CN103796995B - N-(5-环烷基-或5-杂环基-)-吡啶-3-基甲酰胺 - Google Patents

N-(5-环烷基-或5-杂环基-)-吡啶-3-基甲酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及下式的化合物，其中R1至R3在说明书中定义，并且涉及其药用盐、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病，例如尤其是异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病。

Description

N-(5-环烷基-或5-杂环基-)-吡啶-3-基甲酰胺
发明领域
本发明涉及作为HDL-胆固醇升高剂的N-(5-环烷基-或5-杂环基)-吡啶-3-基甲酰胺，其制备，含有其的药物组合物以及其作为治疗活性物质的用途。
本发明的化合物是HDL-胆固醇升高剂并且因此可以用于治疗性和/或预防性治疗如异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病的疾病和病症。
动脉粥样硬化及其有关的冠心病是工业化世界中的最主要死因。已经显示冠心病的发病风险与某些血浆脂质水平强烈相关。脂质是通过脂蛋白在血液中运输的。脂蛋白的总体结构是中性脂质(甘油三酯和胆固醇酯)的核心和极性脂质(磷脂类和非酯化的胆固醇)的外壳。有3种不同种类的血浆脂蛋白，它们的核心脂质含量不同：富含胆固醇酯(CE)的低密度脂蛋白(LDL)；同样富含胆固醇酯(CE)的高密度脂蛋白(HDL)；和富含甘油三酯(TG)的极低密度脂蛋白(VLDL)。不同的脂蛋白可以基于它们不同的漂浮密度或大小而分离。
高LDL-胆固醇(LDL-C)和甘油三酯水平与心血管疾病的发病风险正相关，而高水平的HDL-胆固醇(HDL-C)与心血管疾病的发病风险负相关。
还没有整个令人满意的HDL-升高疗法。烟酸可以显著提高HDL，但是有降低顺从性的严重耐受性问题。纤维酸和HMG CoA还原酶抑制剂仅不大地(10-12％)升高HDL-胆固醇。结果，对于能够显著升高血浆HDL水平的耐受性良好的药剂存在明显未满足的医学需要。
因此，HDL-胆固醇升高剂可用作药物，所述药物用于治疗和/或预防动脉粥样硬化(atherosclerosis)、外周血管疾病(peripheral vascular disease)、异常脂血症(dyslipidemia)、高β脂蛋白血症(hyperbeta-lipoproteinemia)、低α脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、家族性的高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia)、心血管疾病(cardiovasculardisorders)、绞痛(angina)、缺血(ischemia)、心脏缺血(cardiac ischemia)、卒中(stroke)、心肌梗死(myocardial infarction)、再灌注损伤(reperfusioninjury)、血管成形再狭窄(angioplastic restenosis)、高血压(hypertension)，和糖尿病的血管并发症、血糖控制的改善(improvement ofglycemic control)、肥胖症(obesity)或内毒素血症(endotoxemia)。
另外，HDL-胆固醇升高剂可以与另一种化合物组合使用，所述化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、纤维酸、烟酸、含烟酸或其它HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
因此，本发明的目的是提供作为强力HDL-胆固醇升高剂的化合物。已经发现本发明的式I化合物对可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病和病症的治疗和/或预防非常有用，即式I化合物可以特别用于治疗和/或预防异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病。本发明的目的也是提供在增加HDL-浓度的治疗活性浓度下不与CB1受体相互作用的化合物。这是因为CB1受体配体可以抵消HDL-胆固醇升高剂的治疗效用，因为CB1受体的激动剂和拮抗剂两者都具有导致副作用的潜在可能。
发明详述
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义此处用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用来指由1至7个、尤其是1至4个碳原子组成的基团。
术语“烷基”，单独或与其它基团组合，是指1至20个碳原子、特别是1至16个碳原子、更特别地是1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”，单独或组合地，表示具有1至7个碳原子的直链或支链烷基，尤其是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且更特别地是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链的C1-7烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基和异构的庚基，尤其是乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。低级烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，尤其是甲氧基。
术语“低级烷氧基烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其被如上定义的低级烷氧基单-或多取代。低级烷氧基烷基的实例是例如-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH3和本文特别例举的基团。更特别地，低级烷氧基烷基是甲氧基乙基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，更特别地为环丙基。
术语“低级环烷基烷基”或“C3-7-环烷基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中低级烷基的氢原子中的至少一个被环烷基代替。在特别令人感兴趣的低级环烷基烷基中有环丙基甲基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴是特别令人感兴趣的。更特别地，卤素是指氟和氯。
术语“低级卤代烷基”或“卤素-C1-7-烷基”是指被卤素、特别地被氟或氯、最特别地被氟单-或多取代的低级烷基。低级卤代烷基的实例是例如，-CF3、-CHF2、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2-CF3、-CH2-CH2-CF3、-CH(CH3)-CF3和本文特别例举的基团。特别令人感兴趣的是基团三氟甲基(-CF3)和2，2，2-三氟乙基(-CH2CF3)。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元环，其可以包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子。杂环基环的实例包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、环氧乙烷基、噻二唑烷基、氧杂环丁基、二氧杂环戊基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基和硫代吗啉基。特别感兴趣的是二氢吡喃基基团。
术语“杂芳基”是指芳族5-或6-元环，其可以含有一个、两个或三个选自N、O和S的原子。杂芳基的实例是例如呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、二唑基、三唑基、四唑基、五唑基或吡咯基。术语“杂芳基”也包括包含两个5-或6-元环的双环基团，其中一个或两个环是芳族的，并且可以含有一个、两个或三个选自氮、氧或硫的原子，如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪基。特别感兴趣的杂芳基是异唑基、吡唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
“异构形式”是特征在于具有相同的分子式但在它们的原子连接的性质上或次序上或它们的原子的空间排列上不同的化合物的所有形式。特别地，异构形式在它们的原子的空间排列上不同，并且也可以被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对应异构体”，并且作为不可重合的镜像的立体异构体被称为“对映体”，或者有时称为旋光异构体。与四个不等同取代基连接的碳原子被称为“手性中心”。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，并且它们不拥有任何不希望的自身的性质。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。因此，优选的“药用盐”包括式I的化合物的乙酸盐、溴化物、氯化物、甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。此外，药用盐可以通过无机碱或有机碱加入游离酸制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、哌嗪等。式I的化合物也可以以两性离子的形式或水合物的形式存在。特别优选的式I的化合物的药用盐是盐酸盐。
本发明涉及式I的化合物
其中
R1选自由以下各项组成的组：C1-7-烷基，
C3-7-环烷基，
C3-7-环烷基-C1-7-烷基，
羟基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，以及
卤素-C1-7-烷基；
R2选自由以下各项组成的组：
C3-7-环烷基，
C4-7-环烯基，以及
杂环基，所述杂环基具有3至7个环原子，包含一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子并且是饱和的或部分不饱和的；并且
R3选自由以下各项组成的组：
苯基，其中苯基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组的基团取代：C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，氰基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素和卤素-C1-7-烷基，以及
杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组的基团取代：C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，氰基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素和卤素-C1-7-烷基；
及其药用盐。
根据本发明的式I的化合物尤其是那些化合物，其中R1是C3-7-环烷基-C1-7-烷基或卤素-C1-7-烷基。更特别地，R1是卤素-C1-7-烷基。最特别地，R1是2，2，2-三氟乙基。
根据本发明的式I的化合物还有那些化合物，其中R2是C3-7-环烷基或C4-7-环烯基。特别地，R2选自环戊基，环己基，环戊烯-1-基和环己烯-1-基。更特别地，R2是环戊基或者环己基。
另一组根据本发明的式I的化合物是那些化合物，其中R2是杂环基，所述杂环基具有3至7个环原子，包含一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子并且是饱和的或部分不饱和的。更特别地，R2是3，6-二氢-2H-吡喃-4-基。
根据本发明的式I的化合物还有那些化合物，其中R3是
苯基，其中苯基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组的基团取代：C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，氰基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素和卤素-C1-7-烷基，或
杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组的基团取代：C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，氰基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素和卤素-C1-7-烷基。
特别地，本发明涉及式I的化合物，其中R3是
杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组的基团取代：C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，氰基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素和卤素-C1-7-烷基。
特别地，所述杂芳基选自由以下各项组成的组：呋喃基，唑基，异唑基，吡唑基，二唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基，特别地选自由以下各项组成的组：唑基，吡唑基，吡啶基和嘧啶基，所述杂芳基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组的基团取代：C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，氰基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素和卤素-C1-7-烷基。更特别地，所述杂芳基选自吡啶基和嘧啶基。
特别地，本发明涉及式I的化合物，其中R3选自由以下各项组成的组：5-甲基-唑-4-基，5-甲基-2H-吡唑-3-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，5-甲氧基-吡啶-3-基和嘧啶-5-基。更特别地，R3选自吡啶-2-基，5-甲氧基-吡啶-3-基和嘧啶-5-基。
另一组式I的化合物有那些化合物，其中R3是苯基，其中苯基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组的基团取代：C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，氰基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素和卤素-C1-7-烷基。更特别地，R3是苯基。
本发明的特别的式I的化合物是以下：
N-[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-5-甲氧基-烟酰胺，
5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，
5-甲基-唑-4-甲酸[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，
N-[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺，
吡啶-2-甲酸[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，
N-[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺，
嘧啶-5-甲酸[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，
N-[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺，
5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，
5-甲基-唑-4-甲酸[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，
吡啶-2-甲酸[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，
N-[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-5-甲氧基-烟酰胺，
N-[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺，
或其药用盐。
更特别地，本发明的式I的化合物为以下：
嘧啶-5-甲酸[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，
吡啶-2-甲酸[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，
N-[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-5-甲氧基-烟酰胺，
或其药用盐。
式I的化合物可以通过以下方法制备，所述方法包括：
通过本领域中已知的酰胺偶联方法，特别地在酰胺偶联剂的帮助下，在碱性条件下，将式II的化合物与式III的羧酸偶联，
其中R1和R2如在上文所定义，
其中R3如在上文所定义，
并且，如果需要，将所得的式I的化合物转化为其药用盐。
式III的羧酸可能包含这样的官能团，所述官能团将干扰对于偶联步骤(II至I)所述的偶联程序。在这种情况下，要理解，在进行偶联程序前需要通过本领域中的已知方法对羧酸III进行合适的保护，并且在偶联步骤后需要通过本领域中已知的方法对化合物进行去保护以产生式I的化合物。
用于式II的化合物与式III的羧酸的反应的偶联剂有例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)或四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(TBTU)。特别地，偶联剂是HATU。合适的碱包括三乙胺、并且尤其是二异丙基乙胺(Hünig碱)。
本领域中已知的备选方法可以通过以下开始：由III制备酰基氯并且与式II的胺在合适的碱存在下偶联。
遵循根据方案1的方法，化合物AA(3-溴-2-氯-5-硝基-吡啶(CAN5470-17-7)可以用作原料。AA是市售的。
化合物AC可以由AA通过以下方式制备：在碱例如氢氧化钾存在下，在惰性溶剂例如二甲亚砜中，在室温至溶剂回流温度的温度、特别地在室温，与适当取代的伯醇或仲醇R1-OH(AB)反应。
化合物AE可以由AC通过以下方式制备：在合适的催化剂、特别是钯催化剂并且更特别地是氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱、特别是碳酸钾的存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，偶联式AD的合适取代的烯基金属物种，其中n选自由0、1、2和3组成的组，特别是环烯基硼酸酯。
方案1
化合物AF(II-a)可以通过本领域中的已知方法氢化化合物AE获得，例如通过利用氢气，在钯催化剂、例如碳载钯存在下，在惰性溶剂、例如乙酸乙酯中，在合适的温度和压力、特别地在环境温度和压力进行氢化。
化合物I-a可以通过合适的酰胺键形成反应由II-a和相应的式III的羧酸制备。这些反应是本领域中已知的。例如，偶联试剂如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)和四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)可以用于影响这样的转化。方便的方法是在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中在室温使用例如TBTU和碱、例如Hünig碱(N-乙基二异丙基胺)。
如上所述，本发明的式I的化合物可以用作药物，所述药物用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病。这样的疾病的实例有动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性的高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病的血管并发症，血糖控制的改善，肥胖症或内毒素血症。作为用于治疗和/或预防异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病的药物的用途是特别感兴趣的。
本发明因此还涉及药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的式I的化合物和药用载体和/或辅剂。药物组合物可以用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病。
因此，本发明涉及如上所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性的高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病的血管并发症，血糖控制的改善，肥胖症或内毒素血症。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。这样的疾病的实例有动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性的高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病的血管并发症，血糖控制的改善，肥胖症或内毒素血症。用于治疗和/或预防异常脂血症，动脉粥样硬化和心血管疾病的方法是优选的。
本发明还涉及式I的化合物，其用作药物。更具体地，本发明涉及用作HDL-胆固醇升高剂的式I的化合物。因此，本发明涉及式I的化合物，其用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性的高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病的血管并发症，血糖控制的改善，肥胖症或内毒素血症，尤其是用于治疗和/或预防异常脂血症，动脉粥样硬化和心血管疾病。
此外，本发明涉及如上所述的式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防可以用HDL升高剂治疗的疾病。这样的疾病的实例有动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性的高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病的血管并发症，血糖控制的改善，肥胖症或内毒素血症。如上所述的式I的化合物在制备用于治疗和/或预防异常脂血症，动脉粥样硬化和心血管疾病的药物中的用途是特别关注的。
另外，式I的HDL升高剂可用于与另一化合物组合或联用，所述化合物选自由下列组成的组：HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、纤维酸、烟酸、含烟酸或其它HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
本发明因此还涉及包含与选自由以下各项组成的组的化合物组合或联用的如上所定义的式I的化合物以及药用载体和/或辅剂的药物组合物：HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、纤维酸、烟酸、含有烟酸或其他HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
本发明还涉及与选自由以下各项组成的组的化合物组合或联用的如上所定义的式I的化合物：HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、纤维酸、烟酸、含有烟酸或其他HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂，其用于治疗和/或预防疾病如动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性的高胆固醇血症，心血管疾病，绞痛，缺血，心肌缺血，卒中，心肌梗塞，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病的血管并发症，血糖控制的改善，肥胖症或内毒素血症。
本发明还涉及用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的选自由以下各项组成的组的化合物组合或联合给药：HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、纤维酸、烟酸、含有烟酸或其他HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
药理学试验
进行下列测试以测定式I化合物的活性和它们的有价值的药理学性质。
细胞中ABCA1蛋白质增量调节的检测
本发明化合物增加ABCA1蛋白质的水平的能力在96孔微量培养板中在THP-1巨噬细胞的复制式培养中确定。将细胞以100,000细胞/孔的初始密度平板接种在100μl培养基中，并且在10％胎牛血清、3μl/L的b-巯基乙醇、RPMI-1640培养基中加入PMA(100nM)历时68小时分化成附着巨噬细胞。之后，将细胞用含有1％FCS、25μg/ml乙酰化的LDL的RPMI-1640培养基在37℃温育24小时。在与乙酰化的LDL温育之后，将细胞用50μl PBS洗涤两次，并且用100μl的含有溶解在DMSO中的感兴趣化合物的RPMI-1640培养基温育另外24小时。细胞存在下的最终DMSO浓度保持在0.5％。通过用新鲜培养基，不带有酚红的RPMI、含有标记的ApoA-I的0.2％BSA替换，启动使用高容量图像分析(High Content Image Analysis)的ApoA-I结合试验，2h/37℃/5％CO2。之后，将细胞用在PBS中的4％甲醛固定(15分钟，RT)。之后将细胞核用Hoechst溶液(3μM PBS)染色并且将细胞质用Cell Mask Blue(2μg/ml PBS)染色，15分钟，RT。最终将染色的细胞用第二轮甲醛处理固定。将固定的染色细胞洗涤并在4℃保持在PBS中，并且可以立即读取直至制备之后一个月。真实反映细胞中ABCA1水平的ApoA-I的结合是通过当将ABCA1表达通过用少量干扰RNA转染而人为降低时的信号损失证实的。
如下制备Alexa Fluor647标记的脱脂载脂蛋白A-I(20nM)：将人重组脱脂载脂蛋白A-I(ApoA-I)在NAP脱盐柱(GE Healthcare)上交换至pH8.2的0.02M NaHCO3的缓冲液中，并且通过用相同的缓冲液调节使浓度成为40μM(1.13mg/ml)。将ApoA-I通过用Alexa Fluor羧酸琥珀酰亚胺酯(AlexaFluor647，Invitrogen A-20006)以2∶1摩尔比(Alexa比ApoA-I)在摇动下在RT温育1h而荧光标记。通过将缓冲液换为pH8.2的0.02M NaHCO3将残留的未结合的标记移除。
在OPERA共焦微板成像读取器上使用20x水浸物镜和UV360或405激光识别细胞核和635激光识别荧光ApoA-I，进行成像和数据收集。每个孔拍摄八个视野。图像拍摄和分析用Acapella软件进行。将在不带有ApoA-I的对照孔中检测的背景荧光扣除。
使用XLfit3程序(ID Business Solutions Ltd.UK)，使用用于剂量响应单点(Dose Response One Site)的模块205计算EC50值。本发明的化合物在ABCA1蛋白质检测试验中显示在0.1μM至10μM的范围内的EC50值。特别地，本发明的化合物具有0.1μM至3μM的范围内的EC50值。
表1ABCA1蛋白提高效力
实施例 在3μM处ABCA1的％提高
1 >45％3μM
2 >45％3μM
3 >45％3μM
4 >45％3μM
5 >45％3μM
6 >45％3μM
实施例 在3μM处ABCA1的％提高
7 >45％3μM
8 >45％3μM
9 >45％3μM
10 >45％3μM
11 >45％3μM
12 >45％3μM
13 >45％3μM
胆固醇流出试验
在96孔微量培养板上THP-1细胞的复制培养物中测定本发明化合物刺激胆固醇流出的能力。细胞以150,000细胞/孔的初始密度接种到板上，并且在10％胎牛血清，3μl/L的β-巯基乙醇，RPMI-1640培养基中添加PMA(100ng/ml)72小时的情况下分化成巨噬细胞。将细胞用RPMI-1640洗涤一次，并且装载含2％FCS、50μg/ml乙酰化LDL和10μCi/ml[3H]胆固醇的RPMI-1640培养基，在37℃历时48小时。在装载后，将细胞用RPMI-1640洗涤一次，并且与感兴趣的化合物的DMSO溶液一起在含1mg/ml无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)的RPMI-1640培养基中再温育24小时。温育后，将细胞洗涤一次，并且通过添加在含1mg/ml BSA的RPMI-1640中的10μg/ml脱脂载脂蛋白AI和在化合物存在下，诱导胆固醇流出，历时另外6小时。在温育后，测定上清液中的放射性，并且将胆固醇流出表示为相对于仅用DMSO处理的复制培养物的百分比刺激。使用XLfit3程序(IDBusiness Solutions Ltd.UK)拟合S形曲线并且测定EC50值。
在胆固醇流出试验中，本发明化合物显示在0.1μM至3.0μM范围内的EC50值。特别地，本发明的化合物具有在0.1μM至1.5μM范围内的EC50值。
CB1和CB2受体亲和性
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制剂测定本发明的化合物对于大麻素受体的亲和性，其中将人CB1受体使用Semliki Forest Virus系统结合[3H]-CP-55，940作为放射性配体瞬时转染。在加入或不加入本发明的化合物的情况下，在新制备的具有[3H]-配体的细胞膜制剂温育之后，通过在玻璃纤维过滤器上过滤进行结合的和自由配体的分离。通过闪烁计数测量过滤器上的放射性。
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制剂测定本发明的化合物对于大麻素CB2受体的亲和性，其中将人CB2受体使用Semliki Forest Virus系统结合[3H]-CP-55，940作为放射配体瞬时转染。在加入或不加入本发明的化合物的情况下，新制备的具有[3H]-配体的细胞膜制剂的温育之后，通过在玻璃纤维过滤器上过滤进行结合的和自由配体的分离。通过闪烁计数测量过滤器上放射性。
在10μM的浓度测量化合物取代放射性配体[3H]-CP-55，940的能力，并且对于CB1和CB2受体试验两者作为[％抑制10μM]给出数值，％抑制越低，基于CB1或CB2受体抑制的副作用倾向越低。
本发明的化合物在CB1和CB2受体试验两者中在10μM的浓度展现低于50％抑制的值。特别地，本发明的化合物在CB1和CB2受体试验两者中展现低于35％抑制的值并且甚至更特别在两个试验中低于20％。
表2：CB1和CB2-受体亲和性
可以通过下面的本领域中周知的体内分析完成本发明化合物的生物活性的进一步证明。
对瘦的喂食大鼠的血浆脂质水平的影响
在经口管饲给药化合物的、瘦的喂食Sprague-Dawley大鼠中测定式I化合物的化合物对血浆脂质水平的影响。在适应一周后，从禁食4小时的动物收集血液样品用于血浆脂质测定。然后将动物基于HDL-胆固醇水平分成处理组。将式I化合物通过管饲给药，一天一次，给药5天。对照动物仅接受载体。在第5天，在最后一次处理2小时后，从禁食4小时的大鼠收集血液，用于血浆脂质分析。通过使用比色酶分析(Roche DiagnosticGmbH，Mannheim，Germany)测量总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯，确定总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯。还采用体积排阻色谱法，在使用SMART系统的superpose-6柱(Pharmacia)上将HDL-C定量。通过以下方法计算脂蛋白分布：假设每一个峰为高斯分布，使用非线性最小二乘曲线拟合程序计算曲线下的面积。还测定血浆中的化合物浓度。
对肥胖的高脂肪食物饲养大鼠的血浆脂质水平的影响
还在化合物给药28-29天后的肥胖的雄性Sprague Dawley大鼠中测定化合物在血浆脂质水平调节中的效力。将10周大的雄性Sprague-Dawley大鼠用高脂肪食物饲养3周。根据均匀的BW和开始处理前一周评估的FI，将肥胖大鼠分组。以食物混合的形式给药进行处理。在第29天早上，在食后条件下，即移走食物4h后，在轻微麻醉(眼眶后(retro-orbital)方法)下取血。通过低速离心从血液中分离血浆并且取出选择的器官(例如肝，脂肪)。通过使用比色酶分析(Roche Diagnostic GmbH，Mannheim，Germany)测量总胆固醇、HDL-胆固醇，LDL-胆固醇和甘油三酯，确定总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯。还采用体积排阻色谱法，在使用SMART系统的superpose-6柱(Pharmacia)上将HDL-C定量。通过以下方法计算脂蛋白分布：假设每一个峰为高斯分布，使用非线性最小二乘曲线拟合程序计算曲线下的面积。还测定血浆中的化合物浓度。
对仓鼠血浆脂质水平的影响
在每天给药化合物，给药5天后的仓鼠中测定化合物在调节血浆脂质水平中的效力。研究中使用6-8周大的雄性仓鼠。在适应一周后，从禁食4小时的动物收集血液样品用于血浆脂质测定。然后将动物基于HDL-胆固醇水平分成处理组。将化合物通过管饲给药，一天一次，给药5天。对照动物仅接受载体。在第5天，在最后一次处理2小时后，从禁食4小时的仓鼠收集血液，用于血浆脂质分析。使用比色酶分析(Roche DiagnosticGmbH，Mannheim，Germany)测定总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯。还采用体积排阻色谱法，在使用SMART系统的superpose-6柱(Pharmacia)上将HDL-胆固醇、LDL-胆固醇和VLDL-胆固醇水平定量。通过以下方法计算脂蛋白分布：假设每一个峰为高斯分布，使用非线性最小二乘曲线拟合程序计算曲线下的面积。还测定血浆中的化合物浓度。
对胆固醇/脂肪饲养仓鼠的血浆脂质水平的影响
在仓鼠中在每日给药化合物的5天之后，确定化合物调节血浆脂类水平的效用。在研究中使用6-8周龄的雄性仓鼠。在适应一周之后，从禁食4小时的动物收集血液样品用于血浆脂质测定。之后基于HDL-胆固醇水平将动物分成处理组。将化合物通过管饲给药，每天一次持续五天。对照动物仅得到载体。在第五天，在最后一次处理2小时之后，从禁食4小时的仓鼠收集血液用于血浆脂质分析。使用比色酶试验(Roche DiagnosticGmbH，Mannheim，Germany)确定总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇以及甘油三酯。也在通过标准程序将HDL从血浆选择性沉淀之后测定HDL-胆固醇。
药物组合物
式I的化合物和/或它们的药用盐可以以药物组合物的形式用于肠内、肠胃外或局部给药。它们可以例如经口给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式；口用的，例如以口腔(含片)形式；直肠给药，例如以栓剂形式；肠胃外给药，例如以注射液或输注液的形式用于肌肉注射、静脉注射或皮下注射；或局部给药，例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式。口服给药是特别感兴趣的。
药物组合物的生产可以以任何本领域技术人员熟悉的方式进行，将所述式I的化合物和/或它们的药用盐，任选地组合其它治疗上有价值的物质，与适当的、非毒性、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体物质和常规药用辅剂(如果需要)一起形成盖仑给药形式。
适当的载体物质不仅有无机载体物质，而且有有机载体物质。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体物质。对于软明胶胶囊的适当的载体物质有例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于生产溶液剂和糖浆的适当的载体物质有例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体物质有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体物质有例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。对于局部制剂的适当的载体物质有甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，风味改善剂，改变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。
式I化合物的治疗有效量或剂量可以在广泛范围内变化，这取决于要控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1-100mg，特别是约1-50mg的日剂量。取决于疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1-3个剂量单位给药。
药物组合物便利地含有约1-100mg，特别地5-50mg的式I化合物。
以下实施例C1至C3示例本发明的典型组合物，但仅充当其代表。
实施例C1
可以以常规方式制造含有以下成分的薄膜包衣片剂：
成分 每片剂
核：
式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg
羟基乙酸淀粉钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
薄膜衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
将活性成分筛分并与微晶纤维素混合并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液粒化。之后将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压制以产生分别为120或350mg的核。将核用上述薄膜衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例C2
可以以常规方式制造含有以下成分的胶囊：
成分 每胶囊
式(I)的化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
将组分筛分并混合并填充至2号胶囊中。
实施例C3
注射溶液可以具有以下组成：
式(I)的化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量加入至pH5.0
用于注射液的水 加入至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸的加入将pH调节至5.0。加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用合适的超量将其填充至小瓶并且灭菌。
实施例
MS=质谱；EI=电子电离；ESI=电喷雾；NMR数据以相对于内标四甲基硅烷并且参考来自样品溶剂(d6-DMSO，除非另外说明)的氘锁信号以百万分之一份(δ)报告；耦合常数(J)以赫兹计，mp=熔点；bp=沸点；HPLC=LC=高效液相色谱法，Rt=保留时间，TLC=薄层色谱，HATU=六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓，TBTU=O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓-四氟硼酸盐；TEMPO=2，2，6，6-四-甲基哌啶1-氧基自由基，DMF=二甲基甲酰胺，DIPEA=N，N-二异丙基乙胺，DMSO=二甲亚砜，THF=四氢呋喃，CAN=CAS注册号。
实施例1
制备N-[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-5-甲氧基-烟酰胺
a)3-溴-5-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶
在0-5℃向1，1，1-三氟乙醇(180mL)分部加入氢化钠(60％，在油中，10g，252.7mmol)，并将反应混合物在25℃搅拌30min。向该溶液逐滴加入在三氟乙醇(20mL)中的3-溴-2-氯-5-硝基-吡啶(CAN5470-17-7)(6g，25.3mmol)，并将反应混合物回流12h。在真空中除去溶剂，并将残余物放入水中并用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。将合并的有机层用水(200mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。粗材料通过柱色谱纯化(Combi-Flash，40g，5％二氯甲烷/己烷)从而获得标题化合物(5.7g，74.9％)，为白色固体；NMR符合。
b)3-环戊-1-烯基-5-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶
在25℃向3-溴-5-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶(实施例1a)(6g，19.9mmol)在DMF(30mL)中的搅拌的溶液加入2-(1-环戊烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(CAN287944-10-9)(4.64g，23.9mmol)和K2CO3(8.2g，59.8mmol)并将反应混合物用氩除气30min。向其加入PdCl2(dppf)2二氯甲烷配合物(814mg，1.1mmol)并将反应混合物加热至80℃达20h。将反应混合物冷却至25℃，加入水(50mL)，将混合物用乙酸乙酯萃取(4x50mL)，用水(200mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗材料通过柱色谱纯化(Combi-Flash，40g，2％二氯甲烷/己烷)从而获得标题化合物(2.5g，43.51％)，为浅白色固体；NMR符合。
c)5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺
在氩气氛下，向3-环戊-1-烯基-5-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶(实施例1b)(600mg，2.08mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的溶液加入10％Pd/C(554mg，0.52mmol)。将反应混合物在氢气球压力下搅拌12h。滤除催化剂并将滤液在减压下浓缩。因此获得的粗材料通过柱色谱纯化(Combi-Flash，40g，25％乙酸乙酯/己烷)从而获得标题化合物(375mg，69.16％)，为无色液体；MS(ESI)：259[M-H]-。
d)N-[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-5-甲氧基-烟酰胺
遵循与对于实施例3所述的相同的方法制备该化合物，使用5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例1c)(100mg，0.33mmol)和5-甲氧基-烟酸(50.49mg，0.33mmol)作为原料。分离标题化合物(73mg，48.2％)，为灰白色固体；MS(ESI)：396[M+H]+。
实施例2
制备5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3- 基]-酰胺
遵循与对于实施例3所述的相同的方法制备该化合物，使用5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例1c)(100mg，0.33mmol)和5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(41.6mg，0.33mmol)作为原料。分离标题化合物(33mg，23.4％)，为灰白色固体；MS(ESI)：369[M+H]+。
实施例3
制备5-甲基- 唑-4-甲酸[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]- 酰胺
在25℃，向5-甲基-4-唑甲酸(CAN103879-58-9)(73mg，0.57mmol)在DMF(4mL)中的溶液加入DIPEA(0.1mL，1.15mmol)和HATU(219mg，0.57mmol)。将反应混合物在25℃搅拌30min。然后，加入5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例1c)(100mg，0.38mmol)，并将反应混合物在25℃搅拌12h。在真空中除去挥发物，并将所得的残余物通过制备型HPLC纯化从而获得标题化合物(30mg，21.3％)，如灰白色固体。MS(ESI)：370[M+H]+。
实施例4
制备N-[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺
遵循与对于实施例3所述的相同的方法制备该化合物，使用5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例1c)(100mg，0.38mmol)和烟酸(40.6mg，0.33mmol)作为原料。分离标题化合物(61mg，43.3％)，为灰白色固体；MS(ESI)：366[M+H]+。
实施例5
制备吡啶-2-甲酸[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺
遵循与对于实施例3所述的相同的方法制备该化合物，使用5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例1c)(100mg，0.38mmol)和吡啶-2-甲酸(41mg，0.33mmol)作为原料。分离标题化合物(66mg，46.8％)，为灰白色固体；MS(ESI)：366[M+H]+。
实施例6
制备N-[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺
遵循与对于实施例3所述的相同的方法制备该化合物，使用5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例1c)(100mg，0.38mmol)和苯甲酸(40mg，0.33mmol)作为原料。分离标题化合物(69mg，49.3％)，为灰白色固体；MS(ESI)：365[M+H]+。
实施例7
制备嘧啶-5-甲酸[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺
遵循与对于实施例3所述的相同的方法制备该化合物，使用5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例1c)(100mg，0.38mmol)和嘧啶-5-甲酸(41mg，0.33mmol)作为原料。分离标题化合物(23mg，15.7％)，为灰白色固体；MS(ESI)：367[M+H]+。
实施例8
制备N-[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺
a)3-环己-1-烯基-5-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶
遵循与对于实施例1b所述的相同的方法制备该化合物，使用3-溴-5-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶(实施例1a，1g，3.18mmol)和2-(1-环己烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(CAN141091-37-4，0.73g，3.5mmol)作为原料。分离标题化合物(520mg，54.0％)，为灰白色固体；NMR符合。
b)5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺
遵循与对于实施例1c所述的相同的方法制备该化合物，使用3-环己-1-烯基-5-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶(实施例8a，500mg，1.66mmol)作为原料。分离标题化合物(300mg，66.1％)，为灰白色固体；MS(ESI)：275.4[M+H]+。
c)N-[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺
遵循与对于实施例3所述的相同的方法制备该化合物，使用5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例8b)(100mg，0.36mmol)和烟酸(40.6mg，0.33mmol)作为原料。分离标题化合物(54mg，39.9％)，为灰白色固体；MS(ESI)：380[M+H]+。
实施例9
制备5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3- 基]-酰胺
遵循与对于实施例3所述的相同的方法制备该化合物，使用5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例8b)(100mg，0.36mmol)和5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(40.6mg，0.33mmol)作为原料。分离标题化合物(67mg，48.2％)，为灰白色固体；MS(ESI)：383[M+H]+。
实施例10
制备5-甲基- 唑-4-甲酸[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]- 酰胺
遵循与对于实施例3所述的相同的方法制备该化合物，使用5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例8b)(100mg，0.36mmol)和5-甲基-4-唑甲酸(71mg，0.55mmol)作为原料。分离标题化合物(67mg，47.2％)，为灰白色固体；MS(ESI)：384[M+H]+。
实施例11
制备吡啶-2-甲酸[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺
遵循与对于实施例3所述的相同的方法制备该化合物，使用5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例8b)(100mg，0.36mmol)和吡啶-2-甲酸(41mg，0.33mmol)作为原料。分离标题化合物(50mg，36.2％)，为灰白色固体；MS(ESI)：380[M+H]+。
实施例12
制备N-[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-5-甲氧基-烟酰胺
遵循与对于实施例3所述的相同的方法制备该化合物，使用5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例8b)(100mg，0.36mmol)和5-甲氧基-烟酸(50.5mg，0.33mmol)作为原料。分离标题化合物(76mg，51.0％)，为灰白色固体；MS(ESI)：410[M+H]+。
实施例13
制备N-[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺
遵循与对于实施例3所述的相同的方法制备该化合物，使用5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例8b)(100mg，0.36mmol)和苯甲酸(40mg，0.33mmol)作为原料。分离标题化合物(60mg，43.5％)，为灰白色固体；MS(ESI)：379[M+H]+。

Claims (14)

1.式I的化合物
其中
R1选自由以下各项组成的组：
羟基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，以及
卤素-C1-7-烷基；
R2选自
C3-7-环烷基；并且
R3选自由以下各项组成的组：
苯基，其中苯基是未取代的或被一个或两个C1-7-烷基取代，以及
杂芳基，所述杂芳基选自由以下各项组成的组：唑基，吡唑基，吡啶基和嘧啶基，并且是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组的基团取代：C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，氰基，卤素和卤素-C1-7-烷基；及其药用盐。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1是卤素-C1-7-烷基。
3.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R2是环戊基或者环己基。
4.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R3是
苯基，其中苯基是未取代的或被一个或两个C1-7-烷基取代。
5.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R3是
杂芳基，所述杂芳基选自由以下各项组成的组：唑基，吡唑基，吡啶基和嘧啶基，并且是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组的基团取代：C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，氰基，卤素和卤素-C1-7-烷基。
6.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R3选自由以下各项组成的组：苯基，5-甲基-唑-4-基，5-甲基-2H-吡唑-3-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，5-甲氧基-吡啶-3-基和嘧啶-5-基。
7.根据权利要求1所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：
N-[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-5-甲氧基-烟酰胺，
5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，
5-甲基-唑-4-甲酸[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，
N-[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺，
吡啶-2-甲酸[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，
N-[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺，
嘧啶-5-甲酸[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，
N-[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺，
5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，
5-甲基-唑-4-甲酸[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，
吡啶-2-甲酸[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，
N-[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-5-甲氧基-烟酰胺，
N-[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺，
及其药用盐。
8.根据权利要求1所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：
嘧啶-5-甲酸[5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，
吡啶-2-甲酸[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，
N-[5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-5-甲氧基-烟酰胺，
及其药用盐。
9.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物和药用载体和/或辅剂。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，心血管疾病，高血压，和糖尿病的血管并发症，血糖控制的改善，肥胖症或内毒素血症。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，绞痛，缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，或血管成形再狭窄。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防家族性的高胆固醇血症或心脏缺血。
14.制备根据权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物的方法，所述方法包括：
通过在酰胺偶联剂的帮助下，在碱性条件下，将式II的化合物与式III的羧酸偶联，
其中R1和R2如权利要求1中所限定，
其中R3如权利要求1中所限定，
并且，如果需要，将所得的式I的化合物转化为其药用盐。
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