KR20140057652A - Hdl-콜레스테롤 상승제로서의 3-피리딘 카복실산 하이드라자이드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, HDL-콜레스테롤 상승제로 치료될 수 있는 질환, 예를 들어 특히 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법, 이들을 포함하는 약학 조성물 및 약제로서 이들의 용도에 관한 것이다:
I
이때, R1 내지 R5는 명세서 및 청구항에 정의된 바와 같다.
이때, R1 내지 R5는 명세서 및 청구항에 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제인 3-피리딘 카복실산 하이드라자이드, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 치료 활성 성분으로서 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 HDL-콜레스테롤 상승제이며, 따라서 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환과 같은 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
죽상경화증 및 이의 관련 관상동맥성 심장질환은 산업화된 세계에서의 주된 사망 원인이다. 관상동맥성 심장질환의 발병에 대한 위험은 특정 혈장 지질 수준과 밀접하게 연관되어 있는 것으로 보인다. 지질은 지단백질에 의해 혈액내에서 수송된다. 지단백질의 일반적인 구조는 중성 지질(중성지방 및 콜레스테롤 에스터)의 핵 및 극성 지질(인지질 및 에스터화되지 않은 콜레스테롤)의 외피로 이루어진다. 상이한 핵 지질 함량을 갖는 3개의 상이한 부류의 혈장 지단백질이 존재한다: 즉, 콜레스테릴 에스터(CE)가 풍부한 저밀도 지단백질(LDL); 콜레스테릴 에스터(CE)가 또한 풍부한 고밀도 지단백질(HDL); 및 중성지방(TG)이 풍부한 초저밀도 지단백질(VLDL). 상이한 지단백질은 이들의 상이한 부유 밀도 및 크기를 기준으로 분리될 수 있다.
고 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 및 중성지방 수준은 양의 상관관계가 있는 반면에, HDL-콜레스테롤(HDL-C)의 높은 수준은 심혈관질환을 발병시키는 위험과 음의 상관관계가 있다.
전적으로 만족스러운 HDL-상승 치료법은 존재하지 않는다. 니아신은 HDL을 만족스럽게 증가시킬 수 있지만, 치료순응도를 감소시키는 심각한 내성 문제를 갖는다. 피브레이트 및 HMG CoA 환원효소 억제제는 HDL-콜레스테롤을 단지 중간 정도로 상승시킨다(10 내지 12%). 그 결과, 혈장 HDL 수준을 상당히 증가시킬 수 있는 좋은 내약성 약품에 대한 충족되지 않은 상당한 의학적 요구가 존재한다.
따라서, HDL-콜레스테롤 상승제는 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 혈당 조절 개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다.
또한, HDL-콜레스테롤 상승제는 다른 화합물과 함께 사용될 수 있고, 상기 화합물은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 중성지방 전달 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제이다.
따라서, 본 발명의 목적은 강력한 HDL-콜레스테롤 상승제인 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물이 HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 매우 유용하다는 것, 즉, 화학식 I의 화합물이 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 목적은 HDL-농도를 증가시키는 치료 활성 농도에서 CB1 수용체와 상호작용하지 않는 화합물을 제공하는 것이다. 이는, CB1 수용체의 작용제 및 길항제 모두가 부작용을 일으킬 가능성이 있어서, CB1 수용체 리간드가 HDL-콜레스테롤 상승제의 치료 효용을 상쇄시킬 수 있기 때문이다.
달리 정의되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 제시된다.
본원에서 사용되는 용어 "저급"은 1 내지 7개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자로 구성되는 기를 의미하기 위해 사용된다.
용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 염(예컨대 약학적으로 허용가능한 염)을 의미한다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 내지 20개의 탄소 원자, 특히 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 특히 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "저급 알킬" 또는 "C1 -7-알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 직쇄 또는 분지쇄 C1 -7 알킬 기의 예로 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실 및 이성질체 헵틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 3급-부틸을 들 수 있다.
용어 "저급 알콕시" 또는 "C1 -7-알콕시"는 R'-O- 기를 의미하고, 이때 R'는 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 상기 주어진 의미를 갖는다. 저급 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 특히 메톡시를 들 수 있다.
용어 "저급 알콕시알킬" 또는 "C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬"은, 상기 정의된 저급 알콕시 기로 단일 또는 다중 치환되는 상기 정의된 저급 알킬 기를 의미한다. 저급 알콕시알킬 기의 예로는 예컨대 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 및 본원에서 특별하게 예시된 기를 들 수 있다. 더욱 특히, 저급 알콕시알킬은 메톡시에틸이다.
용어 하이드록시는 -OH 기를 의미한다.
용어 "저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1 -7-알킬"은, 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 상기 정의된 저급 알킬 기를 의미한다. 특히 바람직한 저급 하이드록시알킬 기 중에 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이 있다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 카보사이클릭 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타낸다.
용어 "저급 사이클로알킬알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체된 상기 정의된 저급 알킬 기를 의미한다. 특히 바람직한 저급 사이클로알킬알킬 기 중에 사이클로프로필메틸이 있다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 불소, 염소 및 브롬이 특히 바람직하다. 더욱 특히, 할로겐은 불소 및 염소를 의미한다.
용어 "저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1 -7-알킬"은, 할로겐, 특히 불소 또는 염소, 가장 바람직하게는 불소로 단일- 또는 다중- 치환된 저급 알킬 기를 의미한다. 저급 할로겐알킬 기의 예로는 예컨대 -CF3, -CHF2, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2-CF3, -CH2-CH2-CF3, -CH(CH3)-CF3 및 본원에서 구체적으로 예시된 기를 들 수 있다. 특히 바람직한 것은 트라이플루오로메틸 (-CF3) 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 (-CH2CF3)기이다.
용어 "저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1 -7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 특히 불소 또는 염소, 가장 바람직하게는 불소로 대체된 상기 정의된 저급 알콕시 기를 의미한다. 특히 바람직한 저급 할로겐알콕시 기는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시, 더욱 특히 트라이플루오로메톡시이다.
용어 아미노는 -NH2 기를 의미한다.
용어 "사이아노"는 -CN 기를 의미한다.
용어 "아지도"는 -N3 기를 의미한다.
용어 "저급 알콕시카보닐" 또는 "C1 -7-알콕시카보닐"은 -COOR 기를 의미하고, 이때 R은 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 상기 주어진 의미를 갖는다. 특히 바람직한 저급 알콕시카보닐기는 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이다.
용어 "저급 알킬카보닐" 또는 "C1 -7-알킬카보닐"은 -COR 기를 의미하고, R은 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 상기 주어진 의미를 갖는다. 특히 바람직한 저급 알킬카보닐기는 아세틸이다.
용어 "설피닐"은 -S(O)- 기를 의미한다.
용어 "설포닐"은 -S(O)2- 기를 의미한다.
용어 "저급 알킬설포닐" 또는 "C1 -7-알킬설포닐"은 -S(O)2-R 기를 의미하고, 이때 R은 상기 정의된 저급 알킬 기를 의미한다. 특히 바람직한 저급 알킬설포닐 기는 메틸설포닐이다.
용어 "헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 의미한다. 헤테로아릴 기의 예로 예컨대 퓨란일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 테트라졸릴, 펜타졸릴, 또는 피롤릴을 들 수 있다. 또한, 용어 "헤테로아릴"은 2개의 5- 또는 6-원 고리(이때 하나 또는 두 고리 모두가 방향족이고, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함할 수 있음)를 포함하는 바이사이클릭 기, 예를 들어 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌일, 인다졸릴, 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진일을 포함한다. 특히 바람직한 헤테로아릴 기는 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일 및 피라진일이다. 더욱 특히, 헤테로아릴은 피리딜 또는 피리다진일이다.
용어 "헤테로사이클릴"은, N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리의 예로는 피페리딘일, 피페라진일, 아제티딘일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리닐, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 옥시란일, 티아디아졸릴리딘일, 옥세탄일, 다이옥소란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 및 티오모폴리닐을 들 수 있다. 특히 바람직한 것은 피페리딘일 및 테트라하이드로피란일이다.
용어 "저급 헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클릴-C1 -7-알킬"은 상기 정의된 저급 알킬을 의미하고, 이때 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자는 상기 정의된 헤테로사이클릴기에 의해 대체된다.
용어 "옥소"는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리의 C-원자가 =O에 의해 치환되어, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 카보닐 (-CO-) 기를 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
"이성질체 형태"들은, 동일한 분자식을 갖지만 그들의 원자들의 결합 속성 또는 순서 또는 원자들의 공간상 배열이 다른 것으로 특징지어지는 화합물들의 모든 형태이다. 특히, 그들의 원자들의 공간상 배열이 다른 이성질체를 또한 "입체이성질체(stereoisomers)"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분입체 이성질체(diastereoisomers)"라고 하고, 서로 겹치지 않는 거울상의 입체 이성질체를 "거울상 이성질체(enantiomers)", 또는 때때로 광학 이성질체라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라고 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 물질의 특성(일반적으로 안전하고, 무독성이고 생물학적으로나 달리 비바람직하지 않고, 인간 약학 용도 뿐만 아니라 수의학적으로도 허용가능함)을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고, 비바람직하지 않은 임의의 고유 특성을 갖지 않는 염을 의미한다. 염은 무기산(예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등; 특히 염산) 및 유기 산(예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 살리실산, 석신산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등)으로 형성된다. 따라서, 바람직한 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 아세테이트, 브로마이드, 클로라이드, 포르메이트, 푸마레이트, 말레이트, 메실레이트, 나이트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 설페이트, 타트레이트 및 토실레이트 염을 포함한다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연 발생적으로 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 고리형 아민 및 염기성 이온 교환 수지(예컨대 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 다이에틸아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 피페라진 등)를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성이온(zwitterion) 또는 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 페닐(이때 페닐은 C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 아미노, 아자이도 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환됨), C3 -7-사이클로알킬, 퓨릴, 및 헤테로사이클릴(이때 3개 내지 7개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고 C1 -7-알콕시카보닐기로 치환되거나 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소이고, R4는 수소 또는 C1 -7-알킬이거나;
또는 R3 및 R4는 -(CH2)3-이고, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R5는 수소, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐, 페닐(이때 페닐은 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환됨), 헤테로아릴(이때 헤테로아릴은 C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨) 및 헤테로아릴-C1 -7-알킬(이때 헤테로아릴-C1-7-알킬은 C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨)로부터 선택되거나;
또는 R4 및 R5는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황, 설피닐 및 설포닐로부터 선택된 추가의 헤테로원자 또는 기를 임의적으로 포함하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 헤테로환형 고리는 C1 -7-알킬, 하이드록시, 옥소, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 헤테로사이클릴-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카보닐 및 C1 -7-알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다.
특히, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, R1이 C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다. 더욱 특히, R1은 할로겐-C1 -7-알킬이다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, R2가 페닐(이때 페닐은 수소, C1-7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 아미노, 아자이도 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환됨) 또는 C3 -7-사이클로알킬 화합물이다.
특히, 본 발명은 R2가 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 이때 페닐은 수소, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 아미노, 아자이도 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다. 특히, 화학식 I의 화합물은 R2가 페닐이고, 이때 페닐은 C1 -7-알킬, C1 -7- 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된다. 더욱 특히, R2는 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-사이아노페닐 및 4-클로로-3-플루오로페닐로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 다른 군은, R2가 C3 -7-사이클로알킬인 화합물이다. 특히, R2가 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 추가의 군은, R2가 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 헤테로사이클릴이 3 내지 7개의 고리 원자를 갖고, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고, C1 -7-알콕시카보닐기로 치환되거나 비치환되는 화합물이다. 특히, R2가 피페리딘일이고, 상기 피페리딘일이 C1 -7-알콕시카보닐기, 예를 들어 3급-부톡시카보닐로 치환되거나 비치환되는 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 군은, R2가 퓨릴, 더욱 특히 퓨란-2-일인 화합물이다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 R3가 수소인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 다른 군은, R3 및 R4가 -(CH2)3-이고, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-원 헤테로환형 고리를 형성하는 화합물이다. 특히, 본 발명은, R3 및 R4가 -(CH2)3-이고, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-원 헤테로환형 고리를 형성하고, R5가 C1 -7-알콕시카보닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
구체예는 t-부틸 2-[(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘일)카보닐]-피라졸리딘-1-카복실레이트이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 추가의 군은, R3가 수소이고, R4 및 R5가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 헤테로 원자 또는 질소, 산소, 황, 설피닐 및 설포닐로부터 선택된 추가의 기를 임의적으로 포함하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환형 고리인 화합물이고, 이때 헤테로환형 고리는 독립적으로 C1 -7-알킬, 하이드록시, 옥소, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 헤테로사이클릴-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카보닐 및 C1 -7-알킬설포닐로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다.
특히, 본 발명은, R3가 수소이고, R4 및 R5가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아제티딘일, 피롤리딘일, 옥사졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 및 1,1-다이옥사이도-4-티오모폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 헤테로환형 고리는 독립적으로 C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 헤테로사이클릴-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카보닐 및 C1 -7-알킬설포닐로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히, R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 피페리딘일 및 피페라진일로부터 선택된 헤테로환형 고리를 형성하고, 상기 헤테로환형 고리는 하이드록시 및 하이드록시-C1 -7-알킬로 치환된다.
이와 같은 화합물에 대한 구체예는 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염와 같다:
5-(4-클로로페닐)-N-모폴리노-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(1,1-다이옥사이도-4-티오모폴리닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(5-(모폴리노메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-6-사이클로부톡시-N-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로헥실-N-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로펜틸-N-모폴리노-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로펜틸-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
(S)-5-사이클로펜틸-N-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로헥실-N-모폴리노-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로헥실-N-(피롤리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로헥실-N-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로프로필-N-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필-N-모폴린-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필-N-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-사이아노-페닐)-N-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-사이아노-페닐)-N-모폴린-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-사이아노-페닐)-N-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필-N-((2R,6S)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-N-((2R,6S)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-니코틴아마이드 및
6-사이클로부톡시-5-퓨란-2-일-N-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-니코틴아마이드.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 추가의 군은,
R3가 수소이고,
R4가 수소 또는 C1 -7-알킬이고,
R5가 수소, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐, 페닐(이때 페닐은 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 또는 비치환됨), 헤테로아릴 (이때 헤테로아릴은 C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 비치환됨) 및 헤테로아릴-C1 -7-알킬(이때 헤테로아릴-C1 -7-알킬은 C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
특히, 본 발명은, R4는 수소 또는 메틸이고, R5는 수소, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알킬, 페닐, 4-플루오로페닐, 피리딘-4-일메틸 및 6-클로로피리다진-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
이러한 화학식 I의 화합물의 구체예는 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 같다:
5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N'-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라자이드,
5-(4-클로로페닐)-N'-(6-클로로피리다진-3-일)-N'-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
N'-(6-클로로피리다진-3-일)-5-사이클로펜틸-N'-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
5-사이클로펜틸-N'-메틸-N'-페닐-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
5-사이클로헥실-N'-메틸-N'-페닐-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
N'-(6-클로로피리다진-3-일)-5-사이클로헥실-N'-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
5-(4-클로로페닐)-N'-(3-하이드록시프로필)-N'-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드,
5-(테트라하이드로-피란-4-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라자이드,
5-[N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라지노카보닐]-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리딘일-1'-카복실산 3급-부틸 에스터,
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-피리딘-4-일메틸-하이드라자이드,
6-사이클로부톡시-5-사이클로프로필-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드,
6-사이클로부톡시-5-퓨란-2-일-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-메틸-N'-피리딘-4-일-하이드라자이드,
6-사이클로부톡시-5-퓨란-2-일-니코틴산 N'-(6-클로로-피리다진-3-일)-N'-메틸-하이드라자이드,
6-사이클로부톡시-5-퓨란-2-일-니코틴산 N'-메틸-N'-피리딘-4-일-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산 N'-(4-사이아노-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-(4-사이아노-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드,
6-사이클로부톡시-5-사이클로프로필-니코틴산 N'-(4-사이아노-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드 및
5-(3-플루오로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라자이드.
본 발명에 따른 추가의 화학식 I의 화합물은,
R4가 수소 또는 C1 -7-알킬이고,
R5가 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐, 페닐(이때 페닐은 C1 -7-알킬, 할로겐, 시아노 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 또는 비치환됨), 헤테로아릴(이때 헤테로아릴은 C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 비치환됨) 및 헤테로아릴-C1 -7-알킬(이때 헤테로아릴-C1 -7-알킬은 C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
특히, 본 발명은, R4가 수소 또는 C1 -7-알킬이고, R5가 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, R4가 수소 또는 C1 -7-알킬이고, R5가 페닐이고, 이때 페닐은 C1-7-알킬, 할로겐, 시아노 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특히, R5가 페닐 또는 4-플루오로페닐이다.
또한, 본 발명은, R4가 수소 또는 C1 -7-알킬이고, R5가 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴은 C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 비치환되는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히, R5가 피리딜 또는 피리다진일이고, 이때 피리딜 또는 피리다진일은 C1-7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 비치환된다.
또한, 본 발명은, R4가 수소 또는 C1 -7-알킬이고, R5가 헤테로아릴-C1 -7-알킬이고, 이때 헤테로아릴-C1 -7-알킬은 C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 비치환되는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히, R5는 피리딜메틸, 가장 특히 피리딘-4-일메틸이다.
또한, 본 발명은,
R1이 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2가 페닐(이때 페닐은 C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 아미노, 아자이도 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환됨) 또는 C3 -7-사이클로알킬이고,
R3가 수소이고, R4가 수소 또는 C1 -7-알킬이거나,
또는 R3 및 R4가 -(CH2)3-이고, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-원 헤테로환형 고리를 형성하고,
R5가 수소, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐, 페닐(이때 페닐은 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환됨), 헤테로아릴(이때 헤테로아릴은 C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨)이거나,
또는 R4 및 R5가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황, 설피닐 및 설포닐로부터 선택된 추가의 헤테로원자 또는 기를 임의적으로 포함하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 헤테로환형 고리는 C1 -7-알킬, 하이드록시, 옥소, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 헤테로사이클릴-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카보닐 및 C1 -7-알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 특정 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기와 같다:
5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N'-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
5-(4-클로로페닐)-N-모폴리노-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(1,1-다이옥사이도-4-티오모폴리닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
t-부틸 2-[(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘일)카보닐]-피라졸리딘-1-카복실레이트,
5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라자이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(5-(모폴리노메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N'-(6-클로로피리다진-3-일)-N'-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-6-사이클로부톡시-N-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로헥실-N-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로펜틸-N-모폴리노-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로펜틸-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
N'-(6-클로로피리다진-3-일)-5-사이클로펜틸-N'-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
(S)-5-사이클로펜틸-N-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로펜틸-N'-메틸-N'-페닐-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
5-사이클로헥실-N-모폴리노-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로헥실-N'-메틸-N'-페닐-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
5-사이클로헥실-N-(피롤리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
N'-(6-클로로피리다진-3-일)-5-사이클로헥실-N'-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
5-사이클로헥실-N-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N'-(3-하이드록시프로필)-N'-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-N-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필-N-모폴린-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필-N-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드,
5-(테트라하이드로-피란-4-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라자이드,
5-(4-사이아노-페닐)-N-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-사이아노-페닐)-N-모폴린-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-사이아노-페닐)-N-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-일카바모일]-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리딘일-1'-카복실산 3급-부틸 에스터,
5-[N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라지노카보닐]-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리딘일-1'-카복실산 3급-부틸 에스터,
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-N-((2R,6S)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-N-((2R,6S)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-피리딘-4-일메틸-하이드라자이드,
6-사이클로부톡시-5-사이클로프로필-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드,
6-사이클로부톡시-5-퓨란-2-일-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-메틸-N'-피리딘-4-일-하이드라자이드,
6-사이클로부톡시-5-퓨란-2-일-N-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-니코틴아마이드,
6-사이클로부톡시-5-퓨란-2-일-니코틴산 N'-(6-클로로-피리다진-3-일)-N'-메틸-하이드라자이드,
6-사이클로부톡시-5-퓨란-2-일-니코틴산 N'-메틸-N'-피리딘-4-일-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산 N'-(4-사이아노-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-(4-사이아노-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드,
6-사이클로부톡시-5-사이클로프로필-니코틴산 N'-(4-사이아노-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드 및
5-(3-플루오로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라자이드.
또한, 특히 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화합물이다:
5-사이클로프로필-N-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드,
5-[N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라지노카보닐]-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리딘일-1'-카복실산 3급-부틸 에스터,
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-피리딘-4-일메틸-하이드라자이드,
6-사이클로부톡시-5-사이클로프로필-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드 및
5-(3-플루오로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라자이드.
더욱 특히, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화합물이다:
5-(4-클로로페닐)-N-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-6-사이클로부톡시-N-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로헥실-N-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드 및
5-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드.
화학식 I의 화합물은 하기 단계를 포함하는 제조 방법에 의해 제조될 수 있다:
a) 염기성 조건 하에서 커플링제의 존재하에서, 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 하이드라진을 커플링하는 단계, 및 원하는 경우, 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
[이때, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다]; 또는 달리,
b) 열 축합 방법에 의해, 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 하기 화학식 III의 하이드라진을 반응시키는 단계, 및 원하는 경우, 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
[이때, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다].
화학식 III의 하이드라진은 커플링 단계 (화합물 II에서 화합물 I로)로 기술된 커플링 절차에 방해가 될 수 있는 작용기를 포함할 수 있다. 이러한 경우, 커플링 절차를 수행하기 전에 하이드라진 III을 당업계에 공지된 방법에 의해 적절하게 보호할 필요가 있고, 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해 커플링 단계 후에 화합물을 당업계 공지된 방법에 의해 탈보호할 필요가 있다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 하이드라진이 반응하기 위한 커플링제는 예를 들어 N,N'-카보닐다이이미다졸 (CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드 (DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 (EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조티아졸 (HOBT), 또는 O-벤조티아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)이다. 특히, 커플링제는 TBTU이다. 적합한 염기로 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 및, 특히, 휘니크(Hunig) 염기가 있다.
당업계에 공지된 다른 방법은, 화합물 II로부터 산 클로라이드를 제조하고, 적합한 염기의 존재 하에서 화학식 III의 하이드라진과 커플링함으로써 시작될 수 있다.
당업계에 공지된 열 축합 방법은, 예를 들어 성분 IV 및 III 둘 모두를 비활성 용매 중에서 환류 온도까지 가열시키는 것이다. 특히, 상기 비활성 용매는 에탄올이다.
반응식 1에 따른 절차에 따라, 화합물 AA (5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, CAN 29241-62-1)가 출발 물질로서 사용될 수 있다. 화합물 AA는 상업적으로 이용가능하거나 또는 달리 문헌 절차에 따른 6-하이드록시-3-피리딘카복실산으로부터 다단계 순서로 제조될 수 있다.
화합물 AB는, 염기, 예를 들어 수산화칼륨의 존재하에서, 비활성 용매, 예를 들어 다이메틸설폭사이드 중에서, 실온 내지 용매의 환류온도까지의 온도, 특히 실온에서, 적합하게 치환된 1차 또는 2차 알콜 R1-OH (AC)와 화합물 AA를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 II-a는, 적합한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매 및 더욱 바람직하게는 팔라듐(II)클로라이드-dppf (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착물 또는 팔라듐(II) 아세테이트의 존재 하에서, 부틸다이-1-아다만틸포스핀과 같은 적합한 리간드 및 염기, 바람직하게는 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트의 존재 하에서, 비활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드, 톨루엔, 물, 다이옥산, 또는 이의 혼합물 중에서, 화학식 AD의 적합하게 치환된 아릴 금속 종, 바람직하게는 아릴보론산, 칼륨 아릴 트라이플루오로보레이트, 또는 아릴보론산 에스터와 화합물 AB를 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
[반응식 1]
화합물 I-a는, 화합물 II-a 및 화학식 III의 상응하는 하이드라진을 적합한 아미드 결합 형성 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 N, N'-카보닐-다이이미다졸 (CDI), N, N'-다이사이클로헥실카보다이이미드 (DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 (EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조티아졸 (HOBT), 및 O-벤조티아졸-1-일-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)와 같은 커플링제가 이러한 변환을 수행하는데 사용될 수 있다. 편리한 방법은 예를 들어 TBTU 및 염기, 예를 들어 휘니크 염기(N-에틸다이아이소프로필아민)를 비활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서 실온에서 사용하는 것이다.
반응식 2에 따른 절차를 따라, 화합물 AB가 출발 물질로서 사용될 수 있다.
[반응식 2]
화합물 BA는, 당업계 공지된 다수의 카복실 에스터 형성 방법에 의해, 예를 들어 카복실산 클로라이드와 티오닐 클로라이드를 DMF의 촉매량의 존재 하에서, 승온에서 형성시킨 후, 산 클로라이드를 0 ℃ 내지 환류 온도에서 가메탄올분해시킴으로써, 화합물 AB로부터 획득될 수 있다.
화합물 BB는, 화학식 BF의 적합하게 치환된 사이클로알케닐 금속 종(이때, n 은 0, 1, 2 및 3로 이루어진 군으로부터 선택됨), 특히 사이클로알케닐보론산 에스터를, 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매 및 더욱 특히 팔라듐(II)클로라이드-dppf (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착물 및 염기, 특히 칼륨 카보네이트의 존재하에서, 비활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서, 화합물 BA와 커플링시킴으로써 획득될 수 있다.
화합물 BC (IV-b)는, 당업계 공지된 방법, 예를 들어 팔라듐 촉매, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐의 존재 하에서, 비활성 용매, 예를 들어 에탄올 중에서, 적합한 온도 및 압력, 특히 상온 및 압력에서 수소 기체로 수소화 시킴으로써, 화합물 BB의 수소화에 의해 획득될 수 있다.
화합물 BD (II-b)는, 당업계 공지된 방법, 예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 THF 및 물의 혼합물 중에서 알칼리금속 수산화물, 예를 들어 수산화 리튬으로 비누화시킴으로써 화합물 BC의 비누화로부터 획득될 수 있다.
화합물 I-b (화학식 I의 화합물, 이때 R2는 사이클로알킬임)는, II-b 및 화학식 III의 상응하는 하이드라진을 적합한 아미드 결합 형성 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 N,N'-카보닐-다이이미다졸 (CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드 (DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 (EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조티아졸 (HOBT), 및 O-벤조티아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)와 같은 커플링제가 이러한 전환을 수행하는데 사용될 수 있다. 편리한 방법은 예를 들어 TBTU 및 염기, 예를 들어 휘니크 염기 (N-에틸다이아이소프로필아민)를 비활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서 실온에서 사용하는 것이다.
상업적으로 이용가능하지 않은 화학식 III-a의 하이드라진은 당업계 공지된 방법에 의해, 특히 반응식 3에 묘사된 두 단계에 의해 화학식 CA의 아민으로부터 출발하여 제조될 수 있다.
화학식 CB의 화합물은, 염기, 바람직하게는 다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 저온, 바람직하게는 0℃에서, 비활성 용매, 바람직하게는 다이클로로메탄 중에서, 화학식 CA의 화합물을 3-아릴-2-옥사지리딘카복실산 에스터, 바람직하게는 3-(4-사이아노페닐)-2-옥사지리딘카복실산 1,1-다이메틸에틸 에스터와 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응식 3, 상부). 바람직하게는 0℃에서 다이클로로메탄 및 트라이플루오로아세트산을 이용하여 카바메이트 보호기를 산성 제거하면 화학식 III-a의 하이드라진이 생성된다.
달리, 이는, 암모늄 클로라이드 및 나트륨 하이드록사이드의 존재 하에서, 수성 암모늄 및 나트륨 하이포클로라이트로부터 동일반응계에서 생성된 클로로아민과의 아민화에 의해 획득될 수 있다(반응식 3, 하부).
[반응식 3]
화학식 CA의 아민은 반응식 3에 기술된 절차를 방해할 수도 있는 작용기를 함유할 수 있다. 이러한 경우, 상기 절차를 수행하기 전에 당업계 공지된 방법에 의해 아민 CA를 적합하게 보호할 필요가 있고, 화학식 III-a의 하이드라진을 생성하기 위해 당업계 공지된 방법에 의해 이를 탈보호할 필요가 있다는 것이 이해된다.
달리, 화학식 I의 화합물은, 당업계에 공지된 열 축합 방법, 예를 들어 두 성분을 비활성 비활성 용매 중에서 환류 온도까지 가열시키는 방법에 의해 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 하기 화학식 III의 하이드라진을 반응시키는 단계, 및 원하는 경우, 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
이때, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 하이드라진은 커플링 단계 (화합물 IV에서 화합물 I로)로 기술된 커플링 절차에 방해가 될 수 있는 작용기를 포함할 수 있다. 이러한 경우, 커플링 절차를 수행하기 전에 하이드라진 III을 당업계에 공지된 방법에 의해 적절하게 보호할 필요가 있고, 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해 축합 단계 후에 당업계 공지된 방법에 의해 화합물을 탈보호해야 할 필요가 있다는 것이 이해된다.
반응식 4에 따른 절차에 따라, 화합물 AB이 출발 물질로서 사용될 수 있다.
[반응식 4]
화합물 II-a는, 적합한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매 및 더욱 바람직하게는 팔라듐(II)클로라이드-dppf (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착물 및 염기, 바람직하게는 칼륨 카보네이트의 존재 하에서 비활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서, 화학식 AD의 적합하게 치환된 아릴 금속 종, 바람직하게는 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 AB와 커플링 함으로써 제조될 수 있다.
화합물 IV-a는, 당업계 공지된 다수의 카복실 에스터 형성 방법에 의해, 예를 들어 카복실산 클로라이드와 티오닐 클로라이드를 DMF의 촉매량의 존재 하에서, 승온에서 형성시키고, 이후 산 클로라이드를 0℃ 내지 환류 온도에서 가메탄올분해시킴으로써, 화합물 II-a로부터 획득될 수 있다.
화합물 I-a는, 당업계에 공지된 열 축합에 의해, 특히 두 성분 모두를 비활성 용매, 특히 에탄올 중에서 환류 온도까지 가열시킴으로써 화합물 IV-a 및 화학식 III의 상응하는 하이드라진으로부터 제조될 수 있다.
반응식 5에 따른 절차에 따라, 화합물 BC (IV-b)(이때 n은 0, 1, 2, 3 또는 4임)는 출발 물질로서 사용될 수 있다.
[반응식 5]
화합물 I-b는, 당업계에 공지된 열 축합에 의해, 특히 두 성분 모두를 비활성 용매, 특히 에탄올 중에서 환류 온도까지 가열시킴으로써 화합물 IV-b 및 화학식 III의 상응하는 하이드라진으로부터 제조될 수 있다.
달리 화합물 BB는, 적합한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매 및 더욱 바람직하게는 팔라듐(II)클로라이드-dppf (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착물, 아연 금속, 구리 요오다이드, 트라이메틸클로로실란, 및 1,2-다이브로모에탄의 존재 하에서, 비활성 용매, 예컨대 다이메틸아세트아마이드 중에서, 화학식 BF와 적합하게 치환된 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클로알킬 요오다이드의 네기쉬(Negishi) 커플링에 의해 제조될 수 있다.
화합물 BC (II-b)는, 당업계 공지된 방법, 예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 THF 및 물의 혼합물 중에서 알칼리금속 수산화물, 예를 들어 수산화 리튬과 비누화시킴으로써 화합물 BB의 비누화로부터 획득될 수 있다.
상기 묘사된 바와 같이 적절한 하이드라진 III과 커플링하여 목적 화합물 I-b를 수득할 수 있다(반응식 6).
[반응식 6]
메타 위치에서 사이클로프로필 기로 치환된 화합물 I-a는 바람직하게는 반응식 7에 따라 합성된다.
[반응식 7]
메타 위치에서 사이클로프로필 기로 치환된 화합물 I-a는 바람직하게는 반응식 7에 따라 합성된다. 칼륨 사이클로프로필 트라이플루오로보레이트, 또는 사이클로프로필보론산 또는 상응하는 보론산 에스터 AD는, 적합한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매 및 더욱 바람직하게는 팔라듐(II)클로라이드-dppf (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착물 또는 팔라듐(II) 아세테이트, 부틸다이-1-아다만틸포스핀과 같은 적합한 리간드의 존재 하에서, 및 염기, 바람직하게는 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트의 존재 하에서, 비활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드, 톨루엔, 물, 다이옥산, 또는 이의 혼합물 중에서, 화합물 AB와 반응하여 중간체 II-a를 제공한다. 최종 생성물 I-a로의 전환이 상기 기술된 방법과 완벽히 유사하게 진행되었다. 때때로, 메틸 에스터의 단계에서 스즈키 커플링을 사용하고 자유 산을 사용하지 않는 것이 이롭다.
[반응식 8]
메타 위치에서 퓨릴 기와 치환된 화합물 I-a는 바람직하게는 반응식 8에 따라 합성된다. 퓨릴보론산 AD (이때, X 또는 Y 중 하나는 O임), 상응하는 칼륨 트라이플루오로보레이트, 또는 적절한 보론산 에스터는, 적합한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매 및 더욱 바람직하게는 팔라듐(II)클로라이드-dppf (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착물 또는 팔라듐(II) 아세테이트, 부틸다이-1-아다만틸포스핀과 같은 적합한 리간드의 존재 하에서, 및 염기, 바람직하게는 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트의 존재 하에서, 비활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드, 톨루엔, 물, 다이옥산, 또는 이의 혼합물 중에서, 화합물 AB와 커플링된다. 최종 생성물 I-a로 전환시키는 것은 이후, 상기 기술된 방법와 완벽히 유사한 방법으로 재수행된다. 때때로, 메틸 에스터의 단계에서 스즈키 커플링을 사용하고 자유 산을 사용하지 않는 것이 이롭다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질병의 예는 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예를 들어 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 혈당 조절 개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증과 같은 질환을 의미한다. 특히 바람직한 것은 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환을 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서의 용도이다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 약학 조성물은 HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물에 유용하다.
따라서, 본 발명은 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예를 들어 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 혈당 조절 개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방용으로 사용하기 위한 상기 정의된 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 이러한 질환의 예로 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예를 들어 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 혈당 조절 개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증을 들 수 있다. 바람직한 것은 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예를 들어 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 혈당 조절 개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방용, 특히 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방용의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, HDL 상승제로 치료될 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질환의 예로 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예를 들어 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 혈당 조절 개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증을 들 수 있다. 특히 바람직한 것은 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및 예방용 약제를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한, 화학식 I의 HDL 상승제는 HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 중성지방 전달 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 및 담즙산 격리제로 이루어진 군으로부터 선택된 다른 화합물과의 조합 또는 결합에 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 중성지방 전달 단백질 (MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 및 담즙산 격리제 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제로 이루어진 군으로부터 선택된 다른 화합물과 조합 또는 결합된, 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 혈당 조절 개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증과 같은 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 중성지방 전달 단백질 (MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 및 담즙산 격리제로 이루어진 군으로부터 선택된 다른 화합물과 조합 또는 결합된, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료될 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이고, 이는 HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 중성지방 전달 단백질 (MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 및 담즙산 격리제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 치료 효과량과 조합 또는 결합된 화학식 I에 따른 화합물의 치료 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
약리학적 실험
하기 시험은 화학식 I의 화합물의 활성 및 이의 가치 있는 약리학적 특성을 측정하기 위하여 수행되었다.
세포 내
ABCA1
단백질의 상향조절의 검출
본 발명의 화합물의 ABCA1 단백질의 수준을 향상시킬 수 있는 능력을 96-웰 마이크로플레이트 중 THP-1 대식 세포의 동형 배양에서 측정한다. 세포를 100 μL 배지에서 100,000 세포/웰의 초기 밀도로 평판배양하고, PMA (100 nM)를 68 시간 동안 10% 소 태아 혈청, 3 μL/L의 b-머캡토에탄올, RPMI-1640 배지에 첨가하여 부착된 대식세포로 분화시켰다. 이후, 세포를 1% FCS, 25 ㎍/mL의 아세틸화된 LDL을 함유하는 RPMI-1640 배지로 24 시간 동안 37℃에서 배양시켰다. 아세틸화된 LDL로 배양한 후, 세포를 50 μL의 PBS로 2회 세척하고, DMSO 중에 용해된 바람직한 화합물을 포함하는 RPMI-1640 배지 100 μL로 추가로 24 시간 동안 배양하였다. 세포의 존재 하에서 최종 DMSO 농도는 0.5%에서 유지되었다. 고 함량 이미지 분석(High Content Image Analysis)을 사용하는 ApoA-I 결합 실험을 신선한 배지인, 페놀 레드(Phenol Red)가 없는 RPMI(알렉사플루오르(AlexaFluor®47)로 라벨된 ApoA-I를 포함하는 0.2% BSA)로 대체하여 2 시간 동안/37℃/5% CO2에서 시작하였다. 이후, 세포를 PBS 중의 4% 포름알데하이드로 고정하였다(15분, 실온). 하기 핵은 훽스트(Hoechst) 용액 (3μg/mL PBS)으로, 세포질은 셀 마스크 블루(Cell Mask Blue)(2μg/mL PBS)로, 15분간, 실온에서 염색하였다. 최종적으로, 염색된 세포를 포름알데하이드 처리의 두번째 단계로 고정시켰다. 고정된 염색된 세포를 세척하고, PBS 중에 4℃에서 있으며, 이는 제조 후 1달까지 즉시 판독될 수 있다. ABCA1의 셀 내에서의 수준을 실제로 반영하는 ApoA-I의 결합은, ABCA1 발현이 RNA의 작은 방해로 형질 감염이 인위적으로 감소되는 경우, 신호의 손실로 나타났다.
알렉사 플루오르 647-라벨된 아포지단백질 A-I (20nM)을 하기와 같이 제조하였다: 인간 재조합 아포지단백질 A-I (ApoA-I)을 pH 8.2에서 NAP 탈염 컬럼(GE 헬스케어) 상에서 0.02 M NaHCO3의 완충액에 교환시키고, 동일한 완충액으로 조절하여 40 μM (1.13mg/mL)의 농도로 올렸다. ApoA-I를 알렉사 플루오르 카복실산 석시미딜 에스터 (알렉사 플루오르 647, 인비트로겐 A-20006)로 2:1 몰 비율(알렉사 대 ApoA-I)에서 1 시간 동안 RT에서 교반시켜 배양함으로써 형광-표지하였다. 잔여의 비접합 표지를 pH 8.2에서 0.02M NaHCO3로 완충액 교환하여 제거하였다.
이미지 및 데이터 수집은, OPERA 공초점 마이크로플레이트 이미지 리더 상에서 20x 물 침지 대물렌즈, 및 세포 핵을 확인하는 UV360 또는 405 레이저, 및 형광성 ApoA-I를 확인하는 635 레이저를 사용하여 수행되었다. 8개의 가시 범위가 웰 당 채취되었다. 이미지 캡쳐 및 분석을 아카펠라(Acapella) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. ApoA-I가 없는 대조군 웰 내에 검출된 배경 형광은 제하였다.
XLfit3 프로그램(아이디 비지니스 솔루션스 리미티드(ID Business Solutions Ltd.), 영국)을 사용하고, 도스 리스폰스 원 사이트(Dose Response One Site)를 위한 모델 205를 사용하여 EC50 값을 계산하였다. 본 발명의 화합물은 ABCA1 단백질 검출 어세이에서 0.1 μM 내지 10 μM의 범위의 EC50 값을 나타낸다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 0.1 μM 내지 3 μM의 범위의 EC50 값을 갖는다.
[표 1]
ABCA1
단백질 증가 효율
콜레스테롤 유출
어세이
콜레스테롤 유출을 자극하는 본 발명의 화합물의 능력을 96-웰 마이크로플레이트 중 THP-1 세포의 동형 배양에서 측정한다. 세포를 150,000 세포/웰의 초기 밀도로 평판배양하고, PMA(100 ng/mL)를 72시간 동안 10% 소 태아 혈청, 3 μL/L의 b-머캡토에탄올, RPMI-1640 배지에 첨가하여 대식세포로 분화시켰다. 세포를 RPMI-1640으로 1회 세척하고, 2% FCS, 50 ㎍/mL 아세틸화된 LDL, 및 10 μCi/mL [3H]콜레스테롤을 함유하는 RPMI-1640 배지에 37℃에서 48시간 동안 담지하였다. 담지 후, 세포를 RPMI-1640으로 1회 세척하고, 1 mg/mL 지방산 부재-소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 추가로 24시간 동안 DMSO 용액으로부터의 해당 화합물과 함께 배양하였다. 배양 시 세포를 1회 세척하고, 화합물의 존재하에 1 mg/mL BSA를 함유하는 RPMI-1640에 10 ㎍/mL 아포지단백질 AI를 추가로 6시간 동안 첨가함으로써 콜레스테롤 유출을 유도하였다. 배양에 이어서, 방사능을 상청액에서 측정하고, DMSO만으로 처리된 동형 배양에 대한 자극의 백분율로서 콜레스테롤 유출을 나타낸다. 시그모이드 곡선을 XLfit3 프로그램(영국 소재 아이디 비즈니스 솔루션스 리미티드)으로 정합하고, EC50 값을 측정하였다.
본 발명의 화합물은 콜레스테롤 유출 어세이에서 0.1 내지 3.0μM의 범위의 EC50 값을 나타낸다. 특히, 본 발명의 화합물은 0.1 내지 1.5μM의 범위의 EC50 값을 갖는다.
CB1
및
CB2
수용체 친화도
카나비노이드 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를, 방사리간드로서 [3H]-CP-55,940와 함께 셈리키 포레스트 바이러스 시스템(Semliki Forest Virus system)을 사용하여 인간 CB1 수용체를 일시적 형질감염시킨, 인간 배아 신장 (HEK) 세포의 막 제조를 사용하여 측정하였다. 본 발명의 화합물을 첨가 또는 첨가하지 않고, [3H]-리간드로 갓 제조된 세포 막을 배양한 후, 유리 섬유 필터 상에서 여과함으로써 결합된 리간드와 자유 리간드를 분리하였다. 필터 상의 방사능 활성은 섬광 계수(scintillation counting)로 측정하였다.
카나비노이드 CB2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를, 방사리간드로서 [3H]-CP-55,940와 함께 셈리키 포레스트 바이러스 시스템을 사용하여 인간 CB2 수용체를 일시적 형질감염시킨 인간 배아 신장 (HEK) 세포의 막 제조를 사용하여 측정하였다. 본 발명의 화합물을 첨가 또는 첨가하지 않고, [3H]-리간드로 갓 제조된 세포 막을 배양한 후, 유리 섬유 필터 상에서 여과함으로써 결합된 리간드와 자유 리간드를 분리하였다. 필터 상의 방사능 활성은 섬광 계수로 측정하였다.
방사리간드 [3H]-CP-55,940를 대체하는 화합물의 성능을 CB1 및 CB2 수용체 어세이 둘 다에 대해 10 μM의 농도 및 [10 μM에서의 억제%]로서 제공되는 값에서 측정한다. 억제%가 더 낮을수록, CB1 또는 CB2 수용체 억제 기준 부작용의 가능성이 더 낮다.
본 발명의 화합물은 10 μM의 농도에서, CB1 및 CB2 수용체 어세이 둘 다에 50% 미만의 억제% 값을 나타낸다. 특히, 본 발명의 화합물은 CB1 및 CB2 수용체 어세이 둘 모두에서 35% 미만의 억제% 값을 나타내고, 더욱 더 특히 두 어세이 모두에서 20% 미만의 억제% 값을 나타낸다.
[표 2]
CB1
및
CB2
-수용체 친화도
본 발명의 화합물의 생물학적 활성의 추가의 증명은 당해 분야에 널리 공지된 하기 생체내 어세이를 통해 달성될 수 있다.
음식-공급한 마른
래트에서의
혈장 지질 수준에 대한 효과
화합물을 경구 위관영양법에 의해 투여하여, 음식-공급한 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서 혈장 지질 수준에 대한 화학식 I의 화합물의 효과를 측정하였다. 1주의 환경 순응 후, 혈장 지질 측정을 위해 4시간-금식한 래트로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 이어서, 동물을 HDL-콜레스테롤 수준을 기준으로 처리군으로 분배하였다. 화학식 I의 화합물을 5일 동안 매일 1회 위관영양법에 의해 투여하였다. 대조군 동물은 비히클만을 수용하였다. 혈장 지질 분석을 위해, 5일째에 최종 처리로부터 2시간 경과후에, 4시간-금식한 래트로부터 혈액을 수집하였다. 비색 효소 어세이(Colorimetric enzymatic assay)(독일 만하임 소재 로슈 다이아그노스틱 게엠베하(Roche Diagnostic GmbH))를 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 측정함으로써, 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 결정하였다. 스마트(SMART) 시스템(파마시아(Pharmacia))을 사용하여 수퍼포즈-6 컬럼상 크기 배제 크로마토그래피에 의해 HDL-C를 또한 정량화하였다. 각각의 피크를 가우시안(Gaussian) 분포로 가정하고, 곡선 아래 면적을 계산하기 위한 비선형 최소 자승 곡선-정합 과정을 사용하여 지단백질 분포를 계산하였다. 화합물 농도를 또한 혈장에서 측정하였다.
고 지방 식단-공급한 비만
래트에서의
혈장 지질 수준에 대한 효과
또한, 화합물의 28 또는 29일 투여 후 비만 수컷 스프라그-돌리 래트에서 혈장 지질 수준을 조절하는 화합물의 효능을 측정하였다. 10주령의 수컷 스프라그-돌리 래트에게 3주 동안 고 지방 식단을 공급하였다. 비만 래트를 처리의 시작 1주 전에 평가된 균등한 BW 및 FI에 따른 군으로 분배하였다. 처리를 푸드-애드믹스(food-Admix)로서 투여하였다. 29일째에 식후 조건, 즉 식품을 제거한 후 4시간후에 약한 마취(안구-뒤(retro-orbital) 방법)하에 아침에 혈액을 채취하였다. 저속 원심분리에 의해 혈장을 혈액으로부터 분리하고, 선택된 기관을 채취하였다(예를 들어, 간, 지방). 비색 효소 어세이(독일 만하임 소재 로슈 다이아그노스틱 게엠베하)를 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 측정함으로써, 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 결정하였다. 스마트 시스템(파마시아)을 사용하여 수퍼포즈-6 컬럼상 크기 배제 크로마토그래피에 의해 HDL-C를 또한 정량화하였다. 각각의 피크를 가우시안 분포로 가정하고, 곡선 아래 면적을 계산하기 위한 비선형 최소 자승 곡선-정합 과정을 사용하여 지단백질 분포를 계산하였다. 화합물 농도를 또한 혈장에서 측정하였다.
햄스터에서의
혈장 지질 수준에 대한 효과
화합물의 매일 투여 5일 후에 햄스터에서 혈장 지질 수준을 조절하는 화합물의 효능을 측정하였다. 6 내지 8주령의 수컷 햄스터를 연구에 사용하였다. 1주의 환경 순응 후, 혈장 지질 측정을 위해 4시간-금식한 동물로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 이어서, 동물을 HDL-콜레스테롤 수준을 기준으로 처리군으로 분배하였다. 화합물을 5일 동안 매일 1회 위관영양법에 의해 투여하였다. 대조군 동물은 비히클만을 수용하였다. 혈장 지질 분석을 위해, 5일째에 최종 처리로부터 2시간 경과 후에, 4시간-금식한 햄스터로부터 혈액을 수집하였다. 비색 효소 어세이(독일 만하임 소재 로슈 다이아그노스틱 게엠베하)를 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 측정하였다. 스마트 시스템(파마시아)을 사용하여 수퍼포즈-6 컬럼상 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 VLDL-콜레스테롤 수준을 또한 정량화하였다. 각각의 피크를 가우시안 분포로 가정하고, 곡선 아래 면적을 계산하기 위한 비선형 최소 자승 곡선-정합 과정을 사용하여 지단백질 분포를 계산하였다. 화합물 농도를 또한 혈장에서 측정하였다.
콜레스테롤/지방-공급한
햄스터에서의
혈장 지질 수준에 대한 효과
혈장 지질 수준을 조절하는 화합물의 효능을 화합물의 매일 투여 5일 후에 햄스터에서 측정하였다. 6 내지 8주령의 수컷 햄스터를 연구에 사용하였다. 1주의 환경 순응 후, 혈장 지질 측정을 위해 4시간-금식한 동물로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 이어서, 동물을 HDL-콜레스테롤 수준을 기준으로 처리군으로 분배하였다. 화합물을 5일 동안 매일 1회 위관영양법에 의해 투여하였다. 대조군 동물은 비히클만을 수용하였다. 혈장 지질 분석을 위해, 5일째에 최종 처리로부터 2시간 경과 후에, 4시간-금식한 햄스터로부터 혈액을 수집하였다. 비색 효소 어세이(독일 만하임 소재 로슈 다이아그노스틱 게엠베하)를 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 측정하였다. 또한, 표준 절차에 의한 플라즈마로부터의 HDL의 선택적 투여 후 HDL-콜레스테롤이 측정되었다.
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 이는, 예를 들어 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 구강으로, 예를 들어 구강제의 형태로, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 근육내, 정맥내 또는 피하 주사를 위한 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 특히 바람직하다.
약학 조성물의 제조는, 기술된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 선택적으로 다른 치료적으로 유용한 물질과 조합하여, 적절한 무독성 비활성의 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 당업자에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 및 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 어떠한 담체도 필요하지 않을 수 있다). 용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사 용액을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적절한 담쳬 물질은 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
유용한 안정화제, 보존제, 습윤제 및 에멀젼화제, 점조도개선제, 풍미개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제, 차폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 치료 효과량 또는 투여량은 조절되어야 할 질병, 환자의 나이 및 개별적인 조건, 및 투여 방식에 따라 넓은 한계내에서 변할 수 있고, 물론 각각 구체적인 경우 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 100mg, 특히 약 1 내지 50mg의 일일 투여량이 고려된다. 질병의 중증도 및 정확한 약동학 프로파일에 따라, 화합물을 1회 또는 수회의 일일 투여 단위로, 예를 들어 1 내지 3회 투여 단위로 투여할 수 있다.
약학 조성물은 편리하게는 약 1 내지 100mg, 특히 5 내지 50mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예 C1 내지 C3은 본 발명의 전형적인 조성물을 예시하지만, 단지 이의 대표로서만 역할을 한다.
실시예 C1
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여 각각 120mg 및 350mg의 핵을 수득하였다. 핵을 상기 필름 코팅 층의 용액/현탁액으로 래커링하였다.
실시예 C2
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분을 체질하고, 혼합하고, 크기 2의 캡슐에 충전하였다.
실시예 C3
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산을 사용하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 잔여량의 물을 첨가함으로써 부피를 1.0mL로 조정하였다. 용액을 여과하고, 적절한 과잉 공급을 사용하여 바이알에 충전하고, 멸균 처리하였다.
실시예
MS = 질량 분광분석법; EI = 전자 이온화; ESI = 전기분무; NMR 데이터는 내부 테트라메틸실란 대비 ppm(δ)으로 보고되며, 샘플 용매(달리 명시되지 않는 한 d6-DMSO)로부터의 중수소 락(lock) 신호를 기준으로 함; 커플링 상수(J)는 헤르츠 단위임; mp = 녹는점; bp = 끓는점; HPLC = LC = 고성능 액체 크로마토그래피; Rt = 체류 시간; TLC = 박층 크로마토그래피; TBTU = O-(벤조티아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-테트라플루오로보레이트; TEMPO = 2,2,6,6-테트라-메틸피페리딘 1-옥실 라디칼; DMF = 다이메틸포름아미드; DIPEA = N,N-다이아이소프로필에틸아민; DMSO = 다이메틸-설폭사이드; DMA = 다이메틸아세트아마이드; TBME = 3급-부틸 메틸 에터; THF = 테트라하이드로퓨란; CAN = CAS 등록번호.
실시예
1
5-(4-
클로로페닐
)-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-
N'
-(2,2,2-
트라이플루오로에틸
)-3-
피리딘카복실산
하이드라자이드의
제조
5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(1000 mg, 3.02 mmol; CAN 1018782-82-5) 및 (2,2,2-트라이플루오로에틸)하이드라진(380 mg, 3.33 mmol; CAN 5042-30-8)을 DMF(10 mL)와 합쳐 무색 용액을 제공하였다. TBTU(1.06 g, 3.32 mmol) 및 DIPEA(1.56 g, 2.05 mL, 12.1 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물(1 x 50 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 50g, 헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.35 g, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100%, 426.0451 (M-H)-.
실시예
2
5-(4-
클로로페닐
)-
N
-
모폴리노
-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-
피리딘카복스아마이드의
제조
출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1018782-82-5) 및 4-모폴린아민(CAN 4319-49-7)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100%, 415.0911 (M-H)-.
실시예
3
5-(4-
클로로
-
페닐
)-
N
-(1,1-
다이옥사이도
-4-
티오모폴리닐
)-6-(2,2,2-
트라이플루오로
-에톡시)-3-
피리딘카복스아마이드의
제조
출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1018782-82-5) 및 4-티오모폴린아민 1,1-다이옥사이드(CAN 26494-76-8)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS (EI) 464.1 (M+H)+.
실시예
4
t
-부틸 2-[(5-(4-
클로로페닐
)-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-피리딘일)
카보닐
]-
피라졸리딘
-1-
카복실레이트의
제조
출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1018782-82-5) 및 1-피라졸리딘카복실산 1,1-다이메틸에틸 에스터(CAN 57699-91-9)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS (EI) 486.2 (M+H)+.
실시예
5
5-(4-
클로로
-
페닐
)-6-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-3-
피리딘카복실산
N'
-메틸-
N'
-
페닐
-
하이드라자이드의
제조
출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1018782-82-5) 및 1-메틸-1-페닐-하이드라진(CAN 618-40-6)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS (EI) 436.3 (M+H)+.
실시예
6
5-(4-
클로로페닐
)-
N
-(4-
하이드록시피페리딘
-1-일)-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-피
리딘카복스아마이드
의 제조
출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1018782-82-5) 및 1-아미노-4-피페리딘올(CAN 79414-82-7)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 97.7%, 430.1150 (M+H)+.
실시예
7
5-(4-
클로로페닐
)-
N
-(5-(
모폴리노메틸
)-2-
옥소옥사졸리딘
-3-일)-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-
피리딘카복스아마이드의
제조
출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1018782-82-5) 및 3-아미노-5-(4-모폴린일메틸)-2-옥사졸리딘온(CAN 43056-63-9)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 97.7%, 515.1292 (M+H)+.
실시예
8
5-(4-
클로로페닐
)-
N'
-(6-
클로로피리다진
-3-일)-
N'
-
메틸
-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-
피리딘카복실산
하이드라자이드의
제조
출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1018782-82-5) 및 3-클로로-6-(1-메틸히드라진일)-피리다진(CAN 76953-33-8)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 96.8%, 472.0538 (M+H)+.
실시예
9
5-(4-
클로로
-3-
플루오로페닐
)-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-
피리딘카복실산
하이드라자이드의 제조
a) 5-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산
5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(4.00 g, 13.3 mmol; CAN 1211586-75-2)을 톨루엔(90 mL) 및 DMF(2.0 mL)에 용해시켜 무색 용액을 제공하였다. 이어서, B-(4-클로로-3-플루오로페닐)-보론산(2.56 g, 14.7 mmol; CAN 137504-86-0), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(544 mg, 667 μmol) 및 수성 탄산 나트륨 용액(53.3 mL, 107 mmol, 2 M)을 아르곤 대기 하에 교반하면서 연속으로 가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 2.5시간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙수(300 mL)에 붓고, 2 N HCl(120 mL)로 산성화시키고, 아이소프로필 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 주위 온도에서 n-헵탄과 아이소프로필 아세테이트(10 mL/2 mL)의 혼합물로 증해하고, 여과하고, 아이소프로필 아세테이트/n-헵탄 1:5(2 x 3mL)로 세척하였다. 생성 갈색 고체를 주위 온도에서 다이클로로메탄(10 mL)으로 증해하여 여과 및 건조 후에 표제 화합물(2.57 g, 55%)을 회백색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 347.9 (M+H)+.
b) 5-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산 메틸 에스터
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(400mg, 1.14 mmol)을 티오닐 클로라이드(5.72 g, 3.49 mL, 48.0 mmol) 및 4방울의 DMF와 합쳐 연황색 현탁액을 제공하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 75℃에서 교반한 후 주위 온도로 냉각시켰다. 잔류 티오닐 클로라이드를 증류시켜 제거하였다. 메탄올(10 mL)을 0 내지 5℃에서 잔류 황색 고체에 서서히 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 50 mL 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 아이소프로필 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 n-헵탄(5 mL)로 증해하였다. 고체를 여과하고, n-헵탄으로 세척하고, 건조하여 표제 화합물(0.26 g, 63%)을 회백색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 364.2 (M+H)+.
c) 5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드
5-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산 메틸 에스터(97mg, 267 μmol)를 에탄올(2 mL)에 용해시켜 연황색 용액을 제공하였다. 하이드라진 일수화물(134 mg, 130 μL, 2.67 mmol)을 아르곤 하에 가했다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 온도(85℃)에서 아르곤 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10 mL 포화 수성 Na2CO3 용액에 붓고, 아이소프로필 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(63 mg, 65%)을 회백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) 361.8 (M-H)-.
실시예
10
5-(4-
클로로페닐
)-6-(
사이클로프로필메톡시
)-
N
-(4-
하이드록시피페리딘
-1-일)-3-
피리딘카복스아마이드의
제조
출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1018782-76-7) 및 1-아미노-4-피페리딘올(CAN 79414-82-7)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS (EI) 402.4 (M+H)+.
실시예
11
5-(4-
클로로페닐
)-6-
사이클로부톡시
-
N
-(4-
하이드록시피페리딘
-1-일)-3-
피리딘카복스아마이드의
제조
a) 5-브로모-6-사이클로부톡시-3-피리딘카복실산
5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산(CAN 29241-62-1, 2.0 g, 8.46 mmol)을 DMSO(20.0 mL)에 용해시켰다. 사이클로부탄올(793 mg, 857 μL, 11.0 mmol) 및 수산화칼륨 분말(1.42 g, 25.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물 중의 37% HCl(pH = 2)로 (빙수 욕 냉각 하에) 산성화시켰다. 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 고체를 건조하여 1.88 g(82%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): 270.2 (M-H)-.
b) 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로부톡시-3-피리딘카복실산
출발 물질로서 5-브로모-6-사이클로부톡시-3-피리딘카복실산 및 B-(4-클로로페닐)-보론산(CAN 1679-18-1)을 사용하여 실시예 9a와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS (ESI): 302.2 (M-H)-.
c) 5-(4-클로로페닐)-6-사이클로부톡시-N-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-피리딘카복스아마이드
출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로부톡시)-3-피리딘카복실산 및 1-아미노-4-피페리딘올(CAN 79414-82-7)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS (EI) 402.4 (M+H)+.
실시예
12
5-
사이클로헥실
-
N
-(4-
하이드록시피페리딘
-1-일)-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-
피리딘카복스아마이드의
제조
a) 5-사이클로헥스-1-엔일-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 메틸 에스터
5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 메틸 에스터(500 mg, 1.59 mmol, CAN 1211589-51-3), 칼륨 카보네이트(660 mg, 4.78 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(65.0 mg, 79.6 μmol)을 합쳐 연홍색 고체를 제공하였다. 이 고체에, 충분히 탈기시키고 아르곤으로 플러싱했던 DMF(12.0 mL) 중의 2-(1-사이클로헥스엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(331 mg, 1.59 mmol, CAN 141091-37-4)의 용액을 가했다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 48시간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 75 mL 염수에 붓고, 아이소프로필 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 50g, 0% 내지 10%, n-헵탄/아이소프로필 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.43 g, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 316.3 (M+H)+.
b) 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산 메틸 에스터
5-사이클로헥스-1-엔일-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 메틸 에스터(163 mg, 517 μmol)를 에탄올(5 mL)과 합쳐 무색 용액을 제공하였다. 팔라듐(차콜(charcoal) 상의 10%, 16.3 mg, 517 μmol)을 첨가하고, 현탁액을 배기시키고 수소로 3회 플러싱하고, 주위 온도에서 1.5시간 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(95 mg, 58%)을 회색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 318.1 (M+H)+.
c) 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산
5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 메틸 에스터(95 mg, 299 μmol)를 THF(4 mL) 및 물(2 mL)과 합쳐 연황색 용액을 제공하였다. 수산화 리튬 수화물(25.1 mg, 599 μmol)을 아르곤 하에 가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 이어서 6 mL 2 M HCl에 붓고, 아이소프로필 아세테이트(2 x 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(92 mg, 정량적)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) 302.0 (M-H)-.
d) 5-사이클로헥실-N-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드
출발 물질로서 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산 및 1-아미노-4-피페리딘올(CAN 79414-82-7)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 96.4%, 402.1991 (M+H)+.
실시예
13
5-(4-
클로로페닐
)-
N
-(4-(
메틸설포닐
)피페라진-1-일)-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-
피리딘카복스아마이드의
제조
a) 4-{[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터
출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1018782-82-5) 및 4-아미노-1-피페라진카복실산 1,1-다이메틸에틸 에스터(CAN 118753-66-5)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS (EI) 515.2 (M+H)+.
b) 5-(4-클로로-페닐)-N-피페라진-1-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트(1:1)
4-{[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.047 g, 2.03 mmol)를 다이클로로메탄(25 mL)과 합쳐 백색 현탁액을 제공하였다. 이어서, 트라이플루오로아세트산(7.4 g, 5 mL, 64.9 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 n-헵탄으로부터 결정화하여 표제 화합물(1.0 g, 정량적)을 백색 고체로서 수득하였다.
c) 5-(4-클로로페닐)-N-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드
5-(4-클로로페닐)-N-(피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(1:1)(100 mg, 189 μmol)를 다이클로로메탄(5 mL)과 합쳐 백색 현탁액을 제공하였다. N,N-다이아이소프로필에틸아민(122 mg, 165 μL, 945 μmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(23.8 mg, 16.1 μL, 208 μmol)를 0℃에서 연속으로 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 20g, n-헵탄 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 에틸 아세테이트 및 n-헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물(50 mg, 54%)을 회백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 98.0%, 493.0916 (M+H)+.
실시예
14
5-
사이클로펜틸
-
N
-
모폴리노
-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-
피리딘카복스아마이드의
제조
a) 5-사이클로펜트-1-엔일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산 메틸 에스터
출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 메틸 에스터(CAN 1211589-51-3) 및 2-(1-사이클로펜트엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(CAN 287944-10-9)을 사용하여 실시예 12a와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS (EI) 302.0 (M+H)+.
b) 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산 메틸 에스터
출발 물질로서 5-사이클로펜트-1-엔일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 12b와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS (EI) 303.9 (M+H)+.
c) 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산
출발 물질로서 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 12c와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS (ESI) 287.8 (M-H)-.
d) 5-사이클로펜틸-N-모폴리노-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산 및 4-모폴린아민(CAN 4319-49-7)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS (ESI) 372.1 (M-H)-.
실시예
15
5-
사이클로펜틸
-
N
-(2-
옥소피롤리딘
-1-일)-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-
피리딘카복스아마이드의
제조
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산(실시예 14c) 및 1-아미노-2-피롤리딘온(CAN 6837-14-5)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS (EI) 372.1 (M+H)+.
실시예
16
N'
-(6-
클로로피리다진
-3-일)-5-
사이클로펜틸
-
N'
-
메틸
-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-
피리딘카복실산
하이드라자이드의
제조
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산(실시예 14c) 및 3-클로로-6-(1-메틸히드라진일)-피리다진(CAN 76953-33-8)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS (EI) 430.4 (M+H)+.
실시예
17
(S)-5-
사이클로펜틸
-
N
-(2-(
메톡시메틸
)
피롤리딘
-1-일)-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-
피리딘카복스아마이드의
제조
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산(실시예 14c) 및 (2S)-2-(메톡시메틸)-1-피롤리딘아민(CAN 59983-39-0)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS (EI) 402.3 (M+H)+.
실시예
18
5-
사이클로펜틸
-
N'
-
메틸
-
N'
-
페닐
-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-피리딘카복실산
하이드라자이드의
제조
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산(실시예 14c) 및 1-메틸-1-페닐-하이드라진(CAN 618-40-6)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 98.0%, 394.1737 (M+H)+.
실시예
19
5-
사이클로헥실
-
N
-
모폴리노
-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-
피리딘카복스아마이드의
제조
출발 물질로서 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산(실시예 12c) 및 4-모폴린아민(CAN 4319-49-7)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 99.0%, 388.1849 (M+H)+.
실시예
20
5-
사이클로헥실
-
N'
-
메틸
-
N'
-
페닐
-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-피리딘카복실산
하이드라자이드의
제조
출발 물질로서 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산(실시예 12c) 및 1-메틸-1-페닐-하이드라진(CAN 618-40-6)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS (EI) 408.4 (M+H)+.
실시예
21
5-
사이클로헥실
-
N
-(
피롤리딘
-1-일)-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-
피리딘카복스아마이드의
제조
출발 물질로서 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산(실시예 12c) 및 1-피롤리딘아민(CAN 16596-41-1)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100.0%, 372.1899 (M+H)+.
실시예
22
N'
-(6-
클로로피리다진
-3-일)-5-
사이클로헥실
-
N'
-
메틸
-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-
피리딘카복실산
하이드라자이드의
제조
출발 물질로서 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산(실시예 12c) 및 3-클로로-6-(1-메틸히드라진일)-피리다진(CAN 76953-33-8)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100.0%, 444.1408 (M+H)+.
실시예
23
5-
사이클로헥실
-
N
-((S)-2-
메톡시메틸
-
피롤리딘
-1-일)-6-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-3-
피리딘카복스아마이드의
제조
출발 물질로서 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산(실시예 12c) 및 (2S)-2-(메톡시메틸)-1-피롤리딘아민(CAN 59983-39-0)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 98.8%, 416.2159 (M+H)+.
실시예
24
5-(4-
클로로페닐
)-
N
-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-
피리딘카복스아마이드의
제조
a) 4-[2-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에틸]-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
4-피페리딘에탄올(2 g, 15.5 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.00 g, 4.06 mL, 23.2 mmol)을 다이클로로메탄(50 mL)과 합쳐 무색 용액을 제공하였다. 이 용액에 다이클로로메탄(30 mL) 중의 t-부틸다이메틸클로로실란(2.8 g, 18.6 mmol)을 0℃에서 15분 동안 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간 교반하고, 그 후에 실온에서 21시간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 n-헵탄(100mL, 1:1)으로부터 결정화하여 표제 화합물(3.45 g, 80%)을 연황색 고체로서 수득하였다; GC-MS (EI) 243.0 (M)+.
b) {4-[2-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에틸]-피페리딘-1-일}-카르밤산 t-부틸 에스터
4-[2-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에틸]-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)(300 mg, 1.07 mmol)를 다이클로로메탄(15 mL)과 합쳐 연황색 현탁액을 제공하였다. N,N-다이아이소프로필에틸아민(166 mg, 225 μL, 1.29 mmol)을 0℃에서 가했다. 이어서, 다이클로로메탄(10 mL) 중의 3-(4-시아노페닐)-2-옥사지리딘카복실산 1,1-다이메틸에틸 에스터(238 mg, 965 μmol)를 0℃에서 20분 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 20g, n-헵탄 중의 0% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-시아노-벤즈알데하이드로 오염된 오일을 제공하였다. 이 물질을 제2 크로마토그래피(아미노상 10 g, 에틸 아세테이트/n-헵탄 1/1)로 정제하여 표제 화합물(0.23 g , 60%)을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ESI) 94.9%, 359.2710 (M+H)+.
c) 4-[2-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에틸]-피페리딘-1-일아민 트라이플루오로아세테이트(1:1)
{4-[2-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에틸]-피페리딘-1-일}-카르밤산 t-부틸 에스터(168 mg, 468 μmol)를 0℃에서 다이클로로메탄(2 mL) 및 트라이플루오로아세트산(2 mL)과 합쳐 연황색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하고, 이어서 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
d) 5-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드
출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1018782-82-5) 및 4-[2-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에틸]-피페리딘-1-일아민 트라이플루오로아세테이트(1:1)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 실릴 보호기는 반응 및 후처리 중에 손실되었다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 94.9%, 458.1448 (M+H)+.
실시예
25
5-(4-
클로로페닐
)-
N
-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-
피리딘카복스아마이드의
제조
a) 아세트산 2-(4-{[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-피페라진-1-일)-에틸 에스터
5-(4-클로로-페닐)-N-피페라진-1-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트(1:1)(200 mg, 378 μmol, 실시예 13b)를 아세토니트릴(10 mL)과 합쳐 황색 용액을 제공하였다. 이 용액에 2-브로모에틸 아세테이트(760 mg, 500 μL, 4.55 mmol) 및 K2CO3(157 mg, 1.13 mmol)를 연속으로 가했다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 20시간 교반하고, 주위 온도로 냉각시킨 후 셀라이트(Celite(등록상표)) 패드를 통해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 20g, 에틸 아세테이트 중의 0% 내지 50% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(107 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 97.8%, 501.1510 (M+H)+.
b) 5-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드
아세트산 2-(4-{[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-피페라진-1-일)-에틸 에스터(100 mg, 200 μmol)를 THF(2 mL), 메탄올(1 mL) 및 물(1 mL)과 합쳐 연황색 용액을 제공하였다. 수산화 리튬(14.3 mg, 599 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 12 g, n-헵탄 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(32 mg, 35%)을 연황색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 459.2 (M+H)+.
실시예
26
5-(4-
클로로페닐
)-
N
-(4-(
하이드록시메틸
)피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-
피리딘카복스아마이드의
제조
a) [4-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-피페리딘-1-일]-카르밤산 t-부틸 에스터
4-[[[(1,1-다이메틸에틸)다이메틸실릴]옥시]메틸]-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)(300 mg, 1.13 mmol)를 다이클로로메탄(50 mL)과 합쳐 연황색 현탁액을 제공하였다. N,N-다이아이소프로필에틸아민(175 mg, 236 μL, 1.35 mmol)을 0℃에서 가했다. 이어서, 다이클로로메탄(10 mL) 중의 3-(4-시아노페닐)-2-옥사지리딘카복실산 1,1-다이메틸에틸 에스터(250 mg, 1.02 mmol)를 0℃에서 20분 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 20g, n-헵탄 중의 0% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-시아노-벤즈알데하이드로 오염된 오일을 제공하였다. 이 물질을 제2 크로마토그래피(아미노상 10 g, 에틸 아세테이트/n-헵탄 1/1)로 정제하여 표제 화합물(0.24 g , 62%)을 백색 고체로서 수득하였다; GC-MS (EI) 344.0 (M)+.
b) 4-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-피페리딘-1-일아민 트라이플루오로아세테이트(1:1)
[4-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-피페리딘-1-일]-카르밤산 t-부틸 에스터(100 mg, 290 μmol)를 0℃에서 다이클로로메탄(3 mL) 및 트라이플루오로아세트산(3 mL)과 합쳐 연황색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하고, 이어서 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
c) 5-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드
출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1018782-82-5) 및 4-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-피페리딘-1-일아민 트라이플루오로아세테이트(1:1)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 실릴 보호기는 반응 및 후처리 중에 손실되었다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 96.6%, 444.1292 (M+H)+.
실시예
27
5-(4-
클로로페닐
)-
N
-(4-
메틸
-3-
옥소피페라진
-1-일)-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-
피리딘카복스아마이드의
제조
a) (4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-카르밤산 t-부틸 에스터
1-메틸-2-피페라진온 하이드로클로라이드(1:1)(300 mg, 1.99 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL)과 합쳐 연황색 현탁액을 제공하였다. N,N-다이아이소프로필에틸아민(309 mg, 417 μL, 2.39 mmol)을 0℃에서 가했다. 이어서, 다이클로로메탄(10 mL) 중의 3-(4-시아노페닐)-2-옥사지리딘카복실산 1,1-다이메틸에틸 에스터(441 mg, 1.79 mmol)를 0℃에서 35분 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 20g, n-헵탄 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-시아노-벤즈알데하이드로 오염된 오일을 제공하였다. 이 물질을 제2 크로마토그래피(아미노상 5 g, 에틸 아세테이트/n-헵탄 1/1)로 정제하여 표제 화합물(67 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다; GC-MS (EI) 229.0 (M)+.
b) 4-아미노-1-메틸-피페라진-2-온 트라이플루오로아세테이트(1:1)
(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-카르밤산 t-부틸 에스터(67 mg, 292 μmol)를 0℃에서 다이클로로메탄(2 mL) 및 트라이플루오로아세트산(1 mL)과 합쳐 연황색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하고, 이어서 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
c) 5-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드
출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1018782-82-5) 및 4-아미노-1-메틸-피페라진-2-온 트라이플루오로아세테이트(1:1)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 94.7%, 443.1084 (M+H)+.
실시예
28
5-(4-
클로로페닐
)-
N'
-(3-
하이드록시프로필
)-
N'
-
메틸
-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-
피리딘카복실산
하이드라자이드의
제조
a) N'-[3-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-프로필]-N'-메틸-하이드라진카복실산 t-부틸 에스터
3-[[(1,1-다이메틸에틸)다이메틸실릴]옥시]-N-메틸-1-프로판아민 하이드로클로라이드(1:1)(720 mg, 3.0 mmol)를 다이클로로메탄(30 mL)과 합쳐 무색 용액을 제공하였다. N,N-다이아이소프로필에틸아민(313 mg, 423 μL, 2.42 mmol)을 0℃에서 가했다. 이어서, 다이클로로메탄(20 mL) 중의 3-(4-시아노페닐)-2-옥사지리딘카복실산 1,1-다이메틸에틸 에스터(542 mg, 2.2 mmol)를 0℃에서 15분 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 20g, n-헵탄 중의 0% 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-시아노-벤즈알데하이드로 오염된 오일을 제공하였다. 이 물질을 제2 크로마토그래피(아미노상 20 g, 에틸 아세테이트/n-헵탄 1/1)로 정제하여 표제 화합물 무색 오일로서 수득하였다.
b) N-[3-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-프로필]-N-메틸-하이드라진 트라이플루오로아세테이트(1:1)
N'-[3-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-프로필]-N'-메틸-하이드라진카복실산 t-부틸 에스터(120 mg, 377 μmol)를 0℃에서 다이클로로메탄(2 mL) 및 트라이플루오로아세트산(2 mL)과 합쳐 연황색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하고, 이어서 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
c) 5-(4-클로로페닐)-N'-(3-하이드록시프로필)-N'-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드
출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1018782-82-5) 및 N-[3-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-프로필]-N-메틸-하이드라진 트라이플루오로아세테이트(1:1)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 실릴 보호기는 반응 및 후처리 중에 손실되었다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 91.5%, 418.1139 (M+H)+.
실시예
29
5-(4-
클로로페닐
)-
N
-(3-
하이드록시아제티딘
-1-일)-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-3-피
리딘카복스아마이드
의 제조
a) [3-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-아제티딘-1-일]-카르밤산 t-부틸 에스터
3-[[(1,1-다이메틸에틸)다이메틸실릴]옥시]-아제티딘(300 mg, 1.6 mmol)을 다이클로로메탄(16 mL)과 합쳐 갈색 용액을 제공하였다. N,N-다이아이소프로필에틸아민(455 mg, 615 μL, 3.52 mmol)을 0℃에서 가했다. 이어서, 다이클로로메탄(10 mL) 중의 3-(4-시아노페닐)-2-옥사지리딘카복실산 1,1-다이메틸에틸 에스터(355 mg, 1.44 mmol)를 0℃에서 25분 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 20g, n-헵탄 중의 0% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-시아노-벤즈알데하이드로 오염된 오일을 제공하였다. 이 물질을 제2 크로마토그래피(아미노상 12 g, 에틸 아세테이트/n-헵탄 1/1)로 정제하여 표제 화합물(320 mg, 67%)을 백색 왁스성 고체로서 수득하였다; GC-MS (EI) 302.0 (M)+.
b) 3-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-아제티딘-1-일아민 트라이플루오로아세테이트(1:1)
[3-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-아제티딘-1-일]-카르밤산 t-부틸 에스터(100 mg, 331 μmol)를 0℃에서 트라이플루오로아세트산(2 mL)과 합쳐 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하고, 이어서 진공에서 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
c) 5-(4-클로로페닐)-N-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드
출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1018782-82-5) 및 3-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-아제티딘-1-일아민 트라이플루오로아세테이트(1:1)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 실릴 보호기는 반응 및 후처리 중에 손실되었다; MS (EI) 402.2 (M+H)+.
실시예
30
5-
사이클로프로필
-6-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-니코틴산
N'
-
메틸
-
N'
-
페닐
-
하이드라자이드의
제조
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 34b) 및 N-메틸-N-페닐-하이드라진(CAN 618-40-6)을 사용하여 실시예 34 c)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다 ; MS (ESI) 366.2 (M+H)+.
실시예
31
5-
사이클로프로필
-
N
-(1,1-
다이옥소
-1λ6-
티오모폴린
-4-일)-6-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-
니코틴아마이드의
제조
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 34 b) 및 1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일아민(CAN 26494-76-8)을 사용하여 실시예 34 c)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS (ESI) 394.4 (M+H)+.
실시예
32
5-
사이클로프로필
-
N
-
모폴린
-4-일-6-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-
니코틴아마이드의
제조
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 34 b) 및 모폴린-4-일아민(CAN 4319-49-7)을 사용하여 실시예 34 c)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS (ESI) 346.4 (M+H)+.
실시예
33
5-
사이클로프로필
-
N
-((S)-2-
메톡시메틸
-
피롤리딘
-1-일)-6-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-
니코틴아마이드의
제조
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 34 b) 및 (S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일 아민(CAN 59983-39-0)을 사용하여 실시예 34 c)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS (ESI) 396.4 (M+Na)+.
실시예
34
5-
사이클로프로필
-6-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-니코틴산
N'
-(4-
플루오로
-
페닐
)-
N'
-
메틸
-
하이드라자이드의
제조
a) 5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 메틸 에스터
50 mL 2구 플라스크에서, 메틸 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코티네이트(1 g, 3.18 mmol, 당량: 1.00, CAN 1211589-51-3) 및 세슘 카보네이트(3.11 g, 9.55 mmol, 당량: 3)를 톨루엔(25 mL) 및 물(2.8 mL)과 합쳐 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 3회 탈기하고 아르곤으로 퍼징한 후, 팔라듐(II) 아세테이트(14.3 mg, 63.7 μmol, 당량: 0.02), 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(518 mg, 3.5 mmol, 당량: 1.1) 및 부틸다이-1-아다만틸포스핀(68.5 mg, 191 μmol, 당량: 0.06)을 연속으로 첨가하고, TLC가 반응이 완료된 것을 나타낼 때, 반응 혼합물을 5시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50 mL H2O에 붓고, AcOEt(2x50mL)로 추출하였다. 유기층을 H2O/NaCl 용액으로 세척하고, 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 70g, 헵탄 중의 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 최종적으로 836 mg의 표제 화합물을 연황색 반고체로서 수득하였다; MS (EI) 276.0 (M+H)+.
b) 5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산
25 mL 환저 플라스크에서, 상기 제조된 5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 메틸 에스터(830 mg, 3.02 mmol, 당량: 1.00)를 테트라하이드로퓨란(7 mL) 및 물(3.5 mL)과 합쳐 연황색 2상 시스템을 제공하였다. 수산화 리튬(86.7 mg, 3.62 mmol, 당량: 1.2)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반하였다. 약 20시간 후에 TLC는 불완전한 반응 및 일부 잔여 출발 물질을 나타내었다. 수산화 리튬(43.3 mg, 1.81 mmol, 당량: 0.6)을 더 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 1시간 이 더 지난 후에 TLC는 반응이 완료된 것으로 나타냈다. 후처리: 10 mL H2O 및 7 mL 1N HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 AcOEt(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 H2O/NaCl 용액으로 세척하고, 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 헵탄으로 마쇄하여 766 mg의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다; MS (EI) 260.0 (M-H)-.
c) 5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드
10 mL 2구 플라스크에서, 상기 합성된 5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(50 mg, 191 μmol, 당량: 1.00)을 테트라하이드로퓨란(1.00 mL) 및 DMF(1 mL)와 합쳐 무색 용액을 제공하였다. TBTU(92.2 mg, 287 μmol, 당량: 1.5) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(124 mg, 167 μL, 957 μmol, 당량: 5)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 1-(4-플루오로페닐)-1-메틸하이드라진 하이드로클로라이드(40.6 mg, 230 μmol, 당량: 1.2; CAN 1978-54-7)를 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 1 M HCl(10 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 1 M NaOH로 세척한 다음, H2O/NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 10g, 헵탄 중의 15% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 최종적으로 70 mg의 표제 화합물을 백색 반고체로서 수득하였다; MS (EI) 384.3 (M+H)+.
실시예
35
5-(
테트라하이드로
-피란-4-일)-6-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-니코틴산
N'
-
메틸
-
N'
-
페닐
-
하이드라자이드의
제조
a) (5-(테트라하이드로-피란-4-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 메틸 에스터
아연 요오다이드 시약의 제조:
또 다른 10 mL 플라스크, 고무 격막, 및 필터 디스크(filter disc)로 덮힌 뒤집힌 니들을 구비한 2.3 mm PTFE 관에 연결된 3구 25 mL 플라스크를 85 mg 디칼라이트(Dicalite)로 충전하고, 진공에서 가열하여 건조시켰다. 그 후에, 분자체 상에서 건조한 아연 분진(367mg) 및 3 mL의 DMA를 가했다. 65℃ 미만으로 온도를 유지하는 속도로 DMA(1.5mL) 중의 용액으로서의 클로로트라이메틸실란(66 μL)과 1,2-다이브로모에탄(45 μL)의 7:5 v/v 혼합물을 가하면서, 혼합물을 실온에서 교반하였다(처음에는 약간 발열성이었고, 나중에는 따뜻한 물 욕을 사용하여 온도를 약 45℃로 증가시켰다). 생성 슬러리를 15분 동안 에이징 처리하였다. 5.5 mL DMA 중의 4-아이오도테트라하이드로-2H-피란(1 g, 4.72 mmol, 당량: 1.48, CAN 25637-18-7)의 용액을 상기 제조된 혼합물에, 65℃ 미만으로 온도를 유지하는 속도로 서서히 가했다(처음에는 약간 발열성이었고, 나중에는 따뜻한 물 욕을 사용하여 온도를 약 40℃로 증가시켰다). 이어서, 생성 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 에이징 처리하였다. 현탁액을 아르곤 하에 필터 디스크를 통해 여과시켜 모든 고체를 제거하였다.
제2의 25 mL 2구 플라스크에서, 메틸 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코티네이트(1 g, 3.18 mmol, 당량: 1.00, CAN 1211589-51-3)를 DMA(4 mL)와 합쳐 무색 용액을 제공하였다. 구리(I) 요오다이드(60.6 mg, 318 μmol, 당량: 0.1) 및 PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가물(116 mg, 159 μmol, 당량: 0.05)을 가했다. 반응 혼합물을 3회 탈기시키고 아르곤으로 퍼징한 다음, 유기아연 시약을 함유하는 상기 제조된 용액을 첨가하고 (3회 탈기하고 아르곤으로 퍼징하고) 반응 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하였다.
냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(30 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 H2O/NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 70g, 헵탄 중의 15% 내지 35% EtOAc; 및 실리카겔, 70g, 100% DCM)로 2회 정제하여 최종적으로 545 mg의 표제 화합물을 백색 반고체로서 수득하였다; MS (EI) 320.0 (M+H)+.
b) 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산
25 mL 환저 플라스크에서, 상기 제조된 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 메틸 에스터(538 mg, 1.69 mmol, 당량: 1.00)를 테트라하이드로퓨란(4 mL) 및 물(2 mL)과 합쳐 무색 용액을 제공하였다. 수산화 리튬(80.7 mg, 3.37 mmol, 당량: 2)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 교반하였다. TLC는 3시간 후에 반응이 완료된 것으로 나타났다. 6mL의 H2O 및 4.5mL의 1N HCl을 첨가하고, 백색 현탁액을 0℃에서 10분간 교반하였다. 고체를 여과하고, H2O로 세척하고, hv 상에서 건조하여 489 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 304.2 (M-H)-.
c) 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라자이드
10 mL 2구 플라스크에서, 상기 제조된 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(50 mg, 164 μmol, 당량: 1.00)을 테트라하이드로퓨란(1.0 mL) 및 DMF(1 mL)와 합쳐 무색 용액을 제공하였다. TBTU(78.9 mg, 246 μmol, 당량: 1.5) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(106 mg, 143 μL, 819 μmol, 당량: 5)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 1-메틸-1-페닐하이드라진(24.0 mg, 23.1 μL, 197 μmol, 당량: 1.2, CAN 618-40-6)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 유지하였다. 후처리: 반응 혼합물을 1 M HCl(10 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 1 M NaOH로 세척한 다음, H2O/NaCl 용액으로 세척하고, 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 10g, 헵탄 중의 15% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 최종적으로 62 mg의 표제 화합물을 흰색 포움(foam)으로 수득하였다; MS (EI) 410.2 (M+H)+.
실시예
36
5-(4-
시아노
-
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시
-피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-
니코틴아마이드의
제조
a) 5-(4-시아노-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 메틸 에스터
50 mL 4구 플라스크에서, 메틸 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코티네이트(1 g, 3.18 mmol, 당량: 1.00, CAN 1211589-51-3) 및 세슘 카보네이트(3.11 g, 9.55 mmol, 당량: 3)를 톨루엔(25 mL) 및 물(2.8 mL)과 합쳐 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 3회 탈기하고 아르곤으로 퍼징한 다음, 팔라듐(II) 아세테이트(14.3 mg, 63.7 μmol, 당량: 0.02), 칼륨(4-시아노페닐)트라이플루오로보레이트(732 mg, 3.5 mmol, 당량: 1.1, CAN 850623-36-8) 및 부틸다이-1-아다만틸포스핀(68.5 mg, 191 μmol, 당량: 0.06)을 연속으로 가했다. 각각의 첨가 후에 탈기-퍼징 사이클을 반복하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 50 mL H2O에 붓고, AcOEt(2x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 H2O/NaCl 용액으로 세척하고, 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 50 g, 헵탄 중의 50% 내지 100% CH2Cl2)로 정제하여 최종적으로 898 mg의 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다; MS (EI) 337.2 (M+H)+.
b) 5-(4-시아노-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산
25 mL 환저 플라스크에서, 상기 제조된 5-(4-시아노-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 메틸 에스터(0.891 g, 2.65 mmol, 당량: 1.00)를 THF(7 mL) 및 물(3.5 mL)과 합쳐 연황색 2상 시스템을 제공하였다. 수산화 리튬(127 mg, 5.3 mmol, 당량: 2)을 첨가하고, TLC가 반응이 완료된 것으로 나타낼 때, 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 교반하였다. 후처리: 10 mL H2O 및 7 mL HCl 1N을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt(2x50 mL)로 추출하고, 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 헵탄/EtOAc 9:1로 마쇄하여 최종적으로 794 mg의 원하는 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 321.2 (M-H)-.
c) 5-(4-시아노-페닐)-N-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드
5 mL 환저 플라스크에서, 상기 제조된 5-(4-시아노-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(0.050 g, 155 μmol, 당량: 1.00)을 THF(1 mL) 및 DMF(1 mL)와 합쳐 무색 용액을 제공하였다. TBTU(74.7 mg, 233 μmol, 당량: 1.5) 및 N,N-다이아이소프로필-에틸아민(100 mg, 135 μL, 776 μmol, 당량: 5)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 다음, 1-아미노피페리딘-4-올(21.6 mg, 186 μmol, 당량: 1.2, CAN 79414-82-7)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 유지하였다. 이를 25 mL의 1 M HCl에 붓고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하고, 1 M NaOH로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 모든 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 3방울의 EtOAc를 함유하는 3 mL의 헵탄으로 15분간 교반하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 421.1 (M+H)+.
실시예
37
5-(4-
시아노
-
페닐
)-
N
-
모폴린
-4-일-6-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-
니코틴아마이드의
제조
마지막 단계에서 모폴린-4-일아민(CAN 4319-49-7)을 커플링 짝으로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 36과 유사하게 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 407.2 (M+H)+.
실시예
38
5-(4-
시아노
-
페닐
)-
N
-[4-(2-
하이드록시
-에틸)-피페리딘-1-일]-6-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-
니코틴아마이드의
제조
마지막 단계에서 2-(1-미노-피페리딘-4-일)-에탄올을 커플링 짝으로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 36과 유사하게 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 449.2 (M+H)+.
후자 시약은 다음과 같이 제조하였다:
50 mL 4구 플라스크를 차아염소산 나트륨 용액(8.44 g, 7.00 mL, 15.5 mmol, 당량: 4)으로 충전하고, 용액을 -10℃로 냉각하였다. 이 온도를 유지한 채, 수산화 암모늄 25% NH3(949 mg, 1.05 mL, 13.9 mmol, 당량: 3.6) 및 염화 암모늄 1M(11.6 mL, 11.6 mmol, 당량: 3)을 동시에 가했다. 5분 후, 2 mL THF 중의 2-(피페리딘-4-일)에탄올(500 mg, 3.87 mmol, 당량: 1.00, CAN 622-26-4) 및 수산화 나트륨(2.58 g, 1.94 mL, 19.3 mmol, 당량: 5)을 이전과 같은 온도에서 동시에 첨가하고, 실온에서 2시간 더 반응시켰다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 수성 층을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이로써, 340 mg의 2-(1-미노-피페리딘-4-일)-에탄올을 백색 반-고체로서 수득하였다; MS (EI) 145.2 (M+H)+.
실시예
39
5-[4-(2-
하이드록시
-에틸)-피페리딘-1-
일카바모일
]-2-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-3',4',5',6'-
테트라하이드로
-2'H-[3,4']
바이피리딘일
-1'-
카복실산
3급-부틸 에스터의 제조
a) 2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리딘일-5,1'-다이카복실산 1'-3급-부틸 에스터 5-메틸 에스터
아연 요오다이드 시약의 제조:
건조된 25 mL 3구 플라스크에서, (분자체 상에서) 아연(495 mg, 7.57 mmol, 당량: 2.38)을 3mL의 DMA와 합쳐 회색 현탁액을 제공하였다. 온도를 65℃ 이하로 유지시키는 속도로 DMA(1.5mL) 중의 용액으로서의 클로로트라이메틸실란(89 μL)와 1,2-다이브로모에탄(61 μL)의 7:5 v/v 혼합물을 첨가하면서 혼합물을 실온에서 교반하였다(처음에는 약간 발열성이었고, 그 후에 따뜻한 물 욕을 사용하여 온도를 약 45℃로 증가시켰다). 생성 슬러리를 15분 동안 에이징 처리하였다. 온도를 45℃ 이하로 유지시키는 속도로, 혼합물에 5.5 mL DMA 중의 3급-부틸 4-아이오도피페리딘-1-카복실레이트(1.98 g, 6.37 mmol, 당량: 2, CAN 301673-14-3)의 용액을 서서히 가했다(처음에는 약간 발열성이었고, 그 후에 따뜻한 물 욕을 사용하여 온도를 약 40℃로 증가시켰다). 이어서, 생성 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 유지시키고, 최종적으로 고체를 경사분리를 위해 교반하지 않고 15분 동안 침강시켰다.
제2의 25 mL 2구 플라스크에서, 메틸 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코티네이트(1 g, 3.18 mmol, 당량: 1.00, CAN 1211589-51-3)를 DMA(4 mL)와 합쳐 무색 용액을 제공하였다. 구리(I) 요오다이드(60.6 mg, 318 μmol, 당량: 0.1) 및 PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가물(116 mg, 159 μmol, 당량: 0.05)을 가했다. 반응 혼합물을 3회 탈기하고, 아르곤으로 퍼징하고, 유기아연 시약을 함유하는 상기 제조된 용액을 첨가하고 (3회 탈기하고 아르곤으로 퍼징하고), 반응 혼합물을 87℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(30 mL)로 켄칭하고, TBME(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 H2O/NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 150g, AcOEt-Hept:1-3)로 정제하여 최종적으로 1.26 g의 표제 화합물을 연황색 반고체로서 수득하였다; MS (EI) 363.4(M+H-tBu)+.
b) 2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리딘일-5,1'-다이카복실산 1'-3급-부틸 에스터
25 mL 환저 플라스크에서, 상기 제조된 2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리딘일-5,1'-다이카복실산 1'-3급-부틸 에스터 5-메틸 에스터(1.266 g, 2.42 mmol, 당량: 1.00)를 테트라하이드로퓨란(7 mL) 및 물(3.5 mL)과 합쳐 무색 용액을 제공하였다. 수산화 리튬(145 mg, 6.05 mmol, 당량: 2.5)을 첨가하고, TLC가 출발 물질의 부재를 나타낼 때, 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 교반하였다. 후처리: 10 mL H2O 및 10 mL 포화 NH4Cl을 첨가하고, 반응 혼합물을 AcOEt(2x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 H2O/NaCl 용액으로 세척하고, 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. EtOAc 및 헵탄으로부터 결정화하여 800 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 403.6 (M-H)-.
c) 5-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-일카바모일]-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리딘일-1'-카복실산 3급-부틸 에스터
10 mL 환저 플라스크에서, 상기 제조된 2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리딘일-5,1'-다이카복실산 1'-3급-부틸 에스터(100 mg, 247 μmol, 당량: 1.00)를 테트라하이드로퓨란(3 mL) 및 DMF(1 mL)와 합쳐 무색 용액을 제공하였다. TBTU(119 mg, 371 μmol, 당량: 1.5) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(160 mg, 216 μL, 1.24 mmol, 당량: 5)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 2-(1-아미노피페리딘-4-일)에탄올(61.1 mg, 297 μmol, 당량: 1.2, 제조 실시예 38 참조)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 10 mL로 켄칭하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 1 M NaOH로 세척한 다음 H2O/NaCl 용액으로 세척하고, 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 20g, DCM 중의 2% 내지 5% MeOH)로 정제하여 최종적으로 101 mg의 표제 화합물을 흰색 포움으로서 수득하였다; MS (EI) 531.6 (M+H)+.
실시예
40
5-[
N'
-(4-
플루오로
-
페닐
)-
N'
-
메틸
-
하이드라지노카보닐
]-2-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-3',4',5',6'-
테트라하이드로
-2'H-[3,4']
바이피리딘일
-1'-
카복실산
3급-부틸 에스터의 제조
마지막 단계에서 N-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-하이드라진(CAN 1978-54-7)을 커플링 짝으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 525.7 (M-H)-.
실시예
41
5-
사이클로프로필
-6-
사이클로프로필메톡시
-니코틴산
N'
-(4-
플루오로
-
페닐
)-
N'
-
메틸
-
하이드라자이드의
제조
a) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산
50 mL 2구 플라스크에서, 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)니코틴산(1 g, 3.68 mmol, 당량: 1.00, CAN 912454-38-7) 및 세슘 카보네이트(3.59 g, 11.0 mmol, 당량: 3)를 톨루엔(25 mL) 및 물(2.8 mL)과 합쳐 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 3회 탈기하고 아르곤으로 퍼징한 다음, 팔라듐(II) 아세테이트(16.5 mg, 73.5 μmol, 당량: 0.02), 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(598 mg, 4.04 mmol, 당량: 1.1) 및 부틸다이-1-아다만틸포스핀(79.1 mg, 221 μmol, 당량: 0.06)을 연속으로 가했다. 각각의 첨가 후에 배기-퍼징 사이클을 반복하였다. 이어서, TLC가 일부 잔류하는 출발 물질의 존재를 나타내는 경우, 반응 혼합물을 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 같은 양의 팔라듐 아세테이트 및 포스핀 리간드를 1번 더 첨가하고, 120℃에서 밤새 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 20 mL 1N NaOH에 붓고, CH2Cl2(2x20mL)로 추출하였다. 수성 층을 30 mL 2N HCl로 산성화하고, AcOEt(2x50mL)로 추출하였다. 유기층을 H2O/NaCl 용액으로 세척하고, 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. AcOEt/헵탄으로부터 결정화하여 최종적으로 609 mg의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 232.6 (M-H)-.
b) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드
10 mL 2구 플라스크에서, 상기 제조된 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산(70 mg, 300 μmol, 당량: 1.00)을 테트라하이드로퓨란(3 mL) 및 DMF(1 mL)와 합쳐 무색 용액을 제공하였다. TBTU(145 mg, 450 μmol, 당량: 1.5) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(194 mg, 262 μL, 1.5 mmol, 당량: 5)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 1-(4-플루오로페닐)-1-메틸하이드라진 하이드로클로라이드(63.6 mg, 360 μmol, 당량: 1.2, CAN 1978-54-7)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 유지하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl(10 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 1 M NaOH로 세척한 다음, H2O/NaCl 용액으로 세척하고, 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 최종적으로 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 20g, 헵탄 중의 15% 내지 40% EtOAc)로 정제하여 104 mg의 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI) 354.6 (M-H)-.
실시예
42
5-
사이클로프로필
-6-
사이클로프로필메톡시
-니코틴산
N'
-(4-
플루오로
-
페닐
)-
N'
-
메틸
-
하이드라자이드의
제조
최종 단계에서 (4-플루오로-페닐)-하이드라진(CAN 371-14-2)을 커플링 짝으로서 사용한 것을 제외하고는 표제 화합물을 실시예 41과 유사하게 합성하여 백색 반고체로서 수득하였다; MS (EI) 340.6 (M-H)-.
실시예
43
5-
사이클로프로필
-6-
사이클로프로필메톡시
-니코틴산
N'
-
메틸
-
N'
-
페닐
-하이드라자이드의 제조
최종 단계에서 N-메틸-N-페닐-하이드라진(CAN 618-40-6)을 커플링 짝으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 41과 유사하게 표제 화합물을 합성하여 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI) 336.6 (M-H)-.
실시예
44
5-
사이클로프로필
-
N
-((2R,6S)-2,6-
다이메틸
-
모폴린
-4-일)-6-(2,2,2-
트라이플
루오로-
에톡시
)-
니코틴아마이드의
제조
최종 단계에서 (2R,6S)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일아민을 커플링 짝으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 34와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 백색 반고체로서 수득하였다; MS (EI) 374.5(M+H)+.
필요한 (2R,6S)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일아민은 다음과 같이 합성하였다:
50 mL 4구 플라스크를 차아염소산 나트륨 용액(9.47 g, 7.85 mL, 17.4 mmol, 당량: 4)으로 충전하고, 용액을 -10℃로 냉각하였다. 같은 온도에서, H2O(2.6 mL, 13.0 mmol, 당량: 3) 중의 염화 암모늄 5M 및 수산화 암모늄 25% NH3(1.06 g, 1.18 mL, 15.6 mmol, 당량: 3.6)을 -7 내지 -12℃의 온도 범위에서 동시에 가했다. 5분 후, 2 mL THF 중의 시스-2,6-다이메틸모폴린(500 mg, 4.34 mmol, 당량: 1.00) 및 수산화 나트륨(2.89 g, 2.18 mL, 21.7 mmol, 당량: 5)을 이전과 같은 온도에서 동시에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 더 교반하였다. 조 혼합물을 15 mL TBME로 추출하여 불순물을 제거한 다음, 5x50mL CH2Cl2로 추출하였다. 후자의 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하고, 간단히 hv 상에서 건조하여 268 mg의 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다; MS (EI) 131.1 (M+H)+.
실시예
45
5-
사이클로프로필
-6-
사이클로프로필메톡시
-
N
-((2R,6S)-2,6-
다이메틸
-
모폴린
-4-일)-니코틴아마이드의 제조
최종 단계에서 (2R,6S)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일아민(제조 실시예 44 참조)을 커플링 짝으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 41과 유사하게 표제 화합물을 합성하여 백색 반고체로서 수득하였다; MS (EI) 346.5(M+H)+.
실시예
46
5-
사이클로프로필
-6-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-니코틴산
N'
-피리딘-4-일메틸-
하이드라자이드의
제조
최종 단계에서 피리딘-4-일메틸-하이드라진(CAN 7112-39-2)을 커플링 짝으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 34와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI) 367.4 (M+H)+.
실시예
47
6-
사이클로부톡시
-5-
사이클로프로필
-니코틴산
N'-(
4-
플루오로
-
페닐
)-
N'
-
메틸
-
하이드라자이드의
제조
반응 순서를 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-니코틴산 대신에 5-브로모-6-사이클로부톡시-니코틴산으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 41과 유사하게 표제 화합물을 합성하여 흰색 포움으로서 수득하였다; MS (EI) 356.4 (M+H)+.
후자의 시약은 다음과 같이 합성하였다:
250 mL 복숭아형 플라스크에서, 5-브로모-6-클로로니코틴산(5 g, 21.1 mmol, 당량: 1.00)을 DMSO(75 mL)와 합쳐 무색 용액을 제공하였다. 수산화칼륨(3.56 g, 63.4 mmol, 당량: 3) 분말 및 사이클로부탄올(1.98 g, 2.15 mL, 27.5 mmol, 당량: 1.3)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다(→ 황색 용액). TLC는 반응이 완료된 것으로 나타내었다. 혼합물을 75mL H2O로 희석하고, 0 내지 5℃로 냉각시키고, 8 mL 25% HCl로 중화시켰다(교반 하에 천천히 적가하였더니 백색 고체가 형성되었다). 고체를 여과하고, 2x20mL의 H2O로 세척하고, HV 상에서 밤새 건조시키고, 이로써 5.26 g의 5-브로모-6-사이클로부톡시-니코틴산을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 272.2, 274.2 (M+H)+.
실시예
48
6-
사이클로부톡시
-5-
퓨란
-2-일-니코틴산
N'
-(4-
플루오로
-
페닐
)-
하이드라자이드의
제조
a) 6-사이클로부톡시-5-퓨란-2-일-니코틴산
50 mL 4구 플라스크에서, 5-브로모-6-사이클로부톡시니코틴산(1 g, 3.68 mmol, 당량: 1.00, 제조 실시예 47 참조) 및 세슘 카보네이트(3.59 g, 11.0 mmol, 당량: 3)를 톨루엔(25 mL) 및 물(2.8 mL)과 합쳐 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 3회 탈기하고 아르곤으로 퍼징한 후, 칼륨 2-퓨란트라이플루오로보레이트(959 mg, 5.51 mmol, 당량: 1.5), 팔라듐(II) 아세테이트(41.3 mg, 184 μmol, 당량: 0.05) 및 부틸다이-1-아다만틸포스핀(198 mg, 551 μmol, 당량: 0.15)을 연속으로 가했다. 각각의 첨가 후에 배기-퍼징 사이클을 반복하였다. 이어서, TLC가 출발 물질이 사라진 것을 보여주었을 때, 반응 혼합물을 5시간 동안 120℃로 가열하였다. 후처리: 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 1N HCl에 붓고, AcOEt/THF 2:1(4x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 메탄올에 의해 마쇄하여 정제함으로써 713 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 258.4 (M-H)-.
b) 6-사이클로부톡시-5-퓨란-2-일-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-하이드라자이드
5mL 환저 플라스크에서, 상기 제조된 6-사이클로부톡시-5-퓨란-2-일-니코틴산(0.050 g, 174 μmol, 당량: 1.00)을 THF(2 mL)와 합쳐 무색 용액을 제공하였다. TBTU(83.6 mg, 260 μmol, 당량: 1.5) 및 N,N-다이아이소프로필아민(112 mg, 152 μL, 868 μmol, 당량: 5)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, (4-플루오로페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드(33.9 mg, 208 μmol, 당량: 1.2)를 첨가하고, 밤새 실온에서 반응시켰다. 혼합물을 15 mL 1 M HCl에 붓고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 1 M NaOH로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 헵탄 중의 15% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 40 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 368.4 (M+H)+.
실시예
49
5-
사이클로프로필
-6-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-니코틴산
N'
-
메틸
-
N'
-피리딘-4-일-
하이드라자이드의
제조
최종 단계에서 N-메틸-N-피리딘-4-일-하이드라진(CAS 76890-04-5)을 커플링 짝으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 34와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 백색 결정질 고체로서 수득하였다; MS (EI) 367.1 (M+H)+.
실시예
50
6-
사이클로부톡시
-5-
퓨란
-2-일-
N
-(4-
하이드록시
-피페리딘-1-일)-
니코틴아마이드의
제조
최종 단계에서 1-아미노-피페리딘-4-올(CAN 79414-82-7)을 커플링 짝으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 48과 유사하게 표제 화합물을 합성하여 연황색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 356.5(M-H)-.
실시예
51
6-
사이클로부톡시
-5-
퓨란
-2-일-니코틴산
N'
-(6-
클로로
-
피리다진
-3-일)-
N'
-
메틸
-
하이드라자이드의
제조
최종 단계에서 N-(6-클로로-피리다진-3-일)-N-메틸-하이드라진(CAN 76953-33-8)을 커플링 짝으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 48과 유사하게 표제 화합물을 합성하여 황색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 398.5, 400.4 (M-H)-.
실시예
52
6-
사이클로부톡시
-5-
퓨란
-2-일-니코틴산
N'
-
메틸
-
N'
-피리딘-4-일-
하이드라자이드의
제조
최종 단계에서 N-메틸-N-피리딘-4-일-하이드라진(CAN 76890-04-5)을 커플링 짝으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 48과 유사하게 표제 화합물을 합성하여 연황색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 363.5(M-H)-.
실시예
53
5-
사이클로프로필
-6-
사이클로프로필메톡시
-니코틴산
N'
-(4-
시아노
-
페닐
)-
N'
-
메틸
-
하이드라자이드의
제조
최종 단계에서 4-(N-메틸-하이드라지노)-벤조나이트릴(CAN 79121-28-1)을 커플링 짝으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 41과 유사하게 표제 화합물을 합성하여 무색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 363.4 (M+H)+.
실시예
54
5-
사이클로프로필
-6-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-니코틴산
N'
-(4-
시아노
-페닐)-
N'
-
메틸
-
하이드라자이드의
제조
최종 단계에서 4-(N-메틸-하이드라지노)-벤조나이트릴(CAN 79121-28-1)을 커플링 짝으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 34와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 흰색 포움으로서 수득하였다; MS (EI) 389.6 (M-H)-.
실시예
55
6-
사이클로부톡시
-5-
사이클로프로필
-니코틴산
N'
-(4-
시아노
-
페닐
)-
N'
-
메틸
-
하이드라자이드의
제조
최종 단계에서 4-(N-메틸-하이드라지노)-벤조나이트릴(CAN 79121-28-1)을 커플링 짝으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 47과 유사하게 표제 화합물을 합성하여 흰색 포움으로서 수득하였다; MS (EI) 363.4 (M+H)+.
실시예
56
5-(3-
플루오로
-
페닐
)-6-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-니코틴산
N'
-
메틸
-
N'
-
페닐
-
하이드라자이드의
제조
첫번째 단계에서 칼륨 (3-플루오로페닐)트라이플루오로보레이트를 스즈키(Suzuki) 시약으로 사용하고, 최종 단계에서 N-메틸-N-페닐-하이드라진(CAN 618-40-6)을 커플링 짝으로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 34와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI) 420.4 (M+H)+.
Claims (22)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
I
상기 식에서,
R1은 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 페닐(이때 페닐은 C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 아미노, 아자이도 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환됨), C3 -7-사이클로알킬, 퓨릴, 및 헤테로사이클릴(이때 3개 내지 7개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고 C1 -7-알콕시카보닐기로 치환되거나 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소이고, R4는 수소 또는 C1 -7-알킬이거나;
또는 R3 및 R4는 -(CH2)3-이고, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R5는 수소, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐, 페닐(이때 페닐은 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환됨), 헤테로아릴(이때 헤테로아릴은 C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨) 및 헤테로아릴-C1 -7-알킬(이때 헤테로아릴-C1-7-알킬은 C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨)로부터 선택되거나;
또는 R4 및 R5는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황, 설피닐 및 설포닐로부터 선택된 추가의 헤테로원자 또는 기를 임의적으로 포함하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 헤테로환형 고리는 C1 -7-알킬, 하이드록시, 옥소, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 헤테로사이클릴-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카보닐 및 C1 -7-알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다. - 제 1 항에 있어서,
R1이 C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R2가 페닐이고, 이때 상기 페닐이 수소, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 아미노, 아자이도 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되거나, 또는 R2가 C3 -7-사이클로알킬인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 페닐이고, 이때 상기 페닐이 수소, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 아미노, 아자이도 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 C3 -7-사이클로알킬인, 화합물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R2가 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 헤테로사이클릴이 3 내지 7개의 고리 원자를 갖고, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고, C1 -7-알콕시카보닐기로 치환되거나 비치환되는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3가 수소인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4 및 R5가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황, 설피닐 및 설포닐로부터 선택된 추가의 헤테로원자 또는 기를 임의적으로 포함하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 헤테로환형 고리는 C1 -7-알킬, 하이드록시, 옥소, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 헤테로사이클릴-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카보닐 및 C1 -7-알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4 및 R5가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 임의적으로 아제티딘일, 피롤리딘일, 옥사졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 및 1,1-다이옥사이도-4-티오모폴리닐로부터 선택된 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 헤테로환형 고리는 C1 -7-알킬, 하이드록시, 옥소, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 헤테로사이클릴-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카보닐 및 C1 -7-알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4 및 R5가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 피페리딘일 및 피페라진일로부터 선택된 헤테로 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 헤테로환형 고리는 하이드록시 및 하이드록시-C1 -7-알킬로 치환되는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 수소 또는 C1 -7-알킬이고,
R5가 수소, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐, 페닐(이때 페닐은 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 또는 비치환됨), 헤테로아릴(이때 헤테로아릴은 C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 비치환됨) 및 헤테로아릴-C1 -7-알킬(이때 헤테로아릴-C1 -7-알킬은 C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 수소 또는 메틸이고, R5는 수소, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알킬, 페닐, 4-플루오로페닐, 피리딘-4-일메틸 및 6-클로로피리다진-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R1이 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 페닐이고, 이때 페닐은 C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 아미노, 아자이도 및 시아노, 또는 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
R3가 수소이고, R4가 수소 또는 C1 -7-알킬이거나;
또는 R3 및 R4가 -(CH2)3-이고, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R5가 수소, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐, 페닐(이때 페닐은 C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환됨) 및 헤테로아릴(이때 헤테로아릴은 C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R4 및 R5가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 헤테로 원자 또는 질소, 산소, 황, 설피닐 및 설포닐로부터 선택된 추가의 기를 임의적으로 포함하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환형 고리이고, 이때 헤테로환형 고리는 C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 헤테로사이클릴-C1-7-알킬, C1 -7-알킬카보닐 및 C1 -7-알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되는, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
하기 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N'-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
5-(4-클로로페닐)-N-모폴리노-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-(1,1-다이옥사이도-4-티오모폴리닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
t-부틸 2-[(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘일)카보닐]-피라졸리딘-1-카복실레이트,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복실산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라자이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(5-(모폴리노메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N'-(6-클로로피리다진-3-일)-N'-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-6-사이클로부톡시-N-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로헥실-N-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로펜틸-N-모폴리노-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로펜틸-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
N'-(6-클로로피리다진-3-일)-5-사이클로펜틸-N'-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
(S)-5-사이클로펜틸-N-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로펜틸-N'-메틸-N'-페닐-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
5-사이클로헥실-N-모폴리노-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로헥실-N'-메틸-N'-페닐-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
5-사이클로헥실-N-(피롤리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
N'-(6-클로로피리다진-3-일)-5-사이클로헥실-N'-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
5-사이클로헥실-N-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N'-(3-하이드록시프로필)-N'-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 하이드라자이드,
5-(4-클로로페닐)-N-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-N-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필-N-모폴린-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필-N-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드,
5-(테트라하이드로-피란-4-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라자이드,
5-(4-시아노-페닐)-N-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-시아노-페닐)-N-모폴린-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-시아노-페닐)-N-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-일카바모일]-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리딘일-1'-카복실산 3급-부틸 에스터,
5-[N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라지노카보닐]-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리딘일-1'-카복실산 3급-부틸 에스터,
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-N-((2R,6S)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-N-((2R,6S)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-피리딘-4-일메틸-하이드라자이드,
6-사이클로부톡시-5-사이클로프로필-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드,
6-사이클로부톡시-5-퓨란-2-일-니코틴산 N'-(4-플루오로-페닐)-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-메틸-N'-피리딘-4-일-하이드라자이드,
6-사이클로부톡시-5-퓨란-2-일-N-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-니코틴아마이드,
6-사이클로부톡시-5-퓨란-2-일-니코틴산 N'-(6-클로로-피리다진-3-일)-N'-메틸-하이드라자이드,
6-사이클로부톡시-5-퓨란-2-일-니코틴산 N'-메틸-N'-피리딘-4-일-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산 N'-(4-시아노-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드,
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-(4-시아노-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드,
6-사이클로부톡시-5-사이클로프로필-니코틴산 N'-(4-시아노-페닐)-N'-메틸-하이드라자이드 및
5-(3-플루오로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라자이드. - 제 1 항에 있어서,
하기 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
5-(4-클로로페닐)-N-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드,
5-(4-클로로페닐)-6-사이클로부톡시-N-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-피리딘카복스아마이드,
5-사이클로헥실-N-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드 및
5-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복스아마이드. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
- 제 16 항에 있어서,
HDL-콜레스테롤 상승제로 치료될 수 있는 질환, 특히 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 혈당 조절 개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방용으로 사용하기 위한 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 혈당 조절 개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방용으로 사용하기 위한 화합물. - HDL-콜레스테롤 상승제로 치료될 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 혈당 조절 개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방, 특히 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- a) 염기성 조건 하에서 커플링제의 존재하에서, 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 하이드라진을 커플링하는 단계, 및 원하는 경우, 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
II
III
[이때, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1 항에 정의된 바와 같다]; 또는 달리,
b) 열 축합(thermal condensation) 방법에 의해, 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 하기 화학식 III의 하이드라진을 반응시키는 단계, 및 원하는 경우, 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
IV
III
[이때, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1 항에 정의된 바와 같다]
를 포함하는, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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