KR20180094131A - 신장 손상을 갖는 개체에 대한 로카세린의 투여 - Google Patents

신장 손상을 갖는 개체에 대한 로카세린의 투여 Download PDF

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Abstract

본원은 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고 개체에 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하되, 단 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는, 체중을 관리하는 것이 필요한 개체에서 체중을 관리하기 위한 방법에 관한 것이다. 또한, 본원은 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 결정되는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택함으로써 체중 관리가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

신장 손상을 갖는 개체에 대한 로카세린의 투여 {ADMINISTRATION OF LORCASERIN TO INDIVIDUALS WITH RENAL IMPAIRMENT}
<발명의 분야>
본원에서, 신장 손상을 갖는 개체를 비롯한 여러 인구의 개체에서 비만증의 예방 또는 치료에서 유용한 방법이 제공된다. 본원에 제공된 방법에서, 로카세린은 개체가 중증 신장 손상을 갖지 않거나 말기 신장 질환 (ESRD)을 갖지 않는 경우 치료가 필요한 개체에 처방 또는 투여된다.
<(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀과 관련된 동시에 제출된 출원>
다음의 미국 가출원은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀에 관한 것이며, 이들 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다: 61/402,578; 61/403,143; 61/402,580; 61/402,628; 61/403,149; 61/402,589; 61/402,611; 61/402,565; 61/403,185.
다음의 출원은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀에 관한 것이며, 당해 출원과 동일한 출원 일자를 가지며: 변호사 참조 번호 178.WO1, 미국 가출원 61/402,578 및 61/403,1439을 우선권 주장하는 PCT 출원, 변호사 참조 번호 181.WO1, 미국 가출원 61/402,580을 우선권 주장하는 PCT 출원, 변호사 참조 번호 187.WO1, 미국 가출원 61/402,589을 우선권 주장하는 PCT 출원, 변호사 참조 번호 188.WO1, 미국 가출원 61/402,611을 우선권 주장하는 PCT 출원, 변호사 참조 번호 192.WO1, 미국 가출원 61/402,565 및 61/403,185을 우선권 주장하는 PCT 출원, 이들 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
비만증은 생명을 위협하는 장애로서, 이는 제II형 당뇨병, 고혈압, 뇌졸중, 암 및 담낭 질환과 같은 동반되는 질환으로부터 발생하는 이환 및 사망의 위험성을 증가시킨다.
비만증은 현재 서양 세계에서 주요 건강관리 문제가 되고 있으며, 일부 제3 세계 국가에서 증가하고 있다. 비만인의 수의 증가는 고 지방 함량 식품에 대한 선호도 증가 뿐만 아니라 대부분의 사람들의 일상 생활에서의 활동 감소에 주로 기인한다. 일반적으로, 현재 미국 인구의 약 30％가 비만인 것으로 간주된다.
어떤 사람이 과체중 또는 비만으로 분류되는 지 여부는 통상 체중 (kg)을 키의 제곱 (m2)으로 나누어 계산되는 체질량 지수 (BMI)에 기초하여 결정된다. 따라서, BMI의 단위는 kg/m2이며, 각 세대별 최소 사망률과 관련된 BMI 범위를 계산하는 것이 가능하다. 과체중은 25-30 kg/m2 범위의 BMI로 정의되며, 비만증은 30 kg/m2를 초과하는 BMI로 정의된다 (하기 표 참조).
Figure pat00001
BMI가 증가함에 따라, 다른 위험 인자와 독립적인 다양한 원인으로 인한 사망 위험성이 증가한다. 비만증과 관련된 가장 보편적인 질환은 심혈관 질환 (특히 고혈압), 당뇨병 (비만증은 당뇨병의 발생을 악화시킴), 담낭 질환 (특히 암) 및 생식 질환이다. 비만증과 특정 병태 사이의 연관성의 정도는 다양하다. 가장 강력한 것 중 하나는 제II형 당뇨병과의 연관성이다. 과잉 체지방은 남성 당뇨병 사례의 64％ 및 여성 당뇨병 사례의 77％의 원인이 된다 (문헌 [Seidell, Semin Vasc Med 5:3-14 (2005)]). 연구 결과, 적당한 체중 감소라도 관상동맥 심질환의 발생 위험성의 유의한 감소와 관련될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
그러나, 지방 (지방 조직)과 관련하여 근육인 체질량의 비율을 고려하지 않은 BMI 정의에는 문제가 있다. 이를 고려하여, 비만증은 또한 체지방량에 기초하여 정의될 수 있다: 남성의 경우 25％ 초과 및 여성의 경우 30％ 초과.
비만증은 또한 심혈관 질환의 발생 위험성을 상당히 증가시킨다. 관상동맥부전증, 아테롬성 질환 및 심부전증이 비만에 의해 유발된 심혈관 합병증의 선두에 있다. 전체 인구가 이상적인 체중을 갖는다면, 관상동맥부전증의 위험성은 25％만큼 감소하고, 심부전증 및 뇌혈관 사고의 위험성은 35％만큼 감소할 것으로 추정된다. 관상동맥 질환의 발병률은 30％ 과체중의 50세 미만의 대상체에서 2배가 된다. 당뇨병 환자는 30％ 감소된 수명에 직면한다. 45세 이후, 당뇨병을 가진 사람은 당뇨병을 갖지 않은 사람에 비해 심각한 심질환을 가질 가능성이 약 3배 이상이고, 뇌졸중을 가질 가능성이 최대 5배이다. 이러한 연구 결과는 당뇨병과 관상동맥 심질환에 대한 위험 인자와 비만증의 예방에 기초한 이들 병태의 예방에 대한 통합적인 접근법의 잠재적 가치 사이의 상관 관계를 강조한다 (문헌 [Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)]).
또한, 당뇨병은 신장 질환, 안 질환 및 신경계 문제의 발생과 연관된다. 신장병증으로도 불리는 신장 질환은 신장의 "여과 메카니즘"이 손상되고, 단백질이 소변으로 과량 누출되어 결국 신장이 작동하지 않게 되는 경우에 발생한다. 당뇨병은 또한 안구 후방에서의 망막 손상의 주요 원인이며, 백내장 및 녹내장을 증가시킨다. 마지막으로, 당뇨병은 신경 손상, 특히 다리와 발에서의 신경 손상과 관련이 있으며, 이는 통증을 감지하는 능력을 방해하여 심각한 감염증의 원인이 된다. 종합해 보면, 당뇨 합병증이 전인류의 주요 사망 원인 중 하나이다.
첫번째 치료 방향은 환자에게 그의 식이 지방 함량을 감소시키고 그의 신체 활동을 증가시키라는 것과 같은 식이 및 생활 양식 충고를 제공하는 것이다. 그러나, 많은 환자는 이것이 어렵다는 것을 알게 되고, 이러한 노력의 결과를 지속하기 위해 약물 요법의 도움을 추가로 필요로 한다.
대부분 현재 시판되는 제품들은 효능의 부족 또는 허용될 수 없는 부작용 프로파일로 인해 비만증에 대한 치료제로서 성공적이지 않다. 지금까지 가장 성공적인 약물은 간접적으로 작용하는 5-히드록시트립타민 (5-HT) 아고니스트인 d-펜플루라민 (레덕스(Redux)TM)이지만, 환자의 1/3 이하에서의 심장 판막 결함의 보고로 인해 1998년에 FDA에 의해 사용 중지되었다.
또한, 다음의 2가지 약물이 미국 및 유럽에서 출시되었다: 췌장 리파제의 억제에 의해 지방의 흡수를 방지하는 약물인 오를리스타트 (제니칼(Xenical)TM) 및 5-HT/노르아드레날린 재흡수 억제제인 시부트라민 (리덕틸(Reductil)TM). 그러나, 이들 제품과 관련된 부작용이 이들의 장기 이용을 제한할 수 있다. 제니칼TM을 이용한 치료는 일부 환자에서 위장관 질환을 유발하는 것으로 보고된 반면에, 시부트라민은 일부 환자에서 혈압 상승과 관련되었다.
세로토닌 (5-HT) 신경전달은 신체적 및 정신의학적 장애 둘 다에서의 다수의 생리학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 5-HT는 섭식 행동의 조절과 연관된다. 5-HT는 포만감을 유도함으로써, 증진된 5-HT를 가진 대상체가 먹는 것을 보다 일찍 멈추고 보다 적은 칼로리를 먹도록 작용하는 것으로 알려져 있다. 5-HT2C 수용체에 대한 5-HT의 자극 작용은 d-펜플루라민의 섭식 제어와 항-비만증 효과에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 5-HT2C 수용체는 뇌에서 (특히, 변연 구조, 추체외로 경로, 시상 및 시상하부, 즉, PVN 및 DMH에서, 및 주로 맥락막층에서) 고밀도로 발현되고, 말초 조직에서 저밀도로 발현되거나 부재하므로, 선택적인 5-HT2C 수용체 아고니스트는 보다 효과적이고 안전한 항-비만증 작용제일 수 있다. 또한, 5-HT2C 녹아웃 마우스는 인지 손상 및 발작 감수성과 함께 과체중이다.
5-HT2C 수용체가 강박 장애, 일부 형태의 우울증 및 간질에서 중요한 역할을 할 수 있다는 것이 알려져 있다. 따라서, 아고니스트는 항-공황 특성 및 성 기능장애의 치료에 유용한 특성을 가질 수 있다.
요컨대, 5-HT2C 수용체는 비만증 및 정신의학적 장애의 치료를 위한 수용체 표적이며, 음식 섭취 및 체중을 안전하게 감소시키는 선택적인 5-HT2C 아고니스트가 필요하다는 것을 알 수 있다.
본원에 제시된 화합물 및 제제는 선택적인 5-HT2C-수용체 아고니스트인 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (화합물 1)을 포함할 수 있으며, 이는 특히 체중 감소 및 체중 감소의 유지를 포함한 체중 관리에 유용하다. 화합물 1은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된 PCT 특허 공보 WO2003/086303에 개시되어 있다.
Figure pat00002
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 그의 관련 염, 거울상이성질체, 결정질 형태 및 중간체에 대한 다양한 합성 경로가 WO 2005/019179, WO 2006/069363, WO 2007/120517, WO 2008/070111 및 WO 2009/111004에서 보고된 바 있으며, 이들 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀과 다른 작용제, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 펜터민과의 조합물, 및 요법에서의 이러한 조합물의 용도는 그의 전문이 본원에 참조로 포함된 WO 2006/071740에 기재되어 있다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 (로카세린 히드로클로라이드)는 5-HT2C 수용체의 아고니스트이며, 동물 모델 및 인간에서 비만증을 감소시키는 데 효과를 나타낸다. 2009년 12월에 아레나 파마슈티칼스 (Arena Pharmaceuticals)는 로카세린에 대한 신약 승인신청서 또는 NDA를 FDA에 제출하였다. NDA 제출은 총 8,576명의 환자에 이르는 18번의 임상 실험을 포함하는 로카세린의 임상 개발 프로그램으로부터의 대규모 데이터 패키지에 기초한다. 중추적인 3상 임상 실험 프로그램은 최대 2년 동안 치료된 대략 7,200명의 환자를 평가하였고, 그 결과 로카세린은 우수한 내약성과 함께 유의한 체중 감소를 일관되게 유발하는 것으로 나타났다. 환자의 약 2/3는 5％ 이상의 체중 감소를 달성하였고, 1/3 이상은 10％ 이상의 체중 감소를 달성하였다. 평균적으로, 환자는 17 내지 18 파운드 또는 그의 체중의 약 8％를 감량하였다. 체성분, 지질, 심혈관 위험 인자 및 혈당 파라미터를 포함한 2차 평가지표도 위약군에 비해 개선되었다. 또한, 심박수 및 혈압은 감소하였다. 로카세린은 심장 판막 질환의 위험을 증가시키지 않았다. 로카세린은 삶의 질을 향상시켰으며, 우울증 또는 자살성 사고(suicidal ideation)에 대한 신호도 존재하지 않았다. 플라시보 속도를 5％ 만큼 초과하는 유일한 이상 반응은 일반적으로 가볍거나 보통의 일시적인 두통이었다. 정상 BMI 25를 기준으로, 제1의 3상 시험에서의 환자들은 그들의 초과 체중의 약 1/3이 감소하였다. 평균 체중 감소량은 35 파운드 또는 제2의 3상 시험에서의 환자의 상위 사분위수에 대한 체중의 16％이었다.
본원에서, 본 출원인은 2상 및 3상 임상 연구에서 연구된 인구에서 신장 손상을 갖는 대상체에서 형식적인 약동학적 연구에서 로카세린의 약동학, 내약성 및 안전성과 신장 기능의 상호작용을 개시한다.
신장 기능은 여러 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 혈청 크레아티닌 수준을 사용하여 개체에서 크레아티닌 클리어런스를 측정하고 정기적으로 소변을 수집함으로써 신장 기능을 측정하는 단위인 사구체 여과 속도를 추정한다. 개체는 크레아티닌 클리어런스 비율가 80 mL/min을 초과하는 경우 정상 신장 기능을 갖는 것으로 분류될 수 있다. 경도 신장 손상은 크레아티닌 클리어런스 비율가 51-80 mL/min인 것으로 정의되고, 중등도 신장 손상은 31-50 mL/min이고, 중증 신장 손상은 30 mL/min 이하인 것으로 정의된다. 신장 손상의 추가의 수준은 혈액투석을 필요로 하는 (말기 신장 질환) 개체이다.
신장 손상을 갖는 개체를 비롯한 로카세린으로 치료할 필요가 있는 개체들을 안전하게 치료하는 것이 필요하다. 본원은 이러한 요구를 만족시키고, 또한 관련 이점들을 제공한다.
<발명의 요지>
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 (로카세린)는 간 대사에 의해 주로 제거되는 반면, 생성된 주요 대사 산물 M1 (로카세린 술파메이트) 및 M5 (로카세린의 N-카르바모일 글루쿠로니드)는 비뇨기 배출에 의해 제거된다.
본 출원인은 로카세린의 M1 및 M5 대사 물질의 최대 농도 (Cmax)가 중증 신장 손상 또는 ESRD를 갖는 개체에서 매우 가변적일 수 있음을 발견하였다. 예를 들어, 로카세린을 투여하고 4시간 후, 중증 신장 손상을 갖는 8 개체의 군에서 M1 대사 산물의 평균 혈장 농도는 99.5 ng/mL였다 (1일, 4시간에 대해 표 13). 그러나, 중증 신장 손상을 갖는 8 개체 중 하나, 대상체 3285-009는 로카세린을 투여하고 4시간 후 M1의 542 ng/mL의 평균 혈장 농도를 가졌다 (1일, 4시간에서 대상체 3285-009에 대해 표 13). 따라서, 이러한 개체는 중증 신장 손상 군에 대해, 평균 수준의 5배인 M1 수준을 가졌다.
환자에서 M1 및 M5 수준의 잠재적 연루를 보다 양호하게 평가하기 위해, 매일 2회 로카세린 10 mg (BID) 투여 후 정상 상태 노출 (즉, 특정 횟수의 투여의 말단에서 수득된 평형 상태)은 매일 1회 (QD) 투여하는 약동학적 연구로부터의 데이터에 기초한 시뮬레이션 및 비구획 분석을 사용하여 모델링하였다. 중증 신장 손상 군에서 대사 산물 M1에 대한 모델링된 정상 상태 Cmax는 1090 ng/mL이나 (표 8), 이러한 대사 산물과 함께 소정의 개체 변동성이 보였으며, 중증 신장 손상을 갖는 특정 개체가 모델에 따른 이러한 양 (즉, 5000 ng/mL 초과)의 5배 수준에 도달할 가능성이 있다. 본 출원인은 대사 산물 M1 또는 M5와 관련된 임의의 독성에 대해 알지 못하나, 중증 신장 손상 군에서 관측된 이러한 대사 산물의 특정 수준은 인간 임상 실험에서 분석된 수준보다 높다. 또한, 중증 신장 손상 개체에서 M1의 5000 ng/mL 초과 수준은 로카세린의 관찰할 수 없는 이상 반응 수준 (NOAEL) 용량에서 원숭이에서 대략 Cmax이다 (표 9 M1 Cmax는 로카세린의 2 mg/kg 용량에서 원숭이에 대해 5.01 ± 2.16μg/mL임). 따라서, NOAEL 용량에서의 노출 수준과 중증 신장 손상을 갖는 특정 개체에서 돌출된 노출 수준 사이의 차이는 없다. 중증 신장 손상 군에서 관찰된 M1의 특정 수준이 인간 임상 실험에서 분석된 수준보다 높기 때문에, 로카세린은 현재 수득가능한 데이터에서 주어진 ESRD를 갖는 개체 및 중증 신장 손상을 갖는 개체에 대해 사용이 금지되어 있다.
현재까지의 연구 결과 (당해 출원의 제1 우선권 문서에 제출된 바와 같음)에서, 로카세린으로 인한 이상 반응의 발병률은 개체의 신장 손상의 중증도에 관한 것이 아님을 유념하여야 한다 (실시예 6). 그러나, 인간에서 로카세린의 가능한 광범위한 용도가 주어져 있으나 현재 수득가능한 데이터에서 주어진 많은 경고에서 는 ESRD를 갖는 개체에 대해 그리고 중증 신장 손상을 갖는 개체에 대해 로카세린의 사용이 금지되어 있다.
제1 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 (sufficiency) 수준을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는, 체중 관리가 필요한 개체에서 체중 관리를 위한 방법이 개시된다.
제2 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 중증 신장 손장 또는 말기 신장 질환 (ESRD)을 갖지 않는, 체중 관리가 필요한 개체에서 체중 관리를 위한 방법이 개시된다.
제3 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 신장 손상을 갖는, 체중 관리가 필요한 개체에서 체중 관리를 위한 방법이 개시된다.
제4 측면에서, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 하기의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는, 체중 관리가 필요한 개체에서 체중 관리를 위한 방법이 개시된다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
제5 측면에서, a) 콕크로프트-골트 (Cockcroft-Gault) 식을 사용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 80 mL/minute 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는, 체중 관리가 필요한 개체에서 체중 관리를 위한 방법이 개시된다.
제6 측면에서, a) 콕크로프트-골트 식을 사용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 50 mL/minute 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는, 체중 관리가 필요한 개체에서 체중 관리를 위한 방법이 개시된다.
제7 측면에서, a) 콕크로프트-골트 식을 사용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 제제에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 30 mL/minute 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는, 체중 관리가 필요한 개체에서 체중 관리를 위한 방법이 개시된다.
제8 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는, 체중 관리가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키기 위한 방법이 개시된다.
제9 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 신장 손상을 갖는, 체중 관리가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키기 위한 방법이 개시된다.
제10 측면에서, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 하기의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는, 체중 관리가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키기 위한 방법이 개시된다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
제11 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 체중 관리가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하기 위한 방법이 개시된다.
제12 측면에서, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 개체가 하기의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 체중 관리가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하기 위한 방법이 개시된다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
제13 측면에서, 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법이 상기 개체에 상기 화합물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 화합물이 개시된다.
제14 측면에서, 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법이 상기 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 화합물이 개시된다.
제15 측면에서, 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법이 상기 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고 상기 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 화합물이 개시된다.
제16 측면에서, 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제로서, 상기 방법이 상기 개체에 상기 화합물의 낮은 투여량 제제를 처방하거나 투여하는 것을 포함하고, 상기 개체가 신장 손상을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제가 개시된다.
제17 측면에서, 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제로서, 상기 낮은 투여량이 상기 화합물에 대한 상기 개체에서의 독성 반응을 감소시키거나 방지하고, 상기 개체가 신장 손상을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제가 개시된다.
제1 내지 제17 측면에서, 이들로 한정되지는 않지만 예를 들어 하기 실시양태가 예상된다. 일부 실시양태에서, 상기 체중 관리는 체중 감량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 체중 관리는 체중 감량의 유지를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 체중 관리는 감소된 칼로리 식이요법을 처방하거나 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 체중 관리는 규칙적인 운동 프로그램을 처방하거나 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 체중 관리는 감소된 칼로리 식이요법 및 규칙적인 운동 프로그램 모두를 처방하거나 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 개체는 초기 체질량 지수가 30 kg/m2 이상인 개체이다. 일부 실시양태에서, 상기 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 초기 체질량 지수가 27 kg/m2 이상인 개체이다. 일부 실시양태에서, 상기 체중 관련 동반 이환 병태는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제1 내지 제17 측면의 방법은 상기 개체에 펜터민을 처방하거나 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식은 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식에서 개체의 이상적인 체중이 사용되고, 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식에서 개체의 실제 체중이 사용된다. 일부 실시양태에서, 개체의 혈청 크레아티닌 농도가 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는데 사용된다.
제18 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는, 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서 음식 섭취를 감소시키는 방법이 개시된다.
제19 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 중증 신장 손상 또는 말기 신장 질환 (ESRD)를 갖지 않는, 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서 음식 섭취를 감소시키는 방법이 개시된다.
제20 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 신장 손상을 갖는, 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서 음식 섭취를 감소시키는 방법이 개시된다.
제21 측면에서, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 하기의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는, 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서 음식 섭취를 감소시키는 방법이 개시된다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
제22 측면에서, a) 콕크로프트-골트 식을 사용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 80 mL/minute 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는, 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서 음식 섭취를 감소시키는 방법이 개시된다.
제23 측면에서, a) 콕크로프트-골트 식을 사용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 50 mL/minute 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는, 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서 음식 섭취를 감소시키는 방법이 개시된다.
제24 측면에서, a) 콕크로프트-골트 식을 사용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 30 mL/minute 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는, 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서 음식 섭취를 감소시키는 방법이 개시된다.
제25 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는, 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키기 위한 방법이 개시된다.
제26 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 신장 손상을 갖는, 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키기 위한 방법이 개시된다.
제27 측면에서, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 하기의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는, 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키기 위한 방법이 개시된다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 여성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
제28 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하기 위한 방법이 개시된다.
제29 측면에서, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 개체가 하기의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하기 위한 방법이 개시된다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 여성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
제30 측면에서, 개체에서의 음식 섭취의 감소에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법이 상기 개체에 상기 화합물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 화합물이 개시된다.
제31 측면에서, 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법이 상기 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 화합물이 개시된다.
제32 측면에서, 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법이 상기 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고 상기 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 화합물이 개시된다.
제33 측면에서, 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제로서, 상기 방법이 상기 개체에 상기 화합물의 낮은 투여량 제제를 처방하거나 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제가 개시된다.
제34 측면에서, 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제로서, 상기 낮은 투여량이 상기 개체에서 상기 화합물에 대한 독성 반응을 감소시키거나 방지하고, 상기 개체가 신장 손상을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서의 음식 섭취의 감소에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제가 개시된다.
제18 내지 제34 측면에서, 이들로 한정되지는 않지만 예를 들어 하기 실시양태가 예상된다. 일부 실시양태에서, 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 상기 개체는 초기 체질량 지수가 30 kg/m2 이상인 개체이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 상기 개체는 초기 체질량 지수가 27 kg/m2 이상인 개체이다. 일부 실시양태에서, 상기 체중 관련 동반 이환 병태는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제18 내지 제34 측면의 방법은 상기 개체에 펜터민을 처방하거나 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는데 콕크로프트-골트 식이 사용된다. 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식에서 개체의 이상적인 체중이 사용되고, 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식에서 개체의 실제 체중이 사용된다. 일부 실시양태에서, 개체의 혈청 크레아티닌 농도가 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는데 사용된다.
제35 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는, 포만감을 유도하는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도하기 위한 방법이 개시된다.
제36 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 중증 신장 손상 또는 말기 신장 질환 (ESRD)를 갖지 않는, 포만감을 유도하는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도하기 위한 방법이 개시된다.
제37 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 신장 손상을 갖는, 포만감을 유도하는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도하기 위한 방법이 개시된다.
제38 측면에서, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 하기의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는, 포만감을 유도하는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도하기 위한 방법이 개시된다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
제39 측면에서, a) 콕크로프트-골트 식을 사용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 80 mL/minute 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는, 포만감을 유도하는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도하기 위한 방법이 개시된다.
제40 측면에서, a) 콕크로프트-골트 식을 사용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 50 mL/minute 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는, 포만감을 유도하는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도하기 위한 방법이 개시된다.
제41 측면에서, a) 콕크로프트-골트 식을 사용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 30 mL/minute 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는, 포만감을 유도하는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도하기 위한 방법이 개시된다.
제42 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는, 포만감을 유도하는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키기 위한 방법이 개시된다.
제43 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 신장 손상을 갖는, 포만감을 유도하는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키기 위한 방법이 개시된다.
제44 측면에서, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 하기의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는, 포만감을 유도하는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키기 위한 방법이 개시된다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 여성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
제45 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 포만감을 유도하는 것이 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하기 위한 방법이 개시된다.
제46 측면에서, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 개체가 하기의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 포만감을 유도하는 것이 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하기 위한 방법이 개시된다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 여성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
제47 측면에서, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법이 상기 개체에 상기 화합물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하고, 상기 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물이 개시된다.
제48 측면에서, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법이 상기 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하고, 상기 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물이 개시된다.
제49 측면에서, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법이 상기 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고 상기 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하고, 상기 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖고, 상기 화합물이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물이 개시된다.
제50 측면에서, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제로서, 상기 방법이 상기 개체에 상기 화합물의 낮은 투여량 제제를 처방하거나 투여하는 것을 포함하고, 상기 개체가 신장 손상을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제가 개시된다.
제51 측면에서, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제로서, 상기 낮은 투여량이 상기 개체에서 상기 화합물에 대한 독성 반응을 감소시키거나 방지하고, 상기 개체가 신장 손상을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고; 상기 화합물이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물이 개시된다.
제35 내지 제51 측면에서, 이들로 한정되지는 않지만 예를 들어 하기 실시양태가 예상된다. 일부 실시양태에서, 포만감을 유도하는 것이 필요한 상기 개체는 초기 체질량 지수가 30 kg/m2 이상인 개체이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 포만감을 유도하는 것이 필요한 상기 개체는 초기 체질량 지수가 27 kg/m2 이상인 개체이다. 일부 실시양태에서, 상기 체중 관련 동반 이환 병태는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제35 내지 제51 측면의 방법은 상기 개체에 펜터민을 처방하거나 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는데 콕크로프트-골트 식이 사용된다. 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식에서 개체의 이상적인 체중이 사용되고, 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식에서 개체의 실제 체중이 사용된다. 일부 실시양태에서, 개체의 혈청 크레아티닌 농도가 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는데 사용된다.
제52 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는, 비만증을 치료하는 것이 필요한 개체에서 비만증을 치료하기 위한 방법이 개시된다.
제53 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 중증 신장 손상 또는 말기 신장 질환 (ESRD)를 갖지 않는, 비만증을 치료하는 것이 필요한 개체에서 비만증을 치료하기 위한 방법이 개시된다.
제54 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 신장 손상을 갖는, 비만증을 치료하는 것이 필요한 개체에서 비만증을 치료하기 위한 방법이 개시된다.
제55 측면에서, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 하기의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는, 비만증을 치료하는 것이 필요한 개체에서 비만증을 치료하기 위한 방법이 개시된다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
제56 측면에서, a) 콕크로프트-골트 식을 사용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 80 mL/minute 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는, 비만증을 치료하는 것이 필요한 개체에서 비만증을 치료하기 위한 방법이 개시된다.
제57 측면에서, a) 콕크로프트-골트 식을 사용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 50 mL/minute 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는, 비만증을 치료하는 것이 필요한 개체에서 비만증을 치료하기 위한 방법이 개시된다.
제58 측면에서, a) 콕크로프트-골트 식을 사용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 30 mL/minute 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는, 비만증을 치료하는 것이 필요한 개체에서 비만증을 치료하기 위한 방법이 개시된다.
제59 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는, 비만증을 치료하는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키기 위한 방법이 개시된다.
제60 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 신장 손상을 갖는, 비만증을 치료하는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키기 위한 방법이 개시된다.
제61 측면에서, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 하기의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는, 비만증을 치료하는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키기 위한 방법이 개시된다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 여성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
제62 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 비만증을 치료하는 것이 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하기 위한 방법이 개시된다.
제63 측면에서, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 개체가 하기의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 비만증을 치료하는 것이 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하기 위한 방법이 개시된다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 여성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
제64 측면에서, 개체에서 비만증을 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법이 상기 개체에 상기 화합물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하고, 상기 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서 비만증을 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물이 개시된다.
제65 측면에서, 개체에서 비만증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법이 상기 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하고, 상기 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서 비만증을 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물이 개시된다.
제66 측면에서, 개체에서 상기 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고 비만증을 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법이 상기 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하고, 상기 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖고, 상기 화합물이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서 비만증을 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물이 개시된다.
제67 측면에서, 개체에서 비만증을 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제로서, 상기 방법이 상기 개체에 상기 화합물의 낮은 투여량 제제를 처방하거나 투여하는 것을 포함하고, 상기 개체가 신장 손상을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서 비만증을 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제가 개시된다.
제68 측면에서, 개체에서 비만증을 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제로서, 상기 낮은 투여량이 상기 개체에서 상기 화합물에 대한 독성 반응을 감소시키거나 방지하고, 상기 개체가 신장 손상을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고; 상기 화합물이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서 비만증을 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제가 개시된다.
제52 내지 제68 측면에서, 이들로 한정되지는 않지만 예를 들어 하기 실시양태가 예상된다. 일부 실시양태에서, 상기 비만증의 치료는 체중 감량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 비만증의 치료는 체중 감량의 유지를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 비만증의 치료는 감소된 칼로리 식이요법을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 비만증의 치료는 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 비만증의 치료는 감소된 칼로리 식이요법 및 규칙적인 운동 프로그램 모두를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 비만증을 치료하는 것이 필요한 개체는 초기 체질량 지수가 30 kg/m2 이상인 개체이다. 일부 실시양태에서, 상기 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 상기 비만증을 치료하는 것이 필요한 개체는 초기 체질량 지수가 27 kg/m2 이상인 개체이다. 일부 실시양태에서, 상기 체중 관련 동반 이환 병태는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제52 내지 제68 측면의 방법은 상기 개체에 펜터민을 처방하거나 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식은 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식에서 개체의 이상적인 체중이 사용되고, 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식에서 개체의 실제 체중이 사용된다. 일부 실시양태에서, 개체의 혈청 크레아티닌 농도가 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는데 사용된다.
제69 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 것인, 비만증을 예방하는 것이 필요한 개체에서 비만증을 예방하기 위한 방법이 개시된다.
제70 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 중증 신장 손상 또는 말기 신장 질환 (ESRD)를 갖지 않는, 비만증을 예방하는 것이 필요한 개체에서 비만증을 예방하기 위한 방법이 개시된다.
제71 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 신장 손상을 갖는, 비만증을 예방하는 것이 필요한 개체에서 비만증을 예방하기 위한 방법이 개시된다.
제72 측면에서, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 하기의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는, 비만증을 예방하는 것이 필요한 개체에서 비만증을 예방하기 위한 방법이 개시된다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
제73 측면에서, a) 콕크로프트-골트 식을 사용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 80 mL/minute 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는, 비만증을 예방하는 것이 필요한 개체에서 비만증을 예방하기 위한 방법이 개시된다.
제74 측면에서, a) 콕크로프트-골트 식을 사용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 50 mL/minute 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는, 비만증을 예방하는 것이 필요한 개체에서 비만증을 예방하기 위한 방법이 개시된다.
제75 측면에서, a) 콕크로프트-골트 식을 사용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 30 mL/minute 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는, 비만증을 예방하는 것이 필요한 개체에서 비만증을 예방하기 위한 방법이 개시된다.
제76 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는, 비만증을 예방하는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키기 위한 방법이 개시된다.
제77 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체에 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 신장 손상을 갖는, 비만증을 예방하는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키기 위한 방법이 개시된다.
제78 측면에서, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 단 개체는 하기의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는, 비만증을 예방하는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키기 위한 방법이 개시된다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 여성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
제79 측면에서, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 비만증을 예방하는 것이 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하기 위한 방법이 개시된다.
제80 측면에서, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 개체가 하기의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 비만증을 예방하는 것이 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하기 위한 방법이 개시된다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 여성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
제81 측면에서, 개체에서 비만증을 예방하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법이 상기 개체에 상기 화합물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하고, 상기 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서 비만증을 예방하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물이 개시된다.
제82 측면에서, 개체에서 비만증을 예방하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법이 상기 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하고, 상기 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서 비만증을 예방하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물이 개시된다.
제83 측면에서, 개체에서 상기 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고 비만증을 예방하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법이 상기 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하고, 상기 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖고, 상기 화합물이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서 비만증을 예방하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물이 개시된다.
제84 측면에서, 개체에서 비만증을 예방하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제로서, 상기 방법이 상기 개체에 상기 화합물의 낮은 투여량 제제를 처방하거나 투여하는 것을 포함하고, 상기 개체가 신장 손상을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서 비만증을 예방하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제가 개시된다.
제85 측면에서, 개체에서 비만증을 예방하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제로서, 상기 낮은 투여량이 상기 개체에서 상기 화합물에 대한 독성 반응을 감소시키거나 방지하고, 상기 개체가 신장 손상을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고; 상기 화합물이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 개체에서 비만증을 예방하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제가 개시된다.
제52 내지 제85 측면에서, 이들로 한정되지는 않지만 예를 들어 하기 실시양태가 예상된다. 일부 실시양태에서, 상기 비만증의 치료는 체중 감량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 비만증의 치료는 체중 감량의 유지를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 비만증의 치료는 감소된 칼로리 식이요법을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 비만증의 예방은 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 비만증의 예방은 감소된 칼로리 식이요법 및 규칙적인 운동 프로그램 모두를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 비만증을 예방하는 것이 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 초기 체질량 지수가 27 kg/m2 이상인 개체이다. 일부 실시양태에서, 상기 체중 관련 동반 이환 병태는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제52 내지 제85 측면의 방법은 상기 개체에 펜터민을 처방하거나 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식은 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식에서 개체의 이상적인 체중이 사용되고, 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식에서 개체의 실제 체중이 사용된다. 일부 실시양태에서, 개체의 혈청 크레아티닌 농도가 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는데 사용된다.
본원은 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고 개체에 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하되, 단 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는, 체중을 관리하는 것이 필요한 개체에서 체중을 관리하기 위한 방법에 관한 것이다. 또한, 본원은 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 결정되는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택함으로써 체중 관리가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하기 위한 방법을 제공한다.
도 1A는 1군 내지 4군 (1군: 정상 신장 기능, 2군: 경도 신장 손상, 3군: 중등도 신장 손상, 4군: 중증 신장 손상)에 대한 평균 혈장 농도 대 10 mg 투여 후 로카세린의 시간 프로필을 나타낸다.
도 1B는 5군 (5군: 말기 신장 질환, 1기 및 2기)에 대한 평균 혈장 농도 대 10 mg 투여 후 로카세린의 시간 프로필을 나타낸다.
도 1C는 1군 내지 4군에 대한 평균 혈장 농도 대 10 mg 투여 후 M1의 시간 프로필을 나타낸다.
도 1D는 5군에 대한 평균 혈장 농도 대 10 mg 투여 후 M1의 시간 프로필을 나타낸다.
도 1E는 1군 내지 4군에 대한 평균 혈장 농도 대 10 mg 투여 후 M5의 시간 프로필을 나타낸다.
도 1F는 5군에 대한 평균 혈장 농도 대 10 mg 투여 후 M5의 시간 프로필을 나타낸다.
도 2는 크레아티닌 클리어런스의 함수로서 로카세린의 신장 클리어런스를 나타낸다. 상부 패널은 이상적인 체중을 사용하여 계산한 것이고, 하부 패널은 실제 체중을 사용하여 계산한 것이다.
도 3은 이상적인 체중 계산을 사용하여 로카세린의 신장 클리어런스 및 총 클리어런스를 비교한 것을 나타낸다.
도 4는 M1 노출과 크레아티닌 클리어런스의 상관관계를 나타낸다. 좌측 패널은 이상적인 체중을 사용한 결과를 나타내고, 우측 패널은 실제 체중을 사용한 결과를 나타낸다.
도 5는 M5 노출을 크레아티닌 클리어런스의 함수로서 나타낸다.
도 6은 화합물 1 히드로클로라이드 반수화물 형태 III의 분말 X-선 회절 패턴 (PXRD)을 나타낸다.
도 7은 화합물 1 히드로클로라이드 반수화물 형태 III의 시차 주사 열량측정 (DSC)을 나타낸다.
도 8은 화합물 1 히드로클로라이드 반수화물 형태 III의 열중량 분석 (TGA)을 나타낸다.
도 9는 화합물 1 히드로클로라이드 반수화물 형태 III의 DMS 동적 수분 수착 (동적 증기 수착으로도 지칭됨)을 나타낸다.
<상세한 설명>
신장 손상이 있는 대상체 및 2상 및 3상 임상 연구에서 검토된 집단에서의 공식적인 약동학적 연구에서 신장 서피시언시와 로카세린 약물동태학, 내약성 및 안전성의 상호작용을 평가하였다. 실시예 2에 나타낸 것과 같이, 로카세린 노출은 신장 손상에 의해 분명하게 영향을 받지 않고 (실시예 2), 총 로카세린 클리어런스는 크레아티닌 클리어런스와 유의한 연관관계가 없다 (도 3).
모 화합물 로카세린과는 대조적으로, 주요 순환 대사물질 M1 (로카세린 술파메이트)은 신장 손상에 의해 유의하게 영향을 받는다. 비록 M1이 소변 중 부 대사물질이지만, 신장 손상이 있는 대상체에서 혈장 노출이 증가한다 (실시예 3, 표 4 및 도 1C, 1D). 또한, M1 노출 (AUC0 - inf)은 크레아티닌 클리어런스와 역비례하여 유의한 상관관계가 있고, Cmax는 크레아티닌 클리어런스와 상관관계가 없다 (표 5, 도 4). 신장 손상이 증가하면 주요 소변 대사물질인 M5 (로카세린의 N-카바모일 글루쿠로니드)의 혈장 노출이 증가하고 (도 5, 표 6), M5 AUC0 - inf은 크레아티닌 클리어런스와 유의한 상관관계가 있고 Cmax와는 유의한 상관관계가 없다 (표 7).
모의실험 및 1일 1회 (QD) 투약의 약동학적 연구로부터의 데이터를 기초로 한 비구획 분석을 사용하여 로카세린 10 mg BID 후 정상 상태 노출의 모델링을 실시하였다 (표 8). 예를 들어, 모델링한 값을 기준으로, 중증 신장 손상이 있는 대상체는 1090 ng/mL의 M1 Cmax 수준에 도달할 것이다 (표 8). 또한, 중증 신장 손상이 있는 개체에서 시간 경과에 따른 실제 M1 수준을 측정하였다 (표 13). 표 13에 나타낸 것과 같이, 최대 개별 Cmax는 연구 대상체에 대한 평균 Cmax의 5배 초과이다. 따라서, 일부 개체는 대략 NOAEL 투여량을 준 원숭이에서의 Cmax인 1090 ng/mL의 정상 상태 평균 수준의 5배 수준에 도달할 수 있고 (표 9), NOAEL 투여량에서의 노출 수준 및 중증 신장 손상이 있는 개체에서 예상된 노출 수준 사이에 여유를 남기지 않는다.
요약하자면, 임상 결과 및 연방 약물국 (Federal Drug Agency)에서 제공한 현행 가이던스를 기준으로, 가벼운 또는 중등도 신장 손상이 있는 개체에서 로카세린 투여량의 조정은 필요하지 않으나, 중증 신장 손상이 있는 개체에서 M1 및 M5의 예상 수준을 고려해 볼 때, 중등도 신장 손상이 있는 개체에서 로카세린은 신중하게 사용되어야 하며, 중증 신장 손상 또는 말기 신장 질환이 있는 개체에서는 사용해서는 안된다 (실시예 7).
정의:
투여: 본원에서 사용된 "투여"는 화합물 또는 기타 요법, 치료약 또는 치료를 제공하는 것을 의미한다. 예를 들어, 보건 의사는 샘플의 형태로 개체에 화합물을 직접 제공할 수 있거나, 또는 화합물에 대한 구두 또는 서면 처방전을 제공하여 개체에 화합물을 간접적으로 제공할 수 있다. 예를 들어, 개체는 보건 의사의 개입 없이 스스로 화합물을 얻을 수도 있다. 화합물의 투여는 화합물을 실제로 내재화하는 개체를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 개체가 화합물을 내재화하는 경우, 신체는 화합물에 의해 어떻게 해서든 변형된다.
이상 반응 또는 독성 반응: 본원에서 사용된 "이상 반응" 또는 "독성 반응"은 치료 중 생길 수 있는 임의의 뜻밖의 의학적 사건이다. 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 사용하는 치료와 관련된 이상 반응은 본원 (예를 들어, 실시예 6 및 표 11)에 개시되어 있다. 실시예 6에 개시된 가능한 이상 반응은 복통, 설사, 소화불량, 위 불편, 및 신장 손상의 악화, 현기증, 두통을 포함한다. 원숭이 연구로부터의 관찰 결과를 기초로 한 기타 가능한 이상 반응은 구토, 음식 섭취 감소, 체중 감량, 활동 감소, 자발적 발기, 진전 또는 발작을 포함한다. 또다른 가능한 이상 반응은, 예를 들어 메스꺼움, 몽롱함, 지각이상, 구갈 및 피로를 포함한다. 본원에 개시된 방법에서, 용어 이상 반응은 보다 일반적인 기타 용어, 예를 들어 독성으로 대체될 수 있다. 용어 이상 반응의 "위험성 감소"는 이상 반응 또는 독성 반응이 일어날 수 있는 확률을 감소시키는 것을 의미한다.
개체: 본원에서 사용된 "개체"는 인간이다. 개체는 성인 또는 사춘기 전 개체 (어린이)일 수 있고, 임의의 성별일 수 있다. 개체는 환자 또는 치료를 구하는 기타 개체일 수 있다. 또한, 본원에 개시된 방법을 비-인간 포유류, 예를 들어 가축 또는 애완동물에 적용할 수 있다.
신장 서피시언시 수준: 본원에서 사용된 용어 "신장 서피시언시 수준"은 수준 개체에서 신장 (콩팥) 기능의 수준을 의미한다. 본원에서 사용된 개체에서의 신장 서피시언시 수준은 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 말기 신장 질환 (ESRD)을 포함한다. 용어 신장 손상은 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 말기 신장 질환 (ESRD)을 포함한다.
복수의 개체: 본원에서 사용된 "복수의 개체"는 하나 초과의 개체를 의미한다.
처방: 본원에서 사용된 "처방"은 약물 또는 기타 요법의 사용, 치료약 또는 치료를 지시, 인가 또는 권유하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 보건 의사는 구두로 화합물의 사용, 투여 섭생법 또는 기타 치료를 개체에 조언, 권유 또는 인가할 수 있다. 이 경우, 보건 의사는 화합물, 투여 섭생법 또는 치료를 위한 처방전을 제공하거나 또는 제공하지 않을 수 있다. 또한, 보건 의사는 권유한 화합물 또는 치료를 제공하거나 또는 제공하지 않을 수 있다. 예를 들어, 보건 의사는 화합물을 제공하지 않고 개체에게 화합물을 구할 수 있는 곳을 조언할 수 있다. 일부 실시양태에서, 보건 의사는 개체에게 화합물, 투여 섭생법 또는 치료를 위한 처방전을 제공할 수 있다. 예를 들어, 보건 의사는 개체에게 서면 또는 구두 처방전을 줄 수 있다. 처방전은 종이에 쓰거나 또는 컴퓨터 파일과 같은 전자 매체, 예를 들어 핸드헬드 컴퓨터 장치 상에 기재할 수 있다. 예를 들어, 보건 의사는 1장의 종이 또는 전자 매체를 화합물, 투여 섭생법 또는 치료를 위한 처방전으로 변환할 수 있다. 또한, 약국 또는 조제실에 전화하거나 (구두) 또는 팩스로 (서면) 처방전을 보낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물의 샘플 또는 치료를 개체에 제공할 수 있다. 본원에서 사용된 것과 같이, 화합물의 샘플을 제공하는 것은 화합물에 대한 묵시의 처방전이 된다. 전 세계의 상이한 보건 시스템은 화합물의 상이한 처방 및 투여 방법 또는 치료를 사용하고, 이러한 방법들은 본 개시내용에 의해 포괄된다.
처방전은, 예를 들어 개체의 이름 및/또는 생년월일과 같은 식별 정보를 포함할 수 있다. 예를 들어, 처방전은 또한 투약 명칭, 투약 농도, 투여량, 투여 주기, 투여 경로, 조제 번호 또는 양, 리필 (refill) 번호, 내과의의 이름, 내과의의 서명을 포함할 수 있다. 또한, 처방전은, 예를 들어 DEA 번호 또는 주 번호 (state number)를 포함할 수 있다.
방지: 본원에서 사용된 용어 "방지", 예를 들어 비만증의 방지는 특정 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 발생 또는 개시의 방지를 의미하고, 장애의 완전한 방지를 반드시 의미하는 것은 아니다. 예를 들어, 용어 "방지"는 궁극적으로 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 드러낼 수 있으나 아직 그러하지 않은 개체에 예방 또는 방지를 기초로 한 요법의 투여를 가리킨다. 이러한 개체는 질환의 후속 발생과 상관관계가 있는 것으로 공지된 위험 인자를 기초로 식별될 수 있다. 별법으로, 방지 요법은 위험 인자의 사전 식별 없이, 예방 척도로서 투여될 수 있다. 또한, 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키는 것을 방지 또는 예방으로 고려할 수 있다.
본원에서 사용된 "이를 필요로 하는 개체에서의 비만증의 방지"는 비만증의 방지를 필요로 하거나 또는 비만증의 방지로부터 이득을 볼 것이라는 보건 의사의 판단을 가리킨다. 보건 의사의 전문 지식의 영역 내에 있는 다양한 인자를 기초로 이러한 판단을 내리지만, 개체가 본원에 개시된 방법에 의해 치료할 수 있는 상태라는 지식을 포함한다.
감소된 투여 섭생법: 본원에서 사용된 "감소된 투여 섭생법"은 권고 투여 섭생법과 비교하여 개체가 고정된 기간 내에 처방받거나 또는 투여받는 화합물, 예를 들어 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물의 양의 감소를 의미한다. 일부 실시양태에서, 권고 투여량과 비교하여 개체가 고정된 기간 내에 투여받는 화합물 양의 감소는 각 단위 투여량 중 화합물 1의 양을 감소시켜 달성된다. 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 위한 일 권고 투여 섭생법은 10 mg 캡슐을 1일 2회 취하는 것이다. 감소된 투여 섭생법은 10 mg 미만의 캡슐 (단위 투여량)을 1일 2회, 예를 들어 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg, 5 mg, 4 mg, 3 mg, 2 mg, 1 mg 또는 1 mg 미만의 캡슐을 1일 2회 취하는 것일 수 있다. 10 mg 미만의 캡슐 (단위 투여량)은 저 제형의 일 예이다. 일부 실시양태에서, 권고 투여량과 비교하여 개체가 고정된 기간 내에 투여받는 화합물 양의 감소는 투여량 사이의 시간 간격을 증가시켜 달성된다. 예를 들어, 투여량을 효과적으로 감소시키기 위해서 1일 2회 대신에 10 mg 캡슐을 1일 1회 투여할 수 있다. 또한, 단위 투여량 당 화합물의 양 감소 및 투여량 사이의 시간 간격 증가를 모두 사용할 수 있다. 투약은 체중에 좌우될 수 있으므로, 권고 투여 섭생법을 모든 개체에 대한 화합물의 고정된 양 대신에 체중 1 kg 당 화합물 (mg)로 나타낼 수 있다. 체중 1 kg 당 화합물 (mg)의 감소는 감소된 투여 섭생법의 일 예이다. 감소된 투여 섭생법을 사용하는 임의의 실시양태는 동일하게 저 제형을 이용할 수 있다.
신장 손상: 본원에서 사용된 "신장 손상 없음"은 개체가 정상 신장 기능을 갖는 것을 의미한다. 신장 기능, 신장 서피시언시 또는 신장 손상의 수준은 당업계에 공지되거나 또는 본원에 기재된 임의의 방법을 사용하여 결정할 수 있다. "경도 신장 손상", "중등도 신장 손상", "중증 신장 손상" 및 "말기 신장 질환 (ESRD)"과 같은 용어와 관련하여, 이러한 신장 서피시언시 수준을 정의하기 위한 컷오프는 신장 서피시언시 수준을 측정하기 위해서 실시하는 시험에 좌우된다.
사용되는 기술 및 보건 의사의 해석에 따라 상이한 역치 또는 컷오프를 사용하여 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 결정할 수 있다. 개체에서 신장 서피시언시 수준을 결정하는 경우, 예를 들어 개체가 비만인지 여부, 개체의 인종, 개체의 성별 및 개체의 연령을 비롯한 몇몇 변수들을 고려할 수 있다. 신장 서피시언시의 분류와 관련한 권고사항이 당업계에 공지되어 있다. 개체에서의 신장 기능을 보다 정확하게 결정하기 위해서 더욱 새로운 기술 또는 더 좋은 식이 사용되면서, 이러한 권고사항은 시간 경과에 따라 변화할 수 있다.
포만감: 본원에서 사용된 "포만감"은 꽉 차게 또는 용량을 초과하여 먹거나 또는 만족한 품질 또는 상태이다. 포만감은 개체가 갖는 느낌이고, 따라서 이것은 종종 식사 중 정해진 시간 간격에 개체에게 충만감을 느꼈는지, 실컷 먹었는지 또는 서피시언시되었는지를 구두로 또는 서면으로 질문하여 결정된다. 예를 들어, 실컷 먹었다고 느낀 개체는 충만감, 감소되거나 사라진 허기, 식욕의 감소 또는 소멸, 또는 먹고자 하는 충동의 결여를 기록할 것이다. 충만감은 물리적인 감각인 반면, 포만감은 정신적인 느낌이다. 포만감을 느끼거나, 실컷 먹었거나 또는 서피시언시된 개체는 먹는 것을 중단할 가능성이 많고, 따라서 포만감을 유도하여 개체에서 음식 섭취를 감소시킬 수 있다.
본원에서 사용된 "이를 필요로 하는 개체에서의 포만감의 유도"는 개체가 포만감의 유도를 필요로 하거나 또는 포만감의 유도로부터 이득을 얻을 것이라는 보건 의사의 판단을 가리킨다. 이러한 판단은 보건 의사의 전문 지식의 영역 내인 다양한 인자를 기초로 내려지지만, 개체가 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 수 있는 상태, 예를 들어 비만증을 갖고 있다는 인식을 포함한다.
치료 유효량: 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의학박사 또는 기타 임상의 또는 간병인 또는 일 개체가 연구하는 조직, 계통, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 가리키며, 하나 이상의 하기 내용을 포함한다:
(1) 질환의 방지, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애에 잘 걸릴 수 있으나 질환의 병리 또는 증후를 아직 경험하지 않았거나 또는 나타내지 않은 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 방지;
(2) 질환의 억제, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애의 병리 또는 증후를 경험하거나 또는 나타내고 있는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 억제 (즉, 병리 및/또는 증후의 추가적인 전개 저지); 및
(3) 질환의 개선, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애의 병리 또는 증후를 경험하거나 또는 나타내고 있는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 개선 (즉, 병리 및/또는 증후의 역전).
치료: 본원에서 사용된 용어 "치료"는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 이미 나타내거나 또는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 앞서 나타낸 적이 있는 개체에의 요법의 투여를 가리킨다. 예를 들어, "치료"는 질환 또는 상태 증상의 완화, 약화 또는 개선, 추가 증상의 방지, 증상의 기저 대사적 원인의 개선 또는 방지, 질환 또는 상태의 억제, 예를 들어 질환 또는 상태의 전개의 저지, 질환 또는 상태의 감경, 질환 또는 상태의 퇴행 유도, 질환 또는 상태에 의해 유도된 상태의 감경, 또는 예방 및/또는 치료에 의한 질환 또는 상태의 증상 중단을 포함할 수 있다. 예를 들어, 장애와 관련하여 용어 "치료"는 특정 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 중증도의 감소를 의미한다. 따라서, 장애의 치료는 장애와 연관된 모든 증상의 중증도의 감소를 필연적으로 의미하는 것이 아니고, 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 중증도의 완전한 감소를 필연적으로 의미하는 것도 아니다. 예를 들어, 비만증의 치료 방법은 체중 감량를 가져올 수 있으나, 체중 감량가 개체가 더이상 비만이 아닐 정도로 충분할 필요는 없다. 체중 또는 관련 파라미터, 예를 들어 BMI, 허리 둘레 및 체지방율의 그리 크지 않은 감소도 건강의 개선, 예를 들어 보다 낮은 혈압, 개선된 혈중 지질 프로파일 또는 수면성 무호흡증의 감소를 가져올 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본원에서 사용된 "이를 필요로 하는 개체에서 비만증의 치료"는 개체가 비만증의 치료를 필요로 하거나 또는 비만증의 치료로부터 이득을 얻을 것이라는 보건 의사의 판단을 가리킨다. 이러한 판단은 보건 의사의 전문 지식의 영역 내인 다양한 인자를 기초로 내려지지만, 개체가 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 수 있는 상태를 갖고 있다는 인식을 포함한다.
체중 관리: 본원에서 사용된 용어 "체중 관리"는 체중 조절을 의미하고, 본 개시내용의 맥락에서 체중 감량 및 체중 감량의 유지 (본원에서 체중 유지로도 지칭됨)에 관한 것이다. 체중 조절에 추가하여, 체중 관리는 체중과 관련된 파라미터, 예를 들어 BMI, 체지방율 및 허리 둘레의 조절을 포함한다. 예를 들어, 과체중이거나 또는 비만인 개체에 대한 체중 관리는 체중을 더 건강한 범위 내로 유지하는 목적과 함께 체중 감량를 의미한다. 또한, 예를 들어 과체중이거나 또는 비만인 개체에 대한 체중 관리는 체중 감량와 함께 또는 체중 감량 없이도 체지방 또는 허리 둘레의 감소를 포함할 수 있다.
체중 감량의 유지 (체중 유지)는 체중 감량 후 체중 증가의 방지, 감소 또는 조절을 포함한다. 체중 감량 후 종종 체중 증가가 발생한다는 것은 공지되어 있다. 체중 감량는, 예를 들어 감식, 운동, 질병, 약물 치료, 수술 또는 이러한 방법들의 임의의 조합으로부터 발생할 수 있으나, 종종 체중이 감소한 개체는 감소한 체중의 일부 또는 모두를 다시 회복한다. 따라서, 체중이 감량된 개체에서의 체중 유지는 체중 감량 후 체중 증가의 방지 및 체중 감량 후 증가되는 체중의 양의 감소, 체중 감량 후 체중 증가의 조절 또는 체중 감량 후 체중 증가 속도를 늦추는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 "이를 필요로 하는 개체에서의 체중 관리"는 개체가 체중 관리 치료를 필요로 하거나 또는 체중 관리 치료로부터 이득을 얻을 것이라는 보건 의사의 판단을 가리킨다. 이러한 판단은 보건 의사의 전문 지식의 영역 내인 다양한 인자를 기초로 내려지지만, 개체가 본원에 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 상태를 갖고 있다는 인식을 포함한다.
문맥상 다르게 요구하지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐서, 용어 "포함하다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 단계 또는 요소 또는 정수, 또는 단계들 또는 요소들 또는 정수들의 군을 포함하는 것을 의미하는 것으로 해석될 것이나, 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 정수, 또는 요소들 또는 정수들의 군을 제외하는 것으로 해석되어서는 안된다.
구체적으로 다르게 언급되거나 문맥상 다르게 요구하지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐서, 단일 단계, 물질의 조성, 단계들의 군 또는 물질의 조성들의 군을 참조하는 것은 하나 및 복수 (즉, 하나 이상)의 이러한 단계들, 물질의 조성들, 단계들의 군 또는 물질의 조성들의 군을 포함하는 것으로 간주될 것이다.
구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 각 실시양태는 필요한 부분만 약간 수정하여 각각의 모든 기타 실시양태에 적용된다.
당업자는 본원에 기재된 발명이 구체적으로 기재된 것 외에 변경 및 변형될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본 발명이 이러한 모든 변경 및 변형을 포함한다는 것이 이해될 것이다. 또한, 본 발명은 본 명세서에서 언급되거나 또는 명시된 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물을 개별적으로 또는 집합적으로 포함하고, 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한 임의의 조합 및 모든 조합 또는 상기 둘 이상의 단계들 또는 특징들을 포함한다.
본 발명은 단지 예시의 목적으로 의도된, 본원에 기재된 구체적인 실시양태의 범위에 한정되지 않는다. 본원에 기재된 것과 같이, 기능적으로 등가인 생성물, 조성물 및 방법은 분명히 본 발명의 범위 내에 포함된다.
명확하게 하기 위해서 별도의 실시양태로 기재된 본 발명의 일부 특징은 또한 단일 실시양태의 조합으로 제공될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 정반대로, 간결성을 위해서 단일 실시양태로 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수도 있다. 예를 들어, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 처방 또는 투여를 언급하는 방법은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 처방을 언급하는 방법 및 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 투여하는 다른 방법의 두 방법으로 분리될 수 있다. 또한, 예를 들어 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 처방을 언급하는 방법 및 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 투여를 언급하는 본 발명의 별도의 방법은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 처방 및/또는 투여를 언급하는 단일 방법으로 조합될 수 있다.
선택적인 5-HT2C-수용체 아고니스트 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (화합물 1)은 특히 체중 감량 및 체중 감량의 유지 (체중 유지)를 비롯한 체중 관리에 유용하다. 하기 화합물 1은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된 PCT 특허 공보 WO 제2003/086303호에 개시되어 있다.
Figure pat00003
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 그의 관련 염, 거울상이성질체, 결정질 형태 및 중간체에 대한 다양한 합성 경로가 WO 제2005/019179호, WO 제2006/069363호, WO 제2007/120517호, WO 제2008/070111호 및 WO 제2009/111004호에서 보고된 바 있으며, 이들 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀과 다른 작용제, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 펜터민과의 조합물, 및 요법에서의 이러한 조합물의 사용은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된 WO 제2006/071740호에 기재되어 있다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 (로카세린 히드로클로라이드)는 5-HT2C 수용체의 아고니스트이며, 동물 모델 및 인간에서 비만증을 감소시키는 데 효과를 나타낸다. 2009년 12월에 아레나 파마슈티칼스 (Arena Pharmaceuticals)는 로카세린에 대한 신약 승인신청서 또는 NDA를 FDA에 제출하였다. NDA 제출은 총 8,576명의 환자에 이르는 18번의 임상 실험을 포함하는 로카세린의 임상 개발 프로그램으로부터의 대규모 데이터 패키지에 기초한다. 중추적인 3상 임상 실험 프로그램은 최대 2년 동안 치료된 대략 7,200명의 환자를 평가하였고, 그 결과 로카세린은 우수한 내약성과 함께 유의한 체중 감량를 일관되게 유도하는 것으로 나타났다. 환자의 약 2/3는 5％ 이상의 체중 감량를 달성하였고, 1/3 이상은 10％ 이상의 체중 감량를 달성하였다. 평균적으로, 환자는 17 내지 18 파운드 또는 그의 체중의 약 8％를 감량하였다. 체성분, 지질, 심혈관 위험 인자 및 혈당 파라미터를 포함한 2차 평가지표도 플라시보에 비해 개선되었다. 심박수 및 혈압은 감소하였다. 로카세린은 심장 판막 질환의 위험을 증가시키지 않았다. 로카세린은 삶의 질을 향상시켰으며, 우울증 또는 자살성 사고(suicidal ideation)에 대한 신호도 존재하지 않았다. 플라시보 속도를 5％ 만큼 초과하는 유일한 이상 반응은 일반적으로 가볍거나 보통의 일시적인 두통이었다. 정상 BMI 25를 기준으로, 제1의 3상 시험에서의 환자들은 그들의 초과 체중의 약 1/3이 감소하였다. 평균 체중 감량량은 제2의 3상 시험에서의 환자의 상위 사분위수에 대해 35 파운드 또는 체중의 16％이었다.
본원에서, 화합물 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀은 또한 "화합물 1"로서 지칭된다. 따라서, "화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물"은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 마찬가지로, "화합물 1 히드로클로라이드 및 그의 수화물"은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 및 그의 수화물이다. 또한, "화합물 1 히드로클로라이드 반수화물"은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물이고, "화합물 1 히드로클로라이드 반수화물 형태 III"은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물 형태 III이다.
일부 실시양태에서, 본원에 사용된 용어 "(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물" 및 "(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 및 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물"은 하기 염 중 임의의 하나 또는 하기 염의 임의의 조합을 포함하는 마쿠쉬 (Markush) 그룹을 포괄한다:
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로요오다이드 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염; 및
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-아세트아미도벤조에이트 염-공결정;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (1S)-(+)-10-캄실레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-L-말레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 L-글루타메이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 L-아스파르테이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미뮤케이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 피로글루타메이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글루쿠로네이트 염; 및
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-캄포레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 비술페이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미술페이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 메실레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 니트레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 세스퀴(sesqui)-옥살레이트 염-공결정;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 아디페이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말로네이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미말로네이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글리콜레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-에디실레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 포스페이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 시트레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-옥살레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 숙시네이트 염; 및
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 옥소글루타레이트 염; 및 이의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물.
일부 실시양태에서, 본원에서 사용된 용어 "(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물" 및 "(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 및 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물"은 하기 염 중 임의의 하나 또는 하기 염의 임의의 조합을 포함하는 마쿠쉬 (Markush) 그룹을 포괄한다:
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로요오다이드 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염 수화물;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염 수화물;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염 수화물;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (1S)-(+)-10-캄실레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-L-말레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 L-글루타메이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 L-아스파르테이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미뮤케이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 피로글루타메이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글루쿠로네이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-캄포레이트 염 용매화물;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 비술페이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미술페이트 염 수화물;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 메실레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드 염 반수화물;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 니트레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 세스퀴-옥살레이트 염-공결정;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 아디페이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말로네이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미말로네이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글리콜레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-에디실레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 포스페이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 시트레이트 염 반수화물;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-옥살레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 숙시네이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 옥소글루타레이트 염; 및
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 옥소글루타레이트 염 용매화물.
하기 실험 절차 및 물리화학적 데이터를 사용하여 상기 염을 제조하고 특징화한다.
이소프로필 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액에 1 당량의 수성 HI (약 57%)를 적가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로요오다이드 염을 제조하였다. 7일 동안 교반하고 증발시킨 후 침전물이 형성되었다. 고체를 에틸 아세테이트에서 슬러리화하고 약 3%의 물을 5시간 동안 첨가하였다. 원심분리 여과 (1분 동안 10,000 rpm, 나일론 필터)에 의해 고체를 회수하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로요오다이드 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 155-156℃이었다.
격렬하게 교반하면서 이소프로필 아세테이트 또는 아세토니트릴 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액에 메탄올 중 말레산의 용액 1 또는 2 당량을 적가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염을 제조하였다. 생성된 슬러리를 60℃로 가열하고, 이 온도에서 대략 1시간 동안 유지한 후 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 표제의 염을 여과하여 회수하고, 이소프로필 아세테이트 또는 아세토니트릴로 세척하고, 필터 상에서 건조시킨 후 특징화하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 166℃이었다.
격렬하게 교반하면서 이소프로필 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 1:1 물:EtOH (약 0.6 M) 중 푸마르산의 등몰량을 적가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염을 제조하였다. 생성된 현탁액을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 유지한 후 상온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 필터 상에서 건조시켰다. 별법으로, 이소프로필 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 건조 고체 푸마르산 0.5 몰 또는 등몰량을 첨가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염을 제조하였다. 혼합물을 약 60℃에서 슬러리화 하고, 약 2시간 동안 교반하였다. 열원을 제거하고, 혼합물을 3일 동안 약 26℃에서 교반하도록 두었다. 고체 침전물을 여과하여 회수한 후, 물 또는 에탄올에서 약 24시간 동안 다시 슬러리화 하였다. 고체를 여과하여 회수하고, 추가로 4일 동안 n-프로판올, 아세토니트릴 또는 물에서 슬러리화 하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 218-219℃이었다.
격렬하게 교반하면서 이소프로필 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 1:1 물:EtOH (약 0.6 M) 중 푸마르산의 0.5 몰량을 적가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염을 제조한다. 현탁액이 생성되었다. 60℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 유지한 후, 열원을 제거하고 밤새 교반하면서 샘플이 상온으로 냉각되도록 두었다. 현탁액을 여과하고, 고체를 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 필터 상에서 건조시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 158℃이었다.
60℃에서 이소프로판올, 에틸 아세테이트 또는 아세톤 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 1 당량의 오로트산을 첨가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염을 제조하였다. 60℃에서 격렬하게 교반하면서 오로트산을 상응하는 용매에 적가하였다. 즉시 침전이 일어났고, 현탁액이 냉각되도록 두고 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 회수하고, 흄 후드에서 밤새 공기 건조시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염의 DSC에 의한 외삽 초기 용융 개시 온도는 236℃이었다.
60℃에서 아세토니트릴 또는 이소프로판올 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 1 당량의 오로트산을 첨가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염 수화물을 제조하였다. 60℃에서 격렬하게 교반하면서 오로트산을 상응하는 용매에 적가하였다. 즉시 침전이 일어났고, 현탁액이 냉각되도록 두고 밤새 교반하였다. 이소프로판올에서 제조된 화합물 1 오로테이트 염 수화물은 이소프로판올에서 2일 동안 슬러리화 하여 수화된 형태로 전환되는 무수물 및 수화된 형태의 혼합물로 구성되었다. 별법으로, 물에서 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 무수 염을 슬러리화 하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염 수화물을 제조하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염 수화물의 DSC에 의한 외삽 용융/재결정화 개시 온도는 173℃이었다.
50℃에서 n-프로판올 또는 메탄올에서 1 당량의 4-아세트아미도벤조산을 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀과 배합하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물을 제조한 후, 천천히 냉각시키고 밤새 교반하였다. 생성된 투명한 용액을 증발시켜 오일과 고체의 혼합물을 얻었다. MEK로 분쇄하여 백색 고체를 형성하고, 여과 및 건조시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물의 DSC에 의한 외삽 용융/탈용매화 개시 온도는 113℃이었다.
50℃에서 아세토니트릴에서 1 당량의 트랜스-신남산을 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 배합하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염을 제조하였다. 샘플을 천천히 냉각시키고 밤새 교반하였다. 생성되는 백색 고체를 여과에 의해 단리하고 건조시켰다. 이소프로판올, 아세톤 또는 THF에서 제조되는 유사한 샘플은 용매를 제거하고 MTBE로 분쇄한 후에만 백색 고체를 생성하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 106℃이었다.
60℃에서 1 몰 당량의 나프탈렌-1,5-디술폰산을 이소프로판올 또는 아세토니트릴 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염을 제조하였다. 60℃에서 상응하는 용매에서 나프탈렌-1,5-디술폰산을 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 아세토니트릴에서 즉시 침전이 일어났고, 현탁액이 냉각되도록 두고 밤새 교반하였다. 물을 첨가하여 이소프로판올에 염을 침전시키고, 현탁액이 냉각되도록 두고 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 회수하고, 흄 후드에서 밤새 공기 건조시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 266℃이었다.
60℃에서 1 당량의 나프탈렌-1,5-디술폰산을 에틸 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1을 제조하였다. 60℃에서 에틸 아세테이트 중 나프탈렌-1,5-디술폰산을 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 즉시 침전이 일어나고, 현탁액이 냉각되도록 두고 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 회수하고, 흄 후드에서 밤새 공기 건조시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1의 DSC에 의한 외삽 탈용매화 개시 온도는 약 101℃이었다.
60℃에서 1 당량의 나프탈렌-1,5-디술폰산을 아세톤 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2를 제조하였다. 60℃에서 아세톤 중 나프탈렌-1,5-디술폰산을 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 황색 오일이 침전되었고, 현탁액이 냉각되도록 두고 밤새 교반하였다. 밤새 교반한 후, 백색 침전물이 관찰되었다. 생성된 고체를 여과하여 회수하고, 흄 후드에서 밤새 공기 건조시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2의 DSC에 의한 외삽 탈용매화 개시 온도는 약 129℃이었다.
60℃에서 1 당량의 (±)-만델산을 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 아세톤 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염 수화물을 제조하였다. 60℃에서 (±)-만델산을 상응하는 용매에서 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 3개의 샘플에 물을 첨가하여 염을 침전시키고, 냉각되도록 두고 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 회수하고, 흄 후드에서 밤새 공기 건조시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염 수화물의 DSC에 의한 외삽 탈용매화 개시 온도는 약 74℃이었다.
60℃에서 0.25 몰 당량의 팜산을 이소프로판올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 아세톤 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염 수화물을 제조하였다. 60℃에서 팜산을 상응하는 용매에서 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 즉시 침전이 일어났고, 현탁액이 냉각되도록 두고 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 회수하고, 흄 후드에서 밤새 공기 건조시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염 수화물의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 244℃이었다.
격렬하게 교반하면서 1 몰 당량의 약 3.6 M 수성 (1S)-(+)-10-캄포르술폰산을 아세토니트릴 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 적가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (1S)-(+)-10-캄실레이트 염을 제조하였다. 즉각적인 침전이 관찰되었고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 이소프로필 알코올로 세척하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (1S)-(+)-10-캄실레이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 176℃이었다.
뜨거운 MeOH 중 용액으로 또는 고체로서 L-말산 (0.5 당량)을 이소프로필 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 적가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-L-말레이트 염을 제조하였다. 혼합물을 약 60℃로 가열하고, 이 온도에서 약 1 시간 동안 유지하였다. 이후, 혼합물이 실온으로 냉각하도록 두고 1-3일 동안 교반하였다. 고체 생성물을 진공 여과에 의해 단리하고, 필터 상에서 건조시키거나 또는 40℃에서 오븐에서 건조시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-L-말레이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 155-156℃이었다.
뜨거운 EtOH/H2O (약 2:1) 중 L-글루탐산 (0.5-1 당량)을 이소프로필 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가한 후 용매를 밤새 증발시켜 고체를 생산함으로써 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 L-글루타메이트 염을 제조하였다. 고체를 이소프로필 아세테이트에서 슬러리화 한 후, 여과에 의해 단리하였다. 별법으로, 뜨거운 H2O 중 L-글루탐산 (1 당량)의 용액을 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 L-글루타메이트 염을 제조하였다. 용매를 증발시킬 필요 없이 생성물은 결정화되었다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 L-글루타메이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 187℃이었다.
아세톤 또는 아세토니트릴 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액을 1 당량의 아스파르트산 고체에 첨가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 L-아스파르테이트 염을 제조하였다. 혼합물을 50℃로 가열한 후, 천천히 냉각시키고 밤새 교반하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 L-아스파르테이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 174℃이었다.
4%의 물이 있는 THF, 아세톤 또는 IPA (약 10 mg/mL) 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (2 당량) 및 뮤신산 (1 당량)으로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미뮤케이트 염을 합성하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미뮤케이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 208℃이었다.
60℃에서 1 몰 당량의 D-글루쿠론산을 이소프로판올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 아세톤 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글루쿠로네이트 염을 제조하였다. 60℃에서 상응하는 용매에 용해된 D-글루쿠론산을 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 즉시 침전이 일어났고, 현탁액이 냉각되도록 두고 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 회수하고, 흄 후드에서 밤새 건조시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글루쿠로네이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 164℃이었다.
60℃에서 1 당량의 피로글루탐산을 에틸 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀과 배합한 후 천천히 냉각시키고 밤새 교반하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 피로글루타메이트 염을 제조하였다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 단리하고 건조시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 피로글루타메이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 139℃이었다.
4%의 물이 있는 에틸 아세테이트에서 등몰량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 및 (1R,3S)-(+)-캄포르산를 배합하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-캄포레이트 염 용매화물을 제조하였다. 용액을 50℃로 가열한 후, 천천히 냉각시켰다. 냉각을 시작하면 샘플은 투명 용액이고, MTBE의 첨가 이후 변화하지 않았다. 샘플을 증발시켜 투명 오일을 얻었고, 이 투명 오일은 실온에서 정치한 후 백색 고체를 형성하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-캄포레이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 90℃이었다.
격렬하게 교반하면서 1 몰 당량의 진한 황산을 이소프로필 아세테이트 또는 아세토니트릴 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액에 적가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 비술페이트 염을 제조하였다. 즉시 침전이 일어났고, 현탁액을 1 내지 2일 동안 교반하도록 두었다. 생성된 고체를 여과하여 회수하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 비술페이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 162℃이었다.
격렬하게 교반하면서 0.5 몰 당량의 진한 황산을 이소프로필 아세테이트 또는 아세토니트릴 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액에 적가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미술페이트 염을 제조하였다. 즉시 침전이 일어났고, 현탁액을 1 내지 2일 동안 교반하도록 두었다. 생성된 황색 고체를 여과에 의해 회수하였다. 아세톤을 고체에 첨가한 후 충분한 물을 첨가하여 확산(<5%)을 유도하였다. 이러한 혼합물을 4 시간 동안 슬러리화 하고, 원심분리 여과 (10,000 rpm, 1 분 동안)에 의해 고체를 수집하였다. 여과액은 유적을 함유하였고, 필터 케이크는 바닥에 소량의 색상을 가졌다. 필터 케이크의 백색 상부를 제거하고 밤새 공기 건조시켜 표제의 염을 백색 고체로서 남켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미술페이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 79℃이었다.
격렬하게 교반하면서 1 당량의 메탄술폰산 (99.5%)을 아세토니트릴 또는 이소프로필 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액에 적가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 메실레이트 염을 제조하였다. 즉시 또는 용액을 약 60℃로 가열한 후 24 시간 내에 결정화가 일어났고, 이후 교반하면서 실온으로 냉각되도록 두었다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 메실레이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 178℃이었다.
격렬하게 교반하면서 1 당량의 수성 HBr (약 48%)을 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액에 적가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드 염 반수화물을 제조하였다. 생성물은 이소프로필 아세테이트에서 반응물로부터 용이하게 침전되었다. 아세토니트릴에서, 용매를 건조에 근접한 상태로 증발시켜 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트에서, 씨드 (seed)를 첨가하고, 반응물을 마개를 열고 교반하여 결정화를 개시하였다. 이후, 반응물을 폐쇄하고, 교반을 계속하여 황색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 여과하고, 고체를 차가운 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성된 백색 고체를 약 38℃에서 질소 하에 두고, 25℃/75% RH에서 밤새 유지하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드 염 반수화물의 TGA에 의한 외삽 탈수 개시 온도는 약 72.5℃이었다.
격렬하게 교반하면서 수성 HNO3를 이소프로필 아세테이트 또는 아세토니트릴 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액에 적가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 니트레이트 염을 제조하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 니트레이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 124℃이었다.
옥살산 (0.5 당량)을 이소프로필 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 세스퀴-옥살레이트 염-공결정을 제조하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 세스퀴-옥살레이트 염-공결정은 DSC에 의한 외삽 개시 온도가 약 105℃인 초기 내온성 (endotherm)을 갖고, DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도가 약 111℃인 제2 내온성을 가졌다.
약 62℃에서 아세톤 중 아디프산 (0.5-1 당량)을 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 아디페이트 염을 제조하였다. 침전이 5 분 이내에 일어나고, 교반하면서 현탁액이 상온으로 냉각되도록 두었다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 아디페이트 염은 104℃ 내지 107℃ 사이의 개시 온도에서 출발하여 DSC에 의한 다중 내온성 사건을 가졌다.
말론산 (1 당량)을 이소프로필 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말로네이트 염을 제조하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말로네이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 143℃이었다.
말론산 (0.5 당량)을 이소프로필 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미말로네이트 염을 제조하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미말로네이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 135-136℃이었다.
60℃에서 1 당량의 글리콜산을 에틸 아세테이트 또는 아세톤 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글리콜레이트 염을 제조하였다. 60℃에서 격렬하게 교반하면서 글리콜산을 상응하는 용매에 적가하였다. 즉시 침전이 일어나고, 현탁액이 냉각되도록 두고 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 회수하고, 흄 후드에서 밤새 공기 건조시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글리콜레이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 138℃이었다.
격렬하게 교반하면서 0.5 당량의 수성 1,2-에탄디술폰산 이수화물 (약 3.7 M)을 아세토니트릴 또는 이소프로필 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액에 적가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-에디실레이트 염을 제조하였다. 즉각적인 침전이 관찰되었다. 수득되는 고체를 이소프로필 알코올로 세척하고, 필터 상에 건조하도록 두었다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-에디실레이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 298℃이었다.
격렬하게 교반하면서 오르쏘-인산 (85%) (0.5-1 몰 당량)을 이소프로필 아세테이트 또는 아세토니트릴 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액에 적가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 포스페이트 염을 제조하였다. 모든 실험에서 즉각적인 침전이 관찰되었다. 초기에 무정형인 물질을 아세톤에서 슬러리화 하고, 초기에 결정형인 물질을 n-프로판올에서 3 일 동안 슬러리화/숙성시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 포스페이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 208℃이었다.
1 몰 당량의 뜨거운 MeOH 중 시트르산을 이소프로필 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 적가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 시트레이트 염 반수화물을 제조하였다. 침전이 자연스럽게 일어났다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 시트레이트 염 반수화물의 DSC에 의한 탈수 개시 온도는 약 80℃이었다.
고체로서 또는 MeOH 중 용액 (약 2.5 M)으로서 1 몰 당량의 옥살산을 이소프로필 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 적가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-옥살레이트 염을 제조하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-옥살레이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 212℃이었다.
뜨거운 EtOH 중 숙신산 (0.5-1 당량)을 이소프로필 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 숙시네이트 염을 제조하였다. 밤새 교반한 후, 고체를 흡입 여과에 의해 회수하고, 이소프로필 아세테이트로 세척하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 숙시네이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 179.1℃이었다.
60℃에서 1 당량의 α-옥소-글루타르산을 에틸 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 옥소글루타레이트 염을 제조하였다. 60℃에서 에틸 아세테이트 중 α-옥소-글루타르산을 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 즉시 침전이 일어났고, 현탁액이 냉각되도록 두고 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 회수하고, 흄 후드에서 밤새 공기 건조시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 옥소글루타레이트 염의 DSC에 의한 외삽 용융 개시 온도는 약 115℃이었다.
60℃에서 1 몰 당량의 α-옥소-글루타르산을 아세토니트릴 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 옥소글루타레이트 염 용매화물을 제조하였다. 60℃에서 아세토니트릴 중 α-옥소-글루타르산을 격렬하게 교반하면서 적가한다. 즉시 침전이 일어났고, 현탁액이 냉각되도록 두고 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 회수하고, 흄 후드에서 밤새 공기 건조시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 옥소글루타레이트 염 용매화물의 DSC에 의한 외삽 탈용매화 개시 온도는 약 91℃이고, DSC에 의한 외삽 개시 온도가 약 113℃이 제2 내온성을 가졌다.
어구 "제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물" 또는 어구 "제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물"이 본원에 기재된 화합물을 지칭하여 사용되는 경우, 이는 화합물의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물, 화합물의 제약상 허용되는 염뿐만 아니라 화합물의 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물을 포괄하는 것으로 해석된다. 또한, 어구 "제약상 허용되는 용매화물 및 수화물" 또는 어구 "제약상 허용되는 용매화물 또는 수화물"이 본원에 기재된 염인 화합물을 지칭하여 사용되는 경우, 이는 이러한 염의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물을 포괄하는 것으로 해석된다.
본원에 기재된 제형이 본원에 기재된 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로써 또는 그의 용매화물 또는 수화물로서 포함할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 본원에 기재된 화합물의 다양한 수화물 및 용매화물 및 그의 염은 제약 조성물의 제조에서 중간체로서 사용될 것이다. 본원에 언급된 것 이외에, 적합한 수화물 및 용매화물을 제조하고 확인하기 위한 통상의 절차는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [pages 202-209 of K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999]를 참조한다. 따라서, 본 개시내용의 일 측면은 당업계에 공지된 방법, 예컨대 열중량 분석(TGA), TGA-질량 분광, TGA-적외선 분광, 분말 X-선 회절(XRPD), 칼 피셔(Karl Fisher) 적정, 고해상도 X-선 회절 등에 의해 단리하고 특성화할 수 있는 본원에 기재된 화합물의 수화물 및 용매화물 및/또는 이의 제약상 허용되는 염을 투여하는 방법에 관한 것이다. 통상의 기준으로 용매화물 및 수화물을 확인하기 위한 신속하고 효율적인 서비스를 제공하는 다수의 기업체가 존재한다. 이러한 서비스를 제공하는 회사의 예로는 윌밍턴 파마테크(Wilmington PharmaTech, 미국 델라웨어주 윌밍턴 소재), 아반티움 테크놀로지즈(Avantium Technologies, 네덜란드 암스테르담 소재) 및 앱투이트(Aptuit, 미국 코네티컷주 그린위치 소재)가 포함된다.
본 개시내용은 본 발명의 화합물, 그의 염 및 결정질 형태에서 발생되는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서, 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소는 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
일반적으로, 개체의 신장 서피시언시 수준의 결정, 화합물, 예를 들어 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물의 개체에의 처방 또는 투여를 포함하는, 징후를 치료하는 방법이 본원에 개시되어 있다. 몇몇 징후뿐만 아니라 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하는 몇몇 상이한 방법이 포함되고, 상이한 치료약을 개체에게 처방하거나 또는 투여한다. 본원에 개시된 것과 같이, 별도의 실시양태의 맥락에서 명확성을 위해 기재된 방법의 일부 특징을 단일 실시양태와 조합하여 제공할 수도 있다. 정반대로, 단일 실시양태의 맥락에서 간결성을 위해 기재된 방법의 다양한 특징을 별도로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공할 수도 있다.
징후와 관련하여, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 개체에서의 체중 관리 방법, 개체에서의 음식 섭취의 감소, 개체에서의 포만감 유도, 비만증의 치료 및 비만증의 방지를 포함한다. 또한, 본 개시내용은 개체에서의 체중 감량 방법 또는 개체에서의 체중 감량의 유지 방법을 포함한다. 또한, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 개체를 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로 치료하는 방법 및 5-HT2C 수용체 활성 관련 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 구체적으로 다르게 언급되거나 또는 문맥상 다르게 요구하지 않는 한, 임의의 이러한 징후를 개체에서 신장 서피시언시 수준을 결정하는 임의의 방법 및 개체에게 처방되거나 또는 투여되는 임의의 치료약과 조합할 수 있다.
개체에서의 신장 서피시언시 수준을 결정하는 방법과 관련하여, 일부 실시양태에서 신장 서피시언시 수준은 개체의 실제 체중, 이상적인 체중 또는 그렇지 않으면 조정된 체중을 사용하여 계산할 수 있는 콕크로프트-골트 식에 의해 결정된다. 다른 실시양태에서, 방사성 표지된 마커를 이용하는 것과 같은 당업계에 공지된 많은 방법들 중 하나에 의해 개체의 사구체 여과 속도 (GFR)를 계산하여 신장 서피시언시 수준을 결정한다. 또한, 콕크로프트-골트 식을 사용하거나 또는 4개 또는 6개의 변수로 보통 계산되는 신장 질환에서의 식습관 변경 (MDRD) 식으로 GFR을 평가할 수 있다. 또한, 개체의 혈청 크레아티닌 농도를 사용하여 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체의 신장 서피시언시 수준의 결정 방법은 명시되지 않았다. 일부 실시양태에서, 구두로 또는 서식으로 개체에게그들의 신장 서피시언시 수준을 질문한다.
개체의 신장 서피시언시 수준은, 예를 들어 신장 손상 없음 (즉, 정상 신장 기능), 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 신장 서피시언시 수준은 명시되지 않았다. 본 발명의 방법은 상이한 치료약, 예를 들어 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물, 화합물 1 히드로클로라이드 및 그의 수화물, 화합물 1 히드로클로라이드 반수화물 또는 화합물 1 히드로클로라이드 반수화물 형태 III의 처방 또는 투여를 포함할 수 있다. 또한, 상기 방법은 감소된 투여 섭생법의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물, 또는 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물 외의 항-비만증 약물을 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하거나, 또는 감소된 칼로리 식이요법 및/또는 규칙적인 운동 프로그램을 포함할 수 있다.
개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 구성되는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 한, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에게 처방 또는 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서의 체중 관리 방법이 본원에 개시되어 있다.
또한, 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 구성되는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 한, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에게 처방하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서의 체중 관리 방법이 본원에 개시되어 있다. 또한, 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 구성되는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 한, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서의 체중 관리 방법이 본원에 개시되어 있다.
또한, 개체가 중증 신장 손상 또는 ESRD를 갖지 않는 한, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에게 처방 또는 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서의 체중 관리 방법이 본원에 개시되어 있다.
또한, 개체가 중증 신장 손상 또는 ESRD를 갖지 않는 한, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에게 처방하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서의 체중 관리 방법이 본원에 개시되어 있다. 또한, 개체가 중증 신장 손상 또는 ESRD를 갖지 않는 한, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서의 체중 관리 방법이 본원에 개시되어 있다.
중증 신장 손상 또는 ESRD가 있는 개체를 위해서 화합물을 처방 또는 투여, 또는 그렇지 않으면 사용하는 것을 포함하는 본 개시내용의 임의의 측면 또는 실시양태에서 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 중증 신장 손상이 있는 개체에 안전하게 제공할 수 있다는 것이 결정되면, 본 개시내용은 ESRD가 있는 개체를 위해서 화합물을 단지 처방 또는 투여하거나 또는 그렇지 않으면 사용하는 것을 구체적으로 포괄한다.
따라서, 예를 들어, 개체가 ESRD를 갖지 않는 한, 본 개시내용은 a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에게 처방하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서의 체중 관리 방법을 제공한다. 또한, 개체가 ESRD를 갖지 않는 한, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서의 체중 관리 방법이 본원에 개시되어 있다.
신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 구성되는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 개체를 위해서 화합물을 처방 또는 투여하거나 또는 그렇지 않으면 사용하는 것을 포함하는 본 개시내용의 임의의 측면 또는 실시양태와 마찬가지로, 본 개시내용은 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상 및 중증 신장 손상으로 구성되는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 개체를 위해서 화합물을 처방 또는 투여하거나 또는 그렇지 않으면 사용하는 것을 구체적으로 포함한다.
따라서, 예를 들어, 본 개시내용은 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상 및 중증 신장 손상으로 구성되는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 한, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에게 처방하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서의 체중 관리 방법을 제공한다. 또한, 본 개시내용은 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상 및 중증 신장 손상으로 구성되는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 한, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서의 체중 관리 방법을 제공한다.
유사하게, 일부 실시양태에서, 개체는 ESRD를 갖는다.
일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 및 그의 수화물이다.
일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물이다.
일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물 형태 III (본원에 기재된 것과 같음)이다.
일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식을 사용하여 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정한다.
일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식에서 개체의 이상적인 체중을 사용하고, 다른 실시양태에서는 콕크로프트-골트 식에서 개체의 실제 체중을 사용한다.
일부 실시양태에서, 개체의 혈청 크레아티닌 농도를 사용하여 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정한다.
본원에서 사용된 용어 "체중 관리"는 체중을 조절하는 것을 의미하고, 본 개시내용의 맥락에서 체중 감량 및 체중 감량의 유지 (또한, 본원에서 체중 유지로 지칭됨)에 관한 것이다. 체중 조절에 추가하여, 체중 관리는 체중과 관련된 파라미터, 예를 들어 BMI, 체지방율 및 허리 둘레를 조절하는 것을 포함한다. 예를 들어, 과체중이거나 또는 비만인 개체를 위한 체중 관리는 더 건강한 범위 내에 체중을 유지하는 것을 목적으로 체중을 감소시키는 것을 의미할 수 있다. 또한, 예를 들어, 과체중이거나 또는 비만인 개체를 위한 체중 관리는 체중 감량와 함께 또는 체중 감량 없이 체지방 또는 허리 둘레가 감소하는 것을 포함할 수 있다.
체중 감량의 유지 (체중 유지)는 체중 감량 후 체중 증가를 방지, 감소 또는 조절하는 것을 포함한다. 체중 감량 후 종종 체중 증가가 일어난다는 것은 공지되어 있다. 체중 감량는, 예를 들어 감식, 운동, 질병, 약물 치료, 수술 또는 이러한 방법의 임의의 조합으로부터 일어날 수 있으나, 종종 체중이 감량된 개체는 감소된 체중의 일부 또는 모두가 다시 증가한다. 따라서, 체중이 감량된 개체에서의 체중 유지는 체중 감량 후 체중 증가의 방지, 체중 감량 후 증가되는 체중의 감소, 체중 감량 후 체중 증가의 조절 또는 체중 감량 후 체중 증가의 속도를 늦추는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 "개체"는 인간이다. 개체는 성인 또는 사춘기 전 개체 (어린이)일 수 있고, 임의의 성별일 수 있다. 개체는 환자 또는 치료를 구하는 기타 개체일 수 있다. 또한, 본원에 개시된 방법을 비-인간 포유류, 예를 들어 가축 또는 애완동물에 적용할 수 있다.
본원에서 사용된 "이를 필요로 하는 개체에서의 체중 관리"는 체중 관리 치료를 필요로 하거나 또는 체중 관리 치료로부터 이득을 볼 것이라는 보건 의사의 판단을 가리킨다. 보건 의사의 전문 지식의 영역 내에 있는 다양한 인자를 기초로 이러한 판단을 내리지만, 개체가 본원에 개시된 방법에 의해 치료할 수 있는 상태라는 지식을 포함한다.
보건 의사는, 예를 들어 체중 관리, 음식 섭취 감소, 포만감 유도 및 비만증의 치료 또는 방지를 위한 화합물 (약물)을 처방 또는 투여할 수 있는 내과의, 간호사, 임상 간호사 또는 기타 관련 보건 전문가를 포함할 수 있다. 또한, 보건 의사는 화합물 또는 약물을 개체에게 권고, 처방, 투여하거나 또는 개체가 화합물 또는 약물을 받는 것을 방지할 수 있는 누구나, 예를 들어 보험 제공자를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 체중 관리를 필요로 하는 개체는 과체중인 개체이다. 일부 실시양태에서, 체중 관리를 필요로 하는 개체는 과도한 내장 지방과다증을 갖는 개체이다. 일부 실시양태에서, 체중 관리를 필요로 하는 개체는 비만인 개체이다. 개체가 과체중이거나 또는 비만인지를 결정하기 위해서, 개체가 체중 역치, 체질량 지수 (BMI) 역치, 허리 둘레 역치 또는 체지방율 역치를 서피시언시시키는지 여부를 결정하기 위해서 개체의 체중, BMI, 허리 둘레 또는 체지방율을 측정할 수 있다.
체중의 시각적 평가, 체중 측정 장치, 예를 들어 전자체중계 또는 기계적 저울대 (mechanical beam scale)의 사용을 통해 체중을 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 체중 관리를 필요로 하는 개체는 체중이 약 90 kg 초과, 약 100 kg 초과 또는 약 110 kg 초과인 성인 남성이다. 일부 실시양태에서, 체중 관리를 필요로 하는 개체는 체중이 약 80 kg 초과, 약 90 kg 초과 또는 약 100 kg 초과인 성인 여성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 사춘기 전 개체이고, 체중이 약 30 kg 초과, 약 40 kg 초과 또는 약 50 kg 초과이다.
개체가 과체중이거나 또는 비만인지 여부는 체중 (kg)을 신장의 제곱 (m2)으로 나누어 계산되는 그의 체질량 지수 (BMI)를 기준으로 결정될 수 있다. 따라서, BMI의 단위는 kg/m2이고, 인생의 각 10년마다 최소 치사율과 연관된 BMI 범위를 계산할 수 있다. 세계보건기구 (W.H.O.)의 분류에 따르면, 25-30 kg/m2 범위의 BMI는 과체중으로 정의되고, 30 kg/m2 초과의 BMI는 비만증으로 정의된다 (세부 W.H.O. BMI 분류는 하기 참조).
Figure pat00004
또한, BMI의 건강한 범위, 및 과체중이거나 또는 비만인지 여부의 기타 척도는 유전 또는 인종 차이에 의존할 수 있다. 예를 들어, 아시아 집단은 백인보다 더 낮은 BMI에서 부정적인 건강 결과를 나타내기 때문에, 일부 국가는 그의 집단에 대한 비만증을 재정의한다. 예를 들어, 일본에서는 25 초과의 BMI가 비만인 것으로 정의되고, 중국에서는 28 초과의 BMI가 비만인 것으로 정의된다. 유사하게, 체중, 허리 둘레 또는 체지방율에 대한 상이한 역치 값을 상이한 개체 집단에 대해 사용할 수 있다. 상기 표에 포함된 추가 컷오프 지점 (예를 들어, 23, 27.5, 32.5 및 37.5)이 공중 보건 조치를 위한 지점으로서 추가된다. WHO는 국제 비교를 용이하게 하기 위해서 국가들에게 보고 목적으로 모든 카테고리를 사용도록 권고한다.
BMI의 시각적 평가의 사용, 신장 측정 장치, 예를 들어 스타디오미터 (stadiometer) 또는 키 자 (height rod)의 사용 및 체중 측정 장치, 예를 들어 전자체중계 또는 기계적 저울대의 사용을 통해 BMI를 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 체중 관리를 필요로 하는 개체는 BMI가 약 25 kg/m2 초과, 약 26 kg/m2 초과, 약 27 kg/m2 초과, 약 28 kg/m2 초과, 약 29 kg/m2 초과, 약 30 kg/m2 초과, 약 31 kg/m2 초과, 약 32 d kg/m2 초과, 약 33 kg/m2 초과, 약 34 kg/m2 초과, 약 35 kg/m2 초과, 약 36 kg/m2 초과, 약 37 kg/m2 초과, 약 38 kg/m2 초과, 약 39 kg/m2 초과 또는 약 40 kg/m2 초과인 성인이다. 일부 실시양태에서, 개체는 BMI가 약 20 kg/m2 초과, 약 21 kg/m2 초과, 약 22 kg/m2 초과, 약 23 kg/m2 초과, 약 24 kg/m2 초과, 약 25 kg/m2 초과, 약 26 kg/m2 초과, 약 27 kg/m2 초과, 약 28 kg/m2 초과, 약 29 kg/m2 초과, 약 30 kg/m2 초과, 약 31 kg/m2 초과, 약 32 kg/m2 초과, 약 33 kg/m2 초과, 약 34 kg/m2 초과 또는 약 35 kg/m2 초과인 사춘기 전의 개체이다.
허리 둘레의 시각적 평가 또는 허리 둘레 측정 장치, 예를 들어 줄자의 사용을 통해 허리 둘레를 측정할 수 있다.
개체에서 허리 둘레 및 체지방율의 건강한 범위는 성별에 따라 결정된다. 예를 들어, 전형적으로 여성은 남성보다 허리 둘레가 더 작고, 따라서 과체중 또는 비만에 대한 허리 둘레 역치도 여성의 경우 더 낮다. 또한, 전형적으로 여성은 남성보다 더 높은 체지방율을 갖고, 따라서 과체중 또는 비만에 대한 체지방율 역치도 여성의 경우 남성보다 더 높다. 또한, BMI의 건강한 범위 및 과체중 또는 비만인지 여부에 대한 기타 척도는 연령에 의해 좌우될 수 있다. 예를 들어, 과체중 또는 비만인지 여부에 대한 체중 역치는 성인보다 어린이 (사춘기 전 개체)에 대해서 더 낮다.
일부 실시양태에서, 체중 관리를 필요로 하는 개체는 허리 둘레가 약 100 cm 초과, 약 110 cm 초과, 약 120 cm 초과, 약 110 cm 초과인 성인 남성 또는 허리 둘레가 약 80 cm 초과, 약 90 cm 초과 또는 약 100 cm 초과인 성인 여성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 허리 둘레가 약 60 cm 초과, 약 70 cm 초과 또는 약 80 cm 초과인 사춘기 전 개체이다.
체지방율의 시각적 평가의 사용 또는 체지방율 측정 장치, 예를 들어 생체 전기 임피던스, 컴퓨터 단층촬영, 자기 공명 화상법, 근적외선 인터랙턴스 (interactance), 이중 에너지 X선 흡광분석법의 사용, 초음파의 사용, 신체 평균 밀도 측정의 사용, 피지후 (skinfold) 방법의 사용, 또는 신장 및 둘레 (height and circumference) 방법의 사용을 통해 체지방율을 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 체중 관리를 필요로 하는 개체는 체지방율이 약 25% 초과, 약 30% 초과 또는 약 35% 초과인 성인 남성, 또는 체지방율이 약 30% 초과, 약 35% 초과 또는 약 40% 초과인 성인 여성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 체지방율이 약 30% 초과, 약 35% 초과 또는 약 40% 초과인 사춘기 전 개체이다.
본원에서 사용된 용어 "신장 서피시언시 수준"은 개체에서의 신장 (콩팥) 기능의 수준을 의미한다. 본원에서 사용된, 개체에서의 신장 서피시언시 수준은 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 말기 신장 질환 (ESRD)을 포함한다. 용어 신장 손상은 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 말기 신장 질환 (ESRD)을 포함한다.
본원에서 개시되고 당업자에게 공지된 것과 같이, 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 여러 방법이 있다. 예를 들어, 개체에 대해 실시한 과거의 시험을 검토하여 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 결정할 수 있다 (즉, 개체의 신장 서피시언시은 먼저 결정됨). 일부 실시양태에서, 보건 의사는 보고서를 읽어서 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정한다. 보고서는, 예를 들어 개체 또는 그의 대리인이 기입하는 양식 또는 질문지, 개체에 대한 진료 차트, 개체에 대한 진료 기록 또는 개체에 대한 실험실 보고서일 수 있다. 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 결정하기 위한 몇몇 시험이 당업계에 공지되어 있고 본원에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 보건 의사는 개체에게 그의 신장 서피시언시 수준을 문의한다 (즉, 개체가 그의 신장 서피시언시 수준을 스스로 보고함).
또한, 개체가 보건 의사를 처음 방문할 때 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하기 위해서 구두로 또는 일련의 질문을 기재하여 개체에게 문의한다. 질문은 신장 서피시언시와 관련된 위험 인자에 대하여 묻는 것을 포함할 수 있다. 개체의 신장 서피시언시 수준과 관련된 위험 인자는, 예를 들어 개체가 당뇨병, 고혈압, 통풍, 관상 동맥 질환, 울혈성 심부전, 심각한 간 질환 또는 콩팥 수술 이력이 있는지 여부를 포함한다. 신장 손상과 연관된, 포함할 수 있는 기타 위험 인자는, 예를 들어 높은 연령 (예를 들어, 60세 이상), 남성인지 여부, 신독성 약물, 예를 들어 푸로세미드의 사용, 화학요법 또는 HIV 감염, 소변 내 단백질 또는 하나의 콩팥이다.
일부 실시양태에서, 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하기 위해서 개체를 시험한다. 예를 들어, 보건 의사는 개체에 대한 소변 검사 또는 혈액 검사 (blood panel)를 지시할 수 있다. 소변 검사는, 예를 들어 시한 소변 수집 또는 24 시간 소변 수집을 포함할 수 있다. 단백질, 글루코스, 케톤, 또는 캐스트 (cast)로 지칭되는 비정상적인 잔해에 대해서 소변을 분석할 수 있거나 또는 구체적인 마커, 예를 들어 크레아티닌의 수준을 결정할 수 있다. 마커, 예를 들어 크레아티닌, 혈액 요소 질소 (BUN) 및 전해질에 대해서 혈액 검사를 분석할 수 있다.
일부 실시양태에서, 개체에 대한 신장 서피시언시 수준을 결정하기 위해서 사구체 여과 속도 (GFR) 또는 예상 GFR을 개체에 대해서 결정한다. GFR은 현재 신장 기능의 뛰어난 종합 지표로서 고려된다 (문헌 [Lameire et al., Am J. of Cardiology 98:21K-26K (2006)] 및 여기에 언급된 참고문헌 참조). GFR은 단위 시간 당 이상적인 물질이 제거된 혈장의 부피 (보통 mL/분으로 표현)로 정의될 수 있다. 사구체에서 자유롭게 여과되어 세관에서 재흡수 또는 배출되지 않는 적합한 마커, 예를 들어 이눌린의 신장 배출을 측정하여 GFR을 결정할 수 있다. 표준 이눌린 클리어런스는 이눌린의 정맥내 프라이밍 (priming) 투여 후 일정한 투입을 요구하여 정상 상태 이눌린 혈장 농도를 확립한다. 약 45분 동안의 평형 후, 유치 방광 카테터를 통해 10-20분 마다 일련의 소변 샘플을 수집하거나 또는 카테터를 꽂지 않은 개체로부터 자발적으로 20-30분 마다 소변을 얻는다. 실제로, 개체에서의 시한 소변 수집이 부정확하고 이눌린 투입을 실시하여 정상 상태의 이눌린 분포에 도달하면서 만날 수 있는 기술적인 어려움들이 있기 때문에, 이눌린을 사용한 GFR의 측정은 어려울 수 있다 (문헌 [Schwartz and Furth, Pediatr Nephrol 22:1839-1848 (2007)] 및 여기에 언급된 참고문헌 참조).
이눌린의 투여 및 측정의 어려움 때문에, GFR을 평가하기 위해서 표준 내인성 크레아티닌 클리어런스를 사용해 왔다. 크레아티닌은 골격근에서 합성된 크레아틴의 효소 분해로부터 생긴다. 크레아티닌의 소변 배출은 따라서 근육 이화작용의 산물이고, 이런 이유로 근육 질량 지수이다. 크레아티닌은 사구체 여과를 통해, 보다 적게 세관 배출에 의해 콩팥으로부터 배타적으로 제거된다. 내인성 크레아티닌 클리어런스는 임상 목적을 위해 GFR에 대한 허용가능한 치수를 제공할 수 있다. 크레아티닌 클리어런스는 종종 인자 1.73을 곱하여 신체 표면적 (BSA; m2)으로 공칭화된다. 크레아티닌 클리어런스 프로토콜은 단순화된 소변 수집을 요구하나, 소변 수집의 어려움은 프로토콜이 혈청 크레아티닌으로부터 GFR을 평가하도록 하였다. GFR을 평가하기 위해서 몇몇 식이 사용되며, 예를 들어 콕크로프트-골트 식 및 신장 질환에서의 식습관 변경 (MDRD) 식을 포함한다. 일부 실시양태에서, GFR은 혈청 크레아티닌 수준을 사용하여 예상된다.
콕크로프트-골트 식은 혈청 크레아티닌 수준, 연령, 성별 및 체중을 기초로 크레아티닌 클리어런스를 평가한다 (문헌 [Traynor et al. BMJ 33:733-737 (2006)] 및 여기에 언급된 참고문헌 참조). 정상 신장 기능을 갖는 남성에서의 크레아티닌 배출에 기초하고 여성의 경우 보정된다. 특히 비만증 또는 체액 과잉 (fluid overload)이 그 결과 체중 증가로서 존재하는 경우 근육 질량에서의 증가를 반영하지 않기 때문에, 더 낮은 수준에서 신장 기능을 과평가하는 경향이 있다. 본원에 개시된 것과 같이, 콕크로프트-골트 식에서 개체의 이상적인 체중 또는 그렇지 않으면 조정된 체중을 사용할 수 있거나 또는 개체의 실제 체중을 사용할 수도 있다.
콕크로프트-골트 식은 다음과 같다:
Figure pat00005
상기 식 중, 연령은 년으로 표현되고, SCr은 마이크로몰/L로, 체중은 kg로 표현된다 (동일 문헌 [Traynor] 참조).
이상적인 체중 (IBW)을 사용하는 콕크로프트-골트 식은 다음과 같다:
여성:
Figure pat00006
남성:
Figure pat00007
이상적인 체중 (IBW; kg) 평가
여성: IBW= 45.5 kg + 2.3 kg (5 피트 초과 매 1 인치에 대해서)
남성: IBW= 50 kg + 2.3 kg (5 피트 초과 매 1 인치에 대해서)
신장 질환에서의 식습관 변경 연구에서 진행된 신부전증을 갖는 개체에 대한 데이터로부터 유도된 식은 6-변수 MDRD로서 지칭된다. 상기 식은 1.73 m2의 신체 표면적에 대해 조정된 사구체 여과 속도 (mL/분)의 추정치를 제공하고, 개체의 연령, 성별, 인종, 및 혈청 요소, 혈청 크레아티닌 및 혈청 알부민의 수준을 기초로 한다. 예를 들어, 개체가 흑인이거나 또는 아프리카계 미국 인종인 경우 상이한 수를 사용한다. 개체의 연령, 성별, 인종 및 혈청 크레아티닌 수준만을 사용하는 단순화된 유형의 식은 4-변수 MDRD로서 지칭된다.
6-변수 MDRD는 다음과 같다:
170×(SCr/88.4)-0.999×연령-0.176×(SU/0.357)-0.170×(SAlb×10)+0.318×(0.762 (여성인 경우))×(1.80 (흑인인 경우))
상기 식 중, SCr은 혈청 크레아티닌 (마이크로몰/L)이고, sU는 혈청 요소 (밀리몰/L)이며, SAlb는 혈청 알부민 (g/L)이고, 연령은 년으로 표현된다 (동일 문헌 [Traynor] 참조).
4-변수 MDRD는 다음과 같다:
186.3×(SCr/88.4)-1.154×연령-0.203×(0.742 (여성인 경우))×(1.21 (흑인인 경우))
상기 식 중, SCr은 혈청 크레아티닌 (마이크로몰/L)이고, 연령은 년으로 표현된다 (동일 문헌 [Traynor] 참조).
변형된 4-변수 MDRD (동위원소 희석 질량 분광계에 의해 추적 가능함)는 다음과 같다:
F×175×(SCr/88.4)-1.154×연령-0.203×(0.742 (여성인 경우))×(1.21 (흑인인 경우))
상기 식 중, F는 보정 계수이고, SCr은 혈청 크레아티닌 (마이크로몰/L)이며, 연령은 년으로 표현된다 (동일 문헌 [Traynor] 참조).
크레아티닌의 측정에 추가하여, 시스타틴 C를 사용하여 GFR을 평가하는 프로토콜이 존재한다. 시스타틴 C는 대사되어 배출되지 않기 때문에 표준 소변 클리어런스 기술에 의해 GFR을 측정하는데 사용될 수 없고, 대신 혈액으로부터 측정된다.
GFR을 측정하는 또다른 방법은 단일 주사 클리어런스 기술을 이용하는 것이다. 대사 작용으로 생산되지 않거나 또는 분해되지 않으며, 신체로부터 완전히 또는 거의 완전히 소변으로 배출되는 물질의 신장 클리어런스는 단일 정맥내 주사 후 혈장으로부터 사라지는 속도를 모니터링함으로써 구획 분석으로부터 계산될 수 있다. 단일 주사 클리어런스 기술을 위해서 사용되는 방사능 마커는, 예를 들어 125I-요오탈라메이트, 크롬 에틸렌디아민 테트라아세트산 (51Cr-EDTA) 또는 디에틸렌트리아민 펜트아세트산 (99mTc-DTPA)을 포함한다. 방사능 사용에 대한 별법은 방사선대조 작용제, 예를 들어 이오헥솔을 사용하는 것이다. 이오헥솔은 사구체 여과에 의해서만 혈장으로부터 제거되는 비-이온성의 삼투성이 낮은 X선 조영제 (옴니파크 (Omnipaque); 애머샴 헬스 (Amersham Health; 미국 뉴저지주 소재))이다. GFR을 측정하기 위해서 이오헥솔의 소변 클리어런스 및 이오헥솔 방법의 혈장 소실 모두 사용할 수 있다.
숙련된 당업자가 이해하듯이, 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하기 위한 다른 방법도 가능하다. 예를 들어, GFR을 평가하기 위한 다른 식, 예를 들어 살라자르-코코란 (Salazar-Corcoran) 식이 당업계에 공지되어 있다. 또한, 예를 들어 보정하지 않은 절대적인 GFR을 사용할 수 있다 (문헌 [Delanaye et al., Nephrol. Dial. Transplant (2005) 20:2024-2028] 참조). 또한, 다른 화합물, 예를 들어 요소, 요산염, 저분자량 단백질, 예를 들어 베타 2 마이크로글로불린, 알파 1 마이크로글로불린 및 레티놀 결합 단백질의 클리어런스가 당업계에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 이눌린 클리어런스를 사용하여 GFR을 측정한다. 일부 실시양태에서, 크레아티닌 클리어런스를 사용하여 GFR을 측정한다. 일부 실시양태에서, 혈청 크레아티닌 수준을 사용하여 GFR을 예상한다. 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식을 사용하여 GFR을 예상한다. 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식에서 개체의 실제 체중을 사용한다. 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식에서 개체에 대해 조정된 체중을 사용한다. 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식에서 개체의 이상적인 체중을 사용한다. 일부 실시양태에서, 신장 질환에서의 식습관 변경 (MDRD) 식을 사용하여 GFR을 예상한다. 일부 실시양태에서, 6-변수 신장 질환에서의 식습관 변경 (MDRD) 식을 사용하여 GFR을 예상한다. 일부 실시양태에서, 4-변수 신장 질환에서의 식습관 변경 (MDRD) 식을 사용하여 GFR을 예상한다. 일부 실시양태에서, 시스타틴 C를 사용하여 GFR을 예상한다. 일부 실시양태에서, 단일 주사 클리어런스 기술을 사용하여 GFR을 측정한다. 일부 실시양태에서, 방사능 마커를 사용하여 GFR을 측정한다. 일부 실시양태에서, 125I-요오탈라메이트, 크롬 에틸렌디아민 테트라아세트산 (51Cr-EDTA) 또는 디에틸렌트리아민 펜트아세트산 (99mTc-DTPA)을 사용하여 GFR을 측정한다. 일부 실시양태에서, 방사선대조 작용제를 사용하여 GFR을 측정한다. 일부 실시양태에서, 이오헥솔을 사용하여 GFR을 측정한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 이눌린 클리어런스을 사용하여 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 결정한다. 일부 실시양태에서, 크레아티닌 클리어런스를 사용하여 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 결정한다. 일부 실시양태에서, 혈청 크레아티닌 수준을 사용하여 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 예상한다. 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식을 사용하여 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 예상한다. 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식에서 개체의 실제 체중을 사용한다. 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식에서 개체에 대해 조정된 체중을 사용한다. 일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식에서 개체의 이상적인 체중이 사용된다. 일부 실시양태에서, 신장 질환에서의 식습관 변경 (MDRD) 식을 사용하여 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 예상한다. 일부 실시양태에서, 6-변수 신장 질환에서의 식습관 변경 (MDRD) 식을 사용하여 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 예상한다. 일부 실시양태에서, 4-변수 신장 질환에서의 식습관 변경 (MDRD) 식을 사용하여 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 예상한다. 일부 실시양태에서, 시스타틴 C를 사용하여 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 예상한다. 일부 실시양태에서, 단일 주사 클리어런스 기술을 사용하여 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 결정한다. 일부 실시양태에서, 방사능 마커를 사용하여 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 결정한다. 일부 실시양태에서, 125I-요오탈라메이트, 크롬 에틸렌디아민 테트라아세트산 (51Cr-EDTA) 또는 디에틸렌트리아민 펜트아세트산 (99mTc-DTPA)을 사용하여 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 결정한다. 일부 실시양태에서, 방사선대조 작용제를 사용하여 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 결정한다. 일부 실시양태에서, 이오헥솔을 사용하여 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 결정한다.
본원에서 사용된 "신장 손상 없음"은 개체가 정상 신장 기능을 갖는 것을 의미한다. 당업계에 공지되거나 또는 본원에 기재된 임의의 방법을 사용하여 신장 기능, 신장 서피시언시 또는 신장 손상의 수준을 결정할 수 있다. "경도 신장 손상", "중등도 신장 손상", "중증 신장 손상" 및 "말기 신장 질환 (ESRD)"과 같은 용어와 관련하여, 이러한 신장 서피시언시 수준을 정의하기 위한 컷오프는 신장 서피시언시 수준을 결정하기 위해서 실시하는 시험에 좌우된다.
사용되는 기술 및 보건 의사의 해석에 따라 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 결정하기 위해서 상이한 역치 또는 컷오프를 사용할 수 있다. 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 결정하는 경우, 예를 들어 개체가 비만인지 여부, 개체의 인종, 개체의 성별 및 개체의 연령을 비롯한 몇몇 변수들을 고려할 수 있다. 신장 서피시언시의 분류와 관련한 권고사항이 당업계에 공지되어 있다. 개체에서의 신장 기능을 보다 정확하게 결정하기 위해서 더욱 새로운 기술 또는 더 좋은 식이 사용되면서, 이러한 권고사항은 시간 경과에 따라 변화할 수 있다.
현재, 개체에서의 신장 서피시언시 수준을 결정하는 통상적인 한 방법은 콕크로프트-골트 식을 사용하여 개체에서 크레아티닌 클리어런스 (ClCr)를 측정하는 것이다. 본원에 개시된 것과 같이, 상기 식에서 개체의 실제 체중, 이상적인 체중, 또는 그렇지 않으면 조정된 체중을 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 크레아티닌 클리어런스 (ClCr) 및 콕크로프트-골트 식을 사용하여 신장 서피시언시 수준을 결정하기 위한 기준은 다음과 같다:
정상 > 80 mL/분
경도 신장 손상 = 51-80 mL/분
중등도 신장 손상 = 31-50 mL/분
중증 신장 손상 = 5-30 mL/분 또는 ≤ 30 mL/분
말기 신장 질환 (ESRD)은 투석을 필요로 하는 것이다.
개체에서의 신장 서피시언시 수준을 결정하는 또다른 방법은 개체에 대한 대략적인 혈청 크레아티닌 (mg/dL) 농도를 측정하는 것이다. 일부 실시양태에서, 중증 신장 손상 (또는 ESRD)이 있는 개체를 식별하는 한 방법은 대략적인 혈청 크레아티닌 (mg/dL)을 측정하는 것이고, 중증 신장 손상 (또는 ESRD)이 있는 개체를 식별하기 위해서 하기 기준을 사용한다:
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본원에서 사용된 "처방"은 약물 또는 기타 요법의 사용, 치료약 또는 치료를 지시, 인가 또는 권유하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 보건 의사는 구두로 화합물의 사용, 투여 섭생법 또는 기타 치료를 개체에 조언, 권유 또는 인가할 수 있다. 이 경우, 보건 의사는 화합물, 투여 섭생법 또는 치료를 위한 처방전을 제공하거나 또는 제공하지 않을 수 있다. 또한, 보건 의사는 권유한 화합물 또는 치료를 제공하거나 또는 제공하지 않을 수 있다. 예를 들어, 보건 의사는 화합물을 제공하지 않고 개체에게 화합물을 구할 수 있는 곳을 조언할 수 있다. 일부 실시양태에서, 보건 의사는 개체에게 화합물, 투여 섭생법 또는 치료를 위한 처방전을 제공할 수 있다. 예를 들어, 보건 의사는 개체에게 서면 또는 구두 처방전을 줄 수 있다. 처방전은 종이에 쓰거나 또는 컴퓨터 파일과 같은 전자 매체, 예를 들어 핸드헬드 컴퓨터 장치 상에 기재할 수 있다. 예를 들어, 보건 의사는 1장의 종이 또는 전자 매체를 화합물, 투여 섭생법 또는 치료를 위한 처방전으로 변환할 수 있다. 또한, 약국 또는 조제실에 전화하거나 (구두) 또는 팩스로 (서면) 처방전을 보낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물의 샘플 또는 치료를 개체에 제공할 수 있다. 본원에서 사용된 것과 같이, 화합물의 샘플을 제공하는 것은 화합물에 대한 묵시의 처방전이 된다. 전 세계의 상이한 보건 시스템은 화합물의 상이한 처방 및 투여 방법 또는 치료를 사용하고, 이러한 방법들은 본 개시내용에 의해 포괄된다.
처방전은, 예를 들어 개체의 이름 및/또는 생년월일과 같은 식별 정보를 포함할 수 있다. 예를 들어, 처방전은 또한 투약 명칭, 투약 농도, 투여량, 투여 주기, 투여 경로, 조제 번호 또는 양, 리필 번호, 내과의의 이름, 내과의의 서명을 포함할 수 있다. 또한, 처방전은, 예를 들어 DEA 번호 또는 주 번호를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 "투여"는 화합물 또는 기타 요법, 치료약 또는 치료를 제공하는 것을 의미한다. 예를 들어, 보건 의사는 샘플의 형태로 개체에 화합물을 직접 제공할 수 있거나, 또는 화합물에 대한 구두 또는 서면 처방전을 제공하여 개체에 화합물을 간접적으로 제공할 수 있다. 예를 들어, 개체는 보건 의사의 관여 없이 스스로 화합물을 얻을 수도 있다. 화합물의 투여는 화합물을 실제로 내재화하는 개체를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 개체가 화합물을 내재화하는 경우, 신체는 화합물에 의해 어떻게 해서든 변형된다.
일부 실시양태에서, 보건 제공자는 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 샘플의 형태로 개체에 투여한다.
본 개시내용은 개체가 신장 손상을 갖는 한, 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에게 처방 또는 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서의 체중 관리 방법을 제공한다.
또한, 본 개시내용은 개체가 신장 손상을 갖는 한, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하고, b) 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에게 처방하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서의 체중 관리 방법을 제공한다. 또한, 개체가 신장 손상을 갖는 한, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하고, b) 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서의 체중 관리 방법이 본원에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 또는 ESRD를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 또는 ESRD를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 중증 신장 손상 또는 ESRD를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 ESRD를 갖는다.
본원에서 사용된 "감소된 투여 섭생법"은 권고 투여 섭생법과 비교하여 개체가 고정된 기간 내에 처방받거나 또는 투여받는 화합물, 예를 들어 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 양의 감소를 의미한다. 일부 실시양태에서, 권고 투여량과 비교하여 개체가 고정된 기간 내에 투여받는 화합물 양의 감소는 각 단위 투여량 중 화합물 1의 양을 감소시켜 달성된다. 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 위한 일 권고 투여 섭생법은 10 mg 캡슐을 1일 2회 취하는 것이다. 감소된 투여 섭생법은 10 mg 미만의 캡슐 (단위 투여량)을 1일 2회, 예를 들어 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg, 5 mg, 4 mg, 3 mg, 2 mg, 1 mg 또는 1 mg 미만의 캡슐을 1일 2회 취하는 것일 수 있다. 10 mg 미만의 캡슐 (단위 투여량)은 낮은 투여량 제제의 일 예이다. 일부 실시양태에서, 권고 투여량과 비교하여 개체가 고정된 기간 내에 투여받는 화합물 양의 감소는 투여량 사이의 시간 간격을 증가시켜 달성된다. 예를 들어, 투여량을 효과적으로 감소시키기 위해서 1일 2회 대신에 10 mg 캡슐을 1일 1회 투여할 수 있다. 또한, 단위 투여량 당 화합물의 양의 감소 및 투여량 사이의 시간 간격 증가를 모두 사용할 수 있다. 투약은 체중에 좌우될 수 있으므로, 권고 투여 섭생법은 모든 개체에 대한 화합물의 고정된 양 대신에 체중 1 kg 당 화합물 (mg)로 나타낼 수 있다. 체중 1 kg 당 화합물 (mg)의 감소는 감소된 투여 섭생법의 일 예이다. 감소된 투여 섭생법을 사용하는 임의의 실시양태는 동일하게 낮은 투여량 제제를 이용할 수 있다.
제제, 예를 들어 낮은 투여량 제제는 임의의 적합한 방법, 전형적으로는 활성 화합물(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 함께 요구되는 비율로 균일하게 혼합한 후, 필요한 경우, 생성된 혼합물을 목적하는 형상으로 형성하는 것에 의해 제조할 수 있다.
통상적인 부형제, 예를 들어 결합제, 충전재, 허용가능한 습윤제, 정제화 윤활제 및 붕해제를 경구 투여용 정제 및 캡슐에서 사용할 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 용액, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액 및 시럽의 형태일 수 있다. 별법으로, 경구 제제는 사용 전에 물 또는 또다른 적힙한 액체 비히클과 재구성될 수 있는 건조 분말의 형태일 수 있다. 추가의 첨가제, 예를 들어 현탁화제 또는 에멀젼화제, 비-수성 비히클 (식용 오일 포함), 보존제 및 향료 및 착색제를 액체 제제에 첨가할 수 있다. 화합물을 적합한 액체 비히클에 용해시키고, 적절한 바이알 또는 앰플을 충전 및 밀봉하기 전에 용액을 필터 멸균함으로써 비경구 제형을 제조할 수 있다. 이들은 단지 제형을 제조하기 위해 당업계에 공지된 많은 적절한 방법의 일부 예이다. 상기 언급된 것 외에, 적합한 제약상 허용되는 담체가 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.)]을 참조한다.
예방 또는 치료에서 사용하기 위해서 별법의 사용으로 화합물을 원료 또는 순수한 화학물질로서 투여할 수도 있으나, 화합물 또는 활성 성분을 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 제제 또는 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다.
제약 제제는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 질내 또는 비경구 (근육내, 피하 및 정맥내) 투여에 적합한 제제, 또는 흡입, 취입 또는 경피 패치에 의한 투여에 적합한 형태의 제제를 포함한다. 경피 패치는 약물을 최소로 분해시키는 효율적인 방식으로의 흡수를 위해 약물을 제공함으로써 조절된 속도로 약물을 분배한다. 전형적으로, 경피 패치는 불투과성 후면 층(backing layer), 단일 감압성 접착제, 및 이형 라이너가 있는 제거가능한 보호 층을 포함한다. 당업자는 숙련자의 요구를 기초로 목적하는 효과적인 경피 패치를 제조하는데 적절한 기술을 이해하고 인식할 것이다.
따라서, 본원에 제공된 화합물은 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 제약 제제 및 그의 단위 투여 형태를 취할 수도 있고, 이러한 형태로 경구 사용을 위한 고체, 예를 들어 정제 또는 충전 캡슐, 또는 액체, 예를 들어 이것으로 충전된 용액, 현탁액, 에멜젼, 엘릭시르, 겔 또는 캡슐, 직장 투여를 위한 좌제의 형태, 또는 비경구 (피하 포함) 사용을 위한 멸균 주사 용액의 형태로서 적용될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 그의 단위 제형은 통상적인 비율로 통상적인 성분들을 추가의 활성 화합물과 함께 또는 이들 없이 포함할 수도 있고, 이러한 단위 제형은 적용되는 의도된 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수도 있다.
경구 투여를 위해서, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 이러한 투여 단위의 예로는 통상적인 첨가제, 예를 들어 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예를 들어 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스; 및 윤활제, 예를 들어 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트를 갖는 캡슐, 정제, 분말, 과립 또는 현탁액이 있다. 또한, 활성 성분을 조성물로서 주사로 투여할 수 있고, 적합한 제약상 허용되는 담체로서, 예를 들어 염수, 덱스트로스 또는 물을 사용할 수 있다.
본원에 제공된 화합물을 사용하는 경우의 투여량은 넓은 한계 범위 내에서 변화할 수 있고, 통상적이며 내과의에게 공지된 것과 같이, 각각의 개별 케이스에서 개체의 상태에 맞춰서 조절되어야 한다. 예를 들어, 치료하고자 하는 질병의 본질 및 중증도, 환자의 상태, 적용되는 화합물에 좌우되거나, 또는 급성 또는 만성 질환 상태가 치료되는지 또는 예방을 실시하는지 여부에 좌우되거나, 또는 본원에 제공된 화합물에 더하여 추가의 활성 화합물을 투여하는지 여부에 좌우된다. 대표적인 투여량은, 여기에 제한되는 것은 아니지만, 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 2500 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 0.001 mg 내지 약 500 mg, 0.001 mg 내지 약 250 mg, 약 0.001 mg 내지 100 mg, 약 0.001 mg 내지 약 50 mg 및 약 0.001 mg 내지 약 25 mg을 포함한다. 특히 비교적 다량이 필요한 것으로 간주될 때, 다중 용량, 예를 들어 2, 3 또는 4 용량을 1 일 중에 투여할 수 있다. 개체에 따라, 그리고 환자의 내과의 또는 간병인으로부터의 적절한 판단에 따라, 본원에 기재된 투여량으로부터 상향 또는 하향으로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
치료에 사용하기 위해 필요한 활성 성분 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택되는 특정 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 상태의 성질 및 환자의 연령 및 상태에 따라 변할 것이며, 궁극적으로는 담당 내과의 또는 임상의의 판단에 따를 것이다. 일반적으로, 당업자라면 모델 시스템, 전형적으로는 동물 모델에서 수득된 생체내 데이터를 인간과 같은 다른 모델에 어떻게 추론할 것인지를 이해할 것이다. 일부 경우, 이러한 추론은 포유동물, 바람직하게는 인간과 같은 다른 모델과 비교 시에 단지 동물 모델의 체중을 기준으로 할 수 있으나, 더욱 종종 이러한 추론은 단순히 체중을 기준으로 하는 것이 아니라 다양한 인자들을 포함한다. 대표적인 인자는 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식습관 및 의학적 상태, 질환의 중증도, 투여 경로, 사용되는 특정 화합물의 활성, 효능, 약동학적 및 독물학적 프로파일과 같은 약리학적 고려사항, 약물 전달 체계가 사용되는지의 여부, 급성 또는 만성 질환 상태가 치료되거나 예방이 수행되는지의 여부, 또는 추가의 활성 화합물이 본원에 제공된 화합물에 더하여, 그리고 약물 배합물의 일부로서 투여되는지의 여부를 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및/또는 조성물로 질환 상태를 치료하기 위한 투여 섭생법은 상기 인용된 것과 같은 다양한 인자에 따라 선택된다. 따라서, 사용되는 실제 투여 섭생법은 넓은 범위에서 변할 수 있고, 이에 따라 바람직한 투여 섭생법으로부터 벗어날 수 있으며, 당업자라면 이러한 전형적인 범위를 벗어난 투여량 및 투여 섭생법이 시험될 수 있고, 적절하다면 본원에 개시된 방법에서 사용될 수 있음을 이식할 것이다.
바람직한 투여량은 편리하게는 단일 투여량 또는 적절한 간격, 예를 들어 1일 2, 3, 4회 또는 그 이상의 하위 투여량으로 투여되는 분할 투여량으로 제공될 수 있다. 하위 투여량 자체는, 예를 들어 다수의 별개의 느슨한 간격의 투여로 더 분할될 수 있다. 1 일 투여량은, 특히 비교적 다량을 투여하는 것이 적절할 때, 수 회, 예를 들어 2, 3 또는 4회 부분 투여로 분할될 수 있다. 적절하다면, 개체의 거동에 따라, 표시된 일일 용량으로부터 상향 또는 하향으로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 다양한 종류의 경구 및 비경구 제형으로 투여될 수 있다. 하기 제형이 본원에 제공된 화합물 또는 본원에 제공된 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 활성 성분으로서 포함할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
일부 실시양태는 본원에 개시된 임의의 화합물 실시양태에 따른 1종 이상의 화합물을 본원에 기재된 1종 이상의 공지된 제약 작용제 및 제약상 허용되는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, "조합-요법"을 위한 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.
본원에서는, 체중 관리가 필요한 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하되, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인, 체중 관리가 필요한 개체의 체중 관리를 위한 방법을 개시한다.
"대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인"이 사용되는 임의의 측면 또는 실시양태에서, 상기는
"혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 약 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 약 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 약 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 약 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 약 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 약 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 약 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 약 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 약 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 약 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 약 2.0 mg/dL 미만인" 것과 동일하게 해석된다.
유사하게, "대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 초과,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 초과,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 초과,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 초과,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 초과,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 초과,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 초과,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 초과,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 초과,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 초과, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 초과
인"이 사용되는 임의의 측면 또는 실시양태에서, 상기는
"혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 약 4.9 mg/dL 초과,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 약 3.5 mg/dL 초과,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 약 4.5 mg/dL 초과,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 약 3.2 mg/dL 초과,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 약 4.1 mg/dL 초과,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 약 2.9 mg/dL 초과,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 약 2.7 mg/dL 초과,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 약 3.3 mg/dL 초과,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 약 2.4 mg/dL 초과,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 약 3.0 mg/dL 초과, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 약 2.0 mg/dL 초과인" 것과 동일하게 해석된다.
또한, 본원에서는, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 개체에게 처방하는 것으로 포함하되, 상기 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인, 체중 관리가 필요한 개체의 체중 관리를 위한 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 개체에게 투여하는 것으로 포함하되, 상기 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 연령 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인, 체중 관리가 필요한 개체의 체중 관리를 위한 방법을 개시한다.
본원에서는, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 체중 관리가 필요한 개체에게 처방하거나 또는 투여하는 것으로 포함하되, 콕크로프트-골트 식을 이용한 상기 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 80 mL/분 초과, 약 50 mL/분 초과 또는 약 30 mL/분 초과인, 체중 관리가 필요한 개체의 체중 관리를 위한 방법을 개시한다.
또한, a) 콕크로프트-골트 식을 이용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 개체에게 처방하는 것을 포함하되, 콕크로프트-골트 식을 이용한 상기 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 80 mL/분 초과인, 체중 관리가 필요한 개체의 체중 관리를 위한 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, a) 콕크로프트-골트 식을 이용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하되, 콕크로프트-골트 식을 이용한 상기 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 80 mL/분 초과인, 체중 관리가 필요한 개체의 체중 관리를 위한 방법을 개시한다.
본원에서 사용되는 용어 "초과"는 기호 >와 상호교환가능하게 사용되며, 용어 "미만"은 기호 <와 상호가능하게 사용된다. 마찬가지로, 용어 "이하"는 기호 ≤와 상호가능하게 사용된다.
본원에 기재되는 방법에서 정수가 사용되는 경우, 용어 "약"이 정수 앞에 기재될 수 있다. 예를 들어, 용어 "80 mL/분 초과"는 "약 80 mL/분 초과"로 대체될 수 있다.
본원에서는, a) 콕크로프트-골트 식을 이용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 개체에게 처방하는 것을 포함하되, 콕크로프트-골트 식을 이용한 상기 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 50 mL/분 초과인, 체중 관리가 필요한 개체의 체중 관리를 위한 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, a) 콕크로프트-골트 식을 이용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하되, 콕크로프트-골트 식을 이용한 상기 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 50 mL/분 초과인, 체중 관리가 필요한 개체의 체중 관리를 위한 방법을 개시한다.
본원에서는, a) 콕크로프트-골트 식을 이용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 개체에게 처방하는 것을 포함하되, 콕크로프트-골트 식을 이용한 상기 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 30 mL/분 초과인, 체중 관리가 필요한 개체의 체중 관리를 위한 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, a) 콕크로프트-골트 식을 이용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하되, 콕크로프트-골트 식을 이용한 상기 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 30 mL/분 초과인, 체중 관리가 필요한 개체의 체중 관리를 위한 방법을 개시한다.
일반적으로, 본원에서는, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물과 같은 화합물을 상기 개체에게 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하는, 증상 치료가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다. 여러 증상 뿐만 아니라 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 여러 상이한 방법이 포함되며, 여러 요법이 개체에게 처방되거나 또는 투여된다. 상기한 바와 같이, 명확성을 위해 분리된 실시양태의 문맥으로 기재된 본 발명의 특정한 특징은 단일 실시양태의 조합으로도 제공될 수 있다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태의 문맥으로 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 따로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다
증상과 관련하여, 본원은 개체의 음식 섭취를 감소시키고, 개체의 포만감을 유도하는, 비만증 치료 및 비만증 예방을 위한 체중 관리가 필요한 개체의 체중 관리 방법을 포함한다. 또한, 본원은 개체의 체중 감량 방법 또는 개체의 체중 감량 유지 방법을 포함한다. 또한, 본원은 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하고, 5-HT2C 수용체 활성과 관련된 장애를 치료하는, 치료가 필요한 개체를 치료하는 방법을 포함한다. 명백히 달리 언급되어 있거나 또는 문맥상 달리 필요하지 않으면, 임의의 이들 증상은 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 방법 중 임의의 방법 및 개체에게 처방되거나 또는 투여되는 임의의 요법과 조합될 수 있다.
개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 방법과 관련하여, 일부 실시양태에서, 신장 서피시언시 수준은 개체의 실제, 이상적 또는 달리 조정된 체질량을 이용하여 계산될 수 있는 콕크로프트-골트 식으로 측정할 수 있다. 다른 실시양태에서, 신장 서피시언시 수준은 방사선 표시화 표지자를 사용하는 것과 같은 당업계에 공지된 많은 방법 중 한 방법에 의해 개체의 사구체 여과율 (GFR)을 계산함으로써 측정한다. GFR은 또한 일반적으로 4 또는 6개의 변수를 이용하여 계산되는 MDRD (modification of diet in renal disease) 식 또는 콕크로프트-골트 식을 이용하여 추정할 수 있다. 또한, 개체의 혈청 크레아티닌 농도를 사용하여 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 방법을 명시하지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 구술로 또는 서면으로 신장 서피시언시 수준에 대해 질의를 받는다.
개체의 신장 서피시언시 수준은 예를 들어 신장 손상 없음 (즉, 신장 기능 정상), 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 신장 서피시언시 수준을 명시하지 않는다. 본원에 개시되는 방법은 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 화합물 1 히드로클로라이드 및 이의 수화물, 화합물 1 히드로클로라이드 반수화물 또는 화합물 1 히드로클로라이드 반수화물 형태 III과 같은 상이한 요법을 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 또한 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1 이외의 항-비만증 약물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법, 또는 감소된 칼로리 식이요법 및/또는 규칙적인 운동 프로그램을 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본원에서는, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에게 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수준의 신장 서피시언시를 갖는, 체중 관리가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다.
본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 개체에게 처방하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수준의 신장 서피시언시를 갖는, 체중 관리가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수준의 신장 서피시언시를 갖는, 체중 관리가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다.
본원에서 사용되는 "이상 반응" 또는 "독성 반응"은 치료 동안 자체로 존재할 수 있는 임의의 유해 의학적 사건이다. 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료와 연관된 이상 반응은 본원에서 예를 들어 실시예 6 및 표 11에 개시되어 있다. 실시예 6에 개시되어 있는 가능한 이상 반응은 복통, 설사, 소화불량, 위의 불편함, 및 악화되는 신장 손상, 어지럼증, 두통을 포함한다. 원숭이 시험에서 관찰된 것을 기초한 다른 가능한 이상 반응은 입덧, 음식 섭취 감소, 체중 감량, 활동량 감소, 즉각적 음경 발기, 떨림 또는 발작을 포함한다. 또다른 가능한 이상 반응은 예를 들어 구토, 흐려보임, 감각이상, 건조한 입 및 피로를 포함한다. 본원에 개시되는 방법에서, 용어 이상 반응은 독성과 같은 다른 일반적인 용어로 대체될 수 있다. 이상 반응의 "위험을 감소시키는"이란 용어는 이상 반응 또는 독성 반응이 일어날 수 있는 가능성을 감소시키는 것을 의미한다.
본원에서는, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 개체에게 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 중증 신장 손상 또는 ESRD를 갖지 않은, 체중 관리가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 개체에게 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상이 있는, 체중 관리가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다.
본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 개체에게 처방하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상이 있는, 체중 관리가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상이 있는, 체중 관리가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다.
추가로, 본원에서는, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에게 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 연령 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인, 체중 관리가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다.
본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 개체에게 처방하는 것을 포함하되, 상기 개체는 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 연령 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인, 체중 관리가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 연령 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인, 체중 관리가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다.
본원에서는, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에게 처방하거나 또는 투여하는 것으로 포함하되, 콕크로프트-골트 식을 이용한 상기 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 80 mL/분 초과, 약 50 mL/분 초과 또는 약 30 mL/분 초과인, 체중 관리가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다.
일반적으로, 본원에서는 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 개체의 신장 서피시언시를 기준으로 선택하는 것을 포함하는, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 방법을 개시한다.
개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 방법과 관련하여, 일부 실시양태에서, 신장 서피시언시 수준은 개체의 실제, 이상적 또는 달리 조정된 체질량을 이용하여 계산될 수 있는 콕크로프트-골트 식으로 측정할 수 있다. 다른 실시양태에서, 신장 서피시언시 수준은 방사선 표시화 표지자를 사용하는 것과 같은 당업계에 공지된 많은 방법 중 한 방법에 의해 개체의 사구체 여과율 (GFR)을 계산함으로써 측정한다. GFR은 또한 일반적으로 4 또는 6개의 변수를 이용하여 계산되는 MDRD (modification of diet in renal disease) 식 또는 콕크로프트-골트 식을 이용하여 추정할 수 있다. 또한, 개체의 혈청 크레아티닌 농도를 사용하여 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 방법을 명시하지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 구술로 또는 서면으로 신장 서피시언시 수준에 대해 질의를 받는다.
개체의 신장 서피시언시 수준은 예를 들어 신장 손상 없음 (즉, 신장 기능 정상), 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 신장 서피시언시 수준을 명시하지 않는다. 본원에 개시되는 방법은 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 화합물 1 히드로클로라이드 및 이의 수화물, 화합물 1 히드로클로라이드 반수화물 또는 화합물 1 히드로클로라이드 반수화물 형태 III과 같은 상이한 요법으로 치료할 개체를 선택하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 또한 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1 이외의 항-비만증 약물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법으로 치료할 개체를 선택하는 것을 포함할 수 있다.
본원에서는, 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 가질 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 체중 관리가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 방법을 개시한다.
본원에서 사용되는 "복수의 개체"는 하나 초과의 개체를 의미한다. 예를 들어, 복수의 개체는 개체의 작은 또는 큰 인구일 수 있다. 본원에 개시되는 방법에 따라, 이들 개체는 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료에 대해 스크리닝된다.
또한, 본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 상기 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 가질 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 체중 관리가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 방법을 개시한다.
본원에서는, 개체가 중증 신장 손상 또는 ESRD가 없는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 체중 관리가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, 개체가 신장 손상이 있을 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법으로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 체중 관리가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 방법을 개시한다.
추가로, 본원에서는, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 연령 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 체중 관리가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, a) 개체의 대략적인 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 연령 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 체중 관리가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 방법을 개시한다.
추가로, 본원에서는, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하되, 콕크로프트-골트 식을 이용한 상기 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 80 mL/분 초과, 약 50 mL/분 초과 또는 약 30 mL/분 초과인, 체중 관리가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 방법을 개시한다.
본원에서는, 개체의 체중 관리를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 개체에게 상기 화합물을 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 또한, 본원에서는, 개체의 체중 관리를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 개체에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
예를 들어, 본원에서는, 개체의 체중 관리를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 개체에게 치료 유효량의 상기 화합물을 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 또한, 본원에서는, 개체의 체중 관리를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 개체에게 치료 유효량의 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
또한, 본원에서는, 개체의 체중 관리를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 개체에게 상기 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 또한, 본원에서는, 개체의 체중 관리를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 개체에게 상기 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
또한, 본원에서는, 개체의 체중 관리를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, 상기 개체에게 상기 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 가지며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 또한, 본원에서는, 개체의 체중 관리를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, 상기 개체에게 상기 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 가지며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준은 예를 들어 본원 전반에 걸쳐 개시되는 투여량 수준일 수 있다. 일부 실시양태에서, 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준은 완전한 투여 섭생법이다. 일부 실시양태에서, 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준은 하루에 두번 10 mg의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준은 감소된 투여 섭생법이다. 일부 실시양태에서, 낮은 투여량 제제는 신장 서피언시 수준에 절절한 투여량 수준이다. 예를 들어, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 낮은 투여량 제제가 신장 손상이 있는 개체에 대해 적절한 투여량일 수 있다. 일부 실시양태에서, 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준은 투여되지 않는 것이다 (즉, 화합물이 처방되지 않거나 또한 투여되지 않을 것임). 예를 들어, 화합물은 중증 신장 손상 또는 ESRD를 갖는 개체에게 처방되지 않거나 또한 투여되지 않을 것이다.
예를 들어, 본원에서는, 개체의 체중 관리를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 화합물의 감소된 투여 섭생법을 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
본원에서는, 중등도 또는 경도 신장 손상이 있거나 신장 손상이 없는 개체의 체중 관리를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 개체에게 상기 화합물을 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 또한, 본원에서는, 중등도 또는 경도 신장 손상이 있거나 신장 손상이 없는 개체의 체중 관리를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 개체에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
또한, 본원에서는, 개체의 체중 관리를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제를 개시하며, 상기 방법은 상기 개체에게 상기 화합물의 낮은 투여량 제제를 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상이 있는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 또한, 본원에서는, 개체의 체중 관리를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제를 개시하며, 상기 방법은 상기 개체에게 상기 화합물의 낮은 투여량 제제를 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상이 있는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
본원에서는, 개체의 체중 관리를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제를 개시하며, 상기 저 투여는 상기 화합물에 대한 상기 개체의 독성 반응을 감소시키며, 상기 개체는 신장 손상이 있는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 또한, 본원에서는, 개체의 체중 관리를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제를 개시하며, 상기 저 투여는 상기 화합물에 대한 상기 개체의 독성 반응을 예방하며, 상기 개체는 신장 손상이 있는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
본원의 일 양태는 체중 관리가 필요한 개체에게 치료 유효량의 화합물 1의 화합물, 결정 형태, 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는 체중 관리 방법에 관한 것이다. 화합물은 1은 개체의 체중 관리를 위한 운동 및 다이어트의 보조약으로서 처방되거나 또는 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감량를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감량의 유지를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 감소된 칼로리 식이요법의 처방 또는 투여를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 규칙적인 운동 프로그램의 처방 또는 투여를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 감소된 칼로리 식이요법 및 규칙적인 운동 프로그램 둘 다의 처방 또는 투여를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 개체는 30 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는 환자이다.
일부 실시양태에서, 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는 환자이다.
일부 실시양태에서, 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는 환자이다.
일부 실시양태에서, 개체는 30 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 25 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 기체는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 체중 관리 방법은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 또는 투여하는 것 이외에, 체중 감량 화합물 또는 절차를 처방하거나 또는 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 체중 관리 방법은 개체에게 펜터민을 처방하거나 또는 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 외과적 체중 감량 절차, 예를 들어 랩 밴드 또는 위 우회 수술 전에 또는 후에 처방하거나 또는 투여한다.
본원에서는, 신장 서피시언시 수준을 측정한 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수준의 신장 서피시언시를 갖는, 체중 관리가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, 신장 서피시언시 수준을 측정한 개체에게 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상이 있는, 체중 관리가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정한 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 연령 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인, 체중 관리가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다.
본원에서는, 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 측정되는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 체중 관리가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 연령 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인 것으로 측정되는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 체중 관리가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 방법을 개시한다.
본원에서는, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하되, 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는, 음식 섭취 감소가 필요한 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 상기 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수준의 신장 서피시언시를 갖는, 음식 섭취 감소가 필요한 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 상기 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수준의 신장 서피시언시를 갖는, 음식 섭취 감소가 필요한 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하되, 개체는 중증 신장 손상 또는 말기 신장 질환 (ESRD)이 없는, 음식 섭취 감소가 필요한 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 상기 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하는 것을 포함하되, 개체는 중증 신장 손상 또는 말기 신장 질환 (ESRD)이 없는, 음식 섭취 감소가 필요한 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 상기 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하되, 개체는 중증 신장 손상 또는 ESRD가 없는, 음식 섭취 감소가 필요한 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법을 개시한다.
일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 및 이의 수화물이다.
일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물이다.
일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물 형태 III이다.
일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식을 이용하여 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정한다.
일부 실시양태에서, 개체의 이상적인 체중이 콕크로프트-골트 식에서 사용되며, 다른 실시양태에서, 개체의 실제 체중이 콕크로프트-골트 식에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 개체의 혈청 크레아티닌 농도를 사용하여 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정한다.
본원에서 사용되는 "음식 섭취 감소가 필요한 개체의 음식 섭취를 감소시키는"은 개체가 음식 섭취 감소가 필요하거나 또는 음식 섭취 감소로부터 이점을 얻을 것인지에 대한 건강관리원에 의한 판단을 지칭한다. 이러한 판단은 개체가 본원에 개시된 방법에 의해 치료가능한 병태, 예를 들어 비만증인지에 대한 인지를 비롯하여 건강관리원의 전문적인 의견 범위 내인 여러 인자를 기초하여 내려진다.
일부 실시양태에서, 음식 섭취 감소가 필요한 개체는 과체중인 개체이다. 일부 실시양태에서, 음식 섭취 감소가 필요한 개체는 비만인 개체이다.
본원에서는, 개체에게 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상이 있는, 음식 섭취 감소가 필요한 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 상기 개체에게 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 처방하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상이 있는, 음식 섭취 감소가 필요한 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 상기 개체에게 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상이 있는, 음식 섭취 감소가 필요한 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 개체는 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 또는 ESRD가 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 또는 ESRD가 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 중증 신장 손상 또는 ESRD가 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 ESRD가 있다.
본원에서는, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인, 음식 섭취 감소가 필요한 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 상기 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하는 것을 포함하되, 상기 개체는 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인, 음식 섭취 감소가 필요한 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 상기 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 연령 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인, 음식 섭취 감소가 필요한 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법을 개시한다.
본원에서는, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하되, 콕크로프트-골트 식을 이용한 상기 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 80 mL/분 초과, 약 50 mL/분 초과 또는 약 30 mL/분 초과인, 음식 섭취 감소가 필요한 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, a) 콕크로프트-골트 식을 이용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 상기 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하되, 콕크로프트-골트 식을 이용한 상기 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 80 mL/분 초과인, 음식 섭취 감소가 필요한 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, a) 콕크로프트-골트 식을 이용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 상기 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하되, 콕크로프트-골트 식을 이용한 상기 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 80 mL/분 초과인, 음식 섭취 감소가 필요한 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법을 개시한다.
본원에서는, a) 콕크로프트-골트 식을 이용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 상기 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하는 것을 포함하되, 콕크로프트-골트 식을 이용한 상기 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 50 mL/분 초과인, 음식 섭취 감소가 필요한 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, a) 콕크로프트-골트 식을 이용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 상기 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하되, 콕크로프트-골트 식을 이용한 상기 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 50 mL/분 초과인, 음식 섭취 감소가 필요한 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법을 개시한다.
본원에서는, a) 콕크로프트-골트 식을 이용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 상기 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하는 것을 포함하되, 콕크로프트-골트 식을 이용한 상기 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 30 mL/분 초과인, 음식 섭취 감소가 필요한 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, a) 콕크로프트-골트 식을 이용하여 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 상기 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하되, 콕크로프트-골트 식을 이용한 상기 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 30 mL/분 초과인, 음식 섭취 감소가 필요한 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법을 개시한다.
본원에서는, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는, 음식 섭취 감소가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다.
본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 상기 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는, 음식 섭취 감소가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 상기 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는, 음식 섭취 감소가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다.
본원에서는, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 중증 신장 손상 또는 ESRD가 없는, 음식 섭취 감소가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상이 있는, 음식 섭취 감소가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다.
본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 상기 개체에게 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 처방하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상이 있는, 음식 섭취 감소가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 상기 개체에게 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상이 있는, 음식 섭취 감소가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 연령 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인, 음식 섭취 감소가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다.
본원에서는, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 상기 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하는 것을 포함하되, 상기 개체는 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 연령 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인, 음식 섭취 감소가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 상기 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 연령 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인, 음식 섭취 감소가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다.
본원에서는, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하되, 콕크로프트-골트 식을 이용한 상기 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 80 mL/분 초과, 약 50 mL/분 초과 또는 약 30 mL/분 초과인, 음식 섭취 감소가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다.
본원에서는, 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 가질 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 음식 섭취 감소가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 상기 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 가질 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 음식 섭취 감소가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 방법을 개시한다.
본원에서는, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 것을 포함하되, 상기 개체는 중증 신장 손상 또는 ESRD가 없는, 음식 섭취 감소가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, 개체가 신장 손상이 있는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법으로 치료할 개체를 선택하는 것을 포함하는, 음식 섭취 감소가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 연령 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 음식 섭취 감소가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, a) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 연령 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 음식 섭취 감소가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 방법을 개시한다.
추가로, 본원에서는, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 것을 포함하되, 콕크로프트-골트 식을 이용한 상기 개체의 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 80 mL/분 초과, 약 50 mL/분 초과 또는 약 30 mL/분 초과인, 음식 섭취 감소가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, 개체의 음식 섭취 감소를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 개체에게 상기 화합물을 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 또한, 본원에서는, 개체의 음식 섭취 감소를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 개체에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
예를 들어, 본원에서는, 개체의 음식 섭취 감소를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 개체에게 치료 유효량의 상기 화합물을 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 또한, 본원에서는, 개체의 음식 섭취 감소를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 개체에게 치료 유효량의 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
본원에서는, 개체의 음식 섭취 감소를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 개체에게 상기 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 또한, 본원에서는, 개체의 음식 섭취 감소를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 개체에게 상기 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
또한, 본원에서는, 개체의 음식 섭취 감소를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고 상기 개체에게 상기 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 가지며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 또한, 본원에서는, 개체의 음식 섭취 감소를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고 상기 개체에게 상기 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 가지며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 예를 들어, 본원에서는, 개체의 음식 섭취 감소를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 화합물의 감소된 투여 섭생법을 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
본원에서는, 중등도 또는 경도 신장 손상이 있거나 신장 손상이 없는 개체의 음식 섭취 감소를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 개체에게 상기 화합물을 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 또한, 본원에서는, 중등도 또는 경도 신장 손상이 있거나 신장 손상이 없는 개체의 음식 섭취 감소를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물을 개시하며, 상기 방법은 상기 개체에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
본원에서는, 개체의 음식 섭취 감소를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제를 개시하며, 상기 방법은 상기 개체에게 상기 화합물의 낮은 투여량 제제를 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상이 있는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 또한, 본원에서는, 개체의 음식 섭취 감소를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제를 개시하며, 상기 방법은 상기 개체에게 상기 화합물의 낮은 투여량 제제를 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상이 있는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
본원에서는, 개체의 음식 섭취 감소를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제를 개시하며, 상기 저 투여는 상기 화합물에 대한 상기 개체의 독성 반응을 감소시키며, 상기 개체는 신장 손상이 있는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 본원에서는, 개체의 음식 섭취 감소를 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제를 개시하며, 상기 저 투여는 상기 화합물에 대한 상기 개체의 독성 반응을 예방하며, 상기 개체는 신장 손상이 있는 것으로 이미 결정되었으며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
본원의 일 양태는 음식 섭취 감소가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본원의 화합물, 결정 형태, 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는 음식 섭취 감소를 위한 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 음식 섭취 감소가 필요한 개체는 30 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는 환자이다.
일부 실시양태에서, 음식 섭취 감소가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는 환자이다.
일부 실시양태에서, 음식 섭취 감소가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는 환자이다.
일부 실시양태에서, 음식 섭취 감소가 필요한 개체는 30 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 음식 섭취 감소가 필요한 개체는 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 음식 섭취 감소가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 음식 섭취 감소가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 음식 섭취 감소가 필요한 개체는 25 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 음식 섭취 감소가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 음식 섭취 감소가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 음식 섭취 감소는 체중 감량를 포함한다. 일부 실시양태에서, 음식 섭취 감소는 체중 감량의 유지를 포함한다. 일부 실시양태에서, 음식 섭취 감소는 감소된 칼로리 식이요법를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 음식 섭취 감소는 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 음식 섭취 감소는 감소된 칼로리 식이요법 및 규칙적인 운동 프로그램 둘 다를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 음식 섭취 감소를 위한 방법은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 또는 투여하는 것 이외에, 체중 감량 화합물 또는 절차를 처방하거나 또는 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 음식 섭취 감소를 위한 방법은 개체에게 펜터민을 처방하거나 또는 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 외과적 체중 감량 절차, 예를 들어 랩 밴드 또는 위 우회 수술 전에 또는 후에 처방하거나 또는 투여한다.
본원에서는, 신장 서피시언시 수준을 측정한 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수준의 신장 서피시언시를 갖는, 음식 섭취 감소가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, 신장 서피시언시 수준을 측정한 개체에게 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상이 있는, 음식 섭취 감소가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정한 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 연령 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인, 음식 섭취 감소가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법을 개시한다.
본원에서는, 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 측정되는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 음식 섭취 감소가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 연령 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인 것으로 측정되는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 음식 섭취 감소가 필요한 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료할 개체를 선택하는 방법을 개시한다.
본원에서는, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하되, 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는, 포만감 유도가 필요한 개체에서 포만감을 유도하는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 상기 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수준의 신장 서피시언시를 갖는, 포만감 유도가 필요한 개체에서 포만감을 유도하는 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 상기 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수준의 신장 서피시언시를 갖는, 포만감 유도가 필요한 개체에서 포만감을 유도하는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하되, 개체는 중증 신장 손상 또는 말기 신장 질환 (ESRD)이 없는, 포만감 유도가 필요한 개체에서 포만감을 유도하는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 상기 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하는 것을 포함하되, 개체는 중증 신장 손상 또는 말기 신장 질환 (ESRD)이 없는, 포만감 유도가 필요한 개체에서 포만감을 유도하는 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 상기 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하되, 개체는 중증 신장 손상 또는 ESRD가 없는, 포만감 유도가 필요한 개체에서 포만감을 유도하는 방법을 개시한다.
일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 및 이의 수화물이다.
일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물이다.
일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물 형태 III이다.
일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식을 이용하여 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정한다.
일부 실시양태에서, 개체의 이상적인 체중이 콕크로프트-골트 식에서 사용되며, 다른 실시양태에서, 개체의 실제 체중이 콕크로프트-골트 식에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 개체의 혈청 크레아티닌 농도를 사용하여 개체의 신장 서피시언시를 측정한다.
본원에서 사용되는 "포만감"은 양만큼 또는 양을 넘어서게 섭식하거나 또는 만족하는 자질 또는 상태이다. 포만감은 개체의 느낌이어서 식사 동안 시간 간격을 두고 충만, 포식 또는 만족을 느끼는지를 개체에게 서면으로 또는 구술로 질의하여 종종 결정한다. 예를 들어, 포식을 느낀 개체는 충만 느낌, 배고픔의 감소 또는 없어짐 느낌, 식욕의 감소 또는 없어짐 느낌, 또는 음식 섭취 충동 부재 느낌으로 기록할 수 있다. 충만함은 물리적인 감각인데 반해, 포만감은 정신적인 느낌이다. 충만, 포식 또는 만족을 느끼는 개체는 음식 섭취를 중단할 가능성이 보다 높고 이에 따라 포만감 유도는 개체에서 음식 섭취 감소를 유발한다.
본원에서 사용되는 "포만감 유도가 필요한 개체에서 포만감을 유도하는"은 개체가 포만감 유도가 필요하거나 또는 포만감 유도로부터 이점을 얻을 것인지에 대한 건강관리원에 의한 판단을 지칭한다. 이러한 판단은 개체가 본원에 개시된 방법에 의해 치료가능한 병태, 예를 들어 비만증인지에 대한 인지를 비롯하여 건강관리원의 전문적인 의견 범위 내인 여러 인자를 기초하여 내려진다.
일부 실시양태에서, 포만감 유도가 필요한 개체는 과체중인 개체이다. 일부 실시양태에서, 포만감 유도가 필요한 개체는 비만인 개체이다.
본원에서는, 개체에게 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상이 있는, 포만감 유도가 필요한 개체에서 포만감을 유도하는 방법을 개시한다.
또한, 본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 상기 개체에게 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 처방하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상이 있는, 포만감 유도가 필요한 개체에서 포만감을 유도하는 방법을 개시한다. 또한, 본원에서는, a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하고, b) 상기 개체에게 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 신장 손상이 있는, 포만감 유도가 필요한 개체에서 포만감을 유도하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 개체는 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 또는 ESRD가 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 또는 ESRD가 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 중증 신장 손상 또는 ESRD가 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 ESRD가 있다.
본원에서는, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 또는 투여하는 것을 포함하되, 상기 개체는 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가
(i) 18세 내지 20세 연령 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 연령 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 연령 남자의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 연령 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 연령 남자의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 연령 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 연령 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 연령 남자의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 연령 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과 연령 남자의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과 연령 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
인, 포만감 유도가 필요한 개체에서 포만감을 유도하는 방법을 개시한다.
a) 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 포만감을 유도하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, a) 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 포만감을 유도하는 방법을 본원에 개시한다.
치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 80 mL/분 초과, 약 50 mL/분 초과 또는 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 포만감을 유도하는 방법을 본원에 개시한다.
a) 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 80 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 포만감을 유도하는 방법을 본원에 개시한다. 또한, a) 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 80 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 포만감을 유도하는 방법을 본원에 개시한다.
a) 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 50 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 포만감을 유도하는 방법을 본원에 개시한다. 또한, a) 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 50 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 포만감을 유도하는 방법을 본원에 개시한다.
a) 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 포만감을 유도하는 방법을 본원에 개시한다. 또한, a) 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 포만감을 유도하는 방법을 본원에 개시한다.
치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다.
a) 포만감 유도를 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다. a) 포만감 유도를 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다.
치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 개체가 중증 신장 손상 또는 ESRD를 갖지 않는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다.
또한, 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상을 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다.
a) 포만감 유도를 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상을 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다. 또한, a) 포만감 유도를 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상을 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다.
추가로, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다.
a) 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 대해 대략적인 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다.
또한, a) 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 대해 대략적인 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다.
치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 80 mL/분 초과, 약 50 mL/분 초과 또는 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다.
포만감 유도를 필요로 하는 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 포만감 유도를 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, a) 포만감 유도를 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 포만감 유도를 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 방법을 본원에 개시한다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 포만감 유도를 필요로 하는 개체를 선택하는 것을 포함하되, 개체가 중증 신장 손상 또는 ESRD를 갖지 않는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, 포만감 유도를 필요로 하는 개체가 신장 손상을 갖는 경우 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 포만감 유도를 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 방법을 본원에 개시한다.
추가로, 포만감 유도를 필요로 하는 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 포만감 유도를 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, a) 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 포만감 유도를 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체는 선택하는 방법을 본원에 개시한다.
추가로, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 포만감 유도를 필요로 하는 개체를 선택하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 80 mL/분 초과, 약 50 mL/분 초과 또는 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 화합물을 상기 개체에 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다. 또한, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 화합물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다.
예를 들어, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 치료 유효량의 상기 화합물을 상기 개체에 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다. 또한, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 치료 유효량의 상기 화합물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다.
개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 화합물을 상기 개체의 신장 서피시언스 수준에 대해 적절한 투여 수준으로 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다. 또한, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 화합물을 상기 개체의 신장 서피시언스 수준에 대해 적절한 투여 수준으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다.
또한, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고 상기 화합물을 상기 개체의 신장 서피시언스 수준에 대해 적절한 투여 수준으로 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다. 추가로, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고 상기 화합물을 상기 개체의 신장 서피시언스 수준에 대해 적절한 투여 수준으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다.
예를 들어, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 감소된 투여 섭생법의 상기 화합물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다.
보통의 또는 경도 신장 손상을 갖거나 신장 손상을 갖지 않는 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 화합물을 상기 개체에 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다. 또한, 보통의 또는 경도 신장 손상을 갖거나 신장 손상을 갖지 않는 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 화합물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다.
또한, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제로서, 상기 방법은 화합물의 상기 낮은 투여량 제제를 상기 개체에 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이미 측정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 낮은 투여량 제제를 본원에 개시한다. 또한, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제로서, 상기 방법은 화합물의 상기 낮은 투여량 제제를 상기 개체에 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이미 측정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 낮은 투여량 제제를 본원에 개시한다.
개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제로서, 상기 낮은 투여량은 상기 개체에서 상기 화합물에 대한 독성 반응을 감소시키고, 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이미 측정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 낮은 투여량 제제를 본원에 개시한다. 또한, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제로서, 상기 낮은 투여량은 상기 개체에서 상기 화합물에 대한 독성 반응을 예방하고, 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이미 측정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 낮은 투여량 제제를 본원에 개시한다.
본원의 일 양태는 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 본원의 치료 유효량의 화합물, 결정질 형태, 제약학적 조성물 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 포만감을 유도하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 포만감 유도를 필요로 하는 개체는 초기 체질량 지수가 30 kg/m2 이상인 환자이다.
일부 실시양태에서, 포만감 유도를 필요로 하는 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 초기 체질량 지수가 27 kg/m2 이상인 환자이다.
일부 실시양태에서, 포만감 유도를 필요로 하는 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 초기 체질량 지수가 27 kg/m2 이상인 환자이다.
일부 실시양태에서, 포만감 유도를 필요로 하는 개체는 30 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 포만감 유도를 필요로 하는 개체는 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 포만감 유도를 필요로 하는 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 포만감 유도를 필요로 하는 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 포만감 유도를 필요로 하는 개체는 25 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 포만감 유도를 필요로 하는 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 25 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 포만감 유도를 필요로 하는 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 25 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 포만감 유도는 체중 감량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 포만감 유도는 체중 감량의 유지를 포함한다. 일부 실시양태에서, 포만감 유도는 감소된 칼로리 식이요법을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 포만감 유도는 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 포만감 유도는 감소된 칼로리 식이요법 및 규칙적인 운동 프로그램 둘 다를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 포만감을 유도하는 방법은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것에 더하여 체중 감량 화합물 또는 절차를 처방하거나 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 포만감을 유도하는 방법은 펜터민을 개체에 처방하거나 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 외과적 체중 감량 절차, 예를 들어, 랩 밴드(lap band) 또는 위 우회술 이전 또는 이후에 처방하거나 투여한다.
치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하며, 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하되, 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다. 추가로, 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하며, 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하되, 개체가 신장 손상을 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다. 또한, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포만감 유도를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하며, 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하되, 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 것인, 포만감 유도를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다.
포만감 유도를 필요로 하는 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것으로 측정되는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 포만감 유도를 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 방법을 본원에 개시한다. 추가로, 포만감 유도를 필요로 하는 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 포만감 유도를 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 방법을 본원에 개시한다.
치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 비만증을 치료하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 비만증을 치료하는 방법을 본원에 개시한다. 또한, a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 비만증을 치료하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 개체가 중증 신장 손상 또는 말기 신장 질환 (ESRD)을 갖지 않는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 비만증을 치료하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가 중증 신장 손상 또는 말기 신장 질환 (ESRD)을 갖지 않는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 비만증을 치료하는 방법을 본원에 개시한다. 또한, a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가 중증 신장 손상 또는 말기 신장 질환 (ESRD)을 갖지 않는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 비만증을 치료하는 방법을 본원에 개시한다.
일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 및 이들의 수화물이다.
일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물이다.
일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물, 유형 III이다.
일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식을 사용하여 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정한다.
일부 실시양태에서, 개체의 이상적인 체중을 콕크로프트-골트 식에서 사용하여 다른 실시양태에서는 개체의 실제 체중을 콕크로프트-골트 식에서 사용한다.
일부 실시양태에서, 개체의 혈청 크레아티닌 농도를 사용하여 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정한다.
본원에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는 것" 또는 "치료"는 이미 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 나타내거나 이전에 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 나타냈던 개체에 대한 요법의 실시를 나타낸다. 예를 들어, "치료하는 것"은 질병 또는 질환 증상을 경감시키거나 줄이거나 개선하는 것, 추가 증상을 예방하는 것, 증상의 근본적인 대사 원인을 개선하거나 예방하는 것, 질병 또는 질환을 억제하는 것, 예를 들어, 질병 또는 질환의 발달을 저지하는 것, 질병 또는 질환을 완화시키는 것, 질병 또는 질환의 경감을 야기하는 것, 질병 또는 질환에 의해 야기되는 질환을 완화시키는 것, 또는 질병 또는 질환의 증상을 예방적으로 및/또는 치료적으로 중지시키는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 장애와 관련된 용어 "치료하는 것"은 특정 장애와 관련하여 하나 이상의 증상의 심각성의 감소를 의미한다. 따라서, 장애를 치료하는 것은 반드시 장애와 관련된 모든 증상의 심각성의 감소를 의미하지 않고 반드시 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 심각성의 완전한 감소를 의미하지 않는다. 예를 들어, 비만증을 치료하는 방법은 체중 감량을 일으킬 수 있지만, 체중 감량는 개체가 더 이상 비만이 아닌 정도로 충분할 필요는 없다. 체중 또는 체중 관련 파라미터, 예컨대 BMI, 허리 둘레 및 체지방률의 적당한 감소라도 건강의 개선, 예를 들어, 보다 낮은 혈압, 개선된 혈중 지질 프로파일, 또는 수면 무호흡증의 감소를 일으킬 수 있다.
본원에 사용되는 "비만증 치료를 필요로 하는 개체의 비만증 치료"는 개체가 비만증의 치료를 필요로 하거나 비만증의 치료에서 이익을 얻을 것인지 건강관리사에 의해 내려진 판단을 나타낸다. 상기 판단은 건강관리 전문가의 범위에 있으나, 개체가 본원의 방법에 의해 치료할 수 있는 질환을 갖는지의 지식을 포함하는 다양한 요인을 기초로 내려진다.
개체가 비만인지를 결정하기 위해서는, 개체의 체중, 체질량 지수 (BMI), 허리 둘레 또는 체지방률을 측정하여 개체가 체중 문턱값, BMI 문턱값, 허리 둘레 문턱값 또는 체지방률 문턱값에 부합하는지를 결정할 수 있다.
감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 투여하거나 처방하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 비만증을 치료하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 비만증을 치료하는 방법을 본원에 개시한다. 또한, a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 비만증을 치료하는 방법을 본원에 개시한다. 일부 실시양태에서, 개체는 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 또는 ESRD를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 또는 ESRD를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 중증 신장 손상 또는 ESRD를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 ESRD를 갖는다.
치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 비만증을 치료하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 비만증을 치료하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 비만증을 치료하는 방법을 본원에 개시한다.
치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 80 mL/분 초과, 약 50 mL/분 초과 또는 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 비만증을 치료하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 80 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 비만증을 치료하는 방법을 본원에 개시한다. 또한, a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 80 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 비만증을 치료하는 방법을 본원에 개시한다.
a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 50 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 비만증을 치료하는 방법을 본원에 개시한다. 또한, a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 50 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 비만증을 치료하는 방법을 본원에 개시한다.
a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 비만증을 치료하는 방법을 본원에 개시한다. 또한, a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 비만증을 치료하는 방법을 본원에 개시한다.
치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다.
a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다. 또한, a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다.
치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 개체가 중증 신장 손상 또는 ESRD를 갖지 않는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다.
또한, 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다.
a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다. 또한, a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다.
추가로, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다.
a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다.
또한, a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다.
치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 80 mL/분 초과, 약 50 mL/분 초과 또는 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다.
비만증 치료를 필요로 하는 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 비만증 치료를 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, a) 비만증 치료를 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 비만증 치료를 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 방법을 본원에 개시한다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 비만증 치료를 필요로 하는 개체를 선택하는 것을 포함하되, 개체가 중증 신장 손상 또는 ESRD를 갖지 않는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, 비만증 치료를 필요로 하는 개체가 신장 손상을 갖는 경우 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 비만증 치료를 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 방법을 본원에 개시한다.
추가로, 비만증 치료를 필요로 하는 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 비만증 치료를 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, 비만증 치료를 필요로 하는 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 경우 a) 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아틴 농도를 측정하고, 및 b) (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 비만증 치료를 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 방법을 본원에 개시한다.
추가로, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 비만증 치료를 필요로 하는 개체를 선택하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로포드-골트 식을 사용하여 약 80 mL/분 초과, 약 50 mL/분 초과 또는 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, 개체에서 비만증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 화합물을 상기 개체에 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다. 또한, 개체에서 비만증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 화합물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다.
예를 들어, 또한, 개체에서 비만증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 치료 유효량의 상기 화합물을 상기 개체에 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다. 또한, 개체에서 비만증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 치료 유효량의 상기 화합물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다.
개체에서 비만증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 개체의 신장 서피시언스 수준에 대해 적절한 투여 수준으로 상기 화합물을 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다. 또한, 개체에서 비만증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 개체의 신장 서피시언스 수준에 대해 적절한 투여 수준으로 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다.
또한, 개체에서 비만증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고 상기 개체의 신장 서피시언스 수준에 대해 적절한 투여 수준으로 상기 화합물을 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다. 또한, 개체에서 비만증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고 상기 개체의 신장 서피시언스 수준에 대해 적절한 투여 수준으로 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다.
개체에서 비만증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 감소된 투여 섭생법의 상기 화합물을 처방하거나 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다.
중간의 또는 경도 신장 손상을 갖거나 신장 손상이 없는 개체에서 비만증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 화합물을 상기 개체에 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다. 또한, 중간의 또는 경도 신장 손상을 갖거나 신장 손상이 없는 개체에서 비만증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 화합물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물을 본원에 개시한다.
또한, 개체에서 비만증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제로서, 상기 방법은 화합물의 상기 낮은 투여량 제제를 상기 개체에 처방하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이미 측정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 낮은 투여량 제제를 본원에 개시한다. 또한, 개체에서 비만증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제로서, 상기 방법은 화합물의 상기 낮은 투여량 제제를 상기 개체에 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이미 측정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 낮은 투여량 제제를 본원에 개시한다.
개체에서 비만증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제로서, 상기 낮은 투여량은 상기 개체에서 상기 화합물에 대한 독성 반응을 감소시키고, 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이미 측정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 낮은 투여량 제제를 본원에 개시한다. 또한, 개체에서 비만증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제로서, 상기 낮은 투여량은 상기 개체에서 상기 화합물에 대한 독성 반응을 예방하고, 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이미 측정된 것이고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 낮은 투여량 제제를 본원에 개시한다.
본 발명의 일 측면은 본원의 치료 유효량의 화합물, 결정질 형태, 제약적 조성물, 또는 투여 형태를 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 비만증 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 비만증 치료는 체중 감량을 포함한다.
일부 실시양태에서, 비만증 치료는 체중 감량의 유지를 포함한다.
일부 실시양태에서, 비만증 치료는 감소된 칼로리 식이요법을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 비만증 치료는 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 비만증 치료는 감소된 칼로리 식이요법 및 규칙적인 운동 프로그램 둘 다를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 비만증 치료를 필요로 하는 개체는 초기 체질량 지수가 30 kg/m2 이상인 환자이다.
일부 실시양태에서, 비만증 치료를 필요로 하는 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 초기 체질량 지수가 27 kg/m2 이상인 개체이다. 예를 들어, 개체는 초기 BMI가 27 kg/m2 이상인 경우 비만이라고 여겨지는 인종 집단에 속할 수 있다.
일부 실시양태에서, 비만증 치료를 필요로 하는 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 초기 체질량 지수가 27 kg/m2 이상인 개체이다.
일부 실시양태에서, 비만증 치료를 필요로 하는 개체는 30 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 비만증 치료를 필요로 하는 개체는 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 비만증 치료를 필요로 하는 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 비만증 치료를 필요로 하는 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 비만증 치료 방법은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하거나 투여하는 것에 더하여 체중 감량 화합물 또는 절차를 처방하거나 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 비만증 치료 방법은 펜터민을 개체에 처방하거나 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 외과적 체중 감량 절차, 예를 들어, 랩 밴드 또는 위 우회술 이전 또는 이후에 처방하거나 투여한다. 일부 실시양태에서, 비만증 치료 방법은 위 전기 자극을 추가로 포함한다.
치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하며, 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하되, 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 손상 수준을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다. 추가로, 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하며, 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하되, 개체가 신장 손상을 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다. 또한, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 비만증 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하며, 적절한 혈청 크레아티닌 농도를 개체에 대해 측정하되, 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 것인, 비만증 치료를 필요로 하는 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법을 본원에 개시한다.
비만증 치료를 필요로 하는 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것으로 측정되는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 비만증 치료를 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 방법을 본원에 개시한다. 추가로, 비만증 치료를 필요로 하는 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 것으로 측정되는 경우 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 포함하는, 비만증 치료를 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위한 개체를 선택하는 방법을 본원에 개시한다.
치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 비만증 예방을 필요로 하는 개체에 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것인, 비만증 예방을 필요로 하는 개체에서 비만증을 예방하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, a) 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것인, 비만증 예방을 필요로 하는 개체에서 비만증을 예방하는 방법을 본원에 개시한다. 또한, a) 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언스 수준을 갖는 것인, 비만증 예방을 필요로 하는 개체에서 비만증을 예방하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 비만증 예방을 필요로 하는 개체에 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 개체가 중증 신장 손상 또는 말기 신장 질환 (ESRD)을 갖지 않는 것인, 비만증 예방을 필요로 하는 개체에서 비만증을 예방하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, a) 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가 중증 신장 손상 또는 말기 신장 질환 (ESRD)을 갖지 않는 것인, 비만증 예방을 필요로 하는 개체에서 비만증을 예방하는 방법을 본원에 개시한다. 또한, a) 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가 중증 신장 손상 또는 말기 신장 질환 (ESRD)을 갖지 않는 것인, 비만증 예방을 필요로 하는 개체에서 비만증을 예방하는 방법을 본원에 개시한다.
일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 및 이들의 수화물이다.
일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물이다.
일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물, 유형 III이다.
일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식을 사용하여 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정한다.
일부 실시양태에서, 개체의 이상적인 체중을 콕크로프트-골트 식에서 사용하고 다른 실시양태에서는 개체의 실제 체중을 콕크로프트-골트 식에서 사용한다.
일부 실시양태에서, 개체의 혈청 크레아티닌 농도를 사용하여 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정한다.
본원에 사용되는 용어 "예방", 예컨대 비만증의 예방은 특정 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 발생 또는 개시의 예방을 의미하고 반드시 장애의 완전한 예방을 의미하지는 않는다. 예를 들어, 용어 "예방하다", "예방하는 것" 및 "예방"은 궁극적으로 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 나타낼 수 있지만 아직 그러하진 않는 개체에 대한 예방약 또는 예방을 기초로 한 요법의 실시를 나타낸다. 이러한 개체는 후속 질병 발생과 상관된 것으로 공지된 위험성 요인을 기초로 식별할 수 있다. 별법으로, 예방 요법은 예방법으로서 위험성 요인의 사전 식별 없이 실시할 수 있다. 하나 이상의 증상의 개시 지연도 또한 예방 또는 예방약으로 간주될 수 있다.
본원에 사용되는 "비만증 예방을 필요로 하는 개체에서 비만증의 예방"은 개체가 비만증의 예방을 필요로 하거나 비만증의 예방에서 이익을 얻을 것인지 건강관리사에 의해 내려진 판단을 나타낸다. 상기 판단은 건강관리 전문가의 범위에 있으나, 개체가 본원에 개시된 방법에 의해 치료할 수 있는 질환을 갖는지의 지식을 포함하는 다양한 요인을 기초로 내려진다.
일부 실시양태에서, 비만증 예방을 필요로 하는 개체는 과체중 (또한 소위 비만증 전단계(pre-obese)로도 칭함)인 개체이다. 일부 실시양태에서, 비만증 예방을 필요로 하는 개체는 비만증 가족력이 있는 개체이다. 개체가 과체중인지를 결정하기 위해서는, 개체의 체중, 체질량 지수 (BMI), 허리 둘레 또는 체지방률을 측정하여 개체가 체중 문턱값, BMI 문턱값, 허리 둘레 문턱값 또는 체지방률 문턱값에 부합하는지를 결정할 수 있다.
감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 비만증 예방을 필요로 하는 개체에 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상을 갖는 것인, 비만증 예방을 필요로 하는 개체에서 비만증을 예방하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, a) 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상을 갖는 것인, 비만증 예방을 필요로 하는 개체에서 비만증을 예방하는 방법을 본원에 개시한다. 또한, a) 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 신장 서피시언스 수준을 측정하고, b) 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가 신장 손상을 갖는 것인, 비만증 예방을 필요로 하는 개체에서 비만증을 예방하는 방법을 본원에 개시한다. 일부 실시양태에서, 개체는 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 또는 ESRD를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 또는 ESRD를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 중증 신장 손상 또는 ESRD를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 ESRD를 갖는다.
치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 비만증 예방을 필요로 하는 개체에 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 것인, 비만증 예방을 필요로 하는 개체에서 비만증을 예방하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, a) 비만증 예방을 필요로 하는 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아틴 농도를 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 것인, 비만증 예방을 필요로 하는 개체에서 비만증을 예방하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, a) 비만증 예방을 필요로 하는 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아틴 농도를 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가
(i) 18 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 것인, 비만증 예방을 필요로 하는 개체에서 비만증을 예방하는 방법을 본원에 개시한다.
치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 비만증 예방을 필요로 하는 개체에 처방하거나 투여하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 80 mL/분 초과, 약 50 mL/분 초과 또는 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 비만증 예방을 필요로 하는 개체에서 비만증을 예방하는 방법을 본원에 개시한다.
또한, a) 비만증 예방을 필요로 하는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 80 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 비만증 예방을 필요로 하는 개체에서 비만증을 예방하는 방법을 본원에 개시한다. 또한, a) 비만증 예방을 필요로 하는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 80 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 비만증 예방을 필요로 하는 개체에서 비만증을 예방하는 방법을 본원에 개시한다.
a) 비만증 예방을 필요로 하는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 처방하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 50 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 비만증 예방을 필요로 하는 개체에서 비만증을 예방하는 방법을 본원에 개시한다. 또한, a) 비만증 예방을 필요로 하는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하고, b) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 개체에 투여하는 것을 포함하되, 개체가 콕크로프트-골트 식을 사용하여 약 50 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율을 갖는 것인, 비만증 예방을 필요로 하는 개체에서 비만증을 예방하는 방법을 본원에 개시한다.
본원에는 콕크로프트-골트 식을 사용한 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 80 mL/분 초과, 약 50 mL/분 초과 또는 약 30 mL/분 초과인 개체에게, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방 또는 투여하는 것을 포함하는, 비만증 예방이 필요한 개체에서의 비만증 예방 방법이 개시된다.
또한 본원에는 a) 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 결정하는 단계, 및 b) 개체의 콕크로프트-골트 식을 사용한 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 80 mL/분을 초과하는 경우, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하는 단계를 포함하는, 비만증 예방이 필요한 개체에서의 비만증 예방 방법이 개시된다. 또한, 본원에는 a) 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 결정하는 단계, 및 b) 개체의 콕크로프트-골트 식을 사용한 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 80 mL/분을 초과하는 경우, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 비만증 예방이 필요한 개체에서의 비만증 예방 방법이 개시된다
본원에는 a) 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 결정하는 단계, 및 b) 개체의 콕크로프트-골트 식을 사용한 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 50 mL/분을 초과하는 경우, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하는 단계를 포함하는, 비만증 예방이 필요한 개체에서의 비만증 예방 방법이 개시된다. 또한, 본원에는 a) 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 결정하는 단계, 및 b) 개체의 콕크로프트-골트 식을 사용한 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 50 mL/분을 초과하는 경우, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 비만증 예방이 필요한 개체에서의 비만증 예방 방법이 개시된다.
본원에는 a) 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 결정하는 단계, 및 b) 개체의 콕크로프트-골트 식을 사용한 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 30 mL/분을 초과하는 경우, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하는 단계를 포함하는, 비만증 예방이 필요한 개체에서의 비만증 예방 방법이 개시된다. 또한, 본원에는 a) 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 결정하는 단계, 및 b) 개체의 콕크로프트-골트 식을 사용한 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 30 mL/분을 초과하는 경우, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 비만증 예방이 필요한 개체에서의 비만증 예방 방법이 개시된다.
본원에는 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 개체에게, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방 또는 투여하는 것을 포함하는, 비만증 예방이 필요한 개체에서의 이상 반응의 위험성 감소 방법이 개시된다.
본원에는 a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하는 단계, 및 b) 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 경우, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하는 단계를 포함하는, 비만증 예방이 필요한 개체에서의 이상 반응의 위험성 감소 방법이 개시된다. 또한 본원에는 a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하는 단계, 및 b) 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 경우, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 비만증 예방이 필요한 개체에서의 이상 반응의 위험성 감소 방법이 개시된다.
본원에는 중증 신장 손상 또는 ESRD를 앓지 않는 개체에게, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방 또는 투여하는 것을 포함하는, 비만증 예방이 필요한 개체에서의 이상 반응의 위험성 감소 방법이 개시된다.
또한 본원에는 신장 손상을 앓는 개체에게, 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방 또는 투여하는 것을 포함하는, 비만증 예방이 필요한 개체에서의 이상 반응의 위험성 감소 방법이 개시된다.
본원에는 a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하는 단계, 및 b) 개체가 신장 손상을 앓는 경우, 개체에게 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하는 단계를 포함하는, 비만증 예방이 필요한 개체에서의 이상 반응의 위험성 감소 방법이 개시된다. 또한 본원에는 a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하는 단계, 및 b) 개체가 신장 손상을 앓는 경우, 개체에게 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 비만증 예방이 필요한 개체에서의 이상 반응의 위험성 감소 방법이 개시된다.
추가로 본원에는 하기의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 개체에게, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방 또는 투여하는 것을 포함하는, 비만증 예방이 필요한 개체에서의 이상 반응의 위험성 감소 방법이 개시된다:
(i) 18세 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
본원에는 a) 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 결정하는 단계, 및 b) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가 하기와 같은 경우, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하는 단계를 포함하는, 비만증 예방이 필요한 개체에서의 이상 반응의 위험성 감소 방법이 개시된다:
(i) 18세 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
또한 본원에는 a) 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 결정하는 단계, 및 b) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가 하기와 같은 경우, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 비만증 예방이 필요한 개체에서의 이상 반응의 위험성 감소 방법이 개시된다:
(i) 18세 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
본원에는 콕크로프트-골트 식을 사용한 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 80 mL/분 초과, 약 50 mL/분 초과 또는 약 30 mL/분 초과인 개체에게, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방 또는 투여하는 것을 포함하는, 비만증 예방이 필요한 개체에서의 이상 반응의 위험성 감소 방법이 개시된다.
본원에는 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 경우, 개체를 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위해 선택하는 것을 포함하는, 비만증 예방이 필요한 다수의 개체들로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위한 개체를 선택하는 방법이 개시된다.
또한 본원에는 a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하는 단계, 및 b) 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 경우, 개체를 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위해 선택하는 단계를 포함하는, 비만증 예방이 필요한 다수의 개체들로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위한 개체를 선택하는 방법이 개시된다.
본원에는 개체가 중증 신장 손상 또는 ESRD를 앓지 않는 경우, 개체를 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위해 선택하는 것을 포함하는, 비만증 예방이 필요한 다수의 개체들로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위한 개체를 선택하는 방법이 개시된다.
또한 본원에는 개체가 신장 손상을 앓는 경우, 개체를 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위해 선택하는 것을 포함하는, 비만증 예방이 필요한 다수의 개체들로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위한 개체를 선택하는 방법이 개시된다.
추가로 본원에는 개체가 하기의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 경우, 개체를 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위해 선택하는 것을 포함하는, 비만증 예방이 필요한 다수의 개체들로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위한 개체를 선택하는 방법이 개시된다:
(i) 18세 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
또한 본원에는 a) 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 결정하는 단계, 및 b) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가 하기와 같은 경우, 개체를 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위해 선택하는 단계를 포함하는, 비만증 예방이 필요한 다수의 개체들로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위한 개체를 선택하는 방법이 개시된다:
(i) 18세 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
추가로 본원에는 개체의 콕크로프트-골트 식을 사용한 크레아티닌 클리어런스 비율이 약 80 mL/분 초과, 약 50 mL/분 초과 또는 약 30 mL/분 초과인 경우, 개체를 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위해 선택하는 것을 포함하는, 비만증 예방이 필요한 다수의 개체들로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위한 개체를 선택하는 방법이 개시된다.
또한 본원에는 개체에서의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 상기 방법은 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 앞서 결정된 개체에게 상기 화합물을 처방하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물이 개시된다. 또한 본원에는 개체에서의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 상기 방법은 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 앞서 결정된 개체에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물이 개시된다.
예를 들면, 본원에는 개체에서의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 상기 방법은 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 앞서 결정된 개체에게 치료 유효량의 상기 화합물을 처방하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물이 개시된다. 또한 본원에는 개체에서의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 상기 방법은 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 앞서 결정된 개체에게 치료 유효량의 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물이 개시된다.
본원에는 개체에서의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 상기 방법은 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 앞서 결정된 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 처방하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물이 개시된다. 또한 본원에는 개체에서의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 상기 방법은 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 앞서 결정된 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물이 개시된다.
또한 본원에는 개체에서의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 상기 방법은 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하는 단계, 및 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 처방하는 단계를 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물이 개시된다. 또한 본원에는 개체에서의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 상기 방법은 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하는 단계, 및 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 중등도 신장 손상, 중증 신장 손상 및 ESRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 개체의 신장 서피시언시 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물이 개시된다.
본원에는 개체에서의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 상기 방법은 감소된 투여 섭생법의 상기 화합물을 처방 또는 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물이 개시된다.
본원에는 중등도 신장 손상, 경도 신장 손상 또는 신장 손상이 없는 개체에서의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 상기 방법은 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 앞서 결정된 개체에게 상기 화합물을 처방하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물이 개시된다. 또한 본원에는 중등도 신장 손상, 경도 신장 손상 또는 신장 손상이 없는 개체에서의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 상기 방법은 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 앞서 결정된 개체에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물이 개시된다.
또한 본원에는 개체에서의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이며, 상기 방법은 신장 손상을 앓는 것으로 앞서 결정된 개체에게 상기 화합물의 낮은 투여량 제제를 처방하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 제제가 개시된다. 또한 본원에는 개체에서의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이며, 상기 방법은 신장 손상을 앓는 것으로 앞서 결정된 개체에게 상기 화합물의 낮은 투여량 제제를 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 제제가 개시된다.
본원에는 개체에서의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이며, 상기 낮은 투여량은 신장 손상을 앓는 것으로 앞서 결정된 개체에 있어서 상기 화합물에 대한 독성 반응을 감소시키고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 제제가 개시된다. 개체에서의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이며, 상기 낮은 투여량은 신장 손상을 앓는 것으로 앞서 결정된 개체에 있어서 상기 화합물에 대한 독성 반응을 예방하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 제제.
본 발명의 한 측면은 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 결정질 형태, 제약 조성물, 또는 투여 형태를 비만증 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 비만증 예방 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서 비만증 예방은 체중 감량을 포함한다.
일부 실시양태에서 비만증 예방은 체중 감량의 유지를 포함한다.
일부 실시양태에서 비만증 예방은 추가로 감소된 칼로리 식이요법을 포함한다.
일부 실시양태에서 비만증 예방은 추가로 규칙적인 운동 프로그램을 포함한다.
일부 실시양태에서 비만증 예방은 추가로 감소된 칼로리 식이요법과 규칙적인 운동 프로그램 양자 모두를 포함한다.
일부 실시양태에서 비만증 예방이 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 초기 체질량 지수가 ≥ 27 kg/m2인 환자이다.
일부 실시양태에서 비만증 예방이 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 초기 체질량 지수가 ≥ 27 kg/m2인 환자이다.
일부 실시양태에서 비만증 예방이 필요한 개체는 초기 체질량 지수가 ≥ 27 kg/m2이다.
일부 실시양태에서 비만증 예방이 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 초기 체질량 지수가 ≥ 27 kg/m2이다.
일부 실시양태에서 비만증 예방이 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 초기 체질량 지수가 ≥ 27 kg/m2인 환자이다.
일부 실시양태에서 비만증 예방이 필요한 개체는 초기 체질량 지수가 ≥ 25 kg/m2이다.
일부 실시양태에서 비만증 예방이 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 초기 체질량 지수가 ≥ 25 kg/m2이다.
일부 실시양태에서 비만증 예방이 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재하에 초기 체질량 지수가 ≥ 25 kg/m2인 환자이다
일부 실시양태에서 상기 비만증 예방 방법은 추가로 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방 또는 투여하는 것에 추가로 체중 감량 화합물 또는 절차를 처방 또는 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서 상기 비만증 예방 방법은 추가로 개체에게 펜터민을 처방 또는 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 수술상 체중 감량 (비만학적) 절차, 예를 들어 위우회술(lap band) 또는 위장 접합술의 전에 또는 후에 처방 또는 투여된다.
본 발명의 한 측면은 a) 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 결정하는 단계, 및 b) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가 하기와 같은 경우, 개체에게 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방 또는 투여하지 않는 단계를 포함하는, 체중 관리가 필요한 개체에서의 체중 관리 방법에 관한 것이다:
(i) 18세 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 초과,
(ii) 18세 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 초과,
(iii) 21세 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 초과,
(iv) 21세 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 초과,
(v) 31세 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 초과,
(vi) 31세 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 초과,
(vii) 41세 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 초과,
(viii) 41세 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 초과,
(ix) 51세 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 초과,
(x) 51세 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 초과,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 초과, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 초과.
본 발명은 또한 개체에서 음식 섭취를 감소시키고, 개체에서 포만감을 유도하고, 비만증을 치료하고, 비만증을 예방하기 위한 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 a) 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 결정하는 단계, 및 b) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가 하기와 같은 경우, 개체에게 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방 또는 투여하지 않는 단계를 포함하는, 체중 관리가 필요한 개체에서의 이상 반응 위험성의 감소 방법에 관한 것이다:
(i) 18세 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 초과,
(ii) 18세 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 초과,
(iii) 21세 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 초과,
(iv) 21세 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 초과,
(v) 31세 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 초과,
(vi) 31세 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 초과,
(vii) 41세 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 초과,
(viii) 41세 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 초과,
(ix) 51세 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 초과,
(x) 51세 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 초과,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 초과, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 초과.
본 발명의 한 측면은 a) 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 결정하는 단계, 및 b) 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도가 하기와 같은 경우, 개체를 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위해 선택하지 않는 것을 포함하는, 체중 관리가 필요한 다수의 개체들로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위한 개체를 선택하는 방법에 관한 것이다:
(i) 18세 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 초과,
(ii) 18세 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 초과,
(iii) 21세 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 초과,
(iv) 21세 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 초과,
(v) 31세 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 초과,
(vi) 31세 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 초과,
(vii) 41세 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 초과,
(viii) 41세 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 초과,
(ix) 51세 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 초과,
(x) 51세 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 초과,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 초과, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 초과.
본 발명의 한 측면은 a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하는 단계, 및 b) 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 경우, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방 또는 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서의 5-HT2c 수용체 활동 관련 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하는 단계, 및 b) 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 경우, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방 또는 투여하는 단계를 포함하는, 5-HT2c 수용체 활동 관련 장애의 치료가 필요한 개체에서의 이상 반응 위험성의 감소 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하는 단계, 및 b) 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 경우, 개체를 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위해 선택하는 단계를 포함하는, 5-HT2c 수용체 활동 관련 장애의 치료가 필요한 다수의 개체들로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위한 개체를 선택하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하는 단계, 및 b) 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 경우, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방 또는 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서의 체중 유지 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하는 단계, 및 b) 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 경우, 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방 또는 투여하는 단계를 포함하는, 체중 유지가 필요한 개체에서의 이상 반응 위험성의 감소 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 a) 개체의 신장 서피시언시 수준을 결정하는 단계, 및 b) 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 경우, 개체를 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위해 선택하는 단계를 포함하는, 체중 유지가 필요한 다수의 개체들로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위한 개체를 선택하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 5-HT2c 수용체 활동 관련 장애의 치료가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 결정질 형태, 제약 조성물, 또는 투여 형태를 처방 또는 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 5-HT2c 수용체 활동 관련 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
본 발명의 한 측면은 체중 감량, BMI 감량, 허리 둘레 감소 또는 체지방 백분율 감량 유발이 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 결정질 형태, 제약 조성물, 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 체중 감량, BMI 감량, 허리 둘레 감소 또는 체지방 백분율 감량 유발 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 비만학적 수술을 위한 준비에 있어서 체중 감량, BMI 감량, 허리 둘레 감소 또는 체지방 백분율 감량 유발이 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 결정질 형태, 제약 조성물, 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 비만학적 수술을 위한 개체의 준비에 있어서 체중 감량, BMI 감량, 허리 둘레 감소 또는 체지방 백분율 감량 유발 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 감량, BMI 감량, 허리 둘레 감소 또는 체지방 백분율 감량 유지가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 결정질 형태, 제약 조성물, 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 체중 감량, BMI 감량, 허리 둘레 감소 또는 체지방 백분율 감량 유지 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 비만학적 수술 이후에 체중 감량, BMI 감량, 허리 둘레 감소 또는 체지방 백분율 감량 유지가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 결정질 형태, 제약 조성물, 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 비만학적 수술 이후 개체에서의 체중 감량, BMI 감량, 허리 둘레 감소 또는 체지방 백분율 감량 유지 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 배고픔 감소가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 결정질 형태, 제약 조성물, 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 배고픔 감소 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 음식에 대한 갈망의 감소가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 결정질 형태, 제약 조성물, 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 음식에 대한 갈망의 감소 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식간 간격의 증가가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 결정질 형태, 제약 조성물, 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 식간 간격의 증가 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 정신분열증, 불안증, 우울증, 정신병 및 알콜 중독으로부터 선택된 장애의 치료가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 결정질 형태, 제약 조성물, 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서 상기 장애는 정신분열증이다.
일부 실시양태에서 상기 장애는 불안증이다.
일부 실시양태에서 상기 장애는 우울증이다.
일부 실시양태에서 상기 장애는 정신병이다.
일부 실시양태에서 상기 장애는 알콜 중독이다.
본 발명의 한 측면은 개체가 중증 신장 손상 또는 ESRD를 앓지 않는 경우, 개체에게 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방 또는 투여하는 것을 포함하는, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료가 필요한 개체의 치료 방법에 관한 것이다. ( R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료가 필요한 개체는, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀(화합물 1) 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 사용으로부터 이익을 얻을 임의의 개체를 포함한다. 화합물 1은 선택적인 5-HT2c 수용체 아고니스트이므로, 선택적인 5-HT2c 수용체 아고니스트의 사용으로부터 이익을 얻을 임의의 개체가 포함된다. 예를 들면, 5-HT2c 수용체는 섭식 행동의 조절 기능, 및 강박 장애, 섭식 장애, 일부 형태의 우울증 및 간질에 있어서 기능을 가지는 것으로 밝혀졌다. 5-HT2c 수용체는 또한 알츠하이머 질환, 발기 부전 및 성 기능장애에 있어서 기능을 가지는 것으로도 밝혀졌다. 이에 따라 5-HT2c 아고니스트는 비만증, 섭식 장애, 정신의학적 장애, 알츠하이머 질환, 성 기능장애 및 이와 관련된 장애들과 같은 5-HT2c 매개 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료가 필요한 개체는 체중 감량을 원하는 개체이다. 일부 실시양태에서 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료가 필요한 개체는 체중 감량 유지(체중 유지)를 원하는 개체이다. 예를 들면, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료가 필요한 이러한 개체는 체중을 감량하였고, 체중 감량을 유지하거나 또는 체중 감량 후 체중 증가를 방지, 감소 또는 제어하길 원하는 개체일 수 있다.
본 발명의 한 측면은 환자에서의 비만증 또는 체중 증가 관련 병태의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 상기 방법은 환자의 신장 손상 수준을 결정하는 단계, 및 중등도 신장 손상 또는 경도 신장 손상을 앓거나 또는 신장 손상이 없는 것으로 앞서 결정된 환자에게 신장 손상 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물 1은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물에 관한 것이다.
예를 들면, 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 중증 신장 손상 또는 ESRD를 앓는 개체에게 처방 또는 투여되어서는 안 된다. 또한, 예를 들면 낮은 투여량의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 경도 신장 손상 또는 중등도 신장 손상을 앓는 개체에게 처방 또는 투여될 수 있다.
본 발명의 한 측면은 환자에서의 비만증 또는 체중 증가 관련 병태의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 상기 방법은 중등도 신장 손상 또는 경도 신장 손상을 앓거나 또는 신장 손상이 없는 것으로 앞서 결정된 환자에게 상기 화합물을 처방하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 환자에서의 비만증 또는 체중 증가 관련 병태의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 상기 방법은 환자의 신장 손상 수준을 결정하는 단계, 및 신장 손상 수준에 적절한 투여량 수준의 상기 화합물을 처방하는 단계를 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 중등도 신장 손상 또는 경도 신장 손상을 앓거나 또는 신장 손상이 없는 환자에서의 비만증 또는 체중 증가 관련 병태의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 상기 방법은 중등도 신장 손상 또는 경도 신장 손상을 앓거나 또는 신장 손상이 없는 것으로 앞서 결정된 환자에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 중등도 신장 손상 또는 경도 신장 손상을 앓거나 또는 신장 손상이 없는 환자에서의 비만증 또는 체중 증가 관련 병태의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 상기 방법은 중등도 신장 손상 또는 경도 신장 손상을 앓거나 또는 신장 손상이 없는 것으로 앞서 결정된 환자에게 상기 화합물을 처방하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 환자에서의 비만증 또는 체중 증가 관련 병태의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이며, 상기 방법은 신장 손상을 앓는 것으로 앞서 결정된 환자에게 상기 화합물의 낮은 투여량 제제를 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 제제에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 환자에서의 비만증 또는 체중 증가 관련 병태의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이며, 상기 방법은 신장 손상을 앓는 것으로 앞서 결정된 환자에게 상기 화합물의 낮은 투여량 제제를 처방하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 제제에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 비만증 또는 체중 증가 관련 병태 치료를 받는 환자에서의 독성 반응의 예방 방법에 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이며, 상기 방법은 신장 손상을 앓는 것으로 앞서 결정된 환자에게 상기 화합물의 낮은 투여량 제제를 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 제제에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 비만증 또는 체중 증가 관련 병태 치료를 받는 환자에서의 독성 반응의 예방 방법에 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이며, 상기 방법은 신장 손상을 앓는 것으로 앞서 결정된 환자에게 상기 화합물의 낮은 투여량 제제를 처방하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 제제에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면에서는 시험 투여량 또는 투여량들의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 개체에게 제공될 수 있고, 개체에 대해 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 대사물 또는 대사물들의 수준이 측정될 수 있다. 예를 들면, 대사물 M1 및/또는 M5의 수준이 측정될 수 있다. 대사물(들)의 수준은 예를 들어 상이한 시간 간격에 걸쳐 측정될 수 있다. 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 대사물(들)의 측정은, 본원, 예를 들어 실시예 3 표 4, 실시예 4 표 6 및 실시예 8 표 13에 보고되어 있다. 개체에서 대사물(들)의 수준이 역치 수준 미만인 경우, 개체에게 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 처방 또는 투여될 수 있다. 그러나 개체에서 대사물(들)의 수준이 역치 수준 초과인 경우, 개체에 대해 화합물 1 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 사용이 금기될 것이다. 대사물 M1 및 M5의 역치 수준은, 예를 들어 인간 임상 시험에서 대사물 수준을 시험함으로써 결정되거나, 또는 예를 들어 NOAEL 투여량에서 원숭이에서의 상기 대사물들의 수준에 기초하여 추정될 수 있다(예를 들어 M1에 대해 표 9 참조).
따라서, 본 발명의 한 측면은 개체에서 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 대사물 수준을 결정하는 단계, 및 개체의 대사물 수준이 대사물에 대한 역치 수준 미만인 경우, 개체에게 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 처방 또는 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서의 체중 관리, 음식 섭취 감소, 포만감 유도, 비만증 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
추가로 본원에는 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하고, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정이 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타내는 것인, 체중 관리 보조가 필요한 개체에서의 체중 관리 보조 방법이 개시된다. 또한 본원에는 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하고, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정이 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타내는 것인, 체중 관리 보조가 필요한 개체에서의 체중 관리 보조 방법이 개시된다.
추가로 본원에는 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하고, 여기서 중증 신장 손상 또는 ESRD의 신장 서피시언시 수준의 측정이 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타내는 것인, 체중 관리 보조가 필요한 개체에서의 체중 관리 보조 방법이 개시된다. 또한 본원에는 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하고, 여기서 중증 신장 손상 또는 ESRD의 신장 서피시언시 수준의 측정이 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타내는 것인, 체중 관리 보조가 필요한 개체에서의 체중 관리 보조 방법이 개시된다.
추가로 본원에는 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하고, 여기서 신장 손상을 나타내는 신장 서피시언시 수준의 측정이 개체가 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타내는 것인, 체중 관리 보조가 필요한 개체에서의 체중 관리 보조 방법이 개시된다. 또한 본원에는 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하고, 여기서 신장 손상을 나타내는 신장 서피시언시 수준의 측정이 개체가 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타내는 것인, 체중 관리 보조가 필요한 개체에서의 체중 관리 보조 방법이 개시된다.
추가로 본원에는 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 것을 포함하고, 여기서 하기 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정이 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타내는 것인, 체중 관리 보조가 필요한 개체에서의 체중 관리 보조 방법이 개시된다:
(i) 18세 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만. 또한 본원에는 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 것을 포함하고, 여기서 하기 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정이 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타내는 것인, 체중 관리 보조가 필요한 개체에서의 체중 관리 보조 방법이 개시된다:
(i) 18세 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
추가로 본원에는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용한 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하고, 여기서 콕크로프트-골트 식을 사용한 약 80 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정이 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타내는 것인, 체중 관리 보조가 필요한 개체에서의 체중 관리 보조 방법이 개시된다. 또한 본원에는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용한 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하고, 여기서 콕크로프트-골트 식을 사용한 약 80 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정이 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타내는 것인, 체중 관리 보조가 필요한 개체에서의 체중 관리 보조 방법이 개시된다.
추가로 본원에는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용한 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하고, 여기서 콕크로프트-골트 식을 사용한 약 50 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정이 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타내는 것인, 체중 관리 보조가 필요한 개체에서의 체중 관리 보조 방법이 개시된다. 또한 본원에는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용한 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하고, 여기서 콕크로프트-골트 식을 사용한 약 50 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정이 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타내는 것인, 체중 관리 보조가 필요한 개체에서의 체중 관리 보조 방법이 개시된다.
추가로 본원에는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용한 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하고, 여기서 콕크로프트-골트 식을 사용한 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정이 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타내는 것인, 체중 관리 보조가 필요한 개체에서의 체중 관리 보조 방법이 개시된다. 또한 본원에는 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용한 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하고, 여기서 콕크로프트-골트 식을 사용한 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정이 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타내는 것인, 체중 관리 보조가 필요한 개체에서의 체중 관리 보조 방법이 개시된다.
추가로 본원에는 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하고, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정이 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타내는 것인, 체중 관리가 필요한 개체에서의 이상 반응 위험성의 감소 보조 방법이 개시된다. 또한 본원에는 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하고, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정이 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타내는 것인, 체중 관리가 필요한 개체에서의 이상 반응 위험성의 감소 보조 방법이 개시된다.
추가로 본원에는 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하고, 여기서 신장 손상을 나타내는 신장 서피시언시 수준의 측정이 개체가 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타내는 것인, 체중 관리가 필요한 개체에서의 이상 반응 위험성의 감소 보조 방법이 개시된다. 또한 본원에는 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하고, 여기서 신장 손상을 나타내는 신장 서피시언시 수준의 측정이 개체가 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타내는 것인, 체중 관리가 필요한 개체에서의 이상 반응 위험성의 감소 보조 방법이 개시된다.
추가로 본원에는 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 것을 포함하고, 여기서 하기 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정이 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타내는 것인, 체중 관리가 필요한 개체에서의 이상 반응 위험성의 감소 보조 방법이 개시된다:
(i) 18세 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만. 또한 본원에는 개체에 대해 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 것을 포함하고, 여기서 하기 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정이 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받는데 적합함을 나타내는 것인, 체중 관리가 필요한 개체에서의 이상 반응 위험성의 감소 보조 방법이 개시된다:
(i) 18세 내지 20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18세 내지 20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21세 내지 30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21세 내지 30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31세 내지 40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31세 내지 40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41세 내지 50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41세 내지 50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51세 내지 60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51세 내지 60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
본원에 추가로 개시된 것은 체중 관리가 필요한 복수의 개체 중에서 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 돕는 방법으로, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위해 선택됨을 나타낸다. 본원에 또한 개시된 것은 체중 관리가 필요한 복수의 개체 중에서 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 돕는 방법으로, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 다음과 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위해 선택됨을 나타낸다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
본원에 추가로 개시된 것은 개체에서의 체중 관리 방법에서의 사용을 위한 조성물이며, 상기 조성물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하며, 여기서 상기 개체는 이전에 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 측정된 적이 있다.
본원에 추가로 개시된 것은 개체에서의 체중 관리 방법에서의 사용을 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이며, 여기서 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고; 여기서 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 또한 개시된 것은 개체에서의 체중 관리 방법에서의 사용을 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이며, 여기서 상기 낮은 투여량은 상기 화합물에 대해 상기 개체에서의 독성 반응을 감소시키고, 여기서 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이미 결정된 적이 있고; 여기서 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 추가로, 개시된 것은 개체에서의 체중 관리 방법에서의 사용을 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이며, 여기서 상기 낮은 투여량은 상기 화합물에 대해 상기 개체에서의 독성 반응을 방지하고, 여기서 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 여기서 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
본원에 추가로 개시된 것은 체중 관리가 필요한 개체에서의 체중 관리의 방법에서의 사용을 위한 조성물이며, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하며, 여기서 개체는 아래와 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
추가로, 본원에 개시된 것은 체중 관리가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법에서의 사용을 위한 조성물이며, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하며, 여기서 개체는 아래와 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
본원에 추가로 개시된 것은 체중 관리가 필요한 개체에서의 체중 관리의 방법에서의 사용을 위한 키트이며, a) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 b) 상기 화합물이 아래와 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 개체에게 투여될 것임을 나타내는 지침서를 포함한다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
본원에 또한 개시된 것은 체중 관리가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키기 위한 키트이며, a) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 b) 상기 화합물이 아래와 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 개체에게 투여될 것임을 나타내는 지침서를 포함한다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
본원 전체에서, 몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감량을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감량의 유지를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 추가로 감소된 칼로리 식이요법을 처방하거나 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 추가로 규칙적인 운동 프로그램을 처방하거나 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 추가로 감소된 칼로리 식이요법과 규칙적인 운동 프로그램 모두를 처방하거나 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 개체는 초기 체질량 지수가 ≥ 30 kg/m2인 환자이다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 초기 체질량 지수가 ≥ 27 kg/m2이고 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태가 존재하는 환자이다. 몇몇 실시양태에서 개체는 초기 체질량 지수가 ≥ 27 kg/m2이고 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증에서 선택된 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태가 존재하는 환자이다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 30 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 27 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 27 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖고 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태가 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 27 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖고 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증에서 선택된 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태가 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 25 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 25 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖고 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태가 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 25 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖고 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증에서 선택된 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태가 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 제제로 특징되는 조성물 또는 낮은 투여량 제제는 펜터민과 함께 개체에 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 키트는 추가로 펜터민을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 개체의 신장 기능의 수준을 측정하기 위해 콕크로프트-골트 식이 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 개체의 이상적인 체중에 상기 식이 사용되고 다른 실시양태에서는, 개체의 실제 체중에 상기 식이 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 개체의 신장 기능의 수준을 측정하기 위해 개체의 혈청 크레아티닌 농도가 사용된다.
본원에 추가로 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 중증 신장 손상 또는 ESRD의 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 중증 신장 손상 또는 ESRD의 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상을 나타내는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상을 나타내는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 것을 포함하며, 여기서 다음과 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
또한 본원에 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 것을 포함하며, 여기서 다음과 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
본원에 추가로 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 80 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 80 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 50 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 50 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서의 음식 섭취를 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 또한 본원에 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상을 나타내는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법의 처방에 적합함을 나타낸다. 또한 본원에 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상을 나태내는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 것을 포함하며, 다음과 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
또한 본원에 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 것을 포함하며, 다음과 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
본원에 추가로 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 복수의 개체 중에서 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 돕는 방법으로, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위해 선택됨을 나타낸다. 또한 본원에 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 복수의 개체 중에서 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 돕는 방법으로, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 다음과 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위해 선택됨을 나타낸다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
본원에 추가로 개시된 것은 개체에서 음식 섭취를 감소시키는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 상기 조성물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하며, 여기서 상기 개체는 이전에 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 측정된 적이 있다.
본원에 추가로 개시된 것은 개체에서 음식 섭취를 감소시키는 방법에 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이며, 여기서 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 여기서 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 또한 개시된 것은 개체에서 음식 섭취를 감소시키는 방법에 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이며, 여기서 상기 낮은 투여량은 상기 화합물에 대해 상기 개체에서의 독성 반응을 감소시키고, 여기서 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이미 결정된 적이 있고; 여기서 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 추가로, 개시된 것은 개체에서 음식 섭취를 감소시키는 방법에 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이며, 여기서 상기 낮은 투여량은 상기 화합물에 대해 상기 개체에서의 독성 반응을 방지하고, 여기서 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 여기서 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
본원에 추가로 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서 음식 섭취를 감소시키는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하며, 여기서 개체는 다음과 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
추가로, 본원에 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하며, 여기서 개체는 다음과 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
본원에 추가로 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서 음식 섭취를 감소시키는 방법에 사용하기 위한 키트이며, a) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 b) 상기 화합물이 아래와 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 개체에게 투여될 것임을 나타내는 지침서를 포함한다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
또한 본원에 개시된 것은 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키기 위한 키트이며, a) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 b) 상기 화합물이 아래와 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 개체에게 투여될 것임을 나타내는 지침서를 포함한다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
몇몇 실시양태에서, 음식 섭취를 감소시키는 것이 필요한 개체는 초기 체질량 지수가 ≥ 30 kg/m2인 환자이다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 초기 체질량 지수가 ≥ 27 kg/m2이고 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태가 존재하는 환자이다. 몇몇 실시양태에서 개체는 초기 체질량 지수가 ≥ 27 kg/m2이고 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증에서 선택된 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태가 존재하는 환자이다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 30 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 27 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 27 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖고 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태가 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 27 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖고 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증에서 선택된 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태가 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 25 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 25 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖고 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태가 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 25 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖고 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증에서 선택된 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태가 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 제제로 특징되는 조성물 또는 낮은 투여량 제제는 펜터민과 함께 개체에 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 키트는 추가로 펜터민을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 개체의 신장 기능의 수준을 측정하기 위해 콕크로프트-골트 식이 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 개체의 이상적인 체중에 상기 식이 사용되고 다른 실시양태에서는, 개체의 실제 체중에 상기 식이 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 개체의 신장 기능의 수준을 측정하기 위해 개체의 혈청 크레아티닌 농도가 사용된다.
본원에 추가로 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로 본원에 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 중증 신장 손상 또는 ESRD의 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 중증 신장 손상 또는 ESRD의 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상을 나타내는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법의 처방에 적합함을 나타낸다. 또한 본원에 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상을 나태내는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 것을 포함하며, 다음과 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
또한 본원에 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 것을 포함하며, 다음과 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
본원에 추가로 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도시키는 것을 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 80 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도시키는 것을 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 80 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도시키는 것을 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 50 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도시키는 것을 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 50 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도시키는 것을 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도시키는 것을 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 또한 본원에 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상을 나타내는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법의 처방에 적합함을 나타낸다. 또한 본원에 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상을 나태내는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 감소된 투여 섭생법을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 것을 포함하며, 다음과 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
또한 본원에 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 것을 돕는 방법이며, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 것을 포함하며, 다음과 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만
본원에 추가로 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 복수의 개체 중에서 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 돕는 방법으로, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위해 선택됨을 나타낸다. 또한 본원에 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 복수의 개체 중에서 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 돕는 방법으로, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 다음과 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위해 선택됨을 나타낸다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
본원에 추가로 개시된 것은 개체에서 포만감을 유도시키는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 상기 조성물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하며, 여기서 상기 개체는 이전에 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 측정된 적이 있다.
본원에 추가로 개시된 것은 개체에서 포만감을 유도시키는 방법에 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이며, 여기서 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 여기서 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 또한 개시된 것은 개체에서 포만감을 유도시키는 방법에 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이며, 여기서 상기 낮은 투여량은 상기 화합물에 대해 상기 개체에서의 독성 반응을 감소시키고, 여기서 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이미 결정된 적이 있고; 여기서 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 추가로, 개시된 것은 개체에서 포만감을 유도시키는 방법에 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이며, 여기서 상기 낮은 투여량은 상기 화합물에 대해 상기 개체에서의 독성 반응을 방지하고, 여기서 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이미 결정된 것이고, 여기서 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
본원에 추가로 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도시키는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하며, 여기서 개체는 다음과 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
추가로, 본원에 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키는 방법에서의 사용을 위한 조성물이며, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하며, 여기서 개체는 아래와 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
본원에 추가로 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 포만감을 유도시키는 방법에 사용하기 위한 키트이며, a) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 b) 상기 화합물이 아래와 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 개체에게 투여될 것임을 나타내는 지침서를 포함한다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
또한 본원에 개시된 것은 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체에서 이상 반응의 위험을 감소시키기 위한 키트이며, a) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 b) 상기 화합물이 아래와 같은 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 갖는 개체에게 투여될 것임을 나타내는 지침서를 포함한다.
(i) 18-20세 남성의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20세 여성의 경우 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30세 남성의 경우 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30세 여성의 경우 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40세 남성의 경우 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40세 여성의 경우 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50세 남성의 경우 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50세 여성의 경우 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60세 남성의 경우 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60세 여성의 경우 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60세 초과의 남성의 경우 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60세 초과의 여성의 경우 2.0 mg/dL 미만.
몇몇 실시양태에서, 포만감을 유도시키는 것이 필요한 개체는 초기 체질량 지수가 ≥ 30 kg/m2인 환자이다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 초기 체질량 지수가 ≥ 27 kg/m2이고 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태가 존재하는 환자이다. 몇몇 실시양태에서 개체는 초기 체질량 지수가 ≥ 27 kg/m2이고 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증에서 선택된 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태가 존재하는 환자이다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 30 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 27 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 27 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖고 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태가 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 27 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖고 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증에서 선택된 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태가 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 25 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 25 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖고 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태가 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 ≥ 25 kg/m2의 초기 체질량 지수를 갖고 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증에서 선택된 하나 이상의 체중 관련 동반 이환 병태가 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 제제로 특징되는 조성물 또는 낮은 투여량 제제는 펜터민과 함께 개체에 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 키트는 추가로 펜터민을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 개체의 신장 기능의 수준을 측정하기 위해 콕크로프트-골트 식이 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 개체의 이상적인 체중에 상기 식이 사용되고 다른 실시양태에서는, 개체의 실제 체중에 상기 식이 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 개체의 신장 기능의 수준을 측정하기 위해 개체의 혈청 크레아티닌 농도가 사용된다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만 치료가 필요한 개체에서 비만 치료를 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 비만 치료가 필요한 개체에서 비만 치료를 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기에 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증 치료가 필요한 개체에서 비만증 치료를 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 중증 신장 손상 또는 ESRD의 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합하다는 것을 나타낸다. 덧붙여, 본원에 개시된 것은 비만증 치료가 필요한 개체에서 비만증 치료를 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 중증 신장 손상 또는 ESRD의 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증 치료가 필요한 개체에서 비만증 치료를 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상을 나타내는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 비만증 치료가 필요한 개체에서 비만증 치료를 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상을 나타내는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증 치료가 필요한 개체에서 비만증 치료를 돕는 방법이며, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 것을 포함하며, 여기서
(i) 18-20 세 남자의 경우 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20 세 여성에서 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30 세 남성에서 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30 세 여성에서 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40 세 남성에서 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40 세 여성에서 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41-50 세 여성에서 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60 세 남성에서 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60 세 여성에서 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60 세 초과의 남성에서 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60 세 초과의 여성에서 2.0 mg/dL 미만의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 또한 본원에 개시된 것은 비만증 치료가 필요한 개체에서 비만증 치료를 돕는 방법이며, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 것을 포함하며, 여기서
(i) 18-20 세 남성에서 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20 세 여성에서 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30 세 남성에서 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30 세 여성에서 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40 세 남성에서 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40 세 여성에서 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41-50 세 여성에서 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60 세 남성에서 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60 세 여성에서 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60 세 초과의 남성에서 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60 세 초과의 여성에서 2.0 mg/dL 미만의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증 치료가 필요한 개체에서 비만증 치료를 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 80 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 비만증 치료가 필요한 개체에서 비만증 치료를 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 80 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증 치료가 필요한 개체에서 비만증 치료를 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 50 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 비만증 치료가 필요한 개체에서 비만증 치료를 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 50 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증 치료가 필요한 개체에서 비만증 치료를 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 비만증 치료가 필요한 개체에서 비만증 치료를 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증의 치료를 필요로 하는 개체의 이상 반응의 위험성 감소를 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 구성되는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 또한 본원에 개시된 것은 비만증의 치료를 필요로 하는 개체의 이상 반응의 위험성 감소를 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증의 치료를 필요로 하는 개체의 이상 반응의 위험성 감소를 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상을 나타내는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 또한 본원에 개시된 것은 비만증의 치료를 필요로 하는 개체의 이상 반응의 위험성 감소를 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상을 나타내는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증의 치료를 필요로 하는 개체의 이상 반응의 위험성 감소를 돕는 방법이며, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 것을 포함하며, 여기서
(i) 18-20 세 남성에서 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20 세 여성에서 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30 세 남성에서 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30 세 여성에서 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40 세 남성에서 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40 세 여성에서 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50 세 남성에서 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50 세 여성에서 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60 세 남성에서 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60 세 여성에서 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60 세 초과의 남성에서 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60 세 초과의 여성에서 2.0 mg/dL 미만의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 또한 본원에 개시된 것은 비만증의 치료를 필요로 하는 개체의 이상 반응의 위험성 감소를 돕는 방법이며, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 것을 포함하며, 여기서
(i) 18-20 세 남성에서 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20 세 여성에서 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30 세 남성에서 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30 세 여성에서 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40 세 남성에서 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40 세 여성에서 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50 세 남성에서 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50 세 여성에서 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60 세 남성에서 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60 세 여성에서 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60 세 초과의 남성에서 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60 세 초과의 여성에서 2.0 mg/dL 미만의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증의 치료를 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위해 선택된 것임을 나타낸다. 또한 본원에 개시된 것은 비만증의 치료를 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서
(i) 18-20 세 남성에서 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20 세 여성에서 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30 세 남성에서 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30 세 여성에서 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40 세 남성에서 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40 세 여성에서 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50 세 남성에서 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50 세 여성에서 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60 세 남성에서 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60 세 여성에서 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60 세 초과의 남성에서 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60 세 초과의 여성에서 2.0 mg/dL 미만의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위해 선택된 것임을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 개체의 비만증 치료 방법에 사용하기 위한 조성물이고, 상기 조성물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하고, 여기서 상기 개체는 이전에 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 측정된 적이 있다.
본원에 추가로 개시된 것은 개체의 비만증 치료 방법에 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이고, 여기서 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이전에 측정된 적이 있으며; 여기서 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 또한 본원에 개시된 것은 개체의 비만증 치료 방법에 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이고, 여기서 상기 저용량은 상기 화합물에 대한 상기 개체의 독성 반응을 감소시키고, 여기서 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이전에 측정된 적이 있으며; 여기서 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 추가로, 개시된 것은 개체의 비만증 치료 방법에 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이고, 여기서 상기 저용량은 상기 화합물에 대한 상기 개체의 독성 반응을 방지하고, 여기서 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이전에 측정된 적이 있으며; 여기서 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증 치료가 필요한 개체의 비만증 치료 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하며, 여기서 개체는
(i) 18-20 세 남성에서 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20 세 여성에서 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30 세 남성에서 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30 세 여성에서 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40 세 남성에서 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40 세 여성에서 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50 세 남성에서 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50 세 여성에서 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60 세 남성에서 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60 세 여성에서 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60 세 초과의 남성에서 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60 세 초과의 여성에서 2.0 mg/dL 미만의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 가진다.
추가로, 본원에 개시된 것은 비만증 치료를 필요로 하는 개체의 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하며, 여기서 개체는
(i) 18-20 세 남성에서 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20 세 여성에서 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30 세 남성에서 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30 세 여성에서 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40 세 남성에서 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40 세 여성에서 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50 세 남성에서 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50 세 여성에서 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60 세 남성에서 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60 세 여성에서 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60 세 초과의 남성에서 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60 세 초과의 여성에서 2.0 mg/dL 미만의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 가진다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증 치료가 필요한 개체의 비만증 치료 방법에 사용하기 위한 키트이며, a) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 b) 상기 화합물이
(i) 18-20 세 남성에서 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20 세 여성에서 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30 세 남성에서 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30 세 여성에서 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40 세 남성에서 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40 세 여성에서 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50 세 남성에서 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50 세 여성에서 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60 세 남성에서 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60 세 여성에서 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60 세 초과의 남성에서 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60 세 초과의 여성에서 2.0 mg/dL 미만의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 가지는 개체에 투여될 것임을 나타내는 지침서를 포함한다.
또한 본원에 개시된 것은 비만증 치료를 필요로 하는 개체의 이상 반응의 위험성을 감소시키기 위한 키트이며, a) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 b) 상기 화합물이
(i) 18-20 세 남성에서 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20 세 여성에서 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30 세 남성에서 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30 세 여성에서 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40 세 남성에서 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40 세 여성에서 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50 세 남성에서 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50 세 여성에서 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60 세 남성에서 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60 세 여성에서 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60 세 초과의 남성에서 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60 세 초과의 여성에서 2.0 mg/dL 미만의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 가지는 개체에 투여될 것임을 나타내는 지침서를 포함한다.
일부 실시양태에서, 비만증의 치료는 체중 감량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비만증의 치료는 체중 감량의 유지를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비만증의 치료는 감소된 칼로리 식이요법 처방 또는 관리를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 비만증의 치료는 규칙적인 운동 프로그램 처방 또는 관리를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 비만증의 치료는 감소된 칼로리 식이요법 및 규칙적인 운동 프로그램 모두의 처방 또는 관리를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 비만증의 치료를 필요로 하는 개체는 30 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는 환자이다. 일부 실시양태에서, 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는 환자이다. 일부 실시양태에서, 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는 환자이다. 일부 실시양태에서, 개체는 30 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 가진다. 일부 실시양태에서, 개체는 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 가진다. 일부 실시양태에서, 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 가진다. 일부 실시양태에서, 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 가진다.
일부 실시양태에서, 조성물 또는 제제로 특징되는 조성물 또는 낮은 투여량 제제는 개체에 펜터민과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 키트는 펜터민을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식은 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 개체의 이상적인 체중이 식에서 사용되고 다른 실시양태에서, 개체의 실제 체중이 식에서 사용된다. 일부 실시양태에서, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하기 위해 개체의 혈청 크레아티닌 농도가 사용된다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 비만증 예방을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 비만증 예방을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 비만증 예방을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 중증 신장 손상 또는 ESRD의 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 비만증 예방을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 중증 신장 손상 또는 ESRD의 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 비만증 예방을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상을 나타내는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 비만증 예방을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상을 나타내는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 비만증 예방을 돕는 방법이며, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 것을 포함하며, 여기서
(i) 18-20 세 남성에서 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20 세 여성에서 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30 세 남성에서 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30 세 여성에서 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40 세 남성에서 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40 세 여성에서 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41-50 세 여성에서 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60 세 남성에서 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60 세 여성에서 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60 세 초과의 남성에서 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60 세 초과의 여성에서 2.0 mg/dL 미만의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 또한 본원에 개시된 것은 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 비만증 예방를 돕는 방법이며, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 것을 포함하며, 여기서
(i) 18-20 세 남성에서 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20 세 여성에서 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30 세 남성에서 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30 세 여성에서 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40 세 남성에서 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40 세 여성에서 2.9 mg/dL 미만,
(viii) 41-50 세 여성에서 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60 세 남성에서 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60 세 여성에서 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60 세 초과의 남성에서 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60 세 초과의 여성에서 2.0 mg/dL 미만의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 비만증 예방을 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 80 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 비만증 예방을 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 80 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 비만증 예방을 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 50 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 비만증 예방을 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 50 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 비만증 예방을 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 추가로, 본원에 개시된 것은 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 비만증 예방을 돕는 방법이며, 개체에 대해 콕크로프트-골트 식을 사용하여 크레아티닌 클리어런스 비율을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 콕크로프트-골트 식의 사용시 약 30 mL/분 초과의 크레아티닌 클리어런스 비율의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증의 예방을 필요로 하는 개체의 이상 반응의 위험성 감소를 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 또한 본원에 개시된 것은 비만증의 예방을 필요로 하는 개체의 이상 반응의 위험성 감소를 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증의 예방을 필요로 하는 개체의 이상 반응의 위험성 감소를 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상을 나타내는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 또한 본원에 개시된 것은 비만증의 예방을 필요로 하는 개체의 이상 반응의 위험성 감소를 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상을 나타내는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 감소된 투여 섭생법의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증의 예방을 필요로 하는 개체의 이상 반응의 위험성 감소를 돕는 방법이며, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 것을 포함하며, 여기서
(i) 18-20 세 남성에서 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20 세 여성에서 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30 세 남성에서 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30 세 여성에서 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40 세 남성에서 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40 세 여성에서 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50 세 남성에서 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50 세 여성에서 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60 세 남성에서 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60 세 여성에서 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60 세 초과의 남성에서 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60 세 초과의 여성에서 2.0 mg/dL 미만의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방에 적합함을 나타낸다. 또한 본원에 개시된 것은 비만증의 예방을 필요로 하는 개체의 이상 반응의 위험성 감소를 돕는 방법이며, 개체의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 것을 포함하며, 여기서
(i) 18-20 세 남성에서 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20 세 여성에서 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30 세 남성에서 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30 세 여성에서 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40 세 남성에서 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40 세 여성에서 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50 세 남성에서 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50 세 여성에서 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60 세 남성에서 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60 세 여성에서 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60 세 초과의 남성에서 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60 세 초과의 여성에서 2.0 mg/dL 미만의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기 적합함을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 비만증의 예방을 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준의 측정은 개체가 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위해 선택된 것임을 나타낸다. 또한 본원에 개시된 것은 비만증의 예방을 필요로 하는 복수의 개체로부터 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 돕는 방법이며, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서
(i) 18-20 세 남성에서 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20 세 여성에서 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30 세 남성에서 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30 세 여성에서 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40 세 남성에서 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40 세 여성에서 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50 세 남성에서 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50 세 여성에서 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60 세 남성에서 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60 세 여성에서 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60 세 초과의 남성에서 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60 세 초과의 여성에서 2.0 mg/dL 미만의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도의 측정은 개체가 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하기 위해 선택된 것임을 나타낸다.
본원에 추가로 개시된 것은 개체의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 조성물이고, 상기 조성물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하고, 여기서 상기 개체는 이전에 신장 손상 없음, 경도 신장 손상, 및 중등도 신장 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신장 서피시언시 수준을 갖는 것으로 측정된 적이 있다.
본원에 추가로 개시된 것은 개체의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이고, 여기서 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이전에 측정된 적이 있으며; 여기서 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 또한 본원에 개시된 것은 개체의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이고, 여기서 상기 저용량은 상기 화합물에 대한 상기 개체의 독성 반응을 감소시키고, 여기서 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이전에 측정된 적이 있으며; 여기서 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 추가로, 개시된 것은 개체의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 화합물의 낮은 투여량 제제이고, 여기서 상기 저용량은 상기 화합물에 대한 상기 개체의 독성 반응을 방지하고, 여기서 상기 개체는 신장 손상을 갖는 것으로 이전에 측정된 적이 있으며; 여기서 상기 화합물은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
본원에 추가로 개시된 것은 필요로 하는 개체의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하며, 여기서 개체는
(i) 18-20 세 남성에서 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20 세 여성에서 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30 세 남성에서 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30 세 여성에서 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40 세 남성에서 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40 세 여성에서 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50 세 남성에서 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50 세 여성에서 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60 세 남성에서 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60 세 여성에서 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60 세 초과의 남성에서 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60 세 초과의 여성에서 2.0 mg/dL 미만의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 가진다.
추가로, 본원에 개시된 것은 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 이상 반응의 위험성을 감소시키는 방법에 사용하기 위한 조성물이며, 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하며, 여기서 개체는
(i) 18-20 세 남성에서 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20 세 여성에서 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30 세 남성에서 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30 세 여성에서 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40 세 남성에서 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40 세 여성에서 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50 세 남성에서 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50 세 여성에서 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60 세 남성에서 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60 세 여성에서 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60 세 초과의 남성에서 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60 세 초과의 여성에서 2.0 mg/dL 미만의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 가진다.
본원에 추가로 개시된 것은 필요로 하는 개체의 비만증 예방 방법에 사용하기 위한 키트이며, a) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 b) 상기 화합물이
(i) 18-20 세 남성에서 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20 세 여성에서 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30 세 남성에서 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30 세 여성에서 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40 세 남성에서 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40 세 여성에서 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50 세 남성에서 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50 세 여성에서 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60 세 남성에서 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60 세 여성에서 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60 세 초과의 남성에서 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60 세 초과의 여성에서 2.0 mg/dL 미만의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 가지는 개체에 투여될 것임을 나타내는 지침서를 포함한다.
또한 본원에 개시된 것은 비만증 예방을 필요로 하는 개체의 이상 반응의 위험성을 감소시키기 위한 키트이며, a) 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 b) 상기 화합물이
(i) 18-20 세 남성에서 4.9 mg/dL 미만,
(ii) 18-20 세 여성에서 3.5 mg/dL 미만,
(iii) 21-30 세 남성에서 4.5 mg/dL 미만,
(iv) 21-30 세 여성에서 3.2 mg/dL 미만,
(v) 31-40 세 남성에서 4.1 mg/dL 미만,
(vi) 31-40 세 여성에서 2.9 mg/dL 미만,
(vii) 41-50 세 남성에서 3.7 mg/dL 미만,
(viii) 41-50 세 여성에서 2.7 mg/dL 미만,
(ix) 51-60 세 남성에서 3.3 mg/dL 미만,
(x) 51-60 세 여성에서 2.4 mg/dL 미만,
(xi) 60 세 초과의 남성에서 3.0 mg/dL 미만, 또는
(xii) 60 세 초과의 여성에서 2.0 mg/dL 미만의 대략적인 혈청 크레아티닌 농도를 가지는 개체에 투여될 것임을 나타내는 지침서를 포함한다.
일부 실시양태에서, 비만증의 예방은 체중 감량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비만증의 예방은 체중 감량의 유지를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비만증의 예방은 감소된 칼로리 식이요법 처방 또는 관리를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 비만증의 예방은 규칙적인 운동 프로그램 처방 또는 관리를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 비만증의 예방은 감소된 칼로리 식이요법 및 규칙적인 운동 프로그램 모두의 처방 또는 관리를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 비만증의 예방을 필요로 하는 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는 환자이다. 일부 실시양태에서, 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 갖는 환자이다. 일부 실시양태에서, 개체는 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 가진다. 일부 실시양태에서, 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 가진다. 일부 실시양태에서, 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 가진다. 일부 실시양태에서, 개체는 25 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 가진다. 일부 실시양태에서, 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 가진다. 일부 실시양태에서, 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 1종 이상의 체중 관련 동반 이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 초기 체질량 지수를 가진다.
일부 실시양태에서, 조성물 또는 제제로 특징되는 조성물 또는 낮은 투여량 제제는 개체에 펜터민과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 키트는 펜터민을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 콕크로프트-골트 식은 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 개체의 이상적인 체중이 식에서 사용되고 다른 실시양태에서, 개체의 실제 체중이 식에서 사용된다. 일부 실시양태에서, 개체의 신장 서피시언시 수준을 측정하기 위해 개체의 혈청 크레아티닌 농도가 사용된다.
본원에 추가로 개시된 것은 개체의 음식 섭취를 감소시키고, 포만감을 유도하거나 또는 비만을 치료 또는 예방하는 체중 관리 방법이고, 상기 방법은 개체에 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것 및 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 대사물질의 축적에 대해 개체를 모니터링하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본원에 개시된 것은 개체의 음식 섭취를 감소시키고, 포만감을 유도하거나 또는 비만을 치료 또는 예방하는 체중 관리 방법이고, 상기 방법은 개체에 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것 및 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 대사물질의 축적에 대해 개체를 모니터링하는 것 및 상기 대사물질이 소정의 안전 수준을 초과하면 투여를 중단하는 것을 포함한다. 안전 수준은 예를 들어, 건강 관리 전문가 또는 규제 기관에 의해 정해질 수 있다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 대사물질은, 예를 들어, 대사물질 M1 (로카세린 술파메이트) 및/또는 M5 (로카세린의 N-카르바모일 글루쿠로나이드)일 수 있다.
개시된 방법의 다른 용도는 특히 이 특허 문서의 검토를 기초로 할 때 이 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
실시예
본 실시예들은 본 개시를 추가로 규명하기 위해 제공되는 것이지 본 개시를 이들 특정 실시예로 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
임상 시험 APD356 -016, 신장 손상에서 로카세린의 약동학
로카세린의 약동학, 내약성 및 안전성으로 신부전증의 상호작용을 2상 및 3상 임상 연구에서 연구된 인구에서 및 신장 손상을 가진 대상체의 정식 PK 연구에서 평가하였다.
신장 손상의 정도가 다양한 대상체에 로카세린의 약동학적 특성을 임상 시험 APD356-016에서 평가하였다. 연구 수행 및 분석 시에, 대상체는 이상적인 체중을 사용하여 계산한 크레아티닌 클리어런스 비율을 기초로 신장 손상 군에 배정되었다 (표 1). 이 계산은 과잉 체중 (과체중 및 비만 대상체가 시험에 등록됨)에 기인하는 크레아티닌 클리어런스 비율의 과대 평가를 피하기 위해 사용되었다. 실제 체중을 사용하여 계산된 크레아티닌 클리어런스 비율을 사용한 군 배정에 의한 약동학적 특성의 요약을 또한 다음 부분에서 제공한다.
Figure pat00009
실시예 2
로카세린
복수 개의 경로를 통한 로카세린의 대사와 일치하고, 임상 연구 APD356-006에서 입증된 로카세린의 낮은 신장 분비, 로카세린 노출은 신장 손상에 뚜렷하게 영향을 받지않았다. 정상에 비해 신장 손상의 로카세린 AUC0 - inf의 기하 평균 비율 (GMR)에 대한 90 % 신뢰구간은 경도 및 중등도 손상 군의 동등한 범위를 약간 초과했으나 중증 손상 군에서는 아니었다 (표 2, 도 1A, 1B).
Figure pat00010
LSM - 최소-제곱 평균
CSR - 임상 시험 보고
AUClast - 0 시간부터 마지막 시간 지점까지 혈잘 농도-시간 곡선 아래의 영역
AUC0 - inf - 0 시간부터 무한대까지 혈장 농도-시간 곡선 아래의 영역
로카세린의 신장 클리어런스 비율과 이상적인 체중을 사용하여 계산된 크레아티닌 클리어런스 비율 사이에 약한 음의 상관관계가 관찰되었지만 (도 2), 실제 체중을 사용하여 계산된 크레아티닌 클리어런스 비율과는 아무런 상관관계도 관찰되지 않았다 (도 2). 약한 상관관계가 중요하지는 않을 것 같지만, 신장 클리어런스 비율이 총 로카세린 클리어런스 비율의 작은 분율을 나타낸다는 것을 알려준다 (정상 신장 기능을 가지는 대상체의 분획 배출 2.2 %). 총 로카세린 클리어런스 비율은 크레아티닌 클리어런스 비율과 유의한 상관관계가 있지 않다 (도 3). 로카세린은 혈액 투석에 의해 제거되지 않는다.
이상적인 체중 대신 실제 체중을 사용하여 계산된 크레아티닌 클리어런스 비율을 기초로 한 신장 손상 군에 대한 대상체의 재배정은 로카세린에 대한 결과의 전체 해석 상에 영향이 거의 없었다 (표 3).
Figure pat00011
AUC0 -t - 0 시간부터 시간 t까지 혈장 농도-시간 곡선 아래의 영역
tmax - 최대 혈장 농도에 도달할 때까지의 시간
Cl/F - 겉보기 클리어런스 비율
ClR/f - 겉보기 신장 클리어런스 비율
ClNR/F - 겉보기 비-신장 클리어런스 비율
Vz/F - 겉보기 분포 용적
MRTinf - 무한대까지의 평균 머무름 시간
Ae0 -120 - 투여 후 120 시간까지 소변에 배출된 양
Fe0 -120 - 투여 후 120 시간까지 소변에 배출된 분율
T1/2z - 제거 반감기
실시예 3
M1
모 화합물 로카세린과 대조적으로, 약리학적 불활성 주 순환 대사물질 M1 (로카세린 술파메이트)는 신장 손상에 유의하게 영향을 받는다. M1은 소변 내 부 대사물질임에도 불구하고, 혈장 노출이 신장 손상이 있는 대상체에서 증가했다 (표 4, 도 1C, 1D). M1의, Cmax가 아닌 AUC0 - inf는 크레아티닌 클리어런스 비율과 음의 상관관계였다 (표 5). M1은 혈액 투석에 의해 제거되지 않았다.
크레아티닌 클리어런스 비율이 (APD356-016 임상 시험 보고에서 행해진 것처럼) 이상적인 체중을 사용하여 계산된 것이건, 또는 (크레아티닌이 지방 조직에 의해 생산되지 않기 때문에, 크레아티닌 클리어런스 비율이 과대평가될 수 있는) 실제 체중을 사용하여 계산된 것이건 유사한 결과가 얻어졌다.
최대 평균 M1 노출 (AUC0 - inf=23.6)이 중증 신장 손상 군에서 관찰되었다 (표 4). 이런 상대적으로 높은 값은 주로 101 μg·hr/mL의 AUC0 - inf 값 및 542 ng/mL의 Cmax를 갖는 단일 대상체, 3285-009에 의해 만들어졌다. 이 대상체의 계산된 크레아티닌 클리어런스 비율은 이상적인 체중을 사용하면 28.3 mL/min, 또는 실제 체중을 사용하면 37.9 mL/min이었다. 결과적으로, 연구 데이터를 실제 체중에 따른 군 배정을 사용하여 재분석했을 때, 대상체 3285-009는 그 군에서 더 높은 평균 노출로 이어져, 중간의 신정 손상 군에 배정되었다.
Figure pat00012
M1 노출 (AUC0 - inf)은 크레아티닌 클리어런스 비율과 유의하게 반비례의 상관관계였고; Cmax는 크레아티닌 클리어런스 비율과 상관관계가 없었다 (표 5, 도 4).
Figure pat00013
신장 손장을 갖는 대상체에서의 M1 수준의 잠재적 영향을 더욱 잘 평가하기 위해서, 1일 1회(QD) 투여의 약동학적 연구로부터의 데이터를 기초로 한 비구획적 분석 및 모의를 사용하여, 로카세린 10 mg BID 투여 후의 정상 상태 M1 노출을 모델링했다. 이러한 모델링은 하기 실시예 5에서 논의된다.
실시예 4
M5
주요 요 대사체, M5(로카세린의 N-카바모일 글루쿠로나이드)의 혈장 노출은 신장 손상이 증가함에 따라 증가되었다. M5의 분획 배출은 중증 신장 손상에서의 35 %부터 정상 신장 기능에서의 48%까지의 범위였다. M5의 혈장 노출은 크레아티닌 클리어런스가 감소함에 따라 증가했다(도 5, 표 6). Cmax는 아니지만, M5 AUC0 -inf는 크레아티닌 클리어런스와 유의하게 관련이 있었다(표 7). M5는 18.4%의 추출비로, 혈액 투석에 의해 부분적으로 제거되었다.
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
실시예 5
신장 손상에서의 M1 및 M5 노출에 대한 논의
중등도 내지 중증 신장 손상을 갖는 환자에서 M1 및 M5 노출은 증가했고; 로카세린은 증가하지 않았다. M1 및 M5의 잠재적 영향을 더욱 잘 평가하기 위해서, 1일 1회(QD) 투여의 약동학적 연구로부터의 데이터를 기초로 한 비구획적 분석 및 모의를 사용하여, 로카세린 10 mg BID 투여 후의 정상 상태 노출을 모델링했다(PDR-09-151; 표 8). 정상 및 경도 신장 손상을 갖는 대상체에서의 예측되는 M1 Cmax 값은 각각 130 ng/ml 및 207 ng/ml이고, 이는 APD356-009 연구에서 로카세린 10 mg BID 후 12주에 환자에게서 관찰된 196 ng/mL의 평균 M1 Cmax 수준과 일관된다(APD356-009 CSR, 표 14.3.164). 모델링 값을 기초로 하여, 중등도 신장 손상을 갖는 대상체는 414 ng/mL의 M1 Cmax에 도달할 것으로 예상되지만, 반면에 중증 손상을 갖는 대상체는 1090 ng/mL에 도달할 것이다. 총 일일 노출(AUC24)은 중등도 및 중증 신장 손상에서 각각 9670 및 25,500 hr·ng/mL인 것으로 예측된다.
전임상 독성학 연구에서 달성된 M1 노출은 APD356-016 임상 연구에서 관찰된 노출(중증 신장 손상 군에서의 평균 AUC0 - inf = 23.6 μg·hr/mL; 표 9) 또는 모델링된 정상 상태 노출보다 훨씬 초과였다(표 8). 52주 동안 2 mg/kg/day 로카세린(식별불가능한 이상 반응 수준(no observable adverse event level; NOAEL)이 투여된 원숭이에서, 41 및 62 μg·hr/mL(암컷 및 수컷)의 M1 AUC0 - inf 값은 중증 신장 손상을 갖는 사람에서 예측되는 일일 노출의 1.6-2.4배이다. 10 mg/kg/day 용량에서, AUC0-inf 노출 경계는 약 12배이다. 4.58 및 5.01 μg/mL(암컷 및 수컷)의 Cmax 값은 10 mg BID 내지 정상 상태로 로카세린을 투여받는 중증 신장 손상을 갖는 사람에서 예측되는 Cmax의 약 5배이다. 원숭이에서의 10 mg/kg day 용량에서, Cmax 경계는 중증 신장 손상을 갖는 사람에서 예측되는 노출의 약 20-25배이다.
중등도 신장 손상을 갖는 사람에서 예측되는 M5 노출은 또한 NOAEL의 원숭이에서의 노출보다 훨씬 미만이다. 중증 신장 손상을 갖는 인간에서 예측되는 223 ng/mL의 Cmax는 2 mg/kg/day NOAEL의 원숭이에서의 Cmax의 2.8-3.5배 미만이다. 2 mg/kg/day의 원숭이에서의 노출(AUC0 - inf)은 중증 신장 손상에서 예측되는 일일 노출의 대략 절반이며, 중등도 신장 손상에서의 노출과 대략 동등하다. 원숭이에서의 10 mg/kg/day 용량에서, 노출은 중증 신장 손상에서의 예측되는 일일 노출을 1.5-3.2배 초과하고, 중각 신장 손상에서 예측되는 노출을 3.0-6.3배 초과한다(표 10).
Figure pat00017
Figure pat00018
M5는 지금까지 시험된 모든 수용체, 운반체 및 이온 채널에서 약물학적으로 불활성이다. 혈액 투석 중이 아닌 대상체에서 가장 높은 개체 전체 노출은 대상체 3140-010(크레아틴닌 클리어런스 9.9 mL/min)에서 6.48 μg·hr/mL의 AUC0 - inf로 관찰되었다. 가장 높은 전체 노출은 혈액 투석 중인 ESRD를 갖는 대상체에서 관찰되었으며, 그의 AUC0 - inf는 20.8 μg·hr/mL였다. 임상 연구에서 가장 높게 관찰된 Cmax는 ESRD를 갖는 대상체(대상체 #3140-505)에서 520 ng/mL였다. 검출가능한 M5 약물학적 활성의 부재와 일관되게, 이러한 대상체 중 어느 것에서도 임의의 이상 반응이 보고되지 않았다. 유사하게, 수용체, 이온 채널 및 운반체의 패널에 대해 10 μM의 농도로 시험되었을 때, M1은 약물학적으로 불활성이다.
Figure pat00019
혈액 투석 중인 말기 신장 질환을 포함하여, 중증 신장 손상(크레아티닌 클리어런스 ≤ 30 mL/min)을 갖는 환자에서의 M1 및 M5의 예측되는 수준을 고려해 볼 때, 로카세린은 추가 연구가 있을 때까지 이러한 환자들에게 사용되어서는 안된다. 로카세린은 크레아티닌 클리어런스 30-50 mL/min으로 정의되는, 중등도 신장 손상을 갖는 환자들에게 신중하게 사용되어야 한다.
실시예 6
신장 손상 임상 연구에서의 이상 반응( AE )
이상 반응의 발병률은 신장 손상의 중증도와 관련이 없다. 로카세린과 가능성 있게 또는 개연성 있게 관련있는 것으로 고려되는 반응은 복부 통증(중등도 군), 설사(중등도 군), 소화불량(경도 군), 위장 장애(경도 군), 및 악화되는 신장 손상(중등도 군) 각각의 1 반응을 포함한다. 현기증의 2 반응(중증 군에서 1, ESRD 군에서 1) 및 두통의 3 반응(2 정상, 1 중등도 군)은 연구 약물에 가능성 있게/개연성 있게 관련있는 것으로 고려되었다. 신장 손상 군에 대한 APD356-016 연구에서의 치료 유발 이상 반응의 요약 및 연구 약물과의 관계가 표 11에 열거된다.
Figure pat00020
신장 손상 연구에서, 로카세린에 기인하는 생체 신호, 실험실 값, 또는 ECG에서의 분명한 경향은 언급되지 않았다.
실시예 7
2단계 및 대규모 3단계 임상 시험 에서의 신장 손상의 분석
APD356-004 2b단계 연구에서 시험 도중 임의의 시점에서 1.3 mg/dL 초과의 크레아티닌을 갖는 환자는 없었으며, APD356-003 연구에서 1.5 초과의 크레아티닌을 갖는 환자는 없었다. 그러므로, 신장 손상을 갖는 환자에서 관찰된 이상 반응의 논의는 대규모 3단계 시험으로 국한된다.
APD356-009 시험에서 정상보다 초과의 크레아티닌 값 또는 정상보다 미만의 크레아티닌 클리어런스 값을 발생시킨 환자는 거의 없었다(표 12). 연구 참가자에서, 30 mL/min 미만의 크레아티닌 클리어런스를 갖는 환자는 없었으며, 오직 4 명(로카세린에 무작위 추출된 1 명, 플라시보 3 명)이 이상적인 체중을 기초로 하여 40 mL/min 미만의 값을 가졌다. APD356-011 연구에서, 2 환자(1 플라시보, 1 로카세린 BID)가 무작위로 30 mL/min 미만의 크레아티닌 클리어런스(이상적인 체중을 기초로 함)를 가졌다. 3단계 연구에서 중등도 이상의 신장 손상을 갖는 환자의 적은 수를 고려해 볼 때, 이상 반응 및 신장 손상 사이의 관계에 대한 의미있는 평가는 가능하지 않다. 하지만, 로카세린은 신장 기능에 영향을 주는 것으로 보이지 않았다. 마지막 측정에서 크레아티닌 클리어런스는 치료 군 사이에서 의미있게 다르지 않았다(표 12).
Figure pat00021
로카세린 노출은 신장 손상에 의해 의미있게 영향받지 않았다. 신장 또는 총 로카세린 클리어런스 중 어느 것도 신장 기능(크레아티닌 클리어런스)와 관련이 없었다. 대사체 M1 및 M5를 또한 평가했다. 그 중, 어떠한 대사체도 세로토닌 수용체 또는 60 초과의 GPCR, 운반체 및 이온 채널의 패널에서 활성이 없다. AUC0 - inf로 표시되는 M1의 노출은 신장 기능과 관련이 있다. M5는 로카세린의 주요 요 대사체이며; 따라서, 노출(AUC0 - inf)은 신장 기능과 유의하게 관련 있다. 임상 연구 결과 및 연방 의약품 안정청에 의해 제공되는 현재의 제시를 기초로 할 때, 경도 또는 중등도 신장 손상을 갖는 환자에세서 로카세린 용량 조절은 요구되지 않을 것이다. 중증 신장 손상(크레아티닌 클리어런스 ≤ 30 mL/min)을 갖는 환자에서 예측되는 M1 및 M5의 수준을 고려해 볼 때, 로카세린은 중등도 신장 손상(크레아티닌 클리어런스 30-50 mL/min)을 갖는 환자에게 신중하게 사용되어야 하며, 혈액투석을 필요로 하는 말기 신장 질환 또는 중증 신장 손상(크레아티닌 클리어런스 ≤ 30 mL/min)을 갖는 환자에게는 사용되지 말아야 한다.
실시예 8
중증 신장 손상 군에서의 HSO3 - APD356 대사체 (M1) C max 의 개체 편차
대사체 M1에 대한 모델링된 정상 상태 Cmax는 1090 ng/mL이다 - 이는 본질적으로 추정되는 평균 값이다. 표 13에 보여지는 바와 같이, 실제 M1 수준은 가변적이였고, 1일차 4시간 후에서의 Cmax 값은 약 25 내지 약 540 ng/mL 범위였다. 최대 개체 Cmax는 연구된 대상체의 평균 Cmax보다 5배 초과였다. 따라서, 일부 개체는 정상 상태에서 5000 ng/mL(5 ㎍/mL) 초과의 수준에 도달할 것을 예측할 수 있다. 이는 대략 2 mg/kg 용량(NOAEL 용량, 상기 표 9 참조)이 주어진 원숭이에서의 Cmax이다. 이는 예상되는 노출 및 독성을 야기할 수 있는 노출 사이에 경계를 제공하지 않는다. FDA는 예상되는 노출 및 독성을 야기할 수 있는 노출 사이에 적당한 경계를 기대한다. 적당한 경계는 예상되는 독성에 따라 다를 수 있지만, 통상적으로는 한 자릿수(10배)이고, 하지만 경도 독성의 경우 다소 더 작을 수 있다.
Figure pat00022
실시예 9
개별 대상체에 대한 혈청 크레아티닌 및 콕크로프트 골트 식 크레아티닌 클리어런스 값
대사체 M1 또는 M5 중 어느 하나에 대해 유의하게 더 높은 Cmax 값을 갖는 두 개체가 앞서 언급되었다(표 14 참조). 대상체 번호 3285-009는 중증 신장 손상 군으로 분류되고 대사체 M1에 대해 관찰된 가장 높은 Cmax 수준을 가졌다. 대상체 번호 3140-505는 투석 중이며, 말기 신장 질환 군으로 분류되었다. 이 대상체는 대사체 M5에 대해 관찰된 가장 높은 Cmax를 가졌다.
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
실시예 10
신장 손상 인구에서의 로카세린의 사용
로카세린의 성질을 다양한 정도의 신장 기능을 갖는 환자들에게서 연구했다. 손상된 신장 기능은 로카세린의 약동학에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는다. 하지만, 대사체 M1(로카세린 설파메이트) 및 M5(N-카바모일 글루쿠로나이드 로카세린)의 노출은 크레아티닌 클리어런스(CLcr)와 유의하게 관련있다. 대사체 M1의 노출(AUCinf에 대한 기하 평균 비율)은 정상 대상체(CLcr >80 mL/min)와 비교하여, 손상된 신장 기능을 갖는 환자에서, 경도의 경우 1.6배(CLcr = 51-80 mL/min), 중등도 경우 2.3배(CLcr = 31-50 mL/min) 및 중증 신장 손상의 경우 16.7배(CLcr = 5-30 mL/min) 증가했다. 대사체 M5의 노출(AUCinf에 대한 기하 평균 비율)은 정상 대상체(CLcr >80 mL/min)와 비교하여, 손상된 신장 기능을 갖는 환자에서, 경도의 경우 1.2배(CLcr = 51-80 mL/min), 중등도 경우 2.3배(CLcr = 31-50 mL/min) 및 중증 신장 손상의 경우 5.2배(CLcr = 5-30 mL/min) 증가했다. M1의 소실기 반감기(terminal half-life)는 경도, 중등도, 및 중증 신장 손상에서 각각 26%, 96%, 및 508% 연장된다. M5의 소실기 반감기는 경도, 중등도, 및 중증 신장 손상에서 각각 0%, 26%, 및 22% 연장된다. 대사체 M1 및 M5는 만성 투여 중인 심각하게 손상된 신장 기능을 갖는 환자에게서 축적된다. 약물학적 반응은 신장 기능에 의해 영향받지 않는다. 체내에서 대사체 M5의 약 18%가 표준 4시간 혈액투석 절차 동안 체내로부터 제거되었다. 로카세린 및 M1은 혈액투석으로 제거되지 않았다. 로카세린은 중증 신장 손상(즉, CLcr ≤30 mL/min)을 갖는 환자에게는 권고되지 않는다.
중증 신장 손상을 갖는 환자는 하기 표를 사용하여 확인될 수 있다 - 혈청 크레아티닌이 표 15의 환자-적절 값을 초과한다면 로카세린을 사용하지 않는다.
실시예 11
NOAEL 용량의 결정
마우스에서, 로카세린 100 및 300 mg/kg의 단일 용량에서 발작이 발생했고, 1000 및 2000 mg/kg의 단일 용량에서 사망이 발생했다. 마우스의 반복 용량 연구에서, ≥200 mg/kg 용량에서 사망이 발생한다. 250 mg/kg/day의 용량은 10 mg BID의 용량으로 인간에서 달성된 노출의 25 및 27배(수컷 및 암컷)의 노출을 야기했다. 이러한 용량에서, 감소된 적혈구량, 증가된 망상적혈구증가증(reticulocytosis), 증가된 간 중량, 중심소엽 간세포 비대증(centrilobular hepatocellular hypertrophy), 증가된 골수외조혈, 및 흉선 괴사가 발생했다. 마우스에서의 NOAEL은 50 mg/kg/day였고, 이는 10 mg BID로 인간에서의 노출보다 7.6 및 2.3배(수컷 및 암컷)의 노출 배수를 야기했다.
랫트에서, 단일 1000 mg/kg 용량은 사망을 야기했다. 10일간 반복 용량 연구에서는, ≤150 mg/kg/day 용량에서 사망이 관찰되지 않았다. 28일간 연구에서 시험된 가장 높은 용량 50 mg/kg/day는 증가된 혈청 지질, 중심소엽 간세포 비대증, 비장 골수외조혈(splenic extramedullary hematopoiesis), 증가된 색소화 마크로파지, 및 망상적혈구증가증, 및 증가된 신장 중량과 관련이 있었으며, 수컷에게서는 최소 신세뇨관상피증식(renal tubular epithelial hyperplasia)과 관련이 있었다. 13주 연구 및 6개월 연구는 신세뇨관상피증식이 없었고, 신장 체중의 증가가 3개월 연구에만 한정적이였다는 것을 제외하고는 유사한 연구결과를 제공했으며; NOAEL는 5 mg/kg/day였고, 이는 10 mg BID 용량의 인간 노출에 대해 1.2 및 2.8배(남성 및 여성)의 노출을 생성시켰다. 6 개월간 주어진 가장 높은 용량, 50 mg/kg/day에서는, 신장 체중의 증가를 제외하고는 이전에 관찰된 연구 결과 또는 다른 신장 연구 결과 외에 일부 사망이 관찰되었고; 노출 배수는 10 mg BID 용량의 인간 노출보다 22 및 34배(남성 및 여성)였다.
시노몰구스 원숭이에서, 용량-제한적 구토가 300 mg/kg 단일 용량에서 발생했다. 반복 용량 연구에서, 최대 내량(tolerated dose)은 100-125 mg/kg/day였고, 이는 구토, 감소된 활동, 및 음경 확대와 관련이 있었다. 28일간 반복 용량 연구에서, 100 mg/kg/day가 주어진 한 수컷은 발작을 경험했다. 10 mg BID의 인간 노출에 비해 74 및 68배(수컷 및 암컷)의 노출이 100 mg/kg/day 용량에서 달성되었다. 감소된 체중 증가 및 식품 소비가 ≥10 mg/kg/day 용량으로의 28일, 13주 및 12달 연구에서 발생했다. 콜레스테롤, LDL 및 HDL은 12달 연구에서의 ≥10 mg/kg/day에서 감소했다. 초점성 세뇨관 상피 세포 변성 및/또는 재생이 각각 로카세린이 0, 2, 10, 50, 및 125 mg/kg 주어진 동물 0/8, 1/8, 2/8, 3/8, 및 6/8의 신장에서 관찰되었다. 낭포성 난소 여포(Cystic ovarian follicle)가 각각 로카세린이 0, 2, 10, 50 또는 125 mg/kg 주어진 여성 0/4, 0/4, 1/4, 1/4, 및 3/4의 난소에서 관찰되었고; 연구 결과는 가역적이였다. NOAEL은 2 mg/kg/day인 것으로 고려되었다.
마우스가 아닌 랫트에서, 신장 체중의 소폭 증가가 10일, 28일 및 3개월 연구의 고 용량(≥ 50 mg/kg)에서 보고되었지만, 최소 신세뇨관상피비대증이 수컷 랫트에서 보고된 28일 연구를 제외하고는 미세한 상관관계가 없었다. 원숭이에서의 1년 독성 연구에서, 최소 내지 중등도 초점성 세뇨관 상피 변성 및/또는 재생이 관찰되었다. 이러한 연구 결과의 잠재적 임상 관련성이 두 가지 방법으로 평가되었다. 첫 째, 인간 신장 병리학의 전문 지식을 갖춘 두 병리학자(헬무트 렌케 의학박사(Helmut Rennke, M.D.) 및 스티븐 본시브 의학박사(Stephen Bonsib, M.D.)는 맹검 방법으로 1년 연구로부터의 모든 원숭이 신장 슬라이드를 독립적으로 검토했다. 둘 다 연구 결과가 용량과 관계없이 임상적으로 안 중요한, 경미하고 초점성이였으며, 연구 약물보다는 노화, 감염증, 또는 염증에 더 관련있는 것으로 보고했다. 둘 째, 신장 기능은 임상 시험에서, 크레아티닌 및 BUN을 측정에 의해서 뿐만아니라 소변 침강물을 조사 및 크레아티닌 클리어런스 계산에 의해서도 관찰되었다. 소변 침강물 데이터는 상피 세포 및 다른 외부 잔해로 오염된 "더러운" 소변 견본의 우세로 인해 제한된 값이였다. BUN 또는 크레아티닌 중 어느 것도 로카세린에 의해 영향받지 않는다. 실제 체중 및 바람직한 이상적인 체중 방법 둘 다를 사용하여 계산된 크레아티닌 클리어런스는 또한 2세 이하의 로카세린의 사용에 의해 영향받지 않았다.
실시예 12
원숭이에서의 독성 연구
5 mL/kg 용량 부피로 0, 2, 10, 50, 및 125 mg/kg의 로카세린 용량을 시노몰구스 원숭이(4 내지 6/성/군)에게 12달 동안 1일 1회, 코 경유 위 삽관법(nasogastric intubation)으로 투여했다. 대조군으로부터 두 동물/성별, 50 및 125 mg/kg 군을 종료 전 추가적인 4주 동안 추가 투여 없이 연구를 계속했다. 연구의 초기 91일 동안, 무수 로카세린을 사용하여 용량 용액을 제조했다. 92일에 시작하여 연구의 나머지 기간 동안은 계속해서, 로카세린 반수화물을 사용하여 용량 용액을 제조해 의도된 시판중인 형태와 일치시켰다. 두 형태의 생물학적 동등성에 대한 이론상의 추정을 약동학 연구 및 이 연구에서의 91일 및 92일에서의 유사한 노출로 확인했다. 평가는 임상 징후, 식품 소비, BW, 심전도, 안과 검사 및 임상 병리 지표를 포함했다. 혈액 샘플을 1일, 4주, 91일, 92일 및 52주에 TK 분석을 위해 수집했다. 모든 동물에 대해 전체 부검을 수행했고, 조직을 수집, 보존, 처리 및 현미경으로 검사했다. 심장의 추가 분획을 수집하여 모든 심장 판막의 종합적인 평가가 가능하도록 했다. 심장 조직 병리학적 평가는 심방, 심실, 심실중격, 두 AV 판막(이첨판 및 삼첨판), 및 대동맥 및 폐동맥 판막을 포함했다.
이 연구에서 로카세린-관련 사망은 없었지만; 두 동물이 연구 완료 전에 사망했고, 두 경우 모두 명백한 투여 삽관법 사고였다. 1일 첫 용량 42분 후 단일 고 용량 수컷에게서 발작이 관찰됐다. 이 동물을 2일째에도 치료를 계속했고, 연구 기간 동안 추가 발작은 관찰되지 않았다. 활동 및 움추린 모습에서의 용량-의존적 감소가 ≥ 10 mg/kg 용량에서 두 성별 모두에서 나타났다. 게다가, 고 용량 군에서 진전(암컷만) 및 구토의 발병률이 증가했고, 이는 회복 기간 도중에는 발생하지 않았다. 식품 소비에서의 용량-의존적 감소가 측정됐고, 이는 일부 동물에서 감소된 체중 증가를 가져왔으며, 암컷에서 더 확연했다. 적혈구량의 감소를 수반하지 않는 경도 망상적혈구증가증이 125 mg/kg 용량에서 관찰됐다. 혈청 지질(콜레스테롤, HDL, 및 LDL)의 감소가 로카세린 ≥ 10 mg/kg 용량으로 처리된 두 성별 모두에서 측정됐다. 게다가, 총 콜레스테롤 및 LDL의 감소가 2 mg/kg으로 처리된 일부 동물에서 발생했다. ≥ 2 mg/kg에서 두 성별 모두에서 평균 트리글리세리드 농도의 용량-독립적 감소가 있었다. ALT의 경도 증가가 주로 모든 용량 수준의 암컷 및 한 대조군 동물에서 발생했다. ≥ 50 mg/kg/day으로 투여된 일부 암컷의 소변 내의 백혈구는 5 경우 중 3 경우로 조직학적으로 나타난 신세뇨관 변화와 관련된 것으로 고려되었다.
로카세린-관련 중대한 연구 결과는 없었다. 조직학적 변화는 신장, 난소 및 가능하게는 간에서 확인되었다. 신장에서의 변화는 초점성 또는 다초점성 세뇨관 상피 세포 변성, 재생 및 세포 캐스트(cellular cast)로 이루어졌다. 최소 내지 경도 세뇨관 상피 변성은 고 용량 군(125 mg/kg)의 8 동물 중 6 동물에서 관찰되었다. 최소 내지 경도 상피 재성은 각각 로카세린이 0, 2, 10, 50, 및 125 mg/kg 주어진 동물 0/8, 1/8, 2/8, 3/8 및 6/8의 신장 피질에서 관찰되었고, 중등도 재생은 1의 추가적인 고 용량 동물(125 mg/kg 군에서 7/8 재생)에서 확인되었다. 세포 캐스트는 50 mg/kg에서의 수컷 4/1 및 125 mg/kg에서의 동물 4/4에서 관찰되었다. 로카세린에 기인한 조직학적 신장 변화는 혈청 화학 또는 신장 기능에서의 변화와 관련되지 않았다. 신장 연구 결과의 검토는 두 전문적인 인간 신장 병리학자에 의해 수행되었고, 그들 각자는 독립적으로 맹검 슬라이드를 판독했고 동일한 결론에 도달했다: 12달 동안 원숭이에 로카세린의 투여는 약물-관련 신장 병리학과 관련없다. 그들의 견해에서, 신장 조직 병리학적 연구 결과는 경미하고 초점성이였으며, 연구 약물과 관련성을 보이지 않았고, 로카세린 영향 보다는 노화, 감염증, 또는 염증과 대부부 일치했다. 이러한 병리학자 중 한 명은 재생의 잠재적 연구 결과를 푸르스름한 세포질 변색을 가져오는 얼룩진 인공물에 의한 것으로 보았다. 낭포성 난소 여포는 각각 로카세린이 0, 2, 10, 50 또는 125 mg/kg 주어진 여성 0/4, 0/4, 1/4, 1/4, 및 3/4의 난소에서 관찰되었다. 이러한 변화는 한 달간의 휴약 기간(drug-free interval) 후에 가역적이었다. 간 지질증은 로카세린 투여와 불확실한 관계를 가졌다. 이는 통상적으로 최소 내지 경도 증증도였고, 각각 로카세린이 0, 2, 10, 50 및 250 mg/kg/day 주어진 동물 2/8, 4/8, 2/8, 3/8, 및 4/8에서 관찰되었다. 대조군 및 로카세린-처리된 원숭이 사이의 알라닌 아미노트랜스퍼라제 수준은 통상적으로 비슷했고, 이는 증가된 ALT 수준과 간 지질증 사이의 관계는 불확실했다. 지질증은 한 달간 휴약 기간 후에 희생된 동물에게서는 존재하지 않았다. 대조군과 비교해 로카세린이 주어진 동물의 심장, 심장 판막, 폐 혈관 또는 폐에서는 연구 병리학자 또는 제삼자 검토 병리학자에 의해 어떠한 변화도 확인되지 않았다.
수컷 및 암컷 원숭이에서 1일째 로카세린 혈장 노출은 2 내지 125 mg/kg에서 용량 선형적이였다. M1의 혈장 노출은 용량 비례 미만이었지만, M5에 대한 노출은 두 성별 모두에서 용량 비례 초과였다. 로카세린, M1, 및 M5 혈장 노출은 로카세린 염 형태(즉, 무수물 대 반수화물)에서의 변화에 따라 다르지 않았다. 358일간의 로카세린의 반복 투여는 단일 용량에 비해 혈장 노출에서 소폭 증가(1.0 내지 1.8배)를 가져왔고, 2 및 50 mg/kg/day의 용량에 대해서는 성별과 독립적이였다. 125 mg/kg/day 용량에서, 혈장 노출은 수컷 및 암컷 원숭이 모두에서 1일부터 358일까지 미미하게(~10% 내지 ~40%) 감소했다. 로카세린 설파메이트(M1) 및 M5가 0.5시간의 수집된 첫 시점에서 혈장에서 검출되었고, 이는 둘 모두 로카세린의 경구 투여 후 빠르게 형성되었다는 것을 나타낸다. 로카세린의 단일 또는 다중 용량 후에, M1 및 M5 노출은 모두 모화합물의 노출을 초과했고, 동반되는 로카세린 노출보다 M1의 경우는 20 내지 160배 초과, M5의 경우는 3배 이하 초과 범위였다. 연구 결과는 원숭이에서 수행된 이전 연구와 일치했다. 이전 연구에서와 같이 대조군과 로카세린-처리된 동물의 심장 판막 또는 폐 사이에 어떠한 차이도 관찰되지 않았다. 2 mg/kg의 NOAEL이 수행하는 실험실에 의해 결정됐다. NOAEL에서 로카세린과 잠재적으로 관련된 신장 연구 결과, 즉 동물 1/8에서의 최소 세뇨관 재생의 하나의 중대한 점은 부작용으로 고려되지 않았다.
신장 연구 결과
원숭이에서, 신장 변화는 52주 연구(2, 10, 50, 및 125 mg/kg/day)에서 오직 관찰됐다. 신장에서의 변화는 초점성 세뇨관 상피 세포 변성, 재생 및 세포 캐스트로 이루어졌다. 최소 내지 경도 세뇨관 상피 변성은 고 용량 군(125 mg/kg)의 동물 8 중 6에서 관찰됐다. 최소 내지 경도 상피 재생은 각각 로카세린이 0, 2, 10, 50, 및 125 mg/kg 주어진 동물 0/8, 1/8, 2/8, 3/8 및 6/8의 신장 피질에서 관찰됐다. 고 용량에서, 중등도의 상피 재생이 암컷 1/4에서 관찰됐다. 세포 캐스트는 50 mg/kg에서의 수컷 1/4 및 125 mg/kg에서의 수컷 1/4 및 암컷 2/4에서 관찰됐다. 이러한 연구 결과는 이전 원숭이 연구에서 관찰되지 않았고, 유사한 신장 연구 결과가 설치류에서 발생하지 않았다. 신장 연구결과는 두 독립적인 인간의 신장 병리학자에 의한 맹검 슬라이드 세트의 검토 후에 로카세린 치료와 관련없는 것으로 결정되었다. 그들의 독립적인 견해에서, 연구 결과는 용량과 관련 없었으며, 나이 및 초점성 염증 또는 감염증과 일관성이 있었다. 한 병리학자는 재생의 연구 결과를 푸르스름한 세포질 변색을 가져오는 얼룩진 인공물에 의한 것으로 본다. 신세뇨관 상피 재생이 인위적인 경우, 수행하는 실험실의 신장 연구 결과는 고 용량에 국한될 것이다. 2, 10, 50, 및 125 mg/kg에서, 수컷 및 암컷의 MRD에서 경계는 각각 인간 노출에 대해 1.0 및 0.6, 8 및 5, 44 및 31, 그리고 51 및 51배였다. 설치류 및 원숭이에서의 신장 연구 결과와 로카세린의 관계는 불확실하다. 두 전문적인 인간 신장 병리학자에 따르면, 설치류 및 원숭이에서의 모든 신장 연구 결과에서 인간 노출보다 상당한 경계가 존재한다. 원숭이에서의 신장 연구 결과가 약물과 관련있다고 가정하더라도, 주된 연구 결과는 초점성 또는 다초점성, 훨씬 더 심각했어야 했을 최소 내지 경도(고 용량에서 중등도의 재생 1 사례) 신세뇨관 상피 재생 및 변성이였고, 임상적 관련성이 있기에는 분산되어 있었다. 대규모의 2단계 및 3단계 프로그램에서의 이상 반응, 임상 화학 및 소변 검사를 기초로 볼 때, 인간의 신장에 대한 로카세린의 영향에 대한 증거는 없다.
실시예 13
화합물 1 히드로클로라이드 반수화물 형태 III의 신체 특성
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III의 신체 특성은 하기 표 16에 요약된다.
Figure pat00027
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III은 3.7％ 중량 감소로 계산된 탈수 특성을 나타내고, 이는 반수화물에 대한 3.7％의 이론적인 중량 감소와 일치한다. 추가로, DSC에 의한 분석은, 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III이 약 95℃에서의 탈수 현상 및 약 200-201℃에서의 용융/분해 흡열을 나타내는 TGA 결과를 확인한다.
DMS 데이터는, 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III이 90％ RH에서 0.5 wt％ 미만의 물을 흡수하는, 실질적으로 비흡수성임을 나타내고, XRPD 패턴은 DVS 주기 후에 염의 결정질 형태가 변하지 않음을 나타낸다.
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III에 대한 특정 X-선 회절 피크는 하기 표 17에 제시된다.
Figure pat00028
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물의 형태 III은 실시예 14에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 14
(R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물 형태 III의 제조
방법 1
단계 A: 8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀의 제조.
2-클로로-N-(4-클로로페네틸)프로판-1-아민 히드로클로라이드(약 460 kg, 1.71 kmol, 1.00 eq.), 알루미늄 클로라이드(약 336 kg, 2.52 kmol, 1.47 eq.), 및 1,2-디클로로벤젠(약 1321 kg)을 가성 스크러버로 배기되는 용기에 충전했다. 그 후 혼합물을 약 16 시간 동안 질소하의 약 126℃에서 교반하며 가열했다. 그리고나서 그 결과의 프리델 크래프트 반응 혼합물을 냉각시켰다. 실리카 겔 및 정제수(약 736 kg)을 제2 용기에 충전했다. 그 후 냉각된 프리델-크래프트 반응 혼합물을 제2 용기 내에서 교반 및 냉각된 수성 실리카 겔 슬러리에 첨가했다. 교반된 켄치(quench) 혼합물을 약 55℃에서 여과했고, 실리카 겔 여과 케이크를 정제수(약 368 kg)로 세척했다. 임의로, 이러한 정제수의 일부 또는 전부를 사용하여 필터 내로 켄치 용기를 헹구었다.
모액 밀 세척액 여과액을 용기에 합하고, 교반하며 약 22℃로 냉각시켰다. 그 후 교반을 중단했고, 침강시 3상이 분리됐다. 갈색의, 가장 아래 상은 대부분 1,2-디클로로벤젠으로 이루어졌고, 탈수시켰다. 원래의 3상 혼합물 중 가운데 상인, 남은 두 상 중 더 아래의 상은 대부분 생성물을 함유한다. 가장 위 상은 더 소량의 생성물을 함유하는 탁한 수상이다. 이러한 위의 두 상은 시클로헥산(약 506 kg)과 충분한 수산화 나트륨 수용액, 약 30 wt% 사이에 분배되고, 12 이상의 pH 수상을 달성한다. 시클로헥산 상을 약 57℃에서 물(300 kg 이상)로 세척했고, 그 후 감소된 압력에서 증발시켜 오일로서의 미가공 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 제조했다.
단계 B: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 헤미타르트레이트의 제조.
아세톤(약 848 kg)을 단계 A에서 제조된 미가공 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀에 첨가했다. 용기 내용물을 교반했고, 약 45℃로 가열했다. 그 결과의 용액에 정제수(약 98.0 kg) 중의 L-(+)-타르타르산(약 57.0 kg, 380 mol, 0.222 eq.) 용액을 첨가하면서, 교반된 용기 내용물은 약 45℃로 유지시켰다. 약 20분 동안 교반을 계속 했다. 그 후 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미타르트레이트 시드 결정을 임의로 첨가하여 핵형성을 개시시켰다. 교반을 계속했고, 더 많은 아세톤을 첨가했다. 그 후 그 결과의 현탁액을 약 2 ℃로 냉각시켰다. 그 결과의 침전물을 원심분리로 수집했고, 아세톤(약 440 kg)으로 세척했으며, 임의로 아세톤의 일부분을 사용하여 원심분리로 결정화 용기를 헹구었다. 세척된 고체를 원심분리로부터 버리고, 아세톤(약 874 kg)과 혼합하며, 그 혼합물을 교반하고, 가열하여 환류시켰다. 환류를 유지하면서, 환류에서 완전한 용해가 달성될 때까지, 정제수(329 kg 이상)을 첨가했다. 그 결과의 혼합물을 환류로 교반했고, 그 후 약 2.5 시간 동안 약 2℃로 냉각시켰다. 그 결과의 침전물을 원심분리로 수집했고, 아세톤(약 184 kg)으로 세척했으며, 임의로 아세톤의 일부분을 사용하여 원심분리로 결정화 용기를 헹구었다. 세척된 고체를 원심분리로부터 버리고, 감소된 압력하 승온에서 건조시켜 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미타르트레이트를 제조했다. 수득량 범위는 100 kg 내지 158 kg였다.
단계 C: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물의 제조.
정제수(약 740 kg)를 단계 B로부터의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 반수화물(검정에 대한 보정 후 약 247 kg, 912 mol, 1.00 eq.), 탄산 칼륨(약 151 kg, 1093 mol, 1.20 eq.), 및 에틸 아세테이트(약 663 kg)의 교반된 혼합물에 첨가했다. 첨가 동안 혼합물을 약 15℃로 유지시켰고, 그 후 교반했으며, 그리고는 침강하도록 두었다. 더 아래의 (수성) 상은 탈수하여 폐기물 처분했다. 정제수(약 740 kg)를 더 위의 (유기) 상에 첨가했고, 그 결과의 혼합물을 약 22℃에서 교반했으며, 그 후 침강하도록 두었다. 더 아래의 (수성) 상을 탈수하여 폐기물 처분했다.
용매를 약 40℃에서 진공 증류로 더 위쪽의 (유기) 상으로부터 제거하여 증류 잔류물로써 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 제조했다. 에틸 아세테이트(약 1050 kg)을 첨가했고, 혼합물을 교반하여 용해시켰다. 그 결과의 용액의 물 함량이 칼 피셔 분석법(Karl Fischer analysis)에 의해 1.51 wt%를 초과하는 것으로 확인된 경우, 이 단락의 절차를 반복했다.
연마 필터를 통해, 결정화 용기 내로 계산된 적절한 양의 정제수를 첨가하여, 최종 에틸 아세테이트 희석 후 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 용액 내의 1.0 wt%의 물 농도를 제공했다. 그 후 용액을 동일한 연마 필터를 통해 결정화 용기 내로 여과했다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀이 제조됐던 용기를 추가의 새로운 에틸 아세테이트(약 644 kg)로 헹구었고, 그 헹군 것을 동일한 연마 필터를 통해 결정화 용기 내로 여과시켰다.
결정화 용기 내 용액의 물 함량을 칼 피셔 분석법으로 결정했다. 물 함량이 약 0.8 wt% 내지 약 1.2 wt%인 경우(0.5 wt% 내지 1.5 wt% 비 임계 범위), 다음 단락의 시작에서 처리를 다시 시작했다. 물 함량이 너무 낮은 경우, 추가의 정제수를 연마 필터를 통해 첨가했다. 물 함량이 너무 높은 경우, 진공 증류를 통해 용매를 제거했고, 정제수(약 18 kg)를 연마 필터를 통해 첨가했으며, 에틸 아세테이트(약 1800 kg)를 연마 필터를 통해 첨가했다. 어느 한 경우에도, 그 결과의 용액을 물 함량에 대해 시험했다.
결정화 용기의 내용물을 교반할 때, 염화수소 가스(약 3.3 kg, 91 mol, 0.10 eq.)를 용기 위쪽 공간에 첨가했다. 그 후 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물 종결정을 첨가하여 핵형성을 개시했다. 그 후 반응 혼합물의 pH가 약 5 이하로 떨어지고 유지될 때까지, 추가의 염화수소 가스를 용기 위쪽 공간에 첨가했다. 침전된 생성물을 원심분리로 수집했고, 여과된 에틸 아세테이트(약 552 kg)로 세척했다. 침전물을 감소된 압력하에서 건조시켜 표제 화합물을 제조하였다. 수득량 범위는 184 kg 내지 217 kg였고, 이는 시드 충전(seed charge)에 대해 이론상 비보정된 84% 내지 99%이며, 시드 충전에 대해 이론상 보정된 83% 내지 98%이다.
방법 2
단계 A: 8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀의 제조.
1,2-디클로로벤젠(약 1522 kg), 2-클로로-N-(4-클로로페네틸)프로판-1-아민 히드로클로라이드(약 530 kg, 1.97 kmol, 1.00 eq.), 및 알루미늄 클로라이드(약 387 kg, 2.90 kmol, 1.47 eq.)를 가성 스크러버로 배기되는 용기에 충전했다. 그 후 혼합물을 약 16 시간 동안 질소하의 약 126℃에서 교반하며 가열했다. 그리고나서 그 결과의 프리델 크래프트 반응 혼합물을 냉각했다. 정제수 또는 식수(약 1060 kg) 및 실리카 겔을 제2 용기에 충전했다. 그 후 냉각된 프리델 크래프트 반응 혼합물을 2차 용기 내에서 교반 및 냉각된 수성 실리카 겔 슬러리에 첨가했다. 교반된 켄치 혼합물을 약 58℃에서 여과했고, 실리카 겔 여과 케이크를 정제수 또는 식수(약 212 kg)로 세척했다. 임의로, 이러한 물의 일부 또는 전부를 사용하여 필터로 켄치 용기를 헹굴 수 있다. 모액 및 세척액 여과액을 용기에 합하여 교반하며 약 22℃로 냉각시켰다. 그 후 교반을 중단했고, 침강시 3상이 분리됐다. 갈색의, 가장 아래 상은 대부분 1,2-디클로로벤젠으로 이루어졌고, 탈수되어 용매로 재생된다. 원래의 3상 혼합물 중 가운데 상인, 남은 두 상 중 더 아래의 상은 대부분 생성물을 함유한다. 가장 위 상은 더 소량의 생성물을 함유하는 탁한 수상이다. 이러한 위의 두 상은 시클로헥산(약 583 kg)과 충분한 수산화 나트륨 수용액, 약 30 wt% 사이에 분배되고, 약 13 이상의 pH 수상을 달성한다. 시클로헥산 상을 약 57℃에서 정제수 또는 식수(약 1272 kg)로 세척했고, 그 후 감소된 압력에서 증류시켜 용매를 제거했으며, 증류 잔류물로서의 오일, 미가공 표제 화합물을 제조했다.
단계 B: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 반수화물의 제조.
아세톤(약 977 kg)을 단계 A에서 제조된 미가공 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀에 첨가했다. 용기 내용물을 교반했고, 약 45℃로 가열했다. 그 결과의 용액에 정제수 또는 식수(약 113 kg) 중의 L (+) 타르타르산(약 66 kg, 440 mol, 0.223 eq.) 용액을 첨가했고, 그동안 교반된 용기 내용물은 약 45℃로 유지시켰다. 타르타르산 첨가가 약 절반 정도 진행됐을 때, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미타르트레이트 염 종결정(seed crystal)을 용액에 첨가하여 흐림을 형성시키고, 핵형성을 개시시켰다. 교반을 계속했고, 더 많은 아세톤을 첨가했다. 그 후 그 결과의 현탁액을 약 2 ℃로 냉각시켰다. 그 결과의 침전물을 원심분리로 수집했고, 아세톤(약 508 kg)으로 세척했으며, 임의로 아세톤의 일부분을 사용하여 원심분리로 결정화 용기를 헹구었다. 세척된 고체를 아세톤(약 1007 kg)과 혼합하고, 그 혼합물을 교반했으며, 가열하여 환류시켰다. 환류를 유지하면서, 환류에서 완전한 용해가 달성될 때까지, 정제수 또는 식수(약 392 kg 이상)을 첨가했다. 그 결과의 혼합물을 환류로 교반했고, 그후 약 2.5시간 동안 약 2℃로 냉각시켰다. 그 결과의 침전물을 원심분리로 수집했고, 아세톤(약 212 kg)으로 세척했으며, 임의로 아세톤의 일부분을 사용하여 원심분리로 결정화 용기를 헹구었다. 세척된 고체를 원심분리로부터 버리고, 감소된 압력하 승온에서 건조시켜 표제 화합물을 제조했다.
단계 C: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물의 제조.
정제수(약 779 kg)를 단계 B로부터의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 반수화물(검정에 대한 보정 후 약 260 kg, 960 mol, 1.00 eq.), 탄산 칼륨(약 159 kg, 1150 mol, 1.20 eq.), 및 에틸 아세테이트(약 698 kg)와 약 15℃에서 교반하며 합하였다. 그 결과의 혼합물 교반했고, 침강하도록 두었다. 더 아래의 (수성) 상은 탈수하여 폐기물 처분했다. 정제수(약 779 kg)를 더 위의 (유기) 상에 첨가했고, 그 결과의 혼합물을 약 22℃에서 교반했으며, 그 후 침감하도록 두었다. 더 아래의 (수성) 상을 탈수하여 폐기물 처분했다.
용매를 진공 증류로 더 위의 (유기) 상으로부터 제거하였으며, 덮개 온도를 약 60℃로 증가시켰다. 증류 잔류물로써, 오일, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 수득했다. 에틸 아세테이트(약 1105 kg)를 첨가했고, 혼합물을 교반하여 용해시켰다. 그 결과의 용액의 물 함량이 칼 피셔 분석법에 의해 1.51 wt%를 초과하는 것으로 확인된 경우, 이 단락의 절차를 반복했다.
그 후 연마 필터를 통해, 용액을 결정화 용기 내로 여과시켰다. 그 후 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀이 제조됐던 용기를 추가의 새로운 에틸 아세테이트(약 122 kg)로 동일한 연마 필터를 통해 결정화 용기 내로헹구었다. 그리고 나서, 결정화 용기 내로 계산된 적절한 양의 정제수를 첨가하여, 최종 에틸 아세테이트 희석 후 용액 내의 1.0 wt%의 물 농도를 제공했다. 그 후, 에틸 아세테이트(약 556 kg)를 결정화 용기에 첨가했고, 그 결과의 혼합물을 교반했다. 결정화 용기 내 용액의 물 함량을 칼 피셔 분석법으로 결정했다. 물 함량이 약 0.8 wt% 내지 약 1.2 wt%인 경우(0.5 wt% 내지 1.5 wt% 적합한 범위), 다음 단락의 시작에서 처리를 다시 시작했다. 물 함량이 너무 낮은 경우, 추가의 정제수를 첨가했다. 물 함량이 너무 높은 경우, 진공 증류를 통해 용매를 제거했고, 정제수 및 에틸 아세테이트를 첨가했다. 어느 한 경우에도, 그 결과의 용액을 물 함량에 대해 재시험했다.
결정화 용기의 내용물을 교반할 때, 염화수소 가스(약 3.5 kg, 96 mol, 0.10 eq.)를 용기 위쪽 공간에 첨가했다. 그 후 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물 시드 결정을 첨가하여 핵형성을 개시했다. 그 후 반응 혼합물의 pH가 약 3 이하로 떨어지고 유지될 때까지, 추가의 염화수소 가스를 용기 위쪽 공간에 첨가했다. 침전된 생성물을 원심분리로 수집했고, 에틸 아세테이트(약 580 kg)로 세척하여 표제 화합물(약 221 kg)을 제조했으며, 이를 감소된 압력하 약 26℃의 덮개 온도의 트레이 또는 회전식 건조기(예컨대 이중 원추 건조기)에서 건조시켰다.
방법 3
단계 A: 8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀의 제조.
오버헤드 교반기, 덮개 온도 제어기, 질소 유입구 및 가성 스크러버 배기구를 갖춘 반응기에, 명시된 순서로, 2-클로로-N-(4-클로로페네틸)프로판-1-아민 히드로클로라이드(1.00 kg, 3.72 mol), 알루미늄 클로라이드(0.745 kg, 5.58 mol), 및 1,2-디클로로벤젠(2.88 kg)을 첨가했다. 교반된 반응기 내용물을 125-130℃로 가열했고, 14-18시간 동안 그 온도에서 교반을 계속했다. 60-70℃에서, 어두운 유색 용액을 수득했다. 반응 완료(HPLC 피크 면적이 출발 물질의 < 1.0%)를 확인한 후에, 교반된 반응기 내용물을 30-35℃로 냉각시켰다. 가성 스크러버로 배기되는 제2 반응기에 정제수(1.60 L) 및 실리카 겔(0.160 kg)을 충전했다. 프리델-크래프트 반응 혼합물을 제1 반응기로부터 제2 반응기로 충분히 천천히 이동시켜, 제2 반응기의 교반된 내용물을 < 60 ℃로 유지시켰다. 이동을 완료한 후, 다음 단계를 임의의 유지 기간 없이 실행할 수 있다. 실리카 겔을 55-60℃에서 중등도 내지 굵은 필터 요소에 여과시켰고, 여과된 고체를 연속해서 50-60℃로 예열된 정제수(800 mL)로 세척했다. 합해진 모액 및 세척액 여과액을 격렬한 교반을 하며 20-25℃로 냉각시켰다. 그 후 교반을 정지하고, 상을 20-25℃에서 분리되도록 두었다(5.68L로 이 점에서 피크된 프로세스 부피). 정치 1-2시간 후 3상이 분리됐다. 가장 아래 층은 탈수하여 폐기물 처분했다. 이 어두운 층은 pH 3-4에서 대부분 1,2-디클로로벤젠 (1.64 kg, 1.33 L)으로 이루어졌다. 생성물의 약 1%가 이 층으로 소실되었다. 남은 두 상을 추가 2-4 시간 동안 교반 없이 정치시켰다. 더 아래의 층을 탈수하여 보관했다(층 A). 이 밝은 유색 상(2.64 kg, 2.00 L, pH 2-3)은 ~ 90%의 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀을 함유했다. 더 위의 층(pH 0-1에서 2.24 kg의 탁한 수상)은 ~1-4%의 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀을 함유하며, 역추출을 위해 반응기에 남겨두었다. 반응기를 시클로헥산(1.10 kg)으로 충전하고, 그 후 30% 수성 NaOH(2.44 kg, 18.3 mol)로 충전했다. 그 결과의 혼합물(5.60 L)을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반했다. 교반을 정기하고, 상을 25-40분 동안 분리되도록 두었다. 더 아래의 (수성) 상의 pH가 ≥ 13였다면, 탈수하여 폐기물 처분했다. 그렇지않으면, 더 많은 30% 수성 NaOH를 첨가하고, 이러한 추출을 반복했다. pH 14에서, 수성 상은 < 0.1%의 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀 유리 염기를 함유한다. 반응기로부터 남아있는 더 위의 (유기) 상을 탈수하고 보관했다(층 B). 반응기를 정제수로 헹구었고, 그 후 적합한 유기 용매로 헹구어 잔류 염을 제거했다. 더 아래의, 밝은 유색 생성물 상(원래의 3상 중 가운데, 층 A) 및 더 위의 상(유기, 층 B)을 다시 반응기에 두었다. 교반된 반응기 내용물에 30%의 수성 NaOH(1.60 kg, 12.0 mol)를 첨가했다. 반응기 내용물을 0.5 시간 동안 격렬하게 교반했다. 교반을 중단하고, 상을 15-30분 동안 분리되도록 두었다. 더 아래의 (수성) 층은 탈수하여 폐기물 처분했다. 반응기에 남아있는 더 위의 (유기) 상에 정제수(2.40 kg)을 첨가했다. 반응기 내용물을 0.5 시간 동안 60-65℃에서 격렬하게 교반했다. 교반을 중단하고, 상을 1.5-2 시간 동안 60-65℃에서 분리되도록 두었다. 더 아래의 (수성) 층은 탈수하여 폐기물 처분했다. 반응기 덮개의 온도를 55-60℃로 하고, 더 위의 (유기) 층으로부터 용매를 115-152 토르로부터 출발하여 40 토르로 감소하는 압력에서 진공 증류로 제거했다. 유리 염기로써, 미가공 생성물, 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀을 노란색 내지 갈색의 증류 잔류물로 수득했다.
단계 B: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 반수화물의 제조.
단계 A로부터의 증류 잔류물(유리 염기로서의 미가공 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀)을 아세톤(0.400 kg)에 용해시켰다. 그 결과의 용액을 탈수하고 칭량하여, HPLC로 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀 함량을 검정했다. 검정의 결과를 사용하여 아세톤, L-타르타르산, 및 물의 양을 계산했다. 하기 제시되는 양은 시드 결정의 첨가 전에, 표적 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀 : 아세톤 : L-타르타르산 : 물의 1.00 : 9.6 : 0.25 : 3.6의 몰 비율 달성에 전형적이다. 더 많은 아세톤(1.415 kg)을 반응기에 첨가했고, 교반된 반응기 내용물을 47-52℃로 가열했다. 그 결과의 용액에 5-15분 동안 일정한 속도로, 정제수(0.211 kg) 중의 L-타르타르산(0.1223 kg, 0.815 mol) 용액을 첨가했다. 첨가 동안에 얇은 현탁액이 형성됐지만, 후에 혼합물 온도가 50℃로 회복되었을 때 재용해되었다. 헤미타르트레이트 종결정(0.80 g)을 50℃ 용액에 첨가하여, 흐림을 형성하고 핵형성을 개시시켰다. 47-52℃에서 교반하면서 2-3시간 동안 핵형성이 계속되도록 두었다. 아세톤(0.473 kg)을 반응기에 첨가했고, 그동안 교반된 반응기 내용물은 50℃로 유지시켰다. 그 결과의 현탁액 3-5시간 동안 천천히 0-5℃로 냉각시켰다. 교반을 또 다른 1-3시간 동은 0℃에서 계속했다. 그 결과의 흰 침전물을 중등도 내지 미세한 여과 요소 상에서 수집했고, 그 후 아세톤(0.900 kg) 및 정제수(0.054 kg)의 혼합물로 세척했다. 습윤 케이크의 거울상이성질체 과잉률(enantiomeric excess; ee)을 결정했다.
ee가 < 98%인 경우, 습윤 케이크를 다시 반응기로 이동시키고, 0.5-1시간 동안 55-60℃에서 아세톤(1.90 kg) 및 정제수(0.400 kg)의 혼합물 내에서 재슬러리화 시켰다. 1시간 후에 용해가 달성되지 않았다면, 투명한 용액이 달성될 때까지, 물(약 0.160 kg)을 첨가했다. 그 결과의 혼합물을 2-3시간 동안 천천히 0-5℃로 냉각시켰다. 또 다른 3-5시간 동안 0℃에서의 교반을 계속했다. 그 결과의 흰 침전물을 중등도 내지 미세 여과 요소 상에서 수집했고, 그 후 0-4℃에서 아세톤(0.400 kg)으로 세척했다.
세척된 고체 생성물(습윤 296 g)을 15-20시간 동안 완전 진공하 60-65℃에서 건조시켰다. 약 99.7% ee 및 7.5 wt.%의 물 함량을 갖는, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 반수화물의 수득량은 295 g(라세믹 2-클로로-N-(4-클로로페네틸)프로판-1-아민 히드로클로라이드를 기준으로 하고, 생성물 수분 함량에 대해 보정된 27.1%)였다.
단계 C: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물 형태 III의 제조.
오버헤드 교반기 및 질소 유입구를 갖춘 반응기에, 명시된 순서로, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미타르트레이트(7.5 wt% 물을 함유하는 1.00 kg, 1.71 mol), 탄산 칼륨(0.508 kg, 3.68 moles), 에틸 아세테이트(2.68 kg), 및 정제수(2.68 kg)를 충전했다. 그 결과의 혼합물을 30-40분 동안 20-25℃에서 교반했고, 그 후 상을 0.5-1시간 동안 분리되도록 두었다. 더 아래의 (수성) 상은 탈수하여 폐기물 처분했다. 정제수(2.68 kg)를 반응기에 첨가했고, 그 결과의 혼합물을 10-20분 동안 격렬하게 교반했다. 상을 1-1.5시간 동안 분리되도록 두었다. 더 아래의 (수성) 상은 탈수하여 폐기물 처분했다. 반응기 내용물을 40-45℃의 온도로 하고, 용매를 153 토르에서 46 토르로 감소하는 압력에서 진공 증류로 제거했다. 잔류물을 20-25℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(3.81 kg)를 반응기에 충전했고, 증류 잔류물을 교반하여 용해시켰다. 그 결과의 용액의 물 함량을 칼 피셔 분석법으로 < 0.8 wt.%인 것을 확인했다. 용액을 연마 필터를 통해 여과했다. 반응기를 칼 피셔 분석법에 의해 < 0.05 wt.% 물 함량을 갖는 것으로 이전에 확인한 에틸 아세테이트(2.33 kg)로 필터를 통해 헹구었다. 용액 및 헹군 여과액 모두 반응기에 다시 충전했다. 정제수(39.9 g)을 반응기에 첨가했다. 교반된 반응기 내용물을 0-5℃로 냉각시켰고, 그 후 HCl 가스(19.0 g, 0.521 mol)를 첨가하면서, 교반된 반응기 내용물은 0-5℃로 유지시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 반수화물 시드 결정(1.33 g)을 교반된 반응기 내용물에 첨가하여, 0-5℃에서 핵형성을 개시시켰다. 남아있는 HCl 가스(107.6 g, 2.95 mol)를 1.5-2 시간 동안 일정한 속도로 반응기에 충전하면서, 교반된 반응기 내용물은 0-5℃로 유지시켰다. 남아있는 현탁액을 2시간 동안 0-5℃에서 교반했다. 그 결과의 흰 침전물을 중등도 내지 미세한 여과 요소 상에서 수집했다. 반응기 및 여과된 고체 생성물을 에틸 아세테이트(1.33 kg)로 세척했다. 습윤 케이크(ca. 867 g)를 20시간 동안 또는 케이크 온도가 4 시간 동안 안정될 때까지(어느 것이 먼저 발생하던지 간에), 33-37℃ 및 완전 진공에서 건조시켰다. 그 결과의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이트 반수화물(3.7 wt.% 물 함량, 14.7% 클로아이드 함량, < 0.01% ROI, > 99.6% ee, > 99% HPLC 순도, 및 < 0.1% 다른 이성질체 함량)을 약 741 g(89.9%)의 수득량으로 수득했다.
당해 분야의 통상의 기술자는 상기 제시된 예시적인 실시예에 다양한 변경, 추가, 대체 및 변형이 본 개시의 정신으로부터 벗어남 없이 가해질 수 있고, 따라서 이들이 본 개시의 범위 내로 고려될 수 있음을 인지할 것이다.

Claims (1)

  1. 신장 서피시언시 수준이 결정된 개체에 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하되, 단 개체가 신장 손상 없음, 경도 신장 손상 및 중등도 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 서피시언시 수준을 갖는, 체중 관리가 필요한 개체에서 이상 반응의 위험성을 감소시키기 위한 방법.
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