KR20160055185A

KR20160055185A - RORc 조절제로서의 케토-이미다조피리딘 유도체

Info

Publication number: KR20160055185A
Application number: KR1020167008873A
Authority: KR
Inventors: 벤자민 파우버; 알베르토 고비
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2013-09-11
Filing date: 2014-09-10
Publication date: 2016-05-17
Also published as: JP2016534139A; CN105531274A; HK1223933A1; US9550771B2; EP3044224A1; MX2016002718A; CA2922501A1; RU2016111811A; US20160272631A1; WO2015036411A1

Abstract

하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 개시된다:

상기 식에서, R¹은 하기 식 (a), 식 (b), 식 (c); 식 (d), 식 (e) 또는 식 (f)의 기이고, m, n, X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R^b 및 R^c는 본원에 정의된 바와 같다:

.
또한, 상기 화합물의 제조 방법; 및 염증성 질환, 예컨대 관절염을 치료하기 위한 상기 화합물의 사용 방법이 개시된다.

Description

RORc 조절제로서의 케토-이미다조피리딘 유도체{KETO-IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES AS RORc MODULATORS}

본 발명은 레티노이드-수용체 관련 오펀(orphan) 수용체 RORc (RORγ)의 기능을 조절하는 화합물, 및 자가면역 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

T 헬퍼 17 세포(Th17)는, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 과민성 장 질환, 건선, 건선 관절염 및 척추 관절염의 발병기전에 관여하는 인터루킨 (IL)-17 분비 CD4+ T 세포이다. 레티노산-관련 오펀 수용체 γ (RORγ 또는 RORc)는 Th17 세포 분화에 필수적인 전사 인자로서 인식된다. RORc는, RORα (RORa) 및 RORβ(RORb)를 포함하는 핵 호르몬 수용체 하위부류 (subfamily)의 오펀 일원이다. RORc는 단량체로서 DNA에 결합하여 유전자 전사를 제어한다. RORc의 선택적 제어는 Th17 세포-관련 자가면역 질환의 발견 및 발달에 대한 경로로서 제안되어 왔다.

따라서, 자가면역 질환, 예를 들면 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 관절염, 과민성 장 질환, 천식, COPD, 건선, 루푸스, 쇼그렌병 (Sjogren's disesase), 특발성 폐 섬유증, 근육 경화증 및 척추 관절염의 치료에 사용하기 위한, RORc 억제 화합물에 대한 요구가 존재한다.

본 발명은 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

상기 식에서,

m은 0 내지 3이고;

n은 0 내지 4이고;

X는 N 또는 CR^a이고;

Y는 -C(O)-; -CH₂-; -O-; 또는 -S-이고;

R¹은 하기 식 (a); 식 (b); 식 (c); 식 (d); 식 (e); 또는 식 (f)

의 기이고.

R²는 수소; 할로; C_1- ₆알킬; 할로-C_1- ₆알킬; C_1- ₆알콕시; C_1- ₆알킬설폰일; 또는 시아노이고;

R³은 할로; C_1- ₆알킬; 할로-C_1- ₆알킬; C_1- ₆알콕시; C_1- ₆알킬설폰일; 시아노; C_2- ₆알카인일; C_3- ₆사이클로알킬-C_2- ₆알카인일; C_3- ₆사이클로알킬; C_1- ₆알킬-시아노; 또는 모르폴린일이고;

R⁴는 할로; C_1- ₆알킬; 할로-C_1- ₆알킬; C_1- ₆알콕시; C_1- ₆알킬설폰일; 시아노; 또는 -C(O)NR^eR^f이고;

R⁵는 수소; 할로; C_1- ₆알킬; 할로-C_1- ₆알킬; 또는 C_1- ₆알콕시이고;

R^a는 수소; 할로; C_1- ₆알킬; 할로-C_1- ₆알킬; C_1- ₆알콕시; C_1- ₆알킬설폰일; 또는 시아노이고;

R^b는 -COOR^d; 시아노; C_1- ₆알킬설폰일; 헤테로사이클일; 하이드록시; -C(O)NH-OH; 또는 -NH-SO₂-CF₃이고;

R^c는 -COOR^d; 시아노; 할로; C_1- ₆알킬; 할로-C_1- ₆알킬; C_1- ₆알콕시; C_1- ₆알킬설폰일; 하이드록시; 아세틸옥시; 또는 -NR^gR^h이고;

R^d는 수소; 또는 C_1- ₆알킬이고;

R^e는 수소; 또는 C_1- ₆알킬이고;

R^f는 C_1- ₆알킬이거나;

또는 R^e 및 R^f는 이들이 부착되는 질소와 함께, 비치환된 또는 할로, C_1- ₆알킬, 할로-C_1- ₆알킬 또는 C_1- ₆알콕시로 1 회 이상 치환된, 4 원 내지 6 원 고리를 형성할 수 있고;

R^g 및 R^h는 각각 독립적으로 수소; 또는 C_1- ₆알킬이다.

또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물의 사용 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.

정의

별도로 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 비롯한 본원에서 사용된 하기 용어는 이하에 기재된 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 기재 형태는 별도의 명백한 언급이 없는 한, 복수의 의미를 포함하는 것을 주지해야 한다.

"알킬"은, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지며 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 즉 C₁-C₆알킬을 의미한다. 알킬 기의 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함한다.

"알켄일"은, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에텐일, 프로펜일 등을 의미한다.

"알카인일"은, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에틴일, 프로핀일 등을 의미한다.

"알킬렌"은, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등이 있다.

"알콕시" 및 "알킬옥시"는, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 화학식 -OR (이때, R은 본원에 정의된 알킬 잔기임)의 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함한다.

"알콕시알킬"은, 화학식 R^a-O-R^b- (이때, R^a는 본원에 정의된 알킬이고, R^b는 본원에 정의된 알킬렌임)의 잔기를 의미한다. 예시적 알콕시알킬기는, 예컨대 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.

"알콕시알콕시"는, 화학식 -O-R-R' (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.

"알킬카본일"은, 화학식 -C(O)-R (이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"알콕시카본일"은, 화학식 -C(O)-R (이때, R은 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.

"알킬카본일알킬"은, 화학식 -R-C(O)-R' (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"알콕시알킬카본일"은, 화학식 -C(O)-R-R' (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"알콕시카본일알킬"은, 화학식 -R-C(O)-R' (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.

"알콕시카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-R' (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.

"하이드록시카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-OH (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.

"알킬아미노카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-NHR' (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"다이알킬아미노카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-NR'R" (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"알킬아미노알콕시"는, 화학식 -O-R-NHR' (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"다이알킬아미노알콕시"는, 화학식 -O-R-NR'R" (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"알킬설폰일"은, 화학식 -SO₂-R (이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"알킬설폰일알킬"은, 화학식 -R'-SO₂-R" (이때, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"알킬설폰일알콕시"는, 화학식 -O-R-SO₂-R' (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"아미노"는, 화학식 -NRR' (이때, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다. 따라서, "아미노"는 "알킬아미노" (이때, R 및 R' 중 하나는 알킬이고, 다른 것은 수소임) 및 "다이알킬아미노" (이때, R 및 R'는 모두 알킬임)를 포함한다.

"아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-R (이때, R은 본원에 정의된 아미노임)의 기를 의미한다.

"N-하이드록시-아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NR-OH (이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"N-알콕시-아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NR-R' (이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고 R'은 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.

"N-알킬-아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NH-R (이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"N-하이드록시-N-알킬아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NRR' (이때, R은 본원에 정의된 알킬이고 R'는 하이드록시임)의 기를 의미한다.

"N-알콕시-N-알킬아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NRR' (이때, R은 본원에 정의된 알킬이고 R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.

"N,N-다이-C_1- ₆알킬-아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NRR' (이때, R 및 R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"아미노설폰일"은, 화학식 -SO₂-NH₂-의 기를 의미한다.

"N-알킬아미노설폰일"은, 화학식 -SO₂-NHR (이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"N,N-다이알킬아미노설폰일"은, 화학식 -SO₂-NRR' (이때, R 및 R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"알킬설폰일아미노"는, 화학식 -NR'-SO₂-R (이때, R은 본원에 정의된 알킬이고 R'는 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"N-(알킬설폰일)-아미노알킬"은, 화학식 -R-NH-SO₂-R' (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고 R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"N-(알킬설폰일)아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NH-SO₂-R (이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"N-(알킬설폰일)-N-알킬아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NR-SO₂-R' (이때, R 및 R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"N-알콕시알킬-아미노카본일"은 화학식 -C(O)-NR-R'-OR" (이때 R 은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'은 본원에 정의된 알킬렌이고 R"은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"N-하이드록시알킬-아미노카본일"은 화학식 -C(O)-NR-R'-OH" (이때 R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고 R'은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.

"알콕시아미노"는, 화학식 -NR-OR' (이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"알킬설판일"은, 화학식 -SR (이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"아미노알킬"은, -R-R' (이때, R'는 본원에 정의된 아미노이고, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.

"아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1 회 또는 2 회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.

"아미노알콕시"는, -OR-R' (이때, R'는 본원에 정의된 아미노이고, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.

"알킬설폰일아미도"는, 화학식 -NR'SO₂-R (이때, R은 알킬이고, R'는 수소 또는 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"아미노카본일옥시알킬" 또는 "카밤일알킬"은, 화학식 -R-O-C(O)-NR'R" (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"알카인일알콕시"는, 화학식 -O-R-R' (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알카인일임)의 기를 의미한다.

"아릴"은, 일-, 이- 또는 삼환형 방향족 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조푸란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등을 포함하고, 이들 각각은 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.

"아릴알킬" 및 "아르알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 라디칼 -R^aR^b (이때, R^a는 본원에 정의된 알킬렌 기이고, R^b는 본원에 정의된 아릴 기임)를 의미하고, 예를 들면 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.

"아릴설폰일"은, 화학식 -SO₂-R (이때, R은 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.

"아릴옥시"는, 화학식 -O-R (이때, R은 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.

"아르알킬옥시"는, 화학식 -O-R-R' (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.

"카르복시" 또는 "하이드록시카본일"은, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 화학식 -C(O)-OH의 기를 의미한다.

"시아노알킬"은, 화학식 -R'-R" (이때, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 시아노 또는 니트릴임)의 잔기를 의미한다.

"사이클로알킬"은, 일- 또는 이환형 고리로 이루어진 1가 포화 탄소환형 잔기를 의미한다. 구체적인 사이클로알킬은 비치환되거나 알킬로 치환된다. 사이클로알킬은 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 이때 각 치환기는 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등 및 이들의 부분 불포화 (사이클로알켄일) 유도체를 포함한다.

"사이클로알켄일"은, 하나 이상의 이중 결합 또는 불포화를 포함하는 본원에 정의된 사이클로알킬을 의미한다. 사이클로알켄일의 예는 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일, 사이클로부텐일 등을 포함한다.

"사이클로알킬알킬"은, 화학식 -R'-R" (이때, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 잔기를 의미한다.

"사이클로알킬알콕시"는, 화학식 -O-R-R' (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 기를 의미한다.

"사이클로알킬카본일"은, 화학식 -C(O)-R (이때, R은 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 잔기를 의미한다.

"C_3- ₆사이클로알킬-C_1- ₆알킬-카본일"은, 화학식 -C(O)-R (이때, R은 본원에 정의된 사이클로알킬알킬임)의 잔기를 의미한다.

"시아노알킬카본일"은, 화학식 -C(O)-R-R' (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고 R'는 시아노 또는 니트릴임)의 잔기를 의미한다.

"N-시아노-아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NHR (이때, R은 시아노 또는 니트릴임)의 잔기를 의미한다.

"N-시아노-N-알킬-아미노카본일"은, -C(O)-NRR'-R (이때, R'는 본원에 정의된 알킬이고 R은 시아노 또는 니트릴임)의 잔기를 의미한다.

"사이클로알킬설폰일"은, 화학식 -SO₂-R (이때, R은 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 기를 의미한다.

"사이클로알킬알킬설폰일"은, 화학식 -SO₂-R (이때, R은 본원에 정의된 사이클로알킬알킬임)의 기를 의미한다.

"포밀"은, 화학식 -C(O)-H의 잔기를 의미한다.

"헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하며 나머지 고리 원자가 탄소인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 5 내지 12 개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미하고, 이때 상기 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상에 위치하는 것으로 이해된다. 상기 헤테로아릴 고리는 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 임의적으로 치환되는 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 푸란일, 피란일, 피리딜, 피롤일, 피라졸일, 피리미딜, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조피란일, 인돌일, 이소인돌일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 퀴녹살린일, 푸린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등을 포함하며, 이들은 각각 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.

"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은, 화학식 -R-R' (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.

"헤테로아릴설폰일"은, 화학식 -SO₂-R (이때, R은 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.

"헤테로아릴옥시"는, 화학식 -O-R (이때, R은 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.

"헤테로아르알킬옥시"는, 화학식 -O-R-R' (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.

용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

"할로알킬"은, 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된, 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 예시적 할로알킬은 -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, 퍼플루오로알킬 (예컨대, -CF₃) 등을 포함한다.

"할로알콕시"는, 화학식 -OR (이때, R은 본원에 정의된 할로알킬 잔기임)의 잔기를 의미한다. 예시적 할로알콕시는 다이플루오로메톡시이다.

"헤테로사이클로아미노"는, 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.

"헤테로사이클릴"은, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 (질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 함유하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 비제한적으로, 임의적으로 치환되는 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 아제핀일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로푸란일, 옥세탄일 등을 포함한다. 이런 헤테로사이클릴은 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.

"헤테로사이클릴알킬"은, 화학식 -R-R' (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.

"헤테로사이클릴옥시"는, 화학식 -OR (이때, R은 본원에 정의된 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.

"헤테로사이클릴알콕시"는, 화학식 -OR-R' (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시알콕시"는, 화학식 -OR (이때, R은 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시알킬아미노"는, 화학식 -NR-R' (이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시알킬아미노알킬"은, 화학식 -R-NR'-R" (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R"는 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시카본일알킬" 또는 "카르복시알킬"은, 화학식 -R-(CO)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.

"하이드록시알킬카본일"은, 화학식 -C(O)-R-R' (이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고 R'는 하이드록시임)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시알킬옥시카본일알킬" 또는 "하이드록시알콕시카본일알킬"은, 화학식 -R-C(O)-O-R-OH (이때, R은 각각 알킬렌이며 동일하거나 상이할 수 있음)의 기를 의미한다.

"하이드록시알킬"은, 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2 또는 3 개의 하이드록시 기로 치환되되, 동일한 탄소 원자가 하나 초과의 하이드록시 기를 갖지 않는 본원에 정의된 알킬 잔기를 의미한다. 대표적 예는 비제한적으로, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다.

"하이드록시사이클로알킬"은, 사이클로알킬 라디칼의 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 하이드록시 치환기로 대체된 본원에 정의된 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 대표적 예는 비제한적으로, 2-, 3- 또는 4-하이드록시사이클로헥실 등을 포함한다.

"옥소"는, 화학식 =O의 기 (즉, 이중 결합을 가진 산소)를 의미한다. 따라서, 예컨대 1-옥소-에틸 기는 아세틸 기이다.

"알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 하이드록시로 1 회 이상 및 알콕시로 1 회 이상 치환된 본원에 정의된 알킬을 의미한다.

따라서, "알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은, 예를 들면 2-하이드록시-3-메톡시-프로판-1-일 등을 포함한다.

"우레아" 또는 "우레이도"는, 화학식 -NR'-C(O)-NR"R"' (이때, R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.

"카밤에이트"는, 화학식 -O-C(O)-NR'R"(이때, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.

"카르복시"는, 화학식 -O-C(O)-OH의 기를 의미한다.

"설폰아미도"는, 화학식 -SO₂-NR'R"(이때 R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.

"임의적으로 치환된"은, "아릴", "페닐", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클일" 잔기와 관련하여 사용될 때 그러한 잔기가 비치환 (즉, 모든 개방 원자가가 수소에 의하여 채워짐)되거나 본원에 관련된 특정 기들로 치환될 수 있음을 의미한다.

"이탈기"는, 통상적으로는 합성 유기화학과 관련된 기, 즉 치환 반응 조건 하에서 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 비제한적으로, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시, 및 티엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환되는 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함한다.

"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용제는 비제한적으로, 본원에 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함한다.

"임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속 기술되는 상황 또는 환경이 일어날 수는 있지만 반드시 일어날 필요는 없으며, 이는 그러한 상황 또는 환경이 일어나는 경우 및 그러한 상황 또는 환경이 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.

"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 증상, 증후, 장애 또는 징후를 의미한다.

"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는, 용매가 그와 관련하여 기술된 반응 조건 하에서 불활성이라는 것을 의미하며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3차-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등을 포함한다. 반대로 명시하지 않은 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.

"약학적으로 허용되는"은, 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로 또는 달리 비바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용하다는 것을 의미하며, 수의학뿐만 아니라 인간 약학적 용도로 허용되는 것을 포함한다.

화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은, 본원에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유한 염을 의미한다.

약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급은, 동일한 산 부가 염의 본원에 정의된 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

"보호기"는, 통상적으로 합성 화학과 연관된 의미에 있어서, 다른 비보호된 반응성 부위에서 화학 반응이 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물 내의 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 보호기에 의존하여 반응물 내에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단한다. 예를 들어, 용어 "아미노 보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 합성 공정 도중에 바람직하지 못한 반응에 대하여 질소 원자를 보호하고자 하는 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기는 비제한적으로, 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질 (Bn), 벤질옥시카본일 (카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-니트로벤질옥시카본일, 3차-부톡시카본일 (BOC) 등을 포함한다. 당업자는, 제거가 용이하고 후속 반응에 대항하는 능력을 가진 기를 선택하는 방법을 알고 있을 것이다.

"용매화물"은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정성 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포착함으로써 용매화물을 형성하는 경향을 가지고 있다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이며, 용매가 알코올인 경우, 형성되는 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자가 물질들 중 하나와 조합됨으로써 형성되며, 이때 물은 그의 분자 상태를 H₂O로서 유지하며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.

"관절염"은 신체의 관절에서의 손상 및 이런 관절 손상과 관련된 통증을 유발하는 질환 또는 증상을 의미한다. 관절염은 류마티스 관절염, 골 관절염, 건선 관절염, 패혈 관절염, 척추 관절증, 통풍 관절염, 전신 홍반 루푸스 및 청소년 관절염 및 기타 관절염 증상을 포함한다.

"호흡기 장애"는, 비제한적으로, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 기관지연축 등을 의미한다.

"대상"은 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 비제한적으로, 인간; 침팬지 및 다른 영장류 및 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 애완 동물; 래트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 설치류를 비롯한 실험 동물 등을 포함한 임의의 포유류를 의미한다. 비-포유동물의 예로는 비제한적으로, 새 등이 포함된다. "대상"이란 용어는 특정의 나이 또는 성별을 나타내는 것이 아니다.

"치료 효과량"은 질환 상태를 치료하기 위해 대상에게 투여하였을 때 그러한 질환 상태의 치료에 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료할 질환 상태, 중증도 또는 치료할 질환, 대상의 나이 및 건강 상태, 투여 경로 및 투여 형태, 전문의 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 달라진다.

"상기 정의된" 및 "본원에 정의된"은, 변수를 지칭하는 경우, 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라 존재하는 경우 구체적인 정의를 참고로 포함한다.

질환 상태를 "치료하는" 또는 질환 상태의 "치료"는 특히 질환 상태의 억제, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증후의 발달의 정지; 및/또는 질환 상태의 경감, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증후의 일시적이거나 영구적인 경감의 유발을 포함한다.

용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은 화학 반응을 지칭하는 경우, 기재된 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 적절한 조건 하에서 2 개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하는 것을 의미한다. 기재된 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 반응이 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 반드시 직접 생성되지 않을 수 있음 (즉 하나 이상의 중간체가 혼합물 중에서 생성되고 궁극적으로 기재된 및/또는 목적하는 생성물을 형성할 수도 있음)이 이해되어야 한다.

명명법 및 구조

일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 화학적 명칭은 캠브리지소프트 (CambridgeSoft, 상표)의 켐비오오피스 (CambioOffice, 상표)를 기반으로 한다. 달리 기재되지 않는 한, 본원의 화학 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 상에 나타나는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타내는 것이다. 질소-함유 헤테로아릴 고리가 질소 원자 상에 개방 원자가를 가지며, 변수, 예컨대 R^a, R^b 또는 R^c가 상기 헤테로아릴 고리 상에 있는 경우, 이러한 변수는 개방 원자가 질소에 결합 또는 연결될 수 있다. 키랄 중심이 구조 내에 존재하나 특정 입체화학이 키랄 중심에 제시되지 않은 경우, 상기 키랄 중심과 연관된 거울상 이성질체 둘 다가 그 구조에 포함된다. 본원에 기재된 구조가 다중 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 이러한 모든 호변 이성질체는 상기 구조에 포함된다. 본원의 구조 내에 표시된 원자는 이러한 원자의 모든 천연 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들면 본원에 기재된 수소 원자는 이중수소 및 삼중수소를 포함하는 것으로 의도되고, 탄소 원자는 C¹³ 및 C¹⁴ 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자는 규소 원자로 대체될 수 있고, 본 발명의 화합물의 하나 이상의 산소 원자가 황 또는 셀레늄 원자로 대체될 수 있는 것으로 고려된다.

본 발명의 화합물

본 발명은 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서,

m은 0 내지 3이고;

n은 0 내지 4이고;

X는 N 또는 CR^a이고;

Y는 -C(O)-; -CH₂-; -O- 또는 -S-이고;

R¹은 하기 식 (a); 식 (b); 식 (c); 식 (d); 식 (e) 또는 식 (f)

의 기이고;

R^b는 -COOR^d; 시아노; C_1- ₆알킬설폰일; 헤테로사이클릴; 하이드록시; -C(O)NH-OH; 또는 -NH-SO₂-CF₃이고;

R^d는 수소; 또는 C_1- ₆알킬이고;

R^e는 수소; 또는 C_1- ₆알킬이고;

R^f는 C_1- ₆알킬이거나;

또는 R^e 및 R^f는 이들이 부착되는 질소와 함께, 비치환된 또는 할로, C_1- ₆알킬, 할로-C_1-6알킬 또는 C_1- ₆알콕시로 1 회 이상 치환된, 4 원 내지 6 원 고리를 형성할 수 있고;

R^g 및 R^h는 각각 독립적으로 수소; 또는 C_1- ₆알킬이다.

특정 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I을 갖는다.

특정 양태에서, 상기 화합물은 화학식 II를 갖는다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, m은 0 내지 2이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, m은 0 또는 1이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, m은 0이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, m은 1이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, n은 0 내지 2이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, n은 0 또는 1이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, n은 0이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, n은 1이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, X는 CR^a이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, X는 N이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, Y는 -C(O)-; 또는 -S-이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, Y는 -C(O)-이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, Y는 -CH₂-이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, Y는 -O-이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, Y는 -S-이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R¹은 식 (a)의 기이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R¹은 식 (b)의 기이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R¹은 식 (c)의 기이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R¹은 식 (d)의 기이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R¹은 식 (e)의 기이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R¹은 식 (f)의 기이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R²는 수소; 할로; 또는 할로-C_1- ₆알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R²는 할로; 또는 할로-C_1- ₆알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R²는 수소이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R²는 할로이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R²는 C_1- ₆알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R²는 할로-C_1- ₆알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R²는 C_1- ₆알콕시이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R²는 C_1- ₆알킬설폰일이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R²는 시아노이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R³은 할로; 또는 할로-C_1- ₆알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R³은 할로이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R³은 C_1- ₆알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R³은 할로-C_1- ₆알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R³은 C_1- ₆알콕시이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R³은 C_1- ₆알킬설폰일이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R³은 시아노이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R³은 C_2- ₆알카인일이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R³은 C_3- ₆사이클로알킬-C_2- ₆알카인일이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R³은 C_3- ₆사이클로알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R³은 C_1- ₆알킬-시아노이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R³은 모르폴린일이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R³은 사이클로프로필이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R³은 모르폴린-4-일이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R⁴는 할로; C_1- ₆알킬; 또는 할로-C_1-6알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R⁴는 할로이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R⁴는 C_1- ₆알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R⁴는 할로-C_1- ₆알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R⁴는 C_1- ₆알콕시이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R⁴는 C_1- ₆알킬설폰일이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R⁴는 시아노이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R⁴는 -C(O)NR^eR^f이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R⁵는 수소이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R⁵는 할로이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R⁵는 C_1- ₆알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R⁵는 할로-C_1- ₆알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R⁵는 C_1- ₆알콕시이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^a는 수소; 할로; C_1- ₆알킬; 또는 할로-C_1-6알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^a는 수소이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^a는 할로이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^a는 C_1- ₆알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^a는 할로-C_1- ₆알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^a는 C_1- ₆알콕시이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^a는 C_1- ₆알킬설폰일이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^a는 시아노이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^b는 -COOR^d; C_1- ₆알킬설폰일; 헤테로사이클일; 또는 하이드록시이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^b는 COOR^d이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^b는 COOH이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^b는 시아노이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^b는 C_1- ₆알킬설폰일이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^b는 헤테로사이클일이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^b는 하이드록시이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^b는 -C(O)NH-OH이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^b는 -NH-SO₂-CF₃이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^c는 -COOR^d; 할로; C_1- ₆알킬; 할로-C_1-6알킬; C_1-6알콕시; 또는 하이드록시이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^c는 -COOR^d이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^c는 할로 또는 하이드록시이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^c는 시아노이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^c는 할로이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^c는 C_1- ₆알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^c는 할로-C_1- ₆알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^c는 C_1- ₆알콕시이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^c는 C_1- ₆알킬설폰일이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^c는 하이드록시이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^c는 아세틸옥시이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^c는 -NR^gR^h이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^d는 수소이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^d는 C_1- ₆알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^e는 수소이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^e는 C_1- ₆알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^e 및 R^f는 이들이 부착되는 질소와 함께, 비치환된 또는 할로, C_1- ₆알킬, 할로-C_1- ₆알킬, 또는 C_1- ₆알콕시로 1 회 이상 치환된, 4 원 내지 6 원 고리를 형성한다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^g는 수소이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^g는 C_1- ₆알킬이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^h는 수소이다.

화학식 I 및 화학식 II의 특정 양태에서, R^h는 C_1- ₆알킬이다.

특정 양태에서, 본원 화합물은 화학식 III 또는 화학식 IV를 가질 수 있다:

상기 식에서, m, R¹, R², R³ 및 R⁴는 본원에서 정의된 바와 같다.

특정 양태에서, 상기 화합물은 화학식 III을 갖는다.

특정 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IV를 갖는다.

특정 양태에서, 본원 화합물은 화학식 V 또는 화학식 VI을 가질 수 있다:

상기 식에서, m, n, R², R³, R⁴ 및 R^c는 본원에서 정의된 바와 같다.

특정 양태에서, 상기 화합물은 화학식 V를 갖는다.

특정 양태에서, 상기 화합물은 화학식 VI을 갖는다.

놀랍게도, 벤조일 잔기

로부터 R² 및 R³ 기를 제거하거나 R² 및 R³ 기를 벤조일 잔기의 다른 위치 (2- 및 6- 위치 외에 다른 위치)로 이동시키는 것은 RORc 친화도의 상당한 손실을 야기함을 밝혀내었다.

방법

또한 본 발명은, 효과량의 본 발명의 화합물을 치료가 필요한 대상에게 투여함을 포함하는, RORc 수용체에 의해 매개되거나 달리 이와 관련된 질환 또는 증상의 치료 방법을 제공한다.

상기 질환은 류마티스 관절염 또는 골 관절염과 같은 관절염일 수 있다.

상기 질환은 천식 또는 COPD일 수 있다.

상기 질환은 건선, 루푸스, 쇼그렌병, 과민성 장 질환 또는 특발성 폐 섬유증일 수 있다. 상기 질환은 건선일 수 있다.

상기 질환은 근육 경화증일 수 있다.

본 발명의 방법에 따른 대표적 화합물이 하기 실험 실시예에 제시된다.

합성

본 발명의 화합물은 이하에 나타내고 기재한 예시적인 합성 반응식에 도시한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.

이들 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 알드리치 케미칼 캄파니 (Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적인 공급자로부터 입수되거나, 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 설명되어 있는 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기의 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇 가지 방법을 단지 예시한 것으로, 당업자는 본원에 포함된 개시내용을 참조하여 이들 합성 반응식을 다양하게 변경하거나 제안할 수 있을 것이다.

합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는, 필요한 경우 비제한적으로, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함한 통상적인 기법을 이용하여 단리하고 정제할 수 있다. 이러한 물질은, 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 통상적인 수단을 이용하여 특징지을 수 있다.

별도의 언급이 없는 한, 본원에 기재된 반응은 불활성 대기 하에 대기압에서 약 -78 내지 약 150 ℃ 범위, 약 0 내지 약 125 ℃ 범위의 온도, 또는 편리하게는 약 실온(상온)에서, 예를 들면 약 20 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.

하기 반응식 A는, R이 저급 알킬이고 m, n, X, R², R³, R⁴, R^b 및 R^c가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 특정 화합물을 제조하는데 사용 가능한 하나의 합성 과정을 설명한다.

[반응식 A]

반응식 A 의 단계 1에서, 치환된 페닐 화합물 a를 다이알킬 옥살레이트 b와 반응시켜 케토 에스터 화합물 c를 형성한다. 단계 1의 반응은 화합물 a를 저온에서 알킬리튬 같은 강염기로 처리한 후 옥살레이트 b를 천천히 첨가함으로써 수행할 수 있다.

단계 2에서 케토 에스터 화합물 c를 가수분해하여 상응하는 케토 산 화합물 d를 제공한다. 단계 2의 가수분해는, 예를 들어, HCl 또는 유사한 산의 존재 하에 수성 저급 알코올 중에서 수행될 수 있다.

단계 3에서, 케토 산 화합물 d를 아릴메틸아민 화합물 e와 반응시켜 케토 아마이드 화합물 f를 제공한다. 단계 3의 반응은, 화합물 d의 산 클로라이드 (나타내지 않음)를 형성하고 이를 이후 아민 e로 처리함으로써 수행될 수 있다.

단계 4에서 고리화 반응을 수행하며, 여기에서는 케토 아마이드 화합물 f를 포스포러스 옥시클로라이드의 존재 하에 가열하여 케토 이미다조피리딘 화합물 g를 수득한다.

단계 5에서, 화합물 g를 N-브로모석신이마이드 또는 이와 유사한 브롬화제로 처리하여 브롬화하여 브로모 케토 이미다조피리딘 화합물 h를 제공한다.

단계 6에서, 브롬화된 화합물 h를 보로노페닐 화합물 i와 반응시켜 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인 케토 이미다조피리딘 화합물 j를 수득한다.

하기 반응식 B에, m, n, X, R², R³, R⁴, R^b 및 R^c는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 또 다른 합성 경로를 나타낸다.

[반응식 B]

반응식 B의 단계 1에서, 이미다조피리딘 화합물 k를 페닐 산 할라이드 화합물 m과 반응시켜 케토 이미다조피리딘 화합물 g를 제공한다. 이어서, 화합물 g를 단계 2에서 반응식 A에 대하여 상기에 기재된 방식으로 브롬화하여, 브로모 이미다조피리딘 h를 제공한다. 이어서, 화합물 h를 상기에 기재된 바와 같이 보로노페닐 화합물 i와 반응시켜 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인 케토 이미다조피리딘 화합물 j를 수득한다.

하기 반응식 C는 화학식 II의 화합물의 제조에 사용가능한 합성 절차를 도시하며, 이때 m, n, X, R², R³, R⁴, R^b 및 R^c는 본원에 정의된 바와 같다.

[반응식 C]

반응식 C의 단계 1에서, 케토 이미다조피리딘 화합물 g를 환원하여 테트라하이드로-이미다조피리딘 화합물 n을 제공한다. 단계 1의 환원은, 예를 들어, 백금 촉매 및 수소 가스의 존재 하에 수행될 수 있다.

단계 2에서, 화합물 n의 하이드록시 기를 선택적으로 카본일로 산화시켜 케토테트라하이드로 이미다조피리딘 화합물 o를 제공한다. 이 산화는 망간 다이옥사이드 또는 이와 유사한 산화제를 사용하여 수행될 수 있다.

단계 3에서 화합물 o를 반응식 A에 대하여 상기에 기재된 방식으로 브롬화하여 브로모 테트라하이드로 이미다조피리딘 p를 제공한다. 화합물 p를 이후, 상기에 기재된 바와 같이 보로노페닐 화합물 i와 반응시켜 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물인 케토테트라하이드로 이미다조피리딘 화합물 q를 수득한다.

반응식 A 내지 C의 절차에 대한 많은 변형이 가능하고, 이러한 변형은 당업자에게 그 자체로 제안될 것이다. 본 발명의 화합물의 제조에 대한 구체적 세부사항은 이하의 실시예에 기재된다.

투여 및 약학 조성물

본 발명은, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세미성 또는 비-라세미성 혼합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의적으로, 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은, 유사한 유용성을 충족시키는 제제에 대한 임의의 허용되는 투여 양식으로 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적합한 용량 범위는 치료할 질환의 중증도, 대상의 나이 및 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태, 투여가 지시되는 적응증, 및 관련 전문의의 선호도 및 경험과 같은 많은 요인에 따라 전형적으로 1 내지 500 ㎎/일, 예컨대 1 내지 100 ㎎/일, 가장 바람직하게는 1 내지 30 ㎎/일이다. 이러한 질환 치료분야의 당업자들은 과도한 실험없이도 개인적 지식과 본원에서 개시된 바에 따라 소정 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확정할 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물은 (구강 투여 및 설하 투여를 포함한) 경구 투여, 직장 투여, 비강 투여, 국소 투여, 폐 투여, 질 투여, 또는 (근육 내 투여, 동맥 내 투여, 경막 내 투여, 피하 투여 및 정맥 내 투여를 포함한) 비경구 투여에 적합한 형태, 또는 흡입 또는 통기에 의해 투여하기에 적합한 형태를 포함한 약학 제형으로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 중증도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1 일 용량 요법을 이용하는 경구 투여 방식이다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 종래의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 용량 형태 내에 포함될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 용량 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 없이 통상적인 성분들을 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 단위 용량 형태는 사용될 의도된 1일 용량 범위에 부합되는 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구용으로서 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭서 또는 충전 캡슐제; 또는 직장 내 투여 또는 질 내 투여용의 좌제의 형태; 또는 비경구 투여용의 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 적합한 대표적인 단위 용량 형태는 정제 당 약 1 ㎎, 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100 ㎎의 활성 성분을 함유하는 제형이다.

본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 용량 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 용량 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제로는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 사쉐 (cachet), 좌제 및 분산가능한 과립제가 포함된다. 또한, 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말의 경우, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로 필수적인 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 목적하는 형태 및 크기로 압착된다. 분말 및 정제는 약 1 내지 약 70 %의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 적합한 담체는 비제한적으로, 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "제제"는, 담체를 갖거나 갖지 않은 활성 성분이 담체로 둘러싸여 회합되는 캡슐을 제공하는, 활성 성분과 담체로서의 캡슐화 물질로 이루어진 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 이와 유사하게, 사쉐 및 로젠지 (lozenge)도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 사쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.

경구 투여에 적합한 다른 형태는 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 형태 제제, 또는 액체 제제로 사용하기 바로 전에 전환되도록 계획된 고체 형태 제제가 포함된다. 에멀젼은 용액, 예를 들면 수성 프로필렌 글리콜 용액중에서 제조될 수 있거나, 예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아와 같은 에멀젼화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시킨 다음, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁제를 사용하여 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하며, 활성 성분 이외에도 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 (예를 들면, 주사, 예를 들면 일회 (bolus) 주사 또는 연속 주입에 의한) 비경구 투여용으로 제형화될 수 있으며, 앰풀, 예비-충전 주사기, 작은 부피 주입기 또는 방부제가 첨가된 다중-투여 용기 중의 단위 용량 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예를 들면 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예를 들면, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터 (예를 들면, 에틸 올레이트)를 들 수 있으며, 이들은 제형제, 예컨대 방부제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들면, 발열물질을 함유하지 않은 멸균수와 함께 사용하기 전에 구성하기 위하여 용액으로부터 멸균 고체를 무균 단리하거나 동결건조하여 수득한 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 표피에 국소투여하기 위하여 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면 적합한 증점제 및/또는 젤화제가 첨가된 수성 또는 유성 기재를 사용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재를 사용하여 제형화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강 내로 국소 투여하기에 적합한 제형은 향미 기재, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 약품을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기재 중에 활성 성분을 포함하는 향정 (pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.

본 발명의 화합물은 좌제로서 투여용으로 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 용융시킨 후 활성 성분을, 예를 들면 교반하면서 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 몰드 내에 부어 냉각되게 하여 고체화시킨다.

본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 담체를 함유하는 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포제 또는 분무제가 당해 분야에 적절한 것으로 공지되어 있다.

본 발명의 화합물은 비강 내 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단, 예를 들면 점적기구 (dropper), 피펫 또는 분무기를 사용하여 비강 내에 직접 적용할 수 있다. 이러한 제형은 단일 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기구 또는 피펫의 후자의 경우는, 적정한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 분무기의 경우는, 예를 들면 계량형 원자화 분무 펌프를 사용하여 달성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 특히 비강 내 투여를 비롯하여 기도에 에어로졸 투여하도록 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들면 약 5 μm 이하의 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단, 예를 들면 마이크론화 (micronization)에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본 (CFC), 예를 들면 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 추진제와 함께 가압 팩내에 공급된다. 또한, 에어로졸은 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량형 밸브에 의해 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP)과 같은 전분 유도체 내의 활성 화합물의 건조 분말, 예를 들면 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예를 들면 젤라틴으로 된 캡슐 또는 카트리지, 또는 블리스터 팩 내에 단위 투여 형태로 존재할 수 있으며, 이때 분말은 흡입기에 의해 투여될 수 있다.

필요에 따라, 제형은 활성 성분의 서방출 투여 또는 제어 방출 투여에 맞게 개조된 장용 코팅제 (enteric coating)로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 서방출이 필수적인 경우 및 치료 요법에 대한 환자의 순응도가 중요한 경우에 유리하다. 또한, 경피 전달 시스템 내의 화합물은 피부-접착성 고체 지지체에 종종 부착된다. 또한, 당해 화합물은 침투 증강제, 예를 들면 아존 (Azone)(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수도 있다. 서방출 전달 시스템은 수술이나 주사에 의해 피하 층 내에 피하 삽입된다. 피하 이식은 지질 가용성 막, 예를 들면 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들면 폴리락트산 내에 화합물을 캡슐화한다.

약학 제제는 단위 용량 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 분할된다. 단위 용량 형태는 포장된 제제, 즉 패킷화된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 별개의 양의 제제를 함유하는 패키지일 수 있다. 또한, 단위 용량 형태는 그 자체로 캡슐, 정제, 사쉐 또는 로젠지일 수 있거나, 포장된 형태 내에서 임의의 적절한 개수의 상기 형태 중 어느 하나일 수 있다.

다른 적합한 약학적 담체 및 이의 제형이 문헌 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형이 하기에 기재되어 있다.

유용성

본 발명의 화합물은 일반적으로 면역 질환의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 류마티스 관절염, 골 관절염, 건선 관절염, 패혈 관절염, 척추 관절증, 통풍 관절염, 전신 홍반 루푸스 및 청소년 관절염 및 기타 관절염 증상을 비롯한 관절염의 치료에 사용될 수 있다.

상기 화합물은 호흡기 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 기관지연축 등의 치료에 사용될 수 있다.

상기 화합물은 위장관 장애 ("GI 장애"), 예컨대 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 기타 담낭 장애, 신 산통 (renal colic), 설사형 IBS, GI 팽창과 관련된 통증 등의 치료에 사용될 수 있다.

상기 화합물은, 통증 증상, 예컨대 염증성 통증; 관절염 통증; 외과수술 통증; 장기 통증; 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증의 치료에 사용될 수 있다.

실시예

하기 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 실시할 수 있도록 제시된 것이다. 이들은 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것일 뿐 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.

달리 언급되지 않는 한, 융점 (즉, MP)을 비롯한 모든 온도는 섭씨 (℃) 단위이다. 기재된 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 반응이 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 반드시 직접 생성되지 않을 수 있음 (즉 하나 이상의 중간체가 혼합물 중에서 생성되고 최종적으로 기재된 및/또는 목적하는 생성물이 형성될 수도 있음)이 이해되어야 한다. 제조예 및 실시예에서 하기 약어가 사용될 수 있다.

약어의 목록

AcOH 아세트산

AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)

Atm. 기압

(BOC)₂O 다이-tert-부틸 다이카보네이트

DCM 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드

DIAD 다이이소프로필 아조다이카르복실레이트

DIPEA 다이이소프로필에틸아민

DMAP 4-다이메틸아미노피리딘

DME 1,2-다이메톡시에탄

DMF N,N -다이메틸포름아마이드

DMSO 다이메틸 설폭사이드

DPPF 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센

Et₂O 다이에틸에테르

EtOH 에탄올/에틸 알코올

EtOAc 에틸 아세테이트

HATU 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트메탄아미늄

HBTU O -벤조트라이아졸-1-일-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오 로포스페이트

HOBT 1-하이드록시벤조트라이아졸

HPLC 고압 액체 크로마토그래피

RP HPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피

i-PrOH 이소프로판올/이소프로필 알코올

LCMS 액체 크로마토그래프/질량 분석법

MeOH 메탄올/메틸 알코올

MW 마이크로파

NBS N-브로모석신이마이드

NMP 1-메틸-2-피롤리딘온

PSI 평방 인치 당 파운드

r.t. 실온

TBDMS tert-부틸다이메틸실릴

TFA 트라이플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

실시예 1: 4 -(3- (2,6-다이클로로벤조일)이미다조 [1,5- a ]피리딘-1-일)벤조산

단계 1: 에틸 2-(2,6- 다이클로로페닐 )-2- 옥소아세테이트

-70　℃에서 건조 THF (75 mL) 중 1,3-다이클로로벤젠 (4.41 g, 30 mmol)의 용액에 온도를 -65　℃ 내지 -70　℃로 유지하면서 1 시간 동안 N₂ 대기 하에 n-BuLi (12 mL, 30 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 첨가하였다. 슬러리를 -70　℃에서 45 분 동안 교반하였으며, 이후 온도를 -65　℃ 내지 -70　℃로 유지하면서 THF (25 mL) 중 다이에틸 옥살레이트의 용액 (4.38 g, 30 mmo1)을 1 시간 동안 적가하였다. 혼합물을 -70　℃에서 45 분 동안 교반하였다. 냉각 배스를 제거하고, 온도를 -20 ℃로 상승시켰다. 물 (75 mL) 중 NH₄Cl의 용액 (4 g)을 5 분 동안 첨가하였으며, 생성 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc (75 mL) 및 염수 (30 mL) 사이에서 분리하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 감압 하에서 농축하여 갈색 오일로 조질 표제 화합물 (6.5 g)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z = 263.9 [M+18]⁺.

단계 2: 2 -(2,6- 다이클로로페닐 )-2- 옥소아세트산

MeOH/THF/H₂O (1:1:1, 100 mL) 중 에틸 2-(2,6-다이클로로페닐)-2-옥소아세테이트 (3.2 g, 12.9 mmol)의 혼합물에 LiOH·H₂O (1.68 g, 40.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl로 pH 1까지 희석하였다. 혼합물을 감압 하에 건조될 때까지 증발시켰으며, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조하고 감압 하에 농축하여 황색 고체로 조질 표제 화합물 (2.8 g)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z = 218.9 [M+H]⁺.

단계 3: 2 -(2,6- 다이클로로페닐 )-2-옥소- N -(피리딘-2- 일메틸 ) 아세트아마이드

0 ℃에서 DCM (50 mL) 중 2-(2,6-다이클로로페닐)-2-옥소아세트산 (2.8 g, 12.8 mmol)의 혼합물에 옥살일 클로라이드(3.2 g, 25.6 mmol) 및 DMF (1 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고 이후 감압 하에서 농축하였다. 잔사에 피리딘-2-일메탄아민 (920 mg, 8.5 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하여 녹색 고체로 조질 표제 화합물 (1.3 g)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z = 309.0 [M+H]⁺.

단계 4: (2,6- 다이클로로페닐 )( 이미다조[1,5- a ]피리딘 -3-일) 메탄온

POCl₃ (50 mL) 중 2-(2,6-다이클로로페닐)-2-옥소-N-(피리딘-2-일메틸)아세트아마이드 (1.2 g, 3.9 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고 포화 수성 NaHCO₃ (15 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 석유 에테르/DCM)로 정제하여 황색 고체로 표제 화합물 (400 mg, 수율 35 %)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z = 291.0 [M+H]⁺.

단계 5: (1- 브로모이미다조[1,5- a ]피리딘 -3-일)(2,6- 다이클로로페닐 ) 메탄온

DCM (10 mL) 중 (2,6-다이클로로페닐)(이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온 (200 mg, 0.69 mmol)의 혼합물에 NBS (135 mg, 0.76 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 감압 하에 농축하여 황색 고체로 표제 화합물 (250 mg, 수율 99 %)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z = 368.9 [M+H]⁺.

단계 6: 4 -(3- (2,6-다이클로로벤조일)이미다조 [1,5-a]피리딘-1-일)벤조산

CH₃CN (10 mL) 중 (1-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)(2,6-다이클로로페닐)메탄온 (80 mg, 1.2 mmol)의 혼합물에 4-보로노벤조산 (0.40 g, 2.4 mmol), PdCl₂(dppf) (87 mg, 0.12 mmol) 및 K₃PO₄ (760 mg, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 16 시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 이후 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로 표제 화합물 (55 mg, 60 %)을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 2H), 7.60 -7.57 (m, 1H) , 7.52 - 7.49 (m, 1H); (COOH의 양성자는 ¹H NMR에 나타내지 않았음). LCMS (ESI): m/z = 411.3 [M+H]⁺.

실시예 2: 4 -(6- (2,6-다이클로로벤조일)이미다조 [1,5- a ]피리미딘-8-일)벤조산

단계 1: 2 -(2,6- 다이클로로페닐 )-2-옥소- N -(피리미딘-2- 일메틸 ) 아세트아마이드

0 ℃에서 DCM (50 mL) 중 2-(2,6-다이클로로페닐)-2-옥소아세트산 (800 mg, 3.67 mmol)의 혼합물에 옥살일 클로라이드 (920 mg, 7.33 mmol) 및 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고 이후 감압 하에 농축하였다. 잔사에 피리미딘-2-일메탄아민 (320 mg, 2.93 mmol)을 첨가하고 생성 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ (30 mL x 2), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 감압 하에 농축하여 녹색 고체로 조질 표제 화합물 (750 mg)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z = 310.1 [M+H]⁺.

단계 2: (2,6- 다이클로로페닐 )( 이미다조[1,5- a ]피리미딘 -6-일) 메탄온

POCl₃ (30 mL) 중 2-(2,6-다이클로로페닐)-2-옥소-N-(피리미딘-2-일메틸)아세트아마이드 (750 mg, 2.42 mmol)의 혼합물의 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔사를 DCM 중에 용해시켰다. 생성 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ (15 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/DCM)로 정제하여 황색 고체로 표제 화합물 (300 mg, 수율 43 %)을 얻었다. LCMS (ESI): m/z = 292.2 [M+H]⁺.

단계 3: (8- 브로모이미다조[1,5- a ]피리미딘 -6-일)(2,6- 다이클로로페닐 ) 메탄온

DCM (10 mL) 중 (2,6-다이클로로페닐)(이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일)메탄온 (202 mg, 0.69 mmol)의 혼합물에 NBS (135 mg, 0.76 mmol)를 첨가하고 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 x 5 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하여 황색 고체로 조질 표제 화합물 (255 mg)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z = 369.9 [M+H]⁺.

단계 4: 메틸 4-(6- (2,6-다이클로로벤조일)이미다조 [1,5-a]피리미딘-8-일) 벤조에이트

CH₃CN (6 mL) 중 (8-브로모이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일)(2,6-다이클로로페닐)메탄온 (100 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에 4-(메톡시카본일)페닐보론산(97 mg, 0.54 mmol), PdCl₂(dppf) (27 mg, 0.030 mmol) 및 K₃PO₄ (163 mg, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3 회 진공/아르곤 플러슁 시키고 85　℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (4:1 석유 에테르/EtOAc)로 정제하여 황색 고체로 표제 화합물 (78 mg, 수율 68 %)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z = 426.2 [M+H]⁺.

단계 5: 4 -(6- (2,6-다이클로로벤조일)이미다조 [1,5-a]피리미딘-8-일)벤조산

THF (10 mL) 및 H₂O (1 mL) 중 메틸 4-(6-(2,6-다이클로로벤조일)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일)벤조에이트 (78 mg, 0.18 mmol)의 용액에 LiOH (76 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 물을 첨가하고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 역상 제조용 HPLC로 정제하여 황색 고체로 표제 화합물 (66 mg, 수율 87 %)을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.60-7.67 (m, 3H), 7.54-7.56 (m, 1H); (COOH의 양성자는 NMR에 나타내지 않았음). LCMS (ESI): m/z = 412.1 [M+H]⁺.

실시예 3: 4 -(3- (2-(트라이플루오로메틸)벤조일)이미다조 [1,5- a ]피리딘-1-일)벤조산

단계 1: 이미다조[1,5- a ]피리딘 -3- 일(2-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온

-50　℃에서 건조 THF(40 mL) 중 이미다조[1,5-a]피리딘 (1.18 g, 10.0 mmol)의 용액에 아르곤 대기 하에 n-BuLi (4.0 mL, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -15　℃에서 1 시간 동안 교반하고 이후 온도를 -65　℃ 내지 -60　℃로 유지하면서 THF (10 mL) 중 2-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드의 용액 (2.08 g, 10.0 mmo1)을 10 분 동안 적가하였다. 생성 혼합물을 -70　℃에서 1 시간 더 교반하였다. 냉각 배스를 제거하고 온도를 - 20　℃로 상승시켰다. 이후 물 (20 mL) 중 NH₄Cl (4.0 g)의 용액을 5분 동안 첨가하였다. 생성 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc (75 mL) 및 염수 (50 mL) 사이에서 분리하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 석유 에테르/DCM)로 정제하여 황색 고체로 표제 화합물 (1.1 g, 수율 38 %)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z = 291.1 [M+H]⁺.

단계 2: (1- 브로모이미다조[1,5- a ]피리딘 -3-일)(2-( 트라이플루오로메틸 )페닐)

DCM (50 mL) 중 이미다조[1,5-a]피리딘-3-일(2-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온 (1.45 g, 5.0 mmol)의 혼합물에 NBS (890 mg, 5.0 mmol)를 첨가하고 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 x 50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하여 황색 고체로 조질 표제 화합물(1.80 g)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z = 369.0 [M+H]⁺.

단계 3. 메틸 4-(3- (2-(트라이플루오로메틸)벤조일)이미다조 [1,5- a ]피리딘-1-일)벤조에이트

CH₃CN (3 mL) 및 H₂O (1 mL) 중 (1-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)(2-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온 (72 mg, 0.19 mmol), 4-(메톡시카본일)페닐보론산(41.4 mg, 0.23 mmol), K₃PO₄ (121 mg, 0.57 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (15.5 mg, 0.019 mmol)의 혼합물을 3 회 진공/아르곤 플러슁 시키고 85　℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 ?칭하고 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하여 황색 고체로 조질 표제 화합물 (56 mg)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z = 425.1 [M+H]⁺.

단계 4. 4-(3- (2-(트라이플루오로메틸)벤조일)이미다조 [1,5-a]피리딘-1-일)벤조산

THF (10 mL) 및 H₂O (1 mL) 중 메틸 4-(3-(2-(트라이플루오로메틸)벤조일)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)벤조에이트 (56 mg, 0.13 mmol)의 용액에 LiOH (54 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 역상 제조용 HPLC로 정제하여 황색 고체로 표제 화합물 (35 mg, 수율 44.9%)을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.78 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94-7.91 (m, 3H), 7.83-7.77 (m, 3H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H); (COOH의 양성자는 NMR에 나타내지 않았음). LCMS (ESI): m/z = 411.1 [M+H]⁺.

실시예 4: 4 -(3-(2-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조일 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,5- a ]피리딘 -1-일)벤조산

단계 1: (5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,5- a ]피리딘 -3-일)(2-( 트라이플루오로메틸 )페닐)메탄올

아세트산 (10 mL) 중 이미다조[1,5-a]피리딘-3-일(2-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온 (500 mg, 1.72 mmol) 및 PtO₂ (80 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 40　℃에서 H₂(60 기압) 하에 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 연황색 고체로 조질 표제 화합물 (320 mg)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z = 297.1 [M+H]⁺.

단계 2: (5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,5- a ]피리딘 -3-일)(2-( 트라이플루오로메틸 )페닐)메탄온

CH₂Cl₂ (10 mL) 중 (5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄올 (320 mg, 1.08 mmol)의 혼합물에 MnO₂ (141 mg, 1.62 mmol)를 첨가하고 혼합물을 40　℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 담황색 고체로 조질 표제 화합물 (300 mg)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z = 295.1 [M+H]⁺.

단계 3: (1-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5- a ]피리딘-3-일)(2-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온

DCM (10 mL) 중 (5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-메탄온 (300 mg, 1.02 mmol)의 혼합물에 NBS (182 mg, 1.02 mmol)를 첨가하고 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL x 3)로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (2:1 석유 에테르/DCM)로 정제하고 황색 고체로 표제 화합물 (350 mg, 수율 92 %)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z = 295.1 [M+H]⁺.

단계 4: 메틸 4-(3-(2-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조일 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,5- a ]피리딘-1 -일)벤조에이트

CH₃CN (6 mL) 중 (1-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)(2-(트라이플루오로메틸)-페닐)메탄온 (150 mg, 0.40 mmol)의 혼합물에 4-(메톡시카본일)페닐보론산 (108 mg, 0.60 mmol), PdCl₂ (dppf) (33 mg, 0.040 mmol) 및 K₃PO₄ (242 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3 회 진공/아르곤 플러슁 시키고 85　℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (4:1 석유 에테르/EtOAc)로 정제하고 황색 고체로 표제 화합물 (86 mg, 수율 50 %)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z = 429.2 [M+H]⁺.

단계 5: 4 -(3-(2-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조일 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 -1-일)벤조산

THF (10 mL) 및 H₂O (1 mL) 중 메틸 4-(3-(2-(트라이플루오로메틸)벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]-피리딘-1-일)벤조에이트 (86 mg, 0.20 mmol)의 용액에 LiOH (84 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 물을 첨가하고 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 역상 제조용 HPLC로 정제하고 황색 고체로 표제 화합물 (42 mg, 수율 51 %)을 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ 7.92-7.94 (m, 2H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 3H), 4.49-4.52 (m, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 2.00-2.01 (m, 2H), 1.87-1.89 (m, 2H); (COOH의 양성자는 NMR에 나타내지 않았음). LCMS (ESI): m/z = 415.0 [M+H]⁺.

실시예 5: 1 -(3- (2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)벤조일)이미다조[1,5-a]피리딘 -1-일)피페리딘-4-카르복시산

단계 1: 에틸 1-(3- (2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)벤조일)이미다조[1,5-a]피리딘 -1-일)피페리딘-4-카르복실레이트

(1-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)(2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)페닐) 메탄온을 실시예 1의 단계 1 내지 5에 기재된 대로 제조하였다. 1,4-다이옥산 (20 mL) 중 (1-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)(2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온 (202 mg, 0.5 mmol), 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (80 mg, 0.5 mmol), Pd₂(dba)₃ (23 mg, 0.025 mmol), 잰트포스(Xantphos) (14 mg, 0.025　mmol), Cs₂CO₃ (326 mg, 1 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 질소 가스 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르 0-20 %)로 정제하여 황색 고체로 에틸 1-(3-(2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)벤조일)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (300 mg, 85 %)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z =　480.1 [M+H]⁺.

단계 2: 1 -(3- (2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)벤조일)이미다조[1,5-a]피리딘 -1-일)피페리딘-4-카르복시산

MeOH (20 mL) 중 에틸 1-(3-(2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)벤조일)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.41 mmol)의 용액에 H₂O (2 mL) 중 LiOH (100 mg, 4.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50　℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 황색 고체로 1-(3-(2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)벤조일)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)피페리딘-4-카르복시산 (150 mg, 75 %)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d ₄)δ 9.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z =452.1 [M+H]⁺.

상기 화합물, 및 상기 절차를 사용하여 제조된 추가 화합물을, 선택된 화합물에 대한 실시예 6의 EC₅₀ 값과 함께 하기 표 1에 제시하였다.

실시예 6: RORc 공활성제 펩타이드 결합 분석

블랙 384 플러스 에프 프록시플레이트 (퍼킨 엘머(Perkin-Elmer) 6008269)에서 16 μL의 반응 부피로 분석을 수행하였다. 시험 리간드를 제외한 모든 분석성분들을 5 mM DTT를 함유하는 공동 조절자 완충제 D (인비트로겐(Invitrogen) PV4420)에 혼합하고 최종 농도의 2 배로 8 μL 부피로 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 5 mM DTT 및 4 % DMSO를 함유하는 공동 조절자 완충제 D가 8 μL 담긴 웰에 최종 농도의 2 배로 시험 리간드를 첨가하였다. 최종 인큐베이션은 1x 공동 조절자 완충제 D, 5 mM DTT, 시험 리간드, 2 % DMSO, 50 nM 비오티닐 -CPSSHSSLTERKHKILHRLLQEGSPS (아메리칸 펩타이드 캄파니; 미국 캘리포니아 주 비스타), 2 nM 유로피움 (Europium) 항-GST (시스바이오 (Cisbio) 61GSTKLB), 12.5 nM 스트렙타비딘-D2 (시스바이오 610SADAB), 50 mM KF, 및 10 nM의, N-말단 6xHis-GST-tag 및 액세션 (Accession) NP_005051의 잔기 262-507을 함유하는 박테리아-발현된 인간 RORc 리간드 결합 도메인 단백질을 함유하였다. 열 개의 시험 리간드 농도를 2 회씩 반복하여 시험하였다. 반응 플레이트를 3 시간 동안 암실 및 실온 (22-23 ℃)에서 인큐베이션한 후, 플레이트를 엔비젼 (EnVision) 플레이트 리더 (퍼킨 엘머)로 판독하고 그 다음 유로피움/D2 HTRF 프로토콜 (ex 320, em 615 및 665, 지체 시간 100 초, 100 플래쉬, 500 μs 윈도우)로 판독하였다. 665 nm에서 시간-분해 FRET 신호를 615 nm에서의 값으로 나누어 각 웰의 신호 비를 생성하였다. RORc 및 펩타이드를 함유하고 시험 리간드를 함유하지 않는 웰의 신호 비를 평균내어 0 % 효과로 설정하고, 공활성자 펩타이드를 함유하고 RORc를 함유하지 않는 블랭크 웰의 신호 비를 평균내어 -100 % 효과로 설정하였다. RORc는 이 분석에서 기초 (basal)(구성) 신호를 나타내고, 시험 리간드는 이 기초 신호 수준에 대해 상대적인 신호 비를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. RORc 작용제는 이 분석에서 상기 신호 비를 증가시키고 양성 % 효과값을 야기한다. 역 작용제는 상기 신호 비를 감소시키고, 음성 % 효과값을 야기한다. EC₅₀ 값은, 절반-최대 효과 (증가 또는 감소된 분석 신호)를 제공하는 시험 화합물의 농도이고, 하기 방정식을 사용하여 진데이타 스크리너^® 소프트웨어 (Genedata Screener^® software, 진데이타; 스위스 바젤)에 의해 계산된다:

% 효과 = S₀ + {(S_inf - S₀)/[1+(10^logEC50/10^c)ⁿ]}

상기 식에서, S₀은 시험 화합물의 농도가 0일 때의 활성 수준이고, S_inf는 시험 화합물의 농도가 무한대인 때의 활성 수준이고, EC₅₀은 활성이 최대 효과의 50 %에 도달했을 때의 농도이고, c는 용량-반응 곡선 플롯의 x-축 값에 상응하는 로그 단위 농도이고, n은 힐 (Hill) 계수 (EC₅₀에서 곡선의 기울기)이다.

실시예 7: 관절염 마우스 모델

8 내지 10 주령 수컷 DBA/1 (DBA/1OlaHsd, 할란 래보라토리즈(Harlan Laboratories)) 마우스를 특정 병원체 제거 (SPF) 동물 시설에 수용한다. 꼬리 기부에 콜라겐을 2 회 피하 주입하여 관절염을 유도한다. 초기 주입 (0 일)은, 소 유형 II 콜라겐 (2 mg/mL, 콘드렉스 (Chondrex), 미국 워싱턴주 레드몬드)이 결핵균 (M. tuberculosis)(4 mg/ml, 콘드렉스)을 함유하는 동일 부피의 CFA에 유화된 것을 사용한다. 29 일에, CII 부스터 주사를 불완전 프로인트 보조약 (IFA)에 유화시킨다. 각 동물은 마우스 몸통으로부터 2 내지 3 cm의 꼬리에 피하/피내 주입으로 유화액 0.1 ml를 투여받는다. 부스터 주입 부위는 초기 주입 부위 근처이지만 그와 달리 동물의 몸통에 더 가깝게 위치한다. OR-1050을 상기한 바와 같이 HRC-6에서 제형화하였다. 평일에 동물은 2 회 용량 (오전 및 오후)의 HRC-6 또는 50 mg/kg의 OR-1050 (25 ml/kg)를 경구 투여받는다. 주말에는 100 mg/kg의 단일 용량을 투여받는다 (5 ml/kg).

하기의 정성적 등급을 기준으로 마우스를 CIA의 임상적 증후에 대해 매일 관찰한다. 각 발을 개별적으로 검사하고 점수를 매겼다.

등급 0: 정상,

등급 1: 발목에 약하지만 확실한 발적 및 종창이 있거나 발병된 발가락수에 관계없이 개별적인 발가락으로 제한되는 분명한 발적 및 종창이 있음,

등급 2: 발목에 보통의 발적 및 종창이 있음,

등급 3: 발가락을 포함한 전체 발에 심각한 발적 및 종창이 있음,

등급 4: 여러 관절을 포함하여 다리에 최대로 염증이 생김.

각 동물에 대해 누적 질환 중증도를 평가하기 위해 24 내지 48 일에 매일 뒷발 측정치의 합을 합계내어 각 동물에 대해 곡선 하 면적을 산출한다.

실시예 8: 근육 경화증 마우스 모델 I

C57BL/6 스트레인에 속하는 체중 17 내지 20 g의 4 내지 6주령 암컷 마우스에 대해 실험을 수행한다. 95 %의 순수 합성 미엘린 올리고덴드로사이트 당단백질 펩타이드 35-55 (MOG₃₅ _-55) (인비트로겐)를 사용하여 실험적인 자가면역 뇌척수염 (EAE)을 능동적으로 유도한다. 각각의 마우스를 마취시키고, 100 μL의 포스페이트-완충된 염수에 유화된 200 μg의 MOG₃₅ _-55 펩타이드 및 15 μg의 키리자 (Quilija) 나무 껍질 유래 사포닌 추출물을 투여한다. 25 μL 부피를 네 군데의 측면 영역에 피하로 주입한다. 마우스에 또한 200 μL 의 PBS 중 200 ng 의 백일해 독소를 복강 내 주입한다. 48 시간 후 제 2의 동일한 백일해 독소를 주사한다.

본 발명의 화합물을 선택된 용량으로 투여한다. 대조군 동물에게 25 μL의 DMSO를 투여한다. 매일 치료하는 것을, 면역화 후 26 일에서 36 일로 연장한다. 면역화 후 0 일부터 60 일까지 매일 임상 등급을 수득한다. 임상 신호는 하기의 프로토콜을 이용하여 등급을 매긴다(문헌 [Eugster et al., Eur J Immunol 2001, 31, 2302-2312] 참조):

0, 검출될 수 있는 신호 없음;

0.5, 꼬리 말초 부분 무기력함, 굽은 외관 및 조용히 가만히 있음;

1, 완전히 무기력한 꼬리;

1.5, 무기력한 꼬리 및 뒷다리 약화 (불안정한 보행 및 뒷다리를 이용해 잡는 것이 불량함);

2, 한쪽 뒷다리 부분적인 마비;

2.5, 양쪽 뒷다리 마비;

3, 완전한 양쪽 뒷다리 마비;

3.5, 완전한 뒷다리 마비 및 한쪽 앞다리 마비;

4, 뒷다리 및 앞다리 모두 마비.

EAE 마우스의 CNS로부터의 박편에 대해 조직학적으로 염증 및 탈수초화를 평가할 수 있다. 마우스를 30 일 또는 60 일 후 희생시키고 전체 척추를 제거하고 0.32 M 수크로오스 용액에 밤새 4 ℃ 하에 둔다. 조직을 준비하고 박편화한다. 룩솔 (Luxol) 패스트 블루 염색을 사용하여 탈수초화 영역을 관찰한다. 헤마톡실린 및 에오신 염색을 사용하여 단핵 세포의 핵을 어둡게 염색함으로써 염증 영역을 두드러지게한다. H&E로 염색한 면역 세포를 광 현미경 하에서 맹검 방식으로 계수한다. 박편들을 회색 및 백색 물질로 분리하고 각 분획을 수동으로 계수한 다음 합하여 상기 박편에 대한 총계를 구한다. 항-CD3+ 모노클로날 항체를 이용해 T 세포를 면역표지한다. 세척 후, 박편들을 염소 항-래트 HRP 2차 항체와 함께 인큐베이션한다. 이어서 박편들을 세척하고 메틸 그린으로 대비 염색한다. 면역화 후 30 일 및 60 일에 마우스로부터 분리된 비장세포 (splenocyte)를 용해 완충제로 처리하여 적혈구를 제거한다. 이후, 세포를 PBS 중에 재현탁시키고 계수한다. 약 3×10⁶ 세포/mL의 밀도에서 세포를, 20 μg/mL의 MOG 펩타이드와 함께 밤새 인큐베이션한다. 자극 세포로부터의 상청액을 적절한 마우스 IFN-감마 면역분석 시스템을 이용하여 IFN-감마 단백질 수준에 대해 분석한다.

실시예 9: 근육 경화증 마우스 모델 II

이 모델에서, 암컷 설치류를 아이소플루레인으로 마취시키고 1 mg/mL의 신경성 항체 (예를 들어, 미엘린 베이직 단백질, 미엘린 올리고덴드로사이트 당단백질, 단백지질 단백질) 및 4 mg/mL의 결핵균 (mycobacterium tuberculosis)을 함유하는 프로인트 불완전 보조제 (Freund's Incomplete Adjuvant)를 이 연구의 0 일에 등의 2 부위에 주입한다. 이후 대상 화합물의 유효량을 0 일부터 연구가 끝날 때까지 매일 피하, 복강 내 또는 구강으로 투여한다. 매일 마비 수준을 관찰하여 약효의 척도로 간주한다.

실시예 10: 건선 마우스 모델 I

심각한 결합 면역결핍 (SCID) 마우스 모델을, 인간의 건선을 치료하기 위한 화합물의 효능을 평가하는 데 사용할 수 있다 (문헌 [Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34;] 및 [Bhagavathula et al., J Pharmacol Expt'l Therapeutics 2008, 324(3), 938-947]). 간단히, SCID 마우스를 조직 수용체로 사용한다. 각각의 정상 또는 건선 지원자 (인간)에 대한 생검을 수용 마우스의 등 표면 상에 이식한다. 이식 1 내지 2 주 후 치료를 시작한다. 인간 피부 이식물을 지닌 동물을 치료군으로 나눈다. 동물을 14 일 동안 매일 2 회 치료한다. 치료 마지막에, 동물 사진을 찍고 안락사시킨다. 이식된 인간 조직을 주변 마우스 피부와 함께 외과적으로 제거하고 10 % 포르말린으로 고정하고 현미경 관찰을 위한 샘플을 수득한다. 상피 두께를 측정한다. 조직 박편을 증식 관련 항원 Ki-67에 대한 항체로 염색하고, 이식된 조직에서 인간 T 림프구를 검출하기 위한 항-인간 CD3+ 단일 클론 항체로 염색한다. 또한 박편을 c-myc 및 베타-카테닌에 대한 항체로 조사한다. 치료에 대한 양성 반응은 건선 피부 이식체의 평균 상피 두께에서의 감소로 나타난다. 양성 반응은 또한 케라틴 세포에서 Ki-67의 감소된 발현과 관련이 있다.

실시예 11: 건선 마우스 모델 II

피부 염증의 이미드퀴모드 모델 (문헌 [Fits et al, Journal of Immunology, 2009, 182: 5836-5845])을 사용하여, 10 내지 12 주령의 BALB/c, Il17c+/+, Il17c-/-, Il17re+/+ 또는 Il17re-/- 마우스에, 50 mg의 알다라 (Aldara) 크림 (그레이스웨이 (Graceway) 중의 5 % 이미드퀴모드, 3M)을, 면도시킨 마우스 등 및 마우스 오른쪽 귀에 5 일 동안 매일 투여하였다. 임상 점수 매기기 및 귀 두께 측정을 매일 수행하였다. 점수 매기기는 건선 증상의 징후, 예를 들면 홍반의 증상, 스케일링 및 두께에 기초하여 수행하였다:

0, 질환 없음.

1, 작은 면적에 관련된 매우 약한 비후 및 스케일링을 수반하는 매우 약한 홍반.

2, 작은 면적에 관련된 약한 비후 및 스케일링을 수반하는 약한 홍반.

3, 작은 면적 (< 25 %)에 관련된 중간 정도의 비후 및 스케일링 (불규칙적이고 고르지 못함)을 수반하는 중간 정도의 홍반.

4, 중간 정도의 면적 (25 - 50 %)에 관련된 뚜렷한 비후 및 스케일링 (불규칙적이고 고르지 못함)을 수반하는 심한 홍반.

5, 큰 면적 (> 50 %)에 관련된 뚜렷한 비후 및 스케일링 (불규칙적이고 고르지 못함)을 수반하는 심한 홍반.

조직학적 평가를 위해 5 일에 귀 및 등 조직을 수집하였다. 건선의 이미드퀴모드 (IMQ) 마우스 모델에서 화합물의 효능을 비교한다. Balb/c 마우스 (10 마리의 수컷/군)에, 상기 기술한 바와 같이, 면도한 마우스의 등 및 오른쪽 귀에 국소 IMQ (5 % 크림)를 5 일 동안 매일 투여하였다. -5 일 내지 5 일까지 경구 투여량의 대표 화합물 또는 DMF (45 또는 90 mg-eq MMF/kg, 1 일 2 회) 또는 비히클을 동물에 투여하였다. 홍반 점수는 1차적인 결과 척도이다. 수컷 Balb/C 마우스에서 10 일 동안 90 mg-eq MMF/kg BID의 경구 투여량으로 시험한 화합물의 홍반 점수 값을 하기 표 3 에 나타낸다. 데이터는 본 개시의 화합물이 DMF와 효력이 동등함을 보여준다.

실시예 12: 과민성 장 질환 마우스 모델 I

염증성 장 질환의 치료의 유효성은 문헌 [Jurjus et al., J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92]; [Villegas et al., Int'l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741]; 및 [Murakami et al., Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261]에 기재된 대로 평가할 수 있다. 간단히, 암컷 ICR 마우스를 치료군으로 나누어, 물 (대조군), 실험 시작 시 대장염을 유도하기 위한 수돗물 중 5 % DSS, 또는 다양한 농도의 시험 화합물을 투여한다. 시험 화합물을 1 주 동안 투여한 후, 시험 화합물을 처리받는 군에 1 주 동안 수돗물 중 5 % DSS 를 또한 투여한다. 실험 마지막에, 모든 마우스를 희생시키고 대장을 제거한다. 결장 점막 샘플을 수득하고 균질화한다. 전염증성 매개체 (예를 들어, IL-1 알파, IL-1 베타, TNF-알파, PGE2 및 PGF2알파) 및 단백질 농도를 정량화한다. 각각의 절단된 대장을 조직학적으로 검사하고 결장 손상에 대해 점수를 매긴다.

실시예 13: 만성 폐쇄성 폐 질환 마우스 모델

문헌 [Martorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835]; 및 [Cavarra et al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890]의 담배 흡연 모델을 폐 기종 (emphysema) 치료의 효과를 평가하는 데 사용할 수 있다. 간단히, 6 주령 C57B1/6J 수컷 마우스를 실내 공기 또는 담배 5 개피의 연기에 20 분 동안 노출시킨다. 급성 연구를 위하여, 마우스를 각 40 마리씩 3 개의 군으로 나눈다. 그 다음 이 군들을 다음과 같이 각 10 마리씩 4 개의 하위군으로 나눈다: (1) 치료 없음/공기 노출; (2) 치료 없음/연기 노출; (3) 시험 화합물의 제 1 투여 + 연기 노출; 및 (4) 시험 화합물의 제 2 투여. 제 1 군에서는, 노출 종료 시에 기관지폐포 세척액에서 트롤록스 등가 산화 방지 성능을 평가한다. 제 2 군에서는, 시판 사이토카인 패널을 사용하여 4 시간째에 기관지폐포 세척액에서 사이토카인 및 케모카인을 측정하고; 제 3 군에서는 24 시간째에 기관지폐포 세척액의 세포 수를 평가한다.

만성 연구를 위해, 7 개월 동안 일주일에 5 일씩 실내 공기 또는 1 일당 담배 3 개피의 연기에 노출시킨다. 5 개 군의 동물을 사용한다: (1) 치료 없음/공기 노출; (2) 시험 화합물의 제 1 투여 + 공기 노출; (3) 치료 없음/연기 노출; (4) 시험 화합물의 제 2 투여 + 연기 노출; 및 (5) 시험 화합물의 제 1 투여 + 연기 노출. 실내 공기 또는 담배 연기에 만성적으로 7 개월간 노출된 후, 각각의 군으로부터 5 내지 12 마리의 동물을 희생시키고 폐를 포르말린으로 기관내 고정한다. 물로 대체함으로써 폐의 부피를 측정한다. 폐를 염색한다. 폐 기종의 평가는 평균 선형 절편 (intercept) 및 내부 표면적을 포함한다. 면역조직화학적으로 항-마우스 Mac-3 단일 클론 항체로 표지된 대식세포의 부피 밀도를 점 계수에 의해 측정한다. 데스모신의 확인을 위한 과요오드산-시프 (schiff) 염색에 하나 이상의 중간 크기의 기관지/폐가 양성을 보일 때 마우스가 배상 (goblet) 세포 변질을 갖는 것으로 여겨지며, 신선한 폐를 균질화하고, 가공하고 고압 액체 크로마토그래피로 분석한다.

실시예 14: 천식 마우스 모델

1 회 흡입 알레르겐 시험이 일부 개인 및 동물 모델에서는 기도 반응성의 급성 증가를 유도할 수 있다. 그러나, 반복되는 알레르겐 흡입은 더 확연하고 일관성있는 장기간의 기도 반응성의 증가를 보여주었다. 이 장기간 반복되는 알레르겐 흡입 마우스 모델은, 폐에서의 알레르기성 질환의 장기적 영향을 연구하고, 인간 폐에서 기도 과민반응성의 유도와 관련된 세포, 기전, 분자 및 조절자를 설명하기 위하여 사용되어 왔다.

결정성 OVA를 피어스 케미칼 캄파니 (Pierce Chem. Co.)(미국 일리노이주 락포드)로부터, 알루미늄 칼륨 설페이트 (알룸)를 시그마 케미칼 캄파니 (Sigma Chem. Co.)(미국 미네소타주 세인트 루이스)로부터, 무-발열원 증류수를 박스터 헬스케어 코포레이션 (Baxter, Healthcare Corporation)(미국 일리노이주 디어필드)으로부터, 0.9 % 나트륨 클로라이드 (생리 식염수)를 림포메드 (Lymphomed) (미국 일리노이주 디어필드)로부터, 트랩솔 (Trappsol)^TM HPB-L100 (수성 하이드록시프로필 베타사이클로덱스트린; 45 질량/부피 % 수용액)을 사이클로덱스트린 테크놀로지 디벨롭먼트 인코포레이티드 (미국 플로리다주 게인스빌)으로부터 수득한다. OVA (생리 식염수 중 500 μg/ml)를 동일 부피의, 증류수 중 10 % (질량/부피) 알룸과 혼합한다. 60 분 동안 실온에서 인큐베이션한 혼합물 (10 N NaOH를 사용하여 pH 6.5)을 750 g에서 5 분 동안 원심분리하고, 펠렛을 증류수 중에 원래 부피로 재현탁시켜 1 시간 내에 사용한다. 선택적 5-리폭시게나아제 저해제, 질류톤 (Zileuton)(N-[1-벤조[b]티엔-2-일에틸]-N-하이드록시우레아; 문헌 [J. Pharmacol Exp Ther. 1991; 256: 929-937])을 트랩솔^TM (히스타텍 인코포레이티드 (Histatek, Inc., 미국 워싱턴주 시애틀) 중에 용해시켜 비만 세포 탈과립 저해제, f-Met-Leu-Phe-Phe ("HK-X")를 제공한다.

암컷 BALB/c Once (6 내지 8 주령)에게 0.2 ml (100 μg)의 OVA 및 알룸을 상이한 프로토콜의 기준 (도 5A) 및 해상도 (도 5B)로 복강 내 주입한다 (문헌 [J. Exp Med.1996; 184: 1483-1494]). 마우스를 다른 날에, 생리 식염수 중 케타민 (0.44 mg/ml)/자일라진 (6.3 mg/ml) 0.2 ml를 복강 내 주입하여 마취시킨 다음, 0.05 ml의 생리 식염수 중 100 μg의 OVA의 비강 내 투여 및 0.05 ml의 생리 식염수 중 50 μg의 OVA의 비강 내 투여를 수행한다. 두 대조군을 사용하며, 이때 제 1 군에는 생리 식염수 및 알룸을 복강 내 투여하고 알룸 없이 생리 식염수를 비강 내 투여하고, 제 2 군에는 OVA를 알룸과 함께 복강 내 투여하고, 알룸 없이 OVA를 비강 내 투여하고, 생리 식염수 단독으로 투여한다.

기관 및 왼쪽 폐 (오른쪽 폐는 하기에 기술하는 기관지폐포 세척 ("BAL")에 사용할 수 있다)를 수득하고 실온에서 약 15시간 동안 10 % 중성 포름알데하이드 용액에 고정시킨다. 파라핀에 포매시킨 후에, 조직을 5 μm 절편으로 자르고 추가로 상이한 염색 또는 면역표지를 진행한다. 세포 수를 계수하기 위해 디스콤브 (Discombe) 호산성 백혈구 염색을 메틸렌 블루의 대비 염색과 함께 사용한다. 단위 기도 면적 (2,200 μm²) 당 호산성 백혈구의 수를 형태계측법 (문헌 [J. Pathol. 1992; 166: 395-404]; [Am Rev Respir Dis. 1993; 147:448-456])에 의해 확인한다. 섬유증은 마손 (Masson) 삼색 염색법으로 확인한다. 기도 점액을 하기 염색 방법으로 확인한다: 메틸렌 블루, 헤마톡실린 및 에오신, 뮤시카르민 (mucicarmine), 알시안 블루 (alcian blue) 및 알시안 블루/과요오드산-시프 (PAS) 반응 (문헌 [Troyer, H., "Carbohydrates" in Principles and Techniques of Histochemistry, Little, Brown and Company, Boston, Mass., 1980: 89-121]; [Sheehan, D. C., et al., "Carbohydrates" in Theory and Practice of Histotechnology, Battle Press, Columbus, Ohio, 1980: 159-179]). 뮤신을 뮤시카르민 용액으로 염색하고, 메타닐 옐로우 대비염색을 수행한다. 산성 뮤신 및 황산화 뮤코물질을 pH 2.5의 알시안 블루로 염색하고, 뉴클리어 패스트 레드 대비염색을 사용한다. 중성 및 산성 뮤코물질을 알시안 블루 (pH 2.5), 및 PAS 반응으로 확인한다. 기도의 점액 플러깅의 정도 (지름 0.5-0.8 mm) 또한 형태 계측법에 의해 평가한다. 점액에 의한 기도 지름의 폐색 백분율을 0부터 4+ 까지의 반정량적인 스케일로 분류한다. 조직학적 및 형태학적 분석을 프로토콜 설계를 알지 못하는 각 개인에 의해 수행할 수 있다.

28 일에, 생리 식염수 또는 OVA의 마지막 비강 내 투여 24 시간 이후에, 메타콜린의 정맥 내 투여에 대한 폐 기전을 이전에 기술된 체적 변동 기록법에 의하여 마우스에 대하여 생체 내 확인할 수 있다 (문헌 [10, 1958; 192: 364-368; J. Appl. Physiol. 1988; 64: 2318-2323; J. Exp. Med. 1996; 184: 1483-1494]).

기관지의 주요 줄기에서 왼쪽 폐를 묶은 후에, 오른쪽 폐를 0.4 ml의 생리 식염수로 3 회 세척할 수 있다. 풀드 (pooled) 샘플의 0.05-ml 부분 표본으로부터의 기관지 폐포 세척 (BAL)액 세포를 혈구 계산기를 사용하여 계수하고, 남아 있는 액을 4 ℃에서 10 분 동안 200 g에서 원심분리한다. 상청액을 에이코사노이드 분석을 수행할 때까지 70 ℃에서 저장할 수 있다. 10 %의 소 혈청 알부민 ("BSA")을 함유하는 생리 식염수 중에 세포 펠렛을 재현탁시킨 후, BAL 세포 스미어 (smear)를 유리 슬라이드 상에 만든다. 호산성 백혈구를 염색하기 위하여, 건조한 슬라이드를 증류수 중 디스콤브 희석액 (증류수 중 0.05 % 수성 에오신 및 5 % 아세톤 (부피/부피); 문헌 [J. Exp. Med. 1970; 131: 1271-1287])으로 5 내지 8 분 동안 염색하고, 0.5 분 동안 물로 세척하고, 2 분 동안 0.07 % 메틸렌 블루로 대비염색한다.

본 발명이 이의 구체적인 양태를 참고하여 기술되었지만, 다양한 변화가 수행될 수 있고 본 발명의 진의 및 범주를 벗어나지 않고 균등물이 치환될 수 있음이 당업자에게 이해되어야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계는 본 발명의 객관적인 사상 및 범주에 맞도록 많은 변경이 수행될 수 있다. 이러한 모든 변경은 본원에 첨부된 특허청구범위의 범주에 속하는 것으로 의도된다.

Claims

하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
n은 0 내지 4이고;
X는 N 또는 CR^a이고;
Y는 -C(O)-; -CH₂-; -O- 또는 -S-이고;
R¹은 하기 식 (a); 식 (b); 식 (c); 식 (d); 식 (e) 또는 식 (f)

의 기이고;
R²는 수소; 할로; C_1- ₆알킬; 할로-C_1- ₆알킬; C_1- ₆알콕시; C_1- ₆알킬설폰일; 또는 시아노이고;
R³은 할로; C_1- ₆알킬; 할로-C_1- ₆알킬; C_1- ₆알콕시; C_1- ₆알킬설폰일; 시아노; C_2- ₆알카인일; C_3- ₆사이클로알킬-C_2- ₆알카인일; C_3- ₆사이클로알킬; C_1- ₆알킬-시아노; 또는 모르폴린일이고;
R⁴는 할로; C_1- ₆알킬; 할로-C_1- ₆알킬; C_1- ₆알콕시; C_1- ₆알킬설폰일; 시아노; 또는 -C(O)NR^eR^f이고;
R⁵는 수소; 할로; C_1- ₆알킬; 할로-C_1- ₆알킬; 또는 C_1- ₆알콕시이고;
R^a는 수소; 할로; C_1- ₆알킬; 할로-C_1- ₆알킬; C_1- ₆알콕시; C_1- ₆알킬설폰일; 또는 시아노이고;
R^b는 -COOR^d; 시아노; C_1- ₆알킬설폰일; 헤테로사이클릴; 하이드록시; -C(O)NH-OH; 또는 -NH-SO₂-CF₃이고;
R^c는 -COOR^d; 시아노; 할로; C_1- ₆알킬; 할로-C_1- ₆알킬; C_1- ₆알콕시; C_1- ₆알킬설폰일; 하이드록시; 아세틸옥시; 또는 -NR^gR^h이고;
R^d는 수소; 또는 C_1- ₆알킬이고;
R^e는 수소; 또는 C_1- ₆알킬이고;
R^f는 C_1- ₆알킬이거나;
또는 R^e 및 R^f는 이들이 부착되는 질소와 함께, 비치환된 또는 할로, C_1- ₆알킬, 할로-C_1-6알킬 또는 C_1- ₆알콕시로 1 회 이상 치환된, 4 원 내지 6 원 고리를 형성할 수 있고;
R^g 및 R^h는 각각 독립적으로 수소; 또는 C_1- ₆알킬이다.
제 1 항에 있어서,
m은 0인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
X 는 CR^a인 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 식 (a)의 기인 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R²는 수소; 할로; 또는 할로-C_1- ₆알킬인 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³은 할로; 또는 할로-C_1- ₆알킬인 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
n은 0 또는 1인 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^a는 수소인 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^b는 -COOR^d; C_1- ₆알킬설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 하이드록시인 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^b는 COOH인 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^c는 할로; 또는 하이드록시인 화합물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^d는 수소인 화합물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 -C(O)-인 화합물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화학식 III 또는 화학식 IV를 갖는 것인 화합물:

.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화학식 V 또는 화학식 VI를 갖는 것인 화합물:

.
(a) 약학적으로 허용되는 담체; 및
(b) 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물
을 포함하는 조성물.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 관절염 치료 방법.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
관절염의 치료를 위한 화합물.
관절염의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
관절염의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
본원에 전술된 발명.