CN103153957B - N-吡啶-3-基或n-吡嗪-2-基甲酰胺类 - Google Patents

N-吡啶-3-基或n-吡嗪-2-基甲酰胺类 Download PDF

Info

Publication number
CN103153957B
CN103153957B CN201180049755.5A CN201180049755A CN103153957B CN 103153957 B CN103153957 B CN 103153957B CN 201180049755 A CN201180049755 A CN 201180049755A CN 103153957 B CN103153957 B CN 103153957B
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
pyridin
phenyl
ethoxy
trifluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201180049755.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103153957A (zh
Inventor
乌伟·格雷瑟
保罗·哈贝森
托尔斯滕·霍夫曼
斯蒂芬·勒韦尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN103153957A publication Critical patent/CN103153957A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103153957B publication Critical patent/CN103153957B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及式I的化合物，其中A、R1至R7在说明书中定义，并且涉及其药用盐、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病，例如尤其是异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病。

Description

N-吡啶-3-基或N-吡嗪-2-基甲酰胺类
发明领域
本发明涉及作为HDL-胆固醇升高剂的N-吡啶-3-基或N-吡嗪-2-基甲酰胺化合物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。
尤其是，本发明涉及式I的化合物以及其异构形式及其药用盐，
其中，A、R1至R7如下所述。
本发明的化合物是HDL-胆固醇升高剂并且因此可以用于治疗性和/或预防性治疗如异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病的疾病和病症。
动脉粥样硬化及其有关的冠心病是工业化世界中的最主要死因。已经显示冠心病的发病风险与某些血浆脂质水平强烈相关。脂质是通过脂蛋白在血液中运输的。脂蛋白的总体结构是中性脂质(甘油三酯和胆固醇酯)的核心和极性脂质(磷脂类和非酯化的胆固醇)的外壳。有3种不同种类的血浆脂蛋白，它们的核心脂质含量不同：富含胆固醇酯(CE)的低密度脂蛋白(LDL)；同样富含胆固醇酯(CE)的高密度脂蛋白(HDL)；和富含甘油三酯(TG)的极低密度脂蛋白(VLDL)。不同的脂蛋白可以基于它们不同的漂浮密度或大小而分离。
高LDL-胆固醇(LDL-C)和甘油三酯水平与心血管疾病的发病风险正相关，而高水平的HDL-胆固醇(HDL-C)与心血管疾病的发病风险负相关。
还没有整个令人满意的HDL-升高疗法。烟酸可以显著提高HDL，但是有降低顺从性的严重耐受性问题。纤维酸和HMGCoA还原酶抑制剂仅不大地(-10-12％)升高HDL-胆固醇。结果，对于能够显著升高血浆HDL水平的耐受性良好的药剂存在明显未满足的医学需要。
因此，HDL-胆固醇升高剂可用作用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、外周血管疾病、异常脂血症、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性的高胆固醇血症、心血管疾病、绞痛、缺血、心脏缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压、和糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症的药物。
另外，HDL-胆固醇升高剂可以与另一种化合物组合使用，所述化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、纤维酸、烟酸、含烟酸或其它HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
因此，本发明的目的是提供作为强力HDL-胆固醇升高剂的化合物。已经发现本发明的式I化合物对可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病和病症的治疗和/或预防非常有用，即式I化合物可以特别用于治疗和/或预防异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病。本发明的目的也是提供在增加HDL-浓度的治疗活性浓度下不与CB1受体相互作用的化合物。这是因为CB1受体配体可以抵消HDL-胆固醇升高剂的治疗效用，因为CB1受体的激动剂和拮抗剂两者都具有导致副作用的潜在可能。
发明详述
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义此处用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用来指由1至7个、尤其是1至4个碳原子组成的基团。
术语“烷基”，单独或与其它基团组合，是指1至20个碳原子、特别是1至16个碳原子、更特别地是1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”，单独或组合地，表示具有1至7个碳原子的直链或支链烷基，尤其是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且更特别地是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链的C1-7烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基和异构的庚基，尤其是乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。低级烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，尤其是甲氧基。
术语“低级烷氧基烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其被如上定义的低级烷氧基单-或多取代。低级烷氧基烷基的实例是例如-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH3和本文特别例举的基团。更具体地，低级烷氧基烷基是甲氧基乙基。
术语“低级羟烷基”或“羟基-C1-7-烷基”是指其中低级烷基的氢原子中的至少一个被羟基代替的如上所定义的低级烷基。特别感兴趣的是C3-7-羟烷基。低级羟烷基的实例是2-羟基丁基、3-羟基-2，2二甲基丙基和本文具体示例的基团。
术语“低级肟基-烷基”或“肟基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中低级烷基的氢原子中的至少一个被肟基(＝N-OH)代替。特别感兴趣的是1-肟基乙基-C(＝N-OH)-CH3。
术语“低级烷氧基亚氨基-烷基”或“C1-7-烷氧基亚氨基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中低级烷基的氢原子中的至少一个被低级烷氧基亚氨基(＝N-OR，R＝低级烷基)代替。低级烷氧基亚氨基-烷基的实例是1-甲氧基亚氨基乙基或1-乙氧基亚氨基乙基。更特别地，低级烷氧基亚氨基-烷基是1-甲氧基亚氨基乙基(-C(＝N-OCH3)-CH3)。术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，更特别地为环丙基。
术语“低级环烷基烷基”或“C3-7-环烷基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中低级烷基的氢原子中的至少一个被环烷基代替。在特别令人感兴趣的低级环烷基烷基中有环丙基甲基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴是特别令人感兴趣的。更特别地，卤素是指氟和氯。
术语“低级卤代烷基”或“卤素-C1-7-烷基”是指被卤素、优选被氟或氯、最优选被氟单-或多取代的低级烷基。低级卤代烷基的实例是例如，-CF3、-CHF2、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2-CF3、-CH2-CH2-CF3、-CH(CH3)-CF3和本文特别例举的基团。特别令人感兴趣的是基团三氟甲基(-CF3)、2，2，2-三氟乙基(-CH2CF3)和1，1，1-三氟-丙-2-基(-CH(CH3)-CF3)。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤素-C1-7-烷氧基”是指被卤素、优选被氟或氯、最优选被氟单-或多取代的低级烷氧基。低级卤代烷氧基的实例是例如，-OCF3、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2-CF3和-OCH(CH3)-CF3。
术语“氰基”表示基团-CN。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“叠氮基”表示基团-N＝N+＝N-。
术语“氨基甲酰基”或“氨基羰基”是指基团-CO-NH2。
术语“低级氨基甲酰基烷基”或“氨基甲酰基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中低级烷基的一个氢原子被氨基甲酰基代替。低级氨基甲酰基烷基的实例是3-氨基甲酰基丙基、4-氨基甲酰基丁基和5-氨基甲酰基戊基，更特别地为4-氨基甲酰基丁基。
术语“低级烷基羰基”是指基团-CO-R”，其中R”是如上所定义的低级烷基。“低级烷基羰基氨基”是指基团-NH-CO-R”，其中R”是如上所定义的低级烷基。
术语“低级烷基羰基氨基烷基”或“C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中低级烷基的一个氢原子被低级烷基羰基氨基代替。低级烷基羰基氨基烷基的实例是乙基羰基氨基乙基。
术语“低级烷基氨基羰基”或“C1-7-烷基氨基羰基”是指基团-CO-NH-R，其中R是如上所定义的低级烷基。低级烷基氨基羰基的一个实例是甲基氨基羰基。
术语“低级苯基烷基”或“苯基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中低级烷基的氢原子中的至少一个被苯基代替。尤其是，低级苯基烷基是指苄基。
术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元环，其可以包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子。杂环基环的实例包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、环氧乙烷基、噻二唑烷基、氧杂环丁基、二氧杂环戊基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基和硫代吗啉基。特别感兴趣的是四氢呋喃基基团。
术语“低级杂环基烷基”或“杂环基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中低级烷基的氢原子中的至少一个被如上所定义的杂环基代替。
术语“杂芳基”是指芳族5-或6-元环，其可以含有一个、两个或三个选自N、O和S的原子。杂芳基的实例是例如呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、二唑基、三唑基、四唑基、五唑基或吡咯基。术语“杂芳基”也包括包含两个5-或6-元环的双环基团，其中一个或两个环是芳族的，并且可以含有一个、两个或三个选自氮、氧或硫的原子，如喹啉基、异喹啉基、肉啉基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪基。杂芳基可以任选地被低级烷基、羟基、氰基或卤素单-或二取代。特别感兴趣的杂芳基是呋喃基、唑基、异唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、[1，2，3]噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪基。
术语“低级杂芳基烷基”或“杂芳基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被如上定义的杂芳基替换。
“异构形式”是特征在于具有相同的分子式但在它们的原子连接的性质上或次序上或它们的原子的空间排列上不同的化合物的所有形式。优选地，异构形式在它们的原子的空间排列上不同，并且也可以被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对应异构体”，并且作为不可重合的镜像的立体异构体被称为“对映体”，或者有时称为旋光异构体。与四个不等同取代基连接的碳原子被称为“手性中心”。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，并且它们不拥有任何不希望的自身的性质。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，以及有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。因此，优选的“药用盐”包括式I的化合物的乙酸盐、溴化物、氯化物、甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。此外，药用盐可以通过无机碱或有机碱加入游离酸制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、哌嗪等。式I的化合物也可以以两性离子的形式或水合物的形式存在。特别优选的式I的化合物的药用盐是盐酸盐。
本发明涉及式I的化合物，
其中
A选自CH或N；
R1选自由以下各项组成的组：低级烷基、
环烷基、
低级环烷基烷基、
低级羟烷基、
低级烷氧基烷基、
低级卤代烷基、
低级氨基甲酰基烷基、
低级烷基羰基氨基烷基、
低级苯基烷基、
低级杂环基烷基，其中杂环基未被取代或被氧代基取代、
低级杂芳基烷基，其中杂芳基未被取代或被低级烷基单-
或二-取代，以及
未被取代或被卤素单-或二-取代的苯基；
R2和R6彼此独立地为氢或卤素；
R3和R5彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和氰基；
R4选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、氨基、叠氮基和氰基；
R7选自由以下各项组成的组：低级烷基、
低级羟烷基、低级烷氧基烷基、
低级肟基-烷基、低级烷氧基亚氨基-烷基、
低级环烷基，所述环烷基未被取代或被羟基取代、
低级杂环基、
苯基，所述苯基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基、氰基、低级烷基氨基羰基和卤素、
杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基、氰基、低级烷基氨基羰基和卤素；
及其药用盐。
本发明的式I的化合物是其中R1选自由以下各项组成的组的那些：低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基、低级羟烷基、低级烷氧基烷基、低级卤代烷基、低级氨基甲酰基烷基、低级烷基羰基氨基烷基、低级苯基烷基、其中杂环基未被取代或被氧代基取代的低级杂环基烷基、或其中杂芳基未被取代或被低级烷基单-或二-取代的低级杂芳基烷基。
本发明尤其涉及其中R1选自环烷基、低级环烷基烷基、低级烷氧基烷基和低级卤代烷基的式I的化合物。更具体地，R1选自环丁基、环丙基甲基、2-甲氧基乙基和低级卤代烷基。甚至更具体地，R1是环丙基甲基或低级卤代烷基。最具体地，R1是2，2，2-三氟乙基或1，1，1-三氟-丙-2-基，最感兴趣的是R1是2，2，2-三氟乙基。
本发明的式I的化合物是其中R2和R6彼此独立地为氢或卤素的那些。特别感兴趣的是，其中R2和R6是氢的式I的化合物。
本发明还涉及其中R3和R5彼此独立地选自由以下各项组成的组的式I的化合物：氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和氰基。尤其是，本发明涉及式I的化合物，其中R3和R5选自氢、卤素和低级烷基，更具体地，选自氢、氟、氯和甲基。
此外，本发明涉及其中R4选自由以下各项组成的组的式I的化合物：氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、氨基、叠氮基和氰基。更具体地，R4是低级烷基或卤素。最具体地，R4是卤素，更特别地为氯。
本发明的式I的化合物还是其中R7选自由以下各项组成的组的那些：低级烷基、
低级羟烷基、低级烷氧基烷基、
低级肟基-烷基、低级烷氧基亚氨基-烷基、
低级环烷基，所述环烷基未被取代或被羟基取代、
低级杂环基、
苯基，所述苯基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基、氰基、低级烷基氨基羰基和卤素，和
杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基、氰基、低级烷基氨基羰基和卤素。
一组本发明的式I的化合物是其中R7为低级烷基，尤其是甲基、丙基或丁基的那些。
另一组本发明的式I的化合物是其中R7为以下基团的那些：苯基，所述苯基未被取代或被选自由低级烷基、羟基、低级烷氧基、氰基、低级烷基氨基羰基和卤素组成的组中的一个或两个基团取代，或者杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由低级烷基、羟基、低级烷氧基、氰基、低级烷基氨基羰基和卤素组成的组中的一个或两个基团取代。
特别感兴趣的是根据本发明的式I的化合物，其中R7为杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基、氰基、低级烷基氨基羰基和卤素。尤其是，本发明涉及式I的化合物，其中R7为杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：低级烷基、羟基、氰基、低级烷基氨基羰基和卤素。更具体地，本发明涉及式I的化合物，其中R7为杂芳基，所述杂芳基选自由以下各项组成的组：呋喃基、唑基、异唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、[1，2，3]噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基、氰基、低级烷基氨基羰基和卤素。甚至更具体地，R7是选自由以下各项组成的组的杂芳基：唑基、异唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基、氰基、低级烷基氨基羰基和卤素。最具体地，R7是吡啶基，所述吡啶基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基、氰基、低级烷基氨基羰基和卤素。
尤其是，本发明涉及其中R7选自由以下各项组成的组的式I的化合物：呋喃-2-基、5-甲基-呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基-唑-4-基、2，4-二甲基-唑-5-基、异唑-5-基、3-甲基-异唑-4-基、3，5-二甲基-异唑-4-基、5-甲基-异唑-3-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基-2H-吡唑-3-基、5-甲基-2H-吡唑-3-基、2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基、噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、异噻唑-5-基、4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基、吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、吡啶-3-基、2，4-二氟-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、5-甲基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-3-基、5-氰基-吡啶-3-基、5-溴-吡啶-3-基、5-碘-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-4-基、2-羟基-吡啶-4-基、5-羟基-吡啶-2-基、吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-7-基。更具体地，R7选自吡啶-3-基、3-甲基-异唑-4-基、哒嗪-3-基、1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基和5-甲基-唑-4-基。最具体地，R7为吡啶-3-基。
尤其是，本发明涉及其中A为CH的式I的化合物。这些是式I-A的吡啶衍生物
其中
R1选自由以下各项组成的组：低级烷基、
环烷基、
低级环烷基烷基、
低级羟烷基、
低级烷氧基烷基、
低级卤代烷基、
低级氨基甲酰基烷基、
低级烷基羰基氨基烷基、
低级苯基烷基、
低级杂环基烷基，其中杂环基未被取代或被氧代基取代、
低级杂芳基烷基，其中杂芳基未被取代或被低级烷基单-或二-取代，以及
未被取代或被卤素单-或二-取代的苯基；
R2和R6彼此独立地为氢或卤素；
R3和R5彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和氰基；
R4选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、氨基、叠氮基和氰基；
R7选自由以下各项组成的组：低级烷基、
低级羟烷基、低级烷氧基烷基，
低级肟基-烷基、低级烷氧基亚氨基-烷基、
低级环烷基，所述环烷基未被取代或被羟基取代、
低级杂环基、
苯基，所述苯基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基、氰基、低级烷基氨基羰基和卤素、
杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基、氰基、低级烷基氨基羰基和卤素；
及其药用盐。
尤其是，本发明涉及式I-AA的化合物
其中
R1选自由以下各项组成的组：低级烷基、
环烷基、
低级环烷基烷基、
低级羟烷基、
低级烷氧基烷基、
低级卤代烷基、
低级氨基甲酰基烷基、
低级烷基羰基氨基烷基、
低级苯基烷基、
低级杂环基烷基，其中杂环基未被取代或被氧代基取代，低级杂芳基烷基，其中杂芳基未被取代或被低级烷基单-或二-取代，以及
未被取代或被卤素单-或二-取代的苯基；
R2和R6彼此独立地为氢或卤素；
R3和R5彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和氰基；
R4选自由以下各项组成的组：氢、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、氨基、叠氮基和氰基；
R7选自由以下各项组成的组：低级烷基、
低级羟烷基、
低级环烷基，所述环烷基未被取代或被羟基取代、
低级杂环基、
苯基，所述苯基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：低级烷基、羟基和卤素，杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：低级烷基、羟基、氰基和卤素；
及其药用盐。
本发明也涉及其中A为N的式I的化合物。这些是式I-B的吡嗪衍生物
其中
R1选自由以下各项组成的组：低级烷基、
环烷基、
低级环烷基烷基、
低级羟烷基、
低级烷氧基烷基、
低级卤代烷基、
低级氨基甲酰基烷基、
低级烷基羰基氨基烷基、
低级苯基烷基、
低级杂环基烷基，其中杂环基未被取代或被氧代基取代、
低级杂芳基烷基，其中杂芳基未被取代或被低级烷基单-或二-取代，以及
未被取代或被卤素单-或二-取代的苯基；
R2和R6彼此独立地为氢或卤素；
R3和R5彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和氰基；
R4选自由以下各项组成的组：氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、氨基、叠氮基和氰基；
R7选自由以下各项组成的组：低级烷基、
低级羟烷基、低级烷氧基烷基、
低级肟基-烷基、低级烷氧基亚氨基-烷基、
低级环烷基，所述环烷基未被取代或被羟基取代、
低级杂环基、
苯基，所述苯基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基、氰基、低级烷基氨基羰基和卤素、
杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基、氰基、低级烷基氨基羰基和卤素；
及其药用盐。
本发明的特别的式I化合物是以下化合物：
戊酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-异烟酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-丁酰胺、
吡啶-2-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基]-苯甲酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基]-乙酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基]-烟酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基]-异烟酰胺、
吡嗪-2-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
3-甲基-异唑-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
5-甲基-异唑-3-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
哒嗪-3-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-异烟酰胺、
嘧啶-5-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
2，4-二甲基-唑-5-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
异噻唑-5-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
1H-吡唑-3-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-甲基-异烟酰胺、
5-甲基-噻唑-2-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-6-甲基-烟酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-甲基-烟酰胺、
异唑-5-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
3，5-二甲基-异唑-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-羟基-异烟酰胺、
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
嘧啶-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
噻唑-2-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
3-甲基-吡啶-2-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
5-甲基-唑-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
N-(5-(3，4-二甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-烟酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-烟酰胺、
及其药用盐。
进而，本发明的式I的化合物是以下化合物：
5-羟基-吡啶-2-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-甲基烟酰胺、
(S)-N-(5-(4-氯苯基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基)哒嗪-3-甲酰胺、
(S)-N-(5-(4-氯苯基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基)烟酰胺、
N-(5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺、
N-(5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺、
N-(5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺、
N-(5-(4-乙基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺、
(S)-N-(6-(4-氯苯基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-基)烟酰胺、
N-(6-(4-氯苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)烟酰胺、
N-(6-(4-氯苯基)-5-环丁氧基吡嗪-2-基)烟酰胺、
N-(6-(4-氯苯基)-5-环丁氧基吡嗪-2-基)嘧啶-5-甲酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺、
N-(5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺、
N-(5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺、
N-(5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺、
N-(5-(4-乙基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-羟基异烟酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2，4-二氟烟酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-羟基苯甲酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-氰基烟酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)哒嗪-3-甲酰胺、
N-(5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)哒嗪-3-甲酰胺、
N-(5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)哒嗪-3-甲酰胺、
N-(5-(4-乙基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)哒嗪-3-甲酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)呋喃-3-甲酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-甲基呋喃-2-甲酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)苯甲酰胺、
(R)-N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)四氢呋喃-2-甲酰胺、
(S)-N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)四氢呋喃-3-甲酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-7-甲酰胺、
N-(5-(4-氨基-3-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-碘烟酰胺、
N-(5-苯基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺、
N-(5-(4-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺、
N-(5-(3-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-甲氧基烟酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基吡啶-3-基)烟酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-7-甲酰胺、
N-(5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-7-甲酰胺、
5-甲基-唑-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-环丁氧基-吡啶-3-基]-酰胺
N-[5-(4-氯-苯基)-6-环丁氧基-吡啶-3-基]-5-甲基-烟酰胺、
N5-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-N2-甲基吡啶-2，5-二甲酰胺、
5-溴-N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺、
N3-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-N5-甲基吡啶-3，5-二甲酰胺、
(+)-N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺、
(E)-N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)丙酰胺、
及其药用盐。
更具体地，本发明的式I的化合物是以下化合物：
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基]-烟酰胺、
3-甲基-异唑-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
哒嗪-3-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
5-甲基-唑-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-烟酰胺、
N-(5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺、
(S)-N-(6-(4-氯苯基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-基)烟酰胺、
N-(6-(4-氯苯基)-5-环丁氧基吡嗪-2-基)嘧啶-5-甲酰胺、
N-(5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-羟基苯甲酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-氰基烟酰胺、
N-(5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)哒嗪-3-甲酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-甲基呋喃-2-甲酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-7-甲酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-甲氧基烟酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺、
及其药用盐。
甚至更特别地，本发明涉及式I的化合物，其为N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺，及其药用盐。
还更特别地，本发明涉及式I的化合物，其为N-[5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基]-烟酰胺，及其药用盐。
还更特别地，本发明涉及式I的化合物，其为N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-甲氧基烟酰胺，及其药用盐。
式I的化合物可以通过一种方法制备，所述方法包括：
将式II的化合物与式III的酸在偶联剂的帮助下在碱性条件下偶联，
其中A和R1至R6如本文之前所定义，
其中R7如本文之前所定义，
并且，如果需要，将所得到的式I的化合物转化为其药用盐。
用于式II的化合物与式III的酸反应的偶联剂是例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)、或六氟磷酸O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲(HBTU)。更具体地，偶联剂是HBTU。合适的碱包括三乙胺、二异丙基乙胺，并且尤其是N-甲基吗啉。
具有通式结构I-A的化合物的合成可以根据方案1完成。
按照根据方案1的程序，可以使用化合物AA(3-溴-2-氯-5-硝基-吡啶，CASRN5470-17-7)作为原料。AA是可商购的。
化合物AB可以由AA通过以下方法制备：与适当取代的伯或仲醇R1-OH在碱例如氢化钠的存在下，在使用或不使用惰性溶剂例如二甲基甲酰胺的情况下，在从室温至溶剂的回流温度，优选在室温的温度反应。
化合物AC可以由AB通过以下方法制备：使用本领域公知的用于还原芳族硝基的一大组的可能性还原。便利的还原方法是，在室温至升高的温度的温度，优选在25℃，使用在适当的溶剂混合物中，优选在添加盐酸的乙醇中的氯化亚锡。
方案1
化合物II可以由AC通过以下方式制备：在合适的催化剂，尤其是钯催化剂并且更特别地为乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物，和碱例如三乙胺、碳酸钠或磷酸钾的存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、乙腈和二甲氧基乙烷中偶联式AD的适当取代的芳基金属物种，尤其是芳基硼酸或芳基硼酸酯。
含有对钯催化的Suzuki反应有害的官能团的式AD的化合物可以为了进行该反应的目的而用适当的保护基团(P)保护。适当的胺保护基团为例如苄氧基羰基(Z)、叔丁氧基羰基(BOC)，而适当的酸保护基团为例如苄基(Bn)、苄氧基甲基(BOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)或烯丙基以及甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基酯类(更多的细节参见T.W.Greene等，有机化学中的保护基(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)，JohnWileyandSonsInc.NewYork1999，第3版)。可以通过本领域公知的适当方法，进行保护基团的除去。
化合物I-A可以由II和相应的式III的酸通过合适的酰胺键形成反应制备。这些反应是本领域中已知的。例如，可以采用偶联剂如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)、以及六氟磷酸O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲(HBTU)以实现这种转化。便利的方法是使用例如HBTU和碱，例如N-甲基吗啉，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中在室温进行。
按照根据方案2的替代程序，可以使用化合物AC为原料。
化合物BD可以由AC和相应的式III的酸通过合适的酰胺键形成反应制备。这些反应是本领域中已知的。例如可以采用偶联剂如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)、以及六氟磷酸O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲(HBTU)以实现这种转化。便利的方法是使用例如HBTU和碱，例如N-甲基吗啉，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中在室温进行。
化合物I-A可以由BD通过以下方式制备：在合适的催化剂，尤其是钯催化剂并且更特别地为乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物，和碱例如三乙胺、碳酸钠或磷酸钾的存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、乙腈和二甲氧基乙烷中偶联式AD的适当取代的芳基金属物种，尤其是芳基硼酸或芳基硼酸酯。
方案2
含有对钯催化的Suzuki反应有害的官能团的式AD的化合物可以为了进行该反应的目的而用适当的保护基团(P)保护。适当的胺保护基团为例如苄氧基羰基(Z)、叔丁氧基羰基(BOC)，而适当的酸保护基团为例如苄基(Bn)、苄氧基甲基(BOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)或烯丙基以及甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基酯类(更多的细节参见T.W.Greene等，有机化学中的保护基(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)，JohnWileyandSonsInc.NewYork1999，第3版)。可以通过本领域公知的适当方法，进行保护基团的除去。
按照根据方案3的程序，可以使用化合物CA(3-溴-5-氯-2-氟-吡啶，CAN884484-87-5)作为原料。CA是可商购的。
化合物CB可以由CA通过以下方式制备：在合适的催化剂，尤其是钯催化剂并且更特别地为乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物，和碱例如三乙胺、碳酸钠或磷酸钾的存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、乙腈和二甲氧基乙烷中偶联式AD的适当取代的芳基金属物种，尤其是芳基硼酸或芳基硼酸酯。
含有对钯催化的Suzuki反应有害的官能团的式AD的化合物可以为了进行该反应的目的而用适当的保护基团(P)保护。适当的胺保护基团为例如苄氧基羰基(Z)、叔丁氧基羰基(BOC)，而适当的酸保护基团为例如苄基(Bn)、苄氧基甲基(BOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)或烯丙基以及甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基酯类(更多的细节参见T.W.Greene等，有机化学中的保护基(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)，JohnWileyandSonsInc.NewYork1999，第3版)。可以通过本领域公知的适当方法，进行保护基团的除去。
化合物CC可以由CB通过以下方法制备：与适当取代的伯或仲醇R1-OH在碱例如氢化钠的存在下，在使用或不使用惰性溶剂例如二甲基甲酰胺的情况下，在从室温至溶剂的回流温度，优选在室温的温度反应。
通式CD的化合物可以由通式CC的化合物通过以下方式获得：过渡金属催化的，更特别地钯催化的，优选氯化钯(II)-dppf催化的，与一氧化碳在合适的溶剂如伯醇、尤其是甲醇中，在1至200巴，尤其是1至70巴的一氧化碳的压力，以及0至150℃，尤其是1至100℃的温度反应。
将所得到的酯CD通过本领域技术人员公知的方法皂化，产生通式CE的酸。
通式CF的化合物可以由通式CE的化合物，通过库尔修斯(Curtius)重排的方式，优选通过在沸腾的叔丁醇中用叠氮化磷酸二苯酯和碱(特别是三乙胺)处理获得。可以通过本领域公知的方法，将通式CF的氨基甲酸酯脱保护，以制备通式II的胺。备选地，可以由通式CE的酸，通过合成相应的伯酰胺随后进行霍夫曼(Hoffmann)重排，制备通式II的胺。
方案3
化合物I-A可以由II和相应的式III的酸通过合适的酰胺键形成反应制备。这些反应是本领域中已知的。例如可以采用偶联剂如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)、以及六氟磷酸O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲(HBTU)以实现这种转化。便利的方法是使用例如HBTU和碱，例如N-甲基吗啉，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中在室温进行。
按照根据方案4的程序，可以使用通式DA的化合物(其合成已在例如WO2008040651和WO2008040649中描述)作为原料，以提供通式I-B的化合物。
尤其是，通式DB的化合物可以由通式DA的化合物通过以下方法制备：与适当取代的伯或仲醇R1-OH在碱例如碳酸铯的存在下，在使用或不使用惰性溶剂例如二甲亚砜的情况下，在从室温至溶剂的回流温度，尤其是在室温的温度反应。
将所得到的通式DB的酯通过本领域技术人员公知的方法皂化，产生通式DC的酸。
通式DD的化合物可以由通式DC的化合物，通过库尔修斯重排的方式，优选通过在沸腾的叔丁醇中用叠氮化磷酸二苯酯和碱(特别是三乙胺)处理获得。可以通过本领域公知的方法，将通式DD的氨基甲酸酯脱保护，以制备通式IV的胺。备选地，通式IV的胺可以由通式DC的酸，通过合成相应的伯酰胺随后进行霍夫曼重排来制备。
通式I-B的化合物可以由IV和相应的式III的酸类通过合适的酰胺键形成反应制备。这些反应是本领域中已知的。例如可以采用偶联剂如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)、以及六氟磷酸O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲(HBTU)以实现这种转化。便利的方法是使用例如HBTU和碱，例如N-甲基吗啉，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中在室温进行。
方案4
如果需要，可以通过本领域公知的方法，将通式I-A或I-B的化合物进一步加工为相同通式的其它化合物。这可能例如伴随着通过本领域公知的方法进行的保护基移除(更多的细节参见T.W.Greene等，有机化学中的保护基(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)，JohnWileyandSonsInc.NewYork1999，第3版)；或简单的官能团转化，例如酮基向肟基或甲氧基亚氨基的转化。
如上所述，本发明的式I化合物或其药用盐可用作药物，所述药物用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病。所述疾病的实例是动脉粥样硬化、外周血管疾病、异常脂血症、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性的高胆固醇血症、心血管疾病如绞痛、缺血、心脏缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压，和糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。作为用于治疗和/或预防异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病的药物的用途是特别令人感兴趣的。
本发明由此还涉及包含如上定义的式I的化合物或其药用盐和药用载体和/或辅药的药物组合物。该药物组合物可用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病。
因此，本发明涉及如上定义的药物组合物，其用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性的高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病，肥胖症或内毒素血症的血管并发症。
在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物或其药用盐。所述疾病的实例是动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性的高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病，肥胖症或内毒素血症的血管并发症。用于治疗和/或预防异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病的方法是优选的。
本发明还涉及用作药物的式I的化合物或其药用盐。更具体地，本发明涉及用作HDL-胆固醇升高剂的式I的化合物或其药用盐。因此，本发明涉及式I的化合物或其药用盐，其用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性的高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病，肥胖症或内毒素血症的血管并发症，尤其是用于治疗和/或预防异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病。
另外，本发明涉及如上定义的式I化合物或其药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防可用HDL升高剂治疗的疾病。所述疾病的实例是动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性的高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病，肥胖症或内毒素血症的血管并发症。如上所定义的式I的化合物或其药用盐用于制备用于治疗和/或预防异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病的药物的用途是特别令人感兴趣的。
另外，式I的HDL升高剂可用于与另一化合物组合或联用，所述化合物选自由下列组成的组：HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、纤维酸、烟酸、含烟酸或其它HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
本发明因此还涉及包含与选自由以下各项组成的组的化合物组合或联用的如上所定义的式I的化合物或其药用盐以及药用载体和/或辅药的药物组合物：HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、纤维酸、烟酸、含有烟酸或其他HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
本发明还涉及与选自由以下各项组成的组的化合物组合或联用的如上所定义的式I的化合物或其药用盐：HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、纤维酸、烟酸、含有烟酸或其他HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂，其用于治疗和/或预防疾病如动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性的高胆固醇血症，心血管疾病，绞痛，缺血，心肌缺血，卒中，心肌梗塞，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病，肥胖症或内毒素血症的血管并发症。
本发明还涉及用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物或其药用盐与治疗有效量的选自由以下各项组成的组的化合物组合或联合给药：HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、纤维酸、烟酸、含有烟酸或其他HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
药物组合物
式I的化合物和/或它们的药用盐可以以药物组合物的形式用于肠内、肠胃外或局部给药。它们可以例如经口给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式；口用的，例如以口腔(含片)形式；直肠给药，例如以栓剂形式；肠胃外给药，例如以注射液或输注液的形式用于肌肉注射、静脉注射或皮下注射；或局部给药，例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式。口服给药是特别感兴趣的。
药物组合物的生产可以以任何本领域技术人员熟悉的方式进行，将所述式I的化合物和/或它们的药用盐，任选地组合其它治疗上有价值的物质，与适当的、非毒性、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体物质和常规药用辅药(如果需要)一起形成盖仑给药形式。
适当的载体物质不仅有无机载体物质，而且有有机载体物质。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体物质。对于软明胶胶囊的适当的载体物质有例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于生产溶液剂和糖浆的适当的载体物质有例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体物质有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体物质有例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。对于局部制剂的适当的载体物质有甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，风味改善剂，改变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。
式I化合物的治疗有效量或剂量可以在广泛范围内变化，这取决于要控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1-100mg，特别是约1-50mg的日剂量。取决于疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1-3个剂量单位给药。
药物组合物便利地含有约1-100mg，优选5-50mg的式I化合物。
以下实施例C1至C3示例本发明的典型组合物，但仅充当其代表。
实施例C1
可以以常规方式制造含有以下成分的薄膜包衣片剂：
成分 每片剂
核：
式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg
羟基乙酸淀粉钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
薄膜衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
将活性成分筛分并与微晶纤维素混合并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液粒化。之后将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压制以产生分别为120或350mg的核。将核用上述薄膜衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例C2
可以以常规方式制造含有以下成分的胶囊：
成分 每胶囊
式(I)的化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
将组分筛分并混合并填充至2号胶囊中。
实施例C3
注射溶液可以具有以下组成：
式(I)的化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量加入至pH5.0
用于注射液的水 加入至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸的加入将pH调节至5.0。加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用合适的超量将其填充至小瓶并且灭菌。
药理学测试
进行下列测试以测定式I化合物的活性和它们的有价值的药理学性质。
细胞中ABCA1蛋白质增量调节的检测
本发明化合物增加ABCA1蛋白质的水平的能力在96孔微量培养板中在THP-1巨噬细胞的复制式培养中确定。将细胞以100,000细胞/孔的初始密度平板接种在100μl培养基中，并且在10％胎牛血清、3μl/L的b-巯基乙醇、RPMI-1640培养基中加入PMA(100nM)历时68小时分化成附着巨噬细胞。之后，将细胞用含有1％FCS、25μg/ml乙酰化的LDL的RPMI-1640培养基在37°温育24小时。在与乙酰化的LDL温育之后，将细胞用50μlPBS洗涤两次，并且用100μl的含有溶解在DMSO中的感兴趣化合物的RPMI-1640培养基温育另外24小时。细胞存在下的最终DMSO浓度保持在0.5％。通过用新鲜培养基，不带有酚红的RPMI、含有647标记的ApoA-I的0.2％BSA替换，启动使用高容量图像分析(HighContentImageAnalysis)的ApoA-I结合试验，2h/37℃/5％CO2。之后，将细胞用在PBS中的4％甲醛固定(15分钟，RT)。之后将细胞核用Hoechst溶液(3μMPBS)染色并且将细胞质用CellMaskBlue(2μg/mlPBS)染色，15分钟，RT。最终将染色的细胞用第二轮甲醛处理固定。将固定的染色细胞洗涤并在4℃保持在PBS中，并且可以立即读取直至制备之后一个月。真实反映细胞中ABCA1水平的ApoA-I的结合是通过当将ABCA1表达通过用少量干扰RNA转染而人为降低时的信号损失证实的。
如下制备AlexaFluor647标记的脱脂载脂蛋白A-I(20nM)：将人重组脱脂载脂蛋白A-I(ApoA-I)在NAP脱盐柱(GEHealthcare)上交换至pH8.2的0.02MNaHCO3的缓冲液中，并且通过用相同的缓冲液调节使浓度成为40μM(1.13mg/ml)。将ApoA-I通过用AlexaFluor羧酸琥珀酰亚胺酯(AlexaFluor647，InvitrogenA-20006)以2∶1摩尔比(Alexa比ApoA-I)在摇动下在RT温育1h而荧光标记。通过将缓冲液换为pH8.2的0.02MNaHCO3将残留的未结合的标记移除。
在OPERA共焦微板成像读取器上使用20x水浸物镜和UV360或405激光识别细胞核和635激光识别荧光ApoA-I，进行成像和数据收集。每个孔拍摄八个视野。图像拍摄和分析用Acapella软件进行。将在不带有ApoA-I的对照孔中检测的背景荧光扣除。
使用XLfit3程序(IDBusinessSolutionsLtd.UK)，使用用于剂量响应单点(DoseResponseOneSite)的模块205计算EC50值。本发明的化合物在3μM的浓度处使ABCA1蛋白质的水平提高了多于45％。优选地，该化合物在ABCA1蛋白质检测试验中显示在0.1μM至10μM的范围内的EC50值。甚至更优选地，本发明的化合物具有0.1μM至3μM的范围内的EC50值。
表1ARCA1蛋白质提高效力
实施例 在3μM处ABCA1的％提高 EC50[μM]
1 ＞45％3μM
2 2.69
3 2.28
4 ＞45％3μM
5 ＞45％3μM
6 ＞45％3μM
7 ＞45％3μM
8 2.77
9 ＞45％3μM
10 6.51
11 ＞45％3μM
12 ＞45％3μM
13 ＞45％3μM
14 ＞45％3μM
15 ＞45％3μM
16 6.05
17 2.31
实施例 在3μM处ABCA1的％提高 EC50[μM]
18 ＞45％3μM
19 1.39
20 6.4
21 1.37
22 ＞45％3μM
23 0.72
24 2.31
25 2.65
26 ＞45％3μM
27 ＞45％3μM
28 ＞45％3μM
29 ＞45％3μM
30 3.86
31 ＞45％3μM
32 1
33 ＞45％3μM
34 2.4
35 ＞45％3μM
36 0.51
37 ＞45％3μM
38 2.91
39 2.23
40 3.31
41 ＞45％3μM
42 8.54
43 5.95
44 1.26
45 1.03
实施例 在3μM处ABCA1的％提高 EC50[μM]
46 ＞45％3μM
47 1.36
48 ＞45％3μM
49 0.3
50 1.5
51 ＞45％3μM
52 ＞45％3μM
53 ＞45％3μM
54 ＞45％3μM
55 ＞45％3μM
56 ＞45％3μM
57 ＞45％3μM
58 2.2
59 3.9
60 ＞45％3μM
61 ＞45％3μM
62 2.39
63 0.68
64 1.08
65 0.27
66 ＞45％3μM
67 ＞45％3μM
68 ＞45％3μM
69 ＞45％3μM
70 ＞45％3μM
71 ＞45％3μM
72 0.78
73 ＞45％3μM
实施例 在3μM处ABCA1的％提高 EC50[μM]
74 ＞45％3μM
75 ＞45％3μM
76 ＞45％3μM
77 0.72
78 ＞45％3μM
79 ＞45％3μM
80 ＞45％3μM
81 2.56
82 ＞45％3μM
83 ＞45％3μM
84 ＞45％3μM
85 ＞45％3μM
86 ＞45％3μM
87 ＞45％3μM
88 ＞45％3μM
89 3.31
胆固醇流出试验
在96孔微量培养板上THP-1细胞的复制培养物中测定本发明化合物刺激胆固醇流出的能力。细胞以150,000细胞/孔的初始密度接种到板上，并且在10％胎牛血清，3μl/L的β-巯基乙醇，RPMI-1640培养基中添加PMA(100ng/ml)72小时的情况下分化成巨噬细胞。将细胞用RPMI-1640洗涤一次，并且装载含2％FCS、50μg/ml乙酰化LDL和10μCi/ml[3H]胆固醇的RPMI-1640培养基，在37℃历时48小时。在装载后，将细胞用RPMI-1640洗涤一次，并且与感兴趣的化合物的DMSO溶液一起在含1mg/ml无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)的RPMI-1640培养基中再温育24小时。温育后，将细胞洗涤一次，并且通过添加在含1mg/mlBSA的RPMI-1640中的10μg/ml脱脂载脂蛋白AI和在化合物存在下，诱导胆固醇流出，历时另外6小时。在温育后，测定上清液中的放射性，并且将胆固醇流出表示为相对于仅用DMSO处理的复制培养物的百分比刺激。使用XLfit3程序(IDBusinessSolutionsLtd.UK)拟合S形曲线并且测定EC50值。
在胆固醇流出试验中，本发明化合物显示在0.1μM至3.0μM范围内的EC50值。优选本发明的化合物具有在0.1μM至1.5μM范围内的EC50值。
CB1和CB2受体亲和性
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制剂测定本发明的化合物对于大麻素受体的亲和性，其中将人CB1受体使用SemlikiForestVirus系统结合[3H]-CP-55,940作为放射性配体瞬时转染。在加入或不加入本发明的化合物的情况下，在新制备的具有[3H]-配体的细胞膜制剂温育之后，通过在玻璃纤维过滤器上过滤进行结合的和自由配体的分离。通过闪烁计数测量过滤器上的放射性。
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制剂测定本发明的化合物对于大麻素CB2受体的亲和性，其中将人CB2受体使用SemlikiForestVirus系统结合[3H]-CP-55,940作为放射配体瞬时转染。在加入或不加入本发明的化合物的情况下，新制备的具有[3H]-配体的细胞膜制剂的温育之后，通过在玻璃纤维过滤器上过滤进行结合的和自由配体的分离。通过闪烁计数测量过滤器上放射性。
在10μM的浓度测量化合物取代放射性配体[3H]-CP-55,940的能力，并且对于CB1和CB2受体试验两者作为[％抑制10μM]给出数值，％抑制越低，基于CB1或CB2受体抑制的副作用倾向越低。
本发明的化合物在CB1和CB2受体试验两者中在10μM的浓度展现低于50％抑制的值。优选地本发明的化合物在CB1和CB2受体试验两者中展现低于35％抑制的值并且甚至更优选在两个试验中低于20％。
表2：CB1和CB2-受体亲和性
可以通过下面的本领域中周知的体内分析完成本发明化合物的生物活性的进一步证明。
对瘦的喂食大鼠的血浆脂质水平的影响
在经口管饲给药化合物的、瘦的喂食Sprague-Dawley大鼠中测定式I化合物的化合物对血浆脂质水平的影响。在适应一周后，从禁食4小时的动物收集血液样品用于血浆脂质测定。然后将动物基于HDL-胆固醇水平分成处理组。将式I化合物通过管饲给药，一天一次，给药5天。对照动物仅接受载体。在第5天，在最后一次处理2小时后，从禁食4小时的大鼠收集血液，用于血浆脂质分析。通过使用比色酶分析(RocheDiagnosticGmbH，Mannheim，Germany)测量总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯，确定总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯。还采用体积排阻色谱法，在使用SMART系统的superpose-6柱(Pharmacia)上将HDL-C定量。通过以下方法计算脂蛋白分布：假设每一个峰为高斯分布，使用非线性最小二乘曲线拟合程序计算曲线下的面积。还测定血浆中的化合物浓度。
对肥胖的高脂肪食物饲养大鼠的血浆脂质水平的影响
还在化合物给药28-29天后的肥胖的雄性SpragueDawley大鼠中测定化合物在血浆脂质水平调节中的效力。将10周大的雄性Sprague-Dawley大鼠用高脂肪食物饲养3周。根据均匀的BW和开始处理前一周评估的FI，将肥胖大鼠分组。以食物混合的形式给药进行处理。在第29天早上，在食后条件下，即移走食物4h后，在轻微麻醉(眼眶后(retro-orbital)方法)下取血。通过低速离心从血液中分离血浆并且取出选择的器官(例如肝，脂肪)。通过使用比色酶分析(RocheDiagnosticGmbH，Mannheim，Germany)测量总胆固醇、HDL-胆固醇，LDL-胆固醇和甘油三酯，确定总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯。还采用体积排阻色谱法，在使用SMART系统的superpose-6柱(Pharmacia)上将HDL-C定量。通过以下方法计算脂蛋白分布：假设每一个峰为高斯分布，使用非线性最小二乘曲线拟合程序计算曲线下的面积。还测定血浆中的化合物浓度。
对仓鼠血浆脂质水平的影响
在每天给药化合物，给药5天后的仓鼠中测定化合物在调节血浆脂质水平中的效力。研究中使用6-8周大的雄性仓鼠。在适应一周后，从禁食4小时的动物收集血液样品用于血浆脂质测定。然后将动物基于HDL-胆固醇水平分成处理组。将化合物通过管饲给药，一天一次，给药5天。对照动物仅接受载体。在第5天，在最后一次处理2小时后，从禁食4小时的仓鼠收集血液，用于血浆脂质分析。使用比色酶分析(RocheDiagnosticGmbH，Mannheim，Germany)测定总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯。还采用体积排阻色谱法，在使用SMART系统的superpose-6柱(Pharmacia)上将HDL-胆固醇、LDL-胆固醇和VLDL-胆固醇水平定量。通过以下方法计算脂蛋白分布：假设每一个峰为高斯分布，使用非线性最小二乘曲线拟合程序计算曲线下的面积。还测定血浆中的化合物浓度。
对胆固醇/脂肪饲养仓鼠的血浆脂质水平的影响
在仓鼠中在每日给药化合物的5天之后，确定化合物调节血浆脂类水平的效用。在研究中使用6-8周龄的雄性仓鼠。在适应一周之后，从禁食4小时的动物收集血液样品用于血浆脂质测定。之后基于HDL-胆固醇水平将动物分成处理组。将化合物通过管饲给药，每天一次持续五天。对照动物仅得到载体。在第五天，在最后一次处理2小时之后，从禁食4小时的仓鼠收集血液用于血浆脂质分析。使用比色酶试验(RocheDiagnosticGmbH，Mannheim，Germany)确定总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇以及三甘油酯。也在通过标准程序将HDL从血浆选择性沉淀之后测定HDL-胆固醇。
实施例
MS＝质谱；EI＝电子电离；ESI＝电喷雾；NMR数据以相对于内标四甲基硅烷并且参考来自样品溶剂(d6-DMSO，除非另外说明)的氘锁信号以百万分之一份(δ)报告；耦合常数(J)以赫兹计，mp＝熔点；bp＝沸点；HPLC＝LC＝高效液相色谱法，Rt＝保留时间，TLC＝薄层色谱，RT＝室温，DIPEA＝二异丙基乙胺，DPPA＝叠氮化磷酸二苯酯，TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N’，N’-四甲基-脲-四氟硼酸盐；TEMPO＝2，2，6，6-四-甲基哌啶1-氧基自由基，DMF＝二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，THF＝四氢呋喃，CAN＝CAS注册号。
中间体的制备
实施例A
3-溴-5-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶的制备
于0℃在氮气氛下，向2，2，2-三氟乙醇(CAS注册号75-89-8)(60ml)中，小心地以小份加入氢化钠(3.2g，80.02mmol)，并于25℃搅拌30分钟。随后，添加在三氟乙醇中的3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(CAS注册号5470-17-7)(2g，8.42mmol)，且将反应混合物回流16h。在真空中将溶剂蒸发，将残余物放在水中，并用乙酸乙酯(3x120ml)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩，获得粗残留物(3g)。将粗制物通过柱色谱(3％乙酸乙酯/己烷)纯化，获得为黄色液体的所需产物(2.4g，95％)。MS(LC/MS)：无响应，NMR符合结构：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.90(m，2H)，8.68(d，1H)，8.98(d，1H)。
实施例B
3-溴-2-环丙基甲氧基-5-硝基-吡啶的制备
在氮气下于0℃，向氢化钠(2.21g，55.34mmol)在无水DMF(20ml)中的溶液中，加入环丙基甲醇(CAS注册号2516-33-8)(12.45ml，153.2mmol)，并将反应混合物于25℃搅拌30分钟。随后，于0℃滴加3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(CAS注册号5470-17-7)(7.3g，30.74mmol)，并于25℃搅拌两小时。向反应混合物添加水(60ml)，并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发，获得粗残留物(12g)。将粗制物通过柱色谱(2％乙酸乙酯/己烷)纯化，获得为淡黄色固体的所需产物(2.06g，32％)，并回收1.7g未反应的3-溴-2-氯-5-硝基吡啶。MS(LC/MS)：无响应，NMR符合结构：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.41(m，2H)，0.65(m，2H)，1.32(m，1H)，4.34(d，2H)，8.60(d，1H)，8.96(d，1H)。
实施例C
5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺的制备
于25℃，向3-溴-5-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶(2.4g，7.97mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中，加入HCl(0.3ml)和氯化亚锡(10.5g，55.81mmol)，并将反应混合物在25℃搅拌4h。在原料全部消耗之后(通过TLC监测)，在减压下将乙醇蒸发，用乙酸乙酯稀释，用Na2CO3水溶液中和，并通过硅藻土床过滤。将有机层分离，并用乙酸乙酯(2x120ml)进一步萃取水性层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中蒸发，获得为棕色液体的所需化合物(2.1g，97％)。将它原样用于下一步骤而不用进一步纯化。MS(LC/MS)：无响应，NMR符合结构：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.70(m，2H)，7.30(d，1H)，7.54(d，1H)。
实施例D
5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基胺的制备
于25℃，向3-溴-2-环丙基甲氧基-5-硝基-吡啶(600mg，2.19mmol)在甲醇(30ml)中的溶液中，加入水(15ml)、锌粉(1g，15.37mmol)和氯化铵(1.28g，24.09mmol)，并将反应混合物在25℃搅拌45min。在原料全部消耗之后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并将滤液在减压下蒸发，获得粗残留物。将残留物溶解在二氯甲烷中，并用水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，并且蒸发，获得化合物(507mg，95％)。此化合物无需进一步纯化，用于下一步骤。MS(LC/MS)：244.0(M+H)。
实施例E
5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺的制备
向在密封管中的5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(2.1g，7.74mmol)在DME、乙醇、水(3∶1∶1)(50ml)中的溶液中，加入4-氯苯基硼酸(CAS注册号1679-18-1)(1.8g，11.62mmol)和磷酸钾(4.9g，23.22mmol)，随后将反应混合物用氮气吹扫15min。随后向反应混合物中添加Pd(dppf)2Cl2(651mg，0.93mmol)，并于100℃加热4h。将反应混合物过滤，并用乙酸乙酯(3x20ml)洗涤滤饼。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中蒸发，获得粗制物(1.9g)。将粗制物通过柱色谱(20-25％乙酸乙酯/己烷)纯化，获得为棕色液体的所需产物(1.3g，56％)。MS(LC/MS)：303.0(M+H)。
实施例F
5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基胺的制备
使用5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基胺和4-氯苯基硼酸(44％)，与实施例E类似地合成标题化合物。MS(LC/MS)：275.2(M+H)。
实施例G
N-[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺的制备
向烟酸(454mg，3.69mmol)在DMF(33mL)中的溶液中，连续地添加TBTU(1.18g，3.69mmol)、N，N-二异丙基乙胺(3.16mL，18.4mmol)和5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-胺(1g，3.69mmol)。在氩气下，将棕色混合物于室温搅拌3h。在将DMF蒸发之后，将棕色油在乙酸乙酯(50mL)和1MNaOH(30mL)之间分配。用乙酸乙酯(1x50mL)反萃取水性层。将有机部分用水(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤，随后经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗制物质通过急骤色谱法(硅胶，40g，庚烷中10％至100％乙酸乙酯)纯化，得到为白色固体的所需产物(580mg；42％)；MS(EI)：376.1；378.0(M+H)。
实施例1
戊酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
向5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(50mg，0.165mmol)和戊酸(36mg，0.247mmol)在DMF(5ml)中的溶液中，加入N-甲基吗啉(51mg，0.5mmol)和HBTU(94mg，0.247mmol)，并将反应混合物于25℃搅拌16h。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。合并的乙酸乙酯部分经Na2SO4干燥，并蒸发，提供粗制物质(60mg)。将粗制物通过制备型HPLC纯化，获得为粘性白色固体的所需产物(30mg，47％)。MS(LC/MS)：387.2(M+H)。
实施例2
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和苯甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：407.2(M+H)。
实施例3
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和烟酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：408.0(M+H)。
实施例4
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-异烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和异烟酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：408.0(M+H)。
实施例5
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和乙酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：345.0(M+H)。
实施例6
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-丁酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和正丁酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：373.2(M+H)。
实施例7
吡啶-2-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和吡啶-2-甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：408.0(M+H)。
实施例8
N-[5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基]-苯甲酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基胺和苯甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：379.2(M+H)。
实施例9
N-[5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基]-乙酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基胺和乙酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：317.2(M+H)。
实施例10
N-[5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基]-烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基胺和烟酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：380.2(M+H)。
实施例11
N-[5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基]-异烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基胺和异烟酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：380.2(M+H)。
实施例12
吡嗪-2-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和2-吡嗪甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：409.6(M+H)。
实施例13
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：425.6(M+H)。
实施例14
3-甲基-异唑-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和3-甲基-4-异唑甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：412.2(M+H)。
实施例15
1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：411.0(M+H)。
实施例16
5-甲基-3-异唑甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和5-甲基-3-异唑甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：412.2(M+H)。
实施例17
3-哒嗪甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和3-哒嗪甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：409.0(M+H)。
实施例18
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-4-吡啶甲酸酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和3-甲基-4-吡啶甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：422.0(M+H)。
实施例19
5-嘧啶甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和5-嘧啶甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：409.0(M+H)。
实施例20
1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：409.2(M-H)。
实施例21
2，4-二甲基-5-唑甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和2，4-二甲基-5-唑甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：426.2(M+H)。
实施例22
5-异噻唑甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和5-异噻唑甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：414.0(M+H)。
实施例23
5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：409.2(M-H)。
实施例24
1H-吡唑-3-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和1H-吡唑-3-甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：395.2(M-H)。
实施例25
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-甲基-4-吡啶甲酸酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和2-甲基-4-吡啶甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：422.0(M+H)。
实施例26
5-甲基-2-噻唑-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和5-甲基-2-噻唑甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：428.2(M+H)。
实施例27
4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：429.2(M+H)。
实施例28
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-6-甲基-3-吡啶甲酸酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和6-甲基-3-吡啶甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：420.4(M-H)。
实施例29
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-甲基-3-吡啶甲酸酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和2-甲基-3-吡啶甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：421.8(M+H)。
实施例30
5-异唑甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和5-异唑甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：398.0(M+H)。
实施例31
3，5-二甲基-4-异唑甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和3，5-二甲基-4-异唑甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：426.2(M+H)。
实施例32
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-1，2-二氢-2-氧代-4-吡啶甲酸酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和1，2-二氢-2-氧代-4-吡啶甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：424.0(M+H)。
实施例33
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：425.0(M+H)。
实施例34
4-嘧啶甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和4-嘧啶甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：409.0(M+H)。
实施例35
2-噻唑甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和2-噻唑甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：414.0(M+H)。
实施例36
3-甲基-2-吡啶甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和3-甲基-2-吡啶甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：422.0(M+H)。
实施例37
5-甲基-4-唑甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和5-甲基-4-唑甲酸作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物，MS(LC/MS)：412.2(M+H)。
实施例38
N-(5-(3，4-二甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺的制备
在25mL密封管中，将N-(5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺(200mg，532μmol)与甲苯(11mL)合并。在氩气氛下，加入3.4-二甲基苯硼酸(160mg，1.06mmol)、碳酸钠的水溶液(2M，0.53mL)和Pd(dppf)2Cl2(12mg，0.016mmol)。在90℃两小时后，将暗红色悬浮液冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释，并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用乙酸乙酯(15mL)反萃取水性层。将有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。自乙酸乙酯/庚烷(5mL，1/2)的结晶给出白色固体(96mg)，将滤液蒸发至干燥，并通过柱色谱(硅胶，20g，庚烷中10％至100％乙酸乙酯)纯化，获得为白色固体的第二部分的所需产物(139mg)。总收率为65％；MS(EI)：402.3(M+H)。
实施例39
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺的制备
在25ml密封管中，将N-(5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺(520mg，1.38mmol)与甲苯(20mL)合并。在氩气氛下，加入4-氯-3-甲基苯基硼酸(471mg，2.77mmol)、碳酸钠的水溶液(2M，1.38mL)和Pd(dppf)2Cl2(30mg，0.041mmol)。在90℃两小时后，将暗红色悬浮液冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用乙酸乙酯(15mL)反萃取水性层。将有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗制物质(760mg)通过急骤色谱法(硅胶，20g，庚烷中20％至100％乙酸乙酯)纯化，提供为浅棕色固体的标题化合物(575mg，98％)；MS(EI)：422.8(M+H)。
实施例40
5-羟基-吡啶-2-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和5-羟基-2-吡啶甲酸(CAN15069-92-8)作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)96.3％，422.0523(M-H)-。
实施例41
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-甲基烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺和5-甲基-3-吡啶甲酸(CAN3222-49-9)作为原料，与实施例1类似地合成标题化合物；MS(EI)422.1(M+H)+。
实施例42
(S)-N-(5-(4-氯苯基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
a)5-氯-3-(4-氯-苯基)-2-氟-吡啶
将3-溴-5-氯-2-氟-吡啶(CAN884494-87-5；2.0g，9.50mmol)、4-氯苯基硼酸(CAN1679-18-1；1.5g，9.50mmol)、四(三苯基膦)钯(0.55g，0.48mmol)和碳酸钾(2.6g，19mmol)在水(50mL)和THF(50mL)中的混合物于回流温度加热18h。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，将各相分离且用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，用MgSO4干燥，并在真空中除去溶剂。将残余物通过柱色谱(在硅胶上使用庚烷至庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1的梯度)纯化，获得为白色固体的标题产物(2.2g，95％)；MS(ESI)：241.0(M)+。
b)5-氯-3-(4-氯-苯基)-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶
向1.133g(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇在10ml无水DMF中的混合物加入397mg氢化钠(60％)，并将混合物在室温搅拌30分钟。将所得到的溶液在RT滴加至2.185g5-氯-3-(4-氯-苯基)-2-氟-吡啶在20ml无水DMF中的溶液。之后将反应混合物在室温搅拌2h。使所得到的浅黄色混合物在水与乙酸乙酯之间分配，将各相分离。将有机相经MgSO4干燥并且通过色谱法在硅胶上用庚烷至庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1的梯度纯化，产生2.330g(76.80％)的标题化合物，为无色液体；MS(ESI)336.1(M+H)+。
c)(S)-5-(4-氯苯基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)烟酸甲酯
向2.42g5-氯-3-(4-氯-苯基)-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶在50mL甲醇中的溶液加入1.09g三乙胺和0.484gPdCl2.dppf.CH2Cl2。将该混合物在70巴一氧化碳的气氛下加热至150℃持续20h。将反应混合物冷却至室温。通过过滤移除固体并且将母液蒸发并通过色谱法在硅胶上使用庚烷至庚烷∶乙酸乙酯85∶15的梯度纯化，产生0.862g(33％)的标题化合物，为浅黄色油；359(M+)。
d)(S)-5-(4-氯苯基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)烟酸
向0.860g(S)-5-(4-氯苯基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)烟酸甲酯在9mL四氢呋喃中的溶液加入3mL的氢氧化锂在水中的1M溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并且通过加入1M盐酸将残留物酸化直至pH＝2。加入乙酸乙酯并且将各相分离。将有机相经MgSO4干燥，并且移除溶剂，产生830mg(100％)的标题化合物，为淡黄色固体；MS(ESI)344.1(M-H)-。
e)[5-(4-氯-苯基)-6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将(S)-5-(4-氯苯基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)烟酸(0.300g，868μmol)悬浮在叔丁醇(3.0mL)中。加入DPPA(358mg，282μl)和三乙胺(87.8mg，120μl，868μmol)，并将反应混合物于100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和碳酸钠溶液萃取，将有机相用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗制物质通过急骤色谱法(硅胶，20g，庚烷中5％至25％乙酸乙酯)纯化，得到0.36g(99％)为白色固体的标题化合物；MS(EI)417.3(M+H)+。
f)5-(4-氯-苯基)-6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基胺
将三氟乙酸(2.74g，1.85ml，24.0mmol)加入(S)-5-(4-氯苯基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.350g，840μmol)中。将所得的黄色溶液在RT搅拌1h。蒸发溶剂。将残余物在乙酸乙酯和1MNa2CO3溶液之间分配，将有机相用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗制物质通过急骤色谱法(硅胶，20g，庚烷中5至50％EtOAc)纯化，得到0.22g(82％)为浅棕色油的标题化合物；MS(EI)317.1(M+H)+。
g)(S)-N-(5-(4-氯苯基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基)哒嗪-3-甲酰胺
将哒嗪-3-甲酸(CAN2164-61-6；43.1mg，347μmol)悬浮在DMF(1.0mL)中。加入TBTU(112mg，347μmol)、乙基二异丙基胺(102mg，131μl，789μmol)和5-(4-氯-苯基)-6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基胺(0.100g，316μmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h。用乙酸乙酯和1M柠檬酸溶液萃取反应混合物；将有机相用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗制物质通过急骤色谱法(硅胶，10g，庚烷中10％至50％乙酸乙酯)纯化，得到0.11g(83％)为白色固体的标题化合物；MS(EI)423.1(M+H)+。
实施例43
(S)-N-(5-(4-氯苯基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例42f)和3-吡啶甲酸(CAN59-67-6)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；MS(EI)422.0(M+H)+。
实施例44
N-(5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺的制备
使用N-[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺(实施例G)和B-(4-氯-3-氟苯基)-硼酸(CAN137504-86-0)作为原料，与实施例39类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)96.4％，424.0482(M-H)-。
实施例45
N-(5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺的制备
使用N-[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺(实施例G)和B-(3-氯-4-氟苯基)-硼酸(CAN144432-85-9)作为原料，与实施例39类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)98.0％，424.0483(M-H)-。
实施例46
N-(5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺的制备
使用N-[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺(实施例G)和B-(4-氯-2-氟苯基)-硼酸(CAN160591-91-3)作为原料，与实施例39类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)97.2％，424.0483(M-H)-。
实施例47
N-(5-(4-乙基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺的制备
使用N-[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺(实施例G)和B-(4-乙基苯基)-硼酸(CAN63139-21-9)作为原料，与实施例39类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，402.1409(M+H)+。
实施例48
(S)-N-(6-(4-氯苯基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-基)烟酰胺的制备
a)6-(4-氯-苯基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
将5-溴-6-(4-氯苯基)-2-吡嗪甲酸甲酯(CAN960247-79-4，2.420g，7.39mmol)溶解在无水DMSO(25mL)中。加入碳酸铯(4.41g，8.13mmol)和(S)-1，1，1-三氟丙-2-醇(927mg，8.13mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2h。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配；将有机相用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗残留物通过急骤色谱法(硅胶，100g，庚烷中10％至50％乙酸乙酯)纯化，得到2.53g(95％)为黄色油的标题化合物；MS(EI)361.1(M+H)+。
b)6-(4-氯-苯基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸
使用6-(4-氯-苯基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯作为原料，与实施例42d类似地合成标题化合物；MS(ESI)345.0(M-H)-。
c)[6-(4-氯-苯基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
使用6-(4-氯-苯基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸作为原料，与实施例42e类似地合成标题化合物；MS(EI)418.2(M+H)+。
d)6-(4-氯-苯基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡嗪-2-基胺
使用[6-(4-氯-苯基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯作为原料，与实施例42f类似地合成标题化合物；MS(EI)318.0(M+H)+。
e)(S)-N-(6-(4-氯苯基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-基)烟酰胺
将6-(4-氯-苯基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡嗪-2-基胺(0.100g，315μmol)溶解在干燥的吡啶(1.0mL)中，加入烟酰氯盐酸盐(61.6mg，346μmol)，并将悬浮液于140℃在微波中搅拌10分钟。蒸发溶剂，并将粗制物质通过急骤色谱法(硅胶，10g，0％至50％CH2Cl2/MeOH/NH39/1/0.1)纯化，得到0.121g(91％)为白色固体的标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，423.0821(M+H)+。
实施例49
N-(6-(4-氯苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)烟酰胺的制备
a)6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
使用5-溴-6-(4-氯苯基)-2-吡嗪甲酸甲酯(CAN960247-79-4)和2，2，2-三氟乙醇作为原料，与实施例48a类似地合成标题化合物；MS(EI)347.1(M+H)+。
b)6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸
使用6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯作为原料，与实施例42d类似地合成标题化合物；MS(ESI)331.1(M-H)-。
c)[6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
使用6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸作为原料，与实施例42e类似地合成标题化合物；MS(EI)404.3(M+H)+。
d)6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-基胺
使用[6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯作为原料，与实施例42f类似地合成标题化合物；MS(EI)304.0(M+H)+。
e)N-(6-(4-氯苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)烟酰胺
使用6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-基胺(实施例49d)和烟酰氯盐酸盐作为原料，与实施例48e类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)95.7％，407.0532(M-H)-。
实施例50
N-(6-(4-氯苯基)-5-环丁氧基吡嗪-2-基)烟酰胺的制备
a)6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸
将环丙基甲醇(1.54g，1.73ml，21.3mmol)稀释在干燥的DMF(15mL)中；分份地添加氢化钠(512mg，21.3mmol)，并将反应混合物在室温搅拌15分钟。将所得的溶液在＜5℃缓慢地加入5-溴-6-(4-氯苯基)吡嗪-2-甲酸(CAN960247-80-7；3.040g，9.7mmol)在干燥的DMF(15mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌30分钟；加入水并用1MHCl溶液将混合物酸化至pH＝2。用乙酸乙酯萃取混合物；合并有机相，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物仍然含有原料，并再次溶解在15mLDMF中；加入环丙基甲醇(1.05g，1.18ml，14.5mmol)和氢化钠(582mg，14.5mmol)在15mLDMF中的溶液，并将混合物在室温搅拌3小时。加入水，并用1MHCl溶液将混合物酸化至pH2；产物沉淀，得到2.55g(86％)为淡黄色固体的标题化合物；MS(ESI)303.2(M-H)-。
b)[6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
使用6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例50a)作为原料，与实施例42e类似地合成标题化合物；MS(EI)376.3(M+H)+。
c)6-(4-氯-苯基)-5-环丁氧基-吡嗪-2-基胺
将TFA(14.8g，10mL，130mmol)加入[6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例50b，1.365g，3.63mmol)中。将所得的黄色溶液在室温搅拌1h。蒸发溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和1MNa2CO3溶液之间分配；合并有机相，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗制物质通过急骤色谱法(硅胶，100g，庚烷中10％至50％乙酸乙酯；随后乙酸乙酯/甲醇9/1)纯化，得到0.133g(13％)为黄色油的标题化合物(通过重排)；MS(EI)276.1(M+H)+。
d)N-(6-(4-氯苯基)-5-环丁氧基吡嗪-2-基)烟酰胺
使用6-(4-氯-苯基)-5-环丁氧基-吡嗪-2-基胺(实施例50c)和烟酰氯盐酸盐作为原料，与实施例48e类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)97.4％，381.1096(M+H)+。
实施例51
N-(6-(4-氯苯基)-5-环丁氧基吡嗪-2-基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用6-(4-氯-苯基)-5-环丁氧基-吡嗪-2-基胺(实施例50c)和5-嘧啶甲酸(CAN4595-61-3)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)96.3％，482.1073(M+H)+。
实施例52
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
a)嘧啶-5-甲酸[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例D)和5-嘧啶甲酸(CAN4595-61-3)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；MS(ESI)375.2(M-H)-。
b)N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
使用嘧啶-5-甲酸[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(实施例52a)和B-(4-氯-3-甲基苯基)-硼酸(CAN161950-10-3)作为原料，与实施例39类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，421.0698(M-H)-。
实施例53
N-(5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用嘧啶-5-甲酸[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(实施例52a)和B-(4-氯-3-氟苯基)-硼酸(CAN137504-86-0)作为原料，与实施例39类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)97.7％，425.0448(M-H)-。
实施例54
N-(5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用嘧啶-5-甲酸[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(实施例52a)和B-(3-氯-4-氟苯基)-硼酸(CAN144432-85-9)作为原料，与实施例39类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)93.5％，425.0449(M-H)-。
实施例55
N-(5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用嘧啶-5-甲酸[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(实施例52a)和B-(4-氯-2-氟苯基)-硼酸(CAN160591-91-3)作为原料，与实施例39类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)92.2％，425.0446(M-H)-。
实施例56
N-(5-(4-乙基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用嘧啶-5-甲酸[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(实施例52a)和B-(4-乙基苯基)-硼酸(CAN63139-21-9)作为原料，与实施例39类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，403.1384(M+H)+。
实施例57
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-羟基异烟酰胺的制备
a)5-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺
使用5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例D)和B-(4-氯-3-甲基苯基)-硼酸(CAN161950-10-3)作为原料，与实施例39类似地合成标题化合物；MS(EI)317.0(M+H)+。
b)N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-羟基异烟酰胺
使用5-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例57a)和1，2-二氢-2-氧代-4-吡啶甲酸(CAN22282-72-0)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，436.0689(M-H)-。
实施例58
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
a)1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例D)和1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(CAN78703-53-4)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，393.0063(M-H)-。
b)N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(实施例58a)和B-(4-氯-3-甲基苯基)-硼酸(CAN161950-10-3)作为原料，与实施例39类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)96.1％，439.1154(M+H)+。
实施例59
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2，4-二氟烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例57a)和2，4-二氟-3-吡啶甲酸(CAN849937-90-2)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；MS(EI)458.2(M+H)+。
实施例60
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-羟基-苯甲酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例E)和2-羟基-苯甲酸(CAN69-72-7)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)97.7％，421.5080(M-H)-。
实施例61
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-氰基烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例57a)和5-氰基-3-吡啶甲酸(CAN887579-62-6)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)98.7％，445.0693(M-H)-。
实施例62
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
a)哒嗪-3-甲酸[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例D)和3-哒嗪甲酸(CAN2164-61-6)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；MS(ESI)375.2(M-H)-。
b)N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)哒嗪-3-甲酰胺
使用哒嗪-3-甲酸[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(实施例62a)和B-(4-氯-3-甲基苯基)-硼酸(CAN161950-10-3)作为原料，与实施例39类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)94.2％，423.0828(M+H)+。
实施例63
N-(5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
使用哒嗪-3-甲酸[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(实施例62a)和B-(4-氯-3-氟苯基)-硼酸(CAN137504-86-0)作为原料，与实施例39类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，425.0438(M-H)-。
实施例64
N-(5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
使用哒嗪-3-甲酸[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(实施例62a)和B-(4-氯-2-氟苯基)-硼酸(CAN160591-91-3)作为原料，与实施例39类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)98.7％，427.0587(M+H)+。
实施例65
N-(5-(4-乙基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
使用哒嗪-3-甲酸[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(实施例62a)和B-(4-乙基苯基)-硼酸(CAN63139-21-9)作为原料，与实施例39类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)98.9％，403.1386(M+H)+。
实施例66
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例E)和2-呋喃甲酸(CAN88-14-2)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)98.0％，397.0566(M+H)+。
实施例67
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)呋喃-3-甲酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例E)和3-呋喃甲酸(CAN488-93-7)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)98.2％，395.0414(M-H)-。
实施例68
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-甲基呋喃-2-甲酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例E)和5-甲基-2-呋喃甲酸(CAN1917-15-3)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)98.0％，409.574(M-H)-。
实施例69
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备
a)3-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-硝基-吡啶
在氮气下于5℃以下，向2-甲氧基乙醇(8.81g，9.13ml，116mmol)在无水THF(150ml)中的溶液中，加入氢化钠(4.63g，116mmol)，并将反应混合物于25℃搅拌1h。随后于25℃滴加3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(CAN5470-17-7)(25g，105mmol)并于25℃搅拌1h。向反应混合物中加入冰水(150ml)并用乙酸乙酯(500mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发，获得粗残留物(25.7g)。将粗制物通过柱色谱(15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到为淡黄色固体的所需产物(21.6g，74％)；GC/MS(FID/EI)：100％，276.0(M)+。
b)5-溴-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基胺
使用3-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-硝基-吡啶(实施例69a)作为原料，与实施例C类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，247.0084(M+H)+。
c)5-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基胺
使用5-溴-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例69b)和B-(4-氯-3-甲基苯基)-硼酸(CAN161950-10-3)作为原料，与实施例E类似地合成标题化合物；GC/MS(FID/EI)：100％，292(M)+。
d)N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
使用5-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例69c)和苯甲酸作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，397.1307(M+H)+。
实施例70
(RS)-N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)四氢呋喃-2-甲酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例E)和四氢-2-呋喃甲酸(CAN16874-33-2)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；通过手性HPLC分离对映体(ChiralPakAD，30％乙醇/正庚烷，分离出(-)对映体)；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，401.0868(M+H)+；
实施例71
(SR)-N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-四氢呋喃-3-甲酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例E)和四氢-3-呋喃甲酸(CAN89364-31-8)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；通过手性HPLC分离对映体(ChiralPakAD，30％乙醇/正庚烷，分离出(+)对映体)；LC-MS(UV峰面积/ESI)98.1％，401.0869(M+H)+；
实施例72
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-7-甲酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例E)和3，4-二氢-4-甲基-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-甲酸(CAN915707-58-3)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；MS(EI)479.2(M+H)+。
实施例73
N-(5-(4-氨基-3-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-碘烟酰胺的制备
a){4-[5-氨基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸苄酯
使用5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例C)和N-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-氨基甲酸苯甲酯(CAN1218791-42-4)作为原料，与实施例E类似地合成标题化合物；MS(EI)452.1(M+H)+。
b){2-氯-4-[5-[(5-碘-吡啶-3-羰基)-氨基]-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-氨基甲酸苄酯
使用{4-[5-氨基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸苄酯(实施例73a)和5-碘-3-吡啶甲酸(CAN15366-65-1)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)68.6％，683.4(M+H)+。
c)N-(5-(4-氨基-3-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-碘烟酰胺
在冷却下，将{2-氯-4-[5-[(5-碘-吡啶-3-羰基)-氨基]-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-氨基甲酸苄酯(87mg，127μmol)与三氟乙酸(3mL)合并，得到棕色溶液。将反应混合物加温至室温并搅拌72h。将粗制反应混合物在真空中浓缩，倒入50mL乙酸乙酯中，并用1MNaOH(1x25mL)萃取。用乙酸乙酯(1x50mL)洗涤水性层。合并有机层，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗制物质通过急骤色谱法(硅胶，20g，庚烷中0％至40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(59mg，84％)；LC-MS(UV峰面积/ESI)98.1％，548.9795(M+H)+。
实施例74
N-(5-苯基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺的制备
使用N-[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺(实施例G)和B-苯基-硼酸(CAN98-80-6)作为原料，与实施例39类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，374.1107(M+H)+。
实施例75
N-(5-(4-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺的制备
使用N-[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺(实施例G)和B-(4-氟苯基)-硼酸(CAN1765-93-1)作为原料，与实施例39类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，392.1005(M+H)+。
实施例76
N-(5-(3-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺的制备
使用N-[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺(实施例G)和B-(3-氯苯基)-硼酸(CAN63503-60-6)作为原料，与实施例39类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，408.0719(M+H)+。
实施例77
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-甲氧基烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例E)和5-甲氧基-3-吡啶甲酸(CAN20826-03-3)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)97.8％，438.0812(M+H)+。
实施例78
N-(5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
a)5-溴-6-环丁氧基-烟酸
将5-溴-6-氯烟酸(CAN29241-62-1；3g，12.7mmol)溶解在DMSO(30mL)中；加入环丁醇(1.19g，1.29ml，16.5mmol)和氢氧化钾(粉末)(2.14g，38.1mmol)，并将反应混合物于室温搅拌5h。加入更多环丁醇(0.5mL)以及KOH(1g)，并将反应混合物于室温再搅拌2天。加入水(30mL)并将混合物用5mL在水中的37％HCl酸化(冷却)(pH＝2)。将悬浮液过滤并用水洗涤。将滤饼在真空中干燥，获得为白色固体的标题化合物(3.1g，88.7％)；MS(ESI)270.2(M-H)-。
b)5-(4-氯-苯基)-6-环丁氧基-烟酸
将5-溴-6-环丁氧基-烟酸(实施例78a；1.531g，5.63mmol)、4-氯-苯基硼酸(968mg，6.19mmol)、碳酸钾(1.56g，11.3mmol)和四(三苯基膦)钯(325mg，281μmol)悬浮在THF(38mL)和水(38mL)中。将反应混合物在回流温度(100℃)搅拌过周末。除去THF，将残余物在水(pH＝2)和乙酸乙酯之间分配；合并有机相，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩，获得为灰白色固体的标题化合物(定量)；MS(ESI)302.2(M-H)-。
c)[5-(4-氯-苯基)-6-环丁氧基-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
使用5-(4-氯-苯基)-6-环丁氧基-烟酸(实施例78b)作为原料，与实施例42e类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)92.9％，375.1456(M+H)+。
d)5-(4-氯-苯基)-6-环丁氧基-吡啶-3-基胺
将[5-(4-氯-苯基)-6-环丁氧基-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.042g，2.78mmol)溶解在4M在二烷中的HCl(10.4ml，41.7mmol)中。反应混合物为浅黄色溶液，并于室温搅拌1h。将混合物在乙酸乙酯和1MNa2CO3溶液之间分配。合并有机相，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将粗制物质通过急骤色谱法(硅胶，100g，庚烷中5％至75％乙酸乙酯)纯化，得到0.358g(46.9％)为浅红色油的标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)94.3％，275.0950(M+H)+。
e)N-(5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺
使用5-(4-氯-苯基)-6-环丁氧基-吡啶-3-基胺(实施例78d)和2-吡嗪甲酸(CAN98-97-5)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；MS(EI)381.2(M+H)+。
实施例79
N-(5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基吡啶-3-基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-环丁氧基-吡啶-3-基胺(实施例78d)和烟酰氯盐酸盐作为原料，与实施例48e类似地合成标题化合物；MS(EI)380.2(M+H)+。
实施例80
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-7-甲酰胺的制备
使用5-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例57a)和3，4-二氢-4-甲基-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-甲酸(CAN915707-58-3)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；MS(EI)493.1(M+H)+。
实施例81
N-(5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-7-甲酰胺的制备
a)5-(4-氯-3-氟-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺
使用5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例C)和B-(4-氯-3-氟苯基)-硼酸(CAN137504-86-0)作为原料，与实施例E类似地合成标题化合物；MS(EI)379.3(M+OAc)+。
b)N-(5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-7-甲酰胺
使用5-(4-氯-3-氟-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例81a)和3，4-二氢-4-甲基-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-甲酸(CAN915707-58-3)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；MS(EI)497.2(M+H)+。
实施例82
5-甲基-唑-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-环丁氧基-吡啶-3-基]-酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-环丁氧基-吡啶-3-基胺(实施例78d)和5-甲基-4-唑甲酸(CAN103879-58-9)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，384.1102(M+H)+。
实施例83
N-[5-(4-氯-苯基)-6-环丁氧基-吡啶-3-基]-5-甲基-烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-环丁氧基-吡啶-3-基胺(实施例78d)和5-甲基-3-吡啶甲酸(CAN40473-04-9)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；MS(EI)394.1(M+H)+。
实施例84
N5-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-N2-甲基吡啶-2，5-二甲酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例E)和6-[(甲基氨基)-羰基]-3-吡啶甲酸(CAN170464-32-1)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；MS(EI)465.2(M+H)+。
实施例85
5-溴-N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例E)和5-溴-3-吡啶甲酸(CAN20826-04-4)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)92.7％，485.9662(M-H)-。
实施例86
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-甲氧基-丙酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例E)和2-甲氧基-丙酸(CAN4324-37-2)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；MS(EI)389.2(M+H)+。
实施例87
N3-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-N5-甲基吡啶-3，5-二甲酰胺的制备
a)5-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-烟酸乙酯
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例E)和3，5-吡啶二甲酸3-乙酯(CAN84254-37-5)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；MS(EI)480.1(M+H)+。
b)5-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-烟酸
将5-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-烟酸乙酯(510mg，1.06mmol)与THF(25mL)、甲醇(5mL)和水(5mL)合并，得到浅黄色悬浮液。将反应混合物搅拌4h，并在真空中浓缩。将反应混合物倒入100mL乙酸乙酯中，并用1MHCl(1x25mL)和盐水(1x25mL)萃取。用乙酸乙酯(1x50mL)萃取各水性层相。合并有机层，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将粗制物质通过急骤色谱法(硅胶，40g，庚烷中0％至100％乙酸乙酯)纯化，提供0.17g(48.7％)为白色固体的标题化合物；MS(ESI)450.0(M-H)-。
c)N3-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-N5-甲基吡啶-3，5-二甲酰胺
将5-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-烟酸(120mg，260μmol)和甲胺盐酸盐(140mg，2.6mmol)溶解在DMF(3mL)中。加入TBTU(125mg，390μmol)和DIPEA(672mg，908μl，5.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌20h。将粗制反应混合物在真空中浓缩，并通过急骤色谱法(硅胶，10g，庚烷中0％至100％乙酸乙酯)纯化，提供34mg(28％)为白色固体的标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)99.5％，465.0928(M+H)+。
实施例88
(+)-N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺的制备
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例E)和2-甲氧基-丙酸(CAN4324-37-2)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；通过手性HPLC(ChiralPakAD，10％乙醇/正庚烷)分离对映体；分离出(+)对映体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，389.0874(M+H)+；
实施例89
(E)-N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)丙酰胺的制备
a)N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氧代-丙酰胺
使用5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(实施例E)和2-氧代-丙酸(127-17-3)作为原料，与实施例42g类似地合成标题化合物；MS(EI)373.0(M+H)+。
b)(E)-N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)-丙酰胺
将N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-氧代-丙酰胺(0.063g，169μmol)溶解在甲醇(1.00mL)中。加入O-甲基羟基胺盐酸盐(70.6mg，845μmol)，并将反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配；将有机相用MgSO4干燥，并在真空中浓缩，提供67mg(89％)作为白色固体的标题化合物；LC-MS(UV峰面积/ESI)99.0％，402.0825(M+H)+。

Claims (25)

1.式I的化合物
其中
A选自CH或N；
R1选自由以下各项组成的组：C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-7烷基、羟基C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、和
卤代C1-7烷基；
R2和R6彼此独立地为氢或卤素；
R3和R5彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、卤代C1-7烷基、卤代C1-7烷氧基和氰基；
R4选自由以下各项组成的组：氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、卤代C1-7烷基、卤代C1-7烷氧基、氨基、叠氮基和氰基；
R7选自由以下各项组成的组：C1-7烷基、羟基C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、肟基-C1-7烷基、C1-7烷氧基亚氨基-C1-7烷基、C3-7环烷基，所述环烷基未被取代或被羟基取代、四氢呋喃基、苯基，所述苯基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、氰基和卤素，和
杂芳基，所述杂芳基选自由以下各项组成的组：呋喃基、唑基、异唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、[1，2，3]噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、氰基、C1-7烷基氨基羰基和卤素；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I的化合物，其中R1为C3-7环烷基C1-7烷基或卤代C1-7烷基。
3.根据权利要求1或2的式I的化合物，其中R1为卤代C1-7烷基。
4.根据权利要求1或2的式I的化合物，其中R2和R6为氢。
5.根据权利要求1或2的式I的化合物，其中R3和R5为氢或C1-7烷基。
6.根据权利要求1或2的式I的化合物，其中R4为C1-7烷基或卤素。
7.根据权利要求1或2的式I的化合物，其中R4为卤素。
8.根据权利要求1或2的式I的化合物，其中R7为：
苯基，所述苯基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：C1-7烷基、羟基、氰基和卤素，或者
杂芳基，所述杂芳基选自由以下各项组成的组：呋喃基、唑基、异唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、[1，2，3]噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：C1-7烷基、羟基、氰基、C1-7烷基氨基羰基和卤素。
9.根据权利要求1或2的式I的化合物，其中R7为杂芳基，所述杂芳基选自由以下各项组成的组：呋喃基、唑基、异唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、[1，2，3]噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：C1-7烷基、羟基、氰基、C1-7烷基氨基羰基和卤素。
10.根据权利要求1或2的式I的化合物，其中A为CH。
11.根据权利要求1的式I的化合物，所述化合物具有式I-AA，
其中
R1选自由以下各项组成的组：C1-7烷基、
C3-7环烷基、
C3-7环烷基C1-7烷基、羟基C1-7烷基、
C1-7烷氧基C1-7烷基、和卤代C1-7烷基；
R2和R6彼此独立地为氢或卤素；
R3和R5彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、卤代C1-7烷基、卤代C1-7烷氧基和氰基；
R4选自由以下各项组成的组：氢、C1-7烷氧基、卤素、卤代C1-7烷基、卤代C1-7烷氧基、氨基、叠氮基和氰基；
R7选自由以下各项组成的组：C1-7烷基、羟基C1-7烷基、
C3-7环烷基，所述环烷基未被取代或被羟基取代、
四氢呋喃基，
苯基，所述苯基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：C1-7烷基、羟基和卤素，和
杂芳基，所述杂芳基选自由以下各项组成的组：呋喃基、唑基、异唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、[1，2，3]噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个或两个基团取代：C1-7烷基、羟基、氰基和卤素；
及其药用盐。
12.根据权利要求1的式I的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
戊酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-异烟酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-丁酰胺、
吡啶-2-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基]-苯甲酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基]-乙酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基]-烟酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基]-异烟酰胺、
吡嗪-2-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
3-甲基-异唑-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
5-甲基-异唑-3-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
哒嗪-3-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-异烟酰胺、
嘧啶-5-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
2，4-二甲基-唑-5-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
异噻唑-5-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
1H-吡唑-3-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-甲基-异烟酰胺、
5-甲基-噻唑-2-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-6-甲基-烟酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-甲基-烟酰胺、
异唑-5-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
3，5-二甲基-异唑-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-羟基-异烟酰胺、
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
嘧啶-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
噻唑-2-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
3-甲基-吡啶-2-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
5-甲基-唑-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
N-(5-(3，4-二甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-烟酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-烟酰胺、
5-羟基-吡啶-2-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-甲基烟酰胺、
(S)-N-(5-(4-氯苯基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基)哒嗪-3-甲酰胺、
(S)-N-(5-(4-氯苯基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基)烟酰胺、
N-(5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺、
N-(5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺、
N-(5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺、
N-(5-(4-乙基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺、
(S)-N-(6-(4-氯苯基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-基)烟酰胺、
N-(6-(4-氯苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)烟酰胺、
N-(6-(4-氯苯基)-5-环丁氧基吡嗪-2-基)烟酰胺、
N-(6-(4-氯苯基)-5-环丁氧基吡嗪-2-基)嘧啶-5-甲酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺、
N-(5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺、
N-(5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺、
N-(5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺、
N-(5-(4-乙基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-羟基异烟酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2，4-二氟烟酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-羟基苯甲酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-氰基烟酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)哒嗪-3-甲酰胺、
N-(5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)哒嗪-3-甲酰胺、
N-(5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)哒嗪-3-甲酰胺、
N-(5-(4-乙基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)哒嗪-3-甲酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)呋喃-3-甲酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-甲基呋喃-2-甲酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)苯甲酰胺、
(R)-N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)四氢呋喃-2-甲酰胺、
(S)-N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)四氢呋喃-3-甲酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-7-甲酰胺、
N-(5-(4-氨基-3-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-碘烟酰胺、
N-(5-苯基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺、
N-(5-(4-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺、
N-(5-(3-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-甲氧基烟酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基吡啶-3-基)烟酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-7-甲酰胺、
N-(5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-7-甲酰胺、
5-甲基-唑-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-环丁氧基-吡啶-3-基]-酰胺
N-[5-(4-氯-苯基)-6-环丁氧基-吡啶-3-基]-5-甲基-烟酰胺、
N5-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-N2-甲基吡啶-2，5-二甲酰胺、
5-溴-N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺、
N3-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-N5-甲基吡啶-3，5-二甲酰胺、
(+)-N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺、
(E)-N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)丙酰胺，
及其药用盐。
13.根据权利要求1的式I的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
N-[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-烟酰胺、
N-[5-(4-氯-苯基)-6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基]-烟酰胺、
3-甲基-异唑-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
哒嗪-3-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
5-甲基-唑-4-甲酸[5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-烟酰胺、
N-(5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)烟酰胺、
(S)-N-(6-(4-氯苯基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-基)烟酰胺、
N-(6-(4-氯苯基)-5-环丁氧基吡嗪-2-基)嘧啶-5-甲酰胺、
N-(5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-羟基苯甲酰胺、
N-(5-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-氰基烟酰胺、
N-(5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)哒嗪-3-甲酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-甲基呋喃-2-甲酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-7-甲酰胺、
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-5-甲氧基烟酰胺，和
N-(5-(4-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-甲氧基丙酰胺，
及其药用盐。
14.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至13中任一项的式I的化合物和药用载体和/或辅药。
15.根据权利要求14的药物组合物，所述药物组合物用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病。
16.根据权利要求15的药物组合物，其中所述可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病为异常脂血症，心血管疾病，或高血压。
17.根据权利要求15的药物组合物，其中所述可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病为高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，绞痛，缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，或血管成形再狭窄。
18.根据权利要求15的药物组合物，其中所述可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病为家族性的高胆固醇血症，或心脏缺血。
19.根据权利要求15的药物组合物，其中所述可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病为动脉粥样硬化，外周血管疾病，或糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。
20.根据权利要求1至13中的任一项的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病。
21.根据权利要求20的用途，其中所述可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病为异常脂血症，心血管疾病或高血压。
22.根据权利要求20的用途，其中所述可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病为高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，绞痛，缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，或血管成形再狭窄。
23.根据权利要求20的用途，其中所述可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病为家族性的高胆固醇血症，或心脏缺血。
24.根据权利要求20的用途，其中所述可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病为动脉粥样硬化，外周血管疾病，或糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。
25.一种用于制备如权利要求1至13中的任一项定义的式I的化合物的方法，所述方法包括将式II的化合物与式III的酸在偶联剂的帮助下在碱性条件下偶联，
其中A和R1至R6如权利要求1中所定义，
其中R7如权利要求1中所定义，
并且，如果需要，将所得到的式I的化合物转化为其药用盐。
CN201180049755.5A 2010-10-15 2011-10-12 N-吡啶-3-基或n-吡嗪-2-基甲酰胺类 Active CN103153957B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10187724 2010-10-15
EP10187724.9 2010-10-15
PCT/EP2011/067753 WO2012049190A1 (en) 2010-10-15 2011-10-12 N-pyridin-3-yl or n-pyrazin-2-yl carboxamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103153957A CN103153957A (zh) 2013-06-12
CN103153957B true CN103153957B (zh) 2016-01-20

Family

ID=44903178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180049755.5A Active CN103153957B (zh) 2010-10-15 2011-10-12 N-吡啶-3-基或n-吡嗪-2-基甲酰胺类

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8410107B2 (zh)
EP (1) EP2627637B1 (zh)
JP (1) JP5762548B2 (zh)
KR (1) KR101492353B1 (zh)
CN (1) CN103153957B (zh)
AR (1) AR083413A1 (zh)
BR (1) BR112013008719B1 (zh)
CA (1) CA2813520C (zh)
ES (1) ES2591131T3 (zh)
HK (1) HK1181759A1 (zh)
MX (1) MX2013004126A (zh)
RU (1) RU2540069C2 (zh)
WO (1) WO2012049190A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106187910A (zh) * 2016-07-07 2016-12-07 浙江大学 哒嗪类衍生物及其制备方法和用途
MX2020001793A (es) * 2017-08-17 2020-07-22 Ikena Oncology Inc Inhibidores del receptor de hidrocarburos de arilo (ahr) y usos de los mismos.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101522626A (zh) * 2006-10-04 2009-09-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为hdl-胆固醇升高剂的3-吡啶甲酰胺或2-吡嗪甲酰胺衍生物

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3940418A (en) 1972-04-07 1976-02-24 G. D. Searle & Co. Esters and amides of 4,5-dihydrobenz[g]indazole-3-carboxylic acids and related compounds
US4293552A (en) 1978-02-27 1981-10-06 Eli Lilly And Company Novel 1-(mono-o-substituted benzoyl)-3-(substituted pyrazinyl) ureas
FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9405347D0 (en) 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US5596106A (en) 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US6100259A (en) 1997-01-21 2000-08-08 Smithkline Beecham Corporation Cannabinoid receptor modulators
JP2001516361A (ja) 1997-03-18 2001-09-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規カンナビノイド受容体作動薬
FR2761265B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
KR100652994B1 (ko) 1998-09-11 2006-11-30 아방티 파르마 소시에테 아노님 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CN1134417C (zh) * 1999-02-24 2004-01-14 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 3-苯基吡啶衍生物及其作为nk-1受体拮抗剂的应用
FR2800375B1 (fr) 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US6479479B2 (en) 2000-03-03 2002-11-12 Aventis Pharma S.A. Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
US6566356B2 (en) 2000-03-03 2003-05-20 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
US6355631B1 (en) 2000-03-03 2002-03-12 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
FR2805810B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
RU2245878C2 (ru) 2000-03-23 2005-02-10 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Производные 4,5-дигидро-1н-пиразола, обладающие cb1-антагонистической активностью
FR2814678B1 (fr) 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US6509367B1 (en) 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
SE0104330D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104332D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
AU2003225964B2 (en) 2002-03-28 2008-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
FR2838438A1 (fr) 2002-04-11 2003-10-17 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine,leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
GB0314057D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314049D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1641779A1 (en) 2003-06-18 2006-04-05 AstraZeneca AB 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator.
US20040259887A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0314261D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2856684B1 (fr) 2003-06-26 2008-04-11 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
SE0400208D0 (sv) 2004-02-02 2004-02-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1868999T3 (da) 2005-04-06 2009-08-17 Hoffmann La Roche Pyridin-3-carboxamidderivater som omvendte CB1-agonister
WO2007011760A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
PE20080906A1 (es) * 2006-08-17 2008-07-05 Kemia Inc Derivados heteroarilo como inhibidores de citocina
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
KR101114704B1 (ko) 2006-10-04 2012-03-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｂ2 수용체 조절제로서 피라진-2-카복스아마이드 유도체
US8088920B2 (en) 2008-03-31 2012-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. 3-trifluoromethyl-pyrazine-2-carboxylic acid amide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
US7897621B2 (en) 2008-03-31 2011-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. 2-trifluoromethylnicotinamide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
CA2741666C (en) 2008-10-31 2017-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
UA107088C2 (xx) 2009-09-11 2014-11-25 5-(3,4-дихлорфеніл)-n-(2-гідроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинамід і його солі як засоби, що підвищують концентрацію лвщ холестерину

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101522626A (zh) * 2006-10-04 2009-09-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为hdl-胆固醇升高剂的3-吡啶甲酰胺或2-吡嗪甲酰胺衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130069857A (ko) 2013-06-26
BR112013008719B1 (pt) 2022-04-19
CN103153957A (zh) 2013-06-12
US20120094993A1 (en) 2012-04-19
US8410107B2 (en) 2013-04-02
CA2813520C (en) 2016-03-29
RU2540069C2 (ru) 2015-01-27
RU2013119460A (ru) 2014-11-20
JP2013539775A (ja) 2013-10-28
ES2591131T3 (es) 2016-11-25
KR101492353B1 (ko) 2015-02-10
EP2627637B1 (en) 2016-06-29
EP2627637A1 (en) 2013-08-21
WO2012049190A1 (en) 2012-04-19
CA2813520A1 (en) 2012-04-19
MX2013004126A (es) 2013-05-14
BR112013008719A2 (pt) 2020-11-03
AR083413A1 (es) 2013-02-21
HK1181759A1 (zh) 2013-11-15
JP5762548B2 (ja) 2015-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103118680B (zh) 杂芳基甲酰胺
CN103249720B (zh) 作为hdl-胆固醇升高剂的肟化合物
CN1993327B (zh) 3-氨基甲酰基-2-吡啶酮衍生物
JP5930487B2 (ja) Ｃｆｔｒモジュレーターとしてのピリジル誘導体
ES2791315T3 (es) Agonistas triazoles del receptor APJ
CA2716109C (en) Heteroaryl derivatives as cftr modulators
TW200403060A (en) Inhibitors of tyrosine kinases
CN102712620B (zh) 4-苯氧基-烟酰胺或4-苯氧基-嘧啶-5-甲酰胺化合物
CN101426766A (zh) 用作mek抑制剂的新颖的杂芳基取代的芳基氨基吡啶衍生物
CN102125555A (zh) 作为代谢调节剂的经取代吡啶基和嘧啶基衍生物和相关疾病的治疗
CN101835752A (zh) 用于治疗癌症和银屑病的杂环酰胺
AU2007208500A1 (en) Piperazines and piperidines as mGluR5 potentiators
CN107266425A (zh) 作为ccr9拮抗剂的吡唑‑1‑基苯磺酰胺
CN103153957B (zh) N-吡啶-3-基或n-吡嗪-2-基甲酰胺类
TW201605832A (zh) 作為ｐ９７錯合物之抑制劑之單環嘧啶／吡啶化合物
CN103796995B (zh) N-(5-环烷基-或5-杂环基-)-吡啶-3-基甲酰胺
CN103781765A (zh) 作为hdl-胆固醇升高剂的3-吡啶甲酰肼类
CN103796997A (zh) 5-环烷基-或5-杂环基-烟酰胺
JP2007509039A (ja) シクロペンテン化合物
DE3116791A1 (de) "4,5-dihydro-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinone, wertvoll als kardiotonische mittel, und ihre herstellung"

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1181759

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1181759

Country of ref document: HK