CN103118680B - 杂芳基甲酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物，其中A1、A2、A3和R1至R8在说明书中定义，并且涉及其药用盐、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病，例如尤其是异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病。

Description

杂芳基甲酰胺
发明领域
本发明涉及作为HDL-胆固醇升高剂的杂芳基甲酰胺化合物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。
尤其是，本发明涉及式I的化合物以及其异构形式及其药用盐，
其中A1、A2、A3和R1至R8如下所述。
本发明的化合物是HDL-胆固醇升高剂并且因此可以用于治疗性和/或预防性治疗如异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病的疾病和病症。
动脉粥样硬化及其有关的冠心病是工业化世界中的最主要死因。已经显示冠心病的发病风险与某些血浆脂质水平强烈相关。脂质是通过脂蛋白在血液中运输的。脂蛋白的总体结构是中性脂质(甘油三酯和胆固醇酯)的核心和极性脂质(磷脂类和非酯化的胆固醇)的外壳。有3种不同种类的血浆脂蛋白，它们的核心脂质含量不同：富含胆固醇酯(CE)的低密度脂蛋白(LDL)；同样富含胆固醇酯(CE)的高密度脂蛋白(HDL)；和富含甘油三酯(TG)的极低密度脂蛋白(VLDL)。不同的脂蛋白可以基于它们不同的漂浮密度或大小而分离。
高LDL-胆固醇(LDL-C)和甘油三酯水平与心血管病的发病风险正相关，而高水平的HDL-胆固醇(HDL-C)与心血管病的发病风险负相关。
还没有整个令人满意的HDL-升高疗法。烟酸可以显著提高HDL，但是有降低顺从性的严重耐受性问题。纤维酸和HMGCoA还原酶抑制剂仅不大地(-10-12％)升高HDL-胆固醇。结果，对于能够显著升高血浆HDL水平的耐受性良好的药剂存在明显未满足的医学需要。
因此，HDL-胆固醇升高剂可用作用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、外周血管疾病、异常脂血症、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性的高胆固醇血症、心血管疾病、绞痛、缺血、心脏缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压、和糖尿病的血管并发症、肥胖症或内毒素血症的药物。
另外，HDL-胆固醇升高剂可以与另一种化合物组合使用，所述化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、纤维酸、烟酸、含烟酸或其它HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
因此，本发明的目的是提供作为强力HDL-胆固醇升高剂的化合物。已经发现本发明的式I化合物对可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病和病症的治疗和/或预防非常有用，即式I化合物可以特别用于治疗和/或预防异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病。本发明的目的也是提供在增加HDL-浓度的治疗活性浓度下不与CB1受体相互作用的化合物。这是因为CB1受体配体可以抵消HDL-胆固醇升高剂的治疗效用，因为CB1受体的激动剂和拮抗剂两者都具有导致副作用的潜在可能。
发明详述
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义此处用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用来指由1-7个、优选1-4个碳原子组成的基团。
术语“烷基”，单独或与其它基团组合，是指1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、尤其是1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”，单独或组合地，表示具有1至7个碳原子的直链或支链烷基，尤其是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基并且更特别地具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链的C1-7烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基和异构的庚基，尤其是乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。低级烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，尤其是甲氧基。
术语“低级烷氧基烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其被如上定义的低级烷氧基单-或多取代。低级烷氧基烷基的实例是例如-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH3和本文特别例举的基团。更优选，低级烷氧基烷基是甲氧基乙基。
术语“低级羟烷基”或“羟基-C1-7-烷基”是指其中低级烷基的氢原子中的至少一个被羟基代替的如上所定义的低级烷基。特别感兴趣的是C3-7-羟烷基。低级羟烷基的实例是2-羟基丁基、3-羟基-2，2二甲基丙基和本文具体示例的基团。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，更具体地环丙基。
术语“低级环烷基烷基”或“C3-7-环烷基-C1-7-烷基”是指其中低级烷基的至少一个氢原子被环烷基代替的的如上所定义的低级烷基。在特别令人感兴趣的低级环烷基烷基中有环丙基甲基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴是特别令人感兴趣的。更具体地，卤素是指氟和氯。
术语“低级卤代烷基”或“卤素-C1-7-烷基”是指被卤素、优选被氟或氯、最优选被氟单-或多取代的低级烷基。低级卤代烷基的实例是例如，-CF3、-CHF2、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2-CF3、-CH(CH3)-CF3和本文特别例举的基团。特别令人感兴趣的是基团三氟甲基(-CF3)、2，2，2-三氟乙基(-CH2CF3)和1，1，1-三氟-丙-2-基(-CH(CH3)-CF3)。
术语“氨基甲酰基”是指基团-CO-NH2。
术语“低级氨基甲酰基烷基”或“氨基甲酰基-C1-7-烷基”是指其中低级烷基的一个氢原子被氨基甲酰基代替的如上所定义的低级烷基。低级氨基甲酰基烷基的实例是3-氨基甲酰基丙基、4-氨基甲酰基丁基和5-氨基甲酰基戊基，更具体地4-氨基甲酰基丁基。
术语“低级烷基羰基”是指基团-CO-R”，其中R”是如上所定义的低级烷基。“低级烷基羰基氨基”是指基团-NH-CO-R”，其中R”是如上所定义的低级烷基。
术语“低级烷基羰基氨基烷基”或“C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基”是指其中低级烷基的一个氢原子被低级烷基羰基氨基代替的如上所定义的低级烷基。低级烷基羰基氨基烷基的实例是乙基羰基氨基乙基。
术语“低级苯基烷基”或“苯基-C1-7-烷基”是指其中低级烷基的至少一个氢原子被苯基代替的如上所定义的低级烷基。尤其是，低级苯基烷基意指苄基。
术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元环，其可以包括选自N、O和S的一个、两个或三个杂原子。杂环基环的实例包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、环氧乙烷基、噻二唑基烷基、氧杂环丁基、二氧代环戊烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基和硫代吗啉基。
术语“低级杂环基烷基”或“杂环基-C1-7-烷基”是指其中低级烷基的至少一个氢原子被如上所定义的杂环基代替的如上所定义的低级烷基。
术语“杂芳基”是指芳族5-或6-元环，其可以含有一个、两个或三个选自N、O和/或S的原子。杂芳基的实例是例如呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、二唑基、三唑基、四唑基、五唑基或吡咯基。所述杂芳基可以任选地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基或环烷基单-或二取代。特别感兴趣的杂芳基是唑基、异唑基、吡唑基、噻唑基和[1，2，4]二唑基。
术语“低级杂芳基烷基”或“杂芳基-C1-7烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的杂芳基替换。
术语“碳环”是指其中所有环原子是碳原子的非芳香性或芳香性环体系。碳环是环烷基，但也可以是芳族基团如苯基。
术语“杂环”是指如上所定义的杂环基和杂芳基。
“异构形式”是特征在于具有相同的分子式但在性质上或它们的原子的连接次序上或它们的原子的空间排列上不同的化合物的所有形式。优选地，异构形式在它们的原子的空间排列上不同，并且也可以被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对应异构体”，并且作为不可重合的镜像的立体异构体被称为“对映体”，或者有时称为旋光异构体。连接至四个不等同取代基的碳原子被称为“手性中心”。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，并且它们不拥有任何不希望的自身的性质。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，以及有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。因此，优选的“药用盐”包括式I的化合物的乙酸盐、溴化物、氯化物、甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。此外，药用盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、哌嗪等。式I的化合物也可以以两性离子的形式或水合物的形式存在。特别优选的式I的化合物的药用盐是盐酸盐。
本发明涉及式I的化合物及其药用盐，
其中
A1、A2和A3选自N或CH，条件是A1、A2或A3中的至少一个是N并且A1、A2或A3中的至少一个是CH；
R1选自由以下各项组成的组：低级烷基、
环烷基、
低级环烷基烷基、
低级羟烷基、
低级烷氧基烷基、
低级卤代烷基、
低级氨基甲酰基烷基、
低级烷基羰基氨基烷基、
低级苯基烷基、
低级杂环基烷基，其中杂环基未被取代或被氧代基取代、
低级杂芳基烷基，其中杂芳基未被取代或被低级烷基单-或二-取代，以及
未被取代或被卤素单-或二-取代的苯基；
R2和R6彼此独立地为氢或卤素；
R3和R5彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和氰基；
R4选自由以下各项组成的组：氢、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和氰基；
或者R4和R5与它们所连接的C原子一起形成五元或六元碳环或含有选自由N、O和S组成的组的一个、两个或三个杂原子的五元或六元杂环，所述碳环或杂环未被取代或被独立地选自由以下各项组成的组的一个或两个取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和氰基；
R7和R7’彼此独立地为氢或低级烷基；
R8是含有一个、两个或三个选自由N、O和S组成的组的杂原子的五元或六元杂芳基，所述杂芳基未被取代或被独立地选自由以下各项组成的组的一个或两个取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和环烷基。
尤其是，本发明的式I的化合物是那些化合物，其中
A1、A2和A3选自N或CH，条件是A1、A2或A3中的至少一个是N并且A1、A2或A3中的至少一个是CH；
R1选自由以下各项组成的组：低级烷基、
环烷基、
低级环烷基烷基、
低级羟烷基、
低级烷氧基烷基、
低级卤代烷基、
低级氨基甲酰基烷基、
低级烷基羰基氨基烷基、
低级苯基烷基、
低级杂环基烷基，其中杂环基未被取代或被氧代基取代、
低级杂芳基烷基，其中杂芳基未被取代或被低级烷基单-或二-取代，以及
未取代的或被卤素单-或二-取代的苯基；
R2和R6彼此独立地为氢或卤素；
R3和R5彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和氰基；
R4选自由以下各项组成的组：氢、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和氰基；
R7和R7’彼此独立地为氢或低级烷基；
R8是含有一个、两个或三个选自由N、O和S组成的组的杂原子的五元或六元杂芳基，所述杂芳基未被取代或被独立地选自由以下各项组成的组的一个或两个取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和环烷基；
及其药用盐。
一组根据本发明的式I的化合物是其中A1、A2或A3中的一个是N并且A1、A2或A3中的两个是CH的那些。
因此，本发明涉及其中A1是N并且A2和A3是CH的式I的吡啶化合物。本发明的式I的化合物的另外的组是其中A2是N并且A1和A3是CH的吡啶化合物。本发明还涉及其中A3是N并且A1和A2是CH的式I的吡啶化合物。
另一组本发明的式I的化合物是其中A1、A2或A3中的两个是N并且A1、A2或A3中的一个是CH的那些。
本发明因此还涉及其中A1和A2是N并且A3是CH的式I的化合物，即涉及式I的嘧啶化合物。
本发明的式I的化合物的进一步的组是其中A2和A3是N并且A1是CH的那些，即涉及式I的哒嗪化合物。
此外，本发明涉及其中A1和A3是N并且A2是CH的式I的化合物，即涉及式I的吡嗪化合物。
本发明涉及式I的化合物，其中R1选自由以下各项组成的组：低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基、低级羟烷基、低级烷氧基烷基、低级卤代烷基、低级氨基甲酰基烷基、低级烷基羰基氨基烷基、低级苯基烷基、其中杂环基未被取代或被氧代基取代的低级杂环基烷基、其中杂芳基未被取代或被低级烷基单-或二-取代的低级杂芳基烷基，以及未被取代的或被卤素单-或二-取代的苯基。
尤其是，本发明涉及其中R1是低级环烷基烷基或低级卤代烷基的式I的化合物。更具体地，R1是环丙基甲基或低级卤代烷基。最优选，R1选自由以下各项组成的组：环丙基甲基、2，2，2-三氟乙基和1，1，1-三氟丙-2-基。
本发明的式I的化合物是其中R2和R6彼此独立地为氢或卤素的那些。其中R2和R6是氢的式I的化合物是特别令人感兴趣的。
本发明还涉及式I的化合物，其中R3和R5彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和氰基。尤其是，本发明涉及其中R3和R5是氢的式I的化合物。
此外，本发明涉及其中R4选自由以下各项组成的组的式I的化合物：氢、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和氰基。更具体地，R4是卤素。最优选，R4是氯。
本发明还涉及其中R4和R5与它们所连接的C原子一起形成五元或六元碳环或含有一个、两个或三个选自由N、O和S组成的组的杂原子的五元或六元杂环的式I的化合物，所述碳环或杂环未被取代或被独立地选自由以下各项组成的组的一个或两个取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和氰基。尤其是，本发明涉及其中R4和R5与它们所连接的C原子一起形成五元或六元碳环，更具体地环烷基环如环戊基或环己基的式I的化合物。更具体地，本发明涉及其中R4和R5与它们所连接的C原子一起形成含有一个、两个或三个选自由N、O和S组成的组的杂原子的五元或六元杂环的式I的化合物，例如[1，2，5]二唑基环。
本发明的式I的化合物进一步为其中R7和R7’彼此独立地为氢或低级烷基的那些。更具体地，R7和R7’是氢。
此外，本发明的式I的化合物是其中R8是含有一个、两个或三个选自由N、O和S组成的组的杂原子的五元或六元杂芳基的那些，所述杂芳基未被取代或被独立地选自由以下各项组成的组的一个或两个取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和环烷基。尤其是，本发明涉及其中R8是含有一个、两个或三个选自由N、O和S组成的组的杂原子的五元杂芳基的式I的化合物，所述杂芳基未被取代或被独立地选自由以下各项组成的组的一个或两个取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和环烷基。
更具体地，本发明涉及式I的化合物，其中R8是选自由以下各项组成的组的五元杂芳基：唑基、异唑基、吡唑基、噻唑基和[1，2，4]二唑基，所述杂芳基未被取代或被独立地选自由以下各项组成的组的一个或两个取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和环烷基。最优选，R8是选自唑基、异唑基和[1，2，4]二唑基的五元杂芳基，所述杂芳基未被取代或被独立地选自由以下各项组成的组的一个或两个取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和环烷基。
本发明的式I的具体化合物如下：
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-甲氧基-异唑-5-基甲基)-酰胺、
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-异丙基-异唑-5-基甲基)-酰胺、
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-乙基-异唑-5-基甲基)-酰胺、
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-丙基-1H-吡唑-3-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-N-(3-甲氧基-异唑-5-基甲基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺、
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2-异丙基-噻唑-4-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-N-(2-乙基-噻唑-4-基甲基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺、
5-(4-氯-苯基)-N-(2-异丙基-噻唑-4-基甲基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺、5-(4-氯-苯基)-N-(2-丙基-噻唑-4-基甲基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-N-(2-乙基-噻唑-4-基甲基)-烟酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-N-(2-丙基-噻唑-4-基甲基)-烟酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-N-(5-三氟甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-烟酰胺、
4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸(5-环丙基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-N-(1-丙基-1H-吡唑-3-基甲基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-N-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-烟酰胺、
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-甲酸(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺、
4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺、
4-(4-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)吡啶酰胺、
4-(4-氯苯基)-N-((5-甲基异唑-3-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-哒嗪-3-甲酸(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺、
4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺、
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺。
5-(4-氯苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-3-甲酰胺、
(S)-5-(4-氯苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)哒嗪-3-甲酰胺、
4-(3，4-二氯苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺、
4-(4-氯苯基)-N-((5-异丙基异唑-3-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺、
4-(4-氯苯基)-N-((5-环丙基异唑-3-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺、
(S)-6-(4-氯苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺、
5-(4-氯-苯基)-N-(5-环丙基-异唑-3-基甲基)-6-环丙基甲氧基-烟酰胺、
5-(4-氯苯基)-N-((5-异丙基异唑-3-基)甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺、
5-(4-氯苯基)-6-(环丙基甲氧基)-N-((5-异丙基异唑-3-基)甲基)烟酰胺、
4-(4-氯苯基)-N-((3-环丙基异唑-5-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺、
(S)-5-(4-氯苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)烟酰胺、
(S)-4-(4-氯苯基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)嘧啶-2-甲酰胺、
(S)-6-(4-氯苯基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺、
(S)-4-(4-氯苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺、
(S)-5-(4-氯苯基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)烟酰胺、
4-(4-氯苯基)-N-((5-异丙基-1，2，4-二唑-3-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺、
4-(4-氯苯基)-N-((3-异丙基-1，2，4-二唑-5-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(5-环丙基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(5-异丙基-异唑-3-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(3-异丙基-异唑-5-基甲基)-酰胺、
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-甲酸(3-异丙基-异唑-5-基甲基)-酰胺、
4-(4-氯苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((5-(三氟甲基)异唑-3-基)甲基)吡啶酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺、
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-环丙基-异唑-5-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(3-环丙基-异唑-5-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-N-(5-三氟甲基-异唑-3-基甲基)-烟酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-N-(5-异丙基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-烟酰胺、
6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-异丙基-噻唑-4-基甲基)-酰胺、
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(5-异丙基-异唑-3-基甲基)-酰胺、
N-((2-叔丁基噻唑-4-基)甲基)-4-(4-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)吡啶酰胺、6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(5-异丙基-异唑-3-基甲基)-酰胺、
6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-环丙基-唑-4-基甲基)-酰胺、
6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-环丙基-噻唑-4-基甲基)-酰胺、
6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(5-三氟甲基-异唑-3-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-N-(3-三氟甲基-异唑-5-基甲基)-烟酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(3-三氟甲基-异唑-5-基甲基)-酰胺、
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-甲酸(3-三氟甲基-异唑-5-基甲基)-酰胺、
4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸(3-三氟甲基-异唑-5-基甲基)-酰胺、
6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-叔丁基-噻唑-4-基甲基)-酰胺、
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-异丙基-异唑-5-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-叔丁基-噻唑-4-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-N-(5-三氟甲基-异唑-3-基甲基)-烟酰胺、5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(5-三氟甲基-异唑-3-基甲基)-酰胺、
(S)-4-(4-氯苯基)-N-((3-(三氟甲基)异唑-5-基)甲基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)嘧啶-2-甲酰胺、
(S)-6-(4-氯苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺、
4-(4-氯苯基)-N-((2-环丙基唑-4-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺、
5-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((2-环丙基噻唑-4-基)甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺、
5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
4-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺、
4-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺、
4-(3，4-二甲基苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺、
4-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((2-环丙基噻唑-4-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺、
4-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)吡啶酰胺、
4-(3，4-二甲基苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)吡啶酰胺、
5-对-甲苯基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(3-氯-4-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(4-乙基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺、
5-(4-氰基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(4-氯苯基)-N-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺、
5-(3，4-二氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(4-氯苯基)-N-((3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺、
6-环丁氧基-5-(3，4-二氟苯基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺5-(4-氯-3-氟苯基)-6-环丁氧基-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-环丁氧基-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
6-(环丙基甲氧基)-5-(3，4-二氟苯基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(3，4-二氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(3，4-二氟苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺、
5-苯并[1，2，5]二唑-5-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-N-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-烟酰胺、
5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基-N-(吡啶-2-基甲基)烟酰胺、
5-(4-氯苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
(R)-5-(4-氯苯基)-6-(四氢呋喃-3-基氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
(SR)-5-(4-氯苯基)-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺，和
(RS)-5-(4-氯-苯基)-6-[(R)-1-(四氢-呋喃-3-基)甲氧基]-N-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-烟酰胺，
或其药用盐。
本发明特别有益的式I的化合物如下：
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-甲氧基-异唑-5-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-N-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-烟酰胺、
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-3-甲酰胺、
4-(4-氯苯基)-N-((5-环丙基异唑-3-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺、
(S)-6-(4-氯苯基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺、
(S)-5-(4-氯苯基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)烟酰胺、
4-(4-氯苯基)-N-((3-异丙基-1，2，4-二唑-5-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺，以及
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-异丙基-异唑-5-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(5-三氟甲基-异唑-3-基甲基)-酰胺、
4-(4-氯苯基)-N-((2-环丙基唑-4-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺、
5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(3-氯-4-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(3，4-二氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
6-环丁氧基-5-(3，4-二氟苯基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(4-氯-3-氟苯基)-6-环丁氧基-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-环丁氧基-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺、
5-(3，4-二氟苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺、
5-苯并[1，2，5]二唑-5-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-N-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-烟酰胺，和
5-(4-氯苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺，
或其药用盐。
式I的化合物可以通过一种方法制备，所述方法包括：
将式II的化合物与式III的胺在偶联剂的帮助下在碱性条件下偶联，
其中A1、A2、A3和R1至R6如本文之前所定义，
其中R7、R7’和R8如本文之前所定义，
并且，如果需要，将所得到的式I的化合物转化为其药用盐。
用于式II的化合物与式III的胺反应的偶联剂是例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，或四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)。尤其是，偶联剂是TBTU。合适的碱包括三乙胺、二异丙基乙胺，并且优选地Hünig碱。本领域中已知的备选方法可以由II制备酰氯开始，并且与式III的胺在合适的碱的存在下偶联。
具有通式结构I的化合物的合成可以根据以下方案完成。
按照根据方案1的程序，可以使用化合物AA(6-氯-5-羟基-4-碘-2-吡啶甲醇，CAN208519-37-3)作为原材料。AA是可商购的或者可以备选地根据文献程序通过两个步骤序列由2-氯-3-吡啶醇制备。
方案1
化合物AB可以由AA通过以下方法制备：与适当取代的伯或仲烷基卤R1-X或伯或仲烷基三氟甲磺酸酯R1-OTf，在碱例如氢化钠的存在下，在惰性溶剂，例如六甲基磷酰胺中，在从室温至溶剂的回流温度，优选在升高的温度例如120℃的温度反应。
化合物AC可以由AB通过以下方式制备：将式AF的适当取代的芳基金属物种，优选芳基硼酸或芳基硼酸酯，与AB在合适的催化剂，优选钯催化剂并且更优选乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物，和碱(优选三乙胺或碳酸钠)的存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或甲苯中偶联。
化合物AD可以通过本领域已知的方法由化合物AC的选择性氢化获得，例如通过用锌在乙酸中，在四甲基溴化铵的存在下，在从室温至溶剂回流温度的温度，优选在50℃的温度氢化。
化合物II-a可以由AD通过使用本领域中已知的多种可能序列的氧化而制备。便利的方法是利用TEMPO催化的氧化，采用亚氯酸钠-次氯酸钠混合物，在合适的溶剂混合物中，优选在乙腈/磷酸盐缓冲混合物中，在室温至升高的温度，优选在35℃的温度。
化合物I-a可以由II-a和相应的式III的胺通过合适的酰胺键形成反应制备。这些反应是本领域中已知的。例如，可以采用偶联试剂如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)和四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)以实现这种转化。便利的方法是使用例如TBTU和碱，例如Hünig碱(N-乙基二异丙基胺)，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中在室温进行。
按照根据方案2的程序，可以使用化合物BA(5-溴-6-氯-3-吡啶甲酸甲酯，CAN78686-77)作为原材料。BA是可商购的或者可以备选地由6-羟基-3-吡啶甲酸根据文献程序通过多步序列制备。
化合物BB可以由BA通过以下方式制备：将式AF的适当取代的芳基金属物种，优选芳基硼酸或芳基硼酸酯，与BA在合适的催化剂，优选钯催化剂并且更优选乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱，优选三乙胺或碳酸钠的存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或甲苯中偶联。
化合物BC可以通过本领域已知的方法由化合物BB的皂化获得，例如通过用碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，在合适的溶剂，例如THF和水的混合物中皂化。
方案2
化合物II-b可以由BC通过与适当地取代的伯或仲醇R1-OH在碱，例如氢氧化钾的存在下，在惰性溶剂，例如二甲亚砜中，在从室温至溶剂的回流温度的温度，优选在室温反应而制备。
化合物I-b可以由II-b和相应的式III的胺通过合适的酰胺键形成反应制备。这些反应是本领域中已知的。例如可以采用偶联试剂如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、以及四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)以实现这种转化。一种便利的方法是在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中在室温使用例如TBTU和碱，例如Hünig碱(N-乙基二异丙基胺)。
按照根据方案3的程序，可以使用化合物CA(2，6-二氯-3-氟-吡啶CAN52208-50-1)作为原材料。CA是可商购的。
方案3
通式CB的化合物可以由化合物CA通过以下方式制备：将通式AF的适当取代的芳基金属物种，优选芳基硼酸或芳基硼酸酯，与通式CA的化合物在合适的催化剂，优选钯催化剂并且更优选乙酸钯(II)/三苯膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱，优选三乙胺或碳酸钠的存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、水或乙腈优选四氢呋喃和四氢呋喃与水的混合物中偶联。
通式CC的化合物可以由通式CB的化合物通过以下方式获得：与通式R3OH的醇，更具体地与2，2，2-三氟乙醇和环丙基甲醇，在合适的碱如氢氧化钠、氢化钠和碳酸铯的存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜，尤其是二甲亚砜中，在-20℃至回流的温度，优选在室温反应。
通式II-c的化合物可以由通式CC的化合物通过以下方式获得：过渡金属催化的，更具体地钯催化的，优选地氯化钯(II)-dppf催化的与一氧化碳在合适的溶剂如伯醇、尤其是甲醇中，在1至200巴，尤其是1至70巴的一氧化碳的压力，以及0至150℃，尤其是1至100℃的温度反应，之后将所得到的酯通过本领域技术人员公知的方法皂化。
通式I-c的化合物可以由通式II-c的化合物和相应的通式III的胺通过上述合适的酰胺键形成反应制备。
按照根据方案4的程序，某些通式DA的化合物(例如3-氯-6-甲氧基-哒嗪，CAN1722-10-7)是可商购的并且可以用作原材料。备选地，通式DA的化合物可以由3，6-二氯-哒嗪(CAN141-30-0)通过与通式R1OH的醇，更具体地与环丙基甲醇在合适的碱如氢氧化钠、氢化钠和碳酸铯的存在下在惰性溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜，尤其是二甲亚砜中，在-20℃至回流的温度，尤其是在室温反应而获得。
通式DB的化合物可以由通式DA的化合物通过以下方式获得：使用合适的碱如LDA或2，2，6，6-四甲基哌啶锂在惰性溶剂如四氢呋喃中在低温，尤其是-110℃至-78℃的邻位导向的金属化，之后与碘在低温，尤其是在-110℃至-78℃反应。
通式DC的化合物可以通过以下方式获得：将通式AF的适当地取代的芳基金属物种，优选芳基硼酸或芳基硼酸酯，与通式DB的化合物在合适的催化剂，优选钯催化剂且更优选乙酸钯(II)/三苯膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱，尤其是三乙胺或碳酸钠的存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃或乙腈，尤其是四氢呋喃中偶联。
通式II-d的化合物可以从通式DC的化合物通过以下方式获得：与一氧化碳在合适的溶剂如伯醇，尤其是甲醇，在1至200巴，尤其是1至70巴的一氧化碳压力和0℃至150℃，尤其是1℃至100℃的温度的乙酸钯催化的反应，之后将所得到的酯通过本领域技术人员公知的方法皂化。
与上面描述的邻位导向的金属化方案不相容的醚侧链R1O，如三氟乙醚可以备选地根据方案4通过以下方式引入：具有式DC的化合物，其中R1表示单个烷基如甲基或环丙基甲基，与合适的酸如盐酸在惰性溶剂如二烷中反应以产生通式DD的化合物。
方案4
通式DE的化合物可以由通式DD的化合物通过以下方式获得：与一氧化碳在合适的溶剂如伯醇，尤其是甲醇中，在1至200巴，尤其是1至70巴的一氧化碳的压力和0℃至150℃，尤其是0至120℃的温度的Pd催化的，优选PdCl2.dppf催化的反应。
通式DF的化合物可以由通式DE的化合物通过与氯化剂如氯化氧磷在合适的溶剂或纯净物中在从室温至回流的范围内的温度反应获得。
通式II-d的化合物可以由通式DF的化合物通过以下方式获得：与通式R1OH的醇，更具体地与2，2，2-三氟乙醇，在合适的碱如碳酸铯的存在下，在惰性溶剂如2，2，2-三氟乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜，尤其是二甲亚砜中，在-20℃至回流的温度，尤其是在室温反应，之后将所得到的酯通过本领域技术人员公知的方法皂化。
通式I-d的化合物可以由通式II-d的化合物和相应的通式III的胺通过上述合适的酰胺键形成反应制备。
按照根据方案5的程序，可以使用2，4-二氯-5-氟-嘧啶(CASRN2927-71-1)作为用于通过以下方式制备通式EA的化合物的原材料：与通式AF的适当取代的芳基金属物种，尤其是芳基硼酸或芳基硼酸酯，在合适的催化剂，尤其是钯催化剂并且更具体地乙酸钯(II)/三苯膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱如三乙胺或碳酸钠的存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃或乙腈，尤其是在四氢呋喃和水的混合物中偶联。
通式EB的化合物可以由通式EA的化合物通过以下方式获得：与通式R1OH的醇，更具体地与2，2，2-三氟乙醇和环丙基甲醇，在合适的碱如氢氧化钠、氢化钠和碳酸铯的存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜，尤其是二甲亚砜中，在-20℃至回流的温度，尤其是在室温反应。
通式II-e的化合物可以由通式EB的化合物通过以下方式获得：与一氧化碳在合适的溶剂中如伯醇，尤其是甲醇，在1至200巴，尤其是1至70巴的一氧化碳压力和0至150℃，尤其是0℃至120℃的温度的钯(优选PdCl2.dppf)催化的反应，之后将所得到的酯通过本领域技术人员公知的方法皂化。
通式I-e的化合物可以由通式II-e的化合物和相应的通式III的胺通过上述合适的酰胺键形成反应制备。
方案5
按照根据方案6的程序，可以由化合物F(CAN960247-79-4，2-吡嗪甲酸，5-溴-6-(4-氯苯基)-，甲酯)通过与通式R1OH的醇，更具体地与2，2，2-三氟乙醇、(S)-1，1，1-三氟-丙-2-醇和环丙基甲醇，在合适的碱如氢氧化钠、氢化钠和碳酸铯的存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜，尤其是二甲亚砜中，在-20℃至回流的温度，尤其是在室温反应，获得通式IIf的化合物。
方案6
如上所述，本发明的式I化合物可用作药物，所述药物用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病。这种疾病的实例是动脉粥样硬化、外周血管疾病、异常脂血症、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性的高胆固醇血症、心血管疾病如绞痛、缺血、心脏缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压，和糖尿病的血管并发症、肥胖症或内毒素血症。作为用于异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病的治疗和/或预防的药物的用途是特别令人感兴趣的。
本发明由此还涉及包含如上定义的式I的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。该药物组合物可用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病。
因此，本发明涉及用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性的高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病的血管并发症，肥胖症或内毒素血症的如上定义的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。这种疾病的的实例是动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性的高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病的血管并发症，肥胖症或内毒素血症。用于异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病的治疗和/或预防的方法是优选的。
本发明还涉及用作药物的式I的化合物。更具体地，本发明涉及用作HDL-胆固醇升高剂的式I的化合物。因此，本发明涉及式I的化合物，所述式I的化合物用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性的高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病的血管并发症，肥胖症或内毒素血症，尤其是用于治疗和/或预防异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病。
另外，本发明涉及如上定义的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防可用HDL升高剂治疗的疾病。这种疾病的实例是动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性的高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病的血管并发症，肥胖症或内毒素血症。如上所定义的式I的化合物用于制备用于治疗和/或预防异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病的药物的用途是特别令人感兴趣的。
另外，式I的HDL升高剂可用于与另一化合物组合或联用，所述化合物选自由下列组成的组：HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、纤维酸、烟酸、含烟酸或其它HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
本发明因此还涉及包含与选自由以下各项组成的组的化合物组合或联用的如上所定义的式I的化合物以及药用载体和/或辅剂的药物组合物：HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、纤维酸、烟酸、含有烟酸或其他HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
本发明还涉及与选自由以下各项组成的组的化合物组合或联用的如上所定义的式I的化合物：HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、纤维酸、烟酸、含有烟酸或其他HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂，其用于治疗和/或预防疾病如动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性的高胆固醇血症，心血管疾病，绞痛，缺血，心肌缺血，卒中，心肌梗塞，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，并且糖尿病的血管并发症，肥胖症或内毒素血症。
本发明还涉及用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的选自由以下各项组成的组的化合物组合或联合给药：HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、纤维酸、烟酸、含有烟酸或其他HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
药物组合物
式I的化合物和/或它们的药用盐可以以药物组合物的形式用于肠内、肠胃外或局部给药。它们可以例如经口给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式；口用的，例如以口腔(含片)形式；直肠给药，例如以栓剂形式；肠胃外给药，例如以注射液或输注液的形式用于肌肉注射、静脉注射或皮下注射；或局部给药，例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式。口服给药是特别感兴趣的。
药物组合物的生产可以以任何本领域技术人员熟悉的方式进行，将所述式I的化合物和/或它们的药用盐，任选地组合其它治疗上有价值的物质，与适当的、非毒性、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体物质和常规药用辅剂(如果需要)一起形成盖仑给药形式。
适当的载体物质不仅有无机载体物质，而且有有机载体物质。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体物质。对于软明胶胶囊的适当的载体物质有例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于生产溶液剂和糖浆的适当的载体物质有例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体物质有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体物质有例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。对于局部制剂的适当的载体物质有甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，风味改善剂，改变渗透压的盐，缓冲剂物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。
式I化合物的治疗有效量或剂量可以在广泛范围内变化，这取决于要控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1-100mg，特别是约1-50mg的日剂量。取决于疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1-3个剂量单位给药。
药物组合物便利地含有约1-100mg，优选5-50mg的式I化合物。
以下实施例C1至C3示例本发明的典型组合物，但仅充当其代表。
实施例C1
可以以常规方式制造含有以下成分的薄膜衣片剂：
成分 每片剂
核：
式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg
羟基乙酸淀粉钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
薄膜衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
将活性成分筛分并与微晶纤维素混合并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液粒化。之后将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压缩以产生分别为120或350mg的核。将核用上述薄膜衣的水溶液/悬浮物漆涂。
实施例C2
可以以常规方式制造含有以下成分的胶囊：
成分 每胶囊
式(I)的化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
将组分筛分并混合并填充至2号胶囊中。
实施例C3
注射溶液可以具有以下组成：
式(I)的化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量加入至pH5.0
用于注入液的水 加入至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸的加入将pH调节至5.0。加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用合适的超额将其填充至小瓶并且灭菌。
药理学测试
进行下列测试以测定式I化合物的活性和它们的有价值的药理学性质。
细胞中ABCA1蛋白质增量调节的检测
本发明化合物增加ABCA1蛋白质的水平的能力在THP-1巨噬细胞在96孔微量培养板中的复制式培养中确定。将细胞以100,000细胞/孔的初始密度平板接种在100μl培养基中，并且在10％胎牛血清、3μl/L的b-巯基乙醇、RPMI-1640培养基中加入PMA(100nM)68小时内分化成附着巨噬细胞。之后，将细胞用含有1％FCS、25μg/ml乙酰化的LDL的RPMI-1640培养基在37°温育24小时。在与乙酰化的LDL温育之后，将细胞用50μlPBS洗涤两次，并且用100μl的含有溶解在DMSO中的感兴趣化合物的RPMI-1640培养基温育另外24小时。细胞存在下的最终DMSO浓度保持在0.5％。通过用新鲜培养基，不带有酚红的RPMI、含有标记有647的ApoA-I的0.2％BSA替换，启动使用高容量图像分析(HighContentImageAnalysis)的ApoA-I结合试验，2h/37℃/5％CO2。之后，将细胞用在PBS中的4％甲醛固定(15分钟，RT)。之后将细胞核用Hoechst溶液(3μMPBS)染色并且将细胞质用CellMaskBlue(2μg/mlPBS)染色，15分钟，RT。最终将染色的细胞用第二轮甲醛处理固定。将固定的染色细胞洗涤并在4℃保持在PBS中，并且可以立即读取直至在制备之后一个月。真实反映细胞中ABCA1水平的ApoA-I的结合是通过当将ABCA1表达通过用少量干扰RNA转染而人为降低时的信号损失证实的。
如下制备标记有AlexaFluor647的脱脂载脂蛋白A-I(20nM)：将人重组脱脂载脂蛋白A-I(ApoA-I)在NAP脱盐柱(GEHealthcare)上交换至pH8.2的0.02MNaHCO3的缓冲液中，并且通过用相同的缓冲液调节使浓度成为40μM(1.13mg/ml)。将ApoA-I通过用AlexaFluor羧酸琥珀酰亚胺酯(AlexaFluor647，InvitrogenA-20006)以2∶1摩尔比(Alexa比ApoA-I)在摇动下在RT温育1h而荧光标记。通过将缓冲液换为pH8.2的0.02MNaHCO3将残留的未结合的标记移除。
在OPERA共焦微板成像读取器上使用20x水浸物镜和UV360或405激光识别细胞核和635激光识别荧光ApoA-I，从而进行成像和数据收集。每个孔拍摄八个视野。图像拍摄和分析用Acapella软件进行。将在不带有ApoA-I的对照孔中检测的背景荧光扣除。
使用XLfit3程序(IDBusinessSolutionsLtd.UK)，使用用于剂量响应单点(DoseResponseOneSite)的模块205计算EC50值。本发明的化合物在ABCA1蛋白质检测试验中具有在0.1μM至10μM的范围内的EC50值。优选地本发明的化合物具有0.1μM至3μM的范围内的EC50值。
表1ARCA1蛋白质提高效力
实施例 EC50[μM]
1 2.01
2 1.09
3 1.24
4 2.8
5 2.1
6 7.8
7 1.5
8 0.9
9 0.9
11 1.5
12 1.18
14 0.95
15 0.84
18 6.91
22 2.27
23 0.93
25 1.47
27 0.97
28 0.87
29 1.87
31 0.53
34 0.77
38 0.95
42 0.8
44 1.02
46 0.78
48 0.73
60 0.75
61 0.82
64 0.86
67 0.78
70 1.56
71 4.29
72 0.5
74 1.3
76 1.64
77 0.33
79 1.17
80 3.13
81 0.89
89 1.96
91 0.62
94 0.31
99 1.25
100 0.58
胆固醇流出试验
在96孔微量培养板上THP-1细胞的复制培养物中测定本发明化合物刺激胆固醇流出的能力。细胞以150,000细胞/孔的初始密度接种到板上，并且在10％胎牛血清，3μl/L的b-巯基乙醇，RPMI-1640培养基中添加PMA(100ng/ml)72小时的情况下分化成巨噬细胞。将细胞用RPMI-1640洗涤一次，并且加入含2％FCS、50μg/ml乙酰化LDL和10μCi/ml[3H]胆固醇的RPMI-1640培养基，在37℃培养48小时。在加液后，将细胞用RPMI-1640洗涤一次，并且与感兴趣的化合物的DMSO溶液一起在含1mg/ml无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)的RPMI-1640培养基中再温育24小时。温育后，将细胞洗涤一次，并且通过在含1mg/mlBSA的RPMI-1640中和在化合物存在下添加10μg/ml脱脂载脂蛋白AI，历时另外6小时，诱导胆固醇流出。在温育后，测定上清液中的放射性，并且将胆固醇流出表示为相对于仅用DMSO处理的复制培养物的刺激百分比。使用XLfit3程序(IDBusinessSolutionsLtd.UK)拟合S形曲线并且测定EC50值。
在胆固醇流出试验中，本发明化合物具有在0.1μM至3.0μM范围内的EC50值。优选本发明的化合物具有在0.1μM至1.5μM范围内的EC50值。
CB1和CB2受体亲和性
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制剂测定本发明的化合物对于大麻素受体的亲和性，其中将人CB1受体使用SemlikiForestVirus系统结合[3H]-CP-55，940作为放射性配体瞬时转染。在加入或不加入本发明的化合物的情况下，在新制备的具有[3H]-配体的细胞膜制剂温育之后，通过在玻璃纤维过滤器上过滤进行结合的和自由配体的分离。通过闪烁计数测量过滤器上放射性活性。
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制剂测定本发明的化合物对于大麻素CB2受体的亲和性，其中将人CB2受体使用SemlikiForestVirus系统结合[3H]-CP-55，940作为放射配体瞬时转染。在加入或不加入本发明的化合物的情况下，新制备的具有[3H]-配体的细胞膜制剂的温育之后，通过在玻璃纤维过滤器上过滤进行结合的和自由配体的分离。通过闪烁计数测量过滤器上放射性活性。
在10μM的浓度测量化合物取代放射性配体[3H]-CP-55，940的能力，并且对于CB1和CB2受体试验两者作为[％抑制10μM]给出数值，％抑制越低，基于CB1或CB2受体抑制的副作用倾向越低。
本发明的化合物在CB1和CB2受体试验两者中在10μM的浓度展现低于50％抑制的值。优选地本发明的化合物在CB1和CB2受体试验两者中展现低于35％抑制的值并且甚至更优选在两个试验中低于20％。
表2：CB1和CB2-受体亲和性
可以通过下面的本领域中周知的体内分析完成本发明化合物的生物活性的进一步证明。
对瘦的喂食大鼠的血浆脂质水平的影响
在经口管饲给药化合物的、瘦的喂食Sprague-Dawley大鼠中测定式I化合物的化合物对血浆脂质水平的影响。在适应一周后，从禁食4小时的动物收集血液样品用于血浆脂质测定。然后将动物基于HDL-胆固醇水平分给处理组。将式I化合物通过管饲给药，一天一次，给药5天。对照动物仅接受载体。在第5天，在最后一次处理2小时后，从禁食4小时的大鼠收集血液，用于血浆脂质分析。通过使用比色酶分析(RocheDiagnosticGmbH，Mannheim，Germany)测量总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯，确定总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯。还采用体积排阻色谱法，使用SMART系统(Pharmacia)在superpose-6柱上将HDL-C定量。通过以下方法计算脂蛋白分布：假设每一个峰为高斯分布，使用非线性最小二乘曲线拟合程序计算曲线下的面积。还测定血浆中的化合物浓度。
对肥胖的高脂肪食物饲养大鼠的血浆脂质水平的影响
还在化合物给药28-29天后的肥胖的雄性SpragueDawley大鼠中测定化合物在血浆脂质水平调节中的效力。将10周大的雄性Sprague-Dawley大鼠用高脂肪食物饲养3周。根据均匀的BW和开始处理前一周评估的FI，将肥胖大鼠分组。以食物给药的形式进行给药处理。在第29天早上，在食后条件下，即移走食物4h后，在轻微麻醉(眼眶后(retro-orbital)方法)下取血。通过低速离心从血液中分离血浆并且取出选择的器官(例如肝，脂肪)。通过使用比色酶分析(RocheDiagnosticGmbH，Mannheim，Germany)测量总胆固醇、HDL-胆固醇，LDL-胆固醇和甘油三酯，确定总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯。还采用体积排阻色谱法，使用SMART系统(Pharmacia)在superpose-6柱上将HDL-C定量。通过以下方法计算脂蛋白分布：假设每一个峰为高斯分布，使用非线性最小二乘曲线拟合程序计算曲线下的面积。还测定血浆中的化合物浓度。
对仓鼠血浆脂质水平的影响
在每天给药化合物，给药5天后的仓鼠中测定化合物在调节血浆脂质水平中的效力。研究中使用6-8周大的雄性仓鼠。在适应一周后，从禁食4小时的动物收集血液样品用于血浆脂质测定。然后将动物基于HDL-胆固醇水平分给处理组。将化合物通过管饲给药，一天一次，给药5天。对照动物仅接受载体。在第5天，在最后一次处理2小时后，从禁食4小时的仓鼠收集血液，用于血浆脂质分析。使用比色酶分析(RocheDiagnosticGmbH，Mannheim，Germany)测定总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯。还采用体积排阻色谱法，使用SMART系统(Pharmacia)在superpose-6柱上将HDL-胆固醇、LDL-胆固醇和VLDL-胆固醇水平定量。通过以下方法计算脂蛋白分布：假设每一个峰为高斯分布，使用非线性最小二乘曲线拟合程序计算曲线下的面积。还测定血浆中的化合物浓度。
对胆固醇/脂肪饲养仓鼠的血浆脂质水平的影响
在仓鼠中在化合物每日给药的5天之后，确定化合物调节血浆脂类水平的效用。在研究中使用6-8周龄的雄性仓鼠。在适应一周之后，从禁食4小时的动物收集血液样品用于血浆脂质测定。之后基于HDL-胆固醇水平将动物分配给处理组。将化合物通过管饲给药，每天一次持续五天。对照动物仅得到载体。在第五天，在最后一次处理2小时之后，从禁食4小时的仓鼠收集血液用于血浆脂质分析。使用比色酶试验(RocheDiagnosticGmbH，Mannheim，Germany)确定总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇以及三甘油酯。也在通过标准程序将HDL从血浆选择性沉淀之后测定HDL-胆固醇。
实施例
MS＝质谱；EI＝电子电离；ESI＝电喷雾；NMR数据以相对于内标四甲基硅烷并且参考来自样品溶剂(d6-DMSO，除非另外说明)的氘锁信号以百万分之一份(δ)报告；耦合常数(J)以赫兹计，mp＝熔点；bp＝沸点；HPLC＝LC＝高效液相色谱法，Rt＝保留时间，TLC＝薄层色谱，RT＝室温，TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N’，N’-四甲基-脲-四氟硼酸盐；TEMPO＝2，2，6，6-四-甲基哌啶1-氧基自由基，DMF＝二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，THF＝四氢呋喃，CAN＝CAS注册号。
中间体的制备
实施例A
[6-氯-4-碘-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-甲醇的制备
将6-氯-5-羟基-4-碘-2-吡啶甲醇(CAS注册号208519-37-3)(21.5g，75mmol)溶解在六甲基磷酰胺(210mL)中。在30分钟的期间内，在搅拌下在室温加入氢化钠(3.0g，60％在油中的分散体，～75mmol)。将混合物在室温搅拌另外45分钟并且在搅拌和温度控制(＜40℃)下滴加三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(12.5mL，90mmol)。将混合物在120℃搅拌18h，冷却至室温并且倒入至水(800mL)中。将混合物用2N-HCl(50mL)酸化并且用乙酸乙酯(2x350mL)萃取。将有机相用水(2x400mL)洗涤、集中并用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发并且将棕色固体残留物(27.9g)通过在二氧化硅上用乙酸乙酯/正庚烷(1∶1)层析提纯，给出标题化合物，为白色固体(24.8g，90％)，LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，367.916(M+H)+。
实施例B
6-氯-4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-甲醇的制备
将[4-碘-6-氯-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-甲醇(24.7g，67mmol)悬浮在甲苯(300mL)中。在氩下在搅拌下加入二氯化[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)·二氯甲烷加合物(1.65g，2mmol)、4-氯苯基-硼酸(10.5g，67mmol)和2.0MNa2CO3溶液(67.2mL，134mmol)。将混合物在90℃搅拌90分钟并且冷却至室温。加入水(150mL)并且将混合物用乙酸乙酯(2x150mL)萃取；将有机相集中并用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发并且将棕色油状残留物(27.7g)通过在二氧化硅上用乙酸乙酯/正庚烷(1∶2)层析提纯，给出标题化合物，为棕色油(24.1g，定量)，LC-MS(UV峰面积/ESI)～100％，352.0116(M+H)+。
实施例C
[4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-甲醇的制备
将6-氯-4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-甲醇(24.1g，68mmol)溶解在乙酸(80mL)中。将溶液升温至40℃，加入溴化四甲基铵(0.105g，0.7mmol)并且在搅拌下(氩氛)逐份(每30分钟2g)加入活化的锌粉(26.8g，410mmol)。将悬浮物在50℃搅拌16h，之后加入另一批的活化的锌粉(10g，以5份，每份2g)。在50℃继续搅拌另外3h，之后将混合物冷却至室温并且倒入水(1000mL)中。加入浓NaOH溶液(～150mL)直至达到pH14。加入乙酸乙酯(500mL)并且将混合物在冷的状态搅拌15分钟。将悬浮物通过硅藻土过滤并且将滤饼用乙酸乙酯(5x300mL)彻底洗涤。收集滤液，使相分离，将水相用乙酸乙酯(500mL)萃取一次，并且将有机相集中并用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发并且将棕色固体残留物(21.1g)通过在二氧化硅上用乙酸乙酯/正庚烷(2∶1)层析提纯，给出标题化合物，为米黄色固体(17.4g，80％)，LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，318.050(M+H)+。
实施例D
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸的制备
将[4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-甲醇(17.4g，55mmol)溶解在乙腈(235mL)中。加入磷酸盐缓冲溶液(pH6.7，220mL)和2，2，6，6-四-甲基哌啶1-氧基自由基(TEMPO，0.6g)，并且将溶液升温至35℃。向该温溶液在氩下在搅拌下在2h内同时加入在水(58mL)中的NaOCl2(12.4g)溶液和在水(35mL)中的NaOCl(0.85mL，10％溶液)。在35℃继续搅拌20h，之后将溶液冷却至室温并且通过水(420mL)、2NNaOH溶液(65mL)和Na2SO3溶液(17.1g，在285mL水中)的顺序加入猝灭。将该混合物搅拌30分钟并且用2NHCl(175mL)酸化。将混合物用乙酸乙酯/THF(800/150mL)萃取一次，并且用乙酸乙酯(500mL)萃取一次。将有机相用盐水(800mL)洗涤、集中和用Na2SO4干燥。将溶剂相浓缩至～100mL的体积，加入正庚烷(150mL)并且将溶剂相再次浓缩至～100mL。将这重复两次。加入正庚烷(100mL)。将在搅拌后沉淀的产物滤出并干燥以给出标题化合物，为白色固体(18.4g，定量)，LC-MS(UV峰面积/ESI)～100％，332.029(M+H)+。
实施例E
(6-氯-4-碘-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇的制备
使用6-氯-5-羟基-4-碘-2-吡啶甲醇和环丙基甲基溴作为原材料，与实施例A类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)95.8％，339.9584(M+H)+。
实施例F
[6-氯-4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-基]-甲醇的制备
使用6-氯-4-碘-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇和4-氯苯基-硼酸作为原材料，与实施例B类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，324.0551(M+H)+。
实施例G
[4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-基]-甲醇的制备
使用[6-氯-4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-基]-甲醇作为原材料，与实施例C类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)91.4％，290.0933(M+H)+。
实施例H
4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸的制备
使用[4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-基]-甲醇作为原材料，与实施例D类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)-％，304.0742(M+H)+。
实施例I
6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-4-基胺的制备
向3.28g3，6-二氯-哒嗪-4-基胺在30mL二甲亚砜和4.0g三氟乙醇中的溶液加入1.84g氢氧化锂水合物和3mL水，并且将混合物在18h内加热至80℃。将反应混合物用100mL水稀释并且在环境温度搅拌2h。将所得到的固体通过过滤收集，并且用水洗涤并在高真空下干燥至恒定重量，产生3.84g的标题化合物，为米黄色结晶，MS228.1和230.1(M+H)+。
实施例J
4-溴-6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪的制备
向2.30g6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-4-基胺在23mL二溴甲烷中的悬浮物一次加入5.11g异戊基亚硝酸酯并且在环境温度滴加4.642g三甲基溴硅烷(在约10分钟的过程中)。观察到温和放热并且获得深棕色溶液。将混合物在环境温度搅拌18h。将溶剂蒸发并且将残留物通过在硅胶上使用庚烷与二氯甲烷的梯度层析提纯(3x)，产生0.70g的标题化合物，为白色结晶固体，MS292(M+H)+。
实施例K
6-氯-4-(4-氯-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪的制备
将0.676g4-溴-6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪、363mg4-氯苯基硼酸、641mg碳酸钾和134mg四(三苯膦)钯在15mL四氢呋喃和15mL水中的混合物加热至回流18h。反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。相分离并且将有机相通过在硅胶上使用95∶5至50∶50的庚烷∶乙酸乙酯的梯度层析提纯，产生0.493g的标题化合物，为白色固体，MS323.1(M+H)+。
实施例L
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸甲酯的制备
向0.882g6-氯-4-(4-氯-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪在甲醇中的溶液加入0.626g三乙胺和0.081gPdCl2.dppf.CH2Cl2。将混合物在70巴一氧化碳的气氛下加热至110℃持续20h。将反应混合物冷却至室温。将固体通过过滤移除并且将母液蒸发并通过在硅胶上使用95∶5至50∶50的庚烷∶乙酸乙酯的梯度层析提纯，产生0.870g的标题化合物，为白色固体，MS347.1(M+H)+。
实施例M
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸的制备
向0.865g5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸甲酯在9.0mL四氢呋喃中的溶液加入3.2mL的在水中的1M的氢氧化锂，并且将混合物在环境温度搅拌3h。将反应混合物用1M盐酸酸化。通过过滤收集固体，用水洗涤并在高真空下干燥，产生0.805g的标题化合物，为白色固体，331.1(M-H)-。
实施例N
3-氯-6-环丙基甲氧基-哒嗪的制备
向1.016mL环丙烷甲醇在10mL二甲亚砜中的溶液加入55％在矿物油中的0.564g氢化钠，并且将混合物在室温搅拌15分钟。将所得到的溶液在室温逐滴加入至2.0g3，6-二氯哒嗪在20mL无水二甲亚砜中的溶液，并且在该温度搅拌1h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配，使相分离并且将有机相通过在硅胶上使用庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5至40∶60的梯度层析提纯，产生1.88g的标题化合物，为白色固体，MS185.05(M+H)+。
实施例O
6-氯-3-环丙基甲氧基-4-碘-哒嗪)的制备
向0.988mL2，2，6，6-四甲基哌啶在10mL四氢呋喃中的溶液在环境温度加入3.534mL的正丁基锂在己烷中的1.6M溶液并且将混合物在室温搅拌30分钟。在-75℃向该溶液迅速加入0.300g3-氯-6-环丙基甲氧基-哒嗪在10mL四氢呋喃中的预先冷却的(-75℃)溶液。在5分钟之后，将0.701g碘在10mLTHF中的预先冷却的溶液迅速加入。将反应混合物在-75℃搅拌30分钟并且之后用饱和氯化铵水溶液猝灭并用乙酸乙酯稀释。使相分离并且将有机相通过在硅胶上使用庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5至50∶50的梯度层析提纯，产生0.206g的标题化合物，为淡黄色固体，MS310.9(M+H)+。
实施例P
5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-哒嗪-3-甲酸的制备
通过将4-溴-6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪用6-氯-3-环丙基甲氧基-4-碘-哒嗪代替，与实施例J至M类似地合成标题化合物，获得作为白色固体的标题化合物，MS303.1(M-H)-。
实施例Q
2-氯-4-(4-氯-苯基)-5-氟-嘧啶的制备
将5.0g2，4-二氯-5-氟嘧啶、4.683g对氯苯基硼酸、1.730g四三苯膦钯和8.278g碳酸钾在125mL四氢呋喃和125mL水中的混合物加热至回流3h。将反应混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯稀释。使相分离并且将有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并且蒸发。将固体残留物在约60mL甲醇中研磨30分钟。通过过滤收集固体以产生5.2g的米黄色固体(含有一些给出起始斑的硼酸)。将母液蒸发并且将残留物通过在硅胶上用庚烷∶乙酸乙酯＝8∶2至1∶1层析提纯，产生1.0g的产物，为白色固体。将两次收获合并并溶解在约50mL二氯甲烷中，并在约50g硅胶上用二氯甲烷过滤以移除极性起始斑。将滤液在抽真空下浓缩，从而出现沉淀。通过过滤收集固体，产生5.76g的标题化合物，为白色结晶，MS230.1和228.1(M+H)+。
实施例R
2-氯-4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-嘧啶的制备
向0.948mL环丙烷甲醇在13mL二甲基甲酰胺中的溶液加入55％在矿物油中的0.468g氢化钠并且将反应混合物在室温搅拌15分钟。在0℃将所得到的溶液逐滴加入至2.586g2-氯-4-(4-氯-苯基)-5-氟-嘧啶的溶液并且将混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。使相分离并且将有机相通过在硅胶上使用庚烷∶乙酸乙酯＝10∶90至80∶20的梯度层析提纯，产生2.50g的标题化合物，为白色固体，MS295.2(M+H)+。
实施例S
4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸甲酯的制备
通过将6-氯-4-(4-氯-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪用2-氯-4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-嘧啶取代，与实施例L类似地合成标题化合物，获得为白色固体的标题化合物，MS319.2(M+H)+。
实施例T
4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸的制备
向2.655g4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸甲酯在27mL四氢呋喃中的溶液加入11mL的氢氧化锂在水中的1M溶液并且将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物通过加入1M盐酸酸化。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并在高真空下干燥至恒定重量，产生2.473g的标题化合物，为白色固体，MS305.1(M+H)+。
实施例U
4-(4-氯-苯基)-5-氟-嘧啶-2-甲酸甲酯的制备
向2ml甲醇中的0.200g2-氯-4-(4-氯-苯基)-5-氟-嘧啶的溶液加入0.020gPdCl2.dppf.CH2Cl2和0.176g三乙胺，并且将混合物在70巴一氧化碳的气氛下在130℃搅拌20小时。将固体通过过滤移除，并且将母液通过在硅胶下用庚烷∶乙酸乙酯＝8∶2至乙酸乙酯的梯度层析提纯，产生0.032g(14.58％)的标题化合物，为米黄色固体，MS267.1(M+H)+。
实施例V
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-甲酸甲酯的制备
向0.143g4-(4-氯-苯基)-5-氟-嘧啶-2-甲酸甲酯在1.5ml无水DMSO中的溶液加入192mg的碳酸铯和0.059g的2，2，2-三氟乙醇，并且将混合物在60℃搅拌2小时。使反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配，将相分离并且将有机相用MgSO4干燥并通过在硅胶上用庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1至1∶1的梯度层析提纯，产生161mg(86.60％)的标题化合物，为白色固体，MS347.1(M+H)+。
实施例W
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-甲酸的制备
向4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-甲酸甲酯在2.5mlTHF中的溶液加入937μL的在水中的1MLiOH溶液，并将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用1M盐酸溶液酸化并将所形成的沉淀通过过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥，产生232mg(96.71％)的标题化合物，为白色固体，MS331.1(M+H)+。
实施例X
2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-5-氟-嘧啶的制备
将20g2，4-二氯-5-氟嘧啶、22.86g3，4-二氯苯基硼酸、33.11g碳酸钾和6.92g四(三苯膦)钯在500mLTHF和500mL水中的混合物加热至回流4h。将反应混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释。使相分离并且将有机相通过在硅胶上用二氯甲烷层析提纯，产生24.640g(74.13％)的标题化合物，为白色固体，MS279.1(M+H)+。
实施例Y
2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶的制备
向2.0ml2，2，2-三氟乙醇在35mL无水DMF中的混合物加入1.1g氢化钠并且将混合物在室温搅拌15分钟。所得到的溶液在-10℃在39分钟的过程中滴加至7g2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-5-氟-嘧啶在50mL无水DMF中的溶液。之后将反应混合物在室温搅拌2h。使所得到的棕色混合物在水与乙酸乙酯之间分配，使相分离，将有机相在MgSO4上干燥并通过在硅胶上用庚烷∶二氯甲烷＝1∶1至二氯甲烷的梯度层析提纯，产生5.575g(61.81％)的标题化合物，为淡黄色固体，MS356.9(M+H)+。
实施例Z
4-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-甲酸甲酯的制备
向5.470g2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶溶解在100mL甲醇中的溶液加入1.093gPdCl2.dppf.CH2Cl2和3.096g三乙胺，并且将混合物在70巴一氧化碳的气氛下在110℃搅拌20小时。将固体通过过滤移除，并且将母液通过在硅胶上用庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1至1∶1的梯度层析提纯，产生4.49g(60.45％)的标题化合物，为白色固体，MS382.2(M+H)+。
实施例AA
4-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-甲酸的制备
向3.79g4-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-甲酸甲酯在28mL四氢呋喃中的溶液加入13mL的氢氧化锂在水中的1M溶液，并且将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物通过加入1M盐酸酸化。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥至恒定重量，产生3.561g(97.55％)的标题化合物，为白色固体，MS365.0(M-H)-。
实施例AB
6-氯-2-(4-氯-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶的制备
将2.2g2，4-氯-5-氟吡啶、2.28g4-氯苯基硼酸和0.6g四三苯膦钯在30mL四氢呋喃中的溶液加入30mL的碳酸钾在水中的10％溶液，并将混合物在环境温度搅拌18h。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。使相分离并将有机相用水、10％柠檬酸水溶液、10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发。将残留物通过在硅胶上用庚烷∶二氯甲烷＝9∶1至1∶1(仅移除起始斑)的梯度层析提纯，并将产物部分收集和蒸发。在0.03mBar和110℃对残留物进行kugelrohr蒸馏，产生1.72g的标题化合物，为无色油，其凝固为白色结晶，MS241和243(M+H)+。
实施例AC
6-氯-2-(4-氯-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶的制备
向1.273g三氟乙醇在20mL二甲亚砜中的溶液加入55％在油中的0.463g氢化钠，并且将混合物在室温搅拌15分钟。向所得到的溶液加入3.2g6-氯-2-(4-氯-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶在10mL二甲亚砜中的溶液，并将混合物在室温搅拌3h。使反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。使相分离并且将有机相通过在硅胶上用庚烷与二氯甲烷的梯度层析提纯，产生3.30g的标题化合物，为微黄色固体，在322.1和324.2(M+H)+。获得产物为F与Cl取代产物的85∶15混合物，在下一个步骤中将其更好地分离。
实施例AD
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯的制备
向3.30g6-氯-2-(4-氯-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶在100mL甲醇中的溶液加入0.8gPdCl2.dppf.CH2Cl2和2.5g三乙胺，并将混合物在70巴一氧化碳的气氛下在110℃搅拌20小时。将固体通过过滤移除并且将母液通过在硅胶上用庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1至1∶1的梯度层析提纯，产生约3g的标题化合物，为白色固体，MS346.2(M+H)+。
实施例AE
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸的制备
向3.0g6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯在30mL四氢呋喃中的溶液加入14mL的氢氧化锂在水中的1M溶液，并且将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物通过加入1M盐酸酸化。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥至恒定重量，产生2.36g的标题化合物，为白色固体，MS330.3(M-H)-。
实施例AF
5-(4-氯-苯基)-6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸的制备
通过在醚化步骤中将三氟乙醇用(S)-1，1，1-三氟-丙-2-醇代替，与实施例I至M类似地制备化合物。获得标题化合物，为米黄色泡沫，MS345.1(M-H)-。
实施例AG
(S)-甲基6-(4-氯苯基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-甲酸酯的制备
向5-溴-6-(4-氯苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.847g，2.59mmol，当量：1.00)在无水DMSO(8ml)中的溶液加入碳酸铯(1.54g，2.84mmol，当量：1.1)和(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇(324mg，233μl，2.84mmol，当量：1.1)并将反应混合物在室温搅拌3小时。使反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配，使相分离并且将有机相在MgSO4上干燥，蒸发并通过急骤色谱(硅胶，100g，庚烷中10％至50％EtOAc)提纯，产生标题化合物，为浅黄色油(0.724g，77.6％)，MS361.1(M+H)+。
实施例AH
(S)-6-(4-氯苯基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-甲酸
向(S)-甲基6-(4-氯苯基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-甲酸酯(0.72g，2.00mmol，当量：1.00)在四氢呋喃(7mL)中的悬浮物加入1MLiOH水溶液(2.59ml，2.59mmol，当量：1.3)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩以移除四氢呋喃并用水稀释；用1M盐酸酸化至pH2并用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO4干燥；过滤、蒸发并在高真空下干燥至恒定重量，产生标题化合物，为白色固体(0.70g，100％)，MS345.0(M-H)-。
实施例AI
C-(5-三氟甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基胺盐酸盐的制备
向1.89g(N-羟基甲脒基甲基)-氨基甲酸叔丁酯在20mL乙腈中的溶液加入7.746gHuenig碱和6.294g三氟乙酸酐(放热)并将混合物在室温搅拌2h。使反应混合物在10％柠檬酸与乙酸乙酯之间分配。使相分离并且将有机相用10％碳酸氢钠和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并蒸发。将残留物在高真空下干燥并且通过在硅胶上用庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1至1∶1的梯度层析提纯。将产物部分合并，并且浓缩，从而出现结晶。将固体通过过滤收集并且干燥至恒定重量，产生1.00g白色结晶。将这些溶解在3mL的4M盐酸在二烷中的溶液并且将混合物在环境温度搅拌18h。将所形成的固体通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并干燥至恒定重量，产生0.43g的标题化合物，为白色结晶，MS166.0(M-H)-。
实施例AJ
(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
向0.821gBoc-甘氨酸在8ml二氯甲烷中的溶液加入0.967g二环己基碳二亚胺，并将混合物在室温搅拌30分钟。向所得到的白色悬浮物加入0.60g2，2，2-三氟-N-羟基-乙脒在6ml二氯甲烷中的溶液(最初获得基本上澄清的溶液，并且在约5分钟之后白色沉淀形成)，并且将混合物在室温搅拌2h。将固体通过过滤移除并将母液通过在硅胶上用庚烷∶乙酸乙酯＝8∶2至乙酸乙酯的梯度层析提纯，产生0.66g白色结晶。将这些结晶0.57g在10ml甲苯中的混合物在迪安斯达克榻分水器下加热至回流5h。将溶剂蒸发并将残留物通过在硅胶上用庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1至1∶1的梯度层析提纯，产生0.29g的标题化合物，为无色油，MS266.2(M-H)-。
实施例AK
3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺盐酸盐的制备
向0.29g(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯在3ml乙酸乙酯中的溶液加入1.5ml的盐酸在二烷中的4M溶液，并将混合物在环境温度搅拌18h。将所得到的澄清溶液蒸发并且将残留物在乙酸乙酯下研磨。通过过滤收集固体并且在高真空下干燥至恒定重量，产生0.145g的标题化合物，为白色结晶，169.2(M+H)+。
实施例AL
5-氯-3-(4-氯-苯基)-2-氟-吡啶的制备
与实施例K类似地，通过在Suzuki步骤中将4-溴-6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪用3-溴-5-氯-2-氟吡啶代替，获得标题化合物，为白色固体，241(M+H)+。
实施例AM
5-氯-3-(4-氯-苯基)-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶的制备
向1.133g(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇在10ml无水DMF中的混合物加入397mg氢化钠(60％)，并将混合物在室温搅拌30分钟。将所得到的溶液在RT滴加至2.185g5-氯-3-(4-氯-苯基)-2-氟-吡啶在20ml无水DMF中的溶液。之后将反应混合物在室温搅拌2h。使所得到的浅黄色混合物在水与乙酸乙酯之间分配，使相分离。将有机相在MgSO4上干燥并且通过在硅胶上用庚烷至庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1的梯度层析提纯，产生2.330g(76.80％)的标题化合物，为无色液体，336.1(M+H)+。
实施例AN
(S)-甲基5-(4-氯苯基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)烟酸酯的制备
向2.42g5-氯-3-(4-氯-苯基)-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶在50mL甲醇中的溶液加入1.09g三乙胺和0.484gPdCl2.dppf.CH2Cl2。将该混合物在70巴一氧化碳的气氛下加热至150℃持续20h。将反应混合物冷却至室温。通过过滤移除固体并且将母液蒸发并通过在硅胶上使用庚烷至庚烷∶乙酸乙酯85∶15的梯度层析提纯，产生0.862g(33％)的标题化合物，为浅黄色油，359(M)。
实施例AO
(S)-5-(4-氯苯基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)烟酸的制备
向0.860g(S)-甲基5-(4-氯苯基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)烟酸酯在9mL四氢呋喃中的溶液加入3mL的氢氧化锂在水中的1M溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并且通过加入1M盐酸将残留物酸化直至pH＝2。加入乙酸乙酯并且使相分离。将有机相在MgSO4上干燥，并且移除溶剂，产生830mg(100％)的标题化合物，为淡黄色固体，MS344.1(M-H)-。
实施例AP
(S)-甲基4-(4-氯苯基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)嘧啶-2-甲酸酯的制备
通过将环丙烷甲醇用(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇代替，并将2-氯-4-(4-氯-苯基)-5-氟-嘧啶用2-氯-4-(4-氯-苯基)-5-氟-嘧啶代替，与实施例R和S类似地制备化合物。获得标题化合物，为白色固体，MS361.2(M+H)+。
实施例AQ
(S)-4-(4-氯苯基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)嘧啶-2-甲酸的制备
通过将(S)-甲基5-(4-氯苯基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)烟酸酯用(S)-甲基4-(4-氯苯基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)嘧啶-2-甲酸酯代替，与实施例AO类似地获得标题化合物，为白色固体，MS345.0(M-H)-。
实施例AR
(S)-4-(4-氯苯基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸的制备
通过在Suzuki偶联中将3-溴-5-氯-2-氟吡啶用2-氯-5-氟-4-碘吡啶代替，与实施例AL至AO类似地获得标题化合物，为白色固体，MS344.1(M-H)-。
实施例AS
2-(4-氯-苯基)-3-氟-吡啶的制备
18.60g2-氯-3-氟吡啶、23.25g4-氯苯基硼酸和2.30g1，1’双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)、22.50g碳酸钠在甲苯∶二甲基甲酰胺∶水190∶20∶40中的溶液，并将混合物在90℃搅拌5小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。使相分离并将有机相用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并蒸发。将残留物通过在硅胶上用庚烷至庚烷∶乙酸乙酯1∶1的梯度层析提纯。收集产物部分并蒸发。将残留物在醚中结晶，产生19.30g(65.73％)的标题化合物，为米黄色固体，MS208.1(M+H)+。
实施例AT
2-(4-氯-苯基)-3-环丙基甲氧基-吡啶的制备
向16.20g环丙烷甲醇在150ml无水DMSO中的混合物加入11g氢化钠(55％)，并且将混合物在室温搅拌30分钟。将含有在50mL无水DMSO中的37.30g2-(4-氯-苯基)-3-氟-吡啶的溶液逐滴加入。之后将反应混合物在室温搅拌3h。使所得到的悬浮物在水与二氯甲烷之间分配，使相分离。将有机相用盐水洗涤；之后在MgSO4上干燥并通过在硅胶上用庚烷至庚烷∶乙基乙酸酯＝2∶1的梯度层析提纯，产生34.95g(74.90％)的标题化合物，为黄色油，MS260.1(M+H)+。
实施例AU
2-(4-氯-苯基)-3-环丙基甲氧基-吡啶1-氧化物的制备
向5g2-(4-氯-苯基)-3-环丙基甲氧基-吡啶在15mL乙酸中的溶液加入3mL过氧化氢(30％，在水中)。之后将反应混合物在70℃搅拌15h。将反应混合物用水稀释并用碳酸钠猝灭。将混合物用二氯甲烷洗涤。将有机相用水洗涤；之后在MgSO4上干燥并通过在硅胶上用乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇4∶1的梯度层析提纯，产生3.46g(65.19％)的标题化合物，为白色固体，MS276.1(M+H)+。
实施例AV
6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-腈的制备
向25g2-(4-氯-苯基)-3-环丙基甲氧基-吡啶1-氧化物在500mL乙腈中的溶液加入9.23g三乙胺和10.73g二甲基氨基甲酰氯。在室温5分钟之后，加入27.88g三甲基硅烷基氰化物。将反应混合物在90℃搅拌15h。使反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配；之后萃取。将有机相用盐水洗涤；之后在MgSO4上干燥并通过在硅胶上用庚烷至庚烷∶乙酸乙酯2∶1的梯度层析提纯，产生15.30g(59.26％)的标题化合物，为淡黄色固体，MS285.1(M+H)+。
实施例AW
6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸的制备
将8.27g乙酰氯在0℃滴加至120mL乙醇。在5分钟之后，在0℃加入6g6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-腈。将反应混合物在90℃搅拌20h。使反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配；之后萃取。将有机相用盐水洗涤；之后在MgSO4上干燥。将粗产物在室温在四氢呋喃∶水45∶20中搅拌。加入1.77g氢氧化锂。将反应混合物在80℃搅拌7小时。将反应混合物加入乙酸上并用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤；之后在MgSO4上干燥并通过在硅胶上用庚烷至庚烷∶乙酸乙酯2∶1的梯度层析提纯，产生4.50g(70.31％)的标题化合物，为淡黄色固体，MS304.1(M+H)+。
实施例AX
5-(叔丁基二甲基硅氧基)-1，1，1-三氟戊-3-炔-2-酮的制备
在干冰丙酮冷却下向50mL的n-BuLi(0.080mol，1当量)在己烷中的1.6M溶液滴加叔丁基二甲基(丙-2-炔基氧基)硅烷(13.57g；0.080mol；1当量)。在加入之后，将干冰丙酮浴替换为冰丙酮浴。当混合物变得难以搅拌时，加入甲苯(25mL)。混合物变得清澈并在-10℃搅拌15分钟。在干冰丙酮浴(约＜-40℃)冷却下，向所得到的浅黄色溶液加入2，2，2-三氟乙酸乙酯(11.3g；0.080mol；1当量)。在加入之后，将干冰丙酮浴替换为冰丙酮浴，并且将混合物在解冻至室温下搅拌18h。将反应混合物倒在混合有10％柠檬酸水溶液的冰上。使相分离并且将有机相用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并且通过在约350g硅胶上使用庚烷∶二氯甲烷＝1∶1作为洗脱剂进行过滤而提纯。将产物部分(二氯甲烷∶庚烷1∶1；r.f.：0.3KMnO4着色)集中并蒸发以产生标题化合物，为橙黄色油(16.0g，75.4％Th)，MS266.277(M°)+。
实施例AY
(3-(三氟甲基)异唑-5-基)甲醇的制备
向羟基胺盐酸盐(0.694g0.010mol，1当量)和0.02g氢氧化钠在25mL甲醇中的溶液加入5-(叔丁基二甲基硅氧基)-1，1，1-三氟戊-3-炔-2-酮(2.66g0.010mol，1当量)，并且将混合物加热至回流3h。将反应混合物用乙酸乙酯萃取并通过在硅胶(50g)上使用庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1至1∶1的梯度层析提纯，产生0.524g的标题化合物，为无色油，MS167(M°)+。
实施例AZ
5-(溴甲基)-3-(三氟甲基)异唑的制备
向(3-(三氟甲基)异唑-5-基)甲醇(2.5g，15mmol)在二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液逐滴加入三溴膦(4.64g17.1mmol，1.15当量)，并将混合物在0℃搅拌15分钟并在环境温度搅拌2h。使反应混合物在10％碳酸氢钠与二氯甲烷之间分配。使相分离，将有机相用水洗涤并在用二氯甲烷洗脱下通过二氧化硅塞。收集UV活性产物部分并蒸发以产生标题化合物，为无色油(2.04g59.3％)，MS229和231(M°)+。
实施例BA
(3-(三氟甲基)异唑-5-基)甲胺盐酸盐的制备
向亚氨基二碳酸二叔丁酯在二甲亚砜中的溶液加入55％在油中的氢化钠(0.30g，7.5mmol，1.1当量)，并且将混合物在环境温度搅拌30分钟。向所得到的白色悬浮物逐滴加入5-(溴甲基)-3-(三氟甲基)异唑(1.5g，6.52mmol，1当量)。观察到温和放热反应。将所得到的暗紫色悬浮物在环境条件搅拌2h。使反应混合物在水与庚烷之间分配(反应混合物变亮为浅黄色)。使相分离并且将有机相通过在硅胶上用庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1层析提纯，产生无色油(1.90g)，将其置于在二烷(10mL)中的4M盐酸中，并且在环境温度搅拌18h。通过过滤收集所得到的沉淀物，用二烷洗涤并在高真空下干燥至恒定重量，产生标题化合物，为白色结晶(0.96g72.6％Th)，MS165(M°)+。
实施例BB
5-三氟甲基-异唑-3-甲酸乙酯的制备
向11.44g乙基5，5，5-三氟-2，4-二氧代戊酸酯丁酯在75ml乙醇中的溶液加入11.2g羟基胺盐酸盐，并将混合物在回流搅拌2h。将反应混合物蒸发并用100mL乙酸乙酯和50mL水萃取。将水层用100mL乙酸乙酯反萃取。将有机层用水(2x50mL)洗涤。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，滤出，并且在真空中浓缩。将残留物溶解在75mL甲苯中。加入200μL吡啶和7.9ml亚硫酰氯并且将混合物在回流搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩并用50ml冰水和100ml乙酸乙酯萃取。将水层用100ml乙酸乙酯反萃取。将有机层用冰水(2x50ml)洗涤。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，滤出并且在真空中浓缩。将粗材料通过急骤色谱在500gSiO2-柱上用乙酸乙酯/庚烷1∶1作为洗脱剂提纯，产生7.5g的标题化合物，为棕色油。MS(ESI)：208(M-H)+
实施例BC
(5-三氟甲基-异唑-3-基)-甲醇的制备
向7.5g5-三氟甲基-异唑-3-甲酸乙酯在85mL乙醇中的溶液在RT逐份加入3.66g氢化钠。将反应混合物在RT搅拌16h。通过在冰浴冷却下滴加，滴加100mL1MHCl。将反应混合物用250mL二乙醚和200mL饱和NaCl溶液/水混合物1∶1萃取。将水层用二乙醚(2x100mL)反萃取。将有机层用饱和NaCl溶液/水混合物1∶1(2x200mL)洗涤。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，滤出并且在真空中浓缩以产生5.8g的标题化合物，为棕色油。MS(EI)：167(M+H)+。
实施例BD
甲磺酸5-(三氟甲基)异唑-3-基)甲酯的制备
向5.8g(5-三氟甲基-异唑-3-基)-甲醇在250mLCH2Cl2中的溶液加入12.1mL三乙胺。在0-5℃逐滴加入甲磺酰氯。在该温度将混合物搅拌30分钟。在该温度加入50mL水。将混合物用50mL饱和NaCl溶液萃取。将水层用CH2Cl2(2x100mL)反萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，滤出并在真空中浓缩，产生9.2g的标题化合物，为棕色油。
实施例BE
3-(叠氮基甲基)-5-(三氟甲基)异唑的制备
向8.7g甲磺酸(5-(三氟甲基)异唑-3-基)甲酯在87mLDMF中的溶液加入9.23g叠氮化钠。将反应混合物在RT搅拌3h。在冷却下加入80mL水。将混合物用二乙醚(3x100mL)萃取，并将有机层用水(3x100mL)洗涤，并且之后用饱和NaCl溶液(1x100mL)洗涤。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，滤出并且在真空中浓缩，产生6.26g的标题化合物，为棕色油。
实施例BF
5-三氟甲基-异唑-3-甲胺的制备
向6.26g3-(叠氮基甲基)-5-(三氟甲基)异唑在100mL2-丙醇中的溶液加入9.08mL三乙胺和330μL1，3-丙二硫醇。逐份加入2.45g氢化钠并且在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩。将残留物小心地倒至180mL10％乙酸中，并用二乙醚/庚烷混合物1.1(3x50mL)洗涤。将水层用浓NaOH碱化至pH＝12(50mL)，用NaCl饱和并用CH2Cl2(3x250mL)萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，滤出并且在真空中浓缩，产生3.4g的标题化合物，为黄色油；LC-MS(UV峰面积/ESI)97.6％，167.043(M+H)+。
实施例BG
5-三氟甲基-异唑-3-甲胺盐酸盐的制备
向(5-(三氟甲基)异唑-3-基)甲胺在25ml乙醇中的溶液在冷却下在10分钟的期间内加入5.12mL二烷中的4M-HCl溶液。将冰浴移除并且逐滴加入25ml二乙醚。沉淀。滤出并用二乙醚83x5mL洗涤。在真空中在40℃干燥，产生2.65g的标题化合物，为白色固体。MS(EI)：166(M+H)+
实施例BH
如下制备原材料2-环丙基-唑-4-甲胺。
将环丙烷甲酸酰胺(5.0g，58.74mmol)和1，3-二氯-丙-2-酮(14.92g，117.49mmol)的混合物在110℃加热4h。将混合物冷却至室温并且加入水(75mL)，并将混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将有机层在无水硫酸钠上干燥，并且在真空中蒸发，得到粗残留物。在经由柱层析(100-200硅胶，用己烷中的2％EtOAc洗脱)提纯之后，获得4g的4-氯甲基-2-环丙基-唑，为暗棕色液体，158.0(M+H)+。但它含有杂质。按原样使用该化合物用于下一个步骤。
向4-氯甲基-2-环丙基-唑(4.0g，25.38mmol)在无水DMF(30mL)中的搅拌下的溶液，在室温加入邻苯二甲酰亚胺的钾盐(4.7g，25.38mmol)。将所得到的混合物在室温搅拌24h并且通过TLC监控。在反应完成之后，加入水(200mL)并且将粗产物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并且在减压下浓缩以获得粗残留物，将其经由柱层析(100-200硅胶，用己烷中的20％EtOAc洗脱)提纯。获得3.5g的2-(2-环丙基-唑-4-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮，为白色固体，269.2(M+H)+，其含有邻苯二甲酰亚胺。按原样使用该化合物用于下一个步骤。
向2-(2-环丙基-唑-4-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(2.0g，7.45mmol)在EtOH(40mL)中的悬浮物在室温加入肼单水合物(0.435mL，8.94mmol)。将所得到的混合物加热至回流5h并且通过TLC监控。在完成之后，允许反应混合物返回至室温并且将沉淀固体滤出，并用乙醇(20mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到粗残留物，将其通过在去活的二氧化硅上柱层析(己烷中的5％三乙胺，用DCM中的3％MeOH洗脱)提纯。获得标题化合物(3.5g，41.6％产率)，为棕色粘性液体，139.2(M+H)+。
实施例BI
5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸甲酯的制备
将5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸甲酯(CAN1211589-51-3；4.0g；12.7mmol)和4-氯-3-甲基苯基硼酸(CAN161950-10-3；3.26g，19.1mmol)在DMSO(100mL)中合并以给出白色悬浮物。向该悬浮物加入水(10mL)中的Na2CO3(4.05g，38.2mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(1.04g，1.27mmol)。将反应混合物加热至80℃，并搅拌2.5h，冷却并倒入至200mL乙酸乙酯∶庚烷(1∶1)中，并用H2O(3x100mL)和盐水(1x150ml)萃取。将水层用EtOAc∶庚烷(1∶1)(1x200mL)萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将粗材料通过急骤色谱(硅胶，70g，庚烷中的0％至100％乙酸乙酯)提纯，产生4.86g(90％)的标题化合物，为浅红色固体；MS(EI)：360.1(M+H)+。
实施例BJ
5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸的制备
将5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸甲酯(实施例BI；4.8g，13.3mmol)和LiOH(0.96g，40.0mmol)与THF(70mL)、水(14mL)和甲醇(7mL)合并，以给出黄色悬浮物。将反应混合物在室温搅拌22h，加入15mL水并且将反应混合物加热至45℃并搅拌3h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入至150mL的具有冰的1MHCl中(pH＝1)并且用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗材料通过急骤色谱(硅胶，70g，庚烷中0％至100％EtOAc)提纯，给出3.8g(82％)的标题化合物，为白色结晶固体；MS(ESI)：346.1(M+H)+。
实施例BK
(6-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇的制备
使用[4-碘-6-氯-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-甲醇(实施例A)和B-(3-氯-4-甲基苯基)-硼酸(CAN175883-63-3)作为原材料，与实施例B类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，366.0269(M+H)+。
实施例BL
(4-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇的制备
使用(6-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇(实施例BK)作为原材料，与实施例C类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)98.8％，332.0660(M+H)+。
实施例BM
4-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸的制备
使用(4-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇(实施例BL)作为原材料，与实施例D类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，346.0447(M+H)+。
实施例BN
4-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸的制备
使用[4-碘-6-氯-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-甲醇(实施例A)和B-(4-氯-3-甲基苯基)-硼酸(CAN161950-10-3)作为原材料，与实施例B至D类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，346.0454(M+H)+。
实施例BO
4-(3，4-二甲基苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸的制备
使用[4-碘-6-氯-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-甲醇(实施例A)和B-(3，4-二甲基苯基)-硼酸(CAN55499-43-9)作为原材料，与实施例B至D类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，326.1004(M+H)+。
实施例BP
5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1211586-75-2)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)97％，448.9532(M-H)-。
实施例BQ
5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸的制备
将5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1211586-75-2；1.5g；5.0mmol)溶解在甲苯(35mL)DMF(2mL)中。向该溶液加入1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(204mg，250μmol)，之后加入3-氯-4-氟苯基硼酸(CAN144432-85-9；959mg，5.5mmol)和2M-Na2CO3(20.0ml，40.0mmol)。将反应混合物加热至90℃并且搅拌4h，冷却并倒入至100mL冰水中，用45mL2N-HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。粗材料从庚烷∶乙酸乙酯(5∶1)结晶，产生1.1g(63％)的标题化合物，为浅灰色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)：97％，348.0066(M-H)-。
实施例BR
5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸的制备
使用5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1211586-75-2)和B-(4-氯-3-氟苯基)-硼酸(CAN137504-86-0)作为原材料，与实施例BQ类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)96％，348.0058(M-H)-。
实施例BS
5-(4-乙基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸的制备
使用5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1211586-75-2)和B-(4-乙苯基)-硼酸，(CAN63139-21-9)作为原材料，与实施例BQ类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)95.8％，324.0859(M-H)-。
实施例BT
5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸的制备
使用5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸甲酯(CAN1211589-51-3)和B-(4-氯-2-氟苯基)-硼酸(CAN160591-91-3)作为原材料，与实施例BI至BJ类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)98.8％，348.0061(M-H)-。
实施例BU
5-(4-氰基-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸的制备
使用5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1211586-75-2)和B-(4-氰基苯基)-硼酸(CAN126747-14-6)作为原材料，与实施例BQ类似地合成标题化合物；MS(ESI)：321.2(M-H)。
实施例BV
2-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮的制备
向0℃的2-(1H-吡唑-3-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(CAN95533-75-8；3.66g，16.1mmol)在DMF(80mL)中的无色溶液在15分钟内加入4份氢化钠(1.29g，32.2mmol)。在升温至室温之后，将混合物搅拌30分钟，并且将在DMF(20mL)中的环丙基甲基溴(21.7g，15.6mL，161mmol)在30分钟内加入。将混合物在室温搅拌22h，倒入至乙酸乙酯(200mL)中，并用水(3x100mL)萃取。将水相用乙酸乙酯(200mL)洗涤，将有机相合并，用MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗材料通过急骤色谱(硅胶，80g，庚烷中的0％至100％EtOAc)提纯，并且最终通过制备型HPLC以给出1.63g(36％)的标题化合物，为白色固体；MS(EI)：282.2(M+H)+。
实施例BW
(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲胺的制备
向2-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(实施例BV；400mg，1.42mmol)在THF(10mL)和乙醇(5mL)中的无色溶液加入肼水合物(0.62g，0.60mL，12.3mmol)。将白色悬浮物在室温搅拌20h，用叔丁基甲基醚(50mL)稀释并且将邻苯二甲酰肼通过过滤移除。将滤液在真空中浓缩并且将粗材料通过急骤色谱(氨基相，12g，庚烷中的0％至100％乙酸乙酯)提纯，产生197mg(92％)的标题化合物，为浅黄色油；MS(EI)：152.1(M+H)+。
实施例BX
5-(3，4-二氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸的制备
使用5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1211586-75-2)和B-(3，4-二氟苯基)-硼酸(CAN168267-41-2)作为原材料，与实施例BQ类似地合成标题化合物。
实施例BY
5-溴-6-环丁氧基烟酸的制备
将5-溴-6-氯烟酸(CAN29241-62-1，2.0g，8.46mmol)溶解在DMSO(20.0mL)中。将环丁醇(793mg，857μL，11.0mmol)和氢氧化钾粉末(1.42g，25.4mmol)加入，并且将混合物在室温搅拌过夜。加入水(20mL)并且将混合物(在冰水浴冷却下)用在水中的37％HCL酸化(pH＝2)。将悬浮物过滤，用水洗涤并将固体干燥，产生1.88g(82％)的标题化合物，为白色固体；MS(ESI)：270.2(M-H)-。
实施例BZ
6-环丁氧基-5-(3，4-二氟苯基)烟酸的制备
使用6-环丁氧基-5-(3，4-二氟苯基)烟酸(实施例BY)和B-(3，4-二氟苯基)-硼酸(CAN168267-41-2)作为原材料，与实施例BQ类似地合成标题化合物；MS(ESI)：304.2(M-H)-。
实施例CA
5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基烟酸的制备
使用5-溴-6-环丁氧基-5-烟酸(实施例BY)和B-(4-氯苯基)-硼酸(CAN1679-18-1)作为原材料，与实施例BQ类似地合成标题化合物；MS(ESI)：302.2(M-H)-。
实施例CB
5-(4-氯-3-氟苯基)-6-环丁氧基烟酸的制备
使用5-溴-6-环丁氧基-5-烟酸(实施例BY)和B-(4-氯-3-氟苯基)-硼酸(CAN137504-86-0)作为原材料，与实施例BQ类似地合成标题化合物；MS(ESI)：320.2(M-H)-。
实施例CC
5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-环丁氧基烟酸的制备
使用5-溴-6-环丁氧基-烟酸(实施例BY)和B-(4-氯-3-甲基苯基)-硼酸(CAN161950-10-3)作为原材料，与实施例BQ类似地合成标题化合物；MS(ESI)：316.2(M-H)-。
实施例CD
6-(环丙基甲氧基)-5-(3，4-二氟苯基)烟酸的制备
使用5-溴-6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶甲酸(CAN912454-38-7)和B-(3，4-二氟苯基)-硼酸，(CAN168267-41-2)作为原材料，与实施例BQ类似地合成标题化合物；MS(ESI)：304.2(M-H)-。
实施例CE
5-(3，4-二氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)烟酸的制备
使用5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN912454-34-3)和B-(3，4-二氟苯基)-硼酸(CAN168267-41-2)作为原材料，与实施例BQ类似地合成标题化合物；MS(ESI)：308.3(M-H)-。
实施例CF
5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)烟酸的制备
使用5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN912454-34-3)和B-(4-氯-3-氟苯基)-硼酸(CAN137504-86-0)作为原材料，与实施例BQ类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，324.0456(M-H)-。
实施例CG
5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)烟酸的制备
使用5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN912454-34-3)和B-(4-氯-3-甲基苯基)-硼酸(CAN161950-10-3)作为原材料，与实施例BQ类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)94％，322.0842(M+H)+。
实施例CH
5-苯并[1，2，5]二唑-5-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸的制备
使用5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1211586-75-2)和B-2，1，3-苯并二唑1-5-基-硼酸，(CAN426268-09-9)作为原材料，与实施例BQ类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)48％，338.0(M-H)-。
实施例CI
5-(4-氯苯基)-6-(2-羟基乙氧基)烟酸的制备
向乙烷-1，2-二醇(301mg，270μl，4.84mmol)在无水DMF(6mL)中的溶液加入氢化钠(232mg，4.84mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌15分钟。将所得到的溶液缓慢地加入至6-氯-5-(4-氯苯基)-3-吡啶甲酸(CAN1012792-56-1；0.590g，2.2mmol)在无水DMF(6mL)中的溶液，并在80℃搅拌4h。在室温加入更多的氢化钠(106mg，2.2mmol)，并且在80℃开始搅拌另外2h。加入水并将DMF蒸发。将残留物溶解在水中；用3MHCl酸化至pH3。将悬浮物过滤；将滤饼用水洗涤并在高真空下干燥。将粗材料通过急骤色谱(ReproFlashAcidosil-S，50g，庚烷中的50％至100％乙酸乙酯)提纯，给出0.27g(41％)的标题化合物，为白色固体；MS(ESI)：292.1(M-H)-。
实施例CJ
(R)-5-(4-氯苯基)-6-(四氢呋喃-3-基氧基)烟酸的制备
使用6-氯-5-(4-氯苯基)-3-吡啶甲酸(CAN1012792-56-1)和(3R)-四氢-3-呋喃醇(CAN86087-24-3)作为原材料，与实施例CI类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)88.1％，318.1(M-H)-。
实施例CK
5-(4-氯-苯基)-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-烟酸的制备
使用6-氯-5-(4-氯苯基)-3-吡啶甲酸(CAN1012792-56-1)和四氢-3-呋喃甲醇(CAN15833-61-1)作为原材料，与实施例CI类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)91.6％，334.0833(M+H)+。
实施例1
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-甲氧基-异唑-5-基甲基)-酰胺的制备
将4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(100mg，0.3mmol，实施例D)溶解在二甲基甲酰胺(4mL)中。向该搅拌下的溶液在氩下按顺序加入四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(107mg，0.3mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.26mL，1.5mmol)和3-甲氧基-5-异唑甲胺盐酸盐(55mg，0.3mmol)。将混合物在室温振动16h，将溶剂在真空中移除(45℃)并且将残留物用二氯甲烷(5mL)和2NNaOH(1.5mL)煮解5分钟。将混合物吸附至10gChemElut(Varian)上并用二氯甲烷(70mL)洗脱。将溶剂蒸发并且将棕色油状残留物(160mg)通过在二氧化硅上用乙酸乙酯/正庚烷进行梯度色谱提纯以给出标题化合物，为白色固体(122mg，92％)，LC-MS(UV峰面积/ESI)93％，442.0769(M+H)+。
实施例2
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-异丙基-异唑-5-基甲基)-酰胺的制备
使用4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例D)和3-(1-甲基乙基)-5-异唑甲胺作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，454.1134(M+H)+。
实施例3
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-乙基-异唑-5-基甲基)-酰胺的制备
使用4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例D)和3-乙基-5-异唑甲胺作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，440.0985(M+H)+。
实施例4
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-丙基-1H-吡唑-3-基甲基)-酰胺的制备
使用4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例D)和1-丙基-1H-吡唑-3-甲胺(CAS注册号1006333-47-6)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，453.1306(M+H)+。
实施例5
5-(4-氯-苯基)-N-(3-甲氧基-异唑-5-基甲基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺的制备
使用5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAS注册号1018782-82-5)和3-甲氧基-5-异唑甲胺盐酸盐作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，442.079(M+H)+。
实施例6
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2-异丙基-噻唑-4-基甲基)-酰胺的制备
使用4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例D)和2-(1-甲基乙基)-4-噻唑-甲胺作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)80％，470.902(M+H)+。
实施例7
5-(4-氯-苯基)-N-(2-乙基-噻唑-4-基甲基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺的制备
使用5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAS注册号1018782-82-5)和2-乙基-4-噻唑甲胺作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)98％，456.074(M+H)+。
实施例8
5-(4-氯-苯基)-N-(2-异丙基-噻唑-4-基甲基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺的制备
使用5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAS注册号1018782-82-5)和2-(1-甲基乙基)-4-噻唑甲胺作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积/ESI)98％，470.090(M+H)+。
实施例9
5-(4-氯-苯基)-N-(2-丙基-噻唑-4-基甲基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺的制备
使用5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酸(CAS注册号1018782-82-5)和2-丙基-4-噻唑甲胺作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积/ESI)99％，470.090(M+H)+。
实施例10
5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-N-(2-乙基-噻唑-4-基甲基)-烟酰胺的制备
使用5-(4-氯苯基)-6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶甲酸(CAS注册号1018782-76-7)和2-乙基-4-噻唑甲胺作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积/ESI)99％，428.119(M+H)+。
实施例11
5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-N-(2-丙基-噻唑-4-基甲基)-烟酰胺的制备
使用5-(4-氯苯基)-6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶甲酸(CAS注册号1018782-76-7)和2-丙基-4-噻唑甲胺作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积/ESI)99％，442.134(M+H)+。
实施例12
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-N-(5-三氟甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸(CAS注册号1018782-82-5)和C-(5-三氟甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基胺盐酸盐(实施例AI)，与实施例1类似地合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积/ESI)93％，479.035(M-H)-。
实施例13
4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸(5-环丙基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-酰胺的制备
使用4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸(实施例T)和[(5-环丙基-1，2，4-二唑-3-基)甲基]胺(CAS注册号1082420-52-7)，与实施例1类似地合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，426.132(M+H)+。
实施例14
5-(4-氯-苯基)-N-(1-丙基-1H-吡唑-3-基甲基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸(CAS注册号1018782-82-5)和1-丙基-1H-吡唑-3-甲胺(CAS注册号1006333-47-6)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积/ESI)96％，453，29(M+H)+。
实施例15
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-N-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸(CAS注册号1018782-82-5)和C-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-甲基胺盐酸盐(CAS注册号944905-93-5；实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，479.0355(M+H)+。
实施例16
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-甲酸(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺的制备
使用4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-甲酸(实施例W)和C-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-甲基胺盐酸盐(CAS注册号944905-93-5；实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，482.0446(M+H)+。
实施例17
4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺的制备
使用4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸(实施例T)和(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)甲胺(CAS注册号428507-31-7)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，426.1324(M+H)+。
实施例18
4-(4-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)吡啶酰胺的制备
使用4-(4-氯-苯基)-5-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例H)和C-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-甲基胺盐酸盐(CAS注册号944905-93-5；实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，453.0924(M+H)+。
实施例19
4-(4-氯苯基)-N-((5-甲基异唑-3-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)吡啶酰胺的制备
使用4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例D)和5-甲基-3-异唑甲胺(CAS注册号154016-48-5)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，426.0822(M+H)+。
实施例20
5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-哒嗪-3-甲酸(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-哒嗪-3-甲酸(实施例P)和C-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-甲基胺盐酸盐(CAS注册号944905-93-5；实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，454.0888(M+H)+。
实施例21
4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺的制备
使用4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸(实施例T)和C-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-甲基胺盐酸盐(CAS注册号944905-93-5；实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，454.0901(M+H)+。
实施例22
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺的制备
使用6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例AF)和C-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-甲基胺盐酸盐(CAS注册号944905-93-5；实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，479.0355(M-H)-。
实施例23
5-(4-氯苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(实施例M)和3-甲氧基-5-异唑-甲胺盐酸盐作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物，443.1(M+H)+。
实施例24
(S)-5-(4-氯苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(实施例AG)和3-甲氧基-5-异唑-甲胺盐酸盐作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物，457.1(M+H)+。
实施例25
4-(3，4-二氯苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
使用4-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-甲酸(实施例AA)和3-甲氧基-5-异唑甲胺盐酸盐作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物，477.0(M+H)+。
实施例26
N-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸(CAS注册号1018782-82-5)和[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]胺(CAS注册号1017785-44-2)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，458.0604(M+H)+。
实施例27
4-(4-氯苯基)-N-((5-异丙基异唑-3-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺的制备
使用4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例D)和5-(1-甲基乙基)-3-异唑甲胺(CAS注册号154016-49-6)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)98.5％，454.1122(M+H)+。
实施例28
4-(4-氯苯基)-N-((5-环丙基异唑-3-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺的制备
使用4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例D)和5-环丙基-3-异唑甲胺(CAS注册号1060817-49-3)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)98.6％，452.0979(M+H)+。
实施例29
(S)-6-(4-氯苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
使用(S)-6-(4-氯苯基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-甲酸(实施例AG)和3-甲氧基-5-异唑甲胺盐酸盐作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物，455.1(M+H)+。
实施例30
5-(4-氯-苯基)-N-(5-环丙基-异唑-3-基甲基)-6-环丙基-甲氧基-烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-烟酸(CAS注册号1018782-76-7)和5-氨基甲基-3环丙基异唑(CAS注册号851434-73-6)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物，424.1(M+H)+。
实施例31
5-(4-氯苯基)-N-((5-异丙基异唑-3-基)甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸(CAS注册号1018782-82-5)和5-(1-甲基乙基)-3-异唑甲胺(CAS注册号154016-49-6)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物，454.1(M+H)+。
实施例32
5-(4-氯苯基)-6-(环丙基甲氧基)-N-((5-异丙基异唑-3-基)甲基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-烟酸(CAS注册号1018782-76-7)和5-(1-甲基乙基)-3-异唑甲胺(CAS注册号154016-49-6)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物，426.2(M+H)+。
实施例33
4-(4-氯苯基)-N-((3-环丙基异唑-5-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺的制备
使用4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例D)和3-环丙基-5-异唑甲胺(CAS注册号851434-73-6)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)97.6％，452.0973(M+H)+。
实施例34
(S)-5-(4-氯苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)烟酰胺的制备
使用(S)-5-(4-氯苯基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)烟酸(实施例AO)和3-甲氧基-5-异唑甲胺盐酸盐作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物。MS：456.1(M+H)+。
实施例35
(S)-4-(4-氯苯基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
使用(S)-4-(4-氯苯基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)嘧啶-2-甲酸(实施例AQ)和C-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-甲基胺盐酸盐(CAN944905-93-5；实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物。MS：496.1(M+H)+。
实施例36
(S)-6-(4-氯苯基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
使用(S)-6-(4-氯苯基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-甲酸(实施例AG)和C-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-甲基胺盐酸盐(CAN944905-93-5；实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物。MS：494.0(M-H)-。
实施例37
(S)-4-(4-氯苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺的制备
使用(S)-4-(4-氯苯基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸(实施例AR)和3-甲氧基-5-异唑甲胺盐酸盐作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物。MS：456.1(M+H)+。
实施例38
(S)-5-(4-氯苯基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)烟酰胺的制备
使用(S)-5-(4-氯苯基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)烟酸(实施例AO)和C-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-甲基胺盐酸盐(CAS注册号944905-93-5；实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；MS：493.1(M-H)-。
实施例39
4-(4-氯苯基)-N-((5-异丙基-1，2，4-二唑-3-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺的制备
使用4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例D)和5-(1-甲基乙基)-1，2，4-二唑-3-甲胺，(CAN936940-30-6)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，455.1092(M+H)+。
实施例40
4-(4-氯苯基)-N-((3-异丙基-1，2，4-二唑-5-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺的制备
使用4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例D)和3-(1-甲基乙基)-1，2，4-二唑-5-甲胺(CAN936940-67-9)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积/ESI)97.2％，455.1099(M+H)+。
实施例41
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(5-环丙基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-酰胺的制备
向5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(实施例M，100mg，0.300mmol)在二甲基甲酰胺(4mL，干燥的)中的搅拌下的溶液，在室温加入4-甲基吗啉(CAS号109-02-4，0.09ml，0.901mmol)、HBTU(CAS号94790-37-1，171mg，0.450mmol)、5-环丙基-[1，2，4]二唑-3-甲胺盐酸盐(Chembridge，MFCD09864586，52mg，0.300mmol)并且将该混合物在室温搅拌12h。将挥发物在减压下移除并将残留物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用NaHCO3水溶液、盐水洗涤并浓缩以给出粗残留物，将粗残留物通过柱层析(100-200硅胶，用乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯。获得标题化合物(91mg，66.0％产率)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)96.8％，454.6(M+H)+。
实施例42
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(5-异丙基-异唑-3-基甲基)-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(实施例M)和5-(1-甲基乙基)-3-异唑甲胺(CAS注册号154016-49-6)作为原材料，与实施例41类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)99.1％，455.2(M+H)+。
实施例43
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(3-异丙基-异唑-5-基甲基)-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(实施例M)和3-(1-甲基乙基)-5-异唑甲胺(CAN.543713-30-0)作为原材料，与实施例41类似地合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积/ESI)100.0％，455.2(M+H)+。
实施例44
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-甲酸(3-异丙基-异唑-5-基甲基)-酰胺的制备
使用4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-甲酸(实施例W)和3-(1-甲基乙基)-5-异唑甲胺(CAN543713-30-0)作为原材料，与实施例41类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)98.43％，455.0(M+H)+。
实施例45
4-(4-氯苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((5-(三氟甲基)异唑-3-基)甲基)吡啶酰胺的制备
使用4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例D)和5-三氟甲基-异唑-3-甲胺盐酸盐(实施例BG)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，480.0532(M+H)+。
实施例46
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(实施例M)和C-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-甲基胺盐酸盐(CAS注册号944905-93-5；实施例AK)作为原材料，与实施例41类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100.0％，482.0(M+H)+。
实施例47
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-环丙基-异唑-5-基甲基)-酰胺的制备
使用6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例AF)和3-环丙基-5-异唑甲胺(CAN851434-73-6)作为原材料，与实施例41类似地合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积/ESI)99.6％，452.2(M+H)+。
实施例48
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(实施例M)和3-环丙基-1，2，4-二唑-5-甲胺(CAS注册号428507-31-7)作为原材料，与实施例41类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)97.6％，454.2(M+H)+。
实施例49
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(3-环丙基-异唑-5-基甲基)-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(实施例M)和3-环丙基-5-异唑甲胺(CAN851434-73-6)作为原材料，与实施例41类似地合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积/ESI)92.9％，453.2(M+H)+。
实施例50
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-N-(5-三氟甲基-异唑-3-基甲基)-烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸(CAN1018782-82-5)和5-三氟甲基-异唑-3-甲胺盐酸盐(实施例BF)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；MS：478.0(M+H)+。
实施例51
5-(4-氯苯基)-6-环丙基甲氧基-N-(5-异丙基-[1，2，4]二唑-3-基)甲基)-烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1018782-76-7)和5-(1-甲基乙基)-1，2，4-二唑-3-甲胺(CAN936940-30-6)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS472.2(M+H)+。
实施例52
6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-异丙基-噻唑-4-基甲基)-酰胺的制备
使用6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例AW)和2-(1-甲基乙基)-4-噻唑-甲胺二盐酸盐(CAN1171981-10-4)作为原材料，与实施例41类似地合成标题化合物，LC-MS(峰面积/EIC)97.9％，442.0(M+H)+。
实施例53
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(5-异丙基-异唑-3-基甲基)-酰胺的制备
使用6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例AF)和5-(1-甲基乙基)-3-异唑甲胺(CAN154016-49-6)作为原材料，与实施例41类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)97.1％，454.6(M+H)+。
实施例54
N-((2-叔丁基噻唑-4-基)甲基)-4-(4-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)吡啶酰胺的制备
使用4-(4-氯-苯基)-5-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例H)和2-(1，1-二甲基乙基)-4-噻唑甲胺(CAN937656-81-0)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，456.1491(M+H)+。
实施例55
6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(5-异丙基-异唑-3-基甲基)-酰胺的制备
使用6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例AW)和5-(1-甲基乙基)-3-异唑甲胺(CAN154016-49-6)作为原材料，与实施例41类似地合成标题化合物，LC-MS(峰面积/EIC)98.2％，426.4(M+H)+。
实施例56
6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-环丙基-唑-4-基甲基)-酰胺的制备
使用6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例AW)和2-环丙基-4-唑甲胺(实施例BH)作为原材料，与实施例41类似地合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积/ESI)97.6％，424.0(M+H)+。
实施例57
6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-环丙基-噻唑-4-基甲基)-酰胺的制备
使用6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例AW)和2-环丙基-4-噻唑甲胺(CAN.1083299-53-9)作为原材料，与实施例41类似地合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积/ESI)95.5％，440.2(M+H)+。
实施例58
6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(5-三氟甲基-异唑-3-基甲基)-酰胺的制备
使用6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例AW)和5-三氟甲基-异唑-3-甲胺盐酸盐(实施例BF)作为原材料，与实施例41类似地合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积/ESI)97.8％，452.4(M+H)+。
实施例59
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-N-(3-三氟甲基-异唑-5-基甲基)-烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸(CAS注册号1018782-82-5)和3-三氟甲基-异唑-5-甲胺(实施例BA)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；MS：478.0(M+H)+。
实施例60
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(3-三氟甲基-异唑-5-基甲基)-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(实施例M)和3-三氟甲基-异唑-5-甲胺(实施例BA)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；MS：480.0(M)+。
实施例61
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-甲酸(3-三氟甲基-异唑-5-基甲基)-酰胺的制备
使用4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-甲酸(实施例AA)和3-三氟甲基-异唑-5-甲胺(实施例BA)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；MS：481.0(M+H)+。
实施例62
4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸(3-三氟甲基-异唑-5-基甲基)-酰胺的制备
使用4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸(实施例T)和3-三氟甲基-异唑-5-甲胺(实施例BA)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；MS：453.1(M+H)+。
实施例63
6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-叔丁基-噻唑-4-基甲基)-酰胺的制备
使用6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例AW)和2-(1，1-二甲基乙基)-4-噻唑甲胺(CAN937656-81-0)作为原材料，与实施例41类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)97.7％，456.0(M+H)+。
实施例64
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-异丙基-异唑-5-基甲基)-酰胺的制备
使用6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶甲酸(实施例AF)和3-(1-甲基乙基)-5-异唑甲胺(CAN543713-30-0)作为原材料，与实施例41类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100.0％，454.4(M+H)+。
实施例65
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-叔丁基-噻唑-4-基甲基)-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(实施例M)和2-(1，1-二甲基乙基)-4-噻唑甲胺(CAS注册号937656-81-0)作为原材料，与实施例41类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)99.1％，485.2(M+H)+。
实施例66
5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-N-(5-三氟甲基-异唑-3-基甲基)-烟酰胺的制备
使用5-(4-氯苯基)-6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶甲酸(CAN1018782-76-7)和5-三氟甲基-异唑-3-甲胺(实施例BF)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)98％，452.0975(M+H)+。
实施例67
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(5-三氟甲基-异唑-3-基甲基)-酰胺的制备
使用5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(实施例M)和5-三氟甲基-异唑-3-甲胺(实施例BF)作为原材料，与实施例41类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)，94.3％，481.3(M+H)+。
实施例68
(S)-4-(4-氯苯基)-N-((3-(三氟甲基)异唑-5-基)甲基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
使用(S)-4-(4-氯苯基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)嘧啶-2-甲酸(实施例AQ)和3-三氟甲基-异唑-5-甲胺(实施例BA)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，495.0965(M+H)+。
实施例69
(S)-6-(4-氯苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
使用(S)-6-(4-氯苯基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-甲酸(实施例AH)和2-吡啶甲胺(CAN3731-51-9)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；MS(ESI)：437.1(M+H)+。
实施例70
4-(4-氯苯基)-N-((2-环丙基唑-4-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺的制备
使用4-(4-氯苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例D)和2-环丙基-唑-4-甲胺(实施例BH)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)96.5％，452.0987(M+H)+。
实施例71
5-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((2-环丙基噻唑-4-基)甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(实施例BJ)和2-环丙基-4-噻唑甲胺(CAN1083299-53-9)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)95.4％，482.09(M+H)+。
实施例72
5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(实施例BJ)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，493.0523(M+H)+。
实施例73
4-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺的制备
使用4-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(实施例BM)和3-甲氧基-5-异唑甲胺(CAN2763-94-2)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，456.0934(M+H)+。
实施例74
4-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺的制备
使用4-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(实施例BN)和3-甲氧基-5-异唑甲胺(CAN2763-94-2)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，456.0938(M+H)+。
实施例75
4-(3，4-二甲基苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺的制备
使用4-(3，4-二甲基苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(实施例BO)和3-甲氧基-5-异唑甲胺(CAN2763-94-2)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，436.1476(M+H)+。
实施例76
4-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((2-环丙基噻唑-4-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺的制备
使用4-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(实施例BN)和2-环丙基-4-噻唑甲胺(CAN1083299-53-9)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，482.0911(M+H)+。
实施例77
4-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)吡啶酰胺的制备
使用4-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(实施例BN)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，493.0499(M+H)+。
实施例78
4-(3，4-二甲基苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)吡啶酰胺的制备
使用4-(3，4-二甲基-苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(实施例BO)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，475.1211(M+H)+。
实施例79
5-对-甲苯基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
将5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺(实施例BP；100mg，223μmol)、对-甲苯基硼酸(CAN5720-05-8；33mg，243μmol)、二氯1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁-钯(II)·二氯甲烷配合物(4mg，5.27μmol)和Na2CO3(35mg，330μmol)与四氢呋喃(5mL)和水(1.5mL)合并。将反应混合物加热至90℃，搅拌15h，冷却并倒入至25mLH2O中。将混合物用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将有机层合并，用盐水(1x25mL)洗涤，用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。将粗材料通过急骤色谱(硅胶，20g，己烷中的0％至40％乙酸乙酯)提纯两次，给出48mg(46％)的标题化合物，为淡黄色固体；MS(ESI)：459.090(M-H)-。
实施例80
5-(3-氯-4-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺(实施例BP)和B-(3-氯-4-甲基苯基)-硼酸(CAN175883-63-3)作为原材料，与实施例83类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，493.0516(M+H)+。
实施例81
5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(实施例BQ)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)97.1％，497.0259(M-H)-。
实施例82
5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(实施例BR)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)98.8％，497.0260(M+H)+。
实施例83
5-(4-乙基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用5-(4-乙基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(实施例BS)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，473.1054(M-H)-。
实施例84
5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(实施例BT)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)98.6％，497.0254(M-H)-。
实施例85
5-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺(实施例BP)和B-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-硼酸(CAN196861-31-1)作为原材料，与实施例83类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，485.1016(M-H)-。
实施例86
5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(实施例BR)和3-甲氧基-5-异唑甲胺(CAN2763-94-2)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，458.0537(M-H)-。
实施例87
5-(4-氰基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氰基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(实施例BU)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；MS(ESI)：470.2(M-H)-。
实施例88
5-(4-氯苯基)-N-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸(CAN1018782-82-5)和(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲胺(实施例BW)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(EI)465.3(M+H)+。
实施例89
5-(3，4-二氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用5-(3，4-二氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(实施例BX)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；MS(ESI)：483.2(M+H)+。
实施例90
5-(4-氯苯基)-N-((3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸(CAN1018782-82-5)和3-甲基-1，2，4-二唑-5-甲胺(CAN90928-92-0)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，425.0644(M-H)-。
实施例91
6-环丁氧基-5-(3，4-二氟苯基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用6-环丁氧基-5-(3，4-二氟苯基)烟酸(实施例BZ)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)98.0％，455.1(M+H)+。
实施例92
5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基-烟酸(实施例CA)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)92.8％，451.1(M-H)-。
实施例93
5-(4-氯-3-氟苯基)-6-环丁氧基-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-3-氟苯基)-6-环丁氧基-烟酸(实施例CB)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)90.1％，471.1(M+H)+。
实施例94
5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-环丁氧基-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-环丁氧基-烟酸(实施例CC)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)93.8％，467.1(M+H)+。
实施例95
6-(环丙基甲氧基)-5-(3，4-二氟苯基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用6-(环丙基甲氧基)-5-(3，4-二氟苯基)-烟酸(实施例CD)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100.0％，455.1(M+H)+。
实施例96
5-(3，4-二氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用5-(3，4-二氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-烟酸(实施例CE)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)87.6％，459.1(M+H)+。
实施例97
5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-烟酸(实施例CF)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，473.0662(M-H)-。
实施例98
5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)烟酸(实施例CG)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，469.0893(M-H)-。
实施例99
5-(3，4-二氟苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺的制备
使用5-(3，4-二氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(实施例BX)和3-甲氧基-5-异唑甲胺(CAN2763-94-2)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)84％，407.9815(M+H)+。
实施例100
5-苯并[1，2，5]二唑-5-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-N-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基-甲基)-烟酰胺的制备
使用5-苯并[1，2，5]二唑-5-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸(实施例CH)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；MS(ESI)489.2(M+H)+。
实施例101
5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基-N-(吡啶-2-基甲基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基-烟酸(实施例CA)和2-吡啶甲胺(CAN3731-51-9)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)99.0％，394.1(M+H)+。
实施例102
5-(4-氯苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氯苯基)-6-(2-羟基乙氧基)烟酸(实施例CI)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100.0％，443.1(M+H)+。
实施例103
(R)-5-(4-氯苯基)-6-(四氢呋喃-3-基氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用(R)-5-(4-氯苯基)-6-(四氢呋喃-3-基氧基)烟酸(实施例CJ)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)94.6％，469.1(M+H)+。
实施例104
(SR)-5-(4-氯苯基)-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-烟酸(实施例CK)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；通过手性HPLC(ChiralPakAD，30％乙醇/正庚烷(-)对映体分离的)分离对映体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，483.1038(M+H)+；
实施例105
5-(4-氯-苯基)-6-[(RS)-1-(四氢-呋喃-3-基)甲氧基]-N-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-烟酸(实施例CK)和3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-甲胺(实施例AK)作为原材料，与实施例1类似地合成标题化合物；通过手性HPLC(ChiralPakAD，30％乙醇/正庚烷(+)对映体分离的)分离对映体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，483.1038(M+H)+。

Claims (17)

1.式I的化合物
其中
A1、A2或A3中的两个是N并且A1、A2或A3中的一个是CH；
R1选自由以下各项组成的组：C1-7-烷基、C3-4-环烷基、C3-7-环烷基-C1-7-烷基、羟基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷基、氨基甲酰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基、苯基-C1-7-烷基、杂环基-C1-7-烷基，
其中的杂环基是未被取代或被氧代基取代的，杂芳基-C1-7-烷基，
其中的杂芳基是未被取代或被C1-7-烷基单-或二-取代的，和
未被取代的或被卤素单-或二-取代的苯基；
R2和R6彼此独立地为氢或卤素；
R3和R5彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素、卤素-C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷氧基和氰基；
R4选自由以下各项组成的组：氢、C1-7-烷氧基、卤素、卤素-C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷氧基和氰基；
或者R4和R5与它们所连接的C原子一起形成五元或六元碳环或含有一个、两个或三个选自由N、O和S组成的组的杂原子的五元或六元杂环，所述碳环或杂环未被取代或被独立地选自由以下各项组成的组的一个或两个取代基取代：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素、卤素-C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷氧基和氰基；
R7和R7’彼此独立地为氢或C1-7-烷基；
R8是含有一个、两个或三个选自由N、O和S组成的组的杂原子的五元或六元杂芳基，所述杂芳基未被取代或被独立地选自由以下各项组成的组的一个或两个取代基取代：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素、卤素-C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
及其药用盐。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1是C3-7-环烷基-C1-7-烷基或卤素-C1-7-烷基。
3.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R2和R6是氢。
4.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R3和R5是氢。
5.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R4是卤素。
6.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R7和R7’是氢。
7.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R8是含有一个、两个或三个选自由N、O和S组成的组的杂原子的五元杂芳基，所述杂芳基未被取代或被独立地选自由以下各项组成的组的一个或两个取代基取代：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素、卤素-C1-7-烷基和C3-7-环烷基。
8.根据权利要求7所述的式I的化合物，其中所述五元杂芳基选自由以下各项组成的组：唑基、异唑基、吡唑基、噻唑基和[1，2，4]二唑基，所述杂芳基未被取代或被独立地选自由以下各项组成的组的一个或两个取代基取代：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素、卤素-C1-7-烷基和C3-7-环烷基。
9.根据权利要求1所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-甲酸(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺、
4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-哒嗪-3-甲酸(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺、
4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-3-甲酰胺、
(S)-5-(4-氯苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)哒嗪-3-甲酰胺、
4-(3，4-二氯苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-甲酰胺、
(S)-6-(4-氯苯基)-N-((3-甲氧基异唑-5-基)甲基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺、
(S)-4-(4-氯苯基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)嘧啶-2-甲酰胺、
(S)-6-(4-氯苯基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(5-环丙基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(5-异丙基-异唑-3-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(3-异丙基-异唑-5-基甲基)-酰胺、
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-甲酸(3-异丙基-异唑-5-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(3-环丙基-异唑-5-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(3-三氟甲基-异唑-5-基甲基)-酰胺、
4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-甲酸(3-三氟甲基-异唑-5-基甲基)-酰胺、
4-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸(3-三氟甲基-异唑-5-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-叔丁基-噻唑-4-基甲基)-酰胺、
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-甲酸(5-三氟甲基-异唑-3-基甲基)-酰胺、
(S)-4-(4-氯苯基)-N-((3-(三氟甲基)异唑-5-基)甲基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)嘧啶-2-甲酰胺、
(S)-6-(4-氯苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺、
或其药用盐。
10.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至9中的任一项所述的式I的化合物和药用载体和/或辅剂。
11.根据权利要求1至9中的任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，异常脂血症，肥胖症或内毒素血症。
12.根据权利要求1至9中的任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防外周血管疾病或心血管疾病。
13.根据权利要求1至9中的任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
14.根据权利要求1至9中的任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防家族性的高胆固醇血症。
15.根据权利要求1至9中的任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防绞痛，缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，或糖尿病的血管并发症。
16.根据权利要求1至9中的任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防心脏缺血。
17.一种用于制备如权利要求1至9中的任一项定义的式I的化合物的方法，所述方法包括将式II的化合物与式III的胺在偶联剂的帮助下在碱性条件下偶联，
式II中，A1、A2、A3和R1至R6如权利要求1中所定义，
式III中，R7、R7’和R8如权利要求1中所定义，
并且，如果需要，将所得到的式I的化合物转化为其药用盐。
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