RU2715703C1 - Композиции, содержащие дубильные кислоты и их применение - Google Patents
Композиции, содержащие дубильные кислоты и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2715703C1 RU2715703C1 RU2018137805A RU2018137805A RU2715703C1 RU 2715703 C1 RU2715703 C1 RU 2715703C1 RU 2018137805 A RU2018137805 A RU 2018137805A RU 2018137805 A RU2018137805 A RU 2018137805A RU 2715703 C1 RU2715703 C1 RU 2715703C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tannic acid
- composition
- tannic
- rhus
- ink
- Prior art date
Links
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 title claims abstract description 384
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 384
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 268
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 252
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 claims abstract description 205
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 197
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 186
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 claims abstract description 186
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 claims abstract description 186
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 claims abstract description 186
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 180
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 147
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 105
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 100
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 96
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 85
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 108010003989 D-amino-acid oxidase Proteins 0.000 claims abstract description 63
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 63
- 102000004674 D-amino-acid oxidase Human genes 0.000 claims abstract description 62
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 62
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 33
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 11
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000000976 ink Substances 0.000 claims description 109
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 42
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 39
- 240000003152 Rhus chinensis Species 0.000 claims description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 37
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 36
- 235000014220 Rhus chinensis Nutrition 0.000 claims description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 230000006399 behavior Effects 0.000 claims description 28
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims description 25
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 25
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 24
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 24
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 23
- -1 pralintide Chemical compound 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- 241000513231 Kaburagia Species 0.000 claims description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 19
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 14
- 241001206332 Rhus potaninii Species 0.000 claims description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 11
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 11
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 241001485107 Nurudea Species 0.000 claims description 10
- 241000920652 Quercus lusitanica Species 0.000 claims description 10
- 241000161285 Rhus punjabensis var. sinica Species 0.000 claims description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 claims description 9
- 244000264648 Rhus coriaria Species 0.000 claims description 9
- 235000013178 Rhus coriaria Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000010889 Rhus javanica Nutrition 0.000 claims description 9
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 claims description 9
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 8
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 claims description 7
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 claims description 7
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 241001274607 Andricus quercuscalicis Species 0.000 claims description 6
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 206010065604 Suicidal behaviour Diseases 0.000 claims description 6
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 6
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 claims description 6
- 241001433070 Xiphoides Species 0.000 claims description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 claims description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 claims description 6
- 210000002417 xiphoid bone Anatomy 0.000 claims description 6
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 5
- 241000993444 Acacia mearnsii Species 0.000 claims description 5
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 235000006010 Bixa orellana Nutrition 0.000 claims description 5
- 244000017106 Bixa orellana Species 0.000 claims description 5
- 241001070947 Fagus Species 0.000 claims description 5
- 241000407382 Floraphis meitanensis Species 0.000 claims description 5
- 241000513230 Kaburagia rhusicola Species 0.000 claims description 5
- 241000513238 Meitanaphis elongallis Species 0.000 claims description 5
- 241000407320 Meitanaphis flavogallis Species 0.000 claims description 5
- 241000407319 Meitanaphis microgallis Species 0.000 claims description 5
- 241000721570 Melaphis Species 0.000 claims description 5
- 241001485106 Nurudea shiraii Species 0.000 claims description 5
- 244000220503 Persea thunbergii Species 0.000 claims description 5
- 235000004267 Persea thunbergii Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000008572 Pseudotsuga menziesii Nutrition 0.000 claims description 5
- 240000001416 Pseudotsuga menziesii Species 0.000 claims description 5
- 244000294611 Punica granatum Species 0.000 claims description 5
- 235000014360 Punica granatum Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000009073 Quercus cerris Nutrition 0.000 claims description 5
- 240000007274 Quercus cerris Species 0.000 claims description 5
- 241001516602 Schlechtendalia chinensis Species 0.000 claims description 5
- 241001424341 Tara spinosa Species 0.000 claims description 5
- 235000006468 Thea sinensis Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 5
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 claims description 5
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 claims description 5
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000012978 bixa orellana Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000002532 grape seed extract Nutrition 0.000 claims description 5
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 claims description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 claims description 4
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000407368 Floraphis choui Species 0.000 claims description 4
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 claims description 4
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 claims description 4
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 claims description 4
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 claims description 4
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 claims description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 4
- 229940127228 tetracyclic antidepressant Drugs 0.000 claims description 4
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WFPIAZLQTJBIFN-DVZOWYKESA-N zuclopenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 WFPIAZLQTJBIFN-DVZOWYKESA-N 0.000 claims description 4
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VOYCNOJFAJAILW-CAMHOICYSA-N (1r,4s,5s,6s)-4-[[(2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-2,2-dioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@]1(C(O)=O)CS(=O)(=O)[C@H]2[C@H](C(O)=O)[C@@H]12 VOYCNOJFAJAILW-CAMHOICYSA-N 0.000 claims description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N (R,R)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 3
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241001274615 Andricus Species 0.000 claims description 3
- 241001275745 Andricus kollari Species 0.000 claims description 3
- 241001275723 Biorhiza pallida Species 0.000 claims description 3
- 241001226140 Cynips quercusfolii Species 0.000 claims description 3
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 claims description 3
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 3
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241001042995 Neuroterus quercusbaccarum Species 0.000 claims description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005245 asenapine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 3
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 claims description 3
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 3
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims description 3
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 claims description 3
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 claims description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 claims description 3
- XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N lorcaserin Chemical compound C[C@H]1CNCCC2=CC=C(Cl)C=C12 XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005060 lorcaserin Drugs 0.000 claims description 3
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 claims description 3
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 claims description 3
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims description 3
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 claims description 3
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 claims description 3
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 claims description 3
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 claims description 3
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 claims description 3
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 claims description 3
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 3
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 claims description 3
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims description 3
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 2
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 claims description 2
- WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N (Z)-chlorprothixene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C3=CC=CC=C3SC2=C1 WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N 0.000 claims description 2
- BTFMCMVEUCGQDX-UHFFFAOYSA-N 1-[10-[3-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidinyl]propyl]-2-phenothiazinyl]ethanone Chemical compound C12=CC(C(=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCC(CCO)CC1 BTFMCMVEUCGQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUJRSXAPGDDABA-NSHDSACASA-N 3-bromo-N-[[(2S)-1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-2,6-dimethoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(OC)C=CC(Br)=C1OC GUJRSXAPGDDABA-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 claims description 2
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940094659 Dopamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 2
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N acamprosate Chemical compound CC(=O)NCCCS(O)(=O)=O AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004047 acamprosate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 claims description 2
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DVLBYTMYSMAKHP-UHFFFAOYSA-N butaperazine Chemical compound C12=CC(C(=O)CCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 DVLBYTMYSMAKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 claims description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001552 chlorprothixene Drugs 0.000 claims description 2
- NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N cis-flupenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N 0.000 claims description 2
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 claims description 2
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002419 flupentixol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 claims description 2
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 claims description 2
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004280 healthy diet Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 claims description 2
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004265 piperacetazine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 claims description 2
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003448 remoxipride Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 claims description 2
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 claims description 2
- XSCGXQMFQXDFCW-UHFFFAOYSA-N triflupromazine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XSCGXQMFQXDFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 claims description 2
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001655877 Neuroterus Species 0.000 claims 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 claims 1
- 229960003904 triflupromazine Drugs 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 4
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 abstract 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 77
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 68
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 57
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 52
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 48
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 33
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 33
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 32
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 31
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 28
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 22
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 20
- 230000006870 function Effects 0.000 description 20
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 17
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 15
- 238000011161 development Methods 0.000 description 15
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 15
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 14
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 14
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 14
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 13
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 13
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 10
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 10
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 description 10
- 230000036362 sensorimotor function Effects 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 9
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 9
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 9
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 9
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 9
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 8
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 7
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 6
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 6
- 240000009226 Corylus americana Species 0.000 description 5
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 5
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 5
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 5
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 5
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 5
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 238000013227 male C57BL/6J mice Methods 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical group CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006400 anxiety behaviour Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229920002770 condensed tannin Polymers 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000007357 depressive behavior Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 3
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- 241000776131 Neuroterus albipes Species 0.000 description 2
- 241001012882 Neuroterus numismalis Species 0.000 description 2
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 2
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 2
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 2
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 2
- 229940099242 dexedrine Drugs 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K ferric hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Fe+3] MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 235000020627 health maintaining nutrition Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 229910021506 iron(II) hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- VOBHXZCDAVEXEY-JSGCOSHPSA-N lisdexamfetamine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 VOBHXZCDAVEXEY-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 2
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 229940042053 methotrimeprazine Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- VZPGINJWPPHRLS-UHFFFAOYSA-N phenazine-2,3-diamine Chemical compound C1=CC=C2N=C(C=C(C(N)=C3)N)C3=NC2=C1 VZPGINJWPPHRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N phosphane;hydrate Chemical compound O.P DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- IFLZPECPTYCEBR-VIEYUMQNSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(2r)-3-(2-methoxyphenothiazin-10-yl)-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 IFLZPECPTYCEBR-VIEYUMQNSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2CC(CC(C)C)C(=O)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 241000219310 Beta vulgaris subsp. vulgaris Species 0.000 description 1
- CYGODHVAJQTCBG-UHFFFAOYSA-N Bifeprunox Chemical compound C=12OC(=O)NC2=CC=CC=1N(CC1)CCN1CC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 CYGODHVAJQTCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004484 Briquette Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102100026908 D-amino-acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N Fluvoxamine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000011201 Ginkgo Nutrition 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N Huperzine Natural products C1([C@H]2[C@H](O)C(=O)N[C@H]2[C@@H](O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N Phloroglucinol Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N Rohrzucker Natural products OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 235000021536 Sugar beet Nutrition 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229940056213 abilify Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940047812 adderall Drugs 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229950009087 bifeprunox Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- WZXHSWVDAYOFPE-UHFFFAOYSA-N brofaromine Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC(Br)=C2OC=1C1CCNCC1 WZXHSWVDAYOFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004068 brofaromine Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000608 butaperazine Drugs 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229950009852 carfenazine Drugs 0.000 description 1
- XZSMZRXAEFNJCU-UHFFFAOYSA-N carfenazine Chemical compound C12=CC(C(=O)CC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(CCO)CC1 XZSMZRXAEFNJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940047493 celexa Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015111 chews Nutrition 0.000 description 1
- 239000011093 chipboard Substances 0.000 description 1
- 229940068796 clozaril Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029644 cymbalta Drugs 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229940098357 daytrana Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001042 dexmethylphenidate Drugs 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N dexmethylphenidate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000393 dicalcium diphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229940098766 effexor Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 238000002481 ethanol extraction Methods 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009459 flexible packaging Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229940053650 focalin Drugs 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229940003380 geodon Drugs 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095895 haldol Drugs 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019534 high fructose corn syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920001461 hydrolysable tannin Polymers 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229940013946 invega Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940072170 lamictal Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-DZGCQCFKSA-N levomilnacipran Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- 229940054157 lexapro Drugs 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229960001451 lisdexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940009622 luvox Drugs 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005056 memory consolidation Effects 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 229940005022 metadate Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N methotrimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940060942 methylin Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-UHFFFAOYSA-N methylphenidate hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCC[NH2+]1 JUMYIBMBTDDLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940033872 namenda Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940053544 other antidepressants in atc Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000761 pemoline Drugs 0.000 description 1
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000000858 peroxisomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 229940107333 phenergan Drugs 0.000 description 1
- QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N phloroglucinol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1 QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001553 phloroglucinol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N quetiapine fumarate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940023942 remeron Drugs 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- 229940106887 risperdal Drugs 0.000 description 1
- 229940099204 ritalin Drugs 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000009151 sensory gating Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 229940035004 seroquel Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940012488 strattera Drugs 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001797 sucrose acetate isobutyrate Substances 0.000 description 1
- 235000010983 sucrose acetate isobutyrate Nutrition 0.000 description 1
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-O tacrine(1+) Chemical compound C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940065385 tenex Drugs 0.000 description 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013007 vyvanse Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940009065 wellbutrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940025158 xenazine Drugs 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 1
- 229960004141 zuclopenthixol Drugs 0.000 description 1
- 229940018503 zyban Drugs 0.000 description 1
- 229940039925 zyprexa Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/56—Materials from animals other than mammals
- A61K35/63—Arthropods
- A61K35/64—Insects, e.g. bees, wasps or fleas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/30—Dietetic or nutritional methods, e.g. for losing weight
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/22—Anacardiaceae (Sumac family), e.g. smoketree, sumac or poison oak
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/49—Fagaceae (Beech family), e.g. oak or chestnut
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/82—Theaceae (Tea family), e.g. camellia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/87—Vitaceae or Ampelidaceae (Vine or Grape family), e.g. wine grapes, muscadine or peppervine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
- C07H1/08—Separation; Purification from natural products
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к средствам, ингибирующим активность оксидазы D-аминокислоты. Композиция для ингибирования активности оксидазы D-аминокислоты (DAAO), содержащая (i) дубильную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и (ii) и фармацевтически приемлемый носитель, где дубильная кислота содержит 4,5,6,7,8,9,10,11 или 12 галлоильных групп и где дубильная кислота составляет по меньшей мере 90% по массе всех дубильных кислот, содержащихся в композиции. Способ лечения заболевания, связанного с активностью оксидазы D-аминокислоты (DAAO), которым является ожирение, гиперлипидемия, диабет или расстройство центральной нервной системы (ЦНС), включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции. Способ получения композиции дубильной кислоты, включающий: (i) получение чернильных орешков из растения; (ii) измельчение чернильных орешков с получением порошка чернильных орешков; (iii) экстракцию порошка чернильных орешков первым растворителем с получением первого экстракта дубильной кислоты; и (iv) контактирование экстракта дубильной кислоты с углем, CaSO4, MgSO4 или с их комбинациями для удаления веществ, абсорбируемых на угле или осаждаемых CaSO4 или MgSO4 с получением первой композиции дубильной кислоты, где первым растворителем является ацетон, ацетонитрил, метилэтилкетон, этилацетат, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, гексан или их комбинацию. Вышеописанная композиция имеет более высокую активность в ингибировании DAAO. 3 н. и 37 з.п. ф-лы, 23 ил., 8 табл., 8 пр.
Description
Родственная заявка
В настоящей заявке PCT испрашивается приоритет предварительной заявки США No. 62/313946, поданной 28 марта, 2016, и предварительной заявки США No. 62/458216, поданной 13 февраля, 2017, содержание которых во всей своей полноте вводится в настоящее описание посредством ссылки.
Предпосылки создания изобретения
Таннины представляют собой группу природных соединений, присутствующих в различных растениях, например, Rhus chinensis, Rhus javanica, Rhus semialata, Rhus coriaria, Rhus potaninii, Rhus punjabensis var. sinica (Diels) Rehder & E.H. Wilson, Camellia sinensis, Berry, Bixa orellana, Vitis vinifera, Punica granatum, Quercus infectoria, Quercus cerris, Acacia mearnsii, Pseudotsuga menziesii, Caesalpinia spinosa, Fagus hayata Palib. ex Hayata или Machilus thunbergii Sieb. & Zucc. и т.п. Существует три основных класса таннинов, включая гидролизуемые таннины (также известные как дубильные кислоты), конденсированные таннины и флоротаннины, содержащие галловую кислоту, флавон и флороглюцинол, соответственно, как основные компоненты. Таннины широко применяются в качестве одного из типов промышленного клея для склеивания ДСП и для производства антикоррозийной грунтовки или смол. Было также высказано предположение, что таннины могут оказывать различное влияние на здоровье человека.
D-аминокислота-оксидаза (DAAO) представляет собой пероксисомный фермент, который окисляет D-аминокислоты до соответствующих иминокислот. Сообщалось, что DAAO участвует в метаболизме D-аминокислот головного мозга, включая D-серин, и в регуляции глутаматергической нейротрансмиссии. Таким образом, DAAO является мишенью при лечении расстройств центральной нервной системы (ЦНС), которые ассоциируются с D-серином и/или глутаматергической нейротрансмиссией.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение основано на обнаружении того факта, что дубильные кислоты, а в частности, дубильные кислоты, имеющие более, чем три галлоильных группы, эффективно ингибируют активность DAAO. Таким образом, композиции, содержащие такие дубильные кислоты, являются эффективными для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных с DAAO и/или с глутаматергической нейротрансмиссией, таких как ожирение, диабет, гиперлипидемия и расстройства ЦНС.
В соответствии с этим, в одном из своих аспектов, настоящее изобретение относится к композиции (например, к фармацевтической композиции, к продукту для здорового питания или к продукту для лечебного питания), которая включает: (i) смесь дубильных кислот или их фармацевтически приемлемой соли и (ii) носитель, где указанная композиция, в основном, не содержит дубильных кислот, имеющих менее, чем четыре галлоильных группы. В некоторых примерах, смесь дубильных кислот в композиции содержит дубильные кислоты, имеющие 4-10 галлоильных групп (например, 5-10 галлоильных групп, 5-12 галлоильных групп или 8-12 галлоильных групп). В некоторых примерах, смесь дубильных кислот составляет по меньшей мере 95% по массе всех дубильных кислот, содержащихся в композиции. В некоторых примерах, описанными здесь дубильными кислотами являются дубильные кислоты, присутствующие только в композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанная здесь композиция может содержать не более, чем 20% (например, <15%, <10% или <5%) дубильных кислот, 1-5 галлоильных групп. Альтернативно или дополнительно, композиция может содержать по меньшей мере 50% (например, >60%, >70% или >80%) дубильных кислот, имеющих 6-12 галлоильных групп (например, 8-12 галлоильных групп).
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанная здесь дубильная кислота происходит по меньшей мере от растительного источника, включая, но не ограничиваясь ими, Rhus chinensis, Rhus javanica, Rhus semialata, Rhus coriaria, Rhus potaninii, Rhus punjabensis var. sinica (Diels) Rehder & E.H. Wilson, Camellia sinensis, Berry, Bixa orellana, Vitis vinifera, Punica granatum, Quercus infectoria, Quercus cerris, Acacia mearnsii, Pseudotsuga menziesii, Caesalpinia spinosa, Fagus hayata Palib. ex Hayata или Machilus thunbergii Sieb. & Zucc.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанная здесь дубильная кислота происходит по меньшей мере от растительного источника, который может представлять собой Rhus chinensis, Rhus javanica, Rhus semialata, Rhus coriaria, Rhus potaninii, Rhus punjabensis var. sinica (Diels) Rehder & E.H. Wilson.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанная здесь дубильная кислота происходит по меньшей мере от растительного источника, требующего присутствия гнездящихся насекомых, включая, но не ограничиваясь ими, Andricus kollari, Andricus fecundatrix, Andricus quercuscalicis, Andricus quercuscalicis, Biorhiza pallida, Neuroterus quercusbaccarum, Neuroterus albipes, Neuroterus numismalis, Cynips quercusfolii, Melaphis chinensis (Bell), Melaphis peitan Tsai et Tang, Nurudea sinica Tsai et Tang, Nurudea shiraii matsumura, Nurudea rosea Matsumura, Meitanaphis elongallis Tsai et Tang, Macrorhinarium ensigallis Tsai et Tang, Macrorhinarium ovagallis Tsai et Tang, Floraphis meitanensis Tsai et Tang, Meitanaphis flavogallis Tang, Kaburagia rhusicola Takagi, Kaburagia ovatihuicola Xiang, Kaburagia ensigallis Tsai et Tang, Kaburagia ovogallis, Kaburagia thusicola Takagi, Meitanaphis microgallis Xiang или Floraphis choui Xiang.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанная здесь дубильная кислота происходит по меньшей мере от растительного источника, требующего присутствия гнездящихся насекомых, включая, но не ограничиваясь ими, Melaphis chinensis (Bell), Melaphis peitan Tsai et Tang, Nurudea sinica Tsai et Tang, Nurudea shiraii matsumura, Nurudea rosea Matsumura, Meitanaphis elongallis Tsai et Tang, Macrorhinarium ensigallis Tsai et Tang, Macrorhinarium ovagallis Tsai et Tang, Floraphis meitanensis Tsai et Tang, Meitanaphis flavogallis Tang, Kaburagia rhusicola Takagi, Kaburagia ovatihuicola Xiang, Kaburagia ensigallis Tsai et Tang, Kaburagia ovogallis, Kaburagia thusicola Takagi, Meitanaphis microgallis Xiang, или Floraphis choui Xiang.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанная дубильная кислота происходит от чернильных орешков, выбранных из китайских чернильных орешков, имеющих колоколообразную форму, роговидных чернильных орешков, жестких мечевидных чернильных орешков, мечевидных яйцеобразных чернильных орешков и чернильных орешков в виде соцветий, находящихся по меньшей мере на растительном источнике, требующем присутствия гнездящихся насекомых.
В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к композиции, включающей (i) дубильную кислоту или ее приемлемую соль и (ii) носитель, где дубильная кислота содержит 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 галлоильных групп. Дубильная кислота может составлять по меньшей мере 90% (масс/масс) от всех дубильных кислот, содержащихся в композиции. В некоторых примерах, дубильная кислота составляет по меньшей мере 95% по массе всех дубильных кислот, содержащихся в композиции.
Настоящее изобретение также относится к способам получения описанной здесь композиции дубильных кислот. Такой способ может включать: (i) получение чернильных орешков из растения (например, из любых растительных источников, описанных в настоящей заявке); (ii) измельчение чернильных орешков с получением чернильных орешков в форме порошка; (iii) экстракцию порошка чернильных орешков первым растворителем с получением первого экстракта дубильной кислоты и (iv) контактирование экстракта дубильной кислоты с углем, CaSO4, MgSO4 или с их комбинациями для удаления веществ, абсорбируемых на угле или осаждаемых CaSO4 или MgSO4, с получением первой композиции дубильной кислоты. Этот способ может также включать, но необязательно, (v) растворение первой композиции дубильной кислоты во втором растворителе с образованием раствора, (vi) добавление метиленхлорида (CH2Cl2) или дихлорэтана к раствору, и (vii) сбор полученных таким образом твердых веществ с получением второй композиции дубильной кислоты. Примерами первого растворителя, используемого в стадии (iii), являются, но не ограничиваются ими, ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, гексан или их комбинации. Примерами второго растворителя, используемого в стадии (v), являются, но не ограничиваются ими, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, метилэтилкетон или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения, любой из описанных здесь способов получения может дополнительно включать стадию удаления дубильных кислот, имеющих 2-5 галлоильных групп, с получением обогащенного экстракта дубильной кислоты. Стадия удаления может быть осуществлена путем смешивания первого экстракта дубильной кислоты с растворителем, который может представлять собой комбинацию (i) любого из растворителей, таких как ацетон, ацетонитрил, метилэтилкетон или этилацетат, и (ii) любого из растворителей, таких как пентан, гексан или гептан, с образованием двух органических слоев и сбора масляного слоя с получением обогащенного экстракта дубильной кислоты. В некоторых случаях, растворитель содержит метилэтилкетон/гексан или этилацетат/гексан. В некоторых примерах, стадия удаления может быть осуществлена после стадии (iii) и до стадии (iv).
В некоторых вариантах осуществления изобретения, любой из описанных здесь способов получения может дополнительно включать, перед стадией (iii) и после стадии (ii), пропускание порошка чернильных орешков через сито размером 20-60 меш.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, любой из описанных здесь композиций является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель. Такая фармацевтическая композиция может дополнительно содержать второе терапевтическое средство.
В некоторых примерах, второе терапевтическое средство представляет собой средство против ожирения, которое включает, но не ограничивается ими, орлистат, лоркасерин, сибутрамин, римонабант, метформин, эксенатид, пралинтид, фентермин, фенфлурамин, топирамат дексфенфлурамина, динитрофенол, бупропион и зонизамид.
В других примерах, второе терапевтическое средство представляет собой средство для лечения расстройства центральной нервной системы (ЦНС). Таким средством может быть антидепрессант, антипсихотическое средство, психостимулятор, стабилизатор настроения, анксиолитическое средство, средство для лечения гиперактивности, ассоциированной с дефицитом внимания (ADHD), или средство для лечения болезни Альцгеймера (БА).
Примерами антипсихотических лекарственных средств являются, но не ограничиваются ими, бутирофенон, фенотиазин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, тиоридазин, трифлуоперазин, мезоридазин, промазин, трифлупромазин, левомепромазин, прометазин, тиоксантен, хлорпротиксен, флупентиксол, тиотиксен, зуклопентиксол, клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипразидон, амисульприд, азенапин, палиперидон, арипипразол, ламотригин, мемантин, каннабидиол, LY2140023, дроперидол, пимозид, бутаперазин, карфеназин, ремоксиприд, пиперацетазин, сульпирид, акампросат и тетрабеназин.
Антидепрессантами могут быть ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), трициклические антидепрессанты (TCA), тетрациклические антидепрессанты (TeCA), селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (SSRI), норадренергические и специфические серотонергические антидепрессанты (NASSA), ингибиторы повторного поглощения норэпинефрина (норадреналина), ингибиторы повторного поглощения норэпинефрина-допамина или ингибиторы повторного поглощения серотонина-норэпинефрина (SNRI). Примерами являются, но не ограничиваются ими, флуоксетин, пароксетин, эсциталопрам, циталопрам, сертралин, флувоксамин, венлафаксин, милнаципран, дулоксетин, миртазапин, миансерин, ребоксетин, бупропион, амитриптилин, нортриптилин, протриптилин, дезипрамин, тримипрамин, амоксапин, бупропион, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, изокарбоксазид, транилципромин, тразодон, нефазодон, фенелзин, ламатрогин, литий, топирамат, габапентин, карбамазепин, оксакарбазепин, валпроат, мапротилин, брофаромин, гепирон, моклобемид, изониазид и ипрониазид.
Любая из описанных здесь фармацевтических композиций может быть приготовлена для перорального введения или для парентерального введения.
В других вариантах осуществления изобретения, композиция представляет собой продукт для здорового питания (например, натуральная композиция) или продукт для лечебного питания, которые могут содержать пищевой носитель. Такие композиции могут быть приготовлены в виде таблетки, капсулы, мягкой жевательной резинки или геля.
В еще одном своем аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с DAAO, где указанный способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции (например, фармацевтической композиции, продукта для здорового питания или продукта для лечебного питания), которая включает: (i) одну или более дубильных кислот или их фармацевтически приемлемые соли и (ii) фармацевтически приемлемый носитель, где фармацевтическая композиция, по существу, не содержит конденсированных танинов и/или флоротаннинов. В некоторых вариантах осуществления изобретения, целевым заболеванием, подвергаемым лечению описанным здесь способом, является расстройство ЦНС, которое может представлять собой боли, психоз, тревожное состояние, депрессию, суицидальные мысли и/или поведение, аутизм, БНС, мании, синдром Туретта, деменцию и поведенческие и психологические симптомы деменции (ППСД).
В некоторых вариантах осуществления изобретения, композицией, применяемой в описанном здесь способе лечения, могут быть любые фармацевтические композиции, продукты для здорового питания и/или продукты для лечебного питания, описанные в настоящей заявке. Такая композиция может быть использована для лечения ожирения. В некоторых примерах, индивидуумом, нуждающимся в лечении, является пациент, страдающий ожирением, или пациент с подозрением на ожирение. В других примерах, индивидуумом является человек, который проходил или проходит лечение по поводу ожирения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанная здесь композиция предназначена для применения в лечении расстройства центральной нервной системы (ЦНС). Репрезентативными расстройствами ЦНС являются, но не ограничиваются ими, ADHD, шизофрения, боли, депрессия, суицидальные наклонности и/или поведение, биполярное расстройство, тик, посттравматическое стрессовое расстройство, тревожное состояние, социальное тревожное состояние, паническое расстройство, аутизм, синдром Аспергера, болезнь навязчивых состояний (БНС), нарушение способности к обучению, синдром Туретта, легкое когнитивное расстройство, деменция, сосудистая деменция, многоочаговая деменция, болезнь Альцгеймера, лобно-височная деменция, деменция, вызываемая тельцами Леви, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, ночной энурез, блефароспазм и не-эпилептический припадок. В некоторых примерах, индивидуумом, нуждающимся в лечении, является человек, страдающий расстройством ЦНС, или человек с подозрением на расстройство ЦНС. В других примерах, индивидуумом является пациент, который проходил или проходит лечение расстройства ЦНС.
В объем настоящего изобретения также входят: (i) любые описанные здесь композиции, содержащие дубильную кислоту (например, фармацевтические композиции, продукты для здорового питания или продукты для лечебного питания) и предназначенные для лечения заболевания/расстройства, ассоциированного с DAAO и/или глутаматергической нейротрансмиссией, такого как описанные здесь заболевания, или для лечения ожирения, гиперлипидемии, диабета или расстройства ЦНС, и (ii) применение такой композиции в производстве лекарственных средств для лечения любых целевых заболеваний/расстройств, включая описанные здесь заболевания/расстройства.
Подробное описание одного или более вариантов осуществления изобретения приводится ниже. Другие признаки или преимущества настоящего изобретения будут очевидны из нижеследующего описания чертежей и подробного описания нескольких вариантов осуществления изобретения, а также из прилагаемой формулы изобретения.
Краткое описание чертежей
Нижеследующие чертежи являются частью описания настоящей заявки и включены для дополнительной иллстрации некоторых аспектов настоящего изобретения, которое будет более понятным со ссылкой на один или более этих чертежей в комбинации с подробным описанием конкретных вариантов осуществления изобретения, приведенных в настоящей заявке.
На фигуре 1 представлена блок-схема, где показано, что дубильные кислоты принадлежат к группе кислот, ингибирующих D-аминокислота-оксидазу (DAAO).
На фигуре 2 представлена блок-схема, иллюстрирующая анти-DAAO активности дубильных кислот с различным количеством галлоильных групп при 300 нM. 3 галлоильных группы обладают незначительной активностью. Дубильные кислоты с 4 или более галлоильными группами обладают более высокой активностью в ингибировании DAAO по сравнению с дубильными кислотами, имеющими 3 галлоильных группы. Чем выше число галлоильных групп, тем выше активность в ингибировании DAAO.
На фигуре 3 схематически проиллюстрирован репрезентативный протокол подтверждения активности дубильных кислот в отношении улучшения основных поведенческих функций, тревожных состояний, депрессии, памяти, сенсомоторных стробимпульсов и когнитивного поведения. Мышам вводили либо носитель в качестве контроля, либо дубильные кислоты в концентрации 10 мг/кг или 30 мг/кг путем ежедневной инъекции. Массу тела обработанной мыши измеряли каждый день. Поведенческие тесты проводили на дни, когда инъекции не вводили.
На фигуре 4 представлена блок-схема, иллюстрирующая изменение массы тела мышей, обработанных носителем-контролем и дубильными кислотами, в различных указанных дозах в течение всего периода обработки. Дубильная кислота в концентрации 10 мг/кг прекращает увеличение массы тела, а в концентрации 30 мг/кг снижает массу тела.
На фигуре 5 представлена блок-схема, иллюстрирующая снижение спонтанной двигательной активности мышей после введения повторных инъекций дубильных кислот или носителя-контроля.
На фигуре 6 представлена блок-схема, указывающая на то, что дубильные кислоты (Merck Millipore, Germany), при их однократном введении с помощью перорального зонда в указанных различных дозах, приводят к дозозависимому снижению двигательной активности мышей.
На фигуре 7 представлены диаграммы, иллюстрирующие улучшение поведения, подобного поведению при тревожных состояниях у мышей, после введения повторных инъекций дубильных кислот и носителя-контроля. Панель A: длительность аверсивного поведения для каждой группы. Панель B: расстояние до раздражающего объекта для каждой группы. Панель C: число рисков, оцениваемых для каждой группы.
На фигуре 8 представлена блок-схема, иллюстрирующая улучшение восстановления пространственной памяти у мышей после введения повторных инъекций дубильных кислот и носителя-контроля.
На фигуре 9 схематически проиллюстрирован репрезентативный экспериментальный протокол подтверждения эффектов дубильных кислот у мышей, обработанных MK801, как описано в Примере 3. Спонтанную двигательную активность и сенсомоторную функцию каждой мыши, обработанной либо дубильными кислотами, либо носителем-контролем, тестировали путем проведения испытания в «открытом поле» и испытания методом предымпульсного ингибирования, соответственно, где интервал между испытаниями составлял по меньшей мере 1 неделю. За 20 минут до введения MK801 (или носителя), каждой мыши вводили дубильные кислоты (или носитель). Кроме того, за 20 минут до проведения поведенческих тестов, каждой мыши вводили MK801 (или носитель).
На фигуре 10 представлена блок-схема, иллюстрирующая эффект одноразового перорального введения дубильных кислот в отношении снижения MK801-индуцированной гиперактивности в зависимости от от дозы.
На фигуре 11 представлена блок-схема, иллюстрирующая эффекты дубильных кислот в отношении улучшения предымпульсного ингибирования в зависимости от дозы.
На фигуре 12 представлена блок-схема, иллюстрирующая улучшение эффектов дубильных кислот, происходящих от различных источников, в отношении предымпульсного ингибирования.
На фигуре 13 схематически проиллюстрирован репрезентативный экспериментальный протокол подтверждения эффектов дубильных кислот у мышей, обработанных MK801, как описано в Примере 3. Спонтанную двигательную активность и сенсомоторную функцию каждой мыши, обработанной либо дубильными кислотами, либо носителем-контролем, в дополнение к MK801, тестировали путем проведения испытания в «открытом поле» и испытания методом предымпульсного ингибирования, в лабиринте Барнса и в тесте на предпочтительность сахарозы, где интервал между испытаниями составлял по меньшей мере 1 неделю. За 20 минут до инъекции MK801 (или носителя), каждой мыши вводили дубильную кислоту (или носитель) путем внутрибрюшинной инъекции. Кроме того, за 20 минут до проведения поведенческих тестов, каждой мыши вводили MK801 (или носитель) путем i.p. инъекции.
На фигуре 14 представлена блок-схема, иллюстрирующая эффекты дубильных кислот в отношении снижения MK801-индуцированной гиперактивности в зависимости от дозы.
На фигуре 15 представлена блок-схема, иллюстрирующая эффекты дубильных кислот в отношении снижения MK801-нарушенного предымпульсного ингибирования в зависимости от дозы.
На фигуре 16 представлена блок-схема, иллюстрирующая эффекты дубильных кислот в отношении улучшения MK-801-нарушенной рабочей памяти в зависимости от дозы в лабиринте Барнса.
На фигуре 17 представлена блок-схема, иллюстрирующая эффекты дубильных кислот в отношении улучшения MK-801-нарушенной предпочтительности сахарозы в зависимости от дозы.
На фигуре 18 схематически проиллюстрирован репрезентативный экспериментальный протокол подтверждения эффектов дубильных кислот у мышей в тесте фон Фрея. Дубильные кислоты (или носитель) вводили каждой мыши путем i.p.-инъекции.
На фигуре 19 представлена блок-схема, иллюстрирующая увеличение болевого порога отдергивания лапы в течение определенного периода времени после инъекции дубильных кислот или носителя-контроля (PBS).
На фигуре 20 представлена диаграмма, иллюстрирующая ВЭЖХ-хроматограмму композиции, содержащей дубильную кислоту от Ouercus infectoria.
На фигуре 21 представлена диаграмма, иллюстрирующая ВЭЖХ-хроматограмму композиции, содержащей дубильную кислоту от Rhus chinensis.
На фигуре 22 представлена диаграмма, иллюстрирующая ВЭЖХ-хроматограмму композиции, содержащей дубильную кислоту от Rhus chinensis.
На фигуре 23 представлена диаграмма, иллюстрирующая DAAO-ингибирующую активность дубильных кислот, экстрагированных из различных указанных растительных источников.
Подробное описание изобретения
Дубильные кислоты принадлежат к подсемейству таннинов, присутствующих в различных растениях. Дубильные кислоты, экстрагированные из растений, представляют собой смесь сложных эфиров полигаллоилглюкозы или полигаллоилхинной кислоты, содержащих 2-12 галлоильных групп. Ниже представлена структура репрезентативной молекулы дубильной кислоты, содержащей 10 галлоильных групп, связанных с глюкозной группой.
Исторически сложилось так, что дубильные кислоты использовались в качестве антидота для нейтрализации ядов, а также для лечения кратковременных состояний, таких как кровотечение, сыпи и другие болезненные состояния.
Настоящее изобретение основано на обнаружении того факта, что дубильные кислоты, а в частности, дубильные кислоты, имеющие четыре или более галлоильных групп, обнаруживают сильную ингибирующую активность против DAAO, которая, как известно, ассоциируется с различными заболеваниями и расстройствами, такими как ожирение, гиперлипидемия, диабет и расстройства ЦНС. Настоящие исследования также показали, что дубильные кислоты могут быть с успехом использованы для снижения массы тела и улучшения основных поведенческий функций, снижения гиперактивности, тревожности, депрессии, сенсомоторных стробимпульсов, болевого порога, а также улучшения памяти и когнитивного поведения у мышей-моделей. Кроме того, дубильные кислоты оказывают протективное и блокирующее действие на мышей, обработанных МК801, то есть, антагонистом рецептора N-метил-D-аспартата (рецептора NMDA). Рецептором NMDA является глутаматный рецептор и белок ионных каналов, экспрессируемый на нервных клетках и играющий важную роль в регуляции синаптической пластичности, репарации, развития нервных тканей и способности к обучению и функции памяти.
В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим дубильную кислоту, к наборам и к способам их применения для улучшения основных функций, снижения гиперактивности, тревожности, депрессии, устранения суицидальных наклонностей и/или поведения, ослабления сенсомоторных стробимпульсов, снижения болевого порога, а также улучшения памяти и когнитивного поведения у индивидуума, нуждающегося в лечении, и/или для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных с DAAO, таких как ожирение и расстройства ЦНС.
I. Композиции, содержащие дубильную кислоту, и наборы, содержащие такие композиции
В одном из своих аспектов, настоящее изобретение относится к композициям, например, к фармацевтическим композициям, продуктам для здорового питания, таким как натуральные композиции, и к продуктам для лечебного питания, которые содержат одну или более дубильных кислот и носитель, например, фармацевтический приемлемый носитель и/или пищевой носитель. Такие носители, природные или не встречающиеся в природе (синтетические), могут сообщать дубильным кислотам в композиции различные преимущества, например, повышать in vitro и/или in vivo стабильность дубильных кислот, повышать биодоступность дубильных кислот, повышать биологическую активность дубильных кислот, и/или уменьшать побочные эффекты. Подходящими носителями являются, но не ограничиваются ими, разбавители, наполнители, соли, буферы, стабилизаторы, солюбилизаторы, забуферивающие агенты, консерванты или их комбинации. В некоторых примерах, носитель может содержать бензоат, такой как бензоат натрия.
(А) Содержание дубильных кислот
Описанные здесь композиции содержат одну или более дубильных кислот или их фармацевтически приемлемые соли. Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает относительно нетоксичные неорганические или органические основно-аддитивные соли дубильных кислот. Эти соли могут быть получены in situ при введении носителя или в процессе приготовления лекарственной формы, или путем отдельной реакции взаимодействия одной или более дубильных кислот с подходящим органическим или неорганическим основанием, и выделения полученной таким образом соли в процессе последующей очистки. Подходящими неорганическими основаниями являются, но не ограничиваются ими, гидроксид натрия, гидроксид бария, гидроксид железа (II), гидроксид железа (III), гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид аммония, гидроксид калия, гидроксид цезия или гидроксид лития. Подходящими органическими основаниями являются, но не ограничиваются ими, пиридин, метиламин, имидазол, бензимидазол, гистидин, фосфазеновые основания или гидроксид органического катиона, такой как гидроксид четвертичного аммония и гидроксид фосфония. См., например, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1-19.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, дубильные кислоты, содержащиеся в композициях, представляют собой смесь дубильных кислот, имеющих различное число галлоильных групп, например, 2-12, 4-12, 4-10, 5-10, 5-12, 6-12 или 8-12 галлоильных групп или их фармацевтически приемлемые соли. В некоторых примерах, смесь дубильных кислот содержит дубильные кислоты, имеющие по меньшей мере 4 галлоильных группы (например, 4-12, 4-10, 4-9, или 4-7 галлоильных групп) или их фармацевтически приемлемые соли. Дубильные кислоты в композиции могут, в основном, но необязательно, не содержать дубильных кислот, имеющих 3 или менее галлоильных групп. Используемый здесь термин «по существу, не содержит» дубильных кислот, имеющих 3 или менее галлоильных групп, означает, что общее количество таких дубильных кислот в композиции составляет не более 10% по массе. В некоторых примерах, общее количество дубильных кислот, имеющих 3 или менее галлоильных групп в описанных здесь композициях, может быть менее, чем 8%, 5%, 2%, 1% или меньше. В некоторых примерах, композиция абсолютно не содержит дубильных кислот, имеющих 3 или менее галлоильных групп.
Любая из описанных здесь композиций может содержать не более, чем 20% (например, не более чем 18%, 15%, 12%, 10%, 5% или менее) дубильных кислот с 1-5 галлоильными группами. Альтернативно или дополнительно, композиция может содержать не менее чем 50% (например, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или более) дубильных кислот с 6-12 галлоильными группами или с 8-12 галлоильными группами. В одном конкретном примере, композиция содержит не более 18% дубильных кислот, имеющих 1-5 галлоильных групп, и не менее 60% дубильных кислот, имеющих 6-12 галлоильных групп. В другом примере, композиция содержит не более 15% дубильных кислот с 1-5 галлоильными группами и не менее 70% дубильных кислот с 6-12 галлоильными группами. В еще одном примере, композиция содержит не более 12% дубильных кислот с 1-5 галлоильными группами и не менее 80% дубильных кислот с 6-12 галлоильными группами. Альтернативно, композиция содержит не более 10% дубильных кислот, имеющих 1-5 галлоильных групп и не менее 90% дубильных кислот с 6-12 галлоильными группами.
Дубильная кислота или смесь дубильных кислот, применяемые для получения описанных здесь композиций, могут быть получены стандартными методами. Так, например, смесь дубильных кислот может быть экстрагирована или выделена по меньшей мере из подходящего растительного источника, включая, но не ограничиваясь ими, Rhus chinensis, Rhus javanica, Rhus semialata, Rhus coriaria, Rhus potaninii, Rhus punjabensis var. sinica (Diels) Rehder & E.H. Wilson, Camellia sinensis, Berry, Bixa orellana, Vitis vinifera, Punica granatum, Quercus infectoria, Quercus cerris, Acacia mearnsii, Pseudotsuga menziesii, Caesalpinia spinosa, Fagus hayata Palib. ex Hayata, или Machilus thunbergii Sieb. & Zucc. В некоторых вариантах осуществления изобретения, дубильную кислоту или смесь дубильных кислот, содержащихся в описанной здесь композиции, экстрагируют из Rhus chinensis, Rhus javanica, Rhus semialata, Rhus coriaria, Rhus potaninii или Rhus punjabensis var. sinica (Diels) Rehder & E.H. Wilson.
При этом, может потребоваться описанный здесь растительный источник с гнездящимися на нем насекомыми, включая, но не ограничиваясь ими, Andricus kollari, Andricus fecundatrix, Andricus quercuscalicis, Andricus quercuscalicis, Biorhiza pallida, Neuroterus quercusbaccarum, Neuroterus albipes, Neuroterus numismalis, Cynips quercusfolii, Melaphis chinensis (Bell), Melaphis peitan Tsai et Tang, Nurudea sinica Tsai et Tang, Nurudea shiraii Matsumura, Nurudea rosea Matsumura, Meitanaphis elongallis Tsai et Tang, Macrorhinarium ensigallis Tsai et Tang, Macrorhinarium ovagallis Tsai et Tang, Floraphis meitanensis Tsai et Tang, Meitanaphis flavogallis Tang, Kaburagia rhusicola Takagi, Kaburagia ovatihuicola Xiang, Kaburagia ensigallis Tsai et Tang, Kaburagia ovogallis, Kaburagia thusicola Takagi, Meitanaphis microgallis Xiang, and Floraphis choui Xiang.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанную здесь дубильную кислоту или смесь дубильных кислот эктрагируют из чернильных орешков, включая, но не ограничиваясь ими, китайские чернильные орешки, имеющие колоколообразную форму, роговидные чернильные орешки, жесткие мечевидные чернильные орешки, мечевидные яйцеобразные чернильные орешки и чернильные орешки в виде соцветий, находящиеся по меньшей мере на растительном источнике, требующем присутствия описанных здесь гнездящихся насекомых.
В других вариантах осуществления изобретения, дубильные кислоты, содержащиеся в описанных здесь композициях, представляют собой, в основном, гомогенную популяцию. Такая популяция дубильных кислот может содержать дубильную кислоту, имеющую определенное число галлоильных групп, например, любое число от 3 до 12 (включая 3 и 12) галлоильных групп, или ее фармацевтически приемлемую соль. Используемый здесь термин «в основном, гомогенный» означает, что дубильная кислота, имеющая определенное число галлоильных групп, составляет по меньшей мере 85% (например, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) по массе всех дубильных кислот, содержащихся в композиции. В некоторых примерах, в основном, гомогенная популяция дубильных кислот содержит дубильные кислоты, имеющие 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 галлоильных групп. Такие, в основном, гомогенные популяции дубильных кислот могут быть выделены из смеси дубильных кислот, имеющих различное число галлоильных групп (например, описанных в настоящей заявке), стандартным методом, например, с помощью хроматографии.
Экстракт дубильных кислот может быть подвергнут одной или более процедурам очистки, например, гель-фильтрации, фракционированию, распределению, перекриатллизации и хроматографии (например, ВЭДХ) или их комбинациям. См., например, примеры, представленные ниже. Альтернативно, дубильная кислота или смесь дубильных кислот могут быть получены путем химического синтеза рутинным методом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанная здесь композиция дубильных кислот может быть получена следующим образом. Чернильные орешки, выделенные из подходящего растительного источника, например, описанного в настоящей заявке, могут быть получены рутинными методами. Чернильные орешки могут быть измельчены с образованием порошка. В некоторых примерах, порошок чернильных орешков может быть пропущен через сито подходящего размера (например, 20 меш, 30 меш, 40 меш, 50 меш или 60 меш) с получением тонкодисперсного порошка чернильных орешков.
Для экстракции дубильных кислот из любого описанного здесь порошка чернильных орешков может быть затем использован подходящий растворитель. Используемый здесь термин «растворитель» означает жидкость, которая может растворять одно или более растворимых веществ. Растворитель может включать чистую популяцию вещества, которое растворяет представляющее интерес растворимое вещество. Альтернативно, используемым здесь растворителем может быть смесь нескольких веществ для растворения растворимого вещества. В качестве подходящего растворителя для экстракции дубильных кислот служит ацетон, ацетонитрил, метилэтилкетон, этилацетат, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, пентан, гексан, гептан или их комбинация. Для экстракции содержимого дубильной кислоты, порошок чернильных орешков может быть помещен в растворитель в подходящем объеме. Образованная таким образом смесь может быть перемешана при подходящей температуре (например, при комнатной температуре) в течение подходящего периода времени (например, 6-18 часов, 6-12 часов, 12-18 часов, 18-24 часов). Полученный раствор может быть затем отфильтровали и концентрирован рутинным методом (например, путем выпаривания в вакууме).
Концентрированная композиция, содержащая дубильные кислоты, может быть затем смешана с углем, CaSO4, MgSO4 или их комбинациями для удаления нежелательных веществ (например, веществ, которые могут абсорбироваться на угле или осаждаться CaSO4 и/или MgSO4). В некоторых примерах, любые композиции, содержащие дубильную кислоту и полученные в предыдущих стадиях, могут быть сначала смешаны с углем в течение подходящего периода времени (например, путем перемешивания при комнатной температуре в течение 1-24 часов). Затем к смеси могут быть добавлены CaSO4 и/или MgSO4 с последующим их перемешиванием при подходящей температуре (например, при комнатной температуре) в течение подходящего периода времени (например, от 30 минут до 6 часов). После этого, смесь может быть отфильтрована, например, через слой целита, промыта подходящим растворителем (например, ацетоном, ацетонитрилом, метилэтилкетоном, этилацетатом, этанолом или их комбинацией), и концентрирована рутинным методом с получением композиции дубильных кислот. В других примерах, любые композиции, содержащие дубильную кислоту и полученные в предыдущих стадиях, могут быть сначала смешаны с углем в течение подходящего периода времени (например, путем перемешивания при комнатной температуре в течение 1-24 часов, например, 6-12 часов или 12-18 часов). Затем уголь может быть удален из смеси с образованием раствора. К раствору могут быть добавлены CaSO4 и/или MgSO4 с последующим их перемешиванием при подходящей температуре (например, при комнатной температуре) в течение подходящего периода времени (например, от 30 минут до 6 часов, например, от 30 минут до 2 часов или до 1 часа). После этого, смесь может быть отфильтрована, например, через слой целита, промыта подходящим растворителем (например, ацетоном, ацетонитрилом, метилэтилкетоном, этилацетатом, этанолом или их комбинацией), и концентрирована рутинным методом с получением композиции дубильных кислот.
При необходимости, способ получения описанной здесь композиции дубильных кислот может также включать стадию уменьшения числа или удаления дубильных кислот, имеющих 2-5 галлоильных групп (2-5G), стадию обогащения дубильных кислот, имеющих 6-12 галлоильных групп (6-12G), или обе эти стадии.
Для удаления дубильных кислот, имеющих 2-5G, неочищенная композиция дубильных кислот может быть смешана с подходящим растворителем с получением смеси, которая может быть инкубирована (например, перемешана) в течение подходящего периода времени (например, 6-18 часов) при подходящей температуре (например, при комнатной температуре) с образованием двух органических слоев. Дубильные кислоты, имеющие менее чем 5G, могут быть растворены в верхнем слое. Дубильные кислоты, имеющие более, чем 5G, могут оставаться в масляном слое (в нижнем слое) в виде твердых веществ. Масляный слой, обогащенный дубильными кислотами, имеющими большое количество галлоильных групп, может быть затем собран. При необходимости, масляный слой может быть концентрирован, и полученные таким образом твердые вещества могут быть растворены в соответствующем растворителе. Подходящими растворителями для удаления дубильных кислот, имеющих менее 5G, являются, но не ограничиваются ими, смеси любого одного из растворителей группы (i) и любого одного из растворителей группы (ii), перечисленных ниже:
(i) ацетона, ацетонитрила, метилэтилкетона или этилацетата; и
(ii) пентана, гексана или гептана.
Полученный раствор может быть подвергнут обработке углем, CaSO4 и/или MgSO4 для удаления нежелательных веществ, описанных в настоящей заявке.
Для обогащения дубильных кислот, имеющих большое количество галлоильных групп (например, 6-12G), композиция, содержащая дубильную кислоту, может быть сначала растворена в подходящем растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, метилэтилкетон или этилацетат. Полученный таким образом раствор может быть перемешан, а затем к этому раствору медленно по каплям могут быть добавлены СН2Cl2 или дихлорэтан для осаждения нужных дубильных кислот. Затем, твердые вещества могут быть собраны рутинным методом (например, путем фильтрации и/или сушки) с получением обогащенной композиции дубильных кислот.
Ниже представлены некоторые примеры, которые приводятся лишь в иллюстративных целях и не рассматриваются как ограничение объема изобретения.
- Способ, включающий: (i) измельчение чернильных орешков подходящего растительного источника с получением неочищенного порошка чернильных орешков; (ii) пропускание неочищенного порошка чернильных орешков через сито 40 меш с получением тонкодисперсного порошка чернильных орешков; (iii) растворение тонкодисперсного порошка чернильных орешков в подходящем растворителе (например, в ацетоне, ацетонитриле, метилэтилкетоне (МЕК), этилацетате (EtOAc), этаноле (EtOH), изопропаноле (IPA), тетрагидрофуране (ТГФ), 1,4-диоксане или в их комбинации) и перемешивание образованной таким образом смеси при 20-45°C в течение 3-24 часов; (iv) фильтрацию и концентрирование полученного раствора с образованием твердых остатков; (v) смешивание твердых остатков с растворителем (например, с 20%-60% метилэтилкетоном/гексаном или с 30-50% метилэтилкетоном/гексаном), при 20-45°C в течение 3-24 часов с образованием двух органических слоев; (vi) сбор и концентрирование масляного слоя стадии (v); (vii) растворение полученных таким образом остатков в подходящем растворителе (например, в ацетоне, ацетонитриле, метилэтилкетоне, этилацетате, этаноле или в их комбинации) с получением раствора; (viii) перемешивание раствора, полученного в (vii), в присутствии угля в течение 1-24 часов; (ix) перемешивание смеси, полученной в (viii), в присутствии CaSO4 или MgSO4; (x) удаление угля и CaSO4 или MgSO4 из смеси (ix) рутинным методом; (xi) концентрирование фильтрата (х); (xii) растворение остатка (xi) в в подходящем растворителе (например, в ацетоне, ацетонитриле, метилэтилкетоне, этилацетате или в их комбинации); (xiii) добавление метиленхлорида или дихлорэтана в раствор (xii) и (xiv) сбор и сушку твердого вещества, полученного в (xiii).
- Способ, включающий: (i) измельчение чернильных орешков подходящего растения с получением неочищенного порошка чернильных орешков; (ii) пропускание неочищенного порошка чернильных орешков (i) через сито 40 меш с получением тонкодисперсного порошка чернильных орешков; (iii) растворение тонкодисперсного порошка чернильных орешков в подходящем растворителе (например, в ацетоне, ацетонитриле, метилэтилкетоне, этилацетате, этаноле, изопропаноле, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане или в их комбинации) и перемешивание полученного раствора при 20-45°C в течение 3-24 часов; (iv) фильтрацию раствора; (v) добавление подходящего растворителя (например, пентана, гексана, гептана или их комбинации) к раствору (iv) и перемешивание в течение 3-24 часов с получением двух органических слоев; (vi) сбор и концентрирование масляного слоя стадии (v); (vii) растворение остатка (vi) в подходящем растворителе (например, в ацетоне, ацетонитриле, метилэтилкетоне, этилацетате, этаноле или в их комбинации); (viii) перемешивание раствора (vii) в присутствии угля в течение 1-24 часов (например, 6-12 часов или 12-18 часов); (ix) перемешивание смеси (viii) в присутствии CaSO4 или MgSO4; (x) удаление угля и CaSO4 или MgSO4 из смеси (ix) рутинным методом; (xi) концентрирование фильтрата (х); (xii) растворение остатка (xi) в подходящем растворителе (например, в ацетоне, ацетонитриле, метилэтилкетоне, этилацетате, этаноле или в их комбинации); (xiii) добавление метиленхлорида или дихлорэтана в раствор (xii); и (xiv) сбор и сушку твердого вещества, полученного в (xiii).
- Способ, включающий: (i) измельчение чернильных орешков подходящего растения с получением неочищенного порошка чернильных орешков; (ii) пропускание неочищенного порошка чернильных орешков (i) через сито 40 меш с получением тонкодисперсного порошка чернильных орешков; (iii) растворение тонкодисперсного порошка чернильных орешков в подходящем растворителе (например, в ацетоне, ацетонитриле, метилэтилкетоне, этилацетате, этаноле, изопропаноле, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане или в их комбинации) и перемешивание при 20-45°C в течение 3-24 часов; (iv) фильтрацию раствора (iii); (v) добавление подходящего растворителя (например, пентана, гексана, гептана или их комбинации) к раствору (iv) и перемешивание в течение 3-24 часов с получением двух органических слоев; (vi) сбор масляного слоя (v); (vii) разведение масляного слоя (vi) подходящим растворителем (например, ацетоном, ацетонитрилом, метилэтилкетоном, этилацетатом, этанолом или их комбинацией); (viii) перемешивание раствора (vii) в присутствии угля в течение 1-24 часов (например, 6-12 часов или 12-18 часов); (ix) перемешивание смеси (viii) в присутствии CaSO4 или MgSO4; (x) удаление угля и CaSO4 или MgSO4 из смеси (ix) рутинным методом; (xi) концентрирование фильтрата (х); (xii) растворение остатка (xi) в подходящем растворителе (например, в ацетоне, ацетонитриле, метилэтилкетоне, этилацетате, этаноле или в их комбинации); (xiii) добавление метиленхлорида или дихлорэтана в раствор (xii); и (xiv) сбор и сушку твердого вещества, полученного в (xiii).
- Способ, включающий: (i) измельчение чернильных орешков подходящего растения с получением неочищенного порошка чернильных орешков; (ii) пропускание неочищенного порошка чернильных орешков (i) через сито 40 меш с получением тонкодисперсного порошка чернильных орешков; (iii) растворение тонкодисперсного порошка чернильных орешков в подходящем растворителе (например, в ацетоне, ацетонитриле, метилэтилкетоне, этилацетате, этаноле, изопропаноле, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане или в их комбинации) и перемешивание при 20-45°C в течение 3-24 часов; (iv) перемешивание раствора (iii) в присутствии угля в течение 1-24 часов (например, 6-12 часов или 12-18 часов); (v) перемешивание смеси (iv) в присутствии CaSO4 или MgSO4; (vi) удаление угля и CaSO4 или MgSO4 из смеси (v) рутинным методом; (vii) концентрирование фильтрата (vi); (viii) растворение остатка (vii) в подходящем растворителе (например, в ацетоне, ацетонитриле, метилэтилкетоне, этилацетате, этаноле или в их комбинации); (ix) добавление метиленхлорида или дихлорэтана в раствор (viii); и (x) сбор и сушку твердого вещества, полученного в (ix).
- Способ, включающий: (i) измельчение чернильных орешков подходящего растения с получением неочищенного порошка чернильных орешков; (ii) пропускание неочищенного порошка чернильных орешков (i) через сито 40 меш с получением тонкодисперсного порошка чернильных орешков; (iii) растворение тонкодисперсного порошка чернильных орешков в подходящем растворителе (например, в ацетоне, ацетонитриле, метилэтилкетоне, этилацетате, этаноле, изопропаноле, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане или в их комбинации) и перемешивание при 20-45°C в течение 3-24 часов; (iv) перемешивание раствора (iii) в присутствии угля в течение 1-24 часов (например, 6-12 часов или 12-18 часов); (v) перемешивание смеси (iv) в присутствии CaSO4 или MgSO4; (vi) удаление угля и CaSO4 или MgSO4 из смеси (v) рутинным методом; (vii) снижение объема фильтрата (vi) приблизительно до 1/10-1/100 от первоначального объема; (ix) добавление метиленхлорида или дихлорэтана в раствор (vii) и (х) сбор и сушку твердого вещества, полученного в (ix).
- Способ, включающий: (i) измельчение чернильных орешков подходящего растения с получением неочищенного порошка чернильных орешков; (ii) пропускание неочищенного порошка чернильных орешков (i) через сито 40 меш с получением тонкодисперсного порошка чернильных орешков; (iii) растворение тонкодисперсного порошка чернильных орешков в подходящем растворителе (например, в ацетоне, ацетонитриле, метилэтилкетоне, этилацетате, этаноле, изопропаноле, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане или в их комбинации) и перемешивание при 20-45°C в течение 3-24 часов; (iv) фильтрацию раствора (iii); (v) перемешивание фильтрата (iv) в присутствии угля в течение 1-24 часов (например, 6-12 часов или 12-18 часов); (vi) перемешивание смеси (v) в присутствии CaSO4 или MgSO4; (vii) удаление угля и CaSO4 или MgSO4 из смеси (vi); (viii) концентрирование фильтрата (vii) рутинным методом; (ix) растворение остатка (viii) в подходящем растворителе (например, в ацетоне, ацетонитриле, метилэтилкетоне, этилацетате, этаноле или в их комбинации); (x) добавление метиленхлорида или дихлорэтана в раствор (ix); и (xi) сбор и сушку твердого вещества, полученного в (x).
- Способ, включающий: (i) измельчение чернильных орешков подходящего растения с получением неочищенного порошка чернильных орешков; (ii) пропускание неочищенного порошка чернильных орешков (i) через сито 40 меш с получением тонкодисперсного порошка чернильных орешков; (iii) помещение раствора тонкодисперсного порошка чернильных орешков (ii) в растворитель (например, в 50-30% метилэтилкетон/гексан) и перемешивание полученной таким образом смеси при комнатной температуре в течение 3-24 часов; (iv) фильтрацию раствора (iii); (v) растворение твердого вещества, собранного в (iv), в подходящем растворителе (например, в ацетоне, ацетонитриле, метилэтилкетоне, этилацетате, этаноле, изопропаноле, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане или в их комбинации) и перемешивание раствора при 20-45°C в течение 3-24 часов; (vi) фильтрацию раствора (v); (vii) перемешивание фильтрата (vi) в присутствии угля в течение 1-24 часов; (viii) перемешивание смеси (vii) в присутствии CaSO4 или MgSO4; (ix) удаление угля и CaSO4 или MgSO4 из смеси (viii) рутинным методом; (х) концентрирование фильтрата (ix); (xi) растворение остатка (x) в подходящем растворителе (например, в ацетоне, ацетонитриле, метилэтилкетоне, этилацетате, этаноле или в их комбинации); (xii) добавление метиленхлорида или дихлорэтана в раствор (xi); и (xiii) сбор и сушку твердого вещества, полученного в (xii).
- Способ, включающий: (i) измельчение чернильных орешков подходящего растения с получением неочищенного порошка чернильных орешков; (ii) пропускание неочищенного порошка чернильных орешков (i) через сито 40 меш с получением тонкодисперсного порошка чернильных орешков; (iii) помещение тонкодисперсного порошка чернильных орешков (ii) в растворитель (например, в 20-60%, например, в 30-50% метилэтилкетон/гексан) и перемешивание полученного таким образом раствора при комнатной температуре в течение 3-24 часов; (iv) фильтрацию раствора (iii); (v) растворение твердого вещества, собранного в (iv), в подходящем растворителе (например, в ацетоне, ацетонитриле, метилэтилкетоне, этилацетате, этаноле, изопропаноле, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане или в их комбинации) и перемешивание раствора при 20-45°C в течение 3-24 часов; (vi) перемешивание фильтрата (v) в присутствии угля в течение 1-24 часов (например, 6-12 или 12-18 часов); (vii) перемешивание смеси (vi) в присутствии CaSO4 или MgSO4; (viii) удаление угля и CaSO4 или MgSO4 из смеси (vii); (ix) уменьшение объема фильтрата (viii) приблизительно до 1/10 до 1/100 от исходного объема; (х) растворение остатка (ix) в подходящем растворителе (например, в ацетоне, ацетонитриле, метилэтилкетоне, этилацетате, этаноле или в их комбинации); (xi) добавление метиленхлорида или дихлорэтана в раствор (х) и (xii) сбор и сушку твердого вещества, полученного в (xi).
(B) Фармацевтические композиции
В некоторых вариантах осуществления изобретения, одна или более описанных здесь дубильных кислот (например, смесь дубильных кислот или, по существу, гомогенная популяция дубильных кислот, имеющих определенное число галлоильных групп, как описано в настоящей заявке) могут быть смешаны с фармацевтически приемлемым носителем (наполнителем) с образованием фармацевтической композиции, которая может быть использована для лечения любых описаных здесь целевых заболеваний. В некоторых вариантах осуществления изобретения, популяция дубильных кислот в композиции, по существу, не содержит конденсированных танинов и/или флоротаннинов. Термин «приемлемый» означает, что носитель должен быть совместим с активным ингредиентом композиции (и, предпочтительно, способен стабилизировать активный ингредиент) и не оказывать какого-либо негативного воздействия на индивидуума, подвергаемого лечению. Фармацевтически приемлемые наполнители (носители), включая буферы, хорошо известны специалистам в данной области. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover.
Фармацевтически приемлемыми носителями являются разбавители, наполнители, соли, буферы, стабилизаторы, солюбилизаторы и другие материалы, хорошо известные специалистам. Репрезентативные фармацевтически приемлемые носители для дубильных кислот или их солей описаны, в частности, в патенте США № 5211657. Такие препараты обычно содержат соли, забуферивающие агенты, консерванты, совместимые носители и, необязательно, другие терапевтические агенты. При использовании в медицине, соли должны быть фармацевтически приемлемыми, однако, для получения фармацевтически приемлемых солей могут быть использованы фармацевтически неприемлемые соли, и эти соли не входят в объем настоящего изобретения. Такими фармакологически и фармацевтически приемлемыми солями являются, но не ограничиваются ими, соли, полученные из подходящего неорганического основания (например, гидроксида натрия, гидроксида бария, гидроксида железа (II), гидроксида железа (III), гидроксида магния, гидроксида кальция, гидроксида алюминия, гидроксиад аммония, гидроксида калия, гидроксида цезия или гидроксида лития) или подходящего органического основания (например, пиридина, метиламина, имидазола, бензимидазола, гистидина, фосфазеновых оснований или гидроксида органического катиона, такого как четвертичный гидроксид аммония и гидроксид фосфония). Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в виде солей щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как соли лития, натрия, калия или кальция.
Описанные здесь фармацевтические композиции, содержащие дубильные кислоты, могут включать фармацевтически приемлемые носители, наполнители или стабилизаторы в виде лиофилизированных препаратов или водных растворов. Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover. Приемлемые носители, наполнители или стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях и могут содержать буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как хлорид октадецилдиметилбензиламмония; хлорид гексаметония; хлорид бензалкония, хлорид бензэтония; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; бензоаты, сорбат и м-крезол); низкомолекулярные полипептиды (имеющие приблизительно менее, чем 10 остатков); белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин, серин, аланин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозы, маннозу или декстраны; хелатообразующие агенты, такие как EDTA; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; металлические комплексы (например, комплексы Zn-белок); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEENTM, PLURONICSTM или полиэтиленгликоль (ПЭГ).
В других примерах, описанная здесь фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением. Подходящими примерами препаратов с пролонгированным высвобождением являются полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих дубильные кислоты, где указанные матрицы получены в виде сформованных изделий, например, пленок или микрокапсул. Примерами матриц с пролонгированным высвобождением являются сложные полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поливиниловый спирт), полилактиды (патент США № 3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и 7-этил-L-глутамата, неразлагаемый этилен-винилацетат, разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOTTM (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты и ацетата лейпролида), изобутират ацетата сахарозы и поли-D-(-)-3-гидроксимасляная кислота.
Фармацевтические композиции, используемые для введения in vivoх, должны быть стерильными. Это легко достигается, например, путем фильтрации через стерильные фильтрующие мембраны. Терапевтические композиции, как правило, помещают в контейнер, имеющий стерильное входное отверстие, например, в пакет с раствором для внутривенного введения или флакон, имеющий пробку, прокалываемую иглой для подкожной инъекции.
Описанные здесь фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде унифицированных лекарственных форм, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, растворы или суспензии, или суппозитории, например, для перорального, парентерального или ректального введения, или введения путем ингаляции или инсуффляции, или интратекального или интрацеребрального введения.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент может быть смешан с фармацевтическим носителем, например, со стнадартными ингредиентами для таблетирования, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дифосфат кальция или камеди, и с другими фармацевтическими разбавителями, например, с водой, с образованием предварительной твердой композиции, содержащей гомогенную смесь соединения согласно изобретению или ее нетоксичной фармацевтически приемлемой соли. Термин «гомогенные предварительные композиции» означает, что активный ингредиент равномерно распределен по всей композиции, так, что эта композиция может быть легко разделена в равной степени на эффективные унифицированные лекарственные формы, такие как таблетки, драже и капсулы. Затем эту предварительную твердую композицию разделяют на унифицированные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от 0,1 и приблизительно до 500 мг активного ингредиента согласно изобретению. На таблетки или драже новой композиции может быть нанесено покрытие, либо они могут быть компаундированы с получением лекарственной формы, обладающей преимущественно пролонгированным действием. Так, например, таблетка или драже может содержать внутренний дозированный и наружный дозированный компонент, причем последний компонент находится в форме оболочки поверх первого. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для предотвращения разложения в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить в двенадцатиперстную кишку неповрежденным или задерживаться при выделении. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий могут быть использованы различные материалы, включая различные полимерные кислоты и смеси полимерных кислот с такими соединениями, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Подходящими поверхностно-активными веществами являются, в частности, неионные агенты, такие как полиоксиэтиленсорбитаны (например, Твин™ 20, 40, 60, 80 или 85) и другие сорбитаны (например, Спан™ 20, 40, 60, 80 или 85). Композиции с поверхностно-активным веществом обычно включают от 0,05 до 5%, а иногда от 0,1 до 2,5% поверхностно-активного вещества. Следует отметить, что, при необходимости, могут быть добавлены и другие ингредиенты, например, маннит или другие фармацевтически приемлемые носители.
Подходящие эмульсии могут быть получены с использованием коммерчески доступных жировых эмульсий, таких как Intralipid™, Liposyn™, Infonutrol™, Lipofundin™ и Lipiphysan™. Активный ингредиент может быть либо растворен в предварительно смешанной эмульсионной композиции либо, альтернативно, он может быть растворен в масле (например, в соевом масле, в сафлоровом масле, в масле семян хлопчатника, в кунжутном масле, в кукурузном масле или в миндальном масле), и эта эмульсия образуется при смешивании с фосфолипидом (например, с яичными фосфолипидами, соевыми фосфолипидами или соевым лецитином) и водой. Следует отметить, что для регуляции тоничности эмульсии могут быть добавлены и другие ингредиенты например, глицерин или глюкоза. Подходящие эмульсии обычно содержат до 20%, например, от 5 до 20% масла.
Фармацевтические композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смеси и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые наполнители, описанные выше. В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиции вводят перорально или интраназально с помощью респиратора для достижения локального или системного эффекта.
Композиции в предпочтительно стерильных фармацевтически приемлемых растворителях могут быть подвергнуты распылению с применением газов. Распыленные растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства, либо распыляющее устройство может быть прикреплено к лицевой маске, тенту или устройству для перемежающегося положительного давления на выдохе во время ингаляции. Композиции в виде раствора, суспензии или порошка могут быть введены, предпочтительно, перорально или интраназально из устройств для доставки препарата соответствующим образом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, любые фармацевтические композиции, содержащие дубильные кислоты, могут также включать второй терапевтический агент исходя из целей терапевтического применения данной композиции.
В некоторых примерах, вторым терапевтическим агентом является средство против ожирения, включая, но не ограничиваясь этим, орлистат, лоркасерин, сибутрамин, римонабант, метформин, экзенатид, пралинтид, фентермин, фенфлурамин, топирамат дексфенфлурамина, динитрофенол, бупропион и зонизамид.
В других примерах, вторым терапевтическим средством является средство для лечения заболевания/расстройства ЦНС. Таким терапевтическим средством может быть антипсихотическое средство. Репрезентативными антипсихотическими средствами являются, но не ограничиваются ими, бутирофенон (например, галоперидол (HALDOL™), фенотиазин (например, хлорпромазин (THORAZINE™), флуфеназин (PROLIXIN™), перфеназин (TRILAFON™), прохлорперазин (COMPAZINE™), тиоридазин (MELLARIL™), трифторперазин (STELAZINE™), мезоридазин, промазин, трифторпромазин (VESPRIN™), левомепромазин (NOZINAN™), прометазин (PHENERGAN™), тиоксантин (например, хлорпротиксен, флупентиксол (DEPIXOL™, FLUANXOL™), тиотиксен (NAVANE™), зуклопентиксол (CLOPIXOL™, ACUPHASE™), клозапин (CLOZARIL™), оланзапин (ZYPREXA™), рисперидон (RISPERDAL™, RISPERDAL CONSTA™), кветиапин (SEROQUEL™), зипразидон (GEODON™), амисульприд (SOLIAN™), азенапин, палиперидон (INVEGA®), арипипразол (ABILIFY™), частичные агонисты допамина (BIFEPRUNOX™, NORCLOZAPINE™ (ACP-104)), ламотригин (LAMICTAL™), тетрабеназин (NITOMAN™, XENAZINE™), каннабидиол, LY2140023 и т.п.).
Альтернативно, вторым терапевтическим средством может быть антидепрессант и/или стабилизатор настроения. В некоторых вариантах осуществления изобретения, антидепрессант включает ингибитор моноаминоксидазы (MAOI), трициклический антидепрессант (TCA), тетрациклический антидепрессант (TeCA), селективный ингибитор повторного поглощения серотонина (SSRI), ноадренергический и специфический серотонергический антидепрессант (NASSA), ингибитор повторного поглощения норэпинефрина (норадреналина), ингибитор повторного поглощения норэпинефрина-допамина и/или ингибитор повторного поглощения серотонина-норэпинефрина (SNRI). Репрезентативными SSRI являются флуоксетин (PROZAC™M), пароксетин (PAXIL™, SEROXAT™), эсциталопрам (LEXAPRO™, ESIPRAM™), циталопрам (CELEXA™), сетралин (ZOLOFT™), флуоксамин (LUVOX™)). Репрезентативными SNRI являются венлафаксин (EFFEXOR™), милнаципрам и дулоксетин (CYMBALTA™). Другими антидепрессантами являются норадренергический и специфический серотонергический антидепрессант (NASSA) (например, миртазапин (AVANZA™, ZISPIN™, REMERON™) или миансерин, ингибитор повторного поглощения норэпинефрина (норадреналина) (NRI) (например, ребокситин (EDRONAX™)), ингибиторы повторного поглощения норэпинефрина-допамина (например, бупропион (WELLBUTRIN™, ZYBAN™)), амитриптилин, нортиптилин, протриптилин, дезипрамин, имипрамин, тримипрамин, амоксапин, бупропион, бупропион SR, кломипрамин, доксепин, изокарбоксазид, венлафаксин XR, транилципромин, тразодон, нефазодон, фенелзин, ламатрогин, литий, топирамат, габапентин, карбамазепин, оксакарбазепин, вальпорат, мапротилин, миртазапин, брофаромин, гепирон, моклобемид, изониазид, ипрониазид и т.п.
В других примерах, вторым терапевтическим агентом может быть средство для лечения ADD и/или ADHD. Подходящими лекарственными средствами для лечения ADHD являются, но не ограничиваются ими, амфетамин, модафинил, дезоксин, метамфетамин, кокаин, ареколин, дексметилфенидат (фокалин, фокалин XR), декстроамфетамин (декседрин, Dexedrine Spansules, декстроамфетамин ER, декстростат), метилфенидат (Concerta, Daytrana, метадат CD, метадат ER, метилин, метилин ER, риталин, риталин-LA, риталин-SR), димезилат лисдексамфетамина (Vyvanse), смешанные соли амфетамина (Adderall, Adderall XR), атомоксетин (Strattera), гидрохлорид клонидина (Catapres), гидрохлорид гуанфацина (Tenex), ареколин и пемолин.
Кроме того, вторым терапевтическим агентом может быть средство для лечения когнитивного расстройства и/или состояния, характеризующегося нейродегенерацией (например, болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона). Такими терапевтическими средствами являются, но не ограничиваются ими, такрин, ривастигмин, мемантин (AXURA™, AKATINOL™, NAMENDA™, EBIXA™, ABIXA™), донепезил (Aricept™), физостигмин, никотин, ареколин, гуперзин альфа, селегилин, Rilutek™ (рилузол), витамин С, витамин Е, каротиноиды, гинкго двухлопастный и т.п.
(C) Продукты для здорового питания
В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь композиции, содержащие дубильную кислоту, могут представлять собой продукт для здорового питания, который может представлять собой жидкие и твердые/полутвердые продукты любых видов, используемые для питания людей и животных, для улучшения базовых поведенческих функций, для снижения гиперактивности, тревожности, депрессии, устранения суицидальных наклонностей и/или поведения, ослабления сенсомоторных стробимпульсов, снижения болевого порога, а также улучшения памяти и когнитивного поведения или для лечения любых описанных здесь целевых заболеваний (например, ожирения или расстройства ЦНС, включая описанные здесь заболевания). Продуктом для здорового питания может быть пищевой продукт (например, напитки на основе чая, соки, безалкогольные напитки, кофе, молоко, желе, печенье, крупы, шоколад, закуски-снеки, растительные экстракты, молочные продукты (например, мороженое и йогурт)), пищевые/диетические добавки или натуральные препараты.
Описанный здесь продукт для здорового питания, содержащий одну или более дубильных кислот (например, описанную здесь смесь дубильной кислоты, или, по существу, гомогенную популяцию дубильных кислот, имеющих определенное число галлоильных групп, также описанных в настоящей заявке), может включать один или более пищевых носителей, которые сообщают дубильным кислотам в описанном здесь продукте одно или более ценных свойств. Примерами пищевых носителей являются крахмал, циклодекстрин, мальтодекстрин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, ксантановая камедь и их водные растворы. Другими примерами являются растворители, дисперсионные среды, агенты для нанесения покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты), изотонические агенты, агенты, замедляющие абсорбцию, стабилизаторы, гели, связующие вещества, наполнители, дезинтегрирующие агенты, лубриканты, подсластители, ароматизаторы, красители, такие как вещества и их комбинации, известные специалистам в данной области. В некоторых примерах, описанные здесь продукты для здорового питания могут дополнительно включать нейропротекторные вещества, такие как рыбий жир, льняное масло и/или бензоат.
В некоторых примерах, продуктом для здорового питания является натуральная композиция, которая представляют собой композицию, содержащую компоненты, происходящие от пищевых источников и сообшающие пищевым продуктам, помимо их основной питательной ценности, дополнительные полезные для здоровья свойства. Описанная здесь натуральная композиция содержит описанную здесь дубильную кислоту (например, смесь дубильных кислот или, по существу, гомогенную популяцию дубильных кислот, как описано в настоящей заявке) и дополнительные ингредиенты и добавки, которые улучшают здоровье и/или повышают стабильность и биоактивность дубильных кислот.
Действие натуральных композиций может быть быстрым и/или кратковременным, либо они могут способствовать достижению долгосрочных целей в области здравоохранения, как описано в настоящей заявке, например, улучшению базовых поведенческих функций, снижению гиперактивности, тревожности, депрессии, ослаблению сенсомоторных импульсов, снижению болевого порога, а также улучшению памяти и когнитивного поведения, например, у индивидуума, который страдает заболеваниями, ассоциированными с DAAO, такими как расстройства ЦНС, или у индивидуума с риском развития таких заболеваний, или у индивидуума с ожирением или с риском развития ожирения. Натуральные композиции могут содержаться в пищевых продуктах, например, в виде пищевой добавки или фармацевтического препарата. В качестве пищевой добавки могут быть включены дополнительные питательные вещества, такие как витамины, микроэлементы или аминокислоты. Композиция также может представлять собой напиток или пищевой продукт, например, чай, безалкогольный напиток, сок, молоко, кофе, печенье, крупы, шоколад и закуски-снэки. При необходимости, композиция может быть подслащена путем добавления подсластителя, такого как сорбит, маннит, гидрогенизированный глюкозный сироп и гидрогенизированный гидролизат крахмала, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, тростниковый сахар, сахар из сахарной свеклы, пектин или сукралоза.
Описанная здесь натуральная композиция может быть приготовлена в форме раствора. Так, например, натуральная композиция может быть приготовлена в среде, такой как буфер, растворитель, разбавитель, инертный носитель, масло или крем. В некоторых примерах, препарат присутствует в водном растворе, который содержит, но необязательно, безводный сорастворитель, такой как спирт. Натуральная композиция может быть также приготовлена в форме порошка, пасты, желе, капсулы или таблетки. Лактоза и кукурузный крахмал обычно используются в качестве разбавителей для капсул и в качестве носителей для таблеток. Лубриканты, такие как стеарат магния, обычно добавляют для приготовления таблеток.
Продукты для здорового питания могут быть приготовлены для их введения подходящим способом, например, для перорального введения. Для перорального введения, композиция может быть приготовлена в форме, например, таблеток или капсул, получаемых стандартными способами с добавлением приемлемых наполнителей, таких как связующие агенты (например, крахмал кукурузы, набухающий в холодной воде, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза), наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция), лубриканты (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтеграторы (например, картофельный крахмал или гликолят натрий-содержащего крахмала) или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки могут быть нанесены покрытия методами, хорошо известными специалистам в данной области. Также могут быть использованы снэки и другие жевательные препараты.
В некоторых примерах, продукт для здорового питания может быть приготовлен в жидкой форме, и один или несколько пищевых носителей могут представлять собой растворитель или дисперсионную среду, которая содержит, без каких-либо ограничений, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль), липиды (например, триглицериды, растительные масла, липосомы) или их комбинации. Подходящая текучесть может поддерживаться, например, благодаря использованию материалов для покрытия, таких как лецитин; путем поддержания требуемого размера частиц благодаря диспергированию в носителях, таких как, например, жидкий полиол или липиды, и с использованием поверхностно-активных веществ, таких как, например, гидроксипропилцеллюлоза или их комбинации. Во многих случаях, будет целесообразно включить изотонический агент, такой как, например, сахара, хлорид натрия или их комбинации.
Жидкие препараты для перорального введения могут иметь форму, например, растворов, сиропов или суспензий, либо они могут быть приготовлены в виде сухого продукта для смешивания с водой или другим приемлемым носителем перед употреблением. В одном варианте осуществления изобретения, жидкие препараты могут быть приготовлены для их введения с фруктовым соком. Такие жидкие препараты могут быть получены стандартными методами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп из сорбита, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь); безводные носители (например, миндальное масло, сложные эфиры жиров, этиловый спирт или фракционированные растительные масла) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты, бензоат или сорбат).
Описанные здесь продукты для здорового питания могут дополнительно содержать один или более других терапевтических средств, включая средства, описанные в настоящей заявке.
(D) Продукты для лечебного питания
Настоящее изобретение также относится к композициям продуктов для лечебного питания, к их применению для улучшения базовых поведенческих функций, снижения гиперактивности, тревожности, депрессии, ослабления сенсомоторных стробимпульсов, снижения болевого порога, а также улучшения памяти и/или когнитивных функций, и/или для лечения описанного здесь целевого заболевания (например, ожирения или расстройства ЦНС). Продукт для лечебного питания представляет собой пищевой продукт, приготовленный так, чтобы его можно было употреблять в пищу или вводить энтерально. Такой пищевой продукт обычно принимают под наблюдением врача в качестве специальной диетотерапии целевого заболевания, такого, как заболевание, описанное в настоящей заявке. В некоторых случаях, такую композицию для лечебного питания специально приготавливают и обрабатывают (в отличие от природного пищевого продукта, используемого в натуральном виде) для приема пациентами, нуждающимися в лечении (например, пациентами, которые страдают заболеванием, или которым требуется употребление продукта в качестве основного активного агента для ослабления симптомов заболевания или состояния с помощью специальной диетотерапии). В некоторых примерах, описанная здесь композиция для лечебного питания является не единственной из композиций, которые могут быть просто рекомендованы врачом как часть общей диеты для ослабления симптомов заболевания или состояния или для снижения риска их развития.
Любая из описанных здесь композиций для лечебного питания, содержащих одну или более молекул дубильной кислоты или ее солей и по меньшей мере один носитель (например, описанные в настоящей заявке), может быть приготовлена в форме жидкого раствора; порошка, брикета, облатки, суспензии в соответствующей жидкости или в подходящей эмульсии, как описано ниже. По меньшей мере один носитель, который может быть либо природным, либо синтетическим (не-природным) будет сообщать дубильной кислоте, присутствующей в композиции, одно или более из дополнительных свойств, таких как, например, стабильность, биодоступность и/или биологическая активность. Для приготовления композиции для лечебного питания могут быть использованы любые описанные здесь носители. В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиция для лечебного питания может также включать один или несколько дополнительных ингредиентов, выбранных из группы, включающей, но не ограничивающейся ими, натуральные ароматизаторы, искусственные ароматизаторы, основные и дополнительные микроэлементы, обычные микроэлементы, витамины, овес, орехи, специи, молоко, яйца, соль, муку, лецитин, ксантановую камедь и/или подсластители. Композиция для лечебного питания может быть помещена в подходящий контейнер, который может дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, такой как агент, описанный в настоящей заявке.
(E) Наборы
Настоящее изобретение также относится к наборам для использования в целях улучшения базовых поведенческих функций, снижения гиперактивности, тревожности, депрессии, ослабления сенсомоторных стробимпульсов, снижения болевого порога, а также улучшения памяти и/или когнитивных функций, и/или для лечения описанного здесь целевого заболевания (например, ожирения или расстройства ЦНС). Такие наборы могут включать один или более контейнеров, включающих описанную здесь композицию, содержащую дубильную кислоту, и необязательно один или более других терапевтических агентов, также описанных в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, набор может включать инструкции по применению в соответствии с любым из описанных здесь способов. Включенные в набор инструкции могут содержать, например, описание введения композиции, содержащей дубильную кислоту, и необязательно, описание введения другого(их) терапевтического(их) агента(ов) для улучшения базовых поведенческих функций, снижения гиперактивности, тревожности, депрессии, ослабления сенсомоторных стробимпульсов, снижения болевого порога, а также улучшения памяти и/или когнитивных функций, или для лечения описанного здесь целевого заболевания. Набор может дополнительно включать описание отбора индивидуума, нуждающегося в лечении, исходя из установления наличия у этого индивидуума данного заболевания или риска развития этого заболевания. В других вариантах осуществления изобретения, инструкции включают описание введения одного или более агентов согласно изобретению индивидууму с риском развития заболевания или индивидууму, нуждающемуся в улучшении базовых поведенческих функций, снижении гиперактивности, тревожности, депрессии, ослаблении сенсомоторных стробимпульсов, снижении болевого порога и улучшении памяти и/или когнитивных функций.
Инструкции по применению композиции, содержащей дубильную кислоту для достижения нужных терапевтических эффектов, обычно включают информацию о дозах, схемах введения доз и способе введения доз для нужного лечения. Контейнеры могут представлять собой унифицированные дозы, объемные упаковки (например, упаковки для многократного применения) или субъединичные дозы. Инструкции, поставляемые в наборах согласно изобретению, обычно представляют собой письменные инструкции на этикетке или на вкладыше в упаковку (например, на бумажном листе, вложенном в упаковку), но эти инстукции могут быть также представлены в электронном виде (например, инструкции, имеющиеся на магнитном или оптическом диске для хранения).
На этикетке или вкладыше в упаковку может быть указано, что композиция используется для достижения желаемых терапевтических целей. Инструкции могут быть представлены для осуществления любого из описанных здесь способов.
Наборы согласно изобретению находятся в соответствующей упаковке. Подходящая упаковка включает, но не ограничиваются ими, флаконы, бутыли, банки, гибкие упаковки (например, запечатанные пакеты Милара или пластиковые пакеты) и т.п. Также предполагается, упаковки могут быть использованы в комбинации с конкретным устройством, таким как ингалятор, устройство для интраназального введения (например, распылитель) или инфузионное устройство, такое как мининасос. Набор может иметь стерильное входное отверстие (например, контейнер может представлять собой пакет с раствором для внутривенного введения или флакон, имеющий пробку, прокалываемую иглой для подкожных инъекций). Контейнер может также иметь стерильное входное отверстие (например, контейнер может представлять собой пакет с раствором для внутривенного введения или флакон, имеющий пробку, прокалываемую иглой для подкожных инъекций).
Наборы могут, но необязательно, содержать и другие компоненты, такие как буферы и пояснительную информацию. Обычно, набор включает в себя контейнер и этикетку или вкладыш(ы), находящиеся в упаковке или наклеенные на упаковку. В некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к промышленным изделиям, включающим содержимое наборов, описанных выше.
II. Применение композиций, содержащих дубильную кислоту
Любая из описанных здесь композиций, содержащих дубильные кислоты, могут быть использованы для улучшения основных поведенческих функций, снижения гиперактивности, тревожности, депрессии, устранения суицидальных наклонностей и/или поведения, ослабления сенсомоторных стробимпульсов, снижения болевого порога, а также улучшения памяти и/или когнитивных функций у индивидуума, нуждающегося в лечении. Такие композиции могут быть также использованы для лечения заболеваний или расстройств, ассоциированных с DAAO, таких как расстройство центральной нервной системы (например, расстройства, описанные в настоящей заявке). Эти композиции могут быть также использованы для лечения ожирения.
Используемый здесь термин «лечение» означает применение или введение композиции, включающей один или более активных агентов индивидууму, нуждающемуся в лечении, например, имеющему целевое заболевание или расстройство, симптом заболевания/расстройства или предрасположенность к данному заболеванию/расстройству, в целях лечения, исцеления, облегчения, ослабления, изменения динамики течения или устранения расстройства, симптомов заболевания или предрасположенности к заболеванию или расстройству.
Ослабление целевого заболевания/расстройства включает замедление развития или прогрессирования заболевания или уменьшение его тяжести. Ослабление заболевания необязательно требует проведения лечебных процедур. Используемый здесь термин «замедление» развития целевого заболевания или расстройства означает отсрочку, предотвращение, приостановку, задержку, стабилизацию и/или замедление прогрессирования заболевания. Это замедление может происходить с различными периодами времени, в зависимости от истории болезни и/или от индивидуума, нуждающегося в лечении. Метод, который «замедляет» или ослабляет развитие заболевания или задерживает начало этого заболевания, представляет собой метод, который уменьшает вероятность развития одного или более симптомов заболевания в определенный период времени и/или уменьшает тяжесть симптомов в определенный период времени по сравнению с эффектами без применения этого метода. Такое сравнение обычно проводят на основе клинических исследований с участием пациентов в количестве, достаточном для получения статистически значимого результата.
«Развитие» или «прогрессирование» заболевания означает начальные проявления и/или последующее прогрессирование заболевания. Развитие заболевания может быть обнаружено и диагностировано стандартными клиническими методами, хорошо известными специалистам. Однако развитие заболевания также означает прогрессирование, которое может быть недетектируемым. В соответствии с настоящим изобретением, термин «развитие» или «прогрессирование» означает биологическое течение симптомов. Термин «развитие» включает возникновение, рецидив и начало заболевания. Используемый здесь термин «начало» или «возникновение» целевого заболевания или расстройства включает начало развития и/или рецидив заболевания.
Для достижения любых описанных здесь нужных терапевтических эффектов, эффективное количество композиции, содержащей дубильную кислоту, может быть введено индивидууму, нуждающемуся в лечении, подходящим методом.
Используемые здесь термины «субъект», «индивидуум» и «пациент» являются синонимами и относятся к млекопитающему, нуждающемуся в лечении и/или подвергаемому лечению. Такими индивидуумами могут быть человек, а также другие млекопитающие, а в частности, млекопитающие, используемые в качестве лабораторных моделей человеческих заболеваний, например, мыши, крысы, кролики, собаки и т.п.
Человеком, который нуждается в лечении, может быть пациент, страдающий целевым заболеванием/расстройством, таким как расстройство ЦНС, ожирение, диабет или гиперлипидемия, или индивидуум с риском развития такого заболевания или расстройства или с подозрением на такое заболевание или расстройство. Индивидуум, страдающий целевым заболеванием/расстройством, может быть идентифицирован с помощью обычного медицинского обследования, например, лабораторных анализов, тестов на функционирование органов и/или поведенческих тестов. Индивидуум с подозрением на любое такое целевое заболевание/расстройство может иметь один или более симптомов этого заболевания/расстройства. Индивидуумом с риском развития заболевания/расстройства может быть индивидуум, у которого имеются один или более факторов риска этого заболевания/расстройства, например, генетический фактор. В некоторых случаях, таким человеком является ребенок с подозрением или риском развития расстройства ЦНС, встречающегося у детей, такого как гиперактивность, ассоциированная с дефицитом внимания (ADHD), аутизм, синдром Аспергера, синдром навязчивых состояний, депрессия, психоз, хронические боли и нарушение способности к обучению.
Описанные здесь способы и композиции могут быть применены для лечения расстройства ЦНС. Репрезентативными расстройствами ЦНС, которые могут быть подвергнуты лечению с применением описанных здесь способов и композиций, являются гиперактивность, ассоциированная с дефицитом внимания (ADHD), шизофрения, боли, депрессия, суицидальные наклонности и/или поведение, биполярное расстройство, тик, посттравматическое стрессовое расстройство, тревожное состояние, социальное тревожное состояние, паническое расстройство, аутизм, синдром Аспергера, болезнь навязчивых состояний, нарушение способности к обучению, синдром Туретта, легкое когнитивное расстройство, деменция, сосудистая деменция, нейродегенеративное расстройство (например, болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона, лобно-височная деменция, болезнь Гентингтона), ночной энурез, блефароспазм, не-эпилептический припадок, психоз, мании, церебральная малярия и поведенческие и психологические симптомы деменции (ППСД).
Используемый здесь термин «эффективное количество» означает количество каждого активного агента (например, смеси дубильной кислоты или, по существу, гомогенной популяции дубильных кислот, описанных в настоящей заявке), необходимые для достижения терапевтического эффекта у индивидуума, либо отдельно, либо в комбинации с одним или более другими активными агентами, такими как один или более других описанных здесь терапевтических средств. В некоторых вариантах осуществления изобретения, терапевтический эффект означает ингибирование активности DAAO (например, по меньшей мере на 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или более) у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления изобретения, терапевтическим эффектом является улучшение базовых поведенческих функций, снижение гиперактивности, тревожности, депрессии, ослабление сенсомоторных стробимпульсов, снижение болевого порога, а также улучшение памяти и/или когнитивных функций. В некоторых вариантах осуществления изобретения, терапевтическим эффектом является ослабление одного или более симптомов, ассоциированных с любыми описанными здесь расстройствами ЦНС. Альтернативно или дополнительно, терапевтическим эффектом является сохранение или снижение массы тела индивидуума.
Определение количества описанной здесь композиции, достаточного для достижения терапевтического эффекта, будет очевидно для специалиста в данной области. Как известно специалистам, эффективное количество может варьироваться в зависимости от конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, индивидуальных параметров пациента, включая возраст, физическое состояние, размер, пол и массу, продолжительности лечения, характера сопутствующей терапии (если она проводится), конкретного пути введения, генетических факторов и т.п., входящих в компетенцию практического врача. Эти факторы хорошо известны специалистам и могут быть определены с помощью не более, чем рутинных экспериментов. Обычно и предпочтительно, чтобы максимальная доза отдельно используемых компонентов или их комбинаций составляла наибольшую безопасную дозу в соответствии с оценкой специалиста в данной области.
Определенный вклад в вычисление дозы могут вносить эмпирические факторы, такие, как время полужизни. Частота введения может быть определена и скорректирована в течение всего курса терапии, и, как правило, но не обязательно, она может быть оценена исходя из назначенного курса лечения и/или подавления и/или ослабления и/или замедления развития целевого заболевания/расстройства. Альтернативно, могут быть использованы, если это необходимо, препараты для пролонгированного высвобождения описанной здесь композиции. Различные препараты и устройства для достижения пролонгированного высвобождения известны специалистам.
Обычно, для введения любых композиций, репрезентативная суточная доза может составлять приблизительно от 0,1 мкг/кг и до 3 мкг/кг, 30 мкг/кг, 300 мкг/кг, 3 мг/кг, 30 мг/кг и 100 мг/кг или более, в зависимости от указанных выше факторов. При повторных введениях в течение нескольких дней или более, в зависимости от состояния, лечение продолжают до желаемого подавления симптомов или до тех пор, пока не будут достигнуты терапевтические уровни, достаточные для ослабления целевого заболевания или расстройства или его симптомов. Репрезентативная схема введения доз включает введение одной или более начальных доз с подходящими интервалаами в течение подходящего периода времени. При необходимости, индивидууму может быть введено множество поддерживающих доз с подходящими интервалами в течение подходящего периода времени. Однако, могут быть применены и другие схемы введения доз, в зависимости от характера фармакокинетического разложения, который должен быть установлен практическим врачом. Так, например, рассматривается введение дозы от одного до четырех раз в день или в неделю. В некоторых вариантах осуществления изобретения может быть использована доза, составляющая приблизительно от 3 мкг/мг до 2 мг/кг (например, приблизительно 3 мкг/мг, приблизительно 10 мкг/мг, приблизительно 30 мкг/мг, приблизительно 100 мкг/мг, приблизительно 300 мкг/мг, приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 2 мг/кг). В некоторых вариантах осуществления изобретения, частота введения доз может составлять три раза в день, два раза в день, один раз в день, через день, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 4 недели, один раз в 2 месяца или один раз в 3 месяца. Схема введения доз может варьироваться в зависимости от времени.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, для взрослого пациента с нормальным весом, вводимая доза может составлять приблизительно от 0,3 до 50,00 мг/кг/день (например, от 0,5 до 40 мг/кг/день, 1-30 мг/кг/день, 5-30 мг/кг/день или 10-20 мг/кг/день). Конкретная схема введения лекарственного средства, то есть доза, сроки и повторное введение будет зависеть от конкретного индивидуума и его истории болезни, а также от свойств отдельных агентов (таких как время полужизни и другие факторы, хорошо известные специалистам).
В соответствии с настоящим изобретением, подходящая доза описанной здесь композиции, содержащей дубильную кислоту, будет зависеть от конкретно используемой дубильной кислоты или смеси дубильных кислот, и/или другого активного ингредиента, от типа и тяжести заболевания/расстройства, от того, вводят ли композицию в профилактических или в терапевтических целях, от предшествующей терапии, истории болезни пациента и реакции на ингибитор DAAO, а также по усмотрению лечащего врача. Обычно, врач будет вводить композицию до тех пор, пока доза не будет давать желаемый результат.
Для введения композиции (например, фармацевтической композиции, композиции для здорового питания, натуральной композиции или композиции для лечебного питания) индивидууму могут быть применены стандартные методы, известные специалистам-медикам, в зависимости от типа заболевания, подвергаемого лечению, или области поражения. Эта композиция может быть также введена другими стандартными методами, например, перорально, парентерально, путем ингаляции спрея, местно, ректально, интраназально, трансбуккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Используемый здесь термин «парентеральный» включает методы подкожной, внутрикожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, внутриартериальной, интрасиновиальной, интрастернальной, интратекальной инъекции или инфузии, а также инъекции или инфузии в участок поражения и во внутричерепную область. Кроме того, введение индивидууму может быть осуществлено методами с использованием инъецируемых депо-препаратов и биологически разлагаемых материалов, вводимых в течение одной недели, полутора недель (или двух недель) 1, 3 или 6 месяцев. В некоторых примерах, фармацевтическую композицию вводят в глаза или в стекловидное тело.
Инъецируемые композиции могут содержать различные носители, такие как растительные масла, диметиллактамид, диметилформамид, этиллактат, этилкарбонат, изопропилмиристат, этанол и полиолы (глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п.). Для внутривенного введения, растворимые в воде антитела могут быть введены капельным методом посредством вливания фармацевтического препарата, содержащего дубильные кислоты и физиологически приемлемый наполнитель. Физиологически приемлемыми наполнителями могут быть, например, 5% декстроза, 0,9% физиологический раствор, раствор Рингера или другие подходящие наполнители. Внутримышечные препараты, например, стерильный препарат фармацевтически приемлемой растворимой соли дубильных кислот, могут быть растворены и введены в фармацевтическом наполнителе, таком как вода для инъекций, 0,9% физиологический раствор или 5% раствор глюкозы.
В одном из вариантов осуществления изобретения, композицию, содержащую дубильную кислоту, вводят методом сайт-специфической или нацеленной местной доставки. Примеры методов сайт-специфической или нацеленной местной доставки включают введение различных имплантируемых депо-источников композиций, содержащих дубильную кислоту, или катетеров для местной доставки, таких как инфузионные катетеры, постоянный катетер или катетер с иглой, синтетические трансплантаты, адвентициальное обертывание, шунты и стенты или другие имплантируемые устройства, сайт-специфические носители, прямые инъекции или прямое нанесение. См., например, публикацию РСТ No. WO 00/53211 и патент США. No. 5981568.
Эффективность лечения целевого заболевания/расстройства может быть оценена методами, хорошо известными специалистам.
III. Комбинированная терапия
Настоящее изобретение также относится к комбинированной терапии с использованием любых описанных здесь композиций, содержащих дубильную кислоту, и второго терапевтического агента, описанного в настоящей заявке. Используемый здесь термин «комбинированная терапия» включает введение этих агентов (например, композиции, содержащей дубильную кислоту и средства для лечения расстройства ЦНС или ожирения) последовательно, то есть, где каждый терапевтический агент вводят в различные периоды времени, а также введение этих терапевтических агентов, или по меньшей мере двух из этих агентов, в основном, одновременно. Последовательное или, по существу, одновременное введение каждого агента может быть осуществлено любым подходящим способом, включая, но не ограничиваясь ими, пероральное введение, внутривенное введение, внутримышечное введение, подкожное введение и прямое поглощение через ткани слизистой оболочки. Эти агенты могут быть введены одним и тем же способом или различными способами. Так, например, первый агент (например, композиция, содержащая дубильную кислоту) может быть введен перорально, а второй агент (например, средство для лечения расстройства ЦНС или ожирения) может быть введен внутривенно.
Используемый здесь термин «последовательно» означает, если это не оговорено особо, регулярную последовательность или регулярный порядок введения, например, если схема введения доз включает введение композиции, содержащей дубильную кислоту, и средства для лечения расстройства ЦНС или ожирения, то последовательная схема введения доз может включать введение композиции, содержащей дубильную кислоту, до, во время, почти во время или после введения средства для лечения расстройства ЦНС или ожирения, но оба эти агента будут введены в обычной последовательности или в обычном порядке. Термин «отдельно» означает, если это не оговорено особо, отдельное введение одного и другого препарата. Термин «одновременно», если это не оговорено особо, означает, что введение происходит или осуществляется в одно и то же время, то есть, агенты согласно изобретению вводят одновременно. Термин «по существу, одновременно» означает, что агенты вводят с интервалом в несколько минут (например, с интервалом в 10 минут), и включает совместное введение, а также последовательное введение, но только если это введение происходит подряд, в течение короткого периода времени (например, в течение периода времи, которое потребуется практическому врачу для отдельного введения двух соединений). Используемые здесь термины «одновременное введение» и «по существу, одновременное введение» являются синонимами. Последовательное введение означает раздельное введение описанных здесь агентов в различные периоды времени.
Комбинированная терапия может также охватывать введение описанных здесь агентов (например, композиции, содержащей дубильную кислоту и средства для лечения расстройства ЦНС или ожирения) в дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами (например, с другим средством для лечения расстройства ЦНС) или одновременно с проведением немедикаментозной терапии (например, хирургической операции).
Следует отметить, что для лечения целевого заболевания, любая комбинация композиции, содержащей дубильную кислоту, и второго терапевтического агента (например, средства для лечения расстройства ЦНС или ожирения) может быть введена в любой последовательности. Описанные здесь комбинации могут быть выбраны на основе ряда факторов, включая, но не ограничиваясь ими, эффективность ингибирования DAAO, улучшение базовых поведенческих функций, снижение гиперактивности, тревожности, депрессии, ослабление сенсомоторных стробимпульсов, снижение болевого порога, а также улучшение памяти и/или когнитивных функций и/или ослабление по меньшей мере одного симптома целевого заболевания или эффективность уменьшения побочных эффектов другого агента этой комбинации. Так, например, описанная здесь комбинированная терапия может снижать любые побочные эффекты, ассоциированные с каждым отдельным членом комбинации, например, побочный эффект, ассоциированный со вторым терапевтическим агентом.
IV. Общие методы
Настоящее изобретение может быть осуществлено, если это не оговорено особо, стандартными методами, применяемыми в области нейронаук, молекулярной биологии (включая рекомбинантные методы), микробиологии, биологии клетки, биохимии и иммунологии, описанными в литературе. Такие методы подробно описаны в таких публикациях, как Current protocol in Neuroscience (Developmental Editor: Eric Prager, Online ISBN: 9780471142300, DOI: 10.1002/0471142301); Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook, et al., 1989) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R. I. Freshney, ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P. E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths, and D. G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller and M. P. Calos, eds., 1987); Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel, et al., eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis, et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C. A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: a practical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995).
Очевидно, что специалист в данной области может применить настоящее изобретение исходя из вышеуказанного описания без излишнего экспериментирования. Следовательно, конкретные варианты осуществления изобретения приводятся лишь в иллюстративных целях, и никоим образом не рассматриваются как ограничение объема изобретения. Все цитируемые здесь публикации во всей своей полноте и во всех целях вводятся в настоящее описание посредством ссылки.
Пример 1
. Идентификация активных групп дубильной кислоты и определение их эффективности для лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС)
Активность дубильных кислот для ингибирования D-аминокислота-оксидазы (DAAO) определяли следующим образом.
Активность DAAO определяли in vitro путем оценки ингибирования катаболизма известного субстрата, D-пролина. Сначала, к маточному раствору DAAO добавляли кофактор FAD (40 М). Для проведения анализа, потенциальные ингибиторы дубильной(ых) кислоты (кислот) смешивали с реакционной смесью, содержащей забуференный фосфатом физиологический раствор (137 мМ NaCl, 3 мМ KCl, 10 мМ Na2HPO4, 2 мМ NaH2PO4, рН 7,4), пероксидазу хрена (5 ед/мл), о-фенилендиамин (OPD, 0,03%) и 0,6 г человеческой (или свиной) DAAO, и инкубировали приблизительно в течение 5 минут. После предварительного инкубирования добавляли 40 мМ D-пролина в качестве субстрата, и реакционную смесь оставляли на 10 минут. OPD окисляли до 2,3-диаминофеназина (DAP) посредством пероксидазы хрена. Поглощение DAP измеряли на длине волны 453 нм с помощью спектрофотометрии. Анализ проводили путем серийных разведений ингибиторов с определением IC50 и анализировали с помощью программы Prism (GraphPad Software). В этом анализе, данные спектрофотометрии использовали в стандартном уравнении для определения концентрации 50% ингибирования (IC50). Все ферментативные анализы проводили при комнатной температуре в 96-луночном планшете.
Как показано на фигуре 1, дубильные кислоты, как группа, обнаруживали сильную активность в ингибировании D-аминокислота-оксидазы (DAAO) с величиной IC50 5,47 мкМ.
DAAO-ингибирующие активности подгрупп дубильных кислот (имеющих определенное число галлоильных групп) были определены следующим образом. Фракции дубильной кислоты, имеющие различное число галлоильных групп, разделяли на обращенно-фазовой колонке (LiChroprep® RP-18) с подвижной фазой ацетонитрила и дистиллированной воды с градиентным элюированием. DAAO-ингибирующую активность каждой фракции дубильной кислоты при 80 мкМ (таблица 1) и 300 нМ (фигура 2, таблица 2) анализировали вышеописанным методом с использованием дистиллированной воды и 10%-ного водного раствора ДМСО в качестве «пустого» контроля и с использованием бензоата натрия в качестве позитивного контроля.
Таблица 1. DAAO-ингибирующая активность отдельных дубильных кислот
DAAO-ингибирующая активность | ||
Образцы (80 мкМ) | (%) | ср. кв.откл. |
H2O | 100,00 | 1,01 |
10% ДМСО | 100,00 | 1,97 |
Бензоат натрия | 38,05 | 0,46 |
Фракция 7 (2 галлоильных группы) | 24,35 | 0,72 |
Фракция 9 (2 галлоильных группы) | 26,42 | 0,20 |
Фракция 13 (3 галлоильных группы) | 13,17 | 0,20 |
Фракция 15 (4 галлоильных группы) | 6,71 | 0,14 |
Фракция 19 (5 галлоильных групп) | 5,62 | 0,17 |
Фракция 20 (6 галлоильных групп) | 5,63 | 0,30 |
Фракция 22 (7 галлоильных групп) | 5,16 | 0,36 |
Фракция 24 (8-9 галлоильных групп) | 7,45 | 0,13 |
В Таблице 1 показана DAAO-ингибирующая активность дубильных кислот с различным числом галлоильных групп. Дубильные кислоты с четырьмя или более галлоильными группами обнаруживали гораздо большую DAAO-ингибирующую активность по сравнению с дубильными кислотами, имеющими менее 4 галлоильных групп. Все анализы на DAAO осуществляли с использованием 80 мкМ дубильных кислот.
Таблица 2. DAAO-ингибирующая активность отдельных дубильных кислот
Образец (300 нМ) | Относительная активность (%) | ср. кв.откл. |
Контроль | 100,00 | 4,74 |
3G | 99,25 | 5,01 |
4G | 83,67 | 4,55 |
5G | 60,41 | 3,62 |
6G | 54,19 | 1,81 |
7G | 44,60 | 1,39 |
8G | 48,23 | 1,17 |
9G | 27,92 | 1,36 |
10G | 19,25 | 5,13 |
В Таблице 2 показана DAAO-ингибирующая активность дубильных кислот с различным числом галлоильных групп при 300 нМ. 3 галлоильных группы имели слабую активность, а большее число галлоильных групп обнаруживало значительно большую DAAO-ингибирующую активность. (G=число галлоильных групп).
Ниже, в Таблице 3 показана IC50 (мкМ) для DAAO-ингибирующей активности дубильных кислот с различным числом галлоильных групп. IC50 определяли для каждой дубильной кислоты с различным числом галлоильных групп, и было показано, что сильной активностью обладают дубильные кислоты с более, чем 3 галлоильными группами. Дубильные кислоты с четырьмя или более галлоильными группами обнаруживали гораздо меньшую IC50 и обладали более сильной DAAO-ингибирующей активностью, чем дубильные кислоты, имеющие менее 4 галлоильных групп. (G=число галлоильных групп).
Таблица 3. Активность отдельных дубильных кислот
3G | 4G | 5G | 6G | 7G | 8G | 9G | 10G | |
IC50 (мкM) | 8,474 | 1,576 | 0,496 | 0,375 | 0,256 | 0,337 | 0,240 | 0,215 |
Ср. кв.ош. | 0,031 | 0,020 | 0,019 | 0,014 | 0,014 | 0,012 | 0,011 | 0,008 |
Следовательно, очистка дубильных кислот с более, чем 3 галлоильными группами, по сравнению со смесью дубильных кислот, способствует повышению активности, на что указывает снижение IC50 (Таблица 4). Результаты показали, что дубильные кислоты, имеющие более, чем 3 галлоильных группы (например, 4-10), обладают более высокой DAAO-ингибирующей активностью, чем дубильные кислоты, имеющие 3 и менее галлоильных групп.
Таблица 4. Очистка дубильной кислоты с 4-9 галлоильными группами (4-9 G), по сравнению со смесью дубильных кислот, способствует повышению активности.
Образец | Дубильные кислоты | 4-9 G |
IC 50 (мкг/мл) | 0,515 | 0,361 |
ср. кв.откл. | 0,020 | 0,017 |
Пример 2. Влияние дубильной кислоты на основные поведенческие функции и когнитивную способность
Целью данного исследования является подтверждение влияния нескольких доз дубильных кислот на основной метаболизм, поведенческие функции и когнитивные функции. В этом эксперименте, массу тела, спонтанную двигательную активность, тревожное поведение, пространственное обучение и память, депрессивное поведение и сенсомоторную функцию каждой мыши оценивали после повторных инъекций или перорального введения дубильных кислот. Эти действия, как известно, опосредуются рецептором NMDA. (Wu et al., PNAS, 110 (36):14765-70 (2013); Furuya et al.,, Eur J Pharmacol, 364 (2-3): 133-140 [1999]; Lai et al., Curr Pharm Des, 20(32):5139-5150 [2014]; McLamb et al., Pharmacol Biochem Behav, 37(1):41-45 [1990]; Vardigan et al., Pharmacol Biochem Behav, 95(2):223-229 [2010]; Wiley et al, Eur J Pharmacol, 294(1):101-107 [1995]; Wu et al., Psychopharmacology (Berl), 177 (3): 256-263 [2005]). Репрезентативная иллюстрация данного исследования показана на фигуре 3.
Методы и материалы
Животные и условия их содержания
Самцов мышей C57BL/6J содержали группами (3-5 мышей на клетку) со свободным доступом к пище и воде в вентилируемых полисульфоном клетках (Alternative Design, AR, USA) в помещениях для животных. Группы животных содержались при суточном цикле день/ночь=12/12 часов при температуре 22 ± 2°C, и все поведенческие исследования проводили в темноте. Все животные, используемые в данном исследовании, являются взрослыми мышами (в возрасте по меньшей мере 2,5 месяцев).
Повторные инъекции дубильной кислоты
Дубильные кислоты закупали у Sigma (Sigma-Aldrich, USA). Взрослых мышей произвольно распределяли на три группы: (1) контрольную группу, (2) группу обработки дубильной кислотой (10 мг/кг) и (3) группу обработки дубильной кислотой (30 мг/кг), соответственно, где в качестве контроля использовали носитель (PBS), а обработку проводили с использованием дубильной кислоты в дозе 10 мг/кг и 30 мг/кг. За две недели до проведения поведенческих тестов, всем мышам каждый день внутрибрюшинно вводили (i.p.) либо контроль-носитель, либо дубильную кислоту. Массу тела каждой мыши, служащую показателем ее физического развития и метаболизма, регистрировали в день инъекции.
Исследование влияния повторных инъекций дубильной кислоты на основные поведенческие и когнитивные функции мышей
Всех мышей, обработанных либо контролем-носителем, либо дубильной кислотой, как описано выше, тестировали последовательно за 5 испытаний: (1) испытание «открытое поле» для проведения теста на спонтанную двигательную активность, (2) испытание на тревожное поведение в каскадном лабиринте плюс, (3) испытание на пространственное обучение и память в лабиринте Барнса, (4) испытание на депрессивное поведение по повисшему хвосту и (5) испытание на сенсомоторную функцию посредством предымпульсного ингибирования. Интервал времени между различными испытаниями составлял по меньшей мере 1 неделю. Для минимизации эффектов переноса, испытания осуществляли последовательно для того, чтобы более стрессовое испытание не предшествовало менее стрессовому. Эти процедуры описаны в публикации Current protocol in Neuroscience (Developmental Editor: Eric Prager, Online ISBN: 9780471142300, DOI: 10.1002/0471142301), содержание которой во всех целях вводится в настоящее описание посредством ссылки.
Результаты
Физическое развитие и снижение массы
В период проведения повторных инъекций, масса тела у группы, которой вводили дубильную кислоту (10 мг/кг), возрастала, но на меньшем уровне, чем у контрольной группы, тогда как масса тела у группы, которой вводили дубильную кислоту (30 мг/кг), была значительно меньше, чем у контрольной группы. См. фигуру 4.
Спонтанная двигательная активность
Испытание «открытое поле» представляет собой новый общий метод оценки индуцированного исследовательского поведения и общей активности у мышей и крыс. В этом исследовании, мышей помещали в клетку PLEXIGLAS® (37,5 см × 21,5 см × 18 см) при освещенности 50-65 люкс. Их спонтанную двигательную активность оценивали оценивали в течение 60 минут с использованием системы видеонаблюдения Ethovision (Noldus Information Technology, the Netherlands). Расстояние передвижения каждой мыши оценивали как индекс двигательной активности. Как показано на фигуре 5, дубильные кислоты способствовали уменьшению расстояния передвижения обработанных мышей в зависимости от дозы.
Был проведен аналогичный эксперимент, в котором мышам перорально вводили одну дозу 10 мг/кг, 30 мг/кг, 100 мг/кг, 300 мг/кг и 600 мг/кг, и их двигательную активность измеряли в течение 30 минут, 60 минут, 90 минут и 120 минут. При всех тестируемых дозах, дубильные кислоты вызывали снижение двигательной активности обработанных мышей по сравнению с мышами, обработанными контрольным носителем. Результаты представлены на фигуре 6.
Тревожное поведение
Каскадный лабиринт плюс, состоящий из двух открытых коридоров и двух закрытых коридоров, использовали для оценки инстинктивно беспокойного поведения. Лабиринт был приподнят на 50 см от пола и имел два открытых коридора (каждый длиной 50 см и шириной 10 см), два закрытых коридора плюс высокие стены 45 см без крыши (каждый длиной 50 см и шириной 10 см) и центральную платформу квадратной формы (10 × 10 см). Каждую мышь помещали на центральную платформу и поворачивали мордой по направлению к одному из закрытых коридоров для наблюдения при освещенности 50-65 люкс в течение 5 минут. Время, затраченное на прохождение каждой части лабиринта и пройденное расстояние каждой части лабиринта регистрировали с использованием системы видеонаблюдения Ethovision (Noldus Information Technology, the Netherlands).
Длительность аверсивного поведения для каждой группы показана на фигуре 7, панель A. По сравнению с контрольной группой, у группы, которой вводили дубильную кислоту (30 мг/кг), наблюдалось аверсивное поведение с продолжительностью на маргинальном уровне, тогда как у группы, которой вводили дубильную кислоту (10 мг/кг), такого поведения не наблюдалось. Расстояние до раздражающего объекта для каждой группы показано на фигуре 7, панель B. У группы, которой вводили дубильную кислоту (30 мг/кг), наблюдалось значительно большее расстояние до раздражающего объекта по сравнению с контрольной группой. Число оценок риска для каждой группы указано на фигуре 7, Панель C. По сравнению с контрольной группой, у обеих групп, которым вводили дубильную кислоту, наблюдались значительно меньшие степени риска (все р <0,05).
Пространственное обучение и память
Мышей тестировали в лабиринте Барнса для оценки их пространственного обучения и памяти, как описано ранее (Barnes, J. Comp. Physiol. Psychol., 93 (1): 74-104 [1979]). Испытательная аппаратура представляла собой приподнятую (на 50 см над полом) круглую пластину PLEXIGLAS® (100 см в диаметре) с 20 отверстиями (7 см в диаметре, 7 см между отверстиями), равномерно расположенными по периметру. Мышей тренировали на платформе для идентификации побега из коробки (25 × 8 × 6 см), спрятанной за целевым отверстием, которое было выбрано в качестве аналога скрытой платформы при испытании в водном лабиринте Морриса. Расположение целевого отверстия было выбрано для каждой мыши, но произвольным образом. Мыши были первоначально размещены в центре пластины, покрытой непрозрачным цилиндром, и этот цилиндр удаляли через 10 секунд после начала испытания с одновременно подаваемым раздражающим звуком (440 Гц, 85 дБ) и включением света (100 люкс). Мыши были обучены так, чтобы они находили целевое отверстие в соответствии с окружающим визуальными подсказками и могли убежать от воздействия раздражающего звука в течение трех учебных испытаний, проводимых 3 дня подряд. Пространственную память измеряли с помощью «пробного теста». Все учебные испытания и пробные исследования были сняты на видео в течение 3 минут. Затем проводили анализ на запоздалось побега в обучающих испытаниях и вычисляли процент времени в различных квадрантах (мишени, влево, вправо и напротив) во время пробного теста. В пробном тесте, у группы, которой вводили дубильную кислоту (30 мг/кг), наблюдалось явное предпочтение целевой зоны, тогда как у других групп, этого не наблюдалось, как показано на фигуре 8.
Основной метаболизм, поведенческие функции и когнитивные модели поведения у мышей, обработанных дубильными кислотами, вводимыми в несколько инъекций в различных дозах, исследовали в экспериментах, описанных в Примере 2. Таким образом, было сделано три основных вывода.
Во-первых, масса тела мышей, обработанных дубильной кислотой (30 мг/кг), уменьшилась. У этой группы мышей также наблюдалась более низкая спонтанная двигательная активность в открытом поле. Испытания в открытом поле проводили для проверки двигательной активности, индуцированной новой средой, и общих двигательных функций (Powell et al., Biol Psychiatry, 59(12):1198-1207 [2006]; van den Buuse, Schizophr Bull, 36(2):246-270 [2010]). Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, авторы лишь отмечают, что пониженная двигательная активность у мышей, которым вводили повторные инъекции дубильных кислот, может быть обусловлена более быстрым привыканием к новой среде.
Во-вторых, тревожное поведение у мышей, обработанных дубильной кислотой, в каскадном лабиринте плюс, снижалось. Испытание в каскадном лабиринте плюс представляет собой мышиную модель для скринига предполагаемого анксиолитических или анксиогенных соединений (Rodgers et al., Braz J Med Biol Res, 30(3):289-304 [1997]; Steimer, Dialogues Clin Neurosci, 13(4):495-506 [2011]). Увеличение времени, затраченного на прохождение открытых коридоров, указывает на меньшую тревогу в лабиринте плюс. В этом эксперименте, у мышей, которым вводили повторные инъекции, наблюдалось не только увеличение времени, затрачиваемого на прохождение открытых коридоров, но также и увеличение расстояния перемещения в открытых коридорах и снижние оценки риска. Эти результаты подтверждают, что повторные инъекции дубильной кислоты приводят к ослаблению тревожного поведения в каскадном лабиринте плюс.
В-третьих, у мышей, которым вводили повторные инъекции дубильной кислоты, наблюдалось улучшение пространственной памяти в лабиринте Барнса. Лабиринт Барнса используется в испытаниях для оценки когнитивной функции у мышей, особенно в испытаниях на пространственное обучение и память (Rosenfeld et al., J Vis Exp, (84):e51194 [2014]). Исходя из более глубокого понимания конкретных когнитивных функциональных областей проводится все большее число клинических исследований, где подчеркивается влияние когнитивных нарушений в развитии многих психических заболеваний, включая шизофрению, деменцию, болезнь Альцгеймера, депрессию и синдром навязчивых состояний (OCD) и т.п. (Kirova et al., Biomed Res Int, 748212 [2015]; Lai et al., Curr Pharm Des, 20(32):5139-5150 [2014]; Okasha et al., Acta Psychiatr Scand, 101(4):281-285 [2000]; Rosenblat et al., Int J Neuropsychopharmacol, pii: pyv082 [2015]; Terry et al., Ann Neurol, 30(4):572-580 [1991]). В пробном тесте (в фазе восстановления памяти), у группы, которой вводили дубильную кислоту (30 мг/кг на группу), наблюдалось предпочтение целевой зоны. Эти данные со всей очевидностью показали, что повторные инъекции высокой дозы дубильной кислоты приводили к улучшению когнитивной функции у нормальных мышей. Кроме того, передача сигнала рецептора NMDA, рассматривается как важная роль в процессе обучения и консолидации памяти (Newcomer et al., Hippocampus, 11(5):529-542 [2001]; Rezvani, Animal Models of Cognitive Impairment, 1(4) [2006]). Таким образом, повторные инъекции дубильной кислоты могут улучшать когнитивную функцию посредством передачи NMDA-сигнала у мышей.
Таким образом, результаты этого исследования показали, что дубильные кислоты могут быть эффективными в снижении массы и улучшении базовой поведенческой функции, снижении гиперактивности, тревожности, памяти и/или когнитивного поведения. Так, например, большой процент детей с ADHD имеет коморбидное расстройство обучения, которое также может быть устранено с помощью дубильной кислоты, учитывая ее влияние на обучение и память.
Пример 3
. Защитное и протективное действие инъекций дубильной кислоты на МК801-обработанных мышей
Целью этого эксперимента является оценка потенциальных механизмов действия дубильных кислот при лечении расстройств ЦНС с использованием MK801, то есть, хорошо известного антагониста рецептора NMDA. Дубильные кислоты и МК801 вводили мышам путем внутрибрюшинной (i.p.) инъекции перед проведением поведенческих тестов (например, в открытом поле и методом предымпульсного ингибирования), соответственно.
Протокол эксперимента
Этот эксперимент был разработан для характеризации механизма действия дубильной кислоты. МК801, также известный как дизоцилпин, представляет собой антагонист рецептора NMDA (Kovacic et al., Oxid Med Cell Longev, 3(1):13-22 [2010]). Он был использован во многих аспектах симптомов заболеваний центральных нервной системы, индуцированных недостаточной функцией NMDA, включая стереотипное поведение, ангедонию, нарушение способности к обучению и нарушение памяти, ухудшение рабочей памяти и аномальные сенсомоторные функции (Furuya et al., Eur J Pharmacol, 364(2-3):133-140 [1999]; McLamb et al., Pharmacol Biochem Behav, 37(1):41-45 [1990]; Vardigan et al., Pharmacol Biochem Behav, 95(2):223-229 [2010]; White et al., Pharmacol Biochem Behav, 59(3):613-617 [1998]; Wu et al., Psychopharmacology (Berl), 177(3):256-263 [2005]). Целью этих экспериментов является оценка влияния дубильных кислот на мышей с недостаточной функцией рецептора NMDA. Репрезентативный протокол эксперимента представлен на фигуре 9.
Методы и материалы
Животные и условия их содержания
Самцов мышей C57BL/6J содержали группами (3-5 мышей на клетку) со свободным доступом к пище и воде в вентилируемых полисульфоном клетках (Alternative Design, AR, USA) в помещениях для животных. Группы животных содержались при суточном цикле день/ночь=12/12 часов при температуре 22 ± 2°C, и все поведенческие исследования проводили в темноте. Все животные, используемые в данном исследовании, являются взрослыми мышами (в возрасте по меньшей мере 2,5 месяцев).
Введение лекарственного средства
Мыши были произвольно распределены на шесть групп:
Группа 1: контроль, PBS+физиологический раствор;
Группа 2: PBS+МК801;
Группа 3: дубильная кислота (10 мг/кг)+МК801;
Группа 4: дубильная кислота (15 мг/кг)+МК801;
Группа 5: дубильной кислоты (20 мг/кг)+МК801; и
Группа 6: дубильная кислота (30 мг/кг)+МК801.
Каждой мыши в группах 2-6 вводили однократную дозу МК-801 (Sigma-Aldrich, USA), растворенного в нормальном физиологическом растворе (0,1 мг/кг, i.p.) за 20 минут до проведения поведенческих тестов. Каждой мыши в группах 3-6 вводили однократную дозу дубильных кислот (Sigma-Aldrich, USA), растворенных в PBS, 10, 15, 20 или 30 мг/кг, i.p., за 20 минут до введения МК801.
Оценка влияния введения дубильной кислоты на мышей, обработанных МК801
Все мыши в данном исследовании были протестированы в испытании «открытое поле» и методом предымпульсного ингибирования, где период времени между этими двумя испытаниями составлял по меньшей мере 1 неделю. Дополнительную группу мышей использовали для оценки влияния различных источников дубильной кислоты на предымпульсное ингибирование.
Результаты
Влияние дубильной кислоты на двигательную активность мышей, обработанных MK801
По сравнению с контрольной группой (группа 1), у группы, обработанной МК801 (группа 2), наблюдалась двигательная гиперактивность. У группы, которой вводили дубильную кислоту в дозе 10, 20 и 30 мг/кг (группы 3, 5 и 6), наблюдалась более низкая двигательная активность, чем у контрольной группы, как показано на фигуре 10. По сравнению с группой, обработанной МК801 (группа 2), у всех групп, которым вводили дубильные кислоты, наблюдалось снижение двигательной активности, как показано на фигуре 10.
Влияние дубильных кислот на предымпульсное ингибирование у мышей, обработанных MK801 - сенсомоторная функция
Невнимательность имеет тенденцию быть автоматической и быстрой и действует за пределами сознательного восприятия, тогда как сконцентрированное внимание имеет ограниченные ресурсы, требует больше усилий и проявляется более медленно. Общим показателем невнимательности является предымпульсное ингибирование. Эта парадигма широко рассматривалась для мышиных моделей нескольких психических заболеваний (например, шизофрении, болезни Альцгеймера), так как симптомы этих заболеваний проявляются так же, как и у человека (Arguello et al., Neuron, 52(1):179-196 [2006]; Lai et al., Curr Pharm Des, 20(32):5139-5150 [2014]; McCool et al., Brain Res, 994(1):99-106 [2003]).
Предымпульсное ингибирование используется в качестве показателя сенсомоторной функции, достигаемой с использованием аппарата SR-LAB, вызывающего испуг (San Diego Instruments, San Diego, CA, USA). При фоновом шуме 72 дБ, каждый сеанс состоял из 5-минутного периода аккумуляции с последующими 64 испытаниями в четырех блоках. Испытание с одним импульсом (PA) длилось 40 мс, со взрывом белого шума в 120 дБ. В испытаниях с предымпульсом (рр)+импульс, предымпульсный раздражитель белого шума 20 мс 78 дБ (PP6), 82 дБ (PP10) и 90 дБ (PP18) подавались в течение 100 мс до подачи 40 мс-импульса 120 дБ. Испытание без раздражителя (NS) проводили только при фоновом шуме. Начальный и последний блоки состояли из шести испытаний PA, соответственно. Два средних блока состояли из PA, PP+импульс и испытание NS. Эти испытания проводили псевдослучайным образом и были разделены почти одинаковыми интервалами в среднем по 15 секунд, (варьирующимися от 10 до 20 с). Процент предымпульсного ингибирования оценивали по следующей формуле: % PPI=100 × [(оценка PA) - (оценка pp-P)]/(оценка PA), где оценка PA означает усредненную величину PA в срединих блоках. Дубильная кислота способствовала улучшению предымпульсного ингибирования, как указано на фигурах 11 и 12 и зависела от дозы, как показано на фигуре 11.
При предымпульсной интенсивности 78 дБ, никаких существенных различий для 6 групп не обнаруживалось. При предымпульсной интенсивности 82 дБ, группы, которым вводили МК801 и дубильную кислоту (10 мг/кг), не отличались от контрольной группы. По сравнению с контрольной группой, у группы, которой вводили дубильную кислоту (15 мг/кг), наблюдался несколько более высокий процент предымпульсного ингибирования, а у групп, которым вводили дубильную кислоту (20 мг/кг) и дубильную кислоту (30 мг/кг), наблюдались значительно более высокие проценты предымпульсного ингибирования. Что касается предымпульсной интенсивности при 90 дБ, то по сравнению с контрольной группой, у групп, которым вводили дубильную кислоту (15 мг/кг), дубильную кислоту (20 мг/кг) и дубильную кислоту (30 мг/кг), наблюдались значительно более высокие проценты предымпульсного ингибирования по сравнению с контрольной группой, но такие результаты не наблюдались у групп, которым вводили МК801 и дубильную кислоту (10 мг/кг), как показано на фигуре 11.
Влияние другого источника дубильной кислоты на предымпульсное ингибирование у мышей, обработанных МК801
Целью этого эксперимента является оценка влияния различных источников дубильных кислот на предымпульсное ингибирование. В этом исследовании были использованы дубильные кислоты, закупленные у компании Sigma-Aldrich (источник А) и у Spectrum, USA (источник В) при 15 мг/кг.
Что касается предымпульсной интенсивности 78 дБ и 82 дБ, то у мышей, обработанных дубильными кислотами от двух источников, у контрольной группы или у группы, обработанной МК801, каких-либо значимых различий не наблюдалось. Что касается предымпульсной интенсивности 90 дБ, то у обеих групп, обработанных дубильной кислотой, наблюдались значительно более высокие проценты предымпульсного ингибирования по сравнению с контрольной группой, но у группы, обработанной МК801, таких результатов не наблюдалось. Результаты, полученные у мышей, обработанных дубильными кислотами от источника А и источника B, были одинаковыми, как показано на фигуре 12.
Хотя симптомы психоза являются сложными для наблюдения и измерения на животных-моделях, однако, может быть протестировано поведение, родственное психозу, включая психомоторное возбуждение, симптомы возбуждения, сенсорное стробирование и чувствительность к психомиметикам, таким как МК801 (Arguello et al., Neuron, 52(1): 179-196 [2006]; Lai et al., Curr Pharm Des, 20(32):5139-5150 [2014]). У мышей, параметры, связанные с двигательной гиперактивностью и изменением двигательной активности, индуцированным новым объектом (либо нарушение привыкания к новому объекту, либо повышенное исследовательское поведение) в испытании «открытое поле», могут быть использованы для оценки психомоторного возбуждения и симптомов возбуждения, соответственно (Lai et al., Curr Pharm Des, 20(32):5139-5150 [2014]; Powell et al., Biol Psychiatry, 59(12):1198-1207 [2006]; Vardigan et al., Pharmacol Biochem Behav, 95(2):223-229 [2010]). В настоящем исследовании, введение дубильной кислоты путем i.p.-введения или перорального (р.о.) введения, приводило к отмене/блокированию МК801-индуцированной двигательной гиперактивности в открытом поле. Этот результат показал, что дубильные кислоты являются потенциальным терапевтическим средством для лечения симптомов психоза (например, бреда и галлюцинаций).
В испытании посредством предымпульсного ингибирования, 15 мг/кг дубильной кислоты было достаточно для повышения сенсомоторной функции у мышей, обработанных МК-801. Кроме того, различные источники дубильной кислоты не влияют на усиление сенсомоторной функции в испытании посредством предымпульсного ингибирования. Дефицит в предымпульсном ингибировании в мышиных моделях обычно рассматривается как шизофренический эндофенотип, так как такой дефицит может быть аналогичным образом идентифицирован у человека (Arguello et al., Neuron, 52(1):179-196 [2006]; Geyer et al., Schizophr Bull, 13(4):643-668 [1987]; Lai et al., Curr Pharm Des, 20(32):5139-5150 [2014]). Дефицит в предымпульсном ингибировании был также обнаружен и при других заболеваниях центральной нервной системы, включая расстройство аутистического спектра (McAlonan et al., Brain, 125(Pt 7):1594-1606 [2002]), синдром навязчивых состояний, болезнь Гентингтона, ночной энурез, дефицит внимания, синдром Туретта, блефароспазм, не-эпилептические припадки, синдром посттравматического стресса (Braff et al., Psychopharmacology (Berl), 156(2-3):234-258 [2001]), паническое расстройство, биполярное расстройство, слабую деменцию Альцгеймера, деменцию, ассоциированную с тельцами Леви и комбинированное расстройство, включающее гиперактивность при дефиците внимания и тики (Giakoumaki et al., Biol Psychiatry, 62(12):1418-1422 [2007]; Ludewig et al., Depress Anxiety, 15(2):55-60 [2002]; Perriol et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 76(1):106-108 [2005]; Ueki et al., Psychiatry Clin Neurosci, 60(1):55-62 [2006]).
Таким образом, дубильные кислоты являются перспективным терапевтическим средством для лечения различных расстройств ЦНС. Кроме того, дубильные кислоты уменьшают как спонтанную, так и МК-801-индуцированную гиперактивность, что указывает на то, что дубильные кислоты могут служить в качестве терапевтического средства для ослабления симптомов ADHD и ассоциированных с ним расстройств.
Кроме того, было обнаружено, что дубильные кислоты могут снижать массу тела у обработанных ими мышей, что свидетельствует о том, что дубильные кислоты являются эффективными для снижения массы тела и/или для лечения ожирения и связанных с ним расстройств.
Пример 4.
Защитное и протективное действие перорального введения дубильной кислоты на МК801-обработанных мышей
Целью этого эксперимента является оценка потенциальных механизмов действия дубильных кислот при лечении расстройств ЦНС с использованием MK801, то есть, хорошо известного антагониста рецептора NMDA. Дубильные кислоты и МК801 вводили мышам перорально (p.o.) через зонд и путем внутрибрюшинной (i.p.) инъекции перед проведением поведенческих тестов (например, в открытом поле, методом предымпульсного ингибирования, в лабиринте Барнса и в испытании на предпочтение сахарозы), соответственно.
Протокол эксперимента
Этот эксперимент был разработан для характеризации механизма действия дубильной кислоты. МК801, также известный как дизоцилпин, представляет собой антагонист рецептора NMDA (Kovacic et al., Oxid Med Cell Longev, 3(1):13-22 [2010]). Он был использован во многих аспектах симптомов заболеваний центральной нервной системы, индуцированных недостаточной функцией NMDA, включая стереотипное поведение, ангедонию, нарушение способности к обучению и нарушение памяти, ухудшение рабочей памяти и аномальные сенсомоторные функции (Furuya et al., Eur J Pharmacol, 364(2-3):133-140 [1999]; McLamb et al., Pharmacol Biochem Behav, 37(1):41-45 [1990]; Vardigan et al., Pharmacol Biochem Behav, 95(2):223-229 [2010]; White et al., Pharmacol Biochem Behav, 59(3):613-617 [1998]; Wu et al., Psychopharmacology (Berl), 177(3):256-263 [2005]). Целью этих экспериментов является оценка влияния дубильных кислот на мышей с недостаточной функцией рецептора NMDA. Репрезентативный протокол эксперимента представлен на фигуре 13.
Методы и материалы
Животные и условия их содержания
Самцов мышей C57BL/6J содержали группами (3-5 мышей на клетку) со свободным доступом к пище и воде в вентилируемых полисульфоном клетках (Alternative Design, AR, USA) в помещениях для животных. Группы животных содержались при суточном цикле день/ночь=12/12 часов при температуре 22 ± 2°C, и все поведенческие исследования проводили в темноте. Все животные, используемые в данном исследовании, являются взрослыми мышами (в возрасте по меньшей мере 2,5 месяцев).
Введение лекарственного средства
Мыши были произвольно распределены на пять групп:
Группа 1: контроль, PBS+физиологический раствор;
Группа 2: PBS+МК801;
Группа 3: дубильная кислота (10 мг/кг)+МК801;
Группа 4: дубильная кислота (30 мг/кг)+МК801;
Группа 5: дубильная кислота (100 мг/кг)+МК801.
Каждой мыши в группах 2-5 вводили однократную дозу МК-801 (Sigma-Aldrich, USA), растворенного в нормальном физиологическом растворе 0,1 мг/кг, для испытания «в открытом поле» и в лабиринте Барнса, и 0,2 мг/кг, для испытания методом предымпульсного ингибирования, и в тесте на предпочтение сахарозы, i.p.) за 20 минут до проведения поведенческих тестов. Каждой мыши в группах 2-5 вводили однократную дозу дубильных кислот (Sigma-Aldrich, USA), растворенных в PBS, 10, 30 или 100 мг/кг, p.o. за 20 минут до введения МК801.
Результаты
Оценка влияния введения дубильной кислоты на мышей, обработанных МК801
Все мыши в данном исследовании были протестированы в испытании «открытое поле», методом предымпульсного ингибирования, в лабиринте Барнса и в тесте на предпочтение сахарозы, где период времени между этими испытаниями составлял по меньшей мере 1 неделю.
Влияние перорального введения дубильной кислоты на двигательную активность MK801-обработанных мышей
В этом испытании, дубильные кислоты вводили перорально за 20 минут до инъекции МК801 (0,1 мг/кг). Как показано на фигуре 14, МК801 индуцировала гиперактивность, а дубильные кислоты предотвращали MK801-индуцированную гиперактивность в зависимости от дозы.
Влияние дубильных кислот на предымпульсное ингибирование у МК801-обработанных мышей
По сравнению с контрольной группой, МК801 (0,2 мг/кг) индуцировала устойчивый дефицит предымпульсного ингибирования. При интенсивности предымпульсов 78 дБ и 82 дБ, дубильная кислота (10, 30 и 100 мг/кг) не устраняла/не блокировала MK801-индуцированный дефицит предымпульсного ингибирования. В случае интенсивности предымпульса 90 дБ, по сравнению с МК801-обработанной группой, дубильная кислота (30 мг/кг) и дубильная кислота (100 мг/кг) оказывала значительное блокирующее/протективное действие на МК801-индуцированный дефицит предымпульсного ингибирования. Однако, такие результаты не наблюдались у групп, обработанных МК801 и дубильной кислотой (10 мг/кг), как показано на фигуре 15.
Влияние дубильных кислот на пространственное обучение и память у MK801-обработанных мышей
В испытании в лабиринте Барнса, дубильная кислота улучшала восстановление памяти у МК801-обработанных мышей в зависимости от дозы, как показано на фигуре 16.
Влияние дубильных кислот на депрессивное поведение (ангедонию) у МК-801-обработанных мышей
По сравнению с контрольной группой, у группы МК801-обработанных мышей не обнаруживалось предпочтения к раствору сахарозы (2%). По сравнению с группой МК801-обработанных мышей, у мышей, обработанных дубильной кислотой, 30 мг/кг и 100 мг/кг, наблюдалось блокирующее/протективное действие на МК801-индуцированное поведение депрессивного типа (ангедонию), как показано на фигуре 17.
Пример 5. Аналгезирующие эффекты дубильной кислоты у мышей
Целью этого эксперимента является оценка аналгезирующих эффектов дубильной кислоты у мышей. Дубильные кислоты вводили мышам путем внутрибрюшинных (i.p.) инъекций перед проведением поведенческих тестов (т.е., теста фон Фрея).
Протокол эксперимента
Другую группу использовали для теста фон Фрея (типичного анализа на болевые ощущения). Пороги отдергивания лап каждой мыши оценивали до введения лекарственных средств и через 30, 60, 90 и 120 минут после введения лекарственных средств, как показано на фигуре 22.
Методы и материалы
Животные и условия их содержания
Самцов мышей C57BL/6J содержали группами (5 мышей на клетку) со свободным доступом к пище и воде в вентилируемых полисульфоном клетках (Alternative Design, AR, USA) в помещениях для животных. Группы животных содержались при суточном цикле день/ночь=12/12 часов при температуре 22 ± 2°C, и все поведенческие исследования проводили в темноте. Все животные, используемые в данном исследовании, являются взрослыми мышами (в возрасте по меньшей мере 8 недель).
Введение лекарственного средства
Мыши были произвольно распределены на две группы:
Группа 1: контроль, PBS; и
Группа 2: дубильная кислота (15 мг/кг).
Каждой мыши в группе 1 вводили однократную дозу PBS в качестве контроля-носителя путем i.p.-инъекции. Каждой мыши в группе 2 вводили однократную дозу дубильных кислот (Merck Millipore, Germany), растворенных в 15 мг/кг PBS, i.p.
Результаты
Аналгезирующие эффекты инъекции дубильной кислоты у мышей
По существу, никаких различий между группами обнаружено не было. По сравнению с PBS-контролем, болевой порог у группы 2 был значительно выше через 30 минут, 60 минут и 90 минут после инъекции лекарственного средства, как показано на фигуре 19.
Пример 6. Сравнение различных композиций дубильной кислоты
Было проведено сравнение состава и активности, ингибирующей D-аминокислота-оксидазу (DAAO), для 3 коммерчески доступных дубильных кислот от разных поставщиков.
Протокол эксперимента
Состав 3 коммерчески доступных дубильных кислот определяли с помощью ВЭЖХ, а их DAAO-ингибирующие активности определяли методом, описанным в примере 1.
Методы и материалы
Условия ВЭЖХ
- Оборудование: Колонка Agilent 1260: Atlantis T3 150* 4,6 мм, 30 мкм
- Подвижная фаза А: вода+0,1% трифторуксусная кислота
- Подвижная фаза B: метанол: ацетонитрил 2:8 (об/об)
- Температура колонки: 25°С
- Детектор: DAD 280 нм
- Скорость потока: 1,5 мл/мин
- Препарат образца: 10 мг/мл
- Объем впрыска: 10 мкл
- Разбавитель: вода
- Градиент:
Время (мин) | 0 | 10 | 25 | 26 | 34 | 36 | 40 |
A% | 100 | 81 | 78 | 75 | 73 | 5 | 5 |
B% | 0 | 19 | 22 | 25 | 27 | 95 | 95 |
Результаты
Композиции:
ВЭЖХ-хроматограммы 3 дубильных кислот от различных растительных источников представлены на фигурах 20-22.
DAAO-ингибирующая активность:
DAAO-ингибирующая активность 3 коммерчески доступных дубильных кислот и их состав представлены в таблице 5.
Таблица 5. Ингибирующая активность 3 коммерчески доступных дубильных кислот от различных растительных источников
Растительный источник | Quercus infectoria | Rhus chinensis | Rhus chinensis |
Поставщик | Поставщик #1 | Поставщик #2 | Поставщик #3 |
IC50 (мкг/мл) | 0,601 | 0,424 | 0,336 |
IC50 ср. кв.ош. | 0,007 | 0,005 | 0,006 |
2-5G% | 50,86% | 16,32% | 7,25% |
6-12G% | 49,14% | 83,68% | 92,76% |
8-12G% | 21,17% | 61,19% | 78,16% |
Дубильные кислоты, экстрагированные из Rhus chinensis, имеют гораздо больший процент 6-12G и гораздо меньший процент 2-5G, чем дубильные кислоты, экстрагированные из Quercus infectoria.
Пример 7. Экстракция дубильной кислоты из чернильных орешков различных растительных источников для сравнения
Дубильные кислоты были экстрагированы из чернильных орешков различных растительных источников, как указано, и была исследована их активность, ингибирующая D-аминокислота-оксидазу (DAAO).
Методы
Метод измельчения чернильных орешков
Чернильные орешки, продуцирующие дубильную кислоту и выделенные из подходящего растительного источника (см. ниже Таблицу 6), измельчали с помощью механической дробилки и просеивали через сито 40 меш с получением тонкодисперсного порошка чернильных орешков.
Метод экстракции тонкодисперсного порошка чернильных орешков
Тонкодисперсный порошок чернильных орешков (20,0 г) помещали в 200,0 мл подходящего растворителя (например, ацетона, ацетонитрила, метилэтилкетона (МЕК), этилацетата (EtOAc), этанола (EtOH), изопропанола, тетрагидрофурана или 1,4-диоксана). Полученную таким образом смесь перемешивали либо при комнатной температуре, либо при 40°С в течение ночи. Полученный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением композиции, содержащей дубильные кислоты.
Результаты
DAAO-ингибирующая активность:
DAAO-ингибирующая активность дубильных кислот, экстрагированных из чернильных орешков различных растительных источников вышеупомянутым методом, приводится в Таблице 6. Сравнение различных диаметров чернильных орешков и их IC50 DAAO проиллюстрировано на фигуре 23.
Таблица 6. Ингибирующая активность дубильных кислот, экстрагированных из чернильных орешков различных растительных источников
Растительный источник | Quercus infectoria | Rhus chinensis | Rhus chinensis | Rhus potaninii | Rhus potaninii |
Диаметр чернильных орешков | 3-4 см | 3-4 см | 6-7 см | 4-5 см | 6-7 см |
Экстрагирующий растворитель | MEK | MEK | MEK | MEK | MEK |
Температура экстракции | КТ | КТ | КТ | КТ | КТ |
IC50 (мкг/мл) | 0,679 | 0,393-0,424 | 0,441-0,553 | 0,560-0,724 | 0,718 |
Как показано в Таблице 6 и на фигуре 23, чернильные орешки от Rhus chinensis или Rhus potaninii имеют более низкие IC50 DAAO (более сильное ингибирование), чем чернильные орешки от Quercus infectoria. Кроме того, более мелкие чернильные орешки от Rhus chinensis (диаметром 3-4 см) и Rhus potaninii (диаметром 4-5 см) имеют более низкие IC50 по сравнению с более крупными чернильными орешками (диаметром 6-7 см), происходящими от тех же самых растительных источников.
Пример 8. Методы обогащения дубильной кислоты, экстрагированной из чернильных орешков от различных растительных источников
Дубильные кислоты, экстрагированные из чернильных орешков каждого описанного здесь растительного источника, обогащали как описано ниже. Была исследована их DAAO-ингибирующая активность.
Метод обогащения 1
Тонкодисперсный порошок чернильных орешков (20,0 г) помещали в 200,0 мл подходящего растворителя (ацетона, метилэтилкетона, этилацетата или этанола) и полученную таким образом смесь перемешивали либо при комнатной температуре, либо при 40°С в течение 12 часов. Полученный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением композиции, содержащей дубильные кислоты. Композицию смешивали с 50,0 мл 50- или 30%-ного раствора метилэтилкетона/гексана (50% или 30% метилэтилкетона в гексане). Полученную таким образом смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, и полученные два органических слоя разделяли. Масляный слой (нижний слой) концентрировали в вакууме с получением неочищенного твердого вещества. Твердое вещество растворяли в 50,0 мл подходящего растворителя (ацетона, метилэтилкетона, этилацетата или этанола), и полученный раствор смешивали с углем (1,6 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и к смеси добавляли CaSO4 или MgSO4 (2,5 г). Полученную таким образом смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и фильтровали через слой целита, а затем промывали подходящим растворителем (ацетоном, метилэтилкетоном, этилацетатом или этанолом) (100 мл × 2) и концентрировали в вакууме. Полученный твердый продукт (содержащий дубильные кислоты) растворяли в ацетоне или в этилацетате (12,0 мл), а затем полученный таким образом раствор перемешивали и по каплям смешивали с CH2Cl2 (72,0 мл). Полученное таким образом твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в вакууме при 40°С в течение 2 часов с получением обогащенной твердой дубильной кислоты.
Метод обогащения 2
Тонкодисперсный порошок чернильных орешков (20,0 г) помещали в 200,0 мл подходящего растворителя (ацетона, метилэтилкетона, этилацетата, этанола) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученный таким образом раствор фильтровали, и собранный фильтрат смешивали с 200,0 мл гексана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, и полученные два органических слоя разделяли. Масляный слой (нижний слой) концентрировали в вакууме и полученное таким образом твердое вещество растворяли в 50,0 мл подходящего растворителя (ацетона, метилэтилкетона, этилацетата, этанола и т.п.). Полученный раствор смешивали с углем (1,6 г), а затем снова перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученную таким образом смесь снова смешивали с CaSO4 или MgSO4 (2,5 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь фильтровали через слой целита, а затем промывали (ацетоном, метилэтилкетоном, этилацетатом, этанолом и т.п.) (100 мл × 2) и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный остаток растворяли в ацетоне или в этилацетате (12,0 мл), и полученный таким образом раствор перемешивали и медленно смешивали с CH2Cl2 (72,0 мл). Полученное таким образом твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в вакууме при 40°С в течение 2 часов с получением обогащенной композиции дубильной кислоты.
Метод обогащения 3
Тонкодисперсный порошок чернильных орешков (20,0 г) помещали в 200,0 мл растворителя (ацетона, метилэтилкетона, этилацетата или этанола) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученный раствор фильтровали, и фильтрат собирали. Затем фильтрат добавляли в 200,0 мл гексана. Полученную таким образом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, и полученные два органических слоя разделяли. Масляный слой (нижний слой) собирали и смешивали с 40,0 мл растворителя (ацетона, метилэтилкетона, этилацетата, этанола и т.п.) и с углем (1,6 г), а затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем смесь снова смешивали с CaSO4 или MgSO4 (2,5 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего фильтровали через слой целита и промывали растворителем (ацетоном, метилэтилкетоном, этилацетатом или этанолом) (100 мл × 2). Собранный фильтрат концентрировали в вакууме, и полученные твердые вещества растворяли в ацетоне или в этилацетате (12,0 мл). Полученный таким образом раствор перемешивали и по каплям смешивали с CH2Cl2 (72,0 мл). Полученное таким образом твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в вакууме при 40°С в течение 2 часов с получением обогащенной композиции дубильной кислоты.
Метод обогащения 4
Тонкодисперсный порошок чернильных орешков (20,0 г) помещали в 200,0 мл растворителя (ацетона, метилэтилкетона, этилацетата или этанола) с получением смеси, которую перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Эту смесь смешивали с углем (1,6 г), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученную смесь снова смешивали с CaSO4 или MgSO4 (2,5 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего фильтровали через слой целита и промывали растворителем (ацетоном, метилэтилкетоном, этилацетатом или этанолом) (100 мл × 2). Фильтрат концентрировали в вакууме, и полученный остаток растворяли в ацетоне или в этилацетате (12,0 мл), после чего полученный раствор перемешивали и медленно смешивали с CH2Cl2 (72,0 мл). Полученное таким образом твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в вакууме при 40°С в течение 2 часов с получением обогащенной композиции дубильной кислоты.
Метод обогащения 5
Тонкодисперсный порошок чернильных орешков (20,0 г) помещали в 200,0 мл растворителя (ацетона, метилэтилкетона, этилацетата или этанола) и полученную таким образом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Эту смесь смешивали с углем (1,6 г), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученную смесь снова смешивали с CaSO4 или MgSO4 (2,5 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь фильтровали через слой целита и промывали растворителем (ацетоном, метилэтилкетоном, этилацетатом или этанолом) (100 мл × 2). Фильтрат концентрировали приблизительно до 10-15 мл, и полученный остаток по каплям смешивали с CH2Cl2 (60~90 мл). Полученное таким образом твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в вакууме при 40°С в течение 2 часов с получением обогащенной композиции дубильной кислоты.
Метод обогащения 6
Тонкодисперсный порошок чернильных орешков (20,0 г) помещали в 200,0 мл растворителя (ацетона, метилэтилкетона, этилацетата или этанола), и полученный таким образом раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, а затем фильтровали. Фильтрат собирали и смешивали с углем (1,6 г), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученную смесь снова смешивали с CaSO4 или MgSO4 (2,5 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь фильтровали через слой целита, промывали растворителем (ацетоном, метилэтилкетоном, этилацетатом или этанолом) (100 мл × 2), и объединенные фильтраты концентрировали путем выпаривания в вакууме. Полученное таким образом неочищенное твердое вещество растворяли в ацетоне или в этилацетате (12,0 мл), а затем раствор перемешивали и медленно смешивали с CH2Cl2 (72,0 мл). Полученное таким образом твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в вакууме при 40°С в течение 2 часов с получением обогащенной композиции дубильной кислоты.
Метод обогащения 7
Тонкодисперсный порошок чернильных орешков (20,0 г) помещали в 50,0 мл 50% или 30% раствора метилэтилкетона/гексана, и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученную смесь фильтровали, и твердые вещества собирали. Затем твердые вещества смешивали с 200,0 мл растворителя (ацетона, метилэтилкетона, этилацетата или этанола). Полученную таким образом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, фильтровали и фильтрат собирали. Затем фильтрат смешивали с углем (1,6 г), и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученную смесь снова смешивали с CaSO4 или MgSO4 (2,5 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем фильтровали через слой целита, промывали растворителем (ацетоном, метилэтилкетоном, этилацетатом или этанолом) (100 мл × 2), и фильтрат концентрировали путем выпаривания в вакууме. Полученный таким образом остаток растворяли в ацетоне или в этилацетате (12,0 мл), а затем раствор перемешивали и по каплям смешивали с CH2Cl2 (72,0 мл). Полученное таким образом твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в вакууме при 40°С в течение 2 часов с получением обогащенной композиции дубильной кислоты.
Метод обогащения 8
Тонкодисперсный порошок чернильных орешков (20,0 г) помещали в 50,0 мл 50% или 30% раствора метилэтилкетона/гексана, и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Раствор фильтровали, и собранное твердое вещество смешивали с 200,0 мл растворителя (ацетона, метилэтилкетона, этилацетата или этанола). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и фильтровали, а затем собранный фильтрат смешивали с углем (1,6 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученную смесь снова смешивали с CaSO4 или MgSO4 (2,5 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь фильтровали через слой целита, промывали растворителем (ацетоном, метилэтилкетоном, этилацетатом или этанолом) (100 мл × 2), и фильтрат концентрировали приблизительно до 10-15 мл. Полученный раствор медленно смешивали с CH2Cl2 (60~90 мл), и полученное таким образом твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в вакууме при 40°С в течение 2 часов с получением обогащенной композиции дубильной кислоты.
Метод обогащения 9
Тонкодисперсный порошок чернильных орешков (20,0 г) помещали в 200,0 мл растворителя (ацетона, метилэтилкетона, этилацетата или этанола), и перемешивали при 40-45°С в течение 12 часов. Раствор фильтровали, и собранный фильтрат помещали в 200,0 мл гексана. Полученную таким образом смесь снова перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, и два полученных органических слоя разделяли. Масляный слой (нижний слой) собирали и смешивали с 40,0 мл растворителя (ацетона, метилэтилкетона, этилацетата или этанола), и полученный таким образом раствор смешивали с углем (1,6 г), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем смесь снова смешивали с CaSO4 или MgSO4 (2,5 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь фильтровали через слой целита, промывали растворителем (ацетоном, метилэтилкетоном, этилацетатом или этанолом) (100 мл × 2), и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растворяли в ацетоне или в этилацетате (12,0 мл), после чего раствор перемешивали и по каплям смешивали с CH2Cl2 (72,0 мл). Полученное таким образом твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в вакууме при 40-45°С в течение 2 часов с получением обогащенной композиции дубильной кислоты.
Результаты
DAAO-ингибирующая активность:
DAAO-ингибирующая активность различных обогащенных дубильных кислот, экстрагированных из чернильных орешков различных растительных источников, проиллюстрирована в таблицах 7 и 8.
Таблица 7. Ингибирующая активность обогащенных дубильных кислот, экстрагированных из чернильных орешков различных растительных источников-1
Растительный источник | Quercus infectoria | Quercus infectoria | Rhus chinensis | Rhus chinensis | Rhus chinensis | Rhus chinensis | Rhus chinensis | Rhus chinensis |
Диаметр чернильных орешков | 3-4 см | 3-4 см | 4-5 см | 4-5 см | 4-5 см | 4-5 см | 4-5 см | 4-5 см |
Экстрагирующий растворитель | MEK | MEK | MEK | MEK | MEK | MEK | MEK | EtOH |
Температура экстракции | КТ | КТ | КТ | КТ | КТ | КТ | КТ | КТ |
Метод обогащения | Нет | 1 | Нет | 1 | 2 | 3 | 7 | 1 |
IC50 (мкг/мл) | 0,679 | 0,626 | 0,428 | 0,373 | 0,338 | 0,319 | 0,389 | 0,384 |
Как показано в таблице 7, все дубильные кислоты, обогащенные любыми описанными здесь методами получения, обнаруживали более низкие значения IC50 (что указывает на более сильное ингибирование), чем необогащенные дубильные кислоты (только прямая экстракция, без удаления дубильных кислот с 2-5 галлоильными группами, без обработки углем и CaSO4 или MgSO4, и/или без дальнейшей обработки вторым растворителем и метиленхлоридом). Кроме того, методами обогащения 2 и 3 были получены обогащенные дубильные кислоты с самой низкой DAAO-ингибирующей IC50, по сравнению с дубильными кислотами, полученными методами 1 и 7, тогда как методом обогащения 3 была получена обогащенная дубильная кислота, имеющая более низкое значение IC50, чем дубильная кислота, полученная методом обогащения 2. Также показано, что дубильная кислота, полученная путем экстракции EtOH с последующим обогащением по методу 1, обнаруживала несколько более слабое ингибирование, чем дубильная кислота, полученная путем экстракции МЕК и тем же методом обогащения.
Таблица 8. Ингибирующая активность обогащенных дубильных кислот, экстрагированных из чернильных орешков различных растительных источников-2
Растительный источник | Rhus chinensis | Rhus chinensis | Rhus chinensis | Rhus chinensis |
Диаметр чернильных орешков | 4-5 см | 4-5 см | 4-5 см | 4-5 см |
Экстрагирующий растворитель | MEK | MEK | MEK | EtOAc |
Температура экстракции. | КТ | 40oC | 40oC | 40oC |
Метод обогащения | Нет | Нет | 3 | 3 |
IC50 (мкг/мл) | 0,428 | 0,449 | 0,361 | 0,337 |
Как показано в таблице 8, после экстракции этилацетатом (EtOAc) при температуре экстракции 40°С методом обогащения 3, была получена обогащенная дубильная кислота, имеющая гораздо более низкую DAAO-ингибирующую IC50, чем дубильная кислота, экстрагированная МЕК при комнатной температуре, экстрагированная МЕК при 40°С, и экстрагированная МЕК при 40°С методом обогащения 3, соответственно. Кроме того, как показано в таблицах 6 и 8, чернильные орешки от Rhus chinensis с диаметром не более, чем 6 см, имеют более низкие величины IC50, чем чернильные орешки с диаметром более 6 см.
Другие варианты осуществления изобретения
Все признаки, раскрытые в настояшем описании, могут быть объединены в любой комбинации. Каждый признак, раскрытый в настояшем описании, может быть заменен альтернативным признаком, служащим для достижения той же самой, эквивалентной или подобной цели. Таким образом, если это не оговорено особо, каждый раскрытый признак является лишь примером общей серии эквивалентных или подобных признаков.
Из приведенного выше описания, специалист в данной области может легко определить основные характеристики настоящего изобретения, и не выходя за рамки существа и объема изобретения, может внести в настоящее изобретение различные изменения и модификации для их адаптации к различным применениям и условиям. Таким образом, в объем настоящего изобретения также входят и другие варианты его осуществления.
Эквиваленты
Хотя некоторые варианты осуществления изобретения описаны и проиллюстрированы в настоящем описании, однако, для специалиста в данной области очевидно, что могут быть использованы различные другие средства и/или структуры для осуществления функции и/или получения результатов и/или одного или более из описанных здесь преимуществ, и каждый из таких вариантов и/или модификаций может входить в объем описанных здесь вариантов осуществления изобретения. Вообще говоря, для специалиста в данной области очевидно, что все описанные здесь параметры, размеры, материалы и конфигурации носят иллюстративный характер, и что фактические параметры, размеры, материалы и/или конфигурации будут зависеть от конкретного применения или применений настоящего изобретения. Специалистам в данной области известны, либо они могут самостоятельно определить путем не более, чем рутинного экспериментирования, многие эквиваленты описанных здесь конкретных вариантов осуществления изобретения. Таким образом, очевидно, что приведенные выше варианты осуществления изобретения приводятся лишь в качестве примеров, и что в объем прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов, помимо конкретно описанных и заявленных вариантов, могут быть включены и другие варианты осуществления изобретения. Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к каждому отдельному признаку, системе, изделию, материалу, набору и/или способу, описанным в настоящей заявке. Кроме того, в объем настоящего изобретения входит любая комбинация из двух или более таких признаков, систем, изделий, материалов, наборов и/или способов, если такие признаки, системы, изделия, материалы, наборы и/или способы не являются взаимно несовместимыми.
Все указанные и используемые здесь определения должны соответствовать определениям, данным в словаре, и определениям, используемым в документах, вводимых посредством ссылки, и/или должны иметь свое общепринятое значение.
Все цитируемые здесь документы, патенты и патентные заявки вводятся в настоящее описание посредством ссылки, а в некоторых случаях, они вводятся в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки.
Неопределенные артикли «а» и «аn,» употребляемые в настоящем описании и в формуле изобретения, следует понимать как «по меньшей мере один», если явно не указано обратное.
Соединенные союзы «и/или», используемые в описании и в формуле изобретения, следует понимать как «любой элемент или оба элемента», то есть элементы, которые в некоторых случаях, присутствуют в сочетании друг с другом, а в других случаях они присутствуют раздельно. Множественные элементы, перечисленные с помощью союзов «и/или», следует толковать аналогичным образом, то есть, «один или более» из перечисленных элементов. Помимо элементов, в частности, определяемых как «и/или» могут, но необязательно, присутствовать и другие элементы, независимо от того, связаны они или не связаны с этими конкретно определенными элементами. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, формулировка «A и/или В», если она используется в словосочетании, носящим инклюзивный смысл, таком как «содержащий», может означать, в одном варианте осуществления изобретения, только A (включая, но необязательно, другие элементы, но не B), в другом варианте осуществления, только В (включая, но необязательно, другие элементы, но не А), а в еще одном варианте изобретения, и А и В (включая, но необязательно, и другие элементы) и т.п.
Следует отметить, что используемый в описании и в формуле изобретения союз «или» имеет такой же смысл, как и словосочетание «и/или», определенное выше. Так, например, при разделении элементов в списке, «или» или «и/или» должны быть интерпретированы как включительно, т.е., включая по меньшей мере один, но также и более, чем один из ряда или списка элементов, и, но необязательно, дополнительные неуказанные элементы. Только выражения, четко указывающие на обратное, например, «только один из» или «точно один из», или, при использовании в формуле изобретения, «состоящей из» будут относиться к включению только одного элемента из ряда или списка элементов. Вообще говоря, используемый здесь союз «или» должен интерпретироваться только как указание на исключительные альтернативы (т.е., «один или другой, но не оба»), если за этими словами стоит указание на исключительность, такое как «либо», «один из», «только один из» или «точно один из». Словосочетание «состоящий, в основном, из», если оно используется в формуле изобретения, должно иметь свое обычное значение, употребляемое в области патентного права.
Словосочетание «по меньшей мере один», используемое в описании и в формуле изобретения со ссылкой на список из одного или более элементов, следует понимать, как по меньшей мере один элемент, выбранный из любых одного или более элементов в списке элементов, но не обязательно, включая по меньшей мере, один и каждый элемент, конкретно указанный в списке элементов, не исключая любые комбинации этих элементов в списке элементов. Это определение также допускает, что, помимо элементов, в частности, определяемых как «по меньшей мере один» могут, но необязательно, присутствовать и другие элементы, независимо от того, связаны они или не связаны с этими конкретно определенными элементами. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, формулировка «по меньшей мере один из A и В» (или эквивалент «по меньшей мере один из A или В», или эквивалент «по меньшей мере один из A и/или В») может означать, в одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере один, включая, но необязательно, более, чем один A без В (включая, но необязательно, другие элементы, но не B), в другом варианте осуществления изобретения, по меньшей мере один, включая, но необязательно, более, чем один В без А (включая, но необязательно, другие элементы, но не А), а в еще одном варианте изобретения, по меньшей мере один, включая, но необязательно, более, чем один А и по меньшей мере один, включая, но необязательно, более, чем один В (включая, но необязательно, и другие элементы) и т.п.
Следует также отметить, что, если явно не указано обратное, то в любых заявленных здесь способах, включающих более чем одну стадию или процедуру, порядок этих стадий или процедур указанного способа не обязательно ограничивается порядком, в котором перечисляются эти стадии или процедуры указанного способа.
Claims (44)
1. Композиция для ингибирования активности оксидазы D-аминокислоты (DAAO), содержащая (i) дубильную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и (ii) и фармацевтически приемлемый носитель, где дубильная кислота содержит 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 галлоильных групп и где дубильная кислота составляет по меньшей мере 90% по массе всех дубильных кислот, содержащихся в композиции.
2. Композиция по п. 1, где дубильная кислота имеет 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 галлоильных групп.
3. Композиция по п. 2, где дубильная кислота имеет 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 галлоильных групп.
4. Композиция по п. 3, где дубильная кислота имеет 8, 9, 10, 11 или 12 галлоильных групп.
5. Композиция по любому из пп. 1-4, где дубильная кислота составляет по меньшей мере 95% по массе всех дубильных кислот, содержащихся в композиции.
6. Композиция по любому из пп. 1-5, где дубильная кислота выделена по меньшей мере из растительного источника, выбранного из группы, состоящей из Rhus chinensis, Rhus javanica, Rhus semialata, Rhus coriaria, Rhus potaninii, Rhus punjabensis var. sinica (Diels) Rehder & E.H. Wilson, Camellia sinensis, Berry, Bixa orellana, Vitis vinifera, Punica granatum, Quercus infectoria, Quercus cerris, Acacia mearnsii, Pseudotsuga menziesii, Caesalpinia spinosa, Fagus hayata Palib. ex Hayata и Machilus thunbergii Sieb. & Zucc.
7. Композиция по любому из пп. 1-5, где дубильная кислота выделена по меньшей мере из растительного источника, выбранного из группы, состоящей из Rhus chinensis, Rhus javanica, Rhus semialata, Rhus coriaria, Rhus potaninii и Rhus punjabensis var. sinica (Diels) Rehder & E.H. Wilson.
8. Композиция по п. 7, где дубильная кислота выделена по меньшей мере из растительного источника, выбранного из Rhus chinensis, Rhus potaninii и Rhus punjabensis var. sinica (Diels) Rehder & E.H. Wilson.
9. Композиция по любому из пп. 1-5, где дубильная кислота выделена по меньшей мере из растительного источника, требующего присутствия гнездящихся насекомых, выбранных из группы, состоящей из Andricus kollari, Andricus fecundatrix, Andricus quercuscalicis, Andricus quercuscalicis, Biorhiza pallida, Neuroterus quercusbaccarum, Neuroterus albipes, Neuroterus numismalis, Cynips quercusfolii, Melaphis chinensis (Bell), Melaphis peitan Tsai et Tang, Nurudea sinica Tsai et Tang, Nurudea shiraii matsumura, Nurudea rosea Matsumura, Meitanaphis elongallis Tsai et Tang, Macrorhinarium ensigallis Tsai et Tang, Macrorhinarium ovagallis Tsai et Tang, Floraphis meitanensis Tsai et Tang, Meitanaphis flavogallis Tang, Kaburagia rhusicola Takagi, Kaburagia ovatihuicola Xiang, Kaburagia ensigallis Tsai et Tang, Kaburagia ovogallis, Kaburagia thusicola Takagi, Meitanaphis microgallis Xiang и Floraphis choui Xiang.
10. Композиция по любому из пп. 1-5, где дубильная кислота выделена по меньшей мере из растительного источника, требующего присутствия гнездящихся насекомых, выбранных из группы, состоящей из Melaphis chinensis (Bell), Melaphis peitan Tsai et Tang, Nurudea sinica Tsai et Tang, Nurudea shiraii matsumura, Nurudea rosea Matsumura, Meitanaphis elongallis Tsai et Tang, Macrorhinarium ensigallis Tsai et Tang, Macrorhinarium ovagallis Tsai et Tang, Floraphis meitanensis Tsai et Tang, Meitanaphis flavogallis Tang, Kaburagia rhusicola Takagi, Kaburagia ovatihuicola Xiang, Kaburagia ensigallis Tsai et Tang, Kaburagia ovogallis, Kaburagia thusicola Takagi, Meitanaphis microgallis Xiang и Floraphis choui Xiang.
11. Композиция по любому из пп. 1-5, где дубильная кислота выделена из чернильных орешков, выбранных из группы, состоящей из китайских чернильных орешков, имеющих колоколообразную форму; роговидных чернильных орешков; жестких мечевидных чернильных орешков; мечевидных яйцеобразных чернильных орешков; и чернильных орешков в виде соцветий, находящихся по меньшей мере на растительном источнике, требующем присутствия гнездящихся насекомых.
12. Композиция по любому из пп. 1-5, где дубильная кислота выделена из чернильных орешков, выбранных из группы, состоящей из китайских роговидных чернильных орешков, находящихся по меньшей мере на растительном источнике, требующем присутствия гнездящихся насекомых.
13. Композиция по п. 12, где чернильные орешки имеют диаметр в пределах 1-8 см.
14. Композиция по п. 13, где чернильные орешки имеют диаметр в пределах 2-6 см.
15. Композиция по любому из пп. 1-14, где композиция дополнительно включает второе терапевтическое средство, которым является средство против ожирения.
16. Композиция по п. 15, где средство против ожирения выбрано из группы, состоящей из орлистата, лоркасерина, сибутрамина, римонабанта, метформина, эксенатида, пралинтида, фентермина, фенфлурамина, топирамата дексфенфлурамина, динитрофенола, бупропиона и зонизамида.
17. Композиция по по любому из пп. 1-14, где композиция дополнительно включает второе терапевтическое средство, которым является средство для лечения расстройства центральной нервной системы (ЦНС).
18. Композиция по п. 17, где средство для лечения расстройства ЦНС выбрано из группы, состоящей из антидепрессанта, антипсихотического средства, психостимулятора, стабилизатора настроения, анксиолитического средства, средства для лечения гиперактивности, ассоциированной с дефицитом внимания (ADHD), или средства для лечения болезни Альцгеймера (БА).
19. Композиция по п. 18, где средством для лечения расстройства ЦНС является антипсихотическое средство, выбранное из группы, состоящей из бутирофенона, фенотиазина, флуфеназина, перфеназина, прохлорперазина, тиоридазина, трифлуоперазина, мезоридазина, промазина, трифлупромазина, левомепромазина, прометазина, тиоксантена, хлорпротиксена, флупентиксола, тиотиксена, зуклопентиксола, клозапина, оланзапина, рисперидона, кветиапина, зипразидона, амисульприда, азенапина, палиперидона, арипипразола, ламотригина, мемантина, каннабидиола, LY2140023, дроперидола, пимозида, бутаперазина, карфеназина, ремоксиприда, пиперацетазина, сульпирида, акампросата и тетрабеназина.
20. Композиция по п. 19, где средством для лечения расстройства ЦНС является антидепрессант, выбранный из группы, состоящей из ингибитора моноаминоксидазы (MAOI), трициклического антидепрессанта (TCA), тетрациклического антидепрессанта (TeCA), селективного ингибитора повторного поглощения серотонина (SSRI), норадренергического и специфического серотонергического антидепрессанта (NASSA), ингибитора повторного поглощения норэпинефрина (норадреналина), ингибитора повторного поглощения норэпинефрина-допамина или ингибитора повторного поглощения серотонина-норэпинефрина (SNRI).
21. Композиция по п. 20, где антидепрессант выбран из группы, состоящей из флуоксетина, пароксетина, эсциталопрама, циталопрама, сертралина, флувоксамина, венлафаксина, милнаципрана, дулоксетина, миртазапина, миансерина, ребоксетина, бупропиона, амитриптилина, нортриптилина, протриптилина, дезипрамина, тримипрамина, амоксапина, бупропиона, кломипрамина, дезипрамина, доксепина, изокарбоксазида, транилципромина, тразодона, нефазодона, фенелзина, ламатрогина, лития, топирамата, габапентина, карбамазепина, оксакарбазепина, валпроата, мапротилина, брофаромина, гепирона, моклобемида, изониазида и ипрониазида.
22. Композиция по любому из пп. 1-21, где указанная композиция приготовлена для перорального введения.
23. Композиция по любому из пп. 1-22, где указанной композицией является продукт для здорового питания или продукт для лечебного питания.
24. Композиция по любому из пп. 1-23, где указанной композицией является таблетка, капсула, мягкая жевательная резинка или гель.
25. Композиция по любому из пп. 1-24, где указанной композицией является фармацевтическая композиция, также содержащая фармацевтически приемлемый носитель.
26. Композиция по п. 25, где фармацевтическая композиция приготовлена для перорального введения или для парентерального введения.
27. Способ лечения заболевания, связанного с активностью оксидазы D-аминокислоты (DAAO), которым является ожирение, гиперлипидемия, диабет или расстройство центральной нервной системы (ЦНС), включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции по любому из пп. 1-26.
28. Способ по п. 27, где расстройство ЦНС выбрано из группы, состоящей из ADHD, нарушения способности к обучению, шизофрении, боли, депрессии, суицидальных наклонностей и/или поведения, биполярного расстройства, тика, посттравматического стрессового расстройства, тревожного состояния, социального тревожного состояния, панического расстройства, аутизма, синдрома Аспергера, болезни навязчивых состояний (БНС), нарушения способности к обучению, синдрома Туретта, легкого когнитивного расстройства, деменции, суицидальных наклонностей, поведенческого расстройства, ассоциированного с сосудистой деменцией, болезни Альцгеймера, лобно-височной деменции, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, ночного энуреза, блефароспазма, церебральной малярии и неэпилептического припадка.
29. Способ по п. 27, где индивидуумом является человек с ожирением или с подозрением на ожирение.
30. Способ по п. 29, где пациент проходил или проходит лечение по поводу ожирения.
31. Способ по п. 27 или 28, где индивидуумом является человек с расстройством ЦНС или с подозрением на расстройство ЦНС.
32. Способ по п. 31, где пациент проходил или проходит лечение по поводу расстройства ЦНС.
33. Способ получения композиции дубильной кислоты по п. 1, включающий:
(i) получение чернильных орешков из растения;
(ii) измельчение чернильных орешков с получением порошка чернильных орешков;
(iii) экстракцию порошка чернильных орешков первым растворителем с получением первого экстракта дубильной кислоты; и
(iv) контактирование экстракта дубильной кислоты с углем, CaSO4, MgSO4 или с их комбинациями для удаления веществ, абсорбируемых на угле или осаждаемых CaSO4 или MgSO4 с получением первой композиции дубильной кислоты, где первым растворителем является ацетон, ацетонитрил, метилэтилкетон, этилацетат, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, гексан или их комбинацию.
34. Способ по п. 33, который дополнительно включает (v) растворение первой композиции дубильной кислоты во втором растворителе с образованием раствора, (vi) добавление метиленхлорида (CH2Cl2) или дихлорэтана к раствору, и (vii) сбор полученных таким образом твердых веществ с получением второй композиции дубильной кислоты, где вторым растворителем является ацетон, ацетонитрил, этилацетат, метилэтилкетон или их комбинация.
35. Способ по п. 33 или 34, который дополнительно включает, после стадии (iii) и до стадии (iv), удаление из первого экстракта дубильной кислоты дубильных кислот, имеющих 2-5 галлоильных групп, с получением второго экстракта дубильной кислоты.
36. Способ по любому из пп. 33-35, где растение выбрано из группы, состоящей из Rhus chinensis, Rhus javanica, Rhus semialata, Rhus coriaria, Rhus potaninii, Rhus punjabensis var. sinica (Diels) Rehder & E.H. Wilson, Camellia sinensis, Berry, Bixa orellana, Vitis vinifera, Punica granatum, Quercus infectoria, Quercus cerris, Acacia mearnsii, Pseudotsuga menziesii, Caesalpinia spinosa, Fagus hayata Palib. ex Hayata и Machilus thunbergii Sieb. & Zucc.
37. Способ по п. 36, где растение выбрано из группы, состоящей из Rhus chinensis, Rhus javanica, Rhus semialata, Rhus coriaria, Rhus potaninii и Rhus punjabensis var. sinica (Diels) Rehder & E.H. Wilson.
38. Способ по любому из пп. 33-37, где указанный способ дополнительно включает, перед стадией (iii) и после стадии (ii), пропускание порошка чернильных орешков через сито размером 20-60 меш.
39. Способ по п. 35, где стадию удаления осуществляют путем смешивания первого экстракта дубильной кислоты с растворителем, который представляет собой комбинацию (i) ацетона, ацетонитрила, метилэтилкетона или этилацетата, и (ii) пентана, гексана или гептана, с образованием двух органических слоев, и сбора масляного слоя с получением второго экстракта дубильной кислоты.
40. Способ по п. 39, где растворитель представляет собой комбинацию метилэтилкетона и гексана или комбинацию этилацетата и гексана.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662313946P | 2016-03-28 | 2016-03-28 | |
US62/313,946 | 2016-03-28 | ||
US201762458216P | 2017-02-13 | 2017-02-13 | |
US62/458,216 | 2017-02-13 | ||
PCT/CN2017/078361 WO2017167168A1 (en) | 2016-03-28 | 2017-03-28 | Compositions containing tannic acids and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2715703C1 true RU2715703C1 (ru) | 2020-03-03 |
Family
ID=59963410
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018137805A RU2715703C1 (ru) | 2016-03-28 | 2017-03-28 | Композиции, содержащие дубильные кислоты и их применение |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10105378B2 (ru) |
EP (1) | EP3436040A4 (ru) |
JP (2) | JP7066627B2 (ru) |
KR (1) | KR102476644B1 (ru) |
CN (1) | CN108348557A (ru) |
CA (1) | CA3018893A1 (ru) |
HK (1) | HK1256040A1 (ru) |
IL (1) | IL261887B2 (ru) |
MX (1) | MX2018011767A (ru) |
RU (1) | RU2715703C1 (ru) |
WO (1) | WO2017167168A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2018011767A (es) | 2016-03-28 | 2019-03-28 | Syneurx Int Taiwan Corp | Composiciones que contienen ácidos tánicos y usos de las mismas. |
MX2020005934A (es) * | 2017-12-07 | 2020-08-24 | Syneurx Int Taiwan Corp | Metodos de enriquecimiento mejorado para preparar composiciones de acido tanico. |
US10927138B2 (en) * | 2018-05-29 | 2021-02-23 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Inhibitors of D-amino acid oxidase (DAAO) and uses thereof |
CN109200272B (zh) * | 2018-09-12 | 2021-11-26 | 中山大学 | 一种口服艾塞那肽纳米颗粒制剂及其制备方法和应用 |
WO2020130172A1 (ko) * | 2018-12-18 | 2020-06-25 | 박 제임스 씨. | 오배자 추출물 및 프락신을 유효성분으로 포함하는 인지력 개선, 치매 및 과잉행동장애 예방 또는 치료용 조성물 |
US11154531B2 (en) | 2020-02-08 | 2021-10-26 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Compounds and pharmaceutical uses thereof |
CN115836062A (zh) | 2020-04-23 | 2023-03-21 | 心悦生医股份有限公司 | 化合物及其医药用途 |
IL297915A (en) * | 2020-05-05 | 2023-01-01 | Syneurx Int Taiwan Corp | Salts of neuroceuticals and uses thereof |
KR102224178B1 (ko) * | 2020-07-24 | 2021-03-08 | 재단법인 전남바이오산업진흥원 | 붉가시나무(Quercus acuta Thunb.) 열매 또는 잎 추출물을 포함하는 인지능력 또는 기억력개선용 조성물 |
CN112353795A (zh) * | 2020-12-14 | 2021-02-12 | 中山万汉制药有限公司 | 奥利司他及其组合物的抗疟疾用途 |
KR20230060470A (ko) | 2021-10-25 | 2023-05-04 | 서울대학교산학협력단 | 신규한 락토바실러스 플란타럼 d2-3 균주 및 이의 용도 |
WO2024022411A1 (en) * | 2022-07-26 | 2024-02-01 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Compounds and compositions for treating influenza |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102245180A (zh) * | 2008-11-14 | 2011-11-16 | 帕金森氏病研究院 | 用于治疗改变的α-突触核蛋白功能的组合物和方法 |
CN102250159A (zh) * | 2011-04-28 | 2011-11-23 | 贵阳单宁科技有限公司 | 从含单宁的植物原料中提取和制备高纯度单宁酸的方法 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
JPH0751507B2 (ja) * | 1988-02-23 | 1995-06-05 | 株式会社日本ハイポックス | タンニン酸の渋味及び苦味低減方法 |
US5211657A (en) | 1988-11-07 | 1993-05-18 | The United States Government As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Laminin a chain deduced amino acid sequence, expression vectors and active synthetic peptides |
US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5571551A (en) | 1993-05-27 | 1996-11-05 | Kraft Foods, Inc. | High molecular weight gallotannins as a stain-inhibiting agent for food dyes |
DE69819593T2 (de) | 1997-05-09 | 2004-09-16 | Rohm And Haas Co. | Detergensformulierungen |
KR20000019718A (ko) | 1998-09-15 | 2000-04-15 | 박호군 | 탄닌 또는 탄닌 유래 페놀성 화합물을 포함하는 동맥경화증, 고지혈증 및 간질환의 예방 및 치료용 조성물 |
WO2000053211A2 (en) | 1999-03-09 | 2000-09-14 | University Of Southern California | Method of promoting myocyte proliferation and myocardial tissue repair |
CN1276926C (zh) | 2002-09-10 | 2006-09-27 | 北京富邦博尔生物科技有限公司 | 一种单宁酸的纯化方法 |
CN1193763C (zh) * | 2003-04-10 | 2005-03-23 | 四川倍达尔新技术开发有限公司 | 红景天总鞣质提取物及其在制备治疗老年性痴呆病药物中的应用 |
CN1313475C (zh) * | 2003-04-22 | 2007-05-02 | 上海大学 | 虎杖提取物虎杖鞣酸在制备降血糖、治疗糖尿病药物中的应用 |
CN1560077A (zh) | 2004-03-05 | 2005-01-05 | 山东大学 | 一种环丙沙星免疫原及其制备方法 |
US20090118202A1 (en) | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Texas Tech University | Compositions and methods of treating hypertension with tannin complexes |
KR20090084159A (ko) * | 2008-01-31 | 2009-08-05 | 경북대학교 산학협력단 | 감 추출물 또는 탄닌을 유효성분으로 함유하는면역관련질환 치료용 조성물 |
CN101618066B (zh) * | 2009-08-04 | 2011-09-28 | 天津科技大学 | 核桃青皮总单宁的制备及其应用 |
TW201204267A (en) * | 2010-05-24 | 2012-02-01 | Max International Llc | Compositions and beverages comprising nutrients, vitamins, sugars, cysteine, and/or sugar-cysteine products |
JP2012116791A (ja) | 2010-12-01 | 2012-06-21 | Kao Corp | オートインデューサー−2阻害剤 |
CN102127125B (zh) | 2011-01-05 | 2015-10-14 | 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 | 系列精制单宁酸多元组合化纯化制备工艺及其产品的组合化制备 |
CN102180917A (zh) * | 2011-03-20 | 2011-09-14 | 竹山林产化工实业有限公司 | 一种药用单宁酸的制备方法 |
CN102743419A (zh) * | 2012-05-31 | 2012-10-24 | 兰州理工大学 | 路路通总鞣质提取物的制备方法及其用途 |
MX2018011767A (es) | 2016-03-28 | 2019-03-28 | Syneurx Int Taiwan Corp | Composiciones que contienen ácidos tánicos y usos de las mismas. |
-
2017
- 2017-03-28 MX MX2018011767A patent/MX2018011767A/es unknown
- 2017-03-28 WO PCT/CN2017/078361 patent/WO2017167168A1/en active Application Filing
- 2017-03-28 CN CN201780003658.XA patent/CN108348557A/zh active Pending
- 2017-03-28 RU RU2018137805A patent/RU2715703C1/ru active
- 2017-03-28 EP EP17773198.1A patent/EP3436040A4/en active Pending
- 2017-03-28 KR KR1020187031083A patent/KR102476644B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-28 JP JP2018551820A patent/JP7066627B2/ja active Active
- 2017-03-28 CA CA3018893A patent/CA3018893A1/en active Pending
- 2017-12-07 US US15/834,387 patent/US10105378B2/en active Active
- 2017-12-07 US US15/834,428 patent/US10265336B2/en active Active
-
2018
- 2018-09-20 IL IL261887A patent/IL261887B2/en unknown
- 2018-11-26 HK HK18115092.5A patent/HK1256040A1/zh unknown
-
2019
- 2019-03-11 US US16/298,804 patent/US20190201427A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-05-26 US US16/883,815 patent/US11202791B2/en active Active
-
2022
- 2022-02-21 JP JP2022024942A patent/JP2022075675A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102245180A (zh) * | 2008-11-14 | 2011-11-16 | 帕金森氏病研究院 | 用于治疗改变的α-突触核蛋白功能的组合物和方法 |
CN102250159A (zh) * | 2011-04-28 | 2011-11-23 | 贵阳单宁科技有限公司 | 从含单宁的植物原料中提取和制备高纯度单宁酸的方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
LINDA L et all. Tannins from Hamamelis virginiana bark extract: characterization and improvement of the antiviral efficacy against influenza a virus and human papillomavirus //PLos One., 2014, 9(1):е88062. * |
WU XIAO-XIA et all. Preparation of gallnut tannins liposome and its quality evaluation //Science and Technology of Food Industry, 2015-03, hh.74-81. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL261887B1 (en) | 2023-04-01 |
US10265336B2 (en) | 2019-04-23 |
JP7066627B2 (ja) | 2022-05-13 |
IL261887B2 (en) | 2023-08-01 |
JP2019515891A (ja) | 2019-06-13 |
US10105378B2 (en) | 2018-10-23 |
KR102476644B1 (ko) | 2022-12-09 |
HK1256040A1 (zh) | 2019-09-13 |
CA3018893A1 (en) | 2017-10-05 |
CN108348557A (zh) | 2018-07-31 |
EP3436040A4 (en) | 2019-12-11 |
MX2018011767A (es) | 2019-03-28 |
JP2022075675A (ja) | 2022-05-18 |
US20190201427A1 (en) | 2019-07-04 |
US11202791B2 (en) | 2021-12-21 |
US20180092935A1 (en) | 2018-04-05 |
US20200390791A1 (en) | 2020-12-17 |
IL261887A (en) | 2018-10-31 |
WO2017167168A1 (en) | 2017-10-05 |
EP3436040A1 (en) | 2019-02-06 |
KR20190005157A (ko) | 2019-01-15 |
US20180133237A1 (en) | 2018-05-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2715703C1 (ru) | Композиции, содержащие дубильные кислоты и их применение | |
WO2019109300A1 (en) | Improved enrichment methods for preparing tannic acid compositions | |
RU2756812C2 (ru) | Композиции, содержащие бензоатное соединение и дубильную кислоту, для лечения нарушения центральной нервной системы | |
WO2018076108A1 (en) | Treatment for progressive multiple sclerosis | |
US20200085778A1 (en) | Agent for Promoting Decomposition and Clearance of Amyloid-Beta | |
TWI686192B (zh) | 含有鞣酸的組合物及其用途 | |
JP7049001B2 (ja) | N-置換グリシン化合物のリチウム塩及びその使用 | |
AU2017254855A1 (en) | Methods of administering anatabine to treat autism spectrum disorders and seizure disorders | |
TWI717576B (zh) | 用以製備鞣酸組成物之改良精製純化方法 | |
WO2020188569A1 (en) | Methods and compositions for preventing or treating weight gain caused by psychiatric drugs | |
EA019268B1 (ru) | Комбинированное средство, обладающее гепатопротекторным действием |