KR20130138768A - 5-ｈｔ2ｃ 아고니스트의 신속-용해성 투여 형태 - Google Patents

5-ｈｔ2ｃ 아고니스트의 신속-용해성 투여 형태 Download PDF

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아레나 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 발명은 특히 체중 관리에 유용한 5-HT2C 수용체 아고니스트 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 염, 및 이것을 포함하는 투여 형태를 제공한다.

Description

5-ＨＴ2Ｃ 아고니스트의 신속-용해성 투여 형태 {FAST-DISSOLVE DOSAGE FORMS OF 5-HT2C AGONISTS}
본 발명은 특히 체중 관리에 유용한 5-HT2C 수용체 아고니스트 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 염, 및 이것을 포함하는 투여 형태에 관한 것이다.
비만증은 생명을 위협하는 장애로서, 제II형 당뇨병, 고혈압, 졸중, 암 및 담낭 질환과 같은 동반되는 질환으로부터 발생하는 이환 및 사망의 위험성을 증가시킨다.
비만증은 현재 서양 세계에서 주된 건강관리 문제이며, 일부 제3 세계 국가에서 증가하고 있다. 비만인의 수의 증가는 주로 고 지방 함량 식품에 대한 선호도 증가 및 또한 대부분의 사람들의 일상 생활에서의 활동 감소에 기인한다. 현재, 미국 인구의 약 30％가 비만인 것으로 간주된다.
어떤 사람이 과체중으로 분류되는지 비만으로 분류되는지의 여부는 일반적으로 체중 (kg)을 키의 제곱 (㎡)으로 나누어 계산되는 체질량 지수 (BMI)에 기초하여 결정된다. 따라서, BMI의 단위는 kg/㎡이며, 각 세대별 최소 사망률과 관련하여 BMI 범위를 계산하는 것이 가능하다. 과체중은 25 내지 30 kg/㎡ 범위의 BMI로 정의되며, 비만증은 30 kg/㎡ 초과의 BMI로 정의된다 (하기 표 참조).
Figure pct00001
BMI가 증가함에 따라, 다른 위험 인자와는 독립적인 다양한 원인으로 인한 사망 위험성이 증가한다. 비만증과 관련된 가장 보편적인 질환은 심혈관 질환 (특히 고혈압), 당뇨병 (비만증은 당뇨병의 발병을 악화시킴), 담낭 질환 (특히 암) 및 생식 질환이다. 비만증과 특정 병태 사이의 연관성의 정도는 다양하다. 가장 강력한 것 중 하나는 제2형 당뇨병과의 연관성이다. 과잉 체지방은 남성 당뇨병 사례의 64％ 및 여성 당뇨병 사례의 77％의 원인이 된다 ([Seidell, Semin Vasc Med, 5:3-14 (2005)]). 연구 결과, 적당한 체중 감소일지라도 관상동맥 심장 질환 발병 위험성의 유의한 감소에 상응할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
그러나, 지방 (지방 조직)과 관련하여 체질량 중 근육의 비율을 고려하지 않은 BMI 정의에는 문제가 있다. 이를 고려하여, 비만증은 또한 다음과 같은 체지방량을 기준으로 하여 정의될 수 있다: 남성의 경우 25％ 초과 및 여성의 경우 30％ 초과.
비만증은 또한 심혈관 질환의 발병 위험성을 상당히 증가시킨다. 관상동맥 부전, 아테롬성 질환 및 심부전은 비만증에 의해 유발된 심혈관 합병증의 선두에 있다. 전체 인구가 이상적인 체중을 갖는다면, 관상동맥 부전의 위험성은 25％ 감소하고, 심부전 및 뇌혈관 사고의 위험성은 35％ 감소할 것이다. 관상동맥 질환의 발병률은 30％ 과체중의 50세 미만의 대상체에서 2배가 된다. 당뇨병 환자는 수명이 30％ 단축된다. 45세 이후, 당뇨병을 가진 사람은 당뇨병을 갖지 않은 사람에 비해 유의한 심장 질환을 가질 가능성이 약 3배 이상이고, 졸중을 가질 가능성은 최대 5배이다. 이러한 연구 결과는 당뇨병과 관상동맥 심장 질환에 대한 위험 인자와 비만증의 예방에 기초한 이들 병태의 예방에 대한 통합적인 접근법의 잠재적 가치 사이의 상관 관계를 강조한다 ([Perry, I. J. et al., BMJ 310, 560-564 (1995)]).
또한, 당뇨병은 신장 질환, 안 질환 및 신경계 문제의 발병과 연관이 있다. 신장병증이라고도 불리는 신장 질환은 신장의 "여과 메카니즘"이 손상되고, 단백질이 소변으로 과량 누출되어 결국 신장이 작동하지 않게 되는 경우에 발생한다. 당뇨병은 또한 안구 후방에서의 망막 손상의 주요 원인이며, 백내장 및 녹내장의 위험성을 증가시킨다. 마지막으로, 당뇨병은 신경 손상, 특히 다리와 발에서의 신경 손상과 관련이 있으며, 이는 통증을 감지하는 능력을 방해하여 심각한 감염증의 원인이 된다. 종합하면, 당뇨 합병증은 전인류의 주요 사망 원인 중 하나이다.
첫번째 치료 방향은 환자에게 그의 식이 지방 함량을 감소시키고 그의 신체 활동을 증가시키라는 것과 같이 식이 및 생활 양식 충고를 제공하는 것이다. 그러나, 많은 환자들은 이것이 어렵다는 것을 알게 되고, 이러한 노력의 결과를 유지하기 위해 약물 요법의 도움을 추가로 필요로 한다.
대부분의 현재 시판되는 제품들은 효능의 부족 또는 허용될 수 없는 부작용 프로파일로 인해 비만증에 대한 치료제로서 성공적이지 않다. 지금까지 가장 성공적인 약물은 간접적으로 작용하는 5-히드록시트립타민 (5-HT) 아고니스트인 d-펜플루라민 (레덕스(Redux)TM)이지만, 환자의 최대 1/3에서 심장 판막 결함이 보고되어 1998년에 FDA에 의해 사용 중지되었다.
추가로, 하기하는 2가지 약물이 미국 및 유럽에서 출시되었다: 췌장 리파제의 억제에 의해 지방의 흡수를 방지하는 약물인 오를리스타트(Orlistat) (제니칼(Xenical)TM) 및 5-HT/노르아드레날린 재흡수 억제제인 시부트라민(Sibutramine) (리덕틸(Reductil)TM). 그러나, 이들 제품과 관련된 부작용이 이것들의 장기적인 유용성을 제한할 수 있다. 제니칼TM 처치는 일부 환자에서 위장 장애를 유발하는 것으로 보고된 반면, 시부트라민은 일부 환자에서 혈압 상승과 관련이 있었다.
세로토닌 (5-HT) 신경전달은 신체적 및 정신의학적 장애 둘 다에서 수많은 생리적 과정에 있어서 중요한 역할을 수행한다. 5-HT는 섭식 거동의 조절과 연관되어 있다. 5-HT는, 증진된 5-HT를 갖는 대상체가 먹는 것을 보다 일찍 중단하고 보다 적은 칼로리를 소비하도록 포만감을 유발하는 작용을 한다고 여겨진다. 5-HT2C 수용체에 대한 5-HT의 자극 작용은 d-펜플루라민의 섭식 제어와 항-비만증 효과에 있어서 중요한 역할을 수행하는 것으로 나타났다. 5-HT2C 수용체는 뇌에서 (특히, 변연 구조, 추체외로 경로, 시상 및 시상하부, 즉, PVN 및 DMH에서, 및 주로 맥락막 총에서) 고밀도로 발현되고 말초 조직에서는 저밀도로 발현되거나 존재하지 않기 때문에, 선택적인 5-HT2C 수용체 아고니스트는 보다 효과적이고 안전한 항-비만증 작용제일 수 있다. 또한, 5-HT2C 녹아웃 마우스는 과체중이고 인지 장애 및 발작 감수성을 동반한다.
5-HT2C 수용체는 강박 장애, 일부 형태의 우울증 및 간질에서 중요한 역할을 수행할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 아고니스트는 항-공황 특성, 및 성 기능장애의 치료에 유용한 특성을 가질 수 있다.
요약하면, 5-HT2C 수용체는 비만증 및 정신의학적 장애의 치료를 위한 수용체 표적이며, 음식물 섭취 및 체중을 안전하게 감소시키는 선택적인 5-HT2C 아고니스트가 필요하다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 염 및 제제는 선택적인 5-HT2C 수용체 아고니스트인 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (화합물 1)을 포함하며, 이는 특히 체중 관리, 예를 들어 체중 감소 및 체중 감소의 유지에 유용하다. 화합물 1은 PCT 특허 공보 WO 2003/086303에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
Figure pct00002
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 그의 관련 염, 거울상이성질체, 결정질 형태 및 중간체에 대한 다양한 합성 경로는 PCT 공개, WO 2005/019179, WO 2006/069363, WO 2007/120517, WO 2008/070111, WO 2009/111004, 및 미국 가출원 61/396,752에서 보고된 바 있으며, 상기 문헌 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀과 다른 작용제, 예컨대 (이에 한정되지 않음) 펜터민과의 조합물, 및 요법에 있어서의 이러한 조합물의 용도는 WO 2006/071740에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
하기하는 미국 가출원이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀과 관련이 있으며, 이들 문헌 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다: 61/402,578, 61/403,143, 61/402,580, 61/402,628, 61/403,149, 61/402,589, 61/402,611, 61/402,565, 61/403,185.
하기하는 출원이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀과 관련이 있으며, 이들 문헌은 본 출원과 출원일이 동일하며, 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다: 대리인 관리 번호 178.WO1, 미국 가출원 61/402,578 및 61/403,143을 우선권 주장하는 PCT 출원; 대리인 관리 번호 181.WO1, 미국 가출원 61/402,580을 우선권 주장하는 PCT 출원; 대리인 관리 번호 186.WO1, 미국 가출원 61/402,628 및 61/403,149를 우선권 주장하는 PCT 출원; 대리인 관리 번호 188.WO1, 미국 가출원 61/402,611을 우선권 주장하는 PCT 출원; 및 대리인 관리 번호 192.WO1, 미국 가출원 61/402,565 및 61/403,185를 우선권 주장하는 PCT 출원.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 (로르카세린 히드로클로라이드)는 5-HT2C 수용체의 아고니스트이며, 동물 모델 및 인간에서의 비만증 감소에서 효과를 나타낸다. 2009년 12월에 아레나 파마슈티칼스(Arena Pharmaceuticals)는 로르카세린에 대한 신약 승인신청서(New Drug Application) 또는 NDA를 FDA에 제출하였다. NDA 제출은, 총 8,576명의 환자에 이르는 18회의 임상 시험을 포함하는 로르카세린의 임상 개발 프로그램으로부터의 대규모 데이터 패키지를 기초로 한다. 중추적인 제3상 임상 시험 프로그램은 최대 2년 동안 처치된 거의 7,200명의 환자를 평가하였고, 그 결과 로르카세린은 우수한 내약성과 함께 유의한 체중 감소를 일관되게 유발하는 것으로 나타났다. 환자의 약 2/3는 5％ 이상의 체중 감소를 달성하였고, 1/3을 넘는 환자는 10％ 이상의 체중 감소를 달성하였다. 평균적으로, 환자는 17 내지 18 파운드 또는 체중의 약 8％를 감량하였다. 체성분, 지질, 심혈관 위험 인자 및 혈당 파라미터를 포함하는 2차 평가지표도 위약군에 비해 개선되었다. 추가로, 심박수 및 혈압은 감소하였다. 로르카세린은 심장 판막 질환의 위험성을 증가시키지 않았다. 로르카세린은 삶의 질을 개선시켰으며, 우울증 또는 자살 사고에 대한 신호도 없었다. 위약군에서의 비율을 5％ 초과하는 유일한 유해 사건은 일반적으로 경증 또는 중등도의 일시적인 두통이었다. 정상 BMI 25를 기준으로, 첫번째 제3상 시험의 환자들에서는 그들의 초과 체중의 약 1/3이 감소하였다. 평균 체중 감소량은 35 파운드 또는 두번째 제3상 시험 환자의 상위 사분위수에 대한 체중의 16％이었다.
제3상 임상 시험 및 로르카세린의 판매를 위해 속방형 필름 코팅된 10-mg 정제가 개발되었으나, 경구 사용을 위한 대안 제제가 여전히 필요하다. 이것들은 신속하게 붕해 또는 용해되는 투여 형태를 포함하며, 또한 신속 용해성, 신속 또는 급속 용융성, 및 급속 붕해성 투여 형태라고도 공지되어 있다. 신속하게 붕해 또는 용해되는 투여 형태는 정제를 팽윤시킬 필요가 없고 물의 동시 투여가 필요없다. 이러한 투여 형태는 씹지 않고도 환자의 타액에서 신속하게 용해 또는 붕해된다. 이것들의 투여 용이성으로 인해, 이러한 조성물은 최근에 위 우회 수술을 받은 적이 있는 환자 및 평균 1일 환제 부담량이 높은 환자의 특정 요구에 특히 유용하다. 신속하게 붕해 또는 용해되는 투여 형태는 또한 소아, 노인, 및 연하곤란 환자가 사용하는데 특히 적합하다.
5-HT2C 수용체와 관련된 장애의 치료에 유용한 화합물에 대한 수요 증가로 비추어 볼 때, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀은 중요한 신규 화합물로 부상했다. 따라서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 신규 제제가 요구된다. 본원에 기재된 염 및 방법은 이러한 요구 및 다른 요구가 충족되도록 돕는다.
발명의 요약
생물약제학 분류 시스템 (Biopharmaceutics Classification System, BCS)은 약물을 약물 물질의 용해도 및 투과성 특징과 함께 투여 형태의 용해성에 따라 분류하는 방법을 권장한다. BCS에 따라, 약물 물질은 최고 강도의 용량이 pH 범위 1 내지 7.5의 물 250 mL 미만 중에 가용성인 경우에 매우 가용성인 것으로 고려된다.
연역적으로, 특정 약물의 염이 고체이고 안정적이며 쉽게 단리가능하다는 것을 신뢰성있게 예측하기는 어렵다. 더욱이, 이러한 염의 용해도 특징은 정확하게 예측될 수 없고, 대신에 경험적으로 결정되어야 한다. 본 발명의 염의 제조 과정 동안, 제약 산업에서 통상 사용되는 많은 반대이온 (예를 들어, 문헌 [Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)] 참조)을 조사하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 아세테이트, DL-락테이트, 아스코르베이트, D-글루코네이트, 베실레이트, 납실레이트, 토실레이트, 이세티오네이트, 디클로로아세테이트, 벤조에이트, 에실레이트, 겐티세이트, 히푸레이트, 락토비오네이트, 크시나포에이트 및 세바케이트 염을 제조하였으나, 이것들 모두에서 결정화는 실패했다. 반대로, 본 발명의 염은 제조시에 결정질이면서 고도로 가용성인 것으로 밝혀진 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 염이었고, 이와 같은 특징에 관한 BCS 기준을 훨씬 뛰어넘는 것이었다. 이들 염은 높은 용해도로 인해 특히 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 급속-용해성 투여 형태 제조에 유용하다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (화합물 1)의 특정 염 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (화합물 1)의 특정 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 비술페이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미술페이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 메실레이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 니트레이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 세스퀴-옥살레이트 염-공결정(cocrystal), (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 아디페이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말로네이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미말로네이트 염, 및 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글리콜레이트 염으로부터 선택된 염, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 염 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 체중 관리용 투여 형태의 제조에 적합한 벌크(bulk) 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 염 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 체중 관리용 투여 형태의 제조에 적합한 벌크 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 치료 유효량의 염 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물을 포함하는, 신속-용해성(fast-dissolve)인 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료 유효량의 본 발명의 염을 포함하는 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 염, 제약 조성물, 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 체중 관리용 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 요법으로서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
도 1: 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III의 PXRD.
도 2: 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III의 DSC.
도 3: 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III의 TGA.
도 4: 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III의 DMS.
도 5: 화합물 1 비술페이트 염, 형태 I의 PXRD.
도 6: 화합물 1 비술페이트 염, 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 7: 화합물 1 비술페이트 염, 형태 I의 DMS.
도 8: 화합물 1 헤미술페이트 염 수화물, 형태 I의 PXRD.
도 9: 화합물 1 헤미술페이트 염 수화물, 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 10: 화합물 1 헤미술페이트 염 수화물, 형태 I의 TGA.
도 11: 화합물 1 헤미술페이트 염 수화물, 형태 I의 DMS.
도 12: 화합물 1 메실레이트 염, 형태 I의 PXRD.
도 13: 화합물 1 메실레이트 염, 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 14: 화합물 1 메실레이트 염, 형태 I의 DMS.
도 15: 화합물 1 히드로브로마이드 염 반수화물, 형태 I의 PXRD.
도 16: 화합물 1 히드로브로마이드 염 반수화물, 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 17: 화합물 1 히드로브로마이드 염 반수화물, 형태 I의 DMS.
도 18: 화합물 1 니트레이트 염, 형태 I의 PXRD.
도 19: 화합물 1 니트레이트 염, 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 20: 화합물 1 니트레이트 염, 형태 I의 DMS.
도 21: 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정, 형태 I의 PXRD.
도 22: 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정, 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 23: 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정, 형태 I의 DMS.
도 24: 화합물 1 아디페이트 염, 형태 I의 PXRD.
도 25: 화합물 1 아디페이트 염, 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 26: 화합물 1 아디페이트 염, 형태 I의 DMS.
도 27: 화합물 1 말로네이트 염, 형태 I의 PXRD.
도 28: 화합물 1 말로네이트 염, 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 29: 화합물 1 말로네이트 염, 형태 I의 DMS.
도 30: 화합물 1 헤미말로네이트 염, 형태 I의 PXRD.
도 31: 화합물 1 헤미말로네이트 염, 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 32: 화합물 1 글리콜레이트 염, 형태 I의 PXRD.
도 33: 화합물 1 글리콜레이트 염, 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 34: 화합물 1 글리콜레이트 염, 형태 I의 DMS.
상세한 설명
명확성을 위해 별개의 실시양태의 문맥으로 기재된 본 발명의 특정 특징이 단일 실시양태로 조합되어 제공될 수도 있음을 알아야 한다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태의 문맥으로 기재된 본 발명의 다양한 특징이 또한 별개로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수도 있다.
정의
명확성 및 일관성을 위해, 하기의 정의들이 본 특허 문서 전체에 사용될 것이다.
용어 "아고니스트"는 수용체, 예컨대 5-HT2C 세로토닌 수용체와 상호작용하여 이것을 활성화시키고, 상기 수용체의 생리적 또는 약리적 반응을 개시하게 하는 모이어티(moiety)를 지칭한다.
용어 "개체"는 인간 및 비-인간 포유동물 둘 다를 지칭한다. 비-인간 포유동물은 설치류, 예컨대 마우스 및 래트 등, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 및 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이 및 유인원 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "제약 조성물"은 화합물 1 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 1종 이상의 활성 성분을 포함하여, 포유동물 (예를 들어, 인간 (이에 한정되지 않음))에서 명시된 효능을 갖는지에 대한 조사가 적용될 수 있는 조성물을 지칭한다. 당업자는 활성 성분이 당업자의 필요에 맞춰 원하는 효능을 가질 것인지의 여부를 결정하는데 적절한 기술을 이해하고 알 것이다.
용어 "치료 유효량"은 활성 화합물 또는 제약 작용제가 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 연구가, 수의사, 의사 또는 다른 임상의 또는 간병인, 또는 개체에 의해 관찰되고 있는, 다음 중 하나 이상을 포함하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 양을 지칭한다:
(1) 질환의 예방, 예를 들어 질환, 병태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 해당 질환의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내지는 않는 개체에서 상기 질환, 병태 또는 장애의 예방,
(2) 질환의 억제, 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체에서 상기 질환, 병태 또는 장애의 억제 (즉, 상기 병리 및/또는 징후의 추가 진행의 정지), 및
(3) 질환의 호전, 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체에서 상기 질환, 병태 또는 장애의 호전 (즉, 상기 병리 및/또는 징후의 역전).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 다음 중 하나 이상을 지칭한다:
(1) 질환의 예방, 예를 들어 질환, 병태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 해당 질환의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내지는 않는 개체에서 상기 질환, 병태 또는 장애의 예방,
(2) 질환의 억제, 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체에서 상기 질환, 병태 또는 장애의 억제 (즉, 상기 병리 및/또는 징후의 추가 진행의 정지), 및
(3) 질환의 호전, 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체에서 상기 질환, 병태 또는 장애의 호전 (즉, 상기 병리 및/또는 징후의 역전).
개체에 치료가 필요한지의 여부, 즉 개체 또는 동물이 그러한 치료를 필요로 하는지 또는 그러한 치료로 인해 이로울지의 여부는 간병인 (예를 들어, 인간의 경우에는 간호 전문인, 의사, 의사 보조인, 간호사 등; 비-인간 포유동물을 비롯한 동물의 경우에는 수의사)이 판단한다. 이러한 판단은 간병인의 전문지식 범위 내에 들지만 개체 또는 동물이 화합물 1 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 의해 치료될 수 있는 질환, 병태 또는 장애로 인해 아프거나 아플 것인지의 지식을 포함하는 다양한 인자를 기초로 하여 이루어진다. 따라서, 화합물 1 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물이 보호 또는 예방 방식으로 사용될 수도 있고, 또는 화합물 1 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물이 질환, 병태 또는 장애를 경감, 억제 또는 호전시키는데 사용될 수도 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "체중 관리"는 체중 조절을 지칭하고, 본 발명의 내용에서는 체중 감소 및 체중 감소의 유지 (본원에서는 체중 유지라고 불리기도 함)와 관련이 있다. 체중 관리는 체중 조절 뿐만이 아니라 체중과 관련이 있는 파라미터, 예를 들어 BMI, 체지방률(％) 및 허리 둘레를 조절하는 것을 포함한다. 예를 들어, 과체중 또는 비만인 개체의 있어서의 체중 관리는 체중을 더 건강한 범위 내에 유지하고자 하는 목적으로 체중을 감소시키는 것을 의미할 수 있다. 또한, 예를 들어, 과체중 또는 비만인 개체의 있어서의 체중 관리는 체중 감소를 동반하거나 체중 감소 없는 체지방 또는 허리 둘레의 감소를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "체중 감소의 유지" 또는 "체중 유지"는 체중 감소 후에 체중 증가를 예방, 감소 또는 조절하는 것을 지칭한다. 체중 감소 후에 종종 체중 증가가 있다는 것은 널리 공지되어 있다. 체중 감소는 예를 들어 다이어트, 운동, 질병, 약물 처치, 수술 또는 이러한 방법의 임의의 조합으로 인해 발생할 수 있지만, 체중이 감소된 개체에서는 종종 감소된 체중의 일부 또는 전부가 다시 증가될 것이다. 따라서, 체중이 감소된 개체에서의 체중 유지는 체중 감소 후의 체중 증가 예방, 체중 감소 후의 체중 증가량 감소, 체중 감소 후의 체중 증가 조절, 또는 체중 감소 후의 체중 증가 속도 저하를 포함할 수 있다.
본 발명의 염
본 발명은 특히 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 안정적이고 쉽게 단리가능한 고체 염 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 본 발명의 염의 결정질 형태의 고체 상태 특성을 하기 요약한다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 비술페이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미술페이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 메실레이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 니트레이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 세스퀴-옥살레이트 염-공결정, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 아디페이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말로네이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미말로네이트 염, 및 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글리콜레이트 염으로부터 선택된 염, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 비술페이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 메실레이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 니트레이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 세스퀴-옥살레이트 염-공결정, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 아디페이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말로네이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미말로네이트 염, 및 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글리콜레이트 염으로부터 선택된 염, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 비술페이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미술페이트 염 수화물, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 메실레이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드 염 반수화물, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 니트레이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 세스퀴-옥살레이트 염-공결정, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 아디페이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말로네이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미말로네이트 염, 및 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글리콜레이트 염으로부터 선택된 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미술페이트 염 수화물, 및 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드 염 반수화물로부터 선택된 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 비술페이트 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미술페이트 염 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 메실레이트 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드 염 반수화물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 니트레이트 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 세스퀴-옥살레이트 염-공결정에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 아디페이트 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말로네이트 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미말로네이트 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글리콜레이트 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 염 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 염을 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 체중 관리용 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 요법으로서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 감소 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 감소의 유지 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 음식물 소비의 감소 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식사-관련 포만감의 증가 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식전 공복감의 감소 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식사 중 음식물 섭취의 감소 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 저칼로리 다이어트를 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 저칼로리 다이어트 및 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 1종 이상의 체중 관련 동반이환(co-morbid) 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 25 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 방법에서 펜터민과 조합하여 사용하기 위한, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 요법으로서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 체중 관리 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 체중 감소 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 체중 감소의 유지 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 음식물 소비의 감소 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 식사-관련 포만감의 증가 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 식전 공복감의 감소 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 식사 중 음식물 섭취의 감소 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 저칼로리 다이어트를 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 저칼로리 다이어트 및 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 25 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 염 및 제약 조성물은 체중 관리 방법에서 펜터민과 조합하여 사용된다.
결정질 염
다형성은 결정 격자에서 분자의 배열 및/또는 형태가 상이한 둘 이상의 결정질 상으로 존재하는 물질의 능력이다. 다형체는 액체 상태 또는 기체 상태에서는 동일한 특성을 나타내지만, 고체 상태에서는 상이하게 거동할 수 있다.
단일-성분 다형체 이외에도, 약물은 또한 염 및 다른 다성분 결정질 상으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매화물 및 수화물은 API 호스트, 및 게스트로서 각각 용매 또는 물 분자를 함유할 수 있다. 유사하게, 게스트 화합물이 실온에서 고체인 경우, 생성된 형태는 종종 공결정이라고 불린다. 염, 용매화물, 수화물 및 공결정은 또한 다형성을 나타낼 수 있다. 동일한 API 호스트를 공유하지만 게스트에 대해서는 상이한 결정질 상은, 서로의 유사다형체라고 지칭될 수 있다.
용매화물은 분명한 결정 격자 내에 결정화 용매 분자를 함유한다. 결정화 용매가 물인 용매화물은 수화물이라 불린다. 물은 대기의 구성성분이기 때문에, 약물의 수화물은 다소 쉽게 형성될 수 있다.
최근, 245종의 화합물의 다형체 스크리닝의 결과를 공개하였는데, 이것들 중 약 90％가 다수의 고체 형태를 나타내는 것을 밝혀냈다. 전반적으로, 화합물의 대략 절반은 다형성이었으며, 이것들은 종종 1종 내지 3종의 형태를 가졌다. 화합물 중 약 1/3은 수화물을 형성하였고, 약 1/3은 용매화물을 형성하였다. 64종의 화합물의 공결정 스크리닝 데이터는 60％가 수화물 또는 용매화물 이외에도 공결정을 형성하는 것을 나타냈다 ([G. P. Stahly, Crystal Growth ＆ Design (2007), 7(6), 1007-1026]).
본 발명은 특히 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 및 그의 수화물 및 용매화물의 결정질 염에 관한 것이다. 본 발명의 염의 결정질 형태는, 예를 들어 시차 주사 열량측정 (DSC), X-선 분말 회절 (PXRD) 및 다른 고체 상태 방법에 관한 고유의 고체 상태 특징에 의해 확인될 수 있다. 본 발명의 결정질 염의 물 또는 용매 함량에 관한 추가의 특징은, 예를 들어 열중량 분석 (TGA), DSC 등의 방법 중 임의의 것에 의해 결정될 수 있다. DSC의 경우, 관찰된 온도는 샘플 순도, 온도 변화율 및 또한 샘플 제조 기술 및 사용된 특정 기기에 따라 달라진다는 것이 공지되어 있다. 따라서, DSC 열분석도에 관해 본원에서 보고된 값은 약 ±6℃만큼 변동될 수 있다. 또한, DSC 열분석도에 관해 본원에서 보고된 값은 1 그램 당 약 ±20 줄(joule)만큼 변동될 수 있다. PXRD의 경우, 피크의 상대 강도는 샘플 제조 기술, 샘플 탑재 절차 및 사용된 특정 기기에 따라 변동될 수 있다. 추가로, 기기 편차 및 기타 인자가 종종 2θ 값에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 회절 패턴의 피크 할당이 약 ±0.2°2θ만큼 변동될 수 있다. 또한, 보고된 피크의 상대 강도 또한 변동될 수 있다. TGA의 경우, 본원에서 보고된 특성은 약 ±5℃만큼 변동될 수 있다. 또한, 본원에서 보고된 TGA 특성은, 예를 들어 샘플 편차에 의해 약 ±2％ 중량 변화율만큼 변동될 수도 있다. 결정질 염의 흡습성에 관한 추가의 특징은, 예를 들어 동적 수분 수착 (DMS, dynamic moisture sorption)에 의해 측정될 수 있다. 본원에서 보고된 DMS 특성은 약 ±5％ 상대 습도만큼 변동될 수 있다. 또한, 본원에서 보고된 DMS 특성은 약 ±5％ 중량 변화율만큼 변동될 수도 있다. 수분 활성도 계측에 의한 조해성 상대 습도(deliquescence relative humidity) (DRH) 측정치는, 샘플 품질 및 양에 감수성이 있다. 본원에서 보고된 DRH 측정치는 약 ±5％ RH만큼 변동될 수 있다.
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 , 형태 III
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물의 형태 III의 물리적 특성은 하기 표 1에서 요약된다.
Figure pct00003
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III은 3.7％ 중량 감소로 계산된 탈수 특성을 나타내고, 이는 반수화물에 대한 3.7％의 이론적인 중량 감소와 일치한다. DSC에 의한 분석은, 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III이 약 95℃에서의 탈수 사건 및 약 200℃ 내지 201℃에서의 용융/분해 흡열을 나타내는 TGA 결과를 추가로 확인시켜 준다.
DVS 데이터는, 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III이 25℃에서 90％ RH 고정조건(hold)까지는 0.5 wt％ 미만의 물을 흡착하여 실질적으로 비-흡습성임을 나타내고, XRPD 패턴은 DVS 주기 후에 상기 염의 결정질 형태가 변하지 않음을 보여주었다.
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크는 하기 표 2에서 제시된다.
Figure pct00004
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물의 형태 III은 실시예 11에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물 1 비술페이트 염
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 비술페이트 염, 형태 I (화합물 1 비술페이트 염, 형태 I)에 관한 것이다. 화합물 1 비술페이트 염, 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 3에서 요약된다.
Figure pct00005
화합물 1 비술페이트 염의 형태 I의 DSC는 용융 개시 온도 162℃ 및 융합 엔탈피 92 J/g을 나타냈다. TGA에서, 샘플은 용융 직전에 중량을 약간 손실하였고 용융 동안 및 용융 이후에 계속 중량을 손실하였다.
화합물 1 비술페이트 염의 형태 I의 동적 수분 수착 (DMS) 분석 및 조해성 평가는 70％ RH 이하의 상대 습도에서는 유의한 양의 물이 흡수되지 않음을 나타냈다. 그러나, 상기 샘플은 90％ RH 고정조건에서는 유의한 물을 흡수하였고, 이는 조해성이 70％ 내지 90％ RH 사이의 상대 습도에서 발생할 것임을 나타낸다. 도 7에 나타낸 이력현상(hysteresis)은 탈착 동안의 외피 크러스트 형성을 나타내고, 이는 탈착 주기 동안 샘플로부터의 물 확산을 제한한다. 이러한 현상은 조해성 화합물에 있어서 특이한 것이 아니다.
화합물 1 비술페이트 염의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크를 하기 표 4에 나타낸다.
Figure pct00006
본 발명의 한 측면은 약 5.27°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 비술페이트 염에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 18.05°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 5.27° 및 약 18.05°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 5.27° 및 약 18.71°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 5.27°, 약 18.05° 및 약 18.71°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 5.27°, 약 18.05°, 약 18.71°, 약 11.93°, 약 26.28°, 약 23.21° 및 약 28.00°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 5.27°, 약 18.05°, 약 18.71°, 약 11.93°, 약 26.28°, 약 23.21°, 약 28.00°, 약 20.92°, 약 24.66° 및 약 31.02°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 4에 나열된 1개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 비술페이트 염에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ±0.2°2θ만큼 변동될 수 있으며, 또한 보고된 피크의 상대 강도가 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 비술페이트 염은 약 145℃ 내지 약 175℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 비술페이트 염은 약 162℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 비술페이트 염은 관련 열 유동량 약 92 줄/그램을 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 비술페이트 염은 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 TGA 특성이 약 ±5℃ 및 약 ±2％ 중량 변화율만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 비술페이트 염은 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 DSC 특성이 약 ±6℃ 및 약 ±20 줄/그램만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 비술페이트 염은 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 DMS 특성이 약 ±5％ 상대 습도 및 약 ±5％ 중량 변화율만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
화합물 1 비술페이트 염의 형태 I은 결정질 다형체 제조와 관련하여 당업계에 공지된 임의의 적합한 절차에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 비술페이트 염의 형태 I은 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 비술페이트 염의 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 화합물 1 비술페이트 염을 가열하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 비술페이트 염의 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 비술페이트 염을 재결정화하여 제조될 수 있다.
화합물 1 헤미술페이트 염 수화물
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미술페이트 염 수화물, 형태 I (화합물 1 헤미술페이트 염 수화물, 형태 I)에 관한 것이다. 화합물 1 헤미술페이트 염 수화물, 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 5에서 요약된다.
Figure pct00007
화합물 1 헤미술페이트 염 수화물의 형태 I은 탈수 개시 온도 50℃ 미만의 수화된 결정질 물질이었다. 2개의 독립적 샘플의 경우에 TGA에 의한 중량 감소는 2.9％ 내지 3.3％ 범위였고, 후자는 화합물 1의 반수화물에 대한 값과 가까웠다.
화합물 1 헤미술페이트 염 수화물의 형태 I은 DMS로 측정할 때 80％ RH까지는 약간 흡습성이었다 (80％ RH 고정조건까지는 약 2％ 물). DMS는 또한 상기 화합물이 90％ RH 고정조건에서는 유의하게 더 많은 물을 흡수하는 것을 나타냈고, 이는 상기 화합물이 80％％ 내지 90％ RH에서 조해성을 갖는다는 것을 나타낸다. 물 중에서 과량의 고체로 포화된 샘플의 수분 활성도 측정으로 결정할 때, 이것은 25℃의 83％ RH에서 측정된 DRH 값과 일치하였다.
화합물 1 헤미술페이트 염 수화물의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크를 하기 표 6에 나타낸다.
Figure pct00008
본 발명의 한 측면은 약 17.10°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 헤미술페이트 염 수화물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 20.83°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 17.10° 및 약 20.83°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 17.10° 및 약 23.43°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 17.10°, 약 20.83° 및 약 23.43°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 17.10°, 약 20.83°, 약 23.43°, 약 22.26°, 약 13.66°, 약 19.84° 및 약 5.64°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 17.10°, 약 20.83°, 약 23.43°, 약 22.26°, 약 13.66°, 약 19.84°, 약 5.64°, 약 15.20°, 약 24.50° 및 약 18.44°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 6에 나열된 1개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 헤미술페이트 염 수화물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ±0.2°2θ만큼 변동될 수 있으며, 또한 보고된 피크의 상대 강도가 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 염 수화물은 약 60℃ 내지 약 90℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 헤미술페이트 염 수화물은 약 79℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 헤미술페이트 염 수화물은 관련 열 유동량 약 66 줄/그램을 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 헤미술페이트 염 수화물은 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 DSC 특성이 약 ±6℃ 및 약 ±20 줄/그램만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 헤미술페이트 염 수화물은 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 TGA 특성이 약 ±5℃ 및 약 ±2％ 중량 변화율만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 헤미술페이트 염 수화물은 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 TGA 특성이 약 ±5℃ 및 약 ±2％ 중량 변화율만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 헤미술페이트 염 수화물은 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 DMS 특성이 약 ±5％ 상대 습도 및 약 ±5％ 중량 변화율만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
화합물 1 헤미술페이트 염 수화물의 형태 I은 결정질 다형체 제조와 관련하여 당업계에 공지된 임의의 적합한 절차에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 헤미술페이트 염 수화물의 형태 I은 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 헤미술페이트 염 수화물의 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 헤미술페이트 염을 슬러리화하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 헤미술페이트 염 수화물의 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 헤미술페이트 염을 재결정화하여 제조될 수 있다.
화합물 1 메실레이트 염
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 메실레이트 염, 형태 I (화합물 1 메실레이트 염, 형태 I)에 관한 것이다. 화합물 1 메실레이트 염, 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 7에서 요약된다.
Figure pct00009
화합물 1 메실레이트 염, 형태 I은 약 178℃의 용융 개시점을 가졌다. 이는 TGA로 측정할 때 소량의 잔류 용매를 보유한다고 여겨지며, 용융 개시 직전에 약 0.12％ 중량이 감소하였다.
화합물 1 메실레이트 염, 형태 I은 25℃에서 최대 85％ RH까지는 비-흡습성이었고, 0.25％ 미만의 중량 증가를 나타냈다. 그러나, 95％ RH에서는 약 3.2％ 중량이 증가하는 것으로 나타났다. 물 중에서 과량의 고체로 포화된 샘플의 수분 활성도 측정으로 결정할 때, 이것은 25℃의 93.8％ RH에서 측정된 DRH 값과 일치하였다.
화합물 1 메실레이트 염의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크를 하기 표 8에 나타낸다.
Figure pct00010
본 발명의 한 측면은 약 12.95°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 메실레이트 염에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 21.22°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 12.95° 및 약 21.22°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 12.95° 및 약 6.51°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 12.95°, 약 21.22° 및 약 6.51°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 12.95°, 약 21.22°, 약 6.51°, 약 16.44°, 약 32.57°, 약 21.71° 및 약 25.96°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 12.95°, 약 21.22°, 약 6.51°, 약 16.44°, 약 32.57°, 약 21.71°, 약 25.96°, 약 21.93°, 약 20.19° 및 약 20.31°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 8에 나열된 1개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 메실레이트 염에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ±0.2°2θ만큼 변동될 수 있으며, 또한 보고된 피크의 상대 강도가 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 염은 약 160℃ 내지 약 190℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 염은 약 178℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 염은 관련 열 유동량 약 116 줄/그램을 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 염은 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 TGA 특성이 약 ±5℃ 및 약 ±2％ 중량 변화율만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 염은 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 DSC 특성이 약 ±6℃ 및 약 ±20 줄/그램만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 염은 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 DMS 특성이 약 ±5％ 상대 습도 및 약 ±5％ 중량 변화율만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
화합물 1 메실레이트 염의 형태 I은 결정질 다형체 제조와 관련하여 당업계에 공지된 임의의 적합한 절차에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 염의 형태 I은 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 염의 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 메실레이트 염을 슬러리화하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 염은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 메실레이트 염을 재결정화하여 제조될 수 있다.
화합물 1 히드로브로마이드 염 반수화물
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드 염 반수화물, 형태 I (화합물 1 히드로브로마이드 염 반수화물, 형태 I)에 관한 것이다. 화합물 1 히드로브로마이드 염 반수화물, 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 9에서 요약된다.
Figure pct00011
화합물 1 히드로브로마이드 염, 형태 I은 TGA로 측정할 때 약 72.5℃의 탈수 개시점을 갖는 반수화물이었다. DSC 탈수 흡열의 종료가 인지될 때까지 TGA 통합을 수행하였을 때, 물 함량은 반수화물에 대한 이론적 값 (3.15％)보다 더 낮았다. 0.5 몰의 물과 등가의 중량 감소를 달성하기 위해서는 약 175℃ 정도의 통합 상한이 필요하였다. 칼 피셔(Karl Fischer) 적정을 이용하여 물 함량이 3.18 ±0.04％임을 확인하였다.
형태 I은 25℃에서 90％ RH 고정조건까지는 비-흡습성이었고, 약 0.3％ 중량 증가를 나타냈다. 수분 활성도 계측으로 분석할 때, 과량의 고체로 포화된 수용액은 25℃에서 98％ RH의 매우 높은 DRH를 나타냈다.
화합물 1 히드로브로마이드 염 반수화물의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크를 하기 표 10에 나타낸다.
Figure pct00012
본 발명의 한 측면은 약 19.77°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 히드로브로마이드 염 반수화물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 23.82°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 19.77° 및 약 23.82°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 19.77° 및 약 22.54°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 19.77°, 약 23.82° 및 약 22.54°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 19.77°, 약 23.82°, 약 22.54°, 약 22.87°, 약 23.09°, 약 20.14° 및 약 10.06°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 19.77°, 약 23.82°, 약 22.54°, 약 22.87°, 약 23.09°, 약 20.14°, 약 10.06°, 약 27.26°, 약 25.54° 및 약 20.31°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 10에 나열된 1개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 히드로브로마이드 염 반수화물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 실질적으로 도 15에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ±0.2°2θ만큼 변동될 수 있으며, 또한 보고된 피크의 상대 강도가 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로브로마이드 염 반수화물은 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 TGA 특성이 약 ±5℃ 및 약 ±2％ 중량 변화율만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로브로마이드 염 반수화물은 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 DSC 특성이 약 ±6℃ 및 약 ±20 줄/그램만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로브로마이드 염 반수화물은 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 DMS 특성이 약 ±5％ 상대 습도 및 약 ±5％ 중량 변화율만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
화합물 1 히드로브로마이드 염 반수화물의 형태 I은 결정질 다형체 제조와 관련하여 당업계에 공지된 임의의 적합한 절차에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로브로마이드 염 반수화물의 형태 I은 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로브로마이드 염 반수화물의 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 히드로브로마이드 염 반수화물을 슬러리화하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로브로마이드 염 반수화물 염은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 히드로브로마이드 염 반수화물 염을 재결정화하여 제조될 수 있다.
화합물 1 니트레이트 염
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 니트레이트 염, 형태 I (화합물 1 니트레이트 염, 형태 I)에 관한 것이다. 화합물 1 니트레이트 염, 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 11에서 요약된다.
Figure pct00013
화합물 1 니트레이트 염의 형태 I은 약 124℃의 용융 개시점을 갖는 무수 물질이었다. 표제 염은 DMS 분석으로 측정할 때 25℃에서 90％ RH 고정조건까지는 아주 약간 흡습성이었고, 약 1％ 중량 증가를 나타냈다. 과량의 고체로 포화된 용액은 수분 활성도 측으로 결정할 때 DRH가 25℃에서 99％ RH였다.
화합물 1 니트레이트 염의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크를 하기 표 12에 나타낸다.
Figure pct00014
본 발명의 한 측면은 약 5.75°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 니트레이트 염에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 10.28°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 5.75° 및 약 10.28°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 5.75° 및 약 13.10°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 5.75°, 약 10.28° 및 약 13.10°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 5.75°, 약 10.28°, 약 13.10°, 약 13.99°, 약 16.19°, 약 19.02° 및 약 19.88°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 5.75°, 약 10.28°, 약 13.10°, 약 13.99°, 약 16.19°, 약 19.02°, 약 19.88°, 약 20.62°, 약 22.27° 및 약 24.43°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 12에 나열된 1개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 니트레이트 염에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ±0.2°2θ만큼 변동될 수 있으며, 또한 보고된 피크의 상대 강도가 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 니트레이트 염은 약 110℃ 내지 약 140℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 니트레이트 염은 약 120℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 니트레이트 염은 관련 열 유동량 약 60 줄/그램을 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 니트레이트 염은 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 TGA 특성이 약 ±5℃ 및 약 ±2％ 중량 변화율만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 니트레이트 염은 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 DSC 특성이 약 ±6℃ 및 약 ±20 줄/그램만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 니트레이트 염은 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 DMS 특성이 약 ±5％ 상대 습도 및 약 ±5％ 중량 변화율만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
화합물 1 니트레이트 염의 형태 I은 결정질 다형체 제조와 관련하여 당업계에 공지된 임의의 적합한 절차에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 니트레이트 염의 형태 I은 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 니트레이트 염의 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 니트레이트 염을 슬러리화하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 니트레이트 염의 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 니트레이트 염을 재결정화하여 제조될 수 있다.
화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 세스퀴-옥살레이트 염-공결정, 형태 I (화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정, 형태 I)에 관한 것이다. 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정, 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 13에서 요약된다.
Figure pct00015
화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염의 형태 I은 DSC로 측정할 때 명백한 용융, 그 직후의 재결정화, 그 직후의 용융을 나타냈다. 초기 흡열은 105℃의 개시점을 가지며, 제2 흡열은 111℃의 용융 개시점을 갖는다. 표제 염은 25℃에서 90％ RH 고정조건까지는 약간 흡습성이었고, 약 1.4％ 중량 증가를 나타냈다.
화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크를 하기 표 14에 나타낸다.
Figure pct00016
본 발명의 한 측면은 약 13.52°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 23.50°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 13.52° 및 약 23.50°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 13.52° 및 약 13.31°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 13.52°, 약 23.50° 및 약 13.31°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 13.52°, 약 23.50°, 약 13.31°, 약 19.38°, 약 20.06°, 약 8.09° 및 약 27.24°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 13.52°, 약 23.50°, 약 13.31°, 약 19.38°, 약 20.06°, 약 8.09°, 약 27.24°, 약 23.23°, 약 20.23° 및 약 16.77°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 14에 나열된 1개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 실질적으로 도 21에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ±0.2°2θ만큼 변동될 수 있으며, 또한 보고된 피크의 상대 강도가 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정은 약 90℃ 내지 약 120℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정은 약 105℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정은 약 95℃ 내지 약 125℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정은 약 111℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정은 약 90℃ 내지 약 120℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열 및 약 95℃ 내지 약 125℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정은 약 105℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열 및 약 111℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정은 관련 열 유동량 약 89 줄/그램을 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정은 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 TGA 특성이 약 ±5℃ 및 약 ±2％ 중량 변화율만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정은 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 DSC 특성이 약 ±6℃ 및 약 ±20 줄/그램만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정은 실질적으로 도 23에 나타낸 바와 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 DMS 특성이 약 ±5％ 상대 습도 및 약 ±5％ 중량 변화율만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정의 형태 I은 결정질 다형체 제조와 관련하여 당업계에 공지된 임의의 적합한 절차에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정의 형태 I은 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정의 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정을 슬러리화하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정의 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 세스퀴-옥살레이트 염-공결정을 재결정화하여 제조될 수 있다.
화합물 1 아디페이트 염
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 아디페이트 염, 형태 I (화합물 1 아디페이트 염, 형태 I)에 관한 것이다. 화합물 1 아디페이트 염, 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 15에서 요약된다.
Figure pct00017
화합물 1 아디페이트 염, 형태 I의 DSC 및 TGA 분석은, 이것이 다중 흡열 사건을 갖는 무수 염임을 나타낸다. 더 크고 더 가깝게 이격된 흡열은 샘플에 따라 약 104℃ 및 107℃의 개시 온도를 가졌다. 상기 염은 70％ RH 이상에서 흡습성이었고, 25℃에서 90％ RH 고정조건까지 10.87％ 중량 증가를 나타냈다.
화합물 1 아디페이트 염의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크를 하기 표 16에 나타낸다.
Figure pct00018
본 발명의 한 측면은 약 13.63°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 아디페이트 염에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 23.60°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 13.63° 및 약 23.60°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 13.63° 및 약 19.49°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 13.63°, 약 23.60° 및 약 19.49°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 13.63°, 약 23.60°, 약 19.49°, 약 19.13°, 약 13.39°, 약 27.36° 및 약 20.14°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 13.63°, 약 23.60°, 약 19.49°, 약 19.13°, 약 13.39°, 약 27.36°, 약 20.14°, 약 26.70°, 약 8.20° 및 약 24.57°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 16에 나열된 1개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 아디페이트 염에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 실질적으로 도 24에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ±0.2°2θ만큼 변동될 수 있으며, 또한 보고된 피크의 상대 강도가 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 아디페이트 염은 약 90℃ 내지 약 120℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 아디페이트 염은 약 104℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 아디페이트 염은 관련 열 유동량 약 19 줄/그램을 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 아디페이트 염은 실질적으로 도 25에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 TGA 특성이 약 ±5℃ 및 약 ±2％ 중량 변화율만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 아디페이트 염은 실질적으로 도 25에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 DSC 특성이 약 ±6℃ 및 약 ±20 줄/그램만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 아디페이트 염은 실질적으로 도 26에 나타낸 바와 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 DMS 특성이 약 ±5％ 상대 습도 및 약 ±5％ 중량 변화율만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
화합물 1 아디페이트 염의 형태 I은 결정질 다형체 제조와 관련하여 당업계에 공지된 임의의 적합한 절차에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 아디페이트 염의 형태 I은 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 아디페이트 염의 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 아디페이트 염을 슬러리화하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 아디페이트 염의 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 아디페이트 염을 재결정화하여 제조될 수 있다.
화합물 1 말로네이트 염
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말로네이트 염, 형태 I (화합물 1 말로네이트 염, 형태 I)에 관한 것이다. 화합물 1 말로네이트 염, 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 17에서 요약된다.
Figure pct00019
화합물 1 말로네이트 염, 형태 I은 약 143℃ 내지 145℃의 용융 개시점을 나타냈다. TGA는 용융 후 염의 완전한 휘발을 나타냈다. 이는 25℃에서 90％ RH 고정조건까지는 비-흡습성이었고, 약 0.2％ 중량 증가를 나타냈다.
화합물 1 말로네이트 염의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크를 하기 표 18에 나타낸다.
Figure pct00020
본 발명의 한 측면은 약 17.14°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 말로네이트 염에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 22.08°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 17.14° 및 약 22.08°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 17.14° 및 약 16.02°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 17.14°, 약 22.08° 및 약 16.02°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 17.14°, 약 22.08°, 약 16.02°, 약 15.51°, 약 11.05°, 약 23.54° 및 약 22.91°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 17.14°, 약 22.08°, 약 16.02°, 약 15.51°, 약 11.05°, 약 23.54°, 약 22.91°, 약 16.97°, 약 24.70° 및 약 25.51°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 18에 나열된 1개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 말로네이트 염에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 실질적으로 도 27에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ±0.2°2θ만큼 변동될 수 있으며, 또한 보고된 피크의 상대 강도가 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 말로네이트 염은 약 130℃ 내지 약 160℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 말로네이트 염은 약 143℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 말로네이트 염은 관련 열 유동량 약 82 줄/그램을 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 말로네이트 염은 실질적으로 도 28에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 TGA 특성이 약 ±5℃ 및 약 ±2％ 중량 변화율만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 말로네이트 염은 실질적으로 도 28에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 DSC 특성이 약 ±6℃ 및 약 ±20 줄/그램만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 말로네이트 염은 실질적으로 도 29에 나타낸 바와 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 DMS 특성이 약 ±5％ 상대 습도 및 약 ±5％ 중량 변화율만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
화합물 1 말로네이트 염의 형태 I은 결정질 다형체 제조와 관련하여 당업계에 공지된 임의의 적합한 절차에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 말로네이트 염의 형태 I은 실시예 8에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 말로네이트 염의 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 말로네이트 염을 슬러리화하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 말로네이트 염의 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 말로네이트 염을 재결정화하여 제조될 수 있다.
화합물 1 헤미말로네이트 염
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미말로네이트 염, 형태 I (화합물 1 헤미말로네이트 염, 형태 I)에 관한 것이다. 화합물 1 헤미말로네이트 염, 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 19에서 요약된다.
Figure pct00021
화합물 1 헤미말로네이트 염, 형태 I은 약 135℃ 내지 136℃의 용융 개시점을 나타냈다. TGA는 용융 후 염의 완전한 휘발을 나타냈다.
화합물 1 헤미말로네이트 염의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크를 하기 표 20에 나타낸다.
Figure pct00022
본 발명의 한 측면은 약 17.90°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 헤미말로네이트 염에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 25.37°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 17.90° 및 약 25.37°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 17.90° 및 약 21.81°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 17.90°, 약 25.37° 및 약 21.81°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 17.90°, 약 25.37°, 약 21.81°, 약 24.77°, 약 22.07°, 약 17.27° 및 약 24.48°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 약 17.90°, 약 25.37°, 약 21.81°, 약 24.77°, 약 22.07°, 약 17.27°, 약 24.48°, 약 18.92°, 약 11.66° 및 약 24.25°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 20에 나열된 1개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 헤미말로네이트 염에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 실질적으로 도 30에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ±0.2°2θ만큼 변동될 수 있으며, 또한 보고된 피크의 상대 강도가 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 헤미말로네이트 염은 약 120℃ 내지 약 150℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 헤미말로네이트 염은 약 136℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 헤미말로네이트 염은 관련 열 유동량 약 100 줄/그램을 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 헤미말로네이트 염은 실질적으로 도 31에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 TGA 특성이 약 ±5℃ 및 약 ±2％ 중량 변화율만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 헤미말로네이트 염은 실질적으로 도 31에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 DSC 특성이 약 ±6℃ 및 약 ±20 줄/그램만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
화합물 1 헤미말로네이트 염의 형태 I은 결정질 다형체 제조와 관련하여 당업계에 공지된 임의의 적합한 절차에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 헤미말로네이트 염의 형태 I은 실시예 9에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 헤미말로네이트 염의 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 헤미말로네이트 염을 슬러리화하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 헤미말로네이트 염의 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 헤미말로네이트 염을 재결정화하여 제조될 수 있다.
화합물 1 글리콜레이트 염
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글리콜레이트 염 (화합물 1 글리콜레이트 염)의 결정질 형태에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글리콜레이트 염의 결정질 형태는 형태 I (화합물 1 글리콜레이트 염, 형태 I)이다. 화합물 1 글리콜레이트 염의 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 21에서 요약된다.
Figure pct00023
화합물 1 글리콜레이트 염, 형태 I은 약 138℃의 용융 개시점을 갖는 무수 결정질 물질이었다. 이는 TGA로 측정할 때 비-용매화 염이었다. DMS 분석 동안, 화합물 1 글리콜레이트 염, 형태 I은 80％ 내지 90％ RH에서 조해성을 가졌다.
화합물 1 글리콜레이트 염의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크를 하기 표 22에 나타낸다.
Figure pct00024
본 발명의 한 측면은 약 16.67°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 글리콜레이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 약 22.25°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 약 16.67° 및 약 22.25°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 약 16.67° 및 약 22.01°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 약 16.67°, 약 22.25° 및 약 22.01°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 약 16.67°, 약 22.25°, 약 22.01°, 약 17.92°, 약 16.24°, 약 26.20° 및 약 13.45°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 약 16.67°, 약 22.25°, 약 22.01°, 약 17.92°, 약 16.24°, 약 26.20°, 약 13.45°, 약 22.88°, 약 23.75° 및 약 26.83°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 22에 나열된 1개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 글리콜레이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 실질적으로 도 32에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ±0.2°2θ만큼 변동될 수 있으며, 또한 보고된 피크의 상대 강도가 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 글리콜레이트 염의 결정질 형태는 약 120℃ 내지 약 150℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 글리콜레이트 염의 결정질 형태는 약 138℃의 외삽추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 글리콜레이트 염의 결정질 형태는 관련 열 유동량 약 124 줄/그램을 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 글리콜레이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 33에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 TGA 특성이 약 ±5℃ 및 약 ±2％ 중량 변화율만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 글리콜레이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 33에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 DSC 특성이 약 ±6℃ 및 약 ±20 줄/그램만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 글리콜레이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 34에 나타낸 바와 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서의 "실질적으로"는 보고된 DMS 특성이 약 ±5％ 상대 습도 및 약 ±5％ 중량 변화율만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
화합물 1 글리콜레이트 염의 형태 I은 결정질 다형체 제조와 관련하여 당업계에 공지된 임의의 적합한 절차에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 글리콜레이트 염의 형태 I은 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 글리콜레이트 염의 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 글리콜레이트 염을 슬러리화하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 글리콜레이트 염의 결정질 형태는 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 글리콜레이트 염을 재결정화하여 제조될 수 있다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 결정질 염 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 결정질 염 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 벌크 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 결정질 염을 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 체중 관리용 의약의 제조에 있어서의, 본 발명의 결정질 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 요법으로서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 감소 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 감소의 유지 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 음식물 소비의 감소 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식사-관련 포만감의 증가 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식전 공복감의 감소 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식사 중 음식물 섭취의 감소 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 저칼로리 다이어트를 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 저칼로리 다이어트 및 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 25 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 방법에서 펜터민과 조합하여 사용하기 위한, 본 발명의 결정질 염에 관한 것이다.
수화물 및 용매화물
어구 "제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물" 또는 어구 "제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물"이 본원에 기재된 화합물을 지칭하여 사용되는 경우, 이는 화합물의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물, 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 또한 화합물의 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물을 포괄하는 것으로 이해된다. 또한, 어구 "제약상 허용되는 용매화물 및 수화물" 또는 어구 "제약상 허용되는 용매화물 또는 수화물"이 본원에 기재된 염으로서의 화합물을 지칭하여 사용되는 경우, 이는 이러한 염의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물을 포괄하는 것으로 이해된다.
본원에 기재된 투여 형태가 활성 성분으로서 본원에 기재된 바와 같은 염 또는 그의 결정질 형태, 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 포함할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 더욱이, 본원에 기재된 염 또는 그의 결정질 형태의 다양한 수화물 및 용매화물은 제약 조성물의 제조에서 중간체로서 사용될 것이다. 본원에 언급된 것 이외에, 적합한 수화물 및 용매화물을 제조하고 확인하기 위한 전형적인 절차는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999]의 제202면 내지 제209면을 참조한다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 당업계에 공지된 방법, 예컨대 열중량 분석 (TGA), TGA-질량 분광분석법, TGA-적외선 분광분석법, 분말 X-선 회절 (XRPD), 칼 피셔 적정, 고해상도 X-선 회절 등에 의해 단리되고 특징구명될 수 있는, 본원에 기재된 염 또는 그의 결정질 형태의 수화물 및 용매화물 및/또는 이것들의 제약상 허용되는 염의 투여 방법에 관한 것이다. 통상의 기준으로 용매화물 및 수화물을 확인하기 위한 신속하고 효율적인 서비스를 제공하는 기업이 다수 존재한다. 이러한 서비스를 제공하는 회사의 예는 윌밍턴 파마테크(Wilmington PharmaTech) (미국 델라웨어주 윌밍턴 소재), 아반티움 테크놀로지즈(Avantium Technologies) (네덜란드 암스테르담 소재) 및 앱투이트(Aptuit) (미국 코네티컷트주 그린위치 소재)를 포함한다.
동위원소
본 개시내용은 본 발명의 염 및 그의 결정질 형태에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 본 발명의 한 측면은 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자로 대체된, 본 발명의 염 및 그의 결정질 형태에 존재하는 1종 이상의 원자의 모든 조합을 포함한다. 이러한 예 중 하나는 본 발명의 염 및 그의 결정질 형태 중 하나에서 발견되는 천연적으로 가장 풍부한 동위원소, 예컨대 1H 또는 12C인 원자를 천연적으로 가장 풍부한 것이 아닌 동위원소, 예컨대 2H 또는 3H (1H를 대체함), 또는 11C, 13C 또는 14C (12C를 대체함)인 상이한 원자로 대체하는 것이다. 이러한 대체가 일어난 염은 통상적으로 동위원소-표지된 것이라 지칭된다. 본 발명의 염 및 그의 결정질 형태의 동위원소-표지화는 당업자에게 공지된 다양한 여러 합성 방법 중 임의의 하나를 이용하여 달성될 수 있고, 이것들은 이러한 동위원소-표지화 수행에 필요한 합성 방법 및 시판 시약에 대한 이해가 있으면 쉽게 확인된다. 일반적인 예로서 (이에 한정되지 않음), 수소의 동위원소는 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 11C, 13C 및 14C를 포함한다. 질소의 동위원소는 13N 및 15N을 포함한다. 산소의 동위원소는 15O, 17O 및 18O를 포함한다. 플루오린의 동위원소는 18F를 포함한다. 황의 동위원소는 35S를 포함한다. 염소의 동위원소는 36Cl을 포함한다. 브로민의 동위원소는 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br을 포함한다. 아이오딘의 동위원소는 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면은 1종 이상의 본 발명의 염 및 그의 결정질 형태를 포함하는, 합성, 사전제제화 등 동안에 제조된 것과 같은 조성물, 및 포유동물에서 본원에 기재된 장애 중 1종 이상을 치료하기 위해 사용하도록 제조된 것과 같은 제약 조성물을 포함하고, 여기서 상기 조성물 중 동위원소의 천연 발생 분포는 변화된다. 본 발명의 또 다른 측면은 염이 1개 이상의 위치에서 천연적으로 가장 풍부한 동위원소 이외의 동위원소가 풍부한, 본원에 기재된 바와 같은 염 및 그의 결정질 형태를 포함하는 조성물 및 제약 조성물을 포함한다. 이러한 동위원소의 변화 또는 풍부화를 측정하는 방법, 예컨대 질량 분광측정법은 쉽게 이용가능하고, 방사성-동위원소인 동위원소인 경우에는 추가의 방법, 예컨대 HPLC 또는 GC와 관련하여 사용되는 방사성-검출기가 이용가능하다.
제약 조성물
본 발명의 추가의 측면은 본원에 개시된 염 실시양태 중 임의의 것에 따른 1종 이상의 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태는 본원에 개시된 염 실시양태 중 임의의 것에 따른 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태는 본원에 개시된 염 실시양태 중 임의의 것에 따른 염의 임의의 하위조합을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 개시된 염 실시양태 중 임의의 것에 따른 1종 이상의 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 본원에 개시된 염 실시양태 중 임의의 것에 따른 염 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 본원에 개시된 염 실시양태 중 임의의 것에 따른 염의 임의의 하위조합 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
신속하게 붕해 또는 용해되는 투여 형태는 제약 활성 작용제의 급속 흡수, 특히 협측 흡수에 유용하다. 신속-용해성 투여 형태는 전형적인 고체 투여 형태, 예컨대 카플렛제 및 정제를 삼키기 어려운, 위 우회 수술 환자, 소아, 노인 및 연하곤란 환자에게 유익하다. 신속-용해성 투여 형태는 또한 평균 1일 환제 부담량이 높은 환자, 예컨대 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병 및 특정 유형의 암이 흔한 비만 환자에서 투약법의 순응도를 개선시킨다.
추가로, 신속-용해성 투여 형태는 예를 들어 씹을 수 있는 투여 형태와 관련된 결점을 피하고, 활성 작용제가 환자의 입에 남아있는 시간 길이는 미각 차폐의 양 및 환자가 활성 작용제의 껄끄러움을 목으로 넘길 수 있는 정도를 결정하는데 있어 중요한 역할을 한다.
이러한 문제를 극복하기 위해, 제조업체들은 수많은 신속-용해성 고체 투여형 경구 제제를 개발해왔다. 이것들은 시마 랩스(Cima Labs), 후이즈 테크놀로지즈 리미티드(Fuisz Technologies Ltd.), 프로그라팜(Prographarm), 알. 피. 셔러(R. P. Scherer), 야마노우치-샤클리(Yamanouchi-Shaklee) 및 맥닐-피피씨, 인크.(McNeil-PPC, Inc.)를 포함하는 제조업체로부터 입수가능하다. 이들 모든 제조업체들은 여러 유형의 신속하게 용해되는 고체 경구 투여 형태를 시판하고 있다.
시마 랩스는 5초 내지 30초의 경구 용해 시간을 갖는 발포성 직접 압축 정제인 오라솔브(OraSolv)® 및 미각-차폐 활성 작용제 및 15초 내지 45초의 경구 용해 시간을 갖는 직접 압축 정제인 듀라솔브(DuraSolv)®를 시판하고 있다. 시마의 미국 특허 제5,607,697호 (발명의 영문 명칭: "Taste Masking Microparticles for Oral Dosage Forms")는 입안에서 붕해되는 코팅된 마이크로입자로 구성된 고체 투여 형태를 기재하고 있다. 시마의 특허결정된 경구 투여 형태의 마이크로입자 코어는 제약 작용제 및 용액의 부열(negative heat)을 갖는 1종 이상의 단맛 나는 화합물을 가지며, 여기서 단맛 나는 화합물은 만니톨, 소르비톨, 인공 감미제 및 멘톨의 혼합물, 당 및 멘톨의 혼합물, 또는 메틸 살리실레이트일 수 있다. 마이크로입자 코어는 입안에서의 용해를 지연시키고 제약 작용제의 미각을 차폐하는 물질로 적어도 부분적으로 코팅된다. 그 후, 마이크로입자를 압축하여 정제를 형성시킨다. 시마의 특허는 다른 부형제가 또한 정제 제제에 첨가될 수도 있다는 것을 개시하고 있다.
시마 랩스로 양도된 WO 98/46215 (발명의 영문 명칭: "Rapidly Dissolving Robust Dosage Form")는 활성 성분 및 적어도 비-직접 압축 충전제 및 윤활제의 매트릭스를 갖는 경질의 압축 신속-용해성 제제에 관한 것이다. 비-직접 압축 충전제는 직접 압축 (DC 등급) 충전제와 반대로 전형적으로 자유롭게 유동하지 않으며, 통상적으로 자유-유동 과립을 형성하기 위해 추가 프로세싱을 필요로 한다.
시마는 또한 발포성 투여 형태 (미국 특허 제5,503,846호, 제5,223,264호 및 제5,178,878호) 및 신속하게 용해되는 투여 형태를 위한 타정 보조제 (미국 특허 제5,401,513호 및 제5,219,574호), 및 수용성 약물을 위한 신속하게 용해되는 투여 형태 (WO 98/14179 (발명의 영문 명칭: "Taste-Masked Microcapsule Composition and Methods of Manufacture"))에 관한 미국 특허 및 국제 특허 출원을 갖고 있다.
후이즈 테크놀로지즈 (현재는 바이오베일(BioVail)의 일부)는 쉬어폼(Shearform)®이라 불리는 가공된 부형제를 함유하는 직접 압축 정제인 플래쉬 도즈(Flash Dose)®를 시판하고 있다. 쉬어폼®은 무정형 섬유로 전환되는 혼합 폴리사카라이드의 솜사탕-유사 물질이다. 이러한 기술을 기재하고 있는 미국 특허는 미국 특허 제5,871,781호 (발명의 영문 명칭: "Apparatus for Making Rapidly Dissolving Dosage Units"), 미국 특허 제5,869,098호 (발명의 영문 명칭: "Fast-Dissolving Comestible Units Formed Under High-Speed/High-Pressure Conditions"), 미국 특허 제5,866,163호, 제5,851,553호 및 제5,622,719호 (이것들 모두의 발명의 영문 명칭: "Process and Apparatus for Making Rapidly Dissolving Dosage Units and Product Therefrom"), 미국 특허 제5,567,439호 (발명의 영문 명칭: "Delivery of Controlled-Release Systems") 및 미국 특허 제5,587,172호 (발명의 영문 명칭: "Process for Forming Quickly Dispersing Comestible Unit and Product Therefrom")를 포함한다.
프로그라팜은 붕해제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 팽윤제, 예컨대 개질 전분, 및 미각-차폐 활성 작용제를 갖는 신속-용해성 정제인 플래쉬탭(Flashtab)®을 시판하고 있다. 상기 정제는 1분 이하의 경구 붕해 시간을 갖는다 (미국 특허 제5,464,632호).
알. 피. 셔러는 2초 내지 5초의 경구 용해 시간을 갖는 냉동-건조 정제인 자이디스(Zydis)®를 시판하고 있다. 동결건조 정제는 정제의 습도 및 온도 감수성 때문에 제조 비용이 많이 들고 포장에 어려움이 있다. 미국 특허 제4,642,903호 (알. 피. 셔러 코포레이션(R. P. Scherer Corp.))는 냉동-건조될 용액 또는 현탁액 전체에 기체를 분산시켜 제조되는 신속-용해성 투여 제제에 관한 것이다. 미국 특허 제5,188,825호 (알. 피. 셔러 코포레이션)는 수용성 활성 작용제를 이온 교환 수지에 또는 이온 교환 수지와 결합 또는 착화시켜 실질적으로 수불용성 착물을 형성시킨 후, 적절한 담체와 혼합하고 냉동 건조시켜 제조되는 냉동-건조 투여 형태에 관한 것이다. 미국 특허 제5,631,023호 (알. 피. 셔러 코포레이션)는 젤라틴 및 활성 작용제의 현탁액에 크산탄 고무를 첨가하여 제조되는 냉동-건조 약물 투여 형태에 관한 것이다. 마지막으로, 미국 특허 제5,827,541호 (알. 피. 셔러 코포레이션)는 소수성 물질의 고체 제약 투여 형태의 제조 방법을 개시하고 있다. 상기 방법은 비-수성 상 중의 소수성 활성 성분 및 계면활성제, 및 수성 상 중의 담체 물질을 함유하는 분산액을 냉동-건조시키는 단계를 포함한다.
야마노우치-샤클리는 낮은 성형성의 사카라이드 및 높은 성형성의 사카라이드의 조합물을 갖는 정제인 와우탭(Wowtab)®을 시판하고 있다. 이러한 기술을 포함하는 미국 특허는 미국 특허 제5,576,014호 (발명의 영문 명칭: "Intrabuccally Dissolving Compressed Moldings and Production Process Thereof") 및 미국 특허 제5,446,464호 (발명의 영문 명칭: "Intrabuccally Disintegrating Preparation and Production Thereof")를 포함한다.
신속하게 용해되는 기술을 보유하는 다른 회사는 얀센 파마슈티카(Janssen Pharmaceutica)를 포함한다. 얀센으로 양도된 미국 특허는 2종의 폴리펩티드 (또는 젤라틴) 성분 및 증량제를 갖는 신속하게 용해되는 정제를 기재하고 있으며, 여기서 상기 2종의 성분은 동일한 부호의 알짜 전하를 갖고, 제1 성분은 제2 성분보다 수용액 중에서 더 가용성이다. 미국 특허 제5,807,576호 (발명의 영문 명칭: "Rapidly Dissolving Tablet"), 미국 특허 제5,635,210호 (발명의 영문 명칭: "Method of Making a Rapidly Dissolving Tablet"), 미국 특허 제5,595,761호 (발명의 영문 명칭: "Particulate Support Matrix for Making a Rapidly Dissolving Tablet"), 미국 특허 제5,587,180호 (발명의 영문 명칭: "Process for Making a Particulate Support Matrix for Making a Rapidly Dissolving Tablet") 및 미국 특허 제5,776,491호 (발명의 영문 명칭: "Rapidly Dissolving Dosage Form")를 참조한다.
유랜드 아메리카, 인크.(Eurand America, Inc.)는 중탄산나트륨, 시트르산 및 에틸 셀룰로스의 혼합물을 갖는 신속하게 용해되는 발포성 조성물에 관한 미국 특허를 갖고 있다 (미국 특허 제5,639,475호 및 제5,709,886호).
엘.에이.비. 파마슈티칼 리서치(L.A.B. Pharmaceutical Research)는 제약 활성 성분, 및 발포성 산과 발포성 염기를 포함하는 발포성 커플을 갖는 발포성-기재의 신속하게 용해되는 제제에 관한 미국 특허를 보유하고 있다 (미국 특허 제5,807,578호 및 제5,807,577호).
쉐링 코포레이션(Schering Corporation)은 활성 작용제, 부형제 (계면활성제일 수 있음) 또는 수크로스, 락토스 또는 소르비톨 중 1종 이상, 및 스테아르산마그네슘 또는 나트륨 도데실 술페이트 중 어느 하나를 갖는 버클(buckle) 정제와 관련된 기술을 갖고 있다 (미국 특허 제5,112,616호 및 제5,073,374호).
래보라투와 엘. 라퐁(Laboratoire L. LaFon)은 2개의 상 중 적어도 하나가 계면활성제를 함유하는 수중유 에멀젼의 동결건조에 의해 제조되는 통상적인 투여 형태에 관한 기술을 보유하고 있다 (미국 특허 제4,616,047호). 이러한 유형의 제제의 경우, 활성 성분은 동결된 현탁액 상태로 유지되고, 활성 작용제를 손상시키는 공정인 마이크로화 또는 압축 없이 타정된다.
다케다 케미칼즈 인크., 리미티드(Takeda Chemicals Inc., Ltd.)는 활성 작용제 및 습윤화된 가용성 탄수화물을 정제로 압축 성형한 후에 정제를 건조시키는, 급속 용해성 정제의 제조 방법에 관한 기술을 보유하고 있다 (미국 특허 제5,501,861호).
마지막으로, 엘란(Elan)의 미국 특허 제6,316,029호 (발명의 영문 명칭: "Rapidly Disintegrating Oral Dosage Form")는 나노미립자 활성 작용제를 포함하는 신속-용해성 투여 형태를 개시하고 있다.
선행 기술에 기재된 바와 같은 신속-용해성 정제는 일반적으로 예를 들어 환자 입의 수성 환경에 노출되는 경우에 짧은 붕해 시간을 갖는 것을 특징으로 한다. 이러한 짧은 붕해 시간은 정제 조성을 주의깊게 조정하고 고도의 수용해도를 갖는 활성 제약 성분을 사용하여 달성될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 1의 신규 염은 모두가 고도로 수용성이기 때문에, 신속-용해성 투여 형태의 제조에 사용될 수 있으며, 이것은 특히 체중 관리에 유용하다.
본 발명의 염 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 생리상 기능적 유도체는 제약 조성물 중의 활성 성분으로서, 구체적으로는 5-HT2C 수용체 조절제로서 사용될 수 있다. "제약 조성물"의 내용에서 정의된 바와 같이, 용어 "활성 성분"은 일반적으로 제약 이점을 제공하지 않는 것으로 인식되는 "비활성 성분"과는 반대로 제약 조성물 중에서 주요 약리 효과를 제공하는 성분을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 염을 사용하는 경우의 용량은 광범위한 한도 내에서 변동될 수 있고, 통상적이며 의사에게 공지된 바와 같이 각각의 개체 사례에서 개체의 상태에 맞춰서 조절되어야 한다. 예를 들어, 이것은 치료될 병의 특징 및 중증도, 환자의 병태, 사용되는 염, 또는 급성 또는 만성 질환 상태가 치료 또는 예방되는지의 여부, 또는 본 발명의 염에 더하여 추가의 활성 화합물이 투여되는지의 여부에 따라 달라진다. 본 발명의 대표적인 용량은 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 2500 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 0.001 mg 내지 약 500 mg, 0.001 mg 내지 약 250 mg, 약 0.001 mg 내지 100 mg, 약 0.001 mg 내지 약 50 mg, 및 약 0.001 mg 내지 약 25 mg을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특히 비교적 다량이 필요한 것으로 간주되는 경우에는, 하루 동안 다회 용량, 예를 들어 2회, 3회 또는 4회 용량이 투여될 수 있다. 개체에 따라, 그리고 환자의 의사 또는 간병인에 의해 적절한 것으로 판단되는 바에 따라, 본원에 기재된 용량에서 벗어나 더 많이 또는 더 적게 사용하는 것이 필요할 수 있다.
치료에 사용하는데 필요한 활성 성분 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 양은, 선택된 특정 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료하고 있는 병태의 특징 및 환자의 연령 및 병태에 따라서도 달라질 것이며, 궁극적으로는 담당 의사 또는 임상의의 판단에 따를 것이다. 일반적으로, 당업자라면, 모델 시스템, 전형적으로는 동물 모델에서 수득된 생체내 데이터를 인간과 같은 또 다른 모델에 어떻게 외삽추정할 것인지를 이해할 것이다. 일부 환경에서, 이러한 외삽추정은 포유동물, 바람직하게는 인간과 같은 또 다른 모델과 비교 시에 단지 동물 모델의 체중을 기준으로 할 수도 있으나, 더욱 종종 이러한 외삽추정은 단순히 체중을 기준으로 하는 것이 아니라 다양한 인자를 포함한다. 대표적인 인자는, 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 병태, 질환의 중증도, 투여 경로, 사용되는 특정 염의 활성, 효능, 약동학 및 독성학 프로파일과 같은 약리학적 고려사항, 약물 전달 시스템이 사용되는지의 여부, 급성 또는 만성 질환 상태가 치료 또는 예방되는지의 여부, 또는 본 발명의 염에 더하여 및 약물 조합물의 일부로서 추가의 활성 화합물이 투여되는지의 여부를 포함한다. 본 발명의 염 및/또는 조성물로 질환 병태를 치료하기 위한 투여 섭생법은 상기 인용된 것과 같은 각종 인자에 따라 선택된다. 따라서, 사용되는 실제 투여 섭생법은 넓은 범위에서 변동될 수 있고, 이에 따라 바람직한 투여 섭생법으로부터 벗어날 수 있으며, 당업자라면 이러한 전형적인 범위를 벗어난 투여량 및 투여 섭생법이 시험될 수 있고, 적절하다면 본 발명의 방법에서 사용될 수 있음을 알 것이다.
원하는 용량은 편리하게는 단일 용량 또는 적절한 간격, 예를 들어 하루 동안 2회, 3회, 4회 이상의 하위 용량으로 투여되는 분할 용량으로 제공될 수 있다. 하위 용량 자체는 예를 들어 수많은 별도의 더 많은 시간 간격을 두고 투여하는 것으로 더 분할될 수 있다. 특히 비교적 다량을 투여하는 것이 적절한 경우, 1일 용량은 수 회, 예를 들어 2회, 3회 또는 4회 부분 투여로 분할될 수 있다. 적절하다면, 개체의 거동에 따라, 표시된 1일 용량으로부터 벗어나 더 많이 또는 더 적게 사용하는 것이 필요할 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태는 본원에 개시된 염 실시양태 중 임의의 것에 따른 1종 이상의 염을 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 공지된 제약 작용제 및 제약상 허용되는 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함하는, "조합 요법"을 위한 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 염이 제약 조성물 중의 활성 성분으로서 사용되는 경우, 이것은 단지 인간에서만 사용되는 것이 아니라 다른 비-인간 포유동물에서도 사용되기 위한 것임을 주목한다. 사실상, 동물 건강 관리 분야에서의 최근의 진보는, 반려 동물 (예를 들어, 고양이, 개 등) 및 가축 (예를 들어, 소, 닭, 어류 등)에서 5-HT2C 수용체-관련 질환 또는 장애를 치료하기 위해서 활성 작용제, 예컨대 5-HT2C 수용체 조절제를 사용할 것이 고려된다. 당업자라면, 이러한 환경에서 이러한 염의 유용성을 쉽게 이해할 것으로 여겨진다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 요법으로서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 감소 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 감소의 유지 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 음식물 소비의 감소 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식사-관련 포만감의 증가 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식전 공복감의 감소 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식사 중 음식물 섭취의 감소 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 저칼로리 다이어트를 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 저칼로리 다이어트 및 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 25 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 방법에서 펜터민과 조합하여 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 치료 유효량의 염 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물을 포함하는, 신속-용해성인 투여 형태에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 400 mg/mL 이상의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 500 mg/mL 이상의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 600 mg/mL 이상의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 700 mg/mL 이상의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 800 mg/mL 이상의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 900 mg/mL 이상의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 1000 mg/mL 이상의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 400 mg/mL 이상, 대략 실온에서 약 500 mg/mL 이상, 대략 실온에서 약 600 mg/mL 이상, 대략 실온에서 약 700 mg/mL 이상, 대략 실온에서 약 800 mg/mL 이상, 대략 실온에서 약 900 mg/mL 이상, 또는 대략 실온에서 약 1000 mg/mL 이상의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 400 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 2000 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 400 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 1000 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 400 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 900 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 400 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 800 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 400 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 700 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 400 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 600 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 400 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 500 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 500 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 2000 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 500 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 1000 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 500 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 900 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 500 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 800 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 500 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 700 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 500 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 600 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 600 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 2000 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 600 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 1000 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 600 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 900 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 600 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 800 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 600 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 700 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 700 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 2000 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 700 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 1000 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 700 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 900 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 700 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 800 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 800 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 2000 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 800 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 1000 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 800 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 900 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 900 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 2000 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 900 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 1000 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 대략 실온에서 약 1000 mg/mL 내지 대략 실온에서 약 2000 mg/mL의 수용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드로부터 선택되거나, 또는 그의 용매화물 또는 수화물이다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드로부터 선택되거나, 또는 그의 용매화물 또는 수화물이다.
일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물, 형태 III을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 치료 유효량의 본 발명의 염을 포함하는 투여 형태에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 비술페이트 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미술페이트 염 수화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 메실레이트 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드 염 반수화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 니트레이트 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 세스퀴-옥살레이트 염-공결정을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 아디페이트 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말로네이트 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미말로네이트 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리가 필요한 개체에게 경구 투여하기 위한 투여 형태에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소의 유지를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 음식물 소비의 감소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 식사-관련 포만감의 증가를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 식전 공복감의 감소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 식사 중 음식물 섭취의 감소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 저칼로리 다이어트를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 저칼로리 다이어트 및 규칙적인 운동 프로그램 둘 다를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자이다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자이다.
일부 실시양태에서, 상기 체중 관련 동반이환 병태는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 투여 형태는 펜터민과 조합하여 투여하기 위한 것이다.
적응증
비만증은 생명을 위협하는 장애로서, 제II형 당뇨병, 고혈압, 졸중, 특정 형태의 암 및 담낭 질환 (이에 한정되지 않음)과 같은 동반되는 질환으로부터 발생하는 이환 및 사망의 위험성을 증가시킨다.
비만증은 서양 세계에서 주요 건강관리 문제가 되고 있으며, 일부 제3 세계 국가에서 증가하고 있다. 비만인의 수의 증가는 주로 고 지방 함량 식품에 대한 선호도 증가 및 또한 대부분의 사람들의 일상 생활에서의 활동 감소에 기인하는데, 전자가 보다 중요한 인자일 수 있다. 비만증과 연관된 건강상의 염려가 점점 더 인식되고 있음에도 불구하고, 과체중이거나 비만인 개체의 비율(％)은 계속 증가하고 있다. 공중 보건 시각에서 볼 때 가장 심각한 염려는, 과체중인 어린이가 과체중 또는 비만인 어른으로 성장하고, 따라서 주요 건강 문제에서 더 위험한 상태에 있게 된다는 것이다. 그러므로, 과체중 또는 비만인 개체의 수가 계속 증가할 것으로 여겨진다.
어떤 사람이 과체중으로 분류되는지 비만으로 분류되는지의 여부는 일반적으로 체중 (kg)을 키의 제곱 (㎡)으로 나누어 계산되는 남성 또는 여성의 체질량 지수 (BMI)에 기초하여 결정된다. 따라서, BMI의 단위는 kg/㎡이다. BMI는 키 및 체중의 임의의 다른 지표보다 체지방량과 훨씬 더 많은 상관관계가 있다. 25 kg/㎡ 내지 30 kg/㎡ 범위의 BMI를 갖는 경우 과체중으로 여겨지며, 30 kg/㎡ 초과의 BMI를 갖는 사람은 비만으로 분류된다. 비만증은 추가로 부류 I (약 30 kg/㎡ 내지 약 34.9 kg/㎡의 BMI), 부류 II (약 35 kg/㎡ 내지 39.9 kg/㎡의 BMI) 및 부류 III (약 40 kg/㎡ 이상의 BMI)의 3 가지 부류로 구분되며, 완벽한 분류를 위해 하기 표를 참조한다.
Figure pct00025
개체에 대해 BMI가 증가함에 따라, 정상적인 BMI를 가진 개체에 비하여 이환 및 사망의 위험성이 증가된다. 따라서, 과체중 및 비만 개체 (약 25 kg/㎡ 이상의 BMI)는, 높은 혈압, 심혈관 질환 (특히, 고혈압), 높은 혈액 콜레스테롤, 이상지질혈증, 제II형 (비-인슐린 의존성) 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 불내증, 고인슐린혈증, 관상동맥 심장 질환, 협심증, 울혈성 심부전, 졸중, 담석, 담낭염 및 담석증, 통풍, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡증 및 호흡기 문제, 일부 유형의 암 (예를 들어, 자궁내막, 유방, 전립선 및 결장), 임신 합병증, 불량한 여성 생식기 건강 (예를 들어, 월경 불순, 불임, 불규칙 배란), 생식 질환 (예를 들어, 남성 발기 부전을 포함하여 남성 및 여성 모두에게서의 성 기능장애), 방광 제어 문제 (예를 들어, 스트레스성 요실금), 요산 신결석증, 심리적 장애 (예를 들어, 우울증, 섭식 장애, 왜곡된 신체상 및 낮은 자존감) (이에 한정되지 않음)과 같은 신체적 병에 대한 위험이 증가된 상태에 있다. 연구 결과, 적당한 체중 감소일지라도 다른 병들, 예컨대 관상동맥 심장 질환 (이에 한정되지 않음) 발병 위험성의 유의한 감소에 상응할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
상기 언급된 바와 같이, 비만증은 심혈관 질환의 발병 위험성을 증가시킨다. 관상동맥 부전, 아테롬성 질환 및 심부전은 비만증에 의해 유발된 심혈관 합병증의 선두에 있다. 관상동맥 질환의 발병률은 30％ 과체중의 50세 미만의 대상체에서 2배가 된다. 당뇨병 환자는 수명이 30％ 단축된다. 45세 이후, 당뇨병을 가진 사람은 당뇨병을 갖지 않은 사람에 비해 유의한 심장 질환을 가질 가능성이 약 3배 초과이고, 졸중을 가질 가능성은 최대 5배이다. 이러한 연구 결과는 제2형 당뇨병과 관상동맥 심장 질환에 대한 위험 인자와 비만증의 예방에 기초한 이들 병태의 예방에 대한 통합적인 접근법의 잠재적 가치 사이의 상관 관계를 강조한다 ([Perry, I. J. et al., BMJ 310, 560-564 (1995)]). 전체 집단이 정상 체중을 갖는 경우, 관상동맥 부전의 위험성은 25％ 감소할 것이고, 심부전 및 뇌혈관 사고의 위험성은 35％ 감소할 것으로 추정된다.
또한, 당뇨병은 신장 질환, 안 질환 및 신경계 문제의 발병과 연관이 있다. 신장병증이라고도 불리는 신장 질환은 신장의 "여과 메카니즘"이 손상되고, 단백질이 소변으로 과량 누출되어 결국 신장이 작동하지 않게 되는 경우에 발생한다. 당뇨병은 또한 망막 손상의 주요 원인이며, 백내장 및 녹내장의 위험성을 증가시킨다. 마지막으로, 당뇨병은 신경 손상, 특히 다리와 발에서의 신경 손상과 관련이 있으며, 이는 통증을 감지하는 능력을 방해하여 심각한 감염증의 원인이 된다. 종합하면, 당뇨 합병증은 전인류의 주요 사망 원인 중 하나이다.
과체중 또는 비만인 개체에 대한 첫번째 치료 방향은 그의 식이 지방 함량을 감소시키고 그의 신체 활동을 증가시키라는 것과 같이 식이 및 생활 양식 충고를 제공하는 것이다. 그러나, 많은 환자들은 이것을 유지하기가 어렵다는 것을 알게 되고, 이러한 노력의 결과를 유지하기 위해 약물 요법의 도움을 추가로 필요로 한다.
대부분의 현재 시판되는 제품들은 효능의 부족 또는 허용될 수 없는 부작용 프로파일로 인해 비만증에 대한 치료제로서 성공적이지 않다. 지금까지 가장 성공적인 약물은 간접적으로 작용하는 5-히드록시트립타민 (5-HT) 아고니스트인 d-펜플루라민 (레덕스TM)이지만, 환자 집단의 최대 1/3에서 심장 판막 결함이 보고되어 1998년에 FDA에 의해 사용 중지되었다.
5-HT2C 수용체는 비만증, 정신의학적 장애 및 기타 장애의 치료를 위해 널리-용인된 수용체 표적으로 인식되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Halford et al., Serotonergic Drugs Effects on Appetite Expression and Use for the Treatment of Obesity, Drugs 2007; 67(1): 27-55], [Naughton et al., A Review Of The Role Of Serotonin Receptors In Psychiatric Disorders. Human Psychopharmacology (2000), 15(6), 397-415]을 참조한다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 (로르카세린 히드로클로라이드)는 5-HT2C 수용체의 아고니스트이며, 동물 모델 및 인간에서 비만증을 감소시키는 효과를 나타낸다. 체중 관리를 위한 로르카세린의 안전성 및 효능을 평가하는 제3상 인간 임상 시험에서, 위약군과 비교하여 로르카세린으로 처치된 환자의 경우 모든 3개의 계층형 공동-1차 평가지표에 대해 통계적 유의성 (p < 0.0001)이 달성되었다. 로르카세린 처치는 일반적으로 매우 충분히 허용된다. 초음파 심장 진단도의 평가 결과, 2년의 처치 기간에 걸쳐서 미국 식약청 (FDA)에 의해 정의된 판막 질환의 발병에 대한 명백한 약물-관련 효과는 없었다. 계층형 순위 평가지표는 12개월 후 5％ 이상의 체중 감소를 달성한 환자의 비율, 12개월 후 위약군과 비교한 평균 체중 감소의 차이 및 12개월 후 10％ 이상의 체중 감소를 달성한 환자의 비율이었다. 위약군에 비해, 치료 의향 마지막 관측값 선행 대체법 (ITT-LOCF) 분석을 사용하였을 때, 로르카세린 처치는 12개월 후 기저선으로부터 통계적으로 매우 유의한 (p < 0.0001) 범주형 및 평균 체중 감소와 연관이 있었으며, 즉, 위약군에서의 20.3％와 비교하여, 로르카세린 환자의 47.5％는 기저선으로부터 그들의 체중이 5％ 이상 감량되었다. 이러한 결과는 가장 최근의 FDA 지침 초안에서의 효능 기준을 만족시킨다. 위약군에서의 체중 2.2％ 또는 4.7 파운드의 평균 체중 감소와 비교하여, 로르카세린 군에서는 체중 5.8％ 또는 12.7 파운드의 평균 체중 감소가 달성되었다. 위약군과의 통계 분리는 제1 기저선 측정 제2주에 관찰되었다. 위약군에서의 7.7％와 비교하여, 로르카세린 환자의 22.6％는 기저선으로부터 그들의 체중이 10％ 이상 감량되었다. 프로토콜에 따라 52주의 처치가 완료된 로르카세린 환자는 위약군에서의 평균 3.4％ 또는 7.3 파운드에 비해 평균 8.2％ 또는 17.9 파운드의 체중이 감량되었다 (p < 0.0001).
추가로, 5-HT2C 수용체는 또한 다른 질환, 병태 및 장애, 예컨대 강박 장애, 일부 형태의 우울증 및 간질과도 관련이 있다. 따라서, 5-HT2C 수용체 아고니스트는 항-공황 특성, 및 성 기능장애의 치료에 유용한 특성을 가질 수 있다. 또한, 5-HT2C 수용체 아고니스트는 섭식 장애, 예컨대 (이에 한정되지 않음) 신경성 거식증 및 신경성 폭식증을 가진 개체에서 정신의학적 증상 및 거동의 치료에 유용하다. 신경성 거식증을 가진 개체는 종종 사회적 고립을 나타낸다. 거식증 개체는 우울증, 근심, 망상, 완벽주의 성향, 및 완고한 인지 방식 뿐만 아니라 성적 무관심의 증상을 종종 나타낸다. 다른 섭식 장애는 신경성 거식증, 신경성 폭식증, 폭식 장애 (강박 섭식) 및 ED-NOS (즉, 달리 규정되지 않은 섭식 장애 - 공식 진단)를 포함한다. ED-NOS로 진단된 개체는, 특정한 진단을 위한 몇몇 기준 이외에는 전부를 충족하는 상황을 포함하는 비정형적인 섭식 장애를 갖는다. 개체가 식품 및 체중에 대해 거동하는 것은 정상적이지도 않고 건강하지도 않다.
5-HT2C 수용체는 알츠하이머 질환 (AD)에서 소정의 역할을 수행한다. 알츠하이머 질환 (AD)에 대해 현재 처방되는 치료제는, 효소 아세틸콜린에스테라제를 억제함으로써 작용하는 콜린유사성 작용제이다. 이로 인한 효과는 증가된 수준의 아세틸콜린이고, 이것은 AD 환자에서 뉴런 기능 및 인지를 적당히 개선시킨다. 비록, 콜린성 뇌 뉴런의 기능부전이 AD의 초기 소견이긴 하지만, 아마도 투여될 수 있는 용량이 떨림, 구토, 구역 및 구갈과 같은 말초 콜린성 부작용에 의해 제한되기 때문에, 이러한 작용제로 질환의 진행을 저속화하는 시도는 단지 약간의 성공만을 이루었다. 추가로, AD가 진행됨에 따라, 이러한 작용제는 계속된 콜린성 뉴런 손실로 인하여 그 효능을 잃는 경향이 있다.
따라서, AD에서, 특히 현행 요법 사용시에 관찰되는 부작용을 갖지 않으면서 인지를 개선시키고 질환 진행을 저속화 또는 억제하여 증상을 경감시키는데 유익한 효과를 갖는 작용제가 요구된다. 따라서, 오로지 뇌에서만 발현되는 세로토닌 5-HT2C 수용체가 주목받는 표적이다.
5-HT2C 수용체의 기능과 관련될 수 있는 다른 질환, 장애 또는 병태는 발기 부전 (ED)이다. 발기 부전은 성교, 사정 또는 둘다에 충분한 정도의 완전한 발기를 달성하거나 유지하는 능력이 없는 것이다. 미국에서는 대략 2천만 내지 3천만 명으로 추정되는 남성이 그들의 삶의 어느 시기에서 이러한 병태를 갖는다. 상기 병태의 이환율은 연령에 따라 증가된다. 40세 남성의 5％가 ED를 보고한다. 이러한 비율은 65세까지 15％ 내지 25％로 증가되고, 75세 초과의 남성에서는 55％로 증가된다.
발기 부전은 수많은 별개의 문제로부터 야기될 수 있다. 이는 욕구 또는 성적충동의 소실, 발기 유지 능력이 없음, 조기 사정, 방출 부족, 및 오르가즘에 이르는 능력이 없음을 포함한다. 흔히, 하나 초과의 이러한 문제들이 동시에 나타난다. 상기 병태는 다른 질환 상태 (전형적으로는 만성 병태)에 부수적이거나, 비뇨생식기계 또는 내분비계의 특정한 장애로 인한 것이거나, 약리 작용제 처치에 부수적이거나 (예를 들어, 항고혈압 약물, 항우울증 약물, 항정신병 약물 등), 또는 정신의학적 문제의 결과일 수도 있다. 발기 부전은, 기질적인 경우에 아테롬성동맥경화증, 당뇨병 및 고혈압과 관련된 혈관 불규칙성에 주로 기인한다.
남성 및 여성에서 성 기능장애의 치료에 있어서의 세로토닌 5-HT2C 아고니스트의 용도에 대한 증거가 있다. 세로토닌 5-HT2C 수용체는 지각 정보의 처리 및 통합, 중추 모노아민 시스템의 조절, 및 신경내분비 반응, 불안증, 급식 거동 및 뇌척수액 생성의 조정과 연관이 있다 (문헌 [Tecott, L. H. et al., Nature 374: 542-546 (1995)]). 추가로, 세로토닌 5-HT2C 수용체는 래트, 원숭이 및 인간에서 음경 발기의 조정과도 관련이 있었다.
요약하면, 5-HT2C 수용체는 5-HT2C 매개 수용체 질환 및 장애, 예컨대 비만증, 섭식 장애, 정신의학적 장애, 알츠하이머 질환, 성 기능장애 및 이에 관련된 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 유효하고 널리 허용되는 수용체 표적이다. 이러한 요구를 안전하게 해결할 수 있는 선택적인 5-HT2C 수용체 아고니스트가 필요함을 알 수 있다. 본 발명은 상기 및 기타 중요한 목적에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 염, 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리를 위한 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소의 유지를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 음식물 소비의 감소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 식사-관련 포만감의 증가를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 식전 공복감의 감소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 식사 중 음식물 섭취의 감소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 저칼로리 다이어트를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 저칼로리 다이어트 및 규칙적인 운동 프로그램 둘 다를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자이다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자이다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자이다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 25 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 20 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 20 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 21 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 21 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 22 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 22 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 23 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 23 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 24 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 24 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 25 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 25 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 26 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 26 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 28 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 28 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 29 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 29 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 31 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 31 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 32 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 32 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 33 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 33 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 34 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 34 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 35 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 35 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 36 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 36 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 37 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 37 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 38 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 38 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 39 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 39 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 40 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 40 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리를 위한 방법은 개체에게 펜터민을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 한 측면은 5-HT2C 수용체 활성과 관련된 장애의 치료가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 염, 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 5-HT2C 수용체 활성과 관련된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 비만증의 치료가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 염, 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 비만증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 비만증을 치료하는 방법은 펜터민의 투여 또는 처방을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 비만증을 치료하는 방법은 위 전기 자극을 추가로 포함한다.
본 발명의 한 측면은 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방률 감소의 유도가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 염, 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방률 감소를 유도하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 비만대사 수술(bariatric surgery) 준비를 하고 있고 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방률 감소의 유도가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 염, 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 비만대사 수술 준비를 하고 있는 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방률 감소를 유도하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방률 감소의 유지가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 염, 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방률 감소를 유지하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 비만대사 수술 후 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방률 감소의 유지가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 염, 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 비만대사 수술 후 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방률 감소를 유지하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 포만감 유도가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 염, 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 포만감을 유도하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 음식물 섭취의 감소가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 염, 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 음식물 섭취를 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 공복감의 감소가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 염, 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 공복감을 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 음식물에 대한 갈망의 감소가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 염, 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 음식물에 대한 갈망을 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식간 간격의 증가가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 염, 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 식간 간격을 증가시키기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 정신분열증, 불안증, 우울증, 정신병 및 알콜 중독으로부터 선택된 장애의 치료가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 염, 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증, 불안증, 우울증, 정신병 및 알콜 중독으로부터 선택된 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 장애는 정신분열증이다.
일부 실시양태에서, 장애는 불안증이다.
일부 실시양태에서, 장애는 우울증이다.
일부 실시양태에서, 장애는 정신병이다.
일부 실시양태에서, 장애는 알콜 중독이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 체중 관리용 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소의 유지를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 음식물 소비의 감소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 식사-관련 포만감의 증가를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 식전 공복감의 감소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 식사 중 음식물 섭취의 감소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 저칼로리 다이어트를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 저칼로리 다이어트 및 규칙적인 운동 프로그램 둘 다를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 개체는 30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자이다.
일부 실시양태에서, 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자이다.
일부 실시양태에서, 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자이다.
일부 실시양태에서, 개체는 30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 25 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리용 의약은 펜터민과 조합되어 사용된다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 5-HT2C 수용체 활성과 관련된 장애용 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 비만증 치료용 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 비만증의 치료는 펜터민의 투여 또는 처방을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 비만증의 치료는 위 전기 자극을 추가로 포함한다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방률 감소의 유도용 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 비만대사 수술 준비를 하고 있는 개체에서의 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방률 감소의 유도용 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방률 감소의 유지용 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 비만대사 수술 후 개체에서의 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방률 감소의 유지용 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 포만감 유도용 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 음식물 섭취 감소용 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 공복감 감소용 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 음식물에 대한 갈망 감소용 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 식간 간격 증가용 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 정신분열증, 불안증, 우울증, 정신병 및 알콜 중독으로부터 선택된 장애의 치료용 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 장애는 정신분열증이다.
일부 실시양태에서, 장애는 불안증이다.
일부 실시양태에서, 장애는 우울증이다.
일부 실시양태에서, 장애는 정신병이다.
일부 실시양태에서, 장애는 알콜 중독이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 5-HT2C 수용체 활성과 관련된 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 비만증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 비만증의 치료 방법은 펜터민의 투여 또는 처방을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 비만증의 치료 방법은 위 전기 자극을 추가로 포함한다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방률 감소를 유도하는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 비만대사 수술 준비를 하고 있는 개체에서의 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방률 감소를 유도하는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방률 감소를 유지하는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 비만대사 수술 후 개체에서의 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방률 감소를 유지하는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 음식물 섭취의 감소 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 공복감을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 음식물에 대한 갈망을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 식간 간격을 증가시키는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 정신분열증, 불안증, 우울증, 정신병 및 알콜 중독으로부터 선택된 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 장애는 정신분열증이다.
일부 실시양태에서, 장애는 불안증이다.
일부 실시양태에서, 장애는 우울증이다.
일부 실시양태에서, 장애는 정신병이다.
일부 실시양태에서, 장애는 알콜 중독이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 염, 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리를 위한 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소, 체중 감소의 유지, 음식물 소비의 감소, 식사-관련 포만감의 증가, 식전 공복감의 감소 및 식사 중 음식물 섭취의 감소 중 1종 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 다이어트 및 운동에 대한 보조요법(adjunct)이다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자; 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자; 및 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 개체에게 제2 항-비만증 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 항-비만증 작용제는 클로르펜터민, 클로르터민, 펜펜터민 및 펜터민, 및 이것들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 개체에게 항-당뇨병 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 메트포르민이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 체중 관리용 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소, 체중 감소의 유지, 음식물 소비의 감소, 식사-관련 포만감의 증가, 식전 공복감의 감소 및 식사 중 음식물 섭취의 감소 중 1종 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 의약은 다이어트 및 운동에 대한 보조요법으로서 사용된다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자; 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자; 및 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 의약은 제2 항-비만증 작용제와 조합되어 사용된다.
일부 실시양태에서, 제2 항-비만증 작용제는 클로르펜터민, 클로르터민, 펜펜터민 및 펜터민, 및 이것들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 의약은 항-당뇨병 작용제와 조합되어 사용된다.
일부 실시양태에서, 의약은 메트포르민인 항-당뇨병 작용제와 조합되어 사용된다.
본 발명의 한 측면은 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 요법으로서 사용하기 위한, 본 발명의 염, 제약 조성물 및 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염, 제약 조성물 및 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 감소, 체중 감소의 유지, 음식물 소비의 감소, 식사-관련 포만감의 증가, 식전 공복감의 감소 및 식사 중 음식물 섭취의 감소 중 1종 이상을 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염, 제약 조성물 및 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리를 위한 다이어트 및 운동에 대한 보조요법으로서 사용하기 위한, 본 발명의 염, 제약 조성물 및 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염, 제약 조성물 및 투여 형태에 관한 것이며, 여기서, 체중 관리가 필요한 개체는 30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자; 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자; 및 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 방법에서 제2 항-비만증 작용제와 조합하여 사용하기 위한, 본 발명의 염, 제약 조성물 및 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 방법에서 클로르펜터민, 클로르터민, 펜펜터민 및 펜터민, 및 이것들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 제2 항-비만증 작용제와 조합하여 사용하기 위한, 본 발명의 염, 제약 조성물 및 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 방법에서 메트포르민인 항-당뇨병 작용제와 조합하여 사용하기 위한, 본 발명의 염, 제약 조성물 및 투여 형태에 관한 것이다.
조합 요법
본 발명의 염은 적합한 제약 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 염은 제2 항-비만증 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 항-비만증 작용제는 예를 들어 아드레날린 재흡수 억제제, 아포지단백질-B 분비/미세소체 트리글리세리드 전달 단백질 억제제, β3 아드레날린 수용체 아고니스트, 봄베신 아고니스트, 카나비노이드 1 수용체 길항제, 콜레시스토키닌-A 아고니스트, 섬모 신경영양 인자, 도파민 아고니스트, 갈라닌 길항제, 그렐린 수용체 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 아고니스트, 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트 또는 길항제, 히스타민-3 수용체 길항제 또는 역 아고니스트, 인간 기니아픽-관련 단백질, 렙틴 수용체 아고니스트, 리파제 억제제, MCR-4 아고니스트, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 모노아민 재흡수 억제제, 뉴로메딘 U 수용체 아고니스트, 신경펩티드-Y 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 자극제, 교감신경작용제, 갑상선호르몬유사 작용제 및 유로코르틴 결합 단백질 길항제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 항-비만증 작용제는 4-메틸암페타민, 5-HTP, 암페클로랄, 암페펜토렉스, 암페프라몬, 아미노렉스, 암페타민, 암페타미닐, 아토목세틴, 벤플루오렉스, 벤즈페타민, 브로모크립틴, 부프로피온, 카틴, 카티논, 세틸리스타트, 클로르펜터민, 시클라진돌, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클로르터민, 다피클러르민, 데히드로에피안드로스테론, 데히드로에피안드로스테론 유사체, 덱스메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 덱스트로메트암페타민, 디페메토렉스, 디메틸카티논, 디니트로페놀, 디페메톡시딘, 에페드라, 에페드린, 에틸암페타민, 에톨로렉스, 펜부트라제이트, 펜캄파민, 페니실린, 펜프로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 푸르페노렉스, 갈락토만난, 글루코만난, 이비피나반트, 인다노렉스, khat, L-도파, 렙틴, 렙틴 유사체, 레보프로필헥세드린, 리스덱삼페타민, L-페닐알라닌, L-트립토판, L-티로신, N-[[트랜스-4-[(4,5-디히드로[1]벤조티에피노[5,4-d]티아졸-2-일)아미노]시클로헥실]메틸]메탄술폰아미드, 마니팍신, 마진돌, 메페노렉스, 메트포르민, 메트암페타민, 메틸페니데이트, 날록손, 날트렉손, 올레오일-에스트론, 오를리스타트, 오테나반트, 옥신토모둘린, P57, 페몰린, 펩티드 YY, 펜디메트라진, 페네틸아민, 펜메트라진, 펜펜터민, 펜터민, 페닐프로판올아민, 피프라드롤, 프롤린탄, 프로필헥세드린, 유사에페드린, 피로발레론, 라다팍신, 레복세틴, 리모나반트, 세타진돌, 시부트라민, 심몬드신, 스테르쿨리아, 수리나반트, 시네프린, 타라나반트, 테소펜신, 토피라메이트, 빌록사진, 크실로프로파민, 요힘빈, 조니스아미드 및 질로푸라민, 및 이것들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 항-비만증 작용제는 4-메틸암페타민, 암페클로랄, 암페펜토렉스, 암페프라몬, 아미노렉스, 암페타민, 암페타미닐, 아토목세틴, 벤플루오렉스, 벤즈페타민, 부프로피온, 카틴, 카티논, 클로르펜터민, 시클라진돌, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클로르터민, 덱스메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 덱스트로메트암페타민, 디페메토렉스, 디메틸카티논, 디페메톡시딘, 에페드라, 에페드린, 에틸암페타민, 에톨로렉스, 펜부트라제이트, 펜캄파민, 페니실린, 펜프로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 푸르페노렉스, 인다노렉스, khat, 레보프로필헥세드린, 리스덱삼페타민, 마니팍신, 마진돌, 메페노렉스, 메트암페타민, 메틸페니데이트, 페몰린, 펜디메트라진, 페네틸아민, 펜메트라진, 펜펜터민, 펜터민, 페닐프로판올아민, 피프라드롤, 프롤린탄, 프로필헥세드린, 유사에페드린, 피로발레론, 라다팍신, 레복세틴, 세타진돌, 시부트라민, 시네프린, 타라나반트, 테소펜신, 빌록사진, 크실로프로파민 및 질로푸라민, 및 이것들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 항-비만증 작용제는 클로르펜터민, 클로르터민, 펜펜터민 및 펜터민, 및 이것들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 염은 항-당뇨병 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 항-당뇨병 작용제는 예를 들어 DPP-IV 억제제, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 유사체, 술포닐우레아, SGLT2 억제제, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, 항-당뇨성 펩티드 유사체 및 GPR119 아고니스트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 리나글립틴, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민, 프로구아닐, 아카르보스, 미글리톨, 보글리보스, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨아자미드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리클라지드, 다파글리플로진, 레미글리플로진, 세르글리플로진 및 4-[6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 하기하는 화합물, 및 이것들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 DPP-IV 억제제이다: 3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온, 1-[2-(3-히드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴, (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴, 2-[6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴, 8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(4-메틸퀴나졸린-2-일메틸)크산틴, 1-[N-[3(R)-피롤리디닐]글리실]피롤리딘-2(R)-일 보론산, 4(S)-플루오로-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴, 1-[(2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]-4(S)-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온, (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-히드록시-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘, 8-(시스-헥사히드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-일)-3-메틸-7-(3-메틸-부트-2-에닐)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온, 1-((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5디플루오로피페리딘-2-온, (R)-2-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴, 5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2,8-디카르복실산 비스-디메틸아미드, ((2S,4S)-4-(4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(티아졸리딘-3-일)메타논, (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴, 6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5디히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온, 2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴, (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴, (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴, (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메타논, (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴, (2S,5R)-5-에티닐-1-{N-(4-메틸-1-(4-카르복시-피리딘-2-일)피페리딘-4-일)글리실}피롤리딘-2-카르보니트릴, 및 (1S,6R)-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카르보닐}-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)시클로헥스-3-엔-1-아민.
일부 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 하기하는 화합물, 및 이것들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 알파-글루코시다제 억제제이다: (2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-디히드록시-6-메틸-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)시클로헥스-2-에닐아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-2,3,5,6-테트라히드록시헥산알, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)피페리딘-3,4,5-트리올, 및 (1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)-1-(히드록시메틸)시클로헥산-1,2,3,4-테트라올.
일부 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 하기하는 화합물, 및 이것들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 술포닐우레아이다: N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드), 5-클로로-N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-메톡시벤즈아미드, 및 3-에틸-4-메틸-N-(4-(N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복스아미드.
일부 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 하기하는 화합물, 및 이것들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 SGLT2 억제제이다: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(4-(4-이소프로폭시벤질)-1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트, 및 에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(2-(4-메톡시벤질)페녹시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트.
일부 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 하기하는 화합물, 및 이것들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 메글리티니드이다: (S)-2-에톡시-4-(2-(3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)페닐)부틸아미노)-2-옥소에틸)벤조산, (R)-2-((1r,4R)-4-이소프로필시클로헥산카르복스아미도)-3-페닐프로판산, 및 (S)-2-벤질-4-((3aR,7aS)-1H-이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-4-옥소부탄산.
일부 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 하기하는 화합물, 및 이것들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 비구아니드이다: 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 및 프로구아닐.
일부 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 메트포르민이다.
일부 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 하기하는 PCT 출원에 개시된 GPR119 아고니스트로부터 선택된 GPR119 아고니스트이다: WO 2006083491, WO 2008081204, WO 2009123992, WO 2010008739, WO 2010029089 및 WO 2010149684.
일부 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 4-[6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르이다.
일부 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 5-(4-(4-(3-플루오로-4-(메틸술포닐)페녹시)부탄-2-일)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸이다.
상기에 기재된 작용제를 비롯한 다른 항-비만증 작용제 및 항-당뇨병 작용제는 널리 공지되어 있거나, 또는 본 개시내용에 비추어 당업자에게 매우 명백할 것이다. 본 발명의 염과 다른 항-비만증 작용제 및 항-당뇨병 작용제의 조합 요법의 범위는 상기 열거된 것으로 한정되는 것이 아니라, 원칙적으로 과체중, 비만 및 당뇨성 개체의 치료에 유용한 임의의 제약 작용제 또는 제약 조성물과의 임의의 조합을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 바와 같이 제2 항-비만증 작용제와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 바와 같이 항-당뇨병 작용제와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는, 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리에서 사용하기 위한, 제2 항-비만증 작용제와 조합하여 사용되는 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 및 당뇨병의 치료에서 사용하기 위한, 항-당뇨병 작용제와 조합하여 사용되는 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리가 필요한 개체에게 본 발명의 염 및 제2 항-비만증 작용제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 염 및 제2 항-비만증 작용제는 개체에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 것인, 상기 개체에서의 체중 관리 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 및 당뇨병의 치료가 필요한 개체에게 본 발명의 염 및 항-당뇨병 작용제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 염 및 항-당뇨병 작용제는 개체에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 것인, 상기 개체에서의 체중 관리 및 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 개체는 제2 항-비만증 작용제로 처치되었던 적이 있거나 또는 처치되고 있는 것인, 상기 개체에서의 체중 관리 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 및 당뇨병의 치료가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 개체는 항-당뇨병 작용제로 처치되었던 적이 있거나 또는 처치되고 있는 것인, 상기 개체에서의 체중 관리 및 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 염과 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 항-비만증 작용제에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 염과 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 항-당뇨병 작용제에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리에서 사용하기 위한, 본 발명의 염과 조합하여 사용되는 항-비만증 작용제에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 및 당뇨병의 치료에서 사용하기 위한, 본 발명의 염과 조합하여 사용되는 항-당뇨병 작용제에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리가 필요한 개체에게 항-비만증 작용제 및 본 발명의 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 항-비만증 작용제 및 염은 개체에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 것인, 상기 개체에서의 체중 관리 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 및 당뇨병의 치료가 필요한 개체에게 항-당뇨병 작용제 및 본 발명의 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 항-당뇨병 작용제 및 염은 개체에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 것인, 상기 개체에서의 체중 관리 및 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리가 필요한 개체에게 치료 유효량의 제2 항-비만증 작용제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 개체는 본 발명의 염으로 처치되었던 적이 있거나 또는 처치되고 있는 것인, 상기 개체에서의 체중 관리 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 및 당뇨병의 치료가 필요한 개체에게 치료 유효량의 항-당뇨병 작용제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 개체는 본 발명의 염으로 처치되었던 적이 있거나 또는 처치되고 있는 것인, 상기 개체에서의 체중 관리 및 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 구체적인 예로써 보다 상세하게 기재될 것이다. 하기하는 실시예는 예시적인 목적을 위해 제공되는 것이지, 본 발명을 어떠한 방식으로도 한정하려는 것은 아니다. 당업자는 중요하지 않은 여러 파라미터를 변화 또는 변형시켜 본질적으로 동일한 결과를 얻게 된다는 것을 쉽게 인식할 것이다.
실시예
하기하는 실시예는 본 발명을 추가로 규명하기 위해 제공되는 것이지 본 발명을 이러한 특정 실시예로 한정하려는 것이 아니다. 상기 및 하기에서 본원에 기재된 화합물 및 그의 염은 CS 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 버전 7.0.1, 오토놈(AutoNom) 버전 2.2 또는 CS 켐드로우 울트라 버전 9.0.7에 따라 명명된다. 특정 예에서는 일반명이 사용되고, 이러한 일반명은 당업자에 의해 인식되는 것으로 이해된다.
분말 X-선 회절 (PXRD) 연구는 45 kV 및 40 mA로 설정된 Cu 공급원, Cu(Kα) 방사선 및 엑스'켈러레이터(X'Celerator) 검출기가 장착된 엑스'퍼트(X'Pert) PRO MPD 분말 회절계 (피애널리티칼, 인크.(PANalytical, Inc.), EQ0233)를 사용하여 수행하였다. 샘플을 그대로, 또는 거대 입자 또는 결정의 크기를 감소시키기 위해 약간 분쇄하여 PXRD 샘플 플레이트 상에 놓았다. 5 ° 내지 40 ° 2θ 범위의 샘플에 대해 데이터를 수집하였다. 데이터를 엑스'퍼트 데이터 뷰어(X'Pert Data Viewer) 소프트웨어, 버전 1.0a로 분석하여 결정화도 및/또는 결정 형태를 측정하였고, 엑스'퍼트 하이스코어(X'Pert HighScore) 소프트웨어, 버전 1.0b로 분석하여 PXRD 피크 표를 생성하였다.
시차 주사 열량측정 (DSC) 연구는 가열 속도 10℃/분으로 TA 인스트러먼츠(TA Instruments), Q2000 (EQ1980)을 사용하여 수행하였다. 상기 기기는 판매업체에 의해 인듐 표준 융합물의 융점 및 엔탈피를 사용하여 온도 및 에너지에 대해 보정되었다.
열중량 분석 (TGA)은 가열 속도 10℃/분으로 TA 인스트러먼츠 TGA Q5000 (EQ1982)을 사용하여 수행하였다. 상기 기기는 판매업체에 의해 노(furnace) 온도에 대해 알루멜 및 니켈 퀴리점을 사용하고 잔량에 대해서는 표준 중량을 사용하여 보정되었다.
동적 수분 수착 (DMS) 연구는 동적 수분 수착 분석기 (브이티아이 코포레이션(VTI Corporation), SGA-100, 장치 # 0228)를 사용하여 수행하였다. 샘플 5 mg 내지 20 mg을 빈 중량을 측정해 둔(tared) 샘플 홀더에 놓아 DMS 분석용 샘플을 준비하였다. 상기 샘플을 VTI 저울의 매달려 있는(hang-down) 와이어에 두었다. 건조 단계는 전형적으로 40℃에서 0.5％ 내지 1％ RH에서 1시간 내지 2시간 동안 수행하였다. 등온 온도는 25℃였다. ％ RH 고정조건은 전형적으로 10％ 내지 20％ RH 간격을 갖는 10％ RH 내지 90％ RH 또는 95％ RH 범위로 정하였다. 명시된 시간의 분 (전형적으로 10분 내지 20분) 동안의 0.010％ 미만의 중량 변화율(％) 또는 최대 2시간 중 먼저 일어나는 것이 다음번 ％ RH 고정조건 수행 전에 요구된다. 상기 기재된 바와 같이 평형화된 샘플의 물 함량을 각각의 ％ RH 고정조건에서 측정하였다.
물 중에서 과량의 고체로 포화되는 경우, 주어진 온도에서 밀폐된 시스템 내 평형화된 조해성 화합물 또는 그의 염은 상기 밀폐된 시스템에서, 상기 온도에서의 그의 조해성 ％ RH (DRH)와 동일한 ％ RH를 생성한다. 분수로 나타낸 상대 습도는 증기 상에서의 및 밀폐된 시스템 내 평형상태에서의 수분 활성도 (aw)와 동일하고, 수용액 중의 aw는 용액 위쪽의 증기 상에서의 aw와 동일하였다 (식 1 참조).
<식 1>
DRH/100％ = (％ RH/100％)(평형 상태의, 상기 밀폐된 포화 수용액) = aw (증기) = aw (액체)
수분 활성도 계측기를 사용하여 본원에 기재된 선택된 염에 대한 DRH를 측정하였다. 이 연구에 사용된 기기는 디카곤 디바이시즈 아쿠아랩(Decagon Devices AquaLab) 4TE 수분 활성도 계측기, 장치 # 2169이다. 이 기기는 온도 조절기, 및 동봉된 샘플 위쪽의 작은 상부공간을 갖도록 디자인되어 용액 상과 증기 상 사이의 평형이 신속하게 확립되도록 한다. 과량의 고체를 갖는 수성-포화 화합물 1 염의 샘플에 대해 25℃에서 측정된 aw 값에 100％를 곱하여 DRH 값을 ％ RH로 구하였다.
워터즈(Waters)의 액퀴티(Acquity) 고성능 액체 크로마토그래피 (UPLC)를 사용하여 용해도 및 화학량론을 결정하였다. 기기 번호는 SY-EQ 1889이다. UPLC에는 액퀴티 PDA 검출기가 장착되었다. UPLC 이동상 용매 A는 탈이온수 중 0.1％ TFA였고, 용매 B는 아세토니트릴 중 0.1％ TFA였다. 이동상 구배는 하기 표에 나타낸 바와 같다:
Figure pct00026
컬럼 온도는 40±5℃였다. 액퀴티 UPLC® HSS T3 1.8 ㎛, 2.1 × 50 mm 컬럼을 사용하였다.
공지된 양의 샘플을 물 중에 용해시키고 UPLC에 의해 분석하였다. 염 샘플 중 화합물 1의 중량 백분율은 UV 신호를 표준물질인 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물, 또는 화합물 1 유리 염기의 것과 비교하여 결정하였다. 화합물 1의 백분율 또는 결정된 반대이온의 백분율을 이론값과 비교하여 화학량론 값을 확립하였다.
실시예 1: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 비술페이트 염의 형태 I (화합물 1 비술페이트 염, 형태 I)의 제조
표제 염은, 이소프로필 아세테이트 또는 아세토니트릴 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액에 1 mol 당량의 진한 황산을 적가하면서 격렬하게 교반하여 제조하였다. 즉시 침전이 발생하였고, 현탁액이 1일 내지 2일 동안 교반되도록 하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 회수하였다.
표제 염은 용융 개시 온도가 약 162℃인 무수 결정질 물질이었다. 이는 DMS로 측정할 때 70％ RH까지는 비-흡습성이었으나, 70％ 내지 90％ RH에서는 유의한 양의 물을 포획하였다. 과량의 고체를 갖는 포화 수용액의 수분 활성도 측정으로 결정할 때, DRH는 25℃에서 83％ RH였다. DMS 후의 PXRD 분석은 결정질 상에는 변화가 없음을 나타냈다.
공지된 양의 표제 염을 물 중에 용해시키고 UPLC에 의해 분석하였다. 샘플 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 양은 70.6％인 것으로 결정되었다. 이는 이론적 양 (66.6％)보다 약간 높았다.
표제 염은 USP 분류화에 따라 가시적으로 물 중에 "매우 가용성"인 것으로 결정되었다 (1 g을 용해시키는데 1 mL 미만의 물이 필요함). 최종 pH는 약 0이었다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 5에 나타냈다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)은 도 6에 나타냈다. 표제 염의 DMS 분석은 도 7에 나타냈다.
실시예 2: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 헤미 술페이트 염 수화물의 형태 I (화합물 1 헤미술페이트 염 수화물, 형태 I)의 제조
표제 염은, 이소프로필 아세테이트 또는 아세토니트릴 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액에 0.5 mol 당량의 진한 황산을 적가하면서 격렬하게 교반하여 제조하였다. 즉시 침전이 발생하였고, 현탁액이 1일 내지 2일 동안 교반되도록 하였다. 생성된 황색 고체를 여과에 의해 회수하였다. 아세톤을 상기 고체에 첨가한 후에 충분한 물을 첨가하여 분산되게 하였다 (<5％). 이 혼합물을 4시간 동안 슬러리화하고, 고체를 원심분리 여과 (1분 동안 10,000 rpm)에 의해 수집하였다. 여액은 오일 액적을 함유하였고, 필터 케이크는 하단부에서 약간의 색상을 나타냈다. 필터 케이크의 백색 상부 부분을 제거하고, 밤새 공기-건조시켜 표제 염을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 1 헤미술페이트 염 수화물의 형태 I은 10℃/분으로 스캐닝한 TGA로 측정할 때 탈수 개시 온도가 50℃ 미만인 수화된 결정질 물질이었다. TGA로 측정되는 중량 감소는 샘플에 따라 달라졌고, 또한 분석 당일의 습도에 따라서도 달라졌을 것이라고 여겨졌다. 분석된 샘플의 범위는 2.9％ 내지 3.3％였다. 이러한 값은 반수화물 화학량론보다 작았다 (3.55 중량％의 물). 화합물 1에 비해 반수화물에 가까웠지만 중량 감소률이 매우 낮았고, 따라서 상기 염은 채널 수화물이라 여겨진다.
화합물 1 헤미술페이트 염 수화물의 형태 I은 USP 분류화에 따라 물 중에 매우 가용성이었다 (1 g을 용해시키는데 1 mL 미만의 물이 필요함). 최종 pH는 2였다.
화합물 1 헤미술페이트 염 수화물의 형태 I은 DMS로 측정할 때 80％ RH까지는 약간 흡습성이었다 (80％ RH 고정조건까지는 약 2％ 물). DMS 결과, 상기 염은 90％ RH 고정조건에서는 유의하게 더 많은 물을 포획하는 것으로 나타났고, 이는 상기 염이 80％ 내지 90％ RH에서 조해성임을 시사한다. DMS 분석 동안의 건조 단계로 인해 화합물 1 헤미술페이트 염 수화물의 부분적 탈수가 일어났다. 이와 같이 건조 제거된 물은 본질적으로 10％ RH의 제1 습도 고정조건에 의해 회수된다. 이력현상은 신규 수화물에 상응하지 않는 것이 아니라 탈착 동안의 외피 크러스트 형성을 나타내고, 이는 탈착 주기 동안에 샘플로부터의 물 확산을 제한한다. 이러한 현상은 조해성 화합물에 있어서 특이한 것이 아니다. DMS 후의 PXRD 분석은 결정질 상에는 변화가 없음을 나타냈다.
과량의 고체를 갖는 포화 수용액의 수분 활성도 측정으로 결정할 때, DRH는 25℃에서 86％ RH였다.
공지된 양의 화합물 1 헤미술페이트 염 수화물의 형태 I을 물 중에 용해시키고 UPLC에 의해 분석하였다. 염 샘플 중 화합물 1의 양은 80.7％인 것으로 결정되었다. 이는 TGA 데이터를 기초로 0.41 mol의 물로 수화된 화합물 1 헤미술페이트 염의 이론값 (80.5％)과 일치하였다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 8에 나타냈다. 표제 염의 DSC는 도 9에 나타냈다. 표제 염의 열 분석 (TGA)는 도 9 및 도 10에 나타냈다. 표제 염의 DMS 분석은 도 11에 나타냈다.
실시예 3: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 메실 레이트 염의 형태 I (화합물 1 메실레이트 염, 형태 I)의 제조
표제 염은, 아세토니트릴 또는 이소프로필 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액에 1 당량의 메탄술폰산 (99.5％)을 적가하면서 격렬하게 교반하여 제조하였다. 용액을 약 60℃로 가열한 직후 또는 24시간 이내에 결정화가 일어났고, 이어서 교반하면서 실온으로 냉각되도록 하였다.
표제 염은 용융 개시점이 약 178℃였다. 이는 TGA로 측정할 때 소량의 잔류 용매를 보유한다고 여겨지며, 용융 개시 직전에 약 0.12％ 중량이 감소하였다.
표제 염은 25℃에서 90％ RH 고정조건까지는 비-흡습성이었고, 약 0.5％ 중량이 증가하는 것으로 나타났다. 그러나, 95％ RH에서는 약 3.2％ 중량이 증가하는 것으로 나타났다. 이는 물 중에서 과량의 고체로 포화된 샘플의 수분 활성도 측정에 의해 결정된, 25℃에서 93.8％ RH인 DRH와 일치하였다.
공지된 양의 표제 염을 물 중에 용해시키고 UPLC에 의해 분석하였다. 샘플 중 화합물 1의 양은 72.6％인 것으로 결정되었다. 이는 이론값 67.1％보다 약간 높았다.
표제 염의 수용해도는 UPLC에 의해 612 mg/mL인 것으로 결정되었고, 최종 pH는 1이었다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 12에 나타냈다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)은 도 13에 나타냈다. 표제 염의 DMS 분석은 도 14에 나타냈다.
실시예 4: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 히드로브로마이드 염 반수화물의 형태 I (화합물 1 히드로브로마이드 염 반수화물 , 형태 I)의 제조
표제 염은, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액에 1 당량의 수성 HBr (약 48％)을 적가하면서 격렬하게 교반하여 제조하였다. 생성물은 이소프로필 아세테이트 중의 반응으로부터 쉽게 침전되었다. 아세토니트릴의 경우에는 용매를 거의 건조될 때까지 증발시켜 고체를 수득하였다.
에틸 아세테이트의 경우에는 시드(seed)를 첨가하고 반응물을 마개없이 교반하여 결정화가 개시되도록 하였다. 이어서, 반응물을 밀폐시키고 교반을 계속하여 황색 현탁액을 수득하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 고체를 차가운 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성된 백색 고체를 약 38℃에서 질소하에 두고 밤새 25℃/75％ RH로 유지하였다.
표제 염은 TGA로 측정할 때 약 72.5℃의 탈수 개시점을 갖는 반수화물이었다. TGA 통합이 DSC 탈수 흡열의 감지된 종점까지 수행되는 경우, 물 함량은 반수화물의 이론값보다 낮았다 (3.15％). 0.5 mol의 물과 동등한 중량 감소를 달성하기 위해서는 약 175℃의 통합 상한이 필요하였다.
표제 염은 비-흡습성이었고, 25℃에서 90％ RH 고정조건까지는 약 0.3％ 중량이 증가하는 것으로 나타났다. 과량의 고체를 갖는 포화 수용액을 수분 활성도 계측으로 분석할 때, 표제 염은 25℃에서 98％ RH의 매우 높은 DRH를 가졌다.
화합물 1 히드로브로마이드 염 반수화물의 형태 I은, 매우 유사한 PXRD 패턴 (WO 2006/069363 참조)을 기초로 할 때 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물의 형태 III과 등구조(isostructural)였고, 칼-피셔 분석에 의해 측정하였을 때 동일한 수화 상태를 가졌다 (3.18±0.04％).
공지된 양의 표제 염을 물 중에 용해시키고 UPLC에 의해 분석하였다. 샘플 중 화합물 1의 양은 71.8％인 것으로 결정되었다. 이는 이론값 68.5％와 일치하였다. UPLC에 의한 수용해도 측정치는 404 mg/mL였다. 최종 pH는 5.71이었다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 15에 나타냈다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)은 도 16에 나타냈다. 표제 염의 DMS 분석은 도 17에 나타냈다.
실시예 5: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 니트 레이트 염의 형태 I (화합물 1 니트레이트 염, 형태 I)의 제조
표제 염은, 이소프로필 아세테이트 또는 아세토니트릴 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액에 수성 HNO3을 적가하면서 격렬하게 교반하여 제조하였다.
표제 염은 용융 개시점이 약 124℃인 무수 물질이었다. 이는 아주 약간 흡습성이었고, DMS 분석으로 측정할 때 25℃에서 90％ RH 고정조건까지는 약 1％ 중량이 증가하는 것으로 나타났다. 과량의 고체를 갖는 포화 용액의 수분 활성도 측정으로 결정할 때, DRH는 25℃에서 99％ RH였다.
공지된 양의 표제 염을 물 중에 용해시키고 UPLC에 의해 분석하였다. 샘플 중 화합물 1의 양은 78.6％인 것으로 결정되었다. 이는 이론값 75.6％와 꽤 일치하였다. UPLC에 의한 수용해도 측정치는 1109 mg/mL였다. 최종 pH는 5.14였다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 18에 나타냈다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)은 도 19에 나타냈다. 표제 염의 DMS 분석은 도 20에 나타냈다.
실시예 6: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 세스퀴 - 옥살레이트 염- 공결정의 형태 I (화합물 1 세스퀴 - 옥살레이트 염- 공결정 , 형태 I)의 제조
표제 염은, 이소프로필 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 옥살산 (0.5 당량)을 첨가하여 제조하였다. 생성된 고체의 화학량론은 1 mol의 화합물 1 대 1.5 mol의 옥살산이었다.
표제 염은 DSC로 측정하였을 때 명백하게 용융물이었고, 즉시 재결정화시키고, 그 직후 용융시켰다. 초기 흡열 개시점은 105℃였고, 제2 흡열 용융물의 용융 개시점은 111℃였다. 표제 염은 약간 흡습성이었고, 25℃에서 90％ RH 고정조건까지는 약 1.4％ 중량이 증가하는 것으로 나타났다.
공지된 양의 표제 염을 물 중에 용해시키고 UPLC에 의해 분석하였다. 샘플 중 화합물 1의 양은 60.5％였다. 이는 세스퀴-옥살레이트 (염-공결정)의 이론적 양 59.2％와 잘 일치하였다. 수용해도는 500 mg/mL 초과인 것으로 결정되었고, 최종 pH는 4.95였다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 21에 나타냈다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)은 도 22에 나타냈다. 표제 염의 DMS 분석은 도 23에 나타냈다.
실시예 7: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 아디 페이트 염의 형태 I (화합물 1 아디페이트 염, 형태 I)의 제조
표제 염은, 약 62℃의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 아세톤 중의 아디프산 (0.5 당량 내지 1 당량)을 첨가하여 제조하였다. 5분 이내에 침전이 발생하였고, 현탁액을 교반하면서 주위 온도로 냉각되도록 하였다.
표제 염의 DSC 및 TGA 분석 결과, 이는 다수의 흡열 사건이 104℃ 내지 107℃의 개시 온도에서 시작되는 무수 염이었다. 이는 25℃에서 70％ RH 이상에서는 흡습성이었고, 90％ RH 고정조건까지는 10.87％ 중량이 증가하는 것으로 나타났다.
표제 염의 수용해도는 964 mg 유리 염기/mL였고, 5.1의 최종 pH가 얻어졌다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 24에 나타냈다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)은 도 25에 나타냈다. 표제 염의 DMS 분석은 도 26에 나타냈다.
실시예 8: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 말로 네이트 염의 형태 I (화합물 1 말로네이트 염, 형태 I)의 제조
표제 염은, 이소프로필 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 말론산 (1 당량)을 첨가하여 제조하였다.
표제 염은 무수 비-흡습성 염이었고, 25℃에서 90％ RH 고정조건까지는 약 0.2％ 중량이 증가하는 것으로 나타났다. DRH는 95.1％ RH였고, 용융 개시점은 143.0℃였다. 수용해도는 712 mg/mL이고 최종 pH는 3.8이었다.
표제 염은 약 143℃ 내지 145℃의 용융 개시점을 나타냈다. TGA는 용융 후 염의 완전한 휘발을 나타냈다.
표제 염은 비-흡습성이었고, 25℃에서 90％ RH 고정조건까지는 약 0.2％ 중량이 증가하는 것으로 나타났다. 과량의 고체를 갖는 포화 수용액의 수분 활성도 측정으로 결정할 때, DRH는 25℃에서 95.1％ RH였다.
공지된 양의 표제 염을 물 중에 용해시키고 UPLC에 의해 분석하였다. 샘플 중 화합물 1의 양은 68.5％였다. 이는 이론적 양 65.3％보다 약간 높았다. 표제 염의 수용해도는 712 mg/mL였다. 최종 pH는 3.8이었다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 27에 나타냈다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)은 도 28에 나타냈다. 표제 염의 DMS 분석은 도 29에 나타냈다.
실시예 9: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 헤미 말로네이트 염의 형태 I (화합물 1 헤미말로네이트 염, 형태 I)의 제조
표제 염은, 이소프로필 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 말론산 (0.5 당량)을 첨가하여 제조하였다.
표제 염은 용융 개시점이 약 135℃ 내지 136℃였다. TGA는 용융 후 완전히 휘발된 무수 염을 나타냈다.
공지된 양의 표제 염을 물 중에 용해시키고 UPLC에 의해 분석하였다. 샘플 중 화합물 1의 양은 76.9％였다. 이는 무수 헤미말로네이트 염의 이론값 79.0％보다 약간 낮으나 꽤 일치하였다. 표제 염의 수용해도는 772 mg/mL였다. 상기 염의 거의 포화된 용액의 최종 pH는 6.0이었다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 30에 나타냈다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)은 도 31에 나타냈다.
실시예 10: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 글 리콜레이트 염의 형태 I (화합물 1 글리콜레이트 염, 형태 I)의 제조
표제 염은, 60℃의 에틸 아세테이트 또는 아세톤 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 1 당량의 글리콜산을 첨가하여 제조하였다. 글리콜산은 60℃에서 상응하는 용매에 적가하면서 격렬하게 교반하였다. 즉시 침전이 발생하였고, 현탁액이 밤새 냉각 및 교반되도록 하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 회수하고, 흄 후드에서 밤새 공기-건조시켰다.
공지된 양의 표제 염을 메탄올 중에 용해시키고 UPLC에 의해 분석하였다. 염 샘플 중 화합물 1의 백분율은 63.7％인 것으로 결정되었다. 이는 무수 화합물 1 글리콜레이트 염의 화합물 1의 이론적 백분율 (72.01％)보다 약간 낮았다.
물 중 화합물 1 글리콜레이트 염의 용해도는 UPLC에 의해 49.8 mg/mL 초과인 것으로 결정되었고, 최종 pH는 6.89였다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 32에 나타냈다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)은 도 33에 나타냈다. 표제 염의 DMS 분석은 도 34에 나타냈다.
실시예 11: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 히 드로클로라이드 염 반수화물 , 형태 III 의 제조
방법 1
단계 A: 8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀의 제조
가성(caustic) 스크러버로 배기시킨 용기에 2-클로로-N-(4-클로로페네틸)프로판-1-아민 히드로클로라이드 (약 460 kg, 1.71 kmol, 1.00 당량), 염화알루미늄 (약 336 kg, 2.52 kmol, 1.47 당량) 및 1,2 디클로로-벤젠 (약 1321 kg)을 충전하였다. 이어서, 상기 혼합물을 약 16시간 동안 질소하에 약 126℃에서 교반 및 가열하였다. 이어서, 생성된 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 반응 혼합물을 냉각시켰다. 실리카 겔 및 정제수 (약 736 kg)를 제2 용기에 충전하였다. 이어서, 냉각된 프리델-크래프츠 반응 혼합물을 상기 제2 용기에서 교반 및 냉각된 수성 실리카 겔 슬러리에 첨가하였다. 교반된 켄칭(quenching) 혼합물을 약 55℃에서 여과하고, 실리카 겔 필터 케이크를 정제수 (약 368 kg)로 세척하였다. 임의로, 상기 정제수 중 일부 또는 전부를 사용하여 필터 내 켄칭 용기를 세정하였다.
모액 및 세척수 여액을 용기 안에 합하고 교반하면서 약 22℃로 냉각시켰다. 이어서, 교반을 중지하고 침강되면 3개의 상을 분리하였다. 갈색의 최하부 상은 주로 1,2-디클로로벤젠으로 이루어져 있으며 이것은 배수시켰다. 나머지 2개의 상 중 하부 상, 즉, 원래 3-상 혼합물의 중간 상이 생성물의 대부분을 함유하였다. 최상부 상은 보다 적은 양의 생성물을 함유하는 혼탁한 수상이었다. 이들 상부 2개 상을 시클로헥산 (약 506 kg) 및 충분한 수성 수산화나트륨 용액 (약 30 중량％) 사이에 분배하여 12 이상의 수성 상 pH를 달성하였다. 시클로헥산 상을 약 57℃의 물 (300 kg 이상)로 세척한 후에 감압하에 증발시켜 조 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 오일로서 수득하였다.
단계 B: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 헤미타 르트레이트 염의 제조
단계 A에서 제조한 조 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀에 아세톤 (약 848 kg)을 첨가하였다. 용기 내용물을 교반하고 약 45℃로 가열하였다. 교반된 용기 내용물을 약 45℃로 유지하면서, 생성된 용액에 정제수 (약 98.0 kg) 중 L-(+)-타르타르산 (약 57.0 kg, 380 mol, 0.222 당량)의 용액을 첨가하였다. 약 20분 동안 교반을 계속하였다. 이어서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미타르트레이트 염 시드 결정을 임의로 첨가하여 핵형성을 개시하였다. 교반을 계속하였고 아세톤을 더 첨가하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 약 2℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 원심분리에 의해 수집하고 아세톤 (약 440 kg)으로 세척하고, 임의로 이 중 일부를 사용하여 원심분리기 내 결정화 용기를 세정하였다. 세척된 고체를 원심분리기로부터 배출시키고, 아세톤 (약 874 kg)과 혼합하고, 상기 혼합물을 교반하고 환류시까지 가열하였다. 환류를 유지하면서, 환류하에 완전한 용해가 달성될 때까지 정제수 (329 kg 이상)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 교반한 후에 약 2.5시간에 걸쳐 약 2℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 원심분리에 의해 수집하고 아세톤 (약 184 kg)으로 세척하고, 임의로 이 중 일부를 사용하여 원심분리기 내 결정화 용기를 세정하였다. 세척된 고체를 원심분리기로부터 배출시키고, 승온에서 감압하에 건조시켜 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미타르트레이트를 수득하였다. 수율 범위는 100 kg 내지 158 kg이었다.
단계 C: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 히드로 클로라이드 염 반수화물 , 형태 III 의 제조
단계 B로부터의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미타르트레이트 (검정을 위한 보정 후 약 247 kg, 912 mol, 1.00 당량), 탄산칼륨 (약 151 kg, 1093 mol, 1.20 당량) 및 에틸 아세테이트 (약 663 kg)의 교반 혼합물에 정제수 (약 740 kg)를 첨가하였다. 첨가 동안 상기 혼합물을 약 15℃로 유지하였고, 그 후에 교반한 후에 침강되도록 하였다. 하부 (수성) 상을 폐기물 처리로 배출시켰다. 정제수 (약 740 kg)를 상부 (유기) 상에 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 22℃에서 교반한 후에 침강되도록 하였다. 하부 (수성) 상을 폐기물 처리로 배출시켰다.
용매를 약 40℃에서 진공 증류에 의해 상부 (유기) 상으로부터 제거하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 증류 잔류물로서 수득하였다. 에틸 아세테이트 (약 1050 kg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하여 용해시켰다. 생성된 용액의 물 함량이 칼 피셔 분석으로 측정하였을 때 1.51 중량％ 초과로 밝혀진 경우, 이 단락의 절차를 반복하였다.
결정화 용기 내 연마 필터를 통해 정제수를 계산된 근사치로 첨가하고, 최종 에틸 아세테이트 희석 후 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 용액 중 1.0 중량％의 물 농도를 제공하였다. 이어서, 상기 용액을 결정화 용기 내 동일한 연마 필터를 통해 여과하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀이 제조되어 함유된 용기를 추가의 신선한 에틸 아세테이트 (약 644 kg)로 세정하고, 세정액을 결정화 용기 내 동일한 연마 필터를 통해 여과하였다.
결정화 용기 내 용액의 물 함량은 칼 피셔 분석에 의해 측정한다. 물 함량이 약 0.8 중량％ 내지 약 1.2 중량％ (비-임계 범위 0.5 중량％ 내지 1.5 중량％)인 경우, 프로세싱은 다음 단락의 초반부에 개략되어 있다. 물 함량이 너무 적은 경우, 추가의 정제수가 연마 필터를 통해 첨가된다. 물 함량이 너무 많은 경우, 용매는 진공 증류에 의해 제거되고 정제수 (약 18 kg)가 연마 필터를 통해 첨가되고 에틸 아세테이트 (약 1800 kg)가 연마 필터를 통해 첨가된다. 어느 경우라도, 생성된 용액을 물 함량에 대해 시험하였다.
결정화 용기의 내용물을 교반하면서, 염화수소 기체 (약 3.3 kg, 91 mol, 0.10 당량)를 용기의 상부공간에 첨가하였다. 이어서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물 시드 결정을 첨가하여 핵형성을 개시하였다. 이어서, 추가의 염화수소 기체를 반응 혼합물의 pH가 약 5 이하로 떨어지고 그 값에서 유지될 때까지 용기의 상부공간에 첨가하였다. 침전된 생성물을 원심분리에 의해 수집하고 여과된 에틸 아세테이트 (약 552 kg)로 세척하였다. 침전물을 감압하에 건조시켜 표제 염을 수득하였다. 수율 범위는 184 kg 내지 217 kg이며, 이것은 시드 충전물에 대해 보정되지 않은 이론치의 84％ 내지 99％, 및 시드 충전물에 대해 보정된 이론치의 83％ 내지 98％에 상응한다.
방법 2
단계 A: 8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀의 제조
가성 스크러버로 배기시킨 용기에 1,2-디클로로벤젠 (약 1522 kg), 2-클로로-N-(4-클로로페네틸)프로판-1-아민 히드로클로라이드 (약 530 kg, 1.97 kmol, 1.00 당량) 및 염화알루미늄 (약 387 kg, 2.90 kmol, 1.47 당량)을 충전하였다. 이어서, 상기 혼합물을 약 16시간 동안 질소하에 약 126℃에서 교반 및 가열하였다. 이어서, 생성된 프리델-크래프츠 반응 혼합물을 냉각시켰다. 정제수 또는 식수 (약 1060 kg) 및 실리카 겔을 제2 용기에 충전하였다. 이어서, 냉각된 프리델-크래프츠 반응 혼합물을 상기 제2 용기에서 교반 및 냉각된 수성 실리카 겔 슬러리에 첨가하였다. 교반된 켄칭 혼합물을 약 58℃에서 여과하고, 실리카 겔 필터 케이크를 정제수 또는 식수 (약 212 kg)로 세척하였다. 임의로, 상기 물 중 일부 또는 전부를 사용하여 필터 내 켄칭 용기를 세정할 수 있었다. 모액 및 세척수 여액을 용기 안에 합하고 교반하면서 약 22℃로 냉각시켰다. 이어서, 교반을 중지하고 침강되면 3개의 상을 분리하였다. 갈색의 최하부 상은 주로 1,2-디클로로벤젠으로 이루어져 있으며 이것은 용매 재생을 위해 배출시켰다. 나머지 2개의 상 중 하부 상, 즉, 원래 3-상 혼합물의 중간 상이 생성물의 대부분을 함유하였다. 최상부 상은 보다 적은 양의 생성물을 함유하는 혼탁한 수상이었다. 이들 상부 2개 상을 시클로헥산 (약 583 kg) 및 충분한 수성 수산화나트륨 용액 (약 30 중량％) 사이에 분배하여 약 13 이상의 수성 상 pH를 달성하였다. 시클로헥산 상을 약 57℃의 정제수 또는 식수 (약 1272 kg)로 세척한 후에 감압하에 증류하여 용매를 제거함으로써 오일 형태의 조 표제 화합물을 증류 잔류물로서 수득하였다.
단계 B: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 헤미타 르트레이트의 제조
단계 A에서 제조한 조 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀에 아세톤 (약 977 kg)을 첨가하였다. 용기 내용물을 교반하고 약 45℃로 가열하였다. 교반된 용기 내용물을 약 45℃로 유지하면서, 생성된 용액에 정제수 또는 식수 (약 113 kg) 중 L-(+)-타르타르산 (약 66 kg, 440 mol, 0.223 당량)의 용액을 첨가하였다. 타르타르산의 절반 정도가 첨가된 후 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미타르트레이트 시드 결정을 상기 용액에 첨가하여 혼탁시키고 핵형성을 개시하였다. 교반을 계속하였고 아세톤을 더 첨가하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 약 2℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 원심분리에 의해 수집하고 아세톤 (약 508 kg)으로 세척하고, 임의로 이 중 일부를 사용하여 원심분리기 내 결정화 용기를 세정하였다. 세척된 고체를 아세톤 (약 1007 kg)과 혼합하고, 상기 혼합물을 교반하고 환류시까지 가열하였다. 환류를 유지하면서, 환류하에 완전한 용해가 달성될 때까지 정제수 또는 식수 (약 392 kg 이상)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 교반한 후에 약 2.5시간에 걸쳐 약 2℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 원심분리에 의해 수집하고 아세톤 (약 212 kg)으로 세척하고, 임의로 이 중 일부를 사용하여 원심분리기 내 결정화 용기를 세정하였다. 세척된 고체를 원심분리기로부터 배출시키고, 승온에서 감압하에 건조시켜 표제 염을 수득하였다.
단계 C: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 히드로 클로라이드 염 반수화물 , 형태 III 의 제조
정제수 (약 779 kg)를 단계 B로부터의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미타르트레이트 (검정을 위한 보정 후 약 260 kg, 960 mol, 1.00 당량), 탄산칼륨 (약 159 kg, 1150 mol, 1.20 당량) 및 에틸 아세테이트 (약 698 kg)와 약 15℃에서 교반하면서 합하였다. 생성된 혼합물을 교반한 후에 침강되도록 하였다. 하부 (수성) 상을 폐기물 처리로 배출시켰다. 정제수 (약 779 kg)를 상부 (유기) 상에 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 22℃에서 교반한 후에 침강되도록 하였다. 하부 (수성) 상을 폐기물 처리로 배출시켰다.
재킷 온도를 약 60℃까지 증가시키면서 진공 증류에 의해 상부 (유기) 상으로부터 용매를 제거하였다. 오일 형태의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 증류 잔류물로서 수득하였다. 에틸 아세테이트 (약 1105 kg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하여 용해시켰다. 생성된 용액의 물 함량이 칼 피셔 분석으로 측정하였을 때 1.51 중량％ 초과로 밝혀진 경우, 이 단락의 절차를 반복하였다.
이어서, 용액을 결정화 용기 내 연마 필터를 통해 여과하였다. 이어서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀이 제조되어 함유된 용기를 결정화 용기 내 동일한 연마 필터를 통해 추가의 에틸 아세테이트 (약 122 kg)로 세정하였다. 이어서, 결정화 용기에 정제수를 계산된 근사치로 첨가하고, 최종 에틸 아세테이트 희석 후 용액 중 1.0 중량％의 물 농도를 제공하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (약 556 kg)를 결정화 용기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하였다. 결정화 용기 내 용액의 물 함량은 칼 피셔 분석에 의해 측정한다. 물 함량이 약 0.8 중량％ 내지 약 1.2 중량％ (적격 범위 0.5 중량％ 내지 1.5 중량％)인 경우, 프로세싱은 다음 단락의 초반부에 개략되어 있다. 물 함량이 너무 적은 경우, 추가의 정제수가 첨가된다. 물 함량이 너무 많은 경우, 용매는 진공 증류에 의해 제거되고 정제수 및 에틸 아세테이트가 첨가된다. 어느 경우라도, 생성된 용액을 물 함량에 대해 재시험하였다.
결정화 용기의 내용물을 교반하면서, 염화수소 기체 (약 3.5 kg, 96 mol, 0.10 당량)를 용기의 상부공간에 첨가하였다. 이어서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물 시드 결정을 첨가하여 핵형성을 개시하였다. 이어서, 추가의 염화수소 기체를 반응 혼합물의 pH가 약 3 이하로 떨어지고 그 값에서 유지될 때까지 용기의 상부공간에 첨가하였다. 침전된 생성물을 원심분리에 의해 수집하고 에틸 아세테이트 (약 580 kg)로 세척하여 표제 염 (약 221 kg)을 제공하였고, 이것을 트레이 또는 회전식 건조기 (예를 들어, 이중 콘 드라이어)에서 약 26℃의 재킷 온도에서 감압하에 건조시켰다.
방법 3
단계 A: 8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀의 제조
오버헤드 교반기, 재킷 온도 조절기, 질소 유입구 및 가성 스크러버 배기구가 장착된 반응기에 2-클로로-N-(4-클로로페네틸)프로판-1-아민 히드로클로라이드 (1.00 kg, 3.72 mol), 염화알루미늄 (0.745 kg, 5.58 mol) 및 1,2-디클로로벤젠 (2.88 kg)을 명시된 순서로 충전하였다. 교반된 반응기 내용물을 125℃ 내지 130℃로 가열하고, 이 온도에서 14시간 내지 18시간 동안 교반을 계속하였다. 60℃ 내지 70℃에서, 어두운 색상의 용액을 수득하였다. 반응 완료 (HPLC 피크 면적에 의해, 1.0％ 미만의 출발 물질)가 확인된 후, 교반된 반응기 내용물을 30℃ 내지 35℃로 냉각시켰다. 가성 스크러버로 배기된 제2 반응기에 정제수 (1.60 L) 및 실리카 겔 (0.160 kg)을 충전하였다. 프리델-크래프츠 반응 혼합물을 제1 반응기로부터 제2 반응기로 충분히 서서히 전달하여 제2 반응기의 교반된 내용물을 60℃ 미만으로 유지하였다. 전달이 완료된 후, 다음 단계를 임의의 유지 기간(hold period) 없이 수행할 수 있다. 실리카 겔을 55℃ 내지 60℃에서 중간-내지-조대 필터 부재에서 여과한 후, 여과된 고체를 50℃ 내지 60℃로 예열된 정제수 (800 mL)로 세척하였다. 합한 모액 및 세척수 여액을 격렬하게 교반하면서 20℃ 내지 25℃로 냉각시켰다. 이어서, 교반을 중단하고, 20℃ 내지 25℃에서 상이 분리되도록 하였다 (처리 부피는 이 시점에서 5.68 L로 피크였음). 정치 1시간 내지 2시간 후 3개의 상이 분리되었다. 최하부 층을 폐기물 처리로 배출시켰다. 이 어두운 층은 pH 3 내지 4의 1,2-디클로로벤젠 (1.64 kg, 1.33 L)으로 주로 구성되었다. 생성물 중 약 1％가 상기 층으로 손실되었다. 나머지 2개의 상은 교반 없이 2시간 내지 4시간 더 정치되도록 하였다. 하부 층을 배출 및 저장하였다 (층 A). 이 밝은 색상의 상 (2.64 kg, 2.00 L, pH 2 내지 3)은 약 90％의 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀을 함유하였다. 상부 층 (pH 0 내지 1의 혼탁한 수상 2.24 kg)은 약 1％ 내지 4％의 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀을 함유하였고, 역추출을 위해 반응기 내에 그대로 두었다. 반응기에 시클로헥산 (1.10 kg) 및 이후 30％ 수성 NaOH (2.44 kg, 18.3 mol)를 충전하였다. 생성된 혼합물 (5.60 L)을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 교반을 중단하고, 상들이 25분 내지 40분 동안 분리되도록 하였다. 하부 (수성) 상의 pH가 13 이상인 경우, 폐기물 처리로 배출시켰다. 그렇지 않다면, 30％ 수성 NaOH를 더 첨가하고, 이 추출을 반복하였다. pH 14에서, 수성 상은 0.1％ 미만의 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀 유리 염기를 함유한다. 반응기로부터의 나머지 상부 (유기) 상을 배출 및 저장하였다 (층 B). 반응기를 정제수로 세정한 후에 적합한 유기 용매로 세정하여 잔류 염을 제거하였다. 하부의 밝은 색상의 생성물 상 (원래 3개의 상들 중 중간 상, 층 A) 및 상부 상 (유기, 층 B)을 반응기에 다시 넣었다. 교반된 반응기 내용물에 30％ 수성 NaOH (1.60 kg, 12.0 mol)를 첨가하였다. 반응기 내용물을 0.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 교반을 중단하고, 상이 15분 내지 30분에 걸쳐 분리되도록 하였다. 하부 (수성) 층을 폐기물 처리로 배출시켰다. 반응기에 남아 있는 상부 (유기) 상에 정제수 (2.40 kg)를 첨가하였다. 반응기 내용물을 60℃ 내지 65℃에서 0.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 교반을 중단하고, 상들이 60℃ 내지 65℃에서 1.5시간 내지 2시간에 걸쳐 분리되도록 하였다. 하부 (수성) 층을 폐기물 처리로 배출시켰다. 55℃ 내지 60℃의 반응기 재킷 온도에서, 상부 (유기) 층으로부터의 용매를 115 torr 내지 152 torr에서 시작해서 40 torr로 떨어지는 압력하에 진공 증류에 의해 제거하였다. 조 생성물인 유리 염기로서의 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀을 황색 내지 갈색의 오일 형태의 증류 잔류물로서 수득하였다.
단계 B: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 헤미타 르트레이트의 제조
단계 A로부터의 증류 잔류물 (유리 염기로서의 조 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀)을 아세톤 (0.400 kg) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 배출시키고 칭량하여 HPLC에 의해 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀 함량을 검정하였다. 검정 결과를 이용하여 아세톤, L-타르타르산 및 물의 충전량을 계산하였다. 하기에 나타낸 양은 시드 결정의 첨가 전에 1.00 : 9.6 : 0.25 : 3.6의 표적 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀 : 아세톤 : L-타르타르산 : 물의 몰 비율 달성에 있어서 전형적인 것이다. 추가량의 아세톤 (1.415 kg)을 반응기에 첨가하고, 교반된 반응기 내용물을 47℃ 내지 52℃로 가열하였다. 생성된 용액에, 정제수 (0.211 kg) 중 L-타르타르산 (0.1223 kg, 0.815 mol)의 용액을 5분 내지 15분에 걸쳐 일정한 속도로 첨가하였다. 첨가 동안 묽은 현탁액이 형성되었으나, 이것은 이후 혼합물 온도가 50℃로 재확립되었을 때 재용해되었다. 헤미타르트레이트 시드 결정 (0.80 g)을 50℃ 용액에 첨가하여 혼탁시키고 핵형성을 개시하였다. 47℃ 내지 52℃에서 교반하면서 핵형성이 2시간 내지 3시간 동안 계속되도록 하였다. 교반된 반응기 내용물을 50℃로 유지하면서 아세톤 (0.473 kg)을 반응기에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 3시간 내지 5시간에 걸쳐 0℃ 내지 5℃로 서서히 냉각시켰다. 0℃에서 1시간 내지 3시간 더 교반을 계속하였다. 생성된 백색 침전물을 중간-내지-미세 필터 부재에서 수집한 후에, 아세톤 (0.900 kg) 및 정제수 (0.054 kg)의 혼합물로 세척하였다. 습윤 케이크의 거울상이성질체 과량 (ee)을 측정하였다.
ee가 98％ 미만인 경우, 습윤 케이크를 반응기로 다시 전달하고, 55℃ 내지 60℃에서 0.5시간 내지 1시간 동안 아세톤 (1.90 kg) 및 정제수 (0.400 kg)의 혼합물 중에서 재슬러리화하였다. 1시간 후에 용해가 달성되지 않은 경우, 투명한 용액이 얻어질 때까지 물 (약 0.160 kg)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 2시간 내지 3시간에 걸쳐 0℃ 내지 5℃로 서서히 냉각시켰다. 0℃에서의 교반을 3시간 내지 5시간 더 계속하였다. 생성된 백색 침전물을 중간-내지-미세 필터 부재에서 수집한 후에, 0℃ 내지 4℃에서 아세톤 (0.400 kg)으로 세척하였다.
세척된 고체 생성물 (296 g 습윤)을 완전 진공하에서 15시간 내지 20시간 동안 60℃ 내지 65℃에서 건조시켰다. 약 99.7％ ee 및 7.5 중량％ 물 함량을 갖는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미타르트레이트의 수율은 295 g이었다 (라세미 2-클로로-N-(4-클로로페네틸)프로판-1-아민 히드로클로라이드를 기준으로 27.1％이고, 생성물 물 함량에 대해 보정됨).
단계 C: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 히드로 클로라이드 반수화물 , 형태 III 의 제조
오버헤드 교반기 및 질소 유입구가 장착된 반응기에 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미타르트레이트 (물 7.5 중량％를 함유하는 1.00 kg, 1.71 mol), 탄산칼륨 (0.508 kg, 3.68 mol), 에틸 아세테이트 (2.68 kg) 및 정제수 (2.68 kg)를 명시된 순서로 충전하였다. 생성된 혼합물을 20℃ 내지 25℃에서 30분 내지 40분 동안 교반한 후에, 상들이 0.5시간 내지 1시간에 걸쳐 분리되도록 하였다. 하부 (수성) 상을 폐기물 처리로 배출시켰다. 정제수 (2.68 kg)를 반응기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 내지 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 상들이 1시간 내지 1.5시간에 걸쳐 분리되도록 하였다. 하부 (수성) 상을 폐기물 처리로 배출시켰다. 반응기 내용물이 40℃ 내지 45℃의 온도일 때, 153 torr에서 46 torr로 떨어지는 압력하에 진공 증류에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 20℃ 내지 25℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (3.81 kg)를 반응기에 충전하고, 교반하면서 증류 잔류물을 용해시켰다. 생성된 용액의 물 함량은 칼 피셔 분석에 의해 0.8 중량％ 미만인 것으로 확인되었다. 상기 용액을 연마 필터를 통해 여과하였다. 칼 피셔 분석에 의해 물 함량이 0.05 중량％ 미만인 것으로 사전에 확인된 에틸 아세테이트 (2.33 kg)를 사용하여 필터를 통해 반응기를 세정하였다. 용액 및 세정 여액 둘 다를 반응기에 다시 충전하였다. 정제수 (39.9 g)를 반응기에 첨가하였다. 교반된 반응기 내용물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨 후에, 교반된 반응기 내용물을 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 HCl 기체 (19.0 g, 0.521 mol)를 첨가하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 반수화물 시드 결정 (1.33 g)을 교반된 반응기 내용물에 첨가하여 0℃ 내지 5℃에서 핵형성을 개시하였다. 나머지 HCl 기체 (107.6 g, 2.95 mol)를 1.5시간 내지 2시간 이상에 걸쳐 일정한 속도로, 교반된 반응기 내용물을 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 반응기에 충전하였다. 생성된 현탁액을 0℃ 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 중간-내지-미세 필터 부재에서 수집하였다. 반응기 및 이후 여과된 고체 생성물을 에틸 아세테이트 (1.33 kg)로 세척하였다. 습윤 케이크 (약 867 g)를 완전 진공하에 33℃ 내지 37℃에서 20시간 동안 또는 케이크 온도가 4시간 동안 안정해질 때까지 (먼저 일어나는 것) 건조시켰다. 생성된 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물 (3.7 중량％ 물 함량, 14.7％ 클로라이드 함량, 0.01％ 미만의 ROI, 99.6％ 초과의 ee, 99％ 초과의 HPLC 순도, 및 0.1％ 미만의 원치않는 이성질체 함량)이 약 741 g (89.9％)의 수율로 수득되었다.
당업자는 본원에서 예시된 예에 다양한 변형, 추가, 대체 및 변동이 본 발명의 사상에서 벗어나지 않고도 가해질 수 있으며 이에 따라 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다는 것을 인식할 것이다.

Claims (50)

  1. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 비술페이트 염,
    (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미술페이트 염,
    (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 메실레이트 염,
    (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드 염,
    (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 니트레이트 염,
    (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 세스퀴-옥살레이트 염-공결정,
    (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 아디페이트 염,
    (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말로네이트 염,
    (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미말로네이트 염, 및
    (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글리콜레이트 염
    으로부터 선택된 염, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물.
  2. 제1항에 있어서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 비술페이트 염인 염.
  3. 제2항에 있어서, 약 5.27°, 약 18.05° 및 약 18.71°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
  4. 제1항에 있어서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미술페이트 염 수화물인 염.
  5. 제4항에 있어서, 약 17.10°, 약 20.83° 및 약 23.43°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
  6. 제1항에 있어서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 메실레이트 염인 염.
  7. 제6항에 있어서, 약 12.95°, 약 21.22° 및 약 6.51°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
  8. 제1항에 있어서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드 염 반수화물인 염.
  9. 제8항에 있어서, 약 19.77°, 약 23.82° 및 약 22.54°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
  10. 제1항에 있어서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 니트레이트 염인 염.
  11. 제10항에 있어서, 약 5.75°, 약 10.28° 및 약 13.10°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
  12. 제1항에 있어서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 세스퀴-옥살레이트 염-공결정인 염.
  13. 제12항에 있어서, 약 13.52°, 약 23.50° 및 약 13.31°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
  14. 제1항에 있어서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 아디페이트 염인 염.
  15. 제14항에 있어서, 일부 실시양태에서는 약 13.63°, 약 23.60° 및 약 19.49°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
  16. 제1항에 있어서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말로네이트 염인 염.
  17. 제16항에 있어서, 약 17.14°, 약 22.08° 및 약 16.02°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
  18. 제1항에 있어서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미말로네이트 염인 염.
  19. 제18항에 있어서, 약 17.90°, 약 25.37° 및 약 21.81°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
  20. 제1항에 있어서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글리콜레이트 염인 염.
  21. 제20항에 있어서, 약 16.67°, 약 22.25° 및 약 22.01°에서의 2θ 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 염 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법.
  24. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 치료 유효량의 염, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물을 포함하는, 신속-용해성(fast-dissolve)인 투여 형태.
  25. 제24항에 있어서, 상기 염이
    대략 실온에서 약 400 mg/mL 이상,
    대략 실온에서 약 500 mg/mL 이상,
    대략 실온에서 약 600 mg/mL 이상,
    대략 실온에서 약 700 mg/mL 이상,
    대략 실온에서 약 800 mg/mL 이상,
    대략 실온에서 약 900 mg/mL 이상, 또는
    대략 실온에서 약 1000 mg/mL 이상
    의 수용해도를 갖는 것인 투여 형태.
  26. 제24항에 있어서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물을 포함하는 투여 형태.
  27. 치료 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 염을 포함하는 투여 형태.
  28. 체중 관리가 필요한 개체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 염, 제22항에 따른 제약 조성물, 또는 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리를 위한 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 체중 관리가 체중 감소, 체중 감소의 유지, 음식물 소비의 감소, 식사-관련 포만감의 증가, 식전 공복감의 감소, 및 식사 중 음식물 섭취의 감소 중 1종 이상을 포함하는 것인 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 다이어트 및 운동에 대한 보조요법(adjunct)으로서의 방법.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 체중 관리가 필요한 상기 개체가
    30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자,
    1종 이상의 체중 관련 동반이환(comorbid) 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자, 및
    고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자
    로부터 선택된 것인 방법.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체에게 제2 항-비만증 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 제2 항-비만증 작용제가 클로르펜터민, 클로르터민, 펜펜터민 및 펜터민, 및 이것들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 것인 방법.
  34. 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체에게 항-당뇨병 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 항-당뇨병 작용제가 메트포르민인 방법.
  36. 개체에서의 체중 관리용 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 염의 용도.
  37. 제36항에 있어서, 상기 체중 관리가 체중 감소, 체중 감소의 유지, 음식물 소비의 감소, 식사-관련 포만감의 증가, 식전 공복감의 감소, 및 식사 중 음식물 섭취의 감소 중 1종 이상을 포함하는 것인 용도.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 의약이 다이어트 및 운동에 대한 보조요법으로서 사용되는 것인 용도.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 체중 관리가 필요한 상기 개체가
    30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자,
    1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자, 및
    고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자
    로부터 선택된 것인 용도.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 제2 항-비만증 작용제와 조합되어 사용되는 것인 용도.
  41. 제40항에 있어서, 상기 제2 항-비만증 작용제가 클로르펜터민, 클로르터민, 펜펜터민 및 펜터민, 및 이것들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 것인 용도.
  42. 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 메트포르민인 항-당뇨병 작용제와 조합되어 사용되는 것인 용도.
  43. 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 요법으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 염, 또는 제22항에 따른 제약 조성물, 또는 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태.
  44. 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 염, 또는 제22항에 따른 제약 조성물, 또는 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태.
  45. 체중 감소, 체중 감소의 유지, 음식물 소비의 감소, 식사-관련 포만감의 증가, 식전 공복감의 감소, 및 식사 중 음식물 섭취의 감소 중 1종 이상을 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 염, 또는 제22항에 따른 제약 조성물, 또는 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태.
  46. 체중 관리를 위한 다이어트 및 운동에 대한 보조요법으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 염, 또는 제22항에 따른 제약 조성물, 또는 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태.
  47. 30 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자,
    1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자, 및
    고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내성 및 수면 무호흡증으로부터 선택된 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/㎡ 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자
    로부터 선택된 체중 관리가 필요한 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 염, 또는 제22항에 따른 제약 조성물, 또는 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태.
  48. 체중 관리 방법에서 제2 항-비만증 작용제와 조합하여 사용하기 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 염, 또는 제22항에 따른 제약 조성물, 또는 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태.
  49. 체중 관리 방법에서 클로르펜터민, 클로르터민, 펜펜터민 및 펜터민, 및 이것들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 제2 항-비만증 작용제와 조합하여 사용하기 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 염, 또는 제22항에 따른 제약 조성물, 또는 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태.
  50. 체중 관리 방법에서 메트포르민인 항-당뇨병 작용제와 조합하여 사용하기 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 염, 또는 제22항에 따른 제약 조성물, 또는 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태.
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