KR20150108840A - 세로토닌 5-ht2c 수용체 리간드로서 벤즈아제핀 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 일련의 화합물, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 치료성 제제로서 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명의 화합물은 벤즈아제핀 화합물이다. 이들 화합물은 세로토닌 수용체 (5-HT2c) 리간드이고 수용체 (5-HT2c)의 활성의 조절이 요구되는, 질환, 장애, 및 병태(예를 들면 중독, 불안, 우울증, 비만, 및 기타)를 치료하는데 유용하다.
Description
본 발명은 일반적으로 일련의 화합물, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 치료제로서 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명의 화합물은 벤즈아제핀이다. 이들 화합물은 세로토닌 수용체 (5-HT2c) 리간드이고 수용체 (5-HT2c)의 활성의 조절이 요구되는 질환, 장애, 및 병태(예를 들면 중독, 불안, 우울증, 비만, 및 기타)를 치료하는데 유용하다.
세로토닌은 예를 들어, 수면, 식사, 통증 인지, 체온 조절, 혈압 조절, 우울증, 불안, 중독 및 정신분열증과 관련된 질병, 장애 및 병태를 포함하는, 중추 신경계에서 시작되는 다수의 질병, 장애 및 병태와 관련되어 왔다. 세로토닌은 또한 말초 계, 예컨대 위장관계에서 중요한 역할을 하는데, 여기서 다양한 수축, 분비 및 전기생리적 효과를 매개하는 것으로 확인되었다.
체내 세로토닌의 광범위한 분포 때문에, 세로토닌 계에 영향을 미치는 약물에 대한 필요성이 있다. 특히, 세로토닌 계의 작용제, 부분 작용제, 및 길항제는, 불안, 우울증, 고혈압, 편두통, 비만, 강박 장애, 정신분열증, 자폐증, 신경퇴행성 장애(예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴 무도병), 및 화학치료-유도된 구토를 포함하는 광범위한 장애의 치료에 대한 관심 대상이다.
세로토닌 수용체(5-HT1 -7)의 주요 부류는 형식적으로 분류된 1 내지 7개의 개별 수용체를 함유한다. 문헌[Glennon, 등, Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990, 14, 35; 및 D. Hoyer, 등, Phannacol . Rev. 1994, 46, 157-203]을 참고한다.
예를 들면, 5-HT2 패밀리의 수용체는 1차 구조, 2차 메신저 시스템, 및 작동 프로파일을 토대로 함께 그룹지어진 5-HT2a, 5-HT2b, 및 5-HT2c 하위유형을 함유한다. 3개의 모든 5-HT2 하위유형은 G-단백질 결합되어 있고, 주요 형질도입 기전으로 포스폴리파제 C를 활성화하며, 7-막통과 도메인 구조를 함유한다. 포유동물에서 3개의 5-HT2 하위유형의 분포에서는 명확한 차이가 있다. 5-HT2b 및 5-HT2a 수용체는 말초 신경계에 널리 분포되어 있고, 5-HT2a는 또한 뇌에서도 확인된다. 5-HT2c 수용체는 단지 중추 신경계에서만 발견되었는데, 인간 뇌의 많은 영역에서 고도로 발현된다. 문헌[G. Baxter, 등 Trends in Pharmacol . Sci. 1995, 16, 105-110]을 참고한다.
하위유형 5-HT2a는 혈관수축, 혈소판 응집, 및 기관지수축을 포함하는 효과 뿐만 아니라 특정 CNS 효과와 관련된 한편, 하위유형 5-HT2c는 우울증, 불안, 강박 장애, 중독, 공황 장애, 공포증, 정신 증후군, 및 비만을 포함하는 질병에 관련되었다. 5-HT2b 수용체의 약리학적 역할에 대해서는 거의 알려져 있지 않다. 문헌[F. Jenck, 등, Exp . Opin . Invest. Drugs, 1998, 7, 1587-1599; M. Bos, 등, J. Med . Chem ., 1997, 40, 2762-2769; J.R. Martin, 등, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , 1998 , 286, 913-924; S.M. Bromidge, 등, 1. Med . Chem., 1998, 41, 1598-1612; G.A. Kennett, Drugs, 1998, 1, 4, 456-470; 및 A. Dekeyne, 등, Neurophannacology , 1999, 38, 415-423]을 참고한다.
WO 93/13105, 미국 특허 번호 5,691,330 및 5,532,240은 티오펜 유도체를 개시하고 있고; 미국 특허 번호 4,414,225는 티오펜, 푸란 및 피롤 유도체를 개시하고 있으며; 미국 특허 번호 4,575,504는 티에노티아졸 유도체를 개시하고 있고; 미국 특허 번호 5,258,378은 특정 피롤로아제핀 화합물을 개시하고 있으며; 미국 특허 번호 4,414,225 및 4,904,653은 특정 아제핀 유도체를 개시하고 있고; WO 2005/019179는 특정 벤즈아제핀을 개시하고 있고, WO 2005/003096, WO 2005/042490, 및 WO 2005/042491은 벤즈아제핀 유도체를 개시하고 있으며; WO 96/11201은 푸란 유도체를 개시하고 있고; WO 2005/040169는 세로토닌 조절물질인 특정의 융합된 피롤- 및 피라졸-함유 헤테로사이클릭 화합물을 개시하고 있고; WO 2004/024065는 치환된 2환식 티오펜 유도체를 개시하고 있다. 이들 특허 또는 특허 출원 중 어느 것도 본 발명의 화합물을 개시하고 있지 않다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
여기서
R1은 H, 알킬, 퍼할로알킬, 알카노일, C1 -8 알킬아릴, 및 C1 -8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, 할로겐, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 퍼할로알킬, CN, OR8, NR8R9, SR8, OCOR10, CONR8R9, NR8COR10, NR8CO2R10, SO2NR8R9, SO2R10, NR8SO2R10, 아릴, 헤테로아릴, C1 -8 알킬아릴, 및 C1 -8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는, 이들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소환, 벤조푸란, 디하이드로벤조푸란 또는 벤조피란 고리를 형성하고, 이들은 각각의 R11a, R11b, R12a, R12b,R13a, R13b, R14a, 및 R14b 중 하나 또는 그 이상으로 치환되고;
R6a 및 R6b는 H, C1 - 8알킬, OR8, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R6a 및 R6b는, 함께 취해져서 -CH2CH2-이고;
R7a 및 R7b는 H, C1 - 8알킬, OR8, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R7a 및 R7b는, 함께 취해져서 -CH2CH2-이고;
R8은 H, C1 - 8알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 퍼할로알킬 (바람직하게는 CF3), C1-8 알킬-O-C1 -8 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1 -8 알킬-O-아릴, C1 -8 알킬-O-헤테로아릴, C1 -8 알킬아릴, 및 C1 -8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 H, C1 - 8알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 퍼할로알킬 (바람직하게는 CF3), C1-8 알킬-O-C1 -8 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1 -8 알킬-O-아릴, C1 -8 알킬-O-헤테로아릴, C1 -8 알킬아릴, 및 C1 -8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10은 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 퍼할로알킬 (바람직하게는 CF3), C1 -8 알킬-O-C1 -8 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1 -8 알킬-O-아릴, C1 -8 알킬-O-헤테로아릴, C1 -8 알킬아릴, 및 C1 -8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11a 및 R11b는 H, 할로겐, C1 -8 알킬, 퍼할로알킬 (바람직하게는 CF3), 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12a 및 R12b는 H, 할로겐, C1 -8 알킬, 퍼할로 알킬 (바람직하게는 CF3), 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 화학식이 
일때, 그러면 R12b는 부재이고;
R13a 및 R13b는 H, 할로겐, C1 -8 알킬, 퍼할로알킬 (바람직하게는 CF3), 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R14a 및 R14b는 H, 할로겐, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 퍼할로알킬 (바람직하게는 CF3), CN, OR8, NR8R9, SR8, OCOR10, OCONR8R9, CONR8R9, NR8COR10, NR8CO2R10, NR8SO2R10, 아릴, 헤테로아릴, C1 -8 알킬아릴, 및 C1 -8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 화학식이 
일 때, 그러면 R14b는 부재이고;
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
일 구현예에서, 본 발명은 화합물을 제공하고, 여기서 R1, R2, R3, R6a, R6b, R7a, R7b는 H이고; 그리고 R4 및 R5는, 이들이 부착된 원자와 함께 5-원 탄소환 고리를 형성하고, 이들은 각각의 R11a, R11b, R12a, R12b, R14a, 및 R14b 중 하나 또는 그 이상으로 치환된다.
일 구현예에서, R11a 및 R11b 둘 모두는 H이다.
또 하나의 구현예에서, R12a 및 R12b 둘 모두는 F이다.
또 하나의 구현예에서, R14a는 아릴이고 R14b는 H이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
여기서 X는 C, S, SO2 또는 O이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
여기서 X는 C, S, SO2 또는 O이다.
바람직한 구현예에서, R1는 H이다.
하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
여기서
X는 C, S, SO2 또는 O이고;
R1은 H이고;
R2 및 R3은 H 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R11a, R11b, R12a, R12b, R13a 및 R13b는 H 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R14a 및 R14b는 H, 할로겐, C1 -8 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1 -8 알킬아릴, 및 C1-8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
단, 화학식이 
일 때, 그러면 R12b 및 R14b는 부재이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물을 제공한다:
1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-메틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-사이클로프로필-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-프로필-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
4-클로로-1-에틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에틸-4-아이오도-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에틸-4-플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-페닐-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
4-클로로-1-페닐-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-피리딘-3-일-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
4-플루오로-1-피리딘-3-일-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1,1-디메틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-페닐-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-o-톨릴-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-m-톨릴-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-p-톨릴-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(3-플루오로-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-사이클로프로필-2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-(3-클로로-페닐)-2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-(4-클로로-페닐)-2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(2-메톡시-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(4-메톡시-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-피리딘-3-일-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-피리딘-4-일-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
4-클로로-2,2-디플루오로-1-피리딘-3-일-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에틸-2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-메틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-벤질-2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1,1-디메틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1,1-디메틸-4-페닐-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에틸-1,2,7,8,9,10-헥사하이드로-6H-3-옥사-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에틸-2,3,8,9,10,11-헥사하이드로-1H,7H-4-옥사-9-아자-사이클로헵타[a]나프탈렌;
2,2-디플루오로-1-메톡시-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-페닐-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-3-옥사-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-티아졸-2-일-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에톡시-2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴; 및
1-메톡시-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴.
본 발명은 또한 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 뿐만 아니라 이성질체 및 라세미 혼합물을 포괄한다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 포유동물 (예를 들면, 동물 또는 인간)에서 질환, 장애 및/또는 병태를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 5-HT2c 수용체가 연루되어 있고 5-HT2c 기능의 조절이 바람직하다. 본 방법은 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을, 상기 포유동물에게 투여하는 단계을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 효과적인 양의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 5-HT 수용체 기능을 조절하는 방법을 포함한다.
본 발명의 추가 구현예는 중추신경계의 질환, 장애, 및/또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 방법은 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을, 상기 포유동물에게 투여하는 단계을 포함한다.
본 발명의 화합물이 활성을 가질 수 있는 특정 질환, 장애 및/또는 병태는 비만, 우울증, 정신분열증, 불안, 강박 장애, 중독, 공황 장애, 수면 장애, 편두통, II형 당뇨병, 간질, 공포증 및 정신 증후군을 포함한다.
하기 정의가, 달리 기재되지 않으면 사용된다:
용어 "알카노일"은 일반 화학식 RCO-를 가지며, 여기서 R은 알킬 기를 나타낸다. 용어 아실은 이러한 기를 기재하기 위해 또한 사용될 수 있다. 아실 기는 카복실산으로부터 또한 유도된다. 따라서, 알카노일 기는 아미노산 및 디펩타이드로부터 유도된 아실 모이어티를 또한 포함할 것이다.
용어 "알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 병용하여, 직쇄형 및 분지된 탄화수소 기를 포함하고, 이 기는 명시된 수의 탄소 원자, 전형적으로 메틸, 에틸, 및 직쇄 및 분지된 프로필 및 부틸 기를 함유한다. 용어 "알킬"은 또한 사이클로알킬, 즉, 사이클릭 C3 -C8 탄화수소 그룹, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포괄한다.
용어 "알케닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 병용하여, 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 치환 또는 비치환된 분지된-사슬 알케닐 라디칼을 나타내고, 이는 2 내지 10 개의 탄소 원자를 함유한다. 그러한 것의 예는, 비제한적으로, 에테닐, E- 및 Z-펜테닐, 데세닐 등을 포함한다.
용어 "알키닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 병용하여, 치환 또는 비치환된 곧은 또는 치환 또는 비치환된 분지된 사슬 알키닐 모이어티를 나타내고, 이는 2 내지 10 개의 탄소 원자를 함유한다. 그러한 것의 예는, 비제한적으로, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 부티닐, 헥시닐, 데시닐 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 병용하여, 알킬 에테르 모이어티를 의미하고, 여기서 용어 "알킬"은 상기에서 규정된 바와 같다. 적합한 알킬 에테르 모이어티의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
용어 "할로"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 병용하여, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 포함한다. 유사하게, 용어 "할로겐"는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함하는 것으로 본원에서 규정된다.
용어 "아미노"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 병용하여, 단독으로 또는 병용하여, -NH2 또는 -NR6R7 기를 포함한다.
용어 "아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 병용하여, 단환식 또는 2환식 방향족 기 (예를 들면, 페닐 또는 나프틸)으로서 본원에서 규정되고, 이는 비치환 또는 치환될 수 있으며, 예를 들면, H, 할로, CN, NO2, CF3, N3, C1 -6 알킬, OH, NR6R7, OC1 -6 알킬, OR6, C(=O)NRaRb, C(=S)N6R7, 테트라조일, 트리아조일, 아미디닐, 구아니디닐, 티오구아니디닐, 시아노구아나디닐, 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환기 중 하나 또는 그 이상으로, 그리고 특히 1 내지 3개로 치환될 수 있다. 일반적으로, "아릴"은 페닐 그룹, 또는 오르쏘-융합된 2환식 탄소환식 기를 의미하고, 이는 9 내지 10 개의 고리 원자를 가지며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다 (예를 들면 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸). 용어 "아릴"은 또한 "Ar"로서 다양한 화학 구조로 단축된다
용어 "탄소환식"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 병용하여, 지환식 및 방향족 구조를 포함하는 탄소 원자의 임의의 폐쇄된 고리를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 병용하여, 단환식, 2환식, 또는 3환식 고리계를 포함하고, 이는 1, 2 또는 3 개의 방향족 고리를 함유하고 방향족 고리 중 적어도 하나의 질소, 산소, 또는 황 원자를 함유하고, 비치환 또는 치환될 수 있으며, 예를 들면, 하나 또는 그 이상의, 그리고 특히 1 내지 3 개의, 치환체, 예컨대 할로, 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 알킬티오, 알킬설포닐, 및 알킬설포닐로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4H-퀴놀리지닐, 4H-카바졸릴, 아크리디닐, 벤조[b] 티에닐, 벤조티아졸릴, 1,3-카볼리닐, 카바졸릴, 크로메닐, 신나오리닐, 디벤조[b,d]푸라닐, 푸라자닐, 퓨릴, 이미다졸릴, 이미디졸릴, 인다졸릴, 인돌리시닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 나프토[2,3-b], 옥사졸릴, 페리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아르사지닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 펜옥사티이닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 및 크산테닐. 일 구현예에서 용어 "헤테로아릴"은 단환식 방향족 고리를 나타내고, 이 고리는 5 또는 6 개의 고리 원자를 함유하고 탄소 및 비-퍼옥사이드 산소, 황, 및 N(Z)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 Z는 부재이거나 H, 0, C1 - 4알킬, 페닐 또는 벤질이다. 또 하나의 구현예에서 헤테로아릴은 약 8 내지 10 개의 고리 원자의 오르토-융합된 2환식 헤테로사이클을 나타낸다.
용어 "Het"는 일반적으로 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 기를 나타내고, 이 기는 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 C1 -6 알킬 또는 C(=O)OR6로 임의로 치환된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한다. 전형적으로 "Het"는 단환식, 2환식, 또는 3환식 그룹이고, 이 기는 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 개 이상의 헤테로원자를 함유한다. "Het" 기는 고리에 부착된 옥소 그룹 (=0)을 또한 함유할 수 있다. Het 기의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 1,3-디하이드로벤조푸란, 1,3-디옥솔란, 1,4디옥산, 1,4-디티안, 푸라닐, 이미다졸릴, 2H-피란, 2-피라졸린, 4H-피란, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 모폴린, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리딘, 피페리디닐, 피라졸리딘, 피리미디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리딘, 피롤린, 퀴누클리딘, 및 티오모폴린.
본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
여기서
R1은 H, 알킬, 퍼할로알킬, 알카노일, C1 -8 알킬아릴, 및 C1 -8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, 할로겐, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 퍼할로알킬, CN, OR8, NR8R9, SR8, OCOR10, CONR8R9, NR8COR10, NR8CO2R10, SO2NR8R9, SO2R10, NR8SO2R10, 아릴, 헤테로아릴, C1 -8 알킬아릴, 및 C1 -8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는, 이들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소환, 벤조푸란, 디하이드로벤조푸란 또는 벤조피란 고리를 형성하고, 이들은 각각의 R11a, R11b, R12a, R12b,R13a, R13b, R14a, 및 R14b 중 하나 또는 그 이상으로 치환되고;
R6a 및 R6b는 H, C1 - 8알킬, OR8, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R6a 및 R6b는, 함께 취해져서 -CH2CH2-이고;
R7a 및 R7b는 H, C1 - 8알킬, OR8, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R7a 및 R7b는, 함께 취해져서 -CH2CH2-이고;
R8은 H, C1 - 8알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 퍼할로알킬 (바람직하게는 CF3), C1-8 알킬-O-C1 -8 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1 -8 알킬-O-아릴, C1 -8 알킬-O-헤테로아릴, C1 -8 알킬아릴, 및 C1 -8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 H, C1 - 8알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 퍼할로알킬 (바람직하게는 CF3), C1-8 알킬-O-C1 -8 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1 -8 알킬-O-아릴, C1 -8 알킬-O-헤테로아릴, C1 -8 알킬아릴, 및 C1 -8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10은 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 퍼할로알킬 (바람직하게는 CF3), C1 -8 알킬-O-C1 -8 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1 -8 알킬-O-아릴, C1 -8 알킬-O-헤테로아릴, C1 -8 알킬아릴, 및 C1 -8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11a 및 R11b는 H, 할로겐, C1 -8 알킬, 퍼할로알킬 (바람직하게는 CF3), 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12a 및 R12b는 H, 할로겐, C1 -8 알킬, 퍼할로 알킬 (바람직하게는 CF3), 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 화학식이 
일 때, 그러면 R12b는 부재이고;
R13a 및 R13b는 H, 할로겐, C1 -8 알킬, 퍼할로알킬 (바람직하게는 CF3), 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R14a 및 R14b는 H, 할로겐, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 퍼할로알킬 (바람직하게는 CF3), CN, OR8, NR8R9, SR8, OCOR10, OCONR8R9, CONR8R9, NR8COR10, NR8CO2R10, NR8SO2R10, 아릴, 헤테로아릴, C1 -8 알킬아릴, 및 C1 -8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 화학식이 
일 때, 그러면 R14b는 부재이고;
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
일 구현예에서, 본 발명은 화합물을 제공하고, 여기서 R1, R2, R3, R6a, R6b, R7a, R7b는 H이고; 그리고 R4 및 R5는, 이들이 부착된 원자와 함께 5-원 탄소환 고리를 형성하고, 이들은 각각의 R11a, R11b, R12a, R12b, R14a, 및 R14b 중 하나 또는 그 이상으로 치환된다.
일 구현예에서, R11a 및 R11b 둘 모두는 H이다.
또 하나의 구현예에서, R12a 및 R12b 둘 모두는 F이다.
또 하나의 구현예에서, R14a는 아릴이고 R14b는 H이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
여기서 X는 C, S, SO2 또는 O이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
여기서 X는 C, S, SO2 또는 O이다.
바람직한 구현예에서, R1는 H이다.
하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
여기서
X는 C, S, SO2 또는 O이고;
R1은 H이고;
R2 및 R3은 H 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R11a, R11b, R12a, R12b, R13a 및 R13b는 H 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R14a 및 R14b는 H, 할로겐, C1 -8 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1 -8 알킬아릴, 및 C1-8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
단, 화학식이 
일 때, 이때 R12b 및 R14b는 부재이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물을 제공한다:
1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-메틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-사이클로프로필-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-프로필-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
4-클로로-1-에틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에틸-4-아이오도-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에틸-4-플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-페닐-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
4-클로로-1-페닐-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-피리딘-3-일-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
4-플루오로-1-피리딘-3-일-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1,1-디메틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-페닐-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-o-톨릴-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-m-톨릴-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-p-톨릴-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(3-플루오로-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-사이클로프로필-2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-(3-클로로-페닐)-2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-(4-클로로-페닐)-2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(2-메톡시-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(4-메톡시-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-피리딘-3-일-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-피리딘-4-일-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
4-클로로-2,2-디플루오로-1-피리딘-3-일-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에틸-2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-메틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-벤질-2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1,1-디메틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1,1-디메틸-4-페닐-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에틸-1,2,7,8,9,10-헥사하이드로-6H-3-옥사-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에틸-2,3,8,9,10,11-헥사하이드로-1H,7H-4-옥사-9-아자-사이클로헵타[a]나프탈렌;
2,2-디플루오로-1-메톡시-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-페닐-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-3-옥사-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-티아졸-2-일-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에톡시-2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴; 및
1-메톡시-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴.
본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성질체 (예를 들면 거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 그와 같은 이성질체를 순수한 형태로 그리고 라세미 혼합물을 포함하는 혼합물에서 고려한다. 에놀 형태가 또한 포함된다.
본 발명의 화합물은 불용매화된 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있고, 이는 수화된 형태, 예를 들면, 헤미-수화물을 포함한다. 일반적으로, 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올, 등에 의한 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 불용매화된 형태와 동등하다.
본 발명의 특정 화합물은 또한 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 산 부가 염을 형성한다. 예를 들면, 질소 원자는 산으로 염을 형성할 수 있다. 염 형성을 위한 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰 및 당해기술에서 잘 알려진 다른 미네랄 카복실산이다. 염은 종래의 방식으로 염을 생산하기 위해 유리 염기성 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 제조된다. 유리 염기성 형태는 적합한 희석 수성 바탕 용액 예컨대 희석 수성 하이드록사이드 탄산칼륨, 암모니아, 및 중탄산나트륨으로 염을 처리하여 재생될 수 있다. 유리 염기성 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중 용해도에서 어느 정도 그의 각 염 형태와는 상이하지만, 산 염은 본 발명의 목적을 위해 그의 각 유리 염기성 형태와 동등하다. (참고, 예를 들면 S. M. Berge, 등, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977), 이것은 본원에 참고로 포함되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 명시된 양으로 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 형성된 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 어구 "약제학적으로 허용가능한 염"은 건전한 의료 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고 합리적인 유익/유해 비율과 어울리는 염들을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해기술에서 공지되어 있다. 예를 들면, S. M. Berge 등은 하기에서 약제학적으로 허용가능한 염을 상세히 기재한다: J. Pharmaceutical Sciences,1977, 66: 1 이하 참조. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 원위치에서 또는 별도로 유리 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시켜 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 비제한적으로 하기를 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트 (이소티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트,
p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트. 또한, 염기성 질소-함유 기는 하기와 같은 제제로 사원화될 수 있다: 저급 알킬 할라이드 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 설페이트 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 아릴알킬 할라이드 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드 및 기타. 물 또는 오일용해성 또는 분산성 생성물은 그로써 수득된다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성하기 위해 이용될 수 있는 산의 예는 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 및 유기산 예컨대 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산을 포함한다.
염기 부가 염은 카복실산-함유 모이어티를 적합한 염기 예컨대 약제학적으로 허용가능한 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트 또는 암모니아 또는 유기 일차, 2차 또는 3차 아민과 반응시켜 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 원위치에서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등 및 비독성 사급 암모니아 등을 기반한 양이온 및 다른 것들 중에서 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 디에틸암모늄, 및 에틸암모늄을 포함하는 아민 양이온. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 투여용 복용 형태는 분말, 스프레이, 연고, 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용가능한 담체 및 필요할 수 있는 임의의 필요한 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다. 안과 제형, 눈 연고, 분말 및 용액은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 또한 고려된다.
본 발명의 약제학적 조성물 중 활성 성분의 실제의 복용량 수준은 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 원하는 치료적 반응을 달성하는데 효과적인 활성 화합물(들)의 양을 얻기 위해 변할 수 있다. 선택된 복용량 수준은 특정한 화합물의 활성, 투여 경로, 치료될 병태의 중증도 및 치료될 환자의 병태 및 이전 병력에 의존할 것이다. 그러나, 원하는 치료 효과를 달성하고 원하는 효과를 달성할 때까지 복용량을 서서히 증가시키는데 필요한 것보다 더 낮은 수준에서 화합물의 용량을 개시하는 것은 당해기술의 범위 내에 있다.
상기 또는 다른 치료에 사용될 때, 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 화합물 중 하나는 순수한 형태로 이용될 수 있거나, 여기서 그와 같은 형태는 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물 형태로 존재한다. 대안적으로, 화합물은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여 관심 화합물을 함유하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 어구 "치료적으로 효과적인 양"은 임의의 의료 치료에 적용가능한 합리적인 유익/유해 비율로, 장애를 치료하기 위한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 매일 용법은 건전한 의료 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정되는 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자를 위한 특정 치료적으로 효과적인 투여 수준은 하기를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다: 치료될 장애 및 장애의 중증도; 이용된 특정 화합물의 활성; 이용된 특정 화합물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 다이어트; 투여 시간, 투여 경로, 및 이용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료의 지속시간; 이용된 특정 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용된 약물; 및 예컨대 의료 분야에서 잘 알려진 인자. 예를 들면, 원하는 치료 효과를 달성하고 원하는 효과를 달성할 때까지 복용량을 서서히 증가시키는데 필요한 것보다 더 낮은 수준에서 화합물의 용량을 개시하는 것은 당해기술의 범위 내에 있다.
인간 또는 하등 동물에게 투여된 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 약 0.0001 내지 약 1000 mg/kg/1일의 범위일 수 있다. 경구 투여의 목적을 위해, 더 바람직한 용량은 약 0.001 내지 약 5 mg/kg/1일의 범위일 수 있다. 원한다면, 효과적인 1일 용량은 투여의 목적을 위해 다중 용량으로 분할될 수 있고; 결과적으로, 단회 용량 조성물은 1일 용량을 취하기 위해 그와 같은 양 또는 그의 약수를 함유할 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 또는 그 이상의 비독성 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태의 경구 투여용, 비경구 주사용 또는 직장 투여용으로 특별히 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 인간 및 다른 포유동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 낭내로, 질내로, 복강내로, 국소로 (분말, 연고 또는 액적에 의해), 구강으로 또는 경구 또는 비강 스프레이로서 투여될 수 있다. 용어 "비경구로"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 의미한다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 성분 및 생리적으로 내성이 있는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 다른 것들 중에서 비경구용 주사, 비강내 전달용, 고체 또는 액체 형태의 경구 투여용, 직장 또는 국소 투여용의, 하나 또는 그 이상의 비독성 생리적으로 내성이 있는 또는 허용가능한 희석제, 담체, 보조제 또는 비히클 (본원에서 총괄적으로 희석제라 칭함)와 함께 조성물에 제형화된 상기에서 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 포함한다.
조성물은 표적 부위에서 국소 전달용 카테터를 통해, 관상동맥내 스텐트 (미세 철망으로 구성된 관형 디바이스)를 통해, 또는 생분해성 폴리머를 통해 또한 전달될 수 있다. 화합물은 표적화된 전달을 위해 리간드, 예컨대 항체에 또한 착화될 수 있다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 생리적으로 허용가능한, 멸균된 수성 또는 비수성 용액, 분산물, 서스펜션 또는 에멀젼 및 멸균된 주사가능 용액 또는 분산물로의 재구성을 위한 멸균된 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 등), 식물성 오일 (예컨대 올리브 오일), 주사가능한 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레이트, 및 적합한 이들의 혼합물을 포함한다.
이들 조성물은 보조제 예컨대 보존제, 습윤제, 에멀젼화제, 및 분산제를 또한 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 등에 의해 보장될 수 있다. 등장제, 예를 들면 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수 지연 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 초래될 수 있다.
서스펜션은, 활성 화합물 외에, 하기 예의 현탁화제를 함유할 수 있다: 에톡실레이트화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천(agar-agar) 및 트라가칸트(tragacanth), 또는 이들 물질의 혼합물, 등.
일부 경우에서, 약물의 효과를 지속하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이것은 불량한 수용해도를 갖는 결정성 또는 비결정성 물질의 액체 서스펜션의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때 약물의 흡수율은, 이후 결정 크기 및 결정 형태에 차례로 의존할 수 있는 그의 용해 속도에 따라 달라진다. 대안적으로, 비경구로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에서 약물을 용해 또는 현탁시켜서 달성된다.
주사가능 데포 형태는 생분해성 폴리머 예컨대 폴리락타이드-폴리글라이콜라이드 중 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 만들어진다. 약물 대 폴리머의 비 및 이용된 특정 폴리머의 속성에 따라, 약물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르쏘에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능 제형은 신체 조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중 약물을 포획하여 또한 제조된다.
주사가능 제형은, 예를 들면, 박테리아-유지 필터를 통한 여과에 의해 또는 살균제를, 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균된 주사가능 매체에서 용해 또는 분산될 수 있는 멸균된 고형 조성물의 형태로 포함시켜 멸균될 수 있다.
경구 투여용 고형 복용 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 그와 같은 고형 복용 형태에서, 활성 화합물은 하기와 혼합될 수 있다: 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 연장제 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산; b) 결합제 예컨대 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아; c) 습윤제 예컨대 글리세롤; d) 붕해제 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; e) 용액 지연제 예컨대 파라핀; f) 흡수 가속제 예컨대 사급 암모늄 화합물; g) 습윤제 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물. 캡슐의 경우에, 정제 및 알약, 복용 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 부형제 예컨대 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 또한 이용될 수 있다.
고형 복용 형태의 정제, 당제, 캡슐, 알약 및 과립은 코팅물 및 껍질 예컨대 장용성(enteric) 코팅 및 약제학적 제형 기술에서 공지된 다른 코팅물로 제조될 수 있다. 이는 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 이로써 활성 성분(들)을 단독으로, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연 방식으로 방출하도록 하는 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 포매(embedding) 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다.
활성 화합물은 또한, 적절하다면, 상기-언급된 부형제 중 하나 이상을 갖는 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 복용 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 서스펜션, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 복용 형태는 하기를 함유할 수 있다: 당해기술에서 통상적으로 사용된 불활성 희석제 예컨대, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 캐스터 및 참께 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물.
불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 보조제 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제 및 방향제를 또한 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은, 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 공간에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 혼합시켜서 제조될 수 있는 좌약이다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 형태로 투여될 수 있다. 당해 기술에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유래한다. 리포좀은 수성 매체 중에 분산되는 단일- 또는 다중-층(lamellar)의 수화된 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성시킬 수 있는 임의의 비독성, 생리적으로 허용가능한 및 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 개별적으로 또는 함께 사용된 천연 및 합성의 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다.
리포좀을 형성시키는 방법은 당해 기술에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 이하]을 참고한다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 전구약물"은, 건전한 의학적 판단 내에서 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 유익/유해(benefit/risk) 비에 상응하며, 의도된 용도에 대해 효과적인 본 발명의 화합물의 그러한 전구약물 뿐만 아니라, 가능한 경우 본 발명의 화합물의 쌍성 이온 형태를 나타낸다. 본 발명의 전구약물은, 예를 들어 혈액 내에서의 가수분해에 의해 생체 내에서 상기 식의 모 화합물로 신속하게 전환될 수 있다. 본원에 참고로 포함된 문헌[T. Higuchi 및 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical and Pergamon Press (1987)]에서 전체적인 논의가 제공된다.
치료 방법
또 하나의 구현예에서, 본 발명은, 포유동물(예를 들면, 동물 또는 인간)에서 질병, 장애 및/또는 병태의 치료 방법을 제공하며, 여기서 5-HT2c 수용체가 연루되며, 5-HT2c 기능의 조절이 바람직하다. 상기 방법은 질병, 장애 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위해 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 포유동물에게 투여하는 단계을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 구현예는, 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그 약제학적으로 허용가능한 염으로 5-HT2c 수용체 기능을 조절하는 방법을 포함한다.
본 발명의 추가 구현예는, 중추신경계(CNS)의 질병, 장애, 및/또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 포유동물에게 투여하는 단계을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은, 포유동물에서 하기 질병, 장애 및/또는 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다: 비만, 정신 장애(우울증, 정신분열증, 공포증, 불안, 공황 장애, 강박 장애, 및 충동 조절 장애를 비제한적으로 포함함); 주의력 결핍 장애, 중독, 수면 장애(기면증, 수면 무호흡, 불면증, 방해된 생물학적 및 24시간 주기 리듬, 및 과도- 및 과소수면을 비제한적으로 포함함), 편두통, II형 당뇨병, 및 간질. 5-HT2c 수용체가 이러한 질병들에 관련됨은 이전에 입증되었다.
구체적으로, 문헌[Grottick 등, Studies to Investigate the Role of 5-HT 2C Receptors on Cocaine- and Food-Maintained Behavior, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 295, No. 3, pp. 1183-1191, 2000]은, 5-HT2c 수용체의 활성화가 식품- 및 코카인-유지된 거동 둘 모두를 감소시킴을 입증하고 있다. Grottick 등, p. 1190, 제1 칼럼, 마지막 단락 참고.
문헌[Higgins 등, Serotonin and drug reward: focus on 5- HT 2C receptors, European Journal of Pharmacology 480 (2003): 151-162(이하, Higgins 등이라 함)]은, 5-HT2C 수용체가 보상-관련된 거동에 영향을 미침을 개시하고 있다. 저자들은, 5-HT2C 수용체 녹아웃(knockout) 마우스에서 코카인이 정맥내 자가 투여될 경향이 증가하였음을 보여준 동물 데이터를 논의하고 있다. Higgins 등, p. 157, 제2 칼럼, 제2 단락 참고. 저자들은 또한 "5-HT2C 수용체가 약물 남용 측면에 대한 치료법으로 선택적 작용제를 개발하기 위한 가능한 치료적 표적을 나타낼 수 있음"을 명시한다. Higgins 등, p. 158, 제2 칼럼, 마지막 단락 참고.
문헌[Grauer 등, WAY-163909, a 5- HT 2C agonist , enhances the preclinical potency of current antipsychotics, Psychopharmacology (2009) 204: 37-48(이하, Grauer 등)]은, 5-HT2C 작용제가 항정신병 약물치료의 효력을 향상시킬 수 있음을 교시하고 있다. Grauer 등, p. 37, 결론 및 p. 45, 제1 칼럼, 제2 단락 전체 참고.
문헌[Siuciak 등, CP-809,101, a selective 5- HT 2C agonist , shows activity in animal models of antipsychotic activity, Neuropharmacology 52 (2007) 279-290(이하, Siuciak 등)]은, 5-HT2C 수용체 작용제가 정신분열증의 치료에서 사용될 수 있음을 교시하고 있다. Siuciak 등, 요약 참고.
문헌[Jason CG Halford, Obesity drugs in clinical development, Current Opinion in Investigational Drugs, 2006 7(4): 312-318(이하, Harford)]은, 세로토닌 5-HT2C 수용체 작용제가 설치류에서 음식 섭취 및 체중 증가를 감소시키고, 인간에서 칼로리 섭취, 식욕, 및 체중을 감소시키는 것으로 나타남을 명시한다. Halford, p. 313, 제2 칼럼, 제1 단락 전체 참고.
마찬가지로, 문헌[Keith Miller, Serotonin -5 HT 2C Receptor Agonists : Potential for the Treatment of Obesity, Molecular Interventions, October 2005, Volume 5, Issue 5, pp. 283-291(이하, Miller)]은, 5-HT2C 수용체가 비만 치료를 위한 강력한(compelling) 표적임을 보여준다. Miller, p. 288, 결론 참고.
문헌[Methvin Isaac, Serotonergic 5- HT 2C Receptors as a Potential Therapeutic Target for the Design Antiepileptic Drugs, Current Topics in Medicinal Chemistry 2005, 5, 59-67(이하, Isaac)]은, "[t]he 5-HT2C 수용체 하위유형이 신규 항간질 약물을 개발하기 위한 합리적인 표적인 것으로 보임"을 교시하고 있다. Isaac, p. 65, 제2 단락 내지 마지막 단락 참고.
문헌[Martin 등, 5- HT 2C Receptor Agonists : Pharmacological Characteristics and Therapeutic Potential, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 286, No. 2, pp. 913-924(이하, Martin 등)]에서는 여러 실험을 실시하였고 특정 5-HT2C 수용체 작용제가 강박 장애 및 우울증에 대해 탁월한 허용성(tolerability) 및 치료적 잠재력 둘 모두를 입증하였음을 결론지었다. Martin 등, p. 923, 마지막 단락 참고.
문헌[Zhou 등, Serotonin 2C receptor agonists improve type 2 diabetes via melanocortin -4 receptor signaling pathways, Cell Metab. 2007 Nov; 6(5) 398-405(이하, Zhou 등)]은, 5-HT2C 수용체 작용제가 비만 및 2형 당뇨병의 뮤린 모델에서 글루코스 내성을 개선시키고 혈장 인슐린을 감소시킬 수 있음을 교시하고 있다. Zhou 등, 요약 참고.
본 명세서에서 인용된 과학 간행물, 특허 출원 및 특허 모두는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
도식 및
실시예
본 발명의 화합물은 도식 1 내지 7에서 설명된 과정에 의해서 제조될 수 있다.
약어 리스트:
하기 약어가 하기 도식 및 실시예에서 사용된다.
이하에서 설명된 일반적인 분석 조건이 모든 실시예에서 사용되었다.
일반적인 분석/기계장치 정보:
1. 워터스(Waters) 2525 2원 구배 펌프, 워터스 2767 샘플 매니저, 워터스 2487 UV 검출기(220 및 254 nM), 워터스 시약 매니저(사전 실시용), 및 워터스 마이크로매쓰(Micromass) ZQ 전기분무 질량 분석 검출기를 사용하여 역상 HPLC 분석 및 정제를 실시하였다. 양의 및 음의 이온화(콘 전압 = 각각 25 및 50)를 위해 마이크로매쓰 ZQ를 설정하였다. 분석적 HPLC 분석을 하기와 같이 실시하였다:
ㆍ 워터스 엑스테라(XTerra) MS C18 50 x 4.6 mm 3.5μm 칼럼
ㆍ 이동 상: 물 및 메탄올 중의 10 mM 암모늄 아세테이트 완충제
ㆍ 메탄올: 3.5분에 10 내지 75%, 3.9분에 75 내지 99%, 4.2분까지 99% 유지, 4.5분에 99 내지 10%, 재-평형화.
ㆍ 유속 - 2.25 ml/분
▶ 분취 HPLC를 하기와 같이 실시하였다:
ㆍ 워터스 엑스테라 프렙(Prep) MS C18 100 x 19 mm 5μm 칼럼
ㆍ 이동 상: 물 및 메탄올 중의 10 mM 암모늄 아세테이트 완충제
메탄올: 16분에 10 내지 99%, 18분까지 99% 유지, 19분에 99 내지 10%, 재-평형화.
ㆍ유속 - 24 ml/분
▶ 분취 키랄 HPLC를 하기와 같이 실시하였다:
ㆍ 키랄 테크놀로지스, 키랄팩(ChiralPak) AD-RH 20 x 250 mm 5μm 칼럼
ㆍ 이동 상: 메탄올 중의 0 내지 20% 물(완충제 없음), 등용매
ㆍ 유속 - 물의 백분율에 따라 가변됨(7-10 ml/분)
2. 워터스 600 제어기, 워터스 2487 UV 검출기(215 및 280 nM), 워터스 2707 자동시료주입기, 및 워터스 분획 콜렉터 II를 구비한 워터스 델타 600 확장된 흐름 4원 구배 펌프를 사용하여 정상 상 분취 키랄 HPLC 정제를 실시하였다. 분취 정상 상 HPLC를 하기와 같이 실시하였다:
ㆍ 키랄 테크놀로지스, 키랄팩 AD-H 30 x 250 mm, 5μm 칼럼
ㆍ 이동 상: 헥산 중의 1% - 30% 에탄올, 등용매
ㆍ 유속: 30 ml/분
3. 브루커(Bruker) 바이오스핀(BioSpin) 울트라쉴드(UltraSheild) NMR (300MHz)을 사용하여 NMR 분석을 실시하였다.
4. 마이크로웨이브 합성: 바이오테이지(Biotage) 개시제
5. 플래시 실리카-겔 크로마토그래피: 텔레다인(Teledyne) 이스코(Isco) 콤비플래시 Rf
6. 파르(Parr) 수소화 장치 w/Parr 4833 온도 제어기
도식
도식 1. 4-
아이오도
-1-옥소-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-사이클로헵타[
e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르 (중간체 1)의 합성
중간체 1. 4-
아이오도
-1-옥소-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
a) 1,2,4,5-
테트라하이드로
-
벤조[d]아제핀
-3-
카복실산
에틸 에스테르
DCM (~50 ml) 중 벤즈아제핀 하이드로클로라이드 (5.0 g, 27.2 mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필 에틸아민 (10.4 ml, 59.8 mmol)을 0 ℃에서 부가하고, 그 다음 에틸 클로로포르메이트 (2.86 ml, 29.9 mmol)의 적가했다. 반응을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 2 시간에 걸쳐 실온으로 따뜻하게 했다. LCMS는 반응의 완료를 보여주었고, 1N HCl (~100 ml)을 반응에 부가했다. 층들을 분리하고 수성 층을 추가의 DCM (2x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 생성물을 오일로서 제공했다 (5.5 g). 1HNMR (CDCl3) δ 7.14 (s, 4H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.61 (bs, 4H), 2.92 (bs, 4H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS: ESI (양성): 220 (M+H).
b) 7-아세틸-1,2,4,5-
테트라하이드로
-
벤조[d]아제핀
-3-
카복실산
에틸 에스테르
DCM (~100 ml) 중 단계 (a)로부터의 생성물 (5 g, 22.8 mmol)의 교반된 용액에, 아세틸 클로라이드 (8.2 ml, 114 mmol)을 실온에서 부가하고, 그 다음 염화알루미늄 (9.1 g, 68.4 mmol)을 부가했다. 반응을 2 시간 동안 교반하고 (LCMS는 반응의 완료를 명시했다), 그 다음 반응 내용물을 차가운 교반된 포화된 NaHCO3 용액에 부어서 켄칭했다. 가스 방출이 멈추고 혼합물이 실온으로 되었을 때, 수성 혼합물을 분별 깔때기에 넣고, 층들을 분리했다. 수성 층을 신선한 DCM로 추가 2 회 추출했다. DCM 추출물을 조합하고 물 및 염수 용액으로 세정했다. DCM 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고 여과했다. 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (5.8 g). 1HNMR (CDCl3) δ 7.74-7.71 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.62 (bs, 4H), 2.98 (bs, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS: ESI (양성): 262 (M+H).
c) 1,2,4,5-
테트라하이드로
-
벤조[d]아제핀
-3,7-
디카복실산
3-에틸 에스테르
디옥산 (~45 ml) 중 단계 (b)로부터의 생성물 (5.8 g, 22.2 mmol)의 교반된 용액에, 4M NaOH (44.4 ml, 177.6 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 그 다음 브롬 (3.42 ml, 66.6 mmol)을 적가했다. 반응을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 (LCMS는 반응의 완료를 명시했다), 그 다음 아세톤 (~50 ml)의 부가로 켄칭했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 그 다음 휘발성 유기물을 진공에서 증발시켰다. 잔여 수성 혼합물을 물 (~50 ml)로 희석하고 디에틸 에테르 (2x)로 세정하여 불순물을 제거했다. 수성 혼합물의 pH를 6N HCl의 부가로 2-3으로 조정했다. 산성 수성 혼합물을 이후 신선한 에틸 아세테이트 (3x)로 추출했다. 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 여과했다. 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (5.4 g). 1HNMR (CDCl3) δ 7.90-7.87 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.63 (bs, 4H), 2.99 (bs, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS: ESI (양성): 264 (M+H), ESI (음성): 262 (M-1).
d)
7-(2-
에톡시카보닐
-아세틸)-1,2,4,5-
테트라하이드로
-
벤조[d]아제핀
-3-
카복실산
에틸 에스테르
용액 A: 무수 THF(~40 ml) 중 단계 (c)로부터의 생성물 (5.4 g, 20.5 mmol)의 교반된 용액에, 카보닐디이미다졸 (3.33 g, 20.5 mmol)을 실온에서 Ar 하에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 Ar 하에서 밤새 교반했다.
용액 B: 무수 아세토니트릴 (~100 ml) 및 디이소프로필에틸아민 (10.7 ml, 61.5 mmol) 중 에틸 칼륨 말로네이트 (6.98 g, 41.0 mmol)의 서스펜션에, MgCl2 (4.69 g, 49.2 mmol)을 부분적으로 부가하고, 이때 온도를 20 ℃ 미만 (빙욕에서)으로 유지했다. MgCl2의 부가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다.
용액 B를 0 ℃로 냉각했다. 용액 A를, 0 ℃에서 교반하면서 용액 B에 적가했다. 용액 A의 부가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다 (LCMS는 완전한 반응을 나타낸다). 용매를 진공에서 증발시키고 잔여물을 톨루엔 (~100 ml)에서 취했다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하고 2N HCl (~50 ml)을 서서히 부가했다. 그 다음 반응을 실온으로 따뜻하게 하고 에틸 아세테이트 (3x)로 추출했다. 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 무색 오일을 얻었다. 원유를 플래시 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (6.2 g). 1HNMR (CDCl3) δ 7.84-7.23 (m, 3H), 4.27-4.16 (m, 4H), 3.98 (s, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.42 (s, 1H), 2.99 (bs, 3H), 1.35-1.23 (m, 6H); MS: ESI (양성): 334 (M+H).
e.) 7-(2-
에톡시카보닐
-에틸)-1,2,4,5-
테트라하이드로
-
벤조[d]아제핀
-3-카
복실
산 에틸 에스테르
에탄올 (~100 ml) 중 단계 (d)로부터의 생성물의 용액에, Pd-C (~1g) 10%를 Ar 대기 상에서 부가했다. 혼합물을 Parr 수소화 장치에서 50 psi 수소 하에서 50 ℃에서 진탕했다. 반응이 LCMS에 의해 완료된 것으로 간주되었을 때 (보통 18 시간 내에), 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공에서 증발시켜서 황색 오일을 얻었고, 이것은 정치시 고형화되었다. 조 생성물을 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (5.8 g). 1HNMR (CDCl3) δ 7.05-6.95 (m, 3H), 4.21-4.09 (m, 4H), 3.57 (bs, 4H), 2.92-2.87 (m, 6H), 2.59 (t, J=8.1 Hz, 2H), 1.31-1.21 (m, 6H); MS: ESI (양성): 320 (M+H).
f)
7-(2-
에톡시카보닐
-에틸)-8-
아이오도
-1,2,4,5-
테트라하이드로
-
벤조[d]아제핀
-3-
카복실산
에틸 에스테르
트리플루오로아세트산 (2 ml) 및 클로로포름 (8 ml) 중 단계 (e)로부터의 생성물 (1.4 g, 4.3 mmol)의 교반된 용액에, N-아이오도석신이미드 (0.97 g, 4.3 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 얼음 상에 부었다. 수성 혼합물을 디클로로메탄 (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 하에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 생성물을 얻었다 (1.80 g). 1HNMR (CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.21-4.10 (m, 4H), 3.57 (bs, 4H), 2.98 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.81 (bs, 4H), 2.59 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.31-1.21 (m, 6H); MS: ESI (양성): 446 (M+H).
g)
7-(2-
카복시
-에틸)-8-
아이오도
-1,2,4,5-
테트라하이드로
-
벤조[d]아제핀
-3-
카복실산
에틸 에스테르
메탄올 (50 ml) 중 단계 (f)의 생성물 (1.8 g, 4.0 mmol)의 교반된 용액에, 수산화나트륨 용액 (4N, 15 ml)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 메탄올을 진공 하에서 제거하고 수성 층을 디에틸 에테르로 세정했다. 수성 층을 6N HCl로 pH = 2로 산성화하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 Na2SO4 하에서 건조하고 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 생성물을 제공했고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. 1HNMR (DMSO-d6) δ 7.59 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.06 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.45 (bs, 4H), 2.77 (bs, 6H), 2.39 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.19 (t, J=6.9 Hz, 3H);MS: ESI (양성): 418 (M+H), ESI (음성): 416 (M-1).
h)
4-
아이오도
-1-옥소-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
디클로로메탄 (10 ml) 중 단계 (g)로부터의 생성물 (0.4980 g, 1.2 mmol)의 교반된 용액에, 1 방울의 DMF를 0 ℃에서 부가하고, 그 다음 옥살릴 클로라이드 (1 ml, 12 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안, 그 다음 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 신선한 DCM (20 ml)에서 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, 그 다음 염화알루미늄 (0.48 g, 3.6 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고 그 다음 빙수 (50 ml)의 부가로 켄칭했다. 반응 혼합물을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (0.37 g). 1HNMR (DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 4.02 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.48 (s, 6H), 2.93 (bs, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.15 (t, J=6.9 Hz, 3H); MS: ESI (양성): 400 (M+H).
중간체 2. 4-
브로모
-1-옥소-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
중간체 2를 중간체 1과 유사한 방식으로 제조했고, 단, NBS를 할로겐화에서 사용했다 (실시예 1, 단계 (f)). 1HNMR (아세톤-d6) δ 7.61 (s, 1H), 4.08 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.58-3.51 (m, 6H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.21 (t, J=6.9 Hz, 3H); MS: ESI (양성): 352, 354 (M+H).
도식 2. 다른 1-옥소-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르 중간체의 합성
중간체 3. 1-옥소-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-카
복실
산 에틸 에스테르
500ml Parr 병에, 중간체 1 (11 g, 27.56 mmol)을 부가하고, 그 다음 EtOH (200 ml) 중 5% Pd-C (700 mg)을 부가했다. 혼합물을 50 psi 수소 상에서 16 시간 동안 진탕했다. 내용물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔여 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (6.1g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J= 7.8 Hz, 1 H); 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H); 4.16 (q, J= 6.9 Hz, 2H); 3.62-3.60 (m, 6 H); 3.05-2.96 (m, 4 H); 2.70-2.66 (m, 2 H); 1.27 (t, J= 6.9 Hz, 3 H; MS: ESI (양성): 274 (M+H).
중간체 4. 4-
클로로
-1-옥소-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
마이크로웨이브 바이알에, 중간체 1 (250 mg, 0.626mmol)을 DMF (3ml)에서 부가했다. 이 용액에 NiCl2 (406 mg, 3.13mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분 동안 180 ℃로 가열했다. 반응 혼합물 냉각한 후, 반응을 물 (75 ml)로 희석했다. 수성 혼합물을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (159 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H); 4.15 (q, J= 6.9 Hz, 2H); 3.61-3.59 (m, 6H); 3.03-2.93 (m, 4H); 2.74-2.70 (m, 2H); 1.26 (t, J= 6.9 Hz, 3H); MS: ESI (양성): 308, (M+H).
중간체 5. 4-
플루오로
-1-옥소-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-사이클로헵타[
e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
a)
1-옥소-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보롤란
-2-일)-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
마이크로웨이브 바이알에, DMSO (15 ml) 중 중간체 1 (2 g, 5.01 mmol)을 부가했다. 이 용액에, 비스(피나콜레이트)디보론 (1.91 g, 7.51mmol), KOAc (1.23 g, 12.52mmol), 및 Pd(dppf)Cl2-DCM 착물 (409 mg, 0.501mmol)을 부가했다. 바이알을 마이크로웨이브에서 30분 동안 120 ℃로 가열하고 그 다음 실온으로 냉각되도록 했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 포화된 수성 NaHCO3 (200 ml)로 희석했다. 수성 혼합물을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 생성물을 백색 반고형물로서 얻었다 (1.58 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H); 4.16 (q, J= 7.2Hz, 2H); 3.67-3.65 (m, 2H); 3.60-3.58 (m, 2H); 3.25-3.20 (m, 2H); 2.98 (br s, 2H); 2.67-2.63 (m, 2H); 1.35 (s, 12H); 1.29-1.23 (m, 3H); MS: ESI (양성): 400, (M+H).
b) 4-
보론산
-1-옥소-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
250ml 플라스크에, 아세톤 (20 ml) 및 물 (20ml) 중 단계 (a)로부터의 생성물 (1.58 g, 3.95 mmol)을 부가했다. 그 다음 NH4OAc (1.52 g, 77.08 mmol)을 부가하고, 그 다음 나트륨 퍼아이오데이트 (3.37 g, 15.8mmol)를 부가했다. 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 동등 부의 물 및 DCM 사이에서 분할하고, 탁한 혼합물을 생산했다. 탁한 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트 패드 상에 남아 있는 생성물을 MeOH를 통해 세정했다. MeOH를 진공에서 증발시켜 하위-표제 생성물을 백색 고형물 (604 mg)로서 얻었고, 이것을 정제없이 사용했다. MS: ESI (양성): 318, (M+H).
c) 4-
플루오로
-1-옥소-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
100ml 플라스크에, 건조 MeOH (10 ml) 중 단계 (b)로부터의 생성물 (404 mg, 1.27mmol) 및 NaOH (61 mg, 1.52mmol)을 부가했다. 15 분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 트리플레이트 (978 mg, 3.81mmol)를 부가했다. 30분 동안 0 ℃에서 교반한 후, 휘발성물질을 진공에서 실온에서 증발시키고, 잔여물을 건조 아세톤 (10 ml)에서 재용해시켰다. 이 용액에, 셀렉트플루오르 (472 mg, 1.33mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 물 및 DCM 사이에서 분할했다. 수성 층을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (138 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ??????d, J= 9Hz, 1H); 4.15 (q, J= 7.2Hz, 2H); 3.62-3.57 (m, 6H); 3.04-3.00 (m, 2H); 2.96-2.93 (m, 2H); 2.73-2.69 (m, 2H); 1.26 (t, J= 6.9Hz, 3H); MS: ESI (양성): 292, (M+H).
도식 3: 다양한 치환된 1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르의 합성
일반적인 구조 A3 ( A3 의 합성은 상기에서 기재됨)의 화합물은 2 단계 공정을 통해 탄소환식 케톤으로 알파 디플루오르화될 수 있다. 셀렉트플루오르 또는 다른 유사한 플루오르화 시약 (예를 들면 아큐플루오르)에 의한 처리로 모노-플루오로 화합물 B3 을 얻는다. 디플루오르화된 화합물은 실릴 엔올-에테르 중간체 예컨대 tert-부틸디메틸 트리플레이트 및 트리에틸 아민으로부터 유도된 것의 형성에 의해 모노-플루오로 화합물로부터 제조될 수 있다. 셀렉트플루오르에 의한 일시적 엔올 에테르의 처리로 일반적인 구조 C3 의 화합물을 얻는다. 구조 C3 의 화합물은 친핵체들 예컨대 그리냐드 시약 또는 유기리튬 시약으로 처리되어 일반적인 구조 D3 의 삼차 알코올을 얻을 수 있다. 구조 D3 의 알코올은 트리에틸실란 및 산 예컨대 TFA 또는 루이스산 예컨대 붕소 트리플루오라이드로 직접적으로 환원될 수 있다. 대안적으로, 일부 환원은, 알코올이 염화티오닐 및 피리딘과 함께 클로라이드로, 또는 티오닐 브로마이드 및 피리딘과 함께 브로마이드로 전환되어 일반적인 구조 E3 및 F3 , 각각을 얻는 것을 필요로 한다. 일반적인 구조 E3 의 화합물은 수소화에 의해 적절한 용매에서 5% Pd-C로 또는 적절한 용매에서 트리부틸주석 하이드라이드로 환원되어 일반적인 구조 G3 의 화합물을 얻을 수 있다. 일반적인 구조 F3 의 브로마이드 화합물은 트리부틸주석 하이드라이드로 환원되어 화합물 G3 을 얻을 수 있다. 일반적인 구조 H3 의 Gem-디메틸 구조는 적합한 용매 예컨대 사이클로헥산에서 트리메틸 알루미늄에 의한 처리로 클로로-화합물 E3 으로부터 제조될 수 있다.
일반적인 구조 C3 의 화합물은 적합한 용매 예컨대 THF에서 알킬-트리페닐포스포늄 브로마이드 및 염기 예컨대 LHMDS 또는 KtOBu와의 비티히(Wittig)-형 올레핀화 반응을 또한 경험하여 일반적인 구조 M3 의 알켄을 얻을 수 있다. 알켄 화합물은 적절한 용매에서 Pd-C 촉매 상에서 수소화에 의해 환원되어 일반적인 구조 N3 의 화합물을 얻을 수 있다.
일반적인 구조 L3 의 비-gem-디플루오로 화합물은 그리냐드 시약 또는 유기리튬 시약의 친핵성 부가에 의해 탄소환식 케톤 A3 으로부터 제조되어 일반적인 구조 J3 의 삼차 알코올을 얻을 수 있다. 구조 J3 의 알코올은 트리에틸실란 및 산 예컨대 TFA 또는 루이스산 예컨대 붕소 트리플루오라이드로 직접적으로 환원되어 일반적인 구조 L3 의 화합물을 얻을 수 있다. 대안적으로, 알코올은 디옥산 중 무기산 예컨대 HCl을 함유하는 용매에서 탈수되어 일반적인 구조 K3 의 알켄을 얻을 수 있다. 그 다음 알켄 K3 은 적절한 용매에서 촉매적 Pd-C로 수소화에 의해 환원되어 일반적인 구조 L3 의 화합물을 얻을 수 있다. 일반적인 구조 I3 의 Gem-디메틸 화합물은 디메틸 아연 및 루이스산 예컨대 티타늄 클로라이드에 의한 처리로 A3 로부터 또한 제조될 수 있다.
도식 4: 1-(1-치환된-1,2,6,7,9,10-
헥사하이드로
-3-옥사-8-
아자
-사이클로헵타[
e]인덴
-8-일)-2,2,2-
트리플루오로
-
에타논의
합성
구조 A4 를 갖는 화합물은 황산 및 트리플루오로아세트산 중 발연(fuming) 질산을 사용하는 표준 조건 하에서 질산화되어 화합물 B4 을 얻을 수 있다. 니트레이트화된 벤즈아제핀 화합물 ( B4 )의 염기성 아민은 에틸카바메이트 및 트리플루오로아세트아미드를 포함하는 다양한 그룹에 의해 보호될 수 있다. 후자 2 개는 적합한 용매 예컨대 디클로로메탄에서 트리플루오로아세트산 무수물 또는 에틸 클로로포르메이트 및 3차 아민 염기 예컨대 휘니그 염기에 의한 염기성 아민의 처리에 의해 제조되어 일반적인 구조 C4 를 얻을 수 있다. 아릴 니트로-기는 촉매적 이동 수소화를 포함하는 다양한 조건을 사용하여 환원되어 아닐린 D4 을 얻을 수 있다. 아닐린은 디아조화(diazotization) 및 수성 황산에서 아질산나트륨에 의한 가수분해에 의해 일반적인 페놀성 화합물 E4 로 전환될 수 있다. 에틸 카바메이트 보호된 벤즈아제핀이 이러한 변형을 경험할 것이지만, 수율은 트리플루오로아세트아미드 보호된 아민에 의해 것보다 일반적으로 더 낮은 것은, 짐작컨대 고도 산성 반응 조건 하에서 트리플루오로아세트아미드의 더 큰 안정성 때문이다. 최종 생성물의 원하는 레지오이성질체를 선택적으로 제조하기 위한 노력에서, 2가지 할로겐화 단계는 고리화 단계 동안에 위치선택성을 부여하기 위해 사용될 수 있다. 제 1 할로겐화는 N-브로모석신이미드에 의한 브롬화를 수반하여 두드러지게 원하는 이성질체 F4 를 얻고, 그 다음 이것은 N-아이오도석신이미드로 차후에 요오드화되어 화합물 G4 를 얻을 수 있다. 페놀 화합물 G4 는 적합한 용매 예컨대 아세톤에서 크로틸 브로마이드 또는 다양한 그의 유사체 및 염기 예컨대 탄산칼륨으로 알킬화되어 일반적인 구조 H4 의 화합물을 얻을 수 있다. 더 많은 반응성 아릴 아이오다이드 위치에 대한 선택적 라디칼 고리화는 적합한 용매 예컨대 메탄올에서 라디칼 개시제로서 AIBN, 차아인산, 및 3차 아민 염기 예컨대 TEA를 사용하여 달성되어 일반적인 구조 I4 를 얻을 수 있다. 아릴 브로마이드 I4 는 당해분야의 숙련가에게 알려진 방법 (스즈키 반응, 부흐발트-하드르위그 반응, 트랜스-할로겐화, 환원, 등)으로 추가로 화학적으로 조잘되어 일반적인 구조 J4 의 다양한 유사체를 얻을 수 있다.
도식 5: 다양한 2,2,2-
트리플루오로
-1-(1-치환된-6,7,9,10-
테트라하이드로
-3-옥사-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-일)-
에타논
또는 1-(1-치환된-1,2,6,7,9,10-
헥사하이드로
-3-옥사-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-일)-2,2,2-
트리플루오로
-
에타논의
합성
개시 물질 E4 (도식 4에서 포괄적으로 기재됨)는 c N-아이오도석신이미드를 사용하여 할로겐화되어 페놀 중간체 A5 를 얻을 수 있다. 요오드화가 바람직한 할로겐으로서 선택되었던 것은, 브롬화 또는 염소화와 비교하여 그의 고도의 위치선택성 때문이다. 페놀 유사체 A5 의 알킬화는 적합한 용매 예컨대 아세톤에서 2-할로-아세토 화합물 및 염기 예컨대 탄산칼륨에 의한 처리에 의해 달성되어 일반적인 구조 B5 의 화합물을 얻을 수 있다. 2-아릴옥시 아세토-화합물 ( B5 )의 고리화는 강산 예컨대 황산 또는 폴리인산에서 달성되어 일반적인 구조 C5 의 화합물을 얻을 수 있다. 아릴 아이오다이드 C5 는 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법 (스즈키 반응, 부흐발트-하드르위그(Buchwald-Hartwig) 반응, 트랜스-할로겐화, 환원, 등)에 의해 추가로 화학적으로 조작되어 다양한 유사체를 얻을 수 있다. 대안적으로, C5 또는 D5 의 화합물은 적합한 용매 예컨대 에탄올에서 10% Pd-C에 의한 촉매적 수소화를 포함하는 다양한 방법에 의해 사이클릭 에테르로 환원되어 일반적인 구조 E5 를 얻을 수 있다.
도식 6: 1-치환된-2,3,7,8,10,11-
헥사하이드로
-1H-4-옥사-9-
아자
-
사이클로헵타[a]나프탈렌
-9-
카복실산
에틸 에스테르의 합성
개시 물질 E4 (도식 4에서 포괄적으로 기재됨)은 적합한 용매에서 N-아이오도석신이미드 및 TFA를 사용하여 할로겐화되어 페놀 중간체 A6 을 얻을 수 있다. 요오드화가 바람직한 할로겐으로서 선택되었던 것은, 브롬화 또는 염소화와 비교하여 그의 고도의 위치선택성 때문이다. 페놀 유사체 A6 의 알킬화는 적합한 용매 예컨대 DMF에서 3-아이오도프로피온산 및 염기 예컨대 NaH에 의한 처리에 의하여 달성되어 화합물 B6 을 얻을 수 있다. 화합물 B6 은 먼저 염화티오닐로 카복실산을 산 클로라이드로 전환하여 그리고 그 다음 적합한 용매 예컨대 DCM에서 염화알루미늄에 의한 산 클로라이드의 처리에 의해 표준 프리델-크래프츠 아실화 화학을 이용하여 고리화되어 화합물 C6 을 얻을 수 있다. 구조 C6 의 화합물은 친핵체들 예컨대 그리냐드 시약 또는 유기리튬 시약으로 처리되어 일반적인 구조 D6 의 삼차 알코올을 얻을 수 있다. 구조 D6 의 알코올은 트리에틸실란 및 루이스산 예컨대 붕소 트리플루오라이드로 직접적으로 환원되어 일반적인 구조 E6 의 화합물을 얻을 수 있다. 아릴 아이오다이드 E6 은 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법 (스즈키 반응, 부흐발트-하드르위그 반응, 트랜스-할로겐화, 환원, 등)에 의해 추가로 화학적으로 조작되어 일반적인 구조 F6 의 환형 에테르 유사체를 얻을 수 있다.
도식 7: 다양한
벤즈아제핀
유사체의
탈보호
보호 그룹 및 그의 제거의 유형은 화합물의 속성에 크게 의존한다. 보호 기의 제거로 일반적인 구조 E7 의 화합물이 생긴다. 에틸 카바메이트 보호 기를 포함할 수 있는 일반적인 구조 A7 의 화합물은 40% KOH/에탄올, TMSI, 또는 33% HBr/아세트산의 사용을 포함하는 다양한 방식으로 탈보호될 수 있다. 트리플루오로아세트이미드 보호 기를 포함하는 일반적인 구조 B7 의 화합물은 탈보호된 다양한 방식으로 탈보호될 수 있지만, 메탄올 중 수성 탈산칼륨의 사용이 선택되는 것은, 그의 순한 속성 때문이다. tert-부틸옥시카보닐 보호 기를 포함하는 일반적인 구조 C7 의 화합물은 4N HCl/디옥산 또는 TFA의 사용을 포함하는 다양한 방식으로 탈보호될 수 있다. 벤질옥시카보닐 보호 기를 포함하는 일반적인 구조 D7 의 화합물은 촉매적 수소화 또는 TMSI의 사용을 포함하는 다양한 방식으로 탈보호될 수 있다. 그것 중 후자가 이들 특정한 화합물에 대해 바람직한 것으로 선택되었던 것은, 그의 더 맑은 부산물 프로파일 때문이다.
하기 예는 본 발명의 대표적인 화합물의 제조를 예증한 것이다. 특정 식으로든 본 발명을 제한하는 것을 의미하지는 않는다.
실시예
1.
1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
a) 1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
500 ml Parr 수소화 병에, EtOH (50 ml) 중 중간체 2 (44.5 mg, 0.126 mmol)을 두었다. 상기 병을 질소로 퍼징하고, 그 다음 10% Pd-C (습성, 40 mg) 및 1-방울의 황산을 부가했다. 반응 혼합물을 수소 가스 (50 psi) 상에서 24 시간 동안 진탕했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고 수성 포화된 NaHCO3, 염수로 세정하고, 건조했다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 생성물을 황갈색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. MS: ESI (양성): 260 (M+H).
b) 1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
유리 바이알에, CHCl3 (3 ml) 중 단계 (a)로부터의 생성물 (0.126 mmol)을 두었다. 이러한 교반된 용액에, TMSI (172 μL, 1.26 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 60 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 메탄올 (1 ml)을 부가하여 켄칭했다. 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 황색 잔여물로서 얻었다. 조 생성물을 세미-분취 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일 (15 mg)로서 얻었다. 아세테이트 염으로 회수함: 1H NMR (CDCl3) δ 7.18 (bs, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 8 H), 2.94-2.84 (m, 4 H), 2.12-2.02 (m, 2 H) 1.98 (s, 3 H); MS: ESI (양성): 188 (M+H).
실시예
2.
1-
메틸
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
a) 4-
브로모
-1-
하이드록시
-1-
메틸
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
유리 바이알에, THF (5 ml) 중 중간체 2 (0.16 g, 0.45 mmol)을 Ar 대기 상에 두었다. 교반된 용액을 0 ℃로 냉각하고, 그 다음 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M, 0.9 ml, 2.7 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 수성 포화된 NH4Cl (30 ml)의 느린 부가로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 황갈색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. MS: ESI (양성): 350, 352 (M-OH).
b) 4-
브로모
-1-
메틸
-6,7,9,10-
테트라하이드로
-3H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
유리 바이알에, 4N HCl/디옥산 (2 ml)에서 용해된 단계 (a)로부터의 생성물 (0.45 mmol)을 두었다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 갈색 고형물로서 얻었다. 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (80 mg). MS: ESI (양성): 350, 352 (M+1).
c) 1-
메틸
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
500 ml Parr 수소화 병에, EtOH (50 ml)에서 용해된 단계 (b)로부터의 생성물 (80 mg, 0.23 mmol)을 두었다. 아르곤 퍼징된 병에, 10% Pd-C (습성, 100 mg)을 부가했다. 상기 병을 수소 (50 psi) 상에서 3 시간 동안 진탕했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. MS: ESI (양성): 274 (M+1).
d) 1-
메틸
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
유리 바이알에, CHCl3 (3 ml)에서 용해된 단계 (c)로부터의 생성물 두었다. 이 용액에, TMSI (0.31 ml, 2.3 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃로 가열하고 그 다음 실온으로 냉각되도록 했다. 반응 혼합물을 2N HCl (5 ml)의부가로 켄칭하고 추가로 물 (25 ml)로 희석했다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르 (2x)로 세정했다. 수성 층을 5N KOH의 부가로 pH 10으로 염기성화했다. 염기성 용액을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 진공에서 증발시켜서 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 7H), 2.82-2.74 (m, 1 H), 2.27-2.16 (m, 1 H), 1.89 (bs, 1 H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.33-1.22 (m, 2H), 1.12 (d, J=6.9 Hz, 3H); MS: ESI (양성): 202 (M+H).
실시예
3.
1-에틸-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 3을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조했고, 단, 에틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M)을 메틸마그네슘 브로마이드 대신에 사용했다 (실시예 2, 단계 (a)). 1H NMR (아세톤-d6) δ 6.86 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.12-3.05 (m, 1H), 3.00-2.67 (m, 9H), 2.02-1.91 (m, 1 H), 1.53-1.41 (m, 1H), 1.39-1.26 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS: ESI (양성): 216 (M+H).
실시예
4.
1-
사이클로프로필
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
a) 1-
사이클로프로필
-1-
하이드록시
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
디에틸 에테르 (20 ml)에서 용해된 중간체 3 (200 mg, 0.732mmol)을 함유하는 교반된 100 ml 플라스크에, 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5M, 7.32ml, 3.66mmol)을 환류에서 부가했다. 반응 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 10% 수성 NH4Cl (50 ml)의 부가로 켄칭했다. 수성 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. MS: ESI (양성): 298, (M-OH).
b) 1-
사이클로프로필
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
단계 (a)로부터의 생성물을 DCM (20ml)에서 용해시키고 0 ℃로 냉각했다. 교반된 용액에 트리에틸실란 (943μL, 5.85mmol)을 부가하고, 그 다음 붕소트리플루오라이드 에테레이트 (456μL, 3.66mmol)을 부가했다. 1 시간 후, 추가의 붕소트리플루오라이드 에테레이트 (456μL, 3.66mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 추가의 시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 반응을 포화된 수성 NaHCO3 (50 ml)로 켄칭하고 수성 층을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (103 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7.01-6.93 (m, 2H); 4.16 (q, J= 7.2Hz, 2H); 3.75-3.68 (m, 2H); 3.52-3.43 (m, 2H); 3.11-2.99 (m, 4H); 2.80-2.72 (m, 2H); 2.25-2.14 (m, 1H); 2.06-1.99 (m, 1H); 1.29 (t, J= 6.9Hz, 3H); 0.88-0.77 (m, 1H); 0.55-0.41 (m, 2H); 0.34-0.26 (m, 1H); 0.20-0.13 (m, 1H); MS: ESI (양성): 300, (M+1).
c) 1-
사이클로프로필
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-사이클로헵타[
e]인덴
20ml 바이알에, CHCl3 (2ml) 중 단계 (b)로부터의 생성물 (103 mg, 0.394 mmol)을 두었다. 이 용액에, TMSI (468μL, 3.44 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하고 그 다음 실온에서 16 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 진공에서 증발시키고 2M HCl (5 ml) 및 물 (25 ml)을 부가했다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르 (2x)로 세정했다. 그 다음 수성 층을 2M NaOH로 pH 10으로 염기성화하고 DCM(3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 표제 생성물을 황색 오일로서 얻었다 (53 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.99-6.91 (m, 2 H); 3.09-2.92 (m, 8 H); 2.79-2.71 (m, 2 H); 2.24-2.14 (m, 1 H); 2.05-1.98 (m, 1 H); 1.30-1.21 (m, 2 H); 0.88-0.78 (m, 1 H); 0.51-0.44 (m, 2 H); 0.31-.026 (m, 1 H); 0.23-0.17 (m, 1 H); MS: ESI (양성): 228, (M+1).
실시예
5.
1-프로필-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 5를 실시예 4와 유사한 방식으로 제조했고, 단, 프로필마그네슘 클로라이드 (디에틸 에테르 중 2M)을 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 사용했다 (실시예 4, 단계 (a)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93 (t, J= 7.5Hz, 2 H); 3.20-3.13 (m, 1 H); 2.96-2.93 (m, 8 H); 2.81-2.73 (m, 1 H); 2.13-1.90 (m, 2 H); 1.47-1.25 (m, 5 H); 0.95-0.85 (m, 3 H); MS: ESI (양성): 230, (M+1).
실시예
6.
4-
클로로
-1-에틸-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 6를 실시예 4와 유사한 방식으로 제조했고, 단, 중간체 4를 개시 물질로서 사용하고 에틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M)를 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 사용했다 (실시예 4, 단계 (a)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.92 (s, 1 H); 3.16-3.09 (m, 1 H); 2.98-2.84 (m, 10 H); 2.37-2.32 (br s, 1 H); 2.17-1.94 (m, 2 H); 1.47-1.25 (m, 2 H); 0.95 (t, J= 7.5Hz, 3 H); MS: ESI (양성): 250, (M+1).
실시예
7.
1-에틸-4-
아이오도
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 7를 실시예 4와 유사한 방식으로 제조했고, 단, 중간체 1을 개시 물질로서 사용하고 에틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M)을 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 사용했다 (실시예 4, 단계 (a)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1 H); 3.28-3.21 (m, 1 H); 2.97-2.73 (8H); 2.62-2.60 (br s, 1 H); 2.22-1.90 (m, 3 H); 1.45-1.30 (m, 2 H); 0.95 (t, J= 7.2Hz, 3 H); MS: ESI (양성): 342, (M+1).
실시예
8.
1-에틸-4-
플루오로
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 8를 실시예 4와 유사한 방식으로 제조했고, 단, 중간체 5를 개시 물질로서 사용하고 에틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M)을 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 사용했다 (실시예 4, 단계 (a)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.62 (d, J= 9.3Hz, 1 H); 3.11-3.06 (m, 1 H); 2.96-2.87 (m, 10 H); 2.22-1.97 (m, 2 H); 1.51-1.31 (m, 2 H); 0.95 (t, J= 7.2Hz, 3 H); MS: ESI (양성): 234, (M+1).
실시예
9.
1-
페닐
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 9를 실시예 4와 유사한 방식으로 제조했고, 단, 페닐마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M)을 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 사용했다 (실시예 4, 단계 (a)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.21 (m, 2 H); 7.17-7.12 (m, 1 H): 7.07-7.05 (m, 1 H); 7.01-6.97 (m, 3H); 4.48-4.44 (m, 1 H); 3.07-2.81 (m, 6 H); 2.73-2.45 (m, 6 H); 2.06-2.00 (m, 1 H); MS: ESI (양성): 264, (M+1).
실시예
10.
4-
클로로
-1-
페닐
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 10를 실시예 4와 유사한 방식으로 제조했고, 단, 중간체 4를 개시 물질로서 사용하고 페닐마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M)을 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 사용했다 (실시예 4, 단계 (a)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.21 (m, 2 H); 7.19-7.13 (m, 1 H); 7.01 (s, 1 H); 6.99-6.96 (m, 2 H); 4.51-4.47 (m, 1 H); 3.07-2.82 (m, 6 H); 2.69-2.53 (m, 4 H); 2.47-2.42 (m, 1 H); 2.24-2.17 (m, 1 H); 2.08-2.05 (m, 1 H); MS: ESI (양성): 298, (M+1).
실시예
11.
1-피리딘-3-일-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
a) 1-
하이드록시
-4-
아이오도
-1-피리딘-3-일-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-아자-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
Ar 하에서 -78 ℃에서 THF (5 ml) 중 3-브로모피리딘 (0.11 ml, 1.13 mmol)의 교반된 용액에, n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 0.45 ml, 1.13 mmol)을 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반하고, 그 다음 THF (5 ml) 중 중간체 1 (0.15 g, 0.38 mmol)을 적가했다. 혼합물을 2 시간 동안 -78 ℃에서 교반하고, 실온으로 따뜻하게 하고, 수성 포화된 NH4Cl (50 ml)의 느린 부가로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 황갈색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. MS: ESI (양성): 479 (M+1).
b) 4-
아이오도
-1-피리딘-3-일-6,7,9,10-
테트라하이드로
-3H-8-아자-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
하이드로클로라이드
유리 바이알에, 4N HCl/디옥산 (2 ml)에서 용해된 단계 (a)로부터의 생성물 (0.38 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 갈색 고형물로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. MS: ESI (양성): 461 (M+1).
c) 1-피리딘-3-일-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
500 ml Parr 수소화 병에, EtOH (50 ml)에서 용해된 단계 (b)로부터의 생성물 (0.38 mmol)을 부가했다. 아르곤 퍼징된 병에, 100 mg의 20% Pd(OH)2을 두었다. 상기 병을 수소 (50 psi) 상에서 6 시간 동안 진탕했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고 포화된 수성 Na2CO3로 세정했다. DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 80% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (70 mg). MS: ESI (양성): 337 (M+1).
d) 1-피리딘-3-일-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
유리 바이알에, 2.5 ml 아세트산 및 2.5 ml HBr (아세트산 중 33%) 중 단계 (c)로부터의 생성물을 부가했다. 교반된 반응 혼합물을 60 ℃에서 6 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고 휘발성물질을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물 (25 ml)에서 용해시키고 디에틸 에테르 (3x)로 세정했다. 수성 층을 2M NaOH로 pH 10으로 염기성화하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (35 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.38 (m, 2 H); 7.22-7.12 (m, 2 H); 7.08-7.00 (m, 2H); 4.49 (dd, J= 8.7 Hz, 2.7 Hz, 1 H); 3.10-2.82 (m, 6H); 2.73-2.45 (m, 5 H); 2.04-1.93 (m, 2H); MS: ESI (양성): 265 (M+1).
실시예
12.
4-
플루오로
-1-피리딘-3-일-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 12를 실시예 11과 유사한 방식으로 제조했고, 단, 중간체 5를 개시 물질로서 사용하고 수소화 (단계 c)을 대기압에서 수행했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.42 (m, 1 H); 8.37 (s, 1 H); 7.22-7.14 (m, 2 H); 6.74 (d, J= 9.3Hz, 1 H); 4.49 (d, J= 9Hz, 1 H); 3.02-2.77 (m, 6 H); 2.71-2.42 (m, 5 H); 2.08-2.02 (m, 1 H); 1.98 (br s, 1 H); MS: ESI (양성): 283 (M+1).
실시예
13.
1,1-디메틸-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
a) 1,1-디메틸-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-카복실산 에틸 에스테르
100 ml 플라스크에, DCE (10 ml) 중 TiCl4 (480μL, 4.35mmol)을 두었다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 그 다음 디메틸아연 (1M 헵탄, 3.7 ml, 4.35 mmol)을 부가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 그 다음 DCE (5 ml) 중 중간체 3 (200 mg, 0.732mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 그 다음 5 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 빙수로 켄칭했다. 수성/유기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 수성 층을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (102 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.97-6.95 (m, 2H); 4.16 (q, J=7.2Hz, 2H); 3.70-3.59 (m, 4H); 3.03-3.02 (m, 2H); 2.92-2.91 (m, 2H); 2.80 (t, J= 7.2Hz, 2H); 1.91 (t, J= 7.2Hz, 2H); 1.35 (s, 6H); 1.27 (t, J= 7.2Hz, 3H); MS: ESI (양성): 288 (M+1).
b) 1,1-디메틸-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
CHCl3 (2 ml) 중 단계 (a)로부터의 생성물 (102 mg, 0.355 mmol)을 함유하는 유리 바이알에, TMSI (483 μL, 3.55 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃로 가열했다. 휘발성물질을 진공에서 증발시키고 2M HCl (5 ml) 및 물 (25 ml)을 부가했다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르 (2x)로 세정했다. 그 다음 수성 층을 2M NaOH로 pH 10으로 염기성화하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 표제 생성물을 백색 반-고형물로서 얻었다 (38 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.91 (m, 2 H); 3.05-2.89 (m, 8 H); 2.80 (t, J= 7.5Hz, 2 H); 1.98 (br s, 1 H); 1.90 (t, J= 7.5Hz, 2 H); 1.35 (s, 6 H); MS: ESI (양성): 216 (M+1).
실시예
14.
2,2-
디플루오로
-1-
페닐
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
a) 2-
플루오로
-1-옥소-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
500 ml 플라스크에, MeOH (100 ml)에서 용해된 중간체 3 (6.1 g, 22.34mmol)을 부가했다. 이 용액에, 셀렉트플루오르 (15.8 g, 44.68mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류하고 그 다음 실온으로 냉각되도록 했다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 DCM에서 용해시키고 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 물로 분할하고 수성 층을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 생성물을 밝은 황색 고형물 (6.0 g)로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. MS: ESI (양성): 292 (M+1).
b) 2,2-
디플루오로
-1-옥소-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
500 ml 플라스크에, DCM (100 ml)에서 용해된 단계 (a)로부터의 생성물 (6.01 g, 20.65mmol)을 부가했다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 TEA (17.27 ml, 123.91 mmol)을 부가하고, 그 다음 TBDMS-트리플레이트 (14.222ml, 61.95mmol)을 부가했다. 10 분 후, 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 내용물을 포화된 수성 NaHCO3, 1M 시트르산, 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 증발로 갈색 액체를 얻었고 이것을 아세토니트릴 (100 ml)에서 즉시 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 셀렉트플루오르 (14.6 g, 41.3mmol)을 0 ℃에서 30 분에 걸쳐 부분적으로 부가했다. 그 다음 플라스크를 실온으로 따뜻하게 하고 1 시간 동안 교반했다. 내용물을 DCM과 물 사이에서 분할하고 수성 층을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 생성물을 황백색 고형물로서 얻었다 (5.1g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J= 7.8 Hz, 1 H); 7.23 (d, J= 7.5 Hz, 1 H); 4.16 (t, J= 6.9 Hz, 2 H); 3.63-3.57 (m, 6 H); 3.46 (t, J= 12.9 Hz, 2 H); 3.01-2.98 (m, 2 H); 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3 H); MS: ESI (양성): 310 (M+1).
c) 2,2-
디플루오로
-1-
하이드록시
-1-
페닐
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
250ml 플라스크에, 디에틸 에테르 (100 ml)에서 용해된단계 (b)로부터의 생성물 (5.1 g, 16.5mmol)을 부가했다. 교반된 용액을 가열 환류하고 페닐마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3M, 27.5ml, 82.5 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 실온으로 냉각되도록 했다. 반응 혼합물을 10% 수성 NH4Cl (100 ml)로 켄칭하고 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 백색 반-고형물로서 얻었다 (5.78 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.30 (m, 3H); 7.26-7.17 (m, 3H); 7.10-7.07(m, 1H); 4.13-3.85 (m, 2H); 3.62-3.50 (m, 2H); 3.43-3.34 (m, 2H); 3.28-3.18 (m, 2H); 2.98-2.86 (m, 3H); 2.77-2.69 (m, 1H); 1.26-1.09 (m, 3H); MS: ESI (양성): 388 (M+1).
d) 1-
클로로
-2,2-
디플루오로
-1-
페닐
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
100 ml 플라스크에, 티오닐 클로라이드 (50 ml)에서 용해된 단계 (c)로부터의 생성물 (5.78 g, 14.93mmol)을 부가했다. 피리딘 (120 μL,1.49 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 70 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 휘발성물질을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 포화된 수성 Na2CO3 및 EtOAc 사이에서 분할했다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 오렌지색 반-고형물 (5.9 g)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. MS: ESI (양성): 405 (M+1).
e) 2,2-
디플루오로
-1-
페닐
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
500 ml Parr 병에, EtOH (150 ml)에서 용해된단계 (d)로부터의 생성물 (5.9 g, 14.56mmol)을 부가했다. 이 용액에, 5% Pd-C (3 g)을 부가했다. 반응 혼합물을 수소 (50 psi) 상에서 16 시간 동안 진탕했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 휘발성물질을 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (4.25 g). 1H NMR (300 MHz, CHCl3) δ 7.28-7.26 (m, 3H); 7.10 (s, 2 H); 7.01-6.98 (m, 2 H); 4.64 (d, J= 20.1Hz, 1H); 4.11-4.01 (m, 2 H); 3.66-3.60 (m, 1H); 3.54-3.31 (m, 4H); 3.13-3.06 (m, 1H); 2.89-2.85 (m, 2H); 2.67-2.47 (m, 2H); 1.26-1.22 (m, 3H); MS: ESI (양성): 372 (M+1).
f) 2,2-
디플루오로
-1-
페닐
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
250ml 플라스크에, 아세트산 (50 ml) 및 HBr (아세트산 중 33%, 50ml)에서 용해된단계 (e)로부터의 생성물 (3.75 g, 10.10mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 60 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고 휘발성물질을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 물 (100 ml)에서 용해시키고 디에틸 에테르 (3x)로 세정했다. 수성 층을 2M NaOH로 pH 10으로 염기성화하고 그 다음 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 표제 화합물을 황갈색 오일 (2.8 g)로서 얻었고, 이것은 시간에 따라 고형화되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.26 (m, 3 H); 7.10-7.07 (m, 2 H); 7.02-6.99 (m, 2H); 4.62 (d, J= 19.8 Hz, 1 H); 3.44-3.35 (m, 2 H); 2.99-2.83 (m, 4 H); 2.73-2.64 (m, 2 H); 2.58-2.45 (m, 2 H); 2.33 (bs, 1 H); MS: ESI (양성): 300 (M+1).
실시예
15.
2,2-
디플루오로
-1-o-
톨릴
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 15를 실시예 14와 유사한 방식으로 제조했고, 단, o-톨릴마그네슘 브로마이드를 페닐마그네슘 브로마이드 대신에 사용했다 (실시예 14, 단계 (c)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.22 (m, 1 H); 7.17-7.12 (m, 1 H); 7.07-6.98 (m, 3 H); 6.47 (d, J= 7.5 Hz, 1 H); 4.87 (d, J= 20.4 Hz, 1 H); 3.53-3.29 (m, 2 H); 3.00-2.82 (m, 4 H); 2.70-2.39 (m, 7 H); 1.77 (bs, 1 H); MS: ESI (양성): 314 (M+1).
실시예
16.
2,2-
디플루오로
-1-m-톨릴-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-아자-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 16를 실시예 14와 유사한 방식으로 제조했고, 단, m-톨릴마그네슘 클로라이드를 페닐마그네슘 브로마이드 대신에 사용했다 (실시예 14, 단계 (c)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16 (t, J= 7.5 Hz, 1 H); 7.10-7.04 (m, 3 H); 6.85 (bs, 1 H); 6.77-6.74 (m, 1 H); 4.59 (d, J= 20.4 Hz, 1 H); 3.53-3.35 (m, 2 H); 2.98-2.83 (m, 4 H); 2.73-2.65 (m, 2 H); 2.62-2.52 (m, 2 H); 2.48 (s, 3 H); 1.98 (bs, 1 H); MS: ESI (양성): 314 (M+1).
실시예
17.
2,2-
디플루오로
-1-p-
톨릴
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 17를 실시예 14와 유사한 방식으로 제조했고, 단, p-톨릴마그네슘 브로마이드를 페닐마그네슘 브로마이드 대신에 사용했다 (실시예 14, 단계 (c)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.01-7.04 (m, 4 H); 6.89-6.87 (m, 2 H); 4.59 (d, J= 20.1 Hz, 1 H); 3.45-3.33 (m, 2 H); 2.94-2.87 (m, 4 H); 2.71-2.66 (m, 2 H); 2.56-2.51 (m, 2 H); 2.31 (s, 3 H); 2.22 (bs, 1 H); MS: ESI (양성): 314 (M+1).
실시예
18.
2,2-
디플루오로
-1-(3-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 18를 실시예 14와 유사한 방식으로 제조했고, 단, (3-(트리플루오로메틸)페닐)마그네슘 클로라이드 (THF 중 3-브로모벤조트리플루오라이드 (1 당량)로부터 제조, 그 다음 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M, 1 당량)를 실온에서 부가하고 16 시간 동안 교반함)을 페닐마그네슘 브로마이드 대신에 사용했다 (실시예 14, 단계 (c)) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.53 (m, 1 H); 7.42 (t, J= 7.8 Hz, 1 H); 7.29 (bs, 1 H); 7.20-7.17 (m, 1 H); 7.13-7.07 (m, 2 H); 4.70 (d, J= 19.2, 1 H); 3.51-3.36 (m, 2 H); 3.01-2.84 (m, 4 H); 2.74-2.61 (m, 2 H); 2.54-2.49 (m, 2 H); 2.01 (bs, 1 H); MS: ESI (양성): 368 (M+1).
실시예
19.
2,2-
디플루오로
-1-(3-
트리플루오로메톡시
-
페닐
)-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-아자-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 19를 실시예 14와 유사한 방식으로 제조했고, 단, 3-(트리플루오로메톡시)페닐마그네슘 브로마이드를 페닐마그네슘 브로마이드 대신에 사용했다 (실시예 14, 단계 (c)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, J= 8.1 Hz, 1 H); 7.18-7.14 (m, 3 H); 6.88-6.85 (m, 2 H); 4.62 (d, J= 18.9 Hz, 1 H); 3.47-3.37 (m, 2 H); 3.26-3.16 (m, 4 H); 3.01-2.96 (m, 2 H); 2.85-2.77 (m, 2 H); MS: ESI (양성): 384 (M+1).
실시예
20.
2,2-
디플루오로
-1-(4-
플루오로
-
페닐
)-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 20를 실시예 14와 유사한 방식으로 제조했고, 단, 4-플루오로페닐페닐마그네슘 브로마이드를 페닐마그네슘 브로마이드 대신에 사용했다 (실시예 14, 단계 (c)). 1H NMR (CDCl3) δ 7.1 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 4.62 (d, J = 19.2 Hz, 1 H), 3.4-3.5 (m, 2 H), 2.85-3.05 (m, 4 H) 2.4-2.8 (m, 4 H); MS: ESI (양성): 318 (M+H).
실시예
21.
2,2-
디플루오로
-1-(3-
플루오로
-
페닐
)-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 21를 실시예 14와 유사한 방식으로 제조했고, 단, 3-플루오로페닐페닐마그네슘 브로마이드를 페닐마그네슘 브로마이드 대신에 사용했다 (실시예 14, 단계 (c)). 1H NMR (CDCl3) δ 7.23-7.30 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.96 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 19.8 Hz, 1 H), 3.35-3.46 (m, 2 H), 2.83-2.97 (m, 4 H), 2.47-2.74 (m, 4 H); MS: ESI (양성): 318 (M+H).
실시예
22.
1-사이클로프로필
-2,2-
디플루오로
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 22를 실시예 14와 유사한 방식으로 제조했고, 단, 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M)을 페닐마그네슘 브로마이드 대신에 사용했다 (실시예 14, 단계 (c)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00-6.91 (m, 2H); 3.52-3.10 (m, 3H); 3.00-2.89 (m, 8H); 0.94-0.82 (m, 1H); 0.65-0.56 (m, 1H); 0.52-0.43 (m, 1H); 0.37-0.29 (m, 1H); 0.08-0.02 (m, 1H); MS: ESI (양성): 264 (M+H).
실시예
23.
1-(3-
클로로
-
페닐
)-2,2-
디플루오로
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
a) 1-(3-
클로로
-
페닐
)-2,2-
디플루오로
-1-
하이드록시
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
단계 (a)을 실시예 14, 단계 (c)와 유사한 방식으로 수행했고, 단, 3-클로로페닐마그네슘 브로마이드를 페닐마그네슘 브로마이드 대신에 사용하여 하위-표제 화합물을 얻었다. MS: ESI (양성): 422 (M+1).
b) 1-
클로로
-1-(3-
클로로
-
페닐
)-2,2-
디플루오로
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-아자-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
단계 (b)을 실시예 14, 단계 (d)와 유사한 방식으로 수행했고, 단, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 하위-표제 화합물을 얻었다. MS: ESI (양성): 440 (M+1).
c) 1-(3-
클로로
-
페닐
)-2,2-
디플루오로
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-사
이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르.
적절한 크기의 플라스크에, 톨루엔 (3 ml) 중 단계 (b)로부터의 생성물 (110 mg, 0.25 mmol)을 부가했다. 플라스크를 질소로 퍼징하고 트리부틸주석 하이드라이드 (134 μL, 0.5 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 전-가열된 (110 ℃) 오일 배쓰에 두었고 20 분 동안 교반했다. 반응을 냉각하고 포화된 수성 NaHCO3로 켄칭하고 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 백색 반-고형물로서 얻었다 (52 mg). MS: ESI (양성): 406 (M+1).
d). 1-(3-
클로로
-
페닐
)-2,2-
디플루오로
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
단계 (d)을 실시예 14, 단계 (f)와 유사한 방식으로 수행하고, 단, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.22 (m, 2 H); 7.12-7.05 (m, 2 H); 6.99 (bs, 1 H); 6.92-6.89 (m, 1 H); 4.60 (d, J=18.9 Hz, 1 H); 3.46-3.35 (m, 2 H); 2.99-2.89 (m, 3 H); 2.74-2.62 (m, 2 H); 2.57-2.49 (m, 2 H); 2.24-2.19 (m, 1 H); 2.01 (bs, 1 H); MS: ESI (양성): 334 (M+1).
실시예
24.
1-(4-
클로로
-
페닐
)-2,2-
디플루오로
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 24를 실시예 23과 유사한 방식으로 제조했고, 단, 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드를 3-클로로페닐마그네슘 브로마이드 대신에 사용했다 (실시예 23, 단계 (a)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.24 (m, 2 H); 7.10-7.04 (m, 2 H); 6.95-6.90 (m, 2 H); 4.60 (d, J= 19.8Hz, 1 H); 3.44-3.40 (m, 1 H); 3.36-3.33 (m, 1 H); 2.96-2.84 (m, 4 H); 2.74-2.61 (m, 2 H); 2.55-2.48 (m, 2 H); 1.66 (bs, 1 H); MS: ESI (양성): 334 (M+1).
실시예
25.
2,2-
디플루오로
-1-(2-
메톡시
-
페닐
)-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
a) 2,2-
디플루오로
-3,6,7,8,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-1-온
100 ml 플라스크에, CHCl3 (20 ml)에서 용해된중간체 3 (1 g, 3.2 mmol)을 부가했다. 이 용액에, 아이오도트리메틸실란 (4.4ml, 32.3mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 70 ℃로 가열하고, 그 다음 휘발성물질을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 2M HCl (30 ml)에서 용해시키고 디에틸 에테르 (2x)로 세정했다. 수성 층을 2M NaOH로 pH 10으로 염기성화하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 밝은 황색 고형물 (607 mg)로서 얻었고, 이것을 정제없이 사용했다. MS: ESI (양성): 238 (M+1).
b) 2,2-
디플루오로
-1-옥소-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
tert
-부틸 에스테르
100 ml 플라스크에, DCM (10 ml)에서 용해된 단계 (a)로부터의 생성물 (300 mg, 1.26mmol)을 부가했다. 이러한 교반된 용액에, DIEA (268 μL, 1.51mmol)을 부가하고, 그 다음 디-t-부틸 디카보네이트 (331mg, 1.51mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 그 다음 2N 시트르산 (50 ml)로 희석했다. 수성 혼합물을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (391 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.43 (m, 1H); 7.23-7.21 (m, 1H); 3.62-3.57 (m, 6H); 3.46 (t, J= 12.9Hz, 2H); 3.00-2.97 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); MS: ESI (양성): 338 (M+1).
c) 2,2-
디플루오로
-1-
하이드록시
-1-(2-
메톡시
-
페닐
)-1,3,6,7,9,10-헥사하이드로-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
tert-부틸 에스테르
디에틸 에테르 (5 ml) 중 단계 (b)로부터의 생성물 (130 mg, 0.385 mmol)를 함유하는 유리 바이알에, 2-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드 (3.85 ml, 1.92 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 환류에서 30분 동안 교반했다. 반응을 실온으로 냉각하고, 10% 수성 NH4Cl (50 ml)로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (145 mg). MS: ESI (양성): 446 (M+1).
d) 2,2-
디플루오로
-1-(2-
메톡시
-
페닐
)-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
유리 바이알에, 2ml DCM에서 용해된 단계 (c)로부터의 생성물 (112mg, 0.251mmol)을 부가했다. 이러한 교반된 용액에, 트리에틸실란 (603 μL, 3.77mmol)을 부가하고, 그 다음 TFA (290 μL, 3.77mmol)을 부가했다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 추가의 트리에틸실란 (603 μL, 3.77mmol) 및 TFA (290 μL, 3.77mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 추가 16 시간 동안 교반했다. 그 다음 휘발성물질을 진공에서 증발시키고 잔여물을 2M HCl (20 ml)로 희석했다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르 (2x)로 세정하고, 2M NaOH로 pH 10으로 염기성화하고, DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 표제 화합물을 백색 반-고형물로서 얻었다 (52mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.20 (m, 1 H); 7.08-7.02 (m, 2 H); 6.95-6.91 (m, 1 H); 6.78 (t, J= 7.5Hz, 1 H); 6.51 (bs, 1 H); 5.15 (d, J= 21.0 Hz, 1 H); 3.91 (s, 3 H); 3.47-3.28 (m, 2 H); 2.97-2.81 (m, 4 H); 2.72-2.62 (m, 2H); 2.51-2.46 (2 H); 1.68 (bs, 1 H); MS: ESI (양성): 330 (M+1).
실시예
26.
2,2-
디플루오로
-1-(3-
메톡시
-
페닐
)-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 26을 실시예 25와 유사한 방식으로 제조했고, 단, 3-메톡시페닐마그네슘 브로마이드를 2-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드 대신에 사용했다 (실시예 25, 단계 (c)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20 (t, J= 8.1Hz, 1 H); 7.09-7.03 (m, 2H); 6.82-6.78 (m, 1 H); 6.60-6.56 (m, 2 H); 4.59 (d, J= 20.1Hz, 1 H); 3.76 (s, 3 H); 3.47-3.34 (m, 2 H); 2.98-2.82 (m, 4 H); 2.74-2.62 (m, 2 H); 2.59-2.51 (m, 2 H); 1.81 (bs, 1 H); MS: ESI (양성): 330 (M+1).
실시예
27.
2,2-
디플루오로
-1-(4-
메톡시
-
페닐
)-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 27을 실시예 25와 유사한 방식으로 제조했고, 단, 4-메톡시페닐마그네슘 브로마이드를 2-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드 대신에 사용했다 (실시예 25, 단계 (c)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09-7.03 (m, 2 H); 6.93-6.90 (m, 2 H); 6.84-6.79 (m, 2 H); 4.57 (d, J= 20.1Hz, 1 H); 3.78 (s, 3H); 3.44-.3.32 (m, 2 H); 2.96-2.82 (m, 4 H); 2.73-2.63 (m, 2 H); 2.58-2.51 (m, 2 H); 1.83 (bs, 1 H); MS: ESI (양성): 330 (M+1).
실시예
28.
2,2-
디플루오로
-1-피리딘-3-일-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
a) 2,2-
디플루오로
-1-
하이드록시
-1-피리딘-3-일-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-아자-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
THF (200 ml) 중 3-브로모피리딘 (9.46 ml, 97.1 mmol)를 함유하는1 L 플라스크에, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M, 48.5 ml, 97.1 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가열하고 5 시간 동안 교반했다. 다음으로, THF (50 ml) 중 중간체 3 (6.0 g, 19.41 mmol)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 포화된 수성 Na2CO3 (200 ml)로 켄칭하고, DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 70% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 백색 반-고형물로서 얻었다 (5.9 g). MS: ESI (양성): 389 (M+1).
b) 1-
브로모
-2,2-
디플루오로
-1-피리딘-3-일-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
DCE (50 ml) 중 단계 (a)로부터의 생성물 (5.9 g, 15.20 mmol)를 함유하는500ml 플라스크에, 티오닐 브로마이드 (5.89 ml, 76.03mmol)을 부가하고, 그 다음 피리딘 (123 μL, 1.52mmol)을 부가했다. 교반된 반응 혼합물을 30 분 동안 70 ℃로 가열했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 빙냉 포화된 수성 Na2CO3 상에서 주의 깊게 부었고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 옅은 적색 반-고형물로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. MS: ESI (양성): 451, 453 (M+1).
c) 2,2-
디플루오로
-1-피리딘-3-일-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-아자-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
500ml 플라스크에, 톨루엔 (100 ml)에서 용해된단계 (b)로부터의 생성물 (15.2 mmol)을 두었다. 플라스크를 Ar로 퍼징하고, 그 다음 트리부틸주석 하이드라이드 (8.36ml, 31.11mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 전-가열된 (110 ℃) 오일 배쓰에 두었고 20 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 포화된 수성 Na2CO3로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 0 내지 15% DCM w/20% MeOH, DCM: 중 1% NH4OH)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (3.7 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.52 (m, 1 H); 8.37-8.33 (m, 1H); 7.23-7.21 (m, 2H); 7.15-7.09 (m, 2H); 4.67 (d, J=19.2, 1H); 4.14-4.08 (m, 2H); 3.69-3.60 (m, 1H); 3.53-3.48 (m, 2H); 3.42-3.34 (m, 2H); 3.21-3.10 (m, 1H); 2.92-2.87 (m, 2H); 2.65-2.58 (m, 1H); 2.52-2.44 (m, 1H); 1.32-1.20 (m, 3H); MS: ESI (양성): 373 (M+1).
d) 2,2-
디플루오로
-1-피리딘-3-일-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
250 ml 플라스크에, 아세트산 (50 ml) 및 HBr (아세트산 중 33%, 50 ml)에서 용해된 단계 (c)로부터의 생성물 (3.7 g, 9.9 mmol)을 부가했다. 교반된 반응 혼합물을 6 시간 동안 60 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고 휘발성물질을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 물 (100 ml)에서 용해시키고 디에틸 에테르 (3x)로 세정했다. 수성 층을 2M NaOH로 염기성화하고 그 다음 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 표제 화합물을 황갈색 오일 (2.8 g)로서 얻었고, 이것은 시간에 따라 고형화되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (dd, J= 4.5 Hz, J= 1.8 Hz, 1 H); 8.36-8.35 (m, 1 H); 7.29-7.20 (m, 2 H); 7.12-7.06 (m, 2 H); 4.66 (d, J= 18.9Hz, 1 H); 3.47-3.44 (m, 1 H); 3.38 (d, J= 6.9 Hz, 1 H); 2.99-2.85 (m, 4 H); 2.74-2.62 (m, 2 H); 2.55-2.48 (m, 3 H); MS: ESI (양성): 301 (M+1).
실시예
29.
2,2-
디플루오로
-1-피리딘-4-일-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 29를 실시예 28과 유사한 방식으로 제조했고, 단, 4-브로모피리딘을 3-브로모피리딘 대신에 사용했다 (실시예 28, 단계 (a)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.53 (m, 2 H); 7.13-7.05 (m, 2 H), 6.97-6.95 (m, 2 H); 4.62 (d, J= 19.5 Hz, 1 H); 3,46-3.44 (m, 1 H); 3.38 (d, J= 6.6 Hz, 1 H); 3.00-2.87 (m, 4 H); 2.75-2.60 (m, 2 H); 2.56- 2.46 (m, 2 H); 1.96 (bs, 1 H). MS: ESI (양성): 301 (M+1).
실시예
30.
4-
클로로
-2,2-
디플루오로
-1-피리딘-3-일-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 30를 실시예 28과 유사한 방식으로 제조했고, 단, 중간체 4를 개시 물질로서 사용했다 (실시예 28, 단계 (a)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.53 (m, 1 H); 8.36 (s, 1 H); 7.29-7.21 (m, 2 H); 7.13 (s, 1 H); 4.70 (d, J= 19.2Hz, 1 H); 3.59-3.32 (m, 2 H); 2.95-2.82 (m, 4 H); 2.71-2.56 (m, 2 H); 2.50-2.43 (2 H); 1.82 (bs, 1 H); MS: ESI (양성): 335 (M+1).
실시예
31.
1-에틸-2,2-
디플루오로
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
a) 1-
에틸리덴
-2,2-
디플루오로
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
유리 바이알에, THF (5 ml)에서 용해된 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (534 mg, 1.43 mmol)을 두었다. 이 혼합물에, LHDMS (THF 중 1M, 1.43 ml, 1.43 mmol)을 부가했다. 수득한 어둡게 착색된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 THF (3 ml) 중 실시예 14, 단계 (b)로부터의 생성물 (127 mg, 0.411mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 30분 동안 교반했다. 내용물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (50 ml)을 부가했다. 수성 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 생성물을 백색 반-고형물로서 얻었다 (53mg). MS: ESI (양성): 322 (M+1).
b) 1-에틸-2,2-
디플루오로
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
100 ml 플라스크에, EtOH (20 ml)에서 용해된 단계 (a)로부터의 생성물을 부가했다. 플라스크를 Ar로 퍼징하고 10% Pd-C (15 mg)을 부가했다. 반응을 수소 (대기압) 상에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (42 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.96 (m, 2H); 4.17 (q, J= 7.2Hz, 2H); 3.65-3.56 (m, 4H); 3.49-3.21 (m, 3H) 2.89-2.83 (m, 4H); 1.76-1.56 (m, 2H); 1.28 (t, J= 6.9Hz, 3H); 0.94 (t, J= 7.5Hz, 3H); MS: ESI (양성): 324 (M+1).
c) 1-에틸-2,2-
디플루오로
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-아자-
사이클로헵타[e]인덴
CHCl3 (2 ml)에서 용해된 단계 (b)로부터의 생성물 (42 mg, 0.130 mmol)을 함유하는 유리 바이알에, TMSI (176 μL, 1.3 mmol)을 부가했다. 교반된 반응 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃로 가열했다. 휘발성물질을 진공에서 증발시키고 2M HCl (2 ml) 및 물 (20 ml)을 부가했다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르 (2x)로 세정했다. 그 다음 수성 층을 2M NaOH로 pH 10으로 염기성화하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시키고 표제 화합물을 무색 반-고형물로서 얻었다 (16 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00-6.93 (m, 2 H); 3.43-3.21 (m, 3 H); 2.96-2.86 (m, 8 H); 2.20 (bs, 1 H); 1.75-1.62 (m, 2 H); 0.92 (t, J= 7.5 Hz, 3 H); MS: ESI (양성): 252 (M+1).
실시예
32.
2,2-
디플루오로
-1-
메틸
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 32를 실시예 31과 유사한 방식으로 제조했고, 단, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 대신 사용했다 (실시예 31, 단계 (a)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00-6.94 (m, 2 H); 3.51-3.22 (m, 3 H); 3.01-2.90 (m, 8 H); 2.14 (bs, 1 H); 1.25-1.20 (m, 3 H). MS: ESI (양성): 238 (M+1).
실시예
33.
1-벤질-2,2-
디플루오로
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 33를 실시예 31과 유사한 방식으로 제조했고, 단, 벤질트리페닐포스포늄 브로마이드를 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 대신 사용했다 (실시예 31, 단계 (a)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.19 (m, 3 H); 7.00-6.97 (m, 3 H); 6.91-6.88 (m, 1 H); 3.79-3.68 (m, 1 H); 3.23-3.00 (m, 3 H); 2.98-2.92 (m, 3 H); 2.85-2.78 (m, 3 H); 2.70-2.69 (m, 3 H); 2.11 (bs, 1 H); MS: ESI (양성): 314 (M+1).
실시예
34.
2,2-
디플루오로
-1,1-디메틸-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-사이클로헵타[
e]인덴
a) 2,2-
디플루오로
-1-
하이드록시
-1-
메틸
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
디에틸 에테르 (7ml) 중 중간체 3 (200 mg, 0.647 mmol)를 함유하는 유리 바이알에, 메틸마그네슘 브로마이드 (3M 디에틸 에테르, 2.15ml, 6.47 mmol)를 환류에서 부가했다. 반응 혼합물을 환류에서 20 분 동안 교반했다. 반응을 냉각하고, 10% 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 황색 반-고형물 (214 mg)로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. MS: ESI (양성): 326 (M+1).
b) 1-
클로로
-2,2-
디플루오로
-1-
메틸
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
SOCl2 (2 ml)에서 용해된 단계 (a)로부터의 생성물 (231 mg, 0.710 mmol)을 함유하는 유리 바이알에, 피리딘 (1 μL, 0.0071 mmol)을 부가했다. 교반된 반응 혼합물을 30분 동안 50 ℃로 가열했다. 휘발성물질을 진공에서 증발시키고 잔여물을 물 (50 ml)로 희석했다. 수성 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 어두운 황색 오일 (214 mg)로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. MS: ESI (양성): 344 (M+1).
c) 2,2-
디플루오로
-1,1-디메틸-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-아자-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
유리 바이알에 사이클로헥산 (3 ml)에서 용해된 단계 (b)로부터의 생성물 (214 mg, 0.623 mmol)을 부가했다. 이 용액에, AlMe3 (헥산 중 2M, 1.2 ml, 2.49mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 2M HCl (20 ml)의 부가로 켄칭했다. 수성 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다 (20mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.99 (s, 2H); 4.15 (q, J= 7.2Hz, 2H); 3.62-3.59 (m, 4H); 3.29 (t, J= 14.1Hz, 2H); 3.01-2.91 (m, 2H); 1.39 (s, 6H); 1.26 (t, J= 7.2Hz, 3H); MS: ESI (양성): 324 (M+1).
d) 2,2-
디플루오로
-1,1-디메틸-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
CHCl3 (2 ml)에서 용해된 단계 (c)로부터의 생성물 (20 mg, 0.061 mmol)을 함유하는 유리 바이알에, TMSI (84 μL, 0.619 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 60 ℃로 가열했다. 휘발성물질을 진공에서 증발시키고 잔여물을 2M HCl (2 ml) 및 물 (20 ml)로 희석했다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르 (2x)로 세정했다. 그 다음 수성 층을 2M NaOH로 pH 10으로 염기성화하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (4.7 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.99-6.96 (m, 2 H); 3.28 (t, J= 14.1Hz, 2 H); 3.03-2.90 (m, 8 H); 1.89 (bs, 1 H); 1.39 (s, 6 H); MS: ESI (양성): 252 (M+1).
실시예
35.
1,1-디메틸-4-
페닐
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
a) 4-
아이오도
-1,1-디메틸-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
프로필 에스테르
단계 (a)의 생성물을 실시예 13, 단계 (a)와 유사한 방식으로 제조했고, 단, 중간체 1을 중간체 3 대신에 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H); 4.15 (q, J= 6.9Hz, 2H); 3.59-3.56 (m, 4H); 2.97-2.94 (m, 2H); 2.83-2.76 (m, 4H); 1.90 (t, J= 7.5Hz, 2H); 1.34 (s, 6H); 1.27 (t, J= 7.2Hz, 3H); MS: ESI (양성): 450 (M+1).
b) 1,1-디메틸-4-
페닐
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-사이클로헵타[
e]인덴
-8-
카복실산
프로필 에스테르
유리 마이크로웨이브 바이알에, THF (2 ml) 중 단계 (a)로부터의 생성물 (166 mg, 0.401 mmol), 페닐 보론산 (59 mg, 0.482 mmol), 칼륨 포스페이트 3염기성 (170 mg, 0.802 mmol), 팔라듐 아세테이트 (9 mg, 0.040 mmol), 및 XPhos (38 mg, 0.080 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 12 시간 동안 120 ℃로 가열하고 그 다음 실온으로 냉각되도록 했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 포화된 수성 NaHCO3 및 EtOAc 사이에서 분할했다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 0-20%, 헥산 중 EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 백색 반-고형물로서 얻었다 (71 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.39 (m, 4H); 7.33-7.30 (m, 1H); 7.00 (s, 1H); 4.17 (q, J= 6.9Hz, 2H); 3.67-3.61 (m, 4H); 3.08-3.05 (m, 2H); 2.95-2.93 (m, 2H); 2.84 (t, J= 7.2Hz, 2H); 1.88 (t, J= 7.5Hz, 2H); 1.40 (s, 6H); 1.27 (t, J= 6.9Hz, 3H); MS: ESI (양성): 400 (M+H).
c) 1,1-디메틸-4-
페닐
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-사이클로헵타[
e]인덴
CHCl3 (2 ml)에서 용해된 단계 (b)로부터의 생성물 (71 mg, 0.195 mmol)을 함유하는 유리 바이알에, TMSI (266 μL, 1.95 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃로 가열했다. 휘발성물질을 진공에서 증발시키고 잔류물을 2M HCl (3 ml) 및 물 (20 ml)에서 용해시켰다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르 (2x)로 세정했다. 그 다음 수성 층을 2M NaOH로 pH 10으로 염기성화하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 분취 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (9.9 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (bs, 1H); 7.41-7.26 (m, 5H); 7.00 (s, 1H); 3.31-3.15 (m, 8H); 2.84 (t, J= 7.5Hz, 2H); 1.89 (t, J= 7.2Hz, 2H); 1.33 (s, 6H); MS: ESI (양성): 328 (M+H).
실시예
36.
1-
에틸-1,2,7,8,9,10-
헥사하이드로
-6H-3-옥사-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
a) 7-니트로-2,3,4,5-
테트라하이드로
-1H-
벤조[d]아제핀
트리플루오로아세트산 (67.2 ml, 869.38 mmol)의 냉각된 (0 ℃)에, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 (18 g, 122.44 mmol)을 20 분의 기간에 걸쳐 적가했다. 이것에, 농축된 황산 (23.4 ml, 440.78 mmol)을 45 분의 기간에 걸쳐 0 ℃에서 부가하고, 혼합물을 추가 30 분 동안 교반했다. 이러한 반응 혼합물에, 농축된 질산 (8.1 ml, 192.23 mmol)을 0 ℃에서 1 시간의 기간에 걸쳐 적가하고, 그 다음 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 이러한 반응 혼합물에, 에틸 아세테이트 (250ml)을 0 ℃에서 적가했다. 수득한 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트 (100 ml)로 세정했다. 조 고형 생성물을 클로로포름 (250 ml)에 부가하고, 10% 수산화나트륨 용액 (150 ml)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 하위-표제 화합물을 밝은 황색 고형물로서 얻었다 (17.4 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99-7.93 (m, 2H); 7.38 (d, J=8.1 Hz, 1H); 2.98-2.94 (m, 4H); 2.79-2.76 (m, 4H); MS: ESI (양성): 193 (M+H).
b) 2,2,2-
트리플루오로
-1-(7-니트로-1,2,4,5-
테트라하이드로
-벤조[
d]아제핀
-3-일)-
에타논
적절한 크기의 플라스크에, DCM (200 ml)에서 용해된단계 (a)로부터의 생성물 (17.4 g, 90.6 mmol)을 두었다. 교반된 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 DIEA (23.6 ml, 135.9 mmol)을 부가하고, 그 다음 TFAA (18.9 ml, 135.9 mmol)을 느리게 부가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 30 분 후 반응을 2N HCl (150 ml)로 켄칭했다. 수성 층을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 물, 포화된 NaHCO3 (2x), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 밝은 황색 고형물 (17.0 g)로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J=6 Hz, 2H); 7.35 (t, J=8.1 Hz, 1H); 3.85-3.75 (m, 4H); 3.14-3.09 (m, 4H); MS: ESI (양성): 289 (M+H).
c). 1-(7-아미노-1,2,4,5-
테트라하이드로
-
벤조[d]아제핀
-3-일)-2,2,2-
트리플루오로
-
에타논
500 ml 둥근바닥 플라스크에, THF (250 ml) 중 단계 (b)로부터의 생성물 (17 g) 및 암모늄 포르메이트 (17 g)을 부가했다. 질소 퍼징된 반응 혼합물에, 10% Pd-C (4 g)을 부가했다. 반응 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 물 (200 ml)로 희석하고 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 포화된 NaHCO3, 염수로 세정하고, NaSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (12.9 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.83-6.78 (m, 1H); 6.39-6.31 (m, 2H); 4.91 (s, 2H); 3.66-3.56 (m, 4H); 2.81-2.73 (m, 4H); MS: ESI (양성): 259 (M+H).
d) 2,2,2-
트리플루오로
-1-(7-
하이드록시
-1,2,4,5-
테트라하이드로
-
벤조[d]아제핀
-3-일)-
에타논
250ml 플라스크에, 물 (8.5 ml) 및 농축된 H2SO4 (1.5 ml)에서 용해된 단계 (c)의 생성물 (2 g, 7.75 mmol)을 부가했다. 교반된 혼합물을 70 ℃로 가열하고, 그 다음 물 (20 ml) 중 NaNO2 (615 mg, 8.91 mmol)의 용액을 부가했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 물 (50 ml)로 희석했다. 수성 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 갈색 고형물 (1.8 g)로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. MS: ESI (양성): 260 (M+H).
e) 1-(7-
브로모
-8-
하이드록시
-1,2,4,5-
테트라하이드로
-
벤조[d]아제핀
-3-일)-2,2,2-
트리플루오로
-
에타논
100 ml 플라스크에, 아세토니트릴 (25 ml)에서 용해된 단계 (d)의 생성물 (1.65 g, 6.37mmol)을 부가했다. 이러한 교반된 용액에, NBS (1.07 g, 6.05mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 15 분 동안 80 ℃로 가열하고 그 다음 물 및 EtOAc 사이에서 분할했다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다 (1.4 g). MS: ESI (양성): 338,340 (M+H).
f) 1-(8-
브로모
-7-
하이드록시
-6-
아이오도
-1,2,4,5-
테트라하이드로
-
벤조[d]아제핀
-3-일)-2,2,2-
트리플루오로
-
에타논
100 ml 플라스크에, TFA (10ml)에서 용해된 단계 (e)의 생성물 (1.03 g, 3.05 mmol)을 부가했다. 이러한 교반된 용액에, NIS (828mg, 3.68mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하고, 그 다음 주의 깊게 빙냉 포화된 수성 NaHCO3 (200 ml) 상에 부었다. 수성 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다 (166 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H); 5.99 (s, 1H); 3.76-3.67 (m, 4H); 3.33-3.30 (m, 2H); 3.00-2.96 (m, 2H); MS: ESI (양성): 464,466 (M+H).
g) 1-(8-
브로모
-7-
부트
-2-
엔일옥시
-6-
아이오도
-1,2,4,5-
테트라하이드로
-
벤조[d]아제핀
-3-일)-2,2,2-
트리플루오로
-
에타논
DMF (3 ml)에서 용해된 단계 (f)의 생성물 (166 mg, 0.358mmol)을 함유하는 유리 바이알에, K2CO3 (247 mg, 1.79mmol)을 부가하고, 그 다음 크로틸 브로마이드 (110 μL, 1.075 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하고 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (155 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J= 9.9Hz, 1H); 5.93-5.89 (m, 2H); 4.44-4.42 (m, 2H); 3.78-3.67 (m, 4H); 3.35-3.30 (m, 2H); 3.00-2.97 (m, 2H); 1.78 (d, J= 4.8Hz, 3H); MS: ESI (양성): 518,520 (M+H).
h) 1-(4-
브로모
-1-에틸-1,2,6,7,9,10-
헥사하이드로
-3-옥사-8-아자-
사이클로헵타[e]인덴
-8-일)-2,2,2-
트리플루오로
-
에타논
EtOH (20 ml)에서 용해된 단계 (g)의 생성물 (642 mg, 1.24 mmol)를 함유하는100 ml 플라스크에, TEA (1.7 ml, 12.4mmol), 차아인산 (2.3 ml, 12.4 mmol), 및 AIBN (407 mg, 2.48 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 90 ℃로 가열하고, 그 다음 휘발성물질을 진공에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 물 (100 ml)로 희석하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었고, 이것은 AIBN로 오염되었다. 이러한 물질을 다음 단계에서 수득된 대로 사용했다. MS: ESI (양성): 392,394 (M+H).
i) 1-(1-에틸-1,2,6,7,9,10-
헥사하이드로
-3-옥사-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-일)-2,2,2-
트리플루오로
-
에타논
EtOH (20 ml)에서 용해된 단계 (h)의 생성물을 함유하는 100 ml 플라스크에, 10% Pd-C (1 g)을 부가했다. 반응을 수소 (대기압) 하에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물 잔류물을 2M HCl (100 ml)로 희석하고 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 백색 반-고형물로서 얻었다 (140 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.91 (t, J= 8.1Hz, 1H); 6.60-6.56 (m, 1H); 4.52-4.38 (m, 2H); 3.78-3.65 (m, 4H); 3.33-3.24 (m, 1H); 2.94-2.87 (m, 4H); 1.63-1.49 (m, 2H); 0.99-0.90 (m, 3H); MS: ESI (양성): 314 (M+H).
j) 1-에틸-1,2,7,8,9,10-
헥사하이드로
-6H-3-옥사-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
단계 (i)의 생성물 (45 mg, 0.143 mmol)을 적절하게 크기의 플라스크에서 MeOH (3 ml)에서 용해시켰다. 이 혼합물에 물 (1 ml) 및 K2CO3 (500 mg, 3.62 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을, 생성물 형성이 LCMS에 의해 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (>10x 총 용적)로 희석하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 증발시켜서 표제 화합물을 제공했다 (15.8 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.86 (d, J= 7.8Hz, 1 H); 6.52 (d, J= 8.1 Hz, 1 H); 4.49-4.44 (m, 1 H); 4.39-4.35 (m, 1 H); 3.31-3.21 (m, 1 H); 2.99-2.85 (m, 8 H); 2.07 (bs, 1 H); 1.58-1.52 (m, 2 H); 0.92 (t, J= 7.5Hz, 3 H). MS: ESI (양성): 218 (M+H).
실시예
37.
1-에틸-2,3,8,9,10,11-
헥사하이드로
-1H,7H-4-옥사-9-
아자
-
사이클로헵타[a]나프탈렌
a) 7-니트로-1,2,4,5-
테트라하이드로
-
벤조[d]아제핀
-3-
카복실산
에틸 에스테르
DCM (75 ml)에서 용해된 실시예 36, 단계 (a)로부터의 생성물 (5 g, 26.0 mmol)의 교반된 용액에, DIEA (6.8 ml, 39 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 에틸 클로로포르메이트를 부가했다 (3.0 ml, 31.2 mmol). 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 그 다음 실온으로 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 2N HCl (150 ml)로 희석하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 밝은 황색 고형물로서 얻었다 (4.7 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J= 2.4 Hz, 1 H); 8.01 (dd, J= 8.1 Hz, 2.4 Hz, 1 H); 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 1H); 4.07 (q, J=6.9 Hz, 2 H); 3.54-3.51 (m, 4 H); 3.04-3.01 (m, 4 H); 1.19 (t, J= 7.2 Hz, 3 H).
b). 7-아미노-1,2,4,5-
테트라하이드로
-
벤조[d]아제핀
-3-
카복실산
에틸 에스테르
Parr 수소화 병에, EtOAc (200 ml)에서 용해된 단계 (a)로부터의 생성물 (17 g)을 부가했다. Ar 퍼징된 병에 10% Pd-C (1.7 g)을 부가했다. 반응 혼합물을 수소 (50 psi) 하에서 3 시간 동안 진탕했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (12.9 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.77 (d, J= 7.8 Hz, 1 H); 6.35 (s, 1 H); 6.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H); 4.84 (s, 2H); 4.06 (q, J=6.9 Hz, 2 H); 3.43 (bs, 4 H); 2.66 (bs, 4 H); 1.19 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). MS: ESI (양성): 235 (M+H).
c) 7-
하이드록시
-1,2,4,5-
테트라하이드로
-
벤조[d]아제핀
-3-
카복실산
에틸 에스테르
250 ml 플라스크에, 물 (15 ml) 및 농축된 H2SO4 (1.02 ml, 19.23 mmol)에서 용해된 단계 (b)로부터의 생성물 (3 g, 12.82 mmol)을 부가했다 반응 혼합물을 70 ℃로 가열하고 15 분 동안 교반했다. 물 (30 ml) 중 NaNO2 (1.01 g, 14.74 mmol)의 용액을 빠르게 부가하고, 그 다음 THF (45 ml)을 부가했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 30분 동안 교반하고 그 다음 실온으로 냉각되도록 했다. 반응 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 황색 고형물 (2.0 g)로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. MS: ESI (양성): 236 (M+H).
d) 7-
하이드록시
-8-
아이오도
-1,2,4,5-
테트라하이드로
-
벤조[d]아제핀
-3-
카복실산
에틸 에스테르
100 ml 플라스크에, 아세토니트릴 (20 ml) 및 TFA (2 ml)에서 용해된 단계 (c)의 생성물 (503 mg, 2.14 mmol)을 부가했다. 이러한 교반된 용액에, NIS (458 mg, 2.03mmol)을 부가했다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 반응을 물 (200 ml)로 희석하고 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다 (616 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (s, 1H); 6.77 (s, 1H); 5.42 (bs, 1H); 4.18 (q, J= 7.2Hz, 2H); 3.61-3.52 (m, 4H); 2.81-2.72 (m, 4H); 1.26 (t, J= 6.9Hz, 3H); MS: ESI (양성): 362 (M+H).
e). 7-(2-
카복시
-
에톡시
)-8-
아이오도
-1,2,4,5-
테트라하이드로
-벤조[
d]아제핀
-3-
카복실산
에틸 에스테르
100 ml 플라스크에, DMF (15 ml)에서 용해된 단계 (d)의 생성물 (1.28 g, 3.54mmol)을 부가했다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 NaH (354 mg, 8.86 mmol)을 부가하고, 그 다음 3-아이오도프로피온산 (1.06 g 5.31mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 1.5 시간 동안 교반하고, 그 후 추가 1 시간 동안70 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (100 ml) 및 2M NaOH (15 ml)의 부가로 켄칭했다. 수성 혼합물을 EtOAc (2x)로 세정하고, 2M HCl로 pH 2로 산성화하고, EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 60% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황백색 고형물 (580mg)로서 얻었고 개시 물질을 회수했다 (515 mg). MS: ESI (양성): 434 (M+H).
f) 5-
아이오도
-1-옥소-2,3,7,8,10,11-
헥사하이드로
-1H-4-옥사-9-아자-
사이클로헵타[a]나프탈렌
-9-
카복실산
에틸 에스테르
100 ml 플라스크에, DCM (20ml)에서 용해된 단계 (e)로부터의 생성물 (312mg, 0.72mmol)을 부가했다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, 옥살릴 클로라이드 (94 μL, 1.07mmol)을 부가하고, 그 다음 2 방울의 액적 DMF을 부가했다. 30 분 후, 휘발성물질을 진공에서 증발시키고 잔류물을 신선한 DCM (20 ml)에서 용해시키고 0 ℃로 냉각했다. 그 다음 염화알루미늄 (386mg, 2.88mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 반응을 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 유기 층을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 밝은 황색 고형물로서 얻었다 (170mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H); 4.56 (t, J= 6.3Hz, 2H); 4.12 (q, J= 7.2Hz, 2H); 3.68-3.51 (m, 6H); 2.85 (t, J= 6.6Hz, 4H); 1.23 (t, J= 7.2Hz, 3H); MS: ESI (양성): 416 (M+H).
g). 1-에틸-1-
하이드록시
-5-
아이오도
-2,3,7,8,10,11-
헥사하이드로
-1H-4-옥사-9-
아자
-
사이클로헵타[a]나프탈렌
-9-
카복실산
에틸 에스테르
디에틸 에테르 (4 ml)에서 용해된 단계 (f)의 생성물 (170 mg, 0.409 mmol)을 함유하는 유리 바이알에, 에틸마그네슘 브로마이드 (3M 디에틸 에테르, 1.3 ml, 4.09 mmol)을 환류에서 부가했다. 반응 혼합물을 환류에서 20 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 그 다음 포화된 수성 NH4Cl (30 ml)로 켄칭했다. 수성 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 황색 오일 (197 mg)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. MS: ESI (양성): 446 (M+H).
h). 1-에틸-5-
아이오도
-2,3,7,8,10,11-
헥사하이드로
-1H-4-옥사-9-아자-
사이클로헵타[a]나프탈렌
-9-
카복실산
에틸 에스테르
DCM (2 ml)에서 용해된 단계 (g)로부터의 생성물 (197 mg)을 함유하는 유리 바이알에 트리에틸실란 (594 μL, 3.71 mmol)을 0 ℃에서 부가하고, 그 다음 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (287 μL, 2.32 mmol)을 부가했다. 0 ℃에서 20 분 동안 교반한 후, 반응을 포화된 수성 NaHCO3로 켄칭하고 수성 층을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (145 mg). MS: ESI (양성): 430 (M+H).
i) 1-에틸-2,3,7,8,10,11-
헥사하이드로
-1H-4-옥사-9-
아자
-
사이클로헵타[a]나프탈렌
-9-
카복실산
에틸 에스테르
Parr 수소화 병에, EtOH (15 ml) 및 AcOH (5 ml)에서 용해된 단계 (h)의 생성물 (145mg)을 부가했다. 이 용액에, 10% Pd-C (20 mg)을 부가했다. 혼합물을 수소 (50 psi) 상에서 50 ℃에서 2 시간 동안 진탕했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 포화된 수성 Na2CO3로 희석하고 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물 (95mg)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. MS: ESI (양성): 304 (M+H).
j) 1-에틸-2,3,8,9,10,11-
헥사하이드로
-1H,7H-4-옥사-9-
아자
-사이클로헵타[
a]나프탈렌
밀봉된 튜브에, EtOH (2 ml) 및 물 (500 μL)에서 용해된 단계 (i)로부터의 생성물 (95 mg, 0.313 mmol)을 부가했다. 이러한 교반된 용액에, KOH (275 mg, 4.9 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 120 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 2M HCl (15 ml) 및 물 (15 ml)로 희석했다. 수성 혼합물을 EtOAc (2x)로 세정했다. 그 다음 수성 층을 2M NaOH로 pH 10으로 염기성화하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (40mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.86 (d, J= 8.1Hz, 1 H); 6.57 (d, J= 8.1Hz, 1 H); 4.22-4.17 (m, 1 H); 4.12-4.03 (m, 1 H); 3.00-2.84 (m, 8 H); 2.83-2.72 (m, 1 H); 2.06 (bs, 1 H); 1.97-1.92 (m, 2 H); 1.56-1.45 (m, 2 H); 1.01 (t, J= 6.0 Hz, 3 H); MS: ESI (양성): 232 (M+H).
실시예
38.
2,2-
디플루오로
-1-
메톡시
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
a) 2,2-
디플루오로
-3,6,7,8,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-1-온
실시예 14, 단계 (b)로부터의 생성물 (0.20 g, 0.65 mmol)을 아세트산 (5 ml)에서 용해시켰다. 이 용액에 아세트산 (5 ml) 중 33% HBr을 부가했다. 교반된 반응 혼합물을 6 시간 동안 60 ℃로 가열했다. 휘발성물질을 진공에서 증발시키고 잔여물을 물로 희석했다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르 (2x)로 세정했다. 그 다음 수성 층의 pH를 2M NaOH의 부가로 10-12로 조정했다. 그 다음 수성 혼합물을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 황갈색 고형물 (132 mg)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. MS: ESI (양성): 238 (M+H).
b). 2,2-
디플루오로
-1-옥소-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-아자-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
벤질 에스테르
0 ℃에서 DCM (5 ml)에서 용해된 단계 (a)로부터의 생성물 (0.13 g, 0.56 mmol)의 교반된 용액에 DIEA (0.12 ml, 0.67 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (0.095 ml, 0.67 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 1N HCl로 희석하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0-40% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (180 mg). MS: ESI (양성): 372 (M+H).
c). 2,2-
디플루오로
-1-
하이드록시
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-아자-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
벤질 에스테르
에탄올 (2 ml)에서 용해된 단계 (b)로부터의 생성물 (0.18 g, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 NaBH4 (0.046, 1.21 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 백색 반-고형물 (0.13 g)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 수득된 대로 사용했다. MS: ESI (양성): 374 (M+H).
d). 2,2-
디플루오로
-1-
메톡시
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-아자-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
벤질 에스테르
0 ℃에서 THF (2 ml)에서 용해된 단계 (c)로부터의 생성물 (0.13 g, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 NaH (0.046, 0.86 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반되도록 하고 그 다음 메틸 아이오다이드 (0.053 mL, 0.86 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3x)로 추출했다. 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (0.10 g). MS: ESI (양성): 388 (M+H).
e). 2,2-
디플루오로
-1-
메톡시
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-아자-
사이클로헵타[e]인덴
단계 (d)로부터의 생성물을 하기의 키랄 HPLC 섹션에 따라 정제 및 탈보호하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.10 (bs, 1H); 7.15 (d, J= 6.6Hz, 1 H); 7.06 (d, J= 6.6Hz, 1 H); 4.70 (d, J= 12.3 Hz, 1 H); 3.63 (s, 3 H); 3.57-3.25 (m, 10 H); MS: ESI (양성): 254 (M+H).
실시예
39.
1-페닐
-7,8,9,10-
테트라하이드로
-6H-3-옥사-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
a). 2,2,2-
트리플루오로
-1-(7-
하이드록시
-8-
아이오도
-1,2,4,5-
테트라하이드로
-
벤조[d]아제핀
-3-일)-
에타논
클로로포름 (6 ml)을 실시예 36 단계 (d)로부터의 생성물 (0.800 g, 3.0 mmol)을 함유하는 둥근바닥 플라스크에 부가했다. 교반된 용액에 TFA (1.5 ml) 및 NIS (0.765 g, 3.4 mmol, 1.1 당량)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 그 다음 얼음 상에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄 (3x)로 추출했다. 유기 층들을 조합하고 포화된 티오황산나트륨, 그 다음 포화된 중탄산나트륨, 및 염수로 세정했다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (528 mg). MS: ESI (양성): 385 (M+H).
b). 2,2,2-
트리플루오로
-1-[7-
아이오도
-8-(2-옥소-2-
페닐
-
에톡시
)-1,2,4,5-
테트라하이드로
-
벤조[d]아제핀
-3-일]-
에타논
건조 아세톤 (6 ml)을 단계 (a)로부터의 생성물 (0.528 g, 1.3 mmol)을 함유하는 플라스크에 부가했다. 이것에 2- 브로모-1-페닐-에타논 (0.327g, 1.6 mmol, 1.2 당량) 및 탄산칼륨 (0.378 g, 2.7 mmol, 2.0 당량)을 부가했다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반되도록 했다. 아세톤을 진공 하에서 제거하고 고형물을 디클로로메탄에서 용해시키고, 4N HCl, 및 염수로 세정했다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (552 mg). MS: ESI (양성): 504 (M+H).
c). 4-
아이오도
-1-
페닐
-7,8,9,10-
테트라하이드로
-6H-3-옥사-8-아자-
사이클로헵타[e]인덴
폴리인산 (~1 ml)을 단계 (b)로부터의 생성물 (0.255 g, 0.50 mmol)을 함유하는 바이알에 부가하고 20 분 동안 90 ℃로 가열했다. 물을 반응 혼합물에 부가하고 디클로로메탄 (3x)로 추출했다. 유기 층들을 포화된 중탄산나트륨, 및 염수로 세정했다. 조 물질에 8 ml의 메탄올, 5 ml의 물, 및 탄산칼륨 (~100 mg)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 농축하고 이것에 2N HCl을 부가하고, 디클로로메탄 (3x)로 추출했다. 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 디클로로메탄 중 0-20% 메탄올)로 정제하여 하위-표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (0.034 mg). MS: ESI (양성): 390 (M+H).
d)
1-
페닐
-7,8,9,10-
테트라하이드로
-6H-3-옥사-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
에탄올 (5ml)의 용액에 단계 (c)로부터의 생성물 (0.034 g, 0.09 mmol) 및 Pd/C (0.07 g)를 부가했다. 반응 용기를 수소 대기 하에서 두었고 3x 퍼징했다. 수소를 부가하고 반응을 대기압에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 에탄올을 진공 하에서 제거했다. 추가 정제는 필요 없었다. 하위-표제 화합물을 백색 고형물로서 단리했다 (6.4 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.549 (s, 1 H); 7.44-7.32 (m, 6 H); 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); 3.28-3.11 (m, 8 H); MS: ESI (양성): 264 (M+H).
실시예
40.
1-
티아졸-2-일-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
a) 1-티아졸-2-일-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-1-올
THF (20 ml) 중 2-브로모티아졸 (0.66 ml, 7.32 mmol)의 교반된 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (2M, 3.7 ml, 7.32 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 60 ℃로 가열했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 THF (2 ml) 중 중간체 3 (0.20 g, 0.73 mmol)의 용액을 부가했다. 반응을 1 시간 동안 60 ℃로 가열하고 그 다음 실온으로 냉각하고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 (~75 ml)의 부가로 켄칭하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 어두운 고형물로서 얻었다. 플래시 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물 (0.21g)을 황색 오일로서 얻었다. MS: ESI (양성): 287 (M+H).
b) 2,2,2-
트리플루오로
-1-(1-
하이드록시
-1-티아졸-2-일-1,3,6,7,9,10-헥사하이드로-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-일)-
에타논
DCM (5 ml) 중 단계 (a)로부터의 생성물 (0.32 g, 1.13 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 DIEA (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 TFAA (0.18 ml, 1.24 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고 그 다음 실온으로 따뜻해지도록 했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 그 후 TLC는 개시 물질이 없음을 보여주었다. 그 다음 반응 혼합물을 물 (30 ml)로 희석했다. 그 다음 혼합물을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 황갈색 오일로서 얻었고, 이것을 정제없이 다음 단계에서 사용했다. MS: ESI (양성): 383 (M+H).
c) 2,2,2-
트리플루오로
-1-(1-티아졸-2-일-6,7,9,10-
테트라하이드로
-3H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-일)-
에타논
단계 (b)로부터의 생성물 (1.13 mmol)을 4N HCl/디옥산에서 용해시키고 1 시간 동안 60 ℃로 가열하고 그 후 LCMS는 개시 물질이 없음을 보여주었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 갈색 반-고형물로서 얻었다. 플래시 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물 (22 mg)을 황색 오일로서 얻었다. MS: ESI (양성): 365 (M+H).
d) 2,2,2-
트리플루오로
-1-(1-티아졸-2-일-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-아자-
사이클로헵타[e]인덴
-8-일)-
에타논
단계 (c)로부터의 생성물 (22 mg)을 Parr 수소화 병 내에 둔 에탄올 (30 ml)에서 용해시켰다. 이 용액에 10% Pd-C (100 mg)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 50 psi의 수소 하에서 16 시간 동안 진탕했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 밝은 황색 오일로서 얻었다. 플래시 실리카-겔 크로마토그래피 (구배 용출: 헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 하위-표제 화합물 (17 mg)을 백색 필름으로서 얻었다. MS: ESI (양성): 367 (M+H).
e) 1-티아졸-2-일-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
단계 (d)로부터의 생성물을 하기의 키랄 HPLC 섹션에 따라 정제 및 탈보호하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J= 3.3Hz, 1 H); 7.14 (d, J= 3.3Hz, 1 H); 7.08 (d, J= 7.5Hz, 1 H); 7.04 (d, J= 7.5Hz, 1 H); 4.91 (dd, J= 1.8Hz, 8.7Hz, 1 H); 3.22-3.10 (m, 1 H); 3.03-2.81 (m, 8 H); 2.78-2.56 (m, 2 H); 2.40-2.32 (m, 1 H); MS: ESI (양성): 271 (M+H).
실시예
41.
1-에톡시
-2,2-
디플루오로
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
실시예 41을 실시예 38과 유사한 방식으로 제조했고, 단, 아이오도에탄을 아이오도메탄 대신에 사용했다 (실시예 38, 단계 (d)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, J= 7.5Hz, 1 H); 6.95 (d, J= 7.5Hz, 1 H); 4.75 (d, J= 12.9Hz, 1 H); 4.03-3.93 (m, 1 H); 3.76-3.66 (m, 1 H); 3.59-3.42 (m, 1 H); 3.34-3.21 (m, 1 H); 2.97-2.88 (m, 8 H); 1.26 (t, J= 7.2Hz, 3 H); MS: ESI (양성): 268 (M+1).
실시예
42.
2,2-
디플루오로
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
a). 2,2-
디플루오로
-1-
하이드록시
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-아자-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
에탄올 (5 ml) 중 실시예 14, 단계 (b)로부터의 생성물 (0.10 g, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 NaBH4 (30 mg, 0.79 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 백색 반-고형물 (92 mg)로서 얻었고 다음 단계에서 수득된 대로 사용했다. MS: ESI (양성): 312 (M+H).
b). 1-
클로로
-2,2-
디플루오로
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-아자-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
SOCl2 (1 ml) 중 단계 (a)로부터의 생성물 (25 mg)의 교반된 용액에 피리딘 (1 ml)을 부가했다. 혼합물을 30분 동안 70 ℃로 가열하고 그 후 LCMS는 개시 물질이 없음을 나타내었다. 휘발성물질을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고 1 M 시트르산, 포화된 NaHCO3, 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물 (21 mg)을 무색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 수득된 대로 사용했다. MS: ESI (양성): 330 (M+H).
c). 2,2-
디플루오로
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
단계 (b)로부터의 생성물 (21 mg)을 EtOAc (40 ml)에서 용해시키고 parr 수소화 병에 두었다. 이 용액에 5% Pd-C (10 mg)을 부가했다. 혼합물을 50 psi의 수소 하에서 2 시간 동안 진탕하고 그 후 LCMS는 개시 물질이 없음을 보여주었다. 혼합물을 질소로 퍼징하고 셀라이트의 베드를 통해 여과했다. 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물 (20 mg)을 황색 오일로서 얻었다. MS: ESI (양성): 296 (M+H).
d). 2,2-
디플루오로
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
클로로포름 (2 ml) 중 단계 (c)로부터의 생성물 (20 mg, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 부가된 TMSI (0.092 ml, 0.7 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 60 ℃로 가열하고 그 후 LCMS는 개시 물질이 없음을 보여주었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 휘발성물질을 진공에서 제거했다. 잔류물을 1N HCl (10 ml)에서 용해시키고 디에틸 에테르 (3x)로 세정했다. 그 다음 수성 층 pH를 2M NaOH의 부가로 12로 조정했다. 그 다음 수성 혼합물을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 증발시켜서 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (9 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.99 (d, J= 7.8Hz, 1 H); 6.96 (d, J= 7.8Hz, 1 H); 3.47-3.34 (m, 4 H); 2.98-2.82 (m, 8 H); 2.09 (bs, 1 H); MS: ESI (양성): 224 (M+1).
실시예
43.
1-
메톡시
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
a). 1-
하이드록시
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
에탄올 (2 ml) 중 중간체 3 (0.12 g, 0.37 mmol)의 교반된 용액에 NaBH4 (28 gm, 0.74 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 무색 오일 (104 mg)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 수득된 대로 사용했다. MS: ESI (양성): 276 (M+H).
b). 1-
메톡시
-1,3,6,7,9,10-
헥사하이드로
-2H-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
-8-
카복실산
에틸 에스테르
DMF (2 ml) 중 단계 (a)로부터의 생성물 (45 mg, 0.16 mmol)이 교반된 용액에 실온에서 아르곤 대기 상에서 NaH (16 mg, 0.41 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을, 가스 방출이 멈출 때까지 교반하고 그 다음 아이오도메탄 (0.025 ml, 0.41 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3x)로 추출했다. 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 증발시켜서 하위-표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (52 mg). MS: ESI (양성): 290 (M+H).
c). 1-
메톡시
-1,2,3,6,7,8,9,10-
옥타하이드로
-8-
아자
-
사이클로헵타[e]인덴
단계 (b)로부터의 생성물 (52 mg, 0.18 mmol)을 에탄올 (2 ml)에서 용해시키고 압력관에 두었다. 이 용액에 KOH (0.20 g, 3.60 mmol) 및 물 (0.5 ml)을 부가했다. 튜브를 밀봉하고 내용물을 120 ℃에서 48 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 2N HCl로 pH 3으로 산성화했다. 그 다음 수성 혼합물을 디에틸 에테르 (3x)로 세정했다. 그 다음 수성상 pH를 2M NaOH의 부가로 12로 조정하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 증발시켜서 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (19 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02 (d, J= 7.5Hz, 1 H); 6.98 (d, J= 7.5Hz, 1 H); 4.92 (dd, J= 5.4Hz, 2.7 Hz, 1 H); 3.35 (s, 3 H); 3.15-2.76 (m, 10 H); 2.24-2.12 (m, 2 H); 1.99 (bs, 1 H); MS: ESI (양성): 218 (M+1).
키랄
HPLC
라세미 유리 염기 생성물은 거울상이성질체를 효과적으로 분리하기 위해 염기염 아민의 유도체화를 필요로 했다.
유도체화
:
트리플루오르아세트이미드
보호 기의 사용
형성
적절한 크기의 플라스크에, DCM 중 라세미 유리 염기 (1 당량)을 두었다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 DIEA (1.5 당량)을 부가하고, 그 다음 트리플루오로아세트산 무수물 (1.5 당량)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 30 분 후 반응을 물로 켄칭했다. 수성 층을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 라세미 트리플루오로아세트이미드 보호된 화합물을 얻었고, 이것을 키랄 HPLC을 통해 정제했다.
탈보호
각 정제된 거울상이성질체를 적절한 크기의 플라스크에서 MeOH에서 별도로 용해시켰다. 이 혼합물에, 물을 5 부 MeOH 내지 2 부 물의 비로 부가했다. 이러한 반응 혼합물에, K2CO3을 부가된 (100 mg/1 ml 총 용적의 비로) 부가했다. 반응 혼합물을, 생성물 형성이 LCMS에서 의해 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (>10x 총 용적)로 희석하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 증발시켜서 개별적인 거울상이성질체를 얻었다.
유도체화
:
Cbz
-보호 기의 사용
형성
적절한 크기의 플라스크에, DCM 중 라세미 유리 염기 (1 당량)을 두었다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 DIEA (1.5 당량)을 부가하고, 그 다음 벤질 클로로포르메이트 (1.5 당량)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 45 분 후, 반응을 1M 아세트산으로 켄칭했다. 수성 층을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 라세미 Cbz-보호된 화합물을 얻었고, 이것을 키랄 HPLC을 통해 정제했다.
탈보호
각각의 정제된 거울상이성질체 (1 당량)을 적절한 크기의 플라스크에서 아세토니트릴에서 별도로 용해시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 아이오도트리메틸실란 (2 당량)을 적가했다. 1 시간 후, 추가의 아이오도트리메틸실란 (2 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 추가의 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1M AcOH 및 디에틸 에테르 사이에서 분할했다. 수성 층을 디에틸 에테르 (3x)로 세정했다. 그 다음 수성 층을 포화된 수성 Na2CO3로 pH 10으로 염기성화했다. 염기성 수성 층을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜서 개별적인 거울상이성질체를 얻었다.
표 1
키랄
HPLC
데이타
5
HT
2c
에서 화합물의 기능성 효력
화합물의 작용제 효력을 이하에서 설명된 기능성 검정을 사용하여 평가하였고, 그 데이터가 표 2에 기재되어 있다.
세포 배양
5-HT2 세포주: 인간 5HT2c 수용체(유전자은행(Genbank) 수탁 번호 U49516), 인간 5-HT2A(유전자은행(Genbank) 수탁 번호 X57830), 또는 인간 5-HT2B(유전자은행(Genbank) 수탁 번호 NM_000867)의 VSV 또는 INI 동형(isoform)을 발현하는 HEK 293 EBNA 안정되게 형질감염된 세포주를, 5% CO2 대기 중 37℃에서 10% 투석된 FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신/L-글루타민, 및 7 ㎍/ml 블라스티사이딘을 함유하는 DMEM 중에서 배양하였다.
포스포티딜
이노시톨 턴오버 검정
미오-이노시톨 1-포스페이트의 직접적인 정량적 측정을 실시하는데 IP-1 Tb 키트(시스바이오(CisBio), 카탈로그 번호 62IPAPEC)를 사용하였다.
관심 인간 5HT2 수용체를 발현하는 HEK 293 EBNA 세포를 T-175 세포 배양 플라스크로부터 수확하였다. 세포를 PBS로 1회 세척하고, 1X IP1 자극 완충제(제공된 키트: 10mM 헤페스 pH 7.4, 1 mM CaCl2, 0.5mM MgCl2, 4.2 mM KCl, 146 mM NaCl, 5.5 mM 글루코스, 50 mM LiCl) 중에 재현탁시켰다. 시험 화합물을 용량 범위 1 x 10-11M 내지 1 x 10-4M에 걸쳐 1X IP1 자극 완충제 중의 2X 최종 농도에서 연속으로 희석시켰다. 화합물을 화이트, 비-결합 표면 384-웰 플레이트에 첨가하여, 각각의 용량을 3회 시험하였다. 2 x 104 세포/웰에서 세포를 384-웰 플레이트에 플레이팅된 화합물에 첨가하여 세포 처리를 개시하였다. 5-HT2C VSV 및 INI 세포주에 대해서는, 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 5-HT2A 및 5-HT2B 세포주에 대해서는, 플레이트를 40분 동안 인큐베이션하였다. IP1-d2 접합체를 함유하는 IP-1 Tb 세포용해 완충제(제공된 키트 - 전매)를 첨가하고 IP-1 Tb 세포용해 완충제로 또한 희석된 항-IP1 크립테이트 Tb 접합체를 후속 첨가하여 세포 자극을 종료하였다. 플레이트를 1시간 동안 실온에서 어둠 속에서 인큐베이션하였다. 15 ㎕/웰의 반응 혼합물을 소-용적의 384-웰 프록시플레이트(Proxiplate)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)로 옮기고, 시간-분해된 형광(TRF) 신호를 애널리스트에이치티(AnalystHT) 다중방식 플레이트 판독기(분자 장치(Molecular Devices))를 사용하여 측정하였다 - TRF는 665 nM 및 620 nM 방출 파장에서 측정하였다.
데이터 분석
모든 데이터를, 프리즘(Prism) 5.0 소프트웨어를 사용하여 비선형 최소 자승 곡선 핏팅에 의해 분석하였다. IP1 TRF 비(TRF 비 = (665nm/625nm)*1 x 104)의 작용제 자극을, 방정식 Y = 하부 + (상부 - 하부)/(l+10 Λ((X-LogIC50)))(여기서, X는 화합물 농도의 로그이고 Y는 TRF 비율이다)을 사용하여 S자형 용량 반응에 핏팅시켰다.
표 2: (적용가능한 경우에) 더욱 활성인 이성질체의 5-
HT2c
PI 턴오버 효력 데이터.
Claims (20)
- 하기 화학식의 화합물 또는 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로서,
여기서
R1은 H, 알킬, 퍼할로알킬, 알카노일, C1 -8 알킬아릴, 및 C1 -8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, 할로겐, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 퍼할로알킬, CN, OR8, NR8R9, SR8, OCOR10, CONR8R9, NR8COR10, NR8CO2R10, SO2NR8R9, SO2R10, NR8SO2R10, 아릴, 헤테로아릴, C1 -8 알킬아릴, 및 C1 -8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는, 이들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소환, 벤조푸란, 디하이드로벤조푸란 또는 벤조피란 고리를 형성하고, 이들은 각각의 R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b 중 하나 또는 그 이상으로 치환되고;
R6a 및 R6b는 H, C1 - 8알킬, OR8, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R6a 및 R6b는, 함께 취해져서 -CH2CH2-이고;
R7a 및 R7b는 H, C1 - 8알킬, OR8, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R7a 및 R7b는, 함께 취해져서 -CH2CH2-이고;
R8은 H, C1 - 8알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 퍼할로알킬, C1 -8 알킬-O-C1 -8 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1 -8 알킬-O-아릴, C1 -8 알킬-O-헤테로아릴, C1 -8 알킬아릴, 및 C1 -8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 H, C1 - 8알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 퍼할로알킬, C1 -8 알킬-O-C1 -8 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1 -8 알킬-O-아릴, C1 -8 알킬-O-헤테로아릴, C1 -8 알킬아릴, 및 C1 -8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10은 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 퍼할로알킬, C1 -8 알킬-O-C1 -8 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1 -8 알킬-O-아릴, C1 -8 알킬-O-헤테로아릴, C1 -8 알킬아릴, 및 C1 -8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11a 및 R11b는 H, 할로겐, C1 -8 알킬, 퍼할로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12a 및 R12b는 H, 할로겐, C1 -8 알킬, 퍼할로 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 상기 화학식이일 때, 그러면 R12b는 부재이고;
R13a 및 R13b는 H, 할로겐, C1 -8 알킬, 퍼할로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R14a 및 R14b는 H, 할로겐, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 퍼할로알킬 (바람직하게는 CF3), CN, OR8, NR8R9, SR8, OCOR10, OCONR8R9, CONR8R9, NR8COR10, NR8CO2R10, NR8SO2R10, 아릴, 헤테로아릴, C1 -8 알킬아릴, 및 C1 -8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 상기 화학식이일 때, 그러면 R14b는 부재이다.
- 청구항 1에 있어서, R1는 H인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화학식을 갖는, 화합물:
.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화학식을 갖는, 화합물:
.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물로서:
,
여기서 X는 C, S, SO2 또는 O인, 화합물. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물로서:
,
여기서 X는 C, S, SO2 또는 O인, 화합물. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화학식 중 하나를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서:
여기서
X는 C, S, SO2 또는 O이고;
R1은 H이고;
R2 및 R3은 H 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R11a, R11b, R12a, R12b, R13a 및 R13b는 H 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R14a 및 R14b는 H, 할로겐, C1 -8 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1 -8 알킬아릴, 및 C1-8 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,;
단, 상기 화학식이일 때, 이때 R12b 및 R14b는 부재한다.
- 청구항 1에 있어서, R1, R2, R3 , R6a, R6b, R7a, R7b는 H이고; 그리고 R4 및 R5는, 이들이 부착된 원자와 함께 5-원 탄소환 고리를 형성하고, 이들은 각각의 R11a, R11b, R12a, R12b, R14a, 및 R14b 중 하나 또는 그 이상으로 치환되는, 화합물.
- 청구항 8에 있어서, R11a 및 R11b 둘 모두는 H인, 화합물.
- 청구항 8에 있어서, R12a 및 R12b 둘 모두는 F인, 화합물.
- 청구항 8에 있어서, R14a는 아릴이고 R14b는 H인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-메틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-사이클로프로필-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-프로필-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
4-클로로-1-에틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에틸-4-아이오도-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에틸-4-플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-페닐-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
4-클로로-1-페닐-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-피리딘-3-일-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
4-플루오로-1-피리딘-3-일-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1,1-디메틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-페닐-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-o-톨릴-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-m-톨릴-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-p-톨릴-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(3-플루오로-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-사이클로프로필-2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-(3-클로로-페닐)-2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-(4-클로로-페닐)-2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(2-메톡시-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-(4-메톡시-페닐)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-피리딘-3-일-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-피리딘-4-일-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
4-클로로-2,2-디플루오로-1-피리딘-3-일-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에틸-2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1-메틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-벤질-2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1,1-디메틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1,1-디메틸-4-페닐-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에틸-1,2,7,8,9,10-헥사하이드로-6H-3-옥사-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에틸-2,3,8,9,10,11-헥사하이드로-1H,7H-4-옥사-9-아자-사이클로헵타[a]나프탈렌;
2,2-디플루오로-1-메톡시-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-페닐-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-3-옥사-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-티아졸-2-일-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
1-에톡시-2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴;
2,2-디플루오로-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴; 및
1-메톡시-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 1-에틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 1-페닐-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 4-클로로-1-페닐-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 2,2-디플루오로-1-페닐-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 4-클로로-2,2-디플루오로-1-피리딘-3-일-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-아자-사이클로헵타[e]인덴인, 화합물.
- 청구항 1의 적어도 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 5-HT2c 기능의 조절이 요구되는, 환자에서 질환, 장애 및/또는 병태를 치료하는 방법으로서, 효과적인 양의 청구항 1의 적어도 하나의 화합물을 그와 같은 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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