接著將管柱以2 mL於水中的2 mM DTT清洗且以2 mL於甲醇中的2 mM DTT溶析。將溶析液在氮蒸汽下蒸發，在100 mL於水中的2 mM DTT重構。以20 mL用於與串聯式質譜術耦合之高效能液相層析術(HPLC/MS/MS)分析。短鏈醯基 -CoA 之 HPLC/MS/MS 檢定
HPLC/MS/MS系統係由與Micromass Quattro Premier XE (Milford，MA, USA)耦合之2795 Waters HPLC所組成。管柱為來自Phenomenex (Torrance, CA)之15063 mm Gemini-NX C18 (5微米)。溶析劑A為在水中的2 mM乙酸銨及溶析劑B為在乙腈中的2 mM乙酸銨。梯度為100%之A經5 min，在30 min後達到50%之B，接著在31 min後達到100%之B，維持在此組成直到36 min，在37 min返回初始組成且穩定直到42 min。流速為0.4 mL/min。MS係以下列設定之負離子電噴霧操作：去溶劑氣體100 L/Hr；錐氣體10 L/Hr；毛細電壓2.5 kV；源溫度120℃；及錐電壓20 V。質譜數據係使用下列的躍遷(m/z)及碰撞能以九種短鏈醯基-CoA物種之多重反應監測擷取模式獲得：游離CoA (382.5.685.9，17 V)、丁二醯基-CoA (432.5.685.7，15 V)、異戊醯基-CoA (424.5.769.9，18 V)、HMG-CoA (454.5.382.5，15 V)、乙醯乙醯基-CoA (424.6.382.4，11 V)、丁醯基-CoA (417.7.755.7，17 V)、甲基巴豆醯基-CoA (423.7.685.7，20 V)、乙醯基-CoA (403.6.728，15 V)及內部標準物[D3]乙醯基-CoA (404.6.730.9，15 V)。用於各醯基-CoA多重反應監測之母與子離子及碰撞能係使用純樣品測定。各醯基-CoA之標準曲線係使用純分子建構。標準曲線摻入內部標準物[D3]乙醯基-CoA以比較各分子與標準物之間的相對反應因子，以定量在小鼠肝樣品中的那些短鏈醯基-CoA。未經鑑定之醯基 -CoA 的 MS 測定
為了鑑定未知的醯基-CoA物種，在與1260 Infinity HPLC系統耦合之6224 TOF MS上進行分析，兩者皆來自Agilent Technologies Inc。離子化係以負離子模式對雙噴霧ESI來源執行且自m/z 100至3200擷取質譜。將樣品稀釋至50 mL，接著將2 mL等分樣品注入LC-MS系統中。層析管柱為來自Waters之XBridge C18，3.5 mm，4.6650 mm。溶析係在使用乙腈及10 mM乙酸銨作為移動相之兩步驟梯度下執行。將去質子化物種納入考慮以進行精確的質量計算。
將粉末化大鼠肝(20至26 mg)及44,440至55,000 dpm和0.35至0.46 nmol為範圍的經放射標記之醯基-輔酶A標準物放入12×75-mm玻璃試管中。該等添加的經放射標記之醯基-輔酶A酯的量係文獻中記述之濃度範圍。
接下來，添加1.5 mL乙腈/異丙醇(3+1，v+v)，且使用OMNI 2000組織均質機執行30s均質化，隨後添加0.5 mL之0.1 M KH2PO4 (pH 6.7)及再次30s均質化。將所得均質液渦旋混合(5 s)，且將兩個200-ll等分樣品轉移至閃爍小瓶中以進行放射活性測定(100%之回收率)。將其餘部分轉移至微離心管中且以16,000 g離心5 min。自上清液取出兩個200-ll等分樣品用於以放射活性計數測定回收率，且將1 mL其餘上清液轉移至12×75-mm玻璃試管中且藉由添加0.25 mL冰醋酸及渦旋混合而酸化。SPE管柱係以1 mL乙腈/異丙醇/水/乙酸(9+3+4+4，v+v+v+v)調理。此溶液確保吡啶基官能基之質子化，使得其具有作為陰離子交換劑的功能。在施加及流過上清液後(收集在625-ll等分樣品中)，將SPE管柱以1 mL乙腈/異丙醇/水/乙酸(9+3+4+4，v+v+v+v)清洗以移除未保留之物種(收集在500-ll等分樣品中)。接著將醯基-輔酶A酯以2 mL甲醇/250 mM甲酸銨稀釋(4+1，v+v；收集在500-ll等分樣品中)。此溶析劑具有7之pH，其中和吡啶基官能基。所有的等分樣品具有以液體閃爍計數所測定的放射活性含量。此測定係在添加4 mL/小瓶之Ultima Gold閃爍混合液(Perkin Elmer，Waltham, MA)後使用LS 6500 閃爍計數器(Beckman Coulter，Fullerton, CA)執行。回收率係使用計數之體積百分比的校正因子所測定之放射活性計算。實施例 3 ：測定活性氧物種 (ROS)
將人類神經元與Alexa Fluor 647小鼠抗人類CD56 (抗NCAM，BD Biosciences，以1:40稀釋)培育1 h，與20 μM 2′,7′‐二氯二氫螢光素二乙酸酯(H2 DCFDA；Molecular Probes)培育15 min，及與2 μg/mL之Hoechst 33342培育2 min。所有的培育係在37℃下執行。將細胞清洗且使用IN Cell Analyzer 1000系統(GE Healthcare)隨機分析。收集來自NCAM陽性細胞的DCF螢光以比較相對ROS含量。信號定量係使用NIH影像軟體ImageJ執行。在各樣品的至少三個獨立實驗中對各患者及對照物進行最少100個神經元分析。實施例 4 ：測定粒線體膜電位
將人類神經元與Alexa Fluor 488小鼠抗人類CD 56 (抗NCAM；BD Biosciences)培育1 h，與20 nM TMRM (Molecular Probes)培育15 min，及與2 μg/mL之Hoechst 33342培育2 min。所有的該等培育係在37℃下執行。將細胞清洗且使用IN Cell Analyzer 1000系統(GE Healthcare)隨機分析。收集來自NCAM陽性細胞的TMRM螢光以比較相對粒線體膜電位。在各樣品的至少三個獨立實驗中對各患者及對照物進行最少100個神經元分析。實施例 5 ：膜片鉗電生理學 (iPSC 神經元 )
將共同培養實驗的6×104 個細胞(一半的GFP對照物及一半的tdTomato患者)接種在經基質膠(Matrigel)塗佈之蓋片上。在5天後，添加2×104 個小鼠皮質神經元以改進分化及電生理活性。將含有共同培養之PKAN及對照神經元的個別載玻片轉移至架設在配備有差分干涉對比光學設備(DIC)及濾光器組的直立式BX51WI顯微鏡(Olympus，Japan)之載物台上的記錄室中以檢測GFP及tdTomato螢光(Semrock，Rochester, NY, USA)。將細胞以95%之O2 和5%之CO2 飽和(pH 7.3)之含有下列者(以mM計)的人工腦脊髓液(ACSF)灌注：125 NaCl、3.5 KCl、1.25 NaH2 PO4 、2 CaCl2 、25 NaHCO3 、1 MgCl2 及11 D‐葡萄糖。ACSF係在室溫下以2至3 mL/min之速率連續流動。全細胞膜片鉗紀錄係使用以含有下列者(以mM計)的溶液填充之玻璃吸管執行：10 NaCl、124 KH2 PO4 、10 HEPES、0.5 EGTA、2 MgCl2 、2 Na2 ‐ATP、0.02 Na‐GTP(pH 7.2，以KOH調整；頂端電阻：4至6 MΩ)。所有的紀錄係使用通過Digidata 1440A (Molecular Devices)與PCxxu0連接的MultiClamp 700B放大器執行。數據係使用pClamp10軟體(Molecular Devices)擷取且以GraphPad Prism 5及SigmaStat 3.5 (Systat Software Inc.)分析。電壓鉗及電流鉗軌跡係在10 kHz之頻率下取樣且在2 kHz之頻率下低通濾波。輸入電阻(Rin )係藉由反應負電流步階之穩態電壓(-10至-50 pA，1 s)除以注入之電流幅度來計算。隨機地選擇經標記之GFP或tdTomato神經元進行測量，且未以盲目實驗進行電生理研究。實施例 6 ：測定呼吸活性 ( 基礎、 ATP 生成相關性、最大及質子滲漏相關性耗氧率 )
耗氧率(OCR)係以XF96細胞外通量分析儀(Seahorse Bioscience，Billerica, MA, USA)於PKAN及對照神經元中測量。將各對照物及PKAN NPC以15至20×103 個細胞/孔之密度接種在XF 96孔細胞培養微量盤上(Seahorse Bioscience)且如先前所述方式分化。在以37℃下預熱之180 μl無碳酸氫鹽的DMEM置換生長培養基後，將細胞在37℃下無CO2 培育1 h，然後開始檢定程序。接著OCR之基線測量係在添加1 μM寡黴素及2.1 μM羰基氰化物4‐(三氟甲氧基)苯腙(FCCP)後使用已建立之方案測量(Invernizzi等人，2012)。數據係以每分鐘之O2 的pmol表示，且以與核酸結合之螢光染料為基礎的CyQUANT細胞增生套組(Invitrogen)所測量的細胞數目歸一化。螢光係在微量盤發光儀中以485 ± 10 nm之激發波長及530 ± 12.5 nm之發射檢測波長測量。實施例 7 ：來自小鼠之肝中的微管素乙醯化之西方墨點分析
將肝在冰上以玻璃-玻璃陶器均質化且使用添加蛋白酶抑制劑混合液(Roche)之RIPA緩衝液(50 mM Tris pH 8、150 mM NaCl、1%之NP40、0.5%之脫氧膽酸Na、0.1%之SDS、5 mM EDTA pH 8)溶解。蛋白質係以根據製造商用法說明之BioRad蛋白質檢定法定量。將等量的蛋白質(20 μg)在12%之SDS-聚丙烯醯胺凝膠上分解且經電墨點在硝化纖維素膜上。將濾膜與小鼠單株抗乙醯化微管素抗體(株6-11B-1，Sigma)培育。相同的裝載量係使用小鼠單株抗GAPDH抗體(株6C5，Millipore)驗證。經過氧化酶共軛之二級抗體(Amersham)係使用以自動放射照像底片之ECL方法顯現。實施例 8 ：粒線體蛋白質乙醯化：在蛋白質上的離胺酸乙醯化 在人類纖維母細胞中的乙醯基離胺酸分析
人類皮膚纖維母細胞慣例地在以10%之(v/v)胎牛血清、2 mm麩醯胺酸及1% (v/v/v)之青黴素/鏈黴素/兩性黴素(fungizone)補充之DMEM中培養。吾等將用於乙醯基離胺酸分析之細胞在以400 µml肉鹼及120 µm棕櫚酸酯補充之無血清伊格爾氏(Eagle)最低必需培養基(MEM)中[以高脂肪酸轉變特徵化之代謝條件]或在DMEM中培育96 h。在暴露後，將細胞沉澱物再懸浮於含有去乙醯酶抑制劑(1 µm曲古抑菌素(Trichostatin) A及10 mm菸鹼醯胺)之50 mm NH4 CO3 緩衝液中，隨後以40 J/W之聲波化處理。為了使蛋白質消化成胺基酸，將樣品在37℃下於50 mm NH4 CO3 中以10:1之蛋白質對鏈蛋白酶之比的鏈蛋白酶培育4 h。將反應以5體積的乙腈、10 µl經2.5 mm D4標記之l-離胺酸內部標準物(DLM-2640，Cambridge Isotopes Laboratories)及10 µl經10 µm D8標記之乙醯基離胺酸內部標準物(D-6690，CDN Isotopes)終止。 將樣品短暫地渦旋且在4℃下以14 000 rpm離心10分鐘，隨後在40℃下於溫和的氮蒸汽下蒸發溶劑。接著將樣品溶解在0.01%之七氟丁酸中且以LC-MS/MS分析。使用 LC-MS/MS 之乙醯基離胺酸測量
將10微升樣品萃取物注入使用由具有脫氣器之Acquity溶劑管理系統(solvent manager)及具有管柱烘箱之Acquity樣品管理系統(Waters Corp.)所組成之UPLC系統的BEH C18管柱(2.1×100 mm，1.7 µm，Waters Corp. Milford MA)上。以MassLynx 4.1軟體監測系統。流速設定至500 µl/min。溶析溶劑A係由0.1%之七氟丁酸所組成及溶析溶劑B為80%之乙腈。層析術條件係如下：0至2 min的100%之A，2至5 min至50%之B，5至6 min至100%之B，在6.1 min返回100%之A，且以100%之A的平衡時間為3 min。分離係在50℃下執行。在電噴霧正離子化(ESI)模式中使用Quattro Premier XE三段式四極質譜儀(Waters Corp.)。使用氮氣作為霧化氣體及使用氬氣作為在2.5e至3 mbar之壓力下的碰撞氣體。毛細電壓為3.0 kV，源溫度為120℃及去溶劑溫度為300℃。錐氣體流速為50 l/h及去溶劑氣體流速為900 l/h。所有的組分係使用多重反應監測(MRM)以正離子化模式測量，該測量係使用以下轉換：以m /z 147.0 ＞ 84.1用於離胺酸，以151.0 ＞ 88.1用於離胺酸-2 H4 (內部標準物)，以189.2 ＞ 84.1用於N -乙醯基離胺酸，及以197.2 ＞ 91.1用於N -乙醯基離胺酸-2 H8 (內部標準物)，對離胺酸具有20 eV之最適化碰撞及對N -乙醯基離胺酸具有30 eV之最適化碰撞能。實施例 9 ：用於測試化合物的通用活體內生物學實驗程序
將本發明化合物以適合的媒劑調配物(諸如但不限於鹽水、HPMC、PEG400、HPBCD及類似者)單獨或與另一化合物或另一劑(諸如但不限於其他的小分子藥物、生物學藥物、輔助療法、基因療法及類似者)組合經數分鐘至數天(最多數個月)期間給藥(經口、ip、sc、iv或其他投予途徑)投予動物能證明效益，該動物係於生物學實驗10至B10中產出或為代謝疾病的其他模式(包括但不限於受損的胺基酸代謝模式、受損的脂肪酸代謝模式、受損的TCA循環模式、受損的葡萄糖代謝模式、受損的代謝呼吸模式、器官移植模式、受損的碳水化合物代謝模式、有機酸代謝失調症模式及類似者)或轉譯後修飾的其他模式(包括但不限於受損的組蛋白異戊二烯化(諸如乙醯化)模式、受損的微管素異戊二烯化(諸如乙醯化)模式及類似者)。在給藥後，可犧牲動物且收集組織器官(諸如但不限於血液、血漿、血清、CSF、肝、腦、心臟、腎臟、肺、皮膚、肌肉)。該等動物及組織樣品可以多種方式分析，包括但不限於效能的臨床徵兆、生物分析、生物化學、生物標誌物、功能、行為、移動、認知及代謝測量。一種方式可利用分析方法(包括但不限於HPLC、MS、LCMS、MRI、CAT掃描、PET掃描、西方墨點、ELISA、PCR、酶處理、酶抑制、複合物形成及類似者)分析組織的CoA和醯基-CoA物種(諸如但不限於乙醯基-CoA、丁二醯基-CoA、丙二醯基-CoA、TCA循環中間物及類似者)、醯基-肉鹼、肉鹼和醯基肉鹼轉運與轉運蛋白、酮體、有機酸及與生物化學和代謝路徑一致的其他代謝物。一種方式可測量功能方面及功能讀數的變化，諸如粒線體生物能(包括但不限於OCR、ECAR、複合物形成、ATP生成)、粒線體形態及/或架構變化(包括但不限於融合、分裂、膜結構和形態)。一種方式可測量在以化合物處理後在該等動物模型中延長的壽命、溫度變化，活動性(包括但不限於步行、跑步、開闊地試驗、迷宮、跑步機)、運動協調性(諸如但不限於滾輪運動試驗)、強度及移動和認知的其他功能量測值。一種方式可測量在代謝及TCA功能中的代謝改變及改進。實施例 10 ：丙酸血症之亞等位基因 (Hypomorphic) 模式 (hPCCA 亞等位基因小鼠 ) 之產出
具有導致A75P或A138T缺陷的突變之人類PCCA cDNA片段係由GenScript USA (Piscataway, NJ)合成。該等被用於置換質體pShuttleCMV-FL-hPCCA-IRES-hrGFP中的野生型Pcca 。將該等突變的PCCA cDNA轉移至pCALL2-Δ-LoxP以產生質體pCALL2-Δ-LoxP-hPCCA -A75P及pCALL2-Δ-LoxP-hPCCA -A138T，其中hPCCA之後為IRES-EGFP元件以容許篩選轉殖基因。將pCALL2-Δ-LoxP質體以BamHI及BsaWI消化，且將此轉殖基因片段微量注射至FVB小鼠之受精卵中。篩選首創小鼠(founder mice)之GFP表現，且該篩選係藉由使用對轉基因卡匣(F: CGGATTACGCGTAGCATGGTGAGCAA R: GCCTAAACGCGTTTACTTGTACAGCT)具有特異性的引子之PCR。接著將陽性小鼠與Pcca+/− 小鼠雜交。所有產出之後代係使用對內源性mPCCA基因、新黴素抗性基因(neo )及先前所述之轉基因卡匣具有特異性的引子篩選。實施例 11 ：肝特異性 HL 缺乏小鼠之產出
靶向載體及靶向胚胎幹細胞的基因之建構說明於補充資訊中。將經靶向之胚胎幹細胞株微量注射至C57BL/6J囊胚中且轉移至假懷孕的接受者。吾等自一株獲得4個嵌合體及自另一株獲得6個嵌合體。將嵌合體繁殖至C57BL/6J小鼠中。對野鼠色子代(Agouti offspring)進行基因分型以鑑定異型合子(HL+/L)。為了獲得在肝中的HL外顯子2 (其為催化必需的[16])之切片，將HL異型合子(HL+/L)繁殖至Alb-Cre 小鼠(B6.Cg-Tg (Alb-cre) 21 Mgn/J，003574中。Alb-Cre小鼠表現來自肝細胞特異性白蛋白啟動子之Cre重組酶。將HL+/LCre+小鼠雜交以獲得Cre轉基因HLL/L同型合子(HLL/LCre+；此後稱為HL肝基因剔除(HLLKO)小鼠)。實施例 12 ：長期生存的 Mut ki/ki 和 Mut ko/ki 小鼠模式之產出
攜有Mut-p.Met698Lys突變的小鼠產出係由Polygene (Rümlang，Switzerland)使用胚胎幹細胞靶向來進行。為了產出Mutko/ki 小鼠，將雌性Mutko/wt (Peters H，2003)與Mutki/ki 雄性雜交。小鼠基因分型係使用ki等位基因之引子5′-GTGGGTGTCAGCACACTTG-3′ (前置)和5′-CGTATGACTGGGATGCCT-3′ (反置)及ko等位基因之引子5′-ACAACTCCTTGTGTAGGTC-3′(前置)和5′-CCTTTAGGATGTCATTCTG-3′(反置)對來自耳朵穿孔生檢之基因組DNA執行。實施例 13 ： PDC- 缺乏小鼠之產出
錨定Pdha1基因中的靜默突變之小鼠集落產出(兩個loxP位點錨定至側接外顯子8之內含子序列中；稱為Pdha1flox8等位基因)。將該等小鼠維持在標準的囓齒動物實驗室之任意飲食及飲水。為了在所有後代組織中引發外顯子8缺失，將同型合子floxed雌性(基因型：Pdha1flox8/Pdha1-flox8)以來自EIIa-Cre轉基因小鼠系之同型合子雄性(基因型：Pdha1wt/Y；Creall+；稱為Cre轉基因雄性)繁殖以產出實驗的異型合子雌性後代(稱為具有基因型：Pdha1wt/PDHa1Dex8，Creall+之PDC-缺乏雌性)。轉基因Creall+小鼠品系為在靶向在胚胎第1天開始的Cre重組酶之表現的腺病毒EIIa啟動子的控制下用於體染色體整合之Cre轉基因的同型合子。為了產出對照的雌性後代(稱為對照物)，將野生型雄性(未攜有Cre轉基因)以同型合子 Pdha1flox8雌性繁殖。實施例 14 ：長鏈醯基 -CoA 脫氫酶缺乏小鼠 (LCADD- 小鼠 ) 之產出
靶向載體pAcadltm1Uab 係藉由在磷酸甘油酸激酶基因啟動子及牛poly(A)信號的控制下使用129/SvJ DNA之7.5-kb Acadl (NotI/HindIII)片段及源自於PGKneobpA之neor 卡匣建構，且次選殖至pGEM-11zf(+)(Promega)中。跨越具有側接內含子序列的外顯子3之Acadl序列的821-bp缺失係在電穿孔前於載體中產生且適合作為線性化位點。經由雙股斷裂修復模式修復同源重組的此缺失(Scostak J W，1983)適合作為以南方墨點分析法篩選用於正確靶向之ES細胞集落的基礎。外顯子3複製僅可發生於同源重組。將線性化載體電穿孔至源自於129/SvEvTacfBR (129)小鼠之TC-1 ES細胞中且使用南方墨點分析法分析G418抗性株。將正確地靶向之株微量注射至C57BL/6J (B6)囊胚中以產出嵌合體，將其與C57BL/6NTacfBR小鼠(Taconic)回交。在該等研究中分析的所有小鼠為具有來自B6,129-Acadltm1Uab/+ (LCAD −/+)小鼠之異種雜交的B6,129-Acadltm1Uab/tm1Uab (LCAD −/−)或B6,129-Acadl+/+ (正常的對照物)基因型之第2至3代。基因型係使用南方墨點分析法測定。小鼠對以一組10種病毒血清學、鼻咽和盲腸的好氧性細菌培養、內寄生蟲和體外寄生蟲檢查、及所有主要器官的組織病理學為基礎之鼠類病原體呈陰性。實施例 15 ：戊二醯基 -CoA 脫氫酶缺乏小鼠之產出
Gcdh-/- 小鼠[Gcdhtm1Dmk (-/-) ]系係經由同源插入導致Gcdh基因之前7個外顯子缺失的基因靶向載體及插入由Gcdh染色體調節元件控制之β-半乳糖苷酶報導基因(nlacF)而產出。靶向載體之同源插入係藉由基因座之5′及3′端兩者的PCR分析來鑑定。來自肝樣品的戊二醯基-CoA脫氫酶活性之酶檢定確認完全丟失在Gcdh-/- 動物中的活性(未顯示)。異型合子對異型合子交配(Gcdh+/- ×Gcdh+/- )的後代之基因型分析顯示預期的孟德爾分離率(Mendelian segregation ratio)，表示Gcdh-/- 動物具有正常的胎兒和產後存活力。基因型對出生體重、新生兒生長或最終成人體重沒有影響。實施例 16 ：肉鹼棕櫚醯基轉移酶 1a ( 肝同功型 ) 缺乏症模式之產出 在 ES 細胞中的靶向載體及基因靶向之建構
Cpt-1a 靶向載體係自源自於小鼠129X1/SvJ基因組P1株，PV1之基因組DNA片段建構。P1株係以PCR篩選小鼠129X1/SvJ股基因組庫來鑑定。外顯子11至18係藉由以基因轉移至ES細胞中的置換基因靶向策略而缺失。使用經靶向之ES細胞產出具有無效等位基因(Cpt-1atm1Uab )之小鼠。ES細胞(TC-1)最初源自於129S6/SvEv小鼠。重組體ES細胞株之篩選係以G418選擇(350 μg/mL)進行7天。挑選存活的集落且擴增用於南方墨點分析法。小鼠
嵌合小鼠係藉由經基因靶向之ES細胞微量注入C57BL/6NTac (B6)胚胎中而產出。將嵌合首創者繁殖成129S6/SvEvTac (129)或B6，使該等研究中所使用的小鼠永存。產出用於該等研究之基於B6;129及129背景兩者的所有三種基因型(野生型、異型合子突變體及同型合子突變體)。實施例 17 ：肉鹼棕櫚醯基轉移酶 1b ( 肌肉同功型 ) 缺乏症模式之產出
突變的小鼠系已於先前使用經靶向之突變誘發策略以C57BL/6J×129X1/SvJ ES細胞中的3 kb neo-tk卡匣置換小鼠Cpt-1b中的1468 bp (外顯子1至3)片段來產出。目前研究中的小鼠為來自3隻雄性首創者的第二代，其為來自雄性嵌合體及C57BL/6J (B6J)雌性之子代。小鼠禁食∼18 h且以CO2 安樂死，然後收集血液用於生物化學標誌。在耐寒性測試前，小鼠亦禁食∼18 h。另一選擇地，在吸入CO2 安樂死前，用於測量mRNA表現及收集用於活性檢定之組織的小鼠未禁食。亦建立兩個不同的交配對安排以獲得用於基因分型之胎兒組織及分離用於RNA製備之對應胎盤。一種策略包括雄性CPT-1b+/+小鼠與雌性CPT-1b+/−小鼠交配；其他策略包括雄性CPT-1b+/−小鼠與雌性CPT-1b+/+小鼠交配。在胚胎的第12至14天犧牲懷孕的雌性。實施例 18 ：中鏈醯基 -CoA 脫氫酶缺乏症模式之產出
設計MCAD插入載體(MCAD IV2)而在129P2 (129P2/OlaHsd) ES細胞E14-1中同源重組時進行1.3-kb缺失區域之缺口修復。正確的MCAD基因座靶向導致外顯子8、9和10的複製及側接之質粒與Neo序列的整合。設計插入載體而在MCAD基因座上複製外顯子8、9和10。經複製之外顯子8區域的轉譯導致提前終止密碼子的形成，其導致MCAD單體的截斷。特定言之，第一個提前終止密碼子係在自經複製之外顯子8轉譯僅7個胺基酸後出現。所得MCAD單體失去C端結構域α螺旋，該螺旋負責使次單元間接觸以產生功能性MCAD同源四聚體(homotetramer)。
ES細胞株係以PCR篩選且以南方墨點分析法確認。南方墨點分析法係使用不存在於靶向載體中的外顯子10探針(探針A)，除了3.1-kb內源帶以外亦與13.2-kb帶雜混，表示在Acadm基因座上經靶向插入載體。將正確地靶向之ES細胞株微量注射至B6 (C57BL/6NTac)囊胚以產出嵌合小鼠。將嵌合小鼠與129P2及B6近親小鼠兩者回交，基於B6/129混合背景而產出MCAD+/− 及最終的MCAD−/− 小鼠。本文所述之研究僅基於與同窩對照組或以異種雜交維持呈突變體的B6/129對照組相比之B6/129混合背景進行。在129P2背景下使此突變永存為同基因型突變系證明為不切實際的。129P2小鼠為野生型的劣種繁殖者，且當引入時，因為高的新生仔死亡率而使Acadm突變在此背景下幾乎消失。因為經靶向之等位基因的分子結構，所以證明實際上不可能區分所有三種潛在的基因型。可能明確地檢測經靶向之等位基因的存在或不存在，然而不可能以基因組DNA之南方墨點法或PCR來確定特定的小鼠是否為MCAD−/− 或MCAD+/− 。最終，MCAD−/− 小鼠係以子代之免疫墨點分析確定，MCAD−/− 及MCAD+/+ 小鼠以單獨的群組於後續永存。實施例 19 ：化合物 1217 之合成
Figure 02_image4180
步驟 a ： 2,2- 雙 ( 甲基 -d3) 丙二酸二乙酯。 將鈉(54 g，3.3 Eq，2.3 mol)切成片且分批添加至乙醇(1.5 L)。將燒瓶放入冰浴中。當全部溶解且冷卻時，逐滴添加丙二酸二乙酯(116.2 g，1.01 Eq，0.73 mmol)。在開始添加時，溫度為22.8℃，此溫度在添加期間未改變。在30 min後，逐滴添加碘甲烷-d3 (240 g，108 mL，2.3 Eq，1.66 mol)。在添加期間應保持介於20至30℃之間。溫度在開始時為23℃。溫度增加至25℃。一起調整冷卻浴(冰水)與添加速率，使得溫度停留在25℃以下。在45 min內完成添加。將反應混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。將樣品在真空中濃縮且以NMR分析，其顯示完全轉化。整理：將反應混合物在真空中濃縮至小體積(~100 mL)。將殘餘物溶解在TBME (800 mL)及水(700 mL)中。將層分離且將水層以500 ml TBME萃取。將合併的有機層以水(500 mL)及鹽水(各300 mL)清洗，在Na2 SO4 上乾燥且在真空中濃縮。分離出無色油且根據NMR及GC-MS為純的產物(120.6 g，86%之產率)。
步驟 b ： 2,2- 雙 ( 甲基 -d3)­ 丙 -1,3- 二醇。 將氫化鋰鋁(35.3 g，1.5 Eq，0.93 mol，小粒)放入THF (1.5 L，無水，新的瓶子)。將2,2-雙(甲基-d3)丙二酸二乙酯(a，120.6 g，1 Eq，0.62 mol)溶解在40 ml THF中且逐滴添加。在2 h內完成添加。在添加期間觀察到氣體逸出且溫度逐漸增加至回流。當完成添加時，反應混合物的溫度逐漸降低。將反應混合物加熱至回流且回流4 h。在周圍溫度下(30℃)攪拌隔夜。將樣品以1N HCL淬滅，將產物以EtOAc淬取，乾燥且在真空中濃縮。以NMR分析顯示完全轉化。容許反應混合物冷卻至RT。以~300 ml二乙醚稀釋，接著進一步冷卻至0℃。添加：35 ml水：逐滴且小心!! 保持溫度在10℃以下。先以2 h添加20 ml。接著添加35 ml 15%之NaOH，隨後添加100 ml水。移除冷卻浴(~20 g)。攪拌1 h且容許溫熱至RT。應攪拌直到所有深灰色固體消失。添加Na2 SO4 。容許固體沉澱。將一部分溶劑傾析且過濾(濾紙)，將大部分的懸浮液在玻璃燒結漏斗上過濾。將固體以Et2 O (2×100 mL)清洗兩次。將過濾物在真空中濃縮。當大部分溶劑蒸發時，將殘餘物溶解在EtOAc (100 mL)中且在Na2 SO4 上乾燥。將溶液在真空中濃縮。將白色半固體殘餘物溶解在庚烷中。將庚烷蒸發。分離出白色固體的產物：52.9 g。將固體懸浮在TBME (500 mL)中，過濾且將過濾物在真空中濃縮。這給出第二批6.56 g白色固體。總計：59.5 g (87%之產率)二醇b，其根據NMR為純的。
步驟 c ： 2-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-2-( 甲基 -d3) 丙 -3,3,3-d3-1- 醇。 將2,2-雙(甲基-d3)丙-1,3-二醇(59.0 g，1 Eq，535 mmol)及1H-咪唑(b，54.7 g，1.5 Eq，803 mmol)溶解在CH2 Cl2 (2.0 L)中。將溶液在內溫8至10℃之冰浴中冷卻。在2 h內逐滴且緩慢添加在CH2 Cl2 (150 mL)中的三級丁基氯二甲基矽烷(84.7 g，1.05 Eq，562 mmol)之溶液。將反應混合物攪拌隔夜且容許溫熱至RT。將樣品在真空中濃縮：NMR顯示形成單-、二-及無矽基之混合物。主要為單矽基。 TLC (2:1之庚烷：EtOAC；PMA)產物Rf=0.8 SM Rf 0.2 (二矽基化合物Rf 0.9和1，在此未看到)。將反應混合物過濾且將過濾物濃縮至小體積(~250 mL)。將含有產物混合物之溶液以管柱層析術純化(~900 g矽膠)。以庚烷中的5%之EtOAc開始。以3公升5%之EtOAC，2公升10%，接著1公升在庚烷中的20、30、40、50、80%之EtOAc，隨後以5公升EtOAc溶析。收集500 ml餾份(最後1公升的3個餾份)。以TLC分析餾份。分離出下列批組： 批組A：餾份1+2：二矽化材料：(以前端溶析) 53.6 g無色油。 批組B：餾份5至10：單矽基：69.9 g 無色油。 批組C：餾份19至22：二醇：11.6 g白色固體 分離出無色油且根據NMR為純的化合物C (批組B，53.6 g，58%之產率)。
步驟 d ： 2-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-2-( 甲基 -d3) 丙醛 -3,3,3-d3 。 將2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-(甲基-d3)丙-3,3,3-d3-1-醇(c，66.7 g，1 Eq，0.30 mol)、DMSO (232 g，211 mL，10 Eq，3.0 mol)及Et3 N (90.2 g，120 mL，3 Eq，0.89 mol)溶解在CH2 Cl2 (700 mL)中。將溶液在冰/鹽浴中冷卻。分批添加吡啶-三氧化硫(複合物，142 g，3 Eq，892 mmol)。內溫在開始時為10℃。反應些微放熱。在15分鐘內添加反應物。溫度增加至17℃。當添加最後的量(四分之一份)時，未觀察到溫度效應。當完成添加時，移除冰浴。在20 min後，將樣品以1N HCl淬滅。將產物以CH2 Cl2 萃取，在Na2 SO4 上乾燥且在真空中濃縮。以NMR分析顯示完全轉化成醛。將反應混合物在冰中冷卻至10℃(內溫)。將700 ml 1 N HCl分批添加至反應混合物中以淬滅反應，溫度增加至22℃(加入前~100 ml呈放熱)。將反應混合物轉移至分液漏斗中。將層分離。將水層以EtOAc (2×500 mL)萃取。將合併的有機層以1 N HCl (300 mL)、NaHCO3 (800 mL)及鹽水(500 mL)清洗，在Na2 SO4 上乾燥且在真空中濃縮(使用在旋轉蒸發器上的漂白阱)。當體積為~100 mL時停止蒸發；澄清的淺粉紅色溶液。將溶液通過短的矽膠墊(10 mL)過濾。將矽膠以EtOAc (4×80 mL)清洗。將過濾物在真空中濃縮。分離出無色油且根據NMR為純的產物(60.3 g，91%之產率)。
步驟 e ： 3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 羥基 -3-( 甲基 -d3) 丁腈 -4,4,4-d3 。 將2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-(甲基-d3)丙醛-3,3,3-d3 (d，69.3 g，1 Eq，312 mmol)溶解在二乙醚(60 mL)中。添加在水(56 mL)中的氯化銨(20.0 g，1.2 Eq，374 mmol)之溶液。將反應混合物在冰浴中冷卻。逐滴添加在水(32 mL)中的氰化鈉(15.3 g，1 Eq，312 mmol)之溶液。內溫在開始時=6℃且觀察到少量放熱。嘗試保持溫度在10℃以下，但上升至22℃。在15 min內完成添加(不在較低的溫度下開始，確定觀察到放熱，其為反應正在運行)。在2h後，將橘色層的樣品在Na2 SO4 上乾燥且在真空中濃縮。以NMR分析顯示完全轉化。整理：添加EtOAc (100 mL)。將層分離。將水層以EtOAc (150 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水清洗，在Na2 SO4 上乾燥且在真空中濃縮。分離出無色油且根據NMR僅含有少量雜質的產物(59 g，76%之產率)。
泛酸內酯 (pantolactone)-D6 。 將3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-羥基-3-(甲基-d3)丁腈-4,4,4-d3 (e，59.4 g，1 Eq，238 mmol)溶解在MeOH (250 mL)中。添加氯化氫(37%於水中，60 mL，3.3 Eq，0.8 mol)且將混合物回流1 h。出現固體。關閉加熱且將溶液在30℃下攪拌隔夜。將樣品在真空中濃縮。將殘餘物溶解在CDCl3 中，以過濾移除固體。以NMR分析顯示完全轉化。容許反應混合物冷卻至RT且過濾。將固體以2×100 ml MeOH清洗。將過濾物在真空中濃縮且與甲醇(100 mL)共蒸發一次。將白色半固體殘餘物溶解在CHCl3 150 ml中，添加Na2 SO4 以移除水。將懸浮液過濾且在真空中濃縮。分離出半固體的粗製產物(28 g)且以NMR#2顯示出良好的純度。在100 g矽膠上純化。以在CH2 Cl2 /庚烷中的溶液施加。以1公升在庚烷中的20%之EtOAc、1公升在庚烷中的60%之EtOAc溶析。收集50 ml餾份。將餾份以TLC分析(2:1之庚烷：EtOAc)。收集含有產物的餾份且在真空中濃縮。分離成為白色固體且根據NMR為純的泛酸內酯-D6 (23.6 g，73%之產率)。
步驟 f ：泛酸腈 (Pantethonitrile)-D6 。 將泛酸內酯-D6 (23.0 g，1 Eq，169 mmol)及3-胺基丙腈(11.8 g，1 Eq，169 mmol)溶解在MeOH (20 mL)中且將混合物加熱至~65℃隔夜。將樣品在真空中濃縮且以NMR分析：幾乎完全轉化。將反應混合物在真空中濃縮。殘餘物為黃色油。自二異丙醚或2-丁酮結晶沒有成功。將粗製產物以管柱層析術純化(100 g矽膠於玻璃燒結漏斗上，以CH2 Cl2 (100 mL)開始，以EtOAc~800 mL溶析(在管柱上留下黃色)。將所有的過濾物蒸發。分離出油的產物(32.4 g)，其開始結晶。NMR顯示產物含有痕量的泛酸內酯及EtOAc。添加二異丙醚(100 mL)且於整個週末攪拌。全部固化，但是成為大的團塊。將其儘可能大量壓碎。在玻璃燒結漏斗上分離且以二異丙醚清洗，在空氣中乾燥。分離出白色固體且根據NMR為純的泛酸腈-D6 (29.44 g，91%之產率)。
化合物 1217 ：硫代乙酸 (R)-S-(2-(3-(2- 羥基 -3-( 羥基甲基 )-3-( 甲基 -d3) 丁醯胺基 -4,4,4-d3) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯。 將(R)-N-(2-氰乙基)-2-羥基-3-(羥甲基)-3-(甲基-d3)丁醯胺(f，8.0 g，1 Eq，39 mmol)溶解在EtOH (100 mL)中且以起泡的N2 通過5 min。添加固體的2-胺基乙烷-1-硫醇(3.9 g，1.3 Eq，50 mmol)。將反應混合物加熱至回流10 h。將樣品在真空中濃縮。以NMR分析顯示完全轉化。將反應混合物在真空中濃縮。以HPLC分析證明形成噻唑啉中間物。將殘餘物溶解在水(50 mL)中。以起泡的N2 通過溶液。逐滴添加乙酸(2.3 g，2.2 mL，1 Eq，39 mmol)，直到pH~4。將反應混合物加熱至60℃經1.5 h。將樣品在真空中濃縮且以NMR分析顯示完全轉化。
將溶液直接用於硫乙醯化。以起泡的N2 通過溶液且將反應混合物保持在N2氛圍下。添加硫乙酸(18 g，17 mL，6 Eq，0.23 mol)且將pH以添加碳酸鈉(5.4 g，1.3 Eq，51 mmol)調整至pH ~4至5。將反應混合物在周圍溫度下攪拌。觀察到氣體逸出。在1.5 h後，將樣品在真空中濃縮且以NMR和HPLC分析顯示完全轉化。將反應混合物(淡黃色溶液)以CH2 Cl2 中的10%之MeOH (以6次250 mL)萃取。將合併的有機層在真空中濃縮(使用高錳酸鹽阱以減少惡臭)。這得到批組A：10.1 g黃色油。NMR和HPLC符合結構，但顯示有幾種雜質存在。將水層以CH2 Cl2 中的20%之MeOH進一步萃取(以8次250 mL)。將合併的有機層在真空中濃縮。這給出批組B：3.1 g淡黃色油。NMR和HPLC顯示此批組具有比批組A更高的純度。將批組A以管柱層析術純化(以CH2 Cl2 中的溶液施加，300 g矽膠，在CH2 Cl2 中的0至15%之MeOH梯度)。將餾份以TLC分析(在CH2 Cl2 中的5%之MeOH，PMA)。將含有產物的餾份(6個餾份)合併且在真空中濃縮。這得到2個批組的化合物1217 (0.57 g無色油的小批組，其於NMR和HPLC中顯示出雜質；4.1 g批組具有良好的純度)。將少量的批組與批組B合併且以管柱層析術純化(如上述在120 g矽膠上)。將純產物與其他批組的純化合物1217合併(7.6 g，此反應的產率48%)。將產物與甲苯共蒸發以移除殘餘甲醇。實施例 20 ：化合物 1218 之合成
Figure 02_image4182
步驟 g ：二苯甲基 -4’- 磷酸泛酸腈 ( phosphopantethonitrile )-D6 。 氯磷酸二苯甲酯係如下製備：將亞磷酸二苯甲酯(25 g，1.3 Eq，95 mmol)溶解在CH2 Cl2 (80 mL)中且在冰中冷卻至6℃內溫。添加N-氯丁二醯亞胺(14 g，1.4 Eq，0.10 mol)，但是未觀察到放熱。移除冰浴。溫度逐漸增加至27℃。將反應混合物在周圍溫度下攪拌2h且變成懸浮液。將樣品在真空中濃縮，溶解在CDCl3 中，過濾且以NMR分析；完全轉化(可能有極少量的SM)。
在分液漏斗中，將N-(2-氰乙基)-2-羥基-3-(羥基甲基)-3-(甲基-d3)丁醯胺(f，15 g，1 Eq，73 mmol)溶解在吡啶(12 g，12 mL，2 Eq，0.15 mol)與CH2 Cl2 (80 mL)之混合物且使用乙腈與乾冰之浴冷卻至-40℃(內溫)。RM變成濃稠懸浮液。添加更多的吡啶(5.8 g，5.9 mL，1 Eq，73 mmol)及CH2 Cl2 (80 mL)。懸浮液可以攪拌(以磁攪拌方式)。
將含有氯磷酸二苯甲酯之懸浮液過濾且逐滴添加至冷的反應混合物中，將溫度維持在-30與-40℃之間。在30 min內添加完成。容許溫度於2 h內逐漸溫熱至  -20℃。在2 h後，將樣品以水淬滅且在真空中濃縮：以NMR和HPLC分析顯示完全轉化。
整理：添加50 ml 1 N HCl (內溫在添加時為 -20℃)以淬滅反應。將RM轉移至分液漏斗中。添加100 ml 1 N HCl。將層分離。將有機層以NaHCO3 (100 mL，緩慢分離)及鹽水(100 mL)清洗，在Na2 SO4 上乾燥且在真空中濃縮。
分離出無色油的產物(34.4 g，定量產率；以1 H-NMR純化，78% w/w)。大部分的雜質為焦磷酸四苯甲酯，僅含有痕量環磷酸酯。
步驟 h ： 4’- 磷酸泛酸腈 -D6 。 將(4-((2-氰乙基)胺基)-3-羥基-2,2-雙(甲基-d3)-4-側氧丁基)磷酸二苯甲酯(g，34.4 g，1 Eq，73.7 mmol)溶解在甲醇(250 mL)中。添加鈀/碳(1.05 g，0.134 Eq，9.87 mmol)。將RM在氫(氣球)下攪拌。在4.5 h後，以TLC和1H-NMR分析顯示完全轉化。將反應混合物經矽藻土過濾，將固體以MeOH (~200 mL)清洗。將過濾物在真空中濃縮：21 g無色濃稠油，定量產率，產物h具有良好的產率。NMR30213-38-03 31P-NMR30213-38-03 HPLC30213-38-3產物5.0 min，具有良好的純度M/z 287 (M+1)。
化合物 1218 ： 4’- 磷酸泛硫醇 -D6 。 將二氫磷酸4-((2-氰乙基)胺基)-3-羥基-2,2-雙(甲基-d3)-4-側氧丁酯(h，21 g，1 Eq，73 mmol)溶解在70 ml 1N NaOH中(同時在冰中冷卻)。將溶液轉移至3頸燒瓶中且以起泡的N2 通過(使用50 ml水沖洗燒瓶)。添加碳酸氫鈉(9.2 g，1.5 Eq，0.11 mol)，直到pH 7 (未測量精確的量)。取出樣品且在真空中濃縮，以NMR和HPLC分析起始材料的鈉鹽。
添加2-胺基乙烷-1-硫醇(6.2 g，1.1 Eq，80 mmol)且將RM加熱至70℃(內溫，100℃外溫)。在1.5 h後，將樣品在真空中濃縮且以NMR和HPLC分析：觀察到完全轉化成噻唑啉。
將反應混合物在冰中冷卻到26℃且以Dowex 50WX8 H+form (76 g)酸化。旨在達到pH 4至5，但變得更酸的pH 2至3。在玻璃漏斗上過濾以移除樹脂。將樹脂以水(2×25 mL)清洗。以起泡的N2 通過合併的過濾物且將溶液加熱至~60℃。在1 h後，將樣品在真空中濃縮且以NMR和HPLC分析：噻唑啉完全轉化。容許溶液冷卻，以起泡的N2 通過且將溶液放置於冰箱中隔夜。隔天將溶液加熱至~60℃經5 h。
在冷卻至室溫後，添加Dowex 50WX8 H+form (10 g)，攪拌2 min，過濾且將樹脂以2×10 ml水清洗。以起泡的N2 通過過濾物。添加碳酸鈉(7.7 g，1 Eq，73 mmol)，在添加後的pH為4至6。製備短的Dowex 50WX8 Na+form (~140 g)管柱，高度3.5 cm，直徑8 cm。將產物溶液施加至此管柱上。收集50 ml餾份。將管柱以脫礦水(demi-water)(先以起泡的N2 通過)溶析。將餾份點在pH-紙及TLC上。第3至5個餾份含有大部分的產物。第2和6個餾份在TLC上顯示暈點(以PMA污染)及含有少量的產物。將含有一部分產物的餾份凍乾且純化以獲得化合物1218。
化合物1218之純化。將批組30213-40-A和B合併且純化~2.5 g的兩個批組。將粗製產物溶解在12 ml水中且在以水溶析管柱，以MeOH清理的330 g RP矽膠上純化。將兩個管柱之含有產物的餾份合併且凍乾。分離出白色固體的化合物1217 (3.6 g)，具有74至81%之純度及含有二硫化物為主要的雜質。將產物再在以水溶析之RP矽膠(330g)上純化。將含有產物的餾份合併且凍乾。分離出白色吸濕性固體的化合物1218 (2.3 g)。NMR顯示有殘留的二硫化物存在，HPLC顯示＜3%之二硫化物。實施例 21 ：化合物 1216 之合成
化合物 1216 ： S- 乙醯基 -4’- 磷酸泛硫醇 -D6 。 將含有二氫磷酸3-羥基-4-((3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)胺基)-2,2-雙(甲基-d3)-4-側氧丁酯(化合物1218，19 g最大量，1 Eq，53 mmol)之溶液濃縮至較少的體積，蒸發50 ml。添加硫乙酸(24 g，23 mL，6 Eq，0.32 mol)。pH ~3。RM在RT下攪拌，觀察到氣體逸出。在3 h後，將樣品在真空中濃縮且以NMR分析(30213-41-1)：完全轉化成硫乙酸酯。將反應混合物以CH2 Cl2 (100 mL，2×50 mL)及Et2 O (50 mL)清洗。蒸發揮發物。樣品之HPLC (30213-41-1)亦顯示完全轉化成硫乙酸酯。凍乾殘餘物。根據NMR (30213-41-03)及HPLC-ELSD (30213-41-03)，殘餘物(16.7 g灰白色發泡體)具有適當的純度：主要的雜質為氰化物及一些(硫-)乙酸酯。
將一半的量溶解在水(20 mL)中且在800 g RP矽膠上純化。未收集全部的30213-41-04。3個峰溶析出產物，因為錯誤的pH。3個餾份以HPLC分析：全部皆含有純產物。在凍乾後，分離出~1 g產物。
將另一半的批組施加在Dowex Na+-form (在40 ml水中的溶液)且以水自管柱溶析。收集20 ml餾份。將餾份點在TLC上。將含有產物的餾份合併且在800 g RP矽膠上純化。將管柱以水中的0至100%之MeOH梯度溶析。溶析出三個主要的峰及一個小峰。各峰的樣品以HPLC分析。將含有產物的餾份凍乾且與上述批組合併。分離出白色固體的化合物1216 (4.6 g，21%之產率，＞95%之純度)。實施例 22 ：在以化合物 1216 單次及多次給藥缺乏維生素 B5 之雄性 C57BL/6N 小鼠後，測定各種組織中的氘化及內源性輔酶 A 表A
組號 試驗 項目Id. 劑量水平(mg/kg) 投予途徑 劑量體積(mL/kg) 劑量濃度(mg/mL) 飲食 動物數目
1 - 0 (媒劑) IV 2.06 0 正常 5
2 - 0 (媒劑) IV 2.06 0 缺乏維生素B5 5
3 209280/A 102.8 IV 2.06 50 4
4 209280/A 3×102.8a IV 2.06 50 4
5 209280/A 5×102.8b IV 2.06 50 12
6 209280/A 5×102.8b PO 2.06 50 4
Id.= 鑑定a 每12小時給藥：0、12和24小時b 每12小時給藥：0、12、24、36和48小時
在開始以化合物1216給藥前(以IV或經口投予單次或多次給藥)，使C57BL6/J雄性小鼠處於缺乏維生素B5之飲食2週。小鼠在最後的劑量後15分鐘犧牲且獲取數種組織，以測定內源性及氘化CoA兩者的含量。
將試驗項目及媒劑經由靜脈內(緩慢推注)注入尾靜脈而投予適當的動物(第1至5組)。在第6組中，將試驗項目經由口餵養管投予。各動物的劑量體積係基於最近的體重測量值。暫時限制動物的劑量投予且不予以鎮靜。劑量係使用可棄式針及注射器(靜脈內給藥)或不銹鋼管(經口餵養管)給予。在可能時，在劑量投予期間連續攪拌給藥調配物。組織取樣及生物分析程序
在犧牲後直接移出組織樣品連同血漿及CSF，且立即在液態氮中急凍且儲存在-80℃ ± 10%下。
將超純水(UPW)以3:1之比添加至組織中(例如1 gr組織 + 3 ml UPR)且使用具有3顆珠的珠磨機以30/s經2分鐘均質化。將樣品放置在冰上且秤重200 mg至2 ml PP管中。將20 μL 50 mM TCEP添加至樣品中且渦旋及放置在冰水上30分鐘。接著添加100 μL過氯酸，且將樣品再渦旋及以13000 rcf (4℃)離心5 min。接著將225 μL上清液轉移至1.5mL PP管中。接著添加50 μL 3M KOH，渦旋且在冰水上培育2h。接著添加50 μL 3M HCl，且再渦旋及以13000 rcf (4℃)離心5 min。將100 μL上清液轉移至1.5 mL PP管中，添加150 μL UPW，且將樣品再渦旋。接著將200 μL上清液轉移至96孔盤中且樣品準備好進行測量。LC-MS/MS 方法
分析係使用LCMS API5500系統執行，藉由注入樣品以尋求關注的前導化合物及其代謝物之Q1及Q3質量轉換。使用各化合物之Q1及Q3質量轉換建構萃取離子層析圖(XIC)，且相對於校準曲線繪製峰表面積以測定實際濃度。LCMS系統設定係如下：質量轉換係取決於化合物(Q1/Q3質量)。使用Luna 2.5 µm，18(2) HST 100×2 mm或ZIC-HILIC，100×2.1mm (3.0 µm)管柱作為靜止相。移動相包含A：在超純水中的0.1%之FA，移動相B：在乙腈中的0.1%之FA，在5分鐘內以10%之B至30%之B的梯度，接著管柱再生步驟包括以30%之B沖洗1分鐘及以10%之B沖洗3分鐘。將流速設定至0.3 ml/min且典型的樣品體積為10 µL。結果
102.8 mg/kg之化合物1216的多次劑量(3次或5次，IV及經口)導致在包括小腦(如圖3中所示)、大腦(如圖4中所示)及包括蒼白球之腦部其餘部分(如圖5中所示)的三個不同的腦區域中，以及在肝(如圖6中所示)、心臟(如圖7中所示)和腎(如圖8中所示)中的氘化(經標記) CoA。
如圖9至14中所示，化合物1216之多次IV劑量導致在三個不同的腦區域中及亦在其他器官中延長氘化(經標記) CoA的存在，甚至長達24小時。肝和腎顯示高含量的經標記之CoA且發生分布於腦組織。在腦組織中，含量甚至在最後劑量後24小時最高。藉由化合物投予產生的經D標記之CoA具有延長的效應，甚至持續至(及超過) 24小時。
該等結果表明化合物1216的全身性投予導致化合物之氘在腦、肝、心臟和腎中的合成期間併入CoA中。因此，至少一部分的化合物1216在腦、肝、心臟和腎中轉化成CoA。實施例 23 ：化合物 30 之合成： (R )-2-((2-(3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-2- 側氧乙酸甲酯之合成 步驟 1 ： 2-((2-(3-((4R )-2-(4- 甲氧基苯基 )-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-2- 側氧乙酸甲酯之合成
Figure 02_image4184
將氯側氧乙酸甲酯(1.01 mL，1.1 eq.，11.106 mmol)添加至-78℃下在DCM (50 mL)中的(4R )-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺(4.0 g，1 eq.，10.096 mmol)之攪拌溶液中。接著將反應混合物在相同的溫度下攪拌4 h。將反應混合物以Et3 N (2.84 mL，2 eq.，20.176 mmol)淬滅。將反應混合物溫熱至室溫且分溶在水(100 mL)與DCM (3×100 mL)之間。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物在矽膠上以己烷中的65至75%之EtOAc溶析之combi flash純化，以得到淺黃色油的2-((2-(3-((4R )-2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-2-側氧乙酸甲酯(3.0 g，6.216 mmol，62%)。LCMS (M+1)=483.05。步驟 2 ：化合物 30 之合成： (R )-2-((2-(3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-2- 側氧乙酸 甲酯之合成
Figure 02_image4186
將80%之水性乙酸(30體積)添加至ACN (1體積)中來自以上步驟1的2-((2-(3-((4R )-2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-2-側氧乙酸甲酯(3.0 g，1 eq.，6.216 mmol)之攪拌溶液中，且將混合物在室溫下攪拌2 h。以TLC監測反應進程。將反應混合物濃縮且將殘餘物在矽膠上以DCM中的4至5%之MeOH溶析之combi-flash純化，以得到無色濃漿的標題化合物 30 ，(R )-2-((2-(3-(2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-2-側氧乙酸甲酯(1.5 g，4.116 mmol，66 %)。實施例 24 ： 化合物 4 之合成： (R )-4-((2-(3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-4- 側氧丁酸 甲酯之合成 步驟 1 ： 4-((2-(3-((4R)-2-(4- 甲氧基苯基 )-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-4- 側氧丁酸 甲酯之合成
Figure 02_image4188
將DIPEA (7.823 g，6 eq.，60.528 mmol)添加至0℃下在DMF中的有機酸4-甲氧基-4-側氧丁酸(2.665 g，2 eq.，20.176 mmol)、EDC HCl (3.868 g，2 eq.，20.176 mmol)及隨後的DMAP (2.46 g，0.2 eq.，20.176 mmol)之攪拌溶液中。在相同的溫度下攪拌10分鐘後，添加(4R)-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺甲醯胺(4 g，1 eq.，10.088 mmol；來自製備例1，步驟2)。接著將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物以水淬滅且以EtOAc萃取(3次)。將合併的有機層以NaHCO3 飽和溶液，隨後以鹽水溶液清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物在矽膠上以DCM中的1至3%之MeOH溶析之combi-flash純化，以得到黃色油的對應4-((2-(3-((4R )-2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-4-側氧丁酸甲酯(3.5 g，6.854 mmol，68 %)。LCMS (M+1)=511.2。步驟 2 ： 化合物 4 之合成： (R )-4-((2-(3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基 丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-4- 側氧丁酸甲酯
Figure 02_image4190
標題化合物(R )-4-((2-(3-(2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-4-側氧丁酸甲酯(化合物4)(1.8 g，4.586 mmol，67%)係自實施例24，步驟1的其對應縮醛4-((2-(3-((4R )-2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-4-側氧丁酸甲酯(3.5 g，1 eq.，6.854 mmol)使用類似於實施例23，步驟2之程序合成，成為無色濃漿。LCMS (M+1)=393.20；1 H NMR (DMSO-d6 ，400 MHz)=δ ppm 0.79 (s, 6H), 2.25 (t, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 4H), 3.22 - 3.34 (m, 6H), 3.59 (s, 3H), 4.47 (t, 1H), 5.36 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 8.01 (t, 1H)。實施例 25 ：化合物 35 之合成： (E )- 硫代丁 -2- 烯酸 (R )-S-(2-(3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 步驟 1 ： (E )- 硫代丁 -2- 烯酸 S-(2-(3-((4R )-2-(4- 甲氧基苯基 )-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 之合成
Figure 02_image4192
標題化合物(E )-硫代丁-2-烯酸S-(2-(3-((4R )-2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(0.3 g，0.645 mmol，25 %)係自製備例1，步驟2的(4R )-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺(1.0 g，1 eq.，2.522 mmol)使用實施例23，步驟1a之通用程序及使用巴豆酸作為有機酸合成，成為黃色油。LCMS (M+1)=465.2。步驟 2 ：化合物 35 之合成： (E )- 硫代丁 -2- 烯酸 (R )-S-(2-(3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯
Figure 02_image4194
標題化合物(E )-硫代丁-2-烯酸(R )-S-(2-(3-(2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(2.1 g，6.061 mmol，70%)係自實施例25，步驟1的其對應縮醛(E )-硫代丁-2-烯酸S-(2-(3-((4R )-2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(4.0 g，1.0 eq.，8.609 mmol)使用實施例23，步驟2之通用程序合成，成為無色濃漿。LCMS (M+1)=347.00。實施例 26 ：化合物 20 之合成： (R,E )-4-((2-(3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-4- 側氧丁 -2- 烯酸甲酯 之合成 步驟 1 ： (E )-4-((2-(3-((4R )-2-(4- 甲氧基苯基 )-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-4- 側氧丁 -2- 烯酸甲酯 之合成
Figure 02_image4196
將EDC.HCl (5.8 g，3.0 eq.，30.2952 mmol)添加至THF (60 mL)中的反丁烯二酸單甲酯(3.28 g，2.5 eq.，25.246 mmol)之攪拌溶液中，隨後添加DMAP ( 0.031 g，0.05 eq.，0.504 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌15 min。接著添加來自製備例1，步驟2的(4R )-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺(4.0 g，1 eq；10.098 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。以TLC監測反應進程。將反應混合物濃縮且將殘餘物在矽膠上以DCM中的2至3%之MeOH溶析之combi-flash純化，以得到黃色油的標題化合物(E)-4-((2-(3-((4R )-2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-4-側氧丁-2-烯酸甲酯(4.0 g，7.871 mmol；77%)。LCMS (M-1)=507.15。步驟 2 ： 化合物 20 之合成： (R,E )-4-((2-(3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-4- 側氧丁 -2- 烯酸甲酯 之合成
Figure 02_image4198
標題化合物(R,E )-4-((2-(3-(2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-4-側氧丁-2-烯酸甲酯化合物20 (2.2 g，5.634 mmol，71%)係自實施例26，步驟1的其對應縮醛(E )-4-((2-(3-((4R )-2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-4-側氧丁-2-烯酸甲酯(4.0 g，1.0 eq.，7.864 mmol)使用實施例23，步驟2之通用程序合成，成為無色濃漿。LCMS (M+1)=391.00。實施例 27 ：化合物 1222 之合成： (R )-2-((2-(3-(4-(( 雙 ( 苯甲氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 )-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-2- 側氧乙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4200
將氯磷酸二苯甲酯(1.8 eq.)在0℃下添加至吡啶(10體積)中來自實施例23，步驟2的化合物30 (1.5 g，1.0 eq.，4.109 mmol)之攪拌溶液中，且接著將反應混合物在室溫下溫熱攪拌16 h。以TLC監測反應進程。將反應混合物以DCM稀釋，以1N HCl溶液清洗以移除吡啶，接著以鹽水溶液清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物在矽膠上以DCM中的1至3%之MeOH溶析之combi-flash純化，且接著以prep HPLC再純化(Prep HPLC條件：稀釋：THF+乙腈+甲醇；移動相A：在水中的0.1%之甲酸；移動相B：100%之乙腈，梯度：T/%之B：0/35、10/60；流速：15 mL/min；管柱：Agilent  ZORBAX  XDB C18 (150×21.2×5µm)；儀器：ADTL/EQ/AR-029)，以得到無色漿液的標題化合物(R )-2-((2-(3-(4-((雙(苯甲氧基)磷醯基)氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-2-側氧乙酸甲酯(化合物1222)(0.21 g，0.336 mmol，8%)。LCMS (M+1)=625.2。實施例 28 ：化合物 1223 之合成： (R )-4-((2-(3-(4-(( 雙 ( 苯甲氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 )-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-4- 側氧丁酸甲酯 之合成
Figure 02_image4202
將氯磷酸二苯甲酯(1.8 eq.)在0℃下添加至吡啶(10體積)中來自實施例24，步驟2的化合物4 (1.8 g，1.0 eq.，4.577 mmol)之攪拌溶液中，且接著將反應混合物在室溫下溫熱攪拌16 h。以TLC監測反應進程。將反應混合物以DCM稀釋，以1N HCl溶液清洗以移除吡啶，接著以鹽水溶液清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物在矽膠上以DCM中的1至3%之MeOH溶析之combi-flash純化，以供給標題化合物(R )-4-((2-(3-(4-((雙(苯甲氧基)磷醯基)氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-4-側氧丁酸甲酯(化合物1223)(0.15 g，0.336 mmol，5%)，在依照類似於實施例27所使用之程序，以prep HPLC再純化後(Prep HPLC條件：稀釋：乙腈：水(50:50)+THF；移動相A：在水中的0.1%之甲酸；移動相B：100%之乙腈；梯度：T/%之B：0/35、8/70；流速：15 mL/min；管柱：Kinetex C-18 (250×21.1×5µm)：儀器：ADTL/EQ/AR-054)給出無色漿液。LCMS (M+1)=653.2。實施例 29 ：化合物 1224 之合成： (R,E)-4-((2-(3-(4-(( 雙 ( 苯甲氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 )-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-4- 側氧丁 -2- 烯酸甲酯 之合成
Figure 02_image4204
依照類似於實施例27所使用之程序，但是改為使用來自實施例26，步驟2的化合物20 (0.5 g，1.0 eq.，1.278 mmol)，在以prep HPLC再純化後(Prep HPLC條件：稀釋：乙腈：水(50:50)；移動相A：在水中的0.1%之甲酸；移動相B：100%之乙腈；梯度：T/%之B：0/25，10/55；流速：15 mL/min；管柱：YMC-ACTUS TRIART-EXRS (250*20) mm，5um, 8nm，儀器：ADTL/EQ/AR-057)，合成為無色漿液的標題化合物(R,E )-4-((2-(3-(4-((雙(苯甲氧基)磷醯基)氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-4-側氧丁-2-烯酸甲酯(化合物1224)(0.1 g，0.153 mmol，12%)。LCMS (M+1)=651.2。實施例 30 ：化合物 1225 之合成： (E )- 硫代丁 -2- 烯酸 (R )-S-(2-(3-(4-(( 雙 ( 苯甲氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 )-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 之合成
Figure 02_image4206
依照類似於實施例27所使用之程序，但是改為使用來自實施例25，步驟2的化合物35 (1.0 g，1.0 eq.，2.889 mmol)，合成為無色漿液的(E )-硫代丁-2-烯酸(R )-S-(2-(3-(4-((雙(苯甲氧基)磷醯基)氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(化合物1225)(0.2 g，0.329 mmol，11%)。LCMS (M+1)=607.2。實施例 31 ：化合物 60 之合成： (R)-2-((2-(3-(2- 羥基 -3,3- 二甲基 -4-( 膦醯氧基 ) 丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-2- 側氧乙酸甲酯之合成
Figure 02_image4208
將三氟乙酸(20體積)在0℃下添加至DCM中(20體積)中來自實施例27的化合物1222 (0.15 g，1.0 eq.，0.239 mmol)之攪拌溶液中。接著將反應混合物在室溫下攪拌16 h。以TLC監測反應進程。將反應混合物濃縮且將粗製產物以戊烷中的5%之DCM再結晶，以得到黏性固體的標題化合物(R)-2-((2-(3-(2-羥基-3,3-二甲基-4-(膦醯氧基)丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-2-側氧乙酸甲酯(化合物60)(0.045 g，0.101 mmol，42%)。LCMS (M+1)=445.1；HPLC=95.04%；1 H NMR (DMSO-d6 ，400 MHz)=δ ppm 8.14 (brs, 1H), 7.75 (brs, 1H), 3.84 (s, 3H),  3.77-3.73 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.34-3.16 (m, 4H),  3.04-3.01 (m, 2H), 2.27-2.24 (t,J =6.4 Hz, 2H), 0.87 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。實施例 32 ：化合物 62 之合成： (R )-4-((2-(3-(2- 羥基 -3,3- 二甲基 -4-( 膦醯氧基 ) 丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-4- 側氧丁酸甲酯 之合成
Figure 02_image4210
依照類似於實施例31所使用之程序，但是改為使用(R )-4-((2-(3-(4-((雙(苯甲氧基)磷醯基)氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-4-側氧丁酸甲酯(來自實施例28的化合物1223)(0.15 g，1.0 eq.，0.229 mmol)，合成為黏性固體的標題化合物(R )-4-((2-(3-(2-羥基-3,3-二甲基-4-(膦醯氧基)丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-4-側氧丁酸甲酯(化合物62)(0.090 g，0.190 mmol，82%)。LCMS (M+1)=473.2；HPLC=98.27%；1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)=δ ppm 8.08 (br s, 1H), 7.73 (brs, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H),  3.67 (br s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.32-3.29 (m, 2H)  3.25-3.14 (m, 4H), 2.92-2.86 (m, 4H),  2.61-2.58 (t,J =6.4, 2H), 2.27-2.23 (t,J =6.8, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。實施例 33 ：化合物 73 之合成： (R,E)-4-((2-(3-(2- 羥基 -3,3- 二甲基 -4-( 膦醯氧基 ) 丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-4- 側氧丁 -2- 烯酸甲酯 之合成
Figure 02_image4212
依照類似於實施例31所使用之程序，但是改為使用(R,E )-4-((2-(3-(4-((雙(苯甲氧基)磷醯基)氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-4-側氧丁-2-烯酸甲酯(來自實施例29的化合物1224)(0.1 g，1.0 eq.，0.153 mmol)，合成為黏性固體的標題化合物(R,E )-4-((2-(3-(2-羥基-3,3-二甲基-4-(膦醯氧基)丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-4-側氧丁-2-烯酸甲酯(化合物73)(0.055 g，0.116 mmol，76%)。LCMS (M+1)=470.95；HPLC=98.74 %；1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)=δ ppm 8.14 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.09-7.05 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 6.701-6.67 (d,J = 16 Hz, 1H),  3.75 (brs, 3H),  3.67-3.57 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, 5H), 3.07-3.04 (t,J = 6 Hz, 2H),  2.27-2.25 (t,J = 6.4 Hz, 2H),  0.87 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。實施例 34 ：化合物 82 之合成： (E )- 硫代丁 -2- 烯酸 (R )-S-(2-(3-(2- 羥基 -3,3- 二甲基 -4-( 膦醯氧基 ) 丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 之合成
Figure 02_image4214
依照類似於實施例31所使用之程序，但是改為使用(E )-硫代丁-2-烯酸(R )-S-(2-(3-(4-((雙(苯甲氧基)磷醯基)氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(來自實施例30的化合物1225)(0.2 g，1.0 eq.，0.329 mmol)，在以prep HPLC再純化後(Prep HPLC條件：稀釋：THF+ACN：水(50:50)；移動相A：在水中的0.1%之TFA；移動相B：100%之乙腈；梯度：T/%之B：T/%之B：0/15、2/15、10/25；流速：15 mL/min；管柱：YMC-ACTUS TRIART-EXRS (250*20) mm，5um，8nm，儀器：Agilent  ZORBAX  XDB C18 (150×21.2×5µm)；儀器：ADTL/EQ/AR-057)，合成為黏性固體的標題化合物(E )-硫代丁-2-烯酸(R )-S-(2-(3-(2-羥基-3,3-二甲基-4-(膦醯氧基)丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(化合物82)(0.04 g，0.093 mmol，28%)。LCMS (M+1)=427.0；HPLC= 99.55%；1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)=δ ppm 8.12 (brs, 1H), 7.75 (brs, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H),  6.28-6.24 (m, 1H),  3.67-3.6 (m, 2H), 3.37-3.20 (m, 4H), 2.98-2.94 (t,J = 6.8 Hz, 2H),  2.29-2.25 (t,J = 6.8 Hz, 2H),  1.87-1.85 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。實施例 35 ：化合物 47 之合成： 2-((2-(3-((R )-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 ) 丁二酸二甲酯 之合成 步驟 1 ： 2-((2-(3-((4R )-2-(4- 甲氧基苯基 )-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 ) 丁二酸二甲酯 之合成
Figure 02_image4216
將三乙胺(1.3 mL，1.2 eq.，9.088 mmol)添加至甲醇(70 mL)中製備例1，步驟2的(4R )-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺(3.0 g，1 eq.，7.573 mmol)及順丁烯二酸二甲酯(1.2 g，1.1 eq.，8.331 mmol)之攪拌溶液中，且將反應混合物在60℃下攪拌16 h。以TLC監測反應進程。將反應混合物濃縮。將殘餘物在矽膠上以DCM中的3至4%之MeOH溶析之combi-flash純化，以得到黃色油的標題化合物2-((2-(3-((4R )-2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)丁二酸二甲酯(2.7 g；4.998 mmol；66%)。LCMS (M+1)=541.10。步驟 2 ：化合物 47 之合成： 2-((2-(3-((R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 ) 丁二酸二甲酯
Figure 02_image4218
標題化合物2-((2-(3-((R )-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)丁二酸二甲酯(化合物47)(2.1 g，4.974 mmol，67%)係自實施例35，步驟1之產物(4.0 g，1 eq.，7.404 mmol)使用類似於實施例23，步驟2所使用之程序合成，成為無色濃漿。LCMS (M+1)=423.00。實施例 36 ：化合物 1226 之合成： 2-((2-(3-((R )-4-(( 雙 ( 苯甲氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 )-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 ) 丁二酸二甲酯 之合成
Figure 02_image4220
2-((2-(3-((R )-4-((雙(苯甲氧基)磷醯基)氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)丁二酸二甲酯(化合物1226)(0.3 g，0.439 mmol，9%)係自化合物47 (自實施例35，步驟2分離)(2.0 g，1.0 eq.，4.737 mmol)使用類似於實施例27所使用之程序，隨後以prep HPLC再純化(Prep HPLC條件：稀釋：乙腈：水(50:50)；移動相A：在水中的0.1%之TFA；移動相B：100%之乙腈；梯度：T/%之B：0/45；流速：15 mL/min；管柱：X-SELECT，PHENYL HEXYL，5um，150*19mm：儀器：ADTL/EQ/AR-057)而合成為無色漿液。LCMS (M+1)=683.5。實施例 37 ：化合物 86 之合成： 2-((2-(3-((R)-2- 羥基 -3,3- 二甲基 -4-( 膦醯氧基 ) 丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 ) 丁二酸二甲酯 之合成
Figure 02_image4222
標題化合物2-((2-(3-((R )-2-羥基-3,3-二甲基-4-(膦醯氧基)丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)丁二酸二甲酯(化合物86)(0.08 g，0.117 mmol，68%)係自實施例36的標題化合物2-((2-(3-((R)-4-((雙(苯甲氧基)磷醯基)氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)丁二酸二甲酯(化合物1226)(0.16 g，1.0 eq.，0.234 mmol)使用實施例31所使用之通用程序而合成為黏性固體。LCMS (M+1)=503.0；HPLC=97.72 %；1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)=δ ppm 8.07-8.05 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.78-7.75 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.22-3.20 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 4H), 2.27-2.24 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 0.87 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。實施例 38 ：化合物 410 之合成： 3-(2-{3-[(R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙硫基 ) 羰基 )-4- 側氧戊酸甲酯 步驟 1 ： 2- 乙醯基丁二酸甲酯三級丁酯 之合成
Figure 02_image4224
將90 mL THF中的乙醯乙酸三級丁酯(2 mL，12.6 mmol)之溶液冷卻至0℃，且經40分鐘期間分五份添加在礦油中的60%之NaH分散液(600 mg，12.16 mmol)。在加完最後一份後，移除冷卻浴且將反應混合物在室溫下攪拌1 h以給出淡黃色溶液。將反應混合物再冷卻至0℃且添加純溴乙酸甲酯(1.2 mL，12.16 mmol)。移除冷卻浴且將反應留置於室溫下攪拌14 h。在此時間後，TLC (3:1之己烷/EtOAc)顯示完全形成Rf=0.36之產物。將反應以pH 7 磷酸鹽緩衝液淬滅且以EtOAc稀釋。將層分離且將水相以額外兩份EtOAc萃取，然後將合併的有機物經無水Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑以給出粗製產物(3.2 g)，其無需進一步純化而直接用於下一步驟中。步驟 2 ： (2,2,6- 三甲基 -4- 側氧基 -2H-1,3- 二氧雜環己烯 -5- 基 ) 乙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4226
將3 mL丙酮中來自實施例38，步驟1的粗製產物(3.2 g)之溶液冷卻至0℃，且添加純乙酸酐(6.17 mL，3.00當量)，隨後逐滴添加18M硫酸(1.22 mL)。在完成酸的添加後，移除冷卻浴且容許反應溫熱至室溫。在10 h後，TLC (2:1之己烷/EtOAc)顯示完全耗盡起始材料且形成Rf=0.20之產物。將反應混合物在冰浴中冷卻，且以緩慢添加的冷水淬滅以分解過量乙酸酐。將反應混合物以CH2 Cl2 稀釋，將層分離且將水相以額外兩份CH2 Cl2 萃取，然後將合併的有機物經無水Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑且將殘餘物以管柱層析術純化(3:1之己烷/EtOAc)，以給出淡黃色固體的產物(1.5 g)。步驟 3 ：化合物 410 之合成： 3-(2-{3-[(R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙硫基 ) 羰基 )-4- 側氧戊酸甲酯 之合成
Figure 02_image4228
將來自實施例38，步驟2之產物(124 mg，0.62 mmol)添加至甲苯(5 mL)中來自製備例3，步驟2的產物(100 mg，0.3 mmol)之溶液中。將混合物回流18 h。移除溶劑且將殘餘物以快速管柱層析術純化(己烷/EtOAc 1:1 → EtOAc)。將所得硫酯溶解在AcOH/H2 O (2:1，2 mL)中且將混合物攪拌5 h。蒸發溶劑且將殘餘物以Prep HPLC純化(管柱：Sunfire C18- 5µm 250*19mm；流速：17 mL/Min；移動相：在H2 O/CH3 CN中的0.1%之FA；梯度：在8 min內以10%至70%)，以給出45 mg標題化合物(化合物410)，具有97.61%之HPLC純度。1 H NMR (400MHz，CDCl3 )：δ 0.93 (s,3H), 1.03 (s, 3H), 2.34 (s,3H), 2.39-2.41 (m, 2H), 2.85-2.91 (m, 1H), 2.91-3.15 (m,4H), 3.34-3.47 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 4.00 (d,1H), 4.19 (t, 1H), 6.26 (br, 1H), 7.32 (br, 1H)。實施例 39 ：化合物 418 之合成： 3-(2-{3-[(R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙硫基 ) 羰基 )-3- 羥基戊二酸二甲酯 之合成 步驟 1 ： 3- 羥基 -3-(2-{3-[(2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ) 羰基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙硫基 ) 羰基 ) 戊二酸二甲酯 之合成
Figure 02_image4230
將DMF (20 mL)裝入100 ml之2頸燒瓶中且脫氣10 min。將2-羥基-3-甲氧基羰基-2-(甲氧基羰基甲基)丙酸(518 mg，0.23 mmol)、K2 CO3 (976 mg，7.0 mmol)及PyBOP (1.47 g，2.8 mmol)添加至此溶液中。添加來自製備例3，步驟2的產物(750 mg，0.23 mmol)且將反應混合物攪拌2小時。在完全反應後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋且以氯化銨溶液淬滅。將有機層以清洗碳酸氫鈉溶液清洗，隨後以鹽水清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥且在真空下乾燥。將粗製材料以快速管柱層析術純化(2:8之己烷/EtOAc)，以給出200 mg粗製產物，直接用於實施例39，步驟2中。步驟 2 ：化合物 418 之合成： 3-(2-{3-[(R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙硫基 ) 羰基 )-3- 羥基戊二酸二甲酯 之合成
Figure 02_image4232
將來自實施例39，步驟1的產物溶解在AcOH/H2 O (2:1，12 mL)中且將混合物攪拌18 h。蒸發溶劑且將殘餘物以PREP HPLC層析術純化，以給出標題化合物(化合物418)(70 mg，具有99.29%之HPLC純度)。1 H NMR (400MHz，MeOD)：δ 0.90 (s,6H), 2.41 (t, 2H), 2.78 (d,2H), 2.885 (m,2H), 2.92-2.97 (m, 4H), 3.30-3.49 (m, 6H), 3.65 (s, 6H), 3.88 (s, 1H), 4.57 (br,1H)。實施例 40 ：化合物 411 之合成 步驟 1 ： (S)-4-[2-(3-{[(R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 羰基胺基 } 丙醯基胺基 ) 乙硫基 ) 羰基 ]-4-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丁酸甲酯 之合成
Figure 02_image4234
將來自製備例3，步驟2的產物(200 mg，0.6 mmol)、(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-甲氧基-5-側氧戊酸(197 mg，0.75 mmol)及EDC (180 mg，0.94 mmol)裝入燒瓶中。添加CH2 Cl2 (20 mL)，隨後添加二異丙基乙胺(0.21 mL，1.25mmol)。容許反應混合物攪拌18 h。將反應混合物以水及鹽水溶液清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥且在真空下乾燥。將粗製材料以快速管柱層析術純化(2:8之己烷/EtOAc)，以得到180 mg產物。 步驟2：化合物411之合成：(S)-4-(2-{3-[(R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯基胺基]丙醯基胺基}乙硫基)羰基)-4-胺基丁酸甲酯之合成
Figure 02_image4236
將來自實施例40，步驟1的所得產物溶解在1%之TFA/CH2 Cl2 (2mL)中且將混合物攪拌1小時。在N2 流下移除溶劑且將所得殘餘物以Prep HPLC純化法純化，以得到50 mg標題化合物(化合物411)，具有93.64%之HPLC純度。1 H NMR (400MHz，MeOD)：δ 0.90 (s,6H), 2.41 (t, 2H), 2.78 (d,2H), 2.885 (m,2H), 2.92-2.97 (m, 4H), 3.30-3.49 (m, 6H), 3.65 (s, 6H), 3.88 (s, 1H), 4.57 (br,1H)。實施例 41 ：化合物 405 之合成 步驟 1 ： 2-[2-(3-{[(R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 羰基胺基 } 丙醯基胺基 ) 乙硫基 ) 羰基 ] 丙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4238
將製備例3，步驟2的產物(1 g，3.1 mmol)、2‑甲氧基羰基丙酸(450 mg，3.4 mmol)及EDC (900 mg，4.7 mmol)裝入燒瓶中。添加CH2 Cl2 (100mL)，隨後添加二異丙基乙胺(1.07 mL，6.2mmol)。容許反應混合物攪拌18 h。將反應混合物以水及鹽水溶液清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥且在真空下乾燥。將粗製材料以快速管柱層析術純化(2:8之己烷/EtOAc)，以得到800 mg產物，直接使用。步驟 2 ： 化合物 405 之合成： 2-(2-{3-[(R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙硫基 ) 羰基 ) 丙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4240
將來自實施例41，步驟1的產物(100 mg)溶解在AcOH/H2 O (2:1，6 mL)中且將混合物攪拌18 h。蒸發溶劑且將殘餘物以Prep HPLC純化(管柱：Sunfire C18- 5µm 250*19mm；流速：17 mL/Min；移動相：在H2 O/CH3 CN中的0.1%之FA；梯度：以8 min內以10%至70%)，以給出70 mg標題化合物(化合物405)，具有97.22%之HPLC純度。1 H NMR (400MHz，CDCl3 )：δ 0.92 (s,3H), 1.03 (s, 3H), 1.44 (dd, 3H), 2.41 (t, 2H), 3.01-3.04(m, 1H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 6H), 3.71-3.74 (m, 1H), 3.75 (s, 3H) , 4.00 (s,1H), 6.22 (br, 1H), 7.35 (br, 1H)。實施例 42 ：化合物 415 之合成 步驟 1 ： (S)-3-[2-(3-{[(R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 羰基胺基 } 丙醯基胺基 ) 乙硫基 ) 羰基 ]-2-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4242
將製備例3，步驟2的產物(250 mg，0.78 mmol)、(S)-3-甲氧基羰基-3-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸(291 mg，1.1mmol)及EDC (225 mg，1.1 mmol)裝入燒瓶中，隨後裝入CH2 Cl2 (15 mL)及二異丙基乙胺(0.26 mL，1.5mmol)。容許反應攪拌18 h。將反應混合物以水及鹽水溶液清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥且在真空下乾燥。將粗製材料以快速管柱層析術純化(2:8之己烷/EtOAc) ，以得到200 mg化合物產物，直接使用。步驟 2 ： (S)-3-(2-{3-[(R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙硫基 ) 羰基 )-2- 胺基丙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4244
將來自實施例42，步驟1的產物(200 mg)溶解在1%之TFA/CH2 Cl2 (9mL)中且將混合物攪拌1 h。在N2 流下移除溶劑且將所得殘餘物以Prep HPLC純化，以得到50 mg標題化合物(化合物415)，具有92.13%之HPLC純度。1 H NMR (400MHz，MeOD)：δ 0.91 (s ,6H), 2.39 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.36-3.40 (m, 3H), 3.44-3.50 (m, 3H), 3.83 (s,3H), 3.89 (s,1H), 4.39 (t, 1H)。實施例 44 ：化合物 414 之合成 步驟 1 ： (S)-3-[2-(3-{[(R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 羰基胺基 } 丙醯基胺基 ) 乙硫基 ) 羰基 ]-3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4246
將製備例3，步驟2的產物(100 mg，0.3 mmol)、(S)-3-甲氧基羰基-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸(116 mg，0.47 mmol)及EDC (90 mg，0.47mmol)裝入燒瓶中，隨後裝入CH2 Cl2 (10 mL)及二異丙基乙胺(0.104 mL，0.62 mmol)。容許反應混合物攪拌18 h。將反應混合物以水及鹽水溶液清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥且在真空下乾燥。將粗製材料以快速管柱層析術純化(2:8之己烷/EtOAc)，以得到80 mg產物，直接使用。步驟 2 ：化合物 414 之合成： (S)-3-(2-{3-[(R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙硫基 ) 羰基 )-3- 胺基丙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4248
將來自實施例44，步驟1的產物溶解在1%之TFA/CH2 Cl2 (2 mL)中，且將混合物攪拌1 h。在N2 流下移除溶劑且將所得殘餘物以Prep HPLC純化法純化，以得到35 mg標題化合物(化合物414)，具有95.17%之HPLC純度。1 H NMR(400MHz，MeOD)：δ 0.89 (s, 6H), 2.39 (t, 2H), 3.02-3.04 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 3H), 3.29-3.31 (m, 3H), 3.37-3.50 (m, 3H), 3.76 (s,3H), 3.89 (s,1H), 4.51-4.54 (q,1H)。實施例 45 ：化合物 1227 之合成 步驟 1 ： 5- 側氧基 -2- 吡咯啶硫代甲酸 S-2-(3-{[(R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 羰基胺基 } 丙醯基胺基 ) 乙酯之合成
Figure 02_image4250
將製備例3，步驟2的產物(200 mg，0.62 mmol)、5-側氧基-2-吡咯啶羧酸(121 mg，0.94 mmol)、EDC (179 mg，0.94 mmol)裝入燒瓶中，隨後裝入CH2 Cl2 (10 mL)及二異丙基乙胺(0.215 mL，1.25 mmol)。將反應攪拌18 h。在此時間後，將反應混合物以水及鹽水溶液清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥且在真空下乾燥。將粗製材料以快速管柱層析術純化(2:8之己烷/EtOAc)，以得到150 mg產物，直接使用。步驟 2 ： 化合物 1227 之合成： 5- 側氧基 -2- 吡咯啶硫代甲酸 S-2-{3-[(R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙酯 之合成
Figure 02_image4252
將來自實施例45，步驟1的產物(100 mg)溶解在AcOH/H2 O (2:1，6mL)中且將混合物攪拌18 h。蒸發溶劑且將殘餘物以Prep HPLC純化，以給出70 mg標題化合物(化合物1227)，具有96.60%之HPLC純度。1 H NMR (400MHz，MeOD)：δ 0.91 (s, 6H), 2.13-2.12 (m, 1H), 2.36-2.20 (m,1H), 2.49-2.40 (m, 3H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.6 (t, 1H), 3.06-3.02 (m, 1H), 3.39-3.25 (m, 3H), 3.49-3.43 (m, 3H), 3.8 (d, 1H), 4.36 (s,1H)。實施例 46 ：化合物 1228 之合成 步驟 1 ： 3-[2-(3-{(R)-2- 羥基 -3,3- 二甲基 -4-[( 三級丁氧基 羰基胺基 ) 乙醯氧基 ] 丁醯基胺基 } 丙醯基胺基 ) 乙硫基 ) 羰基 ] 丙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4254
將({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)乙酸(221 mg，0.56mmol)、THF (5 mL)、DIPEA (0.078 mL，0.45 mmol)及CDI (92 mg，0.57 mmol)裝入燒瓶中。將反應在室溫下攪拌1 h。接著將來自實施例24，步驟2的產物(化合物4)(100 mg)溶解在THF中且添加至反應混合物中。添加催化量的DMAP且將反應在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物以水及鹽水溶液清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥且在真空下乾燥，以給出130 mg粗製材料，直接用於下一步驟中。步驟 2 ： 化合物 1228 之合成： 3-(2-{3-[(R)-4-( 胺基乙醯氧基 )-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙硫基 ) 羰基 ) 丙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4256
將來自實施例46，步驟1的所得產物溶解在20%之TFA/CH2 Cl2 (2 mL)中且將混合物在室溫下攪拌1 h。在N2 流下移除溶劑且將所得殘餘物以Prep HPLC純化，以得到30 mg標題化合物(化合物1228)，具有99.27%之HPLC純度。1 H NMR (400MHz，MeOD)：δ 0.99 (d, 6H), 2.42 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.47-3.45 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.15 (s, 2H)。實施例 47 ：化合物 1229 之合成 步驟 1 ： 5- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 呋喃 -2- 硫代甲酸 S-2-(3-{[(R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 羰基胺基 } 丙醯基胺基 ) 乙酯 之合成
Figure 02_image4258
將製備例3，步驟2的產物(200 mg，0.62 mmol)、CH2 Cl2 (10 mL)、二異丙基乙胺(0.215 mL，1.25 mmol)及5-側氧基-3,4-二氫-2H-呋喃-2-羧酸(122 mg，0.94 mmol)裝入燒瓶中，隨後裝入EDC (179 mg，0.94 mmol)。將反應混合物攪拌18 h。在此時間後，將反應混合物以水及鹽水溶液清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥且在真空下乾燥。將粗製材料以快速管柱層析術純化(2:8之己烷/EtOAc)，以得到150 mg產物，直接使用。步驟 2 ： 化合物 1229 之合成： 5- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 呋喃 -2- 硫代甲酸 S-2-{3-[(R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙酯 之合成
Figure 02_image4260
將來自實施例47，步驟1的產物(100 mg)溶解在AcOH/H2 O (2:1，6 mL)中且將混合物攪拌18 h。蒸發溶劑且將殘餘物以Prep HPLC純化法純化，以給出70 mg標題化合物(化合物1229)，具有97.26%之HPLC純度。1 H NMR (400MHz，MeOD)：δ 0.91 (s, 6H), 2.29-2.27 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 3.09-3.05 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, 3H), 3.49-3.44 (m, 4H), 3.51 (s,1H)。實施例 48 ： 化合物 1230 及化合物 1231 之合成
將製備例5的產物(500 mg，1.79 mmol)、CH2 Cl2 (10mL)及三乙胺(0.49 mL，3.58 mmol)裝入燒瓶中且冷卻至0℃。將3-(氯甲醯基)丙酸甲酯(0.66 mL，5.38 mmol)添加至此反應混合物中且將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。將反應混合物以水及鹽水溶液清洗，且將有機層經硫酸鈉乾燥及在真空下乾燥，以得到700 mg粗製材料。將粗製產物以Prep HPLC純化，以給出80 mg化合物1230，具有97.17%之HPLC純度，及給出45 mg化合物1231，具有98.38%之HPLC純度。化合物 1 230 ： 丁二酸 ( R)-3- 羥基 -4-(3-{2-[(2- 甲氧基羰基乙硫基 ) 羰基 ] 乙基胺基 }-3- 側氧丙基胺基 )-2,2- 二甲基 -4- 側氧丁酯甲酯之數據
Figure 02_image4262
1 H NMR (400MHz，MeOD)：δ 0.98 (d, 6H), 2.41 (t, 2H), 2.66-2.63 (m, 6H), 2.92 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 3.45-3.43 (m, 1H), 3.67-3.66 (m, 2H), 3.67 (d, 6H), 3.85 (s,1H), 3.92 (d,1H), 4.06 (d, 1H), 4.50 (s, 1H)。化合物 1 231 ：丁二酸 (R)-1-[(3-{2-[(2- 甲氧基羰基乙硫基 ) 羰基 ] 乙基胺基 }-3- 側氧丙基胺基 ) 羰基 ]-3-(2- 甲氧基羰基丙氧基 )-2,2- 二甲基丙酯甲酯之數據
Figure 02_image4264
1 H NMR (400MHz，CDCl3 )：δ 1.08 (d, 6H), 2.39-2.36 (m, 2H), 2.89-2.64 (m, 10H), 2.91 (t, 3H), 3.06 (t, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.7 (d, 9H), 3.88 (d,1H), 4.06 (d,1H), 4.93 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.17 (br s, 1H), 6.99 (br s, 1H)。實施例 49 ：化合物 1232 及化合物 1233 之合成
將製備例5的產物(300 mg，1.08 mmol)、丁二酸酐(755 mg，7.55 mmol)及吡啶(10mL)裝入燒瓶中。將反應混合物在70℃下攪拌12 h。將反應混合物在真空下乾燥以得到550 mg粗製材料。粗製產物以Prep HPLC純化(管柱：Sunfire C18- 5µm 250*19mm；流速：17 mL/Min；移動相：在H2 O/CH3 CN中的0.1%之FA；梯度：在8 min內以10%至70%)，以給出45 mg化合物1232，具有94.19%之HPLC純度，及給出50 mg化合物1233，具有96.99%之HPLC純度。化合物 1 232 ： 丁二酸 (R)-3- 羥基 -4-(3-{2-[(2- 甲氧基羰基乙硫基 ) 羰基 ] 乙基胺基 }-3- 側氧丙基胺基 )-2,2- 二甲基 -4- 側氧丁酯甲酯之數據
Figure 02_image4266
1 H NMR (400MHz，MeOD)：δ 1.06 (d, 6H), 2.43-2.40 (t, 2H), 2.70-2.56 (m, 10H), 3.34-3.30 (m, 3H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.87 (d, 1H), 4.07 (d, 1H)。 化合物1233之數據：1 H NMR (400MHz，MeOD)：δ 1.06 (d, 6H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 8H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 1H), 3.30-3.29 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 2H), 4.04 (d, 1H), 4.85 (d, 1H)。實施例 50 ：化合物 1234 之合成 步驟 1 ： (S)-4-[2-(3-{[(2R)-4- 羥基 -3,3- 二甲基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ] 羰基胺基 } 丙醯基胺基 ) 乙硫基 ) 羰基 ]-4-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丁酸三級丁酯之合成
Figure 02_image4268
將(S)-5-(三級丁氧基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧戊酸(827 mg，2.73mmol)、EDCI (654 mg，3.41mmol)及DIEA (732 mg，5.68mmol)在20℃下於N2 下添加至DCM (20 mL)中的製備例1，步驟2的產物(900 mg，2.27 mmol)之溶液中。將混合物在20℃下攪拌12小時。TLC (在石油醚中的60%之EtOAc，Rf=0.4)顯示反應完成。將反應以水性NH4 Cl (10 mL)淬滅。將混合物分溶在DCM (80 mL)與H2 O (20 mL)之間。將有機層以鹽水(2×30 mL)清洗。接著將有機層乾燥(Na2 SO4 )且蒸發以給出粗製產物，將其以管柱層析術純化(SiO2 ，在石油醚中的15至60%之乙酸乙酯，Rf=0.4)，以給出灰白色固體的標題化合物(1.27 g，1.86 mmol，82.1%之產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 7.44 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.85 (d,J =8.0 Hz, 2H), 6.30 - 6.25 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.30 - 5.25 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H),4.03 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.85 (t,J =6.4 Hz, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 4H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.85 -1.75 (m, 1H), 1.46 (s, 18H), 1.03 (d,J =4.8 Hz,6H)。步驟 2 ：化合物 1234 之合成： (S)-4-(2-{3-[(R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙硫基 ) 羰基 )-4-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丁酸三級丁酯 之合成
Figure 02_image4270
將水性HCl (6 mL，6 mmol)在20℃下添加至THF (15 mL)中來自實施例50，步驟1的產物(1.27 g，1.86 mmol)之溶液中。將混合物在20℃下攪拌12小時。TLC (在DCM中的5%之MeOH，Rf=0.4)顯示反應完成。將混合物分溶在DCM (50 mL)與H2 O (20 mL)之間。將有機層以鹽水(2×20 mL)清洗。接著將有機層乾燥(Na2 SO4 )且蒸發以給出粗製產物，將其以管柱層析術純化(SiO2 ，在DCM中的0至6%之MeOH，Rf=0.4)，以給出無色油的標題化合物(化合物1234)(760 mg，1.35 mmol，72.5%之產率)。1 H NMR (400 MHz, MeOD) 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.54 -3.42 (m, 3H), 3.40 - 3.35(m, 3H), 2.95 (t,J =6.4 Hz, 2H), 2.41 (t,J =6.4 Hz, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.15 -2.05 (m, 1H), 1.65 -1.55 (m, 1H), 1.46 (d,J =9.6Hz,18H),0.94 (s, 6H)。實施例 51 ：化合物 383 之合成： (S)-4-(2-{3-[(R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙硫基 ) 羰基 )-4- 胺基丁酸 之合成
Figure 02_image4272
將TFA (3 mL)在20℃下經2小時添加至DCM (6 mL)中來自實施例50，步驟2的產物(化合物1234)(760 mg，1.35 mmol)之溶液中。TLC (在DCM中的30%之MeOH，Rf=0.2)顯示反應完成。將混合物濃縮以給出殘餘物，將其以pre-HPLC純化(管柱：Gemini 250*30 mm，C18 5 um，110A，流速：20 mL/Min；移動相：H2 O (0.5 mL/L在H2 O中的HCL)/CH3 CN；梯度：0%至20%-60 min)，以得到灰白色固體的標題化合物(化合物383)(82 mg，0.201 mmol，14.9%之產率)。1 H NMR (400 MHz, MeOD) 4.32 (dd,J =7.2, 5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.54-3.44 (m, 6H),3.17 (d,J =13.2, 7.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.13 (d,J= 14.8, 7.2 Hz, 1H), 0.92 (s, 6H)。實施例 52 ：化合物 1235 之合成 步驟 1 ： (S)-3-[2-(3-{[(4R)-2-( 對甲氧基苯基 )-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 羰基胺基 } 丙醯基胺基 ) 乙硫基 ) 羰基 ]-3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丙酸三級丁酯 之合成
Figure 02_image4274
將(S)-3-三級丁氧基羰基-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸(524 mg，1.81 mmol)、EDCI (435 mg，2.27 mmol)及DIEA (487 mg，3.77 mmol)在20℃下於N2 下添加至DCM (20 mL)中的製備例1，步驟2的產物(600 mg，1.51 mmol)之溶液中。將混合物在20℃下攪拌12小時。TLC (在石油醚中的60%之EtOAc，Rf=0.4)顯示反應完成。將反應以水性NH4 Cl (10 mL)淬滅。將混合物分溶在DCM (50 mL)與H2 O (20 mL)之間。將有機層以鹽水(2×30 mL)清洗。接著將有機層乾燥(Na2 SO4 )且蒸發以給出粗製產物，將其以管柱層析術純化(SiO2 ，在石油醚中的15至60%之乙酸乙酯，Rf=0.4)，以給出灰白色固體的標題化合物(770 mg，1.15 mmol，76.4%之產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 7.36 (d,J =8.8 Hz, 2H), 6.95 (d,J =18.8 Hz, 1H), 6.90-6.79 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.60 (d,J =9.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.48 (dd,J =9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (q,J =11.6 Hz, 2H), 3.52 -3.42 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 3H),2.63 (d,J =4.4 Hz, 1H),2.31 (dd,J =16.4, 10.4 Hz, 2H), 1.37 (dd,J =15.2, 10.4 Hz, 18H), 1.03 (d,J =3.2 Hz, 6H)。步驟 2 ：化合物 1235 之合成： (S)-3-(2-{3-[(R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙硫基 ) 羰基 )-3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丙酸三級丁酯 之合成
Figure 02_image4276
將水性HCl (5 mL，5 mmol)在20℃下添加至THF (10 mL)中來自實施例52，步驟1的產物(770 mg，1.15 mmol)之溶液中。將混合物在20℃下攪拌12小時。TLC (在DCM中的5%之MeOH，Rf=0.4)顯示反應完成。將混合物分溶在DCM (50 mL)與H2 O (20 mL)之間。將有機層以鹽水(2×20 mL)清洗。接著將有機層乾燥(Na2 SO4 )且蒸發以給出粗製產物，將其以管柱層析術純化(SiO2 ，在DCM中的0至6%之MeOH，Rf=0.4)，以給出無色油的標題化合物(化合物1235)(430 mg，0.783 mmol，68.1%之產率)。將約50 mg化合物8以pre-HPLC進一步純化(FA，條件)，以得到灰白色固體的高純度所欲產物(20 mg)。1 H NMR (400 MHz, MeOD) 4.43- 4.36 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.52 -3.39 (m, 4H), 3.38 -3.33 (m, 2H), 3.10 -2.97 (m, 4H), 2.41 (t,J =6.4, 2H), 1.45 (d,J =4.4, 18H), 0.91 (s, 6H)。實施例 53 ：化合物 390 之合成： (S)-3-(2-{3-[(R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙硫基 ) 羰基 )-3- 胺基丙酸 之合成
Figure 02_image4278
將TFA (2.5 mL)在20℃下經2小時添加至DCM (5 mL)中來自實施例52，步驟2的產物(化合物1235)(370 mg，0.674 mmol)之溶液中。TLC (在DCM中的30%之MeOH，Rf=0.2)顯示反應完成。將混合物濃縮以給出殘餘物，將其以pre-HPLC純化(管柱：Gemini 250*30 mm，C18 5 um，110A，流速：20 mL/Min；移動相：H2 O (0.5 mL/L在H2 O中的HCL)/CH3 CN；梯度：0%至20%-60 min)，以得到灰白色固體的標題化合物(化合物390)(162 mg，0.376 mmol，56.0%之產率)。1 H NMR (400 MHz, MeOD) 4.22 (dd,J =7.2, 4.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.54 -3.42 (m, 3H), 3.38 (dd,J =10.2, 4.4 Hz, 3H), 3.32 (d,J =2.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J=17.6, 7.2 Hz, 1H), 3.09 (t,J =6.4 Hz, 2H), 2.42 (t,J =6.8 Hz, 2H), 0.92 (s, 6H)。實施例 54 ：化合物 399 之合成： 步驟 1 ：
Figure 02_image4280
將DCM (5 mL)中來自製備例3，步驟2的產物(400 mg，1.26 mmol)、2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-羧酸(200 mg，1.37 mmol)、EDCI (265 mg，138 mmol)與DMAP (31 mg，0.25 mmol)之混合物在室溫下攪拌16 h。移除溶劑且將殘餘物以Prep-HPLC純化，以給出無色油的產物(170 mg，產率30.3%)。LCMS (ESI)：m/z 447.2 (M+H)+ ，RT =1.720 min。 步驟2：化合物399之合成
Figure 02_image4282
將1M HCl (3 mL)添加至MeCN (3 mL)中來自實施例54，步驟1的產物(170 mg)之溶液將中，且將所得反應溶液在室溫下攪拌16 hr。將反應溶液以Prep-HPLC純化，以給出淺黃色油的標題化合物(化合物399)(41 mg，產率29.5%)。LCMS (ESI)：m/z 367.1 (M+H)+ ；RT= 0.486 min。HPLC：在214 nm具有99.99%之純度及在254 nm具有99.65%之純度；RT =7.13 min。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 4.21 (t, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.50-3.32 (m, 6H), 3.01 (t,J =6.4 Hz, 2H), 2.43 (t,J =6.4 Hz, 2H), 0.94 (s, 6H)。實施例 55 ：化合物 1236 之合成
Figure 02_image4284
步驟1：4,4-二甲氧基-2-丁醇之合成
Figure 02_image4286
將起始材料Int-1 (25 g，189 mmol)溶解在甲醇(100 mL)及THF (100 mL)中，接著在0℃下添加NaBH4 (7.2 g，189 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應完成後，在真空中移除溶劑且添加NH4 Cl以調整pH至5至6。將粗製產物以100 mL乙酸乙酯萃取且在矽膠上以管柱層析術純化(5:1v:v ，石油醚：乙酸乙酯)，以給出無色油的產物Int-2 (20 g，產率79%)，直接使用。 步驟2：1,1-二甲氧基-3-[(對甲氧基苯基)甲氧基]丁烷之合成
Figure 02_image4288
將來自實施例55，步驟1的產物(Int-2)(20 g，149 mmol)溶解在DMF (50 mL)中且在0℃下添加NaH (7.2 g，298 mmol)。在攪拌30 min後，添加PMBCl (28 g，179 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5 h。在完全反應後，將反應混合物以冰冷卻水(20 mL)淬滅且以乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以給出無色油的產物Int-3 (22 g，產率58%)，直接使用。 步驟3：3-[(對甲氧基苯基)甲氧基]丁醛之合成
Figure 02_image4290
將來自實施例55，步驟2的產物(Int-3)(22 g，86.5 mmol)溶解在乙酸(25 mL)及水(25 mL)中。將混合物在65℃下攪拌隔夜。在完全反應後，將NaHCO3 添加至反應混合物中以調整pH至7，接著以乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以給出無色油的產物Int-4 (18 g，產率99%)，直接使用。 步驟4：5-[(對甲氧基苯基)甲氧基]-3-側氧己酸乙酯之合成
Figure 02_image4292
將重氮乙酸乙酯(3.3 g，28.8 mmol)逐滴添加至DCM (10 mL)中的SnCl2 (0.912 g，4.8 mmol)之混合物中。當觀察到氮時，接著添加在DCM (10 mL)中來自實施例55，步驟3的產物(Int-4)(2 g，9.6 mmol)之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。在真空中移除溶劑。將殘餘物在矽膠上以管柱層析術純化(PE/EA=5/1)，以給出黃色油的產物Int-5 (1.3 g，產率46%)，直接使用。LCMS (ESI)：m/z 295.1 (M+H)+ ，RT =2.065 min。步驟 5 ： 3- 羥基 -5-[( 對甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 己酸 乙 酯之合成：
Figure 02_image4294
將來自實施例55，步驟4的產物(Int-5)(1.3 g，4.42 mmol)溶解在甲醇(10 mL)中且在0℃下添加NaBH4 (84 mg，2.21 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應完成後，在真空中移除溶劑且接著添加NH4 Cl以調整pH至5至6。將混合物以50 mL乙酸乙酯萃取且在矽膠上以管柱層析術純化(PE/EA=5/1)，以給出無色油的產物Int-6 (686 mg，產率52%)，直接使用。LCMS (ESI)：m/z 319.0 (M+23)+ ，RT =1.644 min。 步驟6：3-羥基-5-[(對甲氧基苯基)甲氧基]己酸之合成
Figure 02_image4296
將來自實施例55，步驟5的產物(Int-6)(686 mg，2.32 mmol)溶解在甲醇(6 mL)中。逐滴添加在水(2 mL)中的NaOH (185 mg，4.63 mmol)之溶液。將混合物在40℃下攪拌2小時。在真空中移除過量甲醇且將混合物以水稀釋。接著添加1N HCl以調整pH至5至6且以50 mL乙酸乙酯萃取。將有機相以鹽水清洗且在真空中移除溶劑，以給出無色油的產物Int-7 (600 mg，產率96%)，直接使用。LCMS (ESI)：m/z 291.0 (M+23)+ ，RT =1.263 min。 步驟7：3-羥基-5-[(對甲氧基苯基)甲氧基]硫代己酸S-2-(3-{[(R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]羰基胺基}丙醯基胺基)乙酯之合成
Figure 02_image4298
將來自實施例55，步驟6的產物(Int-7)(600 mg，2.24 mmol)溶解在DCM (20 mL)中。將EDCI (470 mg，2.46 mmol)、DMAP (27 mg，0.22 mmol)及來自製備例3，步驟2的產物((R )-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺)(783.15 mg，2.46 mmol)添加至溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應完成後，在真空中移除過量溶劑且將粗製物以逆相管柱層析術純化(HCOOH作為添加物)，以給出無色油的產物Int-8 (546 mg，產率42%)，直接使用。LCMS (ESI)：m/z 569.2 (M+H)+ ，RT =1.586 min。 步驟8：化合物1236之合成：3-羥基-5-[(對甲氧基苯基)甲氧基]硫代己酸S-2-{3-[(R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯基胺基]丙醯基胺基}乙酯之合成
Figure 02_image4300
將來自實施例55，步驟7的產物(Int-8)(546 mg，0.96 mmol)溶解在AcOH (5 mL)及水(5 mL)中。將混合物在室溫下攪拌2小時。在完全反應後，將混合物與NaHCO3 合併以調整pH至7至8，接著以50 mL乙酸乙酯萃取。將有機相以鹽水清洗且經Na2 SO4 乾燥，以給出無色油的標題化合物(化合物1236)(400 mg，產率79%)。LCMS (ESI)：m/z 529.2 (M+H)+ ，RT =1.290 min。 實施例56：化合物400之合成
Figure 02_image4302
將來自實施例55，步驟8的產物(化合物1236)(400 mg，0.76 mmol)溶解在DCM (10 mL)及水(1 mL)中。將DDQ (344 mg，1.52 mmol)添加至混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在完全反應後，在真空中移除過量DCM且將殘餘物以Prep-HPLC純化(0.1%之HCOOH作為添加劑)，以給出淺黃色油的標題化合物(化合物400)(41 mg，產率13%)。LCMS (ESI)：m/z 409.1 (M+H)+ ；RT=0.669 min。HPLC：在214 nm具有94.0%之純度及在254 nm具有94.0%之純度。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.36 (d,J =5.5 Hz, 1H), 4.80 (d,J =5.3 Hz, 1H), 4.70 (d,J =6.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 2H), 4.07 (d,J =35.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.70 (d,J =5.5 Hz, 1H), 3.18 (s, 4H), 2.89 (d,J =16.3 Hz, 2H), 2.64 (d,J =31.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 2H), 1.54 (d,J =21.2 Hz, 1H), 1.38 (d,J =25.7 Hz, 2H), 1.05 (d,J =6.2 Hz, 3H), 0.79 (d,J =8.5 Hz, 6H)。實施例 57 ：化合物 1237 之合成
Figure 02_image4304
步驟1：(Z)-3-三甲基矽烷-2-丁烯酸甲酯之合成
Figure 02_image4306
將TMSCl (26 g，240 mmol)及三乙胺(52 g，510 mmol)添加至己烷(500 mL)中的乙醯乙酸甲酯(Int-5)(20 g，172 mmol)之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌隔夜。將溶液過濾且以過量己烷清洗。將過濾物在真空中濃縮以給出黃色油的產物Int-6 (18.6 g，產率57%)，直接使用。 步驟2：(1Z)-1-甲氧基-1,3-三甲基矽烷-1,3-丁二烯之合成
Figure 02_image4308
將THF (40 mL)中來自實施例57，步驟1的產物(Int-6)(18.6 g，98.89 mmol)在-78℃下逐滴添加至THF (20 mL)中的LDA (59 mL，118 mmol)之溶液中。將混合物攪拌1小時。接著將TMSCl (12.9 g，118 mmol)逐滴添加至混合物中。將混合物攪拌30分鐘且容許溫熱至0℃及再攪拌30分鐘。當完全反應時，在減壓下移除過量溶劑。將殘餘物以己烷稀釋，過濾且以過量己烷清洗。在減壓下移除過濾物以給出黃色油的產物Int-7 (12 g，產率46%)，直接使用。 步驟3：5-羥基-7-[(對甲氧基苯基)甲氧基]-3-側氧辛酸甲酯之合成
Figure 02_image4310
將來自實施例55，步驟3的產物(Int-4)(3 g，14.42 mmol)溶解在DCM (80 mL)中。將來自實施例57，步驟2的產物(Int-7)(7.5 g，28.82 mmol)及BF3. Et2 O (1.95 mL)在0℃下逐滴添加至溶液中且攪拌0.5小時。在此之後，在減壓下移除過量溶劑。將殘餘物溶解在過量乙酸乙酯中且接著以碳酸氫鈉清洗兩次。接著在減壓下移除溶劑。將粗製產物以Prep-HPLC純化(FA作為添加劑)，以給出無色油的產物Int-8 (2.6 g，產率55%)，直接使用。LCMS (ESI)：m/z 347.1 (M+23)+ ，RT =1.429 min。 步驟4：3,5-二羥基-7-[(對甲氧基苯基)甲氧基]辛酸甲酯之合成
Figure 02_image4312
將來自實施例57，步驟3的產物(Int-8)(2.6 g，8.02 mmol)溶解在甲醇(40 mL)中且在0℃下添加NaBH4 (152 mg，4.01 mmol)。在完全反應後，添加NH4 Cl以調整pH至5至6。接著在真空中移除溶劑。殘餘物以50 mL乙酸乙酯萃取且在矽膠上以管柱層析術純化(PE/EA=5/1)，以給出無色油的產物Int-9 (1.87 g，產率71%)，直接使用。步驟 5 ： (6-{2-[( 對甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丙基 }-2,2- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ) 乙酸甲酯之合成
Figure 02_image4314
將來自實施例57，步驟4的產物(Int-9)(1.87 g，5.72 mmol)溶解在DCM (20 mL)中。將2,2-二甲氧基丙烷(1.19 g，11.47 mmol)及4-甲基苯磺酸(49.31 mg，0.29 mmol)添加至溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在完全反應後，添加NaHCO3 以調整pH至7至8。在真空中移除溶劑DCM。殘餘物以50 mL乙酸乙酯萃取，以鹽水清洗且經Na2 SO4 乾燥，以給出無色油的產物Int-10 (1.16 g，產率55%)，直接使用。 步驟6：(6-{2-[(對甲氧基苯基)甲氧基]丙基}-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4-基)乙酸之合成
Figure 02_image4316
將來自實施例57，步驟5的產物(Int-10)(1.16 g，3.18 mmol)溶解在甲醇(10 mL)中。將H2 O (3 mL)中的NaOH (254.6 mg，6.36 mmol)之溶液逐滴添加至溶液中。將混合物在40℃下攪拌1小時。在反應完成後，在真空中移除過量甲醇且將1N HCl添加至混合物中以調整pH至4或5 且以50 mL乙酸乙酯萃取。將有機相以鹽水清洗，經Na2 SO4 乾燥，以給出無色油的產物Int-11 (941 mg，產率83%)，直接使用。LCMS (ESI)：m/z 375.1 (M+23)+ ，RT =0.740 min。步驟 7 ： 3-(3-{[(R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 羰基胺基 } 丙醯基胺基 ) 硫代丙酸 S-(6-{2-[( 對甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丙基 }-2,2- 二甲基 - 1,3‑ 二㗁烷 -4- 基 ) 甲 酯 之合成
Figure 02_image4318
將來自實施例57，步驟6的產物(Int-11)(941 mg，2.67 mmol)溶解在DCM (20 mL)中。將EDCI (562 mg，2.94 mmol)、DMAP (33 mg，0.27 mmol)及來自製備例3，步驟2的產物((R )-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺)(935 mg，2.94 mmol)添加至溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在反應完成後，在真空中移除過量溶劑且將粗製物以Prep-HPLC純化，以獲得成為無色油的產物Int-12 (1.03 g，產率58%)，直接使用。LCMS (ESI)：m/z 653.4 (M+H)+ ，RT =2.033 min。步驟 8 ： 化合物 1237 之合成： 3,5- 二羥基 -7-[( 對甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 硫代辛酸 S-2-{3-[(R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙酯 之合成
Figure 02_image4320
將來自實施例57，步驟7的產物(Int-12)(1.03 g，1.57 mmol)溶解在AcOH (10 mL)及H2 O (10 mL)中。將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應完成後，將NaHCO3 添加至混合物中以調整pH至7至8，以50 mL乙酸乙酯萃取。將有機相以鹽水清洗，經Na2 SO4 乾燥，以給出無色油的標題化合物(化合物1237)(550 mg，產率61%)。LCMS (ESI)：m/z 573.4 (M+H)+ ，RT =1.283 min。實施例 58 ： 化合物 401 之合成：
Figure 02_image4322
將來自實施例57，步驟8的產物(化合物1237)(550 mg，0.96 mmol)溶解在DCM (10 mL)及H2 O (1 mL)中。將DDQ (437 mg，1.92 mmol)添加至溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在完全反應後，在真空中移除過量DCM且將粗製物以Prep-HPLC純化(0.1%之HCOOH作為添加劑)，以給出無色油的標題化合物(化合物401)(55 mg，產率12%)。LCMS (ESI)：m/z 453.3 (M+H)+ ；RT=0.645 min。HPLC：在214 nm具有99.8%之純度及在254 nm具有99.8%之純度。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.09 (t,J =5.1 Hz, 1H), 7.68 (t,J =5.8 Hz, 1H), 5.36 (d,J =5.5 Hz, 1H), 4.79 (t,J =5.1 Hz, 1H), 4.61-4.28 (m, 3H), 4.06 (s, 1H), 3.77 (d,J =4.7 Hz, 2H), 3.69 (d,J =5.4 Hz, 1H), 3.30-3.10 (m, 6H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.74-2.55 (m, 2H), 2.25 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.57-1.24 (m, 4H), 1.04 (d,J =6.2 Hz, 3H), 0.79 (d,J =8.7 Hz, 6H)。實施例 59 ：化合物 4 之替代合成 步驟 1 ： 3-[2-(3-{[(R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 羰基胺基 } 丙醯基胺基 ) 乙硫基 ) 羰基 ] 丙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4324
將來自製備例3，步驟2的產物((R )-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺)(200 mg，628 umol，1.00eq )溶解在25℃下在25 mL小瓶中的DCM (3.00 mL)中。將TEA (76.27 mg，754 umol，105 uL，1.20eq )添加至小瓶中。將4-氯-4-側氧基丁酸甲酯(113 mg，754 umol，93.0 uL，1.20eq )溶解在DCM中且將溶液在0℃下逐滴添加至上述混合物中。將混合物在0℃下於Ar氛圍下攪拌2 hr。LCMS和TLC (EtOAc:MeOH=8:1，Rf=0.53)顯示耗盡來自製備例3，步驟2的化合物且檢測出一個具有所欲MS之峰。將反應混合物濃縮且將殘餘物以管柱層析術/prep-TLC純化(乙酸乙酯:甲醇=8:1)，以提供成為無色油的產物(90 mg，粗製物)。LCMS (ESI)：m/z 433.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 化合物 4 之合成： 3-(2-{3-[(R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙硫基 ) 羰基 ) 丙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4326
將來自製備例59，步驟1的產物(90.0 mg，208 umol，1eq )溶解在25℃下在40.0 mL小瓶中的AcOH (4.00 mL)及H2 O (2.00 mL)中。將混合物在25℃下攪拌10 hr。LCMS和TLC (乙酸乙酯：MeOH=8:1，Rf=0.46)顯示完全耗盡來自製備例59，步驟1的產物且檢測出一個具有所欲MS之主要峰。將混合物濃縮且將殘餘物以Prep-HPLC純化(管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；移動相：[水-ACN]；B%：10%至40%，10min))，以提供成為無色油的標題化合物(化合物4)(58.9 mg，143 umol，68.9%之產率，97.0%之純度)。 LCMS (ESI)：m/z 393.2 [M+H]+ 1 H NMR：400 MHz MeODδ 0.94 (s, 6H), 2.42 (s, 2H), 2.68 (d,J =7.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 3.51 - 3.34 (m, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.91 (s, 1H)實施例 60 ：化合物 35 之替代合成 步驟 1 ： (E)-2- 硫代丁烯酸 S-2-(3-{[(R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 羰基胺基 } 丙醯基胺基 ) 乙酯 之合成
Figure 02_image4328
將EDCI (216 mg，1.13 mmol，1.20eq )添加至10至15℃下在DCM (5.00 mL)中來自製備例3，步驟2的產物((R )-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺)(300 mg，942 umol，1.00eq )、巴豆酸(97.3 mg，1.13 mmol，1.20eq )、DIEA (365 mg，2.83 mmol，492 uL，3.00eq )與DMAP (11.5 mg，94.2 umol，0.100eq )之混合物中。將混合物在10至15℃下攪拌2 hr。TLC (二氯甲烷：甲醇=10:1)顯示完全反應。將混合物以HCl 溶液(1.00 N，5.00 mL)清洗且分離。將水相以DCM (5.00 mL * 2)萃取。將合併的有機層以NaHCO3 (0.500 N，20.0 mL)清洗且經Na2 SO4 乾燥。將產物以矽膠層析術純化(100至200網目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=50/1至0/1)，以得到黃色膠的產物(106 mg，274 umol，29.1%之產率)。步驟 2 ： 化合物 35 之合成： (E)-2- 硫代丁烯酸 S-2-{3-[(R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙酯 之合成
Figure 02_image4330
將AcOH (10.0 mL)及H2 O (5.00 mL)中來自製備例60，步驟1的產物(105 mg，271 umol，1eq )之混合物在10至15℃下攪拌12 hr。TLC (乙酸乙酯：甲醇=10:1)顯示完全反應。將混合物濃縮以給出粗製產物，將其以prep-TLC純化(乙酸乙酯：甲醇=10:1)，以給出無色油的標題化合物(化合物35)(85.0 mg，243 umol，89.5%之產率，99.1%之純度)。以LCMS及HNMR確認產物。LCMS (ESI)：m/ z 347.2 [M+H]+ 。1 H NMR：(400MHz，DMSO-d6 )δ 0.77 (br d,J =9.3 Hz, 6H), 1.92 - 1.77 (m, 3H), 2.23 (br t,J =6.5 Hz, 2H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 3.31 - 3.10 (m, 6H), 3.67 (br d,J =5.3 Hz, 1H), 4.46 (br t,J =5.5 Hz, 1H), 5.36 (br d,J =5.5 Hz, 1H), 6.25 (br dd,J =1.3, 15.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.78 (m, 1H), 7.68 (br t,J= 5.5 Hz, 1H), 8.11 (br t,J =5.3 Hz, 1H)實施例 61 ：化合物 37 之合成 步驟 1 ： 3- 甲基 -2- 硫代丁烯酸 S-2-(3-{[(R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 羰基胺基 } 丙醯基胺基 ) 乙酯之合成
Figure 02_image4332
將3,3-二甲基丙烯酸(113 mg，1.13 mmol，1.20 eq)、EDCI (217 mg，1.13 mmol，1.20 eq)及DIEA (365 mg，2.83 mmol，492 uL，3.00 eq)添加至DCM (15.0 mL)中來自製備例3，步驟2的產物((R )-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺)(0.30 g，942 umol，1.00 eq)之溶液中。接著將DMAP (11.5 mg，94.2 umol，0.10 eq)添加至混合物中且將混合物在20℃下攪拌1 hr。TLC (乙酸乙酯：甲醇=20:1)表明耗盡來自製備例3，步驟2的產物且檢測出一個具有較低極性的主要新點。將混合物倒入H2 O (20.0 mL)中，以CH2 Cl2 30.0 mL (10.0 mL * 3)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物以管柱層析術純化(SiO2 ，DCM：MeOH=20:1)，以提供成為淺黃色油的產物(280 mg，699 umol，74.2%之產率)，直接使用。LCMS (ESI)：m/z 401.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：化合物 37 之合成： 3- 甲基 -2- 硫代丁烯酸 S-2-{3-[(R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙酯 之合成
Figure 02_image4334
將AcOH (10.5 g，175 mmol，10.0 mL，259 eq)添加至H2 O (5.00 mL)中來自製備例61，步驟1的產物之溶液中。將混合物在25℃下攪拌16 hr。TLC (石油醚：乙酸乙酯=1:1)表明耗盡起始材料且檢測出一個具有較大極性的主要新點。LC-MS和HPLC表明檢測出所欲峰。以真空冷凍乾燥獲得粗製產物。將殘餘物以prep-TLC純化(SiO2 ，DCM：MeOH=20:1)，以提供成為無色油的標題化合物(化合物37)(150 mg，408 umol，60.5%之產率，98.0%之純度)。1 H NMR：NMR 400 MHz氯仿-dδ 0.93 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.41 (br t,J =5.6 Hz, 2H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 3.61 - 3.34 (m, 7H), 3.81 (br s, 1H), 4.00 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.22 (br s, 1H), 7.37 (br s, 1H)。 LCMS (ESI)：m/z  361.2 [M+H]+ 實施例 62 ：化合物 38 之合成 步驟 1 ： (R)-3- 羥基硫代丁酸 S-2-{3-[(2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ) 羰基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙酯之合成
Figure 02_image4336
將DIEA (406 mg，3.14 mmol，547 uL，2.00 eq)、EDCI (452 mg，2.36 mmol，1.50 eq)及DMAP (0.02 g，163 umol，1.04e-1 eq)在25℃下添加至DCM (5.00 mL)中來自製備例3，步驟2的產物((R )-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺)(500 mg，1.57 mmol，1.00 eq)及Int-B11 (180 mg，1.73 mmol，1.10 eq)之溶液中。將混合物在25℃下攪拌12 hr。TLC顯示完全耗盡來自製備例3，步驟2的產物。將殘餘物以prep-TLC純化(SiO2 ，DCM：MeOH=10:1)，以提供成為白色固體的標題化合物(170 mg，412 umol，26.2%之產率，98.0%之純度)。HPLC：在215 nm具有98.4%之純度，RT 1.604。步驟 2 ：化合物 38 之合成： (R)-3- 羥基硫代丁酸 S-2-{3-[(R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙酯 之合成
Figure 02_image4338
將來自製備例62，步驟1的產物(170 mg，420 umol，1.00 eq)添加至20℃下的AcOH (5.32 g，88.5 mmol，5.06 mL，210 eq)及H2 O (0.70 mL)中。將混合物在20℃下攪拌12 hr。LC-MS顯示仍有5%之起始材料。將混合物在真空冷凍乾燥器下乾燥且將殘餘物以prep-TLC純化(SiO2 ，DCM：MeOH=8:1)，以提供成為無色油的標題化合物(化合物38)(76.0 mg，203 umol，48.5%之產率，97.8%之純度)。LCMS (ESI)：m/z 365.1 [M+H]+ 。1 H NMR：ET25369-8-P1B 400 MHz MeODδ 0.94 (s, 6H), 1.22 (d,J =6.2 Hz, 3H), 2.42 (t,J =6.7 Hz, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 3.04 (t,J =6.6 Hz, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 3H), 3.91 (s, 1H), 4.22 (sxt,J =6.4 Hz, 1H)。實施例 63 ：化合物 39 之合成 步驟 1 ： (2,2- 二甲基 -5- 側氧基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -4- 基 ) 乙酸 之合成
Figure 02_image4340
將市場上可取得的α-羥基丁二酸(5.00 g，37.3 mmol，1.00 eq)懸浮在DCM (25.0 mL)中且添加2,2-二甲氧基丙烷(11.7 g，112 mmol，13.7 mL，3.00 eq)及TosOH (64.2 mg，373 umol，0.01 eq)。將混合物在25℃下攪拌4小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯= 1:1)表明耗盡起始材料且檢測出一個具有較低極性的主要新點。將混合物在減壓下濃縮以獲得黃色油。將殘餘物以管柱層析術純化(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/1)，以得到白色固體的產物(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)乙酸(3.40 g，19.5 mmol，52.4%之產率)，直接使用。1 H NMR：400 MHz DMSO-d6 δ 1.51 (d,J= 6.0 Hz, 6H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 4.77 (t,J= 4.7 Hz, 1H), 12.58 (s, 1H)。步驟 2 ： 3-(3-{[(R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 羰基胺基 } 丙醯基胺基 ) 硫代丙酸 S-(2,2- 二甲基 -5- 側氧基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -4- 基 ) 甲酯 之合成
Figure 02_image4342
將來自實施例63，步驟1的產物(284 mg，1.63 mmol，1.30 eq)、EDCI (289 mg，1.51 mmol，1.20 eq)及DIEA (487 mg，3.77 mmol，656 uL，3.00 eq)添加至DCM (10.0 mL)中來自製備例3，步驟2的產物((R )-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺)(400 mg，1.26 mmol，1.00 eq)之溶液中。接著將DMAP (15.4 mg，126 umol，0.10 eq)添加至上述混合物中。將混合物在20℃下攪拌1 hr。TLC (乙酸乙酯：甲醇=20:1)表明耗盡來自製備例3，步驟2的產物且檢測出一個具有較低極性的主要新點。LC-MS表明檢測出所欲峰。將混合物倒入H2 O (20.0 mL)中，以CH2 Cl2 30.0 mL (10.0 mL * 3)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物以管柱層析術純化(SiO2 ，DCM：MeOH=20:1)，以給出淺黃色油，將其以pre-MPLC進一步純化(SiO2 ，DCM：MeOH=20:1)。獲得成為無色油的產物(170 mg，358 umol，28.5%之產率)。LCMS (ESI)：m/z  475.1 [M+H]+ 。 步驟3：化合物39之合成：3-(2-{3-[(R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯基胺基]丙醯基胺基}乙硫基)羰基)乳酸之合成
Figure 02_image4344
將AcOH (10.5 g，175 mmol，10.0 mL，553 eq)添加至H2 O (5 mL)中來自實施例63，步驟2的產物(150 mg，316 umol，1.00 eq)之溶液中。將混合物在20℃下攪拌12 hr。LC-MS顯示完全耗盡起始材料且獲得所欲峰。將上述混合物在真空冷凍乾燥器下乾燥，以提供成為淺黃色固體的標題化合物(化合物39)(75 mg，181 umol，57.2%之產率，95.0%之純度)。 LCMS (ESI)：m/z 395.1 [M+H]+ 1 H NMR：TM3-20181213_Cpd 9_NMR 400 MHz 甲醇-d4 δ 0.89 - 0.82 (m, 6H), 2.36 (br s, 2H), 2.98 (br s, 4H), 3.25 (br s, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 5H), 3.86 (br s, 1H), 4.47 (br s, 1H)。實施例 67 ：化合物 385 之合成 步驟 1 ： (2S )-2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-5-((2-(3-((4R )-2-(4- 甲氧基苯甲基 )-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-5- 側氧戊酸三級丁酯 之合成
Figure 02_image4346
將EDC.HCl (967 mg，5.0497 mmoL)、(S )-5-(三級丁氧基)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧戊酸(918 mg，3.0287 mmoL)及DIPEA (1.32 mL，7.571 mmoL)添加至DCM (10mL)中來自製備例1，步驟2的產物(4R )-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺(1 g，2.523 mmoL)之溶液中。將反應混合物在RT下攪拌16 h。以TLC監測反應進程。在完全反應後，將反應混合物以水(20 mL)稀釋且以DCM (2×20mL)萃取。接著將全部的有機層以飽和NaHCO3 清洗，經Na2 SO4 乾燥且在旋轉式蒸發旋轉器上濃縮。將獲得的粗製產物在使用矽膠(100至200網目)及以DCM中的1至3%之MeOH溶析的管柱上純化，以得到白色固體的標題產物(2S )-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-((2-(3-((4R )-2-(4-甲氧基苯甲基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-5-側氧戊酸三級丁酯(850 mg，50%之產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6 ) δ 8.09 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.17 (d,J =8 Hz, 1H), 6.91 (d,J =8.4Hz ,2H), 4.06 (s, 1H), 3.85-3.75 (m, 5H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 2H), 2.87 - 2.84 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.24 (t,J =6.8 Hz, 2H), 1.94 - 1.92 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 1H), 1.36-1.33 (m, 18H), 0.98 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。步驟 2 ：化合物 385 之合成： (S )-2- 胺基 -5-((2-(3-((R )-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-5- 側氧戊酸
Figure 02_image4348
將DCM中的5%之TFA (5 mL)在0℃下添加至DCM (30 mL)中來自實施例67，步驟1的產物(2S )-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-((2-(3-((4R )-2-(4-甲氧基苯甲基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-5-側氧戊酸(S)-三級丁酯(840 mg，1.23 mmoL)之攪拌溶液中。接著將反應混合物在RT下攪拌24 h。以TLC監測反應進程。在完全反應後，將反應混合物在旋轉式蒸發旋轉器上濃縮，且將殘餘物以二乙醚濕磨(2至3次)及接著在減壓下乾燥，以提供粗製產物，將其以使用甲酸銨緩衝液的prep HPLC純化，以得到標題化合物(化合物385)((S )-2-胺基-5-((2-(3-((R )-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-5-側氧戊酸(25 mg，~ 5%)。1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.16 (dd,J= 6 Hz, 12 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.51 - 3.48 (m, 4H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.63 (t,J =12.4 Hz, 1H), 2.52 - 2.49 (m, 3H), 2.37 (t,J =15.6Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。實施例 69 ：化合物 390 之合成 步驟 1 ： (3S )-3-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-4-((2-(3-((4R )-2-(4- 甲氧基苯甲基 )-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-4- 側氧丁酸三級丁酯 之合成
Figure 02_image4350
將EDC.HCl (966 mg，5.04 mmoL)、(S )-4-(三級丁氧基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-側氧丁酸(875 mg，3.02 mmoL)及DIPEA (1.3 mL，7.56 mmoL)在0℃下添加至DCM (10mL)中來自製備例1，步驟2的產物(4R )-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺(1 g，2.52 mmoL)之攪拌溶液中。將所得反應混合物在RT下攪拌16 h。以TLC監測反應進程。在完全反應後，將反應混合物以水(20 mL)稀釋且以DCM (2×20mL)萃取。接著將全部的有機層以飽和NaHCO3 清洗，經Na2 SO4 乾燥且在旋轉式蒸發旋轉器上濃縮。將獲得的粗製產物在使用矽膠(100至200網目)及以DCM中的1至3%之MeOH溶析的管柱上純化，以得到白色固體的(3S )-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-((2-(3-((4R )-2-(4-甲氧基苯甲基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-4-側氧丁酸三級丁酯(950 mg，59%之產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6 ) δ 8.09 (bs, 1H), 7.63 (d, J=8 Hz, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 3H), 6.92 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.06, (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.38-1.37 (m, 18H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。步驟 2 ：化合物 390 之合成。 (S)-3- 胺基 -4-((2-(3-((R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-4- 側氧丁酸
Figure 02_image4352
將DCM中的5%之TFA (5 mL)在0o C下添加至DCM (35 mL)中來自實施例69，步驟1的產物(3S )-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-((2-(3-((4R )-2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-4-側氧丁酸三級丁酯(950 mg，1.497 mmoL)之攪拌溶液中。接著將反應混合物在RT下攪拌24 h。以TLC監測反應進程。在完全反應後，將反應混合物在旋轉式蒸發旋轉器上濃縮，且接著以二乙醚濕磨(2至3次)及在減壓下乾燥，以提供所欲粗製化合物，將其以使用NH4 OAc緩衝液的prep HPLC純化，以得到白色固體的標題化合物(化合物390)(S )-3-胺基-4-((2-(3-((R )-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-4-側氧丁酸(15 mg)。1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.95 (m, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 3H), 3.37-3.32 (m, 3H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.61 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.50-2.45 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)。實施例 70 ：化合物 1246 之合成 步驟 1 ： (3S)-3- 羥基丁酸之合成
Figure 02_image4354
將(3S )-3-羥基丁酸甲酯(1.18 g，10.0 mmol)在0℃下添加至H2 O (15 mL)中的KOH (842 mg，15.0 mmol)之溶液中，接著將混合物在20℃下攪拌32小時。LCMS顯示形成所欲質量峰。將混合物以EtOAc (30 mL×2，棄置)萃取，接著將水相以2N HCl酸化至pH ~2，接著將混合物以EtOAc (50 mL×8)萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以給出無色油的產物(S )-3-羥基丁酸(0.55 g，50%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 1.08 (d,J =6.0 Hz, 3H), 2.18-2.33(m, 2 H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H), 11.97 (br s, 1H)。步驟 2 ： N-(2-{[(3R)-3- 羥基丁醯基 ] 硫基 } 乙基 )-3-{[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺之合成
Figure 02_image4356
將DIPEA (1.14 mL，8.8 mmol)添加至DCM (35 mL)中來自製備例3，步驟2的產物3-{[(R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]羰基胺基}-1-(2-巰乙基胺基)-1-丙酮(1400 mg，4.4 mmol)、來自實施例70，步驟1的(3S )-3-羥基丁酸(504 mg，4.84 mmol)與EDCI (1.27 g，6.6 mmol)之混合物中。接著將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS顯示耗盡起始材料且形成所欲質量峰。將反應混合物以DCM (50 mL)稀釋，接著以水(20 mL)及鹽水(20 mL)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以給出粗製產物。將粗製產物以快速層析術純化(20 g矽膠，100%之石油醚/具有乙酸乙酯=0至100%的乙酸乙酯)，以得到無色油的所欲產物N -(2-{[(3S )-3-羥基丁醯基]硫基}乙基)-3-{[(4R )-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙醯胺(760 mg，40.56%)。MS：(ES, m/s)：405.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 0.96 (s, 3H), 1.03(s, 3 H), 1.25 (d,J =6.0 Hz, 3H), 1.41-1.48 (m, 6H), 2.43 (t,J =6.4 Hz, 2H), 2.95-3.12 (m, 2H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.28 (d,J =12.0 Hz, 1H), 3.43-3.60 (m, 4H), 3.68 (d,J =12.0 Hz, 1H), 3.66-3.76 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 6.03 (brs, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 7.02 (s, 1H)。步驟 3 ：化合物 1246 之合成： (2R)-2,4- 二羥基 -N-{2-[(2-{[(3S)-3- 羥基丁醯基 ] 硫基 } 乙基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 }-3,3- 二甲基丁醯胺之合成
Figure 02_image4358
將AcOH (12 mL)及H2 O (6 mL)中的實施例70，步驟2的產物N -(2-{[(3S )-3-羥基丁醯基]硫基}乙基)-3-{[(4R )-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙醯胺(660 mg，1.63 mmol)之混合物在20℃下攪拌5小時。LCMS顯示耗盡起始材料且形成所欲質量峰。將混合物濃縮以給出粗製產物，將其以Prep-HPLC純化[層析管柱：Xtimate 10u C18 250×30 mm，移動相：13至23%之ACN-H2 O (0.1%之FA)]。將收集的餾份凍乾以給出標題化合物(化合物1246) (S)-3-羥基硫代丁酸S-(2-(3-((R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯。MS：(ES, m/s)：365.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 CN)：δ 0.84 (s, 3H), 0.91(s, 3 H), 1.15 (d,J =6.0 Hz, 3H), 2.31 (t,J =6.4 Hz, 2H), 2.65 (d,J =6.4 Hz, 2H), 2.97 (t,J =6.4 Hz, 2H), 3.22 (d,J =4.8 Hz, 1H), 3.28-3.47 (m, 6H), 3.59 (t,J =6.0 Hz, 1H), 3.85 (d,J =5.6 Hz, 1H), 4.00 (d,J =5.6 Hz, 1H), 4.10-4.20 (m, 1 H), 6.68 (brs, 1 H), 7.30 (brs, 1 H)。實施例 71 ：化合物 4 之替代合成： (R )-4-((2-(3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-4- 側氧丁酸甲酯 之合成
Figure 02_image4360
將4-甲氧基-4-側氧丁酸(213 mg，1.618 mmol)、EDCI.HCl (463 mg，2.427 mmol)、Et3 N (0.45 mL，3.23 mmol)及DMAP (20 mg，0.161 mmol)在0℃下於氬氛圍下添加至CH2 Cl2 (10 mL)中來自製備例5的產物(泛硫醇)(450 mg，1.618 mmol)之攪拌溶液中。容許反應混合物在室溫下攪拌16 h。在耗盡起始材料後(藉由TLC)，在減壓下蒸發揮發物。將粗製殘餘物以5%之MeOH/CH2 Cl2 溶析之層析術純化，以得到無色油狀液體的標題化合物(化合物4)(180 mg，28%)。LCMS (ESI)：m/z 391.0 [M-H]- 。HPLC：97.68%之純度。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 8.07 (brt,J =5.3 Hz, 1H), 7.67 (brt,J =5.7 Hz, 1H), 5.34 (d,J =5.6 Hz, 1H), 4.45 (t,J =5.6 Hz, 1H), 3.69 (d,J =5.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.27 - 3.11 (m, 6H), 2.92 - 2.85 (m, 4H), 2.60 (t,J =6.5 Hz, 2H), 2.25 (t,J =6.7 Hz, 2H), 0.79 (d,J =8.1 Hz, 6H)實施例 72 ：化合物 38 之替代合成： (R)-3- 羥基硫代丁酸 S-(2-(3-((R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 ( 標的 8) 之合成：
Figure 02_image4362
將EDCI.HCl (431 mg，2.25 mmol)、Et3 N (0.62 mL，4.5 mmol)及DMAP (18.2 mg，0.15 mmol)在0℃下於氮氛圍下添加至CH2 Cl2 (20 mL)中來自製備例5的產物(泛硫醇)(417 mg，1.5 mmol)及(R )-3-羥基丁酸(156 mg，1.5 mmol)之攪拌溶液中。容許反應混合物在室溫下攪拌16 h。在耗盡起始材料後(藉由TLC)，在減壓下蒸發揮發物。將殘餘物以60%之EtOAc/丙酮溶析之矽膠快速管柱層析術純化，隨後以Prep-HPLC純化，以得到無色液體的標題化合物(化合物38)(86 mg，15%)。LCMS (ESI)：m/z 363.3 [M-H]-。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 8.07 (t,J =5.6 Hz, 1H), 7.67 (t,J =6.1 Hz, 1H), 5.34 (d,J =5.5 Hz, 1H), 4.77 (d,J =5.1 Hz, 1H), 4.45 (t,J =5.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 1H), 3.69 (d,J =5.6 Hz, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 6H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.25 (t,J =6.8 Hz, 2H), 1.09 (d,J =6.1 Hz, 3H), 0.79 (d,J =8.2 Hz, 6H)實施例 73 ：化合物 1238 之合成： 2-(2,2- 二甲基 -5- 側氧基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -4- 基 ) 硫代乙酸 S -(2-(3-((R )-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 之合成
Figure 02_image4364
步驟1：2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)乙酸之合成
將2,2-二甲氧基丙烷(23.3 g，223.8 mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)(1.87 g，7.46 mmol)在室溫下於氮氛圍下添加至THF (100 mL)中的2-羥基丁二酸(10 g，74.5 mmol)之攪拌溶液中。將反應混合物加熱至70℃經16 h。在耗盡起始材料後(藉由TLC)，在減壓下蒸發揮發物。將殘餘物以50%之EtOAc/己烷溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到白色固體的標題產物(5.1 g，39%)，直接使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 12.58 (brs, 1H), 4.79 (t,J =4.8 Hz, 1H), 2.75 (dd,J =4.8, 7.8 Hz, 2H), 1.52 (d,J =6.2 Hz, 6H)。步驟 2 ： 2-(2,2- 二甲基 -5- 側氧基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -4- 基 ) 硫代乙酸 S -(2-(3-((R )-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 之合成
Figure 02_image4366
將來自實施例73，步驟1的產物(2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)乙酸)(688 mg，3.91 mmol)、EDCI.HCl (826 mg，4.31 mmol)、Et3 N (1 mL，7.18 mmol)及DMAP (43.8 mg，0.359 mmol)在0℃下於氮氛圍下添加至CH2 Cl2 (10 mL)中來自製備例5的產物(泛硫醇)(1 g，3.59 mmol)之攪拌溶液中。容許反應混合物在室溫下攪拌16 h。在耗盡起始材料後(藉由TLC)，在減壓下蒸發揮發物。將殘餘物以5%之MeOH/CH2 Cl2 溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到液體的標題化合物(化合物1238)(500 mg)。將此產物以5%之MeOH/ CH2 Cl2 溶析之MPLC進一步純化，以得到淡棕色濃稠液體的純化合物1238 (300 mg，19%)。LCMS (ESI)：m/z 435.1 [M+H]+ 。HPLC：＞99.00%之純度。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 8.10 (t,J =5.5 Hz, 1H), 7.67 (t,J =5.9 Hz, 1H), 5.34 (d,J =5.6 Hz, 1H), 4.87 (dd,J =4.2, 5.5 Hz, 1H), 4.45 (t,J =5.6 Hz, 1H), 3.69 (d,J =5.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.07 (m, 8H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.25 (t,J =6.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 0.79 (d,J =8.2 Hz, 6H)。實施例 74 ：化合物 1239 之合成： 4- 甲基 -3- 側氧硫代戊酸 (R )-S -(2-(3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 之合成 步驟 1 ： 4- 甲基 -3- 側氧戊酸之合成
Figure 02_image4368
將NaOH (758 mg，18.9 mmol)在0℃下添加至水(12 mL)中的4-甲基-3-側氧戊酸乙酯(1 g，6.32 mmol)之攪拌溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。在耗盡起始材料後(藉由TLC)，將反應混合物以2N HCl水溶液酸化(pH=4至5)且以EtOAc (2×50 mL)萃取。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到濃稠液體的所欲產物(700 mg，粗製物)。使用此材料的原樣子而無需任何進一步純化。LCMS (ESI)：m/z 131.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4- 甲基 -3- 側氧硫代戊酸 (R )-S -(2-(3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 之合成
Figure 02_image4370
將草醯氯(0.49 mL，5.76 mmol)及催化量的DMF (0.1 mL)在0℃下於氮氛圍下添加至CH2 Cl2 (5 mL)中來自實施例74，步驟1的產物(4-甲基-3-側氧戊酸)(500 mg，3.84 mmol)之攪拌溶液中，且接著將反應混合物攪拌1 h。在耗盡起始材料後(藉由TLC)，在減壓下蒸發揮發物以獲得粗製醯基氯中間物。將此殘餘物溶解在CH2 Cl2 (5 mL)中，且將溶液添加至0℃下於氮氛圍下來自製備例5的產物(泛硫醇)(961 mg，3.45 mmol)與Et3 N (1.6 mL，11.5 mmol)之混合物中。容許反應混合物在0℃下攪拌2 h。在耗盡起始材料後(藉由TLC)，在減壓下蒸發揮發物。將殘餘物以3%之MeOH/CH2 Cl2 溶析之矽膠管柱層析術純化，以供給標題化合物(化合物1239)(300 mg)。將此產物以反相HPLC純化法進一步純化，以得到無色黏稠液體的純化合物1239 (55 mg)。LCMS (ESI)：m/z 389.3 [M-H]-。HPLC：99.69%之純度。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6 )：δ 8.09 (brs, 1H), 7.67 (brs, 1H), 5.35 (brd,J =5.2 Hz, 1H), 4.45 (t,J =5.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.69 (d,J =5.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.13 (m, 6H), 3.04 - 2.84 (m, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 1H), 2.25 (br t,J =6.7 Hz, 2H), 1.02 (d,J =7.0 Hz, 6H), 0.79 (d,J =10.4 Hz, 6H)。實施例 75 ：化合物 1240 之合成： 4- 甲基 -3- 側氧硫代己酸 S-(2-(3-((R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯之合成 步驟 1 ： 4- 甲基 -3- 側氧己酸甲酯 之合成
Figure 02_image4372
將CDI (19 g，0.117 mol)在室溫下添加至THF (100 mL)中的2-甲基丁酸(10 g，0.097 mol)之攪拌溶液中且攪拌1 h。接著在室溫下連續添加3-甲氧基-3-側氧丙酸鈉(15.2 g，0.097 mol)及MgCl2 (9.32 g，0.097 mol)且攪拌12 h。在耗盡起始材料後(藉由TLC)，在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物以水稀釋，以鹽水清洗且以EtOAc (2×100 mL)萃取。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將粗製材料以40%之EtOAc/庚烷溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到白色黏稠液體的所欲中間物(6.0 g，36%)，直接使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.71 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.45 (brs, 1H), 2.71-2.56 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H), 1.01 (d,J =7.2 Hz, 3H), 0.84 (t,J =8.6 Hz 3H)。步驟 2 ： 4- 甲基 -3- 側氧己酸 之合成
Figure 02_image4374
將NaOH (0.569 g，14.24 mmol)在0℃下添加至甲醇及水(20 mL，1:1.5)中來自實施例75，步驟1的產物(4-甲基-3-側氧己酸甲酯)(0.750 g，4.74 mmol)之攪拌溶液中，且接著將混合物攪拌2 h。在耗盡起始材料後(藉由TLC)，在減壓下蒸發甲醇。將殘餘物以水稀釋且以EtOAc清洗。將水層以檸檬酸水溶液酸化(pH=4至5)且以EtOAc (2×100 mL)萃取。將有機層以鹽水清洗，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到黏稠液體的所欲產物(365 mg，粗製物)。此材料無需進一步純化而來至下一步驟。步驟 3 ： 4- 甲基 -3- 側氧硫代己酸 S-(2-(3-((R )-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 ( 標的 -139) 之合成：
Figure 02_image4376
將EDCI.HCl (375 mg，1.95 mmol)、Et3 N (0.54 mL，3.91 mmol)及DMAP (16 mg，0.130 mmol)在0℃下於氮氛圍下添加至CH2 Cl2 (20 mL)中來自製備例5的產物(泛硫醇)(180 mg，1.30 mmol)及來自實施例75，步驟2的產物(4-甲基-3-側氧己酸)(362 mg，1.30 mmol)之攪拌溶液中。容許反應混合物在室溫下攪拌12 h。在耗盡起始材料後(藉由TLC)，在減壓下蒸發揮發物。將殘餘物以60%之EtOAc/丙酮溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到白色黏稠液體的標題化合物(化合物1240)(38 mg，7%)。LCMS (ESI)：m/z 405.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ=8.09 (brs, 1H), 7.68 (brs, 1H), 5.36 (brd,J =5.5 Hz, 1H), 4.46 (brt,J =5.3 Hz, 1H), 3.70 (brd,J =5.4 Hz, 1H), 3.33 - 3.15 (m, 6H), 3.02 - 2.82 (m, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.27 (brd,J =5.7 Hz, 2H), 1.77 - 1.52 (m, 1H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.23 - 1.04 (m, 3H), 0.92 - 0.64 (m, 9H)實施例 76 ：化合物 1241 之合成 步驟 1 ：硫代乙酸 (R)-S-(2-(3-(2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 之合成
Figure 02_image4378
將來自製備例3，步驟2的產物((R)-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺)(1.3 g，4.08 mmol，1.0 eq)、AcOH (163 mg，4.08 mmol，1.0 eq)、EDCI (934 mg，4.89 mmol，1.2 eq)及DIEA (4.48 g，34.74 mmol，3.0 eq)與DCM (20 mL)組合，且將混合物在25℃下攪拌2 h。以LCMS監測反應進程。在完成後，將粗製產物以矽膠管柱層析術純化(以PE/EtOAc (1:1)溶析)，以得到黃色固體的標題化合物硫代乙酸(R)-S-(2-(3-(2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(1.4 g，95%)。LCMS (ES, m/z)：361 [M+H]+ 。步驟 2 ：化合物 1241 之合成。 硫代乙酸 (R)-S-(2-(3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯
Figure 02_image4380
將AcOH (10 mL)中來自實施例76，步驟1的產物硫代乙酸(R)-S-(2-(3-(2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(1.4 g，3.88 mmol，1.0 eq)及H2 O (5 mL)之溶液在下60℃下攪拌6 h。以LCMS監測反應進程。在完成後，將粗製產物以矽膠管柱層析術純化(以DCM/MeOH (2:3)溶析)，以得到黃色油的標題化合物(化合物1241)硫代乙酸(R)-S-(2-(3-(2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(1.0 g，80%)。LCMS (ES, m/z)：321 [M+H]+ 。實施例 77 ：化合物 1242 之合成： (R)-12- 羥基 -13,13- 二甲基 -2,7,11,16- 四側氧基 -15- 氧雜 -3- 硫雜 -6,10- 二氮雜十九烷 -19- 酸 之合成
Figure 02_image4382
將吡啶(15 mL)中來自實施例76，步驟2的產物(化合物1241，硫代乙酸(R)-S-(2-(3-(2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯)(1 g，3.10 mmol，1.0 eq)、二氫呋喃-2,5-二酮(682 mg，6.80 mmol，2.2 eq)及DMAP (189 mg，1.50 mmol，0.5 eq)之溶液在60℃下攪拌隔夜。以LCMS監測反應進程。在完成後，將溶液在減壓下濃縮且將殘餘物以Prep-HPLC純化(ACN-H2 O 0.1%之甲酸，梯度15%至50%)，以給出黃色油的標題化合物(化合物1242)(R)-12-羥基-13,13-二甲基-2,7,11,16-四側氧基-15-氧雜-3-硫雜-6,10-二氮雜十九烷-19-酸(110 mg，10%之產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.93(s, 3H), 0.95 (s, 3H), 2.38 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.51-2.44 (m, 5H), 2.64-2.56 (m, 2H), 3.35 - 3.23 (m, 6H), 3.88 (dd, J=27.9, 10.8 Hz, 2H), 4.71 (s, 1H), 7.97 (t, J=5.6 Hz, 1H)。實施例 78 ：化合物 38 之替代合成 步驟 1 ： (3R)-3- 羥基丁酸 之合成
Figure 02_image4384
將(3R)-3-羥基丁酸甲酯(1.18 g，10.0 mmol)在0℃下添加至H2 O (15 mL)中的KOH (842 mg，15.0 mmol)之溶液中，接著將混合物在20℃下攪拌32小時。LCMS顯示形成所欲質量峰。將混合物以EtOAc (30 mL×2，棄置)萃取，接著將水相以2N HCl酸化至pH~2，接著將混合物以EtOAc (50 mL×5)萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以給出無色油的產物(3R)-3-羥基丁酸(0.48 g，44%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 1.08 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.18-2.33(m, 2 H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.68 (brs, 1H), 11.99 (brs, 1H)。步驟 2 ： N-(2-{[(3R)-3- 羥基丁醯基 ] 硫基 } 乙基 )-3-{[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺
Figure 02_image4386
將DIPEA (729 mg，5.64 mmol)添加至DCM (25 mL)中來自製備例3，步驟2的產物(N-(2-巰基乙基)-3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙烯醯胺)(600 mg，1.88 mmol)、來自實施例78，步驟1的產物((3R)-3-羥基丁酸)(235 mg，2.256 mmol)與EDCI (541 mg，2.82 mmol)之混合物中。接著將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS顯示耗盡起始材料且形成所欲質量峰。將反應混合物以DCM (30 mL)稀釋，接著以水(20 mL)及鹽水(20 mL)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以給出粗製產物。將粗製產物以快速層析術純化(12 g矽膠，100%之石油醚/具有乙酸乙酯=0至100%的乙酸乙酯)，以得到無色油的所欲產物N-(2-{[(3R)-3-羥基丁醯基]硫基}乙基)-3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙醯胺(化合物38)(320 mg，39.97%)。MS：(ES, m/s)：405.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 0.96 (s, 3H), 1.03(s, 3 H), 1.25 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.41-1.48 (m, 6H), 2.42 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.95-3.12 (m, 2H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.28 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 2H), 3.68 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.66-3.76 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 6.01 (brs, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 7.01 (s, 1H)。步驟 3 ：化合物 38 之合成。 (2R)-2,4- 二羥基 -N-{2-[(2-{[(3R)-3- 羥基丁醯基 ] 硫基 } 乙基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 }-3,3- 二甲基丁醯胺
Figure 02_image4388
將AcOH (6 mL)及H2 O (3 mL)中來自實施例78，步驟2的產物(N-(2-{[(3R)-3-羥基丁醯基]硫基}乙基)-3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙烯醯胺)(300 mg，0.74 mmol)之混合物在20℃下攪拌5小時。LCMS顯示耗盡起始材料且形成所欲質量峰。將混合物濃縮以獲得粗製粗製產物，將其以Prep-HPLC純化[層析管柱：Xbridge 5u C18 150×19 mm，移動相：5-15%之ACN-H2 O (0.1%之FA)]。將收集的餾份凍乾，以給出無色油的標題化合物(化合物38，(2R)-2,4-二羥基-N-{2-[(2-{[(3R)-3-羥基丁醯基]硫基}乙基)胺甲醯基]乙基}-3,3-二甲基丁醯胺)(145 mg，52.22%)。MS：(ES, m/s)：365.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3CN)：δ 0.83 (s, 3H), 0.90(s, 3 H), 1.15 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.31 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.90-3.03 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.28-3.47 (m, 6H), 3.58 (brs, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1 H), 4.10-4.20 (m, 1 H), 6.68 (brs, 1 H), 7.30 (brs, 1 H)。實施例 79 ：化合物 1243 之合成 步驟 1 ： 3-[(R)-2-[2-(3-{[(2R)-4- 羥基 -3,3- 二甲基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ] 羰基胺基 } 丙醯基胺基 ) 乙硫基 ) 羰基 ]-1- 甲基乙氧基羰基 ] 丙酸 之合成
Figure 02_image4390
將DMAP (121 mg，0.99 mmol)及吡啶(313 mg，3.96 mmol)在20℃下添加至DCM (30mL)中來自實施例78，步驟2的產物(N-(2-{[(3R)-3-羥基丁醯基]硫基}乙基)-3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙烯醯胺)(800 mg，1.98 mmol)與氧雜環戊烷(oxolane)-2,5-二酮(594 mg，5.94 mmol)之混合物中，接著將混合物在20℃下攪拌32小時。LCMS顯示耗盡起始材料且形成新的峰。將混合物濃縮以給出無色油的粗製產物4-側氧基-4-{[(2R)-4-側氧基-4-{[2-(3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙醯胺基)乙基]硫基}丁-2-基]氧基}丁酸(800 mg，48.01%)，其無需進一步純化而使用。MS：(ES, m/s)：503.2 [M-H]- 。步驟 2 ：化合物 1243 之合成： 4-{[(2R)-4-[(2-{3-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 } 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁 -2- 基 ] 氧基 }-4- 側氧丁酸 之合成
Figure 02_image4392
將AcOH (20 mL)及H2 O (5 mL)中來自實施例79，步驟1的產物(4-側氧基-4-{[(2R)-4-側氧基-4-{[2-(3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙醯胺基)乙基]硫基}丁-2-基]氧基}丁酸)(800 mg，1.59 mmol)之混合物在20℃下攪拌32小時。LCMS顯示耗盡起始材料且形成所欲質量峰。將混合物濃縮成粗製產物，將其以Prep-HPLC純化[層析管柱：Xtimate 10u C18 250×30 mm，移動相：25至35%之ACN-H2 O(0.1%之FA)]。將收集的餾份凍乾以給出無色油的標題產物4-{[(2R)-4-[(2-{3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基}乙基)硫基]-4-側氧丁-2-基]氧基}-4-側氧丁酸(化合物1243)(165 mg，21.18%)。MS：(ES, m/s)：463.1 [M-H]- 。1 H NMR (400 MHz, CD3CN)：δ 0.84 (s, 3H), 0.91(s, 3 H), 1.24 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.20 (brs, 1 H), 2.34 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.45-2.58 (m, 4H), 2.72-2.88 (m, 2H), 2.90-3.04 (m, 2H), 3.20-3.50 (m, 7H), 3.86 (s, 1H), 5.20-5.32 (m, 1 H), 6.82 (brs, 1 H), 7.33 (brs, 1 H)。實施例 80 ：化合物 1244 之合成 步驟 1 ： (3R)-3- 羥基 -2- 甲基丁酸甲酯 之合成
Figure 02_image4394
將THF (30 mL)中的(3R)-3-羥基丁酸甲酯(5 g，42.23 mmol)之溶液添加至-78℃下於N2 下在THF (70 mL)中的雙(三甲基矽基)胺化鋰(40 mL，2M於THF中)之溶液中。在1小時後，經由套管逐滴添加MeI (9 g，63.4 mmol)與HMPA (13.7 g，76.6 mmol)之混合物且將混合物在-78℃下攪拌3小時。將反應溫熱至-40℃且再攪拌l小時。將反應混合物以飽和NH4 Cl溶液(100 mL)淬滅。將混合物以EtOAc (200 mL×2)萃取且將合併的有機萃取物以冷的1M HCl (20 mL)清洗，且接著經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物以EtOAc/PET (0%至50%)溶析之快速管柱層析術純化，以得到黃色油的產物(3R)-3-羥基-2-甲基丁酸甲酯(2.6 g，44.2 %)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 0.80-0.90 (m, 6H), 2.33-2.52(m, 1 H), 2.70(m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 1H)。步驟 2 ： (4R)-4- 羥基 -2,3- 二甲基戊酸
Figure 02_image4396
將KOH (1817 mg，32.457 mmol)添加至H2 O (20 mL)中來自實施例80，步驟1的產物((4R)-4-羥基-2,3-二甲基戊酸甲酯)(2600 mg，1.14 mmol)之混合物中，接著將混合物在15℃下攪拌12小時。將反應以水(10 mL)淬滅。將混合物以DCM (30 mL×2，棄置)萃取。將水相以4M HCl酸化至pH~4至5且將混合物以EtOAc (20 mLx5)萃取，接著以鹽水(20 mL)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以給出黃色油的所欲產物(4R)-4-羥基-2,3-二甲基戊酸(1900 mg，76.08%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.18-2.38(m, 1 H), 3.70-3.85 (m, 1H), 4.63 (br s, 1H), 11.94 (br s, 1H)。步驟 3 ： N-(2-{[(3R)-3- 羥基 -2- 甲基丁醯基 ] 硫基 } 乙基 )-3-{[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 } 丙烯醯胺
Figure 02_image4398
將DIPEA (974 mg，7.54 mmol)添加至DCM (25 mL)中來自製備例3，步驟2的產物(N-(2-巰基乙基)-3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙烯醯胺)(1200 mg，3.77 mmol)、來自實施例80，步驟2的(3R)-3-羥基-2-甲基丁酸(445 mg，3.77 mmol)與EDCI (1084 mg，5.655 mmol)之混合物中。接著將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS顯示耗盡起始材料且形成所欲質量峰。將反應以DCM (30 mL)稀釋，接著以水(20 mL)及鹽水(20 mL)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以給出粗製產物。將粗製產物以快速層析術純化(12 g矽膠，100%之石油醚/具有乙酸乙酯=0至100%的乙酸乙酯)，以得到無色油的所欲產物N-(2-{[(3R)-3-羥基-2-甲基丁醯基]硫基}乙基)-3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙烯醯胺(320 mg，19.27%)。MS：(ES, m/s)：419.2 [M+H]+ 。步驟 4 ：化合物 1244 之合成： (2R)-2,4- 二羥基 -N-{2-[(2-{[(3R)-3- 羥基 -2- 甲基丁醯基 ] 硫基 } 乙基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 }-3,3- 二甲基丁醯胺 之合成
Figure 02_image4400
將AcOH (6 mL)及H2 O (3 mL)中來自實施例80，步驟3的標題化合物(N-(2-{[(3R)-3-羥基-2-甲基丁醯基]硫基}乙基)-3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙烯醯胺)(320 mg，0.76 mmol)之混合物在20℃下攪拌4小時。LCMS顯示耗盡原料且形成所欲質量峰。將混合物濃縮成粗製產物。將粗製產物以Prep-HPLC純化[層析管柱：Xbridge 5u C18 150×19 mm，移動相：12至22%之ACN-H2 O (0.1%之FA)]。將收集的餾份凍乾，以給出無色油的標題產物(2R)-2,4-二羥基-N-{2-[(2-{[(3R)-3-羥基-2-甲基丁醯基]硫基}乙基)胺甲醯基]乙基}-3,3-二甲基丁醯胺(化合物1244)(118 mg，41.03%)。MS：(ES, m/s)：379.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3CN)：δ 0.84 (s, 3H), 0.92(s, 3 H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.31 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.90-3.03 (m, 2H), 3.23-3.47 (m, 7H), 3.60 (brs, 1H), 3.83-3.93 (m, 2H), 4.00 (brs, 1 H), 6.66 (brs, 1 H), 7.31 (brs, 1 H)。實施例 81 ：化合物 1245 之合成 步驟 1 ： N-(2-{[(3R)-3- 羥基戊醯基 ] 硫基 } 乙基 )-3-{[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 } 丙烯醯胺
Figure 02_image4402
將DIPEA (569 mg，4.4 mmol)添加至DCM (20 mL)中來自製備例3，步驟2的產物(N-(2-巰基乙基)-3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙烯醯胺)(700 mg，2.2 mmol)、(3R)-3-羥基戊酸(247 mg，2.09 mmol)與EDCI (0.633 g，3.3 mmol)之混合物中。接著將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS顯示耗盡起始材料且形成所欲質量峰。將反應混合物以DCM (50 mL)稀釋，接著以水(20 mL)及鹽水(20 mL)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以給出粗製產物。將粗製產物以快速層析術純化(12 g矽膠，100%之石油醚/具有乙酸乙酯=0至100%的乙酸乙酯)，以得到無色油的所欲產物N-(2-{[(3R)-3-羥基戊醯基]硫基}乙基)-3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙醯胺(230 mg，22.48%)。MS：(ES, m/s)：419.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：化合物 1245 之合成： (2R)-2,4- 二羥基 -N-{2-[(2-{[(3R)-3- 羥基戊醯基 ] 硫基 } 乙基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 }-3,3- 二甲基丁醯胺 之合成
Figure 02_image4404
將AcOH (6 mL)及H2 O(3 mL)中來自實施例81，步驟1的產物(N-(2-{[(3R)-3-羥基戊醯基]硫基}乙基)-3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙烯醯胺)(230 mg，0.55 mmol)之混合物在20℃下攪拌5小時。LCMS顯示耗盡原料且形成所欲質量峰。將混合物濃縮成粗製產物。粗製產物以Prep-HPLC純化[層析管柱：Xbridge 5u C18 150×19 mm，移動相：13-23%之ACN-H2 O (0.1%之FA)]。將收集的餾份凍乾以給出無色油的標題產物(2R)-2,4-二羥基-N-{2-[(2-{[(3R)-3-羥基戊醯基]硫基}乙基)胺甲醯基]乙基}-3,3-二甲基丁醯胺(化合物1245)(120 mg，57.18%)。MS：(ES, m/s)：379.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3CN)：δ 0.83 (s, 3H), 0.85-0.94(m, 6 H), 1.35-1.53 (m, 2H), 2.31 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.55-2.72 (m, 2H), 2.90-3.04 (m, 2H), 3.20 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.25-3.48 (m, 6H), 3.57 (brs, 1H), 3.85 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.98 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.66 (brs, 1 H), 7.29 (brs, 1 H)。實施例 82 ：化合物 1247 之合成 步驟 1 ： 4- 側氧基 -4-{[(2S)-4- 側氧基 -4-{[2-(3-{[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 } 丁 -2- 基 ] 氧基 } 丁酸 之合成
Figure 02_image4406
將DMAP (113 mg，0.925 mmol)及吡啶(293 mg，3.708 mmol)在20℃下添加至DCM (30 mL)中來自實施例70，步驟2的產物N-(2-{[(3S)-3-羥基丁醯基]硫基}乙基)-3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙醯胺(750 mg，1.85 mmol)與氧雜環戊烷-2,5-二酮(557 mg，5.56 mmol)之混合物中，接著將混合物在20℃下攪拌32小時。LCMS顯示耗盡原料且形成新的峰。將混合物濃縮以給出無色油的粗製產物4-側氧基-4-{[(2S)-4-側氧基-4-{[2-(3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙醯胺基)乙基]硫基}丁-2-基]氧基}丁酸(750 mg，48.21%)，其無需進一步純化而用於下一步驟。MS：(ES, m/s)：503.2 [M-H]- 。步驟 2 ：化合物 1247 之合成： 4-{[(2S)-4-[(2-{3-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 } 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁 -2- 基 ] 氧基 }-4- 側氧丁酸 之合成
Figure 02_image4408
將AcOH (20 mL)及H2 O (5 mL)中來自實施例82，步驟1的4-側氧基-4-{[(2S)-4-側氧基-4-{[2-(3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙醯胺基)乙基]硫基}丁-2-基]氧基}丁酸(750 mg，1.49 mmol)之混合物在20℃下攪拌32小時。LCMS顯示耗盡原料且形成所欲質量峰。將混合物濃縮成粗製產物。粗製產物以Prep-HPLC純化[層析管柱：Xtimate 10u C18 250×30 mm，移動相：25至35%之ACN-H2 O (0.1%之FA)]。將收集的餾份凍乾以給出無色油的產物4-{[(2S)-4-[(2-{3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基}乙基)硫基]-4-側氧丁-2-基]氧基}-4-側氧丁酸(化合物1247)(156 mg，21.42%)。MS：(ES, m/s)：463.2 [M-H]- 。1 H NMR (400 MHz, CD3CN)：δ 0.83 (s, 3H), 0.90(s, 3 H), 1.23 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.20 (br s, 1 H), 2.33 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.45-2.58 (m, 4H), 2.72-2.88 (m, 2H), 2.90-3.04 (m, 2H), 3.21-3.53 (m, 7H), 3.86 (s, 1H), 5.20-5.30 (m, 1 H), 6.83 (br s, 1 H), 7.33 (br s, 1 H)。實施例 83 ：化合物 1248 之合成 步驟 1 ： (3S)-3- 羥基 -2- 甲基丁酸甲酯 之合成
Figure 02_image4410
將THF (30 mL)中的(3S)-3-羥基丁酸甲酯(5 g，42.23 mmol)之溶液添加至-78℃下於N2 下在THF (70 mL)中的雙(三甲基矽基)胺化鋰(40 mL，2M於THF中)之溶液中。在1小時後，經由套管逐滴添加MeI (9 g，63.4 mmol)與HMPA (13.7 g，76.6 mmol)之混合物且將混合物在-78℃下攪拌3小時。將反應混合物溫熱至-40℃且再攪拌1小時。將反應混合物以飽和NH4 Cl溶液(100 mL)淬滅。將產物以EtOAc (200 mL×2)萃取且將合併的有機萃取物以冷的1M HCl (20 mL)清洗，且接著經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物以EtOAc/石油醚(0%至50%)溶析之快速管柱層析術純化，以得到黃色油的產物(3S)-3-羥基-2-甲基丁酸甲酯(2.2 g，37.35%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 1.10-1.20 (m, 6H), 2.30-2.45(m, 1 H), 2.68(d, J=7.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 1H)。步驟 2 ： (4S)-4- 羥基 -2,3- 二甲基戊酸
Figure 02_image4412
將實施例83，步驟1的產物(4S)-4-羥基-2,3-二甲基戊酸甲酯(2100 mg，1.31 mmol)添加至H2 O (20 mL)中的KOH (1.1 g，19.6 mmol)之混合物中，且接著將混合物在20℃下攪拌32小時。LCMS顯示形成所欲質量峰。將混合物以EtOAc (30 mL×2，棄置)萃取，接著將水相以2N HCl酸化至pH ~2且接著混合物以EtOAc (50 mL×8)萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以給出黃色油的產物(4S)-4-羥基-2,3-二甲基戊酸3 (1.3 g，61.07%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.26-2.36(m, 1 H), 3.74-3.85 (m, 1H), 4.63 (br s, 1H), 11.91 (br s, 1H)。步驟 3 ： N-(2-{[(3S)-3- 羥基 -2- 甲基丁醯基 ] 硫基 } 乙基 )-3-{[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 } 丙烯醯胺
Figure 02_image4414
將DIPEA (993 mg，7.7 mmol)添加至DCM (30 mL)中來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙烯醯胺(1200 mg，3.85 mmol)、來自實施例83，步驟2的(3S)-3-羥基丁酸(500 mg，4.9697 mmol)與EDCI (1107 mg，5.775 mmol)之混合物中。接著將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS顯示耗盡原料且形成所欲質量峰。將反應混合物以DCM (30 mL)稀釋，接著以水(20 mL)及鹽水(20 mL)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以給出粗製產物。將粗製產物以快速層析術純化(12 g矽膠，100%之石油醚/具有乙酸乙酯=0至100%的乙酸乙酯)，以得到黃色油的所欲產物N-(2-{[(3S)-3-羥基-2-甲基丁醯基]硫基}乙基)-3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙烯醯胺(500 mg，24.82%)。MS：(ES, m/s)：419.3 [M+H]+ 。步驟 4 ：化合物 1248 之合成： (2R)-2,4- 二羥基 -N-{2-[(2-{[(3S)-3- 羥基 -2- 甲基丁醯基 ] 硫基 } 乙基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 }-3,3- 二甲基丁醯胺 之合成
Figure 02_image4416
將AcOH (6 mL)及H2 O (3 mL)中來自實施例83，步驟3的產物N-(2-{[(3S)-3-羥基-2-甲基丁醯基]硫基}乙基)-3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙烯醯胺(500 mg，1.19 mmol)之混合物在20℃下攪拌5小時。LCMS顯示耗盡原料且形成所欲質量峰。將混合物濃縮以供給粗製產物。將粗製產物以Prep-HPLC純化[層析管柱：Kromasil 100-5 C18 5 um 100×21.5 mm，相：12至22%之ACN-H2 O(0.1%之FA)]。將收集的餾份凍乾以給出無色油的標題化合物1248 (2R)-2,4-二羥基-N-{2-[(2-{[(3S)-3-羥基-2-甲基丁醯基]硫基}乙基)胺甲醯基]乙基}-3,3-二甲基丁醯胺(80 mg，17.16%)。MS：(ES, m/s)：379.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3CN)：δ 0.83 (s, 3H), 0.91(s, 3 H), 1.07 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.30 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.90-3.03 (m, 2H), 3.21 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.23-3.47 (m, 6H), 3.54 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.78-3.93 (m, 2H), 3.96 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.64 (br s, 1 H), 7.30 (br s, 1 H)。實施例 84 ：化合物 1249 之合成 步驟 1 ： N-(2-{[(3S)-3- 羥基戊醯基 ] 硫基 } 乙基 )-3-{[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 } 丙烯醯胺 之合成
Figure 02_image4418
將DIPEA (569 mg，4.4 mmol)添加至DCM (20 mL)中來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙烯醯胺(700 mg，2.2 mmol)、(3S)-3-羥基戊酸(247 mg，2.09 mmol)與EDCI (0.633 g，3.3 mmol)之混合物中。接著將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS顯示耗盡原料且形成所欲質量峰。將反應混合物以DCM (50 mL)稀釋，接著以水(20 mL)及鹽水(20 mL)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以給出粗製產物。將粗製產物以快速層析術純化(20 g矽膠，100%之石油醚/具有乙酸乙酯=0至100%的乙酸乙酯)，以得到無色油的所欲產物N-(2-{[(3S)-3-羥基戊醯基]硫基}乙基)-3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙醯胺( 250 mg，25.79%)。MS：(ES, m/s)：419.2 [M+H]+ 。 步驟2：化合物1249之合成：(2R)-2,4-二羥基-N-{2-[(2-{[(3S)-3-羥基戊醯基]硫基}乙基)胺甲醯基]乙基}-3,3-二甲基丁醯胺之合成
Figure 02_image4420
將AcOH (6 mL)及H2 O(3 mL)中來自實施例84，步驟1的N-(2-{[(3S)-3-羥基戊醯基]硫基}乙基)-3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基}丙烯醯胺(250 mg，0.60 mmol)之混合物在20℃下攪拌5小時。LCMS顯示耗盡起始材料且形成所欲質量峰。將混合物濃縮以供給粗製產物。將粗製產物以Prep-HPLC純化[層析管柱：Kromasil 100-5 C18 5 um 100×21.5 mm 相：12至22%之ACN-H2 O (0.1%之FA)]。將收集的餾份凍乾以給出無色油的產物(2R)-2,4-二羥基-N-{2-[(2-{[(3S)-3-羥基戊醯基]硫基}乙基)胺甲醯基]乙基}-3,3-二甲基丁醯胺(115 mg，96.37%)。MS：(ES, m/s)：379.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3CN)：δ 0.84 (s, 3H), 0.87-0.97(m, 6 H), 1.38-1.53 (m, 2H), 2.31 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.55-2.72 (m, 2H), 2.97 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.22 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.22-3.48 (m, 6H), 3.57 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.98 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.67 (br s, 1 H), 7.30 (br s, 1 H)。實施例 85 ：化合物 1250 之合成： (R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基 -N-(3-((2-( 甲硫基 ) 乙基 ) 胺基 )-3- 側氧丙基 ) 丁醯胺 之合成
Figure 02_image4422
將DCM (10 mL)中的(R)-3-(2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙酸(500 mg，2.28 mmol，1.0 eq)、2-(甲硫基)乙-1-胺(208 mg，2.28 mmol，1.0 eq)、EDCI (524 mg，2.73 mmol，1.2 eq)、HOBT (370 mg，2.73 mmol，1.2 eq)及DIEA (884 mg，6.84 mmol，3.0 eq)之溶液中在25℃下攪拌2h。以LCMS監測所得進程。將溶液在真空下濃縮，且將殘餘物以Prep-HPLC純化(ACN-H2 O，0.1%之三氟乙酸，梯度5%至20%)，以給出無色油的(R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基-N-(3-((2-(甲硫基)乙基)胺基)-3-側氧丙基)丁醯胺(140 mg，21.02%)。LCMS (ES, m/z)：293 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 0.95 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.47 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.44-3.55(m, 4H), 3.68-3.58 (m, 2H), 4.05(s, 1H)實施例 86 ：化合物 1251 之合成 步驟 1 ： (E)-4- 亞乙基 -3- 甲基氧呾 -2- 酮 之合成
Figure 02_image4424
將無水醚(60 mL)中的三乙胺(3.0 g，30.0 mmol)在0℃下於氬氛圍下以劇烈攪拌經1小時期間逐滴添加至無水乙醚(10 mL)中的乙醯氯(2.8 g，30.0 mmol)之溶液中。將溶液在室溫下攪拌2天以上。沉澱出氯化三乙基銨且濾除。在溶劑蒸發後，將產物以管柱己烷/乙酸乙酯(15：1)純化，以給出無色油的相應產物(E)-4-亞乙基-3-甲基氧呾-2-酮(340 mg，10%之產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.43 (d, J=7.6 Hz, 3H), 1.70 (dd, J=7.0, 1.3 Hz, 3H), 3.98 (qd, J=7.6, 6.3 Hz, 1H), 4.76 (qd, J=7.0, 1.4 Hz, 1H)。步驟 2 ：化合物 1251 之合成： 3-(2-{3-[(R)-4- 乙醯氧基 -2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙硫基 ) 羰基 ) 丙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4426
將市場上可取得的泛雙硫醇(300 mg，0.54 mmol)、NaHCO3 (909 mg，10.8 mmol)及DTT (83 mg，0.54 mmol)溶解在20 ml水中且在20℃下攪拌10分鐘。將THF (10 mL)中的(E)-4-亞乙基-3-甲基氧呾-2-酮(112 mg，1.0 mmol)在0℃下逐滴添加至此溶液中且將混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物以EtOAc (20 mL×3)萃取，且將合併的有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且將過濾物濃縮。將殘餘物以Prep-HPLC純化(ACN-H2 O，0.1%之甲酸，梯度10%至30%)，以給出無色油的2-甲基-3-側氧硫代戊酸S-(2-(3-((R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(100 mg，26%之產率)。LCMS (ES, m/z)：390.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 0.78 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H), 2.35 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.60 (qd, J=7.2, 1.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.24 -3.33 (m, 3H), 3.33 -3.47 (m, 3H), 3.88 (s, 1H), 4.04 (t, J=7.0 Hz, 1H)。實施例 87 ：化合物 1252 之合成 步驟 1 ： 2-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 乙酸
Figure 02_image4428
將H2 O (10 mL)中的KOH (482 mg，8.6 mmol)之溶液添加至EtOH (20 mL)中的2-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙酸乙酯(500 mg，2.9 mmol)之溶液中，且將混合物在20℃下攪拌16 h，接著將混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解在H2 O (10 mL)中且接著以1N HCl溶液酸化至pH 3至4。將混合物以乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，且將合併的有機層以鹽水清洗，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以給出無色油的2-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙酸(300 mg，71.6%之產率)。LCMS (ES, m/z)：146.9 [M+H]- 。步驟 2 ：化合物 1252 之合成： 2-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 硫代乙酸 (R)-S-(2-(3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 之合成
Figure 02_image4430
將Et3 N (167 mg，1.65 mmol)及氯甲酸正丁酯(150 mg，1.1 mmol)在0℃下添加至THF (10 mL)中來自實施例87，步驟1的2-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙酸(160 mg，1.1 mmol)之溶液中，且將混合物在0℃下攪拌1小時。同時，將泛雙硫醇(300 mg，0.54 mmol)、NaHCO3 (909 mg，10.8 mmol)及DTT (83 mg，0.54 mmol)溶解在20 ml水中且在20℃下攪拌10分鐘。將上述THF溶液逐滴添加至0℃下的水溶液中且將混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物以EtOAc (20 mL×3)萃取且將合併的有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且將過濾物濃縮。將殘餘物以Prep-HPLC純化(ACN-H2 O，0.1%之甲酸，梯度10%至30%)，以給出無色油的2-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)硫代乙酸(R)-S-(2-(3-(2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(120 mg，27%之產率)。LCMS (ES, m/z)：407.2 [M+H]+ 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 0.95 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.44 (s, 2H), 3.01- 3.07 (m, 1H), 3.12 - 3.16 (m, 1H), 3.37 - 3.42 (m, 1H), 3.49 - 3.61 (m, 5H), 4.01 (s, 3H), 4.04 (s, 1H), 6.18 - 6.24 (m, 1H), 7.39 (s, 1H)。實施例 88 ：化合物 1253 之合成 步驟 1 ： 3- 甲氧基 -2- 丁烯酸乙酯
Figure 02_image4432
將K2 CO3 (40 g；0.3 mol)添加至DMSO (200 mL)中的乙醯乙酸乙酯(25 g；0.2 mol)之溶液中。在室溫下攪拌1小時後，添加Me2 SO4 (17 ml；0.26 mol)。將反應混合物攪拌48小時且以水(200 mL)水解及以乙酸乙酯(200 mL)稀釋。將水層以乙酸乙酯(3×200 mL)萃取且將合併的有機層以鹽水(500 mL)清洗，乾燥(MgSO4 )且濃縮。將粗製油在矽膠上以管柱層析術純化(以9:1之己烷/乙酸乙酯作為溶析劑)，以得到無色油的各異構物。 (E)-3-甲氧基-2-丁烯酸乙酯之數據：產率=9 g，32.5%。Rf=0.74 (1:1之乙酸乙酯/己烷)。LCMS (ES, m/z)：145.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz；CDCl3 )：δ 1.27 (t, 3H, J=7 Hz), 2.22 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.16 (q, 2H, J=7 Hz), 5.01 (s, 1H)。 (Z)-3-甲氧基-2-丁烯酸乙酯之數據：產率=2 g，7.2%)。Rf=0.44 (1:1之乙酸乙酯/己烷)。LCMS (ES, m/z)：145.1 [M+H]+。1 H NMR (400 MHz；CDCl3 )：δ 4.82 (s, 1H), 4.15 (q, 2H, J=7 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.24 (t, 3H, J=7 Hz)。步驟 2 ： (Z)-3- 甲氧基 -2- 丁烯酸
Figure 02_image4434
將來自實施例88，步驟1的(Z)-3-甲氧基丁-2-烯酸甲酯(2.00 g，15 mmol，1.00 eq)溶解在250 mL圓底燒瓶中的THF (150 mL)中。將水(50 mL)及LiOH·H2 O (4 g，100 mmol，6.9 eq)添加至此溶液中且將懸浮液在67℃下劇烈攪拌24 h。在此時間後，將反應混合物冷卻至0℃且添加濃縮氫氯酸，直到pH=3。將混合物以二乙醚(3×200 mL)萃取，經MgSO4 乾燥且在真空中蒸發溶劑。將粗製產物自二乙醚/己烷(1:1)再結晶，以得到無色粉末的所欲酸，產量(1.4 g，12 mmol，80%之產率)。LCMS (ES, m/z)：117.2 [M+H]+ 。步驟 3 ：化合物 1253 之合成： (Z)-3- 甲氧基硫代丁 -2- 烯酸 (R)-S-(2-(3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 之合成
Figure 02_image4436
將Et3 N (173.72 mg，1.72 mmol)及氯甲酸正丁酯(234.55 mg，1.72 mmol)在0℃下添加至THF (10 mL)中來自實施例88，步驟2的(Z)-3-甲氧基丁-2-烯酸(200 mg，1.72 mmol)之溶液中，且將混合物在℃下攪拌1小時。同時，將泛雙硫醇(477 mg，0.86 mmol)、NaHCO3 (841 mg，10 mmol)及DTT (132 mg，0.86 mmol)溶解在20 ml水中且在20℃下攪拌10分鐘。將上述THF溶液逐滴添加至0℃下的水溶液中且將混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物以EtOAc (20 mL×3)萃取且將合併的有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且將過濾物濃縮。將殘餘物以Prep-HPLC純化(ACN-H2 O，0.1%之甲酸，梯度10%至30%)，以給出無色油的標題化合物(化合物1253)(Z)-3-甲氧基硫代丁-2-烯酸(R)-S-(2-(3-(2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(120 mg，18.5%之產率)。LCMS (ES, m/z)：376.8 [M+H]+。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.78 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 2.22 -2.29 (m, 5H), 2.90 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.15 - 3.19 (m, 3H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.29 -3.35 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 7.70 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.11 (t, J=5.6 Hz, 1H)。實施例 89 ：化合物 1254 之合成 步驟 1 ： (E)-3- 甲氧基 -2- 丁烯酸
Figure 02_image4438
將來自實施例88，步驟1的(E)-3-甲氧基丁-2-烯酸甲酯(4.0 g，30.8 mmol)溶解在250 mL圓底燒瓶中的THF (150 mL)中。將水(50 mL)及LiOH·H2 O (9.00 g，214 mmol)添加至此溶液中且將懸浮液在67℃下劇烈攪拌24小時。在此時間後，將反應混合物冷卻至0℃且添加濃縮氫氯酸，直到pH=3。將混合物以二乙醚(3×200 mL)萃取，經MgSO4 乾燥且在真空中蒸發溶劑。粗製產物自二乙醚/己烷(1:1)再結晶，以得到無色粉末的所欲產物。(2.86 g，24.6 mmol，80%之產率)。 TLC：Rf=0.33 (己烷/乙酸乙酯= 2:1)。LCMS (ES, m/z)：117.2 [M+H]+。1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz)：δ 2.29 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 5.03 (s,1H), 12.21 (s,1H)。步驟 2 ：化合物 1254 之合成： (E)-3- 甲氧基硫代丁 -2- 烯酸 (R)-S-(2-(3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 之合成
Figure 02_image4440
將Et3 N (173.72 mg，1.7 mmol)及氯甲酸正丁酯(234.5 mg，1.7 mmol)在0℃下添加至THF (10 mL)中來自實施例89，步驟1的(E)-3-甲氧基丁-2-烯酸(200 mg，1.7 mmol)之溶液中，且將混合物在0℃下攪拌1小時。同時，將泛雙硫醇(477 mg，0.86 mmol)、NaHCO3 (841 mg，10 mmol)及DTT (132 mg，0.86 mmol)溶解在20 ml水中且在20℃下攪拌10分鐘。將上述THF溶液逐滴添加0℃下的水溶液中且將混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物以EtOAc (20 mL×3)萃取，且將合併的有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且將過濾物濃縮。將殘餘物以Prep-HPLC純化(ACN-H2 O，0.1%之甲酸，梯度10%至30%)，以給出無色油的標題化合物(化合物1254)(E)-3-甲氧基硫代丁-2-烯酸(R)-S-(2-(3-(2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(200 mg，37%之產率)。LCMS (ES, m/z)：376.8 [M+H]+。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.79 (d, J=9.6 Hz, 6H), 2.20 -2.30 (m, 5H), 2.90 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.17 (dd, J=8.0, 5.4 Hz, 3H), 3.25 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.29 -3.35 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 7.70 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.11 (t, J=5.6 Hz, 1H)。實施例 90 ：化合物 1255 之合成 步驟 1 ： 2-(5- 側氧四氫呋喃 -2- 基 ) 乙酸三級丁酯
Figure 02_image4442
將Pd/C (300 mg)添加至乙酸乙酯(30 mL)中的(E)-2-(5-側氧二氫亞呋喃-2(3H)-基)乙酸三級丁酯(3.0 g，15.1 mmol，1.0 eq)之溶液中，且將反應混合物在rt下攪拌16 h。將所得混合物過濾且將濾餅以乙酸乙酯(50 mL)清洗。將過濾物在減壓下濃縮以給出無色油的2-(5-側氧四氫呋喃-2-基)乙酸三級丁酯(3.0 g，99%之產率)。LCMS (ESI, m/z)：223.1 [M+Na]+。步驟 2 ： 2-(5- 側氧四氫呋喃 -2- 基 ) 乙酸
Figure 02_image4444
將TFA (10 mL)添加至DCM (30 mL)中來自實施例90，步驟1的2-(5-側氧四氫呋喃-2-基)乙酸三級丁酯(3.0 g，15.0 mmol，1.0 eq)之溶液中，且將反應混合物在rt下攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮以給出紅色油的2-(5-側氧四氫呋喃-2-基)乙酸(2.0 g，92%之產率)。LCMS (ESI, m/z)：145.1 [M+H]+。步驟 3 ： 2-(5- 側氧四氫呋喃 -2- 基 ) 硫代乙酸 S-(2-(3-((R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯
Figure 02_image4446
將來自實施例90，步驟2的2-(5-側氧四氫呋喃-2-基)乙酸(2.0 g，14.1 mmol，1.5 eq)、DMAP (115 mg，0.942 mmol，0.1 eq)及EDCI (2.7 g，14.1 mmol，1.5 eq)在0℃下添加至DCM (30 mL)中來自製備例3，步驟2的(R)-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺(3.0 g，9.42 mmol，1.0 eq)之溶液中，接著將反應混合物在rt下攪拌16 h。將混合物以水(50 mL)稀釋，以DCM (3×100 mL)萃取，且將合併的有機層以鹽水清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(石油醚：乙酸乙酯=1:3)，以得到無色油的2-(5-側氧四氫呋喃-2-基)硫代乙酸S-(2-(3-((R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(1.8 g，43%之產率)。LCMS (ESI, m/z)：445.2 [M+H]+ 。步驟 4 ：化合物 1255 之合成： 2-(5- 側氧四氫呋喃 -2- 基 ) 硫代乙酸 S-(2-(3-((R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 之合成
Figure 02_image4448
將HCl (1N，15 mL)添加至ACN (30 mL)中來自實施例90，步驟3的2-(5-側氧四氫呋喃-2-基)硫代乙酸3S-(2-(3-((R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(1.0 g，2.25 mmol，1.0 eq)之溶液中，接著將反應混合物在rt下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮且將殘餘物以Prep-HPLC純化(0.1%之FA)，以得到無色油的標題化合物(化合物1255) 2-(5-側氧四氫呋喃-2-基)硫代乙酸S-(2-(3-((R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(92 mg，10%之產率)。LCMS (ESI, m/z)：405.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 0.93 (s, 6H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 3H), 2.56-2.61 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 4H), 3.34-3.53 (m, 6H), 3.89 (s, 1H), 4.93-4.98 (m, 1H)。實施例 91 ：化合物 1256 之合成： 6-((2-(3-((R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-4- 羥基 -6- 側氧己酸 之合成
Figure 02_image4450
將H2 O (10 mL)中的LiOH.H2 O (218 mg，5.19 mmol，3.0當量)在室溫下添加至THF (10 mL)中來自實施例90，步驟4的2-(5-側氧四氫呋喃-2-基)硫代乙酸S-(2-(3-((R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(化合物1255)(700 mg，1.73 mmol，1.0當量)之溶液中。將反應在室溫下攪拌2 h。將pH以1 N HCl調整至7。將所得混合物在減壓下濃縮以移除大部分的THF且以下列條件的Prep-HPLC純化：Kromasil 100-5 C18 5 um 100×21.5 mm；移動相，水(0.1%之FA)及ACN (在6.5 min內以38%之相B至最高48%)；檢測器214 nm。將收集的餾份凍乾以給出無色油的標題化合物6-((2-(3-((R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-4-羥基-6-側氧己酸(化合物1256)(75.1 mg，11%)。MS：(ES, m/s)：423.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 0.91 (s, 6H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.43 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.48-2.52 (m, 2H), 2.53-2.61 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 2H), 3.07-3.14 (m, 1H), 3.34-3.54 (m, 6H), 3.88 (s, 1H)。實施例 92 ：化合物 1257 之合成 步驟 1 ： (E)-2-(5- 側氧二氫亞呋喃 -2(3H)- 基 ) 乙酸三級丁酯
Figure 02_image4452
將二氫呋喃-2,5-二酮(2.7 g，26.6 mmol，1.0 eq)添加至甲苯(50 mL)中的(三苯基正亞膦基(phosphoranylidene))乙酸三級丁酯(10.0 g，26.6 mmol，1.0 eq)之溶液中，加熱至50℃且攪拌10 h。將所得混合物在減壓下濃縮且以FCC純化(PE/乙酸乙酯=10/1)，以得到白色固體的(E)-2-(5-側氧二氫亞呋喃-2(3H)-基)乙酸三級丁酯(3.2 g，61%)。MS：(ES, m/s)：143.1[M-56+H]+ 。步驟 2 ： (E)-2-(5- 側氧二氫亞呋喃 -2(3H)- 基 ) 乙酸
Figure 02_image4454
將TFA (4 mL)添加至DCM (20 mL)中來自實施例92，步驟1的(E)-2-(5-側氧二氫亞呋喃-2(3H)-基)乙酸三級丁酯(3.2 g，16.2 mmol，1.0 eq)之溶液中，且將混合物在rt攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮，以得到白色固體的(E)-2-(5-側氧二氫亞呋喃-2(3H)-基)乙酸(2.0 g，87%)。MS：(ES, m/s)：143.2[M+H]+ 。步驟 3 ： (E)-2-(5- 側氧二氫亞呋喃 -2(3H)- 基 ) 硫代乙酸 (R)-S-(2-(3-(2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯
Figure 02_image4456
將來自製備例3，步驟2的(R)-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺(2.2 g，7.0 mmol，1.0 eq)及DMAP (85 mg，0.7 mmol，0.1 eq)添加至DCM (20 mL)中來自實施例92，步驟2的(E)-2-(5-側氧二氫亞呋喃-2(3H)-基)乙酸(1.0 g，7.0 mmol，1.0 eq)之溶液中，且將混合物在0℃下攪拌10 min；接著緩慢地添加EDCI (2.0 g，10.5 mmol，1.5 eq)且在rt下再攪拌12 h。將所得混合物在減壓下濃縮且以FCC純化(DCM/MeOH=100/2)，以得到無色膠的產物(E)-2-(5-側氧二氫亞呋喃-2(3H)-基)硫代乙酸(R)-S-(2-(3-(2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(600 mg，19%)。MS：(ES, m/s)：443.2[M+H]+ 。步驟 4 ：化合物 1257 之合成： (E)-2-(5- 側氧二氫亞呋喃 -2(3H)- 基 ) 硫代乙酸 (R)-S-(2-(3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 之合成
Figure 02_image4458
將1M HCl 溶液添加至THF (20 mL)中來自實施例92，步驟3的(E)-2-(5-側氧二氫亞呋喃-2(3H)-基)硫代乙酸(R)-S-(2-(3-(2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(350 mg，0.79 mmol，1.0 eq)之溶液中，且將混合物在rt下攪拌1 h。將所得混合物以EA (3×50 mL)及鹽水(50 mL)分離，將有機相在減壓下濃縮且以FCC純化(DCM/MeOH=100/5)，以得到無色膠的標題化合物(E)-2-(5-側氧二氫亞呋喃-2(3H)-基)硫代乙酸(R)-S-(2-(3-(2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(化合物1257)(90 mg，28%)。MS：(ES, m/s)：403.2[M+H]+。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.77 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 2.25 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.61-2.98 (m, 6H), 3.12-3.28 (m, 6H), 3.69 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.46 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.36 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.14 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.09-8.12 (m, 1H)。實施例 93 ：化合物 1258 之合成： (R)-8-((2-(3-((R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-6- 羥基 -8- 側氧辛酸 之合成 步驟 1 ：己二酸三級丁酯甲酯
Figure 02_image4460
將草醯氯(26.0 mL，0.3 mol)逐滴添加至0℃下在CH2 Cl2 (30 mL)中的6-甲氧基-6-側氧己酸(16.0 g，0.1 mol)之溶液中。在加完後，將四滴DMF添加至反應混合物中且將反應混合物在0℃下攪拌1 h。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物溶解在CH2 Cl2 (140 mL)及吡啶(12.0 mL，0.15 mol)中。將t BuOH (10.0 mL，0.13 mol)在0℃下添加至反應混合物中且將反應混合物在rt下攪拌1 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中且以EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(20 mL)清洗且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且將過濾物在真空中濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(PE：EtOAc= 30:1)，以得到淺黃色油的產物己二酸三級丁酯甲酯(12.8 g，67%之產率)。步驟 2 ： 6-( 三級丁氧基 )-6- 側氧己酸
Figure 02_image4462
將KOH (4.98 g，88.78 mmol)在rt下添加至THF (100 mL)及H2 O (100 mL)中來自實施例93，步驟1的己二酸三級丁酯甲酯(12.8 g，59.18 mmol)之溶液中。將反應混合物在rt下攪拌16 h。將反應混合物使用1 M HCl調整至pH 6.0且以EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(20 mL)清洗且經無水Na2 SO4 乾燥，接著過濾且將過濾物在真空中濃縮，以得到淺黃色油的產物6-(三級丁氧基)-6-側氧己酸(8.0 g，67%之產率)。步驟 3 ： 6-(2,2- 二甲基 -4,6- 二側氧基 -1,3- 亞二㗁烷 -5- 基 )-6- 羥基己酸三級丁酯
Figure 02_image4464
將CH2 Cl2 (260 mL)中來自實施例93，步驟2的6-(三級丁氧基)-6-側氧己酸(6.5 g，32.14 mmol)、DCC (8.6 g，41.78 mmol)、2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(6.94 g，48.21 mmol)與DMAP (0.04 g，0.3 mmol)之混合物在rt下攪拌16 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中且過濾，且將過濾物以EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(20 mL)清洗且經無水Na2 SO4 乾燥，接著過濾且將過濾物在真空中濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(PE：EtOAc=2:1)，以得到淺黃色油的產物6-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-亞二㗁烷-5-基)-6-羥基己酸三級丁酯(6.3 g，60%之產率)。步驟 4 ： 3- 側氧辛二酸 8-( 三級丁基 ) 酯 1- 甲酯
Figure 02_image4466
將MeOH (80 mL)中來自實施例93，步驟3的6-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-亞二㗁烷-5-基)-6-羥基己酸三級丁酯(6.3 g，19.19 mmol)之溶液在回流下攪拌18 h。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(PE：EtOAc=15:1)，以得到淺黃色油的產物3-側氧辛二酸8-(三級丁基)酯1-甲酯(1.85 g，85%之產率)。步驟 5 ： (R)-3- 羥基辛二酸 8-( 三級丁基 ) 酯 1- 甲酯
Figure 02_image4468
將MeOH (10 mL)中來自實施例93，步驟4的3-側氧辛二酸8-(三級丁基)酯1-甲酯(5.0 g，19.36 mmol)與(R)-BINAP-Ru (500 mg，0.5 mmol)之混合物在55℃下於H2 (g) 100 atm下攪拌6 h。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(PE：EtOAc=6:1)，以得到淺黃色油的產物(R)-3-羥基辛二酸8-(三級丁基)酯1-甲酯(4.2 g，83%之產率)。步驟 6 ： (R)-8-( 三級丁氧基 )-3- 羥基 -8- 側氧辛酸
Figure 02_image4470
將MeOH (5 mL)、THF (5 mL)及H2 O (5 mL)中來自實施例93，步驟5的(R)-3-羥基辛二酸8-(三級丁基)酯1-甲酯(2.6 g，10.01 mmol)及LiOH-H2 O (0.84 g，20.02 mmol)之溶液在rt下攪拌1 h。將反應混合物在真空中濃縮以移除大部分的有機溶劑。將冰水(50 g)添加至殘餘物中且添加HCl (1 M)以調整至pH 6。將混合物以EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(20 mL)清洗且經無水Na2 SO4 乾燥，接著過濾且將過濾物在真空中濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(PE：EtOAc=2:1)，以得到淺黃色油的產物(R)-8-(三級丁氧基)-3-羥基-8-側氧辛酸(1.4 g，57%之產率)。步驟 7 ： (R)-6- 羥基 -8- 側氧基 -8-((2-(3-((R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 ) 辛酸三級丁酯
Figure 02_image4472
將EDCI (1.29 g，8.28 mmol)及DMAP (66 mg，0.54 mmol)添加至rt下在CH2 Cl2 (30 mL)中來自實施例93，步驟6的(R)-8-(三級丁氧基)-3-羥基-8-側氧辛酸(1.36 g，5.52 mmol)及來自製備例3，步驟2的(R)-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺(1.76 g，5.52 mmol)之溶液中。將反應混合物在rt下攪拌16 h。將反應混合物倒入H2 O (200 mL)中且以CH2 Cl2 (3×20 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(20 mL)清洗且經無水Na2 SO4 乾燥，接著過濾且將過濾物在真空中濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(PE：EtOAc=2:1)，以得到淺黃色油的產物(R)-6-羥基-8-側氧基-8-((2-(3-((R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)辛酸三級丁酯(2.5 g，83%之產率)。步驟 8 ：化合物 1258 之合成： (R)-8-((2-(3-((R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-6- 羥基 -8- 側氧辛酸 之合成
Figure 02_image4474
將TFA (5 mL)添加至-10℃下來自實施例93，步驟7的(R)-6-羥基-8-側氧基-8-((2-(3-((R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)辛酸三級丁酯(1.0 g，1.083 mmol)中。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解在MeOH (10 mL)中且將NH3 甲醇溶液(7 M/L，2 mL)添加至混合物中。將反應混合物在真空中濃縮以供給殘餘物。將殘餘物以Prep-HPLC純化[Prep-HPLC分離條件：層析管柱Kromasil-C18 100×21.2 mm 5um；移動相ACN-H2 O (0.1%之FA)；梯度：35至45]，以得到淺黃色油的標題化合物(R)-8-((2-(3-((R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-6-羥基-8-側氧辛酸(化合物1258)(158 mg，19%之產率)。LCMS：[M+H]+ =451.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 0.91 (s, 6H), 1.35-1.42 (m, 1H), 1.47-1.53 (m, 3H), 1.57-1.65 (m, 2H), 2.29 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.40 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.68-2.70 (m, 2H), 3.02 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.32-3.39 (m, 3H), 3.44-3.53 (m, 3H), 3.88 (s, 1H), 4.02-4.05 (m, 1H)。實施例 94 ：化合物 1259 之合成： (R)-8-((2-(3-((R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-6- 羥基 -8- 側氧辛酸甲酯 之合成
Figure 02_image4476
將TMSCH2 N2 (380 mg，3.33 mmol)添加至0℃下來自實施例93，步驟8的(R)-8-((2-(3-((R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-6-羥基-8-側氧辛酸(500 mg，1.11 mmol)中。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物以Prep-HPLC純化[Prep-HPLC分離條件：層析管柱Kromasil-C18 100×21.2 mm 5um；移動相ACN-H2 O (0.1%之FA)；梯度：33至43]，以得到淺黃色油的標題化合物(R)-8-((2-(3-((R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-6-羥基-8-側氧辛酸甲酯(化合物1259)(114.9 mg，22%之產率)。LCMS：[M+H]+ =465.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 0.91 (s, 6H), 1.30-1.39 (m, 1H), 1.44-1.50 (m, 3H), 1.57-1.66 (m, 2H), 2.33 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.40 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.68-2.70 (m, 2H), 3.01 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.32-3.39 (m, 3H), 3.44-3.53 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H)。實施例 95 ：化合物 1260 之合成： 乙酸 (3R)-3-[[2-([2-[(2-[3-[(2R)-4-( 乙醯基氧基 )-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 二硫基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 ]-3- 羥基 -2,2- 二甲基丙酯 之合成
Figure 02_image4478
將AcCl (4.25 g，54.08 mmol，3.00當量)在0℃下逐滴添加至DCM (600ml)中的泛雙硫醇(10.00 g，18.03 mmol，1.00當量)及吡啶(4.28 g，54.08 mmol，3.00當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌16 h。將反應在0℃下添加冰水(200 mL)淬滅。將所得混合物以DCM:MeOH ((10:1)；3×300 mL)萃取。將合併的有機層以H2 O (300 mL)及鹽水(300 mL)清洗且經Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮以提供標題化合物乙酸(3R)-3-[[2-([2-[(2-[3-[(2R)-4-(乙醯基氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)二硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]胺甲醯基]-3-羥基-2,2-二甲基丙酯(化合物1260)(6.1 g，53%)。MS：(ES, m/z)：639 [M+H]+ 。實施例 96 ：化合物 1261 之合成： 乙酸 (R)-3- 羥基 -4-((3-((2- 巰乙基 ) 胺基 )-3- 側氧丙基 ) 胺基 )-2,2- 二甲基 -4- 側氧丁酯 之合成
Figure 02_image4480
將DTT (188 mg，1.22 mmol，2.60當量)在5℃下(超聲波浴)於氮氛圍下分批添加至H2 O (10 mL)及MeOH (10 mL)中來自實施例95的乙酸(3R)-3-[[2-([2-[(2-[3-[(2R)-4-(乙醯基氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)二硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]胺甲醯基]-3-羥基-2,2-二甲基丙酯(化合物1260)(300.00 mg，0.47 mmol，1.00當量)之攪拌溶液中。將反應在5℃下攪拌4 h且接著在25℃下攪拌6 h。將所得混合物在真空下濃縮。將所得混合物以水(20 mL)稀釋且以EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(3×10 mL)清洗且經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮，以供給標題化合物乙酸(R)-3-羥基-4-((3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)胺基)-2,2-二甲基-4-側氧丁酯(化合物1261)(500 mg，67%)。MS：(ES, m/z)：321 [M+H]+ 。實施例 97 ：化合物 137 之合成： (R)-6- 羥基 -5,5- 二甲基 -2,7,11,16- 四側氧基 -3- 氧雜 -15- 硫雜 -8,12- 二氮雜十九烷 -19- 酸 之合成
Figure 02_image4482
將丁二酸酐(56 mg，0.56 mmol，0.9當量)及DMAP (8 mg，0.06 mmol，0.1當量)在20℃下於氮氛圍下分批添加至吡啶(5 mL)中來自實施例96的化合物1261 (200 mg，0.62 mmol，1.0當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在60℃下於氮氛圍下攪拌2 h。將混合物冷卻至20℃。將所得混合物在真空下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 um，19×150 mm；移動相A：水(0.05%之TFA)及移動相B：ACN (在7 min內以13%之B至最高33%之B)；檢測器UV。分離出無色油的此標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-4-(乙醯基氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸(化合物137)(71.5 mg，26%)。LCMS (ES, m/s)：421 [M+H]+。1 HNMR (300 MHz, CD3 OD-d4 ) δ ppm 1.03 (d, J=4.2 Hz, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.42 - 2.44 (m, 2H), 2.63 - 2.67 (m, 2H), 2.88 - 2.92 (m, 2H), 3.02 - 3.06 (m, 2H), 3.35 - 3.37 (m, 2H), 3.43 -3.53 (m, 2H), 3.89 - 3.93 (m, 2H), 4.03 - 4.06 (m, 1H)。實施例 98 ：化合物 1262 之合成： 乙酸 (1R)-3-( 乙醯基氧基 )-1-[[2-([2-[(2-[3-[(2R)-2,4- 雙 ( 乙醯基氧基 )-3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 二硫基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 ]-2,2- 二甲基丙酯 之合成
Figure 02_image4484
將AcCl (4.25 g，54.0 mmol，3.00當量)在0℃下逐滴添加至DCM (600 mL)中的泛雙硫醇(10 g，18.0 mmol，1.0當量)及吡啶(4.28 g，54.0 mmol，3.0當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌16 h。將反應在0℃下以添加冰H2 O (200 mL)淬滅。將所得混合物以DCM:MeOH (10:1)(3×300 mL)萃取。將合併的有機層以H2 O (300 mL)及鹽水(300 mL)清洗且經Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮以得到黃色油的標題化合物乙酸(1R)-3-(乙醯基氧基)-1-[[2-([2-[(2-[3-[(2R)-2,4-雙(乙醯基氧基)-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)二硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]胺甲醯基]-2,2-二甲基丙酯(化合物1262)(2 g，15%)。MS：(ES, m/z)：723 [M+H]+ 。實施例 99 ：化合物 1263 之合成： 乙酸 (1R)-3-( 乙醯基氧基 )-2,2- 二甲基 -1-([2-[(2- 巰基乙基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 丙酯 之合成
Figure 02_image4486
將DTT (192 mg，1.24 mmol，3.00當量)在5℃下(超聲波浴，N2 )於氮氛圍下分批添加至H2 O (9 mL)及MeOH (9 mL)中來自實施例98的乙酸(1R)-3-(乙醯基氧基)-1-[[2-([2-[(2-[3-[(2R)-2,4-雙(乙醯基氧基)-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)二硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]胺甲醯基]-2,2-二甲基丙酯(化合物1262)(300 mg，0.42 mmol，1.00當量)之攪拌混合物中。將反應混合物在5℃下攪拌4 h及在25℃下攪拌6 h。將所得混合物在真空下濃縮，以得到黃色油的標題產物乙酸(1R)-3-(乙醯基氧基)-2,2-二甲基-1-([2-[(2-巰基乙基)胺甲醯基]乙基]胺甲醯基)丙酯(化合物1263)(100 mg，33%)。MS：(ES, m/z)：363 [M+H]+ 。實施例 100 ：化合物 1264 之合成： 乙酸 (1R)-3-( 乙醯基氧基 )-1-[(2-[[2-( 乙醯基硫基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 ) 胺甲醯基 ]-2,2- 二甲基丙酯 之合成
Figure 02_image4488
將AcCl (97 mg，1.24 mmol，1.5當量)在0℃下逐滴添加至DCM (5 mL)中來自實施例99的乙酸(1R)-3-(乙醯基氧基)-2,2-二甲基-1-([2-[(2-巰基乙基)胺甲醯基]乙基]胺甲醯基)丙酯(化合物1263)(300 mg，0.82 mmol，1.00當量)及吡啶(98 mg，1.24 mmol，1.5當量)之攪拌溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將反應以添加冰水(2 mL)淬滅且將所得混合物以DCM:MeOH (10:1)(3×10 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(20 mL)清洗，經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，X Bridge C18 OBD Prep管柱，100 Å，10 µm，19 mm×250 mm；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在7 min內以15%之相B至最高42%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出白色固體的標題化合物乙酸(1R)-3-(乙醯基氧基)-1-[(2-[[2-(乙醯基硫基)乙基]胺甲醯基]乙基)胺甲醯基]-2,2-二甲基丙酯(化合物1264)(58 mg，17.32%)。MS：(ES, m/z)：405 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 1.02 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.97-3.01 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.85 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H)。實施例 101 ：化合物 138 之合成： 3-(2-{3-[(R)-4- 乙醯氧基 -2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙硫基 ) 羰基 ) 丙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4490
將EDC.HCl (163 mg，0.85 mmol，1.30當量)添加至DCM (10 mL)中的丁二酸單甲酯(104 mg，0.79 mmol，1.20當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌10 min。在此之後添加來自實施例96的乙酸(3R)-3-羥基-2,2-二甲基-3-([2-[(2-巰基乙基)胺甲醯基]乙基]胺甲醯基)丙酯(化合物1261)(210 mg，0.66 mmol，1.00當量)及DIEA (254 mg，1.97 mmol，3.00當量)。將所得混合物在25℃下攪拌1 h。將所得混合物濃縮且以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19×150 mm；移動相，水(0.05%之TFA)及MeOH (在7 min 內以28%之相B至最高58%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出無色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-4-(乙醯基氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物138)(84.9 mg，28.6%)。MS：(ES, m/z)：435 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.99 (d, J=15.5 Hz, 6H), 2.07 (s, 3H) , 2.39-2.45 (m, 2H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.05 (d, J=10.7 Hz, 1H)。實施例 102 ：化合物 1265 之合成： 二磷酸四苯甲基 -3,22- 二羥基 -2,2,23,23- 四甲基 -4,8,17,21- 四側氧基 -12,13- 二硫雜 -5,9,16,20- 四氮雜二十四烷 -1,24- 二酯 之合成 步驟 1
Figure 02_image4492
將NCS (54 g，402.8 mmol，3.5 eq.)在0℃下分10批添加至甲苯(400 mL)中的膦酸二苯甲酯(29 g，115.1 mmol，1 eq.)之攪拌溶液中。接著容許溶液在35℃下攪拌隔夜。將混合物過濾且將過濾物在真空下濃縮，以給出氯磷酸二苯甲酯(40 g，粗製物)。步驟 2
Figure 02_image4494
將THF (200 mL)中來自實施例102，步驟1的氯磷酸二苯甲酯(40 g，粗製物)之溶液在0℃下逐滴添加至THF (600 mL)中的泛雙硫醇(16 g，28.8 mmol，0.25當量)、DMAP (1.4 g，11.51 mmol)及DIEA (44.5 g，345.2 mmol，3.00當量)之攪拌溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮且以具有下列條件的HPLC純化：C18 OBD管柱移動相，水(0.05%之NH4 HCO3 )及CH3 CN (在55 min 內以5%之相B至最高95%)；檢測器UV 220 nm及254 nm。將收集的餾份濃縮以給出無色油的所欲產物二磷酸酯四苯甲基-3,22-二羥基-2,2,23,23-四甲基-4,8,17,21-四側氧基-12,13-二硫雜-5,9,16,20-四氮雜二十四烷-1,24-二酯(化合物1265)(2.53 g，20.5%)。MS：(ES, m/z)：1075 [M+H]+ 。實施例 103 ：化合物 1266 之合成： 磷酸 (R)- 二苯甲基 3- 羥基 -4-(3-(2- 巰乙基胺基 )-3- 側氧丙基胺基 )-2,2- 二甲基 -4- 側氧丁酯 之合成
Figure 02_image4496
將DTT (1.1 g，7.1 mmol，3當量)在5℃下(超聲波浴)於氮氛圍下分批添加至H2 O (20 mL)及MeOH (20 mL)中來自實施例102的二磷酸四苯甲基-3,22-二羥基-2,2,23,23-四甲基-4,8,17,21-四側氧基-12,13-二硫雜-5,9,16,20-四氮雜二十四烷-1,24-二酯(化合物1265)(2.53 g，2.36 mmol，1.00當量)之攪拌溶液中。將反應混合物在5℃下攪拌4 h且接著在25℃下攪拌6 h。將所得混合物在真空下濃縮且以具有下列條件的HPLC純化：C18 OBD管柱移動相，水(0.05%之NH4 HCO3 )及CH3 CN (在50 min內以5%之相B至最高95%)；檢測器UV 220 nm及254 nm。將收集的餾份濃縮以給出無色油的產物磷酸(R)-二苯甲基3-羥基-4-(3-(2-巰乙基胺基)-3-側氧丙基胺基)-2,2-二甲基-4-側氧丁酯(化合物1266)(1.16 g，91.4%)。MS：(ES, m/z)：539 [M+H]+ 。實施例 104 ：化合物 1312 之合成： (R)-4-((2-(3-(4-(( 雙 ( 苯甲氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 )-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-4- 側氧丁酸甲酯 之合成
Figure 02_image4498
將EDC.HCl (222.7 mg，1.12 mmol，1.20當量)、DMAP (354 mg，2.9 mmol，3.00當量)添加至DMF (10 mL)中的2-(2-(3-甲氧基-3-側氧丙基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-2-基)乙酸(128 mg，0.97 mmol，1.0當量)之攪拌混合物。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。在這之後添加來自實施例103的磷酸(R)-二苯甲基3-羥基-4-(3-(2-巰乙基胺基)-3-側氧丙基胺基)-2,2-二甲基-4-側氧丁酯(化合物1266)(520 mg，0.97 mmol，1.00當量)。將所得混合物在25℃下攪拌隔夜。將所得混合物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19×150 mm；移動相，水(0.05%之HCOOH)及CH3 CN (在8 min內以28%之相B至最高60%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出無色油的產物(R)-4-((2-(3-(4-((雙(苯甲氧基)磷醯基)氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-4-側氧丁酸甲酯(化合物1312)(200 mg，31.6%)。MS：(ES, m/z)：653 [M+H]+ 。實施例 105 ：化合物 62 之合成： (R)-4-((2-(3-(2- 羥基 -3,3- 二甲基 -4-( 膦醯氧基 ) 丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-4- 側氧丁酸甲酯 之合成
Figure 02_image4500
將來自實施例104 的4-[(2-[3-[(2R)-4-[(二苯甲氧基磷醯基)氧基]-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物1312)(120 mg，0.169 mmol，1.00當量，92%)與TFA (6 mL)之混合物在25℃下攪拌3 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，XBridge C18 OBD Prep管柱，100 Å，10 µm，19 mm×250 mm；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在7 min內以5%之相B至最高50%)；檢測器UV 254 nm。將收集的餾份凍乾以給出無色油的標題化合物(3R)-3-羥基-3-[[2-([2-[(4-甲氧基-4-側氧丁醯基)硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]胺甲醯基]-2,2-二甲基丙氧基膦酸(化合物62)(50 mg，60%)。MS：(ES, m/s)：473 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.94 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 2.41 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.61-2.69 (m, 2H), 2.87-2.93 (m, 2H), 3.02 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.88-3.96 (m, 2H)。實施例 106 ：化合物 1267 之合成： 3-(2-[2-[(2-[3-[(2R)-4-( 乙醯基氧基 )-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-2- 側氧乙基 ]-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -2- 基 ) 丙酸 之合成
Figure 02_image4502
將Triton X-100 (479 mg，1.5 mmol，2.1當量)添加至水(80 mL)中的Na2 HPO4 (880 mg，6.2 mmol，8.7當量)及NaH2 PO4 (240 mg，2.0 mmol，2.8當量)之攪拌溶液中。將DMSO (4.00 mL)中來自實施例108的3-(2-[2-[(2- [3-[(2R)-4-(乙醯基氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-2-側氧乙基]-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-2-基)丙酸甲酯(化合物1268)(400 mg，0.7 mmol，1.0當量)及酶-HLE 6 (100 mg)添加至上述混合物中。將所得混合物在35℃下攪拌2天。LCMS顯示完全反應。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物以具有下列條件的矽膠管柱層析術純化：移動相，水(0.1%之FA)及ACN (在30 min內以10%之相B至最高50%)，以得到無色油的產物3-(2-[2-[(2-[3-[(2R)-4-(乙醯基氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-2-側氧乙基]-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-2-基)丙酸(化合物1267)(250 mg，61%)。MS：(ES, m/z)：549 [M+H]+ 。實施例 107 ：化合物 140 之合成： 6-[(2-[3-[(2R)-4-( 乙醯基氧基 )-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4,6- 二側氧己酸 之合成
Figure 02_image4504
將乙腈(2 mL)中來自實施例106的3-(2-[2-[(2-[3-[(2R)-4-(乙醯基氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-2-側氧乙基]-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-2-基)丙酸(化合物1267)(400 mg，0.73 mmol，1.0當量)及BiCl3 (200 mg，0.63 mmol，0.86當量)之溶液在40℃下攪拌2天。LCMS顯示完全反應。將所得混合物過濾。將過濾物在減壓下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，X Bridge Shield RP18 OBD管柱，19×250 mm，10 μm；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在7 min內以17%之相B至最高37%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以得到無色油的產物6-[(2-[3-[(2R)-4-(乙醯基氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4,6-二側氧己酸(化合物140)(50 mg，30%)。MS：(ES, m/z)：463 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.97 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.39-2.42 (m, 2H), 2.53-2.58 (m, 2H), 2.83-2.86 (m, 2H), 3.04-3.07 (m, 2H), 3.33-3.37 (m, 4H), 3.44-3.48 (m, 2H), 3.87-3.91 (m, 2H), 4.02 (d, J=10.8 Hz, 1H)。實施例 108 ：化合物 1268 之合成： 3-(2-[2-[(2-[3-[(2R)-4-( 乙醯基氧基 )-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-2- 側氧乙基 ]-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -2- 基 ) 丙酸甲酯 之合成 步驟 1 ： 3- 側氧己二酸 1- 苯甲酯 6- 甲酯 之合成
Figure 02_image4506
將CDI (12.3 g，75.8 mmol，1.0當量)添加至THF (100 mL)中的丁-1,4-二酸單甲酯(10.0 g，75.8 mmol，1.0當量)之攪拌溶液中。將混合物在25℃下攪拌10 min以製成溶液A。將THF (100 mL)中的LDA (110 mL，219 mmol，2.06當量，在THF/己烷中的2 M溶液)及BnOAc (20.5 g，136.4 mmol，1.8當量)在-70℃下逐滴添加至1 L之3頸圓底燒瓶中。將所得混合物在-70℃下於氮氛圍下攪拌5 min。將溶液A在-70℃下逐滴添加至上述混合物中。將所得混合物在-70℃下再攪拌5 min。容許混合物溫熱至25℃且以水(100 mL)淬滅。將所得混合物以EtOAc (3×300 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(200 mL)清洗且經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以PE/EtOAc (5:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到淺黃色油的產物3-側氧己二酸1-苯甲酯6-甲酯(7 g，33%)。MS：(ES, m/z)：265 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-[2-[2-( 苯甲氧基 )-2- 側氧乙基 ]-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -2- 基 ] 丙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4508
將PPTS (10.6 g，106.3 mmol，4.0當量)添加至甲苯(210 mL)中來自實施例108，步驟1的3-側氧己二酸1-苯甲酯6-甲酯(7.0 g，26.5 mmol，1.0當量)及新戊二醇(33.2 g，318.6 mmol，12.0當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在140℃下以水分離器攪拌12 h。將所得混合物在真空下濃縮。添加200 ml水且將所得混合物以EtOAc (300 mL)萃取。將合併的有機層以飽和NaHCO3 (aq.)(3×200 mL)清洗且經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以PE/EtOAc (5:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油的所欲產物3-[2-[2-(苯甲氧基)-2-側氧乙基]-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-2-基]丙酸甲酯(4 g，41%)。MS：(ES, m/z)：351 [M+H]+ 。步驟 3 ： [2-(3- 甲氧基 -3- 側氧丙基 )-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -2- 基 ] 乙酸 之合成
Figure 02_image4510
將Pd/C (0.9 g)添加至THF (30 mL)中來自實施例108，步驟2的3-[2-[2-(苯甲氧基)-2-側氧乙基]-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-2-基]丙酸甲酯(2.4 g，6.85 mmol，1.0當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在25℃下以氫氣球攪拌隔夜。將所得混合物過濾，以THF (3×10 mL)清洗且將過濾物在減壓下濃縮，以提供成為白色固體的所欲產物[2-(3-甲氧基-3-側氧丙基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-2-基]乙酸(1.6 g，90%)。MS：(ES, m/z)：261 [M+H]+ 。步驟 4 ：化合物 1268 之合成： 3-(2-[2-[(2-[3-[(2R)-4-( 乙醯基氧基 )-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-2- 側氧乙基 ]-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -2- 基 ) 丙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4512
將EDCI (287 mg，1.5 mmol，1.3當量)在0℃下添加至DCM (30 mL)中來自實施例108，步驟3的[2-(3-甲氧基-3-側氧丙基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-2]乙酸(300 mg，1.15 mmol，1.0當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在25℃下於氮氛圍下攪拌10 min。將乙酸(3R)-3-羥基-2,2-二甲基-3-([2-[(2-巰基乙基)胺甲醯基]乙基]胺甲醯基)丙酯(443 mg，1.4 mmol，1.2當量)及DIEA (447 mg，3.5 mmol，3.0當量)添加至上述混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮且將殘餘物以CH2 Cl2 /MeOH (20:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油的標題產物3-(2-[2-[(2-[3-[(2R)-4-(乙醯基氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-2-側氧乙基]-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-2-基)丙酸甲酯(化合物1268)(380 mg，59%)。MS：(ES, m/z)：563 [M+H]+ 。實施例 109 ：化合物 141 之合成： 6-[(2-[3-[(2R)-4-( 乙醯基氧基 )-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4,6- 二側氧己酸甲酯 之合成
Figure 02_image4514
將BiCl3 (50 mg，0.16 mmol，0.45當量)添加至乙腈(5 mL)中來自實施例108，步驟4的3-(2-[2-[(2-[3-[(2R)-4-(乙醯基氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-2-側氧乙基]-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-2-基)丙酸甲酯(化合物1268)(200 mg，0.35 mmol，1.0當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在40℃下攪拌隔夜。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，X Bridge Prep OBD C18管柱，19×250 mm，5 μm；移動相，水(0.1%之FA)及ACN (在7 min內以35%之相B至最高65%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出棕黃色油的標題化合物6-[(2-[3-[(2R)-4-(乙醯基氧基)-2-羥基- 3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4,6-二側氧己酸甲酯(化合物141)(70 mg，39%)。MS：(ES, m/z)：477 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.96 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.38-2.42 (m, 2H), 2.56-2.58 (m, 2H), 2.86-2.90 (m, 2H), 3.04-3.07 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 3H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.85-4.08 (m, 3H)。實施例 110 ：化合物 5 之合成： 6-[(2-[3-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4,6- 二側氧基己酸甲酯 之合成 步驟 1 ： 3-[5,5- 二甲基 -2-(2- 側氧基 -2-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 ] 乙基 )-1,3- 二㗁烷 -2- 基 ] 丙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4516
將EDCI (96 mg，0.499 mmol，1.30當量)在0℃下添加至DCM (5mL)中來自實施例108，步驟3的[2-(3-甲氧基-3-側氧丙基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-2-基]乙酸(100 mg，0.384 mmol，1.00當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在25℃於氮氛圍下攪拌10 min。將來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-([[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲基]胺基)丙醯胺(117 mg，0.384 mmol，1.00當量)及DIEA (149 mg，1.153 mmol，3.00當量)添加至上述混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌隔夜，接著在真空下濃縮。將殘餘物以CH2 Cl2 /MeOH (20:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油的所欲產物3-[5,5-二甲基-2-(2-側氧基-2-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]乙基)-1,3-二㗁烷-2-基]丙酸甲酯(80 mg，35%)。MS：(ES, m/z)：561 [M+H]+ 。步驟 2 ：化合物 5 之合成： 6-[(2-[3-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4,6- 二側氧基 - 己酸甲酯 之合成
Figure 02_image4518
將AcOH (4 mL)及水(2 mL)中來自實施例110，步驟1的3-[5,5-二甲基-2-(2-側氧基-2-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]乙基)-1,3-二㗁烷-2-基]丙酸甲酯(400 mg，0.71 mmol，1.0當量)之溶液在70℃下攪拌2 h。將所得混合物在真空下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，X Bridge C18 OBD Prep管柱，19 mm×250 mm；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在7 min內以5%之相B至最高43%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出無色油的標題化合物6-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4,6-二側氧基己酸甲酯(化合物5)(51 mg，16%)。MS：(ES, m/z)：435 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.91 (s, 6H), 2.39-2.42 (m, 2H), 2.55-2.58 (m, 2H), 2.86-2.89 (m, 2H), 3.04-3.07 (m, 2H), 3.30-3.33 (m, 2H), 3.34-3.52 (m, 6H), 3.66 (s, 3H), 3.88 (s, 1H)。實施例 111 ：化合物 1269 之合成： (2E)-4-[(2-[3-[(2R)-4-( 乙醯基氧基 )-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁 -2- 烯酸三級丁酯 之合成
Figure 02_image4520
將DMAP (35 mg，0.29 mmol，0.10當量)在0℃下添加至DCM (10 mL)中的(2E)-4-(三級丁氧基)-4-側氧丁-2-烯酸(500  mg，2.91 mmol，1.00當量)與來自實施例96的乙酸(3R)-3-羥基-2,2-二甲基-3-([2-[(2-巰基乙基)胺甲醯基]乙基]胺甲醯基)丙酯(化合物1261)(930 mg，2.91 mmol，1.00當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌10 min。將DCC (599 mg，2.91 mmol，1.00當量)在25℃下添加至上述混合物中，接著將所得混合物在25℃下攪拌2 h。將所得混合物過濾，將濾餅以DCM (3×10 mL)清洗。將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以Prep-TLC純化(CH2 Cl2 /MeOH=10:1)，以得到無色油的標題化合物(2E)-4-[(2-[3-[(2R)-4-(乙醯基氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁-2-烯酸三級丁酯(化合物1269)(450 mg，30%)。MS：(ES, m/s)：475 [M+H]+ 。實施例 112 ：化合物 144 之合成：
Figure 02_image4522
將TFA (2 mL)在0℃下逐滴添加至DCM (10 mL)中來自實施例111的(2E)-4-[(2-[3-[(2R)-4-(乙醯基氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁-2-烯酸三級丁酯(化合物1269)(480 mg，0.93 mmol，1.00當量，92%)之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，X Bridge Prep OBD C18管柱，19×250 mm，5 μm；移動相，水(0.05%之FA)及ACN (在7 min內以20%之相B至最高40%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出無色油的標題化合物(2E)-4-[(2-[3-[(2R)-4-(乙醯基氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁-2-烯酸(化合物144)(120 mg，30%)。MS：(ES, m/s)：419 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.95 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.38-2.52 (m, 2H) , 3.13-3.23 (m, 2H) , 3.38-3.45 (m, 2H) , 3.45-3.56 (m, 2H) , 3.98-3.86 (m, 2H), 4.05 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=15.6 Hz, 1H)。實施例 113 ：化合物 145 之合成： (2E)-4-[(2-[3-[(2R)-4-( 乙醯基氧基 )-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁 -2- 烯酸甲酯 之合成
Figure 02_image4524
將DMAP (47 mg，0.38 mmol，0.10當量)在0℃下添加至DCM (20 mL)中的(2E)-4-甲氧基-4-側氧丁-2-烯酸(500 mg，3.84 mmol，1.00當量)及來自實施例96的乙酸(R)-3-羥基-4-((3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)胺基)-2,2-二甲基-4-側氧丁酯(化合物1261)(1.23 g，3.84 mmol，1當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌10 min。將DCC (792 mg，3.84 mmol，1.00當量)在25℃下添加至上述混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。將所得混合物過濾且將濾餅以DCM (3×10 mL)清洗。將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，X Bridge C18 OBD Prep管柱，100 Å，5 µm，19 mm×250 mm；移動相，水(0.1%之FA)及ACN (在7 min內以25%之相B至最高54%)；檢測器UV 254 nm。將收集的餾份凍乾以給出無色油的標題化合物(2E)-4-[(2-[3-[(2R)-4-(乙醯基氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁-2-烯酸甲酯(化合物145)(120 mg，7.22%)。MS：(ES, m/s)：433 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.97 (s, 3H), 1.01 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.39-3.44 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.05 (d, J=10.8 Hz, 1H) , 6.77 (d, J=15.6 Hz, 1H) 7.10 (d, J=15.6 Hz, 1H)。實施例 115 ：化合物 1270 之合成： (2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基 -N-[2-([2-[(3- 側氧丁醯基 ) 硫基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 乙基 ] 丁醯胺 之合成
Figure 02_image4526
將來自實施例164，步驟2的N-[2-[(3-側氧丁醯基)硫基]乙基]-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(650 mg，1.62 mmol，1.00當量，92%)、AcOH (10 mL)及H2 O (5 mL)添加至100 mL圓底燒瓶中。將所得混合物在25℃下攪拌隔夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物以Prep-TLC純化(10:1之CH2 Cl2 /MeOH)，以得到無色油的標題化合物(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基-N-[2-([2-[(3-側氧丁醯基)硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]丁醯胺(化合物1270)(280 mg，43%)。MS：(ES, m/s)：363 [M+H]+ 。實施例 116 ：化合物 500 之合成： 乙酸 (3R)-3- 羥基 -2,2- 二甲基 -3-[[2-([2-[(3- 側氧丁醯基 ) 硫基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 ] 丙酯 之合成
Figure 02_image4528
將吡啶(61 mg，0.77 mmol，1.00當量)及乙醯氯(60.6 mg，0.773 mmol，1.00當量)在0℃下逐滴添加至DCM (5 mL)中來自實施例115的(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基-N-[2-([2-[(3-側氧丁醯基)硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]丁醯胺(化合物1270)(280 mg，0.773 mmol，1.00當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮且以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，Sunfire Prep C18 OBD管柱，10 µm，19×250 mm；移動相，水(0.1%之FA)及ACN (在7 min內以15%之相B至最高45%)；檢測器UV 254 nm。將收集的餾份凍乾以給出無色油的標題化合物乙酸(3R)-3-羥基-2,2-二甲基-3-[[2-([2-[(3-側氧丁醯基)硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]胺甲醯基]丙酯(化合物500)(140 mg，42.56%)。MS：(ES, m/s)：405 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 0.96 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.98 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.39-2.50 (m, 2H), 3.06-3.18 (m, 2H), 3.33-3.73 (m, 5H), 3.74-4.25 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 7.14 (s, 1H)。實施例 117 ：化合物 149 之合成： 2-[(2-[3-[(2R)-4-( 乙醯基氧基 )-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ] 丁二酸 1,4- 二甲酯 之合成
Figure 02_image4530
將TEA (70 mg，0.69 mmol，2當量)在25℃下添加至MeOH (2 mL)中來自實施例96的乙酸(3R)-3-羥基-2,2-二甲基-3-([2-[(2-巰基乙基)胺甲醯基]乙基]胺甲醯基)丙酯(化合物1261)(111 mg，0.34 mmol，1當量)及反丁烯二酸二甲酯(50 mg，0.34 mmol，1.00當量)之攪拌溶液中。將反應在25℃下攪拌2 h。將殘餘物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，X Select CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19×150 mm；移動相，水(0.1%之FA)及ACN (在7 min內以14%之相B至最高35%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出無色油的2-[(2-[3-[(2R)-4-(乙醯基氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]丁二酸1,4-二甲酯(218 mg，67.10%)。MS：(ES, m/z)：465 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.95 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.39-2.45 (m, 2H),  2.69-2.98 (m, 4H), 3.34-3.54 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.70-3.77 (m, 4H), 3.83-3.91 (m, 2H), 4.02 (d, J=10.8 Hz, 1H)。實施例 118 ：化合物 1271 之合成： 丙酸 (3R)-3- 羥基 -3-[[2-([2-[(2-[3-[(2R)-2- 羥基 -3,3- 二甲基 -4-( 丙醯基氧基 ) 丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 二硫基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 ]-2,2- 二甲基丙酯 之合成
Figure 02_image4532
將DCM (80 mL)中的丙醯氯(1.30 g，14.1 mmol，2.60當量)在0℃下逐滴添加至DCM (200 mL)中的市售泛雙硫醇(3.00 g，5.41 mmol，1.00當量)及吡啶(1.71 g，21.6 mmol，4.00當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌16 h。將反應在0℃下以添加水(50 mL)淬滅。將所得混合物以CH2 Cl2 (3×100 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(100 mL)清洗，經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以CH2 Cl2 /MeOH (10:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油的標題化合物丙酸(3R)-3-羥基-3-[[2-([2-[(2-[3-[(2R)-2-羥基-3,3-二甲基-4-(丙醯基氧基)丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)二硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]胺甲醯基]-2,2-二甲基丙酯(化合物1271)(3.5 g，97%)。MS：(ES, m/z)：667 [M+H]+ 。實施例 119 ：化合物 1272 之合成： 丙酸 (3R)-3- 羥基 -2,2- 二甲基 -3-([2-[(2- 巰基乙基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 丙酯 之合成
Figure 02_image4534
將DTT (252 mg，1.64 mmol，0.95當量)在0℃下於氮氛圍下添加至MeOH (6 mL)及H2 O (6 mL)中來自實施例118的丙酸(3R)-3-羥基-2,2-二甲基-3-[(2-[[2-(甲硫基)乙基]胺甲醯基]乙基)胺甲醯基]丙酯(化合物1271)(600 mg，1.72 mmol，1.00當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在0℃下於氮氛圍下攪拌隔夜。將所得混合物以CH2 Cl2 (3×10 mL)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮以提供成為無色油的標題化合物丙酸(3R)-3-羥基- 2,2-二甲基-3-([2-[(2-巰基乙基)胺甲醯基]乙基]胺甲醯基)丙酯(化合物1272)(570 mg，99%)。MS：(ES, m/z)：335 [M+H]+ 。實施例 120 ：化合物 157 之合成： 4-[(2-[3-[(2R)-2- 羥基 -3,3- 二甲基 -4-( 丙醯基氧基 ) 丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸 之合成
Figure 02_image4536
將DMAP (15 mg，0.12 mmol，0.2當量)添加至吡啶(10 mL)中來自實施例119的丙酸(3R)-3-羥基-2,2-二甲基-3-([2-[(2-巰基乙基)胺甲醯基]乙基]胺甲醯基)丙酯(化合物1272)(200 mg，0.598 mmol，1.00當量)及丁二酸酐(66 mg，0.658 mmol，1.10當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在60℃下於氮氛圍下攪拌2 h。將所得混合物在真空下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，X Bridge Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 μm；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在10 min內以10%之相B至最高30%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出無色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-2-羥基-3,3-二甲基-4-(丙醯基氧基)丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸(化合物157)(60 mg，23%)。MS：(ES, m/z)：435 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.92 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.10-1.16 (m, 3H), 2.28-2.42 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.82-2.91 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 2H), 3.25-3.36 (m, 2H), 3.41-3.53 (m, 2H), 3.84-3.95 (m, 2H), 4.02-4.08 (m, 1H)。實施例 121 ：化合物 1273 之合成： 2-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 乙酸 (3R)-3-[[2-([2-[(2-[3-[(2R)-4-([2-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 乙醯基 ] 氧基 )-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 二硫基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 ]-3- 羥基 -2,2- 二甲基丙酯 之合成
Figure 02_image4538
將EDC.HCl (4.84 g，25.2 mmol，2.80當量)及DMAP (2.42 g，19.8 mmol，2.20當量)添加至DCM (100 mL)中的[(三級丁氧基羰基)胺基]乙酸(3.78 g，21.6 mmol，2.40當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌5 min。將D-泛雙硫醇(5 g，9.0 mmol，1.00當量)添加至上述混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌15 h。在此之後添加[(三級丁氧基羰基)胺基]乙酸(3.78 g，21.6 mmol，2.40當量)及EDC.HCl (4.84 g，25.2 mmol，2.80當量)。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物倒入100 mL飽和水性NaHCO3 (100 mL)中。將所得混合物以CH2 Cl2 (2×100 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(300 mL)清洗，經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以具有下列條件的逆相快速層析術純化：管柱，C18 矽膠；移動相，水(10 mmol/L NH4 HCO3 )及ACN (在10 min內以0%至38%之梯度)；檢測器UV 220 nm。分離出白色固體的所欲產物2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙酸(3R)-3-[[2-([2-[(2-[3-[(2R)-4-([2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙醯基]氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)二硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]胺甲醯基]-3-羥基-2,2-二甲基丙酯(化合物1273)(2.5 g，29%)。MS：(ES, m/z)：869 [M+H]+ 。實施例 122 ：化合物 1274 之合成： 2-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 乙酸 (3R)-3- 羥基 -2,2- 二甲基 -3-([2-[(2- 巰基乙基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 丙酯 之合成
Figure 02_image4540
將DTT (3.5 g，23.0 mmol，5.00當量)在5℃下(超聲波浴，N2 )於氮氛圍下分批添加至H2 O (50 mL)及MeOH (50 mL)中來自實施例121的產物(化合物1273)(4 g，4.6 mmol，1.00當量)之攪拌混合物中。將反應混合物在5℃下攪拌4 h及在25℃下攪拌6 h。將所得混合物在真空下濃縮且以EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(50 mL)清洗且經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮以提供成為黃色油的標題化合物2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙酸(3R)-3-羥基-2,2-二甲基-3-([2-[(2-巰基乙基)胺甲醯基]乙基]胺甲醯基)丙酯(化合物1274)(4 g，47%)。MS：(ES, m/z)：436 [M+H]+ 。實施例 123 ：化合物 1275 之合成： 2-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 乙酸 (3R)-3-[(2-[[2-( 乙醯基硫基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 ) 胺甲醯基 ]-3- 羥基 -2,2- 二甲基丙酯 之合成
Figure 02_image4542
將AcCl (87.0 mg，1.20當量)在0℃下逐滴添加至DCM (4 mL)中來自實施例122的產物(化合物1274)(400 mg，0.91 mmol，1.00當量)及吡啶(87 mg，1.20當量)之攪拌溶液中。將反應在25℃下攪拌16 h。將所得混合物濃縮且以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，X Bridge Prep Phenyl OBD管柱，5 μm，19×250 mm；移動相，水(0.1%之FA)及ACN (在7 min內以35%之相B至最高50%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出白色固體的標題化合物2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙酸(3R)-3-[(2-[[2-(乙醯基硫基)乙基]胺甲醯基]乙基)胺甲醯基]-3-羥基-2,2-二甲基丙酯(化合物1275)(160 mg，37%)。MS：(ES, m/z)：478 [M+H]+ 。實施例 124 ：化合物 560 之合成： 2- 胺基乙酸 (3R)-3-[(2-[[2-( 乙醯基硫基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 ) 胺甲醯基 ]-3- 羥基 -2,2- 二甲基丙酯 之合成
Figure 02_image4544
將1 M HCl (1 mL)在0℃下逐滴添加至CH3 CN (7 mL)中來自實施例123的2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙酸(3R)-3-[(2-[[2-(乙醯基硫基)乙基]胺甲醯基]乙基)胺甲醯基]-3-羥基-2,2-二甲基丙酯(化合物1275)(330 mg，0.691 mmol 1當量)之攪拌溶液中。將反應在25℃下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮且以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，X Bridge Prep OBD C18管柱，19×250 mm，5 μm；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在7 min內以8%之相B至最高28%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出白色固體的標題化合物2-胺基乙酸(3R)-3-[(2-[[2-(乙醯基硫基)乙基]胺甲醯基]乙基)胺甲醯基]-3-羥基-2,2-二甲基丙酯(化合物560)(49.2 mg，17.92%)。MS：(ES, m/z)：378 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.99 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.37-2.43 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 2H), 3.38-3.54 (m, 2H), 3.82-3.91 (m, 3H), 4.09-4.19 (m, 2H)。實施例 125 ：化合物 1276 之合成： 2- 胺基乙酸 (3R)-3- 羥基 -2,2- 二甲基 -3-([2-[(2- 巰基乙基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 丙酯鹽酸鹽 之合成
Figure 02_image4546
將HCl (1M於ACN中)(10 mL)中來自實施例122的2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙酸(3R)-3-羥基-2,2-二甲基-3-([2-[(2-巰基乙基)胺甲醯基]乙基]胺甲醯基)丙酯(化合物1274)(570 mg，1.31 mmol，1.00當量)之溶液在25℃下攪拌1 h。將所得混合物濃縮以給出白色固體的標題化合物2-胺基乙酸(3R)-3-羥基-2,2-二甲基-3-([2-[(2-巰基乙基)胺甲醯基]乙基]胺甲醯基)丙酯鹽酸鹽(化合物1276)(500 mg，97%)。MS：(ES, m/z)：336 [M+H]+ 。實施例 126 ：化合物 47 之合成： 2-[(2-[3-[(2R)-4-[(2- 胺基乙醯基 ) 氧基 ]-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ] 丁二酸 1,4- 二甲酯 之合成
Figure 02_image4548
將反丁烯二酸二甲酯(194 mg，1.35 mmol，1當量)及Et3 N (272 mg，2.69 mmol，2.00當量)在0℃下添加至MeOH (10 mL)中來自實施例125的2-胺基乙酸(3R)-3-羥基-2,2-二甲基-3-([2-[(2-巰基乙基)胺甲醯基]乙基]胺甲醯基)丙酯鹽酸鹽(化合物1276)(500 mg，1.35 mmol，1.00當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在0℃下攪拌1 h。將所得混合物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 μm；移動相，水(0.1%之FA)及ACN (在7 min內以3%之ACN至最多18%)；檢測器UV 254/220 nm。將收集的餾份凍乾以給出白色固體的所欲產物2-[(2-[3-[(2R)-4-[(2-胺基乙醯基)氧基]-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]丁二酸1,4-二甲酯甲酸鹽(化合物47)(58.3 mg，8%)。MS：(ES, m/z)：480 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.99 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.68-2.97 (m, 4H), 3.34-3.53 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.70-3.81 (m, 6H), 3.87 (s, 1H), 4.07-4.18 (m, 2H), 8.47 (s, 1H)。實施例 127 ：化合物 1277 之合成： (2S)-2-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 丙酸 (3R)-3-[[2-([2-[(2-[3-[(2R)-4-[[(2S)-2-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 丙醯基 ] 氧基 ]-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 二硫基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 ]-3- 羥基 -2,2- 二甲基丙酯 之合成
Figure 02_image4550
將EDC.HCl (4.15 g，21.6 mmol，2.40當量)及DMAP (2.42 g，19.8 mmol，2.20當量)添加至DCM (100 mL)中的(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙酸(3.74 g，19.8 mmol，2.20當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌5 min。將泛雙硫醇(5.00 g，9.01 mmol，1.00當量)添加至上述混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌15 h。在此之後添加2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙酸(3.74 g，19.8 mmol，2.20當量)及EDC.HCl (4.15 g，21.6 mmol，2.40當量)。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物倒入100 mL飽和水性NaHCO3 (100 mL)中。將所得混合物以CH2 Cl2 (2×100mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(300 mL)清洗，經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以具有下列條件的逆相快速層析術純化：管柱，C18 矽膠；移動相，水(10 mmol/L之NH4 HCO3 )及ACN (在10 min內以0%至50%之梯度)；檢測器UV 205/220 nm。分離出白色固體的產物(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙酸(3R)-3-[[2-([2-[(2-[3-[(2R)-4-[[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯基]氧基]-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)二硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]胺甲醯基]-3-羥基-2,2-二甲基丙酯(化合物1277)(1.1 g，13.6%)。MS：(ES, m/z)：897 [M+H]+ 。實施例 128 ：化合物 1278 之合成： (2S)-2-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 丙酸 (3R)-3- 羥基 -2,2- 二甲基 -3-([2-[(2- 巰基乙基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 丙酯 之合成
Figure 02_image4552
將DTT (0.57 g，3.68 mmol，3當量)在0℃下於氮氛圍下添加至MeOH (20 mL)及H2 O (20 mL)中來自實施例127的(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙酸(3R)-3-[[2-([2-[(2-[3-[(2R)-4-[[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯基]氧基]-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)二硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]胺甲醯基]-3-羥基-2,2-二甲基丙酯(化合物1277)(1.10 g，1.23 mmol，1.00當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在0℃下攪拌15 h。將所得混合物在減壓下濃縮以移除MeOH，以EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，SunFire C18 OBD Prep管柱，100 Å，5 μm，19×250 mm；移動相，水(0.1%之FA)及ACN (在7 min內以25%之相B至最高55%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出白色固體的標題化合物(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙酸(3R)-3-羥基-2,2-二甲基-3-([2-[(2-巰基乙基)胺甲醯基]乙基]胺甲醯基)丙酯(化合物1278)(590 mg，96%)。MS：(ES, m/z)：450 [M+H]+ 。實施例 129 ：化合物 1279 之合成： (2S)-2-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 丙酸 (3R)-3-[(2-[[2-( 乙醯基硫基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 ) 胺甲醯基 ]-3- 羥基 -2,2- 二甲基丙酯 之合成
Figure 02_image4554
將吡啶(122 mg，1.55 mmol，1.20當量)及AcCl (122 mg，1.55 mmol，1.20當量)在0℃下於氮氛圍下逐滴添加至DCM (20 mL)中來自實施例128的(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙酸(3R)-3-羥基-2,2-二甲基-3-([2-[(2-巰基乙基)胺甲醯基]乙基]胺甲醯基)丙酯(化合物1278)(580 mg，1.29 mmol，1.00當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在25℃下於氮氛圍下攪拌15 h。將所得混合物在減壓下濃縮且以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，19×150mm，5 μm；移動相，ACN (0.1%之FA)及ACN (在7 min內以5%之相B至最高25%)；檢測器MS。將收集的餾份凍乾以給出白色固體的標題化合物(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙酸(3R)-3-[(2-[[2-(乙醯基硫基)乙基]胺甲醯基]乙基)胺甲醯基]-3-羥基-2,2-二甲基丙酯(化合物1279)(400 mg，60%)。MS：(ES, m/z)：492 [M+H]+ 。實施例 130 ：化合物 502 之合成： (2S)-2- 胺基丙酸 (3R)-3-[(2-[[2-( 乙醯基硫基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 ) 胺甲醯基 ]-3- 羥基 -2,2- 二甲基丙酯 之合成
Figure 02_image4556
將HCl (1M於ACN中)(10 mL)中來自實施例129的(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙酸(3R)-3-[(2-[[2-(乙醯基硫基)乙基]胺甲醯基]乙基)胺甲醯基]-3-羥基-2,2-二甲基丙酯(化合物1279)(400.00 mg，0.81 mmol，1.00當量)之溶液在0℃下攪拌5 h。將所得混合物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 μm；移動相，水(0.1%之FA)及ACN (在7 min內以5%之相B至最高30%)；檢測器MS。將收集的餾份凍乾以給出白色固體的標題化合物(2S)-2-胺基丙酸(3R)-3-[(2-[[2-(乙醯基硫基)乙基]胺甲醯基]乙基)胺甲醯基]-3-羥基-2,2-二甲基丙酯(化合物502)(66 mg，20.51%)。MS：(ES, m/z)：392 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 1.00 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.56 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.96-3.04 (m, 2H), 3.31-3.36 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 4.06-4.23 (m, 3H)。實施例 131 ：化合物 503 之合成： 步驟 1 ：氯甲酸 (carbonochloridate) 2-( 三甲基銨基 ) 乙酯氯化物 之合成
Figure 02_image4558
將光氣(2.34 g，7.9 mmol，1.10當量)在0℃下於氮氛圍下分批添加至THF (50 mL)中的氯化膽鹼(1.00 g，7.2 mmol，1.00當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在25℃下於氮氛圍下攪拌24 h。將沉澱之固體以過濾收集且以己烷(3×50 mL)清洗，以得到白色固體的所欲產物氯甲酸2-(三甲基銨基)乙酯氯化物(1.3 g，85.3%) 。MS：(ES, m/z)：166 [M+H-HCl]+ 。步驟 2 ： [2-([[(3R)-3-[(2-[[2-( 乙醯基硫基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 ) 胺甲醯基 ]-3- 羥基 -2,2- 二甲基丙氧基 ] 羰基 ] 氧基 ) 乙基 ] 三甲基銨 (azanium)( 化合物 503) 之合成
Figure 02_image4560
將氯甲酸2-(三甲基銨基)乙酯氯化物(136 mg，0.67 mmol，1.20當量)及吡啶(53 mg，0.67 mmol，1.20當量)添加至DCM (6 mL)中來自實施例131，步驟1的(2R)-N-(2-[[2-(乙醯基硫基)乙基]胺甲醯基]乙基)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺(180 mg，0.56 mmol，1.00當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌1 h。將所得混合物在真空下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，X Bridge Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%之TFA)，移動相 B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內以5%之B至25%之B；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出白色固體的標題化合物[2-([[(3R)-3-[(2-[[2-(乙醯基硫基)乙基]胺甲醯基]乙基)胺甲醯基]-3-羥基-2,2-二甲基丙氧基]羰基]氧基)乙基]三甲基銨(化合物503)(74.2 mg，29.31%)。MS：(ES, m/z)：450 [M]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.98 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.37-2.45 (m, 2H), 2.97-3.03 (m, 2H), 3.32 (s, 9H), 3.31-3.36 (m, 2H), 3.38-3.52 (m, 2H), 3.72-3.79 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.61 (s, 2H)。實施例 132 ：化合物 1 之合成： (R)-4-((2-(3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-4- 側氧丁酸 之合成
Figure 02_image4562
將丁二酸酐(283 mg，2.8 mmol，0.9當量)及DMAP (77 mg，0.6 mmol，0.2當量)在20℃於氮氛圍下分批添加至吡啶(8 mL)中來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(1.00 g，3.1 mmol，1.0當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在60℃於氮氛圍下攪拌2 h。容許混合物冷卻至20℃。將所得混合物在真空下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，19×250 mm，5 um；移動相A：水(0.05%之TFA)及移動相B：ACN (在7 min內以10%之B至最多30%之B)；檢測器UV。這導致分離出無色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸(化合物1)(910 mg，76%)。 LCMS (ES, m/s)：379 [M+H]+ 。1 HNMR (400 MHz, CD3 OD-d4 ) δ ppm 0.91 (s, 6H), 2.38 - 2.42 (m, 2H), 2.61 - 2.64 (m, 2H), 2.86 - 2.90 (m, 2H), 3.01 - 3.04 (m, 2H), 3.37 - 3.88 (m, 6H), 4.87 (s, 1H)。實施例 133 ：化合物 116 之合成： (R)-20- 羧基 -8- 羥基 -N,N,N,7,7- 五甲基 -4,9,13,18- 四側氧基 -3,5- 二氧雜 -17- 硫雜 -10,14- 二氮雜二十烷 -1- 銨 5- 氟異苯并呋喃 -1,3- 二酮 之合成
Figure 02_image4564
將吡啶(173 mg，2.20 mmol，1.2當量)在0℃下於氮氛圍下逐滴添加至二氯甲烷(7 mL)中的4-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸(化合物1)(700 mg，1.83 mmol，1.0當量)與氯甲酸2-(三甲基銨基)乙酯氯化物(444 mg，2.20 mmol，1.2當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在0℃下於氮氛圍下攪拌1.5 h。將反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，19×250 mm，5 um；移動相A：水(0.05%之TFA)及移動相B：ACN (在10 min內以5%之B至最多 25%之B)；檢測器UV。這導致分離出黃色油的標題化合物[2-([[(3R)-3-[[2-([2-[(3-羧基丙醯基)硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]胺甲醯基]-3-羥基-2,2-二甲基丙氧基]羰基]氧基)乙基]三甲基銨(化合物116)(100.9 mg，10.34%) 。 LCMS- (ES, m/s)：508 [M+H]+ 。1 HNMR- (300 MHz, CD3 OD-d4 ) δ ppm 1.01 (d, J=6.9 Hz, 6H), 2.40 - 2.45 (m, 2H), 2.63 - 2.67 (m, 2H), 2.89 - 2.97 (m, 2H), 3.02 - 3.19 (m, 2H), 3.25 (s, 9H), 3.34 - 3.37 (m, 2H), 3.43 - 3.55 (m, 2H), 3.77 - 3.80 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 4.11 - 4.15 (m, 2H), 4.63 - 4.64 (m, 2H)。實施例 134 ：化合物 4 之合成： 步驟 1 ： 4- 側氧基 -4-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 ] 丁酸甲酯 之合成
Figure 02_image4566
將丁二酸單甲酯(497.9 mg，3.768 mmol，1.20當量)及DCM (8.00 mL)、EDCI (782.6 mg，4.083 mmol，1.30當量)添加至40 mL小瓶中，將混合物攪拌10 min。接著添加來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(1.00 g，3.140 mmol，1.00當量)及DIEA (1.22 g，9.421 mmol，3.00當量)。將所得混合物在25℃下攪拌1.0 h。將反應以H2 O (30 mL)淬滅。將所得混合物以DCM (3×30 mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以(MeOH：DCM=1:30)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到黃色油的所欲產物4-側氧基-4-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丁酸甲酯(940 mg，69.20%)。 LCMS (ES, m/z)：433.0 [M+H]+ 。步驟 2 ：化合物 4 之合成： 4-[(2-[3-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸甲酯 之合成
Figure 02_image4568
將來自實施例134，步驟1的4-側氧基-4-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丁酸甲酯(900.0 mg，2.081 mmol，1.00當量)、AcOH (6.00 mL)、H2 O (3.00 mL)放入25 mL燒瓶中。將所得混合物在25℃下攪拌15.0 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物以MeOH：DCM=1:10溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到黃色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物4)(730 mg，89.4%)。 LCMS：(ES, m/z)：393.0 [M+H]+ 。實施例 135 ：化合物 117 之合成： [2-([[(3R)-3- 羥基 -3-[[2-([2-[(4- 甲氧基 -4- 側氧丁醯基 ) 硫基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 ]-2,2- 二甲基丙氧基 ] 羰基 ] 氧基 ) 乙基 ] 三甲基銨 之合成
Figure 02_image4570
將來自實施例134，步驟2的4-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物4)(700 mg，1.784 mmol，1.00當量)、DCM (15.00 mL)、氯甲酸2-(三甲基銨基)乙酯鹽酸鹽(432 mg，2.15 mmol，1.2當量)放入50 mL燒瓶中。在0℃下添加吡啶(170.0 mg，2.149 mmol，1.20當量)。將所得混合物在25℃下攪拌2.0 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5um ；移動相A：水(0.1%之FA)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內以3 B至20 B；220 nm；RT1：4.43。注入體積：1.0 ml；運行次數：8)，以得到無色油的標題化合物[2-([[(3R)-3-羥基-3-[[2-([2-[(4-甲氧基-4-側氧丁醯基)硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]胺甲醯基]-2,2-二甲基丙氧基]羰基]氧基)乙基]三甲基銨(化合物117)(53 mg，5.69%)。 LCMS：(ES, m/z)：522.0 [M+H]+ 。1 H NMR：(300 MHz, CD3 OD-d4 ) δ 1.00 (s, 6H), 2.35 - 2.45 (m, 2H), 2.63 - 2.72 (m, 2H), 2.84 - 3.07 (m, 4H), 3.19 - 3.24 (m, 9H), 3.31 - 3.39 (m, 2H), 3.42 - 3.54 (m, 2H), 3.66 - 3.68 (m, 3H), 3.76 - 3.79 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.63 - 4.61 (m, 2H)。實施例 136 ：化合物 1280 之合成： (R)-3-(2-(2-((2-(3-(4-(( 雙 ( 苯甲氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 )-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-2- 側氧乙基 )-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -2- 基 ) 丙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4572
將EDC.HCl (354.5 mg，1.85 mmol，1.20當量)及DMAP (563 mg，4.62 mmol，3.00當量)添加至DMF (10 mL)中的2-(2-(3-甲氧基-3-側氧丙基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-2-基)乙酸(400 mg，1.54 mmol，1.0當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。在此之後添加來自實施例103的磷酸(R)-二苯甲基3-羥基-4-(3-(2-巰乙基胺基)-3-側氧丙基胺基)-2,2-二甲基-4-側氧丁酯(化合物1266)(828 mg，1.54 mmol，1.00當量)。將所得混合物在25℃下攪拌隔夜。將所得混合物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19×150 mm；移動相，水(0.05%之TFA)及MeOH (在7 min內以28%之相B至最高58%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出無色油的標題化合物(R)-3-(2-(2-((2-(3-(4-((雙(苯甲氧基)磷醯基)氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-2-側氧乙基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-2-基)丙酸甲酯(化合物1280)(280 mg，23.3%)。MS：(ES, m/z)：781 [M+H]+ 。實施例 137 ：化合物 63 之合成： (R)-6-((2-(3-(2- 羥基 -3,3- 二甲基 -4-( 膦醯氧基 ) 丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-4,6- 二側氧己酸甲酯 之合成
Figure 02_image4574
將TFA (5 mL)添加至來自實施例136的(R)-3-(2-(2-((2-(3-(4-((雙(苯甲氧基)磷醯基)氧基)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-2-側氧乙基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-2-基)丙酸甲酯(化合物1280)(280 mg，0.36 mmol，1eq.)中。將所得混合物攪拌3h。將所得混合物濃縮且以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19×150 mm；移動相，水(0.05%之TFA)及MeOH (在7 min內以28%之相B至最高58%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出黃色半固體的標題化合物(R)-6-((2-(3-(2-羥基-3,3-二甲基-4-(膦醯氧基)丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)-4,6-二側氧己酸甲酯(化合物63)(51.5 mg，28.6%)。MS：(ES, m/z)：515 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.99 (d, J=15.5 Hz, 6H), 2.43-2.45 (m, 2H), 2.55-2.58 (m, 2H), 2.81-2.88 (m, 3H), 3.04-3.07 (m, 2H), 3.33-3.37 (m, 2H), 3.41-3.50 (m, 3H), 3.65-3.70 (m, 3H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.91-3.94 (m, 2H)。實施例 138 ：化合物 36 之合成： 步驟 1 ： 5-[(2E)- 丁 -2- 烯醯基 ]-2,2- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4,6- 二酮 之合成
Figure 02_image4576
將吡啶(22.0 g，277.9 mmol，2.0當量)在室溫下於氮氛圍下添加至DCM (100.0 mL)中的米氏酸(meldrum’s acid)(20.0 g，138.9 mmol，1.00當量)之攪拌混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將DCM (10 mL)中的2-丁烯醯氯(26.0 g，166.7 mmol，1.2當量)在0℃下逐滴添加至此混合物中。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中且將混合物以水(200 mL×3)清洗，經Na2 SO4 乾燥。在真空下移除溶劑且將殘餘物在C18矽膠(330 g)上以61%之MeCN/10mM碳酸氫銨溶液溶析之反相層析術純化。這導致分離出灰白色固體的所欲化合物5-[(2E)-丁-2-烯醯基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(4.0 g)。LCMS (ES, m/z)：213 [M+H]+ 。步驟 2 ： (E)-3- 側氧硫代己 -4- 烯酸 (R)-S-(2-(3-(2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 之合成
Figure 02_image4578
將甲苯(10.0 mL)中來自實施例138，步驟1的(E)-5-(丁-2-烯醯基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(1.0 g，6.7 mmol，1.0當量)與來自製備例3，步驟2的(R)-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺(1.0 g，6.7 mmol，1.0當量)之混合物在110℃下於微波條件下攪拌1小時。將所得混合物在減壓下濃縮且將殘餘物溶解在水中。將混合物以乙酸乙酯(3×5 mL)萃取且將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮且將殘餘物以prep-TLC純化(PE：EtOAc=1:1)，以給出淺黃色油的所欲產物(E)-3-側氧硫代己-4-烯酸(R)-S-(2-(3-(2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)酯(700 mg)。LCMS (ES, m/z)：429 [M+H]+ 。步驟 3 ： (2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基 -N-[2-[(2-[[(4E)-3- 側氧己 -4- 烯醯基 ] 硫基 ] 乙基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 ] 丁醯胺 之合成
Figure 02_image4580
將AcOH (2.0 mL)及H2 O (2.0 mL)中來自實施例138，步驟2的N-(2-[[(4E)-3-側氧己-4-烯醯基]硫基]乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(300.0 mg，0.7 mmol，1.0當量)之攪拌混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮且將殘餘物溶解在乙酸乙酯中。將混合物以水清洗，經Na2 SO4 乾燥且在真空下移除溶劑。將殘餘物以Prep-非手性-SFC純化[條件：管柱：Viridis SFC矽膠2-乙基吡啶5um，4.6*150mm，5um；移動相A：，移動相B：IPA(0.2%之NH4 OH)；流速：4 mL/min；梯度：10%之B；220 nm]，以給出淺黃色油的標題化合物(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基-N-[2-[(2-[[(4E)-3-側氧己-4-烯醯基]硫基]乙基)胺甲醯基]乙基]丁醯胺(化合物36)(108.1 mg)。 Prep-非手性-SFC：rt=1.93 min，[M+H]+ =389，95.00%純度。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 0.78 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 1.18-1.20 (m, 1H), 1.84-1.90 (m, 2H), 2.07-2.27 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.14-3.29 (m, 6H), 3.68-3.70 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 4.40-4.51 (m, 1H), 5.35-5.37 (m, 1H), 5.70-6.16 (m, 1H), 6.65-6.99 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 12.24 (s, 1H)。實施例 139 ：化合物 19 之合成： 步驟 1 ： (2E)-4- 側氧基 -4-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 ] 丁 -2- 烯酸之合成
Figure 02_image4582
將THF (20.0 mL)中的反丁烯二醯氯(1.44 g，9.4 mmol，1.5當量)之攪拌溶液在氮氛圍下冷卻至-50℃。將THF (10.0 mL)中來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(2.0 g，6.28 mmol，1.0當量)及三乙胺(953.3 mg，9.4 mmol，1.5當量)之溶液在-50℃下逐滴添加至上述混合物中。將所得混合物於氮氛圍下再攪拌1 h。將反應在-20℃下以添加冰水(5 mL)淬滅。將所得混合物以二氯甲烷萃取。將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以DCM/MeOH (10:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到黃色油的所欲產物(2E)-4-側氧基-4-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丁-2-烯酸(200 mg，7.6%)。LCMS (ES, m/z)：417 [M+H]+ 。步驟 2 ：化合物 19 之合成： (2E)-4-[(2-[3-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁 -2- 烯酸 之合成
Figure 02_image4584
將來自實施例139，步驟1的(2E)-4-側氧基-4-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丁-2-烯酸(200.0 mg，0.48 mmol，1.0當量)溶解在AcOH (3.0 mL)與水(1.5 mL)之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物以具有下列條件的Prep-HPLC直接純化(2#SHIMADZU (HPLC-01))：管柱，Sunfire Prep C18 OBD管柱，10um，19*250mm；移動相A：水(0.05%之FA)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在10 min內以7%之B至27%之B。這導致分離出灰白色固體的標題化合物(2E)-4-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁-2-烯酸(化合物19)(74.4 mg，41.16%)。LCMS (ES, m/z)：377 [M+H]+ 。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ 0.91 (s, 6H), 2.37-2.48 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 2H), 3.30-3.55 (m, 6H), 3.90 (s, 1H), 6.72 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=15.6 Hz, 1H)。實施例 140 ：化合物 20 之合成： 步驟 1 ： (2E)-4- 側氧基 -4-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 ] 丁 -2- 烯酸甲酯 之合成
Figure 02_image4586
將來自製備例3，步驟2的2N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(500.0 mg，1.57 mmol，1.0當量)在室溫下於氮氛圍下分批添加至DCM (10 mL)中的(2E)-4-氯-4-側氧丁-2-烯酸甲酯(466.5 mg，3.14 mmol，2當量)與三乙胺(317.8 mg，3.14 mmol，2當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下於氮氛圍下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物以CH2 Cl2 /MeOH (15:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到黃色固體的所欲產物(2E)-4-側氧基-4-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丁-2-烯酸甲酯(130 mg，18%)。LCMS (ES, m/z)：431 [M+H]+ 。步驟 2 ：化合物 20 之合成： (2E)-4-[[2-([2-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 乙烷亞磺醯基 ] 胺基 ) 乙基 ] 硫基 ]-4- 側氧丁 -2- 烯酸甲酯 之合成
Figure 02_image4588
將AcOH (8.0 mL)在室溫下於氮氛圍下逐滴添加至H2 O (4.0 mL)中來自實施例140，步驟1的(2E)-4-側氧基-4-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丁-2-烯酸甲酯(330.0 mg，0.77 mmol，1.0當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下於氮氛圍下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化(2#SHIMADZU (HPLC-01))：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，19*250mm，5um；移動相，水(0.1%之FA)及ACN (在7 min內以20%之相B至最多40%)；檢測器UV 220 nm。這得到黃色固體的所欲產物(2E)-4-[[2-([2-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]乙烷亞磺醯基]胺基)乙基]硫基]-4-側氧丁-2-烯酸甲酯(化合物20)(71.7 mg，22%)。LCMS (ES, m/z)：391 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )：δ 0.91 (s, 6H), 2.40 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.15 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.34 - 3.41 (m, 3H), 3.42 - 3.55 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 6.74 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=15.6 Hz, 1H)。實施例 141 ：化合物 1313 之合成 步驟 1 ： 4- 側氧基 -3,4- 雙 ([[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 ]) 丁酸甲酯 之合成
Figure 02_image4590
將(2E)-4-甲氧基-4-側氧丁-2-烯酸(136.2 mg，1.05 mmol，1.0當量)在室溫下於氮氛圍下添加至DCM (20.0 mL)中來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(499.9 mg，1.57 mmol，1.5當量)、DCC (228.9 mg，1.11 mmol，1.06當量)與DMAP (12.8 mg，0.105 mmol，0.1當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下於氮氛圍下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物以PE/EtOAc (1:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油的所欲產物4-側氧基-3,4-雙([[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基])丁酸甲酯(500 mg，64%)。LCMS (ES, m/z)：749 [M+H]+ 。步驟 2 ：化合物 1313 之合成： 3,4- 雙 [(2-[3-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁甲酸酯 之合成
Figure 02_image4592
將AcOH (6.0 mL)在室溫下於氮氛圍下逐滴添加至H2 O (3.0 mL)中來自實施例141，步驟1的4-側氧基-3,4-雙([[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基])丁酸甲酯(200.0 mg，0.27 mmol，1.0當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在室溫下於氮氛圍下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化(2#SHIMADZU (HPLC-01))：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150mm 5um；移動相，水(0.1%之FA)及ACN (在7 min內以5%之相B至最高35%)；檢測器UV 220 nm。這導致分離出無色油的所欲產物3,4-雙[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物1313)(54.9 mg，31%)。LCMS (ES, m/z)：669 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 0.78 (s, 6 H), 0.80 (s, 6 H), 2.19 - 2.29 (m, 5H), 2.61 - 2.73 (m, 2H), 2.91 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.00-3.04 (m, 1H), 3.13 - 3.32 (m, 12H), 3.63 - 3.79 (m, 6H), 4.47 (t, J=5.6 Hz, 2H), 5.37 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.67-7.71 (m, 2H), 8.02-8.09 (m, 2H)。實施例 142 ：化合物 46 之合成： 步驟 1 ： 2-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 ] 丁二酸 1,4- 二甲酯 之合成
Figure 02_image4594
將三乙胺(0.64 g，6.32 mmol，1.01當量)添加至室溫下在MeOH (10.0 mL)中來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(2.0 g，6.24 mmol，1.0當量)及反丁烯二酸二甲酯(0.9 g，6.24 mmol，1.0當量)之攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物以DCM：MeOH (99:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到淺黃色固體的所欲產物2-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丁二酸1,4-二甲酯(2.5 g，86%)。LCMS (ES, m/z)：463 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2-[2-(3-{[(R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 羰基胺基 } 丙醯基胺基 ) 乙硫基 ] 丁二酸 之合成
Figure 02_image4596
將NaOH (216.2 mg，5.41 mmol，2.5當量)添加至室溫下在H2 O (25.0 mL)及THF (10.0 mL)中來自實施例142，步驟1的2-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丁二酸1,4-二甲酯(1.0 g，2.16 mmol，1.0當量)之攪拌溶液中。將反應在室溫下攪拌2小時。將混合物在真空中濃縮以給出粗製產物，其無需進一步純化而直接用於下一步驟中。步驟 3 ：化合物 46 之合成： 2-[(2-[3-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ] 丁二酸 之合成
Figure 02_image4598
將AcOH (2.5 mL)及水(2.5 mL)中來自實施例142，步驟2的2-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丁二酸(300.0 mg，0.690 mmol，1.0當量)之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以具有下列條件的Prep-HPLC直接純化(2#SHIMADZU (HPLC-01))：管柱，XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5um，19*150mm；移動相，水(0.1%之FA)及ACN (在7 min內以5%之相B至最高25%)。此給出無色油的標題產物2-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]丁二酸(化合物46)(59 mg，22%)。MS：(ES, m/z)：395 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 0.77 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 2.25 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.50-2.51 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 3H), 3.21-3.29 (m, 6H), 3.51 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.68 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 5.35 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.69 (t, J=5.6Hz, 1H), 8.05 (t, J=5.6Hz, 1H), 12.60 (br,1H)。實施例 143 ：化合物 47 之合成： 步驟 1 ： 2-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 ] 丁二酸 1,4- 二甲酯 之合成
Figure 02_image4600
將三乙胺(0.64 g，6.32 mmol，1.01當量)添加至室溫下在MeOH (10.0 mL)中來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(2.0 g，6.24 mmol，1.0當量)及反丁烯二酸二甲酯(0.9 g，6.24 mmol，1.0當量)之攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物以DCM：MeOH (99:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到淺黃色固體的所欲產物2-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丁二酸1,4-二甲酯(2.5 g，86%)。LCMS (ES, m/z)：463 [M+H]+ 。步驟 2 ：化合物 47 之合成： 2-[(2-[3-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ] 丁二酸 1,4- 二甲酯 之合成
Figure 02_image4602
將AcOH (1.5 mL)及水(1.0 mL)中來自實施例143，步驟1的2-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丁二酸1,4-二甲酯(400.0 mg，0.86 mmol，1.0當量)之溶液中在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以具有下列條件的Prep-HPLC直接純化(2#SHIMADZU (HPLC-01))：管柱，XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5um，19*150mm；移動相，水(0.1%之FA)及ACN (在7 min內以5%之相B至最高25%)。此給出無色油的標題化合物2-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]丁二酸1,4-二甲酯(化合物47)(55 mg，15%)。MS：(ES, m/z)：423 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 0.77 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 2.25-2.30 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 3H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.10-3.27 (m, 5H), 3.66-3.69 (m, 4H), 3.68-3.70 (m, 6H), 7.69 (t, J=5.6Hz, 1H), 8.04 (t, J=5.6Hz, 1H)。實施例 144 ：化合物 51 之合成： 步驟 1 ： (2-[[(2Z)-3- 羧基丙 -2- 烯醯基 ] 氧基 ] 乙基 ) 三甲基銨 之合成
Figure 02_image4604
將氯化膽鹼(7.12 g，51.0 mmol，1.0當量)添加至甲苯(50.0 mL)中的順丁烯二酸酐(5.0 g，51.0 mmol，1.0當量)之溶液中。將反應在80℃下攪拌16小時。將所得混合物在真空下濃縮以給出粗製產物。將粗製產物以DCM清洗且過濾。將濾餅在高真空下乾燥以給出白色固體的所欲產物(2-[[(2Z)-3-羧基丙-2-烯醯基]氧基]乙基)三甲基銨(7 g，68%)。LCMS (ES, m/z)：202 [M]+ 。步驟 2 ： [2-[(3- 羧基 -3-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 ] 丙醯基 ) 氧基 ] 乙基 ] 三甲基銨 之合成
Figure 02_image4606
將三乙胺(0.32 g，1.1當量)在室溫下於N2 氛圍下添加至乙腈(10.0 mL)中來自製備例3，步驟2的(R)-N-(3-((2-巰乙基)胺基)-3-側氧丙基)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺(1.0 g，1.5當量)與(2-[[(2Z)-3-羧基丙-2-烯醯基]氧基]乙基)三甲基銨(0.95 g，1.0當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下於氮氛圍下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮且將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化(2#SHIMADZU (HPLC-01))：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250mm，10um；移動相，水(10 mmol/L之NH4 HCO3 )及ACN (在10 min內以0%之相B至最多15%)。此給出所欲產物[2-[(3-羧基-3-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丙醯基)氧基]乙基]三甲基銨(200.0 mg，13%)。LCMS (ES, m/z)：520 [M]+ 。步驟 3 ：化合物 51 之合成： [2-([3- 羧基 -3-[(2-[3-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ] 丙醯基 ] 氧基 ) 乙基 ] 三甲基銨 之合成
Figure 02_image4608
將來自實施例144，步驟2的[2-[(3-羧基-3-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丙醯基)氧基]乙基]三甲基銨(200.0 mg，0.38 mmol，1.0當量)溶解在AcOH (5.0 mL)及水(2.5 mL)溶液中。將溶液在室溫下攪拌16 h。將反應混合物以具有下列條件的Prep-HPLC直接純化(2#SHIMADZU (HPLC-01))：管柱，XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5um，19*150mm；移動相，水(0.1%之FA)及ACN (在7 min內以5%之相B至最高25%)。此給出白色固體的標題化合物[2-([3-羧基-3-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]丙醯基]氧基)乙基]三甲基銨(化合物51)(39.6 mg，21%)。MS：(ES, m/z)：480 [M]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 0.73 (s, 3H), 0.76 (s, 3H), 2.24-2.25 (m, 2H), 2.49-2.50 (m, 3H), 2.65-2.67 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 9H), 3.20-3.27(m, 2H), 3.30-3.41 (m, 5H), 3.73-3.74(m, 2H), 3.74-3.74(m, 1H), 4.42-4.44 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 8.39-8.67 (m, 1H)。實施例 145 ：化合物 57 之合成： 步驟 1 ： N-[2-[(2,5- 二側氧基氧雜環戊烷 -3- 基 ) 硫基 ] 乙基 ]-3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺之合成
Figure 02_image4610
將三乙胺(2.5 g，25.5 mmol，10.0當量)在室溫下於N2 氛圍下逐滴添加至乙腈(10.0 mL)中的順丁烯二酸酐(250 mg，2.55 mmol，1.0當量)與來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙烯醯胺(832 mg，2.55 mmol，1.0當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌3天。將所得混合物在減壓下濃縮。所欲粗製產物無需進一步純化而直接用於下一步驟中。LCMS (ES, m/z)：417 [M+H]+ 。步驟 2 ： [2-[(3- 羧基 -2-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 ] 丙醯基 ) 氧基 ] 乙基 ] 三甲基銨之合成
Figure 02_image4612
將氯化膽鹼(1642 mg，11.76 mmol，5.0當量)於氮氛圍下添加至甲苯(10.0 mL)中來自實施例145，步驟1的N-[2-[(2,5-二側氧基氧雜環戊烷-3-基)硫基]乙基]-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(980.0 mg，2.35 mmol，1.0當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在80℃於氮氛圍下攪拌16 h。將所得混合物在真空下濃縮且將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化(2#SHIMADZU (HPLC-01))：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，150mm 5um；移動相，水(10 mmol/L之NH4 HCO3 )及ACN (在7 min內以5%之相B至最多25%)。這導致分離出所欲產物[2-[(3-羧基-2-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丙醯基)氧基]乙基]三甲基銨(300 mg，24%)。LCMS (ES, m/z)：520 [M]+ 。步驟 3 ： 3-(2-{3-[(R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯基胺基 ] 丙醯基胺基 } 乙硫基 )-3-(2- 三甲基銨基乙氧基羰基 ) 丙酸 之合成
Figure 02_image4614
將AcOH (2.0 mL)於氮氛圍下添加至水(2.0 mL)中來自實施例145，步驟2的[2-[(3-羧基-2-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丙醯基)氧基]乙基]三甲基銨(500.0 mg，0.96 mmol，1.0當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物以具有下列條件的Prep-HPLC直接純化(2#SHIMADZU (HPLC-01))：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，19*250mm，5um；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在7 min內以5%之相B至最高15%)。這導致分離出白色固體的標題化合物(化合物57)(58.3 mg，12.6%之產率)。MS：(ES, m/z)：480 [M]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 0.78 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 215-2.26 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 3H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.14-3.23 (m, 13H), 3.65-3.75 (m, 4H), 4.53-4.54 (m, 3H), 5.41 (s, 1H), 7.72(s, 1H), 8.10 (s, 1H), 12.71 (br, 1H)。實施例 146 ：化合物 370 之合成： 步驟 1 ： N-(4- 側氧基 -4-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 ] 丁基 ) 胺甲酸苯甲酯 之合成
Figure 02_image4616
將EDCI (450.0 mg，1.50當量)、DIPEA (405.0 mg，2.0當量)在25℃下於N2 氛圍下添加至DCM (10.0 mL)中的4-[[(苯甲氧基)羰基]胺基]丁酸(372.0 mg，1.0當量)與來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(500.0 mg，1.0當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將鹽水(20mL)添加至反應中且將混合物以DCM (10mL*3)萃取。將有機相乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物以PE:EA溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油的所欲產物N-(4-側氧基-4-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丁基)胺甲酸苯甲酯(500 mg)。LCMS (ES, m/z)：538 [M+H]+ 。步驟 2 ： (2R)-N-[2-([2-[(4- 胺基丁醯基 ) 硫基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 乙基 ]-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺 之合成
Figure 02_image4618
將BBr3 /DCM (3.48 mL，2415.02 mmol，2M)在25℃下於N2 氛圍下經1小時添加至DCM (8.0 mL)中來自實施例146，步驟1的N-(4-側氧基-4-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丁基)胺甲酸苯甲酯(870.0 mg，1.62 mmol，1.0當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將所得混合物過濾，將濾餅以DCM (5mL×2)清洗。將過濾物在減壓下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化(2#SHIMADZU (HPLC-01))：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，19*250mm，5um；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在7 min內以5%之相B至最高25%)。這導致分離出無色油的標題化合物(2R)-N-[2-([2-[(4-胺基丁醯基)硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺(化合物370)(95.7 mg，16%)。MS：(ES, m/z)：364 [M+H]+ 。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ 0.92 (s, 6H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.42-2.44 (m, 2H), 2.75-2.79 (m, 2H), 2.99-3.07 (m, 4H), 3.34-3.61 (m, 6H), 3.91(s, 1H)。實施例 147 ：化合物 460 之合成： 步驟 1 ： N-[2-[(4- 乙醯胺基丁醯基 ) 硫基 ] 乙基 ]-3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺 之合成
Figure 02_image4620
將EDCI (451.7 mg，2.35 mmol，1.5當量)及DIPEA (609 mg，4.7 mmol，3.0當量)在25℃下於氮氛圍下添加至DCM (10.0 mL)中的4-乙醯胺基丁酸酯(228.0 mg，1.57 mmol，1.0當量)與來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙烯醯胺(499.5 mg，1.57 mmol，1.0當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在25℃下於氮氛圍下攪拌16 h。將冰水(10mL)添加至混合物中且將混合物以DCM (20ml*3)萃取。將有機相乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物以PE/EtOAc溶析之矽膠管柱層析術純化(自0%至30%之乙酸乙酯-石油溶劑梯度經20 min至純EtOAc經40 min)，以得到無色油的所欲產物N-[2-[(4-乙醯胺基丁醯基)硫基]乙基]-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(500 mg，71%)。LCMS (ES, m/z)：446 [M+H]+ 步驟 2 ： (2R)-N-[2-([2-[(4- 乙醯胺基丁醯基 ) 硫基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 乙基 ]-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺 之合成
Figure 02_image4622
將AcOH (0.5 mL)及水(1.0 mL)中來自實施例147，步驟1的N-[2-[(4-乙醯胺基丁醯基)硫基]乙基]-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙烯醯胺(500.0 mg，1.12 mmol，1.0當量)之混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物以具有下列條件的Prep-HPLC直接純化(2#SHIMADZU (HPLC-01))：管柱，XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5um，19*150mm；移動相，水(0.1%之FA)及ACN (在7 min內以5%之相B至最高25%)。這導致分離出無色油的標題化合物(2R)-N-[2-([2-[(4-乙醯胺基丁醯基)硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺(化合物460)(173.2 mg，38%)。MS：(ES, m/z)：406 [M+H]+ 。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ 0.95 (s, 6H), 1.84-1.87 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 3.02-3.05 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 4H), 3.91 (s, 1H)。實施例 148 ：化合物 371 之合成： 步驟 1 ： N-[(2S)-3-(3,4- 二羥基苯基 )-1- 側氧基 -1-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 ] 丙 -2- 基 ] 胺甲酸三級丁酯 之合成
Figure 02_image4624
將EDCI (1.8 g，10.1 mmol，1.5當量)、DIEA (1.6 g，13.5 mmol，2.0當量)及來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙烯醯胺(2.0 g，6.7 mmol，1.0當量)在室溫下添加至DCM (10.0 mL)中的(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸(3.3 g，6.7 mmol，1.0當量)之攪拌混合物中。將反應在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物在減壓下濃縮且將殘餘物溶解在水中。將混合物以乙酸乙酯(3×100 mL)萃取且將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮且將粗製產物以prep-TLC純化(PE：EtOAc=1:1)，以給出淺黃色油的所欲化合物(1.6 g，43%)。LCMS (ES, m/z)：598 [M+H]+ 。步驟 2 ： (2R)-N-[2-[(2-[[(2S)-2- 胺基 -3-(3,4- 二羥基苯基 ) 丙醯基 ] 硫基 ] 乙基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 ]-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺 之合成
Figure 02_image4626
將乙腈(18.00 mL)中於1 M HCl中來自實施例148，步驟1的N-[(2S)-3-(3,4-二羥基苯基)-1-側氧基-1-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(1.5 g，2.5 mmol，1.00當量)之混合物攪拌隔夜。將混合物在真空中濃縮且將殘餘物以Prep-HPLC純化[管柱：SunFire C18 OBD Prep管柱，100Å，5 µm，19 mm×250 mm；移動相A：水(0.1%之FA)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內以5 B至18 B；254 nm；RT1：5.33]。將餾份凍乾以給出灰白色固體的所欲產物(113.3 mg，13%) of (2R)-N-[2-[(2-[[(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥基苯基)丙醯基]硫基]乙基)胺甲醯基]乙基]-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺(化合物371)。 HPLC：rt=2.63 min，95.93%之純度。 LCMS：[M+H]+ =458。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)：δ 0.91 (s, 6H), 2.42 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.08-3.10 (m, 1H), 3.11-3.12 (m, 3H), 3.31-3.49 (m, 6H), 3.89 (s, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 6.56-6.59 (m, 1H), 6.68-6.69 (m, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H)。實施例 149 ：化合物 372 之合成： 步驟 1 ： N-[2-( 庚醯基硫基 ) 乙基 ]-3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺 之合成
Figure 02_image4628
將庚酸(98.1 mg，0.75 mmol，1.2當量)在室溫下於氮氛圍下添加至DCM (20.0 mL)中來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(200.0 mg，0.63 mmol，1.0當量)、EDCI (180.6 mg，0.94 mmol，1.5當量)及DIEA (162.3 mg，1.25 mmol，2.0當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在室溫下於氮氛圍下攪拌隔夜。將水(10mL)添加至混合物中且將混合物以DCM (15ml*3)萃取。將有機相乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術純化(PE/EtOAc=4:1)，以得到灰白色固體的所欲產物N-[2-(庚醯基硫基)乙基]-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(100 mg，33%)。LCMS (ES, m/z)：431 [M+H]+ 。步驟 2 ： (2R)-N-(2-[[2-( 庚醯基硫基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 )-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺 之合成
Figure 02_image4630
將AcOH (8.2 mL)在室溫下於氮氛圍下逐滴添加至H2 O (4.1 mL)中來自實施例149，步驟1的N-[2-(庚醯基硫基)乙基]-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(270.0 mg)之攪拌溶液中。將所得混合物在室溫下於氮氛圍下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化(2#SHIMADZU (HPLC-01))：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，19*250mm，5um；移動相，水(0.1%之FA)及ACN (在7 min內以30%之相B至最多53%)；檢測器uv 220 nm。這導致分離出無色油的所欲產物(2R)-N-(2-[[2-(庚醯基硫基)乙基]胺甲醯基]乙基)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺(化合物372)(175.9 mg)。LCMS (ES, m/z)：363 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 0.78 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.82 - 0.89 (m, 3H), 1.17 - 1.33 (m, 6H), 1.51-1.56 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.57 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.89 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.12 - 3.32 (m, 6H), 3.69 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.46 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.35-5.38 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 8.04-8.11 (m, 1H)。實施例 150 ：化合物 1241 之合成 步驟 1 ：硫代乙酸 (R)-S-(2-(3-(2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 之合成
Figure 02_image4632
將DCM (10.0 mL)中來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(500.0 mg，1.57 mmol，1.0當量)、乙酸(113.0 mg，1.89 mmol，1.2當量)、EDCI (453.0 mg，2.36 mmol，1.5當量)與DIEA (406.0 mg，3.14 mmol，2.0當量)之混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮。殘餘物分溶在乙酸乙酯與水之間且以乙酸乙酯萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以給出粗製產物。將粗製產物以prep-TLC純化(DCM:MeOH=10:1)，以給出灰白色固體的所欲產物N-[2-(乙醯基硫基)乙基]-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(400 mg)。LCMS：[M+H]+ =361。步驟 2 ：化合物 1241 之合成： 硫代乙酸 (R)-S-(2-(3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 之合成
Figure 02_image4634
將水(5.0 mL)及AcOH (2.5 mL)中來自實施例150，步驟1的N-[2-(乙醯基硫基)乙基]-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(400.0 mg，1.0當量)之混合物在室溫下攪拌16小時。將所得混合物在減壓下濃縮且將殘餘物以prep-TLC純化(DCM:MeOH=10:1)，以給出無色油的標題化合物(2R)-N-(2-[[2-(乙醯基硫基)乙基]胺甲醯基]乙基)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺(化合物1241)(130 mg)。LCMS：[M+H]+ =321。實施例 151 ：化合物 1282 之合成 步驟 1 ： (2S)-2-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-3-(3,4- 二羥基苯基 ) 丙酸 之合成
Figure 02_image4636
將Boc2 O (12.2 g，55.0 mmol，1.1當量)在0℃下添加至二㗁烷(100.0 mL)及1M NaOH (80.0 mL)中的(S)-2-胺基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸(10.0 g，50.0 mmol，1.0當量)之攪拌混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將所得混合物在真空下濃縮且將殘餘物溶解在乙酸乙酯中。將有機相以水清洗，經Na2 SO4 乾燥且在真空下移除溶劑，以給出棕色油的產物(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸(12 g)。LCMS (ES, m/z)：298 [M+H]+ 。步驟 2 ： (2S)-3-[3,4- 雙 [( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 丙酸 之合成
Figure 02_image4638
將TBSCl (19.7 g，0.12 mol，3.0當量)添加至ACN (300.0 mL)中來自實施例151，步驟1的(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸(13.0 g，0.04 mol，1.0當量)之攪拌混合物中。將反應在0℃下攪拌10 min。接著添加DBU (19.77 g，0.08 mol，1.8當量)。將反應在室溫下攪拌16小時。將所得混合物在真空下濃縮且將殘餘物分溶在乙酸乙酯(300 mL)與水(300 mL)之間，以乙酸乙酯(150 mL×3)萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以給出粗製產物。將粗製產物在矽膠(Si) 500 g上使用0~20%之(DCM/MeOH)純化，以給出棕色油的所欲產物(2S)-3-[3,4-雙[(三級丁基二甲基矽基)氧基]苯基]-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙酸(8 g)。LCMS：[M+H-Boc]+ =426。步驟 3 ：化合物 1282 之合成： (S)-3-(3,4- 雙 (( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 苯基 )-2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙酸 (R)-4-((3-((2-( 乙醯硫基 ) 乙基 ) 胺基 )-3- 側氧丙基 ) 胺基 )-3- 羥基 -2,2- 二甲基 -4- 側氧丁酯 之合成
Figure 02_image4640
將(2S)-3-[3,4-雙[(三級丁基二甲基矽基)氧基]苯基]-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙酸(196.3 mg，0.37 mmol，1.0當量)、EDCI (78.95 mg，0.41 mmol，1.1當量)及DMAP (45.61 mg，0.37 mmol，1.0當量)添加至DCM (1.0 mL)中來自實施例151，步驟2的(2R)-N-(2-[[2-(乙醯基硫基)乙基]胺甲醯基]乙基)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺(120 mg，0.34 mmol，0.9當量)之攪拌混合物中。將混合物攪拌隔夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物以逆相管柱純化(NH4 HCO3 作為添加劑)，以給出無色油的標題化合物(S)-3-(3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸(R)-4-((3-((2-(乙醯硫基)乙基)胺基)-3-側氧丙基)胺基)-3-羥基-2,2-二甲基-4-側氧丁酯(化合物1282)(200 mg)。LCMS：[M+H]+ =828。實施例 152 ：化合物 498 之合成： (2S)-2- 胺基 -3-(3,4- 二羥基苯基 ) 丙酸 (3R)-3-[(2-[[2-( 乙醯基硫基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 ) 胺甲醯基 ]-3- 羥基 -2,2- 二甲基丙酯 之合成
Figure 02_image4642
將ACN (10.0 mL)中於1M HCl中來自實施例150，步驟3的(2S)-3-[3,4-雙[(三級丁基二甲基矽基)氧基]苯基]-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙酸(3R)-3-[(2-[[2-(乙醯基硫基)乙基]胺甲醯基]乙基)胺甲醯基]-3-羥基-2,2-二甲基丙酯(化合物1282)(1.2 g，1.45 mmol，1.0當量)之混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮且將殘餘物以prep-HPLC純化[條件：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，19*250mm，5um；移動相A：水(0.05%之TFA)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內以11 B至31 B；220 nm；RT1：5.45]。將餾份凍乾以給出白色固體的標題化合物(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸(3R)-3-[(2-[[2-(乙醯基硫基)乙基]胺甲醯基]乙基)胺甲醯基]-3-羥基-2,2-二甲基丙酯(化合物498)(112.7 mg)。 LCMS：rt=0.85 min，[M+H]+ =500，99.58%之純度。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ 0.93 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.43-2.45 (m, 2H), 2.99-3.18 (m, 4H), 3.31-3.36 (m, 2H), 3.44-3.48 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 4.07-4.19 (m, 2H), 4.24-4.28 (m, 1H), 6.58-6.60 (m, 1H), 6.61-6.70 (m, 1H), 6.77 (d, J=7.8 Hz, 1H)。實施例 153 ：化合物 1306 之合成 步驟 1
Figure 02_image4644
將三級丁基二甲基氯矽烷(38.3 g，253.9 mmol，1.2當量)及1H-咪唑(21.6 g，317.4 mmol，1.5當量)在0℃下添加至DMF (250.0 mL)中的(S)-3-羥基丁酸甲酯(25.0 g，211.6 mmol，1.0當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物以水(500 mL)稀釋。將所得混合物以EtOAc (3×500 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(2×500 mL)清洗，經無水MgSO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以PE/EtOAc (1:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油的所欲化合物(3S)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丁酸甲酯(33 g，62%)。LCMS (ES, m/z)：233 [M+H]+ 。步驟 2
Figure 02_image4646
將MeOH (200.0 mL)中來自實施例153，步驟1的(3S)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丁酸甲酯(33.0 g，1.0當量)、NaOH (2.58 g，5.0當量)與H2 O (500.0 mL)之混合物在室溫下攪拌3小時。將1M HCl逐滴添加至反應中以調整pH至3~4。將混合物以EA萃取。將合併的有機相經NaSO4 乾燥且在減壓下移除溶劑，以給出灰白色固體的24 g產物。LCMS (ES, m/z)：219 [M+H]+ 。步驟 3
Figure 02_image4648
將DCM (100.0 mL)中的二環己基碳二醯亞胺(5.67 g，27.48 mmol，1.2當量)在室溫下於氮氛圍下添加至DCM (150.00 mL)中來自實施例153，步驟2的(3S)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丁酸(5.0 g，22.9 mmol，1.0當量)與DMAP (4.2 g，34.34 mmol，1.5當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下於氮氛圍下攪拌1 h。將米氏酸(3.3 g，22.90 mmol，1.0當量)在室溫下添加至上述混合物中。將所得混合物在室溫下再攪拌隔夜。將所得混合物過濾，將濾餅以DCM (3×100 mL)清洗。將過濾物以5%之KHSO4 及鹽水清洗，經無水MgSO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。這得到灰白色固體的5-[(3S)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丁醯基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(7.9 g，96%)。LCMS (ES, m/z)：345 [M+H]+ 。步驟 4
Figure 02_image4650
將N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(1.85 g，5.81 mmol，1.0當量)在室溫下於氮氛圍下添加至甲苯(160.0 mL)中來自實施例153，步驟3的5-[(3S)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丁醯基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(2.0 g，5.80 mmol，1.0當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在75℃於氮氛圍下攪拌4 h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物以CH2 Cl2 /MeOH (12:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到黃色油的N-(2-[[(5S)-5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-3-側氧己醯基]硫基]乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(900 mg，26%)。LCMS (ES, m/z)：561 [M+H]+ 。步驟 5
Figure 02_image4652
將H2 O (33.0 mL)中的TFA (508.3 mg，4.46 mmol，5.0當量)在室溫下於氮氛圍下逐滴添加至ACN (17.0 mL)中來自實施例153，步驟4的N-(2-[[(5S)-5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-3-側氧己醯基]硫基]乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(500.0 mg，0.89 mmol，1.0當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下於氮氛圍下攪拌2 h。將所得混合物在真空下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化(2#SHIMADZU (HPLC-01))：管柱，YMC-Actus Triart C18，30*250，5um；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在7 min內以5%之相B至最多28%)；檢測器UV 220nm。這提供成為黃色油的標題化合物(2R)-2,4-二羥基-N-[2-[(2-[[(5S)-5-羥基-3-側氧己醯基]硫基]乙基)胺甲醯基]乙基]-3,3-二甲基丁醯胺(化合物1306)(63.4 mg，17%)。LCMS (ES, m/z)：407 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 0.78 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 1.02 - 1.12 (m, 3H), 2.20 - 2.29 (m, 2H), 2.51 - 2.56 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 3.13 - 3.25 (m, 4H), 3.25 - 3.32 (m, 2H), 3.69 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.95 - 4.09 (m, 1H), 4.47 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H)。實施例 154 ：化合物 42 之合成： 步驟 1 ： (3R)-3-[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 丁酸甲酯 之合成
Figure 02_image4654
將(R)-3-羥基丁酸甲酯(15.00 g，126.977 mmol，1.00當量)放入500 mL燒瓶中，在0℃下添加DMF (150.00 mL)、三級丁基二甲基氯矽烷(22.97 g，152.372 mmol，1.20當量)及1H-咪唑(12.97 g，190.519 mmol，1.50當量)。將混合物在25℃下攪拌15.0 h。將混合物倒入500 mL H2 O中。將所得混合物以EA (500 mL×1)萃取。將有機層以鹽水(500 mL×4)清洗，經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以EA：PE=1:10溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油的(3R)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丁酸甲酯(20.0 g，67.78%)。 LCMS (ES, m/z)：233.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： (3R)-3-[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 丁酸 之合成
Figure 02_image4656
將來自實施例154，步驟1的(3R)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丁酸甲酯(20.00 g，86.060 mmol，1.00當量)、MeOH (800.00 mL)、NaOH (1.0 mol/L，430.30 mL，430.300 mmol，5.00當量)放入2.0 L之3頸燒瓶中。將混合物在25℃下攪拌4.0 h。在減壓下濃縮MeOH。將水層以EA (400 mL×1)萃取，接著以HCl (2.0 mol/L)酸化至pH 2。將所得混合物以EA (500 mL×3)萃取。將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。這得到淺黃色油的(3R)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丁酸(13.2 g，70.24%)。 LCMS：(ES, m/z)：219.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： 5-[(3R)-3-[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 丁醯基 ]-2,2- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4,6- 二酮 之合成
Figure 02_image4658
將來自實施例154，步驟2的(3R)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丁酸(10.00 g，45.794 mmol，1.00當量)、DCM (120.00 mL)、米氏酸(7.26 g，50.374 mmol，1.10當量)、DMAP (8.38 g，68.691 mmol，1.50當量)放入500 mL之3頸燒瓶中。在-5℃下添加在180 mL DCM中的DCC (10.38 g，50.374 mmol，1.10當量)。將混合物在25℃下攪拌16.0 h。將所得混合物過濾。將過濾物以KHSO4 (5%，300 mL×3)、鹽水(300 mL×1)清洗。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以MeOH：DCM=1:100溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到黃色油的5-[(3R)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丁醯基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(11.0 g，69.73%)。 LCMS：(ES, m/z)：345.0 [M+H]+ 。步驟 4 ： N-(2-[[(5R)-5-[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ]-3- 側氧己醯基 ] 硫基 ] 乙基 )-3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙烯醯胺 之合成
Figure 02_image4660
將來自實施例154，步驟3的 5-[(3R)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丁醯基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(4.00 g，11.612 mmol，1.00當量)、甲苯(80.00 mL)、來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(3.70 g，11.620 mmol，1.00當量)放入250 mL燒瓶中。將混合物在75℃下攪拌3.0 h。容許混合物冷卻至25℃。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物以MeOH：DCM=1:30溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到紅色油的N-(2-[[(5R)-5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-3-側氧己醯基]硫基]乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(3.86 g，59.27%)。 LCMS：(ES, m/z)：561.0 [M+H]+ 。步驟 5 ： (2R)-2,4- 二羥基 -N-[2-[(2-[[(5R)-5- 羥基 -3- 側氧己醯基 ] 硫基 ] 乙基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 ]-3,3- 二甲基丁醯胺 ( 化合物 42) 之合成
Figure 02_image4662
將來自實施例154，步驟4的N-(2-[[(5R)-5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-3-側氧己醯基]硫基]乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(1.20 g，2.140 mmol，1.00當量)、CH3 CN (5.00 mL)、H2 O (10.00 mL)、TFA (487.9 mg，4.279 mmol，2.00當量)放入100 mL燒瓶中。將混合物在25℃下攪拌2.0 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將粗製產物以下列條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C18，30×250，5 um；移動相A：水(0.05%之TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8.5 min內以5 B至28 B；220 nm；RT1：8.02；注入體積：0.4 ml；運行次數：7。將收集的餾份凍乾以給出無色油的標題化合物(2R)-2,4-二羥基-N-[2-[(2-[[(5R)-5-羥基-3-側氧己醯基]硫基]乙基)胺甲醯基]乙基]-3,3-二甲基丁醯胺(66.6 mg，7.66%)。 LCMS：(ES, m/z)：407.0 [M+H]+ 。1 H NMR：(400 MHz, CD3 OD-d4 ) δ 0.90 (s, 6H), 1.13 - 1.24 (m, 3H), 2.24 - 2.30 (m, 1H), 2.33 - 2.44 (m, 2H), 2.61 - 2.73 (m, 2H), 3.04 - 3.08 (m, 2H), 3.30 - 3.53 (m, 6H), 3.80 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 4.07 - 4.22 (m, 1H)。實施例 155 ：化合物 23 之合成： 步驟 1 ： (2E)-4-(2,2- 二甲基 -4,6- 二側氧基 -1,3- 二㗁烷 -5- 基 )-4- 側氧丁 -2- 烯酸 之合成
Figure 02_image4664
將H2 O (8 mL)中的LiOH (136 mg，5.66 mmol，5當量)在0℃下添加至THF (8 mL)中的(2E)-4-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二㗁烷-5-基)-4-側氧丁-2-烯酸甲酯(290 mg，1.13 mmol，1.00當量)之混合物中。將所得混合物在相同的溫度下攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將混合物以HCl (1 M，aq.)酸化至pH 3。將沉澱之固體以過濾收集且以水(3×5 mL)清洗。將所得固體在紅外線下乾燥。這得到白色固體的(2E)-4-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二㗁烷-5-基)-4-側氧丁-2-烯酸(190 mg，66%)。MS：(ES, m/z)：243 [M+H]+ 。步驟 2 ： (2E)-4,6- 二側氧基 -6-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 ] 己 -2- 烯酸 之合成
Figure 02_image4666
將(2E)-4-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二㗁烷-5-基)-4-側氧丁-2-烯酸(190 mg，0.79 mmol，1當量)添加至甲苯(10 mL)中來自實施例155，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(250 mg，0.79 mmol，1.00當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在80℃下攪拌2 h。容許混合物冷卻至室溫。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物以具有下列條件的逆相快速層析術純化：管柱，C18 矽膠；移動相，水(0.05%之TFA)及(在15 min內以10%至37%之梯度)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份以CH2 Cl2 (2×200 mL)萃取，以鹽水(200 mL)清洗，經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮以給出黃色固體的(2E)-4,6-二側氧基-6-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]己-2-烯酸(150 mg，39.6%)。MS：(ES, m/z)：459 [M+H]+ 。步驟 3 ： (2E)-6-[(2-[3-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4,6- 二側氧己 -2- 烯酸 ( 化合物 23) 之合成
Figure 02_image4668
將AcOH (4 mL)及H2 O (4 mL)中來自實施例155，步驟2的(2E)-4,6-二側氧基-6-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]己-2-烯酸(150 mg，0.33 mmol，1.00當量)之混合物在25℃下攪拌15 h。將所得混合物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，19×250 mm，10 um；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在7 min內以18%之相B至最高38%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出灰白色固體的(2E)-6-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4,6-二側氧己-2-烯酸(化合物23)(50.4 mg，36.8%)。MS：(ES, m/z)：419 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.93 (s, 6H), 2.37-2.48 (m, 2H), 3.10-3.19 (m, 2H), 3.33-3.56 (m, 8H), 3.90 (s, 1H), 6.63 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J=16.0 Hz, 1H)。實施例 156 ：化合物 25 之合成： 步驟 1 ： (2E)-4-(2,2- 二甲基 -4,6- 二側氧基 -1,3- 二㗁烷 -5- 基 )-4- 側氧丁 -2- 烯酸甲酯 之合成
Figure 02_image4670
將(2E)-4-甲氧基-4-側氧丁-2-烯酸(20.0 g，153.7 mmol，1.00當量)在0℃下分批添加至DCM (300 mL)中的米氏酸(22.2 g，153.7 mmol，1.00當量)、DCC (34.9 g，169.1 mmol，1.1當量)與DMAP (20.7 g，169.1 mmol，1.10當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌15 h。將所得混合物過濾。將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以2%之KHSO4 (aq.)酸化至pH 2，以Et2 O (3×300 mL)萃取，以2%之KHSO4 (aq.)(300 mL)及水(300 mL)清洗，經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以PE/EtOAc (1:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以供給粗製產物。將殘餘物以具有下列條件的逆相快速層析術純化：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在25 min內以0至50%之梯度)；檢測器UV 254/220 nm。這得到白色固體的(2I)-4-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二㗁烷-5-基)-4-側氧丁-2-烯酸甲酯(570 mg，1.4%)。MS：(ES, m/z)：257 [M+H]+ 。步驟 2 ： (2E)-4,6- 二側氧基 -6-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 ] 己 -2- 烯酸甲酯 之合成
Figure 02_image4672
將甲苯(10 mL)中來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4I)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(298 mg，0.94 mmol，1.00當量)與來自實施例156，步驟1的(2E)-4-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二㗁烷-5-基)-4-側氧丁-2-烯酸甲酯(240 mg，0.94 mmol，1.00當量)之混合物在80℃於氮氛圍下攪拌2 h。容許混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物以具有下列條件的逆相快速層析術純化：管柱，C18 矽膠；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在15 min內以0至37%之梯度)；檢測器UV 254/220 nm。這得到黃色固體的(2E)-4,6-二側氧基-6-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]己-2-烯酸甲酯(170 mg，50%之純度，19%)。MS：(ES, m/z)：473 [M+H]+ 。步驟 3 ： (2E)-6-[(2-[3-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4,6- 二側氧己 -2- 烯酸甲酯 ( 化合物 25) 之合成
Figure 02_image4674
將AcOH (4 mL)及H2 O (4 mL)中來自實施例156，步驟2的(2E)-4,6-二側氧基-6-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]己-2-烯酸甲酯(170 mg，0.36 mmol，1.00當量)之混合物在25℃下攪拌15 h。將所得混合物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，19×250 mm，10 um；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在7 min內以25%之相B至最高45%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出白色固體的(2E)-6-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4,6-二側氧己-2-烯酸甲酯(50.3 mg，32.3%)。MS：(ES, m/z)：433 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.91 (s, 6H), 2.36-2.44 (m, 2H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.33-3.55 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.65 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=16.0 Hz, 1H)。實施例 157 ：化合物 30 之合成： 步驟 1 ： (R)-4-[(3-{2-[( 甲氧基羰基硫基 ) 羰基 ] 乙基胺基 }-3- 側氧丙基胺基 ) 羰基 ]-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 之合成
Figure 02_image4676
將TEA (317 mg，3.14 mmol，2.0當量)及草醯基氯酸乙酯(192 mg，1.57 mmol，1.0當量)在0℃下添加至DCM (5.0 mL)中來自製備例3，步驟2 的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙烯醯胺(500 mg，1.57 mmol，1.0當量)之攪拌溶液中。將反應在室溫下攪拌4小時。將反應混合物以prep-TLC直接純化(PE：EtOAc=1:1)，以給出無色油的350 mg (55%)所欲產物。LCMS (ES, m/z)：405 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2-[(2-[3-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-2- 側氧乙酸甲酯 ( 化合物 30) 之合成
Figure 02_image4678
將AcOH (1.5 mL)及水(1.0 mL)中來自實施例157，步驟1的2-側氧基-2-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]乙酸甲酯(250.0 mg，1.0當量)之混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物以Prep-HPLC直接純化[條件：管柱：XBridge C18 OBD Prep管柱，100Å，5 µm，19 mm×250 mm；移動相A：水(0.1%之FA)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內以7%之B至30%之B；220 nm；RT1：6.45 min]。將餾份凍乾以給出無色油的46.3 mg標題化合物2-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-2-側氧乙酸甲酯(化合物30)。 LCMS：rt=0.97 min，[M+H]+ =365，99.95%之純度。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 0.77 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 2.25-2.33 (m, 2H), 3.01-3.04 (m, 2H), 3.15-3.36 (m, 6H), 3.69 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.46 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.36 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.15 (t, J=5.6 Hz, 1H)。實施例 158 ：化合物 1283 之合成： (2R,8R)-2-(2-( 苯甲氧基 )-2- 側氧乙基 )-8- 羥基 -N,N,N,7,7- 五甲基 -4,9,13,18- 四側氧基 -3,5- 二氧雜 -17- 硫雜 -10,14- 二氮雜十九烷 -1- 銨之合成
Figure 02_image4680
將氯化(R)-4-(苯甲氧基)-2-((氯羰基)氧基)-N,N,N-三甲基-4-側氧丁-1-銨(654 mg，1.87 mmol，1.5當量)及吡啶(198 mg，2.50 mmol，2.0當量)在0℃下於氮氛圍下添加至DCM (30.0 mL)中來自實施例150，步驟2的(2R)-N-(2-[[2-(乙醯基硫基)乙基]胺甲醯基]乙基)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺(化合物1241)(400 mg，1.25 mmol，1.0當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得反應混合物過濾且將濾餅以DCM (2 mL×3)清洗。將合併的過濾物在減壓下濃縮以給出粗製產物。將粗製產物以逆相管柱純化(FA作為添加劑)，以得到無色油的標題化合物(2R,8R)-2-(2-(苯甲氧基)-2-側氧乙基)-8-羥基-N,N,N,7,7-五甲基-4,9,13,18-四側氧基-3,5-二氧雜-17-硫雜-10,14-二氮雜十九烷-1-銨(化合物1283) 92 mg (12%)。LCMS (ES, m/z)：599 [M]+ 。實施例 159 ：化合物 183 之合成： (12R,18R)-12- 羥基 -13,13- 二甲基 -2,7,11,16- 四側氧基 -18-(( 三甲基銨基 ) 甲基 )-15,17- 二氧雜 -3- 硫雜 -6,10- 二氮雜二十烷 -20- 酸酯 之合成
Figure 02_image4682
將AlCl3 (2.91 g，23.52 mmol，29.00當量)添加至DCM (10.0 mL)中來自實施例158的(2R,8R)-2-(2-(苯甲氧基)-2-側氧乙基)-8-羥基-N,N,N,7,7-五甲基-4,9,13,18-四側氧基-3,5-二氧雜-17-硫雜-10,14-二氮雜十九烷-1-銨(485 mg，0.81 mmol，1.0當量)之混合物中。將反應在25℃下攪拌1 h。將所得反應混合物過濾且將濾餅以逆相管柱純化(FA作為添加劑)。將餾份在真空下濃縮以給出無色油的207 mg (50%)(12R,18R)-12-羥基-13,13-二甲基-2,7,11,16-四側氧基-18-((三甲基銨基)甲基)-15,17-二氧雜-3-硫雜-6,10-二氮雜二十烷-20-酸酯(化合物183)。 LCMS：rt=0.49 min，[M+H]+ =508，98.10%之純度。1 H NMR (400 MHz, D2 O)：δ 0.86 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.41-2.59 (m, 2H), 2.61-2.63 (m, 1H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.93-2.96 (m, 2H), 3.14 (s, 9H), 3.28-3.31 (m, 2H), 3.38-3.39 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 5.40-5.46 (m, 1H)。實施例 160 ：化合物 500 之合成： (R)-S-(2-(3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 3- 側氧硫代丁酸甲酯 之合成
Figure 02_image4684
將AcOH (20 mL)及水(20 mL)中來自實施例164，步驟2的(R)-S-(2-(3-(2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)3-側氧硫代丁酸甲酯(6.0 g，14.93 mmol，1.0當量)之混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮以給出粗製產物。將粗製產物以PE/EtOAc (1:7)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油的4.0 g (49%)(R)-S-(2-(3-(2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)3-側氧硫代丁酸甲酯(化合物500)。LCMS：[M+H]+ =363。實施例 161 ：化合物 1284 之合成： [(2R)-4-( 苯甲氧基 )-2-([[(3R)-3- 羥基 -2,2- 二甲基 -3-[[2-([2-[(3- 側氧丁醯基 ) 硫基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 ] 丙氧基 ] 羰基 ] 氧基 )-4- 側氧丁基 ] 三甲基銨 之合成
Figure 02_image4686
將氯化(R)-4-(苯甲氧基)-2-((氯羰基)氧基)-N,N,N-三甲基-4-側氧丁-1-銨(5.78 g，16.56 mmol，1.5當量)及吡啶(1.74 g，22.02 mmol，2.0當量)在0℃下於氮氛圍下添加至DCM (30.0 mL)中來自實施例160的(R)-S-(2-(3-(2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙醯胺基)乙基)3-側氧硫代丁酸甲酯(化合物500)(4.0 g，11.02 mmol，1.0當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得反應混合物過濾且將濾餅以DCM (5 mL*3)清洗。將合併的過濾物在減壓下濃縮以給出粗製產物。粗製產物以逆相管柱純化(FA作為添加劑)，以得到灰白色固體的4.2 g (59%)標題化合物(2R,8R)-2-(2-(苯甲氧基)-2-側氧乙基)-8-羥基-N,N,N,7,7-五甲基-4,9,13,18,20-五側氧基-3,5-二氧雜-17-硫雜-10,14-二氮雜二十一烷-1-銨(化合物1284)。LCMS (ES, m/z)：641 [M+H]+ 。實施例 162 ：化合物 185 之合成： (3R,9R)-9- 羥基 -8,8- 二甲基 -5,10,14,19,21- 五側氧基 -3-(( 三甲基銨基 ) 甲基 )-4,6- 二氧雜 -18- 硫雜 -11,15- 二氮雜二十二烷酸酯 之合成
Figure 02_image4688
將AlCl3 (7.2 g，54.23 mmol，29.0當量)添加至DCM (10.0 mL)中來自實施例161的[(2R)-4-(苯甲氧基)-2-([[(3R)-3-羥基-2,2-二甲基-3-[[2-([2-[(3-側氧丁醯基)硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]胺甲醯基]丙氧基]羰基]氧基)-4-側氧丁基]三甲基銨(化合物1284)(1.2 g，1.87 mmol，1.0當量)之混合物中。將反應在25℃下攪拌1 h。將所得反應混合物過濾且將濾餅以DCM (3 mL*3)清洗。將合併的過濾物在減壓下濃縮以給出粗製產物。將粗製產物以逆相管柱純化(FA作為添加劑)。這得到無色油的251.5 mg標題化合物(3R,9R)-9-羥基-8,8-二甲基-5,10,14,19,21-五側氧基-3-((三甲基銨基)甲基)-4,6-二氧雜-18-硫雜-11,15-二氮雜二十二烷酸酯(化合物185)。LCMS：rt=0.52 min，[M+H]+ =550，98.65%之純度。1 H NMR (400 MHz, D2 O)：δ 0.86 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.37 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.60-2.62 (m, 1H), 2.69-2.71 (m, 1H), 2.98-3.01 (m, 2H), 3.12 (s, 9H), 3.30-3.31 (m, 2H), 3.37-3.38 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.72-3.81 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 5.30-5.50 (m, 1H), 8.24 (s, 1H)。實施例 163 ：化合物 396 之合成： 步驟 1 ： N-[2-[(2- 甲基 -3- 側氧丁醯基 ) 硫基 ] 乙基 ]-3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺之合成
Figure 02_image4690
將四甲基-1,3-二氧雜環己烯-4-酮(563 mg，3.60 mmol，1.50當量，99%)在室溫下於氮氛圍下添加至甲苯(30 mL)中來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(850 mg，2.40 mmol，1.00當量，90%)之攪拌混合物中。將所得混合物在120℃於氮氛圍下攪拌12 h。容許混合物冷卻至室溫。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物以CH2 Cl2 /MeOH (10:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油的N-[2-[(2-甲基-3-側氧丁醯基)硫基]乙基]-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(650 mg，62%)。MS：(ES, m/s)：417 [M+H]+ 。步驟 2 ： (2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基 -N-[2-([2-[(2- 甲基 -3- 側氧丁醯基 ) 硫基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 乙基 ] 丁醯胺 之合成
Figure 02_image4692
將來自實施例163，步驟1的N-[2-[(2-甲基-3-側氧丁醯基)硫基]乙基]-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙烯醯胺(250 mg，0.576 mmol，1.00當量，96%)與AcOH (6 mL)及H2O (3 mL)在室溫下添加至50 mL圓底燒瓶中。將所得混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 μm；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在7 min內以5%之相B至最高40%)；檢測器UV 254 nm。將收集的餾份凍乾以給出無色油的標題化合物(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基-N-[2-([2-[(2-甲基-3-側氧丁醯基)硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]丁醯胺(化合物396)(100 mg，44.72%)。MS：(ES, m/s)：377 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.94 (s, 6H) 1.32 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.20-2.40 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 6H), 4.02-3.85 (m, 2H)。實施例 164 ：化合物 397 之合成： 步驟 1 ： 5- 乙醯基 -2,2- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4,6- 二酮 之合成
Figure 02_image4694
將乙醯氯(3.8 g，48.4 mmol，1.4當量)在0℃下於氮氛圍下逐滴添加至CH2 Cl2 (50 mL)中的米氏酸(5.0 g，34.6 mmol，1.00當量)、吡啶(5.5 g，70 mmol，1.00當量)及DMAP (424 mg，3.47 mmol，0.10當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在25℃下於氮氛圍下攪拌1 h。將所得混合物以2 M HCl (3×50 mL)清洗。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以CH2 Cl2 /MeOH (10:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到白色固體的5-乙醯基-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(5.5 g，80.90%)。MS：(ES, m/z)：187 [M+H]+ 。步驟 2 ： N-[2-[(3- 側氧丁醯基 ) 硫基 ] 乙基 ]-3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙烯醯胺 之合成
Figure 02_image4696
將來自實施例164，步驟1的5-乙醯基-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4-酮(95 mg，0.55 mmol，3.19當量)添加至甲苯(3 mL)中來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(58 mg，0.17 mmol，1.0當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在80℃於氮氛圍下攪拌2 h。容許混合物冷卻至室溫。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物以CH2 Cl2 /MeOH (10:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到白色固體的N-[2-[(3-側氧丁醯基)硫基]乙基]-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(60 mg，81.84%)。MS：(ES, m/z)：403 [M+H]+ 。步驟 3 ： N-[2-[(2- 乙醯基 -3- 側氧丁醯基 ) 硫基 ] 乙基 ]-3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺 之合成
Figure 02_image4698
將吡啶(120 mg，1.52 mmol，2.0當量)在0℃下於氮氛圍下逐滴添加至二氯甲烷中來自實施例164，步驟2的N-[2-[(3-側氧丁醯基)硫基]乙基]-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(300 mg，0.74 mmol，1.00當量)及MgCl2 (72 mg，0.76 mmol，1.0當量)之攪拌溶液中。接著在0℃下於氮氛圍下逐滴添加乙醯氯(70 mg，0.9 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下於氮氛圍下攪拌1 h。將混合物以1 M HCl (0.5 mL)中和至pH 7。將有機層以鹽水(10 mL)清洗，經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。這導致分離出無色油的所欲產物N-[2-[(2-乙醯基-3-側氧丁醯基)硫基]乙基]-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(300 mg，86.02%)。MS：(ES, m/z)：445 [M+H]+ 。步驟 4 ： (2R)-N-[2-([2-[(2- 乙醯基 3- 側氧丁醯基 ) 硫基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 乙基 ]-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺 ( 化合物 397) 之合成
Figure 02_image4700
將1M HCl (5.00 mL，0.137 mmol，0.30當量)在0℃下逐滴添加至乙腈中來自實施例164，步驟3的N-[2-[(2-乙醯基3-側氧丁醯基)硫基]乙基]-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(200 mg，0.45 mmol，1.0當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌2 h。將混合物以飽和NaHCO3 (aq.)中和至pH 7。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，X Bridge C18 OBD Prep管柱，19 mm×250 mm；5 μm；移動相，水(0.1%之FA)及ACN (在7 min內以8%之相B至最高65%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出淺黃色油的標題化合物(2R)-N-[2-([2-[(2-乙醯基3-側氧丁醯基)硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺(化合物397)(70 mg，36.54%)。MS：(ES, m/z)：405 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.91 (s, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.40-2.44 (m, 2H), 3.12-3.15 (m, 2H), 3.30-3.52 (m, 7H), 3.88 (s, 1H)。實施例 165 ：化合物 1285 之合成 步驟 1 ： N-(2-[[3- 羥基 -2-(1- 羥乙基 ) 丁醯基 ] 硫基 ] 乙基 )-3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺 之合成
Figure 02_image4702
將硼氫化鉀(200 mg，3.71 mmol，4.12當量)在0℃下緩慢地添加至THF (5 mL)中來自實施例164，步驟3的N-[2-[(2-乙醯基3-側氧丁醯基)硫基]乙基]-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(400 mg，0.90 mmol，1.00當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。將殘餘物以具有下列條件的逆相快速層析術純化：管柱，C18 矽膠；移動相，水(0.05%之FA)及ACN (在20 min內以10%之相B至最高50%)；檢測器UV 254 nm。這導致形成為無色油的N-(2-[[3-羥基-2-(1-羥乙基)丁醯基]硫基]乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(300 mg，70.61%)。MS：(ES, m/z)：449 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2R)-2,4- 二羥基 -N-[2-[(2-[[3- 羥基 -2-(1- 羥乙基 ) 丁醯基 ] 硫基 ] 乙基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 ]-3,3- 二甲基丁醯胺 之合成
Figure 02_image4704
將AcOH (4 mL)及水(2 mL)中來自實施例165，步驟1的N-(2-[[3-羥基-2-(1-羥乙基)丁醯基]硫基]乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(400 mg，0.89 mmol，1.0當量)之溶液在25℃下攪拌隔夜。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，X Bridge Prep OBD C18管柱，19×250 mm，5 μm；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在7 min內以5%之相B至最高25%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出淺粉紅色油的標題化合物(2R)-2,4-二羥基 -N-[2-[(2-[[3-羥基-2-(1-羥乙基)丁醯基]硫基]乙基)胺甲醯基]乙基]-3,3-二甲基丁醯胺(化合物1285)(50 mg，13.04%)。MS：(ES, m/z)：409 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.91 (s, 6H), 1.13-1.28 (m, 6H), 2.32-2.44 (m, 2H), 2.55-2.71 (m, 1H), 2.95-3.09 (m, 2H), 3.30-3.59 (m, 6H), 3.88 (s, 1H), 4.02-4.18 (m, 2H)實施例 166 ：化合物 393 之合成： 步驟 1 ： 3-( 三級丁氧基 )-2- 甲基 -3- 側氧丙酸 之合成
Figure 02_image4706
將三級丁醇(1.13 g，15.3 mmol，1.8當量)及吡啶(1.5 mL)在0℃下添加至THF (10 mL)中的甲基丙二酸(1 g，8.46 mmol，1.00當量)之攪拌溶液中。在0℃下逐滴添加MsCl (1.00 g，0.009 mmol)。將反應在25℃下攪拌3 h。濾出固體。將過濾物濃縮且添加30 ml H2 O。將溶液使用4 N NaOH (aq.)調整至pH=12且以DCM (3×50 mL)清洗。將水層以4 N HCl (aq.)酸化至pH=4，以DCM (4×50 mL)萃取，經無水Na2 SO4 乾燥。將有機層合併且濃縮，以提供成為無色油的產物3-(三級丁氧基)-2-甲基-3-側氧丙酸(540 mg，36%)。MS：(ES, m/z)：175 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2- 甲基 -3- 側氧基 -3-[(2-[3-[(2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ) 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ] 丙酸三級丁酯 之合成
Figure 02_image4708
將EDCI (16 mg，0.13 mmol，0.10當量)及DIEA (272 mg，1.32 mmol，1.00當量)在0℃下添加至DCM (20 mL)中來自實施例166，步驟1的3-(三級丁氧基)-2-甲基-3-側氧丙酸(18 mg，0.10 mmol，1.20當量)及來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[(2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基)甲醯胺基]丙醯胺(28 mg，0.08 mmol，1.00當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌1 h。將反應以H2 O (10 mL)淬滅。將所得混合物以CH2 Cl2 (3×20 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(30 mL)清洗，經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以PE/EtOAc (1:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到黃色油的2-甲基-3-側氧基-3-[(2-[3-[(2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基)甲醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]丙酸三級丁酯(350 mg，56%)。MS：(ES, m/z)：475 [M+H]+ 。步驟 3 ： 2- 甲基 -3- 側氧基 -3-[(2-[3-[(2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ) 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ] 丙酸 之合成
Figure 02_image4710
將H3 PO4 (0.40 mL，6.87 mmol，10.88當量)在0℃下添加至PhMe (0.3 mL)中來自實施例166，步驟2的2-甲基-3-側氧基-3-[(2-[3-[(2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基)甲醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]丙酸三級丁酯(300 mg，0.63 mmol，1.00當量)之攪拌溶液中。將反應在25℃下攪拌1 h。將水(6 mL)添加至上述溶液中。將所得混合物以EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(20 mL)清洗，經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，X Bridge C18 OBD Prep管柱，100 Å，5 µm，19 mm×250 mm；移動相A：水(0.1%之FA)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內以8%之B至35%之B；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以得到無色油的標題化合物2-甲基-3-側氧基-3-[(2-[3-[(2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基)甲醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]丙酸(化合物393)(97 mg，35.57%)。MS：(ES, m/z)：379 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.91 (s, 6H), 1.38 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.35-2.44 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.32-3.42 (m, 3H), 3.42-3.53 (m, 3H), 3.65-3.74 (m, 1H), 3.88 (s, 1H)。實施例 167 ：化合物 382 之合成： 步驟 1 ： 2,2- 二甲基 -5- 丙醯基 -1,3- 二㗁烷 -4,6- 二酮 之合成
Figure 02_image4712
將吡啶(5.49 g，69.4 mmol，2.0當量)及丙醯氯(2.50 g，34.7 mmol，1.0當量)在0℃下於氮氛圍下逐滴添加至二氯甲烷(50 mL)中的米氏酸(5.00 g，34.7 mmol，1.0當量)及DMAP (424 mg，3.5 mmol，0.1當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在室溫下於氮氛圍下攪拌1 h。將所得混合物以二氯甲烷(250 mL)稀釋。將所得混合物以氫氯酸(1 N)(3×200 mL)清洗。將所得溶液經無水硫酸鈉乾燥。將所得混合物在真空下濃縮。這得到白色固體的2,2-二甲基-5-丙醯基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(4.8 g，62%)。LCMS- (ES, m/s)：201 [M+H]+。步驟 2 ： 3- 側氧硫代戊酸 (R)-S-(2-(3-(2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 之合成
Figure 02_image4714
將甲苯(4 mL)中來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(480 mg，1.5 mmol，1.0當量)與來自實施例167，步驟1的2,2-二甲基-5-丙醯基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(302 mg，1.5 mmol，1.0當量)之混合物在80℃於氮氛圍下攪拌3 h。將混合物冷卻至20℃。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物以具有下列條件的逆相快速層析術純化：管柱，C18 矽膠；移動相，在水中的ACN (NH4 HCO3 ，10 mmol/L)，在30 min內以0 %至50 %之梯度；檢測器UV 254 nm。這導致分離出黃色油的N-[2-[(3-側氧戊醯基)硫基]乙基]-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙烯醯胺(200 mg，25%)。LCMS：(ES, m/s)：417 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3- 側氧硫代戊酸 (R)-S-(2-(3-(2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 酯 之合成
Figure 02_image4716
將AcOH (3.0 mL)中來自實施例167，步驟2的N-[2-[(3-側氧戊醯基)硫基]乙基]-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(200 mg，0.5 mmol，1.0當量)與水(1.5 mL)之混合物在20℃於氮氛圍下攪拌16 h。將所得混合物在真空下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化(2#SHIMADZU (HPLC-01))：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm 5 um；移動相A：水(0.05 %之TFA)，移動相B：ACN (在7 min內以5%之B至最多33%之B)；檢測器UV。這導致分離出無色油的標題化合物(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基-N-[2-([2-[(3-側氧戊醯基)硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]丁醯胺(化合物382)(83 mg，45%)。LCMS (ES, m/s)：377 [M+H]+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 -d) δ ppm 0.93 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.02 - 1.14 (m, 3H), 2.42 - 2.45 (m, 2H), 2.56 - 2.58 (m, 2H), 3.05 - 3.18 (m, 2H), 3.49 - 3.59 (m, 7H), 3.72 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 6.46 - 6.47 (m, 1H), 7.27 - 7.40 (m, 1H)。實施例 168 ：化合物 398 之合成： 步驟 1 ： N-[2-( 丙醯基硫基 ) 乙基 ]-3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺 之合成
Figure 02_image4718
將DCM (10 mL)中的丙酸(75 mg，1.01 mmol，1.20當量)與EDCI (243 mg，1.27 mmol，1.50當量)之混合物在25℃下攪拌10 min。將來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(300 mg，0.84 mmol，1.00當量，90%)及DIPEA (328 mg，2.54 mmol，3.00當量)在0℃下添加至上述混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌12 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物以Prep-TLC純化(10:1之CH2 Cl2 /MeOH)，以得到無色油的N-[2-(丙醯基硫基)乙基]-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(90 mg，27%)。MS：(ES, m/s)：375 [M+H]。步驟 2 ： (2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基 -N-(2-[[2-( 丙醯基硫基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 ) 丁醯胺 ( 化合物 398) 之合成
Figure 02_image4720
將來自實施例168，步驟1的N-[2-(丙醯基硫基)乙基]-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙烯醯胺(90 mg，0.23 mmol，1.00當量，97%)、AcOH (5 mL)與H2 O (5 mL)之混合物在25℃下攪拌12 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，19×250 mm，5 µm；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在7 min內以5%之相B至最高60%)；檢測器UV 254 nm。將收集的餾份凍乾以給出無色油的標題化合物(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基-N-(2-[[2-(丙醯基硫基)乙基]胺甲醯基]乙基)丁醯胺(化合物398)(63 mg，77%)。MS：(ES, m/s)：335 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.94 (s, 6H), 1.12-1.16 (m, 3H), 2.38-2.41 (m, 2H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.98-3.01 (m, 2H), 3.32-3.58 (m, 6H), 3.91 (s, 1H)。實施例 169 ：化合物 2 之合成： 步驟 1 ： 3-[5,5- 二甲基 -2-(2- 側氧基 -2-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 ] 乙基 )-1,3- 二㗁烷 -2- 基 ] 丙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4722
將EDCI (0.96 g，4.97 mmol，1.30當量)在0℃下於氮氛圍下分批添加至DCM (60 mL)中來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(1.35 g，5.1 mmol，1.1當量)之攪拌溶液中。將混合物在25℃下攪拌10 min。添加[2-(3-甲氧基-3-側氧丙基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-2-基]乙酸(1 g，3.84 mmol，1.00當量)及DIEA (1.49 g，11.5 mmol，3當量)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物以CH2 Cl2 /MeOH (10:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到黃色油的3-[5,5-二甲基-2-(2-側氧基-2-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]乙基)-1,3-二㗁烷-2-基]丙酸甲酯(1.5 g，56%)。(ES, m/z)：561 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-[5,5- 二甲基 -2-(2- 側氧基 -2-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 ] 乙基 )-1,3- 二㗁烷 -2- 基 ] 丙酸 之合成
Figure 02_image4724
將Triton X-100 (1.50 g)、在DMSO (2 mL)中來自實施例169，步驟1的3-[5,5-二甲基-2-(2-側氧基-2-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]乙基)-1,3-二㗁烷-2-基]丙酸甲酯(1.50 g，2.67 mmol，1.00當量)及酶-HLE 14 (800 mg)添加至水(60 mL)中的Na2 HPO4 (3.31 g，23 mmol，8.72當量)及NaH2 PO4 (0.90 g，8 mmol，2.81當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在35℃下攪拌2天。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物以具有下列條件的逆相快速層析術純化：管柱，C18 矽膠；移動相，在水中的ACN，在10 min內以10%至50%之梯度；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出白色固體的3-[5,5-二甲基-2-(2-側氧基-2-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]乙基)-1,3-二㗁烷-2-基]丙酸(500 mg，34%)。(ES, m/z)：547 [M+H]+ 。步驟 3 ： 6-[(2-[3-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4,6- 二側氧己酸 之合成
Figure 02_image4726
將TFA (4 mL)添加至H2 O (4 mL)中來自實施例169，步驟2的3-(2-[2-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-2-側氧乙基]-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-2-基)丙酸(500 mg，0.987 mmol，1.00當量)之攪拌溶液中。將混合物在70℃下攪拌2h。將所得混合物在減壓下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱：X Bridge Shield RP18 OBD管柱，19×250 mm，10 um；移動相A：水(0.05%之TFA)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內以8 B至38 B；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出黃色油的標題化合物6-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4,6-二側氧己酸(化合物2)(114.5 mg，26.62%)。(ES, m/z)：421 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.77 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.35-2.43 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 2H), 3.12-3.29 (m, 6H), 3.69 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 4.41-4.48 (m, 1H), 5.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 1H), 8.07-8.14 (m, 1H), 12.05 (s, 1H)。實施例 170 ：化合物 1286 之合成 步驟 1 ：
Figure 02_image4728
將TsOH (19.16 g，111.26 mmol，1.44當量)在25℃下分批添加至丙酮(1500 mL)中的泛酸鈣(20 g，77.42 mmol，1.00當量)及分子篩(4Å)(20 g)之攪拌混合物中。將所得混合物在25℃下於氮氛圍下攪拌16 h。以LCMS監測反應。將所得混合物過濾，將濾餅以丙酮(300 mL×3)清洗。將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以鹽水(300 mL)清洗且以EtOAc (200 mL×3)萃取。將所得有機相在減壓下濃縮。這導致分離出白色固體的3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙酸(8 g，40%)。MS：(ES, m/s)：260 [M+H]+ 。步驟 2 ：
Figure 02_image4730
將CDI (6.75 g，41.65 mmol，1.50當量)在25℃下添加至THF (150 mL)中來自實施例170，步驟1的3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙酸(8 g，27.76 mmol，1.00當量，90%)之攪拌混合物中。將所得混合物在25℃下於氮氛圍下攪拌1 h。將半胱胺鹽酸鹽(4.73 g，41.65 mmol，1.50當量)在25℃下添加至上述混合物中。將所得混合物在25℃下再攪拌12 h。將殘餘物以PE/EtOAc (1:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到白色固體的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(來自製備例3，步驟2的標題化合物)(8 g，90.48%)。MS：(ES, m/s)：319 [M+H]+ 。步驟 3 ：
Figure 02_image4732
將EDC.HCl (4.70 g，24.5 mmol，1.3當量)在0℃下添加至DCM (100 mL)中的4-(三級丁氧基)-4-側氧丁酸(3.94 g，22.6 mmol，1.20當量)之攪拌溶液中。在25℃下攪拌10 min後，在0℃下添加來自實施例170，步驟2或來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(6.00 g，18.8 mmol，1.00當量)及DIEA (7.31 g，56.5 mmol，3當量)。將所得溶液在25℃下攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物以CH2 Cl2 /MeOH (93:7)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油的4-側氧基-4-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丁酸三級丁酯(7.5 g，80%)。MS：(ES, m/s)：475 [M+H]+ 。步驟 4 ：
Figure 02_image4734
將AcOH (50 mL)及H2 O (50 mL)中來自實施例170，步驟3的4-側氧基-4-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丁酸三級丁酯(7.50 g，15.80 mmol，1.00當量)之攪拌溶液在25℃下攪拌15 h。將所得混合物在真空下濃縮且以CH2 Cl2 /MeOH (87:13)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸三級丁酯(化合物1286)(6.16 g，85%)。MS：(ES, m/s)：435 [M+H]+ 。實施例 171 ：化合物 1287 之合成 4-[(2-[3-[(2R)-3-[[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 甲基 ]-2- 羥基 -3- 甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸 三級丁酯 之合成
Figure 02_image4736
將咪唑(1.63 g，23.9 mmol，3.00當量)及TBSCl (2.52 g，16.711 mmol，2.10當量)在0℃下添加至DMF (60 mL)中來自實施例170，步驟4的4-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸三級丁酯(化合物1286)(3.64 g，7.96 mmol，1.00當量，95%)之攪拌溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌15 h。將所得混合物在真空下濃縮且以CH2 Cl2 /MeOH (95:5)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油的4-[(2-[3-[(2R)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-2-羥基-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸三級丁酯(4.2 g，77%，80%之純度)。MS：(ES, m/s)：549 [M+H]+ 。實施例 172 ：化合物 1288 之合成 4-[(2-[3-[(2R)-2-( 乙醯基氧基 )-3-[[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 甲基 ]-3- 甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸 三級丁酯 之合成
Figure 02_image4738
將DMAP (278 mg，2.28 mmol，2.50當量)及Ac2 O (140 mg，1.37 mmol，1.50當量)在0℃下添加至DCM (40 mL)中來自實施例171的4-[(2-[3-[(2R)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-2-羥基-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸三級丁酯(化合物1287)(500 mg，0.91 mmol，1.00當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌1 h。將所得混合物以1 M HCl (50 mL)清洗且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。將殘餘物以CH2 Cl2 /MeOH (95:5)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-2-(乙醯基氧基)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸三級丁酯(化合物1288)(440 mg，82%)。MS：(ES, m/s)：591 [M+H]+ 。實施例 173 ：化合物 211 之合成： 4-[(2-[3-[(2R)-2-( 乙醯基氧基 )-4- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸 之合成
Figure 02_image4740
將TFA (3 mL)及DCM (9 mL)中來自實施例172的4-[(2-[3-[(2R)-2-(乙醯基氧基)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸三級丁酯(化合物1288)(440 mg，0.75 mmol，1.00當量)之溶液在25℃下攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮且以CH2 Cl2 /MeOH (92:8)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油的粗製產物。將其以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，Sunfire Prep C18 OBD管柱，10 μm，19×250 mm；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在7 min內以15%之相B至最高45%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出無色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-2-(乙醯基氧基)-4-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸(化合物211)(120.4 mg，36.84%)。MS：(ES, m/s)：421 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.95 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.57-2.66 (m, 2H), 2.84-2.91 (m, 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 3.32-3.35 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.90 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J=12.0 Hz, 1H)。實施例 174 ：化合物 1289 之合成 4-[(2-[3-[(2R)-3-[[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 甲基 ]-2- 羥基 -3- 甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸甲酯之合成
Figure 02_image4742
將來自實施例177的4-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物4)(850 mg，2.17 mmol，1.00當量)、二甲基甲醯胺(10 mL)、三級丁基二甲基氯矽烷(392 mg，2.60 mmol，1.20當量)、咪唑(295 mg，4.33 mmol，2.00當量)放入50 mL燒瓶中。將所得混合物在25℃下攪拌15.0 h。將混合物倒入50 mL H2 O中。將所得混合物以EtOAc (1×50 mL)萃取。將有機層以H2 O (3×50 mL)清洗，經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以CH2 Cl2 /MeOH (1:50)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到淺黃色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-2-羥基-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物1289)(430 mg，39.18%)。 LCMS：(ES, m/z)：507.0 [M+H]+ 。實施例 175 ：化合物 1290 之合成 4-[(2-[3-[(2R)-2-( 乙醯基氧基 )-3-[[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 甲基 ]-3- 甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸甲酯之合成
Figure 02_image4744
將來自實施例174的4-[(2-[3-[(2R)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-2-羥基-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物1289)(400.00 mg，0.789 mmol，1.00當量)、THF (4.00 mL)、DCM (4.00 mL)、乙酸酐(120.88 mg，1.184 mmol，1.50當量)、DMAP (241.09 mg，1.973 mmol，2.50當量)放入25 mL燒瓶中。將所得混合物在25℃下攪拌2.0 h。將所得混合物在減壓下濃縮，接著以CH2 Cl2 (40 mL)稀釋。將所得混合物以3×40 mL HCl (1.0 mol/L)清洗且經無水Na2 SO4 乾燥。將殘餘物以CH2 Cl2 /MeOH (1:50)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到黃色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-2-(乙醯基氧基)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物1290)(350 mg，80.80%)。 LCMS：(ES, m/z)：549.0 [M+H]+ 。實施例 176 ：化合物 213 之合成： 4-[(2-[3-[(2R)-2-( 乙醯基氧基 )-4- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸甲酯 之合成
Figure 02_image4746
將來自實施例175 的4-[(2-[3-[(2R)-2-(乙醯基氧基)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物1290)(350.00 mg，0.638 mmol，1.00當量)、CH3 CN (5.00 mL)、H2 O (10.00 mL)、三氟乙醛(125.04 mg，1.276 mmol，2.00當量)放入50 mL燒瓶中。將所得混合物在25℃下攪拌2.0 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19×250 mm，10 um；移動相A：水(0.1%之FA)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內以26 B至46 B；254 nm；RT1：4.55；注入體積：0.6 ml；運行次數：8)。將收集的餾份凍乾以給出無色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-2-(乙醯基氧基)-4-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物213)(102.4 mg，36.95%)。LCMS：(ES, m/z)：435.0 [M+H]+ 。1 H NMR：(400 MHz, CD3 OD-d4 ) δ 0.92 - 0.99 (m, 6H), 2.03 (s, 3H), 2.38 - 2.42 (m, 2H), 2.63 - 2.66 (m, 2H), 2.89 - 2.92 (m, 2H), 3.00 - 3.03 (m, 2H), 3.30 - 3.35 (m, 2H), 3.41 - 3.51 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.87 - 3.91 (m, 2H), 4.01 - 4.04 (m, 1H), 7.97 - 7.99 (m, 1H), 8.16 - 8.18 (m, 1H)。實施例 177 ：化合物 4 之合成： 步驟 1 ： 4- 側氧基 -4-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 ] 丁酸甲酯 之合成
Figure 02_image4748
將EDCI (0.78 g，4.083 mmol，1.30當量)及DIEA (1.22 g，9.421 mmol，3.00當量)在室溫下於氮氛圍下分批添加至DCM中來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙烯醯胺(1.00 g，3.140 mmol，1.00當量)與丁二酸單甲酯(0.50 g，3.768 mmol，1.20當量)之攪拌混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物以PE/EtOAc (1:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油的所欲化合物4-側氧基-4-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丁酸甲酯(1.15 g，72.81%)。 LCMS：(ES, m/z)：433.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4-[(2-[3-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸甲酯 之合成
Figure 02_image4750
將來自實施例177，步驟1的4-側氧基-4-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丁酸甲酯(1.15 g，2.659 mmol，1.00當量)、水(10.00 mL)及AcOH (10.00 mL)在室溫下添加至100 mL圓底燒瓶中。將反應混合物在25℃下攪拌15.0 h。將所得混合物在減壓下濃縮。這得到無色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物4)(1.05 g，81.51%)。LCMS：(ES, m/z)：393.0 [M+H]+ 。實施例 178 ：化合物 214 之合成： 4-[(2-[3-[(2R)-2,4- 雙 ( 乙醯基氧基 )-3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸甲酯 之合成
Figure 02_image4752
將THF (5.00 mL)及DCM (5.00 mL)中來自實施例177，步驟2的4-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物4)(200.00 mg，0.510 mmol，1.00當量)添加至8 mL小瓶中。在室溫下添加DMAP (311.28 mg，2.548 mmol，5.00當量)及Ac2 O (156.07 mg，1.529 mmol，3.00當量)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物在減壓下濃縮，接著以CH2 Cl2 (40 mL)稀釋。將所得混合物以3×40 mL HCl (1.0 mol/L)清洗且經無水Na2 SO4 乾燥。將有機層在減壓下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19×250 mm，10 um；移動相A：水(0.1%之FA)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內以28 B至48 B；220 nm；RT1：5.20；注入體積：0.6 ml；運行次數：8)，以得到無色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-2,4-雙(乙醯基氧基)-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物214)(58.9 mg，24.21%)。 LCMS：(ES, m/z)：477.0 [M+H]+ 。1 H NMR：(300 MHz, CD3 OD-d4 ) δ 1.02 - 1.13 (m, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.36 - 2.41 (m, 2H), 2.62 - 2.67 (m, 2H), 2.89 - 2.99 (m, 2H), 3.02 - 3.04 (m, 2H), 3.30 - 3.38 (m, 2H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.83 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H)。實施例 179 ：化合物 1291 之合成 4-[(2-[3-[(2R)-2-([2-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 乙醯基 ] 氧基 )-3-[[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 甲基 ]-3- 甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸三級丁酯 之合成
Figure 02_image4754
將DCM (20 mL)中的[(三級丁氧基羰基)胺基]乙酸(203 mg，1.16 mmol，1.2當量)、EDC.HCl (278 mg，1.45 mmol，1.5當量)及DMAP (142 mg，1.16 mmol，1.2當量)之溶液在25℃下攪拌5 min。在此之後添加來自實施例171的4-[(2-[3-[(2R)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-2-羥基-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸三級丁酯(化合物1287)(530 mg，0.97 mmol，1.00當量)。將所得混合物在25℃下攪拌15 h。在此之後添加在DCM (5 mL)中的[(三級丁氧基羰基)胺基]乙酸(203 mg，1.159 mmol，1.2當量)及EDC.HCl (278 mg，1.449 mmol，1.5當量)之溶液。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。將所得混合物以2×20 mL HCl (1 M，aq.)清洗，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物以CH2 Cl2 /MeOH (95:5)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-2-([2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙醯基]氧基)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸三級丁酯(化合物1291)(650 mg，62%，65%之純度)。MS：(ES, m/s)：706 [M+H]+ 。實施例 180 ：化合物 1292 之合成 4-[(2-[3-[(2R)-2-[(2- 胺基乙醯基 ) 氧基 ]-4- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸之合成
Figure 02_image4756
將TFA (2 mL)及DCM (6 mL)中來自實施例179的4-[(2-[3-[(2R)-2-([2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙醯基]氧基)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸三級丁酯(化合物1291)(650 mg，1當量，65%)之溶液在25℃下攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮且以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，Sunfire Prep C18 OBD管柱，10 μm，19×250 mm；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在7 min內以5%之相B至最高42%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份在真空下濃縮且以具有下列條件的Prep-HPLC再純化：管柱，Sunfire Prep C18 OBD管柱，10 um，19×250 mm；移動相，水(0.05%之TFA)及MeOH (在12 min內以5%之相B至最高30%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份濃縮以移除MeOH且凍乾，以給出無色固體的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-2-[(2-胺基乙醯基)氧基]-4-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸(化合物1292)(66.7 mg，25.34%)。MS：(ES, m/s)：436 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.99 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 2.36-2.45 (m, 2H), 2.60-2.66 (m, 2H), 2.84-2.91 (m, 2H), 2.99-3.06 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.83-3.89 (m, 3H), 4.10-4.19 (m, 2H)。實施例 181 ：化合物 1293 之合成 4-[(2-[3-[(2R)-2-([2-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 乙醯基 ] 氧基 )-3-[[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 甲基 ]-3- 甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸甲酯之合成
Figure 02_image4758
將DCM (15 mL)中的[(三級丁氧基羰基)胺基]乙酸(207 mg，1.18 mmol，1.2當量)、EDC.HCl (284 mg，1.48 mmol，1.5當量)及DMAP (145 mg，1.18 mmol，1.2當量)之溶液在25℃下攪拌5 min。在此之後添加來自實施例174的4-[(2-[3-[(2R)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-2-羥基-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物1289)(500 mg，0.987 mmol，1.00當量)。將所得混合物在25℃下攪拌15 h。將所得混合物以2×20 mL HCl (1 M，aq.)清洗，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物以CH2 Cl2 /MeOH (96:4)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-2-([2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙醯基]氧基)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(610 mg，62%，67%之純度)。MS：(ES, m/s)：664 [M+H]+ 。實施例 182 ：化合物 1294 之合成 4-[(2-[3-[(2R)-2-[(2- 胺基乙醯基 ) 氧基 ]-4- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸 甲酯之合成
Figure 02_image4760
將TFA (2 mL)及DCM (6 mL)中來自實施例181的4-[(2-[3-[(2R)-2-([2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙醯基]氧基)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物1293)(610 mg，0.62 mmol，1.00當量，67%)之溶液在25℃下攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮且以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，SunFire C18 OBD Prep管柱，100 Å，5 μm，19 mm×250 mm；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在10 min內以5%之相B至最高24%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出無色固體的4-[(2-[3-[(2R)-2-[(2-胺基乙醯基)氧基]-4-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物1294)(56.0 mg，19.93%)。MS：(ES, m/s)：450 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.99 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 2.36-2.45 (m, 2H), 2.62-2.68 (m, 2H), 2.86-2.94 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.82-3.90 (m, 3H), 4.10-4.19 (m, 2H)。實施例 183 ：化合物 1295 之合成 4-[(2-[3-[(2R)-3-[[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 甲基 ]-2-[(2- 乙醯胺基乙醯基 ) 氧基 ]-3- 甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸三級丁 酯之合成
Figure 02_image4762
將EDCI (424.4 mg，2.21 mmol，1.50當量)在0℃下添加至DCM (20 mL)中的乙醯基胺基乙酸(207.4 mg，1.77 mmol，1.20當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在0℃下攪拌15 min。將來自實施例171的4-[(2-[3-[(2R)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-2-羥基-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸三級丁酯(化合物1287)(900 mg，1.47 mmol，1.00當量，90%)及DMAP (216.3 mg，1.77 mmol，1.2當量)在0℃下添加至上述混合物中。將所得混合物在25℃下再攪拌2 h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物以CH2 Cl2 /MeOH (10:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-2-[(2-乙醯胺基乙醯基)氧基]-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸三級丁酯(化合物1295)(270 mg，24%)。MS：(ES, m/s)：648 [M+H]+ 。實施例 184 ：化合物 1296 之合成 4-[(2-[3-[(2R)-2-[(2- 乙醯胺基乙醯基 ) 氧基 ]-4- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸 之合成
Figure 02_image4764
將三氟乙酸(10 mL)在0℃下逐滴添加至DCM (30 mL)中來自實施例183的4-[(2-[3-[(2R)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-2-[(2-乙醯胺基乙醯基)氧基]-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸三級丁酯(化合物1295)(1.2 g，1.66 mmol，1.00當量，90%)之攪拌混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，19×250 mm，5 μm；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在7 min內以10%之相B至最高40%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出無色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-2-[(2-乙醯胺基乙醯基)氧基]-4-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸(化合物1296)(92 mg，11.21%)。MS：(ES, m/s)：478 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 1.00 (s, 3H), 1.02 (s, 3H) 2.02 (s, 3H), 2.37-2.50 (m, 2H), 2.58-2.71 (m, 2H), 2.85-2.94 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.86-4.02 (m, 4H), 4.13 (d, J=10.6 Hz, 1H)。實施例 185 ：化合物 1297 之合成 4-[(2-[3-[(2R)-3-[[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 甲基 ]-2-[(2- 乙醯胺基乙醯基 ) 氧基 ]-3- 甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸甲酯 之合成
Figure 02_image4766
將EDCI (511 mg，2.66 mmol，1.50當量)在0℃下添加至DCM (20 mL)中的乙醯基胺基乙酸(249.5 mg，2.13 mmol，1.20當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在0℃下攪拌15 min。將來自實施例174的4-[(2-[3-[(2R)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-2-羥基-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物1289)(1 g，1.77 mmol，1.00當量，90%)及DMAP (260 mg，2.13 mmol，1.20當量)在0℃下添加至上述混合物中。將所得混合物在25℃下再攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物以CH2 Cl2 /MeOH (10:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到無色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-2-[(2-乙醯胺基乙醯基)氧基]-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物1297)(590 mg，44%)。MS：(ES, m/s)：606 [M+H]+ 。實施例 186 ：化合物 1298 之合成 4-[(2-[3-[(2R)-2-[(2- 乙醯胺基乙醯基 ) 氧基 ]-4- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸甲酯 之合成
Figure 02_image4768
將三氟乙酸(305 mg，2.67 mmol，2.00當量)在0℃下添加至ACN (3 mL)及H2 O (3 mL)中來自實施例185的4-[(2-[3-[(2R)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-2-[(2-乙醯胺基乙醯基)氧基]-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物1297)(900 mg，1.33 mmol，1.00當量，90%)之攪拌混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19×150 mm；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在7 min內以15%之相B至最多22%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出無色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-2-[(2-乙醯胺基乙醯基)氧基]-4-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸甲酯(化合物1298)(63.1 mg，9.6%)。MS：(ES, m/s)：492 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 1.00 (s, 3H), 1.02 (s, 3H) 2.02 (s, 3H), 2.38-2.51 (m, 2H), 2.63-2.74 (m, 2H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.01-3.11 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.42-3.56 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.94-4.00 (m, 3H), 4.13 (d, J=10.6 Hz, 1H)。實施例 187 ：化合物 1299 之合成 步驟 1 ： (2S)-3-(3,4- 二羥基苯基 )-2-(2,2,2- 三氟乙醯胺基 ) 丙酸 之合成
Figure 02_image4770
將Et3 N (41 g，405 mmol，4.00當量)在25℃下添加至MeOH (150 mL)中的左旋多巴(levodopa)(20 g，101.4 mmol，1.00當量)與三氟乙酸甲酯(38.9 g，304 mmol，3.00當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在25℃下於氮氛圍下攪拌12 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物以1 N HCl處理至約1之pH且以EtOAc萃取。將有機層以1 N HCl及水清洗，經無水MgSO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。這導致分離出棕色固體的(2S)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丙酸(22.5 g，68.10%)。(ES, m/z)：294 [M+H]+ 。步驟 2 ： (2S)-3-(3,4- 二羥基苯基 )-2-(2,2,2- 三氟乙醯胺基 ) 丙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4772
將KHCO3 (13.64 g，136.2 mmol，2.00當量)在25℃下添加至DMF (150 mL)中來自實施例187，步驟1的(2S)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丙酸(22.2 g，68.1 mmol，1.00當量，90%)與甲基碘(19.3 g，136.2 mmol，2.00當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在25℃下於氮氛圍下攪拌12 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物以1 N HCl處理至約2之pH且以EtOAc萃取。將有機層以1 N HCl及水清洗，經無水MgSO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。這得到棕色固體的(2S)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丙酸甲酯(16.5 g，63.84%)。(ES, m/z)：308 [M+H]+ 。步驟 3 ： (2S)-3-(2,2- 二甲基 -1,3- 苯并二氧雜環己烷 (benzodioxol)-5- 基 )-2-(2,2,2- 三氟乙醯胺基 ) 丙酸甲酯 之合成
Figure 02_image4774
將TsOH (30.2 mg，0.17 mmol，0.20當量)在25℃下添加至甲苯(20 mL)中來自實施例187，步驟2的(2S)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丙酸甲酯(300 mg，0.88 mmol，1.00當量，90%)及2,2-二甲氧基丙烷(366 mg，3.5 mmol，4.00當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在120℃於氮氛圍下攪拌3 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物以CH2 Cl2 /MeOH (10:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到淺黃色油的(2S)-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環己烷-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丙酸甲酯(220 mg，72.08%)。(ES, m/z)：348 [M+H]+ 。步驟 4 ： (2S)-2-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-3-(2,2- 二甲基 -1,3- 苯并二氧雜環己烷 -5- 基 ) 丙酸 之合成
Figure 02_image4776
將H2 O (66 mL)中的LiOH (2.28 g，0.095 mmol，3.01當量)在0℃下逐滴添加至THF (198 mL)中來自實施例187，步驟3的(2S)-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環己烷-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丙酸甲酯(11.00 g，0.032 mmol，1.00當量)之攪拌溶液中。將混合物在0℃下攪拌25 h。將混合物以1N HCl酸化至pH 7。接著添加Na2 CO3 (6.71 g，0.063 mmol，2.00當量)及Boc2 O (8.30 g，0.038 mmol，1.20當量)。將混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物以1M HCl酸化至pH 3。將所得混合物以EtOAc (3×200 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(200 mL)清洗，經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。這導致分離出黃色油的(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環己烷-5-基)丙酸(9.3 g，87.03%)。(ES, m/z)：338 [M+H]+ 。步驟 5 ：供給 4-[(2-[3-[(2R)-2-[[(2S)-2-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-3-(2,2- 二甲基 -1,3- 苯并二氧雜環己烷 -5- 基 ) 丙醯基 ] 氧基 ]-3-[[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 甲基 ]-3- 甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸三級丁酯 之合成
Figure 02_image4778
將EDCI (1.05 g，5.48 mmol，1.5 eq)及DMAP (540 mg，4.42 mmol，1.2 eq)在0℃下於氮氛圍下分批添加至DCM (50 mL)中來自實施例187，步驟4的(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環己烷-5-基)丙酸(1.50 g，4.44 mmol，1.2 eq)之攪拌溶液中。將混合物在25℃下攪拌10 min。將來自實施例171的4-[(2-[3-[(2R)-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-2-羥基-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸三級丁酯(化合物1287)(2 g，3.64 mmol，1eq)添加至上述混合物中。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮且以CH2 Cl2 /MeOH (10:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到黃色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-2-[[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環己烷-5-基)丙醯基]氧基]-3-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-3-甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸三級丁酯(化合物1299)(640 mg，16.18%)。(ES, m/z)：868 [M+H]+ 。實施例 188 ：化合物 1300 之合成 4-[(2-[3-[(2R)-2-[[(2S)-2- 胺基 -3-(3,4- 二羥基苯基 ) 丙醯基 ] 氧基 ]-4- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸 之合成
Figure 02_image4780
將來自實施例187步驟4的產物(化合物1299)(600 mg，0.691 mmol，1.00當量)溶解在TFA (4 mL)中。將混合物在0℃下攪拌1 h。將殘餘物以具有下列條件的逆相快速層析術純化：管柱，C18 矽膠；移動相，在水中的ACN (TFA 0.05%)，在10 min內以10%至50%之梯度；檢測器UV 220 nm。將所得混合物在減壓下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，X Select CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19×150 mm；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在7 min內以7%之相B至最高18%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出白色固體的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-2-[[(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥基苯基)丙醯基]氧基]-4-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸(化合物1300)(77.6 mg，19.71%)。(ES, m/z)：558 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 0.77 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 2.31-2.39 (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 2H), 2.89-2.99 (m, 2H), 3.01-3.33 (m, 6H), 3.31-3.41 (m, 2H), 4.39-4.47 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 6.60-6.66 (m, 1H), 6.69-6.73 (m, 1H), 6.67-6.82 (m, 1H)。實施例 189 ：化合物 1301 之合成 (2S)-2-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-3-(2,2- 二甲基 -1,3- 苯并二氧雜環己烷 -5- 基 ) 丙酸 (3R)-3-[[2-([2-[(2-[3-[(2R)-4-[[(2S)-2-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-3-(2,2- 二甲基 -1,3- 苯并二氧雜環己烷 -5- 基 ) 丙醯基 ] 氧基 ]-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 二硫基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 ]-3- 羥基 -2,2- 二甲基丙酯 之合成
Figure 02_image4782
將EDC.HCl (3.39 g，17.67 mmol，2.8當量)及DMAP (1.70 g，13.9 mmol，2.2當量)添加至DCM (100 mL)中來自實施例187，步驟4的(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環己烷-5-基)丙酸(5.11 g，15.1 mmol，2.4當量)之攪拌混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌5 min。將泛雙硫醇(3.50 g，6.31 mmol，1.00當量)添加至上述混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌15 h。將反應混合物倒入100 mL飽和水性NaHCO3 (100 mL)中。將所得混合物以CH2 Cl2 (2×100mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(300 mL)清洗，經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以具有下列條件的逆相快速層析術純化：管柱，C18 矽膠；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在40 min內以0%至80%之梯度)；檢測器UV 205/220 nm。這導致分離出黃色固體的標題化合物(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環己烷-5-基)丙酸(3R)-3-[[2-([2-[(2-[3-[(2R)-4-[[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環己烷-5-基)丙醯基]氧基]-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)二硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]胺甲醯基]-3-羥基-2,2-二甲基丙酯(化合物1301)(1.72 g，22%)。(ES, m/z)：1194 [M+H]+ 。實施例 190 ：化合物 1302 之合成 (2S)-2- 胺基 -3-(3,4- 二羥基苯基 ) 丙酸 (3R)-3-[[2-([2-[(2-[3-[(2R)-4-[[(2S)-2- 胺基 -3-(3,4- 二羥基苯基 ) 丙醯基 ] 氧基 ]-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 二硫基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 ]-3- 羥基 -2,2- 二甲基丙酯 之合成
Figure 02_image4784
將來自實施例189的(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環己烷-5-基)丙酸(3R)-3-[[2-([2-[(2-[3-[(2R)-4-[[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環己烷-5-基)丙醯基]氧基]-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)二硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]胺甲醯基]-3-羥基-2,2-二甲基丙酯(化合物1301)(600 mg，0.50 mmol，1.00當量)溶解在TFA (4.00 mL)中。將混合物在0℃下攪拌1 h。將殘餘物以具有下列條件的逆相快速層析術純化：管柱，C18 矽膠；移動相，在水中的ACN (0.05%)，在10 min內以10%至50%之梯度；檢測器UV 254 nm。將所得混合物在真空下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，Sunfire Prep C18 OBD管柱，10 μm，19×250 mm；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在10 min內以5%之相B至最高28%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出白色固體的標題化合物(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸(3R)-3-[[2-([2-[(2-[3-[(2R)-4-[[(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥基苯基)丙醯基]氧基]-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)二硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]胺甲醯基]-3-羥基-2,2-二甲基丙酯(化合物1302)(199.6 mg，42.57%)。(ES, m/z)：913 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 0.79 (s, 6H), 0.80 (s, 6H), 2.33-2.46 (m, 4H), 2.63-2.74 (m, 4H), 2.99-3.11 (m, 4H), 3.33-3.46 (m, 8H), 3.80 (s, 2H), 3.97 (s, 4H), 4.23-4.34 (m, 2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 6.66-6.70 (m, 2H), 6.76-6.82 (m, 2H)。實施例 191 ：化合物 1265 之合成 二磷酸四苯甲基 -3,22- 二羥基 -2,2,23,23- 四甲基 -4,8,17,21- 四側氧基 -12,13- 二硫雜 -5,9,16,20- 四氮雜二十四烷 -1,24- 二酯 之合成
Figure 02_image4786
將NCS (12.3 g，92.2 mmol，1.1當量)在0℃下於氮氛圍下添加至甲苯(200 mL)中的亞磷酸二苯甲酯(22 g，83.8 mmol，1.00當量)之攪拌溶液中。將反應在25℃下攪拌2 h。將混合物濃縮。將DIEA (21.6 g，167 mmol，2當量)及DMAP (1.0 g，8.38 mmol，0.1當量)在0℃下於氮氛圍下添加至THF (500 mL)中的D-泛雙硫醇(11.6 g，20.9 mmol，0.25當量)之攪拌混合物中。將THF中的磷醯氯(50 mL)在0℃下逐滴添加至上述混合物中。將反應在25℃下攪拌16 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物以具有下列條件的逆相快速層析術純化：管柱，C18 矽膠；移動相，在水(0.05%之TFA)中的ACN，在10 min內以10%至50%之梯度；檢測器UV 220 nm。這得到黃色油的(2R)-4-[(二苯甲氧基磷醯基)氧基]-N-[2-([2-[(2-[3-[(2R)-4-[(二苯甲氧基磷醯基)氧基]-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)二硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺(化合物1265)(2.2 g，2.32%)。MS：(ES, m/z)：1075 [M+H]+ 。實施例 192 ：化合物 1266 之合成 磷酸 (R)- 二苯甲基 3- 羥基 -4-(3-(2- 巰乙基胺基 )-3- 側氧丙基胺基 )-2,2- 二甲基 -4- 側氧丁酯 之合成
Figure 02_image4788
將DTT (1.5 g，0.01 mmol，5當量)在5℃下(超聲波浴，N2 )於氮氛圍下分批添加至H2 O (80 mL)及MeOH (80 mL)中來自實施例191的(2R)-4-[(二苯甲氧基磷醯基)氧基]-N-[2-([2-[(2-[3-[(2R)-4-[(二苯甲氧基磷醯基)氧基]-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)二硫基]乙基]胺甲醯基)乙基]-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺(化合物1265)(2.2 g，2.04 mmol，1.00當量)之攪拌溶液中。將反應在5℃下攪拌4 h及在25℃下攪拌6 h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物以具有下列條件的逆相快速層析術純化：管柱，C18 矽膠；移動相，在水(0.05%之FA)中的ACN，在20 min內以10%至60%之梯度；檢測器UV 254 nm。這導致分離出黃色油的標題化合物(2R)-4-[(二苯甲氧基磷醯基)氧基]-2-羥基-3,3-二甲基-N-[2-[(2-巰基乙基)胺甲醯基]乙基]丁醯胺(化合物1266)(600 mg，54%)。MS：(ES, m/z)：539 [M+H]+ 。實施例 193 ：化合物 1303 之合成： 4-[(2-[3-[(2R)-4-[( 二苯甲氧基磷醯基 ) 氧基 ]-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酸三級丁酯之合成
Figure 02_image4790
將EDCI (263 mg，1.37 mmol，1.3當量)在0℃下添加至DCM (10 mL)中的4-(三級丁氧基)-4-側氧丁酸(221 mg，1.27 mmol，1.20當量)之攪拌溶液中。將混合物在25℃下攪拌20 min。在0℃下添加來自實施例192的(2I)-4-[(二苯甲氧基磷醯基)氧基]-2-羥基-3,3-二甲基-N-[2-[(2-巰基乙基)胺甲醯基]乙基]丁醯胺(化合物1266)(570 mg，1.05 mmol，1.00當量)及DIEA (410 mg，3.17 mmol，3當量)。將反應在25℃下攪拌1 h。以LCMS能檢測出所欲產物。將殘餘物以CH2 Cl2 /MeOH (12:1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到黃色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2I)-4-[(二苯甲氧基磷醯基)氧基]-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸三級丁酯(化合物1303)(480 mg，52%)。(ES, m/z)：695 [M+H]+ 。實施例 194 ：化合物 1307 之合成
Figure 02_image4792
將來自實施例193的4-[(2-[3-[(2R)-4-[(二苯甲氧基磷醯基)氧基]-2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸三級丁酯(化合物1303)(450 mg，0.648 mmol，1.00當量)溶解在TFA (5 mL)中。將反應在25℃下攪拌2 h。將所得混合物在真空下濃縮。將粗製產物以具有下列條件的Prep-HPLC純化：管柱，SunFire C18 OBD Prep管柱，100×5 μm，19 mm×250 mm；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在7 min內以5%之相B至最高35%)；檢測器UV 220nm。將收集的餾份凍乾以給出白色固體的4-[(2-[3-[(2R)-2-羥基-3-甲基-3-[(膦醯氧基)甲基]丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸(化合物1307)(56 mg，18.63%)。(ES, m/z)：495 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.98 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 2.39-2.46 (m, 2H), 2.62-2.68 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 2H), 3.01-3.08 (m, 2H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.42-3.56 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H)。實施例 195 ：化合物 411 之合成： (4S)-4- 胺基 -5-[(2-[3-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-5- 側氧戊酸甲酯 之合成 步驟 1 ： (4S)-4-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 側氧基 -5-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 ] 戊酸甲酯
Figure 02_image4794
將DCM (10.0 mL)中的(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-甲氧基-5-側氧戊酸(410 mg，1.57 mmol)及EDCI (361 mg，1.88 mmol)之溶液在25℃下攪拌10 min。添加來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(500 mg，1.57 mmol)及DIEA (0.820 mL，4.71 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。將所得溶液在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術純化(以1:10之MeOH/DCM溶析)，以得到無色油的(4S)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-側氧基-5-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]戊酸甲酯(680 mg，73%)。LCMS (ES, m/z)：562 [M+H]+ 。步驟 2 ： (4S)-4- 胺基 -5-[(2-[3-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-5- 側氧戊酸甲酯
Figure 02_image4796
將DCM (5.00 mL)中來自實施例195，步驟1的(4S)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-側氧基-5-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]戊酸甲酯(600 mg，1.06 mmol)及TFA (1.00 mL，8.77 mmol)之溶液在25℃下攪拌30 min。將所得溶液以水(3 mL)稀釋。在減壓下移除DCM。將殘餘物經由Prep-HPLC純化(管柱，Xselect CSH Prep C18 OBD管柱，19×150mm 5um；移動相，A：水(含有0.1%之FA)及B：ACN (在7 min內以3%至9%)；檢測器UV 220 nm)。將收集的餾份凍乾以得到無色油的標題化合物(4S)-4-胺基-5-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-5-側氧戊酸甲酯(化合物411)(61 mg，13%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ (ppm)：8.70-8.41 (m, 3H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.60-4.48 (m, 1H), 4.30-4.29 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.30-3.15 (m, 6H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 1H), 2.07-1.88 (m, 1H), 0.80-0.77 (m, 6H)。LCMS (ES, m/z)：422 [M+H]+ 。實施例 196 ：化合物 412 之合成： 步驟 1 ： (4S)-4-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 側氧基 -5-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 ] 戊酸甲酯 之合成
Figure 02_image4798
將DCM (20.0 mL)中的(4S)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-甲氧基-5-側氧戊酸(820 mg，3.14 mmol)及EDCI (722 mg，3.76 mmol)之溶液在25℃下攪拌10 min。添加來自製備例3，步驟的2N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙烯醯胺(1.00 g，3.14 mmol)及DIEA (1.64 mL，9.41 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。將殘餘物以矽膠管柱層析術純化(以1:10之MeOH/DCM溶析)，以得到無色油的(4S)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-側氧基-5-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]戊酸甲酯(1.2 g，64%)。LCMS (ES, m/z)：562 [M+H]+ 。步驟 2 ： (2S)-2- 胺基 -5-[(2-[3-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-5- 側氧戊酸甲酯 ( 化合物 412) 之合成
Figure 02_image4800
將DCM (15.00 mL)中來自實施例196，步驟2的(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-側氧基-5-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]戊酸甲酯(1.20 g，2.13 mmol)及TFA (3.00 mL，40.3 mmol)之溶液在25℃下攪拌30 min。將所得將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物經由Prep-HPLC純化(管柱，XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19×150mm 5um；移動相，A：水(0.05%之TFA)及B：ACN (在7 min內以4%至14%)；檢測器UV 220 nm)。將收集的餾份凍乾以得到無色油的標題化合物(2S)-2-胺基-5-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-5-側氧戊酸甲酯(化合物412)(53.2 mg，5.85%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ (ppm)：8.70-8.33 (m, 2H), 8.20-7.99 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 5.60-5.30 (m, 1H), 4.27-4.08 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 5H), 3.30-3.16 (m, 6H), 2.92-2.66 (m, 4H), 2.50-2.25 (m, 2H), 2.18-1.98 (m, 2H), 0.90-0.77 (m, 6H)。LCMS (ES, m/z)：422 [M+H]+ 。實施例 197 ：化合物 385 之合成 步驟 1 ： (2S)-2-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 側氧基 -5-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 ] 戊酸三級丁酯 之合成
Figure 02_image4802
將EDC.HCl (0.78 g，4.07 mmol，1.3當量)在0℃下添加至DCM (20 mL)中的(4S)-5-(三級丁氧基)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-側氧戊酸(1.14 g，3.76 mmol，1.20當量)之攪拌溶液中。在25℃下攪拌10 min後，在0℃下添加來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(1.00 g，3.14 mmol，1.00當量)及DIEA (1.22 g，9.45 mmol，3當量)。將所得溶液在25℃下攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物以CH2 Cl2 /MeOH (96:4)溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到白色固體的(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-側氧基-5-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]戊酸三級丁酯(1.42 g，71%)。MS：(ES, m/s)：604 [M+H]+ 。步驟 2 ： (2S)-2- 胺基 -5-[(2-[3-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-5- 側氧戊酸 之合成
Figure 02_image4804
將TFA (15 mL)中來自實施例197，步驟2的(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-側氧基-5-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]戊酸三級丁酯(1.14 g，1.89 mmol，1.00當量)之攪拌溶液在25℃下攪拌30 min。將所得混合物以下列條件的逆相快速層析術純化：管柱，C18 矽膠；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在10 min內以0%至10%之梯度)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份在真空下濃縮且以具有下列條件的Prep-HPLC再純化：管柱，Sunfire Prep C18 OBD管柱，10 μm，19×250 mm；移動相，水(0.05%之TFA)及ACN (在7 min內以5%之相B至最高25%)；檢測器UV 220 nm。將收集的餾份凍乾以給出白色固體的標題化合物(2S)-2-胺基-5-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-5-側氧戊酸(化合物385)(55.1 mg，6.93%)。MS：(ES, m/s)：408 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.92 (s, 6H), 2.12-2.26 (m, 2H), 2.37-2.46 (m, 2H), 2.81-2.90 (m, 2H), 3.00-3.05 (m, 2H), 3.33-3.41 (m, 3H), 3.41-3.52 (m, 3H), 3.87-3.91 (m, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H)。實施例 198 ：化合物 1 之替代合成
Figure 02_image4806
將丁二酸酐(1.98 g，19.785 mmol，0.90當量)及DMAP (0.54 g，4.397 mmol，0.20當量)在20℃於N2 氛圍下分批添加至吡啶(56.00 mL，708.006 mmol，31.65當量)中來自製備例3，步驟2的N-(2-巰基乙基)-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙烯醯胺(7.00 g，21.983 mmol，1.00當量)之攪拌溶液中。將所得混合物在60℃於N2 氛圍下攪拌2 h。容許混合物冷卻至20℃。將所得混合物在真空下濃縮。將粗製產物以逆相管柱純化(TFA)以取得產物。將產物以具有下列條件的Prep-HPLC進一步純化(2#SHIMADZU (HPLC-01))[管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19×150mm 5um 13nm；移動相A：水(0.1%之FA)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內以5 B至20 B；220 nm；RT1：5.88；RT2]。這導致分離出無色油的標題化合物4-[(2-[3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基]丙醯胺基]乙基)硫基]-4-側氧丁酸(化合物1)(2.0108 g，41.70%)。LCMS：rt=0.66 min，[M+H]+ =379，98.58%之純度。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)： 0.91 (s, 6H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.63-2.66 (m, 2H), 2.88-2.91 (m, 2H), 3.02-3.05 (m, 2H), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.44-3.52 (m, 3H), 3.90 (s, 1H)。實施例 200 ：化合物 1304 之合成 步驟 1 ： 4-[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 丁酸 之合成
Figure 02_image4808
將DMA (5.00 mL)中的4-羥基丁酸鈉(700 mg，5.55 mmol)與TBSCl (837 mg，5.55 mmol)之混合物在25℃下攪拌3 h。將反應以NaHCO3 (飽和水性，10 mL)淬滅且將所得混合物以EtOAc (1×15 mL)萃取。將水相以磷酸酸化至pH 4至5且以EtOAc (3×15 mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾後，將過濾物在真空下濃縮以得到無色油的4-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丁酸(600 mg，粗製物)。LCMS (ES, m/z)：217 [M-H]+ 。步驟 2 ： N-[2-([4-[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 丁醯基 ] 硫基 ) 乙基 ]-3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙烯醯胺 之合成
Figure 02_image4810
將DCM (5.00 mL)中來自實施例200，步驟1的粗製產物(343 mg，1.57 mmol)及EDC.HCl (331 mg，1.73 mmol，1.10當量)之溶液在25℃下攪拌10 min。接著添加來自製備例3，步驟2的產物(500 mg，1.57 mmol)及TEA (0.44 mL，3.17 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌1 h。將反應濃縮且將殘餘物以矽膠管柱層析術純化(以95:5之CH2 Cl2 ：MeOH v/v溶析)，以得到無色油的N-[2-([4-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丁醯基]硫基)乙基]-3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺(350 mg，40%)。LCMS (ES, m/z)：519[M+H]+ 。步驟 3 ：化合物 1304 之合成： (2R)-2,4- 二羥基 -N-[2-([2-[(4- 羥基丁醯基 ) 硫基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ) 乙基 ]-3,3- 二甲基丁醯胺
Figure 02_image4812
將AcOH (3.00 mL)及H2 O (1.00 mL)中來自實施例200，步驟2的產物(320 mg，0.617 mmol)之溶液在25℃下攪拌3 h。將反應以Prep-HPLC純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱30×150 mm，5um；移動相，A：水(含有0.05%之FA)及B：ACN (在7 min內以25%至55%)；檢測器：254 nm)。將收集的餾份凍乾以提供成為無色油的標題化合物(化合物1304)(61.7 mg，27%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ (ppm)：8.10 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.54 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.46 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.69 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.31-3.14 (m, 6H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.27-2.23 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。LCMS (ES, m/z)：365 [M+H]。實施例 201 ：化合物 1305 之合成 步驟 1 ： 4- 溴丁酸苯甲酯 之合成
Figure 02_image4814
將環己烷(50.0 mL)中的4-溴丁酸(5.00 g，29.9 mmol)、PTSA (515 mg，2.99 mmol)及苯甲醇(4.21 g，38.9 mmol)之溶液在85℃下於氮氛圍下攪拌16 h。將所得溶液以水(100 mL)稀釋且接著以EA (3×50 mL)萃取。將有機層合併，以鹽水(3×50 mL)清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，以給出無色油的4-溴丁酸苯甲酯(6.80 g，83%)。GCMS：256, 258。步驟 2 ： 4-( 乙醯基氧基 ) 丁酸苯甲酯 之合成
Figure 02_image4816
將ACN (100 mL)中來自實施例201，步驟1的粗製產物(6.80 g，26.4 mmol)及乙酸鉀(5.19 g，52.8 mmol)之溶液在90℃下於氮氛圍下回流18 h。將所得溶液以水(100 mL)稀釋，接著以EA (3×50 mL)萃取。將有機層合併，以鹽水(3×50 mL)清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術純化(以1:3之乙酸乙酯/石油醚溶析)，以得到無色油的4-(乙醯基氧基)丁酸苯甲酯(4.00 g，60%)。LCMS (ES, m/z)：237 [M+H]+ 。步驟 3 ：乙醯氧基丁酸 (aceburic acid) 之合成
Figure 02_image4818
將MeOH (30.0 mL)中來自實施例201，步驟2的產物(2.00 g，8.46 mmol)與Pd/C (200 mg，10%)之混合物在25℃下於氫(氣球)氛圍下攪拌2 h。濾出固體。將過濾物在真空下濃縮以給出無色油的乙醯氧基丁酸(1.20 g，92%)。LCMS (ES, m/z)：147 [M+H]+ 。步驟 4 ：乙酸 4- 側氧基 -4-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 乙基 ] 硫基 ] 丁酯 之合成
Figure 02_image4820
將DCM (5.00 mL)中來自實施例201，步驟3的產物(137 mg，0.942 mmol)及EDCI (216 mg，1.13 mmol)之溶液在25℃下攪拌10 min。添加來自製備例3，步驟2的產物(300 mg，0.942 mmol)及DIPEA (0.490 mL，3.81 mmol)，且將所得混合物在25℃下攪拌1 h。將殘餘物以矽膠管柱層析術純化(以1:10之MeOH/DCM溶析)，以得到無色油的乙酸4-側氧基-4-[[2-(3-[[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醯胺基]丙醯胺基)乙基]硫基]丁酯(300 mg，67%)。LCMS (ES, m/z)：447 [M+H]+ 。步驟 5 ：化合物 1305 之合成： 乙酸 4-[(2-[3-[(2R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ] 丙醯胺基 ] 乙基 ) 硫基 ]-4- 側氧丁酯 之合成
Figure 02_image4822
將AcOH (2.00 mL)/H2 O (2.00 mL)中來自實施例201，步驟4的產物(300 mg，0.672 mmol)之溶液在25℃下攪拌16 h。將殘餘物經由Prep-HPLC純化(管柱，Xselect CSH Prep C18 OBD管柱，19×150mm 5um；移動相，A：水(含有0.1%之FA)及B：ACN (在7 min內以11%至31%)；檢測器UV 220 nm)。將收集的餾份凍乾以得到無色油的標題化合物(化合物1305)(113 mg，40%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ (ppm)：8.12-8.09 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 5.37 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.69 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.31-3.15 (m, 6H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.26-2.24 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 6H)。LCMS (ES, m/z)：407 [M+H]+ 。實施例 202 ：化合物 1314 之合成： (2R,2’R)-N,N’-((( 二硫烷二基雙 ( 乙 -2,1- 二基 )) 雙 ( 氮烷二基 )) 雙 (3- 側氧丙 -1,3- 二基 )) 雙 (4-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-2- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺 ) 之合成
Figure 02_image4824
將咪唑(14.8 g，8當量，216.3mmol)添加至0℃下在無水DMF (50 mL)中於市場上可取得的D-泛雙硫醇(15 g，1當量，27.04 mmol)之攪拌溶液中，隨後逐批添加TBSCl (32.6 g，8當量，216.3 mmol)。將反應混合物在相同的溫度下攪拌16 h。蒸發溶劑且將殘餘物以DCM稀釋，將有機層以水、鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，將殘餘物以DCM中的0至5%之甲醇溶析之矽膠管柱層析術純化，以得到黏性固體的標題化合物(化合物1314)(5.0 g，6.384 mmol，23.5%)。LCMS (M+1)：783.6。實施例 203 ：化合物 1319 之合成： ((6R,25R)-6,25- 雙 (1-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-2- 甲基丙 -2- 基 )-4,7,11,20,24,27- 六側氧基 -5,26- 二氧雜 -15,16- 二硫雜 -8,12,19,23- 四氮雜三十烷二酸 (triacontanedioic acid) 之合成
Figure 02_image4826
將來自實施例202的產物(2 g，1當量，2.553 mmol)之溶液在無水THF (20 mL)中於室溫下攪拌。添加TEA (2.4 mL，6.5當量，16.59 mmol)，隨後添加丁二酸酐(1.53 g，6.0當量，15.32 mmol)，且將所得反應混合物在70℃下攪拌4 h。在真空下移除揮發物，且將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，以水及隨後以鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物在以DCM中的0至5%之甲醇溶析之矽膠上以CombiFlash純化，以得到黏性固體的標題化合物(化合物1314)(2.2 g，2.237 mmol，88%)。LCMS (M+1)：983.8。實施例 204 ：化合物 1320 之合成： (R)-4-((15- 巰基 -2,2,3,3,6,6- 六甲基 -8,12- 側氧基 -4- 氧雜 -9,13- 二氮雜 -3- 矽雜十五烷 -7- 基 ) 氧基 )-4- 側氧丁酸 之合成
Figure 02_image4828
將三丁基膦(1.6 mL，2.0當量，4.065 mmol)添加至0℃下在ACN：H2 O之混合物((9:1) 25 mL)中來自實施例203的產物(2 g，1當量，2.032 mmol)之攪拌溶液中。將反應混合物在rt下攪拌1 h。在真空下移除揮發物。將乙酸乙酯添加至殘餘物，以水及隨後以鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物在以DCM中的0至5%之甲醇溶析之矽膠上以CombiFlash純化，以得到白色固體的標題化合物(化合物1320)(1.1 g，2.23 mmol，55%)。LCMS (M+1)=493.3。實施例 205 ：化合物 1311 之合成： (R)-4-((4- 羥基 -1-((3-((2- 巰乙基 ) 胺基 )-3- 側氧丙基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基 -1- 側氧丁 -2- 基 ) 氧基 )-4- 側氧丁酸 之合成
Figure 02_image4830
將乙醯氯(238 mg，1.5當量，3.044 mmol)添加至0℃下在THF:H2 O ((50:1) 5.1 mL)中來自實施例204的產物(1 g，1當量，2.029 mmol)之攪拌溶液中。將反應混合物在rt下攪拌3 h，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物以製備性HPLC純化(移動相：A=在H2 O中的0.1%之TFA，B=乙腈；管柱：KINETIX C18 (150mm×20mm，5.0µm)；流速：20 ml/min)，以得到黏性固體的標題化合物(化合物1311)(90 mg，0.237 mmol，11.7%)。LCMS (M+1)：379.4。實施例 206 ：化合物 1320 之合成： (2R,2’R)-N,N’-((( 二硫烷二基雙 ( 乙 -2,1- 二基 )) 雙 ( 氮烷二基 )) 雙 (3- 側氧丙 -1,3- 二基 )) 雙 (2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-4- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺 ) 之合成
Figure 02_image4832
將咪唑(19.85 g，16當量，288.68 mmol)添加至0℃下在無水DMF (35 mL)中於市場上可取得的D-泛雙硫醇(10 g，1當量，18.04 mmol)之攪拌溶液中，隨後以批組添加TBSCl (43.51 g，16當量，288.68 mmol)。將反應混合物在相同的溫度下攪拌16 h。蒸發溶劑且將殘餘物以DCM稀釋，將有機層以水、鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，將殘餘物在以DCM中的0至5%之甲醇溶析之矽膠上以CombiFlash純化，以得到黏性固體的標題化合物(化合物1320)(12.2 g，12.05 mmol，66.83%)。實施例 207 ：化合物 1321 之合成： (2R,2’R)-N,N’-((( 二硫烷二基雙 ( 乙 -2,1- 二基 )) 雙 ( 氮烷二基 )) 雙 (3- 側氧丙 -1,3- 二基 )) 雙 (2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-4- 羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺 之合成
Figure 02_image4834
將對甲苯磺酸吡啶鎓(6.7 g，2.1當量，26.98 mmol)添加至在0℃下在無水MeOH (50 mL)中來自實施例206的產物(13 g，1當量，12.84 mmol)之攪拌溶液中。將反應混合物在rt下攪拌1 h。蒸發溶劑且殘餘物以DCM稀釋，將有機層以水、隨後以鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物在以DCM中的0至5%之甲醇溶析之矽膠上以CombiFlash純化，以得到黏性固體的標題化合物(化合物1321)(9.0 g，16.59 mmol，90%)。LCMS (M+1)：783.5。實施例 208 ：化合物 1322 之合成： (8R,27R)-8,27- 雙 (( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-7,7,28,28- 四甲基 -4,9,13,22,26,31- 六側氧基 -5,30- 二氧雜 -17,18- 二硫雜 -10,14,21,25- 四氮雜三十四烷二酸 之合成
Figure 02_image4836
將TEA (2.4 mL，6.5當量，16.59 mmol)添加至室溫下在無水THF (30 mL)中來自實施例207的產物(3.5 g，1當量，4.469 mmol)之攪拌溶液中，隨後添加丁二酸酐(1.53 g，6.0當量，15.32 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌12 h。在真空下移除揮發物。將殘餘物在以DCM中的0至5%之甲醇溶析之矽膠上以CombiFlash純化，以得到黏性固體的標題化合物(化合物1322)(3.7 g，3.762 mmol，86.04%)。LCMS (M+1)：983.8。實施例 209 ：化合物 1323 之合成： (R)-4-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-4-((3-((2- 巰乙基 ) 胺基 )-3- 側氧丙基 ) 胺基 )-2,2- 二甲基 -4- 側氧丁氧基 )-4- 側氧丁酸 之合成
Figure 02_image4838
將三丁基膦(1.47 mL，1.2當量，3.661 mmol)添加至0℃下在ACN：水之混合物(9:1)(30 mL)中來自實施例208的產物(3 g，1當量，3.050 mmol)之攪拌溶液中。將反應混合物在rt下攪拌1 h。在真空下移除揮發物。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，以水、隨後以鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物在以DCM中的0至5%之甲醇溶析之矽膠上以CombiFlash純化，以得到白色固體的標題化合物(化合物1323)(2.4 g，4.871 mmol，80%)。LCMS (M+1)：493.3。實施例 210 ：化合物 1310 之合成： (R)-4-(3- 羥基 -4-((3-((2- 巰乙基 ) 胺基 )-3- 側氧丙基 ) 胺基 )-2,2- 二甲基 -4- 側氧丁氧基 )-4- 側氧丁酸 之合成
Figure 02_image4840
將乙醯氯(0.19 mg，1.2當量，2.438 mmol)添加至0℃下在THF：H2 O (10:0.1，10.1 mL)中來自實施例209的產物(1 g，1當量，2.031 mmol)之攪拌溶液中。將反應混合物在rt下攪拌12 h。在真空下移除揮發物且將殘餘物分溶在乙酸乙酯與水之間。將有機層以鹽水、隨後以水清洗且在真空下濃縮。將殘餘物以製備性HPLC純化(移動相：A=在水中的0.1%之TFA，B=乙腈；管柱： KINETEX (150mm×21.2mm，5.0µm)；流速：20 ml/min)，以得到灰白色固體的標題化合物(化合物1310)(130 mg，0.343 mmol，16.8%)。LCMS (M+1)：379.3。實施例 211 ：化合物 1309 之合成 步驟 1 ： 3-( 三級丁氧基羰基 ) 戊酸 之合成
Figure 02_image4842
將THF (75 mL)中的4-(三級丁氧基)-4-側氧丁酸(10 g，1.0當量，57.40 mmol)之溶液添加至-78℃下在THF (75 mL)中的二異丙基胺化鋰(63.14 mL，2.2當量，126.29 mmol)之攪拌溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。將反應混合物再冷卻至-78℃且逐滴添加乙基碘(6.45 mL，1.4當量，80.36 mmol)。將反應混合物溫熱至rt且攪拌24 h。將反應以1 M HCl淬滅且以乙酸乙酯萃取，將有機層經Na2 SO4 乾燥。在真空下移除揮發物。殘餘物在以己烷中的0至10%之乙酸乙酯溶析之矽膠上以combi-flash純化，以得到無色液體的3-(三級丁氧基羰基)戊酸(4.3 g，21.26 mmol，37.03%)。步驟 2 ： 2- 乙基丁二酸 1-( 三級丁基 ) 酯 4- 甲酯 之合成
Figure 02_image4844
將KHSO4 (3.8 g，1.8當量，38.26 mmol)添加至rt下在DMF (43 mL)中來自實施例211，步驟1的產物(4.3 g，1.0當量，21.26 mmol)之攪拌溶液中。將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加甲基碘(3.6 g，1.2當量，25.51 mmol)。將反應混合物溫熱至rt且攪拌16 h。在真空下移除揮發物，將殘餘物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥且將殘餘物在以己烷中的0至10%之乙酸乙酯溶析之矽膠上以combi-flash純化，以得到無色液體的2-乙基丁二酸1-(三級丁基)酯4-甲酯(4.0 g，18.49 mmol，86.9%)。步驟 3 ： 2- 乙基 -4- 甲氧基 -4- 側氧丁酸 之合成
Figure 02_image4846
將TFA (2.64 g，5.0當量，23.11 mmol)添加至rt下在DCM (5 mL)中來自實施例211，步驟2的產物(1.0 g，1.0當量，4.623 mmol)之攪拌溶液中，且將反應攪拌3 h。在真空下移除揮發物，以得到無色液體的2-乙基-4-甲氧基-4-側氧丁酸(0.73 g，4.56 mmol，98.26%)，其作為粗製產物前進而無需進一步純化。步驟 4 ： 3-(((2-(3-((4R)-2-(4- 甲氧基苯基 )-5,5- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 ) 羰基 ) 戊酸甲酯 之合成
Figure 02_image4848
將DCC (1.21 g，1.0當量，5.868 mmol)及DMAP (0.143 g，0.2當量，1.173 mmol)添加至DCM (30 mL)中來自實施例211，步驟3的產物(940 mg，1.0當量，5.868 mmol)及來自製備例1，步驟2的產物(1.86 g，0.8當量，4.695 mmol)之攪拌溶液中。將反應混合物攪拌16 h，以乙酸乙酯稀釋，且將有機層以水、隨後以鹽水清洗水且經Na2 SO4 乾燥。在真空下在移除揮發物，且將殘餘物在以己烷中的0至10%之EA溶析之矽膠上以combi-flash純化，以得到白色半固體的3-(((2-(3-((4R)-2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷-4-甲醯胺基)丙醯胺基)乙基)硫基)羰基)戊酸甲酯(2.1 g，3.898 mmol，66.43%)。步驟 5 ：化合物 1309 之合成： 3-(((2-(3-((R)-2,4- 二羥基 -3,3- 二甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 硫基 ) 羰基 ) 戊酸甲酯 之合成
Figure 02_image4850
將AcOH (8 mL)添加至ACN (4 mL)中來自實施例211，步驟4的產物(400 mg，1.0當量，0.7425 mmol)之攪拌溶液中。將反應混合物攪拌16 h，在真空下移除揮發物，將粗製半固體以戊烷清洗且以己烷中的70%之乙酸乙酯溶析之Prep-TLC純化，以得到無色液體的標題化合物(化合物1309)(0.170 g，0.404 mmol，54.44%)。LCMS (M+1)：421.15。實施例 800 ：化合物對粒線體呼吸的效應
本發明化合物對粒線體呼吸的效應係以XFe96細胞外通量分析儀(Seahorse Bioscience，Agilent Technologies)及所測定之耗氧率(OCR)及細胞外酸化率(ECAR)測量。
細胞培養及處理。將初代黏附型纖維母細胞在37℃及5%之CO2 下於以2 mM L-麩醯胺酸(Gibco，25030081)、15%之胎牛血清(FBS)(Gibco，26400044)及1%之青黴素/鏈黴素(Gibco，5140122)補充之最低必需培養基(MEM)(Gibco，25030081)中培養。在∼70至80%匯合度時收集細胞用於傳代或實驗。細胞係以胰酶作用獲得且以20000個細胞/孔接種在細胞培養微型盤中(Seahorse Bioscience，101085-004)且容許在培養基中經16小時黏附。
可藉由剖析不同的初代細胞及/或最適化彼之培養基或環境成分來選擇適合於生物學或疾病模式之細胞系及/或條件。在本發明之實施例中，在OCR及ECAR剖析前24小時，將培養基改變成具有適合於不同的初代細胞之補充物(10 mM葡萄糖、2 mM L-麩醯胺酸、1 mM丙酮酸、10%之FBS；1 mM葡萄糖、2 mM L-麩醯胺酸、1 mM丙酮酸、10%之FBS；10 mM葡萄糖、10%之FBS；5 mM葡萄糖、10%之FBS；1 mM葡萄糖、10%之FBS)的經達爾伯克氏修飾之伊格爾培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)(DMEM，Agilent Seahorse 103575-100)。在此實施例中所使用之細胞為：丙酸血症(PA)(GM00371，GM03590，科里爾醫學研究所(Coriell Institute for Medical Research)，Tsi 6337, Tsi 4626, Tsi 3618 Trans-Hit Bio)、甲基丙二酸血症(MMA)(GM01673，科里爾醫學研究所，Tsi 5224 Trans-Hit Bio)、支鏈酮酸脫氫酶激酶(BCKDK)(GM00612，GM00649，科里爾醫學研究所)、丙酮酸脫氫酶複合物的低能活化(PDH)(GM01503，科里爾醫學研究所)、極長鏈醯基-CoA脫氫酶(VLCAD) (GM17475)、萊氏症候群(LS)(GM03672，GM13411，科里爾醫學研究所)、丙酮酸羧酶缺乏症(PC)(GM00444，科里爾醫學研究所)、戊二酸血症-I (GA)(GM10653)、福萊德瑞克氏共濟失調(FXN)(GM04078，科里爾醫學研究所)、亨丁頓氏舞蹈症(HD)(GM21756，科里爾醫學研究所)、鳥胺酸胺甲醯基轉移酶缺乏症(OTC)(GM12756，科里爾醫學研究所)、凱恩斯-沙耶症候群(KSS)(GM06225，科里爾醫學研究所)。
在檢定前1小時，將細胞以具有與事先24小時培育相同的補充物之新鮮製備的未經緩衝之無血清Seahorse XF檢定培養基(Seahorse Bioscience，North America, USA, 103575-100)清洗。
在OCR的基線測量後，以不同濃度的本發明化合物(10至50 μM)或媒劑(DMSO，0.1%)挑戰細胞且紀錄化合物後的基線。在相繼添加1 μg/ml之寡黴素(ATP合成酶抑制劑，Sigma-Aldrich，753531)至各孔後測量OCR，接著最大OCR係以羰基氰化物4-(三氟甲氧基)苯腙(FCCP，Sigma-Aldrich，C2920)(氧化磷酸化之非偶合劑)及用於測定魚藤酮-抗黴素不敏感性呼吸之0.5 μM魚藤酮(Sigma-Aldrich，R8875)加上抗黴素A (Sigma-Aldrich，A8674)(粒線體複合物I和III之抑制劑)連同在歸一化至細胞計數時用於原位核染色之Hoechst測定。在分析及核染色後，將XFp微型板轉移至Cytation 5且捕獲核影像，個別的核係以BioTek Gen5軟體鑑定及計數。數據係以每分鐘的O2 之pmol表示，且以核染色歸一化及以預先加入的化合物為基線。
檢定條件係如以下所述。
條件 循環 時間
基線 4次循環 24 min
化合物注射 3次循環 18 min
寡黴素注射 3次循環 18 min
FCCP 注射 20/40次循環 120 min
抗黴素A/魚藤酮/Hoechst 3次循環 18 min
當讀數歸一化至細胞計數時，檢定條件之檢定細節表明於下。
所使用   之條件 在DMEM中的補充物 疾病 細胞 細胞系 FCCP (µM) FCCP     後循環
A 10 mM葡萄糖, 2 mM L-麩醯胺酸, 1 mM 丙酮酸, 10% 之FBS PA GM00371 2 40
Tsi 6337 8 20
MMA GM01673 2 40
 Tsi 5224 4 20
B 1 mM 葡萄糖, 2 mM L-麩醯胺酸, 1 mM丙酮酸, 10% 之FBS PA GM00371 2 40
Tsi 6337 8 20
MMA GM01673 2 40
 Tsi 5224 8 20
C 10 mM葡萄糖, 10% 之FBS PA    GM00371    2 40
D 1 mM葡萄糖, 10% 之FBS PA  GM00371 2 40
Tsi 6337 4 20
MMA GM01673 2 40
 Tsi 5224 4 20
當讀數未歸一化至細胞計數時，檢定條件之檢定細節表明於下。
所使用 之條件 在DMEM中的補充物 疾病細胞 細胞系 FCCP (µM) FCCP    循環後
E 1 mM 葡萄糖, 2 mM L-麩醯胺酸, 1 mM 丙酮酸 PA GM00371 0.75 20
GM03590 0.75 20
Tsi 6337 (E1) 0.75 20
Tsi 6337 (E2) 8.0 20
VLCAD GM17475 0.75 20
LS GM13411 0.75 20
F 5 mM 葡萄糖 PA Tsi 4626 2 10
F 5 mM 葡萄糖 BCKAD GM00612 2 10
      VLCAD GM00649 3 10
      GA-1 GM10653 2 10
      FXN GM04078 2 10
      亨丁頓氏 舞蹈症 GM21756 2 10
      KSS GM06225 2 10
      尼曼匹克症 GM22870 2 10
      OTC GM12604 2 10
G 1 mM 葡萄糖 PA GM03590 1.0 10
G 1 mM 葡萄糖 PDH GM01503 3.0 10
G 1 mM 葡萄糖 萊氏 GM003672 1.0 10
G 1 mM 葡萄糖 萊氏 GM13411 2.0 10
G 1 mM 葡萄糖 GA-1 GM10653 2.0 10
G 1 mM 葡萄糖 GA-1 GM10653 2.0 10
測定最適化細胞密度及壓力試驗(諸如FCCP)係藉由熟習本技術領域者所習知的方法達成。
細胞外酸化率(ECAR)亦與OCR測量同時在相同的孔中於Seahorse XFe96分析儀上測量。
OCR及ECAR值係相對於媒劑表示。
幾種參數係如下評估： ‧    粒線體基礎OCR (相當於基線OCR減去魚藤酮/抗黴素不敏感性OCR)。 ‧    ATP相關性OCR (相當於基礎OCR減去寡黴素不敏感性 OCR)。 ‧    質子滲漏相關性OCR (相當於寡黴素不敏感性OCR減去魚藤酮/抗黴素不敏感性OCR)。 ‧    最大的OCR (相當於經FCCP誘導之OCR減去魚藤酮/抗黴素不敏感性OCR)。 ‧    如以最大與基礎OCR之間的差異測量之備用呼吸能力。 ‧    非粒線體OCR (相當於魚藤酮/抗黴素不敏感性OCR)。 ‧    最大的OCR之曲線下面積(AUC)(相當於自FCCP注射後第一次測量至最後一次FCCP測量減去非粒線體呼吸之AUC)。 ‧    備用呼吸能力AUC (相當於FCCP注射後第一次測量至最後一次FCCP之AUC)。 ‧    AUC ECAR (在寡黴素注射後與FCCP注射前之間)。實施例 801 ： 化合物 對細胞增生的效應
本發明化合物對癌細胞增生的效應係以根據製造商用法說明之CyQUANT 直接檢定法測定(Invitrogen，C7026)。簡言之，將100μL細胞懸浮液於完全培養基中接種至處理過的黑色透明底組織培養盤(Corning，165305)，且在CO2 培育器中經隔夜培育，如下表中所列示：
細胞系 說明 完全培養基 接種密度 ( 細胞 / 孔 )
PANC-1 (ATCC, CRL-1469) 胰臟, 腺管癌 DMEM (Gibco,11960-051), 10% FBS (Thermo fisher Scientific, 16000044) 2500
MCF-7 (ATCC, CRL-3435) 乳房, 腺癌 (胸膜滲出液) 伊格爾氏最低必需培養基 (Gibco, 11095080), 0.01 mg/ml 之牛胰島素 (Sigma, I1882), 10% 之FBS 3000
HuH-7 (Sigma, 01042712) 分化之肝癌 DMEM (低葡萄糖, 5 mM, Gibco, 10567014), 2 mM L-麩醯胺酸, 10%FBS 5000
LoVo (ATCC, CCL-229) 結腸, 腺癌 F-12K (Gibco, 21127022), 10% FBS 2000
A549 (ATCC, CCL-185) 肺, 癌 F-12K, 10% FBS 2500
NCI-H460 (ATCC, HTB-177) 肺, 大細胞肺癌 RPMI1640 (Gibco, 11875093), 10% FBS 1250
Caco-2 (ATCC, HTB-37) 結腸, 腺癌 伊格爾氏最低必需培養基, 20% 之FBS 1000
MCF 10A (ATCC, CRL-10317) 乳房, 人類 纖維囊腫病 乳腺上皮細胞生長基礎培養基 (MEBM, ATCC, PCS-600-030) 5000
HT-29 (ATCC, HTB-38) 結腸, 腺癌 麥考伊氏 5A (Gibco, 16600082), 10%FBS 2500
A-673 (ATCC, CRL-1598) 肌肉, 橫紋肌肉瘤 DMEM, 10% 之FBS 3000
Hep3B (ATCC, HB-8064) 肝, 肝細胞癌 DMEM, 10% 之FBS 2500
ES-2 (ATCC, CRL-1978) 卵巢, 透明細胞癌 麥考伊氏 5a, 10% FBS 5000
BxPC-3 (ATCC, CRL-1687) 胰臟, 腺癌 RPMI1640, 10% FBS 3000
Calu-3 (ATCC, HTB-55) 肺, 腺癌 EMEM, 10% FBS 5000
LNCaP clone FGC (ATCC, CRL-1740) 前列腺, 癌 RPMI1640, 10% FBS 4000
HCC70 (ATCC, CRL-2315) 乳房, 原發性 腺管癌 RPMI1640, 10% FBS 1000
Capan-1 (ATCC,HTB_79) 胰臟, 腺癌 IMDM (Gibco, 12440061), 20% FBS 2000
SW480 (ATCC, CCL-228) 結腸, 腺癌 李柏維茲氏 L-15 (Gibco, 11415064), 10% 之FBS 2000
HCT 116 (ATCC, CCL-247) 結腸, 癌 麥考伊氏5A, 10% FBS 600
將本發明化合物(50至5 µM)、作為陽性對照物的星孢菌素(Staurosporine)(2 µM)及媒劑DMSO對照物(0.2%)添加至含有於完全培養基中的細胞之孔。化合物及培養基係以每24小時更新共計120小時。
螢光信號(480 nm)係以雷射系Acumen eX3儀器檢測。實施例 802 ： 化合物 對 寡樹突神經膠質細胞增生 的效應
測定本發明化合物對寡樹突神經膠質細胞前驅物細胞增生(OPC)的效應。
細胞培養物。分離且培養出生後(P)不到2天的野生型小鼠之腦部(來自1或2隻鼠仔的整個腦部)。簡言之，在移除腦膜後，將細胞以0.25%之EDTA/CMF-DMEM及1%之胰蛋白酶(1:1)解離，以75,000個細胞之密度鋪平在24孔盤中經0.1 mg/ml之聚-L-離胺酸塗佈之硼矽酸鹽玻璃蓋玻片上，在以1%之FBS、1%之N2 Neural Supplement (Invitrogen 17502-048)及PDGF受體α生長因子(Invitrogen 17502-048)補充之DMEM/F12 (Invitrogen 21331-020)所組成之OPC分化培養基(Oligo培養基)中生長。細胞係以每隔一天餵養且容許於試管內生長7天(DIV)。
以本發明化合物處理OPC。細胞在7DIV開始以本發明化合物(50至10 µM)或媒劑(0.1%之DMSO)處理。培養基係以新鮮製得的化合物或媒劑之作業溶液每天置換計48 h (總計9DIV)或96 h (11DIV)。48 h組係由每一條件1個蓋玻片所組成。96 h組係以一式兩份處理。
本發明化合物的新鮮等分樣品係在處理當天組成，簡言之，將50 mM儲液解凍且在Oligo培養基中組成新鮮的50 µM作業溶液。將新鮮的50 µM作業溶液在Oligo培養基中進一步稀釋以製得10 µM作業溶液。媒劑對照物係使用適量的媒劑(DMSO)在新鮮的Oligo培養基中組成。將蓋玻片在乾淨的24孔盤中儲存於4℃下，直到固定染色。將細胞使用具有LAS-X軟體之Leica DM5500螢光顯微鏡成像。曝光設定對同一時間點的整個化合物維持相同的速率。將細胞以20x及40x放大率成像。每一條件拍攝至少5個影像。
大多數的條件計數至少5個影像。利用20x影像計數DAPI (細胞核)及O4+細胞。
所有影像的各影像之總DAPI係使用如在此所指示之ImageJ計數： -     將影像轉換成8位元 -     藍色道(DAPI)係以預設的ImageJ設定自動化定閾值 -     影像雜訊係以ImageJ＞Process＞Noise＞Despeckle降低 -     使用ImageJ＞Process＞Binary＞Watershed自動化分離合併的細胞核 -     使用ImageJ＞Analyze＞Analyze Particles獲得每一影像的最終DAPI計數 -     DAPI陽性細胞的總數。
每一20x影像的O4+細胞總數係使用Adobe Photoshop手動計數： -     具有潛在DAPI染色的OPC之所有細胞體皆計數為O4+細胞 -     將O4+細胞總數紀錄在Excel試算表中
定量每一條件以本發明化合物或媒劑處理之野生型小鼠＜P2的混合腦部培養物中的O4+細胞(時間點及濃度)。
使用以下公式歸一化在化合物以及整個化合物內於同一期間處理之總細胞計數(48 h對96 h)： (在化合物X中的O4+細胞計數/化合物X之平均DAPI計數)*同一時間點的整個化合物之總平均DAPI計數
將值以Origin繪製成散射間隔圖。各數據點代表獲得O4+細胞值之單一圖像。數據係以平均值±S.E.表示。
將影像放大20倍且代表每一組1至2個蓋玻片。比例尺，50μm。實施例 803 ： 化合物 對以 6-OHDA 於中腦神經元培養物所誘導之損傷的神經保護效應之效應
測定本發明化合物對經6-OHDA調介之中腦神經元培養物損傷的神經保護效應。
將15天妊娠的雌性Wistar大鼠(Janvier；France)以頸脫位終止，自子宮取出胎兒，且收穫彼之腦部及將其放置於冰冷的培養基(李柏維茲氏L15培養基，Gibco)中。僅以腹側中腦曲用於細胞製備。將中腦以胰酶作用解離。終止反應，且濕磨及離心懸浮液。將解離之細胞沉澱物再懸浮於由含有B27補充物(Gibco，A3582801)及10 ng/ml (BDNF；Pepro Tech，France, 450-02)和1 ng/ml (GDNF；Pepro Tech，450-51)之L-麩醯胺酸(Gibco，25030081)的Neurobasal (Gibco，21103049)所組成之化學限定之培養基中。
計數存活的初代大鼠胚胎中腦細胞且將其接種在以聚L-離胺酸預塗佈之96多孔盤上。將細胞維持在37℃下於5%之CO2 -95%之空氣氛圍的加濕培育器中且在第2天更換培養基。在第6天，移除培養基且以沒有神經營養因子的含有本發明化合物(50至10 µM)或媒劑(0.1%之DMSO)之新培養基置換。在暴露1h後，以6-OHDA (15 µM)再經48 h誘導中腦神經元培養物的損傷。使用生長因子GDNF (1 ng/ml)與BDNF (10 ng/ml)之混合物作為參考化合物。
在第8天評估酪胺酸羥化酶陽性神經元。將培養物在4℃下以PBS中的三聚甲醛(4%，Sigma)固定30 min。隨後將細胞以0.1%之Triton X100滲透30 min，以含有3%之BSA (牛血清白蛋白)的PBS飽和且在含有0.5%之BSA 的PBS中以1/10000之抗酪胺酸羥化酶抗體(Sigma，1:10000；株TH-2)培育2h。將細胞以含有0.5%之BSA的PBS清洗三次且以在含有0.5%之BSA 的PBS中以1/1000稀釋之與AF488偶合之山羊抗小鼠抗體(Invitrogen A11001)培育1h。最後，將核以在含有0.5%之BSA 的PBS中以1/1000之DAPI (Thermo fisher，D1306)染色。在以PBS沖洗後，將盤以Cell Insight HCS (Thermo Scientific)視覺化及檢查以測定每一孔的酪胺酸羥化酶陽性細胞數目。
每一孔的結果係藉由設定在對照條件下的酪胺酸羥化酶陽性細胞的密度至100%之百分比來表示。接著將每一條件的結果以4個獨立的培養物之平均±SEM記述。
數據的全面分析係使用單因子變異數分析(ANOVA)執行，隨後在適用時以費雪爾氏保護性最小顯著差異法(Fisher’s Protected Least Significant Difference)執行。顯著性水平設定至p ＜ 0.05。實施例 804 ：測量 化合物 對以 MPP+ 於中腦神經元培養物所誘導之傷害的神經保護效應
將15天妊娠的雌性Wistar大鼠(Janvier；France)以頸脫位終止，自子宮取出胎兒且收穫彼之腦部及將其放置於冰冷的培養基(李柏維茲氏L15培養基，Gibco)中。僅以腹側中腦曲用於細胞製備。將中腦以胰酶作用解離。終止反應，且濕磨及離心懸浮液。將解離之細胞沉澱物再懸浮於含有B27補充物(Gibco)及10 ng/ml (BDNF；Pepro Tech，France)和1 ng/ml (GDNF；Pepro Tech)之L-麩醯胺酸(Gibco)的Neurobasal (Gibco)所組成之化學限定之培養基中。
計數存活的初代大鼠胚胎中腦細胞且將其接種在以聚L-離胺酸預塗佈之96多孔盤上。將細胞維持在37℃下於5%之CO2 -95%之空氣氛圍的加濕培育器中且在第2天更換培養基。在第6天，移除培養基且以沒有神經營養因子的含有本發明化合物(50至10 µM)或媒劑(0.1%之DMSO)之新培養基置換。在暴露1h後，以MPP+ (50µM)再經48 h誘導中腦神經元培養物的傷害。使用生長因子GDNF (1 ng/ml)與BDNF (10 ng/ml)之混合物作為參考化合物。
在第8天評估酪胺酸羥化酶陽性神經元。將培養物在4℃下以PBS中的三聚甲醛(4%，Thermo Scientific，28908)固定30 min。隨後將細胞以0.1%之Triton X100滲透30 min，以含有3%之BSA (牛血清白蛋白)的PBS飽和且在含有0.5%之BSA 的PBS中以1/10000之抗酪胺酸羥化酶抗體(Sigma，1:10000；株TH-2)培育2h。將細胞以含有0.5%之BSA的PBS清洗三次且以在含有0.5%之BSA 的PBS中以1/1000稀釋之與AF488偶合之山羊抗小鼠抗體(Invitrogen A11001)培育1h。最後，將核以在含有0.5%之BSA 的PBS中以1/1000之DAPI染色。在以PBS沖洗後，將盤以Cell Insight HCS (Thermo Scientific)視覺化及檢查以測定每一孔的酪胺酸羥化酶陽性細胞數目。
每一孔的結果係藉由設定在對照條件下的酪胺酸羥化酶陽性細胞的密度至100%的百分比來表示。接著將每一條件的結果以4個獨立的培養物之平均±SEM記述。
數據的全面分析係使用單因子變異數分析(ANOVA)執行，隨後在適用時以費雪爾氏保護性最小顯著差異法執行。顯著性水平設定至p ＜ 0.05。實施例 805 ： NK 細胞活化及 K562 ( 紅血球性白血病 ) 殺死檢定法
初代NK細胞係藉由以EasySep人類NK細胞分離套組(Stem Cell，17955)之陰性分離而自PBMC分離。NK細胞為具有96%純度的99%之活細胞，如以FACS (BD Fortessa)評估為CD3-CD56+ (Biolegend 300317，318344)。將分離之NK細胞以80,000個細胞/具有20 ng/ml之IL-2 (R&D，202-IL-050)的孔，在具有10%之FBS (Hyclone SV30087.03)、1%之P/S的RPMI (Invitrogen，22400089)完全培養基中的CD107a抗體(株H4A3，565113)存在下、在10和50 µM劑量之化合物存在下放置24 h。收集K562細胞且將其以細胞追蹤增生套組(Invitrogen，C34557)染色，K562細胞(20,000個細胞/孔)與加入的10和50 µM化合物共同培養，且在培育後2、4和6 h監測細胞溶解。收集細胞，且在Fc Block (Biolegend，422302)的存在下以CD69 (NK細胞活化標誌物)(Biolegend，318344)、PI (存活力標誌物)(Biolegend，310910)染色細胞，且以流動式細胞測量術(BD Fortessa)分析。首先以側向散射相對於前向散射(SSC-A相對於FSC-A)圈選細胞。K562細胞進一步以SSC-A相對於細胞追蹤紫(cell trace violet)圈選，且以彼之PI攝取(PI相對於細胞追蹤紫染料)進一步分析死細胞。細胞追蹤陰性細胞經圈選為NK細胞，其進一步以CD56+相對於CD69+圈選以測定活化之NK細胞。實施例 806 ： 致耐受性 DC 分化檢定法
單核細胞係藉由以CD14+微珠(Miltenyi，130-050-201)之陽性分離而分離。單核細胞可為99%之活細胞且可具有96%純度，如以FACS及CD14+ (BD，563561)所分析。可將200,000個單核細胞與10和50 µM劑量之化合物放置在一起，且容許以50 ng/ml之GMCSF (R&D，15-GM-050/CF)與25 ng/ml之IL-4 (R&D 204-IL-050/CF)的組合在具有15%之FBS (Hyclone SV30087.03)及1%之青黴素-鏈黴素(Gibco，15140-122)之RPMI完全培養基中分化成樹狀細胞。在第3天，將一半的培養基以新鮮的GM-CSF和IL-4及10和50 µM劑量之化合物更新。在第5天，可將樹狀細胞以維生素D3，100 nM (Selleck S4063)及地塞米松10 nM (Selleck S1322)進一步分化成致耐受性樹狀細胞。在第6天，可添加10 ng/ml之最終濃度的LPS (Sigma，L6143)，且收集細胞進行流動式分析及收集上清液用於以ELISA進行IL-10 (DKW，1110003)測量。可將細胞以活細胞/死細胞(live/dead) APC (Invitrogen，L10120)、Percp-Cy5.5小鼠抗人類HLA-DR (BD 560652)、PE小鼠抗人類CD83 (BD 556855)、Alexa Fluor® 488抗人類CD86抗體(Biolegend 305414)、BV510小鼠抗人類 CD141 (BD，563298)、PE/Cy7抗人類CD85k (ILT3)(Biolegend，33012)或以相應的同型對照物Percp-Cy5.5小鼠IgG2a,κ (BD，552577)、PE小鼠IgG1,κ (BD，555749)、Alexa Fluor® 488小鼠IgG2b,κ同型對照物(Biolegend，400329)、BV510小鼠BALB/c IgG1,κ (BD，562946)、Pe/Cy7小鼠IgG1,κ同型對照抗體(Biolegend，400126)染色。致耐受性細胞可經定義為活的CD83-CD86-HLA-DR+CD141+CD85k+及增加的IL-10生成。實施例 807 ： M1 分化檢定法
單核細胞係藉由以CD14+微珠(Miltenyi，130-050-201)之陽性分離而分離。單核細胞可為99%之活細胞且可具有96%純度，如以FACS及CD14+ (BD，563561)所分析。容許100,000 單核細胞與10和50 µM劑量之化合物一起以10 ng/ml之GMCSF (R&D,15-GM-050/CF)在具有15%之FBS (Hyclone SV30087.03)及1%之青黴素-鏈黴素(Gibco，15140-122)之RPMI完全培養基(Invitrogen, 22400089)中分化成巨噬細胞。在第2和4天，將一半的培養基以新鮮的GM-CSF及10和50 µM劑量之化合物更新。在第6天，將巨噬細胞在10 µM和50 µM化合物的存在下以GMCSF，IFNγ (R&D 285-IF-100/CF)及LPS (Sigma，L6143)成熟。在24 h後，收集上清液用於以ELISA進行TNFα (DKW，1117202)、IL6 (DKW，1110602)、IL10 (DKW，1110003)測量。巨噬細胞係在冰上以EDTA (Invitrogen，15575-038)溫和地分離且以FACS (BD LSR Fortessa，853492)分析。將細胞以活細胞/死細胞(live/dead)染料、具有固定/滲透溶液(BD，554714)之表面和細胞內標誌物及ALIVE/DEADTM 可固定的近IR死細胞染色( Fixable Near-IR Dead Cell Stain)套組(BD，L34976)、小鼠抗人類CD86 APC (BD，555660)、小鼠抗人類CD163 PE (BD，556018)、小鼠抗人類CD68 FITC (BD，562117)或同型對照物抗小鼠IgG1 κ PE (BD，559320)及抗小鼠IgG1 κ APC (BD，抗小鼠IgG1 κ APC (BD，55571)染色。成熟的M1巨噬細胞經定義為CD86+CD68+CD163-及增加的TNFα，IL6和降低的IL-10。實施例 808 ： 骨髓衍生性抑制細胞 (MDSC) 遏抑檢定法
單核細胞可藉由以CD14+微珠(Miltenyi，130-050-201)之陽性分離而分離。單核細胞可為具有96%純度的99%之活細胞，如以FACS及CD14+ (BD，563561)所分析。將100,000個單核細胞與10和50 µM劑量之化合物 ± PD-1 (納武單抗)培育且以10 ng/ml之GMCSF (R&D，215-GM-050/CF)及IL-6 (R&D，206-IL-050/CF)在具有15%之FBS (Hyclone SV30087.03)及1%之青黴素-鏈黴素(Gibco，15140-122)之RPMI完全培養基(Invitrogen, 22400089)中分化成MDSC。在第2、4和6天，將一半的培養基以新鮮的GM-CSF及10和50 µM劑量之化合物更新。自體T細胞係藉由EasySep人類T細胞分離套組(Stem cell，17951)之陽性選擇而分離且以Cell TraceTM 紫細胞增生套組染色以進行流動式細胞測量術(Invitrogen，C34557)。將MDSC與以免疫磁珠(dyna bead)(人類CD3/CD2，Invitrogen，11131D)活化之T細胞以0.5:1:1之比的MDSC：T細胞：免疫磁珠與化合物一起共同培養4天。可收集上清液用於IFNγ (Dakewe，1110002)測量。接下來可將MDSC及T細胞以活細胞/死細胞(live dead)可固定的遠紅色(fixable far red)(Invitrogen，L34974)、抗人類CD33 (BD，555626)、小鼠抗人類CD15 (BD，560827)、小鼠抗人類CD14 (BD，563561)、小鼠抗人類HLA-DR (BD，560652)、小鼠抗人類CD4 (BD，563550)、抗人類CD8抗體(Biolegend，344714)，抗人類CD11b (Biolegend，301332)、小鼠IgG2a同型對照物(BD 550927)染色且以FACS (BD LSR Fortessa，853492)分析。MDSC經定義為CD11b+、CD33+、CD15+、CD14-、HLA-DR-。CD4及CD8為T細胞標誌物以理解在MDSC存在下的CD4+及CD8+T細胞兩者在化合物存在或不存在下的增生能力。實施例 809 ： Th17 分化檢定法
將初始(Naïve) CD4+T細胞(Stemcell，Cat#17555)自PBMC分離，且在37℃下接種(20,000個細胞/孔)在經10 µg/ml之抗CD3抗體(EBioscience，16-0037-85)預塗佈之96孔平底盤(Eppendorf，30730119)中以15%之FBS (Hyclone，SV30087.03)及1之%青黴素-鏈黴素(Hyclone，SV30010)補充之X-VIVO15培養基(Lonza，04-418Q)中3小時。添加有10和50 µM劑量之化合物存在的Th17分化混合液(Biolegend，423303)，其包括2 µg/ml之抗CD28 (BD 555725)、10 ng/ml之IL-1β (R&D，201-LB-005) 10 ng/ml之IL-6 (R&D，206-IL-010)、10 µg/ml之抗IL-4 (BD，554481)、10 ng/ml之IL-23 (R&D，1290-IL-010/CF)、10 µg/ml之抗人類IFNγ (BD，16-7318-85)、10 ng/ml之TGF-β1 (R&D，240-B-010)。在第3天和第8天，將一半的培養基以如上述之Th17分化混合液及化合物(10和50 µM)更新。將Th17細胞染色且以FACS (BD LSR Fortessa，853492)分析。在第10天，收集細胞且進行活細胞/死細胞(live/dead)染料(Life technology，L34975)、具有固定/滲透溶液的表面和細胞內IL-17a (BD，554722)及小鼠抗人類 CD4 (BD，Cat# 564651)、抗人類IL-17a (BD，560490)及/或小鼠抗人類IgG1κ (BD，557714)染色。實施例 810 ： Treg 分化檢定法
將初始CD4+T細胞(Stemcell，17555)自PBMC分離，且在37℃下放入(20,000個細胞/孔)經10 µg/ml之抗CD3抗體(eBioscience，16-0037-85)預塗佈之96孔平底盤(Eppendorf，Cat#30730119)中以15%之FBS (Hyclone，SV30087.03)及1%之青黴素-鏈黴素(Hyclone，SV30010)補充之X-VIVO15培養基(Lonza，04-418Q)中3小時。添加有10和50 µM劑量之化合物存在的Treg誘導混合液，其包括2 µg/ml之抗CD28 (eBioscience，16-0289-85)、20 ng/ml之IL-2 (R&D，202-IL-050)、0.2 ng/ml之TGF-β1 (Peprotech，100-21-50)。在第3天，將一半的培養基以如上述之Treg分化混合液及化合物(10和50 µM)更新。在第5天，收集細胞且執行下列染色：活細胞/死細胞(live/dead) (Invitrogen，L34963)及Foxp3/轉錄因子染色緩衝液組(EBioscience，00-5523-00)、小鼠抗人類FoxP3 (BD，560046)或小鼠IgG1,κ同型對照物(BD，555749)，且以FACS (BD LSR Fortessa，853492)分析。實施例 811 ： 肥胖細胞活化檢定法
可將MC/9細胞系(ATCC，CRL-8306)解凍且在以10%之FBS (Hyclone，SV30087.03)、1%之青黴素-鏈黴素(Hyclone，SV30010)與T細胞補充物(Corning，354115)一起補充之DMEM高葡萄糖(Gibco 11995-065)中生長。可將500,000個細胞/孔與抗CD107a抗體一起放入泰羅德氏(Tyrode)緩衝液(100 µl)中。檢定係以2組進行；在第一組中，可將MC/9細胞系以10和50 µM之化合物直接處理，及在第二組中，可將細胞在C48/80化合物(Sigma，C2313)的存在下以10和50 µM劑量之化合物處理以誘導肥胖細胞去顆粒化。誘導可進行30 min至1 h。在培育後，可收集30 µl上清液且將其在37℃下以10 µl受質溶液(對硝苯基-N-乙醯基β-D-葡萄胺糖苷)培育30 min。接著可添加100 µl碳酸鹽緩衝液(根據製造用法說明，N-乙醯基葡萄胺糖苷酶(β-NAG)活性檢定套組，Abcam Ab204705)且在405 nm下讀取吸收值。實施例 812 ： 測量 ROS
將初代黏附型纖維母細胞在37℃及5%之CO2 下於以2 mM L-麩醯胺酸(Gibco，25030081)、15%之胎牛血清(FBS)(Gibco，26400044)及1%之青黴素/鏈黴素(Gibco，5140122)補充之最低必需培養基(MEM)(Gibco，25030081)中培養。在∼70至80%匯合度時收集細胞用於傳代或實驗。細胞係以胰酶作用獲得且接種在細胞培養微型白色盤(Thermo Fisher Scientific，152028)中用於發光測量或黑色盤(Thermo Fisher Scientific，165305)中用於下文所列示之不同檢定的螢光系讀取。細胞係以胰酶作用獲得，接種5000K個細胞，且容許其在具有培養基的細胞孔中附著16至18小時以具有約70至80%匯合度。在24小時後，培養基在測量(37℃，5%之CO2 )前更換成具有如下文所示之適當補充物的經達爾伯克氏修飾之伊格爾培養基(DMEM，Agilent Seahorse cat# 103575-100)。
所使用 之條件 在DMEM中的補充物
A 1 mM 葡萄糖, 2 mM L-麩醯胺酸, 1 mM 丙酮酸, 10% 之FBS
B 1 mM 葡萄糖, 2 mM L-麩醯胺酸, 1 mM 丙酮酸
C 1 mM 葡萄糖, 10% 之FBS
所檢定之初代纖維母細胞為健康的對照物(GM00041、GM05659、GM23974，科里爾醫學研究所)、丙酸血症(PA)(GM00371、GM03590，科里爾醫學研究所，Tsi 6337 Trans-Hit Bio)、甲基丙二酸血症(MMA)(GM01673，科里爾醫學研究所，Tsi 5224、Tsi 4290 Trans-Hit Bio)、支鏈酮酸脫氫酶激酶(BCKDK)(GM00612、GM00649，科里爾醫學研究所)、丙酮酸脫氫酶複合物的低能活化(PDH)(GM01503，科里爾醫學研究所)、極長鏈醯基-CoA脫氫酶(VLCAD)(GM17475)、萊氏症候群(LS)(GM03672、GM13411，科里爾醫學研究所)、丙酮酸羧酶缺乏症(PC)(GM00444，科里爾醫學研究所)、戊二酸血症-I (GA)，受損的VLCFA氧化(VLCFA)(GM13262)、凱恩斯-沙耶症候群(KSS)(GM06225，科里爾醫學研究所)、福萊德瑞克氏共濟失調(FXN)、亨丁頓氏舞蹈症(HD)(GM21756，科里爾醫學研究所)。
接下來將細胞以化合物(10 µM)和ROS H2DCFDA (22 µM)染料對PA、MMA系處理2小時及對其他纖維母細胞系處理24 h。動力學讀取係以i3x盤讀取機(492/527 nm)立即開始進行60分鐘。
總死亡細胞計數係如實施例817中所述執行且僅以活細胞用於分析。實施例 813 ：測量總 NAD+ + NADH 及 NAD+
將初代黏附型纖維母細胞在37℃及5%之CO2 下於以2 mM L-麩醯胺酸(Gibco，25030081)、15%之胎牛血清(FBS)(Gibco，26400044)及1%之青黴素/鏈黴素(Gibco，5140122)補充之最低必需培養基(MEM)(Gibco，25030081)中培養。在∼70至80%匯合度時收集細胞用於傳代或實驗。細胞係以胰酶作用獲得且接種在細胞培養微型白色盤(Thermo Fisher Scientific，152028)中用於發光測量或黑色盤(Thermo Fisher Scientific，165305)中用於下文所列示之不同檢定的螢光系讀取。細胞係以胰酶作用獲得，接種5000K個細胞，且容許其在具有培養基的細胞孔中附著16至18小時以具有約70至80%匯合度。在24小時後，培養基在測量(37℃，5%之CO2 )前更換成具有如下文所示之補充物的經達爾伯克氏修飾之伊格爾培養基(DMEM，Agilent Seahorse cat# 103575-100)。
所使用 之條件 在DMEM中的補充物
A 1 mM 葡萄糖, 2 mM L-麩醯胺酸, 1 mM 丙酮酸, 10% 之FBS
B 1 mM 葡萄糖, 2 mM L-麩醯胺酸, 1 mM 丙酮酸
C 1 mM 葡萄糖, 10% 之FBS
所檢定之初代纖維母細胞為丙酸血症(PA)(GM03590，科里爾醫學研究所，Tsi 6337 Trans-Hit Bio)、甲基丙二酸血症(MMA)(Tsi 5224 Trans-Hit Bio)、丙酮酸脫氫酶複合物的低能活化(PDH)(GM01503，科里爾醫學研究所)、極長鏈醯基-CoA脫氫酶(VLCAD)(GM17475)、萊氏症候群(LS)(GM03672、GM13411，科里爾醫學研究所)、丙酮酸羧酶缺乏症(PC)(GM00444，科里爾醫學研究所)。添加10 µM化合物，對PA、MMA系處理2小時及對其他的纖維母細胞系處理24 h。
檢定係根據製造商用法說明執行(NAD/NADH-Glo Assay Promega，G9072)。NAD/NADH-Glo檢定法為生物發光檢定法，用於檢測總氧化與還原之菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(分別為NAD+及NADH)，由此可計算NAD/NADH之比。簡言之，製備用於每一檢定之400 nM至0.625 nM範圍內的12點標準曲線。移除培養基且以50 µl PBS置換以進行兩種檢定。
關於個別的NAD+及NADH測量，將0.2N NaOH中的50 µl 1%之DTAB (Sigma Cat# D5047)(細胞溶解試劑)添加至盤中且將總100 µl溶解產物以各50 µl分至兩盤中。將25 µl 0.4N HCl添加至NAD+盤中且將NAD+及NADH兩盤在60℃下加熱15分鐘。以酸及熱處理來破壞NADH而容許測量個別的NAD+，但是在鹼性條件下加熱來破壞NAD+而容許測量個別的NADH。容許盤經10分鐘來到室溫且將Trizma鹼(Sigma，T1699)添加至NAD+盤中以中和酸及將HCl Trizma鹽酸鹽(Sigma，T2694)添加至NADH盤中。如下製備NAD/NADH glo試劑：將625 µl NAD循環受質、125 µl還原酶、125 µl還原酶受質、125 µl NAD循環酶添加至總計25 ml NAD GLO試劑中。以1:1之比的總體積試劑添加至個別的NAD+中用於NADH測量(總計100 µl)及以50 µl用於總NAD/NAH測量。在介於30與60分鐘之間讀取在線性範圍內的發光。
總死亡細胞計數係如實施例817中所述執行且僅以活細胞用於分析。實施例 814 ：測量 NADP+/NADPH
將初代黏附型纖維母細胞在37℃及5%之CO2 下於以2 mM L-麩醯胺酸(Gibco，25030081)、15%之胎牛血清(FBS)(Gibco，26400044)及1%之青黴素/鏈黴素(Gibco，5140122)補充之最低必需培養基(MEM)(Gibco，25030081)中培養。在∼70至80%匯合度時收集細胞用於傳代或實驗。細胞係以胰酶作用獲得且接種在細胞培養微型白色盤(Thermo Fisher Scientific，152028)中用於發光測量或黑色盤(Thermo Fisher Scientific，165305)中用於下文所列示之不同檢定的螢光系讀取。細胞係以胰酶作用獲得，接種5000K個細胞，且容許其在具有培養基的細胞孔中附著16至18小時以具有約70至80%匯合度。在24小時後，培養基在測量(37℃，5%之CO2 )前更換成具有如下文所示之補充物的經達爾伯克氏修飾之伊格爾培養基(DMEM，Agilent Seahorse cat# 103575-100)。
所使用 之條件 在DMEM中的補充物
A 1 mM 葡萄糖, 2 mM L-麩醯胺酸, 1 mM 丙酮酸, 10% 之FBS
B 1 mM 葡萄糖, 2 mM L-麩醯胺酸, 1 mM 丙酮酸, 10% 之FBS
所檢定之初代纖維母細胞為丙酸血症(PA)(GM03590，科里爾醫學研究所，Tsi 6337 Trans-Hit Bio)、甲基丙二酸血症(MMA)(Tsi 5224 Trans-Hit Bio)、丙酮酸脫氫酶複合物的低能活化(PDH)(GM01503，科里爾醫學研究所)、極長鏈醯基-CoA脫氫酶 (VLCAD)(GM17475)、萊氏症候群(LS)(GM03672、GM13411，科里爾醫學研究所)、丙酮酸羧酶缺乏症(PC)(GM00444，科里爾醫學研究所)。添加10 µM化合物，對PA、MMA系處理2小時及對其他的纖維母細胞系處理24 h。
檢定係根據製造商用法說明執行(NADP+/NADPH-Glo Assay Promega，G9082)。檢定需要用於NADP+/NADPH之總測量的盤及用於NADP+或NADPH之單獨測量的盤。製備用於每一檢定之400 nM至0.625 nM範圍內的12點標準曲線。移除培養基且以50 µl PBS置換以進行兩種檢定。
關於個別的NADP+/NADPH測量，將0.2N NaOH中的50 µl 1%之DTAB (Sigma，D5047)(細胞溶解試劑)添加至盤中且將100 µl溶解產物以各50 µl分至兩盤中，由此可計算NADP/NADPH之比。將25 µl 0.4N HCl添加至NADP+盤中且將NAPD+及NADPH兩盤在60℃下加熱15分鐘。以酸及熱處理來破壞NADPH而容許測量個別的NADP+，但是在鹼性條件下加熱來破壞NADP+而容許測量個別的NADPH。在15分鐘後，容許盤來到室溫且將Trizma鹼(Sigma，T1699)添加至NADP+盤中以中和酸及將HCl Trizma鹽酸鹽(Sigma，T2694)添加至NADPH盤中。如下製備NAD/NADPH glo試劑：將125 µl NAD循環受質、125 µl還原酶、125 µl還原酶受質、125 µl NAD循環酶添加至總計25 ml NAD GLO試劑中。
以1:1之比的總體積試劑添加至個別的NADP+中用於NADPH測量(總計100 µl)及添加50 µl用於總NAD/NADPH測量。在介於30與60分鐘之間讀取在線性範圍內的發光。
總死亡細胞計數係如實施例817中所述執行且僅以活細胞用於分析。實施例 815 ：測量 ATP
將初代黏附型纖維母細胞在37℃及5%之CO2 下於以2 mM L-麩醯胺酸(Gibco，25030081)、15%之胎牛血清(FBS)(Gibco，26400044)及1%之青黴素/鏈黴素(Gibco，5140122)補充之最低必需培養基(MEM)(Gibco，25030081)中培養。在∼70至80%匯合度時收集細胞用於傳代或實驗。細胞係以胰酶作用獲得且接種在細胞培養微型白色盤(Thermo Fisher Scientific，152028)中用於發光測量或黑色盤(Thermo Fisher Scientific，165305)中用於下文所列示之不同檢定的螢光系讀取。細胞係以胰酶作用獲得，接種5000K個細胞，且容許其在具有培養基的細胞孔中附著16至18小時以具有約70至80%匯合度。在24小時後，培養基在測量(37℃，5%之CO2 )前更換成具有如下文所示之補充物的經達爾伯克氏修飾之伊格爾培養基(DMEM，Agilent Seahorse cat# 103575-100)。
所使用 之條件 在DMEM中的補充物
A 1 mM 葡萄糖, 2 mM L-麩醯胺酸, 1 mM 丙酮酸, 10% 之FBS
B 1 mM 葡萄糖, 2 mM L-麩醯胺酸, 1 mM 丙酮酸
C 1 mM 葡萄糖, 10% 之FBS
所檢定之初代纖維母細胞為丙酸血症(PA)(GM03590，科里爾醫學研究所，Tsi 6337 Trans-Hit Bio)、甲基丙二酸血症(MMA)(Tsi 5224 Trans-Hit Bio)、丙酮酸脫氫酶複合物的低能活化(PDH)(GM01503，科里爾醫學研究所)、極長鏈醯基-CoA脫氫酶(VLCAD)(GM17475)、萊氏症候群(LS)(GM03672、GM13411，科里爾醫學研究所)、丙酮酸羧酶缺乏症(PC)(GM00444，科里爾醫學研究所)、α-酮基戊二酸脫氫酶缺乏症(Trans-Hit Bio 962)、第二型瓜胺酸血症(Trans-Hit Bio 2930)、福萊德瑞克氏共濟失調(FXN)(GM04078，科里爾醫學研究所)。添加10 µM化合物，對PA、MMA系處理2小時及對其他的纖維母細胞系處理24 h。
檢定係根據製造商用法說明執行(ATPlite Assay Perkin Elmer，6016941)。將50 µl細胞溶解緩衝液添加至具有細胞於100 µl培養基中的各孔中且在RT下於700 rpm之迴轉式振盪器中培育5 min，以溶解細胞及穩定ATP。隨後將50 μL 螢光素酶系試劑添加至孔中。信號量係與ATP含量成正比。
總死亡細胞計數係如實施例817中所述執行且僅以活細胞用於分析。實施例 816 ：測量總 GSH 及 GSSG 二聚物
將初代黏附型纖維母細胞在37℃及5%之CO2 下於以2 mM L-麩醯胺酸(Gibco，25030081)、15%之胎牛血清(FBS)(Gibco，26400044)及1%之青黴素/鏈黴素(Gibco，5140122)補充之最低必需培養基(MEM)(Gibco，25030081)中培養。在∼70至80%匯合度時收集細胞用於傳代或實驗。細胞係以胰酶作用獲得且接種在細胞培養微型白色盤(Thermo Fisher Scientific，152028)中用於發光測量或黑色盤(Thermo Fisher Scientific，165305)中用於下文所列示之不同檢定的螢光系讀取。細胞係以胰酶作用獲得，接種5000K個細胞，且容許其在具有培養基的細胞孔中附著16至18小時以具有約70至80%匯合度。在24小時後，培養基在測量(37℃，5%之CO2 )前更換成具有如下文所示之補充物的經達爾伯克氏修飾之伊格爾培養基(DMEM，Agilent Seahorse cat# 103575-100)。
所使用 之條件 在DMEM中的補充物
A 1 mM 葡萄糖, 2 mM L-麩醯胺酸, 1 mM 丙酮酸, 10% 之FBS
B 1 mM 葡萄糖, 2 mM L-麩醯胺酸, 1 mM 丙酮酸
C 1 mM 葡萄糖, 10% 之FBS
所檢定之初代纖維母細胞為健康的對照(GM00041、GM05659、GM23974，科里爾醫學研究所)、丙酸血症(PA)(GM00371、GM03590，科里爾醫學研究所，Tsi 6337, Tsi 3618 Trans-Hit Bio)、甲基丙二酸血症(MMA)(GM01673，科里爾醫學研究所，Tsi 5224, Tsi 4290 Trans-Hit Bio)、支鏈酮酸脫氫酶激酶(BCKDK)(GM00612、GM00649，科里爾醫學研究所)、丙酮酸脫氫酶複合物的低能活化(PDH)(GM01503，科里爾醫學研究所)、極長鏈醯基-CoA脫氫酶(VLCAD)(GM17475)、萊氏症候群(LS)(GM03672、GM13411，科里爾醫學研究所)、丙酮酸羧酶缺乏症(PC)(GM00444，科里爾醫學研究所)、戊二酸血症-I (GA)、受損的VLCFA氧化(VLCFA)(GM13262)、α-酮基戊二酸脫氫酶缺乏症(Trans-Hit Bio 962)、第二型瓜胺酸血症(Trans-Hit Bio 2930)、MELAS症候群(Trans-Hit Bio V877)。
檢定係根據製造商用法說明執行(Promega，V6612)。在適當的時間點結束時，檢定需要用一個用於GSH之總測量的盤及一個用於GSSG的盤。製備用於每一檢定之8 µM至0.013 µM範圍內的11點標準曲線。完全移除培養基。關於總GSH測量，添加50 µl/孔之總麩胱甘肽細胞溶解試劑以鑑定GSH，且添加50 µl/孔之氧化型麩胱甘肽細胞溶解試劑至所有的孔中以鑑定GSSG (5分鐘，振盪條件)。接下來，將50 µl/孔之螢光素生成試劑添加至所有的孔中且容許在RT下於振盪條件下培育30分鐘。最後，添加100 µl/孔之螢光素檢測試劑且培育15分鐘，隨後檢測化學發光。
游離GSH/GSSG之比係以(總GSH-GSSH)/(GSSG/2)計算。
總死亡細胞計數係如實施例817中所述執行且僅以活細胞用於分析。實施例 817 ：測量總細胞數及死亡細胞數
執行實施例812、實施例813、實施例814、實施例815和實施例816之總死亡細胞計數且僅以活細胞用於分析。檢定係根據製造商用法說明執行(EarlyTox細胞完整性套組(Cell Integrity Kit)，Molecular Devices，R8214)。小心地移除培養基，每一孔添加100 µl總活細胞(live)紅染料及死細胞(dead)綠染料(1:2000)且在37℃及5%之CO2 下進一步培育15至30分鐘。
反應性活細胞(Live)紅染料可滲透細胞且染色活及死亡細胞兩者，得到總細胞計數測量(激發：622 nm/發射：645 nm)。相對之化，反應性死細胞(Dead)綠染料不可滲透細胞且僅染色具有外膜受損的細胞，亦即死亡細胞(激發：503 nm/發射：526 nm /Em：713 nm)。活細胞係以(總細胞減掉死亡細胞)計算。實施例 818 ： mPKD 囊腫脹檢定法
細胞模式及對照化合物。mIMCD3 WT細胞係經由ATCC獲得且經修飾以創建mIMRFNPKD 5E4細胞系，其具有經CRISPR-Cas調介之Pkd1 剔除，如SLAS Discov. 2017 Sep;22(8)：974-984. doi: 10.1177/ 2472555217716056所述。將細胞在DMEM/F12 (Sigma) + 10%之FBS (Sigma) + 0.5% Pen/Strep (Gibco) + 1% GluMax (Gibco)中培養。所使用之對照化合物為毛喉素(forskolin) (Calbiochem，344282)、雷帕黴素(Selleckchem，S1039)和星孢菌素(Selleckchem，S1421)。
3D小鼠囊腫脹檢定法係以Pkd1-/- 小鼠內髓集合管細胞(mIMRFNPKD 5E4)執行。所使用之囊腫方案於先前說明於(SLAS Discov. 2017 Sep;22(8)：974-984. doi: 10.1177/2472555217716056)，具有進一步的最適化。
3D培養物及化合物暴露。將mIMRFNPKD 5E4細胞與囊腫凝膠(Cyst-Gel)(OcellO BV)混合。將15 µL細胞-凝膠混合物使用CyBio Felix 96/60機器人液體分配器(Analyik Jena AG)吸入384孔盤(Greiner µClear，Greiner Bio-One B.V.)中。將凝膠-細胞混合物以每一孔2250個細胞之最終細胞密度鋪平。在37℃下經30分鐘凝膠聚合後，將33 µL培養基添加至各孔中。細胞在凝膠中生長96小時，隨後細胞與毛喉素(Calbiochem，344282)及一種下列分子共同暴露：參考化合物雷帕黴素(Selleckchem，S1039)、毒性對照化合物星孢菌素(Selleckchem，S1421)或試驗化合物。
樣品處理。在72小時，將培養物以4%之甲醛(Sigma Aldrich)固定，且同時以0.2%之Triton-X100 (Sigma Aldrich)滲透及在4℃下以1x PBS (Sigma Aldrich)中的0.25 µM玫瑰紅-毒蠅虎蕈鹼(Sigma Aldrich)及0.1%之Hoechst 33258 (Sigma Aldrich)避光染色。在固定及染色後，將盤以1x PBS清洗，以Greiner SilverSeal (Greiner Bio-One B.V.)密封且在成像前儲存在4℃下。
成像及影像分析。成像係使用具有4x NIKON物鏡之Molecular Devices ImageXpress Micro XLS (Molecular Devices)進行。在各孔以兩個通道之Z方向上取得約35張影像，捕獲各影像中的整個z平面。影像分析係使用OminerTM 軟體(OcellO BV)執行。囊腫係使用經Hoechst染色之核及經玫瑰紅-毒蠅虎蕈鹼染色之細胞f肌動蛋白的檢測來分段。囊腫面積係藉由計算各聚焦面上的各物體之px的面積來測定。此為各孔之平均值(N代表孔數目)。作為毒性指標的細胞凋亡核分數係以相對於總核量的無肌動蛋白信號之核量來計算，兩種量皆為計數測量值。統計係使用KNIME Analytics平臺(Konstanz，Germany，http://www.knime.org/)進行，以GraphPad Prism 6 (GraphPad Software，La Jolla, CA)製作圖形。實施例 819 ： 使用 JC-1 檢定法測量粒線體膜電位變化
所使用之初代纖維母細胞為：粒線體腦病變、乳酸中毒和類中風發作(MELAS)症候群(K605，Trans-Hit Bio)；肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)(K773，Trans-Hit Bio)；丁二醯基-CoA:3-酮酸CoA轉移酶缺乏症(SCOT)(10474，Trans-Hit Bio)；第二型瓜胺酸血症(9673，Trans-Hit Bio)；戊二酸血症(GA)(GM05002，科里爾醫學研究所)；異戊酸血毒症(IVA)(GM00947，科里爾醫學研究所)及極長鏈醯基-CoA脫氫酶(VLCAD)(GM11408，科里爾醫學研究所)。
細胞係在37℃及5%之CO2 下於以2 mM L-麩醯胺酸(Thermo Fisher Scientific)、15%之胎牛血清(FBS)(Gibco)及1%之青黴素/鏈黴素補充之最低必需培養基(MEM)(Thermo Fisher Scientific)中培養且在MEM生長培養基中以75,000個細胞/孔之密度鋪平(每一細胞系2盤)在24孔盤中。一經附著(約2至3 h後)，將培養基吸出且以450 μl/A培養基置換：10 mM葡萄糖、2 mM麩醯胺酸、1 mM丙酮酸、10%之FBS；或B培養基置換：1 mM葡萄糖、10%之FBS (各1盤)。作業化合物盤全部皆以10 mM化合物準備。在添加至細胞前，才將化合物在飢餓培養基中稀釋至100 μM (10X)且以50 μl/孔添加至24孔盤之細胞中。最終濃度為10 μM。在24小時後，吸出培養基且將細胞以500 μl D-PBS清洗一次(不添加)。在吸出後，添加清洗緩衝液200 μl/孔之胰蛋白酶且將盤在室溫下(RT)培育，直到細胞脫離。將胰蛋白酶以100 μl FBS去活化且將細胞轉移至96孔v底盤中及在RT下以250 g離心5分鐘。移除上清液且將細胞以PBS清洗。接著將細胞再懸浮於50 μl染色緩衝液中且將FCCP於對照孔中添加至10 μM。將盤在RT下培育5 min，接著以每一孔添加50 μl 2X JC-1/DAPI。將細胞取至流動式細胞測量儀(Miltenyi MACSQuant Analyzer)且立即開始採集。所使用之通道為V1 (DAPI)、B1 (JC-1單體)及B2 (JC-1聚集體)。數據係以TreeStar之FlowJo分析且補償係以使用經FCCP處理之樣品作為最大綠螢光對照物(相應於JC-1單體)之分析程式以數字方式執行。單獨分析各細胞系以確保適當的圈選。JC1聚集體(相應於紅螢光)及單體(相應於綠螢光)之幾何平均強度係在DAPI陰性群體內(活細胞)測定。計算紅：綠之比且相對於媒劑(媒劑 =1)表示。實施例 820 ：以 細胞內 ELISA 檢定法之試驗化合物對粒線體形成的效應
吾等係使用MitoBiogenesisTM 細胞內ELISA套組(Abcam ab110216)根據製造商用法說明測定本發明化合物對兩種粒線體蛋白質含量的效應。兩種蛋白質分別為不同的氧化磷酸化酶複合物之次單元，一種蛋白質為複合物IV之次單元I (COX-I)，其係經粒線體(mt) DNA編碼，及另一種蛋白質為複合物II之70 kDa次單元(SDH-A)，其係經核(n) DNA編碼。複合物IV包括幾種在粒線體中編碼之蛋白質，而複合物II之蛋白質係於核中完整編碼。
培養HepG2細胞(ATCC，HB-8065)(在37℃及5%之CO2 下)且將其以40,000個細胞/mL之密度以50 µL鋪平在聚-D-離胺酸384孔盤(Corning，356663)中。培養及檢定培養基係由以1%之青黴素-鏈黴素及10%之FBS (Hyclone，SV30087.03)補充之DMEM (Gibco，11995-065)所組成。容許細胞在室溫下靜置30 min且進一步培育隔夜(37℃及5%之CO2 )而黏附。隔天，將50至5 μM陰性對照物氯黴素(Selleck，S1677)、試驗化合物(50至10 μM)及媒劑DMSO (0.2%)使用Tecan化合物分配器以建議的體積添加至384孔盤中，經7天不更換培養基。所有的溶液及清洗緩衝液係根據製造商用於384孔盤格式之體積製備及分配。化合物對經mtDNA編碼之蛋白質表現(COX-I)及經核DNA編碼之粒線體蛋白表現(SDH-A)的效應係以每一條件相對於媒劑的相對信號(nm)表示(n=2)。實施例 821 ： 試驗化合物對葡萄糖攝取的效應
本發明化合物對葡萄糖攝取的效應係於HepG2細胞(ATCC，HB-8065)中使用葡萄糖攝取 Glo檢定套組(Promega，J1343)根據製造商用法說明測定。將HepG2細胞在以10%之FBS補充之DMEM-葡萄糖完全培養基(Gibco)中培養(具有5%之CO2 之37℃培育器)且以30,000個細胞/孔接種在96孔盤中。在移除完全培養基後，將100 µL/孔之無血清的高葡萄糖DMEM培養基添加至孔中且培育隔夜(具有5%之CO2 之37℃培育器)。接著將培養基以100 µl/孔的含有0.6%之BSA的DPBS置換且飢餓1小時。接下來，移除DPBS且將45 µl/孔之胰島素(100 nM)或化合物(10 µM至50 µM)添加至孔中且培育10分鐘(具有5%之CO2 之37℃培育器)。胰島素及化合物係在具有0.6%之BSA的DPBS中以0.1%之DMSO最終濃度製備。接下來，每一孔添加5 µl於DPBS中的2DG (10mM)且容許培育20分鐘，隨後添加25 µl終止緩衝液。接著將37.5 µl混合物轉移新盤且將12.5 µl中和緩衝液添加至孔中。然後添加50 µl 2DG6P檢測試劑且在室溫下培育0.5至1小時。發光係在發光計上以0.3至1秒之積分測量。實施例 822 ：化合物對氨含量的效應
本發明化合物對氨含量的效應係在源於患者的纖維母細胞 (科里爾醫學研究所GM00371丙酸血症和科里爾醫學研究所 GM01673甲基丙二酸血症)及健康的對照物(Coriell Institute GM00041)中測定。
細胞培養基為以用於GM01673的10%之未去活化之FBS及用於GM00371和GM0041的15%之FBS與0.3%之青黴素/鏈黴素補充之含有非必需胺基酸的伊格爾氏最低必需培養基。嚴格地遵照供應商用於解凍、生長、餵養及收穫各細胞系之條件。
細胞係在用於各化合物挑戰的四個T-25cm2細胞培養燒瓶中培養(三個複製燒瓶用於樣品製備，一個燒瓶用於代表性細胞計數)。挑戰細胞4小時且其係在由A培養基：10 mM葡萄糖、2 mM麩醯胺酸、1 mM丙酮酸或B培養基：1 mM葡萄糖與在0.5%之媒劑中的一個50 μM試驗濃度之化合物所組成之各培養基中執行。一個用於GM00041細胞的代表性燒瓶係以要求之各試驗條件挑戰。
氨測定。氨值係在新鮮製備之培養基樣品(T0)上及在處理完成後(T4)經由修飾之Berthelot，氨檢定套組(比色，Abcam，ab102509)測量。T4值係在處理結束點直接自各細胞系的各一式三份燒瓶取得。
細胞計數係使用亮視野顯微鏡的標準細胞計數自各培養條件的1個並行燒瓶取得。實施例 823 ： 化合物對基因表現的效應
細胞生長及處理係如實施例822來執行。
基因表現。下列標誌物(表x)之qPCR基因表現分析係對自各試驗條件的並行細胞計數燒瓶製備之RNA執行。 說明經由qPCR分析之標誌物
基因 編碼之蛋白質說明
ACOT8 涉及脂肪酸氧化之過氧化酶體醯基-CoA硫酯酶
ACOT4 可水解戊二醯基-CoA及長鏈飽和醯基-CoA之過氧化酶體丁二醯基-輔酶A硫酯酶。
FGF21 纖維母細胞生長因子(FGF)家族成員,具有寬廣的促有絲分裂、細胞存活及代謝調節活性。
PPARα 經配體活化之轉錄因子的核受體家族成員,其與視黃酸X受體(RXR)異二聚合以調節基因表現。調節脂肪酸之過氧化酶體β氧化路徑。
PPARγ 經配體活化之轉錄因子的核受體家族成員,其與RXR異二聚合以調節基因表現。涉及眾多疾病的病理學,包括肥胖症、糖尿病、動脈硬化症和癌症。
GLUT1 能夠移動親水性葡萄糖跨過細胞膜之葡萄糖轉運蛋白。
HIF1α 轉錄因子缺氧誘導性因子-1之α次單元。藉由活化基因轉錄而作為缺氧症的細胞及全身性體內恆定反應之主要調節子,涉及能量代謝、血管形成和細胞凋亡。
GLUT4 經胰島素調節之助長性葡萄糖轉運蛋白。在胰島素一經刺激時,隱蔽之蛋白質向細胞表面移動且開始跨過細胞膜轉運蛋白質
SIRT3 第III類組蛋白去乙醯酶之長壽蛋白家族成員。僅於粒線體中發現,在此可消除活性氧物種及抑制細胞凋亡。涉及核基因表現及代謝控制。
SIRT5 NAD依賴性離胺酸脫丙二醯酶(demalonylase)、脫丁二醯酶(desuccinylase)及脫戊二醯酶(deglutarylase)。有助於調節禁食期間的氨含量
GAPDH 催化糖分解及分解葡萄糖之酶。用作為對照(管家)標誌物。
在檢定法中所使用之引子陳述於下。
Figure 02_image4852
吾等以高能力cDNA反轉錄套組(AB Applied Biosystems，042557)用於總RNA反轉錄(RT)至單股cDNA (2 µl)。吾等以Power SYBR® Green PCR Master Mix及Power SYBR® Green RT-PCR試劑套組(Thermo Fisher Scientific，042179)用於即時(RT) PCR。Master Mix反應係由10 µl SybrGreen (2X)、1.2 µl反向引子(5 µM稀釋)、1.2 µl正向引子(5 µM稀釋)及5.6 µl無RNA/無DNA之水所組成。實施例 824 ：以試管內初代細胞為基礎之模式評估化合物效能之 BioMAP 檢定法
BioMAP平臺(來自Eurofins之BioMAP® Diversity PLUS® Panel)為試管內表型剖析技術，其係以塑造複雜的組織及疾病狀態的人類初代細胞為基礎之系統篩選本發明化合物(在下文以試驗劑表示)。BioMAP檢定法係使用Eurofin之BioMAP Technology平臺(參見實施例824章節中的參考1至13)執行，以初代細胞為基礎之模式系統塑造不同的疾病。該等系統係由單一初代細胞類型或共同培養細胞所組成。將黏附型細胞類型在96或384孔盤中培養或共同培養，直到匯合度，隨後添加在DMSO中製備的最終濃度≤0.1%之化合物。在以各細胞為基礎之系統中，將來自健康供體(2至6個供體)之初代細胞聚集，且在刺激前1 h以1和10 µM劑量之化合物處理，並保持在如以實施例 825 、實施例 826 、實施例 827 、實施例 828 、實施例 829 、實施例 830 、實施例 831 、實施例 832 、實施例 833 、實施例 834 、實施例 835 、實施例 836 和實施例 837 所示之培養基中。關於BioMAP® Diversity PLUS® Panel，請參見下列的參考文獻，將彼等併入本文。
Kunkel EJ、Dea M、Ebens A、Hytopoulos E、Melrose J、Nguyen D、Ota KS、Plavec I、Wang Y、Watson SR、Butcher EC、Berg EL，在用於分析人類血管炎症模式中的藥物作用之整合生物學方法，The FASEB Journal. 18, 1279-81 (2004)；Kunkel EJ、Plavec I、Nguyen D、Melrose J、Rosler ES、Kao LT、Wang Y、Hytopoulos E、Bishop AC、Bateman R、Shokat KM、Butcher EC、Berg EL，以複雜的人類初代細胞為基礎之模式中以BioMAP分析進行激酶抑制劑之快速結構活性及選擇性分析，Assay Drug Dev Technol. 2, 431-41 (2004)；Berg EL、Kunkel EJ、Hytopoulos E和Plavec I，以BioMAP分析進行化合物機制及二及活性之特徵化，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 53, 67-74 (2006)；Houck KA、Dix DJ、Judson RS、Kavlock RJ、Yang J和Berg EL，使用BioMAP初代人類細胞剖析ToxCast化學庫之生物活性，Society for Biomolecular Sciences. 14, 1054-1066 (2009)；Xu D、Kim Y、Postelnek J、Vu MD、Hu DQ、Liao C、Bradshaw M、Hsu J、Zhang J、Pashine A、Srinivasan D、Woods J、Levin A、O’Mahony A、Owens TD、Lou Y、Hill RJ、Narula S、DeMartino J和Fine JS，RN486 [6-環丙基-8-氟-2-(2-羥甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2H-異喹啉-1-酮]，選擇性布魯頓氏(Bruton)酪胺酸激酶(Btk)抑制劑消除囓齒動物的免疫過敏反應及關節炎，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 3341, 90-103 (2012)；Bergaminig、Bell K、Shimamura S、Werner T、Cansfield A、Müller K、Perrin J、Rau C、Ellard K、Hopf C、Doce C、Leggate D、Mangano R、Mathieson T、O’Mahony A、Plavec I、Rharbaoui F、Reinhard F、Savitski mm，Ramsden N、Hirsch E、Drewes g、Rausch O、Bantscheff M和Neubauer G，選擇性抑制劑顯露T(H)17細胞分化之PI3Kγ依賴性，Nature Chemical Biology. 8, 576-82 (2012)；Melton AC、Melrose J、Alajoki L、Privat S、Cho H、Brown N、Plavec AM、Nguyen D、Johnston ED、Yang J、Polokoff MA、Plavec I、Berg EL和O’Mahony A，在經T細胞調介之B細胞活化的初代人類細胞共培養模式中，IL-17A生成調節不同於IL-17F，PLoS One. 2013; 8:e58966；Berg EL、Polokoff MA、O’Mahony A、Nguyen D和Li X，使用來自初代人類細胞系統之表型數據說明毒性機制--用於血栓形成相關性副作用之化學生物方法，Int J Mol Sci.  16, 1008-29 (2015)；Berg EL和O’Mahony A，用於藥物開發之複雜的初代人類細胞系統，Human-based Systems for Translational Research, Chapter 5. Ed. R Coleman RSC Drug Discovery. ISBN: 978-1-84973-825-5 (2014)；Berg EL、Polokoff MA、O’Mahony A、Nguyen D和Li X，使用來自初代人類細胞系統之表型數據說明毒性機制--用於血栓形成相關性副作用之化學生物方法，Int J Mol Sci.  16, 1008-29 (2015)；Berg EL、Hsu YC和Lee JA，細胞微環境的考慮：在藥物開發中的生理相關共培養系統，Adv Drug Deliv Rev. 69-70, 190-204 (2014)；Berg EL、Yang J、Melrose J、Nguyen D、Privat S、Rosler E、Kunkel EJ和Ekins S，在初代人類細胞系統中定義之化學標靶及路徑毒性機制，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 61, 3-15 (2010)；Kleinstreuer NC、Yang J、Berg EL、Knudsen TB、Richard AM、Martin MT、Reif DM、Judson RS、Polokoff M、Dix DJ、Kavlock RJ和Houck KA，ToxCast化學庫之表型篩選以分類毒性及治療，Nat Biotechnol.  32, 583-91 (2014)。實施例 825 ： BioMAP 檢定法。遵照如實施例 824 所述之通用程序，將靜脈內皮細胞 (HUVEC)(3C 系統 ) 在化合物存在或不存在下以IL-1β、TNFα、IFNγ處理24 h，以塑造Th1驅動之心血管及慢性發炎疾病。所讀取之生物標誌物為：組織因子、ICAM-1、E-選擇素、uPAR (CD87)、IL-8、MIG、HLA-DR、增生及SRB (磺醯羅丹明(Sulfo-rhodamine)，亦即關於蛋白質含量的染色)。實施例 826 ： BioMAP 檢定法。遵照如實施例 824 所述之通用程序，將靜脈內皮細胞 (HUVEC)(4H 系統 ) 在化合物存在或不存在下以IL-4和組織胺處理24 h，以塑造Th2驅動之過敏及自體免疫性。所讀取之生物標誌物為：MCP-1、伊紅趨素(Eotaxin)-3、VCAM-1、P-選擇素、uPAR (CD87)、SRB及VEGFRII。實施例 827 ： BioMAP 檢定法。遵照如實施例 824 所述之通用程序，將與靜脈內皮細胞 (HUVEC) 共同培養之周邊血液單核細胞 (LPS 系統 ) 在化合物存在或不存在下以LPS刺激24 h，以塑造心血管疾病及慢性發炎。所讀取之生物標誌物為：MCP-1、VCAM-1、凝血酶調節素(Thrombomodulin)、組織因子、CD40、E-選擇素、CD69、IL-8、IL-1α、M-CSF、sPGE2、SRB及TNFα。實施例 828 ： BioMAP 檢定法。遵照如實施例 824 所述之通用程序，將周邊血液單核細胞與靜脈內皮細胞共同培養且在化合物存在或不存在下以可溶性抗原 (T 細胞配體 )(Sag 系統 ) 處理，以塑造自體免疫及慢性發炎。所讀取之生物標誌物為：MCP-1、CD38、CD40、E-選擇素、CD69、IL-8、MIG、PBMC 細胞毒性、增生及SRB。實施例 829 ： BioMAP 檢定法。遵照如實施例 824 所述之通用程序，將周邊血液單核細胞與 B 細胞共同培養 (BT 系統 ) 且在化合物存在或不存在下以α-IgM及TCR配體處理72 h，以塑造氣喘、過敏、腫瘤及自體免疫性。所讀取之生物標誌物為：B細胞增生、PBMC細胞毒性、經分泌之IgG、sIL-17A、sIL-17F、sIL-2、sIL-6及s-TNFα。實施例 830 ：遵照如實施例 824 所述之通用程序，將支氣管上皮細胞與皮膚纖維母細胞共同培養 (BF4T 系統 ) 且在化合物存在或不存在下以TNFα及IL-4處理24 h，以塑造氣喘、過敏、纖維變性、肺發炎。所讀取之生物標誌物為：MCP-1、伊紅趨素-3、VCAM-1、ICAM-1、CD90、IL-8、IL-1α、角蛋白8/18、MMP-1、MMP-3、MMP-9、PAI-1、SRB、tPA、uPA。實施例 831 ：遵照如實施例 824 所述之通用程序，將支氣管上皮細胞 (BE3C 系統 ) 在化合物存在或不存在下以IL-1β、TNFα及IFNγ處理24 h，以塑造肺發炎及慢性阻塞性肺部疾病(COPD)。所讀取之生物標誌物為：ICAM-1、uPAR、IP-10、I-TAC、IL-8、MIG、EGFR、HLA-DR、IL-1α、角蛋白8/18、MMP-1、MMP-9、PAI-1、SRB、tPA、uPA。實施例 832 ：遵照如實施例 824 所述之通用程序，將冠狀動脈平滑肌細胞 (CASM3C 系統 ) 在化合物存在或不存在下以IL-1β、TNFα及IFNγ處理24 h，以塑造心血管發炎及再狹窄症。所讀取之生物標誌物為：MCP-1、VCAM-1、凝血酶調節素、組織因子、uPAR、IL-8、MIG、HLA-DR、IL-6、LDLR、M-CSF、PAI-1、增生、SAA及SRB。實施例 833 ：遵照如實施例 824 所述之通用程序，將皮膚纖維母細胞 (HDF3CGF 系統 ) 在化合物存在或不存在下以IL-1β、TNFα及IFNγ、EGF、bFGF和PDGF-BB處理24 h，以塑造纖維變性及慢性發炎。所讀取之生物標誌物為：MCP-1、VCAM-1、ICAM-1、膠原-I、膠原-III、IP-10、I-TAC、IL-8、MIG、EGFR、M-CSF、MMP-1、PAI-1、SRB、TIMP-1、TIMP-2及增生，經72 h測量。實施例 834 ：遵照如實施例 824 所述之通用程序，將角質細胞與皮膚纖維母細胞 (KF3CT 系統 ) 共同培養且在化合物存在或不存在下以IL-1β、TNFα、IFNγ及TGFβ處理24 h，以塑造牛皮癬、皮膚炎及皮膚生物學。所讀取之生物標誌物為：MCP-1、ICAM-1、IP-10、IL-8、MIG、IL-1α、MMP-9、PAI-1、SRB、TIMP-2、uPA。實施例 835 ：遵照如實施例 824 所述之通用程序，將肺纖維母細胞 (MyoF 系統 ) 在化合物存在或不存在下以TNFα及TGFβ處理48 h，以塑造纖維變性、慢性發炎、創傷癒合、基質重塑。所讀取之生物標誌物為：a-SM肌動蛋白、bFGF、VCAM-1、膠原-I、膠原-III、膠原-IC、IL-8、核心蛋白聚糖(decorin)、MMP-1、PAI-1、TIMP-1、SRB。實施例 836 ：遵照如實施例 824 所述之通用程序，將靜脈內皮細胞與巨噬細胞共同培養 (Mphg 系統 ) 且在化合物存在或不存在下以TLR2配體處理24 h，以模擬心血管發炎、再狹窄症及慢性發炎。所讀取之生物標誌物為：MCP-1、MIP-1α、VCAM-1、CD40、E-選擇素、CD69、IL-8、IL-1α、M-CSF、sIL-10及SRB。實施例 837 ：化合物對粒線體融合及網絡化的效應
將甲基丙二酸血症(MMA)細胞(Tsi 4290)接種o/n在96孔盤(密度5000個細胞/孔)中以2 mM L-麩醯胺酸(Thermo Fisher Scientific)、10%之FBS (Thermo Fisher Scientific 26400044)及0.03%之青黴素/鏈黴素補充之培養最低MEM (Gibco，10370-021)中。將細胞與下列條件的培養基培育24 h：以1 mM葡萄糖、2 mM L-麩醯胺酸及1 mM丙酮酸補充之Agilent XF DMEM (Agilent 103575-100)，pH 7.4。
在24小時培育後，將細胞以10 µM本發明化合物、1%之DMSO媒劑及20 µM FCCP作為對照物處理2小時。在處理後，將細胞在37℃下以2 µM Hoechst(Thermo Fisher Scientific，62249)、100 ng/ml之 MitoSox紅(Thermo Fisher Scientific，M36008)與50 ng/ml之 MitoTracker深紅(Thermo Fisher Scientific)的100 µl 1x混合物染料溶液染色30分鐘。接下來，移除染色且將細胞在RT下以100 µl 4%之PFA固定10分鐘。在細胞以PBS清洗一次後，將細胞在RT下以100 µl 0.3%之Triton X-100滲透10分鐘。分析係使用Thermo Scientific CellInsight CX7高含量篩選平臺進行。實施例 838 ：測量 MMP 、 ROS 及 ATP 多工
細胞培養及處理。將初代黏附型纖維母細胞在37℃下及5%之CO2 下於以2 mM L-麩醯胺酸(Gibco，25030081)、15%之胎牛血清(FBS)(Gibco，26400044)及1%之青黴素/鏈黴素(Gibco，5140122)補充之最低必需培養基(MEM)(Gibco，25030081)中培養。在∼70至80%匯合度時收集細胞用於傳代或實驗。細胞係以胰酶作用獲得且以10000個細胞/孔接種在細胞培養微型盤中(Seahorse Bioscience，101085-004)且容許在培養基中經16小時黏附。將培養基以1mM葡萄糖及10%之FBS (Gibco，26400044)補充之DMEM (Agilent Seahorse 103575-100)更新。在培育期結束時，細胞裝載各細胞健康標誌物之相關染料/抗體。檢定法提供同時測量細胞健康參數，包括細胞計數、ROS形成(DHE)、粒線體膜電位(MitoTracker®)及細胞的ATP含量(CellTiter-Glo®，Promega)。接著將盤使用自動化螢光細胞成像儀ArrayScan® (Thermo Scientific Cellomics)掃描。檢定條件係由熟習本技術領域者達到最適化。
在此實施例中所使用之初代細胞係自科里爾醫學研究獲得且由GM00649，MSUD (楓糖漿尿症) IA型；GM06225，凱恩斯-沙耶症候群；GM00612，MSUD (楓糖漿尿症) II型；GM00444，丙酮酸羧酶缺乏症及GM03672，萊氏症候群所組成。實施例 839 ：維生素 B12 缺乏症小鼠模式
依照Ghosh等人於2016年所述之方法使用維生素B12缺乏症小鼠模式。
動物維護及餵養。3週齡的雌性斷奶C57BL/6小鼠(n=65 )係自Shanghai Sippe-Bk Lab Animal Co., Ltd.獲得。將小鼠飼養在SPF環境中且維護在20℃± 6的標準光照條件下(12-h亮/暗週期)。將動物在模式化期間分成每一籠5隻動物及在化合物試驗期間分成每一籠3隻動物。將3週齡小鼠以指定為對照飲食組的AIN-76A對照飲食(D10001i)或以Ghosh等人稱為B12R+ (Research Diets Inc.，New Brunswick, NJ, USA)之以果膠作為纖維來源的缺乏維生素B12之相同飲食(D07012902)(指定為Cbl-/- 鈷胺素缺乏)自由餵養。具有果膠的鈷胺素限制飲食(B12R+)含有50 g果膠/kg飲食，因為較早前已顯示果膠結合腸道中的內在因子及使得維生素B12的生物利用率較低。對照飲食含有50 g纖維素/kg飲食作為代替果膠的纖維來源。小鼠亦自由取得去離子水。每週記錄食物攝入量及體重。
化合物處理。在以對照飲食或Cbl-/-飲食餵養6週後，將基於Cbl-/-飲食的9週齡小鼠隨機分為5組，每一治療的每一組3隻小鼠。將各組的小鼠以媒劑(1%之HPBCD，Sigma，H107)進行IP處理或以50 mpk化合物1或化合物410 BID給藥。一組小鼠在第一次劑量後24 h犧牲。第2組小鼠在第一次劑量後72 h犧牲。第3組小鼠在第一次劑量後168 h (亦即7天)犧牲。第4組小鼠在第一次劑量72 h後於犧牲前禁食12 h。第5組小鼠在任何媒劑或化合物處理前先禁食12 h且在第一次劑量後72 h後犧牲。
組織及樣品收集。將小鼠在上述指定的時間點秤重且以CO2 麻醉，然後收集樣品。為了採集血液，打開胸腔以暴露心臟。以EDTA-Na沖洗之1毫升注射器自左心室抽取至多300 µl血液且將其分配至K3 EDTA小型收集管(Greiner Bio-One)中用於血液學分析。接著使用新的注射器自心臟抽取盡可能多的剩餘血液。以5000 rpm離心10分鐘以分離血清，將其等分且保持在-80℃下，直至進一步使用。為了收集抽血後的組織，自左心室以冰冷鹽水灌注小鼠。在分離後秤重心臟、肝、腎、脾、腦。接著將左腿保持在冰冷PBS中且分離骨髓用於進一步的免疫表型分析。將肝切片成100 mg切片用於勻質化，將其他40 mg或100 mg肝切片快速冷凍且在使用前儲存在-80℃下。將心臟、肝及腎亦切片成40 mg，在液態氮中快速冷凍及將其他部分儲存在-80℃下。將頭骨切開以暴露腦部且以鑷子小心地取出以分離出腦。切片成40 mg，快速冷凍且儲存在-80℃下。實施例 840 ：維生素 B12 缺乏症小鼠模式。血液學分析。
血液的血液學係以XN-1000-血液學分析儀(Sysmex America, Inc.)執行。樣品處理係以實施例839所述方式執行。實施例 841 ：維生素 B12 缺乏症小鼠模式。生物化學參數。
肌酸酐、尿中的尿素及血液可使用生物化學分析儀Mindray BS-380 (Mindray，Shenzhen, P.R. China)測量。樣品處理係以實施例839所述方式執行。實施例 842 ：維生素 B12 缺乏症小鼠模式。免疫表型分析。
樣品處理係以實施例839所述方式執行。收集所有的骨髓細胞，將細胞懸浮液通過70 µM細胞過濾器過濾且以PBS清洗。使用1×RBC細胞溶解緩衝液(Sigma，R7757)移除紅血球。將細胞以活細胞/死細胞(live/dead)染料(FVS780，BD 565388)、具有固定/滲透溶液的表面和細胞內標誌物(EBioscience，88-8824-00)、抗小鼠CD45 (EBioscience，69-0451-82)、抗小鼠CD11b (EBioscience，12-0112085)、抗小鼠F4/80 (Biolegend，123116)、抗小鼠MHC-II (BD，553623)、抗小鼠CD206 (Biolegend，141717)、抗Ly6G (BD，560602)及抗Ly6C (Biolegend，128017)染色。圈選單層(singlet)細胞，隨後圈選活細胞，CD45、CD11b & F4/80及CD11b+F4/80 dim經定義為巨噬細胞。另外的M1巨噬細胞圈選為MHC-II陽性及CD206+ M2圈選為巨噬細胞。實施例 843 ：維生素 B12 缺乏症小鼠模式。小鼠肝蛋白測定。
樣品處理係以實施例839所述方式執行。肝均質液的ELISA係根據用於TNFα及蛋白質羰基之製造商用法說明執行。可如製造方案所述及指示方式執行其他的ELISA。下列為ELISA檢定套組之列表及用於各檢定之目錄編號。
試劑 目錄編號
小鼠 Glu ELISA 套組 JL18293
小鼠 GSH ELISA 套組 JL20360
小鼠 GSSG ELISA 套組 JL20647
小鼠 SMA ELISA 套組 JL46310
小鼠 MDA ELISA 套組 JL13329
小鼠 PCO ELISA 套組 JL46483
小鼠 CAT ELISA 套組 JL18163
小鼠 SOD ELISA 套組 JL12237
小鼠 TG ELISA 套組 JL46662
小鼠 LDL-C ELISA 套組 JL20313
小鼠 HDL-C ELISA 套組 JL20356
小鼠 MPO ELISA 套組 JL10367
小鼠 AH3 ELISA 套組 JL48757
小鼠 AH4 ELISA 套組 JL48753
小鼠乙醯化α-微管素 ELISA 套組 JL48751
小鼠 FGF-21 ELISA 套組 JL20295
小鼠 ADPN ELISA 套組 JL20696
小鼠 PPAR-α ELISA 套組 JL12627
小鼠 PPAR-γ ELISA 套組 JL20369
小鼠乙醯化離胺酸ELISA 套組 JL48758
小鼠 ALT ELISA 套組 JL13983
小鼠 ALP ELISA 套組 JL26471
小鼠 AST ELISA 套組 JL13939
小鼠 OGT ELISA 套組 JL45999
小鼠 NRF1 ELISA 套組 JL48755
小鼠 NRF2 ELISA 套組 JL48768
小鼠 YY1 ELISA 套組 JL48770
小鼠 ERα ELISA 套組 JL48767
小鼠 SIRT1 ELISA 套組 JL20291
小鼠 SIRT2 ELISA 套組 JL47860
小鼠 SIRT3 ELISA 套組 JL48783
小鼠 SIRT4 ELISA 套組 JL48762
小鼠 SIRT5 ELISA 套組 JL48778
小鼠 SIRT6 ELISA 套組 JL48771
小鼠 TNF-α ELISA 套組 JL29365
小鼠 IL-6 ELISA 套組 JL12523
小鼠 IL-1β ELISA 套組 JL46166
小鼠 IL-10 ELISA 套組 JL10138
小鼠 IL-4 ELISA 套組 JL11806
BCA 套組 JL48943
細胞溶解緩衝液 Bioshar-BL504A
PMSF P0100
去乙醯酶抑制劑混合液 Tianenzhe 130521-1
實施例 844 ：維生素 B12 缺乏症小鼠模式。
測定血清中的分析物。來自實施例839之小鼠血清樣品可使用Luminex_LX 200依照製造商建議用於測量多工小組1、2和3之分析物。以AYOXXA LUNARIS為基礎之方法可依照製造商建議用於測量小組4和5中的分析物。
小組說明係如下文所述。
小組1將由以套組中提供的緩衝液1:2稀釋之小鼠血清(R&D制定之小組)所組成，測量下列的分析物：血管生成素(Angiopoietin)-2、BaFF/ /BLyS/TNPSP1311、ClqRl/CD93、MCP-1、CCL3 /MTP-1α、CCT A/MIP-1β、CCLS/RANTES、CCI-1、1/伊紅趨素、CCI,1 2/MCP-5、CCL2 0/MIP-3α、CCL2 2/MDC、KC、MIP -2、IP-10、CXCLl 2/SDF-Iα、Dkk-1、EGP、PGP2、FGF-21、G-CSf、GM-CSR、IFN­γ、IL-Iα/IL-F1、IL-1β/IL-1F2、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IL12、p70、IL-13、IL-17/IL-17 A、IL-l7E/IL-25、lL-27、IL-33、瘦素/OB、LIX、M-CSF、TNF-α及VEGF。
小組2 (R&D systems)將由1個plex所組成，其中脂聯素(Adiponectin)係在1:4000之稀釋血清中測量。
小組3 (R&D systems)將由5個plex所組成，其中胱抑素(Cystatin) C、IVIMP2 IM P-2、IYIM P-3、MCP-2及降脂素係在1:200之稀釋血清中測量。
小組4 (Millipore)將由2個plex所組成，其中升糖素及胰島素係在1:5之稀釋血清中測量。
小組5 (Millipore，心血管疾病)將由2個plex所組成，其中肌鈣蛋白-T、肌鈣蛋白-1及sCD40L係在1:20之稀釋血清中測量。
將用於Luminex檢定方案的樣品在開始檢定前於4℃下解凍且在整個檢定程序期間保持在冰上。所有的小組將遵照具有如下通用方案的製造商方案。所有的套組組分來到室溫下。試劑係根據套組的用法說明製備(清洗緩衝液、磁珠、標準物等)。檢定盤(96孔)裝載檢定緩衝液、標準物、樣品及磁珠；且接著覆蓋及在4℃下於盤振盪器上(500 rpm)培育隔夜。在初次培育後，將盤清洗兩次且接著將檢測抗體混合液添加至所有孔中；將盤覆蓋且留置在室溫下於盤振盪器上培育1小時。在一小時培育後，將鏈霉親和素(streptavidin)-藻紅素螢光報導蛋白添加至所有孔中，且將盤覆蓋及在室溫下於盤振盪器上培育30分鐘。接著將盤清洗兩次，且將磁珠再懸浮在鞘液中，放置於振盪器上5分鐘，且接著在Bio-Plex®200上依照製造商說明書及使用Bio-Plex Manager軟體v6.0讀取。將樣品依照那些熟習本技術領域者已知的下列技術分析。
將用於AYOXXA檢定方案的樣品在開始檢定前於4℃下解凍且在整個檢定程序期間保持在冰上。樣品稀釋液會先在容易轉移至LunarisTM BioChip的96或384孔盤中製備。所有的小組將遵照具有如下通用方案的製造商方案：所有的套組組分來到室溫下，除了SA-PE及抗體以外。試劑係依照套組的用法說明製備(清洗緩衝液、標準物等)。檢定盤(96孔)裝載空白物、標準物及樣品，且接著覆蓋，在700 xg下離心1 min且在室溫下培育3小時。在使用前10分鐘製備檢測抗體。在樣品培育後，將盤清洗三次且接著將檢測抗體混合液添加至所有孔中；將盤覆蓋，離心且留置在室溫下培育1小時。在使用前10分鐘製備SA-PE。在一小時培育後，將盤清洗三次且將鏈霉親和素-藻紅素螢光報導蛋白添加至所有孔中。將盤覆蓋，離心且在室溫下及避光培育30分鐘。接著將盤清洗共6次且接著在避免直接光線的無菌通風櫥中經1.5小時乾燥。接著將盤在專業化LUNARISTM讀取機TM上使用LUNARISTM控制軟體及那些熟習本技術領域者已知的讀取設定之LUNARISTM 分析系統成像。
在樣品、對照物及標準物中存在的檢定生物標誌物產生信號，其係以螢光顯微鏡或LunarisTM讀取機檢測。讀數的量化完全由LunarisTM分析系統執行。所產生的數據包括如Microsoft Excel檔輸出之螢光強度、觀察到的濃度、LOD、LLOQ和ULOQ。實施例 845 ：維生素 B12 缺乏症小鼠模式。化合物對血漿有機酸含量的效應
本發明化合物對血漿中的甲基丙二酸之循環濃度的效應可在水性條件下衍生O-苯甲基羥胺(O-BHA)後以液相層析術-串聯式質譜術(LC-MS/MS)測定。可分析以實施例839所述之程序處理的樣品。
樣品製備：5000 ng/mL之D3-甲基丙二酸(d3-MMA，Sigma，490318)及5000 ng/mL D4-丁二酸(d4-SA，Sigma，293075)的作業溶液將於甲醇中製備。將20 µL作業溶液以甲醇稀釋至200 µL最終體積，且將含有500 ng/ml之d3-MMA及500 ng/ml之d4-SA的所得校準標準溶液添加至50 µL鼠類血漿中。將樣品徹底混合，離心(5800 rpm，4℃，10min)且將180 µL上清液等分樣品在氮氣流下乾燥，然後在100 µL水中重組且渦旋10min。將50 µL在吡啶緩衝液(50 mM吡啶/乙酸，pH 5.5)中的1M O-苯甲基羥胺(O-BHA)及50 µL在吡啶緩衝液(50 mM吡啶/乙酸，pH 5.5)中的1M 1-乙基-3-(3-二甲基胺基)丙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDC)添加至樣品中，將其混合且在室溫下培育。在1 hr後，添加500 µL乙酸乙酯且將盤使用渦旋機振盪10 min，隨後離心(5800 rpm，4℃，10 min)。將400 µL上清液等分樣品在氮氣流下乾燥，在150 µL甲醇:水(50:50 v/v)中重組，渦旋且離心(5800 rpm，4℃，10 min)。注射5 µL上清液用於LC-MS/MS分析。
樣品分析：可使用以Analyst 1.6.2軟體(AB Sciex Instruments)控制之Triple Quad 6500 ACQUITY UPLC System (AB Sciex Instruments，API6500，三重四極柱式) LC-MS/MS儀器。分析物的層析分離係在具有固定在60℃之管柱溫度的Waters BEH C18管柱(2.1×50 mm，1.7 µm)上執行。溶析劑A係由超純水加上0.1%之甲酸(ULC-MS級)所組成。溶析劑B係由甲醇加上0.1%之甲酸(ULC-MS級)所組成。0.60 mL/min之流速的梯度溶析係藉由如下改變%B來執行：0.0至1.0 min：2%至30%；1.0至5.5 min：30%至40%；5.5至5.6 min：40%至98%；5.6至6.2 min：98%；6.2至6.3 min：98%至2%；6.3至7.0 min：2%。
所有的分析物及IS係以陽離子電噴霧模式測量；停留時間分別為20 ms。最適化MS/MS設定總結於下表中。
分析物 母質量(Da) 子質量(Da) 去集簇電壓(DP) 碰撞能(CE) 滯留時間(min)
甲基丙二酸 329.1 91.1 60 38 3.5
D3-甲基丙二酸 332.1 91.0 70 38 3.48
丁二酸 329.1 206.0 60 14 3.35
D4-丁二酸 333.3 210.1 60 14 3.33
最終Turbo Spray IonDrive源設定係如下：氣簾式氣體流速35 psig；碰撞氣體 8 psig；霧化氣體60 psig；渦流氣體60 psig；源溫度(在設定點) 500℃；入口電壓10 V；碰撞室出口電壓6 V。
類似或非衍生型液相層析術-串聯式質譜術(LC-MS/MS)方法可用於分析生物學樣品，包括組織(諸如但不限於肝、腎、心臟、肌肉、骨或皮膚組織及體液，諸如但不限於血液、血清、血漿、尿液或腦脊液)中的內源性生物標誌物、醯基-CoA物種(諸如但不限於乙醯基-CoA、丁二醯基-CoA、丙二醯基-CoA、TCA循環中間物及類似者)、醯基-肉鹼、肉鹼及醯基肉鹼轉運和轉運蛋白、酮體、有機酸及與生物化學和代謝路徑一致的其他代謝物。可用那些熟習本技術領域者已知的多種技術，以擴展該等方法成可替代的樣品類型，包括但不限於研磨、沉澱、離心及過濾。實施例 846 ：維生素 B12 缺乏症小鼠模式。以 cbl-/- 小鼠相對於對照飲食的小鼠之握力試驗分析測量肌強度
將18週齡小鼠以對照飲食(n=12隻小鼠)或cbl-/-飲食(n=30隻小鼠)餵養15週。握力試驗係藉由對小鼠及大鼠使用握力試驗計來測量(Jiangsu，SANS Biological Technology, CO. LTD, SA417)且紀錄為零日握力分析。簡言之，啟動機器(推峰(push peak))且校準為零。前腿強度係藉由握住小鼠尾巴而使小鼠拉離橫槓來測量。各小鼠共測得5個值。在測量後，將cbl-/-小鼠分為三組，每一組N=10隻小鼠。各組接受媒劑(0.1%之鹽水)或50 mpk QD劑量的化合物410或化合物500，IP。在5、12及19天後，再測量在上述處理組(亦即對照飲食組、cbl-/- 飲食媒劑處理組、化合物500或化合物410處理組)的握力。實施例 847 ：化合物對粒線體膜電位的效應
培養HepG2細胞(ATCC，HB-8065)(5%之CO2 ，在37℃下)且將其以160000個細胞/mL之密度以50 µL/孔鋪平在聚-D-離胺酸384孔盤(Corning，356663)中。培養及檢定培養基係由以1%之青黴素-鏈黴素及10%之FBS (Hyclone，SV30087.03)補充之DMEM (Gibco，11995-065)所組成。
使用MITO-ID® MP檢測套組(ENZ-51018)且遵照製造商用法說明。容許細胞在室溫下靜置30 min且進一步培育隔夜(37℃及5%之CO2 )而黏附。隔天，將試驗化合物(50至10 μM)及媒劑 DMSO (0.2 %)使用Tecan化合物分配器以建議的體積添加至384孔盤中，經7天不更換培養基。所有的溶液及清洗緩衝液係根據製造商用於384孔盤格式之體積製備及分配。實施例 848 ：試驗化合物對以 LPS 誘導之中腦神經元培養物傷害的神經保護效應
藥物製備。15種6 mg化合物(登錄N°、Comet Therapeutics N°及分子量如下表中所見)係由資助者送達且以兩種濃度測試：10 µM和50 µM。以100%之DMSO製備1000x濃度的儲備溶液。媒劑(DMSO)的最終濃度經設定在0.1%。
試驗動物。以懷孕的Wistar大鼠(Janvier；France)用於研究。大鼠係以群組圈養且維持在溫度受控(21至22℃)及相反的光暗循環之房間內(12 h/12 h；開燈：17:30-05:30；關燈：05:30-17:30)，具有自由取得的食物及水。
方案係以3個獨立的培養物執行。用於各培養物的各條件係以一式六份執行。
天 任務
0 鋪平大鼠胚胎中腦細胞之原代培養物。此培養物含有小神經膠質細胞、星形細胞及神經元。
2 換新培養基
5 換新培養基
7 施予化合物(在LPS損傷前1 h) + LPS暴露
8 ( 在 LPS 後 24 h) 測量一氧化氮、TNF-α及IL-1-β釋放
12 ( 在 LPS 後第 5 天 ) 測量在上清液中死亡的多巴胺能神經元(酪胺酸羥化酶陽性神經元)及釋放的NO
將妊娠15天的雌性大鼠以頸脫位殺死。自子宮取出胎兒且收穫彼之腦部及將其放置於冰冷的培養基(李柏維茲氏 L15培養基，Gibco)中。僅以腹側中腦曲用於細胞製備。將中腦以胰酶作用解離。終止反應，且濕磨及離心懸浮液。將解離之細胞沉澱物再懸浮於由含有10%之FBS (ATCC)、10%之馬血清(Gibco)及2 mM L-麩醯胺酸(Gibco)所組成之DMEM-F12 (Gibco)的培養基中。計數活細胞且將其接種在以聚L-離胺酸預塗佈之96孔盤上。將細胞維持在37℃下於5%之CO2 -95%之空氣氛圍的加濕培育器中。在第2天及第5天更換一半的培養基。
處理。在第7天，移除培養基且以由2%之FBS (ATCC)、2%之馬血清(Gibco)及2 mM L-麩醯胺酸(Gibco)補充之DMEM-F12 (Gibco)所組成及含有媒劑或試驗物質的新培養基置換。在暴露1小時後，添加10 ng/ml之LPS且再持續暴露24小時或5天期間。
免疫反應測量及神經元死亡評估。使用Griess試劑套組(Molecular Probes)測量在LPS暴露後24 h及5天於培養基中的NO生成。Griess試劑套組為比色反應檢定法，其測量對胺基苯磺酸鹽以亞硝酸鹽成為偶氮染料產物的轉化率。使用96孔盤讀取機(Multiskan EX，Thermo Fisher, France)在570 nm下收集可見光波長吸收數據。
使用ELISA顯影套組(PeproTecH)測量在LPS暴露後24 h於培養基中釋放的IL-1β及TNF-α。將事先以1 µg/ml之抗IL-1β或抗TNF-α抗體塗佈之ELISA 盤以含有1%之BSA (牛血清白蛋白)的PBS培育1h。在以含有0.05%之Tween-20的PBS清洗四次後，將盤連續以上清液培育2h、以含有0.1%之BSA及0.05%之Tween-20的PBS中的0.5 µg/ml之生物素化抗體培育2h、以1/2000共軛之抗生物素蛋白(Avidin)-HRP培育45 min及以有色的ABTS受質(Sigma)培育30 min。使用具有設定在650 nm的波長校正之96孔盤讀取機(Multiskan EX，Thermo Fisher, France)在405 nm下以收集可見光波長吸收數據。
免疫檢測酪胺酸羥化酶陽性神經元。在第12天(在LPS暴露後5天)，將培養物在4℃下以PBS中三聚甲醛(4%，Sigma)固定30 min。接著將細胞以0.1%之Triton X100連續滲透30 min，以含有3%之BSA (牛血清白蛋白)的PBS飽和且以在含有0.5%之BSA 的PBS中以1/10 000稀釋之抗酪胺酸羥化酶抗體(Sigma，1:10000；株TH-2)培育2h。將細胞以含有0.5%之BSA的PBS清洗三次且將彼等以在含有0.5%之BSA 的PBS中以1/1000稀釋之AF488偶合的山羊抗小鼠抗體(Invitrogen A11001)培育1h。最後，將核以在含有0.5%之BSA 的PBS中以1/1000稀釋之DAPI染色。在以PBS沖洗後，將盤以Cell Insight HCS (Thermo Scientific)視覺化及檢查以測定每一孔的酪胺酸羥化酶陽性細胞數目。
統計分析。對NO及細胞激素之藥物誘導效應係藉由設定為100%的經LPS刺激之對照物反應來計算。對TH陽性神經元之藥物誘導效應係藉由設定為100%的未中毒(non-intoxicated)之培養條件來計算。數據的全面分析係使用單因子變異數分析(ANOVA)執行，隨後在適用時以費雪爾氏保護性最小顯著差異法執行。顯著性水平設定至p ＜ 0.05。研究係以含有個別數據及圖形的Excel試算表形式得出。實施例 850
使用實施例800所述之程序，篩選下表所列之下列細胞系，且證明在以指出之本發明化合物使用如下文所指定之檢定條件處理時增加至少10%之最大呼吸量AUC。
疾病或健康的對照細胞 細胞系 所使用之程序的實施例編號 所使用之檢定條件 & 化合物濃度 下列化合物增加至少 10% 之最大呼吸量
MMA Tsi 5224 800 A 10 µM 1, 4, 38,39, 393, 183, 36, 30, 382, 39, 42, 390, 1238, 1227, 1229,1232, 1233, 1230, 1231, 1250, 1246, 1243, 1247, 1244, 1248, 1245,1249,1309, 1311, 1228
MMA Tsi 5224 800 B 10 µM 1, 5, 393, 560, 1313, 397, 382, 398,
MMA Tsi 5224 800 D 10 µM 411, 1227, 1232, 1231, 1242, 1252, 1311,
MMA Tsi 5224 800 A 10 µM 1240
MMA Tsi 5224 800 D 10 µM 4, 38,37, 399, 400,1239, 1240, 60, 73, 82, 86, 410
MMA GM01673 800 A 10 µM 498, 1304, 372, 172, 502,
MMA GM01673 800 A 50 µM 61, 447, 485,
MMA GM01673 800 D 10 µM 410, 498, 172, 371, 370, 460, 149, 51, 57, 1305, 372,
MMA GM01673 800 D 50 µM 1307,
PA Tsi 6337 800 A 10 µM 399, 400, 401, 1239, 1240, 60, 82, 410, 405, 411, 1227, 1229, 1233, 1230, 1231, 1242, 1252, 1246, 1243, 1247, 1248, 1245, 1249, 1309, 1310, 1311, 1228
PA Tsi 6337 800 B 10 µM 4, 35, 38, 37, 39, 140, 410, 383, 149, 36, 401, 390, 1238, 1239, 82
PA Tsi 6337 800 D 10 µM 405, 418, 411, 1232, 1230, 1228
PA Tsi 6337 800 D 10 µM 1240, 60, 73
PA GM00371 800 A 10 µM 172, 370, 1305,
PA GM00371 800 D 10 µM 1, 5, 393, 498, 370, 460, 157, 51, 57, 1304, 1305, 372, 1313, 382, 398,
PA GM00371 800 D 50 µM 410, 2, 1292, 1298, 1307, 61, 41, 385
PA GM00371 800 A 50 µM 172, 502, 503,
PA GM00371 800 C 50 µM 1, 500, 5, 140, 410, 46, 370, 460, 138, 1264, 149, 157, 117, 185, 63, 51, 57, 1304, 1305, 372, 1313, 396, 1285, 397, 382
實施例 851
使用實施例800所述之程序，篩選下表所列之下列細胞系，且證明在以指出之本發明化合物使用如下文所指定之檢定條件處理時增加至少30%之最大呼吸量AUC。
疾病或健康的對照細胞 細胞系 所使用之程序的實施例編號 所使用之檢定條件 & 化合物濃度 下列化合物增加至少 30% 之最大呼吸量
MMA Tsi 5224 800 A 10 µM 38, 1227, 1229, 1233, 1230, 1231, 1250, 1246, 1243, 1247, 1245,1249
MMA Tsi 5224 800 B 10 µM 5, 393, 560, 397, 382, 398,
MMA GM01673 800 A 10 µM 498, 372
MMA GM01673 800 D 10 µM 410, 498, 1305, 372,
MMA GM01673 800 D 50 µM 1307
PA Tsi 6337 800 A 10 µM 399, 400, 401, 1239, 1240, 60, 82, 410, 405, 1246, 1245
PA Tsi 6337 800 B 10 µM 4, 35, 38, 37, 39, 140, 410, 383, 149, 36, 401, 390, 1238, 1239, 82
PA Tsi 6337 800 D 10 µM 1232
PA GM00371 800 A 10 µM 1305
PA GM00371 800 D 10 µM 1, 5, 393, 460, 157, 51, 57, 1304, 372,
PA GM00371 800 D 50 µM 1292, 1307, 61, 41
PA GM00371 800 A 10 µM 172, 502,
PA GM00371 800 C 50 µM 500, 410, 460, 138, 1264, 149, 63, 1304, 382
實施例 852
使用實施例800所述之程序，篩選下表所列之下列細胞系，且證明在以指出之本發明化合物使用如下文所指定之檢定條件處理時增加至少50%之最大呼吸量AUC。
疾病或健康的對照細胞 細胞系 所使用之程序的實施例編號 所使用之檢定條件 & 化合物濃度 下列化合物增加至少 50% 之最大呼吸量
MMA Tsi 5224 800 A 10 µM 38, 1250, 1243, 1247,1249
MMA GM01673 800 A 10 µM 372
MMA GM01673 800 D 10 µM 460
MMA GM01673 800 D 50 µM 1307
PA Tsi 6337 800 A 10 µM 399, 400, 1239, 1240, 82
PA Tsi 6337 800 D 10 µM 1232
PA GM00371 800 D 10 µM 157, 51, 57, 1304, 372
PA GM00371 800 D 50 µM 1292, 61, 41
PA GM00371 800 C 50 µM 500, 63
實施例 853
使用實施例800所述之程序，篩選下表所列之下列細胞系，且證明在以指出之本發明化合物使用如下文所指定之檢定條件處理時增加至少10%之備用呼吸能力AUC。
疾病或健康的對照細胞 細胞系 所使用之程序的實施例編號 所使用之檢定條件 & 化合物濃度 下列化合物增加至少 10% 之備用呼吸能力
MMA Tsi 5224 800 A 10 µM 4, 35, 38, 25, 37, 39, 410, 383, 1313, 1227, 1229, 1232, 1233, 1230, 1250, 1243, 1247, 1245, 1249, 1309, 1310, 1311, 1228
MMA Tsi 5224 800 B 10 µM 1318
MMA Tsi 5224 800 D 10 µM 415, 411, 1227, 1233
MMA Tsi 5224 800 D 10 µM 400, 60, 73, 82, 86, 4
MMA GM01673 800 A 10 µM 410, 372, 385
MMA GM01673 800 A 50 µM 410, 2, 211, 213, 214, 1292, 1294, 1296, 1298, ,
MMA GM01673 800 D 10 µM 410
MMA GM01673 800 D 50 µM 2, 211, 1307
PA Tsi 6337 800 A 10 µM 149, 157, 399, 400, 401, 1239, 60, 38, 405, 414, 1227, 1229, 1233, 1230, 1231, 1251, 1252, 1246, 1243, 1247, 1244, 1248, 1245, 1309, 1310, 1311, 1228
PA Tsi 6337 800 B 10 µM 4, 35, 38, 500, 37, 141, 140, 410, 383, 138, 1264, , 149, 157, 401, 390, 1238
PA Tsi 6337 800 D 10 µM 400,  73, 1240, 37, 390
PA GM00371 800 D 10 µM 1, 1313
PA GM00371 800 A 10 µM 213, 214, 1298411
PA GM00371 800 D 50 µM 213, 214, 1292, 1294, 1296, 1298
實施例 854
使用實施例800所述之程序，篩選下表所列之下列細胞系，且證明在以指出之本發明化合物使用如下文所指定之檢定條件處理時增加至少30%之備用呼吸能力AUC。
疾病或健康的對照細胞 細胞系 所使用之程序的實施例編號 所使用之檢定條件 & 化合物濃度 下列化合物增加至少 30% 之備用呼吸能力
MMA Tsi 5224 800 A 10 µM 4, 35, 38, 25, 37, 39, 410, 383, 1227, 1229, 1232, 1233, 1230, 1250, 1247, 1245, 1249, 1309, 1310, 1311, 1228
MMA Tsi 5224 800 D 10 µM 1233
MMA Tsi 5224 800 D 10 µM 400, 60, 73, 82, 86
MMA GM01673 800 A 10 µM 410
MMA GM01673 800 A 50 µM 2, 211, 213, 214, 1292, 1294, 1296, 1298
MMA GM01673 800 D 10 µM 410
MMA GM01673 800 D 50 µM 2, 211, 1307
PA Tsi 6337 800 A 10 µM 149, 157, 399, 400, 401, 1239, 60, 38, 405, 414, , 1227, 1229, 1233, 1230, 1231, 1251, 1252, 1246, 1243, 1247, 1244, 1248, 1245, , 1309, 1310, 1311, 1228
PA Tsi 6337 800 B 10 µM 4, 35, 38, 500, 37, 141, 140, 410, 383, 138, 1264, 149, 157, 401, 390, 1238
PA Tsi 6337 800 D 10 µM 400, 73, 1240, 37
PA GM00371 800 D 10 µM 1313
PA GM00371 800 A 10 µM 214, 1298, 411
PA GM00371 800 D 10 µM 1292, 1294, 1296, 1298
實施例 855
使用實施例800所述之程序，篩選下表所列之下列細胞系，且證明在以指出之本發明化合物使用如下文所指定之檢定條件處理時增加至少50%之備用呼吸能力AUC。
疾病或健康的對照細胞 細胞系 所使用之程序的實施例編號 所使用之檢定條件 & 化合物濃度 下列化合物增加至少 50% 之備用呼吸能力
MMA Tsi 5224 800 A 10 µM 4, 35, 38, 39, 410, 383, , 1227, 1229, 1232, 1233, 1230, 1247, 1245, 1249, 1309, 1311, 1228
MMA Tsi 5224 800 C 10 µM 1233
MMA Tsi 5224 800 D 10 µM 60, 86
MMA GM01673 800 A 10 µM 410,
MMA GM01673 800 A 50 µM 2, 211, 213, 214, 1292, 1294, 1296, 1298,
MMA GM01673 800 D 10 µM 410
MMA GM01673 800 D 10 µM 2, 1307
PA Tsi 6337 800 A 10 µM 399, 400, 1239, 405, 414, 1227, 1252, 1246, 1245, 1309,
PA Tsi 6337 800 B 10 µM 4, 35, 38, 37, 410, 383, 390, 1238
PA Tsi 6337 800 D 10 µM 73, 1240,
PA GM00371 800 D 10 µM 1313
PA GM00371 800 A 50 µM 214, 1298
PA GM00371 800 D 50 µM 1292, 1294, 1296, 1298
實施例 855
使用實施例813所述之程序，篩選下表所列之下列細胞系，且證明在以指出之本發明化合物使用如下文所指定之檢定條件處理時增加至少10%之總NAD+ + NADH (總菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸+菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸還原形式)。
疾病或健康的對照細胞 細胞系 & 傳代次數 所使用之程序的實施例編號 在實施例中所使用之檢定條件 下列化合物增加至少 10% 之 總 NAD+ +NADH
PA GM03590 P11 814 A 500, 410, 1306, 1292, 1307
PA GM03590 P11 814 B 500, 410, 1306, 1292, 1307
MMA Tsi 5224 P12 814 A 500, 410, 1306, 1292, 1307
MMA Tsi 5224 P12    B 500
萊氏 GM03672 P8 814 B 140
PDH GM1503A P10 814 A 140, 560, 1264, 1285, 397, 382
PDH GM1503A P10 814 B 140, 560, 502, 1264, 1304, 1306, 382
VLCAD GM17475 P10 814 A 38, 42, 140, 410, 1264, 1285, 397, 382, 2, 401, 1242, 1245, 400
VLCAD GM17475 P10    B 42, 140, 410, 1264, 1285, 397, 382, 2, 401, 1242, 1245, 400
PC GM00444 P7 814 A 500, 410, 396, 2, 412, 73, 1252
PC GM00444 P7 814 B 500, 410, 396, 2, 412, 385, 73, 1252
實施例 856
使用實施例814所述之程序，篩選下表所列之下列細胞系，且證明在以指出之本發明化合物使用如下文所指定之檢定條件處理時增加至少10%之NADP+ + NADPH (總菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽+菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽還原形式)。
疾病或健康的對照細胞 細胞系 & 傳代次數 所使用之程序的實施例編號 在實施例 編號 中所使用之檢定條件 下列化合物增加至少 10% 之 總 NADP+ + NADPH
PA Tsi 6337 P10 814 A 140, 502, 1304, 1306, 382, 412
PA Tsi 6337 P10 814 B 140, 502, 1304, 1306, 382
PA GM03590 P11 814 A 410, 1306, 1292, 1307,
MMA Tsi 5224 P12 814 A 500, CT71, 1306, 1292, 1307
萊氏 GM03672 P8 814 A 140, 410, 46, 1306, 2, 1292
萊氏 GM03672 P8 814 B 500, 140, 410, 46, 1306, 2, 1292
萊氏 GM03672 P9 814 A 398, 1294, 1298, 1307,
萊氏 GM03672 P9 814 B 398
PDH GM01503 P10 814 A 38, 42, 140, 410, 502, 1264, 1304, 1306, 1285, 382
PDH GM01503 P10 814 B 140, 502, 1304, 1306, 382
VLCAD GM17475 P10 814 A 42, 140, 410, 1264, 1285, 382, 2, 1242, 1245
VLCAD GM17475 P10 814 B 42, 140, 410, 1285, 382, 2, 400, 401, 1245
PC GM00444 P7 814 A 396, 2, 412, 385
PC GM00444 P7 814 B 500, 396, 2, 412, 385, 73
實施例 857
使用實施例847所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(10或50微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的粒線體膜電位。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 粒線體膜電位增加 %
400 10 ＞20
1238 50 =20
1247 50 ＞20
1252 10 ＞20
1229 10 ＞20
1230 10 ＞30
1231 10 ＞30
411 10 =10
1310 10 =20
1311 10 ＞10
82 10 =10
401 10 ＞10
51 10 ＞10
實施例 858
使用實施例847所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(10或50微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的粒線體膜電位。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 粒線體膜電位降低 %
411 50 ＞20
1227 10 ＞30
1308 10 ＞50
1250 10 ＞50
1309 10 ＞20
399 10 ＞30
1240 50 ＞50
39 50 ＞50
1246 50 ＞50
38 50 ＞30
405 50 ＞50
414 10 ＞20
1310 50 ＞30
62 50 ＞50
73 50 ＞30
82 50 ＞20
4 10 ＞30
1251 50 ＞30
1285 50 ＞30
47 50 ＞30
實施例 859
使用實施例820所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(10或50微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的粒線體生體合成。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 粒線體生體合成 增加 %
4 50 ＞5%
62 10 ＞5%
35 10 ＞5%
47 50 ＞5%
405 50 ＞5%
414 10 =10%
1285 50 ＞10%
1239 10 ＞5%
1240 50 ＞20%
82 50 ＞10%
1308 50 ＞5%
1250 10 ＞5%
1311 10 =5%
實施例 860
使用實施例803所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(10或50微莫耳)測試時防止至少所示之百分比的經6-OHDA調介之多巴胺能神經元降解。
化合物編號 測試之濃度 (uM) TH 陽性神經元逆轉 %
38 10 ≥30%
140 50 ≥30%
560 10 ≥30%
116 10 ≥30%
1 10 ≥10%
370 50 ≥30%
460 10 ≥10%
371 50 ≥30%
498 50 ≥30%
42 50 ≥30%
383 50 ≥30%
實施例 861
使用實施例807所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(10或50微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的IL6蛋白質含量。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 巨噬細胞 IL-6 分泌降低 %
37 50 ≥
Figure 02_image4853
%
1240 10 ≥
Figure 02_image4853
%
35 10 ≥
Figure 02_image4853
%
39 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1244 10 ≥
Figure 02_image4853
%
38 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1245 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1242 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1252 10 ≥
Figure 02_image4853
%
405 10 ≥
Figure 02_image4853
%
415 10 ≥
Figure 02_image4853
%
418 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1229 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1231 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1310 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1311 10 ≥
Figure 02_image4853
%
73 50 ≥
Figure 02_image4853
%
82 50 ≥
Figure 02_image4853
%
1251 50 ≥
Figure 02_image4853
%
1239 10 ≥
Figure 02_image4853
%
實施例 862
使用實施例807所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(10或50微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的IL-10分泌。
化合物編號 測試之濃度 (uM) IL-10 分泌降低 %
37 10 ≥
Figure 02_image4855
0%
1309 10 ≥
Figure 02_image4855
0%
405 50 ≥
Figure 02_image4855
0%
1231 10 ≥
Figure 02_image4855
0%
1311 50 ≥
Figure 02_image4855
0%
實施例 863
使用實施例807所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(10或50微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的IL-10分泌。
化合物編號 測試之濃度 (uM) IL-10 分泌增加 %
1227 10 ≥
Figure 02_image4855
0%
500 10 ≥
Figure 02_image4855
0%
400 10 ≥
Figure 02_image4855
0%
1239 10 ≥
Figure 02_image4855
0%
1240 50 ≥
Figure 02_image4855
0%
35 10 ≥
Figure 02_image4855
0%
39 10 ≥
Figure 02_image4855
0%
38 10 ≥
Figure 02_image4855
0%
1245 10 ≥
Figure 02_image4855
0%
1242 10 ≥
Figure 02_image4855
0%
1252 50 ≥
Figure 02_image4855
0%
405 10 ≥
Figure 02_image4855
0%
415 10 ≥
Figure 02_image4855
0%
418 10 ≥
Figure 02_image4855
0%
1229 50 ≥
Figure 02_image4855
0%
1231 10 ≥
Figure 02_image4855
0%
1310 50 ≥
Figure 02_image4855
0%
1311 50 ≥
Figure 02_image4855
0%
實施例 864
使用實施例807所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(10或50微莫耳)測試時減少至少所示之百分比的活細胞數目。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 活巨噬細胞減少 %
401 50 ≥
Figure 02_image4857
0%
411 50 ≥
Figure 02_image4857
0%
1242 10 ≥
Figure 02_image4857
0%
1252 50 ≥
Figure 02_image4857
0%
405 50 ≥
Figure 02_image4857
0%
415 50 ≥
Figure 02_image4857
0%
418 50 ≥
Figure 02_image4857
0%
實施例 865
使用實施例807所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(10或50微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的活細胞數目。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 活巨噬細胞增加 %
1239 10 ≥20%
1240 10 ≥20%
39 10 ≥20%
38 50 ≥20%
86 10 ≥20%
實施例 866
使用實施例807所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(10或50微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的TNFα蛋白質含量。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 巨噬細胞 TNF α分泌降低 %
401 10 ≥
Figure 02_image4853
%
37 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1243 10 ≥
Figure 02_image4853
%
411 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1227 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1309 10 ≥
Figure 02_image4853
%
500 10 ≥
Figure 02_image4853
%
400 50 ≥
Figure 02_image4853
%
1238 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1239 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1240 10 ≥
Figure 02_image4853
%
35 10 ≥
Figure 02_image4853
%
39 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1244 10 ≥
Figure 02_image4853
%
38 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1245 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1242 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1252 10 ≥
Figure 02_image4853
%
405 10 ≥
Figure 02_image4853
%
415 10 ≥
Figure 02_image4853
%
418 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1231 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1310 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1311 10 ≥
Figure 02_image4853
%
73 10 ≥
Figure 02_image4853
%
82 10 ≥
Figure 02_image4853
%
4 10 ≥
Figure 02_image4853
%
1251 50 ≥
Figure 02_image4853
%
實施例 867
使用實施例804所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(10或50微莫耳)測試時防止至少所示之百分比的經MPTP調介之多巴胺能神經元降解。
化合物編號 測試之濃度 (uM) TH 陽性神經元逆轉 %
38 10 ≥60%
140 10 ≥60%
560 10 ≥30%
116 10 ≥30%
1 10 ≥30%
460 10 ≥30%
498 10 ≥60%
42 10 ≥60%
371 10 ≥60%
383 10 ≥60%
500 10 ≥60%
410 10 ≥60%
實施例 868
使用實施例810所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(10或50微莫耳)測試時減少至少所示之百分比的活T細胞數目。
化合物 測試之濃度 (uM) Treg 活細胞減少 %
35 50 ≥
Figure 02_image4853
%
實施例 869
使用實施例850所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的HLA-DR。
化合物 編號 測試之濃度 (uM) HLA-DR 降低 %
145 10 ≥10%
157 10 ≥10%
57 10 ≥10%
213 1 ≥10%
1294 10 ≥10%
1307 1 ≥10%
實施例 870
使用實施例832所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的HLA-DR。
化合物編號 測試之濃度 (uM) HLA-DR 增加 %
47 10 ≥10%
實施例 871
使用實施例832所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的IL-6。
化合物編號 測試之濃度 (uM) IL-6 增加 %
500 1 ≥10%
498 1 ≥10%
460 10 ≥10%
1264 1 ≥10%
149 10 ≥10%
1313 10 ≥10%
實施例 872
使用實施例832所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的LDLR。
化合物編號 測試之濃度 (uM) LDLR 降低 %
145 1 ≥10%
372 1 ≥10%
1313 10 ≥10%
1298 1 ≥10%
實施例 873
使用實施例832所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的M-CSF。
化合物編號 測試之濃度 (uM) M-CSF 降低 %
1305 1 ≥10%
213 1 ≥10%
1294 1 ≥10%
實施例 874
使用實施例832所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的M-CSF。
化合物編號 專利案 測試之濃度 (uM) M-CSF 增加 %
42 -04 10 ≥10%
460 -04 10 ≥10%
實施例 875
使用實施例832所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的增生。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 增生降低 %
116 1 ≥10%
157 1 ≥10%
57 1 ≥10%
1305 1 ≥10%
實施例 876
使用實施例832所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的增生。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 增生增加 %
42 10 ≥10%
141 10 ≥10%
1313 10 ≥10%
1298 10 ≥10%
實施例 877
使用實施例833所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的膠原I。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 膠原 I 降低 %
145 10 ≥10%
141 1 ≥10%
498 10 ≥10%
46 10 ≥10%
371 10 ≥10%
116 10 ≥10%
138 1 ≥10%
實施例 878
使用實施例833所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的膠原I。
化合物編號 專利案 測試之濃度 (uM) 膠原 I 增加 %
149 -04 1 ≥10%
1313 -04 10 ≥10%
1307 -04 1 ≥10%
實施例 879
使用實施例833所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的I-TAC (CXCL11)。
化合物編號 測試之濃度 (uM) CXCL11/I-TAC 降低 %
63 10 ≥10%
1305 10 ≥10%
實施例 880
使用實施例834所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的MCP-1。
化合物編號 測試之濃度 (uM) MCP-1 降低 %
57 1 ≥10%
213 10 ≥10%
1307 1 ≥10%
實施例 881
使用實施例834所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的MCP-1。
化合物編號 測試之濃度 (uM) MCP-1 增加 %
500 1 ≥10%
42 10 ≥10%
498 1 ≥10%
371 1 ≥10%
1264 1 ≥10%
實施例 882
使用實施例812或實施例838所述之程序，篩選下表所列之下列細胞系，且證明在以指出之本發明化合物使用如下文所指定之檢定條件處理時降低至少10%之ROS (活性氧物種)。
疾病或健康的對照細胞 細胞系 所使用之程序的實施例編號 在實施例編號中所使用之檢定條件 下列化合物 降低至少 10% 之 ROS
健康 GM00041 812 A 1306, 1292, 1307, 410
健康 GM05659 812 A 1306, 1292, 1307, 410
健康 GM23974 812 A 1306
MMA Tsi 5224 812 A 1306, 1292, 1307, 500, 410
BCKD GM00612 812 A 1285, 2, 411, 399, 1239, 1240, 1233, 1251, 1244, 1309, 1310, 1311, 500, 410, 383
BCKD GM00649 812 C 2, 400, 1243, 4, 35, 500, 410, 405, 414
PDH GM01503 812 C 1304, 1306, 1285, 397, 382, 1252, 38, 42,140, 410
VLCAD GM17475 812 C 397, 382, 2, 39, 42, 400, 401, 1245, 1249, 38, 140, 410
萊氏 GM03672 838 5 µM 500
萊氏 GM03672 838 50 µM 1304, 1306, 382, 2, 1292, 61, 500,140, 410
萊氏 GM13411 812 C 1306, 2, 1292, 500, 140
萊氏 GM03672 838 50 µM 2, 500
PC GM00444 838 5 µM 2, 500
PC GM00444 812 C 396, 2, 412, 385, 500, 140
PC GM00444 838 50 µM 2
GA GM10653 812 C 385, 1252, 38, 500
VLCFA GM13262 812 C 2, 411, 1239, 1240, 1232, 1233,1251, 1244, 1309, 1310, 1311, 500, 37, 140, 410, 414
KSS GM06225 812 C 397, 2, 1292, 1307, 1239, 1240, 60, 1232, 1251, 1244, 1310, 1311, 500, 37, 140, 410
MSUD GM00649 838 5 µM 2
MSUD GM00612 838 5 µM 2, 500
MSUD GM00612 838 50 µM 2, 500
FXN GM04078 812 C 372, 1306, 379, 382, 2, 1292, 411, 412, 400, 1239, 1240, 1232, 1233, 1251, 1243, 1249, 1309, 1311, 38, 500,  20, 410, 560, 460, 138
NPC1 GM22879 812 C 1285, 397, 382, 1239, 73, 1232, 1233, 1252, 38, 500, 42, 20, 37, 460, 138
HD GM21756 812 C 1285, 397, 1232, 1252, 38, 500, 42, 20, 410, 460, 138
實施例 883
使用實施例812或實施例838所述之程序，篩選下表所列之下列細胞系，且證明在以指出之本發明化合物使用如下文所指定之檢定條件處理時降低至少30%之ROS (活性氧物種)。
疾病或健康的對照細胞 細胞系 所使用之程序的實施例編號 在實施例編號中所使用之檢定條件 下列化合物 降低至少 30% 之 ROS
健康 GM05659 812 A 1306
健康 GM23974 812 A 1306
MMA Tsi 5224 812 A 1306, 500, 410
BCKD GM00612 812 A 1285, 410
BCKD GM00649 812 C 2, 400, 1243, 4, 35, 500, 410, 405, 414
PDH GM01503 812 C 1304, 1306, 397,1252, 38, 410
VLCAD GM17475 812 C 397, 382, 2, 400, 401, 1245, 1249, 38, 410
萊氏 GM03672 812 C 1306, 500, 410
萊氏 GM13411 812 C 1306, 500, 140
PC GM00444 812 C 396, 2, 412, 385, 500, 140
GA GM10653 812 C 385, 1252, 38, 500,
VLCFA GM13262 812 C 2, 411, 1239, 1240, 1232, 1233,1251, 1244, 1309, 1310, 1311, 500, 37, 410, 414
KSS GM06225 812 C 397, 2, 1292, 1307, 1239, 1240, 60, 1251, 1244, 1310, 1311, 500, 37, 410
MSUD GM00612 838 C 50 µM 500
FXN GM04078 812 C 372, 1306, 397, 382, 2, 1292, 411, 412, 400, 1239, 1240, 1232, 1233, 1251, 1243, 1249, 1309, 1311, 38, 500,  410, 460
NPC1 GM22879 812 C 1285, 397, 382, 1239, 1233, 1252, 38, 500, 42, 37, 460, 138
HD GM21756 812 C 397, 398, 38, 500, 42, 410, 460, 138
實施例 884
使用實施例826所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的伊紅趨素-3。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 伊紅趨素 -3 降低 %
1298 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
36 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
42 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
451 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
633 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 885
使用實施例826所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的VEGFRII。
化合物編號 測試之濃度 (uM) VEGFRII 降低 %
500 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
141 1 ≥20%
498 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
502 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
371 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
138 1 ≥20%
1264 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
117 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1305 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1298 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 886
使用實施例826所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的VEGFRII。
化合物編號 測試之濃度 (uM) VEGRII 增加 %
42 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
460 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
149 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 887
使用實施例826所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的E-選擇素。
化合物編號 測試之濃度 (uM) E- 選擇素降低 %
500 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
42 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
498 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
47 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
46 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
460 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
149 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
185 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
63 10 ≥
Figure 02_image4857
0%
372 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1313 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1307 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
製備例5 10 ≥
Figure 02_image4857
0%
測量 E- 選擇素 實施例 888
使用實施例826所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的E-選擇素。
化合物編號 測試之濃度 (uM) E- 選擇素增加 %
46 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 889
使用實施例825所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的HUVEC增生。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 增生 (HUVEC) 增加 %
500 10 ≥10%
371 10 ≥10%
1264 10 ≥10%
117 10 ≥10%
1305 10 ≥20%
372 10 ≥20%
1313 10 ≥20%
1294 10 ≥20%
實施例 890
使用實施例825所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的IL-8。
化合物編號 測試之濃度 (uM) IL-8 降低 %
145 10 ≥10%
1313 10 ≥10%
213 10 ≥10%
1294 10 ≥10%
1298 10 ≥10%
1307 10 ≥10%
實施例 891
使用實施例827所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的IL-8。
化合物編號 測試之濃度 (uM) IL-8 降低 %
500 1 ≥20%
145 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
498 1 ≥20%
502 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
371 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1305 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
372 10 ≥20%
1313 10 ≥20%
213 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1294 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1298 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1307 1 ≥20%
製備例5 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 891
使用實施例827所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的IL-8。
化合物編號 測試之濃度 (uM) IL-8 增加 %
149 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 892
使用實施例827所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的IL-1α。
化合物編號 測試之濃度 (uM) IL-1 α降低 %
500 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
145 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
498 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
371 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
460 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
116 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
149 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
157 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
185 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
372 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1313 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
213 10 ≥20%
1298 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1307 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
製備例5 10 ≥20%
實施例 893
使用實施例827所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的IL-1α。
化合物編號 測試之濃度 (uM) IL-1 α增加 %
117 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 894
使用實施例827所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的M-CSF。
化合物編號 測試之濃度 (uM) M-CSF 降低 %
500 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
141 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
47 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
63 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1313 1 ≥
Figure 02_image4857
0%
213 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1298 1 ≥
Figure 02_image4857
0%
實施例 895
使用實施例827所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的sPGE2。
化合物編號 測試之濃度 (uM) M-CSF 降低 %
500 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
141 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
498 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
502 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
371 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
138 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
149 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
117 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
185 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
63 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1294 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1298 1 ≥20%
實施例 896
使用實施例827所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的sPGE2。
化合物編號 測試之濃度 (uM) M-CSF 增加 %
46 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
63 10 ≥20%
57 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 897
使用實施例827所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的凝血酶調節素。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 凝血酶調節素 降低 %
42 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
63 10 ≥20%
1313 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1298 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
製備例5 10 ≥20%
實施例 898
使用實施例827所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的組織因子。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 組織因子降低 %
42 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
502 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
460 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
149 10 ≥20%
157 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
57 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1305 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
372 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1313 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
213 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1294 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1298 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1307 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
製備例5 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 899
使用實施例827所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的組織因子。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 組織因子增加 %
138 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
149 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
157 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
117 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 900
使用實施例827所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的sTNFα。
化合物編號 測試之濃度 (uM) sTNF α降低 %
498 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
371 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1313 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1298 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 901
使用實施例827所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的sTNFα。
化合物編號 測試之濃度 (uM) sTNF α增加 %
42 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
145 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
141 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
47 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
46 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
460 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
157 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
117 10 ≥20%
185 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
63 1 ≥20%
57 10 ≥20%
1305 10 ≥20%
372 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1313 10 ≥20%
1294 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1298 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1307 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
製備例5 10 ≥20%
實施例 902
使用實施例826所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的MCP-1。
化合物編號 測試之濃度 (uM) MCP-1 降低 %
157 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1305 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
213 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1294 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1298 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1307 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 903
使用實施例826所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的MCP-1。
化合物編號 測試之濃度 (uM) MCP-1 增加 %
500 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
42 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
47 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
460 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 904
使用實施例814所述之程序，篩選下表所列之下列細胞系，且證明在以指出之本發明化合物使用如下文所指定之檢定條件處理時增加至少10%之NADP+ (菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽)。
疾病或健康的對照細胞 細胞系 所使用之程序的實施例編號 所使用之檢定條件 下列化合物 增加至少 10% 之 NADP+
PA Tsi 6337 P10 814 A 140, 1306, 
PA Tsi 6337 P10 814 B 1304, 1306, 382
PA GM03590 P11 814 A 410, 1306, 1307
PA GM03590 P11 814 B 1306, 1292, 1307
MMA Tsi 5224 P12 814 A 410, 1306,
MMA Tsi 5224 P12 814 B 1306, 1292, 1307
萊氏 GM13411 P14 814 B 500
萊氏 GM03672 P9 814 A 382, 1294, 1307
萊氏 GM03672 P9 814 B 1304, 1294, 1298, 1307
PDH GM1503A P10 814 B 38, 140, 1264, 1285
VLCAD GM17475 P10 814 A 35, 1264, 397, 400, 401, 1242, 1245, 1249
VLCAD GM17475 P10 814 B 35, 38, 42, 410, 382, 2,  , 401
PC GM00444 P7 814 B 396
實施例 906
使用實施例814所述之程序，篩選下表所列之下列細胞系，且證明在以指出之本發明化合物使用如下文所指定之檢定條件處理時增加至少30%之NADP+ (菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽)。
疾病或健康的對照細胞 細胞系 所使用之程序的實施例編號 所使用之檢定條件 下列化合物 增加至少 30% 之 NADP+
PA GM03590 P11 814 B 1306, 1292
MMA Tsi 5224 P12 814 B 1306, 1292
萊氏 GM03672 P9 814 A 382
萊氏 GM03672 P9 814 B 1304, 1294, 1298, 1307
PDH GM1503A P10 814 B 1285
VLCAD GM17475 P10 814 A 35, 1264, 397, 400, 401, 1242, 1245, 1249
VLCAD GM17475 P10 814 B 35, 38, 42
實施例 907
使用實施例814所述之程序，篩選下表所列之下列細胞系，且證明在以指出之本發明化合物使用如下文所指定之檢定條件處理時增加至少10%之總NADP+ + NADPH (總菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽+菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽還原形式)。
疾病或健康的對照細胞 細胞系 所使用之程序的實施例編號 在實施例 編號 中所使用之檢定條件 下列化合物增加至少 10% 之 總 NADP+ + NADPH
PA Tsi 6337 P10 814 A 140, 502, 1304, 1306, 382, , 41
PA Tsi 6337 P10 814 B 140, 502, 1304, 1306, 382,
PA GM03590 P11 814 A 500, 410, 1306, 1292, 1307,
MMA Tsi 5224 P12 814 A , 500, 410, 1306, 1292, 1307,
萊氏 GM03672 P8 814 A 140, 410, 46, 1306, 2, 1292,
萊氏 GM03672 P8 814 B 500, 140, 410, 46, 1306, 2, 1292,
萊氏 GM03672 P9 814 A 382, 1294, 1298, 1307
萊氏 GM03672 P9 814 B 382
PDH GM01503 P10 814 A 38, 42, 140, 410, 502, 1264, 1304, 1306, 1285, 382
PDH GM01503 P10 814 B 140, 502, 1304, 1306, 382,
VLCAD GM17475 P10 814 A 42, 140, 410, 1264, 1285, 382, 2, 1242, 1245
VLCAD GM17475 P10 814 B 42, 140, 410, 1285, 382, 2, ,  400, 401, 1245
PC GM00444 P7 814 A 396, 2, ,41, 385
PC GM00444 P7 814 B 500, 396, 2, 41, 385, 73
實施例 908
使用實施例828所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的PBMC細胞毒性。
化合物編號 測試之濃度 (uM) PBMC 細胞毒性增加 %
371 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 909
使用實施例828所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的增生。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 增生降低 %
498 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
371 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 910
使用實施例828所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的增生。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 增生 增加 %
42 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
157 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
372 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 911
使用實施例829所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的B細胞增生。
化合物編號 測試之濃度 (uM) B 細胞增生 降低 %
145 1 ≥20%
141 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
47 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
46 1 ≥20%
460 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
116 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
63 10 ≥20%
1313 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 912
使用實施例829所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的B細胞增生。
化合物編號 測試之濃度 (uM) B 細胞增生 增加 %
500 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1264 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
185 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1305 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1294 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1298 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1307 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 913
使用實施例829所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的PBMC細胞毒性。
化合物編號 測試之濃度 (uM) PBMC 細胞毒性降低 %
145 10 ≥20%
460 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
213 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 914
使用實施例829所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的PBMC細胞毒性。
化合物編號 測試之濃度 (uM) PBMC 細胞毒性 增加 %
371 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
185 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1307 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 915
使用實施例829所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的sIL-17。
化合物編號 測試之濃度 (uM) sIL-17 降低 %
145 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
502 1 ≥20%
371 10 ≥20%
138 1 ≥20%
157 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
117 1 ≥20%
63 10 ≥20%
57 10 ≥20%
1305 10 ≥20%
213 1 ≥20%
1294 1 ≥20%
實施例 916
使用實施例829所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的sIL-17。
化合物編號 專利案 測試之濃度 (uM) sIL-17 增加 %
372 -04 10 ≥20%
1313 -04 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1298 -04 1 ≥20%
實施例 917
使用實施例829所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的sIL-2。
化合物編號 測試之濃度 (uM) sIL-2 降低 %
47 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
46 1 ≥20%
460 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
138 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1313 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
213 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1294 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1307 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 918
使用實施例829所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的sIL-2。
化合物編號 測試之濃度 (uM) sIL-2 增加 %
500 1 ≥20%
42 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
498 10 ≥20%
47 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
371 1 ≥20%
149 10 ≥20%
63 10 ≥20%
372 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1313 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 919
使用實施例829所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的sIL-6。
化合物編號 測試之濃度 (uM) sIL-6 降低 %
63 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 920
使用實施例829所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的sIL-6。
化合物編號 測試之濃度 (uM) sIL-6 增加 %
500 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
141 1 ≥20%
498 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
46 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
502 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
117 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
185 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
63 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
372 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1298 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 921
使用實施例829所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的sTNFα。
化合物編號 測試之濃度 (uM) sTNF α降低 %
145 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
47 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
46 1 ≥20%
116 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
138 1 ≥20%
1264 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
213 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1298 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 922
使用實施例829所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的sTNFα。
化合物編號 測試之濃度 (uM) sTNF α增加 %
500 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
42 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
498 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
149 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1313 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 923
使用實施例830所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的MCP-1。
化合物編號 測試之濃度 (uM) MCP-1 增加 %
500 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
498 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
47 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
371 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
460 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 924
使用實施例830所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的伊紅趨素-3。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 伊紅趨素 -3 增加 %
500 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
42 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
498 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
47 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
371 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
460 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
149 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1313 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 925
使用實施例830所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的VCAM-1。
化合物 編號 測試之濃度 (uM) VCAM-1 增加 %
500 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
42 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
145 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
141 10 ≥20%
498 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
47 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
46 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
502 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
371 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
460 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
116 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1264 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
149 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
157 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
185 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
57 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
372 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1313 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
213 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1298 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 926
使用實施例830所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的IL-8。
化合物編號 測試之濃度 (uM) IL-8 增加 %
500 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
498 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 927
使用實施例830所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的角蛋白8/18。
化合物 編號 測試之濃度 (uM) 角蛋白 8/18 增加 %
42 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
116 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 928
使用實施例830所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的MMP-3。
化合物 編號 測試之濃度 (uM) MMP-3 增加 %
42 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
116 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 929
使用實施例830所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的MMP-9。
化合物編號 測試之濃度 (uM) MMP-9 降低 %
149 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
63 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1313 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
213 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 930
使用實施例830所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的MMP-9。
化合物編號 測試之濃度 (uM) MMP-9 增加 %
498 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
371 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 931
使用實施例830所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的tpA。
化合物 編號 測試之濃度 (uM) tPA 降低 %
117 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
63 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1294 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 932
使用實施例830所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的tPA。
化合物編號 測試之濃度 (uM) tPA 增加 %
145 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 933
使用實施例831所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的IL-8。
化合物編號 測試之濃度 (uM) IL-8 增加 %
47 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 934
使用實施例831所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的IL-1α。
化合物編號 測試之濃度 (uM) IL-1 α降低 %
500 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
502 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 935
使用實施例831所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的角蛋白8/18。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 角蛋白 8/18 降低 %
42 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 936
使用實施例831所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的MMP-1。
化合物編號 測試之濃度 (uM) MMP-1 降低 %
1264 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
157 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
117 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
185 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
57 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1305 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
372 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
213 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1294 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1298 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1307 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 937
使用實施例831所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的MMP-1。
化合物編號 測試之濃度 (uM) MMP-1 增加 %
500 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
498 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 938
使用實施例831所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的MMP-9。
化合物編號 測試之濃度 (uM) MMP-9 降低 %
42 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1313 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1307 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
製備例5 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 939
使用實施例831所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的MMP-9。
化合物編號 測試之濃度 (uM) MMP-9 增加 %
138 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 940
使用實施例831所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的PAI-I。
化合物編號 測試之濃度 (uM) PAI-I 增加 %
63 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 941
使用實施例831所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的tPA。
化合物編號 測試之濃度 (uM) tPA 降低 %
500 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
42 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
498 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
47 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1264 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
149 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
117 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
製備例5 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 942
使用實施例831所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的uPA。
化合物編號 測試之濃度 (uM) uPA 降低 %
63 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
1313 10 ≥
Figure 02_image4859
0%
實施例 943
使用實施例832所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的VCAM-1。
化合物編號 測試之濃度 (uM) VCAM-1 降低 %
63 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1305 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
372 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1313 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
213 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1294 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1298 1 ≥
Figure 02_image4859
0%
1307 1 ≥
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0%
實施例 944
使用實施例800所述之程序，篩選下表所列之下列細胞系，且證明在以指出之本發明化合物使用如下文所指定之檢定條件處理時增加至少10%之糖分解。
疾病 細胞系 所使用之程序的實施例編號 在實施例編號中所使用之檢定條件 下列化合物增加至少 10% 之糖分解
尼曼匹克症 GM22870 E059 5mM 葡萄糖 500, 20, 410, 460, 138, 1264, 1285, 397, 1294, 1298, 1307, 73, 1242, 1252
尼曼匹克症 GM22870 E058 5mM 葡萄糖 42, 383, 411, 385, 1311,
OTC GM12604 E057 5mM 葡萄糖 500, 20, 410, 460, 138, 1264, 372, 1306. 1285. 397, 1294, 1298, 1307, 73, 1252
KSS GM06225 E055 5mM 葡萄糖 1294
亨丁頓氏舞蹈症 GM21756 E054 5mM 葡萄糖 20, 410, 460, 138, 372, 1306, 1285, 397, 1294, 1298, 1307, 1252
FXN GM04078 E053 5mM 葡萄糖 製備例5, 38, 42, 140, 383, , 411, 399, 1239, 1240, 73, 82, 1232, 1233, 1309, 1310, 1311
BCKDHA GM00649 E052 5mM 葡萄糖 製備例5, 38, 42, 383, , 1240, 73, 82, 1232, 1233, 1309, 1310, 1311
BCKAD GM00612 E050 5mM 葡萄糖 製備例5,  38, 42, 140, 383, , 399, 1239, 1240, 73, 82, 1232, 1233, 1309, 1310, 1311
PC GM00444 E049 5mM 葡萄糖 38, 42, 140, 383, , 82, 1232, 1233, 1309
PC GM00444 E048 5mM 葡萄糖 382, 2, 400, 1294,
GA-1 GM10653 E045 5mM 葡萄糖 502, 2, 1242, 1252, 1242
VLCAD GM17475 E042 5mM 葡萄糖 560, 46, 400, 401, 1245
VLCAD GM17475 E043 5mM 葡萄糖 1294
PA Tsi 4626 E041 5mM 葡萄糖 500, 140, 410
萊氏(ATP6) GM13411 E036 1mM 葡萄糖 502, 397, 2, 412, 385,
萊氏 GM03672 E035 1mM 葡萄糖 1, 560, 46, 502, 1264, 1306, 397, 2, 412, 385, 1242, 1252
PA TSI4626 E039 1mM 葡萄糖 1, 500, 42, 140, 410, 36, 382, 2, 1292, 1294, 1298, 1307
實施例 945
使用實施例833所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(1或10微莫耳)測試時降低至少所示之百分比的膠原III。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 膠原 III 降低 %
145 10 ≥10%
141 1 ≥10%
498 10 ≥10%
371 10 ≥10%
63 10 ≥20%
1305 1 ≥10%
372 10 ≥10%
1294 1 ≥10%
1307 10 ≥10%
實施例 946
使用實施例802所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(10微莫耳)測試時增加至少所示之百分比的髓磷脂再生。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 增加 %
370 10 ≥10
38 10 ≥25
500 10 ≥25
498 10 ≥25
1 10 ≥25
20 10 ≥25
410 10 ≥25
實施例 947
使用實施例__所述之程序，下文所列之本發明化合物在以指出之濃度(10或50微莫耳)測試時增加HepG2細胞至少所示之百分比的葡萄糖攝取。
化合物編號 測試之濃度 (uM) 葡萄糖攝取 增加 %
1294 10 ≥30%
1274 50 ≥30%
500 50 ≥30%
1285 10 ≥30%
51 10 ≥30%
1241 10 ≥30%
1278 10 ≥30%
化合物編號 測試之濃度 (uM) 葡萄糖攝取 增加 %
1264 50 ≥20%
47 50 ≥10%
1263 50 ≥30%
1268 50 ≥30%
化合物編號 測試之濃度 (uM) 葡萄糖攝取 增加 %
1307 50 ≥30%
1275 10 ≥20%
63 50 ≥30%
1277 10 ≥10%
23 - -
化合物編號 測試之濃度 (uM) 葡萄糖攝取 增加 %
1304 10 ≥20%
1 10 ≥30%
1305 10 ≥10%
化合物編號 測試之濃度 (uM) 葡萄糖攝取 增加 %
141 50 ≥30%
410 50 ≥30%
370 50 ≥30%
371 10 ≥30%
397 10 ≥20%
211 50 ≥30%
144 50 ≥30%
460 50 ≥30%
化合物編號 測試之濃度 (uM) 葡萄糖攝取 增加 %
2 10 ≥10%
185 50 ≥30%
382 50 ≥30%
213 50 ≥30%
1306 10 ≥30%
117 10 ≥30%
183 10 ≥30%
393 10 ≥30%
145 10 ≥30%
化合物編號 測試之濃度 (uM) 葡萄糖攝取 增加 %
157 50 ≥20%
498 50 ≥10%
57 50 ≥20%
化合物編號 測試之濃度 (uM) 葡萄糖攝取 增加 %
214 10 ≥20%
503 50 ≥20%
1271 10 ≥10%
1298 50 ≥20%
1296 10 ≥10%
實施例 948 M1/M2 巨噬細胞極化
如實施例839中所述，與以本發明內所揭示之化合物410 (M1/M2比為3.87)(p ＜ 0.0008)或化合物1 (3.967)(*p＜0.04)處理之基於cbl-/- 飲食(M1/M2比為6)的小鼠相比，基於cbl-/- 飲食的小鼠之骨髓中的M1/M2巨噬細胞之比的測量顯示顯著地降低。在經化合物410及化合物1處理之基於cbl-/- 飲食的動物中的M1/M2巨噬細胞之比與基於對照飲食的小鼠在統計學上難以區別。實施例 949 在肝均質物中的 TNF- α
如實施例843中所述，測量來自基於對照飲食的小鼠(121.46 pg/ug)之肝均質物中的TNF-α且與基於cbl-/- 飲食的小鼠(171.8pg/ug)相比。與基於對照飲食的小鼠相比，基於cbl-/- 飲食的小鼠顯著地增加肝均質物中的TNF-α含量(p=0.0007)。以化合物410 (62 pg/ug)處理之基於cbl-/- 飲食的小鼠顯示顯著地降低肝均質物中的TNF-α量測值(p=0.0125)。實施例 950 在肝均質物中的蛋白質羰基
如實施例843中所述，測量來自基於對照飲食的小鼠(16.6 pg/ug)之肝均質物中的蛋白質羰基且與基於cbl-/- 飲食的小鼠相比。與基於對照飲食的小鼠相比，基於cbl-/- 飲食的小鼠(25.4 pg/ug)顯著地增加肝均質物中的蛋白質羰基含量(p＜0.0001)。以化合物410 (11.1 pg/ug)處理之基於cbl-/- 飲食的小鼠顯示顯著地降低肝均質物中的蛋白質羰基量測值(p=0.0030)。實施例 951 握力
如實施例846中所述，與基於對照飲食的健康小鼠(59 g)相比，基於cbl-/-飲食的小鼠(36.5 g)之握力測量顯示顯著地降低約20% (p ＜ 0.0001)。每週握力試驗測量係對所有基於對照飲食或cbl-/- 飲食的小鼠以及同時以單獨的媒劑處理或以本發明內揭示之化合物：化合物500和化合物410處理之基於cbl-/- 飲食的小鼠執行。在17天後，接受化合物500 (54.5 g)或410 (57.7 g)的50 mpk QD組復原至接近基於對照飲食的小鼠之握力程度，而cbl-/-飲食小鼠顯示彼之握力值進一步惡化約40% (p＜0.0001)。參見圖15A和15B。實施例 952
使用實施例816所述之程序，篩選下表所列之下列細胞系，且證明在以指出之本發明化合物使用如下文所指定之檢定條件處理時降低至少10%之麩胱甘肽二聚物(GS-SG)。
疾病或健康的對照細胞 細胞系 所使用之程序的實施例編號 下列化合物 降低至少 10% 之 GS-SG 二聚物
BCKD GM00649 816 400, 60, 73, 86, 1308, 1250, 1243, 4, 35
BCKD GM00612 816 2, 411, 1232, 1233, 1309, 1310, 500, 410
PA Tsi 6337 816 410, 42, 1292, 1307, 500
MMA Tsi 5224-20191024 P9 816 500
MMA Tsi 5224-20191107 P12 816 500
MMA Tsi 4290 816 CT40
PDH GM01503 816 1304, 1306, 1285, 397, 382, 1242, 1252, 38, 42, 140, 410, 560, 502, 1264
VLCAD GM17475 816 38, 500
萊氏 GM13411 816 2, 1292, 500, 140, 410
VLCFA GM13262 816 1232
KSS GM06225 816 60, 1232, 140
FXN GM04078 816 41, 400, 401, 1239, 560
GA GM10653    38
α-酮基戊二酸脫氫酶缺乏症 962    816 382   
實施例 953
使用實施例816所述之程序，篩選下表所列之下列細胞系，且證明在以指出之本發明化合物使用如下文所指定之檢定條件處理時增加至少10%之游離麩胱甘肽-對-麩胱甘肽二聚物(GSH:GS-SG之比)。
疾病或健康的對照細胞 細胞系 所使用之程序的實施例編號 下列化合物增加至少 10% 之游離 GSH- 對 -GS-SG 二聚物之比
健康 GM05659-20191031 816 1292, 1307, 410
BCKD GM00649 816 400, 60, 1243
BCKD GM00612 816 2, 411, 1233, 1309, 1310, 410
           
PA GM00371 816 製備例 5
PA Tsi 6337 816 1292, 1307, 500, 42, 410
MMA Tsi 5224-20191024 P9 816 500
MMA Tsi 5224-20191107 P12 816 1306, 1307, 500
MMA Tsi 4290 816 製備例 5
PDH GM1503A 816 1285, 397, 382, 38, 42, 140, 410, 560, 1264
VLCAD GM17475 816 397, 382, 400, 1249, 500, 1264
萊氏 GM13411 816 500, 140, 410
KSS GM06225 816 1232, 140
FXN GM04078 816 41, 1242, 560
GA GM10653 816 1242, 38
α-酮基戊二酸脫氫酶缺乏症 962    816 382   
實施例 954
使用實施例816所述之程序，篩選下表所列之下列細胞系，且證明在以指出之本發明化合物使用如下文所指定之檢定條件處理時增加至少10%之總麩胱甘肽(總GSH)。
疾病或健康的對照細胞 細胞系 所使用之程序的實施例編號 下列化合物增加 至少 10% 之總 GSH
健康 GM00041 816 1292, 1307, 500, 42
健康 GM05659-20191031 816 1292, 1307, 410
健康 GM23974 816 1292, 1307, 500, 42, 410
BCKD GM00649 816 1243
PA GM00371 816 1307
PA Tsi 3618 816 1292, 1307,42, 410
MMA Tsi 5224-20191107 P12 816 1306, 1292, 1307, 410
MMA Tsi 4290 816 1306, 1292, 1307, 500, 410
VLCAD GM17475 816 397, 400, 401, 1242, 1245, 1249, 500, 1264
PC GM00444 816 73
KSS GM06225 816 1240
FXN GM04078 816 1242
GA GM10653 816 1242, 1244
α-酮基戊二酸脫氫酶缺乏症 926 816 1306, 2, 1292
MELAS 症候群 V877    816 1306, 2, 1292
等效性
前文的說明僅出於例證的目的呈示且無意限制本發明於所揭示之精確形式。本發明之一或多個實施態樣的細節係伴隨以上說明提出。儘管類似或等同於那些本文所述者之任何方法及材料可用於本發明之實施或測試，但是現將說明較佳的方法及材料。本發明之其他特徵、目的及優點將自發明內容及申請專利範圍而顯現。在說明書及隨附之申請專利範圍中，單數形式包括複數指示物，除非上下文另有明確的規定。本文所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬技術之一般技術人員共同理解的相同意義，除非另有其他定義。併入本說明書中所引用的所有專利及出版物以供參考。
[圖1]為乙醯基-CoA之脂肪酸氧化及合成的示意圖概述。
[圖2]為本發明化合物轉化成超過兩當量乙醯基-CoA的示意圖概述。
[圖3]為顯示在以化合物1216給藥後在腦(小腦)中所測量的內源性及經D標記之CoA的曲線圖。
[圖4]為顯示在以化合物1216給藥後在腦(大腦)中所測量的內源性及經D標記之CoA的曲線圖。
[圖5]為顯示在以化合物1216給藥後在腦(包括蒼白球的其餘腦部)中所測量的內源性及經D標記之CoA的曲線圖。
[圖6]為顯示在以化合物1216給藥後在肝中所測量的內源性及經D標記之CoA的曲線圖。
[圖7]為顯示在以化合物1216給藥後在心臟中所測量的內源性及經D標記之CoA的曲線圖。
[圖8]為顯示在以化合物1216給藥後在腎中所測量的內源性及經D標記之CoA的曲線圖。
[圖9]為顯示在以化合物1216給藥後在腦(小腦)中所測量的經D標記之CoA的時間過程之曲線圖。
[圖10]為顯示在以化合物1216給藥後在腦(大腦)中所測量的經D標記之CoA的時間過程之曲線圖。
[圖11]顯示在以化合物1216給藥後在腦(包括蒼白球的其餘腦部)中所測量的經D標記之CoA的時間過程之曲線圖。
[圖12]為顯示在以化合物1216給藥後在肝中所測量的經D標記之CoA的時間過程之曲線圖。
[圖13]為顯示在以化合物1216給藥後在心臟中所測量的經D標記之CoA的時間過程之曲線圖。
[圖14]為顯示在以化合物1216給藥後在腎中所測量的經D標記之CoA的時間過程之曲線圖。
[圖15A]為顯示基於cbl-/- 飲食的小鼠與基於對照飲食的健康小鼠相比之握力的圖表。
[圖15B]為顯示基於cbl-/- 飲食的小鼠與基於對照飲食的健康小鼠相比之握力，及以第500號化合物和第410號化合物治療之基於cbl-/- 飲食的小鼠之握力的圖表。
Figure 108143944-A0101-11-0003-7

Claims (388)

  1. 一種式(I)或(II’)之化合物：
    Figure 03_image001
    (I)、
    Figure 03_image003
    或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、 -C(=O)-(C1 -C20 烷基)、-C(=O)-(C2 -C20 烯基)、-C(=O)-(C2 -C20 炔基)、-C(=O)R1b 、-C(=O)R1c 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、 -C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)-CH(C(=O)R1b )-[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、 -C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1a 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1z 、 -[C(=O)CH2 ]q -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)R1z 、 -C(=O)-CH=CH-[C(=O)]p R1z 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q - C(=O)R1z 、-SR1d 、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、或
    Figure 03_image011
    ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1a 取代，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換； 各R1a 獨立地為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、 -OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-N(R1c )2 、 -N(R1c )C(=O)R1b 、-N(R1c )C(=O)R1z 、-N(R1c )C(=O)OR1c 、 -OC(=O)R1b 、-OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1c 、-OSi(R1g )3 、 -SC(=O)R1b 、-SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1c 、 -SC(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-SR1d 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1b 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-(CH2 )q -C(=O)R1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(R1e )=C(R1e )-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1c 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代；或兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基，其中C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1d 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C10 環烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1e 獨立地為H、鹵素、側氧基、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、-C(=O)OR1g 、 -C(=O)N(R1g )2 、-N(R1f )2 、-N(R1g )2 、-N(R1g )C(=O)R1f 、 -N(R1g )C(=NH)R1f 、-N(R1g )C(=O)R1z 、 -N(R1g )C(=O)OR1g 、-OC(=O)R1f 、-OC(=O)R1z 、 -OC(=O)OR1g 、-OSi(R1g )3 、-SR1g 、-N+ (R1g )3 、 -SC(=O)R1f 、-SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、 -SC(=O)N(R1g )2 、-C(=O)R1f 、-C(=O)R1z 、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代； 各R1f 獨立地為H、側氧基、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OSi(R1g )3 、-OR1g 、-CH2 C(=O)OR1g 、 -CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、 -N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個-OR1g 或R1z 取代； 各R1g 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1z 取代； 各R1z 獨立地為
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、或
    Figure 03_image023
    ； 各n獨立地為0至20之範圍內的整數； 各p獨立地為0至20之範圍內的整數； 各q獨立地為0至20之範圍內的整數； 各r獨立地為0至20之範圍內的整數； R2 和R3 獨立地為H、-C(=O)R1b 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 、-Si(R1g )3 、
    Figure 03_image025
    、或
    Figure 03_image027
    ； 各X獨立地為-OR1c 、-SR1c 、-N(R1c )2 、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image049
    、或R1z ； 或兩個X和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基，其中C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1a 取代；及 T為鍵或為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基。
  2. 一種式(I)或(II’)之化合物，
    Figure 03_image001
    (I)、
    Figure 03_image056
    或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、 -C(=O)R1b 、-C(=O)R1c 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)-CH(C(=O)R1b )-[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 、 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1a 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1z 、 -[C(=O)CH2 ]q -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)R1z 、 -C(=O)-CH=CH-[C(=O)]p R1z 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-SR1d 、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、或
    Figure 03_image011
    ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1a 取代，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換； 各R1a 獨立地為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、 -OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-N(R1c )2 、 -N(R1c )C(=O)R1b 、-N(R1c )C(=O)R1z 、-N(R1c )C(=O)OR1c 、 -OC(=O)R1b 、-OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1c 、-SC(=O)R1b 、 -SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1c 、-SC(=O)N(R1c )2 、 -C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-SR1d 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1b 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-(CH2 )q -C(=O)R1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(R1e )=C(R1e )-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1c 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代；或兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基，其中C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1d 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C10 環烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1e 獨立地為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、 -N(R1g )2 、-N(R1g )C(=O)R1f 、-N(R1g )C(=NH)R1f 、 -N(R1g )C(=O)R1z 、-N(R1g )C(=O)OR1g 、-OC(=O)R1f 、 -OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1g 、-SR1g 、-N+ (R1g )3 、 -SC(=O)R1f 、-SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、 -SC(=O)N(R1g )2 、-C(=O)R1f 、-C(=O)R1z 、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代； 各R1f 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、    -C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、-N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個 -OR1g 或R1z 取代； 各R1g 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1z 取代； 各R1z 獨立地為
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、或
    Figure 03_image023
    ； 各n獨立地為0至20之範圍內的整數； 各p獨立地為0至20之範圍內的整數； 各q獨立地為0至20之範圍內的整數； 各r獨立地為0至20之範圍內的整數； R2 和R3 獨立地為H、-C(=O)R1b 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 、
    Figure 03_image025
    、或
    Figure 03_image027
    ； 各X獨立地為-OR1c 、-SR1c 、-N(R1c )2 、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image049
    、或R1z ； 或兩個X和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基，其中C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1a 取代；及 T為鍵或為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基。
  3. 一種式(I)或(II)之化合物，
    Figure 03_image001
    (I)、
    Figure 03_image084
    或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、 -C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 、 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 、 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)R1z 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-SR1d 、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、或
    Figure 03_image011
    ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1a 取代，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換； 各R1a 獨立地為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、 -OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-N(R1c )2 、 -N(R1c )C(=O)R1b 、-N(R1c )C(=O)R1z 、-N(R1c )C(=O)OR1c 、 -OC(=O)R1b 、-OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1c 、-SC(=O)R1b 、 -SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1c 、-SC(=O)N(R1c )2 、 -C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-SR1d 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1b 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1c 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1d 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C10 環烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、 -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代； 各R1e 獨立地為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、 -N(R1g )2 、-N(R1g )C(=O)R1f 、-N(R1g )C(=O)R1z 、 -N(R1g )C(=O)OR1g 、-OC(=O)R1f 、-OC(=O)R1z 、 -OC(=O)OR1g 、-SR1g 、-N+ (R1g )3 、-SC(=O)R1f 、 -SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、-SC(=O)N(R1g )2 、 -C(=O)R1f 、-C(=O)R1z 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1z 取代； 各R1f 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1z 取代； 各R1g 獨立地為H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1z 取代； 各R1z 獨立地為
    Figure 03_image013
    或
    Figure 03_image017
    ； 各n獨立地為0至20之範圍內的整數； 各p獨立地為0至20之範圍內的整數； 各q獨立地為0至20之範圍內的整數； 各r獨立地為0至20之範圍內的整數； R2 和R3 獨立地為H、-C(=O)R1b 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 、 -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 、
    Figure 03_image025
    、或
    Figure 03_image027
    ；及 各X獨立地為-OR1c 、-SR1c 、-N(R1c )2 、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image049
    、或R1z 。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為H。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-C(=O)R1b 、 -C(=O)R1z 、-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH=CH-[C(=O)]p R1z 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-SR1d 、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、或
    Figure 03_image011
    ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1a 取代，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-C(=O)R1b 、 -C(=O)R1c 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 、 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)-CH(C(=O)R1b )-[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 、 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1a 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1z 、 -[C(=O)CH2 ]q -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)R1z 、 -C(=O)-CH=CH-[C(=O)]p R1z 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q - C(=O)R1z 、-SR1d 、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、或
    Figure 03_image011
    ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1a 取代，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-C(=O)R1b 、 -C(=O)R1z 、-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)R1z 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q - C(=O)R1z 、 -SR1d 、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、或
    Figure 03_image011
    ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1a 取代，且其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基中的一或多個亞甲基基團視需要地經一或多個羰基基團置換。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 、 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c )2 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 、 -C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)R1z 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)R1z 、-SR1d 、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、或
    Figure 03_image011
    。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)R1b 。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)R1c 。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)-CH(C(=O)R1b )-[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1a 。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-[C(=O)CH2 ]q -C(=O)R1z 。
  14. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 。
  16. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 。
  17. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)-CH2 -C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 。
  19. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)-CH=CH-[C(=O)]p R1z 。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)R1z 。
  21. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image093
    。
  22. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image095
    。
  23. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)-(CH=CH)n -R1a 。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)-(CH=CH)n -C(=O)OR1c 。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)-(CH=CH)n -C(=O)R1z 。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)R1z 。
  27. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 。
  28. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -R1a 。
  29. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -C(=O)OR1c 。
  30. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image097
    。
  31. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 不為
    Figure 03_image097
    。
  32. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image099
    。
  33. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image101
    。
  34. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image103
    。
  35. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image105
    。
  36. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image107
    。
  37. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image109
    。
  38. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image111
    。
  39. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)CH2 -[CH2 ]q -R1a 。
  40. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)CH2 -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 。
  41. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image113
    。
  42. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image115
    。
  43. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image117
    。
  44. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image119
    。
  45. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image121
    。
  46. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1z 。
  47. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -R1z 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)CH2 -[CH2 ]q -R1z 。
  48. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 。
  49. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 。
  50. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)R1z 。
  51. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 。
  52. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 。
  53. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 。
  54. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 。
  55. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)OR1c 。
  56. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)N(R1c )2 。
  57. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 。
  58. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 -C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 。
  59. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-SR1d 。
  60. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image005
    (例如
    Figure 03_image124
    或
    Figure 03_image126
    )。
  61. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image128
    (例如
    Figure 03_image130
    或
    Figure 03_image132
    )。
  62. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image134
    (例如
    Figure 03_image136
    或
    Figure 03_image138
    )。
  63. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image140
    (例如
    Figure 03_image142
    或
    Figure 03_image144
    )。
  64. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為H。
  65. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、-OR1c 、 -C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、-N(R1c )2 、 -N(R1c )C(=O)R1b 、-N(R1c )C(=O)R1z 、-N(R1c )C(=O)OR1c 、 -OC(=O)R1b 、-OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1c 、-SC(=O)R1b 、 -SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1c 、-SC(=O)N(R1c )2 、 -C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-SR1d 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代。
  66. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為鹵素、C1 -C20 烷基、或C2 -C20 烯基，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代。
  67. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為-OR1c 。
  68. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為-C(=O)OR1c 。
  69. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為-C(=O)N(R1c )2 。
  70. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為-N(R1c )2 。
  71. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為-N(R1c )C(=O)R1b 。
  72. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為-N(R1c )C(=O)R1z 。
  73. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為-NHC(=O)R1b 。
  74. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為-N(R1c )C(=O)OR1c 。
  75. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為-OC(=O)R1b 。
  76. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為-OC(=O)R1z 。
  77. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為-OC(=O)OR1c 。
  78. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為-SC(=O)R1b 。
  79. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為-SC(=O)R1z 。
  80. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為-SC(=O)OR1c 。
  81. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為-SC(=O)N(R1c )2 。
  82. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為-C(=O)R1b 。
  83. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為-C(=O)CH2 C(=O)OR1c 。
  84. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為-SR1d 。
  85. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1a 為R1z 。
  86. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1b 為H。
  87. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1b 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基。
  88. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1b 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、 -(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-(CH2 )q -C(=O)R1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(R1e )=C(R1e )-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1e 取代。
  89. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1b 為-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、 -CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、或R1z 。
  90. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1c 為H。
  91. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1c 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或  -(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)視需要地經一或多個R1e 取代；或兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基，其中C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環烷基視需要地經一或多個R1e 取代。
  92. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1c 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
  93. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少兩個R1c 和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C3 -C12 雜環烷基。
  94. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1d 為H。
  95. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1d 為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
  96. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1e 為H。
  97. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1e 獨立地為鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、 -N(R1g )2 、-N(R1g )C(=O)R1f 、-N(R1g )C(=NH)R1f 、 -N(R1g )C(=O)R1z 、-N(R1g )C(=O)OR1g 、-OC(=O)R1f 、 -OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1g 、-SR1g 、-N+ (R1g )3 、 -SC(=O)R1f 、-SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、-SC(=O)N(R1g )2 、-C(=O)R1f 、-C(=O)R1z 、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代。
  98. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1e 為鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、-N(R1g )2 、 -N(R1g )C(=O)R1f 、-N(R1g )C(=O)R1z 、-N(R1g )C(=O)OR1g 、 -OC(=O)R1f 、-OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1g 、-SR1g 、 -N+ (R1g )3 、-SC(=O)R1f 、-SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、 -SC(=O)N(R1g )2 、-C(=O)R1f 、-C(=O)R1z 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1z 取代。
  99. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1e 獨立地為C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基，其中C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代。
  100. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1f 為H。
  101. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1f 獨立地為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、-CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、 -C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、-N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個 -OR1g 或R1z 取代。
  102. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1f 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、 -CH2 C(=O)OR1g 、-CH=CH-C(=O)OR1g 、-C(=O)OR1g 、 -C(=O)N(R1g )2 、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、或C2 -C20 炔基視需要地經一或多個R1z 取代。
  103. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1f 為-OR1g 。
  104. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1f 為-N(R1g )2 。
  105. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1g 為H。
  106. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1g 為視需要地經一或多個R1z 取代之C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜環烷基)、-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 芳基)、或-(C1 -C20 烷基)-(C3 -C12 雜芳基)。
  107. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1z 為
    Figure 03_image013
    或
    Figure 03_image017
    。
  108. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1z 為
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、或
    Figure 03_image023
    。
  109. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1z 為
    Figure 03_image013
    。
  110. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1z 為
    Figure 03_image152
    。
  111. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1z 為
    Figure 03_image154
    。
  112. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個R1z 為
    Figure 03_image017
    。
  113. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該一或多個R1z 全部皆為
    Figure 03_image013
    。
  114. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該一或多個R1z 全部皆為
    Figure 03_image152
    。
  115. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該一或多個R1z 全部皆為
    Figure 03_image154
    。
  116. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該一或多個R1z 全部皆為
    Figure 03_image017
    。
  117. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該二或更多個R1z 中之至少一者為
    Figure 03_image013
    ，且該二或更多個R1z 中之至少一者為
    Figure 03_image017
    。
  118. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該二或更多個R1z 中之至少一者為
    Figure 03_image152
    ，且該二或更多個R1z 中之至少一者為
    Figure 03_image017
    。
  119. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該二或更多個R1z 中之至少一者為
    Figure 03_image154
    ，且該二或更多個R1z 中之至少一者為
    Figure 03_image017
    。
  120. 如前述請求項中任一項之化合物，其中n為0至20、0至15、0至10、0至6、0至4、或0至2。
  121. 如前述請求項中任一項之化合物，其中n為1至20、2至20、3至20、4至20、5至20、6至20、7至20、8至20、9至20、10至20、11至20、12至20、13至20、14至20、15至20、16至20、17至20、18至20、或19至20。
  122. 如前述請求項中任一項之化合物，其中p為0至20、0至15、0至10、0至6、0至4、或0至2。
  123. 如前述請求項中任一項之化合物，其中p為1至20、2至20、3至20、4至20、5至20、6至20、7至20、8至20、9至20、10至20、11至20、12至20、13至20、14至20、15至20、16至20、17至20、18至20、或19至20。
  124. 如前述請求項中任一項之化合物，其中q為0至20、0至15、0至10、0至6、0至4、或0至2。
  125. 如前述請求項中任一項之化合物，其中q為1至20、2至20、3至20、4至20、5至20、6至20、7至20、8至20、9至20、10至20、11至20、12至20、13至20、14至20、15至20、16至20、17至20、18至20、或19至20。
  126. 如前述請求項中任一項之化合物，其中r為0至20、0至15、0至10、0至6、0至4、或0至2。
  127. 如前述請求項中任一項之化合物，其中r為1至20、2至20、3至20、4至20、5至20、6至20、7至20、8至20、9至20、10至20、11至20、12至20、13至20、14至20、15至20、16至20、17至20、18至20、或19至20。
  128. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為H。
  129. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為-C(=O)R1b 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、 -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 、-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 、
    Figure 03_image025
    、或
    Figure 03_image027
    。
  130. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為-C(=O)R1b 。
  131. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為-(CH2 )q -C(=O)OR1c 。
  132. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 。
  133. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 。
  134. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為-CH2 -C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 。
  135. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 。
  136. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為-C(=O)R1z 。
  137. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為-C(=O)OR1c 。
  138. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為-C(=O)N(R1c )2 。
  139. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 。
  140. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 。
  141. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為
    Figure 03_image005
    (例如
    Figure 03_image124
    或
    Figure 03_image126
    )。
  142. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為
    Figure 03_image128
    (例如
    Figure 03_image130
    或
    Figure 03_image132
    )。
  143. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為
    Figure 03_image134
    (例如
    Figure 03_image136
    或
    Figure 03_image138
    )。
  144. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為
    Figure 03_image140
    (例如
    Figure 03_image142
    或
    Figure 03_image144
    )。
  145. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 。
  146. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 。
  147. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為
    Figure 03_image025
    。
  148. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為
    Figure 03_image027
    。
  149. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為H。
  150. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為-C(=O)R1b 、-C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c )2 、 -C(=O)R1z 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 、-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 、
    Figure 03_image025
    、或
    Figure 03_image027
    。
  151. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為-C(=O)R1b 。
  152. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為-(CH2 )q -C(=O)OR1c 。
  153. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 。
  154. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為-CH2 -C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 。
  155. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為-CH2 -C(=O)-CH2 CH2 -C(=O)OR1c 。
  156. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 。
  157. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為-C(=O)R1z 。
  158. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為-C(=O)OR1c 。
  159. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為-C(=O)N(R1c )2 。
  160. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 。
  161. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 。
  162. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image005
    (例如
    Figure 03_image124
    或
    Figure 03_image126
    )。
  163. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image128
    (例如
    Figure 03_image130
    或
    Figure 03_image132
    )。
  164. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image134
    (例如
    Figure 03_image136
    或
    Figure 03_image138
    )。
  165. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image140
    (例如
    Figure 03_image142
    或
    Figure 03_image144
    )。
  166. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z 。
  167. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z 。
  168. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image025
    。
  169. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image027
    。
  170. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個X為-OR1c 。
  171. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個X為-SR1c 。
  172. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個X為-N(R1c )2 。
  173. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個X為
    Figure 03_image029
    。
  174. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個X為
    Figure 03_image031
    。
  175. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個X為
    Figure 03_image033
    。
  176. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個X為
    Figure 03_image035
    。
  177. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個X為
    Figure 03_image037
    。
  178. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個X為
    Figure 03_image039
    。
  179. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個X為
    Figure 03_image041
    。
  180. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個X為
    Figure 03_image043
    。
  181. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個X為
    Figure 03_image045
    。
  182. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個X為
    Figure 03_image047
    。
  183. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個X為
    Figure 03_image049
    。
  184. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個X為
    Figure 03_image051
    。
  185. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個X為
    Figure 03_image053
    。
  186. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個X為
    Figure 03_image049
    。
  187. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個X為R1z 。
  188. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個X為
    Figure 03_image013
    。
  189. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個X為
    Figure 03_image017
    。
  190. 如前述請求項中任一項之化合物，其中兩個X和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基，其中C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1a 取代。
  191. 如前述請求項中任一項之化合物，其中兩個X和與彼等相連的一或多個插入原子一起形成C5 -C12 雜環烷基或C5 -C12 雜芳基。
  192. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個T為鍵。
  193. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個T為C1 -C20 烷基。
  194. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基。
  195. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為H、鹵素、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-OR1g 、-C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、 -N(R1g )2 、-N(R1g )C(=O)R1f 、-N(R1g )C(=NH)R1f 、 -N(R1g )C(=O)R1z 、-N(R1g )C(=O)OR1g 、-OC(=O)R1f 、 -OC(=O)R1z 、-OC(=O)OR1g 、-SR1g 、-N+ (R1g )3 、 -SC(=O)R1f 、-SC(=O)R1z 、-SC(=O)OR1g 、 -SC(=O)N(R1g )2 、-C(=O)R1f 、-C(=O)R1z 、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、C3 -C12 雜芳基、或R1z ，其中C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環烷基、C3 -C12 芳基、或C3 -C12 雜芳基視需要地經一或多個R1f 或R1z 取代。
  196. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為-OH。
  197. 如前述請求項中任一項之化合物，其中至少一個T為視需要地經一或多個R1e 取代之C1 -C20 烷基，其中至少一個R1e 為-C(=O)OH。
  198. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 係選自H、C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、-C(=O)-(C1 -C20 烷基)、-C(=O)-(C2 -C20 烯基)、-C(=O)R1c 、-C(=O)R1z 、 -C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c )-CH2 ]r -[CH2 ]q -R1a 、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)OR1c 、-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1a 、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、和
    Figure 03_image009
    。
  199. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 係選自C1 -C20 烷基、-C(=O)-(C1 -C20 烷基)、-C(=O)-(C2 -C20 烯基)、和-C(=O)-[CH2 ]q -C(=O)R1a 。
  200. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 係選自H、-CH3 、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    、
    Figure 03_image202
    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image206
    、
    Figure 03_image208
    、
    Figure 03_image210
    、
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image216
    、
    Figure 03_image218
    、
    Figure 03_image220
    、
    Figure 03_image222
    、
    Figure 03_image224
    、
    Figure 03_image226
    、
    Figure 03_image228
    、
    Figure 03_image230
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image242
    、
    Figure 03_image244
    、
    Figure 03_image246
    、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image254
    、
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image270
    、
    Figure 03_image272
    、
    Figure 03_image274
    、
    Figure 03_image276
    、
    Figure 03_image278
    、
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image288
    、
    Figure 03_image290
    、和
    Figure 03_image292
    。
  201. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 係選自
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image210
    、和
    Figure 03_image198
    。
  202. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 係選自H、-C(=O)R1b 、-C(=O)R1z 、-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 、和
    Figure 03_image025
    。
  203. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 係選自H和-C(=O)R1b 。
  204. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 係選自H、
    Figure 03_image298
    、
    Figure 03_image300
    、
    Figure 03_image302
    、
    Figure 03_image304
    、
    Figure 03_image306
    、
    Figure 03_image308
    、
    Figure 03_image310
    、
    Figure 03_image312
    、和
    Figure 03_image314
    。
  205. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 係選自H和
    Figure 03_image316
    。
  206. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 係選自H、-C(=O)R1b 、和-C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c 。
  207. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 係選自H、
    Figure 03_image318
    、
    Figure 03_image320
    、
    Figure 03_image322
    、
    Figure 03_image324
    、和
    Figure 03_image326
    。
  208. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(I-1)或(I-2)：
    Figure 03_image328
    (I-1)、
    Figure 03_image330
    (I-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  209. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Iaa)、(Iab)、(Iac)、或(Iad)：
    Figure 03_image332
    (Iaa)、
    Figure 03_image334
    (Iab)、
    Figure 03_image336
    (Iac)、
    Figure 03_image338
    (Iad)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  210. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Iaa-1)、(Iaa-2)、(Iab-1)、(Iab-2)、(Iac-1)、(Iac-2)、(Iad-1)、或(Iad-2)：
    Figure 03_image340
    (Iaa-1)、
    Figure 03_image342
    (Iaa-2)、
    Figure 03_image344
    (Iab-1)、
    Figure 03_image346
    (Iab-2)、
    Figure 03_image348
    (Iac-1)、
    Figure 03_image350
    (Iac-2)、
    Figure 03_image352
    (Iad-1)、
    Figure 03_image354
    (Iad-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  211. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Iae)、(Iaf)、(Iag)、或(Iah)：
    Figure 03_image356
    (Iae)、
    Figure 03_image358
    (Iaf)、
    Figure 03_image360
    (Iag)、
    Figure 03_image362
    (Iah)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  212. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Iae-1)、(Iae-2)、(Iaf-1)、(Iaf-2)、(Iag-1)、(Iag-2)、(Iah-1)、或(Iah-2)：
    Figure 03_image364
    (Iae-1)、
    Figure 03_image366
    (Iae-2)、
    Figure 03_image368
    (Iaf-1)、
    Figure 03_image370
    (Iaf-2)、
    Figure 03_image372
    (Iag-1)、
    Figure 03_image374
    (Iag-2)、
    Figure 03_image376
    (Iah-1)、
    Figure 03_image378
    (Iah-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  213. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)、(Iam)、或(Ian)：
    Figure 03_image380
    (Iai)、
    Figure 03_image382
    (Iaj)、
    Figure 03_image384
    (Iak)、
    Figure 03_image386
    (Ial)、
    Figure 03_image388
    (Iam)、
    Figure 03_image390
    (Ian)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  214. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Iai-1)、(Iai-2)、(Iaj-1)、(Iaj-2)、(Iak-1)、(Iak-2)、(Ial-1)、(Ial-2)、(Iam-1)、(Iam-2)、(Ian-1)、或(Ian-2)：
    Figure 03_image392
    (Iai-1)、
    Figure 03_image394
    (Iai-2)、
    Figure 03_image396
    (Iaj-1)、
    Figure 03_image398
    (Iaj-2)、
    Figure 03_image400
    (Iak-1)、
    Figure 03_image402
    (Iak-2)、
    Figure 03_image404
    (Ial-1)、
    Figure 03_image406
    (Ial-2)、
    Figure 03_image408
    (Iam-1)、
    Figure 03_image410
    (Iam-2)、
    Figure 03_image412
    (Ian-1)、
    Figure 03_image414
    (Ian-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  215. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Iba)：
    Figure 03_image416
    (Iba)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  216. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Iba-1)或(Iba-2)：
    Figure 03_image418
    (Iba-1)、
    Figure 03_image420
    (Iba-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  217. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Ibb)、(Ibc)、(Ibd)、或(Ibe)：
    Figure 03_image422
    (Ibb)、
    Figure 03_image424
    (Ibc)、
    Figure 03_image426
    (Ibd)、
    Figure 03_image428
    (Ibe)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  218. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Ibb-1)、(Ibb-2)、(Ibc-1)、(Ibc-2)、(Ibd-1)、(Ibd-2)、(Ibe-1)、或(Ibe-2)：
    Figure 03_image430
    (Ibb-1)、
    Figure 03_image432
    (Ibb-2)、
    Figure 03_image434
    (Ibc-1)、
    Figure 03_image436
    (Ibc-2)、
    Figure 03_image438
    (Ibd-1)、
    Figure 03_image440
    (Ibd-2)、
    Figure 03_image442
    (Ibe-1)、
    Figure 03_image444
    (Ibe-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  219. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Ibf)、(Ibg)、(Ibh)、或(Ibi)：
    Figure 03_image446
    (Ibf)、
    Figure 03_image448
    (Ibg)、
    Figure 03_image450
    (Ibh)、
    Figure 03_image452
    (Ibi)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  220. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Ibf-1)、(Ibf-2)、(Ibg-1)、(Ibg-2)、(Ibh-1)、(Ibh-2)、(Ibi-1)、或(Ibi-2)：
    Figure 03_image454
    (Ibf-1)、
    Figure 03_image456
    (Ibf-2)、
    Figure 03_image458
    (Ibg-1)、
    Figure 03_image460
    (Ibg-2)、
    Figure 03_image462
    (Ibh-1)、
    Figure 03_image464
    (Ibh-2)、
    Figure 03_image466
    (Ibi-1)、
    Figure 03_image468
    (Ibi-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  221. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Ibj)：
    Figure 03_image470
    (Ibj)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  222. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Ibj-1)或(Ibj-2)：
    Figure 03_image472
    (Ibj-1)、
    Figure 03_image474
    (Ibj-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  223. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Ibk)：
    Figure 03_image476
    (Ibk)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  224. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Ibk-1)或(Ibk-2)：
    Figure 03_image478
    (Ibk-1)、
    Figure 03_image480
    (Ibk-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  225. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Ibl)：
    Figure 03_image482
    (Ibl)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  226. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Ibl-1)或(Ibl-2)：
    Figure 03_image484
    (Ibl-1)、
    Figure 03_image486
    (Ibl-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  227. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Ica)：
    Figure 03_image488
    (Ica)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  228. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Ica-1)或(Ica-2)：
    Figure 03_image490
    (Ica-1)、
    Figure 03_image492
    (Ica-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  229. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Icb)、(Icc)、(Icd)、或(Ice)：
    Figure 03_image494
    (Icb)、
    Figure 03_image496
    (Icc)、
    Figure 03_image498
    (Icd)、
    Figure 03_image500
    (Ice)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  230. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Icb-1)、(Icb-2)、(Icc-1)、(Icc-2)、(Icd-1)、(Icd-2)、(Ice-1)、或(Ice-2)：
    Figure 03_image502
    (Icb-1)、
    Figure 03_image504
    (Icb-1)、
    Figure 03_image506
    (Icc-1)、
    Figure 03_image508
    (Icc-2)、
    Figure 03_image510
    (Icd-1)、
    Figure 03_image512
    (Icd-2)、
    Figure 03_image514
    (Ice-1)、
    Figure 03_image516
    (Ice-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  231. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Icf)、(Icg)、(Ich)、或(Ici)：
    Figure 03_image518
    (Icf)、
    Figure 03_image520
    (Icg)、
    Figure 03_image522
    (Ich)、
    Figure 03_image524
    (Ici)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  232. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Icf-1)、(Icf-2)、(Icg-1)、(Icg-2)、(Ich-1)、(Ich-2)、(Ici-1)、或(Ici-2)：
    Figure 03_image526
    (Icf-1)、
    Figure 03_image528
    (Icf-2)、
    Figure 03_image530
    (Icg-1)、
    Figure 03_image532
    (Icg-1)、
    Figure 03_image534
    (Ich-1)、
    Figure 03_image536
    (Ich-2)、
    Figure 03_image538
    (Ici-1)、
    Figure 03_image540
    (Ici-1)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  233. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Icj)：
    Figure 03_image542
    (Icj)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  234. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Icj-1)或(Icj-2)：
    Figure 03_image544
    (Icj-1)、
    Figure 03_image546
    (Icj-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  235. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Ick)：
    Figure 03_image548
    (Ick)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  236. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Ick-1)或(Ick-2)：
    Figure 03_image550
    (Ick-1)、
    Figure 03_image552
    (Ick-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  237. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Icl)：
    Figure 03_image554
    (Icl)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  238. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(Icl-1)或(Icl-2)：
    Figure 03_image556
    (Icl-1)、
    Figure 03_image558
    (Icl-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  239. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(II-1)或(II-2)：
    Figure 03_image560
    (II-1)、
    Figure 03_image562
    (II-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  240. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(IIa)：
    Figure 03_image564
    (IIa)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  241. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(IIa-1)或(IIa-2)：
    Figure 03_image566
    (IIa-1)、
    Figure 03_image568
    (IIa-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  242. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(IIb)：
    Figure 03_image570
    (IIb)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  243. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(IIb-1)或(IIb-2)：
    Figure 03_image572
    (IIb-1)、
    Figure 03_image574
    (IIb-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  244. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(II’-1)或(II’-2)：
    Figure 03_image576
    (II’-1)、
    Figure 03_image578
    (II’-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  245. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(II’a)：
    Figure 03_image580
    (II’a)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  246. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(II’a-1)或(II’a-2)：
    Figure 03_image582
    (II’a-1)、
    Figure 03_image584
    (II’a-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  247. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(II’b)：
    Figure 03_image586
    (IIb)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  248. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式(II’b-1)或(II’b-2)：
    Figure 03_image588
    (II’b-1)、
    Figure 03_image590
    (II’b-2)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  249. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自表1中所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽。
  250. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第1至58號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
  251. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第1至58號化合物。
  252. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第59至115號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
  253. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第59至115號化合物。
  254. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第116至188號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
  255. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第116至188號化合物。
  256. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第189至296號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
  257. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第189至296號化合物。
  258. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第297至369號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
  259. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第297至369號化合物。
  260. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第370至495號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
  261. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第370至495號化合物。
  262. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第496至579號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
  263. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第496至579號化合物。
  264. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第580至699號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
  265. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第580至699號化合物。
  266. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第700至879號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
  267. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第700至879號化合物。
  268. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第880至967號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
  269. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第880至967號化合物。
  270. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第968至1009號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
  271. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第968至1009號化合物。
  272. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第1010至1141號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
  273. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第1010至1141號化合物。
  274. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第1142號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
  275. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第1142號化合物。
  276. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第1143至1162號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
  277. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第1143至1162號化合物。
  278. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第1163至1209號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
  279. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第1163至1209號化合物。
  280. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第1210至1215號化合物及其醫藥上可接受之鹽。
  281. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自第1210至1215號化合物。
  282. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物係選自第1222至1280號化合物。
  283. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物係選自第1282至1323號化合物。
  284. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物係選自第1、2、4、20、25、35、36、37、38、39、42、46、51、57、60、63、73、82、86、116、138、140、145、157、183、185、214、372、382、383、385、390、393、397、399、400、401、405、410、411、412、414、415、460、500、502、560、1227、1228、1229、1230、1231、1232、1233、1239、1240、1242、1245、1246、1247、1248、1249、1250、1252、1264、1285、1292、1294、1296、1298、1304、1306、1307、1309、1310、和1311號化合物。
  285. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物係選自第2、20、145、410、500、和1306號化合物。
  286. 一種化合物，其為如前述請求項中任一項之化合物的同位素衍生物。
  287. 一種化合物，其為藉由製備前述請求項中任一項之化合物之方法獲得的中間物。
  288. 一種醫藥組成物，其包含前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  289. 一種活化或增強個體的乙醯基-CoA合成之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  290. 一種增加個體的乙醯基-CoA濃度之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  291. 一種治療患有疾病的個體之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  292. 一種預防個體的疾病之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  293. 一種降低個體的CoA降解之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  294. 一種增加個體的CoA半生期之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  295. 一種延長個體的CoA利用率之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  296. 一種遞送醯基基團至個體之粒腺體的粒線體基質中之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  297. 一種降低個體的活性氧物種(ROS)濃度之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  298. 一種降低個體的至少一種醯基CoA物種濃度之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  299. 一種增加個體的脂肪酸代謝之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  300. 一種增加個體的胺基酸代謝之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  301. 一種增加個體的粒線體呼吸之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  302. 一種增加個體的ATP濃度之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  303. 一種治療患有癌症的個體之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  304. 一種預防個體的癌症之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  305. 一種縮減腫瘤尺寸之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  306. 一種誘導個體的腫瘤細胞凋亡之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  307. 一種誘導個體之腫瘤細胞中的細胞週期停滯之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  308. 一種誘導個體的細胞分化之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  309. 一種誘導個體的細胞衰老之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  310. 一種增強個體對抗癌的免疫反應之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  311. 一種抑制個體的血管生長之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  312. 一種增強抗癌劑的細胞凋亡效應之方法，其包含對個體投予治療有效量的抗癌劑與治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物的組合。
  313. 一種增加個體的蛋白質轉譯後修飾之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  314. 一種增加個體的蛋白質乙醯化之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  315. 一種增加個體的組蛋白乙醯化之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  316. 一種增加個體的微管素乙醯化之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  317. 一種治療患有神經變性疾病的個體之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  318. 一種預防個體的神經變性疾病之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  319. 一種治療患有共濟失調疾病的個體之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  320. 一種預防個體的共濟失調之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  321. 一種治療個體的非酒精性脂肪性肝炎之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  322. 一種預防個體的非酒精性脂肪性肝炎之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  323. 一種治療個體的非酒精性脂肪肝疾病之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  324. 一種預防個體的非酒精性脂肪肝疾病之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  325. 一種預防個體之不當轉移至脂肪酸生物合成之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  326. 一種治療個體的發炎性疾病之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  327. 一種預防個體的發炎性疾病之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  328. 一種減輕個體的發炎之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  329. 一種減少個體的纖維變性之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  330. 一種刺激個體的調節性T細胞的活性之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  331. 一種治療個體的克隆氏(Crohn)病之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  332. 一種預防個體的克隆氏病之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  333. 一種治療個體的結腸炎之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  334. 一種預防個體的結腸炎之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  335. 一種治療個體的慢性腸發炎之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  336. 一種預防個體的慢性腸發炎之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  337. 一種治療個體的HIV之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  338. 一種治療個體的HIV之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物與治療有效量的免疫調節劑化合物之組合。
  339. 一種治療個體的HIV之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物與治療有效量的抗HIV劑之組合。
  340. 一種再活化個體的潛在HIV之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  341. 一種再活化個體的潛在HIV而不誘導整體T細胞活化之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  342. 一種治療個體的急性冠狀動脈症候群之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  343. 一種減少患有急性冠狀動脈症候群之個體的心臟細胞損害之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  344. 一種減少個體的局部缺血、發炎、纖維變性重塑或其任何組合所造成的損害之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  345. 一種預防個體的再梗塞之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  346. 一種預防個體的缺血性中風之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  347. 一種增加個體的心臟細胞存活之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  348. 一種治療個體的重度抑鬱症之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  349. 一種預防個體的重度抑鬱症之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  350. 一種逆轉由個體之重度抑鬱症所誘導的乙醯化模式之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  351. 一種提高抗抑鬱化合物於個體中的治療效應之方法，其包含對該個體投予治療有效量的抗抑鬱化合物與治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物之組合。
  352. 一種改進個體的粒線體健康之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  353. 一種減輕個體的神經發炎之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  354. 一種改進神經元功能之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  355. 一種改進神經元存活之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  356. 一種抑制經小神經膠質細胞調介的神經發炎之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  357. 一種治療患有亨丁頓氏(Huntington)舞蹈症的個體之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  358. 一種預防個體的亨丁頓氏舞蹈症之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  359. 一種重新建立個體的CoA體內恆定之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  360. 如前述請求項中任一項之化合物，其係用於增加個體的乙醯基-CoA濃度，其中將至少一種治療有效量的該化合物投予該個體。
  361. 一種前述請求項中任一項之化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於增加個體的乙醯基-CoA濃度，其中將至少一種治療有效量的該化合物投予該個體。
  362. 如前述請求項中任一項之化合物，其係用於治療個體的疾病，其中將至少一種治療有效量的該化合物投予該個體。
  363. 一種前述請求項中任一項之化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的疾病，其中將至少一種治療有效量的該化合物投予該個體。
  364. 如前述請求項中任一項之化合物、其係用於預防個體的疾病，其中將至少一種治療有效量的該化合物投予該個體。
  365. 一種前述請求項中任一項之化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的疾病，其中將至少一種治療有效量的該化合物投予該個體。
  366. 如前述請求項中任一項之化合物，其係用於治療個體的癌症，其中將至少一種治療有效量的該化合物投予該個體。
  367. 一種前述請求項中任一項之化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的癌症，其中將至少一種治療有效量的該化合物投予該個體。
  368. 如前述請求項中任一項之化合物，其係用於預防個體的癌症，其中將至少一種治療有效量的該化合物投予該個體。
  369. 一種前述請求項中任一項之化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的癌症，其中將至少一種治療有效量的該化合物投予該個體。
  370. 如前述請求項中任一項之化合物，其係用於治療個體的發炎性疾病，其中將至少一種治療有效量的該化合物投予該個體。
  371. 一種前述請求項中任一項之化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的發炎性疾病，其中將至少一種治療有效量的該化合物投予該個體。
  372. 如前述請求項中任一項之化合物，其係用於預防個體的發炎性疾病，其中將至少一種治療有效量的該化合物投予該個體。
  373. 一種前述請求項中任一項之化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的發炎性疾病，其中將至少一種治療有效量的該化合物投予該個體。
  374. 如前述請求項中任一項之化合物，其係用於治療個體的神經變性疾病，其中將至少一種治療有效量的該化合物投予該個體。
  375. 一種前述請求項中任一項之化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的神經變性疾病，其中將至少一種治療有效量的該化合物投予該個體。
  376. 如前述請求項中任一項之化合物，其係用於預防個體的神經變性疾病，其中將至少一種治療有效量的該化合物投予該個體。
  377. 一種前述請求項中任一項之化合物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防個體的神經變性疾病，其中將至少一種治療有效量的該化合物投予該個體。
  378. 一種治療患有多發性硬化症的個體之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  379. 一種治療患有癲癇的個體之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  380. 一種治療患有思覺失調症的個體之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  381. 一種使蛋白質自低乙醯化狀態恢復乙醯化之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  382. 如前述請求項中任一項之化合物，其係用於治療個體的急性腎損傷，其中將至少一種治療有效量的乙醯基-CoA前驅物投予該個體。
  383. 如前述請求項中任一項之化合物，其係用於製造供治療個體的急性腎損傷之藥劑，其中將至少一種治療有效量的乙醯基-CoA前驅物投予該個體。
  384. 如前述請求項中任一項之化合物，其係用於預防個體的急性腎損傷，其中將至少一種治療有效量的乙醯基-CoA前驅物投予該個體。
  385. 如前述請求項中任一項之化合物，其係用於製造供預防個體的急性腎損傷之藥劑，其中將至少一種治療有效量的乙醯基-CoA前驅物投予該個體。
  386. 一種治療患有粒線體疾病的個體之方法，其包含對該個體投予治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
  387. 如前述請求項中任一項之化合物，其係用於製造供治療個體的粒線體疾病之藥劑，其中將至少一種治療有效量的該化合物投予該個體。
  388. 如前述請求項中任一項之化合物，其係用於治療個體的粒線體疾病，其中將至少一種治療有效量的該化合物投予該個體。
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