CN103781765A

CN103781765A - 作为hdl-胆固醇升高剂的3-吡啶甲酰肼类

Info

Publication number: CN103781765A
Application number: CN201280044104.1A
Authority: CN
Inventors: 尤伟·格雷瑟; 保罗·哈巴森; 彼得·莫尔; 法比耶纳·里克兰; 斯蒂芬·勒韦尔
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2011-09-12
Filing date: 2012-09-07
Publication date: 2014-05-07
Also published as: RU2014111321A; JP5815874B2; KR20140057652A; MX2014001860A; WO2013037703A1; US20130065876A1; EP2755953A1; JP2014527073A; BR112014005634A2; US8648099B2; CA2844865A1

Abstract

本发明涉及下式的化合物，其中R¹至R⁵如说明书和权利要求书中所定义，以及涉及其药用盐，其制备，包含其的组合物及其作为药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病，如特别是异常脂血症，动脉粥样硬化和心血管疾病。

Description

作为HDL-胆固醇升高剂的3-吡啶甲酰肼类

发明领域

本发明涉及作为HDL-胆固醇升高剂的3-吡啶甲酰肼类化合物，其制备，包含其的组合物及其作为治疗活性物质的用途。

本发明的化合物是HDL-胆固醇升高剂并且因此可以用于治疗性和/或预防性治疗疾病和障碍如异常脂血症(dyslipidemia)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)和心血管疾病(cardiovascular diseases)。

动脉粥样硬化及其相关冠心病是工业化世界中死亡的一个主导病因。冠心病的发病风险已被证实与某些血浆脂质水平强烈相关联。脂质通过脂蛋白在血液中被转运。脂蛋白的一般结构是中性脂质(甘油三酯和胆固醇酯)的核心和极性脂质(磷脂和非酯化胆固醇)的外壳。存在3种不同类别的具有不同核心脂质含量的血浆脂蛋白：低密度脂蛋白(LDL)，其富含胆固醇酯(CE)；高密度脂蛋白(HDL)，其也富含胆固醇酯(CE)；和极低密度脂蛋白(VLDL)，其富含甘油三酯(TG)。不同脂蛋白可以基于它们不同的漂浮密度或尺寸被分开。

高LDL-胆固醇(LDL-C)和甘油三酯水平是正相关的，而高HDL-胆固醇(HDL-C)水平与心血管疾病发病风险是负相关的。

不存在完全满意的HDL-升高疗法。尼克酸(niacin)可以显著升高HDL，但具有降低顺应性的严重耐受性问题。纤维酸(fibrates)和HMG CoA还原酶抑制剂仅不大地(10-12％)升高HDL-胆固醇。因此，对于良好耐受的可以显著升高血浆HDL水平的药剂存在明显未满足的医学需要。

因此，HDL-胆固醇升高剂可以用作这样的药物，该药物用于治疗和/或预防动脉粥样硬化(atherosclerosis)，外周血管疾病(peripheral vasculardisease)，异常脂血症(dyslipidemia)，高β脂蛋白血症(hyperbetalipoproteinemia)，低α脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia)，高胆固醇血症(hypercholesterolemia)，高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)，家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia)，心血管病症(cardiovascular disorders)，绞痛(angina)，缺血(ischemia)，心脏缺血(cardiacischemia)，卒中(stroke)，心肌梗死(myocardial infarction)，再灌注损伤(reperfusion injury)，血管成形再狭窄(angioplastic restenosis)，高血压(hypertension)，和糖尿病的血管并发症(vascular complications of diabetes)，血糖控制的改善(improvement of glycemic control)，肥胖症(obesity)或内毒素血症(endotoxemia)。

另外，HDL-胆固醇升高剂可以与另一种化合物组合使用，所述化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂，微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂，PPAR活化剂，胆汁酸再摄取抑制剂，胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，胆固醇吸收抑制剂，胆固醇合成抑制剂，纤维酸，尼克酸，含有尼克酸或其他HM74a激动剂的制剂，离子交换树脂，抗氧化剂，ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。

因此本发明的目的是提供作为有效HDL-胆固醇升高剂的化合物。已发现，本发明的式I化合物对于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病和障碍非常有用，即式I化合物尤其可用于治疗和/或预防异常脂血症，动脉粥样硬化和心血管疾病。本发明的目的还在于提供这样的化合物，所述化合物在升高HDL-浓度的治疗活性浓度下不会与CB1受体相互作用。这是由于CB1受体配体会使HDL-胆固醇升高剂的治疗效用受损，因为CB1受体的激动剂和拮抗剂二者都具有导致副作用的潜力。

发明详述

除非另有指明，阐明以下定义用于举例说明和限定本文中用来描述发明的各种术语的含义和范围。

在本说明书中，术语“低级”用来指由一至七个，特别是一至四个碳原子构成的基团。

术语“此发明的化合物”和“本发明的化合物”是指式I化合物及其立体异构体、溶剂化物或盐(例如，药用盐)。

术语“烷基”，单独或与其他基团组合地，是指一至二十个碳原子，特别是一至十六个碳原子，更特别是一至十个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪族烃基。

术语“低级烷基”或“C_1-7-烷基”，单独或组合地，表示具有1至7个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且更特别是具有1至4个碳原子的支链或支链烷基。直链和支链C_1-7烷基的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构戊基，异构己基和异构庚基，特别是甲基，乙基，丙基，异丙基和叔丁基。

术语“低级烷氧基”或“C_1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。低级烷氧基的实例是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，特别是甲氧基。

术语“低级烷氧基烷基”或“C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其被如上所定义的低级烷氧基单取代或多取代。低级烷氧基烷基的实例是例如-CH₂-O-CH₃，-CH₂-CH₂-O-CH₃，-CH₂-O-CH₂-CH₃和本文中具体例举的那些基团。更特别地，低级烷氧基烷基是甲氧基乙基。

术语羟基是指基团-OH。

术语“低级羟基烷基”或“羟基-C_1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被羟基替代。这之中特别关注的低级羟基烷基是羟甲基或羟乙基。

术语“环烷基”或“C_3-7-环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。

术语“低级环烷基烷基”或“C_3-7-环烷基-C_1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子之中的至少一个被环烷基代替。在低级环烷基烷基之中，特别关注的是环丙基甲基。

术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，其中氟，氯和溴是特别关注的。更特别地，卤素是指氟和氯。

术语“低级卤代烷基”或“卤素-C_1-7-烷基”是指这样的低级烷基，其被卤素，特别是被氟或氯，最特别是被氟一次或多次取代。低级卤代烷基的实例是例如-CF₃，-CHF₂，-CH₂Cl，-CH₂CF₃，-CH(CF₃)₂，-CF₂-CF₃，-CH₂-CH₂-CF₃，-CH(CH₃)-CF₃以及本文中具体例举的基团。特别关注的是基团三氟甲基(-CF₃)和2，2，2-三氟乙基(-CH₂CF₃)。

术语“低级卤代烷氧基”或“卤素-C_1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被卤素原子，特别是氟或氯，最特别是氟替代。在低级卤代烷氧基之中，特别关注的是三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，更特别是三氟甲氧基。

术语氨基是指基团-NH₂。

术语“氰基”是指基团-CN。

术语“叠氮基”是指基团-N₃。

术语“低级烷氧基羰基”或“C_1-7-烷氧基羰基”是指基团-COOR，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。特别关注的低级烷氧基羰基基团是甲氧基羰基或乙氧基羰基。

术语“低级烷基羰基”或“C_1-7-烷基羰基”是指基团-COR，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。特别关注的低级烷基羰基基团是乙酰基。

术语“亚磺酰基”是指基团-S(O)-。

术语“磺酰基”是指基团-S(O)₂-。

术语“低级烷基磺酰基”或“C_1-7-烷基磺酰基”是指基团-S(O)₂-R，其中R是如上定义的低级烷基。特别关注的低级烷基磺酰基是甲基磺酰基。

术语“杂芳基”是指芳族5-或6-元环，其可以包含一个，两个或三个选自N、O和S中的原子。杂芳基的实例是例如呋喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基，异

唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，

唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，

二唑基，

三唑基，四唑基，五唑基，或吡咯基。术语“杂芳基”还包括包含两个5-或6-元环的双环基，其中一个或两个环是芳族的并且可以含有一个，两个或三个选自氮、氧或硫中的原子，如喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]

嗪基。特别关注的杂芳基是异唑基，吡唑基，

二唑基，噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基。更特别地，杂芳基是吡啶基或哒嗪基。

术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的3-，4-，5-，6-或7-元环，其包含一个，两个或三个选自N、O和S的杂原子。杂环的实例包括哌啶基，哌嗪基，氮杂环丁烷基，氮杂

基(azepinyl)，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，

唑烷基，异

唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，环氧乙烷基，噻二唑基烷基(thiadiazolylidinyl)，氧杂环丁烷基，二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，和硫代吗啉基。特别关注的是哌啶基和四氢吡喃基。

术语“低级杂环基烷基”或“杂环基-C_1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被如上定义的杂环基替代。

术语“氧代”是指杂环基或杂芳基环的C-原子可以被=O取代，由此意味着所述杂环基或杂芳基环可以含有一个或多个羰基(-CO-)基团。

“异构形式”是表征为具有相同分子式但性质或它们原子的键接顺序或它们原子在空间的排布不同的化合物的所有形式。特别地，所述异构形式在它们的原子在空间上的排布上不同并且也可以称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且为不重叠镜像的立体异构体称为“对映体”，或有时称为光学异构体。键接至4个不等同取代基的碳原子称为“手性中心”。

术语“药用”表示材料可用于制备药物组合物的属性，所述药物组合物通常是安全的、无毒的，并且不是生物学或其他方面不期望的，且对于兽医以及人制药用途是可接受的。

术语″药用盐″是指那些盐，其保持游离碱或游离酸的生物学效力和性质，并且其不具有不期望的任何自身性质。所述盐与无机酸形成，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，特别是盐酸，和有机酸形成，所述有机酸如甲酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，水杨酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰基半胱氨酸等。因此，优选的“药用盐”包括式I化合物的乙酸盐、溴化物、氯化物、甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。另外，药用盐可以由将无机碱或有机碱加入到游离酸中制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代胺包括天然取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、二乙基胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、哌嗪等的盐。式I的化合物也可以以两性离子的形式或水合物的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。

本发明涉及下式的化合物

其中

R¹选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，

C_3-7-环烷基，

C_3-7-环烷基-C_1-7-烷基，

羟基-C_1-7-烷基，

C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基，和

卤素-C_1-7-烷基；

R²选自由以下各项组成的组：

苯基，所述苯基是未取代的或被一个，两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基，卤素，卤素-C_1-7-烷基，卤素-C_1-7-烷氧基，氨基，叠氮基和氰基，

C_3-7-环烷基，

呋喃基，和

杂环基，所述杂环基具有3至7个环原子，包含一个，两个或三个选自N、O和S的杂原子并且是未取代的或被C_1-7-烷氧基羰基基团取代；

R³是氢；

R⁴是氢或C_1-7-烷基；

或R³和R⁴是-(CH2)₃-并且连同它们连接的氮原子一起形成5-元杂环；

并且

R⁵选自由以下各项组成的组：氢，

卤素-C_1-7-烷基，羟基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基羰基，

苯基，所述苯基是未取代的或被一个，两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C_1-7-烷基，卤素，卤素-C_1-7-烷基和氰基，杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C_1-7-烷基，卤素和卤素-C_1-7-烷基；和杂芳基-C_1-7-烷基，所述杂芳基-C_1-7-烷基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C_1-7-烷基，卤素和卤素-C_1-7-烷基；

或R⁴和R⁵连同它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元杂环，所述杂环任选地含有另外的选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子或基团，

所述杂环是未取代的或被一个，两个或三个独立地选自以下各项的基团取代：C_1-7-烷基，羟基，氧代，羟基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基，C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基，杂环基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷基羰基和C_1-7-烷基磺酰基；

或其药用盐。

根据本发明的式I化合物特别是那些，其中R¹选自由以下各项组成的组：C_3-7-环烷基，C_3-7-环烷基-C_1-7-烷基和卤素-C_1-7-烷基。更特别地，R¹是卤素-C_1-7-烷基。

此外根据本发明的式I化合物是那些，其中R²是苯基，所述苯基是未取代的或被一个，两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：氢，C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基，卤素，卤素-C_1-7-烷基，卤素-C_1-7-烷氧基，氨基，叠氮基和氰基，或R²是C_3-7-环烷基。

特别地，本发明涉及式I化合物，其中R²是苯基，所述苯基是未取代的或被一个，两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：氢，C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基，卤素，卤素-C_1-7-烷基，卤素-C_1-7-烷氧基，氨基，叠氮基和氰基。特别地，式I化合物是那些，其中R²是被一个，两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代的苯基：C_1-7-烷基，C_1-7-卤素和卤素-C_1-7-烷基。更特别地，R²选自4-氯苯基，3-氟苯基，4-氰基苯基和4-氯-3-氟苯基。

另一组根据本发明的式I化合物是那些，其中R²是C_3-7-环烷基。特别地，R²是环戊基或环己基。

另一组根据本发明的式I化合物是那些，其中R²是杂环基，所述杂环基具有3至7个环原子，包含一个，两个或三个选自N、O和S的杂原子并且是未取代的或被C_1-7-烷氧基羰基基团取代。特别地，R²是哌啶基，所述哌啶基是未取代的或被C_1-7-烷氧基羰基基团，例如叔丁氧基羰基取代。

另一组式I化合物是那些，其中R²是呋喃基，更特别是呋喃-2-基。

根据本发明的式I化合物还是那些，其中R³是氢。

另一组式I化合物是那些，其中R³和R⁴是-(CH₂)₃-并且连同它们连接的氮原子一起形成5-元杂环。特别地，本发明涉及式I化合物，其中R³和R⁴是-(CH₂)₃-并且连同它们连接的氮原子一起形成5-元杂环并且R⁵是C_1-7-烷氧基羰基。

具体实例是2-[(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)羰基]-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯。

另一组根据本发明的式I化合物是那些，其中R³是氢并且其中R⁴和R⁵连同它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元杂环，所述杂环任选地含有另外的选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子或基团，所述杂环是未取代的或被一个，两个或三个独立地选自以下各项中的基团取代：C_1-7-烷基，羟基，氧代，羟基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基，C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基，杂环基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷基羰基和C_1-7-烷基磺酰基。

特别地，本发明涉及式I化合物，其中R³是氢并且R⁴和R⁵连同它们连接的氮原子一起形成选自由以下各项组成的组中的杂环：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基和1，1-二氧代-4-硫代吗啉基，所述杂环是未取代的或被一个，两个或三个独立地选自以下各项中的基团取代：C_1-7-烷基，羟基，氧代，羟基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基，C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基，杂环基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷基羰基和C_1-7-烷基磺酰基。更特别地，R⁴和R⁵连同它们连接的氮原子一起形成选自哌啶基和哌嗪基的杂环，所述杂环被羟基和羟基-C_1-7-烷基取代。

这些化合物的具体实例为以下：

5-(4-氯苯基)-N-吗啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-(4-氯-苯基)-N-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-(4-氯苯基)-N-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-(4-氯苯基)-N-(5-(吗啉代甲基)-2-氧代

唑烷-3-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-(4-氯苯基)-6-(环丙基甲氧基)-N-(4-羟基哌啶-1-基)-3-吡啶甲酰胺，

5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基-N-(4-羟基哌啶-1-基)-3-吡啶甲酰胺，

5-环己基-N-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-(4-氯苯基)-N-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-环戊基-N-吗啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-环戊基-N-(2-氧代吡咯烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

(S)-5-环戊基-N-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-环己基-N-吗啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-环己基-N-(吡咯烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-环己基-N-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-(4-氯苯基)-N-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-(4-氯苯基)-N-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-(4-氯苯基)-N-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-(4-氯苯基)-N-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-(4-氯苯基)-N-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-环丙基-N-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺，

5-环丙基-N-吗啉-4-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺，

5-环丙基-N-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺，

5-(4-氰基-苯基)-N-(4-羟基-哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺，

5-(4-氰基-苯基)-N-吗啉-4-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺，

5-(4-氰基-苯基)-N-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺，

5-环丙基-N-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺，

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-N-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-烟酰胺，

6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-N-(4-羟基-哌啶-1-基)-烟酰胺，

或其药用盐。

另一组根据本发明的式I化合物是那些，其中R³是氢并且

R⁴是氢或C_1-7-烷基，并且

R⁵选自由以下各项组成的组：氢，

卤素-C_1-7-烷基，羟基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基羰基，

苯基，所述苯基是未取代的或被一个，两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C_1-7-烷基，卤素，卤素-C_1-7-烷基和氰基，杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C_1-7-烷基，卤素和卤素-C_1-7-烷基；和

杂芳基-C_1-7-烷基，所述杂芳基-C_1-7-烷基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C_1-7-烷基，卤素和卤素-C_1-7-烷基。

特别地，本发明涉及根据本发明的式I的化合物，其中R⁴是氢或甲基并且R⁵选自由以下各项组成的组：氢，卤素-C_1-7-烷基，羟基-C_1-7-烷基，苯基，4-氟苯基，吡啶-4-基甲基和6-氯哒嗪-3-基。

这样的式I化合物的具体实例为以下：

5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N′-(2，2，2-三氟乙基)-3-吡啶甲酰肼，

5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸N′-甲基-N′-苯基-酰肼，

5-(4-氯苯基)-N′-(6-氯哒嗪-3-基)-N′-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼，

5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼，

N′-(6-氯哒嗪-3-基)-5-环戊基-N′-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼，

5-环戊基-N′-甲基-N′-苯基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼，

5-环己基-N′-甲基-N′-苯基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼，

N′-(6-氯哒嗪-3-基)-5-环己基-N′-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼，

5-(4-氯苯基)-N′-(3-羟基丙基)-N′-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼，

5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N′-甲基-N′-苯基-酰肼，

5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N′-(4-氟-苯基)-N′-甲基-酰肼，

5-(四氢-吡喃-4-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N′-甲基-N′-苯基-酰肼，

5-[N′-(4-氟-苯基)-N′-甲基-肼基羰基]-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯，

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-烟酸N′-(4-氟-苯基)-N′-甲基-酰肼，

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-烟酸N′-甲基-N′-苯基-酰肼，

5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N′-吡啶-4-基甲基-酰肼，

6-环丁氧基-5-环丙基-烟酸N′-(4-氟-苯基)-N′-甲基-酰肼，

6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-烟酸N′-(4-氟-苯基)-酰肼，

5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N′-甲基-N′-吡啶-4-基-酰肼，

6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-烟酸N′-(6-氯-哒嗪-3-基)-N′-甲基-酰肼，

6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-烟酸N′-甲基-N′-吡啶-4-基-酰肼，

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-烟酸N′-(4-氰基-苯基)-N′-甲基-酰肼，

5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N′-(4-氰基-苯基)-N′-甲基-酰肼，

6-环丁氧基-5-环丙基-烟酸N′-(4-氰基-苯基)-N′-甲基-酰肼，

5-(3-氟-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N′-甲基-N′-苯基-酰肼，

或其药用盐。

另外的根据本发明的式I化合物是那些，其中

R⁴是氢或C_1-7-烷基，并且

R⁵选自由以下各项组成的组：卤素-C_1-7-烷基，羟基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基羰基，

苯基，所述苯基是未取代的或被一个，两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C_1-7-烷基，卤素，氰基和卤素-C_1-7-烷基，杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C_1-7-烷基，卤素和卤素-C_1-7-烷基；和

特别地，本发明涉及式I化合物，其中R⁴是氢或C_1-7-烷基且R⁵选自由以下各项组成的组：卤素-C_1-7-烷基，羟基-C_1-7-烷基和C_1-7-烷氧基羰基。

本发明还涉及式I化合物，其中R⁴是氢或C_1-7-烷基，并且R⁵是苯基，所述苯基是未取代的或被一个，两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C_1-7-烷基，卤素，氰基和卤素-C_1-7-烷基。特别地，R⁵是苯基或4-氟苯基。

本发明还涉及式I化合物，其中R⁴是氢或C_1-7-烷基，并且R⁵是杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C_1-7-烷基，卤素和卤素-C_1-7-烷基。更特别地，R⁵是吡啶基或哒嗪基，所述吡啶基或哒嗪基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C_1-7-烷基，卤素和卤素-C_1-7-烷基。

本发明还涉及式I化合物，其中R⁴是氢或C_1-7-烷基，并且R⁵是杂芳基-C_1-7-烷基，所述杂芳基-C_1-7-烷基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C_1-7-烷基，卤素和卤素-C_1-7-烷基。更特别地，R⁵是吡啶基甲基，最特别是吡啶-4-基甲基。

此外，本发明涉及式I化合物，其中

R¹选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，

C_3-7-环烷基，

C_3-7-环烷基-C_1-7-烷基，

羟基-C_1-7-烷基，

C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基，和

卤素-C_1-7-烷基；

R²是苯基，所述苯基是未取代的或被一个，两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基，卤素，卤素-C_1-7-烷基，卤素-C_1-7-烷氧基，氨基，叠氮基和氰基，或

C_3-7-环烷基；

R³是氢，

R⁴是氢或C_1-7-烷基，

或R³和R⁴是-(CH₂)₃-并且连同它们连接的氮原子一起形成5-元杂环，

R⁵选自由以下各项组成的组：氢，

卤素-C_1-7-烷基，羟基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基羰基，

苯基，所述苯基是未取代的或被一个，两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C_1-7-烷基，卤素和卤素-C_1-7-烷基，和

杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C_1-7-烷基，卤素和卤素-C_1-7-烷基；

所述杂环是未取代的或被一个，两个或三个独立地选自以下各项的基团取代：C_1-7-烷基，羟基，羟基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基，C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基，杂环基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷基羰基和C_1-7-烷基磺酰基；

或其药用盐。

特别的本发明的式I化合物为以下：

5-(4-氯苯基)-N-吗啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

2-[(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)羰基]-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯，

5-(4-氯苯基)-N-(5-(吗啉代甲基)-2-氧代

唑烷-3-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼，

5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基-N-(4-羟基哌啶-1-基)-3-吡啶甲酰胺，

5-环戊基-N-吗啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-环己基-N-吗啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-环丙基-N-吗啉-4-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺，

5-(4-氰基-苯基)-N-吗啉-4-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺，

5-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基氨基甲酰基]-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯，

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-烟酸N′-甲基-N′-苯基-酰肼，

6-环丁氧基-5-环丙基-烟酸N′-(4-氟-苯基)-N′-甲基-酰肼，

6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-烟酸N′-(4-氟-苯基)-酰肼，

6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-N-(4-羟基-哌啶-1-基)-烟酰胺，

6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-烟酸N′-甲基-N′-吡啶-4-基-酰肼，

6-环丁氧基-5-环丙基-烟酸N′-(4-氰基-苯基)-N′-甲基-酰肼，

或其药用盐。

此外特别关注的是以下化合物：

6-环丁氧基-5-环丙基-烟酸N′-(4-氟-苯基)-N′-甲基-酰肼，

或其药用盐。

更特别地，本发明的式I化合物为以下：

5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基-N-(4-羟基哌啶-1-基)-3-吡啶甲酰胺，

或其药用盐。

式I化合物可以通过一种方法制备，所述方法包括：

a)在碱性条件下在偶联剂存在下，使下式的化合物

其中R¹和R²如前文所定义，与下式的肼偶联，

其中R³，R⁴和R⁵如前文所定义，

并且，如果需要，将所得的式I化合物转化为其药用盐；或，备选地，

b)通过热缩合方法，使下式的化合物

其中R¹和R²如前文所定义，与下式的肼反应，

其中R³，R⁴和R⁵如前文所定义，

并且，如果需要，将所得的式I化合物转化为其药用盐。

式III的肼可能含有会干扰对于偶联步骤(II至I)描述的偶联程序的官能团。在此情况下，应理解，肼III在进行偶联程序之前需要通过本领域已知的方法适当保护并且化合物在偶联步骤之后需要通过本领域已知的方法去保护以得到式I化合物。

式II化合物与式III的肼的反应的偶联剂例如是N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[二(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶

-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，或O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲

四氟硼酸盐(TBTU)。特别地，所述偶联剂是TBTU。合适的碱包括三乙胺、二异丙基乙胺，并且特别地，许尼希碱。

本领域已知的备选方法可以开始于由II制备酰基氯并在合适碱存在下与式III的肼偶联。

热缩合方法是本领域已知的缩合方法，例如在惰性溶剂中加热组分IV和III二者至回流温度。特别地，所述惰性溶剂是乙醇。

依照根据方案1的程序，化合物AA(5-溴-6-氯-3-吡啶甲酸，CAN29241-62-1)可以用作起始材料。AA可商购获得或者备选地可以依照文献程序自6-羟基-3-吡啶甲酸通过多步序列制备。

可以由AA通过在碱例如氢氧化钾存在下，在惰性溶剂，例如二甲亚砜中，在室温至溶剂的回流温度的温度下，特别地在室温下，与适当取代的伯醇或仲醇R¹-OH(AC)反应，制备化合物AB。

化合物II-a可以由AB通过以下方法制备：在适当催化剂，优选钯催化剂并且更优选氯化钯(II)-dppf(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)络合物或乙酸钯(II)存在下，在合适配体如丁基二-1-金刚烷基膦和碱，优选碳酸钾或碳酸铯存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、甲苯、水、二

烷或其混合物中，将适当取代的式AD的芳基金属物种，优选芳基硼酸，芳基三氟硼酸钾，或芳基硼酸酯与AB偶联。

方案1

化合物I-a可以由II-a和相应的式III的肼通过适当酰胺键形成反应制备。这些反应在本领域是已知的。例如，可以采用偶联剂如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[二(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲

四氟硼酸盐(TBTU)以影响这样的转化。一种方便的方法是例如使用TBTU和碱，例如许尼希碱(N-乙基二异丙基胺)，在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中在室温下。

依照根据方案2的程序，化合物AB可以用作起始材料。

方案2

通过本领域已知的大量羧酸酯形成方法，化合物BA可以获得自化合物AB，例如在催化量DMF存在下在升高温度下通过用亚硫酰(二)氯形成酰基氯，接着在0℃至回流温度的温度下甲醇醇解所述酰基氯。

化合物BB可以由BA通过以下方法制备：在适当催化剂，特别是钯催化剂并且更特别是氯化钯(II)-dppf(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)络合物和碱，特别是碳酸钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，将适当取代的式BF的环烯基金属物种，其中n选自由以下各项组成的组：0，1，2和3，特别是环烯基硼酸酯，与BA偶联。

化合物BC(IV-b)可以如下获得：通过本领域已知的方法氢化化合物BB，例如在钯催化剂，例如炭载钯存在下，在惰性溶剂，例如乙醇中，在适当温度和压力下，特别是在环境温度和压力下，通过用氢气氢化。

化合物BD(II-b)可以如下获得：通过本领域已知的方法皂化化合物BC，例如在适当溶剂，例如THF和水的混合物中，通过用碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂皂化。

化合物I-b(式I化合物，其中R²是环烷基)可以通过适当酰胺键形成反应由II-b和相应的式III的肼制备。这些反应在本领域是已知的。例如，可以采用偶联剂如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[二(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶

-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲

四氟硼酸盐(TBTU)以影响这样的转化。一种方便的方法是使用例如TBTU和碱，例如许尼希碱(N-乙基二异丙基胺)，在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中，在室温下。

不是商购获得的式III-a的肼可以通过本领域已知的方法制备，特别是通过方案3中所示的两步法，其从式CA的胺开始。

式CB的化合物可以通过如下获得：在碱，优选地二异丙基乙胺存在下，在低温，优选在0℃，在惰性溶剂，优选地二氯甲烷中，使式CA的化合物与3-芳基-2-氧杂氮杂环丙烷甲酸酯，优选地3-(4-氰基苯基)-2-氧杂氮杂环丙烷甲酸1，1-二甲基乙酯反应(方案3，上方)。然后氨基甲酸酯保护基的酸性去除，优选地在0℃用二氯甲烷和三氟乙酸的混合物，获得式III-a的肼。

备选地，它们可以通过如下获得：在氯化铵和氢氧化钠存在下，利用从氨水和次氯酸钠原位产生的氯胺进行胺化(方案3，下方)。

方案3

式CA的胺可能含有会干扰方案3中描述的程序的官能团。在此情况下，应理解，胺CA在进行上述程序之前需要通过本领域已知的方法适当保护并且需要通过本领域已知的方法去保护以获得式III-a的肼。

备选地，式I化合物可以通过一种方法制备，所述方法包括通过本领域已知的热缩合方法，例如通过在惰性溶剂中将两种组分加热至回流温度，使下式的化合物

其中R¹和R²如前文所定义，与下式的肼反应，

其中R³，R⁴和R⁵如前文所定义，

并且，如果需要，将所得的式I化合物转化为其药用盐。

式III的肼可能含有会干扰对于所述偶联步骤(IV至I)描述的缩合程序的官能团。在此情况下，应理解，肼III在进行所述缩合程序之前需要通过本领域已知的方法适当保护并且在所述缩合步骤之后需要通过本领域已知的方法去保护从而得到式I化合物。

依照根据方案4的程序，化合物AB可以用作起始材料。

方案4

化合物II-a可以通过如下方法由AB制备：在适当催化剂，优选钯催化剂并且更优选氯化钯(II)-dppf(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)络合物和碱，优选碳酸钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，将适当取代的式AD的芳基金属物种，优选芳基硼酸或芳基硼酸酯与AB偶联。

化合物IV-a可以由化合物II-a通过本领域已知的大量羧酸酯形成方法获得，例如，在催化量的DMF存在下，在升高的温度下，与亚硫酰(二)氯形成酰基氯，接着在从0℃至回流温度的温度下甲醇醇解所述酰基氯。

通过本领域已知的热缩合方法，特别是通过在惰性溶剂，特别是乙醇中将两种组分加热至回流温度，可以由IV-a和相应的式III的肼制备化合物I-a。

依照根据方案5的程序，化合物BC(IV-b)，其中n是0，1，2，3或4，可以用作起始材料。

方案5

通过本领域已知的热缩合方法，特别是通过在惰性溶剂，特别是乙醇中将两种组分加热至回流温度，可以由IV-b和相应的式III的肼制备化合物I-b。

化合物BB可以备选地通过如下由BA制备：在适当催化剂，优选钯催化剂并且更优选氯化钯(II)-dppf(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)络合物，锌金属，碘化铜，三甲基氯硅烷和1，2-二溴乙烷存在下，在惰性溶剂如二甲基乙酰胺中，通过适当取代的式BF的环烷基-或杂环烷基碘化物的Negishi偶联。

化合物BC(II-b)可以如下获得：通过本领域已知的方法皂化化合物BB，例如，通过用碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，在适当溶剂，例如THF和水的混合物中进行皂化。然后与适当肼III的如上详述的偶联获得目标化合物I-b(方案6)。

方案6

在间位被环丙基取代的化合物I-a优选根据方案7合成。

方案7

在间位被环丙基取代的化合物I-a优选根据方案7合成。在适当催化剂，优选钯催化剂并且更优选氯化钯(II)-dppf(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)络合物或乙酸钯(II)存在下，在适当配体如丁基二-1-金刚烷基膦和碱，优选碳酸钾或碳酸铯存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，水，二

烷或其混合物中，使环丙基三氟硼酸钾，或环丙基硼酸或相应的硼酸酯AD与AB反应，以得到中间体II-a。至终产物I-a的转化完全类似于上述方法进行。有时，有利的是，在甲酯而不是游离酸阶段进行Suzuki偶联。

方案8

在间位被呋喃基取代的化合物I-a优选根据方案8合成。在适当催化剂，优选钯催化剂并且更优选氯化钯(II)-dppf(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)络合物或乙酸钯(II)存在下，在适当配体如丁基二-1-金刚烷基膦和碱，优选碳酸钾或碳酸铯存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，水，二

烷或其混合物中，将呋喃基硼酸AD(其中X或Y之一是O)，相应的三氟硼酸钾，或适当的硼酸酯，与AB偶联。然后至终产物I-a的转化再次完全类似于上述方法进行。有时，有利的是，在甲酯而不是游离酸阶段进行Suzuki偶联。

如上所述，本发明的式I化合物可以用作药物，所述药物用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病。这样的疾病的实例是动脉粥样硬化(atherosclerosis)，外周血管疾病(peripheral vascular disease)，异常脂血症(dyslipidemia)，高β脂蛋白血症(hyperbetalipoproteinemia)，低α脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia)，高胆固醇血症(hypercholesterolemia)，高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)，家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia)，心血管疾病如绞痛(angina)，缺血(ischemia)，心脏缺血(cardiac ischemia)，卒中(stroke)，心肌梗死(myocardial infarction)，再灌注损伤(reperfusion injury)，血管成形再狭窄(angioplastic restenosis)，高血压(hypertension)，和糖尿病的血管并发症(vascular complications of diabetes)，血糖控制的改善(improvement ofglycemic control)，肥胖症(obesity)或内毒素血症(endotoxemia)。特别关注作为用于治疗和/或预防异常脂血症，动脉粥样硬化和心血管疾病的药物的用途。

因此本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含如上所定义的式I化合物和药用载体和/或辅剂。所述药物组合物可用于治疗或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病。

因此，本发明涉及如上所定义的药物组合物，其用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病的血管并发症，血糖控制的改善，肥胖症或内毒素血症。

在另一实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物。这样的疾病的实例是动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病的血管并发症，血糖控制的改善，肥胖症或内毒素血症。优选用于治疗和/或预防异常脂血症，动脉粥样硬化和心血管疾病的方法。

本发明还涉及式I化合物，其用作药物。更具体地，本发明涉及用作HDL-胆固醇升高剂的式I化合物。因此，本发明涉及式I化合物，其用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病的血管并发症，血糖控制的改善，肥胖症或内毒素血症，特别是用于治疗和/或预防异常脂血症，动脉粥样硬化和心血管疾病。

另外，本发明涉及如上所定义的式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病。这样的疾病的实例是动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病的血管并发症，血糖控制的改善，肥胖症或内毒素血症。特别关注的是如上所定义的式I化合物在制备用于治疗和/或预防异常脂血症，动脉粥样硬化和心血管疾病的药物中的用途。

另外，式I的HDL升高剂可组合或联合另一种化合物使用，所述化合物选自由以下各项组成的组：HMG-CoA还原酶抑制剂，微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂，PPAR活化剂，胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，胆汁酸再摄取抑制剂，胆固醇吸收抑制剂，胆固醇合成抑制剂，纤维酸，尼克酸，含有尼克酸或其他HM74a激动剂的制剂，离子交换树脂，抗氧化剂，ACAT抑制剂或胆汁酸螫合剂。

因此，本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含与选自由以下各项组成的组中的化合物组合或联用的如上所定义的式I化合物，以及药用载体和/或辅剂：HMG-CoA还原酶抑制剂，微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂，PPAR活化剂，胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，胆汁酸再摄取抑制剂，胆固醇吸收抑制剂，胆固醇合成抑制剂，纤维酸，尼克酸，含有尼克酸或其他HM74a激动剂的制剂，离子交换树脂，抗氧化剂，ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。

本发明还涉及与选自由以下各项组成的组中的化合物组合或联用的如上所定义的式I化合物：HMG-CoA还原酶抑制剂，微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂，PPAR活化剂，胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，胆汁酸再摄取抑制剂，胆固醇吸收抑制剂，胆固醇合成抑制剂，纤维酸，尼克酸，含有尼克酸或其他HM74a激动剂的制剂，离子交换树脂，抗氧化剂，ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂，其用于治疗和/或预防疾病如动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症，心血管病症，绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病的血管并发症，血糖控制的改善，肥胖症或内毒素血症。

本发明还涉及一种用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的方法，所述方法包括施用与治疗有效量的选自由以下各项组成的组中的化合物组合或联用的治疗有效量的根据式I的化合物：HMG-CoA还原酶抑制剂，微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂，PPAR活化剂，胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，胆汁酸再摄取抑制剂，胆固醇吸收抑制剂，胆固醇合成抑制剂，纤维酸，尼克酸，含有尼克酸或其他HM74a激动剂的制剂，离子交换树脂，抗氧化剂，ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。

药理学试验

进行以下试验以确定式I化合物的活性及其有价值的药理学性质。

细胞中ABCA1上调的检测

本发明化合物升高ABCA1蛋白的水平的能力在96-孔微量培养板中在THP-1巨噬细胞的复制培养物中确定。细胞在100μl培养基中以100,000个细胞/孔的初始密度铺板并分化至粘附巨噬细胞，其中在10％胎牛血清，3μl/L的b-巯基乙醇，RPMI-1640培养基中添加PMA(100nM)，持续68小时。然后，细胞在37℃用含有1％FCS，25μg/ml乙酰化LDL的RPMI-1640培养基温育24小时。在用乙酰化LDL温育后，细胞用50μlPBS洗涤两次并用含有溶解在DMSO中的感兴趣化合物的100μlRPMI-1640培养基温育另外的24小时。细胞存在下的最终DMSO浓度保持在0.5％。使用高容量图像分析(High Content Image Analysis)的ApoA-I结合测定通过用新鲜培养基，没有酚红(Phenol Red)的RPMI，含有647标记的ApoA-I的0.2％BSA置换开始，持续2h/37℃/5％CO2。然后，细胞用在PBS中的4％甲醛固定(15min，RT)。接着细胞核用Hoechst溶液(3μM PBS)染色并且细胞质用Cell Mask Blue(2μg/ml PBS)染色，15min，RT。最后染色的细胞用第二轮甲醛处理固定。将固定的染色细胞洗涤并在4℃保持在PBS中，并且可以立即读出直至制备后一个月。真实反映细胞中ABCA1水平的ApoA-I的结合，由在ABCA1表达通过用少量干扰RNA的转染人工减少时的信号丧失而被证实。

Alexa Fluor647-标记的脱脂载脂蛋白(Apolipoprotein)A-I(20nM)制备如下：将人重组脱脂载脂蛋白A-I(ApoA-I)在NAP脱盐柱(GEHealthcare)上交换至pH8.2的0.02M NaHCO₃缓冲液，并通过用相同缓冲液调节使浓度为40μM(1.13mg/ml)。所述ApoA-I在室温振荡下通过用Alexa Fluor羧酸琥珀酰亚胺酯(Alexa Fluor succimidyl ester)(Alexa Fluor647，Invitrogen A-20006)以2∶1摩尔比(Alexa比ApoA-I)温育1h进行荧光标记。剩余的未缀合标记通过缓冲液交换至pH8.2的0.02M NaHCO₃而被除去。

在OPERA共焦微板成像读数器上进行成像和数据收集，其中使用20x水浸没物镜和UV360或405激光以鉴别细胞核和635激光以鉴别荧光ApoA-I。每个孔拍摄八个视野。图像拍摄和分析利用Acapella软件进行。减去在没有ApoA-I下在对照孔中检测到的背景荧光。

使用XLfit3程序(ID Business Solutions Ltd.UK)，使用用于剂量响应单点(Dose Response One Site)的模型205来计算EC₅₀值。在ABCAl蛋白检测测定中，本发明的化合物展现的EC₅₀值在0.1μM至10μM的范围内。更特别地，本发明化合物具有的EC₅₀值在0.1μM至3μM的范围内。

表1ABCA1蛋白提高效力

胆固醇流出测定

在96孔微量培养板上THP-1细胞的复制培养物中测定本发明化合物刺激胆固醇流出的能力。细胞以150,000细胞/孔的初始密度接种到板上，并且在10％胎牛血清，3μl/L的β-巯基乙醇，RPMI-1640培养基中添加PMA(100ng/ml)72小时的情况下分化成巨噬细胞。将细胞用RPMI-1640洗涤一次，并且装载含2％FCS、50μg/ml乙酰化LDL和10μCi/ml[³H]胆固醇的RPMI-1640培养基，在37℃历时48小时。在装载后，将细胞用RPMI-1640洗涤一次，并且与感兴趣的化合物的DMSO溶液一起在含1mg/ml无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)的RPMI-1640培养基中再温育24小时。温育后，将细胞洗涤一次，并且通过添加在含1mg/ml BSA的RPMI-1640中的10μg/ml脱脂载脂蛋白AT和在化合物存在下，诱导胆固醇流出，历时另外6小时。在温育后，测定上清液中的放射性，并且将胆固醇流出表示为相对于仅用DMSO处理的复制培养物的百分比刺激。使用XLfit3程序(ID BusinessSolutions Ltd.UK)拟合S形曲线并且测定EC₅₀值。

在胆固醇流出试验中，本发明化合物显示在0.1μM至3.0μM范围内的EC₅₀值。特别地，本发明的化合物具有在0.1μM至1.5μM范围内的EC₅₀值。

CB1和CB2受体亲和性

使用人胚肾(HEK)细胞的膜制剂测定本发明的化合物对于大麻素受体的亲和性，其中将人CB1受体使用Semliki Forest Virus系统结合[3H]-CP-55，940作为放射性配体瞬时转染。在加入或不加入本发明的化合物的情况下，在新制备的具有[³H]-配体的细胞膜制剂温育之后，通过在玻璃纤维过滤器上过滤进行结合的和自由配体的分离。通过闪烁计数测量过滤器上的放射性。

使用人胚肾(HEK)细胞的膜制剂测定本发明的化合物对于大麻素CB2受体的亲和性，其中将人CB2受体使用Semliki Forest Virus系统结合[³H]-CP-55，940作为放射配体瞬时转染。在加入或不加入本发明的化合物的情况下，新制备的具有[³H]-配体的细胞膜制剂的温育之后，通过在玻璃纤维过滤器上过滤进行结合的和自由配体的分离。通过闪烁计数测量过滤器上放射性。

在10μM的浓度测量化合物取代放射性配体[³H]-CP-55，940的能力，并且对于CB1和CB2受体试验两者作为[％抑制10μM]给出数值，％抑制越低，基于CB1或CB2受体抑制的副作用倾向越低。

本发明的化合物在CB1和CB2受体试验两者中在10μM的浓度展现低于50％抑制的值。特别地，本发明的化合物在CB1和CB2受体试验两者中展现低于35％抑制的值并且甚至更特别在两个试验中低于20％。

表2：CB1和CB2-受体亲和性

可以通过下面的本领域中周知的体内分析完成本发明化合物的生物活性的进一步证明。

对瘦的喂食大鼠的血浆脂质水平的影响

在经口管饲给药化合物的、瘦的喂食Sprague-Dawley大鼠中测定式I化合物的化合物对血浆脂质水平的影响。在适应一周后，从禁食4小时的动物收集血液样品用于血浆脂质测定。然后将动物基于HDL-胆固醇水平分成处理组。将式I化合物通过管饲给药，一天一次，给药5天。对照动物仅接受载体。在第5天，在最后一次处理2小时后，从禁食4小时的大鼠收集血液，用于血浆脂质分析。通过使用比色酶分析(Roche Diagnostic GmbH，Mannheim，Germany)测量总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯，确定总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯。还采用体积排阻色谱法，在使用SMART系统的superpose-6柱(Pharmacia)上将HDL-C定量。通过以下方法计算脂蛋白分布：假设每一个峰为高斯分布，使用非线性最小二乘曲线拟合程序计算曲线下的面积。还测定血浆中的化合物浓度。

对肥胖的高脂肪食物饲养大鼠的血浆脂质水平的影响

还在化合物给药28-29天后的肥胖的雄性Sprague Dawley大鼠中测定化合物在血浆脂质水平调节中的效力。将10周大的雄性Sprague-Dawley大鼠用高脂肪食物饲养3周。根据均匀的BW和开始处理前一周评估的FI，将肥胖大鼠分组。以食物混合的形式给药进行处理。在第29天早上，在食后条件下，即移走食物4h后，在轻微麻醉(眼眶后(retro-orbital)方法)下取血。通过低速离心从血液中分离血浆并且取出选择的器官(例如肝，脂肪)。通过使用比色酶分析(Roche Diagnostic GmbH，Mannheim，Germany)测量总胆固醇、HDL-胆固醇，LDL-胆固醇和甘油三酯，确定总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯。还采用体积排阻色谱法，在使用SMART系统的superpose-6柱(Pharmacia)上将HDL-C定量。通过以下方法计算脂蛋白分布：假设每一个峰为高斯分布，使用非线性最小二乘曲线拟合程序计算曲线下的面积。还测定血浆中的化合物浓度。

对仓鼠血浆脂质水平的影响

在每天给药化合物，给药5天后的仓鼠中测定化合物在调节血浆脂质水平中的效力。研究中使用6-8周大的雄性仓鼠。在适应一周后，从禁食4小时的动物收集血液样品用于血浆脂质测定。然后将动物基于HDL-胆固醇水平分成处理组。将化合物通过管饲给药，一天一次，给药5天。对照动物仅接受载体。在第5天，在最后一次处理2小时后，从禁食4小时的仓鼠收集血液，用于血浆脂质分析。使用比色酶分析(Roche Diagnostic GmbH，Mannheim，Germany)测定总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯。还采用体积排阻色谱法，在使用SMART系统的superpose-6柱(Pharmacia)上将HDL-胆固醇、LDL-胆固醇和VLDL-胆固醇水平定量。通过以下方法计算脂蛋白分布：假设每一个峰为高斯分布，使用非线性最小二乘曲线拟合程序计算曲线下的面积。还测定血浆中的化合物浓度。

对胆固醇/脂肪饲养仓鼠的血浆脂质水平的影响

在仓鼠中在每日给药化合物的5天之后，确定化合物调节血浆脂类水平的效用。在研究中使用6-8周龄的雄性仓鼠。在适应一周之后，从禁食4小时的动物收集血液样品用于血浆脂质测定。之后基于HDL-胆固醇水平将动物分成处理组。将化合物通过管饲给药，每天一次持续五天。对照动物仅得到载体。在第五天，在最后一次处理2小时之后，从禁食4小时的仓鼠收集血液用于血浆脂质分析。使用比色酶试验(Roche Diagnostic GmbH，Mannheim，Germany)确定总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇以及甘油三酯。也在通过标准程序将HDL从血浆选择性沉淀之后测定HDL-胆固醇。

药物组合物

式I化合物和/或其药用盐可以以药物组合物的形式用于肠道、胃肠外或局部施用。它们可以例如经口施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂形式，口服施用，例如以含服腔(buccal caVities)的形式，直肠施用，例如以栓剂的形式，胃肠外施用，例如以用于肌肉内、静脉内或皮下注射的注射液或输注液形式，或局部施用，例如以软膏、霜剂或油剂的形式。特别关注的是口服施用。

药物组合物的制备可以以本领域技术人员熟悉的方式实现，通过使所述的式I化合物和/或其药用盐，任选地组合其他治疗上有价值的物质，连同合适的、无毒的、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料和如果需要的常见药物辅剂，形成盖伦制剂施用形式。

合适载体材料不仅是无机载体材料，而且是有机载体材料。因此，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可以用作用于片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。用于软明胶胶囊的合适载体材料是，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多醇(然而取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊情况下可能不需要载体)。用于制备溶液和糖浆的合适载体材料是，例如，水、多醇、蔗糖、转化糖等。用于注射液的合适载体是，例如，水、醇、多醇、甘油和植物油。用于栓剂的合适载体材料是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪以及半液体或液体多醇。用于局部制剂的合适载体材料是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。

常见稳定剂、防腐剂、润湿剂和乳化剂、稠度改善剂、风味改善剂、用于变化渗透压力的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂及抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。

式I化合物的治疗有效量或剂量可以在宽泛极限内变化，这取决于待控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及施用模式，并且当然在每种特定情况下将适合个体需要。对于成年患者，考虑的日剂量为约1至100mg，尤其是约1至50mg。取决于疾病的严重度和精确药动学分布，所述化合物可以用一个或多个日剂量单位，例如在1至3个剂量单位中施用。

药物组合物方便地含有约1-100mg，特别地5-50mg的式I化合物。

以下实施例C1至C3举例说明本发明的典型组合物，但仅用作其代表。

实施例C1

含有以下成分的膜包衣片剂可以以传统方式制造：

成分	/片
			内核：
式(I)的化合物	10.0mg	200.0mg
			微晶纤维素	23.5mg	43.5mg
含水乳糖	60.0mg	70.0mg
			聚乙烯吡咯烷酮K30	12.5mg	15.0mg
羟基乙酸淀粉钠	12.5mg	17.0mg
			硬脂酸镁	1.5mg	4.5mg
(内核重量)	120.0mg	350.0mg
			膜包衣：
羟基丙基甲基纤维素	3.5mg	7.0mg
			聚乙二醇6000	0.8mg	1.6mg
滑石	1.3mg	2.6mg
			氧化铁(黄色)	0.8mg	1.6mg
二氧化钛	0.8mg	1.6mg

活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并且该混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液粒化。然后颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压缩而分别得到120或350mg的内核。所述内核用上述膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。

实施例C2

含有以下成分的胶囊可以以常规方式制备：

成分	/胶囊
		式(I)的化合物	25.0mg
乳糖	150.0mg
		玉米淀粉	20.0mg
滑石	5.0mg

所述组分过筛和混合并填充到尺寸2的胶囊中。

实施例C3

注射液可以具有以下组成：

式(I)的化合物	3.0mg
		聚乙二醇400	150.0mg
乙酸	适量加入至pH5.0
		注射液用水	加入至1.0ml

将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过添加乙酸将pH调节至5.0。通过添加剩余量的水将体积调节至1.0ml。所述溶液过滤，使用适当过量装填到小瓶中并消毒。

实施例

MS=质谱法；EI=电子电离；ESI=电喷雾；NMR数据以相对于内标四甲基硅烷的百万分率(δ)报道并且参照来自样品溶剂(d₆-DMSO，除非另有说明)的氘锁信号；耦合常数(J)以赫兹为单位，mp=熔点；bp=沸点；HPLC=LC=高效液相色谱，Rt=保留时间，TLC=薄层色谱，TBTU=O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲

-四氟硼酸盐；TEMPO=2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基自由基，DMF=二甲基甲酰胺，DIPEA=N，N-二异丙基乙胺，DMSO=二甲基-亚砜，DMA=二甲基乙酰胺，TBME=叔丁基甲基醚，THF=四氢呋喃，CAN=CAS登记号。

实施例1

制备5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N′-(2，2，2-三氟乙基)-3-吡啶甲酰肼

将5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(1000mg，3.02mmol；CAN1018782-82-5)和(2，2，2-三氟乙基)肼(380mg，3.33mmol；CAN5042-30-8)与DMF(10mL)结合以得到无色溶液。加入TBTU(1.06g，3.32mmol)和DIPEA(1.56g，2.05mL，12.1mmol)。反应混合物在室温搅拌15h。将反应混合物倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。将有机层合并并用水(1x50mL)和盐水(1x50mL)洗涤。有机层用MgSO₄干燥并在真空中浓缩。剩余物通过快速色谱纯化(硅胶，50g，在己烷中的0％至50％EtOAc)，从而获得标题化合物(0.35g，27％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，426.0451(M-H)^-。

实施例2

制备5-(4-氯苯基)-N-吗啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1018782-82-5)和4-氨基吗啉(CAN4319-49-7)作为起始原料；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，415.0911(M-H)^-。

实施例3

制备5-(4-氯-苯基)-N-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1018782-82-5)和4-氨基硫代吗啉1，1-二氧化物(CAN26494-76-8)作为起始原料；MS(EI)464.1(M+H)⁺。

实施例4

制备2-[(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)羰基]-吡唑烷-1- 甲酸叔丁酯

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1018782-82-5)和1-吡唑烷甲酸1，1-二甲基乙酯(CAN57699-91-9)作为起始材料；MS(EI)486.2(M+H)⁺。

实施例5

制备5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸N′-甲基-N′-苯基 -酰肼

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1018782-82-5)和1-甲基-1-苯基-肼(CAN618-40-6)作为起始原料；MS(EI)436.3(M+H)⁺。

实施例6

制备5-(4-氯苯基)-N-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1018782-82-5)和1-氨基-4-哌啶醇(CAN79414-82-7)作为起始材料；LC-MS(UV峰面积/ESI)97.7％，430.1150(M+H)⁺。

实施例7

制备5-(4-氯苯基)-N-(5-(吗啉代甲基)-2-氧代

唑烷-3-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1018782-82-5)和3-氨基-5-(4-吗啉基甲基)-2-

唑烷酮(CAN43056-63-9)作为起始材料；LC-MS(UV峰面积/ESI)97.7％，515.1292(M+H)⁺。

实施例8

制备5-(4-氯苯基)-N′-(6-氯哒嗪-3-基)-N′-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1018782-82-5)和3-氯-6-(1-甲基肼基)-哒嗪(CAN76953-33-8)作为起始材料；LC-MS(UV峰面积/ESI)96.8％，472.0538(M+H)⁺。

实施例9

制备5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(222-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼

a)5-(4-氯-3-氟-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸

将5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(4.00g，13.3mmol；CAN1211586-75-2)溶解在甲苯(90mL)和DMF(2.0mL)中以得到无色溶液。然后将B-(4-氯-3-氟苯基)-硼酸(2.56g，14.7mmol；CAN137504-86-0)，1，1′二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(544mg，667μmol)和碳酸钠水溶液(53.3ml，107mmol，2M)在氩气氛中在搅拌下连续加入。反应混合物在90℃搅拌2.5h。随后将反应混合物冷却至环境温度，倒入冰水(300mL)中，用2N HCl(120mL)酸化并用乙酸异丙酯萃取(3x200mL)。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩。剩余物在环境温度用正庚烷和乙酸异丙酯(10mL/2mL)的混合物消化，过滤并用乙酸异丙酯/正庚烷1∶5洗涤(2x3ml)。所得褐色固体在环境温度用二氯甲烷(10mL)消化，在过滤和干燥后获得标题化合物(2.57g，55％)，为浅白色固体；MS(EI)347.9(M+H)⁺。

b)5-(4-氯-3-氟-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸甲酯

5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(400mg，1.14mmol)与亚硫酰(二)氯(5.72g，3.49ml，48.0mmol)和4滴DMF合并以获得浅黄色悬浮液。反应混合物在75℃搅拌3h随后冷却至环境温度。剩余的亚硫酰(二)氯通过蒸馏除去。将甲醇(10mL)在0-5℃缓慢加入到剩余的黄色固体，并且将混合物在75℃搅拌过夜。之后将反应混合物冷却至环境温度并倒入50mL饱和NaHCO₃溶液中并用乙酸异丙酯萃取(2x40mL)。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩。剩余物用正庚烷(5mL)消化。滤除固体，用正庚烷洗涤并干燥，从而获得标题化合物(0.26g，63％)，为浅白色固体；MS(EI)364.2(M+H)⁺。

c)5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼

5-(4-氯-3-氟-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸甲酯(97mg，267μmol)溶解在乙醇(2mL)中以得到浅黄色溶液。将肼一水合物(134mg，130μl，2.67mmol)在氩气下加入。反应混合物在氩气下在回流温度(85℃)搅拌5h。随后将反应混合物倒入10mL饱和Na₂CO₃水溶液中并用乙酸异丙酯萃取(2x20mL)。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，从而获得标题化合物(63mg，65％)，为浅白色固体；MS(ESI)361.8(M-H)^-。

实施例10

制备5-(4-氯苯基)-6-(环丙基甲氧基)-N-(4-羟基哌啶-1-基)-3-吡啶甲酰胺

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-(4-氯苯基)-6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1018782-76-7)和1-氨基-4-哌啶醇(CAN79414-82-7)作为起始材料；MS(EI)402.4(M+H)⁺。

实施例11

制备5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基-N-(4-羟基哌啶-1-基)-3-吡啶甲酰胺

a)5-溴-6-环丁氧基-3-吡啶甲酸

5-溴-6-氯-3-吡啶甲酸(CAN29241-62-1，2.0g，8.46mmol)溶解在DMSO(20.0mL)中。加入环丁醇(793mg，857μL，11.0mmol)和氢氧化钾粉末(1.42g，25.4mmol)并且混合物在室温搅拌过夜。加入水(20mL)并且将混合物用在水中的37％HCl(pH=2)酸化(在冰水浴冷却下)。过滤所述悬浮液，用水洗涤并且干燥固体，从而获得1.88g(82％)的标题化合物，为白色固体；MS(ESI)∶270.2(M-H)^-。

b)5-(4-氯-苯基)-6-环丁氧基-3-吡啶甲酸

标题化合物和实施例9a相似合成，使用5-溴-6-环丁氧基-3-吡啶甲酸和B-(4-氯苯基)-硼酸(CAN1679-18-1)作为起始材料；MS(ESI)∶302.2(M-H)^-。

c)5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基-N-(4-羟基哌啶-1-基)-3-吡啶甲酰胺

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-(4-氯苯基)-6-(环丁氧基)-3-吡啶甲酸和1-氨基-4-哌啶醇(CAN79414-82-7)作为起始材料；MS(EI)402.4(M+H)⁺。

实施例12

制备5-环己基-N-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

a)5-环己-1-烯基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸甲酯

将5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸甲酯(500mg，1.59mmol，CAN1211589-51-3)，碳酸钾(660mg，4.78mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(65.0mg，79.6μmol)组合以得到浅红色固体。向此固体中加入已充分脱气并用氩气冲洗的2-(1-环己烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(331mg，1.59mmol，CAN141091-37-4)在DMF(12.0ml)中的溶液。反应混合物加热至80℃并搅拌48h。随后将反应混合物冷却至环境温度并倒入75mL盐水中并用乙酸异丙酯萃取(2x150mL)。有机层用盐水洗涤(2x50mL)，合并并用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩。剩余物通过快速色谱纯化(硅胶，50g，0％至10％，正庚烷/乙酸异丙酯)，从而获得标题化合物(0.43g，60％)，为白色固体；MS(EI)316.3(M+H)⁺。

b)5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸甲酯

5-环己-1-烯基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸甲酯(163mg，517μmol)与乙醇(5mL)合并以得到无色溶液。加入钯(10％负载于炭，16.3mg，517μmol)并对该悬浮液抽真空并用氢气冲洗3次并在环境温度搅拌1.5h。之后反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤并在真空浓缩，从而获得标题化合物(95mg，58％)，为灰色固体；MS(EI)318.1(M+H)⁺。

c)5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸

将5-环己基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸甲酯(95mg，299μmol)与THF(4mL)和水(2mL)合并以得到浅黄色溶液。在氩气下加入氢氧化锂水合物(25.1mg，599μmol)。反应混合物在环境温度搅拌过夜，随后倒入6mL2M HCl中并用乙酸异丙酯萃取(2x60mL)。有机层合并，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩，从而获得标题化合物(92mg，定量)，为白色固体；MS(ESI)302.0(M-H)^-。

d)5-环己基-N-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸和1-氨基-4-哌啶醇(CAN79414-82-7)作为起始材料；LC-MS(UV峰面积/ESI)96.4％，402.1991(M+H)⁺。

实施例13

制备5-(4-氯苯基)-N-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

a)4-{[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1018782-82-5)和4-氨基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(CAN118753-66-5)作为起始材料；MS(EI)515.2(M+H)⁺。

b)5-(4-氯-苯基)-N-哌嗪-1-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酰胺三氟乙酸盐(1∶1)

将4-{[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.047g，2.03mmol)与二氯甲烷(25mL)合并以得到白色悬浮液。随后在0℃加入三氟乙酸(7.4g，5ml，64.9mmol)并且反应混合物在0℃搅拌2h。反应混合物在真空浓缩并且剩余物自乙酸乙酯和正庚烷结晶，从而获得标题化合物(1.0g，定量)，为白色固体。

c)5-(4-氯苯基)-N-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

将5-(4-氯苯基)-N-(哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(1∶1)(100mg，189μmol)与二氯甲烷(5mL)合并以得到白色悬浮液。在0℃相继加入N，N-二异丙基乙胺(122mg，165μl，945μmol)和甲磺酰氯(23.8mg，16.1μl，208μmol)。反应混合物在0℃搅拌1h随后在真空浓缩。剩余物通过快速色谱纯化(硅胶，20g，0％至100％乙酸乙酯，在正庚烷中)。自乙酸乙酯和正庚烷重结晶，获得标题化合物(50mg，54％)，为浅白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)98.0％，493.0916(M+H)⁺。

实施例14

制备5-环戊基-N-吗啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

a)5-环戊-1-烯基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸甲酯

标题化合物和实施例12a相似合成，使用5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸甲酯(CAN1211589-51-3)和2-(1-环戊烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(CAN287944-10-9)作为起始材料；MS(EI)302.0(M+H)⁺。

b)5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸甲酯

标题化合物和实施例12b相似合成，使用5-环戊-1-烯基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸甲酯作为起始材料；MS(EI)303.9(M+H)⁺。

c)5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸

标题化合物和实施例12c相似合成，使用5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸甲酯作为起始材料；MS(ESI)287.8(M-H)^-。

d)5-环戊基-N-吗啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸和4-氨基吗啉(CAN4319-49-7)作为起始材料；MS(ESI)372.1(M-H)^-。

实施例15

制备5-环戊基-N-(2-氧代吡咯烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸(实施例14c)和1-氨基-2-吡咯烷酮(CAN6837-14-5)作为起始材料；MS(EI)372.1(M+H)⁺。

实施例16

制备N′-(6-氯哒嗪-3-基)-5-环戊基-N′-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸(实施例14c)和3-氯-6-(1-甲基肼基)-哒嗪(CAN76953-33-8)作为起始材料；MS(EI)430.4(M+H)⁺。

实施例17

制备(S)-5-环戊基-N-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸(实施例14c)和(2S)-2-(甲氧基甲基)-1-氨基吡咯烷(CAN59983-39-0)作为起始材料；MS(EI)402.3(M+H)⁺。

实施例18

制备5-环戊基-N′-甲基-N′-苯基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸(实施例14c)和1-甲基-1-苯基-肼(CAN618-40-6)作为起始材料；LC-MS(UV峰面积/ESI)98.0％，394.1737(M+H)⁺。

实施例19

制备5-环己基-N-吗啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸(实施例12c)和4-氨基吗啉(CAN4319-49-7)作为起始材料；LC-MS(UV峰面积/ESI)99.0％，388.1849(M+H)⁺。

实施例20

制备5-环己基-N′-甲基-N′-苯基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸(实施例12c)和1-甲基-1-苯基-肼(CAN618-40-6)作为起始材料；MS(EI)408.4(M+H)⁺。

实施例21

制备5-环己基-N-(吡咯烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸(实施例12c)和1-氨基吡咯烷(CAN16596-41-1)作为起始材料；LC-MS(UV峰面积/ESI)100.0％，372.1899(M+H)⁺。

实施例22

制备N′-(6-氯哒嗪-3-基)-5-环己基-N′-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸(实施例12c)和3-氯-6-(1-甲基肼基)-哒嗪(CAN76953-33-8)作为起始材料；LC-MS(UV峰面积/ESI)100.0％，444.1408(M+H)⁺。

实施例23

制备5-环己基-N-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-6-(222-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸(实施例12c)和(2S)-2-(甲氧基甲基)-1-氨基吡咯烷(CAN59983-39-0)作为起始材料；LC-MS(UV峰面积/ESI)98.8％，416.2159(M+H)⁺。

实施例24

制备5-(4-氯苯基)-N-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

a)4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-哌啶盐酸盐(1∶1)

将4-哌啶乙醇(2g，15.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.00g，4.06ml，23.2mmol)与二氯甲烷(50mL)结合以得到无色溶液。将在二氯甲烷(30mL)中的叔丁基二甲基氯硅烷(2.8g，18.6mmol)在0℃在15min内加入此溶液。反应混合物在0℃搅拌2.5h之后在室温搅拌21h。随后反应混合物在真空浓缩并且剩余物自乙酸乙酯和正庚烷(100ml，1∶1)结晶，从而获得标题化合物(3.45g，80％)为浅黄色固体；GC-MS(EI)243.0(M)⁺。

b){4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-氨基甲酸叔丁酯

将4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-哌啶盐酸盐(1∶1)(300mg，1.07mmol)与二氯甲烷(15mL)结合以获得浅黄色悬浮液。在0℃加入N，N-二异丙基乙胺(166mg，225μl，1.29mmol)。随后在0℃在20min内加入在二氯甲烷(10mL)中的3-(4-氰基苯基)-2-氧杂氮杂环丙烷甲酸1，1-二甲基乙酯(238mg，965μmol)并且反应混合物在0℃搅拌1h。之后反应混合物在真空浓缩并且剩余物通过快速色谱纯化(硅胶，20g，0％至40％乙酸乙酯，在正庚烷中)以得到被4-氰基-苯甲醛污染的油状物。此物料通过第二色谱纯化(氨基相10g，乙酸乙酯/正庚烷1/1)，从而获得标题化合物(0.23g，60％)，为白色固体；LC-MS(ESI)94.9％，359.2710(M+H)⁺。

c)4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-哌啶-1-基胺三氟乙酸盐(1∶1)

将{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-氨基甲酸叔丁酯(168mg，468μmol)在0℃与二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)结合以得到浅黄色溶液。反应混合物在0℃搅拌2h并且随后在真空浓缩，从而获得标题化合物，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于下一步骤。

d)5-(4-氯苯基)-N-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1018782-82-5)和4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-哌啶-1-基胺三氟乙酸盐(1∶1)作为起始材料；甲硅烷基保护基在反应和处理期间失去；LC-MS(UV峰面积/ESI)94.9％，458.1448(M+H)⁺。

实施例25

制备5-(4-氯苯基)-N-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

a)乙酸2-(4-{[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-哌嗪-1-基)-乙酯

将5-(4-氯-苯基)-N-哌嗪-1-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酰胺三氟乙酸盐(1∶1)(200mg，378μmol，实施例13b)与乙腈(10mL)结合以得到黄色溶液。向此溶液中相继加入乙酸2-溴乙酯(760mg，500μl，4.55mmol)和K₂CO₃(157mg，1.13mmol)。反应混合物加热至60℃，搅拌20h，在冷却至环境温度后通过

过滤并且滤液在真空浓缩。剩余物通过快速色谱纯化(硅胶，20g，0％至50％甲醇，在乙酸乙酯中)，从而获得标题化合物(107mg，57％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)97.8％，501.1510(M+H)⁺。

b)5-(4-氯苯基)-N-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

将乙酸2-(4-{[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-哌嗪-1-基)-乙酯(100mg，200μmol)与THF(2mL)，甲醇(1mL)和水(1mL)结合以得到浅黄色溶液。加入氢氧化锂(14.3mg，599μmol)并且混合物在室温搅拌1h。随后反应混合物在真空浓缩并且剩余物通过快速色谱纯化(硅胶，12g，0％至100％乙酸乙酯，在正庚烷中)，从而获得标题化合物(32mg，35％)，为浅黄色固体；MS(EI)459.2(M+H)⁺。

实施例26

制备5-(4-氯苯基)-N-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3- 吡啶甲酰胺

a)[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-哌啶-1-基]-氨基甲酸叔丁酯

将4-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]-哌啶盐酸盐(1∶1)(300mg，1.13mmol)与二氯甲烷(50mL)结合以获得浅黄色悬浮液。在0℃加入N，N-二异丙基乙胺(175mg，236μl，1.35mmol)。随后在0℃在20min内加入在二氯甲烷(10mL)中的3-(4-氰基苯基)-2-氧杂氮杂环丙烷甲酸1，1-二甲基乙酯(250mg，1.02mmol)并且反应混合物在0℃搅拌1h。之后反应混合物在真空浓缩并且剩余物通过快速色谱纯化(硅胶，20g，0％至40％乙酸乙酯，在正庚烷中)以得到被4-氰基-苯甲醛污染的油状物。此物料通过第二色谱纯化(氨基相10g，乙酸乙酯/正庚烷1/1)，从而获得标题化合物(0.24g，62％)，为白色固体；GC-MS(EI)344.0(M)⁺。

b)4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-哌啶-1-基胺三氟乙酸盐(1∶1)

将[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-哌啶-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，290μmol)在0℃与二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)结合以得到浅黄色溶液。反应混合物在0℃搅拌2h并且随后在真空浓缩，从而获得标题化合物，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于下一步骤。

c)5-(4-氯苯基)-N-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1018782-82-5)和4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-哌啶-1-基胺三氟乙酸盐(1∶1)作为起始材料；甲硅烷基保护基在反应和处理期间失去；LC-MS(UV峰面积/ESI)96.6％，444.1292(M+H)⁺。

实施例27

制备5-(4-氯苯基)-N-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

a)(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-氨基甲酸叔丁酯

将1-甲基-2-哌嗪酮盐酸盐(1∶1)(300mg，1.99mmol)与二氯甲烷(20mL)结合以获得浅黄色悬浮液。在0℃加入N，N-二异丙基乙胺(309mg，417μl，2.39mmol)。随后在0℃在35min内加入在二氯甲烷(10mL)中的3-(4-氰基苯基)-2-氧杂氮杂环丙烷甲酸1，1-二甲基乙酯(441mg，1.79mmol)并且反应混合物在0℃搅拌1h之后反应混合物在真空浓缩并且剩余物通过快速色谱纯化(硅胶，20g，0％至100％乙酸乙酯，在正庚烷中)以得到被4-氰基-苯甲醛污染的油状物。此物料通过第二色谱纯化(氨基相5g，乙酸乙酯/正庚烷1/1)，从而获得标题化合物(67mg，15％)，为白色固体；GC-MS(EI)229.0(M)⁺。

b)4-氨基-1-甲基-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐(1∶1)

将(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(67mg，292μmol)在0℃与二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)结合以得到浅黄色溶液。反应混合物在0℃搅拌2h并随后在真空浓缩，从而获得标题化合物，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于下一步骤。

c)5-(4-氯苯基)-N-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1018782-82-5)和4-氨基-1-甲基-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐(1∶1)作为起始材料；LC-MS(UV峰面积/ESI)94.7％，443.1084(M+H)⁺。

实施例28

制备5-(4-氯苯基)-N′-(3-羟基丙基)-N′-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼

a)N′-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-N′-甲基-肼甲酸叔丁酯

将3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-N-甲基-1-丙胺盐酸盐(1∶1)(720mg，3.0mmol)与二氯甲烷(30mL)结合以得到无色溶液。在0℃加入N，N-二异丙基乙胺(313mg，423μl，2.42mmol)。随后在0℃在15min内加入在二氯甲烷(20mL)中的3-(4-氰基苯基)-2-氧杂氮杂环丙烷甲酸1，1-二甲基乙酯(542mg，2.2mmol)。之后反应混合物在真空浓缩并且剩余物通过快速色谱纯化(硅胶，20g，0％至70％乙酸乙酯，在正庚烷中)以得到被4-氰基-苯甲醛污染的油状物。此物料通过第二色谱纯化(氨基相20g，乙酸乙酯/正庚烷1/1)，从而获得标题化合物，为无色油状物。

b)N-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-N-甲基-肼三氟乙酸盐(1∶1)

将N-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-N′-甲基-肼甲酸叔丁酯(120mg，377μmol)在0℃与二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)结合以得到浅黄色溶液。反应混合物在0℃搅拌2h并随后在真空浓缩，从而获得标题化合物，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于下一步骤。

c)5-(4-氯苯基)-N′-(3-羟基丙基)-N′-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1018782-82-5)和N-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-N-甲基-肼三氟乙酸盐(1∶1)作为起始材料；甲硅烷基保护基在反应和处理期间失去；LC-MS(UV峰面积/ESI)91.5％，418.1139(M+H)⁺。

实施例29

制备5-(4-氯苯基)-N-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

a)[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-氨基甲酸叔丁酯

将3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-氮杂环丁烷(300mg，1.6mmol)与二氯甲烷(16mL)结合以得到褐色溶液。在0℃加入N，N-二异丙基乙胺(455mg，615μl，3.52mmol)。随后在0℃在25min内加入在二氯甲烷(10mL)中的3-(4-氰基苯基)-2-氧杂氮杂环丙烷甲酸1，1-二甲基乙酯(355mg，1.44mmol)并且反应混合物在0℃搅拌1h。之后反应混合物在真空浓缩并且剩余物通过快速色谱纯化(硅胶，20g，0％至40％乙酸乙酯，在正庚烷中)以得到被4-氰基-苯甲醛污染的油状物。此物料通过第二色谱纯化(氨基相12g，乙酸乙酯/正庚烷1/1)，从而获得标题化合物(320mg，67％)，为白色蜡烛固体；GC-MS(EI)302.0(M)⁺。

b)3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-氮杂环丁烷-1-基胺三氟乙酸盐(1∶1)

将[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，331μmol)在0℃与三氟乙酸(2mL)结合以得到无色溶液。反应混合物在0℃搅拌2h并随后在真空浓缩，从而获得标题化合物，为无色油状物，其不经进一步纯化用于下一步骤。

c)5-(4-氯苯基)-N-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺

标题化合物和实施例1类似合成，使用5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1018782-82-5)和3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-氮杂环丁烷-1-基胺三氟乙酸盐(1∶1)作为起始材料；甲硅烷基保护基在反应和处理期间失去；MS(EI)402.2(M+H)⁺。

实施例30

制备5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N′-甲基-N′-苯基-酰肼

标题化合物与在实施例34c)中描述的程序类似合成，使用5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸(实施例34b)和N-甲基-N-苯基-肼(CAN618-40-6)；MS(ESI)366.2(M+H)⁺。

实施例31

制备5-环丙基-N-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺

标题化合物与在实施例34c)中描述的程序类似合成，使用5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸(实施例34b)和1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基胺作为起始材料(CAN26494-76-8)；MS(ESI)394.4(M+H)⁺。

实施例32

制备5-环丙基-N-吗啉-4-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺

标题化合物与在实施例34c)中描述的程序类似合成，使用5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸(实施例34b)和吗啉-4-基胺作为起始材料(CAN4319-49-7)；MS(ESI)346.4(M+H)⁺。

实施例33

制备5-环丙基-N-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺

标题化合物与在实施例34c)中描述的程序类似合成，使用5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸(实施例34b)和(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基胺作为起始材料(CAN59983-39-0)；MS(ESI)396.4(M+Na)⁺。

实施例34

制备5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N′-(4-氟-苯基)-N′-甲基-酰肼

a)5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸甲酯

在50mL两颈烧瓶中，将5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸甲酯(1g，3.18mmol，Eq：1.00，CAN1211589-51-3)和碳酸铯(3.11g，9.55mmol，Eq：3)与甲苯(25ml)和水(2.8ml)结合以得到无色溶液。反应混合物3x脱气并用氩气吹洗，然后相继加入乙酸钯(II)(14.3mg，63.7μmol，Eq：0.02)，环丙基三氟硼酸钾(518mg，3.5mmol，Eq：1.1)和丁基二-1-金刚烷基膦(68.5mg，191μmol，Eq：0.06)并将反应混合物加热至120℃达5h，即当TLC表明反应完成时。混合物冷却至室温，倒入50ml Ht₂O并用AcOEt萃取(2x50ml)。有机层用H₂O/NaCl溶液洗涤，合并，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(硅胶，70g，0％至20％EtOAc，在庚烷中)，最终获得836mg的标题化合物，为浅黄色半固体；MS(EI)276.0(M+H)⁺。

b)5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸

在25mL圆底烧瓶中，将以上制备的5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸甲酯(830mg，3.02mmol，Eq：1.00)与四氢呋喃(7ml)和水(3.5ml)结合以得到浅黄色两相体系。加入氢氧化锂(86.7mg，3.62mmol，Eq：1.2)并将反应混合物在室温剧烈搅拌。在～20h后的TLC显示反应不完全，有一些剩余的起始材料。加入更多的氢氧化锂(43.3mg，1，81mmol，Eq：0.6)并将反应混合物在40℃搅拌。在另外1h之后的TLC指示反应完成。处理：加入10ml H₂O和7ml1N HCl并且反应混合物用AcOEt萃取(2x50ml)。有机层用H₂O/NaCl溶液洗涤，合并，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩。剩余物用庚烷研磨，从而得到766mg的标题化合物，为白色粉末；MS(EI)260.0(M-H)^-。

c)5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N′-(4-氟-苯基)-N′-甲基-酰肼

在10mL两颈烧瓶中，将以上合成的5-环丙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(50mg，191μmol，Eq：1.00)与四氢呋喃(1.00ml)和DMF(1ml)结合以得到无色溶液。加入TBTU(92.2mg，287μmol，Eq：1.5)和N，N-二异丙基乙胺(124mg，167μl，957μmol，Eq：5)并将反应混合物在室温搅拌10min；然后加入1-(4-氟苯基)-1-甲基肼盐酸盐(40.6mg，230μmol，Eq：1.2；CAN1978-54-7)并允许反应在室温进行过夜。反应混合物然后用1M HCl(10mL)猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)。有机层用1M NaOH洗涤，然后用H₂O/NaCl溶液洗涤。有机层合并，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩。通过快速色谱纯化(硅胶，10g，15％至50％EtOAc，在庚烷中)，最后得到70mg的标题产物，为白色半固体；MS(EI)384.3(M+H)⁺。

实施例35

制备5-(四氢-吡喃-4-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N′-甲基-N′-苯基- 酰肼

a)(5-(四氢-吡喃-4-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸甲酯

制备碘化锌试剂：

3-颈25mL烧瓶，其连接于另一个10mL烧瓶，橡胶隔片，和具有用过滤盘覆盖的颠倒针头的2.3mm PTFE管道，装入85mg Dicalite并通过真空加热干燥。之后，加入锌粉(367mg)和在分子筛上干燥的3ml DMA。混合物在室温搅拌同时以保持温度低于65℃(在开始轻微放热，之后使用温水浴将温度升高至～45℃)的速率加入作为在DMA(1.5mL)中的溶液的7∶5v/v氯三甲基硅烷(66微升)和1，2-二溴乙烷(45微升)的混合物。所得浆液老化15min。以保持温度低于65℃(在开始轻微放热，之后使用温水浴将温度升高至～40℃)的速率向混合物中缓慢加入4-碘四氢-2H-吡喃(1g，4.72mmol，Eq：1.48，CAN25637-18-7)在5.5ml DMA中的溶液。所得反应混合物然后在室温老化30min。悬浮液在氩气下通过过滤盘过滤以除去所有固体。

在第二个25mL两颈烧瓶中，将5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸甲酯(1g，3.18mmol，Eq：1.00，CAN1211589-51-3)与DMA(4mL)结合以得到无色溶液。加入碘化铜(I)(60.6mg，318μmol，Eq：0.1)和PdCl₂(DPPF)-CH₂Cl₂加合物(116mg，159μmol，Eq：0.05)。将反应混合物3x脱气并用氩气吹洗，然后加入含有有机锌试剂的以上制备的溶液(3x脱气并用氩气吹洗)并且将反应混合物在95℃搅拌过夜。

在冷却后，反应混合物用饱和NH₄Cl(30mL)猝灭并且用EtOAc萃取(2x50mL)。有机层用H₂O/NaCl溶液洗涤。有机层合并，用Na₂SO₄干燥，并且在真空浓缩。粗材料通过快速色谱纯化两次(硅胶，70g，15％至35％EtOAc，在庚烷中)和(硅胶，70g，100％DCM)，从而最后获得545mg的标题化合物，为白色半固体；MS(EI)320.0(M+H)⁺。

b)5-(四氢-吡喃-4-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸

在25mL圆底烧瓶中，将以上制备的5-(四氢-吡喃-4-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸甲酯(538mg，1.69mmol，Eq：1.00)与四氢呋喃(4ml)和水(2ml)结合以得到无色溶液。加入氢氧化锂(80.7mg，3.37mmol，Eq：2)并将反应混合物在40℃搅拌。3h后的TLC显示反应完成。加入6ml H₂O和4.5ml1N HCl并将白色悬浮液在0℃搅拌10min。滤除固体，用H2O洗涤并在hv上干燥从而得到489mg的标题化合物，为白色固体；MS(EI)304.2(M-H)^-。

c)5-(四氢-吡喃-4-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N′-甲基-N′-苯基-酰肼

在10mL两颈烧瓶中，将以上制备的5-(四氢-吡喃-4-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸(50mg，164μmol，Eq：1.00)与四氢呋喃(1.0mL)和DMF(1mL)结合以得到无色溶液。加入TBTU(78.9mg，246μmol，Eq：1.5)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，143μl，819μmol，Eq：5)并且反应混合物在室温搅拌10min，然后加入1-甲基-1-苯基肼(24.0mg，23.1μl，197μmol，Eq：1.2，CAN618-40-6)并且反应混合物在室温保持过夜。处理：反应混合物用1MHCl(10mL)猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)。有机层用1M NaOH洗涤，然后用H₂O/NaCl溶液洗涤，合并的有机层用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩。通过快速色谱纯化(硅胶，10g，15％至50％EtOAc，在庚烷中)，最终得到62mg的标题化合物，为白色泡沫；MS(EI)410.2(M+H)⁺。

实施例36

制备5-(4-氰基-苯基)-N-(4-羟基-哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺

a)5-(4-氰基-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸甲酯

在50mL4-颈烧瓶中，将5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸甲酯(1g，3.18mmol，Eq：1.00，CAN1211589-51-3)和碳酸铯(3.11g，9.55mmol，Eq：3)与甲苯(25ml)和水(2.8ml)结合以得到无色溶液。将反应混合物3x脱气并用氩气吹洗；然后相继加入乙酸钯(II)(14.3mg，63.7μmol，Eq：0.02)，(4-氰基苯基)三氟硼酸钾(732mg，3.5mmol，Eq：1.1，CAN850623-36-8)和丁基二-1-金刚烷基膦(68.5mg，191μmol，Eq：0.06)。脱气-吹洗循环在每次加入后重复。然后反应混合物加热至120℃达5小时。在冷却后，将反应混合物倒入50mL H₂O并用AcOEt萃取(2x50mL)。有机层用H₂O/NaCl溶液洗涤，合并，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(硅胶，50g，50％至100％CH₂Cl₂，在庚烷中)，最终得到898mg的标题化合物，为白色泡沫；MS(EI)337.2(M+H)⁺。

b)5-(4-氰基-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸

在25mL圆底烧瓶中，将以上制备的5-(4-氰基-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸甲酯(0.891g，2.65mmol，Eq：1.00)与THF(7mL)和水(3.5mL)结合以得到浅黄色两相系统。加入氢氧化锂(127mg，5.3mmol，Eq：2)并将反应混合物在40℃搅拌3小时，即当TLC指示反应完成时。处理：加入10mL H₂O和7mL HCl1N，混合物用AcOEt萃取(2x50mL)，有机层合并，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。用庚烷/EtOAc9∶1研磨，最终获得794mg所需的标题产物，为白色固体；MS(EI)321.2(M-H)^-。

c)5-(4-氰基-苯基)-N-(4-羟基-哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺

在5mL圆底烧瓶中，将以上制备的5-(4-氰基-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸(0.050g，155μmol，Eq：1.00)与THF(1mL)和DMF(1mL)结合以得到无色溶液。加入TBTU(74.7mg，233μmol，Eq：1.5)和N，N-二异丙基-乙胺(100mg，135μL，776μmol，Eq：5)。将反应混合物在室温搅拌10min，然后加入1-氨基哌啶-4-醇(21.6mg，186μmol，Eq：1.2，CAN79414-82-7)并将反应混合物在室温保持过夜。倒入25mL1M HCl，用EtOAc萃取(2x50mL)，用1M NaOH洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空蒸发所有溶剂，接着用含有3滴EtOAc的3mL庚烷搅拌15min，产生51mg的标题化合物，为白色固体；MS(EI)421.1(M+H)⁺。

实施例37

制备5-(4-氰基-苯基)-N-吗啉-4-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺

标题化合物和实施例36相似合成，但在最后一步使用吗啉-4-基胺(CAN4319-49-7)作为偶联伴侣，为白色固体；MS(EI)407.2(M+H)⁺。

实施例38

制备5-(4-氰基-苯基)-N-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺

标题化合物和实施例36相似合成，但在最后一步使用2-(1-氨基-哌啶-4-基)-乙醇作为偶联伴侣，为白色固体；MS(EI)449.2(M+H)⁺。

后一种试剂制备如下：

50mL四颈烧瓶装入次氯酸钠溶液(8.44g，7.00mL，15.5mmol，Eq：4)并将该溶液冷却至-10℃。保持此温度，同时加入氢氧化铵25％NH₃(949mg，1.05ml，13.9mmol，Eq：3.6)和氯化铵1M(11.6mL，11.6mmol，Eq：3)。在5min后，在如之前相同温度下同时加入在2mL THF中的2-(哌啶-4-基)乙醇(500mg，3.87mmol，Eq：1.00，CAN622-26-4)和氢氧化钠(2.58g，1.94mL，19.3mmol，Eq：5)，并允许反应在室温再进行2小时。混合物用H₂O稀释并用EtOAc萃取(2x10mL)。含水层在真空浓缩并将剩余物放入CH₂Cl₂中，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。由此，获得340mg的2-(1-氨基-哌啶-4-基)-乙醇，为白色半固体；MS(EI)145.2(M+H)⁺。

实施例39

制备5-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基氨基甲酰基]-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯

a)2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-5，1′-二甲酸1′-叔丁酯5-甲酯

制备碘化锌试剂：

在干燥25mL三颈烧瓶中，将锌(495mg，7.57mmol，Eq：2.38)与3mlDMA(过分子筛的)结合以得到灰色悬浮液。混合物在室温搅拌同时以保持温度低于65℃(在开始轻微放热，之后使用温水浴将温度升高至～45℃)的速率加入作为在DMA(1.5mL)中的溶液的7∶5v/v氯三甲基硅烷(89微升)和1，2-二溴乙烷(61微升)的混合物。所得浆液老化15min。以保持温度低于45℃(在开始轻微放热，之后使用温水浴将温度升高至～40℃)的速率向混合物中缓慢加入4-碘哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.98g，6.37mmol，Eq：2，CAN301673-14-3)在5.5ml DMA中的溶液。所得反应混合物然后在室温保持30min并且最后允许固体在没有搅拌下沉降15min以进行倾析。

在第二个25mL两颈烧瓶中，将5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸甲酯(1g，3.18mmol，Eq：1.00，CAN1211589-51-3)与DMA(4mL)结合以得到无色溶液。加入碘化铜(I)(60.6mg，318μmol，Eq：0.1)和PdCl₂(DPPF)-CH₂Cl₂加合物(116mg，159μmol，Eq：0.05)。将反应混合物3x脱气并用氩气吹洗，加入含有有机锌试剂的以上制备的溶液(3x脱气并用氩气吹洗)，并且反应混合物在87℃搅拌过夜。在冷却后，反应混合物用饱和NH₄Cl(30mL)猝灭并用TBME萃取(2x50mL)。有机层用H₂O/NaCl溶液洗涤。有机层合并，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩。粗材料通过快速色谱纯化(硅胶，150g，AcOEt-Hept：1-3)，从而最终获得1.26g的标题化合物，为浅黄色半固体；MS(EI)363.4(M+H-tBu)⁺。

b)2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-5，1′-二甲酸1′-叔丁酯

在25mL圆底烧瓶中，将以上制备的2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-5，1′-二甲酸1′-叔丁酯5-甲酯(1.266g，2.42mmol，Eq：1.00)与四氢呋喃(7mL)和水(3.5mL)结合以得到无色溶液。加入氢氧化锂(145mg，6.05mmol，Eq：2.5)并将反应混合物在40℃搅拌3h，即当TLC指示没有起始材料时。处理：加入10mL H₂O和10mL饱和NH₄Cl并且反应混合物用AcOEt萃取(2x50ml)。有机层用H₂O/NaCl溶液洗涤，合并，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩。自EtOAc和庚烷结晶获得800mg的标题化合物，为白色固体；MS(EI)403.6(M-H)^-。

c)5-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基氨基甲酰基]-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯

在10mL圆底烧瓶中，将以上制备的2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-5，1′-二甲酸1′-叔丁酯(100mg，247μmol，Eq：1.00)与四氢呋喃(3mL)和DMF(1mL)结合以得到无色溶液。加入TBTU(119mg，371μmol，Eq：1.5)和N，N-二异丙基乙胺(160mg，216μl，1.24mmol，Eq：5)并将反应混合物在室温搅拌10min，然后加入2-(1-氨基哌啶-4-基)乙醇(61.1mg，297μmol，Eq：1.2，制备参见实施例38)并将反应混合物在室温保持过夜。然后反应混合物用饱和NH₄Cl溶液10mL猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)。有机层用1M NaOH洗涤，然后用H₂O/NaCl溶液洗涤，合并，用Na₂SO₄干燥，并在真空浓缩。通过快速色谱纯化(硅胶，20g，2％至5％MeOH，在DCM中)最终得到101mg的标题化合物，作为白色泡沫；MS(EI)531.6(M+H)⁺。

实施例40

制备5-[N′-(4-氟-苯基)-N′-甲基-肼基羰基]-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯

标题化合物和实施例39相似合成，但在最后一步使用N-(4-氟-苯基)-N-甲基-肼(CAN1978-54-7)作为偶联伴侣，为白色固体；MS(EI)525.7(M-H)^-。

实施例41

制备5-环丙基-6-环丙基甲氧基-烟酸N′-(4-氟-苯基)-N′-甲基-酰肼

a)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-烟酸

在50mL两颈烧瓶中，将5-溴-6-(环丙基甲氧基)烟酸(1g，3.68mmol，Eq：1.00，CAN912454-38-7)和碳酸铯(3.59g，11.0mmol，Eq：3)与甲苯(25mL)和水(2.8mL)结合以得到无色溶液。将反应混合物3x脱气并用氩气吹洗，然后相继加入乙酸钯(II)(16.5mg，73.5μmol，Eq：0.02)，环丙基三氟硼酸钾(598mg，4.04mmol，Eq：1.1)和丁基二-1-金刚烷基膦(79.1mg，221μmol，Eq：0.06)。在每次加入后重复抽真空-吹洗循环。然后反应混合物加热至120℃达4h，此时TLC指示存在一些剩余起始材料。再次加入相同量的乙酸钯和膦配体，并且允许反应在120℃进行过夜。混合物冷却至室温，倒入20mL1N NaOH中并用CH₂Cl₂萃取(2x20mL)。含水层用30mL2N HCl酸化并用AcOEt萃取(2x50ml)。有机层用H₂O/NaCl溶液洗涤，合并，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩。自AcOEt/庚烷结晶，最终得到609mg的标题化合物，为灰白色固体；MS(EI)232.6(M-H)^-。

b)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-烟酸N′-(4-氟-苯基)-N′-甲基-酰肼

在10mL两颈烧瓶中，将以上制备的5-环丙基-6-环丙基甲氧基-烟酸(70mg，300μmol，Eq：1.00)与四氢呋喃(3mL)和DMF(1mL)结合以得到无色溶液。加入TBTU(145mg，450μmol，Eq：1.5)和N，N-二异丙基乙胺(194mg，262μl，1.5mmol，Eq：5)并且反应混合物在室温搅拌10min，然后加入1-(4-氟苯基)-1-甲基肼盐酸盐(63.6mg，360μmol，Eq：1.2，CAN1978-54-7)并且反应混合物在室温保持过夜。反应混合物用1M HCl(10mL)猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)。有机层用l M NaOH洗涤，然后用H₂O/NaCl溶液洗涤，合并，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩。粗材料最终通过快速色谱纯化(硅胶，20g，15％至40％EtOAc，在庚烷中)，从而得到104mg的标题产物，为无色油状物；MS(EI)354.6(M-H)^-。

实施例42

标题化合物和实施例41相似合成，但在最后一步使用(4-氟-苯基)-肼(CAN371-14-2)作为偶联伴侣，为白色半固体；MS(EI)340.6(M-H)^-。

实施例43

制备5-环丙基-6-环丙基甲氧基-烟酸N′-甲基-N′-苯基-酰肼

标题化合物和实施例41相似合成，但在最后一步使用N-甲基-N-苯基-肼(CAN618-40-6)作为偶联伴侣，为无色油状物；MS(EI)336.6(M-H)^-。

实施例44

制备5-环丙基-N-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺

标题化合物和实施例34相似合成，但在最后一步使用(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基胺作为偶联伴侣，为白色半固体；MS(EI)374.5(M+H)⁺。

所需的(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基胺合成如下：

50mL四颈烧瓶装入次氯酸钠溶液(9.47g，7.85mL，17.4mmol，Eq：4)并将该溶液冷却至-10℃。在相同温度，在-7至-12℃的温度范围下同时加入在H₂O中的5M氯化铵(2.6mL，13.0mmol，Eq：3)和氢氧化铵25％NH₃(1.06g，1.18mL，15.6mmol，Eq：3.6)。在5min后，在与之前相同温度下同时加入在2mL THF中的顺式-2，6-二甲基吗啉(500mg，4.34mmol，Eq：1.00)和氢氧化钠(2.89g，2.18mL，21.7mmol，Eq：5)并将混合物在室温再搅拌2小时。粗制混合物用15mL TBME萃取以除去杂质然后用5x50mLCH₂Cl₂萃取。后一个有机层用Na₂SO₄干燥，在真空浓缩并在hv上简短干燥从而获得268mg的标题化合物，为白色液体；MS(EI)131.1(M+H)⁺。

实施例45

制备5-环丙基-6-环丙基甲氧基-N-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-烟酰胺

标题化合物和实施例41相似合成，但在最后一步使用(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基胺(制备参见实施例44)作为偶联伴侣，为白色半固体；MS(EI)346.5(M+H)⁺。

实施例46

制备5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N′-吡啶-4-基甲基-酰肼

标题化合物和实施例34相似合成，但在最后一步使用吡啶-4-基甲基-肼(CAN7112-39-2)作为偶联伴侣，为无色油状物；MS(EI)367.4(M+H)⁺。

实施例47

制备6-环丁氧基-5-环丙基-烟酸N′-(4-氟-苯基)-N′-甲基-酰肼

标题化合物和实施例41相似合成，但用5-溴-6-环丁氧基-烟酸而不是5-溴-6-(环丙基甲氧基)-烟酸开始反应序列，为白色泡沫；MS(EI)356.4(M+H)⁺。

前一种试剂合成如下：

在250mL梨形烧瓶中，将5-溴-6-氯烟酸(5g，21.1mmol，Eq：1.00)与DMSO(75mL)结合以得到无色溶液。加入粉末状氢氧化钾(3.56g，63.4mmol，Eq：3)和环丁醇(1.98g，2.15ml，27.5mmol，Eq：1.3)并且反应混合物在室温搅拌过夜(->黄色溶液)。TLC指示反应完成。混合物用75ml H₂O稀释，冷却至0-5℃，并且用8ml25％HCl中和(在搅拌下缓慢逐滴加入，随之形成白色固体)。滤除固体，用2x20mL H2O洗涤并在HV上干燥过夜；由此，获得5.26g的5-溴-6-环丁氧基-烟酸，为白色固体；MS(EI)272.2，274.2(M+H)⁺。

实施例48

制备6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-烟酸N′-(4-氟-苯基)-酰肼

a)6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-烟酸

在50mL4-颈烧瓶中，将5-溴-6-环丁氧基烟酸(1g，3.68mmol，Eq：1.00，制备参见实施例47)和碳酸铯(3.59g，11.0mmol，Eq：3)与甲苯(25mL)和水(2.8mL)结合以得到无色溶液。将反应混合物3x脱气并用氩气吹洗，然后相继加入2-呋喃三氟硼酸钾(959mg，5.51mmol，Eq：1.5)，乙酸钯(II)(41.3mg，184μmol，Eq：0.05)和丁基二-1-金刚烷基膦(198mg，551μmol，Eq：0.15)。在每次加入后重复抽真空-吹洗循环。然后反应混合物加热至120℃达5小时，此时TLC显示起始材料已消失。处理：反应混合物冷却至室温，倒入30mL1N HCl中并用AcOEt/THF2∶1萃取(4x50mL)。有机层合并，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩。然后粗材料通过用甲醇研磨纯化，从而得到713mg的标题化合物，为黄色固体；MS(EI)258.4(M-H)^-。

b)6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-烟酸N′-(4-氟-苯基)-酰肼

在5mL圆底烧瓶中，将以上制备的6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-烟酸(0.050g，174μmol，Eq：1.00)与THF(2mL)结合以得到无色溶液。加入TBTU(83.6mg，260μmol，Eq：1.5)和N，N-二异丙基胺(112mg，152μL，868μmol，Eq：5)。反应混合物在室温搅拌10min，然后加入(4-氟苯基)-肼盐酸盐(33.9mg，208μmol，Eq：1.2)并且允许反应在室温进行过夜。混合物倒入15mL1M HCl中并用EtOAc萃取(2x25mL)。有机层合并，用1M NaOH洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩。粗材料通过快速色谱纯化(硅胶，10g，15％至50％EtOAc，在庚烷中)，从而得到40mg的标题化合物，为白色固体；MS(EI)368.4(M+H)⁺。

实施例49

制备5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N′-甲基-N′-吡啶-4-基-酰肼

标题化合物和实施例34相似合成，但在最后一步使用N-甲基-N-吡啶-4-基-肼(CAS76890-04-5)作为偶联伴侣，为白色结晶固体；MS(EI)367.1(M+H)⁺。

实施例50

制备6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-N-(4-羟基-哌啶-1-基)-烟酰胺

标题化合物和实施例48相似合成，但在最后一步使用1-氨基-哌啶-4-醇(CAN79414-82-7)作为偶联伴侣，为浅黄色固体；MS(EI)356.5(M-H)^-。

实施例51

制备6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-烟酸N′-(6-氯-哒嗪-3-基)-N′-甲基-酰肼

标题化合物和实施例48相似合成，但在最后一步使用N-(6-氯-哒嗪-3-基)-N-甲基-肼(CAN76953-33-8)作为偶联伴侣，为黄色固体；MS(EI)398.5，400.4(M-H)^-。

实施例52

制备6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-烟酸N′-甲基-N′-吡啶-4-基-酰肼

标题化合物和实施例48相似合成，但在最后一步使用N-甲基-N-吡啶-4-基-肼(CAN76890-04-5)作为偶联伴侣，为浅黄色固体；MS(EI)363.5(M-H)^-。

实施例53

制备5-环丙基-6-环丙基甲氧基-烟酸N′-(4-氰基-苯基)-N′-甲基-酰肼

标题化合物和实施例41相似合成，但在最后一步使用4-(N-甲基-肼基)-苄腈(CAN79121-28-1)作为偶联伴侣，为无色固体；MS(EI)363.4(M+H)⁺。

实施例54

制备5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N′-(4-氰基-苯基)-N′-甲基- 酰肼

标题化合物和实施例34相似合成，但在最后一步使用4-(N-甲基-肼基)-苄腈(CAN79121-28-1)作为偶联伴侣，为白色泡沫；MS(EI)389.6(M-H)^-。

实施例55

制备6-环丁氧基-5-环丙基-烟酸N′-(4-氰基-苯基)-N′-甲基-酰肼

标题化合物和实施例47相似合成，但在最后一步使用4-(N-甲基-肼基)-苄腈(CAN79121-28-1)作为偶联伴侣，为白色泡沫；MS(EI)363.4(M+H)⁺。

实施例56

制备5-(3-氟-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N′-甲基-N′-苯基-酰肼

标题化合物和实施例34相似合成，但在第一步使用(3-氟苯基)三氟硼酸钾作为Suzuki试剂并在最后使用N-甲基-N-苯基-肼(CAN618-40-6)作为偶联伴侣，为白色固体；MS(EI)420.4(M+H)⁺。

Claims

1.式I化合物，

其中

R¹选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，

C_3-7-环烷基，

C_3-7-环烷基-C_1-7-烷基，

羟基-C_1-7-烷基，

C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基，和

卤素-C_1-7-烷基；

R²选自由以下各项组成的组：

C_3-7-环烷基，

呋喃基，和

R³是氢；

R⁴是氢或C_1-7-烷基；

或者R³和R⁴是-(CH₂)₃-并且连同它们连接的氮原子一起形成5-元杂环；并且

R⁵选自由以下各项组成的组：氢，

卤素-C_1-7-烷基，羟基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基羰基，

苯基，所述苯基是未取代的或被一个，两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C_1-7-烷基，卤素，卤素-C_1-7-烷基和氰基，

杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C_1-7-烷基，卤素和卤素-C_1-7-烷基；和

杂芳基-C_1-7-烷基，所述杂芳基-C_1-7-烷基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组中的基团取代：C_1-7-烷基，卤素和卤素-C_1-7-烷基；

或者R⁴和R⁵连同它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元杂环，

所述杂环任选地含有另外的选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子或基团，

或其药用盐。

2.根据权利要求1的式I化合物，其中R¹选自由以下各项组成的组：C_3-7-环烷基，C_3-7-环烷基-C_1-7-烷基和卤素-C_1-7-烷基。

3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R²是苯基，所述苯基是未取代的或被一个，两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：氢，C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基，卤素，卤素-C_1-7-烷基，卤素-C_1-7-烷氧基，氨基，叠氮基和氰基，或R²是C_3-7-环烷基。

4.根据权利要求1至3的式I化合物，其中R²是苯基，所述苯基是未取代的或被一个，两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：氢，C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基，卤素，卤素-C_1-7-烷基，卤素-C_1-7-烷氧基，氨基，叠氮基和氰基。

5.根据权利要求1至3的式I化合物，其中R²是C_3-7-环烷基。

6.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R²是杂环基，所述杂环基具有3至7个环原子，包含一个，两个或三个选自N、O和S的杂原子并且是未取代的或被C_1-7-烷氧基羰基基团取代。

7.根据权利要求1至6中任一项的式I化合物，其中R³是氢。

8.根据权利要求1至7中任一项的式I化合物，其中R⁴和R⁵连同它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元杂环，所述杂环任选地含有另外的选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子或基团，所述杂环是未取代的或被一个，两个或三个独立地选自以下各项的基团取代：C_1-7-烷基，羟基，氧代，羟基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基，C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基，杂环基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷基羰基和C_1-7-烷基磺酰基。

9.根据权利要求1至8中任一项的式I化合物，其中R⁴和R⁵连同它们连接的氮原子一起形成选自由以下各项组成的组中的杂环：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基和1，1-二氧代-4-硫代吗啉基，所述杂环是未取代的或被一个，两个或三个独立地选自以下各项的基团取代：C_1-7-烷基，羟基，氧代，羟基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基，C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基，杂环基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷基羰基和C_1-7-烷基磺酰基。

10.根据权利要求1至9中任一项的式I化合物，其中R⁴和R⁵连同它们连接的氮原子一起形成选自哌啶基和哌嗪基的杂环，所述杂环被羟基和羟基-C_1-7-烷基取代。

11.根据权利要求1至7中任一项的式I化合物，其中

R⁴是氢或C_1-7-烷基，并且

R⁵选自由以下各项组成的组：氢，

卤素-C_1-7-烷基，羟基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基羰基，

12.根据权利要求1至7或11中任一项的式I化合物，其中R⁴是氢或甲基并且R⁵选自由以下各项组成的组：氢，卤素-C_1-7-烷基，羟基-C_1-7-烷基，苯基，4-氟苯基，吡啶-4-基甲基和6-氯哒嗪-3-基。

13.根据权利要求1的式I化合物，其中

R¹选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，

C_3-7-环烷基，

C_3-7-环烷基-C_1-7-烷基，

羟基-C_1-7-烷基，

C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基，和

卤素-C_1-7-烷基；

C_3-7-环烷基；

R³是氢，

R⁴是氢或C_1-7-烷基，

或者R³和R⁴是-(CH₂)₃-并且连同它们连接的氮原子一起形成5-元杂环，

R⁵选自由以下各项组成的组：氢，

卤素-C_1-7-烷基，羟基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基羰基，

或其药用盐。

14.根据权利要求1的式I化合物，其选自由以下各项组成的组：

5-(4-氯苯基)-N-吗啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-(4-氯苯基)-N-(5-(吗啉代甲基)-2-氧代

唑烷-3-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼，

5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基-N-(4-羟基哌啶-1-基)-3-吡啶甲酰胺，

5-环戊基-N-吗啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-环己基-N-吗啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，

5-环丙基-N-吗啉-4-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺，

5-(4-氰基-苯基)-N-吗啉-4-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺，

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-烟酸N′-甲基-N′-苯基-酰肼，

6-环丁氧基-5-环丙基-烟酸N′-(4-氟-苯基)-N′-甲基-酰肼，

6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-烟酸N′-(4-氟-苯基)-酰肼，

6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-N-(4-羟基-哌啶-1-基)-烟酰胺，

6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-烟酸N′-甲基-N′-吡啶-4-基-酰肼，

6-环丁氧基-5-环丙基-烟酸N′-(4-氰基-苯基)-N′-甲基-酰肼，

或其药用盐。

15.根据权利要求1的式I化合物，其选自由以下各项组成的组：

5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基-N-(4-羟基哌啶-1-基)-3-吡啶甲酰胺，

或其药用盐。

16.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-15中任一项的式I化合物和药用载体和/或辅剂。

17.根据权利要求16的药物组合物，其用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病，特别是动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病的血管并发症，血糖控制的改善，肥胖症或内毒素血症。

18.根据权利要求1-15中任一项的式I化合物，其用作药物。

19.根据权利要求1-15中任一项的式I化合物，其用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病的血管并发症，血糖控制的改善，肥胖症或内毒素血症。

20.一种用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的方法，所述方法包括向人或动物施用根据权利要求1-15中任一项的式I化合物。

21.根据权利要求1-15中任一项的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病的血管并发症，血糖控制的改善，肥胖症或内毒素血症，特别是用于治疗和/或预防异常脂血症，动脉粥样硬化和心血管疾病。

22.一种用于制备根据权利要求1-15中任一项所述的式I化合物的方法，所述方法包括：

a)在碱性条件下在偶联剂存在下，将式II的化合物

其中R¹和R²如权利要求1所定义，

与式III的肼偶联，

其中R³，R⁴和R⁵如权利要求1所定义，

并且，如果需要，将所得的式I化合物转化为其药用盐；或者，备选地，

b)通过热缩合方法，使式IV的化合物

其中R¹和R²如权利要求1所定义，

与式III的肼反应，

其中R³，R⁴和R⁵如权利要求1所定义，

并且，如果需要，将所得的式I化合物转化为其药用盐。