CN102125555A - 作为代谢调节剂的经取代吡啶基和嘧啶基衍生物和相关疾病的治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为代谢调节剂的式(Ia)的某些经取代吡啶基和嘧啶基衍生物。因此，本发明的化合物适用于治疗代谢相关疾病和并发症，例如糖尿病和肥胖症。
Description
本申请是申请日为2006年1月9日、申请号200680004489.3(PCT/US2006/000567)、题目为“作为代谢调节剂的经取代吡啶基和嘧啶基衍生物和相关疾病的治疗”申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及作为葡萄糖代谢调节剂的某些经取代吡啶基和嘧啶基衍生物。因此，本发明的化合物适用于治疗代谢相关疾病和并发症，例如糖尿病和肥胖症。
背景技术
糖尿病是影响全世界超过1亿人的严重疾病。在美国，有超过1200万糖尿病患者，并且每年有600,000例新增诊断病例。
糖尿病是特征为糖稳态异常、引起高血糖的一类疾病的诊断术语。糖尿病有许多类型，但最常见的两种是I型(也称为胰岛素依赖型糖尿病或IDDM)和II型(也称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)。
不同类型糖尿病的病原也不一样；然而，每位糖尿病患者都有两个症状相同：肝脏过量产生葡萄糖；和较少或没有能力将葡萄糖从血液转移到细胞中，在细胞中葡萄糖成为身体的初级燃料。
非糖尿病患者依赖一种由胰腺产生的激素胰岛素将葡萄糖从血液转移到身体细胞中。然而，糖尿病患者不产生胰岛素或者不能有效使用他们产生的胰岛素；因此，不能将葡萄糖移动到细胞中。葡萄糖积聚在血液中，造成称作高血糖症的病状，并且随着时间的推移，会引起严重的健康问题。
糖尿病是一种具有相关性代谢、血管和神经性病变分支的综合征。所述代谢综合征的一般特征为高血糖症，包含由胰岛素分泌缺乏或显著降低和/或无效的胰岛素作用而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢的改变。所述血管综合征是由导致心血管、视网膜 和肾脏并发症的血管异常组成。周围神经系统和自主神经系统异常也是糖尿病综合征的一部分。
IDDM患者占糖尿病患者人数的约5％到10％，不产生胰岛素，并且因此必须注射胰岛素以保持其血糖水平正常。IDDM的特征为由于产生胰岛素的胰腺β细胞受到破坏而引起的内源性胰岛素产生水平低下或检测不到，所述特征最容易将IDDM与NIDDM区分开来。IDDM曾称作幼年型糖尿病，同样也侵袭青、老年人。
约90％到95％的糖尿病患者患有II型糖尿病(或NIDDM)。NIDDM受检者产生胰岛素，但其体内的细胞是抗胰岛素的：细胞不会适当地响应激素，因此葡萄糖积聚在其血液中。NIDDM的特征为内源性胰岛素产生与胰岛素需求之间的相对不均衡，导致高血糖水平。与IDDM相比而言，NIDDM中总有一些内源性胰岛素产生；许多NIDDM患者具有正常或甚至较高的血液胰岛素水平，而其他NIDDM患者产生的胰岛素不足(Rotwein，R.等人N.Engl.J，Med.308，65-71(1983))。多数被确诊的NIDDM患者在30岁或30岁以上，并且半数新病例在55岁和55岁以上。与白人和亚洲人相比，NIDDM在美洲原住民、美国黑人、拉丁美洲人和西班牙裔人中更普遍。另外，发病可以是隐伏的或者甚至无明显临床症状，从而使得诊断困难。
NIDDM的最初致病损害仍未确定。许多人提出，周围组织的最初胰岛素抵抗是初始事件。遗传流行病学研究支持此观点。同样，已有主张胰岛素分泌异常为NIDDM的最初缺陷。有可能两种现象都是疾病过程的重要组成部分(Rimoin，D.L.等人Emery and Rimoin′s Principles and Practice of Medical Genetics第3版.1：1401-1402(1996))。
许多NIDDM患者有着久坐的生活方式并且肥胖；他们的体重比针对其身高和体格所建议的重量高出约20％。此外，肥胖症的特征为高胰岛素血症和胰岛素抵抗(NIDDM也具有的特征)、高血压和动脉粥样硬化。
肥胖症和糖尿病是工业化社会中最常见的人类健康问题之一。在工业化国家中，三分之一的人口至少超重20％。在美国，肥胖者的百分比已从20世纪70年代末的25％增加到20世纪90年代初的33％。肥胖症是NIDDM的最重要的风险因素之一。肥胖症的定义存在差异，但一般而言，体重超过针对其身高和体格所建议的重量至少20％就认为该受检者是肥胖的。超重30％的受检者发展NIDDM的风险增加两倍，并且四分之三的NIDDM患有超重。
肥胖症是热量摄入与能量消耗之间的不平衡的结果，与实验动物和人的胰岛素抵抗以及糖尿病高度相关。然而，肥胖症-糖尿病综合征的分子机制尚不清楚。在肥胖症的早 期发展期间，增加胰岛素分泌平衡胰岛素抵抗并且保护患者避免高血糖症(Le Stunff，等人Diabetes 43，696-702(1989))。然而，几十年后，β细胞功能退化并且约20％的肥胖人群发展非胰岛素依赖型糖尿病(Pederson，P.Diab.Metab.Rev.5，505-509(1989))和(Brancati，F.L.等人，Arch.Intern.Med.159，957-963(1999))。鉴于在现代社会中的高发病率，肥胖症已因此成为NIDDM的首要风险因素(Hill，J.O.等人，Science 280，1371-1374(1998))。然而，使一小部分患者倾向于响应脂肪堆积而发生胰岛素分泌改变的因素仍是未知的。
将某个人归类为超重还是肥胖，通常是基于其体重指数(BMI)来确定，所述体重指数是由体重(kg)除以身高的平方(m2)来计算。因此，BMI的单位是kg/m2，并且有可能计算出与各年龄段最小死亡率相关的BMI范围。超重定义为BMI在25-30kg/m2范围内，而肥胖定义为BMI超过30kg/m2(参见下表)。所述定义存在的问题是，没有将肌肉相对于脂肪(脂肪组织)的体重比例考虑在内。为说明此问题，也可以基于体脂含量来定义肥胖：男性和女性中分别超过25％和30％。
基于体重指数(BMI)的体重分级
| BMI | 分级 |
| ＜18.5 | 过轻 |
| 18.5-24.9 | 正常 |
| 25.0-29.9 | 超重 |
| 30.0-34.9 | 肥胖(第I类) |
| 35.0-39.9 | 肥胖(第II类) |
| ＞40 | 极端肥胖(第III类) |
随着BMI增加，各种独立于其他风险因素的原因导致死亡风险增加。关于肥胖最常见的疾病是心血管疾病(尤其是高血压)、糖尿病(肥胖加重糖尿病发展)、胆囊疾病(尤其是癌症)和生殖疾病。研究表明，即使适度降低体重也可对应于显著减少发展冠心病的风险。
作为抗肥胖剂销售的化合物包括奥利司他(Orlistat)(XENICALTM)和西布曲明(Sibutramine)。奥利司他(一种脂肪酶抑制剂)直接抑制脂肪吸收并且趋向于产生高发生率的不良(虽然相对无害)的副作用，例如腹泻。西布曲明(一种混合的5-HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂)会增加一些患者的血压和心率。据报道，血清素释放剂/再摄取抑制剂苯氟拉明(fenfluramine)(PondiminTM)和右旋芬氟拉明(dexfenfluramine)(ReduxTM)长时间(大于6个月)减少食物摄入和体重。然而，在报道其应用与心脏瓣膜异常相关的初步证据后，两种产品被吊销。因此，需要开发更安全的抗肥胖剂。
肥胖也显著增加发展心血管疾病的风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样化疾病和心 功能不全是最常见的由肥胖诱发的心血管并发症。据估计，如果全部人口均具有理想体重，那么冠状动脉功能不全的风险将降低25％，而心功能不全和脑血管意外的风险将降低35％。在超重30％的小于50岁的受检者中冠心病的发生率加倍。糖尿病患者面临30％的寿命减少。45岁后，糖尿病患者患显著心脏病的可能性大约是非糖尿病患者的3倍，并且患中风的可能性多达5倍。所述发现强调出NIDDM与冠心病风险因素之间的相互关系和基于预防肥胖来预防所述病状的综合方法的潜在价值(Perry，I.J.，等人，BMJ310，560-564(1995))。
糖尿病还牵连肾脏疾病、眼睛疾病和神经系统问题的发展。肾病(Kidney disease或nephropathy)发生于肾脏的“过滤机制”被损坏并且蛋白质过量漏入尿中时并且最终肾脏衰竭。糖尿病也是造成眼睛后部视网膜损伤的首要原因并且增加白内障和青光眼的风险。最后，糖尿病与神经损伤(尤其腿部和足部)有关，干扰感觉疼痛的能力并造成严重感染。总之，糖尿病并发症是国内首要死因之一。
发明内容
本发明是针对与GPCR(本文中称为RUP3)结合并调节GPCR活性的化合物，和其用途。本文中所使用的术语RUP3包括基因库入藏登记号AY288416中发现的人类序列、天然存在的等位基因变异体、哺乳动物同源体和重组突变体。用于筛选和测试本发明的化合物的优选人类RUP3提供于Seq.ID.No：1核苷酸序列和Seq.ID.No：2的相应氨基酸序列中。
本发明的一个方面涵盖式(Ia)所示的某些经取代吡啶基和嘧啶基衍生物：
或医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
X是N或CR8，其中R8是H或卤素；
Y是NH或O；
Z是CH或N；
R1是C1-6烷氧羰基、噁二唑基或嘧啶基，其中所述C1-6烷氧羰基、噁二唑基和嘧啶基各自视需要经1或2个独立地选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-5环烷基组成的群组的取代基取代；
R2是H或C1-4烷基；
R3是C1-4烷氧基、O-C2-4炔基或羟基；
R4选自由H、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4炔基和卤素组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：C1-4酰基磺酰胺、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氰基、杂环基、二-C1-4二烷基氨基和磺酰胺，其中所述C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、二-C1-4二烷基氨基和杂环基各自视需要经1或2个独立地选自由以下基团组成的群组的取代基取代：C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷基磺酰基、C3-5环烷基、C3-5环烷氧基、二-C1-4烷基甲酰胺、羟基和膦酰氧基，其中所述C1-4烷基甲酰胺视需要经羟基取代；或
R5是式(A)基团：
其中“m”、“n”和“q”各自独立地为0、1、2或3；“r”为0、1或2；并且“t”为0或1；
R6是H或卤素；并且
R7是H或C1-4烷基。
本发明的一个方面是关于包含至少一种本发明的化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
本发明的一个方面是关于治疗个体代谢相关疾病的方法，所述方法包含向需要此治疗的个体投用治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。
本发明的一个方面是关于减少个体食物摄入的方法，所述方法包含向有需要的个体投用治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。
本发明的一个方面是关于诱发个体的饱满感的方法，所述方法包含向有需要的个体 投用治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。
本发明的一个方面是关于控制或减少个体增重的方法，所述方法包含向有需要的个体投用治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。
本发明的一个方面是关于调节个体中RUP3受体的方法，所述方法包含使受体与本发明的化合物接触。在一些实施例中，化合物是RUP3受体的激动剂。在一些实施例中，RUP3受体的调节治疗代谢相关疾病。
本发明的一些实施例包括调节个体中RUP3受体的方法，所述方法包含使受体与本发明的化合物接触，其中RUP3受体的调节减少个体的食物摄入。
本发明的一些实施例包括调节个体中RUP3受体的方法，所述方法包含使受体与本发明的化合物接触，其中RUP3受体的调节诱发个体的饱满感。
本发明的一些实施例包括调节个体中RUP3受体的方法，所述方法包含使受体与本发明的化合物接触，其中RUP3受体的调节控制或减少个体的增重。
本发明的一个方面是关于本发明的化合物制备用于治疗代谢相关疾病的药剂的用途。
本发明的一个方面是关于本发明的化合物制备用于减少个体食物摄入的药剂的用途。
本发明的一个方面是关于本发明的化合物制备用于诱发个体饱满感的药剂的用途。
本发明的一个方面是关于本发明的化合物制备用于控制或减少个体增重的药剂的用途。
本发明的一个方面是关于用于通过疗法治疗人类或动物体的方法中的本发明的化合物。
本发明的一个方面是关于用于通过疗法治疗人类或动物体的代谢相关疾病的方法中的本发明的化合物。
在一些实施例中，个体是哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人类。
本发明的一些实施例是关于其中人类具有约18.5到约45的体重指数的方法。在一些实施例中，人类具有约25到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约30到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约35到约45的体重指数。
在一些实施例中，代谢相关疾病为：高脂血症、1型糖尿病、2型糖尿病、特发性1型糖尿病(1b型)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性2型糖尿病(EOD)、青少年发病的非典型糖尿病(YOAD)、成年发作型糖尿病(MODY)、营养不良相关糖尿病、 妊娠期糖尿病、冠心病、缺血性中风、血管成形术后再狭窄、周围血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞(例如坏死和细胞凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐量受损(IGT)的病状、空腹血糖受损的病状、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、周围动脉疾病、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合征、X综合征、经前期综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗塞、短暂性缺血性发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢异常、葡萄糖耐量受损的病状、空腹血糖受损的病状、肥胖症、勃起功能障碍、皮肤和结缔组织疾病、足部溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损。
在一些实施例中，代谢相关疾病为：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合征。在一些实施例中，代谢相关疾病是II型糖尿病。在一些实施例中，代谢相关疾病是高血糖症。在一些实施例中，代谢相关疾病是高脂血症。在一些实施例中，代谢相关疾病是高甘油三酯血症。在一些实施例中，代谢相关疾病是I型糖尿病。在一些实施例中，代谢相关疾病是血脂异常。在一些实施例中，代谢相关疾病是X综合征。
本发明的一个方面是关于制备医药组合物的方法，所述方法包含将本文中所述的至少一种化合物和医药学上可接受的载剂混合。
申请者保留将本发明任何实施例的任何一种或一种以上化合物排除在外的权利。申请者另外保留将本发明任何实施例的任何疾病、病状或病症排除在外的权利。
具体地，本申请涉及以下方面：
项1A.一种式(Ia)化合物：
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
X是N或CR8，其中R8是H或卤素；
Y是NH或O；
Z是CH或N；
R1是C1-6烷氧羰基、噁二唑基或嘧啶基，其中所述C1-6烷氧羰基、噁二唑基和嘧啶基各自视需要经1或2个独立地选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-5环烷基组成的群组的取代基取代；
R2是H或C1-4烷基；
R3是C1-4烷氧基、O-C2-4炔基或羟基；
R4选自由H、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4炔基和卤素组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：C1-4酰基磺酰胺、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氰基、杂环基、二-C1-4二烷基氨基和磺酰胺，其中所述C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、二-C1-4二烷基氨基和杂环基各自视需要经1或2个独立地选自由以下基团组成的群组的取代基取代：C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷基磺酰基、C3-5环烷基、C3-5环烷氧基、二-C1-4烷基甲酰胺、羟基和膦酰氧基，其中所述C1-4烷基甲酰胺视需要经羟基取代；或
R5是式(A)基团：
其中“m”、“n”和“q”各自独立地为0、1、2或3；“r”为0、1或2；并且“t”为0或1；
R6是H或卤素；并且
R7是H或C1-4烷基。
项2A.根据项1A所述的化合物，其中X是N。
项3A.根据项1A所述的化合物，其中X是CR8。
项4A.根据项1A所述的化合物，其中R8是H或F。
项5A.根据项1A所述的化合物，其中Y是NH。
项6A.根据项1A所述的化合物，其中Y是O。
项7A.根据项1A所述的化合物，其中Z是CH。
项8A.根据项1A所述的化合物，其中Z是N。
项9A.根据项1A所述的化合物，其中R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基。
项10A.根据项1A所述的化合物，其中R1选自由以下基团组成的群组：C(O)OCH2CH3、C(O)OCH(CH3)2、C(O)OCH(CH3)(CH2CH3)、C(O)OCH2环丙基、C(O)OCH(CH3)(环丙基)和C(O)OCH(CH2CH3)2。
项11A.根据项1A所述的化合物，其中R1选自由以下基团组成的群组：C(O)OCH2CH3、C(O)OCH(CH3)2、C(O)OCH(CH3)(CH2CH3)、C(O)OCH2环丙基和C(O)OCH(CH3)(环丙基)。
项12A.根据项1A所述的化合物，其中R1是视需要经一个C1-4烷基取代的噁二唑基。
项13A.根据项1A所述的化合物，其中R1是5-异丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基。
项14A.根据项1A所述的化合物，其中R1是视需要经一个C1-4烷氧基取代的嘧啶基。
项15A.根据项1A所述的化合物，其中R1是5-甲氧基-嘧啶-2-基。
项16A.根据项1A所述的化合物，其中R2为H。
项17A.根据项1A所述的化合物，其中R2是CH3。
项18.根据项1A所述的化合物，其中R3是C1-4烷氧基。
项19A.根据项1A所述的化合物，其中R3是OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2和OCH2CH2CH3。
项20A.根据项1A所述的化合物，其中R3是OCH3或OCH2CH3。
项21A.根据项1A所述的化合物，其中R3是OH或O-C≡CH。
项22A.根据项1A所述的化合物，其中R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F、Cl和C≡CH组成的群组。
项23A.根据项1A所述的化合物，其中R4是CH3。
项24A.根据项1A所述的化合物，其中R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2O-环丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(O)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(O)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(O)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基、3-甲磺酰基-哌啶-1-基、CH2C(O)N(CH3)2、3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基、CH2C(O)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(O)2CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(O)2CH2CH2OH、 OCH2CH2OP(O)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NH2、CH3、SCH2CH2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、SCH2CH3、SCH(CH3)2、S(O)2CH(CH3)2和CH2OH。
项25A.根据项1A所述的化合物，其中R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2O-环丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(O)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(O)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(O)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基、3-甲磺酰基-哌啶-1-基、CH2C(O)N(CH3)2、3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基、CH2C(O)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(O)2CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(O)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(O)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(O)(OH)2和S(O)2NH2。
项26A.根据项1A所述的化合物，其中R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2CH2OH、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、氨基、NHCH2CH3、NHCH(CH3)2和NHCH(CH3)CH2CH3。
项27A.根据项1A所述的化合物，其中R5是式(A)基团：
其中“m”、“n”和“q”各自独立地为0、1、2或3；“r”为0、1或2；并且“t”为0或1。
项28A.根据项1A所述的化合物，其中“m”和“n”各自独立地为0或1。
项29A.根据项1A所述的化合物，其中“q”是0或1并且“r”是1或2。
项30A.根据项1A所述的化合物，其中R6是H。
项31A.根据项1A所述的化合物，其中R6是F。
项32A.根据项1A所述的化合物，其中R7是H。
项33A.根据项1A所述的化合物，其中R7是CH3。
项34A.根据项1A所述的化合物，其具有式(IIa)：
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
Y是NH或O；
R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基；
R2是H或CH3；
R3是C1-4烷氧基；
R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2O-环丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(O)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(O)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(O)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基、3-甲磺酰基-哌啶-1-基、CH2C(O)N(CH3)2、3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基、CH2C(O)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(O)2CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(O)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(O)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(O)(OH)2和S(O)2NH2；
R6是H或F；并且
R7是H或CH3。
项35A.根据项1A所述的化合物，其具有式(IIc)：
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基；
R2是H或CH3；
R3是C1-4烷氧基；
R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2O-环丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(O)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(O)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(O)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基、3-甲磺酰基-哌啶-1-基、CH2C(O)N(CH3)2、3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基、CH2C(O)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(O)2CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(O)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(O)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(O)(OH)2和S(O)2NH2；
R6是H或F；并且
R7是H或CH3。
项36A.根据项1A所述的化合物，其具有式(IIe)：
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基；
R2是H或CH3；
R3是C1-4烷氧基；
R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2O-环丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(O)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(O)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(O)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基、3-甲磺酰基-哌啶-1-基、CH2C(O)N(CH3)2、3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基、CH2C(O)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(O)2CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(O)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(O)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(O)(OH)2和S(O)2NH2；
R6是H或F；并且
R7是H或CH3。
项37A.根据项1A所述的化合物，其具有式(IIe)：
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基；
R2是H或CH3；
R3是C1-4烷氧基；
R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2CH2OH、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH和S(O)2NH2；
R6是H或F；并且
R7是H或CH3。
项38A.根据项1A所述的化合物，其具有式(IIg)：
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基；
R2是H或CH3；
R3是C1-4烷氧基；
R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2O-环丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(O)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(O)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(O)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基、3-甲磺酰基-哌啶-1-基、CH2C(O)N(CH3)2、3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基、CH2C(O)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(O)2CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(O)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(O)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(O)(OH)2和S(O)2NH2；
R6是H或F；并且
R7是H或CH3。
项39A.根据项1A所述的化合物，其具有式(IIi)：
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
“m”和“n”各自独立地为0或1；
“q”是0或1；
“r”是1或2；
X是N或O；
R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基；
R2是H或CH3；
R3是C1-4烷氧基；
R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl组成的群组；
R6是H或F；并且
R7是H或CH3。
项40A.根据项1A所述的化合物，其选自由以下化合物组成的群组：
4-[6-(4-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-甲氧基-6-[6-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸1-环丙基-乙酯；
4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-羟基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-甲氧基-6-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-羟基-丙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(3-羟基-丙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(3-膦酰氧基-丙基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-2-甲氧基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-甲磺酰基-丙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[6-(6-二甲基氨甲酰基甲基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(6-{2-氟-4-[(2-羟基-乙基氨甲酰基)-甲基]-苯基氨基}-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[2-氟-4-(2-羟基-乙硫基)-苯基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(2-膦酰氧基-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；和
4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(3-膦酰氧基-丙氧基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
项41A.根据项1A所述的化合物，其选自由以下化合物组成的群组：
4-[2-(2-氟-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[5-氟-2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-乙基-4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-2-甲基-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-氟-2-[6-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-氟-4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(2-氯-4-氰基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲氧基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-羟基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(3-羟基-丁基)-2-甲氧基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异 丙酯；
4-{3-乙氧基-2-[2-氟-4-(2-膦酰氧基-乙基)-苯基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[3-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-丙酰基氨磺酰基-苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{4-[1-(5-异丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲氧基-吡啶-2-基}-胺；
(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{3-甲氧基-4-[1-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶-2-基}-胺；
4-{2-[6-(2-环丙氧基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-氟-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[3-乙氧基-2-(4-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(5-氟-2-甲基-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3-羟基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(2-氯-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(2-膦酰氧基-乙基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(2-{6-[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基胺基}-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(3-甲磺酰基-6′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[3-乙炔氧基-2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-氟-4-(2-膦酰氧基-乙磺酰基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸仲丁酯；
4-{2-[6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-4-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-羟基-乙硫基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-氟-4-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(2-膦酰氧基-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(3-膦酰氧基-丙氧基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[3-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-氨磺酰基-苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-氟-4-(3-膦酰氧基-丙基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-羟基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(2-膦酰氧基-乙基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶 -1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(3-羟基-丙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；和
4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(3-膦酰氧基-丙基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
项42A.根据项1A所述的化合物，其选自由以下化合物组成的群组：
4-[6-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[6-(6-甲磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[5-甲氧基-6-(2-甲基-6-丙硫基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(丙烷-1-磺酰基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[6-(6-乙硫基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[6-(6-乙磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[6-(6-异丙硫基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-羟基-乙磺酰基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[5-羟基-6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[5-乙氧基-6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[5-异丙氧基-6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-丙氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸1-乙基-丙酯；
4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸仲丁酯；
4-[6-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；和
4-[6-(6-羟甲基-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
{6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基)-胺；
4-[6-(6-甲磺酰基-2，4-二甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；和
4-{6-[6-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
项43A.一种医药组合物，其包含至少一种根据项1A到42A中任一项所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
项44A.一种治疗个体代谢相关疾病的方法，其包含向需要所述治疗的所述个体投用治疗有效量的根据项1A到42A中任一项所述的化合物。
项45A.根据项44A所述的方法，其中所述代谢相关疾病选自由I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常和X综合征组成的群组。
项46A.根据项44A所述的方法，其中所述代谢相关疾病是II型糖尿病。
项47A.一种减少个体食物摄入的方法，其包含向有需要的所述个体投用治疗有效量的根据项1A到42A中任一项所述的化合物。
项48A.一种诱发个体饱满感的方法，其包含向有需要的所述个体投用治疗有效量的根据 项1A到42A中任一项所述的化合物。
项49A.一种控制或减少个体增重的方法，其包含向有需要的所述个体投用治疗有效量的根据项1A到42A中任一项所述的化合物。
项50A.一种调节个体内RUP3受体的方法，其包含使所述受体与根据项1A到42A中任一项所述的化合物接触。
项51A.根据项50A所述的调节所述RUP3受体的方法，其中所述化合物是激动剂。
项52A.根据项50A所述的调节所述RUP3受体的方法，其中所述RUP3受体的调节是用于治疗代谢相关疾病。
项53A.根据项52A所述的调节所述RUP3受体的方法，其中所述代谢相关疾病选自由I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常和X综合征组成的群组。
54A.根据项52A所述的调节所述RUP3受体的方法，其中所述代谢相关疾病是II型糖尿病。
项55A.根据项50A所述的调节所述RUP3受体的方法，其中所述RUP3受体调节减少所述个体的食物摄入。
项56A.根据项50A所述的调节所述RUP3受体的方法，其中所述RUP3受体调节诱发所述个体的饱满感。
项57A.根据项50A所述的调节所述RUP3受体的方法，其中所述RUP3受体调节控制或减少所述个体的增重。
项58A.一种根据项1A到42A中任一项所述的化合物的用途，其用于制备治疗代谢相关疾病的药剂。
项59A.根据项58A所述的化合物的用途，其中所述代谢相关疾病选自由I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合征组成的群组。
项60A.根据项58A所述的化合物的用途，其中所述代谢相关疾病是II型糖尿病。
项61A.一种根据项1A到42A中任一项所述的化合物的用途，其用于制备减少个体食物摄入的药剂。
项62A.一种根据项1A到42A中任一项所述的化合物的用途，其用于制备诱发个体内饱满感的药剂。
项63A.一种根据项1A到42A中任一项所述的化合物的用途，其用于制备控制或减少个 体增重的药剂。
项64A.根据项1A到42A中任一项所述的化合物，其用于通过疗法治疗人类或动物体的方法中。
项65A.根据项1A到42A中任一项所述的化合物，其用于通过疗法治疗人类或动物体代谢相关疾病的方法中。
项66A.根据项1A到42A中任一项所述的化合物，其用于通过疗法治疗人类或动物体II型糖尿病的方法中。
项67A.一种制备医药组合物的方法，其包含将至少一种根据项1到42中任一项所述的化合物和医药学上可接受的载剂混合。
另外具体地，本申请涉及以下方面：
项1B.一种组合物，其包含：
(a)二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂；和
(b)选自式(Ia)化合物及其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物：
其中：
X是N或CR8，其中R8是H或卤素；
Y是NH或O；
Z是CH或N；
R1是C1-6烷氧羰基、噁二唑基或嘧啶基，
其中所述C1-6烷氧羰基、噁二唑基和嘧啶基各自视需要经1或2个独立地选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-5环烷基组成的群组的取代基取代；
R2是H或C1-4烷基；
R3是C1-4烷氧基、O-C2-4炔基或羟基；
R4选自由H、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4炔基和卤素组成的群组；
或者：
R5选自由以下基团组成的群组：C1-4酰基磺酰胺、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氰基、杂环基、二-C1-4二烷基氨基和磺酰胺，
其中所述C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、二 -C1-4二烷基氨基和杂环基各自视需要经1或2个独立地选自由以下基团组成的群组的取代基取代：C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷基磺酰基、C3-5环烷基、C3-5环烷氧基、二-C1-4烷基甲酰胺、羟基和膦酰氧基，
其中所述C1-4烷基甲酰胺视需要经羟基取代；或
R5是式(A)基团：
其中：
其中“m”、“n”和“q”各自独立地为0、1、2或3；
“r”为0、1或2；并且“t”为0或1；
R6是H或卤素；并且
R7是H或C1-4烷基。
项2B.根据项1B所述的组合物，其中X是N。
项3B.根据项1B或者2B所述的组合物，其中Y是NH。
项4B.根据项1B或者2B所述的组合物，其中Y是O。
项5B.根据项1B到4B中任一项所述的组合物，其中Z是CH。
项6B.根据项1B到4B中任一项所述的组合物，其中Z是N。
项7B.根据项1B到6B中任一项所述的组合物，其中R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基。
项8B.根据项1B到6B中任一项所述的组合物，其中R1选自由以下基团组成的群组：C(O)OCH2CH3、C(O)OCH(CH3)2、C(O)OCH(CH3)(CH2CH3)、C(O)OCH2-环丙基和C(O)OCH(CH3)(环丙基)。
项9B.根据项1B到6B中任一项所述的组合物，其中R1是视需要经一个C1-4烷基取代的噁二唑基。
项10B.根据项1B到6B中任一项所述的组合物，其中R1是视需要经一个C1-4烷氧基取代的嘧啶基。
项11B.根据项1B到10B中任一项所述的组合物，其中R2是H。
项12B.根据项1B到11B中任一项所述的组合物，其中R3是C1-4烷氧基。
项13B.根据项1B到11B中任一项所述的组合物，其中R3是OCH3或OCH2CH3。
项14B.根据项1B到13B中任一项所述的组合物，其中R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F、Cl和C≡CH组成的群组。
项15B.根据项1B到14B中任一项所述的组合物，其中R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2O-环丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(O)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(O)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(O)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基、3-甲磺酰基-哌啶-1-基、CH2C(O)N(CH3)2、3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基、CH2C(O)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(O)2CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(O)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(O)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(O)(OH)2和S(O)2NH2。
项16B.根据项1B到14B中任一项所述的组合物，其中R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2CH2OH、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、氨基、NHCH2CH3、NHCH(CH3)2和NHCH(CH3)CH2CH3。
项17B.根据项1B到16B中任一项所述的组合物，其中R6是H。
项18B.根据项1B到17B中任一项所述的组合物，其中R7是H。
项19B.根据项1B所述的组合物，其中化合物选自具有式(IIa)化合物及其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：
其中：
Y是NH或O；
R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基；
R2是H或CH3；
R3是C1-4烷氧基；
R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2O-环丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(O)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(O)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(O)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基、3-甲磺酰基-哌啶-1-基、CH2C(O)N(CH3)2、3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基、CH2C(O)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(O)2CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(O)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(O)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(O)(OH)2和S(O)2NH2；
R6是H或F；并且
R7是H或CH3。
项20B.根据项1B所述的组合物，其中化合物选自具有式(IIc)化合物及其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基；
R2是H或CH3；
R3是C1-4烷氧基；
R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2O-环丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(O)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(O)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(O)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基、3-甲磺酰基-哌啶-1-基、CH2C(O)N(CH3)2、3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基、CH2C(O)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(O)2CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(O)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(O)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(O)(OH)2和S(O)2NH2；
R6是H或F；并且
R7是H或CH3。
项21B.根据项1B所述的组合物，其中化合物选自具有式(IIe)化合物及其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基；
R2是H或CH3；
R3是C1-4烷氧基；
R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2O-环丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(O)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(O)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(O)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基、3-甲磺酰基-哌啶-1-基、CH2C(O)N(CH3)2、3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基、CH2C(O)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(O)2CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(O)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(O)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(O)(OH)2和S(O)2NH2；
R6是H或F；并且
R7是H或CH3。
项22B.根据项1B所述的组合物，其中化合物选自具有式(IIe)化合物及其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基；
R2是H或CH3；
R3是C1-4烷氧基；
R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2CH2OH、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH和S(O)2NH2；
R6是H或F；并且
R7是H或CH3。
项23B.根据项1B所述的组合物，其中化合物选自具有式(IIg)化合物及其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基；
R2是H或CH3；
R3是C1-4烷氧基；
R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2O-环丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(O)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(O)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(O)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基、3-甲磺酰基-哌啶-1-基、CH2C(O)N(CH3)2、3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基、CH2C(O)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(O)2CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(O)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(O)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(O)(OH)2和S(O)2NH2；
R6是H或F；并且
R7是H或CH3。
项24B.根据项1B所述的组合物，其中化合物选自以下化合物及其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：
4-[6-(4-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-甲氧基-6-[6-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸1-环丙基-乙酯；
4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-羟基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-甲氧基-6-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-羟基-丙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(3-羟基-丙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(3-膦酰氧基-丙基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-2-甲氧基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-甲磺酰基-丙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[6-(6-二甲基氨基甲酰基甲基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(6-{2-氟-4-[(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基氨基}-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)- 哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[2-氟-4-(2-羟基-乙基硫烷基)-苯基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(2-膦酰氧基-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；和
4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(3-膦酰氧基-丙氧基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯。
项25B.根据项1B所述的组合物，其中化合物选自以下化合物及其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：
4-[2-(2-氟-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[5-氟-2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-乙基-4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-2-甲基-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-氟-2-[6-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-氟-4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(2-氯-4-氰基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲氧基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-羟基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(3-羟基-丁基)-2-甲氧基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{3-乙氧基-2-[2-氟-4-(2-膦酰氧基-乙基)-苯基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[3-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-丙酰氨磺酰-苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{4-[1-(5-异丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲氧基-吡啶-2-基}-胺；
(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{3-甲氧基-4-[1-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶-2-基}-胺；
4-{2-[6-(2-环丙氧基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-氟-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[3-乙氧基-2-(4-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(5-氟-2-甲基-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3-羟基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(2-氯-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(2-膦酰氧基-乙基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(2-{6-[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基氨基}-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(3-甲磺酰基-6′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[3-乙炔基氧基-2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-氟-4-(2-膦酰氧基-乙磺酰基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸仲丁酯；
4-{2-[6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-4-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-羟基-乙基硫烷基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-氟-4-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(2-膦酰氧基-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(3-膦酰氧基-丙氧基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[3-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-氨磺酰-苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-氟-4-(3-膦酰氧基-丙基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-羟基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(2-膦酰氧基-乙基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(3-羟基-丙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；和
4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(3-膦酰氧基-丙基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯。
项26B.根据项1B所述的组合物，其中化合物选自以下化合物及其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：
(S)-4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸1-环丙基-乙酯；
(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{4-[1-(5-异丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲氧基-吡啶-2-基}-胺；
4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-羟基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[6-(6-二甲基氨基甲酰基甲基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；和
4-{6-[6-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲 酸异丙酯。
项27B.根据项1B所述的组合物，其中化合物选自以下化合物及其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：
4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。
项28B.根据项1B到27B中任一项所述的组合物，其中所述的二肽基肽酶IV抑制剂选自：
缬氨酸-吡咯烷；
3-(L-异亮氨酰基)噻唑烷；
1-[2-[5-(氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷(NVP-DPP728)；
3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(MK-0431)；
(1-[[3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(LAF237)；
(1S，3S，5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈(BMS-477118)；和
[1-[2(S)-氨基-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2(R)-基]硼酸(PT-100)。
项29B.根据项1B到26B中任一项所述的组合物，其中所述的二肽基肽酶IV抑制剂是3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(MK-0431)。
项30B.根据项1B到26B中任一项所述的组合物，其中所述的二肽基肽酶IV抑制剂是(1-[[3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(LAF237)。
项31B.根据项1B到26B中任一项所述的组合物，其中所述的二肽基肽酶IV抑制剂是(1S，3S，5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈(BMS-477118)。
项32B.一种制备根据项1B到31B中任一项所述的组合物的方法，其包含将所述二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂和所述化合物混合。
项33B.根据项1B到31B中任一项所述的组合物，还包含医药学上可接受的载剂。
项34B.一种制备根据项33B的组合物的方法，其包含将所述二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、所述化合物和所述医药学上可接受的载剂混合。
项35B.根据项1B所述的组合物，其中：
化合物选自以下化合物及其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：
4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；并且
所述二肽基肽酶IV抑制剂是3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(MK-0431)。
项36B.一种制备根据项35B所述的组合物的方法，其包含将所述二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂和所述化合物混合。
项37B.根据项35B所述的组合物，还包含医药学上可接受的载剂。
项38B.一种制备根据项37B所述的组合物的方法，其包含将所述二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、所述化合物和所述医药学上可接受的载剂混合。
项39B.根据项38B所述的方法，还包括由组合物制备单位剂型的步骤。
项40B.根据项1B所述的组合物，其中：
化合物选自下述化合物及其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：
4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；并且
所述二肽基肽酶IV抑制剂是(1-[[3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(LAF237)。
项41B.一种制备根据项40B所述的组合物的方法，其包含将所述二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂和所述化合物混合。
项42B.根据项40B所述的组合物，还包含医药学上可接受的载剂。
项43B.一种制备根据项42B所述的组合物的方法，其包含将所述二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、所述化合物和所述医药学上可接受的载剂混合。
项44B.根据项43B所述的方法，还包括由组合物制备单位剂型的步骤。
项45B.根据项1所述的组合物，其中：
化合物选自下述化合物及其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：
4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；并且
所述二肽基肽酶IV抑制剂是(1S，3S，5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈(BMS-477118)。
项46B.一种制备根据项45B所述的组合物的方法，其包含将所述二肽基肽酶 IV(DPP-IV)抑制剂和所述化合物混合。
项47B.根据项45B所述的组合物，还包含医药学上可接受的载剂。
项48B.一种制备根据项47B所述的组合物的方法，其包含将所述二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、所述化合物和所述医药学上可接受的载剂混合。
项49B.根据项48B所述的方法，还包括由组合物制备单位剂型的步骤。
项50B.根据项1B到31B、33B、35B、37B、40B、42B、45B和47B中任一项所述的组合物，其用于通过疗法治疗人类或动物体的方法中。
项51B.根据项1B到31B、33B、35B、37B、40B、42B、45B和47B中任一项所述的组合物，其用于通过疗法治疗人类或动物体代谢相关疾病的方法中。
项52B.一种根据项1B到31B、33B、35B、37B、40B、42B、45B和47B中任一项所述的组合物的用途，其用于制备治疗代谢相关疾病的药剂。
项53B.根据项1B到31B、33B、35B、37B、40B、42B、45B和47B中任一项所述的组合物，其用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合征的方法中。
项54B.一种根据项1B到31B、33B、35B、37B、40B、42B、45B和47B中任一项所述的组合物的用途，其用于制备治疗I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合征的药剂。
项55B.根据项1B到31B、33B、35B、37B、40B、42B、45B和47B中任一项所述的组合物，其用于通过疗法治疗人类或动物体II型糖尿病的方法中。
项56B.一种根据项1B到31B、33B、35B、37B、40B、42B、45B和47B中任一项所述的组合物的用途，其用于制备治疗II型糖尿病的药剂。
项57B.根据项1B到31B、33B、35B、37B、40B、42B、45B和47B中任一项所述的组合物，其用于减少个体食物摄入的治疗的方法中。
项58B.一种根据项1B到31B、33B、35B、37B、40B、42B、45B和47B中任一项所述的组合物的用途，其用于制备减少个体食物摄入的治疗的药剂。
项59B.根据项1B到31B、33B、35B、37B、40B、42B、45B和47B中任一项所述的组合物，其用于诱发个体内饱满感的治疗的方法中。
项60B.一种根据项1B到31B、33B、35B、37B、40B、42B、45B和47B中任一项所述的组合物的用途，其用于制备诱发个体内饱满感的治疗的药剂。
项61B.根据项1B到31B、33B、35B、37B、40B、42B、45B和47B中任一项所述的组合物，其用于控制个体增重的治疗的方法中。
项62B.一种根据项1B到31B、33B、35B、37B、40B、42B、45B和47B中任一项所述的组合物的用途，其用于制备控制个体增重的治疗的药剂。
附图说明
图1A显示人类组织中RUP3表达的RT-PCR分析。总共分析了二十二(22)个人类组织。
图1B显示人类组织中RUP3表达的cDNA斑点印迹分析。
图1C显示用离体人类郎格罕氏胰岛对RUP3进行的RT-PCR分析。
图1D显示用大鼠来源cDNA进行的RUP3表达的RT-PCR分析。
图2A显示在兔中制备的多克隆抗RUP3抗体。
图2B显示在产生胰岛素的胰岛β细胞中的RUP3表达。
图3显示RUP3的活体外功能活性。
图4显示RUP3 RNA印迹。
具体实施方式
围绕受体开展的科学文献已采用大量术语来指代对受体具有各种作用的配体。为表达清楚一致，本专利文件将通篇使用以下定义。
激动剂应指与受体(例如RUP3受体)相互作用并活化所述受体并且引发所述受体的生理学或药理学反应特性的部分。举例而言，所述部分与受体时活化细胞内反应或增强GTP与膜的结合。
术语拮抗剂意指与激动剂竞争性地结合到受体的相同部位(例如内源性配体)但不活化由活性形成受体所引发的细胞内反应并因此可抑制由激动剂或部分激动剂所引发的细胞内反应的部分。在不存在激动剂或部分激动剂时，拮抗剂不减少基线细胞内反应。
化学基团、部分或基团：
术语“C1-4酰基”是指直接与羰基碳相连的C1-6烷基，其中烷基的定义如本文中所述；一些实例包括(但不限于)乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基(也称为新戊酰基)等。
术语“C1-4酰基磺酰胺”是指直接与磺酰胺氮相连的C1-4酰基，其中C1-4酰基和磺酰胺的定义具有与本文中所述相同的含义，并且C1-4酰基磺酰胺基团可由下式表示：
在本发明的一些实施例中，酰基磺酰胺为C1-3酰基磺酰胺，一些实施例中是C1-2酰基磺酰胺，而一些实施例是C1酰基磺酰胺。酰基磺酰胺基团的实例包括(但不限于)，乙酰基氨磺酰基[-S(＝O)2NHC(＝O)Me]、丙酰基氨磺酰基[-S(＝O)2NHC(＝O)Et]、异丁酰基氨磺酰基、丁酰基氨磺酰基等。
术语“C1-4烷氧基”是指直接与氧原子相连的如本文中所定义的烷基(即，-O-C1-4烷基)。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
术语“C1-4烷基”是指含有1到4个碳的直链或支链碳基，一些实施例是1到3个碳，一些实施例是1到2个碳。烷基的实例包括(但不限于)，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等。
术语“C1-4烷基氨基”是指直接与氨基相连的一个烷基(-HN-C1-4烷基)，其中烷基具有与本文中所述相同的含义。一些实例包括(但不限于)，甲基氨基(即-HNCH3)、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等。
术语“C1-4烷基甲酰胺”或“C1-4烷基甲酰胺基”是指与酰胺基团的氮相连的单一C1-4烷基，其中烷基具有与本文中所述相同的定义。C1-4烷基甲酰胺基可由下式表示：
实例包括(但不限于)，N-甲基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N-正丙基甲酰胺、N-异丙基甲酰胺、N-正丁基甲酰胺、N-仲丁基甲酰胺、N-异丁基甲酰胺、N-叔丁基甲酰胺等。
术语“C1-4烷基磺酰基”是指与式-S(O)2-的砜基相连的烷基，其中烷基具有与本文中所述相同的定义。实例包括(但不限于)，甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
术语“C1-4烷硫基”是指与式-S-的硫醚相连的烷基，其中烷基具有与本文中所述相同的定义。实例包括(但不限于)，甲硫基(即，CH3S-)、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基等。
术语“C2-4炔基”是指含有2到4个碳和至少一个碳-碳三键(-C≡C-)的基团，一些实施例是2到3个碳，而一些实施例具有2个碳(-C≡CH)。C2-4炔基的实例包括(但不限于)，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。术语C2-4炔基包含二炔和三炔。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“C1-6烷氧羰基”是指直接与羰基碳相连的烷氧基，可由式-C(＝O)O-C1-6烷基表示，其中C1-6烷基如本文中所定义。在一些实施例中，C1-6烷氧羰基另外与氮原子结合并一起形成氨基甲酸酯基团(例如，NC(＝O)O-C1-6烷基)。C1-6烷氧羰基的实例包括(但不限于)，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、异戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、新戊氧基羰基、正己氧基羰基等。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“C3-5环烷基”是指含有3到5个碳的饱和环基；一些实施例含有3到4个碳；一些实施例含有3个碳。实例包括环丙基、环丁基、环戊基等。
术语“C3-5环烷氧基”是指直接与氧原子相连的如本文中所定义的环烷基(即，-O-C3-5环烷基)。实例包括(但不限于)，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基等。
术语“二-C1-4二烷基氨基”是指经两个相同或不同的C1-4烷基取代的氨基，其中烷基具有与本文中所述相同的定义。一些实例包括(但不限于)，二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基异丙基氨基、乙基丙基氨基、乙基异丙基氨基、二丙基氨基、丙基异丙基氨基等。
术语“二-C1-4烷基甲酰胺”或“二-C1-4烷基甲酰胺基”是指与酰胺基团相连的两个相同或不同的C1-4烷基，其中烷基具有与本文中所述相同的定义。二-C1-4烷基甲酰胺基可由以下基团表示：
其中C1-4具有与本文中所述相同的定义。二烷基甲酰胺的实例包括(但不限于)，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-乙基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基-N-异丙基甲酰胺等。
术语“卤素(halogen或halo)”是指氟、氯、溴或碘基团。
术语“杂环基”是指非芳族碳环(即，环烷基或环烯基)，其中1、2或3个环碳被选自(但不限于)由-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-组成的群组的杂原子替代，并且环碳原子视需要经氧代(oxo)或巯基(thiooxo)取代，从而分别形成羰基或硫羰基。杂环基可以是3、4、5或6元环。杂环基的实例包括(但不限于)，氮丙啶-1-基、氮丙啶-2-基、吖丁啶-1-基、吖丁啶-2-基、吖丁啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、[1，3]-二氧戊环-2-基等。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“噁二唑基”是指由下式表示的基团：
术语“氧代”通常是指双键连接的氧；通常“氧代”是在碳上取代并且一起形成羰基。
术语“膦酰氧基”是指式-OP(O)(OH)2的基团并且可由以下化学结构表示：
术语“嘧啶基”是指由下式表示的基团：
术语“磺酰胺”是指基团-S(＝O)2NH2。
组合物意指包含至少两种化合物或两种组分的物质；举例而言(且不限于)，医药组合物是包含本发明的化合物和医药学上可接受的载剂的组合物。
化合物功效意指与受体结合亲和力相比，化合物抑制或刺激受体功能性的能力的量度。
接触意指无论在活体外系统或活体内系统中，使所指示的部分聚集在一起。因此，使RUP3受体与本发明的化合物“接触”包括向具有RUP3受体的个体(例如人类)投用本发明的化合物，以及(例如)将本发明的化合物引入含有细胞或更纯化制剂的样本中，所述 细胞或更纯化制剂含有RUP3受体。
本文中所使用的需要治疗是指护理者(例如，在人类情况下为医生、护士、从业护士等；在包括非人类哺乳动物的动物情况下为兽医)作出的个体或动物需要治疗或将受益于治疗的判断。此判断是基于护理者专业知识技术中的各种因素作出的，但包括作为可通过本发明的化合物治疗的疾病、病状或病症的结果，所述个体患病或将患病的知识。在替代性实施例中，术语“治疗”也表示“预防”。因此，一般来说，“需要治疗”是指护理者作出的个体已患病的判断，因此，本发明的化合物是用来减轻、抑制或改善疾病、病状或病症。此外，在替代性实施例中，所述短语也表示护理者作出的个体将患病的判断。在本文中，本发明的化合物是以保护方式或预防方式来使用。
本文中所使用的个体是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，并且最优选人类。
关于术语“反应”使用的抑制意指与不存在化合物相比，在该化合物存在下，反应被降低或阻止。
反向激动剂意指与受体的内源形式或与受体的组成性活化形式结合的部分，并且该部分抑制活性形式受体所引发的基线细胞内反应或减少GTP与膜的结合，所述基线细胞内反应低于在不存在激动剂或部分激动剂时观察到的正常基线水平。优选地，与不存在反向激动剂时的基线反应相比，基线细胞内反应在反向激动剂存在下被抑制至少30％、更优选至少50％并且最优选至少75％。
配体意指对内源性、天然存在的受体有特异性的内源性、天然存在的分子。
本文中所使用的术语调节意指特定活性、功能或分子的量、品质、反应或作用的增加或降低。
医药组合物意指包含至少一种活性成分的组合物，由此组合物服从在哺乳动物(例如(而不限于)人类)体内的特定有效结果的研究或治疗。所属领域的技术人员将了解并认识到适于确定一种活性成分是否具有基于技术人员需要的所要有效结果的技术。
本文中所使用的治疗有效量是指研究者、兽医、医学博士或其他临床医师正在寻找的在组织、系统、动物、个体或人类中引发生物学或医学反应的活性化合物或医药剂的量，所述反应包括下述中的一种或一种以上的反应：
(1)预防疾病；例如，在可能易感染疾病、病状或病症但还未经历或显示疾病的病变或症状的个体中预防疾病、病状或病症，
(2)抑制疾病；例如，在经历或显示疾病、病状或病症的病变或症状的个体中抑制疾 病、病状或病症(即，阻止病变和/或症状的进一步发展)，和
(3)改善疾病；例如，在经历或显示疾病、病状或病症的病变或症状的个体中改善疾病、病状或病症(即，逆转病变和/或症状)。
本发明的化合物：
本发明的一个方面涵盖式(Ia)所示的某些经取代吡啶基和嘧啶基衍生物：
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有与本文中上文和下文中所述相同的定义。
应了解，为清楚起见而描述于分开实施例中的本发明的某些特征也可以在一个单独实施例中组合提供。相反地，为简洁起见而描述于单一实施例中的本发明的各种特征也可分开提供或以任何适当再组合方式提供。关于由包含在本文中所述的通用化学式[例如，(Ia)、(IIa)、(IIc)、(IIe)、(IIg)等]中的变量(例如，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和Z)表示的化学基团的实施例的所有组合正如被明确地揭示一样而明确地被本发明涵盖，达到所述组合涵盖产生稳定化合物(即，可被分离、表征和测试生物活性的化合物)的化合物的程度。另外，列于描述所述变量的实施例中的化学基团的所有再组合，以及本文中描述的用途和医学适应症的所有再组合，也正如化学基团的所述再组合和用途与医学适应症的再组合的每个组合被明确地揭示于本文中一样而明确地被本发明涵盖。
本文中所使用的“经取代”表示化学基团的至少一个氢原子被非氢取代基或基团替代，该非氢取代基或基团可以是一价或二价。当取代基或基团为二价的时，应了解所述基团另外经另一个取代基或基团取代。当本文中的化学基团为“经取代”时，它最多可能具有全取代价数；例如，甲基可经1、2或3个取代基取代，亚甲基可经1或2个取代基取代，苯基可经1、2、3、4或5个取代基取代，萘基可经1、2、3、4、5、6或7个取代基取代，等。同样地，“经一个或一个以上取代基取代”是指经1个取代基到至多所述基团物理上所容许的总数的取代基取代基团。另外，当基团经多于1个基团取代时，这些取代基可以相同或不同。
应了解并认识到，本发明的化合物可能具有一个或一个以上的手性中心，并且因此可以对映异构体和/或非对映异构体形式存在。应了解，本发明延伸到并且涵盖所有这样的对映异构体、非对映异构体和混合物，包括(但不限于)外消旋体。因此，本发明的一些实施例是关于为R对映异构体的化合物。另外，本发明的一些实施例是关于为S对映异构体的化合物。当存在多于1个的手性中心时，例如存在两个手性中心时，那么本发明的一些实施例是呈RS或SR对映异构体形式的化合物。在其他实施例中，本发明的化合物是RR或SS对映异构体。应了解，除非另外说明或表示，否则式(Ia)化合物和本发明通篇所使用的结构式旨在表示所有个别对映异构体和其混合物。
本发明的化合物也可以包括互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体等。互变异构形式可呈平衡状态或通过适当取代空间上锁定为一种形式。应了解，各种互变异构形式处在本发明化合物的范围之内。
本发明的化合物也可以包括中间体和/或最终化合物中所存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的原子。举例而言，氢的同位素包括氘和氚。
本发明的一些实施例是关于X是N的化合物。
本发明的一些实施例是关于X是CR8的化合物。在一些实施例中，R8是H或F。
本发明的一些实施例是关于Y是NH的化合物。
本发明的一些实施例是关于Y是O的化合物。
本发明的一些实施例是关于Z是CH的化合物。
本发明的一些实施例是关于Z是N的化合物。
本发明的一些实施例是关于R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基的化合物。
本发明的一些实施例是关于R1选自由以下基团组成的群组的化合物：C(O)OCH2CH3、C(O)OCH(CH3)2、C(O)OCH(CH3)(CH2CH3)、C(O)OCH2-环丙基、C(O)OCH(CH3)(环丙基)和C(O)OCH(CH2CH3)2。
本发明的一些实施例是关于R1选自由以下基团组成的群组的化合物：C(O)OCH2CH3、C(O)OCH(CH3)2、C(O)OCH(CH3)(CH2CH3)、C(O)OCH2-环丙基和C(O)OCH(CH3)(环丙基)；所述基团可由以下相应结构式表示：
本发明的一些实施例是关于R1是视需要经1个C1-4烷基取代的噁二唑基的化合物。
本发明的一些实施例是关于R1是5-异丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基的化合物。
本发明的一些实施例是关于R1是视需要经1个C1-4烷氧基取代的嘧啶基的化合物。
本发明的一些实施例是关于R1是5-甲氧基-嘧啶-2-基的化合物。
本发明的一些实施例是关于R2是H的化合物。
本发明的一些实施例是关于R2是CH3的化合物。
本发明的一些实施例是关于R3是C1-4烷氧基的化合物。
本发明的一些实施例是关于R3是OCH3或OCH2CH3的化合物。
本发明的一些实施例是关于R3是OCH3的化合物。
本发明的一些实施例是关于R3是OH或O-C≡CH的化合物。
本发明的一些实施例是关于R4选自由以下基团组成的群组的化合物：H、OCH3、CH3、CH2CH3、F、Cl和C≡CH。
本发明的一些实施例是关于R4是CH3的化合物。
本发明的一些实施例是关于R5选自由以下基团组成的群组的化合物：OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2O-环丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(O)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(O)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(O)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基、3-甲磺酰基-哌啶-1-基、CH2C(O)N(CH3)2、3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基、CH2C(O)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(O)2CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(O)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(O)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NH2、CH3、SCH2CH2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、SCH2CH3、SCH(CH3)2、S(O)2CH(CH3)2和CH2OH。
本发明的一些实施例是关于R5选自由以下基团组成的群组的化合物：OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、 CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2O-环丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(O)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(O)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(O)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基、3-甲磺酰基-哌啶-1-基、CH2C(O)N(CH3)2、3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基、CH2C(O)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(O)2CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(O)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(O)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(O)(OH)2和S(O)2NH2。
本发明的一些实施例是关于R5选自由以下基团组成的群组的化合物：OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2CH2OH、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、氨基、NHCH2CH3、NHCH(CH3)2和NHCH(CH3)CH2CH3。
本发明的一些实施例是关于R5是不同于-CH2-R10的基团的化合物，其中R10选自由C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷基磺酰基、二-C1-4烷基甲酰胺和膦酰氧基组成的群组。在一些实施例中，R5是不同于-CH2-R10的基团，其中R10是C1-4烷基甲酰胺。在一些实施例中，R5是不同于-CH2-R10的基团，其中R10是C1-4烷基磺酰基。在一些实施例中，R5是不同于-CH2-R10的基团，其中R10是二-C1-4烷基甲酰胺。在一些实施例中，R5是不同于-CH2-R10的基团，其中R10是膦酰氧基。
本发明的一些实施例是关于R5选自由以下基团组成的群组的化合物：OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2O-环丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(O)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(O)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(O)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基、3-甲磺酰基-哌啶-1-基、3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基、CH2C(O)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(O)2CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(O)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(O)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(O)(OH)2和S(O)2NH2。
本发明的一些实施例是关于R5是式(A)基团的化合物：
其中“m”、“n”和“q”各自独立地为0、1、2或3；“r”为0、1或2；并且“t”为0或1。在一些实施例中，“m”和“n”各自独立地为0或1。在一些实施例中，“q”是0或1并且“r”是1或2。在一些实施例中，“t”是1。在一些实施例中，“t”是0。
本发明的一些实施例是关于R5是式(B)基团的化合物：
其中“m”、“n”、“q”和“r”与本文中上文和下文中所述的一样。
本发明的一些实施例是关于R5选自由以下基团组成的群组的化合物：
本发明的一些实施例是关于R5是H的化合物。
本发明的一些实施例是关于R6是F的化合物。
本发明的一些实施例是关于R7是H的化合物。
本发明的一些实施例是关于R7是CH3的化合物。
本发明的一些实施例是关于具有式(IIa)的化合物：
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
Y是NH或O；
R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基；
R2是H或CH3；
R3是C1-4烷氧基；
R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2O-环丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(O)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(O)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(O)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基、3-甲磺酰基-哌啶-1-基、CH2C(O)N(CH3)2、3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基、CH2C(O)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(O)2CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(O)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(O)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(O)(OH)2和S(O)2NH2；
R6是H或F；并且
R7是H或CH3。
本发明的一些实施例是关于具有式(IIa)的化合物：
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
Y是NH或O；
R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基；
R2是H或CH3；
R3是C1-4烷氧基；
R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2CH2OH、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH和S(O)2NH2；
R6是H或F；并且
R7是H或CH3。
本发明的一些实施例是关于具有式(IIc)的化合物：
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基；
R2是H或CH3；
R3是C1-4烷氧基；
R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2O-环丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(O)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(O)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(O)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基、3- 甲磺酰基-哌啶-1-基、CH2C(O)N(CH3)2、3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基、CH2C(O)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(O)2CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(O)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(O)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(O)(OH)2和S(O)2NH2；
R5是H或F；并且
R7是H或CH3。
本发明的一些实施例是关于具有式(IIc)的化合物：
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基；
R2是H或CH3；
R3是C1-4烷氧基；
R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2CH2OH、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH和S(O)2NH2；
R6是H或F；并且
R7是H或CH3。
本发明的一些实施例是关于具有式(IIe)的化合物：
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基；
R2是H或CH3；
R3是C1-4烷氧基；
R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2O-环丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(O)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(O)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(O)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基、3-甲磺酰基-哌啶-1-基、CH2C(O)N(CH3)2、3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基、CH2C(O)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(O)2CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(O)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(O)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(O)(OH)2和S(O)2NH2；
R6是H或F；并且
R7是H或CH3。
本发明的一些实施例是关于具有式(IIe)的化合物：
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基；
R2是H或CH3；
R3是C1-4烷氧基；
R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2CH2OH、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH和S(O)2NH2；
R6是H或F；并且
R7是H或CH3。
本发明的一些实施例是关于具有式(IIg)的化合物：
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基；
R2是H或CH3；
R3是C1-4烷氧基；
R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2O-环丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(O)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(O)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(O)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基、3-甲磺酰基-哌啶-1-基、CH2C(O)N(CH3)2、3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基、CH2C(O)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(O)2CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(O)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(O)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(O)(OH)2和S(O)2NH2；
R6是H或F；并且
R7是H或CH3。
本发明的一些实施例是关于具有式(IIg)的化合物：
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基；
R2是H或CH3；
R3是C1-4烷氧基；
R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：OCH2CH2CH2OH、S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(O)(OH)2、S(O)2NHC(O)CH2CH3、CH2CH2CH2OH、S(O)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH和S(O)2NH2；
R5是H或F；并且
R7是H或CH3。
本发明的一些实施例是关于具有式(IIi)的化合物：
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
“m”和“n”各自独立地为0或1；
“q”是0或1；
“r”是1或2；
X是N或O；
R1是视需要经C3-5环烷基取代的C1-6烷氧羰基；
R2是H或CH3；
R3是C1-4烷氧基；
R4选自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl组成的群组；
R6是H或F；并且
R7是H或CH3。
本发明的一些实施例包括选自下表A中的基团的一种或一种以上化合物的每一个组合：
表A
另外，包括表A中说明的化合物的本发明化合物涵盖其所有医药学上可接受的盐、溶剂化物，尤其是水合物。
一般合成方法
嘧啶核苷酸的从头(de novo)生物合成提供高级真核生物中多个生长相关事件的基本前体物。从ATP、碳酸氢盐和谷氨酰胺装配，尿嘧啶和胞嘧啶核苷酸是合成RNA、DNA、磷脂、UDP糖和糖原的燃料。过去的20年里，在阐明关于调控细胞嘧啶以满足细胞需要的机制方面已经取得了相当大的进展。这些研究针对于越来越多的关于关键细胞信号转导通路与细胞代谢的基本元素之间协同作用的证据，并且提出，所述事件有可能决定包括生长、分化和死亡在内的截然不同的细胞命运。
由于在高级真核生物中深远的生物学意义以及嘧啶核心在大量市售药物(方案1)和其他药学相关化合物中的应用，嘧啶和吡啶作为化学型在药物发明过程中中起着至关重要的作用。这造成直接结果是，已有大量科学文献描述了这些种类杂环化合物的合成结 构以及化学改性和精制方法。
方案1
阿罗昔尔(aronixil)[1] 宋齐拉敏(thonzylamine)[2]
丁螺环酮(busprione)[3] 依那扎群(enazadrem)[4]
本发明新颖的经取代吡啶和嘧啶衍生物可根据各种合成操作来制备，所有所述合成操作将为合成有机化学领域的技术人员所熟悉。本发明化合物的某些制备方法包括(但不限于)本说明书的本部分中方案2-9中所述的方法。
用作合成本发明化合物的起始点的通用的二氯取代中间体8可按方案2a中所述来制备。从丙二酸二-C1-6烷基酯开始，分两步完成，一种尤其有用的丙二酸二-C1-6烷基酯是丙二酸二乙酯5。通过在碱金属醇盐存在下使5与甲脒反应，通过将丙二酸酯和所有或部分甲脒与醇盐或与醇盐和其余甲酰胺混合而环化得到4，6-二羟基嘧啶7。在本合成中，可以利用在约80℃到约100℃之间的温度范围下加热约30min到约90min并接着用无机酸处理的条件，来使用在包括甲醇、乙醇、2-丙醇等在内的低分子量醇溶剂中的替代试剂，例如丙二酸二甲酯、甲醇钠、甲酰胺。也可以使用微生物(例如，红球菌(Rhodococcus))制备二羟基嘧啶(参见WO97008152A1)。
用于制备本发明化合物的一种中间体是中间体8a。使7与如光气、POCl3(参见A.Gomtsyan等人，J.Med.Chem.2002，45，3639-3648)、亚硫酰氯、草酰氯以及包括PCl3/POCl3在内的上述试剂的混合物等氯化试剂在高反应温度下反应，可将4和6环位置氯化而产生中间体8a。中间体8a的制备如以下方案2a所示：
方案2a
可用于制备本发明化合物的另一种中间体是中间体8b。中间体8b可按方案2b中所示来制备。将2-氯-3-羟基吡啶硝化提供2-氯-4-硝基-吡啶-3-醇。可以用适当基团保护羟基以便在方案的剩余步骤中使用，或者可将羟基烷基化，例如使用TMS重氮甲烷进行甲基化，以得到2-氯-3-甲氧基-4-硝基-吡啶。用4-羟基哌啶对硝基进行亲核取代可提供中间体8b。使用类似步骤，可制备通用中间体8c。
方案2b
已经有文献记载卤代嘧啶与胺和醇之间的常规芳香族热取代反应(参见，例如，A.G.Arvanitis等人，J.Medicinal Chemistry，1999，42，805-818和其中的参考文献)。缺电子卤代嘧啶的芳香族(SNAr)亲核取代反应通常速度较快并且产率较高。然而，在富电子或中性卤代杂环化合物等特定情况下，靠长时间加热才能成功取代。为便于快速形成本发明的许多化合物，利用微波合成法(方案3和4)。获自Personal Chemistry的史密斯合成仪(Smithsynthesizer)是一种市售的场聚焦加热仪器(focussed field heating instrument)，提供更安全 和更均匀的条件来执行方案中所述的碱催化取代反应。用于所述转化的碱包括：叔胺，例如，三乙胺、Hunig氏碱(即，二异丙基-乙胺)、N-甲基吗啉等。或者，所属领域的技术人员还可以使用碱金属氢化物、碱金属碳酸盐(例如，Li2CO3、Na2CO3、K2CO3等)、碱金属碳酸氢盐(例如，LiHCO3、NaHCO3、KHCO3等)。适合溶剂包括醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷等。达到中间体10等典型中间体的反应时间可以在约300s到约3000s的范围内变化，并且当使用常规热方法时，在约20min到约120min的范围内变化。
方案3
中间体单取代吡啶和嘧啶10的转化方法如方案4所示。一种方法包括采用钯催化胺化。此合成策略在近期，已成为合成经取代芳基和杂芳基苯胺的有力工具(参见S.L.Buchwald.，Top.Curr.Chem.，2002，219，131和其中的参考文献)。可使用经适当取代的胺(中间体16)或醇(中间体17)，在钯或者
选自(但不限于)Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、CuI、Cu(OTf)2、Ni(COD)2、Ni(acac)2的过渡金属催化剂存在下，在具有强碱性金属醇盐(例如NaOtBu、KOtBu等)的适合无水溶剂(例如THF、1，4-二噁烷等)中执行加成反应。当催化剂是钯络合物时，适用于这个步骤的配体可选自BINAP、P(邻甲苯基)3、tBu3P、DPPF、P[N(iBu)CH2CH3]3N等。
或者，对由铜络合物催化的“乌尔曼型(Ullman-type)”芳基胺化而言，所用碱可选自在非质子性极性溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺、DMF、DMSO等)中的碱金属碳酸盐，并以L-脯氨酸、N-甲基甘氨酸或二乙基水杨酰胺作为配体(参见D.Ma，Organic Lett.，2003，5，14，2453-2455)。
方案4-添加Nuc 2
通过将反应步骤的顺序颠倒(即，先引入Nuc 2接着引入Nuc 1)，可以获得通式12到15的化合物，其中初始步骤包含使用在iPrOH中的碱，接着添加在二噁烷中的4N HCl，接着添加经取代的4-羟基哌啶基而引入中间体16或17。
如方案5所示，也可以使用类似的过渡金属催化偶联来获得通式21a的分子(方案5a)，其中中间体20(Hal＝Br、I等)被改性而得到具有烷基氨基取代基的类似物(即，NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为H、C1-6烷基或视需要如本文中所述取代的C1-6烷基，或者Ra和Rb连同氮形成杂环，例如吡咯烷、哌啶等)。或者，采用Buchwald(参见S.L. Buchwald；Organic Lett.，2002，4，6，973-976)所述的形成芳香族C-O的CuI催化方法，在110℃下，利用10mol％CuI、20mol％1，10-菲咯啉、2个当量的Cs2CO3对中间体20进行碘取代(方案5b)18h，那么连接原子可以是氧。
方案5
或者，式21a和21b的化合物也可按方案5c中所示来制备。
方案5c
所述方法在R3是烷氧基时，尤其适用。可引入各种醇、胺和硫醇化合物，产生R5基团以提供中间体21c、21d和21e。随后可将中间体21c、21d和21e还原成相应的胺，并最终通过偶联提供本发明的化合物。偶联方法包括上文方案4a到4d中描述的方法。
中间体12、13、14和15的特定取代是其中R1＝C(O)O-C1-6烷基的取代，其中烷基视需要按本文中所述被取代。这种尿烷可以直接由在R1＝H时的方案3和4中所述的中间体制备。在某些反应中，可能有必要在核心的进一步化学改性期间，使用适合的氮保护基(例如，tBoc、Cbz、Moz、Alloc、Fmoc等)。可以使用所属领域的技术人员所熟悉的标准试剂来进行去保护(所述试剂可能包括在选自甲醇、乙醇、叔丁醇、THF、1，4-二噁烷等的醇系统或醚系统中的TFA、无机酸、钯/氢气等)。当目标分子含有2个保护基时，可采用正交保护策略。随后可相应地对去保护后的仲胺(R1＝H)进行改性。
方案6和7说明所述化学作用，其中可以在惰性溶剂系统中、在叔胺(例如，TEA、DIEA)等碱的存在下，利用适当反应来制备氨基甲酸酯。
如方案6所示，可通过在有或无碱存在的惰性溶剂中使用RcOC(O)-卤化物(其中Rc是视需要按本文中所述而取代的C1-6烷基，并且卤素是氯、溴或碘，尤其有用的是氯)进行尿烷反应而获得尿烷23。适合的碱包括碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾等)、叔胺(例如，N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等)或芳香族胺(例如，吡啶、咪唑、聚(4-乙烯基吡啶)等)。
方案6
惰性溶剂包括低碳数卤代烃溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷等)、芳香族溶剂(例如，苯、甲苯等)或极性溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等)。反应温度在约-20℃到120℃，优选约0℃到100℃的范围内。
方案7说明用作本发明方案4中芳基结构单元的芳基/杂烷基砜26的合成。所述砜的通用制备方法包括使用氧化剂(即，H2O2)将硫化物氧化或者使用芳基磺酰基卤化物或芳基磺酸，在强酸催化剂存在下将芳烃磺酰化(参见：the Organic Chemistry of Sulfur；OaeS.，Ed.；Plenum Press：New York，1977)。利用Wang等人的方法(参见Wang Z.；Baskin J.M.，Org.Lett.，2002，4，25，4423-4425)，使用在DMSO中的5mol％(CuOTf)2PhH和10mol％N，N′-二甲基乙二胺，在加热条件下，可实现向视需要2，5-二取代的芳烃26的最佳转化，其中Hal优选为碘。在一些实施例中，R4和R6各自独立地为H、卤素或C1-6烷基；R7是H；Hal＝Br、I；并且Y＝O或NH。
方案7
可能使用替代性标准有机合成方法来将替代取代基引入Ar组分中。在连接原子是Y＝NH的一个实例中，这可以通过使用所属领域的技术人员所熟悉的标准FmocCl和CbzCl保护/去保护步骤保护苯胺的氨基官能性(方案8，其中R4、R6和R7具有与本文中所述相同的含义)，并且随后将经去保护的苯胺用于后续步骤(例如，方案4中所述的步骤)中来进行。在本发明的一些实施例中，R4是卤素并且R6是H或卤素。
方案8
3，5-噁二唑基变体的合成描述于方案9中。偕胺肟34与4-羟基哌啶、由CNBr得到的36的氯化锌(II)催化偶联反应在酸处理之后产生结构单元37，随后将37用于如方案3所示的反应过程中。
方案9
在本发明一些化合物的合成期间，可能需要各种官能基的保护基。因此，Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons，New York，1999中揭示了适于多种合成转变的代表性保护基，该文献以引用的方式并入本文。
本发明还涵盖非对映异构体以及光学异构体，例如，包括外消旋混合物在内的对映异构体混合物，以及个别对映异构体和非对映异构体，这些异构体是由于本发明某些化合物的结构不对称性而产生的。利用所属领域的技术人员所熟知的各种方法可实现个别异构体的分离或个别异构体的选择性合成。
适应症和治疗方法
除本文揭示的本发明化合物的上述有益用途外，本发明化合物可用于治疗其他疾病。这些疾病非限制性地包括以下实例。
II型糖尿病的最显著病理是在其靶组织处的胰岛素信号转导削弱(“胰岛素抵抗”)和产生胰岛素的胰腺细胞不能响应高血糖症信号而分泌出适当程度的胰岛素。治疗后者的当前疗法包括用于激发内源性胰岛素储存物释放的β-细胞ATP敏感性钾通道抑制剂，或投用外源性胰岛素。这两者都不能实现血糖水平准确标准化并且都会带来诱发低血糖的风险。由于这些原因，研发可在葡萄糖相依作用中发挥作用的药物，即，葡萄糖信号增效剂已引起人们的强烈兴趣。以这种方式发挥作用的生理信号系统已被充分表征并且包括肠道肽GLP1、GIP和PACAP。所述激素通过其同源G蛋白偶联受体起作用来刺激胰腺β-细胞中产生cAMP。所增加的cAMP看来似乎并未在空腹或餐前阶段期间造成对胰岛素释放的刺激。然而，包括ATP敏感性钾通道、电压敏感性钾通道和细胞外机器在内的一系列cAMP信号转导生化靶经修饰后使得对餐后葡萄糖刺激的胰岛素分泌响应显著增强。因此，新颖的、具有类似功能的激动剂β-细胞GPCR(包括RUP3)也可能刺激内源性胰岛素的释放并因此有助于II型糖尿病中的血糖量正常。
也已经确定，(例如)作为GLP1刺激结果，增加的cAMP可促进β-细胞增殖、抑制β-细胞死亡并因此可改善胰岛团块。我们预期在β细胞团块上的积极作用对其中胰岛素产生不足的II型糖尿病和其中β-细胞遭不当自身免疫反应破坏的I型糖尿病二者都有益。
包括RUP3在内的一些β-细胞GPCR也存在于下丘脑中，它们在下丘脑中调节饥饿感、饱满感，减少食物摄入，控制或减少体重和能量消耗。因此，鉴于其在下丘脑回路中的功能，这些受体的激动剂或反向激动剂可减轻饥饿感，提升饱满感并因此调节体重。
也已经充分确定，代谢性疾病会对其他生理系统产生负面影响。因此，通常会共同发展多种病症(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖 症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖症或“X综合征”中的心血管病)或明显继发于糖尿病的继发性疾病(例如肾病、周围神经病)。因此，我们预期有效治疗糖尿病病状因而会有益于所述内连性病症。
在本发明的一些实施例中，代谢相关疾病为：高脂血症、1型糖尿病、2型糖尿病、特发性1型糖尿病(1b型)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性2型糖尿病(EOD)、青少年发病的非典型糖尿病(YOAD)、成年发作型糖尿病(MODY)、营养不良相关糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、缺血性中风、血管成形术后再狭窄、周围血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞(例如坏死和细胞凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐量受损(IGT)的病状、空腹血糖受损的病状、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、周围动脉疾病、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合征、X综合征、经前期综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗塞、短暂性缺血性发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢异常、葡萄糖耐量受损的病状、空腹血糖受损的病状、肥胖症、勃起功能障碍、皮肤和结缔组织疾病、足部溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损。
本发明的一个方面是关于治疗个体的代谢相关疾病的方法，所述方法包含向需要所述治疗的个体投用治疗有效量的本文所述的化合物或其医药组合物。在一些实施例中，代谢相关疾病是I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合征。在一些实施例中，代谢相关疾病是II型糖尿病。在一些实施例中，代谢相关疾病是高血糖症。在一些实施例中，代谢相关疾病是高脂血症。在一些实施例中，代谢相关疾病是高甘油三酯血症。在一些实施例中，代谢相关疾病是I型糖尿病。在一些实施例中，代谢相关疾病是血脂异常。在一些实施例中，代谢相关疾病是X综合征。在一些实施例中，个体是哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人类。
本发明的一个方面是关于减少个体食物摄入的方法，所述方法包含向有需要的个体投用治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。在一些实施例中，个体是哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人类。
本发明的一个方面是关于诱发个体饱满感的方法，所述方法包含向需要所述治疗的个体投用治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。在一些实施例中，个体是哺乳 动物。在一些实施例中，哺乳动物是人类。
本发明的一个方面是关于控制或减少个体增重的方法，所述方法包含向需要所述治疗的个体投用治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。在一些实施例中，个体是哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人类。
本发明的一些实施例是关于其中人类具有约18.5到约45的体重指数的方法。在一些实施例中，人类具有约25到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约30到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约35到约45的体重指数。
本发明的一个方面是关于调节个体中RUP3受体的方法，所述方法包含使受体与权利要求1到127中任一项所述的化合物接触。在一些实施例中，化合物是激动剂。在一些实施例中，化合物是反向激动剂。在一些实施例中，化合物是拮抗剂。在一些实施例中，RUP3受体的调节是用于治疗代谢相关疾病和其并发症。在一些实施例中，代谢相关疾病是I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合征。在一些实施例中，代谢相关疾病是II型糖尿病。在一些实施例中，代谢相关疾病是高血糖症。在一些实施例中，代谢相关疾病是高脂血症。在一些实施例中，代谢相关疾病是高甘油三酯血症。在一些实施例中，代谢相关疾病是I型糖尿病。在一些实施例中，代谢相关疾病是血脂异常。在一些实施例中，代谢相关疾病是X综合征。在一些实施例中，个体是哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人类。
本发明的一些实施例包括调节个体中RUP3受体的方法，所述方法包含使受体与本发明的化合物接触，其中RUP3受体的调节减少个体的食物摄入。在一些实施例中，个体是哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人类。在一些实施例中，人类具有约18.5到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约25到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约30到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约35到约45的体重指数。
本发明的一些实施例包括调节个体中RUP3受体的方法，所述方法包含使受体与本发明的化合物接触，其中RUP3受体的调节诱发个体内的饱满感。在一些实施例中，个体是哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人类。在一些实施例中，人类具有约18.5到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约25到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约30到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约35到约45的体重指数。
本发明的一些实施例包括调节个体中RUP3受体的方法，所述方法包含使受体与本发明的化合物接触，其中RUP3受体的调节控制或减少个体的增重。在一些实施例中，个体是哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人类。在一些实施例中，人类具有约18.5到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约25到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约30到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约35到约45的体重指数。
本发明的一个方面是关于本文所述的化合物制备用于治疗代谢相关疾病的药剂的用途。在一些实施例中，代谢相关疾病是II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合征。
本发明的一个方面是关于本文所述的化合物制备用于减少个体食物摄入的药剂的用途。在一些实施例中，个体是哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人类。在一些实施例中，人类具有约18.5到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约25到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约30到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约35到约45的体重指数。
本发明的一个方面是关于本文所述的化合物制备用于诱发个体饱满感的药剂的用途。在一些实施例中，个体是哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人类。在一些实施例中，人类具有约18.5到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约25到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约30到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约35到约45的体重指数。
本发明的一个方面是关于本文所述的化合物制备用于控制或减少个体增重的药剂的用途。在一些实施例中，个体是哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人类。在一些实施例中，人类具有约18.5到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约25到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约30到约45的体重指数。在一些实施例中，人类具有约35到约45的体重指数。
本发明的一个方面是关于用于通过疗法治疗人类或动物体的方法中的如本文所述的化合物。
本发明的一个方面是关于用于通过疗法治疗人类或动物体代谢相关疾病的方法中的如本文所述的化合物。
医药组合物和盐
本发明的另一方面是关于医药组合物，所述组合物包含一种或一种以上的式(Ia)或文 中公开的任何结构式的化合物，和一种或一种以上的医药学上可接受的载剂。本发明的一些实施例是关于包含式(Ia)化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
本发明的一些实施例包括制备医药组合物的方法，所述方法包含将至少一种本文公开的任何化合物实施例的化合物和医药学上可接受的载剂混合。
可通过任何适当的方法制备制剂，通常是通过将活性化合物与液体或细碎的固体载剂或与两者以所需比例均匀地混合并在必要时接着使所得混合物形成所要形状而制备。
口服投药的片剂和胶囊可能使用常规赋形剂，例如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、制锭润滑剂和崩解剂。口服投药的液体制剂可能采用溶液、乳液、水溶液或油性悬浮液和糖浆的形式。或者，口服制剂可能采用在使用之前用水或另一种适当液体媒剂复原的干粉形式。液体制剂中可能添加其他添加剂，例如悬浮剂或乳化剂、非水性媒剂(包括可食用油)、防腐剂以及调味剂和着色剂。通过将本发明化合物溶于适当的液体媒剂中、在填充之前将溶液过滤杀菌并且密封在合适的小瓶或安瓿中，可制备肠胃外剂型。这些仅仅是所属领域中熟知的用于制备剂型的许多适当方法的几个实例。
可使用所属领域的技术人员熟知的技术将本发明化合物调配成医药组合物。除已提及的医药学上可接受的载剂外，所属领域技术人员已知其他合适的医药学上可接受的载剂；例如参见Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000，Lippincott Williams & Wilkins(Gennaro，A.R.等人编)。
虽然本发明的化合物用于治疗时有可能会以粗化学品或纯化学品形式交替使用，，但优选的是使本发明化合物或活性成分以另外包含医药学上可接受的载剂的医药配方或组合物形式来提供。
因此，本发明另外提供医药配方，所述医药配方包含本发明的化合物或其医药学上可接受的盐或衍生物连同一种或一种以上的医药学上可接受的载剂和/或预防成分。载剂必须在与配方其他成分相容并且对其接受者不具有过度毒性的意义上是“可接受的”。
医药配方包括适于口服投药、直肠投药、鼻投药、局部(包含口腔和舌下)投药、阴道投药或肠胃外(包括肌肉内、皮下和静脉内)投药或适于通过吸入、吹入或通过透皮贴片投药的医药配方。透皮贴片通过以具有最小药物降解的有效方式提供药物以供吸收来以受控速率分配药物。通常，透皮贴片包含不可渗透衬层、单压敏粘合剂和具有释放衬垫的可除去保护层。所属领域的技术人员将了解并认识到适于基于技术人员的需要来制造所要有效透皮贴片的技术。
本发明的化合物连同常规辅剂、载剂或稀释剂可因此制成医药配方和其单位剂量的 形式，并且所述形式可以固体物形式采用，例如片剂或填充胶囊；或以液体物形式采用，例如溶液、悬浮液、乳液、酏剂、凝胶或以所述形式物质填充的胶囊，全部形式用于口服，以栓剂形式用于直肠投药；或以无菌注射溶液形式用于肠胃外(包括皮下)使用。所述医药组合物和其单位剂型可包含常规比例的常规成分，具有或不具有另外的活性化合物或要素，并且所述单位剂型可含有与所要采用的预计每日剂量范围相称的任何适当有效量的活性成分。
用于口服投药的医药组合物可例如为片剂、胶囊、悬浮液或液体的形式。所述医药组合物优选制成含有特定量的活性成分的单位剂型。所述剂量单位的实例为含有以下物质的胶囊、片剂、粉剂、颗粒剂或悬浮液：例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉的常规添加剂；例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶的粘合剂；例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠的崩解剂；和例如滑石或硬脂酸镁的润滑剂。所述活性成分也可以组合物形式注射投药，其中可使用例如盐水、右旋糖或水作为合适的医药学上可接受的载剂。
包括医药学上可接受的盐和溶剂化物在内的本发明化合物可用作医药组合物中的活性成分，特别是用作RUP3受体调节剂。关于“医药组合物”将术语“活性成分”加以定义，应指医药组合物中与与通常被认为不提供药物益处的“非活性成分”相比提供主要的药理作用的组分。
本发明化合物的使用剂量可在宽范围内变化并且如常见情况和医生所知，应根据每个个体情况中的个别病状来调整剂量。举例而言，所述剂量取决于待治疗疾病的性质和严重程度、患者的病状、所用的化合物或所治疗或预防的疾病是急性的或慢性的，或除本发明化合物之外是否投用其他活性化合物。本发明的代表性剂量包括(但不限于)：约0.001mg到约5000mg、约0.001mg到约2500mg、约0.001mg到约1000mg、0.001mg到约500mg、0.001mg到约250mg、约0.001mg到100mg、约0.001mg到约50mg，和约0.001mg到约25mg。一天当中可投用多次剂量，尤其是认为需要相对大量药物时，例如2、3或4次剂量。视个体而定，并且当患者的医生或护理者认为适当时，可能有必要增加或减少本文所述的剂量。
治疗所需的活性成分或其活性盐或衍生物的量不仅随着所选特定盐而且随着投药途径、所治疗的病状的性质和患者的年龄和病状而变化，并且最终将由巡诊医生或临床医生作出判断。一般来说，所属领域的技术人员了解如何从通常为动物模型的模型体系中获得的活体内数据外推到另一种模型体系，例如人类。通常，动物模型包括(但不限于) 下文实例5所述的啮齿动物糖尿病模型(以及所属领域中已知的其他动物模型，例如由Reed和Scribner在Diabetes，Obesity and Metabolism，1，1999，75-86中所报道的动物模型)。在一些情况下，所述外推法可能仅仅基于动物模型相比于另一个动物模型(例如哺乳动物，优选人类)的体重，然而，更常见的是，这些外推不是简单基于体重，而且结合了各种因素。代表性因素包括(但不限于)：患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况，疾病的严重程度，投药途径，药理学考虑因素，例如所用的特定化合物的活性、功效、药物动力学和毒理学概况，是否利用了药物传递系统，所治疗或预防的疾病是急性的或慢性的，或除本发明的化合物之外是否还投用其他活性化合物并且用作药物组合的部分。根据上文列举的多种因素选择用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病的给药方案。因此，所用的实际给药方案可能相差很大并因此可能偏离优选的给药方案，并且所属领域的技术人员应了解，这些通常范围以外的剂量和给药方案可被测试，并且适当时可用于本发明的方法中。
所要剂量可方便地以单剂量或分开剂量在适当的时间间隔下投用，例如，以每天2、3、4次或4次以上的分剂量投用。所述分剂量又可以进一步分成(例如)许多离散松散间隔投药。尤其是认为适宜投用相对大剂量时，可将每日剂量分成若干部分投药，例如2、3或4次。如果适当，视个体习惯而定，可能有必要增加或减少所示的每日剂量。
本发明的化合物可以多种口服剂型或肠胃外剂型投用。对所属领域的技术人员而言显然以下剂型可包含本发明的化合物或本发明化合物的医药学上可接受的盐作为活性组分。
为了从本发明的化合物制备医药组合物，医药学上可接受的合适载剂可选择为固体、液体或两者的混合物。固态制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、药包、栓剂和分散性颗粒。固体载剂可以是一种或一种以上的物质，它们也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包胶材料。
在粉剂中，载剂是与细碎活性组分混合的细碎固体。
在片剂中，活性组分是与具有必要粘合能力的载剂以适当比例混合并且压成所要形状和尺寸。
粉剂和片剂可能含有不同百分比的活性化合物。粉剂或片剂的典型量可能含有0.5％到约90％的活性化合物；然而，技术人员将知道何时有必要为所述范围之外的量。粉剂和片剂的合适载剂为：碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括 活性化合物与包胶材料形成的配方，其中包胶材料作为提供胶囊的载剂，在所述胶囊中具有或不具有载剂的活性组分被载剂所包围，因此所述载剂与活性组分相结合。类似地包括药包和含片。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、药包和含片可用作适于口服投药的固体形式。
对制备栓剂而言，先将例如脂肪酸甘油酯类掺合物或可可脂的低熔点蜡熔融，并且通过搅拌将活性组分均匀地分散于其中。然后，将熔融均质混合物倒入具有方便尺寸的模具中，使其冷却并且加以固化。
适于阴道投药的配方可以阴道栓、棉塞、乳剂、凝胶、糊剂、泡沫体或喷雾的形式提供，它们除含有除活性成分外还含有所属领域已知的适当载剂。
液态制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。举例而言，可将肠胃外注射液体制剂调配成聚乙二醇水溶液中的溶液。可根据已知技术使用合适分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配注射制剂，例如无菌注射水悬浮液或油悬浮液。无菌注射制剂也可以是无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如，溶于1，3-丁二醇中的溶液。可接受的媒剂和溶剂之中可采用的是水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠溶液。另外，惯例上采用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和的非挥发油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。另外，例如油酸的脂肪酸也可以用于制备注射剂。
本发明化合物可因此调配成用于肠胃外投药(例如通过注射，如快速注射或连续输注)并且能够以单位剂量形式存在于添加防腐剂的安瓿、预填充注射器、小体积输液或多剂量容器中。医药组合物可采取如油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的调配剂。或者，活性成分可呈由无菌固体无菌分离或从溶液冻干获得的粉末形式，以供在使用前与例如无菌、无热原水的合适媒剂组合。
适于口服使用的水性配方可通过将活性组分溶解或悬浮于水中，并且按需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适于口服使用的水性悬浮液可通过将细碎的活性组分分散于具有粘性物质的水中制备，所述粘性物质例如为天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他熟知的悬浮剂。
也包括在即将使用前转化成用于口服投药的液态制剂的固态制剂。所述液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除活性组分外，所述制剂还可能含有着色剂、调味剂、稳定剂、 缓冲剂、人造甜味剂或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
对局部投药至表皮而言，可将本发明的化合物调配成软膏、乳剂或洗剂，或调配成透皮贴片。
举例而言，可在添加适当增稠剂和/或胶凝剂下以水性或油性基质调配软膏和乳剂。可以用水性或油性基质调配洗剂，并洗剂一般也含有一种或一种以上的乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适于在口中局部投药的配方包括：含片，其在通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的调味基质中包含活性成分；片剂，其在例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中包含活性成分；和漱口剂，其在适当液体载剂中包含活性成分。
通过常规方式直接向鼻腔施用溶液或悬浮液，例如用滴管、吸管或喷淋器。配方可以单剂或多剂形式提供。在使用滴管或吸管的后一情况下，可通过向患者投用适当预定量的溶液或悬浮液来实现向鼻腔施药。在喷淋器的情况下，可例如利用计量雾化喷淋泵来实现向鼻腔施药。
向呼吸道投药也可以利用气雾剂配方实现，其中活性成分由具有适当推进剂的加压包装提供。如果以气雾剂形式(例如鼻腔气雾剂形式或通过吸入)投用本发明化合物或包含它们的医药组合物，那么可(例如)使用喷淋器、喷雾器、泵式喷雾器、吸入装置、定量吸入器或干粉吸入器来进行投药。以气雾剂形式投用的本发明化合物的医药形式可通过所属领域的技术人员熟知的方法制备。举例而言，对其制备来说，可使用常用添加剂和(适当时)常用推进剂来采用本发明化合物在水、水/醇混合物或适当盐水溶液中的溶液或分散液，所述添加剂例如为苯甲醇或其他合适的防腐剂、用于增加生物利用度的吸收促进剂、增溶剂、分散剂和其它添加剂；所述推进剂例如包括二氧化碳、如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷的CFC等。气雾剂也可便利地含有表面活性剂，如卵磷脂。可使用定量阀来控制药物剂量。
在准备用于呼吸道投药的配方(包括鼻内配方)中，所述化合物一般应具有例如约10微米或更小的小粒度。可由所属领域已知的方式获得所述粒度，例如通过微粉化作用获得。当需要时，可采用适合于持续释放活性成分的配方。
或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在适当粉末基质中形成的粉末混合物，所述粉末基质例如为乳糖、淀粉、例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的淀粉衍生物。所述粉末载剂将在鼻腔中方便地形成凝胶。所述粉末组合物可以单位剂型存在，例如明胶或发泡包装的胶囊或药罐，从其中可利用吸入器来投用所述粉剂。
所述医药制剂优选呈单位剂型。在所述形式中，制剂被再分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可为包装制剂，所述包装含有分散量的制剂，例如包装片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉剂。同样，单位剂型可以是胶囊、片剂、药包或含片自身，或其可以是适当量的任何包装形式的所述剂型。
用于口服投药的片剂或胶囊和用于静脉内投药的液体是优选组合物。
本发明的化合物可能视需要以医药学上可接受的酸加成盐形式存在，所述酸加成盐包括由医药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的医药学上可接受的酸加成盐。代表性酸包括(但不限于)：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等，例如Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)中所列举的医药学上可接受的盐；该文献以引用的方式并入本文。
酸加成盐可作为化合物合成的直接产物获得。在替代方法中，可将游离碱溶于含有适当酸的合适溶剂中，并可通过蒸发溶剂或以其他方式分离盐与溶剂来分离盐。可以使用所属领域技术人员已知的方法使本发明的化合物与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
另外，本发明的化合物可视需要以医药学上可接受的碱加成盐形式存在。举例而言，所述盐可在本发明化合物的最终分离和纯化步骤期间就地制备，或者可通过使酸性部分(例如，羧酸)与适当碱反应而单独制备，所述碱例如为医药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或氨，或有机伯胺、仲胺或叔胺。医药学上可接受的盐包括(但不限于)：由碱金属和碱土金属形成的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括(但不限于)铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。适用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
可以将本发明化合物转化成“前药”。术语“前药”是指已用所属领域已知的特定化学基团改性并且当投药至个体中时所述基团经历生物转化而产生母体化合物的化合物。因此，前药可被视为含有一种或一种以上的以暂时方式使用来改变或消除化合物的性质的特定无毒保护基的本发明化合物。在一个一般方面中，采用“前药”方法来促进口服吸收。A.C.S.Symposium Series的T.Higuchi和V.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987提供了完整描述，两者以引用的方式 并入本文。
本发明的一些实施例包括产生用于“组合疗法”的医药组合物的方法，所述方法包含将至少一种本文公开的任何化合物实施例的化合物与本文描述的至少一种已知医药剂和医药学上可接受的载剂混合。
在一些实施例中，医药剂选自由以下医药剂组成的群组：磺酰脲类、格列奈类(meglitinide)、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂类、过氧化物酶体增殖剂活化受体-γ(即，PPAR-γ)激动剂类、胰岛素类、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂类、降胆固醇药物(例如，贝特类(fibrate)，包括：非诺贝特(fenofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)等；胆汁酸多价螯合剂，包括：考来烯胺(cholestyramine)、考来替泼(colestipol)等；和烟酸)、抗血小板剂类(例如，阿斯匹林(aspirin)和二磷酸腺苷受体拮抗剂，包括：氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)等)、血管紧张素转化酶抑制剂类、血管紧张素II受体拮抗剂类和脂联素(adiponectin)。
应注意，当RUP3受体调节剂用作医药组合物中的活性成分时，并非仅用于人类，而且也用于其他非人类哺乳动物。实际上，动物保健领域的最新进展要求考虑使用活性剂(例如RUP3受体调节剂)来治疗家畜(例如，猫和狗)的肥胖症以及考虑将RUP3受体调节剂用于无明显疾病或病症的其他家畜中(例如，牛、鸡、鱼等食物定向动物(food-oriented animal))。所属领域的技术人员可容易地了解所述化合物在所述情况中的实用性。
组合疗法
在本发明中，本文描述的化合物或其医药组合物可用于调节本文描述的由RUP3受体介导的疾病、病状和/或病症的活性。调节由RUP3受体介导的疾病的活性的实例包括治疗代谢相关疾病。代谢相关疾病包括(但不限于)：高脂血症、1型糖尿病、2型糖尿病和相关病状，例如(但不限于)冠心病、缺血性中风、血管成形术后再狭窄、周围血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞(例如坏死和细胞凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐量受损(IGT)的病状、空腹血糖受损的病状、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、周围动脉疾病、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合征、X综合征、经前期综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗塞、短暂性缺血性发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢异常、葡萄糖耐量受损的病状、空腹血糖受损的病状、肥胖症、勃起功能障碍、皮肤和结缔组织疾病、足部溃疡和溃疡性结肠炎、 内皮功能障碍和血管顺应性受损。在一些实施例中，代谢相关疾病包括I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常和X综合征。调节由RUP3受体介导的疾病的活性的其他实例包括：通过减少食物摄入、诱发饱满(即，胀满感)、控制增重、降低体重和/或影响新陈代谢以便接受者体重减轻和/或维持重量来治疗肥胖和/或超重。
虽然本发明的化合物可以单独一种医药活性剂形式投用(即，单一疗法)，但也可以与其他医药剂组合使用(即，组合疗法)来治疗本文所述的疾病/病状/病症。因此，本发明的另一个方面包括预防和/或治疗代谢相关疾病或例如肥胖症等体重相关疾病的方法，所述方法包含向需要预防和/或治疗的个体投用治疗有效量的本发明化合物与一种或一种以上的本文所述的其他医药剂的组合。
可与本发明化合物组合使用的适当医药剂包括：抗肥胖剂，例如载脂蛋白B分泌/微粒体甘油三酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素(cholescystokinin)A(CCK-A)激动剂、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，西布曲明(sibutramine))、拟交感神经剂、β3肾上腺素能受体激动剂、多巴胺激动剂(例如，溴隐亭(bromocriptine))、促黑色素细胞激素受体类似物、大麻素1受体拮抗剂(例如，SR141716：N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺)、黑色素聚集激素拮抗剂、瘦素(OB蛋白质)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂(galanin antagonist)、脂肪酶抑制剂(例如，四氢泥泊司他汀(tetrahydrolipstatin)，即，奥利司他(Orlistat))、减食欲剂(例如，蛙皮素(bombesin)激动剂)、神经肽Y拮抗剂、拟甲状腺素剂(thyromimetic agent)、脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone)或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、食欲素(orexin)受体拮抗剂、尿皮质素(urocortin)结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如，可购自Regeneron Pharmaceuticals，Inc.(Tarrytown，NY)和Procter & Gamble Company(Cincinnati，OH)的AxokineTM)、人类豚鼠相关蛋白(AGRP)、生长素(ghrelin)受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂、神经调节肽U(neuromedin U)受体激动剂、去甲肾上腺素减食欲剂(例如，苯丁胺(phentermine)、马吲哚(mazindol)等)和食欲抑制剂(例如，安非他酮(bupropion))。
所属领域的技术人员已熟知或将根据本说明书而显然了解其他抗肥胖剂，包括下文提及的抗肥胖剂。
在一些实施例中，抗肥胖剂选自由奥利司他、西布曲明、溴隐亭、麻黄碱(ephedrine)、瘦素和伪麻黄碱(pseudoephedrine)组成的群组。在另一实施例中，本发明的化合物和组合 疗法与锻炼和/或合理饮食结合投用。
应了解，本发明的化合物与其他抗肥胖剂、减食欲剂、食欲抑制剂和相关药剂的组合疗法的范围不限于上文所列的那些，而且原则上包括与适用于治疗超重和肥胖个体的任何医药剂或医药组合物的任何组合。
除抗肥胖剂之外，还可与本发明化合物组合使用的其他适当医药剂包括适用于治疗代谢相关疾病和/或合并疾病的药剂。例如为(但不限于)：充血性心力衰竭、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、X综合征、视网膜病变、肾病和神经病变。文中所列举疾病中一种或一种以上疾病的治疗包括使用一种或一种以上的所属领域已知的属于(但不限于)以下药物种类的医药剂：磺酰脲类、格列奈类、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂类、过氧化物酶体增殖剂活化受体-γ(即，PPAR-γ)激动剂类、胰岛素类、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂类、降胆固醇药物(例如，贝特类，包括：非诺贝特、苯扎贝特、吉非罗齐、氯贝丁酯等；胆汁酸多价螯合剂，包括：考来烯胺、考来替泼等；和烟酸)、抗血小板剂类(例如，阿斯匹林和二磷酸腺苷受体拮抗剂，包括：氯吡格雷、噻氯匹定等)、血管紧张素转化酶抑制剂类、血管紧张素II受体拮抗剂类、脂联素等。根据本发明的一个方面，本发明化合物可与属于本文所列举药物种类中一种或一种以上种类的医药剂组合使用。
应了解，本发明的化合物与其他医药剂的组合疗法的范围不限于本文中(上文或下文)所列的那些，而且原则上包括与适用于治疗与代谢相关疾病有关的疾病、病状或病症的任何医药剂或医药组合物的任何组合。
本发明的一些实施例包括治疗本文所述疾病、病症、病状或并发症的方法，所述方法包含向需要所述治疗的个体投用治疗有效量或剂量的本发明的化合物与选自由以下药剂组成的群组的至少一种医药剂的组合：磺酰脲类、格列奈类、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂类、过氧化物酶体增殖剂活化受体-γ(即，PPAR-γ)激动剂、胰岛素类、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂类、降胆固醇药物(例如，贝特类，包括：非诺贝特、苯扎贝特、吉非罗齐、氯贝丁酯等；胆汁酸多价螯合剂，包括：考来烯胺、考来替泼等；和烟酸)、抗血小板剂类(例如，阿斯匹林和二磷酸腺苷受体拮抗剂，包括：氯吡格雷、噻氯匹定等)、血管紧张素转化酶抑制剂类、血管紧张素II受体拮抗剂类和脂联素。在一些实施例中，本发明的方法包括分开投用本发明的化合物和所述医药剂。在其他实施例中，共同投用本发明的化合物和所述医药剂。
可与本发明的化合物结合使用的适当医药剂包括磺酰脲类。磺酰脲(SU)是一类通过 经由细胞膜中的SU受体发射胰岛素分泌信号来促进胰腺β细胞分泌胰岛素的药物。磺酰脲的实例包括格列苯脲(glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepiride)和所属领域已知的其他磺酰脲类药物。
可与本发明的化合物结合使用的适当医药剂包括格列奈类。格列奈类是一类新颖胰岛素促泌剂的苯甲酸衍生物。这些药剂的目标是餐后高血糖症，并且在降低HbAlc方面表现出可比得上磺酰脲的功效。格列奈类的实例包括瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)和所属领域中已知的其他格列奈类药物。
可与本发明的化合物结合使用的适当医药剂包括双胍类。双胍是一类促进无氧糖酵解、增加周围组织中对胰岛素的敏感性、抑制肠对葡萄糖的吸收、抑制肝糖原异生并抑制脂肪酸氧化的药物。双胍类的实例包括苯乙双胍(phenformin)、二甲双胍(metformin)、丁双胍(buformin)和所属领域已知的双胍类药物。
可与本发明的化合物结合使用的适当医药剂包括α-葡糖苷酶抑制剂类。α-葡糖苷酶抑制剂竞争性地抑制胰腺和或小肠中的消化酶，例如α-淀粉酶、麦芽糖酶、α-糊精酶、蔗糖酶等。α-葡糖苷酶抑制剂的可逆抑制作用通过延迟淀粉和糖的消化来延缓、减少或以其他方式降低血糖水平。α-葡糖苷酶抑制剂的实例包括阿卡波糖(acarbose)、N-(1，3-二羟基-2-丙基)维列胺(valiolamine)(属名；伏格列波糖(voglibose))、米格列醇(miglitol)和所属领域已知的α-葡糖苷酶抑制剂。
可与本发明的化合物结合使用的适当医药剂包括过氧化物酶体增殖剂活化受体-γ(即，PPAR-γ)激动剂类。过氧化物酶体增殖剂活化受体-γ激动剂是一类活化核受体PPAR-γ并因此调节与控制葡萄糖产生、运输和利用有关的胰岛素反应基因的转录的化合物。该种类中的药剂还有助于脂肪酸代谢的调节。PPAR-γ激动剂的实例包括罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、tesaglitazar、萘格列酮(netoglitazone)、GW-409544、GW-501516和所属领域已知的PPAR-γ激动剂。
可与本发明的化合物结合使用的适当医药剂包括HMG-CoA还原酶抑制剂类。HMG-CoA还原酶抑制剂，又称他汀类(Statin)化合物，属于一类通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶来降低血液胆固醇水平的药物。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成中的限速酶。他汀类药物通过上调LDL受体的活性来降低血清LDL浓度并负责从血液中清除LDL。他汀类化合物的一些代表性实例包括罗苏伐他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastatin)和其钠盐、辛伐他丁(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、 BMS的“超他汀类(superstatin)”和所属领域已知的HMG-CoA还原酶抑制剂。
可与本发明的化合物结合使用的适当医药剂包括贝特类。贝特类化合物属于一类通过抑制肝脏中甘油三酯的合成和分泌并且活化脂蛋白脂肪酶来降低血液胆固醇水平的药物。已知贝特类可活化过氧化物酶体增殖剂活化受体并诱导脂蛋白脂肪酶表达。贝特类化合物的实例包括苯扎贝特、苄氯贝特(beclobrate)、比尼贝特(binifibrate)、西普贝特(ciplofibrate)、克利贝特(clinofibrate)、氯贝丁酯、氯贝酸、依托贝特(etofibrate)、非诺贝特、吉非罗齐、尼可贝特(nicofibrate)、吡贝特(pirifibrate)、氯烟贝特(ronifibrate)、双贝特(simfibrate)、羟乙茶碱安妥明(theofibrate)和所属领域已知的贝特类药物。
可与本发明的化合物结合使用的适当医药剂包括血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂类。血管紧张素转化酶抑制剂属于一类通过抑制血管紧张素转化酶而部分地降低血糖水平以及降低血压的药物。血管紧张素转化酶抑制剂的实例包括卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril)、咪达普利(imidapril)、贝那普利(benazepril)、西罗普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、莫维普利(moveltopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)和所属领域已知的血管紧张素转化酶抑制剂。
可与本发明的化合物结合使用的适当医药剂包括血管紧张素II受体拮抗剂类。血管紧张素II受体拮抗剂的目标是血管紧张素II受体亚型1(即，ATI)并且证明对高血压具有有益作用。血管紧张素II受体拮抗剂的实例包括氯沙坦(losartan)(和钾盐形式)和所属领域已知的血管紧张素II受体拮抗剂。
可与本发明的化合物结合使用的适当医药剂包括角鲨烯合成抑制剂类。角鲨烯合成抑制剂属于一类通过抑制角鲨烯合成来降低血液胆固醇水平的药物。角鲨烯合成抑制剂的实例包括(S)-α-[双[2，2-二甲基-1-(氧代丙氧基)甲氧基]氧膦基]-3-苯氧基苯丁烷磺酸单钾盐(BMS-188494)和所属领域已知的角鲨烯合成抑制剂。
可与本发明的化合物结合使用的适当医药剂包括(但不限于)：胰淀素(amylin)激动剂(例如，普兰林肽(pramlintide))、胰岛素促泌剂(例如，GLP-1激动剂；exendin-4；胰岛素促生肽(insulinotropin)(NN2211)；二肽基肽酶抑制剂(例如，NVP-DPP-728)、酰基辅酶A胆固醇乙酰转移酶抑制剂(例如，依泽替米贝(Ezetimibe)、依伏西米贝(eflucimibe)和类似化合物)、胆固醇吸收抑制剂(例如，依泽替米贝、帕马苷(pamaqueside)和类似化合物)、胆固醇酯转运蛋白抑制剂(例如，CP-529414、JTT-705、CETi-1和类似化合物)、微粒体 甘油三酯转运蛋白抑制剂(例如，依普利肽(implitapide)和类似化合物)、胆固醇调节剂(例如，NO-1886和类似化合物)、胆汁酸调节剂(例如，GT103-279和类似化合物)、胰岛素信号转导通路调节剂、蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)的类似抑制剂、非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)的抑制剂、影响异常肝脏葡萄糖产生的化合物、葡萄糖-6-磷酸酯酶(G6Pase)的类似抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BPase)的抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)的抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)的抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂、胰岛素增敏剂、胰岛素分泌增强剂、胃排空的抑制剂、α2-肾上腺素能拮抗剂和维甲酸X受体(RXR)激动剂。
可与本发明的化合物结合使用的适当医药剂包括二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂。DPP-IV抑制剂的实例包括缬氨酸-吡咯烷(valine-pyrrolidide)、3-(L-异亮氨酰基)噻唑烷、1-[2-[5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷(NVP-DPP728)、3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(MK-0431)、(1-[[3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(LAF237)、(1S，3S，5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈(BMS-477118)、[1-[2(S)-氨基-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2(R)-基]硼酸(PT-100)、GSK-823093、PSN-9301、T-6666、SYR-322、SYR-619和所属领域已知的DPP-IV抑制剂。所属领域已知的示范性DPP-IV抑制剂包括(但不限于)以下国际申请案中公开的抑制剂：WO2005/075426、WO 2005/072530、WO 2005/063750、WO 2005/058849、WO 2005/047297、WO 2005/042488、WO 2005/040095、WO 2005/033099、WO 2005/030751、WO2005/030127、WO 2005/026148、WO 2005/025554、WO 2005/023762、WO 2005/020920、WO 03/04498、WO 00/34241、WO 98/19998和WO 97/40832。在一些实施例中，DPP-IV抑制剂是选择性DPP-IV抑制剂，对DPP-IV的选择性高于一些紧密相关肽酶，例如后脯氨酸断裂酶(PPCE)、二肽基肽酶II(DPP-II)、二肽基肽酶8(DPP-8)和二肽基肽酶9(DPP-9)中一种或一种以上的肽酶。
根据本发明，所述组合可通过下述方法使用：将各活性组分一起或分别与上文所述生理学上可接受的载剂、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合并将所述一种或一种以上混合物以医药组合物形式口服或非口服投用。当将本发明化合物或化合物混合物以与其他活性化合物的组合疗法形式投用时，可将所述治疗剂调配成同时或不同时给药的单独医药组合物，或者所述治疗剂可以单一组合物形式投用。
其他实用性
本发明的另一个目标涉及放射性标记的本文所述化合物，它们不仅适用于辐射成像(radio-imaging)而且还适用于活体外和活体内分析来定位和定量包括人类在内的组织样本中的RUP3受体，并且通过抑制放射性标记化合物的结合而识别RUP3受体配体。本发明的另一个目标是开发包含所述放射性标记化合物的新颖RUP3受体分析法。
本发明涵盖式(Ia)和例如(但不限于)文中式(Ia)到式(IIi)的任何亚属的同位素标记化合物。“同位素标记”或“放射性标记”化合物与本文公开的化合物相同，只不过其中一个或一个以上的原子由原子质量或质量数不同于天然中一般所见的(即，天然存在的)原子质量或质量数的原子替代或取代。可并入本发明化合物的适当放射性核素包括(但不限于)：2H(也写成D，表示氘)、3H(也写成T，表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、 18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。并入本发明放射性标记化合物中的放射性核素将视放射性标记化合物的特定应用而定。举例而言，对活体外RUP3受体标记和竞争分析而言，并入有3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物通常最有用。对辐射成像应用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常最有用。
应了解，“放射性标记”或“标记化合物”是已并入有至少一种放射性核素的本发明化合物；在一些实施例中放射性核素选自由3H、14C、125I、35S和82Br组成的群组。
本发明的某些同位素标记化合物适用于化合物和/或受质组织分布分析。在一些实施例中，放射性核素3H和/或14C同位素适用于这些研究。另外，用如氘(即，2H)的较重同位素取代可能提供源于更高代谢稳定性(例如，增加的活体内半衰期或降低的剂量需求)的某些治疗优点并因此在一些情况下可能是首选。通常可通过类似于上文流程和下文实例中所公开程序的以下程序，利用同位素标记试剂取代非同位素标记试剂来制备本发明的同位素标记化合物。下文讨论其他有用的合成方法。此外，应了解，表示于本发明化合物中的所有原子可以是所述原子最常存在的同位素或是较稀有的放射性同位素或非放射性同位素。
将放射性同位素并入有机化合物中的合成方法适用于本发明的化合物并且在所属领域中是人们所熟知的。举例而言，将活性量的氚并入目标分子中的合成方法包括：
A.用氚气催化还原-这个程序通常产生高比活性产物并且需要卤化或不饱和前驱体。
B.用硼氢化钠[3H]还原-这个程序相当经济并且需要含有如醛、酮、内酯、酯等还原性官能团的前驱体。
C.用氢化铝锂[3H]还原-这个程序提供几乎为理论比活性的产物。它也需要含有如醛、酮、内酯、酯等还原性官能团的前驱体。
D.氚气暴露标记-这个程序包括使含有可交换质子的前驱体在适当催化剂存在下暴露于氚气。
E.用碘代甲烷[3H]进行N-甲基化-这个程序通常用于以高比活性碘代甲烷(3H)处理适当前驱体来制备O-甲基或N-甲基(3H)产物。这个方法一般允许高比活性，例如约70-90Ci/mmol。
用于将活性量的125I并入目标分子中的合成方法包括：
A.Sandmeyer和类似反应-这个程序将芳基胺或杂芳基胺转变成重氮盐(如四氟硼酸盐)，并随后用Na125I将其转变成125I标记化合物。Zhu，D.-G.和同事在J.Org.Chem.2002，67，943-948中报道了一个代表程序。
B.苯酚邻位125碘化-这个程序使125I并入苯酚的邻位上，如Collier，T.L.和同事在J.Labeled Compd Radiopharm.1999，42，S264-S266中所报道。
C.芳基和杂芳基溴与125I交换-这个方法通常是两步方法。第一步是使用(例如)Pd催化反应[即，Pd(Ph3P)4]或通过芳基锂或杂芳基锂在卤化三烷基锡或六烷基二锡[例如，(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下将芳基溴或杂芳基溴转化成对应的三烷基锡中间体。Bas，M.-D.和同事在J.Labeled Compd Radiopharm.2001，44，S280-S282中报道了一个代表程序。
本发明的放射性标记RUP3受体化合物可用于筛选分析以识别/评价化合物。概括来说，可以评价新合成或识别出的化合物(即，测试化合物)减少本发明的“放射性标记化合物”与RUP3受体结合的能力。因此，测试化合物与本发明的“放射性标记化合物”竞争结合RUP3受体的能力直接关系到测试化合物与RUP3受体的结合亲和力。
本发明的标记化合物与RUP3受体结合。在一个实施例中，标记化合物的IC50小于约500μM，在另一个实施例中，标记化合物的IC50小于约100μM，在另一个实施例中，标记化合物的IC50小于约10μM，在另一个实施例中，标记化合物的IC50小于约1μM，并且在另一个实施例中，标记化合物的IC50小于约0.1μM。
所属领域的技术人员基于(尤其)对本专利文件的回顾即可了解所公开受体和方法的其他用途。
应认识到，本发明方法的步骤不需要执行任何特定次数或呈任何特定顺序。基于对以下实例的检验，所属领域的技术人员将显然明白本发明的其他目标、优点和新颖特征，这些实例仅是说明性的，而非限制性的。
实例
提供以下实例是为了进一步说明本发明，而不是将本发明限制于这些实例的细节中。
实例1
RUP3的96孔环状AMP膜分析
材料：
1)购自Perkin Elmer的腺苷酸环化酶(Adenlyl cyclase)活化闪烁板分析试剂盒-96孔(SMP004B)和与试剂盒一起提供的125I示踪剂(NEX130)。将所述试剂盒放在盒子中，保存在冰箱内，勿使闪烁板曝光。
2)磷酸肌酸-σP-7936
3)肌酸磷酸激酶-σC-3755
4)GTP-σG-8877
5)ATP-σA-2383
6)IBMX-σ1-7018
7)Hepes-1M蒸馏水溶液-Gibco#15630080
8)MgCl2-σM-1028-1M溶液
9)NaCl-σ-S6546-5M溶液
10)Bradford蛋白质分析试剂盒-Biorad#5000001
11)Proclin 300-σ#4-8126
结合缓冲液-经45-微米Nalgene过滤器过滤并保存在冰箱中。进行分析时所有缓冲液和膜应保持低温(在冰桶中)。
20mM Hepes，pH 7.4
1mM MgCl2
100mM NaCl
2X再生缓冲液(在结合缓冲液中制得)：
20mM磷酸肌酸(1.02mg/200ml结合缓冲液)
20个单位的肌酸磷酸激酶(4mg/200ml)
20μM GTP(在结合缓冲液中形成10.46mg/ml并添加200μl/200ml)
0.2mM ATP(22.04mg/200ml)
100mM IBMX(首先将44.4mg IBMX溶于1ml 100％DMSO中并接着将其全部加入200ml缓冲液中)。
可将再生缓冲液等分成40-45ml份(在50ml无菌试管中)并保持冷藏多达2个月。仅 在分析当天将试管置于装有室温水的烧杯中以使再生缓冲液解冻。
A.分析程序
1)使用Matrix 1250 8通道移液管将50μl再生缓冲液移入所有96个孔中。
2)将5μl DMSO移入第1列和第11和12列中。
3)以下述格式将50μl cAMP标准移入第11和12列中：A行50皮摩尔/孔，B行25皮摩尔/孔，C行12.5皮摩尔/孔，D行5皮摩尔/孔，E行2.5皮摩尔/孔，F行1.25皮摩尔/孔，G行0.5皮摩尔/孔，以及H行0皮摩尔/孔(仅缓冲液)。
4)使用以下稀释方案从化合物稀释培养板的各孔中移出5μl化合物用于IC50：
H孔：400μM化合物(化合物在反应混合物中的最终浓度＝5/100×400μM＝20μM)
G孔∶H孔的1∶10稀释液(即，H孔的5μl化合物+45μl 100％DMSO)(最终浓度＝2μM)
F孔∶G孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0.2μM)
E孔∶F孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0.02μM)
D孔∶E孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0.002μM)
C孔∶D孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0.0002μM)
B孔∶C孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0.00002μM)
A孔∶B孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0.000002μM)
IC50或EC50重复进行三次。因此可建立一个闪烁板来处理3种化合物(即，第2、3和4列用于化合物#1，第5、6和7列用于化合物#2并且第8、9和10列用于化合物#3)。
5)将50μl的RUP3膜添加到第2到10列的所有孔中。(在分析开始之前，将RUP3和CMV的冷冻膜小球(pellet)(经不含RUP3序列的表达质粒转染的细胞)都悬浮于结合缓冲液中，一般1个培养板的膜用1ml结合缓冲液。将膜始终保存于冰中，并使用均质机(Brinkmann均质机，型号#PT-3100)(设置为6-7档，保持15-20秒)来获得均质膜悬浮液。由Bradford蛋白质分析试剂盒使用试剂盒所提供的说明来测定蛋白质浓度，并使用所述试剂盒提供的标准作为参考。用结合缓冲液调整膜的蛋白质浓度，以达到50μl膜＝15μg蛋白质(即，0.3mg/ml蛋白质)。
6)在第1列中，向A、B、C和D孔中添加50μl RUP3膜。向E、F、G和H孔中添加50μl CMV膜(CMV膜与RUP3膜的蛋白质浓度相同)。
7)室温下，伴随在旋转平台振荡器上搅拌而培育1小时。振荡时用金属薄片覆盖。
8)1小时后，(向全部96个孔中)添加闪烁板试剂盒所提供的溶于检测缓冲液中的100μl125I示踪剂外加proclin防腐剂，该混合物如下构成：
每个闪烁板每次移入10ml：100ml检测缓冲液+1ml 125I+0.2ml Proclin(proclin有助于停止生成cAMP)。如果板数较少就制造较少量的检测缓冲液混合物。
9)在旋转平台振荡器上将所述闪烁板振荡2小时，用铅薄片覆盖板。
10)用闪烁板试剂盒提供的塑料膜密封剂将板密封。
11)使用TRILUX 1450 Microbeta计数器对板计数。注意计数器的通道(door)以确定使用哪一个计数方案。
12)根据RUP3非融合(non-fusion)、IC50EC50的96孔cAMP膜分析，在Arena Database上分析数据，而且化合物编号和化合物浓度必须由用户输入。
B.膜环化酶标准
1)信噪比：
可接受的RUP3信噪比可以在4到6的范围内。RUP3的原始cpm大约为1800到2500而CMV的原始cpm为3500-4500。cpm(或最终的每孔cAMP皮摩尔数)不能超出标准曲线范围，并且不应接近标准曲线的A孔(50皮摩尔/孔)和H孔(无cAMP)。通常，RUP3受体产生的cAMP的皮摩尔数大约为11到13皮摩尔/孔(每孔15μg蛋白质)，而CMV产生的为2到3皮摩尔/孔(每孔5μg蛋白质)。
2)标准曲线：
斜率应为线性的并且重复样本的误差范围应非常小。受体和CMV对照组不能超出如上所述的标准曲线正常范围。如果受体对照组超出标准曲线的高点，即50皮摩尔/孔或更高，那么必须使用更少的蛋白质重复实验。然而，瞬时转染的RUP3膜(每15cm板10μg DNA，使用60μl Lipofectamine，并在转染24小时后制备膜)未发现所述情况。
3)IC50或EC50曲线的顶端应为100％(+或-20％)RUP3膜对照组，并且底端应下降至0(或一直到20％)。三次重复测定的标准误差应为+或-10％。
C.刺激HIT-T15细胞中的cAMP
HIT-T15(ATCC CRL#1777)是一种永生化仓鼠胰岛素产生细胞系。这些细胞表达RUP3并因此可用于评估RUP3配体经由其内源性表达受体刺激或抑制cAMP累积的能力。在这项分析中，使细胞生长到80％汇合度并接着把它们分配到一个96孔闪烁板(50,000个细胞/孔)中来经进行“cAMP闪烁板分析”(NEN，Cat#SMP004)而检测cAMP。简要的说，将细胞置于含有媒剂、所要浓度的测试配体或1μM佛司可林(forskolin)的涂有抗cAMP抗体的孔中。佛司可林是一种腺苷酸环化酶的直接活化剂并且用作刺激HIT-T15细胞中cAMP的阳性对照。所有条件重复测试三次。培育1小时以允许刺激 cAMP，然后将含有125I-cAMP的检测混合物添加到各个孔中并使所述板再培育1小时。抽吸所述孔以移除未结合的125I-cAMP。使用Wallac Microbeta计数器检测经结合的 125I-cAMP。通过与标准曲线比较来测定各样本中的cAMP量，所述标准曲线是通过将已知浓度的cAMP置于所述板中的一些孔内来获得的。
D.刺激HIT-T15细胞中的胰岛素分泌
已知当培养基中的葡萄糖浓度从3mM变化到15mM时，刺激HIT-T15细胞中的cAMP引起胰岛素分泌增加。因此，也可以测试RUP3配体刺激HIT-T15细胞中葡萄糖依赖型胰岛素分泌(GSIS)的能力。这项分析中，在一个12孔板中于含有3mM葡萄糖并且无血清的培养基中培育30,000个细胞/孔2小时。然后改变培养基；孔接受含有3mM或15mM葡萄糖的培养基，并且在两种情况下，培养基都含有所要浓度的媒剂(DMSO)或RUP3配体。一些孔接受含有1μM佛司可林(forskolin)的培养基作为阳性对照。所有条件重复测试三次。将细胞培育30分钟，并使用购自Peninsula Laboratories(Cat #ELIS-7536)或Crystal Chem Inc.(Cat # 90060)的试剂盒由ELISA测定分泌到培养基中的胰岛素量。
E.刺激离体大鼠胰岛中的胰岛素分泌
和HIT-T15细胞一样，已知当培养基中的葡萄糖浓度从60mg/dl变化到300mg/dl时，刺激离体大鼠胰岛中的cAMP引起胰岛素分泌增加。RUP3是大鼠胰岛中产生胰岛素的细胞中的内源性表达GPCR。因此，也可以测试RUP3配体在大鼠胰岛培养物中刺激GSIS的能力。这项分析执行如下：
A.使用解剖显微镜为每一种分析条件选择75-150个胰岛当量(IEQ)。在低葡萄糖培养基中培育整夜。(可选)
B.将胰岛平均分成一式3份样本，每份样本具有25-40个胰岛当量。将其转移到一个6孔板孔中的40μm筛目无菌细胞筛网上，孔中具有5ml低(60mg/dl)葡萄糖Krebs-Ringers缓冲液(KRB)分析培养基。
C.在37℃和5％CO2下培育30分钟(如果省去整夜步骤，那么需要1小时)。如果需要RIA的阳性对照，那么保留上清液。
D.将具有胰岛的筛网转移到每孔具有5ml低葡萄糖KRB的新孔中。这是第二次预培育并且用来从培养基中除去残余或带出的胰岛素。培育30分钟。
E.将筛网转移到具有4或5ml低葡萄糖KRB的下一组孔(低1)。在37℃下培育30分钟。将上清液收集到低结合性聚丙烯试管中并保持低温，所述试管被预先标记以供 识别。
F.将筛网转移到高葡萄糖孔(300mg/dl，相当于16.7mM)。如前所述培育和收集上清液。在低葡萄糖冲洗筛网中的胰岛来除去残余的胰岛素。如果要收集冲洗液以用于分析，那么每个条件都使用一个冲洗孔(即，每个条件平行作三次)。
G.将筛网转移到具有低葡萄糖分析培养基的最终孔(低2)。如前所述培育和收集上清液。
H.保持低温的同时，在4-8℃下以1800rpm将上清液离心分离5分钟以除去漏出40mm筛目的小胰岛/胰岛块。除去几乎小于0.5-1ml的所有小胰岛/胰岛并一式两份分配到预先标记过的低结合性试管中。在＜-20℃下冷冻储存直到可以测定胰岛素浓度。
I.如上文或由Linco Labs按常规服务使用他们的大鼠胰岛素RIA(Cat. # RI-13K)进行胰岛素测定。
实例2：
A.人类组织中RUP3表达的RT-PCR分析(图1A)。
使用RT-PCR测定RUP3的组织分布。用于PCR的寡核苷酸具有以下序列：
ZC47：5′-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3′(正向引物)，(SEQ ID NO：3)；
ZC48：5′-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3′(反向引物)，(SEQ ID NO：4)；
并且使用人类多组织cDNA板(MTC，Clontech)作为模板(每次PCR扩增1ng cDNA)。分析了二十二(22)个人体组织。按以下顺序以50μl反应使用Platinum PCR SuperMix(Life Technologies，Inc.；按照制造说明书)执行PCR：步骤1，95℃历时4min；步骤2，95℃历时1min；步骤3，60℃历时30sec；步骤4，72℃历时1min；和步骤5，72℃历时7min。步骤2到4重复35次。
将所得PCR反应(15μl)加载于1.5％琼脂糖凝胶上来分析RT-PCR产物，并且从胰腺源的cDNA特异性扩增代表RUP3的特定466个碱基对DNA片段。大脑亚区中也明显有低表达。
B.人类组织中RUP3表达的cDNA斑点印迹分析(图1B)。
由RT-PCR分析得到的结果在cDNA斑点印迹分析中进一步得到证实。这项分析中，使含有来自50种人类组织cDNA的斑点印迹膜(Clontech)与具有源自人类RUP3的序列的32P放射性标记的DNA探针杂交。在胰腺和胎儿肝脏中看到杂交信号，表明这些组织表达RUP3。所分析的其他组织中未检测到显著表达。
C.用离体人类郎格罕氏胰岛由RT-PCR分析RUP3(图1C)。
用离体人类郎格罕氏胰岛由RT-PCR进一步分析RUP3显示，RUP3稳固表达于胰岛细胞中，而没有稳固表达于对照样本中。
D.由RT-PCR用大鼠来源的cDNA分析RUP3表达(图1D)。
由RT-PCR技术用大鼠来源的cDNA进一步分析了RUP3表达。用于这项分析的组织cDNA获自Clontech，除下丘脑和胰岛cDNA是自行制备的。在分析RUP3表达前，经由内务(house-keeping)基因GAPDH的对照RT-PCR分析来标准化各个cDNA样本的浓度。用于PCR的寡核苷酸具有以下序列：
正向大鼠RUP3(″rRUP3″)：5′-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3′(SEQ ID NO：5)；
反向rRUP3：5′-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3′(SEQ ID NO：6)。按以下顺序以50μl反应用Platinum PCR SuperMix(Life Technologies，Inc.；按照制造说明书)执行PCR：步骤1，95℃历时4min；步骤2，95℃历时1min；步骤3，60℃历时30sec；步骤4，72℃历时1min；和步骤5，72℃历时7min。步骤2到4重复35次。
将所得PCR反应(15μl)加载于1.5％琼脂糖凝胶上来分析RT-PCR产物，并且从胰腺来源的cDNA特异性扩增代表大鼠RUP3的特定547个碱基对DNA片段，显示与人类相似的表达分布。特别引起注意的是，在离体胰岛和下丘脑中看到稳固表达。
实例3
RUP3蛋白质表达局限于胰岛的β细胞谱系(图2)。
A.在兔中制备多克隆抗RUP3抗体(图2A)。
用具有来源于大鼠RUP3(“rRUP3”)的序列的抗原肽使兔免疫。肽序列是RGPERTRESAYHIVTISHPELDG(SEQ ID NO：7)并且与对应区域中的小鼠RUP3具有100％同一性。在给兔注射之前，在所述抗原肽的N末端并入半胱氨酸残基以促进KLH交联。在免疫印迹分析中测试所得抗血清(“抗rRUP3”)和对应的预免疫血清(“预rRUP3”)对小鼠RUP3的免疫反应性(泳道1到4)。这项分析中，抗rRUP3抗血清(泳道4)很容易识别出GST-RUP3融合蛋白，而预免疫血清(泳道2)则不然。当所述免疫印迹分析在过量抗原肽存在下进行时，可有效消除免疫活性信号(泳道6)。
B.产生胰岛素的胰岛β细胞中的RUP3表达(图2B)。
用PBS中的4％多聚甲醛(PFA)灌注大鼠胰腺并且将其埋在OCT包埋剂中。制备10微米切片，固定于载玻片上，并用预rRUP3(图2B，a区)或抗rRUP3抗血清(图2B，c和e区)免疫染色，接着用与荧光染料Cy-3结合的驴抗兔IgG进行二次染色。在初次染色中，也用单株抗胰岛素抗体(Santa Cruz，图2B，b和d区)将每个切片共同免疫染色， 接着用与FITC结合的驴抗小鼠IgG或山羊抗胰高血糖素抗体(Santa Cruz，图2B，f区)和与FITC偶联的驴抗山羊IgG二次染色。在荧光显微镜下检查免疫荧光信号。发现RUP3表达于产生胰岛素的细胞中(c和d区)，而不表达于产生胰高血糖素的细胞中(e和f区)。这些数据表明，RUP3表达于β细胞中而不表达于大鼠胰岛β细胞中。当研究小鼠胰腺切片的RUP3表达时，获得类似结果。
实例4
活体外RUP3功能活性(图3)。
已确认的是，RUP3通过与以下物质共转染293细胞来刺激cAMP的产生：(1)CRE-荧光素酶报告基因，其中刺激萤火虫荧光素酶产生的能力取决于细胞中增加的cAMP，和(2)编码人类形式RUP3的表达质粒(图3A)。注意，用不含RUP3序列的表达质粒共转染的细胞(图3A中的“CMV”)产生极少的荧光素酶活性，而用编码RUP3的表达质粒转染的细胞(图3A中的“RUP3”)的荧光素酶活性至少增加10倍。这个现象说明，RUP3在被引入到293细胞中时刺激cAMP的产生。RUP3的这种特性保留于各物种中，因为仓鼠RUP3在以类似于针对人类RUP3所述的方式引入到293细胞中时，刺激荧光素酶活性(图3B)。
已确认的是，当产生胰岛素的胰腺细胞中cAMP增加时，这些细胞在葡萄糖浓度升高时分泌胰岛素的能力增强。为测试RUP3是否可能提供增强的葡萄糖依赖型胰岛素释放，使用含有人类RUP3的逆转录病毒来产生表达高水平RUP3的Tu6细胞。Tu6细胞产生胰岛素，但不表达可观水平的RUP3，并且当培养基中存在的葡萄糖增加时，Tu6细胞通常不显示胰岛素释放的增加。如图3C所示，用不含受体的对照病毒转导的Tu6细胞仍能产生胰岛素，但当培养基中的葡萄糖浓度从1mM变成16mM时，胰岛素分泌不增加。相反，用含有RUP3的逆转录病毒转导的Tu6细胞显示显著的葡萄糖依赖型胰岛素分泌(图3C)。
实例5
RUP3激动剂对小鼠中葡萄糖稳态的活体内作用。
A.口服葡萄糖耐量测试(oGTT)
将年龄为大约8周的雄性C57bl/6J小鼠禁食18小时并随机分组(n＝5)以接受1、3或10mg/Kg的RUP3激动剂(或化合物B3或B124)。经由管饲针口服传递化合物(口服投药(p.o.)体积为10mL/Kg)。在0时刻，使用血糖仪(Elite XL，Bayer)评估血糖水平，并且向小鼠投用媒剂(20％羟丙基-β-环糊精)或测试化合物。在投用测试化合物30分钟后，再 次评估血糖水平，并以3g/Kg的剂量向小鼠口服投用葡萄糖。接着在此投药后20min、40min、60min和120min时测量血糖。表2显示每种剂量测试化合物的血糖漂移的平均抑制百分比，这些值是各治疗组中5只动物取平均所得。所述结果表明，包括化合物75在内的RUP3激动剂以剂量依赖方式降低葡萄糖激发后小鼠的血糖。
表2
血糖漂移的平均抑制％
实例6
生成Tu6/RUP3稳定系
为产生高水平表达RUP3的Tu6细胞，生成了具有RUP3表达盒的逆转录病毒。简要来说，将RUP3编码序列克隆到逆转录病毒载体pLNCX2(Clontech Cat #6102-1)中。然后使用Lipofectamine用亲本载体pLNCX2或pLNCX2/RUP3转染双嗜性(amphotropic)包装细胞系PT-67(Clontech，K1060-D)，并且使用由PT-67出售商提供的指南来建立稳定细胞系。根据厂商说明，通过收集所得稳定细胞系的培养基来获得含逆转录病毒的上清液。接着通过在含有40μg/ml聚凝胺的1ml病毒上清液/9ml培养基溶液中培育24小时，使逆转录病毒感染位于一个10cm盘中的Tu6细胞。然后将培养基改成含有300μg/mlG418的培养基。在pLNCX2载体中的新霉素抗性基因盒病毒最终产生了G418抗性克隆细胞，由此表明逆转录病毒成功整合到Tu6基因组中。用北方印迹法证实RUP3在Tu6/RUP3 G418抗性菌落中的表达。
实例7
胰岛素分泌，Tu6稳定系
为测量啮齿动物的产生胰岛素的细胞系的胰岛素分泌，首先在无血清、缺葡萄糖的培养基中将细胞培养整夜。第二天早上，再将细胞放置于补充有1mM或16mM葡萄糖的相同培养基中。培育4小时后，收集培养基并且使用大鼠胰岛素酶免疫分析(EIA)系统(Amersham Pharmacia Biotech，Cat.#RPN 2567)分析胰岛素含量。通常，使用样本培养基的多种稀释液执行所述分析以确保样本测量结果位于厂商推荐的标准曲线(使用已知量的胰岛素来形成)的界限内。
实例8
受体结合分析
除本文所述的方法外，另一种用于评价测试化合物的方法是测定与RUP3受体的结合亲和力。这种类型的分析通常需要RUP3受体的放射性标记配体。不使用RUP3受体的已知配体和其放射性标记物时，可用放射性同位素标记式(Ia)化合物并将其用于评价测试化合物与RUP3受体亲和力的分析中。
可将放射性标记的式(Ia)RUP3化合物用于识别/评价化合物的筛选分析中。一般地说，可以评价新合成或识别出的化合物(即，测试化合物)减少“放射性标记的式(Ia)化合物”与RUP3受体结合的能力。因此，“放射性标记的式(Ia)化合物”或放射性标记的RUP3配体竞争结合RUP3受体的能力直接关系到测试化合物与RUP3受体的结合亲和力。
测定RUP3与受体结合的分析方案
A.RUP3受体制剂
将用10μg人类RUP3受体和60μl Lipofectamine(每个15-cm盘)瞬时转染的293细胞(人类肾脏，ATCC)在盘中于培养基更换条件下生长24小时(75％汇合度)，并且用每盘10ml的Hepes-EDTA缓冲液(20mM Hepes+10mM EDTA，pH 7.4)移出。接着在Beckman Coulter离心机中以17,000rpm(JA-25.50转子)将细胞离心20分钟。随后，将小球再悬浮于pH值为7.4的20mM Hepes+1mM EDTA中，并且用50-ml杜恩斯(Dounce)均质机匀化并再次离心分离。除去上清液后，将小球贮存在-80℃下直到进行结合分析。当用于结合分析时，使膜在冰上解冻20分钟并添加10mL培育缓冲液(20mM Hepes，1mM MgCl2，100mM NaCl，pH 7.4)。然后，搅拌所述膜使粗糙的膜小球再悬浮并用Brinkmann PT-3100 Polytron均质机在6档下匀化15秒。使用BRL Bradford蛋白质分析测定膜蛋白浓度。
B.结合分析
对于总结合，将总体积为50μl的适当稀释的膜(稀释于含有50mM Tris HCl(pH7.4)、10mM MgCl2和1mM EDTA的分析缓冲液中；5-50μg蛋白质)添加到96孔聚丙烯微量滴定板中，接着添加100μl分析缓冲液和50μl放射性标记RUP3配体。对于非特异性结合，在添加50μl放射性标记RUP3配体之前，添加50μl而不是100μl的分析缓冲液并且再添加50μl的10μM冷RUP3。然后将板在室温下培育60-120分钟。通过使分析板在具有Brandell 96孔板收集器的微孔板式装置GF/C Unifilter过滤板上过滤来终止结合反应，接着用含有0.9％NaCl的50mM冷Tris HCl(pH 7.4)洗涤。然后，将过滤板底部密封，向每个孔中添加50μl的Optiphase Supermix，将板顶部密封，并用Trilux MicroBeta闪烁计数器对板计数。为了进行化合物竞争性研究，将100μl适当稀释的测试化合物而不是100μl分析缓冲液添加到适当的孔中，接着添加50μl放射性标记的RUP3配体。
C.计算
最初在1和0.1μM浓度下并接着在所选浓度范围下分析测试化合物，以便中间剂量会引起约50％放射性标记RUP3配体结合的抑制作用(即，IC50)。不存在测试化合物(BO)时的特异性结合是总结合(BT)减去非特异性结合(NSB)的差值，并且同样地，特异性结合(在测试化合物存在下)(B)是位移结合(displacement binding)(BD)减去非特异性结合(NSB)的差值。从抑制反应曲线中测定IC50，所述抑制反应曲线是％B/BO与测试化合物浓度的分对数-对数曲线。
由Cheng和Prustoff转换方程计算Ki：
Ki＝IC50/(1+[L]/KD)
其中[L]是分析中所用的放射性标记RUP3配体浓度，并且KD是在相同结合条件下独立测定的放射性标记RUP3配体的离解常数。
本发明化合物的化学合成实例
由以下实例进一步说明本发明的化合物和其合成。提供以下实例是为了进一步说明本发明，而不是将本发明限制于所述实例的细节。文中(上文和下文)所述的化合物是根据CS Chem Draw Ultra Version 7.0.1命名的。在某些情况下使用俗名，应了解所属领域的技术人员应认出这些俗名。
化学性质：经配备一个4核自动变换探针和z-梯度的Varian Mercury Vx-400或配备QNP(Quad核探针)或BBI(宽带反向探头)和z-梯度的Bruker Avance-400来记录质子核磁共振(1H NMR)光谱。化学位移以百万分率(ppm)为单位给出，用残余溶剂信号作为参考。使用以下NMR缩写：s＝单峰、d＝双峰、t＝三峰、q＝四峰、m＝多峰、br＝宽峰。使用Emyrs合成仪(Personal Chemistry)进行微波照射。在硅胶60 F254(Merck)上执行薄层色谱法(TLC)，在PK6F硅胶60 A 1mm板(Whatman)上执行制备型薄层色谱法(prep TLC)，并且在使用0.063-0.200mm的Kieselgel 60(Merck)的硅胶柱上进行柱色谱法。在Buchi旋转蒸发仪上进行真空蒸发。钯过滤过程中使用了硅藻土545 (Celite 545 
)。
LCMS联用质谱仪：1)PC：HPLC-泵：LC-10AD VP，Shimadzu Inc.；HPLC系统控制器：SCL-10A VP，Shimadzu Inc；UV-检测器：SPD-10A VP，Shimadzu Inc；自动取样 器：CTC HTS，PAL，Leap Scientific；质谱仪：装有Turbo喷雾离子源的API 150EX，AB/MDS Sciex；软件：Analyst 1.2。2)Mac：HPLC-泵：LC-8A VP，Shimadzu Inc；HPLC系统控制器：SCL-10A VP，Shimadzu Inc。
UV-检测器：SPD-10A VP，Shimadzu Inc；自动取样器：215液体处理器，Gilson Inc；质谱仪：装有Turbo喷雾离子源的API 150EX，AB/MDS Sciex软件：Masschrom 1.5.2。
实例9：
实例9.1：制备4-[6-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物74)。
步骤A：制备4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯。
在0℃下，向4-羟基-哌啶-1-甲酸异丙酯(3.15g，17mmol)和4，6-二氯-5-甲氧基-嘧啶(3.00mg，17mmol)的THF(15ml)溶液逐滴添加含1M叔丁醇钾的THF(18.4ml，18.4mmol)。45min后，用CH2Cl2和盐水萃取粗混合物。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。以己烷/乙酸乙酯(3∶1→1∶1v/v)使用硅胶柱色谱法纯化残余物以提供呈固体的4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(4.7g，85％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.24-1.28(d，6H)，1.80-1.84(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，3.37-3.44(m，2H)，3.77-3.81(m，2H)，3.91(s，3H)，4.92-4.95(m，1H)，5.38-5.40(m，1H)，8.27(s，1H)。C14H20ClN3O4的精确质量计算值为329.11，实验值为330.1(MH+)。
步骤B：制备2，5-二氟-4-硝基-苯酚。
将2，5-二氟苯酚(5g，38.4mmol)的乙酸(10mL)溶液缓慢添加到浓硝酸(10mL)和乙酸(10mL)的混合物中，后一混合物冷却于乙腈/干冰浴中以使温度不超过-18℃。添加都完成后，将溶液保持在-30℃下30分钟，在-13℃下搅拌30分钟，并接着在0℃下搅拌1小时。将溶液转移到分液漏斗中，用二氯甲烷稀释并用水萃取3次。经硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩。利用SiO2柱色谱法(己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的2，5-二氟-4-硝基-苯酚(1.74g，26％)。1HNMR(MeOD，400MHz)δ7.97-7.93(m，1H)，6.95-6.91(m，1H)，6.17(s，1H)。
步骤C：制备1，4-二氟-2-硝基-5-丙氧基-苯。
向2，5-二氟-4-硝基-苯酚(1.71g，9.77mmol)的乙腈(20mL)溶液中添加碳酸钾(2.7g，19.5mmol)和1-碘丙烷(1.14mL，11.7mmol)。在60℃下搅拌15小时后，浓缩混合物并用二氯甲烷和2M NaOH溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的1，4-二氟-2-硝基-5-丙氧基-苯(0.995g，47％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.92-7.88(m，1H)，6.83-6.78(m，1H)，4.08-4.05(t，J＝6.5Hz，2H)，1.95-1.86(m，2H)，1.10-1.06(t，J＝ 7.4Hz，2H)。
步骤D：制备2，5-二氟-4-丙氧基-苯基胺。
向1，4-二氟-2-硝基-5-丙氧基-苯(0.99g，4.59mmol)的乙酸(10mL)溶液添加锌粉(1.5g，22.9mmol)。30分钟后，再添加乙酸(10mL)和锌粉(1.5g，22.9mmol)。将锌滤出，浓缩残余物并且通过HPLC纯化，得到呈紫色固体的2，5-二氟-4-丙氧基-苯基胺(TFA盐，401mg，29％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ6.99-7.87(m，2H)，3.93-3.90(t，J＝6.4，2H)，1.79-1.71(m，2H)，1.01-0.98(t，J＝7.4Hz，2H)。C9H11F2NO的精确质量计算值为187.08，实验值为188.1(MH+)。
步骤E：制备4-[6-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物74)。
在120℃、微波照射下加热4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(528mg，1.6mmol)、乙酸钯(29.4mg，0.13mmol)、联苯-2-基-二叔丁基-膦(19.5mg，0.065mmol)、叔丁醇钠(315mg，3.28mmol)和2，5-二氟-4-丙氧基-苯基胺(TFA盐，395mg，1.31mmol)在15mL二噁烷中的混合物。2小时后，再添加乙酸钯(29.4mg，0.13mmol)并且在120℃、微波照射下加热混合物18小时。通过HPLC纯化混合物，得到呈棕褐色固体的4-[6-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物74)(TFA盐，217mg，32％)。1HNMR(MeOD，400MHz)δ8.06-8.05(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.09-7.04(m，1H)，5.41-5.39(m，1H)，4.87-4.81(m，1H)，4.01-3.98(t，J＝6.4Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.74-3.71(m，2H)，3.55-3.52(m，2H)，2.00-1.97(m，2H)，1.81-1.77(m，4H)，1.21-1，19(d，J＝5.5Hz，6H)，1.04-1.00(t，5.5Hz，3H)。C23H30F2N4O5的精确质量计算值为480.22，实验值为481.2(MH+)。
实例9.2：制备4-[6-(4-乙氧基-2，5-二氟-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物75)。
步骤A：制备1-乙氧基-2，5-二氟-4-硝基-苯。
向2，5-二氟-4-硝基-苯酚(4.86g，28.2mmol)的乙腈(50mL)溶液添加碳酸钾(4.7g，34mmol)和溴乙烷(4.21mL，56.4mmol)。在70℃下搅拌3.5小时，然后添加碘乙烷(2.73，33.8mmol)并在80℃下搅拌混合物。20小时后，浓缩混合物并且用二氯甲烷和2M NaOH溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的1-乙氧基-2，5-二氟-4-硝基-苯(5.05g，88％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.92-7.88(m，1H)，6.82-6.78(m，1H)，4.21-4.16(q，1H)，4.13-4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，1.54-1.51(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤B：制备4-乙氧基-2，5-二氟-苯基胺。
45psi下在H2气氛下于氢化器中摇动1-乙氧基-2，5-二氟-4-硝基-苯(1.00g，4.92mmol)和碳载钯(10％，50％水，307mg)在乙醇(20mL)中的混合物。30分钟后，将固体滤出，用乙醇洗涤并将滤液浓缩以得到呈红色固体的4-乙氧基-2，5-二氟-苯基胺(835mg，98％)。 1HNMR(CDCl3，400MHz)δ6.72-6.67(m，1H)，6.58-6.53(m，1H)，4.03-3.97(q，J＝7.0Hz，2H)，3.50(s br，2H)，1.41-1.37(t，J＝7.0Hz，3H)。C8H9F2NO的精确质量计算值为173.07，实验值为174.2(MH+)。
步骤C：制备4-[6-(4-乙氧基-2，5-二氟-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物75)。
将4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(6.71g，20.3mmol)、乙酸钯(460mg，2.05mmol)、联苯-2-基-二叔丁基膦(77.0mg，0.26mmol)、叔丁醇钠(2.7g，28.1mmol)和4-乙氧基-2，5-二氟-苯基胺(3.26g，18.8mmol)在100mL甲苯中的混合物回流加热17小时。通过HPLC纯化混合物，得到呈棕褐色固体的4-[6-(4-乙氧基-2，5-二氟-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物75)(TFA盐，1.36g，14％)。 1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.25(s，1H)，7.47-7.41(m，1H)，6.81-6.76(m，1H)，5.52-5.48(m，1H)，4.98-4.88(m，1H)，4.13-4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，3.84-3.76(m，2H)，3.68(s，3H)，3.40-3.33(m，2H)，2.09-2.04(m，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.49-1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10-1.09(d，J＝6.3Hz，6H)。C22H28F2N4O5的精确质量计算值为466.48，实验值为467.5(MH+)。
实例9.3：制备4-[2-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物20)。
步骤A：制备2-氯-4-硝基-吡啶-3-醇。
将2-氯-3-吡啶醇(11.3g，87.2mmol)的浓硫酸(25mL)溶液在冰浴中冷却并且缓慢添加硝酸和硫酸的1∶1混合物(25mL)。添加都完成后，在0℃下搅拌溶液1小时，并接着在室温下再搅拌1小时。用水稀释混合物并用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷2∶1-＞3∶1)纯化残余物，得到呈棕褐色固体的2-氯-4-硝基-吡啶-3-醇(3.58g，24％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ10.5(s，2H)，8.14-8.13(d，J＝5.5Hz，1H)，7.88-7.87(d，J＝5.5Hz，1H)。
步骤B：制备2-氯-3-甲氧基-4-硝基-吡啶。
向2-氯-4-硝基-吡啶-3-醇(1.05g，6.02mmol)在乙腈(45mL)和甲醇(5mL)中形成的溶液缓慢添加三甲基硅烷基重氮甲烷(2M，于己烷中，3.9mL，7.8mmol)。30分钟后，浓缩混合物并且通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯5∶1)纯化残余物，得到呈白色固体的2- 氯-3-甲氧基-4-硝基-吡啶(0.77g，68％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.35-8.34(d，J＝5.1Hz，1H)，7.58-7.56(d，J＝5.2Hz，1H)，4.08(s，3H)。
步骤C：制备4-(2-氯-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯。
向2-氯-3-甲氧基-4-硝基-吡啶(102.3mg，0.543mmol)和4-羟基-哌啶-1-甲酸异丙酯(110mg，0.587mmol)的二噁烷(3mL)溶液添加氢化钠(60％分散液，32mg，0.8mmol)。在100℃下搅拌1小时，然后通过HPLC纯化混合物，得到呈白色固体的4-(2-氯-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(42.0mg，24％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.16-8.15(d，J＝5.4Hz，1H)，6.92-6.90(d，J＝5.8Hz)，4.97-4.91(m，1H)，4.72-4.68(m，1H)，3.91(s，3H)，3.75-3.68(m，2H)，3.75-3.68(m，2H)，3.55(m，2H)，2.02-1.85(m，4H)，1.27-1.26(d，J＝6.2Hz，6H)。C15H21ClN2O4的精确质量计算值为328.12，实验值为329.2(MH+)。
步骤D：制备4-[2-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物20)。
在120℃、微波照射下加热4-(2-氯-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(42mg，0.128mmol)、乙酸钯(30mg，0.13mmol)、2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂-双环[3.3.3]十一烷(4.4μl，0.013mmol)、叔丁醇钠(31mg，0.32mmol)和2，5-二氟-4-丙氧基-苯基胺(30mg，0.13mmol)在甲苯(0.5mL)中的混合物1小时。通过HPLC纯化混合物，得到呈棕褐色固体的4-[2-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物20)(TFA盐，35.4mg，47％)。1HNMR(MeOD，400MHz)δ7.52-7.50(d，J＝1AHz，1H)，7.23-7.18(m，1H)，7.12-7.08(m，1H)，6.98-6.96(m，1H)，4.88-4.77(m，2H)，4.00-3.97(m，2H)，3.90(s，3H)，3.72-3.67(m，2H)，3.41-3.37(m，2H)，2.00-1.96(m，2H)，1.82-1.75(m，4H)，1.19-1.17(d，J＝6.1Hz，6H)，1.01-0.98(t，J＝7.4Hz，3H)。C24H31F2N3O5的精确质量计算值为479.22，实验值为479.7(MH+)。
实例9.4：制备4-[6-(4-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物10)。
步骤A：制备4-[6-(4-溴-2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。
在120℃、微波照射下加热4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(521mg，1.58mmol)、乙酸钯(75mg，0.33mmol)、联苯-2-基-二叔丁基膦(51mg，0.17mmol)、叔丁醇钠(380mg，3.95mmol)和4-溴-2-甲氧基-苯基胺(HCl盐，377mg，1.58mmol)在15mL二噁烷中的混合物。3小时后，通过HPLC纯化混合物，得到呈棕褐色固体的4-[6-(4-溴-2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(TFA盐，124mg， 13％)。1HNMR(MeOD，400MHz)δ8.05-8.04(d，J＝2.2Hz，1H)，7.93-7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21-7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12-7.09(m，1H)，5.37-5.34(m，1H)，4.89-4.79(m，1H)，3.94(s，3H)，3.86(s，3H)，3.74-3.70(m，2H)，3.42-3.38(m，2H)，2.01-1.98(m，2H)，1.78-1.74(m，2H)，1.22-1.21(d，J＝6.2Hz，6H)。C21H27BrN4O5的精确质量计算值为494.12，实验值为495.1(MH+)。
步骤B：制备4-[6-(4-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物10)。
在160℃、微波照射下加热4-[6-(4-溴-2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(TFA盐，112mg，0.184mmol)、甲烷亚磺酸钠(51mg，0.425mmol)、三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物(92mg，0.16mmol)和N，N-二甲基乙二胺(60μl，0.56mmol)在DMSO(4.5mL)中的混合物30分钟。通过HPLC纯化混合物，得到呈白色固体的4-[6-(4-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物10)(TFA盐，45.7mg，41％)。1HNMR(MeOD，400MHz)δ8.75-8.73(m，1H)，8.13-8.12(d，2.2Hz，1H)，7.53-7.47(m，2H)，5.37-5.33(m，1H)，4.85-4.80(m，1H)，4.00(s，3H)，3.91(s，3H)，3.75-3.70(m，2H)，3.42-3.37(m，2H)，3.08(s，3H)，2.02-1.97(m，2H)，1.78-1.73(m，2H)，1.22-1.21(d，J＝6.2Hz，6H)。C22H30N4O7S的精确质量计算值为494.18，实验值为495.5(MH+)。
实例9.5：制备4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物24)。
在120℃、微波照射下加热4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(2.494g，7.56mmol)、2-氟-4-(甲基磺酰基)-苯胺(1.4315g，7.56mmol)、乙酸钯(169.9mg，0.756mmol)、2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂-双环[3.3.3]十一烷(26.8μL，0.0756mmol)和叔丁醇钠(1.475g，15.3mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物2小时。通过HPLC纯化粗混合物并且用EtOH重结晶，提供呈固体的化合物4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物24)(TFA盐，513mg，11.3％)。 1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.19-1.20(d，6H)，1.65-1.70(m，2H)，1.94-1.99(m，2H)，3.26(s，3H)，3.31-3.35(m，2H)，3.63-3.69(m，2H)，3.85(s，3H)，4.77-4.80(m，1H)，5.29-5.31(m，1H)，7.73-7.75(m，1H)，7.80-7.83(m，1H)，8.06-8.11(m，2H)，8.79(s，1H)。C21H27FN4O6S的精确质量计算值为482.16，实验值为483.3(MH+)。
实例9.6：制备4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物76)。
步骤A：制备4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯。
在160℃下加热4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(2.19g，6.7mmol)、碳酸钾(1.84g、13.3mmol)和4-溴-2-氟苯酚(1.65g，8.65mmol)在32ml DMA中的混合物5小时。用AcOEt和盐水萃取混合物。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过HPLC纯化残余物，得到呈油状的4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(1.12g，35％)。C20H23BrFN3O5的精确质量计算值为483.08，实验值为484.4(MH+)。
步骤B：制备4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物76)。
120℃下微波加热4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.543g，1.21mmol)、甲烷亚磺酸钠(774.2mg，7.58mmol)，和N，N′-二甲基-乙二胺(50.31μL，0.44mmol)和三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物(384.9mg，0.759mmol)在20mLDMSO中的混合物7分钟。通过HPLC纯化混合物，得到呈油状的化合物4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物76)(242.7mg，42％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.19-1.21(d，6H)，1.68-1.72(m，2H)，1.97-2.02(m，2H)，3.30-3.33(m，2H)，3.33(s，3H)，3.65-3.71(m，2H)，3.90(s，3H)，4.78-4.81(m，1H)，5.28-5.37(m，1H)，7.69-7.73(m，1H)，7.84-7.87(m，1H)，8.00-8.03(m，1H)，8.16(s，1H)。C21H26FN3O7S的精确质量计算值为483.15，实验值为484.2(MH+)。
实例9.7：制备4-[2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物77)。
用氩气净化化合物4-(2-氯-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(TFA salt，57mg，0.13mmol)、2-氟-4-(甲基磺酰基)-苯胺(49mg，0.26mmol)、乙酸钯(29mg，0.13mmol)、2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂-双环[3.3.3]十一烷(11.5μl，0.033mmol)和叔丁醇钠(24mg，0.25mmol)在2mL二噁烷中的混合物，并且在120℃、微波照射下加热2小时。通过HPLC纯化粗混合物，提供呈油状的4-[2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物77)(TFA盐，50mg，65％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.26-1.28(d，6H)，1.89-1.91(m，2H)，2.02-2.05(m，2H)，3.08(s，3H)，3.49-3.54(m，2H)，3.69(s，3H)，3.71-3.77(m，2H)，4.78-4.79(m，1H)，4.93-4.96(m，1H)，6.76-6.77(m，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.69-7.73(m，2H)，7.91-7.92(m，1H)，9.70(s，1H)。C22H28FN3O6S的精确质量计算值为481.17，实验值为482.3(MH+)。
实例9.8：制备4-{5-甲氧基-6-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4- 基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物31)。
步骤A：制备(2-甲氧基-乙基)-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺。
在0℃下搅拌2-氟-5-硝基-6-甲基吡啶(656mg，4.2mmol)和2-甲氧基乙胺(365μl，4.2mmol)的混合物。10min后，获得呈固体的粗产物(2-甲氧基-乙基)-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺(957mg)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.77(s，3H)，2.85(s，2H)，3.40(s，3H)，3.57-3.60(m，2H)，5.51(s br，1H)，6.26-6.29(m，1H)，8.18-8.20(m，1H)。C9H13N3O3的精确质量计算值为211.10，实验值为212.2(MH+)。
步骤B：制备N2-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-吡啶-2，5-二胺。
在0℃下，向(2-甲氧基-乙基)-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺(421mg，2mmol)和5ml乙酸的悬浮液添加Zn粉(781mg，12mmol)。在60℃下搅拌混合物1小时。经硅藻土过滤Zn粉，并通过HPLC纯化残余物，提供呈油状的N2-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-吡啶-2，5-二胺(140mg，39％)。C9H15N3O的精确质量计算值为181.12，实验值为182.2(MH+)。
步骤C：制备4-{5-甲氧基-6-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物31)。
以与实例9.5中所述类似的方式获得呈油状的化合物31(HCl盐，170mg，88％)。 1HNMR(MeOD-d4，400MHz)δ1.16-1.18(d，6H)，1.71-1.74(m，2H)，1.94-1.98(m，2H)，2.36(s，3H)，3.21-3.22(m，6H)，3.33(s，3H)，3.33-3.36(m，2H)，3.66-3.70(m，2H)，3.88(s，3H)，4.80-4.82(m，1H)，5.34-5.35(m，1H)，6.95-6.97(m，1H)，7.73-7.76(m，1H)，8.00(s，1H)。C23H34N6O5的精确质量计算值为474.26，实验值为475.2(MH+)。
实例9.9：制备4-{6-[6-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物78)。
在室温下，向4-{5-甲氧基-6-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(HCl盐，101mg，0.2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液添加碘代三甲基硅烷(142μl，1mmol)。在相同温度下搅拌混合物。2小时后，通过HPLC纯化混合物并且通过添加二噁烷溶液中的2mL的4M HCl而转化成HCl盐，并浓缩得到4-{6-[6-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物78)(HCl盐，37mg，37％)。1HNMR(CD3CN-d3，400MHz)δ1.12-1.14(d，6H)，1.66-1.68(m，2H)，1.84-1.89(m，2H)，2.35(s，3H)，3.27-3.32(m，2H)，3.41(s，2H)，3.61(s，4H)，3.82(s，3H)，4.72-4.78(m，1H)，5.28(m，1H)，6.88-6.90(m，1H)，6.69-7.71(m，1H)，7.99(s，1H)，8.18(s br，1H)，8.42(s br，1H)。C22H32N6O5的精确质量计算值为460.24，实验值为461.5(MH+)。
实例9.10：4-{6-[6-(2-羟基-乙硫基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物79)。
步骤A：制备2-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基硫基)-乙醇。
在0℃下，向2-氟-5-硝基-6-甲基吡啶(5.0g，32mmol)和2-巯基乙醇(4.5ml，64mmol)的溶液添加KOH(2g，36mmol)。在相同温度下搅拌混合物15分钟。用AcOEt和盐水萃取粗混合物。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩，提供呈油状的粗产物2-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基硫基)-乙醇(7.238g)。1HNMR(DMSO-d4，400MHz)δ2.75(s，3H)，3.30-3.33(m，2H)，3.63-3.67(m，2H)，4.65-4.68(m，1H)，7.40-7.43(m，1H)，8.24-8.26(m，1H)。C8H10N2O3S的精确质量计算值为214.04，实验值为215.1(MH+)。
步骤B：制备2-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基硫基)-乙醇。
在0℃下，向2-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基硫基)-乙醇(323mg，1.5mmol)和7ml乙酸的悬浮液添加锌粉(220mg，3.4mmol)。室温下搅拌混合物2小时。经硅藻土过滤锌粉并且通过HPLC纯化残余物，提供呈油状的2-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基硫基)-乙醇(93mg，33％)。1HNMR(DMSO-d4，400MHz)δ1.91(s，1H)，2.38(s，3H)，2.50-2.51(m，2H)，3.12-3.15(m，2H)，3.57-3.61(m，2H)，7.26-7.28(m，1H)，734-7.36(m，1H)。C8H12N2OS的精确质量计算值为184.07，实验值为184.9(MH+)。
步骤C：制备4-{6-[6-(2-羟基-乙硫基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物79)。
以与实例9.5中所述类似的方式获得呈固体的4-{6-[6-(2-羟基-乙硫基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物79)(TFA盐，30.6mg，10％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.25-1.27(d，6H)，1.75-1.83(m，2H)，1.97-2.02(m，2H)，2.57(s，3H)，3.34-3.39(m，2H)，3.41-3.46(m，2H)，3.76(s，3H)，3.78-3.82(m，2H)，4.57-4.60(m，2H)，4.90-4.96(m，1H)，5.29-5.33(m，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.55-7.57(m，1H)，8.07(s，1H)。C22H31N5O5S的精确质量计算值为477.2，实验值为477.7(MH+)。
实例9.11：制备4-{6-[6-(2-羟基-乙硫基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物80)。
步骤A：制备2-(5-硝基-吡啶-2-基硫基)-乙醇。
以与实例9.9/步骤A中所述类似的方式获得粗产物形式的2-(5-硝基-吡啶-2-基硫基)-乙醇(835mg)。C7H8N2O3S的精确质量计算值为200.03，实验值为201.2(MH+)。
步骤B：制备2-(5-氨基-吡啶-2-基硫基)-乙醇。
以与实例9.9/步骤B中所述类似的方式获得呈油状的2-(5-氨基-吡啶-2-基硫基)-乙醇 (277mg，39％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ3.20-3.22(m，2H)，3.92-3.95(m，2H)，4.07(s br，3H)，6.91-6.93(m，1H)，7.13-7.15(m，1H)，7.92-7.93(s，1H)。C7H10N2OS的精确质量计算值为170.05，实验值为171.1(MH+)。
步骤C：制备4-{6-[6-(2-羟基-乙硫基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物80)。
以与实例9.5中所述类似的方式获得呈固体的4-{6-[6-(2-羟基-乙硫基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(HCl盐，25mg，15.5％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.26-1.27(d，6H)，1.83-1.84(m，2H)，2.03-2.04(m，2H)，3.40-3.45(m，2H)，3.46-3.51(m，2H)，3.64-3.644(m，1H)，3.75-3.79(m，2H)，4.00(s，3H)，4.08(m，2H)，4.92-4.96(m，1H)，5.39(s br，1H)，7.58-7.64(m，1H)，8.17-8.20(m，1H)，8.88(s br，1H)，9.49(s br，1H)。C21H29N5O5S的精确质量计算值为463.19，实验值为464.4(MH+)。
实例9.12：制备4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物81)。
步骤A：制备2-(5-硝基-吡啶-2-基硫基)-乙醇。
在室温下，向2-氟-5-硝基-6-甲基吡啶(300.3mg，1.92mmol)和2-氨基乙基甲基砜盐酸盐(HCl盐，309mg，1.93mmol)的THF(5ml)的溶液添加K2CO3(798mg，5.77mmol)。在60℃下搅拌混合物100小时。通过HPLC纯化粗混合物，提供呈油状的(2-甲磺酰基-乙基)-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺(TFA盐，562mg，78％)。C9H13N3O4S的精确质量计算值为259.06，实验值为259.8(MH+)。
步骤B：制备N2-(2-甲磺酰基-乙基)-6-甲基-吡啶-2，5-二胺。
以与实例9.9/步骤B中所述类似的方式获得呈油状的N2-(2-甲磺酰基-乙基)-6-甲基-吡啶-2，5-二胺(184mg，56％)。C9H15N3O2S的精确质量计算值为229.09，实验值为230.3(MH+)。
步骤C：制备4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物81)。
以与实例9.5中所述类似的方式获得呈油状的4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(TFA盐，41mg，16％)。 1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.25-1.29(d，6H)，1.80-1.82(m，2H)，2.01-2.02(m，2H)，2.48(s，3H)，3.02(s，3H)，3.37-3.41(m，2H)，3.42-3.47(m，2H)，3.78-3.79(m，2H)，3.83-3.84(m，2H)，3.94(s，3H)，4.92-4.95(m，1H)，5.35-5.37(m，1H)，6.75-6.80(m，1H)，8.01(s，1H)，8.05-8.08(m，1H)。C23H34N6O6S的精确质量计算值为522.23，实验值为523.5(MH+)。
实例9.13：制备4-{2-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物82)。
步骤A：制备2-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺。
将2-氟-4-碘-苯基胺(2.3672g，10mmol)、2-甲氧基乙醇(13ml，164mmol)、碘化铜(I)(190mg，1mmol)、1，10-菲啶(360mg，2mmol)和碳酸铯(4.55g，14mmol)密封并且在110℃下加热。17小时后，用CH2Cl2和盐水萃取粗混合物。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。以己烷/乙酸乙酯(1∶1v/v)使用硅胶柱色谱法纯化残余物两次，得到呈油状的2-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺(761mg，41％)。C9H12FNO2的精确质量计算值为185.09，实验值为186.0(MF+)。
步骤B：制备4-{2-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯。
以与实例9.7中所述类似的方式获得呈油状的4-{2-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(TFA盐，173mg，84％)。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ1.25-1.28(d，6H)，1.88-1.90(m，2H)，2.02(s，1H)，2.04-2.05(m，2H)，3.48(s，3H)，3.49-3.54(m，2H)，3.73-3.76(m，2H)，3.77-3.80(m，2H)，3.93(s，3H)，4.11-4.13(m，2H)，4.77-4.78(m，1H)，4.94-4.96(m，1H)，6.64-6，65(m，1H)，6.77-6.80(m，2H)7.57(s，1H)，7.70-7.71(m，1H)。C24H32FN3O6的精确质量计算值为477.23，实验值为478.3(MH+)。
实例9.14：制备4-[6-(6-二甲基氨甲酰基甲基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物47)。
步骤A：制备4-[6-(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。
回流搅拌4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(3.3g，10.0mmol)、6-溴-2-甲基-吡啶-3-基胺(1.88g，10.0mmol)、乙酸钯(118mg，0.53mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(157mg，0.53mmol)和LiN(TMS)2(1M，于THF中，15mL，15mmol)在75mL二噁烷中的混合物。4.5h后，再添加乙酸钯(111mg，0.50mmol)并且再回流搅拌混合物 1小时，并接着在室温下搅拌3天。浓缩混合物并用盐水和AcOEt萃取残余物。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过柱色谱法(己烷/AcOEt 2∶1→1∶1)纯化残余物，得到呈固体的4-[6-(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(2.09g，44％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.27-1.28(d，6H)，1.84-1.87(m，2H)，2.02-2.08(m，2H)，2.58(s，3H)，3.40-3.47(m，2H)，3.73(s，3H)，3.77-3.82(m，2H)，4.93-4.97(m，1H)，5.41-5.43(m，1H)，7.44-7.46(m，1H)，7.91-7.93(m，1H)，8.24(s，1H)，8.70(s br，1H)。C20H26BrN5O4的精确质量计算值为479.12，实验值为482.0(MH+)。
步骤B：制备4-{6-[(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-叔丁氧基羰基-氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯。
向4-[6-(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯的THF(2mL)溶液添加Boc酸酐(62mg，0.28mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(27mg，0.22mmol)。室温下搅拌30min后，通过柱色谱法(己烷/AcOEt 2∶1)纯化混合物，得到呈白色固体的4-{6-[(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-叔丁氧基羰基-氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(118mg，92％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.25-1.27(d，J＝6.2Hz，6H)，1.42(s，9H)，1.79-1.84(m，2H)，1.99-2.05(m，2H)，2.52(s，3H)，3.39-3.47(m，2H)，3.71-3.77(m，2H)，3.90(s，3H)，4.90-4.97(m，1H)，5.37-5.42(m，1H)，7.30-7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41-7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，8.24(s，1H)。C25H34BrN5O6的精确质量计算值为579.17，实验值为580.1(MH+)。
步骤C：制备4-[6-(6-羧甲基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。
回流搅拌4-{6-[(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-叔丁氧基羰基-氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(1.5g，2.58mmol)、2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌(0.5M，于Et2O中，20mL，10mmol)和[四(三苯基膦)]钯(304mg，0.263mmol)的混合物。22h后，在冰水浴中冷却混合物并且添加大约5mL在二噁烷中的4M HCl。1h后，浓缩混合物并用2M HCl和二氯甲烷萃取残余物。浓缩组合的有机相并且通过HPLC纯化残余物，得到呈白色固体的4-[6-(6-羧甲基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(TFA盐，525mg，35％)。1HNMR(MeOH-d4，400MHz)δ1.06-1.07(d，J＝6.2Hz，6H)，1.72-1.78(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.78(s，3H)，3.37-3.43(m，2H)，3.70-3.75(m，2H)，3.92(s，3H)，4.08(s，2H)，4.81-4.86(m，1H)，5.34-5.39(m，1H)，7.76-7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.65-8.67(d，J＝8.5Hz，1H)。C22H29BrN5O6的精确质量计算值为459.21，实验值为460.5(MH+)。
步骤D：制备4-[6-(6-二甲基氨甲酰基甲基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物47)。
向4-[6-(6-羧甲基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(74mg，0.129mmol)、三乙胺(89.9μl，0.645mmol)和HATU(196mg，0.516mmol)在4mL THF/DMF 1∶1中形成的溶液添加二乙胺(2M，于THF中，323μl，0.645mmol)。室温下搅拌10min后，通过HPLC纯化混合物，得到呈白色固体的4-[6-(6-二甲基氨甲酰基甲基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(TFA盐，45.6mg，68％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.19-1.21(d，J＝6.3Hz，6H)，1.65-1.70(m，2H)，1.92-1.97(m，2H)，2.65(s，3H)，2.89(s，3H)，3.11(s，3H)，3.30-3.35(m，2H)，3.64-3.69(m，2H)，3.85(s，3H)，4.26(s，2H)，4.76-4.81(m，1H)，5.26-5.31(m，1H)，7.70-7.72(d，J＝8.5Hz， 1H)，8.03(s，1H)，8.44-8.46(d，J＝8.5Hz，1H)，9.09(s，1H)。C24H34N6O5的精确质量计算值为486.26，实验值为487.3(MH+)。
实例9.15：制备4-{6-[6-(2-羟基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物27)。
将4-[6-(6-羧甲基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(TFA盐，582mg，1.01mmol)的THF(4mL)溶液在冰水浴中冷却，并且分小份添加氢化铝锂(大约190mg，5mmol)。2h后，用冰水中止混合物反应；滤出固体，并用THF洗涤。浓缩滤液并且通过HPLC纯化。部分地浓缩含产物馏分并用1M NaOH和二氯甲烷萃取残余物。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩，得到呈白色固体的4-{6-[6-(2-羟基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(85.0mg，19％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.25-1.27(d，J＝6.2Hz，6H)，1.80-1.86(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.72(s，3H)，3.16-3.19(t，J＝5.6Hz，2H)，3.38-3.44(m，2H)，3.76-3.82(m，2H)，3.96-3.99(t，J＝5.6Hz，2H)，4.00(s，3H)，4.91-4.97(m，1H)，5.37-5.41(m，1H)，5.30(s，1H)，5.37-5.41(m，1H)，7.03(s，1H)，7.36-7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.85(s，1H)。C22H31N5O5的精确质量计算值为445.23，实验值为446.1(Mr+)。
实例9.16：制备4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(2-甲硫基-乙基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯。
向4-{6-[6-(2-羟基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(40.2mg，90.2μmol)和三苯基膦(31mg，118μmol)的二氯甲烷(2mL)冰冷溶液 添加全溴甲烷(77.0mg，232μmol)，并在室温下搅拌溶液。18h后，浓缩混合物，再溶于1.5mL甲醇中，并添加到氢氧化钠(120mg，3.0mmol)和S-甲基异硫脲硫酸盐(208mg，0.70mmol)在2mL MeOH中的充分搅拌混合物中。室温下搅拌17h后，浓缩混合物并用水和二氯甲烷萃取。浓缩有机相并且通过HPLC纯化残余物，得到呈白色固体的4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(2-甲硫基-乙基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(TFA盐，10.0mg，19％)。1HNMR(MeOH-d4，400MHz)δ1.21-1.23(d，J＝6.2Hz，6H)，1.72-1.78(m，2H)，1.94-2.01(m，2H)，2.12(s，3H)，2.65(s，3H)，2.90-2.93(t，J＝7.2Hz，2H)，3.24-3.27(t，J＝7.2Hz，2H)，3.39-3.46(m，2H)，3.69-3.76(m，2H)，3.91(s，3H)，4.80-4.86(m，2H)，5.32-5.38(m，1H)，7.75-7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.57-5.59(d，J＝8.6Hz，1H)。C23H33N5O4S的精确质量计算值为475.23，实验值为476.2(MH+)。
实例9.17：制备4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物30)。
向4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(2-甲硫基-乙基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(8.6mg，15μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液添加MCPBA(纯度大约77％，7.1mg，大约32μmol)，并在室温下搅拌。3h后，浓缩溶液并且通过HPLC纯化残余物得到4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(TFA盐，9.1mg，47％)。1HNMR(MeOH-d4，400MHz)δ1.24-1.25(d，J＝6.2Hz，6H)，1.73-1.79(m，2H)，1.99-2.06(m，2H)，2.64(s，3H)，3.15(s，3H)，3.40-3.46(m，2H)，3.48-3.51(t，J＝7.9Hz，2H)，3.64-3.67(t，J＝7.9Hz，2H)，3.74-3.80(m，2H)，3.94(s，3H)，4.82-4.88(m，1H)，3.35-3.40(m，1H)，7.78-7.80(d，J＝8.6，1H)，7.99(s，1H)，8.59-8.60(d，J＝8.6，1H)。C23H33N5O6S的精确质量计算值为507.22，实验值为508.5(MH+)。
实例9.18：制备4-[6-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物83)。
回流搅拌4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(1.52g，4.60mmol)、2，6-二甲基吡啶-3-胺(0.562g，4.60mmol)、乙酸钯(0.0584g，0.260mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(0.663g，6.90mmol)在50mL二噁烷中的混合物18h。浓缩混合物并用盐水和CH2Cl2萃取。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过柱色谱法(AcOEt/己烷5∶1→AcOEt→AcOEt/MeOH 10∶1)纯化残余物。浓缩含有纯产物的馏分，用二噁烷中的4M HCl处理残余物，浓缩后得到呈白色固体的4-[6-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.285g，15％)。浓缩被2，6-二甲基吡啶-3-胺污染的含产物馏分，得到0.30g纯度大约为80％的产物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.24-1.25(d，J＝6.2Hz，6H)，1.78-1.84(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.52(2s，6H)，3.37-3.44(m，2H)，3.76-3.81(m，2H)，4.03(s，3H)，4.91-4.97(m，1H)，5.33-5.38(m，1H)，6.81(s，1H)，7.04-7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.11-8.13(d，J＝8.2Hz，1H)。C21H29N5O4的精确质量计算值为415.22，实验值为416.5(MH+)。
实例9.19：制备4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物84)。
在120℃、微波照射下加热4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(611mg，1.85mmol)、2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-胺(345mg、1.85mmol)、乙酸钯(37.2mg、0.166mmol)、2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂-双环[3.3.3]十一烷(118μl，0.332mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(267mg，2.78mmol)在15mL二噁烷中的混合物。2h后，通过HPLC纯化混合物；收集含产物馏分并浓缩。用1M NaOH和CH2Cl2萃取残余物。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过柱色谱法(AcOEt/己烷5∶1)再次纯化残余物。浓缩含产物馏分，用4M HCl处理并浓缩，得到呈白色固体的4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨 基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(HCl盐，326mg，34％)。1HNMR(MeOH-d4 400MHz)δ1.23-1.24(d，J＝6.2Hz，6H)，1.77-1.85(m，2H)，2.01-2.07(m，2H)，2.59(s，3H)，3.20(s，3H)，3.40-3.46(m，2H)，3.71-3.77(m，2H)，3.98(s，3H)，4.83-4.89(m，1H)，5.41-5.46(m，1H)，7.97-7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.29-8.31(d，J＝8.3Hz，1H)。C21H29N5O6S的精确质量计算值为479.18，实验值为480.2(MH+)。
实例9.20：制备4-[6-(6-甲磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物85)。
步骤A：制备6-甲磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基胺。
在150℃、微波照射下加热6-氯-4-甲基-吡啶-3-基胺(1.53g，11mmol)、甲烷亚磺酸钠(1.60g，16mmol)、铜催化剂(0.50g，0.99mmol)和N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.214mL，2.0mmol)在20mL DMSO中的混合物。2h后，将混合物倒入大约200mL水中并且用大约200mL AcOEt萃取5次。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过柱色谱法(AcOEt/己烷5∶1→AcOEt)纯化残余物，得到呈白色固体的6-甲磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基胺(0.534g，27％)。1HNMR(DMSO-d6 400MHz)δ2.4(s，3H)，3.08(s，3H)，6.08(s，2H)，7.59(s，1H)，7.97(s，1H)。C7H10N2O2S的精确质量计算值为186.05，实验值为187.0(MH+)。
步骤B：制备4-[6-(6-甲磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物85)。
在120℃、微波照射下加热4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(570mg，1.73mmol)、6-甲磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基胺(272mg，1.46mmol)、乙酸钯(27.3mg，0.122mmol)、2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂-双环[3.3.3]十一烷(87μl，0.245mmol) 和2-甲基丙-2-醇钠(249mg，2.59mmol)在4.5mL二噁烷中的混合物。4h后，通过HPLC纯化混合物；收集含有纯产物的馏分并浓缩。用二噁烷中的4M HCl处理残余物，浓缩并高真空干燥，得到呈白色固体的4-[6-(6-甲磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(HCl盐，261mg，29％)。1HNMR(MeOH-d4，400MHz)δ1.23-1.24(d，J＝6.2Hz，6H)，1.75-1.81(m，2H)，1.97-2.04(m，2H)，2.40(s，3H)，3.17(s，3H)，3.39-3.46(m，2H)，3.71-3.77(m，2H)，3.92(s，3H)，4.82-4.88(m，1H)，5.35-5.40(m，1H)，7.99(s，1H)，7.99(s，1H)，8.96(s，1H)。C21H29N5O6S的精确质量计算值为479.18，实验值为480.4(MH+)。
实例9.21：制备4-[5-甲氧基-6-(2-甲基-6-丙硫基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物86)。
步骤A：制备2-甲基-6-丙硫基-吡啶-3-基胺。
在100℃、微波照射下加热6-氟-2-甲基-吡啶-3-基胺(2.01g，16mmol)、1-丙硫醇(3.0mL，33mmol)和氢氧化钾(1.8g，32mmol)在3mL EtOH中的混合物1h，并接着在150℃下加热2h。用CH2Cl2和盐水萃取混合物。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过柱色谱法(己烷/AcOEt 2∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的2-甲基-6-丙硫基-吡啶-3-基胺(2.18g，产率75％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.99-1.03(t，J＝7.3Hz，3H)，1.64-1.73(m，2H)，2.39(s，3H)，3.02-3.05(t，J＝7.3Hz，2H)，3.48(s，2H)，6.82-6.84(d，J＝8.2Hz，1H)，6.93-6.95(d，J＝8.2Hz，1H)。C9H14N2S的精确质量计算值为182.09，实验值为183.0(MH+)。
步骤B：制备4-[5-甲氧基-6-(2-甲基-6-丙硫基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物86)。
在120℃、微波照射下加热4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.966g，2.93mmol)、2-甲基-6-丙硫基-吡啶-3-基胺(0.545g，2.99mmol)、乙酸钯(0.0375g，0.167mmol)、2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂-双环[3.3.3]十一烷(0.119mL，0.335mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(0.422g，4.39mmol)在15mL二噁烷中的混合物。2h后，通过HPLC纯化混合物；收集含有纯产物的馏分，部分地浓缩并且用CH2Cl2和1M NaOH萃取残余物。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩，得到呈稠油状的4-[5-甲氧基-6-(2-甲基-6-丙硫基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.509g，36％)。1HNMR(MeOH-d4，400MHz)δ1.00-1.04(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23-1.24(d，J＝6.2Hz，6H)，1.66-1.78(m，4H)，1.96-2.02(m，2H)，2.37(s，3H)，3.06-3.10(t，J＝7.3Hz，2H)，3.36-3.42(m，2H)，3.71-3.77(m，2H)，3.88(s，3H)，4.81-4.87(m，1H)，5.28-5.34(m，1H)，7.09-7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57-7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.84(s，1H)。C23H33N5O4S的精确质量计算值为475.23，实验值为476.1(MH+)。
实例9.22：制备4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(丙烷-1-磺酰基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物87)。
将4-[5-甲氧基-6-(2-甲基-6-丙硫基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(498mg，1.05mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液在冰浴中冷却，并且添加mCPBA(最大纯度77％，364mg，2.10mmol)。在冰冷却下搅拌1h，然后再添加MCPBA(99mg，0.44mmol)。3h后，将溶液转移到分液漏斗中并用1M NaOH和CH2Cl2萃取。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过柱色谱法(己烷/AcOEt 1∶1)纯化残余物；收集含产物馏分，添加二噁烷中的4M HCl并浓缩，得到呈白色固体的4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(丙烷-1-磺酰基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(HCl盐，489mg，86％)。1HNMR(MeOH-d4，400MHz)δ0.98-1.00(t，J＝7.4Hz，3H)，1.23-1.25(d，J＝6.2Hz，6H)，1.66-1.80(m，4H)，1.99-2.05(m，2H)，2.58(s，3H)，3.28-3.34(m，2H)，3.40-3.45(m，2H)，3.69-3.75(m，2H)，3.95(s，3H)，4.82-4.86(m，1H)，5.35-5.40(m，1H)，7.90-7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(s，1H)， 8.48-8.50(d，J＝8.4Hz，1H)。C23H33N5O4S的精确质量计算值为475.23，实验值为508.4(MH+)。
实例9.23：制备4-[6-(6-乙硫基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物88)。
步骤A：制备6-乙硫基-2-甲基-吡啶-3-基胺。
以与实例9.21步骤A中所述类似的方式制备6-乙硫基-2-甲基-吡啶-3-基胺，得到一种黄色油(0.99g，37％)。1HNMR(MeOH-d4 400MHz)δ1.30-1.34(t，J＝7.3Hz，3H)，2.39(s，3H)，3.04-3.10(q，J＝7.3Hz，2H)，3.49(s，2H)，6.83-6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94-6.96(d，J＝8.2Hz，1H)。C8H12N2S的精确质量计算值为168.07，实验值为169.2(MH+)。
步骤B：制备4-[6-(6-乙硫基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物88)。
以与实例9.21步骤B中所述类似的方式制备4-[6-(6-乙硫基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯，得到一种无色油(461mg，33％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.24-1.25(d，J＝6.3Hz，6H)，1.35-1.39(t，J＝7.4Hz，3H)，1.78-1.85(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.50(s，3H)，3.11-3.17(q，J＝7.4Hz，2H)，3.37-3.44(m，2H)，3.75-3.81(m，2H)，3.95(s，3H)，4.91-4.97(m，1H)，5.33-5.38(m，1H)，6.79(s，1H)，7.06-7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08-8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10(s，1H)。C22H31N5O4S的精确质量计算值为461.21，实验值为462.5(MH+)。
实例9.24：制备4-[6-(6-乙磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物89)。
以与实例9.22中所述类似的方式制备4-[6-(6-乙磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯，得到一种白色固体(HCl盐，459mg，89％)。 1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.26-1.32(m，9H)，1.80-1.87(m，2H)，2.02-2.07(m，2H)，2.66(s，3H)，3.34-3.45(m，4H)，3.75-3.81(m，2H)，4.00(s，3H)，4.91-4.97(m，1H)，5.37-5.43(m，1H)，7.35(s，1H)，7.96-7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，8.21(s，1H)，9.00-9.02(d，J＝8.6Hz，1H)。C22H31N5O6S的精确质量计算值为493.2，实验值为494.5(MH+)。
实例9.25：制备4-[6-(6-异丙硫基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物90)。
步骤A：制备6-异丙硫基-2-甲基-吡啶-3-基胺。
以与实例9.21步骤A中所述类似的方式制备6-异丙硫基-2-甲基-吡啶-3-基胺，得到一种黄色油(1.76g，38％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.31-1.33(d，J＝6.7Hz，6H)，2.40(s，3H)，3.52(s，2H)，3.66-3.73(m，1H)，6.81-6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99-7.01(d，J＝8.1Hz，1H)。C9H14N2S的精确质量计算值为182.09，实验值为183.1(MH+)。
步骤B：制备4-[6-(6-异丙硫基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。
以与实例9.21步骤B中所述类似的方式制备4-[6-(6-异丙硫基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯，得到一种无色油(445mg，29％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.25-1.27(d，J＝6.2Hz，6H)，1.37-1.39(d，J＝6.8Hz，6H)，1.79-1.85(m，2H)，1.99-2.05(m，2H)，2.50(s，3H)，3.37-3.44(m，2H)，3.75-3.92(m，3H)，3.95(s，3H)，4.91-4.97(m，1H)，5.34-5.38(m，1H)，6.81(s，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.13-8.15(d，J＝8.5Hz，1H)。C23H33N5O4S的精确质量计算值为475.23，实验值为476.2(MH+)。
实例9.26：制备4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物91)。
以与实例9.22中所述类似的方式制备4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯，得到一种白色固体(HCl盐，410mg，82％)。1HNMR(MeOH-d4，400MHz)δ1.25-1.26(d，J＝6.2Hz，6H)，1.28-1.30(d，J＝6.8Hz，6H)，1.76-1.82(m，2H)，2.01-2.07(m，2H)，2.61(s，3H)，3.29-3.36(m，2H)，3.65-3.81(m，3H)，3.97(s，3H)，4.83-4.89(m，1H)，4.90-4.95(m，1H)，7.92-7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.51-8.53(d，J＝8.4Hz，1H)。C23H33BrN5O6S的精确质量计算值为507.22，实验值为508.5(MH+)。
实例9.27：制备4-{6-[6-(2-羟基-乙硫基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物79)。步骤A：制备2-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基硫基)-乙醇。
向6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(2.17g，13mmol)的2-巯基乙醇(5mL，71mmol)冰冷溶液添加氢氧化钾(1.52g，27mmol)。室温下搅拌混合物2h，并接着用NaOH溶液和CH2Cl2萃取。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩，得到呈棕色油状的2-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2- 基硫基)-乙醇(纯度60％，3.25g，72％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.87-2.90(m，6H)，3.43-3.46(t，J＝5.6Hz，2H)，7.22-7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，8.15-8.17(d，J＝8.7Hz，1H)。C8H10N2O3S的精确质量计算值为214.04，实验值为215(MH+)。
步骤B：制备6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙硫基]-2-甲基-3-硝基吡啶。
室温下搅拌2-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基硫基)-乙醇(纯度60％，3.25g，9.1mmol)、1H-咪唑(1.24g，18.2mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(2.75g，18.2mmol)在20mL DMF中的混合物4h。浓缩溶液并用水和CH2Cl2萃取残余物。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过柱色谱法(己烷/AcOEt 30∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙硫基]-2-甲基-3-硝基-吡啶(2.39g，48％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ.0.8(s，6H)，0.90(s，9H)，2.85(s，3H)，3.39-3.42(t，J＝6.7Hz，2H)，3.85-3.89(t，J＝6.7Hz，2H)，7.13-7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，8.10-8.13(d，1H)。C14H24N2O3SSi的精确质量计算值为328.13，实验值为329.1(MH+)。
步骤C：制备6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙硫基]-2-甲基-吡啶-3-基胺。
向6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙硫基]-2-甲基-3-硝基-吡啶(80，2.67g，8.1mmol)的THF(15mL)溶液添加锌粉(1.6g，24mmol)，接着添加8.2mL(8.2mmol)1M NH4Cl溶液。室温下搅拌3h，然后再添加锌粉(0.77g，8.13mmol)和NH4Cl(0.43g，8.31mmol)。搅拌4h后，经硅藻土过滤混合物并用CH2Cl2和1M NaOH萃取滤液。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过柱色谱法(己烷/AcOEt 3∶1→2∶1)纯化残余物，得到呈淡黄光油状的6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙硫基]-2-甲基-吡啶-3-基胺(1.3g，54％)。C25H34BrN5O5的精确质量计算值为563.17，实验值为564.3(MH+)。
步骤C：制备4-{6-[6-(2-羟基-乙硫基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧 基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物79)。
80℃下加热4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(1.00g，3.03mmol)、6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙硫基]-2-甲基-吡啶-3-基胺(0.85g，2.85umol)、乙酸钯(0.0379g，0.169mmol)、2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂-双环[3.3.3]十一烷(0.120mL，0.338mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(0.437g，4.55mmol)在20mL二噁烷中的混合物14h。将混合物转移到分液漏斗中并用CH2Cl2和盐水萃取。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。向残余物添加二噁烷中的4M HCl(大约10mL)，并在室温下搅拌1h。通过HPLC纯化混合物；收集含有纯产物的馏分，添加氢氧化铵(大约5mL)并且部分地浓缩。用1M NaOH和CH2Cl2萃取残余物。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩，得到呈淡黄光固体的4-{6-[6-(2-羟基-乙硫基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(HCl盐，219mg，15％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.25-1.27(d，J＝6.3Hz，6H)，1.76-1.83(m，2H)，1.99-2.05(m，2H)，2.50(s，3H)，3.27-3.29(m，2H)，3.37-3.44(m，2H)，3.76-3.82(m，2H)，3.95(s，3H)，3.95-4.01(m，2H)，4.91-4.97(m，1H)，5.33-5.38(m，1H)，5.66-5.68(m，1H)，6.82(s，1H)，5.33-5.38(m，1H)，5.66-5.68(m，1H)，6.82(s，1H)，7.21-7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.17-8.19(d，J＝8.5Hz，1H)。C22H31N5O5S的精确质量计算值为477.2，实验值为478.4(MH+)。
实例9.28：制备4-{6-[6-(2-羟基-乙磺酰基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物92)。
以与实例9.22中所述类似的方式制备4-{6-[6-(2-羟基-乙磺酰基)-2-甲基-吡啶-3-基氨 基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯，得到一种白色固体(HCl盐，250mg，92％)。1HNMR(MeOH-d4，400MHz)δ1.24-1.26(d，J＝6.2Hz，6H)，1.78-1.84(m，2H)，2.01-2.07(m，2H)，2.60(s，3H)，3.41-3.46(m，2H)，3.42-3.46(t，J＝8.8Hz，2H)，3.58-3.64(m，2H)，2.74-3.77(t，J＝8.8Hz，2H)，3.97(s，3H)，4.82-4.87(m，1H)，5.40-5.45(m，1H)，5.48(s，1H)，7.94-7.96(d，J＝8.4，1H)，8.09(s，1H)，8.42-8.44(d，J＝8.4Hz，1H)。C22H31N5O7S的精确质量计算值为509.19，实验值为510.4(MH+)。
实例9.29：制备4-[5-羟基-6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物93)。
向4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(59mg，123μmol)的CH2Cl2(2mL)冰冷溶液添加BBr3(1M，于CH2Cl2中，0.123mL，0.123mmol)。在冰冷却下搅拌1h后，再添加BBr3(0.246mL，0.246mmol)。1h后，用NH4OH溶液中止混合物反应，浓缩并通过HPLC纯化，得到呈白色固体的4-[5-羟基-6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(TFA盐，17mg，24％)。1HNMR(MeOH-d4 400MHz)δ1.22-1.23(d，J＝6.3Hz，6H)，1.70-1.78(m，2H)，1.97-2.02(m，2H)，2.59(s，3H)，3.15(s，3H)，3.26-3.32(m，2H)，3.82-3.88(m，2H)，4.81-4.87(m，1H)，5.27-5.32(m，1H)，7.88-7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.67-8.69(d，J＝8.5Hz，1H)。C20H27N5O6S的精确质量计算值为465.17，实验值为466.2(MH+)。
实例9.30：制备4-[5-乙氧基-6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物94)。
60℃下搅拌4-[5-羟基-6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(40.4mg，87μmol)、碳酸钾(24mg，174μmol)和碘乙烷(7.7μl，95μmol)在1mLCH3CN中的混合物。20h后，通过HPLC纯化混合物；部分地浓缩含产物馏分，并且用CH2Cl2和1M NaOH萃取残余物。经MgSO4干燥有机相，过滤，添加二噁烷中的4MHCl(大约0.5mL)并浓缩，得到呈白色固体的4-[5-乙氧基-6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(HCl盐，24.3mg，53％)。1HNMR(MeOH-d4400MHz)δ1.25-1.27(d，J＝6.2Hz，6H)，1.41-1.44(t，J＝5.5Hz，3H)，1.74-1.80(m，2H)，2.01-2.06(m，2H)，2.62(s，3H)，3.21(s，3H)，3.30-3.35(m，2H)，3.72-3.77(m，2H)，4.22-4.28(q，J＝5.5Hz，2H)，4.83-4.88(m，1H)，5.38-5.43(m，1H)，7.93-7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.57-8.59(d，J-8.4Hz，1H)。C22H31N5O6S的精确质量计算值为493.2，实验值为494.5(MH+)。
实例9.31：制备4-[5-异丙氧基-6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物95)。
向4-[5-羟基-6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(41.1mg，88μmol)、三苯基膦(34.7mg，132μmol)、丙-2-醇(6.4mg，106μmol)在1mLTHF中的混合物添加DIAD(21μl，106μmol)。在室温下搅拌2h后，再次添加所述相同量的试剂。搅拌16h后，通过HPLC纯化混合物；收集含产物馏分，部分地浓缩并用1MNaOH和CH2Cl2萃取。干燥有机相，过滤，添加二噁烷中的4M HCl(大约0.5mL)并浓缩，得到呈白色固体的4-[5-异丙氧基-6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(HCl盐，9.7mg，20％)。1HNMR(MeOH-d4，400MHz)δ1.25-1.27(d，J＝6.3Hz，6H)，1.37-1.39(d，J＝6.1Hz，6H)，1.75-1.81(m，2H)，2.01-2.07(m，2H)，2.62(s，3H)，3.20(s，3H)，3.42-3.47(m，2H)，3.70-3.76(m，2H)，4.68-4.74(m，1H)，4.83-4.89(m，1H)，5.37-5.42(m，1H)，7.91-7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.70-8.71(d，J＝8.4Hz，1H)。C23H33N5O6S的精确质量计算值为507.22，实验值为508.5(MH+)。
实例9.32：制备4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-丙氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物96)。
以与实例30中所述类似的方式获得4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-丙氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯，得到一种白色固体(HCl盐，38.2mg，81％)。 1HNMR(MeOH-d4，400MHz)δ1.02-1.06(t，J＝7.4Hz，3H)，1.22-1.24(d，J＝6.2Hz，6H)，1.75-1.84(m，4H)，2.00-2.05(m，2H)，2.59(s，3H)，3.19(s，3H)，3.40-3.45(m，2H)，3.71-3.76(m，2H)，4.10-4.13(t，J＝6.6Hz，2H)，4.82-4.88(m，1H)，4.36-4.41(m，1H)，7.92-7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.51-8.53(d，J＝8.5Hz，1H)。C23H33N5O6S的精确质量计算值为507.22，实验值为508.4(MH+)。
实例9.33：制备4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸1-乙基-丙酯(化合物97)。
步骤A：制备4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
将4，6-二氯-5-甲氧基-嘧啶(5.62g，27.9mmol)和4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.02g，27.9mmol)的THF(200mL)溶液冷却到0℃。在搅拌下，逐滴添加叔丁醇钾的1.0M溶液(30.7mL，30.7mmol)并接着在0℃下搅拌所得混合物1小时。添加饱和氯化铵(100mL)并用乙酸乙酯萃取溶液。用盐水洗涤有机相并用硫酸镁干燥，除去溶剂后产生9.10g产物(产率94.8％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.48(s，2H)，1.79-1.83(m，2H)，1.99-2.04(m，2H)，3.33-3.39(m，2H)，3.72-3.77(m，2H)，3.91(s，3H)，5.30-5.38(m，1H)，8.26(s，1H)。C15H22ClN3O4的精确质量计算值为：343.13，实验值为：344.3(MH+)。
步骤B：制备4-氯-5-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶。
使4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g，14.5mmol)吸收于200mL在二噁烷中的4N HCl和200mL MeOH中，在60℃下搅拌3h。除去溶剂后产生呈浅黄色固体的盐酸盐(3.9g，产率95.7％)，此物质不经进一步纯化即直接使用。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.02-2.05(m，2H)，2.17-2.20(m，2H)，3.13-3.19(m，4H)，3.88(s，3H)，5.37-5.40(m，1H)，8.39(s，1H)，9.30(bs，2H)。C10H14ClN3O2的精确质量计算值为：243.08，实验值为：244.2(MH+)。
步骤C：制备4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸1-乙基-丙酯。
将戊-3-醇(0.88g，9.99mmol)和二-咪唑-1-基-甲酮(1.39，8.57mmol)添加到THF(10 mL)中，并且在50℃下搅拌1小时。添加DIPEA(1.38g，10.7mmol)和4-氯-5-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶盐酸盐(2.00g，7.14mmol)，将容器密封并且在150℃下微波加热1小时。冷却之后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分溶，用盐水洗涤有机相并用硫酸钠干燥。以10-30％EtOAc/己烷使用柱色谱法(硅胶)纯化粗物质，产生1.0克(39％)呈白色固体的所要求产物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.91(t，J＝7.83Hz，6H)，1.55-1.63(m，4H)，1.78-1.88(m，2H)，1.99-2.08(m，2H)，3.39-3.46(m，2H)，3.78-3.85(m，2H)，3.92(s，3H)，4.67(m，1H)，5.36-5.43(m，1H)，8.26(s，1H)。C16H24ClN3O4的精确质量计算值为：357.15，实验值为：358.3(MH+)。
步骤D：制备4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸1-乙基-丙酯。
将4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸1-乙基-丙酯(0.50g，1.40mmol)和6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基胺(0.26g，1.40mmol)和乙酸钯(0.062g，0.28mmol)和2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂-双环[3.3.3]十一烷(0.191g，.559mmol)组合于50mL二噁烷中，用氮气净化并逐滴添加叔丁醇钾的1M THF(2.79mL，2.79mmol)溶液。将反应加热到100℃并搅拌2小时，然后过滤，浓缩，酸化并通过制备型HPLC纯化，将所要求的馏分在饱和碳酸氢钠与乙酸乙酯之间分溶，用盐水洗涤有机相并用硫酸镁干燥，产生呈白色固体(15mg，.029mmol，产率2.11％)的所要求产物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.91(t，J＝7.33Hz，6H)，1.54-1.64(m，4H)，1.77-1.87(m，2H)，1.99-2.08(m，2H)，2.65(s，3H)，3.19(s，3H)，3.39-3.46(m，2H)，3.78-3.85(m，2H)，4.00(s，3H)，4.67(pent，J＝6.32Hz，1H)，5.36-5.43(hept，J＝3.79Hz，1H)，7.31(bs，1H)，7.96(d，J＝8.34Hz，1H)，8.20(s，1H)，9.02(d，J＝8.59Hz，1H)。C23H33N5O6S的精确质量计算值为：507.22，实验值为：508.5(MH+)。
实例9.34：制备(R)-4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸仲丁酯(R对映异构体形式的化合物98)。
以与实例9.33中所述类似的方式制备标题化合物(55mg，.11mmol，产率19.2％)。 1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.93(t，J＝7.07Hz，3H)，(d，J＝6.32Hz，3H)，1.52-1.63(m，2H)，1.77-1.87(m，2H)，1.99-2.08(m，2H)，2.65(s，3H)，3.19(s，3H)，3.39-3.46(m，2H)，3.76-3.85(m，2H)，4.01(s，3H)，4.73-4.81(m，1H)，5.37-5.43(m，1H)，7.33(bs，1H)，7.95(d，/＝8.59Hz，1H)，8.20(s，1H)，9.00(d，J＝8.59Hz，1H)。C22H31N5O6S的精确质量计算值为：493.20，实验值为：494.4(MH+)。
实例9.35：制备(S)-4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧 基]-哌啶-1-甲酸仲丁酯(S对映异构体形式的化合物98)。
以与实例9.33中所述类似的方式制备标题化合物(15mg，.029mmol，产率2.11％)。 1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.87-0.95(m，3H)，1.18-1.28(m，3H)，1.52-1.67(m，2H)，1.77-1.87(m，2H)，1.99-2.08(m，2H)，2.65(s，3H)，3.19(s，3H)，3.42(m，2H)，3.82(m，2H)，4.00(s，3H)，4.67-4.78(m，1H)，5.36-5.43(m，1H)，7.31(bs，1H)，7.96(d，J＝8.54Hz，1H)，8.20(s，1H)，9.02(d，J＝9.60Hz，1H)。C22H31N5O6S的精确质量计算值为：493.20，实验值为：494.4(MH+)。
实例9.36：制备4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸环戊酯(化合物99)。
以与实例9.33中所述类似的方式制备标题化合物(60mg，0.12mmol，产率21.1％)。 1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.55-1.65(m，2H)，1.67-1.76(m，4H)，1.79-1.91(m，4H)，1.99-2.09(m，2H)，2.65(s，3H)，3.19(s，3H)，3.39-3.46(m，2H)，3.76-3.85(m，2H)，4.01(s，3H)，5.11-5.13(m，1H)，5.40(m，1H)，7.33(bs，1H)，7.95(d，J＝8.34Hz，1H)，8.20(s，1H)，9.00(d，J＝8.59Hz，1H)。C23H31N5O6S的精确质量计算值为：505.20，实验值为：506.4(MH+)。
实例9.37：制备4-[6-(6-羟甲基-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物100)。
步骤A：制备(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲醇。
在环境温度下，向2，4-二甲基-5-硝基吡啶(3.0g，20mmol)的二噁烷(30ml)溶液添加氧化硒(2.8g，25mmol)。将反应回流10小时。将反应冷却到室温并真空浓缩。将残余物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经MgSO4干燥有机层并真空浓缩。在甲醇(30mL)中稀释所述醛的粗混合物，并且在0℃下逐份添加硼氢化钠(0.74g，20mmol)。搅拌1小时后，用水(20mL)中止反应并真空浓缩。用乙酸乙酯萃取反应混合物并经MgSO4干燥。真空干燥所述乙酸乙酯并且在SiO2下用己烷中的50％乙酸乙酯纯化，得到(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲醇(2.7g)，产率为83％。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.65(s，1H)，4.60(d，J＝8.1，2H)，5.81(t，J＝8.1，1H)，7.67(s，1H)，9.21(s，1H)。
步骤B：制备2-((叔丁基二苯基硅烷氧基)甲基)-4-甲基-5-硝基吡啶。
在环境温度下，向(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲醇(1.2g，7.1mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液添加叔丁基氯二苯基硅烷(2.0g，7.1mmol)和咪唑(0.049g，0.71mmol)。在25℃下搅拌反应2小时。将反应倒入H2O中，用乙酸乙酯萃取并经MgSO4干燥。真空浓缩所述乙酸乙酯并经SiO2纯化，得到所要求的化合物2-((叔丁基二苯基硅烷氧基)甲基)-4-甲基-5-硝基吡啶(2.6g)，产率为90％。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.12(s，9H)，2.78(s，3H)，4.85(s，2H)，7.21(s，1H)，7.24-7.89(m，10H)，9.15(s，1H)。
步骤C：制备6-((叔丁基二苯基硅烷氧基)甲基)-4-甲基吡啶-3-胺。
在0℃下，向2-((叔丁基二苯基硅烷氧基)甲基)-4-甲基-5-硝基吡啶(1.5g，3.7mmol)的饱和NH4Cl(20ml)溶液逐份添加锌(1.7g，26mmol)历时10min。在相同温度下搅拌反应混合物1小时。向反应添加乙酸乙酯(20mL)并且再搅拌1小时。获取有机层，用H2O洗涤并经MgSO4干燥。真空浓缩所述乙酸乙酯，得到6-((叔丁基二苯基硅烷氧基)甲基)-4-甲基吡啶-3-胺(1.0g)，产率为72％。此化合物不经进一步纯化即用于下一个步骤。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.10(s，9H)，2.21(s，3H)，4.64(s，2H)，5.01～5.13(b，2H)，7.12(s，1H)，7.31～7.71(m，10H)，7.89(s，1H)。C23H28N2OSi的精确质量计算值为376.57，实验值为377.4(MH+)。
步骤D：制备4-[6-(6-羟甲基-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物100)。
在环境温度下，向4-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸异丙酯(1.5g，4.548mmol)的THF(100mL)溶液添加6-((叔丁基二苯基硅烷氧基)甲基)-4-甲基吡啶-3-胺(1.713g，4.5mmol)、2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂-双环[3.3.3]十一烷(0.1558g，0.4548mmol)、Pd(OAc)2(0.05106g，0.2274mmol)和Na-t-OBu(1.049g，10.92mmol)。在75℃下搅拌反应2小时。将反应冷却到室温并且倾倒入H2O中。用乙酸乙酯萃取有机物并经MgSO4干燥。真空浓缩所述乙酸乙酯并溶于THF(10mL)中。在室温下，用1.0M TBAF处理溶液。搅拌2小时后，真空浓缩反应并倒入H2O中。用乙酸乙酯萃取有机化合物并经MgSO4干燥。真空浓缩有机层并经SiO2纯化，得到4-(6-(6-(羟甲基)-3-甲基吡啶-2-基氨基)-4-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸异丙酯(650mg)，产率为33.1％。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.21(d，6H)，1.62-1.69(m，2H)，1.84-1.86(m，2H)，2.41(s，3H)，2.52(s，3H)，3.21-3.65(m，2H)，3.64～3.72(m，2H)，3.82(s，2H)，4.80-4.91(m，1H)，5.31～5.43(m，1H)，7.80(s，1H)，8.01(s，1H)，8.89(s，1H)。C21H29N5O6的精确质量计算值为431.49，实验值为432.4(MH+)。
实例9.37：制备4-[6-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物99)。
步骤A：制备4-甲基-5-硝基吡啶甲腈。
在环境温度下，向2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶(5.0g，23mmol)的THF(20ml)溶液添加Zn(CN)2(6.8g，58mmol)和Pd(PPh3)4(2.7g，2.3mmol)。在130℃下搅拌反应2小时。将反应冷却到室温并倒入H2O中。用乙酸乙酯萃取反应并经MgSO4干燥。真空浓缩有机层得到4-甲基-5-硝基吡啶甲腈(3.1g)，产率为82％，此物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.90(s，1H)，7.12(s，1H)，2.54(s，3H)。
步骤B：制备5-氨基-4-甲基吡啶甲腈。
将4-甲基-5-硝基吡啶甲腈(7.0g，43mmol)悬浮于NH4Cl水溶液(200mL)中并冷却到0℃。逐份添加锌历时30min并且搅拌1小时。向反应添加乙酸乙酯(200mL)并搅拌2小时。过滤反应并获取有机层，经MgSO4干燥并真空浓缩。用己烷中的50％乙酸乙酯研磨固体，得到5-氨基-4-甲基吡啶甲腈(4.56g)，产率为67％。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.98(s，1H)，7.21(s，1H)，5.42～5.48(b，2H)，2.54(s，3H)。C7H7N3的精确质量计算值为133.15，实验值为134.21(MH+)。
步骤C：制备4-[6-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物99)。
在环境温度下，向4-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸异丙酯(0.3g，0.91mmol)的二噁烷(3mL)溶液添加5-氨基-4-甲基吡啶甲腈(0.12g，0.91mmol)、2，8，9-三异丁 基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂-双环[3.3.3]十一烷(0.031g，0.091mmol)、Pd(OAc)2(0.10g，0.45mmol)和NaO-t-Bu(0.21g，2.2mmol)。将反应升温到75℃并且搅拌2小时。冷却到室温后，将反应倒入H2O中并用乙酸乙酯萃取。经MgSO4干燥有机层并真空浓缩。经SiO2纯化残余物，得到4-(6-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸异丙酯(102mg)，产率为31％。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.21(d，J＝4.71，6H)，1.71-1.75(m，2H)，1.95-2.01(m，2H)，2.31(s，3H)，2.62(s，3H)，3.32-3.41(m，2H)，3.64-3.71(m，2H)，4.85-4.90(m，1H)，5.35～5.41(m，1H)，7.81(s，1H)，8.10(s，1H)，8.82(d，J＝4.71Hz，1H)。C21H26N6O4的精确质量计算值为426.47，实验值为427.51(MH+)。
实例9.38：制备{6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基)-胺(化合物101)。
在150℃、微波照射下加热4-氯-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲氧基-嘧啶(1.78g，5.03mmol)、6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基胺(1.12g，6.04mmol)、乙酸钯(102mg，0.45mmol)、2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂-双环[3.3.3]十一烷(322μl，0.91mmol)和叔丁醇钠(725mg，7.54mmol)在30mL的二噁烷中的混合物1小时。再添加40mL二噁烷并且使混合物在130℃下回流。65小时后，通过HPLC纯化混合物。收集含产物馏分，浓缩并用热乙醇重结晶。添加二噁烷中的4N HCl(大约1mL)和乙腈(大约3mL)并浓缩，得到呈白色固体的{6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基)-胺(HCl盐，360mg，13.3％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.19-1.21(d，J＝6.82Hz，6H)，1.83-1.85(m，2H)，2.06-2.08(m，2H)，2.51(s，3H)，2.81-2.84(sept，J＝6.82Hz，1H)，3.57-3.59(m，2H)，3.75-3.77(m，2H)，3.87(s，1H)，5.31-3.39(m，1H)，7.89-7.91(d，J＝8.34Hz，1H)，8.07(s， 1H)，8.23-8.25(d，J＝8.34Hz，1H)，8.69(s，1H)。C22H29N7O5S的精确质量计算值为503.2，实验值为504.2(MH+)。
实例9.39：制备4-(6-(2，4-二甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物102)。
步骤A：制备2，4-二甲基吡啶-3-胺。
在0℃下将2，4-二甲基烟酸(3.0g，20mmol)添加于SOCl2(20mL)中并升温到60℃。搅拌1小时后，真空浓缩反应。将残余物溶于丙酮(20mL)和NaN3(1.9g，30mmol)并接着溶于H2O(20mL)中。将反应升温到70℃，并在相同温度下搅拌1小时。将反应冷却到室温并且真空浓缩到一半体积，并倒入H2O(50mL)中且用乙酸乙酯(50mL，5次)萃取并经MgSO4干燥。真空浓缩所述乙酸乙酯，得到粗化合物。此化合物不经进一步纯化即用于下一个步骤。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.10(s，3H)，2.30(s，3H)，4.65-4.70(b，2H)，6.85(d，J＝4.78Hz，1H)，7.75(d，J＝4.78Hz，1H)。C7H10N2的精确质量计算值为122.08，实验值为123.1(MH+)。
步骤B：制备6-溴-2，4-二甲基吡啶-3-胺。
在0℃下向2，4-二甲基吡啶-3-胺(2.0g，16mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液添加溴(3.16g；20mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液历时5min。真空浓缩反应。将反应倒入H2O(50mL)中，用CH2Cl2萃取，用Na2SO3溶液洗涤并经MgSO4干燥。真空浓缩CH2Cl2以得到粗化合物。经SiO2纯化此粗化合物，得到6-溴-2，4-二甲基吡啶-3-胺。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.10(s，3H)，2.31(s，3H)，4.85-5.10(b，2H)，7.05(s，1H)。C7H9BrN2的精确质量计算值为201.06，实验值为202.3(MH+)。
步骤C：制备4-(6-(6-溴-2，4-二甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-1- 甲酸异丙酯。
在环境温度下，向4-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸异丙酯(2.0g，6.1mmol)的二噁烷(10ml)溶液添加6-溴-2，4-二甲基吡啶-3-胺(1.0g，5.1mmol)、2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂-双环[3.3.3]十一烷(0.35g，1.0mmol)、Pd(OAc)2(0.11g，0.51mmol)和NaO-t-Bu(1.2g，12mmol)。将反应加热到150℃历时3小时。将反应冷却到室温并倒入H2O中。用乙酸乙酯萃取有机物并经MgSO4干燥。真空浓缩乙酸乙酯并经SiO2纯化，得到4-(6-(6-溴-2，4-二甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸异丙酯。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.24-1.25(d，J＝6.2Hz，6H)，1.72-1.77(m，2H)，1.95-2.01(m，2H)，2.22(s，3H)，2.52(s，3H)，3.37-3.44(m，2H)，3.73-3.79(m，2H)，4.91-4.97(m，1H)，5.30-5.35(m，1H)，6.01(s，1H)，7.34-7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，8.14-8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，8.37(s，1H)。C21H28BrN5O4的精确质量计算值为494.31，实验值为495.2(MH+)。
步骤D：制备4-(6-(2，4-二甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物102)。
在环境温度下，向4-(6-(6-溴-2，4-二甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸异丙酯(500mg，1.0mmol)的DMSO(10ml)溶液添加亚磺酸钠(0.36g，3.5mmol)、(CuOTf)2PhH(0.051g，0.10mmol)和N，N′-二甲基乙胺(0.018g，0.20mmol)。将反应加热到150℃历时8小时。将反应冷却到室温并倒入H2O中。用乙酸乙酯萃取有机物并经MgSO4干燥。真空浓缩所述乙酸乙酯并经SiO2纯化，得到4-(6-(2，4-二甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸异丙酯。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.24(d，J＝1.6Hz，6H)，1.75-1.81(m，2H)，1.98-2.02(m，2H)，2.25(s，3H)，2.65(s，3H)，3.21(s，3H)，3.52-3.65(m，2H)，3.65-3.75(m，1H)，3.84(s，3H)，5.21-5.35(m，1H)，7.78(s，1H)，7.79(s，1H)，8.89(s，1H)。C22H31N5O6S的精确质量计算值为493.58，实验值为494.5(MH+)。
实例9.40：制备4-{6-[6-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物103)。
步骤A：制备6-甲基-5-硝基吡啶甲醛。
回流加热2，6-二甲基-3-硝基吡啶(50g，329mmol)和SeO2(5.02g，27.9mmol)的二噁烷(500mL)溶液16小时。过滤溶液，除去溶剂并通过柱色谱法(20％EtOAc/己烷)直接纯化残余物。将物质从乙酸乙酯重结晶，得到41g呈浅黄色固体的6-甲基-5-硝基吡啶甲醛(41g，75％)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.94(s，3H)，7.98(d，J＝8.34，1H)，8.41(d，J＝8.34，1H)，10.09(s，1H)。C7H6N2O3的精确质量计算值为：166.04，实验值为：167.12MS m/z(MH+)。
步骤B：制备(6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲醇。
将6-甲基-5-硝基吡啶甲醛(50g，329mmol)的乙醇(200mL)溶液冷却到10℃，并且逐份添加硼氢化钠(5.9g，157mmol)。搅拌溶液半小时，除去乙醇并且将残余物在乙酸乙酯与水之间分溶，用盐水洗涤有机相，并用硫酸镁干燥并脱色(strip)。通过柱色谱法(10-40％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到呈浅白色固体的(6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲醇(12g，91％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.89(s，3H)，3.55(t，J＝5.05，1H)，4.83(d，J＝4.55，2H)，7.31(d，J＝8.34，1H)，8.31(d，J＝8.34，1H)；C7H8N2O3的精确质量计算值为：168.05，实验值为：169.10MS m/z(MH+)。
步骤C：制备甲烷磺酸(6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲酯。
将THF(300mL)中的(6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲醇(12g，71mmol)和三乙胺(9.4g，93mmol)在冰浴中冷却到10℃，并且逐滴添加甲磺酰氯(9.0g，79mmol)并搅拌溶液1小时，然后过滤除去三乙胺盐酸盐，并且在离心蒸馏器(rotovap)(浴温35℃)上减压除去溶剂，得到呈棕色油状的甲磺酸(6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲酯(17g，97％)，将其直接按原样使用。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.87(s，3H)，3.16(s，3H)，5.83(s，2H)，7.55(d，J＝8.34，1H)，8.38(d，J＝8.34，1H)；C8H10N2O5的精确质量计算值为：246.03，实验值为：247.10MS m/z(MH+)。
步骤D：制备2-甲基-6-(甲基磺酰基甲基)-3-硝基吡啶。
将甲磺酸(6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲酯(17.48g，71mmol)吸收于dmso(100mL)中，并且逐份添加NaSO2Me(25.37g，248.5mmol)，将溶液加热到120℃并搅拌15分钟，冷却并且在EtOAc与水之间分溶，用盐水洗涤有机相并用硫酸镁干燥并且除去溶剂。用50mL EtOAc洗涤残余物并过滤，得到2-甲基-6-(甲基磺酰基-甲基)-3-硝基吡啶(11.45g，产率70.04％)，此物质具有足够纯度以便进一步使用。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.87(s，3H)，2.99(s，3H)，4.48(s，2H)，7.53(d，J＝8.34，1H)，8.4(d，J＝8.34，1H)；C8H10N2O4S的精确质量计算值为：230.04，实验值为：231.12MS m/z(MH+)。
步骤E：制备2-甲基-6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-3-硝基吡啶。
向2-甲基-6-(甲基磺酰基甲基)-3-硝基吡啶(1.54g，6.689mmol)的THF(200mL)溶液添加碘甲烷(1.252mL，20.07mmol)和氢化钠(60％分散液，1.1g，27.6mmol)。在室温下搅拌暗红色混合物30分钟，并接着用冰水中止反应，部分地浓缩并用CH2Cl2和水萃取。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过CC(己烷/AcOEt 2∶1-＞1∶1)纯化残余物，得到呈白色固体的2-甲基-6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-3-硝基吡啶(1.374g，80％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.92(s，6H)，2.85(s，3H)，2.88(s，3H)，7.69-7.71(d，J＝8.6Hz，1H)，8.32-8.34(d，J＝8.6Hz，1H)。C10H14N2O4S的精确质量计算值为258.07，实验值为259.2(MH+)。
步骤F：制备2-甲基-6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶-3-胺。
在冰冷却下，分小份向2-甲基-6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-3-硝基吡啶(1.27g，4.92mmol)的乙酸(50mL)溶液添加锌粉(1.6g，24.5mmol)。1h后，再分小份添加锌粉(大约2 g，31mmol)并且在室温下再搅拌混合物1小时。滤出固体，用CH3CN洗涤并浓缩滤液。通过CC(CH2Cl2/MeOH 20∶1+1％NEt3)纯化残余物。浓缩含产物馏分并且通过HPLC再次纯化。部分地浓缩含产物馏分并用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取残余物。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩，得到呈白色固体的2-甲基-6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶-3-胺(0.664g，产率59％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.84(s，6H)，2.39(s，3H)，2.76(s，3H)，3.68(s，2H)，6.92-6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，7.29-7.31(d，J＝8.3Hz，1H)。C10H16N2O2S的精确质量计算值为228.09，实验值为229.2(MH+)。
步骤G：制备4-{6-[6-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物103)。
在100℃、微波照射下加热4-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸异丙酯(78.5mg，0.238mmol)、2-甲基-6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶-3-胺(54.3mg，0.238mmol)、Pd2(dba)3(20.0mg，0.0218mmol)、联苯-2-基-二叔丁基-膦(3.0mg，0.0101μmol)和碳酸铯(160mg，0.491mmol)在4M二噁烷中的混合物。通过HPLC纯化混合物；部分地浓缩含产物馏分，并且用CH2Cl2和1M NaHCO3萃取残余物。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩，得到呈白色固体的4-(5-甲氧基-6-(2-甲基-6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸异丙酯(4.6mg，4％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.16-1.17(d，J＝6.3Hz，6H)，1.80-1.86(m，2H)，1.87(s，6H)，2.01-2.06(m，2H)，2.56(s，3H)，2.81(s，3H)，3.38-3.44(m，2H)，3.77-3.82(m，2H)，3.96(s，3H)，4.91-4.97(m，1H)，5.35-5.39(m，1H)，6.98(s，1H)，7.51-7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.51-8.53(d，J＝8.6Hz，1H)。C24H35N5O6S的精确质量计算值为521.23，实验值为522.5(MH+)。
实例10：黑素细胞中的RUP3剂量反应方案
如Potenza，M.N.和Lerner，M.R.在Pigment Cell Research，第5卷，372-378，1992中所报道，将黑素细胞维持在培养物中，并且使用电穿孔用RUP3表达载体(pCMV)进行转染。电穿孔后，将经转染细胞涂到96孔板中用于分析。然后，使细胞生长48小时以便从电穿孔程序回收并且获得最大受体表达水平。
在分析当天，用含有10nM褪黑激素(melatonin)的无血清缓冲液替代细胞的生长培养基。褪黑激素经黑素细胞中的内源性Gi偶联GPCR起作用从而降低细胞内cAMP水平。为响应降低的cAMP水平，黑素细胞将其色素移位到细胞中心。由此带来的实际结果是在600-650nM处测量的孔中细胞单层的吸光率读数显著降低。
在褪黑激素中培育1小时后，细胞完全变成色素聚集的(pigment-aggregated)。此时，收集基线吸光率读数。然后，将测试化合物的连续稀释液添加到所述板中，并且刺激RUP3的化合物引起细胞内cAMP水平增加。为响应所述增加的cAMP水平，黑素细胞将其色素移位回到细胞周边。1小时后，受刺激的细胞成为完全色素分散的(pigment-dispersed)。呈分散状态的细胞单层在600-650nm范围内吸收更多的光。与基线读数相比，所测量到的吸光率增加使技术人员能定量受体刺激程度并且绘制剂量反应曲线。
如上所述，使用黑素细胞分散分析筛选上述实例中的化合物。本发明的代表性化合物和它们相应的EC50观察值如下文表3所示。实例中举例说明的某些其他化合物在黑素细胞分散分析中显示小于约10μL的EC50活性。
表3
本发明的化合物具有意外的水溶性。举例而言，化合物77的水溶性为0.19mg/mL(pH＝5)和1.12mg/mL(pH＝2)；并且化合物78的水溶性为0.38mg/mL(pH＝5)和1.45mg/mL(pH＝2)。
本发明的各实施例在备选中可能限制于涉及显示与促肾上腺皮质激素释放因子-1(CRF-1)受体相比约100倍或100倍以上与RUP3结合的化合物的实施例；在Expert Opin.Ther.Patents 2002，12(11)，1619-1630中可见关于CRF-1的近期回顾，该参考案以引用的方式全部并入本文。
所属领域的技术人员将认识到，可在不脱离本发明主旨的情况下，对本文中陈述的说明性实例进行各种修改、补充、取代和改变，并因此认为这些修改、补充、取代和改变处于本发明的保护范围之内。上文提及包括(但不限于)印刷出版物以及临时和正规专利申请案在内的所有文献都以引用的方式全部并入本文。
Claims (10)
1.一种组合物，其包含：
(a)二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂；和
(b)选自式(Ia)化合物及其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物：
其中：
X是N或CR8，其中R8是H或卤素；
Y是NH或O；
Z是CH或N；
R1是C1-6烷氧羰基、噁二唑基或嘧啶基，
其中所述C1-6烷氧羰基、噁二唑基和嘧啶基各自视需要经1或2个独立地选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-5环烷基组成的群组的取代基取代；
R2是H或C1-4烷基；
R3是C1-4烷氧基、O-C2-4炔基或羟基；
R4选自由H、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4炔基和卤素组成的群组；
或者：
R5选自由以下基团组成的群组：C1-4酰基磺酰胺、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氰基、杂环基、二-C1-4二烷基氨基和磺酰胺，
其中所述C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、二-C1-4二烷基氨基和杂环基各自视需要经1或2个独立地选自由以下基团组成的群组的取代基取代：C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷基磺酰基、C3-5环烷基、C3-5环烷氧基、二-C1-4烷基甲酰胺、羟基和膦酰氧基，
其中所述C1-4烷基甲酰胺视需要经羟基取代；或
R5是式(A)基团：
其中：
其中“m”、“n”和“q”各自独立地为0、1、2或3；
“r”为0、1或2；并且“t”为0或1；
R6是H或卤素；并且
R7是H或C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中化合物选自以下化合物及其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：
4-[6-(4-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-甲氧基-6-[6-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸1-环丙基-乙酯；
4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-羟基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-甲氧基-6-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-羟基-丙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(3-羟基-丙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(3-膦酰氧基-丙基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-2-甲氧基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-甲磺酰基-丙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[6-(6-二甲基氨基甲酰基甲基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(6-{2-氟-4-[(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基氨基}-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[2-氟-4-(2-羟基-乙基硫烷基)-苯基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(2-膦酰氧基-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(3-膦酰氧基-丙氧基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(2-氟-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[5-氟-2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-乙基-4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-2-甲基-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-氟-2-[6-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-氟-4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(2-氯-4-氰基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲氧基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-羟基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(3-羟基-丁基)-2-甲氧基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{3-乙氧基-2-[2-氟-4-(2-膦酰氧基-乙基)-苯基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[3-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-丙酰氨磺酰-苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{4-[1-(5-异丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲氧基-吡啶-2-基}-胺；
(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{3-甲氧基-4-[1-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶-2-基}-胺；
4-{2-[6-(2-环丙氧基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-氟-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[3-乙氧基-2-(4-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(5-氟-2-甲基-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3-羟基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(2-氯-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(2-膦酰氧基-乙基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(2-{6-[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基氨基}-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(3-甲磺酰基-6′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[3-乙炔基氧基-2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-氟-4-(2-膦酰氧基-乙磺酰基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[2-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸仲丁酯；
4-{2-[6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-4-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-羟基-乙基硫烷基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-氟-4-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(2-膦酰氧基-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(3-膦酰氧基-丙氧基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[3-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-氨磺酰-苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[2-氟-4-(3-膦酰氧基-丙基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-羟基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(2-膦酰氧基-乙基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(3-羟基-丙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(3-膦酰氧基-丙基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(S)-4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸1-环丙基-乙酯；
(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{4-[1-(5-异丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲氧基-吡啶-2-基}-胺；
4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-羟基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{2-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[6-(6-二甲基氨基甲酰基甲基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；和
4-{6-[6-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯。
3.根据权利要求1到27中任一项所述的组合物，其中所述的二肽基肽酶IV抑制剂选自：
缬氨酸-吡咯烷；
3-(L-异亮氨酰基)噻唑烷；
1-[2-[5-(氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷(NVP-DPP728)；
3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(MK-0431)；
(1-[[3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(LAF237)；
(1S，3S，5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈(BMS-477118)；和
[1-[2(S)-氨基-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2(R)-基]硼酸(PT-100)。
4.一种制备根据权利要求1到3中任一项所述的组合物的方法，其包含将所述二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂和所述化合物混合。
5.根据权利要求1到3中任一项所述的组合物，其用于通过疗法治疗人类或动物体代谢相关疾病的方法中。
6.一种根据权利要求1到3中任一项所述的组合物的用途，其用于制备治疗代谢相关疾病的药剂。
7.根据权利要求1到3中任一项所述的组合物，其用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合征的方法中。
8.一种根据权利要求1到3中任一项所述的组合物的用途，其用于制备治疗I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合征的药剂。
9.根据权利要求1到3中任一项所述的组合物，其用于减少个体食物摄入的治疗的方法中。
10.一种根据权利要求1到3中任一项所述的组合物的用途，其用于制备减少个体食物摄入的治疗的药剂。
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