KR20060065584A - Ｎ-페닐-피페라진 유도체 및 5ｈｔ2ｃ 수용체 관련 질환의예방 또는 치료 방법 - Google Patents

Ｎ-페닐-피페라진 유도체 및 5ｈｔ2ｃ 수용체 관련 질환의예방 또는 치료 방법 Download PDF

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제임스 차이
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Abstract

본 발명은 5HT2C 수용체의 조절제인 화학식 (Ⅰ)의 특정의 치환된 N-페닐-피페라진 유도체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 비만, 알츠하이머병, 발기부전 및 관련 장애와 같은, 5HT2C 수용체 관련 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위해 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112005074129888-PCT00159
5HT2C 수용체 조절제, 치환된 N-페닐-피페라진 유도체, 비만, 알츠하이머병, 발기부전, 5HT2C 수용체 관련 질환

Description

Ｎ-페닐-피페라진 유도체 및 5ＨＴ2Ｃ 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료 방법{N-PHENYL-PIPERAZINE DERIVATIVES AND METHODS OF PROPHYLAXIS OR TREATMENT OF 5HT2C RECEPTOR ASSOCIATED DISEASES}
본 발명은 5HT2C 수용체의 조절제인 특정의 치환된 N-페닐-피페라진 유도체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 비만, 알츠하이머병, 발기부전 및 관련 장애와 같은, 5HT2C 수용체 관련 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위해 유용하다.
비만은 Ⅱ형 당뇨병, 고혈압, 졸중, 특정 형태의 암과 담낭 질환과 같은, 그러나 이들로 제한되지 않는, 부수적 질환으로부터 일어나는 병적 상태와 사망의 위험이 증가하는 생명을 위협하는 장애이다.
비만은 서구 세계와 점점 더 일부 제3 세계 국가에서 주요한 의료 문제가 되어 왔다. 비만 인구 수의 증가는 대개 고 지방 함량 식품에 대한 선호도 증가 뿐만 아니라, 대부분의 인간 생활에서 활동 감소(이것이 더 중요한 요인이 될 수 있다)에 기인한다. 최근 10 년간 미합중국에서 비만 발생률은 30% 증가하였고 미합중국 인구의 약 30%가 이제 비만으로 간주되고 있다. 비만과 관련된 건강 염려의 커지고 있는 인식에도 불구하고 체중초과이거나 비만한 개인의 퍼센티지는 계속 증가하고 있다. 사실 상, 체중초과로 정의된 어린이와 청소년의 퍼센티지는 1970년대 초반 이래로 2배 이상이 되었고 어린이와 청소년의 약 13 퍼센트가 이제 심각하게 체중초과이다. 공중 보건 관점에서, 가장 심각한 우려는 체중초과인 어린이가 성장하여 체중초과 또는 비만인 성인이 되고, 따라서 주요 건강 문제에 대해 더 큰 위험에 처하게 되는 것이다. 따라서, 체중초과 또는 비만인 개인의 수는 계속 증가할 것으로 보인다.
어떤 사람이 체중초과 또는 비만으로 분류되는지 여부는 일반적으로 그들의 체중(킬로그램 - ㎏)을 제곱한 그들의 신장(제곱 미터 - ㎡)으로 나누어 계산되는 그 또는 그녀의 체질량 지수(BMI)에 기초하여 결정된다. 따라서, BMI의 단위는 ㎏/㎡이다. BMI는 신장과 체중의 어느 다른 지표 보다 체 지방과 더 높이 상호관련되어 있다. 사람은 25-30 ㎏/㎡ 범위의 BMI를 가질 때 체중초과로 간주된다. 반면 30 ㎏/㎡ 초과의 BMI를 갖는 사람이 비만으로 분류되고 비만은 세 클래스, 클래스 Ⅰ(약 30 내지 약 34.9 ㎏/㎡의 BMI), 클래스 Ⅱ(약 35 내지 39.9 ㎏/㎡의 BMI) 및 클래스 Ⅲ(약 40 ㎏/㎡ 이상)로 추가로 나뉜다; 완전한 분류에 대해 아래 표 1을 참조한다.
체질량 지수(BMI)에 의한 체중 분류
BMI 분류
<18.5 체중미달
18.5-24.9 정상
25.0-29.9 체중초과
30.0-34.9 비만(클래스 Ⅰ)
35.0-39.9 비만(클래스 Ⅱ)
>40 고도 비만(클래스 Ⅲ)
개체에 대해 BMI가 증가할수록 정상 BMI를 갖는 개체에 비해 병적 상태와 사망의 위험이 증가한다. 따라서, 체중초과 및 비만 개체(약 25 ㎏/㎡ 이상의 BMI)는 고혈압, 심혈관 질환(특히 고혈압), 고 혈중 콜레스테롤, 이상지질혈증, Ⅱ형(비-인슐린-의존성) 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 불내증, 고인슐린혈증, 관상동맥 심장 질환, 협심증, 울혈성 심부전, 졸중, 담석, 담낭염 및 담석증, 통풍, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡증 및 호흡 문제, 일부 타입의 암(자궁내막, 유방, 전립선 및 결장과 같은), 임신 합병증, 불량한 여성 생식 건강(생리 불순, 불임, 불규칙한 배란과 같은), 생식 질환(남성 발기부전을 포함하는, 남성 및 여성 모두의 성 기능부전), 방광 조절 문제(스트레스성 요실금과 같은), 요산 신결석증, 정신적 장애(우울, 식사 장애, 신체상의 왜곡, 및 낮은 자존심과 같은)와 같은, 그러나 이들로 제한되지 않는, 신체적 질병의 증가된 위험에 처해 있다. 연구는 체중의 완만한 감소 조차 관상동맥 심장질환과 같은, 그러나 이로 제한되지 않는, 기타 질병 발병 위험의 상당한 감소와 상호관련될 수 있음을 보여주었다.
상기한 바와 같이, 비만은 심혈관 질환의 발병 위험을 증가시킨다. 관부전, 동맥경화성 질환, 및 심부전은 비만에 의해 유도되는 심혈관 합병증의 선두에 있다. 관 질환의 발생률은 30% 체중초과인 50 세 미만의 대상에서 2배가 된다. 당뇨병 환자는 30% 감소된 수명에 직면한다. 45 세 이후, 당뇨병이 있는 사람은 당뇨병이 없는 사람 보다 약 3배 더 심각한 심장 질환을 갖고 5배까지 더 졸중에 걸리기 쉽다. 이들 발견은 NIDDM과 관상동맥성 심장 질환에 대한 위험 인자 간의 상관관계와 비만 예방에 기초한 이들 이상의 예방에 대한 통합적 접근법의 잠재적 가치를 강조한다[Perry, I. J. 등, BMJ 310, 560-564(1995)]. 전체 인구가 이상적인 체중을 갖는다면, 관부전의 위험은 25% 감소하고 심부전과 뇌혈관 사고의 위험은 35% 감소할 것으로 추정된다.
당뇨병은 또한 신장 질환, 안 질환 및 신경계 문제의 발병에 연루되어 있다. 신병증으로도 불리는, 신장 질환은 신장의 "여과 기작"이 손상될 때 발생하고 단백질이 과량으로 뇨로 유출되며 최종적으로 신장이 망가진다. 당뇨병은 또한 망막 손상의 선도적 원인이며 백내장과 녹내장의 위험을 증가시킨다. 최종적으로, 당뇨병은 통증을 인지하는 능력을 방해하고 심각한 감염에 기여하는, 특히 다리와 발에서의, 신경 손상과 관련되어 있다. 종합하여, 당뇨 합병증은 사망의 국가의 선도적 원인 중 하나이다.
체중초과 또는 비만인 개체 치료의 제1 선은 그들 식이의 지방 함량을 감소하고 그들의 신체 활동을 증가시키는 것과 같은, 식이와 생활 양식 충고를 제공하는 것이다. 그러나 많은 환자는 이들을 유지하기 어려운 것을 발견하고 이들 노력으로부터의 결과를 지속시키기 위하여 약물 요법으로부터의 부가적인 도움을 필요로 한다.
대부분의 현재 시판되고 있는 제품은 효능 결여나 허용불가한 부작용 프로파일로 인해 비만의 치료제로서 성공적이지 못하였다. 지금까지 가장 성공적인 약물은 간접적으로 작용하는 5-하이드록시트립타민(5-HT) 작용제 d-펜플루라민(Redux™) 이지만 환자 집단의 1/3 이하에서 심장 밸브 결함의 보고는 1998년에 FDA에 의한 그의 취소에 이르게 하였다.
부가적으로, 두 약물이 최근에 미합중국과 유럽에서 발매되었다: 췌장 리파제의 저해에 의해 지방의 흡수를 막는 약물, 오를리스타트(Xenical™) 및 5-HT/노르아드레날린 재흡수 저해제, 시부트라민(Reductil™). 그러나, 이들 제품과 관련된 부작용은 그들의 장기 사용을 제한할 수 있다. 시부트라민이 일부 환자에서 상승된 혈압과 관련되어 있음에 비해, Xenical™로의 치료는 일부 환자에서 위장 곤란을 유도하는 것으로 보고되어 있다.
세로토닌(5-HT) 신경전달은 건강과 심리적 장애 둘 다에서 수많은 생리적 과정에서 중요한 역할을 한다. 5-HT는 어느 시간 동안 섭식 행동의 조절에 연루되어 있다. 5-HT는 식사를 더 일찍 멈추고 더 적은 칼로리가 소모되도록 충만감이나 포만감을 유도함으로써 작용한다. 5HT2C 수용체에 대한 5-HT의 자극 작용이 d-펜플루라민의 식사 제어와 항-비만 효과에 중요한 역할을 하는 것으로 나타나 있다. 5HT2C 수용체는 뇌(특히 변연 구조, 추체외로, 시상 및 시상하부, 즉 PVN 및 DMH, 및 맥락총에서 우세하게)에서 고밀도로 발현되고 말초 조직에서 저밀도로 발현되거나 존재하지 않으므로, 선택적 5HT2C 수용체 작용제는 효과적이고도 안전한 항-비만제가 될 수 있다. 또한, 5HT2C 수용체 녹아웃 마우스는 인지 손상과 발작에 대한 감수성을 가지면서 체중초과이므로 5HT2C 수용체 관련 질환 또는 장애에서 5HT2C 수용체 작용제에 대한 분명한 용도를 확립한다.
5HT2C 수용체는 강박성 성격 장애, 일부 형태의 우울, 및 간질에서 역할을 한다. 따라서, 5HT2C 수용체 작용제는 항-공황 성질, 및 성 기능장애의 치료에 유용한 성질을 가질 수 있다. 부가적으로, 5HT2C 수용체 작용제는 신경성 식욕부진증 및 신경성 식욕항진증과 같은, 그러나 이들로 제한되지 않는, 식사 장애를 갖는 개체에서 정신병적 증상과 행동을 치료하기 위해 유용하다. 신경성 식욕부진증이 있는 개체는 자주 사회적 분리감을 나타낸다. 식욕부진 개체는 자주 성적으로 무관심할 뿐 아니라 우울하고, 불안하며, 강박, 완벽주의자 속성, 및 엄격한 인식 성향의 징후를 나타낸다. 기타 식사 장애는 신경성 식욕부진증, 신경성 식욕항진증, 폭식증(강박성 식사) 및 ED-NOS(즉, 다르게 특정되지 않는 식사 장애 - 공식적 진단)를 포함한다. ED-NOS로 진단된 개체는 개체가 특정 진단을 위한 소수의 기준을 제외한 모두를 만족시키는 상황을 포함한 무정형적 식사 장애를 갖는다. 개체가 식품과 체중에 관하여 하고 있는 것은 정상적이지도 건강하지도 않다.
부가적으로, 5HT2C 수용체는 또한 알츠하이머병(AD)과 같은; 다른 질환, 이상 및 장애에 관여하고 있다. 알츠하이머병(AD)을 위해 현재 처방되는 치료제는 효소 아세틸콜린에스테라제를 저해함으로써 작용하는 콜린모방제이다. 결과로서 생기는 효과는 AD 환자에서 뉴우런 기능과 인지를 완만하게 향상시키는 아세틸콜린의 증가된 수준이다. 비록 콜린성 뇌 뉴우런의 기능부전이 AD의 초기 증상임에도 불구하고, 이들 약물로 질환의 진행을 늦추려는 시도는, 아마도 투여될 수 있는 용량이 진전, 구역, 구토 및 구강 건조증과 같은, 말초 콜린성 부작용에 의해 제한되기 때문에, 단지 완만한 성공만을 거두었을 뿐이다. 부가적으로, AD가 진행함에 따라, 이들 약물은 계속되는 콜린성 뉴우런 손상으로 인해 그들의 효능을 상실하는 경향이 있다.
따라서, AD에서, 특히 현재의 요법으로 관찰되는 부작용 없이, 인지를 개선시키고 질환 진행을 늦추거나 저해함으로써 증상을 완화하는데 유익한 영향을 미치는 물질에 대한 요구가 있다. 따라서, 뇌에서 배타적으로 발현되는 세로토닌 5HT2C 수용체는 매력적인 표적이다.
AD의 주요 특징은 뇌의 선택된 부위에서 아밀로이드 침착물로 이루어진 노인반의 형성이다. 새로운 요법은 이들 노인반의 형성 방지에 촛점을 맞추어야 한다. 주로 베타-아밀로이드 펩티드(Aβ)로 이루어진 아밀로이드 침착물은 반 중심을 점유한다. Aβ는 더 큰 아밀로이드 전구체 단백질, APP로부터 유래된 40 내지 43 잔기의 펩티드이다[Selkoe DJ 등, Ann Rev Neurosci, 1994, 17: 489-517]. APP는 뇌 세포에서 높은 수준으로 존재하는 도처에 존재하는 막횡단 당단백질이다. APP는 또한 분비 형태로 존재한다. APP의 Aβ 부위에서의 절단에 의해, 긴 N-말단 단편(분비 APP, APPs)이 세포 외 공간으로 분비된다. Aβ 생산의 속도는 APPs 분비 속도와 역으로 결합되어 있는 것 같다. 몇몇 세포 배양물에서, APPs 분비는 분비 Aβ의 감소를 수반하여[Buxbaum JD 등, Proc Nat Acad Sci, 1993, 90: 9195-9198; Gabuzda D 등, J Neurochem, 1993, 61: 2326-2329; Hung AY 등, J Biol Chem, 1993, 268: 22959-22962; 및 Wolf BA 등, J Biol Chem, 1995, 270: 4916-4922], APP의 분비 APPs로의 촉진된 분비 가공이 잠재적으로 아밀로이드형성 유도체나, 플라크의 감소된 형성과 연관되어 있음을 암시한다.
APPs는 혈장과 뇌척수액에서 발견된다[Ghiso J 등, Biochem Biophys Res Comm, 1989, 163: 430-437; 및 Podlisny MB 등, Biochem Biophys Res Commun, 1990, 167: 1094-1101]. 막-결합 APP와 APPs 둘 다의 풍부함을 고려하면, 그들은 중대한 생물학적 기능을 할 것 같다. APP 기능에 관한 현재 지식은 APP가 뉴우런 및 시냅스 구조와 기능의 유지에 결정적으로 요구됨을 나타낸다. 막-결합 APP는 GTP-결합 단백질과 복합체를 형성할 수 있는 세포질 영역을 갖는[Nishimoto I. 등, Nature, 1993, 362: 75-79], 수용체-유사 구조를 갖는 것으로 제안되어 있다[Kang J 등, Nature, 1987, 325: 733-736]. 막-포매 전장 APP는 또한 세포 점착 기능을 가질 수 있다[Qiu W. 등 J Neurosci, 1995, 15: 2157-2167].
APPs는 시험관 내에서 신경영양성 및 신경보호성인 것으로 나타났다[Mattson MP 등, Neuron, 1993, 10: 243-254; 및 Qiu W. 등 J Neurosci, 1995, 15: 2157-2167]. APPs의 다른 제안된 기능은 혈액 응고 조절[Cole GM 등, Biochem Biophys Res Commun, 1990, 170: 288-295; Smith RP 등, Science, 1990, 248: 1126-1128; 및 Van Nostrand 등, Science, 1990, 248: 745-748], 상처-치유[Cunningham JM 등, Histochemistry, 1991, 95: 513-517], 세포 외 프로테아제 활성[Oltersdorf T 등, Nature(London), 1989, 341: 144-147; 및 Van Nostrand WE 등, Nature, 1989, 341: 546-548], 신경돌기 연장[Jin L. 등 J Neurosci, 1994, 14: 5461-5470; 및 Molecular Biology of Alzheimer's Disease(T. Miyatake, D. J. Selkoe 및 Y. Ihara, ed.), 1990, 179-188면, Elsevier Science Publishers B. V., Amsterdam의 Robais NK 등], 세포 점착성[Schubert D 등, Neuron, 1989, 3: 689-694], 세포 성장[Bhasin R. 등, Proc Natl Acad Sci USA, 1991, 88: 10307-10311; 및 Saitoh T., Cell, 1989, 58: 615-622], 및 분화[Araki W. 등 Biochem Biophys Res Commun, 1991, 181: 265-271; Milward EA 등, Neuron, 1991, 9: 129-137; 및 Yamamoto K 등, J Neurobiol, 1994, 25: 585-594]를 포함한다.
비-선택적 세로토닌 5HT2C 작용제 덱스노르펜플루라민(DEXNOR)은 반복 투여 후 생체 내에서 Aβ 생산 수준을 감소시키는 한편 기니아 피그에서 아밀로이드 전구체 단백질(APPs) 분비를 자극하였다[Arjona A 등, "Effect of a 5HT2C serotonin agonist, dexnorfenfluramine, on amyloid precursor protein metabolism in guinea pigs," Brain Res, 2002, 951: 135-140]. 기니아 피그와 인간 APP가 98% 서열 상동성을 나타내고[Beck M 등, Biochem Biophys Acta, 1997, 1351: 17-21], 단백질이 유사하게 가공되며[Beck M. 등, Neuroscience, 1999, 95: 243-254], Aβ 펩티드 서열이 동일하므로[Johnstone EM 등, Brain Res Mol Brain Res, 1991, 10: 299-305], 기니아 피그가 선택되었다. 선택적 세로토닌 HT2A 길항제가 DEXNOR 효과를 반전시키지 않음에 비해, 비록 DEXNOR가 비-선택적일지라도, 관찰된 효과는 선택적 세로토닌 5HT2C 길항제에 의해 약화되어, 세로토닌 5HT2C 수용체가 이 효과를 위해 가장 관련성 있는 표적임을 가리켰다.
부가적으로, 5-HT는 세로토닌 5HT2A 및 5HT2C 수용체를 통한 APPs 엑토도메인 분비를 자극한다[Nitsch RM 등, J Biol Chem, 1996, 271(8): 4188-4194]. 이 연구에서, 연구자들은 안정하게 발현하는 세로토닌 5HT2A 또는 5HT2C 수용체인, 세로토닌(5-HT)으로 3T3 섬유아세포를 자극하였다. 5-HT는 양 세포주에서 용량-의존적 방식으로 APPs 분비를 증가시켰다. APPs 분비의 최대 자극은 약 4-배에서 피크를 나타내었다. 선택적 세로토닌 5HT2A 및 5HT2C 길항제는 각 세포주에서 효과를 차단하였다.
세로토닌 5HT2C 수용체 작용제는 AD를 치료하고 노인반을 예방하는데 효과적일 수 있다. 이 주장에 대한 뒷받침은 Aβ가 신경독성적인 것으로 알려져 있고 노인반의 핵심적 성분이 AD에 관여하고 있으며, APPs 분비와 Aβ 수준은 역으로 관련되어 있는 것 같고, 기니아 피그의 뇌 척수 액에서 측정된 바 생체 내에서 세로토닌 5HT2C 작용제가 APPs의 수준을 증가시키고 Aβ의 수준을 감소시키는 한편 세로토닌 5HT2C 작용제가 시험관 내에서 세로토닌 5HT2C 수용체를 안정하게 발현하는 세포주에서 APPs의 수준을 증가시키는 사실로부터 나온다.
AD의 치료를 위한 세로토닌 5HT2C 수용체에서 작용제 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 용도를 뒷받침하는 증거가 존재한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 AD에 대해 전형적으로 처방되는 또 하나의 물질이나 물질들(AChE 저해제와 같지만 이로 제한되지 않는)과 배합되어 사용될 수 있다.
5HT2C 수용체의 기능과 관련될 수 있는 또 하나의 질환, 장애 또는 이상은 발기부전(ED)이다. 발기부전은 성교, 사정 또는 둘 다를 위해 충분히 단단한 발기를 달성하거나 유지할 수 없는 것이다. 미합중국에서 2천-3천만으로 추정되는 남성이 그들 생활에서 때때로 이 이상을 갖는다. 이상의 유병률은 나이와 함께 증가한다. 40 세 남성의 5 퍼센트가 ED를 보고하고 있다. 이 비율은 65 세까지 15% 내지 25%로, 75 세 초과의 남성에서 55%까지 증가한다.
발기부전은 수많은 분리된 문제로부터 초래될 수 있다. 이들은 욕망이나 성욕 상실, 발기 유지 불능, 조루, 사정 결여 및 오르가즘 도달 불능을 포함한다. 빈번하게, 이들 문제 중 하나 초과는 그들 자체를 동시에 나타낸다. 이상은 다른 질환 상태(전형적으로 만성 이상)에 이차적이거나, 비뇨 생식기나 내분비계의 특정 장애의 결과이거나, 약학적 물질(예를 들어, 항고혈압 약물, 항우울 약물, 항정신병 약물 등)로의 치료에 이차적이거나 정신병적 문제의 결과일 수 있다. 기관성일 때, 발기부전은 일차적으로 죽상경화증, 당뇨병 및 고혈압과 관련된 혈관 불규칙성에 기인한다.
남성 및 여성에서 성 기능부전의 치료를 위한 세로토닌 5HT2C 작용제의 용도에 대한 증거가 있다. 세로토닌 5HT2C 수용체는 감각 정보의 가공과 통합, 중추 모노아민형성 시스템의 조절, 및 신경내분비 반응, 불안, 섭식 행위, 및 뇌척수액 생산의 조절에 관여한다[Tecott, L. H. 등 Nature 374: 542-546(1995)]. 부가하여, 세로토닌 5HT2C 수용체는 랫트, 원숭이 및 인간에서 음경 발기의 매개에 연루되어 있다.
5HT2C 수용체가 음경 발기를 매개하는 정확한 기작은 미지로 남아있다. 그러나, 음경 발기의 매개에서 세로토닌 5HT2C 수용체의 역할을 뒷받침하는, 간접적이며 직접적인, 우수한 증거가 있다. 해부학적 연구는 음경이 척수에 위치한 교감 및 부교감 핵으로부터 자율적 신경자극전달을 받는 것을 보여주었다[Pescatori ES 등, J Urol 1993; 149: 627-32]. 일치하게, 실험 및 임상 데이터는 음경 발기가 척수 반사에 의해 조절됨을 뒷받침한다. 더 가까운 분석은 마취된 고양이에서 5HT2 척수 수용체의 활성화가 음경 반사를 용이하게 하였음을 보여주였다[Danuser H 및 Thor KB, Br J Pharmacol 1996; 118: 150-4]. 따라서, 5HT2C 수용체의 자극은 발기촉진성인 것으로 나타났고[Millan MJ 등, European Journal of Pharmacology 1997; 325], 5HT2C 수용체는 발기촉진 척수 부교감 뉴우런 상에 기재되어 있다[Bancila M 등, Neuroscience 1999; 92: 1523-37].
간접적 증거는 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRIs)의 사용에 의해 유도되는 부작용의 연구와 보고로부터 나온다. SSRIs는 세로토닌 5HT2C 수용체에서 길항제 작용을 나타내었다[Jenck 등, European Journal of Pharmacology 231: 223-229(1993); Lightlowler 등, European Journal of Pharmacology 296: 137-43(1996); 및 Palvimaki, E. 등, Psychopharmacology 126: 234-240(1996)]. 인간에서 관찰된 SSRIs의 가장 손상적인 부작용 중에서 음경 발기를 달성하는데 있어서의 어려움 증가이다. 비록 SSRIs가 풍부한 약학적 프로파일을 가질지라도, 5HT2C 수용체에서 SSRIs의 길항 작용은 음경 발기의 저해에 연루되어 있을 수 있는 것으로 믿어진다[Palvimaki, E. 등, Psychopharmacology 126: 234-240(1996)].
추가 증거는 세로토닌 5HT2C 수용체에 대해 공지의 작용제 활성을 갖는 다양한 화합물로의 연구로부터 나온다. 랫트와 붉은털 원숭이로의 약학적 연구는 세로토닌 5-HT2C 수용체 작용제의 발기촉진 성질의 직접적 증거를 제공한다[Millan MJ 등, European Journal of Pharmacology 1997; 325; 및 Pomerantz 등, European Journal of Pharmacology 243: 227-34(1993)]. 이들 발기촉진 효과는 각각 세로토닌 5HT2A 및 5HT2B 수용체에 대한 길항제에 의해 영향을 받지 않았다. 세로토닌 5HT2C 수용체의 길항제는 5-HT2C 작용제의 발기촉진 효과를 약화시켰다. 저해 작용은 5-HT2C 수용체에 대한 각각의 길항제의 친화도에 상응한다. 부가하여, 세로토닌 5HT2A 및 5HT2B 수용체의 작용제는 음경 발기를 유발하지 않았다.
요약하면, 5HT2C 수용체는 비만, 식사 장애, 정신병적 장애, 알츠하이머병, 성 기능부전 및 그에 관련된 장애와 같은, 5HT2C 수용체 매개된 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 검증되고 잘-허용되는 수용체 표적이다. 이들 요구를 안전하게 해결할 수 있는 선택적 5HT2C 수용체 작용제에 대한 요구가 존재함을 알 수 있다. 본 발명은 이들, 및 기타, 중요한 목적에 관한 것이다
발명의 요약
본 발명은 5HT2C 수용체에 결합하고 그의 활성을 조절하는 화합물, 및 그의 용도에 관한 것이다. 여기에 사용된 용어 5HT2C 수용체는 젠뱅크 등록번호 AF498983에서 발견되는 인간 서열, 그의 자연-발생 대립형질 변이체, 포유류 오르쏘로그(ortholog) 및 재조합 돌연변이체를 포함한다.
본 발명의 일 측면은 화학식 (Ⅰ)에 의해 나타내어지는 특정의 치환된 N-페닐-피페라진 유도체; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112005074129888-PCT00001
상기 식에서:
R1은 H 또는 C1-8알킬이고;
R2는 C2-4알케닐, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이며;
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-4아실, C1-4아실옥시, C1-4아실티옥시, C2-4알케닐, C1-4알콕시, C1-4알킬, C1-4알킬카르복사미도, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설폰아미드, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬티오, 아미노, C1-4알킬아미노, 카르보-C1-4-알콕시, 카르복사미드, 시아노, C2-6디알킬아미노, C1-4할로알콕시, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬설피닐, C1-4할로알킬설포닐, C1-4할로알킬티오, 할로겐, 하이드록실, 페닐 및 티올이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 2-메틸-1-(2-메틸설파닐-페닐)-피페라진; 4-아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-피페라진-1-일)-5-니트로-벤조니트릴; 2-메틸-1-페닐-피페라진; 4-(2-이소프로필-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴; 4-(2-에틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴; 4-(2-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴; 1-(3-클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; 2-메틸-1-m-톨릴-피페라진; 4-(2-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드; 1-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 4-(2-메틸-피페라진-1-일)-페놀; 1-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진; 2-메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진; 1-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진; 2-메틸-1-p-톨릴-피페라진; 2,4-디메틸-1-페닐-피페라진; 4-클로로-5-(4-에틸-2-메틸-피페라진-1-일)-벤젠-1,2-디아민; 4-클로로-5-(4-에틸-2-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-페닐아민; 5-(4-에틸-2-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-4-트리플 루오로메틸-페닐아민; 및 5-(4-에틸-2-메틸-피페라진-1-일)-4-메틸-2-니트로-페닐아민이 아니다.
본 발명의 일부 실시양태는 화합물이 R 에난티오머인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 화합물이 S 에난티오머인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 1종 이상의 화학식 (Ⅰ)에 따른 화합물과 배합된 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 치료 유효량 또는 용량의 여기에 기재된 화합물과 수용체를 접촉시키는 것을 포함하는 5HT2C 수용체의 조절 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 5HT2C 수용체의 작용제이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량 또는 용량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 중추 신경계의 장애; 중추 신경계에 대한 손상; 심혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유류이다. 바람직하게는, 포유류는 인간이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 개체에게 치료 유효량 또는 용량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 식품 섭취의 감소 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유류이다. 바람 직하게는, 포유류는 인간이다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 18.5 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 25 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 30 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 35 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다.
본 발명의 또 하나의 측면은 개체에게 치료 유효량 또는 용량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 포만감의 유도 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유류이다. 바람직하게는, 포유류는 인간이다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 18.5 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 25 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 30 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 35 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다.
본 발명의 또 하나의 측면은 체중 조절로 고통받는 개체에게 치료 유효량 또는 용량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 체중 증가의 조절 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유류이다. 바람직하게는, 포유류는 인간이다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 18.5 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 25 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 30 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 35 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다.
본 발명의 또 하나의 측면은 1종 이상의 본 발명의 화합물과 1종 이상의 제 약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 치료법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 여기에 기재된 바와 같은, 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 치료법에 의해 인간 또는 동물 신체의 중추 신경계의 장애; 중추 신경계에 대한 손상; 심혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한, 여기에 기재된 바와 같은, 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 중추 신경계의 장애; 중추 신경계에 대한 손상; 심혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 여기에 기재된 바와 같은, 화합물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 중추 신경계의 장애는 우울, 무정형 우울, 양극성 장애, 불안 장애, 강박성 성격 장애, 대인공포증 또는 공황 상태, 수면 장애, 성 기능부전, 정신병, 정신분열증, 편두통 및 두통 또는 기타 통증과 관련된 기타 이상, 두개내압 상승, 간질, 인격장애, 알츠하이머병, 나이-관련 행동 장애, 치매와 관련된 행동 장애, 기질성 정신 장애, 소아에서의 정신 장애, 공격성, 나이-관련 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 중독, 비만, 식욕항진증, 신경성 식욕부진증 및 월경전 긴장으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 중추 신경계의 장애는 비만이다. 추가 실시양태에서, 중추 신경계의 장애는 알츠하이머병이다. 추가 실시양태에서, 성 기능부전은 남성 발기부전이다.
일부 실시양태에서, 중추 신경계에 대한 손상은 외상, 졸중, 퇴행성신경 질환, 독성 CNS 질환 또는 감염성 CNS 질환에 의한 것이다. 추가 실시양태에서, 중추 신경계에 대한 손상은 뇌염이나 뇌막염에 의한 것이다.
일부 실시양태에서, 심혈관 질환은 혈전증이다.
일부 실시양태에서, 위장 장애는 위장 운동성의 기능부전이다.
일부 실시양태에서, 발명은 여기에 언급된 질환, 이상 또는 장애 중 어느 것의 증상의 완화 방법에 관한 것이다.
본 출원은 전체로 참조에 의해 도입되는, 미합중국 가출원 제60/480,045호와 관련되어 있다.
출원인은 발명의 실시양태 중 어느 것으로부터 어느 하나 이상의 화합물을 제외할 권리를 보유한다. 출원인은 부가적으로 발명의 실시양태 중 어느 것으로부터 어느 질환, 이상 또는 장애를 배제할 권리를 보유한다.
도 1은 랫트에서 기초 식품 섭취에 대한 본 발명의 화합물 44의 영향을 보여준다. 화합물 44의 ED50(μMol/㎏, p.o.)은 식품 제공 후 2,4, 6 및 22 시간에 각각 33, 58, 97 및 441로 측정되었다.
정의
명확성과 일관성을 위해, 아래 정의가 본 특허 명세서 전체에서 사용될 것이다.
작용제는 5HT2C 수용체와 같은 수용체와 상호작용하고 그를 활성화하며 그 수용체에 특징적인 생리적 또는 약학적 반응을 개시시키는 부위를 의미할 것이다. 예를 들어, 부위가 수용체에 결합 시 세포 내 반응을 활성화하거나, 막에 대한 GTP 결합을 증진시킬 때.
용어 길항제는 작용제(예를 들어, 내생적 리간드)와 동일한 위치에서 수용체에 경쟁적으로 결합하지만, 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 세포 내 반응을 활성화시키지 않고, 그로써 작용제 또는 부분적 작용제에 의한 세포 내 반응을 저해할 수 있는 부위를 의미하고자 하는 것이다. 길항제는 작용제 또는 부분 작용제 부재 하에서 기저선 세포 내 반응을 감소시키지 않는다.
화학적 기, 부위 또는 라디칼:
용어 "C 1-4 아실"은 알킬의 정의가 여기에 기재된 바와 같은 정의를 갖는 카르보닐에 부착된 알킬 라디칼을 의미한다; 일부 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 이소-부타노일 등을 포함한다.
용어 "C 1-4 아실옥시"는 아실이 여기에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 산소 원자에 부착된 아실 라디칼을 의미한다; 일부 예는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부타노일옥시, 이소-부타노일옥시 등을 포함한다.
용어 "C 1-4 아실티옥시"는 산소 원자에 부착된 티오아실[즉 알킬-C(=S)-]을 의미한다; 일부 예는 아세틸티오옥시[즉 CH3C(=S)O-], 프로피오닐티오옥시, 이소-부타노일티오옥시 등을 포함한다.
용어 "C 2-4 알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 2 내지 4 탄소를 함유하는 라디칼을 의미하고, 일부 실시양태는 3 탄소를 갖고, 일부 실시양태는 2 탄소를 갖는다. E 및 Z 이성체 둘 다와 E 및 Z 이성체의 혼합물이 용어 "알케닐"에 의해 포함된다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐 등을 포함한다.
여기에 사용된 용어 "C 1-4 알콕시"는 산소 원자에 직접 부착된, 여기에 정의된 바와 같은, 라디칼 알킬을 의미한다. 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 이소-부톡시 등을 포함한다.
용어 "C 1-8 알킬" 및 "C 1-4 알킬"은 각각 1 내지 8 탄소 또는 1 내지 4 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 라디칼을 의미하고, 일부 실시양태는 1 내지 6 탄소이고, 일부 실시양태는 1 내지 3 탄소이며, 일부 실시양태는 1 또는 2 탄소이다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸, 펜트-3-일, 2-메틸-부트-1-일, 1,2-디메틸-프로프-1-일, n-헥실, 이소-헥실, sec-헥실, 네오-헥실, 1-에틸-2-메틸-프로프-1-일, 1,2,2-트리메틸-프로프-1-일, 1,1,2-트리메틸-프로프-1-일, 1-에틸-1-메틸-프로프-1-일, 1,1-디메틸-부트-1-일, 1,2-디메틸-부트-1-일, 2,3-디메틸-부트-1-일, 2,2-디메틸-부트-1-일, 1,3-디메틸-부트-1-일, 헥스-3-일, 2-메틸-펜트-1-일, 3-메틸-펜트-1-일 등을 포함한다.
용어 "C 1-4 알킬카르복사미도"는 알킬이 여기에서 발견되는 바와 같은 정의를 갖는, 아미드에 부착된 단일 알킬 기를 의미한다. C1-5알킬카르복사미도는 아래에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure 112005074129888-PCT00002
Figure 112005074129888-PCT00003
용어 "C 1-4 알킬설피닐"은 알킬 라디칼이 여기에 기재된 바와 같은 정의를 갖는, 식: -S(O)-의 설폭사이드 라디칼에 부착된 알킬 라디칼을 의미한다. 예는 메틸설피닐, 에틸설피닐 등을 포함한다.
용어 "C 1-4 알킬설폰아미드"는 기:
Figure 112005074129888-PCT00004
,
Figure 112005074129888-PCT00005
을 가리킨다.
용어 "C 1-4 알킬설포닐"은 알킬 라디칼이 여기에 기재된 바와 같은 정의를 갖는, 식: -S(O)2-의 설폰 라디칼에 부착된 알킬 라디칼을 의미한다. 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐 등을 포함한다.
용어 "C 1-4 알킬티오"는 알킬 라디칼이 여기에 기재된 바와 같은 정의를 갖는, 식: -S-의 설파이드 라디칼에 부착된 알킬 라디칼을 의미한다. 예는 메틸설파닐(즉 CH3S-), 에틸설파닐, 이소프로필설파닐 등을 포함한다.
용어 "C 1-4 알킬아미노"는 알킬 라디칼이 여기에 기재된 바와 같은 정의를 갖는 아미노 라디칼에 부착된 하나의 알킬 라디칼을 의미한다. 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 등을 포함한다.
용어 "카르보-C 1-4 -알콕시"는 알킬 기이 C1-4인 카르복실산의 알킬 에스테르를 가리킨다. 예는 카르보메톡시, 카르보에톡시, 카르보가소프로폭시 등을 포함한다.
용어 "카르복사미드"는 기 -CONH2를 가리킨다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 가리킨다.
용어 "C 2-6 디알킬아미노"는 알킬 라디칼이 여기에 기재된 바와 같은 정의를 갖는 동일하거나 상이한 알킬 라디칼 두 개로 치환된 아미노를 의미한다. 일부 예는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노 등을 포함한다.
용어 "C 1-4 할로알콕시"는 산소에 직접 부착되어 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등을 형성하는, 여기에 정의된 바와 같은, 할로알킬을 의미한다.
용어 "C 1-4 할로알킬"은 알킬이 화학식 CnL2n+1(여기에서 L은 할로겐이고; 하나 초과의 할로겐이 존재하면 그들은 동일하거나 상이하며; F, Cl, Br 또는 I로부터 선택될 수 있다)로 나타내어지는 완전히 치환되는 것 까지 하나 이상의 할로겐으로 치환되는, 여기에 정의된, 알킬 기을 의미한다. 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "C 1-4 할로알킬설피닐"은 알킬 라디칼은 여기에 기재된 바와 같은 정의를 갖는 식: -S(O)-의 설폭사이드에 부착된 할로알킬 라디칼을 의미한다. 예는 트리플루오로메틸설피닐, 2,2,2-트리플루오로에틸설피닐, 2,2-디플루오로에틸설피닐 등을 포함한다.
용어 "C 1-4 할로알킬설포닐"은 할로알킬은 여기에 기재된 바와 같은 정의를 갖는 식: -S(0)2-의 설폰에 부착된 할로알킬을 의미한다. 예는 트리플루오로메틸설포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸설포닐, 2,2-디플루오로에틸설포닐 등을 포함한다.
용어 "C 1-4 할로알킬티오"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬티오 라디칼을 의미한다. 예는 트리플루오로메틸티오, 1,1-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오 등을 포함한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 및 I를 의미한다.
용어 "하이드록실"은 기 -OH를 가리킨다.
용어 "티올"은 기 -SH를 의미한다.
조성물은 적어도 두 화합물 또는 두 성분을 포함하는 물질을 의미할 것이다; 제한이 아닌, 예를 들어, 제약 조성물이 조성물이다.
접촉 또는 접촉시키는은 시험관 내 시스템에서나 생체 내 시스템에서, 표시된 부위를 함께 가져오는 것을 의미할 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물과 5HT2C 수용체를 "접촉시키는"은 5HT2C 수용체를 갖는, 개체, 바람직하게는 인간에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것, 및 예를 들어, 5HT2C 수용체를 함유하는 세포성 또는 보다 정제된 제제를 함유하는 샘플로 본 발명의 화합물을 도입하는 것을 포함한다.
여기에 사용된 예방 또는 치료를 필요로 하는은 개체 또는 동물이 예방이나 치료를 요구하거나 그로부터 이익을 받을 것이라는 돌보는 이(예를 들어, 인간의 경우 의사, 간호사, 간호 실습생 등; 비-인간 포유류를 포함하는, 동물의 경우 수의사)에 의해 내려지는 판단을 가리킨다. 이 판단은 돌보는 이의 경험의 영역에 있지만, 개체나 동물이 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 질환, 이상 또는 장애의 결과, 아프거나, 아플 것이라는 지식을 포함하는 다양한 요인에 기초하여 내려진다. 일반적으로, "예방을 필요로 하는"은 개체가 아프게 될 것이라는 돌보는 이에 의해 내려지는 판단을 가리킨다. 이 문맥에서, 본 발명의 화합물은 보호 또는 예방적 방식으로 사용된다. 그러나, "치료를 필요로 하는"은 개체가 이미 아파서, 본 발명의 화합물이 질환, 이상 또는 장애를 경감하거나, 저해하거나 개선하는데 사용되는 돌보는 이의 판단을 가리킨다.
여기에 사용된 개체는 포유류를 포함하는, 어느 동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 가리킨다.
제약 조성물은 조성물이 포유류(제한 없이 예를 들어, 인간)에서 특정된, 효과적인 결과를 위한 연구에 적합한, 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 조성물을 의미할 것이다. 당업자는 당업자의 필요에 기초하여 활성 성분이 목적하는 효과있는 결과를 갖는지 여부를 결정하기 위해 적절한 기술을 이해하고 인식할 것이다.
여기에 사용된 치료 유효량은 하기 중 하나 이상을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되고 있는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의약 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 제약적 물질의 양을 가리킨다:
(1) 질환 예방; 예를 들어, 질환, 이상 또는 장애에 걸리기 쉽지만 질환의 병리나 징후를 아직 경험하거나 나타내지 않은 개체에서의 질환, 이상 또는 장애 예방,
(2) 질환 억제, 예를 들어, 질환, 이상 또는 장애의 병리나 징후를 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체에서의 질환, 이상 또는 장애 억제(즉, 병리 및/또는 징후의 추가 발현을 정지), 및
(3) 질환 개선, 예를 들어, 질환, 이상 또는 장애의 병리나 징후를 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체에서의 질환, 이상 또는 장애 개선(즉, 병리 및/또는 징후의 역전).
본 발명의 화합물
본 발명의 일 측면은 화학식 (Ⅰ)에 의해 나타내어지는 특정의 치환된 N-페닐-피페라진 유도체; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112005074129888-PCT00006
상기 식에서:
R1은 H 또는 C1-8알킬이고;
R2는 C2-4알케닐, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이며;
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-4아실, C1-4아실옥시, C1-4아실티옥시, C2-4알케닐, C1-4알콕시, C1-4알킬, C1-4알킬카르복사미도, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설폰아미드, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬티오, 아미노, C1-4알킬아미노, 카르보-C1-4-알콕시, 카르복사미드, 시아노, C2-6디알킬아미노, C1-4할로알콕시, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬설피닐, C1-4할로알킬설포닐, C1-4할로알킬티오, 할로겐, 하이드록실, 페닐 및 티올이다.
본 발명의 일 측면은
R1이 H 또는 C1-8알킬이고;
R2가 C2-4알케닐, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이며;
R3, R4, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, C1-4아실, C1-4아실옥시, C1-4아실티옥시, C2-4알케닐, C1-4알콕시, C1-4알킬, C1-4알킬카르복사미도, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설폰아미드, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬티오, 아미노, C1-4알킬아미노, 카르보-C1-4-알콕시, 카르복사미드, 시아노, C2-6디알킬아미노, C1-4할로알콕시, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬설피닐, C1-4할로알킬설포닐, C1-4할로알킬티오, 할로겐, 하이드록실 및 티올인 화학식 (Ⅰ)에 의해 나타내어지는 특정의 치환된 N-페닐-피페라진 유도체; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 2-메틸-1-(2-메틸설파닐-페닐)-피페라진; 4-아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-피페라진-1-일)-5-니트로-벤조니트릴; 2-메틸-1-페닐-피페라진; 4-(2-이소프로필-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴; 4-(2-에틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴; 4-(2-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴; 1-(3-클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; 2-메틸-1-m-톨릴-피페라진; 4-(2-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드; 1-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 4-(2-메틸-피페라진-1-일)-페놀; 1-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진; 2-메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진; 1-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진; 2-메틸-1-p-톨릴-피페라진; 2,4-디메틸-1-페닐-피페라진; 4-클로로-5-(4-에틸-2-메틸-피페라진-1-일)-벤젠-1,2-디아민; 4-클로로-5-(4-에틸-2-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-페닐아민; 5-(4-에틸-2-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐아민; 및 5-(4-에틸-2-메틸-피페라진-1-일)-4-메틸-2-니트로-페닐아민이 아니다.
명확성을 위해, 별도 실시양태의 문맥에서 기재되는 본 발명의 특정 특징은 또한 단일 실시양태에서 결합하여 제공될 수 있음이 인식된다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 실시양태의 문맥에서 기재되는, 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 어느 적당한 하부결합으로 제공될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 에난티오머 및/또는 디아스테레오머로서 존재할 수 있음이 이해되고 인식된다. 발명은 라세메이트를 포함하지만 이로 제한되지 않는 모든 그러한 에난티오머, 디아스테레오머 및 그들의 혼합물로 확장되고 이들을 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태는 R 에탄티오머인 화학식 (Ⅰ) 및 본 개시내용 전체에서 사용된 화학식의 화합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명의 일 실시양태는 S 에탄티오머인 화학식 (Ⅰ) 및 본 개시내용 전체에서 사용된 화학식의 화합물에 관한 것이다. 화학식 (Ⅰ) 및 본 개시내용 전체에서 사용된 화학식의 화합물은, 다르게 진술되거나 나타내어지지 않으면, 모든 개개의 에난티오머 및 그들의 혼합물을 나타내고자 하는 것임이 이해된다.
본 발명의 일부 실시양태에서 R1이 H인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다. 일부 실시양태는 아래 나타내어지는 바와 같이 화학식 (Ⅰa)에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure 112005074129888-PCT00007
상기 식에서 화학식 (Ⅰa)의 각각의 변수는 상기 및 하기에서, 여기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 비닐 기(즉 -CH=CH2)이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R1이 C1-8알킬인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
일부 실시양태는 아래 나타내어지는 바와 같이 화학식 (Ⅰc)에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure 112005074129888-PCT00008
상기 식에서 화학식 (Ⅰc)의 각각의 변수는 상기 및 하기에서, 여기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, R1은 메틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 n-프로필이다.
일부 실시양태에서, R1은 이소-프로필이다.
일부 실시양태에서, R1은 n-부틸이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R2가 C2-4알케닐인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2는 비닐 기이다. 일부 실시양태는 아래 나타내어지는 바와 같이 화학식 (Ⅰe)에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure 112005074129888-PCT00009
상기 식에서 화학식 (Ⅰe)의 각각의 변수는 상기 및 하기에서, 여기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 더 추가 실시양태에서, R1은 CH3이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R2가 C1-4알킬인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 아래 나타내어지는 바와 같이 화학식 (Ⅰg)에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure 112005074129888-PCT00010
상기 식에서 화학식 (Ⅰg)의 각각의 변수는 상기 및 하기에서, 여기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, R2는 에틸이다.
일부 실시양태에서, R2는 n-프로필이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R2가 C1-4할로알킬인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R2는 -CF3이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R3, R4, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, C1-4알콕시, C1-4알킬, 시아노, C1-4할로알콕시, C1-4할로알킬, 할로겐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R3, R4, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, C1-4알콕시, C1-4알킬, 시아노, C1-4할로알콕시, C1-4할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, 시아노, C1-4할로알콕시, C1-4할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-4할로알콕시, C1-4할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, CH (CH3)2, 시아노, OCF3, CF3, F, Cl, Br 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, CH (CH3)2, 시아노, OCF3, CF3, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, CF3, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태는 R3가 H, CH3, Br 또는 F인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R3가 H 또는 F인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R4가 H, 시아노, CH3, CF3, F, Cl, Br, 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R4가 H, 시아노, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R5가 H, CH3, CH(CH3)2, OCF3, CF3, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R6가 H, CH3, CF3, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R6가 H, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R7이 H, CH3, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R3가 F이고, R4가 F 또는 Cl이며, R5, R6 및 R7이 H인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R3는 F이고, R6는 F 또는 Cl이며, R4, R5 및 R7은 H이다. 일부 실시양태에서, R1은 H이다. 또 추가 실시양태에서, R2는 CH3이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R3는 CH3이고, R4는 H 또는 Cl이며, R5, R6 및 R7은 H인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R3는 CH3이고, R6는 H 또는 Cl이며, R4, R5 및 R7은 H이다. 일부 실시양태에서, R1은 H이다. 더 추가 실시양태에서, R2는 CH3이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R3가 Br이고, R5가 H, OCF3, CF3 또는 CH(CH3)2이며, R4, R6 및 R7이 H인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 H이다. 더 추가 실시양태에서, R2는 CH3이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R3가 Cl이고, R5가 H, CH3 또는 Cl이며, R4, R6 및 R7이 H인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R3는 Cl이고, R5는 CH3 또는 Cl이며, R4, R6 및 R7은 H이다. 일부 실시양태에서, R3는 Cl이고, R6는 H 또는 Cl이며, R4, R5 및 R7은 H이다. 일부 실시양태에서, R3는 Cl이고, R6는 Cl이며, R4, R5 및 R7은 H이다. 일부 실시양태에서, R1은 H이다. 더 추가 실시양태에서, R2는 CH3이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R4가 Cl, Br 또는 CN이고, R5가 H, F 또는 Cl이며, R3, R6 및 R7이 H인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4는 Cl, Br 또는 CN이고, R5는 F 또는 Cl이며, R3, R6 및 R7은 H이다. 일부 실시양태에서, R4는 Cl, Br 또는 CN이고, R6는 H, F 또는 Cl이며, R3, R5 및 R7은 H이다. 일부 실시양태에서, R4는 Cl, Br 또는 CN이고, R6는 F 또는 Cl이며, R3, R5 및 R7은 H이다. 일부 실시양태에서, R1은 H이다. 더 추가 실시양태에서, R2는 CH3이다.
본 발명의 더 추가 실시양태는 아래 표 2에 나타내어진 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
Figure 112005074129888-PCT00011
Figure 112005074129888-PCT00012
Figure 112005074129888-PCT00013
Figure 112005074129888-PCT00014
Figure 112005074129888-PCT00015
Figure 112005074129888-PCT00016
Figure 112005074129888-PCT00017
Figure 112005074129888-PCT00018
Figure 112005074129888-PCT00019
Figure 112005074129888-PCT00020
Figure 112005074129888-PCT00021
Figure 112005074129888-PCT00022
Figure 112005074129888-PCT00023
Figure 112005074129888-PCT00024
Figure 112005074129888-PCT00025
Figure 112005074129888-PCT00026
Figure 112005074129888-PCT00027
Figure 112005074129888-PCT00028
본 명세서의 다양한 곳에서 본 발명의 화합물의 일부로서 존재하는 치환체는 기나 범위로 개시되어 있다. 발명은 그러한 기와 범위의 각각 및 모든 개개 하위결합을 포함하는 것이 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-4알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬 및 C4 알킬을 개별적이고 별도로 개시하고자 구체적으로 의도된다.
본 발명의 일부 실시양태는 1-(2-브로모-페닐)-2-비닐-피페라진; 1-(4-클로로-페닐)-2-비닐-피페라진; 1-(3-플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진; 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진; 1-(3-클로로-페닐)-2-비닐-피페라진; 1-(3-브로모-페닐)-2-비닐-피페라진; 1-(3,5-디클로로-페닐)-2-비닐-피페라진; 1-(2-브로모-4-이소프로필-페닐)-2-비닐-피페라진; 1-(2-브로모-4-트리플루오로메톡시-페닐)-2-비닐-피페라진; 1-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-비닐-피페라진; 3-(2-비닐-피페라진-1-일)-벤조니트릴; 1-(3,5-디플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진; 1-o-톨릴-2-비닐-피페라진; 및 1-(2,3-디플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 (R)-1-(2-브로모-페닐)-2-비닐-피페라진; (R)-1-(4-클로로-페닐)-2-비닐-피페라진; (R)-1-(3-플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진; (R)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진; (R)-1-(3-클로로-페닐)-2-비닐-피페라진; (R)-1-(3-브로모-페닐)-2-비닐-피페라진; (R)-1-(3,5-디클로로-페닐)-2-비닐-피페라진; (R)-1-(2-브로모-4-이소프로필-페닐)-2-비닐-피페라진; (R)-1-(2-브로모-4-트리플루오로메톡시-페닐)-2-비닐-피페라진; (R)-1-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-비닐-피페라진; (R)-3-(2-비닐-피페라진-1-일)-벤조니트릴; (R)-1-(3,5-디플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진; (R)-1-o-톨릴-2-비닐-피페라진; 및 (R)-1-(2,3-디플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 (S)-1-(2-브로모-페닐)-2-비닐-피페라진; (S)-1-(4-클로로-페닐)-2-비닐-피페라진; (S)-1-(3-플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진; (S)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진; (S)-1-(3-클로로-페닐)-2-비닐-피페라진; (S)-1-(3-브로모-페닐)-2-비닐-피페라진; (S)-1-(3,5-디클로로-페닐)-2-비닐-피페라진; (S)-1-(2-브로모-4-이소프로필-페닐)-2-비닐-피페라진; (S)-1-(2-브로모-4-트리플루오로메톡시-페닐)-2-비닐-피페라진; (S)-1-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-비닐-피페라진; (S)-3-(2-비닐-피페라진-1-일)-벤조니트릴; (S)-1-(3,5-디플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진; (S)-1-o-톨릴-2-비닐-피페라진; 및 (S)-1-(2,3-디플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 1-(2,3-디플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진; 1-(3-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진; 1-(4-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진; 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진; 1-(3-클로로-페닐)-2-에틸-피페라진; 1-(4-클로로-페닐)-2-에틸-피페라진; 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진; 및 1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 (R)-1-(2,3-디플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진; (R)-1-(3-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진; (R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진; (R)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진; (R)-1-(3-클로로-페닐)-2-에틸-피페라진; (R)-1-(4-클로로-페닐)-2-에틸-피페라진; (R)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진; 및 (R)-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 (S)-1-(2,3-디플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진; (S)-1-(3-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진; (S)-1-(4-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진; (S)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진; (S)-1-(3-클로로-페닐)-2-에틸-피페라진; (S)-1-(4-클로로-페닐)-2-에틸-피페라진; (S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진; 및 (S)-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(3,5-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(2,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(3-클로로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(4-플루오로-비페닐-3-일)-2-메틸-피페라진; 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(2,5-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(2-클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(2,3-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(2,6-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; 2-메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진; 1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; 및 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 (R)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(3,5-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(3-클로로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(4-플루오로-비페닐-3-일)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(2,5-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(2,3-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(2,6-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-2-메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진; (R)-1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (R)-1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; 및 (R)-1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 (S)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(3,5-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(3-클로로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(4-플루오로-비페닐-3-일)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(2,5-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(2,3-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(2,6-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-2-메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진; (S)-1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; (S)-1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; 및 (S)-1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 2,4-디메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진; 2,4-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진; 1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; 1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; 1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; 1-(2,3-디클로로-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; 1-(3,5-디클로로-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; 1-(3-클로로-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; 1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; 1-(2-플루오로-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; 1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; 및 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 (R)-2,4-디메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진; (R)-2,4-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진; (R)-1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; (R)-1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; (R)-1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; (R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; (R)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; (R)-1-(2,3-디클로로-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; (R)-1-(3,5-디클로로-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; (R)-1-(3-클로로-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; (R)-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; (R)-1-(2-플루오로-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; (R)-1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; 및 (R)-1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 (S)-2,4-디메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진; (S)-2,4-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진; (S)-1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; (S)-1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; (S)-1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; (S)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; (S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; (S)-1-(2,3-디클로로-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; (S)-1-(3,5-디클로로-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; (S)-1-(3-클로로-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; (S)-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; (S)-1-(2-플루오로-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; (S)-1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진; 및 (S)-1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이다.
본 발명의 일부 실시양태에서 화합물은 표 3의 화합물 중 하나 이상이 아니다.
Figure 112005074129888-PCT00029
Figure 112005074129888-PCT00030
방법 및 용도:
본 발명의 일 측면은 수용체를 치료 유효량 또는 용량의 여기에 기재된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 5HT2C 수용체의 조절 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 5HT2C 수용체의 작용제이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 5HT2C 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량 또는 용량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 5HT2C 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 5HT2C 수용체 관련 질환은 중추 신경계의 장애; 중추 신경계에 대한 손상; 심혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유류이다. 바람직하게는, 포유류는 인간이다.
일부 실시양태에서, 5HT2C 수용체 관련 질환은 우울, 무정형 우울, 양극성 장애, 불안, 불안 장애, 강박성 성격 장애, 대인공포증, 공황 상태, 주의 결핍 과잉행동 장애, 파괴성 행동 장애, 충동 제어 장애, 경계형 인격 장애, 수면 장애(예를 들어, 수면 무호흡증), 자폐증, 발작 장애, 무언증, 선택적 무언증, 소아 불안 장애, 남성 성 기능부전(예를 들어, 조루증 및 발기 곤란 또는 부전), 여성 성 기능부전, 정신병, 정신분열증, 편두통 및 두통 또는 기타 통증과 관련된 기타 이상, 두개내압 상승, 간질, 인격장애, 알츠하이머병, 나이-관련 행동 장애, 치매와 관련된 행동 장애, 노화 치매, 기질성 정신 장애, 소아에서의 정신 장애, 공격성, 나이-관련 기억 장애, 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 중독, 알콜병, 담배 중독, 체중 감량, 비만, 식욕항진증, 신경성 식욕항진증, 신경성 식욕부진증, 폭식증, 월경전 긴장, 월경전 증후군(PMS 또는 말기 황체기 불괘 장애), 외상-후 증후군, 척수 손상, 중추 신경계에 대한 손상(예를 들어, 외상, 졸중, 퇴행성신경 질환 또는 독성 또는 감염성 장애(예를 들어, 혈전증), 위장 장애(예를 들어, 위장 운동성의 기능부전), 요붕증 및 Ⅱ형 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 5HT2C 수용체 관련 질환은 고 혈액 압, 고혈압, 고 혈중 콜레스테롤, 이상지질혈증, Ⅱ형(비-인슐린-의존성) 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 불내증, 고인슐린혈증, 관상동맥 심장 질환, 협심증, 울혈성 심부전, 졸중, 담석, 담낭염 및 담석증, 통풍, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡증 및 호흡 문제, 일부 타입의 암(자궁내막, 유방, 전립선 및 결장과 같은), 임신 합병증, 불량한 여성 생식 건강(생리 불순, 불임, 불규칙한 배란과 같은), 방광 조절 문제(스트레스성 요실금과 같은), 요산 신결석증, 정신적 장애(우울, 식사 장애, 신체상의 왜곡, 및 낮은 자존심과 같은)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 5HT2C 수용체 관련 질환은 신경성 식욕부진증 및 신경성 식욕항진증과 같지만, 이들로 제한되지 않는, 식사 장애를 갖는 개체에서 정신병적 증상과 행동으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 식사 장애를 갖는 개체는 자주 사회적 분리감을 나타낸다. 예를 들어, 식욕부진 개체는 자주 성적으로 무관심할 뿐 아니라 우울하고, 불안하며, 강박, 완벽주의자 속성, 및 엄격한 인식 성향의 징후를 나타낸다. 신경성 식욕부진증 및 신경성 식욕항진증에 더하여, 기타 식사 장애는 폭식증(강박성 식사) 및 ED-NOS(즉, 다르게 특정되지 않는 식사 장애 - 공식적 진단)를 포함한다. ED-NOS로 진단된 개체는 개체가 특정 진단을 위한 소수의 기준을 제외한 모두를 만족시키는 상황을 포함한 무정형적 식사 장애를 갖는다. 본질적으로, 개체가 식품과 체중에 관하여 하고 있는 것은 정상적이지도 건강하지도 않다.
일부 실시양태에서, 5HT2C 수용체 관련 질환은 운동성 식욕부진증(강박성 운동), 신체 변형 장애(근육 변형), 소아에서의 감염-촉발 자가면역 서브타입의 식욕부진증, 오르쏘렉시아 너보사(orthorexia nervosa), 야식-장애, 야간 수면-관련 식사 장애, 반추증, 대식가(gourmand) 증후군, 프래더-윌리 증후군, 이식증 및 주기적 구토 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 하나의 측면은 개체에게 치료 유효량 또는 용량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 식품 섭취의 감소 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유류이다. 바람직하게는, 포유류는 인간이다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 18.5 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 25 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 30 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 35 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다.
본 발명의 또 하나의 측면은 개체에게 치료 유효량 또는 용량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 포만감의 유도 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유류이다. 바람직하게는, 포유류는 인간이다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 18.5 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 25 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 30 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 35 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다.
본 발명의 또 하나의 측면은 체중 조절로 고통받는 개체에게 치료 유효량 또는 용량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 체중 증가의 조절 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유류이다. 바람직하게는, 포유류는 인간이다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 18.5 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 25 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 30 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 추가 실시양태에서, 인간은 약 35 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다.
본 발명의 또 하나의 측면은 1종 이상의 본 발명의 화합물과 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 치료법에 의해 인간 또는 동물 신체의 중추 신경계의 장애; 중추 신경계에 대한 손상; 심혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한, 여기에 기재된 바와 같은, 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 중추 신경계의 장애; 중추 신경계에 대한 손상; 심혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 여기에 기재된 바와 같은, 화합물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 중추 신경계의 장애는 우울, 무정형 우울, 양극성 장애, 불안 장애, 강박성 성격 장애, 대인공포증 또는 공황 상태, 수면 장애, 성 기능부전, 정신병, 정신분열증, 편두통 및 두통 또는 기타 통증과 관련된 기타 이상, 두개내압 상승, 간질, 인격장애, 알츠하이머병, 나이-관련 행동 장애, 치매와 관련된 행동 장애, 기질성 정신 장애, 소아에서의 정신 장애, 공격성, 나이-관련 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 중독, 비만, 식욕항진증, 신경성 식욕부진증 및 월경전 긴장으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 중추 신경계의 장애는 비만이다. 추가 실시양태에서, 중추 신경계의 장애는 알츠하이머병이다. 추가 실시양태에서, 성 기능부전은 남성 발기부전이다.
일부 실시양태에서, 중추 신경계에 대한 손상은 외상, 졸중, 퇴행성신경 질환, 독성 CNS 질환 또는 감염성 CNS 질환에 의한 것이다. 추가 실시양태에서, 중추 신경계에 대한 손상은 뇌염이나 뇌막염에 의한 것이다.
일부 실시양태에서, 심혈관 질환은 혈전증이다.
일부 실시양태에서, 위장 장애는 위장 운동성의 기능부전이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 1종 이상의 본 발명의 화합물과 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 치료법에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, 여기에 기재된 바와 같은, 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 치료법에 의해 인간 또는 동물 신체의 중추 신경계의 장애; 중추 신경계에 대한 손상; 심혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한, 여기에 기재된 바와 같은, 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 중추 신경계의 장애; 중추 신경계에 대한 손상; 심혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 여기에 기재된 바와 같은, 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 AD 및 AD 관련 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 세로토닌 5HT2C 수용체에서 작용제 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 전형적으로 AD에 대해 처방되는 또 하나의 물질 또는 물질들(AChE 저해제와 같지만 이로 제한되지 않는)과 배합되어 사용될 수 있다.
병용 요법 - 예방 및 치료:
본 발명의 문맥에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약 조성물은 여기에 기재된 바와 같은 5HT2C 수용체 관련 질환, 이상 및/또는 장애의 활성을 조절하기 위해 사용될 수 있다. 5HT2C 수용체 관련 질환의 활성 조절의 예는 식품 섭취 감소에 의한 비만 및/또는 체중초과의 예방 또는 치료, 포만감(즉, 충족의 느낌) 유도, 체중 증가 조절, 체중 감소 및/또는 수혜자가 체중을 감량하고/거나 체중을 유지하도록 대사에 영향을 미치는 것을 포함한다. 따라서 그러한 화합물 및 제약 조성물은 여기에 수록된 것들과 같은 체중 증가가 질환 및/또는 장애의 구성원인 질환 및/또는 장애의 문맥에 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 조성물은 알츠하이머병, 발기부전 및 여기에 기재된 기타 5HT2C 수용체 관련 질환 및/또는 장애의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단일의 활성 제약적 물질로서 투여될 수 있는 반면(즉, 단일-요법), 그들은 또한 여기에 기재된 질환/이상/장애의 치료를 위해 다른 제약적 물질과 결합하여 투여될 수 있다(즉, 병용 요법). 따라서, 본 발명의 또 하나의 측면은 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명, 예를 들어 화학식 (Ⅰ)의 화합물을, 여기에 기재된 바와 같은 하나 이상의 부가적인 제약적 물질과 결합하여, 투여하는 것을 포함하는 예방 및/또는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는 적당한 제약적 물질은 아포지질단백-B 분비/마이크로솜 트리글리세라이드 전달 단백질(아포-B/MTP) 저해제, MCR-4 작용제, 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 작용제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제(예를 들어, 시부트라민), 교감신경흥분제, β3 아드레날린성 수용체 작용제, 도파민 작용제(예를 들어, 브로모크립틴), 멜라노사이트-자극 호르몬 수용체 유사체, 칸나비노이드 1 수용체 길항제[예를 들어, SR141716: N(피페리딘-1-일)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드], 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙톤(OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 작용제, 갈라닌 길항제, 리파제 저해제(테트라하이드로립스타틴, 즉 오를리스타트와 같은), 식욕 감퇴제(봄베신 작용제와 같은), 뉴로펩티드-Y 길항제, 갑상선모방제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 작용제 및 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 유로코틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 작용제, 모양 신경영양 인자(NY, 태리타운, 리제네론 파마슈티칼즈, Inc. 및 OH, 신시내티, 프록터 & 갬블 컴퍼니로부터 입수가능한 Axokine™과 같은), 인간 아구티-관련 단백질(AGRP), 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역 작용제, 뉴로메딘 U 수용체 작용제, 노르아드레날린성 식욕감퇴제(예를 들어, 펜테르민, 마진돌 등) 및 식욕 억제제(예를 들어, 부프로피온)와 같은 항-비만제를 포함한다.
아래 기재되는 물질을 포함하는 다른 항-비만제는 당업자에게, 잘 알려져 있거나, 본 개시내용에 비추어 쉽게 명백해질 것이다.
일부 실시양태에서, 항-비만제는 오를리스타트, 시부트라민, 브로모크립틴, 에페드린, 렙틴 및 슈도에페드린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 병용 요법은 운동 및/또는 합당한 식이와 결합하여 투여된다.
기타 항-비만제, 식욕감퇴제, 식욕 억제제 및 관련 물질과 본 발명의 화합물의 병용-요법의 범위는 위에 수록된 것들로 제한되지 않지만, 원칙적으로 체중초과 및 비만 개체의 치료를 위해 유용한 어느 제약적 물질 또는 제약 조성물과의 어느 결합을 포함한다.
본 발명의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는, 항-비만제에 부가하여, 다른 적당한 제약적 물질은 합병증의 치료에 유용한 물질을 포함한다. 예를 들어, 체중 초과이거나 비만인 개체는 그들의 울혈성 심부전, Ⅱ형 당뇨병, 죽상경화증, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 고혈압, 인슐린 내성, 고혈당증, 망막증, 신병증 및 신경병증과 같은, 그러나 이들로 제한되지 않는, 합병증으로부터 생기는 병적 상태 및 사망의 위험을 증가시킨다. 여기에 인용된 하나 이상의 질환의 치료는 아래로 언급되지만, 제한되지 않는, 약물의 클래스에 속하는 당업계에 알려진 하나 이상의 제약적 물질의 사용을 포함한다: 설포닐우레아, 메글리티니드, 비구아니드, α-글루코시다제 저해제, 퍼옥시솜 증식제-활성화된 수용체-γ(즉, PPAR-γ) 작용제, 인슐린, 인슐린 유사체, HMG-CoA 리덕타제 저해제, 콜레스테롤-저하 약물(예를 들어, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트 등을 포함하는 피브레이트; 콜레스티라민, 콜레스티폴 등을 포함하는 담즙산 격리제; 및 니아신), 항혈소판제(예를 들어, 아스피린 및 클로피도그렐, 티클로피딘 등을 포함하는 아데노신 디포스페이트 수용체 길항제), 안지오텐신-전환 효소 저해제, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 및 아디포넥틴. 본 발명의 일 측면에 따르면, 본 발명의 화합물은 여기에 인용된 하나 이상의 약물 클래스에 속하는 제약적 물질 또는 물질들과 결합하여 사용될 수 있다.
다른 제약적 물질과 본 발명의 화합물의 병용-요법의 범위는 상기 또는 하기에서, 여기에 수록된 것들로 제한되지 않지만, 원칙적으로 체중초과 및 비만 개체와 연관된 질환, 이상 또는 장애의 치료를 위해 유용한 어느 제약적 물질 또는 제약 조성물과의 어느 결합을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 설포닐우레아, 메글리티니드, 비구아니드, α-글루코시다제 저해제, 퍼옥시솜 증식제-활성화된 수용체-γ(즉, PPAR-γ) 작용제, 인슐린, 인슐린 유사체, HMG-CoA 리덕타제 저해제, 콜레스테롤-저하 약물(예를 들어, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트 등을 포함하는 피브레이트; 콜레스티라민, 콜레스티폴 등을 포함하는 담즙산 격리제; 및 니아신), 항혈소판제(예를 들어, 아스피린 및 클로피도그렐, 티클로피딘 등을 포함하는 아데노신 디포스페이트 수용체 길항제), 안지오텐신-전환 효소 저해제, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 및 아디포넥틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제약적 물질과 결합된 치료 유효량 또는 용량의 본 발명의 화합물을 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 여기에 기재된 바와 같은 질환, 장애 또는 이상의 예방 또는 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물과 제약적 물질이 별도로 투여되는 것을 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 제약적 물질은 함께 투여된다.
본 발명의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는 적당한 제약적 물질은 α-글루코시다제 저해제를 포함한다. α-글루코시다제 저해제는 췌장 및 소장에서 α-아밀라제, 말타제, α-텍스트리나제, 슈크라제 등과 같은 소화 효소를 경쟁적으로 저해하는 약물의 클래스에 속한다. α-글루코시다제 저해제에 의한 가역적 저해는 전분과 당의 소화를 지연시킴으로써 혈당 수준을 지연, 감소 또는 다르게 줄인다. α-글루코시다제의 일부 대표적 예는 어카르보스, N-(1,3-디하이드록시-2-프로필)발리올아민(일반명: 보글리보스), 미글리톨 및 당업계에 알려져 있는 α-글루코시다제 저해제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는 적당한 제약적 물질은 설포닐우레아를 포함한다. 설포닐우레아(SU)는 세포 막에 있는 SU 수용체를 통해 인슐린 분비 신호를 전달함으로써 췌장 β 세포로부터 인슐린의 분비를 촉진하는 약물이다. 설포닐우레아의 예는 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드 및 당업계에 알려져 있는 기타 설포닐우레아를 포함한다.
본 발명의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는 적당한 제약적 물질은 메글리티니드를 포함한다. 메글리티니드는 인술린 분비촉진제의 새로운 클래스를 나타내는 벤조산 유도체이다. 이들 물질은 식후 고혈당증을 표적으로 하고 HbA1C를 감소하는데 설포닐우레아와 비교할만한 효능을 나타낸다. 메글리티니드의 예는 레파글리니드, 나테글리니드 및 당업계에 알려져 있는 기타 메글리티니드를 포함한다.
본 발명의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는 적당한 제약적 물질은 비구아니드를 포함한다. 비구아니드는 혐기적 해당을 자극하고, 말초 조직에서 인슐린에 대한 감수성을 증가시키고, 장으로부터 글루코스 흡수를 저해하고, 간 글루코스신생을 억제하고, 지방산 산화를 저해하는 약물의 클래스를 나타낸다. 비구아니드의 예는 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 및 당업계에 알려져 있는 비구아니드를 포함한다.
본 발명의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는 적당한 제약적 물질은 α-글루코시다제 저해제를 포함한다. α-글루코시다제 저해제는 췌장 및 또는 소장에서 α-아밀라제, 말타제, α-덱스트리나제, 슈크라제 등과 같은 소화 효소를 경쟁적으로 저해한다. α-글루코시다제 저해제에 의한 가역적 저해는 전분과 당의 소화를 지연시킴으로써 혈당 수준을 지연, 감소 또는 다르게 줄인다. α-글루코시다제 저해제의 예는 어카르보스, N-(1,3-디하이드록시-2-프로필)발리올아민(일반명: 보글리보스), 미글리톨, 및 당업계에 알려져 있는 α-글루코시다제 저해제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는 적당한 제약적 물질은 퍼옥시솜 증식제-활성화된 수용체-γ(즉, PPAR-γ) 작용제를 포함한다. 퍼옥시솜 증식제-활성화된 수용체-γ 작용제는 핵 수용체 PPAR-γ를 활성화하고 따라서 글루코스 생산, 수송 및 이용의 제어에 관여하는 인슐린-반응성 유전자의 전사를 조절하는 화합물의 클래스를 나타낸다. 이 클래스의 물질은 또한 지방산 대사의 조절을 용이하게 한다. PPAR-γ 작용제의 예는 로시글리타존, 피오글리타존, 테사글리타자르, 네토글리타존, GW-409544, GW-501516 및 당업계에 알려져 있는 PPAR-γ 작용제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는 적당한 제약적 물질은 HMG-CoA 리덕타제 저해제를 포함한다. HMG-CoA 리덕타제 저해제는 하이드록시메틸글루타릴 CoA(HMG-CoA) 리덕타제를 저해함으로써 혈중 콜레스테롤 수준을 저하하는 약물의 클래스에 속하는 스타틴 화합물로 언급되기도 하는 물질이다. HMG-CoA 리덕타제는 콜레스테롤 생합성에서 율속 효소이다. 스타틴은 LDL 수용체의 활성을 상향조절함으로써 혈청 LDL 농도를 저하하고 혈액으로부터 LDL을 제거하는 것을 담당한다. 스타틴 화합물의 일부 대표적 예는 로수바스타틴, 프라바스타틴 및 그의 나트륨 염, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, BMS의 "슈퍼스타틴", 및 당업계에 알려져 있는 HMG-CoA 리덕타제 저해제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는 적당한 제약적 물질은 안지오텐신 효소(ACE) 저해제를 포함한다. 안지오텐신 전환 효소 저해제는 안지오텐신 전환 효소를 저해함으로써 혈압을 낮출 뿐만 아니라 혈당 수준을 부분적으로 낮추는 약물의 클래스에 속한다. 안지오텐신 전환 효소 저해제의 예는 캡토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴, 라미프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 스피라프릴, 테모캡프릴, 트란돌라프릴, 및 당업계에 알려져 있는 안지오텐신 전환 효소 저해제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는 적당한 제약적 물질은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제를 포함한다. 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 서브타입 1(즉, AT1)을 표적으로 하고 고혈압에 유익한 영향을 나타낸다. 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제의 예는 로사르탄(및 칼륨 염 형태), 및 당업계에 알려져 있는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제를 포함한다.
여기에 인용된 하나 이상의 질환의 다른 치료는 아래에 언급되지만, 이들로 제한되지 않는, 약물의 클래스에 속하는 당업계에 알려져 있는 제약적 물질의 사용을 포함한다: 아밀린 작용제(예를 들어, 프람린티드), 인슐린 분비촉진제(예를 들어, GLP-1 작용제; 엑센딘-4; 인슐리노트로핀(NN2211); 디펩티딜 펩티다제 저해제(예를 들어, NVP-DPP-728), 아실 CoA 콜레스테롤 아세틸트랜스퍼라제 저해제(예를 들어, 에제티미브, 에플루시미브 및 유사 화합물), 콜레스테롤 흡수 저해제(예를 들어, 아제티미브, 파마쿠에시드 및 유사 화합물), 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 저해제(예를 들어, CP-529414, JTT-705, CETi-1, 및 유사 화합물), 마이크로솜 트리글리세라이드 전달 단백질 저해제(예를 들어, 임플리타피드 및 유사 화합물), 콜레스테롤 조절제(예를 들어, NO-1886, 및 유사 화합물), 담즙산 조절제(예를 들어, GT103-279 및 유사 화합물) 및 스쿠알렌 신타제 저해제.
스쿠알렌 합성 저해제는 스쿠알렌의 합성을 저해함으로써 혈중 콜레스테롤을 저하하는 약물의 클래스에 속한다. 스쿠알렌 합성 저해제의 예는 (S)-α-[비스[2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메톡시]포스피닐]-3-페녹시벤젠부탄설폰산, 일칼륨 염(BMS-188494) 및 당업계에 알려져 있는 스쿠알렌 합성 저해제를 포함한다.
본 발명의 조성물
추가 측면에 따르면, 본 발명은 또한 화학식 (Ⅰ) 또는 여기에 개시된 어느 화학식의 하나 이상의 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 여기에 개시된 화합물 실시양태 중 어느 것에 따른 1종 이상의 화합물과 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.
제제는 어느 적당한 방법, 전형적으로 활성 화합물(들)을 액체 또는 미분화된 고체 담체, 또는 둘 다와 요구되는 비율로 균일하게 혼합한 후, 필요한 경우, 생성된 혼합물을 원하는 형태로 형성함으로써, 제조될 수 있다.
결합제, 충전제, 허용가능한 습윤제, 타정 활택제, 및 붕해제와 같은, 통상적인 부형제가 경구 투여를 위한 정제와 캡슐에 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 용액, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액, 및 시럽 형태로 있을 수 있다. 대안으로, 경구 제제는 사용 전에 물이나 또 하나의 적당한 액체 비히클로 재구성될 수 있는 건조 분말의 형태로 있을 수 있다. 현탁 또는 유화제, 비-수성 비히클(식용 오일 포함), 보존제, 및 향료 및 착색제와 같은 부가적인 첨가제가 액체 제제에 첨가될 수 있다. 비경구 제형은 본 발명의 화합물을 적당한 액체 비히클에 용해시키고 적절한 바이알이나 앰퓰에 충전하고 밀봉하기 전에 용액을 필터 멸균함으로써 제조될 수 있다. 이들은 제형을 제조하기 위해 당업계에 잘 알려져 있는 많은 적절한 방법의 소수 예일 뿐이다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있는 기술을 이용하여 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 여기에 언급된 것들 이외의, 적당한 제약상-허용 담체가 당업계에 알려져 있다; 예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20판, 2000, Lippincott Williams & Wilkins(편집인: Gennaro, A. R. 등)를 참조한다.
예방 또는 치료에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 대체 사용에서, 원래 또는 순수한 화학물질로서 투여되는 것이 가능하지만, 화합물이나 활성 성분을 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 제제나 조성물로 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 또 하나의 측면은 1종 이상의 화학식 (Ⅰ)에 따른 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물과 배합된 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112005074129888-PCT00031
상기 식에서:
R1은 H 또는 C1-8알킬이고;
R2는 C2-4알케닐, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이며;
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-4아실, C1-4아실옥시, C1-4아실티옥시, C2-4알케닐, C1-4알콕시, C1-4알킬, C1-4알킬카르복사미도, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설폰아미드, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬티오, 아미노, C1-4알킬아미노, 카르보-C1-4-알콕시, 카르복사미드, 시아노, C2-6디알킬아미노, C1-4할로알콕시, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬설피닐, C1-4할로알킬설포닐, C1-4할로알킬티오, 할로겐, 하이드록실, 페닐 및 티올이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물에 관련된 것들과 같지만 이들로 제한되지 않는, 본 명세서에 개시된 속의 각각의 일부 실시양태에서, 아래 군의 화합물 및 그의 결합 또는 하위결합은 그 안에 포함되지 않는다:
1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 2-메틸-1-(2-메틸설파닐-페닐)-피페라진; 4-아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-피페라진-1-일)-5-니트로-벤조니트릴; 2-메틸-1-페닐-피페라진; 4-(2-이소프로필-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴; 4-(2-에틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴; 4-(2-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴; 1-(3-클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; 2-메틸-1-m-톨릴-피페라진; 4-(2-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드; 1-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 4-(2-메틸-피페라진-1-일)-페놀; 1-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진; 2-메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진; 1-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진; 2-메틸-1-p-톨릴-피페라진; 2,4-디메틸-1-페닐-피페라진; 4-클로로-5-(4-에틸-2-메틸-피페라진-1-일)-벤젠-1,2-디아민; 4-클로로-5-(4-에틸-2-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-페닐아민; 5-(4-에틸-2-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐아민; 및 5-(4-에틸-2-메틸-피페라진-1-일)-4-메틸-2-니트로-페닐아민.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 그의 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 예방적 성분과 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 적합하고 그의 수혜자에게 지나치게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야만 한다.
제약 제제는 경구, 직장, 비강, 국부(박칼 및 설하 포함), 질 또는 비경구(근육내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적당하거나, 흡입, 취입 또는 경피 패치에 의한 투여에 적당한 형태에 있는 것들을 포함한다. 경피 패치는 약물의 최소 분해로 효율적인 방식으로의 흡수를 위해 약물을 제공함으로써 제어된 속도로 약물을 분배한다. 전형적으로, 경피 패치는 불투과성 지지층, 단일의 압감 접착제 및 방출 라이너를 갖는 제거가능한 보호층을 포함한다. 당업자는 당업자의 필요에 기초하여 목적하는 효과적인 경피 패치를 제조하는데 적절한 기술을 이해하고 인식할 것이다.
통상적인 애쥬번트, 담체, 또는 희석제와 함께, 본 발명의 화합물은 따라서 제약 제제 및 그의 단위 용량의 형태로 위치될 수 있고, 그러한 형태에서 모두 경구 사용을 위한, 정제 또는 충전된 캡슐과 같은 고체, 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 젤이나 그로 충전된 캡슐과 같은 액체로서, 직장 투여를 위한 좌제의 형태로; 또는 비경구(피하 포함) 사용을 위한 멸균 주사 용액 형태로 사용될 수 있다. 그러한 제약 조성물 및 그의 단위 제형은 부가적인 활성 화합물 또는 주약과 함께 또는 없이, 통상적인 비율로 통상적인 성분을 포함할 수 있고, 그러한 단위 제형은 사용하고자 하는 의도되는 일일 용량 범위와 동등한 어느 적당한 유효량의 활성성분을 함유할 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태로 있을 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정량의 활성 성분을 함유하는 복용 단위 형태로 제조된다. 그러한 복용 단위의 예는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 통상적인 첨가제; 결정성 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스와 같은 붕해제; 및 탈크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 활택제를 갖는, 캡슐, 정제, 분말, 과립 또는 현탁액이다. 활성 성분은 또한 예를 들어, 염수, 덱스트로스 또는 물이 적당한 제약상 허용되는 담체로 사용될 수 있는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 생리학적으로 기능적인 유도체는 구체적으로 5HT2C 수용체 작용제로서, 제약 조성물에서 활성 성분으로서 사용될 수 있다. 용어 "활성 성분"에 의해 "제약 조성물"의 문맥에서 정의되고 일반적으로 제약적 이익을 제공하지 않는 것으로 인식되는 "불활성 성분"과 반대되는, 일차적인 약학적 효과를 제공하는 제약 조성물의 성분을 의미할 것이다.
본 발명의 화합물을 사용할 때 용량은 넓은 한계 내에서 변화할 수 있고, 관행적이고 의사에게 알려져 있는 바와 같이, 각각의 개개 환자에서 개개 상태에 맞추어져야 한다. 그것은 예를 들어, 치료하고자 하는 질병의 성질과 중증도, 환자의 상태, 사용되는 화합물 또는 급성 또는 만성 질병 상태가 치료되는지 또는 예방이 수행되는지 여부 또는 추가 활성 성분이 본 발명의 화합물에 부가하여 투여되는지 여부에 의존할 것이다. 본 발명의 대표적 용량은 약 0.001 ㎎ 내지 약 5000 ㎎, 약 0.001 내지 약 2500 ㎎, 약 0.001 내지 약 1000 ㎎, 0.001 내지 약 500 ㎎, 0.001 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 0.001 ㎎ 내지 100 ㎎, 약 0.001 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 및 약 0.001 ㎎ 내지 약 25 ㎎을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특히 상대적으로 다량이 필요한 것으로 보일 때, 다중 용량, 예를 들어 2, 3 또는 4, 용량이 하루 동안 투여될 수 있다. 개인에 따라 환자의 의사나 돌보는 이로부터 적절한 것으로 간주되는대로 여기에 기재된 용량으로부터 위 또는 아래로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
치료에 사용하기 위해 요구되는 활성 성분, 그의 활성 염 또는 수화물의 양은 선택되는 특정 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 이상의 성질 및 환자의 나이와 상태에 따라 변화할 것이며 궁극적으로 담당 의사나 임상의의 판단에 따를 것이다.
일반적으로, 당업자는 전형적으로 동물 모델과 같은, 모델 시스템에서 얻은 생체 내 데이터를 인간과 같은, 또 하나의 것으로 추론하는 방법을 이해한다. 전형적으로, 동물 모델은 설치류 모델을 포함하지만, 그로 제한되지 않는다. 일부 상황에서, 이들 추론은 단순히 포유류, 바람직하게는 인간과 같은, 또 하나의 것에 비한 동물 모델의 체중에 기초할 수 있지만, 더 자주, 이들 추론은 단순히 체중에 기초하기 보다, 다양한 인자를 도입한다. 대표적 인자는 환자의 타입, 나이, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태, 질환의 중증도, 투여경로, 사용되는 특정 화합물의 활성, 효능, 약동학적 및 독성학적 프로파일과 같은 약학적 고려, 약물 전달 시스템이 사용되는지 여부, 급성 또는 만성 질병 상태가 치료되는지 또는 예방이 수행되는지 여부 또는 추가 활성 성분이 병용-요법의 일부로서 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 부가하여 투여되는지 여부를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질병 상태를 치료하기 위한 용량 투여계획은 위에 언급된 바와 같은 다양한 인자에 따라 선택된다. 따라서, 사용되는 실제 용량 투여계획은 광범위하게 변화할 수 있고 따라서 바람직한 용량 투여계획으로부터 벗어날 수 있으며 당업자는 이들 전형적인 범위 밖의 용량 및 용량 투여계획이 시험될 수 있고, 적절한 경우, 본 발명의 방법에 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
목적 용량은 편리하게는 단일 용량 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할된 용량, 예를 들어, 일일 당 2, 3, 4 이상의 아-용량으로, 제공될 수 있다. 아-용량 그 자체는 예를 들어, 많은 분리된 대충 간격을 둔 투여로, 추가로 분할될 수 있다. 일일 용량은, 특히 상대적으로 다량이 적절한 것으로 간주되어 투여될 때, 몇몇, 예를 들어 2, 3 또는 4, 부분 투여로 분할될 수 있다. 적절하면, 개개 행동에 따라, 표시된 일일 용량으로부터 위 또는 아래로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 및 비경구 제형으로 투여될 수 있다. 아래 제형이 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위하여, 적당한 제약상 허용되는 담체의 선택은 고체, 액체 또는 양자의 혼합물일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌제, 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향료, 가용화제, 활택제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 재료로 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분화된 활성 성분과 혼합된 미분화된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 적당한 비율로 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 혼합되고 목적 형태와 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 변화하는 퍼센티지 양의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 분말 또는 정제에서 대표적인 양은 0.5 내지 약 90 퍼센트의 활성 화합물을 함유할 수 있다; 그러나, 당업자는 이 범위 밖의 양이 필요할 때를 알 수 있을 것이다. 분말 및 정제를 위한 적당한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 슈가, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저 융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 담체를 갖거나 갖지 않는, 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸여져, 따라서 그와 결합되는, 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 재료로의 활성 성분의 제제화를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카세제와 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제, 및 로젠지는 경구 투여를 위해 적당한 고체 형태로 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위하여, 지방산 글리세라이드의 혼합물 또는 코코아 버터와 같은, 저 융점 왁스가 먼저 용융되고 활성 성분이 교반에 의해서와 같이, 그 안에 균일하게 분산된다. 그런 다음 용융된 균질한 혼합물을 편리한 규격화된 주형에 붓고, 방냉함으로써, 고화한다.
질 투여를 위해 적당한 제제는 활성 성분에 더하여 적절한 것으로 당업계에 알려져 있는 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포옴 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예를 들어, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액에서 용액으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서, 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에 물, 링거 용액, 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 부가적으로, 멸균의, 고정 오일이 용매나 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 어느 저자극성 고정 오일이 사용될 수 있다. 부가적으로, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에서 용도를 발견한다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여를 위해(예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속적 주입에 의해) 제제화될 수 있고 앰퓰, 예비-충전된 주사기, 소 용적 주입물 중의 단위 용량 형태나 보존제가 첨가된 다중-용량 용기에 제공될 수 있다. 제약 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁, 안정화 및/또는 분산제와 같은 제제화 물질을 함유할 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 사용 전 적당한 비히클, 예를 들어, 멸균, 무-발열물질 물로의 재구성을 위해, 멸균 고체의 무균적 분리 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는, 분말 형태일 수 있다.
경구 사용을 위해 적당한 수용액은 원하는 바와 같이, 활성 성분을 물에 용해시키고 적당한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 가함으로써 제조될 수 있다.
경구 사용을 위해 적당한 수성 현탁액은 미분화된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 또는 기타 주지의 현탁제와 같은 점성 물질과 함께, 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 형태 제제로, 사용 직전에, 전환하고자 하는 고체 형태 제제도 포함된다. 그러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는, 활성 성분에 부가하여, 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
표피로의 국소 투여를 위해 발명에 따른 화합물은 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피 패치로서 제제화될 수 있다.
연고 및 크림은 예를 들어, 적당한 증점 및/또는 젤화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기제로 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제로 제제화될 수 있고 일반적으로 또한 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제를 함유할 것이다.
입에서의 국부 투여를 위해 적당한 제제는 향료가 가해진 기제, 보통 슈크로스와 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴과 글리세린 또는 슈크로스와 아카시아와 같은 불활성 기제 중에 활성 성분을 포함하는 파스텔제; 및 적당한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
용액 또는 현탁액은 예를 들어 드롭퍼, 피펫 또는 스프레이로 통상적인 수단에 의해 비강으로 직접 적용된다. 제제는 단일 또는 다중-용량 형태로 제공될 수 있다. 드롭퍼 또는 피펫의 경우, 제제가 환자에 의해 획득됨으로써 적절한, 예정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여할 수 있다. 스프레이의 경우, 이것은 예를 들어 계량된 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
호흡기로의 투여는 또한 활성 성분이 적당한 추진제와 함께 가압된 팩에 제공되는 에어로졸 제제에 의해 달성될 수 있다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그를 포함하는 제약 조성물이 에어로졸, 예를 들어 비강 에어로졸로서 또는 흡입에 의해, 투여되는 경우, 이것은 예를 들어, 스프레이, 네뷸라이저, 펌프 네뷸라이저, 흡입 장치, 계량되는 흡입기 또는 건조 분말 흡입기를 사용하여 수행될 수 있다. 에어로졸로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 투여를 위한 제약 형태는 당업자에게 잘 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 그들의 제조를 위해, 예를 들어, 물, 물/알콜 혼합물 또는 적당한 염수 용액 중의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 용액 또는 분산액이 관용적인 첨가제, 예를 들어 벤질알콜 또는 기타 적당한 보존제, 생체이용률을 증가시키기 위한 흡수 증진제, 가용화제, 분산제 및 기타를 이용하여 사용될 수 있고, 적절한 경우, 관용적인 추진제는 예를 들어 이산화탄소, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄과 같은 CFC들; 등을 포함한다. 에어로졸은 편리하게 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량되는 밸브의 제공에 의해 제어될 수 있다.
비내 제제를 포함하는, 호흡기로의 투여를 위해 의도되는 제제에서, 화합물은 일반적으로 예를 들어 10 마이크론 이하 배수의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 그러한 입자 크기는 당업계에 알려져 있는 수단, 예를 들어 마이크론화에 의해 수득될 수 있다. 필요할 때, 활성 성분의 서방출을 제공하도록 적합화된 제제가 사용될 수 있다.
대안으로 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어, 락토스, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 전분 유도체와 같은 적당한 분말 기제 중의 화합물의 분말 믹스 형태로 제공될 수 있다. 편리하게는 분말 담체는 비강에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 용량 형태, 예를 들어, 젤라틴 캡슐이나 카트리지, 또는 분말이 흡입제에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩에 제공될 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 제형으로 있다. 그러한 형태로, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 제형은 팩키지가 바이알이나 앰퓰 중에, 패킷화된 정제, 캡슐 및 분말과 같은, 분리된 양의 제제를 함유하는, 팩키지된 제제일 수 있다. 또한, 단위 제형이 캡슐, 정제, 카세제, 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 팩키지된 형태의 적절한 수의 이들 중 어느 것일 수 있다.
경투 투여를 위한 정제 또는 캡슐 및 정맥 내 투여를 위한 액체가 바람직한 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물은 임의로 무기 및 유기 산을 포함하는 제약상 허용되는 무-독성 산으로부터 제조된 제약상 허용되는 산 부가염을 포함하는 제약상 허용되는 염으로 존재할 수 있다. 대표적인 산은 그 전체로 참조에 의해 여기에 도입되는; Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2(1977)에 수록된 그들 제약상 허용되는 염과 같은, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔설폰산 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
산 부가염은 화합물 합성의 직접적 산물로서 수득될 수 있다. 대안으로, 유리 염기는 적절한 산을 함유하는 적당한 용매에 용해될 수 있고, 염은 용매를 증발시키거나 염과 용매를 다르게 분리함으로써 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업자에게 알려져 있는 방법을 이용하여 표준 저 분자량 용매와 용매화물을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 "프로-드럭"으로 전환될 수 있다. 용어 "프로-드럭"은 당업계에 알려져 있는 특정 화학적 기로 수식되고 개체에 투여될 때 이들 기가 생체변환을 수행하여 친 화합물을 제공하는 화합물을 말한다. 따라서 프로-드럭은 화합물의 성질을 변화하거나 제거하기 위하여 일시적 방식으로 사용되는 하나 이상의 전문화된 무-독성 보호 기를 함유하는 본 발명의 화합물로 논해질 수 있다. 일반적으로 "프로-드럭" 접근법은 경구 흡수를 용이하게 하기 위하여 사용된다. 완전한 논의가 둘 다 이로써 그들 전체로 참조에 의해 도입되는, T. Higuchi 및 V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A. C. S. 심포지움 시리즈의 14권 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 제공되어 있다.
본 발명의 일부 실시양태는 여기에 개시된 화합물 실시양태 중 어느 것에 따른 1종 이상의 화합물, 여기에 개시된 1종 이상의 제약적 물질 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 "병용-요법"을 위한 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서 제약적 물질은 아포지질단백-B 분비/마이크로솜 트리글리세라이드 전달 단백질(아포-B/MTP) 저해제, MCR-4 작용제, 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 작용제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제(예를 들어, 시부트라민), 교감신경흥분제, β3 아드레날린성 수용체 작용제, 도파민 작용제(예를 들어, 브로모크립틴), 멜라노사이트-자극 호르몬 수용체 유사체, 칸나비노이드 1 수용체 길항제[예를 들어, SR141716: N(피페리딘-1-일)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드], 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙톤(OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 작용제, 갈라닌 길항제, 리파제 저해제(테트라하이드로립스타틴, 즉 오를리스타트와 같은), 식욕 감퇴제(봄베신 작용제와 같은), 뉴로펩티드-Y 길항제, 갑상선모방제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 작용제 및 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 유로코틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 작용제, 모양 신경영양 인자(Axokine™과 같은), 인간 아구티-관련 단백질(AGRP), 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역 작용제, 뉴로메딘 U 수용체 작용제, 노르아드레날린성 식욕감퇴제(예를 들어, 펜테르민, 마진돌 등) 및 식욕 억제제(예를 들어, 부프로피온)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 제약적 물질은 오를리스타트, 시부트라민, 브로모크립틴, 에페드린, 렙틴 및 슈도에페드린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 제약적 물질은 설포닐우레아, 메글리티니드, 비구아니드, α-글루코시다제 저해제, 퍼옥시솜 증식제-활성화된 수용체-γ(즉, PPAR-γ) 작용제, 인슐린, 인슐린 유사체, HMG-CoA 리덕타제 저해제, 콜레스테롤-저하 약물(예를 들어, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트 등을 포함하는 피브레이트; 콜레스티라민, 콜레스티폴 등을 포함하는 담즙산 격리제; 및 니아신), 항혈소판제(예를 들어, 아스피린 및 클로피도그렐, 티클로피딘 등을 포함하는 아데노신 디포스페이트 수용체 길항제), 안지오텐신-전환 효소 저해제, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 및 아디포넥틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다
5HT2C 수용체 작용제가 제약 조성물에서 활성 성분으로 사용될 때, 이들은 인간 뿐만 아니라 다른 비-인간 포유류에서 사용하기 위해 의도된다. 진정으로, 동물 의료 분야에서 최근의 진보는 가축(예를 들어, 고양이와 개)에서 비만 및 관련 장애의 치료를 위한 5HT2C 수용체 작용제 및 질환 또는 장애가 출현하지 않은 다른 가축(예를 들어, 소, 닭, 생선 등과 같은 식품-지향된 동물)에서 5HT2C 수용체 작용제의 용도에 대해 고려가 주어질 것을 지시한다. 당업자는 그러한 셋팅에서 그러한 화합물의 유용성을 이해할 것으로 쉽게 신뢰된다.
본 발명의 화합물의 제조:
아래 개괄된 도시된 합성에서, 표지된 치환체는 화학식 (Ⅰ) 및 여기에 기재된 바와 같은 아속의 화학식의 본 발명의 화합물의 정의에 기재된 바와 동일한 실체를 갖는다.
당업자는 본 발명의 매우 다양한 화합물이 아래 반응식 Ⅰ 및 Ⅱ에 따라 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 하나의 대표적 합성이 반응식 Ⅰ에 나타나 있다:
Figure 112005074129888-PCT00032
Figure 112005074129888-PCT00033
상업적으로 입수가능하거나 당업계에 알려져 있는 방법을 통해 제조되는, 아닐린이 중간체 C 를 제조하는데 사용될 수 있다. 따라서, 매우 다양한 R3, R4, R5, R6 및 R7 기이 도입될 수 있다. R1이 H이고 R2가 알케닐(즉, 비닐과 같은, 화합물 E )인 본 발명의 화합물은 중간체 C 의 폐환화 다음에 아민의 탈보호에 의해 제조된다. 다음 단계에서, 화합물 E 는 예를 들어, 과량의 파라포름알데히드(메틸화를 위해) 또는 더 높은 차수의 알데히드로 처리한 후, 당업계에 알려져 있는 방법론에 따라 NaBH3CN이나 유사한 환원제로 환원시켜 쉽게 알킬화될 수 있다. 대안으로, 화합물 E 는 예를 들어, 염기 존재 하에 알킬 할라이드를 사용하여 쉽게 알킬화될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 또 하나의 대표적 합성 경로는 반응식 Ⅱ에서 아래에 나타나 있다:
Figure 112005074129888-PCT00034
예를 들어, 적절한 치환된 아릴-Lg(Lg가 반응식 Ⅱ에 나타낸 바와 같이 Br인 화합물 G )와 일-보호된-2-치환 피페라진(화합물 H )을 이용함으로써 매우 다양한 본 발명의 화합물이 제조될 수 있다.
보호 기은 본 발명의 화합물의 일부의 합성 동안 다양한 기능기 또는 기능기들을 위해 요구될 수 있다. 따라서, 매우 다양한 합성 변환을 위해 적당한 대표적 보호 기은 개시내용이 그 전체로 참조에 의해 여기에 도입되는, Greene 및 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3판, John Wiley & Sons, New York, 1999에 기재되어 있다.
여기에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다양한 형태, 예를 들어, 에난티오머와 라세메이트로 존재할 수 있다. 광학 활성 형태는 라세메이트의 분할에 의해 수득되고, 에난티오머를 얻기 위해 당업계에 알려져 있는 방법을 이용하여 키랄 크로마토그래피나 비대칭 합성에 의해 분리될 수 있다.
기타 유용성
본 발명의 또 하나의 목적은 방사성-영상화 뿐만 아니라, 인간을 비롯한 조직 샘플에서 5HT2C 수용체를 국재화 및 정량하고, 방사성-표지된 화합물의 결합을 저해함으로써 5HT2C 수용체 리간드를 동정하기 위한, 시험관 내 및 생체 내에서의 분석에 유용한 방사성-표지된 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다. 그러한 방사성-표지된 화합물을 포함하는 신규한 5HT2C 수용체 분석법을 개발하는 것이 본 발명의 추가 목적이다.
본 발명은 동위원소-표지된 화학식 (Ⅰ) 및 화학식 (Ⅰa) 내지 화학식 (Ⅰg)와 같지만 이들로 제한되지 않는, 여기에서의 어느 아속의 화합물을 포함한다. "동위원소" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는(즉, 자연적으로 발생하는) 원자량이나 질량 수와 상이한 원자량이나 질량 수를 갖는 원자로 대체되거나 치환된 사실을 제외하고는, 여기에 개시된 화합물과 동일한 것들이다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 적당한 방사성핵종은 2H(이중수소에 대해 D로도 표기되는), 3H(삼중수소에 대해 T로도 표기되는), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 방사성-표지된 화합물에 도입되는 방사성핵종은 그 방사성-표지된 화합물의 구체적 적용에 의존할 것이다. 예를 들어, 시험관 내 5HT2C 수용체 표지 및 경쟁 분석법을 위해, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I 또는 35S를 도입한 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-영상화 적용을 위해, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사성-표지된" 또는 "표지된 화합물"은 하나 이상의 방사성핵종을 도입한 화학식 (Ⅰ)의 화합물임이 이해된다; 일부 실시양태에서 방사성핵종은 3H, l4C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정의 동위원소-표지된 화합물은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석법에 유용하다. 일부 실시양태에서 방사성핵종 3H 및/또는 14C 동위원소는 이들 연구에 유용하다. 추가로, 이중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 용량 요구)으로부터 초래되는 특정의 치료학적 장점을 제공할 수 있고 따라서 일부 상황에서 선호될 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 위 반응식과 아래 실시 예에 개시된 것들과 유사한 과정을 따름으로써 제조될 수 있다. 유용한 다른 합성 방법은 아래 논의된다. 더욱이, 본 발명의 화합물에 나타내어진 모든 원자가 그러한 원자의 가장 보편적으로 발생하는 동위원소이거나 더 희귀한 방사성-동위원소이거나 비방사성 동위원소일 수 있음이 이해되어야 한다.
유기 화합물로 방사성-동위원소를 도입하기 위한 합성 방법은 본 발명의 화합물에 적용가능하고 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 활성 수준의 삼중수소를 표적 분자로 도입하는, 이들 합성 방법은 아래와 같다:
A. 삼중수소 가스로의 촉매적 환원 - 이 과정은 정상적으로 높은 비활성 산물을 생성시키고 할로겐화되거나 불포화된 전구체를 요구한다.
B. 수소화붕소나트륨[3H]으로의 환원 - 이 과정은 다소 저렴하고 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등과 같은 환원가능한 작용기를 함유하는 전구체를 요구한다.
C. 수소화리튬알루미늄[3H]으로의 환원 - 이 과정은 거의 이론적 비활성에 있는 산물을 제공한다. 그것은 또한 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등과 같은 환원가능한 작용기를 함유하는 전구체를 요구한다.
D. 삼중수소 가스 노출 표지화 - 이 과정은 교환가능한 양성자를 함유하는 전구체를 적당한 촉매 존재 하에 삼중수소 가스에 노출시키는 것을 포함한다.
E. 요오드화메틸[3H]을 이용한 N-메틸화 - 이 과정은 보통 적절한 전구체를 높은 비활성 요오드화메틸(3H)로 처리함으로써 O-메틸 또는 N-메틸(3H) 산물을 제조하는데 사용된다. 이 방법은 일반적으로 예를 들어, 약 70-90 Ci/mmol과 같은, 더 높은 비활성을 허용한다.
표적 분자로 활성 수준의 125I를 도입하는 합성 방법은 하기를 포함한다:
A. 샌드마이어 및 유사 반응 - 이 과정은 아릴이나 헤테로아릴 아민을 테트라플루오로보레이트 염과 같은 디아조늄 염으로, 이어서 Na125I를 이용하여 125I 표지된 화합물로 변환시킨다. 대표되는 과정은 문헌[J. Org. Chem. 2002, 67, 943-948]에서 Zhu, D.-G. 및 공동연구자에 의해 보고되었다.
B. 페놀의 오르쏘 125요오드화 - 이 과정은 문헌[J. Labeled Compd Radiopharm. 1999, 42, S264-S266]에서 Collier, T. L. 및 공동연구자에 의해 보고된 바와 같이 페놀의 오르쏘 위치에서 125I의 도입을 허용한다.
C. 125I와 브롬화 아릴 및 헤테로아릴의 교환 - 이 방법은 일반적으로 2 단계 과정이다. 제1 단계는 예를 들어, Pd 촉매된 반응[즉, Pd(Ph3P)4]을 이용하거나 아릴 또는 헤테로아릴 리튬을 통해, 트리-알킬주석 할라이드 또는 헥사알킬이주석[예를 들어, (CH3)3SnSn(CH3)3] 존재 하에, 브롬화 아릴 또는 헤테로아릴의 상응하는 트리-알킬주석 중간체로의 전환이다. 대표되는 과정은 ㅁ누헌[J. Labeled Compd Radiopharm. 2001, 44, S280-S282]에서 Bas, M.-D. 및 공동연구자에 의해 보고되었 다.
화학식 (Ⅰ)의 방사성-표지된 5HT2C 수용체 화합물은 화합물을 동정/평가하는 스크리닝 분석법에 사용될 수 있다. 일반적 용어로, 새로 합성되거나 동정되는 화합물(즉, 시험 화합물)은 5HT2C 수용체에 대한 "방사성-표지된 화학식 (Ⅰ)의 화합물"의 결합을 감소시키는 그의 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, 5HT2C 수용체에 결합하기 위하여 "방사성-표지된 화학식 (Ⅰ)의 화합물"과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화도와 직접적으로 상관된다.
본 발명의 표지된 화합물은 5HT2C 수용체에 결합한다. 일 실시양태에서 표지된 화합물은 약 500 μM 미만의 IC50을 갖고, 또 하나의 실시양태에서, 표지된 화합물은 약 100 μM 미만의 IC50을 갖고, 더 또 하나의 실시양태에서 표지된 화합물은 약 10 μM 미만의 IC50을 갖고, 더 또 하나의 실시양태에서 표지된 화합물은 약 1 μM 미만의 IC50을 갖고, 더욱 더 또 하나의 실시양태에서 표지된 화합물은 약 0.1 μM 미만의 IC50을 갖는다.
개시된 수용체와 방법의 다른 용도는 예를 들어, 본 개시내용의 검토에 기초하여 당업자에게 명백해질 것이다.
인식되어지는 바와 같이, 본 발명의 방법의 단계는 어느 특정 횟수나 어느 특정 순서로 수행될 필요는 없다. 본 발명의 부가적인 목적, 장점 및 새로운 특징 은 설명적이고자 하는 것이고 제한적이고자 하는 것이 아닌, 그의 아래 실시예의 검토 시 당업자에게 명백해질 것이다.
실시예 1
세포 내 IP 3 축적 분석법:
HEK293 세포를 25 ㎕의 리포펙타민을 이용하여 16 ㎍의 인간 5HT2C 수용체 cDNA[예를 들어, 문헌(Saltzman, A. G. 등 Biochem. Biophys. Res. Commun. 181, 1469-1478(1991))을 참조한다]의 존재 또는 부재(대조)하에 15 ㎝ 멸균 접시에서 형질감염시켰다. 그런 다음 세포를 37 ℃/5% CO2에서 3-4 시간 동안 인큐베이션한 다음 형질감염 배지를 제거하고 100 ㎕의 DMEM으로 대체하였다. 그런 다음 세포를 100 ㎝ 멸균 접시로 플레이팅하였다. 다음 날 세포를 55 K/0.2 ㎖의 밀도로 96 웰 PDL 마이크로타이터 플레이트에 플레이팅하였다. 6 시간 후, 배지를 이노시톨 비함유 DMEM에서 [3H]이노시톨(0.25 μCi/웰)로 교환하고 플레이트를 37 ℃/5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 웰을 흡인하고 시험 화합물, 10 μM 파르길린 및 10 mM LiCl을 함유하는 200 ㎕의 DMEM을 적절한 웰에 가하였다. 그런 다음 플레이트를 37 ℃/5% CO2에서 3 시간 인큐베이션한 후 흡인하고 신선한 빙냉 중지 용액(1 M KOH, 19 mM Na-붕산염, 3.8 mM EDTA)을 각 웰에 가하였다. 플레이트를 5-10 분간 얼음 상에서 유지하고 웰을 200 ㎕의 신선한 빙냉 중화 용액(7.5% HCl) 을 첨가하여 중화하였다. 그런 다음 플레이트를 추가 가공이 필요할 때까지 동결하였다. 그런 다음 용해물을 1.5 ㎖ 에펜도르프 튜브로 옮기고 튜브 당 1 ㎖의 클로로포름/메탄올(1:2)을 가하였다. 용액을 15 초간 볼텍싱하고 상부 상을 바이오래드(Biorad) AG1-X8™ 음이온 교환 수지(100-200 메쉬)에 적용하였다. 처음에, 수지를 1:1.25 W/V의 물로 세척하고 0.9 ㎖의 상부 상을 칼럼 상으로 로딩하였다. 그런 다음 칼럼을 10 ㎖의 5 mM 마이오-이노시톨 및 10 ㎖의 5 mM Na-붕산염/60 mM Na-포름산염으로 세척하였다. 이노시톨 트리포스페이트를 2 ㎖의 0.1 M 포름산/1 M 포름산암모늄과 함께 10 ㎖의 섬광 칵테일을 함유하는 섬광 바이알로 용출하였다. 칼럼을 10 ㎖의 0.1 M 포름산/3 M 포름산암모늄으로 세척하여 재생하고 dd H2O로 2회 세척하고 4 ℃에서 물에 저장하였다.
몇몇 대표적 화합물에 대한 IP 축적 분석법에서의 생물학적 활성이 아래 표 4에 나타내어져 있다:
화합물 번호 5HT 2C (EC 50 ) IP 축적 분석법(nM)
23 7.4
44 8.0
본 발명의 특정 화합물은 5HT2A 및 5HT2B 수용체에 비해 5HT2C 수용체에 대해 선택적이다; 예를 들어 화합물 23은 5HT2A 수용체에 대해 44 nM의 EC50 값을 갖고 5HT2B 수용체에 대해 본질적으로 불활성이며, 화합물 44는 5HT2A 수용체에 대해 529 nM의 EC50 값을 갖고 5HT2B 수용체에 대해 본질적으로 불활성이다.
실시예 2
랫트에서 기초 식품 섭취의 저해
웅성 스프래그-도울리 랫트(225-325 g)를 시험 전에 적어도 10 일간 반대 낮/밤 스케쥴(6:30 pm에서 10:30 am까지 조명)에 적응시켰다. 시험 일에, 동물의 체중을 재고 물에 자유롭게 접근하도록 하면서 9:00 am에 개별 케이지(깔짚 없음)로 위치시켰다. 10:00 am에, 동물에게 시험 화합물이나 비히클(2 ㎖/㎏, p.o.)을 주사하고, 처리군은 동물 체중에 따라 균형을 맞추었다. 10:30 am에 소등한 즉시, 각 동물에게 접시에 미리 칭량한 양의 식품을 제공하였다. 그런 다음 상이한 시점에 걸친 식품 소비를 식품을 제공한 후 2, 4, 6 및 22 시간에 식품 컵을 칭량함으로써 측정하였다. 따라서, 식품 소비를 주사 후 2.5, 4.5, 6.5, 및 22.5 시간에 측정하였다.
도 1은 랫트에서 기초 식품 섭취에 대한 본 발명의 화합물 44의 영향을 도시한다. 화합물은 식품 제공 후 처음 4 시간에 걸쳐 모든 용량의 투여 후 비히클-처리된 대조에 비해 식품 섭취를 저해하였다. 이 효과는 시험된 가장 높은 용량에서 식품 제공 후 22 시간까지 유지되었다. 식품 제공 후 2, 4, 6 및 22 시간에 ED50(μmol/㎏, p.o.)은 각각 33, 58, 97 및 441이었다.
실시예 3 선택된 본 발명의 화합물의 합성
실시예 3.1: (R,S) 1-(2-브로모-페닐)-2-비닐-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 1 TFA 염)의 제조
단계 1: N-(2-브로모-에틸)-2-니트로-벤젠설폰아미드의 제조
디이소프로필에틸아민(20 ㎖, 115 mmol)을 200 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 브로모에틸아민 하이드로브로마이드(9.8 g, 48 mmol)와 2-니트로벤젠설피닐 클로라이드(10 g, 45 mmol)의 빙냉 용액에 천천히 가하였다. 빙욕에서 1 시간 동안 교반한 후, 조 유기 용액을 실온으로 가온한 다음 1 M HCl(3×75 ㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(2×75 ㎖)로 세척하였다. 생성된 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 여과하고, 황색 고체로 농축하였다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, 1:1)에 의한 정제로 11.5 g(82%)의 황색 고체를 수득하였다.
Figure 112005074129888-PCT00035
단계 2: N-[2-(2-브로모-페닐아미노)-에틸]-2-니트로-벤젠설폰아미드의 제조
20 ㎖의 디이소프로필에틸아민 중의 N-(2-브로모-에틸)-2-니트로-벤젠설폰아미드(2.0 g, 6.5 mmol) 및 2-브로모아닐린(1.5 g, 8.7 mmol)의 용액을 48 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 조 혼합물을 200 ㎖의 EtOAc에 용해시키고 물(1×150 ㎖), 포화 수성 NaHCO3(3×150 ㎖), 및 포화 수성 NaCl(1×150 ㎖)로 세척하였다. 생성된 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 여과하고, 갈색 오일로 농축하였다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, 3:7)에 의한 정제로 0.59 g(23%)의 오렌지색 고체를 수득하였다.
Figure 112005074129888-PCT00036
단계 3: 1-(2-브로모-페닐)-4-(2-니트로-벤젠설포닐)-2-비닐-피페라진의 제조
20 ㎖의 톨루엔 중 N-[2-(2-브로모-페닐아미노)-에틸]-2-니트로-벤젠설폰아미드(900 mg, 2.3 mmol), (Z)-2-부테닐렌 디메틸 디카르보네이트(700 mg, 3.4 mmol) 및 디페닐-2-피리딜포스핀(100 mg, 0.4 mmol)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(130 mg, 5 몰%)으로 충전하고 2 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 그 후, 조 혼합물을 100 ㎖의 EtOAc에 용해시키고 1 M HCl(3×100 ㎖) 및 포화 수성 NaCl(1×100 ㎖)로 세척하였다. 생성된 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 여과하고, 갈색 오일로 농축하였다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, 1:3)에 의한 정제로 0.71 g(70%)의 황색 오일을 수득하였다.
Figure 112005074129888-PCT00037
단계 4: 1-(2-브로모-페닐)-2-비닐-피페라진 트리플루오로아세트산 염의 제조
5 ㎖의 DMF 중 1-(2-브로모-페닐)-4-(2-니트로-벤젠설포닐)-2-비닐-피페라진(510 ㎎, 1.1 mmol), 벤젠티올(200 ㎕, 2.0 mmol), K2CO3(400 ㎎, 2.9 mmol)의 용액을 8 시간 동안 교반하였다. 그 후, 조 혼합물을 150 ㎖의 에테르에 용해시키고 물(2×150 ㎖) 및 포화 수성 NaCl(2×150 ㎖)로 세척하였다. 생성된 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 여과하고, 갈색 오일로 농축하였다. 칼럼 역상 HPLC(MeCN-물, 3:7)에 의한 정제로 280 ㎎(81%)의 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112005074129888-PCT00038
실시예 3.2: (R)-1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 2 HCl 염)의 제조
10 ㎖의 무수 THF 중 4-브로모클로로벤젠(400 ㎎, 2.1 mmol), (R)-4-N-boc-2-메틸-피페라진(350 ㎎ 1.8 mmol), 2-디-t-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐(20 ㎎, 3몰%), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(10 ㎎, 1몰%)의 용액을 5 분간 아르곤으로 탈기한 후, THF 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(2.5 ㎖, 2.5 mmol)의 1 M 용액을 단일 부분으로 가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 18 시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 그 후, 조 혼합물을 갈색 오일로 농축하고, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, 1:4)에 의한 정제로 황색 오일을 수득하였다.
생성된 (R)-4-N-boc-1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-페닐피페라진을 MeOH(20 ㎖, 250 mmol)와 아세틸클로라이드(1 ㎖, 14 mmol)의 미리 혼합된 용액에 용해시켰다. 2 시간 동안 방치한 후, 반응 혼합물을 농축하여 70 ㎎의 보라색 고체를 제공하였다.
Figure 112005074129888-PCT00039
실시예 3.3: (R,S) 1-(4-클로로-페닐)-2-비닐-피페라진(화합물 3)의 제조
실시예 3.1에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 1-(4-클로로-페닐)-2-비닐-피페라진을 4-클로로아닐린으로부터 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00040
실시예 3.4: (R,S) 1-(3-플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진(화합물 4)의 제조
실시예 3.1에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 1-(3-플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진을 3-플루오로아닐린으로부터 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00041
실시예 3.5: (R,S) 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진(화합물 5)의 제조
실시예 3.1에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진을 3-클로로-4-플루오로아닐린으로부터 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00042
실시예 3.6: (R,S) 1-(3-클로로-페닐)-2-비닐-피페라진(화합물 6)의 제조
실시예 3.1에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 1-(3-클로로-페닐)-2-비닐-피페라진을 3-클로로-아닐린으로부터 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00043
실시예 3.7: (R,S) 1-(3-브로모-페닐)-2-비닐-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 7 TFA 염)의 제조
실시예 3.1에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 1-(3-브로모-페닐)-2-비닐-피페라진 트리플루오로아세트산을 3-브로모아닐린으로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00044
실시예 3.8: (R,S) 1-(3,5-디클로로-페닐)-2-비닐-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 8 TFA 염)의 제조
실시예 3.1에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 1-(3,5-디클로로-페닐)-2-비닐-피페라진 트리플루오로아세트산을 3,5-디클로로아닐린으로부터 백색 고체로서 얻었다. C12H14Cl2N2+H에 대해 계산된 MS값: 257, 관측값 257.
실시예 3.9: (R,S) 1-(2-브로모-4-이소프로필-페닐)-2-비닐-피페라진 트리플루오르아세트산 염(화합물 9 TFA 염)의 제조
실시예 3.1에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 1-(2-브로모-4-이소프로필-페닐)-2-비닐-피페라진 트리플루오르아세트산을 2-브로모-4-이소프로필아닐린으로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00045
실시예 3.10: (R,S) 1-(2-브로모-4-트리플루오로메톡시-페닐)-2-비닐-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 10 TFA 염)의 제조
실시예 3.1에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 1-(2-브로모-4-트리플루오로메톡시-페닐)-2-비닐-피페라진 트리플루오로아세트산을 2-브로모-4-트리플루오로-메톡시아닐린으로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00046
실시예 3.11: (R,S) 1-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-비닐-피페라진 트리플루오로-아세트산 염(화합물 11 TFA 염)의 제조
실시예 3.1에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 1-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-비닐-피페라진 트리플루오로아세트산을 2-브로모-4-트리플루오로-메틸아닐린으로부터 백색 고체로서 얻었다. C13H14BrF3N2+H에 대해 계산된 MS값: 335, 관측값 335.
실시예 3.12: (R,S) 3-(2-메틸-피페라진-1-일)-벤조니트릴 트리플루오로아세트산 염(화합물 12 TFA 염)의 제조
실시예 3.1에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 3-(2-메틸-피페라진-1-일)-벤조니트릴 트리플루오로아세트산 염을 3-아미노벤조니트릴로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00047
실시예 3.13: (R,S) 1-(3,5-디플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진(화합물 13)의 제조
실시예 3.1에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 1-(3,5-디플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진을 3,5-디플루오로아닐린으로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00048
실시예 3.14: (R,S) 1-o-톨릴-2-비닐-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 14 TFA 염)의 제조
실시예 3.1에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 1-o-톨릴-2-비닐-피페라진 트리플루오로아세트산 염을 o-톨루이딘으로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00049
실시예 3.15: (R,S) 1-(2,3-디플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 15 HCl 염)의 제조
실시예 3.1에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 1-(2,3-디플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진을 2,3-디플루오로아닐린으로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00050
실시예 3.16: (R,S) 1-(2,3-디플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 16 TFA 염)의 제조
실시예 3.1에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 1-(2,3-디플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진을 2,3-디플루오로아닐린으로부터 백색 고체로서 얻었다. H2 풍선 상에서 있으면서 MeOH 중의 활성화된 탄소 상의 팔라듐으로의 1-(2,3-디플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진 트리플루오로아세트산 염의 추가 환원으로 1-(2,3-디플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.
Figure 112005074129888-PCT00051
실시예 3.17: (R,S) 1-(3-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 17 TFA 염)의 제조
실시예 3.1에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 1-(3-플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진을 3-플루오로아닐린으로부터 백색 고체로서 얻었다. H2 풍선 상에서 있으면서 MeOH 중의 활성화된 탄소 상의 팔라듐으로의 1-(3-플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진 트리플루오로아세트산 염의 추가 환원으로 1-(3-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.
Figure 112005074129888-PCT00052
실시예 3.18: (R,S) 1-(4-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 18 TFA 염)의 제조
실시예 3.1에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 1-(3-플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진을 4-플루오로아닐린으로부터 백색 고체로서 얻었다. H2 풍선 상에서 있으면서 MeOH 중의 활성화된 탄소 상의 팔라듐으로의 1-(4-플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진 트리플루오로아세트산 염의 추가 환원으로 1-(4-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다. C12H17FN2+H에 대해 계산된 MS값: 209, 관측값 209.
실시예 3.19: (R)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 19 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (R)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진을 4-브로모-2-클로로-1-플루오로벤젠으로부터 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00053
실시예 3.20: (S)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 20 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (S)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진을 4-브로모-2-클로로-1-플루오로벤젠 및 (S)-4-N-boc-2-메틸-피페라진으로부터 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00054
실시예 3.21: (R)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 21 TFA 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (R)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진을 1-브로모-2,3-디플루오로벤젠으로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00055
실시예 3.22: (S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 22 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진을 1-브로모-2,3-디플루오로벤젠 및 (S)-4-N-boc-2-메틸-피페라진으로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00056
실시예 3.23: (R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 23 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진을 3-클로로-2-플루오로요오도벤젠으로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00057
실시예 3.24: (S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 24 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진을 3-클로로-2-플루오로요오도벤젠 및 (S)-4-N-boc-2-메틸-피페라진으로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00058
실시예 3.25: (R)-1-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 25 TFA 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (R)-1-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진을 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠으로부터 황색 오일로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00059
실시예 3.26: (S)-1-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 26 TFA 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (S)-1-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진을 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 및 (S)-4-N-boc-2-메틸-피페라진으로부터 갈색 오일로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00060
실시예 3.27: (S)-1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 27 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (S)-1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-피페라진을 1-브로모-4-클로로벤젠 및 (S)-4-N-boc-2-메틸-피페라진으로부터 보라색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00061
실시예 3.28: (R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 28 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진을 1-브로모-4-플루오로벤젠으로부터 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00062
실시예 3.29: (S)-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 29 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (S)-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진을 1-브로모-4-플루오로벤젠 및 (S)-4-N-boc-2-메틸-피페라진으로부터 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00063
실시예 3.30: (R)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 30 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (R)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진을 1-브로모-3,4-디클로로벤젠으로부터 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00064
실시예 3.31: (S)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 31 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (S)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진을 1-브로모-3,4-디클로로벤젠 및 (S)-4-N-boc-2-메틸-피페라진으로부터 보라색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00065
실시예 3.32: (R)-1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 32 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (R)-1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진을 4-브로모-2-클로로톨루엔으로부터 보라색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00066
실시예 3.33: (S)-1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 33 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (S)-1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진을 4-브로모-2-클로로톨루엔 및 (S)-4-N-boc-2-메틸-피페라진으로부터 보라색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00067
실시예 3.34: (R)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 34 TFA 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (R)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진을 1-브로모-3,4-디플루오로벤젠으로부터 황갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00068
실시예 3.35: (S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 35 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진을 1-브로모-3,4-디플루오로벤젠 및 (S)-4-N-boc-2-메틸-피페라진으로부터 황갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00069
실시예 3.36: (R)-1-(3,5-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 36 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (R)-1-(3,5-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진을 1-브로모-3,5-디클로로벤젠으로부터 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00070
실시예 3.37: (S)-1-(3,5-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 37 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (S)-1-(3,5-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진을 1-브로모-3,5-디클로로벤젠 및 (S)-4-N-boc-2-메틸-피페라진으로부터 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00071
실시예 3.38: (R)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 38 TFA 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (R)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진을 1-브로모-2,5-디플루오로벤젠으로부터 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00072
실시예 3.39: (S)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 39 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (S)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진을 1-브로모-2,5-디플루오로벤젠 및 (S)-4-N-boc-2-메틸-피페라진으로부터 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00073
실시예 3.40: (R)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 40 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (R)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진을 1-브로모-4-클로로-3-플루오로벤젠으로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00074
실시예 3.41: (S)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 41 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (S)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진을 1-브로모-4-클로로-3-플루오로벤젠 및 (S)-4-N-boc-2-메틸-피페라진으로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00075
실시예 3.42: (R)-1-(3-클로로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 42 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (R)-1-(3-클로로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진을 2-브로모-6-클로로톨루엔으로부터 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00076
실시예 3.43: (S)-1-(3-클로로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 43 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (S)-1-(3-클로로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진을 2-브로모-6-클로로톨루엔 및 (S)-4-N-boc-2-메틸-피페라진으로부터 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00077
실시예 3.44: (R)-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 44 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (R)-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진을 2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠으로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00078
실시예 3.45: (S)-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 45 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (S)-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진을 2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠 및 (S)-4-N-boc-2-메틸-피페라진으로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00079
실시예 3.46: (R)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 46 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (R)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진을 2-브로모-4-클로로톨루엔으로부터 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00080
실시예 3.47: (S)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 47 TFA 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (S)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진을 2-브로모-4-클로로톨루엔 및 (S)-4-N-boc-2-메틸-피페라진으로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00081
실시예 3.48: (R,S) 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 48 TFA 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진을 4-브로모-2-클로로-1-플루오로벤젠 및 4-N-boc-2-에틸-피페라진으로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00082
실시예 3.49: (R,S) 1-(3-클로로-페닐)-2-에틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 49 TFA 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 1-(3-클로로-페닐)-2-에틸-피페라진을 1-브로모-3-클로로벤젠 및 4-N-boc-2-에틸-피페라진으로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00083
실시예 3.50: (R,S) 1-(4-클로로-페닐)-2-에틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 50 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 1-(4-클로로-페닐)-2-에틸-피페라진을 1-브로모-4-클로로벤젠 및 4-N-boc-2-에틸-피페라진으로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00084
실시예 3.51: (R,S) 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 51 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진을 1-브로모-3,4-디플루오로벤젠 및 4-N-boc-2-에틸-피페라진으로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00085
실시예 3.52: (R,S)-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 52 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, (R)-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진을 2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠 및 4-N-boc-2-에틸-피페라진으로부터 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00086
실시예 3.53: (R)-1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 53 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 53을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00087
실시예 3.54: (S)-1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 54 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 54를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00088
실시예 3.55: (R)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 55 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 55를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00089
실시예 3.56: (S)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 56 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 56을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00090
실시예 3.57: (R)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 57 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 57을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00091
실시예 3.58: (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 58 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 58을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00092
실시예 3.59: (R)-1-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 59 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 59를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00093
실시예 3.60: (S)-1-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 60 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 60을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00094
실시예 3.61: (R)-1-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 61 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 61을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00095
실시예 3.62: (S)-1-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 62 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 62를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00096
실시예 3.63: (R)-1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 63 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 63을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00097
실시예 3.64: (S)-1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 64 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 64를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00098
실시예 3.65: (R)-1-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 65 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 65를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00099
실시예 3.66: (S)-1-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 66 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 66을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00100
실시예 3.67: (R)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 67 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 67을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00101
실시예 3.68: (S)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 68 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 68을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00102
실시예 3.69: (R)-1-(4-플루오로-비페닐-3-일)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 69 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 69를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00103
실시예 3.70: (S)-1-(4-플루오로-비페닐-3-일)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 70 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 70을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00104
실시예 3.71: (R)-1-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 71 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 71을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00105
실시예 3.72: (S)-1-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 72 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 72를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00106
실시예 3.73: (R)-1-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 73 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 73을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00107
실시예 3.74: (S)-1-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 74 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 74를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00108
실시예 3.75: (R)-1-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 75 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 75를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00109
실시예 3.76: (S)-1-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 76 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 76을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00110
실시예 3.77: (R)-1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 77 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 77을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00111
실시예 3.78: (S)-1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 78 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 78을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00112
실시예 3.79: (R)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 79 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 79를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00113
실시예 3.80: (S)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 80 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 80을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00114
실시예 3.81: (R)-1-(2,5-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 81 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 81을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00115
실시예 3.82: (S)-1-(2,5-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 82 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 82를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00116
실시예 3.83: (R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 83 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 83을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00117
실시예 3.84: (S)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 84 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 84를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00118
실시예 3.85: (R)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 85 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 85를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00119
실시예 3.86: (S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 86 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 86을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00120
실시예 3.87: (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 87 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 87을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00121
실시예 3.88: (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 88 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 88을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00122
실시예 3.89: (R)-1-(2,3-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 89 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 89를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00123
실시예 3.90: (S)-1-(2,3-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 90 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 90을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00124
실시예 3.91: (R)-1-(2,6-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 91 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 91을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00125
실시예 3.92: (S)-1-(2,6-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 92 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 92를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00126
실시예 3.93: (R)-1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 93 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 93을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00127
실시예 3.94: (S)-1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 94 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 94를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00128
실시예 3.95: (R)-2-메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 95 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 95를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00129
실시예 3.96: (S)-2-메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 96 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 96을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00130
실시예 3.97: (R)-2-메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 97 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 97을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00131
실시예 3.98: (S)-2-메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 98 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 98을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00132
실시예 3.99: (R)-1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 99 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 99를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00133
실시예 3.100: (S)-1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 100 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 100을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00134
실시예 3.101: (R)-1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 101 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 101을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00135
실시예 3.102: (S)-1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 102 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 102를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00136
실시예 3.103: (R)-1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 103 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 103을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00137
실시예 3.104: (S)-1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 염(화합물 104 HCl 염)의 제조
실시예 3.2에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 104를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00138
실시예 3.105: (R)-2,4-디메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 105 TFA 염)의 제조
5 ㎖의 MeOH 중 (S)-2-메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드 염(130 ㎎, 1.1 mmol), 파라포름알데히드(100 ㎎), 아세트산(100 ㎕, 1.7 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(90 ㎎, 1.4 mmol)의 용액을 65 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 그 후, 조 혼합물을 농축 건조하고, 60 ㎖의 CH2Cl2에 재용해시키고, 1 M K2CO3(2×60 ㎖) 및 포화 수성 NaCl(60 ㎖)로 세척하였다. 생성된 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 여과하고, 갈색 오일로 농축하였다. 구배 역상 HPLC(Phenomenex Luna 10μ C18(2) 칼럼, 0.1% TFA를 갖는 아세트니트릴-물)에 의한 정제로 NMR 입체배좌이성질체의 혼합물로서 70 ㎎(61%)의 등명한 오일을 수득하였다.
Figure 112005074129888-PCT00139
실시예 3.106: (S)-2,4-디메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 106 TFA 염)의 제조
실시예 3.105에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 106을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00140
실시예 3.107: (R)-2,4-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 107 TFA 염)의 제조
실시예 3.105에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 107을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00141
실시예 3.108: (S)-2,4-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 108 TFA 염)의 제조
실시예 3.105에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 108을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00142
실시예 3.109: (S)-1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 109 TFA 염)의 제조
실시예 3.105에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 109를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00143
실시예 3.110: (S)-1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 110 TFA 염)의 제조
실시예 3.105에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 110을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00144
실시예 3.111: (R)-1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 111 TFA 염)의 제조
실시예 3.105에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 111을 적절한 중간체로부터 얻었다.
N
Figure 112005074129888-PCT00145
실시예 3.112: (S)-1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 112 TFA 염)의 제조
실시예 3.105에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 112를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00146
실시예 3.113: (R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 113 TFA 염)의 제조
실시예 3.105에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 113을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00147
실시예 3.114: (S)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 114 TFA 염)의 제조
실시예 3.105에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 114를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00148
실시예 3.115: (S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 115 TFA 염)의 제조
실시예 3.105에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 115를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00149
실시예 3.116: (R)-1-(2,3-디클로로-페닐)-2,4-디메틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 116 TFA 염)의 제조
실시예 3.105에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 116을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00150
실시예 3.117: (R)-1-(3,5-디클로로-페닐)-2,4-디메틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 117 TFA 염)의 제조
실시예 3.105에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 117을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00151
실시예 3.118: (R)-1-(3-클로로-페닐)-2,4-디메틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 118 TFA 염)의 제조
실시예 3.105에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 118을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00152
실시예 3.119: (R)-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2,4-디메틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 119 TFA 염)의 제조
실시예 3.105에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 119를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00153
실시예 3.120: (S)-1-(2-플루오로-페닐)-2,4-디메틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 120 TFA 염)의 제조
실시예 3.105에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 120을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00154
실시예 3.121: (S)-1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 121 TFA 염)의 제조
실시예 3.105에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 121을 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00155
실시예 3.122: (S)-1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디메틸-피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 122 TFA 염)의 제조
실시예 3.105에서와 동일한 일반적 과정에 의해, 화합물 122를 적절한 중간체로부터 얻었다.
Figure 112005074129888-PCT00156
실시예 4 선택된 본 발명의 화합물에 대한 에난티오머의 분리
아래 화합물을 20 ㎜×250㎜ 키랄셀 OD 키랄 칼럼을 갖는 배리언 프로스타 HPLC 시스템을 이용하여, 헥산 중 다양한 농도의 이소프로판올(IPA) 중 0.2% 디에틸아민으로 용출하여, 그들 각각의 에난티오머로 분리하였다. 아래 표 5를 참조한다. 일부 경우에, 분리를 중간체 트리플루오로아세트아미드 보호된 아민 상에서 수행하였다.
화합물 에난티오머 유리 아민에 대한 보유 시간 (분) 조건
화합물 15 에난티오머 1 21.1 헥산 중 3% IPA 9 ㎖/분
에난티오머 2 25.3
화합물 49 에난티오머 1 14.2 헥산 중 3% IPA 9 ㎖/분
에난티오머 2 17.1
본 명세서에서 언급되거나 참조된 특허, 출원, 인쇄된 간행물, 및 기타 공개된 문서의 각각은 여기에서 그들 전체로 참조에 의해 도입하고자 한다.
당업자는 수많은 변화와 변형이 발명의 바람직한 실시양태에 대해 가해질 수 있고 그러한 변화와 변형은 발명의 요지를 벗어나지 않으면서 가해질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서 첨부된 청구범위는 모든 그러한 균등한 변형물을 발명의 진정한 요지와 범위 내에 속하는 것으로 포함하고자 하는 것이다.

Claims (78)

  1. 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112005074129888-PCT00157
    상기 식에서:
    R1은 H 또는 C1-8알킬이고;
    R2는 C2-4알케닐, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이며;
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-4아실, C1-4아실옥시, C1-4아실티옥시, C2-4알케닐, C1-4알콕시, C1-4알킬, C1-4알킬카르복사미도, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설폰아미드, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬티오, 아미노, C1-4알킬아미노, 카르보-C1-4-알콕시, 카르복사미드, 시아노, C2-6디알킬아미노, C1-4할로알콕시, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬설피닐, C1-4할로알킬설포닐, C1-4할로알킬티오, 할로겐, 하이드록실, 페닐 및 티올이고,
    단, 1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; 1-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 2-메틸-1-(2-메틸설파닐-페닐)-피페라진; 4-아미노-3-플루오로-2-(2-메 틸-피페라진-1-일)-5-니트로-벤조니트릴; 2-메틸-1-페닐-피페라진; 4-(2-이소프로필-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴; 4-(2-에틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴; 4-(2-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴; 1-(3-클로로-페닐)-2-메틸-피페라진; 2-메틸-1-m-톨릴-피페라진; 4-(2-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드; 1-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진; 4-(2-메틸-피페라진-1-일)-페놀; 1-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진; 2-메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진; 1-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진; 2-메틸-1-p-톨릴-피페라진; 2,4-디메틸-1-페닐-피페라진; 4-클로로-5-(4-에틸-2-메틸-피페라진-1-일)-벤젠-1,2-디아민; 4-클로로-5-(4-에틸-2-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-페닐아민; 5-(4-에틸-2-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐아민; 및 5-(4-에틸-2-메틸-피페라진-1-일)-4-메틸-2-니트로-페닐아민 화합물은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 C1-8알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R1이 에틸인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R1이 n-프로필인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, R1이 이소-프로필인 화합물.
  8. 제3항에 있어서, R1이 n-부틸인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C2-4알케닐인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 비닐 기인 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-4알킬인 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 에틸인 화합물.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 n-프로필인 화합물.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-4할로알킬인 화합물.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -CF3인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, C1-4알콕시, C1-4알킬, 시아노, C1-4할로알콕시, C1-4할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R3, R4, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, 시아노, C1-4할로알콕시, C1-4할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  19. 제17항에 있어서, R3, R4, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, C1-4할로알콕시, C1-4할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  20. 제17항에 있어서, R3, R4, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 시아노, OCF3, CF3, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  21. 제17항에 있어서, R3, R4, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, CF3, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 H 또는 F인 화합물.
  23. 제1항 내지 제16항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 시아노, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  24. 제1항 내지 제16항, 제22항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H, CH3, CH(CH3)2, OCF3, CF3, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  25. 제1항 내지 제16항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 H, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  26. 제1항 내지 제16항 및 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H, CH3, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  27. 제1항에 있어서,
    1-(2,3-디플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진;
    1-(3-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진;
    1-(4-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진;
    (R)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(3,5-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(3,5-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(3-클로로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(3-클로로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진;
    1-(3-클로로-페닐)-2-에틸-피페라진;
    1-(4-클로로-페닐)-2-에틸-피페라진;
    1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진; 및
    (R)-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-에틸-피페라진으로 이루어진 군으로부 터 선택되는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.
  28. 제1항에 있어서,
    (R)-1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(4-플루오로-비페닐-3-일)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(4-플루오로-비페닐-3-일)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(2,5-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(2,5-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(2,3-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(2,3-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(2,6-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(2,6-디클로로-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-2-메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진;
    (S)-2-메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진;
    (R)-1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (R)-1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진;
    (S)-1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진; 및
    (R)-2,4-디메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.
  29. 제1항에 있어서,
    1-(2-브로모-페닐)-2-비닐-피페라진;
    1-(4-클로로-페닐)-2-비닐-피페라진;
    1-(3-플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진;
    1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진;
    1-(3-클로로-페닐)-2-비닐-피페라진;
    1-(3-브로모-페닐)-2-비닐-피페라진;
    1-(3,5-디클로로-페닐)-2-비닐-피페라진;
    1-(2-브로모-4-이소프로필-페닐)-2-비닐-피페라진;
    1-(2-브로모-4-트리플루오로메톡시-페닐)-2-비닐-피페라진;
    1-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-비닐-피페라진;
    3-(2-비닐-피페라진-1-일)-벤조니트릴;
    1-(3,5-디플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진;
    1-o-톨릴-2-비닐-피페라진; 및
    1-(2,3-디플루오로-페닐)-2-비닐-피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.
  30. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R 에난티오머인 화합물.
  31. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, S 에난티오머인 화합물.
  32. 1종 이상의 화학식 (Ⅰ)에 따른 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물과 배합된 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112005074129888-PCT00158
    상기 식에서:
    R1은 H 또는 C1-8알킬이고;
    R2는 C2-4알케닐, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이며;
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-4아실, C1-4아실옥시, C1-4아실티옥시, C2-4알케닐, C1-4알콕시, C1-4알킬, C1-4알킬카르복사미도, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설폰아미드, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬티오, 아미노, C1-4알킬아미노, 카르보-C1-4-알콕시, 카르복사미드, 시아노, C2-6디알킬아미노, C1-4할로알콕시, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬설피닐, C1-4할로알킬설포닐, C1-4할로알킬티오, 할로겐, 하이드록실, 페닐 및 티올이다.
  33. 5HT2C 수용체를 치료 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 상기 수용체의 조절 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 화합물이 상기 수용체의 작용제인 방법.
  35. 중추 신경계의 장애; 중추 신경계에 대한 손상; 심혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제32항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계의 장애; 중추 신경계에 대한 손상; 심혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증의 예방 또는 치료 방법.
  36. 제35항에 있어서, 중추 신경계의 장애가 우울, 무정형 우울, 양극성 장애, 불안 장애, 강박성 성격 장애, 대인공포증 또는 공황 상태, 수면 장애, 성 기능부전, 정신병, 정신분열증, 편두통 및 두통 또는 기타 통증과 관련된 기타 이상, 두개내압 상승, 간질, 인격장애, 알츠하이머병, 나이-관련 행동 장애, 치매와 관련된 행동 장애, 기질성 정신 장애, 소아에서의 정신 장애, 공격성, 나이-관련 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 중독, 비만, 식욕항진증, 신경성 식욕부진증 및 월경전 긴장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 중추 신경계의 장애가 비만인 방법.
  38. 제36항에 있어서, 중추 신경계의 장애가 알츠하이머병인 방법.
  39. 제36항에 있어서, 성 기능부전이 남성 발기부전인 방법.
  40. 제35항에 있어서, 중추 신경계에 대한 손상이 외상, 졸중, 퇴행성신경 질환, 독성 CNS 질환 또는 감염성 CNS 질환에 의한 것인 방법.
  41. 제35항에 있어서, 중추 신경계에 대한 손상이 뇌염 또는 뇌막염에 의한 것인 방법.
  42. 제35항에 있어서, 심혈관 장애가 혈전증인 방법.
  43. 제35항에 있어서, 위장 장애가 위장 운동성의 기능부전인 방법.
  44. 제35항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 포유류인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 포유류가 인간인 방법.
  46. 개체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제32항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체의 식품 섭취의 감소 방법.
  47. 제46항에 있어서, 개체가 포유류인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 포유류가 인간인 방법.
  49. 개체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제32항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 포만감의 유도 방법.
  50. 제49항에 있어서, 개체가 포유류인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 포유류가 인간인 방법.
  52. 체중 조절로 고통받는 개체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제32항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 체중 증가의 조절 방법.
  53. 제52항에 있어서, 개체가 포유류인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 포유류가 인간인 방법.
  55. 제48항, 제51항 및 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 인간이 약 18.5 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는 방법.
  56. 제48항, 제51항 및 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 인간이 약 25 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는 방법.
  57. 제48항, 제51항 및 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 인간이 약 30 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는 방법.
  58. 제48항, 제51항 및 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 인간이 약 35 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는 방법.
  59. 1종 이상의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법.
  60. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물.
  61. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 의해 중추 신경계의 장애; 중추 신경계에 대한 손상; 심혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 화합물.
  62. 제61항에 있어서, 중추 신경계의 장애가 우울, 무정형 우울, 양극성 장애, 불안 장애, 강박성 성격 장애, 대인공포증 또는 공황 상태, 수면 장애, 성 기능부전, 정신병, 정신분열증, 편두통 및 두통 또는 기타 통증과 관련된 기타 이상, 두개내압 상승, 간질, 인격장애, 알츠하이머병, 나이-관련 행동 장애, 치매와 관련된 행동 장애, 기질성 정신 장애, 소아에서의 정신 장애, 공격성, 나이-관련 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 중독, 비만, 식욕항진증, 신경성 식욕부진증 및 월경전 긴장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  63. 제62항에 있어서, 중추 신경계의 장애가 비만인 용도.
  64. 제62항에 있어서, 중추 신경계의 장애가 알츠하이머병인 용도.
  65. 제62항에 있어서, 성 기능부전이 남성 발기부전인 용도.
  66. 제61항에 있어서, 중추 신경계에 대한 손상이 외상, 졸중, 퇴행성신경 질환, 독성 CNS 질환 또는 감염성 CNS 질환에 의한 것인 용도.
  67. 제61항에 있어서, 중추 신경계에 대한 손상이 뇌염 또는 뇌막염에 의한 것인 용도.
  68. 제61항에 있어서, 심혈관 장애가 혈전증인 용도.
  69. 제61항에 있어서, 위장 장애가 위장 운동성의 기능부전인 용도.
  70. 중추 신경계의 장애; 중추 신경계에 대한 손상; 심혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  71. 제70항에 있어서, 중추 신경계의 장애가 우울, 무정형 우울, 양극성 장애, 불안 장애, 강박성 성격 장애, 대인공포증 또는 공황 상태, 수면 장애, 성 기능부전, 정신병, 정신분열증, 편두통 및 두통 또는 기타 통증과 관련된 기타 이상, 두개내압 상승, 간질, 인격장애, 알츠하이머병, 나이-관련 행동 장애, 치매와 관련된 행동 장애, 기질성 정신 장애, 소아에서의 정신 장애, 공격성, 나이-관련 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 중독, 비만, 식욕항진증, 신경성 식욕부진증 및 월경전 긴장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  72. 제71항에 있어서, 중추 신경계의 장애가 비만인 용도.
  73. 제71항에 있어서, 중추 신경계의 장애가 알츠하이머병인 방법.
  74. 제71항에 있어서, 성 기능부전이 남성 발기부전인 방법.
  75. 제70항에 있어서, 중추 신경계에 대한 손상이 외상, 졸중, 퇴행성신경 질환, 독성 CNS 질환 또는 감염성 CNS 질환에 의한 것인 용도.
  76. 제70항에 있어서, 중추 신경계에 대한 손상이 뇌염 또는 뇌막염에 의한 것인 용도.
  77. 제70항에 있어서, 심혈관 장애가 혈전증인 용도.
  78. 제70항에 있어서, 위장 장애가 위장 운동성의 기능부전인 용도.
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