KR101152521B1

KR101152521B1 - ５ｈｔ２ｃ 수용체 관련 질병의 치료에 유용한 벤즈아제핀유도체

Info

Publication number: KR101152521B1
Application number: KR1020057024149A
Authority: KR
Inventors: 브라이언 스미스; 찰스 3세 길슨; 제프리 슐츠; 제프리 스미스
Original assignee: 아레나 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 2003-06-17
Filing date: 2005-12-16
Publication date: 2012-06-01
Also published as: US20130172322A1; IL172334A0; EP2332920A2; EP1633720A1; AU2004253888B2; CN101792417A; US20100173894A1; KR20060023156A; US8404675B2; CA2529320A1; CA2888392A1; EA200600048A1; CN1805938A; CN1805938B; JP2007516941A; CN101274911A; US20070142357A1; US7704993B2; JP4782003B2; JP2011162564A

Abstract

본 발명은, 5HT2C 수용체의 조절인자인, 화학식 I의 특정한 1-치환-2,3,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀 유도체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 5HT2C 수용체 연관 질병, 이상 또는 장애, 예컨대 비만 및 관련 장애의 예방 또는 치료를 위해 유용하다.

벤즈아제핀 유도체, 5HT2C 수용체, 5HT2C 수용체 관련 질병, 비만, 중추 신경계 장애

Description

５ＨＴ２Ｃ 수용체 관련 질병의 치료에 유용한 벤즈아제핀 유도체{BENZAZEPINE DERIVATIVES USEFUL FOR THE TREATMENT OF 5HT2C RECEPTOR ASSOCIATED DISEASES}

본 발명은 5HT_2C 수용체의 조절제인 특정한 치환-2,3,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀 유도체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 5HT_2c 수용체 관련 질병, 이상 또는 장애, 예컨대 비만 및 관련 장애의 예방 또는 치료를 위해 유용하다.

비만은 생명을 위협하는 장애이고, 이에 한정되지는 않지만 제II형 당뇨병, 고혈압, 뇌졸중, 특정한 형태의 암 및 담낭 질병과 같이 동반되는 질병으로부터 생기는 이환율 및 사망율이 증가될 위험이 있다.

비만은 서양 세계에서 주요한 건강관리 문제가 되고 있고 점차 일부 제3세계 국가에서도 증가하고 있다. 비만한 사람의 수가 증가하는 것은, 주로 고 지방 함량 식품의 선호 증가 뿐만 아니라, 많은 사람의 일상 생활에서 활동의 감소에 주로 기인한다 (이것이 더욱 중요한 요인일 수 있음). 지난 10년 동안, 미국에서 비만 발병율이 30% 증가하고 있고, 미국 인구의 약 30%가 현재 비만인 것으로 간주된다. 비만과 연관된 건강상의 염려가 점점 더 인식되고 있음에도 불구하고, 과체중이거나 비만인 개체의 퍼센트는 계속 증가하고 있다. 사실상, 과체중으로서 정의된 어린이 및 청년의 퍼센트는 1970년대 초 이래로 두 배이상 증가되었으며, 현재 어린이 및 청년의 약 13%가 심각한 과체중이다. 공중 보건 시각에서 볼 때 가장 심각한 염려는, 과체중인 어린이가 과체중 또는 비만인 어른으로 성장하고, 따라서 주요 건강 문제에서 매우 위험한 상태에 있게 된다. 그러므로, 과체중 또는 비만인 개체의 수가 계속 증가할 것으로 보인다.

어떤 사람이 과체중 또는 비만으로 분류되는지의 여부는, 일반적으로, 그 사람의 체중(킬로그램-Kg)을 그 사람의 키의 제곱(m²)으로 나눔으로써 계산되는, 그 사람의 신체 질량 지수(BMI)를 기초로 하여 결정된다. 즉, BMI의 단위는 Kg/m²이다. BMI는 키 및 체중의 다른 지표에 비해 체지방과 더욱 상관관계가 높다. 사람은 25 내지 30kg/m² 범위의 BMI를 가질 때 과체중으로 간주된다. 30kg/m²초과의 BMI를 가진 사람이 비만으로 분류되는 반면, 비만은 3가지 부류; 부류 I (약 30 내지 약 34.9kg/m²의 BMI), 부류 II (약 35 내지 39.9kg/m²의 BMI) 및 부류 III (약 40kg/m² 이상)로 더욱 나뉜다: 완전한 분류를 위하여 하기 표 1을 참조한다.

신체 질량 지수(BMI)에 의한 체중 분류
BMI	분류
<18.5	저체중
18.5-24.9	정상
25.0-29.9	과체중
30.0-34.9	비만(부류 I)
35.0-39.9	비만(부류 II)
>40	과다 비만(부류 III)

개체에 대해 BMI가 증가함에 따라, 정상적인 BMI를 가진 개체에 비하여 이환율 및 사망율의 위험이 증가된다. 따라서, 과체중 및 비만 개체(약 25kg/m² 이상의 BMI)은, 이에 한정되지 많지만 높은 혈압, 심혈관 질병(특히, 고혈압), 높은 혈액 콜레스테롤, 이상지질혈증, 제II형 (비-인슐린 의존성) 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 과민성, 고인슐린혈증, 관상동맥 심장병, 협심증, 울혈성 심장병, 뇌졸중, 담석, 담낭염 및 담석증, 통풍, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡증 및 호흡기 문제, 일부 유형의 암 (예컨대, 자궁내막, 유방, 전립선 및 결장), 임신 합병증, 불량한 여성 생식기 건강(예컨대, 월경 불순, 불임, 불규칙 배란), 생식 질병(예컨대 남성 발기 부전을 포함하여, 여성 및 남성 모두에서의 성 기능장애), 방광 제어 문제(예컨대 스트레스성 요실금), 요산 신결석증, 심리적 장애(예컨대, 우울증, 섭식 장애, 왜곡된 신체상, 및 낮은 자기 존중)과 같은 신체적 병에 대해 증가된 위험 상태에 있다. 연구는, 체중의 온화한 감소가 다른 병, 예컨대 이에 한정되지 않지만 관상동맥 심장병과 같은 병을 발현할 위험을 현저히 감소시키는데 상응할 수 있다는 것을 밝혀내었다.

상기 언급된 바와 같이, 비만은 심혈관 질병의 발생 위험을 증가시킨다. 관상동맥 기능부전, 아테롬성 질병 및 심장 기능부전이 비만에 의해 유도된 심혈관 합병증의 최전방에 있다. 관상동맥 질병의 발병율은 30% 과체중을 가진 50대 미만의 연령의 환자에서 두 배가 된다. 당뇨병 환자는 30% 수명이 감소된다. 45세 후에, 당뇨병을 가진 사람은 당뇨병을 갖지 않은 사람에 비해 심각한 심장병에 걸릴 가능성이 약 3배 이상이고, 뇌졸중을 가질 가능성이 약 5배 이상이다. 이러한 연구결과는, NIDDM에 대한 위험 인자와 관상동맥 심장병 사이의 상호관계 및, 비만의 예방을 기초로 하여 이러한 이상을 예방하기 위한 통합된 접근법의 잠재적인 가치를 강조하고 있다 [Perry,I.J. 등, BMJ 310, 560-564 (1995)]. 전체 인구가 이상적인 체중을 갖고 있다면, 관상동맥 기능부전의 위험이 25%정도 감소하고, 심부전 및 뇌 혈관 우발증후의 위험이 35% 정도 감소할 것으로 추정된다.

당뇨병은 또한 신장 질환, 안과 질환 및 신경계 문제의 발생에 연루되어 있다. 신증이라고도 불리우는 신장 질환은, 신장의 "여과 메카니즘"이 손상을 받고 단백질이 과다한 양으로 요 안에 누출되고 결국 신장이 쇠퇴하는 경우에 발생한다. 당뇨병은 망막 손상의 주된 원인이고, 백내장 및 녹내장의 위험을 증가시킨다. 마지막으로, 당뇨병은 신경 손상, 특히 다리와 발에서의 신경 손상과 연관되고, 통증을 느끼는 능력을 방해하고 심각한 감염증의 원인이 된다. 전체적으로 보면, 당뇨 합병증이 전인류의 주요 사망 원인의 하나이다.

과체중 또는 비만인 개체를 위한 첫번째 치료 방향은, 식사 및 생활 양식 충고, 예컨대 식사의 지방 함량을 감소시키고, 신체 활동을 증가시키라는 충고를 제공하는 것이다. 그러나, 많은 환자들은 이것을 유지하는 것이 어렵다는 것을 알게되며, 이러한 노력의 결과를 지속하기 위해 약물 요법의 도움을 추가로 필요로 하고 있다.

대부분 현재 시판되는 제품들은, 효능의 부족 또는 허용될 수 없는 부작용 측면에 기인하여 비만의 치료로서 성공적이지 못하였다. 지금까지 가장 성공적인 약물은 간접적으로 작용하는 5-히드록시트립타민(5-HT) 작동근 d-펜플루라민(레덕스^TM)이었지만, 환자 집단의 1/3 이하에서 심장 판막 결함의 보고로 인해 1998년에 FDA에 의해 투여 중지되었다.

또한, 최근들어 미국 및 유럽에서 2개의 약물이 시장에 나왔다: 췌액 리파제의 억제에 의해 지방 흡수를 방지하는 약물인 오르리스타트(제니칼(Xenical)^TM), 및 5-HT/노르아드레날린 재-흡수 억제제인 시부트라민(리덕틸(Reductil)^TM). 그러나, 이러한 제품과 연관된 부작용이 그들의 장기간 이용을 제한할 수도 있다. 제니칼^TM로의 치료는, 일부 환자에서 위장 통증을 유발하는 것으로 보고된 반면, 시부트라민은 일부 환자에서 혈압 상승과 연관되었다.

세로토닌(5-HT) 신경전달은 건강한 상태 및 정신 이상 양쪽 모두에서 다수의 생리적인 과정에서 중요한 역할을 한다. 5-HT는 어느 시간 동안 먹는 행동을 조절하는데 관련되었다. 5-HT는 포만감 또는 만족감을 유도함으로써 먹는 것을 일찍 중단하고 거의 적은 칼로리를 섭취하도록 함으로써 작용한다. 5-HT_2c 수용체에 대한 5-HT의 자극 작용은 식사 조절과 d-펜플루라민의 항-비만 효과에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 5-HT_2c 수용체가 뇌에서 (특히, 변연 구조, 추체외로 경로, 시상 및 시상하부, 즉 PVN 및 DMH, 및 주로 맥락얼기에서) 고 밀도로 발현되거나, 저 밀도로 발현되거나 또는 말초 조직에 부재하기 때문에, 선택적인 5HT_2c 수용체 아고니스트가 효과적일 수 있으며 안전한 항-비만 약제일 수 있다. 또한, 5HT_2c 녹아웃 생쥐는 인식된 손상 및 발작 민감성을 가진 과체중이며, 따라서 5HT_2c 수용체 관련 질병 또는 장애에서 5HT_2c 수용체 아고니스트를 위해 명확한 용도를 확립한다.

5HT_2c 수용체는 강박성 장애, 일부 형태의 우울증, 및 간질에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 5HT_2c 수용체 아고니스트는 항-공황 성질 및 성 기능장애의 치료를 위해 유용한 성질을 가질 수 있다. 또한, 5HT_2c 수용체 아고니스트는 섭식 장애, 예컨대 이에 한정되지 않지만 신경성식욕부진 및 신경성거식증를 가진 개체에서 정신질환 증상 및 행동의 치료를 위해 유용하다. 신경성식욕부진을 가진 환자들은 종종 사회적 고립을 나타낸다. 식욕부진 개체는 우울증, 근심, 망상, 완벽주의 성향, 및 완고한 인식 생활양식 뿐만 아니라 성적 무관심의 증상을 종종 나타낸다. 다른 섭식 장애는 신경성식욕부진, 신경성거식증, 폭식 장애(강박 섭식) 및 ED-NOS (즉, 달리 규정되지 않은 섭식 장애 - 공식 진단)를 포함한다. ED-NOS로 진단된 개체는, 특정한 진단을 위한 몇몇 기준 이외에는 전부를 충족하는 상황을 포함하여 비정형적인 섭식 장애를 갖는다. 식품 및 체중에 관해 개체가 갖고 있는 것은 정상적이지도 않고 건강하지도 않다.

또한, 알쯔하이머 병(AD)과 같은 기타 질병, 이상 및 장애에 5HT_2c 수용체가 연관된다. 알쯔하이머 병(AD)을 위해 현재 처방된 치료제는, 효소 아세틸콜린에스테라제를 억제함으로써 작용하는 콜린유사성 약제이다. 얻어지는 효과는 증가된 수준의 아세틸콜린이고, 이것은 AD를 가진 환자에서 뉴론 기능 및 인식을 적당히 개선시킨다. 비록, 콜린효능성 뇌 뉴런의 기능부전이 AD의 초기 표시이긴 하지만, 아마도 투여가능한 투여량은 말초 콜린효능성 부작용, 예컨대 떨림, 오심, 구토 및 건조한 입과 같은 부작용에 의해 제한되기 때문에, 이러한 약제로 질병의 진행을 느리게 하는 시도는 단지 약간의 성공만을 이루었다. 또한, AD가 진행됨에 따라, 이러한 약제는 계속된 콜린효능성 뉴론 소실로 인하여 그들의 효능을 잃는 경향이 있다.

따라서, 특히 인식을 개선시키고 질병 진행을 느리게 하거나 억제함으로써 증상을 경감시키는데 있어서, 현재의 치료법에서 관찰되는 부작용을 갖지 않으면서, AD에서 유리한 효과를 가진 약제가 요구되고 있다. 따라서, 뇌에서 독점적으로 발현되는 세로토닌 5HT_2c 수용체가 매력적인 표적이다.

AD의 주요 특징은, 뇌의 선택된 부위에서 아밀로이드 침착물로 만들어진 노쇠한 혈소판의 형성이다. 새로운 치료법은 이러한 노쇠한 혈소판의 생성을 막는데 촛점을 두어야 한다. 주로 베타-아밀로이드 펩티드(Aβ)로 구성된 아밀로이드 침착물은 혈소판 중심을 차지한다. Aβ는 더욱 큰 아밀로이드 전구체 단백질 APP로부터 유래된 40 내지 43 잔기의 펩티드이다 [Selkoe DJ, 등, Ann Rev Neurosci, 1994, 17:489-517]. APP는 뇌 세포에서 높은 수준으로 존재하는 도처에 편재하는 경막 당단백질이다. APP는 또한 분비된 형태로 존재한다. APP의 Aβ 영역에서 절단함으로써, 긴 N-말단 단편(분비된 APP, APPs)이 세포외 공간으로 분비된다. Aβ 생성 속도는 APPs 분비 속도에 역으로 결합된 것으로 보인다. 몇몇 세포 배양물에서, APPs 분비는 분비된 Aβ의 감소를 동반하며 [Buxbaum JD, 등, Proc.Nat Acad Sci, 1993, 90:9195-9198; Gabuzda,D. 등, J Neurochem. 1993, 61:2326-2329; Hung AY, 등, I Biol Chem, 1993, 268:22959-22962; 및 Wolf BA 등, J Biol Chem, 1995, 270:4916-4922], 이것은 분비된 APPs 내로 APP의 자극된 분비 과정이 잠재적으로 아밀로이도제닉(amyloidogenic) 유도체 또는 혈소판의 형성 감소와 연관됨을 시사한다.

APPs는 혈장 및 뇌척수액에서 발견된다 [Ghiso J, 등, Biochem Biophys Res Comm, 1989, 163:430-437; 및 Podlisny MB, 등 Biochem Biophys Res Commun, 1990, 167:1094-1101]. 다량의 막-결합 APP 및 APPs를 고려하면, 이들은 상당한 생물학적 기능을 갖는 것으로 보인다. APP 기능에 관한 현재의 지식은, 뉴런 및 시냅스 구조 및 기능의 유지를 위해 APP가 중요하게 요구된다는 것을 나타낸다. 막-결합 APP는, GTP-결합 단백질과 착물을 형성할 수 있는 세포질 도메인 [Nishimoto I. 등, Nature, 1993, 362: 75-79]과 함께, 수용체-유사 구조[Kang J, 등 Nature, 1987, 325:733-736]를 갖는 것으로 제안되었다. 막-매립 전체-길이 APP는 세포 부착 기능을 가질 수도 있다 [Qiu W. 등 J Neurosci, 1995, 15:2157-2167].

APPs는 시험관 내에서 향신경성 및 신경보호인 것으로 밝혀졌다 [Mattson MP, 등. Neuron, 1993, 10:243-254; 및 Qiu W. 등 J Neurosci, 1995, 15:2157-2167]. APPs에 대해 다른 제안된 기능은 혈액 응고 조절 [Cole GM, 등 Biochem Biophys Res Commun, 1990, 170:288-295; Smith RP 등, Science, 1990, 248:1126-1128; 및 Van Nostrand 등, Science, 1990, 248:745-748], 상처-치유 [Cunningham JM 등, Histochemistry 1991, 95:513-517], 세포외 프로테아제 활성 [Oltersdorf T 등, Nature (London) 1989, 341:144-147; 및 Van Nostrand WE 등, Nature, 1989, 341:546-548], 신경돌기 확장 [Jin L. 등, J Neurosci, 1994, 14:5461-5470; 및 Robakis NK 등, Molecular Biology of Alzheimer's Disease (T.Miyatake, D.J.Selkoe 및 Y.Ihara 등) 1990, pp. 179-188, Elsevier Science Publishers B.V.Amsterdam], 세포 부착성 [Schubert D 등, Neuron, 1989, 3:689-694], 세포 생육 [Bhasin R. 등, Proc.Natl Acad Sci USA 1991, 88:10307-10311; 및 Saitoh T., Cell. 1989, 58:615-622], 및 분화 [Araki W. 등 Biochem Biophys Res Commun, 1991, 181:265-271; Milward EA, 등 Neuron, 1991, 9:129-137; 및 Yamamoto K, 등 J Neurobiol. 1994 25:585-594]를 포함한다.

비-선택적 세로토닌 5HT_2c 아고니스트 덱스노르펜플루라민(DEXNOR)은, 반복 투여 후에 생체 내에서 Aβ 생성의 수준을 감소시키면서, 기니아 피그에서 아밀로이드 전구체 단백질(APPs)를 자극하였다 [Arjona A. 등 "기니아 피그에서 아밀로이드 전구체 단백질 대사에 미치는 5HT_2c 세로토닌 아고니스트, 덱스노르펜플루라민의 영향" Brain Res, 2002, 951: 135-140]. 기니아 피그와 인간 APP는 98% 서열 상동성을 나타내고[Beck M., 등 Biochem Biophys Acta, 1997, 1351:17-21], 단백질이 유사하게 처리되고 [Beck M. 등 Neuroscience, 1999, 95:243-254] 및 Aβ펩티드 서열이 동일하기 때문에 [Johnstone EM, 등 Brain Res Mol Brain Res, 1991, 10:299-305], 기니아 피그를 선택하였다. DEXNOR가 비-선택성이긴 하지만, 선택적 세로토닌 5HT_2c 안타고아고니스트에 의하여 관찰된 효과가 약해지는 반면 선택적 세로토닌 5HT_2A 안타고아고니스트는 DEXNOR 효과를 역전시키지 않으며, 이것은 세로토닌 5HT_2c 수용체가 이러한 효과를 위해 가장 적절한 표적임을 나타낸다.

또한, 5-HT는 세로토닌 5HT_2A및 5HT_2c 수용체를 통해 APPs 엑토도메인 분비를 자극한다 [Nitsch RM 등 J Biol Chem, 1996, 271(8):4188-4194]. 이러한 연구에서, 연구자들은 3T3 섬유아세포를 세로토닌(5-HT)으로 자극하였으며, 이것은 세로토닌 5HT_2A및 5HT_2c 수용체를 안정하게 발현한다. 5-HT는 양쪽 세포 주에서 투여량-의존성 방식으로 APPs 분비를 증가시켰다. APPs 분비의 최대의 자극은 약 4-배에서 최대였다. 선택적 세로토닌 5HT_2A및 5HT_2c 안타고아고니스트는 각각의 세포 주에서 효과를 차단하였다.

세로토닌 5HT_2C수용체 아고니스트는 AD를 처리하고 노쇠한 혈소판을 방지하는데 효과적일 수 있다. 이러한 주장을 위한 뒷받침은, Aβ가 신경독성이고 AD, APPs 분비 및 Aβ 수준에 관련된 노쇠한 혈소판의 주 성분이 역비례 관계인 것으로 보이고, 기니아 피그의 뇌 척수액에서 측정시에, 세로토닌 5HT_2c 아고니스트가 세로토닌 5HT_2c 수용체를 안정하게 발현하는 세포 주에서 시험관내에서 APPs의 수준을 증가시키는 반면, 생체내에서 세로토닌 5HT_2c 아고니스트가 APPs의 수준을 증가시키고 Aβ 수준을 저하시킨다는 사실로부터 유래한다.

AD의 처리를 위해 세로토닌 5HT_2c 수용체에서 아고니스트 활성을 가진 본 발명의 화합물의 사용을 뒷받침하는 증거가 존재한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 전형적으로 AD를 위해 처방된 다른 약제 또는 약제들 (예컨대 이에 한정되지 않지만 AChE 억제제)과 조합하여 사용될 수 있다.

5HT_2c 수용체의 기능과 관련될 수 있는 다른 질병, 장애 또는 이상은 발기 부전(ED)이다. 발기 부전은 성교, 사정 또는 양쪽 모두를 위해 충분히 단단하게 발기를 달성 또는 유지시키는 능력이 없는 것이다. 미국에서 대략 2-3천만 명의 남성이 그들의 삶의 어느 시기에서 이러한 이상 상태를 갖는다. 연령에 따라 이러한 이상의 이환율이 증가된다. 40세 남성의 5%가 ED를 보고한다. 이러한 비율은 65세 연령까지 15% 내지 25%로 증가되고, 75세 이상의 남성에서 55%로 증가된다.

발기 부전은 다수의 뚜렷한 문제로부터 비롯될 수 있다. 이들은 욕망 또는 성적충동의 소실, 발기를 유지하는 능력이 없음, 조기 사정, 방출 부족, 및 오르가슴에 이르는 능력이 없음을 포함한다. 종종, 이러한 문제들의 하나 이상이 동시에 나타난다. 이상 상태들이 다른 질병 상태(전형적으로 만성 이상)에 속발성이거나, 비뇨생식기 체계 또는 내분비선 체계의 특정한 장애의 결과이거나, 약리학적 약제로의 치료에 속발성이거나(예, 항고혈압 약물, 항우울증 약물, 항정신병 약물 등), 또는 정신병 문제의 결과일 수도 있다. 발기 부전은, 기질적일 때, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병 및 고혈압과 연관된 혈관 불규칙에 주로 기인한다.

남성 및 여성에서 성 기능부전의 치료를 위해 세로토닌 5HT_2c 아고니스트를 사용하는 증거가 존재한다. 세로토닌 5HT_2c 수용체는 지각 정보의 처리 및 통합, 중추 모노아미제닉(monoaminergic) 체계의 조절, 및 뉴로엔도크린 반응, 불안, 급식 행동, 및 뇌척수액 생성의 조정과 연관된다 [Tecott,L.H., 등, Nature 374: 542-546 (1995)]. 또한, 세로토닌 5HT_2c 수용체는 쥐, 원숭이 및 인간에서 음경 발기의 중개에 연루되었다.

5HT_2c 수용체가 음경 발기에 중재되는 실제 메카니즘은 알려져 있지 않은 채로 남아있다. 그러나, 음경 발기의 중재에서 세로토닌 5HT_2c 수용체의 역할을 지지하는 간접적 및 직접적 증거가 존재한다. 해부학상 연구는, 음경이 척수에 위치한 교감 및 부교감 핵으로부터의 자율 신경분포를 수용한다는 것을 밝혀내었다 [Pescatori ES 등 J Urol 1993: 149:627-32]. 동의 하에, 실험 및 임상 데이타는 음경 발기가 척추 반사에 의해 제어된다는 것을 뒷받침한다. 더욱 근접한 분석은, 5HT_2c 척추 수용체의 활성화가 마취된 고양이에서 외음부 반사작용을 수월하게 한다는 것을 나타내었다 [Danuser H 및 Thor KB, Br J Pharmacol 1996: 118: 150-4]. 따라서, 5HT_2c 수용체의 자극은 조기발기인 것으로 밝혀졌으며 [Millan MJ 등 European Journal of Pharmacology 1997; 325], 5HT_2c 수용체는 조기발기 척추 부교감신경계 뉴론에 대해 기재되어 있다 [Bancila M 등 Neuroscience 1999; 92: 1523-37].

간접적인 증거는, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)의 사용에 의해 유도된 부작용의 연구 및 기록으로부터 유래한다. SSRI는 세로토닌 5HT_2c 수용체에서 길항질 작용을 나타내었다 [Jenck 등, European Journal of Pharmacology 231: 223-229 (1993); Lightlowler 등, European Journal of Pharmacology 296: 137-43 (1996); 및 Palvimaki,E. 등 Psychopharmacology 126:234-240 (1996)]. 인간에서 나타난 SSRI의 가장 손상시키는 부작용은 음경 발기에 이르는데 어려움이 많아지는 것이다. SSRI가 풍부한 약리학적 측면을 갖고 있긴 하지만, 5HT_2c 수용체에서 SSRI의 길항질 효과는 음경 발기의 억제에 연루될 수 있는 것으로 생각된다 [Palvimaki,E. 등, Psychopharmacology 126:234-240 (1996)].

추가의 증거는 세로토닌 5HT_2c 수용체에 대해 알려진 아고니스트 활성을 갖는 다양한 화합물을 사용한 연구에서 유래된다. 쥐 및 붉은털원숭이에서의 약리학적 연구는, 세로토닌 5-HT_2c 수용체의 아고니스트의 조기-발기 성질의 직접적인 증거를 제공한다 [Millan MJ, 등, European Journal of Pharmacology 1997; 325; 및 Pomerantz, 등 European Journal of Pharmacology 243: 227-34 (1993)]. 이러한 조기-발기 효과는 각각 세로토닌 5HT_2A 및 5HT_2B 수용체에 대한 안타고아고니스트에 의해 영향을 받지 않는다. 세로토닌 5HT_2c 수용체의 안타고아고니스트는 5HT_2c 아고니스트의 조기발기 효과를 약하게 하였다. 억제 작용은 5HT_2c 수용체에 대한 안타고아고니스트의 친화력에 상응하였다. 또한, 세로토닌 5HT_2A 및 5HT_2B 수용체의 아고니스트는 음경 발기를 유도하지 않았다.

요약하면, 5HT_2c 수용체는, 비만, 섭식 장애, 정신병 장애, 알쯔하이머 병, 성 기능부전 및 이에 관련된 장애와 같은 5HT_2c 매개 수용체 질병 및 장애의 예방 및(또는) 치료를 위하여 유효하고 허용된 수용체 표적이다. 이러한 요구를 안전하게 해결할 수 있는 선택적인 5HT_2c 수용체 아고니스트에 대한 필요성이 존재함을 알 수 있다. 본 발명은 상기 및 기타 중요한 목적에 관련된다.

발명의 요약

본 발명은 5-HT_2c 수용체에 결합하고 그것의 활성을 조정하는 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다. 여기에서 사용된 용어 5-HT_2c 수용체는 진뱅크(GeneBank) 수탁 번호 AF498983에서 발견된 인간 서열, 천연 발생 대립 변형제, 포유동물 오르토로그, 및 이들의 재조합 변이체를 포함한다.

본 발명의 하나의 측면은, 화학식 I로 표시되는 특정한 치환-2,3,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R₁은 H 또는 C_1-8 알킬이고;

R₂은 C_1-4 알킬, -CH₂-O-C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 CH₂OH이고;

R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 각각 독립적으로 H, C_1-4 알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, C_1-4 할로알킬, 니트로 또는 OH이며,

단, R₂가 C_1-4 알킬, -CH₂-O-C_1-4 알킬, 및 CH₂OH일 때 R₃ 및 R₆은 모두 수소가 아니다.

본 발명의 일부 실시양태는, 화합물이 R 거울상이성질체인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는, 화합물이 S 거울상이성질체인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은, 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은, 상기 수용체를 여기에 기재된 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량과 접촉시키는 것을 포함하는, 5HT_2c 수용체의 조절 방법에 관한 것 이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 5HT_2c 수용체의 아고니스트이다.

본 발명의 다른 측면은, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 치료적 유효량 또는 투여량을, 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계의 장애; 중추 신경계의 손상; 심장 혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 치료적 유효량 또는 투여량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체의 음식 섭취의 감소 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 치료적 유효량 또는 투여량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 포만감의 유도 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 치료적 유효량 또는 투여량을 체중 조절로 고생하고 있는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체의 체중 증가 제어 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은, 본 발명의 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은, 치료법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 여기에 기재된 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은, 치료법에 의해 인간 또는 동물 신체의 중추 신경계의 장애; 중추 신경계의 손상; 심장 혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한, 여기에 기재된 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은, 중추 신경계 장애; 중추 신경계 손상; 심장 혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 약제를 제조하기 위하여, 여기에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 중추 신경계의 장애는 우울증, 비정형 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 강박 반응성 장애, 사회 공포 또는 공황 상태, 수면 장애, 성 기능부전, 정신병, 정신분열병, 편두통 및 머리 통증 또는 기타 통증과 연관된 기타 상태, 상승된 두개내압, 간질, 인격 장애, 알쯔하이머 병, 연령-관련 행동 장애, 치매와 연관된 행동 장애, 기질성 정신 장애, 유아기 정신 장애, 공격성, 연령-관련 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 중독, 비만, 거식증, 신경성식욕부진 및 월경전 긴장으로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 중추 신경계의 장애는 비만이다. 추가의 실시양태에서, 중추 신경계의 장애는 알쯔하이머 병이다. 추가의 실시양태에서, 성 기능부전은 남성 발기 부전이다.

일부 실시양태에서, 중추 신경계 손상은 외상, 뇌졸중, 신경변성 질병, 독성 CNS 질병 또는 감염성 CNS 질병에 의한 것이다. 추가의 실시양태에서, 중추 신경계에 대한 손상은 뇌염 또는 뇌수막염에 의한 것이다.

일부 실시양태에서, 심장혈관 장애는 혈전증이다.

일부 실시양태에서, 위장 장애는 위장 운동성의 기능부전이다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 여기에 언급된 질병, 이상 또는 장애의 증상을 경감시키기 위한 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다.

일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이고, 바람직하게는 포유동물은 인간이다.

추가의 실시양태에서, 인간은 약 18.5 내지 약 45의 신체 질량 지수를 갖는다.

추가의 실시양태에서, 인간은 약 25 내지 약 45의 신체 질량 지수를 갖는다.

추가의 실시양태에서, 인간은 약 30 내지 약 45의 신체 질량 지수를 갖는다.

추가의 실시양태에서, 인간은 약 35 내지 약 45의 신체 질량 지수를 갖는다.

정의

명확성 및 일관성을 위하여, 이 특허 서류 전체에 걸쳐 하기 정의들이 사용된다.

아고니스트는 5HT_2c 수용체와 같은 수용체와 상호작용하고 이것을 활성화시키며, 그 수용체의 생리학적 또는 약리학적 반응 특징을 개시시키는 잔기를 의미한다. 예를들어, 잔기가 수용체에 결합 시에 세포내 반응을 활성화시킬 때, 이것은 막에 대한 GTP 결합을 증진시킨다.

용어 안타고아고니스트는 아고니스트(예를들어, 내인성 리간드)과 동일한 위치에서 수용체에 경쟁적으로 결합하지만, 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 세포내 반응을 활성화시키지 않고, 이에 의해 아고니스트 또는 부분 아고니스트에 의한 세포내 반응을 억제할 수 있는 잔기를 의미한다. 안타고아고니스트는 아고니스트 또는 부분 아고니스트의 부재하에서 기준 세포내 반응을 감소시키지 않는다.

화학 기, 잔기 또는 라디칼: 여기에서 사용될 때, 용어 "알킬"은 직쇄, 분지쇄 및 고리형 탄화수소를 포함하여 탄화수소 화합물을 나타내는 것으로 해석되고, 예를들어 이에 한정되지 않지만 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, n-헥실, 시클로헥실 등을 포함한다. 용어 "C_1-8 알킬"은 1 내지 8개 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 가리킨다. 유사하게, 용어 "C_1-4 알킬"은 1 내지 4개 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 가리킨다. 이 명세서에 걸쳐서, 용어 알킬은 비-고리형 탄화수소 화합물 및 고리형 탄화수소 화합물 모두를 포함하는 것으로 해석됨을 이해해야 한다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 알킬 기는 비-고리형이다. 추가의 실시양태에서, 알킬 기는 고리형이고, 추가의 실시양태에서 알킬기는 고리형 및 비고리형 양쪽 모두이다. 바람직한 것이 규정되지 않는 경우에, 용어 "알킬"은 고리형 및 비-고리형을 모두 나타내는 것으로 해석된다.

용어 "아미노"는 -NH₂기를 나타낸다.

용어 "시아노"는 -CN기을 나타낸다.

용어 "C_1-4 할로알킬"은 여기에서 정의된 바와 같이 알킬이 하나의 할로겐으로 치환되거나 완전 치환되어진 알킬기를 나타내고, 따라서 완전 치환된 C_1-4 할로알킬은 화학식 C_nL_2n+1 (식중, L은 할로겐임)에 의해 표시될 수 있고; 하나 이상의 할로겐이 존재할 때 이들은 동일하거나 상이할 수도 있고 F, Cl, Br 또는 I로 구성된 군으로부터 선택된다. C_1-4 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기를 나타낸다.

용어 "니트로"는 -NO₂기를 가리킨다.

조성물은 적어도 2종의 화합물 또는 2종의 성분을 포함하는 물질을 의미하고, 예를들어 제한없이 제약 조성물이 조성물이다.

접촉 또는 접촉하는은 시험관내 체계에 있든지 또는 생체내 체계에 있든지 간에 표시된 잔기들을 함께 결합시키는 것을 의미한다. 즉 5HT_2c 수용체를 본 발명의 화합물과 "접촉하는" 것은, 본 발명의 화합물을 5HT_2c 수용체를 가진 개체, 바람직하게는 사람에게 투여하는 것 뿐만 아니라 예를들어 본 발명의 화합물을 5HT_2c 수용체를 함유하는 세포내 또는 더욱 정제된 제제를 함유한 샘플 내에 도입하는 것을 포함한다.

여기에서 사용된 예방 또는 치료가 필요한 이란, 개체 또는 동물이 필요로 하거나 예방 또는 치료로부터 이익을 받는 보호제공자 (예를들어, 사람의 경우에 의사, 간호사, 간호 견습자 등; 비-인간 포유동물을 포함한 동물의 경우에 수의사)에 의해 행해지는 판정을 가리킨다. 이러한 판정은, 보호 제공자의 전문적인 의견의 영역에 있으면서, 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 질병, 이상 또는 장애의 결과로서 개체 또는 동물이 병에 걸리거나 병에 걸리게 될 것이라는 지식을 포함하는 각종 요인을 기초로 하여 행해진다. 일반적으로, "예방이 필요한"이란, 보호 제공자에 의해 개체가 병에 걸릴 것이라고 내려진 판단을 가리킨다. 본 명세서에서, 본 발명의 화합물은 보호 또는 예방 방식으로 사용된다. 그러나, "치료가 필요한"이란 보호 제공자에 의해 개체가 이미 병에 걸렸다고 내려진 판단을 가리키며, 따라서 질병, 이상 또는 장애를 경감, 억제 또는 개선시키기 위해 본 발명의 화합물이 사용된다.

여기에서 사용된 개체는 포유동물, 바람직하게는 생쥐, 쥐, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류를 포함하는 동물, 가장 바람직하게는 인간을 가리킨다.

제약 조성물은 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 조성물을 의미하고, 조성물은 포유동물(예를들어, 제한 없이 인간)에서 규정된 효능 성과를 위한 조사를 받는다. 당업자라면, 활성 성분이 당업자의 요구를 기초로 하여 바람직한 효능 성과를 갖는지를 여부를 결정하기 위해 적절한 기술을 이해할 것이다.

여기에서 사용된 치료적 유효량은, 하나 이상의 하기 사항을 포함하여, 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상학자에 의해 추구되는 조직, 체계, 동물, 개체 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 제약학적 약제의 양을 가리킨다:

(1) 질병 예방; 예를들어, 아직 질병의 병리 또는 증후를 경험하지 않거나 나타내지 않은, 질병, 이상 또는 장애에 걸리기 쉬울 수도 있는 개체에서 질병, 이상 또는 장애를 예방한다.

(2) 질병 억제: 예를들어, 질병, 이상 또는 장애의 병리 또는 증후를 경험하거나 나타내는 개체에서 질병, 이상 또는 장애를 억제한다 (즉, 병리 및(또는) 증후의 추가 진행을 저지함).

(3) 질병 개선: 예를들어, 질병, 이상 또는 장애의 병리 또는 증후를 경험하거나 나타내는 개체에서 질병, 이상 또는 장애를 개선한다 (즉, 병리 및(또는) 증후를 전환시킴).

본 발명의 화합물

본 발명의 하나의 측면은 하기 화학식 I로 표시되는 특정한 치환-2,3,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다:

<화학식 I>

상기 식에서,

R₁은 H 또는 C_1-8 알킬이고;

R₂는 C_1-4 알킬, -CH₂-O-C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 CH₂OH이고;

R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 H, C_1-4 알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, C_1-4 할로알킬, 니트로 또는 OH이며;

단, R₂가 C_1-4 알킬, -CH₂-O-C_1-4 알킬 및 CH₂OH일 때, R₃ 및 R₆는 모두 수소가 아니다.

일부 실시양태에서, R₁이 H이고 R₂가 CH₃일 때, R₃, R₄ 및 R₆는 모두 수소일 수 없고 R₅는 수소 또는 이소-프로필일 수 없다.

명확성을 위해 별개의 실시양태로 설명된 본 발명의 특정한 특징들은, 하나의 실시양태에서 조합하여 제공될 수도 있는 것으로 이해된다. 역으로, 간결성을 위하여 하나의 실시양태로 설명된 본 발명의 다양한 특징들은 별개로 또는 적절한 부조합으로 제공될 수도 있다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수도 있고 따라서 거울상이성질체 및(또는) 부분입체이성질체로서 존재할 수도 있는 것으로 이해된다. 본 발명은 이러한 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이에 한정되지 않지만 라세미체를 포함하여 이들의 혼합물을 포함하고 이것까지 확대되는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 하나의 실시양태는, R 거울상이성질체인 화학식 I의 화합물 및 이 개시내용 전체에 걸쳐 사용된 식에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, S 거울상이성질체인 화학식 I의 화합물 및 이 개시내용 전체에 걸쳐 사용된 식에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 및 이 개시내용 전체에 걸쳐 사용된 식은, 달리 언급되거나 나타내지 않는 한, 모든 각각의 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 해석된다.

본 발명의 일부 실시양태에서, R₁이 H인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물들은 하기 나타낸 바와 같이 화학식 Ia로 표시될 수 있다.

여기에서, 화학식 Ia의 각각의 변수들은 본 명세서의 상기 및 하기에 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₁이 C_1-8 알킬인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R₁은 메틸이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 도시된 바와 같 이 화학식 Ib로 표시될 수도 있다.

여기에서, 화학식 Ib의 각각의 변수들은 상기 및 하기 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.

일부 실시양태에서, R₁은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R₁은 n-프로필이다. 일부 실시양태에서, R₁은 이소-프로필이다. 일부 실시양태에서, R₁은 n-부틸이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₂가 C_1-4 알킬인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R₂는 메틸이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 도시된 바와 같이 화학식 Ic로 표시될 수 있다:

여기에서, 화학식 Ic의 각각의 변수들은 상기 및 하기 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.

추가의 실시양태에서, R₂는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R₂는 이소-프로필이다. 일부 실시양태에서, R₂는 n-부틸이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₂이 C_1-4 할로알킬인 화학식 I의 화합물이다. C_1-4 할로알킬 기의 예는 이에 한정되지 않지만 CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CHF₂, CH₂CH₂F, CH₂CF₃ 및 CF₂CF₃를 포함한다. 일부 실시양태에서, R₂는 -CF₃이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₃이 H인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R₃는 C_1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 메틸 (즉, -CH₃)이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₃이 아미노인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₃이 시아노인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₃이 할로겐인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R₃은 불소 원자이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 나타낸 바와 같이 화학식 Ie로 표시될 수 있다.

여기에서, 화학식 Ie의 각각의 변수들은 상기 및 하기 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ie의 것이고, R₂가 C_1-4알킬이며; 추가의 실시양태에서, R₂는 CH₃이다.

일부 실시양태에서, R₃은 염소 원자이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 나타낸 바와 같이 화학식 Ig로 표시될 수 있다.

여기에서, 화학식 Ig의 각각의 변수들은 상기 및 하기 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ig의 것이고, R₂가 C_1-4 알킬이며; 추가의 실시양태에서 R₂는 CH₃이다.

일부 실시양태에서, R₃은 브롬 원자이다.

일부 실시양태에서, R₃은 요오드 원자이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₃이 C_1-4 할로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R₃은 CF₃이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₃이 니트로인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₃이 -OH인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₄이 H인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 구현야태는 R₄이 C_1-4 알킬인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R₄는 메틸 (즉, -CH₃)이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₄가 아미노인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₄가 시아노인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₄가 할로겐인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R₄는 불소 원자이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 나타낸 바와 같이 화학식 Ii로 표시될 수 있다.

여기에서, 화학식 Ii의 각각의 변수들은 상기 및 하기 나타낸 것과 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ii의 것이고, R₂는 C_1-4알킬이고; 추가의 실시양태에서 R₂는 CH₃이다.

일부 실시양태에서, R₄는 염소 원자이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 이하 나타낸 것과 같이 화학식 Ik로 표시될 수 있다.

여기에서, 화학식 Ik의 각각의 변수들은 상기 및 하기 나타낸 것과 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 일부 실시양태는 화학식 Ik의 것이고 R₂는 C_1-4 알킬이며; 추가의 실시양태에서 R₂는 CH₃이다.

일부 실시양태에서, R₄는 브롬 원자이다.

일부 실시양태에서, R₄는 요오드 원자이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₄가 C_1-4 할로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R₄는 CF₃이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₄가 니트로인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₄가 -OH인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₅가 H인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₅가 C_1-4 알킬인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R₅는 메틸 (즉, -CH₃)이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₅가 아미노인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₅가 시아노인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₅가 할로겐인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R₅는 불소 원자이다. 일부 실시양태에서, 화합물들은 하기 도시된 바와 같이 화학식 Im으로 표시될 수 있다:

여기에서, 화학식 Im의 각각의 변수들은 상기 및 하기 나타낸 것과 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Im의 것이고 R₂는 C_1-4 알킬이며; 추가의 실시양태에서 R₂는 CH₃이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₅가 할로겐인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R₅는 염소 원자이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 나타낸 바와 같이 화학식 Io로 표시될 수 있다.

여기에서, 화학식 Io의 각각의 변수들은 상기 및 하기 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Io의 것이고 R₂는 C_1-4 알킬이며, 추가의 실시양태에서 R₂은 CH₃이다.

일부 실시양태에서, R₅는 브롬 원자이다. 일부 실시양태에서, R₅는 요오드 원자이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₅가 C_1-4 할로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R₅는 CF₃이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₅가 니트로인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₅가 -OH인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₆가 H인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₆가 C_1-4 알킬인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R₆는 -CH₃이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₆가 아미노인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₆가 시아노인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₆가 할로겐인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R₆는 불소 원자이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 도시된 바와 같이 화학식 Iq로 표시될 수 있다.

여기에서, 화학식 Iq의 각각의 변수는 상기 및 하기 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Iq의 것이고 R₂는 C_1-4알킬이며; 추가의 실시양태에서 R₂는 CH₃이다.

일부 실시양태에서 R₆는 염소 원자이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 도시된 바와 같이 화학식 Is로 표시될 수 있다:

여기에서, 화학식 Is의 각각의 변수들은 상기 및 하기 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Is의 것이고 R₂는 C_1-4 알킬이며, 추가의 실시양태에서 R₂는 CH₃이다.

일부 실시양태에서, R₆는 브롬 원자이다. 일부 실시양태에서 R₆는 요오드 원자이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₆가 C_1-4 할로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R₆는 CF₃이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₆가 니트로인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 R₆가 -OH인 화학식 I의 화합물이다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R₁가 H 또는 C_1-8 알킬이고, R₃, R₄, R₅ 및 R₆가 각각 독립적으로 H 또는 할로겐인 화학식 Ic의 것이다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R₁가 H 또는 CH₈이고, R₃, R₄, R₅ 및 R₆가 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br인 것이다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R₁가 H이고, R₃가 H, F, Cl 또는 Br이고; R₄가 H 또는 Cl이고; R₅가 H이고; R₆가 H 또는 Cl인 것이다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R₁가 CH₃이고, R₃가 H, F, Cl 또는 Br이고; R₄가 H 또는 Cl이고; R₅가 H이고; R₆가 H 또는 Cl인 것이다.

본 출원은 미국 가특허출원 일련번호 제60/479,280호에 관련되고, 상기 특허는 여기에서 그 전체내용이 참고문헌으로 인용된다.

본 발명의 추가의 실시양태는 하기 표 2에 나타낸 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물이다:

본 발명의 일부 실시양태는 6,8-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3벤즈아제핀; 6-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; 8-클로로-9-플루오로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; 및 8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 6,8-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3벤즈아제핀; 6-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; 8-클로로-9-플루오로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; 8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; 및 9-브로모-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀; 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 화합물은 N-메틸-6,8-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로 -1H-3벤즈아제핀; N-메틸-6-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3벤즈아제핀; N-메틸-8-클로로-9-플루오로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; N-메틸-8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; 및 N-메틸-9-브로모-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀; 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 (R)-6,8-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; (R)-6-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; (R)-8-클로로-9-플루오로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; (R)-8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; 및 (R)-9-브로모-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 (R)-N-메틸-6,8-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; (S)-6,8-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; (S)-6-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; (S)-8-클로로-9-플루오로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; (S)-8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; 및 (S)-9-브로모-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 (S)-N-메틸-6,8-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; (R)-N-메틸-6-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3벤즈아제핀;(R)-N-메틸-8-클로로-9-플루오로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; (R)-N-메틸-8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; 및 (R)-N-메틸-9-브로모-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일부 실시양태는 (S)-N-메틸-6-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3벤즈아제핀;(S)-N-메틸-8-클로로-9-플루오로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; (S)-N-메틸-8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; 및 (S)-N-메틸-9-브로모-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀; 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.

본 명세서의 여러 위치에서, 본 발명의 화합물의 치환기들은 기 또는 범위로 개시되어 있다. 본 발명은, 이러한 기 및 범위의 요소들의 각각 및 모든 개별적인 부조합을 포함하는 것으로 해석된다. 예를들어, 용어 "C_1-4 알킬"은 개별적으로 및 별개로 메틸, 에틸, C₃ 알킬 및 C₄ 알킬을 개시하는 것으로 해석된다.

방법 및 용도

본 발명의 하나의 측면은, 여기에 기재된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량과 5HT_2C 수용체를 접촉시키는 것을 포함하는, 5HT_2C 수용체의 조절 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 5HT_2C 수용체의 아고니스트이다.

본 발명의 다른 측면은, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 치료적 유효량 또는 투여량을 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 5HT_2C 수용체 관련 질병의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 5HT_2C 수용체 관련 질병은 중추 신경계의 장애; 중추 신경계의 손상; 심장혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 및 수면 무호흡증으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 바람직하게는, 포유동물은 사람이다.

일부 실시양태에서, 5HT_2C 수용체 관련 질병은 우울증, 비정형 우울증, 양극성 장애, 불안, 불안 장애, 강박 반응성 장애, 사회 공포, 공황 상태, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 파탄 행동 장애, 충동 조절 장애, 경계 인격 장애, 수면 장애(예, 수면 무호흡증), 자폐, 발작 질환, 무언증, 선택적 무언증, 유아기 불안 장애, 남성에서의 성 기능부전(예, 조기 사정 및 발기 곤란 또는 부전), 여성에서의 성 기능부전, 정신병, 정신분열병, 편두통 및 머리 통증 또는 기타 통증과 연관된 기타 상태, 상승된 두개내압, 간질, 인격 장애, 알쯔하이머 병, 연령-관련 행동 장애, 치매와 연관된 행동 장애, 노화 치매, 기질성 정신 장애, 유아기 정신 장애, 공격성, 연령-관련 기억 장애, 기억 손실, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 중독, 알콜중독, 담배 남용, 체중 손실, 비만, 거식증, 신경성거식증, 신경성식욕부진, 폭식 장애, 월경전 긴장, 월경전 증후군(PMS 또는 후기 황체기 불쾌장애), 외상후 증후군, 척수 손상, 중추 신경계 손상(예, 뇌졸중, 신경변성 질환 또는 독성 또는 감염성 장애(예, 혈전증)), 위장 장애(예, 위장 운동성 기능부전), 요붕증 및 제II형 당뇨병으로 구성된 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 5HT_2C 수용체 관련 질병은 높은 혈압, 고혈압, 높은 혈액 콜레스테롤, 이상지질혈증, 제II형 (비-인슐린 의존성) 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 과민성, 고인슐린혈증, 관상동맥 심장병, 협심증, 울혈성 심장병, 뇌졸중, 담석, 담낭염 및 담성증, 통풍, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡증 및 호흡기 문제, 일부 유형의 암 (예컨대, 자궁내막, 유방, 전립선 및 결장), 임신 합병증, 불량한 여성 생식기 건강(예컨대, 월경 불순, 불임, 불규칙 배란), 방광 제어 문제(예컨대 스트레스성 요실금), 요산 신결석증, 심리적 장애(예컨대, 우울, 섭식 장애, 왜곡된 신체상, 및 낮은 자기 존중)으로 구성된 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 5HT_2C 수용체 관련 질병은, 이에 한정되지 않지만 신경성식욕부진 및 신경성거식증과 같은 섭식 장애를 가진 개체에서 정신병 증상 및 행동으로 구성된 군으로부터 선택된다. 섭식 장애를 가진 개체는 종종 사회적 고립을 나타낸다. 예를들어, 식욕부진 개체는 종종 우울증, 불안, 망상, 완벽주의 성향, 및 완고한 인식 생활양식 뿐만 아니라 성적 무관심의 증상을 나타낸다. 신경성식욕부진 및 신경성거식증에 추가로, 다른 섭식 장애는 폭식 장애(강박성 섭식) 및 ED-NOS (즉, 달리 규정되지 않은 섭식 장애 - 공식 진단)를 포함한다. ED-NOS를 가진 것으로 진단된 개체는, 개체가 특정한 진단을 위한 몇 개의 기준 이외에는 전부를 충족하는 상황을 포함한, 비정형적인 섭식 장애를 갖는다. 필수적으로, 개체가 식품 및 체중에 관련하여 갖고 있는 것은 정상적이지도 않고 건강하지도 않다.

일부 실시양태에서, 5HT_2c 수용체 관련 질병은 식욕부진(강박 운동), 신체 불쾌 장애(비고렉시아(bigorexia)), 유아에서 식욕부진의 감염-유발 자가 면역 아형, 신경성 오르소렉시아(orthorexia nervosa), 야식 증후군, 야간 수면-관련 섭식 장애, 반추 증후군, 폭식 증후군, 플래더-윌리(Prader Willi) 증후군, 이식증 및 주기적 구토 증후군으로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 치료적 유효량 또는 투여량을 개체에게 투여하는 것을 포함한, 개체의 식품 섭취를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 추가의 실시양태에서, 인간은 약 18.5 내지 약 45의 신체 질량 지수를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 인간은 약 25 내지 약 45의 신체 질량 지수를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 인간은 약 30 내지 약 45의 신체 질량 지수를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 인간은 약 35 내지 약 45의 신체 질량 지수를 갖는다.

본 발명의 다른 측면은, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 치료적 유효량 또는 투여량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 추가의 실시양태에서, 인간은 약 18.5 내지 약 45의 신체 질량 지수를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 인간은 약 25 내지 약 45의 신체 질량 지수를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 인간은 약 30 내지 약 45의 신체 질량 지수를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 인간은 약 35 내지 약 45의 신체 질량 지수를 갖는다.

본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 치료적 유효량 또는 투여량을 체중 조절로 고통을 받고 있는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체의 체중 증가의 제어 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 추가의 실시양태에서, 인간은 약 18.5 내지 약 45의 신체 질량 지수를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 인간은 약 25 내지 약 45의 신체 질량 지수를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 인간은 약 30 내지 약 45의 신체 질량 지수를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 인간은 약 35 내지 약 45의 신체 질량 지수를 갖는다.

본 발명의 다른 측면은, 치료법에 의하여 인간 또는 동물 신체의 중추 신경계의 장애; 중추 신경계의 손상; 심장혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 여기에 기재된 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은, 중추 신경계의 장애; 중추 신경계의 손상; 심장혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 여기에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 중추 신경계의 손상은 외상, 뇌졸중, 신경변성 질병, 독성 CNS 질병 또는 감염성 CNS 질병에 의한다. 추가의 실시양태에서, 중추 신경계의 손상은 뇌염 또는 뇌수막염에 의한다.

일부 실시양태에서, 심장혈관 장애는 혈전증이다.

일부 실시양태에서, 위장 장애는 위장 운동성 기능부전이다.

본 발명의 다른 측면은 본 발명의 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함한 제약 조성물의 제조 방법이다.

본 발명의 다른 측면은 치료법에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 여기에 기재된 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 치료법에 의하여 중추 신경계의 장애; 중추 신경계의 손상; 심장혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한, 여기에 기재된 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 중추 신경계의 장애; 중추 신경계의 손상; 심장혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 여기에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 AD 및 AD 관련 장애의 치료 및(또는) 예방을 위한 세로토닌 5HT_2c 수용체에서 아고니스트 활성을 가진 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 AD를 위해 전형적으로 처방된 다른 약제 또는 약제들(예컨대 이에 한정되지 않지만 AChE 억제제)과 조합하여 사용될 수 있다.

조합 요법 - 예방 및 치료

본 발명의 명세서에서, 여기에 기재된 5HT_2c 수용체 관련 질병, 이상 및(또는) 장애의 활성을 조정하기 위하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물이 사용될 수 있다. 5HT_2c 수용체 관련 질병의 활성을 조정하는 예는 식품 섭취를 감소시키고, 포만감(즉, 만족한 느낌)을 유도하고, 체중 증가를 제어하고, 체중을 감소시키고/거나 수용자가 체중을 잃고/잃거나 체중을 유지시키도록 대사에 영향을 미침으로써 비만 및(또는) 과체중의 예방 또는 치료를 포함한다. 따라서, 이러한 화합물 및 제약 조성물은, 체중 증가가 여기에 기재된 것과 같은 질병 및(또는) 장애의 요소인 질병 및(또는) 장애에서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 조성물은 알쯔하이머 병, 발기 부전 및 기타 5HT_2c 수용체 관련 질병 및(또는) 여기에 기재된 장애의 예방 및(또는) 치료를 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물을 단독 활성 제약학적 약제(즉, 단일-요법)로 투여할 수 있는 반면, 이들은 여기에 기재된 질병/이상/장애의 치료를 위해 다른 제약학적 약제와 조합되어 (즉, 조합-요법) 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 측면은, 여기에 기재된 하나 이상의 추가의 제약학적 약제와 조합하여 본 발명의 화합물, 예를들어 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 예방 및(또는) 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 예방 및(또는) 치료 방법을 포함한다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적절한 제약학적 약제는 항-비만 약제, 예컨대 아포리포단백질-B 분비/마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질(아포-B/MTP) 억제제, MCR-4 아고니스트, 콜레스시스토키닌-A (CCK-A) 아고니스트, 세로토닌 및 노레핀프린 재흡수 억제제 (예를들어, 시부트라민), 교감신경양작용 약제, β₃아드레날린 수용체 아고니스트, 도파민 아고니스트(예를들어, 브로모크립틴), 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 신나비노이드 1 수용체 안타고아고니스트 (예를들어, SR141716: N-(피페리딘-1-일)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드], 멜라닌 농축 호르몬 안타고아고니스트, 렙톤(OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 아고니스트, 갈라닌 안타고아고니스트, 리파제 억제제 (테트라히드로립스타틴, 즉 오르리스타트), 식욕부진제 (예컨대, 봄베신 아고니스트), 뉴로펩티드-Y 안타고아고니스트, 티로미메틱(thyromimetic) 약제, 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트 또는 안타고아고니스트, 오렉신 수용체 안타고아고니스트, 유로코틴 결합 단백질 안타고아고니스트, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 아고니스트, 섬모 향신경 인자 (예컨대, 미국 뉴욕주 태리타운의 리제너론 파마슈티칼 인코포레이티드(Regeneron Pharmaceutical, Inc.) 및 미국 오하이오주 신시내티 프록터 앤드 갬블 컴퍼니로부터 입수가능한 액소킨^TM), 인간 아구티-관련 단백질(AGRP), 그렐린 수용체 안타고아고니스트, 히스타민 3 수용체 안타고아고니스트 또는 역 아고니스트, 뉴로메딘 U 수용체 아고니스트, 노르아드레날린 식욕부진제 (예를들어, 펜테르민, 마진돌 등) 및 식욕 억제제 (예를들어, 부프로피온)를 포함한다.

하기 기재된 약제를 포함한 다른 항-비만 약제가 당업자에게 알려져 있으며 당 개시내용에 비추어 쉽게 명백할 것이다.

일부 실시양태에서, 항-비만 약제는 오르리스타트, 시부트라민, 브로모크립틴, 에페드린, 렙틴 및 슈도에페드린으로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 조합 요법을 훈련 및(또는) 지각가능한 식이요법과 함께 투여한다.

본 발명의 화합물과 다른 항-비만 약제, 식욕부진제, 식욕 억제제 및 관련 약제와의 조합-요법의 범위는 상기 기재된 것에 한정되지 않지만, 원칙적으로 과체중 및 비만 개체의 치료를 위해 유용한 임의의 제약학적 약제 또는 제약 조성물과의 조합을 포함한다는 것을 이해할 것이다.

항-비만 약제에 추가로, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 적절한 제약학적 약제는 동반되는 질병의 치료에서 유용한 약제를 포함한다. 예를들어, 과체중이거나 비만인 개체들은 동반되는 질병, 예컨대 이에 한정되지 않지만 울혈성 심장병, 제II형 당뇨병, 아테롬성동맥경화증, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 고혈압, 인슐린 내성, 고혈당증, 망막증, 신장애 및 신경장애로부터 기인한 이환율 및 사망율의 위험을 증가시킨다. 여기에 인용된 하나 이상의 질병을 위한 치료는, 이에 한정되지 않지만 술포닐우레아, 메글리티니드, 비구아니드, α-글루코시다제 억제제, 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-γ (즉, PPAR-γ) 아고니스트, 인슐린, 인슐린 유사체, HMG-CoA 환원효소 억제제, 콜레스테롤-저하 약물 (예를들어, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트 등을 포함한 피브레이트; 콜레스티라민, 콜레스티폴 등을 포함한 담즙산 격리제, 및 니아신), 항혈소판 약제(예를들어, 아스피린 및, 클로피도그렐, 티클로피딘 등을 포함한 아데노신 디포스페이트 수용체 안타고아고니스트), 안기오텐신-전환 효소 억제제, 안기오텐신 II 수용체 안타고아고니스트 및 아디포넥틴이라 일컬어지는 부류의 약물에 속하는 당 기술분야에 공지된 하나 이상의 제약학적 약제의 사용을 포함한다. 본 발명의 하나의 측면에 따르면, 본 발명의 화합물은 여기에 인용된 약물의 하나 이상의 부류에 속하는 제약학적 약제 또는 약제들과 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물과 다른 제약학적 약제의 조합-요법의 범위는 상기 및 하기 기재된 것에 한정되지만, 과체증 및 비만 개체에 연관된 질병, 이상 또는 장애의 치료를 위해 유용한 제약학적 약제 또는 제약 조성물과의 조합을 포함한다는 것을 이해할 것이다.

본 발명의 일부 실시양태는, 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 치료적 유효량 또는 투여량의 본 발명의 화합물을 술포닐우레아, 메그리티니드, 비구아니드, α-글루코시다제 억제제, 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-γ (즉, PPAR-γ) 아고니스트, 인슐린, 인슐린 유사체, HMG-CoA 환원효소 억제제, 콜레스테롤-저하 약물(예를들어, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트 등을 포함한 피브레이트; 콜레스티라민, 콜레스티폴 등을 포함한 담즙산 격리제; 및 니아신), 항혈소판 약제 (예를들어, 아스피린 및 클로피도그렐, 티클로피딘 등을 포함한 아데노신 디포스페이트 수용체 안타고아고니스트), 안기오텐신-전환 효소 억제제, 안기오텐신 II 수용체 안타고아고니스트 및 아디포넥틴으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 제약학적 제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 여기에 기재된 질병, 장애 또는 이상의 예방 또는 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물 및 제약학적 약제들을 별도로 투여하는 것을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 제약학적 약제를 함께 투여한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적절한 제약학적 약제는 α-글루코시다제 억제제를 포함한다. α-글루코시다제 억제제는 췌장 및(또는) 소장에서 α-아밀라제, 말타제, α-덱스트리나제, 수크라제 등과 같은 소화 효소를 경쟁적으로 억제하는 약물의 부류에 속한다. α-글루코시다제 억제제에 의한 가역적 억제는 전분 및 당의 소화를 지연시킴으로써 혈액 글루코스 수준을 지연시키거나, 감소시키거나 달리 저하시킨다. α-글루코시다제 억제제의 일부 대표적인 예는 당 기술분야에 공지된 아카르보스, N-(1,3-디히드록시-2-프로필)발리올아민(일반명: 보글리보스), 미글리톨 및 α-글루코시다제 억제제를 포함한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적절한 제약학적 약제는 술포닐우레아를 포함한다. 술포닐우레아(SU)는 세포 막에 있는 SU 수용체를 통하여 인슐린 분비의 신호를 전달함으로써 췌장 β 세포로부터 인슐린의 분비를 촉진시키는 약물이다. 술포닐우레아의 예는 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드 및 당 기술분야에 공지된 기타 술포닐우레아를 포함한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적절한 제약학적 약제는 메글리티니드를 포함한다. 메글리티니드는 인슐린 분비유도물질의 새로운 부류를 나타내는 벤조산 유도체이다. 이러한 약제는 식후 고혈당증을 표적으로 하고 HbA_1C를 감소시키는데 있어서 술포닐우레아에 대해 필적하는 효능을 나타낸다. 메글리티니드의 예는 레파글리니드, 네이트글리니드 및 당 기술분야에 공지된 기타 메글리티니드를 포함한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적절한 제약학적 약제는 비구아니드를 포함한다. 비구아니드는 혐기성 해당을 자극하고, 말초 조직에서 인슐린에 대한 감수성을 증가시키고, 소장으로부터 글루코스 흡수를 억제하고, 간장 글루코스신합성을 억제하고 지방산 산화를 억제하는 부류의 약물을 나타낸다. 비구아니드의 예는 당 기술분야에 공지된 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 및 비구아니드를 포함한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적절한 제약학적 약제는 α-글루코시다제 억제제를 포함한다. α-글루코시다제 억제제는 췌장 및(또는) 소장에서 α-아밀라제, 말타제, α-덱스트리나제, 수크라제 등과 같은 소화 효소를 경쟁적으로 억제한다. α-글루코시다제 억제제에 의한 가역적 억제는 전분 및 당의 소화를 지연시킴으로써 혈액 글루코스 수준을 저지시키거나, 감소시키거나 달리 저하시킨다. α-글루코시다제 억제제의 예는 당 기술분야에 공지된 아카르보스, N-(1,3-디히드록시-2-프로필)발리올아민(일반명; 보글리보스), 미글리톨 및 α-글루코시다제 억제제를 포함한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적절한 제약학적 약제는 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-γ (즉, PPAR-γ) 아고니스트를 포함한다. 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-γ 아고니스트는 핵 수용체 PPAR-γ를 활성화하는 화합물의 부류를 나타내고, 따라서 글루코스 생성, 운반 및 이용의 제어에 관련된 인슐린-반응성 유전자의 전사를 조절한다. 이러한 부류의 약제들은 지방산 대사의 조절을 촉진한다. PPAR-γ 아고니스트의 예는 당 기술분야에 공지된 로시글리타존, 피오글리타존, 테사글리타자르, 네토글리타존, GW-409544, GW-501516 및 PPAR-γ 아고니스트를 포함한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적절한 제약학적 약제는 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함한다. HMG-CoA 환원효소 억제제는 히드록시메틸글루탈릴 CoA(HMG-CoA) 환원효소를 억제함으로써 혈액 콜레스테롤 수준을 낮추는 약물의 부류에 속하는 스타틴 화합물이라 일컬어진다. HMG-CoA 환원효소는 콜레스테롤 생합성에서 속도-제한 효소이다. 스타틴은 LDL 수용체의 활성을 상향조절함으로써 혈청 LDL 농도를 낮추고, 혈액으로부터 LDL을 제거하는데 책임이 있다. 일부 대표적인 예는 로스바스타틴, 프라바스타틴 및 그의 소듐 염, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 로스바스사틴, 피타바스타틴, BMS의 "슈퍼스타틴" 및 당 기술분야에 공지된 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적절한 제약학적 약제는 안기오텐신 전환 효소(ACE) 억제제를 포함한다. 안기오텐신 전환 효소 억제제는 혈액 글루코스 수준을 부분적으로 낮출 뿐만 아니라 안기오텐신 전환 효소를 억제함으로써 혈압을 낮추는 약물에 속한다. 안기오텐신 전환 효소 억제제의 예는 당 기술분야에 공지된 카프토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴; 라미프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 트랜도라프릴 및 안기오텐신 전환 효소 억제제를 포함한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적절한 제약학적 약제는 안기오텐신 II 수용체 안타고아고니스트를 포함한다. 안기오텐신 II 수용체 안타고아고니스트는 안기오텐센 II 수용체 아류형 1 (즉, AT1)을 표적으로 하고, 고혈압에 대해 유리한 효과를 나타낸다. 안기오텐신 II 수용체 안타고아고니스트의 예는 로사르탄(및 그의 칼륨 염 형태) 및 당 기술분야에 공지된 안기오텐신 II 수용체 안타고아고니스트를 포함한다.

여기에 인용된 하나 이상의 질병을 위한 치료법은, 이에 한정되지 않지만 아밀린 아고니스트(예를들어, 프람린티드), 인슐린 분비유도물질 (예를들어, GLP-1 아고니스트; 엑센딘-4; 인슐리노트로핀(NN2211); 디펩틸 펩티다제 억제제(예를들어, NVP-DPP-728), 아실 CoA 콜레스테롤 아세틸트랜스퍼라제 억제제 (예를들어, 에제티미브, 에플루시미브, 및 유사한 화합물), 콜레스테롤 흡수 억제제(예를들어, 에제티미브, 파마퀘시드 및 유사한 화합물), 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제(예를들어, CP-529414, JTT-705, CETi-1, 및 유사한 화합물), 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질 억제제 (예를들어, 임플리타피드, 및 유사한 화합물), 콜레스테롤 조절제(예를들어, NO-1886, 및 유사한 화합물), 담즙산 조절제 (예를들어, GT103-279 및 유사한 화합물) 및 스쿠알렌 합성효소 억제제라 일컬어지는 약물 부류에 속하는, 당 기술분야에 공지된 제약학적 약제의 사용을 포함한다.

스쿠알렌 합성 억제제는 스쿠알렌의 합성을 억제함으로써 혈액 콜레스테롤 수준을 낮추는 약물의 부류에 속한다. 스쿠알렌 합성 억제제의 예는 (S)-α-[비스[2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메톡시]포스피닐]-3-페녹시벤젠부탄술폰산, 모노 포타슘 염(BMS-188494) 및 당 기술분야에 공지된 스쿠알렌 합성 억제제를 포함한다.

본 발명의 조성물

추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I 또는 여기에 기재된 다른 화학식 의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 일부 실시양태는 여기에 개시된 화합물 실시양태의 어느 것에 따른 적어도 하나의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.

제형은 임의의 적절한 방법에 의해, 전형적으로 활성 화합물(들)을 액체 또는 미세 분할된 고체 담체, 또는 양쪽 모두와 필요한 비율로 균일하게 혼합한 다음, 필요하다면 얻어진 혼합물을 원하는 형태로 성형함으로써 제조될 수도 있다.

결합제, 충전제, 허용가능한 습윤제, 정제화 윤활제 및 붕해제와 같은 통상적인 부형제가 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐에서 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 용액, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액, 및 시럽의 형태일 수도 있다. 대안적으로, 경구 제제는 사용 전에 물 또는 기타 적절한 액체 부형제와 재구성될 수 있는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 현탁 또는 유화제, 비-수성 부형제(식용 오일 포함), 보존제, 및 향료 및 착색제와 같은 추가의 첨가제가 액체 제제에 첨가될 수도 있다. 비경구 투여 형태는 본 발명의 화합물을 적절한 액체 부형제 중에 용해시키고, 적절한 바이알 또는 앰플에 충전 및 밀봉하기 전에 용액을 필터 살균함으로써 제조될 수도 있다. 이들은 투여 형태를 제조하기 위해 당 기술분야에 공지된 많은 적절한 방법의 단지 일부 예이다.

본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 제약 조성물로 제형될 수 있다. 상기 언급된 것 이외에, 적절한 제약학적으로 허용가능한 담체가 당 기술분야에 공지되어 있다; 예를들어 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 제20판, 2000년, Lippincott Williams & Wilkins (발행인: Gennaro, A.R., 등)] 참조.

예방 또는 치료에서 사용하기 위해 본 발명의 화합물이 대안적인 용도에서 원료 또는 순수한 화합물로서 투여될 수도 있긴 하지만, 화합물 또는 활성 성분을 제약학적 제제 또는 제약학적으로 허용가능한 담체를 더욱 포함하는 조성물로 제공하는 것이 바람직하다.

본 발명은 본 발명의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 유도체를 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체 및(또는) 예방 성분과 함께 포함하는 제약학적 제형을 더욱 제공한다. 담체(들)는, 제형의 다른 성분과 상용가능하고 그의 수용자에게 과다하게 해롭지 않아야 한다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.

제약학적 제형은 경구, 직장, 국소 (구강 및 혀아래), 질내 또는 비경구 (근육내, 피하 및 정맥내) 투여를 위해 적절한 제형 또는 흡입, 취입 또는 경피 패치에 의해 투여하기 위해 적절한 형태를 포함한다. 경피 패치는 약물의 최소 분해와 함께 효율적인 방식으로 흡수를 위해 약물을 제공함으로써 조절된 속도로 약물을 분배한다. 전형적으로, 경피 패치는 불투과성 이면 층, 단일 감압성 접착제, 및 이형 라이너를 가진 제거가능한 보호 층을 포함한다. 당업자라면, 숙련가의 요구를 기초로 하여 바람직한 효능을 가진 경피 패치를 제조하기 위해 적절한 기술을 이해할 것이다.

본 발명의 화합물은 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 제약학적 제형 및 그의 단위 용량의 형태로 놓여질 수도 있고, 경구 사용을 위한 정제 또는 충전 캡슐과 같은 고체, 또는 이것으로 충전된 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭서, 겔 또는 캡슐과 같은 액체의 형태로 사용될 수 있는 형태, 직장 투여를 위한 좌약의 형태, 또는 비경구 (피하 포함) 사용을 위한 살균 주사 용액의 형태이다. 이러한 제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태는 통상적인 비율로 통상적인 성분들을 추가의 활성 화합물과 함께 또는 이들 없이 포함할 수도 있고, 단위 투여 형태는 사용되는 의도된 일일 투여량 범위와 균형이 잡힌 활성 성분의 적절한 유효량을 함유할 수도 있다.

경구 투여를 위하여, 제약 조성물은 예를들어 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수도 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 만들어진다. 이러한 투여 단위의 예는, 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 통상적인 첨가제; 결정성 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아라비아 고무, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 옥수수 전분, 감자 전분 또는 소듐 카르복시메틸-셀룰로스와 같은 붕해제; 및 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 가진, 캡슐, 정제, 분말, 과립 또는 현탁액이다. 활성 성분은 조성물로서의 주사에 의해 투여될 수도 있고, 이때 예를들어 염수, 덱스트로스 또는 물이 적절한 제약학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수도 있다.

본 발명의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 생리 기능 유도체는 제약 조성물 중에서 활성 성분으로서, 구체적으로 5HT_2c 수용체 아고니스트로서 사용될 수 있다. 용어 "활성 성분"이란 "제약 조성물"의 배경에서 정의되고, 일반적으로 제약학적 장점을 제공하지 않는 것으로 인식되는 "불활성 성분"과 반대로, 주요 약리학적 효과를 제공하는 제약 조성물의 성분을 의미한다.

본 발명의 조성물을 사용할 때의 투여량은 넓은 한계 내에서 변할 수 있고, 통상적이고 의사에게 알려진 바와 같이 각각의 개별 경우에서 개체의 상태에 맞춰 조절되어야 한다. 예를들어, 이것은 치료하고자 하는 질병의 성질 및 중증도, 환자의 상태, 사용되는 화합물, 또는 급성 또는 만성 질병 상태가 치료되는지 또는 예방이 수행되는지의 여부, 또는 본 발명의 화합물에 추가로 추가의 활성 화합물이 투여되는지의 여부에 의존된다. 본 발명의 대표적인 투여량은, 이에 한정되지 않지만 약 0.001mg 내지 약 5000mg, 약 0.001 내지 약 2500mg, 약 0.001 내지 약 1000mg, 0.001 내지 약 500mg, 0.001mg 내지 약 250mg, 약 0.001mg 내지 100mg, 약 0.001mg 내지 약 50mg, 및 약 0.001mg 내지 약 25mg을 포함한다. 다중 투여는 하루 동안에, 특히 비교적 다량이 필요한 것으로 간주될 때, 예를들어 2, 3 또는 4회 투여로 투여될 수도 있다. 개체에 의존하여, 그리고 환자의 의사 또는 보호 제공자로부터의 적절한 판단하에, 여기에 기재된 투여량으로부터 이상 또는 이하로 벗어나는 것이 필요할 수도 있다.

치료에서 사용하기 위해 필요한 활성 성분, 그의 활성 염 또는 수화물의 양은, 선택된 특정한 염을 사용할 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 상태의 성질 및 환자의 연령 및 상태에 따라 변할 것이고, 궁극적으로 주치의 또는 임상학자의 판단에 따를 것이다.

일반적으로, 당업자라면, 모델 시스템, 전형적으로 동물 모델에서 수득된 생체내 데이타를 인간과 같은 다른 모델에 어떻게 추정할 것인지를 이해할 것이다. 전형적으로, 동물 모델은 이에 한정되지 않지만 설치류 모델을 포함한다. 일부 상황에서, 이러한 추정은 포유동물, 바람직하게는 사람과 같은 다른 모델과 비교 시에 단지 동물 모델의 체중을 기준으로 할 수도 있으나, 더욱 종종 이러한 추정은 단순히 체중을 기준으로 하는 것이 아니라 다양한 요인을 포함한다. 대표적인 요인은, 이에 한정되지 않지만 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식사 및 의료 상태, 질병의 중증도, 투여 경로, 사용되는 특정한 화합물의 활성, 효능, 약물동력학 및 독물학적 측면과 같은 약리학적 고려사항, 약물 전달 체계가 사용되는지의 여부, 급성 또는 만성 질병 상태가 치료되거나 예방이 수행되는지의 여부, 또는 화학식 I의 화합물에 추가로 추가의 활성 화합물이 조합-요법의 일부로서 투여되는지의 여부를 포함한다. 본 발명의 화합물 및(또는) 조성물로 질병 상태를 치료하기 위한 투여 섭생법은 상기 인용된 것과 같은 각종 요인에 따라 선택된다. 즉, 사용되는 실제 투여 섭생법은 넓은 범위에서 변할 수도 있고, 따라서 바람직한 투여 섭생법으로부터 벗어날 수도 있으며, 당업자라면 이러한 전형적인 범위를 벗어난 투여량 및 투여 섭생법이 시험될 수도 있고, 적절하다면 본 발명의 방법에서 사용될 수도 있음을 이해할 것이다.

바람직한 투여량은 편리하게는 단독 투여 또는 적절한 간격, 예를들어 1일 당 2, 3, 4 또는 그 이상의 부분-투여로 투여되는 분할 투여로 제공될 수도 있다. 부분-투여 자체는 예를들어 다수의 별개의 부정확한 간격의 투여로 더 나뉘어질 수도 있다. 일일 투여량은, 특히 비교적 다량을 투여하는 것이 적절할 때, 수 회, 예를들어 2, 3 또는 4회 부분 투여로 분리될 수 있다. 적절하다면, 개체의 행동에 의존하여, 표시된 일일 투여량으로부터 상향 또는 하향으로 벗어나는 것이 필요할 수도 있다.

본 발명의 화합물은 다양한 종류의 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 하기 투여량 형태가 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수도 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.

본 발명의 조성물로부터 제약 조성물을 제조하기 위하여, 적절한 제약학적으로 허용가능한 담체의 선택은 고체, 액체 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌제 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.

분말에서, 담체는 미세 분리된 활성 성분과의 혼합물 상태인 미세 분리된 고체이다.

정제에서, 활성 성분을 적절한 비율로 필요한 결합 능력을 가진 담체와 혼합하고 원하는 형태 및 크기로 압축시킨다.

분말 및 정제는 변화하는 퍼센트 양의 활성 화합물을 함유할 수도 있다. 분말 또는 정제에서 대표적인 양은 0.5 내지 약 90%의 활성 화합물을 함유할 수도 있다; 그러나, 당업자라면 이 범위 밖의 양이 필요할 경우를 알 수 있을 것이다. 분말 및 정제를 위해 적절한 담체는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저 융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는, 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질과 함께 활성 화합물의 제형을 포함하고, 여기에서 활성 성분은 담체와 함께 또는 담체 없이 담체에 의해 둘러싸이며 이것과 결합된다. 유사하게, 카세제 및 로젠지제가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지제가 경구 투여를 위해 적절한 고체 형태로서 사용될 수 있다.

좌제를 제조하기 위하여, 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저 융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반에 의해 그 안에 균질하게 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형 내에 쏟아 붓고, 냉각시키고 이에 의해 고형화시킨다.

질내 투여를 위해 적절한 제형은, 활성 성분 이외에도, 당 기술분야에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이로서 제공될 수도 있다.

액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를들어, 비경구 주사액 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로서 제형될 수 있다. 주사가능한 제제, 예를들어 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액이 공지된 기술에 따라 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형될 수도 있다. 무균 주사 제제는 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사 용액 또는 현탁액, 예를들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 사용될 수도 있는 허용가능한 부형제 및 용매 중에는, 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균 불휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 및 디글리세리드를 포함한 온화한 불휘발성 오일이 사용될 수도 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사액의 제조에서 용도를 갖는다.

본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여를 위해 제형될 수도 있으며 (예를들어, 환괴 주사 또는 연속 주입과 같은 주사에 의해), 앰풀, 미리 충전된 주사기, 소 부피 주입 또는 보존제가 첨가된 다수-투여 용기에서 단위 투여 형태로 존재할 수도 있다. 제약 조성물은 유성 또는 수성 부형제 중에서 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서의 형태를 취할 수도 있으며, 현탁, 안정화 및(또는) 분산제와 같은 제형제를 함유할 수도 있다. 대안적으로, 활성 성분은 살균 고체의 무균성 단리에 의해, 또는 사용 전에 적절한 부형제, 예를들어 살균, 병원체-비함유 물과 함께 구성되는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수도 있다.

경구 사용을 위해 적절한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 원한다면 적절한 착색제, 향료, 안정화 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다.

경구 사용을 위해 적절한 수성 현탁액은, 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 또는 기타 공지된 현탁제와 같은 점성 물질을 가진 물에서, 미세 분리 활성 성분을 물에 분산시킴으로써 형성될 수 있다.

또한, 사용 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되어지는 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이러한 제제는 활성 성분 이외에도 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수도 있다.

표피로의 국소 투여를 위하여, 본 발명에 따른 화합물을 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피 패치로서 제형할 수도 있다.

연고 및 크림은 적절한 증점 및(또는) 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 기재와 함께 제형될 수도 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재와 함께 제형될 수도 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유한다.

입에서 국소 투여하기 위한 적절한 제형은 향료 기재, 보통 수크로스 및 아라비아고무 또는 트라가칸트 중에 활성 약제를 포함하는 로젠지제; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아라비아고무와 같은 불활성 기재 중에 활성 성분을 포함하는 패스틸제(pastille); 및 적절한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 양치질 액을 포함한다.

용액 또는 현탁액을 통상적인 수단, 예를들어 점적기, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 적용한다. 제형은 단독 또는 다중-투여 형태로 제공될 수도 있다. 점적기 또는 피펫의 경우에, 이것은 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수도 있다. 분무의 경우에, 이것은 예를들어 분무화 스프레이 펌프에 의하여 달성될 수도 있다.

호흡관으로의 투여는, 활성 성분이 적절한 추진제와의 가압 팩으로 제공되는 에어로졸 제형에 의해 달성될 수도 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이를 포함한 제약 조성물을 에어로졸로서, 예를들어 비내 에어로졸로서, 또는 흡입에 의해 투여한다면, 이것은 예를들어 스프레이, 펌프 분무기, 흡입 장치, 계량 흡입기 또는 건조 분말 흡입기를 사용하여 수행될 수도 있다. 에어로졸로서 화학식 I의 화합물을 투여하기 위한 제약학적 형태는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들의 제조를 위하여, 예를들어 벤질알콜 또는 기타 적절한 보존제, 생체이용성을 증가시키기 위한 흡수 증진제, 가용화제, 분산제 등과 같은 통상적인 첨가제 및 적절하다면 통상적인 추진제, 예를들어 이산화탄소, CFC's, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄 등을 사용하여, 예를들어 물, 물/알콜 혼합물 또는 적절한 염 용액 중의 화학식 I의 화합물의 용액 또는 분산액을 사용할 수 있다. 에어로졸은 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수도 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브의 장착에 의해 조절될 수 있다.

비내 제형을 포함하여 호흡관으로의 투여를 위한 제형에서, 화합물은 일반적으로 10 마이크론 이하 정도의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당 기술분야에 공지된 수단, 예를들어 마이크로화에 의해 수득될 수도 있다. 원한다면, 활성 성분의 지속 방출을 제공하기에 적합한 제형이 사용될 수도 있다.

대안적으로, 건조 분말의 형태, 예를들어 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 적절한 분말 기재 중에서 화합물의 건조 혼합물의 형태로 활성 성분을 제공할 수도 있다. 편리하게는, 분말 담체가 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를들어 캡슐 또는 예를들어 젤라틴의 카트리지, 또는 흡입기에 의해 분말을 투여할 수도 있는 발포 팩 내에서 단위 투여 형태로 제공될 수도 있다.

제약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 소분할된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있고, 별개 량의 제제를 함유하는 포장, 예컨대 바이알 또는 앰플 내의 포장된 정제, 캡슐 및 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지제 자체일 수 있거나, 또는 적절한 수의 포장된 형태일 수 있다.

경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐 및 정맥내 투여를 위한 액체가 바람직한 조성물이다.

본 발명의 따른 화합물은, 무기 및 유기 산을 포함하여 제약학적으로 허용가능한 비-독성 산으로부터 제조된, 제약학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함한 제약학적으로 허용가능한 염으로서 임의로 존재할 수도 있다. 대표적인 산은 이에 한정되지 않지만 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토테인산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔술폰산 등, 예컨대 문헌 [Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1997)] (여기에서 전체 내용이 참고문헌으로 인용됨)에 기재된 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

산 부가염은 화합물 합성의 직접적인 생성물로서 수득될 수도 있다. 대안적으로, 유리 염기는 적절한 산을 함유하는 적절한 용매 중에 용해될 수도 있고, 용매를 증발시키거나 또는 염 및 용매를 분리함으로써 염을 단리시킨다. 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 표준 저 분자량 용매와의 용매화물을 형성할 수도 있다.

본 발명의 화합물은 "전구-약물"로 전환될 수 있다. 용어 "전구-약물"이란 당 기술분야에 공지된 특정한 화학 기로 개질된 화합물을 가리키고, 개체에게 투여될 때 이러한 기들은 생체변형을 겪어서 모 화합물을 제공한다. 전구-약물은, 화합물의 성질을 변경시키거나 제거하기 위해 일시적인 방식으로 사용되는, 하나 이상의 규정된 비-독성 보호 기를 함유하는 본 발명의 화합물로서 간주될 수 있다. 일반적으로, "전구-약물" 접근법이 경구 흡수를 촉진하기 위해 사용된다. 전체적인 검토는 문헌 [T.Higuchi 및 V.Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" A.C.S. 심포지움 시리즈의 Vol.14] 및 [Bioreverible Carriers in Drug Design, ed. Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] (양쪽 모두 전체 내용이 참고문헌으로 포함됨)에 제공된다.

본 발명의 일부 실시양태는, 여기에 개시된 화합물 실시양태에 따른 적어도 하나의 화합물, 여기에 기재된 적어도 하나의 제약학적 약제 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는, "조합-요법"을 위한 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약학적 약제는 아포리포단백질-B 분비/마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질(아포-B/MTP) 억제제, MCR-4 아고니스트, 콜레스시스토키닌-A (CCK-A) 아고니스트, 세로토닌 및 노레핀프린 재흡수 억제제 (예를들어, 시부트라민), 교감신경자극성 약제, β₃아드레날린 수용체 아고니스트, 도파민 아고니스트 (예를들어, 브로모크립틴), 멜라노사이트-자극 호르몬 수용체 상사체, 카나비노이드 1 수용체 안타고아고니스트 [예를들어, SR141716: N-(피페리딘-1-일)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드], 멜라닌 농축 호르몬 안타고아고니스트, 렙톤(OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 아고니스트, 갈라닌 안타고아고니스트, 리파제 억제제 (예컨대 테트라히드로리프스타틴, 즉 오르리스타트), 식욕부진제 (예컨대, 봄베신 아고니스트), 뉴로펩티드-Y 안타고아고니스트, 티로미메틱 약제, 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트 또는 안타고아고니스트, 오렉신 수용체 안타고아고니스트, 우로코틴 결합 단백질 안타고아고니스트, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 아고니스트, 섬모 향신경 인자 (예컨대, 액소킨^TM), 인간 아구티-관련 단백질(AGRP), 그렐린 수용체 안타고아고니스트, 히스타민 3 수용체 안타고아고니스트 또는 역 아고니스트, 뉴로메딘 U 수용체 아고니스트, 노르아드레날린 식욕부진 약제 (예, 펜테르민, 마진돌 등) 및 식욕억제제 (예를들어, 부프로피온)을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 제약학적 약제는 오르리스타트, 시부트라민, 브로모크립틴 에페드린, 렙틴 및 슈도에페드린으로 구성된 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 제약학적 약제는 술포닐우레아, 메그리티나이드, 비구아니드, α-글루코시다제 억제제, 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-γ (즉, PPAR-γ) 아고니스트, 인슐린, 인슐린 유사체, HMG-CoA 환원효소 억제제, 콜레스테롤-저하 약물 (예를들어, 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트 등을 포함한 피브레이트; 콜레스티라민, 콜레스티폴 등을 포함한 담즙산 격리제; 및 니아신), 항혈소판 약제 (예를들어, 아스피린, 및 클로피도그렐, 티클로피딘 등을 포함한 아데노신 디포스페이트 수용체 안타고아고니스트), 안기오텐신-전환 효소 억제제, 안기오텐신 II 수용체 안타고아고니스트 및 아디포넥틴으로 구성된 군으로부터 선택된다.

5HT_2c 수용체 아고니스트가 제약 조성물 중의 활성 성분으로서 사용될 때, 이들은 단지 인간에서 사용되는 것이 아니라 다른 비-인간 포유동물에서도 또한 사용되기 위한 것임을 주목한다. 사실상, 동물 건강 관리에서의 최근의 진보는, 가축(예, 고양이 및 개)에서의 비만 치료를 위한 5HT_2c 수용체 아고니스트의 사용 및 질병이나 장애가 분명하지 않은 다른 가축 (예, 소, 닭, 어류 등과 같은 식품-순응된 동물)에서 5HT_2c 수용체 아고니스트의 사용이 고려되는 것을 요구한다. 당업자라면, 이러한 환경에서 이러한 화합물의 사용을 이해할 것으로 생각된다.

본 발명의 화합물의 제조

하기 제시된 예증된 합성에서, 표시된 치환기들은 화학식 I의 본 발명의 화합물 및 여기에 기재된 아속의 화학식들의 정의에서 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.

당업자라면, 본 발명의 매우 다양한 화합물들이 반응식 I 내지 V를 따라 제조될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 하나의 대표적인 합성은, R₂가 메틸인 경우에 대하여, 하기 반응식 I에 기재된다:

예를들어, 매우 다양한 치환기 R₃, R₄, R₅ 및 R₆를 가진 적절히 치환된 2-페닐 에틸아미노 화합물 A를 사용함으로써, 상응하는 치환된 1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀(화합물 H)을 제조할 수 있다. 이후의 단계에서, 화합물 H는 예를들어 과량의 포름알데히드 또는 포름알데히드 균등물, 예컨대 파라포름알데히드(메틸화를 위해) 또는 고급 알데히드로 처리하고, 이어서 당 기술분야에 공지된 방법에 따라서 NaBH₃CN 또는 유사한 환원제로 환원시킴으로써 쉽게 알킬화될 수 있다.

또한, 화학식 I의 추가의 화합물을 제조하기 위하여 반응식 I에 도시된 경로에서 상이한 단계로 다수의 합성 변형을 수행할 수 있다. 예를들어, 화합물 E를 R₂=-CH₂OH를 포함하는 다수의 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 경우에, 화합물 E의 이중 결합을 당 기술분야에 공지된 방법, 예를들어 디보란, 디시아밀보란 등을 사용하여 붕수소화시킬 수 있고, 산화 처리(즉, H₂O₂) 후에 일차 알콜을 수득한다. 본 발명의 바람직한 화합물을 수득하기 위해 N-보호를 제거할 수 있거나, 또는 염기의 존재하에 알킬 할라이드를 사용하여 당 기술분야에 공지된 방법, 예를들어 윌리암슨(Williamson) 에테르 절차를 사용하여 일차 알콜을 에테르로 전환시킬 수 있다. 이 실시예에서, R₂이 기 CH₂O-C_1-4 알킬인 화학식 I의 화합물을 수득하기 위하여 N-보호가 제거될 수 있다. 대안적으로, 당 기술분야에 공지된 시약, 예컨대 디알킬아미노황 트리플루오라이드 등을 사용하여, 일차 알콜을 플루오 르화할 수 있다. 특정한 디알킬아미노황 트리플루오라이드는 이에 한정되지 않지만 비스(2-메톡시에틸)아미노-황 트리플루오라이드, (디에틸아미노)황 트리플루오라이드, (디메틸아미노)황 트리플루오라이드, 모르폴리노황 트리플루오라이드 등을 포함한다. 플루오르화제로의 처리는 R₂가 -CH₂F인 화학식 I의 모노플루오로알킬 화합물을 제공할 수 있다. 또한, 화합물 E로부터 제조된 일차 알콜을 더욱 산화하여 상응하는 알데히드를 수득할 수 있고 이어서 유사한 방식으로 R₂가 -CHF₂인 화학식 I의 디플루오로알킬 화합물로 전환시킬 수 있다.

일례의 변형을 나타내는 반응식 II가 제공되지만, 이에 한정되는 것으로 해석되지 않는다:

화학식 I의 화합물의 제조를 위한 다른 대표적인 합성 경로를 반응식 III에 나타낸다:

예를들어, 넓은 종류의 치환기 R₃, R₄, R₅ 및 R₆를 가진 적절히 치환된 2-페닐 에틸아미노 화합물 A를 사용함으로써, 상응하는 1-치환-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 [즉, 화학식 Ia의 화합물]을 제조할 수 있다. 반응식 III은 R₂기를 본 발명의 화합물 내에 도입하기 위한 일반적인 경로를 도시한다. 많은 방법 중의 하나, 예컨대 당업자에게 이용될 수 있는 공지된 결합제의 하나를 사용하여 화합물 A를 카르복실산 유도체로 아실화한다. 특히 유용한 방법은 이하 실시예에서 기재된 것과 같은 산 클로라이드를 사용한다. 카르복실산 유도체는 이탈기 또는 이탈기(예, Lg)로 전환될 수 있는 잔기를 갖도록 선택된다. 얻어진 화합물 K는 루이스산, 예를들어 염화알루미늄의 존재하에 고리화된다. 환원 후에, R₁이 H인 본 발명의 화합물이 수득된다 [즉, 화학식 Ia의 화합물].

본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 하나의 대안적인 합성 접근법은 화합물 L (즉, R₂는 H임)을 사용하는 것이다. 이 방법에서, 당 기술분야에 공지된 다수의 방법을 사용하여, 아미드 질소를 먼저 알킬화 (R₁기를 제공, 화합물 N)하거나 보호한다(즉, 화합물 O). R₂기를 알킬화 반응을 통해 도입하여 각각 화합물 P 및 Q를 제공한다. 예를들어 DMF/NaH 및 화학식 R₂-Lg (여기에서 R₂는 여기에 기재된 것과 동일한 의미를 갖고 Lg는 당 기술분야에 공지된 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, OMs, OTs 등임)의 알킬화제를 사용하여, 염기성 조건에서 알킬화 반응을 수행할 수 있다. 알킬화제의 예는, 이에 한정되지 않지만, CH₃I, CH₃OMs, CH₃OTs, CH₃CH₂I, CF₃CH₂I, CF₃I, CH₃OCH₂Cl 등을 포함한다. 대표적인 알킬화 예는 문헌 [Orito,K 및 Matsuzaki,T. Tetrahedron, 1980, 36, 81, 1017-1021] (여기에서 그 전체내용이 참고문헌으로 인용됨)에 보고되어 있다. 질소가 보호될 때의 예에서 (즉, 화합물 Q), 보호기를 먼저 제거하고 아미드를 환원시켜 R₁이 H인 본 발명의 화합물을 제공한다. 질소가 알킬화된 (즉, 화합물 P) 예에서, 아미드를 단순히 환원시켜 R₁이 알킬인 화합물을 제공한다. 이 방법을 하기 반응식 IV 및 V에 도시한다:

당업자라면, 반응식 I 내지 V에 따라서 넓은 종류의 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본 발명의 일부 화합물의 합성 동안에 다양한 작용기를 위하여 보호기가 요구될 수도 있다. 따라서, 넓은 종류의 합성 변형을 위해 적절한 대표적인 보호기는 문헌 [Greene 및 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, New York, 1999] (이것의 개시내용은 그 전체가 참고문헌으로 인용됨)에 기재되어 있다.

여기에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다양한 형태, 예를들어 거울상이성질체 및 라세미체로 존재할 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미체의 분할에 의해 수득될 수 있고, 거울상이성질체를 수득하기 위하여, 키랄 크로마토그래피에 의해 또는 당 기술분야에 공지된 방법을 사용하는 비대칭 합성에 의해 분리될 수 있다.

기타 유용성

본 발명의 다른 목적은, 인간을 포함한 조직 샘플에서 5HT_2c 수용체를 국소화하고 정량하기 위하여, 또한 방사능-표지 화합물의 억제 결합에 의해 5HT_2c 수용 체 리간드를 동정하기 위하여, 방사능-영상화에서 뿐만 아니라 시험관내 및 생체내 분석에서 유용한 화학식 I의 방사능-표지 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 다른 목적은 이러한 방사능-표지 화합물을 포함하는 신규의 5HT_2c 수용체 분석을 개발하는데 있다.

본 발명은 화학식 I의 동위원소-표지 화합물 및 그의 아속, 예컨대 이에 한정되지 않지만 화학식 Ia 내지 화학식 Is를 포함한다. "동위원소" 또는 "방사능-표지" 화합물은, 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는(즉, 자연 발생) 원자량 또는 질량 값과는 상이한 원자량 또는 질량 값을 가진 원자로 대체되거나 치환된다는 사실 이외에는, 여기에 개시된 화합물과 동일하다. 본 발명의 화합물에 포함될 수도 있는 적절한 방사성핵종은 이에 한정되지 않지만 ²H (또한, 중수소에 대해 D로 표시됨), ³H (또한, 3중수소에 대해 T로 표시됨), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I 및 ¹³¹I를 포함한다. 방사능-표지 화합물에 혼입된 방사성핵종은 방사능-표지 화합물의 특정한 용도에 의존된다. 예를들어, 시험관내 5HT_2c 수용체 표지화 및 경쟁 분석을 위하여, ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I, ¹³¹I, ³⁵S를 혼입한 화합물이 일반적으로 가장 유용하다. 방사능-영상화 용도를 위하여, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br 또는 ⁷⁷Br이 일반적으로 가장 유용하다.

"방사능-표지화" 또는 "표지화 화합물"은 적어도 하나의 방사성핵종을 포함하는 화학식 I의 화합물인 것으로 이해되고; 일부 실시양태에서 방사성핵종은 ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³⁵S 및 ⁸²Br로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특정한 동위원소-표지화 화합물은 화합물 및(또는) 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 일부 실시양태에서, 방사성핵종 ³H 및(또는) ¹⁴C 동위원소가 이 연구에서 유용하다. 또한, 중수소(즉, ²H)와 같은 더욱 무거운 동위원소로의 치환은 더욱 큰 대사 안정성으로부터 얻어지는 특정한 치료 장점을 부여하고 (예를들어, 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건 감소), 따라서 일부 상황에서 바람직할 수도 있다. 본 발명의 동위원소 표지화 화합물은 일반적으로, 동위원소 표지화 시약을 비-방사능동위원소 표지화 시약으로 치환함으로써, 상기 반응식 및 하기 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 의해 제조될 수 있다. 유용한 다른 합성 방법을 이하에 언급한다. 또한, 본 발명의 화합물에 표시된 모든 원자들은 이러한 원자의 가장 흔하게 발생하는 동위원소 또는 더욱 희귀한 방사능-동위원소 또는 비-방사능 동위원소일 수 있다.

방사능-동위원소를 유기 화합물 내에 혼입하기 위한 합성 방법은 본 발명의 화합물에 응용될 수 있고, 당 기술분야에 공지되어 있다. 예를들어 3중수소의 활성 수준을 표적 분자 내에 혼입하기 위한 이러한 합성 방법은 다음과 같다:

A. 3중수소 기체로의 촉매적 환원 - 이 절차는 보통 높은 불활성 생성물을 생성하고 할로겐화 또는 불포화 전구체를 필요로 한다.

B. 붕수소화나트륨[³H]으로의 환원 - 이 절차는 다소 저렴하고 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등과 같은 환원성 작용기를 함유하는 전구체를 필요로 한다.

C. 리튬 알루미늄 수소화물[³H]로의 환원 - 이 절차는 거의 이론적 불활성으로 생성물을 제공한다. 이것은 또한 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등과 같은 환원성 작용기를 함유하는 전구체를 필요로 한다.

D. 트리튬 기체 노출 표지화 - 이 절차는 적절한 촉매의 존재하에서 교환가능한 양성자를 함유하는 전구체를 3중수소 기체에 노출하는 것을 포함한다.

E. 메틸 요오다이드[³H]를 사용한 N-메틸화 - 이 절차는 적절한 전구체를 높은 불활성 메틸 요오다이드(³H)로 처리함으로써 O-메틸 또는 N-메틸 (³H) 생성물을 제조하기 위해 사용된다. 이 방법은 일반적으로 높은 불활성, 예를들어 약 70 내지 90 Ci/밀리몰을 가능하게 한다.

¹²⁵I의 활성 수준을 표적 분자 내에 혼입하기 위한 합성 방법은 다음을 포함한다:

A. 샌드마이어 및 유사 반응 - 이 절차는 아릴 또는 헤테로아릴 아민을 디아조늄 염, 예컨대 테트라플루오로보레이트 염으로 변형시키고, 이어서 Na¹²⁵I를 사용하여 ¹²⁵I 표지화 화합물로 변형시킨다. 대표적인 절차는 쥬, 디.-지.(Zhu, D.-G.) 및 공동 연구자에 의해 문헌 [J. Org. Chem. 2002, 67, 943-948]에 기록되어 있다.

B. 페놀의 오르토 ¹²⁵요오드화 - 이 절차는 콜리어, 티. 엘.(Collier, T. L.) 및 공동 연구자에 의한 문헌 [J. Labeled Compd Radiopharm. 1999, 42, S264-S266]에 기록된 바와 같이 페놀의 오르토 위치에서 ¹²⁵I의 혼입을 가능하게 한다.

C. ¹²⁵I로의 아릴 및 헤테로아릴 브로마이드 교환 - 이 방법은 일반적으로 2 단계 방법이다. 첫번째 단계는, 트리-알킬주석할라이드 또는 헥사알킬디주석 [예, (CH₃)₃SnSn(CH₃)₃]의 존재하에서, 예를들어 Pd 촉매화 반응 [즉, Pd(Ph₃P)₄]를 사용하거나 또는 아릴 또는 헤테로아릴 리튬을 통해 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드를 상응하는 트리알킬주석 중간체로 전환시킨다. 표시된 절차는 바스, 엠.-디.(Bas, M.-D.) 및 공동 연구자에 의하여 문헌 [J. Labeled Compd Radiopharm. 2001, 44, S280-S282]에 의해 기록된다.

화합물을 동정/평가하기 위한 선별 분석에서 화학식 I의 방사능-표지된 5HT_2c 수용체 화합물을 사용할 수 있다. 일반적인 용어로, "화학식 I의 방사능-표지 화합물"이 5HT_2c 수용체에 결합하는 것을 감소시키는 능력에 대해 새로 합성되거나 동정된 화합물 (즉, 시험 화합물)을 평가할 수 있다. 따라서, 5HT_2c 수용체에 결합하기 위한 "화학식 I의 방사능-표지 화합물"과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화력에 직접적으로 상관관계를 갖는다.

본 발명의 표지화 화합물은 5HT_2c 수용체에 결합한다. 하나의 실시양태에서, 표지화 화합물은 약 500μM 미만의 IC₅₀를 갖고, 다른 실시양태에서 표지화 화합물은 약 100μM 미만의 IC₅₀를 갖고, 또 다른 실시양태에서 표지화 화합물은 약 10μM 미만의 IC₅₀를 가지며, 또 다른 실시양태에서 표지화 화합물은 약 1μM 미만의 IC₅₀를 갖고, 또 다른 실시양태에서 표지화 개시제는 약 0.1μM 미만의 IC₅₀를 갖는다.

개시된 수용체 및 방법의 다른 용도는 특히 본 개시내용의 검토를 기초로 하여 당업자에게 명백할 것이다.

인식되는 바와 같이, 본 발명의 방법의 단계들은 특정한 횟수 또는 특정한 순서로 수행될 필요가 없다. 본 발명의 추가의 목적, 장점 및 신규 특징은, 하기 실시예를 검토하면 당업자에게 명백할 것이며, 하기 실시예는 예증을 위한 것일 뿐 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는다.

실시예 1

세포내 IP₃ 축적 분석:

HEK293 세포를, 25㎕의 리포펙타민을 사용하여, 16㎍의 인간 5HT_2c 수용체 cDNA[예를들어, Saltzman,A.G. 등, Biochem.Biophys.Res. Commun. 181, 1469-1478 (1991)]를 갖거나 또는 갖지 않은(대조) 15cm 살균 접시에 형질감염시켰다. 세포 를 37℃/5% CO₂에서 3 내지 4시간동안 배양한 다음, 형질감염 배지를 제거하고 100㎕의 DMEM로 대체하였다. 세포를 100cm 살균 접시 위에 도말하였다. 다음날, 세포를 96웰 PDL 마이크로적정 플레이트 내에 55K/0.2ml의 밀도로 도말하였다. 6시간 후에, 배지를 이노시톨 비함유 DMEM 중에서 [³H]이노시톨(0.25 μCi/웰)로 교환하고, 37℃/5% CO₂에서 밤새 플레이트를 배양하였다. 다음 날, 웰을 흡출하고, 시험 화합물을 함유하는 200㎕의 DMEM, 10μM 파르길린 및 10mM LiCl을 적절한 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃/5% CO₂에서 3시간동안 배양한 다음 흡출하고, 새로운 빙냉 정지 용액(1M KOH, 19mM Na-보레이트, 3.8mM EDTA)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 5 내지 10분동안 얼음 위에 유지시키고, 200㎕의 새로운 빙냉 중화 용액 (7.5% HCl)의 첨가에 의해 웰을 중화시켰다. 추가의 처리를 원할 때까지 플레이트를 급냉시켰다. 이어서, 용해물을 1.5ml 에펜도르프 관으로 옮기고 1ml의 클로로포름/메탄올 (1:2)을 관에 첨가하였다. 용액을 15초 동안 휘젓고, 상층을 바이오래드 AG1-X8^TM 음이온 교환 수지(100 - 200 메쉬)에 가하였다. 먼저, 수지를 1:1.25 W/V로 물로 세척하고, 0.9ml의 상층을 컬럼 위에 부하하였다. 컬럼을 10ml의 5mM 미오-이노시톨 및 10ml의 5mM Na-보레이트/60mM Na-포르메이트로 세척하였다. 이노시톨 트리스 포스페이트를, 2ml의 0.1M 포름산/1M 포름산암모늄과 함께 10ml의 섬광 칵테일을 함유하는 섬광 바이알 내로 용출시켰다. 10ml의 0.1M 포름산/3M 포름산암모늄으로 세척함으로써 컬럼을 재생하고, ddH₂O로 2회 헹구고 4 ℃에서 물에 보관하였다.

몇 개의 대표적인 화합물에 대하여 IP 축적 분석에서의 생물학적 활성을 하기 표 3에 나타낸다:

화합물 번호	5HT_2c (IC₅₀) IP 축적 분석 (nM)
1	11.7
3	24.5

실시예의 대다수의 화합물들은 IP 축적 분석에서 약 11nM 내지 약 5μM 범위에서 활성을 나타내었다.

실시예 2

먹이를 주지않은 쥐에서 먹이의 섭취 억제

수컷 스프라그-돌리 쥐(250 내지 350g)에게 시험 전에 밤새 먹이를 주지 않았다. 먹이를 주지 않기 전에, 동물의 체중을 재고, 체중에 따라 군을 균형을 잡기 위하여 처리 군으로 나누었다. 시험 일에, 동물을 물에 자유롭게 접근하도록 하면서 오전 9:00시에 각각의 우리 (깔짚을 갖지 않음) 내에 넣었다. 오전 10:00 시에, 동물을 시험 화합물로 주사하고 (p.o., i.p., 또는 s.c.), 약물 투여 후 60분(p.o.) 또는 30분(i.p. 및 s.c.)에 접시에서 미리 측량된 양의 먹이를 주었다. 먹이를 준 후 1, 2, 4 및 6시간에 먹이 컵을 중량을 잼으로써 상이한 시점에 걸쳐 먹이 소모를 결정하였다. 따라서, p.o. 연구에서 주입 후 2, 3, 5 및 7시간에서 먹이 소모를 측정하고, i.p. 및 s.c. 연구에서 주입 후 1.5, 2.5, 4.5 및 6.5시간에서 먹이 소모를 측정하였다.

실시예 3

본 발명의 선택된 화합물의 합성

실시예 3.1: (R,S) 6,8-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀(화합물 1로서 언급됨)의 제조

단계 1: 2-클로로-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]프로피온아미드의 제조

디클로로메탄(20mL) 중의 2,4-디클로로펜에틸아민 (1.0g, 5.3밀리몰)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.82g, 6.3밀리몰) 및 2-클로로프로피오닐클로라이드 (0.67mL, 5.3밀리몰)로 연속적으로 처리하고, 20℃에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL)으로 희석하고, 10% 수성 HCl, 염수(20mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜, 갈색 오일로서 1.5g의 목적 생성물을 얻었다. C₁₁H₁₂Cl₃NO+H에 대한 MS 이론치:280, 측정치: 280.

단계 2: 6,8-디클로로-1-메틸-2-옥소-2,3,5-트리히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제조

순수한 2-클로로-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]프로피온아미드 (2.5g, 9.1밀리몰) 및 AlCl₃ (3.6g, 27밀리몰)을 교반하면서 150℃에서 18시간동안 가열하였다. 생성물 혼합물을 물(10mL)로 세척하고, 디클로로메탄(100mL)으로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 염수(50mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 1.9g의 갈색 오일을 얻었다. C₁₁H₁₁Cl₂NO+H에 대한 MS 이론치:244, 측정치: 244.

단계 3: 6,8-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제조

테트라히드로푸란(50mL) 중의 6,8-디클로로-1-메틸-2-옥소-2,3,5-트리히드로 -1H-3-벤즈아제핀 (1.9g, 7.8 밀리몰)의 용액을 THF (20.0mL, 20.0밀리몰) 중의 1.0M 보란으로 처리하고, 20℃에서 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10mL)로 급냉시키고, 진한 HCl(0.2mL)로 산성화하고, 메탄올 (3×100mL)로 공비시키고 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄중의 5% 메탄올)에 의해 1.0g의 투명한 오일을 얻었다.

실시예 3.2: (R,S) 6-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (화합물 2)의 제조

화합물 1의 제조를 위해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 화합물 2를 제조하였다. (R,S) 6-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 무색 오일로서 2-클로로펜에틸아민으로부터 수득하였다.

실시예 3.3: (R,S) 8-클로로-9-플루오로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀(화합물 3)의 제조

단계 1: N-트리플루오로아세틸-8-클로로-9-플루오로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제조

1,2-디클로로에탄(15mL) 중의 N-트리플루오로아세틸-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (2.5g, 8.5밀리몰)의 용액을 셀렉트플루오르 (3.9g, 11밀리몰), 트리플루오로메탄술폰산 (8mL, 90밀리몰)로 처리하고, 75℃에서 60시간동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 물(200mL)에 붓고, EtOAc(200mL)로 추출하고, 유기 상을 포화 수성 NaHCO₃ (2×100mL), 염수(100mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 6% EtOAc, 실리카)에 의해 조 생성물을 정제하여 1.6g의 백색 고형물을 얻었다.

단계 2: 8-클로로-9-플루오로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제조

메탄올 (3mL) 중의 N-트리플루오로아세틸-8-클로로-9-플루오로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (160mg, 0.22밀리몰)의 용액을 15% 수성 NaOH (2mL)로 처리하고, 25℃에서 3.5시간동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 농축하고, CH₂Cl₂ (5mL)로 3회 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜 93mg의 투명한 오일을 수득하였다.

실시예 3.4: (R,S) 8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀(화합물 4)의 제조

화합물 1의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 화합물 4를 제조하였다. (R,S) 8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 3,4-디클로로펜에틸아민으로부터 무색 오일로서 수득하였다.

실시예 3.5: (S)-8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀(화합물 5)의 제조

단계 1: (S)-N-트리플루오로아세틸-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제조

화합물 7의 제조를 위해 여기에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 (한 가지 예외는, D-타르타르산을 사용하여 분할 단계를 수행하는 것임), (S)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로부터 (S)-N-트리플루오로아세틸-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 제조하였다.

단계 2: (S)-N-트리플루오로아세틸-8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제조

디클로로메탄(10mL) 중의 (S)-N-트리플루오로아세틸-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (0.62g, 2.1밀리몰)의 용액을 N-클로로숙신이미드 (0.284g, 2.1밀리몰) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.639g, 4.2밀리몰)으로 처리하였다. 반응을 20℃에서 16시간동안 교반하고, 물(20mL)로 희석하고, 디클로로메탄(25mL)으로 추출하였다. 유기물질을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 0.078g의 백색 고체를 제공하기 위하여 HPLC 정제를 수행하였다.

단계 3: (S)-8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제조

메탄올(10mL) 중의 (S)-N-트리플루오로아세틸-8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀(0.270g, 1.2밀리몰)의 용액을 15% 수성 NaOH (10mL)로 처리하고, 25℃에서 3.5시간동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 농축하고, CH₂Cl₂(25mL)로 3회 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고 농축하여 0.270g의 투명한 오일을 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.40(d, J=8Hz, 1H), 7.16(d, J=8Hz, 1H), 4.17(m, 1H), 3.55(m, 2H), 3.5-3.3(m, 2H), 3.2-3.0(m, 2H), 1.43(d, J=7Hz, 3H). C₁₁H₁₃Cl₂N+H에 대한 MS 이론치:230, 측정치: 230.

실시예 3.6: (S)-8-클로로-9-플루오로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀(화합물 6)의 제조

단계 1: (S)-N-트리플루오로아세틸-8-클로로-9-플루오로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제조

1,2-디클로로에탄(15mL) 중의 (S)-N-트리플루오로아세틸-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀(2.5g, 8.5밀리몰)의 용액을 셀렉트플루오르(3.9g, 11밀리몰), 트리플루오로메탄술폰산 (8mL, 90밀리몰)으로 처리하고, 75℃에서 60시간동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 물(200mL)에 붓고, EtOAc(200mL)으로 추출하고, 유기 상을 포화 수성 NaHCO₃ (2×100mL), 염수 (100mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 6% EtOAc, 실리카)에 의해 정제하여 0.6g의 백색 고형물을 얻었다.

단계 2: (S)-8-클로로-9-플루오로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제조

메탄올(3mL) 중의 (S)-N-트리플루오로에틸-8-클로로-9-플루오로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀(160mg, 0.22 밀리몰)의 용액을 15% 수성 NaOH (2mL)으로 처리하고 25℃에서 3.5시간동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 농축하고, CH₂Cl₂(5mL)로 3회 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축하여 93mg의 투명한 오일을 수득하였다.

실시예 3.7: (R)-8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀(화합물 7)의 제조

단계 1: 2-(4-클로로페닐)에틸-N-2-클로로프로피온아미드의 제조

환류 응축기 및 첨가 깔때기가 장착된 아르곤 벌룬 하의 1리터 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 2-(4-클로로페닐)에틸아민 (30g, 193밀리몰), 400mL 아세토니트릴, 트리에틸아민 (19.5g, 193밀리몰) 및 80mL 아세토니트릴을 연속하여 첨가하였다. 투명한 무색 용액을 교반하고 0℃로 냉각하였다. 5mL 아세토니트릴 중의 2-클로로프로피오닐 클로라이드 (24.5g, 193밀리몰, 증류)를 20분에 걸쳐 서서히 첨가하여 백색 기체를 방출시키고, 백색 침전물을 형성하고, 반응 혼합물의 색이 약간 황색으로 변화하였다. 첨가 깔때기를 헹구기 위하여 추가의 10mL 아세토니트릴을 사용하였다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한 다음 실온으로 가온하고 추가로 1시간동안 격렬히 교반하였다. 황색 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 트리에틸아민 히드로클로라이드(76.36그램)를 함유하는 고체로 농축하였다. 이 물질을 100mL 에틸아세테이트 및 200mL 물에 취하고 격렬히 교반하였다. 층을 분리하고 수성 층을 추가의 100mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 25mL 포화 염수로 2회 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 연한 갈색 고체로 농축하였다 (41.6그램, 88%). 에틸아세테이트-헥산 8:2중의 TLC는 플레이트 위의 경로의 2/3 에서 큰 점과 기준선에서 작은 점을 나타내었다. 기준선 점을 다음과 같이 제거하였다: 이 물질을 40mL 에틸아세테이트에 취하고, 용액이 뿌옇게 될 때까지 헥산을 첨가하였다. 0℃로의 냉각은 백색 결정성 고체를 생성하였다 (42.0그램, 85% 수율). 생성물은 CAS 등록 번호 34164-14-2를 가진 공지된 화합물이다 [Hasan 등, Indian J.Chem., 1971, 9(9), 1022]. LC/MS는 2.45분에 생성물을 제공하였다: 246.1 M⁺+H⁺.

단계 2: 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-2-온의 제조

2-(4-클로로페닐)에틸-N-2-클로로프로피온아미드(10g, 40.6밀리몰) 및 알루미늄 클로라이드 (16g, 119.9밀리몰)를, 아르곤 벌룬, 교반 장치 및 가열 장치가 장착된 깨끗하고 건조한 100mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 백색 고체를 91℃에서 거품을 갖는 갈색 오일로 용융시켰다. (주: 불순한 출발 물질이 사용된다면, 검은 타르가 생길 수 있지만 깨끗한 생성물이 여전히 단리될 수 있음). 혼합물을 가열하고 150℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응을 수행한 다음에, 물/MeCN(50:50) 중에서 5~95% w/0.01% TEA로부터 반응 시간 5분 째에 2.45분에서 출발 물질(246.1 M⁺+H⁺), 2.24분에서 생성물(209.6 M⁺+H⁺)을 가지고 LC/MS를 수행할 수 있다. 실온으로 냉각 후에, 반응 혼합물을 10mL의 MeOH를 서서히 첨가하면서 급냉하고, 물 중의 5% HCl 5mL 및 에틸 아세테이트 5mL를 첨가하였다. 얻어진 층의 분리 후에, 수성 층을 10mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 갈색 오일로 농축하였다 (6.78그램, 80% 수율). LC/MS는 2.2분 및 209.6MI에서 하나의 피크를 나타내었다. 이 물질을 에틸 아세테이트에 취하고, 셀라이트 및 키에젤겔 60(60mL 버흐너 깔때기 상의 0.5인치 플러그)를 통해 여과하고, 여액을 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 최종 생성물을 수득하였다 (4.61 그램, 54% 수율).

단계 3: 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제조

8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-2-온 (150mg, 0.716 밀리몰, HPLC 또는 재결정화에 의해 정제됨)을 2M 보란-테트라히드로푸란 용액 (2mL, 2.15밀리몰)과 함께 50mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 벌룬 하에서 실온에서 10시간동안 교반하였다. LC/MS는 약 5%의 출발 물질이 여전히 존재하는 주요 피크로서 원하는 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 5mL 메탄올로 급냉시키고, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 이 절차를 메탄올 첨가 및 증발과 함께 반복하였다. 혼합물을 회전 증발기 상에서 증발시킨 다음, 진공 하에 2시간동안 증발시켜 백색 고형물로서 생성물을 수득하였다 (117mg, 70% 수율).

LC/MS: 1.41분, 196.1 M+H⁺ 및 139 주요 단편.

단계 4: (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 L-(+)-타르타르산 염의 제조

깨끗하고 건조한 50mL 둥근 바닥 플라스크에서, 11.5g (0.06몰)의 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 2.23g (0.015몰)의 L-(+)-타르타르산에 첨가하였다. 현탁액을 56g의 tert-부탄올 및 6.5mL의 H₂O로 희석하였다. 혼합물을 환류하에 가열하고 (75 내지 78℃), 10분동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고 (1시간 동안), 실온에서 3시간동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 아세톤(10mL)으로 2회 세척하였다. 생성물을 60℃에서 감압 (50밀리바)하에서 건조시켜 6.3g의 타르트레이트 염(ee=80)을 수득하였다. 이 타르트레이트 염을 56g의 tert-부탄올 및 6.5mL의 H₂O에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 환류 가열하고, 1 내지 2g의 H₂O를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 용액을 서서히 실온으로 냉각시키고 (1시간에 걸쳐), 실온에서 3시간동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 아세톤(10mL)로 2회 세척하였다. 생성물을 60℃에서 감압 (50밀리바)하에 건조시켜 4.9g (48% 수율)의 생성물 (ee>98.9)을 수득하였다.

단계 5: 유리 아민으로의 염의 전환 - (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀.

8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (300mg, 0.87밀리몰)의 L-타르타르산 염을 50% 수산화나트륨 용액(114㎕, 2.17밀리몰)과 함께 2mL의 물을 첨가하면서 25mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3분동안 교반하였다. 용액을 염화메틸렌(5mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(5mL)로 세척하고, 펌프 상에서 증발 건조시켜 유리 아민(220mg 조 생성물)을 수득하였다. LC/MS 196(M+H).

단계 6: (R)-N-트리플루오로아세틸-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제조

0℃에서 디클로로메탄(50mL) 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염(1.0g, 4.31밀리몰)의 용액을 피리딘 (1.0mL) 및 트리플루오로아세트 무수물(1.35g, 6.46밀리몰)로 처리하였다. 이것을 20℃로 가온하고 3시간동안 교반하고 1M HCl (25mL)로 희석하였다. 이것을 디클로로메탄 (2×50mL)으로 추출하고 유기물질을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 농축하여 1.17g의 회백색 고형물을 수득하였다.

단계 7 : (R)-8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀

화합물 5의 제조를 위하여 여기에 기재된 것과 유사한 2 단계 절차를 사용하여 (R)-N-트리플루오로아세틸-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로부터 화합물 7을 제조하였다.

실시예 3.8: (S)-9-브로모-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (화합물 8)의 제조

단계 1: (S)-N-트리플루오로아세틸-9-브로모-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제조

디클로로에탄(7mL) 중의 (S)-N-트리플루오로아세틸-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀(0.875g, 3.0밀리몰)의 용액을 N-브로모숙신이미드 (0.284g, 2.1밀리몰) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.639g, 4.2밀리몰)으로 처리하였다. 반응을 75℃에서 16시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고 물(2×10mL)로 추출하였다. 유기물질을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 5% EtOAc, 실리카)에 의해 0.13g의 투명한 오일을 얻었다.

단계 2: (S)-9-브로모-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제조

화합물 5의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 (S)-N-트리플루오로아세틸-9-브로모-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로부터 화합물 8을 제조하였다. (S)-N-트리플루오로아세틸-9-브로모-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로부터 (S)-9-브로모-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 수득하였다.

실시예 3.9: (R)-N-메틸-8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀(화합물 9)의 제조

디클로로메탄(3mL) 중의 (R)-8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (0.05g, 0.20밀리몰)의 용액을 소듐 트리아세톡시붕수소화물 (0.073g, 0.35밀리몰) 및 포름알데히드 (0.017mL, 37% 수용액)으로 처리하였다. 이것을 20℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응을 15% NaOH로 희석하고 에틸 아세테이트 (2×10mL)로 추출하였다. 유기물질을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 농축하여 오일로서 0.042g을 수득하였다.

실시예 3.10: (S)-N-메틸-8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀(화합물 10)의 제조

단계 1: (S)-N-메틸-8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제조

화합물 9의 제조를 위해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 (S)-8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로부터 화합물 10을 제조하였다.

실시예 3.11: (S)-N-메틸-9-브로모-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀(화합물 11)의 제조

화합물 9의 제조를 위해 여기에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 (S)-9-브로모-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로부터 화합물 11을 제조하였다.

실시예 4. 본 발명의 선택된 화합물을 위한 거울상이성질체의 분리

헥산 중의 다양한 농도의 이소프로판올(IPA), 예를들어 헥산 중의 5% IPA, 헥산 중의 1% IPA 및 유사한 농도 중에서 0.2% 디에틸아민으로 용출되는, 20mm×250mm 키랄셀 OD 키랄 컬럼을 가진 배리언 프로스타(Varian ProStar) HPLC 시스템을 사용하여, 본 발명의 화합물을 각각의 거울상이성질체로 분리할 수 있다.

본 명세서에 언급되거나 인용된 각각의 특허, 출원, 인쇄된 공보 및 기타 문헌들은 그 전체내용이 참고문헌으로 포함되는 것으로 해석된다.

당업자라면, 본 발명의 바람직한 실시양태에 대해 다수의 변화 및 변형을 행할 수 있으며 이러한 변화 및 변형이 본 발명의 의도에서 벗어나지 않으면서 행해질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 첨부된 청구의 범위가 본 발명의 의도 및 범위 내에 속하는 균등한 변형물을 모두 포함하는 것으로 해석된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물.

<화학식 I>

상기 식에서,

R₁은 H 또는 C_1-8 알킬이고;

R₂는 C_1-4 알킬, -CH₂-O-C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 CH₂OH이고;

R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 H, C_1-4 알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, C_1-4 할로알킬, 니트로 또는 OH이며;

(i) R₃은 H이고, R₆은 C_1-4 알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, C_1-4 할로알킬, 니트로 또는 OH이거나;

(ii) R₃은 C_1-4 알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, C_1-4 할로알킬, 니트로 또는 OH이고, R₆은 H이거나;

(iii) R₃은 C_1-4 알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, C_1-4 할로알킬, 니트로 또는 OH이고, R₆은 C_1-4 알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, C_1-4 할로알킬, 니트로 또는 OH이다.
제1항에 있어서, R₃이 H이고, R₆이 C_1-4 알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, C_1-4 할로알킬, 니트로 또는 OH인 화합물.
제2항에 있어서, R₆이 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자인 화합물.
제1항에 있어서, R₃이 C_1-4 알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, C_1-4 할로알킬, 니트로 또는 OH이고, R₆이 H인 화합물.
제4항에 있어서, R₃이 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자인 화합물.
제1항에 있어서, R₃이 C_1-4 알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, C_1-4 할로알킬, 니트로 또는 OH이고, R₆이 C_1-4 알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, C_1-4 할로알킬, 니트로 또는 OH인 화합물.
제6항에 있어서, R₃이 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, R₆이 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 H인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 메틸인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 C_1-4 알킬인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 메틸인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 H인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 염소 원자인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₅가 H인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₅가 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₅가 염소 원자인 화합물.
제1항에 있어서,

6,8-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;

6-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;

8-클로로-9-플루오로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;

8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;

9-브로모-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;

N-메틸-8,9-디클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; 및

N-메틸-9-브로모-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제7항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 R 거울상이성질체인 화합물.
제1항 내지 제7항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 S 거울상이성질체인 화합물.
제1항 내지 제7항 및 제19항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법.
치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 및 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 포만감 유도용 제약 조성물.
치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 및 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 식품 섭취 감소용 제약 조성물.
치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 및 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 식이 조절용 제약 조성물.
치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 및 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 비만의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 및 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 제II형 당뇨병의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 및 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 포유동물이 적은 칼로리를 섭취하도록 하기 위한 제약 조성물.
치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 및 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 체중 증가 제어용 제약 조성물.
치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 및 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 체중 감소용 제약 조성물.
치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 및 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 체중 유지용 제약 조성물.
제1항 내지 제7항 및 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 중추신경계 장애; 중추신경계에 대한 손상; 심장혈관 장애; 위장관 장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증의 예방 또는 치료용 제약 조성물.
제32항에 있어서, 중추신경계의 장애가 우울증, 비정형 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 강박 반응성 장애, 사회 공포 또는 공황 상태, 수면 장애, 성 기능부전, 정신병, 정신분열병, 편두통 및 머리 통증 또는 기타 통증과 연관된 기타 상태, 상승된 두개내압, 간질, 인격 장애, 알쯔하이머 병, 연령-관련 행동 장애, 치매와 연관된 행동 장애, 기질성 정신 장애, 유아기 정신 장애, 공격성, 연령-관련 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 중독, 비만, 거식증, 신경성식욕부진 및 월경전 긴장으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
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