CN115836062A - 化合物及其医药用途 - Google Patents

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CN115836062A CN202180041551.0A CN202180041551A CN115836062A CN 115836062 A CN115836062 A CN 115836062A CN 202180041551 A CN202180041551 A CN 202180041551A CN 115836062 A CN115836062 A CN 115836062A
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pain
alkyl
ring
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蔡果荃
毛怡文
吕律秉
张伟华
谢汉仪
胡哲玮
施采妙
黄展辉
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SyneuRx International Taiwan Corp
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Abstract

一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：环X为3元至7元的单环，R1、R2、R3与R4中至少一个为OR5或CH2OR5，且其余的R1、R2、R3与R4各自独立地为卤素、OH、OR5、CH2OR5、CO2H、OC＝OR6、(C＝O)R6、R6、C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、氢或不存在。还提供式(I)的化合物的治疗用途。

Description

化合物及其医药用途
技术领域
相关申请案的交互参照
本申请案主张于2020年4月23日申请的美国临时申请案第63/014,448号的权益，其完整内容于此纳入本公开以供参照。
背景技术
冠状病毒是冠状病毒科和冠状病毒亚科的成员，是包含长度为26至32千碱基的单链正义RNA基因组的包膜病毒。冠状病毒已经在数种脊椎动物宿主中鉴定出来，包括鸟类、蝙蝠、猪、啮齿动物、骆驼和人类。人类会从其他哺乳动物宿主被冠状病毒感染。人冠状病毒感染是人类有害上呼吸道疾病的主要原因的一。除了编码结构蛋白外，冠状病毒基因组的主要部分被转录并转译成多蛋白(polyprotein)，该多蛋白编码病毒复制和基因表达所必需的蛋白质。功能性的多肽通过大规模的蛋白水解过程(proteolytic processing)从多蛋白中释放出来，此为冠状病毒生命周期中的关键步骤的一。若缺乏蛋白水解作用，该病毒将无法被包装。这主要是通过33.1kDa的主蛋白酶(main protease，MPro)达成的，该蛋白酶也称为3C样蛋白酶(3C-like protease，3CLPro)。
中枢神经系统(central nervous system，CNS)包括脑和脊髓。CNS易受多种障碍的影响，这些障碍可能是由多种因素造成，包括遗传、创伤、感染、退化、结构缺陷和/或损伤、肿瘤、血流中断与自体免疫疾病。CNS疾病的症状取决于所涉及的神经系统区域与疾病的原因。
由于CNS疾病的复杂性以及缺乏穿越血脑障壁(blood-brain barrier)输送治疗剂的有效技术，针对CNS疾病的有效疗法的开发已经落后于其他治疗领域。因此，开发用于CNS疾病的新治疗方式极受关注。
发明内容
本公开基于，至少部分基于，开发具有本文所示结构的各种化合物，其展现出对D-氨基酸氧化酶和/或3C样蛋白酶(3CLPro)的抑制力活性。本公开的某些化合物还在CNS疾病的动物模型(MK801小鼠模型)中展现出治疗效果。因此，本公开的化合物被预期可有效治疗CNS疾病(例如，与DAAO相关联的障碍)和/或减轻由冠状病毒，如SARS-CoV-2，所引起的病毒感染。
因此，本公开的一方面是关于一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003989716660000021
或其药学上可接受的盐，其中：
环X为3元至7元的单环，其可为芳基(aryl)、杂芳基(heteroaryl)、环烷基(cycloalkyl)或环杂烷基(cycloheteroalkyl)；
R1、R2、R3与R4中至少一个为OR5或CH2OR5，且其余R1、R2、R3与R4各自独立地为卤素、OH、OR5、CH2OR5、CO2H、OC＝OR6、(C＝O)R6、R6、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、氢或不存在(absent)；
R5为下式：
Figure BDA0003989716660000022
其中
m独立地为1、2、3、4、5、6或7；
n独立地为0、1、2或3；以及
R6为下式：
Figure BDA0003989716660000023
其中环Y为3元至7元的单环，其可为芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基；
L1及L2各自独立地为部分(moiety)，其选自由N、O、S、CH2、C＝O、C2-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-(W-(CH2)s)-及不存在所组成的群组，其中s为0、1、2、3、4或5，且W为O、S或N；以及
R7选自芳基、杂芳基、芳烷基(aralkyl)、C2-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基及氢所组成的群组。
在部分实施方式中，该环X为
Figure BDA0003989716660000031
R1、R2、R3与R4各自为OR5，每一个m为0、1、2、3、4、5、6或7，n为0。
在部分实施方式中，该环X为
Figure BDA0003989716660000032
R1、R2、R3与R4各自为OR5或CH2OR5，m为0、1、2、3、4、5、6或7，n为0。
在部分实施方式中，该环X为
Figure BDA0003989716660000033
R1、R2与R3各自为OR5或OC＝OR6，m为0、1、2、3、4、5、6或7，n为0或1。
在部分实施方式中，R1、R2或R3中至少一个为OC＝OR6。
在部分实施方式中，该环X为芳基、杂芳基或环烷基环；R1、R2、R3与R4各自为OH、CO2H、OR5或(C＝O)R6，m为0、1、2、3、4、5、6或7，n为0或1。
在部分实施方式中，该环X为
Figure BDA0003989716660000034
R1、R2、R3与R4各自为OH、CO2H、OR5或(C＝O)R6，m为0、1、2、3、4、5、6或7，n为0或1。
在部分实施方式中，该环X为
Figure BDA0003989716660000035
R1、R2、R3与R4各自为OH、CO2H或OR5，m为0、1、2、3、4、5、6或7，n为1。
在部分实施方式中，该环X为
Figure BDA0003989716660000036
R1、R2、R3与R4各自为OH、OR5或(C＝O)R6，R1、R2、R3和R4中至少一个为(C＝O)R6，m为0、1、2、3、4、5、6或7，n为0。
在部分实施方式中，该环X为
Figure BDA0003989716660000037
R1为OR5，m为0、1、2、3、4、5、6或7，n为0或1。
在部分实施方式中，该环X为
Figure BDA0003989716660000041
R1为OR5，m为0、1、2、3、4、5、6或7，n为0。
在部分实施方式中，该环X为
Figure BDA0003989716660000042
R1为OR5，m为0、1、2、3、4、5、6或7，n为0。
在部分实施方式中，该环Y为
Figure BDA0003989716660000043
Figure BDA0003989716660000044
在部分实施方式中，R7为
Figure BDA0003989716660000045
Figure BDA0003989716660000046
或不存在。
在部分实施方式中，该化合物为式(II)：
Figure BDA0003989716660000047
其中
R9-R14各自独立地为H、OH、NH2、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基(alkoxy)；
R8是H、OH、NH2、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、芳基、杂芳基或O(CO)R6；以及
R15为H、烷基、环烷基、芳基、烷基芳基(alkylaryl)、杂芳基或烷基杂芳基(alkylheteroaryl)；o为1、2、3、4或5。
在部分实施方式中，R9-R14各自为OH。
在部分实施方式中，R6为
Figure BDA0003989716660000051
Figure BDA0003989716660000052
在部分实施方式中，R15为：
Figure BDA0003989716660000053
Figure BDA0003989716660000054
在部分实施方式中，该化合物选自列于表1的化合物。
本公开其他方面还提供组合物，其包含本公开的任何化合物和载体(carrier)。
在部分实施方式中，该组合物为药物组合物、营养组合物(nutraceuticalcomposition)、健康食品或医用食品(medical food)。
本公开还以一种治疗冠状病毒感染的方法为特征，该方法包含对有此需要的受试者施用有效量的本公开的化合物或组合物。
在部分实施方式中，该冠状病毒选自由SARS-CoV-2病毒、严重急性呼吸道综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)、229Eα冠状病毒、NL63α冠状病毒、OC43β冠状病毒及HKU1β冠状病毒所组成的群组。
在部分实施方式中，该化合物或组合物通过口服、注射、外用或吸入来施用个体。
在部分实施方式中，该化合物或组合物被置于一医疗装置中以施用个体，该医疗装置选自由吸入器(inhaler)、雾化器(nebulizer)、鼻喷雾器(nasal spray)和汽化气雾(vaporization aerosol)装置所组成的群组。
在部分实施方式中，该个体是人类个体。
在部分实施方式中，以连续或每五分钟至每三个月一次的频率对个体施用该组合物。
在部分实施方式中，任何本公开的方法还包含施用该人类个体一种或多种另外的抗病毒剂。在部分实施方式中，该一种或多种另外的抗病毒剂包括病毒进入抑制剂、病毒脱壳抑制剂、病毒逆转录酶(reverse transcriptase)抑制剂、病毒蛋白合成抑制剂、病毒蛋白酶(protease)抑制剂、病毒聚合酶(polymerase)抑制剂、病毒整合酶(integrase)抑制剂、干扰素(interferon)或以上的组合。
在部分实施方式中，病毒进入抑制剂选自由马拉韦罗(maraviroc)、恩夫韦地(enfuvirtide)、伊巴珠单抗(ibalizumab)、福斯特沙韦(fostemsavir)、普乐沙福(plerixafor)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)、维克韦罗(vicriviroc)、阿普拉韦罗(aplaviroc)、曲金刚胺(tromantadine)、硝唑尼特(nitazoxanide)、乌米那韦(umifenovir)以及普达非洛(podofilox)所组成的群组。
在部分实施方式中，病毒脱壳抑制剂选自由金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺(rimantadine)以及普来可那立(pleconaril)所组成的群组。
在部分实施方式中，病毒逆转录酶抑制剂选自由齐多夫定(zidovudine)、去羟肌苷(didanosine)、扎西他滨(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韦(abacavir)、恩曲他滨(emtricitabine)、恩替卡韦(entecavir)、特鲁瓦达、奈韦拉平(nevirapine)、拉替拉韦(raltegravir)以及替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil)所组成的群组。
在部分实施方式中，病毒蛋白酶抑制剂选自由福沙那韦(fosamprenavir)、利托那韦(ritonavir)、阿扎那韦(atazanavir)、奈非那韦(nelfinavir)、茚地那韦(indinavir)、沙奎那韦(saquinavir)、泛昔洛韦(famciclovir)、福米韦生(fomivirsen)、洛匹那韦(lopinavir)、利巴韦林(ribavirin)、达芦那韦(darunavir)、奥司他韦(oseltamivir)以及替拉那韦(tipranavir)所组成的群组。
在部分实施方式中，病毒聚合酶抑制剂选自由毒伞肽类(amatoxins)、利福霉素(rifamycin)、阿糖胞苷(cytarabine)、非达米星(fidaxomicin)、万寿菊菌毒素(tagetitoxin)、膦甲酸钠(foscarnet sodium)、碘苷(idoxuridine)、喷昔洛韦(penciclovir)、索非布韦(sofosbuvir)、曲氟尿苷(trifluridine)、伐昔洛韦(valacyclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)以及瑞德西韦(remdesivir)所组成的群组。
在部分实施方式中，病毒整合酶抑制剂选自由拉替拉韦(raltegravir)、埃替格韦(elvitegravir)、度鲁特韦(dolutegravir)、比克替拉韦(bictegravir)以及卡博特韦(cabotegravir)所组成的群组。
在部分实施方式中，干扰素选自由I型干扰素、II型干扰素、III型干扰素以及聚乙二醇干扰素α-2a(peginterferon alfa-2a)所组成的群组。
本公开其他的方面提供一种在一个体中抑制D-氨基酸氧化酶(D-amino acidoxidase，DAAO)的方法，包含对需要的受试者施用有效量的任何本公开的化合物或组合物。在部分实施方式中，该个体为人类，其具有、疑似具有CNS疾病、代谢障碍、疼痛或有这些风险。
示例性的CNS疾病包括，但不限于精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆、老年痴呆、轻度认知缺损、良性健忘、闭合性头部外伤、自闭症谱系障碍、亚斯伯格症、脆性X综合征、注意力缺陷伴多动障碍、注意力缺陷障碍、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前期综合征、抑郁症、重度抑郁症、快感缺乏、自杀意念和/或行为、双相性精神障碍、焦虑障碍、惊恐性障碍、创伤后应激障碍、慢性轻度和不可预测的压力、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森症、亨廷顿障碍、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、共济失调、弗里德赖希氏共济失调、妥瑞氏综合征、夜间遗尿症、非癫痫性发作、眼睑痉挛、杜兴氏肌营养不良和中风。
示例性的代谢障碍包含，但不限于肥胖症(obesity)、高脂血症(hyperlipidemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、高血糖症(hyperglycemia)、高胰岛素血症(hyperinsulinemia)、胰岛素抗性(insulin resistance)和糖尿病(diabetes)。
示例性的疼痛疾病包含，但不限于心因性疼痛(psychogenic pain)、急性疼痛(acute pain)、慢性疼痛(chronic pain)、慢性疼痛综合征(chronic pain syndromes)、神经性疼痛(neuropathic pain)、伤害性疼痛(nociceptive pain)以及痛觉过敏(hyperalgesia)。例如，心因性疼痛可能是头痛、肌肉疼痛、背痛和胃痛，神经性疼痛选自由坐骨神经痛(sciatica)、腕管综合征(carpal tunnel syndrome)、糖尿病性神经病变(diabetic neuropathy)、带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia)以及中枢性疼痛综合征(central pain syndrome)所组成的群组，并且伤害性疼痛选自由神经根疼痛(radicular pain)、躯体疼痛(somatic pain)以及内脏疼痛(visceral pain)所组成的群组。
在部分实施方式中，本公开的方法可还包含对个体施用一种或多种额外药剂(例如，本公开提及的那些药剂)以治疗和/或降低CNS疾病的风险。
此外，本公开提供用于制备本公开的化合物的方法。
在部分实施方式中，本公开的制备方法可包含：
(a)提供式(Ia)及(Ib)的化合物
Figure BDA0003989716660000081
及
Figure BDA0003989716660000082
其中R16为基团，其选自由烷基、烷基甲硅烷基(alkylsilyl group)或芳基甲硅烷基(arylsilyl group)所组成的群组；
(b)将式(Ia)的化合物与式(Ib)的化合物反应以产生中间体I；
(c)脱保护R16基团以产生中间体II；以及
(d)脱保护环缩醛基团(cyclic acetal group)并纯化反应混合物以获得本公开的化合物。
在部分实施方式中，本公开的制备方法可包含：
(a)提供式(Ic)及(Id)的化合物
Figure BDA0003989716660000091
及
Figure BDA0003989716660000092
其中p为1、2、3或4；每一L3独立地为部分，其选自由NH、O、S、-((CH2)s-W)-或不存在所组成的群组；R17为选自苄基(benzyl group)、烯丙基(allyl group)、乙氧甲基(ethoxymethyl group)、甲氧甲基(methoxylmethyl group)、乙氧乙基(ethoxyethylgroup)、烷基甲硅烷基或芳基甲硅烷基的基团；
(b)将式(Ic)的化合物与式(Id)的化合物反应，以使式(Id)的化合物与式(Ic)的化合物的一个或多个L3缀合，从而产生中间体III；
(c)脱保护R17基团以产生中间体IV；以及
(d)脱保护环缩醛基团并纯化反应混合物以获得本公开的化合物。
任何本公开的制备方法可在步骤(c)后还包含以下步骤：
(e)将该中间体II与式(Ic)的化合物反应，以使中间体II与式(Ic)的化合物的一个或多个L3缀合以产生中间体V。
在部分实施方式中，该方法可在步骤(c)后还包含以下步骤：
(e)将该中间体IV与式(Ia)的化合物反应以产生中间体VI。
此外，本公开提供一种用于制备式(Ia)的化合物的方法，其包含：
(a)提供式(Ie)的化合物；
Figure BDA0003989716660000101
(b)将(Ie)的化合物与强有机碱在-78℃至0℃下反应以产生中间体VII；
(c)将该第一中间体VII与烷基保护的草酸(oxalic acid)反应以产生中间体VIII；
(d)将第二中间体VIII与环化试剂(cyclizing reagent)反应以产生中间体IX；和
(e)将保护的草酸的烷基脱保护以获得(Ia)的化合物。
在部分实施方式中，在步骤(b)中的该强有机碱为碱金属烷氧化物(alkalialkoxide)、烷基锂(alkyl lithium)、烷基氨基锂(lithium alkylamide)、烷基甲硅烷基氨基锂(lithium alkylsilylamide)。
在部分实施方式中，在步骤(d)中的该环化试剂为肼(hydrazine)、水合肼(hydrazine hydrate)、羟胺(hydroxyl amine)或其任何可接受的盐。
在部分实施方式中，L1、L2及L3独立地为部分，其选自由N、O、SCH2、C2H4、C3H6、OCH2、OC2H4、OC3H6、NCH3、NC2H5及C＝O所组成的群组。
附图简述
图1为呈现化合物66对经MK-801处理的小鼠的行动(locomotion)的影响的图表。
图2为呈现化合物66对经MK-801处理的小鼠的前脉冲抑制(pre-pulseinhibition)的影响的图表。
图3为呈现化合物74对经MK-801处理的小鼠的行动的影响的图表。
图4为呈现化合物74对经MK-801处理的小鼠的前脉冲抑制的影响的图表。
图5为呈现化合物121对经MK-801处理的小鼠的行动的影响的图表。
图6为呈现化合物121对经MK-801处理的小鼠的前脉冲抑制的影响的图表。
图7为呈现化合物138对经MK-801处理的小鼠的行动的影响的图表。
图8为呈现化合物138对经MK-801处理的小鼠的前脉冲抑制的影响的图表。
发明详述
定义
以下更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素是根据Handbook ofChemistry and Physics,75版内页的CAS版本元素周期表所定义，且总体来说具体官能团也根据其中所述而定义。此外，在Thomas Sorrell，Organic Chemistry，UniversityScience Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；和Carruthers，Some ModernMethods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987中描述了有机化学的一般原则以及具体官能团和反应性。本发明不旨在通过本文描述的取代基的示例性列表以任何方式进行限制。
本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，并因此可以不同异构体形式存在，如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可为单一对映异构物、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可通过本领域技术人员已知的方法将异构体从混合物中分离，包括手性高效液相色谱(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者可通过不对称合成制备优选的异构体。例如参见：Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw–Hill，NY，1962)；以及Wilen，Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明还包括本文所述的作为单个异构体的化合物，其基本不含其它异构体，或者包括作为不同异构体混合物的化合物。
当列出一个数值范围时，其旨在涵盖在该范围内的所有数值和亚范围。例如，“C1–6”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1–6、C1–5、C1–4、C1–3、C1–2、C2–6、C2–5、C2–4、C2–3、C3–6、C3–5、C3–4、C4–6、C4–5和C5–6。
术语“脂肪族”包括饱和和不饱和的直链(即非支链)、支链、非环状、环状或多环脂族烃，其任选被一个或多个官能团取代。如本领域普通技术人员所理解的，“脂肪族的”在本文中旨在包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基。因此，术语“烷基”包括直链、支链和环状烷基。类似的惯例适用于其他通用术语，例如“烯基”、“炔基”等。此外，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等包括取代和未取代的基团。在一些实施方案中，“低级烷基”用于表示具有1-6个碳原子的那些烷基(环状的、非环状的、取代的、未取代的、支链或非支链的)。
在一些实施方案中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基包含1-20个脂肪族碳原子。在一些其他实施方案中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基包含1-10个脂肪族碳原子。还在其他实施方案中，本发明所使用的烷基、烯基和炔基包含1-8个脂肪族碳原子。还在其他实施方案中，本发明所使用的烷基、烯基和炔基包含1-6个脂肪族碳原子。还在其他实施方案中，本发明所使用的烷基、烯基和炔基包含1-4个碳原子。因此，示例性的脂肪族基团包括但不限于：例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-CH2-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-CH2-环戊基、正己基、仲己基、环己基、-CH2-环己基部分等，其同样地可带有一个或多个取代基。烯基包括但不限于例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性的炔基包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃基或饱和碳环基环的基团(“C1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C4)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C5)(例如，正戊基、3-戊基、戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(C6)(例如，正己基)。烷基基团的其他实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另外指出，否则烷基基团在每种情况下独立地未取代(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，例如F或-OH)取代(“取代的烷基”)。在一些实施方案中，所述烷基基团为未取代的C1-10烷基(例如未取代的C1-6烷基，例如-CH3)。在一些实施方案中，所述烷基基团为取代的C1-10烷基(例如取代的C1-6烷基或取代的C1-3烷基，例如-CF3或-CH2OH)。
“烯基”是指具有2-20个碳原子、一或多个碳-碳双键且无叁键的直链或支链烃基或饱和碳环基环的基团(“C2-20烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-10个碳原子(“C2-10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可为内部的(例如在2-丁烯基中)或末端的(例如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4烯基，以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的额外的实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另外规定，烯基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在一些实施方案中，所述烯基是未取代的C2-10烯基。在一些实施方案中，所述烯基是取代的C2-10烯基。在烯基基团中，立体化学未指定的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH3或
Figure BDA0003989716660000131
)可以为(E)-或(Z)-双键。
“炔基”是指具有2-20个碳原子、一个或多个碳-碳叁键和任选地一个或多个双键的直链或支链烃基或饱和碳环基环的基团(“C2-20炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-10个碳原子(“C2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可为内部的(例如在2-丁炔基中)或末端的(例如在1-丁炔基中)。C2-4炔基的实例包括但不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其他实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另外规定，炔基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)。在一些实施方案中，所述炔基是未取代的C2-10炔基。在一些实施方案中，所述炔基是取代的C2-10炔基。
“碳环基”或“碳环的”是指具有3-10个环碳原子的非芳香环烃基的基团(“C3-10碳环基”)且在该非芳香环系统中没有杂原子。在一些实施方案中，碳环基具有3-8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3-6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3-6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5-10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性的C3-6碳环基包括但不限于：环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3-8碳环基包括但不限于上述C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、二环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性的C3-10碳环基包括但不限于上述C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如上述实例所说明，在一些实施方案中，所述碳环基是单环的(“单环碳环基”)或含有稠合、桥连或螺环系统，例如二环系统(“二环碳环基”)且可为饱和或部分不饱和的。“碳环基”还可包括环系统，其中如上文定义的所述碳环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中所述连接点在该碳环上，且在这种情况下，碳数仍指的是在该碳环环系统中的碳的个数。除非另外规定，碳环基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在一些实施方案中，所述碳环基是未取代的C3-10碳环基。在一些实施方案中，所述碳环基是取代的C3-10碳环基。
在一些实施方案中，“碳环基”是具有3-10个环碳原子的单环、饱和碳环基(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3-8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3-6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5-6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5-10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C6)。C3-6环烷基的实例包括上述C5-6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的实例包括上述C3-6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另外规定，环烷基在每种情况下独立地为未取代(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，所述环烷基是未取代的C3-10环烷基。在一些实施方案中，所述环烷基是取代的C3-10环烷基。
“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-至10-元非芳香环系统的基团，其中各杂原子独立地选自N、O、S、硼、磷和硅(“3-10元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，所述连接点可为碳或氮原子，只要化合价允许。杂环基可为单环的(“单环杂环基”)或稠合、桥连或螺环系统，例如二环系统(“二环杂环基”)，且可为饱和的或可为部分不饱和的。杂环基二环环系统可在一个或者两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括环系统，其中如上文所定义的杂环与一个或多个碳环基稠合，其中所述连接点在该碳环或杂环上，或包括环系统，其中如上文所定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中所述连接点在该杂环上，且在这种情况下，环原子数仍指的是在该杂环系统中的环原子个数。除非另外规定，杂环基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在一些实施方案中，所述杂环基是未取代的3-10元杂环基。在一些实施方案中，所述杂环基是取代的3-10元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自N、O、S、硼、磷和硅(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-3个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-2个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有一个环杂原子，其选自氮、氧和硫。
示例性的含有一个杂原子的3元杂环基包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的含有两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基和噁唑烷-2-酮。示例性的含有三个杂原子的5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的含有一个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己基。示例性的含有两个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己基和二氧杂环己基。示例性的含有两个杂原子的6元杂环基包括但不限于三嗪烷基。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的含有一个杂原子的8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。与C6芳环稠合的示例性的5元杂环基(在本文也称为5,6-二环杂环)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑酮基等。与芳环稠合的示例性的6元杂环基(在本文中也称为6,6-二环杂环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“芳基”是指单环或多环(例如，二环或三环)4n+2芳香环系统(例如，具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子)的基团，其在该芳香环系统中具有6-14个环碳原子且无杂原子(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述基团或连接点在该芳基环上，且在这种情况下，碳原子数仍指的是在该芳基环系统中的碳原子的个数。除非另外规定，芳基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在一些实施方案中，所述芳基是未取代的C6-14芳基。在一些实施方案中，所述芳基是取代的C6-14芳基。
烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基基团，其为二价桥接基团者，被进一步用-ene字尾来指称，例如，亚烷基(alkylene)、亚烯基(alkenylene)、亚炔基(alkynylene)、亚碳环基(carbocyclylene)、亚杂环基(heterocyclylene)、亚芳基(arylene)及亚杂芳基(heteroarylene)。
“芳烷基”是烷基和芳基的子集，且是指被任选取代的芳基取代的任选取代的烷基。在一些实施方案中，所述芳烷基是任选取代的苄基。在一些实施方案中，所述芳烷基是苄基。在一些实施方案中，所述芳烷基是任选取代的苯乙基。在一些实施方案中，所述芳烷基是苯乙基。在一些实施方案中，芳烷基是任选通过烷基连接的杂芳基和芳基的子集。
“杂芳基”是指5-10元单环或二环4n+2芳香环系统的基团(例如，具有6或10个在环阵列中共享的π电子)，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，所述连接点可为碳或氮原子，只要化合价允许。杂芳基二环环系统可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环系统，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述连接点在该杂芳基环上，且在这种情况下，环原子数仍指的是在该杂芳基环系统中的环原子的个数。“杂芳基”还包括环系统，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中所述连接点在该芳基或杂芳基环上，且在这种情况下，环原子数指的是在该稠合的(芳基/杂芳基)环系统中的环原子数。在其中一个环不包含杂原子的二环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)中，所述连接点可在任一环上，即，在含杂原子的环上(例如，2-吲哚基)或在不含杂原子的环上(例如，5-吲哚基)。
在一些实施方案中，杂芳基是5-10元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5-8元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5-6元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。除非另外规定，杂芳基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，所述杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在一些实施方案中，所述杂芳基是取代的5-14元杂芳基。
示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-二环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-二环杂芳基包括但不限于：二氮杂萘基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
除非另外明确规定，否则本文所述的原子、部分或基团可为未取代的或取代的，只要化合价允许。术语“任选取代的”是指取代的或未取代的。
除非另外明确规定，基团任选被取代。术语“任选取代的”是指被取代的或未取代的。在一些实施方案中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被取代(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，表示存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢原子被可允许的取代基(例如，经取代形成稳定化合物的取代基，例如所述化合物不会自发进行转化，如重排、环化、消除或其他反应)取代。除非另外指明，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，且当在任意给定结构中有超过一个位置被取代，则该取代基在各位置相同或不同。术语“取代的”旨在包括用有机化合物所有可允许的取代基(导致形成稳定化合物的本文所述的任意取代基)进行的取代。本发明包括任意和全部这种组合以得到稳定的化合物。出于本发明的目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或本文所述的任意适当的取代基，其满足该杂原子的化合价并形成稳定的基团。在一些实施方案中，所述取代基是碳原子取代基。在一些实施方案中，所述取代基是氮原子取代基。在一些实施方案中，所述取代基是氧原子取代基。在一些实施方案中，所述取代基是硫原子取代基。
示例性碳原子取代基包括但不限于：卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORaa、–ON(Rbb)2、–N(Rbb)2、–N(Rbb)3 +X–、–N(ORcc)Rbb、–SH、–SRaa、–SSRcc、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、–SO2ORaa、–OSO2Raa、–S(＝O)Raa、–OS(＝O)Raa、–Si(Raa)3、–OSi(Raa)3–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa、–SC(＝S)SRaa、–SC(＝O)SRaa、–OC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa、–SC(＝O)Raa、–P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)(N(Rbb)2)2、–OP(＝O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(＝O)(Raa)2、–NRbbP(＝O)(ORcc)2、–NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2、–P(Rcc)2、-P(ORcc)2、–P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、–B(Raa)2、–B(ORcc)2、–BRaa(ORcc)、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团所取代；其中X-为抗衡离子；
或碳原子上的两个偕位氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc替代；
每个Raa独立地选自C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Raa基团连接形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团所取代；
每个Rbb独立地选自氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Rbb基团连接形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团所取代；其中X-为抗衡离子；
每个Rcc独立地选自氢、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Rcc基团连接形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团所取代；
每个Rdd独立地选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ON(Rff)2、–N(Rff)2、–N(Rff)3 +X–、–N(ORee)Rff、–SH、–SRee、–SSRee、–C(＝O)Ree、–CO2H、–CO2Ree、–OC(＝O)Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、–SO2ORee、–OSO2Ree、–S(＝O)Ree、–Si(Ree)3、–OSi(Ree)3、–C(＝S)N(Rff)2、–C(＝O)SRee、–C(＝S)SRee、–SC(＝S)SRee、–P(＝O)(ORee)2、–P(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(ORee)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3-10元杂环基、C6–10芳基、5–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团所取代，或两个偕位Rdd取代基可连接形成＝O或＝S；其中X-为抗衡离子；
每个Ree独立地选自C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团所取代；每个Rff独立地选自氢、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3-10元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基，或两个Rff基团连接形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团所取代；和
每个Rgg独立地为卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3 +X–、–NH(C1–6烷基)2 +X–、–NH2(C1–6烷基)+X–、–NH3 +X–、–N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、–N(OH)(C1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6烷基、–SS(C1–6烷基)、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基)、–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2、–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3–C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、–C(＝O)S(C1–6烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)(OC1–6烷基)2、–P(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或两个孪位Rgg取代基可连接以形成＝O或＝S；其中X–为抗衡离子。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电荷的基团缔合的带负电荷的基团，以保持电中性。阴离子抗衡离子可为一价的(即，包括一个形式负电荷)。阴离子抗衡离子也可为多价的(即，包括一个以上的形式负电荷)，例如二价或三价。示例性的抗衡离子包括卤离子(例如，F–、Cl–、Br–、I–)、NO3 –、ClO4 –、OH–、H2PO4 –、HCO3 -、HSO4 –、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根、葡糖酸根等)、BF4 -、PF4 –、PF6 –、AsF6 –、SbF6 –、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]–、BPh4 –、Al(OC(CF3)3)4 –和碳硼烷阴离子(例如，CB11H12 –或(HCB11Me5Br6)–)。示例性的可为多价的抗衡离子包括CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3-、B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、羧酸根阴离子(例如，酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和碳硼烷。
“卤代”或“卤素”是指氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)或碘(碘代，-I)。
“酰基”是指选自-C(＝O)Raa、-CHO、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa或-C(＝S)SRaa的基团，其中Raa和Rbb如本文所定义。
氮原子可为取代的或未取代的，只要化合价允许，且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于：氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或连接于氮原子的两个Rcc基团结合形成3–14元杂环基或5–14元杂芳环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团所取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所定义。
在一些实施方案中，氮原子上存在的取代基为氮保护基(也称为氨基保护基)。氮保护基包括但不限于：–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、C1–10烷基(例如，芳烷基)、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团所取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文所定义。氮保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于Protecting Groups inOrganic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999中的那些，其在此引入作为参考。
例如，氮保护基如酰胺基团(例如，-C(＝O)Raa)包括但不限于：甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶-2-甲酰胺、吡啶-3-甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰基乙酰胺、(N’-二硫代苄氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。
氮保护基如氨基甲酸酯基(例如，-C(＝O)ORaa)包括但不限于：氨基甲酸甲基酯、氨基甲酸乙基酯、氨基甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲基酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲基酯、氨基甲酸2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲基酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙基酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯基乙基酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤代乙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙基酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙基酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2’-和4’-吡啶基)乙基酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基酯、氨基甲酸叔丁基酯(BOC或Boc)、氨基甲酸1-金刚烷基酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯基酯(Voc)、氨基甲酸烯丙基酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙基酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂基酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂基酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸N-羟基哌啶基酯、氨基甲酸烷基二硫基酯、氨基甲酸苄基酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄基酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苄基酯、氨基甲酸对溴苄基酯、氨基甲酸对氯苄基酯、氨基甲酸2,4-二氯苄基酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苄基酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲基酯、氨基甲酸二苯基甲基酯、氨基甲酸2-甲基硫基乙基酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙基酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙基酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲基酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩基酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲基噻吩基酯(Bmpc)、氨基甲酸2-磷鎓基乙基酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷鎓基异丙基酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙基酯、氨基甲酸间氯-对酰基氧基苄基酯、氨基甲酸对(二羟基硼基)苄基酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲基酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯基酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苄基酯、氨基甲酸邻硝基苄基酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄基酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲基酯、氨基甲酸叔戊基酯、硫代氨基甲酸S-苄基酯、氨基甲酸对氰基苄基酯、氨基甲酸环丁基酯、氨基甲酸环己基酯、氨基甲酸环戊基酯、氨基甲酸环丙基甲基酯、氨基甲酸对癸氧基苄基酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯基酯、氨基甲酸邻(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔基酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲基酯、氨基甲酸2-呋喃基甲基酯、氨基甲酸2-碘乙基酯、氨基甲酸异冰片基酯、氨基甲酸异丁基酯、氨基甲酸异烟酰基酯、氨基甲酸p-(p’-甲氧基苯基偶氮基)苄基酯、氨基甲酸1-甲基环丁基酯、氨基甲酸1-甲基环己基酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基酯、氨基甲酸苯基酯、氨基甲酸对(苯基偶氮基)苄基酯、氨基甲酸2,4,6-三-叔丁基苯基酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄基酯和氨基甲酸2,4,6-三甲基苄基酯。
氮保护基如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)2Raa)，包括但不限于：对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
其它氮保护基包括但不限于：吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基)胺、季铵盐、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝基胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。示例性氧原子取代基包括但不限于：–Raa、–C(＝O)SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–S(＝O)Raa、–SO2Raa、–Si(Raa)3、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(ORcc)2和–P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。
在一些实施方案中，存在于氧原子上的氧原子取代基是氧保护基(也称为羟基保护基)。氧保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于Protecting Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999中的那些，其在此引入作为参考。示例性氧保护基包括但不限于：甲基、叔丁氧羰基(BOC或Boc)、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫基甲基(MTM)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲桥苯并呋喃(methanobenzofuran)-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚三烯基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴代苯甲酰甲氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4,4′,4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊烷(benzodisulfuran)-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯(mesitoate))、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基二氨基磷酸酯(phosphorodiamidate)、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。
术语“药学上可接受的盐”是指那些盐，其在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过分毒性、刺激性、过敏反应等且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述的药学上可接受的盐，将其引入本文作为参考。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适当的无机和有机酸和无机和有机碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或使用本领域已知的其他方法(例如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4 -盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他药学上可接受的盐当合适时包括使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子的盐，所述抗衡离子例如卤化物、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
术语“溶剂化物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂缔合的化合物的形式。这种物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在一些情况下，所述溶剂化物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液状态的溶剂化物和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
还应理解，具有相同分子式但性质或它们的原子的键合顺序或它们的原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。它们的原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。
彼此间不是镜像关系的立体异构体被称为“非对映异构体”，而彼此间是非重叠镜像关系的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，当它与四个不同的基团键合时，可能有一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型表征且可用Cahn和Prelog的R-和S-次序规则进行描述，或通过以下方式进行描述，其中该分子在偏振光平面旋转并指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以单一对映异构体或其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
术语“前药”是指化合物，其具有可断裂基团且通过溶剂分解或在生理条件下成为本文所述化合物，其在体内是药学上活性的。这种实例包括但不限于：胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。本文所述化合物的其他衍生物在它们的酸或酸衍生物形式下均具有活性，但在酸敏感形式下通常在溶解度、组织相容性或哺乳动物生物体延迟释放方面提供优势(参见，Bundgard，H.，Design of Prodrugs，第7-9，21-24页，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域从业者熟知的酸衍生物，例如，通过母体酸与合适的醇的反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺的反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酸酐类。衍生自本文所述化合物上的酸性基团的简单的脂肪族或芳族酯、酰胺和酸酐是具体的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本文所述化合物的C1-C8烷基酯、C2-C8烯基酯、C2-C8炔基酯、芳基酯、C7-C12取代的芳基酯和C7-C12芳基烷基酯可为优选的。
术语“抑制”或“抑制剂”是指相对于媒介物，化合物降低、减缓、停止或阻止细胞中具体生物过程的活性的能力。
当化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒被称为“选择性地”、“特异性地”或“竞争性地”结合第一蛋白质时，所述化合物结合第一蛋白质的结合亲和力高于结合第二蛋白质或结合不同于第一蛋白质的蛋白质的结合亲和力(例如不小于约2倍、不小于约5倍、不小于约10倍、不小于约30倍、不小于约100倍、不小于约1,000倍或不小于约10,000倍)。当化合物被称为“选择性地”、“特异性地”或“竞争性地”调节(例如增加或抑制)蛋白质的活性时，所述化合物调节蛋白质的活性的程度大于至少一种不同于第一蛋白质的蛋白质的活性(例如不小于约2倍、不小于约5倍、不小于约10倍、不小于约30倍、不小于约100倍、不小于约1,000倍或不小于约10,000倍)。
术语“异常活性”是指偏离正常活性的活性。术语“增加的活性”是指比正常活性高的活性。
术语“组合物”和“制剂”可互换使用。
预期给药的“受试者”、“个体”或“患者”是指人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童或青少年)或成人受试者(例如，年轻人、中年人或老年人))或非人类动物。“受试者”可以是人，但也包括其他哺乳动物，特别是那些可用作人类疾病实验室模型的哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、狗等。“患者”是指需要疾病治疗的人类受试者。在某些实施方案中，受试者是患有中枢神经系统(CNS)疾病、肥胖症、糖尿病或高脂血症或有患这些疾病风险的人。
术语“施用”、“给予”或“给药”是指植入、吸收、摄入、注射、吸入、或以其他的方式向受试者引入本申请所述的化合物，或其组合物。
术语“治疗”和“处理”是指逆转、减轻、延迟发作或抑制本文所述疾病的进展。在一些实施方案中，治疗可在该疾病已出现或已观察到一种或多种迹象或症状后施用。在其他实施方案中，治疗可在没有该疾病的迹象或症状的情况下施用。例如，治疗可在症状发作前施用至易感受试者(例如，根据症状史和/或根据对病原体的暴露)以延迟或预防疾病的发生。治疗也可在症状消失后继续，例如，以延迟和/或预防复发。
术语“连续地”是指根据医学或治疗需要在一段时间内不间断地给药，例如但不限于使用或不使用泵的输注、呼吸治疗、吸入治疗。
缓解目标疾病/障碍包括延缓疾病的发展或进程或降低疾病的严重程度。减轻疾病不一定需要治愈的结果。如本文所用，“延缓”目标疾病或障碍的发展是指推迟、阻碍、减缓、延迟、稳定和/或推迟疾病的进展。这种延迟时间长短不一，取决于疾病史和/或接受治疗的个体。“延迟”或减轻疾病发展或延迟疾病发作的方法是与不使用该方法相比，降低在给定时间范围内发展一种或多种疾病症状的可能性和/或降低给定时间范围内症状程度的方法。这种比较通常基于临床研究，使用足够数量的受试者来给出具有统计显著性的结果。
疾病的“发展”或“进展”是指疾病的初始表现和/或随后的进展。使用本领域公知的标准临床技术可以检测和评估疾病的发展。然而，发展也指可能无法检测的进展。出于本公开的目的，发展或进展是指症状的生物学过程。“发展”包括发生、复发和发作。如本文所用，目标疾病或病症的“发作”或“发生”包括初始发作和/或复发。
为了实现本文所述的任何预期治疗效果，可以通过合适的途径将有效量的本文组合物给予需要治疗的受试者。
术语“病症”、“疾病”和“障碍”可互换使用。
本文所述化合物的“有效量”是指足以引起所需生物学响应(即治疗病症)的量。如本领域普通技术人员所理解的，本文所述化合物的有效量可根据以下因素而变化：预期生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的病症、给药方式和受试者的年龄和健康状况。在一些实施方案中，有效量是治疗有效量。在一些实施方案中，有效量是预防性治疗。在一些实施方案中，有效量是在单次剂量中的本文所述化合物的量。在一些实施方案中，有效量是在多剂量中的本文所述化合物的组合量。
本文所述化合物的“治疗有效量”是足以提供在治疗病症中的治疗益处或延迟或最小化与该病症有关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合来提供治疗该病症的治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可包括改善整个治疗、减轻或消除该病症的症状、迹象或病因和/或提高另一治疗剂的疗效的量。
本文所述化合物的“预防有效量”是足以预防病症或与该病症相关的一种或多种症状，或预防其复发的量。化合物的预防有效量是指单独或与其他药物组合来提供在预防该病症中预防性益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可包括提高整体预防或提高另一预防剂的预防效果的量。
术语“神经精神性疾病”，包括神经疾病或精神病症或CNS(中枢神经系统)障碍，或指涉及由神经变性疾病或器质性大脑障碍引起的行为或精神症状或综合征的病症。神经精神症状的主要特征包括各种精神症状的发生、认知障碍、神经症状或早期脑发育症状的可能性。例如，神经精神性疾病可包括，但不限于，精神分裂症、精神病性障碍、重度抑郁症、自杀意念和/或自杀行为、阿尔茨海默病、痴呆、额颞痴呆、轻度认知缺损、良性健忘、闭合性头部外伤、自闭症谱系障碍、阿斯伯格障碍、脆性X综合征、注意力缺陷伴多动障碍、合并的注意力缺陷多动障碍和抽动障碍、强迫症、抽动障碍、图雷特综合征、儿童学习障碍、经前期综合征、抑郁症、双相性精神障碍、焦虑障碍、惊恐性障碍、创伤后应激障碍、慢性疼痛、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森症、亨廷顿障碍、肌萎缩侧索硬化、夜间遗尿症、中风、杜氏肌营养不良、眼睑痉挛和非癫痫性发作。
术语“神经系统疾病”是指神经系统的任何疾病，包括涉及中枢神经系统(脑、脑干、脊髓和小脑)、周围神经系统(包括脑神经)和自主神经系统(其部分位于中枢和周围神经系统)的疾病。神经变性疾病是指以神经细胞损失为特征的一种神经系统疾病，包括但不限于：阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、Tau病变(包括额颞痴呆)、多系统萎缩和亨廷顿舞蹈病。神经系统疾病的实例包括但不限于：头痛、麻木和昏迷、痴呆、癫痫、睡眠障碍、创伤、感染、肿瘤、神经眼科、运动障碍、脱髓鞘疾病、脊髓疾病和外周神经、肌肉和神经肌肉接头的疾病。神经系统疾病的其他实例包括获得型癫痫样失语症；急性播散性脑脊髓炎；肾上腺脑白质营养不良；胼胝体发育不全；失认症；艾卡迪综合征；亚历山大病；阿尔珀斯病；交叉性肢体瘫痪；阿尔茨海默氏病；肌萎缩侧索硬化；无脑畸形；安格尔曼综合征；血管瘤病；缺氧症；失语症；失用症；蛛网膜囊肿；蛛网膜炎；阿-希畸形；动静脉畸形；阿斯佩格综合征；运动失调性毛细血管扩张症；注意力缺陷伴多动障碍；自闭症；自主功能障碍；背痛；慢性疼痛；巴藤病；贝赫切特病；贝尔麻痹；良性自发性睑痉挛；良性局灶性肌萎缩；良性颅内高压；宾斯旺格病；眼睑痉挛；布-苏综合征；臂丛神经损伤；脑脓肿；脑损伤；脑肿瘤(包括多形性成胶质细胞瘤)；脊髓肿瘤；布朗-塞卡尔综合征；卡纳万病；腕管综合征(CTS)；灼性神经痛；中枢性疼痛综合征；中心性脑桥髓鞘溶解；头部障碍；脑动脉瘤；脑动脉硬化；大脑萎缩；大脑性巨人症；大脑性瘫痪；夏-马-图三氏病；化学疗法诱导的神经病和神经性疼痛；Chiari畸形；舞蹈症；慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)；慢性疼痛；慢性区域性疼痛综合征；科-勒二氏综合征；昏迷，包括持续性植物人状态；先天性面瘫；皮质基底节变性(corticobasal degeneration)；颅动脉炎；颅缝早闭；克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)；累积创伤障碍；库欣综合征；嗜酸性巨细胞包涵体疾病(CIBD)；巨细胞病毒感染；舞眼舞脚综合征(dancing eyes-dancing feet syndrome)；丹-沃二氏综合征；道森病；德摩西埃综合征；德热里纳-克隆普克瘫痪；痴呆；皮肌炎；糖尿病神经病变；弥漫性硬化；自主神经机能异常；书写困难；诵读困难；张力失调；早期幼儿癫痫性脑病；空蝶鞍综合征；脑炎；脑疝；脑三叉神经血管瘤病；癫痫；欧勃麻痹(Erb’s palsy)；特发性震颤；法布里病；法尔氏综合征(Fahr’s syndrome)；昏厥；家族性痉挛性瘫痪；发热性惊厥；菲希尔综合征；弗里德赖希共济失调；额颞痴呆和其他“Tau病变”；戈谢病；格斯特曼综合征；巨细胞动脉炎；巨细胞包涵体病；球样细胞脑白质营养不良；格-巴二氏综合征；HTLV-1相关性脊髓病；哈-斯二氏病(Hallervorden-Spatz disease)；头部损伤；头痛；半面痉挛；遗传性痉挛性截瘫；遗传病性多神经炎样共济失调(heredopathia atactica polyneuritiformi)；耳部带状疱疹；带状疱疹；平山综合征(Hirayama syndrome)；HIV-相关性痴呆和神经病(也参见AIDS的神经性表现)；前脑无裂畸形；亨廷顿舞蹈病和其他多聚谷氨酰胺病；积水性无脑畸形；脑积水；皮质醇增多症；缺氧；免疫介导的脑脊髓炎；包涵体肌炎；色素失调症；婴儿植酸贮积病；婴儿雷弗苏姆病；婴儿痉挛症；炎症性肌病；颅内囊肿；颅内高压；朱伯综合征；卡恩斯-塞尔综合征；肯尼迪病；舞蹈眼综合征；克-费二氏综合征；克拉伯病；库-韦病；库鲁病；拉福拉病；朗-爱二氏肌无力综合征；Landau-Kleffner综合征；外侧髓质(Wallenberg)综合征；学习失能；利氏病；伦-加综合征；莱-萘二氏综合征；脑白质营养不良症；路易体痴呆；无脑回；闭锁综合征；Lou Gehrig氏病(也称为运动神经元疾病或肌萎缩侧索硬化)；椎间盘病变；莱姆病-神经系统后遗症；马查多-约瑟夫病；脑肥大；巨脑；迈-罗二氏综合征；梅尼埃病；脑膜炎；门克斯病；异染性脑白质营养不良症；小头畸型；偏头痛；米勒菲希尔综合征；小中风；线粒体肌病(mitochondrial myopathie)；墨比乌斯综合征；单肢肌肉萎缩；运动神经元疾病；烟雾病；粘多糖病；多发梗塞性痴呆；多灶性运动神经病；多发性硬化和其他脱髓鞘疾病；多系统萎缩伴体位性低血压；肌营养不良；重症肌无力；脱髓鞘弥漫性硬化(myelinoclastic diffuse sclerosis)；婴儿肌阵挛性脑病；肌阵挛；肌病；先天性肌强直；发作性睡病；神经纤维瘤病；神经阻滞剂恶性综合征；艾滋病的神经性表现；狼疮的神经后遗症；神经性肌强直；神经元蜡样脂褐质沉积症；神经元移行障碍；尼曼-皮克二氏病；O’Sullivan-McLeod综合征；枕神经痛；隐性脊柱神经管闭合不全序列征；大田原综合征；橄榄体脑桥小脑萎缩；斜视性眼阵挛-肌阵挛；视神经炎(optic neuriti)；体位性低血压；过度使用综合征；感觉异常；帕金森病；先天性副肌强直；副肿瘤病；阵发性发作；帕-罗二氏综合征；佩-梅二氏病；周期性瘫痪；周围神经病；疼痛性神经病和神经性疼痛；持续性植物人状态；综合性精神发育障碍；感光性喷嚏反射；植烷酸贮积病；皮克病；神经挟捏；垂体瘤；多肌炎；脑穿通畸形；小儿麻痹症后期综合征；带状疱疹后神经痛(PHN)；感染后脑脊髓炎；体位性低血压；帕-魏二氏综合征；原发性侧索硬化；朊病毒病；进行性单侧面萎缩；进行性多灶性脑白质病；进行性硬化性灰质萎缩；进行性核上麻痹；假脑瘤；拉姆齐-亨特综合征(I型和II型)；Rasmussen脑炎；反射性交感神经营养不良综合征；雷夫叙姆病；重复性运动障碍；重复性应激损伤；不宁腿综合征；逆转录病毒相关性脊髓病；雷特综合征；雷氏综合征；舞蹈病；桑德霍夫病；谢尔德病；脑裂；透明隔-视神经发育不良；惊吓婴儿综合征；带状疱疹；夏伊-德雷格综合征；干燥综合征；睡眠呼吸暂停；索托综合征；痉挛状态；脊柱裂；脊髓损伤；脊髓肿瘤；脊髓性肌萎缩；僵人综合征；中风；斯特奇-韦伯二氏综合征；亚急性硬化性全脑炎；蛛网膜下腔出血；皮层下动脉硬化性脑病；西德纳姆舞蹈病；晕厥(syncope)；脊髓空洞症；迟发性运动障碍；泰-萨克斯病；颞动脉炎；脊髓栓系综合征；汤姆森病；胸廓出口综合征；三叉神经痛；托德瘫痪；图雷特综合征；短暂性脑缺血发作；传染性海绵状脑病；横贯性脊髓炎(transverse myeliti)；创伤性脑损伤；震颤；三叉神经痛；热带痉挛性轻截瘫；结节性硬化；血管性痴呆(多梗塞性痴呆)；血管炎，包括颞动脉炎；希-林二氏病(VHL)；瓦伦贝格综合征；Werdnig-Hoffman病；West综合征；急性颈部扭伤；威廉斯综合征；威尔逊病；和泽尔韦格综合征。
术语“疼痛”包括心理性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、慢性疼痛综合征、神经性疼痛、伤害感受性疼痛、痛觉过敏和异常性疼痛。
心因性疼痛是由精神、情绪或行为因素引起、增加或延长的身体疼痛。头痛、背痛或胃痛是一些最常见的心理性疼痛。心因性疼痛选自头痛、肌肉疼痛、背痛和胃痛。
术语“疼痛”(pain)包括心因性疼痛(psychogenic pain)、急性疼痛(acutepain)、慢性疼痛(chronic pain)、慢性疼痛综合征(chronic pain syndrome)、神经性疼痛(neuropathic pain)、伤害性疼痛(nociceptive pain)、痛觉过敏(hyperalgesia)及异常性疼痛(allodynia)。
心因性疼痛是一种因心理、情绪或行为因素所造成、增加或延长的身体疼痛。头痛、背痛或胃痛则是心因性疼痛最常见的几种类型。心因性疼痛选自由头痛、肌肉痛、背痛及胃痛所组成的群组。
神经性疼痛是由影响体感神经系统的损伤或疾病引起的疼痛。神经性疼痛可能由外周神经系统或中枢神经系统(脑和脊髓)的障碍引起。因此，神经性疼痛可分成周围神经性疼痛、中枢神经性疼痛或是混合型(周围及中枢)神经性疼痛。神经性疼痛是选自由坐骨神经痛(sciatica)、腕管综合征(carpal tunnel syndrome)、糖尿病性神经病变(diabeticneuropathy)、带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia)以及中枢性疼痛综合征(central pain syndrome)所组成的群组。
伤害性疼痛是人们最常经历的疼痛类型。当伤害性神经纤维受到发炎、化学物质或物理事件触发时，其发展出伤害性疼痛。伤害性疼痛是选自由神经根疼痛(radicularpain)、躯体疼痛(somatic pain)以及内脏疼痛(visceral pain)所组成的群组。
术语“精神疾病”是指精神方面的疾病，包括由美国精神病学协会(WashingtonD.C.)(1994,2015)出版的“精神障碍诊断与统计手册第四版(DSM-IV,DSM-V)”中列出的疾病和紊乱。精神疾病包括但不限于，焦虑性障碍(例如，急性应激障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑症、强迫症、惊恐障碍、创伤后应激障碍、分离焦虑症、社交恐惧症和特异性恐惧症)、儿童期障碍(例如，注意力缺陷/多动障碍、行为紊乱和对立违抗性障碍)、进食障碍(例如，神经性厌食症和神经性贪食症)，心境障碍(例如，抑郁症、I和II型双相型障碍、循环情感性精神障碍、情绪恶劣性障碍和重度抑郁症)、自杀意念和/或行为、人格障碍(例如反社会人格障碍、回避型人格障碍、边缘型人格障碍、依赖型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、强迫型人格障碍、偏执型人格障碍、分裂型人格障碍和精神分裂型人格障碍)、精神障碍(例如，短时精神障碍、妄想症、情感性分裂症、精神分裂症样精神障碍、精神分裂症和感应性精神疾患)、物质相关障碍(例如酒精依赖或滥用、安非他明依赖或滥用、大麻依赖或滥用、可卡因依赖或滥用、致幻剂依赖或滥用、吸入剂依赖或滥用、尼古丁依赖或滥用、阿片样物质依赖或滥用、苯环利定依赖或滥用和镇静剂依赖或滥用)、适应性障碍、自闭症、亚斯伯格症(Asperger’sdisorder)、自闭性障碍、谵妄、痴呆、多发性脑梗死性痴呆、学习和记忆障碍(例如，健忘症和年龄相关的记忆丧失)和图雷特氏精神障碍。
术语“代谢障碍”是指涉及碳水化合物、脂质、蛋白质、核酸或其组合的正常代谢改变的任何障碍。代谢紊乱与代谢途径中的不足或过量有关，导致核酸、蛋白质、脂质和/或碳水化合物的代谢失衡。影响代谢的因素包括但不限于内分泌(激素)控制系统(例如，胰岛素途径、包括GLP-1、PYY等的肠内分泌激素)、神经控制系统(例如，脑中的GLP-1)等。代谢障碍的例子包括但不限于糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病)、高血糖症、高脂血症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和肥胖症。
术语“健康食品”或“健康食品产品”是指用于滋补人类和动物的任何种类的液体和固体/半固体材料，用于改善基本的行为功能、活动过度、焦虑、抑郁症、自杀意念和/或行为、感觉运动门控(sensorimotor gating)、疼痛阈值、记忆和/或认知功能、体重或用于促进对本文所述的任何目标疾病的治疗。术语“营养保健品组合物”是指含有来自食物来源的组分并且除了食物中发现的基本营养价值之外还赋予额外健康益处的组合物。术语“医疗食品”是指配制成肠内食用或施用的食品，包括通常在医生的监督下用于对目标疾病(例如本文所述的那些)进行特定的饮食管理的食品。“医疗食品”组合物可以指对于需要治疗的患者(例如患有疾病或需要使用该产品作为主要活性剂的人类患者，通过特定的饮食管理来减轻疾病或病症)而言特别配制和加工的组合物(与天然状态下使用的天然食品相反)。
(I)活性成分
在一些方面，本公开提供一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003989716660000361
或其药学上可接受的盐，其中：
环X为3元至7元的单环，其可芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基；
R1、R2、R3与R4中至少一个为OR5或CH2OR5，且其余的R1、R2、R3与R4各自独立地为卤素、OH、OR5、CH2OR5、CO2H、OC＝OR6、(C＝O)R6、R6、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、氢或不存在；
R5为下式：
Figure BDA0003989716660000362
其中
m独立地为1、2、3、4、5、6或7；
n独立地为0、1、2或3；以及
R6为下式：
Figure BDA0003989716660000363
其中环Y为3元至7元的单环，其选自芳基、杂芳基、环烷基和环杂烷基；
L1及L2各自独立地为部分，其选自由N、O、S、CH2、C＝O、C2-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-(W-(CH2)s)-及不存在所组成的群组，其中s为0、1、2、3、4或5，且W为O、S或N；以及
R7选自芳基、杂芳基、芳烷基(aralkyl)、C2-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基及氢所组成的群组。
在部分方面，该环X为
Figure BDA0003989716660000371
R1、R2、R3与R4各自为OR5。替代地或另外地，每一个m为0、1、2、3、4、5、6或7。在部分例子中，n为0。
在部分方面，该环X为
Figure BDA0003989716660000372
R1、R2、R3与R4各自独立地可为OR5。或者，每一R1、R2、R3与R4均独立地可为CH2OR5。在部分例子中，R1、R2、R3与R4中至少之一可为OR5且R1、R2、R3与R4中至少之一可为CH2OR5。替代地或另外地，m为0、1、2、3、4、5、6或7。在部分例子中，n为0。
在部分方面，该环X为
Figure BDA0003989716660000373
R1、R2、R3与R4各自可为OH、CO2H、OR5或(C＝O)R6。在部分例子，R1、R2、R3与R4中至少两个为相同的部分。在其他例子，R1、R2、R3与R4为不同的部分。在部分例子中，R1、R2、R3与R4中至少之一为OR5。部分例子中，R1、R2、R3与R4中至少之一为(C＝O)R6。在部分例子中，m为0、1、2、3、4、5、6或7。在部分例子中，n为0或1。
在部分实施方式中，本公开提供式(II)的化合物：
Figure BDA0003989716660000374
其中
R9-R14各自独立地为H、OH、NH2、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R8是H、OH、NH2、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、芳基、杂芳基或O(CO)R6；以及
R15为H、烷基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基(alkylheteroaryl)；且o为1、2、3、4或5。
在部分情况下，式(II)的化合物可具有R8、R9与R10中至少之一为-OH。在部分情况下，R8、R9与R10中至少两个为-OH。在部分例子中，R8、R9与R10全为-OH。在其他实例中，R8、R9与R10中的两个为-OH且另一个为O(CO)R6。
在部分情况下，R13与R14中至少之一为-OH。在部分例子中，R13与R14两者均为-OH。替代地或另外地，R15可为氢。在其他实例中，R15可为芳基或杂芳基。在另外其他实例中，R15可为烷基芳基或烷基杂芳基。在其他的例子中，R15可为环烷基。
示例性的式(I)的化合物列于以下表1。
表1.示例性化合物
Figure BDA0003989716660000381
Figure BDA0003989716660000391
Figure BDA0003989716660000401
Figure BDA0003989716660000411
Figure BDA0003989716660000421
Figure BDA0003989716660000431
Figure BDA0003989716660000441
Figure BDA0003989716660000451
Figure BDA0003989716660000461
Figure BDA0003989716660000471
Figure BDA0003989716660000481
Figure BDA0003989716660000491
Figure BDA0003989716660000501
Figure BDA0003989716660000511
Figure BDA0003989716660000521
Figure BDA0003989716660000531
(II)药物组合物与含有此药物组合物的试剂盒
本公开的一方面涉及组合物，例如，药物组合物、健康食品，像是营养组合物，及医疗食品，其包含一种或多种式(I)的化合物与载体(carrier)，例如药学上适合的载体和/或可食用的载体。这些载体，不论天然或非天然(合成)产生者，可以赋予组合物中的式(I)化合物多种益处，例如，改善式(I)化合物的in vitro(体外)和/或in vivo(体内)稳定性、增强式(I)的化合物的生物利用度、增加相关的生物活性和/或减少副作用。适合的载体包含，但不限于稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、缓冲剂、防腐剂，或其组合。
(A)药物组合物
本文所述的组合物，例如包含药学上可接受的载体的药物组合物，可用于治疗本文所述的任何目标疾病。药学上可接受的载体包括稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域公知的其他物质。示例性的药学上可接受的载体具体描述在美国专利5,211,657中。这种制剂通常可以含有盐、缓冲剂、防腐剂、相容的载体和任选的其它治疗剂。当用于药物时，盐应该是药学上可接受的，但是非药学上可接受的盐可以方便地用于制备其药学上可接受的盐，并且不排除在本发明的范围之外。这种药理学和药学上可接受的盐包括但不限于由合适的无机碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钡、氢氧化铁(ii)、氢氧化铁(III)、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化铯或氢氧化锂)或合适的有机碱(例如，吡啶、甲胺、咪唑、苯并咪唑、组氨酸、磷腈碱或有机阳离子的氢氧化物如季铵氢氧化物和磷鎓氢氧化物)制备的盐。此外，药学上可接受的盐可以制备成碱金属或碱土金属盐，例如锂盐、钠盐、钾盐或钙盐。
本公开的药物组合物，可以包含为冻干制剂(lyophilized formulations)或水溶液形式的药学上可接受的载体、赋形剂、或稳定剂。参阅Remington：The Science andPractice of Pharmacy 20th Ed.(2000)Lippincott Williams and Wilkins,Ed.K.E.Hoover。这些载体、赋形剂或稳定剂可以增强本公开的组合物中，活性成分的一种或多种性质，例如生物活性、稳定性、生物利用度，以及其他药物代谢动力学和/或生物活性。
可接受的载体、赋形剂或稳定剂在使用的剂量和浓度对于接受者是无毒的，且可包含缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁基或苄醇；对羟苯甲酸烷基酯如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；苯甲酸酯、山梨酸酯和间甲酚)；低分子量(低于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、丝氨酸、丙氨酸或赖氨酸；单糖、二糖、和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或葡聚糖；螯合剂如EDTA；糖如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐抗衡离子如钠；金属络合物(例如、Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂如TWEENTM(聚山梨醇酯)、PLURONICSTM(非离子型表面活性剂)或聚乙二醇(PEG)。
在一些实例中、本文所述的药物组合物包括肺相容的赋形剂。合适的这种赋形剂包括，但不限于、三氯单氟甲烷、二氯-二氟甲烷、二氯-四氟乙烷、氯五-氟乙烷、一氯-二氟乙烷、二氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、八氟-环丁烷、净化水、乙醇、丙二醇、甘油、PEG(例如PEG400、PEG 600、PEG 800和PEG 1000)、脱水山梨醇三油酸酯、大豆卵磷脂、卵磷脂、油酸、聚山梨酯80、硬脂酸镁和月桂基硫酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯扎氯铵、鲸蜡基吡啶鎓氯化物、麝香草酚、抗坏血酸、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、EDTA、氢氧化钠、缓血酸胺、氨、HCl、H2SO4、HNO3、柠檬酸、CaCl2、CaCO3、柠檬酸钠、氯化钠、EDTA二钠、糖精、薄荷醇、抗坏血酸、甘氨酸、赖氨酸、明胶、聚乙烯吡咯酮K25、二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、乳糖、乳糖一水合物、乳糖无水物、甘露醇和右旋糖。
在其他实例中，本文所述药物组成物可调配成持续释放形式。持续释放制品的适当实例包括固体疏水性聚合物的半通透性基质，该基质是呈有形物品的形式(例如薄膜或微胶囊)。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯基醇))、聚交酯(美国专利第3,773,919号)、L-谷氨酸与7-谷氨酸乙基酯的共聚物、非可分解性乙烯-乙酸乙烯酯、可分解性乳酸-乙醇酸共聚物，诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)、蔗糖乙酸异丁酸酯，及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
用于体内施用的药物组合物必须是无菌的。这通过例如无菌过滤膜过滤容易地实现。通常将治疗组合物置于具有无菌进口端的容器中，例如具有可被皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶，或可以手动操作的密封容器。
于此所述的药物组合物可以是单位剂型(unit dosage form)，例如固体、溶液或悬浮液或栓剂，用于通过吸入或吹入(insufflation)、鞘内(intrathecal)、肺内或脑内途径、口服、肠胃外或直肠施用。
为了制备固体组合物，可以将主要活性成分与药物载体，例如常规压片成分(如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其它药物稀释剂(例如，水)混合，以形成固体预调配组合物，其含有本发明的化合物或其药学上可接受的无毒盐的均相混合物。
在称这些预调配组合物均相时，这意味着活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地细分成等效单位剂型，如粉剂、片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这个固体预调配组合物细分成上述类型的单位剂型，所述单位剂型含有0.1至约5g的任何本公开的化合物的活性成分，例如，列于表1中的那些。
适合的表面活性剂尤其包含非离子剂，如聚氧乙烯山梨聚糖(例如TweenTM 20、40、60、80或85)和其它山梨聚糖(例如SpanTM 20、40、60、80或85)。具有表面活性剂的组合物将方便地包括介于0.05％与5％之间的表面活性剂，并且可以介于0.1％与2.5％之间。应当了解，如果必要的话，可以加入其它成分，例如甘露醇或其它药学上可接受的媒介物(vehicle)。
可以使用如IntralipidTM、LiposynTM、InfonutrolTM、LipofundinTM和LipiphysanTM等可商购脂肪乳剂来制备适合的乳剂。活性成分可以溶解在预混合的乳剂组合物中，或者可替代地，活性成分可以溶解在油(例如大豆油、红花油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)和在与磷脂(例如卵磷脂(egg phospholipid)、大豆磷脂或大豆卵磷脂(soybeanlecithin))和水混合形成的乳剂中。应当了解，可以加入其它成分，例如甘油或葡萄糖，以调整乳剂的张力。适合的乳剂通常将含有高达20％的油，例如介于5％与20％之间。脂肪乳剂可以包含大小介于0.1至1.0μm之间，特别是介于0.1至0.5μm之间的脂肪滴(fatdroplet)，且具有范围由5.5到8.0的pH。
在一些实例中，本文所述的药物组合物包括脂质体组合物。脂质体是人工制备的球形囊泡组合物，由层状相脂质双层组成。脂质体或脂质囊泡通常由富含磷脂酰胆碱的磷脂组成，也可能含有具有表面活性剂性质的混合脂质链，如卵磷脂酰乙醇胺。优选地，脂质体组合物由一种或多种形成囊泡的脂质组成，选自二脂族链脂质，如磷脂；甘油二酯；二脂族糖脂；单一脂质，例如鞘磷脂或鞘糖脂；甾体脂类；亲水聚合物衍生的脂质或其混合物。优选地，形成囊泡的脂质包含一种或多种磷脂、一种或多种甾体脂质和一种或多种亲水聚合物衍生的脂质。可用于脂质体组合物的一种或多种磷脂包括形成双层囊状结构的磷脂。可以使用的磷脂包括但不限于磷脂，例如磷脂酰胆碱(PC)；磷脂酰乙醇胺(PE)；磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、鞘磷脂、磷脂酸(PA)、卵磷脂；磷脂酰胆碱脂质衍生物，例如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、卵磷脂酰胆碱(EPC)、氢化卵磷脂酰胆碱(HEPC)、部分氢化卵磷脂酰胆碱(PHEPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、大豆磷脂酰胆碱(SPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二花生酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二花生酰磷脂酰乙醇胺(DAPE)和二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)等。
用于吸入或吹入的药物组合物包含药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉末。液体或固体组合物可以含有如上文所列出的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，通过口服或鼻腔呼吸途径施用组合物，以产生局部或全身作用。在部分实施方式中，组合物由尺寸在10到100mm之间的颗粒组成。
可以通过使用气体来雾化优选地无菌的药学上可接受的溶剂中的组合物。可以直接从雾化装置中呼吸雾化溶液，或者雾化装置可以附接到面罩、帐篷、气管内导管和/或间歇正压呼吸机(人工呼吸器)。可以从以适当方式递送制剂的装置优选地通过口服或鼻腔施用溶液、悬浮液或粉末组合物。
在部分实施方式中，此处的任何药物组合物可进一步包含基于该组合物所预期的治疗用途的第二治疗剂。
(B)健康食品产品
在部分实施方式中，本公开的组合物可以是健康食品产品，其可以是用于滋养人与动物、用于治疗病毒感染，尤其是冠状病毒感染的任何种类的液体及固/半固体物质。该健康食品产品可以是食品(例如茶饮料、果汁、软饮料、咖啡、牛奶、果冻、饼干、谷物、巧克力、点心棒(snack bars)、草药提取物、乳制品(例如冰淇淋和酸奶))、食物/膳食补充品或营养制剂。
本文所述的健康食品产品可包含一种或多种可食用载体，其赋予如本文所述产品中的组合物的一种或多种益处。可食用载体的实例包括淀粉、环糊精、麦芽糖糊精、甲基纤维素、羰基甲氧基纤维素(carbonmethoxy cellulose)、黄原胶及其水溶液。正如本领域普通技术人员所知的，其他实例包括溶剂、分散介质、涂料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、稳定剂、凝胶、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等相关材料及其组合。在一些实例中，本文所述的健康食品产品可进一步包括神经保护食品，例如鱼油、亚麻籽油和/或苯甲酸盐。
在一些实例中，该健康食品产品是营养保健品组合物，其是指包含来自食物来源的组分并且除了食物中发现的基本营养价值之外还赋予额外健康益处的组合物。如本文所述的营养保健品组合物包含本文所述的组合物以及促进健康和/或增强稳定性和生物活性的其他成分和补充剂。
营养保健品组合物的作用可能是快速的或/和短期的，或可能有助于实现本文所述的长期健康目标，例如在具有病毒感染或有风险的人类受试者中改善健康状况。该营养保健品组合物可以包含在可食用材料中，例如，作为膳食补充剂或药物制剂。作为膳食补充剂，可以包括额外的营养素，例如维生素、矿物质或氨基酸。该组合物还可以是饮料或食品，例如茶、软饮料、果汁、牛奶、咖啡、饼干、谷物、巧克力和点心棒。如果需要，可以通过加入甜味剂如山梨糖醇、麦芽糖醇、氢化葡萄糖浆和氢化淀粉水解物、高果糖玉米糖浆、蔗糖、甜菜糖、果胶或三氯蔗糖(sucralose)来增甜组合物。
本文公开的营养保健品组合物可以是溶液的形式。例如，营养制剂可以在介质(例如缓冲剂、溶剂、稀释剂、惰性载体、油或霜剂)中提供。在一些实例中，该制剂存在于水溶液中，所述水溶液任选地含有非水共溶剂例如醇。该营养保健品组合物也可以是粉末、糊剂、胶冻剂、胶囊或片剂的形式。乳糖和玉米淀粉通常用作胶囊的稀释剂和片剂的载体。通常加入润滑剂如硬脂酸镁以形成片剂。
该健康食品产品可以配制用于合适的给药途径，例如口服给药。对于口服给药，该组合物可以采取例如片剂或胶囊形式，其通过常规方法与可接受的赋形剂一起制备，所述赋形剂例如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠)；或湿润剂(例如十二烷硫酸钠)。片剂可以利用本领域熟知的方法进行涂布。还包括棒(bars)和其他可咀嚼的制剂。
在一些实例中，该健康食品产品可以是液体形式，并且一种或多种可食用载体可以是溶剂或分散介质，包括但不限于乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇)、脂质(例如甘油三酯、植物油、脂质体)或其组合。例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣；通过分散在载体(例如液体多元醇或脂质)中维持所需的粒度；通过使用表面活性剂(例如羟丙基纤维素)；或其组合可维持适当的流动性。在许多情况下，建议包含等渗剂例如糖、氯化钠或其组合。
用于口服给药的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或混悬液形式，或它们可以干燥产物形式存在，在使用之前用水或其它合适载体进行配制。在一个实施方案中，该液体制剂可配制成与果汁一起给药。这种液体制剂可以通过常规方法，与药学上可接受的添加剂进行制备，所述添加剂例如助悬剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸酯或山梨酸酯)。
本公开的健康食品产品可进一步包含一种或多种第二治疗剂，包含那些本公开者。
(C)医疗食品产品
本公开还提供医疗食品产品的组合物，其用于在病毒感染期间或在病毒感染的风险下改善基本状况。医疗食品是一种配制成肠内消耗或施用的食品。这种食品通常在医生的监督下用于目标疾病(例如本文所述的那些)的特定饮食管理。在某些情况下，这种医疗食品组合物是专门为需要治疗的患者(例如患有疾病或需要使用该产品作为主要活性剂的人类患者，通过特定的饮食管理来减轻疾病或病症)配制和加工的(与在自然状态下使用的天然食品相反)。在一些实例中，本文所述的医疗食品组合物不是仅由医生推荐作为整体饮食的一部分来控制症状或降低疾病或病症风险的那些组合物之一。
包含一种或多种式(I)的化合物或其盐和至少一种载体(例如本文所述的那些)的本文所述的任何医药食品组合物，可以是液体溶液的形式；粉末、棒、薄片、适当液体或合适乳液中的悬浮液，如下所述。所述至少一种载体(其可以是天然存在的或合成的(非天然存在的))将赋予组合物一种或多种有益效果，例如稳定性、生物利用度和/或生物活性。本文所述的任何载体可用于制备医药食品组合物。
在一些实施方案中，该医药食品组合物可进一步包含一种或多种选自下列的其他成分，包括但不限于天然香料、人造香料、主要微量和超微量矿物质、矿物质、维生素、燕麦、坚果、香料、牛奶、蛋、盐、面粉、卵磷脂、黄原胶和/或甜味剂。可将该医药食品组合物置于合适的容器中，其可以进一步包含至少一种另外的治疗剂，例如本文所述的那些。
(D)试剂盒
本发明还提供了用于改善基本医疗状况的试剂盒。这种试剂盒可以包括一个或多个容器，所述容器包含如本文所述的组合物和任选的一种或多种也如本文所述的第二种治疗剂。
在一些实施方案中，试剂盒可包含根据本文所述任何方法使用的说明书。所包括的说明书可以包括，例如，对施用式(I)组合物的描述和任选地对施用第二种治疗剂以改善病毒感染的医学状况或病毒感染风险的描述。该试剂盒可进一步包括基于确定个体是否患有疾病或有患病风险来选择适合治疗的个体的描述。在其它实施方案中，说明书包含对处于病毒感染风险的个体施用本发明的一种或多种试剂的描述。
关于使用式(I)组合物以实现预期治疗效果的说明书通常包括关于预期治疗的剂量、给药方案和给药途径的信息。容器可以是单位剂量、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。本发明的试剂盒中提供的说明书通常是在标签或包装说明书(例如，包括在试剂盒中的纸张)上的书面说明，但机器可读指令(例如，磁性或光学存储盘或QR码上携带的说明书)也是可以接受的。
标签或包装说明书可指示该组合物用于预期的治疗用途。可以提供用于实践本发明描述的任何方法的说明书。
本发明的试剂盒处于合适的包装中。合适的包装包括但不限于箱盒、小瓶，瓶子、广口瓶、软包装(例如，密封的Mylar或塑料袋)等。还考虑了与特定装置组合使用的包装，例如吸入器、雾化器、人工呼吸器、鼻腔给药装置(例如雾化器)或输液装置，例如微型泵。试剂盒可以具有无菌进入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或具有可由皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。容器还可以具有无菌进入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或具有可由皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。
试剂盒可以任选提供额外的组件，例如缓冲液和解释信息。通常，该试剂盒包括容器和在容器上或与容器相关联的标签或包装说明书。在一些实施方案中，本发明提供了包含上述试剂盒的内容物的制品。
(III)式(I)的组合物的应用
本公开提供治疗个体特定病状、疾病和/或减轻病征的药物组合物及方法。
病毒是一种微小的传染源，它只能在宿主生物的活体细胞内复制。病毒能够感染所有类型的生命形式，从动物、植物到微生物，包括细菌和古细菌(archaea)。虽然病毒不存在于被感染的细胞内或感染细胞的过程中，但病毒以独立颗粒或病毒颗粒(virions)的形式存在，其构成为：(i)遗传物质，即编码蛋白质结构的长DNA或RNA分子，通过这些蛋白质从而病毒发生作用；(ii)蛋白质壳体，衣壳(capsid)，它围绕并保护前述遗传物质；在某些情况下，(iii)脂质的外套膜(outside envelope)。
抗病毒药物是一类被设计来治疗病毒感染的药物。由于人体能够通过本身免疫力来处理大多数病毒，因此这些药物针对的是某些特定人体自身不能或很难抵抗的剧烈及威胁生命的疾病。为了开发抗病毒药物而致力于“合理药物设计(rational drug design)”策略的研究人员已经试图在病毒生命周期(例如在进入细胞前，抑制其进入、抑制其脱壳)的每个阶段、在病毒合成、组装与释放期间攻击病毒。
冠状病毒家族的成员包括具有不同系统发育起源的病毒株(www.thelancet.com在线公开，2020年1月29日https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30251-8)并导致不同严重程度的死亡率和发病率。因此，冠状病毒感染的治疗因引起感染的特定菌株而异。到目前为止，还没有针对任何冠状病毒的批准的抗病毒药物治疗。由于关键残基的保守性及其功能的重要性，3CLPro有望成为设计针对该感染的泛抗冠状病毒药物的重要靶标。
在一些实施方案中，本公开提供了能够有效抑制3C样蛋白酶(3CLPro)的组合物及其在抑制、治疗、降低病毒载量和/或降低患有病毒感染的患者的临床结果中的发病率或死亡率中的用途。该方法包括给有此需要的受试者施用有效量的组合物，该组合物包含(1)一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐和(2)药学上可接受的载体；在一些实施方案中，有效量是预防有效量(例如，在有需要的受试者中有效抑制病毒3CLPro的量，或在治疗或降低病毒载量和/或降低患有病毒感染的受试者的临床结果中的发病率或死亡率的量)。
在一些实施方案中，通过本文公开的方法治疗的目标病毒感染是由冠状病毒属感染引起的肺炎，其可包括新型冠状病毒(2019-nCoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)。在一些实施方案中，通过本文公开的方法治疗的靶病毒感染是由α冠状病毒株229E和NL63、β冠状病毒株OC43和HKU1以及由从其它哺乳动物到人类的新型传播引起的冠状病毒株引起的，所述冠状病毒株具有3CLPro的蛋白同源性和蛋白水解功能。
在另一个方面，本发明还提供了降低个体发生具有临床后遗症的病理性冠状病毒感染的风险的方法。该方法通常包括施用治疗有效量的3CLPro抑制剂组合物，该组合物包含治疗有效量的本文组合物。
本文所述的任何化合物(例如，式(I)的化合物)可用于治疗疾病或障碍。在某些实施方案中，本文提供了改善需要治疗的受试者的基本行为功能、体重减轻、活动过度、焦虑、抑郁、自杀意念和/或行为、感觉运动门控、痛阈、记忆和/或认知功能的方法。此类化合物还可用于治疗与DAAO相关的疾病或病症，例如中枢神经系统病症(例如，本文所述的那些)。这些化合物也可用于治疗肥胖症。
如本发明所用，术语“治疗”是指向受试者应用或施用包含一或多种活性剂的组合物，该受试者需要该治疗，例如具有目标疾病或障碍、该疾病/障碍的症状、或有罹患该疾病/障碍的倾向，并以治疗、治愈、缓解、解除、改变、矫正、缓和、改善或影响该疾病、该疾病的症状、或有罹患该疾病或障碍的倾向为目的。
缓解目标疾病/障碍包括延迟该疾病的发展或进展，或降低病情的严重性。使疾病缓解并不一定要求治疗的结果。如本发明所使用，“延迟”目标疾病或障碍的发展是指减缓、阻碍、减慢、推迟、稳定和/或延迟该疾病的进展。这种延迟可以是不同的时间长度，取决于病史及/或要被治疗的个体。一种“延迟”或缓解疾病发展、或延迟疾病发作的方法，是一种相对于不使用该方法情况下，在给定时间区间下降低该疾病发展出一或多个症状的可能性和/或在给定时间区间下减少症状严重程度的方法。这种比较，通常是基于临床研究，使用于若干的受试者，其数量足以得到显著的统计结果。
疾病的“发展”或“进展”是指疾病的初始表现及/或随后的进展。疾病的发展可由本领域已知的标准临床技术进行检测和评估。然而，发展亦指可能检测不到的进展。基于本发明的目的，发展或进展是指症状的生物性过程。“发展”包括发生、复发和发作。本发明使用的目标疾病或障碍的“发病”或“发生”包括初始发作和/或复发。
为了实现于此所述的任何预期的治疗效果，于此记载的化合物(例如式(I)的化合物)的有效量可通过合适的途径而施用于需要治疗的个体。
术语“受试者”、“个体”和“患者”在本发明中可互换使用，并且是指被评估用于治疗和/或正在治疗的哺乳动物。受试者可以是人，但也包括其他哺乳动物，特别是那些可用作人类疾病的实验室模型的哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、狗等。
需要治疗的人类受试者可以是患有目标疾病/病症(如CNS病症)或与肥胖相关的疾病(如糖尿病、高血糖症、高胆固醇血症或高脂血症)、有患目标疾病/病症风险或被怀疑患有目标疾病/病症的人类患者。患有目标疾病或障碍的受试者可以通过常规医学检查来鉴定，例如实验室测试、器官功能测试和/或行为测试。怀疑患有任何此类目标疾病/障碍的受试者可能表现出该疾病/障碍的一种或多种症状。处于疾病/障碍风险中的受试者可以是具有该疾病/障碍的一种或多种风险因素，例如遗传因素的受试者。在一些情况下，人类受试者是患有、怀疑患有或有患以下疾病风险的儿童：肥胖症或与儿童相关的CNS障碍，所述CNS障碍例如注意力缺陷/多动症(ADHD)、自闭症、阿斯伯格综合征、强迫症、抑郁症、自杀意念和/或行为、精神病、慢性疼痛和学习障碍。
本公开的方法及组合物可用于治疗CNS疾病。可通过本公开的方法及组合物进行治疗的CNS疾病的示例包括精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆、老年痴呆、轻度认知缺损、良性健忘、闭合性头部外伤、自闭症谱系障碍、亚斯伯格症、脆性X综合征、注意力缺陷伴多动障碍、注意力缺陷障碍、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前期综合征、抑郁症、重度抑郁症、快感缺乏、自杀意念和/或行为、双相性精神障碍、焦虑障碍、惊恐性障碍、创伤后应激障碍、慢性轻度和不可预测的压力、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森症、亨廷顿障碍、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、共济失调、弗里德赖希氏共济失调、妥瑞氏综合征、夜间遗尿症、非癫痫性发作、眼睑痉挛、杜兴氏肌营养不良、中风、慢性疼痛、神经性疼痛，包括痛觉过敏和异常性疼痛、糖尿病多发神经病变和慢性疼痛综合征。。
与肥胖相关的疾病包括导致肥胖的疾病和障碍，以及在肥胖患者中具有高发生率的疾病和障碍。肥胖是一种医学疾病，其特征是身体脂肪积累过多，达到可能对健康产生负面影响的程度。肥胖可以通过身体质量指数(BMI)来确定，这是一种通过将一个人的体重除以该人的身高的平方而获得的测量方法。例如，BMI超过30kg/m2可能表明肥胖。与肥胖相关的示例性疾病包括但不限于进食障碍、神经性厌食症、神经性贪食症、中风、冠心病、心脏病发作、充血性心力衰竭、先天性心脏病、高血压、糖尿病、高脂血症、高胆固醇血症、非酒精性脂肪性肝炎、胰岛素抵抗、高尿酸血症、甲状腺机能减退、骨关节炎、胆结石、不育症(例如性腺机能减退和高雄激素血症)、肥胖低通气综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性阻塞性肺病和哮喘。
在一些实施方式中，以每天四次至每三个月一次，包括端值的频率向人受试者施用本文所述的化合物(例如式(I)的化合物)。在一些实施方式中，以每天四次、每天三剂、每天两剂、每天一剂、每隔一天一剂、每三天一剂、每周一剂、每隔一周一剂、每月一剂、每隔一个月一剂或每三个月一次的频率向人受试者施用本文所述的化合物(例如式(I)的化合物)。在一些实施方式中，以每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次的频率向人受试者施用本文所述的化合物(例如式(I)的化合物)。在一些实施方式中，以每天四次的频率向人受试者施用本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物)。在一些实施方式中，以每三个月一次的频率向人受试者施用本文所述的化合物(例如式(I)的化合物)。在一些实施方式中，以每月一次、每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次或每六个月一次的频率向人受试者施用本文所述的化合物(例如式(I)的化合物)。在一些实施方式中，在用于治疗CNS疾患与肥胖症相关的疾病和/或降低CNS疾患或与肥胖症相关的疾病的风险的一种或多种附加药剂的同时、之前或之后对人受试者进行治疗。
如本文所使用，“有效量”是指单独地或与一种或多种其他活性剂，诸如本文所述的一种或多种第二治疗剂组合地赋予受试者治疗效果所需的每种活性剂(例如如本文所述的式(I)的化合物)的量。在一些实施方式中，治疗效果是在受试者中抑制DAAO的活性(例如，至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更高)。在一些实施方式中，治疗效果是基本行为功能、体重减轻、多动、焦虑、抑郁、自杀意念和/或行为、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆的改善和/或认知功能的改善。在一些实施方式中，治疗效果是缓解与本文所述的CNS疾患的任一种相关的一种或多种症状。替代地或另外地，治疗效果是维持或减轻受试者的体重。
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是一种谷氨酸受体亚型，在认知、记忆和神经毒性中起着关键作用。NMDA受体的调节被认为有益于治疗中枢神经系统疾病。D-氨基酸氧化酶(DAAO)是一种过氧化物酶体酶，其将D-氨基酸氧化成相应的亚氨基酸。据报道，DAAO参与包括D-丝氨酸在内的脑D-氨基酸的代谢以及谷氨酸能神经传递的调节。因此，DAAO是治疗与D-丝氨酸和/或谷氨酸能神经传递相关的中枢神经系统(CNS)疾病的靶标。此外，DAAO将D-丝氨酸降解为3-羟基丙酮酸，这是II型糖尿病的潜在介质(Zhang，2015)。这表明DAAO抑制剂可用于治疗肥胖症、糖尿病和高脂血症。
确定如本文所述的组合物的量是否达到治疗效果对于本领域技术人员是显而易见的。如本领域技术人员所认识到的，有效量根据所治疗的具体病症、病症的严重性、个体患者参数(包括年龄、身体状况、大小、性别和体重)、治疗持续时间、同时疗法的性质(如果有的话)、施用的具体途径、在保健从业者的知识和专门知识内的遗传因素和类似因素而变化。这些因素是本领域普通技术人员公知的，并且仅通过常规实验即可解决。使用单个组分或其组合的最大剂量，即根据合理医学判断的最高安全剂量通常是优选的。
经验考虑，诸如半衰期通常会有助于确定剂量。施用的频率和/或施用的途径可以在治疗过程中确定和调整，并且通常但不必要基于目标疾病/疾患的治疗和/或抑制和/或改进和/或延迟。替代地，如本文所述的组合物的持续连续释放制剂可能是合适的。用于实现持续释放的各种制剂和装置是本领域已知的。
通常，对于任何组合物的施用，取决于上文提及的因素，示例性日剂量的范围可以是约0.1μg/kg至3μg/kg至30μg/kg至300μg/kg至3mg/kg，至30mg/kg至100mg/kg，至300mg/kg，至1gram/kg或更高的任一个。对于数天或更长的重复施用，取决于病症，持续治疗直至出现期望的症状抑制或直至达到足够的治疗水平以减轻目标疾病或疾患或其症状。示例性给药方案包括在合适的时期内以合适的间隔施用一个或多个初始剂量。如果需要，可以在合适的时间段内以合适的间隔给予受试者多个维持剂量。然而，取决于从业者希望达到的药代动力学衰减的模式，其他剂量方案可以是有用的。例如，设想一天或一周1到24次给药。在一些实施方式中，可以使用范围是约3μg/mg至约2mg/kg(诸如约3μg/mg、约10μg/mg、约30μg/mg、约100μg/mg、约300μg/mg、约1mg/kg、约3mg/kg、约30mg/kg以及约300mg/kg)的给药。在部分实施方式中，给药频率可以在医学或治疗需要的期间内连续不断，每一小时、每两小时、一天四次、一天三次、一天两次，一天一次、每隔天一次、每周一次、每两周一次、每4周一次、每两个月一次、每3个月一次或仅给药一次。剂量方案可随着时间改变。
在一些实施方式中，对于体重正常的成年患者，可以施用的剂量范围是约0.3至500mg/kg/天(例如0.5至400mg/kg/天、1-300mg/kg/天、5-300mg/kg/天或10-200mg/kg/天)。具体的剂量方案(即剂量、时间选择和重复)将取决于具体的个体和该个体的病史，以及各个药剂的特性(诸如药剂的半衰期)以及本领域公知的其他考虑)。
取决于要治疗的病毒感染疾病类型或疾病部位，可以使用医药领域的普通技术人员已知的常规方法向受试者施用组合物(例如，药物组合物、保健食品组合物、营养组合物或医疗食品组合物)。该组合物也可以经由其他常规途径施用，例如口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口腔、阴道或经由植入的储库施用。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
该组合物可以通过肺部给药系统给药，即活性药物成分被给药到肺部。肺部输送系统可以是吸入器系统。在一些实施方案中，吸入器系统是加压计量吸入器、干粉吸入器或喷雾器。在一些实施方案中，吸入器系统带有隔离物。
在一些实施方案中，加压计量吸入器包括推进剂、助溶剂和/或表面活性剂。在一些实施方案中，推进剂选自氟化烃，例如三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、氯五氟乙烷、一氯二氟乙烷、二氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、八氟环丁烷。在一些实施方案中，助溶剂选自纯化水、乙醇、丙二醇、甘油、PEG400、PEG600、PEG800和PEG1000。在一些实施方案中，表面活性剂或润滑剂选自山梨糖醇酐三油酸酯、大豆卵磷脂、卵磷脂、油酸、聚山梨醇酯80、硬脂酸镁和月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，防腐剂或抗氧化剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶鎓、麝香草酚、抗坏血酸、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、EDTA。在一些实施方案中，pH调节剂或张力调节剂选自氧化钠、氨丁三醇、氨、HCl、H2SO4、HNO3、柠檬酸、CaCl2、CaCO3。
在部分实施方式中，干粉吸入器包含分散剂。在部分实施方式中，分散剂或载体颗粒选自包含乳糖、乳糖单水合物、无水乳糖、甘露醇、右旋糖的群组，其粒径为约1到100μm。
在部分实施方式中，雾化器可包括共溶剂、表面活性剂、润滑剂、防腐剂和/或抗氧化剂。在部分实施方式中，共溶剂可为纯水、乙醇、丙二醇、甘油、PEG(例如PEG 400、PEG600、PEG 800和/或PEG 1000)或其组合。
在部分实施方式中，表面活性剂或润滑剂可为脱水山梨糖醇三油酸酯、大豆卵磷脂、卵磷脂、油酸、硬脂酸镁和月桂硫酸钠或其组合。
在一些实施方案中，防腐剂或抗氧化剂可以是苯甲酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钙、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶鎓、麝香草酚、抗坏血酸、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、EDTA或其组合。
在一些实施例中，喷雾器还包括pH调节剂或张力调节剂，其可以是氧化钠、氨丁三醇、氨、HCl、H2SO4、HNO3、柠檬酸、CaCl2、CaCO3或其组合。
可注射的组合物可以包含各种载体，诸如植物油、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乳酸乙酯、碳酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乙醇和多元醇(甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)。对于静脉内注射，可以通过滴注法施用水溶性抗体，由此将包含本公开的组合物和生理学上可接受的赋形剂的药物制剂输注。生理学上可接受的赋形剂可以包括例如5％右旋糖、0.9％盐水、林格溶液或其他合适的赋形剂。肌内制剂，例如本公开的组合物的合适的可溶性盐形式的无菌制剂，可以溶解在药物赋形剂诸如注射用水、0.9％盐水或5％葡萄糖溶液中并在其中施用。
在一种实施方式中，经由定位或靶向局部递送技术施用本文所述的组合物。定位或靶向局部递送技术的实例包括所述组合物的各种可植入的长效来源或局部递送导管，诸如输注导管、留置导管或针导管、气管导管、支气管导管、合成移植物、外膜包裹、分流器和支架或其他可植入装置、定位的载体、直接注射或直接施加。参见例如，PCT公开号WO 00/53211和美国专利号5,981,568。针对标的疾病/病症的治疗效能可通过本技术领域中已知的方法进行评估。
在部分实施方式中，本发明是关于治疗冠状病毒感染的方法，包括向有治疗需求的个体施用有效量的本公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中、所述冠状病毒选自SARS-CoV-2、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、229Eα冠状病毒、NL63α冠状病毒、OC43β冠状病毒、和HKU1β冠状病毒。在一些实施方案中、本公开的方法治疗的受试者患有COVID-19，其为由SARS-CoV-2感染引起的疾病。
在部分实施方式中，该组合物被置于医疗装置中，其选自由吸入器、雾化器、鼻喷雾器及汽化气雾装置组成的群组，以施用个体。
在部分实施方式中，该个体是人类个体，例如被冠状病毒感染或疑似被冠状病毒感染的人类个体。在部分例子，人类个体有COVID-19或疑似有COVID-19(例如，有一种或多种与COVID-19有关的症状)
在部分实施方式中，人类个体同时、在前或之后，以一种或多种另外的抗病毒剂进行治疗。在部分例子，该另外的抗病毒剂包括病毒进入抑制剂、病毒脱壳抑制剂、病毒逆转录抑制剂、病毒蛋白合成抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒整合酶抑制剂、干扰素和/或其组合。
示例性病毒进入抑制剂包括马拉维若(maraviroc)、恩夫韦地(enfuvirtide)、伊巴珠单抗(ibalizumab)、福斯特沙韦(fostemsavir)、普乐沙福(plerixafor)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)、维克韦罗(vicriviroc)、阿普拉韦罗(aplaviroc)、马拉维若、曲金刚胺(tromantadine)、硝唑尼特(nitazoxanide)、乌米那韦(umifenovir)以及普达非洛(podofilox)。示例性病毒脱壳抑制剂包括金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺(rimantadine)以及普来可那立(pleconaril)。示例性病毒逆转录酶抑制剂包括齐多夫定(zidovudine)、去羟肌苷(didanosine)、扎西他滨(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韦(abacavir)、恩曲他滨(emtricitabine)、恩替卡韦(entecavir)、特鲁瓦达(truvada)、奈韦拉平(nevirapine)、拉替拉韦(raltegravir)以及替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil)。示例性病毒蛋白酶抑制剂包括福沙那韦(fosamprenavir)、利托那韦(ritonavir)、阿扎那韦(atazanavir)、奈非那韦(nelfinavir)、茚地那韦(indinavir)、沙奎那韦(saquinavir)、泛昔洛韦(famciclovir)、福米韦生(fomivirsen)、洛匹那韦(lopinavir)、利巴韦林(ribavirin)、达芦那韦(darunavir)、奥司他韦(oseltamivir)以及替拉那韦(tipranavir)。示例性病毒聚合酶抑制剂包括毒伞肽(amatoxins)、利福霉素(rifamycin)、阿糖胞苷(cytarabine)、非达米星(fidaxomicin)、万寿菊菌毒素(tagetitoxin)、膦甲酸钠(foscarnet sodium)、碘苷(idoxuridine)、喷昔洛韦(penciclovir)、索非布韦(sofosbuvir)、曲氟尿苷(trifluridine)、伐昔洛韦(valacyclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)以及瑞德西韦(remdesivir)。示例性病毒整合酶抑制剂包括拉替拉韦(raltegravir)、埃替格韦(elvitegravir)、度鲁特韦(dolutegravir)、比克替拉韦(bictegravir)以及卡博特韦(cabotegravir)。示例性干扰素包括I型干扰素、II型干扰素、III型干扰素以及聚乙二醇干扰素α-2a。
在部分实施方式中，个体连续地或以每五分钟一次到每三个月一次为频率地被施用该组合物。
组合疗法还可以包括本公开的药剂(例如，式(I)的化合物，与抗CNS疾病、抗肥胖症药剂或抗病毒药剂)进一步与其他生物活性成分(治疗上有效的药物)及非药物疗法(例如，手术)的组合的施用。
一般技术
除非另有说明，否则本公开的实现将采用分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的习用技术，其均在本领域技术范围内。此类技术已在文献中得到充分说明，例如：Molecular Cloning:ALaboratory Manual,second edition(Sambrook,et al.,1989)Cold Spring Harbor Press；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait,ed.1984)；Methods in Molecular Biology,Humana Press；Cell Biology:ALaboratory Notebook(J.E.Cellis,ed.,1989)Academic Press；Animal Cell Culture(R.I.Freshney,ed.1987)；Introuction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather andP.E.Roberts,1998)Plenum Press；Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,and D.G.Newell,eds.1993-8)J.Wiley and Sons；Methods inEnzymology(Academic Press,Inc.)；Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weirand C.C.Blackwell,eds.):Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Millerand M.P.Calos,eds.,1987)；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel,et al.eds.1987)；PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis,et al.,eds.1994)；Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan et al.,eds.,1991)；Short Protocolsin Molecular Biology(Wiley and Sons,1999)；Immunobiology(C.A.Janeway andP.Travers,1997)；Antibodies(P.Finch,1997)；Antibodies:a practice approach(D.Catty.,ed.,IRL Press,1988-1989)；Monoclonal antibodies:a practical approach(P.Shepherd and C.Dean,eds.,Oxford University Press,2000)；Using antibodies:alaboratory manual(E.Harlow and D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999)；The Antibodies(M.Zanetti and J.D.Capra,eds.Harwood Academic Publishers,1995)；DNA Cloning:A practical Approach,Volumes I and II(D.N.Glover ed.1985)；Nucleic Acid Hybridization(B.D.Hames&S.J.Higgins eds.(1985》；Transcription andTranslation(B.D.Hames&S.J.Higgins,eds.(1984》；Animal Cell Culture(R.I.Freshney,ed.(1986》；Immobilized Cells and Enzymes(lRL Press,(1986》；andB.Perbal,A practical Guide To Molecular Cloning(1984)；F.M.Ausubel et al.(eds.)。
无须进一步说明，据信所属技术领域中具有通常知识者可根据上述描述，最大限度地利用本发明。下文提出多个实验例来说明本发明的某些方面，以利本发明所属技术领域中具有通常知识者实作本发明，且不应将这些实验例视为对本发明范围的限制。此处所引用的所有公开文献，其全文皆视为本说明书的一部分。
(IV)制备方法
任何本公开的式(I)化合物可由适合的天然来源分离及修饰而得。或者，亦可以通过化学合成制备这些化合物。
本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其包含：
(a)提供式(Ia)及(Ib)的化合物
Figure BDA0003989716660000701
及
Figure BDA0003989716660000711
其中R16为基团，其选自由烷基、烷基甲硅烷基(alkylsilyl group)或芳基甲硅烷基(arylsilyl group)所组成的群组；
(b)将式(Ia)的化合物与式(Ib)的化合物反应以产生中间体I；
(c)脱保护R16基团以产生中间体II；以及
(d)脱保护环缩醛基团(cyclic acetal group)并纯化反应混合物以获得本发明的化合物。
在部分实施方式中，本文提供制备该化合物的方法，其包含：
(a)提供式(Ic)及(Id)的化合物
Figure BDA0003989716660000712
及
Figure BDA0003989716660000713
其中p＝1、2、3或4；每一L3独立地为部分，其选自由NH、O、S、-((CH2)s-W)-或不存在所组成的群组；R17为选自苄基、烯丙基、乙氧甲基、甲氧甲基、乙氧乙基、烷基甲硅烷基或芳基甲硅烷基的基团；
(b)将式(Ic)的化合物与式(Id)的化合物反应，以使式(Id)的化合物与式(Ic)的化合物的一个或多个L3缀合，从而产生中间体III；
(c)脱保护R17基团以产生中间体IV；以及
(d)脱保护环缩醛基团并纯化反应混合物以获得本发明的化合物。
在部分实施方式中，该方法可在步骤(c)后还包含以下步骤：
(e)将该中间体II与式(Ic)的化合物反应，以使该中间体II与式(Ic)的化合物的一个或多个L3缀合以产生中间体V。
在部分实施方式中，该方法还在步骤(c)后包含以下步骤：
(e)将该中间体IV与式(Ia)的化合物反应以产生中间体VI。
此外，本公开涉及一种用于制备式(Ia)的化合物的方法，其包含：
(a)提供式(Ie)的化合物；
Figure BDA0003989716660000721
(b)将(Ie)的化合物与强有机碱在-78℃至0℃下反应以产生中间体VII；
(c)将第一中间体VII与烷基保护的草酸(oxalic acid)反应以产生第二中间体VIII；
(d)将第二中间体VIII与环化试剂(cyclizing reagent)反应以产生第三中间体IX；和
(e)脱保护该受保护的草酸的烷基以获得(Ia)的化合物。
在部分实施方式中，在步骤(b)中的该强有机碱为碱金属烷氧化物、烷基锂、烷基氨基锂、烷基甲硅烷基氨基锂。
在部分实施方式中，在步骤(d)中的该环化试剂为肼、水合肼、羟胺或其任何可接受的盐。
实施例
为使揭露的发明可以更充分地被理解而阐述以下实施例。于本申请案中揭露的实施例是为呈现以说明本文所提供的方法与组合物，不应以任何方式被解释成限制其范围。
实施例1.合成7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯(7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl chloride)(5)
Figure BDA0003989716660000722
Figure BDA0003989716660000731
3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯(methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate)(化合物1)的制备
在室温下将硫酸(3.1mL，58.8mmol)加入3,4,5-三羟基苯甲酸(10.0g，58.8mmol)的甲醇溶液(118.0mL)中。将所得混合物加热回流6小时。反应完全后，以真空浓缩该反应混合物。以乙酸乙酯稀释其残余物，以水进行萃取，再以饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥过滤。真空浓缩该滤液，得到白色固体的3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯(1)(重量：9.6g，产率：89％)。1HNMR(MeOD,400MHz)δ7.03(s,2H),3.81(s,3H)。
7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(methyl 7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(化合物2)的制备
将碳酸钾(15.0g，108.6mmol)以及α,α-二氯二苯甲烷(9.9mL，51.6mmol)加至3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯(化合物1，10.0g，54.3mmol)的乙腈(543.0mL)溶液中。于40℃下搅拌6小时。反应完全后，以真空浓缩该混合物。以二氯甲烷稀释该残留物，以水萃取后，再以盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥并过滤。浓缩前述滤液。通过快速层析法(F.C.)以乙酸乙酯/己烷(1：3)纯化而得白色固体的7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(2)(重量：10.5g，产率：55％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.57-7.55(m,4H),7.39-7.34(m,7H),7.20(s,1H),3.84(s,3H)。
7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(methyl7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(3)的制备
将碳酸钾(7.9g，57.4mmol)以及烯丙基溴(8.7mL，100.5mmol)加至7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(化合物2，10.0g，28.7mmol)的甲基乙基酮(144.0mL)溶液中。于40℃搅拌该混合物6小时。反应完全后，真空浓缩该混合物。以二氯甲烷稀释残留物，以水萃取后，再以饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥过滤。浓缩前述滤液。以快速层析法用乙酸乙酯/己烷(1：4)纯化前述粗产物，获得白色固体的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(化合物3)(重量：10.4g，产率：93％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.59-7.57(m,4H),7.37(d,J＝5.2Hz,6H),7.32(s,1H),7.26(s,1H),6.09-6.02(m,1H),5.40(d,J＝17.2Hz,1H),5.28(d,J＝10.5Hz,1H),4.70(d,J＝5.4Hz,2H),3.85(s,3H)。
7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid)(化合物4)的制备
将氢氧化锂(1.2g，51.5mmol)加至7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(化合物3，10.0g，28.7mmol)的甲醇/四氢呋喃(1：1，102.0mL)溶液中。于40℃搅拌该混合物6小时。在真空下浓缩该混合物。以滴加方式添加10％的HCl(水溶液)，使得反应残留物呈酸性(pH＝5)。以乙酸乙酯/己烷(1：4)再结晶纯化反应固体，获得白色固体的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(化合物4)(重量：9.0g，产率：93％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60-7.58(m,4H),7.38-7.37(m,7H),7.32(s,1H),6.11-6.01(m,1H),5.41(d,J＝17.2Hz,1H),5.29(d,J＝10.8Hz,1H),4.71(d,J＝5.2Hz,2H)。
7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯(7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl chloride)(化合物5)的制备
于0℃下，将草酰氯(oxalyl chloride)(6.2mL，72.1mmol)及二甲基甲酰胺(DMF)(0.1mL)加至7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(化合物4，9.0g，24.0mmol)的二氯甲烷(120.0mL)搅拌溶液中。在室温下搅拌该混合物16小时。以真空浓缩该混合物，获得黄色固体的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯(化合物5)(9.1g，粗物质)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.59-7.58(m,4H),7.42-7.39(m,8H),6.11-6.01(m,1H),5.44(dd,J＝17.2,1.2Hz,1H),5.33(dd,J＝10.4,0.9Hz,1H),4.73(d,J＝5.4Hz,2H)。
实施例2：7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid)(化合物9)的合成
Figure BDA0003989716660000751
7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸叔丁酯(tert-butyl 7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(化合物6)的制备
于0℃下，在N2中，将叔丁醇钾(potassium tert-butoxide)(10.3g，91.8mmol)加至7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯(化合物5，30.0g，76.5mmol)的四氢呋喃(300.0mL)溶液中。在室温下搅拌混合物2个小时。反应完成后，以乙酸乙酯稀释所得残留物，以水萃取后，以饱和盐水洗涤并以无水硫酸镁干燥过滤。在真空中去除前述滤液的挥发性成分(stripped down)。以快速层析法用乙酸乙酯/己烷(1：8)纯化残留物，获得白色固体的化合物6(重量：32g，产率：97％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60-7.57(m,4H),7.39-7.35(m,6H),7.29-7.28(d,J＝1.2Hz,1H),7.22-7.21(d,J＝1.2Hz,1H),6.11-6.01(m,1H),5.42-5.38(dd,J＝17.2,1.5Hz,1H),5.29-5.26(dd,J＝10.5,1.3Hz1H),4.71-4.69(d,J＝5.6Hz,2H),1.55(s,9H)。
7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸叔丁酯(tert-butyl 7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(化合物7)的制备
将苯胺(5.2mL，37.2mmol)及四(三苯基膦)钯(tetrakis(triphenyl phosphine)palladium)(8.6g，7.43mmol)加至7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸叔丁酯(化合物6，32.0g，74.3mmol)的无水四氢呋喃(766.0mL)溶液中搅拌。于室温下氮气环境中搅拌混合物16小时。以硅藻土床对该混合物进行过滤，并于真空下浓缩滤液。以快速层析法用乙酸乙酯/正己烷(1：4)纯化残留物，获得白色固体的化合物(7)(重量：27g，产率：93％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.61-7.58(m,4H),7.40-7.38(m,7H),7.19-7.18(d,J＝1.4Hz,1H),6.14(br,1H),1.58(s,9H)。
7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(6-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl 7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(8)的制备
于0℃搅拌化合物7(27g，69.2mmol)、7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]-二氧杂环戊烯-5-甲酸(化合物4，27.2g，72.6mmol)以及4-二甲氨基吡啶(0.84g，6.9mmol)于二氯甲烷(692.0mL)中的混合物，于0℃下加入1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳化二亚胺(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)(14.6g，76.1mmol)并搅拌该混合物10分钟，然后恢复至室温。反应完成之后，以水萃取混合物，并以盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥过滤。在真空浓缩前述滤液。以快速层析法用乙酸乙酯/己烷(1：9)，获得白色固体化合物8(重量：48.2g，产率：93％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.64-7.61(m,4H),7.59-7.56(m,4H),7.54-7.53(d,J＝1.5Hz,1H),7.50-7.49(d,J＝1.5Hz,1H),7.47-7.45(m,2H),7.43-7.38(m,12H),6.16-6.06(m,1H),5.48-5.43(dd,J＝17.2,1.4Hz,1H),5.34-5.31(dd,J＝10.4,1.2Hz,1H),4.78-4.76(d,J＝5.5Hz,2H),1.57(s,9H)。
7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylicacid)(9)的制备
于0℃，将甲酸(377.6mL)加入化合物8(28.2g，37.8mmol)的无水二氯甲烷(377.6mL)搅拌溶液中。经10分钟后，在室温下搅拌前述溶液4小时。以水萃取该混合物3次，以饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥过滤。以真空浓缩前述滤液。以快速层析法用乙酸乙酯/二氯甲烷(3：7)纯化残留物，获得白色固体的化合物9(重量：16.0g，产率：61％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.61-7.58(m,5H),7.56-7.53(m,4H),7.51-7.49(m,2H),7.46-7.45(d,J＝1.5Hz,1H),7.41-7.37(m,12H),6.12-6.03(m,1H),5.45-5.40(d,J＝17.2,1.5Hz,1H),5.32-5.28(d,J＝10.8,1.3Hz,1H),4.75-4.73(d,J＝1.4Hz,5.5,2H)。
实施例3.3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoic acid)(化合物14)的合成
Figure BDA0003989716660000771
7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(10)的制备
将苯胺(1.9mL，13.4mmol)及四(三苯基膦)钯(3.1g，2.7mmol)加至7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯(化合物5，20.0g，26.8mmol)的无水四氢呋喃(267.8mL)搅拌溶液中。于室温下氮气环境中搅拌混合物16小时。以硅藻土床过滤该混合物，并于真空浓缩该滤液。通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷(1：5)纯化残留物以获得白色固体的化合物10(重量：17.5g，产率：92％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.62-7.58(m,4H),7.58-7.54(m,4H),7.52-7.51(d,J＝1.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.45(s,1H),7.43-7.36(m,13H),5.67(br,1H),1.56(s,9H)。
7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(6-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl 7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(化合物11)的制备
于0℃，在二氯甲烷(354.0mL)中搅拌化合物10(17.5g，24.8mmol)、7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]-二氧杂环戊烯-5-甲酸(化合物4，9.7g，26.0mmol)以及4-二甲氨基吡啶(0.3g，2.5mmol)的混合物，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(9.7g，26.0mmol)并于0℃搅拌该混合物10分钟后，恢复到室温。反应完成之后，以水萃取混合物，并以盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩其滤液。通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷(1：8)纯化残留物以获得白色固体的化合物11(重量：25g，产率：95％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.74-7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.66-7.65(d,J＝1.5Hz,1H),7.62-7.52(m,12H),7.52-7.51(d,J＝1.4Hz,1H),7.48-7.47(d,J＝1.4Hz,1H),7.43-7.34(m,20H),6.13-6.03(m,1H),5.46-5.41(dd,J＝17.2,1.4Hz,1H),5.32-5.29(dd,J＝10.5,1.1Hz,1H),4.76-4.74(d,J＝5.4Hz,2H)。
6-(叔丁氧羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯(6-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl 7-((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(化合物12)的制备
将苯胺(1.6mL，11.8mmol)及四(三苯基膦)钯(2.7g，2.4mmol)加至化合物11(25.0g，23.5mmol)的无水四氢呋喃(235.2mL)搅拌溶液中。于室温下氮气环境中搅拌混合物16小时。以硅藻土床过滤该混合物，并于真空浓缩该滤液。通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷(1：4)纯化残留物以获得白色固体的化合物12(重量：22.2g，产率：91％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.75-7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.67-7.66(d,J＝1.5Hz,1H),7.62-7.55(m,12H),7.52-7.51(d,J＝1.5Hz,1H),7.45-7.37(m,21H),5.50(br,1H),1.56(s,9H)。
7-((7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(7-((7-((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid)(化合物13)的制备
于60℃，搅拌化合物12(250mg，0.24mmol)的甲酸/氯仿(33vol.％，7.2mL)溶液90分钟。将混合物降至室温，并以二氯甲烷、水与盐水萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用10％的乙酸乙酯/二氯甲烷加上0.5％甲酸纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物13(重量：163g，产率：69％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.61-7.52(m,13H),7.49(dd,J＝3.2,1.5Hz,2H),7.43-7.35(m,19H)。
3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoic acid)(化合物14)的制备
将无水四氢呋喃(7.2mL)与化合物13(70mg，0.07mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(115mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物16小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且以乙酸乙酯/己烷(1：25)沉淀获得灰白色固体的化合物14(重量：25mg，产率：73％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.58-7.53(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.31-7.11(m,3H)。
实施例4：3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(3-((3-((3-((3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoic acid)(化合物18)
Figure BDA0003989716660000801
制备6-(叔丁氧羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯(6-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl 7-((7-((7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(化合物15)
于0℃，在二氯甲烷(325.8mL)中搅拌化合物12(20.0g，19.6mmol)、化合物9(13.5g，19.6mmol)以及4-二甲氨基吡啶(0.24g，2.0mmol)的混合物，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(4.1g，21.5mmol)并于0℃搅拌该混合物10分钟后，恢复到室温。反应完成之后，以水萃取混合物，并以盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩其滤液。通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷(3：2)纯化残留物以获得白色固体的化合物15(重量：31.4g，产率：95％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.78-7.75(m,3H),7.70-7.67(m,3H),7.65-7.55(m,20H),7.55-7.54(d,J＝1.4Hz,1H),7.51-7.50(d,J＝1.4Hz,1H),7.46(s,2H),7.44-7.37(m,30H),6.15-6.06(m,1H),5.49-5.43(dd,J＝17.2,1.4Hz,1H),5.35-5.31(dd,J＝10.5,1.2Hz,1H),4.78-4.76(d,J＝5.5Hz,2H),1.57(s,9H)。
制备7-((7-((7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(6-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl 7-((7-((7-((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(16)
将苯胺(0.22mL，2.36mmol)加至化合物15(8.0g，4.72mmol)以及四(三苯基膦)钯(551mg，2.36mmol)的氮气吹洗的无水四氢呋喃(63mL)溶液中，并于室温下搅拌16小时。以二氯甲烷、1N盐酸及盐水萃取该混合物。以硫酸镁干燥有机残余物，浓缩后通过快速层析法用乙酸乙酯/二氯甲烷(5/95)纯化以获得灰白固体的化合物16(重量：7.4g，产率：95％)。1HNMR(CD2Cl2,400MHz)δ7.76-7.72(m,3H),7.68-7.65(m,3H),7.62-7.49(m,22H),7.45-7.35(m,32H),1.53(s,9H)。
制备7-((7-((7-((7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(7-((7-((7-((7-((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid)(17)
于60℃，搅拌化合物16(450mg，0.27mmol)的甲酸/氯仿(50vol.％，5.4mL)溶液2小时。将混合物降至室温，并以二氯甲烷、水与盐水萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，浓缩后通过快速层析法用10％的乙酸乙酯/二氯甲烷加上0.5％甲酸纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物17(重量：252mg，产率：58％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.75-7.71(m,3H),7.67-7.62(m,3H),7.60-7.52(m,21H),7.49(d,J＝1.5Hz,2H),7.43-7.34(m,3H)。
制备3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物18)
将无水四氢呋喃(7.8mL)与化合物17(124mg，0.08mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(70mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物16小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中浓缩此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且以乙酸乙酯/己烷(1：25)沉淀而获得灰白色固体的化合物18(重量：58mg，产率：96％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.62-7.55(m,2H),7.53-7.46(m,2H),7.44-7.10(m,6H)。
实施例5：3-((3-((3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(3-((3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoic acid)(化合物22)
Figure BDA0003989716660000821
制备7-((7-((7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(6-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl 7-((7-((7-((7-((7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(化合物19)
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(109mg，0.56mmol)加至化合物16(850mg，0.51mmol)、化合物12(372mg，0.54mmol)及4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine)(13mg，0.10mmol)在0℃二氯甲烷中的混合物中，恢复至室温并搅拌2小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用己烷/二氯甲烷(30/70)纯化。收集的残留物以己烷/二氯甲烷沉淀而获得灰白色固体的化合物19(重量：1033mg，产率：86％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.76-7.32(m,84H),6.12-6.02(m,1H),5.48-5.37(m,1H),5.32-5.28(m,1H),4.76-4.71(m,2H),1.53(s,9H)。
制备7-((7-((7-((7-((7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(6-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl 7-((7-((7-((7-((7-((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(化合物20)
将苯胺(aniline)(0.03mL，0.26mmol)加至化合物19(1.0g，0.43mmol)以及四(三苯基膦)钯(50mg，0.04mmol)的氮气吹洗的无水四氢呋喃(9mL)溶液中，并于室温下搅拌16小时。以二氯甲烷、1N盐酸及盐水萃取该混合物。以硫酸镁干燥有机残余物，浓缩后通过快速层析法用乙酸乙酯/二氯甲烷(5/95)纯化以获得灰白固体的化合物20(重量：899mg，产率：92％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.76-7.28(m,84H),1.53(s,9H)。
制备7-((7-((7-((7-((7-((7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(7-((7-((7-((7-((7-((7-((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid化合物)(21)
于60℃，搅拌化合物20(250mg，0.27mmol)的甲酸/氯仿(33vol.％，6.5mL)溶液2小时。将混合物降至室温，并以二氯甲烷、水与盐水萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，浓缩后通过快速层析法用10％的乙酸乙酯/二氯甲烷加上0.5％甲酸纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物21(重量：142mg，产率：58％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.75-7.51(m,38H),7.50-7.47(m,2H),7.42-7.33(m,44H)。
制备3-((7-((7-((7-((7-((2,2-二苯基-7-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(3-(((7-((7-((7-((7-((2,2-diphenyl-7-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoic acid)(化合物22)
将无水四氢呋喃(3.1mL)与化合物21(70mg，0.03mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(100mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物16小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且以乙酸乙酯/己烷(1：25)沉淀而获得灰白色固体的化合物22(重量：24mg，产率：71％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.64-7.54(m,4H),7.53-7.46(m,4H),7.44-7.09(m,6H)。
实施例6：3-((3-((3-((3-((3-((1H-吡咯-2-羰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(3-((3-((3-((3-((3-((3-((3-((1H-pyrrole-2-carbonyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoic acid)(化合物25)
Figure BDA0003989716660000851
1H-吡咯-2-甲酸6-(((6-(((6-(((6-(((6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(6-(((6-(((6-(((6-(((6-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)oxy)carbonyl)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)oxy)carbonyl)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)oxy)carbonyl)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)oxy)carbonyl)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl 1H-pyrrole-2-carboxylate)(化合物23)的制备
在0℃将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(98mg，0.51mmol)加至化合物16(700mg，0.42mmol)、吡咯-2-甲酸(56mg，0.51mmol)及4-二甲氨基吡啶(145mg，1.18mmol)在二氯甲烷(4.2mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌2小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(5/45/50)纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物23(重量：600mg，产率：81％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.78-7.31(m,60H),7.21-7.18(m,1H),7.10-7.07(m,1H),6.40-6.35(m,1H),1.53(s,9H)。
制备7-((7-((7-((7-((7-((1H-吡咯-2-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(7-((7-((7-((7-((7-((1H-pyrrole-2-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid)(化合物24)
于60℃，搅拌化合物23(400mg，0.23mmol)的甲酸/氯仿(50vol.％，4.6mL)溶液2小时。将混合物降至室温，并以二氯甲烷、水与盐水萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用EtOAc/二氯甲烷＝10％加上0.5％甲酸纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物24(重量：200mg，产率：52％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.49(s,1H),7.80-7.31(m,60H),7.21-7.18(m,1H),7.11-7.07(m,1H),6.39-6.34(m,1H)。
3-((3-((3-((3-((3-((1H-吡咯-2-羰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物25)的制备
将无水四氢呋喃(5.9mL)与化合物24(100mg，0.06mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(94mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物16小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中浓缩此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且以乙酸乙酯/己烷(1：25)沉淀而获得灰白色固体的化合物25(重量：29mg，产率：57％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.62-7.10(m,11H),7.10-7.06(m,1H),6.33-6.27(m,1H)。
实施例7：3-((3-((3-((3-((3-((1H-吡咯-2-羰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物28)
Figure BDA0003989716660000871
1H-吡咯-2-甲酸6-(((6-(((6-(((6-(((6-(((6-(((6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(化合物26)的制备
在0℃将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(33mg，0.17mmol)加至化合物20(350mg，0.15mmol)、吡咯-2-甲酸(18mg，0.16mmol)及4-二甲氨基吡啶(3.7mg，0.03mmol)在二氯甲烷(3.1mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌2小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(5/45/50)纯化。收集的残留物以二氯甲烷/正己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物26(重量：250mg，产率：69％)。1H NMR(CD2Cl2,400MHz)δ9.37(s,1H),7.78-7.32(m,84H),7.20-7.16(m,1H),7.12-7.10(m,1H),6.44-6.33(m,1H),1.52(s,9H)。
7-((7-((7-((7-((7-((7-((7-((1H-吡咯-2-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(化合物27)的制备
于60℃，搅拌化合物26(205mg，0.09mmol)的甲酸/氯仿(50vol.％，10mL)溶液2小时。将混合物降至室温，并以二氯甲烷、水与盐水萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用EtOAc/二氯甲烷＝10％加上0.5％甲酸纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物27(重量：78mg，产率：39％)。1H NMR(CDCl2,400MHz)δ9.91(s,1H),7.81-7.31(m,84H),7.22-7.17(m,1H),7.14-7.08(m,1H),6.40-6.32(m,1H)。
3-((3-((3-((3-((3-((3-((3-((1H-吡咯-2-羰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物28)的制备
将无水四氢呋喃(3.4mL)与化合物27(78mg，0.03mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(30mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物16小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且以乙酸乙酯/己烷(1：25)沉淀而获得灰白色固体的化合物28(重量：34mg，产率：85％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.63-7.05(m,16H),6.32-6.28(m,1H)。
实施例8：3-((3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3-苯乙基-1H-吡唑-5-羰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物34)
Figure BDA0003989716660000881
Figure BDA0003989716660000891
(Z)-2-羟基-4-氧代-6-苯基己-2-烯酸乙酯(ethyl(Z)-2-hydroxy-4-oxo-6-phenylhex-2-enoate)(化合物29)的制备
于0℃，将草酸二甲酯(dimethyl oxalate)(27.0g，230.0mmol)及甲醇钠(42.0mL，200.0mmol)加至苄丙酮(benzylacetone)(30.0g，200.0mmol)的无水甲醇搅拌溶液中。缓慢加温此反应至室温，并搅拌16个小时。以乙酸乙酯(500mL)及盐水稀释此混合物，以硫酸镁干燥、过滤及浓缩。通过快速层析法用乙酸乙酯/石油醚(petroleum ether)(1：3)纯化残留物以获得黄色固体的(Z)-2-羟基-4-氧代-6-苯基己-2-烯酸乙酯(29)(重量：13.0g，产率：27％)。ESI-MS,m/z＝235[M+H]+.。
3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(ethyl 3-phenethyl-1H-pyrazole-5-carboxylate)(化合物30)的制备
将肼(hydrazine)(51wt％水溶液)(10.0mL，213.9mmol)加至(Z)-2-羟基-4-氧代-6-苯基己-2-烯酸乙酯(29)(13.0g，56.0mmol)的乙醇(56mL)搅拌溶液中。回流加热此混合物16个小时。真空浓缩该反应，并通过快速层析法用乙酸乙酯/石油醚(2：3)纯化残留物以获得黄色油状的3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(30)(重量：6.0g，产率：50％)。ESI-MS，m/z为231[M+H]+。
3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸(3-phenethyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid)(化合物31)的制备
将氢氧化锂(1.0g，100.0nmol)溶于水(20mL)的溶液加至3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(化合物30)(5.0g，20.0mmol)的四氢呋喃(40mL)搅拌溶液中。室温下搅拌此混合物16个小时。以真空蒸发大部分四氢呋喃。用1N盐酸将此混合物的pH值调节至2。过滤此混合物并收集其固体。通过Pre-HPLC纯化此固体以获得白色固体的3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸(31)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,2H),7.30-7.17(m,5H),6.48(s,1H),2.92(s,4H)。ESI-MS，m/z为217[M+H]+。
3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸6-(((6-(((6-(((6-(((6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(化合物32)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(27mg，0.14mmol)加至化合物16(210mg，0.13mmol)、化合物31(29mg，0.13mmol)及4-二甲氨基吡啶(3mg，0.03mmol)在0℃二氯甲烷(2.5mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌2小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(5/45/50)纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物32(重量：190mg，产率：81％)。1H NMR(CD2Cl2,400MHz)δ7.80-7.10(m,65H)6.81(s,1H),3.09-2.98(m,4H),1.53(s,9H)。
7-((7-((7-((7-((7-((3-苯乙基-1H-吡唑-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(化合物33)的制备
于60℃，搅拌化合物32(182mg，0.10mmol)的甲酸/氯仿(33vol.％，6.5mL)溶液2小时。将混合物降至室温，并以二氯甲烷、水与盐水萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用EtOAc/二氯甲烷＝10％加上0.5％甲酸纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物33(重量：113mg，产率：64％)。1H NMR(CD2Cl2,400MHz)δ7.83-7.10(m,65H),6.83(s,1H)。
3-((3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3-苯乙基-1H-吡唑-5-羰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(34)的制备
将无水四氢呋喃(3.5mL)与化合物33(63mg，0.04mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(32mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物16小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且以乙酸乙酯/己烷(1：25)沉淀获得灰白色固体的化合物34(重量：13mg，产率：38％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.65-7.07(m,15H),6.81-6.74(m,1H),3.09-2.97(m,4H)。
实施例9：3-((3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3-(2-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-羰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物42)
Figure BDA0003989716660000911
(E)-4-(萘-1-基)丁-3-烯-2-酮((E)-4-(naphthalen-1-yl)but-3-en-2-one)(35)的制备
于60℃下，将氢氧化钠水溶液(1wt％，1.6mL)加至1-萘甲醛(1.0g，6.4mmol)的丙酮/水(1/1，2.6mL)溶液中并搅拌2小时。以乙酸乙酯及盐水萃取粗产物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发而获得无需进一步纯化的黄色油状的化合物35(重量：11g，产率：91％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.38(d,J＝16.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(t,J＝8.0Hz,2H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.63-7.45(m,3H),6.82(d,J＝16.0Hz,1H),2.47(s,3H)。
4-(萘-1-基)丁-2-酮(4-(naphthalen-1-yl)butan-2-one)(化合物36)的制备
将无水四氢呋喃(29mL)与化合物35(1137mg，5.79mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(308mg)。于室温下氢气环境中(1atm)搅拌该混合物2小时。然后过滤该混合物，并在真空中蒸发。以乙酸乙酯及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且通过快速层析法用乙酸乙酯/正己烷/二氯甲烷(5/90/5)纯化而获得无色油状的化合物36(重量：814mg，产率：71％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.90-7.82(m,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.57-7.45(m,2H),7.44-7.30(m,2H),3.37(t,J＝7.8Hz,2H),2.89(t,J＝7.8Hz,2H),2.16(s,3H)。
(Z)-2-羟基-6-(萘-1-基)-4-氧代己-2-烯酸乙酯(ethyl(Z)-2-hydroxy-6-(naphthalen-1-yl)-4-oxohex-2-enoate)(化合物37)的制备
在10分钟内滴加二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamide)溶液(于四氢呋喃/庚烷/乙苯中的2M溶液，2.2mL，4.48mmol)至-78℃的化合物36(807mg，4.07nmol)的四氢呋喃(27mL)溶液中，并在-78℃下搅拌10分钟。加入乙二酸二乙酯(diethyl oxalate)(683μL，4.88mmol)，并搅拌回温至0℃1小时。于0℃，以1N盐酸终止混合物反应。以乙酸乙酯及盐水萃取该混合物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(10/80/10)纯化而获得淡黄色油状的化合物37(重量：1025mg，产率：84％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.90-7.84(m,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.58-7.46(m,2H),7.44-7.31(m,2H),6.37(s,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.45(t,J＝7.8Hz,2H),2.96(t,J＝7.8Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,2H)。
3-(2-(萘-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(化合物38)的制备
于0℃，将水合肼(hydrazine hydrate)(199μL，4.09mmol)加至化合物37(1018mg，3.41nmol)于四氢呋喃/乙醇(1/1，11.4mL)溶液中，并搅拌回温至室温2小时。对该混合物减压浓缩并以乙酸乙酯、1N盐酸与盐水进行萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且通过快速层析法用甲醇/二氯甲烷(10/90)纯化。收集的残留物以乙醇/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物38(重量：658mg，产率：84％)。1H NMR(CD2Cl2,400MHz)δ8.09-8.00(m,1H),7.91-7.84(m,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.57-7.45(m,2H),7.38(dd,J＝8.1,7.1Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),6.68(s,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),3.49-3.37(m,2H),3.22-3.07(m,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,2H)。
3-(2-(萘-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(3-(2-(naphthalen-1-yl)ethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid)(化合物39)的制备
于60℃下，将氢氧化钠水溶液(10wt％，4.5mL)加至化合物38(658mg，2.24mmol)的乙醇(4.5mL)溶液中并搅拌2小时。将该混合物降温至0℃，以1N盐酸终止混合物反应并以乙酸乙酯及水进行萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以乙醇/正己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物39(重量：520mg，产率：87％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.96-7.88(m,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.62-7.47(m,2H),7.46-7.32(m,2H),6.57(s,1H),3.37(t,J＝8.0Hz,2H),3.01(t,J＝8.0,2H)。
3-(2-(萘-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸6-(((6-(((6-(((6-(((6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(化合物40)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(49mg，0.25mmol)加至化合物16(350mg，0.21mmol)、化合物39(62mg，0.23mmol)及4-二甲氨基吡啶(21mg，0.17mmol)在0℃二氯甲烷(4.2mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌2小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(5/45/50)纯化。收集的残留物以二氯甲烷/正己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物40(重量：327mg，产率：81％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.83-7.28(m,65H),6.88(s,1H),3,48(t,J＝7.8Hz,2H),3.20(t,J＝7.8Hz,2H),1.53(s,9H)。
7-((7-((7-((7-((7-((3-(2-(萘-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(化合物41)的制备
于60℃，搅拌化合物40(327mg，0.10mmol)的甲酸/氯仿(33vol.％，11.4mL)溶液2小时。将混合物降至室温，并以二氯甲烷、水与盐水萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用10％的乙酸乙酯/二氯甲烷加上0.5％甲酸纯化。收集的残留物以二氯甲烷/正己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物41(重量：145mg，产率：46％)。1H NMR(CD2Cl2,400MHz)δ8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.84-7.11(m,65H),6,89(s,1H)。
3-((3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3-(2-(萘-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-羰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物42)的制备
将无水四氢呋喃(7.6mL)与化合物41(140mg，0.08mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(129mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物16小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过反相C18管柱快速层析法用乙腈/水(30％到40％)加上额外1％的甲酸纯化。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以乙醇/己烷(1：25)沉淀而获得灰白色固体的化合物42(重量：40mg，产率：51％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.64-6.88(m,13H),6.86-6.74(m,1H),3.02-2.81(m,4H),2.81-2.67(m,4H),2.18-1.67(m,4H)。
实施例10：3-((3-((3-((3-((3-((3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-羰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物50)
Figure BDA0003989716660000941
(E)-4-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮((E)-4-(4-fluorophenyl)but-3-en-2-one)(化合物43)的制备
于60℃下，将氢氧化钠水溶液(1wt％，2.0mL)加至对氟苯甲醛(p-fluorobenzaldehyde)(1.0g，6.4mmol)的丙酮/水(1/1,3.2mL)溶液中并搅拌2小时。以乙酸乙酯及盐水萃取粗产物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发而获得无需进一步纯化的黄色油状的化合物43(重量：1.3g，产率：98％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.57-7.51(m,2H),7.48(d,J＝16.3Hz,2H),7.14-7.05(m,2H),6.64(d,J＝16.2Hz,2H),2.37(s,3H)。
4-(4-氟苯基)丁-2-酮(4-(4-fluorophenyl)butan-2-one)(化合物44)的制备
将无水四氢呋喃(38mL)与化合物43(1230mg，7.49mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(399mg)。于室温下氢气环境中(1atm)搅拌该混合物2小时。然后过滤该混合物，并在真空中蒸发。以乙酸乙酯及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(5/90/5)纯化而获得无色油状的化合物44(重量：950mg，产率：76％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.21-7.05(m,2H),7.02-6.89(m,2H),2,86(t,J＝7.4Hz,2H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),2.13(s,3H)。
(Z)-6-(4-氟苯基)-2-羟基-4-氧代己-2-烯酸乙酯(ethyl(Z)-6-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-oxohex-2-enoate)(化合物45)的制备
在10分钟内滴加二异丙基氨基锂溶液(于四氢呋喃/庚烷/乙苯中的2M溶液，2.7mL，5.41mmol)至-78℃的化合物44(750mg，4.51nmol)的四氢呋喃(28mL)溶液中，并在-78℃下搅拌10分钟。加入乙二酸二乙酯(852μL，6.09mmol)，并搅拌回温至0℃1小时。于0℃，以1N盐酸终止混合物反应。以乙酸乙酯及盐水萃取该混合物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(10/80/10)纯化而获得淡黄色油状的化合物45(重量：904mg，产率：75％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.20-7.11(m,2H),7.02-6.92(m,2H),6.34(s,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),2.95(t,J＝7.6Hz,2H),2.80(t,J＝7.5Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(ethyl 3-(4-fluorophenethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate)(化合物46)的制备
于0℃，将水合肼(5.2mL，107.41mmol)加至化合物45(26.0g，97.65mmol)的乙醇(195mL)溶液中，并搅拌回温至室温2小时。对该混合物减压浓缩并以乙酸乙酯、1N盐酸与盐水进行萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且通过快速层析法用甲醇/二氯甲烷(10/90)纯化。收集的残留物以乙醇/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物46(重量：17.1g，产率：67％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.16-7.07(m,2H),7.01-6.92(m,2H),6.59(s,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.04-2.89(m,4H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。
3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(3-(4-fluorophenethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid)(化合物47)的制备
于60℃下，将氢氧化钠水溶液(10wt％，65mL)加至化合物46(17.1g，65.35mmol)的乙醇/四氢呋喃(1/1，131mL)溶液中并搅拌2小时。将该混合物降温至0℃、以1N盐酸终止混合物反应并以乙酸乙酯及水进行萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以乙醇与己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物47(重量：13.2g，产率：86％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.22-7.13(m,2H),7.02-6.93(m,2H),6.53(s,1H),3.00-2.90(m,4H)。
3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸6-(((6-(((6-(((6-(((6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(化合物48)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(84mg，0.43mmol)加至化合物16(600mg，0.36mmol)、化合物47(102mg，0.43mmol)及4-二甲氨基吡啶(124mg，1.01mmol)在0℃二氯甲烷(3.6mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌2小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(5/45/50)纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物48(重量：450mg，产率：66％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.79-7.32(m,60H),7.16-7.09(m,2H),7.02-6.94(m,2H),6.80(s,1H),3.07-2.92(m,4H),1.54(s,9H)。
7-((7-((7-((7-((7-((3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(化合物49)的制备
于60℃，搅拌化合物48(404mg，0.22mmol)的甲酸/氯仿(50vol.％，4.4mL)溶液2小时。将混合物降至室温，并以二氯甲烷、水与盐水萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用10％的乙酸乙酯/二氯甲烷加上0.5％甲酸纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物49(重量：136mg，产率：35％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.83-7.32(m,60H),7.16-7.10(m,2H),7.02-6.94(m,2H),6.82(s,1H),3.08-2.95(m,4H)。
3-((3-((3-((3-((3-((3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-羰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物50)的制备
将无水四氢呋喃(6.7mL)与化合物49(120mg，0.07mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(60mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物16小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且以乙酸乙酯/己烷(1：25)沉淀获得灰白色固体的化合物50(重量：39mg，产率：59％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.65-7.09(m,12H),7.04-6.95(m,2H),6.81-6.74(m,1H),3.08-2.95(m,4H)。
实施例11：3-((3-((3-((3-((3-((3-(3,5-二氟苯乙基)-1H-吡唑-5-羰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物58)
Figure BDA0003989716660000971
(E)-4-(3,5-二氟苯基)丁-3-烯-2-酮(化合物51)的制备
于60℃下，将氢氧化钠水溶液(1wt％，5.3mL)加至3,5-二氟苯甲醛(3,5-difluorobenzaldehyde)(3.0g，21.11mmol)的丙酮/水(1/1，8.4mL)溶液中并搅拌2小时。以乙酸乙酯及盐水萃取粗产物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发而获得无需进一步纯化的黄色油状的化合物51(重量：3.7g，产率：96％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.39(d,J＝16.2Hz,2H),7.10-7.01(m,2H),6.88-6.81(m,1H),6.68(d,J＝16.2Hz,2H),2.38(s,3H)。
4-(3,5-二氟苯基)丁-2-酮(4-(3,5-difluorophenyl)butan-2-one)(化合物52)的制备
将无水四氢呋喃(41mL)与化合物51(3700mg，20.31mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(1081mg)。于室温下氢气环境中(1atm)搅拌该混合物2小时。然后过滤该混合物，并在真空中蒸发。以乙酸乙酯及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(5/90/5)纯化而获得无色油状的化合物52(重量：1710mg，产率：46％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.74-6.67(m,2H),6.67-6.58(m,1H),2.87(t,J＝7.4Hz,2H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.15(s,3H)。
(Z)-6-(3,5-二氟苯基)-2-羟基-4-氧代己-2-烯酸乙酯(ethyl(Z)-6-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxy-4-oxohex-2-enoate)(化合物53)的制备
在10分钟内滴加二异丙基氨基锂溶液(于四氢呋喃/庚烷/乙苯中的2M溶液，5.1mL，10.15mmol)至-78℃的化合物52(1700mg，9.23mmol)的四氢呋喃(62mL)溶液中，并在-78℃下搅拌10分钟。加入乙二酸二乙酯(1550μL，6.09mmol)，并搅拌回温至0℃1小时。于0℃，以1N盐酸终止混合物反应。以乙酸乙酯及盐水萃取该混合物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(10/80/10)纯化而获得无色油状的化合物53(重量：2161mg，产率：82％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.77-6.61(m,3H),6.35(s,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),2.96(t,J＝7.6Hz,2H),2.82(t,J＝7.4Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
3-(3,5-二氟苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(ethyl 3-(3,5-difluorophenethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate)(化合物54)的制备
于0℃，将水合肼(416μL，8.58mmol)加至化合物53(2.1g，7.46nmol)的乙醇/四氢呋喃(3/1，20mL)溶液中，并搅拌回温至室温2小时。对该混合物减压浓缩并以乙酸乙酯、1N盐酸与盐水进行萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且通过快速层析法用甲醇/二氯甲烷(10/90)纯化。收集的残留物以乙醇/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物54(重量：1.5g，产率：73％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.77-6.61(m,3H),6.61(s,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),3.08-2.94(m,4H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。
3-(3,5-二氟苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(3-(3,5-difluorophenethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid)(化合物55)的制备
于60℃下，将氢氧化钠水溶液(10wt％，5.5mL)加至化合物54(1.5g，5.42mmol)的乙醇(11mL)溶液中并搅拌2小时。将该混合物降温至0℃、以1N盐酸终止混合物反应并以乙酸乙酯及水进行萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以乙醇与己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物55(重量：1.1g，产率：82％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.58-6.78(m,2H),6.78-6.70(m,1H),6.57(s,1H),2.99(s,4H)。
3-(3,5-二氟苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸6-(((6-(((6-(((6-(((6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(化合物56)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(56mg，0.29mmol)加至化合物16(400mg，0.24mmol)、化合物55(67mg，0.27mmol)及4-二甲氨基吡啶(24mg，0.19mmol)在0℃二氯甲烷(4.8mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌2小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(5/45/50)纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物56(重量：368mg，产率：81％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.80-7.30(m,60H),6.82(s,1H),6.74-6.61(m,3H),3.08-2.94(m,4H),1.53(s,9H)。
7-((7-((7-((7-((7-((3-(3,5-二氟苯乙基)-1H-吡唑-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(化合物57)的制备
于60℃，搅拌化合物56(362mg，0.22mmol)的甲酸/氯仿(40vol.％，12.8mL)溶液2小时。将混合物降至室温，并以二氯甲烷、水与盐水萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用EtOAc/二氯甲烷＝10％加上0.5％甲酸纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物57(重量：239mg，产率：68％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.84-7.30(m,60H),6.83(s,1H),6.75-6.60(m,3H),3.10-2.96(m,4H)。
制备3-((3-((3-((3-((3-((3-(3,5-二氟苯乙基)-1H-吡唑-5-羰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物58)
将无水四氢呋喃(3.0mL)与化合物57(100mg，0.05mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(99mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物16小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过反相C18管柱快速层析法用乙腈/水(30％到40％)加上额外1％的甲酸纯化。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以乙酸乙酯/正戊烷(1：25)沉淀而获得灰白色固体的化合物58(重量：32mg，产率：58％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.63-7.10(m,10H),6.91-6.72(m,4H),3.05(s,4H)。
实施例12：3-((3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3-(4-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吡唑-5-羰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物66)
Figure BDA0003989716660001001
(E)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-2-酮((E)-4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)but-3-en-2-one)(化合物59)的制备
于60℃下，将氢氧化钠水溶液(1wt％，14.4mL)加至4-三氟甲基苯甲醛(4-trifluoromethylbenzaldehyde)(10.0g，57.43mmol)的丙酮/水(1/1，23.0mL)溶液中并搅拌2小时。以乙酸乙酯及盐水萃取粗产物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发而获得无需进一步纯化的黄色油状的化合物59(重量：12.0g，产率：98％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.70-7.62(m,4H),7.52(d,J＝16.3Hz,2H),6.77(d,J＝16.3Hz,2H),2.41(s,3H)。
制备4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-酮(4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)butan-2-one)(化合物60)
将无水四氢呋喃(279mL)与化合物59(12.0mg，55.79mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(2969mg)。于室温下氢气环境中(1atm)搅拌该混合物2小时。然后过滤该混合物，并在真空中蒸发。以乙酸乙酯及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(5/90/5)纯化而获得无色油状的化合物60(重量：4.1g，产率：34％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.78(t,J＝7.5Hz,2H),2.15(s,3H)。
(Z)-2-羟基-4-氧代-6-(4-(三氟甲基)苯基)己-2-烯酸乙基酯(化合物61)的制备
在10分钟内滴加二异丙基氨基锂溶液(于四氢呋喃/庚烷/乙苯中的2M溶液，10.5mL，21.06mmol)至-78℃的化合物60(4140mg，19.15mmol)的四氢呋喃(127mL)溶液中，并在-78℃下搅拌10分钟。加入乙二酸二乙酯(3215μL，22.98mmol)，并搅拌回温至0℃1小时。于0℃，以1N盐酸终止混合物反应。以乙酸乙酯及盐水萃取该混合物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(10/80/10)纯化而获得淡黄色油状的化合物61(重量：5500mg，产率：91％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60-7.49(m,2H),7.37-7.27(m,2H),6.35(s,1H),4.36(q,J＝6.7Hz,2H),3.04(t,J＝7.5Hz,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H)。
制备3-(4-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(ethyl 3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate)(化合物62)
于0℃，将水合肼(1012μL，8.58mmol)加至化合物61(5500mg，17.39mmol)的乙醇(29mL)溶液中，并搅拌回温至室温2小时。对该混合物减压浓缩并以乙酸乙酯、1N盐酸与盐水进行萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且通过快速层析法用甲醇/二氯甲烷(10/90)纯化。收集的残留物以乙醇/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物62(重量：2780mg，产率：51％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),6.61(s,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.04(s,4H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
制备3-(4-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid)(化合物63)
于60℃下，将氢氧化钠水溶液(10wt％，18.0mL)加至化合物62(2780mg，8.90mmol)的乙醇/四氢呋喃(1/1,36mL)溶液中并搅拌2小时。将该混合物降温至0℃、以1N盐酸终止混合物反应并以乙酸乙酯及水进行萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以乙醇与正己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物63(重量：1895mg，产率：75％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(s,1H),3.10-2.98(m,4H)。
3-(4-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸6-(((6-(((6-(((6-(((6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(化合物64)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(604mg，3.12mmol)加至化合物16(4300mg，2.60mmol)、化合物63(812mg，2.86mmol)及4-二甲氨基吡啶(349mg，2.86mmol)在0℃二氯甲烷(52mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌2小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(5/45/50)纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物64(重量：3740mg，产率：75％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.81-7.27(m,64H),6.83(s,1H),3.07(s,4H),1.53(s,9H)。
7-((7-((7-((7-((2,2-二苯基-7-((3-(4-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吡唑-5-羰基)氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(化合物65)的制备
于60℃，搅拌化合物64(3740mg，1.95mmol)的甲酸/二氯甲烷(40vol.％，130mL)溶液2小时。将混合物降至室温，并以二氯甲烷、水与盐水萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用EtOAc/二氯甲烷＝10％加上0.5％甲酸纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物65(重量：1300mg，产率：36％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.83-7.27(m,64H),6.84(s,1H),3.08(s,4H)。
3-((3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3-(4-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吡唑-5-羰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物66)的制备
将无水四氢呋喃(38mL)与化合物65(3200mg，1.72mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(2920mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物16小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过反相C18管柱快速层析法用乙腈/水(30％到40％)加上额外1％的甲酸纯化。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以乙酸乙酯/正戊烷(1：25)沉淀而获得灰白色固体的化合物66(重量：1150mg，产率：64％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.64-7.09(m,14H),6.82(s,1H),3.09(s,4H)。
实施例13：3-((3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3-(2-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吡唑-5-羰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物74)
Figure BDA0003989716660001031
制备(E)-4-(2-(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-2-酮((E)-4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)but-3-en-2-one)(化合物67)
于60℃下，将氢氧化钠水溶液(1wt％，14.4mL)加至4-三氟甲基苯甲醛(10.0g，57.43mmol)的丙酮/水(1/1，23.0mL)溶液中并搅拌2小时。以乙酸乙酯及盐水萃取粗产物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发而获得无需进一步纯化的黄色油状的化合物67(重量：8.3g，产率：67％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.88(dd,J＝16.2,2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),6.63(d,J＝16.2Hz,1H),2.40(s,3H)。
制备4-(2-(三氟甲基)苯基)丁-2-酮(4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)butan-2-one)(化合物68)
将无水四氢呋喃(41mL)与化合物67(8020mg，37.44mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(1992mg)。于室温下氢气环境中(1atm)搅拌该混合物2小时。然后过滤该混合物，并在真空中蒸发。以乙酸乙酯及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(5/90/5)纯化而获得淡黄色油状的化合物68(重量：4380mg，产率：54％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),3.07(t,J＝7.8Hz,2H),2.75(t,J＝7.8Hz,2H),2.16(s,3H)。
制备(Z)-2-羟基-4-氧代-6-(2-(三氟甲基)苯基)己-2-烯酸乙酯(化合物69)
在10分钟内滴加二异丙基氨基锂溶液(于四氢呋喃/庚烷/乙苯中的2M溶液，11.1mL，22.28mmol)至-78℃的化合物68(4380mg，20.26mmol)的四氢呋喃(135mL)溶液中，并在-78℃下搅拌10分钟。加入乙二酸二乙酯(3401μL，24.31mmol)，并搅拌1小时回温至0℃。于0℃，以1N盐酸终止混合物反应。以乙酸乙酯及盐水萃取该混合物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(10/80/10)纯化而获得无色油状的化合物69(重量：5560mg，产率：87％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.67-7.59(m,1H),7.51-7.42(m,1H),7.36-7.27(m,2H),6.35(s,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.15(t,J＝7.8Hz,2H),2.82(t,J＝7.8Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
3-(2-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(ethyl 3-(2-(trifluoromethyl)phenethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate)(化合物70)的制备
于0℃，将水合肼(1023μL，21.1mmol)加至化合物69(5560mg，17.58mmol)的乙醇(29mL)溶液中，并搅拌回温至室温2小时。对该混合物减压浓缩并以乙酸乙酯、1N盐酸与盐水进行萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且通过快速层析法用甲醇/二氯甲烷(10/90)纯化。收集的残留物以乙醇/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物70(重量：3790mg，产率：69％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.43-7.32(m,2H),6.56(s,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.20-3.10(m,2H),3.05-2.91(m,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
3-(2-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(3-(2-(trifluoromethyl)phenethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid)(71)的制备
于60℃下，将氢氧化钠水溶液(10wt％，49mL)加至化合物70(3788mg，12.13mmol)的乙醇/四氢呋喃(1/1，49mL)溶液中并搅拌2小时。将该混合物降温至0℃、以1N盐酸终止混合物反应并以乙酸乙酯及水进行萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以乙醇与己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物71(重量：3138mg，产率：91％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.43-7.32(m,2H),6.57(s,1H),3.20-3.09(m,2H),3.04-2.93(m,2H)。
制备3-(2-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸6-(((6-(((6-(((6-(((6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(化合物72)
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(646mg，3.33mmol)加至化合物16(4600mg，2.78mmol)、化合物71(869mg，3.06mmol)及4-二甲氨基吡啶(373mg，3.06mmol)在0℃二氯甲烷(56mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌2小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(5/45/50)纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物72(重量：4443mg，产率：83％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.79-7.27(m,64H),6.87(s,1H),3.21-3.11(m,2H),3.08-2.99(m,2H),1.53(s,9H)。
7-((7-((7-((7-((2,2-二苯基-7-((3-(2-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吡唑-5-羰基)氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(化合物73)的制备
于60℃，搅拌化合物72(4443mg，2.31mmol)的甲酸/二氯甲烷(40vol.％，154mL)溶液2小时。将混合物降至室温，并以二氯甲烷、水与盐水萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用EtOAc/二氯甲烷＝10％加上0.5％甲酸纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物73(重量：1300mg，产率：36％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.84-7.27(m,64H),6.89(s,1H),3.25-3.13(m,2H),3.11-3.02(m,2H)。
制备3-((3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3-(2-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吡唑-5-羰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物74)
将无水四氢呋喃(37mL)与化合物73(3100mg，1.66mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(2829mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物16小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过反相C18管柱快速层析法用乙腈/水(30％到40％)加上额外1％的甲酸纯化。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以乙酸乙酯/正戊烷(1：25)沉淀而获得灰白色固体的化合物74(重量：1170mg，产率：67％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.73-7.04(m,14H),6.89-6.73(m,1H),3.26-3.14(m,2H),3.11-3.00(m,2H)。
实施例14：3-((3-((3-((3-((3-(苯甲酰基氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物77)
Figure BDA0003989716660001061
Figure BDA0003989716660001071
7-((7-((7-((7-(苯甲酰基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(化合物75)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(52mg，0.27mmol)加至化合物16(400mg，0.24mmol)、苯甲酸钠(sodium benzoate)(37mg，0.25mmol)及4-二甲氨基吡啶(6mg，0.05mmol)在0℃二氯甲烷(5mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌2小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用乙酸乙酯/正己烷/二氯甲烷(5/45/50)纯化。收集的残留物以二氯甲烷/正己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物75(重量：367mg，产率：86％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.30-8.21(m,2H),7.82-7.30(m,63H),1.53(s,9H)。
7-((7-((7-((7-((7-(苯甲酰基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(化合物76)的制备
于60℃，搅拌化合物75(80mg，0.05mmol)的甲酸/氯仿(33vol.％，13mL)溶液2小时。将混合物降至室温，并以二氯甲烷、水与盐水萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用10％的乙酸乙酯/二氯甲烷加上0.5％甲酸纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物76(重量：212mg，产率：63％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.28-8.21(m,2H),7.81-7.30(m,63H)。
3-((3-((3-((3-((3-(苯甲酰基氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物77)的制备
将无水四氢呋喃(5mL)与化合物76(80mg，0.05mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(80mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物16小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过反相C18管柱快速层析法用乙腈/水(30％到40％)加上额外1％的甲酸纯化。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以乙酸乙酯/正戊烷(1：25)沉淀而获得灰白色固体的化合物77(重量：40mg，产率：97％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ8.26-8.18(m,2H),7.75-7.06(m,13H)。
实施例15：3-((3-((3-((3-((3-(2-环己基乙酰氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物80)
Figure BDA0003989716660001081
7-((7-((7-((7-(2-环己基乙酰氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(化合物78)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(70mg，0.36mmol)加至化合物16(500mg，0.30mmol)、环己基乙酸(cyclohexyl acetic acid)(47mg，0.33mmol)及4-二甲氨基吡啶(18mg，0.15mmol)在0℃二氯甲烷(6mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌2小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用乙酸乙酯/正己烷/二氯甲烷(5/45/50)纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物78(重量：387mg，产率：72％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.75-7.31(m,60H),2.50(d,J＝7.0Hz,2H),2.03-1.84(m,3H),1.82-1.64(m,3H),1.53(s,9H),1.42-1.02(m,5H)。
7-((7-((7-((7-((7-(2-环己基乙酰氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(化合物79)的制备
于60℃，搅拌化合物78(387mg，0.22mmol)的甲酸/氯仿(40vol.％，15mL)溶液2小时。将混合物降至室温，并以二氯甲烷、水与盐水萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用10％的乙酸乙酯/二氯甲烷加上0.5％甲酸纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物79(重量：214mg，产率：57％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.76-7.32(m,60H),2.50(d,J＝7.0Hz,2H),2.04-1.86(m,3H),1.82-1.64(m,3H),1.41-1.04(m,5H)。
3-((3-((3-((3-((3-(2-环己基乙酰氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物80)的制备
将无水四氢呋喃(5mL)与化合物79(150mg，0.09mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(148mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物16小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过反相C18管柱快速层析法用乙腈/水(30％到40％)加上额外1％的甲酸纯化。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥收集的残留物，并蒸发及以乙酸乙酯/正戊烷(1：25)沉淀而获得灰白色固体的化合物80(重量：53mg，产率：68％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.65-7.09(m,10H),2.56-2.46(m,2H),2.00-1.84(m,3H),1.82-1.64(m,3H),1.44-1.04(m,5H)。
实施例16：3-(苯甲酰基氧基)-4,5-二羟基苯甲酸5-((5-((5-((2,3-二羟基-5-(苯氧基羰基)苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯基酯(化合物85)
Figure BDA0003989716660001101
7-((7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(化合物81)的制备
于0℃，将甲酸(88.5mL)加入化合物15(30.0g，17.7mmol)于无水二氯甲烷(176.9mL)的搅拌溶液中。10分钟后，于室温下搅拌4小时。以水萃取该混合物3次、以盐水冲洗、以硫酸镁干燥并过滤。在真空中蒸发此滤液。通过快速层析法用乙酸乙酯/二氯甲烷(1：8)纯化残留物而获得白色固体化合物81(22.5g，78％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.74-7.71(m,3H),7.66-7.63(m,3H),7.61-7.53(m,21H),7.51-7.50(d,J＝1.5Hz,1H),7.50-7.49(d,J＝1.5Hz,1H),7.47-7.46(d,J＝1.5Hz,1H),7.41-7.35(m,30H),6.12-6.02(m,1H),5.45-5.39(dd,J＝17.2,1.5Hz,1H),5.31-5.28(dd,J＝10.5,1.3Hz,1H),4.75-4.73(d,J＝5.5Hz,2H)。
7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(苯氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(化合物82)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(879mg，4.54mmol)加至化合物81(6200mg，3.78mmol)、苯酚(phenol)(391mg，4.16mmol)及4-二甲氨基吡啶(370mg，3.03mmol)在0℃二氯甲烷(6mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌2小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用己烷/二氯甲烷(30/70)纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物82(重量：5648mg，产率：87％)。1H NMR(CD2Cl2,400MHz)δ7.78-7.34(m,62H),7.31-7.21(m,1H),7.21-7.14(m,2H),6.17-6.03(m,1H),5.49-5.39(m,1H),5.32-5.27(m,1H),4.78-4.71(m,2H)。
7-((7-((7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(苯氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(化合物83)的制备
将苯胺(0.20mL，2.13mmol)加至化合物82(6100mg，3.56mmol)以及四(三苯基膦)钯(415mg，0.36mmol)的氮气吹洗的无水四氢呋喃(71mL)溶液中，并于室温下搅拌16小时。以二氯甲烷、1N盐酸及盐水萃取该混合物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用乙酸乙酯/二氯甲烷(5/95)纯化以获得灰白固体的化合物83(重量：5270mg，产率：89％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.76-7.31(m,62H),7.25-7.13(m,3H)。
7-((7-((7-((7-(苯甲酰基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(苯氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(化合物84)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(20mg，0.10mmol)加至化合物83(135mg，0.08mmol)、苯甲酸(benzoic acid)(11mg，0.09mmol)及4-二甲氨基吡啶(4mg，0.03mmol)在0℃二氯甲烷(2mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌2小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用己烷/二氯甲烷(30/70)纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物84(重量：122mg，产率：85％)。1H NMR(CD2Cl2,400MHz)δ8.28-8.21(m,2H),7.82-7.35(m,65H),7.32-7.21(m,1H),7.20-7.15(m,2H).。
3-(苯甲酰基氧基)-4,5-二羟基苯甲酸5-((5-((5-((2,3-二羟基-5-(苯氧基羰基)苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯基酯(化合物85)的制备
将无水四氢呋喃(4mL)与化合物84(118mg，0.07mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(118mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物16小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过反相C18管柱快速层析法用乙腈/水(30％到40％)加上额外1％的甲酸纯化。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥收集的残留物，并蒸发及以乙酸乙酯/正戊烷(1：25)沉淀而获得灰白色固体的化合物85(重量：36mg，产率：57％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ8.29-8.17(m,2H),7.74-7.66(m,1H),7.64-7.23(m,15H),7.23-7.16(m,2H)。
实施例17：7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(化合物89)
Figure BDA0003989716660001121
Figure BDA0003989716660001131
7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(化合物86)的制备
将碳酸钾(15.0g，10.6mmol)以及苄基溴(benzyl bromide)(1.3mL，10.6mmol)加至化合物10(2.5g，3.5mmol)的甲乙酮(methyl ethyl ketone)(35.4mL)溶液中。于40℃下搅拌混合物6小时。反应完全后，以真空浓缩该混合物。以二氯甲烷稀释该残留物，以水萃取后，再以盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥并过滤。在真空中去除前述滤液的挥发性成分。通过快速层析法以乙酸乙酯/己烷(1：8)纯化残留物而得到化合物86(重量：2.6g，产率：92％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.61-7.55(m,9H),7.48-7.33(m,20H),5.29(s,2H),1.56(s,9H)。
7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(化合物87)的制备
于0℃，将甲酸(31.4mL)加至化合物86(2.5g，3.1mmol)于无水二氯甲烷(31.4mL)搅拌溶液中。10分钟后，于室温下搅拌4小时。以水萃取该混合物3次、以盐水冲洗、以硫酸镁干燥并过滤。在真空中蒸发此滤液。通过快速层析法用EtOAc/二氯甲烷(10％)纯化残留物而获得白色固体化合物87(重量：1.3g，产率：60％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60-7.53(m,10H),7.52-7.51(d,J＝1.5Hz,1H),7.47-7.45(m,3H),7.41-7.32(m,15H),5.28(s,2H)。
7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(化合物88)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(583mg，3.01mmol)加至化合物12(2800mg，2.74mmol)、化合物87(2129mg，2.87mmol)及4-二甲氨基吡啶(33mg，0.27mmol)在0℃二氯甲烷(27mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌2小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用己烷/二氯甲烷(30/70)纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物88(重量：4471mg，产率：94％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.76-7.29(m,65H),5.28(s,2H),1.54(s,9H)。
7-((7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(化合物89)的制备
于60℃，搅拌化合物88(4470mg，2.56mmol)在甲酸/氯仿(40vol.％，171mL)中的溶液2小时。将混合物降至室温，并以二氯甲烷、水与盐水萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用EtOAc/二氯甲烷＝10％加上0.5％甲酸纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物89(重量：2679mg，产率：62％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.76-7.29(m,65H),5.27(s,2H)。
实施例18：3,4,5-三羟基苯甲酸5-((5-((5-((5-(((3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯基酯(化合物92)
Figure BDA0003989716660001141
(3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-基)甲醇((3-(4-fluorophenethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methanol)(化合物90)的制备
在5分钟内滴加氢化铝锂(lithium aluminium hydride)(于四氢呋喃中的2.4M溶液，3.6mL，8.54mmol)至-78℃的化合物47(500mg，2.13mmol)的无水四氢呋喃(135mL)溶液中，并在室温下搅拌2天。将该混合物降温至0℃并用1N盐酸骤降pH值到1以终止混合物反应。加入固体无水硫酸镁直至饱和并以正丁醇(n-butanol)萃取。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发，且通过快速层析法用甲醇/二氯甲烷＝10％纯化。收集的残留物以乙醇/己烷沉淀而获得淡黄色固体的化合物90(重量：380mg，产率：81％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.24-7.16(m,2H),7.05-6.96(m,2H),6.43(s,1H),4.72(s,2H),3.11-2.97(m,4H)。
7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(((3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(化合物91)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(58mg，0.30mmol)加至化合物90(389mg，0.23mmol)、化合物90(61mg，0.28mmol)及4-二甲氨基吡啶(23mg，0.18mmol)在0℃二氯甲烷(5mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌2小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(5/45/50)纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物91(重量：145mg，产率：33％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.77-7.28(m,65H),7.17-7.08(m,2H),6.99-6.87(m,2H),6.36-6.17(m,1H),5.56-5.29(m,2H),5.29-5.24(m,2H),3.24-2.79(m,4H)。
3-(苄基氧基)-4,5-二羟基苯甲酸5-((5-((5-((5-(((3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯基酯(化合物92)的制备
将无水四氢呋喃(4mL)与化合物91(80mg，0.04mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(50mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物16小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过反相C18管柱快速层析法用乙腈/水(30％到40％)加上额外1％的甲酸纯化。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发并以乙酸乙酯/正戊烷(1：25)沉淀而获得灰白色固体的化合物92(重量：40mg，产率：97％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.64-6.85(m,14H),6.19-6.09(m,1H),5.29-5.20(m,2H),2.99-2.84(m,4H)。
实施例19：3,4,5-三羟基苯甲酸5-((5-((5-((2,3-二羟基-5-((吡啶-3-基氧基)羰基)苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯基酯盐酸盐(5-((5-((5-((5-((5-((5-((2，3-dihydroxy-5-((pyridin-3-yloxy)carbonyl)phenoxy)carbonyl)-2,3-dihydroxyphenoxy)carbonyl)-2,3-dihydroxyphenoxy)carbonyl)-2,3-dihydroxyphenyl 3,4,5-trihydroxybenzoatehydrochloride salt)(94)
Figure BDA0003989716660001161
7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸2,2-二苯基-6-((吡啶-3-基氧基)羰基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(化合物93)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(55mg，0.28mmol)加至化合物89(400mg，0.24mmol)、3-羟基吡啶(3-hydroxypyridine)(25mg，0.26mmol)及4-二甲氨基吡啶(15mg，0.12mmol)在0℃二氯甲烷(5mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌2小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(5/45/50)纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物93(重量：286mg，产率：68％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.57-8.46(m,2H),7.77-7.28(m,67H),5.28(s,2H)。
3,4,5-三羟基苯甲酸5-((5-((5-((2,3-二羟基-5-((吡啶-3-基氧基)羰基)苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯基酯(化合物94)的制备
将无水四氢呋喃(4mL)与化合物93(160mg，0.14mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(154mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物8小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过反相C18管柱快速层析法用乙腈/水(30％到40％)加上额外1％的甲酸纯化。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发并以乙酸乙酯/正戊烷(1：25)沉淀而获得灰白色固体的化合物94(重量：37mg，产率：46％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ
8.58-8.38(m,2H),7.85-7.71(m,1H),7.65-7.19(m,11H)。
实施例20：3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸环己基酯(化合物96)
Figure BDA0003989716660001171
7-((7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸环己基酯(化合物95)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1146mg，5.92mmol)加至化合物89(4000mg，2.37mmol)、环己醇(cyclohexanol)(1186mg，11.84mmol)及4-二甲氨基吡啶(347mg，2.84mmol)在0℃二氯甲烷(30mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌2小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用己烷/二氯甲烷(30/70)纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物95(重量：3787mg，产率：90％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.75-7.29(m,65H),5.28(s,2H),5.02-4.91(m,1H),1.96-1.81(m,2H),1.81-1.66(m,2H),1.55-1.22(m,6H)。
3-((3-((3-((3-((3-(苄基氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4-羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸环己基酯(化合物96)的制备
将无水四氢呋喃(38mL)与化合物95(3200mg，1.81mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(3075mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物8小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过反相C18管柱快速层析法用乙腈/水(30％到40％)加上额外1％的甲酸纯化。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发并以乙酸乙酯/正戊烷(1：25)沉淀而获得灰白色固体的化合物96(重量：1030mg，产率：66％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.62-7.10(m,10H),4.99-4.89(m,1H),1.99-1.34(m,10H)。
实施例21：3,4,5-三羟基苯甲酸5-((5-((5-((5-(环丙氧基羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯基酯(化合物98)
Figure BDA0003989716660001181
7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(环丙氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(化合物97)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(129mg，0.67mmol)加至化合物89(450mg，0.27mmol)、环丙醇(cyclopropanol)(77mg，1.33mmol)及4-二甲氨基吡啶(38mg，0.32mmol)在0℃二氯甲烷(3mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌2小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用己烷/二氯甲烷(30/70)纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物97(重量：343mg，产率：75％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.78-7.29(m,65H),5.28(s,2H),0.83-0.67(m,4H)。
3-(苄基氧基)-4,5-二羟基苯甲酸5-((5-((5-((5-(环丙氧基羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯基酯(化合物98)的制备
将无水四氢呋喃(4mL)与化合物97(170mg，0.10mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(167mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物8小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过反相C18管柱快速层析法用乙腈/水(30％到40％)加上额外1％的甲酸纯化。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发并以乙酸乙酯/正戊烷(1：25)沉淀而获得灰白色固体的化合物98(重量：23mg，产率：29％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.62-7.03(m,10H),4.37-4.20(m,1H),0.85-0.70(m,4H)。
实施例22：3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸环庚基酯(化合物100)
Figure BDA0003989716660001191
Figure BDA0003989716660001201
7-((7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸环庚基酯(化合物99)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(129mg，0.67mmol)加至化合物89(450mg，0.27mmol)、环丙醇(152mg，1.33mmol)及4-二甲氨基吡啶(38mg，0.32mmol)在0℃二氯甲烷(3mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌2小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用己烷/二氯甲烷(30/70)纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物99(重量：377mg，产率：79％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.76-7.29(m,65H),5.28(s,2H),5.19-5.08(m,1H),2.00-1.90(m,2H),1.83-1.64(m,4H),1.62-1.56(m,4H),1.54-1.41(m,2H)。
3-((3-((3-((3-((3-(苄基氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸环庚基酯(化合物100)的制备
将无水四氢呋喃(4mL)与化合物99(170mg，0.10mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(162mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物8小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过反相C18管柱快速层析法用乙腈/水(30％到40％)加上额外1％的甲酸纯化。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发并以乙酸乙酯/正戊烷(1：25)沉淀而获得灰白色固体的化合物100(重量：60mg，产率：72％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.67-7.04(m,10H),5.17-5.07(m,1H),2.08-1.93(m,2H),1.91-1.70(m,4H),1.70-1.45(m,6H)。
实施例23：5-(苯甲酰基氧基)-1,3-亚苯基二(3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)5-(benzoyloxy)-1,3-phenylene bis(3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate)(103)
Figure BDA0003989716660001211
Figure BDA0003989716660001221
苯甲酸3,5-二羟基苯基酯(3,5-dihydroxyphenyl benzoate)(化合物101)的制备
将苯甲酰氯(benzoyl chloride)(557mg，3.97mmol)及三乙胺(triethylamine)(2.0g，19.82mmol)加至间苯三酚(phloroglucinol)(500mg，3.97mmol)在0℃四氢呋喃(150mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌1小时。以乙酸乙酯、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用乙酸乙酯/己烷(20/80)纯化。收集的残留物以乙酸乙酯/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物101(重量：150mg，产率：16％)。1HNMR(Acetone-d6,400MHz)δ8.58(s,2H),8.15-8.12(m,2H),7.70-7.65(m,1H),7.57-7.53(m,2H),6.36-6.32(m,3H)。
5-(苯甲酰基氧基)-1,3-亚苯基二(7-((7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)(5-(benzoyloxy)-1,3-phenylene bis(7-((7-((7-((7-((7-(benzyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(化合物102)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(83mg，0.43mmol)加至化合物89(734mg，0.43mmol)、化合物101(50mg，0.22mmol)及4-二甲氨基吡啶(53mg，0.43mmol)在0℃二氯甲烷(7mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌6小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用二氯甲烷纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物102(重量：450mg，产率：58％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.18-8.16(d,2H),7.73-7.28(m,135H),7.09-7.05(m,3H)。
5-(苯甲酰基氧基)-1,3-亚苯基二(3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)(5-(benzoyloxy)-1,3-phenylene bis(3-((3-((3-((3-((3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(化合物103)的制备
将无水四氢呋喃(7mL)与化合物102(240mg，0.07mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(240mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物16小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过反相C18管柱快速层析法用乙腈/水(30％到40％)加上额外1％的甲酸纯化。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发并以乙酸乙酯/正戊烷(1：25)沉淀而获得灰白色固体的化合物103(重量：60mg，产率：51％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ8.20-8.18(d,2H),7.69-7.67(d,1H),7.58-7.57(m,8H),7.50-7.46(m,6H),7.31-7.23(m,8H),7.17-7.15(m,3H)。
实施例24：5-((3-(4-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吡唑-5-羰基)氧基)-1,3-亚苯基二(3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)(5-((3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1H-pyrazole-5-carbonyl)oxy)-1,3-phenylene bis(3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(化合物107)
Figure BDA0003989716660001241
Figure BDA0003989716660001251
3-(4-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吡唑-5-羰基氯(化合物104)的制备于0℃下，将草酰氯(oxalyl chloride)(0.7mL，8.65mmol)及DMF(二甲基甲酰胺)(0.05mL)加至化合物63(830mg，2.88mmol)在二氯甲烷(15.00mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌该混合物16小时。以真空浓缩该混合物，获得黄色固体的3-(4-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吡唑-5碳酰氯(化合物104，864mg，粗物质)。
3-(4-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸3,5-二羟基苯基酯(化合物105)的制备
将三乙胺(1.2g，2.38mmol)加至间苯三酚(300mg，2.38mmol)在四氢呋喃(120mL)中的溶液与化合物104(720mg，2.38mmol)的0℃混合物中，恢复至室温并搅拌1小时。以乙酸乙酯、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过反相C18管柱快速层析法用乙腈/水(40％到50％)纯化。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，浓缩以获得灰白色固体的化合物105(重量：83mg，产率：9％)。1H NMR(Acetone-d6,400MHz)δ8.57(br,1H),7.64-7.62(m,2H),7.51-7.47(m,2H),6.79(s,1H),6.29-6.24(m,3H),3.14-3.06(m,4H)。
5-((3-(4-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吡唑-5-羰基)氧基)-1,3-亚苯基二(7-((7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)(化合物106)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(78mg，0.41mmol)加至化合物89(689mg，0.41mmol)、化合物105(80mg，0.2mmol)及4-二甲氨基吡啶(49mg，0.41mmol)在0℃二氯甲烷(6mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌6小时。以二氯甲烷、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用乙酸乙酯/二氯甲烷(0％到5％)纯化。收集的残留物以二氯甲烷/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物106(重量：300mg，产率：40％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.66-7.25(m,136H),7.06-7.09(m,3H),6.77(s,1H),5.26(s,4H),3.04(s,4H)。
5-((3-(4-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吡唑-5-羰基)氧基)-1,3-亚苯基二(3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)(5-((3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1H-pyrazole-5-carbonyl)oxy)-1,3-phenylene bis(3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(化合物107)的制备
将无水四氢呋喃(5mL)与化合物106(200mg，0.05mmol)加入以火焰干燥的10wt％固态Pd/C(200mg)。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物16小时。然后以硅藻土过滤该混合物，以四氢呋喃冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过反相C18管柱快速层析法用乙腈/水(30％到40％)加上额外1％的甲酸纯化。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发并以乙酸乙酯/正戊烷(1：25)沉淀而获得灰白色固体的化合物107(重量：28mg，产率：27％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.57(m,8H),7.50-7.47(m,7H),7.41-7.38(m,2H),7.30-7.23(m,8H),7.18-7.12(m,3H),6.80(s,1H),3.08(s,4H)。
实施例25：7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(7-((7-((7-(benzyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid)(化合物111)的合成(111)
Figure BDA0003989716660001271
7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(化合物108)的制备
将碳酸钾(29.4g，212mmol)以及苄基溴(25.2mL，212mmol)加至化合物2(40.0g，115mmol)的甲乙酮(450mL)溶液中。于55℃下搅拌该混合物6小时。反应完全后，以真空浓缩该混合物。以DCM(二氯甲烷)稀释该残留物，以水萃取后，再以盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥并过滤。于真空中蒸发该滤液，并以乙酸乙酯与己烷沉淀而获得白色固体的化合物108(重量：47.3g，产率：97％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.61-7.54(m,4H),7.46-7.42(m,2H),7.41-7.30(m,10H),7.29-7.27(伪d,J＝1.5Hz,1H),5.24(s,2H),3.86(s,3H)。
7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(化合物109)的制备
将氢氧化锂水溶液(3M，76mL)加入化合物108(47.3g，111mmol)的THF/MeOH(1/1，260mL)搅拌溶液中，并在50℃下搅拌4小时。将此混合物降至室温、以乙酸乙酯稀释，并以1N盐酸终止混合物反应至pH为2。以乙酸乙酯/水萃取该混合物，以盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥及过滤。以真空浓缩前述滤液，并以乙酸乙酯与己烷沉淀而获得白色固体的化合物109(重量：38.7g，产率：85％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.62-7.56(m,4H),7.48-7.43(m,3H),7.43-7.31(m,10H),5.26(s,2H)。
7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(化合物110)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.5g，13.4mmol)加至化合物109(5.0g，12.2mmol)、化合物10(8.5g，12.2mmol)及4-二甲氨基吡啶(150mg，1.2mmol)在0℃DCM(125mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌3小时。以DCM、水与盐水萃取该混合物。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用60％到75％的DCM/己烷纯化。收集的残留物以DCM/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物110(重量：6.8g，产率：50％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.72(伪d,J＝1.4Hz,1H),7.65(伪d,J＝1.6Hz,1H),7.62-7.50(m,13H),7.50-7.28(m,26H),5.28(s,2H),1.54(s,9H)。
7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(化合物111)的制备
在0℃将甲酸(127mL)加入化合物110(28g，25mmol)在无水DCM(127mL)的搅拌溶液中，并在50℃下搅拌4小时。以水萃取该混合物3次，以盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥及过滤。以真空浓缩前述滤液。通过快速层析法用乙酸乙酯/DCM(10％)纯化残留物以获得白色固体的化合物111(重量：19.4g，产率：73％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.74(伪d,J＝1.5Hz,1H),7.66(伪d,J＝1.4Hz,1H),7.63-7.29(m,39H),5.29(s,2H)。
实施例26：7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(化合物113)的合成
Figure BDA0003989716660001291
7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(化合物112)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(658mg，3.40mmol)加至化合物87(2201mg，2.97mmol)、化合物10(2000mg，2.83mmol)及4-二甲氨基吡啶(69mg，0.57mmol)在0℃DCM(28mL)中的混合物中，恢复至室温并搅拌2小时。以无水硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用DCM/己烷(70/30)纯化。收集的残留物以DCM/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物112(重量：3951mg，产率：98％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.73(伪dd,J＝5.6,1.5Hz,2H),7.65(伪dd,J＝4.7,1.5Hz,2H),7.63-7.50(m,17H),7.50-7.29(m,32H),5.28(s,2H),1.54(s,9H)。
7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(化合物113)的制备
在0℃将甲酸(138mL)加入化合物112(4.0g，2.8mmol)在无水DCM(138mL)中的搅拌溶液中，并在50℃下搅拌4小时。以水萃取该混合物3次，以盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥及过滤。以真空浓缩前述滤液。通过快速层析法用乙酸乙酯/DCM(10％)纯化残留物以获得白色固体的化合物113(重量：2.0g，产率：53％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.73(伪dd,J＝5.6,1.5Hz,2H),7.65(伪dd,J＝4.7,1.5Hz,2H),7.63-7.50(m,17H),7.50-7.29(m,32H),5.28(s,2H)。
实施例27：(2R,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酸酯)((2R,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoate))(117)的合成
Figure BDA0003989716660001301
(2R,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)((2R,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(化合物114)的制备
在0℃将无水吡啶(4.7mL，60.0mmol)加入α-D-(+)-木糖(xylose)(1.0g、6.7mmol)、化合物5(11.8g、30.0mmol)在无水乙腈(33.0mmol)的浆状溶液中，并在室温中搅拌16个小时。将粗混合物降温至0℃，以1N盐酸终止反应，再以乙酸乙酯及盐水萃取。过滤浆状有机层，以无水硫酸镁干燥并再次过滤。在真空中蒸发该有机溶液，通过正相(normalphase)F.C.用50％到70％的DCM/己烷纯化以获得白色泡沫状固体的化合物114(重量：8.9g，产率：85％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.65-7.58(m,4H),7.58-7.46(m,12H),7.41-7.28(m,27H),7.23-7.20(m,2H),7.18-7.13(m,2H),7.11(伪d,J＝1.4Hz,1H),6.63(d,J＝3.7Hz,1H),6.12-5.92(m,4H),5.90-5.78(m,1H),5.47-5.17(m,9H),5.13-5.07(m,1H),4.76-4.70(m,2H),4.69-4.57(m,4H),4.48-4.42(m,2H),4.21(d d,J＝11.2,5.8Hz,1H),3.90(t,J＝11.0Hz,1H)。
(2R,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)((2R,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayltetrakis(7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(化合物115)的制备
将苯胺(1.56mL，16.95mmol)加至化合物114(8.9g，5.65mmol)以及四(三苯基膦)钯(659mg，0.56mmol)在无水四氢呋喃(113mL)中的氩气吹洗的溶液，并于室温下搅拌16小时。以DCM、1N盐酸及盐水萃取该混合物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用0％到10％的乙酸乙酯/DCM纯化，再以约10％的DCM/己烷沉淀以获得灰白固体的化合物115(重量：7.4g，产率：92％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.61-7.41(m,17H),7.40-7.26(m,23H),7.25-7.03(m,8H),6.54(d,J＝3.5Hz,1H),6.05(t,J＝9.9Hz,1H),5.42(dd,J＝10.2,3.5Hz,1H),5.39-5.32(m,1H),4.19-4.07(m,1H),3.85(t,J＝11.0Hz,1H)。
(2R,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯((2R,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(7-((7-(benzyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(化合物116)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(189mg，0.98mmol)加入化合物115(300mg、0.21mmol)、化合物109(378mg、0.89mmol)及4-二甲氨基吡啶(16mg，0.13mmol)在DCM(6.8mmol)的0℃浆状溶液中，并恢复至室温且搅拌16个小时。将粗混合物以DCM/水萃取，再以盐水洗涤。以无水硫酸镁干燥有机残余物，过滤后在真空中蒸发。残留物通过快速层析法用60％到80％的DCM/己烷纯化，并以约10％的DCM/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物116(重量：505mg，产率：78％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60-7.21(m,116H),6.66(d,J＝3.7Hz,1H),6.07(t,J＝9.9Hz,1H),5.44(dd,J＝10.1,4.0Hz,1H),5.41-5.33(m,1H),5.20(s,4H),5.17(s,2H),5.14(s,2H),4.15(d d,J＝11.0,5.6Hz,1H),3.90(t,J＝11.0Hz,1H)。
(2R,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酸酯)((2R,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayltetrakis(3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoate))(化合物117)的制备
将干燥的10wt％固态Pd/C(129mg)加入化合物116(505mg，0.17mmol)在无水四氢呋喃(10.0mL)的溶液中。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物16小时。过滤该粗混合物，以四氢呋喃及乙酸乙酯冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以10％的乙酸乙酯/己烷沉淀。该粗固体进一步通过反相C18管柱快速层析法用25％到40％的ACN/水加上额外1％的甲酸做为添加剂来纯化。以乙酸乙酯/盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，浓缩并以约10％的乙酸乙酯/正戊烷沉淀而获得灰白色固体的化合物117(重量：150mg，产率：66％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.62-7.31(m,3H),7.31-7.13(m,11H),7.12-6.95(m,2H),6.75-6.62(m,1H),6.11(td,J＝9.9,3.8Hz,1H),5.65-5.44(m,2H),4.33-4.17(m,1H),4.14-3.99(m,1H)。
实施例28：(2R,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)
((2R,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(119)的合成
Figure BDA0003989716660001331
(2R,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)
((2R,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(7-((7-((7-(benzyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(化合物118)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(126mg，0.65mmol)加入化合物115(200mg、0.14mmol)、化合物87(440mg、0.59mmol)及4-二甲氨基吡啶(10mg，0.08mmol)在DCM(6.4mL)的0℃浆状溶液中，并恢复至室温且搅拌12个小时。将粗混合物以DCM/水萃取，再以盐水洗涤。以无水硫酸镁干燥有机残余物，过滤后在真空中蒸发。残留物通过快速层析法用60％到80％的DCM/己烷纯化，并以约10％的DCM/己烷沉淀而获得白色固体的化合物118(重量：500mg，产率：82％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.71-7.12(m,164H),6.65(d,J＝3.7Hz,1H),6.07(t,J＝9.9Hz,1H),5.44(dd,J＝10.3,4.0Hz,1H),5.42-5.33(m,1H),5.24-5.12(m,6H),5.06(s,2H),4.15(dd,J＝11.0,5.3Hz,1H),3.90(t,J＝11.0Hz,1H)。
(2R,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)((2R,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(化合物119)的制备
将干燥的10wt％固态Pd/C(100mg)加入化合物118(505mg，0.12mmol)在无水四氢呋喃(10.0mL)中的溶液中。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物24小时。过滤该粗混合物，以四氢呋喃及乙酸乙酯冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以10％的乙酸乙酯/己烷沉淀。该粗固体进一步通过反相C18管柱快速层析法用ACN/H2O＝25％～40％加上额外1％的甲酸做为添加剂来纯化。以乙酸乙酯/盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，浓缩并以约10％的乙酸乙酯/正戊烷沉淀而获得灰白色固体的化合物119(重量：145mg，产率：63％)。1HNMR(MeOD,400MHz)δ7.65-7.15(m,22H),7.15-6.94(m,2H),6.76-6.62(m,1H),6.19-6.07(m,1H),5.65-5.45(m,2H),4.33-4.17(m,1H),4.17-3.97(m,1H)。
实施例29.(2R,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)((2R,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(化合物121)的合成
Figure BDA0003989716660001351
(2R,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)((2R,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(7-((7-((7-((7-(benzyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(化合物120)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(107mg，0.55mmol)加入化合物115(170mg、0.12mmol)、化合物111(533mg、0.50mmol)及4-二甲氨基吡啶(9mg，0.07mmol)在DCM(7mL)的0℃浆状溶液中，并恢复至室温且搅拌12个小时。将粗混合物以DCM/水萃取，再以盐水洗涤。以无水硫酸镁干燥有机残余物，过滤后在真空中蒸发。残留物通过快速层析法用60％到80％的DCM/己烷纯化，并以约10％的DCM/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物120(重量：530mg，产率：79％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.75-7.11(m,212H),6.65(d,J＝3.5Hz,1H),6.07(t,J＝9.8Hz,1H),5.43(dd,J＝10.3,3.8Hz,1H),5.41-5.33(m,1H),5.26-5.18(m,6H),5.15(s,2H),4.21-4.10(m,1H),3.89(t,J＝10.6Hz,1H)。
(2R,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)((2R,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(化合物121)的制备
将干燥的10wt％固态Pd/C(511mg)加入化合物120(505mg，0.03mmol)在无水四氢呋喃(10.0mL)的溶液中。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物24小时。过滤该粗混合物，以四氢呋喃及乙酸乙酯冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以10％的乙酸乙酯/己烷沉淀。该粗固体进一步通过反相C18管柱快速层析法用25％到40％的ACN/水加上额外1％的甲酸做为添加剂来纯化。以乙酸乙酯/盐水萃取所得残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，浓缩并以约10％的乙酸乙酯/正戊烷沉淀而获得灰白色固体的化合物121(重量：140mg，产率：60％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.64-7.18(m,30H),7.14-6.96(m,2H),6.77-6.62(m,1H),6.20-6.05(m,1H),5.67-5.45(m,2H),4.33-4.16(m,1H),4.16-3.99(m,1H)。
实施例30：(2R,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)((2R,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(化合物123)的合成
Figure BDA0003989716660001371
(2R,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(7-((7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)((2R,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(7-((7-((7-((7-((7-(benzyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(化合物122)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(88mg，0.46mmol)加入化合物115(140mg、0.10mmol)、化合物113(571mg、0.42mmol)及4-二甲氨基吡啶(7mg，0.06mmol)在DCM(7mL)的0℃浆状溶液中，并恢复至室温且搅拌12个小时。将粗混合物以DCM/水萃取，再以盐水洗涤。以无水硫酸镁干燥有机残余物，过滤后在真空中蒸发。残留物通过快速层析法用60％到80％的DCM/己烷纯化，并以约10％的DCM/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物122(重量：560mg，产率：83％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.77-7.11(m,260H),6.65(d,J＝3.5Hz,1H),6.07(t,J＝9.8Hz,1H),5.43(dd,J＝10.2,3.7Hz,1H),5.41-5.32(m,1H),5.28-5.18(m,8H),4.21-4.10(m,1H),3.89(t,J＝10.5Hz,1H)
(2R,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)((2R,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(化合物123)的制备
将干燥的10wt％固态Pd/C(511mg)加入化合物122(505mg，0.07mmol)在无水四氢呋喃(10.0mL)的溶液中。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物24小时。过滤该粗混合物，以四氢呋喃及乙酸乙酯冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以10％的乙酸乙酯/己烷沉淀。该粗固体进一步通过反相C18管柱快速层析法用ACN/H2O＝25％～40％加上额外1％的甲酸做为添加剂来纯化。以乙酸乙酯/盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发并以约10％的乙酸乙酯/正戊烷沉淀而获得灰白色固体的化合物123(重量：150mg，产率：64％)。1HNMR(MeOD,400MHz)δ7.71-7.17(m,38H),7.15-6.95(m,2H),6.77-6.64(m,1H),6.21-6.07(m,1H),5.64-5.45(m,2H),4.33-4.16(m,1H),4.16-4.01(m,1H)。
实施例31：(2S,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)((2S,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(化合物126)的合成
Figure BDA0003989716660001391
(2S,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)((2S,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayltetrakis(7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(化合物124)的制备
将0℃无水吡啶(6.8mL，82.99mmol)加入D-(+)-木糖(890mg，5.93mmol)、化合物5(10.0g，25.49mmol)在无水乙腈(29.6mmol)的浆状溶液中，并在室温中搅拌16个小时。将粗混合物降温至0℃，以1N盐酸终止反应，再以乙酸乙酯及盐水萃取。过滤浆状有机层，以无水硫酸镁干燥并再次过滤。在真空中蒸发该有机溶液，通过正相F.C.用50％到70％的DCM/己烷纯化以获得粗中间体(1100mg)。将四(三苯基膦)钯(111mg，2.36mmol)及苯胺(0.22mL，2.36mmol)加至中间体在THF(19.1mL)中的氩气充灌溶液，并于室温下搅拌16小时。以DCM、1N盐酸及盐水萃取该混合物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用EtOAc/DCM＝5％～12％纯化，再以约10％的DCM/己烷沉淀以获得灰白固体的化合物124(重量：120mg，产率：3％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.55-7.44(m,16H),7.38-7.26(m,25H),7.25-7.08(m,7H),6.07(d,J＝6.0Hz,1H),5.71(t,J＝7.4Hz,1H),5.51(t,J＝13.5Hz,1H),5.27-5.15(m,1H),4.28-4.18(m,1H),3.65(dd,J＝11.7,7.6Hz,1H)。
(2S,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)
((2S,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(7-((7-((7-(benzyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(化合物125)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(66mg，0.31mmol)加入化合物124(100mg、0.07mmol)、化合物87(230mg、0.31mmol)及4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)在DCM(3.3mL)的0℃浆状溶液中，并恢复至室温且搅拌12个小时。将粗混合物以DCM/水萃取，再以盐水洗涤。以无水硫酸镁干燥有机层，过滤后在真空中蒸发。残留物通过快速层析法用60％到80％的DCM/己烷纯化，并以约10％的DCM/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物125(重量：243mg，产率：80％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.70-7.16(m,164H),6.02(d,J＝6.8Hz,1H),5.78(t,J＝8.6Hz,1H),5.59(t,J＝8.2Hz,1H),5.25-5.11(m,8H),4.42-4.32(m,1H),3.75-3.63(m,1H)。
(2S,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)((2R,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(化合物126)的制备
将干燥的10wt％固态Pd/C(228mg)加入化合物125(220mg，0.05mmol)在无水四氢呋喃(4.4mL)中的溶液中。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物24小时。过滤该粗混合物，以四氢呋喃及乙酸乙酯冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以10％的乙酸乙酯/己烷沉淀。该粗固体进一步通过反相C18管柱快速层析法用ACN/H2O＝25％～40％加上额外1％的甲酸做为添加剂来纯化。以乙酸乙酯/盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，浓缩并以约10％的乙酸乙酯/正戊烷沉淀而获得灰白色固体的化合物126(重量：64mg，产率：63％)。1HNMR(MeOD,400MHz)δ7.66-7.15(m,22H),7.15-6.95(m,2H),6.27-6.13(m,1H),6.04-5.84(m,1H),5.73-5.55(m,1H),5.52-5.34(m,1H),4.46-4.30(m,1H),3.97-3.83(m,1H)。
实施例32：(2S,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)((2S,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(128)的合成
Figure BDA0003989716660001411
(2S,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)((2S,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(7-((7-((7-((7-(benzyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(化合物127)的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(53mg，4.8mmol)加入化合物124(80mg、0.06mmol)、化合物111(263mg、4.4mmol)及4-二甲氨基吡啶(4mg，0.03mmol)在DCM(3.4mL)的0℃浆状溶液中，并恢复至室温且搅拌12个小时。将粗混合物以DCM/水萃取，再以盐水洗涤。以无水硫酸镁干燥有机残余物，过滤后在真空中蒸发。残留物通过快速层析法用DCM/己烷＝60％～80％纯化，并以约10％的DCM/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物127(重量：226mg，产率：72％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.69-7.18(m,212H),6.02(d,J＝7.1Hz,1H),5.78(t,J＝8.8Hz,1H),5.59(t,J＝8.1Hz,1H),5.26-5.13(m,8H),4.43-4.30(m,1H),3.73-3.63(m,1H)。
(2S,3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四(3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)((2S,3R,4S,5R)-tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(化合物128)的制备
将干燥的10wt％固态Pd/C(233mg)加入化合物127(210mg，0.04mmol)在无水四氢呋喃(4.2mL)的溶液中。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物24小时。过滤该粗混合物，以四氢呋喃及乙酸乙酯冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以10％的乙酸乙酯/己烷沉淀。该粗固体进一步通过反相C18管柱快速层析法用ACN/H2O＝25％～40％加上额外1％的甲酸做为添加剂来纯化。以乙酸乙酯/盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机层，蒸发并以约10％的乙酸乙酯/正戊烷沉淀而获得灰白色固体的化合物128(重量：57mg，产率：59％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.65-7.16(m,30H),7.16-6.97(m,2H),6.25-6.11(m,1H),6.03-5.85(m,1H),5.72-5.56(m,1H),5.51-5.34(m,1H),4.46-4.28(m,1H),3.99-3.81(m,1H)。
实施例33：(2S,3R,4R,5R)-5-(((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)((2S,3R,4R,5R)-5-(((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)methyl)tetrahydrofuran-2,3,4-triyl tris(7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(化合物132)的合成
Figure BDA0003989716660001431
Figure BDA0003989716660001441
(2R,3R,4R,5R)-5-(((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)(129)和(2S,3R,4R,5R)-5-(((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)(130)的制备
将0℃无水吡啶(1.8mL，21.5mmol)加入α-D-(-)-核糖(ribose)(230mg，1.5mmol)、化合物5(3.0g、7.7mmol)在无水乙腈(7.7mL)的浆状溶液中，并在室温中搅拌16个小时。将粗混合物降温至0℃，以1N盐酸终止反应，再以乙酸乙酯及盐水萃取。过滤浆状有机层，以无水硫酸镁干燥并再次过滤。在真空中蒸发该有机溶液，通过正相层析用55％到80％的DCM/己烷纯化以获得白色泡沫状固体的化合物129(重量：1.1g，产率：44％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.62-7.54(m,8H),7.54-7.44(m,8H),7.43-7.27(m,28H),7.19(伪d,J＝8.8Hz,4H),6.37(d,J＝6.0Hz,1H),6.11-5.97(m,2H),5.95-5.68(m,3H),5.54(dd,J＝6.1,3.4Hz,1H),5.50-5.45(m,1H),5.41(dd,J＝17.2,1.4Hz,1H),5.29-4.98(m,7H),4.69(伪d,J＝5.2Hz,2H),4.53(伪d,J＝5.4Hz,2H),4.42-4.36(m,2H),4.34(伪d,J＝5.5Hz,2H),4.25(dd,J＝11.9,4.1Hz,1H),4.15(dd,J＝12.0,7.5Hz,1H)。以及白色泡沫状固体的化合物130(重量：600mg，产率：25％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.54-7.43(m,16H),7.37-7.22(m,28H),7.22-7.04(m,4H),6.45(伪s,1H),6.05(伪s,1H),5.79-5.60(m,4H),5.53(伪s,1H),5.47-5.34(m,1H),5.21-4.91(m,8H),4.40-4.16(m,9H),4.02(dd,J＝11.2,4.7Hz,1H)。
(2R,3R,4R,5R)-5-(((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)(化合物131)的制备
将苯胺(0.13mL，1.40mmol)加至化合物129(1.1g，0.67mmol)以及四(三苯基膦)钯(77mg，0.07mmol)在无水四氢呋喃(6.7mL)中的氩气充灌溶液，并于室温下搅拌16小时。以DCM、1N盐酸及盐水萃取该混合物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用乙酸乙酯/二氯甲烷(5/95)纯化，再以约10％的DCM/己烷沉淀以获得灰白固体的化合物131(重量：855mg，产率：91％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.59-7.46(m,16H),7.39-7.27(m,27H),7.23-7.10(m,5H),6.40(d,J＝3.7Hz,1H),5.85(t,J＝3.4Hz,1H),5.53(t,J＝3.5Hz,1H),5.49-5.41(m,1H),4.23-4.16(m,1H),4.11-4.04(m,1H)。
(2S,3R,4R,5R)-5-(((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)(化合物132)的制备
将苯胺(0.08mL，0.80mmol)加至化合物130(600mg，0.38mmol)以及四(三苯基膦)钯(44mg，0.04mmol)在无水四氢呋喃(1.9mL)中的氩气充灌溶液，并于室温下搅拌16小时。以DCM、1N盐酸及盐水萃取该混合物。以硫酸镁干燥有机残余物，蒸发后通过快速层析法用乙酸乙酯/二氯甲烷(5/95)纯化，再以约10％的DCM/己烷沉淀以获得灰白固体的化合物132(重量：427mg，产率：79％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.56-7.46(m,16H),7.40-7.27(m,27H),7.25-7.04(m,5H),6.43(伪s,1H),6.01(伪s,1H),5.51(伪s,1H),5.42-5.33(m,1H),4.26(t,J＝10.2Hz,1H),3.99-3.87(m,1H)。
实施例34：(2R,3R,4R,5R)-5-(((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酸酯)((2R,3R,4R,5R)-5-(((3,4,4,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)methyl)tetrahydrofuran-2,3,4-triyl tris(3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoate))(化合物134)的合成
Figure BDA0003989716660001461
(2R,3R,4R,5R)-5-(((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)(133)的制备
在0℃将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(123mg，0.64mmol)加入化合物131(200mg、0.14mmol)、化合物109(246mg、0.58mmol)及4-二甲氨基吡啶(10.4mg，0.08mmol)在DCM(4.5mL)的浆状溶液中，并恢复至室温且搅拌12个小时。将粗混合物以DCM/水萃取，再以盐水洗涤。以无水硫酸镁干燥有机残余物，过滤后在真空中蒸发。残留物通过快速层析法用60％到80％的DCM/己烷纯化，并以约10％的DCM/己烷沉淀而获得白色固体的化合物133(重量：318mg，产率：74％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.62-7.17(m,116H),6.39(d,J＝6.0Hz,1H),6.04(伪s,1H),5.51(dd,J＝5.9,3.4Hz,1H),5.50-5.41(m,1H),5.25(s,2H),5.11(s,4H),5.08(s,2H),4.26-4.08(m,2H)。
(2R,3R,4R,5R)-5-(((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酸酯)(化合物134)的制备
将干燥的10wt％固态Pd/C(304mg)加入化合物133(300mg，0.10mmol)在无水四氢呋喃(6.0mL)的溶液中。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物24小时。过滤该粗混合物，以四氢呋喃及乙酸乙酯冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以10％的乙酸乙酯/己烷沉淀。该粗固体进一步通过反相C18管柱快速层析法用ACN/H2O＝25％～40％加上额外1％的甲酸做为添加剂来纯化。以乙酸乙酯/盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机层，蒸发并以约10％的乙酸乙酯/正戊烷沉淀而获得灰白色固体的化合物134(重量：77mg，产率：57％)。1H NMR(MeOD,500MHz)δ7.50-7.12(m,15H),7.08-6.96(m,1H),6.49-6.37(m,1H),6.24-6.05(m,1H),5.61-5.44(m,2H),4.39-4.18(m,2H)。
实施例35：(2R,3R,4R,5R)-5-(((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)((2R,3R,4R,5R)-5-(((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)methyl)tetrahydrofuran-2,3,4-triyl tris(3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(136)的合成
Figure BDA0003989716660001471
Figure BDA0003989716660001481
(2R,3R,4R,5R)-5-(((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)(化合物135)的制备
在0℃将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(86mg，0.45mmol)加入化合物131(140mg、0.10mmol)、化合物87(300mg、0.41mmol)及4-二甲氨基吡啶(7mg，0.06mmol)在DCM(4.4mL)的浆状溶液中，并恢复至室温且搅拌12个小时。将粗混合物以DCM/水萃取，再以盐水洗涤。以无水硫酸镁干燥有机层，过滤后在真空中蒸发。残留物通过快速层析法用DCM/己烷＝60％～80％纯化，并以约10％的DCM/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物135(重量：295mg，产率：69％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.74-7.04(m,164H),6.39(d,J＝4.1Hz,1H),6.00(伪s,1H),5.57-5.43(m,2H),5.25(s,2H),5.10(s,2H),5.03-4.81(m,4H),4.25-4.07(m,2H)。
(2R,3R,4R,5R)-5-(((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)(化合物136)的制备
将干燥的10wt％固态Pd/C(291mg)加入化合物135(280mg，0.07mmol)在无水四氢呋喃(5.6mL)的溶液中。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物24小时。过滤该粗混合物，以四氢呋喃及乙酸乙酯冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以10％的乙酸乙酯/己烷沉淀。该粗固体进一步通过反相C18管柱快速层析法用ACN/H2O＝25％～40％加上额外1％的甲酸做为添加剂来纯化。以乙酸乙酯/盐水萃取所得残留物。以硫酸镁干燥有机层，蒸发并以约10％的乙酸乙酯/正戊烷沉淀而获得灰白色固体的化合物136(重量：77mg，产率：60％)。1H NMR(MeOD,500MHz)δ7.64-7.13(m,23H),7.10-7.00(m,1H),6.51-6.37(m,1H),6.24-6.00(m,1H),5.63-5.44(m,2H),4.41-4.16(m,2H)。
实施例36：(2R,3R,4R,5R)-5-(((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)((2R,3R,4R,5R)-5-(((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)methyl)tetrahydrofuran-2,3,4-triyl tris(3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(化合物138)的合成
Figure BDA0003989716660001491
(2R,3R,4R,5R)-5-(((7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)(化合物137)的制备
在0℃将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(62mg，0.32mmol)加入化合物131(90mg、0.06mmol)、化合物111(289mg、0.27mmol)及4-二甲氨基吡啶(6mg，0.08mmol)在DCM(3.8mL)的浆状溶液中，并恢复至室温且搅拌12个小时。将粗混合物以DCM/水萃取，再以盐水洗涤。以无水硫酸镁干燥有机层，过滤后在真空中蒸发。残留物通过快速层析法用DCM/己烷＝60％～80％纯化，并以约10％的DCM/己烷沉淀而获得白色固体的化合物137(重量：250mg，产率：71％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.77-7.03(m,212H),6.39(伪s,1H),6.00(伪s,1H),5.57-5.40(m,2H),5.25(s,2H),5.17(s,2H),5.14-5.03(m,4H),4.27-4.07(m,2H)。
(2R,3R,4R,5R)-5-(((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)(化合物138)的制备
将干燥的10wt％固态Pd/C(236mg)加入化合物137(225mg，0.04mmol)在无水四氢呋喃(4.5mL)的溶液中。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物24小时。过滤该粗混合物，以四氢呋喃及乙酸乙酯冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以10％的乙酸乙酯/己烷沉淀。该粗固体进一步通过反相C18管柱快速层析法用ACN/H2O＝25％～40％加上额外1％的甲酸做为添加剂来纯化。以乙酸乙酯/盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机层，蒸发并以约10％的乙酸乙酯/正戊烷沉淀而获得灰白色固体的化合物138(重量：77mg，产率：74％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.66-7.13(m,31H),7.11-7.01(m,1H),6.52-6.36(m,1H),6.26-6.02(m,1H),5.66-5.44(m,2H),4.44-4.16(m,2H)。
实施例37：(2R,3R,4R,5R)-5-(((3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基 三(3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)((2R,3R,4R,5R)-5-(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)methyl)tetrahydrofuran-2,3,4-triyl tris(3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(化合物140)的合成
Figure BDA0003989716660001511
(2R,3R,4R,5R)-5-(((7-((7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(7-((7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)(化合物139)的制备
在0℃将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(48mg，0.25mmol)加入化合物131(70mg、0.05mmol)、化合物113(292mg、0.21mmol)及4-二甲氨基吡啶(4.8mg，0.04mmol)在DCM(3.6mL)的浆状溶液中，并恢复至室温且搅拌12个小时。将粗混合物以DCM/水萃取，再以盐水洗涤。以无水硫酸镁干燥有机残余物，过滤后在真空中蒸发。残留物通过快速层析法用DCM/己烷＝60％～80％纯化，并以约10％的DCM/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物139(重量：240mg，产率：71％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.78-7.01(m,260H),6.40(伪s,1H),6.00(伪s,1H),5.59-5.40(m,2H),5.26(s,2H),5.21(s,2H),5.19-5.03(m,4H),4.31-4.03(m,2H)。
(2R,3R,4R,5R)-5-(((3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)(化合物140)的制备
将干燥的10wt％固态Pd/C(238mg)加入化合物139(235mg，0.03mmol)在无水四氢呋喃(4.7mL)的溶液中。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物24小时。过滤该粗混合物，以四氢呋喃及乙酸乙酯冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以10％的乙酸乙酯/己烷沉淀。该粗固体进一步通过反相C18管柱快速层析法用ACN/H2O＝25％～40％加上额外1％的甲酸做为添加剂来纯化。以乙酸乙酯/盐水萃取所得残留物。以硫酸镁干燥有机层，蒸发并以约10％的乙酸乙酯/正戊烷沉淀而获得灰白色固体的化合物140(重量：65mg，产率：59％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.68-7.13(m,39H),7.10-6.99(m,1H),6.50-6.37(m,1H),6.27-6.03(m,1H),5.64-5.47(m,2H),4.39-4.19(m,2H)。
实施例38：(2S,3R,4R,5R)-5-(((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基 三(3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酸酯)((2S,3R,4R,5R)-5-(((3,4,4-4-(((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)methyl)tetrahydrofuran-2,3,4-triyl tris(3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoate))(化合物142)的合成
Figure BDA0003989716660001531
(2S,3R,4R,5R)-5-(((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)(141)的制备
在0℃将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(92mg，0.48mmol)加入化合物132(150mg、0.11mmol)、化合物109(184mg、0.43mmol)及4-二甲氨基吡啶(8mg，0.06mmol)在DCM(3.3mL)的浆状溶液中，并恢复至室温且搅拌12个小时。将粗混合物以DCM/水萃取，再以盐水洗涤。以无水硫酸镁干燥有机残余物，过滤后在真空中蒸发。残留物通过快速层析法用60％到80％的DCM/己烷纯化，并以约10％的DCM/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物141(重量：254mg，产率：79％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.97-7.03(m,116H),6.54(伪s,1H,6.08(伪s,1H),5.67-5.50(m,1H),5.50-5.37(m,1H),5.18(s,2H),5.07(s,2H),4.97(s,2H),4.85(s,2H),4.34(t,J＝10.8Hz,1H),3.95(dd,J＝10.9,5.0Hz,1H)。
(2S,3R,4R,5R)-5-(((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酸酯)(化合物142)的制备
将干燥的10wt％固态Pd/C(249mg)加入化合物141(245mg，0.08mmol)在无水四氢呋喃(4.9mL)的溶液中。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物24小时。过滤该粗混合物，以四氢呋喃及乙酸乙酯冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以10％的乙酸乙酯/己烷沉淀。该粗固体进一步通过反相C18管柱快速层析法用25％到40％的ACN/水加上额外1％的甲酸做为添加剂来纯化。以乙酸乙酯/盐水萃取所得残留物。以硫酸镁干燥有机层，蒸发并以约10％的乙酸乙酯/正戊烷沉淀而获得灰白色固体的化合物142(重量：67mg，产率：61％)。1H NMR(MeOD,500MHz)δ7.66-7.11(m,15H),7.11-6.91(m,1H),6.65-6.42(m,1H),6.26-6.02(m,1H),5.77-5.62(m,1H),5.57-5.43(m,1H),4.51-4.38(m,1H),4.16-4.00(m,1H)。
实施例39：(2S,3R,4R,5R)-5-(((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基 三(3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)((2S,3R,4R,5R)-5-(((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)methyl)tetrahydrofuran-2,3,4-triyl tris(3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(化合物144)的合成
Figure BDA0003989716660001551
(2S,3R,4R,5R)-5-(((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)(化合物143)的制备
在0℃将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(62mg，0.32mmol)加入化合物132(100mg、0.07mmol)、化合物87(215mg，19.6mmol)及4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)在DCM(3.2mL)的浆状溶液中，并恢复至室温且搅拌12个小时。将粗混合物以DCM/水萃取，再以盐水洗涤。以无水硫酸镁干燥有机层，过滤后在真空中蒸发。残留物通过快速层析法用60％到80％的DCM/己烷纯化，并以约10％的DCM/己烷沉淀而获得白色固体的化合物143(重量：240mg，产率：79％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.92-6.81(m,164H),6.54(伪s,1H),6.09(伪s,1H),5.66-5.49(m,1H),5.49-5.37(m,1H),5.28-5.03(m,4H),4.92-4.61(m,4H),4.35(t,J＝10.9Hz,1H),4.02-3.89(m,1H)。
(2S,3R,4R,5R)-5-(((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)(化合物144)的制备
将干燥的10wt％固态Pd/C(237mg)加入化合物143(223mg，0.05mmol)在无水四氢呋喃(4.5mL)的溶液中。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物24小时。过滤该粗混合物，以四氢呋喃及乙酸乙酯冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以10％的乙酸乙酯/己烷沉淀。该粗固体进一步通过反相C18管柱快速层析法用25％到40％的ACN/水加上额外1％的甲酸做为添加剂来纯化。以乙酸乙酯/盐水萃取收集的残留物。以硫酸镁干燥有机层，蒸发并以约10％的乙酸乙酯/正戊烷沉淀而获得灰白色固体的化合物144(重量：62mg，产率：61％)。1H NMR(MeOD,500MHz)δ7.68-7.12(m,23H),7.12-6.95(m,1H),6.65-6.38(m,1H),6.27-6.00(m,1H),5.82-5.58(m,1H),5.58-5.43(m,1H),4.53-4.37(m,1H),4.17-3.95(m,1H)。
实施例40：(2S,3R,4R,5R)-5-(((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基 三(3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)((2S,3R,4R,5R)-5-(((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)methyl)tetrahydrofuran-2,3,4-triyl tris(3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(化合物146)的合成
Figure BDA0003989716660001561
Figure BDA0003989716660001571
(2S,3R,4R,5R)-5-(((7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)(化合物145)的制备
在0℃将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(62mg，0.32mmol)加入化合物132(90mg、0.06mmol)、化合物111(289mg、0.27mmol)及4-二甲氨基吡啶(6mg，0.08mmol)在DCM(3.8mL)的浆状溶液中，并恢复至室温且搅拌12个小时。将粗混合物以DCM/水萃取，再以盐水洗涤。以无水硫酸镁干燥有机残余物，过滤后在真空中蒸发。残留物通过快速层析法用60％到80％的DCM/己烷纯化，并以约10％的DCM/己烷沉淀而获得白色固体的化合物145(重量：235mg，产率：66％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.03-6.82(m,212H),6.52(伪s,1H),6.09(伪s,1H),5.61-5.51(m,1H),5.49-5.40(m,1H),5.27-5.12(m,4H),5.07-4.92(m,4H),4.38(t,J＝10.9Hz,1H),4.02-3.89(m,1H)。
(2S,3R,4R,5R)-5-(((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)(化合物146)的制备
将干燥的10wt％固态Pd/C(232mg)加入化合物145(225mg，0.04mmol)在无水四氢呋喃(4.5mL)的溶液中。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物24小时。过滤该粗混合物，以四氢呋喃及乙酸乙酯冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以10％的乙酸乙酯/己烷沉淀。该粗固体进一步通过反相C18管柱快速层析法用25％到40％的ACN/水加上额外1％的甲酸做为添加剂来纯化。以乙酸乙酯/盐水萃取所得残留物。以硫酸镁干燥有机层，蒸发并以约10％的乙酸乙酯/正戊烷沉淀而获得灰白色固体的化合物146(重量：55mg，产率：53％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.68-7.13(m,31H),7.12-6.91(m,1H),6.66-6.39(m,1H),6.31-5.97(m,1H),5.78-5.59(m,1H),5.58-5.43(m,1H),4.54-4.38(m,1H),4.21-3.95(m,1H)。
实施例41：(2S,3R,4R,5R)-5-(((3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基 三(3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)((2S,3R,4R,5R)-5-(((3-((3-((3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)methyl)tetrahydrofuran-2,3,4-triyl tris(3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(化合物148)的合成
Figure BDA0003989716660001581
Figure BDA0003989716660001591
(2S,3R,4R,5R)-5-(((7-((7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(7-((7-((7-((7-((7-(苄基氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酯)(化合物147)的制备
在0℃将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(38mg，0.02mmol)加入化合物132(56mg、0.04mmol)、化合物113(234mg、0.17mmol)及4-二甲氨基吡啶(4mg，0.03mmol)在DCM(2.9mL)的浆状溶液中，并恢复至室温且搅拌12个小时。将粗混合物以DCM/水萃取，再以盐水洗涤。以无水硫酸镁干燥有机残余物，过滤后在真空中蒸发。残留物通过快速层析法用60％到80％的DCM/己烷纯化，并以约10％的DCM/己烷沉淀而获得灰白色固体的化合物147(重量：206mg，产率：76％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.98-6.87(m,260H),6.52(伪s,1H),6.10(伪s,1H),5.61-5.50(m,1H),5.48-5.40(m,1H),5.27-5.16(m,4H),5.09-4.96(m,4H),4.38(t,J＝10.2Hz,1H),4.02-3.89(m,1H)。
(2S,3R,4R,5R)-5-(((3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三(3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸酯)((2S,3R,4R,5R)-5-(((3-((3-((3-((3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)methyl)tetrahydrofuran-2,3,4-triyl tris(3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(化合物148)的制备
将干燥的10wt％固态Pd/C(208mg)加入化合物147(191mg，0.03mmol)在无水四氢呋喃(3.8mL)的溶液中。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物24小时。过滤该粗混合物，以四氢呋喃及乙酸乙酯冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以10％的乙酸乙酯/己烷沉淀。该粗固体进一步通过反相C18管柱快速层析法用25％到40％的ACN/水加上额外1％的甲酸做为添加剂来纯化。以乙酸乙酯/盐水萃取所得残留物。以硫酸镁干燥有机层，蒸发并以约10％的乙酸乙酯/正戊烷沉淀而获得灰白色固体的化合物148(重量：45mg，产率：50％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.66-7.12(m,39H),7.12-6.94(m,1H),6.66-6.38(m,1H),6.28-5.97(m,1H),5.80-5.59(m,1H),5.59-5.43(m,1H),4.52-4.39(m,1H),4.15-3.97(m,1H)。
实施例42：3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物149)的合成
Figure BDA0003989716660001601
3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸(化合物149)的制备
将干燥的10wt％固态Pd/C(500mg)加入化合物113(500mg，0.36mmol)在无水四氢呋喃(5.0mL)的溶液中。于室温下氢气环境中(8atm)搅拌该混合物24小时。过滤该粗混合物，以四氢呋喃及乙酸乙酯冲洗，在真空中蒸发此混合滤液。以乙酸乙酯、1N盐酸及盐水萃取该残留物。以硫酸镁干燥有机残余物，并蒸发及以10％的乙酸乙酯/己烷沉淀。该粗固体进一步通过反相C18管柱快速层析法用ACN/H2O＝25％～40％加上额外1％的甲酸做为添加剂来纯化。以乙酸乙酯/盐水萃取所得残留物。以硫酸镁干燥有机层，蒸发并以约10％的乙酸乙酯/正戊烷沉淀而获得灰白色固体的化合物149(重量：65mg，产率：29％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.61-7.39(m,4H),7.33-7.09(m,4H)。
实施例43：体外(In vitro)人类D-氨基酸氧化酶(human D-amino acid oxidase，hDAAO)活性的量测
通过使用D-丝氨酸做为底物生产过氧化氢(H2O2)来量测hDAAO抑制活性。所产生的H2O2会被过氧化物酶氧化，而产生的自由基会进一步与Amplex Red试剂反应以发射荧光。荧光在590nm的强度可被测量以代表hDAAO的活性。所有的化合物均被溶于DMSO中。用DMSO对各化合物进行3倍连续稀释以建立剂量反应曲线。各样品以1μL/孔、一式三份加入黑色96孔盘中。阳性对照孔中加入1μL的DMSO。然后使用多路微量吸管对盘中的每一孔加入包含1.2ng/mL的hDAAO、900nM的FAD、0.2单位/mL的HRP及100μM的Amplex Red的49μL分析缓冲溶液(100mM Tris-HCl，pH为8.5)。接着，加入溶于分析缓冲溶液的50μL 100mM D-丝氨酸。然后将该反应盘置于室温、避光以进行培养。使用以下设定：530nm激发滤光器及590nm发射滤光器，利用Molecular Device Gemini EM荧光检测仪侦测在0分钟及20分钟的荧光读数。用以下方程序计算各孔抑制百分比数值：
抑制百分比＝(荧光样品,20min-荧光样品,0min)/(荧光DMSO,20min-荧光DMSO,0min)x 100％
使用GraphPad Prism中的非线性曲线拟合模型对各化合物计算IC50值。结果列于表2。
表2中所有的化合物展现优越的hDAAO的抑制活性，且IC50的范围为2.4至299.0nM。此外，化合物123展现hDAAO抑制的最高效力，2.4nM。
表2：示例性式(I)的化合物的IC50值
Figure BDA0003989716660001611
Figure BDA0003989716660001621
Figure BDA0003989716660001631
实施例44：化合物66的治疗效果
化合物66对经MK-801处理的小鼠的效果
C57BL/6J雄性小鼠被分组饲养(每笼3到5只小鼠)于SyneuRx的动物房的聚砜通风笼(Alternative Design，AR,USA)中，提供任食的食物和水。该群落在22±2℃的温度下保持12/12小时的光/暗循环，所有行为研究均在暗循环期间进行。此实验中所有的动物均为成鼠(至少2.5月龄)。所有的动物处置均根据实验动物照护及使用委员会(InstitutionalAnimal Care and Use Committee，IACUC)批准的实验计划进行。
小鼠被随机分派成五个群组以进行旷场试验(Open field test)，第1组：载体对照组(vehicle control)，第2组：MK-801，第3组：10mg/kg的化合物66+MK-801，第4组：30mg/kg的化合物66+MK-801，第5组：100mg/kg的化合物66+MK-801。第2组到第5组的小鼠接受溶于生理盐水的MK-801(Sigma-Aldrich USA)(一种NMDA受体拮抗剂)的急性施用，以0.2mg/kg以进行旷场试验。对于前脉冲抑制(pre-pulse inhibition，PPI)试验，动物被随机分派成四个群组，第1组：载体对照组、第2组：MK-801、第3组：3mg/kg的化合物66+MK-801、第4组：10mg/kg的化合物66。第2组到第4组接受0.3mg/kg的MK-801。MK-801是在旷场试验及PPI试验前20分钟，通过腹腔(i.p.)注射给药。测试物质，化合物66(溶于带有65％的PEG400与10％的DMSO的ddH2O中)在MK-801施用前20分钟口服施用。
旷场试验是一种在小鼠与大鼠受新奇事情诱导的探索行为与一般活动上常见的测量。此实验的目的是评估化合物66在减轻MK-801所诱导的过度行动(hyper-locomotion)中的功效。此研究中，在50到65勒克斯光强度下，小鼠被置于Plexiglas笼(37.5cm×21.5cm×18cm)中。使用Photobeam Activity System(PAS)-旷场(San Diego Instruments，SanDiego,CA,USA)测量60分钟自发的行动活动。测量每只小鼠的光束中断的总数作为行动活动的指标。
通过SR-LAB惊吓反应测试装置(购自San Diego Instruments，San Diego，CA，美国)检测前脉冲抑制，以测定化合物66对于被MK-801诱导的小鼠感觉运动门控功能缺失的减轻功效。在音量为65dB(分贝)的背景噪音的下，每一节实验(session)的组成是先有5分钟的累积期间(accumulation period)，紧接着在四个区段(block)进行64次试验(trail)。单脉冲(PA)试验是40ms、120dB的白噪音爆发(white noise burst)。在前脉冲(pp)+脉冲试验中，先给71dB(pp6)、75dB(pp10)及83dB(pp18)的20ms白噪音前脉冲刺激，100ms后，再给予40ms的120dB脉冲。无刺激(NS)试验则是仅存有背景噪音。初始及最后区段分别由六个PA试验组成。中间两个区段是由PA、pp+脉冲以及NS试验所组成。这些试验是以伪随机方式(pseudo-randomly)进行，且各试验之间的间隔平均为15秒(从10秒至20秒不等)。前脉冲抑制的百分比是以下列公式计算：％PPI＝100×[(PA分数)-(pp-P分数)]/(PA分数)，其中PA分数是中间区段的平均PA值。
图1呈现化合物66对经MK-801处理的小鼠的行动(locomotion)的影响。相较于载体对照组，经MK-801处理的组在旷场试验中呈现出过度行动。与MK-801群组相比，化合物66在所有三个测试剂量(10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg)中以剂量依赖性的方式显著地降低MK-801诱导的过度行动。此外，高剂量(100mg/kg)缓解精神分裂症模型中67％的MK801所诱导的过度活动。
图2呈现化合物66对经MK-801处理的小鼠的前脉冲抑制的影响。相较于载体对照组，MK-801群组在全部的前脉冲强度中都展现出前脉冲抑制缺陷。在75dB与83dB的前脉冲抑制中，化合物66在3mg/kg时展现出小幅改善，并在10mg/kg时展现出明显更高的前脉冲抑制百分比。在71dB的前脉冲强度下，10mg/kg的化合物66将PPI缺陷减轻到基础水平，呈现出与载体对照组相似的PPI表现。整体而言，在缓解活动过多症与NMDA-功能减退模型的PPI缺陷上，化合物66展现出优异的治疗效果。
实施例45：化合物74的治疗效果
化合物74对经MK-801处理的小鼠的效果
C57BL/6J雄性小鼠被分组饲养(每笼3到5只小鼠)于SyneuRx的动物房的聚砜通风笼(Alternative Design，AR,USA)中，提供任食的食物和水。该群落在22±2℃的温度下保持12/12小时的光/暗循环，所有行为研究均在暗循环期间进行。此实验中所有的动物均为成鼠(至少2.5月龄)。所有的动物处置均根据实验动物照护及使用委员会(InstitutionalAnimal Care and Use Committee，IACUC)批准的实验计划进行。
小鼠被随机分派成五个群组以进行旷场试验(Open field test)，第1组：载体对照组(vehicle control)，第2组：MK-801，第3组：10mg/kg的化合物74+MK-801，第4组：30mg/kg的化合物74+MK-801，第5组：100mg/kg的化合物74+MK-801。第2组到第5组的小鼠接受溶于生理盐水的MK-801(Sigma-Aldrich USA)(一种NMDA受体拮抗剂)的急性施用，以0.2mg/kg以进行旷场试验。对于前脉冲抑制(pre-pulse inhibition，PPI)试验，动物被随机分派成四个群组，第1组：载体对照组、第2组：MK-801、第3组：3mg/kg的化合物74+MK-801、第4组：10mg/kg的化合物74。第2组到第4组接受0.3mg/kg的MK-801。MK-801是在旷场试验及PPI试验前20分钟，通过腹腔(i.p.)注射给药。测试物质，化合物74(溶于带有65％的PEG400与10％的DMSO的ddH2O中)在MK-801施用前20分钟口服施用。
所有的小鼠以旷场试验与前脉冲抑制试验测试。旷场试验与前脉冲抑制试验是各自用来评估化合物74在小鼠中减轻MK-801所诱导的过度行动以及感觉运动门控功能缺陷的功效。旷场试验与前脉冲抑制试验的装置与纪录方式已记载于上述实施例45。
图3呈现化合物74对经MK-801处理的小鼠的行动的影响。相较于载体对照组，经MK-801处理的群组在旷场试验中呈现出过度行动。与MK-801群组相比，低剂量(10mg/kg)化合物74展现出略微较低的行动活动，而中剂量(30mg/kg)和高剂量(100mg/kg)的化合物74显著地降低MK-801所诱导的过度行动，其缓解69％的MK801所诱导的过度活动。
图4呈现化合物74对经MK-801处理的小鼠的PPI的影响。相较于载体对照组，MK-801群组在全部的前脉冲强度中都展现出前脉冲抑制缺陷。在75dB与83dB的情况中，相较于MK-801群组，10mg/kg剂量的化合物74缓解MK-801诱导的PPI缺陷且显示显著改善的PPI。综上所述，化合物74在NMDA功能减退模型上的两项受测的行为测试(旷场与PPI)中，都展现出优异的抗精神病作用。
实施例46：化合物121的治疗效果
化合物121对经MK-801处理的小鼠的效果
C57BL/6J雄性小鼠被分组饲养(每笼3到5只小鼠)于SyneuRx的动物房的聚砜通风笼(Alternative Design，AR,USA)中，提供任食的食物和水。该群落在22±2℃的温度下保持12/12小时的光/暗循环，所有行为研究均在暗循环期间进行。此实验中所有的动物均为成鼠(至少2.5月龄)。所有的动物处置均根据实验动物照护及使用委员会(InstitutionalAnimal Care and Use Committee，IACUC)批准的实验计划进行。
小鼠被随机分派成五个群组以进行旷场试验(Open field test)，第1组：载体对照组(vehicle control)，第2组：MK-801，第3组：3mg/kg的化合物121+MK-801，第4组：10mg/kg的化合物121+MK-801，第5组：30mg/kg的化合物121+MK-801。第2组到第5组的小鼠接受溶于生理盐水的MK-801(Sigma-Aldrich USA)(一种NMDA受体拮抗剂)的急性施用，以0.2mg/kg以进行旷场试验。对于前脉冲抑制(pre-pulse inhibition，PPI)试验，动物被随机分派成四个群组，第1组：载体对照组、第2组：MK-801、第3组：3mg/kg的化合物121+MK-801、第4组：10mg/kg的化合物121、第5组：30mg/kg的化合物121+MK-801。第2组到第5组接受0.3mg/kg的MK-801。MK-801是在旷场试验及PPI试验前20分钟，通过腹腔(i.p.)注射给药。测试物质，化合物121(溶于带有65％的PEG400与10％的DMSO的ddH2O中)在MK-801施用前20分钟口服施用。
旷场试验是一种在小鼠与大鼠受新奇事情诱导的探索行为与一般活动上常见的测量。此实验的目的是评估化合物121在减轻MK-801所诱导的过度行动(hyper-locomotion)中的功效。此研究中，在50到65勒克斯光强度下，小鼠被置于Plexiglas笼(37.5cm×21.5cm×18cm)中。使用Photobeam Activity System(PAS)-旷场(San DiegoInstruments，San Diego,CA,USA)测量60分钟自发的行动活动。测量每只小鼠的光束中断的总数作为行动活动的指标。
通过SR-LAB惊吓反应测试装置(购自San Diego Instruments，San Diego，CA，美国)检测前脉冲抑制，以测定化合物121对于被MK-801诱导的小鼠感觉运动门控功能缺失的减轻功效。在音量为65dB(分贝)的背景噪音的下，每一节实验(session)的组成是先有5分钟的累积期间(accumulation period)，紧接着在四个区段(block)进行64次试验(trail)。单脉冲(PA)试验是40ms、120dB的白噪音爆发(white noise burst)。在前脉冲(pp)+脉冲试验中，先给71dB(pp6)、75dB(pp10)及83dB(pp18)的20ms白噪音前脉冲刺激，100ms后，再给予40ms的120dB脉冲。无刺激(NS)试验则是仅存有背景噪音。初始及最后区段分别由六个PA试验组成。中间两个区段是由PA、pp+脉冲以及NS试验所组成。这些试验是以伪随机方式(pseudo-randomly)进行，且各试验之间的间隔平均为15秒(从10秒至20秒不等)。前脉冲抑制的百分比是以下列公式计算：％PPI＝100×[(PA分数)-(pp-P分数)]/(PA分数)，其中PA分数是中间区段的平均PA值。
图5呈现化合物121对经MK-801处理的小鼠的行动的影响。相较于载体对照组，经MK-801处理的群组在旷场试验中呈现出过度行动。与MK-801群组相比，低剂量(3mg/kg)与中剂量(10mg/kg)化合物121展现出略微较低的行动活动，而高剂量(30mg/kg)的化合物121显著地降低MK-801所诱导的过度行动，其缓解48％的MK801所诱导的过度活动。
图6呈现化合物121对经MK-801处理的小鼠的PPI的影响。相较于载体对照组，MK-801群组在全部的前脉冲强度中都展现出PPI缺陷。在75dB与83dB的状况下，相较于MK-801群组，化合物121在所有的测试剂量下(3、10及30mg/kg)持续地展现出较高的效果。综上所述，化合物121在NMDA功能减退模型上的两项受测的行为测试中，旷场与前脉冲抑制，都展现出优异的抗精神病作用。
实施例47：化合物138的治疗效果
化合物138对经MK-801处理的小鼠的效果
C57BL/6J雄性小鼠被分组饲养(每笼3到5只小鼠)于SyneuRx的动物房的聚砜通风笼(Alternative Design，AR,USA)中，提供任食的食物和水。该群落在22±2℃的温度下保持12/12小时的光/暗循环，所有行为研究均在暗循环期间进行。此实验中所有的动物均为成鼠(至少2.5月龄)。所有的动物处置均根据实验动物照护及使用委员会(InstitutionalAnimal Care and Use Committee，IACUC)批准的实验计划进行。
小鼠被随机分派成五个群组以进行旷场试验(Open field test)，第1组：载体对照组(vehicle control)，第2组：MK-801，第3组：3mg/kg的化合物138+MK-801，第4组：10mg/kg的化合物138+MK-801，第5组：30mg/kg的化合物138+MK-801。第2组到第5组的小鼠接受溶于生理盐水的MK-801(Sigma-Aldrich USA)(一种NMDA受体拮抗剂)的急性施用，以0.2mg/kg以进行旷场试验。对于前脉冲抑制(pre-pulse inhibition，PPI)试验，动物被随机分派成四个群组，第1组：载体对照组、第2组：MK-801、第3组：3mg/kg的化合物138+MK-801、第4组：10mg/kg的化合物138，第5组：30mg/kg的化合物138+MK-801。第2组到第5组接受0.3mg/kg的MK-801。MK-801是在旷场试验及PPI试验前20分钟，通过腹腔(i.p.)注射给药。测试物质，化合物138(溶于带有65％的PEG400与10％的DMSO的ddH2O中)在MK-801施用前20分钟口服施用。
所有的小鼠以旷场试验与前脉冲抑制试验测试。旷场试验与前脉冲抑制试验是各自用来评估化合物138在小鼠中减轻MK-801所诱导的过度行动以及感觉运动门控功能缺陷的功效。旷场试验与前脉冲抑制试验的装置与纪录方式已记载于上述实施例47。
图7呈现化合物138对经MK-801处理的小鼠的行动(locomotion)的影响。相较于载体对照组，经MK-801处理的群组在旷场试验中呈现出过度行动。与MK-801群组相比，化合物138在所有三个测试剂量(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)中以剂量依赖性的方式显著地降低MK-801诱导的过度行动。此外，高剂量(30mg/kg)缓解精神分裂症模型中43％的MK801所诱导的过度活动。
图8呈现化合物138对经MK-801处理的小鼠的前脉冲抑制的影响。相较于载体对照组，MK-801群组在全部的前脉冲强度中都展现出前脉冲抑制缺陷。在75dB与83dB的前脉冲抑制中，化合物138在3mg/kg时缓解PPI缺陷。
整体而言，化合物138在缓解过度活动以及NMDA功能减退模型的PPI缺陷，都展现出优异的治疗效果。
实施例48：受试化合物对SARS-CoV-2的3CL蛋白酶(3CLPro)的抑制
为了研究受试化合物对SARS-CoV-2 3CLPro的抑制活性，进行在体外的分析，其通过测量因荧光底物(Dabcyl-KTSAVLQSGFRKME-Edans)的裂解所引起的增强荧光。为了分析抑制潜力，各种化合物被溶解于1、8或40％的DMSO水溶液中作为化合物原液。不同浓度的每种原液(5μl)与45μl反应混合物(50nM SARS-CoV-2病毒3CL蛋白酶于20mM Bis-Tris中，pH为7.4)在37℃下预培养30分钟。然后，将50μl的荧光肽底物(6μM)添加到混合物中并缓慢地混合，以取得最终DMSO浓度为0.05、0.40或2.00％的溶液。使用荧光读盘仪在37℃下，在360nm激发下在485nm测量由反应产生的荧光强度差异，为期4分钟。蛋白酶活性作为荧光强度表示且通过使用以下公式计算：
抑制(％)＝1–[(荧光样品,4min–荧光样品,0min)/(荧光ddH2O,4min–荧光ddH2O,0min)]×100％。
受测化合物对抗SARS-CoV-2 3CLPro的50％抑制浓度(IC50)呈现于表3。这些样品中，化合物119在最低的浓度(1.039μg/mL)展现出半最大抑制(IC50)。此外，化合物123与化合物138表现出良好的对SARS-CoV-2 3CLPro的抑制活性。这些样品的IC50皆低于1.5μg/mL。整体而言，所有的测试化合物均有对抗SARS-CoV-2 3CLPro蛋白水解活性的抑制力。
表3：示例性式(I)化合物对2019-nCoV 3CLPro的抑制活性
Figure BDA0003989716660001691
Figure BDA0003989716660001701

Claims (50)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA0003989716650000011
或其药学上可接受的盐，其中：
环X为3元至7元的单环，其选自芳基、杂芳基、环烷基和环杂烷基；
R1、R2、R3与R4中至少一个为OR5或CH2OR5，且其余的R1、R2、R3与R4各自独立地为卤素、OH、OR5、CH2OR5、CO2H、OC＝OR6、(C＝O)R6、R6、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、H或不存在；
R5为下式：
Figure FDA0003989716650000012
其中
m独立地为1、2、3、4、5、6或7；
n独立地为0、1、2或3；以及
R6为下式：
Figure FDA0003989716650000013
其中环Y为3元至7元的单环，其选自芳基、杂芳基、环烷基和环杂烷基；
L1及L2各自独立地为部分，其选自由N、O、S、CH2、C＝O、C2-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-(W-(CH2)s)-及不存在所组成的群组，其中s为0、1、2、3、4或5，且W为O、S或N；以及
R7选自由芳基、杂芳基、芳烷基、C2-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基及H所组成的群组。
2.如权利要求1所述的化合物，其中该环X为
Figure FDA0003989716650000021
其中R1、R2、R3与R4各自为OR5，其中每一个m为0、1、2、3、4、5、6或7，且其中n为0。
3.如权利要求1所述的化合物，其中该环X为
Figure FDA0003989716650000022
其中R1、R2、R3与R4各自为OR5或CH2OR5，其中m为0、1、2、3、4、5、6或7，且其中n为0。
4.如权利要求1所述的化合物，其中该环X为
Figure FDA0003989716650000023
其中R1、R2与R3各自为OR5或OC＝OR6，其中m为0、1、2、3、4、5、6或7，且其中n为0或1。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1、R2或R3中至少一个为OC＝OR6。
6.如权利要求1所述的化合物，其中该环X为芳基、杂芳基或环烷基环；其中R1、R2、R3与R4各自为OH、CO2H、OR5或(C＝O)R6，其中m为0、1、2、3、4、5、6或7，且n为0或1。
7.如权利要求6所述的化合物，其中该环X为
Figure FDA0003989716650000024
其中R1、R2、R3与R4各自为OH、CO2H、OR5或(C＝O)R 6，其中m为0、1、2、3、4、5、6或7，且其中n为0或1。
8.如权利要求6所述的化合物，其中该环X为
Figure FDA0003989716650000025
其中R1、R2、R3与R4各自为OH、CO2H或OR5，其中m为0、1、2、3、4、5、6或7，且其中n为1。
9.如权利要求6所述的化合物，其中该环X为
Figure FDA0003989716650000026
其中R1、R2、R3与R4各自为OH、OR5或(C＝O)R6，R1、R2、R3和R4中至少一个为(C＝O)R6，其中m为0、1、2、3、4、5、6或7，且其中n为0。
10.如权利要求6所述的化合物，其中该环X为
Figure FDA0003989716650000031
Figure FDA0003989716650000032
其中R1为OR5，其中m为0、1、2、3、4、5、6或7，且其中n为0或1。
11.如权利要求6所述的化合物，其中该环X为
Figure FDA0003989716650000033
Figure FDA0003989716650000034
其中R1为OR5，其中m为0、1、2、3、4、5、6或7，且其中n为0。
12.如权利要求6所述的化合物，其中该环X为
Figure FDA0003989716650000035
R1为OR5，其中m为0、1、2、3、4、5、6或7，且其中n为0。
13.如权利要求1、4、6、7、8和10任一项所述的化合物，其中该环Y为
Figure FDA0003989716650000036
14.如权利要求1、4、6、7、8和10任一项所述的化合物，其中R7为
Figure FDA0003989716650000037
Figure FDA0003989716650000038
或不存在。
15.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物为式(II)：
Figure FDA0003989716650000039
其中
R9-R14各自独立地为H、OH、NH2、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R8是H、OH、NH2、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、芳基、杂芳基或O(CO)R6；以及
R15为H、烷基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基；o为1、2、3、4或5。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R9至R14的每一个为OH。
17.如权利要求1、4、6、7、8、10、15和16任一项所述的化合物，其中R6为
Figure FDA0003989716650000041
Figure FDA0003989716650000042
18.如权利要求15至17任一项所述的化合物，其中R15选自由
Figure FDA0003989716650000051
Figure FDA0003989716650000052
及
Figure FDA0003989716650000053
所组成的群组。
19.如权利要求1所述的化合物，其选自表1所列的化合物。
20.一种组合物，其包含权利要求1至19任一项所述的化合物和载体。
21.如权利要求20所述的组合物，其中该组合物为药物组合物、营养组合物、健康食品或医用食品。
22.一种治疗冠状病毒感染的方法，包括对需要的受试者施用有效量的如权利要求1至19任一项所述的化合物或如权利要求20或21所述的组合物。
23.如权利要求22所述的方法，其中该冠状病毒选自由SARS-CoV-2、严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、229Eα冠状病毒、NL63α冠状病毒、OC43β冠状病毒及HKU1β冠状病毒所组成的群组。
24.如权利要求23所述的方法，其中该化合物或该组合物通过口服、注射、外用或吸入来施用。
25.如权利要求23所述的方法，其中该组合物被置于医疗装置中以施用于该受试者，该医疗装置选自由吸入器、雾化器、鼻喷雾器和汽化气雾装置所组成的群组。
26.如权利要求23所述的方法，其中该受试者为人受试者。
27.如权利要求23所述的方法，其中该受试者以连续或每五分钟至每三个月一次的频率被施用该组合物。
28.如权利要求23所述的方法，其中该人受试者进一步以一种或多种额外抗病毒剂治疗。
29.如权利要求28所述的方法，其中该一种或多种额外抗病毒剂包括病毒进入抑制剂、病毒脱壳抑制剂、病毒逆转录酶抑制剂、病毒蛋白合成抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒整合酶抑制剂、干扰素或其组合。
30.如权利要求28所述的方法，其中该病毒进入抑制剂选自由马拉维若、恩夫韦地、伊巴珠单抗、福斯特沙韦、普乐沙福、表没食子儿茶素没食子酸酯、维克韦罗、阿普拉韦罗、马拉维若、曲金刚胺、硝唑尼特、乌米那韦以及普达非洛所组成的群组。
31.如权利要求28所述的方法，其中该病毒脱壳抑制剂选自由金刚烷胺、金刚乙胺以及普来可那立所组成的群组。
32.如权利要求28所述的方法，其中该病毒逆转录酶抑制剂选自由齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、特鲁瓦达、奈韦拉平、拉替拉韦以及替诺福韦二吡呋酯所组成的群组。
33.如权利要求28所述的方法，其中该病毒蛋白酶抑制剂选自由福沙那韦、利托那韦、阿扎那韦、奈非那韦、茚地那韦、沙奎那韦、泛昔洛韦、福米韦生、洛匹那韦、利巴韦林、达芦那韦、奥司他韦以及替拉那韦所组成的群组。
34.如权利要求28所述的方法，其中该病毒聚合酶抑制剂选自由毒伞肽、利福霉素、阿糖胞苷、非达米星、万寿菊菌毒素、膦甲酸钠、碘苷、喷昔洛韦、索非布韦、曲氟尿苷、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、阿糖腺苷以及瑞德西韦所组成的群组。
35.如权利要求28所述的方法，其中该病毒整合酶抑制剂选自由拉替拉韦、埃替格韦、度鲁特韦、比克替拉韦以及卡博特韦所组成的群组。
36.如权利要求28所述的方法，其中该干扰素选自由I型干扰素、II型干扰素、III型干扰素以及聚乙二醇干扰素α-2a所组成的群组。
37.一种在受试者中抑制D-氨基酸氧化酶(DAAO)的方法，包括对需要的受试者施用有效量的如权利要求1至19任一项所述的化合物或如权利要求20或21所述的组合物。
38.如权利要求37所述的方法，其中该受试者为人，其患有或疑似患有中枢神经系统(CNS)疾病、代谢障碍或疼痛，或具有罹患中枢神经系统疾病、代谢障碍或疼痛的风险。
39.如权利要求38所述的方法，其中该CNS疾病选自由精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆、老年痴呆、轻度认知缺损、良性健忘、闭合性头部外伤、自闭症谱系障碍、亚斯伯格症、脆性X综合征、注意力缺陷伴多动障碍、注意力缺陷障碍、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前期综合征、抑郁症、重度抑郁症、快感缺乏、自杀意念和/或行为、双相性精神障碍、焦虑障碍、惊恐性障碍、创伤后应激障碍、慢性轻度和不可预测的压力、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森症、亨廷顿障碍、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、共济失调、弗里德赖希氏共济失调、妥瑞氏综合征、夜间遗尿症、非癫痫性发作、眼睑痉挛、杜兴氏肌营养不良和中风所组成的群组。
40.如权利要求38所述的方法，其中该代谢障碍选自由肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、高胰岛素血症、胰岛素抗性和糖尿病所组成的群组。
41.如权利要求38所述的方法，其中该疼痛选自由心因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、慢性疼痛综合征、神经性疼痛、伤害性疼痛以及痛觉过敏组成的群组。
42.如权利要求41所述的方法，其中该心因性疼痛选自由头痛、肌肉疼痛、背痛及胃痛所组成的群组，该神经性疼痛选自由坐骨神经痛、腕管综合征、糖尿病性神经病变、带状疱疹后神经痛及中枢性疼痛综合征所组成的群组，并且该伤害性疼痛选自由神经根疼痛、躯体疼痛以及内脏疼痛所组成的群组。
43.如权利要求38至42任一项所述的方法，其中该人受试者进一步以一种或多种额外药剂治疗，以治疗和/或降低CNS疾病的风险。
44.一种制备权利要求1的化合物的方法，包括：
(a)提供式(Ia)及(Ib)的化合物
Figure FDA0003989716650000071
Figure FDA0003989716650000081
其中R16为基团，其选自由烷基、烷基甲硅烷基或芳基甲硅烷基所组成的群组；
(b)将该式(Ia)的化合物与式(Ib)的化合物反应以产生中间体I；
(c)脱保护R16基团以产生中间体II；以及
(d)脱保护环缩醛基团并纯化反应混合物以获得如权利要求1所述的化合物。
45.一种制备权利要求1的化合物的方法，包括：
(a)提供式(Ic)及(Id)的化合物
Figure FDA0003989716650000082
其中p＝1、2、3或4；L3各自独立地为部分，其选自由NH、O、S、-((CH2)s-W)-或不存在所组成的群组；R17为选自苄基、烯丙基、乙氧甲基、甲氧甲基、乙氧乙基、烷基甲硅烷基或芳基甲硅烷基的基团；
(b)将该式(Ic)的化合物与该式(Id)的化合物反应，以使该式(Id)的化合物与该式(Ic)的化合物的一个或多个L3缀合，从而产生中间体III；
(c)脱保护R17基团以产生中间体IV；以及
(d)脱保护环缩醛基团并纯化反应混合物以获得如权利要求1所述的化合物。
46.如权利要求44所述的方法，在步骤(c)后进一步包括：
(e)将该中间体II与式(Ic)的化合物反应，且使该中间体II与该式(Ic)的一个或多个L3缀合以产生中间体V。
47.如权利要求45所述的方法，在步骤(c)后进一步包括：
(e)将该中间体IV与式(Ia)的化合物反应以产生中间体VI。
48.一种制备化合物(Ia)的方法，包括：
(a)提供式(Ie)的化合物；
Figure FDA0003989716650000091
(b)将该式(Ie)的化合物与强有机碱在-78℃至0℃下反应以产生中间体VII；
(c)将该中间体VII与烷基保护的草酸反应以产生中间体VIII；
(d)将该中间体VIII与环化试剂反应以产生中间体IX；和
(e)脱保护该受保护的草酸的烷基以获得该(Ia)的化合物。
49.如权利要求48所述的方法，其中在步骤(b)中的该强有机碱为碱金属烷氧化物、烷基锂、烷基氨基锂或烷基甲硅烷基氨基锂。
50.如权利要求48所述的方法，其中在步骤(d)中，该环化试剂为肼、水合肼、羟胺或它们任何可接受的盐。
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