CN114246865A - 邻氨基吡啶炔基类化合物在制备抗过敏药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了邻氨基吡啶炔基类化合物在制备抗过敏药物中的用途。所述邻氨基吡啶炔基类化合物具有式(I)所示的结构：

Description

邻氨基吡啶炔基类化合物在制备抗过敏药物中的用途
技术领域
本发明涉及小分子抗过敏化合物，具体涉及邻氨基吡啶炔基类化合物在制备抗过敏药物中的用途。
背景技术
过敏性疾病是一种慢性疾病，常见的过敏性疾病包括食物过敏、药物过敏、过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹、湿疹、过敏性结膜炎以及特应性皮炎等，其主要特征为机体针对抗原产生特异性IgE抗体(MACKAY,M.D.,et al.,N.Engl.J.Med.,2001,344(1):30-37.)。目前全球过敏性疾病患病率为20％～30％，并呈逐年增加的严重趋势(Murrison,L.B.,et al.,J.Clin.Invest.,2019,129(4):1504-1515.)。过敏性疾病伴随的多种症状如瘙痒、水肿等严重影响患者的生活质量，一些严重的症状甚至会威胁到患者的生命安全。如过敏反应引起的血管通透性过高可导致低血压和反复性休克，引发罕见病特发性系统性毛细血管渗漏综合征，其致死率高达80％(Campbell,D.E.,et al.,Clin.Exp.Allergy.,2015,45(5):844-858.)；以局部炎症和气道高反应性为特征的慢性气道炎性疾病过敏性哮喘全球患病人数超过3亿，每年全球因哮喘死亡的患者人数约25万人(D’Amato,G.,et al.,2016,11:37.)，如何有效治疗哮喘慢性炎症和及时缓解急性发作仍是一大难题。
过敏反应是指机体接触抗原并致敏后，再次受到相同抗原刺激时表现出增高的敏感性或增强的反应性，以及由此导致的机体功能紊乱，是免疫系统中最为强烈的病理反应之一。引发过敏反应的危险因素涉及遗传(家族史)、环境(空气污染、花粉、饮食与药物等)和个体IgE水平。过敏反应的发生主要包括速发相反应和迟发相反应两个阶段。在速发相的致敏阶段，外源变应原或病原体进入机体，被抗原提呈细胞(APC)摄取和加工，使T细胞活化启动抗原特异性细胞和体液免疫应答，促进B细胞产生IgE抗体，分布于全身并与外周组织中的肥大细胞表面高亲和力的IgE受体(FcεRI)结合致敏肥大细胞；在速发相的激发阶段，相同变应原再次进入机体后，与已致敏肥大细胞表面IgE抗体特异性结合，促使肥大细胞活化释放多种炎性介质(如组胺、前列腺素、白三烯等)，引发以血管扩张、血管通透性增加以及平滑肌收缩为主要病理特征的“速发性反应”。在迟发相反应中，多种炎性细胞(如嗜酸粒细胞、中性粒细胞、Th2细胞等)聚积，同时释放的介质会引发病理性炎症反应，如IL-4促进B细胞转化为浆细胞合成IgE，IL-5促进嗜酸粒细胞活化和成熟等(Broide,D.H.,J AllergyClin Immunol,2001,108(2Suppl):S65-71.)。炎性淋巴细胞的长期积聚最终导致局部慢性炎症、组织屏障损伤和结构病变等，可累积皮肤、消化道和呼吸道等多种器官。
由于过敏性疾病致病因素复杂，目前尚无特定药物对该类疾病进行有效的预防。目前，抗过敏类治疗药物主要是纠正机体免疫系统失调和抑制变态反应性炎症。常用药物包括糖皮质激素(如布地奈德)、抗组胺药(如苯海拉明、氯雷他定)、白三烯受体拮抗剂(如孟鲁司特)、肥大细胞膜稳定剂等，但上述药物存在靶点单一以及响应率低等缺点(LinKun,.et al.,Int.J.Aller.Medications,2016,2:011.)。抗原免疫疗法是唯一能对疾病进行根本控制并减少抗过敏炎症药物使用的治疗方案，且近年来陆续有生物抗体药物如抗IgE抗体(Omalizumab等)、抗IL-5抗体(Mepolizumab等)上市(Nixon,J.,et al.,Pharmacol.Ther.,2017.169:57-77)，用以治疗部分严重不可控性过敏性疾病患者，但这些疗法仍存在治疗周期长、患者顺应性差、抗原改变、费用昂贵等不足。因此，开发新型的具有强效抗过敏活性且不良反应低的新型抗过敏小分子药物具有极大的临床应用价值。
发明内容
中国专利申请CN201910168754.0涉及一种邻氨基吡啶炔类化合物，其是强效小分子CSF-1R抑制剂，具有应用于癌症、炎症性疾病和阿尔茨海默病等的治疗的潜力。该申请的全部内容通过引用并入本文，如同记载在本文中一样。
本发明通过实验证实，所述含邻氨基吡啶炔基的化合物具有细胞水平抗过敏活性高的优点。
本发明提供式(I)所示的含邻氨基吡啶炔基化合物或其氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药或者包含选自式(I)所示的含邻氨基吡啶炔基化合物、其氘代化合物、其药学上可接受的盐和前药的一种或多种和任选的一种或多种药学辅料的药物组合物在制备抗过敏药物中的用途：
Figure BDA0002691960170000021
其中:
L为连接基团，选自-CON(Q1)-、-N(Q1)CO-；所述Q1选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基；其中，所述取代是指选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、氨基、羧基、酰胺基、5-7元杂芳基、4-6元杂环基；
W选自苯基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基、5-10元环烷基、5-10元杂环烷基；
Z选自氢、卤素、羟基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的氨基酰基、未取代或取代的酰胺基、未取代或取代的氧基酰基、未取代或取代的4-6元杂环烷基氧基、4-6元杂环烷基酰基、未取代或取代的C3-C6环烷基氧基、未取代或取代的氨基酰基、未取代或取代的5-7元芳基、未取代或取代的5-7元芳烷基、未取代或取代的4-6元杂环烷基、未取代或取代的5-10元杂芳基、未取代或取代的5-10元杂环基；其中，所述取代是指选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、单或二C1-C4烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C4-C6杂环烷基氨基、羧基、酰胺基、C1-C4烷基酰胺基、C3-C6环烷基酰胺基、C2-C6烯基、4-6元环烯基、4-6元杂环基、C1-C6烷基；
R1和R2各自独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基酰基、C3-C6环烷基酰基；
R3选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
R4选自氢、卤素、氰基、未取代或取代的氨基、羟基、未取代或取代的C1-C4烷基、未取代或取代的C1-C4烷氧基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C3-C6杂环烷基；其中，所述取代是指选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、氨基、羧基、酰胺基、5-7元杂芳基、4-6元杂环基；
q选自0、1、2、3、4、5。
特别地，L选自-CON(Q1)-、-N(Q1)CO-；所述Q1选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基；更优选地，Q1为氢或甲基。
特别地，W选自苯基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基、5-10元环烷基或5-10元杂环烷基；更优选地，W选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、环己基、苯并二氧杂环己烷。
特别地，Z选自氢、卤素、氰基、未取代或取代的C1-C4烷基、未取代或取代的C1-C4烷氧基、氨基、单或二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基酰胺基、C3-C6环烷基酰胺基、未取代或取代的C2-C4烯基酰胺基、羧基、未取代或取代的氨基酰基、单或二C3-C6环烷基氨基酰基、C1-C4烷基氧基酰基、C3-C6环烷氧基、4-6元杂环烷氧基、4-6元杂环烷酰基、C3-C6环烷基氧基酰基、咪唑基、未取代或取代的C1-C6烷基-咪唑基、未取代或取代的4-6元杂环烷基-咪唑基、未取代或取代的C3-C6环烷基-咪唑基、吡唑基、未取代或取代的C1-C6烷基-吡唑基、未取代或取代的4-6元杂环烷基-吡唑基、未取代或取代的C3-C6环烷基取-吡唑基、噁唑基、未取代或取代的的C1-C6烷基-噁唑基、未取代或取代的4-6元杂环基-噁唑基、未取代或取代的C3-C6环烷基-噁唑基、异噁唑基、异噁唑基、未取代或取代的C1-C6烷基-异噁唑基、未取代或取代的4-6元杂环基-异噁唑基、未取代或取代的C3-C6环烷基-异噁唑基、噻吩基、未取代或取代的C1-C6烷基-噻吩基、未取代或取代的4-6元杂环基-噻吩基、未取代或取代的C3-C6环烷基-噻吩基、噻唑基、未取代或取代的C1-C6烷基-噻唑基、未取代或取代的4-6元杂环基-噻唑基、未取代或取代的C3-C6环烷基-噻唑基；其中，所述取代是指被选自如下一种或多种取代基所取代：卤素、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、单或二C1-C4烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C4-C6杂环烷基氨基、羧基、酰胺基、C1-C4烷基酰胺基、C3-C6环烷基酰胺基、C1-C4烷基氨基酰基、C2-C6烯基、4-6元环烯基、4-6元杂环基、C1-C6烷基；在更进一步优选的实施方式中，Z选自以下基团：氢、卤素(例如Cl)、
Figure BDA0002691960170000031
Figure BDA0002691960170000032
Figure BDA0002691960170000041
特别地，R1和R2各自独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基酰基、C3-C6环烷基酰基；更优选地，R1，R2中至少一个为氢；特别地，R1和R2为氢。
特别地，R3选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；优选氢、甲基、卤素。
特别地，R4选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基，未取代或取代的C1-C4烷基，未取代或取代的C1-C4烷氧基；其中，所述取代是指选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素，羟基，C1-C4烷氧基，C3-C6环烷基，氨基，羧基，酰胺基，5-7元杂芳基，4-6元杂环基。
特别地，q选自0、1、2、3、4、5。
在本发明中，
所述烷基为饱和脂肪族直链或支链的烃基；
所述卤素各自独立地选自F、Cl、Br、I；
所述卤代烷基为烷基中至少一个氢原子被卤原子置换。在某些实施例方式中，如果两个或更多氢原子被卤原子置换，所述卤原子彼此相同或不同；
所述杂烷基为烷基中至少一个骨架C原子被杂原子(N、O、S)置换。在某些实施例方式中，如果两个或更多C原子被杂原子置换，所述杂原子彼此相同或不同；
所述环烷基为饱和或不饱和的3-10元单环或多环脂环，同时可以是单价基团或双价基团(及亚环烷基)；
所述杂环烷基为环上含有选自N、O、S中一个或一个以上杂原子的饱和或不饱和的3-10元单环或多环脂杂环，同时可以是单价基团或双价基团(即亚杂环烷基)；
所述芳基是指芳香基环中每一个构成环的原子都是碳原子，包括单环或稠环多环，同时可以是单价基团或双价基团(即亚芳基)。在本发明中，芳基环优选5-10个碳原子，更优选具有5-7个碳原子的芳基。
所述芳烷基是指烷基中一个或多个氢原子被芳基置换。例如苄基、苯乙基。
所述杂芳基为环上含有选自N、O、S中一个或一个以上杂原子的芳香基。根据结构，杂芳基可以是单价基团或双价基团(即亚杂芳基)。杂芳基的实施例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、异吲哚基、蝶碇基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基等。
所述杂环基为单环或多环，并且至少一个为具有一个或多个杂原子的饱和或部分饱和(非芳香性)环。代表性的杂环基包括以下三种情况：1)每个环均为非芳香环，并且至少一个环具有杂原子；2)至少一个环是包含杂原子的非芳香环，同时至少有另外一个环是芳香性碳环；3)至少一个环是包含杂原子的非芳香性环，同时至少有另一个环是芳杂环。
优选地，所述式(I)化合物选自下列化合物：
Figure BDA0002691960170000051
Figure BDA0002691960170000061
Figure BDA0002691960170000071
Figure BDA0002691960170000081
优选地，所述药学上可接受的盐没有特别限制，例如可以为：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐等，所述前药可以为：式(I)化合物的酯化合物、酰胺化合物、碳酰胺化合物等。
上述的式(I)化合物可以按照本领域中已知的方法或类似于已知方法的方法，例如中国专利申请CN201910168754.0中记载的方法制备。在实施方式中，其制备方法可以包括如下步骤：式(A)化合物与式(B)化合物在钯金属催化剂和铜金属催化剂存在下，在碱存在下进行偶联反应得到式(I)化合物。
Figure BDA0002691960170000091
其中，R1、R2、R3、R4、L、W及Z的定义各自独立地如上述所述；TMS为-Si(CH3)3。
优选地，所述钯金属催化剂为选自Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、和Pd(PPh3)4中的一种或多种；优选地，所述铜金属催化剂为CuI和/或CuCl；优选地，所述碱为选自CsF、Cs2CO3、KF、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Et3N、(iPr)2EtN、DMAP中的一种或者多种。
优选地，所述偶联反应在溶剂存在下进行，所述的溶剂为选自乙腈、1,4-二氧六环、DMF中的一种或多种。
进一步优选地，所述方法包括如下步骤：式(A)化合物与式(B)化合物在氟化铯、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和三乙胺的存在下，在乙腈溶剂中进行偶联反应得到式(I)化合物。
进一步优选地，本发明提供一个指导性的合成方案(如合成路线I所示)。应当理解的是，可以利用有机化学的一般知识对方案中所示的试剂/反应条件进行修改或优化，以制备本发明中不同的化合物。
Figure BDA0002691960170000092
合成路线I
合成路线I包括以下步骤：
步骤1：将化合物I-1、I-2和Et3N混合，加入钯金属催化剂、铜金属催化剂，氩气保护下经Sonogashira偶联反应(例如在室温条件下)得到化合物I-3；
步骤2：将化合物I-3、I-4加入合适的溶剂中，加入钯金属催化剂、K2CO3，氩气保护下，加热经Suzuki偶联反应得到重要中间体A；此外，也可加入合适的配体；
步骤3：化合物I-5及I-6通过各自的LG1(-COOH/-COCl/-NHX)与LG2(-COOH/-COCl/-NHX)发生缩合反应，其中所述X如前所述。将化合物I-5、HATU、DIPEA和DMF混合(例如，室温下搅拌30～60分钟)后，加入化合物I-6，反应(例如室温下反应6～12小时)得到中间体B；
步骤4：将中间体A、B、碱和MeCN混合，加入钯金属催化剂、铜金属催化剂，氩气保护下经Sonogashira偶联反应(例如在I取代的情况下，在室温条件下反应，而在Br取代的情况下，在80℃反应，反应时间例如2～6小时)得到化合物I-7；
优选地，
步骤1、4所述的钯金属催化剂为Pd(PPh3)2Cl2，铜金属催化剂为CuI；
步骤2所述溶剂为选自甲苯、乙醇、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环和水中的一种或多种；所述钯金属催化剂为选自Pd(PPh3)4,Pd(OAC)2和(dppf)PdCl2中的一种或多种；所述碱为选自K2CO3,Cs2CO3,NaHCO3和Na2CO3中的一种或多种；所述配体为选自X-Phos和PPh3中的一种或多种；
步骤4所述碱为氟化铯和/或三乙胺；
进一步优选地，合成路线I包括如下步骤：
步骤1：向圆底烧瓶中加入化合物I-1、和Et3N，用氩气置换氧气，加入Pd(PPh3)2Cl2、CuI，重复除氧气的操作，室温条件下反应约15分钟，加入I-2，室温继续反应3小时结束，纯化即可得到化合物I-3；其中，化合物I-1、I-2、Pd(PPh3)2Cl2和CuI的当量可以分别约为1.0,1.0～1.5,0.05～0.1,0.1～0.2。
步骤2：向圆底烧瓶中加入化合物I-3、I-4、K2CO3、THF和水，用氩气置换氧气，加入Pd(OAc)2和X-Phos,重复除氧气的操作，加热至80℃反应，反应4-8小时结束，纯化即可得到化合物A；其中I-3、I-4、K2CO3、Pd(OAc)2和X-Phos的当量可以分别为1.0，1.0-1.5,2.0-3.0，0.05-0.1,0.1-0.2；THF/H2O的体积比为4/1。
步骤3：向圆底烧瓶中加入化合物I-5(LG1为羧基)、HATU、DIPEA和DMF，室温下搅拌30分钟后，加入化合物I-6(LG2为氨基)，室温下进行反应；反应12小时结束，纯化即可得到化合物B；化合物I-5、I-6、HATU和DIPEA的当量可以分别约为1.0,1.0～1.2,1.0～1.5,2.0～4.0。
步骤4：向圆底烧瓶中加入化合物A、B、Et3N、CsF和MeCN，用氩气置换氧气，加入Pd(PPh3)2Cl2、CuI，重复除氧气的操作，室温或加热至80℃反应，反应3-6小时结束，纯化即可得到化合物I-7；化合物A、B、氟化铯、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和Et3N的当量可以分别约为1.0,1.0～1.5,2.5～3.0,0.05～0.1,0.1～0.2,2.5～3.0。
本发明还提供一种药物组合物，其用于制备抗过敏药物，包括上述的式(I)化合物或其氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药中的一种或多种以及任选的药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料可以为，但不限于，赋形剂、填充剂、稀释剂、表面活性剂、粘合剂、抗氧剂、防腐剂、矫味剂、甜味剂、风味剂、香精、吸附剂、润滑剂、包衣剂、缓释剂、促进剂、推进剂、着色剂、颜料、染料等。
本发明还提供上述的式(I)化合物或其氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于制备抗过敏药物。
本发明还提供一种抗过敏的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药上述的式(I)化合物或其氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药或者上述的药物组合物。在实施方式中，所述受试者为哺乳动物，更特别是人。
所述过敏性疾病没有特别的限制，包括但不限于瘙痒、荨麻疹、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎或过敏性结膜炎。
本发明通过实施例证实，所述含邻氨基吡啶炔基的化合物具有细胞水平抗过敏活性高的优点。
附图说明
图1显示了化合物24和Ponatinib对FcεRI下游信号Akt磷酸化的抑制效果。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于示例性地对本发明进行说明，并不用于限制本发明。
(一)制备实施例
实施例1～4的制备方法参考中国专利(申请号：CN201910168754.0)。
实施例1：3-((2-氨基吡啶)-3-乙炔基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-甲基苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.23(d,J＝1.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.65(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(t,J＝2.2Hz,2H),6.61(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),6.32(s,2H),6.27(t,J＝2.2Hz,1H),3.74(s,6H),2.54(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 388.2(M+1).
实施例2:3-((2-氨基-5-氯吡啶)-3-乙炔基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-甲基苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.25(s,1H),8.03(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,2H),6.61(s,2H),6.26(s,1H),3.73(s,6H),2.53(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 422.1(M+1).
实施例3：3-((2-氨基-5-氨基甲酰基吡啶)-3-乙炔基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-甲基苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.53(d,J＝2.3Hz,1H),8.29(d,J＝1.8Hz,1H),8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.88–7.82(m,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(s,1H),7.10(d,J＝2.2Hz,2H),6.93(s,2H),6.27(t,J＝2.2Hz,1H),3.74(s,6H),2.56(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 431.5(M+1).
实施例4：3-((2-氨基-5-甲氨基甲酰基吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-甲基苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.30–8.26(m,2H),8.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.86(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝2.1Hz,2H),6.91(s,2H),6.27(t,J＝2.0Hz,1H),3.74(s,6H),2.75(d,J＝4.4Hz,3H),2.56(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 445.3(M+1).
实施例5：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002691960170000111
步骤1：向圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴-3-碘吡啶(1.0g,3.35mmol)、三甲基硅乙炔(427.2mg,4.35mmol)和Et3N(50mL)，用氩气置换氧气，加入Pd(PPh3)2Cl2(117.4mg,0.17mmol)、CuI(63.7mg,0.33mmol)，重复除氧气的操作，室温条件下反应6小时；反应结束后加入50mL乙酸乙酯稀释反应液，过滤即可得到产物2-氨基-5-溴-3-三甲基乙炔基吡啶900.0mg(产率：99.9％)。
步骤2：向圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴-3-三甲基乙炔基吡啶(300mg,1.11mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(348mg,1.67mmol)、K2CO3(385mg,2.79mmol)和THF/H2O(8/2mL)，用氩气置换氧气，加入Pd(OAc)2(25mg,0.11mmol)和X-Phos(106mg,0.22mmol)，加热至70℃反应4小时。反应结束后，用乙酸乙酯(15mL×3)和水(10mL)萃取反应液，有机相用饱和NaCl水溶液洗(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，柱层析分离得5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((三甲基硅基)乙炔基)-2-氨基吡啶245.0mg(产率：81.31％)。
步骤3：向圆底烧瓶中加入化合物4-甲基-3碘苯甲酸(2.0g,7.63mmol)、HATU(3.8g,9.92mmol)、DIPEA(2.5g,19.08mmol)和DMF(40mL)，室温下搅拌30分钟后，加入化合物3,5-二甲氧基苯胺(1.3g,8.40mmol)，室温反应12小时；反应结束后，乙酸乙酯(50mL×3)和水(40mL)萃取反应液，有机相分别用自来水洗(30mL×3)，饱和NaCl溶液洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，柱层析分离得N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-碘-4-甲基苯甲酰胺3.0g(产率：99％)。
步骤4：向圆底烧瓶中加入化合物N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-碘-4-甲基苯甲酰胺(100mg,0.25mmol)、5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((三甲基硅基)乙炔基)-2-氨基吡啶(88.5mg,0.33mmol)、Et3N(76.4mg,0.76mmol)、CsF(95.6mg,0.63mmol)和MeCN(20mL)，用氩气置换氧气，加入Pd(PPh3)2Cl2(8.8mg,0.013mmol)、CuI(4.8mg,0.025mmol)，重复除氧气的操作，室温条件下反应3小时。反应结束后，乙酸乙酯(30mL×3)和水(20mL)萃取反应液，有机相用饱和NaCl溶液洗(10mL×3)，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干溶剂，柱层析分离得产物3-(2-氨基吡啶基-5-溴-3-乙炔基)-N-(3,5-二甲氧苯基)-4-甲基苯甲酰胺86.5mg(产率：73.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.27(d,J＝2.3Hz,1H),8.24(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(s,1H),7.89–7.83(m,2H),7.83(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(d,J＝2.2Hz,2H),6.29(s,2H),6.27(t,J＝2.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.74(s,6H),2.57(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 468.1(M+1).
实施例6：3-((2-氨基-5-(1-环丙基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(4-氯苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用1-环丙基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯和用4-氯苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.29(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(d,J＝1.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.90–7.79(m,4H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),6.31(s,2H),3.74–3.66(m,1H),2.57(s,3H),1.07–1.02(m,2H),1.01–0.92(m,2H).LR-MS(ESI)m/z 494.3(M+1).
实施例7：3-((2-乙氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(4-氯苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用2-乙氨基-5-溴-3-碘吡啶代替2-氨基-5-溴-3-碘吡啶外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(d,J＝1.9Hz,1H),8.07(s,1H),7.87(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(s,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(d,J＝2.2Hz,2H),6.37(t,J＝5.8Hz,1H),6.27(t,J＝2.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.74(s,6H),3.46(p,J＝6.8Hz,2H),2.57(s,3H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H).LR-MS(ESI)m/z 495.7(M+1).
其中2-乙氨基-5-溴-3-碘吡啶的合成方法如下所述。
Figure BDA0002691960170000131
向封管中加入2-氯-5-溴-3-碘吡啶(1.3g,4.08mmol)和10mL的乙胺四氢呋喃溶液(2M)，加热至80℃反应16小时后，冷却至室温，减压蒸干后，柱层析分离得2-乙胺基-5-溴-3-碘吡啶540mg(产率：40.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝2.3Hz,1H),8.07(d,J＝2.3Hz,1H),6.19(t,J＝5.7Hz,1H),3.33–3.28(m,2H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H).LR-MS(ESI)m/z 328.1(M+1).
实施例8：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-氯苯甲酰胺的制备
除用4-氯-3-碘苯甲酸代替4-甲基-3-碘苯甲酸外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.94(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(s,2H),6.39(s,2H),6.29(s,1H),3.84(s,3H),3.74(s,6H).LR-MS(ESI)m/z 488.3(M+1).
实施例9：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-溴苯甲酰胺的制备
除用4-溴-3-碘苯甲酸代替4-甲基-3-碘苯甲酸外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.35(d,J＝2.2Hz,1H),8.31(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.87R–7.81(m,3H),7.07(d,J＝2.3Hz,2H),6.37(s,2H),6.29(t,J＝2.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.74(s,6H).LR-MS(ESI)m/z 433.2(M+1).
实施例10：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-苯基-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.29(s,1H),8.32–8.24(m,2H),8.08(s,1H),7.90–7.85(m,2H),7.83(s,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,2H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),6.31(s,2H),3.84(s,3H),2.57(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 408.5(M+1).
实施例11：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用3,4-二甲氧基苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.27(d,J＝2.3Hz,1H),8.25(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(s,1H),7.89–7.84(m,2H),7.83(s,1H),7.51–7.44(m,2H),7.36(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.29(s,2H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.74(s,3H),2.56(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 468.1(M+1).
实施例12：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,4-亚乙二氧基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用3,4-亚乙二氧基苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.28(s,1H),8.23(s,1H),8.08(s,1H),7.90–7.77(m,3H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.21(dd,J＝2.5,8.9Hz,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),6.28(s,2H),4.36–4.09(m,4H),3.85(s,3H),2.56(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 466.3(M+1).
实施例13：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用3,4,5-三甲氧基苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(s,1H),7.87(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(s,2H),6.28(s,2H),3.84(s,3H),3.77(s,6H),3.64(s,3H),2.57(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 498.7(M+1).
实施例14：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用2-甲氧基苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.48(s,1H),8.30–8.23(m,2H),8.08(s,1H),7.87(t,J＝6.5Hz,2H),7.83(s,1H),7.75(d,J＝7.3Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.31(s,2H),3.84(s,6H),2.57(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 438.2(M+1).
实施例15：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用3-甲氧基苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),8.28(s,1H),8.27(s,1H),8.08(s,1H),7.86(t,J＝10.0Hz,3H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(t,J＝8.1Hz,1H),6.69(d,J＝6.9Hz,1H),6.32(s,2H),3.85(s,3H),3.76(s,3H),2.57(s,3H).LR-MS(ESI)m/z438.2(M+1).
实施例16：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用4-甲氧基苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.17(s,1H),8.27(d,J＝1.9Hz,1H),8.24(s,1H),8.09(s,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.83(s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.31(s,2H),3.84(s,3H),3.75(s,3H),2.56(s,3H).LR-MS(ESI)m/z438.2(M+1).
实施例17：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3-氯苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用3-氯苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.45(s,1H),8.27(d,J＝2.3Hz,1H),8.26(d,J＝1.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.98(t,J＝1.9Hz,1H),7.89–7.85(m,2H),7.83(s,1H),7.73(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝8.1Hz,1H),7.17(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.31(s,2H),3.84(s,3H),2.57(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 442.7(M+1).
实施例18：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(4-氯苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用4-氯苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.40(s,1H),8.26(dd,J＝7.9,1.9Hz,2H),8.07(s,1H),7.86(dd,J＝11.3,4.1Hz,3H),7.82(d,J＝2.1Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.9Hz,2H),6.31(s,2H),3.84(s,3H),2.56(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 442.7(M+1).
实施例19：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用3-三氟甲基苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.58(s,1H),8.28(dd,J＝4.0,2.0Hz,2H),8.25(s,1H),8.08(d,J＝5.6Hz,2H),7.89(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.85(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),6.31(s,2H),3.84(s,3H),2.57(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 476.2(M+1).
实施例20：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(4-三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用4-三氟甲基苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.62(s,1H),8.28(s,2H),8.08(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,2H),7.89(d,J＝9.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.82(s,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),6.32(s,2H),3.84(s,3H),2.57(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 476.2(M+1).
实施例21：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3-三氟甲氧基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用3-三氟甲氧基苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.30–8.24(m,2H),8.08(s,1H),7.95(s,1H),7.88(dd,J＝2.0,8.1Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝0.9Hz,1H),7.80(dt,J＝1.0,8.6Hz,1H),7.54–7.45(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),6.31(s,2H),3.84(s,3H),2.57(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 492.1(M+1).
实施例22：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用4-三氟甲氧基苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.27(dd,J＝2.1,4.2Hz,2H),8.08(s,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,2H),7.89–7.84(m,2H),7.82(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),6.31(s,2H),3.84(s,3H),2.57(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 492.1(M+1).
实施例23：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,4-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用3,4-二三氟甲基苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.50(s,1H),8.37(d,J＝8.7Hz,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(d,J＝9.5Hz,2H),7.92(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),6.32(s,2H),3.84(s,3H),2.58(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 544.5(M+1).
实施例24：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用3,5-二三氟甲基苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.54(s,2H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.92(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.84–7.80(m,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),6.30(s,2H),3.84(s,3H),2.59(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 544.5(M+1).
实施例25：3-((2-甲氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用3,5-二三氟甲基苯胺代替4-氯苯胺外，合成方法如实施例7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.25(d,J＝1.3Hz,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,2H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(d,J＝1.1Hz,1H),7.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.39(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H),7.08(d,J＝1.6Hz,1H),6.37(q,J＝5.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.44(d,J＝5.7Hz,3H),2.54(s,3H).LR-MS(ESI)m/z558.1(M+1).
实施例26：3-((2-乙氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用3,5-二三氟甲基苯胺代替4-氯苯胺外，合成方法如实施例7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.26–8.20(m,2H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝1.4Hz,2H),7.93(s,1H),7.85(d,J＝1.5Hz,1H),7.68(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.40(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.06(d,J＝1.5Hz,1H),6.37(t,J＝5.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.47(p,J＝6.9Hz,2H),2.54(s,3H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H).LR-MS(ESI)m/z 572.2(M+1).
实施例27：3-((2-氨基-5-(1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002691960170000161
化合物27-1的制备过程，除用1-叔丁氧基甲酰基-1H-吡唑-4-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.61(t,J＝1.9Hz,1H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),8.22(d,J＝1.6Hz,1H),8.20(d,J＝1.3Hz,1H),8.17(d,J＝1.3Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.76–7.62(m,3H),7.40(dd,J＝1.2,7.7Hz,1H),6.31(s,2H),2.54(s,3H),1.61(s,9H).
化合物27由27-1脱Boc保护基而来，向圆底烧瓶加入27-1(60mg,0.095mmol)和二氯甲烷(4mL)，室温搅拌下加入三氟醋酸(0.5mL)，室温反应2小时后，减压蒸干溶剂，用乙酸乙酯重新溶解，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干溶剂，柱层析分离得化合物27 45mg(产率：89.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),10.47(s,1H),8.24(d,J＝1.3Hz,1H),8.16(d,J＝2.1Hz,2H),8.14(d,J＝1.3Hz,1H),8.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.67(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.39(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.34(s,2H),6.30(s,2H),2.54(s,3H).LR-MS(ESI)m/z530.1(M+1).
实施例28：3-((2-氨基-5-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用1-(甲基-d3)-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,2H),7.98(d,J＝1.3Hz,1H),7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(d,J＝1.3Hz,1H),7.80(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.30(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H),7.05(d,J＝1.5Hz,1H),6.39(s,2H),2.45(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 547.5(M+1).
其中1-(甲基-d3)-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯的合成如下所述。
Figure BDA0002691960170000171
向圆底烧瓶中加入1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯(0.5g,2.58mmol)、碳酸铯(2.5g,7.73mmol)和DMF(10mL),冰浴，滴加氘代碘甲烷(411mg,2.83mmol)，室温反应过夜，加入甲醇淬灭反应，乙酸乙酯(25mL×3)和水(20mL)萃取，合并有机相，分别用水(20mL×3)和饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干溶剂，柱层析分离得1-(甲基-d3)-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯467mg(产率：85.9％)。LR-MS(ESI)m/z 212.3(M+1).
实施例29：3-((2-氨基-5-(1-二氟甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用1-二氟甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.15(dd,J＝1.7,5.6Hz,3H),8.12(d,J＝1.1Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝1.5Hz,1H),7.85(t,J＝37.3Hz,1H),7.67(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.39(dd,J＝1.2,7.7Hz,1H),7.22(d,J＝1.6Hz,1H),6.28(s,2H),2.53(s,1H).LR-MS(ESI)m/z 580.3(M+1).
实施例30：3-((2-氨基-5-(1-三氟甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用1-三氟甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.64(brs,1H),8.20(d,J＝1.3Hz,1H),8.11(d,J＝1.3Hz,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.92(d,J＝1.5Hz,1H),7.76–7.68(m,2H),7.65(s,0H),7.39(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H),7.29(d,J＝1.4Hz,1H),6.29(s,2H),2.54(s,2H).LR-MS(ESI)m/z 598.3(M+1).
实施例31：3-((2-氨基-5-(1-环丙基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用1-环丙基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.14–8.09(m,3H),7.98(d,J＝1.3Hz,2H),7.82(d,J＝1.3Hz,1H),7.80(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.30(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H),7.08(d,J＝1.6Hz,1H),6.31(s,2H),2.53(s,3H),2.44–2.37(m,1H),0.88–0.72(m,2H),0.61–0.46(m,2H).LR-MS(ESI)m/z 570.3(M+1).
实施例32：3-((2-氨基-5-(1-异丙基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用1-异丙基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.61(t,J＝1.8Hz,1H),8.19(d,J＝1.3Hz,1H),8.09(d,J＝1.3Hz,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝1.3Hz,1H),7.75–7.67(m,2H),7.65(s,0H),7.39(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H),7.07(d,J＝1.6Hz,1H),6.31(s,2H),4.56(m,1H),2.54(s,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H).LR-MS(ESI)m/z 572.1(M+1).
实施例33：3-((2-氨基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.61(s,1H),8.19(d,J＝1.3Hz,1H),8.11(d,J＝1.7Hz,2H),7.87(d,J＝1.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.69–7.63(m,2H),7.33(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),6.29(s,2H),4.23–4.00(m,1H),3.95–3.70(m,2H),3.60–3.37(m,2H),2.53(s,3H),2.07–1.61(m,4H).LR-MS(ESI)m/z 614.7(M+1).
实施例34：3-((2-氨基-5-(1-羟基乙基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用1-羟基乙基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.42(s,1H),8.19(d,J＝1.0Hz,1H),8.11(t,J＝2.0Hz,2H),7.94–7.88(m,1H),7.85(d,J＝1.3Hz,1H),7.67(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.39(dd,J＝1.1,7.6Hz,1H),7.10(d,J＝1.5Hz,1H),6.28(s,2H),4.88(t,J＝4.9Hz,1H),4.29(t,J＝3.9Hz,2H),4.03(dt,J＝3.7,5.1Hz,2H),2.53(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 574.2(M+1).
实施例35：3-((2-氨基-5-(1-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑基-4-基)吡啶基-3-基)-乙炔基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002691960170000181
除用1-(2-(乙氧基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，35-1的合成方法如实施例5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.61(s,1H),8.19(d,J＝1.3Hz,1H),8.13(s,2H),7.86(d,J＝1.5Hz,1H),7.74–7.68(m,2H),7.65(s,1H),7.40(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H),7.17(d,J＝1.3Hz,1H),6.29(s,2H),5.02(s,2H),4.23(q,J＝5.9Hz,2H),2.55(s,3H),1.25(t,J＝5.8Hz,3H).LR-MS(ESI)m/z 616.3(M+1).
向圆底烧瓶中加入化合物35-1(100mg,0.16mmol)和THF/MeOH/H2O(2/0.5/0.5mL)，加入LiOH.H2O(17mg,0.41mmol)，室温反应2小时后，减压旋干直接投下一步。将上述固体重新溶于DMF(2mL)中,加入HATU(80mg,0.21mmol)和DIPEA(104.5mg,0.81mmol)，室温搅拌20分钟后，加入二甲胺的四氢呋喃溶液(1.0M,0.3mL)，继续反应3小时后，用乙酸乙酯(10mL×3)和水(10mL)萃取，合并有机相，分别用水(10mL×3)和饱和NaCl溶液(10mL×2)洗，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干溶剂，柱层析分离得3-((2-氨基-5-(1-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑基-4-基)吡啶基-3-基)-乙炔基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺56mg(产率：56.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.61(s,1H),8.20(d,J＝1.3Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),8.09(d,J＝1.3Hz,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(t,J＝1.9Hz,1H),7.68(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.40(dd,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.16(d,J＝1.3Hz,1H),6.36(s,2H),4.80(s,2H),2.97(s,3H),2.89(s,3H),2.54(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 615.7(M+1).
实施例36：3-((2-氨基-5-(异噁唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用异噁唑基-4-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.33(d,J＝1.3Hz,1H),8.19–8.14(m,3H),8.11(d,J＝1.1Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.66–7.63(m,1H),7.39(dd,J＝1.2,7.4Hz,1H),6.15(s,2H),2.54(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 531.1(M+1).
实施例37：3-((2-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑基-4-基)吡啶基)-3-乙炔基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用3,5-二甲基异噁唑基-4-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.16(d,J＝2.2Hz,2H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(d,J＝1.1Hz,1H),8.03(d,J＝1.1Hz,1H),7.71–7.62(m,2H),7.39(d,J＝6.1Hz,0H),6.27(s,2H),2.70(s,3H),2.62(s,3H),2.53(s,2H).LR-MS(ESI)m/z 559.3(M+1).
实施例38：3-((2-氨基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基-3-基)-乙炔基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用1,3,5-三甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.61(brs,1H),8.17(d,J＝1.3Hz,1H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H),8.03(d,J＝1.1Hz,1H),7.74(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.73–7.70(m,1H),7.65(dd,J＝1.5,2.6Hz,1H),7.38(dd,J＝1.1,7.4Hz,1H),6.30(s,2H),3.84(s,3H),2.54(s,3H),2.52(s,3H),2.38(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 572.2(M+1).
实施例39：3-((2-氨基-5-(5-甲基噻吩基-2-基)吡啶基-3-基)-乙炔基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用5-甲基噻吩基-2-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.46(d,J＝1.0Hz,1H),8.16(d,J＝2.2Hz,2H),8.13(d,J＝1.1Hz,1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.69–7.63(m,2H),7.39(dd,J＝1.1,7.7Hz,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.31(s,2H),2.54(s,3H),2.38(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 560.5(M+1).
实施例40：3-((2-氨基-5-(噻唑基-5-基)吡啶基-3-基)-乙炔基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用5-噻唑基-5-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.07(s,1H),8.45(d,J＝1.0Hz,1H),8.18(d,J＝1.3Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,2H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.67(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.65(brs,1H),7.39(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H),6.28(s,2H),2.54(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 547.1(M+1).
实施例41：3-((2-氨基-5-(2-甲基噻唑基-5-基)吡啶基-3-基)-乙炔基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用5-(2-甲基噻唑基-5-基)硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.44(d,J＝1.3Hz,1H),8.16(t,J＝1.6Hz,3H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.71–7.62(m,2H),7.51(s,1H),7.39(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H),6.28(s,2H),2.62(s,2H),2.54(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 561.5(M+1).
实施例42：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-5-基)吡啶基-3-基)-乙炔基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用1-甲基-1H-吡唑基-5-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.70(d,J＝1.3Hz,1H),8.16(d,J＝1.9Hz,2H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝1.3Hz,1H),7.70–7.59(m,3H),7.39(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H),6.56(d,J＝7.5Hz,1H),6.29(s,2H),3.86(s,3H),2.54(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 544.1(M+1).
实施例43：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基-3-基)乙炔基)-N-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用3-三氟甲基-4-氯苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.37(d,J＝2.5Hz,1H),8.30–8.26(m,2H),8.14(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.89(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝0.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),6.31(s,2H),3.84(s,3H),2.58(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 510.3(M+1).
实施例44：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基-3-基)乙炔基)-N-(3,4-二氯苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用3,4-二氯苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.27(s,2H),8.18(s,1H),8.08(s,1H),7.92–7.74(m,4H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(s,2H),3.84(s,3H),2.57(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 477.4(M+1).
实施例45：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基-3-基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用2-氨基吡啶代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.40(d,J＝4.7Hz,1H),8.35(d,J＝1.9Hz,1H),8.26(d,J＝2.3Hz,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.96(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.86–7.83(m,1H),7.81(s,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(ddd,J＝1.1,4.8,7.2Hz,1H),6.31(s,2H),3.85(s,3H),2.57(s,3H).LR-MS(ESI)m/z409.1(M+1).
实施例46：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基-3-基)乙炔基)-N-(吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用3-氨基吡啶代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.95(d,J＝2.5Hz,1H),8.32(dd,J＝1.5,4.7Hz,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.21(dt,J＝2.0,8.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.90(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(dd,J＝4.7,8.3Hz,1H),6.34(s,2H),3.84(s,3H),2.58(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 409.1(M+1).
实施例47：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基-3-基)乙炔基)-N-(环己基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用环己胺代替3,5-二甲氧基苯胺外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝1.9Hz,1H),8.06(s,1H),7.85(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.76(dd,J＝1.9,7.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.24(s,2H),3.85(s,3H),3.81–3.71(m,3H),2.53(s,3H),1.86–1.70(m,4H),1.36–1.28(m,6H).LR-MS(ESI)m/z 414.1(M+1).
实施例48：N-(3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基-3-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-4-氯苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002691960170000211
步骤1：向圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴-3-碘吡啶(1.0g,3.35mmol)、三甲基硅乙炔(427.2mg,4.35mmol)和Et3N(50mL)，用氩气置换氧气，加入Pd(PPh3)2Cl2(117.4mg,0.17mmol)、CuI(63.7mg,0.33mmol)，重复除氧气的操作，室温条件下反应6小时；反应结束后加入50mL乙酸乙酯稀释反应液，过滤即可得到产物2-氨基-5-溴-3-三甲基乙炔基吡啶900.0mg(产率：99.9％)。
步骤2：向圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴-3-三甲基乙炔基吡啶(300mg,1.11mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(348mg,1.67mmol)、K2CO3(385mg,2.79mmol)和THF/H2O(8/2mL)，用氩气置换氧气，加入Pd(OAc)2(25mg,0.11mmol)和X-Phos(106mg,0.22mmol)，加热至70℃反应4小时。反应结束后，用乙酸乙酯(15mL×3)和水(10mL)萃取反应液，有机相用饱和NaCl水溶液洗(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，柱层析分离得5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((三甲基硅基)乙炔基)-2-氨基吡啶245.0mg(产率：81.31％)。
步骤3：向圆底烧瓶中加入化合物4-氯苯甲酸(1.0g,6.39mmol)、HATU(3.2g,8.3mmol)、DIPEA(2.5g,19.16mmol)和DMF(15mL)，室温下搅拌30分钟后，加入化合物4-甲基-3-碘苯胺(1.5g,6.39mmol)，室温反应4小时；反应结束后，乙酸乙酯(30mL×3)和水(30mL)萃取反应液，有机相分别用自来水洗(30mL×3)，饱和NaCl溶液洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，柱层析分离得4-氯-N-(3-碘-4-甲基苯基)苯甲酰胺2.2g(产率：92.7％)。
步骤4：向圆底烧瓶中加入化合物4-氯-N-(3-碘-4-甲基苯基)苯甲酰胺(120mg,0.32mmol)、5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((三甲基硅基)乙炔基)-2-氨基吡啶(114mg,0.42mmol)、Et3N(98mg,0.97mmol)、CsF(123mg,0.81mmol)和MeCN(10mL)，用氩气置换氧气，加入Pd(PPh3)2Cl2(11mg,0.016mmol)、CuI(6mg,0.032mmol)，重复除氧气的操作，室温条件下反应3小时。反应结束后，乙酸乙酯(20mL×3)和水(20mL)萃取反应液，有机相用饱和NaCl溶液洗(10mL×3)，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干溶剂，柱层析分离得产物N-(3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基-3-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-4-氯苯甲酰胺86mg(产率：60.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(s,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,2H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,3H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),6.18(s,2H),3.84(s,3H),2.46(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 442.3(M+1).
实施例49：N-(3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基-3-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺的制备
除用3-三氟甲基苯甲酸代替4-氯苯甲酸外，合成方法如实施例48。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(dt,J＝2.0,7.5Hz,1H),8.20(d,J＝1.3Hz,1H),8.09(d,J＝1.3Hz,1H),8.04(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.92(dt,J＝1.7,8.9Hz,1H),7.85(d,J＝1.5Hz,1H),7.77(t,J＝7.5Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(dd,J＝1.2,7.3Hz,1H),7.06(d,J＝1.3Hz,1H),6.26(s,2H),3.93(s,3H),2.48(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 476.5(M+1).
实施例50：N-(3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基-3-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-4-三氟甲基苯甲酰胺的制备
除用4-三氟甲基苯甲酸代替4-氯苯甲酸外，合成方法如实施例48。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.20(d,J＝1.3Hz,1H),8.09(d,J＝1.3Hz,1H),8.04(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.89–7.80(m,3H),7.70(d,J＝7.3Hz,2H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(dd,J＝1.1,7.6Hz,1H),7.05(d,J＝1.5Hz,1H),6.26(s,2H),3.92(s,3H),2.49(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 476.5(M+1).
实施例51：N-(3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基-3-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺的制备
除用3-三氟甲氧基苯甲酸代替4-氯苯甲酸外，合成方法如实施例48。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.20(d,J＝1.0Hz,1H),8.09(d,J＝1.1Hz,1H),8.04(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.63–7.54(m,2H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(t,J＝2.0Hz,1H),7.25(dt,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.22(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H),7.06(d,J＝1.6Hz,1H),6.28(s,2H),3.92(s,3H),2.47(s,3H).LR-MS(ESI)m/z492.3(M+1).
实施例52：N-(3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基-3-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-4-三氟甲氧基苯甲酰胺的制备
除用4-三氟甲氧基苯甲酸代替4-氯苯甲酸外，合成方法如实施例48。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.20(d,J＝1.1Hz,1H),8.09(d,J＝1.1Hz,1H),8.09–8.01(m,3H),7.85(d,J＝1.5Hz,1H),7.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,2H),7.22(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H),7.06(d,J＝1.5Hz,1H),6.28(s,2H),3.92(s,3H),2.47(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 492.3(M+1).
实施例53：N-(3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基-3-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-(4-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺的制备
除用4-氯-3-三氟甲基苯甲酸代替4-氯苯甲酸外，合成方法如实施例48。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.20(d,J＝1.3Hz,1H),8.09(d,J＝1.1Hz,1H),8.08–8.00(m,2H),7.91(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.85(d,J＝1.5Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.05(d,J＝1.6Hz,1H),6.28(s,2H),3.92(s,3H),2.48(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 511.1(M+1).
实施例54：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)乙炔基)-N-(4-氯苯基)-N,4-二甲基苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002691960170000231
步骤1：向圆底烧瓶中加入N-(4-氯苯基)-3-碘-4-甲基苯甲酰胺(200mg,0.54mmol)和DMF(10mL)，冰浴下滴加碘甲烷(84mg,0.59mmol)，室温反应4小时，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL×3)和水(10mL)萃取反应液，有机相用饱和NaCl水溶液洗(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，柱层析分离得N-(4-氯苯基)-3-碘-N,4-二甲基苯甲酰胺126mg(产率：60.7％)。LR-MS(ESI)m/z 386.7(M+1).
步骤2：向圆底烧瓶中加入化合物N-(4-氯苯基)-3-碘-N,4-二甲基苯甲酰胺(126mg,0.33mmol)、5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((三甲基硅基)乙炔基)-2-氨基吡啶(115mg,0.42mmol)、Et3N(99mg,0.98mmol)、CsF(124mg,0.82mmol)和MeCN(10mL)，用氩气置换氧气，加入Pd(PPh3)2Cl2(11mg,0.016mmol)、CuI(6mg,0.033mmol)，重复除氧气的操作，室温条件下反应3小时。反应结束后，乙酸乙酯(20mL×3)和水(20mL)萃取反应液，有机相用饱和NaCl溶液洗(10mL×3)，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干溶剂，柱层析分离得3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)乙炔基)-N-(4-氯苯基)-N,4-二甲基苯甲酰胺98mg(产率：65.8％)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.80(d,J＝0.4Hz,1H),7.79(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(d,J＝1.3Hz,1H),7.37–7.35(m,2H),7.24(d,J＝8.7Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.23(s,2H),3.84(s,3H),3.36(s,3H),2.4k1(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 457.0(M+1).
实施例55：3-((2-氨基-5-(1-异丙基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基-3-基)乙炔基)-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用4-氯-3-三氟甲基苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺和用1-异丙基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.27(d,J＝1.3Hz,1H),8.16(s,1H),8.11(d,J＝1.3Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.59(d,J＝1.0Hz,2H),7.39(dd,J＝1.2,7.3Hz,1H),7.09(d,J＝1.6Hz,1H),6.26(s,2H),4.60–4.48(m,1H),2.53(s,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H).LR-MS(ESI)m/z 539.1(M+1).
实施例56：3-((2-氨基-5-(1-环丙基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基-3-基)乙炔基)-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用4-氯-3-三氟甲基苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺和用1-环丙基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(s,2H),7.91(s,1H),7.82(d,J＝1.3Hz,1H),7.80(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.62(br s,2H),7.30(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H),7.08(d,J＝1.5Hz,1H),6.28(s,2H),2.54(s,3H),2.44–2.36(m,1H),0.86–0.73(m,2H),0.62–0.47(m,2H).LR-MS(ESI)m/z 537.2(M+1).
实施例57：3-((2-氨基-5-(1-三氟甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基-3-基)乙炔基)-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用4-氯-3-三氟甲基苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺和用1-三氟甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.26(d,J＝1.3Hz,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝1.3Hz,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(d,J＝1.5Hz,1H),7.69(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.60(d,J＝7.4Hz,1H),7.54(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.39(dd,J＝1.1,7.4Hz,1H),7.30(d,J＝1.5Hz,1H),6.29(s,2H),2.53(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 565.0(M+1).
实施例58：3-((2-氨基-5-(1-二氟甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基-3-基)乙炔基)-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用4-氯-3-三氟甲基苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺和用1-二氟甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.28(s,1H),8.23(d,J＝1.3Hz,1H),8.11(s,2H),7.88(d,J＝1.3Hz,1H),7.84(t,J＝57.3Hz,1H),7.67(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.59(d,J＝7.4Hz,1H),7.48(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.39(dd,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.21(d,J＝1.5Hz,1H),6.27(s,2H),2.53(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 565.0(M+1).
实施例59：3-((2-氨基-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑基-4-基)吡啶基-3-基)乙炔基)-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用4-氯-3-三氟甲基苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺和用1-环丙基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),10.18(s,1H),8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.14(d,J＝1.3Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝1.3Hz,1H),7.67(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.39(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H),7.30(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),5.02(s,2H),2.53(s,3H),2.36(s,3H),2.34(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 525.0(M+1).
实施例60：3-((2-氨基-5-(异噻唑-4-基)吡啶基-3-基)乙炔基)-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用4-氯-3-三氟甲基苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺和用异噻唑-4-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.46(s,1H),8.33(d,J＝1.5Hz,1H),8.23(d,J＝1.3Hz,1H),8.11(d,J＝1.6Hz,2H),8.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.68(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.39(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.30(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),6.28(s,2H),2.53(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 498.1(M+1).
实施例61：3-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶基-3-基)乙炔基)-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用4-氯-3-三氟甲基苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺和用1-甲基-1H-吡唑基-5-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.75(d,J＝1.3Hz,1H),8.25–8.18(m,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(d,J＝1.3Hz,1H),7.72–7.62(m,2H),7.59(d,J＝7.4Hz,1H),7.53(dd,J＝1.9,7.6Hz,1H),7.39(dd,J＝1.1,7.7Hz,1H),6.56(d,J＝7.7Hz,1H),6.26(s,2H),3.87(s,3H),2.53(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 511.3(M+1).
实施例62：3-((2-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶基-3-基)乙炔基)-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
除用4-氯-3-三氟甲基苯胺代替3,5-二甲氧基苯胺和用2-甲基-噻唑基-5-硼酸嚬那醇酯代替1-甲基-1H-吡唑基-4-硼酸嚬那醇酯外，合成方法如实施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.52(d,J＝1.3Hz,1H),8.15(d,J＝1.1Hz,1H),8.11(d,J＝2.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.76–7.64(m,2H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.39(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H),6.27(s,2H),2.54(s,3H),2.34(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 528.1(M+1).
(二)生物活性检测实施例
实验例一：细胞水平抗过敏活性评价实验
IgE水平升高是过敏性疾病的重要病理特征之一。肥大细胞主要分布于皮肤、消化道和呼吸道等黏膜处和血管旁，是IgE介导的免疫病理反应的重要效应细胞。IgE与肥大细胞表面IgE高亲和力受体(FcεRI)结合,介导肥大细胞脱颗粒，释放组胺、蛋白酶、脂质介质(如前列腺素、白三烯)和细胞因子(如TNF-α、IL-13)等炎性介质，在过敏性炎症中具有重要病理作用(Zhang,L.N.,et al.,Br.J.Pharmacol.,2020,177(12):2848-2859.)。大鼠嗜碱性细胞白血病细胞RBL-2H3细胞形态和功能类似于肥大细胞，其表面IgE高亲和力受体活化后激活下游PI3K-Akt、MAPKs等信号级联反应，进而促进细胞炎性介质的分泌和过敏反应的发生。利用抗原刺激RBL-2H3细胞活化释放β-己糖胺酶是模拟肥大细胞脱颗粒的常用模型，也是体外筛选抗过敏化合物的有效手段(Dinneswara Reddy,G.,et al.,J.Med.Chem.,2012.55(14):6438-44.)。
(1)CCK-8法检测化合物对RBL-2H3细胞毒性：
大鼠嗜碱性细胞白血病细胞RBL-2H3购自中国科学院细胞库，培养于含10％胎牛血清(Hyclone,South Logan,UT,USA)的DMEM(Hyclone,South Logan,UT,USA)培养液中，临用前收集细胞并计数，4×104/孔接种于96孔板(Corning,NY,USA)中，细胞孵育12小时后，加入不同浓度的化合物，另设相应的溶媒对照及培养液本底对照，总体积200μl，于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时。培养结束前1小时加入20μl CCK-8溶液(Dojindo,Kumamoto,Japan)，至培养结束，于酶标仪(Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)450nm(参比650nm)处测定吸光度。化合物对RBL-2H3细胞的毒性作用以待测样品OD值除以细胞对照孔OD值计算，标记为细胞存活率(％)。
(2)化合物对RBL-2H3细胞脱颗粒释放β-己糖胺酶的抑制活性：
RBL-2H3细胞(4×104/孔)接种于96孔板，每孔加入Anti-DNP-IgE(200ng/ml)于37℃、5％CO2培养箱孵育12小时。Tyrode’s缓冲液(10mM HEPES,130mM NaCl,5mM KCl,1.4mMCaCl2,1mM MgCl2,5.6mM葡萄糖和0.1％BSA,pH 7.4)润洗两次后加入不同浓度的化合物孵育1小时，100ng/ml DNP-BSA作用30分钟刺激RBL-2H3细胞脱颗粒。另设细胞本底对照孔、单加DNP-BSA刺激对照孔以及总酶孔(0.5％Triton-X裂解细胞)，总体积为200μl。离心收取培养上清，取50μL上清与同等体积底物P-nitrophenyl-N-acetyl-D-glucosamide(1mM in0.1M citrate,pH 4.5)于37℃孵育1小时，加入100μl bicarbonate-carbonate(0.1M,pH10.7)终止反应，于酶标仪(Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)450nm(参比650nm)处测定吸光度。β-己糖胺酶释放率用上清OD值除以上清OD值与细胞裂解总酶孔OD值之和，以百分比表示。
实验结果：
本发明实施例制备的化合物对IgE诱导RBL-2H3细胞脱颗粒释放β-己糖胺酶的抑制效果如表1所示。
表1：化合物在不同浓度对IgE诱导RBL-2H3细胞脱颗粒释放β-己糖胺酶的抑制效果
Figure BDA0002691960170000261
Figure BDA0002691960170000271
注：化合物对RBL-2H3细胞脱颗粒释放β-己糖胺酶的抑制率独立重复两次，以平均值表示。
实验结论：
由表1可知，在生物活性评价中，本发明实施例的含邻氨基吡啶炔基的化合物在40nM浓度下具有高效抑制RBL-2H3细胞脱颗粒释放β-己糖胺酶的活性，体现了该类化合物具有高效抗过敏活性的优势。
挑选部分优选化合物5,13,19,21,22,24,43和阳性对照Ponatinib评价其在RBL-2H3细胞的抗过敏活性及细胞毒性，结果如表2所示。化合物13,19,21,22,24及43对IgE诱导RBL-2H3细胞脱颗粒释放β-己糖胺酶均具有强效的抑制作用，半数抑制浓度值(IC50)均小于10nM；其中化合物21,22及24的半数细胞毒浓度(CC50)与半数抑制浓度比值(选择指数，SI)较高，特别是24的SI高达148.5。
表2：表1部分优选化合物对IgE诱导RBL-2H3细胞脱颗粒释放β-己糖胺酶IC50及细胞毒作用
Figure BDA0002691960170000272
实验例二：细胞水平IgE高亲和力(FcεRI)下游信号通路抑制实验
免疫印迹杂交(Western Blot)检测代表性化合物24及Ponatinib对RBL-2H3细胞IgE高亲和力受体(FcεRI)下游信号通路活化抑制的影响。
使用常规Western Blot(免疫印迹法)进行检测。分别将处于对数生长期的RBL-2H3细胞按3×105/孔接种于12孔板，每孔加入Anti-DNP-IgE(200ng/ml)后于37℃、5％CO2培养箱孵育12小时。无菌PBS润洗两次后加入不同浓度的化合物孵育1小时，100ng/ml DNP-BSA分别作用45和60分钟刺激RBL-2H3细胞活化。另设无刺激剂本底对照孔以及刺激对照孔。吸弃上清并用PBS润洗两次后，每孔加入200μl SDS裂解细胞以收集蛋白，100℃加热10分钟以变性。取适量样品进行SDS-PAGE电泳，电泳结束后用半干电转移系统将蛋白转移至硝酸纤维素膜，将硝酸纤维素膜置于封闭液(SuperBlock T20Blocking Buffer)中室温封闭1h，然后将膜分别置于一抗溶液(1:1000稀释于封闭液)中4℃孵育过夜。用含0.1％Tween20的TBS洗涤三次，每次15min。将膜置于二抗溶液(辣根过氧化物酶标记羊抗兔的IgG，1:10000稀释于含0.1％Tween 20的TBS)中室温反应1h。同上洗膜三次后，用ECL plus试剂发色，Image Quant LAS 4000显影。
化合物24和Ponatinib对FcεRI下游信号Akt磷酸化的抑制结果见图1。由图1可知，本发明实施例的含邻氨基炔基的化合物在细胞水平上可显著抑制过敏反应信号通路FcεRI/Akt的活化，具有显著的抗过敏作用。

Claims (9)

1.下式(I)所示的化合物或其氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药，或者包含选自下式(I)所示的化合物、其氘代化合物、其药学上可接受的盐和前药的一种或多种和任选的一种或多种药学辅料的药物组合物在制备抗过敏药物中的用途：
Figure FDA0002691960160000011
其中:
L为连接基团，选自-CON(Q1)-、-N(Q1)CO-；所述Q1选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基；其中，所述取代是指选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、氨基、羧基、酰胺基、5-7元杂芳基、4-6元杂环基；
W选自苯基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基、5-10元环烷基、5-10元杂环烷基；
Z选自氢、卤素、羟基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的氨基酰基、未取代或取代的酰胺基、未取代或取代的氧基酰基、未取代或取代的4-6元杂环烷基氧基、4-6元杂环烷基酰基、未取代或取代的C3-C6环烷基氧基、未取代或取代的氨基酰基、未取代或取代的5-7元芳基、未取代或取代的5-7元芳烷基、未取代或取代的4-6元杂环烷基、未取代或取代的5-10元杂芳基、未取代或取代的5-10元杂环基；其中，所述取代是指选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、单或二C1-C4烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C4-C6杂环烷基氨基、羧基、酰胺基、C1-C4烷基酰胺基、C3-C6环烷基酰胺基、C2-C6烯基、4-6元环烯基、4-6元杂环基、C1-C6烷基；
R1和R2各自独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基酰基、C3-C6环烷基酰基；
R3选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
R4选自氢、卤素、氰基、未取代或取代的氨基、羟基、未取代或取代的C1-C4烷基、未取代或取代的C1-C4烷氧基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C3-C6杂环烷基；其中，所述取代是指选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、氨基、羧基、酰胺基、5-7元杂芳基、4-6元杂环基；
q选自0、1、2、3、4、5。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，
L选自-CON(Q1)-、-N(Q1)CO-；
所述Q1选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基；优选地，Q1为氢或甲基。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，W选自苯基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基、5-10元环烷基或5-10元杂环烷基；优选地，W选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、环己基、苯并二氧杂环己烷。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中，Z选自氢、卤素、氰基、未取代或取代的C1-C4烷基、未取代或取代的C1-C4烷氧基、氨基、单或二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基酰胺基、C3-C6环烷基酰胺基、未取代或取代的C2-C4烯基酰胺基、羧基、未取代或取代的氨基酰基、单或二C3-C6环烷基氨基酰基、C1-C4烷基氧基酰基、C3-C6环烷氧基、4-6元杂环烷氧基、4-6元杂环烷酰基、C3-C6环烷基氧基酰基、咪唑基、未取代或取代的C1-C6烷基-咪唑基、未取代或取代的4-6元杂环烷基-咪唑基、未取代或取代的C3-C6环烷基-咪唑基、吡唑基、未取代或取代的C1-C6烷基-吡唑基、未取代或取代的4-6元杂环烷基-吡唑基、未取代或取代的C3-C6环烷基取-吡唑基、噁唑基、未取代或取代的的C1-C6烷基-噁唑基、未取代或取代的4-6元杂环基-噁唑基、未取代或取代的C3-C6环烷基-噁唑基、异噁唑基、异噁唑基、未取代或取代的C1-C6烷基-异噁唑基、未取代或取代的4-6元杂环基-异噁唑基、未取代或取代的C3-C6环烷基-异噁唑基、噻吩基、未取代或取代的C1-C6烷基-噻吩基、未取代或取代的4-6元杂环基-噻吩基、未取代或取代的C3-C6环烷基-噻吩基、噻唑基、未取代或取代的C1-C6烷基-噻唑基、未取代或取代的4-6元杂环基-噻唑基、未取代或取代的C3-C6环烷基-噻唑基；其中，所述取代是指被选自如下一种或多种取代基所取代：卤素、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、单或二C1-C4烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C4-C6杂环烷基氨基、羧基、酰胺基、C1-C4烷基酰胺基、C3-C6环烷基酰胺基、C1-C4烷基氨基酰基、C2-C6烯基、4-6元环烯基、4-6元杂环基、C1-C6烷基；优选地，Z选自以下基团：氢、卤素、
Figure FDA0002691960160000021
Figure FDA0002691960160000022
5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中，R1和R2各自独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基酰基、C3-C6环烷基酰基；优选地，R1，R2中至少一个为氢；特别地，R1和R2为氢。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中，R3选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；优选地，R3选自氢、甲基、卤素。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中，R4选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基，未取代或取代的C1-C4烷基，未取代或取代的C1-C4烷氧基；其中，所述取代是指选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素，羟基，C1-C4烷氧基，C3-C6环烷基，氨基，羧基，酰胺基，5-7元杂芳基，4-6元杂环基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其中，所述式(I)的化合物选自下列化合物：
Figure FDA0002691960160000031
Figure FDA0002691960160000041
Figure FDA0002691960160000051
Figure FDA0002691960160000061
Figure FDA0002691960160000071
9.根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐；所述前药选自式(I)化合物的酯化合物、酰胺化合物、碳酰胺化合物。
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