CN103347523A - 向具有肾损伤的个体给药氯卡色林 - Google Patents
向具有肾损伤的个体给药氯卡色林 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103347523A CN103347523A CN2011800528271A CN201180052827A CN103347523A CN 103347523 A CN103347523 A CN 103347523A CN 2011800528271 A CN2011800528271 A CN 2011800528271A CN 201180052827 A CN201180052827 A CN 201180052827A CN 103347523 A CN103347523 A CN 103347523A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- individuality
- less
- chloro
- aza
- benzo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- IGZSQFLTOMFZKX-UHFFFAOYSA-N C=C1c2cc(Cl)ccc2CCNC1 Chemical compound C=C1c2cc(Cl)ccc2CCNC1 IGZSQFLTOMFZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/70—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving creatine or creatinine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
- Y10T436/145555—Hetero-N
- Y10T436/147777—Plural nitrogen in the same ring [e.g., barbituates, creatinine, etc.]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本申请涉及在有此需要的个体中进行体重控制的方法，其如下进行：确定所述个体的肾功能健全水平且向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。另外，本申请涉及从多个需要体重控制的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，其如下进行：确定所述个体的肾功能健全水平及选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
Description
技术领域
本申请提供可用于在不同的个体群体包括具有肾损伤的那些个体群体中预防或治疗肥胖的方法。在本申请提供的方法中，向需要治疗的个体开具或给药氯卡色林(lorcaserin)，条件是所述个体不具有重度肾损伤或终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)。
涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
的同时提交的申请
以下美国临时申请涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
：61/402,578；61/403,143；61/402,580；61/402,628；61/403,149；61/402,589；61/402,611；61/402,565；及61/403,185；将其全部内容各自引入到本申请中作为参考。
以下申请涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂且具有与本申请相同的申请日：代理机构案号178.WO1即要求美国临时申请61/402,578和61/403,1439优先权的PCT申请；代理机构案号181.WO1即要求美国临时申请61/402,580优先权的PCT申请；代理机构案号187.WO1即要求美国临时申请61/402,589优先权的PCT申请；代理机构案号188.WO1即要求美国临时申请61/402,611优先权的PCT申请；及代理机构案号192.WO1即要求美国临时申请61/402,565和61/403,185优先权的PCT申请；将其全部内容各自引入到本申请中作为参考。
背景技术
肥胖是一种危及生命的病症，其中由于II型糖尿病、高血压、中风、癌症和胆囊疾病等并发疾病而引起的发病率和死亡率的风险是增加的。
肥胖在西方世界已成为一个主要的健康问题且在一些第三世界国家也日益成为一个主要的健康问题。肥胖人口数量的增加主要是由于对高脂肪含量食物越来越多的优先选择，而且是由于在大多数人的生活中活动是减少的。现在约30%的美国人口被认为是肥胖的。
将一个人归类为超重还是归类为肥胖通常基于其体重指数(BMI)来确定，而BMI通过体重(kg)除以身高的平方(m2)来计算。因此，BMI的单位为kg/m2且可计算与每十年寿命中的最小死亡率相关的BMI范围。将超重定义为BMI的范围为25-30kg/m2且将肥胖定义为BMI大于30kg/m2(参见下表)。
通过体重指数(BMI)对体重进行归类
| BMI | 类别 |
| <18.5 | 体重过轻 |
| 18.5-24.9 | 正常 |
| 25.0-29.9 | 超重 |
| 30.0-34.9 | 肥胖(I级) |
| 35.0-39.9 | 肥胖(II级) |
| >40 | 极度肥胖(III级) |
当BMI增加时，由于与其它风险因素无关的多种原因而引起的死亡的风险是增加的。与肥胖相关的最常见疾病为心血管疾病(特别是高血压)、糖尿病(肥胖加剧糖尿病的发展)、胆囊疾病(特别是癌症)和生殖疾病。肥胖和具体病症之间的联系的紧密程度是变化的。紧密程度最大的一种是与II型糖尿病的联系。过多的体脂肪是男性中64%的糖尿病病例及女性中77%的糖尿病病例的基础(Seidell,Semin Vasc Med5:3-14(2005))。研究已表明，甚至适度的体重减轻也可与冠心病发展风险的显著降低相应。
然而，与BMI定义相关的问题是，其没有考虑到体重的组成即肌肉与脂肪(脂肪组织)的比例。有鉴于此，肥胖也可基于身体脂肪含量来定义：就男性而言大于25%和就女性而言大于30%。
肥胖也显著增加心血管疾病发展风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样硬化疾病和心功能不全是肥胖所引起的最常见的心血管并发症。据估计，若所有人口都具有理想体重，则冠状动脉功能不全的风险可降低25%且心功能不全和脑血管意外的风险可降低35%。冠状动脉疾病的发生率在年龄小于50岁且超重30%的对象中是加倍的。糖尿病患者的寿命将减少30%。糖尿病患者在45岁后患显著心脏病的可能性比未患糖尿病的人高约3倍且患中风的可能性高至少5倍。这些发现强调了糖尿病和冠心病的风险因素与基于对肥胖的预防来预防这些病症的综合措施的潜在价值的内在关系(Perry,I.J.等人,BMJ310,560-564(1995))。
在肾病、眼病和神经系统问题的发展中也已涉及糖尿病。当肾脏的“过滤机制”受损且过量的蛋白质泄漏到尿液中时，发生肾脏疾病(也被称为肾病(nephropathy))且最终肾脏衰竭。糖尿病还是导致眼后部视网膜受损及白内障和青光眼风险增加的主要原因。最后，糖尿病与神经损伤尤其是腿和足中的神经损伤相关，所述神经损伤妨碍感知疼痛的能力且导致严重的感染。综上，糖尿病并发症在美国是导致死亡的主要原因之一。
一线治疗是向患者提供饮食和生活方式建议，诸如减少其饮食中的脂肪含量和增加其身体活动。然而，许多患者发现这是困难的且需要药物疗法的额外帮助来维持这些努力的结果。
目前市售的大多数产品由于功效的缺乏或不可接受的副作用分布而尚未成功地治疗肥胖。迄今最成功的药物为间接起效的5-羟色胺(5-HT)激动剂d-芬氟拉明(d-fenfluramine)(ReduxTM)，但在高达三分之一的患者中报告有心脏瓣膜缺陷，这导致其在1998年被FDA撤销。
另外，在美国和欧洲已将两种药物投放市场：奥利司他(Orlistat)(XenicalTM)，其是一种通过抑制胰脂肪酶来防止脂肪吸收的药物；和西布曲明(Sibutramine)(ReductilTM)，其是一种5-HT/去甲肾上腺素再吸收抑制剂。然而，与这些产品相关的副作用可限制其长期使用。用XenicalTM进行的治疗被报告在一些患者中引起胃肠不适，而西布曲明也已与一些患者中的血压升高相关。
5-羟色胺(5-HT)神经传递在身体病症和精神病症的多个生理学过程中发挥重要作用。在摄食行为的调节中已涉及5-HT。拒信5-HT如下发挥作用：引起饱腹感，从而使5-HT得以提高的受试者较早地停止进食和消耗较少的热量。已证实5-HT对5-HT2C受体的刺激作用在对进食的控制和d-芬氟拉明的抗肥胖作用中发挥重要作用。由于5-HT2C受体以高密度表达在脑中(尤其是在边缘结构、锥体束外路径、丘脑和下丘脑即PVN和DMH中且主要在脉络丛中)且以低密度表达在外周组织中或在外周组织中不存在，因此选择性5-HT2C受体激动剂可为较有效和较安全的抗肥胖剂。另外，5-HT2C敲除小鼠是超重的并伴有认知缺损且易患疾病。
据信5-HT2C受体可在强迫症、一些形式的抑郁和癫痫中发挥作用。因此，激动剂可具有抗惊恐性质和对治疗性功能障碍有用的性质。
综上，5-HT2C受体是治疗肥胖和精神病症的靶标受体且可发现存在对安全降低食物摄取和体重的选择性5-HT2C激动剂的需要。
本申请提供的化合物和制剂可包括选择性5-HT2C受体激动剂(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
(化合物1)且可特别用于体重控制，包括体重减轻和维持体重减轻。化合物1参见PCT专利公开文本WO2003/086303，将其全部内容引入到本申请中作为参考。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
及其相关盐、对映异构体、结晶形式和中间体的各种合成途径参见WO2005/019179、WO2006/069363、WO2007/120517、WO2008/070111和WO2009/111004，将其全部内容各自引入到本申请中作为参考。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
与其它药物包括但不限于芬特明(phentermine)的组合及所述组合在疗法中的用途参见WO2006/071740，将其全部内容引入到本申请中作为参考。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐(盐酸氯卡色林)为5-HT2C受体激动剂且显示出在动物模型和人类中减少肥胖的有效性。ArenaPharmaceuticals在2009年12月向FDA提交了关于氯卡色林的新药申请或NDA。所提交的NDA基于来自氯卡色林临床开发程序的广泛数据包，所述氯卡色林临床开发程序包括18项临床试验和总计8,576名患者。关键的III期临床试验程序历时长达两年的时间对所治疗的约7,200名患者进行评价且证实氯卡色林始终产生具有良好耐受性的显著体重减轻。约三分之二的患者实现至少5%体重减轻且多于三分之一的患者实现至少10%体重减轻。平均地，患者减轻17至18磅或约8%体重。第二终点，包括身体组成、脂质、心血管风险因子和血糖参数，与安慰剂相比是改善的。另外，心率和血压是降低的。氯卡色林不增加心瓣病的风险。氯卡色林改善生活质量且不存在抑郁或自杀想法的迹象。比安慰剂发生率高5%的唯一不良事件通常是轻度或中度的短暂头痛。基于正常BMI即25，第一个III期试验中的患者减轻其过量体重中的约三分之一。在第二个III期试验中，对于高四分位数的患者，平均体重减轻为35磅或16%体重。
申请人已在此公开在正式的药物代谢动力学研究中在具有肾损伤的受试者中及在II期和III期临床研究所研究的群体中肾功能健全(renalsufficiency)与氯卡色林的药物代谢动力学、耐受性和安全性的相互作用。
肾功能健全可通过几种方法来测量。例如，使用血清肌酸酐水平和定时尿液收集来测量个体的肌酸酐清除率，这给出了对肾小球滤过率的评价，而肾小球滤过率为对肾功能的单位测量。若肌酸酐清除率大于80mL/min，则个体可被归类为具有正常肾功能。轻度肾损伤被定义为肌酸酐清除率为51-80mL/min，中度肾损伤被定义为肌酸酐清除率为31-50mL/min且重度肾损伤被定义为肌酸酐清除率小于或等于30mL/min。肾损伤的另一个水平为需要血液透析的个体(终末期肾病)。
需要对需要用氯卡色林治疗的个体包括具有肾损伤的个体进行安全的治疗。本申请满足该需要且还提供相关优点。
发明内容
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐(氯卡色林)主要通过肝代谢来清除，而所得到的主要代谢产物M1(氨基磺酸氯卡色林)和M5(氯卡色林的N-氨甲酰基葡萄糖醛酸苷)通过尿排泄来清除。
申请人已发现氯卡色林的M1和M5代谢产物的最大浓度(Cmax)在具有重度肾损伤或ESRD的个体中可为变化很大的。例如，在给药氯卡色林后四小时，在由具有重度肾损伤的八名个体构成的组中M1代谢产物的平均血浆浓度为99.5ng/mL(表13，第1天，4小时)。然而，所述具有重度肾损伤的八名个体中的一名即受试者3285-009在给药氯卡色林后四小时所具有的M1平均血浆浓度为542ng/mL(表13，受试者3285-009，第1天，4小时)。因此，该个体所具有的M1水平五倍于重度肾损伤组的平均水平。
为了更好地评价M1和M5水平在患者中的潜在涉及，每日两次(BID)给药氯卡色林10mg后的稳态暴露(即在一定次数给药结束时得到的平衡状态)使用模拟和非隔室分析基于由其中每日一次(QD)给药的药物代谢动力学研究得到的数据来建模。代谢产物M1在重度肾损伤组中的建模稳态Cmax为1090ng/mL(表8)；然而，考虑到就该代谢产物所观察到的个体差异性，具有重度肾损伤的特定个体可达到五倍于该模型值的水平(即超过5000ng/mL)。申请人没有观察到与代谢产物M1或M5相关的任何毒性；然而，在重度肾损伤组中观察到的这些代谢产物的一些水平高于在人类临床试验中已分析的那些水平。另外，在重度肾损伤个体中超过5000ng/mL的M1水平约为在猴中当氯卡色林的剂量为无可观察到的不良事件水平(noobservable adverse event level,NOAEL)时的Cmax(表9，在猴中当氯卡色林的剂量为2mg/kg时的M1Cmax为5.01±2.16μg/mL)。因此，对于具有重度肾损伤的一些个体，在当剂量为NOAEL时的暴露水平和所设计的暴露水平之间不存在余地。由于在重度肾损伤组中观察到的一些M1水平高于在人类临床试验中已分析的那些水平，因此考虑到目前所得到的数据，氯卡色林禁用于具有重度肾损伤的个体及具有ESRD的个体。
应该注意的是，在迄今(至提交本申请最早的优先权文件)的研究结果中，由于氯卡色林而引起的不良事件的发生率不与个体的肾损伤的严重程度相关(实施例6)。然而，考虑到氯卡色林在人类中的可能广泛使用，在基于目前所得到的数据而作充分小心的情况下，氯卡色林禁用于具有重度肾损伤的个体及具有ESRD的个体。
第一个方面公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
第二个方面公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或终末期肾病(ESRD)。
第三个方面公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
第四个方面公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
第五个方面公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
第六个方面公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
第七个方面公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
第八个方面公开了在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
第九个方面公开了在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
第十个方面公开了在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
第十一个方面公开了从多个需要体重控制的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平；及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
第十二个方面公开了从多个需要体重控制的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
第十三个方面公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体开具或给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第十四个方面公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物，所述方法包括以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平开具或给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第十五个方面公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物，所述方法包括确定所述个体的肾功能健全水平且以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平开具或给药所述化合物，其中所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第十六个方面公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述个体开具或给药所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第十七个方面公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量减少或预防所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第一至第十七个方面包括例如但不限于以下实施方案。在一些实施方案中，所述体重控制包括体重减轻。在一些实施方案中，所述体重控制包括维持体重减轻。在一些实施方案中，所述体重控制还包括开具或给药热量减少饮食。在一些实施方案中，所述体重控制还包括开具或给药定期锻炼计划。在一些实施方案中，所述体重控制还包括开具或给药热量减少饮食和定期锻炼计划。在一些实施方案中，所述个体为初始体重指数≥30kg/m2的个体。在一些实施方案中，所述个体为在至少一种体重相关并存病(comorbid condition)存在下初始体重指数≥27kg/m2的个体。在一些实施方案中，所述体重相关并存病选自高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。在一些实施方案中，第一至第十七个方面的方法还包括向所述个体开具或给药芬特明。在一些实施方案中，Cockcroft-Gault方程式用于确定所述个体的肾功能健全水平。在一些实施方案中，所述个体的理想体重用于Cockcroft-Gault方程式且在一些实施方案中，所述个体的实际体重用于Cockcroft-Gault方程式。在一些实施方案中，所述个体的血清肌酸酐浓度用于确定所述个体的肾功能健全水平。
第十八个方面公开了在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
第十九个方面公开了在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或终末期肾病(ESRD)。
第二十个方面公开了在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
第二十一个方面公开了在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
第二十二个方面公开了在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
第二十三个方面公开了在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
第二十四个方面公开了在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
第二十五个方面公开了在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
第二十六个方面公开了在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
第二十七个方面公开了在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
第二十八个方面公开了从多个需要减少食物摄取的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平；及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
第二十九个方面公开了从多个需要减少食物摄取的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
第三十个方面公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体开具或给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第三十一个方面公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物，所述方法包括以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平开具或给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第三十二个方面公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物，所述方法包括确定所述个体的肾功能健全水平且以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平开具或给药所述化合物，其中所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第三十三个方面公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述个体开具或给药所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第三十四个方面公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量减少或预防所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第十八至第三十四个方面包括例如但不限于以下实施方案。在一些实施方案中，需要减少食物摄取的所述个体为初始体重指数≥30kg/m2的个体。在一些实施方案中，需要减少食物摄取的所述个体为在至少一种体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的个体。在一些实施方案中，所述体重相关并存病选自高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。在一些实施方案中，第十八至第三十四个方面的方法还包括向所述个体开具或给药芬特明。在一些实施方案中，Cockcroft-Gault方程式用于确定所述个体的肾功能健全水平。在一些实施方案中，所述个体的理想体重用于Cockcroft-Gault方程式且在一些实施方案中，所述个体的实际体重用于Cockcroft-Gault方程式。在一些实施方案中，所述个体的血清肌酸酐浓度用于确定所述个体的肾功能健全水平。
第三十五个方面公开了在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
第三十六个方面公开了在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或终末期肾病(ESRD)。
第三十七个方面公开了在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
第三十八个方面公开了在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
第三十九个方面公开了在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
第四十个方面公开了在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
第四十一个方面公开了在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
第四十二个方面公开了在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
第四十三个方面公开了在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
第四十四个方面公开了在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
第四十五个方面公开了从多个需要引起饱腹感的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平；及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
第四十六个方面公开了从多个需要引起饱腹感的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
第四十七个方面公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体开具或给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第四十八个方面公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物，所述方法包括以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平开具或给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第四十九个方面公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物，所述方法包括确定所述个体的肾功能健全水平且以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平开具或给药所述化合物，其中所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第五十个方面公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述个体开具或给药所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第五十一个方面公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量减少或预防所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第三十五至第五十一个方面包括例如但不限于以下实施方案。在一些实施方案中，需要引起饱腹感的所述个体为初始体重指数≥30kg/m2的个体。在一些实施方案中，需要引起饱腹感的所述个体为在至少一种体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的个体。在一些实施方案中，所述体重相关并存病选自高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。在一些实施方案中，第三十五至第五十一个方面的方法还包括向所述个体开具或给药芬特明。在一些实施方案中，Cockcroft-Gault方程式用于确定所述个体的肾功能健全水平。在一些实施方案中，所述个体的理想体重用于Cockcroft-Gault方程式且在一些实施方案中，所述个体的实际体重用于Cockcroft-Gault方程式。在一些实施方案中，所述个体的血清肌酸酐浓度用于确定所述个体的肾功能健全水平。
第五十二个方面公开了在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
第五十三个方面公开了在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或终末期肾病(ESRD)。
第五十四个方面公开了在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
第五十五个方面公开了在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
第五十六个方面公开了在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
第五十七个方面公开了在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
第五十八个方面公开了在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
第五十九个方面公开了在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
第六十个方面公开了在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
第六十一个方面公开了在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
第六十二个方面公开了从多个需要治疗肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平；及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
第六十三个方面公开了从多个需要治疗肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
第六十四个方面公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体开具或给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第六十五个方面公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平开具或给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第六十六个方面公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括确定所述个体的肾功能健全水平且以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平开具或给药所述化合物，其中所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第六十七个方面公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述个体开具或给药所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第六十八个方面公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量减少或预防所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第五十二至第六十八个方面包括例如但不限于以下实施方案。在一些实施方案中，所述对肥胖的治疗包括体重减轻。在一些实施方案中，所述对肥胖的治疗包括维持体重减轻。在一些实施方案中，所述对肥胖的治疗还包括热量减少饮食。在一些实施方案中，所述对肥胖的治疗还包括定期锻炼计划。在一些实施方案中，所述对肥胖的治疗还包括热量减少饮食和定期锻炼计划。在一些实施方案中，所述需要治疗肥胖的个体为初始体重指数≥30kg/m2的个体。在一些实施方案中，所述需要治疗肥胖的个体为在至少一种体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的个体。在一些实施方案中，所述体重相关并存病选自高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。在一些实施方案中，第五十二至第六十八个方面的方法还包括向所述个体开具或给药芬特明。在一些实施方案中，Cockcroft-Gault方程式用于确定所述个体的肾功能健全水平。在一些实施方案中，所述个体的理想体重用于Cockcroft-Gault方程式且在一些实施方案中，所述个体的实际体重用于Cockcroft-Gault方程式。在一些实施方案中，所述个体的血清肌酸酐浓度用于确定所述个体的肾功能健全水平。
第六十九个方面公开了在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
第七十个方面公开了在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或终末期肾病(ESRD)。
第七十一个方面公开了在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
第七十二个方面公开了在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
第七十三个方面公开了在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
第七十四个方面公开了在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
第七十五个方面公开了在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
第七十六个方面公开了在需要预防肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
第七十七个方面公开了在需要预防肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
第七十八个方面公开了在需要预防肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
第七十九个方面公开了从多个需要预防肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平；及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
第八十个方面公开了从多个需要预防肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
第八十一个方面公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体开具或给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第八十二个方面公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平开具或给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第八十三个方面公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括确定所述个体的肾功能健全水平且以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平开具或给药所述化合物，其中所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第八十四个方面公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述个体开具或给药所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第八十五个方面公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量减少或预防所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
第五十二至第八十五个方面包括例如但不限于以下实施方案。在一些实施方案中，所述对肥胖的预防包括体重减轻。在一些实施方案中，所述对肥胖的预防包括维持体重减轻。在一些实施方案中，所述对肥胖的预防还包括热量减少饮食。在一些实施方案中，所述对肥胖的预防还包括定期锻炼计划。在一些实施方案中，所述对肥胖的预防还包括热量减少饮食和定期锻炼计划。在一些实施方案中，所述需要预防肥胖的个体为在至少一种体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的个体。在一些实施方案中，所述体重相关并存病选自高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。在一些实施方案中，第五十二至第八十五个方面的方法还包括向所述个体开具或给药芬特明。在一些实施方案中，Cockcroft-Gault方程式用于确定所述个体的肾功能健全水平。在一些实施方案中，所述个体的理想体重用于Cockcroft-Gault方程式且在一些实施方案中，所述个体的实际体重用于Cockcroft-Gault方程式。在一些实施方案中，所述个体的血清肌酸酐浓度用于确定所述个体的肾功能健全水平。
附图说明
图1A显示了就组1-4(组1：正常肾功能，组2：轻度肾损伤，组3：中度肾损伤，组4：重度肾损伤)而言在给药10mg后氯卡色林的平均血浆浓度-时间分布。
图1B显示了就组5(组5：处于阶段1和阶段2的终末期肾病)而言在给药10mg后氯卡色林的平均血浆浓度-时间分布。
图1C显示了就组1-4而言在给药10mg后M1的平均血浆浓度-时间分布。
图1D显示了就组5而言在给药10mg后M1的平均血浆浓度-时间分布。
图1E显示了就组1-4而言在给药10mg后M5的平均血浆浓度-时间分布。
图1F显示了就组5而言在给药10mg后M5的平均血浆浓度-时间分布。
图2显示了氯卡色林的肾清除率，其作为肌酸酐清除率的函数。上图为使用理想体重的计算结果且下图为使用实际体重的计算结果。
图3显示了使用理想体重计算对氯卡色林的肾清除率和总体清除率进行的比较。
图4显示了M1的暴露与肌酸酐清除率的相关性。左图显示了使用理想体重的结果且右图显示了使用实际体重的结果。
图5显示了M5的暴露，其作为肌酸酐清除率的函数。
图6显示了化合物1盐酸盐半水合物形式III的粉末X射线衍射图(PXRD)。
图7显示了化合物1盐酸盐半水合物形式III的差示扫描量热图(DSC)。
图8显示了化合物1盐酸盐半水合物形式III的热重量分析图(TGA)。
图9显示了化合物1盐酸盐半水合物形式III的DMS动态吸湿图(也被称为动态蒸气吸附)。
具体实施方式
已在正式的药物代谢动力学研究中在具有肾损伤的受试者中及在II期和III期临床研究所研究的群体中对肾功能健全水平与氯卡色林的药物代谢动力学、耐受性和安全性的相互作用进行了评价。如实施例2所示，氯卡色林的暴露不被肾损伤所明显影响(实施例2)且氯卡色林总清除率不与肌酸酐清除率显著相关(图3)。
与母体化合物氯卡色林不同的是，主要循环代谢产物M1(氨基磺酸氯卡色林)被肾损伤所显著影响。尽管M1为尿中很少的代谢产物，但血浆暴露在具有肾损伤的受试者中是增加的(实施例3，表4及图1C和1D)。另外，M1的暴露(AUC0-inf)与肌酸酐清除率是显著负相关的且Cmax与肌酸酐清除率不是相关的(表5和图4)。M5(氯卡色林的N-氨甲酰基葡萄糖醛酸苷)(主要的尿代谢产物)的血浆暴露随肾损伤的增加而增加(图5和表6)且M5的AUC0-inf(但非Cmax)与肌酸酐清除率是显著相关的(表7)。
使用模拟和非隔室分析基于由药物代谢动力学研究(每日给药一次(QD))得到的数据对氯卡色林10mg BID给药后的稳态暴露进行建模(表8)。例如，基于所建模的值，具有重度肾损伤的受试者所达到的M1Cmax水平将为1090ng/mL(表8)。还确定了在具有重度肾损伤的个体中随时间的实际M1水平(表13)。如表13所示，最大个体Cmax比所研究的受试者的平均Cmax大五倍。因此，一些个体所达到的水平可为稳态平均水平即1090ng/mL(其约为在给药NOAEL剂量的猴中的Cmax)的五倍(表9)，这导致就具有重度肾损伤的个体而言在当剂量为NOAEL时的暴露水平和所设计的暴露水平之间没有余地。
综上，基于临床发现及由Federal Drug Agency提供的现行指导，在具有轻度或中度肾损伤的个体中无需调整氯卡色林的剂量，但考虑到所预测的M1和M5在具有重度肾损伤的个体中的水平，氯卡色林在具有中度肾损伤的个体中应该小心使用且在具有重度肾损伤或终末期肾病的个体中不应该使用(实施例7)。
定义
给药：本申请使用的“给药”是指提供化合物或其它疗法、治疗或处置。例如，卫生保健从业人员可向个体直接提供呈样品形式的化合物或可通过提供关于化合物的口头或书面处方而向个体间接提供所述化合物。另外，个体可例如自己得到化合物而无需卫生保健从业人员的参与。化合物的给药可涉及或可不涉及实际内化(internalize)所述化合物的个体。在个体内化化合物的情况下，所述化合物可按某种方式被身体所转化。
不良事件或毒性事件：本申请使用的“不良事件”或“毒性事件”为本身可在治疗期间存在的任何不期望的医药事件。本申请例如在实施例6和表11中公开了与用化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物进行的治疗相关的不良事件。实施例6所公开的可能的不良事件包括腹痛、腹泻、消化不良、胃部不适、肾损伤恶化、头晕和头痛。基于在用猴进行的研究中所观察到的结果，其它可能的不良事件包括呕吐、食物摄取减少、体重减轻、活动减少、自发性阴茎勃起、震颤或癫痫。其它可能的不良事件包括例如恶心、视力模糊、感觉异常、口干和疲劳。在本申请公开的方法中，术语“不良事件”可被其它较通常的术语诸如毒性所代替。术语“降低不良事件的风险”是指降低不良事件或毒性事件的发生可能性。
个体：本申请使用的“个体”为人类。个体可为成人或儿童(小孩)且可为任何性别。个体可为需要治疗的患者或其他个体。本申请公开的方法也可应用于非人类哺乳动物诸如家畜或宠物。
肾功能健全水平：本申请使用的术语“肾功能健全水平”是指个体的肾功能水平。本申请使用的“个体的肾功能健全水平”包括无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及终末期肾病(ESRD)。术语“肾损伤”包括轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及终末期肾病(ESRD)。
多个个体：本申请使用的“多个个体”是指个体多于一个。
开具：本申请使用的“开具”是指要求、批准或推荐药物或其它疗法、治疗或处置的使用。在一些实施方案中，卫生保健从业人员可向个体口头建议、推荐或批准化合物、给药方案或其它治疗的使用。在该情况下，卫生保健从业人员可提供或可不提供关于化合物、给药方案或治疗的处方。另外，卫生保健从业人员可提供或可不提供所推荐的化合物或治疗。例如，卫生保健从业人员可建议个体在哪里得到化合物而不提供所述化合物。在一些实施方案中，卫生保健从业人员可向个体提供关于化合物、给药方案或治疗的处方。例如，卫生保健从业人员可向个体提供书面或口头处方。处方可写在纸上或写在电子介质诸如计算机文件上例如写在手持计算机设备上。例如，卫生保健从业人员可使一张纸或一份电子介质承载有关于化合物、给药方案或治疗的处方。另外，可将处方电话告知(口头)或传真(书面)给药房或诊所。在一些实施方案中，可向个体给药化合物样品或治疗。本申请使用的“给药化合物样品”构成关于化合物的隐含处方。世界范围内不同的卫生保健制度使用开具和给药化合物或治疗的不同方法且这些方法包括在本发明中。
处方可包括例如个体姓名和/或鉴别信息诸如出生日期。另外，处方可包括例如药物名称、药物强度、剂量、给药频率、给药途径、给药次数或数量、补充次数、医生姓名和医生签字。另外，处方可包括例如DEA编号和状态编号。
预防：本申请使用的术语“预防”诸如预防肥胖是指对与具体病症相关的一种或多种症状的发生或发作进行预防且未必是指对病症进行完全预防。例如，术语“预防”是指向可最终显示但尚未显示疾病或病症的至少一种症状的个体给药预防性或防止性疗法。上述个体可基于已知与疾病的随后发生相关的风险因素来鉴别。可选择地，可在不进行先前风险因素鉴别的情况下给药预防疗法作为预防措施。延缓至少一种症状的发作也可被认为是预防或防止。
本申请使用的“在有此需要的个体中预防肥胖”是指卫生保健从业人员作出的以下判断：个体需要或将受益于对肥胖的预防。该判断基于多种因素而作出，所述因素在卫生保健从业人员的专业知识范围内，但包括以下知识：个体具有可通过本申请公开的方法来治疗的病症。
剂量降低给药方案：本申请使用的“剂量降低给药方案”是指与所推荐的给药方案相比在固定的时段内向个体开具或给药的化合物诸如化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物的量是降低的。在一些实施方案中，与所推荐的剂量相比在固定的时段内向个体给药的化合物的量的降低可通过降低化合物1在每个单位剂量中的量来实现。例如，所推荐的一种用于化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物的给药方案是每日服用两次10mg胶囊。剂量降低给药方案可为每日服用两次剂量小于10mg的胶囊(单位剂量)，例如每日服用两次剂量为9mg、8mg、7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2mg、1mg或小于1mg的胶囊。剂量小于10mg的胶囊(单位剂量)为低剂量制剂的实例。在一些实施方案中，与所推荐的剂量相比在固定的时段内向个体给药的化合物的量的降低可通过增加各次给药之间的时间间隔来实现。例如，10mg胶囊可每日给药一次而非每日给药两次以有效降低剂量。另外，可既降低化合物在每个单位剂量中的量，又增加各次给药之间的时间间隔。由于给药可取决于体重，因此所推荐的给药方案可被表达为就每千克体重而言化合物的毫克数而非化合物针对所有个体的固定量。就每千克体重而言化合物的毫克数的降低为剂量降低给药方案的实例。使用剂量降低给药方案的任何实施方案可等同地使用低剂量制剂。
肾损伤：本申请使用的“无肾损伤”是指个体具有正常肾功能。肾功能水平、肾功能健全水平或肾损伤水平可使用本领域已知或本申请描述的任何方法来确定。关于术语诸如“轻度肾损伤”、“中度肾损伤”、“重度肾损伤”和“终末期肾病(ESRD)”，用于定义这些肾功能健全水平的截止值取决于为了确定肾功能健全水平而进行的测试。
不同的阈值或截止值可用于确定个体的肾功能健全水平，这取决于所使用的技术及卫生保健从业人员所作出的解释。当确定个体的肾功能健全水平时，可考虑几个变量，包括例如个体是否肥胖、个体的种族、个体的性别及个体的年龄。所推荐的对肾功能健全水平的分类是本领域已知的。这些推荐可随时间而变化，这是因为更新的技术或更好的方程式用于更准确地确定个体的肾功能。
饱腹感：本申请使用的“饱腹感”是指吃饱或满足胃容量或超过胃容量的性质或状态。饱腹感为个体所具有的感觉且因此其通常如下确定：在进食期间以定时间隔口头或书面询问个体是否感觉饱满、饱腹或满足。例如，感觉饱腹的个体可报告感觉饱满、感觉饥饿降低或感觉不到饥饿、感觉进食欲望降低或感觉不到进食欲望或感觉进食动力缺乏。饱满感是一种身体感觉，而饱腹感是一种精神感觉。感觉饱满、饱腹或满足的个体较有可能停止进食且因此引起饱腹感可减少个体的食物摄取。
本申请使用的“在有此需要的个体中引起饱腹感”是指卫生保健从业人员作出的以下判断：个体需要或将受益于引起饱腹感。该判断基于多种因素而作出，所述因素在卫生保健从业人员的专业知识范围内，但包括以下知识：个体具有可通过本申请公开的方法来治疗的病症。
治疗有效量：术语“治疗有效量”是指活性化合物或药物在组织、系统、动物、个体或人类中引起研究人员、兽医、医生、其他临床医生或护理人员或个体所寻求的生物学或医学应答的量，其包括以下一种或多种：
(1)预防疾病，例如在易患疾病、病症或障碍但尚未经历或显示所述疾病的病理或症状的个体中预防所述疾病、病症或障碍；
(2)抑制疾病，例如在经历或显示疾病、病症或障碍的病理或症状的个体中抑制所述疾病、病症或障碍(即阻止所述病理和/或症状的进一步发展)；及
(3)改善疾病，例如在经历或显示疾病、病症或障碍的病理或症状的个体中改善所述疾病、病症或障碍(即逆转所述病理和/或症状)。
治疗：本申请使用的术语“治疗”是指向已显示出疾病或病症的至少一种症状的个体或先前已显示出疾病或病症的至少一种症状的个体给药疗法。例如，“治疗”可包括缓解、减轻或改善疾病或病症的症状、预防其它症状、改善或预防症状的内在代谢原因、抑制疾病或病症例如阻止疾病或病症的发展、缓解疾病或病症、使疾病或病症消退、减轻由疾病或病症引起的状态或预防性和/或治疗性地使疾病或病症的症状停止。例如，与障碍相关的术语“治疗”是指降低与具体障碍相关的一种或多种症状的严重性。因此，治疗障碍未必是指降低与障碍相关的所有症状的严重性且未必是指完全降低与障碍相关的一种或多种症状的严重性。例如，治疗肥胖的方法可使体重减轻；然而，体重减轻无需足以使个体不再肥胖。已证实即使是体重或相关参数诸如BMI、腰围和体脂百分比的适当降低，也可使健康得以改善，例如降低血压、改善血脂分布或减少睡眠呼吸暂停。
本申请使用的“在有此需要的个体中治疗肥胖”是指卫生保健从业人员作出的以下判断：个体需要或将受益于对肥胖的治疗。该判断基于多种因素而作出，所述因素在卫生保健从业人员的专业知识范围内，但包括以下知识：个体具有可通过本申请公开的方法来治疗的病症。
体重控制：本申请使用的术语“体重控制”是指控制体重且在本申请上下文中涉及体重减轻和维持体重减轻(本申请也称为体重维持)。除控制体重外，体重控制还包括控制与体重相关的参数，例如BMI、体脂百分比和腰围。例如，针对超重或肥胖的个体的体重控制可以是指以将体重维持在较健康的范围内为目标的体重减轻。另外，针对超重或肥胖的个体的体重控制可包括例如在减轻体重或不减轻体重的情况下减少体脂或腰围。
维持体重减轻(体重维持)包括在体重减轻后预防、降低或控制体重增加。公知的是，通常在体重减轻后发生体重增加。体重减轻可例如由于节食、锻炼、疾病、药物治疗、手术或这些方法的任何组合而发生，但已减轻体重的个体通常将恢复一些或所有减轻的体重。因此，对已减轻体重的个体进行的体重维持可包括在体重减轻后预防体重增加、在体重减轻后减少体重增加的量、在体重减轻后控制体重增加或在体重减轻后减慢体重增加的速率。
本申请使用的“在有此需要的个体中控制体重”是指卫生保健从业人员作出的以下判断：个体需要或将受益于体重控制治疗。该判断基于多种因素而作出，所述因素在卫生保健从业人员的专业知识范围内，但包括以下知识：个体具有可通过本申请公开的方法来治疗的病症。
在本说明书通篇中，除非上下文另有需要，词语“包括”将被理解为是指包括所述步骤、要素或整数或所述步骤、要素或整数的组，但不排除任何其它步骤、要素或整数或任何其它步骤、要素或整数的组。
在本说明书通篇中，除非另有特别说明或上下文另有需要，当提及单数的步骤、物质组成、步骤的组或物质组成的组时，应该被理解为包括一个和多个(即一个或多个)所述步骤、物质组成、步骤的组或物质组成的组。
除非另有特别说明，本申请描述的每个实施方案应该可应用于每个其它实施方案。
本领域技术人员将认识到的是，可对本申请描述的发明进行除具体描述的那些变化和修改外的其它变化和修改。应该理解的是，本发明包括所有这些变化和修改。除非另有特别说明，本发明也包括在本说明书中单独或共同提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物及任何和所有组合或所述步骤或特征中的任何两个或更多个。
本发明不限于本申请描述的具体实施方案所限定的范围，所述具体实施方案仅意在示例说明。功能上等价的产品、组合物和方法显然在本申请描述的发明范围内。
应该理解的是，出于清楚目的而描述在不同的实施方案中的发明的一些特征也可组合提供在单一的实施方案中。相反地，出于简洁目的而描述在单一的实施方案中的发明的各个特征也可分开提供或提供在任何适当的亚组合中。例如，记载开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
的方法可分成两种方法：一种方法记载开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
且另一种方法记载给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
。另外，例如记载开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
的一种方法及记载给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
的本发明另一种方法可组合成记载开具和/或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
的单一方法。
选择性5-HT2C受体激动剂(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
(化合物1)可特别用于体重控制，包括体重减轻和维持体重减轻(体重维持)。化合物1参见PCT专利公开文本WO2003/086303，将其全部内容引入到本申请中作为参考。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
及其相关盐、对映异构体、结晶形式和中间体的各种合成途径参见WO2005/019179、WO2006/069363、WO2007/120517、WO2008/070111和WO2009/111004，将其全部内容各自引入到本申请中作为参考。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
与其它药物包括但不限于芬特明的组合及所述组合在疗法中的用途参见WO2006/071740，将其全部内容引入到本申请中作为参考。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐(盐酸氯卡色林)为5-HT2C受体激动剂且显示出在动物模型和人类中减少肥胖的有效性。ArenaPharmaceuticals在2009年12月向FDA提交了关于氯卡色林的新药申请或NDA。所提交的NDA基于来自氯卡色林临床开发程序的广泛数据包，所述氯卡色林临床开发程序包括18项临床试验和总计8,576名患者。关键的III期临床试验程序历时长达两年的时间对所治疗的约7,200名患者进行评价且证实氯卡色林始终产生具有良好耐受性的显著体重减轻。约三分之二的患者实现至少5%体重减轻且多于三分之一的患者实现至少10%体重减轻。平均地，患者减轻17至18磅或约8%体重。第二终点，包括身体组成、脂质、心血管风险因子和血糖参数，与安慰剂相比是改善的。心率和血压是降低的。氯卡色林不增加心瓣病的风险。氯卡色林改善生活质量且不存在抑郁或自杀想法的迹象。比安慰剂发生率高5%的唯一不良事件通常是轻度或中度的短暂头痛。基于正常BMI即25，第一个III期试验中的患者减轻其过量体重中的约三分之一。在第二个III期试验中，对于高四分位数的患者，平均体重减轻为35磅或16%体重。
在本申请通篇中，化合物(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
也称为“化合物1”。因此，“化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物”为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。类似地，“化合物1盐酸盐及其水合物”为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐及其水合物。另外，“化合物1盐酸盐半水合物”为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐半水合物且“化合物1盐酸盐半水合物形式III”为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐半水合物形式III。
在一些实施方案中，本申请使用的术语“(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物”和“(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
及其药用盐、溶剂化物和水合物”包括以下盐中的任何一种或包括以下盐的任何组合的Markush组：
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
马来酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
富马酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半富马酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
乳清酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二乙酰氨基苯甲酸盐共结晶；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
反式-肉桂酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半萘二磺酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
(±)-扁桃酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半扑酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半L-苹果酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
L-谷氨酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
L-天冬氨酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半粘酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
焦谷氨酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
葡萄糖醛酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二樟脑酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
硫酸氢盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半硫酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
甲磺酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
氢溴酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
硝酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂倍半草酸盐共结晶；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
己二酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
丙二酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半丙二酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
乙醇酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半乙二磺酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
磷酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂枸橼酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半草酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
琥珀酸盐；和
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂酮戊二酸盐；
及其药用溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，本申请使用的术语“(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物”和“(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
及其药用盐、溶剂化物和水合物”包括以下盐中的任何一种或包括以下盐的任何组合的Markush组：
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
马来酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
富马酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半富马酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
乳清酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
乳清酸盐水合物；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二4-乙酰氨基苯甲酸盐共结晶甲基乙基酮溶剂化物；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
反式-肉桂酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半萘二磺酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半萘二磺酸盐溶剂化物1；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
(±)-扁桃酸盐水合物；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半扑酸盐水合物；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半L-苹果酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
L-谷氨酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
L-天冬氨酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半粘酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂焦谷氨酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
葡萄糖醛酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二樟脑酸盐溶剂化物；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
硫酸氢盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半硫酸盐水合物；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
甲磺酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
氢溴酸盐半水合物；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
硝酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
倍半草酸盐共结晶；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
己二酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
丙二酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半丙二酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
乙醇酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半乙二磺酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
磷酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
枸橼酸盐半水合物；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半草酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂琥珀酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
酮戊二酸盐；和
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂酮戊二酸盐溶剂化物。
上述盐使用以下试验操作和理化数据来制备和表征。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐如下制备：向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
游离碱在乙酸异丙酯中的溶液中滴加一当量HI水溶液7%)。在7天搅拌与蒸发后形成析出物。将固体在加入～3%水的乙酸乙酯中浆化5小时。固体通过离心过滤(10,000rpm,1分钟,尼龙滤器)来回收。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐具有由DSC外推的155-156℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
马来酸盐如下制备：在剧烈搅拌下向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
游离碱在乙酸异丙酯或乙腈中的溶液中滴加1或2当量马来酸在甲醇中的溶液。将所得到的浆液加热至60℃且在该温度保持～1小时，然后将其冷却至室温并搅拌过夜。标题盐通过过滤来回收，用乙酸异丙酯或乙腈洗涤并在滤器上干燥，然后表征。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
马来酸盐具有由DSC外推的约166℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
富马酸盐如下制备：在剧烈搅拌下向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在乙酸异丙酯中的溶液中滴加等摩尔量富马酸在1:1水:EtOH中的溶液(～0.6M)。将所得到的混悬液加热至60℃，在该温度保持1小时，然后在搅拌下冷却至环境温度过夜。将混合物过滤且固体用乙酸异丙酯洗涤并在滤器上干燥。可选择地，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
富马酸盐如下制备：向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中加入半摩尔量或等摩尔量无水固体富马酸。将混合物在～60℃浆化并搅拌～2小时。移开热源且将混合物在～26℃搅拌3天。固体析出物通过过滤来回收，然后在水或乙醇中重新浆化～24小时。固体通过过滤来回收并在正丙醇、乙腈或水中再浆化4天。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
富马酸盐具有由DSC外推的218-219℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半富马酸盐如下制备：在剧烈搅拌下向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在乙酸异丙酯中的溶液中滴加半摩尔量富马酸在1:1水:EtOH中的溶液(～0.6M)。将其加热至60℃，在该温度保持1小时，然后移开热源并在搅拌下将样品冷却至环境温度过夜。将混悬液过滤且固体用乙酸异丙酯洗涤并在滤器上干燥。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐具有由DSC外推的158℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
乳清酸盐如下制备：在60℃向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在异丙醇、乙酸乙酯或丙酮中的溶液中加入一当量乳清酸。在剧烈搅拌下在60℃在相应的溶剂中滴加乳清酸。立即发生析出且将混悬液冷却并搅拌过夜。所得到的固体通过过滤来回收并在通风橱中风干过夜。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
乳清酸盐具有由DSC外推的236℃的最初熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
乳清酸盐水合物如下制备：在60℃向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙腈或异丙醇中的溶液中加入一当量乳清酸。在剧烈搅拌下在60℃在相应的溶剂中滴加乳清酸。立即发生析出且将混悬液冷却并搅拌过夜。在异丙醇中制备的化合物1乳清酸盐水合物由无水形式和水合形式的混合物构成，其通过在异丙醇中浆化两天而转化为水合形式。可选择地，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
乳清酸盐水合物如下制备：将无水(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
乳清酸盐在水中浆化。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
乳清酸盐水合物具有由DSC外推的173℃的熔化/重结晶起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
二4-乙酰氨基苯甲酸盐共结晶甲基乙基酮溶剂化物如下制备：在50℃将一当量4-乙酰氨基苯甲酸与(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在正丙醇或甲醇中混合，然后缓慢冷却并搅拌过夜。将所得到的澄清溶液蒸发为油状物和固体的混合物。用MEK研磨后，形成白色固体且过滤和干燥。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
二4-乙酰氨基苯甲酸盐共结晶甲基乙基酮溶剂化物具有由DSC外推的113℃的熔化/去溶剂化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
反式-肉桂酸盐如下制备：在50℃将一当量反式-肉桂酸与(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在乙腈中混合。将样品缓慢冷却并搅拌过夜。所得到的白色固体通过过滤来分离并干燥。在异丙醇、丙酮或THF中制备的类似样品仅在除去溶剂并用MTBE研磨后即得到白色固体。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
反式-肉桂酸盐具有由DSC外推的106℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐如下制备：在60℃向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在异丙醇或乙腈中的溶液中加入1摩尔当量萘-1,5-二磺酸。在剧烈搅拌下在60℃在相应的溶剂中滴加萘-1,5-二磺酸。在乙腈中立即发生析出且将混悬液冷却并搅拌过夜。通过加入水使盐在异丙醇中析出且将混悬液冷却并搅拌过夜。所得到的固体通过过滤来回收并在通风橱中风干过夜。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐具有由DSC外推的约266℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半萘二磺酸盐溶剂化物1如下制备：在60℃向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在乙酸乙酯中的溶液中加入一当量萘-1,5-二磺酸。在剧烈搅拌下在60℃滴加萘-1,5-二磺酸在乙酸乙酯中的溶液。立即发生析出且将混悬液冷却并搅拌过夜。所得到的固体通过过滤来回收并在通风橱中风干过夜。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半萘二磺酸盐溶剂化物1具有由DSC外推的约101℃的去溶剂化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半萘二磺酸盐溶剂化物2如下制备：在60℃向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在丙酮中的溶液中加入一当量萘-1,5-二磺酸。在剧烈搅拌下在60℃滴加萘-1,5-二磺酸在丙酮中的溶液。析出黄色油状物且将混悬液冷却并搅拌过夜。搅拌过夜后，观察到白色析出物。所得到的固体通过过滤来回收并在通风橱中风干过夜。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2具有由DSC外推的约129℃的去溶剂化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
(±)-扁桃酸盐水合物如下制备：在60℃向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙腈、乙酸乙酯或丙酮中的溶液中加入一当量(±)-扁桃酸。在剧烈搅拌下在60℃在相应的溶剂中滴加(±)-扁桃酸。通过向这三份样品中加入水使盐析出且将其冷却并搅拌过夜。所得到的固体通过过滤来回收并在通风橱中风干过夜。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
(±)-扁桃酸盐水合物具有由DSC外推的约74℃的去溶剂化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半扑酸盐水合物如下制备：在60℃向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在异丙醇、乙腈、乙酸乙酯或丙酮中的溶液中加入0.25摩尔当量扑酸。在剧烈搅拌下在60℃在相应的溶剂中滴加扑酸。立即发生析出且将混悬液冷却并搅拌过夜。所得到的固体通过过滤来回收并在通风橱中风干过夜。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半扑酸盐水合物具有由DSC外推的约244℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐如下制备：在剧烈搅拌下向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在乙腈中的溶液中滴加1摩尔当量浓度为～3.6M的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸水溶液。观察到立即析出且固体通过过滤来收集并用异丙醇洗涤。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐具有由DSC外推的约176℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半L-苹果酸盐如下制备：向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在乙酸异丙酯中的溶液中滴加L-苹果酸(0.5当量)在热MeOH中的溶液或加入呈固体形式的L-苹果酸(0.5当量)。将混合物加热至～60℃且在该温度保持～1小时。然后将混合物冷却至室温并搅拌1-3天。固体产物通过真空过滤来分离并在滤器上或在40℃的烘箱中干燥。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半L-苹果酸盐具有由DSC外推的155-156℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
L-谷氨酸盐如下制备：向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在乙酸异丙酯中的溶液中加入L-谷氨酸(0.5-1当量)在热EtOH/H2O(～2:1)中的溶液，然后蒸发溶剂过夜，得到固体。将固体在乙酸异丙酯中浆化，然后通过过滤来分离。可选择地，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
L-谷氨酸盐如下制备：向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
的溶液中加入L-谷氨酸(1当量)在热H2O中的溶液。产物在不需要蒸发溶剂的情况下结晶。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
L-谷氨酸盐具有由DSC外推的约187℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
L-天冬氨酸盐如下制备：向一当量天冬氨酸固体中加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在丙酮或乙腈中的溶液。将混合物加热至50℃，然后缓慢冷却并搅拌过夜。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
L-天冬氨酸盐具有由DSC外推的约174℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半粘酸盐由(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
(2当量)和粘酸(1当量)在含有4%水的THF、丙酮或IPA中的溶液(～10mg/mL)来合成。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半粘酸盐具有由DSC外推的约208℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
葡萄糖醛酸盐如下制备：在60℃向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在异丙醇、乙腈、乙酸乙酯或丙酮中的溶液中加入1摩尔当量D-葡萄糖醛酸。在剧烈搅拌下在60℃滴加D-葡萄糖醛酸在相应的溶剂中的溶液。立即发生析出且将混悬液冷却并搅拌过夜。所得到的固体通过过滤来回收并在通风橱中干燥过夜。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
葡萄糖醛酸盐具有由DSC外推的约164℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
焦谷氨酸盐如下制备：在60℃将一当量焦谷氨酸与(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在乙酸乙酯中混合，然后缓慢冷却并搅拌过夜。所得到的白色固体通过过滤来分离并干燥。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
焦谷氨酸盐具有由DSC外推的约139℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
二樟脑酸盐溶剂化物如下制备：将等摩尔量(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
和(1R,3S)-(+)-樟脑酸在含有4%水的乙酸乙酯中混合。将溶液加热至50℃，然后缓慢冷却。冷却后，样品为澄清溶液且在加入MTBE后没有变化。将样品蒸发为澄清油状物，其在室温静置后形成白色固体。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
二樟脑酸盐具有由DSC外推的约90℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
硫酸氢盐如下制备：在剧烈搅拌下向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
游离碱在乙酸异丙酯或乙腈中的溶液中滴加1摩尔当量浓硫酸。立即发生析出且将混悬液搅拌1至2天。所得到的固体通过过滤来回收。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
硫酸氢盐具有由DSC外推的约162℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半硫酸盐如下制备：在剧烈搅拌下向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
游离碱在乙酸异丙酯或乙腈中的溶液中滴加0.5摩尔当量浓硫酸。立即发生析出且将混悬液搅拌1至2天。所得到的黄色固体通过过滤来回收。将丙酮加到固体中，然后加入足量水以引起分散(<5%)。将该混合物浆化4小时且固体通过离心过滤(10,000rpm,1min)来收集。滤液含有油滴且滤饼在底部具有少量颜色。将滤饼的白色上部取出并风干过夜，得到标题盐，其为白色固体。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半硫酸盐具有由DSC外推的约79℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
甲磺酸盐如下制备：在剧烈搅拌下向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
游离碱在乙腈或乙酸异丙酯中的溶液中滴加一当量甲磺酸(99.5%)。在将溶液加热至～60℃且然后在搅拌下冷却至RT后，立即发生结晶或在24小时内发生结晶。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
甲磺酸盐具有由DSC外推的约178℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
氢溴酸盐半水合物如下制备：在剧烈搅拌下向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
游离碱在乙酸异丙酯、乙腈或乙酸乙酯中的溶液中滴加一当量HBr水溶液(～48%)。产物很容易从反应混合物在乙酸异丙酯中的溶液中析出。在乙腈中将溶剂蒸发为接近干燥，得到固体。在乙酸乙酯中加入晶种且将反应混合物不停搅拌以引发结晶。然后将反应混合物封闭并继续搅拌，得到黄色混悬液。将混悬液过滤且固体用冷乙酸乙酯洗涤。将所得到的白色固体在～38℃置于氮气下并在25℃/75%RH保持过夜。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
氢溴酸盐半水合物具有由TGA外推的约72.5℃的脱水起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
硝酸盐如下制备：在剧烈搅拌下向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
游离碱在乙酸异丙酯或乙腈中的溶液中滴加HNO3水溶液。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
硝酸盐具有由DSC外推的约124℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
倍半草酸盐共结晶如下制备：向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中加入草酸(0.5当量)。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
倍半草酸盐共结晶具有最初吸热及第二吸热，所述最初吸热具有由DSC外推的约105℃的起始温度，所述第二吸热具有由DSC外推的约111℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂己二酸盐如下制备：在～62℃向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
的溶液中加入己二酸(0.5-1当量)在丙酮中的溶液。在5分钟内发生析出且将混悬液在搅拌下冷却至环境温度。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
己二酸盐具有由DSC确定的多个吸热事件，其始于104℃至107℃的起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
丙二酸盐如下制备：向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在乙酸异丙酯中的溶液中加入丙二酸(1当量)。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂丙二酸盐具有由DSC外推的约143℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半丙二酸盐如下制备：向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在乙酸异丙酯中的溶液中加入丙二酸(0.5当量)。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半丙二酸盐具有由DSC外推的135-136℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
乙醇酸盐如下制备：在60℃向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在乙酸乙酯或丙酮中的溶液中加入一当量乙醇酸。在剧烈搅拌下在60℃在相应的溶剂中滴加乙醇酸。立即发生析出且将混悬液冷却并搅拌过夜。所得到的固体通过过滤来回收并在通风橱中风干过夜。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
乙醇酸盐具有由DSC外推的约138℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半乙二磺酸盐如下制备：在剧烈搅拌下向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
游离碱在乙腈或乙酸异丙酯中的溶液中滴加0.5当量1,2-乙二磺酸二水合物水溶液(～3.7M)。观察到立即析出。所得到的固体用异丙醇洗涤并在滤器上干燥。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半乙二磺酸盐具有由DSC外推的约298℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
磷酸盐如下制备：在剧烈搅拌下向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
游离碱在乙酸异丙酯或乙腈中的溶液中滴加正磷酸(85%)(0.5-1摩尔当量)。在所有实验中都观察到立即析出。将最初的无定形物质在丙酮中浆化；将最初的结晶物质在正丙醇中浆化/沉化3天。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
磷酸盐具有由DSC外推的约208℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
枸橼酸盐半水合物如下制备：向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在乙酸异丙酯中的溶液中滴加1摩尔当量枸橼酸在热MeOH中的溶液。自发发生析出。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
枸橼酸盐半水合物具有由DSC确定的约80℃的脱水起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半草酸盐如下制备：向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在乙酸异丙酯中的溶液中滴加1摩尔当量呈固体形式的草酸或1摩尔当量草酸在MeOH中的溶液(～2.5M)。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半草酸盐具有由DSC外推的约212℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
琥珀酸盐如下制备：向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在乙酸异丙酯中的溶液中加入琥珀酸(0.5-1当量)在热EtOH中的溶液。搅拌过夜后，固体通过抽滤来回收并在乙酸异丙酯中洗涤。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
琥珀酸盐具有由DSC外推的约179.1℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
酮戊二酸盐如下制备：在60℃向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙酸乙酯中的溶液中加入一当量α-氧代-戊二酸。在剧烈搅拌下在60℃滴加α-氧代-戊二酸在乙酸乙酯中的溶液。立即发生析出且将混悬液冷却并搅拌过夜。所得到的固体通过过滤来回收并在通风橱中风干过夜。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂酮戊二酸盐具有由DSC外推的约115℃的熔化起始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂酮戊二酸盐溶剂化物如下制备：在60℃向(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在乙腈中的溶液中加入1摩尔当量α-氧代-戊二酸。在剧烈搅拌下在60℃滴加α-氧代-戊二酸在乙腈中的溶液。立即发生析出且将混悬液冷却并搅拌过夜。所得到的固体通过过滤来回收并在通风橱中风干过夜。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
酮戊二酸盐溶剂化物具有由DSC外推的约91℃的去溶剂化起始温度及第二吸热，所述第二吸热具有由DSC外推的约113℃的起始温度。
应该理解的是，当提及本申请描述的化合物而使用短语“药用盐、溶剂化物和水合物”或短语“药用盐、溶剂化物或水合物”时，其包括所述化合物的溶剂化物和/或水合物，所述化合物的药用盐及所述化合物的药用盐的溶剂化物和/或水合物。还应该理解的是，当提及呈盐形式的本申请描述的化合物而使用短语“药用溶剂化物和水合物”或短语“药用溶剂化物或水合物”时，其包括上述盐的药用溶剂化物和/或水合物。
对于本领域技术人员将明显的是，本申请描述的剂型可包含本申请描述的化合物或其药用盐、溶剂化物或水合物作为活性组分。另外，本申请描述的化合物的各种水合物和溶剂化物及它们的盐可用作制备药物组合物的中间体。除本申请提及的那些方法外，用于制备和鉴别合适的水合物和溶剂化物的通常方法是本领域技术人员公知的；参见例如K.J.Guillory,“Generationof Polymorphs,Hydrates,Solvates,and Amorphous Solids”,Polymorphism inPharmaceutical Solids,编者为Harry G.Brittan,第95卷,Marcel Dekker,Inc.,New York,1999(第202-209页)。因此，本发明一个方面涉及给药本申请描述的化合物的水合物和溶剂化物和/或它们的药用盐的方法，所述本申请描述的化合物的水合物和溶剂化物和/或它们的药用盐可通过本领域已知的方法来分离和表征，所述方法为诸如热重量分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外光谱、粉末X射线衍射(PXRD)、卡尔-费歇尔滴定(Karl Fisher titration)、高分辨率X射线衍射等。有几家商业实体提供常规鉴别溶剂化物和水合物的快速有效服务。提供这些服务的公司实例包括WilmingtonPharmaTech(Wilmington,DE)、Avantium Technologies(Amsterdam)和Aptuit(Greenwich,CT)。
本发明包括在本发明化合物及其盐和结晶形式中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。例如但不限于此，氢的同位素包括2H(氘)和3H(氚)。碳的同位素包括13C和14C。
一般地，本申请公开了用于治疗适应症的方法，所述方法包括确定个体的肾功能健全水平且向所述个体开具或给药化合物诸如化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请涉及多种适应症及确定所述个体的肾功能健全水平的多种不同方法且向所述个体开具或给药不同的治疗。如上所述，出于清楚目的而描述在不同的实施方案中的方法的一些特征也可组合提供在单一的实施方案中。相反地，出于简洁目的而描述在单一的实施方案中的方法的各个特征也可分开提供或提供在任何适当的亚组合中。
关于适应症，本发明包括在有此需要的个体中进行体重控制、在个体中减少食物摄取、在个体中引起饱腹感、用于治疗肥胖及预防肥胖的方法。另外，本发明包括在个体中减轻体重的方法或在个体中维持体重减轻的方法。另外，本发明包括对需要用化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体进行治疗的方法及对与5-HT2C受体活性相关的病症进行治疗的方法。除非另有特别说明或上下文另有需要，这些适应症中的任何一个可与确定个体的肾功能健全水平的任何方法及向所述个体开具或给药的任何治疗组合。
关于确定个体的肾功能健全水平的方法，在一些实施方案中，肾功能健全水平通过Cockcroft-Gault方程式来确定，所述方程式可使用个体的实际体重、理想体重或其它调整体重来计算。在其它实施方案中，肾功能健全水平通过计算个体的肾小球滤过率(GFR)来确定，其通过本领域已知的多种方法中的任何一种来进行，诸如使用经放射性标记的标记物。GFR也可使用Cockcroft-Gault方程式或肾病饮食调整(modification of diet in renal disease,MDRD)公式(通常用4或6个变量来计算)来估计。个体的血清肌酸酐浓度也可用于确定个体的肾功能健全水平。在一些实施方案中，没有指出确定个体的肾功能健全水平的方法。在一些实施方案中，以口头或表格形式询问个体的肾功能健全水平。
个体的肾功能健全水平可包括例如无肾损伤(即正常肾功能)、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD。在一些实施方案中，没有指出肾功能健全水平。本申请方法可包括开具或给药不同的治疗诸如化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物、化合物1盐酸盐及其水合物、化合物1盐酸盐半水合物或化合物1盐酸盐半水合物形式III。所述方法也可包括开具或给药化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案或除化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物外的其它抗肥胖药或热量减少饮食和/或定期锻炼计划。
本申请公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请还公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。本申请还公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请还公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或ESRD。
本申请还公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或ESRD。本申请还公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或ESRD。
若在包括向具有重度肾损伤或ESRD的个体开具或给药或以其它方式使用所述化合物的本发明任何方面或实施方案中确定(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物可被安全给药于具有重度肾损伤的个体，则本发明特别包括可向具有ESRD的个体开具或给药或以其它方式使用所述化合物。
因此，本发明提供例如在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有ESRD。本申请还公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有ESRD。
如本发明任何方面或实施方案那样，所述本发明任何方面或实施方案包括向具有选自以下的肾功能健全水平的个体开具或给药或以其它方式使用所述化合物：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤，本发明特别包括向具有选自以下的肾功能健全水平的个体开具或给药或以其它方式使用所述化合物：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤和重度肾损伤。
因此，本发明提供例如在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤和重度肾损伤。另外，本发明提供在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤和重度肾损伤。
类似地，在一些实施方案中，所述个体具有ESRD。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐及其水合物。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐半水合物。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐半水合物形式III(如本申请所述)。
在一些实施方案中，Cockcroft-Gault方程式用于确定个体的肾功能健全水平。
在一些实施方案中，所述个体的理想体重用于Cockcroft-Gault方程式且在其它实施方案中，所述个体的实际体重用于Cockcroft-Gault方程式。
在一些实施方案中，所述个体的血清肌酸酐浓度用于确定所述个体的肾功能健全水平。
本申请使用的术语“体重控制”是指控制体重且在本申请上下文中涉及体重减轻和维持体重减轻(本申请也称为体重维持)。除控制体重外，体重控制还包括控制与体重相关的参数，例如BMI、体脂百分比和腰围。例如，针对超重或肥胖的个体的体重控制可以是指以将体重维持在较健康的范围内为目标的体重减轻。另外，针对超重或肥胖的个体的体重控制可包括例如在减轻体重或不减轻体重的情况下减少体脂或腰围。
维持体重减轻(体重维持)包括在体重减轻后预防、降低或控制体重增加。公知的是，通常在体重减轻后发生体重增加。体重减轻可例如由于节食、锻炼、疾病、药物治疗、手术或这些方法的任何组合而发生，但已减轻体重的个体通常将恢复一些或所有减轻的体重。因此，对已减轻体重的个体进行的体重维持可包括在体重减轻后预防体重增加、在体重减轻后减少体重增加的量、在体重减轻后控制体重增加或在体重减轻后减慢体重增加的速率。
本申请使用的“个体”为人类。个体可为成人或儿童(小孩)且可为任何性别。个体可为需要治疗的患者或其他个体。本申请公开的方法也可应用于非人类哺乳动物诸如家畜或宠物。
本申请使用的“在有此需要的个体中控制体重”是指卫生保健从业人员作出的以下判断：个体需要或将受益于体重控制治疗。该判断基于多种因素而作出，所述因素在卫生保健从业人员的专业知识范围内，但包括以下知识：个体具有可通过本申请公开的方法来治疗的病症。
卫生保健从业人员可包括例如医生、护士、从业护士或其他相关的卫生保健专业人员，其可开具或给药化合物(药物)用于控制体重、减少食物摄取、引起饱腹感及治疗或预防肥胖。另外，卫生保健从业人员可包括以下任何人员，其可推荐、开具、给药或防止个体接受化合物或药物，包括例如保险提供者。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体为超重的个体。在一些实施方案中，需要体重控制的个体为内脏脂肪过多的个体。在一些实施方案中，需要体重控制的个体为肥胖的个体。为了确定个体是否超重或肥胖，可确定所述个体的体重、体重指数(BMI)、腰围或体脂百分比以确定所述个体是否满足体重阈值、BMI阈值、腰围阈值或体脂百分比阈值。
可通过对体重进行视觉评价或使用体重测量装置诸如电子体重秤或机械杆秤来确定体重。在一些实施方案中，需要体重控制的个体为体重大于约90kg、大于约100kg或大于约110kg的成年男性。在一些实施方案中，需要体重控制的个体为体重大于约80kg、大于约90kg或大于约100kg的成年女性。在一些实施方案中，所述个体为青春期前且具有大于约30kg、大于约40kg或大于约50kg的体重。
个体是否超重或肥胖可基于他们的体重指数(BMI)来确定，所述体重指数(BMI)通过体重(kg)除以身高的平方(m2)来计算。因此，BMI的单位为kg/m2且可计算与每十年寿命中的最小死亡率相关的BMI范围。根据世界卫生组织(W.H.O.)所给出的分类，将超重定义为BMI的范围为25-30kg/m2且将肥胖定义为BMI大于30kg/m2(具体参见以下W.H.O.BMI分类)。
根据BMI(世界卫生组织)对成人体重过轻、超重和肥胖进行的国际分类
来源：改编自WHO,1995、WHO,2000及WHO,2004。
BMI的健康范围及确定个体是否超重或肥胖的其它测量也可取决于遗传差异或种族差异。例如，由于亚洲人群当BMI低于高加索人时即出现负面的健康结果，因此一些国家已就其人群而重新定义了肥胖。例如，在日本，任何大于25的BMI被定义为肥胖且在中国，任何大于28的BMI被定义为肥胖。类似地，不同的体重阈值、不同的腰围阈值或不同的体脂百分比阈值可用于不同的个体群体。引入包括在上表中的额外截止点(例如23、27.5、32.5和37.5)作为公共卫生关注点。WHO为了有助于国家之间的比较而推荐各国出于报告目的应该使用所有类别。
可通过对BMI进行视觉评价或使用身高测量装置诸如测距仪或身高标尺及使用体重测量装置诸如电子体重秤或机械杆秤来确定BMI。在一些实施方案中，需要体重控制的个体为具有以下BMI的成人：大于约25kg/m2、大于约26kg/m2、大于约27kg/m2、大于约28kg/m2、大于约29kg/m2、大于约30kg/m2、大于约31kg/m2、大于约32kg/m2、大于约33kg/m2、大于约34kg/m2、大于约35kg/m2、大于约36kg/m2、大于约37kg/m2、大于约38kg/m2、大于约39kg/m2或大于约40kg/m2。在一些实施方案中，所述个体为青春期前且具有以下BMI：大于约20kg/m2、大于约21kg/m2、大于约22kg/m2、大于约23kg/m2、大于约24kg/m2、大于约25kg/m2、大于约26kg/m2、大于约27kg/m2、大于约28kg/m2、大于约29kg/m2、大于约30kg/m2、大于约31kg/m2、大于约32kg/m2、大于约33kg/m2、大于约34kg/m2或大于约35kg/m2。
可通过对腰围进行视觉评价或使用腰围测量装置诸如卷尺来确定腰围。
个体的腰围和体脂百分比的健康范围基于性别来确定。例如，女性与男性相比通常具有较小的腰围且因此就女性而言超重或肥胖的腰围阈值是较低的。另外，女性与男性相比通常具有较大的体脂百分比且因此就女性而言超重或肥胖的体脂百分比阈值是高于男性的。另外，BMI的健康范围及确定个体是否超重或肥胖的其它测量可取决于年龄。例如，就儿童(青春期前个体)而言用于考虑个体是否超重或肥胖的体重阈值与成人相比是较低的。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体为腰围大于约100cm、大于约110cm、大于约120cm或大于约110cm的成年男性或腰围大于约80cm、大于约90cm或大于约100cm的成年女性。在一些实施方案中，所述个体为青春期前且具有大于约60cm、大于约70cm或大于约80cm的腰围。
体脂百分比可如下确定：对体脂百分比进行视觉评价或使用体脂百分比测量装置诸如生物电阻抗、计算机断层扫描术、磁共振成象、近红外线相互作用、双重能量X射线吸收光度法、使用超声波、测量身体平均密度、使用皮褶厚度法或使用身高-腰围法。在一些实施方案中，需要体重控制的个体为体脂百分比大于约25%、大于约30%或大于约35%的成年男性或体脂百分比大于约30%、大于约35%或大于约40%的成年女性。在一些实施方案中，所述个体为青春期前且具有大于约30%、大于约35%或大于约40%的体脂百分比。
本申请使用的术语“肾功能健全水平”是指个体的肾功能水平。本申请使用的“个体的肾功能健全水平”包括无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及终末期肾病(ESRD)。术语“肾损伤”包括轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及终末期肾病(ESRD)。
如本申请所公开和本领域技术人员所已知的那样，存在几种用于确定个体的肾功能健全水平的方法。例如，个体的肾功能健全水平可通过参考过去对个体进行的测试(即个体的肾功能健全水平先前已被确定)来确定。在一些实施方案中，卫生保健从业人员通过阅读报告来确定个体的肾功能健全水平。报告可为例如个体或其代表所填写的表格或问卷、针对个体的医药图表、针对个体的医药记录或针对个体的实验室报告。用于确定个体的肾功能健全水平的几种测试是本领域所已知和本申请所描述的。在一些实施方案中，卫生保健从业人员询问个体的肾功能健全水平(即个体本人报告他们的肾功能健全水平)。
也可在个体首次拜访卫生保健从业人员时确定所述个体的肾功能健全水平。在一些实施方案中，以口头或书面形式询问个体一系列问题以确定个体的肾功能健全水平。问题可包括询问与肾功能健全相关的风险因素。与个体的肾功能健全水平相关的风险因素包括例如个体是否具有糖尿病、高血压、痛风、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、重度肝病或肾手术史。可包括的与肾损伤相关的其它风险因素为例如老年(例如60岁或更大年龄)、男性、使用肾毒性药物诸如呋塞米、化学疗法或HIV感染、尿蛋白或孤立肾。
在一些实施方案中，对个体进行测试以确定所述个体的肾功能健全水平。例如，卫生保健从业人员可要求对个体进行尿分析或血液组成(bloodpanel)。尿分析可包括例如定时尿收集或24小时尿收集。可针对蛋白质水平、葡萄糖水平、酮水平或异常碎片(被称为脱落物)水平对尿进行分析或可确定特定标记物诸如肌酸酐的水平。可针对标记物诸如肌酸酐、血尿素氮(BUN)和电解质对血液组成进行分析。
在一些实施方案中，确定个体的肾小球滤过率(GFR)或所估计的GFR以确定所述个体的肾功能健全水平。目前认为GFR是反映肾功能的优秀总体指标(参见Lameire等人,Am J.of Cardiology98:21K-26K(2006)及其参考文献)。GFR可被定义为在单位时间内理想物质得以清除的血浆的体积(通常以mL/min计)。GFR可如下确定：对在肾小球处自由过滤且在肾小管中不被重吸收或分泌的适当标记物诸如菊糖的肾排泄进行测量。标准菊糖清除需要静脉内先导剂量的菊糖，然后恒速输注以建立稳态菊糖血浆浓度。平衡约45分钟后，经由留置导尿管每10-20分钟收集一系列尿样或由未插有导管的个体每20-30分钟自主得到尿液。实际上，使用菊糖来确定GFR可能是困难的，这是因为个体中的定时尿收集是不精确的且在进行菊糖输注和达到菊糖分布稳态中经常遇到技术困难(参见Schwartz和Furth,Pediatr Nephrol22:1839-1848(2007)及其参考文献)。
由于在给药和测量菊糖中存在困难，因此标准内源性肌酸酐清除率已用于评价GFR。肌酸酐由于骨骼肌中合成的肌酸的酶降解而产生。因此，肌酸酐的尿排泄为肌肉分解代谢的产物且因此为肌肉质量的指标。肌酸酐专属性地通过肾脏经由肾小球滤过且在较小程度上经由肾小管分泌来消除。出于临床目的，内源性肌酸酐清除率可提供对GFR的可接受的测量。肌酸酐清除率通常通过乘以因子1.73/BSA(单位为平方米)来归一化为体表面积(BSA)。肌酸酐清除率方案需要简化的尿收集；然而，在收集尿中存在的困难已导致由血清肌酸酐来评价GFR的方案。几种公式用于评价GFR，包括例如Cockcroft-Gault方程式及肾病饮食调整(MDRD)公式。在一些实施方案中，GFR使用血清肌酸酐水平来评价。
Cockcroft-Gault方程式基于血清肌酸酐水平、年龄、性别和体重来评价肌酸酐清除率(参见Traynor等人,BMJ33:733-737(2006)及其参考文献)。其基于具有正常肾功能的男性的肌酸酐排泄且对女性进行校正。其倾向于过度评价较低水平的肾功能，特别是当存在肥胖或体液过载时，这是因为所得到的体重增加没有反映肌肉质量的增加。如本申请所述，个体的理想体重或其它调整体重可用于Cockcroft-Gault方程式或可使用个体的实际体重。
Cockcroft-Gault方程式为：
其中年龄以岁计，SCr以微摩尔/L计且体重以kg计(参见以上Traynor)。
使用理想体重(IBW)的Cockcroft-Gault方程式为：
女性：
男性：
所估计的理想体重(IBW)(以kg计)：
女性：IBW=45.5kg且对于超过5英尺的每英寸+2.3kg
男性：IBW=50kg且对于超过5英尺的每英寸+2.3kg
在肾病饮食调整研究中基于具有晚期肾衰竭的个体的数据而得到的公式被称为6变量MDRD。该公式可对针对体表面积即1.73m2而调整的肾小球滤过率(mL/min)进行估计且基于个体的年龄、性别、种族及血清尿素水平、血清肌酸酐水平和血清白蛋白水平。例如，若个体的种族为黑人或部分非洲裔美国人，则使用不同的值。所述公式仅使用个体的年龄、性别、种族及血清肌酸酐水平的简化版本被称为4变量MDRD。
6变量MDRD为：
170×(SCr/88.4)-0.999×年龄-0.176×(SU/0.357)-0.170×(SAlb×10)+0.318×(0.762,若为女性)×(1.80,若为黑人)，其中SCr=血清肌酸酐(微摩尔/L)，SU=血清尿素(毫摩尔/L)，SAlb=血清白蛋白(g/L)且年龄以岁计(参见以上Traynor)。
4变量MDRD为：
186.3×(SCr/88.4)-1.154×年龄-0.203×(0.742,若为女性)×(1.21,若为黑人)，其中SCr=血清肌酸酐(微摩尔/L)且年龄以岁计(参见以上Traynor)。
经调整的4变量MDRD(可通过同位素稀释质谱法来示踪)为：
F×175×(SCr/88.4)-1.154×年龄-0.203×(0.742,若为女性)×(1.21,若为黑人)，其中F=校正因子，SCr=血清肌酸酐(微摩尔/L)且年龄以岁计(参见以上Traynor)。
除测量肌酸酐外，还存在使用半胱氨酸蛋白酶抑制剂C来评价GFR的方案。由于半胱氨酸蛋白酶抑制剂C被代谢且不被排泄，因此其不能用于通过标准尿清除技术来测量，但可基于血液来测量。
用于确定GFR的另一种方法是使用单次注射清除技术。不以代谢方式来产生或降解且完全或几乎完全由身体排泄在尿中的物质的肾清除率可基于隔室分析通过在单次静脉内注射后监测其由血浆的消失率来计算。用于单次注射清除技术的放射性标记物包括例如125I-碘酞酸盐、铬-乙二胺四乙酸(51Cr-EDTA)或二亚乙基三胺五乙酸(99mTc-DTPA)。使用放射性的代替方法是使用放射性对照剂诸如碘海醇。碘海醇是一种非离子性低渗透性X射线对照介质(欧乃派克(Omnipaque);Amersham Health,NJ)，其专属性地通过肾小球滤过而从血浆中消除。碘海醇的尿清除法及碘海醇的血浆消失法都可用于确定GFR。
如本领域技术人员所理解的那样，确定个体的肾功能健全水平的其它方法是可行的。例如，用于评价GFR的其它公式是本领域已知的，诸如Salazar-Corcoran方程式。另外，可例如使用绝对的非校正的GFR(Delanaye等人,Nephrol.Dial.Transplant(2005)20:2024-2028)。另外，其它化合物诸如尿素、尿酸盐、低分子量蛋白质诸如β2微球蛋白、α1微球蛋白及视黄醇结合蛋白的清除是本领域已知的。
在一些实施方案中，GFR使用菊糖清除来确定。在一些实施方案中，GFR使用肌酸酐清除率来确定。在一些实施方案中，GFR使用血清肌酸酐水平来评价。在一些实施方案中，GFR使用Cockcroft-Gault方程式来评价。在一些实施方案中，个体的实际体重用于Cockcroft-Gault方程式。在一些实施方案中，个体的调整体重用于Cockcroft-Gault方程式。在一些实施方案中，个体的理想体重用于Cockcroft-Gault方程式。在一些实施方案中，GFR使用肾病饮食调整(MDRD)公式来评价。在一些实施方案中，GFR使用6变量肾病饮食调整(MDRD)公式来评价。在一些实施方案中，GFR使用4变量肾病饮食调整(MDRD)公式来评价。在一些实施方案中，GFR使用半胱氨酸蛋白酶抑制剂C来评价。在一些实施方案中，GFR使用单次注射清除技术来确定。在一些实施方案中，GFR使用放射性标记物来确定。在一些实施方案中，GFR使用125I-碘酞酸盐、铬-乙二胺四乙酸(51Cr-EDTA)或二亚乙基三胺五乙酸(99mTc-DTPA)来确定。在一些实施方案中，GFR使用放射性对照剂来确定。在一些实施方案中，GFR使用碘海醇来确定。
因此，在一些实施方案中，个体的肾功能健全水平使用菊糖清除来确定。在一些实施方案中，个体的肾功能健全水平使用肌酸酐清除率来确定。在一些实施方案中，个体的肾功能健全水平使用血清肌酸酐水平来确定。在一些实施方案中，个体的肾功能健全水平使用Cockcroft-Gault方程式来来确定。在一些实施方案中，个体的实际体重用于Cockcroft-Gault方程式。在一些实施方案中，个体的调整体重用于Cockcroft-Gault方程式。在一些实施方案中，个体的理想体重用于Cockcroft-Gault方程式。在一些实施方案中，个体的肾功能健全水平使用肾病饮食调整(MDRD)公式来评价。在一些实施方案中，个体的肾功能健全水平使用6变量肾病饮食调整(MDRD)公式来评价。在一些实施方案中，个体的肾功能健全水平使用4变量肾病饮食调整(MDRD)公式来评价。在一些实施方案中，个体的肾功能健全水平使用半胱氨酸蛋白酶抑制剂C来评价。在一些实施方案中，个体的肾功能健全水平使用单次注射清除技术来确定。在一些实施方案中，个体的肾功能健全水平使用放射性标记物来确定。在一些实施方案中，个体的肾功能健全水平使用125I-碘酞酸盐、铬-乙二胺四乙酸(51Cr-EDTA)或二亚乙基三胺五乙酸(99mTc-DTPA)来确定。在一些实施方案中，个体的肾功能健全水平使用放射性对照剂来确定。在一些实施方案中，个体的肾功能健全水平使用碘海醇来确定。
本申请使用的“无肾损伤”是指个体具有正常肾功能。肾功能水平、肾功能健全水平或肾损伤水平可使用本领域已知或本申请描述的任何方法来确定。关于术语诸如“轻度肾损伤”、“中度肾损伤”、“重度肾损伤”和“终末期肾病(ESRD)”，用于定义这些肾功能健全水平的截止值取决于为了确定肾功能健全水平而进行的测试。
不同的阈值或截止值可用于确定个体的肾功能健全水平，这取决于所使用的技术及卫生保健从业人员所作出的解释。当确定个体的肾功能健全水平时，可考虑几个变量，包括例如个体是否肥胖、个体的种族、个体的性别及个体的年龄。所推荐的对肾功能健全水平的分类是本领域已知的。这些推荐可随时间而变化，这是因为更新的技术或更好的方程式用于更准确地确定个体的肾功能。
目前用于确定个体的肾功能健全水平的一种常用方法是使用Cockcroft-Gault方程式来确定个体的肌酸酐清除率(ClCr)。如本申请所述，个体的实际体重、理想体重或其它调整体重可用于所述方程式。在一些实施方案中，以下为使用肌酸酐清除率(ClCr)和Cockcroft-Gault方程式来确定肾功能健全水平的标准：
正常>80mL/min
轻度肾损伤=51-80mL/min
中度肾损伤=31-50mL/min
重度肾损伤=5-30mL/min或≤30mL/min
终末期肾病(ESRD)需要透析
用于确定个体的肾功能健全水平的另一种方法是确定个体的近似血清肌酸酐(mg/dL)浓度。在一些实施方案中，对具有重度肾损伤(或ESRD)的个体进行鉴别的途径是确定近似血清肌酸酐(mg/dL)且使用以下标准来鉴别具有重度肾损伤(或ESRD)的个体：
本申请使用的“开具”是指要求、批准或推荐药物或其它疗法、治疗或处置的使用。在一些实施方案中，卫生保健从业人员可向个体口头建议、推荐或批准化合物、给药方案或其它治疗的使用。在该情况下，卫生保健从业人员可提供或可不提供关于化合物、给药方案或治疗的处方。另外，卫生保健从业人员可提供或可不提供所推荐的化合物或治疗。例如，卫生保健从业人员可建议个体在哪里得到化合物而不提供所述化合物。在一些实施方案中，卫生保健从业人员可向个体提供关于化合物、给药方案或治疗的处方。例如，卫生保健从业人员可向个体提供书面或口头处方。处方可写在纸上或写在电子介质诸如计算机文件上例如写在手持计算机设备上。例如，卫生保健从业人员可使一张纸或一份电子介质承载有关于化合物、给药方案或治疗的处方。另外，可将处方电话告知(口头)或传真(书面)给药房或诊所。在一些实施方案中，可向个体给药化合物样品或治疗。本申请使用的“给药化合物样品”构成关于化合物的隐含处方。世界范围内不同的卫生保健制度使用开具和给药化合物或治疗的不同方法且这些方法包括在本发明中。
处方可包括例如个体姓名和/或鉴别信息诸如出生日期。另外，处方可包括例如药物名称、药物强度、剂量、给药频率、给药途径、给药次数或数量、补充次数、医生姓名和医生签字。另外，处方可包括例如DEA编号和状态编号。
本申请使用的“给药”是指提供化合物或其它疗法、治疗或处置。例如，卫生保健从业人员可向个体直接提供呈样品形式的化合物或可通过提供关于化合物的口头或书面处方而向个体间接提供所述化合物。另外，个体可例如自己得到化合物而无需卫生保健从业人员的参与。化合物的给药可涉及或可不涉及实际内化(internalize)所述化合物的个体。在个体内化化合物的情况下，所述化合物可按某种方式被身体所转化。
在一些实施方案中，卫生保健提供者向个体给药呈样品形式的化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明提供在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
本发明还提供在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。本申请还公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。在一些实施方案中，所述个体具有轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤或ESRD。在一些实施方案中，所述个体具有中度肾损伤、重度肾损伤或ESRD。在一些实施方案中，所述个体具有重度肾损伤或ESRD。在一些实施方案中，所述个体具有ESRD。
本申请使用的“剂量降低给药方案”是指与所推荐的给药方案相比在固定的时段内向个体开具或给药的化合物诸如化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物的量是降低的。在一些实施方案中，与所推荐的剂量相比在固定的时段内向个体给药的化合物的量的降低可通过降低化合物1在每个单位剂量中的量来实现。例如，所推荐的一种用于化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物的给药方案是每日服用两次10mg胶囊。剂量降低给药方案可为每日服用两次剂量小于10mg的胶囊(单位剂量)，例如每日服用两次剂量为9mg、8mg、7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2mg、1mg或小于1mg的胶囊。剂量小于10mg的胶囊(单位剂量)为低剂量制剂的实例。在一些实施方案中，与所推荐的剂量相比在固定的时段内向个体给药的化合物的量的降低可通过增加各次给药之间的时间间隔来实现。例如，10mg胶囊可每日给药一次而非每日给药两次以有效降低剂量。另外，可既降低化合物在每个单位剂量中的量，又增加各次给药之间的时间间隔。由于给药可取决于体重，因此所推荐的给药方案可被表达为就每千克体重而言化合物的毫克数而非化合物针对所有个体的固定量。就每千克体重而言化合物的毫克数的降低为剂量降低给药方案的实例。使用剂量降低给药方案的任何实施方案可等同地使用低剂量制剂。
制剂诸如低剂量制剂可通过任何合适的方法来制备，通常通过以所需要的比例对一种或多种活性化合物与液体载体和/或微细分散的固体载体进行均匀混合，然后按需将所得到的混合物成形为所需要的形状。
常规赋型剂诸如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、制片润滑剂和崩解剂可用在用于口服给药的片剂和胶囊剂中。用于口服给药的液体制剂可呈以下形式：溶液剂、乳剂、水性或油性混悬剂和糖浆剂。可选择地，口服制剂可呈干粉剂形式，所述干粉剂可在使用前用水或其它合适的液体媒介物复溶。可将其它添加剂诸如助悬剂、乳化剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂、矫味剂和着色剂加到液体制剂中。胃肠外剂型可如下制备：将化合物溶解在合适的液体媒介物中，对溶液进行过滤灭菌，然后装填到合适的小瓶或安瓿中并密封。这些方法仅是本领域公知用于制备剂型的多种合适方法中的几个实例。除本申请提及的那些药用载体外的合适药用载体是本领域已知的；例如参见Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2000,Lippincott Williams&Wilkins(编者为Gennaro等人)。
尽管化合物在可选择的用途中可按原料化学物质或纯化学物质形式来给药以用于预防或治疗，但优选的是，所述化合物或活性成分以还包含药用载体的药物制剂或药物组合物形式来提供。
药物制剂包括适于口服给药、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括含服给药和舌下给药)、阴道给药或胃肠外给药(包括肌内给药、皮下给药和静脉内给药)的那些药物制剂或其形式适于吸入给药、吹入给药或透皮贴剂给药的那些药物制剂。透皮贴剂如下以受控速率递送药物：以有效的方式提供用于吸收的药物并使药物的降解最小化。通常，透皮贴剂包含不可渗透的背层、单一的压敏粘合剂层和可除去的具有剥离衬里的保护层。本领域技术人员基于技术人员的需要而应该理解和知晓适于制备所需有效透皮贴剂的技术。
因此，可将本申请提供的化合物及常规辅料、载体或稀释剂配制成药物制剂及其单位剂量形式且可按以下形式用于口服使用：固体形式(诸如片剂或填充胶囊剂)或液体形式(诸如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂或填充有溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或凝胶剂的胶囊剂)；按栓剂形式用于直肠给药；或按无菌注射溶液剂形式用于胃肠外(包括皮下)使用。上述药物组合物及其单位剂量形式可包含常规比例的常规成分及具有或不具有其它活性化合物或成分且上述单位剂量形式可含有与待用预定每日剂量范围相称的任何合适有效量的活性成分。
对于口服给药，所述药物组合物可呈以下形式：例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体制剂。优选将所述药物组合物制备成含有具体量的活性成分的剂量单位形式。上述剂量单位的实例为胶囊剂、片剂、粉末剂、颗粒剂或混悬剂，其中常规添加剂为诸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；其中粘合剂为诸如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；其中崩解剂为诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；和其中润滑剂为诸如滑石或硬脂酸镁。活性成分也可按组合物形式通过注射来给药，其中例如盐水、右旋糖或水可用作合适的药用载体。
当使用本申请提供的化合物时，剂量可在宽的范围内变化且如医生所惯用和已知的那样，对其进行调整以在每种个体情况下适于个体情况。例如，其取决于待治疗的疾病的性质和严重程度、患者的情况、所使用的化合物、所治疗或预防的是急性病症还是慢性病症或除本申请提供的化合物外是否还给药其它活性化合物。代表性剂量包括但不限于约0.001mg至约5000mg、约0.001mg至约2500mg、约0.001mg至约1000mg、约0.001mg至约500mg、约0.001mg至约250mg、约0.001mg至约100mg、约0.001mg至约50mg和约0.001mg至约25mg。可在一天内给药多次剂量，特别是当认为需要相对大的量时，所述多次剂量为例如2、3或4次剂量。基于个体且当患者的医生或护理人员认为合适时，可能需要上调或下调本申请描述的剂量。
活性成分或其活性盐或衍生物用于治疗所需要的量不但将随所选择的具体盐而变化，而且将随给药途径、所治疗的病症的性质及患者的年龄和情况而变化且最终将由护理医生或临床医生来确定。通常，本领域技术人员理解如何将在一种模型系统(通常为动物模型)中得到的体内数据外推至另一种模型系统(诸如人类)。在一些情况下，这些外推可仅基于所述动物模型与另一种动物模型的体重比较，所述另一种动物模型为诸如哺乳动物，优选为人类，然而较常见的是，这些外推不是简单地基于体重，而是结合多种因素。代表性因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医药情况、疾病的严重程度、给药途径、药理学所考虑的因素诸如所用具体化合物的活性、功效、药物代谢动力学和毒理学分布、是否使用药物递送系统、所治疗或预防的是急性病症还是慢性病症或除本申请提供的化合物外是否还给药其它活性化合物并作为药物联用中的一部分。用本申请提供的化合物和/或组合物治疗病症的给药方案根据上述多种因素来选择。因此，所使用的实际给药方案可变化很大且因此可能偏离优选的给药方案且本领域技术人员应该理解的是，可对在这些典型范围外的剂量和给药方案进行试验且当合适时，在这些典型范围外的剂量和给药方案可用在本申请公开的方法中。
所需要的剂量通常可按单一剂量形式或分份剂量形式来提供，所述分份剂量以合适的间隔(例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量)来给药。所述亚剂量本身可被进一步分成例如多个松散分开的离散给药形式。可将每日剂量分成若干份(例如2份、3份或4份)给药形式，特别是当认为给药相对大的量是合适的时。当基于个体行为而需要时，可能需要上调或下调所述每日剂量。
本申请提供的化合物可按很多种口服和胃肠外剂型来给药。对于本领域技术人员将显而易见的是，以下剂型可包含本申请提供的化合物或本申请提供的化合物的药用盐、溶剂化物或水合物作为活性组分。
一些实施方案包括制备用于“组合疗法”的药物组合物的方法，所述方法包括将本申请公开的任何化合物实施方案中的至少一种化合物与本申请描述的至少一种已知的药物及药用载体混合在一起。
本申请公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
在涉及以下“近似血清肌酸酐浓度”的任何方面或实施方案中：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
其被解释为与以下“血清肌酸酐浓度”相同：
(i)对于18-20岁男性，小于约4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于约3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于约4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于约3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于约4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于约2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于约2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于约3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于约2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于约3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于约2.0mg/dL。
类似地，在涉及以下“近似血清肌酸酐浓度”的任何方面或实施方案中：(i)对于18-20岁男性，大于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，大于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，大于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，大于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，大于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，大于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，大于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，大于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，大于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，大于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，大于2.0mg/dL，
其被解释为与以下“血清肌酸酐浓度”相同：
(i)对于18-20岁男性，大于约4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，大于约3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，大于约4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，大于约3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，大于约4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，大于约2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，大于约2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，大于约3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，大于约2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，大于约3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，大于约2.0mg/dL。
本申请还公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)确定个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟、大于约50mL/分钟或大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请还公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。本申请还公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请使用的术语“大于”与符号>可互换使用且术语“小于”与符号<可互换使用。另外，术语“小于或等于”与符号≤可互换使用。
当在本申请公开的方法中使用整数时，可在所述整数前插入术语“约”。例如，术语“大于80mL/分钟”可用“大于约80mL/分钟”代替。
本申请公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。本申请还公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。本申请还公开了在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
一般地，本申请公开了在需要治疗适应症的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括确定所述个体的肾功能健全水平且向所述个体开具或给药化合物诸如化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请涉及多种适应症及确定所述个体的肾功能健全水平的多种不同方法且向所述个体开具或给药不同的治疗。如上所述，出于清楚目的而描述在不同的实施方案中的方法的一些特征也可组合提供在单一的实施方案中。相反地，出于简洁目的而描述在单一的实施方案中的方法的各个特征也可分开提供或提供在任何适当的亚组合中。
关于适应症，本发明包括在有此需要的个体中进行体重控制、在个体中减少食物摄取、在个体中引起饱腹感、用于治疗肥胖及预防肥胖的方法。另外，本发明包括在个体中减轻体重的方法或在个体中维持体重减轻的方法。另外，本发明包括对需要用化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体进行治疗的方法及对与5-HT2C受体活性相关的病症进行治疗的方法。除非另有特别说明或上下文另有需要，这些适应症中的任何一个可与确定个体的肾功能健全水平的任何方法及向所述个体开具或给药的任何治疗组合。
关于确定个体的肾功能健全水平的方法，在一些实施方案中，肾功能健全水平通过Cockcroft-Gault方程式来确定，所述方程式可使用个体的实际体重、理想体重或其它调整体重来计算。在其它实施方案中，肾功能健全水平通过计算个体的肾小球滤过率(GFR)来确定，其通过本领域已知的多种方法中的任何一种来进行，诸如使用经放射性标记的标记物。GFR也可使用Cockcroft-Gault方程式或肾病饮食调整(MDRD)公式(通常用4或6个变量来计算)来估计。个体的血清肌酸酐浓度也可用于确定个体的肾功能健全水平。在一些实施方案中，没有指出确定个体的肾功能健全水平的方法。在一些实施方案中，以口头或表格形式询问个体的肾功能健全水平。
个体的肾功能健全水平可包括例如无肾损伤(即正常肾功能)、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD。在一些实施方案中，没有指出肾功能健全水平。本申请方法可包括开具或给药不同的治疗诸如化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物、化合物1盐酸盐及其水合物、化合物1盐酸盐半水合物或化合物1盐酸盐半水合物形式III。所述方法也可包括开具或给药化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案或除化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物外的其它抗肥胖药或热量减少饮食和/或定期锻炼计划。
本申请公开了在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请公开了在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。本申请还公开了在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请使用的“不良事件”或“毒性事件”为本身可在治疗期间存在的任何不期望的医药事件。本申请例如在实施例6和表11中公开了与用化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物进行的治疗相关的不良事件。实施例6所公开的可能的不良事件包括腹痛、腹泻、消化不良、胃部不适、肾损伤恶化、头晕和头痛。基于在用猴进行的研究中所观察到的结果，其它可能的不良事件包括呕吐、食物摄取减少、体重减轻、活动减少、自发性阴茎勃起、震颤或癫痫。其它可能的不良事件包括例如恶心、视力模糊、感觉异常、口干和疲劳。在本申请公开的方法中，术语“不良事件”可被其它较通常的术语诸如毒性所代替。术语“降低不良事件的风险”是指降低不良事件或毒性事件的发生可能性。
本申请公开了在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或ESRD。
本申请还公开了在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
本申请公开了在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。本申请还公开了在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
本申请还公开了在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟、大于约50mL/分钟或大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
一般地，本申请公开了用于选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括确定个体的肾功能健全水平及基于个体的肾功能健全水平来选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体。
关于确定个体的肾功能健全水平的方法，在一些实施方案中，肾功能健全水平通过Cockcroft-Gault方程式来确定，所述方程式可使用个体的实际体重、理想体重或其它调整体重来计算。在其它实施方案中，肾功能健全水平通过计算个体的肾小球滤过率(GFR)来确定，其通过本领域已知的多种方法中的任何一种来进行，诸如使用经放射性标记的标记物。GFR也可使用Cockcroft-Gault方程式或肾病饮食调整(MDRD)公式(通常用4或6个变量来计算)来估计。个体的血清肌酸酐浓度也可用于确定个体的肾功能健全水平。在一些实施方案中，没有指出确定个体的肾功能健全水平的方法。在一些实施方案中，以口头或表格形式询问个体的肾功能健全水平。
个体的肾功能健全水平可包括例如无肾损伤(即正常肾功能)、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD。在一些实施方案中，没有指出肾功能健全水平。本申请公开的方法可包括对用不同的治疗诸如化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物、化合物1盐酸盐及其水合物、化合物1盐酸盐半水合物或化合物1盐酸盐半水合物形式III治疗的个体进行选择。所述方法也可包括对用化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案或除化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物外的其它抗肥胖药治疗的个体进行选择。
本申请公开了用于从多个需要体重控制的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请使用的“多个个体”是指个体多于一个。例如，多个个体可为一小群或一大群个体。根据本申请公开的方法，就用化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物进行治疗而言基于这些个体的肾功能健全水平对这些个体进行筛选。
本申请还公开了用于从多个需要体重控制的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平；及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请公开了用于从多个需要体重控制的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体不具有重度肾损伤或ESRD。
本申请还公开了用于从多个需要体重控制的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案治疗的个体，条件是所述个体具有肾损伤。
本申请还公开了用于从多个需要体重控制的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于从多个需要体重控制的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于从多个需要体重控制的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟、大于约50mL/分钟或大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体开具所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
例如，本申请公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体开具治疗有效量的所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物，所述方法包括以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平开具所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物，所述方法包括以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物，所述方法包括确定所述个体的肾功能健全水平及以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平开具所述化合物，其中所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物，所述方法包括确定所述个体的肾功能健全水平及以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平给药所述化合物，其中所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
适于个体的肾功能健全水平的剂量水平可为例如在本申请通篇中公开的剂量水平。在一些实施方案中，适于肾功能健全水平的剂量水平为完整剂量给药方案。在一些实施方案中，适于肾功能健全水平的剂量水平为每日两次10mg(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，适于肾功能健全水平的剂量水平为剂量降低给药方案。在一些实施方案中，低剂量制剂为适于肾功能健全水平的剂量水平。例如，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物的低剂量制剂可为适于具有肾损伤的个体的剂量。在一些实施方案中，适于肾功能健全水平的剂量水平为无剂量(即不开具或给药所述化合物)。例如，不向具有重度肾损伤或ESRD的个体开具或给药所述化合物。
例如，本申请公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物，所述方法包括开具或给药所述化合物的剂量降低给药方案；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请公开了在用于在具有中度肾损伤、轻度肾损伤或无肾损伤的个体中控制体重的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体开具所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在具有中度肾损伤、轻度肾损伤或无肾损伤的个体中控制体重的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述个体开具所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述个体给药所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量降低所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量预防所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明一个方面涉及用于控制体重的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的化合物1的化合物、结晶形式、药物组合物或剂型。可开具或给药化合物1，其作为用于在个体中控制体重的饮食和锻炼的辅助。
在一些实施方案中，所述体重控制包括体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重控制包括维持体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重控制还包括开具或给药热量减少饮食。
在一些实施方案中，所述体重控制还包括开具或给药定期锻炼计划。
在一些实施方案中，所述体重控制还包括开具或给药热量减少饮食和定期锻炼计划。
在一些实施方案中，所述个体为初始体重指数≥30kg/m2的患者。
在一些实施方案中，所述个体为在至少一种体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的患者。
在一些实施方案中，所述个体为在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的患者：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，所述个体具有≥30kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，所述个体具有≥27kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种体重相关并存病存在下≥27kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下≥27kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，所述个体具有≥25kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种体重相关并存病存在下≥25kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下≥25kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，用于控制体重的方法除开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物外还包括开具或给药体重减轻化合物或措施。在一些实施方案中，用于控制体重的方法还包括向所述个体开具或给药芬特明。在一些实施方案中，在手术体重减轻措施例如胃束带(lap band)或胃分流手术之前或之后开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请公开了在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体的肾功能健全水平已被确定且条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。本申请还公开了在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，其中所述个体的肾功能健全水平已被确定且条件是所述个体具有肾损伤。本申请还公开了在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中已确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度且条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于从多个需要体重控制的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是确定所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。本申请还公开了用于从多个需要体重控制的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是确定所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。本申请还公开了用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或终末期肾病(ESRD)。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或终末期肾病(ESRD)。本申请还公开了用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或ESRD。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐及其水合物。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐半水合物。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐半水合物形式III。
在一些实施方案中，Cockcroft-Gault方程式用于确定所述个体的肾功能健全水平。
在一些实施方案中，所述个体的理想体重用于Cockcroft-Gault方程式且在其它实施方案中，所述个体的实际体重用于Cockcroft-Gault方程式。
在一些实施方案中，所述个体的血清肌酸酐浓度用于确定所述个体的肾功能健全水平。
本申请使用的“在有此需要的个体中减少食物摄取”是指卫生保健从业人员作出的以下判断：个体需要或将受益于减少食物摄取。该判断基于多种因素而作出，所述因素在卫生保健从业人员的专业知识范围内，但包括以下知识：个体具有可通过本申请公开的方法来治疗的病症例如肥胖。
在一些实施方案中，需要减少食物摄取的个体为超重的个体。在一些实施方案中，需要减少食物摄取的个体为肥胖的个体。
本申请公开了用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。本申请还公开了用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。在一些实施方案中，所述个体具有轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤或ESRD。在一些实施方案中，所述个体具有中度肾损伤、重度肾损伤或ESRD。在一些实施方案中，所述个体具有重度肾损伤或ESRD。在一些实施方案中，所述个体具有ESRD。
本申请公开了用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)确定个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟、大于约50mL/分钟或大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。本申请还公开了用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请公开了用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。本申请还公开了用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请公开了用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。本申请还公开了用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请公开了用于在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请公开了用于在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。本申请还公开了用于在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请公开了用于在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或ESRD。
本申请还公开了用于在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
本申请公开了用于在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。本申请还公开了用于在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
本申请还公开了用于在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟、大于约50mL/分钟或大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请公开了用于从多个需要减少食物摄取的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请还公开了用于从多个需要减少食物摄取的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平；及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请公开了用于从多个需要减少食物摄取的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体不具有重度肾损伤或ESRD。
本申请还公开了用于从多个需要减少食物摄取的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案治疗的个体，条件是所述个体具有肾损伤。
本申请还公开了用于从多个需要减少食物摄取的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于从多个需要减少食物摄取的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于从多个需要减少食物摄取的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟、大于约50mL/分钟或大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请还公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体开具所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
例如，本申请公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体开具治疗有效量的所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物，所述方法包括以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平开具所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物，所述方法包括以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物，所述方法包括确定所述个体的肾功能健全水平及以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平开具所述化合物，其中所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物，所述方法包括确定所述个体的肾功能健全水平及以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平给药所述化合物，其中所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。例如，本申请公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物，所述方法包括开具或给药所述化合物的剂量降低给药方案；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物，所述个体具有中度肾损伤、轻度肾损伤或无肾损伤，所述方法包括向所述个体开具所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物，所述个体具有中度肾损伤、轻度肾损伤或无肾损伤，所述方法包括向所述个体给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述个体开具所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述个体给药所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量降低所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量预防所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明一个方面涉及用于减少食物摄取的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物、结晶形式、药物组合物或剂型。
在一些实施方案中，需要减少食物摄取的个体为初始体重指数≥30kg/m2的患者。
在一些实施方案中，需要减少食物摄取的个体为在至少一种体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的患者。
在一些实施方案中，需要减少食物摄取的个体为在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的患者：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要减少食物摄取的个体具有≥30kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要减少食物摄取的个体具有≥27kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要减少食物摄取的个体具有在至少一种体重相关并存病存在下≥27kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要减少食物摄取的个体具有在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下≥27kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要减少食物摄取的个体具有≥25kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要减少食物摄取的个体具有在至少一种体重相关并存病存在下≥25kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要减少食物摄取的个体具有在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下≥25kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，减少食物摄取包括体重减轻。在一些实施方案中，减少食物摄取包括维持体重减轻。在一些实施方案中，减少食物摄取还包括热量减少饮食。在一些实施方案中，减少食物摄取还包括定期锻炼计划。在一些实施方案中，减少食物摄取还包括热量减少饮食和定期锻炼计划。
在一些实施方案中，用于减少食物摄取的方法除开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物外还包括开具或给药体重减轻化合物或措施。在一些实施方案中，用于减少食物摄取的方法还包括向所述个体开具或给药芬特明。在一些实施方案中，在手术体重减轻措施例如胃束带或胃分流手术之前或之后开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请公开了用于在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体的肾功能健全水平已被确定且条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。本申请还公开了用于在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，其中所述个体的肾功能健全水平已被确定且条件是所述个体具有肾损伤。本申请还公开了用于在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中已确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度且条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于从多个需要减少食物摄取的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是确定所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。本申请还公开了用于从多个需要减少食物摄取的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是确定所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。本申请还公开了用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或终末期肾病(ESRD)。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或终末期肾病(ESRD)。本申请还公开了用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或ESRD。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐及其水合物。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐半水合物。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐半水合物形式III。
在一些实施方案中，Cockcroft-Gault方程式用于确定所述个体的肾功能健全水平。
在一些实施方案中，所述个体的理想体重用于Cockcroft-Gault方程式且在其它实施方案中，所述个体的实际体重用于Cockcroft-Gault方程式。
在一些实施方案中，所述个体的血清肌酸酐浓度用于确定所述个体的肾功能健全水平。
本申请使用的“饱腹感”是指吃饱或满足胃容量或超过胃容量的性质或状态。饱腹感为个体所具有的感觉且因此其通常如下确定：在进食期间以定时间隔口头或书面询问个体是否感觉饱满、饱腹或满足。例如，感觉饱腹的个体可报告感觉饱满、感觉饥饿降低或感觉不到饥饿、感觉进食欲望降低或感觉不到进食欲望或感觉进食动力缺乏。饱满感是一种身体感觉，而饱腹感是一种精神感觉。感觉饱满、饱腹或满足的个体较有可能停止进食且因此引起饱腹感可减少个体的食物摄取。
本申请使用的“在有此需要的个体中引起饱腹感”是指卫生保健从业人员作出的以下判断：个体需要或将受益于引起饱腹感。该判断基于多种因素而作出，所述因素在卫生保健从业人员的专业知识范围内，但包括以下知识：个体具有可通过本申请公开的方法来治疗的病症例如肥胖。
在一些实施方案中，需要引起饱腹感的个体为超重的个体。在一些实施方案中，需要引起饱腹感的个体为肥胖的个体。
本申请公开了用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。本申请还公开了用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。在一些实施方案中，所述个体具有轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤或ESRD。在一些实施方案中，所述个体具有中度肾损伤、重度肾损伤或ESRD。在一些实施方案中，所述个体具有重度肾损伤或ESRD。在一些实施方案中，所述个体具有ESRD。
本申请公开了用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)确定个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟、大于约50mL/分钟或大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请公开了用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。本申请还公开了用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请公开了用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。本申请还公开了用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请公开了用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。本申请还公开了用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请公开了用于在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请公开了用于在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。本申请公开了用于在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请公开了用于在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或ESRD。
本申请还公开了用于在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
本申请公开了用于在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。本申请还公开了用于在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
本申请还公开了用于在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟、大于约50mL/分钟或大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请公开了用于从多个需要引起饱腹感的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请还公开了用于从多个需要引起饱腹感的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平；及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请公开了用于从多个需要引起饱腹感的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体不具有重度肾损伤或ESRD。
本申请还公开了用于从多个需要引起饱腹感的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案治疗的个体，条件是所述个体具有肾损伤。
本申请还公开了用于从多个需要引起饱腹感的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于从多个需要引起饱腹感的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于从多个需要引起饱腹感的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟、大于约50mL/分钟或大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请还公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体开具所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
例如，本申请公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体开具治疗有效量的所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物，所述方法包括以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平开具所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物，所述方法包括以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物，所述方法包括确定所述个体的肾功能健全水平及以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平开具所述化合物，其中所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物，所述方法包括确定所述个体的肾功能健全水平及以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平给药所述化合物，其中所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
例如，本申请公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物，所述方法包括开具或给药所述化合物的剂量降低给药方案；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请公开了在用于在具有中度肾损伤、轻度肾损伤或无肾损伤的个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体开具所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在具有中度肾损伤、轻度肾损伤或无肾损伤的个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述个体开具所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述个体给药所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量降低所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量预防所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明一个方面涉及用于引起饱腹感的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物、结晶形式、药物组合物或剂型。
在一些实施方案中，需要引起饱腹感的个体为初始体重指数≥30kg/m2的患者。
在一些实施方案中，需要引起饱腹感的个体为在至少一种体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的患者。
在一些实施方案中，需要引起饱腹感的个体为在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的患者：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要引起饱腹感的个体具有≥30kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要引起饱腹感的个体具有≥27kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要引起饱腹感的个体具有在至少一种体重相关并存病存在下≥27kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要引起饱腹感的个体具有在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下≥27kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要引起饱腹感的个体具有≥25kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要引起饱腹感的个体具有在至少一种体重相关并存病存在下≥25kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要引起饱腹感的个体具有在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下≥25kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，引起饱腹感包括体重减轻。在一些实施方案中，引起饱腹感包括维持体重减轻。在一些实施方案中，引起饱腹感还包括热量减少饮食。在一些实施方案中，引起饱腹感还包括定期锻炼计划。在一些实施方案中，引起饱腹感还包括热量减少饮食和定期锻炼计划。
在一些实施方案中，用于引起饱腹感的方法除开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物外还包括开具或给药体重减轻化合物或措施。在一些实施方案中，用于引起饱腹感的方法还包括向所述个体开具或给药芬特明。在一些实施方案中，在手术体重减轻措施例如胃束带或胃分流手术之前或之后开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请公开了用于在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体的肾功能健全水平已被确定且条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。本申请还公开了用于在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，其中所述个体的肾功能健全水平已被确定且条件是所述个体具有肾损伤。本申请还公开了用于在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中已确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度且条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于从多个需要引起饱腹感的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是确定所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。本申请还公开了用于从多个需要引起饱腹感的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是确定所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。本申请还公开了用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或终末期肾病(ESRD)。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或终末期肾病(ESRD)。本申请还公开了用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或ESRD。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐及其水合物。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐半水合物。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐半水合物形式III。
在一些实施方案中，Cockcroft-Gault方程式用于确定所述个体的肾功能健全水平。
在一些实施方案中，所述个体的理想体重用于Cockcroft-Gault方程式且在其它实施方案中，所述个体的实际体重用于Cockcroft-Gault方程式。
在一些实施方案中，所述个体的血清肌酸酐浓度用于确定所述个体的肾功能健全水平。
本申请使用的术语“治疗”是指向已显示出疾病或病症的至少一种症状的个体或先前已显示出疾病或病症的至少一种症状的个体给药疗法。例如，“治疗”可包括缓解、减轻或改善疾病或病症的症状、预防其它症状、改善或预防症状的内在代谢原因、抑制疾病或病症例如阻止疾病或病症的发展、缓解疾病或病症、使疾病或病症消退、减轻由疾病或病症引起的状态或预防性和/或治疗性地使疾病或病症的症状停止。例如，与障碍相关的术语“治疗”是指降低与具体障碍相关的一种或多种症状的严重性。因此，治疗障碍未必是指降低与障碍相关的所有症状的严重性且未必是指完全降低与障碍相关的一种或多种症状的严重性。例如，治疗肥胖的方法可使体重减轻；然而，体重减轻无需足以使个体不再肥胖。已证实即使是体重或相关参数诸如BMI、腰围和体脂百分比的适当降低，也可使健康得以改善，例如降低血压、改善血脂分布或减少睡眠呼吸暂停。
本申请使用的“在有此需要的个体中治疗肥胖”是指卫生保健从业人员作出的以下判断：个体需要或将受益于对肥胖的治疗。该判断基于多种因素而作出，所述因素在卫生保健从业人员的专业知识范围内，但包括以下知识：个体具有可通过本申请公开的方法来治疗的病症。
为了确定个体是否肥胖，可确定所述个体的体重、体重指数(BMI)、腰围或体脂百分比以确定所述个体是否满足体重阈值、BMI阈值、腰围阈值或体脂百分比阈值。
本申请公开了用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。本申请还公开了用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。在一些实施方案中，所述个体具有轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤或ESRD。在一些实施方案中，所述个体具有中度肾损伤、重度肾损伤或ESRD。在一些实施方案中，所述个体具有重度肾损伤或ESRD。在一些实施方案中，所述个体具有ESRD。
本申请公开了用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)确定个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟、大于约50mL/分钟或大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。本申请还公开了用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请公开了用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。本申请还公开了用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请公开了用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。本申请还公开了用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请公开了用于在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请公开了用于在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。本申请还公开了用于在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请公开了用于在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或ESRD。
本申请还公开了用于在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
本申请公开了用于在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。本申请还公开了用于在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
本申请还公开了用于在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟、大于约50mL/分钟或大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请公开了用于从多个需要治疗肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请还公开了用于从多个需要治疗肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平；及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请公开了用于从多个需要治疗肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体不具有重度肾损伤或ESRD。
本申请还公开了用于从多个需要治疗肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案治疗的个体，条件是所述个体具有肾损伤。
本申请还公开了用于从多个需要治疗肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于从多个需要治疗肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于从多个需要治疗肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟、大于约50mL/分钟或大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请还公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体开具所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
例如，本申请还公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体开具治疗有效量的所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平开具所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括确定所述个体的肾功能健全水平及以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平开具所述化合物，其中所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括确定所述个体的肾功能健全水平及以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平给药所述化合物，其中所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括开具或给药所述化合物的剂量降低给药方案，其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请公开了在用于对具有中度肾损伤、轻度肾损伤或无肾损伤的个体进行肥胖治疗的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体开具所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于对具有中度肾损伤、轻度肾损伤或无肾损伤的个体进行肥胖治疗的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述个体开具所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述个体给药所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量降低所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量预防所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明一个方面涉及用于治疗肥胖的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物、结晶形式、药物组合物或剂型。
在一些实施方案中，肥胖治疗包括体重减轻。
在一些实施方案中，肥胖治疗包括维持体重减轻。
在一些实施方案中，肥胖治疗还包括热量减少饮食。
在一些实施方案中，肥胖治疗还包括定期锻炼计划。
在一些实施方案中，肥胖治疗还包括热量减少饮食和定期锻炼计划。
在一些实施方案中，需要治疗肥胖的个体为初始体重指数≥30kg/m2的患者。
在一些实施方案中，需要治疗肥胖的个体为在至少一种体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的个体。例如，所述个体可属于以下种族，其中≥27kg/m2的初始BMI被认为是肥胖。
在一些实施方案中，需要治疗肥胖的个体为在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的个体：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要治疗肥胖的个体具有≥30kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要治疗肥胖的个体具有≥27kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要治疗肥胖的个体具有在至少一种体重相关并存病存在下≥27kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要治疗肥胖的个体具有在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下≥27kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，用于治疗肥胖的方法除开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物外还包括开具或给药体重减轻化合物或措施。在一些实施方案中，用于治疗肥胖的方法还包括向所述个体开具或给药芬特明。在一些实施方案中，在手术体重减轻措施例如胃束带或胃分流手术之前或之后开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，用于治疗肥胖的方法还包括胃电刺激。
本申请公开了用于在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体的肾功能健全水平已被确定且条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。本申请还公开了用于在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，其中所述个体的肾功能健全水平已被确定且条件是所述个体具有肾损伤。本申请还公开了用于在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中已确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度且条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于从多个需要治疗肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是确定所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。本申请还公开了用于从多个需要治疗肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是确定所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。本申请还公开了用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或终末期肾病(ESRD)。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或终末期肾病(ESRD)。本申请还公开了用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或ESRD。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐及其水合物。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐半水合物。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐半水合物形式III。
在一些实施方案中，Cockcroft-Gault方程式用于确定所述个体的肾功能健全水平。
在一些实施方案中，所述个体的理想体重用于Cockcroft-Gault方程式且在其它实施方案中，所述个体的实际体重用于Cockcroft-Gault方程式。
在一些实施方案中，所述个体的血清肌酸酐浓度用于确定所述个体的肾功能健全水平。
本申请使用的术语“预防”诸如预防肥胖是指对与具体病症相关的一种或多种症状的发生或发作进行预防且未必是指对病症进行完全预防。例如，术语“预防”是指向可最终显示但尚未显示疾病或病症的至少一种症状的个体给药预防性或防止性疗法。上述个体可基于已知与疾病的随后发生相关的风险因素来鉴别。可选择地，可在不进行先前风险因素鉴别的情况下给药预防疗法作为预防措施。延缓至少一种症状的发作也可被认为是预防或防止。
本申请使用的“在有此需要的个体中预防肥胖”是指卫生保健从业人员作出的以下判断：个体需要或将受益于对肥胖的预防。该判断基于多种因素而作出，所述因素在卫生保健从业人员的专业知识范围内，但包括以下知识：个体具有可通过本申请公开的方法来治疗的病症。
在一些实施方案中，需要预防肥胖的个体为超重(也被称为肥胖前)的个体。在一些实施方案中，需要预防肥胖的个体为具有肥胖家族史的个体。为了确定个体是否超重，可确定所述个体的体重、体重指数(BMI)、腰围或体脂百分比以确定所述个体是否满足体重阈值、BMI阈值、腰围阈值或体脂百分比阈值。
本申请公开了用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。本申请还公开了用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。在一些实施方案中，所述个体具有轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤或ESRD。在一些实施方案中，所述个体具有中度肾损伤、重度肾损伤或ESRD。在一些实施方案中，所述个体具有重度肾损伤或ESRD。在一些实施方案中，所述个体具有ESRD。
本申请公开了用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)确定个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟、大于约50mL/分钟或大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。本申请还公开了用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请公开了用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。本申请还公开了用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请公开了用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。本申请还公开了用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法，所述方法包括：a)使用Cockcroft-Gault方程式来确定所述个体的肌酸酐清除率，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请公开了用于在需要预防肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请公开了用于在需要预防肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。本申请还公开了用于在需要预防肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请公开了用于在需要预防肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或ESRD。
本申请还公开了用于在需要预防肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
本申请公开了用于在需要预防肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。本申请还公开了用于在需要预防肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，条件是所述个体具有肾损伤。
本申请还公开了用于在需要预防肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于在需要预防肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于在需要预防肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请公开了用于在需要预防肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟、大于约50mL/分钟或大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请公开了用于从多个需要预防肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请还公开了用于从多个需要预防肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平；及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请公开了用于从多个需要预防肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体不具有重度肾损伤或ESRD。
本申请还公开了用于从多个需要预防肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案治疗的个体，条件是所述个体具有肾损伤。
本申请还公开了用于从多个需要预防肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于从多个需要预防肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于从多个需要预防肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有大于约80mL/分钟、大于约50mL/分钟或大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式。
本申请还公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体开具所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
例如，本申请公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体开具治疗有效量的所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平开具所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括确定所述个体的肾功能健全水平及以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平开具所述化合物，其中所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括确定所述个体的肾功能健全水平及以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平给药所述化合物，其中所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括开具或给药所述化合物的剂量降低给药方案，其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请公开了在用于在具有中度肾损伤、轻度肾损伤或无肾损伤的个体中预防肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体开具所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在具有中度肾损伤、轻度肾损伤或无肾损伤的个体中预防肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述个体开具所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述个体给药所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量降低所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量预防所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明一个方面涉及用于预防肥胖的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物、结晶形式、药物组合物或剂型。
在一些实施方案中，预防肥胖包括体重减轻。
在一些实施方案中，预防肥胖包括维持体重减轻。
在一些实施方案中，预防肥胖还包括热量减少饮食。
在一些实施方案中，预防肥胖还包括定期锻炼计划。
在一些实施方案中，预防肥胖还包括热量减少饮食和定期锻炼计划。
在一些实施方案中，需要预防肥胖的个体为在至少一种体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的患者。
在一些实施方案中，需要预防肥胖的个体为在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的患者：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要预防肥胖的个体具有≥27kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要预防肥胖的个体具有在至少一种体重相关并存病存在下≥27kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要预防肥胖的个体具有在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下≥27kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要预防肥胖的个体具有≥25kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要预防肥胖的个体具有在至少一种体重相关并存病存在下≥25kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要预防肥胖的个体具有在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下≥25kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，用于预防肥胖的方法除开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物外还包括开具或给药体重减轻化合物或措施。在一些实施方案中，用于预防肥胖的方法还包括向所述个体开具或给药芬特明。在一些实施方案中，在手术体重减轻(肥胖治疗)措施例如胃束带或胃分流手术之前或之后开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明一个方面涉及在有此需要的个体中进行体重控制的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)不向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，大于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，大于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，大于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，大于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，大于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，大于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，大于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，大于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，大于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，大于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，大于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，大于2.0mg/dL。
本发明还涉及以上用于在个体中减少食物摄取、在个体中引起饱腹感、治疗肥胖和预防肥胖的方法。
本发明一个方面涉及在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)不向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，大于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，大于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，大于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，大于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，大于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，大于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，大于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，大于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，大于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，大于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，大于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，大于2.0mg/dL。
本发明一个方面涉及用于从多个需要体重控制的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定个体的近似血清肌酸酐浓度，及b)不选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，大于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，大于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，大于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，大于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，大于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，大于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，大于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，大于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，大于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，大于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，大于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，大于2.0mg/dL。
本发明一个方面涉及用于在个体中治疗与5-HT2c受体活性相关的病症的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本发明一个方面涉及用于在需要治疗与5-HT2c受体活性相关的病症的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本发明一个方面涉及用于从多个需要治疗与5-HT2c受体活性相关的病症的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本发明一个方面涉及用于在个体中维持体重的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本发明一个方面涉及在需要体重维持的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)向所述个体开具或给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本发明一个方面涉及用于从多个需要体重维持的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括：a)确定所述个体的肾功能健全水平，及b)选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本发明一个方面涉及用于在个体中治疗与5-HT2C受体活性相关的病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体开具或给药治疗有效量的本发明化合物、结晶形式、药物组合物或剂型。在一些实施方案中，所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明一个方面涉及用于引起体重降低、BMI降低、腰围降低或体脂百分比降低的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物、结晶形式、药物组合物或剂型。
本发明一个方面涉及用于在针对肥胖治疗手术对个体进行准备的过程中在个体中引起体重降低、BMI降低、腰围降低或体脂百分比降低的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物、结晶形式、药物组合物或剂型。
本发明一个方面涉及用于在个体中维持体重降低、BMI降低、腰围降低或体脂百分比降低的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物、结晶形式、药物组合物或剂型。
本发明一个方面涉及用于在肥胖治疗手术后在个体中维持体重降低、BMI降低、腰围降低或体脂百分比降低的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物、结晶形式、药物组合物或剂型。
本发明一个方面涉及用于在个体中降低饥饿感的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物、结晶形式、药物组合物或剂型。
本发明一个方面涉及用于在个体中降低食物渴望的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物、结晶形式、药物组合物或剂型。
本发明一个方面涉及用于在个体中增加进食间隔的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物、结晶形式、药物组合物或剂型。
本发明一个方面涉及用于治疗病症的方法，所述病症选自精神分裂症、焦虑、抑郁、精神病和酒精成瘾，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物、结晶形式、药物组合物或剂型。
在一些实施方案中，所述病症为精神分裂症。
在一些实施方案中，所述病症为焦虑。
在一些实施方案中，所述病症为抑郁。
在一些实施方案中，所述病症为精神病。
在一些实施方案中，所述病症为酒精成瘾。
本发明一个方面涉及治疗需要用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体不具有重度肾损伤或ESRD。需要用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体包括可受益于使用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物的任何个体。由于化合物1为选择性5-HT2c受体激动剂，因此包括可受益于使用选择性5-HT2c受体激动剂的任何个体。例如，5-HT2c受体已显示出在调节进食行为中具有作用及在强制性障碍、进食障碍、一些形式的抑郁和癫痫中具有作用。5-HT2c受体也已显示出在阿尔茨海默病、勃起功能障碍和性功能障碍中发挥作用。因此，5-HT2c激动剂可用于治疗或预防由5-HT2c介导的疾病或病症诸如肥胖、进食障碍、精神障碍、阿尔茨海默病、性功能障碍及与其相关的障碍。
在一些实施方案中，需要用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体为需要减轻体重的个体。在一些实施方案中，需要用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体为需要维持体重减轻(维持体重)的个体。例如，上述需要用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体可为具有减轻的体重及需要维持体重减轻或在体重减轻后预防、降低或控制体重增加的个体。
本发明一个方面涉及在用于在患者中预防或治疗肥胖或与体重增加相关的病症的方法中使用的化合物，所述方法包括确定所述患者的肾损伤水平及以适于所述肾损伤水平的剂量水平向所述患者给药所述化合物，其中所述患者先前已被确定为具有中度肾损伤、轻度肾损伤或无肾损伤；其中所述化合物1为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
例如，不应该向具有重度肾损伤或ESRD的个体开具或给药化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物。另外，可例如向具有轻度或中度肾损伤的个体开具或给药较低剂量的化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明一个方面涉及在用于在患者中预防或治疗肥胖或与体重增加相关的病症的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述患者开具所述化合物，其中所述患者先前已被确定为具有中度肾损伤、轻度肾损伤或无肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明一个方面涉及在用于在患者中预防或治疗肥胖或与体重增加相关的病症的方法中使用的化合物，所述方法包括确定所述患者的肾损伤水平及以适于所述肾损伤水平的剂量水平开具所述化合物；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明一个方面涉及在用于在具有中度肾损伤、轻度肾损伤或无肾损伤的患者中预防或治疗肥胖或与体重增加相关的病症的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述患者给药所述化合物，其中所述患者先前已被确定为具有中度肾损伤、轻度肾损伤或无肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明一个方面涉及在用于在具有中度肾损伤、轻度肾损伤或无肾损伤的患者中预防或治疗肥胖或与体重增加相关的病症的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述患者开具所述化合物，其中所述患者先前已被确定为具有中度肾损伤、轻度肾损伤或无肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明一个方面涉及在用于在患者中预防或治疗肥胖或与体重增加相关的病症的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述患者给药所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述患者先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明一个方面涉及在用于在患者中预防或治疗肥胖或与体重增加相关的病症的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述患者开具所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述患者先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明一个方面涉及在用于在针对肥胖或与体重增加相关的病症而被治疗的患者中预防毒性事件的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述患者给药所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述患者先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明一个方面涉及在用于在针对肥胖或与体重增加相关的病症而被治疗的患者中预防毒性事件的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述患者开具所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述患者先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
在本发明一个方面，可向个体给药化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物的一种或多种测试剂量且可测量所述个体的化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物的一种或多种代谢产物的水平。例如，可测量代谢产物M1和/或M5的水平。代谢产物的水平可例如以不同的时间间隔来测量。对化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物的代谢产物进行的测量已报告在本申请中，例如在实施例3表4、实施例4表6和实施例8表13中。若个体的代谢产物的水平低于阈值水平，则可向所述个体开具或给药化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物。然而，若个体的代谢产物的水平高于阈值水平，则化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物可禁用于所述个体。代谢产物M1和M5的阈值水平可例如通过在人临床试验中测试代谢产物的水平来确定或例如根据在猴中当剂量为NOAEL时这些代谢产物的水平来估计(参见例如表9中的M1)。
因此，本发明一个方面涉及用于在个体中进行体重控制、减少食物摄取、引起饱腹感、预防或治疗肥胖的方法，所述方法包括在个体中确定(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的代谢产物的水平及向所述个体开具或给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，条件是所述个体所具有的代谢产物的水平低于所述代谢产物的阈值水平。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助体重控制的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助体重控制的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助体重控制的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对重度肾损伤或ESRD的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助体重控制的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对重度肾损伤或ESRD的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助体重控制的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对表明肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助体重控制的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对表明肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助体重控制的方法，所述方法包括测量个体的近似血清肌酸酐浓度，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助体重控制的方法，所述方法包括测量个体的近似血清肌酸酐浓度，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助体重控制的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助体重控制的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助体重控制的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助体重控制的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助体重控制的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助体重控制的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在需要体重控制的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在需要体重控制的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在需要体重控制的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对表明肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案。本申请还公开了用于在需要体重控制的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对表明肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案。
本申请还公开了用于在需要体重控制的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量个体的近似血清肌酸酐浓度，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在需要体重控制的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量个体的近似血清肌酸酐浓度，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于从多个需要体重控制的个体中辅助选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体被选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗。本申请还公开了用于从多个需要体重控制的个体中辅助选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体被选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗。
本申请还公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的组合物，所述组合物包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请还公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量降低所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量预防所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了在用于在有此需要的个体中控制体重的方法中使用的组合物，所述组合物包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了在用于在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法中使用的组合物，所述组合物包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了在用于在有此需要的个体中控制体重的方法中使用的试剂盒，所述试剂盒包含：a)治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，及b)说明书，所述说明书指出将所述化合物给药于具有以下近似血清肌酸酐浓度的个体：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的试剂盒，所述试剂盒包含：a)治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，及b)说明书，所述说明书指出将所述化合物给药于具有以下近似血清肌酸酐浓度的个体：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
在本申请通篇中，在一些实施方案中，体重控制包括体重减轻。在一些实施方案中，体重控制包括维持体重减轻。在一些实施方案中，体重控制还包括开具或给药热量减少饮食。在一些实施方案中，体重控制还包括开具或给药定期锻炼计划。在一些实施方案中，体重控制还包括开具或给药热量减少饮食和定期锻炼计划。
在一些实施方案中，所述个体为初始体重指数≥30kg/m2的患者。在一些实施方案中，所述个体为在至少一种体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的患者。在一些实施方案中，所述个体为在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的患者：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。在一些实施方案中，所述个体具有≥30kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有≥27kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种体重相关并存病存在下≥27kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下≥27kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。在一些实施方案中，所述个体具有≥25kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种体重相关并存病存在下≥25kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下≥25kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，在组合物或制剂中表征的组合物或低剂量制剂与芬特明组合给药于所述个体。在一些实施方案中，本申请公开的试剂盒还包含芬特明，
在一些实施方案中，Cockcroft-Gault方程式用于确定所述个体的肾功能健全水平。在一些实施方案中，所述个体的理想体重用于所述方程式且在其它实施方案中，所述个体的实际体重用于所述方程式。在一些实施方案中，所述个体的血清肌酸酐浓度用于确定所述个体的肾功能健全水平。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助减少食物摄取的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助减少食物摄取的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助减少食物摄取的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对重度肾损伤或ESRD的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助减少食物摄取的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对重度肾损伤或ESRD的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助减少食物摄取的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对表明肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助减少食物摄取的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对表明肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物剂量降低给药方案。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助减少食物摄取的方法，所述方法包括测量个体的近似血清肌酸酐浓度，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助减少食物摄取的方法，所述方法包括测量个体的近似血清肌酸酐浓度，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助减少食物摄取的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助减少食物摄取的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助减少食物摄取的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助减少食物摄取的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助减少食物摄取的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助减少食物摄取的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在需要减少食物摄取的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在需要减少食物摄取的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在需要减少食物摄取的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对表明肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案。本申请还公开了用于在需要减少食物摄取的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对表明肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案。
本申请还公开了用于在需要减少食物摄取的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量个体的近似血清肌酸酐浓度，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在需要减少食物摄取的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量个体的近似血清肌酸酐浓度，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于从多个需要减少食物摄取的个体中辅助选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体被选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗。本申请还公开了用于从多个需要减少食物摄取的个体中辅助选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体被选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗。
本申请还公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的组合物，所述组合物包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请还公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量降低所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量预防所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了在用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法中使用的组合物，所述组合物包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了在用于在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法中使用的组合物，所述组合物包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了在用于在有此需要的个体中减少食物摄取的方法中使用的试剂盒，所述试剂盒包含：a)治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，及b)说明书，所述说明书指出将所述化合物给药于具有以下近似血清肌酸酐浓度的个体：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的试剂盒，所述试剂盒包含：a)治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，及b)说明书，所述说明书指出将所述化合物给药于具有以下近似血清肌酸酐浓度的个体：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
在一些实施方案中，需要减少食物摄取的个体为初始体重指数≥30kg/m2的患者。在一些实施方案中，所述个体为在至少一种体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的患者。在一些实施方案中，所述个体为在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的患者：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。在一些实施方案中，所述个体具有≥30kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有≥27kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种体重相关并存病存在下≥27kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下≥27kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。在一些实施方案中，所述个体具有≥25kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种体重相关并存病存在下≥25kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下≥25kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，在组合物或制剂中表征的组合物或低剂量制剂与芬特明组合给药于所述个体。在一些实施方案中，本申请公开的试剂盒还包含芬特明。
在一些实施方案中，Cockcroft-Gault方程式用于确定所述个体的肾功能健全水平。在一些实施方案中，所述个体的理想体重用于所述方程式且在其它实施方案中，所述个体的实际体重用于所述方程式。在一些实施方案中，所述个体的血清肌酸酐浓度用于确定所述个体的肾功能健全水平。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助引起饱腹感的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助引起饱腹感的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助引起饱腹感的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对重度肾损伤或ESRD的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助引起饱腹感的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对重度肾损伤或ESRD的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助引起饱腹感的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对表明肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助引起饱腹感的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对表明肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助引起饱腹感的方法，所述方法包括测量个体的近似血清肌酸酐浓度，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助引起饱腹感的方法，所述方法包括测量个体的近似血清肌酸酐浓度，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助引起饱腹感的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助引起饱腹感的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助引起饱腹感的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助引起饱腹感的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助引起饱腹感的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助引起饱腹感的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在需要引起饱腹感的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在需要引起饱腹感的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在需要引起饱腹感的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对表明肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案。本申请还公开了用于在需要引起饱腹感的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对表明肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案。
本申请还公开了用于在需要引起饱腹感的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量个体的近似血清肌酸酐浓度，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在需要引起饱腹感的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量个体的近似血清肌酸酐浓度，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于从多个需要引起饱腹感的个体中辅助选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体被选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗。本申请还公开了用于从多个需要引起饱腹感的个体中辅助选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体被选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗。
本申请还公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的组合物，所述组合物包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请还公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量降低所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量预防所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了在用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法中使用的组合物，所述组合物包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了在用于在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法中使用的组合物，所述组合物包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了在用于在有此需要的个体中引起饱腹感的方法中使用的试剂盒，所述试剂盒包含：a)治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，及b)说明书，所述说明书指出将所述化合物给药于具有以下近似血清肌酸酐浓度的个体：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的试剂盒，所述试剂盒包含：a)治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，及b)说明书，所述说明书指出将所述化合物给药于具有以下近似血清肌酸酐浓度的个体：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
在一些实施方案中，需要引起饱腹感的个体为初始体重指数≥30kg/m2的患者。在一些实施方案中，所述个体为在至少一种体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的患者。在一些实施方案中，所述个体为在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的患者：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。在一些实施方案中，所述个体具有≥30kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有≥27kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种体重相关并存病存在下≥27kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下≥27kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。在一些实施方案中，所述个体具有≥25kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种体重相关并存病存在下≥25kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下≥25kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，在组合物或制剂中表征的组合物或低剂量制剂与芬特明组合给药于所述个体。在一些实施方案中，本申请公开的试剂盒还包含芬特明。
在一些实施方案中，Cockcroft-Gault方程式用于确定所述个体的肾功能健全水平。在一些实施方案中，所述个体的理想体重用于所述方程式且在其它实施方案中，所述个体的实际体重用于所述方程式。在一些实施方案中，所述个体的血清肌酸酐浓度用于确定所述个体的肾功能健全水平。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助治疗肥胖的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助治疗肥胖的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助治疗肥胖的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对重度肾损伤或ESRD的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助治疗肥胖的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对重度肾损伤或ESRD的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助治疗肥胖的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对表明肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助治疗肥胖的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对表明肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助治疗肥胖的方法，所述方法包括测量个体的近似血清肌酸酐浓度，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助治疗肥胖的方法，所述方法包括测量个体的近似血清肌酸酐浓度，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助治疗肥胖的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助治疗肥胖的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助治疗肥胖的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助治疗肥胖的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助治疗肥胖的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助治疗肥胖的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在需要治疗肥胖的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在需要治疗肥胖的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在需要治疗肥胖的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对表明肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案。本申请还公开了用于在需要治疗肥胖的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对表明肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案。
本申请还公开了用于在需要治疗肥胖的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量个体的近似血清肌酸酐浓度，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在需要治疗肥胖的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量个体的近似血清肌酸酐浓度，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于从多个需要治疗肥胖的个体中辅助选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体被选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗。本申请还公开了用于从多个需要治疗肥胖的个体中辅助选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体被选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗。
本申请还公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的组合物，所述组合物包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请还公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量降低所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量预防所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了在用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法中使用的组合物，所述组合物包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了在用于在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法中使用的组合物，所述组合物包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了在用于在有此需要的个体中治疗肥胖的方法中使用的试剂盒，所述试剂盒包含：a)治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，及b)说明书，所述说明书指出将所述化合物给药于具有以下近似血清肌酸酐浓度的个体：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的试剂盒，所述试剂盒包含：a)治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，及b)说明书，所述说明书指出将所述化合物给药于具有以下近似血清肌酸酐浓度的个体：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
在一些实施方案中，肥胖治疗包括体重减轻。在一些实施方案中，肥胖治疗包括维持体重减轻。在一些实施方案中，肥胖治疗还包括开具或给药热量减少饮食。在一些实施方案中，肥胖治疗还包括开具或给药定期锻炼计划。在一些实施方案中，肥胖治疗还包括开具或给药热量减少饮食和定期锻炼计划。
在一些实施方案中，需要治疗肥胖的个体为初始体重指数≥30kg/m2的患者。在一些实施方案中，所述个体为在至少一种体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的患者。在一些实施方案中，所述个体为在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的患者：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。在一些实施方案中，所述个体具有≥30kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有≥27kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种体重相关并存病存在下≥27kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下≥27kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，在组合物或制剂中表征的组合物或低剂量制剂与芬特明组合给药于所述个体。在一些实施方案中，本申请公开的试剂盒还包含芬特明。
在一些实施方案中，Cockcroft-Gault方程式用于确定所述个体的肾功能健全水平。在一些实施方案中，所述个体的理想体重用于所述方程式且在其它实施方案中，所述个体的实际体重用于所述方程式。在一些实施方案中，所述个体的血清肌酸酐浓度用于确定所述个体的肾功能健全水平。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助预防肥胖的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助预防肥胖的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助预防肥胖的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对重度肾损伤或ESRD的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助预防肥胖的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对重度肾损伤或ESRD的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助预防肥胖的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对表明肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助预防肥胖的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对表明肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助预防肥胖的方法，所述方法包括测量个体的近似血清肌酸酐浓度，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助预防肥胖的方法，所述方法包括测量个体的近似血清肌酸酐浓度，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助预防肥胖的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助预防肥胖的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约80mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助预防肥胖的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助预防肥胖的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约50mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助预防肥胖的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在有此需要的个体中辅助预防肥胖的方法，所述方法包括使用Cockcroft-Gault方程式来测量所述个体的肌酸酐清除率，其中使用Cockcroft-Gault方程式对大于约30mL/分钟的肌酸酐清除率进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在需要预防肥胖的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在需要预防肥胖的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于在需要预防肥胖的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对表明肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于开具(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案。本申请还公开了用于在需要预防肥胖的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对表明肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体适于接受给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案。
本申请还公开了用于在需要预防肥胖的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量个体的近似血清肌酸酐浓度，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体适于开具治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了用于在需要预防肥胖的个体中辅助降低不良事件的风险的方法，所述方法包括测量个体的近似血清肌酸酐浓度，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体适于接受给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了用于从多个需要预防肥胖的个体中辅助选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对选自无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤的肾功能健全水平进行的测量表明所述个体被选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗。本申请还公开了用于从多个需要预防肥胖的个体中辅助选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括测量所述个体的肾功能健全水平，其中对以下近似血清肌酸酐浓度进行的测量：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL，
表明所述个体被选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗。
本申请还公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的组合物，所述组合物包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
本申请还公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量降低所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。本申请还公开了在用于在个体中预防肥胖的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量预防所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
本申请还公开了在用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法中使用的组合物，所述组合物包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了在用于在需要预防肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法中使用的组合物，所述组合物包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了在用于在有此需要的个体中预防肥胖的方法中使用的试剂盒，所述试剂盒包含：a)治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，及b)说明书，所述说明书指出将所述化合物给药于具有以下近似血清肌酸酐浓度的个体：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
本申请还公开了用于在需要预防肥胖的个体中降低不良事件的风险的试剂盒，所述试剂盒包含：a)治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，及b)说明书，所述说明书指出将所述化合物给药于具有以下近似血清肌酸酐浓度的个体：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
在一些实施方案中，预防肥胖包括体重减轻。在一些实施方案中，预防肥胖包括维持体重减轻。在一些实施方案中，预防肥胖还包括开具或给药热量减少饮食。在一些实施方案中，预防肥胖还包括开具或给药定期锻炼计划。在一些实施方案中，预防肥胖还包括开具或给药热量减少饮食和定期锻炼计划。
在一些实施方案中，需要预防肥胖的个体为在至少一种体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的患者。在一些实施方案中，所述个体为在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的患者：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。在一些实施方案中，所述个体具有≥27kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种体重相关并存病存在下≥27kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下≥27kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。在一些实施方案中，所述个体具有≥25kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种体重相关并存病存在下≥25kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，所述个体具有在至少一种选自以下的体重相关并存病存在下≥25kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，在组合物或制剂中表征的组合物或低剂量制剂与芬特明组合给药于所述个体。在一些实施方案中，本申请公开的试剂盒还包含芬特明。
在一些实施方案中，Cockcroft-Gault方程式用于确定所述个体的肾功能健全水平。在一些实施方案中，所述个体的理想体重用于所述方程式且在其它实施方案中，所述个体的实际体重用于所述方程式。在一些实施方案中，所述个体的血清肌酸酐浓度用于确定所述个体的肾功能健全水平。
本申请还公开了在个体中控制体重、减少食物摄取、引起饱腹感或治疗或预防肥胖的方法，所述方法包括向所述个体给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物且在所述个体中监测(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的代谢产物的蓄积。例如，本申请公开了在个体中控制体重、减少食物摄取、引起饱腹感或治疗或预防肥胖的方法，所述方法包括向所述个体给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物且在所述个体中监测(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的代谢产物的蓄积及若所述代谢产物超过所预定的安全水平，则停止给药。安全水平可例如由卫生保健从业人员或管理机构来确定。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的代谢产物可为例如代谢产物M1(氨基磺酸氯卡色林)和/或M5(氯卡色林的N-氨甲酰基葡萄糖醛酸苷)。
尤其基于对本专利文件的浏览，所述方法的其它用途对于本领域技术人员将变得显而易见。
实施例
提供实施例以进一步定义本发明，但本发明不限于这些具体实施例。
实施例1
临床试验APD356-016即氯卡色林在肾损伤中的药物代谢动力学
在正式的PK研究中在具有肾损伤的受试者中及在II期和III期临床研究所研究的群体中对肾功能不全与氯卡色林的药物代谢动力学、耐受性和安全性的相互作用进行评价。
在临床试验APD356-016中对氯卡色林在具有不同程度的肾损伤的受试者中的药物代谢动力学性质进行评价。当研究进行和分析时，基于使用理 想体重来计算的肌酸酐清除率将受试者分配至肾损伤组(表1)。该计算用于避免由于过大的体重(允许超重及肥胖受试者进入试验)而导致的对肌酸酐清除率的过度估计。按照组分配基于使用实际体重来计算的肌酸酐清除率对药物代谢动力学性质进行的总结也提供在下文中。
表1.APD356-016肾损伤研究组中的组分配
实施例2
氯卡色林
与通过多种途径对氯卡色林的代谢及氯卡色林在临床研究APD356-006中证实的低肾排泄一致，氯卡色林的暴露不被肾损伤所明显影响。氯卡色林在肾损伤中的AUC0-inf相对于正常肾功能的几何平均比(geometric mean ratio,GMR)的90%置信区间略高于在轻度和中度损伤组中的等价范围，但不在重度损伤组中(表2及图1A和1B)。
表2.氯卡色林血浆药物代谢动力学参数的几何平均比
LSM-最小二乘法平均值
CSR-临床研究报告
AUClast-由时间零至最后时间点的血浆浓度-时间曲线下面积
AUC0-inf-由时间零至无限远的血浆浓度-时间曲线下面积
在氯卡色林的肾清除率和使用理想体重来计算的肌酸酐清除率之间观察到弱的负相关(图2)，但就使用实际体重来计算的肌酸酐清除率而言未观察到相关(图2)。弱的相关不可能是有意义的，这是因为肾清除率占氯卡色林总清除率的一小部分(在具有正常肾功能的受试者中的排泄分数为2.2%)。氯卡色林总清除率不与肌酸酐清除率显著相关(图3)。氯卡色林不被血液透析所除去。
基于使用实际体重代替理想体重来计算的肌酸酐清除率将受试者重新分配至肾损伤组，这对氯卡色林的结果的总体解释具有很小的影响(表3)。
表3.给药10mg氯卡色林后的氯卡色林平均药物代谢动力学参数基于使用理想或实际体重来进行的肾功能分配
AUC0-t-由时间零至时间t的血浆浓度-时间曲线下面积
tmax-达到最大血浆浓度的时间
Cl/F-表观清除率
ClR/f-表观肾清除率
ClNR/F-表观非肾清除率
Vz/F-表观分布容积
MRTinf-至无限远的平均滞留时间
Ae0-120-给药后历时120小时的尿中排泄量
Fe0-120-给药后历时120小时的尿中排泄分数
T1/2z-消除半衰期
实施例3
M1
与母体化合物氯卡色林不同的是，不具有药理学活性的主要循环代谢产物M1(氨基磺酸氯卡色林)被肾损伤所显著影响。尽管M1为尿中很少的代谢产物，但血浆暴露在具有肾损伤的受试者中是增加的(表4及图1C和1D)。M1的AUC0-inf(但非Cmax)与肌酸酐清除率是负相关的(表5)。M1不被血液透析所除去。
无论是使用理想体重来计算肌酸酐清除率(如在APD356-016临床研究报告中那样)，还是使用实际体重来计算肌酸酐清除率(这可由于脂肪组织不产生肌酸酐而过度估计肌酸酐清除率)，都得到类似的结果。
在重度肾损伤组中观察到最高的平均M1暴露(AUC0-inf=23.6)(表4)。该相对高的值在很大程度上来源于一名受试者即3285-009，其具有101μg·hr/mL的AUC0-inf值及542ng/mL的Cmax值。使用理想体重来计算的该受试者的肌酸酐清除率为28.3mL/min或使用实际体重来计算的该受试者的肌酸酐清除率为37.9mL/min。因此，当使用根据实际体重来进行的组分配对研究数据进行重新分析时，受试者3285-009被分配至中度肾损伤组，这使该组的平均暴露是较高的。
表4：口服给药10mg氯卡色林后的平均M1血浆和尿药物代谢动力学参数
M1的暴露(AUC0-inf)与肌酸酐清除率是显著负相关的；Cmax与肌酸酐清除率不是相关的(表5和图4)。
表5.相关性分析：M1的暴露作为肌酸酐清除率的函数
斯皮尔曼r-斯皮尔曼秩相关系数(Spearman’s rank correlation coefficient)
CI-置信区间
为了更好地评价M1水平在具有肾损伤的受试者中的潜在涉及，使用模拟和非隔室分析基于由药物代谢动力学研究(每日给药一次(QD))得到的数据对氯卡色林10mg BID给药后的稳态M1暴露进行建模。该建模参见以下实施例5。
实施例4
M5
M5(氯卡色林的N-氨甲酰基葡萄糖醛酸苷)(主要的尿代谢产物)的血浆暴露随肾损伤的增加而增加。M5的排泄分数的范围为在重度肾损伤中的35%至在正常肾功能中的48%。M5的血浆暴露随肌酸酐清除率的降低而增加(图5和表6)。M5的AUC0-inf(但非Cmax)与肌酸酐清除率是显著相关的(表7)。M5被血液透析所部分除去，其中提取率为18.4%。
表6.口服给药10mg氯卡色林后的平均M5血浆和尿药物代谢动力学参数
表7.相关性分析：M5清除率作为肌酸酐清除率的函数
缩写：CrCl=肌酸酐清除率，BW=体重
APD356-016CSR，表14.2.3.2.1、14.2.3.2.2、14.2.3.2.3和14.2.3.2.4；列表16.2.4；使用GraphPad Prism(针对Windows的5.01版),GraphPadSoftware,San Diego California USA来进行的非参数(斯皮尔曼)相关性分析
实施例5
关于肾损伤中M1和M5暴露的讨论
M1和M5在具有中度至重度肾损伤的患者中的暴露是增加的；氯卡色林不是如此。为了更好地评价M1和M5水平的潜在涉及，使用模拟和非隔室分析基于由药物代谢动力学研究(每日给药一次(QD))得到的数据对氯卡色林10mg BID给药后的稳态暴露进行建模(PDR-09-151；表8)。所预测的M1在具有正常肾功能和轻度肾损伤的受试者中的Cmax值分别为130ng/ml和207ng/ml，这与在APD356-009研究中在氯卡色林10mg BID给药后第12周在患者中观察到的平均M1Cmax水平即196ng/mL一致(APD356-009CSR，表14.3.164)。基于建模值，预期具有中度肾损伤的受试者所达到的M1Cmax水平为414ng/mL，而具有重度损伤的那些受试者将达到1090ng/mL。中度和重度肾损伤中的总体每日暴露(AUC24)分别被预测为9670和25,500hr·ng/mL。
在临床前毒性研究中达到的M1暴露明显高于在APD356-016临床研究中观察到的暴露(在重度肾损伤组中平均AUC0-inf=23.6μg·hr/mL；表9)或所建模的稳态暴露(表8)。在用剂量为2mg/kg/天的氯卡色林(无可观察到的不良事件水平(NOAEL))给药52周的猴中，M1AUC0-inf值即41和62μg·hr/mL(雌性和雄性)为所预测的在具有重度肾损伤的人中的每日暴露的1.6-2.4倍。当剂量为10mg/kg/天时，AUC0-inf暴露余地(AUC0-inf exposure margin)为约12倍。Cmax值即4.58和5.01μg/mL(雌性和雄性)为在具有重度肾损伤且服用氯卡色林10mg BID至稳态的人中预测的Cmax的约5倍。当在猴中的剂量为10mg/kg/天时，Cmax余地(Cmax margin)为在具有重度肾损伤的人中预测的暴露的约20-25倍。
所预测的M5在具有重度肾损伤的人中的暴露也明显低于在猴中当剂量为NOAEL时的暴露。在具有重度肾损伤的人中预测的Cmax即223ng/mL比在猴中当剂量为NOAEL即2mg/kg/天时的Cmax小2.8-3.5倍。在猴中当剂量为2mg/kg/天时的暴露(AUC0-inf)为在重度肾损伤中预测的每日暴露的约一半且约等于在中度肾损伤中预测的每日暴露。当在猴中的剂量为10mg/kg/天时，暴露超过在重度肾损伤中预测的每日暴露1.5-3.2倍且超过在中度肾损伤中预测的每日暴露3.0-6.3倍(表10)。
表8.给药10mg BID后就氯卡色林、M1和M5所建模和所测量的PK参数(如下所述)
表8.给药10mgBID后就氯卡色林、M1和M5所建模和所测量的PK参数
缩写:QD=每天一次，BID=每天两次，ESRD=终末期肾病
d10mgQD真实的氯卡色林平均值由个体血浆浓度-时间曲线来确定:来源:APD356-016CSR，表14.2.1.2.1、14.2.1.2.2、14.2.1.2.3、14.2.1.2.4和14.2.1.2.5
e10mgQD真实的M1平均值由个体血浆浓度-时间曲线来确定:来源:APD356-016CSR，表14.2.2.2.1、14.2.2.2.2、14.2.2.2.3、14.2.2.2.4和4.2.2.2.5
f10mgQD真实的M5平均值由个体血浆浓度-时间曲线来确定;来源:APD356-016CSR，表14.2.3.2.1、14.2.3.2.2、14.2.3.2.3、14.2.3.2.4和14.2.3.2.5
g10mg氯卡色林BID模拟稳态值由第1天的平均血浆浓度-时间曲线来确定:模拟参数参见PDR-09-151
表9.M1在口服给药氯卡色林后的药物代谢动力学：临床前毒性
M5迄今在所测试的所有受体、转运体和离子通道中都不具有药理学活性。就未接受血液透析的受试者而言，在AUC0-inf为6.48μg·hr/mL的受试者3140-010(肌酸酐清除率为9.9mL/min)中观察到最高的个体总体暴露。在接受血液透析的ESRD受试者中观察到最高的总体暴露，其AUC0-inf为20.8μg·hr/mL。在临床研究中观察到的最高的Cmax为在具有ESRD的受试者(受试者#3140-505)中的520ng/mL。与不存在可检测的M5药理学活性一致，这些受试者都没有报告任何不良事件。类似地，当以10μM的浓度用一系列受体、离子通道和转运体进行测试时，M1不具有药理学活性。
表10.M5在口服给药氯卡色林后的药物代谢动力学：临床前毒性
考虑到所预测的M1和M5在具有重度肾损伤(包括接受血液透析的终末期肾病)的患者(肌酸酐清除率≤30mL/min)中的水平，氯卡色林不应该用于有待进一步研究的这些患者。氯卡色林在具有中度肾损伤的患者(被定义为肌酸酐清除率为30-50mL/min)中应该小心使用。
实施例6
肾损伤临床研究中的不良事件(AE)
不良事件的发生率与肾损伤的严重性不是相关的。被认为可能或近似与氯卡色林相关的事件包括1例腹痛(中度组)、1例腹泻(中度组)、1例消化不良(轻度组)、1例胃部不适(轻度组)和1例肾损伤恶化(中度组)。2例头晕(1例在重度组中且1例在ESRD组中)及3例头痛(2例在正常组中且1例在中度组中)被认为可能/近似与研究药物相关。APD356-016研究中各个肾损伤组的治疗紧急不良事件及与研究药物的关系被总结在表11中。表11.对临床研究APD356-016中各个肾损伤组的治疗紧急不良事件的总结
在肾损伤研究中就危及生命的迹象、实验室值或ECG而言没有观察到可归因于氯卡色林的明显趋势。
实施例7
对II期临床试验和汇总的III期临床试验中的肾损伤进行的分析
APD356-004IIb期研究中的患者在整个试验过程中都不具有大于1.3mg/dL的肌酸酐且APD356-003研究中的患者都不具有大于1.5mg/dL的肌酸酐。因此，对在具有肾损伤的患者中观察到的不良事件进行的讨论限于汇总的III期试验。
APD356-009试验中的几名患者发展出高于正常值的肌酸酐值或低于正常值的肌酸酐清除率(表12)。在研究准入中，没有患者具有小于30mL/min的肌酸酐清除率且基于理想体重，仅4名患者(1名随机给药氯卡色林且3名随机给药安慰剂)具有低于40mL/min的值。在APD356-011研究中，2名患者在随机化时具有小于30mL/min的肌酸酐清除率(基于理想体重)(1名给药安慰剂且1名给药氯卡色林BID)。考虑到在III期研究中少数患者具有中度或更严重的肾损伤，不可能对不良事件和肾损伤之间的关系作出有意义的评价。然而，氯卡色林似乎不影响肾功能。最后测量的肌酸酐清除率在各个治疗组之间不是显著不同的(表12)。
表12.对在汇总的III期研究中在52周期间
在预定范围外的肌酸酐和肌酸酐清除率的总结
缩写：BL=基线；LLN=正常值下限；ULN=正常值上限
注意：理想体重用于计算肌酸酐清除率以避免体重减轻的混淆作用
a具有基线且经历至少一次基线后测试的患者的数目
来源：Statistical Report for the Integrated Summary of Safety，表S12.1、S13.1和S14.0
氯卡色林的暴露不被肾损伤所显著影响。氯卡色林肾清除率或氯卡色林总清除率都与肾功能(肌酸酐清除率)不相关。还评价了代谢产物M1和M5。需要注意的是，代谢产物既不对5-羟色胺受体具有活性，也不对一系列多于60种的GPCR、转运体和离子通道具有活性。M1的暴露(由AUC0-inf表示)与肾功能相关。M5为氯卡色林的主要尿代谢产物；因此，暴露(AUC0-inf)与肾功能显著相关。基于临床发现及由Federal Drug Agency提供的现行指导，在具有轻度或中度肾损伤的患者中无需调整氯卡色林的剂量。考虑到所预测的M1和M5在具有重度肾损伤的患者(肌酸酐清除率≤30mL/min)中的水平，氯卡色林在具有中度肾损伤的患者(肌酸酐清除率30-50mL/min)中应该小心使用且在具有重度肾损伤(肌酸酐清除率≤30mL/min)或需要血液透析的终末期肾病的患者中不应该使用。
实施例8
重度肾损伤组中HSO3-APD356代谢产物(M1)C
max
的个体差异
代谢产物M1的建模稳态Cmax为1090ng/mL，其基本为所评价的平均值。如表13所示，实际的M1水平是可变化的，其中第1天4小时的Cmax值的范围为约25至约540ng/mL。最大个体Cmax比所研究的受试者的平均Cmax大5倍。因此，可预测的是，一些个体在稳态时所达到的水平可高于5000ng/mL(5μg/mL)。其约为在猴中当给药2mg/kg(NOAEL剂量且参见上表9)时的Cmax。其在所预期的暴露和可引起毒性的暴露之间没有提供余地。FDA期望在所预期的暴露和可引起毒性的暴露之间具有合理的余地。合理的余地可随所预期的毒性而变化，但通常为一个数量级(10倍)，但有时就轻度毒性而言可为较小的。
表13.对HSO3-APD356代谢产物在各组中随时间的血浆浓度(ng/mL)的总结：未接受透析的重度肾损伤(如下所述)
表13.对HSO3-APD356代谢产物在各组中随时间的血浆浓度(ng/mL)的总结:未接受透析的重度肾损伤
a%CV=标准偏差/平均值*100
实施例9
个体受试者的血清肌酸酐值和Cockcroft-Gault方程式肌酸酐清除率
以上已注意到两名个体就代谢产物M1或M5而言具有显著较高的Cmax值(参见表14)。编号为3285-009的受试者被分配至重度肾损伤组且就代谢产物M1而言具有所观察到的最高Cmax水平。编号为3140-505的受试者接受透析且被分配至终末期肾病组。该受试者就代谢产物M5而言具有所观察到的最高Cmax。
表14.个体受试者数据
肾损伤组：正常(1)、轻度(2)、中度(3)、重度(4)、接受透析的终末期肾病(5)
实施例10
氯卡色林在肾损伤群体中的使用
对氯卡色林的处置(disposition)在具有各种程度的肾功能的患者中研究。损伤的肾功能对氯卡色林的药物代谢动力学具有很小的影响或不具有影响。然而，代谢产物M1(氨基磺酸氯卡色林)和M5(氯卡色林的N-氨甲酰基葡萄糖醛酸苷)的暴露与肌酸酐清除率(CLcr)是显著相关的。与正常的受试者(CLcr>80mL/min)相比，代谢产物M1的暴露(AUCinf的几何平均比)在具有损伤的肾功能的患者中是增加的：在轻度肾损伤患者(CLcr=51-80mL/min)中增加1.6倍，在中度肾损伤患者(CLcr=31-50mL/min)中增加2.3倍且在重度肾损伤患者(CLcr=5-30mL/min)中增加16.7倍。与正常的受试者(CLcr>80mL/min)相比，代谢产物M5的暴露(AUCinf的几何平均比)在具有损伤的肾功能的患者中是增加的：在轻度肾损伤患者(CLcr=51-80mL/min)中增加1.2倍，在中度肾损伤患者(CLcr=31-50mL/min)中增加5.2倍且在重度肾损伤患者(CLcr=5-30mL/min)中增加5.2倍。M1的终末半衰期在轻度、中度和重度肾损伤患者中分别延长26%、96%和508%。M5的终末半衰期在轻度、中度和重度肾损伤患者中分别延长0%、26%和22%。当长期给药时，代谢产物M1和M5在具有严重损伤的肾功能的患者中蓄积。药理学应答不被肾功能所影响。体内约18%的代谢产物M5在标准4小时血液透析过程中由体内清除。氯卡色林和M1不被血液透析所清除。氯卡色林不被推荐给具有重度肾损伤(即CLcr≤30mL/min)的患者。
具有重度肾损伤的患者可使用下表来鉴别-若血清肌酸酐超过表15中的患者适当值，则不使用氯卡色林。
表15.对具有重度肾损伤的个体进行鉴别
实施例11
NOAEL剂量的确定
在小鼠中，当单次给药100和300mg/kg氯卡色林时发生癫痫(seizures)且在单次给药1000和2000mg/kg后发生死亡。在小鼠重复剂量研究中，当剂量≥200mg/kg时发生死亡。250mg/kg/天的剂量所产生的暴露倍数为在人类中当给药10mg BID时实现的暴露的25倍和27倍(男性和女性)。在该剂量发生红细胞总量减少、网状细胞增加、肝重量增加、小叶中心肝细胞肥大、髓外血细胞生成增加及胸腺坏死。小鼠中的NOAEL为50mg/kg/天，其所产生的暴露倍数为在人类中当给药10mg BID时实现的暴露的7.6倍和2.3倍(男性和女性)。
在大鼠中，单次给药1000mg/kg引起死亡。在10天重复剂量研究中，当剂量≤150mg/kg/天时，未观察到死亡。在28天研究中测试的最高剂量即50mg/kg/天与血清脂质增加、小叶中心肝细胞肥大、脾髓外血细胞生成、色素性巨噬细胞增加、网状细胞增加及肾重量增加(其中仅在雄性中具有很小的肾小管上皮细胞过度增生)相关。13周研究和6个月研究得到类似的结果，不同的是，不存在肾小管上皮细胞变化且肾重量增加限于3个月研究；NOAEL为5mg/kg/天，其所产生的暴露倍数为在人类中当给药10mg BID时实现的暴露的1.2倍和2.8倍(男性和女性)。当历时6个月给药最高剂量即50mg/kg/天时，除以上观察到的结果外，还观察到一些死亡，不同的是，不存在肾重量增加或其它肾结果；暴露倍数为在人类中当给药10mg BID时实现的暴露的22倍和34倍(男性和女性)。
在短尾猴中，当单次给药300mg/kg时发生剂量依赖性呕吐。在重复剂量研究中，最大耐受剂量为100-125mg/kg/天且与呕吐、活动减少和阴茎伸长相关。在28天重复剂量研究中，接受100mg/kg/天的一只雄性动物发生癫痫。当剂量为100mg/kg/天时，暴露倍数为在人类中当给药10mg BID时实现的暴露的74倍和68倍(男性和女性)。降低的体重增加及食物消耗在28天研究、13周研究和12个月研究中当剂量≥10mg/kg/天时发生。胆固醇、LDL和HDL在12个月研究中当剂量≥10mg/kg/天时减少。在分别给药0、2、10、50和125mg/kg氯卡色林的0/8、1/8、2/8、3/8和6/8只动物的肾脏中观察到局部肾小管上皮细胞的变性和/或再生。在分别给药0、2、10、50或125mg/kg氯卡色林的0/4、0/4、1/4、1/4和3/4只雌性动物的卵巢中观察到囊性卵巢滤泡；所述发现是可逆的。NOAEL被认为是2mg/kg/天。
在大鼠而非小鼠中，在10天、28天和3个月研究中在高剂量(≥50mg/kg)报告有肾重量的适度增加，但不具有微观相关物(除28天研究外)，其中在雄性大鼠中报告有最小的肾小管上皮肥大。在用猴进行的一年毒理学研究中观察到最小至中度的局部肾小管上皮细胞的变性和/或再生。该发现的潜在临床相关性以两种方式来评价。首先，具有人类肾脏病理学专业知识的两位病理学家(Helmut Rennke,M.D.和Stephen Bonsib,M.D.)以盲法独立评述了来自1年研究的所有猴肾载玻片。两位病理学家都报告所述发现是轻度和局部的、是临床上不重要的、不具有剂量关系且与研究药物相比更可能与老化、感染或炎症相关。其次，在临床试验中，不但通过测量肌酸酐和BUN，而且通过检查尿沉渣和计算肌酸酐清除率，对肾功能进行监测。尿沉渣数据为受到限制的值，这是因为经常得到污染有上皮细胞和其它外来碎片的“脏的”尿样。BUN和肌酸酐都不被氯卡色林所影响。使用实际体重法和优选的理想体重法来计算的肌酸酐清除率也不被使用长达2年的氯卡色林所影响。
实施例12
在猴中的毒性研究
历时12个月通过鼻胃插管每日一次向短尾猴(4至6只/性别/组)给药剂量为0、2、10、50和125mg/kg且剂量体积为5mL/kg的氯卡色林。对来自对照组、50mg/kg组和125mg/kg组的两只动物/性别继续进行研究，但不在终止前进一步给药额外的4周。对于研究的头91天，给药溶液使用无水氯卡色林来制备。从第92天开始且在研究的剩余部分中，给药溶液使用氯卡色林半水合物来制备以匹配所预期的商业形式。对两种形式的生物等效性的理论假设在药物代谢动力学研究中且通过在该研究的第91天和第92天的类似暴露而得以证实。评价包括临床迹象、食物消耗、BW、心电图、眼科检查和临床病理学指标。在第1天、第4周、第91天、第92天和第52周收集血样用于TK分析。对所有动物进行完全尸检且对组织进行收集、保存、处理及显微镜检查。收集额外的心脏切片以对所有心脏瓣膜进行综合评价。心脏组织病理学评价包括心房、心室、室间隔、两个AV瓣膜(二尖瓣和三尖瓣)及主动脉瓣和肺动脉瓣。
在该研究中不存在氯卡色林相关死亡；然而，在研究完成前两只动物死亡，其都为明显的给药插管事件。在第1天在第一次给药后42分钟在给药单次高剂量的雄性中观察到癫痫。第2天对该动物继续进行治疗且在整个研究期间没有再观察到癫痫。当剂量≥10mg/kg时，在两种性别中都观察到活性的剂量依赖性降低及隆起的外观。另外，在高剂量组中存在震颤(仅雌性)和呕吐发生率的增加且这些在恢复过程中没有发生。对食物消耗的剂量依赖性降低进行测量，其使一些动物的体重增加得以减小，这在雌性中尤为显著。当剂量为125mg/kg时，观察到不伴有红细胞总量减少的轻度网状细胞增加。在用剂量≥10mg/kg的氯卡色林治疗的两种性别中都对血清脂质(胆固醇、HDL和LDL)的减少进行测量。在用2mg/kg治疗的一些动物中也出现总胆固醇和LDL的减少。当剂量≥2mg/kg时，在两种性别中都存在平均甘油三酯浓度的剂量依赖性降低。ALT的轻度增加主要发生在雌性(所有剂量水平)和一只对照动物中。给药剂量≥50mg/kg/天的一些雌性的尿中的白细胞被认为与肾小管的变化相关，在五例中的三例中就组织学而言观察到所述肾小管的变化。
不存在与氯卡色林相关的严重发现。在肾脏、卵巢和任选的肝脏中鉴别出组织学变化。肾脏中的变化包括局部或多局部肾小管上皮细胞的变性、再生和细胞管型。在高剂量组(125mg/kg)中在8只动物中的6只中观察到最小至轻度的肾小管上皮变性。在分别给药0、2、10、50和125mg/kg氯卡色林的0/8、1/8、2/8、3/8和6/8只动物的肾皮质中观察到最小至轻度的上皮再生且在1只额外的高剂量动物中发现中度的再生(在125mg/kg组中7/8只发生再生)。在给药剂量为50mg/kg的1/4只雄性和给药剂量为125mg/kg的4/4只动物中观察到细胞管型。氯卡色林所导致的肾脏组织学变化不与血清化学或肾功能的变化相关。两位人类肾脏病理学专家对肾发现进行了评述，他们各自独立观察盲法载玻片且得出相同的结论：历时12个月向猴给药的氯卡色林不与药物相关肾脏病理学相关。在他们的观点中，肾脏组织病理学发现是轻度和局部的，没有显示出与给药研究药物的关系且最与老化、感染或炎症而非氯卡色林的作用相关。这些病理学家中的一位将关于再生的潜在发现归因于导致淡蓝色细胞质褪色的染色制品。在分别给药0、2、10、50或125mg/kg氯卡色林的0/4、0/4、1/4、1/4和3/4只雌性动物的卵巢中观察到囊性卵巢滤泡。该变化在历时一个月的无药间隔后是可逆的。肝脏脂肪沉积与氯卡色林的给药具有不确定的关系。其严重性通常为最小至轻度且在分别给药0、2、10、50和250mg/kg/天氯卡色林的2/8、4/8、2/8、3/8和4/8只动物中观察到。在对照猴和用氯卡色林治疗的猴之间，丙氨酸氨基转移酶的水平是大体相当的，这表明在ALT水平提高和肝脏脂肪沉积之间的关系是不确定的。脂肪沉积不存在于在历时一个月的无药间隔后处死的动物中。与对照组相比，研究病理学家或同级评述病理学家没有在接受氯卡色林的动物的心脏、心脏瓣膜、肺血管或肺中鉴别出变化。
在第1天在雄性和雌性猴中氯卡色林的血浆暴露在2mg/kg和125mg/kg之间是剂量线性的。对于两种性别，M1的血浆暴露都小于剂量比例，而M5的暴露都大于剂量比例。氯卡色林、M1和M5的血浆暴露不随氯卡色林盐形式的变化(即无水物与半水合物)而变化。与单次给药相比，氯卡色林历时358天的重复给药导致血浆暴露的适度增加(1.0至1.8倍)，当剂量为2mg/kg/天和50mg/kg/天时，所述血浆暴露的适度增加与性别无关。当剂量为125mg/kg/天时，在雄性和雌性猴中，血浆暴露由第1天至第358天都有余地地降低(～10%至～40%)。在第一时间点即0.5小时收集的血浆中检测到氨基磺酸氯卡色林(M1)和M5，这表明M1和M5都在口服给药氯卡色林后快速形成。在给药单一剂量或多个剂量的氯卡色林后，M1和M5的暴露都大于母体化合物的暴露，其中M1的暴露比氯卡色林的同期暴露高20至160倍且M5的暴露比氯卡色林的同期暴露高3倍。研究发现与在猴中进行的先前研究一致。如在先前研究中那样，在对照动物和用氯卡色林治疗的动物的心脏瓣膜或肺之间没有观察到差异。NOAEL即2mg/kg由进行试验的实验室来确定。与剂量为NOAEL的氯卡色林潜在相关的肾发现(即在1/8只动物中注意到1例最小的肾小管再生)不被认为是不良的。
肾发现
在猴中，仅在52周研究(2、10、50和125mg/kg/天)中观察到肾变化。肾变化包括局部肾小管上皮细胞的变性、再生和细胞管型。在高剂量组(125mg/kg)中在8只动物中的6只中观察到最小至轻度的肾小管上皮变性。在分别给药0、2、10、50和125mg/kg氯卡色林的0/8、1/8、2/8、3/8和6/8只动物的肾皮质中观察到最小至轻度的上皮再生。当剂量为高剂量时，在1/4只雌性中观察到中度上皮再生。在给药剂量为50mg/kg的1/4只雄性和给药剂量为125mg/kg的2/4只雌性中观察到细胞管型。在先前的猴研究中没有观察到这些发现且在啮齿动物中没有出现类似的肾发现。两位独立的人类肾脏病理学家在对盲法成套载玻片进行评述后确定肾发现不与氯卡色林治疗相关。在他们的观点中，所述发现不与剂量相关且与年龄及局部炎症或感染相关。一位病理学家将关于再生的发现归因于导致淡蓝色细胞质褪色的染色制品。若肾小管上皮再生为人为假象，则进行试验的实验室的肾发现可能受到高剂量的限制。当剂量为2、10、50和125mg/kg时，就男性和女性而言的余地分别为MRD时的人类暴露的1.0和0.6、8和5、44和31及51和51倍。在啮齿动物和猴中的肾发现与氯卡色林具有不确定的关系。根据两位人类肾脏病理学专家，对于在啮齿动物和猴中的所有肾发现，存在高于人类暴露的很大余地。即使假设在猴中的肾发现是与药物相关的，主要发现也仅为局部或多局部的最小至轻度(当剂量为高剂量时有1例中度再生)的肾小管上皮的再生和变性，其必须是更严重和广泛的以具有临床相关性。基于广泛的II期和III期方案中的不良事件、临床化学和尿分析，没有证据表明氯卡色林对人类的肾脏具有作用。
实施例13
化合物1盐酸盐半水合物形式III的物理性质
化合物1盐酸盐半水合物
化合物1盐酸盐半水合物形式III的物理性质总结在下表16中。
表16
| 化合物1盐酸盐半水合物形式III | |
| PXRD | 图6：位于13.7°、14.9°、15.4°、15.8°、16.7°和18.9°2θ的峰 |
| DSC | 图7：95℃(脱水)和200℃(熔化) |
| TGA | 图8：3.7%失水量 |
| DMS | 图9：非吸湿性的 |
化合物1盐酸盐半水合物形式III显示出计算值为3.7%失重的脱水特征，其与半水合物的3.7%理论失重一致。用DSC进行的分析进一步证实了TGA的结果，其中化合物1盐酸盐半水合物形式III在约95℃显示出脱水事件且在约200-201℃显示出熔化/分解吸热。
DVS数据显示化合物1盐酸盐半水合物形式III基本为非吸湿性的，其中在湿度为90%RH的情况下所吸附的水少于0.5wt%且在DVS循环后，XRPD图未显示出结晶形式的变化。
化合物1盐酸盐半水合物形式III的一些X射线粉末衍射峰显示在下表17中。
表17
| 位置(°2θ) | 位置(°2θ) | 位置(°2θ) |
| 10.2 | 26.0 | 24.7 |
| 12.7 | 26.5 | 29.0 |
| 13.7 | 26.9 | 30.0 |
| 14.9 | 27.6 | 30.3 |
| 15.4 | 28.2 | 30.8 |
| 15.8 | 20.5 | 31.1 |
| 16.7 | 21.4 | 32.0 |
| 18.5 | 22.8 | 32.3 |
| 18.9 | 23.2 | 32.7 |
| 19.2 | 23.5 | 33.3 |
| 20.1 | 24.0 | 33.8 |
| 25.3 | 24.2 | 35.8 |
| 25.7 |
化合物1盐酸盐半水合物形式III可如实施例14所述那样来制备。
实施例14
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐半水合物形式III
的制备
方法1
步骤A：8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
的制备
将2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐(约460kg,1.71kmol,1.00当量)、氯化铝(约336kg,2.52kmol,1.47当量)和1,2-二氯苯(约1321kg)加到与苛性碱洗涤器联通的容器中。然后将混合物在约126℃在氮气下搅拌并加热约16小时。然后将所得到的Friedel-Crafts反应混合物冷却。将硅胶和纯净水(约736kg)加到第二容器中。然后将冷却的Friedel-Crafts反应混合物加到在第二容器中搅拌和冷却的水性硅胶浆液中。将搅拌的淬灭混合物在约55℃过滤且硅胶滤饼用纯净水(约368kg)洗涤。任选地，该纯净水中的一些或全部用于淋洗淬灭容器到滤器中。
将母液和洗涤液滤液在容器中合并并在搅拌下冷却至约22℃。然后停止搅拌且在静置后分离三相。棕色最低相主要包含1,2-二氯苯且被排出。剩余两相中的较低相(其为原始三相混合物的中间相)含有大部分产物。最高相为含有较小量产物的浑浊水相。将较高的这两相在环己烷(约506kg)和足够的氢氧化钠水溶液(约30wt%)之间分配，得到pH为至少12的水相。环己烷相在约57℃用水(至少300kg)洗涤，然后减压蒸发，得到粗8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
，其为油状物。
步骤B：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半酒石酸盐的制备
将丙酮(约848kg)加到在步骤A中制备的粗8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
中。将容器内容物搅拌并加热至约45℃。向所得到的溶液中加入L-(+)-酒石酸(约57.0kg,380mol,0.222当量)在纯净水(约98.0kg)中的溶液，同时将搅拌的容器内容物保持在约45℃。继续搅拌约20分钟。然后任选加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半酒石酸盐晶种以引发成核。继续搅拌且再加入丙酮。然后将所得到的混悬液冷却至约2℃。所得到的析出物通过离心来收集并用丙酮(约440kg)洗涤，其中的一部分任选用于淋洗结晶容器到离心机中。将所洗涤的固体从离心机中取出，与丙酮(约874kg)混合且将混合物搅拌并加热至回流。在保持回流的同时，加入纯净水(至少329kg)直到在回流下达到完全溶解。将所得到的混合物回流搅拌，然后历时约2.5小时冷却至约2℃。所得到的析出物通过离心来收集并用丙酮(约184kg)洗涤，其中的一部分任选用于淋洗结晶容器到离心机中。将所洗涤的固体从离心机中取出并在高温减压干燥，得到(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半酒石酸盐。收率范围为100kg至158kg。
步骤C：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物的制备
将纯净水(约740kg)加到搅拌的得自步骤B的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半酒石酸盐(测定校正后为约247kg,912mol,1.00当量)、碳酸钾(约151kg,1093mol,1.20当量)和乙酸乙酯(约663kg)的混合物中。在加入期间将混合物保持在约15℃，然后搅拌，然后静置。将较低相(水相)排出以进行废物处理。将纯净水(约740kg)加到较高相(有机相)中且将所得到的混合物在约22℃搅拌，然后静置。将较低相(水相)排出以进行废物处理。
通过在约40℃进行真空蒸馏将溶剂从较高相(有机相)中除去，得到(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
，其为蒸馏残渣。加入乙酸乙酯(约1050kg)且将混合物搅拌以实现溶解。若通过Karl Fischer分析而发现所得溶液的含水量超过1.51wt%，则重复该段操作。
通过抛光滤器向结晶容器中按以下近似量加入纯净水，所述近似量被计算为在最终乙酸乙酯稀释后使水在(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
溶液中的浓度为1.0wt%。然后通过同一抛光滤器将溶液过滤到结晶容器中。其中已制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的容器再用新鲜的乙酸乙酯(约644kg)淋洗且通过同一抛光滤器将淋洗液过滤到结晶容器中。
结晶容器中的溶液的含水量通过Karl Fischer分析来确定。若含水量为约0.8wt%至约1.2wt%(0.5wt%至1.5wt%非临界范围)，则在下段开始时重复处理。若含水量过低，则通过抛光滤器再加入纯净水。若含水量过高，则溶剂通过真空蒸馏来除去，通过抛光滤器加入纯净水(约18kg)并通过抛光滤器加入乙酸乙酯(约1800kg)。在任何情况下，测试所得到的溶液的含水量。
当对结晶容器的内容物进行搅拌时，将氯化氢气体(约3.3kg,91mol,0.10当量)加到容器的顶空中。然后加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐半水合物晶种以引发成核。然后将额外的氯化氢气体加到容器的顶空中直到反应混合物的pH降低至且保持在约5或更低。所析出的产物通过离心来收集并用经过滤的乙酸乙酯(约552kg)洗涤。将析出物减压干燥，得到标题化合物。收率范围为184kg至217kg，其为未就晶种负荷而校正的理论值的84%至99%且为就晶种负荷而校正的理论值的83%至98%。
方法2
步骤A：8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的制备
将1,2-二氯苯(约1522kg)、2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐(约530kg,1.97kmol,1.00当量)和氯化铝(约387kg,2.90kmol,1.47当量)加到与苛性碱洗涤器联通的容器中。然后将混合物在约126℃在氮气下搅拌并加热约16小时。然后将所得到的Friedel-Crafts反应混合物冷却。将纯净水或饮用水(约1060kg)和硅胶加到第二容器中。然后将冷却的Friedel-Crafts反应混合物加到在第二容器中搅拌和冷却的水性硅胶浆液中。将搅拌的淬灭混合物在约58℃过滤且硅胶滤饼用纯净水或饮用水(约212kg)洗涤。任选地，该水中的一些或全部可用于淋洗淬灭容器到滤器中。将母液和洗涤液滤液在容器中合并并在搅拌下冷却至约22℃。然后停止搅拌且在静置后分离三相。棕色最低相主要包含1,2-二氯苯且被排出以进行溶剂再生。剩余两相中的较低相(其为原始三相混合物的中间相)含有大部分产物。最高相为含有较小量产物的浑浊水相。将较高的这两相在环己烷(约583kg)和足够的氢氧化钠水溶液(约30wt%)之间分配，得到pH为至少约13的水相。环己烷相在约57℃用纯净水或饮用水(约1272kg)洗涤，然后减压蒸馏以除去溶剂，得到粗标题化合物，其为蒸馏残渣。
步骤B：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半酒石酸盐的制备
将丙酮(约977kg)加到在步骤A中制备的粗8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
中。将容器内容物搅拌并加热至约45℃。向所得到的溶液中加入L-(+)-酒石酸(约66kg,440mol,0.223当量)在纯净水或饮用水(约113kg)中的溶液，同时将搅拌的容器内容物保持在约45℃。当加入约一半酒石酸时，将(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半酒石酸盐晶种加到溶液中以出现浑浊且引发成核。继续搅拌且再加入丙酮。然后将所得到的混悬液冷却至约2℃。所得到的析出物通过离心来收集并用丙酮(约508kg)洗涤，其中的一部分任选用于淋洗结晶容器到离心机中。将所洗涤的固体与丙酮(约(1007kg)混合且将混合物搅拌并加热至回流。在保持回流的同时，加入纯净水或饮用水(至少约392kg)直到在回流下达到完全溶解。将所得到的混合物回流搅拌，然后历时约2.5小时冷却至约2℃。所得到的析出物通过离心来收集并用丙酮(约212kg)洗涤，其中的一部分任选用于淋洗结晶容器到离心机中。将所洗涤的固体从离心机中取出并在高温减压干燥，得到标题化合物。
步骤C：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐半水合物的制备
在搅拌下在约15℃将纯净水(约779kg)与得自步骤B的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半酒石酸盐(测定校正后为约260kg,960mol,1.00当量)、碳酸钾(约159kg,1150mol,1.20当量)和乙酸乙酯(约698kg)合并。将所得到的混合物搅拌，然后静置。将较低相(水相)排出以进行废物处理。将纯净水(约779kg)加到较高相(有机相)中且将所得到的混合物在约22℃搅拌，然后静置。将较低相(水相)排出以进行废物处理。
通过真空蒸馏将溶剂从较高相(有机相)中除去，其中夹套温度升高至约60℃。得到呈油状物形式的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
，其为蒸馏残渣。加入乙酸乙酯(约1105kg)且将混合物搅拌以实现溶解。若通过Karl Fischer分析而发现所得溶液的含水量超过1.51wt%，则重复该段操作。
然后通过抛光滤器将溶液过滤到结晶容器中。然后其中已制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
的容器再用乙酸乙酯(约122kg)通过同一抛光滤器淋洗到结晶容器中。然后向结晶容器中按以下近似量加入纯净水，所述近似量被计算为在最终乙酸乙酯稀释后使水在溶液中的浓度为1.0wt%。然后将乙酸乙酯(约556kg)加到结晶容器中且将所得到的混合物搅拌。结晶容器中的溶液的含水量通过Karl Fischer分析来确定。若含水量为约0.8wt%至约1.2wt%(0.5wt%至1.5wt%定性范围)，则在下段开始时重复处理。若含水量过低，则再加入纯净水。若含水量过高，则溶剂通过真空蒸馏来除去且加入纯净水和乙酸乙酯。在任何情况下，再次测试所得到的溶液的含水量。
当对结晶容器的内容物进行搅拌时，将氯化氢气体(约3.5kg,96mol,0.10当量)加到容器的顶空中。然后加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐半水合物晶种以引发成核。然后将额外的氯化氢气体加到容器的顶空中直到反应混合物的pH降低至且保持在约3或更低。所析出的产物通过离心来收集并用乙酸乙酯(约580kg)洗涤，得到标题化合物(约221kg)，将其在托盘干燥器或翻滚干燥器(诸如双锥干燥器)中在夹套温度为约26℃的情况下减压干燥。
方法3
步骤A：8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
的制备
向配备有顶部搅拌器、夹套温度控制器、氮气入口和苛性碱洗涤器联通口的反应器中以特定顺序加入2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐(1.00kg,3.72mol)、氯化铝(0.745kg,5.58mol)和1,2-二氯苯(2.88kg)。将搅拌的反应器内容物加热至125-130℃并在该温度继续搅拌14-18小时。在60-70℃得到深色溶液。已证实反应完成(通过HPLC峰面积而确定起始物质<1.0%)后，将搅拌的反应器内容物冷却至30-35℃。向与苛性碱洗涤器联通的第二反应器中加入纯净水(1.60L)和硅胶(0.160kg)。将Friedel-Crafts反应混合物由第一反应器转移到第二反应器中，所述转移足够缓慢以将搅拌的第二反应器内容物保持在<60℃。转移完成后，可在不保持任何时间的情况下进行下一步。硅胶在55-60℃用中-粗滤器元件过滤，然后所过滤的固体用预加热至50-60℃的纯净水(800mL)洗涤。将合并的母液和洗涤液滤液在剧烈搅拌下冷却至20-25℃。然后停止搅拌并在20-25℃分离各相。(处理体积在此时达到最大即5.68L)。静置1-2小时后，三相分离。将最低层排出以进行废物处理。该深色层主要包含pH为3-4的1,2-二氯苯(1.64kg,1.33L)。约1%产物损失在该层中。在不进行搅拌的情况下将剩余的两相再静置2-4小时。将下层排出并保存(层A)。该浅色相(2.64kg,2.00L,pH2-3)含有～90%8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
。上层(2.24kg pH为0-1的浑浊水相)含有～1-4%8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂且保留在反应器中以供反萃取。向反应器中加入环己烷(1.10kg)，然后加入30%NaOH水溶液(2.44kg,18.3mol)。将所得到的混合物(5.60L)在室温剧烈搅拌30分钟。停止搅拌且历时25-40分钟使各相分离。若较低相(水相)的pH≥13，则将其排出以进行废物处理。否则再加入30%NaOH水溶液并重复该萃取。在pH为14的情况下，水相含有<0.1%8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
游离碱。将剩余的较高相(有机相)从反应器中排出并保存(层B)。反应器用纯净水淋洗，然后用适当的有机溶剂淋洗以除去残留的盐。将下层浅色产物相(原始三相中的中间相即层A)及较高相(有机相即层B)加回到反应器中。向搅拌的反应器内容物中加入30%NaOH水溶液(1.60kg,12.0mol)。将反应器内容物剧烈搅拌0.5小时。停止搅拌并历时15-30分钟使各相分离。将下层(水层)排出以进行废物处理。向保留在反应器中的较高相(有机相)中加入纯净水(2.40kg)。将反应器内容物在60-65℃剧烈搅拌0.5小时。停止搅拌并在60-65℃历时1.5-2小时使各相分离。将下层(水层)排出以进行废物处理。在反应器夹套温度为55-60℃的情况下，通过真空蒸馏将溶剂从上层(有机层)中除去，其中压力始于115-152托且降至40托。得到呈游离碱形式的粗产物8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
，其为黄棕色油状蒸馏残渣。
步骤B：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半酒石酸盐的制备
将得自步骤A的蒸馏残渣(呈游离碱形式的粗8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
)溶解在丙酮(0.400kg)中。将所得到的溶液排出并称重以通过HPLC来测定8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
的含量。测定结果用于计算丙酮、L-酒石酸和水的加入量。以下给出的量通常用于在加入晶种前使靶标8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂:丙酮:L-酒石酸:水的摩尔比为1.00:9.6:0.25:3.6。将额外的丙酮(1.415kg)加到反应器中且将搅拌的反应器内容物加热至47-52℃。历时5-15分钟向所得到的溶液中以稳定速率加入L-酒石酸(0.1223kg,0.815mol)在纯净水(0.211kg)中的溶液。在加入期间形成薄的混悬液，但随后当混合物的温度再次达到50℃时重新溶解。将半酒石酸盐晶种(0.80g)加到温度为50℃的溶液中以出现浑浊且引发成核。在47-52℃在搅拌下历时2-3小时继续成核。将丙酮(0.473kg)加到反应器中，同时将搅拌的反应器内容物保持在50℃。将所得到的混悬液历时3-5小时缓慢冷却至0-5℃。在0℃再继续搅拌1-3小时。所得到的白色析出物用中-细滤器元件收集，然后用丙酮(0.900kg)和纯净水(0.054kg)的混合物洗涤。确定湿滤饼的对映异构体过量(ee)。
若ee<98%，则将湿滤饼转移回到反应器中并在55-60℃在丙酮(1.90kg)和纯净水(0.400kg)的混合物中重新浆化0.5-1小时。若1小时后还未溶解，则加入水(约0.160kg)直到得到澄清溶液。然后历时2-3小时将所得到的混合物缓慢冷却至0-5℃。在0℃再继续搅拌3-4小时。所得到的白色析出物用中-细滤器元件收集，然后在0-4℃用丙酮(0.400kg)洗涤。
将所洗涤的固体产物(296g(湿的))在60-65℃在完全真空下干燥15-20小时。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半酒石酸盐(ee为约99.7%且含水量为7.5wt.%)的收率为295g(27.1%(基于外消旋2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐且就产物含水量而进行校正))。
步骤C：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐半水合物形式III的制备
向配备有顶部搅拌器和氮气入口的反应器中以特定顺序加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半酒石酸盐(1.00kg,含有7.5wt%水,1.71mol)、碳酸钾(0.508kg,3.68moles)、乙酸乙酯(2.68kg)和纯净水(2.68kg)。将所得到的混合物在20-25℃搅拌30-40分钟，然后历时0.5-1小时使各相分离。将较低相(水相)排出以进行废物处理。将纯净水(2.68kg)加到反应器中且将所得到的混合物剧烈搅拌10-20分钟。历时1-1.5小时使各相分离。将较低相(水相)排出以进行废物处理。在反应器内容物的温度为40-45℃的情况下，溶剂通过真空蒸馏来除去，其中压力由153托降至46托。将残留物冷却至20-25℃。将乙酸乙酯(3.81kg)加到反应器中且使蒸馏残渣在搅拌下溶解。所得到的溶液的含水量通过Karl Fischer分析被证实<0.8wt.%。将溶液过滤通过抛光滤器。反应器用乙酸乙酯(2.33kg)淋洗通过滤器，所述乙酸乙酯先前通过Karl Fischer分析被证实含水量<0.05wt.%。将溶液和淋洗滤液加回到反应器中。将纯净水(39.9g)加到反应器中。将搅拌的反应器内容物冷却至0-5℃，然后加入HCl气体(19.0g,0.521mol)，同时将搅拌的反应器内容物保持在0-5℃。将(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
半水合物晶种(1.33g)加到搅拌的反应器内容物中以在0-5℃引发成核。历时至少1.5-2小时将剩余的HCl气体(107.6g,2.95mol)以稳定速率加到反应器中，同时将搅拌的反应器内容物保持在0-5℃。将所得到的混悬液在0-5℃搅拌2小时。所得到的白色析出物用中-细滤器元件收集。反应器和所过滤的固体产物先后用乙酸乙酯(1.33kg)洗涤。将湿滤饼(约867g)在33-37℃在完全真空下干燥20小时或直到滤饼温度已稳定4小时(以首先发生的情况为准)。得到(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物(含水量为3.7wt.%,氯化物含量为14.7%,ROI<0.01%,ee>99.6%,HPLC纯度>99%,错误异构体含量<0.1%)且收率为约741g(89.9%)。
本领域技术人员应该认识到的是，可对本申请描述的示例性实施例进行各种修饰、添加、替换和改变而不偏离本发明主旨且因此被认为在本发明范围内。
Claims (51)
1.在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
2.在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物，所述方法包括以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
3.在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述个体给药所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
4.在用于在个体中控制体重的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量减少或预防所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
5.在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体的肾功能健全水平已被确定且条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
6.在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，其中所述个体的肾功能健全水平已被确定且条件是所述个体具有肾损伤。
7.在需要体重控制的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中已确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度且条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
8.用于从多个需要体重控制的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是确定所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
9.用于从多个需要体重控制的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是确定所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
10.在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
11.在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物，所述方法包括以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
12.在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述个体给药所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
13.在用于在个体中减少食物摄取的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量减少或预防所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
14.用于在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体的肾功能健全水平已被确定且条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
15.用于在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，其中所述个体的肾功能健全水平已被确定且条件是所述个体具有肾损伤。
16.用于在需要减少食物摄取的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中已确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度且条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
17.用于从多个需要减少食物摄取的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是确定所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
18.用于从多个需要减少食物摄取的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是确定所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
19.在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
20.在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物，所述方法包括以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
21.在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述个体给药所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
22.在用于在个体中引起饱腹感的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量减少或预防所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
23.用于在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体的肾功能健全水平已被确定且条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
24.用于在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，其中所述个体的肾功能健全水平已被确定且条件是所述个体具有肾损伤。
25.用于在需要引起饱腹感的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中已确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度且条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
26.用于从多个需要引起饱腹感的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是确定所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
27.用于从多个需要引起饱腹感的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是确定所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
28.在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
29.在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物，所述方法包括以适于所述个体的肾功能健全水平的剂量水平给药所述化合物，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤、中度肾损伤、重度肾损伤及ESRD；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
30.在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物的低剂量制剂，所述方法包括向所述个体给药所述化合物的所述低剂量制剂，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物。
31.在用于在个体中治疗肥胖的方法中使用的化合物的低剂量制剂，其中所述低剂量减少或预防所述化合物在所述个体中的毒性事件，其中所述个体先前已被确定为具有肾损伤；且其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物。
32.用于在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中所述个体的肾功能健全水平已被确定且条件是所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
33.用于在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量降低给药方案，其中所述个体的肾功能健全水平已被确定且条件是所述个体具有肾损伤。
34.用于在需要治疗肥胖的个体中降低不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中已确定所述个体的近似血清肌酸酐浓度且条件是所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
35.用于从多个需要治疗肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是确定所述个体具有选自以下的肾功能健全水平：无肾损伤、轻度肾损伤及中度肾损伤。
36.用于从多个需要治疗肥胖的个体中选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的方法，所述方法包括选择用(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体，条件是确定所述个体具有以下近似血清肌酸酐浓度：
(i)对于18-20岁男性，小于4.9mg/dL，
(ii)对于18-20岁女性，小于3.5mg/dL，
(iii)对于21-30岁男性，小于4.5mg/dL，
(iv)对于21-30岁女性，小于3.2mg/dL，
(v)对于31-40岁男性，小于4.1mg/dL，
(vi)对于31-40岁女性，小于2.9mg/dL，
(vii)对于41-50岁男性，小于3.7mg/dL，
(viii)对于41-50岁女性，小于2.7mg/dL，
(ix)对于51-60岁男性，小于3.3mg/dL，
(x)对于51-60岁女性，小于2.4mg/dL，
(xi)对于超过60岁的男性，小于3.0mg/dL，或
(xii)对于超过60岁的女性，小于2.0mg/dL。
37.权利要求1、2、10、11、19、20、28或29中任一项的化合物、权利要求3、4、12、13、21、22、30或31中任一项的低剂量制剂或权利要求5-9、14-18、23-27或32-36中任一项的方法，其中所述体重控制、减少食物摄取、引起饱腹感或治疗肥胖包括体重减轻。
38.权利要求1、2、10、11、19、20、28或29中任一项的化合物、权利要求3、4、12、13、21、22、30或31中任一项的低剂量制剂或权利要求5-9、14-18、23-27或32-36中任一项的方法，其中所述体重控制、减少食物摄取、引起饱腹感或治疗肥胖包括维持体重减轻。
39.权利要求1、2、10、11、19、20、28或29中任一项的化合物、权利要求3、4、12、13、21、22、30或31中任一项的低剂量制剂或权利要求5-9、14-18、23-28或32-37中任一项的方法，其中所述体重控制、减少食物摄取、引起饱腹感或治疗肥胖还包括开具或给药热量减少饮食。
40.权利要求1、2、10、11、19、20、28或29中任一项的化合物、权利要求3、4、12、13、21、22、30或31中任一项的低剂量制剂或权利要求5-9、14-18、23-28或32-37中任一项的方法，其中所述体重控制、减少食物摄取、引起饱腹感或治疗肥胖还包括开具或给药定期锻炼计划。
41.权利要求1、2、10、11、19、20、28或29中任一项的化合物、权利要求3、4、12、13、21、22、30或31中任一项的低剂量制剂或权利要求5-9、14-18、23-27或32-36中任一项的方法，其中所述体重控制、减少食物摄取、引起饱腹感或治疗肥胖还包括开具或给药热量减少饮食和定期锻炼计划。
42.权利要求1、2、10、11、19、20、28或29中任一项的化合物、权利要求3、4、12、13、21、22、30或31中任一项的低剂量制剂或权利要求5-9、14-18、23-27或32-36中任一项的方法，其中所述个体为初始体重指数≥30kg/m2的个体。
43.权利要求1、2、10、11、19、20、28或29中任一项的化合物、权利要求3、4、12、13、21、22、30或31中任一项的低剂量制剂或权利要求5-9、14-18、23-27或32-36中任一项的方法，其中所述个体为在至少一种体重相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的个体。
44.权利要求43的化合物、低剂量制剂或方法，其中所述体重相关并存病选自高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
45.权利要求1、2、10、11、19、20、28或29中任一项的化合物、权利要求3、4、12、13、21、22、30或31中任一项的低剂量制剂或权利要求5-9、14-18、23-27或32-36中任一项的方法，其中所述体重控制、减少食物摄取、引起饱腹感或治疗肥胖还包括向所述个体开具或给药芬特明。
46.权利要求1、2、10、11、19、20、28或29中任一项的化合物、权利要求3、4、12、13、21、22、30或31中任一项的低剂量制剂或权利要求5、6、8、14、15、17、23、24、26、32、33或35中任一项的方法，其中Cockcroft-Gault方程式用于确定所述个体的肾功能健全水平。
47.权利要求46的化合物、低剂量制剂或方法，其中所述个体的理想体重用于Cockcroft-Gault方程式。
48.权利要求46的化合物、低剂量制剂或方法，其中所述个体的实际体重用于Cockcroft-Gault方程式。
49.权利要求1、2、10、11、19、20、28或29中任一项的化合物、权利要求3、4、12、13、21、22、30或31中任一项的低剂量制剂或权利要求5-9、14-18、23-27或32-36中任一项的方法，其中所述个体的血清肌酸酐浓度用于确定所述个体的肾功能健全水平。
50.权利要求1、2、10、11、19、20、28或29中任一项的化合物、权利要求3、4、12、13、21、22、30或31中任一项的低剂量制剂或权利要求5-9、14-18、23-27或32-36中任一项的方法，其中所述化合物选自(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐及其药用溶剂化物和水合物。
51.权利要求1、2、10、11、19、20、28或29中任一项的化合物、权利要求3、4、12、13、21、22、30或31中任一项的低剂量制剂或权利要求5-9、14-18、23-27或32-36中任一项的方法，其中所述化合物为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40262810P | 2010-09-01 | 2010-09-01 | |
| US61/402,628 | 2010-09-01 | ||
| US40314910P | 2010-09-10 | 2010-09-10 | |
| US61/403,149 | 2010-09-10 | ||
| PCT/US2011/049936 WO2012030939A1 (en) | 2010-09-01 | 2011-08-31 | Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103347523A true CN103347523A (zh) | 2013-10-09 |
Family
ID=44653552
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011800528271A Pending CN103347523A (zh) | 2010-09-01 | 2011-08-31 | 向具有肾损伤的个体给药氯卡色林 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8999970B2 (zh) |
| EP (2) | EP2611449A1 (zh) |
| JP (4) | JP2013540719A (zh) |
| KR (2) | KR20180094131A (zh) |
| CN (1) | CN103347523A (zh) |
| AU (3) | AU2011296015B2 (zh) |
| BR (1) | BR112013004707A2 (zh) |
| CA (1) | CA2808890A1 (zh) |
| EA (1) | EA201390335A1 (zh) |
| HK (1) | HK1210419A1 (zh) |
| MX (1) | MX2013002418A (zh) |
| NZ (2) | NZ608266A (zh) |
| SG (2) | SG188365A1 (zh) |
| WO (1) | WO2012030939A1 (zh) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8822727B2 (en) * | 2008-03-04 | 2014-09-02 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of intermediates related to the 5-HT2C agonist (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine |
| KR20130112848A (ko) | 2010-06-02 | 2013-10-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 5-ｈｔ2ｃ 수용체 아고니스트의 제조 방법 |
| US20130267500A1 (en) * | 2010-09-01 | 2013-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level |
| CN103347523A (zh) * | 2010-09-01 | 2013-10-09 | 艾尼纳制药公司 | 向具有肾损伤的个体给药氯卡色林 |
| CA2808904A1 (en) * | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists |
| EP2611782A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Salts of lorcaserin with optically active acids |
| EP3485878A1 (en) | 2010-09-01 | 2019-05-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management |
| MY181736A (en) | 2012-10-09 | 2021-01-05 | Arena Pharm Inc | Method of weight management |
| TW201618787A (zh) | 2014-10-30 | 2016-06-01 | 艾尼納製藥公司 | 組合物及方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101123955A (zh) * | 2004-12-23 | 2008-02-13 | 艾尼纳制药公司 | 5HT2c受体调节剂组合物和使用方法 |
| CN101547892A (zh) * | 2006-12-05 | 2009-09-30 | 艾尼纳制药公司 | 制备(r)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的方法和其中间体 |
Family Cites Families (131)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2900415A (en) | 1954-12-14 | 1959-08-18 | Lakeside Lab Inc | Synthesized antispasmodic compounds |
| CH498122A (de) | 1968-02-09 | 1970-10-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates |
| CH481110A (de) | 1967-02-17 | 1969-11-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen |
| CH500194A (de) | 1968-02-15 | 1970-12-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroazepinderivaten |
| US4233217A (en) | 1968-03-11 | 1980-11-11 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines |
| CA974989A (en) | 1968-03-11 | 1975-09-23 | Wallace And Tiernan Inc. | Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby |
| FR314F (zh) | 1968-03-22 | 1970-05-25 | ||
| FR7736M (zh) | 1968-09-02 | 1970-03-09 | ||
| US3716639A (en) | 1970-03-11 | 1973-02-13 | Ciba Geigy Corp | Anorexigenic tetrahydrobenzazepines |
| US3795683A (en) | 1970-08-19 | 1974-03-05 | Hoffmann La Roche | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines |
| LU65954A1 (zh) | 1972-08-25 | 1974-03-07 | ||
| US4210749A (en) | 1974-11-12 | 1980-07-01 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines |
| SE7510988L (sv) | 1975-10-01 | 1977-04-02 | Draco Ab | Nya farmaceutiskt aktiva foreningar |
| DE2627479C2 (de) | 1976-06-18 | 1983-09-22 | Bergwerksverband Gmbh, 4300 Essen | Verwendung eines Formkokses als Adsorptionsmittel für Schwefeloxide aus Abgasen |
| US4111957A (en) | 1977-02-02 | 1978-09-05 | Smithkline Corporation | Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
| US4108989A (en) | 1977-04-01 | 1978-08-22 | Smithkline Corporation | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones |
| DE2758001A1 (de) | 1977-12-24 | 1979-07-12 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1090797A (en) | 1978-06-20 | 1980-12-02 | Kenneth G. Holden | Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h- 3-benzazepine compounds |
| AU515236B2 (en) | 1978-06-26 | 1981-03-26 | Smithkline Corporation | Substituted-1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-14-3 benzazepine derivatives |
| ZA792785B (en) | 1978-07-07 | 1980-08-27 | Smithkline Corp | Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines |
| IE50355B1 (en) | 1979-10-20 | 1986-04-02 | Wyeth John & Brother Ltd | Morpholine derivatives |
| US4477378A (en) | 1980-02-05 | 1984-10-16 | Schering Corp. | Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| EP0080779B1 (en) | 1981-11-27 | 1986-07-16 | Smithkline Beckman Corporation | 3-benzazepines as alpha-2 antagonists |
| ZA827887B (en) | 1981-11-27 | 1983-11-30 | Smithkline Beckman Corp | Pharmaceutical compositions and method of producing alpha2 antagonism |
| FR2518544A1 (fr) | 1981-12-22 | 1983-06-24 | Lipha | Benzodiazepines-1,3 thione-2, procede de preparation et medicament les contenant |
| FR2525603A1 (fr) | 1982-04-27 | 1983-10-28 | Adir | Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolinines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4988690A (en) | 1982-06-14 | 1991-01-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof |
| DE3418270A1 (de) | 1984-05-17 | 1985-11-21 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4541954A (en) | 1984-09-05 | 1985-09-17 | Smithkline Beckman Corporation | Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine |
| EP0204349A3 (de) | 1985-06-01 | 1990-01-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EG18188A (en) | 1986-05-01 | 1992-09-30 | Pfizer Ltd | Process for preparation anti-arhythmia agents |
| GB8610668D0 (en) | 1986-05-01 | 1986-06-04 | Pfizer Ltd | Anti-arrhythmia agents |
| US4762845A (en) | 1986-05-21 | 1988-08-09 | Abbott Laboratories | 7-(3-Substituted imino-1-pyrrolidinyl)-quinolone-3-carboxylic acids |
| EP0285287A3 (en) | 1987-03-23 | 1990-08-16 | Smithkline Beecham Corporation | 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders |
| ZA882080B (en) | 1987-03-27 | 1989-04-26 | Schering Corp | Substituted benzazepines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5015639A (en) | 1987-03-27 | 1991-05-14 | Schering Corporation | Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5247080A (en) | 1987-03-27 | 1993-09-21 | Schering Corporation | Substituted benzazepines useful as intermediates for producing pharmaceutically active compounds |
| AU1700688A (en) | 1987-04-09 | 1988-11-04 | Smithkline Beckman Corporation | Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines |
| US4957914A (en) | 1987-05-15 | 1990-09-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1,9-alkano-bridged-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| DK107688D0 (da) | 1988-03-01 | 1988-03-01 | Novo Industri As | Carbaminsyreestere af substituerede 7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner |
| US5422355A (en) | 1989-06-02 | 1995-06-06 | John Wyeth & Brother, Limited | Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines |
| US5178786A (en) | 1989-08-04 | 1993-01-12 | The Lubrizol Corporation | Corrosion-inhibiting compositions and functional fluids containing same |
| MTP1076B (en) | 1990-01-12 | 1991-09-30 | Ciba Geigy Ag | Hemihydrate |
| US5362728A (en) | 1990-02-02 | 1994-11-08 | Schering Corporation | 4,5-bridged-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7-ols and derivatives and compositions and methods employing such compounds |
| CA2037162A1 (en) | 1990-03-12 | 1991-09-13 | Steven Howard Shaber | Heterocyclicacetonitriles and fungicidal use |
| WO1991019698A1 (en) | 1990-06-15 | 1991-12-26 | Schering Corporation | 8-lower alkyl-5-cycloalkyl or 5-cycloalkenyl substitued benzazepines and pharmaceutical compositions containing them |
| US5275915A (en) | 1991-06-05 | 1994-01-04 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Developer for light-sensitive material |
| WO1993000094A2 (en) | 1991-06-21 | 1993-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Use of tetrahydrobenzazepine derivatives for the treatment of portal hypertension and migraine |
| GB9116824D0 (en) | 1991-08-05 | 1991-09-18 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
| EP0558824A1 (en) | 1992-02-04 | 1993-09-08 | Duphar International Research B.V | Method for the preparation of vicinal aminoalcohols and optically active O-protected derivatives thereof |
| US5241065A (en) | 1992-02-25 | 1993-08-31 | Schering Corporation | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity |
| JPH05339263A (ja) | 1992-06-08 | 1993-12-21 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| JP2987258B2 (ja) | 1992-07-13 | 1999-12-06 | 沖電気工業株式会社 | 非同期転送モード通信網におけるトラヒック監視方式 |
| JPH06298746A (ja) | 1993-04-19 | 1994-10-25 | Showa Denko Kk | 環状イミド酸エステルの製造法 |
| US6087346A (en) | 1993-06-23 | 2000-07-11 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Sigma receptor ligands and the use thereof |
| US5387685A (en) | 1993-07-16 | 1995-02-07 | American Cyanamid Co | MDR reversal agents |
| GB9322976D0 (en) | 1993-11-08 | 1994-01-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE4419247A1 (de) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4419246A1 (de) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4419315A1 (de) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4427838A1 (de) | 1994-08-05 | 1996-02-08 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4429079A1 (de) | 1994-08-17 | 1996-02-22 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPH08134048A (ja) | 1994-11-08 | 1996-05-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | オキサゾリン類の製造法 |
| DE19510566A1 (de) | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| GB9508622D0 (en) | 1995-04-28 | 1995-06-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agants |
| US5958543A (en) | 1995-07-07 | 1999-09-28 | Stor Media,Inc. | Micro-texturing for sputtered, thin film magnetic media disks utilizing titanium sputtered in the presence of hydrogen to form micro-texturing |
| JPH0930960A (ja) | 1995-07-18 | 1997-02-04 | Takasago Internatl Corp | 真菌感染症治療剤 |
| CA2190708A1 (en) | 1995-12-08 | 1997-06-09 | Johannes Aebi | Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds |
| US5892116A (en) | 1996-01-03 | 1999-04-06 | Georgetown University | Gelators |
| US5925651A (en) | 1996-04-03 | 1999-07-20 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5691362A (en) | 1996-06-05 | 1997-11-25 | Schering-Plough Corporation | Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists |
| WO1998006701A1 (en) | 1996-08-15 | 1998-02-19 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
| US5908830A (en) | 1996-10-31 | 1999-06-01 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity |
| EP0973778A1 (en) | 1997-03-07 | 2000-01-26 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO 3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE |
| AUPP020297A0 (en) | 1997-11-05 | 1997-11-27 | University Of Melbourne, The | A novel receptor, and compounds which bind thereto |
| KR100620337B1 (ko) | 1998-03-10 | 2006-09-13 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 카르복실산 유도체와 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제 |
| US6492370B1 (en) | 1998-03-26 | 2002-12-10 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| JP3603177B2 (ja) | 1998-03-26 | 2004-12-22 | 参天製薬株式会社 | 新規ウレア誘導体 |
| EP0987235B1 (en) | 1998-08-25 | 2003-03-12 | MERCK PATENT GmbH | Method for the conversion of arenes or alkenes with iodoalkenes, aryl iodides or arenediazonium salts |
| US20080255093A1 (en) | 1999-06-14 | 2008-10-16 | Tam Peter Y | Compositions and methods for treating obesity and related disorders |
| US20080103179A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-01 | Tam Peter Y | Combination Therapy |
| EP1074549B1 (en) | 1999-08-06 | 2003-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors |
| DE60006618T2 (de) | 1999-08-06 | 2004-09-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydro-benzo(d)azepine und deren Verwendung als metabotrope Glutamatrezeptor-Antagonisten |
| JP2001076413A (ja) | 1999-09-06 | 2001-03-23 | Sony Corp | フレキシブル磁気ディスク用ヘッドスライダー |
| US6403657B1 (en) | 1999-10-04 | 2002-06-11 | Martin C. Hinz | Comprehensive pharmacologic therapy for treatment of obesity |
| DE10003708A1 (de) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Solvent Innovation Gmbh | Neuartige chirale ionische Flüssigkeiten und Verfahren zu ihrer Darstellung in enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Form |
| CZ300945B6 (cs) | 2000-06-30 | 2009-09-23 | Glaxo Group Limited | Zpusob prípravy 5-(6-chinazolinyl)-furan-2-karbaldehydu |
| CZ20031311A3 (cs) | 2000-11-14 | 2004-04-14 | Smithkline Beecham P. L. C. | Deriváty tetrahydroazepinu, užitečné jako modulátory receptorů dopaminu D3 (antipsychotická činidla) |
| DE10057751A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
| GB0030710D0 (en) | 2000-12-15 | 2001-01-31 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
| JPWO2002074746A1 (ja) | 2001-03-16 | 2004-07-08 | 山之内製薬株式会社 | ベンゾアゼピン誘導体 |
| US6825198B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
| US7550261B2 (en) | 2001-08-21 | 2009-06-23 | Smithkline Beecham Corporation | Method of screening for drug hypersensitivity reaction |
| WO2003027068A2 (en) | 2001-09-24 | 2003-04-03 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Substituted amines for the treatment of neurological disorders |
| WO2003062205A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-31 | Smithkline Beecham P.L.C. | 7-sulfonyl-3-benzazepine derivatives as modulators of the dopamine receptor and their use for the treatment of cns disorders |
| WO2003057161A2 (en) | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | BENZOTHIENO [3,2-c]PYRAZOLYL AND BENZOFURANO [3,2-c] PYRAZOLYL COMPOUNDS, THEIR USE IN DISEASES ASSOCIATED WITH THE 5-HT2C RECEPTOR AND INTERMEDIATE COMPOUNDS THEREOF |
| EP1513522A2 (en) | 2002-01-18 | 2005-03-16 | Sri International | Methods of treating conditions associated with an edg receptor |
| NZ534757A (en) | 2002-03-12 | 2006-07-28 | Merck & Co Inc | Substituted amides |
| US6953787B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5HT2C receptor modulators |
| AU2003228485A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-27 | The University Of Chicago | Farnesoid x-activated receptor agonists |
| US7105505B2 (en) | 2002-04-18 | 2006-09-12 | Schering Corporation | Benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists |
| DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
| GB0224557D0 (en) | 2002-10-22 | 2002-11-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| DE10261131A1 (de) | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte 5-Aminomethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamide |
| US7145012B2 (en) | 2003-04-23 | 2006-12-05 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7232823B2 (en) | 2003-06-09 | 2007-06-19 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| HUE028976T2 (en) | 2003-06-17 | 2017-02-28 | Arena Pharm Inc | 8-Chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride |
| CN1805939B (zh) | 2003-06-17 | 2010-10-13 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗5ht2c受体相关病症的苯并氮杂卓衍生物 |
| CA2529750A1 (en) | 2003-06-20 | 2005-02-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | N-phenyl-piperazine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases |
| TW200510324A (en) | 2003-08-11 | 2005-03-16 | Lilly Co Eli | 6-(2,2,2-trifluoroethylamino)-7-chiloro-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine as a 5-ht2c receptor agonist |
| WO2005042491A1 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases |
| US20070275949A1 (en) | 2003-10-22 | 2007-11-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2C Receptor Associated Diseases |
| EA011011B1 (ru) | 2004-02-25 | 2008-12-30 | Эли Лилли Энд Компани | 6-ЗАМЕЩЁННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1H-БЕНЗО[d]АЗЕПИНЫ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ 5-HT |
| US7157445B2 (en) | 2004-02-26 | 2007-01-02 | Aventis Pharma S.A. | Administration of enoxaparin sodium to patients with severe renal impairment |
| SE0401871D0 (sv) | 2004-07-15 | 2004-07-15 | Glucogene Medical Hfm Ab | New compositions |
| EP1796681A2 (en) | 2004-08-02 | 2007-06-20 | Genmedica Therapeutics SL | Compounds for inhibiting copper-containing amine oxidases and uses thereof |
| WO2006043710A1 (ja) | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. | 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法 |
| DK1838677T3 (da) | 2004-12-21 | 2010-01-11 | Arena Pharm Inc | Krystallinske former af (R)-8-chlor-1.methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydrochlorid |
| JP5199997B2 (ja) | 2006-04-03 | 2013-05-15 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンズアゼピンおよびこれに関連する中間体を調製するためのプロセス |
| WO2008156707A1 (en) | 2007-06-15 | 2008-12-24 | University Of Florida Research Foundation | Therapeutic compounds |
| WO2009080691A2 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Neurosearch A/S | Pharmaceutical composition comprising tesofensine or its analogue and an anti-obesity compound |
| WO2009097416A1 (en) | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Vanda Pharmaceuticals, Inc. | Imidazolylalkyl- pyridines as dbh inhibitors |
| US8822727B2 (en) | 2008-03-04 | 2014-09-02 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of intermediates related to the 5-HT2C agonist (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine |
| US7608616B1 (en) | 2008-06-03 | 2009-10-27 | Questcor Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing the risk of an adverse drug interaction in a patient suffering from insomnia |
| EP2443080A2 (en) | 2009-06-18 | 2012-04-25 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of 5-ht2c receptor agonists |
| EP2611782A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Salts of lorcaserin with optically active acids |
| CN103347523A (zh) | 2010-09-01 | 2013-10-09 | 艾尼纳制药公司 | 向具有肾损伤的个体给药氯卡色林 |
| EP3485878A1 (en) | 2010-09-01 | 2019-05-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management |
| JP2013536858A (ja) | 2010-09-01 | 2013-09-26 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ５−ｈｔ２ｃアゴニストの速く溶解する剤形 |
| US20130267500A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level |
| CN102126988A (zh) | 2010-12-17 | 2011-07-20 | 张家港瀚康化工有限公司 | 4-(4-氯苯基)-2-溴甲基-2-苯基丁腈的制备方法 |
-
2011
- 2011-08-31 CN CN2011800528271A patent/CN103347523A/zh active Pending
- 2011-08-31 EA EA201390335A patent/EA201390335A1/ru unknown
- 2011-08-31 CA CA2808890A patent/CA2808890A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-31 AU AU2011296015A patent/AU2011296015B2/en not_active Ceased
- 2011-08-31 EP EP11758012.6A patent/EP2611449A1/en not_active Ceased
- 2011-08-31 NZ NZ608266A patent/NZ608266A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-08-31 BR BR112013004707A patent/BR112013004707A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-08-31 JP JP2013527258A patent/JP2013540719A/ja active Pending
- 2011-08-31 EP EP15169002.1A patent/EP2939677A1/en not_active Withdrawn
- 2011-08-31 WO PCT/US2011/049936 patent/WO2012030939A1/en active Application Filing
- 2011-08-31 KR KR1020187023062A patent/KR20180094131A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-08-31 KR KR1020137008393A patent/KR20140091458A/ko active Application Filing
- 2011-08-31 NZ NZ630494A patent/NZ630494A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-08-31 SG SG2013015631A patent/SG188365A1/en unknown
- 2011-08-31 MX MX2013002418A patent/MX2013002418A/es unknown
- 2011-08-31 US US13/511,639 patent/US8999970B2/en active Active
- 2011-08-31 SG SG10201506896RA patent/SG10201506896RA/en unknown
-
2015
- 2015-03-27 US US14/671,151 patent/US20150196567A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-12 HK HK15111171.1A patent/HK1210419A1/zh unknown
-
2016
- 2016-02-10 AU AU2016200860A patent/AU2016200860B2/en not_active Ceased
- 2016-03-15 JP JP2016050724A patent/JP2016106148A/ja active Pending
-
2017
- 2017-01-05 US US15/398,997 patent/US9770455B2/en active Active
- 2017-05-10 JP JP2017093900A patent/JP2017132811A/ja not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-01-05 AU AU2018200108A patent/AU2018200108A1/en not_active Abandoned
- 2018-12-03 JP JP2018226624A patent/JP2019031577A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101123955A (zh) * | 2004-12-23 | 2008-02-13 | 艾尼纳制药公司 | 5HT2c受体调节剂组合物和使用方法 |
| CN101547892A (zh) * | 2006-12-05 | 2009-09-30 | 艾尼纳制药公司 | 制备(r)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的方法和其中间体 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ARENA PHARMACEUTICALS: "Pharmacokinetic Properties of Lorcaserin in Subjects With Renal Impairment", 《CLINICALTRIALS.GOV》, 22 July 2009 (2009-07-22) * |
| BO BAI ET AL.: "The use of lorcaserin in the management of obesity:a critical appraisal", 《DRUG DESIGN,DEVELOPMENT AND THERAPY》, 20 December 2010 (2010-12-20), pages 1 - 7 * |
| Y.WANG ET.AL: "Lorcaserin Hydrochloride", 《DRUGS OF THE FUTURE》, vol. 32, no. 9, 31 December 2007 (2007-12-31), pages 766 - 770, XP 055010380, DOI: doi:10.1358/dof.2007.032.09.1135518 * |
| Y.WANG ET.AL: "Lorcaserin Hydrochloride", 《DRUGS OF THE FUTURE》, vol. 32, no. 9, 31 December 2007 (2007-12-31), pages 766 - 770, XP055010380, DOI: doi:10.1358/dof.2007.032.09.1135518 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2611449A1 (en) | 2013-07-10 |
| KR20140091458A (ko) | 2014-07-21 |
| US9770455B2 (en) | 2017-09-26 |
| JP2017132811A (ja) | 2017-08-03 |
| US20150196567A1 (en) | 2015-07-16 |
| NZ608266A (en) | 2015-09-25 |
| US8999970B2 (en) | 2015-04-07 |
| US20120252787A1 (en) | 2012-10-04 |
| AU2016200860A1 (en) | 2016-02-25 |
| MX2013002418A (es) | 2013-08-01 |
| NZ630494A (en) | 2016-05-27 |
| EP2939677A1 (en) | 2015-11-04 |
| CA2808890A1 (en) | 2012-03-08 |
| AU2011296015B2 (en) | 2015-11-12 |
| SG10201506896RA (en) | 2015-10-29 |
| BR112013004707A2 (pt) | 2016-05-10 |
| JP2019031577A (ja) | 2019-02-28 |
| SG188365A1 (en) | 2013-04-30 |
| US20170216307A1 (en) | 2017-08-03 |
| JP2013540719A (ja) | 2013-11-07 |
| JP2016106148A (ja) | 2016-06-16 |
| WO2012030939A1 (en) | 2012-03-08 |
| KR20180094131A (ko) | 2018-08-22 |
| AU2018200108A1 (en) | 2018-01-25 |
| HK1210419A1 (zh) | 2016-04-22 |
| AU2016200860B2 (en) | 2017-10-12 |
| AU2011296015A1 (en) | 2013-04-04 |
| EA201390335A1 (ru) | 2013-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103347523A (zh) | 向具有肾损伤的个体给药氯卡色林 | |
| JP4782003B2 (ja) | ５ｈｔ２ｃレセプター関連疾患の処置に有用なベンズアゼピン誘導体 | |
| CN103502245B (zh) | (2s，3r，4r，5s，6r)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-3，4，5-三醇的l-脯氨酸和柠檬酸共晶体 | |
| CN103189358A (zh) | 5-ht2c激动剂的快速溶解剂型 | |
| NO332764B1 (no) | Preparat omfattende karbostyril-derivat og stemningsleie-stabilisator, samt anvendelse derav | |
| US9365491B2 (en) | Inhibitors of cognitive decline | |
| CN101553217A (zh) | 艾司佐匹克隆与反式4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,4－四氢－n－甲基－1－萘胺或反式4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,4－四氢－1－萘胺的组合以及治疗绝经期和心境障碍、焦虑症和认知障碍的方法 | |
| EP2458983B1 (en) | Inhibitors of cognitive decline | |
| CN103189359A (zh) | 5-ht2c激动剂的光学活性酸盐 | |
| WO2021084495A1 (en) | The use of a splicing modulator for a treatment slowing progression of huntington's disease | |
| CN105407898A (zh) | 尿苷核苷衍生物、组合物及使用方法 | |
| KR20210098487A (ko) | S1p1 수용체와 관련된 병태의 치료 방법 | |
| CN103189360A (zh) | 5-ht2c激动剂的非吸湿性盐 | |
| DE60317098T2 (de) | Carbostyril-derivate mit selektiven serotonin-aufnahmeinhibitoren zur behandlung von gemütskrankheiten | |
| US20220106330A1 (en) | Solid forms of a promoter of spinogenesis | |
| Rathore et al. | Pediatric neuromuscular diseases | |
| US10882821B1 (en) | Enantiomeric compound for the reduction of the deleterious activity of extended nucleotide repeat containing genes | |
| Laube et al. | Selective late steroid withdrawal after renal transplantation | |
| US6469008B2 (en) | (R)-hydroxynefazodone antipsychotic therapy | |
| US6586437B2 (en) | (S)-hydroxynefazodone antipsychotic therapy | |
| AU2021271322A1 (en) | Sterols in the treatment and/or prevention of SARS-CoV-2 infection |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131009 |