KR20220155271A

KR20220155271A - 산화 스트레스의 질환 및 손상의 치료를 위한 전구약물

Info

Publication number: KR20220155271A
Application number: KR1020227029198A
Authority: KR
Inventors: 쥐. 마이클 월
Original assignee: 나쿠이티 파마슈티컬스, 인코포레이티드
Priority date: 2020-01-24
Filing date: 2021-01-23
Publication date: 2022-11-22
Also published as: JP2023511369A; EP4093389A4; CA3167959A1; AU2021209953A1; CN115151251A; WO2021151044A1; US20210228509A1; EP4093389A1

Abstract

본 발명은 산화 스트레스와 관련된 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 치료 목적을 위해 포유동물에게 diNACA, NACA 및 NAC를 전달하기 위한 전구약물로서 diNACA를 사용하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 치료 제제로서의 NACA 또는 NAC의 치료적 사용을 포함하는 임의의 질환을 포함한다. 또한, 환자의 각막 내피 세포 손실을 예방하거나, 감소시키거나 치료하기 위한 조성물 및 방법은, 특정량의 N-아세틸시스테인 아미드 (NACA) 또는 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) (diNACA) (diNACA) 중 적어도 하나를 단독으로 또는 조합하여 환자에게 제공하여 각막 내피 세포 손실을 예방하거나 감소시키고 또는 노안을 예방 또는 치료함을 포함한다. DiNACA는 백내장을 예방하거나 치료하는 데 사용될 수 있다.

Description

산화 스트레스의 질환 및 손상의 치료를 위한 전구약물

관련 특허원에 대한 상호 참조

본 출원은 2020년 1월 24일자로 출원된 미국 가특허원 62/965,660의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 인용에 의해 본원 명세서에 포함된다.

연방 지원 연구에 대한 진술

해당되지 않음.

기술분야

본 발명은 산화 스트레스(oxidative stress)를 포함하는 다양한 질환 및/또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 NACA 및 NAC에 대한 전구약물(prodrug)로서의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)(diNACA)의 용도에 관한 것이다.

항산화제, NAC 또는 NACA는, 이의 항산화, 항아포토시스, 항염증 및 신경보호 특성으로 인해 산화 스트레스와 관련된 다수의 질환 및 장애의 치료를 위한 다수의 용도 및 잠재적 용도를 갖는다 (Salamon S, Kramar B, Marolt TP, Poljsak B, Milisav I.; Medical and Dietary Uses of N-Acetylcysteine. Antioxidants 2019, 8, 111; doi:10.3390/antiox8050111; Sunitha K, Hemshekhar M, Thushara R, Santhosh MS, Yariswamy M, Kemparaju K, et al. N-acetylcysteine amide: a derivative to fulfill the promises of N-acetylcysteine. Free Radical Res 2013; 47:357-367). 이들 용도 중 몇 가지가 아래에 설명되어 있다.

점액용해. 미국 특허 3,340,147에는 점액용해제로서의 NAC의 용도가 주장되어 있다. NAC는 점액용해제로서 사용하도록 미국 식품의약국 (FDA)에 의해 승인되었다 (MUCOMYST®).

간독성. NAC는 아세트아미노펜 과용량 ACETADOTE®, 및 CETYLEV®로 인한 간독성 치료에 사용하도록 FDA에 의해 승인되었다.

미국 특허 9,216,162 B2에는 아세트아미노펜의 간 독성을 차단하거나 감소시키기 위한 NACA의 용도가 주장되어 있다. 그러나, 아세트아미노펜의 간 독성을 차단하거나 감소시키기 위한 NACA 또는 NAC에 대한 전구약물로서의 diNACA의 용도는 교시되어 있지 않다.

미국 특허출원 14/632,089 (공개 번호 US 20150164830 A1)에는 아세트아미노펜의 간 독성을 차단하거나 감소시키기 위한 NACA의 용도가 주장되어 있다. 그러나, 여기에는 아세트아미노펜의 간 독성을 차단하거나 감소시키기 위한 NACA 또는 NAC에 대한 전구약물로서의 diNACA의 용도는 교시되어 있지 않다.

안과적 용도. 망막 질환 및 장애를 위한 NACA.

문헌 (Schimel AM, Abraham L, Cox D, Sene A, Kraus C, Dace DS, et al. N- acetylcysteine amide (NACA) prevents retinal degeneration by up-regulating reduced glutathione production and reversing lipid peroxidation. Am J Pathol 2011; 178: 2032-2043)에는 NACA에 의한 사람 망막 색소 상피 세포의 처리가 산화 스트레스-유발 세포 손상 및 사멸로부터 보호되는 것으로 나타나 있다.

색소성 망막염. 색소성 망막염 (RP)을 위한 NAC. 경구 고용량 NAC는 RP 환자 (n=30)의 시력을 개선하고 (2-5 문자; p<0.05) NAC의 수양액(aqueous humor) 농도를 증가시켰다 (Campochiaro PA, Iftikhar M, Hafiz G, Akhlaq A, Tsai G, Wehling D, Lu L, Wall GM, Singh MS, Kong X. Oral N-acetylcysteine improves cone function in retinitis pigmentosa patients in phase I trial. J Clin Invest. 2020. https://doi.org/10.1172/JCI132990).

색소성 망막염을 위한 NACA. 미국 특허출원 15/523,665에는 RP의 치료를 위한 NACA의 용도가 교시되어 있다. NACA는 RP의 마우스 모델에서 시각적 매개변수를 NAC보다 더 크게 개선하는 것으로 나타났다.

각막 내피 세포 생존. NAC는 세포 배양 및 마우스 모델에서 각막 내피 생존을 증가시켰다 (Kim EC, Meng H; Jun AS. N-Acetylcysteine Increases Corneal Endothelial Cell Survival in a Mouse Model of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy. Exp Eye Res 2014; 127: 20-25).

백내장. NAC는 산화-유발 백내장으로부터 눈 수정체를 보호하거나 유리체절제술 후(post-vitrectomy) 백내장을 예방하거나 초기 단계에서 당뇨병성 백내장의 진행을 억제하는 활성을 나타내었다 (Wang P, Liu XC, Yan H, Li MY. Hyperoxia-induced lens damage in rabbit: protective effects of N-acetylcysteine. Mol Vis. 2009;15:2945-52; Liu XC, Wang P, Yan H. A rabbit model to study biochemical damage to the lens after vitrectomy: effects of N-acetylcysteine. Exp Eye Res. 2009;88(6):1165-70. doi: 10.1016/j.exer.2009.01.001.; Zhang S, Chai FY, Yan H, Guo Y, Harding J, Effects of N-acetylcysteine and glutathione ethyl ester drops on streptozotocin-induced diabetic cataract in rats. Mol Vis. 2008; 14:862-70).

NACA는 나트륨 셀레나이트-유발 및 l-부티오닌-(S,R)-유발 백내장을 저해하는 것으로 나타났다 (Maddirala et al. BMC Ophthalmology (2017) 17:54; and Carey JW, Pinarci EY, Penugonda S, Karacal H, Ercal N. In vivo inhibition of I-buthionine-(S, R)-sulfoximine-induced cataracts by a novel antioxidant, N-acetylcysteine amide. Free Radical Biol Med. 2011;15; 50(6):722-9. doi: 10.1016/j.Free Rad Biol Med.2010.12.017, respectively).

특허 공개 WO 2013/163545 A1에는 치료적 유효량의 NACA를 사용하여 백내장을 치료하는 방법이 교시되어 있다. 그러나, WO 2013/163545 A1에는 백내장 형성을 예방하거나 지연시키기 위한 NACA의 용도는 개시되지 않았다. 또한 WO 2013/163545 A1에는 백내장의 치료 또는 예방을 위해 NACA를 눈에 전달하기 위한 전구약물로서의 diNACA의 용도는 개시되지 않았다.

특허 공개 US 20200281944 A1, PCT/IB2018/058979 및 CA 3078680는 수정체 장애의 치료를 위한 라노스테롤 또는 25-하이드록시콜레스테롤로 에스테르화된 NAC의 용도 및 수정체 장애의 치료를 위해 NAC 또는 NACA와 조합된 라노스테롤 또는 25-하이드록시콜레스테롤 유도체를 사용하는 것에 관한 것이다. 그러나, 백내장의 예방 또는 치료를 위한 NAC 단독 또는 NACA 단독의 용도 또는 백내장 또는 기타 적응증의 예방 또는 치료를 위해 NACA 또는 NAC를 전달하기 위한 전구약물로서의 diNACA의 용도는 교시되어 있지 않다.

노안. 특허 공개 US 20200281944 A1, PCT/IB2018/058979 및 CA 3078680에는 수정체 장애의 치료를 위한 라노스테롤 또는 25-하이드록시콜레스테롤로 에스테르화된 NAC의 용도 및 수정체 장애의 치료를 위해 NAC 또는 NACA와 조합된 라노스테롤 또는 25-하이드록시콜레스테롤 유도체를 사용하는 것이 교시되어 있다. 그러나, 노안의 예방 또는 치료를 위한 NAC 단독 또는 NACA 단독의 용도 또는 노안 또는 기타 적응증의 예방 또는 치료를 위해 NACA 또는 NAC를 전달하기 위한 전구약물로서의 diNACA의 용도는 교시되어 있지 않다.

피부 과색소침착 또는 피부 회춘. 멜라닌세포에서 분비되는 피부 색소침착의 주 성분인 멜라닌은 유해한 자외선(UV)으로부터 피부를 보호하지만, 일광에 손상된 피부에 멜라닌 색소가 축적되면 다양한 과색소침착 장애가 발생한다. 항산화제인 NACA ("NPI-001") 및 diNACA ("NPI-002")는 사람 멜라닌세포에서의 멜라닌 생성을 저해하고 UV 방사선에 노출된 건강한 사람 피부 외식편(explant)에서 글루타티온 및 NAC를 증가시켰다. 종합하면, 이러한 발견은, 활성 산소 종이 UV 조사에 대한 피부 노출 뿐만 아니라 재구성된 사람 상피 배양에서 멜라닌생성에 관여한다는 이론을 뒷받침한다. 글루타티온 (GSH)은 티로시나아제의 활성을 억제하여 멜라닌생성을 저해하며, 사람에게 GSH를 경구 투여하면 피부의 멜라닌 생성이 감소한다. 실제로, NACA 및 diNACA에서 용량 반응 방식으로 티로시나제 활성의 유의한 저해가 관찰되었다. 이러한 결과에 근거하여, NACA 및 diNACA는 항산화제로서의 치료적 유용성, 즉 피부에 대한 잠재적 치료요법을 갖는다 (Neil J; Wall GM; Brown M. Antioxidant Effects of N-acetylcysteine Amide and NPI-002 on Human Skin or Equivalents. AAPS PharmSci360, Poster Abstract, October 26-November 5, 2020).

뇌진탕. 미국 특허 8,993,627 B2에는 뇌진탕의 예방 또는 치료를 위해 다양한 경로에 의해 다양한 형태 및 농도로 전달되는 NACA의 용도가 교시되어 있다. 그러나, 뇌진탕의 예방 또는 치료를 위한 NACA 또는 NAC에 대한 전구약물로서 임의의 형태 또는 경로로 투여된 diNACA를 사용하거나 상기 diNACA는 교시되어 있지 않다.

이온화 방사선. 미국 특허 8937099 B2에는 이온화 방사선 노출의 예방 또는 치료를 위해 다양한 경로에 의해 다양한 형태 및 농도로 전달되는 NACA의 용도가 주장되어 있다. 그러나, 이온화 방사선 노출을 예방하거나 치료하기 위한 NACA 또는 NAC에 대한 전구약물로서 임의의 형태 또는 경로로 투여된 diNACA의 용도는 교시되어 있지 않다.

고에너지 폭발로 인한 외상성 뇌 손상 또는 척수 손상. 미국 특허 8,354,449 B2에는 고에너지 충격 폭발에 대한 노출로 인한 외상성 뇌 손상 또는 척수 손상의 치료를 위해 다양한 경로에 의해 다양한 형태 및 농도로 전달되는 NACA가 교시되어 있다. 그러나, 고에너지 충격 폭발에 대한 노출로 인한 외상성 뇌 손상 또는 척수 손상의 치료를 위한 NACA 또는 NAC에 대한 전구약물로서 임의의 형태 또는 경로로 투여된 diNACA의 용도는 교시되어 있지 않다.

황반 변성. 미국 특허출원 15/943236에는 황반 변성 치료를 위해 안과 경로에 의해 다양한 형태 및 농도로 전달되는 NACA의 용도가 주장되어 있다. 그러나, 황반 변성 치료를 위한 NACA 또는 NAC에 대한 전구약물로서 임의의 형태 또는 경로로 투여된 diNACA의 용도는 교시되어 있지 않다.

안과용 기타 항산화제. 노안용 리포산 콜린 에스테르. 노안은 여러 안과적 변화의 결과이다. 수정체는 시간이 지남에 따라 확대되고, 모양체는 위축성 변화를 겪으며, 유리체는 점성이 낮아지고, 수정체는 유연성을 잃는다. 나이가 들어감에 따라, 사람의 천연 수정체에 있는 크리스탈린이라는 단백질이 가교되기 시작하여, 상기 수정체의 가소성을 잃게 된다. 처음에, 이는 조절력(accommodation)의 상실로 나타나서 가까운 물체에 초점을 맞추는 능력을 감소시켜, 결국에는 혼탁 또는 백내장으로 나타난다. 따라서, 노안 및 백내장은 나이가 들어감에 따라 천연 수정체에서 진행되는 항산화 과정의 연속체로 여겨진다. 이러한 과정은 치료 제제(therapeutic agent) (예를 들면, 국소 코르티코스테로이드 점안액), 수술 (예를 들면, 유리체절제술), 또는 기타 원인에 의해 가속화될 수 있다. 항산화제는 노안 및 백내장 치료에 약간의 효능을 보였다.

최근 연구에서 국소 안구 항산화 요법이 노안을 치료할 수 있는 것으로 입증되었다. Novartis에서 UNR844로 명명하는, EV06 안과 용액제 (리포산 콜린 에스테르, LACE) 1.5% 점안액 (Encore Vision)은 리포산을 수정체에 전달하는 데 사용되는 전구약물이다 (https://www.eyeworld.org/has-presbyopia-found-encore). LACE는 각막에 침투하여 자연적으로 발생하는 두 가지 물질인 콜린 및 리포산으로 대사된다. 수정체 섬유 세포 내의 효소는 리포산을 활성 형태인 디하이드로리포산 (DHLA)으로 화학적으로 환원시킨다. DHLA는 수정체 단백질들 사이의 이황화물 결합을 감소시키며, 수정체의 변형성을 증가시키고 조절 진폭을 증가시켜 수정체 미세유체를 회복시킨다.

LACE의 개발을 주도한 가설은, 노안에서 수정체 유연성 또는 이의 결핍을 언급하였다. 수정체 단백질이 시간이 지남에 따라 산화됨에 따라, 이황화물 결합이 형성되어, 이는 조절력 작용 과정에서 서로에 대해 상대적으로 덜 이동할 수 있다. 상기 가설은, 항산화제인 LACE의 국소 도포가 가교된 이황화물 결합을 파괴할 수 있어, 단백질이 증가된 유연성을 회복하고 수정체의 더 넓은 변형 범위를 허용하여, 더 큰 동적 범위의 조절력으로 해석된다는 것이다. 항산화제인 LACE의 국소 도포가 가교된 이황화물 결합을 파괴할 수 있어, 단백질이 증가된 유연성을 회복하고 수정체의 더 넓은 변형 범위를 허용하여, 더 큰 동적 범위의 조절력으로 해석된다는 것이다. LACE는 DHLA가 수정체로 안구 전달되는 것을 용이하게 하였다. 수정체 내에서 DHLA는 수정체 단백질과 복원된 수정체 미세유체들 사이의 이황화물 결합을 감소시켰다고 한다. 개념 증명은, 사람 사체 수정체를 사용하여 시험관 내에서 그리고 토끼 눈에서 생체 내에서 최초 확인되었으며, 이로써 약물로 인한 수정체 연화를 발생시키고 수정체 변형성을 증가시켰다 (https://www.eyeworld.org/has-presbyopia-found-encore).

노안에서 LACE에 대한 소규모 최초 사람 대상 임상 시험(small first-in-human clinical trial)에서, 약물 요법을 중단한 후에도, 약물이 상대적으로 안전하고 강력하며 지속적이었으며, 이는 통계적으로 유의미한 근거리 시력 (거리 보정 근거리 시력(DCNVA)))이 위약에 비해 개선되었음을 입증하였다.

임상 연구는, 미국내 4개 지역으로부터의 원시, 근시, 또는 정시, 및 노안 진단을 받은 환자 75명 (45 내지 55세)을 포함하는, 전향적, 무작위적, 이중-차단된, 위약-대조된 연구였다. 환자는 2:1로 무작위 배정되었다 (EV06=50: 위약=25). 연구용 제품은 91일 동안 제공되었고 환자는 7개월의 추적 기간 동안 모니터링되었다. 기준선에서, 연구 환자는 각 눈의 DCNVA가 20/40 미만이었고, 각 눈의 최고 교정 거리 시력(BCDVA)이 20/20 이상이었고, 현성 굴절(manifest refraction) 구면 대응치(spherical equivalent)와 안근마비 굴절(cycloplegic refraction) 구면 대응치간의 차이가 ≤0.50 D이었다. 시력 개선은 피험자가 양측 시력을 사용할 때 가장 두드러졌으며, 84%가 20/40 이상의 양측 시력을 달성한 반면 위약 군에서는 52%이었다. 연구 참가자의 53%는 위약에서의 22%에 비해 양측 시력에서 ~0.2 logMAR 변화를 달성하였다. 중단한 피험자는 없었으며 시력을 위협하는 AE가 없었거나 IOP의 변화가 없었다. 이러한 약물은 점적(installation) 시 편안하였으며, 최고 교정 거리 시력, 현성 굴절 구면 대응치, 안근마비 굴절, 또는 동공 직경의 변화를 일으키지 않았다. 근거리 시력 개선에 대한 약물 효과는 91일차에 EV06 투여를 중단한 후에도 오랫 동안 연구 군에서 지속되었다. 연구 기간 종료 후 241일차에 위약과 비교하여 상당한 효과가 보고되었으며 소량의 치료 저하만을 보였다. 3개월 연구 기간이 종료된지 7개월이 지난 후에, 치료를 받은 피험자의 39%가 양측 근거리 시력에서 ≥0.2 logMAR 변화를 유지한 반면 위약에서는 6%만이 유지하였다 (www.eyeworld.org/has-presbyopia-found-encore).

백내장을 위한 N-아세틸카르노신. 연구에 따르면 국소 안구 항산화 요법이 백내장을 예방 및/또는 치료할 수 있다. 자유 라디칼-유발 지질 산화 (LPO)가 백내장 발병의 메커니즘으로서 보고되었다 (Babizhayev MA, Deyev AI, Yermakova VN, Remenshchikov VV, Bours J. Revival of the Lens Transparency with N-Acetylcarnosine. Current Drug Therapy, 2006:1; 91-116.). 백내장의 초기 단계는 1차 (디엔 접합체, 세토디엔) LPO 생성물의 축적을 특징으로 하는 반면, 후기 단계에는 LPO 형광 최종 생성물의 유행이 있다. 렌티큘러 지질의 지방 아실 함량 증가는 지방산 불소-치환 유도체를 생성하는 가스 크로마토그래피 분석에 의해 나타났다. 수정체 혼탁도(lens opacity degree)는 수정체에서 감소된 글루타티온 (GSH) 농도의 저하로 인한 수정체 단백질의 티올 (-SH) 기 산화를 수반하는 수정체의 LPO 형광 최종 생성물 축적 수준과 상관관계가 있다. LPO 제품을 유리체액(vitreous humor)에 주사하면 백내장을 유발하는 것으로 나타났다. 수정체 섬유막의 과산화물 손상은 백내장 형성의 초기 원인일 수 있다. Babizhayev et al. (2006)은 연령-관련 백내장의 비수술적 예방 및 치료에 적합한 N-아세틸카르노신을 함유한 점안액을 개발하였다. N-아세틸카르노신 점안액은 수정체를 산화 스트레스로 인한 손상으로부터 보호하였으며, 임상 시험에서 시력이 장기적으로 개선되었다. 눈에 국소 투여하였을 때, N-아세틸카르노신 점안액은 수양액에 L-카르노신을 전달하였다. N-아세틸카르노신 점안액이 수정체 혼탁에 끼치는 영향은 백내장 환자와 연령-관련 백내장이 있는 개에서 조사되었다. 수정체 선명도(lens clarity)에 대한 그리고 불투명 영역 수정에 대한 긍정적인 효과가 입증되었다. 이러한 결과는 국소 항산화제인 N-아세틸카르노신 점안액에 의한 연령 관련 백내장의 치료 (역전(reversal) 및 예방 둘 다)의 긍정적인 효과를 시사하였다 (WO 2004/028536 A1).

신경생성 질환 및 물질 남용. 파킨슨병 (PD). 연구에 따르면 NACA는 뇌에 침투하여 일반적으로 뉴런, 특히 조직 배양에서 다양한 산화 스트레스-생성 신경독에 대해 도파민성 세포를 보호한다. NACA에 의한 치료는 PD의 세 가지 실험 모델에서 도파민성 뉴런의 손상을 현저하게 저하시켰다. NACA는 일방적인 6-OHDA-유발된 흑색 병변이 있는 래트에서 암페타민으로 유발된 회전 행동을 억제하였다. 이는 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6,-테트라하이드로피리딘으로 처리된 마우스에서 선조체 도파민 수준의 감소를 약화시켰다. 이는 또한 래트에서 로테논의 만성 경정맥내 투여 후 도파민성 신경 세포 손실을 감소시켰다. 따라서, NACA는 PD 환자의 흑색질 신경 변성 및 질병 진행을 지연시키는 데 효과적일 수 있다 (Bahat-Stroomza M, Gilgun-Sherki Y, Offen D, Panet H, Saada A, Krool-Galron N, Barzilai A, Atlas D, Melamed E. A novel thiol antioxidant that crosses the blood brain barrier protects dopaminergic neurons in experimental models of Parkinson's disease. European Journal of Neuroscience, 2005; 21: 637-646).

HIV 관련 치매 및 메스암페타민. 연구에 따르면 메스암페타민 (METH)을 남용하는 환자에서 HIV-1 관련 치매 (HAD)의 위험 증가가 관찰되었다. HIV 바이러스 단백질 (gp120, Tat) 및 METH는 둘 다 산화 스트레스를 유발하므로, 약물 남용 환자는 산화 스트레스로 인한 손상의 위험이 더 크다. NACA/염수로 전처리된 CD-1 마우스에 gp120, Tat, gp120+Tat 또는 염수를 5일 동안 주사한 후, 5일차에 METH/염수를 3회 주사하고, 최종 주사한지 24시간이 지난 후에 희생시켰다. 다양한 산화 스트레스 매개변수를 측정하였으며, gp120+Tat+Meth로 처리된 동물은, 이의 GSH 및 MDA 수준에 의해 표시된 바와 같이, 가장 공격받은 군(challenged group)인 것으로 나타났다. NACA 처리는 동물을 산화 스트레스로부터 크게 구하였다. 또한, NACA 처리된 동물은 gp120+Tat+METH 단독 처리 군과 비교하여 TJ 단백질의 발현과 BBB 투과성이 유의하게 더 높았으며, 이는, NACA가 gp120, Tat 및 METH 노출된 동물에서의 산화 스트레스로 인한 손상으로부터 BBB를 보호할 수 있으며 따라서 이는 HAD 환자에 대한 실행 가능한 치료 옵션이 될 수 있음을 나타낸다 (Banerjee A, Zhang X, Manda KR, Banks WA, Ercal N. HIV proteins (gp120 and Tat) and methamphetamine in oxidative stress-induced damage in the brain: Potential role of the thiol antioxidant N-acetylcysteine amide. Free Radic Biol Med. 2010 May 15; 48(10): 1388-1398. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2010.02.023).

코카인 남용. 연구에 따르면 NACA가 후각 구근 절제술을 시행한 래트에서 코카인 추구 행동을 차단하는 것으로 나타났다 (Jastrzebska1 J, Frankowska M, Filip M, Atlas D. N-acetylcysteine amide (AD4) reduces cocaine-induced reinstatement. Psychopharmacology 2016; 33:3437-3448 DOI 10.1007/s00213-016-4388-5).

알코올 남용. 만성 알코올 섭취는 신경염증과 세포 손상을 유발하여, 알코올 섭취를 지속시키고 재발을 유도하는 변화를 초래하는 것으로 제안되었다. 연구에 따르면 뇌 산화 스트레스는 지속적으로 알코올-유발 신경염증과 관련이 있는 것으로 나타나며, 문헌에는 산화 스트레스와 신경염증이 서로 지속된다는 것을 암시한다. 알코올을 선호하는 래트를 대상으로 한 연구에 따르면 항산화제 NAC (40mg/kg/d) 또는 항염증 아스피린 (15mg/kg/d)을 저용량으로 경구 투여하면 만성 에탄올 섭취가 50% 내지 55% 저해되며 상기 약물을 둘 다 동시 투여하면 만성 에탄올 섭취가 70% 내지 75% 저해되는 것으로 나타났다 (p < .001). 만성 알코올 섭취, 장기간의 알코올 결핍 및 후속 알코올 재접근 후에, 재발된 음주로 인해 60분 내에 혈중 알코올 농도가 95 내지 100mg/dL이 되었으며, 이는 NAC 또는 아스피린에 의해 60%, 두 약물의 동시-투여에 의해 85% 감소하였다 (혈중 알코올: 10 내지 15 mg/dL; p < .001). 아스피린과 NAC의 동시-투여는 만성 에탄올 섭취를 현저히 저해하고 재발성 폭음을 차단하였다 (Israel Y, Quintanilla ME, Ezquer F, Morales P, Santapau D, Berrios-Carcamo P, Ezquer M, Olivares B, Herrera-Marschitz M. Aspirin and N-acetylcysteine co-administration markedly inhibit chronic ethanol intake and block relapse binge drinking: Role of neuroinflammation-oxidative stress self-perpetuation. Addiction Biology. 2019; e12853. https://doi.org/10.1111/adb.12853).

혈액 장애. 연구에 따르면 β-지중해빈혈 환자의 혈액 세포를 NACA에 의해 시험관 내에서 치료하면 적혈구 (RBC), 혈소판 및 다형핵구 (PMN) 백혈구의 감소된 GSH 함량이 증가하여, 활성 산소 종 (ROS)이 감소하는 것으로 나타났다. 이러한 효과는 대식세포에 의한 용혈 및 식균작용에 대한 지중해성 빈혈 RBC의 민감도를 현저히 감소시켰다. β-지중해빈혈 래트에 NACA를 복강내 주사하면 (150mg/kg) 산화 스트레스의 매개변수가 크게 감소하였다. NACA는 시험관 내 및 생체 내 둘 다에서 지중해성 빈혈 세포의 산화 스트레스 마커를 감소시키는 데에 있어서 NAC보다 우수한 것으로 나타났다 (Amer J, Atlas D, Fibach E. N-acetylcysteine amide (AD4) attenuates oxidative stress in beta-thalassemia blood cells. Biochimica et Biophysica Acta 1780 (2008) 249-255).

일양태에 따라, 본 발명은 전구약물 diNACA의 대사에 의해 생체내 생성되는 NACA 및 NAC에 대한 전구약물로서 diNACA를 사용하는 방법을 제공한다. 일양태에 따라, 본 발명은 전구약물 NACA의 대사에 의해 생체내 생성되는 NAC에 대한 전구약물로서 NACA를 사용하는 방법을 제공한다. NAC는, NACA로의 대사 및 이어지는 NAC로의 대사에 의해 전구약물 diNACA로부터 생성될 수도 있다. 따라서, NACA 및 diNACA는 둘 다 생체내에서 NAC를 생성하는 전구약물로서 작용할 수 있으므로, 이들은, AIDS, 항사독혈청, 베타-지중해빈혈, 백내장, 당뇨병이 없는 피험자의 백내장, 만성 폐쇄성 폐 질환, 각막 내피 세포 손실, 당뇨병 및 당뇨병-유발 궤양, 황반 변성, 조영제-유발 신장병증, 천식, 폐 타박상, 황반 변성, 메스암페타민-유발 산화 스트레스, 다발성 경화증, 파킨슨병, 혈소판 아폽토시스, 노안, 지연성 운동이상증, 알츠하이머병, HIV, HIV-1-관련 치매, 미토콘드리아 질환, 심근병증, 신경퇴행성 질환, 폐 섬유증, 색소성 망막염, 어셔 증후군, 스타가르트 증후군, 연령-관련 황반 변성, 피부 색소침착, 회춘이 필요한 피부, 호흡기계의 점액 축적 또는 비후, 낮은 정자형성 및 수컷 불임, 베타-지중해빈혈, 항균 감염, HIV 관련 치매, 메스암페타민 남용, 코카인 남용, 알코올 남용, 피부 과색소침착 또는 프리드리히 운동실조로부터 선택된 산화 스트레스의 하나 이상의 질환 또는 장애를 예방하거나 치료하기 위해 diNACA, NACA, NAC, 또는 이들의 조합을 치료적 유효량으로 포유동물에게 투여함을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 산화 스트레스를 포함하는 임의의 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 일양태에 따라, 본 발명은 노안의 예방 또는 치료를 위한 항산화제, N-아세틸시스테인 아미드 (NACA) 또는 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) (diNACA)의 용도를 제공한다. 또한, 일양태에 따라, 본 발명은 백내장 예방을 위한 항산화제, N-아세틸시스테인 아미드 (NACA)의 용도, 및 백내장의 예방 또는 치료를 위한 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) (diNACA)의 용도를 제공한다. 다른 측면에서, 백내장 환자는 당뇨병을 갖지 않는다.

비제한적 일례에서, AIDS, 항사독혈청, 베타-지중해빈혈, 백내장, 만성 폐쇄성 폐 질환, 각막 내피 세포 손실, 당뇨병 및 당뇨병-유발 궤양, 황반 변성, 조영제-유발 신장병증, 천식, 폐 타박상, 메스암페타민-유발 산화 스트레스, 다발성 경화증, 파킨슨병, 혈소판 아폽토시스, 노안, 지연성 운동이상증, 알츠하이머병, HIV, HIV-1-관련 치매, 미토콘드리아 질환, 심근병증, 신경퇴행성 질환, 폐 섬유증, 색소성 망막염, 어셔 증후군, 스타가르트 증후군, 연령-관련 황반 변성, 피부 색소침착, 회춘이 필요한 피부, 항균 감염, 및/또는 동물 또는 사람의 프리드리히 운동실조와 관련된 산화 스트레스의 예방 또는 감소는 NACA 또는 diNACA를 치료적 유효량으로 동물 또는 사람에게 투여함을 포함한다. 일측면에서, NACA 또는 diNACA는 약제학적으로 허용되는 담체 내에 또는 상기 담체와 함께 제공된다. 다른 측면에서, NACA 또는 diNACA는 안구내, 망막하, 유리체내, 경구, 정맥내, 근육내, 국소적으로, 설하, 직장내, 또는 주사, 비강 스프레이 또는 흡입에 의해 투여된다. 다른 측면에서, NACA 또는 diNACA는 1일 약 0.5 내지 150mg/Kg의 용량으로 투여된다. 다른 측면에서, NACA 또는 diNACA는 1일 2회 또는 3회 투여된다. 다른 측면에서, NACA 또는 diNACA는, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(hydroxytouene) (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 또는 인산 중 적어도 하나로부터 선택된 제2 활성제와 함께 투여된다. 다른 측면에서, 투여를 위한 용량은 용량당 100, 150, 150, 300, 333, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1,000, 2,500, 5,000, 7,500, 또는 10,000mg이다. 다른 측면에서, 투여를 위한 용량은 용량당 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.25, 0.1-0.4, 0.35-0.5, 0.5-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-2.5, 2.5-3.5, 4-6, 5-8, 6-9, 7-10그램이다. 다른 측면에서, NACA 또는 diNACA는 미니-정제, 캡슐, 정제, 발포제, 이중 발포제, 혼합 발포제, 사셰제, 산제, 또는 액제를 통해 경구 전달된다. 다른 측면에서, NACA 또는 diNACA는, AIDS, 항사독혈청, 베타-지중해빈혈, 백내장, 만성 폐쇄성 폐 질환, 각막 내피 세포 손실, 당뇨병 및 당뇨병-유발 궤양, 황반 변성, 조영제-유발 신장병증, 천식, 폐 타박상, 메스암페타민-유발 산화 스트레스, 다발성 경화증, 파킨슨병, 혈소판 아폽토시스, 노안, 지연성 운동이상증, 알츠하이머병, HIV, HIV-1-관련 치매, 미토콘드리아 질환, 심근병증, 신경퇴행성 질환, 폐 섬유증, 색소성 망막염, 어셔 증후군, 스타가르트 증후군, 연령-관련 황반 변성, 피부 색소침착, 회춘이 필요한 피부, 항균 감염, 및/또는 프리드리히 운동실조와 관련된 산화 스트레스를 예방하거나 감소시키기 위해 예방적으로 투여된다. 다른 측면에서, 동물은 사람이다. 다른 측면에서, 백내장 환자는 당뇨병을 갖지 않는다.

다른 양태에 따라, 본 발명은, AIDS, 항사독혈청, 베타-지중해빈혈, 백내장, 만성 폐쇄성 폐 질환, 각막 내피 세포 손실, 당뇨병 및 당뇨병-유발 궤양, 황반 변성, 조영제-유발 신장병증, 천식, 폐 타박상, 메스암페타민-유발 산화 스트레스, 다발성 경화증, 파킨슨병, 혈소판 아폽토시스, 노안, 지연성 운동이상증, 알츠하이머병, HIV, HIV-1-관련 치매, 미토콘드리아 질환, 심근병증, 신경퇴행성 질환, 폐 섬유증, 색소성 망막염, 어셔 증후군, 스타가르트 증후군, 연령-관련 황반 변성, 피부 색소침착, 회춘이 필요한 피부, 항균 감염, 및/또는 프리드리히 운동실조와 관련된 산화 스트레스의 치료 방법을 포함하며, 상기 방법은, AIDS, 항사독혈청, 베타-지중해빈혈, 백내장, 만성 폐쇄성 폐 질환, 각막 내피 세포 손실, 당뇨병 및 당뇨병-유발 궤양, 황반 변성, 조영제-유발 신장병증, 천식, 폐 타박상, 메스암페타민-유발 산화 스트레스, 다발성 경화증, 파킨슨병, 혈소판 아폽토시스, 노안, 지연성 운동이상증, 알츠하이머병, HIV, HIV-1-관련 치매, 미토콘드리아 질환, 심근병증, 신경퇴행성 질환, 폐 섬유증, 색소성 망막염, 어셔 증후군, 스타가르트 증후군, 연령-관련 황반 변성, 피부 색소침착, 회춘이 필요한 피부, 항균 감염, 및/또는 프리드리히 운동실조와 관련된 산화 스트레스의 치료를 필요로 하는 사람을 식별하는 단계; 및 N-아세틸시스테인 아미드 (NACA) 또는 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) (diNACA)를, AIDS, 항사독혈청, 베타-지중해빈혈, 백내장, 만성 폐쇄성 폐 질환, 각막 내피 세포 손실, 당뇨병 및 당뇨병-유발 궤양, 황반 변성, 조영제-유발 신장병증, 천식, 폐 타박상, 메스암페타민-유발 산화 스트레스, 다발성 경화증, 파킨슨병, 혈소판 아폽토시스, 노안, 지연성 운동이상증, 알츠하이머병, HIV, HIV-1-관련 치매, 미토콘드리아 질환, 심근병증, 신경퇴행성 질환, 폐 섬유증, 색소성 망막염, 어셔 증후군, 스타가르트 증후군, 연령-관련 황반 변성, 피부 색소침착, 회춘이 필요한 피부, 항균 감염, 및/또는 프리드리히 운동실조와 관련된 산화 스트레스를 치료하기에 충분한 치료적 유효량으로 상기 사람에게 투여하는 단계를 포함한다. 비제한적 일례에서, 각막 내피 세포 손실의 예방 또는 감소는 백내장 수술 후의 환자에게 있다. 일측면에서, NACA 또는 diNACA는 약제학적으로 허용되는 담체 내에 또는 상기 담체와 함께 제공된다. 다른 측면에서, NACA는 안구내, 망막하, 유리체내, 경구, 정맥내, 근육내, 국소적으로, 설하, 또는 직장내 투여된다. 다른 측면에서, NACA 또는 diNACA는 1일 약 0.005 내지 150mg/Kg의 용량으로 투여된다. 다른 측면에서, NACA 또는 diNACA는 1일 2회 또는 3회 투여된다. 다른 측면에서, NACA 또는 diNACA는 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(hydroxytouene) (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 또는 인산 중 적어도 하나로부터 선택된 제2 활성제와 함께 투여된다. 다른 측면에서, 투여를 위한 용량은 용량당 0.01, 0.1, 1, 10, 100, 150, 150, 300, 333, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1,000, 2,500, 5,000, 7,500, 또는 10,000mg이다. 다른 측면에서, 투여를 위한 용량은 용량당 0.01-0.1, 0.1-0.25, 0.1-0.4, 0.35-0.5, 0.5-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-2.5, 2.5-3.5, 4-6, 5-8, 6-9, 7-10그램이다. 다른 측면에서, NACA 또는 diNACA는 미니-정제, 캡슐, 정제, 발포제, 이중 발포제, 혼합 발포제, 사셰제, 산제, 액제, 안구 삽입물, 주사 또는 이식편을 통해 경구 전달된다. 다른 측면에서, NACA 또는 diNACA는 각막 내피 세포 손실과 관련된 산화 스트레스를 예방하거나 감소시키기 위해 예방적으로 투여된다. 다른 측면에서, 백내장 환자는 당뇨병을 갖지 않는다.

본 발명의 특징 및 이점을 보다 완전하게 이해하기 위해, 본 발명의 상세한 설명을 첨부 도면과 함께 참조한다.
도 1은 대조군 ("백내장 모델")과의 비교에 근거하여 NACA 및 diNACA가 격리된 래트 수정체에서 백내장 (혼탁)의 산화적 형성을 저해함을 보여준다.
도 2는 NAC, NACA 및 diNACA가 격리된 돼지 수정체에서 H₂O₂-유발 백내장을 용량 의존적으로 예방할 수 있음을 보여준다. NACA 및 diNACA는 NAC보다 더 큰 효능을 나타낸다.
도 3은 24시간 동안의 NAC, NACA 및 diNACA 전처리 후 tBHP 처리 및 4시간 동안의 항온처리의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 48시간 동안의 NAC, NACA 및 diNACA 전처리 후 tBHP 처리 및 4시간 동안의 항온처리의 효과를 나타내는 그래프이다 (*** P<0.0001 (보호), tBHP 단독과 비교; # P<0.05, tBHP 단독과 비교; # # # P<0.001, tBHP 단독과 비교).
도 5는 diNACA가 래트에서의 경구 투여 후 생체이용가능하고, diNACA의 경구 투여는 래트 혈장에서 유의미한 수준의 diNACA, NACA 및 NAC를 산출한다는 것을 보여준다.
도 6은 diNACA 유리체내 이식편의 이식 후 7일차의 diNACA, NACA 및 NAC의 수준을 나타낸다.
도 7은 IVT 투여 후 전구약물인 diNACA의 대사산물로서의 NACA 및 NAC의 생성을 나타낸다.

본 발명의 다양한 양태의 생성 및 사용이 아래에서 상세히 논의되지만, 본 발명은 매우 다양한 특정 상황에서 구현될 수 있는 많은 적용 가능한 발명 개념을 제공한다는 것을 이해해야 한다. 본원에서 논의된 특정 양태는 본 발명을 구성하여 사용하기 위한 특정 방식의 예시일 뿐이며 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.

본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해 다음과 같이 여러 용어를 정의한다. 본원에 정의된 용어는 본 발명과 관련된 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. "a", "an" 및 "the"와 같은 용어는 단일 개체만을 지칭하기 위한 것은 아니며 설명을 위해 특정 예를 사용할 수 있는 일반적인 등급을 포함한다. 본원 명세서의 용어는 본 발명의 특정 양태를 설명하는 데 사용되지만 이들의 사용은 청구범위에 요약된 경우를 제외하고는 본 발명을 제한하지 않는다.

본 발명은, 일반적으로, 산화 스트레스를 포함하는 다양한 질환 및/또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한, NACA 및 NAC에 대한 전구약물로서의 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) (diNACA)의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 일반적으로, 산화 스트레스를 포함하는 다양한 질환 및/또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한, NAC에 대한 전구약물로서의 NACA의 용도에 관한 것이다. 산화 스트레스와 관련된 질환 또는 장애는 AIDS, 알코올 또는 물질 남용, 항사독혈청, 베타-지중해빈혈, 암, 백내장, 만성 폐쇄성 폐 질환, 각막 내피 세포 손실, 코비드-19, 시스틴증, 당뇨병 및 당뇨병-유발 궤양, 황반 변성, 조영제-유발 신장병증, 천식, 폐 타박상, 메스암페타민-유발 산화 스트레스, 다발성 경화증, 파킨슨병, 혈소판 아폽토시스, 노안, 지연성 운동이상증, 알츠하이머병, HIV, HIV-1-관련 치매, 미토콘드리아 질환, 심근병증, 신경퇴행성 질환, 폐 섬유증, 색소성 망막염, 어셔 증후군, 스타가르트 증후군, 연령-관련 황반 변성, 피부 색소침착, 회춘이 필요한 피부, 수컷의 낮은 정자형성 및 불임증, 항균 감염, 및/또는 프리드리히 운동실조를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

DiNACA는, 백내장, 각막 내피 세포 손실 및 노안의 예방 및 치료를 포함하여 산화 스트레스로 인한 안과 병태의 치료에 사용될 수 있다. 또한, NACA 또는 NAC는 노안의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 또한, NACA는 각막 내피 세포 손실의 치료에 사용될 수 있다. 또한, diNACA는 물질 남용 장애의 치료에 사용될 수 있다.

2-아세트아미도-3-설파닐프로판산 또는 NAC로도 알려진 N-아세틸시스테인은 하기 화학 구조를 갖는다:

N-아세틸시스테인 (NAC)은 산화-유발 백내장으로부터 수정체를 보호하거나, 유리체절제술 후(post-vitrectomy) 백내장을 예방하거나, 초기 단계에서 당뇨병성 백내장의 진행을 저해하는 잠재적인 역할을 보여준다. (Wang P, Liu XC, Yan H, Li MY. Hyperoxia-induced lens damage in rabbit: protective effects of N-acetylcysteine. Mol Vis. 2009; 15:2945-52; Liu XC, Wang P, Yan H. A rabbit model to study biochemical damage to the lens after vitrectomy: effects of N-acetylcysteine. Exp Eye Res. 2009; 88(6):1165-70. doi: 10.1016/j.exer.2009.01.001.; Zhang S, Chai FY, Yan H, Guo Y, Harding J, Effects of N-acetylcysteine and glutathione ethyl ester drops on streptozotocin-induced diabetic cataract in rats. Mol Vis. 2008;14:862-70).

(R)-2-(아세틸아미노)-3-머캅토-프로판아미드, N-아세틸-L-시스테인아미드, 또는 아세틸시스테인아미드로도 알려진 N-아세틸시스테인 아미드 (NACA)는 하기 화학 구조를 갖는다:

N-아세틸-L-시스테인 (NAC)의 아미드 형태인 N-아세틸시스테인 아미드 (NACA)는 소분자 티올 항산화제이고 구리 킬레이트제이다. NACA는 세포 손상에 대한 보호 효과를 제공한다. NACA는 RBC에서 t-부틸하이드록시퍼옥사이드 (BuOOH)-유발 세포내 산화를 저해하고 RBC에서 BuOOH-유발 티올 고갈 및 헤모글로빈 산화를 NAC보다 우수하게 지연시키는 것으로 나타났다. (L. Grinberg et al., Free Radical Biol Med. 2005;38(1):136-45.). NACA는 산화된 글루타티온 (GSSG)과 반응하여 환원된 GSH를 생성하는 것으로 나타났다. NACA는 NAC보다 세포막을 더 잘 투과한다. 산성인 NAC와는 대조적으로, NACA는 중성이기 때문에, NACA는 NAC보다 더 큰 친유성 및 세포 투과성을 갖는다 (Atlas D et al., 미국 특허 5,874,468). NACA는 나트륨 셀레나이트-유발 백내장 (Maddirala et al. BMC Ophthalmology (2017) 17:54) 및 l-부티오닌-(S,R)-유발 백내장 (Carey JW, Pinarci EY, Penugonda S, Karacal H, Ercal N. In vivo inhibition of l-buthionine-(S,R)-sulfoximine-induced cataracts by a novel antioxidant, N-acetylcysteine amide. Free Radical Biol Med. 2011;15; 50(6):722-9. doi: 10.1016/j.Free Rad Biol Med.2010.12.017)을 저해하는 것으로 나타났다.

(2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) (diNACA, NPI-002)는 하기 화학 구조를 갖는다:

N-아세틸시스테인 아미드의 이량체 형태인 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) (diNACA)는 NACA에 대한 합성 전구체이다 (AU 2018365900 B2). DiNACA는 diNACA이 대사산물인 NACA 및 NAC에 대한 전구약물이다. 따라서, AIDS, 항사독혈청, 베타-지중해빈혈, 백내장, 만성 폐쇄성 폐 질환, 각막 내피 세포 손실, 당뇨병 및 당뇨병-유발 궤양, 황반 변성, 조영제-유발 신장병증, 천식, 폐 타박상, 메스암페타민-유발 산화 스트레스, 다발성 경화증, 파킨슨병, 혈소판 아폽토시스, 노안, 지연성 운동이상증, 알츠하이머병, HIV, HIV-1-관련 치매, 미토콘드리아 질환, 심근병증, 신경퇴행성 질환, 폐 섬유증, 색소성 망막염, 어셔 증후군, 스타가르트 증후군, 연령-관련 황반 변성, 피부 색소침착, 회춘이 필요한 피부, 항균 감염, 및/또는 프리드리히 운동실조를 포함하지만 이에 한정되지 않는, NAC 또는 NACA로 치료될 수 있는 산화 스트레스와 관련된 임의의 질환 또는 장애는 diNACA로 치료될 가능성이 있다. 다른 예에서, 백내장 환자는 당뇨병을 갖지 않는다.

본 발명은 전술된 바와 같이 사람 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 통상, 이러한 조성물은, 허용되는 약제학적 관행에 의해 공지되고 요구되는 약제학적으로 허용되는(즉, 불활성) 담체를 추가로 포함하며, 예를 들면 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed, (1980), Mack Publishing Co)을 참조한다. 이러한 담체의 예는 살균된 담체, 예를 들면, 식염수, 링거액, 덱스트로스 용액, 인산염 완충 식염수, 수성 또는 비수성 용액, 아세트산나트륨 삼수화물을 약제학적으로 허용되는 pH, 예컨대 pH 5 내지 8 범위 내로 하는 적합한 완충제를 갖는 완충액을 포함한다. (예를 들면, 경구, 정맥내, 복강내, 피내, 피하, 근육내, 문맥내, 또는 눈으로의 국소 전달, 눈에 대한 국소 또는 안구주위 도포, 또는 눈으로의 유리체내 주사에 의한) 주사용 약제학적 조성물 또는 연속 주사은 눈에 보이는 미립자 물질이 적합하게 없으며, diNACA NAC, NACA를 개별적으로 또는 본원에 교시된 조합으로 포함할 수 있다. 또한, 전술된 바와 같은 사람 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 삽입물 또는 이식편과 같은 생체침식성 또는 비-생체침식성(non-bioerodable) 중합체 비히클을 포함할 수도 있으며, 조직 근처 또는 조직 내에 배치될 때 이들로부터 전구약물이 용출된다.

글루타티온 (gluthathione)(GSH)은 모든 포유동물 조직에서 발견되는 트리펩타이드, c-L-글루타밀-L-시스테이닐-글리신이다. 이는 친전자체의 해독, ROS 제거(scavenging), 단백질의 티올 상태 유지, 비타민 C와 비타민 E의 환원된 형태의 재생을 포함하는 몇 가지 중요한 기능을 갖는다. GSH는 포유류 세포에서 지배적인 비단백질 티올이며, 따라서 이는 세포내 산화환원 균형 및 단백질의 필수 티올 상태를 유지하는 데 필수적이다. 또한, 이는 글루타티온 과산화효소와 같은 일부 항산화 효소의 기능에 필요하다.

격리된 래트 수정체의 산화를 저해하기 위한 프로토콜. 3주령 위스터(Wistar) 래트의 눈을 적출하고 수정체를 둘베코(Dulbecco) 수정된 이글 배지(저 포도당) (DMEM-F12)에서 미세 해부하였다. 수정체는 투명도의 변화를 방지하기 위해 맞춤 제작된 유리 루프만 사용하여 취급하였으며 이를 1% 펜슬린(pencillin)/스트렙토마이신/네오마이신이 포함된 1mL DMEM에 배치하였다. 수정체를 37℃/5% CO₂로 설정된 배양 항온처리기에 1시간 동안 두었다. 이어서, 비히클 (H₂O), 10mM NACA (용액) 또는 10mM diNACA (현탁액)를 첨가하기 전에 수정체가 여전히 투명한지 확인하기 위해, 암시야 및 명시야 (격자) 아래에서 수정체를 이미지화하였다. 이어서, 수정체를 6시간 동안 이미지화하여 투명도가 유지되도록 한 다음, 추가로 18시간 동안 항온처리한 다음 다시 이미지화하였다(총 24시간 항온처리). 배지를 수집하고 새로운 배지를 웰에 추가하였다. 0.5mM H₂O₂ (3℃로 가온됨)를 첨가하고 추가의 24시간 항온처리을 위해 방치하였다. 수정체를 이미지화하고, 배지를 수집하고, 수정체를 칭량하고, 칭량된 바이알에 플래시 냉동하고, 추가 분석을 위해 제출하였다.

도 1은 대조군 ("백내장 모델")과의 비교에 근거하여 NACA 및 diNACA가 격리된 래트 수정체에서 백내장 (혼탁)의 산화적 형성을 저해함을 보여준다.

격리된 돼지 수정체의 산화 저해를 위한 프로토콜. 돼지의 신선한 눈(fresh eye)은 Sierra For Medical Science에서 얻었다. 우선, 수정체를 12웰 플레이트 내의 배지 199 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 및 1% 돼지 혈청에서 2시간 동안 항온처리하였다. 항온처리이 끝나면, 수정체를 암시야 현미경하에 이미지화하고 깨끗하고 투명한 수정체를 추가 실험에 사용하였다. 이어서, 수정체를 NAC, NACA 또는 diNACA와 함께 24시간 동안 사전 항온처리하였다. 전처리 후, 수정체를, 6시간 동안의 추가 항온처리 동안 일정한 H₂O₂ 수준을 유지하기 위해 포도당 산화효소 (GO)가 보충된 600μM H₂O₂를 함유하는 배지로 옮겼다 [Wang GM, Raghavachari N, Lou MF. Relationship of protein-glutathione mixed disulfide and thioltransferase in H2O2-induced cataract in cultured pig lens. Exp Eye Res. 1997 May;64(5):693-700. doi: 10.1006/exer.1996.0251. PMID: 9245898.]. 6시간 항온처리이 끝나면 암시야 현미경으로 수정체를 이미지화하였다.

도 2는 NAC, NACA 및 diNACA가 격리된 돼지 수정체에서 H₂O₂-유발 백내장을 용량 의존적으로 저해함을 보여준다. NACA 및 diNACA는 NAC보다 더 큰 효능을 나타낸다.

각막 내피 세포 보호를 위한 프로토콜. 세포 생존능은 테트라졸륨 염 WST-8 (2-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3-(4-니트로페닐)-5-(2,4-디설포페닐)-2H-테트라졸륨, 일나트륨 염)을 갖는 색체학적(colorimetric) 세포 생존능 키트 (Cayman, Ann Arbor, Michigan)에 의해 측정되었으며, 이는 생존 세포에 존재하는 탈수소효소에 의해 수 가용성 오렌지색 포르마잔 염료로 생물환원되었다. 생성된 포르마잔의 양은 살아있는 세포의 수에 정비례하였다. 세포를 96-웰 검정에서 6000개 세포/웰 (총 부피 100㎕/웰)의 밀도로 씨딩하였다. 세포 (n=8)를 상이한 농도의 NAC, NACA 및 diNACA (2mM, 20mM 및 40mM)의 존재 또는 부재하에 48시간 동안 항온처리한 다음 추가의 4시간 동안 500μM의 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 (tBHP)로 처리하였다. 처리 후, 10의 WST-8 용액을 배양 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고 항온처리기에서 4시간 동안 항온처리하였다. 마이크로플레이트 판독기 (BioTek, Winooski, VT)를 사용하여 450nm에서 흡수를 평가하였다.

도 3은 24시간 동안의 NAC, NACA 및 diNACA 전처리 후 tBHP 처리 및 4시간 동안의 항온처리의 효과를 나타내는 그래프이다. 도 4는 48시간 동안의 NAC, NACA 및 diNACA 전처리 후 tBHP 처리 및 4시간 동안의 항온처리의 효과를 나타내는 그래프이다 (*** P<0.0001 (보호), tBHP 단독과 비교; # P<0.05, tBHP 단독과 비교; # # # P<0.001, tBHP 단독과 비교). 도 4 및 도 3의 세포 생존능 분석 결과를 비교하면, 항산화제로 더 길게 전처리를하면 산화에 대한 세포의 보호가 더 커짐을 알 수 있다.

세포내 GSH 수준은 생성과 손실 사이의 균형에 의해 결정된다. 생성은, GSSG 환원효소에 의한 GSSG로부터 GSH의 새로운 합성 및 재생의 생산 결과이다. 일반적으로, GSSG 환원효소 시스템에는 모든 세포내 GSH를 환원된 상태로 유지하기에 충분한 용량이 있으므로 해당 경로를 증가시켜서 얻을 수 있는 것은 거의 없다. 세포 내 GSH 손실의 주요 원인은 세포 외부로의 전달이다. 세포내 GSH 수준은 1 내지 8mM 범위인 반면 세포외 수준은 수 μM에 불과하며, 이러한 큰 농도 구배는 필수적으로 GSH가 세포로 전달되는 것을 배제하고, 이는 세포 밖으로 수송되면 γ-글루타밀트랜스펩티다제에 의해 급속 분해된다. GSH 전달체의 저해는 이론적으로는 세포내 GSH 수준을 증가시킬 수 있지만, 전달체가 GSH에 특이적이지 않고 이의 억제가 다른 아미노산과 펩타이드의 불균형을 초래할 수 있기 때문에, 잠재적으로 문제가 될 수 있다. 따라서, 세포내 GSH 수준은 주로 합성의 변화에 의해 조절된다.

GSH는 거의 모든 세포의 세포질에서 ATP를 필요로 하는 두 가지 효소 단계에 의해 합성된다: L-글루타메이트 + L-시스테인 + ATP [→] γ-글루타밀-L-시스테인 + ADP + 25 Pi 및 γ-글루타밀-L-시스테인 + L-글리신 + ATP [→] GSH + ADP + Pi. 제1 반응은 속도 제한적이며 글루타메이트 시스테인 리가아제 (GCL, EC 6.3.2.2)에 의해 촉매된다. GCL은 73Kd 중 촉매 서브유닛(heavy catalytic subunit) (GCLC)와 30Kd 변형 서브유닛(modifier subunit) (GCLM)로 구성되며, 이들은 상이한 유전자들에 의해 암호화된다. GCCL은 GSH의 비알로스테릭 경쟁 저해 (Ki=2.3mM)와 L-시스테인의 이용 가능성에 의해 조절된다. 글루타메이트에 대한 GLC의 겉보기 K_m은 1.8mM이고 세포내 글루타메이트 농도는 대략 10배 더 높기 때문에 글루타메이트는 제한되지 않지만, 시스테인에 대한 K_m은 세포내 농도에 근접하는 0.1 내지 0.3mM이다. 제2 반응은 118Kd이고 두 개의 동일한 서브유닛으로 구성된 GSH 합성효소 (GS, EC 6.3.2.3)에 의해 촉매된다. GS는 정상적인 조건하에 GSH 합성의 조절에 중요하지 않은 것으로 여겨지지만, 이는, 외과적 외상에 반응하여 GSH 수준과 GS 활성이 감소한 반면 GCL 활성은 변하지 않았기 때문에, 스트레스가 많은 조건에서는 역할을 할 수 있다. 게다가, GCLC 단독의 증가된 발현과 비교하여, GCLC 및 GS 둘 다의 증가된 발현은 더 높은 수준의 GSH를 초래하였다. 합성 효소 증가의 효과를 최대화하기 위해서는 증가된 수준의 시스테인을 제공할 필요가 있다. 배양된 뉴런에서, 시스테인 흡수의 90%는 나트륨 의존성 흥분성 아미노산 전달체 (EAAT) 시스템을 통해 발생한다. 5개의 EAAT가 존재하며, 뉴런에 의한 시스테인 흡수는 주로 흥분성 아미노산 담체-1 (EAAC1)로 알려진 EAAT3에 의해 주로 발생한다. 정상적인 상황에서 대부분의 EAAC1은 ER에 있으며 활성화된 경우에만 원형질막으로 전위된다. 이러한 전위는 글루타메이트 전달체 관련 단백질 3-18 (GTRAP3-18) 및 GTRAP3-18의 억제에 의해 부정적으로 조절되며 뉴런에서 GSH 수준이 증가한다. 따라서, 시스테인의 내재화(internalization)는 GSH 합성을 위한 장애물을 제공하지만, 다행히도, 활성화된 EAAC1이 부재하는 경우에도 세포에 쉽게 도입되는 N-아세틸시스테인 (NAC)에 의해 우회될 수 있다. 전신 투여된 NAC는 CNS에 접근하고, GSH 수준을 증가시키며, 산화 스트레스가 병인의 중요한 부분인 신경퇴행성 장애에 이점을 제공한다.

세포질, 미토콘드리아 및 핵을 포함한 모든 세포 구획은 산화적 손상으로부터 보호되어야 한다. 이전에 본 발명자는 활성 산소 종을 해독하는 효소의 유전자 전달을 수행하였지만, 해당 접근법은 세포질에서의 2개의 효소 및 미토콘드리아에서 2개의 효소의 발현을 필요로 한다. 반면, 본 발명은 GSH가 세포 전체로 확산되기 때문에 세포질에서 단지 두 개의 효소의 발현으로도 모든 세포 구획의 보호를 제공한다.

NAC는, 부하 용량으로서의 140mg/kg의 용량에서, 이어서, 부하 용량 이후 4시간에 시작하여 17 용량 동안 4시간마다 70mg/kg에서, 아세트아미노펜 과용량의 치료에 사용된다. 임상 연구에서, NAC는 1일 1회 400 내지 1000mg 및 1일 3회 200 내지 600mg 경구 투여된다. 그러나, 사람에게 600mg을 경구 투여한 후, NAC는 빠르게 흡수된 다음 빠르게 제거된다. NAC의 혈장 반감기는 2.5시간으로 보고되었으며 투여한지 10 내지 12시간이 지나면 NAC가 검출되지 않는다. 흡수되는 동안, NAC는 글루타티온의 직접적인 전구체인 시스테인으로 빠르게 대사된다. 일양태에 따라, 본 발명은 NAC의 양을 증가시켜 피험자의 조직에서 글루타티온을 발현시키기 위해 NACA 또는 diNACA를 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 피험자의 산화 스트레스와 관련된 질환 또는 병태의 예방, 호전 또는 치료 방법을 제공한다.

NACA 및 NAC에 대한 전구약물로서의 diNACA. 실시예 1: 래트의 경구 투여 연구. IACUC (동물 실험 윤리 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee))-승인 연구에서 수컷 Sprague-Dawley 래트에서 경구 위관영양법을 통해 투여된 diNACA를 평가하였다. diNACA를 개별 튜브에 칭량하였다. 튜브를 캡핑하고 밤새 실온에서 보관하였다. 래트의 체중을 측정하였다. 적절한 양의 인산염 완충 식염수 (pH 7.0)를 각 튜브에 첨가하여 현탁액으로서 원하는 diNACA 농도를 달성하였다. 특정 시점에 꼬리 정맥으로부터 혈액 표본을 수집하고 가공하여 혈장을 생성하였다. 검증된 액체 크로마토그래피 질량 분석 절차를 사용하여 혈장 표본을 분석하였다 (King B; Vance J; Wall GM; Shoup R. Quantitation of free and total N-acetylcysteine amide and its metabolite N-acetylcysteine in human plasma using derivatization and electrospray LC-MS/MS. J Chrom B 2019;1109:25-36). 도 5는 랫트에서 1킬로그램당 200밀리그램의 diNACA를 경구 위관영양한 후 랫트 혈장에서 달성된 diNACA, NACA 및 NAC의 수준을 보여준다. 이러한 연구는 diNACA가 NACA 및 NAC에 대한 전구약물로 작용함을 보여준다.

실시예 2: 토끼의 국소 안구 연구. IACUC-승인 연구에서 토끼에서의 diNACA 또는 NACA 국소 안구 투여를 평가하였다. 1% diNACA 또는 1% NACA를 함유하는 안과용 제형이 개발되었으며, 이는 Dutch Belted 토끼에게 반복적인 국소 안 점적(ocular instillation)에 사용되었다. 동물에게 양측 국소 투여를 통해 1 내지 6일차에는 1일 4회로 대략 오전 8시, 오전 11시, 오후 2시 및 오후 4시에 투여하고, 7일차에는 1일 1회로 대략 오전 8시에 투여하였다. 안구 내약성(ocular tolerability)은 기준선에서 그리고 최초 1일 투여 전에 결막부종, 분비물 및 충혈을 채점함으로써 평가하였다 (Draize 점수). 안구 조직을 부검 시 수확하였다 (7일차). 적격 분석 LC-MS 방법이 개발되어 수양액 (aqueous humor)(AH)의 NACA 수준을 정량화하는 데 사용되었다. 국소 안구 투여 후 심각한 부작용은 관찰되지 않았다. 표 I은 1% diNACA 또는 1%를 투여한 후 수양액에서 달성된 NACA의 수준을 보여준다. AH에 diNACA가 존재하는 것은 diNACA가 국소 안구 투여 후 눈을 관통한다는 것을 입증하였다. AH에 NACA가 존재하는 것은 diNACA가 AH에 NACA를 전달하는 전구약물 역할을 한다는 것을 입증하였다.

실시예 3: 토끼의 유리체강내 투여 연구. IACUC-승인 연구에서 diNACA가 투여된 토끼의 유리체내 (IVT)를 평가하였다. diNACA를 함유하는 표준 멸균 유리체내 이식편을 준비하였다. 암컷 뉴질랜드 백색 토끼에게 눈 1개당 0.8mg의 용량으로 di-NACA 이식편과 함께 IVT를 투여하였다. 동물의 1개 군은 시험 항목 없이 IVT 위약 이식편을 수령하였다. 임상 안과 검사는 기준선과 그리고 투여 후 8일 및 23일차에 수행하였다. 전신 건강 관찰을 매일 수행하였다. 체중은 기준선에서 및 종료 전에 기록하였다. 동물을 8일, 15일 또는 23일차에 안락사시키고, 조직을 수집하여 생물학적 분석을 위해 제출하였다. IVT di-NACA의 전달은 투여 당일 최소한의 안구 소견과 관련이 있었다. 결막 돌출, 분비물, 및 최소 출혈의 관찰은 주사 절차와 관련된 것으로 판정되었으며, 대부분의 눈에서 투여 후 해결되었다. 임상 안과 검사에 의해 8일차에 관찰된 경증 내지 중등도의 결막 충혈, 부종 및 분비물은 23일차에 해결되었으며, 이러한 결과는 IVT 주사 절차에서 22-게이지 바늘을 사용하는 것과 관련이 있음을 시사한다. 일반적인 비-안구 건강에 대한 또는 체중에 대한 시험 물품 투여의 심각한 부작용은 관찰되지 않았다. 요약하면, IVT di-NACA의 전달은 일반적으로 잘 용인되었다. 도 6은 diNACA IVT 이식편의 이식 후 7일차의 diNACA, NACA 및 NAC의 수준을 보여준다. 도 7은 IVT 투여 후 전구약물인 diNACA의 대사산물로서의 NACA 및 NAC의 생성을 나타낸다. 유리체액 (VH)에 diNACA가 존재하는 것은 diNACA가 IVT 이식편으로부터 VH로 용출된다는 것을 입증하였다. VH에 NACA 및 상당한 농도의 NAC가 존재하는 것은 diNACA가 NACA 및 NAC에 대한 전구약물 역할을 한다는 것을 입증하였다.

본원에서 사용된 "활성 산소 종" 또는 "반응성 산소 종"은 1개 또는 2개의 전자의 전달이 초산화물, O₂의 형태를 갖는 음이온, 또는 화학식 O₂를 갖는 과산화물 음이온, 또는 예를 들면 과산화수소 및 지질 과산화물과 같은 O-O 단일 결합을 함유하는 화합물을 생성하는 것으로 이해된다. 이러한 초산화물 및 과산화물은 반응성이 높으며 단백질, 핵산 및 지질을 포함하는 세포 구성요소에 손상을 줄 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "제제"는 치료 활성 화합물 또는 잠재적 치료 활성 화합물, 예를 들면 항산화제를 지칭한다. 제제는 이전에 알려져 있거나 알려지지 않은 화합물일 수 있다. 본원에서 사용된 제제는 통상 비-세포 기반 화합물이지만, 제제는 생물학적 치료 제제, 예를 들면, 사이토카인, 항체 등을 포함할 수 있다, 예를 들면, siRNA, shRNA, 사이토카인, 항체 등을 포함할 수 있다.

산화는 물질로부터 산화제로 전자를 전달하는 화학 반응이다. 이러한 반응은 초산화물 음이온 또는 과산화물에 의해 촉진되거나 생성될 수 있다. 산화 반응은 세포를 손상시키는 연쇄 반응을 시작하는 자유 라디칼을 생성할 수 있다. 항산화제는 자유 라디칼 중간체를 제거하여 이러한 연쇄 반응을 종료하고, 자체 산화되어 다른 산화 반응을 억제한다. 결과적으로, 항산화제는 종종 티올, 아스코르브산 또는 폴리페놀과 같은 환원제이다. 항산화제는 α-토코페롤, 아스코르브산, Mn(III) 테트라키스(4-벤조산) 포르피린, α-리포산, 및 n-아세틸시스테인을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 "유효 용량"은 의도된 약리학적, 치료적 또는 예방적 결과를 생성하기 위한 제제의 양을 지칭한다. 약리학적 유효량은 질환 또는 병태의 하나 이상의 징후 또는 증상의 호전, 또는 질환 또는 병태의 진행을 초래하거나 질환 또는 병태의 퇴행을 야기한다. 예를 들면, 치료적 유효량은, 바람직하게는, 규정된 기간, 예를 들면, 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 또는 그 이상에 걸쳐, 시력 상실, 전체 시력 상실, 시야 상실을 치료되지 않은 대조군 피험자에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 그 이상 저하시키는 치료 제제의 양을 지칭한다. 효과적인 용량을 제공하기 위해서는 1회가 넘는 용량이 필요할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성을 모두 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에게 원하는 생물학적 효과를 일으키는 치료의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 독성 수준, 또는 치료 투여로 인한 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 기타 생리학적 부작용 (종종 부작용이라고 함)을 지칭한다. 다른 한편으로, 용어 "유효하지 않은"이라는 용어는 적어도 계층화되지 않은 집단에서 해로운 효과가 없더라도 치료가 치료적으로 유용한 충분한 약리학적 효과를 제공하지 않음을 나타낸다. (예를 들면, 치료는 발현 프로파일 또는 프로파일들에 의해 식별될 수 있는 서브그룹에서 유효하지 않을 수 있다) "덜 효과적인"은 치료가 치료적으로 유의하게 낮은 수준의 약리학적 유효성 및/또는 치료학으로 더 큰 수준의 불리한 생리학적 효과, 예를 들면 더 큰 간 독성을 초래함을 의미한다.

따라서, 약물의 투여와 관련하여, 질환 또는 병태에 "대해 유효한" 약물은 임상적으로 적절한 방식으로의 투여가 적어도 통계적으로 유의한 부분의 환자에게 유익한 효과, 예컨대 증상의 개선, 치유, 질환 징후 또는 증상의 감소, 수명 연장, 삶의 질 개선, 또는 특정 유형의 질환 또는 병태 치료에 정통한 의사가 일반적으로 긍정적으로 인정하는 기타 효과를 일으킴을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "과산화효소" 또는 "과산화물 대사 효소"는 통상 하기 형태의 반응을 촉매하는 큰 패밀리의 효소를 지칭한다:

ROOR₁ + 전자 공여체 (2e-) + 2H + → R₁OH. 이러한 효소의 대부분에서 최적의 기질은 과산화수소이며, 여기서 각각의 R은 H이지만 나머지는 지질 과산화물과 같은 유기 과산화수소에 대해 더 활성이다. 과산화효소는 이의 활성 부위에 헴 보조인자 또는 산화환원-활성 시스테인 또는 셀레노시스테인 잔기를 함유할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어인 "약제학적으로 허용되는 담체"는 당업계에서 인지되고 있으며, 포유동물에게 본 발명의 화합물을 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 재료, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 담체는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 재료를 포함하며, 대상 물질을 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반하거나 전달하는 데 관여한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고 환자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 예를 들면, 세포 투여를 위한 약제학적으로 허용되는 담체는 통상적으로 주사에 의한 전달에 허용되는 담체이며, 전달될 세포를 손상시킬 수 있는 세제 또는 기타 화합물과 같은 제제를 포함하지 않는다. 약제학적으로 허용되는 담체로 작용할 수 있는 재료의 몇 가지 예는, 락토오스, 글루코오스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예를 들면 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열원(pyrogen)이 없는 물; 등장 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충액; 및 약제학적 제형에 사용되는 기타 무독성 상용성 물질, 특히 안내 전달에 바람직한 인산염 완충 식염수 용액을 포함한다.

습윤제, 유화제 및 윤활제, 예를 들면 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 방부제 및 항산화제가 또한 상기 조성물에 존재할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 항산화제의 예는 수 가용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 유 가용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤, 등; 및 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.

본 발명의 제형은 경구, 비강, 국소, 경피, 협측, 설하, 근육내, 복강내, 안구내, 유리체내, 망막하 및/또는 기타 비경구 투여 경로에 적합한 제제를 포함한다. 특정 투여 경로는 특히 표적화될 특정 세포에 의존할 것이다. 상기 제형은 단위 투여형으로 편리하게 제공될 수 있으며 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 단일 투여형을 생성하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다.

본원에서 사용되는 "복수"는 하나 이상을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들면, 복수는 적어도 2, 3, 4, 5, 또는 그 이상을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "폴리펩타이드" 또는 "펩타이드"는 공유 결합 (예를 들면, 펩타이드 결합)에 의해 연결된 2개 이상의 독립적으로 선택된 천연 또는 비천연 아미노산으로 이해된다. 펩타이드는, 펩타이드 결합에 의해 연결된, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 이상의 천연 또는 비천연 아미노산을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 폴리펩타이드는 전장 단백질 (예를 들면, 완전히 처리된 단백질) 뿐만 아니라 더 짧은 아미노산 서열 (예를 들면, 천연 발생 단백질의 단편 또는 합성 폴리펩타이드 단편)을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "소분자"는 분자량이 약 1500Da, 1000Da, 750Da, 또는 500Da 이하인, 전형적으로 유기 화합물인 화합물을 지칭한다. 일양태에서, 소분자는 천연 아미노산 및/또는 뉴클레오티드만을 포함하는 폴리펩티드 또는 핵산을 포함하지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "피험자"는 살아있는 유기체, 특히 인간을 지칭한다. 특정 양태에서, 살아있는 유기체는 동물이고, 특정 바람직한 양태에서 피험자는 포유동물이고, 특정 양태에서, 가축화된 포유동물 또는 비인간 영장류를 포함하는 영장류이다. 피험자의 예는 사람, 원숭이, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 말, 염소 및 양을 포함한다. 사람 피험자는 피험자 또는 환자로 지칭될 수도 있다.

본원에서 사용되는 "초산화물 불균등화효소(dismutase)"는 과산화물을 산소 및 과산화수소로 변이시키는 효소인 것으로 이해된다. 이의 예는 SOD1, SOD2 및 SOD3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. Sod1과 SOD3은 포유류에 존재하는 Cu-Zn 함유 초산화물 불균등화효소 효소의 두 가지 동형이다. Cu-Zn-SOD 또는 SOD1은 세포내 공간에서 발견되며, 세포외 SOD (ECSOD 또는 SOD3)는 대부분의 조직의 세포외 기질에서 주로 발견된다.

본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 세포 또는 피험자에 단일 또는 다중 투여시 이러한 장애를 갖는 환자의 생존 가능성을 연장하는데 효과적인 제제의 양을 지칭하며, 장애의 하나 이상의 징후 또는 증상을 감소시키고, 그러한 치료가 없을 때 예상되는 것 이상으로 예방 또는 지연하는 것 등을 포함한다.

작용제 또는 다른 치료적 개입은 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료 제제 또는 개입과 조합하여, 통상적인 부형제, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 담체, 또는 치료적 치료와의 혼합의 약제학적 조성물로서 피험자에게 투여될 수 있다.

약제학적 제제는 단위 투여형으로 편리하게 투여될 수 있고, 예를 들면 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1985)]에 개시된 바와 같이 약제학적 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형은 멸균수 또는 식염수와 같은 일반적인 부형제, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물성 오일, 수소화된 나프탈렌 등을 함유할 수 있다. 특히, 생체적합성, 생분해성 락타이드 중합체, 락타이드/글리콜라이드 공중합체, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 특정 제제의 방출을 제어하는 데에 유용한 부형제일 수 있다.

본 발명은 각막 내피 세포 손실을 포함하는 산화 스트레스의 다수의 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하거나 감소시키기 위한 NACA 및/또는 diNACA의 용도에 관한 것이다. 일양태에서, 본 발명은 예를 들면 사람의 백내장 수술 이후에 환자의 각막 내피 세포 손실을 예방하기 위해 NACA 및/또는 diNACA를 사용하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 NACA 및/또는 diNACA를 치료적 유효량으로 상기 사람에게 투여함을 포함한다. 몇몇 양태에서, NACA 및/또는 diNACA는 약제학적으로 허용되는 담체 내에 또는 상기 담체와 함께 제공된다. 다른 양태에서, NACA 및/또는 diNACA는 안구내, 망막하, 유리체내, 경구, 정맥내, 근육내, 국소적으로, 설하, 직장내, 안구 (점안액, 삽입, 주사 또는 이식편) 투여된다.

주어진 요법에 사용되는 활성 화합물의 실제 바람직한 양은, 예를 들면, 사용되는 특정 화합물, 제형화된 특정 조성물, 투여 방식 및 피험자의 특성, 예를 들면, 피험자의 종, 성별, 체중, 전신 건강 및 연령에 따라 다양할 것이다. 주어진 투여 프로토콜에 대한 최적의 투여 속도는 전술된 지침과 관련하여 수행된 종래의 투여량 결정 시험을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 본원 명세서에 제공된 범위는 범위 내의 모든 값에 대한 약칭으로 이해된다.

본원 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 양태는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 것으로 정의된다. "약제학적으로 허용되는 유도체"는 수용자에게 투여시 본 발명의 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적 염, 에스테르, 에스테르의 염, 또는 기타 유도체를 의미한다. 특히 바람직한 유도체는, 이러한 화합물이 포유동물에게 투여될 때 본 발명의 화합물의 생체이용율을 증가시키는 것 (예를 들면, 경구 투여된 화합물이 혈액에 보다 쉽게 흡수되도록 하여, 혈청 안정성을 증가시키거나 화합물의 청소율을 저하시킴) 또는 모 화학종에 비해 생물학적 구획 (예를 들면, 뇌 또는 림프계)으로의 모 화합물의 전달을 향상시키는 것이다. 유도체는, 소화관 막을 통한 수 가용성 또는 능동 수송을 향상시키는 기가 본원 명세서에 기재된 화학식의 구조에 부가되어 있는 유도체를 포함한다.

본 발명의 양태는 선택적 생물학적 특성을 향상시키기 위해 적절한 기능을 추가함으로써 수정될 수 있다. 이러한 변형은 당업계에 공지되어 있으며, 주어진 생물학적 구획 (예를 들면, 혈액, 림프계, 중추 신경계)으로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 주사에 의한 투여를 허용하도록 용해도를 증가시키고, 대사를 변경시키고, 배설 속도를 변경시키는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 산 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 부티레이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 운데코나오에이트를 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속 (예를 들면, 나트륨), 알칼리 토금속 (예를 들면, 마그네슘), 암모늄 및 N-(알킬)4+ 염을 포함한다.

본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화를 구상한다. 이러한 4급화에 의해 수 가용성, 유 가용성, 수 분산성 또는 유 분산성 생성물을 얻을 수 있다.

본 발명의 양태는, 예를 들면, 주사에 의해, 안구내, 유리체내, 망막하, 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내 또는 피하 투여될 수 있거나; 경구, 협측, 비강, 경점막, 테터에 의해 질환이 있는 기관에 직접, 국소적으로, 또는 안과용 제제 중으로, 체중 1kg당 약 0.001 내지 약 100mg 범위의 용량으로, 또는 특정 약물의 요구사항에 따라 보다 바람직하게는 체중 1kg당 0.5 내지 10mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 화합물이 눈에 직접 전달되는 경우 체중과 같은 고려사항은 투여에 덜 영향을 미치는 것으로 이해된다.

투여 빈도는 투여되는 제제, 피험자의 질환 또는 병태의 진행, 및 당업자에게 공지된 기타 고려사항에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 눈에 전달되는 조성물, 또는 심지어 눈 내의 구획에 대한 약동학 및 약력학적 고려사항은 상이하며, 예를 들면, 망막하 공간의 청소율은 매우 낮다. 따라서, 투여는 1개월에 1회, 3개월에 1회, 6개월에 1회, 1년에 1회, 5년에 1회 또는 그 이하만큼 드물게 투여될 수 있다. 항산화제의 전신 투여가 망막하 공간에 대한 발현 구성체의 투여와 함께 수행되어야 하는 경우, 항산화제의 투여 빈도는 예를 들면 1일 1회 이상, 1주 1회 이상으로, 발현 구성체보다 높을 것으로 예상된다.

투여는 질환의 하나 이상의 징후 또는 증상, 예를 들면 시력, 시야, 야간 시력 등의 모니터링과 함께 결정될 수 있다. 단일 투여형의 제조를 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 통상적인 제제는 활성 화합물을 약 1% 내지 약 95% (w/w) 함유할 것이다. 대안적으로, 이러한 제제는 활성 화합물을 약 20% 내지 약 80% 함유한다. 위에 언급된 것보다 더 낮거나 더 높은 용량이 필요할 수 있다. 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 질환, 병태 또는 증상의 경과에 따른 중증도, 질환, 병태 또는 증상에 대한 환자의 성향, 및 치료 의사의 판단을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.

약제학적 조성물은 멸균 주사용 제제, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유지성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 (예를 들면, TWEEN® 80) 및 현탁 제제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 임의의 부드러운(bland) 고정유를 사용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이, 특히 폴리옥시에틸화된 버전의 올리브유 또는 피마자유와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일과 마찬가지로, 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은, 또한, 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로오스, 또는 에멀젼 및/또는 현탁액과 같은 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형화에 통상 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. TWEENs® 또는 SPAN®과 같은 일반적으로 사용되는 다른 계면활성제, 및/또는 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 기타 투여형의 제조에 일반적으로 사용되는 기타 유사한 에멀젼화제 또는 생체이용율 향상제가, 또한, 제형화 목적으로 사용될 수 있다.

하나 이상의 양태에서, NACA 또는 diNACA는 1일 약 0.5 내지 150mg/Kg의 용량으로 투여된다. 다른 양태에서, NACA 또는 diNACA는 1일 2회 또는 3회 투여된다. 다른 측면에서, NACA 또는 diNACA는, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 유 가용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤, 등; 및 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등으로부터 선택된, 제2 활성제와 함께 투여된다.

몇몇 양태에서, 투여를 위한 NACA 또는 diNACA의 용량은 용량당 100, 150, 150, 300, 333, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1,000, 2,500, 5,000, 7,500, 또는 10,000mg이다. 다른 측면에서, 투여를 위한 용량은 용량당 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.25, 0.1-0.4, 0.35-0.5, 0.5-1, 102, 1-3, 1-4, 1-5, 1-2.5, 2.5-3.5, 4-6, 5-8, 6-9, 7-10그램이다.

다른 측면에서, NACA 또는 diNACA는 미니-정제, 캡슐, 정제, 발포제, 이중 발포제, 혼합 발포제, 사셰제, 산제, 또는 액제를 통해 경구 전달된다. 다른 측면에서, NACA 또는 diNACA는 각막 내피 세포 손실을 예방하거나 감소시키기 위해 예방적으로 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명은 각막 내피 세포 손실의 치료 방법을 포함하며, 상기 방법은, 각막 내피 세포 손실에 대한 치료가 필요한 사람을 식별하는 단계; 및 NACA 또는 diNACA를 각막 내피 세포 손실을 예방하거나 감소시키기 위해를 예방하거나 감소시키기에 충분한 치료적 유효량으로 상기 사람에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 정의된 다른 양태에서와 같이, NACA 또는 diNACA는 1일 약 0.5 내지 150mg/Kg의 용량으로 투여되는 것으로 이해될 것이다. 다른 측면에서, NACA 또는 diNACA는 1일 2 또는 3회 투여된다. 다른 측면에서, NACA 또는 diNACA는 전술된 바와 같이 제2 활성제와 함께 투여된다.

다른 측면에서, 투여를 위한 NACA 또는 diNACA의 용량은 용량당 100, 150, 150, 300, 333, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1,000, 2,500, 5,000, 7,500, 또는 10,000mg이다. 다른 측면에서, 투여를 위한 용량은 용량당 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.25, 0.1-0.4, 0.35-0.5, 0.5-1, 102, 1-3, 1-4, 1-5, 1-2.5, 2.5-3.5, 4-6, 5-8, 6-9, 7-10그램이다.

다른 측면에서, NACA는 미니-정제, 캡슐, 정제, 발포제, 이중 발포제, 혼합 발포제, 사셰제, 산제, 또는 액제를 통해 경구 전달된다. 다른 측면에서, NACA 또는 diNACA는 각막 내피 세포 손실을 예방하거나 감소시키기 위해 예방적으로 투여된다.

본원 명세서에 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 병태 등에 "민감한" 또는 "하기 쉬운" 또는 "소인이 있는"은 유전적, 환경적, 건강 및/또는 기타 위험 요인에 근거하여 일반 인구보다 질환이나 병태가 발생할 가능성이 더 있는 개체를 지칭한다. 질환 발병 가능성의 증가는 약 10%, 20%, 50%, 100%, 150%, 200% 또는 그 이상의 증가일 수 있다.

다른 측면에서, 사람 피험자의 각막 내피 세포 손실을 예방하는 방법은, 각막 내피 세포 손실에 대한 치료가 필요한 사람 환자를 식별하는 단계; 및 N-아세틸시스테인 아미드 (NACA) 또는 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) (diNACA)를 각막 내피 세포 손실을 예방하거나 감소시키기에 충분한 치료적 유효량으로 상기 사람 환자에게 투여함을 포함하거나, 상기 투여로 필수적으로 이루어지거나, 상기 투여로 이루어진다.

사람 피험자의 각막 내피 세포 손실의 예방 또는 감소 방법은, 각막 내피 세포 손실에 대한 치료가 필요한 사람을 식별하는 단계; 및 N-아세틸시스테인 아미드 (NACA) 또는 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) (diNACA)를 각막 내피 세포 손실을 예방하거나 감소시키기에 충분한 치료적 유효량으로 상기 사람에게 투여함을 포함하거나, 상기 투여로 필수적으로 이루어지거나, 상기 투여로 이루어진다.

NACA 및/또는 DiNACA의 임상 시험

노안, AIDS, 항사독혈청, 베타-지중해빈혈, 백내장, 만성 폐쇄성 폐 질환, 각막 내피 세포 손실, 당뇨병 및 당뇨병-유발 궤양, 황반 변성, 조영제-유발 신장병증, 천식, 폐 타박상, 황반 변성, 메스암페타민-유발 산화 스트레스, 다발성 경화증, 파킨슨병, 혈소판 아폽토시스, 노안, 지연성 운동이상증, 알츠하이머병, HIV, HIV-1-관련 치매, 미토콘드리아 질환, 심근병증, 신경퇴행성 질환, 폐 섬유증, 색소성 망막염, 어셔 증후군, 스타가르트 증후군, 연령-관련 황반 변성, 피부 색소침착, 회춘이 필요한 피부, 항균 감염, 및/또는 프리드리히 운동실조를 치료하기 위해 투여된 NACA 및, 별도로, diNACA의 능력을 입증하기 위한 임상 시험을 수행할 수 있다. AIDS, 항사독혈청, 베타-지중해빈혈, 백내장, 만성 폐쇄성 폐 질환, 각막 내피 세포 손실, 당뇨병 및 당뇨병-유발 궤양, 황반 변성, 조영제-유발 신장병증, 천식, 폐 타박상, 황반 변성, 메스암페타민-유발 산화 스트레스, 다발성 경화증, 파킨슨병, 혈소판 아폽토시스, 노안, 지연성 운동이상증, 알츠하이머병, HIV, HIV-1-관련 치매, 미토콘드리아 질환, 심근병증, 신경퇴행성 질환, 폐 섬유증, 색소성 망막염, 어셔 증후군, 스타가르트 증후군, 연령-관련 황반 변성, 피부 색소침착, 회춘이 필요한 피부, 항균 감염, 및/또는 프리드리히 운동실조에 대해 적절한 모델 시스템을 선택하여, diNACA, NAC, NACA, 또는 이들의 조합이 개별적으로 또는 함께 제공될 수 있고, 이를 플라시보 대조군과 비교한다.

예를 들면, 하나의 모델은 EV06의 항-노안 활동의 시연에서 사용된 것과 유사하다 (www.eyeworld.org/has-presbyopia-found-encore). 노안의 경우, 각각의 약물에 대해, 임상 연구는, 원시, 근시, 또는 정시, 및 노안 진단을 받은 환자 75명 (45 내지 55세)을 대략 포함하는 하나 이상의 임상 부위에서의 전향적, 무작위적, 이중-차단된, 위약-대조된 연구일 것이다. 환자는 2:1로 무작위 배정될 가능성이 높다 (예를 들면, 활성=50: 위약=25). 연구용 제품은 90일 동안 제공되며 환자는 3개월의 추적 기간 동안 모니터링된다. 기준선에서, 연구 환자는 DCNVA 모니터링될 뿐만 아니라 후속 방문 시에도 모니터링을 받게 된다. 안전성은 활성군 대 위약군의 부작용 비교를 근거로 한다. 효능은 위약군 대비 활성군의 양측 시력의 logMAR 변화로 측정한 시력 측정값의 비교를 근거로 한다.

유사하게, 노안, AIDS, 항사독혈청, 베타-지중해빈혈, 백내장, 만성 폐쇄성 폐 질환, 각막 내피 세포 손실, 당뇨병 및 당뇨병-유발 궤양, 황반 변성, 조영제-유발 신장병증, 천식, 폐 타박상, 황반 변성, 메스암페타민-유발 산화 스트레스, 다발성 경화증, 파킨슨병, 혈소판 아폽토시스, 노안, 지연성 운동이상증, 알츠하이머병, HIV, HIV-1-관련 치매, 미토콘드리아 질환, 심근병증, 신경퇴행성 질환, 폐 섬유증, 색소성 망막염, 어셔 증후군, 스타가르트 증후군, 연령-관련 황반 변성, 피부 색소침착, 회춘이 필요한 피부, 항균 감염, 및/또는 프리드리히 운동실조로부터 선택된 산화 스트레스의 다양한 장애 또는 질환에 대해 시험을 수행할 수 있다.

본원에서 논의되는 모든 양태들은, 본 발명의 모든 방법, 키트, 시약 또는 조성물과 관련하여, 또는 이와 반대로 구현될 수 있는 것이 고려된다. 또한, 본 발명의 조성물이 본 발명의 방법을 달성하기 위해 사용될 수 있다.

본원에 개시되는 특정한 양태들은 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아닌 예시로서 도시되어 있는 것이 이해될 것이다. 본 발명의 주요한 특징적인 구성은 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 다양한 양태들에서 사용될 수 있다. 당업자는 본원에 개시된 특정 절차에 대한 다수의 등가물을 일상 실험만을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되며, 청구범위에 포함된다.

본원 명세서에에서 언급되는 모든 간행물 및 특허출원은, 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련가의 기술 수준을 나타낸다.

모든 간행물 및 특허출원은, 각각의 개별 간행물 또는 특허출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 인용에 의해 포함되는 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 인용에 의해 본원에 포함된다.

단어 "a" 또는 "an"의 사용은, 청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용되는 경우, "하나"를 의미할 수 있지만, "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 이상"의 의미와도 일치한다. 청구범위에서의 용어 "또는"의 사용은, 대안만을 나타내도록 명시적으로 지시되지 않거나, 또는 대안이 상호 배타적이지만 명세서가 대안만 그리고 "및/또는"을 나타내는 정의를 지지하는 경우, "및/또는"을 의미하고자 사용된다. 본원 명세서 전체에서 용어 "약"은, 값이, 장치, 상기 값을 측정하기 위해 사용되는 방법에 대한 고유한 오차 변동, 또는 연구 대상체들 사이에 존재하는 변동을 포함하는 것을 나타내기 위해 사용된다.

본원 명세서 및 청구범위(들)에서 사용되는 단어 "포함하는(comprising)" (및 포함하는의 임의의 형태, 예를 들면, "포함하다(comprise 및 comprises)"), "갖는" (및 갖는의 임의의 형태, 예를 들면, "갖다(have 및 has)"), "포함하는(including)" (및 포함하는의 임의의 형태, 예를 들면, "포함하는(includes 및 include)") 또는 "함유하는(contaning)" (및 함유하는의 임의의 형태, 예를 들면, "함유하다(contains 및 contain)"은, 포괄적이거나 개방형이며, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 제외하지 않는다. 본원 명세서에 제공되는 모든 조성물 및 방법의 양태에서, "포함하는"은 "필수적으로 이루어진" 또는 "이루어진"으로 대체될 수 있다. 본원 명세서에서 사용되는 어구 "필수적으로 이루어진"은, 명시된 객체(들) 또는 단계들, 및 청구되는 본 발명의 특징적인 구성 또는 기능에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것을 필요로 한다. 본원 명세서에서 사용되는 용어 "이루어진"은, 언급된 객체 (예를 들면, 특징적인 구성, 요소, 특성, 성질, 방법/공정 단계 또는 제한) 또는 객체 군 (예를 들면, 특징적인 구성(들), 요소(들), 특성(들), 성질(들), 방법/공정 단계들 또는 제한(들))만의 존재를 나타내기 위해 사용된다.

본원 명세서에서 사용되는 용어 "또는 이들의 조합"은, 상기 용어 이전에 열거된 항목들의 모든 순열 및 조합을 나타낸다. 예를 들면, "A, B, C 또는 이들의 조합"은, A, B, C, AB, AC, BC 또는 ABC 중 적어도 하나를 포함하고자 하며, 특정한 문맥에서 순서가 중요한 경우, BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC 또는 CAB도 포함하고자 한다. 이러한 예에 이어서, 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복, 예를 들면, BB, AAA, AB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB 등을 포함하는 조합들이 명시적으로 포함된다. 통상의 기술자는 문맥상 달리 명백하지 않은 한, 모든 조합에서의 항목 또는 용어의 수에 제한이 없는 것을 이해할 것이다.

본원 명세서에서 사용되는 근사의 단어들, 예를 들면, 비제한적으로 "약", "실질적인" 또는 "실질적으로"는, 변형되는 경우, 반드시 절대적이거나 완벽하지는 않지만, 당업자에게 충분히 근접한 것으로 이해되는 조건을 나타내어, 상기 조건을 존재하는 것으로 지정하는 것을 보증한다. 설명이 변할 수 있는 정도는, 얼마나 큰 변화가 이루어질 수 있는지에 따르며, 또한 당업자가 개질된 특징적인 구성을 개질되지 않은 특징적인 구성의 요구되는 특성 및 능력을 갖는 것으로 여전히 인식하는 정도이다. 일반적으로, 그러나 상기 언급한 논의에 따라, "약"과 같은 근사 단어에 의해 수정된 본원 명세서의 수치는 명시된 값과 적어도 ±1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12 또는 15% 변할 수 있다.

또한, 본원 명세서의 섹션 표제는 37 CFR 1.77에 따른 제안과의 일관성을 위해 또는 organization cue를 제공하기 위해 제공된다. 이러한 표제는 본 기재사항으로부터 발행될 수 있는 청구범위에 기재된 발명(들)을 제한하거나 특성화하지 않는다. 구체적으로 그리고 예로서, 표제가 "발명 분야"를 언급하지만, 이러한 청구범위는 소위 기술 분야를 설명하기 위해 이 표제의 언어에 의해 제한되지 않는다. 또한, "배경기술" 섹션의 기술에 대한 설명은 기재사항이 본 개시의 모든 발명(들)에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되지 않는다. "요약" 또한 발행된 청구범위에 명시된 발명의 특성으로 간주되지 않는다. 더욱이, 본 개시에서 단수 "발명"에 대한 어떠한 언급도 본 개시에서 단 하나의 신규성이 있다는 것을 주장하기 위해 사용되지 않는다. 다수의 발명은 본 개시로부터 발행된 다수의 청구항의 제한에 따라 제시될 수 있으며, 이들 청구항은 그에 따라 보호되는 발명(들) 및 그 균등물을 정의한다. 모든 경우에 이러한 청구범위는 본 개시 내용에 비추어 그 자체로 장점으로 고려되어야 하지만 본원에 명시된 제목에 의해 제한되지 않는다.

본원에 개시되고 청구되는 모든 조성물 및/또는 방법은, 본원 명세서에 비추어 과도한 실험 없이 제조 및 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 양태의 관점에서 설명되었지만, 본원 명세서에 개시된 조성물 및/또는 방법에, 그리고 본원 명세서에 개시된 방법의 단계들에서 또는 일련의 단계들에, 본 발명의 개념, 사상 및 범위를 벗어나지 않고 변형이 적용될 수 있는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 이러한 모든 유사한 대체물 및 개질물은, 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 바와 같이 본 발명의 사상, 범주 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.

Claims

포유동물에서 산화 스트레스의 질환 또는 장애를 치료하기 위해 diNACA, NACA 또는 NAC를 전달하기 위한 전구약물로서 diNACA를 사용하는 방법으로서, AIDS, 항사독혈청, 베타-지중해빈혈, 백내장, 당뇨병이 없는 피험자의 백내장, 만성 폐쇄성 폐 질환, 각막 내피 세포 손실, 당뇨병 및 당뇨병-유발 궤양, 황반 변성, 조영제-유발 신장병증, 천식, 폐 타박상, 황반 변성, 메스암페타민-유발 산화 스트레스, 다발성 경화증, 파킨슨병, 혈소판 아폽토시스, 노안, 지연성 운동이상증, 알츠하이머병, HIV, HIV-1-관련 치매, 미토콘드리아 질환, 심근병증, 신경퇴행성 질환, 폐 섬유증, 색소성 망막염, 어셔 증후군, 스타가르트 증후군, 연령-관련 황반 변성, 피부 색소침착, 회춘이 필요한 피부, 호흡기계의 점액 축적 또는 비후, 낮은 정자형성 및 수컷 불임, 베타-지중해빈혈, 항균 감염, HIV 관련 치매, 메스암페타민 남용, 코카인 남용, 알코올 남용, 피부 과색소침착 또는 프리드리히 운동실조로부터 선택된 산화 스트레스의 하나 이상의 질환 또는 장애를 예방하거나 치료하기 위해 diNACA, NACA, NAC, 또는 이들의 조합을 치료적 유효량으로 포유동물에게 투여함을 포함하거나, 상기 투여로 필수적으로 이루어지거나, 상기 투여로 이루어진, 방법.
제1항에 있어서, 포유동물에게 diNACA, NACA 및 NAC를 전달하기 위한 상기 전구약물은 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 경피, 안구 (점안액, 삽입, 주사 또는 이식편), 설하, 직장내, 또는 주사 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 diNACA는 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 경피, 안구 (점안액, 삽입, 주사 또는 이식편), 설하, 직장내, 또는 주사 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, diNACA는 만성 폐쇄성 폐 장애, 기관지염 및 낭포성 섬유증을 포함하는 호흡기계의 점액 축적 또는 비후의 치료적 예방 또는 치료를 위해 포유동물에게 투여되며, diNACA의 전달은 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 안구 (점안액, 삽입, 주사 또는 이식편), 설하, 직장내, 또는 주사 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 diNACA는 색소성 망막염의 치료적 예방 또는 치료를 위해 포유동물에게 투여되며, diNACA의 전달은 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 안구 (점안액, 삽입, 주사 또는 이식편), 설하, 직장내, 또는 주사, 비강 스프레이 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 diNACA는 낮은 정자형성 및 수컷 불임의 치료적 예방 또는 치료를 위해 포유동물에게 투여되며, diNACA의 전달은 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 안구 (점안액, 삽입, 주사 또는 이식편), 설하, 직장내, 또는 주사, 비강 스프레이 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 diNACA는 파킨슨병의 치료적 예방 또는 치료를 위해 포유동물에게 투여되며, diNACA의 전달은 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 안구 (점안액, 삽입, 주사 또는 이식편), 설하, 직장내, 또는 주사, 비강 스프레이 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 diNACA는 베타-지중해빈혈의 치료적 예방 또는 치료를 위해 포유동물에게 투여되며, diNACA의 전달은 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 안구 (점안액, 삽입, 주사 또는 이식편), 설하, 직장내, 또는 주사, 비강 스프레이 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 diNACA는 HIV 관련 치매의 치료적 예방 또는 치료를 위해 포유동물에게 투여되며, diNACA의 전달은 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 안구 (점안액, 삽입, 주사 또는 이식편), 설하, 직장내, 또는 주사, 비강 스프레이 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 diNACA는 메스암페타민 남용의 치료적 예방 또는 치료를 위해 포유동물에게 투여되며, diNACA의 전달은 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 안구 (점안액, 삽입, 주사 또는 이식편), 설하, 직장내, 또는 주사, 비강 스프레이 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 diNACA는 코카인 남용의 치료적 예방 또는 치료를 위해 포유동물에게 투여되며, diNACA의 전달은 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 안구 (점안액, 삽입, 주사 또는 이식편), 설하, 직장내, 또는 주사, 비강 스프레이 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 diNACA는 알코올 남용의 치료적 예방 또는 치료를 위해 포유동물에게 투여되며, diNACA의 전달은 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 안구 (점안액, 삽입, 주사 또는 이식편), 설하, 직장내, 또는 주사, 비강 스프레이 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 diNACA는 알코올 남용의 치료적 예방 또는 치료를 위해 포유동물에게 투여되며, NACA의 전달은 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 안구 (점안액, 삽입, 주사 또는 이식편), 설하, 직장내, 또는 주사, 비강 스프레이 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 diNACA는 피부 과색소침착 또는 회춘이 필요한 피부의 치료적 예방 또는 치료를 위해 포유동물에게 투여되며, diNACA의 전달은 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 안구 (점안액, 삽입, 주사 또는 이식편), 설하, 직장내, 또는 주사 또는 비강 스프레이 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 diNACA는 노안의 치료적 예방 또는 치료를 위해 포유동물에게 투여되며, diNACA의 전달은 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 안구 (점안액, 삽입, 주사 또는 이식편), 설하, 직장내, 또는 주사에 의해 또는 비강 스프레이 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 diNACA는 황반 변성의 치료적 예방 또는 치료를 위해 포유동물에게 투여되며, diNACA의 전달은 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 안구 (점안액, 삽입물 또는 이식편), 설하, 직장내, 또는 주사에 의해 또는 비강 스프레이 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 diNACA는 간독성의 치료적 예방 또는 치료를 위해 포유동물에게 투여되며, diNACA의 전달은 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 안구 (점안액, 삽입물 또는 이식편), 설하, 직장내, 또는 주사, 비강 스프레이 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 diNACA는 뇌진탕의 치료적 예방 또는 치료를 위해 포유동물에게 투여되며, diNACA의 전달은 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 안구 (점안액, 삽입물 또는 이식편), 설하, 직장내, 또는 주사, 비강 스프레이 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 diNACA는 이온화 방사선으로의 노출의 치료적 예방 또는 치료를 위해 포유동물에게 투여되며, diNACA의 전달은 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 안구 (점안액, 삽입물 또는 이식편), 설하, 직장내, 또는 주사, 비강 스프레이 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 diNACA는 고에너지 폭발로 인한 외상성 뇌 손상 또는 척수 손상의 치료적 예방 또는 치료를 위해 포유동물에게 투여되며, diNACA의 전달은 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 안구 (점안액, 삽입물 또는 이식편), 설하, 직장내, 또는 주사, 비강 스프레이 또는 흡입에 의해 또는 이식편에 의해 투여되는, 방법.
사람 피험자의 각막 내피 세포 손실을 예방하는 방법으로서,
각막 내피 세포 손실에 대한 치료가 필요한 사람 환자를 식별하는 단계; 및
N-아세틸시스테인 아미드 (NACA) 또는 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) (diNACA) 중 적어도 하나를 각막 내피 세포 손실을 예방하거나 감소시키기에 충분한 치료적 유효량으로 상기 사람 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는, 방법.
제21항에 있어서, NACA 또는 diNACA는 제형, 삽입물 또는 이식편일 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체 내에 또는 상기 담체와 함께 제공되는, 방법.
제21항에 있어서, 상기 각막 세포 손실은 백내장 또는 안과 수술로 인한 것이고, 상기 조성물은 백내장 또는 안과 수술 후에, 또는 사람 피험자가 당뇨병을 갖지 않는 경우 백내장 후에 상기 피험자에게 제공되는, 방법.
제21항에 있어서, 상기 NACA 또는 diNACA 중 적어도 하나는 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 안구 (점안액, 삽입물 또는 이식편), 설하, 또는 직장내, 또는 주사, 비강 스프레이 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
제21항에 있어서, 상기 NACA 또는 diNACA 중 적어도 하나는 약 0.01 내지 150mg/Kg의 1일 용량으로 투여되는, 방법.
제21항에 있어서, 상기 NACA 또는 diNACA 중 적어도 하나는 1일 2회 또는 3회 투여되는, 방법.
제21항에 있어서, 상기 NACA 또는 diNACA 중 적어도 하나는 제2 활성제와 함께 투여되는, 방법.
제21항에 있어서, NACA 또는 diNACA 중 적어도 하나는, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 또는 인산 중 적어도 하나로부터 선택된 제2 활성제와 함께 투여되는, 방법.
제21항에 있어서, 상기 투여를 위한 용량은 용량당 약 0.001, 0.01, 0.1, 1, 10, 100, 150, 150, 300, 333, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1,000, 2,500, 5,000, 7,500, 또는 10,000mg인, 방법.
제21항에 있어서, 상기 NACA 또는 diNACA 중 적어도 하나는 미니-정제, 캡슐, 정제, 발포제, 이중 발포제, 혼합 발포제, 사셰제, 산제, 안구 삽입물, 안구 이식편, 점안액 또는 액제를 통해 경구 전달되는, 방법.
제21항에 있어서, 상기 NACA 또는 diNACA 중 적어도 하나는 각막 내피 세포 손실을 예방하거나 감소시키기 위해 예방적으로, 수술 후 또는 다른 절차나 치료 후에 투여되는, 방법.
사람 피험자의 노안을 예방하거나 감소시키는 방법으로서,
노안에 대한 치료가 필요한 사람을 식별하는 단계; 및
NAC, N-아세틸시스테인 아미드 (NACA), 또는 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) (diNACA)를 노안을 예방하거나 감소시키기에 충분한 치료적 유효량으로 상기 사람에게 투여하는 단계
를 포함하는, 방법.
제32항에 있어서, 상기 NAC, NACA 또는 diNACA 중 적어도 하나는 약제학적으로 허용되는 담체 내에 또는 상기 담체와 함께 제공되는, 방법.
제32항에 있어서, 상기 NAC, NACA 또는 diNACA 중 적어도 하나는 경구, 정맥내, 근육내, 비강내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 안구 (점안액, 삽입, 주사 또는 이식편), 설하, 직장내, 또는 주사, 비강 스프레이 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
제32항에 있어서, NAC, NACA 또는 diNACA 중 적어도 하나는 약 0.01 내지 150mg/Kg의 1일 용량으로 투여되는, 방법.
제32항에 있어서, NAC, NACA 또는 diNACA 중 적어도 하나는 1일 2회 또는 3회 투여되는, 방법.
제32항에 있어서, NAC, NACA 또는 diNACA 중 적어도 하나는, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 또는 인산 중 적어도 하나로부터 선택된 제2 활성제와 함께 투여되는, 방법.
제32항에 있어서, 상기 투여를 위한 용량은 용량당 약 0.001, 0.01, 0.1, 1, 10, 100, 150, 150, 300, 333, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1,000, 2,500, 5,000, 7,500, 또는 10,000mg인, 방법.
제32항에 있어서, NAC, NACA 또는 diNACA 중 적어도 하나는 미니-정제, 캡슐, 정제, 발포제, 이중 발포제, 혼합 발포제, 사셰제, 산제, 또는 액제를 통해 경구 전달되는, 방법.
제32항에 있어서, 상기 치료적 유효량은 바람직하게는 시력 상실을 감소시키거나 시력을 개선시키는 치료 제제의 양을 지칭하는 것인, 방법.
백내장을 예방하거나 감소시키는 방법으로서, 백내장의 예방이나 감소를 필요로 하는 피험자에게 diNACA를 치료적 유효량으로 제공하고 diNACA를 치료적 유효량으로 상기 사람 환자에게 투여하여 백내장을 예방 또는 치료하는, 방법.
제41항에 있어서, 상기 diNACA는 유리체절제술 후 수술 이전에 또는 상기 수술 동안 투여되는, 방법.
제41항에 있어서, 상기 diNACA는 경구, 정맥내, 근육내, 비강내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 국소, 설하, 또는 직장내, 점안액, 삽입물 또는 이식편을 통해 눈으로, 또는 주사, 비강 스프레이, 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.