SI24899A - Fosfopanteteinske spojine,same ali v kombinaciji z inhibitorji HMG-COA reduktaze za zniževanje serumskega holesterola in serumskih trigliceridov - Google Patents

Fosfopanteteinske spojine,same ali v kombinaciji z inhibitorji HMG-COA reduktaze za zniževanje serumskega holesterola in serumskih trigliceridov Download PDF

Info

Publication number
SI24899A
SI24899A SI201400452A SI201400452A SI24899A SI 24899 A SI24899 A SI 24899A SI 201400452 A SI201400452 A SI 201400452A SI 201400452 A SI201400452 A SI 201400452A SI 24899 A SI24899 A SI 24899A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
alkyl
methyl
butyl
Prior art date
Application number
SI201400452A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregor Kosec
Štefan Fujs
Hrvoje Petković
Sibon
Balaji Srinivasan
Original Assignee
Acies Bio D.O.O.
Rijksuniversiteit Groningen
Academisch Ziekenhuis Groningen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acies Bio D.O.O., Rijksuniversiteit Groningen, Academisch Ziekenhuis Groningen filed Critical Acies Bio D.O.O.
Priority to SI201400452A priority Critical patent/SI24899A/sl
Priority to US15/539,340 priority patent/US10624908B2/en
Priority to AU2015370919A priority patent/AU2015370919A1/en
Priority to PCT/EP2015/081184 priority patent/WO2016102680A1/en
Priority to CA2970852A priority patent/CA2970852A1/en
Priority to EP15816199.2A priority patent/EP3236958A1/en
Publication of SI24899A publication Critical patent/SI24899A/sl
Priority to HK18105574.3A priority patent/HK1246155A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/345—Nitrofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Abstract

Izum se nanaša na uporabo fosfopanteteinske spojine, same ali v kombinaciji z inhibitorji 3-hidroksi-3-metilglutaril-koencim A reduktaze. Prednostna medicinska uporaba se nanaša na zdravljenje ali preprečevanje dislipidemije.

Description

FOSFOPANTETEINSKE SPOJINE, SAME ALI V KOMBINACIJI Z INHIBITORJI HMG-COA REDUKTAZE ZA ZNIŽEVANJE SERUMSKEGA HOLESTEROLA IN SERUMSKIH TRIGLICERIDOV
Področje izuma
Predstavljeni izum se nanaša na uporabo fosfopanteteinskih spojin za zdravljenje ali preprečevanje dislipidemije. Ta izum se nanaša tudi na kombinacije inhibitorjev 3-hidroksi-3metilglutaril-koencim A reduktaze in fosfopanteteinskih spojin in njihovo uporabo v medicini.
Ozadje izuma
HMG-CoA reduktaza ali 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA reduktaza je encim, ki določa hitrost mevalonatne poti, to je metabone poti, po kateri nastajajo holesterol in drugi izoprenoidi. Kompetitivni inhibitorji HMG-CoA reduktaze povečajo izražanje lipoproteinskih receptorjev nizke gostote (LDL) v jetrih, kar posledično povečuje katabolizem LDL v plazmi in zmanjšuje koncentracijo holesterola, pomembnega dejavnika pri nastajanju arteroskleroze, v plazmi. Prav zato je HMG-CoA reduktaza postala cilj farmacevtskih posegov, pri čemer je nastala skupina zelo razširjenih zdravil za zniževanje holesterola, ki so poznana kot statini. Ta zdravila vključujejo med drugim tudi lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, mevastatin in rosuvastatin. Vendar pa, kljub čedalje pogostejši uporabi statinov, tudi v optimalnih odmerkih za ciljno zmanjšanje LDL-holesterola, ostaja pomembno rezidualno tveganje. Takšno tveganje je posledica povišanih nivojev trigliceridov (TG) in pod normalo zmanjšanih nivojev holesterola, vezanega na lipoproteine z visoko gostoto (HDL - holesterol), ki varuje krvne žile. [Lai in sod. Lipids in Health and Disease, 2014, 13:1],
Metabolni ko faktor koencim A (CoA) je nosilec acilne skupine, ki sodeluje v oksidativnem katabolizmu maščobnih kislin, kakor tudi v prenosu maščobnih kislin iz citoplazme v mitohondrije. CoA je ključen za preko 100 metabolnih reakcij. Ocenjujejo, da je CoA obvezen ko faktor pri 4% vseh poznanih encimskih reakcij. Splošno prepričanje je, da evkariontske celice pridobivajo ta bistveni kofaktor preko znotraj celične de novo biosintetske poti. Ta kanonična pot se začne z vnosom izvenceličnega vitamina B5, ki se preko petih
konzerviranih encimskih reakcij pretvori v znotraj celični koencim A. Ti encimi so po vrstnem redu pantotenat kinaza, fosfopantotenoil cistein sintetaza, fosfo-N-pantotenoilcistein dekarboksilaza, fosfopantetein adenililtransferaza in defosfo-CoA kinaza.
Dajanje CoA bolnikom z zmerno dislipidemijo je pokazalo učinkovito znižanje nivojev trigliceridov v plazmi [Chen in sod., J Ciin Enocrinol Metab, 2013, 98: E275-E278]. Opisano je bilo, da kombinacije statinov in koencima A pri bolnikih z hiperholesterolemijo in hipertrigliceridemijo izboljšajo nivoje trigliceridov in druge lipoproteinske parametre bistveno bolj, kot statini sami [Lai in sod. Lipids in Health and Disease, 2014, 13:1]. Podobne kombinacije so se pokazale kot učinkovite pri zniževanju nivojev lipidov v plazmi pri kuncih in podganah [Na in sod., Academic Journal of Second Military Medical University, 2004, 25:255-257], Zaradi kompleksne kemijske strukture koencima A kemijska sinteza ne omogoča njegovega pridobivanja v industrijskih količinah. Koencim A je mogoče pridobiti iz mikrobnih virov, vendar pa so donosi relativno nizki, izolacija pa zapletena [Nishimura in sod., Appl Microbiol. 1974, 28:117-23; Shimizu in sod., Appl Environ Microbiol. 1984, 48:1118-22], zato koencim A v čisti obliki v večjih količinah ni širše dostopen.
Povzetek izuma
Ob upoštevanju navedenega ozadja je predmet izuma proizvodnja novih farmacevtskih sestavkov, koristnih za zdravljenje dislipidemije, kot so hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hiperlipoproteinemija in hipertrigliceridemija in še posebej kombinirana hiperlipidemija. Drugi predmet izuma je proizvodnja novih farmacevtskih sestavkov, koristnih za zdravljenje dislipidemije, kjer so ti farmacevtski sestavki učinkovitejši pri zdravljenju bolezni. Drugi predmet izuma je proizvodnja novih farmacevtskih sestavkov, koristnih za zdravljenje dislipidemije, kjer ti farmacevtski sestavki vsebujejo fosfopanteteinsko spojino. Drugi predmet izuma je proizvodnja novih farmacevtskih sestavkov, koristnih za zdravljenje dislipidemije, kjer imajo ti farmacevtski sestavki manj nezaželenih učinkov, npr. pri zdravljenju bolezni kažejo manjšo toksičnost. Drugi predmet izuma je proizvodnja novih farmacevtskih sestavkov, koristnih za zdravljenje dislipidemije, kjer ti farmacevtski sestavki vsebujejo sestavine, ki so v človeškem serumu stabilnejše. Predstavljeni izum obsega tudi metode zdravljenja z uporabo farmacevtskih sestavkov, ki so predmet izuma, in medikamentov, koristnih pri zdravljenju dislipidemije.
En vidik izuma se nanaša na spojino s strukturno kemijsko formulo:
(Struktura I)
in ; kjer je:
Ri je -H, nesubstituirani ali substituirani alkil, nesubstituirani ali substituirani alkenil, substituirani ali nesubstituirani cikloalkil, substituirani ali nesubstituirani aril, substituirani ali nesubstituirani arilalkil, substituirani ali nesubstituirani ne-aromatski heterociklil, substituirani ali nesubstituirani aromatski heterociklil, substituirani ali nesubstituirani heterociklilalkil, -CORn, -C(O)ORn, -C(O)NRnRi2, -C=NRn, -CN, -ORn, -OC(O)Rn, NR11R12, -NRnC(0)Ri2, -NO2, -N=CRhRi2 ali -halogen; prednostno C1-C10 alkil, še bolj prednostno -metil, -etil, -propil ali -butil, kot so /-butil, najbolj prednostno -metil;
R2, R3, Rb in Rc so neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo: -H, -metil, -etil, -
\\ // fenil, acetoksimetil (AM), pivaloiloksimetil (POM),
O
R2 in R3 ali Rb in Rc skupaj tvorijo strukturo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo:
R4 je -H ali -alkil, prednostno -metil;
Rs je-H ali -alkil, prednostno -metil ali Z-butil;
R6 je -H, -alkil ali -CH2(CO)OCH3;
R7 je-H,-alkil ali-halogen;
Ra je-H, -alkil, prednostno Z-butil;
R9 je-H, -alkil, prednostno -metil ali Z-butil;
Rio je-H, -alkil, prednostno -metil ali Z-butil;
R11 in R12 sta neodvisno izbrana med vodikom, substituiranim ali nesubstituiranim alkilom, substituiranim ali nesubstituiranim cikloalkilom, substituiranim ali nesubstituiranim alkenilom, substituiranim ali nesubstituiranim arilom, substituiranim ali nesubstituiranih heterociklilom, substituiranim ali nesubstituiranim alkoksi spojinami, substituiranim ali nesubstituiranim ariloksi spojinami ali halogenom;
ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol ali sol vat za uporabo pri zdravljenju ali preprečevanju dislipidemije, hiperlipidemije, povišanega krvnega holesterola, povišanih krvnih trigliceridov, kombinirane hiperlipidemije, arteroskleroze, bolezni srca in ožilja, srčnega infarkta ali možganske kapi; prednostno povišanega krvnega holesterola, povišanih krvnih trigliceridov, kombinirane hiperlipidemije, arteroskleroze, ali bolezni srca in ožilja; še bolj prednostno povišanega krvnega holesterola, povišanih krvnih trigliceridov ali kombinirane hiperlipidemije. V še posebej prednostni izvedbi je imenovani farmacevtski sestavek koristen pri zdravljenju ali preprečevanju kombinirane hiperlipidemije.
V drugi izvedbi se predstavljeni izum nanaša na farmacevtske sestavke, ki vključujejo inhibitor HMG-CoA reduktaze in fosfopanteteinsko spojino ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol ali solvat in uporabo imenovanih farmacevtskih sestavkov za zdravljenje dislipidemij, kot sta hiperlipidemija in kombinirana hiperlipidemija.
Predloženi izum se torej nanaša na farmacevtske sestavke, ki vključujejo inhibitor HMG-CoA reduktaze in fosfopanteteinsko spojino ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol ali solvat.
V prednostnih izvedbah farmacevtskega sestavka po tem izumu se inhibitor HMG-CoA reduktaze izbere iz skupine, ki jo sestavljajo lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, mevastatin, rosuvastatin, prednostno atorvastatin in rosuvastatin, še bolj prednostno atorvastatin.
V enem vidiku se ta izum nanaša na farmacevtski sestavek, ki vključuje inhibitor HMG-CoA reduktaze in fosfopanteteinsko spojino, kjer fosfopanteteinska spojina ustreza kemijski formuli
(Struktura I)
Ri je -H, nesubstituirani ali substituirani alkil, nesubstituirani ali substituirani alkenil, substituirani ali nesubstituirani cikloalkil, substituirani ali nesubstituirani aril, substituirani ali nesubstituirani arilalkil, substituirani ali nesubstituirani ne-aromatski heterociklil, substituirani ali nesubstituirani aromatski heterociklil, substituirani ali nesubstituirani heterociklilalkil, -CORn, -C(O)ORn, -C(O)NRnRi2, -C=NRn, -CN, -ORib -OC(O)Rn, NRnR12, -NRnC(O)Ri2, -NO2, -N=CRnRi2 ali -halogen; prednostno C1-C10 alkil, še bolj prednostno -metil, -etil, -propil ali -butil, kot so /-butil, najbolj prednostno -metil;
R2, R3? Rb in Rc so neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo: -H, -metil, -etil, -
O , fenil, acetoksimetil (AM), pivaloiloksimetil (POM),
R2 in R3 ali Rb in Rc skupaj tvorijo strukturo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo:
O
R4 je -H ali -alkil, prednostno -metil;
R5 je -H ali -alkil, prednostno -metil ali /-butil;
R6 je -H, -alkil ali -CH2(CO)OCH3;
R7 je -H, -alkil ali -halogen;
Rs je-H, -alkil, prednostno /-butil;
R9 je -H, -alkil, prednostno -metil ali /-butil;
Rio je -H, -alkil, prednostno -metil ali /-butil;
R11 in Ri2 sta neodvisno izbrana med vodikom, substituiranim ali nesubstituiranim alkilom, substituiranim ali nesubstituiranim cikloalkilom, substituiranim ali nesubstituiranim alkenilom, substituiranim ali nesubstituiranim arilom, substituiranim ali nesubstituiranih heterociklilom, substituiranim ali nesubstituiranim alkoksi spojinami, substituiranim ali nesubstituiranim ariloksi spojinami ali halogenom;
ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol ali solvat.
Prednostne alkilne skupine v zgornji definiciji so -metil, -propil, -butil, prednostno t-butil.
V splošnem je prednostna D stereoizomema konfiguracija ogljikovih atomov označenih z
V strukturnih formulah izuma ravna črta, prekrita z valovito črto, označuje kovalentno vez ustreznega ostanka s Strukturo I.
V prednostnih izvedbah so R2, R3, Rb in Rc identični ostanki. Še posebej prednostne so strukture -H, bis-POM in bis-AM.
V še posebej prednostnih izvedbah vseh vidikov izuma so R2, R3, Rb in Rc vsi -etil ali vsi fenil. V drugih prednostnih izvedbah sta R2 in Rb -etil, R3 in Rc pa sta -fenil ali sta R3 in Rc etil, R2 in Rb pa sta -fenil.
V drugi prednostni izvedbi so R2, R3, Rb in Rc vsi
kjer je R4 -H, -metil; R5 je alkil, kot sta metil ali T-butil. Prednostno je R4 -H, R5 pa -metil. Posledično so lahko R2, R3, Rb in Rc vsi acetoksimetil (AM). V drugi izvedbi je R4 -H, R5 pa t-butil. Posledično so lahko R2, R3, Rb in Rc vsi pivaloiloksimetil (POM).
V tretji prednostni izvedbi sta R2 in R3 oba
O
O (acetooksibenzil).
V četrti prednostni izvedbi so R2, R3, Rb in Rc vsi kjer je R6 -H, -alkil ali -CH2(CO)OCH3.
V peti prednostni izvedbi fosfatna skupina tvori ciklični fosfat v skladu z naslednjo strukturo:
R7 kjer je R7 alkil ali halogen ali ciklični fosfat, ki vključuje:
O kjer je Rg Z-butil.
V šesti izvedbi sta R2 in R3 oba S-[(2-hidroksietil)sulfidil]-2-tioetil (DTE) ali
Sx ,, Rg s kjer je R9 alkil, prednostno -metil, -etil, -propil ali -butil, npr. Z-butil.
V sedmi prednostni izvedbi so R2, R3, Rb in Rc vsi S-acil-2-tioetil (SATE) ali kjer je Rio alkil, prednostno -metil, -etil, -propil ali -butil, npr. Z-butil.
Prednostne alkilne skupine so -metil, -etil, -propil, -butil, prednostno Z-butil.
V splošnem je prednostna D stereoizomema konfiguracija ogljikovih atomov označenih z “*”.
V prednostnih izvedbah je navedeni farmacevtski sestavek koristen pri zdravljenju ali preprečevanju dislipidemije, hiperlipidemije, povišanega krvnega holesterola, povišanih krvnih trigliceridov, kombinirane hiperlipidemije, arteroskleroze, bolezni srca in ožilja, srčnega infarkta ali možganske kapi; prednostno povišanega krvnega holesterola, povečanih krvnih trigliceridov, kombinirane hiperlipidemije, arteroskleroze ali boleznih srca in ožilja; še bolj prednostno povišanega krvnega holesterola, povišanih krvnih trigliceridov ali kombinirani hiperlipidemiji. V še posebej prednostnih izvedbah je imenovani farmacevtski sestavek koristen pri zdravljenju ali preprečevanju kombinirane hiperlipidemije.
Torej se en vidik izuma nanaša na metodo zdravljenja ali preprečevanja dislipidemije, hiperlipidemije, povišanega krvnega holesterola, povišanih krvnih trigliceridov, kombinirane hiperlipidemije, arteroskleroze, bolezni srca in ožilja, srčnega infarkta ali možganske kapi.
Prednostno se predloženi izum nanaša na metodo zdravljenja ali preprečevanja povišanega krvnega holesterola, povišanih krvnih trigliceridov, kombinirane hiperlipidemije, arteroskleroze ali bolezni srca in ožilja. V bolj prednostnih izvedbah se predloženi izum nanaša na metodo zdravljenja ali preprečevanja povišanega krvnega holesterola, povišanih krvnih trigliceridov ali kombinirane hiperlipidemije. V najbolj prednostnih izvedbah se predloženi izum nanaša na metodo zdravljenja ali preprečevanja kombinirane hiperlipidemije.
V nadaljnjih izvedbah se predloženi izum nanaša na uporabo navedenih farmacevtskih sestavkov pri zdravljenju ali preprečevanju povišanega krvnega holesterola pri takega zdravljenja ali preprečevanja potrebnih sesalcih, ki vključuje dajanje inhibitorja HMG-CoA reduktaze in fosfopanteteinske spojine. Prednostno je navedeni sesalec človek.
V nadaljnjih izvedbah se predloženi izum nanaša na uporabo navedenih farmacevtskih sestavkov pri zdravljenju ali preprečevanju povišanega krvnega holesterola pri takega zdravljenja ali preprečevanja potrebnih sesalcih, ki obsega zaporedno dajanje fosfopanteteinske spojine in inhibitorja HMG-CoA reduktaze. Prednostno je navedeni sesalec človek.
V nadaljnjih izvedbah se predloženi izum nanaša na uporabo sestavkov pri proizvodnji zdravil za zdravljenje ali preprečevanje povišanega krvnega holesterola pri takega zdravljenja ali preprečevanja potrebnih sesalcih, kjer navedeni sestavek vključuje inhibitor HMG-CoA reduktaze in fosfopanteteinsko spojino.
V še eni izvedbi se predloženi izum nanaša na komplet, ki ga sestavljata farmacevtska sestavka v ločenih vsebnikih v eni embalažni enoti za uporabo v kombinaciji, in ki vsebuje v enem vsebniku farmacevtski sestavek z učinkovito količino inhibitorja HMG-CoA reduktaze na farmacevtsko sprejemljivem nosilcu, v drugem vsebniku pa farmacevtski sestavek, ki vsebuje učinkovito količino fosfopanteteinske spojine.
Kratek opis ilustracij
Slikal prikazuje konverzijo CoA v stabilen 4’-fosfopantetein (4PPT) po inkubaciji CoA v človeškem serumu. Diagram prikazuje relativne nivoje CoA in 4PPT, določene z HPLC analizo, v človeškem serumu v 6-ih urah inkubacije. Prikazuje, da CoA v človeškem serumu razpada in se pretvarja v stabilni 4PPT.
Slika 2 prikazuje povmitveni potencial zunanjega dodajanja CoA ali 4’-fosfopanteteina pri CoA-prikrajšanem fenotipu s HoPan induciranega zmanjšanja števila celic, pri človeških celicah HEK293. Ta novi rezultat dokazuje, daje 4PPT prav tako učinkovit kot CoA, saj se CoA v serumu pretvori v 4PPT.
Slika 3 prikazuje povmitveni potencial zunanjega dodajanja CoA ali 4’-fosfopanteteina pri CoA-prikrajšanem fenotipu s HoPan induciranega zmanjšanja znotraj celičnih nivojev CoA, pri človeških celicah HEK293. Ta novi rezultat dokazuje, daje 4PPT prav tako učinkovit kot CoA, saj se CoA v serumu pretvori v 4PPT.
Podroben opis izuma
V kontekstu tega izuma se izraz kombinirana hiperlipidemija nanaša na hkratno pojavljanje hiperholesterolemije in hipertrigliceridemije.
Izraz alkil pomeni radikal z linearno ali razvejano verigo ogljikovodikov, ki ga sestavljajo atomi ogljika in vodika, ne vsebuje nasičenja in ima enega do osem ogljikovih atomov in je povezan s preostalim delom molekule z enojno vezjo, npr. metil, etil, n-propil, i-propil, nbutil, t-butil, n-pentil, itd.. Alkilne radikale se lahko opcijsko zamenja z eno ali več skupinami kot so aril, hidroksi, alkoksi, karboksi, ciano, karbonil, acil, alkoksikarbonil, amino, nitro, merkapto, alkiltio, ipd.. Če je zamenjava z arilno skupino dobimo aralkilni radikal, kot sta benzil in fenetil.
Izraz alkenil pomeni alkilni radikal, ki ga sestavljata najmanj dva ogljikova atoma, kovalentno povezana z dvojno vezjo.
Izraz cikloalkil pomeni stabilen monociklični ali biciklični radikal s 3 do 10 členi, ki je nasičen ali delno nasičen in ga sestavljajo samo ogljikovi in vodikovi atomi, kot sta cikloheksil ali adamatil. Če ni definiran drugače, izraz cikloalkil vključuje cikloalkilne radikale, ki so lahko substituirani z eno ali več skupinami, kot so alkil, halogen, hidroksi, amino, ciano, nitro, alkoksi, karboksi ali alkoksikarbonil.
Izraz aril se nanaša na radikale z enim ali več obroči, vključno z radikali z več obroči, ki vsebujejo ločene in/ali spojene arilne skupine. Tipične arilne skupine vsebujejo 1 do 3 ločenih ali spojenih obročev in 6 do 18 v obroče povezanih ogljikovih atomov, kot so radikali fenil, nafitil, indenil, fenantril ali antracil. Arilni radikal je lahko opcijsko substituiran z eno ali več skupinami, kot so hidroksi, merkapto, halogen, alkil, fenil, alkoksi, haloalkil, nitro, ciano, dialkilamino, aminoalkil, acil, alkoksikarbonil, ipd..
Izraz heterociklil se nanaša na stabilne 3-15 člene ciklične radikale, kijih sestavljajo atomi ogljika in od 1 do 5 heteroatomov, izbranih iz skupine dušika, kisika in žvepla, prednostno 4 8 členi obroči z enim ali več heteroatomi, še bolj prednostno 5-6 členi obroči z enim ali več heteroatomi. Lahko so aromatski ali ne. V smislu tega izuma je lahko heterociklični obroč monocikličen, bicikličen ali tricikličen sistem obročev, ki lahko vsebuje sisteme spojenih obročev. Atomi dušika, ogljika ali žvepla v heterocikličnem radikalu so lahko opcijsko oksidirani, dušikov atom je lahko opcijsko kvaterniziran, heterociklični radikal je lahko delno ali v celoti nasičen ali aromatski. Primeri takšnih heterociklov vključujejo, vendar niso omejeni na azepine, benzimidazol, benzotiazol, furan, izotiazol, imidazol, indol, piperidin, piperazin, purin, kvinolin, tiadiazol, tetrahidrofuran, kumarin, morfolin, pirol, pirazol, oksazol, izoksazol, triazol, imidazol, itd..
Izraz alkoksi se nanaša na radikal s formulo -ORa, kjer je Ra alkilni radikal, kot je le-ta definiran zgoraj, npr. metoksi, etoksi, propoksi, ipd.
Pri spojinah predloženega izuma se izraz substituirane skupine nanaša na navedene dele, ki so na eni ali več razpoložljivih mestih substituirani z eno ali več primernimi skupinami, npr. halogeni, kot so fluoro, kloro, bromo in jodo, ciano, hidroksil, nitro, azido, alkanoil, kot so C1-6 alkanoilna skupina, kot so acil in podobne, karboksamido, alkilne skupine, vključno s skupinami, ki imajo 1 do 12 ogljikovih atomov ali 1 do približno 6 ogljikovih atomov in še bolj prednostno 1-3 ogljikove atome, alkenilne in alkinilne skupine, vključno s skupinami, ki imajo eno ali več nenasičenih vezi in 2 do približno 12 ogljikov ali 2 do približno 6 ogljikovih atomov, alkoksi skupine, ki imajo eno ali več kisikovih vezi in 1 do približno 12 ogljikovih atomov ali 1 do približno 6 ogljikovih atomov, ariloksi skupine, kot so fenoksi, alkiltio skupine, vključno z deli, ki vsebujejo eno ali več tioeterskih vezi in 1 do približno 12
ogljikovih atomov ali 1 do približno 6 ogljikovih atomov, alkilsulfinilne skupine, vključno z deli, ki imajo eno ali več sulfinilnih vezi in 1 do približno 12 ogljikovih atomov ali 1 do približno 6 ogljikovih atomov, alkilsulfonilne skupine, vključno z deli, ki imajo eno ali več sulfonilnih vezi in 1 do približno 12 ogljikovih atomov ali 1 do približno 6 ogljikovih atomov, aminoalkilne skupine, kot so skupine, ki vsebujejo enega ali več dušikovih atomov in od 1 do približno 12 ogljikovih atomov ali od 1 do približno 6 ogljikovih atomov; karbociklične arilne skupine, ki imajo 6 ali več ogljikov, še posebej fenil ali naftil in aralkil, kot je benzil. Če ni drugače navedeno, ima lahko opcijsko substituirana skupina substitut na vseh mestih skupine, kjer je substitucija mogoča, pri čemer je vsaka substitucija neodvisna od druge.
Izraz farmacevtsko sprejemljive soli ali solvati se nanaša na vse farmacevtsko sprejemljive soli, solvate ali katerokoli drugo spojino, ki je po dajanju prejemniku, sposobna (posredno ali neposredno) zagotavljati nastanek tu opisanih spojin. Vendar pa naj bo privzeto, da tudi farmacevtsko nesprejemljive soli sodijo v obseg tega izuma, saj so lahko koristne pri pripravi farmacevtsko sprejemljivih soli. Priprava soli, predzdravil in derivatov se lahko izvaja z metodami, ki so v znanosti poznane. Tako se lahko, na primer, farmacevtsko sprejemljive soli tu navedenih spojin sintetizirajo iz izhodne spojine, ki vsebuje bazični ali kislinski del, z uveljavljenimi kemijskimi postopki. V splošnem se takšne soli, na primer, pripravljajo z reakcijo proste kislinske ali bazne oblike teh spojin s stehiometrično količino ustrezne baze ali kisline v vodi ali v organskem topilu ali v zmesi obeh. V splošnem se prednostno uporabljajo ne-vodni mediji, kot so eter, etilacetat, etanol, izopropanol ali acetonitril. Primeri kislih adicijskih soli vključujejo adicijske soli mineralnih kislin, kot so, na primer, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, nitrat, fosfat in adicijske soli organskih kislin, kot so, na primer, acetat, maleat, fumarat, citrat, oksalat, sukcinat, tartrat, malat, mandelat, metansulfonat in p-toluensulfonat. Primer alkalnih adicijskih soli vključujejo anorganske soli, kot so, na primer, natrijeve, kalijeve, kalcijeve, amonijeve, magnezijeve, aluminijeve in litijeve soli ter organske alkalne soli, kot so, na primer, etilendiamin, etanolamin, N,Ndialkilenetanolamin, trietanolamin, glukamin, in soli bazičnih aminokislin.
Izraz “fosfopentateinska spojina” se nanaša na kemijsko formulo
in ; kjer:
Rije -H, nesubstituirani ali substituirani alkil, nesubstituirani ali substituirani alkenil, substituirani ali nesubstituirani cikloalkil, substituirani ali nesubstituirani aril, substituirani ali nesubstituirani arilalkil, substituirani ali nesubstituirani ne-aromatski heterociklil, substituirani ali nesubstituirani aromatski heterociklil, substituirani ali nesubstituirani heterociklilalkil, -CORlb -C(O)ORn, -C(O)NRnRi2, -C=NRU, -CN, -ORn, -OC(O)Rn, NR11R12, -NRnC(O)Ri2, -NO2, -N=CRnRi2 ali -halogen; prednostno C1-C10 alkil, še bolj prednostno -metil, -etil, -propil ali -butil, kot so z-butil, najbolj prednostno -metil;
R2, R3? Rb in Rc so neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo: -H, -metil, -etil, -
O , fenil, acetoksimetil (AM), pivaloiloksimetil (POM),
R2 in R3 ali Rb in Rc skupaj tvorijo strukturo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo:
O /
; kjer
R4 je -H ali -alkil, prednostno -metil;
Rs je -H ali -alkil, prednostno -metil ali t-butil;
Rije -H, -alkil ali -CH2(CO)OCH3;
R7 je -H, -alkil ali -halogen;
Rs je-H, -alkil, prednostno t-butil;
Rije -H, -alkil, prednostno -metil ali t-butil;
Rio je -H, -alkil, prednostno -metil ali Z-butil;
Rn in Rn sta neodvisno izbrana med vodikom, substituiranim ali nesubstituiranim alkilom, substituiranim ali nesubstituiranim cikloalkilom, substituiranim ali nesubstituiranim alkenilom, substituiranim ali nesubstituiranim arilom, substituiranim ali nesubstituiranim heterociklilom, substituiranim ali nesubstituiranim alkoksi spojinami, substituiranim ali nesubstituiranim ariloksi spojinami ali halogeni;
Farmacevtski sestavek, ki vsebuje fosfopanteteinsko spojino ali kombinacijo, ki vključuje inhibitor HMG-CoA reduktaze in fosfopanteteinsko spojino, je še posebej primeren za zdravljenje ali preprečevanje hiperholesterolemije in hipertrigliceridemije, za kateri tu uporabljamo skupen izraz kombinirana hiperlipidemija.
Ta izum temelji na našem novem in presenetljivem odkritju, da se pri sesalcih serumski koencim A hitro hidrolizira, verjetno z ekto-nukleotidnimi-pirofosfatazami v 4’fosfopantetein. Ugotovili smo tudi, da je 4’-fosfopantetein biološko stabilna molekula, ki je presenetljivo sposobna učinkovitega prehoda skozi celične membrane in to kljub naboju, prisotnemu na fosfatni skupini. Znotraj celice se 4’-fosfopantetein s pomočjo bifunkcionalnega encima CoA sintaze encimsko pretvori v koencim A.
• ·
Do danes je bila edina znana pot, po kateri so lahko celice in organizmi prišli do CoA, de novo biosintetska pot, ki se začne z vnosom vitamina B5. Ta izum temelji na našem odkritju, da zunajcelični viri CoA vplivajo na znotraj celične nivoje CoA, tako in vitro kot in vivo. Naši rezultati tudi izkazujejo, da CoA ni biološko stabilna molekula in da celice ne absorbirajo CoA neposredno. Presenetljivo se dejansko CoA v serumu z ekto-nukleotidnimipirofosfatazami hidrolizira v stabilen produkt 4’-fosfopantetein. Celice lahko potem sprejmejo 4’-fosfopantetein in ga spremenijo v CoA. Po tej poti zunanji viri CoA na celičnem, razvojnem organizemskem in vedenjskem nivoju rešujejo fenotipe s pomanjkanjem CoA. Dokazujemo, da je mogoče fenotipe s pomanjkanjem CoA rešiti tudi s 4’-fosfopanteteinom, ki je intermediat na biosintetski poti CoA. To dokazuje, da je CoA reševanje neodvisno od prvih treh klasičnih biosintetskih korakov (PANK, PPCS IN PPCDC) in je je odvisno le od zadnjega bio-funkcionalnega encima COASY. Naši podatki torej demonstrirajo obstoj prej nepričakovanega alternativnega mehanizma, po katerem celice in organizmi vplivajo na znotraj celične nivoje CoA, ki izvira iz zunanjega vira CoA s 4’-fosfopanteteinom, kot ključnim intermediatom, in s tem presenetljivo demonstrirajo visok potencial 4’fosfopanteteina.
Naša odkritja imajo neposredne implikacije na zdravljenje ali preprečevanje dislipidemije, hiperlipidemije, povišanega krvnega holesterola, povišanih krvnih trigliceridov, kombinirane hiperlipidemije, arteroskleroze, bolezni srca in ožilja, srčnega infarkta ali možganske kapi. Nedavno je bilo ugotovljeno, da pacientom s hiperlipidemijo, koristi kombinirano zdravljenje s statini in 400U koencima A/dan v teku 3 tednov [Lai in sod. Lipids in Health and Disease, 2014, 13:1]. Ta kombinacija je bila učinkovitejša od samih statinov, kar izkazuje dvoje: daje CoA ob jemanju s hrano učinkovit in da v treh tednih po jemanju ni bila zaznana toksičnost. Na osnovi naših nepričakovanih ugotovitev, da se CoA hitro degradira v 4’-fosfopantetein, ti klinični podatki narekujejo tudi toleranco in učinkovitost 4’-fosfopanteteina.
Z vidika razvoja zdravila smo ugotovili, da ima 4’-fosfopantetein v primerjavi s CoA nekaj pomembnih prednosti. Po eni strani je mogoče pridobiti 4’-fosfopantetein z mnogo preprostejšim postopkom kemijske sinteze, ki smo ga razvili sami in opisali v patentni prijavi PCT/EP2014/073258, kije tu v celoti vključena. Še pomembneje, v nasprotju s kemično zelo kompleksnim CoA, so derivati 4’-fosfopanteteina zelo lahko dosegljivi, kar daje spojine z ugodnimi farmakološkimi lastnostmi, kot so že opisane v patentni prijavi • ·
PCT/EP2014/073258. Poleg tega je 4’-fosfopantetein, v nasprotju z CoA, v serumu stabilna spojina. Prav tako je 4’-fosfopantetein, v nasprotju z CoA, sposoben prehoda skozi celične membrane.
Zato je za zdravljenje dislipidemije, hiperlipidemije, povišanega krvnega holesterola, povišanih krvnih trigliceridov, kombinirane hiperlipidemije, arteroskleroze, bolezni srca in ožilja, srčnega infarkta ali možganske kapi farmacevtski sestavek, ki vključuje kombinacijo inhibitorja HMG-CoA reduktaze in fosfopanteteinske spojine očitno boljši od kombinacije inhibitorja HMG-CoA reduktaze in CoA, ki je bila že prej dokazana kot učinkovita in vama [Lai in sod. Lipids in Health and Disease, 2014, 13:1]. Na osnovi naših ugotovitev dodatno trdimo, da so same fosfopanteteinske spojine učinkovite pri zdravljenju dislipidemije, hiperlipidemije, povišanega krvnega holesterola, povišanih krvnih trigliceridov, kombinirane hiperlipidemije, arteroskleroze, bolezni srca in ožilja, srčnega infarkta ali možganske kapi.
Primeri
Primer I. Konverzija CoA v 4 ’-fosfopantetein v humanem serumu
Materiali in postopki: CoA (kupljen pri podjetju Sigma) smo inkubirali v človeškem serumu za 6 ur, pri temperaturi 37°C, s končno koncentracijo 10 ΠΜ. Po inkubaciji smo vzorce obdelali tako, da smo odstranili proteine. Za ugotavljanje preostale količine spojine CoA in količine nastalega 4’-fosfopanteteina smo uporabili analitsko metodo HPLC, s čimer je bila potrjena konverzija CoA v 4’-fosfopantetein.
Rezultati: CoA se je že v prvih treh urah inkubacije v znatni meri razgradil (60%), najverjetneje s pomočjo ekto-nukleotidnih-pirofosfataz. Vzporedno z razpadanjem CoA smo opazili povečanje koncentracije 4’-fosfopanteteina, kar potrjuje, da se CoA pretvarja v 4’fosfopantetein (Slika 1).
Primer 2: Potencial CoA in 4 ’-fosfopanteteina za povrnitev fenotipa v HOPAN testu
Sesalske celice HEK293, obdelane s kemijskim inhibitorjem HOPAN (hopantenat, CAS 17097-76-6, IUPAC: kalcij 4-[[(2R)-2,4-dihidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino]butanoat). S HOPAN obdelane celice kažejo zmanjšanje znotraj celičnih nivojev CoA, kar povzroča zmanjšanje viabilnosti celic. Tuje vključen rezultat, ki izkazuje učinkovitost CoA, kakor tudi 4’-fosfopanteteina za povrnitev fenotipa v takšnem modelnem sistemu.
Materiali in postopki: Celice HEK293 so bile 4 dni gojene v gojišču DMEM brez vitamina B5 (ThermoScientific), z dodanim 10% dializiranim fetalnim telečjim serumom (FCS) (Thermo Scientific), z in brez HOPAN-a (0,5 mM), CoA in 4’-fosfopanteteina. Za ugotavljanje učinkovitosti povrnitve fenotipa je bilo dodanih 250μΜ CoA in 4’-fosfopanteteina.
Rezultat: Rezultat kaže, da sta CoA in 4’-fosfopantetein pomembno povrnila fenotip pri s HOP AN (0,5 mM) induciranem zmanjšanju nivojev znotraj celičnega CoA (slika 3) in rešila defekt zmanjšanega števila celic (slika 2).
Primer 3 Filmsko prevlečene tablete
Filmsko obložena tableta je izdelana po naslednjem postopku:
Zmes kalcijeve soli 4’-fosfopanteteina, kalcijeve soli atorvastatina, mikrokristalne celuloze, crospovidona, del koloidnega brezvodnega silicijevega dioksida/koloidnega silicijevega dioksida/Aerosile 200, silicijevega dioksida in magnezijevega stearata se premeša v difuzijskem mešalniku in preseje skozi sito. Dobljena zmes se ponovno premeša v difuzijskem mešalniku, kompaktira v valjčnem kompaktorju in ponovno preseje s sejalnikom. Nastali zmesi se doda preostali koloidni brezvodni silicijev dioksid/koloidni silicijev dioksid/Aerosil 200, potem se izvede zaključno mešanje v difuzijskem mešalniku. Celotna zmes se komprimira v rotirajoči tabletirki, tablete se na perforiranem pladnju prevlečejo s bledo rdečim filmom Diolack.
Sestavina Sestava na enoto fmgl Standardi
S-acetil 4’-fosfopantetein, kalcijeva sol 300
Atorvastatin, trihidrat kalcijeve soli 21,7 Ph. Eur
Mikrokristalna celuloza/ Avicel PH 102 212 Ph. Eur
Crospovidone 80 Ph. Eur
Koloidni brezvodni silicijev dioksid/Koloidni silicijev dioksid/Aerosil 200 3,2 Ph. Eur
Magnezijev stearat 100 Ph. Eur
Mešanje
Koloidni brezvodni silicijev dioksid/Koloidni silicijev dioksid/Aerosil 200 3,2 Ph. Eur
Magnezijev stearat 80 Ph. Eur
Obloga
Purificirana voda * /
DIOLACK bledo rdeč 00F34899 15
Skupna masa tablete 815,1
* Odstranjeno med postopkom

Claims (12)

1. Spojina s strukturno kemijsko formulo:
(Struktura I) in ; kjer:
15 R| je -H, nesubstituirani ali substituirani alkil, nesubstituirani ali substituirani alkenil, substituirani ali nesubstituirani cikloalkil, substituirani ali nesubstituirani aril, substituirani ali nesubstituirani arilalkil, substituirani ali nesubstituirani ne-aromatski heterociklil, substituirani ali nesubstituirani aromatski heterociklil, substituirani ali nesubstituirani heterociklilalkil, -CORn, -C(O)ORn, -C(O)NRnRi2, -C=NRlb -CN, -ORn, -OC(O)Rn, 20 NR11R12, -NRnC(O)Ri2, -NO2, -N=CRnRi2 ali -halogen; prednostno C1-C10 alkil, še bolj prednostno -metil, -etil, -propil ali -butil, kot so /-butil, najbolj prednostno -metil;
R2, R35 Rb in Rc so neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo: -H, -metil, -etil, - \\ // fenil, acetoksimetil (AM), pivaloiloksimetil (POM),
O
R2 in R3 ali Rb in Rc skupaj tvorijo strukturo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo:
10 R4 je -H ali -alkil, prednostno -metil;
Rs je -H ali -alkil, prednostno -metil ali t-butil;
R6 je -H, -alkil ali -CH2(CO)OCH3;
R7 je-H, -alkil ali -halogen;
Rs je -H, -alkil, prednostno i-butil;
15 R9 je -H, -alkil, prednostno -metil ali i-butil;
Rio je -H, -alkil, prednostno -metil ali i-butil;
R11 in R12 sta neodvisno izbrana med vodikom, substituiranim ali nesubstituiranim alkilom, substituiranim ali nesubstituiranim cikloalkilom, substituiranim ali nesubstituiranim alkenilom, substituiranim ali nesubstituiranim arilom, substituiranim ali nesubstituiranim
20 heterociklilom, substituiranim ali nesubstituiranim alkoksi spojinami, substituiranim ali nesubstituiranim ariloksi spojinami ali halogeni;
ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol ali solvat za uporabo pri zdravljenju ali preprečevanju dislipidemije, hiperlipidemije, povišanega krvnega holesterola, povišanih krvnih trigliceridov, kombinirane hiperlipidemije,
25 arteroskleroze, bolezni srca in ožilja, srčnega infarkta ali možganske kapi.
• ·
2. Farmacevtski sestavek, ki vsebuje fosfopanteteinsko spojino ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol ali solvat po zahtevku 1 in inhibitor HMG-CoA reduktaze.
3. Sestavek po zahtevku 2, kjer je navedeni inhibitor HMG-CoA reduktaze izbran iz skupine, ki jo sestavljajo lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, mevastatin, rosuvastatin in njihovih farmacevtsko sprejemljivih laktonov, prostih kislin, soli in estrov in njihovih zmesi.
4. Sestavek po zahtevkih 2 ali 3, kjer so R2, R3, Rb in Rc identični ostanki.
5. Postopek za pripravo farmacevtskega sestavka po kateremkoli od zahtevkov od 2 do 4, ki vključuje pomešanje fosfopanteteinske spojine in inhibitorja HMG-CoA reduktaze.
6. Komplet, označen s tem, da ga sestavljata farmacevtska sestavka v ločenih vsebnikih v eni embalažni enoti za uporabo v kombinaciji, in da vsebuje v enem vsebniku farmacevtski sestavek z učinkovito količino inhibitorja HMG-CoA reduktaze na farmacevtsko sprejemljivem nosilcu, v drugem vsebniku pa farmacevtski sestavek, ki vsebuje učinkovito količino fosfopanteteinske spojine, ki ustreza kemijski formuli (Struktura I) kjer:
O in ; kjer:
5 Ri je -H, nesubstituirani ali substituirani alkil, nesubstituirani ali substituirani alkenil, substituirani ali nesubstituirani cikloalkil, substituirani ali nesubstituirani aril, substituirani ali nesubstituirani arilalkil, substituirani ali nesubstituirani ne-aromatski heterociklil, substituirani ali nesubstituirani aromatski heterociklil, substituirani ali nesubstituirani heterociklilalkil, -CORn, -C(O)ORn, -C(O)NRnRi2, -C=NRn, -CN, -ORn, -OC(O)Rn, 10 NRuRi2, -NRhC(O)Ri2, -NO2, -N=CRhRi2 ali -halogen; prednostno Ci-Cio alkil, še bolj prednostno -metil, -etil, -propil ali -butil, kot so Z-butil, najbolj prednostno -metil;
R2, R3, Rb in Rc so neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo: -H, -metil, -etil, - \\ // fenil, acetoksimetil (AM), pivaloiloksimetil (POM),
O
15 R2 in R3 ali Rb in Rc skupaj tvorijo strukturo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo:
O
R4 je -H ali -alkil, prednostno -metil;
Rs je -H ali -alkil, prednostno -metil ali Z-butil;
R6je -H, -alkil ali -CH2(CO)OCH3;
20 R7 je -H, -alkil ali -halogen;
Reje -H, -alkil, prednostno Z-butil;
R9 je -H, -alkil, prednostno -metil ali Z-butil;
Rio je -H, -alkil, prednostno -metil ali Z-butil;
R11 in Ri2 sta neodvisno izbrana med vodikom, substituiranim ali nesubstituiranim 25 alkilom, substituiranim ali nesubstituiranim cikloalkilom, substituiranim ali nesubstituiranim alkenilom, substituiranim ali nesubstituiranim arilom, substituiranim ali nesubstituiranim
5 heterociklilom, substituiranim ali nesubstituiranim alkoksi spojinami, substituiranim ali nesubstituiranim ariloksi spojinami ali halogenom.
7. Farmacevtski sestavek po kateremkoli od zahtevkov od 2 do 4 za uporabo pri zdravljenju ali preprečevanju povišanega krvnega holesterola pri takega zdravljenja ali preprečevanja potrebnih sesalcih.
10
8. Farmacevtski sestavek po kateremkoli od zahtevkov od 2 do 4 za uporabo pri zdravljenju ali preprečevanju arteroskleroze pri takega zdravljenja ali preprečevanja potrebnih sesalcih.
9. Farmacevtski sestavek po kateremkoli od zahtevkov od 2 do 4 za uporabo pri zdravljenju ali preprečevanju bolezni srca in ožilja pri takega zdravljenja ali preprečevanja potrebnih sesalcih
15
10. Farmacevtski sestavek po kateremkoli od zahtevkov od 2 do 4 za uporabo pri zdravljenju ali preprečevanju srčnega infarkta pri takega zdravljenja ali preprečevanja potrebnih ljudeh.
11. Farmacevtski sestavek po kateremkoli od zahtevkov od 2 do 4 za uporabo pri zdravljenju ali preprečevanju možganske kapi pri takega zdravljenja ali preprečevanja potrebnih ljudeh.
12. Farmacevtski sestavek po kateremkoli od zahtevkov od 2do 4 za uporabo pri zdravljenju 20 ali preprečevanju kombinirane hiperlipidemije pri takega zdravljenja ali preprečevanja potrebnih sesalcih.
SI201400452A 2014-12-23 2014-12-23 Fosfopanteteinske spojine,same ali v kombinaciji z inhibitorji HMG-COA reduktaze za zniževanje serumskega holesterola in serumskih trigliceridov SI24899A (sl)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI201400452A SI24899A (sl) 2014-12-23 2014-12-23 Fosfopanteteinske spojine,same ali v kombinaciji z inhibitorji HMG-COA reduktaze za zniževanje serumskega holesterola in serumskih trigliceridov
US15/539,340 US10624908B2 (en) 2014-12-23 2015-12-23 Phosphopantetheine compounds alone or in combination with HMG-CoA reductase inhibitors for lowering serum cholesterol and serum triglicerides
AU2015370919A AU2015370919A1 (en) 2014-12-23 2015-12-23 Phosphopantetheine compounds alone or in combination with HMG-CoA reductase inhibitors for lowering serum cholesterol and serum triglicerides
PCT/EP2015/081184 WO2016102680A1 (en) 2014-12-23 2015-12-23 Phosphopantetheine compounds alone or in combination with hmg-coa reductase inhibitors for lowering serum cholesterol and serum triglicerides
CA2970852A CA2970852A1 (en) 2014-12-23 2015-12-23 Phosphopantetheine compounds alone or in combination with hmg-coa reductase inhibitors for lowering serum cholesterol and serum triglicerides
EP15816199.2A EP3236958A1 (en) 2014-12-23 2015-12-23 Phosphopantetheine compounds alone or in combination with hmg-coa reductase inhibitors for lowering serum cholesterol and serum triglicerides
HK18105574.3A HK1246155A1 (zh) 2014-12-23 2018-04-30 磷酸泛酰巰基乙胺化合物單獨或與hmg-coa還原酶抑制劑聯合用於降低血清胆固醇和血清三酸甘油酯

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI201400452A SI24899A (sl) 2014-12-23 2014-12-23 Fosfopanteteinske spojine,same ali v kombinaciji z inhibitorji HMG-COA reduktaze za zniževanje serumskega holesterola in serumskih trigliceridov

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI24899A true SI24899A (sl) 2016-06-30

Family

ID=55022496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI201400452A SI24899A (sl) 2014-12-23 2014-12-23 Fosfopanteteinske spojine,same ali v kombinaciji z inhibitorji HMG-COA reduktaze za zniževanje serumskega holesterola in serumskih trigliceridov

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10624908B2 (sl)
EP (1) EP3236958A1 (sl)
AU (1) AU2015370919A1 (sl)
CA (1) CA2970852A1 (sl)
HK (1) HK1246155A1 (sl)
SI (1) SI24899A (sl)
WO (1) WO2016102680A1 (sl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2021006274A (es) * 2018-11-30 2022-02-10 Comet Therapeutics Inc Derivados cíclicos de panteteína y usos de los mismos.
US20230093594A1 (en) * 2019-03-27 2023-03-23 Comet Therapeutics, Inc. Pantethenoylcysteine derivatives and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006509722A (ja) 2002-07-03 2006-03-23 エスペリオン セラピューティクス，インコーポレイテッド 脂質代謝異常を治療するためのパンテチン含有組成物
JPWO2011030727A1 (ja) 2009-09-11 2013-02-07 第一ファインケミカル株式会社 パンテチンリン酸エステルを含む外用剤
US20140045874A1 (en) * 2012-07-09 2014-02-13 Noglo Llc Prevention of alcohol reaction with dietary supplements
EP2868662A1 (en) 2013-11-04 2015-05-06 Acies Bio d.o.o. Stable pantetheine derivatives for the treatment of pantothenate kinase associated neurodegeneration (pkan) and methods for the synthesis of such compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2970852A1 (en) 2016-06-30
US10624908B2 (en) 2020-04-21
EP3236958A1 (en) 2017-11-01
AU2015370919A1 (en) 2017-07-06
US20180214461A1 (en) 2018-08-02
WO2016102680A1 (en) 2016-06-30
HK1246155A1 (zh) 2018-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2015304438B2 (en) Acid-addition salt of Trk-inhibiting compound
EP1715865B1 (en) Hyperlipemia therapeutic agent comprising pitavastatins and eicosapentaenoic acid
CA3005760C (en) Compounds and methods for inhibiting production of trimethylamine
CN102526029A (zh) 包含阿伐他汀衍生物的药物组合物
TWI407955B (zh) 高脂血症之預防及／或治療劑
CN103119047B (zh) 三环类蛋白酶体活性增强化合物
JP5665271B2 (ja) 骨髄腫の処置のためのｈｄａｃ阻害剤の使用
MA29731B1 (fr) Derives de pyridazinone utilises comme agonistes du recepteur de l'hormone tyroïdienne
US11058690B2 (en) Use of cytochrome bc1 complex inhibitor in preparing pharmaceutical composition
EP3515449B1 (en) Quinoline derivatives as chromobox (cbx) protein inhibitors for treating cancer
TW200529813A (en) Cancer therapy
CA3011999A1 (en) Antimicrobial potentiators
Guo et al. Tyloxapol inhibits RANKL-stimulated osteoclastogenesis and ovariectomized-induced bone loss by restraining NF-κB and MAPK activation
SI24899A (sl) Fosfopanteteinske spojine,same ali v kombinaciji z inhibitorji HMG-COA reduktaze za zniževanje serumskega holesterola in serumskih trigliceridov
RU2007149337A (ru) Новый способ лечения гиперлипидемии
WO2018197523A1 (en) Compounds having antiinfective, antitumoral and antifungal activity
JP2017503769A (ja) 選択的ｍａｏ−ｂ阻害剤化合物、その医薬組成物及びその使用
MX2013010067A (es) Derivados de compuestos de amino-heteroarilo sustituidos con pirazol.
CN101304744A (zh) 包含阿伐他汀衍生物的药物组合物
WO2023104051A1 (zh) 吲哚取代四氢异喹啉类化合物与他汀类化合物的联合应用
US20230092441A1 (en) Compositions and methods for treating cancer and improving epithelial homeostasis
JP4454985B2 (ja) 血液脂質を低下させるための医薬組成物
WO2023233994A1 (ja) 医薬組成物及びオートファジー活性化剤
AU2006346853A1 (en) Drug formulation containing fibrate medicament and process for producing the same
RU2009120137A (ru) Дмаэ (dmae) как единственное средство для лечения умеренного когнитивного нарушения

Legal Events

Date Code Title Description
OO00 Grant of patent

Effective date: 20160707