JP5815874B2 - Hdlコレステロール上昇剤としての3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド - Google Patents
Hdlコレステロール上昇剤としての3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド Download PDFInfo
- Publication number
- JP5815874B2 JP5815874B2 JP2014530158A JP2014530158A JP5815874B2 JP 5815874 B2 JP5815874 B2 JP 5815874B2 JP 2014530158 A JP2014530158 A JP 2014530158A JP 2014530158 A JP2014530158 A JP 2014530158A JP 5815874 B2 JP5815874 B2 JP 5815874B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- halogen
- trifluoroethoxy
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *c(cc(cn1)C(N(*)N(*)*)=O)c1O* Chemical compound *c(cc(cn1)C(N(*)N(*)*)=O)c1O* 0.000 description 1
- PAQXUYLVOLOQMM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1c(cc(cn1)C(O)=O)c1OCC(F)(F)F)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1c(cc(cn1)C(O)=O)c1OCC(F)(F)F)=O PAQXUYLVOLOQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUIZTWMWKZODLY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NN(C)CCCO[SiH-](C)(C)C(C)(C)C)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NN(C)CCCO[SiH-](C)(C)C(C)(C)C)=O IUIZTWMWKZODLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJACRBXZZMAAT-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[SiH-](C)(C)OCCC(CC1)CCN1N Chemical compound CC(C)(C)[SiH-](C)(C)OCCC(CC1)CCN1N MFJACRBXZZMAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMBJKTULOCKQMJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC1CCNCC1 Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC1CCNCC1 VMBJKTULOCKQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUKFGZZXWRFQRY-UHFFFAOYSA-N CN(c(cc1)ccc1C#N)NC(c(cn1)cc(C2CC2)c1OC1CCC1)=O Chemical compound CN(c(cc1)ccc1C#N)NC(c(cn1)cc(C2CC2)c1OC1CCC1)=O KUKFGZZXWRFQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTWGBOORMMVAV-UHFFFAOYSA-N CN(c(nn1)ccc1Cl)NC(c(cn1)cc(C2CCCC2)c1OCC(F)(F)F)=O Chemical compound CN(c(nn1)ccc1Cl)NC(c(cn1)cc(C2CCCC2)c1OCC(F)(F)F)=O GPTWGBOORMMVAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUWPBFVPAGTLTH-UHFFFAOYSA-N CN(c1ccccc1)NC(c(cn1)cc(C2CCCC2)c1OCC(F)(F)F)=O Chemical compound CN(c1ccccc1)NC(c(cn1)cc(C2CCCC2)c1OCC(F)(F)F)=O VUWPBFVPAGTLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCSBZEBNZICNHZ-UHFFFAOYSA-N CN(c1ccccc1)NC(c(cn1)cc(C2CCCCC2)c1OCC(F)(F)F)=O Chemical compound CN(c1ccccc1)NC(c(cn1)cc(C2CCCCC2)c1OCC(F)(F)F)=O WCSBZEBNZICNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZJKDHSZCAAJGU-UHFFFAOYSA-N COC(c(cn1)cc(C2=CCCC2)c1OCC(F)(F)F)=O Chemical compound COC(c(cn1)cc(C2=CCCC2)c1OCC(F)(F)F)=O CZJKDHSZCAAJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSXUTKFDZSIMEL-HNNXBMFYSA-N COC[C@H](CCC1)N1NC(c(cn1)cc(C2CCCC2)c1OCC(F)(F)F)=O Chemical compound COC[C@H](CCC1)N1NC(c(cn1)cc(C2CCCC2)c1OCC(F)(F)F)=O DSXUTKFDZSIMEL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N OC(C(F)(F)F)=O Chemical compound OC(C(F)(F)F)=O DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBJQDCWJKCGOCR-UHFFFAOYSA-N OC(CC1)CCN1NC(c(cn1)cc(-c(cc2)ccc2Cl)c1OCC1CC1)=O Chemical compound OC(CC1)CCN1NC(c(cn1)cc(-c(cc2)ccc2Cl)c1OCC1CC1)=O PBJQDCWJKCGOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZXMNLPARUNSU-UHFFFAOYSA-N OC(c(cn1)cc(C2CC2)c1OCC(F)(F)F)=O Chemical compound OC(c(cn1)cc(C2CC2)c1OCC(F)(F)F)=O CRZXMNLPARUNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDFZCAGDYKHHJJ-UHFFFAOYSA-N OCCC(CC1)CCN1NC(c(cn1)cc(-c(cc2)ccc2Cl)c1OCC(F)(F)F)=O Chemical compound OCCC(CC1)CCN1NC(c(cn1)cc(-c(cc2)ccc2Cl)c1OCC(F)(F)F)=O KDFZCAGDYKHHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
- C07D213/87—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
本発明は、HDLコレステロール上昇剤である3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び治療上有効な物質としてのそれらの使用に関する。
特に示されない限り、次の定義は、本明細書において本発明を述べるために用いられる種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために明記される。
(式中、
R1は、C1−7−アルキル、
C3−7−シクロアルキル、
C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、及び
ハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択され;
R2は、フェニル(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、アミノ、アジド、及びシアノからなる群より選択される1個、2個、又は3個の基により置換されている)、
C3−7−シクロアルキル、
フリル、及び
ヘテロシクリル(N、O、及びSから選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、3〜7個の環原子を有し、置換されていないか、又はC1−7−アルコキシカルボニル基により置換されている)からなる群から選択され;
R3は、水素であり;
R4は、水素、又はC1−7−アルキルであるか;
又はR3及びR4は、−(CH2)3−であり、それらが結合している窒素原子と一緒に、5員の複素環式環を形成し;
R5は、水素、
ハロゲン−C1−7−アルキル、ヒドロキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、
フェニル(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、及びシアノからなる群より選択される1個、2個、又は3個の基により置換されている)、
ヘテロアリール(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている);及び
ヘテロアリール−C1−7−アルキル(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている)からなる群より選択されるか;
又はR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄、スルフィニル、及びスルホニルから選択される更なるヘテロ原子又は基を場合により含有する、4員、5員、6員又は7員の複素環式環を形成する
(該複素環式環は、置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、ヘテロシクリル−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルカルボニル、及びC1−7−アルキルスルホニルから独立して選択される1個、2個、又は3個の基により置換されている))
の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
5−(4−クロロフェニル)−N−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロ−フェニル)−N−(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(5−(モルホリノメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−6−シクロブトキシ−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロヘキシル−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロペンチル−N−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロペンチル−N−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
(S)−5−シクロペンチル−N−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロヘキシル−N−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロヘキシル−N−(ピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロヘキシル−N−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロプロピル−N−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−シクロプロピル−N−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−シクロプロピル−N−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−(4−シアノ−フェニル)−N−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−(4−シアノ−フェニル)−N−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−(4−シアノ−フェニル)−N−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−シクロプロピル−N−((2R、6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−N−((2R、6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−シクロブトキシ−5−フラン−2−イル−N−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ニコチンアミド、
又はその医薬的に許容される塩。
R4は、水素、又はC1−7−アルキルであり、
R5は、水素、
ハロゲン−C1−7−アルキル、ヒドロキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、
フェニル(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、及びシアノからなる群より選択される1個、2個、又は3個の基により置換されている)、
ヘテロアリール(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている);及び
ヘテロアリール−C1−7−アルキル(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている)からなる群より選択される、ものである。
5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
5−(4−クロロ−フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボン酸N’−メチル−N’−フェニル−ヒドラジド、
5−(4−クロロフェニル)−N’−(6−クロロピリダジン−3−イル)−N’−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
N’−(6−クロロピリダジン−3−イル)−5−シクロペンチル−N’−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
5−シクロペンチル−N’−メチル−N’−フェニル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
5−シクロヘキシル−N’−メチル−N’−フェニル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
N’−(6−クロロピリダジン−3−イル)−5−シクロヘキシル−N’−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
5−(4−クロロフェニル)−N’−(3−ヒドロキシプロピル)−N’−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−メチル−N’−フェニル−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−メチル−N’−フェニル−ヒドラジド、
5−[N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジノカルボニル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル、
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸N’−メチル−N’−フェニル−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−ピリジン−4−イルメチル−ヒドラジド、
6−シクロブトキシ−5−シクロプロピル−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
6−シクロブトキシ−5−フラン−2−イル−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−メチル−N’−ピリジン−4−イル−ヒドラジド、
6−シクロブトキシ−5−フラン−2−イル−ニコチン酸N’−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−N’−メチル−ヒドラジド、
6−シクロブトキシ−5−フラン−2−イル−ニコチン酸N’−メチル−N’−ピリジン−4−イル−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸N’−(4−シアノ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−(4−シアノ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
6−シクロブトキシ−5−シクロプロピル−ニコチン酸N’−(4−シアノ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
5−(3−フルオロ−フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−メチル−N’−フェニル−ヒドラジド、
又はその医薬的に許容される塩。
R4は、水素、又はC1−7−アルキルであり、
R5は、ハロゲン−C1−7−アルキル、ヒドロキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、
フェニル(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個、2個、又は3個の基により置換されている)、
ヘテロアリール(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている);及び
ヘテロアリール−C1−7−アルキル(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている)からなる群より選択される、ものである。
R1は、C1−7−アルキル、
C3−7−シクロアルキル、
C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、及び
ハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択され;
R2は、フェニル(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、アミノ、アジド、及びシアノからなる群より選択される1個、2個、又は3個の基により置換されている)、又は
C3−7−シクロアルキルであり;
R3は、水素であり、
R4は、水素、又はC1−7−アルキルであるか、
又はR3及びR4は、−(CH2)3−であり、それらが結合している窒素原子と一緒に、5員の複素環式環を形成し、
R5は、水素、
ハロゲン−C1−7−アルキル、ヒドロキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、
フェニル(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個、2個、又は3個の基により置換されている)、及び
ヘテロアリール(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている)からなる群より選択されるか;
又はR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄、スルフィニル、及びスルホニルから選択される更なるヘテロ原子又は基を場合により含有する、4員、5員、6員又は7員の複素環式環を形成し、
該複素環式環は、置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、ヘテロシクリル−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルカルボニル、及びC1−7−アルキルスルホニルから独立して選択される1個、2個、又は3個の基により置換されている)
の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
5−(4−クロロフェニル)−N−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロ−フェニル)−N−(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
t−ブチル2−[(5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジニル)カルボニル]−ピラゾリジン−1−カルボキシラート、
5−(4−クロロ−フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボン酸N’−メチル−N’−フェニル−ヒドラジド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(5−(モルホリノメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N’−(6−クロロピリダジン−3−イル)−N’−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
5−(4−クロロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−6−シクロブトキシ−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロヘキシル−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロペンチル−N−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロペンチル−N−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
N’−(6−クロロピリダジン−3−イル)−5−シクロペンチル−N’−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
(S)−5−シクロペンチル−N−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロペンチル−N’−メチル−N’−フェニル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
5−シクロヘキシル−N−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロヘキシル−N’−メチル−N’−フェニル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
5−シクロヘキシル−N−(ピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
N’−(6−クロロピリダジン−3−イル)−5−シクロヘキシル−N’−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
5−シクロヘキシル−N−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N’−(3−ヒドロキシプロピル)−N’−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−メチル−N’−フェニル−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−N−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−シクロプロピル−N−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−シクロプロピル−N−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−メチル−N’−フェニル−ヒドラジド、
5−(4−シアノ−フェニル)−N−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−(4−シアノ−フェニル)−N−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−(4−シアノ−フェニル)−N−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−イルカルバモイル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル、
5−[N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジノカルボニル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル、
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸N’−メチル−N’−フェニル−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−N−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−N−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ニコチンアミド、
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−ピリジン−4−イルメチル−ヒドラジド、
6−シクロブトキシ−5−シクロプロピル−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
6−シクロブトキシ−5−フラン−2−イル−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−メチル−N’−ピリジン−4−イル−ヒドラジド、
6−シクロブトキシ−5−フラン−2−イル−N−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ニコチンアミド、
6−シクロブトキシ−5−フラン−2−イル−ニコチン酸N’−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−N’−メチル−ヒドラジド、
6−シクロブトキシ−5−フラン−2−イル−ニコチン酸N’−メチル−N’−ピリジン−4−イル−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸N’−(4−シアノ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−(4−シアノ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
6−シクロブトキシ−5−シクロプロピル−ニコチン酸N’−(4−シアノ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
5−(3−フルオロ−フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−メチル−N’−フェニル−ヒドラジド、
又はその医薬的に許容される塩。
5−シクロプロピル−N−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
5−[N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジノカルボニル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル、
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−ピリジン−4−イルメチル−ヒドラジド、
6−シクロブトキシ−5−シクロプロピル−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
5−(3−フルオロ−フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−メチル−N’−フェニル−ヒドラジド、
又はその医薬的に許容される塩である。
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−6−シクロブトキシ−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロヘキシル−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
又はその医薬的に許容される塩。
a)式
(式中、R1及びR2は、本明細書において上で定義された通りである)の化合物を、式
(式中、R3、R4、及びR5は、本明細書において上で定義された通りである)のヒドラジンと、カップリング剤の存在下、塩基性条件下でカップリングし、
所望なら、得られた式Iの化合物を、その医薬的に許容される塩に変換するか;又は
b)式
(式中、R1及びR2は、本明細書において上で定義された通りである)の化合物を、式
(式中、R3、R4、及びR5は、本明細書において上で定義された通りである)のヒドラジンと、熱縮合方法により、反応させ、
所望なら、得られた式Iの化合物をその医薬的に許容される塩に変換する、を含む方法により、製造することができる。
(式中、R1及びR2は、本明細書において上で定義された通りである)の化合物を、式
(式中、R3、R4、及びR5は、本明細書において上で定義された通りである)のヒドラジンと、当該技術分野において既知の熱縮合方法(例えば、両方の成分を、不活性溶媒中、還流温度で加熱すること)により、反応させ、
所望なら、得られた式Iの化合物をその医薬的に許容される塩に変換することを含む、プロセスにより調製することができる。
式Iの化合物の活性、及びその有益な薬理特性を決定するために、以下の試験を行った。
本発明の化合物の、ABCA1タンパク質レベルを増大する能力を、96ウェルマイクロプレートでのTHP−1マクロファージ細胞の同型培養にて決定した。細胞を、最初、培地100μl中100,000細胞/ウェルの密度で播種し、PMA(100nM)の添加で、68時間、10%ウシ胎仔血清、3μl/L b−メルカプトエタノール、RPMI−1640培地中で付着マクロファージに分化させた。次に、細胞を、1%FCS、25μg/mlアセチル化LDLを含有するRPMI−1640培地で、24時間、37℃でインキュベーションした。アセチル化LDLとのインキュベーションに続いて、細胞をPBS50μlで2回洗浄し、DMSOに溶解した対象の化合物を含有するRPMI−1640培地100μlで、さらに24時間インキュベーションした。細胞の存在下での最終DMSO濃度を0.5%で維持した。ハイコンテントイメージアナリシス(High Content Image Analysis)を用いたApoA−I結合アッセイを、フェノールレッドを含まない新鮮培地RPMI、AlexaFluor[登録商標]647標識ApoA−Iを含有する0.2% BSAで、2時間/37℃/5%CO2にて置き換えることにより、開始した。次に、細胞を、PBS中4%のホルムアルデヒドで固定した(15分、RT)。続いて、核をヘキスト(Hoechst)溶液(3μM PBS)で、細胞質をセルマスクブルー(Cell Mask Blue)(2μg/ml PBS)を用いて、15分、室温で染色した。最終的に、染色した細胞を、2巡目のホルムアルデヒド処理で固定した。固定した染色細胞を洗浄し、PBS中、4℃で維持し、調製の1月後まで直ぐに読むことができた。ApoA−Iの結合が細胞内のABCA1レベルをまさに反映することは、ABCA1の発現をsiRNAのトランスフェクションにより人工的に減少させたときの、シグナルの喪失により示された。
本発明の化合物のコレステロール放出を刺激する能力を、96ウェルマイクロプレートでのTHP−1細胞の同型培養において決定した。細胞を、始めに150,000個/ウェルの密度で播種し、PMA(100ng/ml)を加えて、72時間、10%のウシ胎児血清、3μl/L b−メルカプトエタノール、RPMI−1640培地中でマクロファージへと分化させた。細胞をRPMI−1640培地で1回洗浄し、2%FCS、50μg/ml アセチル化LDL、及び10μCi/ml [3H]コレステロールを含有するRPMI−1640培地で、37℃で48時間負荷した。負荷後、細胞をRPMI−1640で1回洗浄し、DMSO溶液中の目的化合物と共に、さらに24時間、1mg/ml 脂肪酸を含有し、ウシ血清アルブミン(BSA)を含まないRPMI−1640培地中で培養した。培養後、細胞を1回洗浄し、1mg/ml BSAを含有するRPMI−1640中10μg/mlのアポリポプロテインA−Iを添加することで、コレステロール放出を誘導し、化合物存在下で更に6時間培養した。培養後、上清中の放射能を測定し、コレステロールの放出を、DMSOのみで処理した複製培養に対する刺激の割合として表した。S字形曲線を、XLfit3プログラム(ID Business Solution Ltd. UK)を用いて合わせて、EC50値を決定した。
カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性を、ヒトCB1受容体を、セムリキ森林ウイルス(Semliki Forest Virus)系を用いて、一過性にトランスフェクションしたヒト胎児腎(HEK)細胞の膜標本を、放射性リガンドとしての[3H]−CP−55,940と共に用いて、測定した。新たに調製した細胞膜標本を[3H]−リガンドと共に、本発明の化合物の添加あり又はなしでインキュベーションした後、ガラス繊維フィルター上での濾過により、結合リガンドと遊離リガンドを分離した。フィルター上の放射能を、シンチレーション計数により測定した。
化合物を経管投与し、痩せた飼料を与えたSprague−Dawleyラットにおいて、式Iの化合物の血漿脂質レベルに対する効果を決定した。1週間順応させた後、血漿脂質測定のため、4時間絶食させた動物から血液試料を採取した。次に、HDLコレステロールレベルによって、動物を処置群に選り分けた。1日1回、5日間、式Iの化合物を経管投与した。対照の動物には、ビークルのみを与えた。5日目に、血漿脂質分析のため、最終処置の2時間後に4時間絶食したラットから採血した。比色定量酵素アッセイ(Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany)を用いて総コレステロール、HDLコレステロール、及びトリグリセリドを測定することにより、総コレステロール、HDLコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。SMARTシステム(Pharmacia)を用いたスーパーポーズ−6カラム上でサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、HDL−Cも定量した。曲線下面積を計測するための非線形最少二乗カーブフィッティング法を用いて各ピークのガウス分布を仮定し、リポタンパク質の分布を算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
化合物を28〜29日間投与した後の肥満の雄のSprague Dawleyラットにおいても、血漿脂質レベルを調節する化合物の有効性を決定した。10週齢の雄のSprague Dawleyラットに、3週間、高脂肪飼料を与えた。処置開始の1週間前に評価した同等なBW値とFI値によって、肥満のラットを群に分けた。食事に混合する形で処置物を投与した。29日目、午前中に弱い麻酔下で(後眼窩法)食後の状態、すなわち、飼料が取り除かれた4時間後に採血した。血液から低速遠心分離により血漿を分離し、選択した臓器を取り出した(例えば、肝臓、脂肪)。比色定量酵素アッセイ(Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany)を用いて総コレステロール、HDLコレステロール、LDLコレステロール、及びトリグリセリドを測定することにより、総コレステロール、HDLコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。SMARTシステム(Pharmacia)を用いたスーパーポーズ−6カラム上でサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、HDL−Cも定量した。曲線下面積を計測するための非線形最少二乗カーブフィッティング法を用いて各ピークのガウス分布を仮定し、リポタンパク質の分布を算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
血漿脂質レベルを調節する化合物の有効性を、化合物を毎日、5日間投与したハムスターにおいて決定した。6〜8週齢の雄のハムスターを研究に用いた。1週間順応させた後、血漿脂質測定のため、4時間絶食させた動物から血液試料を採取した。次に、HDLコレステロールレベルによって、動物を処置群に選り分けた。1日1回、5日間、化合物を経管投与した。対照の動物には、ビークルのみを与えた。5日目に、血漿脂質分析のため、最終処置の2時間後に4時間絶食後のハムスターから採血した。比色定量酵素アッセイ(Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany)を用いて、総コレステロール、HDLコレステロール、LDLコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。SMARTシステム(Pharmacia)を用いたスーパーポーズ−6カラム上でサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、HDLコレステロール、LDLコレステロール、及びVLDLコレステロールレベルも定量した。曲線下面積を計測するための非線形最少二乗カーブフィッティング法を用いて各ピークのガウス分布を仮定し、リポタンパク質の分布を算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
血漿脂質レベルを調節する化合物の有効性を、化合物を毎日、5日間投与したハムスターにおいて決定した。6〜8週齢の雄のハムスターを研究に用いた。1週間順応させた後、血漿脂質測定のため、4時間絶食させた動物から血液試料を採取した。次に、HDLコレステロールレベルによって、動物を処置群に選り分けた。1日1回、5日間、化合物を経管投与した。対照の動物には、ビークルのみを与えた。5日目に、血漿脂質分析のため、最終処置の2時間後に4時間絶食させたハムスターから採血した。比色定量酵素アッセイ(Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany)を用いて、総コレステロール、HDLコレステロール、LDLコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。標準的手法により血漿からHDLを選択的に沈殿させた後、HDLコレステロールも測定した。
式Iの化合物及び/又はその医薬的に許容される塩は、経腸、非経口又は局所投与用の医薬組成物の形で用いることができる。これらは、例えば、経口(perorally)(例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠(dragees)、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形で)、口腔(orally)(例えば、口腔剤の形で)、直腸(例えば、座剤の形で)、非経口(例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下注射用の注射液又は輸液の形で)、又は局所(例えば、軟膏、クリーム剤又は油剤の形で)投与することができる。経口投与が特に興味深い。
MS=質量分析;EI=電子イオン化;ESI=エレクトロスプレー;NMRデータは、内部テトラメチルシランに対する100万分の1単位(δ)で報告され、試料溶媒(特に規定されない限り、d6−DMSO)からの重水素ロックシグナルに参照される;結合定数(J)は単位Hertzである、、mp=融点;bp=沸点;HPLC=LC=高速液体クロマトグラフィー、Rt=保持時間、TLC=薄層クロマトグラフィー、TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボレート;TEMPO=2,2,6,6−テトラ−メチルピペリジン1−オキシラジカル、DMF=ジメチルホルムアミド、DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DMSO=ジメチル−スルホキシド、DMA=ジメチルアセトアミド、TBME=tert.ブチルメチルエーテル、THF=テトラヒドロフラン、CAN=CAS登録番号。
5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジドの調製
5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(1000mg、3.02mmol;CAN1018782−82−5)及び(2,2,2−トリフルオロエチル)ヒドラジン(380mg、3.33mmol;CAN5042−30−8)をDMF(10mL)と合わせて、無色の溶液を得た。TBTU(1.06g、3.32mmol)及びDIPEA(1.56g、2.05mL、12.1mmol)を加えた。反応混合物を15時間、室温で撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、水(1×50mL)及び塩水(1×50mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘキサン中0%〜50%のEtOAc)により精製して、表題化合物(0.35g、27%)を白色の固形物として得た;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、426.0451(M−H)−。
5−(4−クロロフェニル)−N−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミドの調製
表題化合物を、実施例1と同様に、5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(CAN1018782−82−5)及び4−モルホリンアミン(CAN4319−49−7)を出発材料として用いて、合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、415.0911(M−H)−。
5−(4−クロロ−フェニル)−N−(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボキサミドの調製
表題化合物を、実施例1と同様に、5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(CAN1018782−82−5)及び4−チオモルホリンアミン1,1−ジオキシド(CAN26494−76−8)を出発材料として用いて、合成した;MS(EI)464.1(M+H)+。
t−ブチル2−[(5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジニル)カルボニル]−ピラゾリジン−1−カルボキシラートの調製
表題化合物を、実施例1と同様に、5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(CAN1018782−82−5)及び1−ピラゾリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(CAN57699−91−9)を出発材料として用いて、合成した;MS(EI)486.2(M+H)+。
5−(4−クロロ−フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボン酸N’−メチル−N’−フェニル−ヒドラジドの調製
表題化合物を、実施例1と同様に、5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(CAN1018782−82−5)及び1−メチル−1−フェニル−ヒドラジン(CAN618−40−6)を出発材料として用いて、合成した;MS(EI)436.3(M+H)+。
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミドの調製
表題化合物を、実施例1と同様に、5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(CAN1018782−82−5)及び1−アミノ−4−ピペリジノール(CAN79414−82−7)を出発材料として用いて、合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)97.7%、430.1150(M+H)+。
5−(4−クロロフェニル)−N−(5−(モルホリノメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミドの調製
表題化合物を、実施例1と同様に、5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(CAN1018782−82−5)及び3−アミノ−5−(4−モルホリニルメチル)−2−オキサゾリジノン(CAN43056−63−9)を出発材料として用いて、合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)97.7%、515.1292(M+H)+。
5−(4−クロロフェニル)−N’−(6−クロロピリダジン−3−イル)−N’−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジドの調製
表題化合物を、実施例1と同様に、5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(CAN1018782−82−5)及び3−クロロ−6−(1−メチルヒドラジニル)−ピリダジン(CAN76953−33−8)を出発材料として用いて、合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)96.8%、472.0538(M+H)+。
5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジドの調製
a)5−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボン酸
5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(4.00g、13.3mmol;CAN1211586−75−2)をトルエン(90mL)及びDMF(2.0mL)に溶解して、無色の溶液を得た。次に、B−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−ボロン酸(2.56g、14.7mmol;CAN137504−86−0)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(544mg、667μmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(53.3ml、107mmol、2M)を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、続いて加えた。反応混合物を2.5時間、90℃で撹拌した。続いて、反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷水(300mL)に注ぎ、2N HCl(120mL)で酸性化し、酢酸イソプロピル(3×200mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を、n−ヘプタンと酢酸イソプロピル(10mL/2mL)の混合物を用いて、周囲温度で消化し、濾取し、酢酸イソプロピル/n−ヘプタン1:5(2×3ml)で洗浄した。得られた茶色の固形物を、ジクロロメタン(10mL)を用いて周囲温度で消化して、濾過及び乾燥後、表題化合物(2.57g、55%)をオフホワイト色の固形物として得た;MS(EI)347.9(M+H)+。
5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(400mg、1.14mmol)を塩化チオニル(5.72g、3.49ml、48.0mmol)及びDMF4滴と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。反応混合物を、75℃で3時間撹拌し、続いて周囲温度まで冷却した。残存する塩化チオニルを、蒸留により取り除いた。メタノール(10mL)を、0〜5℃で残りの黄色の固形物にゆっくり加え、混合物を75℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和NaHCO3溶液50mLに注ぎ、酢酸イソプロピル(2×40mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を、n−ヘプタン(5mL)で消化した。固形物を濾取し、n−ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(0.26g、63%)をオフホワイト色の固形物として得た;MS(EI)364.2(M+H)+。
5−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボン酸メチルエステル(97mg、267μmol)を、エタノール(2mL)に溶解し、淡黄色の溶液を得た。ヒドラジン一水和物(134mg、130μl、2.67mmol)を、アルゴン下で加えた。反応混合物を、アルゴン下、還流温度(85℃)で、5時間撹拌した。続いて、反応混合物を、飽和Na2CO3水溶液10mLに注ぎ、酢酸イソプロピル(2×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物(63mg、65%)をオフホワイト色の固形物として得た;MS(ESI)361.8(M−H)−。
5−(4−クロロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−ピリジンカルボキサミドの調製
表題化合物を、実施例1と同様に、5−(4−クロロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(CAN1018782−76−7)及び1−アミノ−4−ピペリジノール(CAN79414−82−7)を出発材料として用いて、合成した;MS(EI)402.4(M+H)+。
5−(4−クロロフェニル)−6−シクロブトキシ−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−ピリジンカルボキサミドの調製
a)5−ブロモ−6−シクロブトキシ−3−ピリジンカルボン酸
5−ブロモ−6−クロロ−3−ピリジンカルボン酸(CAN29241−62−1、2.0g、8.46mmol)を、DMSO(20.0mL)に溶解した。シクロブタノール(793mg、857μL、11.0mmol)及び水酸化カリウム粉末(1.42g、25.4mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水(20mL)を加え、混合物を、水中37% HCl(pH=2)で酸性化した(氷水バス冷却下)。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、固形物を乾燥させて、表題化合物1.88g(82%)を白色の固形物として得た;MS(ESI):270.2(M−H)−。
表題化合物を、実施例9aと同様に、5−ブロモ−6−シクロブトキシ−3−ピリジンカルボン酸及びB−(4−クロロフェニル)−ボロン酸(CAN1679−18−1)を出発材料として用いて、合成した;MS(ESI):302.2(M−H)−。
表題化合物を、実施例1と同様に、5−(4−クロロフェニル)−6−(シクロブトキシ)−3−ピリジンカルボン酸及び1−アミノ−4−ピペリジノール(CAN79414−82−7)を出発材料として用いて、合成した;MS(EI)402.4(M+H)+。
5−シクロヘキシル−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミドの調製
a)5−シクロヘキサ−1−エニル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸メチルエステル
5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸メチルエステル(500mg、1.59mmol、CAN1211589−51−3)、炭酸カリウム(660mg、4.78mmol)、及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(65.0mg、79.6μmol)を合わせて、浅紅色の固形物を得た。この固形物に、DMF(12.0ml)中の2−(1−シクロヘキセン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(331mg、1.59mmol、CAN141091−37−4)溶液を加え、そしてそれを完全に脱気し、アルゴンで洗い流した。反応混合物を80℃まで加熱し、48時間撹拌した。続いて、反応混合物を、周囲温度まで冷却し、塩水75mLに注ぎ、酢酸イソプロピル(2×150mL)で抽出した。有機相を塩水(2×50mL)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、0%〜10%、n−ヘプタン/酢酸イソプロピル)により精製して、表題化合物(0.43g、60%)を白色の固形物として得た;MS(EI)316.3(M+H)+。
5−シクロヘキサ−1−エニル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸メチルエステル(163mg、517μmol)を、エタノール(5mL)と合わせて、無色の溶液を得た。パラジウム(炭素上10%、16.3mg、517μmol)を加え、懸濁液を抜き、水素で3回洗い流し、1.5時間、周囲温度で撹拌した。その後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(95mg、58%)を灰色の固形物として得た;MS(EI)318.1(M+H)+。
5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸メチルエステル(95mg、299μmol)をTHF(4mL)及び水(2mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。水酸化リチウム水和物(25.1mg、599μmol)をアルゴン下で加えた。反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌し、続いて、2M HCl6mLに注ぎ、酢酸イソプロピル(2×60mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物(92mg、適量)を白色の固形物として得た;MS(ESI)302.0(M−H)−。
表題化合物を、実施例1と同様に、5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボン酸及び1−アミノ−4−ピペリジノール(CAN79414−82−7)を出発材料として用いて、合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)96.4%、402.1991(M+H)+。
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミドの調製
a)4−{[5−(4−クロロ−フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
表題化合物を、実施例1と同様に、5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(CAN1018782−82−5)及び4−アミノ−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(CAN118753−66−5)を出発材料として用いて、合成した;MS(EI)515.2(M+H)+。
4−{[5−(4−クロロ−フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.047g、2.03mmol)を、ジクロロメタン(25mL)と合わせて、白色の懸濁液を得た。続いて、トリフルオロ酢酸(7.4g、5ml、64.9mmol)を0℃で加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチル及びn−ヘプタンから結晶化し、表題化合物(1.0g、適量)を白色の固形物として得た。
5−(4−クロロフェニル)−N−(ピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(1:1)(100mg、189μmol)を、ジクロロメタン(5mL)と合わせて、白色の懸濁液を得た。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(122mg、165μl、945μmol)及び塩化メタンスルホニル(23.8mg、16.1μl、208μmol)を0℃で、続いて加えた。反応混合物を1時間0℃で撹拌し、続いて真空で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、n−ヘプタン中0%〜100%の酢酸エチル)により精製した。酢酸エチル及びn−ヘプタンから再結晶化により、表題化合物(50mg、54%)をオフホワイト色の固形物として得た;LC−MS(UVピーク面積/ESI)98.0%、493.0916(M+H)+。
5−シクロペンチル−N−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミドの調製
a)5−シクロペンタ−1−エニル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例12aと同様に、5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸メチルエステル(CAN1211589−51−3)及び2−(1−シクロペンテン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(CAN287944−10−9)を出発材料として用いて、合成した;MS(EI)302.0(M+H)+。
表題化合物を、実施例12bと同様に、5−シクロペンタ−1−エニル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボン酸メチルエステルを出発材料として用いて、合成した;MS(EI)303.9(M+H)+。
表題化合物を、実施例12cと同様に、5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボン酸メチルエステルを出発材料として用いて、合成した;MS(ESI)287.8(M−H)−。
表題化合物を、実施例1と同様に、5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボン酸及び4−モルホリンアミン(CAN4319−49−7)を出発材料として用いて、合成した;MS(ESI)372.1(M−H)−。
5−シクロペンチル−N−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミドの調製
表題化合物を、実施例1と同様に、5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(実施例14c)及び1−アミノ−2−ピロリジノン(CAN6837−14−5)を出発材料として用いて、合成した;MS(EI)372.1(M+H)+。
N’−(6−クロロピリダジン−3−イル)−5−シクロペンチル−N’−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジドの調製
表題化合物を、実施例1と同様に、5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(実施例14c)及び3−クロロ−6−(1−メチルヒドラジニル)−ピリダジン(CAN76953−33−8)を出発材料として用いて、合成した;MS(EI)430.4(M+H)+。
(S)−5−シクロペンチル−N−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミドの調製
表題化合物を、実施例1と同様に、5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(実施例14c)及び(2S)−2−(メトキシメチル)−1−ピロリジンアミン(CAN59983−39−0)を出発材料として用いて、合成した;MS(EI)402.3(M+H)+。
5−シクロペンチル−N’−メチル−N’−フェニル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジドの調製
表題化合物を、実施例1と同様に、5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(実施例14c)及び1−メチル−1−フェニル−ヒドラジン(CAN618−40−6)を出発材料として用いて、合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)98.0%、394.1737(M+H)+。
5−シクロヘキシル−N−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミドの調製
表題化合物を、実施例1と同様に、5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(実施例12c)及び4−モルホリンアミン(CAN4319−49−7)を出発材料として用いて、合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)99.0%、388.1849(M+H)+。
5−シクロヘキシル−N’−メチル−N’−フェニル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジドの調製
表題化合物を、実施例1と同様に、5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(実施例12c)及び1−メチル−1−フェニル−ヒドラジン(CAN618−40−6)を出発材料として用いて、合成した;MS(EI)408.4(M+H)+。
5−シクロヘキシル−N−(ピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミドの調製
表題化合物を、実施例1と同様に、5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(実施例12c)及び1−ピロリジンアミン(CAN16596−41−1)を出発材料として用いて、合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100.0%、372.1899(M+H)+。
N’−(6−クロロピリダジン−3−イル)−5−シクロヘキシル−N’−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジドの調製
表題化合物を、実施例1と同様に、5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(実施例12c)及び3−クロロ−6−(1−メチルヒドラジニル)−ピリダジン(CAN76953−33−8)を出発材料として用いて、合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100.0%、444.1408(M+H)+。
5−シクロヘキシル−N−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボキサミドの調製
表題化合物を、実施例1と同様に、5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(実施例12c)及び(2S)−2−(メトキシメチル)−1−ピロリジンアミン(CAN59983−39−0)を出発材料として用いて、合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)98.8%、416.2159(M+H)+。
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミドの調製
a)4−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ピペリジン塩酸塩(1:1)
4−ピペリジンエタノール(2g、15.5mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.00g、4.06ml、23.2mmol)を、ジクロロメタン(50mL)と合わせて、無色の溶液を得た。ジクロロメタン(30mL)中のt−ブチルジメチルクロロシラン(2.8g、18.6mmol)を、この溶液に15分かけて、0℃で加えた。反応混合物を、2.5時間、0℃で、その後、21時間、室温で撹拌した。続いて、反応混合物を真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチル及びn−ヘプタン(100ml、1:1)から結晶化して、表題化合物(3.45g、80%)を淡黄色の固形物;GC−MS(EI)243.0(M)+として得た。
4−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ピペリジン塩酸塩(1:1)(300mg、1.07mmol)を、ジクロロメタン(15mL)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(166mg、225μl、1.29mmol)を0℃で加えた。続いて、ジクロロメタン(10mL)中の3−(4−シアノフェニル)−2−オキサジリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(238mg、965μmol)を、20分かけて、0℃で加え、反応混合物を1時間、0℃で撹拌した。その後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、n−ヘプタン中0%〜40%酢酸エチル)により精製して、4−シアノ−ベンズアルデヒドの混入した油状物を得た。この物質を、第2のクロマトグラフィー(アミノ相10g、酢酸エチル/n−ヘプタン1/1)により精製して、表題化合物(0.23g、60%)を白色の固形物として得た;LC−MS(ESI)94.9%、359.2710(M+H)+。
{4−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ピペリジン−1−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル(168mg、468μmol)を、0℃で、ジクロロメタン(2mL)及びトリフルオロ酢酸(2mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を、2時間、0℃で撹拌し、続いて真空で濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得て、これを更に精製することなく、次の工程において用いた。
表題化合物を、実施例1と同様に、5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(CAN1018782−82−5)及び4−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ピペリジン−1−イルアミントリフルオロ酢酸塩(1:1)を出発材料として用いて、合成した;シリル保護基を、反応及び後処理中に消失させた;LC−MS(UVピーク面積/ESI)94.9%、458.1448(M+H)+。
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミドの調製
a)酢酸2−(4−{[5−(4−クロロ−フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−ピペラジン−1−イル)−エチルエステル
5−(4−クロロ−フェニル)−N−ピペラジン−1−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1:1)(200mg、378μmol、実施例13b)を、アセトニトリル(10mL)と合わせて、黄色の溶液を得た。この溶液に、2−ブロモ酢酸エチル(760mg、500μl、4.55mmol)及びK2CO3(157mg、1.13mmol)を、続いて加えた。反応混合物を60℃まで加熱し、20時間撹拌し、周囲温度まで冷却後、セライト(商標)パッドを通して濾過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル中0%〜50%メタノール)により精製して、表題化合物(107mg、57%)を白色の固形物として得た;LC−MS(UVピーク面積/ESI)97.8%、501.1510(M+H)+。
酢酸2−(4−{[5−(4−クロロ−フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−ピペラジン−1−イル)−エチルエステル(100mg、200μmol)を、THF(2mL)、メタノール(1mL)、及び水(1mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。水酸化リチウム(14.3mg、599μmol)を加え、混合物を1時間、室温で撹拌した。続いて、反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、n−ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(32mg、35%)を淡黄色の固形物として得た;MS(EI)459.2(M+H)+。
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミドの調製
a)[4−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペリジン−1−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステル
4−[[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]−ピペリジン塩酸塩(1:1)(300mg、1.13mmol)を、ジクロロメタン(50mL)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(175mg、236μl、1.35mmol)を0℃で加えた。続いて、ジクロロメタン(10mL)中3−(4−シアノフェニル)−2−オキサジリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(250mg、1.02mmol)を、20分間、0℃で加え、反応混合物を1時間、0℃で撹拌した。その後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、n−ヘプタン中0%〜40%酢酸エチル)により精製して、4−シアノ−ベンズアルデヒドの混入した油状物を得た。この物質を、第2のクロマトグラフィー(アミノ相10g、酢酸エチル/n−ヘプタン1/1)により精製して、表題化合物(0.24g、62%)を白色の固形物として得た;GC−MS(EI)344.0(M)+。
[4−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペリジン−1−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(100mg、290μmol)を、0℃で、ジクロロメタン(3mL)及びトリフルオロ酢酸(3mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を、2時間、0℃で撹拌し、続いて、真空で濃縮して、表題化合物を、黄色の油状物として得て、そしてそれを、更に精製することなく、次の工程において用いた。
表題化合物を、実施例1と同様に、5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(CAN1018782−82−5)及び4−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペリジン−1−イルアミントリフルオロ酢酸塩(1:1)を出発材料として用いて、合成した;シリル保護基を、反応及び後処理中に消失させた;LC−MS(UVピーク面積/ESI)96.6%、444.1292(M+H)+。
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミドの調製
a)(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
1−メチル−2−ピペラジノン塩酸塩(1:1)(300mg、1.99mmol)を、ジクロロメタン(20mL)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(309mg、417μl、2.39mmol)を、0℃で加えた。続いて、ジクロロメタン(10mL)中3−(4−シアノフェニル)−2−オキサジリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(441mg、1.79mmol)を、35分かけて、0℃で加え、反応混合物を1時間、0℃で撹拌した。その後、反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、n−ヘプタン中0%〜100%の酢酸エチル)により精製して、4−シアノ−ベンズアルデヒドの混入した油状物を得た。この物質を、第2のクロマトグラフィー(アミノ相5g、酢酸エチル/n−ヘプタン1/1)により精製して、表題化合物(67mg、15%)を白色の固形物として得た;GC−MS(EI)229.0(M)+。
(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(67mg、292μmol)を、0℃で、ジクロロメタン(2mL)及びトリフルオロ酢酸(1mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を、2時間、0℃で撹拌し、続いて、真空で濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得て、そしてそれを、更に精製することなく、次の工程において用いた。
表題化合物を、実施例1と同様に、5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(CAN1018782−82−5)及び4−アミノ−1−メチル−ピペラジン−2−オントリフルオロ酢酸塩(1:1)を出発材料として用いて、合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)94.7%、443.1084(M+H)+。
5−(4−クロロフェニル)−N’−(3−ヒドロキシプロピル)−N’−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジドの調製
a)N’−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−N’−メチル−ヒドラジンカルボン酸t−ブチルエステル
3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−N−メチル−1−プロパンアミン塩酸塩(1:1)(720mg、3.0mmol)を、ジクロロメタン(30mL)と合わせて、無色の溶液を得た。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(313mg、423μl、2.42mmol)を、0℃で加えた。続いて、ジクロロメタン(20mL)中の3−(4−シアノフェニル)−2−オキサジリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(542mg、2.2mmol)を、15分かけて、0℃で加え、反応混合物を1時間、0℃で撹拌した。その後、反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、n−ヘプタン中0%〜70%酢酸エチル)により精製して、4−シアノ−ベンズアルデヒドの混入した油状物を得た。この物質を、第2のクロマトグラフィー(アミノ相20g、酢酸エチル/n−ヘプタン1/1)により精製して、表題化合物を無色の油状物として得た。
N’−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−N’−メチル−ヒドラジンカルボン酸t−ブチルエステル(120mg、377μmol)を、0℃で、ジクロロメタン(2mL)及びトリフルオロ酢酸(2mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を、2時間、0℃で撹拌し、続いて、真空で濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得て、そしてそれを、更に精製することなく、次の工程に用いた。
表題化合物を、実施例1と同様に、5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(CAN1018782−82−5)及びN−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−N−メチル−ヒドラジントリフルオロ酢酸塩(1:1)を出発材料として用いて、合成した;シリル保護基を、反応及び後処理中に消失させた;LC−MS(UVピーク面積/ESI)91.5%、418.1139(M+H)+。
5−(4−クロロフェニル)−N−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミドの調製
a)[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−アゼチジン−1−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステル
3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−アゼチジン(300mg、1.6mmol)を、ジクロロメタン(16mL)と合わせて、茶色の溶液を得た。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(455mg、615μl、3.52mmol)を0℃で加えた。続いて、ジクロロメタン(10mL)中3−(4−シアノフェニル)−2−オキサジリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(355mg、1.44mmol)を、25分かけて、0℃で加え、反応混合物を1時間、0℃で撹拌した。その後、反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、n−ヘプタン中0%〜40%酢酸エチル)により精製して、4−シアノ−ベンズアルデヒドの混入した油状物を得た。この物質を、第2のクロマトグラフィー(アミノ相12g、酢酸エチル/n−ヘプタン1/1)により精製して、表題化合物(320mg、67%)を、白色のろう状固形物;GC−MS(EI)302.0(M)+として得た。
[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−アゼチジン−1−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(100mg、331μmol)を、0℃で、トリフルオロ酢酸(2mL)と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、2時間、0℃で撹拌し、続いて、真空で濃縮して、表題化合物を無色の油状物として得て、そしてそれを、更に精製することなく、次の工程に用いた。
表題化合物を、実施例1と同様に、5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸(CAN1018782−82−5)及び3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−アゼチジン−1−イルアミントリフルオロ酢酸塩(1:1)を出発材料として用いて、合成した;シリル保護基を、反応及び後処理中、消失させた;MS(EI)402.2(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−メチル−N’−フェニル−ヒドラジドの調製
表題化合物を、実施例34c)に記載の手法と同様に、5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸(実施例34b)及びN−メチル−N−フェニル−ヒドラジン(CAN618−40−6)を用いて、合成した;MS(ESI)366.2(M+H)+。
5−シクロプロピル−N−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミドの調製
表題化合物を、実施例34c)に記載の手法と同様に、5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸(実施例34b)及び1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルアミンを出発材料(CAN26494−76−8)として用いて、合成した;MS(ESI)394.4(M+H)+。
5−シクロプロピル−N−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミドの調製
表題化合物を、実施例34c)に記載の手法と同様に、5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸(実施例34b)及びモルホリン−4−イルアミンを出発材料(CAN4319−49−7)として用いて、合成した;MS(ESI)346.4(M+H)+。
5−シクロプロピル−N−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミドの調製
表題化合物を、実施例34c)に記載の手法と同様に、5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸(実施例34b)及び(S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イルアミンを出発材料(CAN59983−39−0)として用いて、合成した;MS(ESI)396.4(M+Na)+。
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジドの調製
a)5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸メチルエステル
50mLの2口フラスコにおいて、メチル5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸塩(1g、3.18mmol、Eq:1.00、CAN1211589−51−3)及び炭酸セシウム(3.11g、9.55mmol、Eq:3)を、トルエン(25ml)及び水(2.8ml)と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、3回脱気し、アルゴンでパージし、次に、酢酸パラジウム(II)(14.3mg、63.7μmol、Eq:0.02)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(518mg、3.5mmol、Eq:1.1)、及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(68.5mg、191μmol、Eq:0.06)を、続いて加え、反応混合物を120℃まで5時間加熱したところ、TLCが反応が完了したことを示した。混合物を、室温まで冷却し、H2O50mlに注ぎ、AcOEt(2×50ml)で抽出した。有機相を、H2O/NaCl溶液で洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、ヘプタン中0%〜20%EtOAc)による精製により、最終的に、表題化合物836mgを、淡黄色の半固形物として得た;MS(EI)276.0(M+H)+。
25mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(830mg、3.02mmol、Eq:1.00)を、テトラヒドロフラン(7ml)及び水(3.5ml)と合わせて、淡黄色の二相系を得た。水酸化リチウム(86.7mg、3.62mmol、Eq:1.2)を加えて、反応混合物を、室温で勢いよく撹拌した。〜20時間後のTLCは、多少の残存する出発材料を伴い、反応が不完全であることを示した。更なる水酸化リチウム(43.3mg、1.81mmol、Eq:0.6)を加えて、反応混合物を40℃で撹拌した。更に1時間後、TLCは、反応が完了したことを示した。後処理:H2O10ml及び1N HCl7mlを加え、反応混合物を、AcOEt(2×50ml)で抽出した。有機相を、H2O/NaCl溶液で洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタンで粉末にし、表題化合物766mgを白色の粉末として得た;MS(EI)260.0(M−H)−。
10mLの2口フラスコにおいて、上で合成した5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(50mg、191μmol、Eq:1.00)を、テトラヒドロフラン(1.00ml)及びDMF(1ml)と合わせて、無色の溶液を得た。TBTU(92.2mg、287μmol、Eq:1.5)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(124mg、167μl、957μmol、Eq:5)を加え、反応混合物を、10分間、室温で撹拌し、次に、1−(4−フルオロフェニル)−1−メチルヒドラジン塩酸塩(40.6mg、230μmol、Eq:1.2;CAN1978−54−7)を加え、反応を、一晩、室温で進めた。次に、反応混合物を、1M HCl(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機相を、1M NaOH、次に、H2O/NaCl溶液で洗浄した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させて、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中15%〜50%のEtOAc)による精製により、最終的に、表題生成物70mgを白色の半固形物として得た;MS(EI)384.3(M+H)+。
5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−メチル−N’−フェニル−ヒドラジドの調製
a)(5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸メチルエステル
ヨウ化亜鉛試薬の調製:
別の10mLのフラスコ、ゴムセプタム、及びフィルターディスクで覆った逆向きのニードルを備えた2.3mmのPTFEチューブを繋げた3口25mLのフラスコを、Dicalite85mgで充填し、真空で加熱することにより乾燥させた。その後、モレキュラー・シーブで乾燥させた亜鉛末(367mg)及びDMA3mlを加えた。混合物を、室温で、DMA(1.5ml)中の溶液としてのクロロトリメチルシラン(66μl)と1,2−ジブロモエタン(45μl)の7:5v/v混合物を、65℃未満の温度を維持する速度(開始時、若干発熱性であり;後で、温かいウォーターバスを用いて、温度を〜45℃まで上昇させた)で加えながら、撹拌した。得られたスラリーを、15分間寝かした。DMA5.5ml中の4−ヨードテトラヒドロ−2H−ピラン(1g、4.72mmol、Eq:1.48、CAN25637−18−7)の溶液を、上で調製した混合物に、65℃未満の温度を維持する速度で、ゆっくり加えた(開始時、若干発熱性であり;後で、温かいウォーターバスを用いて、温度を〜40℃まで上昇させた)。次に、得られた反応混合物を、30分間、室温で寝かせた。懸濁液を、フィルターディスクを通して、アルゴン下で濾過して、全ての固形物を取り除いた。
25mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(538mg、1.69mmol、Eq:1.00)を、テトラヒドロフラン(4ml)及び水(2ml)と合わせて、無色の溶液を得た。水酸化リチウム(80.7mg、3.37mmol、Eq:2)を加え、反応混合物を40℃で撹拌した。3時間後、TLCは、反応が完了したことを示した。H2O6ml及び1N HCl4.5mlを加え、白色の懸濁液を、10分間、0℃で撹拌した。固形物を濾取し、H2Oで洗浄し、hv上で乾燥させて、表題化合物489mgを白色の固形物として得た;MS(EI)304.2(M−H)−。
10mLの2口フラスコにおいて、上で調製した5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸(50mg、164μmol、Eq:1.00)を、テトラヒドロフラン(1.0mL)及びDMF(1mL)と合わせて、無色の溶液を得た。TBTU(78.9mg、246μmol、Eq:1.5)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(106mg、143μl、819μmol、Eq:5)を加え、反応混合物を、10分間、室温で撹拌し、その後、1−メチル−1−フェニルヒドラジン(24.0mg、23.1μl、197μmol、Eq:1.2、CAN618−40−6)を加え、反応混合物を、一晩、室温で維持した。後処理:反応混合物を、1M HCl(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機相を、1M NaOH、次に、H2O/NaCl溶液で洗浄し、合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中15%〜50%のEtOAc)による精製により、最終的に、表題化合物62mgを白色の泡沫として得た;MS(EI)410.2(M+H)+。
5−(4−シアノ−フェニル)−N−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミドの調製
a)5−(4−シアノ−フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸メチルエステル
50mLの4口フラスコにおいて、メチル5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸塩(1g、3.18mmol、Eq:1.00、CAN1211589−51−3)及び炭酸セシウム(3.11g、9.55mmol、Eq:3)を、トルエン(25ml)及び水(2.8ml)と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、3回脱気し、アルゴンでパージし;次に、酢酸パラジウム(II)(14.3mg、63.7μmol、Eq:0.02)、カリウム(4−シアノフェニル)トリフルオロホウ酸塩(732mg、3.5mmol、Eq:1.1、CAN850623−36−8)、及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(68.5mg、191μmol、Eq:0.06)を続いて加えた。各添加後、脱気とパージのサイクルを繰り返した。次に、反応混合物を、120℃まで5時間加熱した。冷却後、反応混合物を、H2O50mLに注ぎ、AcOEt(2×50mL)で抽出した。有機相を、H2O/NaCl溶液で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中50%〜100%のCH2Cl2)による精製により、最終的に、表題化合物898mgを白色の泡沫として得た;MS(EI)337.2(M+H)+。
25mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した5−(4−シアノ−フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(0.891g、2.65mmol、Eq:1.00)を、THF(7mL)及び水(3.5mL)と合わせて、淡黄色の二相系を得た。水酸化リチウム(127mg、5.3mmol、Eq:2)を加え、反応混合物を、40℃で3時間撹拌し、TLCが反応が完了したことを示した。後処理:H2O10mL及び1N HCl7mLを加え、混合物をAcOEt(2×50mL)で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。ヘプタン/EtOAc9:1で粉末にすることにより、最終的に、所望の標題生成物794mgを白色の固形物を得た;MS(EI)321.2(M−H)−。
5mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した5−(4−シアノ−フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸(0.050g、155μmol、Eq:1.00)を、THF(1mL)及びDMF(1mL)と合わせて、無色の溶液を得た。TBTU(74.7mg、233μmol、Eq:1.5)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(100mg、135μL、776μmol、Eq:5)を加えた。反応混合物を、10分間、室温で撹拌し、次に、1−アミノピペリジン−4−オール(21.6mg、186μmol、Eq:1.2、CAN79414−82−7)を加え、反応混合物を室温で一晩維持した。1M HCl25mLに注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出し、1M NaOHで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、全ての溶媒を真空で蒸発させ、続いて、EtOAc3滴を含有するヘプタン3mLと共に15分間撹拌して、表題化合物51mgを白色の固形物として得た;MS(EI)421.1(M+H)+。
5−(4−シアノ−フェニル)−N−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミドの調製
表題化合物を、実施例36と同様だが、最終工程において、モルホリン−4−イルアミン(CAN4319−49−7)を結合パートナーとして用いて、白色の固形物として合成した;MS(EI)407.2(M+H)+。
5−(4−シアノ−フェニル)−N−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミドの調製
表題化合物を、実施例36と同様だが、最終工程において、2−(1−ミノ−ピペリジン−4−イル)−エタノールを結合パートナーとして用いて、白色の固形物として合成した;MS(EI)449.2(M+H)+。
50mLの4口フラスコを、次亜塩素酸ナトリウム溶液(8.44g、7.00mL、15.5mmol、Eq:4)で充填し、溶液を−10℃まで冷却した。この温度を維持しながら、水酸化アンモニウム、25% NH3(949mg、1.05ml、13.9mmol、Eq:3.6)、及び1M塩化アンモニウム(11.6mL、11.6mmol、Eq:3)を、同時に加えた。5分後、THF2mL中の2−(ピペリジン−4−イル)エタノール(500mg、3.87mmol、Eq:1.00、CAN622−26−4)及び水酸化ナトリウム(2.58g、1.94mL、19.3mmol、Eq:5)を、従来通り、同時に、同一温度で加え、反応を、更に2時間、室温でそのまま進めた。混合物を、H2Oで希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。水相を、真空で濃縮し、残渣を、CH2Cl2に取り、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。これにより、2−(1−ミノ−ピペリジン−4−イル)−エタノール340mgを、白色の半固形物として得た;MS(EI)145.2(M+H)+。
5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−イルカルバモイル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
a)2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−5,1’−ジカルボン酸1’−tert−ブチルエステル5−メチルエステル
ヨウ化亜鉛試薬の調製:
乾燥した25mLの3口フラスコにおいて、亜鉛(495mg、7.57mmol、Eq:2.38)を、DMA3ml(分子篩を通した)と合わせて、灰色の懸濁液を得た。混合物を、室温で、DMA(1.5mL)中の溶液としてのクロロトリメチルシラン(89μl)と1,2−ジブロモエタン(61μl)の7:5v/v混合物を、65℃未満の温度を維持する速度(開始時、若干発熱性であり;後で、温かいウォーターバスを用いて、温度を〜45℃まで上昇させた)で加えながら、撹拌した。得られたスラリーを、15分間寝かした。DMA5.5ml中のtert−ブチル4−ヨードピペリジン−1−カルボキシラート(1.98g、6.37mmol、Eq:2、CAN301673−14−3)の溶液を、混合物に、45℃未満の温度を維持する速度でゆっくり加えた(開始時、若干発熱性であり、後で、温かいウォーターバスを用いて、温度を〜40℃まで上昇させた)。次に、得られた反応混合物を、30分間室温で維持し、最終的に、固形物を、デカンテーションのため、撹拌することなく、15分間、沈殿させた。
25mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−5,1’−ジカルボン酸1’−tert−ブチルエステル5−メチルエステル(1.266g、2.42mmol、Eq:1.00)を、テトラヒドロフラン(7mL)及び水(3.5mL)と合わせて、無色の溶液を得た。水酸化リチウム(145mg、6.05mmol、Eq:2.5)を加え、反応混合物を、40℃で、3時間撹拌し、TLCが出発材料の不存在を示した。後処理:H2O10mL及び飽和NH4Cl10mLを加え、反応混合物をAcOEt(2×50ml)で抽出した。有機相を、H2O/NaCl溶液で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。EtOAc及びヘプタンからの結晶化により、表題化合物800mgを白色の固形物として得た;MS(EI)403.6(M−H)−。
10mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−5,1’−ジカルボン酸1’−tert−ブチルエステル(100mg、247μmol、Eq:1.00)を、テトラヒドロフラン(3mL)及びDMF(1mL)と合わせて、無色の溶液を得た。TBTU(119mg、371μmol、Eq:1.5)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(160mg、216μl、1.24mmol、Eq:5)を加え、反応混合物を、10分間、室温で撹拌し、その後、2−(1−アミノピペリジン−4−イル)エタノール(61.1mg、297μmol、Eq:1.2、調製(実施例38を参照))を加え、反応混合物を、一晩、室温で維持した。次に、反応混合物を、飽和NH4Cl溶液10mLでクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機相を、1M NaOH、次に、H2O/NaCl溶液で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、DCM中の2%〜5%MeOH)による精製により、最終的に、表題化合物101mgを白色の泡沫として得た;MS(EI)531.6(M+H)+。
5−[N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジノカルボニル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
表題化合物を、実施例39と同様だが、最終工程において、N−(4−フルオロ−フェニル)−N−メチル−ヒドラジン(CAN1978−54−7)を結合パートナーとして用いて、白色の固形物として合成した;MS(EI)525.7(M−H)−。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジドの調製
a)5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸
50mLの2口フラスコにおいて、5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)ニコチン酸(1g、3.68mmol、Eq:1.00、CAN912454−38−7)及び炭酸セシウム(3.59g、11.0mmol、Eq:3)を、トルエン(25mL)及び水(2.8mL)と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、3回脱気し、アルゴンでパージし、次に、酢酸パラジウム(II)(16.5mg、73.5μmol、Eq:0.02)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(598mg、4.04mmol、Eq:1.1)、及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(79.1mg、221μmol、Eq:0.06)を、続いて加えた。各添加後、排出とパージのサイクルを繰り返した。次に、反応混合物を、120℃まで4時間加熱し、TLCが、多少の残存する出発材料の存在を示した。同量の酢酸パラジウム及びホスフィン配位子を、再度加え、反応を、一晩、120℃で進めた。混合物を、室温まで冷却し、1N NaOH20mLに注ぎ、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。水相を、2N HCl30mLで酸性化し、AcOEt(2×50ml)で抽出した。有機相をH2O/NaCl溶液で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。AcOEt/ヘプタンからの結晶化により、最終的に、表題化合物609mgをオフホワイト色の固形物として得た;MS(EI)232.6(M−H)−。
10mLの2口フラスコにおいて、上で調製した5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸(70mg、300μmol、Eq:1.00)を、テトラヒドロフラン(3mL)及びDMF(1mL)と合わせて、無色の溶液を得た。TBTU(145mg、450μmol、Eq:1.5)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(194mg、262μl、1.5mmol、Eq:5)を加え、反応混合物を、10分間、室温で撹拌し、その後、1−(4−フルオロフェニル)−1−メチルヒドラジン塩酸塩(63.6mg、360μmol、Eq:1.2、CAN1978−54−7)を加え、反応混合物を、一晩、室温で維持した。反応混合物を、1M HCl(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機相を、1M NaOH、次に、H2O/NaCl溶液で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、最終的に、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中の15%〜40% EtOAc)により精製して、表題生成物104mgを無色の油状物として得た;MS(EI)354.6(M−H)−。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジドの調製
表題化合物を、実施例41と同様だが、最終工程において(4−フルオロ−フェニル)−ヒドラジン(CAN371−14−2)を結合パートナーとして用いて、白色の半固形物として合成した;MS(EI)340.6(M−H)−。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸N’−メチル−N’−フェニル−ヒドラジドの調製
表題化合物を、実施例41と同様だが、最終工程においてN−メチル−N−フェニル−ヒドラジン(CAN618−40−6)を結合パートナーとして用いて、無色の油状物として合成した;MS(EI)336.6(M−H)−。
5−シクロプロピル−N−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミドの調製
表題化合物を、実施例34と同様だが、最終工程において(2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イルアミンを結合パートナーとして用いて、白色の半固形物として合成した;MS(EI)374.5(M+H)+。
50mLの4口フラスコを、次亜塩素酸ナトリウム溶液(9.47g、7.85mL、17.4mmol、Eq:4)で充填し、溶液を−10℃まで冷却した。同一温度で、H2O中の5M塩化アンモニウム(2.6mL、13.0mmol、Eq:3)及び水酸化アンモニウム25% NH3(1.06g、1.18mL、15.6mmol、Eq:3.6)を、−7〜−12℃の温度範囲で、同時に加えた。5分後、THF2mL中のcis−2,6−ジメチルモルホリン(500mg、4.34mmol、Eq:1.00)及び水酸化ナトリウム(2.89g、2.18mL、21.7mmol、Eq:5)を、前述通り、同一温度で、同時に加え、混合物を、更に2時間、室温で撹拌した。粗混合物を、TBME15mLで抽出して、不純物を取り除き、次に、CH2Cl25×50mLで抽出した。後者の有機相を、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮し、hv上で簡単に乾燥させ、表題化合物268mgを無色の液体として得た;MS(EI)131.1(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−N−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ニコチンアミドの調製
表題化合物を、実施例41と同様だが、最終工程において(2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イルアミン(調製(実施例44を参照))を結合パートナーとして用いて、白色の半固形物として合成した;MS(EI)346.5(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−ピリジン−4−イルメチル−ヒドラジドの調製
表題化合物を、実施例34と同様だが、最終工程においてピリジン−4−イルメチル−ヒドラジン(CAN7112−39−2)を結合パートナーとして用いて、無色の油状物を合成した;MS(EI)367.4(M+H)+。
6−シクロブトキシ−5−シクロプロピル−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジドの調製
表題化合物を、実施例41と同様だが、5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)−ニコチン酸の代わりに5−ブロモ−6−シクロブトキシ−ニコチン酸で反応順序を開始して、白色泡沫として合成した;MS(EI)356.4(M+H)+。
250mLのナスフラスコにおいて、5−ブロモ−6−クロロニコチン酸(5g、21.1mmol、Eq:1.00)を、DMSO(75mL)と合わせて、無色の溶液を得た。水酸化カリウム(3.56g、63.4mmol、Eq:3)粉末及びシクロブタノール(1.98g、2.15ml、27.5mmol、Eq:1.3)を加え、反応混合物を、室温で、一晩撹拌した(−>黄色の溶液)。TLCは、反応が完了したことを示した。混合物を、H2O75mlで希釈し、0〜5℃まで冷却し、25% HCl8mlで中性化した(撹拌下でゆっくり滴下すると白色の固形物が形成した)。固形物を濾取し、H2O2×20mLで洗浄し、一晩、HV上で乾燥させ、これにより、5−ブロモ−6−シクロブトキシ−ニコチン酸5.26gを、白色の固形物として得た;MS(EI)272.2,274.2(M+H)+。
6−シクロブトキシ−5−フラン−2−イル−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−ヒドラジドの調製
a)6−シクロブトキシ−5−フラン−2−イル−ニコチン酸
50mLの4口フラスコにおいて、5−ブロモ−6−シクロブトキシニコチン酸(1g、3.68mmol、Eq:1.00、調製(実施例47を参照))、及び炭酸セシウム(3.59g、11.0mmol、Eq:3)を、トルエン(25mL)及び水(2.8mL)と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、3回、脱気し、アルゴンでパージし、その後、続いて、カリウム2−フラントリフルオロホウ酸塩(959mg、5.51mmol、Eq:1.5)、酢酸パラジウム(II)(41.3mg、184μmol、Eq:0.05)、及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(198mg、551μmol、Eq:0.15)を加えた。各添加後、排出とパージのサイクルを繰り返した。次に、反応混合物を、120℃まで5時間加熱し、TLCが出発材料が見えなくなったことを示した。後処理:反応混合物を、室温まで冷却し、1N HCl30mLに注ぎ、AcOEt/THF2:1(4×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。次に、粗物質を、メタノールで粉末にすることにより精製して、表題化合物713mgを、黄色固形物として得た;MS(EI)258.4(M−H)−。
5mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した6−シクロブトキシ−5−フラン−2−イル−ニコチン酸(0.050g、174μmol、Eq:1.00)を、THF(2mL)と合わせて、無色の溶液を得た。TBTU(83.6mg、260μmol、Eq:1.5)及びN,N−ジイソプロピルアミン(112mg、152μL、868μmol、Eq:5)を加えた。反応混合物を、10分間、室温で撹拌し、その後、(4−フルオロフェニル)−ヒドラジン塩酸塩(33.9mg、208μmol、Eq:1.2)を加え、反応を室温で一晩そのまま進めた。混合物を、1M HCl15mLに注ぎ、EtOAc(2×25mL)で抽出した。有機相を合わせ、1M NaOHで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中15%〜50%のEtOAc)により精製して、表題化合物40mgを白色の固形物として得た;MS(EI)368.4(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−メチル−N’−ピリジン−4−イル−ヒドラジドの調製
表題化合物を、実施例34と同様だが、最終工程においてN−メチル−N−ピリジン−4−イル−ヒドラジン(CAS76890−04−5)を結合パートナーとして用いて、白色の結晶固形物として合成した;MS(EI)367.1(M+H)+。
6−シクロブトキシ−5−フラン−2−イル−N−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ニコチンアミドの調製
表題化合物を、実施例48と同様だが、最終工程において1−アミノ−ピペリジン−4−オール(CAN79414−82−7)を結合パートナーとして用いて、淡黄色の固形物として合成した;MS(EI)356.5(M−H)−。
6−シクロブトキシ−5−フラン−2−イル−ニコチン酸N’−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−N’−メチル−ヒドラジドの調製
表題化合物を、実施例48と同様だが、最終工程においてN−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−N−メチル−ヒドラジン(CAN76953−33−8)を結合パートナーとして用いて、黄色の固形物として合成した;MS(EI)398.5,400.4(M−H)−。
6−シクロブトキシ−5−フラン−2−イル−ニコチン酸N’−メチル−N’−ピリジン−4−イル−ヒドラジドの調製
表題化合物を、実施例48と同様だが、最終工程においてN−メチル−N−ピリジン−4−イル−ヒドラジン(CAN76890−04−5)を結合パートナーとして用いて、淡黄色の固形物として合成した;MS(EI)363.5(M−H)−。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸N’−(4−シアノ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジドの調製
表題化合物を、実施例41と同様だが、最終工程において4−(N−メチル−ヒドラジノ)−ベンゾニトリル(CAN79121−28−1)を結合パートナーとして用いて、無色の固形物として合成した;MS(EI)363.4(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−(4−シアノ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジドの調製
表題化合物を、実施例34と同様だが、最終工程において4−(N−メチル−ヒドラジノ)−ベンゾニトリル(CAN79121−28−1)を結合パートナーとして用いて、白色の泡沫として合成した;MS(EI)389.6(M−H)−。
6−シクロブトキシ−5−シクロプロピル−ニコチン酸N’−(4−シアノ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジドの調製
表題化合物を、実施例47と同様だが、最終工程において4−(N−メチル−ヒドラジノ)−ベンゾニトリル(CAN79121−28−1)を結合パートナーとして用いて、白色の泡沫として合成した;MS(EI)363.4(M+H)+。
Claims (22)
- 式
(式中、
R1は、C1−7−アルキル、
C3−7−シクロアルキル、
C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、及び
ハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択され;
R2は、
フェニル(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、アミノ、アジド、及びシアノからなる群より選択される1個、2個、又は3個の基により置換されている)、
C3−7−シクロアルキル、
フリル、及び
ヘテロシクリル(N、O、及びSから選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、3〜7個の環原子を有し、置換されていないか、又はC1−7−アルコキシカルボニル基により置換されている)からなる群より選択され;
R3は、水素であり;
R4は、水素、又はC1−7−アルキルであるか;
又はR3及びR4は、−(CH2)3−であり、それらが結合している窒素原子と一緒に、5員の複素環式環を形成し;
R5は、水素、
ハロゲン−C1−7−アルキル、ヒドロキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、
フェニル(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、及びシアノからなる群より選択される1個、2個、又は3個の基により置換されている)、
ヘテロアリール(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている);及び
ヘテロアリール−C1−7−アルキル(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている)からなる群より選択されるか;
又はR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄、スルフィニル、及びスルホニルから選択される更なるヘテロ原子又は基を場合により含有する、4員、5員、6員又は7員の複素環式環を形成し、
複素環式環は、置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、ヘテロシクリル−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルカルボニル、及びC1−7−アルキルスルホニルから独立して選択される1個、2個、又は3個の基により置換されている)
の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - R1が、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される、請求項1記載の式Iの化合物。
- R2が、置換されていないか、又は水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、アミノ、アジド、及びシアノからなる群より選択される1個、2個、又は3個の基により置換されているフェニルであるか、又はR2が、C3−7−シクロアルキルである、請求項1又は2記載の式Iの化合物。
- R2が、置換されていないか、又は水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、アミノ、アジド、及びシアノからなる群より選択される1個、2個、又は3個の基により置換されているフェニルである、請求項1〜3のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- R2がC3−7−シクロアルキルである、請求項1〜3のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- R2が、N、O、及びSから選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、3〜7個の環原子を有し、置換されていないか、又はC1−7−アルコキシカルボニル基により置換されているヘテロシクリルである、請求項1又は2記載の式Iの化合物。
- R3が水素である、請求項1〜6のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- R4及びR5が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素、硫黄、スルフィニル、及びスルホニルから選択される更なるヘテロ原子又は基を場合により含有する4員、5員、6員、又は7員の複素環式環であって、置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、ヘテロシクリル−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルカルボニル、及びC1−7−アルキルスルホニルから独立して選択される1個、2個、又は3個の基により置換されている複素環式環を形成する、請求項1〜7のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- R4及びR5が、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及び1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニルからなる群より選択される複素環式環であって、置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、ヘテロシクリル−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルカルボニル、及びC1−7−アルキルスルホニルから独立して選択される1個、2個、又は3個の基により置換されている複素環式環を形成する、請求項1〜8のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- R4及びR5が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される複素環式環であって、ヒドロキシ及びヒドロキシ−C1−7−アルキルにより置換されている複素環式環を形成する、請求項1〜9のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- R4が、水素、又はC1−7−アルキルであり、
R5が、水素、
ハロゲン−C1−7−アルキル、ヒドロキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、
フェニル(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、及びシアノからなる群より選択される1個、2個、又は3個の基により置換されている)、
ヘテロアリール(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている);及び
ヘテロアリール−C1−7−アルキル(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている)からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか1項記載の式Iの化合物。 - R4が、水素又はメチルであり、R5が、水素、ハロゲン−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、フェニル、4−フルオロフェニル、ピリジン−4−イルメチル、及び6−クロロピリダジン−3−イルからなる群から選択される、請求項1〜7又は11のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- R1が、C1−7−アルキル、
C3−7−シクロアルキル、
C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、及び
ハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択され;
R2が、フェニル(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、アミノ、アジド、及びシアノからなる群より選択される1個、2個、又は3個の基により置換されている)、又は
C3−7−シクロアルキルであり;
R3が、水素であり、
R4が、水素、又はC1−7−アルキルであるか、
又はR3及びR4が、−(CH2)3−であり、それらが結合している窒素原子と一緒に、5員の複素環式環を形成し、
R5が、水素、
ハロゲン−C1−7−アルキル、ヒドロキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、
フェニル(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個、2個、又は3個の基により置換されている)、及び
ヘテロアリール(置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている)からなる群より選択されるか;
又はR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄、スルフィニル、及びスルホニルから選択される更なるヘテロ原子又は基を場合により含有する、4員、5員、6員又は7員の複素環式環を形成し、
複素環式環は、置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、ヘテロシクリル−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルカルボニル、及びC1−7−アルキルスルホニルから独立して選択される1個、2個、又は3個の基により置換される、請求項1記載の式Iの化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - 5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
5−(4−クロロフェニル)−N−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロ−フェニル)−N−(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
t−ブチル2−[(5−(4−クロロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジニル)カルボニル]−ピラゾリジン−1−カルボキシラート、
5−(4−クロロ−フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボン酸N’−メチル−N’−フェニル−ヒドラジド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(5−(モルホリノメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N’−(6−クロロピリダジン−3−イル)−N’−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
5−(4−クロロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−6−シクロブトキシ−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロヘキシル−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロペンチル−N−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロペンチル−N−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
N’−(6−クロロピリダジン−3−イル)−5−シクロペンチル−N’−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
(S)−5−シクロペンチル−N−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロペンチル−N’−メチル−N’−フェニル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
5−シクロヘキシル−N−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロヘキシル−N’−メチル−N’−フェニル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
5−シクロヘキシル−N−(ピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
N’−(6−クロロピリダジン−3−イル)−5−シクロヘキシル−N’−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
5−シクロヘキシル−N−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N’−(3−ヒドロキシプロピル)−N’−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−メチル−N’−フェニル−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−N−(1、1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−シクロプロピル−N−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−シクロプロピル−N−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−メチル−N’−フェニル−ヒドラジド、
5−(4−シアノ−フェニル)−N−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−(4−シアノ−フェニル)−N−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−(4−シアノ−フェニル)−N−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−イルカルバモイル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3、4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル、
5−[N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジノカルボニル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3、4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル、
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸N’−メチル−N’−フェニル−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−N−((2R、6S)−2、6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド、
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−N−((2R、6S)−2、6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ニコチンアミド、
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−ピリジン−4−イルメチル−ヒドラジド、
6−シクロブトキシ−5−シクロプロピル−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
6−シクロブトキシ−5−フラン−2−イル−ニコチン酸N’−(4−フルオロ−フェニル)−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−メチル−N’−ピリジン−4−イル−ヒドラジド、
6−シクロブトキシ−5−フラン−2−イル−N−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ニコチンアミド、
6−シクロブトキシ−5−フラン−2−イル−ニコチン酸N’−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−N’−メチル−ヒドラジド、
6−シクロブトキシ−5−フラン−2−イル−ニコチン酸N’−メチル−N’−ピリジン−4−イル−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸N’−(4−シアノ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−(4−シアノ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
6−シクロブトキシ−5−シクロプロピル−ニコチン酸N’−(4−シアノ−フェニル)−N’−メチル−ヒドラジド、
5−(3−フルオロ−フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸N’−メチル−N’−フェニル−ヒドラジド、
からなる群より選択される、請求項1記載の式Iの化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - 5−(4−クロロフェニル)−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−6−シクロブトキシ−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−シクロヘキシル−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−N−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジンカルボキサミド、
からなる群より選択される、請求項1記載の式Iの化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - 請求項1〜15のいずれか1項記載の式Iの化合物、及び医薬的に許容される担体及び/又は補助剤を含む、医薬組成物。
- アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、又は心血管疾患の処置及び/又は予防において使用するための、請求項16記載の医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜15のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、又は心血管疾患の処置及び/又は予防において使用するための、請求項1〜15のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- 狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症の処置及び/又は予防において使用するための、請求項16記載の医薬組成物。
- アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、又は心血管疾患の処置及び/又は予防用医薬の製造のための、請求項1〜15のいずれか1項記載の式Iの化合物の使用。
- 請求項1〜15のいずれか1項にて定義された式Iの化合物の製造方法であって、
a)式
(式中、R1及びR2は、請求項1で定義された通りである)の化合物を、式
(式中、R3、R4、及びR5は、請求項1で定義された通りである)のヒドラジンと、カップリング剤の存在下、塩基性条件下でカップリングさせ、
所望なら、得られた式Iの化合物をその医薬的に許容される塩に変換するか;又は
b)式
(式中、R1及びR2は、請求項1で定義された通りである)の化合物を、式
(式中、R3、R4、及びR5は、請求項1で定義された通りである)のヒドラジンと、熱縮合方法により、反応させ、
所望なら、得られた式Iの化合物をその医薬的に許容される塩に変換することを含む、プロセス。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11180929 | 2011-09-12 | ||
EP11180929.9 | 2011-09-12 | ||
PCT/EP2012/067469 WO2013037703A1 (en) | 2011-09-12 | 2012-09-07 | 3 -pyridine carboxylic acid hydrazides as hdl-cholesterol raising agents |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014527073A JP2014527073A (ja) | 2014-10-09 |
JP2014527073A5 JP2014527073A5 (ja) | 2015-07-16 |
JP5815874B2 true JP5815874B2 (ja) | 2015-11-17 |
Family
ID=46796631
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014530158A Expired - Fee Related JP5815874B2 (ja) | 2011-09-12 | 2012-09-07 | Hdlコレステロール上昇剤としての3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8648099B2 (ja) |
EP (1) | EP2755953A1 (ja) |
JP (1) | JP5815874B2 (ja) |
KR (1) | KR20140057652A (ja) |
CN (1) | CN103781765A (ja) |
BR (1) | BR112014005634A2 (ja) |
CA (1) | CA2844865A1 (ja) |
MX (1) | MX2014001860A (ja) |
RU (1) | RU2014111321A (ja) |
WO (1) | WO2013037703A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104725353A (zh) * | 2015-03-12 | 2015-06-24 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类含烟酸酰胺和哌啶结构ptp1b抑制剂及其用途 |
US20200085810A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-03-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Compounds for use in treating kidney disorders |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7271266B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-09-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2,3-diphenyl pyridines |
WO2006106054A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridine-3-carboxamide derivatives as cb1 inverse agonists |
WO2007011760A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of mitotic kinesin |
US7629346B2 (en) * | 2006-06-19 | 2009-12-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists |
BRPI0717845A2 (pt) * | 2006-10-04 | 2015-06-16 | Hoffmann La Roche | Uso de compostos, composições farmacêuticas e métodos para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que podem ser tratadas com agentes de elevação de colesterol-hdl e compostos |
TW200940537A (en) * | 2008-02-26 | 2009-10-01 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof |
-
2012
- 2012-09-07 KR KR1020147008882A patent/KR20140057652A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-09-07 EP EP12754017.7A patent/EP2755953A1/en not_active Withdrawn
- 2012-09-07 CN CN201280044104.1A patent/CN103781765A/zh active Pending
- 2012-09-07 CA CA2844865A patent/CA2844865A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-07 WO PCT/EP2012/067469 patent/WO2013037703A1/en active Application Filing
- 2012-09-07 MX MX2014001860A patent/MX2014001860A/es unknown
- 2012-09-07 BR BR112014005634A patent/BR112014005634A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-09-07 JP JP2014530158A patent/JP5815874B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-09-07 RU RU2014111321/04A patent/RU2014111321A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-09-11 US US13/609,429 patent/US8648099B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2844865A1 (en) | 2013-03-21 |
EP2755953A1 (en) | 2014-07-23 |
RU2014111321A (ru) | 2015-10-20 |
US20130065876A1 (en) | 2013-03-14 |
JP2014527073A (ja) | 2014-10-09 |
MX2014001860A (es) | 2014-05-30 |
CN103781765A (zh) | 2014-05-07 |
KR20140057652A (ko) | 2014-05-13 |
WO2013037703A1 (en) | 2013-03-21 |
BR112014005634A2 (pt) | 2017-03-28 |
US8648099B2 (en) | 2014-02-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10730863B2 (en) | Bridged bicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators | |
KR101546595B1 (ko) | 헤테로아릴메틸 아마이드 | |
JP5646082B2 (ja) | Hdlコレステロール上昇剤としてのオキシム化合物 | |
KR20140049026A (ko) | 바닐로이드 수용체 리간드로서의 치환된 헤테로방향족 피라졸―함유 카복스아미드 및 우레아 유도체 | |
KR20120049940A (ko) | 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 | |
JP2014521618A (ja) | 置換複素環アザ誘導体 | |
JP2015520224A (ja) | 1−[m−カルボキサミド(ヘテロ)アリール−メチル]−ヘテロシクリル−カルボキサミド誘導体 | |
JP5243596B2 (ja) | Hdl−コレステロール上昇剤としての3−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸アミド誘導体 | |
JP5815874B2 (ja) | Hdlコレステロール上昇剤としての3−ピリジンカルボン酸ヒドラジド | |
JP5815875B2 (ja) | N−(5−シクロアルキル−又は5−ヘテロシクリル)−ピリジン−3−イルカルボキサミド | |
JP5762548B2 (ja) | N−ピリジン−3−イル又はn−ピラジン−2−イルカルボキサミド類 | |
JP5815876B2 (ja) | 5−シクロアルキル−又は5−ヘテロシクリル−ニコチンアミド類 | |
MXPA06008934A (en) | Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists | |
TW201245153A (en) | N-pyridin-3-yl or n-pyrazin-2-yl carboxamides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140509 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150127 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150310 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150424 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150525 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under section 19 (pct) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20150525 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150915 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150924 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5815874 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |