MXPA05000050A - Composiciones farmaceuticas y metodos para tratar, prevenir y manejar el colesterol, dislipidemia y enfermedades relacionadas. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas y metodos para tratar, prevenir y manejar el colesterol, dislipidemia y enfermedades relacionadas.

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Abstract

La invencion se refiere, en parte, a composiciones farmaceuticas que comprenden una combinacion de pantetina, o un derivado de la misma, y un segundo agente activo. Los ejemplos de los segundos agentes activos incluyen, pero no estan limitados a estatinas, fibratos, glitazonas, biguanidas, sulfonilureas, compuestos que controlan la dislipidemia, peptidos pequenos de la invencion, y combinaciones de los mismos. La invencion tambien se relaciona con metodos para el tratamiento, prevencion o manejo del colesterol, dislipidemia y enfermedades relacionadas.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS PARA TRATAR, PREVENIR, Y MANEJAR EL COLESTEROL, DISLIPIDEMIA, Y ENFERMEDADES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de E.U.A. No. 60/393,184, presentada el 3 de julio de 2002, cuya exposición se incorpora en la presente en su totalidad. 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona, en parte, con composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de pantetina, o un derivado de la misma, y un segundo agente activo. La invención también se relaciona con métodos para tratar, prevenir, o manejar colesterol, dislipidemia, y desórdenes relacionados. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La dislipidemia es ocasionada por varios factores, incluyendo, pero no limitado a, colesterol total elevado, triglicéridos elevados, bajo colesterol de lipoproteina de alta densidad, colesterol de lipoproteina de baja densidad normal a elevado, o partículas de lipoproteina de baja densidad pequeñas. Estos factores también están relacionados con varios otros desórdenes. La evidencia que enlaza colesterol de suero elevado con enfermedad cardíaca coronaria se sorprendente. (Badimon y col., Circulation, 86 Suppl . III, 1992, 86-94). El colesterol circulante es llevado mediante lipoproteínas de plasma, que son partículas complejas de llpido y proteina que transportan lipidos en la sangre. La lipoproteí a de baja densidad (LDL) y lipoproteína de alta densidad (HDL) son las proteínas portadoras de colesterol principales. Id. LDL se cree que es responsable de la entrega del colesterol del hígado, en donde se sintetiza u obtiene de fuentes dietéticas, a tejidos extrahepáticos en el cuerpo. El término "transporte de colesterol invertido" describe el transporte de colesterol de tejidos extrahepáticos al hígado, en donde se cataboliza y elimina. Se cree que las partículas de HDL de plasma juegan un papel principal en el proceso de transporte invertido, actuando como limpiadores de colesterol del tejido. Id. HDL también es responsable por la remoción de lípido sin colesterol, colesterol oxidado y otros productos oxidados de la corriente sanguínea. La arteriosclerosis, por ejemplo, es una enfermedad lentamente progresiva caracterizada por la acumulación de colesterol dentro de la pared arterial. Evidencia precisa soporta la creencia de que los lipidos depositados en lesiones arterioscleróticas se derivan principalmente de apolípoproteína B de plasma liporoteí as que contienen (apo B), que incluyen quilomicrones, CLDL. IDL y LDL. Ver Badimon y col., 1992, Círculation 86:(Suppl. 111)86-94. La lipoproteína que contiene apo B-, y en particular LDL, se ha hecho popularmente conocida como el colesterol "malo". En contraste, los niveles de suero de HDL se correlacionan inversamente con la enfermedad cardiaca coronaria. En realidad, los niveles de suero elevados de HDL se considera como un factor de riesgo negativo. Se hace hipótesis de que los niveles elevados de HDL de plasma no solamente son protectores contra enfermedad de arteria coronaria, sino que en realidad pueden inducir regresión de placa arteriosclerótica . Ver Dansky y Fisher, 1999, Circulation 100:1762-3. De esta manera, HDL se ha conocido popularmente como el colesterol "bueno" . 2.1 TRANSPORTE DE COLESTEROL El sistema de transporte de grasa se puede dividir en dos trayectorias: una exógena para colesterol y triglicéridos absorbidos del intestino y una endógena para colesterol y triglicéridos que entran a la corriente sanguínea del hígado y otro tejido no hepático. En la trayectoria exógena, las grasas de dieta se empacan en partículas de lipoproteina llamadas quilomicrones, que entran a la corriente sanguínea y entregan sus triglicéridos a tejido adiposo para almacenamiento y al músculo para oxidación para suministrar energía. El resto del quilomicrón, que contiene ésteres de colesterilo, se elimina de la circulación mediante un receptor específico encontrado solamente en células de hígado. Este colesterol luego queda disponible nuevamente para metabolismo celular o para reciclado a tejidos extrahepáticos como lipoproteínas de plasma . En la trayectoria endógena, el hígado secreta una partícula de lipoproteína de muy baja densidad, grande (VLDL) hacia la corriente sanguínea. El núcleo de VLDL consiste principalmente de triglicéridos sintetizados en el hígado, con una cantidad menor de ésteres de colesterilo ya sea sintetizados en el hígado o reciclados de quilomicrones . Jacob y col., Journal of Nutrition, 1999; volumen 129: páginas 712-717. Dos proteínas predominantes se exhiben en la superficie de VLDL, apolipoproteina B-100 (apo B-100) y apolipoproteína E (apo E) , aún cuando otras apolipoproteínas están presentes, tales como apolipoproteína CIII (apo CIII) y apolipoproteína CII (apo CII) . Cuando una VLDL alcanza los capilares de tejido adiposo o de músculo, se extrae su triglicérido . Esto resulta en la formación de una nueva clase de partícula llamada lipoproteína de densidad intermedia (IDL) o VLDL restante, disminuida en tamaño y enriquecida en ésteres de colesterilo con relación a una VLDL, pero reteniendo sus dos apoproteínas . Id. En los seres humanos, aproximadamente la mitad de las partículas de IDL se remueven de la circulación rápidamente, por lo general dentro de dos a seis horas de su formación. Esto es debido a que las partículas de IDL se ligan estrechamente a células de hígado, que extraen colesterol IDL para hacer nuevas VLDL y ácidos de bilis. Las IDL no tomadas por el hígado se catabolizan mediante la lipasa hepática, una enzima ligada al proteoglicán en células de hígado. Apo E se disocia de IDL ya que se transforma en LDL. Apo B-100 es la única proteína de LDL. El liquido admite y degrada el colesterol circulante en ácidos de bilis, que son los productos finales de metabolismo de colesterol. La admisión o toma de partículas que contienen colesterol es mediada por receptores de LDL, que están presentes en concentraciones elevadas en hepatocitos . El receptor de LDL liga ambos apo E y apo B-100 y es responsable de ligar y remover ambos ILD y LDL de la circulación. Además, los receptores restantes son responsables de limpiar quilomicrones y restos de VLDL (es decir, IDL) . Sin embargo, la afinidad de apo E para el receptor de LDL es mayor que aquella de apo B-100. Como resultado, las partículas de LDL tienen expansión de vida circulante mucho más prolongada que las partículas de IDL; la LDL circula por un promedio de dos y medio días antes de ligarse a los receptores de LDL en el hígado y otros tejidos. Los niveles de suero elevados de LDL, el colesterol "malo'"', se asocian positivamente con enfermedad cardíaca coronaria. Por ejemplo, en arteriesclerosis, el colesterol derivado de LDL circulante se acumula en las paredes de arterias. Esta acumulación forma placas voluminosas que inhiben del flujo de sangre hasta que se forma eventualmente un coágulo, obstruyendo una arteria y ocasionando un ataque cardiaco o crisis . Finalmente, la cantidad de colesterol intracelular liberado de la LDL controla el metabolismo de colesterol celular. La acumulación de colesterol celular derivado de VLDL y LDL controla tres procesos. Primero, reduce la capacidad de la célula de hacer su propio colesterol desconectando la síntesis de HMG-CoA reductasa, una enzima clave en la trayectoria biosintética de colesterol. Segundo, el colesterol derivado de LDL entrante promueve el almacenamiento de colesterol mediante la acción de ACAT, la enzima celular que convierte colesterol en ésteres de colesterilo que se depositan en gotas de almacenamiento. Tercero, la acumulación de colesterol dentro de la célula impulsa un mecanismo de retroalirrientación que inhibe la síntesis celular de nuevos receptor de LDL. Las células, por lo tanto, ajustan su complemento de receptores de LDL de manera que suficiente colesterol se lleve para encontrar sus necesidades metabólicas, sin sobrecargar (Para una revisión, ver Mahley & Bersot, The Pharmacologicai Basis of Therapeutics, 10a Ed., Goodman & Gilman, Pergaman Press, NY, 2001, Ch. 36, pág. 971-1002) . Los niveles elevados de lipoprotexnas que contienen apo B se pueden atrapar en el espacio subendotelial de una arteria y someterse a oxidación. La lipoproteina oxidada se reconoce mediante receptores de limpiador en macrofagos . El enlace de lipoproteina oxidada a los receptores de limpiador puede enriquecer los macrofagos con colesterol y esteres de colesterilo independientemente del receptor de LDL. Los macrofagos también pueden producir ásteres de colesterilo mediante la acción de ACAT. LDL también se puede hacer complejo a una glicoproteina de peso molecular elevado llamada apolipoproteína (a) , también conocida como apo(a}, a través de un puente de disulfuro. El complejo de LDL-apo(a) se conoce como Lipoproteina (a) o Lp(a) . Los niveles elevados de Lp(a) son per udiciales, habiendo sido asociados con arteriesclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, infarto al miocardio, crisis, infarto cerebral, y restenosis después de angioplastia . 2.2 TRANSPORTE DE COLESTEROL INVERTIDO Las células periféricas (no hepáticas) obtienen principalmente su colesterol de una combinación de síntesis local y admisión de esterol preformado de VLDL y LDL, Las células que expresan receptores de limpiador, tales como macrofagos y células de músculo tersas, también pueden obtener colesterol de lipoproteinas que contienen apo B oxidado. En contraste, el transporte de colesterol invertido (RCT) es la trayectoria mediante la que el colesterol de célula periférica se puede regresar al hígado para reciclarse a tejidos extrahepáticos, almacenamiento hepático, o excreción hacia el intestino en bilis. La trayectoria de RCT representa el único medio de eliminar colesterol de la mayor parte de tejidos extrahepáticos y es crucial para el mantenimiento de la estructura y función de la mayoría de las células en el cuerpo. La enzima en sangre involucrada en la trayectoria de RCT, aciltransferasa de lecitina: colesterol (LCAT) , convierte el colesterol derivado de célula en ésteres de colesterilo, que se secuestran en HDL destinado para remoción. LCAT se produce principalmente en el hígado y circula en plasma asociado con la fracción de HDL. La proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) y otra proteína de transferencia de lípido, proteína de transferencia de fosfolipido (PLTP) , contribuyen a remodelar adicionalmente la población de HDL circulante. Ver Bruce y col., 1998, Annu. Rev. Nutr. 18:297-330. PLTP suministra lecitina de HDL, y CETP puede mover el éster de colesterilo hecho por LCAT a otras lipoproteínas, particularmente lipoproteínas que contienen apoB, tales como VLDL. El triglicérido de HDL se puede catabolizar mediante la lipasa de triglicérido hepático extracelular, y el colesterol de lipoproteína se remueve por el hígado a través de varios mecanismos. Cada partícula de HDL contiene cuando menos una molécula, y usualmente dos a cuatro moléculas, de apolipoproteína (apo A-l) . Apo A-I se sintetiza por el hígado e intestino delgado como preproapolipoproteina que se secreta como una proproteina que se separa rápidamente para generar un polipéptido maduro que tiene 243 residuos de aminoácido. Apo A-I consiste principalmente de 22 segmentos repetitivos de aminoácido, espaciados con residuos de prolina de ruptura de hélice. Apo A-I forma tres tipos de estructuras estables con lipidos: complejos bajos en lípido, pequeños llamados como pre-beta-1 HDL; partículas discoidales aplanadas, denominadas como pre-beta-2 HDL, que contienen solamente lipidos polares (v.gr., fosfolipido y colesterol) ; y partículas esféricas que contienen ambos lipidos polares y no polares, denominadas como HDL esférica o madura (HDL3 y HDL2) . La mayor parte de HDL en la población circulante contiene ambos Apo A- { y apo A-II, una segunda proteína de HDL principal. Esta fracción que contiene apo A-I y apo A-II se denomina en la presente como la fracción AI/AII-HDL de HDL. Pero la fracción de HDL que contiene solamente apo A-I, mencionada en la presente como la fracción AI-HDL, parece ser más efectiva en RCT. Ciertos estudios epidemiológicos sustentan la hipótesis de que la fracción AI-HDL es antiarterogénica (Parra y col., 1992, Arterioscler . Throm. 12:701-707, Deossin y col., 1997, Eur. J. Clin. Invest . 27:299-307) .
Aún cuando el mecanismo para transferencia de colesterol de la superficie de célula es desconocido, se cree que el complejo bajo en lipidos, pre-beta-1 HDL, es el aceptador preferido para colesterol transferido de tejido periférico involucrado en RCT. El colesterol recientemente transferido a pre-beta-1 HDL de la superficie de célula aparece rápidamente en el pre-beta-2 HDL discoidal. PLTP puede aumentar el régimen de formación de disco (Lagrost y col-, 1996, J. Biol. Chem. 271:19058-19065), pero faltan datos que indiquen un papel para PLTP en RCT . LCAT reacciona de preferencia con HDL discoidal y esférico, transfiriendo el grupo 2-acllo de lecitina o fosfatidiletanolamina al residuo hidroxiio libre de alcoholes grasos, particularmente colesterol, para generar ésteres de colesterilo (retenidos en el HDL) y lisolecitina . La reacción de LCAT requiere una apoliproteina tal como Apo A-I o apo A-IV como un activador. ApoA-I es uno de los cofactores naturales para LCAT. La conversión de colesterol es el éster secuestrado de HDL impide la nueva entrada de colesterol hacia la célula, resultando en la remoción final de colesterol celular. Los ésteres de colesterilo en las partículas de HDL maduro de la fracción AI-HDL se remueven por el hígado y se procesan hacia bilis más efectivamente que aquellos derivados de la fracción AI/AII-HDL. Esto se puede deber, en parte, a un enlace más efectivo de AI-HDL a la membrana de hepatocito. Varios receptores de HDL se han identificado, el más bien caracterizado de los cuales es el receptor de limpiador clase B, tipo I f S -BI ) (Acton y col., 1996, Science 271:518-520). El SR-BI se expresa más abundantemente en tejidos esteroidogénicos (v.gr . , los adrenales) , y en el hígado (Landshulz y col., 1996, J. Clin. Invest. 98:984-995; Rigotti y col., 1996, J. Biol . Chem. 271:33545-33549). Otros receptores de HDL propuestos incluyen HB1 y HB2 (Hidaka y Fidge, 1992, Biochem J. 15 : 161-7 ; urata y col., 1998, J. Atherosclerosis and Thrombosis 4:112-7). Mientras que hay un consenso de que CETP está involucrado en el metabolismo de lipidos derivados de VLDL- y LDL, su papel en RCT permanece controlversial .' Sin embargo, cambios en actividad de CETP o sus aceptadores, VLDL y LDL, juegan un papel al "remodelar^ la población de HDL. Por ejemplo, en ausencia de CEPT, el HDL se convierte en partículas agrandadas que se remueven de manera baja de la circulación (para revisiones en RCT y HDLs, ver Fielding S Fielding, 1995, J. Lipid Res. 36:211-228; Barrans y col., 1996, Biochem. Biophys . Acta. 1300:73-85; Hirano y col., 1997, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17:1053-1059). 2.3 TRANSPORTE INVERTIDO DE OTROS LÍPIDOS HDL no está solamente involucrado en el transporte invertido o de reversa de colesterol, sino también juega un papel en el transporte invertido de otros lipidos, es decir, el transporte de lípidos de células, órganos, y tejidos al hígado para catabolismo y excreción. Estos lípidos incluyen esfingomielina, lípidos oxidados, y lisofofatidilcolina. Por ejemplo, Robins y Fasulo (1997, J. Clin. Invest. 99:380-384) han mostrado que HDL estimula el transporte de esterol de planta por el hígado hacia secreciones de bilis. 2.4 TERAPIAS ACTUALES DE MANEJO DE COLESTEROL En las pasados dos décadas aproximadamente, la segregación de compuestos colesterolémícos hacia reguladores de HDL y LDL y reconocimiento de la conveniencia de disminuir niveles de sangre de los últimos han conducido al desarrollo de un número de drogas. Fisher y col., J. Biol. Chem. 1985, 260:15745-15751. Sin embargo, muchas de estas drogas tienen efectos laterales indeseables y/o están contraindicadas en ciertos pacientes, particularmente cuando se administran en combinación con otras drogas . Un compuesto que en forma de reporte puede reducir niveles de sangre de triglicéridos y colesterol cuando se administran a un paciente es pantetina. La pantetina, que se llama químicamente D-bis- (N-pantotenil-beta-aminoetil) -disulfuro, tiene la siguiente estructura: Pantetina La pantetina es una forma de dísulfpro de ácido pantoténico o vitamina B5 con una fracción de cisteina. El cuerpo utiliza ácido pantoténico para hacer proteínas así como otros químicos importantes necesarios para metabolizar grasas y carbohidratos. Por ejemplo, algunos estudios han sugerido que el ácido pantoténico es un precursor directo de Coenzima A (CoA) . Alt. Med. Rev. 1997, 2 ( 5 ) : 354-377. CoAm una de las substancias más importantes en el metabolismo del cuerpo, participa en las siguientes funciones metabólicas fundamentales: la síntesis de ácidos grasos, la degradación de ácidos grasos, el ciclo Krebs en el que la mayoría de la energía del cuerpo se produce, la acetilación de colina - el neurotransmisor principal del cuerpo, la síntesis de anticuerpos, la utilización de nutrientes- incluyendo grasas, proteínas, y carbohidratos, el mantenimiento de niveles de azúcar de sangre, la síntesis de precursor de porfirin-a heme de importancia en síntesis de hemoglobina, el metabolismo de algunos minerales y elementos vestigiales, la síntesis de hormonas esteroides, y la destoxificación de drogas, incluyendo sulfonamidas . El ácido pantoténico también se usa en la fabricación de hormonas, células de sangre rojas, y acetilcolina, un neurotransmisor importante (portador de señal entre células de nervio) . Como un suplemento, el ácido pantoténico se ha propuesto como un tratamiento para artritis reumatoide, un mej orador de funcionamiento atlético, y un nutriente "contra tensión". Ambos estudios animales y humanos han mostrado que la administración de pantetina puede ayudar a aquellos con hiperlipidemias incluyendo hipercolesterolemia . Ver Arsenio y col., Clinical Therapeutics, Vol. 8, No. 5, 1986, pp. 537-545; ver también Ta are y col., Japan J. Pharmacol . , 41, 1986, 211-222; Cighetti y col., Artheroscelerosis, y60, 1986, 67-77; & Da Col y col., Therapeutic Research, Vol. 36, No. 2, 1984, 314-322, cada uno de los cuales se incorpora en la presente por referencia. La pantetina se ha mostrado que reduce los niveles de tejido de acetaldehido y como tal puede ser un aditivo útil en protocolos para candidiasis crónica y alcoholismo. La investigación también ha indicado que la actividad de deshidrogenasa de aldehido se puede aumentar mediante suplementación con pantetina. Esta enzima es responsable de la interrupción de formaldehido y como tal la pantetina puede ser de ayuda para aquellos con sensibilidad al formaldehido. Otra investigación indica que la pantetina agota la cistina de fibroblastos cistinóticos y como tal puede ser efectiva al tratar cistinosis. Otros compuestos que se reportan útiles en el tratamiento de desórdenes de colesterol son resinas de enlace de ácido de bilis, que son una clase de drogas que interrumpen el reciclado de ácidos de bilis del intestino al hígado. Los ejemplos de resinas de enlace de ácido de bilis incluyen, pero no están limitados a, colestiramina (QUESTRA LIGHTÍRÍ, Bristol-Myers Squibb) , y clorhidrato de colestipol (COLESTID(R), Pharmacia & Upjohn Company) . Cuando se toma oralmente, estas resinas positivamente cargadas se ligan a ácidos de bilis negativamente cargados en el intestino. Debido a que las resinas no se pueden absorber del intestino, se excretan, llevando los ácidos de bilis con las mismas. El uso de estas resinas, sin embargo, cuando mucho solamente reduce los niveles de colesterol de suero en aproximadamente %. Además, su uso está asociado con efectos laterales gastrointestinales, incluyendo constipación y ciertas deficiencias de vitamina. Además, puesto que las resinas se ligan a drogas, se deben tomar otros medicamentos orales cuando menos una hora antes o cuatro a seis horas después de la ingestión de la resina, complicando los regímenes de droga de pacientes del corazón. Las estatinas son inhibidores de síntesis de colesterol. La lovastatina (MEVAC0R(R), Merck & Co., Inc.), un producto natural derivado de una cepa de Aspergillus; la pravastatina (PRAVACHOL(RÍ , Bristol-Myers Squibb Co.); fluvastatina (LESC0LÍR), Reliant), rosuvastatina (CRESTOR(R), Astra-Zeneca) , y atorvastatina (LIPIT0R(R>, Warner Lambert) bloquean la síntesis de colesterol inhibiendo HMGCoA, la enzima clave en la trayectoria biosintética de colesterol.
La lovastatina reduce significativamente el colesterol en suero y los niveles de LDL-suero. También hace lenta la progresión de arteriesclerosis coronaria. Sin embargo, los niveles de HDL de suero solamente se aumentan de manera ligera después de administración de lovastatina. El mecanismo del efecto reductor de LDL puede involucrar tanto reducción de concentración de VLDL como inducción de expresión celular de receptor de LDL, conduciendo a producción reducida y/o catabolismo aumentado de LDL. Los efectos laterales, incluyendo disfunción de hígado y riñon están asociados con el uso de estas drogas. Las Solicitudes Internacionales WO 02/47682 y 02/47683, describen "composiciones que mejoran el lipido en sangre", que comprende simvastatina (Z0C0RÍR) , Merck & Co. Inc.), o atorvastatina (LIPITGR™, Parke-Davis) , respectivamente, en combinación con uno o más compuestos, uno de los cuales es pantetina. La niacina, también conocida como ácido nicotinico, es un complejo de vitamina B soluble en agua, utilizado como un suplemento dietético y agente antihiperlipidémico . La niacina disminuye la producción de VLDL y es efectiva al reducir LDL. NIASPi¾N(R) se ha mostrado que aumenta el HDL cuando se administra a dosis terapéuticamente efectivas; sin embargo, su utilidad está limitada por efectos secundarios serios .
Los fibratos son una clase de drogas reductoras de lipido utilizadas para tratar diversas formas de hiperlipidemia o triglicéridos de suero elevados, que también pueden estar asociados con hipercolesterolemia . Los fibratos parecen reducir la fracción de VLDL y aumentar modestamente HDL; sin embargo, los efectos de estas drogas sobre colesterol de suero es variable. En los Estados Unidos, los fibratos fueron aprobados para uso como drogas antilipidémicas, pero no hay recibido la aprobación como agentes de hipercolesterolemia. Por ejemplo, el clofibrato (ATROMID-S(R> , Wyeth-Ayerst Laboratories) es un agente antilipidémico que actúa para reducir triglicéridos de suero reduciendo la fracción de VLDL. Aún cuando ATROMID-S puede reducir los niveles de colesterol de suero en ciertas subpoblaciones de paciente, la respuesta bioquímica de la droga es variable, y no siempre es posible predecir qué pacientes obtendrán resultados favorables . ATROMID-S no se ha mostrado efectivo para prevención de enfermedad cardiaca coronaria. La droga química y farmacológicamente relacionada, gemfibrozil (LOPID, Parke-Davis ) , es un agente de regulación de lípido que disminuye moderadamente triglicéridos de suero y colesterol de VLDL. LOPID también aumenta el colesterol HDL, particularmente las subfracciones HDLg y HDL3, así como ambas la fracción AI/AII-HDL. Sin embargo, la respuesta de lípido a LOPID es heterogénea, especialmente entre diferentes poblaciones de paciente. El fenofibrato (TRIC0RÍR> , Abbott) puede reducir niveles de triglicérido así como niveles de VLDL en sangre. Además, mientras que la prevención de enfermedad cardíaca coronaria se observó en pacientes masculinos entre las edades de 40 y 55 sin historia o síntomas de enfermedad cardíaca coronaria existente, no es claro hasta que grado estos descubrimientos se pueden extrapolar a otras poblaciones de paciente (v.gr., mujeres, hombres mayores y menores) . En realidad, no se observó eficacia en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria establecida. Efectos laterales serios están asociados con el uso de fibratos, incluyendo toxicidad; malignidad, particularmente malignidad de cáncer gastrointestinal; enfermedad de vesícula biliar; y una incidencia aumentada en mortalidad no coronaria. Estas drogas no están indicadas para el tratamiento de pacientes con LDL elevado o HDL bajo, como su única anormalidad de lípido. Las biguanidas para uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no están limitadas a metoformina, fenoformina y buformina. La metformina es una biguanida que se ha utilizado mundialmente para el tratamiento de diabetes tipo 2 durante las pasadas 4 décadas . Mejora el control glicémico mejorando la sensibilidad a insulina en el hígado y en el músculo. El control metabólico mejorado con metformina no induce ganancia de peso y puede ocasionar pérdida de peso. La metformina también tiene un efecto benéfico sobre varios factores de riesgo cardiovascular, incluyendo díslípídemia, niveles de inhibidor 1 de activador de plasminógeno elevados, otras anormalidades fibrinolíticas, hiperinsulinemia, y resistencia a la insulina. Mientras que la metformina reduce la resistencia a la insulina, el mecanismo celular de acción se entiende de manera incompleta. La metformina mejora al número receptor de insulina de músculo y adipocito y/o afinidad, aumenta la actividad de quinasa de tirosina receptora de insulina, estimula el transporte de glucosa y síntesis de glicógeno, y reduce ambas gluconeogenesis hepática y glicogenólisis . Además, la metformina se ha reportado que disminuye la oxidación de lípido y los niveles de ácido graso libre de plasma, conduciendo a una inhibición de un ciclo de Randle sobreactivo. Los efectos laterales de metformina están principalmente confinados al tracto gastrointestinal (incomodidad abdominal y diarrea) . Estos efectos laterales se pueden reducir al mínimo mediante titulación lenta y administración con alimento. La acidosis láctica es rara, con una incidencia de 3 casos por 100,000 pacientes/año de terapia. La mayoría de los casos reportados de acidosis láctica ocurren en pacientes con contraindicaciones, particularmente función renal dañada (>90% de casos) . La metformina es un agente terapéutico efectivo y seguro para el tratamiento de diabetes tipo 2. Su capacidad de mejorar la sensibilidad a insulina y el perfil de riesgo cardiovascular de pacientes diabéticos tipo 2 ha mejorado su uso clínico como terapia de primera línea. La metformina también redujo muerte relacionada con diabetes, ataques cardíacos, y crisis. La metformina está indicada para pacientes con diabetes mellitus dependiente de no insulina (NIDDM) , particularmente aquellos con obesidad refractaria. Se utiliza ya sea como monoterapia (con medidas dietéticas) o en combinación con un producto de sulfonilurea tal como gliburida. Asimismo, existe evidencia sugerente que el requerimiento de insulina para pacientes diabéticos tipo I se puede reducir con uso de término prolongado combinado de metformina e insulina. Basado en estudios de laboratorio y clínicos y sin estar limitados por la teoría, se han propuesto varios mecanismos de acción: admisión y utilización de glucosa periférica mejorada; inhibición de gluconeogenesis hepática (producción de glucosa) ; gliconeogenesis de músculo aumentada (producción de nuevas moléculas de glicógeno) reducción de absorción de glucosa neta por el intestino delgado; reducción de nivel de glucagon de plasma; y afinidad de receptor de insulina aumentada (resistencia a la insulina reducida) . La inhibición de producción de glucosa hepática se reporta la acción farmacológica más significativa de metformina . En contraste con las sulfonilureas, cuyo mecanismo primario de acción es aumentar la liberación de insulina endógenar las biguanidas aparentemente no tienen efecto sobre la función de las células del páncreas. Asimismo, la metfoxmina no tiene efecto hipoglicémico significativo en individuos no diabéticos, en ayunas, y no ocasiona hipoglicemia en pacientes diabéticos (excepto probablemente en combinación con ejercicio físico) . Muchos pacientes experimentan una reducción de peso modesta pero significativa (5-10%) con terapia de metformina. Las sulfonilureas están indicadas para tratar diabetes tipo 2 cuando un programa de nutrición y ejercicio solo falla en controlar el azúcar en la sangre. Las sulfonilureas se pueden utilizar como la única medicina de diabetes, tomada con otra pildora de diabetes, o tomada con inyecciones de insulina. Las medicinas han estado en uso durante los pasados 40 años. Se reporta que las sulfonilureas reducen el azúcar en la sangre ayudando al páncreas a producir más insulina y haciendo que los músculos e hígado usen el exceso se azúcar. La glipizida (GLUCOTROL(H) , Pfizer) es una droga de sulfonilurea utilizada para reducir los niveles de azúcar en la sangre en gente con diabetes mellitus dependiente de no insulina. Las sulfonilureas reducen el azúcar en la sangre solamente si el cuerpo produce algo de insulina. Los efectos laterales asociados con sul onilureas incluyen baja azúcar en sangre (hipoglicemia) , ganancia de peso, y reacciones alérgicas en gente con una alergia a medicinas sulfa. La hipertensión o presión sanguínea elevada se añade a la carga de trabajo del corazón y arterias. Si continúa durante un tiempo prolongado, el corazón y arterias pueden no funcionar apropiadamente . Esto puede dañar los vasos sanguíneos del cerebro, corazón, y ríñones, resultando en una crisis, falla cardíaca, o falla renal. La presión sanguínea elevada también puede aumentar el riesgo de ataques de corazón. Estos problemas pueden ser menos probables que ocurran si la presión sanguínea se controla por una droga antihipertensora, tal como por ejemplo, bloqueadores b-, inhibidores de acetilcolinesterasa (AGE) , o bloqueadores de receptor de angíotensina II. Losartán (COZAA.RÍRi, Merck and Co. Inc.) Es otra droga utilizada para tratar presión sanguínea elevada. El losartán trabaja bloqueando la acción de una substancia en el cuerpo que ocasiona que los vasos sanguíneos se aprieten. Como resultado, el losartán relaja los vasos sanguíneos. Esto reduce la presión sanguínea y aumenta el suministro de sangre y oxígeno al corazón. La terapia de reposición de estrógeno oral se puede considerar para hipercolesterolemia moderada en mujeres después de la menopausia. Sin embargo, los aumentos en HDL pueden ser acompañados con un aumento en triglicéridos. El tratamiento de estrógeno, desde luego, está limitado a una población de pacientes especifica, mujeres después de menopausia, y está asociado con serios efectos laterales, incluyendo inducción de neoplasmas malignos; enfermedad de vesícula biliar; enfermedad tromboembólica; adenoma hepática, presión sanguínea elevada; intolerancia de glucosa; e hipercalcemia . Los ácidos carboxílicos de cadena larga, particularmente ácidos a,?-dicarboxílieos de cadena larga con patrones de substitución distintivos, y sus derivados y sales sencillos, se han descrito para tratar arteriosclerosis, obesidad, y diabetes (ver, v.gr, Bísgaier y col., |998, L.
Lipid Res. 39:17-30, y las referencias citadas en la misma; Publicación de Patente Internacional WO 98/30530; Patente de E.U.A. No. 4,689,344; Publicación de Patente Internacional WO 99/00116, y Patente de E.U.A. No. 5,756,344). Sin embargo, algunos de estos compuestos, por ejemplo los ácidos ,?-dícarboxílícos substituidos en sus carbonos ,a' -carbonos (Patente de E.U.A. No. 3,773,956), mientras que tienen actividades reductoras de triglxcérído en suero y colesteroí en suero, se reporta que no tienen valor para tratamiento de obesidad e hipercolesterolemia (Patente de E.U.A. 4,689,344) La Patente de E.U.A. No. 4,869,344, describe ácidos ß,ß,ß' , p-tetrasubstituido-a,c>-alcandioicos que se substituyen opcionalmente en sus posiciones a,a, ',a', y alega que son útiles para tratar obesidad, hiperlipidemia, y diabetes. De conformidad con esta referencia, tanto trigiícéridos corno colesterol se reducen significativamente por compuestos tales como ácido 3, 3, 14, 14-tetrametilhexadean-l, 16-dioico. La Patente de E.ü.A. No. 4,689,344, reporta además que los ß,ß,ß' ,ß' -tetrametil-alcandioles de la Patente de E.Ü.A. No. 3,930,024 tampoco son útiles para tratar hipercolesterolemia u obesidad. Otros compuestos que se reporta que tienen actividad al tratar desórdenes de colesterol se describen en la Patente de E.ü.A. No. 4,711,896. En la Patente de E.U.A. No. 5,756,544, se describen éteres de dialcano terminados en ácido a,?-dicarboxilicos que tienen actividad al reducir ciertos lipidos de plasma, incluyendo Lp(a), triglicéridos, VIDEL-colesterol y LDL-colesterol , en animales, y que elevan otros, tales como HDL-colesterol . Los compuestos se manifiesta también que aumentan la actividad de insulina. En la Patente de E.U.A. No. 4,613,493, fosfatos de diglicol, un poliprenol aislado de hígado de puerco, se manifiesta que son útiles al regenerar tejido del hígado, y para tratar hiperuricuria, hiperlipemia, diabetes, y enfermedades hepáticas en general .
La Patente de E.U.A. No. 4,287,200 describe derivados de azolidindiona con propiedades antidiabéticas, ipolipidémicas y antihipertensoras . Sin embargo, ia administración de estos compuestos a pacientes puede producir efectos laterales tales como depresión de médula de hueso, y ambas, citotoxicidad de higado y cardiaca. Los compuestos descritos en la Patente de E.U.A. No. 4,287,200 reportan que estimulan ganancia de peso en pacientes obesos. Los proliferadores de peroxosonaa son grupo estructuralmente diverso de compuestos que, cuando se administran a roedores, producen aumentos dramáticos en el tamaño y número de peroxisomas hepáticas y renales, asi como aumentos concomitantes en la capacidad de peroxisomas en metabolizar ácidos grasos a través de expresión aumentada de las enzimas requeridas para el ciclo de ß-oxidación (Lazarow y Fujiki, 1985, Ann. Rev. Cell Biol. 1:489-530; Vamecq y Draye, 1989, Essays Biochem. 24:1115-225; y Nelali y col., 1988, Cáncer Res. 48:5316-5324). Los químicos incluidos en este grupo son la clase de fibrato de drogas hipolipidérmicas, herbicidas y plastificantes de ftalato (Reddy y Lalwani, 1983, Crit. Rev. Toxico!. 12:1-58). La proliferación de peroxisoma también se puede producir mediante factores dietéticos y fisiológicos, tales como una dieta elevada en grasa y aclimatación en frío. El conocimiento del mecanismo mediante el que los proliferadores de peroxisoma ejercen sus efectos pleitrópicos se proporcionó por la Identificación de un miembro de la superfamilia de receptor de hormona nuclear activada por estos químicos (Isseman y Green, 1990, Nature 347:645-650). Este receptor, denominado receptor a activado por proliferador de peroxisoma (PPARa), se mostró subsecuentemente que se activa por una variedad de ácidos grasos de cadena medía y larga. PPARa activa la transcripción ligándose a elementos se secuencia de ADN, denominados elementos de respuesta de proliferador de peroxisoma (PPRE), en la forma de un heterodlmero con el receptor de retinoide X (RXE) . RXR se activa mediante ácido 09-cis retinoico (ver liewer y col., 1992, Nature 358:771-774; Gearing y col., 1993, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90:1440-1444, Keller y col., 1993, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90:2160-2164; Hey an y col., 1992, Celld 68:397-406, y Levin y col., 1992, Nature 355:359-361). Desde el descubrimiento de PPARa se han identificado isoformas adicionales de PPAR, v.gr., PPARp, PPARY y PPARa, que tienen funciones similares y se regulan de manera similar. PPREs se han identificado en los mejoradores de un número de proteínas que codifican genes que regulan el metabolismo de lípido. Estas proteínas incluyen las tres enzimas requeridas para ß-oxidación peroxisomal de ácidos grasos; apolipoproteína A-I; deshidrogenase de acil-CoA de cadena media, una enzima clave en ß-oxidación mitocondrial; y aP2, una proteína de enlace de lipido expresada exclusivamente en adipocitos (revisado en eller y fflhali, 1993, TEM, 4:291.296; y también Staels y Auwerx, 1998, Athyerosclerosis 137 Suppi : SI 9-23 ) . La naturaleza de los genes de meta PPAR acoplada con la activación de PPARs mediante ácidos grasos y drogas hipolipidémicas sugiere un papel fisiológico para los PPARs en homeóstasis de lipido. La pioglitazona, un compuesto antidiabético de la clase de tiazolidindiona, se reportó que estimula la expresión de gene quimérico que contiene el mej orador/promotor de la proteina Ap2 de enlace de lipido corriente arriba del gene de reporte de transferasa de cloroanfenicol acetilo (Harris y Kletzien, 1994, Mol. Phamacol. 45:439-445). El análisis de omisión condujo a la identificación de aproximadamente 30 bp región responsable de respuesta de pioglitazona. En un estudio independiente, este fragmento 30 bp se mostró que contiene un PPRE (Tontonoz y col., 1994, Nucleic Acids Res. 22:5628-57634). Tomados juntos, estos estudios sugirieron la posibilidad que las tiazolidindionas modulan expresión de gene en el nivel de transcripción a través de interacciones con un PPAR y refuerzan el concepto de interrelación del metabolismo de glucosa y lipido. A pesar de las ventajas reportadas de diversas drogas utilizadas para manejo de colesterol, todavía existe la necesidad de composiciones farmacéuticas y terapias que se puedan utilizar para regular la dislipidemia, y niveles en la sangre de lipoproteina, insulina /o glucosa. Además existe la necesidad de métodos más seguros y más eficaces de reducir el colesterol en suero, aumentar niveles de suero HDL, prevenir enfermedad cardiaca coronaria, y/o tratar enfermedades existentes tales como, pero no limitadas a arterieesclerosis, obesidad, diabetes y otras enfermedades que son afectadas por metabolismo de lipido y/o niveles de lipido . También existe la necesidad de composiciones farmacéuticas que se puedan usar con otros regímenes de tratamiento de alteración de lipido de una manera sinergística . 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención abarca composiciones farmacéuticas que comprenden pantetina o un derivado de la misma y un segundo agente activo o un derivado del mismo. Los segundos agentes activos incluyen, pero no están limitados a, estatinas, fibratos, biguanidas, glitazonas, sulfonilureas, pequeños compuestos de control dislipidémico, pequeños péptidos de la invención y combinaciones de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la invención son útiles para tratar, prevenir, o manejar colesterol, dislipidema, y desórdenes relacionados, pero no limitados a: enfermedad cardiovascular, arteriesclerosis; crisis; enfermedad vascular periférica; dislipidemia; dislipoproteinemia; restenosis; un desorden de metabolismo de glucosa; mal de Alzheimer; Síndrome X; un desorden asociado con receptor activado por proliferador de proxisoma; septicemia; un desorden trombótico; obesidad; pancreatitis; hipertensión; enfermedad renal; cáncer; inflamación; enfermedades inflamatorias de músculo, tales como polimilagia reumática, polimiositis, y fibrositis; impotencia; enfermedad gastrointestinal; síndrome de intestino irritable; enfermedad de intestino inflamatorio; desórdenes inflamatorios, tales como asma, vascuiitis, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, enfermedad de Kawasaki, granulomatosis de egener, (RA), lupus erithematosus sistémico (SLE), esclerosis múltiples /MS ) , y hepatitis crónica autoinmune; impotencia; artritis, tales como artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, y osteoartritis; osteoporosis , reumatismo de tejido suave, tales como tendonítis; bursitís; enfermedad autoinmune, tal como lupus sistémico y eritematoso; escleroderma; espondilitis anquilosante, gota, pseudogota, diabetes mellítus dependiente de no insulina (NIDDM) ; choque séptico; enfermedad ovárica policística; hiperlimpidemas, tales como hipercolesterolemia familiar ( FH) , hiperlipidemia combinada vamiliar (FCH) ; deficiencias de lipasa de lipoproteína, tales como hipertirgliceridemia, hipoalfalipoproteinemia, e hipercolesterolemia; anormalidades de lipoproteina asociadas con diabetes; anormalidades de. lipoproteina asociadas con obesidad; y anormalidades de lipoproteina asociadas con enfermedad de Alzheimer. La invención también abarca métodos para tratar, prevenir o manejar colesterol, dislipidemia, o desorden relacionado que comprenden administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención, o manejo, una cantidad efectiva de pantetina o un derivado de la misma y un segundo agente activo o un derivado del mismo. La invención también abarca métodos para tratar, prevenir o manejar un colesterol, dislipidemia, o desorden relacionado, que comprenden administrar durante cuando menos treinta dias a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención o manejo, una cantidad efectiva de pantetina o un derivado de la misma, y un segundo agente activo o un derivado del mismo. La invención abarca además métodos para reducir o evitar un efecto adverso asociado con monoterapia de pantetina, que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una combinación de pantetina y un segundo agente activo. La invención abarca además métodos para reducir o evitar un efecto adverso asociado con monoterapia de segundo agente activo, que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una combinación de pantetina y un segundo agente activo. 3.1 DEFINICIONES Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "paciente" significa animal tal como un mamífero o ave. Los ejemplos de un paciente incluyen, pero no están limitados a una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollos, pavos, codornices, gato, perro, ratón, rata, conejo, cobayo, o humano. Los pacientes preferidos son humanos . Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "halógeno" o "halo" significa -F, -Cl, -Br, o -I. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "alquilo''' significa un hidrocarburo no cíclico saturado de cadena recta o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los alquilos de cadena recta saturados representativos incluyen, -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptílo, -n-octilo, -n-nonilo y -n-decilo; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen, -isopropilo, -butilo secundario, -isobutilo, butilo terciario, isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metílpentilo, 2-metilhexilo, 3-metxlhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2, 3-dimetilbutilo, 2, 3-dimetilpentilo, 2.4-dimentilpentilo, 2, 3-dimetilhexilo, 2, 4-dimetilhexilo, 2.5-dimetilhexilo, 2, 2-dimetilpentilo, 2, 2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilpentilo, 3,3-dimetilhexilo,. 4, 4-dirnetilhexilo,-2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-metil-4-etilpentilo, 2-metil-2-etilhexilo 2-metil-3-etilhexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2.2-dietilpentilo, 3, 3-dietilhexilo, 2 , 2-dietilhexilo, 3.3-dietilhexilo y los semejantes. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "alquenilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena recta o ramificado que tiene de 2 a 10 átomo de carbono y que incluye cuando menos un enlace doble de carbono-carbono. Los alquenilos representativos de cadena recta y ramificados ÍC£-Ci0} incluyen -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, 2 r 3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilof -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonetnilor -3-nonenilor -1-deceniio, -2-decenilo. -3-decenilo y lo semejante. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "alquinilo^ significa un hidrocarburo no cíclico de cadena recta o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que incluyen cuando menos un enlace triple de carbono-carbono . Los alquinilos (C2-Ci0) de cadena recta o ramificados representativos incluyen -acetilenilo, -propi ilc, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-l-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1-heptinilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1-octinilo, -2-octinilo, -7-octinilo, -1-noninilo, -2-noninilo, -8-noninilo, -i-decinilo, -2-decinilo, -9-decinilo y lo seme ante. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "fenilo" significa -CeHs. Un grupo fenilo puede ser no substituido o substituido con uno o dos substituyentes apropiados . Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "bencilo" significa -CH2-fenilo. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "composición de la invención'", se refiere a una composición que comprende pantetina o un derivado de la misma, y un segundo agente activo. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "estereomérícarnente puro" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está substancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará substancialmente libre del enenciómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará substancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro tipico comprende más de aproximadamente 80% en peso de estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferentemente más de alrededor de 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, aún más preferentemente más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y más preferentemente más de alrededor de 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 3% en peso de otros estereoisómeros del compuesto. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "enancioméricamente puro" significa una composición o compuesto estereoméricamente puro. Las mezclas enancioméricas y diastereoméricas se pueden resolver hacia sus enanciómeros componentes o es ereoisomeros por métodos bien conocidos, tales como cromatografía de gas de fase quiral, cromatografía líquida de funcionamiento elevado de fase quiral, cristalización del compuesto como un complejo de sal quiral, o cristalizar el compuesto en un solvente quiral . Los enancíómeros y diastereómeros también se pueden obtener de intermediarios diaestereomérica o enancioméricamente puros, reactivos, y catalizados por métodos sintéticos asimétricos bien conocidos. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "segundo agente activo" se refiere a un compuesto o mezcla de compuestos que se combinan y/o administran con pantetina, o un derivado de la misma, de conformidad con la invención. Los ejemplos de segundos agentes activos incluyen, pero no están limitados a estatinas, fibratos, giitazonas, biguanidas, compuestos de control díslípídémíco, pequeños péptídos de la invención, y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, prodrogas de los mismos, y combinaciones de los mismos. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "tercer agente activo" se refiere a un compuesto o mezcla de compuestos que se combinan y/o administran con pantetina, o un derivado de la misma, y un segundo agente activo. Los terceros agentes activos específicos reducen un desorden tal como, pero no limitado a hepatotoxicidad, miopatía, cataratas, o rabdomiolisis . Los ejemplos de terceros agentes activos incluyen, pero no están limitados a, resinas de enlace de ácido de bilis; niacina; hormonas y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, prodrogas de los mismos, y combinaciones de los mismos. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno Federal o uno estatal o enumerado en la Farmacopea de E.U.A., u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en humanos. El término "vehículo" se refiere a un diluyen, adyuvante, excipiente, o portador con el que se administra un compuesto de la invención. Estos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como aceites y aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de cacahuate, aceite de fríjol de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y lo semejante. Los vehículos farmacéuticos pueden ser salina, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea, y lo semejante. Además, se pueden utilizar agentes auxiliares, de estabilización, espesamiento, lubricación y colorantes. Cuando se administran a un paciente, los compuestos y composiciones de la invención y vehículos farmacéuticamente aceptables están de preferencia estériles. El agua es un vehículo preferido cuando el compuesto de la invención se administra intravenosamente. Las soluciones salinas y dextrosa acuosa y soluciones de glicerol también se pueden emplear como vehículos líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos apropiados también incluyen excipientes tales como almidón, glucosa^ lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche delgada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y lo semejante. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades inferiores de agentes de humectación o emulsionación, o agentes tampones de pH. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "sal (es) farmacéuticamente aceptable", incluye, pero no está limitada a, sales de grupos acídicos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la invención. Los compuestos que son básicos en naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos . Los ácidos que se pueden utilizar para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas/ es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, incluyendo pero no limitado a sulfúrico, cítrico, maleico, acéitco, oxálico, clorhidrato, bromnidrato, yodohidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isoniconinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1 , 1' -metilen-bis- (2- idroxi-3-naftoato) ) . Los compuestos de la invención que incluyen una fracción amino también pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos arriba mencionados. Los compuestos de la invención que son acídicos en naturaleza son capaces de formar sales de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de estas sales incluyen sales de metal alcalino o metal alcalino férreo y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro. Como se utiliza en la presente y menos que se indique de otra manera, el término "solvato farmacéuticamente aceptable", significa un compuesto de la invención o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente ligado por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los solventes preferidos son volátiles, no tóxicos, y/o aceptables para administración a humanos en cantidades vestigiales . El término solvente incluye hidratos y significa un compuesto de la invención o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua ligada por fuerzas intermoleculares no covalentes e incluye un mcnohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato, y lo seme ante . Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "prodroga farmacéuticamente aceptable" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidar, o reaccionar de otra manera bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Los ejemplos de prodrogas incluyen, pero no están limitados a, compuestos que comprenden fracciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizablesr y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de prodrogas incluyen compuestos que comprenden fracciones -NO, -N02, -0N0, y -0N02. Las prodrogas se pueden preparar típicamente utilizando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos en 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed. , 5a de. 1995) r y Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985).
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, los términos "amida biohidrolizable", "éster biohidrolizable", "car amato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable", "fosfato biohidrolizable" significan una amida, éster, carbamato, carbonato, ureido, o fosfato, respectivamente, o un compuesto que: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto pero puede conferir en ese compuesto propiedades ventajosos in vivo, tal como admisión , duración de acción, o principio de acción, o 2) es biológicamente inactivo pero se convierte in vivo al compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de esteres biohidrolizables incluyen, pero no están limitados a, esteres de alquilo inferior, esteres de aciioxialquilo inferiores (tales como ésteres de acetoxihemilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo, y pivaloiloxietilo) , ésteres de lactonilo (tales como ésteres de ftalidilo y tioftalidilo) , ésteres de alcoxiaciloxialquilo inferior (tales como ésteres de metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilo) , ésteres de alcoxialquilo, ésteres de colina, y ésteres de alquilo de acilamino (tales como ésteres de acetamidometilo) . los ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no están limitadas a, amidas de alquilo inferior, amidas de ácido alfa-amino, amidas de alcoxiacilo, y amidas de alquilaminoalquil-carbonilc . Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, " ero no están limitados a, alquilaminas inferiores,- etilendiaminas substituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterociclica y heteroaromática, y aminas de poliéter. Como se utiliza en la presente y amenos que se indique de otra manera, el término "monoterapia" significa la administración de una sola droga no en conjunción con cualesquiera otras drogas. Como se utiliza en la presente o a menos que se indique de otra manera, el término '"substituido" como se utiliza para describir un compuesto o fracción química, significa que cuando menos un átomo de hidrógeno de ese compuesto o fracción química se reemplaza con una segunda fracción química. Los ejemplos de segundas fracciones químicas incluyen, pero no están limitados a: átomos de halógeno (v.gr., cloro, bromo y yodo); alquilo lineal de Ci-Cfi, ramificado, o cíclico {v.gr., metilo, etilo, butilo, butilo terciario, y ciclobutilo) ; hidroxilo; tioles; ácidos carboxílicos; esteres; amidas, silanos, nitrilos, tioéteres, estáñanos, y aminas primarias, secundarias y terciarias (v.gr., -N¾-, -NH(CH3), -N(CH3)2/ y aminas cíclicas) . Las segundas fracciones químicas preferidas son cloro, hidroxilo, metoxi, amina, tiol, y ácido carboxílico. Los compuestos de la invención se definen en la presente por sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Cuando un compuesto se menciona por ambas, una estructura química y un nombre químico, y la estructura química y el nombre químico están en conflicto, la estructura química es determinante de la identidad del compuesto. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención está basada, en parte, en la creencia de que la pantetina o un derivado de la misma y un segundo agente activo se pueden utilizar en el tratamiento, prevención, o manejo de colesterol, dislipidemia, y desórdenes relacionados- Sin quedar limitados por la teoría, se cree que la pantetina y derivados de la misma pueden actuar en formas complementarias o sinergísticas con ciertos otros compuestos cuando se usan para tratar, prevenir o manejar colesterol, dislipidemia, o desórdenes relacionados. También se cree que la pantetina o un derivado de la misma se puede utilizar para reducir o eliminar efectos adversos particulares asociados con ciertas drogas (v.gr., segundos agentes activos). Se cree además que ciertas drogas (v.gr., segundos agentes activos) , se pueden utilizar para reducir o eliminar efectos adversos particulares asociados con la monoterapia de pantetina. También se cree que la pantetina, o un derivado de la misma, se puede utilizar para revertir efectos adversos asociados con ciertas drogas (v.gr., segundos agentes activos) .
Una primera modalidad de la invención abarca composiciones farmacéuticas que comprenden pantetina, o un derivado de la misma y un segundo agente activo. Los segundos agentes activos específicos incluyen, pero no están limitados a, estatinas, fibratos, biguanidas, glitazonas, sulfonilureas, compuestos díslipidémicos de la invención, péptidos de la invención, y combinaciones de los mismos. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden además un tercer agente activo. Ejemplos de un tercer agente activo incluyen, pero no están limitados a, resinas de enlace de ácido de bilis, niacina, hormonas, o sales, solvatos, clatratos, polimorfos, prodrogas f rmacéuticamente aceptables, y combinaciones de los mismos. Otra modalidad de la invención abarca un método para tratar, prevenir, o manejar dislipidemia o un desorden de colesterol, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención, o manejo una cantidad efectiva de pantetina, o un derivado de la misma, y un segundo agente activos. Ejemplos de dislipidemia y desorden de colesterol incluyen, pero no están limitados a: enfermedad cardiovascular, crisis, y enfermedad vascular periférica; dislipidemia; dislipoproteinemia; un desorden de metabolismo de glucosa; enfermedad de Alzheimer; Síndrome X; un desorden asociado con receptor activado por proliferador de peroxisoma; septicemia; un desorden trombótico; obesidad; pancreatitis; hipertensión; enfermedad renal; cáncer; inflamación; enfermedades de músculos inflamatorios, tales como polimilagia reumática, polimiositis , y fibrositis; impotencia; enfermedad gastrointestinal; síndrome de intestino irritable; enfermedad de intestino inflamatorio; desórdenes inflamatorios, tales como asma, vasculitis, colitis ulcerante, enfermedad de Cro n, enfermedad de Kawasaki, granulomatosis de Wegeners, (RA), lupus eritematoso sistérnico (SLE), esclerosis múltiples (MS) , y hepatitis crónica autoinmune; artritis, tales como artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, y osteoartritis; osteoporisis, reumatismo de tejido suave, tal como tendonitis; bursitis; enfermedad autoinmune, tal como lupus sistérnico y eritematosa; escleroderma; espondolitis anquilosante; gota; pseudogota; diabetes mellitus dependiente de no insulina; enfermedad ovárica policistica; hiperlipidemias, tales como hipercolesterolemia familiar [FH), hiperlipidema combinada familiar (FCH) ; deficiencias de lipasa de lipoproteina, tales como hipertrigliceridemia, hipoalfalipoproteinemia, e hipercolesterolemia; anormalidades de lipoproteina asociadas con diabetes; anormalidades de lipoproteina asociadas con obesidad; y anormalidades de lipoproteina asociadas con enfermedad de Alzheimer. Otra modalidad de la invención abarca un método para tratar, prevenir, o manejar dislipidemia o un desorden de colesterol, que comprende administrar durante cuando menos treinta dias a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención o manejo, una cantidad efectiva de pantetina, o un derivado de la misma, y un segundo agente activo, en donde el segundo agente activo es una estatina, fibrato, glitazona, biguanida, sulfonilurea, un compuesto de control dislipidémico, un péptido de la invención, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable o metabolito farmacológicamente activo de los mismos . Otra modalidad de la invención abarca un método para reducir o evitar un efecto adverso asociado con monoterapia de pantetina, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una combinación de pantetina y un segundo agente activo, en donde el segundo agente activo es una estatina, fibrato, glitazona, biguanida, sulfonilurea, un compuesto de control dislipidémico, un péptido de la invención, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacológicamente activo de los mismos . Otra modalidad de la invención abarca un método para reducir o evitar un efecto adverso asociado con monoterapia de segundo agente activo, que comprende administrar a un paciente en necesidad de la misma, una cantidad efectiva de una combinación de pantetina y un segundo agente activo, en donde el segundo agente activo es una estatina, fibrato, glitazona, biguanida, sulfonilurea, un compuesto de control dislipidémico, pequeño péptido de la invención, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable o metabolito rmacológicamente activo de los mismos. Los efectos adversos específicos incluyen, pero no están limitados a, hepatotoxicídad, miopatía, cataratas, abdomiolisis , arritmia ventricular que amenaza la vida, falla cardíaca, fibrilación atrial, flúter atrial, congestión venosa, edema, dispnea, ortopnea, asma cardíaca, palpitación, hipertensión, hipotensión y zozobra o debilidad precordial. 4.1 PANTETINA Y DERIVADOS DE LA MISMA La pantetina es una forma de disulfuro de panteteina. La panteteina, que se llama químicamente 2, 4-dihidroxi-N- [2- (2-mercapto-etilcarbamoil) -etil]-3, 3-dimetil-butiramida, puede existir en las siguientes formas estereoisoméricas : D-Panteteina L-Panteteina La pantetina, el dírtiero de panteteina, de esta manera puede existir en las siguientes formas estereoisoméricas : ID D, D-Pantetina D,L-Pantetina L,L-Pantetina L,L-Pantetina El ácido pantoténico, que también es conocido como vitamina B5, puede existir en las siguientes dos formas estereoi soméricas : Ácido L-Panteténico La fosfo-panteteina puede existir en las siguientes formas isoméricas: D-Fosfo-panteteina L-Fosfo-panteteina Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, las frases '"pantetina o un derivado de la misma", y "pantetina o derivados de la misma", abarcan, pero no están limitadas a, D, D, -pantetina, D,L-pantetinas, L, L-pantetina, L-D-pantetina, D-panteteina, L-panteteina, D-fosfo-panteteina, L-fosfo-panteteina, ácido D-patoténico, ácido L-pantoténico, mezclas de los .mismos, o una sal solvato, clatrato, poliformo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o merabolito farmacológicamente aceptable de los mismos . En una modalidad de la invención, la pantetina o un derivado de la misma es esteroméricamente pura. En otra modalidad de la invención, la pantetina o un derivado de la misma es una mezcla diaestereomérica o racémica. En una modalidad particular de la invención, el término "pantetina o un derivado de la misma", no abarca D, D-pantetina . 4.2 SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS Se cree que un segundo agente activo se puede utilizar en combinación con pantetina o un derivado de la misma, para uso en el tratamiento, prevención, o manejo de colesterol, dislipidemia, y desórdenes relacionados. Sin estar limitados por la teoría, se cree que los segundos agentes activos pueden actuar en formas complementarias o sinergísticos con pantetina o un derivado de la misma, cuando se usa para tratar, prevenir", o manejar colesterol, dislipidemia, o desórdenes relacionados. 4.2.1. ESTATINAS La estatina son drogas que inhiben competitivamente coenzima 3-hidroxi-3-metilglutarilo A "IIMG-CoA", que es la enzima que cataliza un paso de limitación de régimen, temprano en biosíntesis de colesterol. Hebert y col., JAMA 1997, 278:313-21. Se cree que el uso combinado de pantetina, o un derivado de la misma, y una estatina puede reducir típicamente el colesterol "LDL" malo más efectivamente que otras clases de drogas de reducción de colesterol . Esta combinación también reducir el triglicérido, reduce la inflamación, y eleva el colesterol HDL protector. Se cree que la combinación puede tener efectos terapéuticos adicionales, por ejemplo, la combinación puede reducir la presión sanguínea; proteger contra enfermedad cardiaca, por ejemplo, reduciendo "proliferación de músculo suave"; reduce ataques cardíacos; reduce agregado de plaqueta; y reduce crisis asi como "enfermedad arterial periférica" (una enfermedad que consiste en "taponar" las arterias a las piernas) , Los ejemplos de estatinas de la invención incluyen, pero no están limitados a, mevastatina, pitavastatina, rosuvastatina, pentostatina (NipentÍR)), nistatina, lovastatina (Mevacor(S) ) f simvastatina (ZocorÍR)), pravastatina (Pravachol!R) ) , fluvastatina (LescolÍR)), atorvastatina (lipitorÍR) ) , cerivastatina (Baycol (R; ) , combinaciones de las mismas, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de los mismos. Las estatinas apropiadas para uso en las composiciones y métodos - de la invención también se describen en las Patentes de E.U.A. 4,681,893; 5,273,995; 5,356,996; 5,354,772; 5,686,104; 5,969,156; y 6,126,971, cada una de las cuales se incorpora en la presente en su totalidad por referencia. Ya que algunas estatinas pueden existir en una forma inactiva, tal como una lactona (v. gr. , simvastatina) , la invención abarca utilizar la forma activa ( . gr. , forma de ácido b-hídroxi) de las mismas. Ver Physicians' Desk Reference, 54 De. (2000) pag. 1917-17029.
Los métodos y composiciones farmacéuticas especificas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y mevastatina o una sal,- solvato, clatrato, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma. Los métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma o rosuvastatina o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente aceptable de los mismos. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y niastatina o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de los mismos. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y lovastatina o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de los mismos. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y pravastatina o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de los mismos .
Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y fluvastatina o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de los mismos. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y pitavastatina o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de los mismos, Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y cerivastatina o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de las mismas . Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y simvastatina o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de las mismas. En una modalidad particular de la invención la pantetina o un derivado de la misma no es D, D-pantetina. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma o atorvastatina o una sal, solvato, clatratO/ polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma. En una modalidad particular de la invención, la pantetina o un derivado de la misma no es D,D-pantetina. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y metabolito farmacológicamente activo de atorvastatina o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y metabolito farmacológicamente activo de simvastatina, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma. 4.2.2 FIBR OS Los fibratos o derivados de ácido fíbrico se consideran como agentes de modulación de lípido de espectro amplio en que, aún cuando su acción principal es diminuir triglicéridos de suero, también tienden a reducir colesterol LDL y elevar colesterol HDL. Se cree que el uso combinado de pantetina, o un derivado de la misma, y un fibrato puede reducir el riesgo de eventos de enfermedad cardíaca coronaria en aquellos con un colesterol HDL bajo o con triglicéridos elevados, acelerando la interrupción química (es decir, catabolismo) de lipoproteínas ricas en triglicérido que circulan en el cuerpo. Los fibratos incluyen, pero no están limitados a, bezafibrato, ciprofibrato, fenofibrato, gemfíbrosilo, clofibrato, combinaciones de los mismos, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable o metabolito farmacológicamente activo de los mismos. Los fibratos apropiados para inclusión en las composiciones o administración en los métodos de la invención se describen en las Patentes de E.U.A. 4,895,762; 6,074,670; y 6,277,405, cada una de las cuales se incorpora en la presente en su totalidad. En una modalidad, los métodos o composiciones de la invención no incluyen bezafibrato o fenofibrato. Los efectos adversos asociados con la administración de frxbratos incluyen, pero no están limitados a, síndrome semejante a miositis, especialmente en pacientes con función renal dañada. ] Asimismo, la combinación de un fibrato con una estatina aumenta el riesgo de efectos de músculo (especialmente rabdomiolisis) en algunos pacientes. La rabdomiolisis es una condición rara en donde el daño a músculos resulta en la liberación de contenidos de célula de músculo hacia la corriente sanguínea, que puede conducir a daño serio a los ríñones y otros órganos. Los métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y bezafibrato o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo del mismo. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y ciprofibrato o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo del mismo. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y fenofibrato o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo del mismos. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y geirtfibrozil o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo del mismo. Otros métodos específicos y composiciones f rmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y clofibrato o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo del mismo. 4.2.3 BIGUA IDAS Las biguanidas para uso en las composiciones y métodos de la invención incluyen, pero no están limitadas a, metformina, fenformina, buformina, combinaciones de las mismas, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de las mismas, Las biguanidas apropiadas para uso en las composiciones o métodos de la invención también se describen en la Patente de E.ü.A. 6,303,146, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Se cree que el uso combinado de pantetina o un derivado de la misma y biguanida puede mejorar el control glicémico mejorando la sensibilidad a la insulina en el hígado y en músculo . Se cree además que el uso combinado de pantetina o un derivado de la misma y una biguanida puede reducir o evitar factores de riesgo cardiovascular incluyendo, pero no limitado a, dislipidemia, niveles de inhibidor 1 de activador de plasminógeno elevados, otras anormalidades fibrinolíticas, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, y es un agente terapéutico efectivo y seguro para el tratamiento de diabetes tipo 2, Los métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y metformina o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activa de la misma. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y fenformina o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y buformina o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma. 4.2 = 4 GLITAZONAS Las glitazonas incluyen, pero no están limitadas a 5- ( (4- (2- (metil-2-piridinilamino}etoxi) -fenil )metil ) -2, 4-tiazolidindiona, troglitazona, pioglitazona, ciglitazona, WAY-120,744, englitazona, AD 5075, darglitazona, rosiglitazona, combinaciones de las mismas, o una sal, solvato. clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de las mismas. Las glitazonas apropiadas para uso en las composiciones o métodos de la invención se describen en las Patentes de E.U.A. 4,687,777; 5,002,953; 5,741,803; 5,965,584? 6,150,383; 6,150,384; 6,166,042; 6,166,043; 6.172,090; 6.211,205; 6,271,243; 6,288,095; 6,303.640; y 6,329,404; cada una de las cuales se incorpora en la presente en su totalidad. Se cree que el uso combinado de pantetina o un derivado de la misma y una glitazona puede aumentar la admisión de glucosa en músculo y reducir la producción de glucosa endógena. Los métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y 5- { (4- (2-metil-2-piridinil amino)-etoxi) -fenil)metil) -2, 4-tiazolidindiona o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y troglitazona o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y pioglitazona o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y ciglitazona o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga f rmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma. Otros métodos específicos y composiciones f rmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y WAY-120, 744 o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo del mismo. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y englitazona o una sal, solvato, clatrato. polimorfo,- prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y AD 5075 o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo del mismo. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y darglitazona o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma o rosiglitazona o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable o metabolito farmacológicamente activo de la misma. 4.2.5 SULFONILÜREAS Se cree que una composición que comprende pantetina o un derivado de la misma y una sulfonilurea o un derivado de la misma puede aumentar la liberación de insulina del páncreas y puede ayudar además a niveles de insulina reduciendo el espacio libre hepático de la hormona. Las drogas a base de sulfonilurea para usar las composiciones y métodos de la invención incluyen, pero no están limitadas a, glisoxepido, glibururo. acetohexamida, clorpropamida, glibormurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, gliclazida, gliquidona, glihexamida, fenbutamida, tolciclamida, combinaciones de las mismas, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de las mismas , Los efectos laterales de sulfonilureas incluyen baja azúcar en sangre (hipoglice ía) , ganancia en peso, y reacciones alérgicas en gente con una alergia a medicinas de sulfa . Los métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y glisoxepido o una sal, solvato, clatrato, poliformo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo del mismo. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y bliburido o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo del mismo. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y acetohexamida o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y clorpropamida o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma. • Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden, pantetina o un derivado de la misma y glibormurida o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y tolbutamida o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y tolazamida o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y glipizida o una sal, solvato, clatrato,- polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y gliclazida o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y gliquidona o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma. Otros métodos específicos y composiciones f rmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y glihexamida o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y fenbutamida o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma. Otros métodos específicos y composiciones farmacéuticas de la invención comprenden pantetina o un derivado de la misma y tolcielamida o una sal, solvato, clatrato, polimorfof prodroga farmacéuticamente aceptablef o metabolito farmacológicamente activo de la misma. 4.2.6 COMPUESTO DE CONTROL D1SLIPIDÉM1C0 Los métodos y composiciones de la invención también pueden incluir el uso de pequeños compuestos de control dislipidémico de la fórmula general: (I) y sales, solvatos, prodrogas, enanciómeros, diastereómeros, isómeros geométricos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, en donde (a) cada ocurrencia de Z es independientemente CH2, CH=CH, o fenilo, en donde cada ocurrencia de m es independientemente un entero que varia de 1 a 9, pero cuando Z es fenilo luego su m asociada es 1; (b) G es -(CHQH) -Sf -S(Q} f O, -C{0) , o {CRz}-¿r en donde x es 2, 3, o 4, CH2CH=CHCK2, CH=CH, CH2-fenil-CH2, o fenilo; W1 y W2 son independientemente L, V. C(R1-) (R2-{CH2)C- C(R3) (R4) = (CH2)n=Y, o CiR1} (R2} = (CH2)C-V en donde c es 1 o 2 y n es un entero que varia de 0 a 4; cada ocurrencia de R1 o R2 es independientemente alquilo (Ci-C6) f alquenilo (C2-C¡s} , alquinilo C2-C6) f fenilo, o bencilo o cuando uno o ambos de W1 y W2 es CÍR1} (R2)- (CH2)C-C(R3) (R)-(C¾}n-Y, entonces R1 y R2 pueden ser ambos H para formar un grupo metileno; (e) R3 es H, alquilo (Ci-Ce) , alquenilo (Cs-Ce) , alquinilo (C2-Ce) , alcoxi (Ci-C6) r fenilo, bencilo, Cl, Br, CN, N02, o CF3; :f) R4 es OH, alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alcoxi {d-Ce) , fenilo, bencilo, Cl, Br, CN, N02, o CF3 :g) L es CÍR1) (R2)-(CH2)n-Y; V es : (i) cada ocurrencia de Y es independientemente 0ñr COOHr ñO, COOR5 , S03H, en donde: (i) R5 es alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , fenilo, o bencilo y está ?s substituido o substituido con uno o más halo, OH, alcoxi (Ci-C5) , o grupos fenilo, (ii) cada ocurrencia de P,6 es independientemente H, alquilo (Ci-C6} , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-Ce) , y está no substituido o substituido con uno s dos grupos halo, OH, alcoxi (Ci^Cs) , o fenilo; (iii) cada ocurrencia de R7 es independientemente H, alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-Ce) o alquinilo (C2-C6) (j) cada ocurrencia de Q es independientemente C, CH, S, u 0; y (k) cada ocurrencia de T es independientemente un par de electrones, -H, -OH, o -(=0).
Los compuestos de control dislipidémico apropiados para uso en las composiciones o métodos de la invención se describen en la Solicitud de E.Ü.A. No. 09/976,899, presentada el 11 de octubre de 2001; 09/976,867, presentada el 11 de octubre de 2001; 09/976,898, presentada el 11 de octubre de 2001; y 09/976,938, presentada el 11 de octubre de 2001; cada una de las cuales se incorpora en la presente en su totalidad por referencia. Además, las composiciones y métodos de la invención también pueden comprender pantetina, o un derivado de la misma y sibutramina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga, o . metabolito f rmacológicamente activo de las mismas. La sibutramina, llamada químicamente [N-l- [1, (4-clorofenil) ciclobutil] -3-metilbutil] -?,?-dimetilamina. La invención abarca forma racémica o estereoméricamente pura de sibutramina. La sibutramina se describe en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,552,828, 4,746,680, 4,06,570, 4,929,629, 4,871,771, 4,939,175, 5,436,272, cada una de las cuales se incorpora en la presente en su totalidad. 4.2.7 PEQUEÑOS PÉPTIDOS DE LA INVENCIÓN Los péptidos de la invención son generalmente capaces de formar alfa-hélices anfipáticas en presencia de lípidos como se describe en la Patente de E.Ü.A. 6,004,925, la exposición completa de la cual se incorpora en la presente por referencia. Su particularidad principal es un péptido de "núcleo" compuesto de 15 a 29 residuos de aminoácido,- de preferencia 22 residuos de aminoácido, o un análogo de los mismos, en donde cuando menos un enlace de amida en el péptido se reemplaza con una amida substituida, un isóstero de una amida s un mimético de amida. Los péptidos (o análogos de los mismos) de la invención tienen la siguiente fórmula estructural (II): X| — X?~X3— X<í — s— d—?7~?ß— g— lO— li— Xi2~Xi3~¾.4—XlS- lG—Xl7—Xl8"~X29~ ??0— ?l— (II) en donde : Xi es Pro(P), Ala (A), Gly (G) , Gln (Q) , Asn(N), Asp(D) o D-Pro (p) ; Xz es un aminoácido alifático; X3 es Leu (1) o Phe (F) ; X4 es un aminoácido acídico; X5 es Leu (L) o Phe (F) ; X6 es Leu (L) o Phe (F) ; X7 es aminoácido hidrofilico; Xa es un aminoácido ac dico o uno básico; X9 es Leu (L) o Gly (G) ; X10 es Leu (L) , Trp (W) o Gly (G) ; ?a? es un aminoácido hidrofilico; X12 es un ácido hidrofilico; Xi3 es Gly (G) o un aminoácido alifático; Xi4 es Leu (L) , Trp (W) , Gly (G) o Nal; Xis es un aminoácido hidrofílico; Xi6 es un aminoácido hidrofóbico; i7 es un aminoácido hidrofóbico; XÍB es un aminoácido básico, Gln (Q) o Asn (N) ; Xis es un aminoácido básico, Gln (Q) o Asn (N) ; X2o es un aminoácido básico; X21 es un aminoácido alifático; y X22 es un aminoácido básico; y sales, servatos, clatratos, o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos. En los péptidos de estructura (I) , el símbolo " " entre residuos de aminoácido Xn generalmente designa una función de enlace constitutiva de estructura. De esta manera, el símbolo "-" usualmente representa un enlace de péptido o enlace de amida (-C(O)NH-) . Se debe entender, sin embargo,- que la presente invención contempla análogos de péptido en donde uno o más enlaces de amida se reemplaza opcionalmente con un enlace distinto a amida, de preferencia una amida substituida s un isóstero de amida. De esta manera, mientras que varios residuos Xn dentro de la estructura (I) se describen generalmente en términos de aminoácidos, y modalidades preferidas de la invención se ejemplifican a través de péptidos, uno que tenga experiencia en el ramo reconocerá que en modalidades que tienen enlaces de no amida, el término "aminoácido" o "residuo" como se utiliza en la presente se refiere a otras fracciones bifuncionales que contienen grupos similares en estructura a las cadenas laterales de los aminoácidos. Las amidas substituidas generalmente incluyen, pero no están limitadas a, grupos de la fórmula -C(0)NR-, en donde R es alquilo (Ci-Cs) , quilo substituido (Ci-C6) , alquenilo (CÍ-CE) alquenilo substituido (Ci-Ce) alquinilo (C3-C5) , alquinilo substituido (Ci-C6) , arilo (C5-C20) , arilo substituido (C5-C2o) , alcarilo (C3-C26) , alcarilo substituido (C6-C265 , heteroarilo de 5-20 miembros, heteroarilo substituido de 5-20 miembros, alcheteroarilo de 6-26 miembros y al eteroarilo substituido de 6-26 miembros. Los isosteres de amida generalmente incluyen, pero no están limitados a, -CH2NH-, -CH2S-, -C¾CH2-, -CH=CH- (cis y trans), -C(0)C¾-, -CH)0H)C¾- y -C¾S0- . Los compuestos que tienen dichos enlaces de no amida y los métodos para preparar dichos compuestos son bien conocidos en el ramo (Ver, v. g . , Spatola, marzo de 1983, Vega Data Vol. 1, Issue 3; Spatola, 1983, "Peptide Backbone Modifications"" In: Chemistry and Biochemistry of Amino Acids Peptides and Proteins, Weinstein, ed. , Marcel Dekker, New York, p. 267 (revisión general); Morley, 1980, Trends Pharm. Sci. 1:463-468; Hudson y col., 1979, Int. J. Prot . Res. 14:177-185 (-CH2NH-, -CH2CH2-}; Spatola y coll, 1986, Life Sci. 38:1243-1249 (-CH2-S) ; Harm, 1982, J. Chem. Soc. Perkin Trans, I. 1:307-314 {-CH=CH-, cis y trans); Al quist y col., 1980, s. Med. Chem. 23:1392-1398 (-COCH2-); Solicitud de Patente europea EP 45665 (1982) CA 97_39405 (-CH (OH) CH2- ) ; Holladay y col., 1983, Tetrahedron Lett. 24:4401-4404 (-C(GH)C¾-) ; y Hruby, 1982, Life Sci. 31:189-199 (-CH2-S- ) , cada uno de los cuales se incorpora en la presente . Los péptidos pequeños de la invención apropiados para inclusión en las composiciones o administración en los métodos de la invención se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,004,925, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. 4.3 TERCEROS AGENTES ACTIVOS En ciertas modalidades de la invención, uno o más adicionales, o terceros agentes activos, se utiliza en combinación con pantetina, o un derivado de la misma, y un segundo agente activo. Los terceros agentes activos preferidos previenen o reducen la severidad de un efecto adverso asociado con pantetina o el segundo agente activo. Los terceros agentes específicos son resinas de enlace de ácido de bilis. Las resinas de enlace de ácido de bilis para uso en combinación con pantetina, o un derivado de la misma, y un segundo agente activo incluyen, pero no están limitados a colestxramina y clorhidrato de colestipol . Los terceros agentes activos adicionales son niacina o ácido nicotinico . Terceros agentes reactivos adicionales son agonistas de RXR. Los agonistas de KXR para uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no están limitados a LG 100268, LGD 1069, ácido 9-cis retinoico, ácido 2- (1- (3, 5, 5, 8, 8-pentametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftil) -ciclopropil) -piridin-5-carboxilico, o ácido 4- ( (3, 5, 5, 8, 8-pentametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftil ) - 2-carbonil ) -benzoico . Terceros agentes activos adicionales son drogas contra la obesidad. Las drogas contra la obesidad para uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no están limitados a agonistas receptores beta-adrenérgicos, de preferencia agonistas receptores beta-3, fenfluramina, dexfenfluoramina, sibutramina, bupropión, fluoxetina, y fentermina. Terceros agentes activos adicionales son hormonas. Las hormonas para uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen pero no están limitadas a hormona de tiroides, estrógeno e insulina. Las insulinas preferidas incluyen pero no están limitadas a insulina inyectable, insulina transdéxmica, insulina inhalada^ o cualquier combinación de las mismas. Como una alternativa a insulina, un derivado de insulina, secretagogue, sensibilizador o mimético se puede utilizar. Los secretagogues de insulina para uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no están limitados a forscolina, cAMP de dibutrilo o isobutilmetilxantina (IBMX) . Un tercer agente activo adicional es tirofostina o análogos de la misma. Las tirofostinas para uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen pero no están limitados a tirofostina 5Í. Terceros agentes activos adicionales son inhibidores de alfa-glucosidasa. Los inhibidores de alfa-glucosidasa para uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no están limitados a acarbosa y miglitol . Terceros agentes activos adicionales son agonistas apo A-I. En una modalidad, el agonista apo A-I es la forma Milano de po A-I (apo A-IM) . En un modo preferido de la modalidad, la apo A-IM para administración en conjunción con los compuestos de la invención se produce mediante el método de la Patente de E.U.A. 5,k721,115 a Abrahamsen. En una modalidad más preferida, el agonista apo A-I ( es un agonista de péptido. En un modo preferido de la modalidad, el agonista de péptido apo A-I para administración en conjunción con los compuestos de la invención es un péptido de la Patente de E.U.A. 6,004,925 o 6,037,323 a Dasseux, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Un tercer agente activo adicional es apolipoproteina E {Apo E} . En un modo preferido de la modalidad, el apoE para administración en conjunción con los compuestos de la invención se produce mediante el método de la Patente de E.U.A. No. 5,834,596 a Ageland que se incorpora en la presente por referencia. Terceros agentes activos adicionales son drogas que elevan el HDL; mej oradores de HDL, o reguladores de la apolipoproteina A-I, apolipoproteina A-IV y/o genes de apolipoproteina . Terceros agentes activos adicionales son agente anti hipertensores . Los agentes anti hipertensores para uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no están limitados a, b-bloqueadores, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE) , o bloqueadores de receptor de angiotensina II . Un agente anti hipertensor especifico es losartán . Las cantidades efectivas de los terceros agentes activos son bien conocidos por aquellos expertos en el ramo.
Sin embargo, queda bien dentro de la previsión del artesano experto determinar la escala de cantidad efectiva óptica del tercer agente activo. 4.3.1. DROGAS CARDIOVASCULARES Los terceros agentes activos adicionales incluyen también; pero no están limitados a, drogas cardiovasculares. Las drogas cardiovasculares para uso en combinación con los compuestos de la invención para prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares incluyen pero no están limitados a drogas antiadrenérgicas periféricas, drogas anti ipertensoras que actúan centralmente (v.gr. inetildopa metildopa HC1), vasodilatadores directos antihipertensores (v.gr., diazoxido, hidralazina HC1) , drogas que afectan el sistema de renina-angiotensina vasodilatadores periféricos, fentolamina, drogas antianginales, glicósidos cardiacos, inodilatadores (v.gr., amrinona, milrinona, enoximona, fenoximona, imizodán, sulmazol), drogas antidisritmicas, bloqueadores de entrada de calcio, ranitina, bosentán, yt rezulina . 4.3.2 DROGAS CONTRA CÁNCER Los terceros agentes activos adicionales incluyen, pero no están limitados a, drogas administradas junto con tratamiento con irradiación o uno o más agentes quimioterapéuticos . Para tratamiento de irradiación, la irradiación puede ser rayos gamma, o rayos X. Para una vista general de terapia de radiación, ver Heliman, Capitulo 12: Principies of Radiation Therapy Cáncer, in: Principies and Paractive of Oncology, DeVita y col., eds., 2a De., J.B. Lippencott Company, Philadelphia. Los agentes quimioterapéuticos útiles incluye metotrexato, taxol, mercaptourina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclosfosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatin, carfooplatin, mitomicina, dacarbazina, procarbazina, etopósidos, campatecinas, bleomicina, doxorubicina, idarubicina, daunorubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, asparaginasa, vinblasLina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, y docetaxel. En una modalidad especifica, terceros agentes activos adicionales comprenden además uno o más agentes quimioterapéuticos y/o se administra al mismo tiempo con terapia de radiación. 4.4 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN UNITARIA SENCILLA Las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar en la preparación de formas de dosificación unitaria sencilla, individual. Consecuentemente, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención comprenden los ingredientes activos descritos en la presente (v.gr., pantetina, o un derivado de la misma, o uno o más segundos agentes activos) . Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden comprender además uno o más excipientes. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención también pueden comprender uno o más ingredientes activos adicionales. Los ejemplos de ingredientes activos adicionales opcionales son los "terceros agentes activos" descritos en la presente (ver, v.gr., la sección 4.3). Las formas de dosificación unitaria sencilla de la invención son apropiadas para administración oral, mucosal (v.gr., nasal, sublingual, vaginal, bucal, o rectal), parenteral (v.gr., subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular, o intraarterial) , o transdérmica a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no están limitados a: tabletas; pastillas; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica suave; sellos; trozos; pastillas; dispersiones; supositorios; ungüentos; cataplasmas (emplastos); pastas; polvos; vendajes; cremas; emplastos; soluciones; parches; aerosoles (v.gr., rociaduras nasales o inhaladores); geles; formas de dosificación liquidas apropiadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (v.gr., suspensiones liquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite) , soluciones, y elixires; formas de dosificación liquida apropiadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (v.gr., sólidos cristalinos o amorfos) que se pueden reconstituir para proporcionar formas de dosificación liquidas apropiadas para administración parenteral a un paciente . La composición configuración y tipo de formas de dosificación de la invención variará típicamente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades mayores de uno o más de los ingredientes activos que comprende que una forma de dosificación usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades menores de uno o más de los ingredientes activos que comprende que una forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en las que las formas de dosificación específicas abarcadas por esta invención variarán una de otra serán fácilmente evidentes a los expertos en el ramo. Ver, v.gr. , Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. , Mack Publishing, Easton ??. (1990) . Las composiciones farmacéuticas típicas y la formas de dosificación comprenden uno o más excipientes. Los excipientes apropiados son bien conocidos por los expertos en el ramo de farmacia, y ejemplos no limitativos de excipientes apropiados se proporcionan en la presente. Ya sea un excipiente particular que es apropiado para incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en el ramo incluyendo, pero no limitado a, la forma en la que la forma de dosificación se administrará a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación oral tales como tabletas pueden contener excipientes no apropiados para uso en formas de dosificación parenteral . La apropiabilidad de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos se puede acelerar por algunos excipientes tales como lactosa, o cuando se exponen a agua. Los ingredientes activos pueden comprender aminas primarías o secundarias (v. g . , pantetina) son particularmente susceptibles a dicha descomposición acelerada. Consecuentemente, esta invención abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poca, si la tienen, lactosa distinta a mono- o disacáridos. Como se utiliza en la presente, el término Vllibre de lactosa"' significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para aumentar substancíalmente el régimen de degradación de un ingrediente activo. Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden comprender excipientes que son bien conocidos en el ramo y se enumeran, por ejemplo, en la U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002) . En general, las composiciones libres de lactosa comprendiendo ingredientes activos, un aglutinante/relleno, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables Las formas de dosificación libres de lactosa preferidas comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, y estearato de magnesio. Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden ingredientes activos,- puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (v.gr., 5%) es ampliamente aceptada en el ramo farmacéutico como un medio para simular almacenamiento de término prolongado a fin de determinar las características tales como vida de anaquel o la estabilidad de formulaciones durante el tiempo. Ver, v.gr., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2d. Ed. , Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pág. 279-80. En efecto, el agua y calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. De esta manera, el efecto de agua en una formación puede ser de gran significado puesto que la humedad se encuentra comúnmente durante la fabricación, manejo,- empaque, almacenamiento embarque, y uso de formulaciones. las composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contienen baja humedad y condiciones de baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden lactosa y cuando menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son de preferencia anhidras si se espera contacto substancial con humedad durante la fabricación, empaqu , y/o almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra se debe preparar y almacenar de manera .que se mantenga su naturaleza anhidra. Consecuentemente, las composiciones anhidras se empacan de preferencia utilizando materiales conocidos por impedir la exposición a agua de manera que se puedan incluir en juegos de formulario apropiados. Los ejemplos de empaque apropiado incluyen, pero no están limitados a, hojas metálicas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (v.gr., viales}, empaques de empolla, y paquetes de tira. La invención abarca además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen el régimen mediante el que un ingrediente activo se descompondrá. Estos compuestos, que se denominan en la presente como "estabilizadores"', incluyen, pero no están limitados a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH, o tampones de sal. Como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitados a, la ruta mediante la que se va a administrar a pacientes. Sin embargo, las formas de dosificación diaria típicas de la invención comprenden una pantetina o un derivado de la misma en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg,- de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 75 mg, o de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg. Las formas de dosificación diaria típicas comprenden el segundo agente activo o derivado del mismo en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg,- de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá el agente específico usado, el tipo de desorden que se está tratando, previniendo o manejando,- y la cantidad de pantetina y cualesquiera agentes activos adicionales opcionales administrados al mismo tiempo al paciente. Además, las cantidades y tipos específicos de terceros agentes activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitados a, la ruta mediante la que se va a administrar a pacientes. Estas cantidades típicamente serán conocidas por aquellos experiencia ordinaria en el ramo. Ver, generalmente, Physicianf s Desk Reference,- 55a. Ed. , (2001), incorporada en la presente por referencia. 4.4.1 FORMAS DE DOSIFICACIÓN ORAL Las composiciones farmacéuticas de la invención que son apropiadas para administración oral se pueden presentar como formas de dosificación discretas, tales como, pero no limitadas a, tabletas (v.gr., tabletas masticables) , pastillas, cápsulas, y líquidos (v.gx., jarabes de sabor). Estas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y se pueden preparar mediante métodos de farmacia bien conocidos a aquellos expertos en el ramo. Ver generalmente, Remington's Phamaaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990} . Las formas de dosificación orales típicas de la invención se preparar combinando los ingredientes activos en una mezcla intima con cuando menos un excipiente de conformidad con técnicas de composición farmacéutica convencionales. Los excipientes pueden adoptar una amplia variedad de formas que dependen de la forma de preparación deseada para administración. Por ejemplo, los excipientes apropiados para uso en formas de dosificación oral líquida o de aerosol incluyen, pero no están limitados a agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes apropiados para uso en formas de dosificación oral sólida (v.gr., polvos, tabletas, cápsulas, y pastillas) incluyen, pero no están limitadas a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y agentes de desintegración. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas se pueden revestir mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales. Estas formas de dosificación se pueden preparar por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e íntimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego configurando el producto hacia la presentación desead, si es necesario. Por ejemplo, una tableta se puede preparar mediante compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas se pueden reparar comprimiendo en una máquina apropiada los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, mezclarse opcionalmente con un excipiente.
Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando en una máquina apropiada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Los ejemplos de excipientes que se pueden utilizar en formas de dosificación oral de la invención incluyen, pero no están limitados a, aglutinantes, rellenos, desintegrantes, y lubricantes. Los aglutinantes apropiados para uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no están limitados a, almidón de maíz, almidón de patata, u otros almidones, gelatina, gomas natural y sintética tales como acacia, alginato de sodio, ácido alginico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma de guar, celulosa y sus derivados (v.gr., etilcelulosa, acetato de celulosa, carfaoximetilcelulosa de calcio carboximetilcelulosa de sodio) , polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetil celulosa (v.gr., Nos. 2208, 2906, . 2910}, celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos. Las formas apropiadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no están limitadas a, ios materailes vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVXCEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de los mismos. Un aglutinante especifico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio vendido como AVICEL RC-581. Los excipientes anhidros o de baja humedad apropiados o aditivos incluyen AVICEL-PH-1031* y Almidón 1500 LM. Los ejemplos de rellenos apropiados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en la presente incluyen, pero no están limitadas a, talco, carbonato de calcio (v.gr., gránulos o polvo), celulosa microcristali a, celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglutinante o relleno en composiciones farmacéuticas de la invención está presente típicamente en de aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación. Los desintegrantes se utilizan en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse en almacenamiento, mientras que aquellas que contienen demasiado poco pueden no desintegrarse a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. De esta manera, una cantidad, suficiente de desintegrante que no es demasiado ni demasiado poco para alterar pe judicialmente la liberación de los ingredientes activos se deben utilizar para formar formas de dosificación oral sólida de la invención. La cantidad de desintegrante utilizada varía basada en el tipo de formulación, y es fácilmente discernible a aquellos de experiencia ordinaria en el ramo. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de desintegrante, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de desintegrante. Los desintegrantes que se pueden utilizar en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no están limitadas a agar-agar, ácido algíníco,- carbonato de calcio, celulosa microcristaliña, sodio de corscarmelosa, crospovidona, potasio de polacrilina, glicolado de almidón de sodio, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de las mismas. Los lubricantes que se pueden utilizar en composiciones f rmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no están limitadas a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (v.gr., aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de frijol de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice síloide (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co., de Baltimore,. MD) , un aerosol coagulado de sílice sintética (vendido por Degussa Co. De Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. De Boston, MA) , y mezclas de los mismos. Si se utilizan los lubricantes se usan de manera típica en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las que se incorporan . Una forma de dosificación oral sólida específica de la invención comprende un pequeño agente activo basado en molécula, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal, y gelatina. 4.4.2 FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN RETARDADA Los ingredientes activos de la invención se pueden administrar por medios de liberación controlada o por dispositivos de entrega que son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en el ramo. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770; 3,916,899, 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5, 639, 476, 5,354,556, y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Estas formas de dosificación se pueden utilizar para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de múltiples capas, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada apropiadas conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en el ramo, incluyendo aquellas descritas en la presente, se pueden seleccionar fácilmente para uso con los ingredientes activos de la invención. La invención de esta manera abarca formas de dosificación unitaria única para administración oral tal como, pero no limitada a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel, y pastillas que están adaptadas para liberación controlada. Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen una meta común de mejorar la terapia de droga sobre aquella lograda por sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada de manera óptima en tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de substancia de droga que se emplea para curar o controlar la condición en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de formulaciones de liberación controlada incluyen actividad prolongada de la droga, frecuencia de dosificación reducida, y complacencia aumentada del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada se pueden utilizar para afectar el tiempo de principio de acción u otras características, tales como niveles de sangre de la droga, y de esta manera pueden afectar la ocurrencia de efectos laterales (v.gr., adversos). La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialraente una cantidad de droga (Ingrediente activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y gradual y continuamente libera otras cantidades de droga para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo prolongado. A fin de mantener este nivel constante de droga en el cuerpo, la droga se debe liberar de la forma de dosificación a un régimen que reemplazará la cantidad de droga que se está metabolizando y excretando del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular por diversas condiciones incluyendo, pero no limitado a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos. 4.4.3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN PARENTERAL Las formas de dosificación parenteral se pueden administrar a pacientes por diversas rutas incluyendo, pero no limitado a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección de bolo), intramuscular, e intraarterial . Debido a que su administración típicamente desvía las defensas naturales de los pacientes contra contaminantes, las formas de dosificación parenteral son de preferencia estériles o capaces de ser esterilizadas antes de administración a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación parenterales incluyen, pero no están limitadas a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección, y emulsiones. Los vehículos apropiados que se pueden utilizar para proporcionar formas de dosificación parenteral de la invención son bien conocidos por aquellos experimentados en el ramo. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dext osa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer con Lactato; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol de etilo, poiietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. Los compuestos que aumenta la solubilidad de uno o más ingredientes activos descritos en la presente también se pueden incorporan en las formas de dosificación parenteral de la invención. Por ejemplo, ciclodextrina y sus derivados se pueden utilizar para aumentar la solubilidad de un agente activo basado en molécula pequeña y sus derivados. Ver, v.gr. , Patente de E.U.A. No. 5,134,127, que se incorpora en la presente por referencia. 4.4.4 FORMAS DE DOSIFICACIÓN TRANSDERMICA, TÓPICA Y MÜCOSAL Las formas de dosificación transdérmica, tópica y mucosal de la invención incluyen, pero no están limitadas a, soluciones oftálmicas, dispersiones , aerosoles, cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones, u otras formas conocidas por uno de experiencia en el ramo. Ver, v.gr., Remington' s Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a eds . , Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990); e Introduction to Pharmacuetical Dosage Formas, 4a ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985) . Las formas de dosificación apropiadas para tratar tejidos mucosales dentro de la cavidad oral se pueden formular como lavados bucales o como geles orales. Además, las formas de dosificación transdérmica incluyen parches "tipo depósito" o "tipo matriz", que se pueden aplicar a la piel y usar durante un periodo de tiempo especifico para permitir la penetración de una - cantidad deseada de ingredientes activos. Los excipientes apropiados (v.gr., portadores y diluyentes) y otros materiales que se pueden utilizar para proporcionar formas de dosificación transdérmica, tópica y mucosal abarcadas por esta invención son bien conocidos por aquellos experimentados en el ramo farmacéutico,- y dependen del tejido particular al que una composición farmacéutica o forma de dosificación dada se aplicará. Con ese hecho en menter los excipientes típicos incluyen pero no están limitados a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butan-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar lociones, tintes, cremas, emulsiones, geles o ungüentos, que son no tóxicos y farmacéuticamente aceptables . Los humectantes también se pueden añadir a composiciones farmacéuticas y formas de dosi icación, si se desea. Los ejemplos de dichos ingredientes adicionales son bien conocidos en el ramo. Ver, v.gr. , Remington' s Pharmaceutical Sciences, 16a y 18<a eds . , Mack Publishing, Easton, PA (1980 y 1990) . Dependiendo del tejido específico que se va a tratar, se pueden usar componentes adicionales antes de, en conjunción con, o después de tratamiento con ingredientes activos de la invención. Por ejemplo, los mejoradores de penetración se pueden utilizar para ayudar a entregar los ingredientes activos al tejido. Los mejoradores de penetración apropiados incluyen, pero no están limitados a: acetona; varios alcoholes tales como etanol, oleilo, y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo tales como sulfóxido de dimetilo; acetamida de dimetilo, formamida de dimetilo, polietilenglicol; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; grados Kollidon (Povidona, Polyvidonas ) ; urea; y diversos ésteres de azúcar solubles o insolubles en agua tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán) . El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación, o del tejido al que se aplica la composición farmacéutica o forma de dosificación, también se puede ajusfar para mejorar la entrega de uno o más ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un portador de solvente, su resistencia iónica, o tonicidad se pueden ajusfar para mejorar la entrega. Los compuestos tales como estearatos también se pueden añadir a composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos de manera de mejorar la entrega. A este respecto, los estearatos pueden servir como un vehículo de lípido para la formulación, como un agente emulsionante o tensioactivo, y como un agente que mejora la entrega o que mejora la penetración. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos se pueden usar para ajusfar adicionalmente las propiedades de la composición resultante. 4.4.5 EQUIPOS De manera típica, los ingredientes activos de la invención de preferencia no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma ruta de administración. Esta invención, por lo tanto, abarca equipos que contienen, por ejemplo, instrucción es que, cuando se usa por el practicante médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos a un paciente. Un equipo típico de la invención comprende una forma de dosificación de una pantetina, o un derivado de la misma, y un segundo agente activo. Los equipos abarcados por esta invención pueden comprender además ingredientes activos adicionales. Ejemplos de ingredientes activos adicionales opcionales incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos en la presente (ver, . gr. , la sección 4.3). Los equipos de la invención pueden comprender además dispositivos que se utilizan para administrar los ingredientes activos. Los ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero no están limitados a, jeringas, bolsas de goteo, parches, e inhaladores. Los equipos de la invención pueden comprender además vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma sólida que se debe reconstituir para administración parenteral, el equipo puede comprender un recipiente sellado de un vehículo apropiado en el que el ingrediente activo se puede disolver para formar una solución estéril libre de partículas que es apropiada para administración parenteral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer con Lactato; vehículos miscibies en agua tales como, pero no limitados a, alcohol de etilo, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. 4.5 USOS TERAPÉUTICOS/PROFILÁCTICOS Esta invención proporciona un método para tratar, prevenir, y manejar una variedad de enfermedades y condiciones, que comprenden administrar una cantidad efectiva de pantetína, o un derivado de la misma, y un segundo agente activo a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención, o manejo. En donde la pantetina, o un derivado de la misma, y un segundo agente activo se administran a un animal, la cantidad efectiva de la pantetina es de preferencia menos que lo que su cantidad efectiva sería si el segundo agente activo no se administrara. De manera similar, la cantidad efectiva del segundo agente activo es de preferencia menos que lo que su cantidad efectiva seria si la pantetina, o derivado de la misma, no se administrara. En tales casos, sin estar limitados por la teoría, se cree que la pantetina, o derivado de la misma, y el segundo agente activo actúan sinergísticamente para tratar, prevenir, o manejar el colesterol, dislipidemia, o desorden relacionado. Los ejemplos de dichas enfermedades y desórdenes que se pueden tratar, prevenir, o manejar mediante los métodos de la invención incluyen, pero no están limitados a colesterol, dislipidemia, y desórdenes relacionados tales como, pero no limitados a, enfermedad cardiovascular; arterieesclerosis; ataque; enfermedad vascular periférica; dislipidemia; dislipoproteinemia; restenosis; un desorden de metabolismo de glucosa, enfermedad de Alzheimer; Síndrome X, un desorden asociado con receptor activado por proliferador de peroxisoma; septicemia; un desorden trombótico; obesidad; pancreatitis; hipertensión; enfermedad renal; cáncer; inflamación; enfermedades de músculos inflamatorios, tales como polimilagia. reumática, polímiosítis, y fíbrositís; impotencia; enfermedad gastrointestinal; síndrome de intestino irritable; enfermedad de intestino inflamatorio; desórdenes inflamatorios, tales como asma, vasculitis, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, enfermedad de Kav/asaJci, granulomatosis de Wegener, (RA) , lupus eritematoso sistémico (SLE), esclerosis múltiple (MS) , y hepatitis crónica autoinmune; impotencia; artritis,- tales como artritis xeumatoide, artritis reumatoide juvenil, y osteoartritis; osteoporosis, reumatismo de tejido suave, tal como tendonítis; bursitis; enfermedad autoinmune, tal como lupus sistémico y eritematoso; escleroderma; espondilitis anquilosante; gota, pseudogcta; diabetes melitus dependiente de no insulina (NIDDM) ; choque séptico; enfermedad ovárica policistica; hiperlipidemias, tales como hipercolesterolemia familiar (FH) , hiperlipidemia combinada familiar ( FCH) ; deficiencias de lipasa de lipoproteína, tales como hipertrigliceridemia, hipoalfalipoproteinemia e hipercolesterolemia; anormalidades de lipoproteína asociadas con diabetes; anormalidades de lipoproteína asociadas con obesidad; y anormalidades de lipoproteína asociadas con enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, los términos "tratar"', "tratamiento", o "tratando" se refieren a una mejora de una enfermedad o desorden, o cuando menos un síntoma discernible del mismo. En otra modalidad, los términos ""tratamiento" o "tratando" se refieren a una mejora de cuando menos un parámetro físico medible, no necesariamente discernible por el paciente. En todavía otra modalidad, los términos "tratar", "tratamiento", o "tratando" se refieren a inhibir la progresión de una enfermedad o desorden, ya sea físicamente, v.gr., estabilización de un síntoma discrenible, fisiológicamente , v.gr., estabilización de un parámetro físico, o ambos. En todavía otra modalidad, los términos '"tratar", "tratamiento" o "tratando" se refieren a retrasar el principio de una enfermedad o desorden. En ciertas modalidades, las composiciones de la invención se administran a un animal, de preferencia un humano, como una medida preventiva contra dichas enfermedades. Como e utilizan en la presente, los términos "prevenir", o "prevención" se refieren a una reducción del riesgo de adquirir una enfermedad o desorden dado. En un modo preferido de la modalidad, las composiciones de la presente invención se administran como una medida preventiva a un animal, de preferencia un humano, que tiene una predisposición genética a un colesterol, dislipidemia, o desórdenes relacionados incluyendo, pero no limitad a, enfermedad cardiovascular; arterieesclerosis; ataque; enfermedad vascular periférica; dislipidemia; dislipoproteinemia; restenosís; un desorden de metabolismo de glucosa; enfermedad de Alziieimer; Síndrome X; un desorden asociado con receptor activado por proliferador de peroxisoma; septicemia; un desorden trombótico; obesidad; pancreatitis; hipertensión; enfermedad renal; cáncer, inflamación; enfermedades de músculo inflamatorio, tales como polimilagia reumática, polimiositis, y fibrositis; impotencia; enfermedad gastrointestinal; síndrome de intestino irritable; enfermedad de intestino inflamatorio; desórdenes inflamatorios, tales como asma, vasculitis, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, enfermedad de Kawasakí, granulomatosis de Wegener, (RA) , lupus eritematoso sistémico (SLE) , esclerosis múltiple (MS), y hepatitis crónica autoinmune; impotencia; artritis, tales como artritis reumatoide artritis reumatoide juvenil, y osteoartritis; osteoporosis, reumatismo de tejido suave, tales como tendonitis; bursitis; enfermedad autoinmune, tales como lupus sistémico y eritematoso; escleroderma; espondilitis anquilosante; gota; pseudogota; diabetes meilitus dependiente de no insulina (NIDDM) ; choque séptico; enfermedad ovárica policística; hiperlipidemias, tales como hípercolesterolernia familiar (FH) , hiperlipidemia combinada familiar (FCH) ; deficiencias de lipasa de lipoproteina, tales como hipertrigliceridemia, hipoalfalipoproteinemia, e hipercolesterolemia; anormalidades de lipoproteina asociadas con diabetes; anormalidades de lipoproteina asociadas con obesidad; y anormalidades de lipoproteina asociadas con enfermedad de Alzheimer. Los ejemplos de estas predisposiciones genéticas incluyen, pero no están limitadas a E4 alele de apolipoproteina E, que aumenta la probabilidad de enfermedad de Al heimer; una pérdida de función o mutación nula en la región o promotor de codificación de gene de lipasa de lipoproteina {v.gr., mutaciones en las regiones de codificación que resultan en las substituciones de D9N y N291S; para una revisión de mutaciones genéticas en el gene de lipasa de lipoproteina que aumentan el riesgo de enfermedades ¦ cardiovasculares, dislipidemias y dislipoproteinemias , ver Hayden y Ma, 1992, Mol. Cell Biochem. 113:171-176); e hiperlipidemia combinada familiar e hipercolesterolemia familiar. En otro método de la invención, los compuestos de la invención o composiciones de la invención se administran como una medida preventiva a un paciente que no tiene predisposición genética a un colesterol, dislipidemia, o desórdenes relacionados. Los ejemplos de dichas predisposiciones no genéticas incluyen, pero no están limitadas a cirugía de derivación cardíaca, y angoplastía coronaria transluminal percutánea, que frecuentemente conducen a restenosis, una forma acelerada de arteriesclerosis; diabetes en mujeres, que frecuentemente conduce a enfermedad ovárica policística; y enfermedad cardiovascular, que frecuentemente conduce a impotencia. Consecuentemente, las composiciones de la invención se pueden utilizar para la prevención de una enfermedad o desorden y al mismo tiempo tratar otra (v.gr., prevención de enfermedad ovárica policística mientras que se trata diabetes; prevención de impotencia mientras que se trata una enfermedad cardiovascular) . Sin estar limitados por la teoría se cree que la pantetina o un derivado de la misma es efectiva cuando se administra a un paciente durante más de treinta dias. Consecuentemente, la invención abarca métodos para tratar, prevenir, o manejar un colesterol, dislipidemia, o desorden relacionado., que comprende administrar durante cuando menos treinta días a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención, o manejo una cantidad efectiva de pantetina, o un derivado de la misma, y un segundo agente activo y una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de los mismos . 4.5.1 ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES La invención proporciona métodos para el tratamiento, prevención, o manejo de una enfermedad cardiovascular. Como se utiliza en la presente, el término "enfermedades cardiovasculares se refiere a enfermedades del corazón y sistema circulatorio. Estas enfermedades frecuentemente están asociadas con dislipoproteinemias y/o dislipidemias . Las enfermedades cardiovasculares que las composiciones de la presente invención son útiles para prevenir o tratar incluyen, pero no están limitadas a arterieesclerosis; aterosclerosis; ataque; isquemia; disfunciones del endotelio, en particular aquellas disfunciones que afectan la elasticidad de vaso sanguíneo; enfermedad vascular periférica; enfermedad cardíaca coronaria; infarto al miocardio; infarto cerebral y restenosis . 4.5.2. DISLIPIDEMIAS La invención proporciona métodos para el tratamiento, prevención, o manejo de dislipidemias . Como se utiliza en la presente, el término "dislipidemias"" se refiere a desorden que conducen a o que se manifiestan por niveles aberrantes de lípidos circulantes.
Hasta el grado que los niveles de lípidos en la sangre son demasiado elevados, los métodos de la invención se pueden utilizar para restaurar niveles normales. Los niveles normales de lípidos se reportan en tratados médicos conocidos por aquellos expertos en el ramo. Por ejemplo, los niveles de sangre recomendados de LDL, HDL, triglicéridos libres y otros parámetros relacionados con metabolismo de lípido se pueden encontrar en el sitio web de la American Heart Association y aquel del National Cholesterol Education Program of the National Heart, Lung and Blood Institute (http://www.ame icanheart.org y respectivamente) . En la actualidad, el nivel recomendado de colesterol LDL en la sangre es inferior a 130 mg/dL; la relación de colesterol LDLtHDL recomendada en la sangre es inferior a 5il, idealmente 3.5:1; y el nivel recomendado para triglicéridos libres en la sangre es menos de 200 mg/dL. Las díslípidemias incluyen, pero no están limitadas a, hiperlipidemia y niveles de sangre bajos de colesterol de lipoproteina de alta densidad (HDL) . En ciertas modalidades, la hiperlipidemia para prevención o tratamiento por los compuestos de la presente invención es hipercolesterolemia familar; hiperlipidemia combinada familiar; niveles o actividad de lipasa de lipoproteina reducida o deficiente, incluyendo reducciones o deficiencias que resultan de mutaciones de lipasa de lipoproteina; hipertrigliceridemia; hipercolesterolemia; niveles de sangre elevados ds cuerpos de cetona (v.gr., ácido butírico beta-OH) ; niveles de sangre elevados de colesterol Ld(a); niveles de sangre elevados de colesterol de lipoproteina de baja densidad (LDL} , niveles de sangre elevados de colesterol de lipoproteina de muy baja densidad (VLDL) y niveles de sangre elevados de ácidos grasos no esterificados . La presente invención proporciona además métodos para alterar el metabolismo de lípido en un animal, v.gr., reduciendo LDL en la sangre de un paciente, reduciendo triglicéridos libres en la sangre de un paciente, aumentando la relación de HDL a LDL en la sangre de un paciente, e inhibiendo la síntesis de ácido graso saponificado y/o no saponificado, dichos métodos comprendiendo administrar al paciente un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención en una cantidad efectiva para alterar el metabolismo de lipido. 4.5.3 DISLIPOPROTEINEMIAS La invención proporciona métodos para el tratamiento, prevención, o manejo de una dislipoproteinemia que comprende administrar a un animal una composición que comprende una cantidad efectiva de pantetina y un segundo agente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente, el término "dislipoproteinemias" se refiere a desórdenes que conducen a o se manifiestan por niveles aberrantes de lipoproteinas circulantes. Hasta el grado en que los niveles de lipoproteinas en la sangre son demasiado elevados, las composiciones de la invención se administran a un paciente para restaurar los niveles normales. Inversamente, hasta el grado en que los niveles de lipoproteinas en la sangre son demasiado bajos, las composiciones de la invención se administran a un paciente para restaurar los niveles normales. Los niveles normales de lipoproteinas se reportan en tratados médicos conocidos por aquellos de experiencia en el ramo . Las dislipoproteinemias incluyen, pero no están limitadas, a niveles de sangre elevados de LDL; niveles de sangre elevados de apolipoproteina B (apo B) ; niveles de sangre elevados de Lp(a); niveles de sangre elevados de apo{a); niveles de sangre elevados de VLDL; niveles de sangre bajos de HDL; niveles o actividad de lipasa de lipoproteina reducidos o deficientes, incluyendo reducciones o deficiencias que resultan de mutaciones de lipasa de lipoproteina; hiperalfalipoproteinemia; anormalidades de lipoproteina asociadas con diabetes; anormalidades de lipoproteina asociadas con obesidad; anormalidades de lipoproteina asociadas con enfermedad de Alzheimer; e hiperlipidemia combinada familiar. la invención proporciona además métodos para recubrir niveles de apo C-II en la sangre de un animal; reducir niveles de apo C-III en la sangre de un animal; elevar los niveles de protexnas asociadas con HDL, incluyendo pero no limitado a apo A-I, apo A-IIr apo A-IV y promover espacio libre de triglicéridos de la sangre de un paciente, dichos métodos comprendiendo administrar al paciente un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención en una cantidad efectiva para ocasionar la reducción, elevación o promoción, respectivamente. 4.5.4 DESÓRDENES DE METABOLISMO DE GLUCOSA La invención proporciona métodos para el tratamiento, prevención, o manejo de un desorden de metabolismo de glucosa. Como se utiliza en la presente, el término "desórdenes de metabolismo de glucosa" se refiere a desórdenes que conducen a o se manifiestan por almacenamiento y/o utilización de glucosa aberrante. Hasta el grado que los indicios de metabolismo de glucosa (es decir, insulina en sangre , glucosa en sangre) son demasiado elevados, las composiciones de la invención se administran a un paciente para restaurar los niveles normales. Inversamente, hasta el grado en que los indicios de metabolismo de glucosa son demasiado bajos, los métodos de la invención pueden restaurar los niveles normales. Los indicios normales de metabolismo de glucosa se reportan en tratados métodos conocidos por aquellos de experiencia en el ramo. Los desórdenes de metabolismo de glucosa que los métodos de la invención son útiles para prevenir, tratar, o manejar incluyen, pero no se limitan a, tolerancia de glucosa dañada; retincpatia diabética, nefropatia diabética, resistencia a la insulina; cáncer de pecho, colon o próstata relacionado con resistencia a la insulina; diabetes, incluyendo pero no limitada a diabetes mellitus dependiente de no insulina (NIDDM) , diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), diabetes mellitus gestacional (GDM) , y principio de diabetes de madurez de los jóvenes (MODY) ; pancreatitis; hipertensión; enfermedad ovárica policistica; y niveles elevados de insulina y/o glucosa en sangre. La presente invención proporciona además métodos para alterar metabolismo de glucosa en un paciente, por ejemplo para aumentar la sensibilidad a insulina y/o consumo de oxigeno de un animal, los métodos comprendiendo administrar a un animal una composición que comprende pantetina y un segundo agente activo en una cantidad efectiva para alterar el metabolismo de glucosa. 4.5.5 DESÓRDENES ASOCIADOS CON PPAR La invención proporciona métodos para el tratamiento, prevención, o manejo de desórdenes asociados con PPAR. Como se utiliza en la presente, "tratamiento, prevención o manejo de desórdenes asociados con PPAR" abarca tratamiento, prevención, o manejo de artritis reumatoide; esclerosis múltiple; psoriasis; enfermedades de intestino inflamatorio; cáncer de pecho, colon o próstata; niveles bajos de HDL en sangre; niveles bajos de apo E en sangre, linfo y/o fluido cerebroespinal; niveles bajos de apo A-I de sangre, linfo y/o fluido cerebroespinal; niveles elevados de V1DL en sangre; niveles elevados de LDL en sangre; niveles elevados de triglicérido en sangre; niveles elevados de apo B en sangre; niveles elevados de apo C-III en sangre y relación reducida de lipasa hepática de post-heparina a actividad de lipasa de lipoproteina. El HDL se puede elevar en fluido linfático y/o cerebral. 4.5.6 ENFERMEDADES RENALES La invención proporciona métodos para el tratamiento, prevención, o manejo de enfermedades renales.
Las enfermedades renales que se pueden tratar, prevenir o manejar mediante los métodos de la invención incluyen, pero no están limitados a, enfermedades giomeruiares (incluyendo pero no limitado a glomerulonefritis aguda y crónica, glomerulonefritis rápidamente progresiva, síndrome nefrótico, glomerulonefritis proliferante focal, lesiones glomerulaes asociadas con enfermedad sistémica, tales como lupus eritematoso sistémico, síndrome de Goodpasture, mieloma múltiple, diabetes, neoplasia, enfermedad de célula falce, y enfermedades inflamatorias crónicas), enfermedades tubulares (incluyendo pero no limitado a necrosis tubular aguda y falla renal aguda, enfermedad renal policística, riñon de esponja medular, enfermedad cística medular, diabetes nefrogénica, y acidosis tubular renal) , enfermedades tubulointersticiales (incluyendo pero no limitado a pielonef itis, nefritis tubulointersticial inducida por droga y toxina, nefropatía hipercdalcémica, y nefropatía hipocalémica) falla renal aguda y rápidamente progresiva, falla renal crónica, nefrolitíasís, o tumores (incluyendo pero no limitado a carcinoma de célula renal y nefroblastoma) . En una modalidad más preferida, las enfermedades renales que se tratan por los compuestos de la presente invención son enfermedades vasculares, incluyendo pero no limitado a hipertensión, nefrosclerosis, anemia hemolítica microangiopátíca, enfermedad renal arteroembólica, necrosis cortical difusa e infartos renales. 4.5.7 CÁNCERES La invención proporciona métodos para el tratamiento, prevención, o manejo de cáncer. Los cánceres que se pueden tratar, prevenir, o manejar mediante los métodos de la invención incluyen, pero no están limitados a sarcomas y carcinomas humanos, v.gr., fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cardoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendotellosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Weing, leiomiosarcoma, rabdomiosareorn , carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de pecho, cáncer ovárico, cáncer de próstata, carcina de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de glándula de sudor, carcinoma de glándula sebácica, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma de ducto de bilis, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilms, cáncer cervical, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de célula pequeña, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústica, oligodendroglioma, meningio a, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma; leucemias, v.gr., leucemia linfocitica aguda y leucemia mielocítica aguda (mieloblástica, promielocítica. mielomonocítica, monocítica y eritroleucemia) ; leucemia crónica (leucemia crónica mielocítica (granulocítíca) y leucemia línfocitíca crónica); y policitema vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin y enfermedad de no Hodgkin) , mieloma múltiple, macroglobuiínemía de aldenstróm, y enfermedad de cadena pesada. En una modalidad más preferida, los cánaceres que se tratan o prevenien administrando los compuestos de la presente invención son cánceres relacionados con resistencia a la insulina o con Síndrome X, incluyendo pero no limitado a cáncer de pecho, próstata y colon. 4.5.8 OTRAS ENFERMEDADES La invención proporciona métodos para el tratamiento, prevención o manejo de enfermedad o desórdenes neurodegenerativos, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, Síndrome X, septicemia, desórdenes trombóticos, obesidad, pancreatitis, hipertensión, inflamación e impotencia. Como se utiliza en la presente, "tratamiento, prevención, o manejo de Mal de Alzheimer" abarca tratamiento, prevención o manejo de anormalidades de lipoproteina asociadas con mal de Alzheimer. Como se utiliza en la presente, "tratamiento, prevención, o manejo de Síndrome X o Síndrome Metabólico" abarca tratamiento, prevención, o manejo de un síntoma de los mismos, incluyendo pero no limitado a tolerancia a glucosa dañada, hipertensión y dislipidema/dislipoproteinemia. Como se utiliza en la presente, tratamiento, prevención, o manejo de septicemia" abarca tratamiento, prevención, o manejo de choque séptico. Como se utiliza en la presente, "tratamiento, prevención, o manejo de desórdenes trombóticos" abarca tratamiento, prevención, o manejo de niveles de sangre ¦ elevados de fibrinogeno y promoción de fibrinolisis . Además de tratamiento, prevención, o manejo en obesidad, las composiciones de la invención se pueden administrar a un individuo para promover reducción de peso del individuo. 4.6 USOS QUIRÚRGICOS DE LOS COMPUESTOS ? COMPOSICIONES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades cardiovasculares tales como arteriesclerosis frecuentemente requieren procedimientos quirúrgicos tales como angioplastia . La angioplastia frecuentemente es acompañada por la colocación de un refuerzo de una estructura de forma de tubo metálica conocida como un "stent" hacia una- arteria coronaria dañada. Para condiciones más serias, se puede requerir cirugía de corazón abierto tal como cirugía de desviación coronaria. Estos procedimientos quirúrgicos involucran utilizar dispositivos quirúrgicos invasoras y/o implantes, y están asociados con un riesgo elevado de restenosis y trombosis .
Consecuentemente; las composiciones de la invención se pueden utilizar como revestimientos en dispositivos quirúrgicos (v, gr . , catéteres) e implantes (v.g . , stents) para reducir el riesgo de restenosis y trombosis asociado con procedimientos invasores utilizados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. 4.7 USOS VETERINARIOS Y DE GANADERÍA DE LOS COMPUESTOS Y COMPOSICIONES DE LA INVENCIÓN Una composición de la invención se puede administrar a un animal no humano para un uso veterinario para tratar, prevenir, o manejar una enfermedad o desorden descrito en la presente. En una modalidad específica, el animal no humano es una mascota doméstica. En otra modalidad especifica, el animal no humano es un animal de ganadería. En una modalidad preferida, el animal no humano es un mamífero, más preferentemente una vaca, caballo, oveja, cerdo, gato, perro, ratón, rata, conejo, o cobayo. En otra modalidad preferida, el animal no humano es una especia de ave, más preferentemente un pollo, pavo, pato, ganso o codorniz. Además de usos veterinarios, los compuestos y composiciones de la invención se pueden utilizar para reducir el contenido de grasa de ganado para producir carnes más delgadas. Alternativamente, los compuestos y composiciones de la invención se pueden utilizar para reducir el contenido de colesterol de huevos administrando los compuestos a gallinas, codornices o patos. Para usos animales no humanos, los compuestos y composiciones de la invención se pueden administrar a través de la alimentación de los animales u oralmente como una composición de purga. La presente invención no está limitada en alcance por las modalidades especificas descritas en los ejemplos que se pretenden como ilustraciones de unos pocos aspectos de la invención y cualesquiera modalidades que son funcionalmente equivalentes están dentro del alcance de esta invención. En realidad, varias modificaciones de la invención además de aquellas mostradas y descritas en la presente se harán evidentes a aquellos expertos en el ramo y se pretende que queden dentro del alcance de las reivindicaciones anexas- Se ha citado un número de referencias, las exposiciones completas de las cuales se han incorporado en la presente como referencia en su totalidad.

Claims (69)

  1. REI INDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica que comprende pantetina o un derivado de la misma y un segundo agente activo, en donde el segundo agente activo es una estatina, fibrato, biguanida, glitazona, sulfonilurea, compuesto de control dislipidémico, o un péptido.
  2. 2. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el segundo agente activo es una estatina, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma.
  3. 3. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el segundo agente activo es un fibrato, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo del mismo.
  4. 4. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el segundo agente activo es una biguanida, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma.
  5. 5. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el segundo agente activo es una glitazona, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma.
  6. 6. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el segundo agente activo es una sulfonilurea, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma.
  7. 7. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el segundo agente activo es un compuesto de control dislipidémico de la fórmula: (i) o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacológicamente activo, enanciómero, diastereómero, isómero geométrico o mezclas de los mismos, en donde (a) cada ocurrencia de Z es independientemente CH2, CH=CH, o fenilo, en donde cada ocurrencia de m es independientemente un entero que varia de 1 a 9, pero cuando Z es fenilo entonces su asociado m es 1 (b) G es -(CHOH) , -3, -S (0} , O, o (C¾}x, en donde x es 2, 3 o 4, CH2CH=CHCH2/ CH=CH, CH2- enilo-CH2, o fenilo; W1 y W2 son independientemente L, V, C (R1) (R2)-(CH2)C- C(R3)R4)- (CH2)n-Yr o CÍR1) (R2)-(CH2)c-V en donde c es 1 o 2 y n es un entero que varia de 0 a 4; cada ocurrencia de R1 o R2 es independientemente alquilo (d-C6) , alquenilo (C2-C3) , alquinilo (C2-C6) , fenilo, o bencilo o cuando uno o ambos de W1 y W2 es CÍR1) (Rz) - (CH2)C-C(R3) (R4)- (CH2)n-X, entonces R1 y R2 pueden ser ambos H para formar un grupo metileno; R3 es H, alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2.CS, alquinilo C2-C6) , alcoxi (Ci-C6) , fenilo, bencilo, Cl, Br, CN, N02, o CF3; R4 es OH, alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6, alquinilo ÍC2-Cs) , alcoxi (Ci-C6) , fenilo, bencilo, Cl, Br, CN, N02, o CF3; L es CÍR1) (R2)-(CH2)N-Y; V es: cada ocurrencia de Y es independientemente OH, COOH, CHO, COOR5, S03H, (i) R5 es alquilo (Ci-Ce) , alquenilo (C2-C6) r alquinilo (C2-C6), fenilo, o bencilo y está no substituido o substituido con uno o más halo, OH, alcoxi (Ci-Ce) , o grupos fenilo, (ii) cada ocurrencia de Rs es independientemente H, alquilo (Ci-Cs) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) y está no substituido o substituido con uno o dos grupos halo, OH, alcoxi ( ??-?ß ) , o fenilo; y (iii) cada ocurrencia de R7 es independientemente H, alquilo (Ci-Ce) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C&) ; (j) cada ocurrencia de Q es independientemente C, CH, S u 0; y (k) cada ocurrencia de T es independientemente un par electrónico, -H, -OH, o -(=0); o una sal, solvato, prodroga f rmacéuticamente aceptable, o combinación de los mismos.
  8. 8.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el segundo agente activo es un péptido de la fórmula (II) : Xl— X2— Xs— í~ X5— ?d— X7— ?ß- X9— lO—Xll~Xl2~ l3~Xl4—Xl5— l6— l7— l8—Xl9— 20— 21 — 22 (II) en donde : Xi es Pro (P), Ala (A), Gly (G) , Gln (Q) , Asn (N) , Asp (D) o D-Pro (p) ; X2 es un aminoácido alifático; X3 es Leu (L) o Phe (F) ; 4 es un aminoácido acidico Xs es Leu (L) o Phe (FJ ; X6 es Leu (L) o Phe (F) ?7 es un aminoácido hidrofilico; ¾ es u aminoácido acidico 0 uno básico; es Leu (L) 0 Gly (G) ; io es Leu (L), Trp (W) 0 Gly (G); Xll es un aminoácido hidrofilico; Xl2 es un ácido hidrofílico; Xl3 es Gly (G) 0 un ,aminoácido alifático; l4 es Leu (L) , Trp n) , Gly (G) o Nal; Xl5 es un aminoácido hidrofílico; Xl6 es un aminoácido hidrofóbico; Xl7 es un aminoácido hidrofóbico; l8 es un aminoácido básico, Gln (Q) 0 Asn (N) ; Xlg es un aminoácido básico, Gln (Q) 0 Asn (N) ; 20 es un aminoácido básico; X21 es un aminoácido alifático; y 22 es un aminoácido básico; sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo del mismo.
  9. 9. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  10. 10.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde la estatina es mevastatina lovastatína, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina, atorvastatina, cerivastatina, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de las mismas .
  11. 11.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, en donde el fibrato es benzafibrato, ciprofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de los mismos .
  12. 12.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, en donde la glitazona es troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de las mismas .
  13. 13.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, en donde la sulfonilurea es tolbutamida, clorpro amida, tolazamida, aceto examida, gliburido, glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimepirida, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de las mismas.
  14. 14. - La composición farmacéutica de conformidad con la eivindicación 1, que comprende además un tercer · agente activo, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo del mismo.
  15. 15. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, en donde el tercer agente activo es una resina de enlace de ácido de bilis, niacina, agonista RXR, droga contra obesidad, hormona, tirofostina, análogo de tirofostina, inhibidor de a-glucosidasa, agonista apo A-l, apolipoproteina E o una sal, solvato, clatrato,- polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de las mismas.
  16. 16. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica está en forma de tableta.
  17. 17. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, "en donde la composición farmacéutica está en forma de cápsula.
  18. 18. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica está en forma de liberación controlada.
  19. 19. - Un método para tratar, prevenir, o manejar un colesterol, dislipidemia, o desorden relacionado, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención, o manejo una cantidad efectiva de pantetina, o un derivado de la misma, y un segundo agente activo o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito armacológicamente activo de la misma,- en donde el segundo agente activo es una estatina, fibrato, biguanida, glitazona, sulfonilurea, compuesto de control dislipidémico, o un péptido.
  20. 20.- El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde la cantidad efectiva de pantetina, o un derivado de la misma, es de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 2000 mg por día.
  21. 21.- El método de conformidad con la reivindicación 20, en donde la cantidad efectiva de pantetina o un derivado de la misma, es de aproximadamente 0.01 mg a 1000 mg por día.
  22. 22. - El método de conformidad con la reivindicación 21, en donde la cantidad efectiva de pantetina, o un derivado de la misma, es de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 100 mg por día.
  23. 23. - El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde la pantetina, o derivado de la misma, es estereométricamente pura.
  24. 24. - El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde la pantetina, o derivado de la misma, es D, D-pantetina o una sal, sol ato, clatrato, polimorfo, prodroga armacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma.
  25. 25. - El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde la pantetina, o derivado de la misma, es D,L.pantetina o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, pxodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma.
  26. 26. - El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde la pantetina, o derivado de la misma, es L,L-pantetina o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma.
  27. 27.- El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde la pantetina, o derivado de la misma, es L, D-pantetina, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma.
  28. 28. - El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde la pantetina, o derivado de la misma, es D-panteteina o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma.
  29. 29. - El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde la pantetina, o derivado de la misma, es L-panteteina o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma.
  30. 30.- el método de conformidad con la reivindicación 19, en donde la pantetina, o derivado de la misma, y el segundo agente activo se administran de una a cuatro veces por día.
  31. 31.- El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde la pantetina, o derivado de la misma, y el segundo agente activo se administran simultáneamente .
  32. 32. - El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde la pantetina, o derivado de la misma, y segundo agente activo se administran en secuencia.
  33. 33. - El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde la pantetina, o derivado de la misma, y el segundo agente activo se administran, parenteral, oral, transdérmica o su lingualmente .
  34. 34. - El método de conformidad con la reivindicación 33, en donde la pantetina, o derivado de la misma, se administra oralmente.
  35. 35. - El método de conformidad con la reivindicación 33, en donde la pantetina, o derivado de la misma, se administra parenteralmente .
  36. 36. - El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde la pantetina, o derivado de la misma, y el segundo agente activo se administran junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable .
  37. 37. - El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde el paciente es un humano.
  38. 38. - El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde el segundo agente activo es una estatina, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma.
  39. 39. - El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde el segundo agente activo es un fibrato, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo del mismo.
  40. 40. - El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde el segundo agente activo es etformina, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito rmacológicamente activo de la misma.
  41. 41. - El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde el segundo agente activo es una glitazona, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito armacológicamente activo de la misma.
  42. 42. - El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde el segundo agente activo es una sulfonilurea, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma.
  43. 43.- El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde el segundo agente activo es un compuesto de la fórmula: (i) o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, metabolito armacológicamente activo del mismo, enanciómero, diastereómero, isómero geométrico o mezclas de los mismos, en donde (a) cada ocurrencia de Z es independientemente CH2, CH=CH, o fenilo, en donde cada ocurrencia de m es independientemente un entero que varia de 1 a 9, pero cuando Z es fenilo entonces su m asociada es 1; (b) G es -(CHOH), -S; -S(0), 0, o (<¾)», en donde X es 2, 3, o 4, CB2CH=CHC¾r CH=CHf CH2-feniI-C¾, o fenilo; (c) W1 y W2 son independientemente L, V. CÍR1) (R2) - (CH2)C- C(R3} (R4)- £C¾ n-Yr o CÍR1) (R2)- (CH2)C-Vr en donde c es 1 o 2 y n es un entero que varia de 0 a 4; cada ocurrencia de 1 o R2 es independientemente alquilo (Ci-Ce) , alquenilo (Cz-C6) , alquinilo (Cs-Cg) , fénilo, o bencilo o cuando uno o ambos de W1 y W2 es C(R (R2)- (CH2)O-C(R3) (R4)- (CH2)n-Y, entonces R1 y R2 pueden ser ambos H para formar un grupo metileno; R3 es H, alquilo (Ci-C6}f alquenilo {C2-C6-}, alquinilo C2-C6, alcoxi (Ci-Cs) , fenilo, bencilo, Cl, Br, CN, N02 o CF3 R4 es OH, alquilo (Ci-C6)f alquenilo (C2-C6) f alquinilo (C2-C3) , alcoxi (Ci-C6) , fenilo, bencilo, Cl, Br, CN, N02, o CF3; L es C(Rl) (R2)-(C¾)N-Y; V es : cada ocurrencia de Y es independientemente OH, COOH, CHO, COOR5, S03H, en donde 0 (i) R5 es alquilo (Ci-C6) , alquenílo (C2~C6) , alquinilo (C2-C6) , fenilo, o bencilo y está no substituido o substituido con uno o más grupos halo, OH, alcoxi (Ca-Ce), o fenilo, (ii) cada ocurrencia de R5 es independientemente 5 H, alquilo (Ci=C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , y está no substituido o substituido con 1 ? íJ 1 uno o dos grupos halo, OH, alcoxi ( Ci-C3 ) , o fenilo, (iii) cada ocurrencia de R7 es independientemente H, alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6), o alquinilo (C2-C6) ; (j) cada ocurrencia de Q es independientemente C, CH, S, u 0; y fk) cada ocurrencia de T es independientemente un par electrónico, -H , -OH , - -(=0); o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de la misma.
  44. 44.- El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde el segundo agente activo es un compuesto de la fórmula: Xl-X?~X3— <J— 5— s~¾— s—X9— lO-Xll- l2"-Xl3—Xl4—Xl5-Xl6~Xl7—Xl8_Xl9_ X20— -2l~ 22 ( II ) en donde: Xx es Pro (P) , Ala (A), Gly (G) , Gln (Q) , Asn (N) , Asp (D) o D-Pro (p) ; X2 es un aminoácido alifático; X3 es Leu (L) o Phe (F) ; X4 es un aminoácido acídico; X5 es Leu (L) o Phe (F) ; X6 es Leu (L) o Phe { F) ; X? es un aminoácido hidrofilico; X8 es un aminoácido acidico o uno básico; X9 es Leu (L) o Gly (G) ; X10 es Leu (L) o Trp (W) o Gly (G) ; X11 es un aminoácido hidrofilico; X12 es un ácido hidrofilico; 13 es Gly (G) o un aminoácido alifático; 14 es Leu (L) , Trp (W) , Gly (G) o Nal; X15 es un aminoácido hidrofilico; Xis es un aminoácido hidrofóbico; i7 es un aminoácido hidrofóbico; is es un aminoácido básico, Gln (Q) o Asn (N) ; 19 es un aminoácido básico, Gln (Q) o Asn (N) ; X20 es un aminoácido básico; X21 es un aminoácido alifático; y X22 es un aminoácido básico; o una sal, solvato, prodroga farmacéuticamente aceptable, o combinación de los mismos.
  45. 45.- El método de conformidad con la reivindicación 3Sf en donde la estatina es mevastatina, iovastatina, si vastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina, atorvastatina, cerivastatina, o una sal, solvato clatrato polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de las mismas .
  46. 46.- El método de conformidad con la reivindicación 39, en donde el fibrato es bezafibrato, ciprofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, clorfibrato, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de los mismos .
  47. 47.- El método de conformidad con la reivindicación 31, en donde la glitazona es troglitazona, rosiglitazona, o pioglitazona, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de las mismas.
  48. 48. - El método de conformidad con la reivindicación 42, en donde la sulfonilurea es tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliburida, glibenclamida, glipizida, gliclazida y glimepirida, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de las mismas .
  49. 49.- El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde el colesterol, dislipidemia, o desorden relacionado es enfermedad cardiovascular; ataque; enfermedad vascular periférica, disli idemia; dislipoproteinemia; un desorden de metabolismo de glucosa; Enfermedad de zheimer; Síndrome X; un desorden asociado 11? i J-t COR receptor activado por proliferador de peroxisoma; septicemia un desorden trombótico; obesidad; pancreatitis; hipertensión; enfermedad renal; cáncer; inflamación; enfermedades de músculo inflamatorio, tales como polimilagia reumática, polimiositis, y fibrositis; impotencia; enfermedad gastrointestinal; síndrome de intestino irritable; enfermedad de intestino inflamatorio; desórdenes inflamatorios, tales como asma, vasculitis, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, enfermedad de Kawasaki, granulomatosis de Wegener, (RA) , lupus eritematoso sistémico (SLS) , esclerosis múltiple (MS) , y hepatitis crónica autoinmune; artritis, tal como artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, y osteoartritis; osteoporosis, reumatismo de tejido suave, tal como tendonítis; bursitis; enfermedad autoinmune, tal como lupus sistémico y eritematoso; escleroderma; espondilitis anquilosante; gota; pseudogota; diabetes mellitus dependiente de no insulina; enfermedad ovárica . policistica; híperlipídemias, tales como hipercolesterolemia familar (FH), hiperlipidemia combinada familiar (FCH) ; deficiencias de lipasa de lipoproteína, tales como hipertrigliceridemia, hipoalfaalipoproteinemia, e hipercolesterolemia; anormalidades de lipoproteína asociadas con diabetes; anormalidades de lipoproteína asociadas con obesidad; o anormalidad de lipoproteína asociada con enfermedad de Alzheimer .
  50. 50. = Un método para reducir o evitar un efecto adverso asociado con monoterapia de pantetina, que comprende administrar a un paciente en necesidad de la misma, una cantidad efectiva de una combinación de pantetina, o un derivado de la misma, y un segundo agente activo, en donde el segundo agente activo es una estatina, fibrato, glitazona, bigua ida, sulfonilurea, un compuesto que controla la díslipidemia, un péptido pequeño de la invención, o una sal, solvato clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabclito farmacológicamente activo de los mismos.
  51. 51. - El método de conformidad con la reivindicación 50, en donde el efecto adverso es hipetotoxicidad, miopatia, cataratas, rabdoirdolisis, arritmia ventricular que amenaza la vida, falla cardiaca, fibrilación atrial, vibración atrial, congestión venosa, edema, dispnea, oxtonea, asma cardiaco, palpitación, hipertensión, hipotensión, o angustia precordial o debilidad.
  52. 52. = El método de conformidad con la reivindicación 50, que comprende además administración de un tercer agente activo o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo del mismo.
  53. 53. - Un método para reducir o evitar un efecto adverso asociado con monoterapia de segundo agente activo, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de una combinación de pantetina, o un derivado de la misma, y un segundo agente activo, en donde el segundo agente activo es una estatina, fibrato, glitazona, biguanida, sulfonilurea, un compuesto que controla la dislipidemia,- un péptido pequeño de la invención,- o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable o metabolito farmacológicamente activo de los mismos.
  54. 54. - El método de conformidad con la reivindicación 53, en donde el efecto adverso es hepatotoxicidad, miopatía, cataratas, badomiolisis, arritmia ventricular que amenaza la vida, falla cardiaca, fibriiación atrial, vibración atrial, congestión venosa, edema, dispnea, ortonea, asma cardíaca, palpitación, hipertensión, hipotensión, o angustia o debilidad precordial.
  55. 55. - El método de conformidad con la reivindicación 53, que comprende además administración de un tercer agente activo, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo del mismo.
  56. 56. =- El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde la pantetina, o derivado de la misma, una D-fosfo-pantetina, o una sal, solvato, clatrato, Polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de las mismas.
  57. 57. - El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde la pantetina, o derivado de la misma, es L-fosfo-pantetina o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de las mismas.
  58. 58. - El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde la pantetina, o derivado de la misma, es ácido D-pantoténico o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de los mismos.
  59. 59. - El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde la pantetina, o derivado de la misma, es ácido L-pantoténico o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptab-le, o metabolito farmacológicamente aceptable de los mismos.
  60. 60. Un método para tratar, prevenir, o manejar un colesterol, dislipidemia o desorden relacionado, que comprende administrar durante cuando menos treinta dias a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención, o manejo una cantidad efectiva de pantetina, o un derivado de la misma, y un segundo agente activo, en donde el segundo agente activo es una estatina, fibrato, glitazona, biguanida, sulfonilurea, un compuesto que controla dislipidema, un péptido pequeño de la invención, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, prodroga farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacológicamente activo de los mismos .
  61. 61. - Un equipo que comprende una forma de dosificación de una pantetina, o un derivado de la misma, y un segundo agente activo.
  62. 62. - El equipo de conformidad con la reivindicación 6L, que comprende además instrucciones.
  63. 63.- El equipo de conformidad con la reivindicación 61, que comprende además un tercer agente activo .
  64. 64. - El equipo de conformidad con la reivindicación 61, que comprende además uno o más dispositivos utilizados para administrar la pantetina o ingredientes activos .
  65. 65. - El equipo de conformidad con la reivindicación 64, en donde el dispositivo es una jeringa, bolsa de goteo, parche, o inhalador.
  66. 66. - Una composición farmacéutica que comprende D, D-pantetina, o sal, solvato, clatrato, polimorfo, o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma y un segundo agente activo.
  67. 67. - Una composición farmacéutica que comprende L,L-pan etina o sal, solvato, clatrato, polimorfo o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, y un segundo agente activo .
  68. 68. - Una composición farmacéutica que comprende D,L-pantetina o sal, solvato, clatrato, polimorfo, o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma y un segundo agente activo .
  69. 69.- Una composición farmacéutica que comprende L,-D-pantetina o sal,- solvator clatratof polimorfo,- o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma y un segundo agente activo .
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