KR20230022975A - 시스틴증의 치료 - Google Patents

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KR20230022975A
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dinaca
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쥐. 마이클 월
도널드 케언즈
엠마 헥터
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나쿠이티 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 일반적으로 시스틴증을 치료하기 위해 N-아세틸시스테인 아미드(NACA) 또는 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드)(diNACA)를 사용하기 위한 조성물 및 방법 분야에 관한 것이다. 본 발명은 또한 시스틴증의 안과적, 안구 또는 각막 효과를 치료하기 위해 NAC, NACA 또는 diNACA를 사용하는 일반적인 분야에 관한 것이다. 본 발명은 또한 안과적 또는 안구 삽입물로 NAC, NACA, diNACA, 시스테아민 (또는 시스테아민 염, 예를 들어 하이드로클로라이드 염 또는 다른 염) 또는 임의의 다른 시스틴 고갈제를 투여함으로써 시스틴증의 안과적, 안구 또는 각막 효과를 치료하기 위해 NAC, NACA, diNACA, 시스테아민 (또는 시스테아민 염, 예를 들어 하이드로클로라이드 염 또는 다른 염) 또는 다른 시스틴 고갈제를 사용하는 일반적인 분야에 관한 것이다.

Description

시스틴증의 치료
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 6월 8일자로 출원된 미국 가출원 제63/036,286호에 대한 우선권을 주장하며, 그 전문은 본원에 참조로 포함된다.
본 출원의 문헌 [Wall GM. Prodrug for the treatment of disease and injury of oxidative stress (2021년 1월 23일자로 출원된 PCT/US21/14819). Wall GM. Methods of Making Deuterium-Enriched N-acetylcysteine Amide (D-NACA) and (2R,2R')-3,3'-Disulfanediyl BIS(2-Acetamidopropanamide) (DINACA) and Using D-NACA and DINACA to Treat Diseases Involving Oxidative Stress (2020년 6월 18일자로 허여된 AU2018365900B2 (호주)). Wall GM. N-acetylcysteine amide (NACA) and (2R,2R')-3,3'-disulfanediyl bis (2-acetamidopropanamide) (diNACA) for the prevention and treatment of radiation dermatitis and skin lightening, skin whitening and skin improvement (2020년 7월 16일자로 공개된 WO 2020146666A1)]과 관련된다.
연방 자금 지원을 받는 연구에 대한 언급
없음.
기술분야
본 발명은 일반적으로 시스틴증을 치료하기 위해 N-아세틸시스테인 아미드 (NACA) 또는 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) (diNACA)를 사용하기 위한 조성물 및 방법 분야에 관한 것이다. 본 발명은 또한 시스틴증의 안과적, 안구 또는 각막 효과를 치료하기 위해 NAC, NACA 또는 diNACA를 사용하는 일반적인 분야에 관한 것이다. 본 발명은 또한 안과적 또는 안구 삽입물에 투여함으로써, 시스틴증의 안과적, 안구 또는 각막 효과를 치료하기 위해 NAC, NACA, diNACA, 시스테아민 (또는 시스테아민 염, 예를 들어 하이드로클로라이드 염 또는 다른 염) 또는 다른 시스틴 고갈제를 사용하는 일반적인 분야에 관한 것이다.
시스틴증은 희귀 유전학적 대사 질환이다. 역학 시스틴증의 유병률은 100,000 내지 200,000명당 1명으로 추정된다 (참조: Genetic and Rare Disease Information Center 웹사이트, rarediseases.info.nih.gov/diseases/6236/ cystinosis). 미국 인구 328,239,523명 (2019년 7월 1일 기준 미국 인구 조사국 Quick Facts 웹사이트, www.census.gov/quickfacts/fact/table/US)을 기준으로, 이는 미국에서 1641 내지 3282명의 유병률과 동일하다.
시스틴증은 높은 이환율 및 사망률과 관련된 희귀 상염색체 열성 리소좀 저장 질환이다 (참조: Ariceta et al., 2019). 이는 리소좀성 시스틴 축적을 유도하는 시스틴 수송체인 시스티노신을 암호화하는 CTNS 유전자 내 돌연변이에 의해 유발된다. 시스틴증에는 3가지 임상 형태가 있다: 영아 또는 조기 발병 신장병성 시스틴증, 소아 또는 후기 발병 신장병성 시스틴증, 및 성인 (안구에만) 시스틴증 (참조: Emma et al., 2014). 영아 신장병성 시스틴증은 일반적으로 생후 1년 이내에 나타나는 가장 중증이고 가장 흔한 (사례의 약 95%) 형태의 질환이다.
신장병성 시스틴증. 1903년에 압더할덴(Abderhalden)은 시스틴 축적 질환을 최초로 기재하였다 (참조: Abderhalden, 1903). 시스틴증을 갖는 사람들에서, 시스틴(아미노산)은 신체 세포에 축적되며 세포는 이를 제거할 수 없다. 시스틴이 축적되는 경우, 세포 내에서 시스틴 결정을 형성하여 이는 신장, 눈, 간, 근육, 췌장 및 뇌를 포함한 신체 기관에 장기적인 손상을 유도할 수 있다. 신장병성 시스틴증은 시스틴증의 가장 중증이고 가장 흔한 형태로 전체 사례의 95%를 차지한다. 신장병성 시스틴증은 신장 및 신체 전반의 모든 다른 기관에 중증 손상을 유발한다. 신장병성 시스틴증은 일반적으로 여아보다 남아에게 더 많이 발생하며 대부분 유럽계 후손의 금발 머리에 푸른 눈을 가진 아동에서 발생한다. 그러나, 모든 인종과 민족 배경의 사람들이 영향을 받을 수 있다. 신장병성 시스틴증 증상은 일반적으로 아동의 생후 1년 이내에 나타난다. 상기 손상은 역전될 수 없지만 지연되거나 감소될 수 있다 (www.procysbi.com/About-Nephropathic-Cystinosis).
시간 경과에 따라, 신장병성 시스틴증은 신장에 손상을 유발한다. 이러한 손상으로 인해 신장은 점점 더 필수 영양소를 흡수할 수 없게 되고 판코니(Fanconi) 증후군으로 알려진 장애로서 신체의 노폐물을 여과 제거할 수 없게 된다. 판코니 증후군을 갖는 사람들에서, 정상적으로 흡수되는 영양소는 신장을 통과하고 소변에서 제거된다 (www.procysbi.com/About-Nephropathic-Cystinosis).
시스틴증은 흔히 판코니 증후군을 통해 나타나며 시스틴증 진단으로 이어진다. 시스틴증은 백혈구 세포 시스틴 수준 시험을 통해 발견할 수 있다 (www.procysbi.com/About-Nephropathic-Cystinosis).
시스틴증으로 인한 손상은 되돌릴 수 없지만 시스틴 고갈 치료제인 시스테아민으로 지연시키거나 예방할 수 있다 (www.procysbi.com/About-Nephropathic-Cystinosis). 시스테아민을 사용한 치료 결과는 매우 다양하며, 연구는 시스테아민이 시스틴증의 결과를 개선하지만 치유를 제공하지 않음을 보여주었다. 따라서, 지난 10년에 걸쳐 시스틴증은 치명적인 소아 장애에서 다소 치료 가능한 장애로 발전하였다 (David et al, 2019). 그러나 대안적 치료 전략을 모색할 필요가 있다.
안과적, 안구 또는 각막 시스틴증. 신장병성 시스틴증과 관련된 안구 증상은 버키(Burki)에 의해 처음 보고되었다 (참조: Burki, 1941). 각막 시스틴 결정 축적은 시스틴증의 세 가지 형태 모두에서 공통적으로 나타나는 증상이며, 중첩되어 서로 다른 중증도의 연속체를 형성한다 (참조: Huynh et al., 2013). 각막 변화는 시스틴증에서 가장 흔하게 나타나는 안구의 합병증이다 (참조: Bishop et al. 2017). 영아 신장병성 시스틴증에서, 시스틴 결정은 생후 16개월 연령까지 각막의 모든 층에 침착된다 (참조: Tsilou 2006). 생체내 공초점 현미경 및 전방 분절 광간섭 단층 촬영 연구는 결정이 주로 전방 각막 기질 내에 집중되어 있음을 보여준다 (참조: Emma et al., 2014). 결정은 또한 결막, 홍채 및 모양체를 포함한 다른 전방 분절 구조에 축적된다 (참조: Tsilou et al., 2002; Bishop 2017). 신장병성 시스틴증의 치료에 사용되는 경구용 시스테아민 치료요법의 조기 개시는 후방 분절 안구 합병증의 빈도를 감소시킬 수 있지만 각막 시스틴 결정에는 영향을 미치지 않는다 (참조: Tsilou et al., 2006). 각막 결정은 입사광을 회절시켜 광 분산시켜 광공포증 (또는 감광성)을 유발하며 이는 기질 결정 침착물의 밀도와 관련된 광공포증의 중증도와 함께 상기 병태에 전형적이다. 조밀한 각막 기질 변화는 각막 상피를 불안정하게 하여 점상 각막병증, 섬유상 각막염 및 재발성 상피 미란을 초래하며, 이들 모두는 통증, 각막 반흔 및 시력 손상을 유발할 수 있다 (참조: Bishop et al., 2017). 심각한 합병증은 중증의 광공포증(예를 들어, 영구적인 선글라스 착용 필요성, 조명이 있는 실내 또는 조명이 없는 실내에서 눈을 뜨는 것을 꺼림), 밴드 각막병증, 각막 이식을 필요로 하는 재발성 상피 미란 (참조: Kaiser-Kupfer et al., 1987; Huynh et al., 2013) 및 망막병증 (참조: Bishop et al., 2017; Tsilou et al., 2006; Wong et al., 1967)을 포함한다.
시스틴증의 안과적 효과의 병리생리학. 각막의 시스틴 침착물은 시스틴증의 가장 조기 증상 중 하나이며, 이는 또한 일반적으로 1세 연령 전에도 나타나지만 거의 항상 16개월 연령까지 나타난다 (참조: Tsilou et al., 2006; Nesterova and Gahl, 2012). 생체내 공초점 현미경 및 전방 분절 광간섭 단층 촬영 연구는 결정이 주로 전방 각막 기질 내에 집중되어 있음을 보여준다 (참조: Emma et al., 2014). 결정은 또한 결막, 홍채, 모양체 (참조: Tsilou et al., 2002; Ariceta et al., 2014; Bishop et al., 2017) 및 후방 구조 (참조: Tsilou et al., 2006; Wong et al., 1967)를 포함하는 다른 전방 분절 구조에 축적된다. 사례 보고서에서, 18세 연령의 소년은 12세 연령 이후 진행성, 중증의 광공포증 및 안검 경련을 경험하여 학교에 출석하고 일상 생활을 할 수 없어 각막 이식이 필요하다 (참조: Kaiser-Kupfer et al., 1987). 각막 기질, 결막, 홍채에서 예상되는 결정 외에 그의 안구 조직을 분석한 결과 얇아진 보우만(Bowman) 막도 파손되는 것으로 밝혀졌다. 시스틴 결정의 침착과 조합된 이러한 별개의 파손은 재발성 각막 미란, 통증 및 광공포증에 기여할 수 있으며, 나이가 많은 신장병성 시스틴증 환자에서 중증도와 빈도가 진행된다. 보우만 막의 파손을 통한 시스틴 결정의 돌출은 각막에 대한 구심성 감각 신경이 위치한 기저부에서 상층 상피의 만성 자극을 유발하고 과도한 안구 통증에 기여할 수 있다. 또한, 현저한 홍채 결정의 축적은 중증일수 있는 광공포증에 기여할 수 있으며, 이는 하루 종일 선글라스를 착용해야 하고 조명이 있는 곳 또는 심지어 조명이 없는 곳에서 눈을 뜨지 못하는 원인이 될 수 있다.
시스틴증의 안과적 효과의 임상적 양상. 결정은 전체 주변 및 전방 중앙 기질에 존재할 수 있다. 이들이 중증일 경우, 결정체가 기질 전체에 존재하고 각막은 흐릿하고 분쇄된 유리 모양을 갖는다. 다른 증상은 이물감, 밴드 각막병증, 중증의 안구 건조증, 필라멘트, 윤부 신생혈관 형성을 포함할 수 있다. 장기적인 합병증은 홍채가 두꺼워지고 투과조명(transillumination)이 생길 수 있으며 후유착(posterior synechiae)이 발생하여 흉터가 생기고 정상적인 체액 이동이 방해되며 폐쇄각 녹내장과 결석, 결정을 갖는 동공막의 형성을 포함할 수 있다 (참조: Bishop et al., 2017). 치료되지 않은 시스틴 침착물은 시간이 지남에 따라 악화되어 종종 광공포증, 안구 불편, 시야 흐림, 심한 경우 각막 이식이 필요한 밴드 각막 병증 및 재발성 상피 미란을 초래한다 (참조: Kaiser-Kupfer et al., 1987; Huynh et al., 2013).
208명의 영아 신장병성 시스틴증 환자에 대한 연구에서 가장 흔한 안구 후방 분절 증상은 초기에 유아기에 보이는 망막 색소 상피 반점을 동반한 색소 변화임을 밝혔다. 모든 영아 신장병성 시스틴증 환자는 전방 및 후방 안구 분절 둘 다를 포함하는 유의적인 안과적 증상을 가졌다 (참조: Tsilou et al., 2006). 망막병증(즉, 손상 또는 시력 상실을 초래하는 망막 질환)의 발병률은 환자의 코호트에서 0-10년 동안 경구 시스테아민 치료요법을 받은 환자 [10세 미만 (N=20), 10 내지 19세 (N=75), 20 내지 29세 (N=47), 30세 이상 (N=16)의 연령에서 망막병증 관련 증상이 있는 환자]에서 60%였다. 중등도에서 중증의 시야 수축과 중등도에서 중증 간상체 및 원추체 매개 망막전위도(ERG) 반응의 감소가 고령 환자에서 관찰되었다. 덜 빈번하게 보고되는 다른 눈 이상은 녹내장, 색소성 망막병증, 망막 변성 및 시신경 상승을 포함한다 (참조: Emma et al., 2014). 추가로, 문헌 (참조: Broyer et al. (1987))은 소아 시스틴증 환자에서 안구 기능에서 중증의 문제점의 발생을 기재하였다. 1명의 환자는 13세 연령부터 거의 실명했으며 적어도 8명의 환자는 ERG 반응이 감소한 것으로 사료되었다. 또한, 두개내압 상승으로 인한 유두부종으로 인해 시신경이 손상될 수 있다.
망막 변성은 색각, 시야 및 전기 진단 시험으로 측정된 바와 같이 손상된 시각 기능과 관련이 있다 (참조: Bishop et al., 2017). 최종적으로, 국립(미국) 신경 질환 및 실명 연구소 안과 분과에서 검사한 소아 시스틴증(5주 내지 7.5세 연령) 환자 11명 중 11명에서 말초 안저의 색소 장애가 관찰되었다. 이들 아동 중 2명의 조직학적 관찰에서 망막 색소 상피의 광범위한 변성 및 손실이 망막병증과 관련이 있음이 입증되었다. 말초 안저 이상은 시스틴 결정의 고전적인 각막 침착에 선행할 수 있기 때문에 특별한 진단적 가치가 있을 수 있다. 상기 망막병증의 존재는 성인 형태의 질환에서는 없는 것으로 밝혀졌기 때문에 소아 시스틴증에 특유한 것으로 보인다 (참조: Wong et al., 1967).
시스틴증의 안과적 효과의 관리 기준. 시스테아민을 사용한 특정 시스틴 고갈 치료는 현재 대부분의 조직에서 리소좀 시스틴 고갈을 허용하는 시스틴증에 대한 치료요법의 주류를 나타낸다. 경구용 시스테아민은 치유적이지 않지만, 전반적인 예후를 개선하여 말기 신장 질환으로의 진행을 지연시킬 수 있다 (참조: Emma et al., 2014). 그러나, 경구 시스테아민 치료요법은 무혈성 각막 조직에 도달하지 않는다 (참조: Emma et al., 2014). 그리고 안구 증상을 없애기 위해 각막 이식을 수행하였지만, 각막 성형술 후 결정이 다시 축적될 수 있다 (참조: Huynh et al., 2013).
현재, 시스틴증 환자의 안구 시스틴 결정 축적 치료에 대해 FDA 승인을 받은 유일한 치료법은 제거될 수 있는 혼합 디설파이드를 형성함에 의해 세포로부터 시스틴을 제거하는 시스테아민 하이드로클로라이드 점안액(CYSTARAN® 또는 CYSTADROPS®)이다. 표준 관행은 눈 검사에서 각막 결정의 첫 번째 증거에 국소 치료요법을 개시하는 것이다 (참조: Bishop et al., 2015). 그러나, 시스테아민 점안액에는 상당한 한계가 있다. 시스테아민 점안액은 점안 시 통증이 있고(따끔거림) 각막 상피를 통한 침투가 불량하여 시스틴 결정이 광범위하게 침착되는 기질에서 낮은 농도의 약물을 생성한다 (참조: Pescina et al., 2016). 또한, 대부분의 국소 점적제와 마찬가지로, 시스테아민 점적제는 안구 표면에 짧은 체류 시간을 갖는 것으로 알려져 있으므로 반복적으로(예를 들어, 깨어 있는 시간마다, CYSTARAN®의 경우 하루 12회) 치료 투여가 필요하며, 이는 또한 불량한 순응도를 유도한다 (참조: Pescina et al., 2016). 상기 용법은 대부분의 환자에게 달성하기 어려우며 이를 준수할 수 없는 환자는 1일 최소 6회 CYSTARAN® 점안제를 사용하도록 권장된다. 또한, 일부 환자는 점안액을 도포하는 경우 따가운 느낌을 유발한다고 불평한다 (참조: Pinxten et al., 2017). 시스테아민 수용액은 상기 공정에서 시스테아민이 비활성 형태인 시스타민으로 산화되어 효능을 상실하고 불쾌한 냄새를 방출하기 때문에 실온에서 불안정하다 (참조: Pinxten et al., 2017). 따라서, 분배될 때까지 -20℃에서 저장하고 개봉 후 냉장상태로 유지하며 유통 기한은 1주일로 제한된다 (참조: Huynh et al., 2013). 시스테아민 점안액은 안전하고 효과적인 것으로 입증되었음에도 불구하고 통증(따끔거림)을 유발하고 불량한 효능을 나타내며(깨어 있는 시간마다 투여해야 함) 불안정하고 냄새가 나며 차갑게 유지되어야 하며(불편하고 눈에 불쾌함) 개봉 후 1주일이 지나면 폐기해야 되므로 환자와 간병인의 순응도와 삶의 질에 부정적인 영향을 미친다. 또한, 환자는 저장 요건으로 인해 빈번한 투여를 위해 점안액을 휴대할 수 없다. CYSTARAN® 치료요법으로도 1년차에는 9%의 눈에서만, 6년차에는 최대 30%의 개선이 관찰되었고 [요약 승인 근거 NDA 200740; 연구 STP 869294; 247명의 환자(평균 연령 13.8세)], 시스틴 침착물은 자발적으로 해결되지 않고 시간이 지남에 따라 광공포증, 재발성 각막 미란, 2차성 안검 경련 및 시력 상실의 증상과 관련된다.
전신 시스테아민 치료요법은 무혈성 각막 조직에 도달하지 않으므로 각막 효과를 위해 점안액을 사용해야 한다. 이들 약물 제품의 가용성에도 불구하고 (참조: Elmonem et al.), 이들은 모두 동일한 활성 성분인 시스테아민을 포함하며 시스틴증을 치료하는 데 사용할 수 있는 무독성의 새로운 제제가 요구된다.
시스틴증의 치료를 위해 미국에서 시판되는 약물은 하기를 포함한다:
CYSTAGON® (1994 US) 시스테아민 바이타르트레이트 50, 150mg 캡슐. 소아 및 성인의 신장병성 시스틴증 관리에 사용된다. 부작용: 가장 흔한 이벤트(> 5%)는 구토 35%, 식욕 부진 31%, 발열 22%, 설사 16%, 기면 11%, 발진 7%였다. 저장: 20℃ 내지 25℃ (68℉ 내지 77℉). 광 및 수분으로부터 보호.
PROCYSBI® (2013 US, Raptor) 시스테아민 바이타르트레이트 지연 방출 25 또는 75mg 캡슐 또는 75 또는 300mg 과립의 패킷. 용량: 치료학적 표적 백혈구(WBC) 시스틴 농도를 달성하기 위해 용량을 조정한다. 성인 및 1세 연령 이상의 소아 환자의 신장병성 시스틴증의 치료에 사용된다. 부작용: 에흘러-단로스(Ehlers-Danlos) 유사 증후군; 피부 발진; 위장(GI) 궤양 및 출혈; CNS 증상; 백혈구 감소증 및/또는 상승된 포스파타제 수준; 양성 두개내 고혈압. 저장: 분배 전, 2℃ 내지 8℃ (36℉ 내지 46℉)에 저장하고; 환자는 20℃ 내지 25℃ (68℉ 내지 77℉)에서 유지한다. 광 및 수분으로부터 보호.
CYSTARAN® (2012 US); 머캅타민 HCl 용액; 용량 = 깨어나는 시간마다 눈당 1 적가. 시스틴증을 갖는 환자에서 각막 시스틴 결정 축적의 치료를 위해 사용된다. 부작용: 가장 일반적인 부작용(대략 10% 초과의 발생률)은 감광성, 충혈, 눈의 통증/자극, 두통 및 시야 결함이다. 저장: 분배 때까지 -25℃ 내지 -15℃ (-13℉ 내지 5℉). 사용 전에 대략 24시간 동안 해동한다. 해동된 병(bottle)은 최대 1주 동안 2℃ 내지 25℃ (36℉ 내지 77℉)에서 저장한다. 재동결하지 않는다. 1주 사용 후 버린다.
CYSTADROPS® (2020 US, Recordati) (시스테아민 안과 용액) 0.37% 용액; 용량 = 깨어 있는 시간 동안 하루 4회 눈당 1 적가. 시스틴증을 갖는 성인과 아동의 각막 시스틴 결정 침착물의 치료에 사용된다. 부작용: 가장 흔한 부작용(≥ 10%)은 눈 통증, 시야 흐림, 눈 자극, 안구 충혈, 점안 부위 불쾌감, 눈 소양증, 눈물샘 증가, 안구 침착이다. 저장: 제1 개방 전: 개봉 전에 36℉ 내지 46℉ (2℃ 내지 8℃)의 냉장고에서 새로운 개방되지 않은 CYSTADROPS®을 저장한다. 광으로부터 보호하기 위해 병을 외부 상자에 유지한다. 제1 개방 후: 개봉 후, 68℉ 내지 77℉ (20℃ 내지 25℃)의 실온에서 개봉된 CYSTADROPS®을 저장한다. 개봉 후에 냉장보관하지 않는다. 광으로부터 보호하기 위해 점적기 병을 외부 상자에 단단히 폐쇄시켜 유지한다. 제1 개봉 7일 후에 버린다. (CYSTADROPS® 처방 정보, 2020).
최종적으로, 시스틴증을 치료하기 위한 방법을 기재하는 특정 특허 문헌은 다음을 포함한다: Recordati, oral cysteamine oral US 10,813,888 B2; Cysteamine prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use, US 9,630,917 B2; 및 Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment, US 10,143,665 B2.
이러한 진보에도 불구하고, 경구 투여를 포함하여 매일 사용하기에 보다 생체이용 가능하고, 효과적이며, 안정하고/하거나 안전한 시스틴증 치료를 위한 신규 제제에 대한 필요성이 남아 있다. 또한, 눈에서 더 생체이용 가능하고, 효과적이고, 안정하고, 눈을 자극하지 않고/않거나 순응도를 증가시키기 위해 매일 사용하기에 안전하고 매일 사용하기 용이한, 안과적, 안구 또는 각막 시스틴증의 치료를 위한 신규 제제에 대한 요구가 있다.
하나의 양태에 따라, 본 발명은 시스틴증의 증상을 치료하거나 감소시키기에 충분한 치료 유효량의 N-아세틸시스테인 아미드(NACA) 또는 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) (diNACA)를 동물 또는 사람에게 투여함을 포함하는 동물 또는 사람에서 시스틴증의 치료를 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 시스틴증의 안과적, 안구 또는 각막 효과를 치료하기 위해 NAC, NACA 또는 diNACA의 치료 유효량을 동물 또는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 또는 사람에서 시스틴증의 안과적 효과를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 NAC, NACA, diNACA 또는 시스테아민 (또는 시스테아민 염, 예를 들어 염산염 또는 기타 염)을 함유하는 안과용 또는 안구 삽입물로 투여함으로써 치료 유효량의 NAC, NACA, diNACA 또는 시스테아민 (또는 시스테아민 염, 예를 들어 염산염 또는 기타 염)을 동물 또는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 또는 사람에서 시스틴증의 안과적 효과를 치료하는 방법을 제공한다. NACA(NPI-001) 및 diNACA(NPI-002)는 인간 시스틴성 세포 배양에서 세포독성 결핍 및 인간 시스틴성 세포 배양에서 시스틴 고갈과 관련하여 시스테아민과 비교하였다.
놀랍게도, 인간 시스틴성 세포 배양에서 세포 생존율에 대한 현재 연구에서, NACA(NPI-001)는 모든 농도에서 72시간 후 인간 시스틴성 세포 생존율 증가와 관련하여 동일한 농도의 시스테아민보다 통계적으로 우수하였다 (도 2). 또한 놀랍게도, 최저 농도인 25μM의 diNACA(NPI-002)는 48시간 또는 72시간 후 인간 시스틴성 세포 생존율 증가와 관련하여 동일한 농도의 시스테아민보다 통계학적으로 우수하였다 (도 1 및 도 2).
놀랍게도, 인간 시스틴성 세포 배양에서 시스틴 고갈 활성의 본 연구에서, NACA는 6, 24, 48 및 72시간 후 시스테아민 보다 우수하였다 (도 3 내지 도 6). 또한, 놀랍게도, diNACA는 6, 24 및 48시간 후 시스테아민 보다 우수하였다 (도 3 내지 도 5). 또한, 놀랍게도, NACA는 6, 24 및 48시간 후 시스테아민 보다 통계적으로 우수하였다 (도 3 내지 도 5). 또한, 놀랍게도, diNACA는 6 및 48시간 후 시스테아민 보다 통계적으로 우수하였다 (도 3 및 도 5).
N-아세틸시스테인 (NAC)은 아세트아미노펜 과다복용으로 인한 간독성에 대한 해독제로 미국 FDA의 승인을 받은 티올 함유 항산화제이며, 점성이 과도하고/하거나 높은 점액 생성 등을 갖는 호흡기 병태에 대한 점액용해 치료요법을 포함하여 50년 이상 임상 적용에 사용되었다 (참조: Kelly, 1998). 경구용 NAC는 또한 추정컨대 산화 스트레스를 감소시키는 항산화 효과를 통해 시스틴증을 개선시키는 것으로 나타났다 (참조: Guimaraes et al., 2013; Vaisbich et al, 2011). 신장 대체 치료요법을 받지 않은 시스틴증 환자에 대한 3개월 연구에서, 경구 시스테아민과 경구 NAC는 산화 스트레스를 감소시키고 신장 기능을 유의적으로 개선시켰다 (참조: Guimaraes et al, 2013). 그러나, NAC의 사용에는 낮은 막 침투, 낮은 전신 (참조: Ates et al, 2008, Kahns and Bundergaard, 1990) 생체이용률 등의 한계가 있다. N-아세틸시스테인 아미드(NACA; NPI-001)는 NAC보다 친유성이 더 크고, 따라서 세포 투과성이 더 높아서 특정 장애에서 개선된 효능을 제공해야 한다 (참조: Sunitha et al, 2013, Atlas et al, 1999). NACA의 주요 대사물은 NAC이다. NAC가 시스틴증에 효과적인 것으로 나타났기 때문에, NACA(NAC의 친유성 전구약물)도 효과적이어야 한다.
NACA는 시스틴증의 경구 및 안구 치료를 위해 사용되는 시스테아민과 같은 1차 티올 그룹을 함유한다. 1차 티올 NACA는 시스테아민과 마찬가지로 시스틴과 반응하여 혼합 디설파이드를 형성해야 한다. 증거는 조직 내 총 NACA에 대한 분석학적 방법을 개발하는 동안 조직에서 자발적으로 형성되는 NACA-혼합 디설파이드를 감소시키기 위해 시약이 필요하다는 사실을 포함한다 (참조: King et al., 2019).
diNACA는 NACA 및 NAC의 전구약물이다 (PCT/US21/14819).
다른 공지된 항시스틴증 제제는 NACA 및 diNACA와 화학적 구조 유사성을 갖지만 구별된다 (참조: Buchan et al., 2010; Buchan et al., 2012; McCaughan et al., 2008; Omran et al., 2011a; Omran et al., 2011b; Omran et al., 2011c).
지질 과산화(산화 스트레스)의 바이오마커인 티오바비투산 반응성 물질(TBARS)의 수준 상승은 시스틴증 환자의 혈청에서 발견되었고 (참조: Vaisbich 2011; Guimaraes et al., 2013); 상기 관찰은 증가된 산화 스트레스가 시스틴증의 병인에서 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. NACA는 수많은 질환에서 산화 스트레스를 감소시키므로 (참조: Sunitha et al., 2013) 시스틴증의 산화 스트레스도 감소시켜야 한다. 유사하게, diNACA는 조직의 산화 스트레스를 감소시키는 것으로 나타났으므로 (PCT/US21/14819) 시스틴증에서 산화 스트레스도 감소시켜야 한다. NACA 및 diNACA는 산화 스트레스 조건으로부터 피부 세포 배양을 보호하므로 (참조: Neil et al., 2020) 시스틴증의 산화 스트레스도 감소시켜야 한다.
다른 연구는 NACA가 산화 스트레스 조건으로부터 망막 색소 상피(RPE) 세포 배양을 보호하는 것으로 나타났다 (참조: Schimel et al., 2011).
하나의 양상에서, NACA 또는 diNACA는 약제학적으로 허용되는 담체 내에 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제공된다. 또 다른 양상에서, NACA 또는 diNACA는 안내, 망막하, 유리체내, 후방 접근, 경구, 정맥내, 근육내, 국소, 설하, 국소 안구, 안구 이식, 안구 삽입을 통해 또는 직장으로 투여된다. 또 다른 양상에서, NACA 또는 diNACA는 약 0.5 내지 150mg/Kg의 일일 용량으로 투여된다. 또 다른 양상에서, NACA 또는 diNACA는 1일 2회 또는 3회 투여된다. 또 다른 양상에서, NACA 또는 diNACA는 아스코르브산, 시스테아민(임의의 염 형태), 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산 또는 인산 중 적어도 하나로부터 선택된 제2 활성제와 함께 투여된다. 또 다른 양상에서, 투여 용량은 용량당 100, 150, 150, 300, 333, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1,000, 2,500, 5,000, 7,500, 또는 10,000mg이다. 또 다른 양상에서, 투여 용량은 용량당 0.1-0.25, 0.1-0.4, 0.35-0.5, 0.5-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-2.5, 2.5-3.5, 4-6, 5-8, 6-9, 7-10 그램이다. 용량당 0.1-0.25, 0.1-0.4, 0.35-0.5, 0.5-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-2.5, 2.5-3.5, 4-6, 5-8, 6-9, 7-10 밀리그램이다. 또 다른 양상에서, NACA 또는 diNACA는 소형 정제, 캡슐제, 정제, 발포성, 이중 방출제, 혼합 방출제, 사쉐제, 산제, 안과용 또는 안구 삽입물, 점안액, 안구 이식물 또는 액제를 통해 경구로 전달된다. 또 다른 양상에서, 동물은 사람이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 안과용 또는 안구용 삽입물로 투여되는 NAC 또는 시스테아민(임의의 염 형태)으로 시스틴증의 안과적 영향을 치료하는 방법을 포함한다. 또 다른 양상에서, NAC 또는 시스테아민(임의의 염 형태)은 약 0.5 내지 150mg/Kg의 일일 용량으로 투여된다. 또 다른 양상에서, NAC 또는 시스테아민(임의의 염 형태)은 1일 2회 또는 3회 투여된다. 또 다른 양상에서, NAC 또는 시스테아민(임의의 염 형태)은 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, NACA, diNACA, 프로필 갈레이트, α-토코페롤, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산 또는 인산 중 적어도 하나로부터 선택된 제2 활성제와 함께 투여된다. 또 다른 양상에서, 투여 용량은 용량당 100, 150, 150, 300, 333, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1,000, 2,500, 5,000, 7,500, 또는 10,000mg이다. 또 다른 양상에서, 투여 용량은 용량당 0.1-0.25, 0.1-0.4, 0.35-0.5, 0.5-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-2.5, 2.5-3.5, 4-6, 5-8, 6-9, 7-10 그램이다.
본 발명의 특징 및 이점의 보다 완전한 이해를 위해, 첨부 도면과 함께 본 발명의 상세한 설명을 참조한다.
도 1은 치료 부재와 대비하여 48시간 동안 각각 25μM, 50μM 또는 75μM 시스테아민, NACA(NPI-001), diNACA(NPI-002)에 노출된 후의 인간 시스틴성 섬유아세포 세포 생존율을 보여준다.
도 2는 치료 부재와 대비하여 72시간 동안 각각 25μM, 50μM 또는 75μM 시스테아민, NACA(NPI-001), diNACA(NPI-002)에 노출된 후의 인간 시스틴성 섬유아세포 세포 생존율을 보여준다.
도 3은 6시간 동안 50μM 시스테아민, NACA(NPI-001) 또는 diNACA(NPI-002)에 노출된 후 인간 시스틴성 섬유아세포 세포 배양물에서 대조군의 퍼센트로서 상대적 시스틴 농도를 보여준다.
도 4는 24시간 동안 50μM 시스테아민, NACA(NPI-001) 또는 diNACA(NPI-002)에 노출된 후 인간 시스틴성 섬유아세포 세포 배양물에서 대조군의 퍼센트로서 상대적 시스틴 농도를 보여준다.
도 5는 48시간 동안 50μM 시스테아민, NACA(NPI-001) 또는 diNACA(NPI-002)에 노출된 후 인간 시스틴성 섬유아세포 세포 배양물에서 대조군의 퍼센트로서 상대적 시스틴 농도를 보여준다.
도 6은 72시간 동안 50μM 시스테아민, NACA(NPI-001) 또는 diNACA(NPI-002)에 노출된 후 인간 시스틴성 섬유아세포 세포 배양물에서 대조군의 퍼센트로서 상대적 시스틴 농도를 보여준다.
본 발명의 다양한 양태를 생성시켜 사용하는 것에 대해 아래에 상세히 논의되지만, 본 발명이 광범위하게 다양한 구체적인 상황에 구현될 수 있는 많은 응용 가능한 본 발명의 개념을 제공하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 논의된 구체적인 양태는 본 발명을 만들어 사용하는 구체적인 방법들을 예시하는 것일 뿐이지 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
N-아세틸시스테인(NAC)은 하기 화학식 구조를 갖는다:
Figure pct00001
(R)-2-(아세틸아미노)-3-머캅토-프로판아미드, N-아세틸-L-시스테인아미드 또는 아세틸시스테인아미드로도 알려진 N-아세틸-L-시스테인 아미드(NACA)는 하기 화학식 구조를 갖는다.
Figure pct00002
N-아세틸-L-시스테인(NAC)의 아미드 형태인 N-아세틸시스테인 아미드(NACA)는 NAC에 대한 담체 또는 전구약물로서 작용한다.
(2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) (diNACA)는 하기 화학식 구조를 갖는다:
Figure pct00003
N-아세틸-L-시스테인아미드의 이량체 형태인 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) (diNACA)는 NAC 또는 시스테인에 대한 담체 또는 전구약물로서 작용한다.
NAC, NACA 및 diNACA는 글루타티온(GSH)의 수준을 증가시킨다. GSH는 모든 포유동물 조직에서 발견되는 트리펩타이드, c-L-글루타밀-L-시스테이닐-글라이신이다. 이것은 친전자체의 해독, 반응성 산소 종(ROS) 제거, 단백질의 티올 상태 유지, 비타민 C 및 E의 환원형 재생을 포함하는 몇 가지 중요한 기능을 갖고 있다. GSH는 포유동물 세포에서 우세한 비-단백질 티올이고; 이와 같이 세포 내 산화환원 균형과 단백질의 필수 티올 상태를 유지하는 데 필수적이다. 또한, 글루타티온 퍼옥시다제와 같은 일부 항산화 효소의 기능에 필수적이다.
세포내 GSH 수준은 생성과 손실 간의 균형에 의해 결정된다. 생성은 GSSG 리덕타제에 의한 GSSG로부터 GSH의 드 노보(de novo) 합성 및 재생으로부터 비롯된다. 일반적으로, GSSG 리덕타제 시스템에는 모든 세포 내 GSH를 환원 상태로 유지하는 데 충분한 용량이 있으므로 해당 경로를 증가시켜 얻을 수 있는 것은 거의 없다. 세포내 GSH 손실의 주요 원인은 세포 밖으로 수송되는 것이다. 세포내 GSH 수준은 1 내지 8mM 범위인 반면 세포외 수준은 몇 μM에 불과하고, 이러한 큰 농도 구배는 필수적으로 GSH의 세포로의 수송을 배제하고 일단 세포 밖으로 수송되면 γ-글루타밀트랜스펩티다제에 의해 신속하게 분해된다. GSH 수송체의 억제는 이론적으로 세포내 GSH 수준을 증가시킬 수 있지만, 수송체는 GSH에 특이적이지 않고 이들의 억제는 다른 아미노산 및 펩타이드의 불균형을 초래할 수 있기 때문에 잠재적으로 문제가 된다. 따라서, 세포내 GSH 수준은 주로 합성의 변화에 의해 조절된다.
GSH는 거의 모든 세포의 세포질에서 ATP를 필요로 하는 두 가지 효소 단계에 의해 합성된다. L-글루타메이트 + L-시스테인 + ATP [→] γ-글루타밀-L-시스테인 + ADP + Pi 및 γ-글루타밀-L-시스테인 + L-글라이신 + ATP [→] GSH + ADP + Pi. 제1 반응은 율속 단계이고 글루타메이트 시스테인 리가제(GCL, EC 6.3.2.2)에 의해 촉매된다. GCL은 73 Kd 중쇄 촉매 서브유닛(GCLC) 및 30 Kd 변형제 서브유닛(GCLM)으로 구성되고, 이들은 상이한 유전자에 의해 암호화된다. GCCL은 GSH(Ki=2.3 mM)의 비알로스테릭 경쟁 억제 및 L-시스테인의 가용성에 의해 조절된다. 글루타메이트에 대한 GLC의 겉보기 Km은 1.8mM이고 세포내 글루타메이트 농도는 대략 10배 더 높아 글루타메이트는 제한적이지 않지만 시스테인에 대한 Km은 대략 세포내 농도인 0.1 내지 0.3mM이다. 제2 반응은 GSH 신타제(GS, EC 6.3.2.3)에 의해 촉매되며, 이는 118 Kd이고 2개의 동일한 서브유닛으로 구성된다. GS는 정상적인 조건에서 GSH 합성 조절에 중요하지 않은 것으로 여겨지지만, 외과적 외상에 대한 반응으로 GCL 활동이 변하지 않은 상태에서 GSH 수준과 GS 활동이 감소하기 때문에 스트레스성 조건에서 역할을 할 수 있다. 또한, GCLC 단독의 증가된 발현과 비교하여, GCLC 및 GS 둘 다의 증가된 발현은 보다 높은 수준의 GSH를 초래하였다. 합성 효소 증가 효과를 최대화하기 위해서는 증가된 수준의 시스테인을 제공할 필요가 있다. 배양된 뉴런에서, 시스테인 흡수의 90%는 나트륨 의존성 흥분성 아미노산 수송체(EAAT) 시스템에 의해 일어난다. 5개의 EAAT가 있고, 뉴런에 의한 시스테인 흡수는 주로 흥분성 아미노산 운반체-1(EAAC1)로 통상적으로 알려진 EAAT3에 의해 주로 발생한다. 정상적인 상황에서 대부분의 EAAC1은 소포체(ER)에 있으며 활성화될 때만 세포질 막으로 이동한다. 상기 이동은 글루타메이트 수송체 관련 단백질 3-18(GTRAP3-18) 및 뉴런에서 GTRAP3-18 증가된 GSH 수준의 억제에 의해 음성으로 조절된다. 따라서, 시스테인의 내재화는 GSH 합성에 대한 장애물을 제공하지만 다행스럽게도 활성화된 EAAC1이 없는 경우에도 세포에 용이하게 진입하는 N-아세틸시스테인(NAC)에 의해 우회될 수 있다. 전신으로 투여된 NAC는 CNS에 접근할 수 있고, GSH 수준을 증가시키며, 산화 스트레스가 병인의 중요한 부분인 신경변성 장애에 이득을 제공한다.
세포질, 미토콘드리아 및 핵을 포함한 모든 세포 구획은 산화적 손상으로부터 보호되어야 한다. 본 발명자들은 이전에 활성 산소종을 해독하는 효소의 유전자 전달을 수행했지만, 상기 접근법은 세포질에서 2개의 효소와 미토콘드리아에서 2개의 효소의 발현을 필요로 한다. 대조적으로, 본 발명은 GSH가 세포 전체에 확산될 수 있기 때문에 세포질에서 단지 2개의 효소의 발현으로 모든 세포 구획의 보호를 제공한다.
NAC는 아세트아미노펜 과다복용의 치료에 사용되며, 부하 용량으로 140mg/kg에 이어 부하 용량 4시간 후부터 시작하여 17회 용량 동안 4시간마다 70mg/kg을 투여한다. 임상적 연구에서, NAC는 400 내지 1000mg으로 1일 1회, 200 내지 600mg으로 1일 3회 경구 투여되었다. 그러나, 인간에서 600mg의 경구 투여 후 NAC는 신속하게 흡수된 다음, 신속하게 제거된다. NAC의 혈장 반감기는 2.5시간인 것으로 보고되었고, NAC는 투여 후 10 내지 12시간 동안 검출되지 않는다. 흡수 동안에, NAC는 신속하게 시스테인으로 대사되고, 이는 글루타티온의 직접적인 전구체이다. diNACA는 NACA 및 NAC에 대한 전구약물이고 NACA는 NAC에 대한 전구약물이다 (PCT/US21/14819).
안과 약물(점안액) 및 연고 제형. 점안액은 전형적으로 하나 이상의 활성 성분의 수용액 또는 수성 및 오일 용액, 에멀젼 또는 현탁액이고, 이들은 다중용도 팩키징에 저장되는 경우 보존제를 함유할 수 있다. 눈 제형은 멸균성이고 등장성이다. 점안액에 대한 최적의 pH는 눈물의 것과 동일하고 약 pH 7.4이다. 활성 성분의 안정성 및 제제에 대한 조직 내약성은 완충액에 대한 요구 사항을 결정한다. pH가 pH 4 내지 8을 초과하면, 제형은 불편함 및/또는 자극(예를 들어, 작열감, 따끔거림)을 유발할 수 있으며 눈물이 증가하여 약물 생체이용률이 감소할 수 있다 (참조: Barnaowski et al., 2014). 성분은 완충제, 예를 들어 시트레이트, 포스페이트 또는 보레이트, 보전제, 예를 들어 수은염, 폴리쿼터늄, 아연염 및 벤잘코늄염, 윤활제, 예를 들어 글리세린제, 계면활성제, 예를 들어 틸록사폴 및 폴리소르베이트, 점도 개질제, 예를 들어 생물학적 막을 통해 확산되지 않고 물에 3차원 망상구조물을 형성하는 고분자량의 친수성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐 알코올, 폴록사머, 하이알루론산, 카보머, 및 폴리사카라이드, 예를 들어 셀룰로오스 유도체, 젤란 검, 크산탄 검, 담체, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (폴록사머 407), 점막접착성 친수성 중합체, 예를 들어 많은 친수성 그룹 (카복실, 하이드록실, 아미드 및 황산염)을 갖는 거대분자 하이드로콜로이드와 같은 점막접착성 친수성 중합체, 폴리아크릴산, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 키토산뿐만 아니라 렉틴, 점막접착성 성질을 나타내는 가교 결합된 폴리아크릴산, 예를 들어 카보머 및 카보폴, 및 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다 (참조: Barnao wski et al, 2014).
연고는 일반적으로 체온에 인접한 융점 또는 연화점의 고체 또는 반고체 탄화수소 기제를 포함한다 (참조: Barnaowski et al., 2014).
담체는 포스파티딜콜린, 스테아릴아민, 다양한 양의 콜레스테롤 또는 레시틴 및 α-L-디팔미토일포스파티딜콜린, 에톡실화된 콜레스테롤(콜레스테롤과 폴리에틸렌 글리콜의 에테르), 에톡실화된 지방 알코올(세틸 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 에테르)의 혼합물인 라놀린의 유도체인 SolulanC24, 및 폴리아미도아민(PAMAM)로 구성된 리포좀을 포함할 수 있다 (참조: Barnaowski et al., 2014).
점안액 투여 형태는 설치가 용이하지만 주입된 용적의 대부분이 각막 전 영역에서 제거되어 전체 투여 용량의 1-10% 범위의 생체이용률을 초래한다는 고유한 단점이 있다. 점안액에 투여된 약물의 불량한 생체이용률 및 빠른 각막 전 제거는 주로 결막 흡수, 중력에 의한 신속한 용액 배수, 유도된 눈물샘, 깜박임 반사, 낮은 각막 투과성 및 정상적인 눈물 턴오버로 인한 것이다. 안구 생체이용률이 불량하기 때문에 많은 점안액이 고농도로 적용된다. 이것은 종종 눈과 전신 순환계에서 높은 피크 약물 농도와 관련된 안구 및 전신 부작용 둘 다 를 유발한다. 연속 지속적인 치료학적 약물 수준을 유지하려면 점안액을 주기적으로 자주 점적할 필요가 있다. 이는 예측할 수 없는 대량의 약물 투여를 유발할 수 있다 (참조: Rathore and Nema, 2009).
현탁액 유형의 약제학적 투여 형태는 수용성 약물의 포화 용액에 의해 생성되는 견딜 수 없을 정도로 높은 독성을 피하기 위해 상대적으로 수불용성 약물로 제형화된다. 그러나, 현탁액으로부터의 약물 방출 속도는 매질 내 약물 입자의 용해 속도에 의존하며, 이는 누액의 일정한 유입 및 유출과 함께 그 조성이 일정하게 변한다. (a) 짧은 체류 시간, (b) 약물의 펄스 투여, (c) 빈번한 점적, (d) 큰 배액 인자의 한계를 극복하기 위해, 안과용 삽입물을 포함한 다른 전달 방법을 사용할 수 있다 (참조: Rathore and Nema, 2009).
안과 삽입물. 안과 삽입물은 멸균되고, 얇고, 다층이고, 약물이 함침된, 막다른 낭(cul-de-sac) 또는 결막낭에 위치한 고체 또는 반고체 장치이며 그 크기와 형태는 특히 안과용으로 고안된다. 이들은 중합체 매트릭스에 분산액 또는 용액으로 포함된 약물(들)을 포함하는 중합체 지지체로 구성된다. 안과 삽입물의 주요 목적은 안구 표면으로의 지속적인 방출을 보장하기 위해 제제와 결막 조직 사이의 접촉 시간을 증가시키는 것이다. 기존의 안과용 제제, 즉 점안액과 비교할 때, 고체 안과 삽입물은 (a) 접촉 시간 및 생체이용률 증가, (b) 약물 방출 연장 및 그에 따른 효능 향상, (c) 부작용 감소 및 (d) 투여 횟수 감소 및 이에 따른 환자 순응도 향상과 같은 장점을 제공할 수 있다. 삽입물의 이물감은 도전 과제를 제공한다. 불편함은 환자의 불량한 순응, 자극을 수반하고, 약물을 희석하고 이의 농도의 감소를 유발하는 과도한 눈물샘을 유도한다. 적절하게 디자인된 안구 삽입물은 이의 삽입 및 마모에 의해 유발되는 감작화를 최소화한다. 제어된 방출 안구 삽입물에 대한 바람직한 기준은 다음을 포함한다: (1) 취급 및 삽입의 용이성; (2) 착용 중 배출 부족; (3) 방출 동역학의 재현성(예를 들어, 0차 약물 전달); (4) 다양한 약물에 대한 적용 가능성; (5) 시력 및 산소 투과성에 대한 비간섭; (6) 불임; (7) 안정성; 및/또는 (8) 특허된 안구 삽입물의 제조 분류의 용이성 (참조: Rathore 및 Nema, 2009).
확산 기반 삽입물. 확산 삽입물은 약물이 정확하게 결정된 속도로 저장소에서 확산되도록 하는 특수 디자인된 반투과성 또는 미세 다공성 막에 봉입된 약물의 중앙 저장소로 구성된다. 그러한 시스템으로부터의 약물 방출은 저장소 밖으로 약물을 구동시키기에 충분한 내부 압력에 도달할 때까지 막을 통해 침투하는 누액에 의해 제어된다. 약물 전달 속도는 막을 통한 확산에 의해 제어된다. 중앙 저장소는 글리세린, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 물, 물과 혼합된 메틸 셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리(비닐피롤리돈) 또는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트로 구성될 수 있다. 막은 폴리카보네이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리설폰, 셀룰로오스 에스테르, 가교결합된 폴리(에틸 옥사이드), 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 및 가교결합된 폴리비닐 알콜로 구성될 수 있다 (Rathore 및 Nema, 2009). 소형디스크에 대한 공중합체는 α-ω-비스(4-메타크릴옥시)-부틸 폴리(디메틸실록산) 및 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트)를 포함할 수 있다 (Barnaowski et al., 2014).
삼투성 삽입물. 삼투성 삽입물은 일반적으로 주변 부분으로 둘러싸인 중앙 부분으로 구성된다. 중앙 부분은 단일 저장소 또는 2개의 별개의 구획으로 구성될 수 있다. 첫 번째 경우, 중합체 매트릭스를 통해 분산된 추가 삼투성 용질을 포함하거나 포함하지 않는 약물로 구성되어 약물이 별개의 작은 침착물로서 중합체에 둘러싸여 있도록 한다. 두 번째 경우, 약물과 삼투성 용질은 2개의 분리된 구획에 배치되며, 약물 저장소는 탄성 불투과성 막으로 둘러싸여 있고 삼투성 용질 저장소는 반투과성 막으로 둘러싸여 있다. 삼투성 삽입물의 제2 주변부는 모든 경우에 불용성 반투과성 중합체로 만들어진 커버링 필름을 포함한다. 눈물액은 반투과성 중합체 막을 통해 말초 침착물로 확산되어 습윤되어 용해를 유도한다. 가용화된 침착물은 중합체 매트릭스에 대한 정수압을 생성하여 개구 형태로 파열을 유발한다. 이어서, 약물은 유일한 정수압에 의해 눈에 대고 있는 장치 표면 근처의 침착물에서 이러한 개구를 통해 방출된다. 이것은 0차 약물 방출 프로파일을 특징으로 하는 삼투성 부분에 상응한다. 물 투과성 매트릭스는 에틸렌-비닐 에스테르, 공중합체, 가소화된 폴리비닐 클로라이드(PVC), 폴리에틸렌 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함할 수 있다. 반투과성 막은 셀룰로오스 아세테이트 유도체, 에틸 비닐 아세테이트(EVA) 또는 아크릴 및 메타크릴산의 폴리에스테르(Eudragit ®)를 포함할 수 있다. 삼투성 제제는 황산마그네슘, 염화나트륨, 인산칼륨, 탄산나트륨 및 황산나트륨과 같은 무기 성분 또는 칼슘 락테이트, 마그네슘 숙시네이트, 타르타르산, 소르비톨, 만니톨, 포도당 또는 슈크로스와 같은 유기 성분을 포함할 수 있다 (참조: Rathore and Nema, 2009).
삽입물로서의 소프트 콘택트렌즈. 소프트 콘택트렌즈는 물, 수용액 또는 고체 성분을 보유할 수 있는 3차원 네트워크 또는 매트릭스를 형성하는 공유 가교결합된 친수성 또는 소수성 중합체로 구성된다. 친수성 콘택트렌즈는 약물 용액에 담가 약물을 흡수할 수 있지만, 일부 다른 비수용성 안과용 삽입물에 비해 정확한 전달을 제공하지는 못한다. 소프트 콘택트렌즈로부터의 약물 방출은 일반적으로 처음에는 매우 신속하고 시간이 지남에 따라 기하급수적으로 감소한다. 제조 과정에서 약물을 균일하게 혼입하거나 소수성 성분을 첨가하여 방출 속도를 감소시킬 수 있다 (참조: Rathore and Nema, 2009).
가용성 삽입물. 가용성 삽입물은 가장 오래된 유형의 안과용 삽입물이다. 이들은 완전히 용해된다는 큰 이점을 제공하므로 적용 부위에서 제거할 필요가 없으므로 개입을 삽입물로 제한한다. 이들은 콜라겐이나 합성 또는 반합성 중합체와 같은 천연 중합체를 포함할 수 있다. 눈에 사용하기 전에 약물이 함유된 용액에 삽입물을 담그고 건조 및 재수화하여 치료학적 제제를 흡수한다. 부하된 약물의 양은 결합제의 양, 약물 용액의 농도 및 담금 지속기간에 의존한다. 가용성 합성 중합체는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 알콜 또는 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체를 포함할 수 있다. 첨가제는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜과 같은 가소제, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 프탈레이트와 같은 장용 코팅 중합체, 폴리비닐 피롤리돈과 같은 착화제, 및 폴리아크릴산과 같은 생체접착제를 포함할 수 있다 (참조: Rathore and Nema, 2009).
생분해성 안과 삽입물. 생분해성 또는 생침식성 삽입물은 약물에 실질적으로 불투과성인 소수성 코팅에 포함되거나 포함되지 않은 약물의 균질 분산액으로 구성된다. 이들은 소위 생분해성 중합체로 만들어진다. 안과용으로 성공적인 생분해성 재료는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(오르토카보네이트)이다. 그러한 시스템으로부터 약물의 방출은 매트릭스의 표면 전환을 유도하는 누액과 장치의 접촉의 결과이다 (참조: Rathore and Nema, 2009). 생분해성 삽입물은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 아크릴레이트 등, 폴리아크릴산 및 그 가교결합된 형태, 카보폴(Carbopol) 또는 카보머(Carbomer), 키토산, 전분, 예를 들어, 드럼 건조 밀랍 옥수수 전분 및 만니톨, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 부형제, 폴리(알킬 시아노아크릴레이트), 폴리락트산, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(락틱-코-글리콜산)과 같은 중합체, 키토산, 젤라틴, 나트륨 알기네이트 및 알부민을 함유할 수 있다 (참조: Barnaowski et al., 2014).
NACA(NPI-001) 경구 투여 형태. NACA의 투여 형태는 정제, 캡슐, 과립, 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함할 수 있다. 하나의 NACA 투여 형태인 250mg 정제는 미국 특허 제10590073호에 기재되어 있다. 유사한 투여 형태는 diNACA(NPI-002)를 위해 제형화될 수 있다.
NACA, NAC에 대한 전구약물로서 diNACA(NPI-002). diNACA(NPI-002)는 PCT/US21/14819에 기재된 바와 같이 NACA 및 NAC에 대한 전구약물로서 작용할 수 있다.
하나의 양태에 따르면, 본 발명은 대상체의 조직에서 발현되는 글루타티온의 양을 증가시키기 위해 치료 유효량의 NACA를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 산화 스트레스와 관련된 질환 또는 병태의 예방, 개선 또는 치료 방법을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, "활성 산소종" 또는 "반응성 산소종"은 1개 또는 2개의 전자의 전달이 슈퍼옥사이드, O2 형태의 음이온, 또는 화학식 O2-를 갖는 과산화물 음이온 또는 O-O 단일 결합을 함유하는 화합물, 예를 들어 과산화수소 및 지질 과산화물로서 이해된다. 상기 슈퍼옥사이드 및 퍼옥사이드는 반응성이 높으며 단백질, 핵산 및 지질을 포함한 세포 성분에 손상을 유발할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제제"는 치료학적 활성 화합물 또는 잠재적 치료학적 활성 화합물, 예를 들어, 항산화제를 지칭한다. 제제는 이전에 공지되거나 공지되지 않은 화합물일 수 있다. 본원에서 사용되는 제제는 전형적으로 비-세포계 화합물이지만, 제제는 생물학적 치료학적 제제, 예를 들어 펩타이드 또는 핵산 치료제, 예를 들어 siRNA, shRNA, 사이토킨, 항체 등을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "개선" 또는 "치료"는 특정 질환 또는 병태의 적어도 하나의 징후, 증상, 적응증 또는 효과를 줄이거나 감소시키는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 시스틴증의 개선 또는 치료는 시력 감소, 전반적인 시력 감소, 시야 감소, 각막 또는 다른 안구 조직의 시스틴 결정 침착물의 감소, 광공포증의 감소; 또는 질환 상태 또는 진행의 임의의 다른 임상적으로 허용되는 지표를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 시스틴증의 하나 이상의 징후 또는 증상을 감소시키거나 지연시키거나 제거하는 것일 수 있다. 개선 및 치료는 단독으로 또는 다른 치료학적 제제 및 개입과 함께 1회 초과의 제제 투여를 필요로 할 수 있다. 개선 또는 치료는 질환 또는 병태가 치유될 것을 요구하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "항산화제"는 다른 분자의 산화를 늦추거나 방지하기 위한 분자를 지칭한다. 산화는 물질로부터의 전자를 산화제로 전달하는 화학 반응이다. 상기 반응은 슈퍼옥사이드 음이온 또는 퍼옥사디드에 의해 촉진되거나 이를 생성할 수 있다. 산화 반응은 자유 라디칼을 생성하여 세포를 손상시키는 연쇄 반응을 개시할 수 있다. 항산화제는 자유 라디칼 중간체를 제거하여 이러한 연쇄 반응을 종료하고 스스로 산화됨에 의한 다른 산화 반응을 억제한다. 결과적으로 항산화제는 종종 티올, 아스코르브산 또는 폴리페놀과 같은 환원제이다. 항산화제는 α-토코페롤, 아스코르브산, Mn(III)테트라키스(4-벤조산) 포르피린, α-리포산 및 N-아세틸시스테인을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "공동-투여"는 제제가 동시에 대상체에 존재하고 활성이도록 대상체에게 하나 이상의 제제를 투여하는 것을 지칭한다. 공동-투여는 약제의 혼합 제조나 제제의 동시 투여를 필요로 하지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "유효량" 또는 "유효 용량"이라는 용어는 의도된 약리학적, 치료학적 또는 예방학적 결과를 산출하기 위한 제제의 양을 지칭한다. 약리학적 유효량은 질환 또는 병태의 하나 이상의 징후 또는 증상의 개선 또는 질환 또는 병태의 진행을 초래하거나, 질환 또는 병태의 퇴행을 야기한다. 예를 들어, 치료 유효량은 바람직하게는 한정된 기간, 예를 들어, 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 5년 또는 그 이상 동안 치료받지 않은 대조군 대상체와 비교하여 시력 상실, 전체 시력 상실, 시야 상실을 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 이상까지 감소시키는 치료학적 제제의 양을 지칭한다. 유효 용량을 제공하기 위해 1회 초과의 용량이 요구될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "유효한" 및 "유효성"이라는 용어는 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성을 둘 모두 포함한다. 약리학적 유효성은 치료가 환자에게 목적하는 생물학적 효과를 유도하는 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 치료제 투여로부터 비롯된 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서 독성 수준 또는 기타 생리학적 역효과(부작용으로 종종 지칭됨)의 수준을 지칭한다. 한편, "비효과적"이라는 용어는 치료가 적어도 계층화되지 않은 집단에서 유해한 효과가 없는 경우에도 치료적으로 유용할 만큼 충분한 약리학적 효과를 제공하지 않음을 지적한다 (예를 들어, 치료는 발현 프로파일 또는 프로파일들에 의해 동정될 수 있는 서브그룹에서 비효과적일 수 있다). "덜 효과적인"은 치료가 치료학적으로 유의적으로 보다 낮은 수준의 약리학적 효과 및/또는 치료학적으로 보다 높은 수준의 생리학적 역효과, 예를 들어 더 큰 간 독성을 초래한다는 것을 의미한다.
따라서, 약물의 투여와 관련하여, 질환 또는 병태"에 대해 효과적인" 약물은 임상적으로 적절한 방식으로의 투여가 환자의 적어도 통계학적으로 유의적인 부분에 대해 이로운 효과, 예를 들어, 증상의 개선, 치유, 질환의 감소, 수명 연장, 삶의 질 개선 또는 HTT 관련 장애 및 관련 원인 치료에 정통한 의사가 일반적으로 양성으로 인정하는 기타 효과를 유도함을 지적한다.
본원에 사용된 바와 같이, "산화 스트레스 관련 안구 장애"라는 어구는 시스틴증, 백내장, 연령 관련 황반 변성을 포함하는 황반 변성, 녹내장, 노안, 당뇨병성 망막병증, 레버 시신경병증, 시신경염 및 색소성 망막염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "퍼옥시다제" 또는 "퍼옥사이드 대사 효소"는 전형적으로 다음 형태의 반응을 촉매하는 큰 계열의 효소를 지칭한다:
ROOR1 + 전자 공여자 (2 e-) + 2H + → ROH + R1OH
많은 이들 효소에 대해, 최적 기질은 각각의 R이 H인 과산화수소이지만, 다른 것들은 과산화지질과 같은 유기 과산화수소에 보다 활성이다. 퍼옥시다제는 이들의 활성 부위에 헴 조인자 또는 산화환원 활성 시스테인 또는 셀레노시스테인 잔기를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 본 발명의 화합물을 포유류에게 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭한다. 담체는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함하며, 이는 대상체 제제를 하나의 기관 또는 신체 일부에서 다른 기관 또는 신체 일부로 운반하거나 수송하는 데 관여한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 상용성일수 있고 환자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용되는"이어야 한다. 예를 들어, 세포 투여를 위한 약제학적으로 허용되는 담체는 전형적으로 주사 전달에 허용되는 담체이며, 전달될 세포를 손상시킬 수 있는 세제 또는 기타 화합물과 같은 제제를 포함하지 않는다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음과 같다: 락토스, 글루코스 및 슈크로스와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 트라가칸트 분말; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면화씨유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열원 없는 물; 등장 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 포스페이트 완충액; 및 악제학적 제형에 사용되는 기타 무독성 상용성 물질, 특히 안내 전달을 위해 바람직한 포스페이트 완충 식염수 용액.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향미제 및 방향제, 방부제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 항산화제의 예는 다음을 포함한다: 수용성 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 지용성 항산화제, 예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니졸(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤 등; 및 금속 킬레이팅제, 예를 들어, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등.
본 발명의 제형은 경구, 비강, 국소, 경피, 협측, 설하, 근육내, 복막내, 안내, 유리체내, 후방 공막, 전방 공막, 안구뒤, 맥락막상, 망막하 및/또는 기타 비경구 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 특정 투여 경로는 특히 표적화되는 특정 세포에 따라 달라질 것이다. 제형은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료학적 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "다수"는 하나 초과를 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 다수는 적어도 2개, 3개, 4개, 5개 이상을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리펩타이드" 또는 "펩타이드"는 공유 결합(예를 들어, 펩타이드 결합)에 의해 연결된 2개 이상의 독립적으로 선택된 천연 또는 비천연 아미노산으로 이해된다. 펩타이드는 펩타이드 결합에 의해 연결된 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 천연 또는 비천연 아미노산을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩타이드는 전장 단백질(예를 들어, 완전히 가공된 단백질) 및 보다 짧은 아미노산 서열(예를 들어, 천연 단백질의 단편 또는 합성 폴리펩타이드 단편)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방"은 특히 질환 또는 장애가 발병하기 쉬운 대상체에서 질환 또는 병태의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 발생을 제한하거나, 개시 속도 또는 정도를 감소시키거나, 발생을 억제하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 옵신 유전자와 같은 유전자에 돌연변이를 갖는 대상체는 시스틴증이 발병할 가능성이 높다. 질환의 하나 이상의 증상의 발병 연령은 때때로 특정 돌연변이에 의해 결정될 수 있다. 예방은 시스틴증의 하나 이상의 징후 또는 증상의 개시 지연을 포함할 수 있으며 대상체의 평생 동안 질환의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 출현을 예방할 필요는 없다. 예방을 위해서는 1회 초과 용량의 제제 또는 치료제의 투여를 필요로 할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "소분자"는 분자량이 약 1500 Da, 1000 Da, 750 Da 또는 500 Da 이하인 화합물, 일반적으로 유기 화합물을 지칭한다. 하나의 양태에서, 소분자는 천연 아미노산 및/또는 뉴클레오티드만을 포함하는 폴리펩타이드 또는 핵산을 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 생존 유기체, 특히 사람을 지칭한다. 특정 양태에서, 생존 유기체는 동물이고, 특정 바람직한 양태에서 대상체는 포유류이고, 특정 양태에서 대상체는 비-사람 영장류를 포함하는 길들여진 포유류 또는 비-사람 영장류를 포함하는 영장류이다. 대상체의 예는 사람, 몽키, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 말, 염소, 및 양을 포함한다. 인간 대상체는 또한 대상체 또는 환자로서 언급될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "앓거나 앓을 것으로 의심되는" 대상체는 특정 질환, 병태 또는 증후군이 충분한 수의 위험 인자를 갖거나 질환, 병태, 또는 증후군의 징후 또는 증상의 충분한 수 또는 조합을 제공하여 적격의 개체가, 대상체가 질환, 병태 또는 증후군을 앓고 있다고 진단하거나 의심하는 증후군을 지칭한다. 시스틴증과 같은 병태를 앓거나 앓을 것으로 의심되는 대상체를 동정하는 방법은 당업자의 능력 내에 있다. 특정 질환, 병태 또는 증후군을 앓고 있거나 앓을 것으로 의심되는 대상체는 반드시 2개의 별개 그룹일 필요는 없다.
본원에서 사용되는 용어 "슈퍼옥사이드 디스뮤타제"는 슈퍼옥사이드를 산소 및 과산화수소로 분해하는 효소로 이해된다. 이의 예는 SOD1, SOD2, 및 SOD3을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. Cu-Zn-함유 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 효소의 2개 이소형인 Sod1 및 SOD3이 포유류에 존재한다. Cu-Zn-SOD 또는 SOD1은 세포내 공간에서 발견되고, 세포외 SOD(ECSOD 또는 SOD3)는 주로 대부분의 조직의 세포외 매트릭스에서 발견된다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 대상체에 단일 또는 다중 투여시 이러한 장애를 갖는 환자의 생존 가능성을 연장시키고, 상기 장애의 하나 이상의 징후 또는 증상을 감소시키거나, 상기 치료의 부재하에 예상되는 것 이상으로 예방하거나 지연시키는데 효과적인 제제의 양을 지칭한다.
제제 또는 다른 치료학적 개입은 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료제 또는 개입과 함께 통상적인 부형제, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 담체 또는 치료학적 치료제와 혼합된 약제학적 조성물로서 대상체에게 투여될 수 있다.
약제학적 제제는 유닛 투여 형태로 편리하게 투여될 수 있고, 예를 들어 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기재된 바와 같이 약제학적 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다 (참조: Mack Pub. Co., Easton, PA, 1985). 비경구 투여용 제형은 멸균수 또는 식염수와 같은 일반적인 부형제로서 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물성 오일, 수소화 나프탈렌 등을 함유할 수 있다. 특히, 생체적합성, 생분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜리드 공중합체, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 특정 제제의 방출을 제어하기 위해 유용한 부형제일 수 있다.
본 발명은 시스틴증을 치료하기 위한 NACA 및/또는 diNACA의 용도에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 사람에게 치료 유효량의 NACA 및/또는 diNACA를 투여하는 것을 포함하는, 사람에서 시스틴증을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 양태에서, NACA 및/또는 diNACA는 약제학적으로 허용되는 담체 내에 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제공된다. 다른 양태에서, NACA 및/또는 diNACA는 안구내로, 망막하로, 유리체내로, 후방 공막으로, 전방 공막으로, 안구후부, 맥락막상으로, 경구로, 정맥내로, 근육내로, 국소적으로, 안과적으로, 안구로, 설하로, 또는 직장으로 투여된다.
NAC, NACA, diNACA 및 이들 각각의 내부 표준의 티올 모이어티는 디설파이드 형성을 통해 혈장에서 신속하게 산화된다. 혈장 내 총 NAC 및 총 NACA 수준을 결정하기 위해, 추출 동안 트리스(2-카복시에틸)포스핀(TCEP)을 첨가하여 디설파이드 결합을 감소시킨다 (참조: King et al., 2019). 중탄산암모늄을 첨가하여 샘플 pH를 중성에 가깝게 제어하는데, 그렇지 않으면 TCEP는 분주된 샘플을 산성화하고 유도체화를 방해하기 때문이다. 이어서, 자유 분석물은 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(CMPI)를 사용하여 안정한 티오에테르로 유도체화한다. N-아세틸-L-시스테인은 참조 표준으로서 사용된다. 상기 검정은 존재하는 경우 에난티오머인 N-아세틸-D-시스테인을 식별하지 못한다. 25.0㎕의 샘플 용적을 1.2 mL 96웰 플레이트에 분취하고 여기에 25.0㎕ 내부 표준 용액(물 중에 1000ng/mL NAC-D3 및 1000ng/mL NACA-D3), 50.0㎕의 중탄산암모늄(100mM), 5.0㎕의 CMPI(물 중에 60mM) 및 5.0㎕의 TCEP(물 중에 60mM)를 순서대로 첨가한다. 샘플은 30분 동안 반응하도록 방치한다. 이어서, 단백질을 침전시키기 위해, 500㎕의 아세토니트릴을 모든 샘플에 첨가한다. 플레이트를 커버하고 혼합물을 진탕시키고 원심분리한다. 상등액의 50.0㎕의 분취액을 각각의 웰에서 각각의 웰에 400㎕의 물-아세토니트릴(25-75)을 함유하는 깨끗한 플레이트로 옮기고 LC-MS 주입 전에 잘 혼합한다.
LCMS 분석을 위한 NAC 및 NACA의 티오에테르 유도체
Figure pct00004
샘플은 ESI 이온화 기능이 있는 Thermo Scientific TSQ Vantage 삼중 사중극자 분광측정기와 연결된 Waters Acquity 액체 크로마토그래프에서 분석하였다 (King et al., 2019).　 추출된 각 샘플은 35℃에서 평형화된 Waters BEH HILIC 컬럼(2.1×100mm; 1.7㎛)에 주사된다 (5.0㎕). 이동상 A는 암모늄 포르메이트(25mM, pH 3.8)이다.　이동상 B는 아세토니트릴이다. LC 성분은 하기 표에 나타낸다:
Figure pct00005
각 화합물의 체류 시간, 질량 전이 및 전구체 전하 상태는 다음과 같다. 　하기 질량은 CMPI 티오에테르 유도체에 대한 것이다.
Figure pct00006
N-아세틸-L-시스테인 및 N-아세틸시스테인 아미드에 대한 (1/농도2) 선형 피트를 사용하여 보정 표준 반응으로부터의 피크 면적 비율을 회귀한다. diNACA는 유사한 방식으로 정량한다.
소정의 치료요법에 사용되는 활성 화합물의 실제 바람직한 양은, 예를 들어 이용되는 특정 화합물, 제형화된 특정 조성물, 투여 방식 및 대상체의 특징, 예를 들어 종, 성별, 대상체의 체중, 전반적인 건강 및 연령에 따라 달라질 것임을 이해할 것이다. 주어진 투여 프로토콜에 대한 최적의 투여 속도는 전술한 가이드라인에 따라 수행되는 통상적인 용량 결정 시험을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 양태는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 것으로 정의된다. "약제학적으로 허용되는 유도체"는 수용자에게 투여시 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적 염, 에스테르, 에스테르 염 또는 기타 유도체를 의미한다. 특히 바람직한 유도체는 본 발명의 화합물이 포유류에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 생체이용률을 증가시키거나(예를 들어, 경구 투여된 화합물이 혈액 내로 더 용이하게 흡수되도록 함으로써, 혈청 안정성을 증가시키거나 이의 제거율을 감소시키도록 함으로써) 모체 종에 비해 생물학적 구획(예를 들어 뇌 또는 림프계)으로의 모체 화합물의 전달을 증진시키는 것이다. 유도체는 소화관 막을 통한 수용성 또는 능동 수송을 증진시키는 그룹이 본원에 기술된 화학식의 구조에 부가된 유도체를 포함한다.
본 발명의 양태는 선택적인 생물학적 성질들을 증진시키기에 적절한 작용기를 부착시켜 변형시킬 수 있다. 상기 변형은 당업계에 공지되어 있으며, 주어진 생물학적 구획(예를 들어, 혈액, 림프계, 중추신경계)으로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 가용률을 증가시키며, 주사에 의한 투여를 허용하기 위해 용해도를 증가시키며, 대사를 변경시키며, 배설률을 변경시키는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 적합한 산 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 부티레이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 운데코나오에이트를 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨), 알칼린 토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 N-(알킬)4+ 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화를 고려한다. 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물은 상기 4급화에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 양태는, 예를 들어, 주사, 안구내, 유리체내, 안구후부, 후방 공막으로, 전방 공막으로, 망막하, 국소 안구, 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내 또는 피하; 또는 구강으로, 협측으로, 비강으로, 경점막으로, 카테터에 의해 병든 기관에 직접, 국소적으로, 또는 안과용 제제로 약 0.001 내지 약 100mg/kg 체중 범위의 용량으로, 또는 특정 약물의 요구사항에 따라, 보다 바람직하게는 0.5-10mg/체중 kg으로 투여될 수 있다. 화합물이 눈에 직접 전달되는 경우 체중과 같은 고려 사항이 용량에 미치는 영향이 적은 것으로 이해된다.
투여 빈도는 투여되는 제제, 대상체에서 질환 또는 병태의 진행, 및 당업자에게 공지된 기타 고려사항에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 눈, 또는 심지어 눈 내의 구획에 전달되는 조성물에 대한 약동학 및 약력학 고려 사항은 상이하며, 예를 들어 망막하 공간의 제거율은 매우 낮다. 따라서, 투여는 1개월에 1회, 3개월 마다 1회, 6개월 마다 1회, 1년에 1회, 5년 마다 1회 또는 그 미만으로 드물게 이루어질 수 있다. 항산화제의 전신 투여가 망막하 공간으로의 발현 작제물의 투여와 함께 수행되어야 하는 경우, 항산화제의 투여 빈도는 발현 작제물보다 더 높을 것으로 예상되고, 예를 들어, 1일 1회 이상, 매주 1회 이상이다.
투여량은 질환의 하나 이상의 징후 또는 증상, 예를 들어 시력, 시야, 야간 시력 등의 모니터링과 함께 결정될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받을 숙주 및 특정 투여 방식에 의존하여 다양하다. 통상적인 제제는 약 1% 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 대안적으로, 상기 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유한다. 상기 언급된 것보다 더 적거나 또는 많은 용량이 필요할 수도 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 용법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 질병, 질환 또는 징후의 중증도 및 경과, 질병, 질환 또는 징후에 대한 환자의 소인 및 치료하는 주치의의 판단을 비롯한 다양한 요인들에 따라 달라질 것이다.
약제학적 조성물은 멸균 주사 가능한 제제 형태, 예를 들어, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액으로서 존재할 수 있다. 상기 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, TWEEN®과 같은) 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중에 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중에 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클과 용매는, 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유도 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 상기 목적을 위해, 임의의 블랜드의 고정유가 사용될 수 있고, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한다. 지방산, 예를 들어, 올레산 및 이의 글리세리드 유도체는 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 버전에서 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연 약제학적으로 허용되는 오일로서 주사 가능한 제제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로오스 또는 에멀젼 및/또는 현탁액과 같은 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. TWEENs® 또는 SPAN®와 같은 다른 일반적으로 사용되는 계면활성제 및/또는 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 기타 유사한 유화제 또는 생체이용률 증진제도 제형화 목적으로 사용될 수 있다.
하나 이상의 양태에서, NACA 또는 diNACA는 약 0.5 내지 150mg/Kg의 일일 용량으로 투여된다. 다른 양태에서, NACA 또는 diNACA는 1일 2회 또는 3회 투여된다. 또 다른 양상에서, NACA 또는 diNACA는 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 지용성 항산화제, 예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니졸(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤 등; 및 금속 킬레이팅제, 예를 들어, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등으로부터 선택된 제2 활성제와 함께 투여된다.
일부 양태에서, 투여를 위한 NACA 또는 diNACA의 용량은 용량당 100, 150, 150, 300, 333, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1,000, 2,500, 5,000, 7,500, 또는 10,000mg이다. 또 다른 양상에서, 투여 용량은 용량당 0.1-0.25, 0.1-0.4, 0.35-0.5, 0.5-1, 102, 1-3, 1-4, 1-5, 1-2.5, 2.5-3.5, 4-6, 5-8, 6-9, 7-10 그램이다. 또 다른 양상에서, NACA는 소형 정제, 캡슐제, 정제, 발포제, 이중 방출제, 혼합 방출제, 사쉐제, 산제 또는 액제를 통해 경구로 전달된다. 또 다른 양상에서, NACA 또는 diNACA는 시스틴증을 예방하기 위해 예방학적으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 시스틴증 치료를 필요로 하는 인간을 동정하는 단계; 및 시스틴증을 치료하기에 충분한 치료 유효량의 NACA 또는 diNACA를 인간에게 투여하는 단계로 필수적으로 이루어진 시스틴증의 치료를 위한 방법을 포함한다. 상기 정의된 다른 양태에서와 같이, NACA 또는 diNACA는 약 0.5 내지 150mg/Kg의 하루 투여량으로 투여됨을 이해할 것이다. 또 다른 양상에서, NACA 또는 diNACA는 1일 2회 또는 3회 투여된다. 또 다른 양상에서, NACA는 상기 개시된 바와 같은 제2 활성제와 함께 투여된다.
또 다른 양상에서, 투여를 위한 NACA 또는 diNACA의 용량은 용량당 100, 150, 150, 300, 333, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1,000, 2,500, 5,000, 7,500, 또는 10,000mg이다. 또 다른 양상에서, 투여 용량은 용량당 0.1-0.25, 0.1-0.4, 0.35-0.5, 0.5-1, 102, 1-3, 1-4, 1-5, 1-2.5, 2.5-3.5, 4-6, 5-8, 6-9, 7-10 그램이다. 또 다른 양상에서, NACA는 소형 정제, 캡슐제, 정제, 발포제, 이중 방출제, 혼합 방출제, 사쉐제, 산제 또는 액제를 통해 경구로 전달된다. 또 다른 양상에서, NACA 또는 diNACA는 시스틴증을 예방하기 위해 예방학적으로 투여된다.
또 다른 양상에서, NAC 또는 시스테아민 (또는 임의의 염 형태)은 생침식성 또는 비생분해성 안과적 또는 안구 삽입물에 혼입된다. 안과 삽입물은 눈꺼풀 아래의 눈 표면에 위치한다. 제제는 시간이 지남에 따라 눈의 표면으로 용출되고 중증일 수 있는 광공포증을 유발할 수 있는 눈의 시스틴 침착물의 주요 부위인 각막을 통해 눈으로 흡수된다. 제제는 시스틴의 화학 구조를 분해시키고, 그 결과 조직으로부터 혼합된 이량체로서 시스틴이 배출되어 시스틴증의 안과적 효과를 완화한다.
본원에 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 병태 등에 "민감성일 수 있는" 또는 "경향이 있는" 또는 "소인이 있는"은 유전학적, 환경적, 건강 및/또는 기타 위험 인자에 기초하여 일반 집단보다 질환 또는 병태를 발병할 가능성이 더 높은 개체를 지칭한다. 질환 발병 가능성의 증가는 약 10%, 20%, 50%, 100%, 150%, 200% 이상의 증가일 수 있다.
본원에 기재된 NACA 및 diNACA 제형은 또한 안구 국소, 유리체내 주사, 후방 공막 주사, 전방 공막 주사, 맥락막위 및 안구주위 주사 경로를 통해 눈에 전달될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 활성제, 난수용성 제제 또는 생물학적 제제의 양은 유리체내 투여용 용액 중 활성제 용적에 대해 약 0.001% 내지 30 중량%일 것이다. 다른 양태에서, 활성제의 양은 용적 대비 0.05% 내지 20 중량% 및 일부 경우 용적 대비 0.1% 내지 18 중량%일 수 있다. 난수용성 또는 약간 가용성인 임의의 활성제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 것으로 고려된다. 다른 경우에, 고도로 수용성인 활성제 또는 불활성 제제가 또한 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다.
예를 들어, 전달될 수 있는 본 발명은 활성제의 연장된 방출을 가능하게 하는 두텁거나 점성이 있는 비히클이다. 예를 들어, NACA 또는 diNACA는 본 발명의 조성물 및 방법에서 500, 1000, 1,5000 또는 2000 초과의 분자량을 갖는 임의의 폴리에틸렌글리콜(PEG)로 제공될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 PEG는 또한 PEG 3000, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 20000을 포함할 수 있거나, 보다 고분자량의 PEG가 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.
본 발명의 NACA 및/또는 diNACA 제형은 PEG가 난용성 화합물을 성공적으로 가용화할 수 있기 때문에 종래의 제형에 비해 많은 이점을 제공하여 안과학적으로 허용되는 효과적인 유리체내, 후방 공막(PJ), 전방 공막(AJ), 및/또는 국소 안구 전달을 위한 안구주위 제형의 제조를 가능하게 한다. 약물의 생체이용률은 제형에 사용되는 PEG의 분자량 또는 분자량의 혼합물을 조절함으로써 조절될 수 있다. 추가로, 제제는 27- 또는 30-게이지 바늘을 사용하여 주사될 수 있다. 활성제의 독성은 또한 이의 방출을 연장함으로써 감소되거나 적합하게 조절될 수 있다. 본 발명의 또 다른 이점은 생물학적 제제의 안정성이 본원에 기재된 PEG 기반 고체 투여 형태에서 개선된다는 것이다.
본 발명의 제형은 약물의 전달을 조절하기 위해 및 지속성을 연장하기 위해 지질을 추가로 포함할 수 있다. 지질의 일부 예는 트리글리세리드, 디글리세리드, 모노글리세리드, 프로필렌 글리콜 에스테르, 지방산의 PEF 에스테르 및 이의 혼합물을 포함한다. 바람직한 지질은 글리세릴 모노라우레이트; 글리세릴 디라우레이트; 글리세릴 모노미리스테이트; 글리세릴 디미리스테이트; 글리세릴 모노팔미테이트; 글리세릴 디팔미테이트; 글리세릴 모노스테아레이트; 글리세릴 디스테아레이트; 글리세릴 모노올레에이트; 글리세릴 디올레에이트; 글리세릴 모노리놀레에이트; 글리세릴 딜리놀레에이트; 글리세릴 모노아라키데이트; 글리세릴 디아라키데이트; 글리세릴 모노베헤네이트; 글리세릴 디베헤네이트; 디에틸렌 글리콜 모노스테아레이트; 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트; 글리세릴 모노스테아레이트; 글리세릴 모노리놀레에이트; 글리세릴 모노올레에이트; 글리세릴 모노팔미테이트; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 지질의 바람직한 예는 글리세릴 팔미토스테아레이트이다. 지질의 농도는 일반적으로 31 중량% (wt%) 미만이지만 종종 14 wt% 미만 및 일부 경우에 8 wt% 미만이다.
임의의 특정 사람 또는 동물에 대한 활성제의 특정 용량 수준은 사용된 활성 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 투여 시간, 투여 경로 및 치료요법을 받고 있는 병리학적 상태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
본 발명은 또한 안과적 또는 안구 삽입물로 NAC, NACA, diNACA, 시스테아민 (또는 시스테아민 염, 예를 들어 하이드로클로라이드 염 또는 다른 염) 또는 다른 시스틴 고갈제를 투여함으로써 시스틴증의 안과적, 안구 또는 각막 효과를 치료하기 위해 NAC, NACA, diNACA, 시스테아민 (또는 시스테아민 염, 예를 들어 하이드로클로라이드 염 또는 다른 염) 또는 다른 시스틴 고갈제를 사용하는 일반적인 분야에 관한 것이다. 문헌 (참조: Buchan et al., 2010; McCaughan et al., 2008; Omran et al., 2011a; Omran et al., 2011b; and Omran et al., 2011c)에 의해 보고된 것들을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는 다른 시스틴 고갈제가 안과적 또는 안구 삽입물에 사용될 수 있다.
실시예 1: 시스틴성 섬유아세포 세포 배양물 중에 NACA 및 diNACA의 세포독성
적절한 농도의 NACA 및 diNACA를 선택하고 배지에서 인간 시스틴성 섬유아세포와 함께 항온처리하였다. 시스틴성 섬유아세포(GM00008, Coriell Cell Repositories, NJ, USA)를 각각 25μM, 50μM 또는 75μM의 시스테아민, NACA 또는 diNACA의 존재하에 0 내지 72시간 동안 항온처리된 96웰 플레이트에서 배양하였다. 이어서, 배지를 제거하고 세포를 배지에 재구성된 0.5mg/ml MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드)에서 배양하였다. 비색 검정은 세포 생존율에 대한 프록시로서 세포 대사 활성을 측정하기 위해 황색 테트라졸륨 염(MTT)의 보라색 포르마잔 염으로의 환원을 사용하였다. 처리된 세포는 37℃에서 4시간 동안 MTT에서 항온처리하였고, 그 후 세포 내 보라색 포르마잔 염 결정이 현미경 하에 가시적이었다. 이어서, MTT 용액을 제거하고 DMSO를 각 웰에 첨가하여 세포를 용해시키고 염 결정을 용해시켰다. 37℃에서 1시간 항온처리 후, 570nm에서 다중웰 플레이트 판독기(Biotek FL6000)에서 흡광도를 측정하고 퍼센트 세포 생존율을 계산하였다. 모든 3개 농도의 시스테아민, NACA(NPI-001) 및 diNACA(NPI-002)로의 노출은 증가된 세포 생존율, 즉, 세포독성 부재를 유발하였다 (도 1 및 2). 놀랍게도, NACA(NPI-001)는 모든 농도에서 72시간 후 인간 시스틴성 세포 생존율 증가와 관련하여 동일한 농도의 시스테아민보다 통계학적으로 우수하였다 (도 2). 또한 놀랍게도, 최저 농도인 25μM의 diNACA(NPI-002)는 48시간 또는 72시간 후 인간 시스틴성 세포 생존율 증가와 관련하여 동일한 농도의 시스테아민보다 통계학적으로 우수하였다 (도 1 및 도 2).
실시예 2: NACA 및 diNACA의 시스틴-고갈 활성의 스크리닝
특수 시험관 내 인간 시스틴성 세포 기반 모델을 사용하여 시스틴 함량을 결정하였다 (참조: Omran et al., 2011c). 시스틴성 섬유아세포(GM00008, Coriell Cell Repositories, NJ, USA)를 25㎤ 배기 플라스크에 씨딩하고 시험 항목, 15% FBS, 200U/ml 페니실린, 200㎍/ml 스트렙토마이신 및 2mM 글루타민이 보충된 4㎤ 이글(Eagle's) 최소 필수 배지에 50μM의 시스테아민, NACA(NPI-001) 및 diNACA(NPI-002)의 첨가 전에 대략 80% 컨플루언스에 도달하도록 하였다. 이를 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 항온처리하였다. 세포를 수거하고 액체 질소 중에 동결시키고 시스테인 농도가 단백질의 양당 결정될 때까지 80℃에서 저장하였다.
세포를 -80℃에서 저장물로부터 회수하고 포스페이트 완충액(pH 7.6)에서 제조된 100㎕의 1mM N-에틸 말리미드에 현탁시킨 다음 10초 동안 초음파 처리하고, 이는 빙상에서 20초 냉각 간격으로 3회 반복하였다. 용액을 4℃에서 10분 동안 800 G에서 원심분리하였다 (Biofuge primo R Heraeus 원심분리기). 상기 세포 상등액(40㎕)에 7:3 0.1M NaOH/DMSO 중에 4㎕의 4M NaBH4를 첨가하였다. 실온에서 5분 항온처리 후, 800㎕의 나트륨 아세테이트 완충액(pH 4.7)을 첨가하였다. 5㎕ 용적의 희석된 용액을 96웰 플레이트에서 100㎕의 0.6mg/ml 파파인-SSCH3 용액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 나트륨 아세테이트 완충액 (pH 4.0) 중 4.9mM L-벤조일아르기닌 p-니트로아닐리드 (L-BAPNA) 용액 100㎕ 용적을 96웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 부드럽게 혼합하고, 실온에서 추가로 1시간 동안 항온처리하였다. 410nm에서의 흡수를 측정하고 시스테인 수준을 공지된 시스테인 표준과 비교하여 계산하였다.
모든 샘플에서 단백질 농도는 브래드포드 방법에 따라 측정하였다.
간략하게, 200㎕의 브래드포드 시약을 96웰 플레이트의 각 웰에 있는 5㎕의 세포 상등액에 첨가하고 실온에서 5분 동안 항온처리하고 595nm에서 흡광도를 측정하였다. 단백질 농도는 소 혈청 알부민의 농도 범위를 표준물로서 사용하여 계산되었다. 시스테인 수준은 단백질 1mg당 시스테인(μM)으로 정규화한 후 결정하였다.
도 3은 6시간 동안 50μM 시스테아민, NACA(NPI-001) 또는 diNACA(NPI-002)에 노출된 후 인간 시스틴성 섬유아세포 세포 배양물에서 대조군의 퍼센트로서 상대적 시스틴 농도를 보여준다. 놀랍게도, NACA(NPI-001) 및 diNACA(NPI-002) 둘 다는 통계학적으로 6시간 후 시스테아민 보다 우수하였다.
도 4는 24시간 동안 50μM 시스테아민, NACA(NPI-001) 또는 diNACA(NPI-002)에 노출된 후 인간 시스틴성 섬유아세포 세포 배양물에서 대조군의 퍼센트로서 상대적 시스틴 농도를 보여준다. 놀랍게도, NACA(NPI-001) 및 diNACA는 24시간 후 인간 시스틴성 세포 생존율을 증가시키는 데 있어서 시스테아민 보다 통계학적으로 우수하였다.
도 5는 48시간 동안 50μM 시스테아민, NACA(NPI-001) 또는 diNACA(NPI-002)에 노출된 후 인간 시스틴성 섬유아세포 세포 배양물에서 대조군의 퍼센트로서 상대적 시스틴 농도를 보여준다. 놀랍게도, NACA(NPI-001) 및 diNACA(NPI-002) 둘 다 는 48시간 후 시스테아민 보다 통계학적으로 우수하였다.
도 6은 72시간 동안 50μM 시스테아민, NACA(NPI-001) 또는 diNACA(NPI-002)에 노출된 후 인간 시스틴성 섬유아세포 세포 배양물에서 대조군의 퍼센트로서 상대적 시스틴 농도를 보여준다. 놀랍게도 NACA(NPI-001)는 72시간 후 시스테아민 보다 우수하였고 diNACA(NPI-002)는 대조군에 비해 20% 시스틴 고갈을 나타내었다.
실시예 3: 1% NPI-001, 1% diNACA, 1% NAC 또는 비히클의 안과적 내약성
AGENT를 함유하는 안과적 삽입물에 대한 국소 안구 노출을 시뮬레이션하기 위해, 1% NPI-001, 1% diNACA, 1% NAC 또는 비히클을 함유하는 프로토타입 안과적 제형을 제조하고 안구 내약성을 평가하기 위해 시험하였다. 그룹당 3마리의 토끼에게 프로토타입 비히클에서 1% NPI-001, 1% di-NAC, 1% NAC를 6일 동안 1일 4회, 7일에 1회 양측 국소 투여를 통해 투여하였다. 4개의 투여 그룹 모두에서 낮은 빈도로 경미한 분비물이 관찰되었고, 1% NAC 및 비히클 투여 그룹에서 낮은 빈도로 경미한 충혈이 관찰되었다. 어떠한 투여 그룹에서도 결막부종의 징후는 관찰되지 않았다. 비히클 처리는 분비물 또는 충혈로 나타나는 경미한 안구 자극의 빈도가 유사하거나 더 높기 때문에, 시험 제제 투여 그룹에서 보이는 안구 자극은 아마도 시험 제제 자체에 기인한 것이 아니라 비히클에 의한 것일 가능성이 높다 (표 1 내지 표 3).
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
NACA는 1% NACA 또는 1% diNACA가 투여된 토끼 눈의 안방수에서 검출할 수 있었다.
실시예 4: NACA(NPI-001), diNACA(NPI-002), NAC 또는 시스테아민 안과적 삽입물.
생분해성 삽입물 또는 비생분해성 삽입물인 안과적 삽입물이 제조된다.
비생침식성 삽입물은 제제, 즉, NACA(NPI-001), diNACA(NPI-002), NAC 또는 시스테아민 (또는 임의의 염 형태) 중 어느 하나가 부하된 콘택트 렌즈의 절반과 유사한 차원으로 콘택트 렌즈 중합체 매트릭스, 신장 또는 웨이퍼 모양으로 구성된다. 그것은 단일 실체, 즉 고체, 비-침식성 매트릭스로서 생성된다. 비생침식성 매트릭스는 화학적으로 비-하이드로겔 콘택트 렌즈 물질과 유사할 것이고, 제제는 고체로 성형되기 전에 액체 제형에 함유된다.
비생침식성 삽입물은 제제, 즉, NACA(NPI-001), diNACA(NPI-002), NAC 또는 시스테아민 (또는 임의의 염 형태) 중 어느 하나가 부하된 콘택트 렌즈의 절반과 유사한 차원으로 생침식성 또는 생분해성 수지 또는 중합체 매트릭스, 신장 또는 웨이퍼 모양으로 구성된다.
비임상 및 임상 연구를 진행할 생침식성 또는 비생분해성 삽입물의 선택은 시험관내 방출, 안정성 및 제조 가능성과 같은 약제학적 성질을 기반으로 한다.
생침식성 또는 비생분해성 삽입물은 눈꺼풀 아래의 상부 공막에 비침습적으로 적용되고 눈에 국소 투여를 통해 시간이 지남에 따라 약물을 용출한다. 매트릭스는 부드러운 표면과 가장자리, 착용하는 동안 눈꺼풀 아래의 위치를 유지하기 위해 눈꺼풀과 상호 작용하는 추가 디자인 성질과 함께 안구의 공막 표면에 맞도록 곡선 모양으로 성형된다. 제제는 시간이 지남에 따라 용출되어 안구 표면으로 지속적인 전달을 제공하고 결국에는 시스틴 결정의 주요 부위인 각막을 비롯한 안구 표면으로 제제를 투과시킨다. 삽입물은 빈번한 점안액 적용에 비해 환자에게 보다 편리한 지속적인 약물 전달을 제공한다 (참조: Rathore 및 Nema, 2009).
실시예 5: 안과적 삽입물로부터 NACA(NPI-001), diNACA(NPI-002), NAC 또는 시스테아민의 시험관내 방출.
AGENT: NACA, diNACA, NAC 및/또는 시스테아민 (또는 임의의 염 형태). 상기 제제는 삽입물에 부하된다. 삽입물은 pH 7 완충액(포스페이트)에 진행시키고, 진탕과 함께 교반하고, 샘플은 시간 경과, 예를 들어, 15분, 0.5, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 48, 72시간에 채취한다. 완충액은 채취한 샘플과 동일한 용적으로 보충된다. 샘플은 문헌 (참조: King et al., 2019)에 의해 개발된 방법에 기초하여 NACA, diNACA, NAC, 및/또는 시스테아민에 대해, 또는 유사한 방법을 사용하여 시스테아민에 대해 분석한다. 시험관내 방출율은 결정된다. 방출율은 제형 성분의 변형에 의해 조정될 수 있다. 의약품에 대한 임시 허용 기준이 개발될 것이다 (표 4).
Figure pct00010
실시예 6: 안과적 삽입물의 안정성.
AGENT: NACA, diNACA, NAC, 시스테아민 (또는 임의의 염 형태) 또는 임의의 시스틴-고갈제. AGENT를 함유하는 삽입물은 ICH 국제조화위원회(International Committee on Harmonization ICH)를 준수하는 조건. 예를 들어, 2년 동안 25±2℃/60±5% RH에서 및 6개월 동안 40±2℃/75±5% RH에서 저장되고 0, 3, 6, 9, 12, 18 및 24개월에 시험된다. 시간이 지나도 사양이 충족되지 않으면 수분 손실을 방지하기 위해 삽입물을 밀봉된 밀폐 파우치에 저장하고 다시 시험한다.
실시예 7: 안과적 삽입물로부터 NACA(NPI-001), DiNACA(NPI-002), NAC 또는 시스테아민의 생체내 내약성 및 방출.
AGENT: NACA, diNACA, NAC, 시스테아민 (또는 임의의 염 형태) 또는 임의의 시스틴-고갈제. 제제는 사람 안과적 삽입물과 조성이 동일하지만 토끼 각막 표면에 맞는 형태를 갖는 토끼 삽입물에 혼입될 것이다. 진정 상태에서, 토끼 맞춤형 삽입물(토끼 눈을 위해 준비된 맞춤형 크기)을 순막 아래의 토끼 눈 표면 상에 위치시킨다. 삽입물이 눈에서 빠져나오는 것을 방지하기 위해 눈꺼풀 바깥쪽 모서리에 2개의 작은 봉합사를 배치하여 눈이 부분적으로 뜨고 정상적으로 깜박일 수 있도록 하는 부분 눈꺼풀 성형술을 수행한다. 소량의 바시트라신 안과적 연고는 외부 눈꺼풀 상의 봉합 부위에 도포한다. 삽입 후 통증, 감염 또는 자극의 징후가 있는지 동물을 적어도 1일 2회 관찰한다. 충혈, 결막부종, 분비물, 각막 혼탁, 수성 세포/발적 및 광 반사에 대해 절차로 인한 최소 눈꺼풀 팽창 및 안구 분비물을 최소화하면서 토끼를 평가한다. 가장 영향을 받은 동물은 24시간 제거/안락사 시점에 대해 선택된다. 프로토타입 실험에 따르면, 토끼 링은 24시간 또는 48시간 착용 후 상당히 잘 관용성이어야 하고, 단, 토끼 링의 물리적 존재에 대한 반응과 관련이 있을 가능성이 있는 모든 동물의 경미한 결막 충혈은 예외이다. 검증된 HPLC/MS/MS (참조: King et al., 2019)에 의한 AGENT의 정량은 24시간 또는 48시간 착용 후 눈물, 수양액(AH), 각막, 유리액 및 망막을 포함한 조직에 대해 수행된다. AH 및 각막으로의 AGENT 전달이 평가된다. AGENT의 존재는 LCMS를 사용한 모든 안구 조직에서 평가된다 (예를 들어, King et al., 2019). 어떠한 AGENT도 대조군 동물의 안구 조직에서 검출되지 않는다. 토끼의 눈꺼풀 아래에 놓이면 AGENT는 AH와 각막 및 기타 안구 조직에 고농도로 전달될 가능성이 높다.
실시예 8: NACA, diNACA 또는 NAC의 비임상적 연구
AGENT: NACA, diNACA, NAC, 시스테아민 (또는 임의의 염 형태) 또는 임의의 시스틴-고갈제.
연구 표제: 토끼에서 6개월 국소 안구 반복 투여 연구로 3개월의 중간 기간과 1개월의 회복 기간이 있다.
목적: AGENT (0.05% 포스페이트 완충액에 0%, 1%, 5% 및 10% AGENT를 함유한 제형)의 매일 (QID) 국소 투여의 안전성을 평가하기 위해 토끼에게 6개월 동안 고용량의 3개월의 중간 및 높은 용량에서 1개월의 회복과 함께 점안한다. 추가의 목적은 독성동력학의 평가이다.
규정 준수: 상기 GLP 연구는 시험 시설 SOP에 따라 수행되며 모든 동물은 안과 및 시력 연구에서 동물 사용에 대한 ARVO 성명서에 따라 취급한다. 상기 연구는 FDA의 비임상 실험실 연구를 위한 우수 실험실 관리 기준, 미국연방규정집, 표제 21 파트 58 및 모든 적용 가능한 개정안 또는 이에 상응하는 국제 표준에 따라 수행된다.
시험 설비: GLP CRO. 시험 시스템. 종: 더치-벨트 토끼(Dutch-Belted Rabbits). 동물의 수: 80; 90 스크리닝됨. 성별 및 연령: 성체 수컷 및 암컷, 치료 그룹 간에 균등하게 나뉨
연구 디자인. 정상적인 수의과, 안과 검사 및 스크리닝 임상 병리 값을 가진 토끼를 연구에 동원한다 (표 5). 기준선 스크리닝 및 모든 후속 절차를 위해 마취가 이루어지고 적절한 약제로 동공이 확장된다. 토끼는 체중과 성별로 순위가 매겨지고 이어서 블록 무작위화 절차에 의해 무작위화된다.
시험 물품 전달: 시험 물품은 매일 4회 양쪽 눈에 점안액으로 적용된다 (표 5).
임상 관찰: 일반적인 웰빙은 투약 1주 전에 시작하여 연구 종료까지 연장하여 케이지 측면 관찰에 의해 매일 2회 평가된다.
음식 소비 음식 소비는 매주 모니터링한다.
체중: 체중은 안과 검사 간격으로 수집된다 (표 6).
안압계: 안내압(IOP)은 도그(d) 보정 세팅으로 설정된 TonoVet 안압계를 사용하여 OU로 측정된다. 각 안과적 검사 시점(표 6) 및 정의된 평균 IOP에서 각 안과적 검사에서 3가지 측정을 각각의 눈으로부터 수행한다.
안과적 검사: 지정된 시점(표 6)에서 세극등 생체현미경 및 망막경 검사를 양쪽 눈(OU)에서 수행하고 변형된 Hackett-McDonald 스코어링 시스템을 사용하여 결과를 등급화하고 복합 임상 스코어를 결정한다. 기준선, 3 및 6개월에서, 대조군 및 고용량 그룹에서 ERG를 평가한다.
Figure pct00011
임상 병리학: 혈액학, 임상 화학, 응고 및 요분석 파라미터의 분석을 위한 샘플은 지정된 시점에서 평가한다 (표 5).
독성동력학: 혈액 샘플(2 mL)은 혈청 제조를 위해 지정된 시점 (표 6)에서 수거한다. 혈청 분취액은 예비 표지화된 냉동튜브로 옮기고 저장하고 -70℃ 미만에서 후원자 지정된 연구소로 운송하고 혈청 시험 물품 농도를 검증된 분석학적 절차에 의해 결정하고 NPI-001 및 NAC에 대한 표준 독성동력학 파라미터를 계산하고 유발된 샘플 재분석(IRS)을 수행한다.
Figure pct00012
눈 수거: 지정된 시점(표 6)에서 토끼는 마취 상태에서 적절한 약물로 안락사시키고 눈은 즉시 적출한다. 우측 눈(OD)의 경우, 과도한 안와 조직을 잘라 실온에서 48시간 동안 데이비슨 고정액에 넣은 다음, 파라핀에 포매하기 위해 GLP 실험실로 운송하기 전에 70% 에탄올로 옮겨 저장하고, 절개(3단계 절편)하고, 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하고, 보드 인증 수의 병리학자에 의해 분석한다. 적절한 방법을 사용하여 왼쪽 눈(OS)에서 방수, 유리액, 수정체 및 망막/맥락막을 수거한다. 샘플을 저장하고 AGENT에 대한 생분석학적 분석을 위해 동결하여 운송한다 (LLOQ가 제공될 것이다).
부검: 예정된 시점(표 3)에 안락사되거나 자연사하는 동물에 대해 완전한 부검을 수행한다. 피부는 복부 정중선 절개 및 동정된 피하 종괴로부터 수거되고 생체 소견과 상호 연관된다. 복강, 흉강 및 두개강은 이상이 있는지 검사하고 기관을 제거하고, 검사하고 표 7에 명시된 대로 조직을 수거한다.
조직병리학: 적출이 완료된 후 부검을 수행한다. 조직병리학은 안구 조직 및 육안적 병변에 대해서만 평가된다. 다른 모든 조직은 보존되지만 조직병리학은 타당한 경우에만 수행된다. 조직학을 위한 조직은 수거되고 10% 중성 완충 포르말린(NBF)에서 고정되어 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 및 면역조직화학(IHC) 처리 및 보드 인증 수의 병리학자에 의한 분석을 위해 지정된 조직학 실험실로 운송된다. 3단계 절편을 각각의 표본을 통해 취득하고 각각의 염색을 위해 탑재할 것이다.
Figure pct00013
시험 물품 수거 및 분석: 1개의 바이알/그룹(미개봉)도 유지되어 투여 0일 및 84일에 농도 및 균질성 분석을 위해 보내질 것이다.
연구 보고: 방법, 평생 검사 결과 및 표본 수거를 자세히 설명하는 보고서는 평생 연구 완료 후 감사 보고서 초안으로 후원사에 제출되며, 하도급 실험실 보고서 및 후원사의 의견을 포함하는 최종 보고서가 뒤따른다. 3개월 감사 초안 보고서는 후원사가 후원사의 IND로 보정될 것이다. SEND 데이터세트는 3개월 중간 및 6개월 최종 보고서와 함께 생성 및 제출될 것이며, 최종적으로 스폰서에 의해 스폰서의 IND로 보정될 것이다.
실시예 9: AGENT 삽입물과 함께 단계 2/3 3-개월 임상 연구 (AGENT: NACA, diNACA, NAC 또는 시스테아민 (또는 임의의 염 형태)
안과용 삽입물에 대한 임상 평가는 하기의 임상 연구 개요에 따라 예시적 단계 2/3를 따를 수 있다 (AGENT: NACA, diNACA, NAC, 시스테아민 (또는 임의의 염 형태) 또는 임의의 시스틴-고갈제).
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
실시예 10: 안과적 삽입물의 추가의 임상적 평가는 하기의 안과적 삽입물 개요에 따른 AGENT의 예시적 단계 3 12개월 임상 연구 C-XX-XX를 따를 수 있다 (AGENT: NACA, diNACA, NAC, 시스테아민 (또는 임의의 염 형태) 또는 임의의 시스틴-고갈제).
Figure pct00017
Figure pct00018
본 명세서에 논의된 임의의 양태는 본 발명의 임의의 방법, 키트, 시약 또는 조성물과 관련하여 구현될 수 있고 그 반대도 마찬가지인 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명의 조성물은 본 발명의 방법을 성취하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기재된 특정 양태는 본 발명의 제한이 아니라 예시의 방식으로 도시된 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 주요 특징은 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 다양한 양태에서 사용될 수 있다. 당업자라면 단지 일상적인 실험만을 이용하여 본원에 구체적으로 기재된 특정 양태에 대한 다양한 균등물을 인지할 것이거나, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되고, 청구범위에 포함된다.
본원 명세서에 언급된 모든 공보 및 특허 출원들은 본 발명이 속한 당업자들의 기술 수준을 나타낸다. 모든 간행물 및 특허 출원들은 각각의 개별 문헌이 참조로 인용될 구체적으로 그리고 개별적으로 지적된 것처럼 동일한 정도로 참조로 인용된다.
청구항 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 연계하여 사용되는 경우 "a" 또는 "an"의 사용은 "하나"를 의미할 수 있으나 이것은 또한 "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 초과"와 일치한다. 청구항에서 "또는" 이라는 용어의 사용은, 그것이 명시적으로 대안만을 언급하지 않는 한 또는 명세서가 대안 및 "및/또는"만을 언급하는 정의를 뒷받침하고 있더라도 그 대안이 상호 배타적이지 않는 한 "및/또는"을 의미하는 것으로 사용된다. 본 출원 전반에 걸쳐, "약" 이라는 용어는 어떠한 값이 해당 장치, 그 값을 측정하는데 사용되는 방법에 대한 고유의 오차 변화, 또는 해당 연구 대상들 간에 존재하는 변화를 포함함을 나타내는데 사용된다.
본 명세서 및 청구항(들)에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는" (및 예를 들어, "포함한다 (comprise)" 및 "포함한다 (comprises)"를 포함하는 임의의 형태), "갖는" (및 "갖는다 (have)" 및 갖는다 (has)"와 같은 갖는의 임의의 형태), "포함하는(including)" (및 "포함한다 (includes)" 및 "포함한다 (include)"와 같은 포함하는의 임의의 형태) 또는 "함유하는" (및 "함유한다 (contains)" 및 "함유한다 (contain)"와 같은 함유하는 임의의 형태)는 포괄적이거나 말단 개방형이고 추가의, 인용되지 않는 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 본원에 제공된 임의의 조성물 및 방법의 양태에서, "포함하는"은 "로 필수적으로 이루어진" 또는 "로 이루어진"으로 대체될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "로 필수적으로 이루어진"은 청구된 발명의 특징 또는 기능에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들뿐만 아니라 특정 정수(들) 또는 단계들을 요구한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이루어진"은 언급된 정수 (예를 들어, 특징, 요소, 특성, 성질, 방법/처리 단계 또는 제한) 또는 정수 그룹 (예를 들어, 특징(들), 요소(들), 특성(들), 성질(들), 방법/처리 단계 또는 제한(들))만의 존재를 지적하기 위해 사용된다. 본 발명의 조성물 각각은 상기 본원에 명시된 바와 같이 NACA 또는 diNACA를 포함할 수 있거나, NACA 또는 diNACA로 필수적으로 이루어질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "또는 이들의 조합"은 용어 앞에 나열된 항목의 모든 순열 및 조합을 지칭한다. 예를 들어, "A, B, C, 또는 이의 조합"은 하기 중 적어도 하나를 포함하는 것으로 의도된다: A, B, C, AB, AC, BC, 또는 ABC, 그리고 특정 문단에서 순서가 중요한 경우, 또한 BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC, 또는 CAB. 이 예에 계속해서, BB, AAA, AB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB 등과 같은 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복을 포함하는 조합이 명시적으로 포함된다. 당업자는 젼형적으로 문헌으로서 달리 명백하지 않는 경우 항목의 수 또는 임의의 조합된 용엉 대해 제한되지 않는 것으로 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약", "실질적인" 또는 "실질적으로"와 같은 근사 단어는 제한 없이 그렇게 수정될 때 절대적이거나 완전하지 않은 것으로 이해되지만 해당 기술분야의 통상적인 기술은 상태가 존재하는 것으로 지정하는 것을 보증한다. 기재가 다양할 수 있는 정도는 변화가 얼마나 크게 구성될 수 있는지에 의존하고 여전히 당업자는 여전히 변형되지 않은 특성의 요구되는 특징 및 능력을 갖는 것으로서 변형된 특성을 인지한다. 일반적으로, 그러나 전의 논의에 적용된 바와 같이 "약"과 같은 대략화의 용어에 의해 변형된 본원의 수치 값은 기재된 값이 적어도 ±1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12 또는 15% 정도로 다양할 수 있다.
또한, 본원에서 섹션 제목은 37 CFR 1.77에 따른 제안과의 일관성을 위해 제공되거나 구성 단서를 제공하기 위해 제공된다. 이들 제목은 본원 개시 내용에서 발생할 수 있는 청구 범위에 명시된 발명을 제한하거나 특징화하지 않는다. 구체적으로 그리고 예를 들어, 제목이 "발명 분야"를 언급하더라도 이러한 청구 범위는 소위 기술 분야를 설명하기 위해 이 제목 아래의 언어에 의해 제한되어서는 안된다. 또한, "발명의 배경" 섹션의 기술에 대한 설명은 기술이 본원 개시내용의 모든 발명(들)에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. "요약"도 발행된 청구범위에 명시된 발명의 특성으로 간주되지 않는다. 추가로, 단수형의 "발명"에 대한 본 명세서의 어떠한 언급도 본 명세서에 단 하나의 참신함이 있다는 것을 주장하기 위해 사용되어서는 안 된다. 다수의 발명은 본 명세서로부터 발행되는 다수의 청구범위의 제한에 따라 제시될 수 있으며, 그러한 청구범위는 그에 따라 보호되는 발명(들) 및 그 등가물을 정의한다. 모든 경우에, 그러한 청구범위는 본원 개시내용에 비추어 그 자체의 장점에 따라 고려되어야 하지만, 여기에 제시된 제목에 의해 제한되어서는 안된다.
본원에 개시되고 청구된 모든 조성물 및/또는 방법들은 본원 개시내용의 관점에서 과도한 실험 없이도 고안하여 수행할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 바람직한 양태의 관점에서 기술되었지만, 본 발명의 당업계의 개념, 의미 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변형태를 본원에 기술된 조성물과 방법, 상기 방법의 단계 또는 상기 방법 단계의 순서에 적용할 수 있다는 사실은 당업자들에게는 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 이러한 모든 유사한 대체물 및 변형은 첨부된 청구범위에 정의된 본 발명의 의미, 범위 및 개념에 속하는 것으로 간주된다.
참조문헌
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023

Claims (26)

  1. 인간 대상체에서 시스틴증을 치료하는 방법으로서,
    N-아세틸시스테인 아미드(NACA) 또는 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) (diNACA) 중 적어도 하나를 치료 유효량으로 상기 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 NACA 또는 diNACA가 약제학적으로 허용되는 담체 내에 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제공되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 NACA 또는 diNACA가 경구, 정맥내, 근육내, 장내, 안구내, 망막하, 유리체내, 후방 공막근접, 전방 공막근접, 안구후부, 국소, 국소 안구, 안과적으로 또는 안구 삽입물로, 설하, 또는 직장으로 투여되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 NACA 또는 diNACA가 생침식성 또는 비생침식성 안과적 또는 안구 삽입물로 투여되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 NACA 또는 diNACA가 생침식성 안과적 또는 안구 삽입물로 1일 1회 또는 2회 투여되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 NACA 또는 diNACA가 1일 1회 또는 2회 변하는 비생분해성 안과적 또는 안구 삽입물로 투여되는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 NACA 또는 diNACA가 약 0.01 내지 150mg/Kg의 일일 용량으로 투여되는, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 NACA 또는 diNACA가 1일 2회 또는 3회 투여되는, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 NACA 또는 diNACA가 1일 1회 투여되는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 NACA 또는 diNACA가 제2 활성제와 함께 투여되는, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 NACA 또는 diNACA가 시스테아민 (또는 임의의 염 형태), N-아세틸시스테인, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산 또는 인산 중 적어도 하나로부터 선택되는 제2 활성제와 함께 투여되는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 투여 용량이 투여당 100, 150, 300, 333, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1,000, 2,500, 5,000, 7,500, 또는 10,000 마이크로그램인, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 투여 용량이 투여당 100, 150, 300, 333, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1,000, 2,500, 5,000, 7,500, 또는 10,000mg인, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 NACA 또는 diNACA가 소형 정제, 캡슐제, 정제, 발포제, 이중 방출제, 혼합 방출제, 사쉐제, 산제 또는 액제를 통해 경구로 전달되는, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 NACA 또는 diNACA가 예방학적으로 시스틴증을 예방하거나 예방적으로 제공되거나, 시스틴증을 치료하기 위해 투여되는, 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 NACA 또는 diNACA가 시스틴증에 걸린 사람의 신체 어느 곳에서나 시스틴 수준을 감소시키기 위해 투여되는, 방법.
  17. 시스틴증을 치료하는 방법으로서,
    시스틴증 치료를 필요로 하는 인간을 동정하는 단계; 및
    안과적, 안구 또는 각막 시스틴증을 치료하기에 충분한 안과적 또는 안구 삽입물로 치료 유효량의 시스틴-고갈제를 상기 인간에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  18. 시스틴증을 치료하는 방법으로서,
    시스틴증 치료를 필요로 하는 인간을 동정하는 단계; 및
    안과적, 안구 또는 각막 시스틴증을 치료하기에 충분한 안과적 또는 안구 삽입물로 치료 유효량의 NAC 또는 시스테아민 (또는 임의의 염 형태)을 상기 인간에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 NAC 또는 시스테아민 (또는 임의의 염 형태)이 생침식성 또는 비생침식성 안과적 또는 안구 삽입물로 투여되는, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 NAC 또는 시스테아민 (또는 이의 염)이 생침식성 안과적 또는 안구 삽입물로 1일 1회 또는 2회 투여되는, 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 NAC 또는 시스테아민 (또는 이의 염)이 1일 1회 또는 2회 변하는 비생분해성 안과적 또는 안구 삽입물로 투여되는, 방법.
  22. 제18항에 있어서, 상기 NAC 또는 시스테아민 (또는 이의 염)이 약 0.01 내지 150mg/Kg의 일일 용량으로 투여되는, 방법.
  23. 제18항에 있어서, 상기 NAC 또는 시스테아민 (또는 이의 염)이 1일 2회 또는 3회 투여되는, 방법.
  24. 제18항에 있어서, 상기 NAC 또는 시스테아민 (또는 이의 염)이 1일 1회 투여되는, 방법.
  25. 인간 대상체에서 시스틴증을 치료하는 방법으로서,
    시스틴증 치료를 필요로 하는 인간 대상체를 동정하는 단계; 및
    N-아세틸시스테인 아미드(NACA) 또는 (2R,2R')-3,3'-디설판디일 비스(2-아세트아미도프로판아미드) (diNACA) 중 적어도 하나를 치료 유효량으로 상기 인간 환자에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 NACA 또는 diNACA가 시스테아민, N-아세틸시스테인, 시스테인 하이드로클로라이드, 또는 다른 시스틴-고갈제 중 적어도 하나로부터 선택되는 제2 활성제와 함께 투여되는, 방법.
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