EP1976496A1 - Approche therapeutique globale dans le traitement des maladies neurodegeneratives - Google Patents

Approche therapeutique globale dans le traitement des maladies neurodegeneratives

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EP1976496A1
EP1976496A1 EP07700501A EP07700501A EP1976496A1 EP 1976496 A1 EP1976496 A1 EP 1976496A1 EP 07700501 A EP07700501 A EP 07700501A EP 07700501 A EP07700501 A EP 07700501A EP 1976496 A1 EP1976496 A1 EP 1976496A1
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EP
European Patent Office
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disease
carbon atoms
linear
branched
substance
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07700501A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Raymond Andrieu
Philippe Le Goff
Max De Reggi
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Cerebel SA
Original Assignee
Cerebel SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Cerebel SA filed Critical Cerebel SA
Publication of EP1976496A1 publication Critical patent/EP1976496A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • Alzheimer's disease Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, dystonia children, are so many terms belonging to everyday language as they are part of everyday life.
  • Their severity often related to the absence of therapy, makes it a daunting scourge which, because of their diversity can reach the child as the adult, the marrow as the encephalon, the motor as the higher functions.
  • neurons such as the constituents of the white matter such as myelin
  • Their mechanism is also very variable and what finally makes their unit, the common feature that characterizes them, is the existence of a progressive and often unavoidable degeneration of all or part of the nervous system, hence their name of neurodegenerative diseases.
  • Alzheimer's and Parkinson's diseases currently affect about 22 million people and this population could increase by 40 to 50% in the next 15 to 20 years.
  • Subtropical Cerebral Malaria which also belongs to the group of neurodegenerative diseases, kills more than two million people every year, including nearly one million children in Africa alone.
  • the therapeutic approach proposed by the actors of the health professions, and on which continues the current research, consists in wanting to propose a specific remedy for each pathology taken in isolation.
  • the therapeutic approach prevailing in the treatment of Alzheimer's disease relies on the use of specific inhibitors of cholinesterase or acetylcholinesterase which may be supported by modulation if appropriate. allosteric nicotinic receptors.
  • Parkinson's disease there is no cure for the disease. Treatment of Parkinson's disease is therefore intended to correct the patient's symptoms, mainly motor symptoms.
  • the therapeutic choices are essentially guided by the age of onset of Parkinson's disease and the degree of functional impairment.
  • L-Dopa is the reference treatment. The good use of L-Dopa has been accompanied by an increase in life expectancy of at least five years for patients. At the same time, the use of dopamine agonists has been shown to be usually less effective than L-Dopa, but these compounds have less adverse motor effects.
  • Anticholinergics, inhibitors of Mono-Amine-Oxidase B or Catechol-O-Methyl Transferase inhibitors are also mentioned. In the case of Cerebral Malaria, the main current antimalarials can be classified according to their mode of action into two categories:
  • This group includes quinoline derivatives and artemisinin derivatives.
  • Quinoleic derivatives are the compounds of the 4-aminoquinoline type (chloroquine, amodiaquine) and the aminoalcohols (lumefantrine, mefloquine, halofantrine, quinine). These molecules interfere with the use of hemoglobin in the nutrient vacuole by inhibiting the formation of hemozoin.
  • artemisininin derivatives this new class of antimalarials of the peroxide type also interferes with the use of hemoglobin, by release of free radicals, toxic for the parasite.
  • the artemisinin derivatives have a gametocytocidal action, which reduces the transmission and limits the risks of emerging resistances.
  • Inhibitors of nucleic acids or antimetabolites that block the division of the nucleus of the haematozoan.
  • antifolates This group includes antifolates, naphthoquinones and antibiotics.
  • the antifolates they are divided into two families, antifolics (sulfonamides, including sulfadoxine, sulfones), and antifolinics (proguanil, pyrimethamine). They act at the level of the folate synthesis pathway, which is essential for the biosynthesis of nucleic acids.
  • Antifolics inhibit dihydropteroate synthetase (DHPS) which produces folic acid
  • antifolinics inhibit dihydrofolate reductase (DHFR) which produces folinic acid.
  • DHPS dihydropteroate synthetase
  • DHFR dihydrofolate reductase
  • Atovaquone is a potent inhibitor of mitochondrial functions by blocking the electron transfer chain at its key enzyme, dihydroorotate dehydrogenase (DHOdase). It has little therapeutic impact when used alone.
  • DHOdase dihydroorotate dehydrogenase
  • proguanil an antimetabolite
  • An originality of the atovaquone-proguanil combination is its action on the hepatocyte stages of P. falciparum.
  • Tetracyclines doxycycline
  • macrolides erythromycin, azythromycin, clindamycin
  • Tetracyclines can inhibit protein synthesis by inhibiting certain functions of the apicoplast.
  • the new antimalarials The new antimalarials that have been the subject of recent developments are all associated, in dual therapy at least, and stand out from the most old associations: sulfadoxine-pyrimethamine able to quickly select resistant mutants. Some are fixed: atovaquone-proguanil, arthemeter-lumefantrine, chlorproguanil-dapsone, others free always associating a derivative of artemisinin given the speed of action, the impact on the transmission and the absence of chemoresistance of P. falciparum: artesunate-mefloquine, artesunate-amodiaquine, artesunate. In prophylaxis, chloroquine-proguanil and atovaquone-proguanil combinations are recommended in chloroquine-resistance zones.
  • the present invention based on the implementation of an active substance hitherto without indications known in the field concerned, opens a new therapeutic pathway for the global treatment of neurodegenerative diseases by protecting the integrity of the blood-brain barrier. .
  • the approach of the present invention differs significantly from the prior art insofar as the approach is not not discriminating for couples (active substance - therapeutic indication).
  • the subject of the present invention is a pharmaceutical product comprising, as active ingredient, a substance having a disulfide bridge, more particularly pantethine, which makes it possible to protect the patient's blood-brain barrier and thereby generally treat all or at least several diseases. neurodegenerative.
  • the subject of the present invention is also a pharmaceutical product according to claim 9 wherein the substance having a disulfide bridge has the general formula: [Z 2 HR 4 -CR 3 (Z 1 H) -Y 2 -X 2 - R 2 -Y 1 -X 1 -R 1 -S-] 2 in which
  • R 1 ; R 2 , R 3 ; R 4 represents a carbon chain, with or without heteroatoms, linear or branched having from 1 to 12 carbon atoms and preferably from 2 to 4 carbon atoms without heteroatoms.
  • X 1 ; X 2 represent a secondary amino function -NH- or tertiary amine -NR 5 -, in which R 5 represents a linear or branched carbon chain containing from 1 to 9 carbon atoms and having at least 1 acidic hydrogen atom, or still an acyl-C (O) - group.
  • Y 1 ; Y 2 represents an acyl group -C (O) - or a secondary amine function -NH- or a tertiary amine function -NR 6 -, in which R 6 represents a linear or branched carbon chain containing from 1 to 9 carbon atoms carbons and possessing at least 1 acidic hydrogen atom.
  • Z 1 ; Z 2 represents an oxygen atom or a secondary amine function -NR 7 - in which R 7 represents a linear or branched carbon chain containing from 1 to 9 carbon atoms.
  • the present invention further relates to a pharmaceutical according to claim 9 or claim 10 wherein the disulfide bonded material is the compound (R) -N 1 N 1 - [dithiobis (ethylene iminocarbonylethylene)] bis (2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutyr-amide) or pantethine according to its trivial name.
  • the subject of the present invention is also a use of a pharmaceutical product according to one of claims 9 to 11 for the treatment of neurodegenerative diseases, in particular Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, child dystonia, Creutzfeld-Jakob disease, cerebral malaria, West NiIe Virus disease and dengue fever.
  • the invention further relates to a use according to claims 15 to 20.
  • the present invention is applicable to the therapeutic effect and the use of a range of active substances derived from pantethine (or (R) -N, N '- [dithiobis- (ethylene-iminocarbonylethylene)] bis (2 , 4-dihydroxy-3,3-dimethylbutyr-amide)) on neurodegenerative diseases independently of the pathogen due to a regulatory action at the cell membrane allowing intrinsic protection of the blood-brain barrier.
  • pantethine or (R) -N, N '- [dithiobis- (ethylene-iminocarbonylethylene)] bis (2 , 4-dihydroxy-3,3-dimethylbutyr-amide)
  • the inactivation of the Vanin-1 gene has the effect of reducing the physiological concentration of cystamine which, by its thiol function, is likely to intervene in cellular antioxidant defense mechanisms.
  • the inactivation of the Vanin-1 gene and thus the lowering of the cystamine level should have led to an increased sensitivity to oxidative stress.
  • Max de Reggi's team was interested in verifying this hypothesis. For this purpose, it has been chosen to implement two models of intestinal inflammation. This choice was justified by the strong expression of the Vanin-1 gene in the intestine.
  • the first model uses a natural agent that induces chronic inflammation (the parasitic worm Schistosoma mansoni) and the other a chemical agent, causing acute inflammation (indomethacin). But to the researchers' surprise, the results of this study were the opposite of the original hypothesis. Indeed, Vanin-1 v ⁇ mice were found to be remarkably protected from oxidative stress, in both models implemented.
  • cystamine-deficient mice produce more glutathione, which is at the center of antioxidant defenses and detoxification processes by the body. This is because cystamine is an inhibitor of ⁇ -glutamylcysteine synthase, the key enzyme in glutathione synthesis. This mechanism was verified by the reverse experiment: the administration of cystamine to Vanin-1 ⁇ A mice reduces glutathione production and restores normal sensitivity to oxidative stress (Martin F et al J Clin Invest 113: 591-597 , 2004).
  • Max de Reggi's team was interested on the molecules of the family of symmetrical or non-symmetrical dimers having a disulfide bridge of:
  • R 1 ; R 2 ; R 3 ; R 4 represent a carbon chain, with or without heteroatoms, linear or branched having from 1 to 12 carbon atoms and preferably from 2 to 4 carbon atoms without hetero atoms
  • X 1 ; X 2 represent a secondary amino function -NH- or tertiary amine -NR 5 -, in which R 5 represents a linear or branched carbon chain containing from 1 to 9 carbon atoms and having at least 1 acidic hydrogen atom, or still an acyl group -C (O) -.
  • Y 1 ; Y 2 represents an acyl group -C (O) - or a secondary amine function -NH- or a tertiary amine function -NR 6 -, in which R 6 represents a linear or branched carbon chain containing from 1 to 9 carbon atoms carbons and possessing at least 1 acidic hydrogen atom.
  • Z 1 ; Z 2 represents an oxygen atom or a secondary amine function -NR 7 - in which R 7 represents a linear or branched carbon chain containing from 1 to 9 carbon atoms.
  • R 7 represents a linear or branched carbon chain containing from 1 to 9 carbon atoms.
  • the product was administered orally (it was introduced into the animal drinking water).
  • the treatment delayed the onset of the brain syndrome, and 3 mice survived, while no controls reached 8 days.
  • the next step was to administer the product by intraperitoneal injections.
  • the experiment presented below shows that under these conditions, only one treated mouse (in a group of 20) present (late) the brain syndrome, contrary to witnesses who all succumb.
  • cerebral syndrome is manifested only in the short period indicated above; beyond that, deaths are the consequence of the rapid proliferation of the parasite, which is not impeded by this treatment. It follows in particular a severe anemia, without cerebral involvement.
  • the brain of the model having received no pantethine is colored intensely.
  • the murine model of Parkinson's disease uses a neurotoxic specific to dopaminergic neurons, MPTP.
  • the evaluation is performed by assaying dopamine levels in the striatum and by tests of motor skills.
  • the diagrams presented below show the preservation of striatal dopamine (Scheme 1) and the maintenance of normal motricity (Scheme 2) by administering pantethine.
  • the motricity is evaluated by the time of return of the mouse placed, head up, at the top of a rod (test pole).
  • MPTP / THP22 Neurotoxic group, combined with pantethine administration.
  • the red zone indicates the period of administration of pantethine.
  • the pathological symptoms gradually disappear, even after the interruption of treatment (diagram 3).
  • the pathology is attenuated during the duration of the treatment, then returns to a normal level of gravity after the stop of this one (diagram 4). This demonstrates that the improvement observed initially is directly related to the treatment.
  • the assembly forming the generic term "pantethine-derivative" would proceed from the same logic than that which was formulated on the mode of action of the molecule on the phospholipid layer of cells. Indeed, in case of encephalitis, the degradation of the blood-brain barrier by the action of infectious agents, or by other mechanisms, such as an autoimmune reaction, we observe the formation of vesicles on the surface of endothelial cells . These vesicles can then fragment and disperse into microparticles.
  • This phenomenon of vesiculation results from the modification of the distribution of membrane phospholipids between the two layers of the cytoplasmic membrane.
  • the lipid bilayer of the cell membrane has an asymmetric structure, with phosphatidylserine (PS) and phosphatidylethanolamine (PE) exclusively limited to the inner leaflet.
  • PS phosphatidylserine
  • PE phosphatidylethanolamine
  • PS migrates to the outer leaflet. This occurs when programmed cell death (apoptosis) or under the influence of inflammatory factors, infectious origin or not. This movement is controlled by the combined effect of several enzymes, translocase, flippase and scramblase.
  • the translocation of PS profoundly alters the physiology of the cell, resulting in particular:
  • the subject of the present invention is therefore a pharmaceutical product and its use, as well as a treatment method for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases in humans, based on the action of the substances derived from pantethine for the reinforcement and the protection of the integrity of the blood-brain barrier.
  • the originality of the invention lies in the fact that we do not seek to treat each neurodegenerative disease individually, but that we can treat several or all neurodegenerative diseases by acting on a strengthening of the blood-brain barrier. This method stands out significantly from conventional therapeutic approaches that combine a particular treatment for each pathogenic origin.

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Abstract

La présente invention a pour objet un produit pharmaceutique et son utilisation pour la prévention et le traitement des maladies neurodégénératives chez l'humain. La méthode est basée sur l'action des substances dérivées de la pantéthine ayant démontré une efficacité jusqu'alors insoupçonnée pour la protection de l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique. Par sa méthode généralisable à de nombreuses maladies neurodégénératives, la présente invention se démarque de manière significative des approches thérapeutiques classiques qui associent un traitement pour chaque origine pathogène.

Description

APPROCHE THERAPEUTIQUE GLOBALE DANS LE TRAITEMENT DES MALADIES NEURODEGENERATIVES
Avec les tumeurs cérébrales et les maladies vasculaires, les maladies dégénératives constituent les affections les plus fréquentes du système nerveux central. Leur relative fréquence, la sévérité de leurs atteintes, les infirmités qu'elles engendrent les ont rendues tristement célèbres et connues du grand public : maladie d'Alzheimer, de Parkinson, chorée de Huntington, sclérose latérale amyotrophique, sclérose en plaques, dystonie de l'enfant, sont autant de termes appartenant au langage courant tant elles font partie de la vie courante. Leur gravité, souvent liée à l'absence de thérapeutique, en fait un fléau redoutable qui, de part leur diversité peut atteindre l'enfant comme l'adulte, la moelle comme l'encéphale, la motricité comme les fonctions supérieures. Elles peuvent toucher les neurones comme les constituants de la substance blanche tels que la myéline, se limiter à des structures très précises, ou s'étendre à l'ensemble du système nerveux, concerner l'enfant et l'adulte jeune ou au contraire faire partie de ce que l'on nomme les maladies liées au vieillissement. Leur mécanisme aussi est très variable et ce qui fait finalement leur unité, le trait commun qui les caractérise, est l'existence d'une dégénérescence progressive et souvent inéluctable de tout ou partie du système nerveux, d'où leur appellation de maladies neurodégénératives.
Parmi les pathologies neurodégénératives, les maladies d'Alzheimer et de Parkinson touchent actuellement environ 22 millions de personnes et cette population pourrait connaître une augmentation de 40 à 50% dans les 15 à 20 prochaines années. Dans les pays subtropicaux, la Malaria Cérébrale, qui appartient également au groupe des maladies neurodégénératives tue chaque année plus de deux millions d'individus dont près d'un million d'enfant sur le seul continent africain. L'approche thérapeutique proposée par les acteurs des métiers de la santé, et sur laquelle continue de se concentrer les recherches actuelles, consiste à vouloir proposer un remède spécifique pour chaque pathologie prise isolément.
Ainsi, de manière traditionnelle, l'approche thérapeutique prévalant dans le traitement de la maladie d'Alzheimer s'appuie sur l'utilisation d'inhibiteurs spécifiques de la cholinestérase ou de l'acétyl- cholinestérase pouvant le cas échéant être appuyée par la modulation allostérique des récepteurs nicotiniques.
Concernant, la maladie de Parkinson, il n'existe pas de traitement curatif de la maladie. Le traitement de la maladie de Parkinson a donc pour but de corriger les symptômes du patient, principalement les symptômes moteurs. Les choix thérapeutiques sont essentiellement guidés par l'âge de début de la maladie de Parkinson et le degré de la gêne fonctionnelle. La L-Dopa est le traitement de référence. Le bon usage de la L-Dopa s'est accompagné d'une augmentation de l'espérance de vie d'au moins cinq ans pour les malades. Parallèlement, le recours aux agonistes dopaminergiques a montré une efficacité habituellement moindre que celle de la L-Dopa mais ces composés entraînent moins d'effets moteurs indésirables. On cite également les anticholinergiques, les inhibiteurs de la Mono- Amine-Oxydase B ou encore les inhibiteurs de la Catéchol-O-Méthyl Transférase. Pour le cas de la Malaria Cérébrale les principaux antipaludiques actuels peuvent être classés selon leur mode d'action en deux catégories :
les schizonticides électifs :
Ce groupe comprend les dérivés quinoléiques et les dérivés de l'artémisinine.
Les dérivés quinoléiques : ce sont les composés du type amino-4-quinoléines (chloroquine, amodiaquine) et les aminoalcools (luméfantrine, méfloquine, halofantrine, quinine). Ces molécules interfèrent avec l'utilisation de l'hémoglobine dans la vacuole nutritive en inhibant la formation de l'hémozoïne.
les dérivés de l'artémisinine: cette nouvelle classe d'antipaludiques de type peroxyde interfère aussi avec l'utilisation de l'hémoglobine, par libération de radicaux libres, toxiques pour le parasite. Les dérivés de l'artémisinine ont une action gamétocytocide, qui réduit la transmission et limite les risques de voir émerger des résistances.
Les inhibiteurs des acides nucléiques : ou antimétabolites qui bloquent la division du noyau de l'hématozoaire.
Ce groupe comprend les antifolates, les naphtoquinones et les antibiotiques. les antifolates : ils sont répartis en deux familles, les antifoliques (sulfamides, dont la sulfadoxine ; sulfones), et les antifoliniques (proguanil, pyriméthamine). Ils agissent au niveau de la voie de synthèse des folates, qui sont essentiels à la biosynthèse des acides nucléiques. Les antifoliques inhibent la dihydroptéroate synthétase (DHPS) qui produit l'acide folique, les antifoliniques inhibent la dihydrofolate réductase (DHFR) qui produit l'acide folinique.
les naphtoquinones : l'atovaquone est un inhibiteur puissant des fonctions mitochondriales en bloquant la chaîne de transfert d'électrons au niveau de son enzyme-clè, la dihydroorotate deshydrogénase (DHOdase). Elle a peu d'impact thérapeutique lorsqu'elle est utilisée seule. En combinaison avec un antimétabolite (proguanil), on observe une intéressante synergie d'action grâce à une inhibition séquentielle de la synthèse des pyrimidines. Une originalité de l'association atovaquone-proguanil est son action sur les stades hépatocytaires de P. falciparum.
Les antibiotiques : les tétracyclines (doxycycline), les macrolides (érythromycine, azythromycine, clindamycine) peuvent inhiber la synthèse protéique par inhibition de certaines fonctions de l'apicoplaste.
Les nouveaux antimalariques : Les nouveaux antimalariques qui ont fait l'objet de développements récents sont tous associés, en bithérapie au moins, et se démarquent de la plus ancienne des associations : la sulfadoxine-pyriméthamine capable de sélectionner rapidement des mutants résistants. Certaines sont fixes : l'atovaquone-proguanil, l'arthéméter- luméfantrine, chlorproguanil-dapsone, d'autres libres associant toujours un dérivé de l'artémisinine vu la rapidité d'action, l'impact sur la transmission et l'absence de chimiorésistance de P. falciparum : artésunate-méfloquine, artésunate-amodiaquine, artésunate. En prophylaxie, les associations chloroquine-proguanil et atovaquone-proguanil sont recommandées dans les zones de chloroquino-résistance.
La présente invention, basée sur la mise en œuvre d'une substance active jusqu'alors sans indications connues dans le domaine concerné, ouvre une nouvelle voie thérapeutique pour le traitement global des maladies neurodégénératives par protection de l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique.
On connaît des documents WO 2005/023305, WO 95/34811 , WO 2004/004774, US 5.373.021 , EP 1.532.976, US 6.093.743 et des publications « Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry » et « Journal of vitaminology » le fait que la pantéthine pourrait avoir un effet sur une maladie ou un modèle de maladie neurodégénérative, aucune de ces références ne mentionne ou même ne suggère un effet de la pantéthine sur la protection de la barrière hémato-encéphalique.
L'approche de la présente invention se démarque significativement de l'art antérieur dans la mesure où l'approche n'est pas discriminante pour des couples (substance active - indication thérapeutique).
La présente invention a pour objet un produit pharmaceutique comprenant comme principe actif une substance dotée d'un pont disulfure, plus particulièrement la pantéthine, qui permette la protection de la barrière hémato-encéphalique des patients et par là traiter globalement toutes ou du moins plusieurs maladies neurodégénératives.
La présente invention a également pour objet un produit pharmaceutique selon la revendication 9 dans lequel la substance dotée d'un pont disulfure répond à la formule générale : [Z2H-R4-CR3(Z1H)-Y2-X2-R2-Y1-X1-R1-S-]2 dans laquelle
R1; R2, R3; R4 représentent une chaîne carbonée, avec ou sans hétéroatomes, linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 12 atomes de carbones et de préférence de 2 à 4 atomes de carbones sans hétéroatomes.
X1; X2 : représentent une fonction aminé secondaire -NH- ou aminé tertiaire -NR5-, dans laquelle R5 représente une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 9 atomes de carbones et possédant au minimum 1 atome d'hydrogène acide, ou encore un groupe acyl-C(O)-.
Y1; Y2 : représente un groupe acyl -C(O)- ou une fonction aminé secondaire -NH- ou encore une fonction aminé tertiaire -NR6-, dans laquelle R6 représente une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 9 atomes de carbones et possédant au minimum 1 atome d'hydrogène acide. Z1; Z2 : représente un atome d'oxygène ou une fonction aminé secondaire -NR7- dans laquelle R7 représente une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 9 atomes de carbones.
La présente invention a encore pour objet un produit pharmaceutique selon la revendication 9 ou la revendication 10 dans lequel la substance dotée d'un pont disulfure est le composé (R)-N1N1- [dithiobis-(ethylene-iminocarbonylethylene)] bis (2,4-dihydroxy-3,3- dimethylbutyr-amide) ou pantéthine selon son nom trivial. Enfin, la présente invention a aussi pour objet une utilisation d'un produit pharmaceutique selon l'une des revendications 9 à 11 pour le traitement des maladies neurodégénératives en particulier de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques, la dystonie de l'enfant, la maladie de Creutzfeld-Jakob, la malaria cérébrale, la maladie d'origine "West NiIe Virus" et la dengue.
L'invention a encore pour objet une utilisation selon les revendications 15 à 20.
La présente invention s'applique à l'effet thérapeutique et à l'utilisation d'une gamme de substances actives dérivant de la pantéthine (ou (R)-N, N'-[dithiobis-(ethylene-iminocarbonylethylene)] bis (2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutyr-amide)) sur les maladies neurodégénératives indépendamment de l'agent pathogène du fait d'une action de régulation au niveau de la membrane cellulaire permettant une protection intrinsèque de la barrière hématoencéphalique. A l'automne 2000, l'équipe conduite par Max de Reggi a expertisé une série de souris génétiquement modifiées, créées par l'équipe dirigée par Philippe Naquet. Chez ces souris le gène Vanin-1 avait été inactivé. Ce dernier fait partie d'une famille de gènes que Philippe Naquet et ses collaborateurs avaient identifiée peu de temps auparavant. La famille comprend trois membres chez l'homme, VNN- 1 , VNN-2 et VNN-3. Chez la souris, seuls sont présent deux gènes, Vanin-1 et Vanin-3.
Ces gènes codent pour une même enzyme, la pantethéinase, qui hydrolyse la pantethéine en vitamine B5 et cystamine. Ces différents gènes sont inégalement exprimés d'un organe à l'autre et, aujourd'hui encore, leurs propriétés respectives ne sont pas entièrement élucidées. De surcroît, en 2000 leur impact physiologique était totalement inconnu. C'est pour éclaircir ce point que les souris Vanin-1"/" avaient été construites. L'inactivation du second gène, Vanin-3, s'était avérée impossible parce que létale au stade embryonnaire.
L'inactivation du gène Vanin-1 a pour conséquence de réduire la concentration physiologique en cystamine qui, par sa fonction thiol, est susceptible d'intervenir dans des mécanismes de défense antioxydants cellulaires. Dans l'esprit des promoteurs du projet, l'inactivation du gène Vanin-1 et donc l'abaissement du taux de cystamine aurait dû conduire à une sensibilité accrue au stress oxydatif. En raison de son expérience dans Ie domaine du stress oxydatif, l'équipe de Max de Reggi s'est alors intéressée à la vérification dθ cette hypothèse. Dans cet objectif, il a été choisi de mettre en œuvre deux modèles d'inflammation intestinale. Ce choix se justifiait par la forte expression du gène Vanin-1 dans l'intestin. Le premier modèle fait appel à un agent naturel qui induit une inflammation chronique (le ver parasite Schistosoma mansoni) et l'autre à un agent chimique, provoquant une inflammation aiguë (indométhacine). Mais à la grande surprise des chercheurs, les résultats de cette étude ont été à l'opposé de l'hypothèse de départ. En effet, les souris Vanin-1v~ se sont révélées être remarquablement protégées du stress oxydatif, dans les deux modèles mis en œuvre.
Ces constatations ont mené l'équipe de Max de Reggi à formuler l'hypothèse que le rôle de la cystamine était indépendant de ses propriétés anti-oxydantes.
En fait, de manière consécutive, il a été montré que les souris déficientes en cystamine produisent plus de glutathion, lequel est au centre des défenses anti-oxydantes et des processus de détoxification par l'organisme. Cela s'explique par le fait que la cystamine est un inhibiteur de la γ-glutamylcysteine synthase, l'enzyme-clé de la synthèse du glutathion. Ce mécanisme a été vérifié par l'expérience inverse : l'administration de cystamine aux souris Vanin-1~A réduit la production de glutathion et rétablit la sensibilité normale au stress oxydatif (Martin F et al. J Clin Invest 113 :591-597, 2004).
En remontant le processus de bio-synthèse de la cystamine par action des gènes Vanin, partiellement inactivés dans les souris Vanin-
1"'", et en couplant les observations avec des résultats publiés de manière indépendante, l'équipe de Max de Reggi a porté son intérêt sur les molécules de la famille des dimères symétriques ou non- symétriques ayant un pont disulfure de type :
Formule Générale (A) : [Z2H-R4-CR3(Z1H)-Y2-X2-R2-Y1-X1-R1-S-]2
dans laquelle :
R1 ; R2 ; R3 ; R4 : représentent une chaîne carbonée, avec ou sans hétéroatomes, linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 12 atomes de carbones et de préférence de 2 à 4 atomes de carbones sans hétéroatomes
X1 ; X2 : représentent une fonction aminé secondaire -NH- ou aminé tertiaire -NR5-, dans laquelle R5 représente une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 9 atomes de carbones et possédant au minimum 1 atome d'hydrogène acide, ou encore un groupe acyl -C(O)-.
Y1 ; Y2 : représente un groupe acyl -C(O)- ou une fonction aminé secondaire -NH- ou encore une fonction aminé tertiaire -NR6-, dans laquelle R6 représente une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 9 atomes de carbones et possédant au minimum 1 atome d'hydrogène acide.
Z1 ; Z2 : représente un atome d'oxygène ou une fonction aminé secondaire -NR7- dans laquelle R7 représente une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 9 atomes de carbones Parmi les molécules décrites par la formule générale donnée ci- dessus, le composé de formule (R)-N, N'-[α!ithiobis-(ethylene- iminocarbonylethylene)] bis (2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutyr-amide) ou pantéthine selon son appellation triviale a montré une efficacité particulière.
Ces constatations originales ont suscité l'intérêt de l'équipe de Max de Reggi, qui a recherché si les composés évoqués ci-dessus ne pouvaient pas jouer un rôle dans d'autres pathologies à composante inflammatoire. Les axes de recherche de l'équipe devant se déployer en direction de la malaria cérébrale, c'est ce domaine qui a fait tout d'abord l'objet de l'exploration expérimentale. La malaria cérébrale est provoquée chez l'homme par le parasite Plasmodium falciparum. Chez la souris, c'est le parasite P. berghei de souche ANKA qui, chez certaines souches de souris, entraîne un syndrome cérébral tout à fait comparable à celui observé chez l'homme : convulsions et ataxie, suivies de mort. C'est la malaria cérébrale expérimentale (ECM).
Cette deuxième série d'expériences a consisté à injecter le parasite à des souris CBA/J, une souche très sensible. La pantéthine a été ensuite administrée à une partie de ces animaux ; ces derniers constituent le groupe dit « traité ». Les autres animaux infestés qui ne reçoivent pas de pantéthine sont indiqués comme « témoins ».
Dans un premier temps, le produit a été administré par voie orale (il a été introduit dans l'eau de boisson des animaux). Sur un total de 17 animaux traités et autant de témoins, le traitement a retardé l'apparition du syndrome cérébral, et 3 souris ont survécu, alors qu'aucun témoin n'a atteint 8 jours.
L'étape suivante a été d'administrer le produit par injections intrapéritonéales. L'expérience présentée ci-dessous montre que, dans ces conditions, une seule souris traitée (dans un groupe de 20) présente (tardivement) le syndrome cérébral, au contraire des témoins qui toutes en succombent.
II faut noter que le syndrome cérébral ne se manifeste que dans la courte période indiquée ci-dessus ; au-delà, les décès sont la conséquence de la rapide prolifération du parasite, qui n'est pas entravée par ce traitement. Il s'en suit en particulier une anémie sévère, sans atteinte cérébrale.
Les résultats présentés ici ont été confortés par de nombreux tests complémentaires, visant à préciser le mécanisme de la protection apportée par les injections de pantéthine.
Ces résultats pionniers ont conduit à la conclusion que l'augmentation des taux physiologiques de la pantéthine pouvait apporter une nette amélioration vis-à-vis d'une pathologie cérébrale d'origine infectieuse, comme la malaria cérébrale.
Un élément, a priori non prévisible, est en outre venu accroître l'intérêt porté pour le potentiel de la pantéthine. L'analyse de cerveaux de souris incluses dans les essais met en évidence la caractéristique surprenante de la pantéthine administrée d'induire une protection de la barrière hémato-encéphalique.
Traité au Bleu d'Evans, le cerveau du modèle n'ayant pas reçu de pantéthine se colore de manière intense.
Cerveau d'une souris Ceci traduit une altération de la n'ayant pas reçu barrière hémato-encéphalique. pantéthine lors d'une étude ECM
A l'opposé, le cerveau du modèle qui a reçu de la pantéthine reste protégé de l'action du Bleu d'Evans.
Cerveau d'une souris Ceci témoigne d'une préservation de ayant reçu de la la qualité de la barrière hématopantéthine lors d'une encéphalique. étude ECM
Les travaux ont alors été poursuivis par la démonstration des effets protecteurs de la pantéthine sur la barrière hématoencéphalique dans le cadre de pathologies cérébrales d'étiologie non infectieuse, la maladie de Parkinson et la sclérose en plaques.
Le modèle murin de la maladie de Parkinson fait appel à un neurotoxique spécifique des neurones dopaminergiques, le MPTP. L'évaluation est réalisée par dosage des taux de dopamine au niveau du striatum et par des tests de motricité. Les schémas présentés ci-dessous montrent la préservation de la dopamine striatale (schéma 1) et le maintien d'une motricité normale (schéma 2) par l'administration de pantéthine. La motricité est évaluée par le temps de retour au sol de souris placées, tête vers le haut, au sommet d'une tige (pôle test).
Témoin : groupe n'ayant pas reçu de neurotoxique
MPTP : groupe ayant reçu le neurotoxique
MPTP/THP22 : groupe ayant reçu le neurotoxique, combiné à l'administration de pantéthine.
Témoin MPTP MPTP/THP22
Schéma 1
Schéma 2 II a été ensuite montré que l'administration de pantéthine apporte une protection flagrante dans le modèle murin de la sclérose en plaques (EAE ). Dans ce cas, la pathologie est induite expérimentalement par l'immunisation des souris avec un dérivé de la gaine de myéline des neurones.
Deux modèles ont été mis en œuvre, le modèle « relapsing- remitting » et le modèle chronique qui correspondent respectivement à la forme précoce et plus évoluée de la maladie. La zone rouge indique la période d'administration de la pantéthine.
Dans le premier cas, les symptômes pathologiques disparaissent progressivement, même après l'interruption du traitement (schéma 3). Dans le deuxième cas, la pathologie est atténuée pendant la durée du traitement, puis revient à un niveau de gravité normal après î'arrêt de celui-ci (schéma 4). Cela démontre bien que l'amélioration observée primitivement est bien directement liée au traitement.
cfays posHmmurHzation
Schéma 3
1 5 9 13 17 21 2β 33 3? 41 45 49 days poβHmmunizatioii
Schéma 4
La protection observée dans ces différentes pathologies tient aux multiples mécanismes d'action de la pantéthine. Ces derniers ne sont pas encore totalement élucidés.
La protection de la barrière hémato-encéphalique par l'administration de pantéthine, ou d'un de ses dérivés répondant à la formule générale (A), l'ensemble formant l'appellation générique "pantéthine-dérivé", procéderait de la même logique que celle qui avait été formulée sur le mode d'action de la molécule sur la couche phospholipidique des cellules. En effet, en cas d'encéphalite, la dégradation de la barrière hémato-encéphalique par l'action d'agents infectieux, ou par d'autres mécanismes, comme une réaction autoimmune, on observe la formation de vésicules à la surface des cellules endothéliales. Ces vésicules peuvent alors se fragmenter et se disperser en micro- particules.
Ce phénomène de vésiculation résulte de la modification de la répartition des phospholipides membranaires entre les deux feuillets de la membrane cytoplasmique.
Robert Zwaal (Maastπcht)
L'administration de "pantéthine-dérivé" permet de réguler ce phénomène en agissant directement au niveau des phospholipides.
La bicouche lipidique de la membrane cellulaire possède une structure asymétrique, avec la phosphatidylserine (PS) et la phosphatidylethanol-amine (PE) exclusivement limitées au feuillet interne. Cependant, dans certaines conditions physiopathologiques, la PS migre vers le feuillet externe. Cela se produit lors de la mort cellulaire programmée (apoptose) ou sous l'effet de facteurs inflammatoires, d'origine infectieuse ou non. Ce mouvement est commandé par l'effet combiné de plusieurs enzymes, translocase, flippase et scramblase. La translocation de PS altère profondément la physiologie de la cellule, entraînant en particulier:
-> l'activation des cellules impliquées dans la réponse inflammatoire
(monocytes, granulocytes, plaquettes, cellules endothéliales, etc. ); -> l'expression de molécules d'adhésion, permettant à ces cellules de s'associer pour déclencher l'inflammation;
-> l'assemblage et l'activation des facteurs de la coagulation, générateurs de thromboses;
-> le bourgeonnement des cellules, avec libération de microparticules qui amplifient la réaction inflammatoire.
Cette propriété résultant de l'administration de "pantéthine- dérivé" permettrait d'étendre le champ d'indication à d'autres maladies neurologiques fonctionnant selon des mécanismes analogues.
La présente invention a donc pour objet un produit pharmaceutique et son utilisation, ainsi qu'une méthode de traitement pour la prévention et le traitement des maladies neurodégénératives chez l'humain, basée sur l'action des substances dérivées de la pantéthine pour le renforcement et la protection de l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique. L'originalité de l'invention réside dans le fait qu'on ne cherche pas à traiter individuellement chaque maladie neurodégénérative, mais que l'on peut traiter plusieurs ou toutes les maladies neurodégénératives en agissant sur un renforcement de la barrière hémato-encéphalique. Cette méthode se démarque de manière significative des approches thérapeutiques classiques qui associent un traitement particulier pour chaque origine pathogène.

Claims

REVENDICATIONS
1. Méthode thérapeutique basée sur l'utilisation d'une substance dotée d'un pont disulfure permettant de traiter chez l'humain globalement les maladies neurodégénératives, en induisant une protection de la barrière hémato-encéphalique.
2. Méthode thérapeutique selon la revendication 1 dans laquelle les maladies neurodégénératives comprennent la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques, la dystonie de l'enfant, la maladie de Creutzfeld-Jakob, la malaria cérébrale, la maladie d'origine "West NiIe Virus" et la dengue.
3. Méthode thérapeutique selon l'une des revendications 1 à 2 dans laquelle les maladies neurodégénératives comprennent préférentiellement la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques et la malaria cérébrale.
4. Méthode thérapeutique selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle la malaria cérébrale constitue la principale cible pathologique.
5. Méthode thérapeutique selon la revendication 1 dans laquelle la substance dotée d'un pont disulfure répond à la formule générale [Z2H-R4-CR3(Z1H)-Y2-X2-R2-Y1-X1-R1-S-]2 dans laquelle : R1 ; R2 ; R3 ; R4 : représentent une chaîne carbonée, avec ou sans hétéroatomes, linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 12 atomes de carbones et de préférence de 2 à 4 atomes de carbones sans hétéroatomes X1 ; X2 : représentent une fonction aminé secondaire -NH- ou aminé tertiaire -NR5-, dans laquelle R5 représente une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 9 atomes de carbones et possédant au minimum 1 atome d'hydrogène acide, ou encore un groupe acyl -C(O)-. Y1 ; Y2 : représente un groupe acyl -C(O)- ou une fonction aminé secondaire -NH- ou encore une fonction aminé tertiaire -NR6-, dans laquelle R6 représente une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 9 atomes de carbones et possédant au minimum 1 atome d'hydrogène acide.
Z1 ; Z2 : représente un atome d'oxygène ou une fonction aminé secondaire -NR7- dans laquelle R7 représente une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 9 atomes de carbones.
6. Méthode thérapeutique selon les revendications 1 et 5 dans laquelle la substance dotée d'un pont disulfure est le composé (R)- N,N'-[dithiobis-(ethylene-iminocarbonylethylene)] bis (2,4-dihydroxy- 3,3-dimethylbutyr-amide), ou pantéthine selon son nom trivial.
7. Méthode thérapeutique selon l'une des revendications 1 et 5 à 6 dans laquelle la substance dotée d'un pont disulfure est administrée au patient en mélange avec des excipients pharmaceutiques pour adapter le dosage.
8. Méthode thérapeutique selon l'une des revendications 1 à 7 dans laquelle la substance active est la pantéthine et l'indication thérapeutique est la malaria cérébrale.
9. Produit pharmaceutique comprenant comme principe actif une substance dotée d'un pont disulfure, renforçant la protection de la barrière hémato-encéphalique.
10. Produit pharmaceutique selon la revendication 9, dans lequel la la substance dotée d'un pont disulfure répond à la formule générale [Z2H-R4-CR3(Z1H)-Y2-X2-R2-Y1-X1-R1-S-]2 dans laquelle
R1; R2, R3; R4 représentent une chaîne carbonée, avec ou sans hétéroatomes, linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 12 atomes de carbones et de préférence de 2 à 4 atomes de carbones sans hétéroatomes. X1; X2 : représentent une fonction aminé secondaire -NH- ou aminé tertiaire -NR5-, dans laquelle R5 représente une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 9 atomes de carbones et possédant au minimum 1 atome d'hydrogène acide, ou encore un groupe acyl-C(O)-. Y1; Y2 : représente un groupe acyl -C(O)- ou une fonction aminé secondaire -NH- ou encore une fonction aminé tertiaire -NR6-, dans laquelle R6 représente une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 9 atomes de carbones et possédant au minimum 1 atome d'hydrogène acide.
Z1; Z2 : représente un atome d'oxygène ou une fonction aminé secondaire -NR7- dans laquelle R7 représente une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 9 atomes de carbones.
11. Produit pharmaceutique selon la revendication 9 ou la revendication 10 dans lequel la substance dotée d'un pont disulfure est le composé (R)-N, N'-[dithiobis-(ethylene- iminocarbonylethylene)] bis (2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutyr- amide) ou pantéthine selon son nom trivial.
12. Utilisation d'un produit pharmaceutique selon l'une des revendications 9 à 11 pour le traitement global des maladies neurodégénératives par renforcement de la barrière hématoencéphalique des malades.
13. Utilisation selon la revendication 12 pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la chorée de
Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques, la dystonie de l'enfant, la maladie de Creutzfeld-Jakob, la malaria cérébrale, la maladie d'origine "West NiIe Virus" et la dengue
14. Utilisation selon la revendication 12 pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques et la malaria cérébrale.
15. Utilisation d'une substance dotée d'un pont disulfure pour la fabrication d'un médicament permettant de traiter globalement chez l'humain les maladies neurodégénératives par renforcement de la barrière hémato-encéphalique.
16. Utilisation selon la revendication 15 dans laquelle les maladies neurodégénératives à considérer comprennent la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques, la dystonie de l'enfant, la maladie de Creutzfeld-Jakob, la malaria cérébrale, la maladie d'origine "West NiIe Virus" et la dengue.
17. Utilisation selon l'une des revendications 15 ou 16 dans laquelle la substance dotée d'un pont disulfure répond à la formule générale
[Z2H-R4-CR3(Z1H)-Y2-X2-R2-Y1-X1-R1-S-]2 dans laquelle :
R1 ; R2 ; R3 ; R4 : représentent une chaîne carbonée, avec ou sans hétéroatomes, linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 12 atomes de carbones et de préférence de 2 à 4 atomes de carbones sans hétéroatomes
X1 ; X2 : représentent une fonction aminé secondaire -NH- ou aminé tertiaire -NR5-, dans laquelle R5 représente une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 9 atomes de carbones et possédant au minimum 1 atome d'hydrogène acide, ou encore un groupe acyl -C(O)-. Y1 ; Y2 : représente un groupe acyl -C(O)- ou une fonction aminé secondaire -NH- ou encore une fonction aminé tertiaire -NR6-, dans laquelle R6 représente une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 9 atomes de carbones et possédant au minimum 1 atome d'hydrogène acide.
Z1 ; Z2 : représente un atome d'oxygène ou une fonction aminé secondaire -NR7- dans laquelle R7 représente une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée comptant de 1 à 9 atomes de carbones
18. Utilisation selon l'une des revendications 15 à 17 dans laquelle la substance dotée d'un pont disulfure est le composé (R)-N1N'- [dithiobis-(ethylene-iminocarbonylethylene)] bis (2,4-dihydroxy- 3,3-dimethylbutyr-amide), ou pantéthine selon son nom trivial.
19. Utilisation selon la revendication 18 dans laquelle l'indication thérapeutique est la malaria cérébrale.
20. Utilisation d'une formulation comprenant une substance dotée d'un pont disulfure selon l'une des revendications 15 à 18 disulfure et au moins un excipient pharmaceutique.
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