EA026397B1

EA026397B1 - Бензазепины в качестве лигандов серотониновых 5-ht-рецепторов и их применение

Info

Publication number: EA026397B1
Application number: EA201591199A
Authority: EA
Inventors: Майк Робардж; Джон Харрингтон; Дэвид Герриш; Джон Меком
Original assignee: ЭйБиТи ХОЛДИНГ КОМПАНИ
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2013-12-23
Publication date: 2017-04-28
Also published as: BR112015014674A2; EP2938345A4; US9284277B2; EP2938345B1; CA2894552A1; EP2938345A2; EA201591199A1; JP2016503808A; WO2014100815A3; SG11201504749TA; AU2013364022A1; IL239206A0; CN105101967A; CN105101967B; WO2014100815A2; KR20150108840A; ZA201503955B; US20140194411A1; IL239206B; MX2015008034A

Abstract

Настоящее изобретение в целом относится к ряду соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к применению указанных соединений и композиций в качестве терапевтических агентов. В частности, соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения бензазепина. Указанные соединения представляют собой лиганды серотониновых рецепторов (5-HT) и подходят для лечения заболеваний, нарушений и патологических состояний, при которых требуется модуляция активности серотониновых рецепторов (5-HT) (например, зависимость, тревога, депрессия, ожирение и другие).

Description

Настоящее изобретение в целом относится к ряду соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к применению указанных соединений и композиций в качестве терапевтических агентов. В частности, соединения согласно настоящему изобретению представляют собой бензазепины. Указанные соединения представляют собой лиганды серотониновых рецепторов (5НТ_2с) и подходят для лечения заболеваний, нарушений и патологических состояний, при которых требуется модуляция активности серотониновых рецепторов (5-НТ_2с) (например, зависимость, тревога, депрессия, ожирение и другие).

Уровень техники

Серотонин вовлечен в ряд заболеваний, нарушений и патологических состояний, которые возникают в центральной нервной системе, включая заболевания, нарушения и патологические состояния, относящиеся, например, ко сну, принятию пищи, восприятию боли, контролю температуры тела, контролю кровяного давления, депрессии, тревоге, зависимости и шизофрении. Серотонин также играет важную роль в периферических системах, таких как желудочно-кишечный тракт, в котором, как было обнаружено, он опосредует множество сократительных, секреторных и электрофизиологических явлений.

Из-за широкого распределения серотонина по организму существует потребность в лекарственных средствах, которые оказывают воздействие на серотонинэргические системы. В частности, агонисты, частичные агонисты и антагонисты серотонинэргических систем представляют интерес для лечения широкого ряда нарушений, включая тревогу, депрессию, гипертонию, мигрень, ожирение, навязчивые состояния, шизофрению, аутизм, нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и хорею Хантингтона), а также рвоту, вызванную химиотерапией.

Основные классы серотониновых рецепторов (5-НТ_4-7) включают от одного до семи отдельных рецепторов, которые были подвергнуты формальной классификации. См. О1еииои, е! а1., Иеигокаепсе апй Вейауюга1 ВеОе\У5. 1990, 14, 35; и И. Ноуег, е! а1. Рйаппасо1. Кеу. 1994, 46, 157-203.

Например, семейство рецепторов 5-НТ₂ содержит подтипы 5-НТ_2а, 5-НТ_2Ь и 5-НТ_2с, которые были сгруппированы на основании первичной структуры, системы вторичных посредников и профиля действия. Все три подтипа 5-НТ₂ сопряжены с О-белком, активируют фосфолипазу С в качестве основного механизма передачи сигнала и содержат структуру, состоящую из семи трансмембранных доменов. Существуют четкие различия в распределении указанных трех подтипов 5-НТ₂ у млекопитающего. Рецепторы 5-НТ₂ь и 5-НТ_2а широко распространены в периферической нервной системе, при этом 5-НТ_2а также можно обнаружить в головном мозге. Рецептор 5-НТ2с был обнаружен только в центральной нервной системе, причем он широко экспрессируется во многих отделах головного мозга человека. См. О. Вах1ег, е! а1. Тгепйк ίη Рйагшасо1. 8с1. 1995, 16, 105-110.

Подтип 5-НТ2а связан с явлениями, включающими вазоконстрикцию, агрегацию тромбоцитов и бронхоконстрикцию, а также определенными явлениями в ЦНС, в то время как подтип 5-НТ_2с связан с заболеваниями, включающими депрессию, тревогу, обсессивно-компульсивное расстройство, зависимость, панические расстройства, фобии, психиатрические синдромы и ожирение. О фармакологической роли рецептора 5-НТ_2Ь известно очень мало. См. Р. 1епск, е! а1., Ехр. Ορίη. 1пуек1. Игидк, 1998, 7, 15871599; М. Вок, е! а1., 1. Мей. Сйеш., 1997, 40, 2762-2769; РК. Магйп, е! а1., Тйе 1оигпа1 о£ Рйагтасо1оду апй Ехрептеп!а1 Тйегареийск, 1998, 286, 913-924; 8.М. Вгот1Йде, е! а1.,.1. Мей. Сйет., 1998, 41,1598-1612; О.А. Кеппе!!, Игцдк, 1998, 1, 4, 456-470; и А. Иекеупе, е! а1., Иеигорйаппасо1о§у,1999, 38, 415-423.

В публикации международной заявки на патент XVΟ 93/13105, патентах США №№ 5691330 и 5532240 описаны производные тиофена; в патенте США № 4414225 описаны производные тиофена, фурана и пиррола; в патенте США № 4575504 описаны производные тиенотиазола; в патенте США № 5258378 описаны конкретные соединения пирролоазепина; в патентах США №№ 4414225 и 4904653 описаны конкретные производные азепина; в публикации международной заявки на патент νΟ 2005/019179 описаны конкретные бензазепины, в публикациях международных заявок на патент νΟ 2005/003096, νΟ 2005/042490 и νΟ 2005/042491 описаны производные бензазепина; в публикации международной заявки на патент νΟ 96/11201 описаны производные фурана; в публикации международной заявки на патент νΟ 2005/040169 описаны конкретные конденсированные пиррол- и пиразолсодержащие гетероциклические соединения, являющиеся модуляторами серотонина; в публикации международной заявки на патент νΟ 2004/024065 описаны замещенные бициклические производные тиофена. Ни в одном из перечисленных патентов или патентных заявок не описаны соединения согласно настоящему изобретению.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы

в которых

Κι выбран из группы, состоящей из Н, алкила, пергалогеналкила, алканоила, СЮ алкиларила и СЮ алкилгетероарила;

К₂ и К₃ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, СЮ алкила, С_2-8 алкенила, С_2-8алкинила, пергалогеналкила, Сы, ΟΚ₈, ΝΚ₈Κ₉, δΚ₈, ОСОКю, ί'ΌΝΚ₈Κ₉, ΝΚ₈ΟΘΚι₀, ΝΚ₈ΟΘ₂Κι₀, δΟ₂ΝΚ₈Κ₉, δΟ₂Κιο, ΝΚ₈8Ο₂Κι₀, арила, гетероарила, С_1-8 алкиларила и С_1-8 алкилгетероарила;

Κ₄ и Κ₅ совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное карбоциклическое, бензофурановое, дигидробензофурановое или бензопирановое кольцо, замещенное одним или более из каждого из К_Па, К_пь, К^, К-А·;., К._пь, К._: и К·.;

К_6а и К_6Ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С_1-8 алкила, ΟΚ₈, арила и гетероарила; или К_6а и К_6Ь, взятые вместе, представляют собой -СН₂СН₂-;

К_7а и К_7Ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С_1-8 алкила, ΟΚ₈, арила и гетероарила; или К_7а и К_7Ь, взятые вместе, представляют собой -СН₂СН₂-;

К₈ выбран из группы, состоящей из Н, С_1-8 алкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, пергалогеналкила (предпочтительно СР₃), С_1-8 алкилЮ-С_1-8 алкила, арила, гетероарила, С_1-8 алкил-О-арила, С_1-8 алкил-Огетероарила, С_1-8 алкиларила и С_1-8 алкилгетероарила;

К₉ выбран из группы, состоящей из Н, С_1-8 алкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, пергалогеналкила (предпочтительно СР₃), С_1-8 алкилЮ-С^ алкила, арила, гетероарила, С_1-8 алкил-О-арила, С_1-8 алкил-Огетероарила, С_1-8 алкиларила и С_1-8 алкилгетероарила;

К₁₀ выбран из группы, состоящей из С_1-8 алкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, пергалогеналкила (предпочтительно СР₃), С_1-8 алкилЮ-С^ алкила, арила, гетероарила, С_1-8 алкил-О-арила, С_1-8 алкил-Огетероарила, С_1-8 алкиларила и С_1-8 алкилгетероарила;

К_11а и К_11ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, С_1-8 алкила, пергалогеналкила (предпочтительно СР3), арила и гетероарила;

К_12а и К_12Ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, С_1-8 алкила, пергалогеналкила (предпочтительно СР₃), арила и гетероарила, при условии, что когда формула представляет собой

К_12Ь отсутствует;

К_13а и К_13Ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, С_1-8 алкила, пергалогеналкила (предпочтительно СР3), арила и гетероарила;

К_14а и К_14Ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, С_1-8 алкила, С_2-8 алкенила, С_2-8алкинила, пергалогеналкила (предпочтительно СР₃), ΟΝ, ΟΚ₈, ΝΚ₈Κ₉, δΚ₈, ΟίΌΚι₀. ΟίΌΝΚ₈Κ₉, ίΌΝΚ₈Κ₉. ΝΚΛΟΚ₁₀, ΝΚ^Ο^^, ΝΚ₈δΟ₂Κ₁₀, арила, гетероарила, С_1-8 алкиларила и С_1-8 алкилгетероарила, при условии, что когда формула представляет собой

К_14Ь отсутствует;

В другом варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу

В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложено соединение, в котором Κ₁, Κ₂, Κ₃, К_6а, К_6Ь К_7а, К_7Ь представляют собой Н; и Кд и К₅ совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членное карбоциклическое кольцо, замещенное одним или более из каждого из ^К11Ь ^К12а? ^К12Ь ^К14а ^{и К}14Ь- 2 026397

В одном варианте реализации Кц_а и К_11Ь оба представляют собой Н.

В другом варианте реализации К_12а и К_12Ь оба представляют собой Р.

В другом варианте реализации К_14а представляет собой арил, и К_14Ь представляет собой Н.

где X представляет собой С, 8, 8О₂ или О.

В предпочтительном варианте реализации К₁ представляет собой Н.

В одном предпочтительном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложено соединение одной из формул

в котором

X представляет собой С, 8, 8О₂ или О;

К₁ представляет собой Н;

К₂ и К₃ независимо выбраны из группы, состоящей из Н и галогена;

К.ц_а, Кц_Ь, К_12а, К_12Ь, К_13а и К_13Ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н и галогена;

К_14а и К_14Ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, С_1-8 алкила, арила, гетероарила, С_1-8 алкиларила и С_1-8 алкилгетероарила;

при условии, что когда формула представляет собой

- 3 026397

тогда К_12Ь и К_14Ь отсутствуют.

В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложены следующие соединения:

1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

-Метил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е] инден,

-Этил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро- 8-азациклогепта[е] инден,

1-Циклопропил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден, 1-Пропил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден; 4-Хлор-1-этил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден; 1-Этил-4-йод-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден,

- 4 026397

1-Этил-4-фтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

1-Фенил-1.2.3,6,7,8.9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

4-Хлор- 1-фенил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден; 1-Пиридин-3-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден,

4-Фтор- 1-пириднн-З-нл-1,2,3,6,7.8,9,10-октагидр о-8-азациклогепта[е]инден,

1,1 - Диметил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

2.2- Дифтор-1-фенил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

2.2- Дифтор-1 -о-толил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден,

2.2- Дифтор-1-.«-толил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден,

2.2- Дифтор-1-м-толил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

2.2- Дифтор-1-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

2.2- Дифтор-1-(3-трифторметоксифенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагид ро-8азациклогепта[е]инден,

2.2- Дифтор-1-(4-фторфенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

2.2- Дифтор-1-(3-фторфенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден, 1-Циклопропил-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден; 1-(3-Хлорфенил)-2.2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден, 1-(4-Хлорфенил)-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден,

2.2- Дифтор-1-(2-метоксифенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

2.2- Дифтор-1-(3-мегоксифенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден,

2.2- Дифтор-1-(4-метоксифенил)-1.2,3,6,7.8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден,

2.2- Дифтор-1-пиридин-3-ил-1.2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

2.2- Дифтор-1-пиридин-4-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден; 4-Хлор-2,2-дифтор-1-пиридин-3-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

-Этил-2.2-дифтор-1,2.3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е] инден,

2.2- Дифтор-1 -метил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е] инден,

1-Бензил-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е] инден;

2.2- Дифтор-1,1-диме™л-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

1.1- Диметил-4-фенил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

-Этил-1,2,7,8,9,10-гексагидро-6Н-3-окса-8-азациклогепта[е] инден;

-Этил-2,3,8,9,10,11 - гексагидро-1 Н,7Н-4-окса-9-азациклогепта[а] нафталин;

2.2- Дифтор-1-метокси-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден, 1-Фенил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-3-окса-8-азациклогепта[е]инден,

1-Тиазол-2-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден; 1-Этокси-2,2-дифтор-1,2,3,6,7.8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

2.2- Дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден, и

1-Метокси-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидр о-8-азациклогепта[е]инден.

Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений, предложенных согласно настоящему изобретению, а также изомеры и рацемические смеси.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель.

В еще одном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания, нарушения и/или патологического состояния у млекопитающего (например, животного или человека), в которое вовлечен рецептор 5-НТ_2с, и при котором требуется модуляция функции 5-НТ_2с. Указанный спо- 5 026397 соб включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли указанному млекопитающему.

В еще одном варианте реализации настоящее изобретение включает способ модуляции функции рецептора 5-НТ при помощи эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или предотвращения заболеваний, нарушений и/или патологических состояний центральной нервной системы. Указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.

Конкретные заболевания, нарушения и/или патологические состояния, активностью в отношении которых могут обладать соединения согласно настоящему изобретению, включают ожирение, депрессию, шизофрению, тревогу, обсессивно-компульсивное расстройство, зависимость, панические расстройства, нарушения сна, мигрень, диабет II типа, эпилепсию, фобии и психиатрические синдромы.

Подробное описание изобретения

Использованы следующие определения, если не описано иное.

Термин алканоил имеет общую формулу КСΟ-, где К представляет собой алкильную группу. Для описания этой группы можно также использовать термин ацил. Ацильную группу обычно получают из карбоновой кислоты. Таким образом, алканоильная группа также будет включать ацильные фрагменты, полученные из аминокислот и дипептидов.

Термин алкил в контексте настоящей заявки, по отдельности или в комбинации, включает углеводородные группы с прямой и разветвленной цепью, содержащие указанное число атомов углерода, обычно метильную, этильную, пропильную и бутильную группы с прямой и разветвленной цепью. Термин алкил также охватывает циклоалкил, т.е. циклическую С₃-С₈ углеводородную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин алкенил в контексте настоящей заявки, по отдельности или в комбинации, относится к замещенному или незамещенному алкенильному радикалу с прямой цепью или замещенному или незамещенному алкенильному радикалу с разветвленной цепью, содержащему от 2 до 10 атомов углерода. Примеры включают, без ограничения, этенил, Е- и Ζ-пентенил, деценил и подобные.

Термин алкинил в контексте настоящей заявки, по отдельности или в комбинации, относится к замещенному или незамещенному алкинильному фрагменту с прямой цепью или замещенному или незамещенному алкинильному фрагменту с разветвленной цепью, содержащему от 2 до 10 атомов углерода. Примеры включают, без ограничения, этинил, пропинил, пропаргил, бутинил, гексинил, децинил и подобные.

Термин алкокси в контексте настоящей заявки, по отдельности или в комбинации, относится к фрагменту простого алкильного эфира, причем термин алкил определен выше. Примеры подходящих фрагментов простого алкильного эфира включают, без ограничения, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и подобные.

Термин гало в контексте настоящей заявки, по отдельности или в комбинации, включает фтор, хлор, бром или йод. Сходным образом, термин галоген в контексте настоящей заявки включает фтор, хлор, бром и йод.

Термин амино в контексте настоящей заявки, по отдельности или в комбинации, по отдельности или в комбинации, включает группу -ΝΉ₂ или -ΝΚ₆Κ-.

Термин арил в контексте настоящей заявки, по отдельности или в комбинации, определен как моноциклическая или бициклическая ароматическая группа (например, фенил или нафтил), которая может быть незамещенной или замещенной, например, одним или более, и, в частности, одним-тремя следующими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, галогена, СИ, ΝΟ₂, СР₃, Ν₃, С₁.6 алкила, ОН, ΝΚ₆Κ₇, Οί'.’ι_-6 алкила, ΟΚ₆, ^=Ο)ΝΚ_ΕΙΚ^ С(=8)^К₇, тетразоила, триазоила, амидинила, гуанидинила, тиогуанидинила, цианогуанадинила и арила. В целом, арил обозначает фенильную группу или ортоконденсированную бициклическую карбоциклическую группу, содержащую 9-10 атомов кольца, в которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим (например, нафтил или тетрагидронафтил). Термин арил в различных химических структурах также сокращают как Аг.

Термин карбоциклический в контексте настоящей заявки, по отдельности или в комбинации, включает любое замкнутое кольцо, состоящее из атомов углерода, включая алициклические и ароматические структуры.

Термин гетероарил в контексте настоящей заявки, по отдельности или в комбинации, включает моноциклическую, бициклическую или трициклическую систему колец, содержащую одно, два или три ароматических кольца, и содержащую по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы в ароматическом кольце, и может быть незамещенным или замещенным, например, одним или более, и, в частности, одним-тремя заместителями, такими как галоген, алкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, алкоксиалкил, галогеналкил, нитро, амино, алкиламино, ациламино, алкилтио, алкилсульфонил и алкилсульфонил. Примеры гетероарильных групп включают, без ограничения, 2Н-пирролил, 3Н-индолил, 4Нхинолизинил, 4Н-карбазолил, акридинил, бензо [Ь]тиенил, бензотиазолил, 1,3-карболинил, карбазолил,

- 6 026397 хроменил, циннаолинил, дибензо[Ь,б] фуранил, фуразанил, фурил, имидазолил, имидизолил, индазолил, индолизинил, индолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, нафто[2,3-ь], оксазолил, перимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, триазолил и ксантенил. В одном варианте реализации термин гетероарил обозначает моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее пять или шесть атомов в кольце, включая углерод и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из непероксидного кислорода, серы и Ν(Ζ), где Ζ отсутствует или представляет собой Н, Ο, С_1-4 алкил, фенил или бензил. В другом варианте реализации гетероарил обозначает ортоконденсированный бициклический гетероцикл, состоящий примерно из 8-10 атомов кольца.

Термин Не! в целом представляет гетероциклическую группу, насыщенную или частично ненасыщенную, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и возможно замещенную С_1-6 алкилом или С^ОЮ^. Обычно Не! представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. Группа Не! также может содержать оксогруппу (=Ο), присоединенную к кольцу. Неограничивающие примеры Не!-групп включают 1,3дигидробензофуран, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксан, 1,4-дитиан, фуранил, имидазолил, 2Н-пиран, 2пиразолин, 4Н-пиран, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изохроманил, изоиндолинил, морфолин, оксазолил, пиперазинил, пиперидин, пиперидинил, пиразолидин, пиримидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидин, пирролин, хинуклидин и тиоморфолин.

в которых

К₁ выбран из группы, состоящей из Н, алкила, пергалогеналкила, алканоила, С_1-8 алкиларила и С_1-8алкилгетероарила;

К₂ и К₃ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, С_1-8 алкила, С_2-8 алкенила, С_2-8алкинила, пергалогеналкила, Сы, ΟΚ₈, ΝΚ₈Κ₉, δΚ₈, ΟίΌΚι₀, ί'ΌΝΚ₈Κ₉, ΝΚ^ΟΚ^, ΝΚΛΟ₂Κ₁₀, δΟ₂ΝΚ₈Κ₉, δΟ₂Κ₁₀, ΝΚ₈δΟ₂Κ₁₀, арила, гетероарила, С_1-8 алкиларила и С_1-8 алкилгетероарила;

Κ₄ и Κ₅ совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное карбоциклическое, бензофурановое, дигидробензофурановое или бензопирановое кольцо, замещенное одним или более из каждого из Κ^, Κ_πι„ Κ^, Κ^,Κ^, Κ_ηι, Вщ и Κ_Μχ

Κ_6ει и Κ_6|:, независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С_1-8 алкила, ΟΚ₈, арила и гетероарила; или Κ_6ει и Κ_6|, взятые вместе, представляют собой -СН₂СН₂-;

Κ_7ει и Κ_7| независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С_1-8 алкила, ΟΚ₈, арила и гетероарила; или Κ_7ει и Κ_7|, взятые вместе, представляют собой -СН₂СН₂-;

Κ₈ выбран из группы, состоящей из Н, С_1-8 алкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, пергалогеналкила (предпочтительно СР₃), С_1-8 алкил-О-С_1-8 алкила, арила, гетероарила, С_1-8 алкил-О-арила, С_1-8 алкил-Огетероарила, С_1-8 алкиларила и С_1-8 алкилгетероарила;

Κ₉ выбран из группы, состоящей из Н, С_1-8 алкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, пергалогеналкила (предпочтительно СР₃), С_1-8 алкил-О-С_1-8 алкила, арила, гетероарила, С_1-8 алкил-О-арила, С_1-8 алкил-Огетероарила, С_1-8 алкиларила и С_1-8 алкилгетероарила;

Κ₁₀ выбран из группы, состоящей из С_1-8 алкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, пергалогеналкила (предпочтительно СР₃), С_1-8 алкил-О-С_1-8 алкила, арила, гетероарила, С_1-8 алкил-О-арила, С_1-8 алкил-Огетероарила, С_1-8 алкиларила и С_1-8 алкилгетероарила;

Κιι₃ и Κ_11| независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, С_1-8 алкила, пергалогеналкила (предпочтительно СР3), арила и гетероарила;

Κ_12ει и Κ_12| независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, С_1-8 алкила, пергалогеналкила (предпочтительно СР3), арила и гетероарила, при условии, что когда формула представляет собой

- 7 026397

К₁₂ь отсутствует;

К_13а и К_13Ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, С_1-8 алкила, пергалогеналкила (предпочтительно СР₃), арила и гетероарила;

К_14а и К_14Ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, С_1-8 алкила, С_2-8 алкенила, С_2-8алкинила, пергалогеналкила (предпочтительно СР₃), СЫ, ОК₈, ΝΚ₈Κ₉, 8К₈, ОСОК₁₀, ОСОЫК₈К₉, СОЖ₈К_У. ЫК₈СОК₁₀, ЫК₈СО₂К₁₀, ЫК₈8О₂К₁₀, арила, гетероарила, С_1-8 алкиларила и С_1-8 алкилгетероарила, при условии, что когда формула представляет собой

К₁₄ь отсутствует/

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение, в котором Щ, К₂, К₃, К_6а, Шь К_7а, К_7ъ представляют собой Н; и К₄ и К₅ совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членное карбоциклическое кольцо, замещенное одним или более из каждого из К_11а, К_11ъ, К-12а, ^12^ ^Ш14а ^{и Ш}14Ъ.

В одном варианте реализации К_11а и К_11Ь оба представляют собой Н.

где X представляет собой С, 8, 8О₂ или О.

- 8 026397

где X представляет собой С, 8, δΟ₂ или О.

В предпочтительном варианте реализации К1 представляет собой Н.

В одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение одной из формул

где X представляет собой С, δ, δΟ₂ или О;

К₁ представляет собой Н;

К2 и К3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и галогена;

К_11а, К_11Ь, К_12а, К_12Ь, К1_3а и К1_3Ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н и галогена;

К_!4а и К_!4Ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, С_1-8 алкила, арила, гетероарила, С_1-8 алкиларила и С_1-8 алкилгетероарила;

р ¹ - Кпь и Кнь отсутствуют.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены следующие соединения: 1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

-Этил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е] инден,

1-Циклопропил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден; 1-Пропил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден, 4-Хлор-1-этил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден; 1-Этил-4-йод-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

- 9 026397

-Этил-4-φτορ-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е] инден;

1-Фенил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е] инден, 4-Хлор-1-фенил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

-Пиридин- 3 -ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден; 4-Фтор-1-пиридин-3-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

1.1- Диметил-1,2,3,6,7,8,9,10-окта гидро-8-азациклогепта[е]инден,

2.2- Дифтор-1 -о-толил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро- 8-азациклогепта[е] инден;

2.2- Дифтор-1 -.ад-толил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е] инден;

2.2- Дифтор-1-»-толил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидр о-8-азациклогепта[е]инден,

2.2- Дифтор-1-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагид ро-8-азациклогепта[е]инден,

2.2- Дифтор-1 -(3-трифторметоксифенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8азациклогепта[е]инден;

2,2-Дифтор-1 -(4-фторфенил)-1,2,3.6.7,8,9.10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

2.2- Дифтор-1 -(3-фторфенил)-1,2,3.6.7,8,9.10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

-Циклопропил-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро- 8-азациклогепта[е] инден,

1-(3-Хлорфенил)-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

1-(4-Хлорфенил)-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

2.2- Дифтор-1-(2-метоксифенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден,

2.2- Дифтор-1-(3-метоксифенил)-1,2,3.6.7,8,9.10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

2.2- Дифтор-1-(4-метоксифенил)-1,2,3.6.7,8,9.10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

2.2- Дифтор- 1-пиридин-3-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагид ро-8-азациклогепта[е]инден;

2.2- Дифтор- 1-пиридин-4-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагид ро-8-азациклогепта[е]инден;

4-Хлор-2,2-дифтор-1 -пиридин-3-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден,

-Этил-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро- 8-азациклогепта[е] инден;

2.2- Дифтор-1-метил-1.2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

-Бензил-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро- 8-азациклогепта[е] инден;

2.2- Дифтор-1,1 -диметил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

1,1 - Диметил-4-фенил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро- 8-азациклогепта[е] инден;

1-Этил-1,2,7,8,9,10- гексагидро-6Н-3-окса-8-азациклогепта[е]инден; 1-Этил-2,3,8,9,10,11-гексагидро-1Н.7Н-4-окса-9-азациклогепта[а]нафталин;

2.2- Дифтор-1-метокси-1,2,3,6,7,8,9,10-октагид ро-8-азациклогепта[е]инден; 1-Фенил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-3-окса-8-азациклогепта[е]инден; 1-Тиазол-2-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден;

1-Этокси-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8.9,10-окта гидр о-8-азациклогепта[е]инден;

2,2-Дифтор-1.2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден, и

-Метокси-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в различных изомерных формах (например, энантиомеры и дистереоизомеры). В настоящем изобретении учтены все такие изомеры как в чистой форме, так и в форме смесей, включая рацемические смеси. Также включены енольные формы.

Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в несольватированной и сольватированной формах, включая гидратированные формы, например полугидрат. В целом, для целей настоящего изобретения сольватированные формы в сочетании с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные, эквивалентны несольватированным формам.

Конкретные соединения согласно настоящему изобретению также образуют фармацевтически приемлемые соли, например соли присоединения кислот. Например, атомы азота могут образовывать соли с кислотами. Примерами кислот, подходящих для образования солей, являются соляная, серная, фосфор- 10 026397 ная, уксусная, лимонная, щавелевая, малоновая, салициловая, яблочная, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, малеиновая, метансульфоновая и другие неорганические карбоновые кислоты, хорошо известные специалистам в данной области. Соли получают традиционным способом путем приведения формы свободного основания в контакт с достаточным количеством требуемой кислоты с получением соли. Формы свободных оснований могут быть восстановлены путем обработки соли подходящим разбавленным водным раствором основания, таким как разбавленный водный едкий карбонат калия, аммиака и бикарбоната натрия. Формы свободных оснований несколько отличаются от их соответствующих солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но для целей настоящего изобретения соли кислот эквивалентны их соответствующим формам свободных оснований. (См., например, 8.М. Вегде, е1 а1., РЬагтасеиЬса1 8аЙ5, I. РЬагт. δα., 66: 1-19 (1977), который включен в настоящее описание посредством ссылки.

В контексте настоящей заявки предполагается, что термин композиция включает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который образуется, непосредственно или косвенно, в результате сочетания указанных ингредиентов в указанных количествах.

Соединения согласно настоящему изобретению подходят для применения в форме фармацевтически приемлемых солей, являющихся производными неорганических или органических кислот. Фраза фармацевтически приемлемая соль обозначает такие соли, которые являются с медицинской точки зрения подходящими для применения в контакте с тканями человека и более низших животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного, при разумном соотношении польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, δ.Μ. Вегде е1 а1. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в 1. РЬагтасеийса1 δс^еηсе8,1977, 66: 1 и далее. Указанные соли могут быть получены ίη 8Йи во время последних стадий выделения и очистки соединений согласно настоящему изобретению или отдельно путем проведения реакции между функциональной группой свободного основания и подходящей органической кислотой. Типичные соли присоединения кислот включают, без ограничения, ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензосульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изотионат), лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмитоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоционат, фосфат, глутамат, бикарбонат, η-толуолсульфонат и ундеканоат. Также основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими агентами, как галиды низших алкилов, такие как хлориды, бромиды и йодиды метила, этила, пропила и бутила; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; галиды с длинной цепью, такие как хлориды, бромиды и йодиды децила, лаурила, миристила и стеарила; галиды арилалкилов, такие как бромиды бензила и фенэтила и другие. Таким образом получают водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты. Примеры кислот, которые можно использовать для образования фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, включают такие неорганические кислоты, как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота.

Соли присоединения оснований могут быть получены ίη 8Йи во время последних стадий выделения и очистки соединений согласно настоящему изобретению путем проведения реакции между фрагментом, содержащим карбоксильную группу, с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, или с аммиаком или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемые соли включают, без ограничения, катионы на основе щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такие как соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и подобные, и нетоксичные катионы четвертичного аммиака и аминов, включая, в числе прочих, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламмоний, диметиламмоний, триметиламмоний, триэтиламмоний, диэтиламмоний и этиламмоний. Другие типичные органические амины, подходящие для образования солей присоединения оснований, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин, пиперазин и подобные.

Лекарственные формы для местного применения соединения согласно настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази и лекарственные формы для ингаляции. Активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми требуемыми консервантами, буферами или пропеллентами. Офтальмологические составы, глазные мази, порошки и растворы также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения.

Фактические уровни доз активных ингредиентов в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению могут быть изменены для получения количества активного соединения (соединений), которое является эффективным для достижения требуемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиций и способа введения. Выбираемый уровень дозы будет зависеть от активности конкретного соединения, пути введения, тяжести состояния, которое подвергается лечению, и состояния и предшествующего анамнезу пациента, который подвергается лечению. Тем не менее, по усмотрению

- 11 026397 специалиста в данной области возможно начать применение соединения согласно настоящему изобретению в дозировках, меньше требуемых для достижения требуемого терапевтического эффекта с постепенным увеличением дозировки до достижения требуемого эффекта.

При использовании в перечисленных выше или других видах лечения терапевтически эффективное количество одного из соединений согласно настоящему изобретению может применяться в чистой форме или в случаях, когда такие формы существуют, в форме фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства. В качестве альтернативы возможно введение соединения в форме фармацевтической композиции, содержащей требуемое соединение в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Фраза терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению означает достаточное количество соединения для лечения нарушений при приемлемом соотношении польза/риск, применимом для любого терапевтического лечения. Тем не менее, следует понимать, что общая суточная доза соединений и композиций согласно настоящему изобретению будет определена лечащим врачом в рамках здравого медицинского суждения. Конкретная терапевтически эффективная доза для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая нарушение, которое подвергается лечению, и тяжесть этого нарушения; активность конкретного применяемого соединения; конкретную применяемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион питания пациента; время введения, путь введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; длительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или одновременно с конкретным применяемым соединением; и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Например, по усмотрению специалиста в данной области возможно начать применение соединения согласно настоящему изобретению в дозировках, меньше требуемых для достижения требуемого терапевтического эффекта с постепенным увеличением дозировки до достижения требуемого эффекта.

Общая суточная доза соединений согласно настоящему изобретению, вводимая человеку или более низшему животному, может варьировать в пределах от примерно 0,0001 до примерно 1000 мг/кг/день. Для перорального введения более предпочтительные дозировки могут находиться в пределах от примерно 0,001 до примерно 5 мг/кг/день. При необходимости эффективная суточная доза для целей введения может быть разделена на множественные дозы; следовательно, композиции с однократными дозами могут содержать такие количества или кратные им количества, которые составляют суточную дозу.

В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, приготовленные в виде состава вместе с одним или более нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями. Фармацевтические композиции могут быть специально приготовлены в виде состава для перорального введения в твердой или жидкой форме, для парентеральной инъекции или для ректального введения.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению подходят для введения человеку и другим млекопитающим перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (в форме порошков, мазей или капель), буккально или в форме перорального или назального спрея. Термин парентерально в контексте настоящей заявки относится к способам введения, которые включают внутривенные, внутримышечные, интраперитонеальные, интрастернальные, подкожные и внутрисуставные инъекцию и инфузию.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая компонент согласно настоящему изобретению и физиологически переносимый разбавитель. Настоящее изобретение включает одно или более соединений, описанных выше, приготовленных в виде композиции совместно с одним или более нетоксичными физиологически переносимыми или приемлемыми разбавителями, носителями, адъювантами или средами, которые в настоящей заявке объединяют под термином разбавители, для парентеральной инъекции, для интраназального введения, для перорального введения в твердой или жидкой форме, для ректального введения или местного применения, в том числе.

Композиции также могут быть доставлены через катетер для целенаправленной доставки, посредством внутрикоронарного стента (трубчатое устройство, состоящее из проволочной сетки с мелкими отверстиями) или посредством биоразлагаемого полимера. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть объединены в комплексы с лигандами, такими как антитела, для целенаправленной доставки.

Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые, стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для разведения с получением стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или сред включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и подобные), растительные масла (такие как оливковое масло), инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат, и их подходящие смеси.

Указанные композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие, эмульгирующие и распределяющие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может быть

- 12 026397 обеспечено различными антибактериальными и противогрибковыми агентами, например парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и подобными. Также может быть желательным включение изотонических агентов, например сахаров, хлорида натрия и подобных. Пролонгированная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть обеспечена за счет применения агентов, откладывающих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.

Суспензии могут содержать в дополнение к активным соединениям суспендирующие агенты, например этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтилена и сорбитола и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, или смеси указанных веществ и подобные.

В некоторых случаях для продления действия лекарственного средства желательно снизить скорость абсорбции лекарственного средства при подкожной или внутримышечной инъекции. Этого можно достигнуть путем применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. В этом случае скорость абсорбции лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве альтернативы отложенной абсорбции лекарственной формы, вводимой парентерально, достигают путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном носителе.

Инъецируемые депо-формы получают путем формирования микроинкапсулированных матриц лекарственного средства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера, а также природы конкретного используемого полимера можно контролировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые депо-формы также получают путем заключения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.

Инъецируемые составы могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед применением.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или а) наполнителем или разбавителем, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; б) связывающими веществами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик; в) увлажняющими агентами, такими как глицерин; г) разрыхлителями, такими как агарагар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; д) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин; е) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония; ж) смачивающими агентами, такими как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; з) абсорбентами, такими как каолиновая и бентонитовая глина и и) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также может содержать буферные агенты.

Твердые композиции похожего типа также могут применяться в качестве наполнителей в желатиновых капсулах с мягким и жидким наполнением с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликолей с высокой молекулярной массой и подобных.

Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть изготовлены с покрытиями и оболочками, такими как кишечно-растворимые оболочки и другие оболочки, хорошо известные в области получения лекарственных средств. Они могут необязательно содержать опалесцирующие агенты и также могут быть составлены таким образом, чтобы высвобождать только активный ингредиент(ы) или предпочтительно в определенной части пищеварительного тракта, необязательно с замедленным высвобождением. Примеры композиций оболочки, которые могут быть применены, включают полимерные вещества и воски.

Активные соединения также могут находиться в микроинкапсулированной форме, при необходимости, с одним или более вышеупомянутыми вспомогательными веществами.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое масло, масло земляного ореха, кукурузное масло, масло из проростков, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси.

- 13 026397

Помимо инертных разбавителей композиции для перорального применения могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и ароматизирующие агенты.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно находятся в форме суппозиториев, которые могут быть получены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с подходящими не вызывающими раздражения вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть введены в форме липосом. Как известно в данной области, липосомы в целом получают из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы образованы моно- или мультиламеллярными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергированы в водной среде. Может быть использован любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный к образованию липосом. Композиции согласно настоящему изобретению в форме липосом могут содержать в дополнение к соединению согласно настоящему изобретению стабилизаторы, консерванты, вспомогательные вещества и подобные. Предпочтительными липидами являются природные и синтетические фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), используемые по отдельности или совместно.

Способы получения липосом известны в данной области. См., например, Ргексо!!, Еб., Мебюбх ίη Се11 Вю1оду,Уо1ите XIV, Асабетю Рге88, Хею Уогк, Ν.Υ. (1976), р. 33 е! хец.

Термин фармацевтически приемлемые пролекарства в контексте настоящей заявки обозначает такие пролекарства соединений согласно настоящему изобретению, которые в рамках здравого медицинского суждения подходят для применения в контакте с тканями тела человека и более низших животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного, при разумном соотношении польза/риск и являются эффективными для предполагаемого применения, а также цвиттерионные формы соединений согласно настоящему изобретению, там, где это возможно. Пролекарства согласно настоящему изобретению могут быть быстро преобразованы ίη νί\Ό в исходное соединение вышеуказанной формулы, например, путем гидролиза в крови. Подробное обсуждение приведено в издании Т. ШдисЫ и V. 8!е11а, Рго-бгидк а8 Шуе1 ОеПуегу 8у8!ет§Ю. 14 о! 1Пе А.С.8. 8утро8шт 8епею и в издании Ебюагб В. ИосНе, еб., ВюгеуегмЫе Сатегк ίη Эгид Эе^дп Атепсап РНагтасеи!юа1 Аккоаабоп апб Регдатоп Ргекк (1987), которые включены в настоящее описание посредством ссылки.

Способы лечения

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания, нарушения и/или патологического состояния у млекопитающего (например, животного или человека), в которое вовлечен рецептор 5-НТ_2с, и при котором требуется модуляция функции 5-НТ_2с. Способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения с целью лечения и/или предотвращения заболевания, нарушения и/или патологического состояния.

В еще одном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ модуляции функции рецептора 5-НТ эффективным количеством соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или предотвращения заболеваний, нарушений и/или патологических состояний центральной нервной системы (ЦНС). Указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения предложены способы лечения и/или предотвращения следующих заболеваний, нарушений и/или патологических состояний у млекопитающего: ожирение, психиатрические заболевания (включая, без ограничения, депрессию, шизофрению, фобии, тревогу, панические расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство и расстройство побуждений); синдром дефицита внимания, зависимость, нарушения сна (включая, без ограничения, нарколепсию, апноэ во сне, бессонницу, нарушение биологических и циркадных ритмов и гипер- и гипосомнолентность), мигрень, диабет II типа и эпилепсию. Ранее было показано, что рецепторы 5-НТ_2с вовлечены в указанные заболевания. В частности, в публикации СгоШск е! а1., 8!иб1ек !о 1пуек!1да!е !Не Ме о! 5-НТ_2с ЕесерЮгк оп Сосаше- апб Рооб-Маш!ашеб ВеЬауюг, ТНе 1оигпа1 о! РЬагтасо1оду и Ехрептеп1а1 ТЬегареибск, т. 295, № 3, сс. 1183-1191, 2000, показано, что активация рецептора 5-НТ_2с снижает проявления поведения, обусловленного приемом пищи и кокаина. Огойюк е! а1., с. 1190, первая колонка, последний параграф.

В публикации Шддшк е! а1., 8его!ошп апб бгид геюагб: Госик оп 5-НТ_2с гесер!огк, Еигореап 1оита1 о! РНагтасо1оду 480 (2003): 151-162 (с этого места Шддшк е! а1.) раскрыто влияние рецепторов 5-НТ_2с на поведение, связанное с подкреплением. Авторы обсуждают данные, полученные на животных, демонстрирующие, что мыши с нокаутированным рецептором 5-НТ_2с имели повышенную склонность к самостоятельному внутривенному введению кокаина. Шддшк е! а1., с. 157, вторая колонка, второй параграф.

- 14 026397

Они также утверждают, что рецептор 5-НТ_2с может представлять собой возможную терапевтическую мишень для разработки селективных агонистов в качестве способов лечения аспектов наркотической зависимости 1й., с. 158, вторая колонка, последний параграф.

В публикации Огаиег е! а1., νΑΥ-163909, а 5-НТ_2с адотк!, епйапсек !йе ргесйтса1 ро!епсу о£ сштеп! апйркусйойск, Ркусйорйагтасо1оду (2009) 204: 37-48 (с этого места Огаиег е! а1.) сообщается, что агонисты 5-НТ_2с могут усиливать активность антипсихотических лекарственных средств. Огаиег е! а1., с. 37, заключение и с. 45, первая колонка, весь второй параграф.

В публикации 8шаак е! а1., СР-809,101, а ке1есйуе 5-НТ_2с адотк!, кйо\ук асйуйу ш атта1 тойе1к о£ апйркусйойс асйуйу, №игорйагтасо1оду 52 (2007) 279-290 (с этого места 8шаак е! а1.) сообщается, что агонисты рецепторов 5-НТ_2с можно применять для лечения шизофрении. 8шаак е! а1., реферат.

В публикации йжоп СО Найогй, Ο^^ йгидк ш сйтса1 йеуе1ортеп!, Сиггеп! Ορ^η^оη т 1пуекйдайопа1 Игидк, 2006 7(4): 312-318 (с этого места Наг£огй) утверждается, что агонисты серотониновых рецепторов 5-НТ_2с, как было показано, уменьшают потребление пищи и прибавку в весе у грызунов, а также снижают потребление калорий, аппетит и массу тела у человека. Найогй, с. 313, вторая колонка, весь первый параграф. Сходным образом, в публикации Кейй Мй1ег, 8его!отп-5НТ_2с Кесер!ог Адотк!к: Ро!епЙа1 £ог !йе Тгеа!теп! о£ ΟЬек^ίу, Мо1еси1аг 1п!егуепйопк, октябрь 2005, т. 5, издание 5, сс. 283-291 (с этого места МШег) показано, что рецептор 5-НТ_2с представляет собой потенциальную мишень в лечении ожирения. МШег, с. 288, заключение. В публикации Ме!йуш 1каас, 8его!опегдю 5-НТ_2с Кесер!огк ак а Ро!епйа1 Тйегареийс Тагде! £ог !йе Эейдп Апйерйерйс Игидк, Сиггеп! Торюк ш Мейюша1 СйепйкПу 2005, 5, 59-67 (с этого места 1каас) сообщается, что 2 подтип рецептора 5-НТ_2с, по-видимому, представляет собой подходящей мишенью для разработки новых противоэпилептических лекарственных средств 1каас, с. 65, вторая колонка, предпоследний параграф. В публикации Магйп е! а1., 5-НТ_2с Кесер!ог Адотк!к: Рйагтасо1одюа1 Сйагас!ейкйск апй Тйегареийс Ро!епйа1, Тйе 1оигпа1 о£ Рйагтасо1оду и Ехрейтеп!а1 Тйегареийск, т. 286, № 2, сс. 913-924 (с этого места Магйп е! а1.) описано несколько проведенных авторами экспериментов и представлен вывод, что определенные агонисты рецепторов 5-НТ_2с продемонстрировали отличную переносимость и терапевтический потенциал в отношении обсессивно-компульсивного расстройства и депрессии. Магйп е! а1., с. 923, последний параграф.

В публикации ΖΙμι.! е! а1., 8его!отп 2С гесер!ог адотк!к ипргоуе !уре 2 й1аЬе!ек У1а те1апосогйп-4 гесер!ог йдпаПпд ра!й^аук, Се11 Ме!аЬ. 2007 Кос 6(5) 398-405 (с этого места ΖΙμι.! е! а1.) сообщается, что агонисты рецепторов 5-НТ_2с могут улучшить толерантность к глюкозе и уменьшить уровень инсулина в плазме в моделях ожирения и диабета 2 типа на мышах. ΖίΜη е! а1., реферат.

Все научные публикации, патентные заявки и патенты, упоминаемые в настоящем описании, включены в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.

Схемы и примеры

Соединения согласно настоящему описанию могут быть получены при помощи методик, изложенных в схемах 1-7.

Список сокращений.

В схемах и примерах, приведенных ниже, использованы следующие сокращения.

- 15 026397

Сокращение	Определение
АсОН	уксусная кислота
ΑΙΒΝ	азобисизобутиронитрил
А1С1₃	трихлорид алюминия
А1Ме₃	триметилалюминий
Аг	аргон
ΒΡ₃ΟΕΐ	эфи рат трехфтористого бора
Вг₂	бром
Ви₃5пН	гидрид трибутилолова
η-ВиЫ	н-бутиллитий
СО1	карбонилди имидазол
СНС1₃	хлороформ
дхэ	дихлорэтан
ДХМ	дихлорметан
ΟΙΕΑ	диизопропилэтиламин
ДМФА	диметилформамид
ДМСО	диметилсульфоксид
ЕСР	этилхлорформиат
Εί₃5ίΗ	триэтилсилан
ЕЮАс	этилацетат
ЕЮН	этанол
н₂	водород
Н₂5О₄	серная кислота
Н₃РО₂	гипофосфористая кислота
НВг	бромистоводородная кислота
НС1	соляная кислота
ΗΝΟ₃	азотная кислота
К₂СО₃	карбонат калия
КОАс	ацетат калия
КОН	гидроксид калия
1НМ05	бис{триметилсилил)амид лития
МеОН	метанол
М§С1₂	хлорид магния
М§50₄	сульфат магния
Ыа₂СО₃	карбонат натрия
№Н	гидрид натрия
№НСО₃	бикарбонат натрия
ΝβΝΟ₂	нитрит натрия
ЫаОН	гидроксид натрия
ΝΒ5	Ν-бромсукцинимид
ЫН₄С1	хлорид аммония
ΝΗ₄ΟΑο	ацетат аммония
ΝΗ₄ΟΗ	гидроксид аммония
ьпсь	хлорид никеля
N15	Ν-йодсукцинимид
Ρά-С	палладиевый катализатор на углеродном носителе
Ρά(ΟΗ)₂	гидроксид палладия
КТ	комнатная температура
5ОС1₂	тионилхлорид
ТВОМ5-трифлат	трет- бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат
ТЭА	триэтиламин
ТФУ	трифторуксусная кислота
ТРАА	трифторуксусный ангидрид
ТГФ	тетраги дрофу ра н
Т\|С1₄	тетрахлорид титана
ΤΜ5Ι	йодтриметилсилан
Ζη(Μβ)₂	диметилцинк

Общие условия анализа, приведенные ниже, были использованы во всех примерах.

- 16 026397

Общая информация по проведению анализа/измерений.

1. Анализ ВЭЖХ с обращенной фазой и очистку проводили с использованием насоса с двойным градиентом \Уа1егк 2525, сэмплера \Уа1егк 2767, детектора УФ-излучения (220 и 254 нМ) \Уа1егк 2487, реагент-менеджера \Уа1егк (для преп. запусков) и масс-спектрометрического детектора с ионизацией электроспреем \Уа1егк Мкготакк Ζρ. Мкготакк ΖΡ настраивали на положительную и отрицательную ионизацию (напряжение на конусе = 25 и 50 соответственно). Аналитический анализ методом ВЭЖХ проводили при следующих параметрах:

колонка \Уа1егк ХТегга М§ С18 50x4,6 мм, 3,5 мкм, подвижная фаза: 10 мМ ацетатно-аммонийный буфер в воде и метанол, метанол: от 10 до 75% за 3,5 мин, от 75 до 99% за 3,9 мин, удержание на 99% до 4,2 мин, от 99 до 10% за 4,5 мин, уравновешивание, скорость потока: 2,25 мл/мин.

Препаративную ВЭЖХ проводили следующим образом.

Колонка \Уа1егк ХТегга Ргер М§ С18 100x19 мм, 5 мкм.

Подвижная фаза: 10 мМ ацетатно-аммонийный буфер в воде и метанол.

Метанол: от 10 до 99% за 16 мин, удержание на 99% до 18 мин, от 99 до 10% за 19 мин, уравновешивание.

Скорость потока: 24 мл/мин.

Препаративную хиральную ВЭЖХ проводили следующим образом.

Колонка СЫга1 Тескпо1одкк, СЫга1Рак ΑΌ-ΚΗ 20x250 мм, 5 мкм.

Подвижная фаза: от 0 до 20% воды в метаноле (без буфера), изократический режим.

Скорость потока - изменяется в зависимости от процентного содержания воды (7-10 мл/мин).

2. Препаративную хиральную ВЭЖХ с нормальной фазой проводили с использованием градиентного насоса на четыре компонента с расширенным потоком \Уа1егк Эека 600 с контроллером \Уа1ег 600, детектором УФ-излучения (215 и 280 нМ) \Уа1егк 2487, автосэмплером \Уа1егк 2707 Аиккатркг и коллектором фракций \Уа1егк Ргасйои СоПесЮг II. Препаративную ВЭЖХ с нормальной фазой проводили следующим образом.

Колонка СЫга1 Тескио1одкк, Скка1Рак ΑΌ-Η 30x250 мм, 5 мкм.

Подвижная фаза: 1-30% этанола в гексане, изократический режим.

Скорость потока: 30 мл/мин.

3. Анализ ЯМР осуществляли с использованием Вгикег Βίοδρίη ШгаЗкеИй ЯМР (300 МГц).

4. Микроволновой синтез: инициирующая система Вк!аде.

5. Флэш-хроматография на силикагеле Текйупе 1ксо СотЫИакк К_г.

6. Аппарат Парра для гидрогенации с температурным контроллером Рагг 4833.

Схемы Схема 1

Синтез этилового эфира 4-йод-1-оксо-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1)

ОН

Промежуточное соединение 1. Этиловый эфир 4-йод-1-оксо-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8азациклогепта[е]инден-8-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 1,2,4,5-тетрагидробензо[й]азепин-3-карбоновой кислоты.

К раствору гидрохлорида бензазепина (5,0 г, 27,2 ммоль) в ДХМ (~50 мл) при перемешивании добавляли диизопропилэтиламин (10,4 мл, 59,8 ммоль) при 0°С, после чего по каплям добавляли этилхлорформиат (2,86 мл, 29,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем оставляли для нагревания до комнатной температуры на 2 ч. ЖХМС показывала, что реакция завершена, и к ре- 17 026397 акционной смеси добавляли 1н. НС1 (~100 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным ДХМ (2х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором и высушивали над Ν3₂δΟ₄. Растворитель выпаривали под вакуумом и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 40% ЕЮАс в гексанах) с получением продукта, указанного в подзаголовке, в виде масла (5,5 г).

'II ЯМР (СИС1₃) δ 7,14 (8, 4Н), 4,18 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,61 (Ь8, 4Н), 2,92 (Ь8, 4Н), 1,29 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 220 (М+Н).

b) Этиловый эфир 7-ацетил-1,2,4,5-тетрагидробензо[й]азепин-3-карбоновой кислоты.

К раствору продукта со стадии (а) (5 г, 22,8 ммоль) в ДХМ (~100 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляли ацетилхлорид (8,2 мл, 114 ммоль) и затем хлорид алюминия (9,1 г, 68,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч (ЖХМС показывала, что реакция завершена) и затем гасили путем выливания реакционной смеси в охлажденный насыщенный раствор NаНСΟ₃ при перемешивании. После прекращения выделения газа и достижения смесью комнатной температуры водную смесь помещали в разделительную воронку и слои разделяли. Водный слой экстрагировали еще два раза свежим ДХМ. Экстракты ДХМ объединяли и промывали водой и солевым раствором. Экстракты ДХМ высушивали над ΜдδΟ₄ и фильтровали. Растворитель выпаривали под вакуумом с получением продукта, указанного в подзаголовке, в виде бесцветного масла (5,8 г).

'Н ЯМР (СИС1₃) δ 7,74-7,71 (т, 2Н), 7,23-7,20 (т, 1Н), 4,19 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,62 (Ь8, 4Н), 2,98 (Ь8, 4Н), 2,59 (8, 3Н), 1,29 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 262 (М+Н).

c) 3-Этиловый эфир 1,2,4,5-тетрагидробензо[б]азепин-3,7-дикарбоновой кислоты.

К раствору продукта со стадии (Ь) (5,8 г, 22,2 ммоль) в диоксане (~45 мл) при перемешивании добавляли 4М №ЮН (44,4 мл, 177,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли бром (3,42 мл, 66,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч (ЖХМС показывала, что реакция завершена) и затем гасили добавлением ацетона (~50 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и летучие органические вещества выпаривали под вакуумом. Оставшуюся водную смесь разбавляли водой (~50 мл) и промывали диэтиловым эфиром (2х) для удаления нежелательных примесей. рН водной смеси доводили до 2-3 добавлением 6н. НС1. Затем кислую водную смесь экстрагировали свежим этилацетатом (3х). Объединенные этилацетатные экстракты промывали солевым раствором, высушивали (ΜдδΟ₄) и фильтровали. Растворитель выпаривали под вакуумом с получением продукта, указанного в подзаголовке, в виде твердого белого вещества (5,4 г).

'Н ЯМР (СИС1₃) δ 7,90-7,87 (т, 2Н), 7,23 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,20 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,63 (Ь8, 4Н), 2,99 (Ь8, 4Н), 2,59 (8, 3Н), 1,30 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 264 (М+Н), ИЭР (отриц.): 262 (М-1).

ά) Этиловый эфир 7-(2-этоксикарбонилацетил)-1,2,4,5-тетрагидробензо[б]азепин-3-карбоновой кислоты.

Раствор А. К раствору продукта со стадии (с) (5,4 г, 20,5 ммоль) в безводном ТГФ(~40 мл) при перемешивании добавляли карбонилдиимидазол (3,33 г, 20,5 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Аг. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Аг в течение ночи.

Раствор В. К суспензии малоната этилкалия (6,98 г, 41,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (~100 мл) и диизопропилэтиламине (10,7 мл, 61,5 ммоль) по порциям добавляли МдС1₂ (4,69 г, 49,2 ммоль) при поддержании температуры ниже 20°С (в ледяной бане). После завершения добавления МдС1₂ реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч.

Раствор В охлаждали до 0°С. Раствор А по каплям добавляли к раствору В при перемешивании при 0°С. После завершения добавления раствора А реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи (ЖХМС показывала, что реакция завершена). Растворитель выпаривали под вакуумом и остаток помещали в толуол (~100 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и медленно добавляли 2н. НС1 (~50 мл). Затем реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные этилацетатные экстракты промывали солевым раствором, высушивали (ΜдδΟ₄), фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом с получением бесцветного масла. Неочищенное масло очищали при помощи флэшхроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 50% ЕЮАс в гексанах) с получением продукта, указанного в подзаголовке, в виде бесцветного масла (6,2 г).

'II ЯМР (СИС1₃) δ 7,84-7,23 (т, 3Н), 4,27-4,16 (т, 4Н), 3,98 (8, 1Н), 3,62 (Ь8, 3Н), 3,42 (8, 1Н), 2,99 (Ь8, 3Н), 1,35-1,23 (т, 6Н); МС: ИЭР (положит.): 334 (М+Н).

е) Этиловый эфир 7-(2-этоксикарбонилэтил)-1,2,4,5-тетрагидробензо[й]азепин-3-карбоновой кислоты.

К раствору продукта со стадии (ά) в этаноле (~100 мл) при перемешивании добавляли 10% Ρά-С (~1 г) в атмосфере Аг. Смесь перемешивали встряхиванием в аппарате Парра для гидрирования под давлением 50 фунтов на кв.дюйм (2585,75 мм рт.ст.) при 50°С. Когда реакция была признана завершенной по данным ЖХМС (обычно в пределах 18 ч), реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель

- 18 026397 выпаривали под вакуумом с получением желтого масла, которое отвердевало после отстаивания. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0% до 40% ЕЮАс в гексанах) с получением продукта, указанного в подзаголовке, в виде твердого белого вещества (5,8 г).

¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 7,05-6,95 (т, 3Н), 4,21-4,09 (т, 4Н), 3,57 (Ьк, 4Н), 2,92-2,87 (т, 6Н), 2,59 (ΐ, 1=8,1 Гц, 2Н), 1,31-1,21 (т, 6Н); МС: ИЭР (положит.): 320 (М+Н).

1) Этиловый эфир 7-(2-этоксикарбонилэтил)-8-йод-1,2,4,5-тетрагидробензо[й]азепин-3-карбоновой кислоты.

К раствору продукта со стадии (е) (1,4 г, 4,3 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) и хлороформе (8 мл) при перемешивании добавляли Ν-йодсукцинимид (0,97 г, 4,3 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и выливали на лед. Водную смесь экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Να₂δϋ₄. и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 100% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить продукт, указанный в подзаголовке (1,80 г).

Ή ЯМР (СБС1₃) δ 7,56 (к, 1Н), 6,99 (к, 1Н), 4,21-4,10 (т, 4Н), 3,57 (Ьк, 4Н), 2,98 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,81 (Ьз, 4Н), 2,59 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,31-1,21 (т, 6Н); МС: ИЭР (положит.): 446 (М+Н).

д) Этиловый эфир 7-(2-карбоксиэтил)-8-йод-1,2,4,5-тетрагидробензо[й]азепин-3-карбоновой кислоты.

К раствору продукта со стадии (ί) (1,8 г, 4,0 ммоль) в метаноле (50 мл) при перемешивании добавляли раствор гидроксида натрия (4н., 15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Метанол удаляли под вакуумом и водный слой промывали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли до рН 2 при помощи 6н. НС1 и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ высушивали над Να₂δΟ₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением продукта, указанного в подзаголовке, которое использовали без дальнейшей очистки.

Ή ЯМР (ДМСО-й₆) δ 7,59 (к, 1Н), 7,08 (к, 1Н), 4,06 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,45 (Ьк, 4Н), 2,77 (Ьк, 6Н), 2,39 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,19 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н);МС: ИЭР (положит.): 418 (М+Н), ИЭР (отриц.): 416 (М-1).

1ι) Этиловый эфир 4-йод-1-оксо-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[й]инден-8-карбоновой кислоты.

К раствору продукта со стадии (д) (0,4980 г, 1,2 ммоль) в дихлорметане (10 мл), при перемешивании добавляли 1 каплю ДМФА при 0°С и затем оксалилхлорид (1 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и растворяли в свежеприготовленном ДХМ (20 мл). Раствор охлаждали до 0°С, и затем добавляли хлорид алюминия (0,48 г, 3,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем гасили добавлением ледяной воды (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Να₂δΟ₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 100% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить продукт, указанный в названии, в виде твердого белого вещества (0,37 г).

Ή ЯМР (ДМСО-й₆) δ 7,89 (к, 1Н), 4,02 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,48 (к, 6Н), 2,93 (Ьк, 2Н), 2,78-2,76 (т, 2Н), 2,68-2,64 (т, 2Н), 1,15 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 400 (М+Н).

Промежуточное соединение 2. Этиловый эфир 4-бром-1-оксо-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8азациклогепта[е]инден-8-карбоновой кислоты

Промежуточное соединение 2 получали аналогично промежуточному соединению 1 за исключением использования ΝΒ8 при галогенировании (пример 1, стадия (1)).

Ή ЯМР (ацетон-й₆) δ 7,61 (к, 1Н), 4,08 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,58-3,51 (т, 6Н), 3,01-2,97 (т, 2Н), 2,942,90 (т, 2Н), 2,68-2,64 (т, 2Н), 1,21 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 352, 354 (М+Н).

- 19 026397

Схема 2

Синтез других промежуточных соединений этилового эфира 1-оксо-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-

Этиловый эфир 1-оксо-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклоПромежуточное соединение 3. гепта[е]инден-8-карбоновой кислоты

В сосуд Парра вместимостью 500 мл добавляли промежуточное соединение 1 (11 г, 27,56 ммоль), затем 5% Рй-С (700 мг) в ЕЮН (200 мл). Смесь перемешивали встряхиванием в атмосфере водорода под давлением 50 фунтов на кв.дюйм (2585,75 мм рт.ст.) в течение 16 ч. Содержимое фильтровали через целит и растворитель выпаривали под вакуумом. Оставшийся остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 40% ΕΐΟΆο в гексане) с получением продукта, указанного в названии, в виде твердого белого вещества (6,1 г).

Ή ЯМР (300 ΜΗζ, СИС1₃) δ 7,31 (й, й= 7,8 Гц, 1Н); 7,22 (й, й= 7,8 Гц, 1Н); 4,16 (φ ΐ= 6,9 Гц, 2Н); 3,62-3,60 (т, 6Н); 3,05-2,96 (т, 4Н); 2,70-2,66 (т, 2Н); 1,27 (ΐ, ΐ= 6,9 Гц, 3Н; МС: ИЭР (положит.): 274 (М+Н).

Промежуточное соединение 4. Этиловый эфир 4-хлор-1-оксо-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8азациклогепта[е]инден-8-карбоновой кислоты С1

Во флакон для микроволнового реактора добавляли промежуточное соединение 1 (250 мг, 0,626 ммоль) в ДМФА (3 мл). К указанному раствору добавляли №С1₂ (406 мг, 3,13 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе до 180°С в течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси ее разбавляли водой (75 мл). Водную смесь экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Иа₂8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование от 0 до 30% ΕΐΟΆο в гексанах) позволяла получить продукт, указанный в названии, в виде бесцветного масла (159 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 7,33 (5, 1Н); 4,15 (φ ΐ= 6,9 Гц, 2Н); 3,61-3,59 (т, 6Н); 3,03-2,93 (т, 4Н); 2,74-2,70 (т, 2Н); 1,26 (ΐ, ΐ= 6,9 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 308, (М+Н).

Промежуточное соединение 5. Этиловый эфир 4-фтор-1-оксо-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8азациклогепта[е]инден-8-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 1-оксо-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1,3,6,7,9,10-гексагидро2Н-8-азациклогепта[е]инден-8-карбоновой кислоты.

Во флакон для микроволнового реактора добавляли промежуточное соединение 1 (2 г, 5,01 ммоль) в ДМСО (15 мл). К указанному раствору добавляли бис(пинаколато)дибор (1,91 г, 7,51 ммоль), КОАс (1,23 г, 12,52 ммоль) и комплекс Рй(йрр£)С1₂-ДХМ (409 мг, 0,501 ммоль). Флакон нагревали в микроволновом реакторе до 120°С в течение 30 мин и затем оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через целит и разбавляли насыщенным водным ИаНСО₃ (200 мл). Водную смесь экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Иа₂8О₄, и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 20%

- 20 026397

ЕЮАс в гексанах) позволяла получить продукт, указанный в подзаголовке, в виде белого полутвердого вещества (1,58 г). ¹Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 7,35 (к, 1Н); 4,16 (φ 1= 7,2 Гц, 2Н); 3,67-3,65 (т, 2Н); 3,603,58 (т, 2Н); 3,25-3,20 (т, 2Н); 2,98 (Ьг к, 2Н); 2,67-2,63 (т, 2Н); 1,35 (к, 12Н); 1,29-1,23 (т, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 400, (М+Н).

b) Этиловый эфир 4-бороновая кислота-1-оксо-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден8-карбоновой кислоты

В колбу вместимостью 250 мл добавляли продукт со стадии (а) (1,58 г, 3,95 ммоль) в ацетоне (20 мл) и воде (20мл). Затем добавляли КНЮАС (1,52 г, 77,08 ммоль) и после него периодат натрия (3,37 г, 15,8 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 48 часов смесь разделяли между равными частями воды и ДХМ, получая в результате мутную смесь. Указанную мутную смесь фильтровали через целит, и продукт, который оставался на целитовой подушке, промывали МеОН. Выпаривание МеОН под вакуумом позволяло получить продукт, указанный в подзаголовке, в виде твердого белого вещества (604 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: ИЭР (положит.): 318, (М+Н).

c) Этиловый эфир 4-фтор-1-оксо-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8-карбоновой кислоты.

В колбу вместимостью 100 мл добавляли продукт со стадии.

(Ь) (404 мг, 1,27 ммоль) и NаΟН (61 мг, 1,52ммоль) в сухом МеОН (10 мл). После перемешивания в течение 15 минут при комнатной температуре, реакционную смесь охлаждали до 0°С, и добавляли трифлат серебра (978 мг, 3,81 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при 0°С, летучие соединения выпаривали под вакуумом при комнатной температуре и остаток повторно растворяли в сухом ацетоне (10 мл). К указанному раствору добавляли 8е1есГ1иог (472 мг, 1,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель выпаривали под вакуумом. Полученный остаток разделяли между водой и ДХМ. Водный слой экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над №₂δΟ₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 20% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в названии, в виде бесцветного масла (138 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 7,02 (б, 1=9 Гц, 1Н); 4,15 (ф 1=7,2 Гц, 2Н); 3,62-3,57 (т, 6Н); 3,04-3,00 (т, 2Н); 2,96-2,93 (т, 2Н); 2,73-2,69 (т, 2Н); 1,26 (!, 1= 6,9 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 292, (М+Н).

Схема 3

Синтез различных этиловых эфиров замещенной 1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта [е] инден-8-карбоновой кислоты

Соединение общей структуры А3 (синтез А3 описан выше) может быть дифторировано в положении альфа к карбоциклической кетонной группе посредством двустадийного процесса. Обработка ке1ес!Г1иог или другими сходными фторирующими реагентами (например, ассийиог) позволяет получить монофторированное соединение В3. Дифторированное соединение может быть получено из монофторированного соединения путем образования силил-енолэфирного промежуточного соединения, такого как полученное из трет-бутилдиметилтрифлата и триэтиламина. Обработка промежуточного енольного эфи- 21 026397 ра 5с1сс1Г1иог позволяет получить соединения общей структуры С3. Соединение структуры С3 можно обработать нуклеофильными реагентами, такими как реагенты Гриньяра, или литийорганическими реагентами с получением третичных спиртов общей структуры Ό3. Спирты структуры Ό3 могут быть восстановлены непосредственно триэтилсиланом и кислотой, такой как ТФУ, или кислотой Льюиса, такой как трехфтористый бор. В качестве альтернативы для некоторых процессов восстановления требуется, чтобы спирт был преобразован в хлорид при помощи тионилхлорида и пиридина или в бромид при помощи тионилбромида и пиридина с получением общих структур Е3 и Р3 соответственно. Соединения общей структуры Е3 могут быть восстановлены путем гидрирования с применением 5% Рй-С в подходящем растворителе или гидрида трибутилолова в подходящем растворителе с получением соединений общей структуры С3. Бромидные соединения общей структуры Р3 могут быть восстановлены с использованием гидрида трибутилолова с получением соединений 03. Гемдиметиловые структуры общей структуры Н3 могут быть получены из хлорсодержащего соединения Е3 путем обработки их триметилалюминием в подходящем растворителе, таком как циклогексан.

Соединения общей структуры С3 также могут подвергаться реакциям олефинирования типа Виттига с использованием бромидов алкилтрифенилфосфония и основания, такого как ЬНМБ§ или КГОВц, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением алкенов общей структуры М3. Алкеновые соединения могут быть восстановлены путем гидрирования над катализатором Рй-С в подходящем растворителе с получением соединений общей структуры N3.

Негемдифторсодержащие соединения общей структуры Ь3 могут быть получены из карбоциклического кетона А3 путем нуклеофильного присоединения реагентов Гриньяра или литийорганических реагентов с получением третичных спиртов общей структуры 13. Спирты структуры 13 могут быть восстановлены непосредственно при помощи триэтилсилана и кислоты, такой как ТФУ, или кислоты Льюиса, такой как трехфтористый бор, с получением соединения общей структуры Ь3. В качестве альтернативы указанный спирт может быть дегидратирован в растворителе, содержащем неорганическую кислоту, например НС1 в диоксане, с получением алкена общей структуры К3. Указанный алкен К3 затем может быть восстановлен путем гидрирования с применением катализатора Рй-С в подходящем растворителе с получением соединения общей структуры Ь3. Гемдиметиловые соединения общей структуры 13 также могут быть получены из А3 путем обработки диметилцинком и кислотой Льюиса, такой как хлорид титана.

Схема 4

Синтез 1-(1-замещенного-1,2,6,7,9,10-гексагидро-3-окса-8-азациклогепта[е]инден-8-ил)-2,2,2-трифторэтанона

Соединение структуры А4 может быть подвергнуто нитрованию в стандартных условиях с применением дымящей азотной кислоты в серной кислоте и трифторуксусной кислоте с получением соединения В4. Основный амин нитрированного соединения бензазепина (В4) может быть защищен разнообразными группами, включая этилкарбаматную и трифторацетамидную. Последние две группы могут быть получены путем обработки основного амина трифторуксусным ангидридом или этилхлорформиатом и третичным аминным основанием, таким как основание Хунига, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, с получением общей структуры С4. Арильная нитрогруппа может быть восстановлена при различных условиях, включая каталитическое гидрирование с переносом водорода, с получением анилина Ό4. Указанный анилин может быть преобразован в общее фенольное соединение Е4 путем диазотирования и гидролиза с применением нитрита натрия в водном растворе серной кислоты. Хотя бензазепин, защищенный этилкарбаматом, пройдет это преобразование, выход будет в целом ниже, чем в случае амина, защищенного трифторацетамидом, предположительно вследствие большей стабильности трифторацетамида в сильнокислых условиях реакции. С целью селективного получения требуемого региоизомера конечного продукта могут быть использованы две стадии галогенирования для придания региоселективности во время стадии циклизации. Первое галогенирование включает бромирование Ν- 22 026397 бромсукцинимидом с получением преимущественно требуемого изомера Р4, который затем может быть йодирован Ν-йодсукцинимидом с получением соединения С4. Фенольное соединение 04 может быть алкилировано с применением бромистого бутилена или его различных аналогов и основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ацетон, с получением соединения общей структуры Н4. Селективная радикальная циклизация в более реакционноспособном положении арилйодида может быть достигнута путем применения ΑΙΒΝ в качестве радикального инициатора, гипофосфористой кислоты и основания - третичного амина, такого как ТЭА, в подходящем растворителе, таком как метанол, с получением общей структуры 14. Арилбромид 14 может быть подвергнут дальнейшим химическим превращениям при помощи способов (реакция Сузуки, реакция Бухвальда-Хартвига, трансгалогенирование, восстановление и т.д.), известных специалистам в данной области, с получением различных аналогов общей структуры 14.

Синтез различных [е]инден-8-ил)этанона или ил)-2,2,2-трифторэтанона

Схема 5

2,2,2-трифтор-1-(1 -замещенного-6,7,9,10-тетрагидро-3 -окса-8-азациклогепта 1-(1-замещенного-1,2,6,7,9,10-гексагидро-3-окса-8-азациклогепта[е]инден-8-

Исходное вещество Е4 (в общем описанное на схеме 4) может быть галогенировано с применением Ν-йодсукцинимида с получением фенольного промежуточного соединения А5. В качестве предпочтительного галогенирования было выбрано йодирование вследствие его высокой степени региоселективности по сравнению с бромированием или хлорированием. Алкилирование фенольного аналога А5 может быть произведено путем обработки 2-галогенацетосоединениями и основанием, таким как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ацетон, с получением соединений общей структуры В5. Циклизация 2-арилоксиацетосоединений (В5) может быть произведена в сильной кислоте, такой как серная кислота или полифосфорная кислота, с получением соединений общей структуры С5. Арилйодид С5 может быть подвергнут дальнейшим химическим превращениям при помощи способов (реакция Сузуки, реакция Бухвальда-Хартвига, транс-галогенирование, восстановление и т. д.), известных специалистам в данной области, с получением различных аналогов. В качестве альтернативы соединения С5 или Ό5 могут быть восстановлены до простого циклического эфира различными способами, включая каталитическое гидрирование 10% Рй-С в подходящем растворителе, таком как этанол, с получением общей структуры Е5.

Схема 6

Синтез этилового эфира 1-замещенной-2,3,7,8,10,11-гексагидро-1Н-4-окса-9-азациклогепта [а]нафталин-9-карбоновой кислоты

Исходное вещество Е4 (в общем описанное на схеме 4) может быть галогенировано с применением Ν-йодсукцинимида и ТФУ в подходящем растворителе с получением фенольного промежуточного соединения А6. В качестве предпочтительного галогенирования было выбрано йодирование вследствие его высокой степени региоселективности по сравнению с бромированием или хлорированием. Алкилирование фенольного аналога А6 может быть произведено путем обработки 3-йодпропионовой кислотой и основанием, таким как NаΗ, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, с получением соединения В6. Соединение В6 может быть циклизовано с применением стандартной химической реакции ацилирования Фриделя-Крафтса путем превращения карбоновой кислоты в хлорангидрид при помощи тионилхлорида и последующей обработки хлорангидрида хлоридом алюминия в подходящем растворителе, таком как ДХМ, с получением соединения С6. Соединение структуры С6 может быть обработано нуклеофильными соединениями, такими как реагенты Гриньяра или литийорганические реагенты, с получением четвертичных спиртов общей структуры Ό6. Спирты структуры Ό6 могут быть восстановлены не- 23 026397 посредственно при помощи триэтилсилана и кислоты Льюиса, такой как трехфтористый бор, с получением соединений общей структуры Е6. Арилйодид Е6 может быть подвергнут дальнейшим химическим превращениям при помощи способов (реакция Сузуки, реакция Бухвальда-Хартвига, трансгалогенирование, восстановление и т.д.), известных специалистам в данной области, с получением циклических эфирных аналогов общей структуры Р6.

Схема 7

Снятие защиты с различных бензазепиновых аналогов

Тип защитной группы и ее удаление сильно зависит от природы соединения. Удаление защитной группы приводит к получению соединения общей структуры Е7 С соединения общей структуры А7, содержащего этилкарбаматную защитную группу, защита может быть снята различными способами, включая применение 40% КОН/этанола, ΤΜ8Ι или 33% НВг/уксусной кислоты. С соединения общей структуры В7, содержащего трифторацетамидную защитную группу, защита может быть снята различными способами, однако было выбрано применение водного раствора карбоната калия в метаноле вследствие его мягкого действия. С соединений общей структуры С7, содержащих трет-бутилоксикарбонильную защитную группу, защита может быть снята различными способами, включая применение 4н. НС1/диоксана или ТФУ. С соединений общей структуры Ό7, содержащих бензилоксикарбонильную защитную группу, защита может быть снята различными способами, включая применение каталитического гидрирования или ΤΜ8Ι. Для указанных конкретных соединений предпочтение было отдано последнему соединению вследствие меньшего количества образующихся побочных продуктов при его применении.

Следующие примеры иллюстрируют получение типичных соединений согласно настоящему изобретению. Они не предполагаются как ограничивающие изобретение каким-либо образом.

Пример 1. 1,2,3,6,7,8,9,10-Октагидро-8-азациклогепта[е]инден

a) Этиловый эфир 1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8-карбоновой кислоты.

В сосуд Парра для гидрирования вместимостью 500 мл помещали промежуточное соединение 2 (44,5 мг, 0,126 ммоль) в ЕЮН (50 мл). Сосуд продували азотом, затем добавляли 10% Рй-С (влаж., 40 мг) и 1 каплю уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали встряхиванием под газообразным водородом (50 фунтов на кв.дюйм, 2585,75 мм рт.ст.) в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали водным насыщенным ШаНСО^ солевым раствором и высушивали (Ша₂8О₄). Растворитель выпаривали под вакуумом с получением продукта, указанного в подзаголовке, в виде рыжевато-коричневого масла, которое использовали напрямую на следующей стадии. МС: ИЭР (положит.): 260 (М+Н).

b) 1,2,3,6,7,8,9,10-Октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

В стеклянный флакон помещали продукт со стадии (а) (0,126 ммоль) в СНС1₃ (3 мл). К указанному раствору при перемешивании добавляли ΤΜ8Ι (172 мкл, 1,26 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры и для гашения добавляли метанол (1 мл). Растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтого остатка. Неочищенный продукт очищали при помощи полупрепаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла (15 мг). Выделено в виде ацетатной соли: ¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 7,18 (Ьк, 2Н), 7,02 (й, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 6,92 (й, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 3,15-3,05 (т, 8Н), 2,94-2,84 (т, 4Н), 2,12-2,02 (т, 2Н), 1,98 (к, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 188 (М+Н).

Пример 2. 1-Метил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

- 24 026397

a) Этиловый эфир 4-бром-1-гидрокси-1-метил-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден8-карбоновой кислоты.

В стеклянный флакон помещали промежуточное соединение 2 (0,16 г, 0,45 ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере Аг. Раствор охлаждали при перемешивании до 0°С, затем добавляли бромид метилмагния (3М в диэтиловом эфире, 0,9 мл, 2,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем гасили медленным добавлением водного насыщенного КН₄С1 (30 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали (№₂δΟ₄) и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде рыжеватокоричневого масла, которое использовали без дальнейшей очистки. МС: ИЭР (положит.): 350, 352 (М-ОН).

b) Этиловый эфир 4-бром-1-метил-6,7,9,10-тетрагидро-3Н-8-азациклогепта[е]инден-8-карбоновой кислоты.

В стеклянный флакон помещали продукт со стадии (а) (0,45 ммоль), растворенный в 4н. НС1/диоксане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде твердого коричневого вещества. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 40% ЕЮАс в гексане) с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого белого вещества (80 мг). МС: ИЭР (положит.): 350, 352 (М+1).

c) Этиловый эфир 1-метил-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8-карбоновой кислоты/

В сосуд Парра для гидрирования вместимостью 500 мл помещали продукт со стадии (Ь) (80 мг, 0,23 ммоль), растворенный в ЕЮН (50 мл). В сосуд, продуваемый аргоном, добавляли 10% Рй-С (влаж., 100 мг). Сосуд перемешивали встряхиванием под водородом (50 фунтов на кв.дюйм, 2585,75 мм рт.ст.) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде бесцветного масла. МС: ИЭР (положит.): 274 (М+1).

й) 1-Метил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден/

В стеклянный флакон помещали продукт со стадии (с), растворенный в СНС13 (3 мл). К указанному раствору добавляли ТМ81 (0,31 мл, 2,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 4 ч и затем оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением 2н. НС1 (5 мл) и далее разбавляли водой (25 мл). Водную смесь промывали диэтиловым эфиром (2х). Водный слой подщелачивали добавлением 5н. КΟН до рН 10. Основный раствор экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Ν;·ι₂δΟ₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением продукта, указанного в названии.

¹Н ЯМР (СЭС1₃) δ 6,95 (й, I = 7,5 Гц, 1Н), 6,90 (й, I = 7,5 Гц, 1Н), 3,36-3,27 (т, 1Н), 3,08-2,90 (т, 7Н), 2,82-2,74 (т, 1Н), 2,27-2,16 (т, 1Н), 1,89 (Ьк, 1Н), 1,80-1,73 (т, 1Н), 1,33-1,22 (т, 2Н), 1,12 (й, 1=6,9 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 202 (М+Н).

Пример 3. 1-Этил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

Пример 3 получали сходным образом с примером 2 за исключением того, что использовали бромид этилмагния (3М в диэтиловом эфире) вместо бромида метилмагния (пример 2, стадия (а)).

¹Н ЯМР (ацетон-й₆) δ 6,86 (!, I = 8,1 Гц, 2Н), 3,12-3,05 (т, 1Н), 3,00-2,67 (т, 9Н), 2,02-1,91 (т, 1Н), 1,53-1,41 (т, 1Н), 1,39-1,26 (т, 2Н), 0,95 (!, 1=7,5 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 216 (М+Н).

Пример 4. 1-Циклопропил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

а) Этиловый эфир 1-циклопропил-1-гидрокси-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден8-карбоновой кислоты/

В колбу вместимостью 100 мл, содержащую промежуточное соединение 3 (200 мг, 0,732 ммоль), растворенное в диэтиловом эфире (20 мл), добавляли бромид циклопропилмагния (0,5М в ТГФ, 7,32 мл,

- 25 026397

3,66 ммоль) при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры и гасили добавлением 10% вод. ΝΉ₄Ο (50 мл). Водную смесь экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали над ΝοδΟ.-ι и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, которое использовали без дальнейшей очистки. МС: ИЭР (положит.): 298 (М-ОН).

b) Этиловый эфир 1-циклопропил-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8карбоновой кислоты.

Продукт со стадии (а) растворяли в ДХМ (20 мл) и охлаждали до 0°С. К раствору при перемешивании добавляли триэтилсилан (943 мкл, 5,85 ммоль), затем эфират трифторида бора (456 мкл, 3,66 ммоль). Спустя 1 ч добавляли дополнительное количество эфирата трифторида бора (456 мкл, 3,66 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч при 0°С. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NаНСΟз (50 мл) и водный слой экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над №₂δΟ₄ и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 20% ЕЮАс в гексане) с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде бесцветного масла (103 мг).

'Н ЯМР (СИС1₃) δ 7,01-6,93 (т, 2Н); 4,16 (ц, 1 = 7,2 Гц, 2Н); 3,75-3,68 (т, 2Н); 3,52-3,43 (т, 2Н); 3,11-2,99 (т, 4Н); 2,80-2,72 (т, 2Н); 2,25-2,14 (т, 1Н); 2,06-1,99 (т, 1Н); 1,29 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 3Н); 0,88-0,77 (т, 1Н); 0,55-0,41 (т, 2Н); 0,34-0,26 (т, 1Н); 0,20-0,13 (т, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 300, (М+1).

c) 1-Циклопропил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

Во флакон вместимостью 20 мл помещали продукт со стадии (Ь) (103 мг, 0,394 ммоль) в СНС1₃ (2 мл). К указанному раствору добавляли ΤΜδΙ (468 мкл, 3,44 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие соединения выпаривали под вакуумом и добавляли 2М НС1 (5 мл) и воду (25 мл). Водную смесь промывали диэтиловым эфиром (2х). Водный слой подщелачивали 2М №ЮН до рН 10 и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Ν-οδΟ^ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением продукта, указанного в названии, в виде желтого масла (53 мг).

'II ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 6,99-6,91 (т, 2Н); 3,09-2,92 (т, 8Н); 2,79-2,71 (т, 2Н); 2,24-2,14 (т, 1Н); 2,05-1,98 (т, 1Н); 1,30-1,21 (т, 2Н); 0,88-0,78 (т, 1Н); 0,51-0,44 (т, 2Н); 0,31-.026 (т, 1Н); 0,23-0,17 (т, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 228, (М+1).

Пример 5. 1-Пропил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

Пример 5 получали сходным образом с примером 4 за исключением того, что использовали хлорид пропилмагния (2М в диэтиловом эфире) вместо бромида циклопропилмагния (пример 4, стадия (а)).

'Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 6,93 (ΐ, 1 = 7,5 Гц, 2Н); 3,20-3,13 (т, 1Н); 2,96-2,93 (т, 8Н); 2,81-2,73 (т, 1Н); 2,13-1,90 (т, 2Н); 1,47-1,25 (т, 5Н); 0,95-0,85 (т, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 230, (М+1).

Пример 6. 4-Хлор-1-этил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

Пример 6 получали сходным образом с примером 4 за исключением того, что использовали промежуточное соединение 4 в качестве исходного вещества и бромид этилмагния (3М в диэтиловом эфире) вместо бромида циклопропилмагния (пример 4, стадия (а)).

'II ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 6,92 (8, 1Н); 3,16-3,09 (т, 1Н); 2,98-2,84 (т, 10Н); 2,37-2,32 (Ьг 8, 1Н); 2,17-1,94 (т, 2Н); 1,47-1,25 (т, 2Н); 0,95 (ΐ, 1= 7,5 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 250, (М+1).

Пример 7. 1-Этил-4-йод-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

Пример 7 получали сходным образом с примером 4 за исключением того, что использовали промежуточное соединение 1 в качестве исходного вещества и бромид этилмагния (3М в диэтиловом эфире) вместо бромида циклопропилмагния (пример 4, стадия (а)).

'Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 7,32 (8, 1Н); 3,28-3,21 (т, 1Н); 2,97-2,73 (8Н); 2,62-2,60 (Ьг 8, 1Н); 2,221,90 (т, 3Н); 1,45-1,30 (т, 2Н); 0,95 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 342, (М+1).

Пример 8. 1-Этил-4-фтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

- 26 026397

Пример 8 получали сходным образом с примером 4 за исключением того, что использовали промежуточное соединение 5 в качестве исходного вещества и бромид этилмагния (3М в диэтиловом эфире) вместо бромида циклопропилмагния (пример 4, стадия (а)).

Ή ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 6,62 (й, I = 9,3 Гц, 1Н); 3,11-3,06 (т, 1Н); 2,96-2,87 (т, 10Н); 2,22-1,97 (т, 2Н); 1,51-1,31 (т, 2Н); 0,95 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 234, (М+1).

Пример 9. 1-Фенил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

Пример 9 получали сходным образом с примером 4 за исключением того, что использовали бромид фенилмагния (3М в диэтиловом эфире) вместо бромида циклопропилмагния (пример 4, стадия (а)).

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 7,23-7,21 (т, 2Н); 7,17-7,12 (т, 1Н); 7,07-7,05 (т, 1Н); 7,01-6,97 (т, 3Н); 4,48-4,44 (т, 1Н); 3,07-2,81 (т, 6Н); 2,73-2,45 (т, 6Н); 2,06-2,00 (т, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 264, (М+1).

Пример 10. 4-Хлор-1-фенил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

Пример 10 получали сходным образом с примером 4 за исключением того, что использовали промежуточное соединение 4 в качестве исходного вещества и бромид фенилмагния (3М в диэтиловом эфире) вместо бромида циклопропилмагния (пример 4, стадия (а)).

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 7,26-7,21 (т, 2Н); 7,19-7,13 (т, 1Н); 7,01 (5, 1Н); 6,99-6,96 (т, 2Н); 4,514,47 (т, 1Н); 3,07-2,82 (т, 6Н); 2,69-2,53 (т, 4Н); 2,47-2,42 (т, 1Н); 2,24-2,17 (т, 1Н); 2,08-2,05 (т, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 298, (М+1).

Пример 11. 1-Пиридин-3-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

a) Этиловый эфир 1-гидрокси-4-йод-1-пиридин-3-ил-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта [е] инден-8-карбоновой кислоты.

К раствору 3-бромпиридина (0,11 мл, 1,13 ммоль) в ТГФ (5 мл) при перемешивании в атмосфере Аг при -78°С добавляли п-ВиЫ (2,5М в гексане, 0,45 мл, 1,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин, затем по каплям добавляли промежуточное соединение 1 (0,15 г, 0,38 ммоль) в ТГФ (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С, оставляли для нагревания до комнатной температуры и гасили медленным добавлением водного насыщенного ИН₄С1 (50 мл). Смесь экстрагировали ΕΐΟΑο (3х). Объединенные экстракты ΕΐΟΑο промывали солевым раствором, высушивали (Ыа₂8О₄) и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде рыжевато-коричневого масла, которое использовали без дальнейшей очистки. МС: ИЭР (положит.): 479 (М+1).

b) Гидрохлорид этилового эфира 4-йод-1-пиридин-3-ил-6,7,9,10-тетрагидро-3Н-8-азациклогепта [е] инден-8-карбоновой кислоты.

В стеклянный флакон добавляли продукт со стадии (а) (0,38 ммоль) растворенный в 4н. НС1/диоксане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого коричневого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки. МС: ИЭР (положит.): 461 (М+1).

c) Этиловый эфир 1-пиридин-3-ил-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8карбоновой кислоты.

- 27 026397

В сосуд Парра для гидрирования вместимостью 500 мл добавляли продукт со стадии (Ь) (0,38 ммоль), растворенный в ΕΐΘΗ (50 мл). В сосуд, продуваемый аргоном, помещали 100 мг 20% Ρά(ΟΗ)₂. Сосуд перемешивали встряхиванием под водородом (50 фунтов на кв.дюйм, 2585,75 мм рт.ст.) в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в ДХМ и промывали насыщенным водным Ыа₂СО₃. ДХМ-слой высушивали над №-ь8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 80% ЕЮАс в гексане) с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде желтого масла (70 мг). МС: ИЭР (положит.): 337 (М+1).

ά) 1-Пиридин-3-ил-1,2,3,67,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

В стеклянный флакон добавляли продукт со стадии (с) в 2,5 мл уксусной кислоты и 2,5 мл НВг (33% в уксусной кислоте). Реакционную смесь при перемешивании нагревали при 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и летучие соединения выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в воде (25 мл) и промывали диэтиловым эфиром (3х). Водный слой подщелачивали 2М ΝαΟΗ до рН 10 и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над №-ь8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла (35 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 8,43-8,38 (т, 2Н); 7,22-7,12 (т, 2Н); 7,08-7,00 (т, 2Н); 4,49 (άά, 1= 8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н); 3,10-2,82 (т, 6Н); 2,73-2,45 (т, 5Н); 2,04-1,93 (т, 2Н); МС: ИЭР (положит.): 265 (М+1).

Пример 12. 4-Фтор-1-пиридин-3-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

Пример 12 получали сходным образом с примером 11 за исключением того, что использовали промежуточное соединение 5 в качестве исходного вещества, и гидрирование (стадия с) осуществляли при атмосферном давлении.

Ή ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 8,44-8,42 (т, 1Н); 8,37 (к, 1Н); 7,22-7,14 (т, 2Н); 6,74 (ά, I = 9,3 Гц, 1Н); 4,49 (ά, I = 9 Гц, 1Н); 3,02-2,77 (т, 6Н); 2,71-2,42 (т, 5Н); 2,08-2,02 (т, 1Н); 1,98 (Ьг к, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 283 (М+1).

Пример 13. 1,1-Диметил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

a) Этиловый эфир 1,1-диметил-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8-карбоновой кислоты.

В колбу вместимостью 100 мл помещали ТЮ1₄ (480 мкл, 4,35 ммоль) в ДХЭ (10 мл). Раствор охлаждали до -78°С, затем добавляли диметилцинк (1М гептаны, 3,7 мл, 4,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем по каплям добавляли промежуточное соединение 3 (200 мг, 0,732 ммоль) в ДХЭ (5 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и затем нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили ледяной водой. Водную/органическую смесь фильтровали через целит. Водный слой экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над №ь8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 20% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде бесцветного масла (102 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 6,97-6,95 (т, 2Н); 4,16 (ф 1=7,2 Гц, 2Н); 3,70-3,59 (т, 4Н); 3,03-3,02 (т, 2Н); 2,92-2,91 (т, 2Н); 2,80 (ΐ, I = 7,2 Гц, 2Н); 1,91 (ΐ, I = 7,2 Гц, 2Н); 1,35 (к, 6Н); 1,27 (ΐ, I = 7,2 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 288 (М+1).

b) 1,1-Диметил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

В стеклянный флакон, содержащий продукт со стадии (а) (102 мг, 0,355 ммоль) в СНС1₃ (2 мл), добавляли ТМ81 (483 мкл, 3,55 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. Летучие соединения выпаривали под вакуумом и добавляли 2М НС1 (5 мл) и воду (25 мл). Водную смесь промывали диэтиловым эфиром (2х). Водный слой подщелачивали 2М №ЮН до рН 10 и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над №-ь8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением продукта, указанного в названии, в виде белого полутвердого вещества (38 мг).

- 28 026397 ¹Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 6,93-6,91 (т, 2Н); 3,05-2,89 (т, 8Н); 2,80 (!, 1 = 7,5 Гц, 2Н); 1,98 (Ьг к, 1Н); 1,90 (!, 1 = 7,5 Гц, 2Н); 1,35 (к, 6Н); МС: ИЭР (положит.): 216 (М+1).

Пример 14. 2,2-Дифтор-1-фенил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

a) Этиловый эфир 2-фтор-1-оксо-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8-карбоновой кислоты.

В колбу вместимостью 500 мл добавляли промежуточное соединение 3 (6,1 г, 22,34 ммоль), растворенное в МеОН (100 мл). К указанному раствору добавляли 8е1есб1иог (15,8 г, 44,68ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 2 ч и затем оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Растворитель выпаривали под вакуумом и остаток растворяли в ДХМ и фильтровали через целит. Фильтрат разделяли водой и водный слой экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Nа₂8Ο₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением продукта, указанного в подзаголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (6,0 г), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: ИЭР (положит.): 292 (М+1).

b) Этиловый эфир 2,2-дифтор-1-оксо-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8карбоновой кислоты.

В колбу вместимостью 500 мл добавляли продукт со стадии (а) (6,01 г, 20,65 ммоль), растворенный в ДХМ (100 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли ТЭА (17,27 мл, 123,91 ммоль) и затем ТВЭМ8трифлат (14,222 мл, 61,95 ммоль). Спустя 10 мин ледяную баню убирали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Содержимое промывали насыщенным водным NаНСΟ₃, 1М лимонной кислотой, насыщенным водным NаНСΟ₃, солевым раствором и высушивали над №₂δΟ₄. Выпаривание растворителя позволяло получить коричневую жидкость, которую сразу же растворяли в ацетонитриле (100 мл). Раствор охлаждали до 0°С и по порциям добавляли 8е1ес(Г1иог (14,6 г, 41,3 ммоль) при 0°С в течение 30 мин. Затем колбу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Содержимое разделяли между ДХМ и водой и водный слой экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Ν-ΒδΟ.-ι и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 40% ЕЮАс) позволяла получить продукт, указанный в подзаголовке, в виде грязно-белого твердого вещества (5,1 г).

‘Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 7,45 (б, 1 = 7,8 Гц, 1Н); 7,23 (б, 1 = 7,5 Гц, 1Н); 4,16 (!, 1 = 6,9 Гц, 2Н); 3,63-3,57 (т, 6Н); 3,46 (!, 1 = 12,9 Гц, 2Н); 3,01-2,98 (т, 2Н); 1,27 (!, 1 = 7,2 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 310 (М+1).

c) Этиловый эфир 2,2-дифтор-1-гидрокси-1-фенил-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта [е] инден-8-карбоновой кислоты.

В колбу вместимостью 250 мл добавляли продукт со стадии (Ь) (5,1 г, 16,5 ммоль), растворенный в диэтиловом эфире (100 мл). Раствор нагревали до кипения при перемешивании и добавляли бромид фенилмагния (3М в эфире, 27,5 мл, 82,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч и затем оставляли для охлаждения до комнатной температуры.

Реакционную смесь гасили 10% водным ΝΉ₄0 (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали над Nа₂8Ο₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 50% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде белого полутвердого вещества (5,78 г).

‘Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 7,39-7,30 (т, 3Н); 7,26-7,17 (т, 3Н); 7,10-7,07(т, 1Н); 4,13-3,85 (т, 2Н); 3,62-3,50 (т, 2Н); 3,43-3,34 (т, 2Н); 3,28-3,18 (т, 2Н); 2,98-2,86 (т, 3Н); 2,77-2,69 (т, 1Н); 1,26-1,09 (т, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 388 (М+1).

б) Этиловый эфир 1-хлор-2,2-дифтор-1-фенил-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден8-карбоновой кислоты.

В колбу вместимостью 100 мл помещали продукт со стадии (с) (5,78 г, 14,93 ммоль), растворенный в тионилхлориде (50 мл). Добавляли пиридин (120 мкл, 1,49 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры и летучие соединения выпаривали под вакуумом. Остаток разделяли между насыщенным водным Nа₂СΟ₃ и ЕЮАс. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали над Ν-ΒδΟ^ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде оранжевого полутвердого вещества (5,9 г), которое использовали напрямую на следующей стадии. МС: ИЭР (положит.): 405 (М+1).

- 29 026397

е) Этиловый эфир 2,2-дифтор-1-фенил-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8карбоновой кислоты.

В сосуд Парра вместимостью 500 мл добавляли продукт со стадии (й) (5,9 г, 14,56ммоль), растворенный в ЕЮН (150 мл). К указанному раствору добавляли 5% Рй-С (3 г). Реакционную смесь перемешивали встряхиванием под водородом (50 фунтов на кв.дюйм, 2585,75 мм рт.ст.) в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и летучие соединения выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 20% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде бесцветного масла (4,25 г).

Ή ЯМР (300 МГц, СНС1₃) δ 7,28-7,26 (т, 3Н); 7,10 (к, 2Н); 7,01-6,98 (т, 2Н); 4,64 (й, I = 20,1 Гц, 1Н); 4,11-4,01 (т, 2Н); 3,66-3,60 (т, 1Н); 3,54-3,31 (т, 4Н); 3,13-3,06 (т, 1Н); 2,89-2,85 (т, 2Н); 2,67-2,47 (т, 2Н); 1,26-1,22 (т, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 372 (М+1).

£) 2,2-Дифтор-1-фенил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

В колбу вместимостью 250 мл добавляли продукт со стадии (е) (3,75 г, 10,10 ммоль), растворенный в уксусной кислоте (50 мл), и НВг (33% в уксусной кислоте, 50 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и летучие соединения выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт растворяли в воде (100 мл) и промывали диэтиловым эфиром (3х). Водный слой подщелачивали 2М №ОН до рН 10 и затем экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над №₂8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в названии, в виде рыжевато-коричневого масла (2,8 г), которое отвердевало с течением времени.

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 7,32-7,26 (т, 3Н); 7,10-7,07 (т, 2Н); 7,02-6,99 (т, 2Н); 4,62 (й, I = 19,8 Гц, 1Н); 3,44-3,35 (т, 2Н); 2,99-2,83 (т, 4Н); 2,73-2,64 (т, 2Н); 2,58-2,45 (т, 2Н); 2,33 (Ък, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 300 (М+1).

Пример 15. 2,2-Дифтор-1-о-толил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

Пример 15 получали сходным образом с примером 14 за исключением того, что использовали бромид о-толилмагния вместо бромида фенилмагния (пример 14, стадия (с)).

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 7,25-7,22 (т, 1Н); 7,17-7,12 (т, 1Н); 7,07-6,98 (т, 3Н); 6,47 (й, I = 7,5 Гц, 1Н); 4,87 (й, 1= 20,4 Гц, 1Н); 3,53-3,29 (т, 2Н); 3,00-2,82 (т, 4Н); 2,70-2,39 (т, 7Н); 1,77 (Ък, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 314 (М+1).

Пример 16. 2,2-Дифтор-1-м-толил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

Пример 16 получали сходным образом с примером 14 за исключением того, что использовали хлорид м-толилмагния вместо бромида фенилмагния (пример 14, стадия (с)).

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 7,16 (ί, I = 7,5 Гц, 1Н); 7,10-7,04 (т, 3Н); 6,85 (Ък, 1Н); 6,77-6,74 (т, 1Н); 4,59 (й, I = 20,4 Гц, 1Н); 3,53-3,35 (т, 2Н); 2,98-2,83 (т, 4Н); 2,73-2,65 (т, 2Н); 2,62-2,52 (т, 2Н);

2,48 (к, 3Н); 1,98 (Ък, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 314 (М+1).

Пример 17. 2,2-Дифтор-1-п-толил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

Пример 17 получали сходным образом с примером 14 за исключением того, что использовали бромид η-толилмагния вместо бромида фенилмагния (пример 14, стадия (с)).

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 7,01-7,04 (т, 4Н); 6,89-6,87 (т, 2Н); 4,59 (й, I = 20,1 Гц, 1Н); 3,45-3,33 (т, 2Н); 2,94-2,87 (т, 4Н); 2,71-2,66 (т, 2Н); 2,56-2,51 (т, 2Н); 2,31 (к, 3Н); 2,22 (Ък, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 314 (М+1).

Пример 18. 2,2-Дифтор-1-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта

- 30 026397 [е]инден

Пример 18 получали сходным образом с примером 14 за исключением того, что использовали хлорид (3-(трифторметил)фенил)магния (полученный из 3-бромбензотрифторида (1 экв.) в ТГФ с последующим добавлением хлорида изопропилмагния (2М в ТГФ, 1 экв.) при комнатной температуре и перемешивании в течение 16 ч) вместо бромида фенилмагния (пример 14, стадия (с)).

¹Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 7,55-7,53 (т, 1Н); 7,42 (ΐ, 1 = 7,8 Гц, 1Н); 7,29 (Ьз, 1Н); 7,20-7,17 (т, 1Н); 7,13-7,07 (т, 2Н); 4,70 (й, 1 = 19,2, 1Н); 3,51-3,36 (т, 2Н); 3,01-2,84 (т, 4Н); 2,74-2,61 (т, 2Н); 2,542,49 (т, 2Н); 2,01 (Ьз, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 368 (М+1).

Пример 19. 2,2-Дифтор-1-(3-трифторметоксифенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта [е] инден

Пример 19 получали сходным образом с примером 14 за исключением того, что использовали бромид 3-(трифторметокси)фенилмагния вместо бромида фенилмагния (пример 14, стадия (с)).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 7,33 (ΐ, 1 = 8,1 Гц, 1Н); 7,18-7,14 (т, 3Н); 6,88-6,85 (т, 2Н); 4,62 (й, 1 = 18,9 Гц, 1Н); 3,47-3,37 (т, 2Н); 3,26-3,16 (т, 4Н); 3,01-2,96 (т, 2Н); 2,85-2,77 (т, 2Н); МС: ИЭР (положит.): 384 (М+1).

Пример 20. 2,2-Дифтор-1-(4-фторфенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

Пример 20 получали сходным образом с примером 14 за исключением того, что использовали бромид 4-фторфенилфенилмагния вместо бромида фенилмагния (пример 14, стадия (с)).

Ή ЯМР (СБС1₃) δ 7,1 (й, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 6,98 (й, 1 = 7,2 Гц, 4Н), 4,62 (й, 1 = 19,2 Гц, 1Н), 3,4-3,5 (т, 2Н), 2,85-3,05 (т, 4Н) 2,4-2,8 (т, 4Н); МС: ИЭР (положит.): 318 (М+Н).

Пример 21. 2,2-Дифтор-1-(3-фторфенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

Пример 21 получали сходным образом с примером 14 за исключением того, что использовали бромид 3-фторфенилфенилмагния вместо бромида фенилмагния (пример 14, стадия (с)).

Ή ЯМР (СБС1₃) δ 7,23-7,30 (т, 1Н), 7,09 (й, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,06 (й, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 6,84 (й, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,68 (й, 1 = 9,6 Гц, 1Н), 4,63 (й, 1 = 19,8 Гц, 1Н), 3,35-3,46 (т, 2Н), 2,83-2,97 (т, 4Н), 2,47-2,74 (т, 4Н); МС: ИЭР (положит.): 318 (М+Н).

Пример 22. 1-Циклопропил-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

Пример 22 получали сходным образом с примером 14 за исключением того, что использовали бромид циклопропилмагния (0,5М в ТГФ) вместо бромида фенилмагния (пример 14, стадия (с)).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 7,00-6,91 (т, 2Н); 3,52-3,10 (т, 3Н); 3,00-2,89 (т, 8Н); 0,94-0,82 (т, 1Н); 0,65-0,56 (т, 1Н); 0,52-0,43 (т, 1Н); 0,37-0,29 (т, 1Н); 0,08-0,02 (т, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 264 (М+Н).

Пример 23. 1-(3-Хлорфенил)-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

- 31 026397

a) Этиловый эфир 1-(3-хлорфенил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8азациклогепта[е]инден-8-карбоновой кислоты.

Стадию (а) проводили сходным образом с примером 14, стадия (с) за исключением того, что использовали бромид 3-хлорфенилмагния вместо бромида фенилмагния с получением соединения, указанного в подзаголовке. МС: ИЭР (положит.): 422 (М+1).

b) Этиловый эфир 1-хлор-1-(3-хлорфенил)-2,2-дифтор-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8-карбоновой кислоты.

Стадию (Ь) проводили сходным образом с примером 14, стадия (ά), за исключением того, что использовали продукт со стадии (а) с получением соединения, указанного в подзаголовке. МС: ИЭР (положит.): 440 (М+1).

c) Этиловый эфир 1-(3-хлорфенил)-2,2-дифтор-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден8-карбоновой кислоты.

В колбу подходящего размера добавляли продукт со стадии (Ь) (110 мг, 0,25 ммоль) в толуоле (3 мл). Колбу продували азотом и добавляли гидрид трибутилолова (134 мкл, 0,5 ммоль). Реакционную смесь помещали в предварительно нагретую (110°С) масляную баню и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали и гасили насыщенным водным ИаНСО₃ и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали над Иа₂8О₄, и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 20% ЕЮАс в гексанах) с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого полутвердого вещества (52 мг). МС: ИЭР (положит.): 406 (М+1).

ά). 1-(3-Хлорфенил)-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

Стадию (ά) проводили сходным образом с примером 14, стадия (£), за исключением того, что использовали продукт со стадии (с) с получением соединения, указанного в названии.

Ή ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 7,25-7,22 (т, 2Н); 7,12-7,05 (т, 2Н); 6,99 (Ьз, 1Н); 6,92-6,89 (т, 1Н); 4,60 (ά, 1=18,9 Гц, 1Н); 3,46-3,35 (т, 2Н); 2,99-2,89 (т, 3Н); 2,74-2,62 (т, 2Н); 2,57-2,49 (т, 2Н); 2,24-2,19 (т, 1Н); 2,01 (Ьз, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 334 (М+1).

Пример 24. 1-(4-Хлорфенил)-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

Пример 24 получали сходным образом с примером 23 за исключением того, что использовали бромид 4-хлорфенилмагния вместо бромида 3-хлорфенилмагния (пример 23, стадия (а)).

Ή ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 7,29-7,24 (т, 2Н); 7,10-7,04 (т, 2Н); 6,95-6,90 (т, 2Н); 4,60 (ά, 1= 19,8 Гц, 1Н); 3,44-3,40 (т, 1Н); 3,36-3,33 (т, 1Н); 2,96-2,84 (т, 4Н); 2,74-2,61 (т, 2Н); 2,55-2,48 (т, 2Н); 1,66 (Ьз, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 334 (М+1).

Пример 25. 2,2-Дифтор-1-(2-метоксифенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

а) 2,2-Дифтор-3,6,7,8,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-1-он.

В колбу вместимостью 100 мл добавляли промежуточное соединение 3 (1 г, 3,2 ммоль), растворенное в СНС1₃ (20 мл). К указанному раствору добавляли йодтриметилсилан (4,4 мл, 32,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 4 ч и затем летучие вещества выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в 2М НС1 (30 мл) и промывали диэтиловым эфиром (2х). Водный слой подщелачивали 2М ИаОН до рН 10 и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Иа₂8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (607 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: ИЭР (положит.): 238 (М+1).

- 32 026397

b) трет-Бутиловый эфир 2,2-дифтор-1-оксо-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8карбоновой кислоты.

В колбу вместимостью 100 мл добавляли продукт со стадии (а) (300 мг, 1,26 ммоль), растворенный в ДХМ (10 мл). К раствору при перемешивании добавляли Б1ЕА (268 мкл, 1,51ммоль) и затем дикарбонат ди-трет-бутила (331 мг, 1,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем разбавляли 2н. лимонной кислотой (50 мл). Водную смесь экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Ша₂8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 20% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде твердого белого вещества (391 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 7,46-7,43 (т, 1Н); 7,23-7,21 (т, 1Н); 3,62-3,57 (т, 6Н); 3,46 (ΐ, 1 = 12,9 Гц, 2Н); 3,00-2,97 (т, 2Н); 1,45 (к, 9Н); МС: ИЭР (положит.): 338 (М+1).

c) трет-Бутиловый эфир 2,2-дифтор-1-гидрокси-1-(2-метоксифенил)-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8азациклогепта[е]инден-8-карбоновой кислоты.

В стеклянный флакон, содержащий продукт со стадии (Ь) (130 мг, 0,385 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл), добавляли бромид 2-метоксифенилмагния (3,85 мл, 1,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили 10% водным ШН₄С1 (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали над Ша₂8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 40% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде желтого масла (145 мг). МС: ИЭР (положит.): 446 (М+1).

й) 2,2-Дифтор-1-(2-метоксифенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

В стеклянный флакон добавляли продукт со стадии (с) (112 мг, 0,251 ммоль), растворенный в 2 мл ДХМ. К раствору при перемешивании добавляли триэтилсилан (603 мкл, 3,77 ммоль) и затем ТФУ (290 мкл, 3,77 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч, добавляли дополнительное количество триэтилсилана (603 мкл, 3,77 ммоль) и ТФУ (290 мкл, 3,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 16 ч. Летучие соединения затем выпаривали под вакуумом и остаток разбавляли 2М НС1 (20 мл). Водную смесь промывали диэтиловым эфиром (2х), подщелачивали 2М ШаОН до рН 10 и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Ша₂8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в названии, в виде белого полутвердого вещества (52 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 7,23-7,20 (т, 1Н); 7,08-7,02 (т, 2Н); 6,95-6,91 (т, 1Н); 6,78 (ΐ, 1 = 7,5 Гц, 1Н); 6,51 (Ьк, 1Н); 5,15 (й, 1= 21,0 Гц, 1Н); 3,91 (к, 3Н); 3,47-3,28 (т, 2Н); 2,97-2,81 (т, 4Н); 2,72-2,62 (т, 2Н); 2,51-2,46 (2Н); 1,68 (Ьк, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 330 (М+1).

Пример 26. 2,2-Дифтор-1-(3-метоксифенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

Пример 26 получали сходным образом с примером 25 за исключением того, что использовали бромид 3-метоксифенилмагния вместо бромида 2-метоксифенилмагния (пример 25, стадия (с)).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 7,20 (ΐ, 1 = 8,1 Гц, 1Н); 7,09-7,03 (т, 2Н); 6,82-6,78 (т, 1Н); 6,60-6,56 (т, 2Н); 4,59 (й, 1 = 20,1 Гц, 1Н); 3,76 (к, 3Н); 3,47-3,34 (т, 2Н); 2,98-2,82 (т, 4Н); 2,74-2,62 (т, 2Н); 2,59-2,51 (т, 2Н); 1,81 (Ьк, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 330 (М+1).

Пример 27. 2,2-Дифтор-1-(4-метоксифенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

Пример 27 получали сходным образом с примером 25 за исключением того, что использовали бромид 4-метоксифенилмагния вместо бромида 2-метоксифенилмагния (пример 25, стадия (с)).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 7,09-7,03 (т, 2Н); 6,93-6,90 (т, 2Н); 6,84-6,79 (т, 2Н); 4,57 (й, 1= 20,1 Гц, 1Н); 3,78 (к, 3Н); 3,44-3,32 (т, 2Н); 2,96-2,82 (т, 4Н); 2,73-2,63 (т, 2Н); 2,58-2,51 (т, 2Н); 1,83 (Ьк, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 330 (М+1).

Пример 28. 2,2-Дифтор-1-пиридин-3-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

- 33 026397

a) Этиловый эфир 2,2-дифтор-1-гидрокси-1-пиридин-3-ил-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8азациклогепта[е]инден-8-карбоновой кислоты.

В колбу вместимостью 1 л, содержащую 3-бромпиридин (9,46 мл, 97,1 ммоль) в ТГФ (200 мл), добавляли хлорид изопропилмагния (2М в ТГФ, 48,5 мл, 97,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 5 ч. Затем по каплям добавляли раствор промежуточного соединения 3 (6,0 г, 19,41 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С, гасили насыщенным водным №₂СЮ₃, (200 мл) и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Nа₂δΟ₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 70% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде белого полутвердого вещества (5,9 г). МС: ИЭР (положит.): 389 (М+1).

b) Этиловый эфир 1-бром-2,2-дифтор-1-пиридин-3-ил-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта [е] инден-8-карбоновой кислоты.

В колбу вместимостью 500 мл, содержащую продукт со стадии (а) (5,9 г, 15,20 ммоль) в ДХЭ (50 мл), добавляли тионилбромид (5,89 мл, 76,03 ммоль) и затем пиридин (123 мкл, 1,52 ммоль). Реакционную смесь при перемешивании нагревали до 70°С в течение 30 мин. Затем смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры и осторожно выливали на ледяной насыщенный водный №-1₃СЮ₃, и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Ν;·ι₂δΟ.·ι и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде бледно-красного полутвердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки. МС: ИЭР (положит.): 451, 453 (М+1).

c) Этиловый эфир 2,2-дифтор-1-пиридин-3-ил-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден8-карбоновой кислоты.

В колбу вместимостью 500 мл помещали продукт со стадии (Ь) (15,2 ммоль), растворенный в толуоле (100 мл). Колбу продували Аг, затем добавляли гидрид трибутилолова (8,36 мл, 31,11 ммоль). Реакционную смесь помещали в предварительно нагретую (110°С) масляную баню и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали, гасили насыщенным водным №-1₃СЮ₃, и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали над Nа₂δΟ₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 15% ДХМ с 20% МеОН, 1% ЫН^Н в ДХМ) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде желтого масла (3,7 г).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 8,54-8,52 (т, 1Н); 8,37-8,33 (т, 1Н); 7,23-7,21 (т, 2Н); 7,15-7,09 (т, 2Н); 4,67 (й, 1=19,2, 1Н); 4,14-4,08 (т, 2Н); 3,69-3,60 (т, 1Н); 3,53-3,48 (т, 2Н); 3,42-3,34 (т, 2Н); 3,213,10 (т, 1Н); 2,92-2,87 (т, 2Н); 2,65-2,58 (т, 1Н); 2,52-2,44 (т, 1Н); 1,32-1,20 (т, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 373 (М+1).

й) 2,2-Дифтор-1-пиридин-3-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

В колбу вместимостью 250 мл добавляли продукт со стадии (с) (3,7 г, 9,9 ммоль), растворенный в уксусной кислоте (50 мл) и НВг (33% в уксусной кислоте, 50 мл). Реакционную смесь при перемешивании нагревали до 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и летучие соединения выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт растворяли в воде (100 мл) и промывали диэтиловым эфиром (3х). Водный слой подщелачивали 2М NаΟН и затем экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Nа₂δΟ₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в названии, в виде рыжевато-коричневого масла (2,8 г), которое отвердевало с течением времени.

¹Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 8,52 (йй, I = 4,5 Гц, I = 1,8 Гц, 1Н); 8,36-8,35 (т, 1Н); 7,29-7,20 (т, 2Н); 7,12-7,06 (т, 2Н); 4,66 (й, I = 18,9 Гц, 1Н); 3,47-3,44 (т, 1Н); 3,38 (й, I = 6,9 Гц, 1Н); 2,99-2,85 (т, 4Н); 2,74-2,62 (т, 2Н); 2,55-2,48 (т, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 301 (М+1).

Пример 29. 2,2-Дифтор-1-пиридин-4-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

Пример 29 получали сходным образом с примером 28 за исключением того, что использовали 4- 34 026397 бромпиридин вместо 3-бромпиридина (пример 28, стадия (а)).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 8,55-8,53 (т, 2Н); 7,13-7,05 (т, 2Н), 6,97-6,95 (т, 2Н); 4,62 (ά, 1 = 19,5

Гц, 1Н); 3,46-3,44 (т, 1Н); 3,38 (ά, 1= 6,6 Гц, 1Н); 3,00-2,87 (т, 4Н); 2,75-2,60 (т, 2Н); 2,56 - 2,46 (т, 2Н); 1,96 (Ьз, 1Н). МС: ИЭР (положит.): 301 (М+1).

Пример 30. 4-Хлор-2,2-дифтор-1-пиридин-3-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

Пример 30 получали сходным образом с примером 28 за исключением того, что использовали промежуточное соединение 4 в качестве исходного вещества (пример 28, стадия (а)).

¹Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 8,55-8,53 (т, 1Н); 8,36 (з, 1Н); 7,29-7,21 (т, 2Н); 7,13 (з, 1Н); 4,70 (ά, 1= 19,2 Гц, 1Н); 3,59-3,32 (т, 2Н); 2,95-2,82 (т, 4Н); 2,71-2,56 (т, 2Н); 2,50-2,43 (2Н); 1,82 (Ьз, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 335 (М+1).

Пример 31. 1-Этил-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

a) Этиловый эфир 1-этилиден-2,2-дифтор-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8карбоновой кислоты.

В стеклянный флакон помещали бромид этилтрифенилфосфония (534 мг, 1,43 ммоль), растворенный в ТГФ (5 мл). К указанной смеси добавляли ЬНИМ8 (1М в ТГФ, 1,43 мл, 1,43 ммоль). Полученный раствор темного цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем по каплям добавляли продукт из примера 14, стадия (Ь) (127 мг, 0,411 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 30 мин. Содержимое оставляли для охлаждения до комнатной температуры и добавляли воду (50 мл). Водную смесь экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали над Иа₂8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 20% ЕЮАс в гексанах) с получением продукта, указанного в подзаголовке, в виде белого полутвердого вещества (53 мг). МС: ИЭР (положит.): 322 (М+1).

b) Этиловый эфир 1-этил-2,2-дифтор-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8карбоновой кислоты.

В колбу вместимостью 100 мл добавляли продукт со стадии (а), растворенный в ЕЮН (20 мл). Колбу продували Аг и добавляли 10% Ρά-С (15 мг). Реакционную смесь перемешивали под водородом (атмосферное давление) в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 20% ЕЮАс в гексанах) с получением продукта, указанного в подзаголовке, в виде бесцветного масла (42 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 7,02-6,96 (т, 2Н); 4,17 (ф 1 = 7,2 Гц, 2Н); 3,65-3,56 (т, 4Н); 3,49-3,21 (т, 3Н); 2,89-2,83 (т, 4Н); 1,76-1,56 (т, 2Н); 1,28 (1, 1 = 6,9 Гц, 3Н); 0,94 (1, 1 = 7,5 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 324 (М+1).

c) 1-Этил-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

В стеклянный флакон, содержащий продукт со стадии (Ь) (42 мг, 0,130 ммоль), растворенный в СНС1₃ (2 мл), добавляли ТМ81 (176 мкл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь при перемешивании нагревали до 60°С в течение 2 ч. Летучие соединения выпаривали под вакуумом и добавляли 2М НС1 (2 мл) и воду (20 мл). Водную смесь промывали диэтиловым эфиром (2х). Водный слой подщелачивали 2М ИаОН до рН 10 и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Иа₂8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветного полутвердого вещества (16 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 7,00-6,93 (т, 2Н); 3,43-3,21 (т, 3Н); 2,96-2,86 (т, 8Н); 2,20 (Ьз, 1Н); 1,75-1,62 (т, 2Н); 0,92 (1, 1 = 7,5 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 252 (М+1).

Пример 32. 2,2-Дифтор-1-метил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

р

Пример 32 получали сходным образом с примером 31 за исключением того, что использовали бро- 35 026397 мид метилтрифенилфосфония вместо бромида этилтрифенилфосфония (пример 31, стадия (а)).

Ή ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 7,00-6,94 (т, 2Н); 3,51-3,22 (т, 3Н); 3,01-2,90 (т, 8Н); 2,14 (Ь5, 1Н);

1,25-1,20 (т, 3Н). МС: ИЭР (положит.): 238 (М+1).

Пример 33. 1-Бензил-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

Пример 33 получали сходным образом с примером 31 за исключением того, что использовали бромид бензилтрифенилфосфония вместо бромида этилтрифенилфосфония (пример 31, стадия (а)).

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 7,22-7,19 (т, 3Н); 7,00-6,97 (т, 3Н); 6,91-6,88 (т, 1Н); 3,79-3,68 (т, 1Н); 3,23-3,00 (т, 3Н); 2,98-2,92 (т, 3Н); 2,85-2,78 (т, 3Н); 2,70-2,69 (т, 3Н); 2,11 (Ь5, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 314 (М+1).

Пример 34. 2,2-Дифтор-1,1-диметил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

a) Этиловый эфир 2,2-дифтор-1-гидрокси-1-метил-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта [е] инден-8-карбоновой кислоты.

В стеклянный флакон, содержащий промежуточное соединение 3 (200 мг, 0,647 ммоль) в диэтиловом эфире (7 мл), добавляли бромид метилмагния (3М диэтиловый эфир, 2,15 мл, 6,47 ммоль) при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали, гасили 10% водным ИН₄С1 и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали над Nа₂8Ο₄и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде желтого полутвердого вещества (214 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: ИЭР (положит.): 326 (М+1).

b) Этиловый эфир 1-хлор-2,2-дифтор-1-метил-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден8-карбоновой кислоты.

В стеклянный флакон, содержащий продукт со стадии (а) (231 мг, 0,710 ммоль), растворенный в 8ΟΟ₂ (2 мл), добавляли пиридин (1 мкл, 0,0071 ммоль). Реакционную смесь при перемешивании нагревали до 50°С в течение 30 мин. Летучие соединения выпаривали под вакуумом и остаток разбавляли водой (50 мл). Водную смесь экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали над Μ^Ο.-ι и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде темно-желтого масла (214 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: ИЭР (положит.): 344 (М+1).

c) Этиловый эфир 2,2-дифтор-1,1-диметил-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8карбоновой кислоты.

В стеклянный флакон добавляли продукт со стадии (Ь) (214 мг, 0,623 ммоль), растворенный в циклогексане (3 мл). К указанному раствору добавляли А1Ме₃ (2М в гексанах, 1,2 мл, 2,49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры и гасили добавлением 2М НС1 (20 мл). Водную смесь экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали над №₂8Ο₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 20% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде оранжевого масла (20 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 6,99 (5, 2Н); 4,15 (ф 1= 7,2 Гц, 2Н); 3,62-3,59 (т, 4Н); 3,29 (ΐ, 1= 14,1 Гц, 2Н); 3,01-2,91 (т, 2Н); 1,39 (5, 6Н); 1,26 (ΐ, 1= 7,2 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 324 (М+1).

й) 2,2-Дифтор-1,1-диметил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

В стеклянный флакон, содержащий продукт со стадии (с) (20 мг, 0,061 ммоль), растворенный в СНС1₃ (2 мл), добавляли ΤΜ8Ι (84 мкл, 0,619 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 6 ч. Летучие соединения выпаривали под вакуумом, и остаток разбавляли 2М НС1 (2 мл) и водой (20 мл). Водную смесь промывали диэтиловым эфиром (2х). Водный слой подщелачивали 2М NаΟΗ до рН 10 и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Nа₂8Ο₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла (4,7 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 6,99-6,96 (т, 2Н); 3,28 (ΐ, 1= 14,1 Гц, 2Н); 3,03-2,90 (т, 8Н); 1,89 (Ь5, 1Н); 1,39 (5, 6Н); МС: ИЭР (положит.): 252 (М+1).

Пример 35. 1,1-Диметил-4-фенил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

- 36 026397

a) Пропиловый эфир 4-йод-1,1 -диметил-1,3,6,7 ,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8карбоновой кислоты.

Продукт стадии (а) получали сходным образом с примером 13, стадия (а) за исключением того, что использовали промежуточное соединение 1 вместо промежуточного соединения 3.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 7,35 (5, 1Н); 4,15 (ц, 1= 6,9 Гц, 2Н); 3,59-3,56 (т, 4Н); 2,97-2,94 (т, 2Н); 2,83-2,76 (т, 4Н); 1,90 (ΐ, 1= 7,5 Гц, 2Н); 1,34 (5, 6Н); 1,27 (ΐ, 1= 7,2 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 450 (М+1).

b) Пропиловый эфир 1,1-диметил-4-фенил-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8карбоновой кислоты.

В стеклянный флакон для микроволнового реактора добавляли продукт со стадии (а) (166 мг, 0,401 ммоль), фенилбороновую кислоту (59 мг, 0,482 ммоль), трехосновный фосфат калия (170 мг, 0,802 ммоль), ацетат палладия (9 мг, 0,040 ммоль) и ХР1о5 (38 мг, 0,080 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе до 120°С в течение 12 ч и затем оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Смесь фильтровали через целит и фильтрат разделяли между насыщенным водным ЫаНСО₃ и ЕЮАс. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали над Ыа₂8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: 0-20%, ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде белого полутвердого вещества (71 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 7,41-7,39 (т, 4Н); 7,33-7,30 (т, 1Н); 7,00 (5, 1Н); 4,17 (ц, 1= 6,9 Гц, 2Н); 3,67-3,61 (т, 4Н); 3,08-3,05 (т, 2Н); 2,95-2,93 (т, 2Н); 2,84 (ΐ, 1= 7,2 Гц, 2Н); 1,88 (ΐ, 1= 7,5 Гц, 2Н); 1,40 (5, 6Н); 1,27 (ΐ, 1= 6,9 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 400 (М+Н).

c) 1,1-Диметил-4-фенил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

В стеклянный флакон, содержащий продукт со стадии (Ъ) (71 мг, 0,195 ммоль), растворенный в СНС1₃ (2 мл), добавляли ΤΜ8Ι (266 мкл, 1,95 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 4 ч. Летучие соединения выпаривали под вакуумом и остаток растворяли в 2М НС1 (3 мл) и воде (20 мл). Водную смесь промывали диэтиловым эфиром (2х). Водный слой подщелачивали 2М ЫаОН до рН 10 и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Ыа₂8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой позволяла получить соединение, указанное в названии, в виде бесцветного масла (9,9 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 8,66 (Ъ5, 1Н); 7,41-7,26 (т, 5Н); 7,00 (5, 1Н); 3,31-3,15 (т, 8Н); 2,84 (ΐ, 1= 7,5 Гц, 2Н); 1,89 (ΐ, 1= 7,2 Гц, 2Н); 1,33 (5, 6Н); МС: ИЭР (положит.): 328 (М+Н).

Пример 36. 1-Этил-1,2,7,8,9,10-гексагидро-6Н-3-окса-8-азациклогепта[е]инден

a) 7-Нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин.

К охлажденному (0°С) раствору трифторуксусной кислоты (67,2 мл, 869,38 ммоль) по каплям добавляли 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин (18 г, 122,44 ммоль) в течение периода 20 мин. К указанному раствору добавляли концентрированную серную кислоту (23,4 мл, 440,78 ммоль) в течение периода 45 мин при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. К указанной реакционной смеси по каплям добавляли концентрированную азотную кислоту (8,1 мл, 192,23 ммоль) при 0°С в течение периода 1 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси по каплям добавляли этилацетат (250 мл) при 0°С. Полученный остаток фильтровали и промывали этилацетатом (100 мл). Неочищенный твердый продукт добавляли в хлороформ (250 мл), промывали 10% раствором гидроксида натрия (150 мл), высушивали над Ыа₂8О₄ и концентрировали с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (17,4 г).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά..) δ 7,99-7,93 (т, 2Н); 7,38 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н); 2,98-2,94 (т, 4Н); 2,79-2,76 (т, 4Н); МС: ИЭР (положит.): 193 (М+Н).

b) 2,2,2-Трифтор-1-(7-нитро-1,2,4,5-тетрагидробензо[Л]азепин-3-ил)-этанон.

В колбу подходящего размера помещали продукт со стадии (а) (17,4 г, 90,6 ммоль), растворенный в ДХМ (200 мл). Реакционную смесь при перемешивании охлаждали до 0°С и добавляли Э1ЕА (23,6 мл, 135,9 ммоль), затем медленно добавляли ТРАА (18,9 мл, 135,9 ммоль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и спустя 30 мин гасили 2н. НС1 (150 мл). Водный слой экстраги- 37 026397 ровали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали водой, насыщенным ХаНСЮз (2х), солевым раствором, высушивали над ΝοδΟ.^ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (17,0 г), которое использовали без дальнейшей очистки.

'Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 8,06 (ά, 1=6 Гц, 2Н); 7,35 (ΐ, 7=8,1 Гц, 1Н); 3,85-3,75 (т, 4Н); 3,14-3,09 (т, 4Н); МС: ИЭР (положит.): 289 (М+Н).

с). 1-(7-Амино-1,2,4,5-тетрагидробензоИазепин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанон.

В круглодонную колбу вместимостью 500 мл добавляли продукт со стадии (Ь) (17 г) и формиат аммония (17 г) в ТГФ (250 мл). К реакционной смеси, продуваемой азотом, добавляли 10% Ρά-С (4 г). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали насыщенным Ν-ΉΠΟβ, солевым раствором, высушивали над ΝηδΟ.^ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде грязно-белого твердого вещества (12,9 г).

'II ЯМР (300 МГц, ДМСОД₆) δ 6,83-6,78 (т, 1Н); 6,39-6,31 (т, 2Н); 4,91 (8, 2Н); 3,66-3,56 (т, 4Н); 2,81-2,73 (т, 4Н); МС: ИЭР (положит.): 259 (М+Н).

ά) 2,2,2-Трифтор-1-(7-гидрокси-1,2А5-тетрагидробензоВДазепин-3-ил)-этанон.

В колбу вместимостью 250 мл добавляли продукт стадии (с) (2 г, 7,75 ммоль), растворенный в воде (8,5 мл), и концентрированную Н₂δΟ₄ (1,5 мл). Смесь нагревали до 70°С при перемешивании с последующим добавлением раствора №·ιΝΟ₂ (615 мг, 8,91 ммоль) в воде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Смесь затем оставляли для охлаждения до комнатной температуры и разбавляли водой (50 мл). Водную смесь экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали над №·ι₂δΟ₂ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого коричневого вещества (1,8 г), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: ИЭР (положит.): 260 (М+Н).

е) 1-(7-Бром-8-гидрокси-1,2,4,5-тетрагидробензо ВДазепин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанон.

В колбу вместимостью 100 мл добавляли продукт стадии (ά) (1,65 г, 6,37 ммоль), растворенный в ацетонитриле (25 мл). К указанному раствору при перемешивании добавляли ΝΒδ (1,07 г, 6,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 15 мин и затем разделяли между водой и ЕЮАс. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали над №·ι₂δΟ₂ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 40% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде твердого желтого вещества (1,4 г). МС: ИЭР (положит.): 338,340 (М+Н).

1) 1 -(8-Бром-7-гидрокси-6-йод-1,2,4,5-тетрагидробензо ВДазепин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанон.

В колбу вместимостью 100 мл добавляли продукт стадии (е) (1,03 г, 3,05 ммоль), растворенный в ТФУ (10 мл). К указанному раствору при перемешивании добавляли ΝΙδ (828 мг, 3,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, затем осторожно выливали на ледяной насыщенный водный ХаНСЮз (200 мл). Водную смесь экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали над Ν;·ι₂δΟ₂ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 30% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде твердого желтого вещества (166 мг).

'Н ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 7,29 (8, 1Н); 5,99 (8, 1Н); 3,76-3,67 (т, 4Н); 3,33-3,30 (т, 2Н); 3,00-2,96 (т, 2Н); МС: ИЭР (положит.): 464,466 (М+Н).

д) 1-(8-Бром-7-бут-2-енилокси-6-йод-1,2,4,5-тетрагидробензоИазепин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанон.

В стеклянный флакон, содержащий продукт со стадии (ί) (166 мг, 0,358 ммоль), растворенный в ДМФА (3 мл), добавляли Ι<ΧΌ₃ (247 мг, 1,79 ммоль) и затем бромистый бутилен (110 мкл, 1,075 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали над Ν;·ι₂δΟ₂ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 20% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде бесцветного масла (155 мг).

'Н ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 7,32 (ά, 1= 9,9 Гц, 1Н); 5,93-5,89 (т, 2Н); 4,44-4,42 (т, 2Н); 3,78-3,67 (т, 4Н); 3,35-3,30 (т, 2Н); 3,00-2,97 (т, 2Н); 1,78 (ά, 1= 4,8 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 518,520 (М+Н).

Ь) 1-(4-Бром-1-этил-1,2,6,7,9,10-гексагидро-3-окса-8-азациклогепта[е]инден-8-ил)-2,2,2-трифторэтанон.

В колбу вместимостью 100 мл, содержащую продукт стадии (д) (642 мг, 1,24 ммоль), растворенный в ЕЮН (20 мл), ТЭА (1,7 мл, 12,4 ммоль), добавляли фосфорноватистую кислоту (2,3 мл, 12,4 ммоль) и АIВN (407 мг, 2,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 30 мин и затем летучие со- 38 026397 единения выпаривали под вакуумом. Полученный остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над №₂8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 30% ЕГОАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде твердого белого вещества с примесью ΑΙΒΝ. Указанное вещество использовали на следующей стадии в том виде, как оно было получено. МС: ИЭР (положит.): 392,394 (М+Н).

ί) 1-(1-Этил-1,2,6,7,9,10-гексагидро-3-окса-8-азациклогепта[е]инден-8-ил)-2,2,2-трифторэтанон.

В колбу вместимостью 100 мл, содержащую продукт со стадии (й), растворенный в ЕГОН (20 мл), добавляли 10% Рй-С (1 г). Реакционную смесь перемешивали под водородом (атмосферное давление) в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит и растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт в виде остатка разбавляли 2М НС1 (100 мл) и экстрагировали ЕГОАс (3х). Объединенные экстракты ЕГОАс промывали солевым раствором, высушивали над №ь8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 20% ЕГОАс в гексанах) с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого полутвердого вещества (140 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 6,91 (Г, 1= 8,1 Гц, 1Н); 6,60-6,56 (т, 1Н); 4,52-4,38 (т, 2Н); 3,78-3,65 (т, 4Н); 3,33-3,24 (т, 1Н); 2,94-2,87 (т, 4Н); 1,63-1,49 (т, 2Н); 0,99-0,90 (т, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 314 (М+Н).

_)) 1-Этил-1,2,7,8,9,10-гексагидро-6Н-3-окса-8-азациклогепта[е]инден.

Продукт стадии (ί) (45 мг, 0,143 ммоль) растворяли в колбе подходящего размера в МеОН (3 мл). К указанной смеси добавляли воду (1 мл) и К₂СО₃ (500 мг, 3,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения образования продукта по данным ЖХМС. Реакционную смесь разбавляли водой (>10х общего объема) и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали (№₂8О₄) и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в названии (15,8 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 6,86 (й, 1= 7,8 Гц, 1Н); 6,52 (й, 1= 8,1 Гц, 1Н); 4,49-4,44 (т, 1Н); 4,394,35 (т, 1Н); 3,31-3,21 (т, 1Н); 2,99-2,85 (т, 8Н); 2,07 (Ьз, 1Н); 1,58-1,52 (т, 2Н); 0,92 (Г, 1= 7,5 Гц, 3Н). МС: ИЭР (положит.): 218 (М+Н).

Пример 37. 1-Этил-2,3,8,9,10,11-гексагидро-1Н,7Н-4-окса-9-азациклогепта[а]нафталин

a) Этиловый эфир 7-нитро-1,2,4,5-тетрагидробензо[й]азепин-3-карбоновой кислоты.

К раствору продукта из примера 36, стадия (а) (5 г, 26,0 ммоль), растворенного в ДХМ (75 мл), при перемешивании добавляли Б1ЕА (6,8 мл, 39 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли этилхлорформиат (3,0 мл, 31,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем оставляли для нагревания до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли 2н. НС1 (150 мл) и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над №ь8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 50% ЕГОАс в гексане) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (4,7 г).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й.) δ 8,07 (й, 1= 2,4 Гц, 1Н); 8,01 (йй, 1= 8,1 Гц, 2,4 Гц, 1Н); 7,45 (й, 1= 8,1 Гц, 1Н); 4,07 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н); 3,54-3,51 (т, 4Н); 3,04-3,01 (т, 4Н); 1,19 (Г, 1= 7,2 Гц, 3Н).

b) Этиловый эфир 7-амино-1,2,4,5-тетрагидробензо[й]азепин-3-карбоновой кислоты.

В сосуд Парра для гидрирования добавляли продукт со стадии (а) (17 г), растворенный в ЕГОАс (200 мл). В сосуд, продуваемый Аг, добавляли 10% Рй-С (1,7 г). Реакционную смесь перемешивали встряхиванием под водородом (50 фунтов на кв.дюйм, 2585,75 мм рт.ст.) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде грязно-белого твердого вещества (12,9 г).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 6,77 (й, 1= 7,8 Гц, 1Н); 6,35 (з, 1Н); 6,30 (й, 1= 8,1 Гц, 1Н); 4,84 (з, 2Н); 4,06 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н); 3,43 (Ьз, 4Н); 2,66 (Ьз, 4Н); 1,19 (Г, 1= 7,2 Гц, 3Н). МС: ИЭР (положит.): 235 (М+Н).

c) Этиловый эфир 7-гидрокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[й]азепин-3-карбоновой кислоты.

В колбу вместимостью 250 мл добавляли продукт со стадии (Ь) (3 г, 12,82 ммоль), растворенный в воде (15 мл) и концентрированной Н₂§О₄ (1,02 мл, 19,23 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 15 мин. Быстро добавляли раствор NаNΟ₂ (1,01 г, 14,74 ммоль) в воде (30 мл) и затем ТГФ (45 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 30 мин и затем оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали ЕГОАс (3х). Объединенные экстракты ЕГОАс промывали солевым раствором, высушивали над №ь8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого желтого вещества

- 39 026397 (2,0 г), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: ИЭР (положит.): 236 (М+Н).

ά) Этиловый эфир 7-гидрокси-8-йод-1,2,4,5-тетрагидробензоИазепин-3-карбоновой кислоты.

В колбу вместимостью 100 мл добавляли продукт стадии (с) (503 мг, 2,14 ммоль), растворенный в ацетонитриле (20 мл) и ТФУ (2 мл). К указанному раствору при перемешивании добавляли N18 (458 мг, 2,03 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали над А₂8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 40% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде твердого желтого вещества (616 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 7,39 (к, 1Н); 6,77 (к, 1Н); 5,42 (Ьк, 1Н); 4,18 (ф 1= 7,2 Гц, 2Н); 3,61-3,52 (т, 4Н); 2,81-2,72 (т, 4Н); 1,26 (ΐ, 1= 6,9 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 362 (М+Н).

е). Этиловый эфир 7-(2-карбоксиэтокси)-8-йод-1,2,4,5-тетрагидробензоВДазепин-3-карбоновой кислоты.

В колбу вместимостью 100 мл добавляли продукт стадии (ά) (1,28 г, 3,54 ммоль), растворенный в

ДМФА (15 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли NаΗ (354 мг, 8,86 ммоль) и затем 3йодпропионовую кислоту (1,06 г, 5,31 ммоль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч, после чего ее нагревали до 70°С в течение еще 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды (100 мл) и 2М №ОН (15 мл). Водную смесь промывали ЕЮАс (2х), подкисляли 2М НС1 до рН 2 и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали над №₂8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 60% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде грязно-белого твердого вещества (580 мг), и выделенное исходное вещество (515 мг). МС: ИЭР (положит.): 434 (М+Н).

£) Этиловый эфир 5-йод-1-оксо-2,3,7,8,10,11-гексагидро-1Н-4-окса-9-азациклогепта[а1нафталин-9карбоновой кислоты.

В колбу вместимостью 100 мл добавляли продукт со стадии (е) (312 мг, 0,72 ммоль), растворенный в ДХМ (20 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли оксалилхлорид (94 мкл, 1,07 ммоль) и затем 2 капли ДМФА. Спустя 30 мин летучие вещества выпаривали под вакуумом и остаток растворяли в свежем ДХМ (20 мл) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли хлорид алюминия (386 мг, 2,88 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным ИН₄С1 и органический слой экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над №ь8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: от 0 до 40% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (170 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 7,69 (к, 1Н); 4,56 (ΐ, 1= 6,3 Гц, 2Н); 4,12 (ф 1= 7,2 Гц, 2Н); 3,68-3,51 (т, 6Н); 2,85 (ΐ, 1= 6,6 Гц, 4Н); 1,23 (ΐ, 1= 7,2 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 416 (М+Н).

д). Этиловый эфир 1-этил-1-гидрокси-5-йод-2,3,7,8Л0Л 1-гексагидро-1Н-4-окса-9-азациклогепта[а]нафталин-9-карбоновой кислоты.

В стеклянный флакон, содержащий продукт со стадии (£) (170 мг, 0,409 ммоль), растворенный в диэтиловом эфире (4 мл), при нагревании с обратным холодильником добавляли бромид этилмагния (3М диэтиловый эфир, 1,3 мл, 4,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 20 мин. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры и затем гасили насыщенным водным ИН₄С1 (30 мл). Водную смесь экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали над №₂8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением желтого масла (197 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: ИЭР (положит.): 446 (М+Н).

Ιι) Этиловый эфир 1-этил-5-йод-2,3,7,8,10,11-гексагидро-1Н-4-окса-9-азациклогепта[а]нафталин-9карбоновой кислоты.

В стеклянный флакон, содержащий продукт со стадии (д) (197 мг), растворенный в ДХМ (2 мл), добавляли триэтилсилан (594 мкл, 3,71 ммоль) при 0°С и затем эфират трехфтористого бора (287 мкл, 2,32 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 20 мин реакционную смесь гасили насыщенным водным NаΗСΟ₃ и водный слой экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над №₂8О₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: 030% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде бесцветного масла (145 мг). МС: ИЭР (положит.): 430 (М+Н).

ί) Этиловый эфир 1-этил-2,3,7,8,10,11-гексагидро-1Н-4-окса-9-азациклогепта[а]нафталин-9карбоновой кислоты.

- 40 026397

В сосуд Парра для гидрирования добавляли продукт стадии (Н) (145 мг), растворенный в ЕЮН (15 мл) и АсОН (5 мл). К указанному раствору добавляли 10% Рб-С (20 мг). Смесь перемешивали встряхиванием под водородом (50 фунтов на кв.дюйм, 2585,75 мм рт.ст.) при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток разбавляли насыщенным водным Ν-Βί'Ό’, и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты ЕЮАс промывали солевым раствором, высушивали над Ν-₂8Ο₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке (95 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: ИЭР (положит.): 304 (М+Н).

_)) 1-Этил-2,3,8,9,10,11-гексагидро-1Н,7Н-4-окса-9-азациклогепта[а]нафталин.

В запаянную трубку добавляли продукт со стадии (ί) (95 мг, 0,313 ммоль), растворенный в ЕЮН (2 мл), и воду (500 мкл). К указанному раствору при перемешивании добавляли КЮН (275 мг, 4,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 24 ч. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры и разбавляли 2М НС1 (15 мл) и водой (15 мл). Водную смесь промывали ЕЮАс (2х). Водный слой подщелачивали 2М NаΟН до рН 10 и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Ν-₂8Ο₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (40 мг).

‘Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 6,86 (б, 1= 8,1 Гц, 1Н); 6,57 (б, 1= 8,1 Гц, 1Н); 4,22-4,17 (т, 1Н); 4,124,03 (т, 1Н); 3,00-2,84 (т, 8Н); 2,83-2,72 (т, 1Н); 2,06 (Ьк, 1Н); 1,97-1,92 (т, 2Н); 1,56-1,45 (т, 2Н); 1,01 (!, 1= 6,0 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 232 (М+Н).

Пример 38. 2,2-Дифтор-1-метокси-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

a) 2,2-Дифтор-3,6,7,8,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-1-он.

Продукт из примера 14, стадия (Ь) (0,20 г, 0,65 ммоль), растворяли в уксусной кислоте (5 мл). К указанному раствору добавляли 33% НВг в уксусной кислоте (5 мл). Реакционную смесь при перемешивании нагревали до 60°С в течение 6 ч. Летучие вещества выпаривали под вакуумом и остаток разбавляли водой. Водную смесь промывали диэтиловым эфиром (2х). рН водного слоя затем доводили до 10-12 добавлением 2М №ГОН. Водную смесь затем экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали (Ν-₂8Ο₄) и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде коричнево-рыжеватого твердого вещества (132 мг), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. МС: ИЭР (положит.): 238 (М+Н).

b) Бензиловый эфир 2,2-дифтор-1-оксо-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8карбоновой кислоты.

К раствору продукта со стадии (а) (0,13 г, 0,56 ммоль), растворенного в ДХМ (5 мл), при 0°С добавляли Э1ЕЛ (0,12 мл, 0,67 ммоль) и бензилхлорформиат (0,095 мл, 0,67 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли 1н. НС1 и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали (Ν-₂8Ο₄) и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: 0-40% ЕЮАс в гексанах) с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде бесцветного масла (180 мг). МС: ИЭР (положит.): 372 (М+Н).

c) Бензиловый эфир 2,2-дифтор-1-гидрокси-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8карбоновой кислоты.

К раствору продукта со стадии (Ь) (0,18 г, 0,49 ммоль), растворенного в этаноле (2 мл), при перемешивании добавляли МаВН₄ (0,046, 1,21 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали (Ν-₂8Ο₄) и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого полутвердого вещества (0,13 г), которое использовали на следующей стадии в том виде, как оно было получено. МС: ИЭР (положит.): 374 (М+Н).

б) Бензиловый эфир 2,2-дифтор-1-метокси-1,3,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8карбоновой кислоты.

К раствору продукта со стадии (с) (0,13 г, 0,35 ммоль), растворенного в ТГФ (2 мл), при 0°С добавляли №Н (0,046, 0,86 ммоль) при перемешивании. Реакционную смесь оставляли для перемешивания на 10 мин, после чего добавляли метилйодид (0,053 мл, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные этилацетатные экстракты промывали солевым раствором, высушивали

- 41 026397 (№₂8О₄) и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде желтого масла (0,10 г). МС: ИЭР (положит.): 388 (М+Н).

е) 2,2-Дифтор-1-метокси-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

Продукт со стадии (й) очищали и снимали с него защиту согласно разделу, описывающему хиральную ВЭЖХ, приведенному ниже, с получением соединения, указанного в названии.

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 10,10 (Ък, 1Н); 7,15 (й, 1= 6,6 Гц, 1Н); 7,06 (й, 1= 6,6 Гц, 1Н); 4,70 (й, 1= 12,3 Гц, 1Н); 3,63 (к, 3Н); 3,57-3,25 (т, 10Н); МС: ИЭР (положит.): 254 (М+Н).

Пример 39. 1-Фенил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-3-окса-8-азациклогепта[е]инден

a) 2,2,2-Трифтор-1-(7-гидрокси-8-йод-1,2,4,5-тетрагидробензо[й]азепин-3-ил)этанон.

Хлороформ (6 мл) добавляли в круглодонную колбу, содержащую продукт со стадии (й) (0,800 г,

3,0 ммоль) примера 36. К раствору при перемешивании добавляли ТФУ (1,5 мл) и ΝΙδ (0,765 г, 3,4 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем выливали на лед. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3х). Органические слои объединяли и промывали насыщенным тиосульфатом натрия, затем насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: 0-100% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде твердого белого вещества (528 мг). МС: ИЭР (положит.): 385 (М+Н).

b) 2,2,2-Трифтор-1-[7-йод-8-(2-оксо-2-фенилэтокси)-1,2,4,5-тетрагидробензо[й]азепин-3-ил]-этанон.

Сухой ацетон (6 мл) добавляли в колбу, содержащую продукт со стадии (а) (0,528 г, 1,3 ммоль). К указанному добавляли 2- бром-1-фенилэтанон (0,327 г, 1,6 ммоль, 1,2 экв.) и карбонат калия (0,378 г, 2,7 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре. Ацетон удаляли под вакуумом и твердое вещество растворяли в дихлорметане, промывали 4н. НС1 и солевым раствором. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: 0-100% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде твердого белого вещества (552 мг). МС: ИЭР (положит.): 504 (М+Н).

c) . 4-Йод-1-фенил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-3-окса-8-азациклогепта[е]инден.

Полифосфорную кислоту (~1 мл) добавляли во флакон, содержащий продукт со стадии (Ъ) (0,255 г, 0,50 ммоль), и нагревали до 90°С в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали дихлорметаном (3х). Органические слои промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором. К неочищенному веществу добавляли 8 мл метанола, 5 мл воды и карбонат калия (~100 мг). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли 2н. НС1 и экстрагировали дихлорметаном (3х). Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: 0-20% метанол в дихлорметане) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке, в виде грязно-белого твердого вещества (0,034 мг). МС: ИЭР (положит.): 390 (М+Н).

й) 1-Фенил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-3-окса-8-азациклогепта[е]инден.

К раствору этанола (5 мл) добавляли продукт со стадии (с) (0,034 г, 0,09 ммоль) и Рй/С (0,07 г). Реакционный сосуд помещали в атмосферу водорода и продували 3х. Добавляли водород и реакционную смесь перемешивали при атмосферном давлении в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и этанол удаляли под вакуумом. Дальнейшая очистка не требовалась. Соединение, указанное в подзаголовке, выделяли в виде твердого белого вещества (6,4 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 7,549 (к, 1Н); 7,44-7,32 (т, 6Н); 7,13 (й, I = 8,4 Гц, 1Н); 3,28-3,11 (т, 8Н); МС: ИЭР (положит.): 264 (М+Н).

Пример 40. 1-Тиазол-2-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

а) 1-Тиазол-2-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден-1-ол.

К раствору 2-бромтиазола (0,66 мл, 7,32 ммоль) в ТГФ (20 мл) при перемешивании добавляли хлорид изопропилмагния (2М, 3,7 мл, 7,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор промежуточного соединения 3 (0,20 г, 0,73 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч и

- 42 026397 затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного хлорида аммония (~75 мл) и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали (Иа₂8О₄) и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде темного твердого вещества. Очистка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: 0-100% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке (0,21 г), в виде желтого масла. МС: ИЭР (положит.): 287 (М+Н).

b) 2,2,2-Трифтор-1-(1-гидрокси-1 -тиазол-2-ил-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден8-ил)этанон.

К раствору продукта со стадии (а) (0,32 г, 1,13 ммоль) в ДХМ (5 мл) при перемешивании при 0°С добавляли О1ЕЛ (0,22 мл, 1,24 ммоль) и ТРАА (0,18 мл, 1,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем оставляли для нагревания до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего ТСХ показывала отсутствие исходного вещества. Затем реакционную смесь разбавляли водой (30 мл). После этого смесь экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали (Иа₂8О₄) и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде рыжевато-коричневого масла, которое использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии. МС: ИЭР (положит.): 383 (М+Н).

c) 2,2,2-Трифтор-1-(1-тиазол-2-ил-6,7,9,10-тетрагидро-3Н-8-азациклогепта[е]инден-8-ил)этанон.

Продукт со стадии (Ь) (1,13 ммоль) растворяли в 4н. НС1/диоксане и нагревали до 60°С в течение 1 ч, после чего ЖХМС показывала отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде коричневого полутвердого вещества. Очистка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: 0-50% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке (22 мг), в виде желтого масла. МС: ИЭР (положит.): 365 (М+Н).

ά) 2,2,2-Трифтор-1-(1-тиазол-2-ил-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8-ил)этанон.

Продукт со стадии (с) (22 мг) растворяли в этаноле (30 мл), помещенном в сосуд Парра для гидрирования. К указанному раствору добавляли 10% Ρά-С (100 мг). Смесь перемешивали встряхиванием при 50°С под давлением водорода 50 фунтов на кв.дюйм (2585,75 мм рт.ст.) в течение 16 ч. Реакционную смесь продували азотом, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого масла. Очистка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: 0-50% ЕЮАс в гексанах) позволяла получить соединение, указанное в подзаголовке (17 мг), в виде белой пленки. МС: ИЭР (положит.): 367 (М+Н).

е) 1-Тиазол-2-ил-1,2,3,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

Продукт со стадии (ά) очищали и снимали с него защиту согласно разделу, описывающему хиральную ВЭЖХ, указанному ниже, с получением соединения, указанного в названии.

Ή ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 7,68 (ά, 1 = 3,3 Гц, 1Н); 7,14 (ά, 1 = 3,3 Гц, 1Н); 7,08 (ά, 1 = 7,5 Гц, 1Н); 7,04 (ά, 1 = 7,5 Гц, 1Н); 4,91 (άά, 1 = 1,8 Гц, 8,7 Гц, 1Н); 3,22-3,10 (т, 1Н); 3,03-2,81 (т, 8Н); 2,78-2,56 (т, 2Н); 2,40-2,32 (т, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 271 (М+Н).

Пример 41. 1-Этокси-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

Пример 41 получали сходным образом с примером 38 за исключением того, что использовали йодэтан вместо йодметана (пример 38, стадия (ά)).

Ή ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 7,07 (ά, 1 = 7,5 Гц, 1Н); 6,95 (ά, 1 = 7,5 Гц, 1Н); 4,75 (ά, 1 = 12,9 Гц, 1Н); 4,03-3,93 (т, 1Н); 3,76-3,66 (т, 1Н); 3,59-3,42 (т, 1Н); 3,34-3,21 (т, 1Н); 2,97-2,88 (т, 8Н); 1,26 (ί, 1 = 7,2 Гц, 3Н); МС: ИЭР (положит.): 268 (М+1).

Пример 42. 2,2-Дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

а) Этиловый эфир 2,2-дифтор-1-гидрокси-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8карбоновой кислоты.

К раствору продукта из примера 14, стадия (Ь) (0,10 г, 0,32 ммоль) в этаноле (5 мл) при перемеши- 43 026397 вании добавляли ШаВН₄ (30 мг, 0,79 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали (Ша₂8О₄) и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого полутвердого вещества (92 мг), которое использовали на следующей стадии в том виде, как оно было получено. МС: ИЭР (положит.): 312 (М+Н).

b) Этиловый эфир 1-хлор-2,2-дифтор-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8карбоновой кислоты.

К раствору продукта со стадии (а) (25 мг) в 8ОС1₂ (1 мл) при перемешивании добавляли пиридин (1 мл). Смесь нагревали до 70°С в течение 30 мин, после чего ЖХМС показывала отсутствие исходного вещества. Летучие соединения выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали 1М лимонной кислотой, насыщенным ШаНСО₃, солевым раствором, высушивали (Ша₂8О₄) и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке (21 мг), в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии в том виде, как оно было получено. МС: ИЭР (положит.): 330 (М+Н).

c) . Этиловый эфир 2,2-дифтор-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8-карбоновой кислоты.

Продукт со стадии (Ь) (21 мг) растворяли в ЕЮАс (40 мл) и помещали в сосуд Парра для гидрирования. К указанному раствору добавляли 5% Рй-С (10 мг). Смесь перемешивали встряхиванием при 50°С под давлением водорода 50 фунтов на кв.дюйм (2585,75 мм рт.ст.) в течение 2 ч, после чего ЖХМС показывала отсутствие исходного вещества. Смесь продували азотом и фильтровали через слой целита. Растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке (20 мг), в виде желтого масла. МС: ИЭР (положит.): 296 (М+Н).

й). 2,2-Дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

К раствору продукта со стадии (с) (20 мг, 0,07 ммоль) в хлороформе (2 мл) при перемешивании добавляли ΤΜ8Ι (0,092 мл, 0,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 6 ч, после чего ЖХМС показывала отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и летучие соединения выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в 1н. НС1 (10 мл) и промывали диэтиловым эфиром (3х). Затем рН водного слоя доводили до 12 добавлением 2М ШаОН. Водную смесь затем экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали (Ша₂8О₄) и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла (9 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 6,99 (й, 1 = 7,8 Гц, 1Н); 6,96 (й, 1 = 7,8 Гц, 1Н); 3,47-3,34 (т, 4Н); 2,982,82 (т, 8Н); 2,09 (Ьк, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 224 (М+1).

Пример 43. 1-Метокси-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден

a) . Этиловый эфир 1-гидрокси-1,3,6,7,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8-карбоновой кислоты.

К раствору промежуточного соединения 3 (0,12 г, 0,37 ммоль) в этаноле (2 мл) при перемешивании добавляли ШаВН₄ (28 мг, 0,74 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали (Ша₂8О₄) и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде бесцветного масла (104 мг), которое использовали на следующей стадии в том виде, как оно было получено. МС: ИЭР (положит.): 276 (М+Н).

b) . Этиловый эфир 1-метокси-1,3,67,9,10-гексагидро-2Н-8-азациклогепта[е]инден-8-карбоновой кислоты.

К раствору продукта со стадии (а) (45 мг, 0,16 ммоль) в ДМФА (2 мл) при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли ШаН (16 мг, 0,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали до прекращения выделения газа и затем добавляли йодметан (0,025 мл, 0,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные этилацетатные экстракты промывали солевым раствором, высушивали (Ша₂8О₄) и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде бесцветного масла (52 мг). МС: ИЭР (положит.): 290 (М+Н).

c) . 1-Метокси-1,2,3,6,,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

Продукт со стадии (Ь) (52 мг, 0,18 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) и помещали в пробирку, на- 44 026397 ходящуюся под давлением. К указанному раствору добавляли КΟН (0,20 г, 3,60 ммоль) и воду (0,5 мл).

Пробирку герметично закрывали и ее содержимое перемешивали при 120°С в течение 48 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 2н. НС1 до рН 3. После этого водную смесь промывали диэтиловым эфиром (3х). Затем рН водной фазы доводили до 12 добавлением 2М NаΟН и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали (Nа₂δΟ₄) и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла (19 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 7,02 (й, I = 7,5 Гц, 1Н); 6,98 (й, I = 7,5 Гц, 1Н); 4,92 (йй, I = 5,4 Гц, 2,7 Гц, 1Н); 3,35 (к, 3Н); 3,15-2,76 (т, 10Н); 2,24-2,12 (т, 2Н); 1,99 (Ьк, 1Н); МС: ИЭР (положит.): 218 (М+1).

Хиральная ВЭЖХ.

Рацемические продукты в форме свободных оснований требовали дериватизации основного амина для эффективного разделения энантиомеров.

Дериватизация: применение трифторацетимидной защитной группы.

Получение.

В колбу подходящего размера помещали рацемическое свободное основание (1 экв.) в ДХМ. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли И1ЕА (1,5 экв.) и затем трифторуксусный ангидрид (1,5 экв.). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и спустя 30 мин ее гасили водой. Водный слой экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Ν;·ι₂δΟ₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле позволяла получить рацемическое трифторацетимидзащищенное соединение, которое очищали при помощи хиральной ВЭЖХ.

Снятие защиты.

Каждый очищенный энантиомер отдельно растворяли в МеОН в колбе подходящего размера. К указанной смеси добавляли воду в пропорции 5 ч. МеОН на 2 ч. воды. К реакционной смеси добавляли Ι<₂Γ'Ο₃ (в пропорции 100 мг/1 мл общего объема). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения образования продукта по данным ЖХМС. Реакционную смесь разбавляли водой (>10х общего объема) и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали (Ν;·ι₂δΟ₄) и растворитель выпаривали под вакуумом с получением отдельных энантиомеров.

Дериватизация: применение защитной группы СЬ/.

Получение.

В колбу подходящего размера помещали рацемическую смесь свободного основания (1 экв.) в ДХМ. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли И1ЕА (1,5 экв.) и затем бензилхлорформиат (1,5 экв.). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и спустя 45 мин ее гасили 1М уксусной кислотой. Водный слой экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Ν;·ι₂δΟ₄ и растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением рацемической смеси С'Ь/-защищенного соединения, которое очищали при помощи хиральной ВЭЖХ.

Снятие защиты.

Каждый очищенный энантиомер (1 экв.) отдельно растворяли в ацетонитриле в колбе подходящего размера. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли йодтриметилсилан (2 экв.). Спустя 1 ч по каплям добавляли дополнительное количество йодтриметилсилана (2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение еще 1 ч. Реакционную смесь разделяли между 1М АсОН и диэтиловым эфиром. Водный слой промывали диэтиловым эфиром (3х). Водный слой подщелачивали насыщенным водным Ν;·ι₂ΓΌ₃ до рН 10. Основный водный слой экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, высушивали над Ν;·ι₂δΟ₄ и растворитель выпаривали под вакуумом с получением отдельных энантиомеров.

- 45 026397

Таблица 1

Данные хиральной ВЭЖХ

Соединение	Ν-защитная группа	Условия растворителя в зависимости от типа колонки, скорость потока	Пик 1 (Кь мин)	Пик 2 (К_ъ мин)
Пример 2	трифторацетамид	СМга1рак АО-ВН; 15% Н₂0/85%МеОН, 8мл/мин	13,8	16,5
Пример 3	трифторацетамид	СЬ 1га1рак АО-ВН; 10% Н₂0/90%МеОН, 8мл/мин	10,2	11,9
Пример 4	трифторацетамид	СЫга1рак АО-ВН; 15% Н₂0/85%МеОН, 7мл/мин	17,8	23,0
Пример 5	трифторацетамид	СМга1рак АО-ВН; 15% Н₂0/85%МеОН, 7мл/мин	17,3	19,6
Пример 6	трифторацетамид	СЫга1рак АО-ВН; 15% Н₂0/85%МеОН, 7мл/мин	15,0	17,1
Пример 7	трифторацетамид	СЫга1рак АО-ВН; 12,5% Н₂0/87,5%МеОН, 7мл/мин	23,3	28,7
Пример 8	трифторацетамид	СЫга1рак АО-ВН; 10% Н₂0/90%МеОН, 7мл/мин	12,8	15,5
Пример 9	трифторацетамид	СЫга1рак АО-ВН; 15% Н₂0/85%МеОН, 7мл/мин	19,4	22,0
Пример 10	трифторацетамид	СЫга1рак АО-ВН; 12,5% Н₂0/87,5%МеОН, 7мл/мин	23,4	27,8
Пример 11	трифторацетамид	СЫга1рак АО-ВН; 10% Н₂0/90%МеОН, 8мл/мин	12,8	17,6
Пример 12	трифторацетамид	СЫга1рак АО-ВН; 12,5% Н₂0/87,5%МеОН, 7мл/мин	17,4	22,7
Пример 14	СВ2	СЫга1рак АО-Н; 3% ЕЮН/Гексаны, ЗОмл/мин	16,5	24,5
Пример 15	свг	СМга1рак Αϋ-Η; 2% ΕΐΟΗ/Гексаны, ЗОмл/мин	18,0	24,0

Соединение	Ν-защитная группа	Условия растворителя в зависимости от типа колонки,скорость потока	Пик 1 (Кь мин)	Пик 2 (Кь мин)
Пример 16	свг	СН\|га1рак АО-Н; 2% ЕЮН/Гексаны, ЗОмл/мин	17,0	22,0
Пример 17	трифторацетамид	СЫга1рак АО-ВН; 15% Н₂0/85%МеОН, 7мл/мин	18,6	21,2
Пример 18	свг	СЫга1рак АО-Н; 2% ЕЮН/Гексаны, ЗОмл/мин	17,0	20,5
Пример 19	свг	СЫга1рак АО-Н; 1% ЕЮН/Гексаны, ЗОмл/мин	23,0	26,5
Пример 20	трифторацетамид	СЫга1рак АО-ВН; 15% Н₂0/85%МеОН, 8мл/мин	14,4	17,7
Пример 21	трифторацетамид	СЫга1рак АО-ВН; 15% Н₂0/85%МеОН, 7мл/мин	19,9	23,7
Пример 22	трифторацетамид	Сп1га!рак АО-ВН; 15% Н₂0/85%МеОН, 7мл/мин	16,3	21,2
Пример 23	свг	СЫга1рак Αϋ-Η; 2% ЕЮН/Гексаны, ЗОмл/мин	24,1	32,0
Пример 24	свг	СЫга1рак АО-Н; 2% ЕЮН/Гексаны, ЗОмл/мин	30,0	39,5
Пример 25	свг	СЫга1рак Αϋ-Η; 1% ЕЮН/Гексаны, ЗОмл/мин	30,2	45,1
Пример 26	трифторацетамид	СЬ 1га1рак АО-ВН; 20% Н₂0/80%МеОН, 7мл/мин	26,3	30,0
Пример 27	трифторацетамид	СЫга1рак АО-ВН; 15% Н₂0/85%МеОН, 7мл/мин	21,4	24,5
Пример 28	свг	СЫга1рак АО-Н; 25% ЕЮН/Гексаны, ЗОмл/мин	9,8	24,3
Пример 29	трифторацетамид	СЬ 1га1рак АО-ВН; 20% Н₂0/80%МеОН, 7мл/мин	19,4	22,7

- 46 026397

Соединение	Ν-защитная группа	Условия растворителя в зависимости от типа колонки, скорость потока	Пик 1 (К», мин)	Пик 2 (Ко мин)
Пример 30	свг	СЫга1ракА0-Н;20% ΕΐΟΗ/Гексаны, ЗОмл/мин	11,3	18,2
Пример 31	трифторацетамид	СК\|га1рак Αϋ-ΚΗ; 10% Н₂0/90%МеОН, 7мл/мин	10,9	14,3
Пример 32	трифторацетамид	СН\|га1рак АО-КН; 15% Н₂0/85%МеОН, 7мл/мин	14,0	18,9
Пример 33	трифторацетамид	СК\|га1рак Αϋ-ΚΗ; 20% Н₂0/80%МеОН, 7мл/мин	36,5	43,4
Пример 36	трифторацетамид	СЫга1рак АО-КН; 5% Н₂0/95%МеОН, 7мл/мин	9,8	15,7
Пример 37	трифторацетамид	СК\|га1рак Αϋ-ΚΗ; 15% Н₂0/85%МеОН, 8мл/мин	17,2	22,0
Пример 38	свг	СЫга1рак АО-Н; 5% ΕΐΟΗ/Гексаны, ЗОмл/мин	22,5	34,0
Пример 40	трифторацетамид	СНнга1рак АО-КН; 10% Н₂0/90%МеОН, 7мл/мин	13,7	19,0
Пример 41	свг	СЫга1рак АО-Н; 5% ΕΐΟΗ/Гексаны, ЗОмл/мин	13,5	18,0
Пример 43	трифторацетамид	СЫга1рак АО-КН; 12,5% Н₂0/87,5%МеОН, 7мл/мин	12,6	15,0

Функциональная активность соединений в отношении 5НТ_2с

Оценивали агонистическую активность соединений при помощи функционального анализа, описанного ниже, и данных, приведенных в табл. 2.

Культура клеток.

Линии клеток 5-НТ₂: стабильно трансфецированные линии клеток НЕК 293 ЕВИА, экспрессирующие изоформу У8У или ΙΝΙ рецептора 5НТ_2с человека (номер в ОепЬапк И49516), 5-НТ_2а человека (номер в ОепЬапк Х57830) или 5-НТ_2В человека (номер в ОепЬапк ΝΜ_000867), культивировали в среде ЭМЕМ. содержащей 10% диализированную ФБС, 1% пенициллин/стрептомицин/Б-глутамин и 7 мкг/мл бластицидина, при 37°С в атмосфере 5% СО₂.

Анализ обмена фосфотидилинозитола.

Для проведения прямых количественных измерений миоинозитол 1-фосфата использовали набор ΙΡ-опе ТЬ (С1зВю, № в каталоге 621РАРЕС).

Клетки НЕК 293 ЕВИА, экспрессирующие требуемый рецептор 5НТ₂ человека, отбирали из колб с культурой клеток Т-175. Клетки промывали 1Х ФСБ и ресуспендировали в IX в стимулирующем буфере ΙΡ1 (предоставляемый набор: 10мМ Нерез рН 7,4, 1 мМ СаС1₂, 0,5мМ М§С1₂, 4,2 мМ КС1, 146 мМ ИаС1, 5,5 мМ глюкозы, 50 мМ ЫС1). Проводили серийные разбавления тестовых соединений при 2Х конечной концентрации в 1Х стимулирующем буфере ΙΡ1 в диапазоне доз 1х10^-11 М - 1х10^-4 М. Соединения добавляли в белые 384-луночные планшеты с несвязывающей клетки поверхностью, каждую дозу тестировали в трех повторностях. Воздействие на клетки инициировали путем добавления клеток при клеточной плотности 2х10⁴ клеток/лунку к соединениям, помещенным в 384-луночный планшет. Для линий клеток У8У и ΙΝΙ 5-НТ_2с планшеты инкубировали при 37°С, 5% СО₂ в течение 30 мин. Для линий клеток 5-НТ_2аи 5-НТ_2В планшеты инкубировали в течение 40 мин. Стимулирование клеток прекращали путем добавления лизирующего буфера ΙΡ-опе ТЬ (предоставляемый набор запатентован), содержащего конъюгат ΙΡ1й2, и последующего добавления ТЬ-конъюгата анти-IΡ1 криптата, также разбавленного в лизирующем буфере ΙΡ-опе ТЬ. Планшеты инкубировали в темноте в течение 1 ч при комнатной температуре. 15 мкл/лунку реакционных смесей переносили в 384-луночный планшет Рго\1р1а1е (Регкт Е1тег) малого объема и измеряли сигналы флуоресценции с временным разрешением (ФВР) с применением планшетридера Апа1уз1НТ МиШ-тоДе (Мо1еси1аг Эеисез) - ФВР измеряли при длинах волн излучения 665 нМ и 620 нМ.

Анализ данных.

Все данные анализировали, оценивая параметры кривой по нелинейному методу наименьших квадратов с применением программного обеспечения Рпзт 5.0. Агонистическое стимулирование соотношения ФВР ΙΡ1 (соотношение ФВР = (665 нМ/625 нМ)х1 х10⁴) согласовывали с сигмоидальной кривой зависимости доза/ответ с применением уравнения У=низ + (верх-низ)/(1+10 А((X-^ο§IС₅₀))), где X представляет собой логарифм концентрации соединений и Υ представляет собой соотношение ФВР.

- 47 026397

Таблица 2

Данные об активности обмена ΡΙ 5-НТ2с более активного изомера (где применимо)

	Активность в отношении 5НТзс (изоформа ΙΝΙ)
	Ан	< 10 нМ
у	Ан	< 10 нМ
	Хн	< 10 нМ
	Хн	< 10 нМ
у	Ан	< 10 нМ
у	Амн	< 10 нМ
¥	Ан	< 10 нМ

	Активность в отношении 5НТг_с(изоформа ΙΝΙ)
		У	\н	< 10 нМ
	χ	'ХХ'''''	ΝΗ	< 10 нМ
		Υυ
С1		X	ΝΗ	< 10 нМ

	χ		ΝΗ	< 10 нМ
		У%
Еч		'ХХ''	ΝΗ	< 10 нМ
		Ух
	X		\\|Н	< 10 нМ
		X	ΝΗ
Е	Е	Ал		< 10 нМ
		X	ΝΗ
Е	Е	<5		< 10 нМ
		X	ΝΗ
р-	Е	Ал		< 10 нМ
		\дйУ

- 48 026397

	Активность в отношении δΗΤ^ (изоформа ΙΝΙ)
	ί	γ/ 4.Υ\ _	ΝΗ
				< 10 нМ
	Ρ ο	Υχ
	X	γ/	ΝΗ
Ρ'	Ρ	Υγ	\	< 10 нМ
	ί	γ/ όΆ	ΝΗ
ρ-	Ρ	Υ%		< 100 нМ
		\-β/
		^чс	—
	χ	χ-Υ\	ΝΗ
ρ-	Ρ	ο		< 10 нМ
	X	Ά.	ΝΗ
ρ-	Ρ	η		< 1000 нМ

С
	у	·,<Α	ΝΗ
Ρ'	Ρ			< 10 нМ

	X	Υ'
	Λ	Α		< 10 нМ
Ρ'	V	ν
		Υ	>	< 10 нМ
ρ-		\
	X	ΌΎ	ΝΗ	< 10 нМ
ρ-	Ρ		/

- 49 026397

Claims

1. Соединение формулы в котором

Κι представляет собой Н;

К₄ и К₅ совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное карбоциклическое, бензофурановое, дигидробензофурановое или бензопирановое кольцо, замещенное К_14а и одним или более из каждого из К_Па, К_пь К_Па, К_т, К_Ва, К_Въ и К·.;

К6а и К6Ъ, каждый, представляют собой Н;

К7а и К7Ъ, каждый, представляют собой Н;

Кц_а и Кц_Ъ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, Сц₈ алкила, пергалогеналкила, арила, где арил представляет собой фенил, нафтил или тетрагидронафтил, и гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую систему колец, содержащую одно, два или три ароматических кольца и содержащую по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы в ароматическом кольце;

К_!2а и К_!2Ъ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, Сц₈ алкила, пергалогеналкила, арила, где арил представляет собой фенил, нафтил или тетрагидронафтил, и гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую систему колец, содержащую одно, два или три ароматических кольца и содержащую по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы в ароматическом кольце; при условии, что когда формула представляет собой

- 50 026397 то К₁₂ь отсутствует;

К.в,, и К._13Ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, С₁.₈ алкила, пергалогеналкила, арила, где арил представляет собой фенил, нафтил или тетрагидронафтил, и гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую систему колец, содержащую одно, два или три ароматических кольца и содержащую по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы в ароматическом кольце;

К_14а выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-8 алкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, пергалогеналкила (предпочтительно СР₃), ΟΝ, ОС_]-8 алкила, арила, где арил представляет собой фенил, нафтил или тетрагидронафтил, гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую систему колец, содержащую одно, два или три ароматических кольца и содержащую по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы в ароматическом кольце, С1-8 алкиларила и С₁.₈ алкилгетероарила;

К._14Ь выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С₁.₈ алкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, пергалогеналкила (предпочтительно СР₃), ΟΝ, ОС]_-8 алкила, арила, где арил представляет собой фенил, нафтил или тетрагидронафтил, гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую систему колец, содержащую одно, два или три ароматических кольца и содержащую по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы в ароматическом кольце, С1-8 алкиларила и С_1-8 алкилгетероарила, при условии, что когда формула представляет собой

К._14Ъ отсутствует;

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет формулу

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет формулу

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет формулу

- 51 026397 где X представляет собой С, 8, 8О₂ или О.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет формулу где X представляет собой С, 8, 8О₂ или О.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет одну из следующих формул:

где X представляет собой С, 8, 8О₂ или О;

Κι представляет собой Н;

К_11а, К_11Ь, К_12а, К_12Ь, К_13а и К_13Ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н и галогена; и

К_14а выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С_1-8 алкила, арила, где арил представляет собой фенил, нафтил или тетрагидронафтил, гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую систему колец, содержащую одно, два или три ароматических кольца и содержащую по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы в ароматическом кольце, С_1-8 алкиларила и С_1-8 алкилгетероарила;

К_!4Ь выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С_1-8 алкила, арила, где арил представляет собой фенил, нафтил или тетрагидронафтил, гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую систему колец, содержащую одно, два или три ароматических кольца и содержащую по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы в ароматическом кольце, С_1-8 алкиларила и С_1-8 алкилгетероарила;

К_42Ь и К_!4Ь отсутствуют,

- 52 026397 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Κι, К₂, К₃, К_6а, К^, К_7а, Κ_7| представляют собой Н; и К₄и К₅ совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членное карбоциклическое кольцо, замещенное К_14а и одним или более из каждого из К_11а, К_11Ь, К_12а, Κ_12| и Κ_14|.

8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что К_11а и Κ_11|, оба, представляют собой Н.

9. Соединение по п.7, отличающееся тем, что К_12а и Κ_12|, оба, представляют собой Р.

10. Соединение по п.7, отличающееся тем, что К_14а представляет собой арил и Κ_14| представляет собой Н.

11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

1-метил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

1-этил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

1-циклопропил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

1-пропил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

4-хлор-1-этил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

1-этил-4-йод-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

1-этил-4-фтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

1-фенил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

4-хлор-1-фенил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

1-пиридин-3-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

4-фтор-1-пиридин-3-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

1.1- диметил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

2.2- дифтор-1-фенил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

2.2- дифтор-1-о-толил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

2.2- дифтор-1-т-толил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

2.2- дифтор-1-п-толил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

2.2- дифтор-1-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

2.2- дифтор-1-(3-трифторметоксифенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

2.2- дифтор-1-(4-фторфенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

2.2- дифтор-1-(3-фторфенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

1-циклопропил-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

1-(3-хлорфенил)-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

1-(4-хлорфенил)-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

2.2- дифтор-1-(2-метоксифенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

2.2- дифтор-1-(3-метоксифенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

2.2- дифтор-1-(4-метоксифенил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

2.2- дифтор-1-пиридин-3-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

2.2- дифтор-1-пиридин-4-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

4-хлор-2,2-дифтор-1-пиридин-3-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

1-этил-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

2.2- дифтор-1-метил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

1-бензил-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

2.2- дифтор-1,1-диметил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

1.1- диметил-4-фенил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

1-этил-1,2,7,8,9,10-гексагидро-6Н-3-окса-8-азациклогепта[е]индена;

1-этил-2,3,8,9,10,11-гексагидро-1Н,7Н-4-окса-9-азациклогепта[а]нафталин;

2.2- дифтор-1-метокси-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

1-фенил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-3-окса-8-азациклогепта[е]индена;

1-тиазол-2-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

1-этокси-2,2-дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена;

2.2- дифтор-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена и

1-метокси-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]индена.

12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой 1-этил1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой 1-фенил1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой 4-хлор-1фенил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

15. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой 2,2дифтор-1-фенил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой 4-хлор2,2-дифтор-1-пиридин-3-ил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидро-8-азациклогепта[е]инден.

- 53 026397

17. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, нарушения и/или патологического состояния у пациента, при котором требуется модуляция функции 5-НТ_2с, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

18. Способ лечения заболевания, нарушения и/или патологического состояния у пациента, при котором требуется модуляция функции 5-НТ_2с, включающий введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.