JP2018531949A - 疼痛に対して活性を有する置換モルホリン誘導体 - Google Patents
疼痛に対して活性を有する置換モルホリン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018531949A JP2018531949A JP2018519876A JP2018519876A JP2018531949A JP 2018531949 A JP2018531949 A JP 2018531949A JP 2018519876 A JP2018519876 A JP 2018519876A JP 2018519876 A JP2018519876 A JP 2018519876A JP 2018531949 A JP2018531949 A JP 2018531949A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- unsubstituted
- substituted
- formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 606
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 191
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 188
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 172
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 169
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 155
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 154
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 151
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 146
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 134
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 126
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 124
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 115
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 112
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 77
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 50
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 50
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 48
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 14
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 120
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 1-pentyne Chemical group CCCC#C IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical group CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 50
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 41
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 41
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 41
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 41
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 40
- CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyne Chemical group CCCCC#C CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 39
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 39
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- -1 triazole compounds Chemical class 0.000 description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 37
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 37
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 36
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 36
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 33
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 27
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 27
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 27
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 26
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 26
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 25
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 24
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 24
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 18
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 15
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 15
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 14
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 12
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N azain Natural products C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- QFTLJRFNJYIISH-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=C[N]C2=NC=CC2=C1 QFTLJRFNJYIISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- OLPXSLSTQNJGPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1.C1=CC=C2OC=NC2=C1 OLPXSLSTQNJGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 11
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 0 *C(*)(*)N(C*C1)*C*CC1C1OC2(CC2)CN(*)C1 Chemical compound *C(*)(*)N(C*C1)*C*CC1C1OC2(CC2)CN(*)C1 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005577 anthracene group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VOKSWYLNZZRQPF-CCKFTAQKSA-N (+)-pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)[C@H](C)[C@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-CCKFTAQKSA-N 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical class [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N oxazepane Chemical compound C1CCNOCC1 AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000003982 sigma receptor ligand Substances 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUDVQJXODNJRIJ-CALCHBBNSA-N 9-[3-[(3S,5R)-3,5-dimethyl-1-piperazinyl]propyl]carbazole Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1CCCN1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 GUDVQJXODNJRIJ-CALCHBBNSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical group CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 2
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229950004933 rimcazole Drugs 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LGQCVMYAEFTEFN-DQYPLSBCSA-N tocris-1079 Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)[C@H](C)[C@H]1N(CC=C)CC2 LGQCVMYAEFTEFN-DQYPLSBCSA-N 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N (+)-cyclazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CC1CC1 YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JNYXEIDCDMSXIF-FQEVSTJZSA-N (5R)-5-(1-benzylazetidin-3-yl)-7-phenyl-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-8-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CC(C1)[C@H]1OC2(CC2)C(N(C1)C1=CC=CC=C1)=O JNYXEIDCDMSXIF-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- XFVQONQJKQLXDH-SFHVURJKSA-N (5R)-5-(1-benzylpiperidin-4-yl)-7-ethyl-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-8-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)[C@H]1OC2(CC2)C(N(C1)CC)=O XFVQONQJKQLXDH-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- JYDIMCXCONPBLV-IBGZPJMESA-N (5R)-5-(1-benzylpiperidin-4-yl)-7-ethyl-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octane Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)[C@H]1OC2(CC2)CN(C1)CC JYDIMCXCONPBLV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- JNYXEIDCDMSXIF-HXUWFJFHSA-N (5S)-5-(1-benzylazetidin-3-yl)-7-phenyl-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-8-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CC(C1)[C@@H]1OC2(CC2)C(N(C1)C1=CC=CC=C1)=O JNYXEIDCDMSXIF-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- XFVQONQJKQLXDH-GOSISDBHSA-N (5S)-5-(1-benzylpiperidin-4-yl)-7-ethyl-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-8-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)[C@@H]1OC2(CC2)C(N(C1)CC)=O XFVQONQJKQLXDH-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1C QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNROIRTCSDKHY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Br)C(Cl)=O OGNROIRTCSDKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CBKDCOKSXCTDAA-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene Chemical class C1CCCC2=C1C=CS2 CBKDCOKSXCTDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNWZVVAZBURMTK-UHFFFAOYSA-N 5-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-8-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)C1OC2(CC2)C(NC1)=O QNWZVVAZBURMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMHHUZNYLQUMNI-UHFFFAOYSA-N 5-(azetidin-3-yl)-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-8-one 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.O=C1NCC(OC11CC1)C1CNC1 SMHHUZNYLQUMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWETUCUZGQWVIN-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-8-one Chemical compound C(CC1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)C1OC2(CC2)C(NC1)=O AWETUCUZGQWVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHEAFCWNPLAQSQ-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-8-one Chemical compound CC(C)CCN1CCC(CC1)C1CNC(=O)C2(CC2)O1 PHEAFCWNPLAQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMQYKHBYBAKSRB-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-8-one 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.O=C1NCC(OC11CC1)C1CCNCC1 FMQYKHBYBAKSRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRDHDLAPBMSMPL-UHFFFAOYSA-N 6-(1-benzylpiperidin-4-yl)morpholin-3-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)C1OCC(NC1)=O VRDHDLAPBMSMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSEZCDFPDGNGRH-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-[1-(1-phenylethyl)piperidin-4-yl]-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-8-one Chemical compound COC1=CC=C(CN2CC(OC3(CC3)C2=O)C2CCN(CC2)C(C)C2=CC=CC=C2)C=C1 CSEZCDFPDGNGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNHFGLKMLCBK-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-piperidin-4-yl-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-8-one 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COc1ccc(CN2CC(OC3(CC3)C2=O)C2CCNCC2)cc1 VVQNHFGLKMLCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCVMNSTPKQCRA-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-5-[1-(1-phenylethyl)piperidin-4-yl]-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-8-one Chemical compound C(C)N1CC(OC2(CC2)C1=O)C1CCN(CC1)C(C)C1=CC=CC=C1 JQCVMNSTPKQCRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSWDRSMOARPDK-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-5-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octane Chemical compound CCN1CC(OC2(CC2)C1)C1CCN(CCc2ccccc2)CC1 LFSWDRSMOARPDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAZUMGAVOZBHQL-UHFFFAOYSA-N 7-phenyl-5-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-8-one Chemical compound C(CC1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)C1OC2(CC2)C(N(C1)C1=CC=CC=C1)=O DAZUMGAVOZBHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037651 AP-2 complex subunit sigma Human genes 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000156724 Antirhea Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VAWLXGSEVNOCDP-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(CN(CC(C2CCN(CC3=CCCC=C3)CC2)OC23CC2)C3=O)cc1 Chemical compound COc1ccc(CN(CC(C2CCN(CC3=CCCC=C3)CC2)OC23CC2)C3=O)cc1 VAWLXGSEVNOCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 101000806914 Homo sapiens AP-2 complex subunit sigma Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710104750 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAASZQCJXPHGY-QHCPKHFHSA-N [(5R)-5-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7-yl]-phenylmethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)[C@H]1OC2(CC2)CN(C1)C(=O)C1=CC=CC=C1 BIAASZQCJXPHGY-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- KXDBNEUTCNXTCN-NRFANRHFSA-N [(5R)-5-[1-(3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7-yl]-phenylmethanone Chemical compound CC(C)CCN1CCC(CC1)[C@@H]1CN(CC2(CC2)O1)C(=O)c1ccccc1 KXDBNEUTCNXTCN-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- BIAASZQCJXPHGY-HSZRJFAPSA-N [(5S)-5-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7-yl]-phenylmethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)[C@@H]1OC2(CC2)CN(C1)C(=O)C1=CC=CC=C1 BIAASZQCJXPHGY-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- KXDBNEUTCNXTCN-OAQYLSRUSA-N [(5S)-5-[1-(3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7-yl]-phenylmethanone Chemical compound C(CC(C)C)N1CCC(CC1)[C@@H]1OC2(CC2)CN(C1)C(=O)C1=CC=CC=C1 KXDBNEUTCNXTCN-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- KXDBNEUTCNXTCN-UHFFFAOYSA-N [5-[1-(3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7-yl]-phenylmethanone Chemical compound CC(C)CCN1CCC(CC1)C1CN(CC2(CC2)O1)C(=O)c1ccccc1 KXDBNEUTCNXTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- YUENFNPLGJCNRB-UHFFFAOYSA-N anthracen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(N)=CC=CC3=CC2=C1 YUENFNPLGJCNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOGHDTBRWUEJDP-UHFFFAOYSA-N diethylalumanylium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC[Al+]CC ZOGHDTBRWUEJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003914 fluoranthenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000000944 neurotransmitter response Effects 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- LGQCVMYAEFTEFN-VUCTXSBTSA-N skf 10047 Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C)CC2 LGQCVMYAEFTEFN-VUCTXSBTSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JTCYRQZFSHTYFE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2-amino-1-hydroxyethyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C(O)CN)C1 JTCYRQZFSHTYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXJRBPRPVOCIFE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)CN)CC1 SXJRBPRPVOCIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSOQFWKHXWMRZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(ethylamino)-1-hydroxyethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCNCC(O)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C OOSOQFWKHXWMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N tuaminoheptane Chemical group CCCCCC(C)N VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
【選択図】なし
Description
式中、R1、R2、R3、R3’、R5、R5’、R6、R6’、X、Y、m、n、qおよびrは、詳細な説明において下記に定義されるとおりである。
式中、R1は
であって、
mは1、2、3、4または5であり、
nは0、1、2、3、4または5であり、
pは0または1であり、
qは0、1または2であり、
rは0、1または2であり、
Yは-CH2−または-C(O)−であり、
Xは結合、−C(RxRx’)−、−C(O)−、-O−、−C(O)NR7−、−NR7C(O)−または−C(O)O−であり、
式中、Rxはハロゲンまたは置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、および-OR7から選択され、
Rx’は水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
R7は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
R1’は置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
R2は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
R3とR3’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
或いは、R3とR3’は、結合しているC原子と共に、置換もしくは非置換シクロアルキル基を形成可能であって、
R4とR4’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、−CHOR9および-C(O)OR9から選択され、
式中、R9は水素、置換もしくは非置換C1〜9アルキル基、置換もしくは非置換C2〜9アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜9アルキニル基から選択され、
R5とR5’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基、−CHOR8および-C(O)OR8から選択され、
式中、R8は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
或いは、R5とR5’は、結合しているC原子と共に、置換もしくは非置換シクロアルキル基または置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基を形成可能であって、
R6とR6’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、−CHOR10および-C(O)OR10から選択され、
式中、R10は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
本発明に係るこれらの化合物は任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
式中、R1、R2、R3、R3’、R5、R5’、X、Y、m、qおよびrは明細書に定義されるとおりである。
式中、R1、R2、R3、R3’、R5、R5’、X、m、qおよびrは明細書に定義されるとおりである。
式中、R1、R2、R3、R3’、R5、R5’、X、Y、qおよびrは明細書中に定められている通りである。さらに、m’(0または1である)、R5’’およびR5’’’が加わる。上記の通り、この文言にはR5’’とR5’’’が、R5とR5’と異なっていてもいなくてもよいことが反映されており、従って、m’が0または1であることは、mが(一般式(I)または(I’)において)1または2であることから自然に生じるものである。
は
に等しく、式中、括弧の内に−C(R5R5’)−および−C(R6R6’)だけが含まれ、mおよびnは、それぞれ−C(R5R5’)−および−C(R6R6’)が繰り返される数を表す。一般マルクーシュ式(I’)、(I2’)、(I3’)、(I4’)、(I5’)、(I6’)、(I4a’)、(I5a’)、(I6a’)、(I4b’)、(I5b’)、(I6b’)、(I4c’)、(I5c’)、(I6c’)または(I7’)ならびにすべての合成中間体にも同様のことが当てはまる。
・ヘテロアリール基(複素環式芳香族基または芳香族ヘテロシクリル基に相当する)は、少なくとも1つの芳香環が、環中に窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する1つまたは複数の環からなる5〜18員単環または多環芳香族複素環系であり、好ましくは、少なくとも1つの芳香環が、環中に窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する1または2つの環の5〜18員単環または多環芳香族複素環系であり、より好ましくは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、キナゾリン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チオフェンおよびベンズイミダゾールから選択され、
・非芳香族ヘテロシクリル基は、少なくとも1つの環(ここで、この(またはこれらの)環は、芳香族ではない)が、環中に窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する1つまたは複数の環の5〜18員単環または多環複素環系であり、好ましくは、1つまたは両方の環(ここで、この1つまたは2つの環は、芳香族ではない)が、環中に窒素、酸素および/または硫黄からなる群から構成される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する1つまたは2つの環の5〜18員単環または多環複素環系であり、より好ましくは、オキサゼパム、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、オキソピロリジン、ベンゾジオキサン、オキセタンから選択され、特に、ベンゾジオキサン、モルホリン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、オキソピロリジン、オキセタンおよびピロリジンである。
について式中、R1は
であって、
mは1、2、3、4または5であり、
nは0、1、2、3、4または5であり、
pは0または1であり、
qは0、1または2であり、
rは0、1または2であり、
Yは-CH2−または-C(O)−であり、
Xは結合、−C(RxRx’)−、−C(O)−、-O−、−C(O)NR7−、−NR7C(O)−または−C(O)O−であり、
式中、Rxはハロゲンまたは置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、および-OR7から選択され、
Rx’は水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
R7は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
R1’は置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
式中、R1’中のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロシクリル基は、置換される場合、ハロゲン、−R11、−OR11、−NO2、−NR11R11’’’、NR11C(O)R11’、−NR11S(O)2R11’、−S(O)2NR11R11’、−NR11C(O)NR11’R11’’、−SR11、−S(O)R11、S(O)2R11、-CN、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−C(O)OR11、−C(O)NR11R11’、−OCH2CH2OH、−NR11S(O)2NR11’R11’’およびC(CH3)2OR11から選択される一以上の置換基により置換され、
加えて、R1中のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は’、置換される場合、▽または=Oでも置換可能であって、
式中、R1’中のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、-OR11、ハロゲン、−CN、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基および−NR11R11’’’から選択される一以上の置換基により置換され、
式中、R11、R11’およびR11’’は、独立して、水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基および非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
式中、R11’’’は水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基、非置換C2〜6アルキニル基および-Bocから選択され、
R2は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
式中、R2中のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロシクリル基は、置換される場合、ハロゲン、−R12、−OR12、−NO2、−NR12R12’’’、NR12C(O)R12’、−NR12S(O)2R12’、−S(O)2NR12R12’、−NR12C(O)NR12’R12’’、−SR12、−S(O)R12、S(O)2R12、-CN、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−C(O)OR12、−C(O)NR12R12’、−OCH2CH2OH、−NR12S(O)2NR12’R12’’およびC(CH3)2OR12から選択される一以上の置換基により置換され、
加えて、R2中のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または=Oでも置換可能であって、
式中、R2中のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、−OR12、ハロゲン、−CN、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基および−NR12R12’’’から選択される一以上の置換基により置換され、
式中、R12、R12’およびR12’’は、独立して、水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基および非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
また、式中、R12’’’は水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基、非置換C2〜6アルキニル基および-Bocから選択され、
R3とR3’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
或いは、R3とR3’は、結合しているC原子と共に、置換もしくは非置換シクロアルキル基を形成可能であって、
R4とR4’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、−CHOR9および-C(O)OR9から選択され、
式中、R9は水素、置換もしくは非置換C1〜9アルキル基、置換もしくは非置換C2〜9アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜9アルキニル基から選択され、
R5とR5’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基、−CHOR8および-C(O)OR8から選択され、
式中、R8は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
或いは、R5とR5’は、結合しているC原子と共に、置換もしくは非置換シクロアルキル基またはa置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基を形成可能であって、
R6とR6’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、−CHOR10および-C(O)OR10から選択され、
式中、R10は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
R1’またはR2に定められたもの以外のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、-OR13、ハロゲン、−CN、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基および−NR13R13’’’から選択される一以上の置換基により置換され、
式中、R13、は、独立して、水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基、および非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
R13’’’は水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基、非置換C2〜6アルキニル基および−Bocから選択され、
R1’またはR2に定められたもの以外のアリール基、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基は、置換される場合、ハロゲン、−R14、−OR14、−NO2、−NR14R14’’’、NR14C(O)R14’、−NR14S(O)2R14’、−S(O)2NR14R14’、−NR14C(O)NR14’R14’’、−SR14、−S(O)R14、S(O)2R14、-CN、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−C(O)OR14、−C(O)NR14R14’、−OCH2CH2OH、−NR14S(O)2NR14’R14’’およびC(CH3)2OR14から選択される一以上の置換基により置換され、
加えて、式中、R1’またはR2に定められたもの以外のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または=Oでも置換可能であって、
式中、R14、R14’およびR14’’は、独立して、水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基、非置換C2〜6アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基および非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
また、式中、R14’’’は水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基、非置換C2〜6アルキニル基および-Bocから選択される。
であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R1は
であって、
mは1、2、3、4または5であり、
nは0、1、2、3、4または5であり、
pは0または1であり、
qは0、1または2であり、
rは0、1または2であり、
Yは-CH2−または-C(O)−であり、
Xは結合、−C(RxRx’)−、−C(O)−、-O−、−C(O)NR7−、−NR7C(O)−または−C(O)O−であり、R1’は置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基から選択され、式中、C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはC1〜6アルキル基はメチル基、エチル基またはイソプロピル基であって、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および/または、
アリール基は、フェニル基、ナフチル基、またはアントラセン基から選択され、好ましくはナフチル基およびフェニル基から選択され、より好ましくはフェニル基から選択され、および/または、
ヘテロシクリル基は、少なくとも1つの環の中に、窒素、酸素、および/または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、一以上の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、好ましくは、少なくとも1つの環の中に、窒素、酸素、および/または、硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、1個または2個の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、より好ましくはイミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ[2,3b]ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、および/または、
シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基などのC3〜8シクロアルキル基であって、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基などのC3〜7シクロアルキル基であって、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基などのC3〜6シクロアルキル基からなり、および/または、
R2は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、式中、
C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、
より好ましくはC1〜6アルキル基はメチル基、イソプロピル基、またはイソブチル基であって、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくは、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくは、エチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および/または、
アリール基はフェニル基、ナフチル基およびアントラセン基から選択され、好ましくはナフチル基またはフェニル基であって、より好ましくはフェニル基であって、および/または、
ヘテロシクリル基は、少なくとも1つの環の中に、窒素、酸素、および/または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、一以上の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、好ましくは、少なくとも1つの環の中に、窒素、酸素、および/または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、1個または2個の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ[2,3b]ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、および/または、
シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基などのC3〜8シクロアルキル基であって、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基などのC3〜7シクロアルキル基であって、より好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基などのC3〜6シクロアルキル基からなり、および/または、
R3とR3’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、ここで、C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、好ましくはC1〜6アルキル基はメチル基であって、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および/または、
R3とR3’は、結合しているC原子と共に、置換もしくは非置換シクロアルキル基を形成可能であって、
ここで、シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基のようなC3〜8シクロアルキル基であって、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基のようなC3〜7シクロアルキル基であって、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基のようなC3〜6シクロアルキル基からなり、より好ましくはシクロアルキル基はシクロプロピル基であり、および/または、
R4とR4’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、−CHOR9および-C(O)OR9から選択され、ここでC1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および/または、
R5とR5’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基、−CHOR8および-C(O)OR8から選択され、
ここで、C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および/または、
アリール基はフェニル基、ナフチル基およびアントラセン基から選択され、好ましくはナフチル基またはフェニル基であって、および/または、
ヘテロシクリル基は、少なくとも1つの環の中に、窒素、酸素、および/または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、一以上の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、好ましくは少なくとも1つの環の中に、窒素、酸素、および/または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、1個または2個の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、より好ましくはイミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ[2,3b]ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、および/または、
シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基のようなC3〜8シクロアルキル基であって、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基のようなC3〜7シクロアルキル基であって、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基のようなC3〜6シクロアルキル基からなり、および/または、
R5とR5’は、結合しているC原子と共に、置換もしくは非置換シクロアルキル基または置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基を形成可能であって、
ここでヘテロシクリル基は、少なくとも1つの環の中に、窒素、酸素、および/または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、一以上の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、好ましくは少なくとも1つの環の中に、窒素、酸素、および/または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、1個または2個の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、
より好ましくはイミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ[2,3b]ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、好ましくはヘテロシクリル基は非芳香族ヘテロシクリル基であって、および/または、
シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基のようなC3〜8シクロアルキル基であって、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基のようなC3〜7シクロアルキル基であって、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基のようなC3〜6シクロアルキル基からなり、および/または、
R6とR6’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、−CHOR10および-C(O)OR10から選択され、
ここで、C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および/または、
R7は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
ここで、C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および/または、
R8は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
ここで、C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および/または、
R9は水素、置換もしくは非置換C1〜9アルキル基、置換もしくは非置換C2〜9アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜9アルキニル基から選択され、
C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および/または、
R10は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
ここでC1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および/または、
R11、R11’およびR11’’は、独立して、水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基および非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
また式中、R11’’’は水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基、非置換C2〜6アルキニル基および-Bocから選択され、
ここで、C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、好ましくはC1−6アルキル基はメチル基であって、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および/または、
R12、R12’およびR12’’は、独立して、水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基および非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
式中、R12’’’は水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基、非置換C2〜6アルキニル基および-Bocから選択され、
ここで、C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および/または、
R13、は、独立して、水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基、および非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
R13’’’は水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基、非置換C2〜6アルキニル基および−Bocから選択され、ここで、
C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および/または、
R14、R14’およびR14’’は、独立して、水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基、非置換C2〜6アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基および非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
また式中、R14’’’は水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基、非置換C2〜6アルキニル基および-Bocから選択され、
ここで、C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および/または、
アリール基はフェニル基、ナフチル基およびアントラセンから選択され、好ましくはナフチル基またはフェニル基であって、および/または、
ヘテロシクリル基は、少なくとも1つの環の中に、窒素、酸素、および/または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、一以上の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、好ましくは少なくとも1つの環の中に、窒素、酸素、および/または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、1個または2個の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、より好ましくはイミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ[2,3b]ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−1、2,5−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、および/または、
シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基のようなC3〜8シクロアルキル基であって、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基のようなC3〜7シクロアルキル基であって、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基のようなC3〜6シクロアルキル基からなり、および/または、
Rxはハロゲンまたは置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、および-OR7から選択され、
ここで、C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および/または、
Rx’は水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
ここで、C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および/または、
アリール基はフェニル基、ナフチル基、またはアントラセンから選択され、好ましくはナフチル基またはフェニル基であって、より好ましくはフェニル基であり、および/または、
ヘテロシクリル基は、少なくとも1つの環の中に、窒素、酸素、および/または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、一以上の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、好ましくは少なくとも1つの環の中に、窒素、酸素、および/または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、1個または2個の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、より好ましくはイミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ[2,3b]ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール,インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、および/または、
シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基のようなC3〜8シクロアルキル基であって、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基のようなC3〜7シクロアルキル基、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基のようなC3〜6シクロアルキル基からなり、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはC1〜6アルキル基はメチル基、イソプロピル基またはイソブチル基であって、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および/または、
アリール基はフェニル基、ナフチル基およびアントラセン基から選択され、好ましくはナフチル基またはフェニル基であって、より好ましくはフェニル基であり、および/または、
ヘテロシクリル基は、少なくとも1つの環の中に、窒素、酸素、および/または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、一以上の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、好ましくは少なくとも1つの環の中に、窒素、酸素、および/または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、1個または2個の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、より好ましくはイミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ[2,3b]ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、および/または、
シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基のようなC3〜8シクロアルキル基であって、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基のようなC3〜7シクロアルキル基、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基のようなC3〜6シクロアルキル基からなり、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、好ましくはC1−6アルキル基はメチル基であって、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基のようなC3〜8シクロアルキル基であって、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基のようなC3〜7シクロアルキル基、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基のようなC3〜6シクロアルキル基からなり、より好ましくはシクロアルキル基はシクロプロピル基であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および/または、
アリール基はフェニル基、ナフチル基およびアントラセン基から選択され、好ましくはナフチル基またはフェニル基であって、および/または、
ヘテロシクリル基は、少なくとも1つの環の中に、窒素、酸素、および/または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、一以上の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、好ましくは少なくとも1つの環の中に、窒素、酸素、および/または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、1個または2個の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ[2,3b]ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、および/または、
シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基などのC3〜8シクロアルキルであって、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基などのC3−7シクロアルキル基、より好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基などのC3〜6シクロアルキルからなり、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基のようなC3〜8シクロアルキル基であって、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基のようなC3〜7シクロアルキル基であって、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基のようなC3〜6シクロアルキル基からなり、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、好ましくはメチル基であって、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および/または、
アリール基はフェニル基、ナフチル基およびアントラセンから選択され、好ましくはナフチル基またはフェニル基であって、および/または、
ヘテロシクリル基は、少なくとも1つの環の中に、窒素、酸素、および/または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、一以上の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、好ましくは少なくとも1つの環の中に、窒素、酸素、および/または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、1個または2個の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、より好ましくはイミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ[2,3b]ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、および/または、
シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基などのC3〜8シクロアルキルであって、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基などのC3〜7シクロアルキル基、より好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基などのC3〜6シクロアルキル基からなり、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
C1〜6アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および2−メチルプロピル基から選択され、および/または、
C2〜6−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および/または、
C2〜6−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
mは1、2、3、4または5であり、好ましくはmは1または2であり、および/または、
nは0、1、2、3、4または5であり、好ましくはnは0または1であり、および/または、
pは0または1であり、および/または、
qは0、1または2であり、好ましくはqは0または1であり、および/または、
rは0、1または2であり、好ましくはrは0または1であり、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
式中、R1は
であり、
mは1、2、3、4または5であり、
pは0または1であり、
qは0、1または2であり、
rは0、1または2であり、
Yは-CH2−または-C(O)−であり、
Xは結合、−C(RxRx’)−、−C(O)−、-O−、−C(O)NR7−、−NR7C(O)−または−C(O)O−であり、
式中、Rxはハロゲンまたは置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、および-OR7から選択され、
Rx’は水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
R7は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
R1’は置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
R2は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
R3とR3’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
或いは、R3とR3’は、結合しているC原子と共に、置換もしくは非置換シクロアルキル基を形成可能であって、
R4とR4’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、−CHOR9および-C(O)OR9から選択され、
式中、R9は水素、置換もしくは非置換C1〜9アルキル基、置換もしくは非置換C2〜9アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜9アルキニル基から選択され、
R5とR5’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基、−CHOR8および-C(O)OR8から選択され、
式中、R8は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
或いは、R5とR5’は、結合しているC原子と共に、置換もしくは非置換シクロアルキル基または置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基を形成可能であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
式中、R1は
であって、
mは1、2、3、4または5であり、
pは0または1であり、
qは0、1または2であり、
rは0、1または2であり、
R1’は置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
R2は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
R3とR3’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
或いは、R3とR3’は、結合しているC原子と共に、置換もしくは非置換シクロアルキル基を形成可能であって、
R4とR4’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、−CHOR9および-C(O)OR9から選択され、
式中、R9は水素、置換もしくは非置換C1〜9アルキル基、置換もしくは非置換C2〜9アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜9アルキニル基から選択され、
R5とR5’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基、−CHOR8および-C(O)OR8から選択され、
式中、R8は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
或いは、R5とR5’は、結合しているC原子と共に、置換もしくは非置換シクロアルキル基または置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基を形成可能であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
式中、R1は
であって、
mは1、2、3、4または5であり、
pは0または1であり、
qは0、1または2であり、
rは0、1または2であり、
R1’は置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
R2は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
R3とR3’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
或いは、R3とR3’は、結合しているC原子と共に、置換もしくは非置換シクロアルキル基を形成可能であって、
R4とR4’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、−CHOR9および-C(O)OR9から選択され、
式中、R9は水素、置換もしくは非置換C1〜9アルキル基、置換もしくは非置換C2〜9アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜9アルキニル基から選択され、
R5とR5’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基、−CHOR8および-C(O)OR8から選択され、
式中、R8は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
或いは、R5とR5’は、結合しているC原子と共に、置換もしくは非置換シクロアルキル基または置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基を形成可能であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
式中、R1は
であって、
mは1、2、3、4または5であり、
pは0または1であり、
qは0、1または2であり、
rは0、1または2であり、
R1’は置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
R2は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
R4とR4’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、−CHOR9および-C(O)OR9から選択され、
式中、R9は水素、置換もしくは非置換C1〜9アルキル基、置換もしくは非置換C2〜9アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜9アルキニル基から選択され、
R5とR5’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基、−CHOR8および-C(O)OR8から選択され、
式中、R8は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
或いは、R5とR5’は、結合しているC原子と共に、置換もしくは非置換シクロアルキル基または置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基を形成可能であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
式中、R1は
であって、
mは1、2、3、4または5であり、
pは0または1であり、
qは0、1または2であり、
rは0、1または2であり、
R1’は置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
R2は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
R4とR4’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、−CHOR9および-C(O)OR9から選択され、
R9は水素、置換もしくは非置換C1〜9アルキル基、置換もしくは非置換C2〜9アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜9アルキニル基から選択され、
R5とR5’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基、−CHOR8および-C(O)OR8から選択され、
式中、R8は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
或いは、R5とR5’は、結合しているC原子と共に、置換もしくは非置換シクロアルキル基または置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基を形成可能であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
式中、R1は
であって、
mは1、2、3、4または5であり、
pは0または1であり、
qは0、1または2であり、
rは0、1または2であり、
Yは-CH2−または-C(O)−であり、
R1’は置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
R2は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
R4とR4’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、−CHOR9および-C(O)OR9から選択され、
式中、R9は水素、置換もしくは非置換C1〜9アルキル基、置換もしくは非置換C2〜9アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜9アルキニル基から選択され、
R5とR5’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基、−CHOR8および-C(O)OR8から選択され、
R8は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
或いは、R5とR5’は、結合しているC原子と共に、置換もしくは非置換シクロアルキル基または置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基を形成可能であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
加えて、R1’中のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または=Oでも置換可能であって、
R1’中のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基はは、置換される場合、-OR11、ハロゲン、−CN、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基および−NR11R11’’’から選択される一以上の置換基により置換され、
式中、R11、R11’およびR11’’は、独立して、水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基および非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
また式中、R11’’’は水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基、非置換C2〜6アルキニル基および-Bocから選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
式中、R2中のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロシクリル基は、置換される場合、ハロゲン、−R12、−OR12、−NO2、−NR12R12’’’、NR12C(O)R12’、−NR12S(O)2R12’、−S(O)2NR12R12’、−NR12C(O)NR12’R12’’、−SR12、−S(O)R12、S(O)2R12、-CN、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−C(O)OR12、−C(O)NR12R12’、−OCH2CH2OH、−NR12S(O)2NR12’R12’’およびC(CH3)2OR12から選択される一以上の置換基により置換され、
加えて、R2中のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または=Oでも置換可能であって、
式中、R2中のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、−OR12、ハロゲン、−CN、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基および−NR12R12’’’から選択される一以上の置換基により置換され、
式中、R12、R12’およびR12’’は、独立して、水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基および非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
また式中、R12’’’は水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基、非置換C2〜6アルキニル基および-Bocから選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R1’またはR2に定められたもの以外のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、-OR13、ハロゲン、−CN、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基および−NR13R13’’’から選択される一以上の置換基により置換され、
式中、R13、は、独立して、水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基、および非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
R13’’’は水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基、非置換C2〜6アルキニル基および−Bocから選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R1’またはR2に定められたもの以外のアリール基、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基は、置換される場合、ハロゲン、−R14、−OR14、−NO2、−NR14R14’’’、NR14C(O)R14’、−NR14S(O)2R14’、−S(O)2NR14R14’、−NR14C(O)NR14’R14’’、−SR14、−S(O)R14、S(O)2R14、-CN、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−C(O)OR14、−C(O)NR14R14’、−OCH2CH2OH、−NR14S(O)2NR14’R14’’およびC(CH3)2OR14から選択される一以上の置換基により置換され、
加えて、式中、R1’またはR2に定められたもの以外のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または=Oでも置換可能であって、
式中、R14、R14’およびR14’’は、独立して、水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基、非置換C2〜6アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基および非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
また式中、R14’’’は水素、非置換C1〜6アルキル基、非置換C2〜6アルケニル基、非置換C2〜6アルキニル基および-Bocから選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R1’中のアリール基は、置換される場合、−OR11で置換され、アリール基はフェニル基でありまたR11は置換もしくは非置換メチル基であり、R11は好ましくは非置換メチル基であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R2中のアリール基は、置換される場合、ハロゲンまたは-CNにより置換され、アリール基はフェニル基であってハロゲンはフッ素であり、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R2中のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、−OR12、ハロゲン、−CN、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基および−NR12R12’’’から選択される一以上の置換基により置換され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R1’またはR2に定められたもの以外のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、-OR13、ハロゲン、−CN、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基および−NR13R13’’’から選択される一以上の置換基により置換され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R1’またはR2に定められたもの以外のアリール基、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基は、置換される場合、ハロゲン、−R14、−OR14、−NO2、−NR14R14’’’、−NR14C(O)R14’、−NR14S(O)2R14’、−S(O)2NR14R14’、−NR14C(O)NR14’R14’’、−SR14、−S(O)R14、S(O)2R14、-CN、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−C(O)OR14、−C(O)NR14R14’、−OCH2CH2OH、−NR14S(O)2NR14’R14’’およびC(CH3)2OR14から選択される一以上の置換基により置換され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R1’またはR2に定められたもの以外のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または=Oでも置換可能であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
式中、R1、R2、R3、R3’、R5、R5’、R6、R6’、m、n、q、r、XおよびYは明細書に定められている通りである。
a)式VIIで表される化合物
の分子内環化、または
b)式VIIIHで表される化合物
の、式IX、XまたはXIで表される化合物
との反応、または
c1)YがCH2であった場合に、式XIIIで表される化合物
の、式IVで表される化合物
とのアルキル化が用いられ、式IVで表される化合物はアルキル化剤であり、またWは脱離基であり、場合によっては、式XIIIで表される化合物の、式IVで表される化合物との還元的アミノ化反応が用いられ、式IVで表される化合物はアルデヒドまたはケトンであり、またWはC(O)H基あるいはC(O)基である、または
c2)YがC(O)であった場合、式XIIIで表される化合物
の、式IVで表される化合物
とのアルキル化が用いられ、式IVで表される化合物はアルキル化剤であり、またWは脱離基である。
の分子内環化が含まれている。
の、式IX、XまたはXIで表される化合物
との反応が含まれている。
の、式IVで表される化合物
とのアルキル化が含まれており、式IVで表される化合物はアルキル化剤であり、またWは脱離基であって、場合によっては、式XIIIで表される化合物の、式IVで表される化合物との還元的アミノ化反応が用いられ、式IVで表される化合物はアルデヒドまたはケトンでありまたWはC(O)H基あるいはC(O)基である。
の、式IVで表される化合物
とのアルキル化が含まれており、式IVで表される化合物はアルキル化剤であり、またWは脱離基である。
a)式XXIで表される化合物
のシクロプロパン化反応、または、
b)sが1、RsとRs’が水素である式Icで表される化合物
の、好適な温度での非プロトン性溶媒中の強塩基を用いた処理、または
c)式XXVで表される化合物
の、式IVで表される化合物
との反応、または、
d)式XIXHで表される化合物
の、式IX、XまたはXIで表される化合物
との反応。
のシクロプロパン化反応が含まれている。
好適な温度での非プロトン性溶媒中の強塩基による処理が含まれている。
式IVで表される化合物
との反応が含まれている。
の、式IX、XまたはXIで表される化合物との反応が含まれている。
が式(I)で表される化合物の調製に使用される。
スキーム1
一般式(I)で表される化合物を調製するための3ステッププロセスが説明され、式中、R1は-(CR4R4’)pR1’(式Iaで表される化合物)であって、式IIで表される化合物から開始される下記のスキームで示され、
式中、R1’、R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、X、Y、m、n、p、qおよびrは、式(I)で表される化合物に対して上に定義された通りの意味を有し、LGは脱離基(ハロゲン、メシラート、トシレートまたはトリフラートなど)を表すが、Y=COのときにのみクロロ基またはブロモ基とすることができて、Wはアルデヒドまたはその他の脱離基(ハロゲン、メシラート、トシレートまたはトリフラートなど)を表し、Pは好適な保護基(好ましくはBoc)を表し、またP’は直交保護基(好ましくは4メトキシベンジル基またはベンジル基)を表す。
ステップ1:式Vで表される化合物は、式IIIで表される化合物を式IVで表される化合物と反応させることで調製され、Wは様々な性質を有することができ、また様々な反応条件が適応される:
a)Wがハロゲン、メシラート、トシレートまたはトリフラートなどの脱離基を表す場合には、化合物IVはアクリル化剤となる。アクリル化反応は、ANC、ジクロロメタン、1、4−ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、K2CO3またはCs2CO3などの無機塩基の存在下、あるいはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下において、常温から還流温度までの好適な温度で実行され、場合によっては、マイクロ波反応器中で反応させることができる。加えて、NaIなどの活性化剤を使用することができる。
b)場合によっては、化合物IVはアルデヒドあるいはケトンとすることができ、式中、WはC(O)−H基もしくはC(O)基を表す。式IIIで表される化合物と式IVで表される化合物の還元的アミノ化反応は、還元剤の存在下、好ましくはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、非プロトン性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフランまたはジクロロエタン中で、選択的に酸の存在下、好ましくは酢酸の存在下で行われる。
a)YがCOを表す場合、VIはアシル化剤である。アシル化反応は、ジクロロメタンまたは酢酸エチル−水混合物などの好適な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、またはK2CO3などの無機塩基の存在下、好適な温度、好ましくは−78℃から常温までの間の温度で行われる。
b)YがCH2を表す場合、VIはアルキル化剤となる。このアルキル化反応は、Wが脱離基である式IIIの化合物と式IVの化合物の反応に対する上記の反応条件と同じ反応条件の下で行うことができる。アルキル化反応の前に、存在するOH基の保護が必要な場合がある。
a)YがCH2である場合、化合物IVはアルキル化剤であり、またWはハロゲン、メシラート、トシラートまたはトリフラートなどの脱離基を表す。アルキル化反応は、式IIIの化合物と式IVの化合物の反応に対する上記の反応条件と同じ反応条件下で行われる。場合によっては、化合物IVはアルデヒドまたはケトンとすることができ、式中、WはC(O)−H基またはC(O)基を表す。この還元的アミノ化反応は式IIIの化合物と式IVの化合物の反応に対する上記の反応条件と同じ反応条件下で行われる。
b)YがC(O)の場合、化合物IVはアルキル化剤となり、Wはハロゲン、メシラート、トシレートまたはトリフラートなどの脱離基を表す。このアルキル化反応は非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で行われ、NaHなどの無機塩基の存在下で、好適な温度、好ましくは常温で行われる。
YがCOを表し、またR3とR3’が結合しているC原子と共にシクロアルキル基(式Ibで表される化合物)を形成している場合における、式(I)で表される化合物の調製は下記のスキームに記載されている通り実行することができる:
式中、R1’、R2、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、X、Y、m、n、p、qおよびrは式(I)で表される化合物に対して上に定められた意味を有し、sは1、2、3または4を表し、RsとRs’は水素またはアルキル基を表し、LGはハロゲン、メシラート、トシレートまたはトリフラートなどの脱離基を表し、Wは別の脱離基(ハロゲン、メシラート、トシレートまたはトリフラートなど)を表し、Pは適当な保護基(好ましくはBoc)を表し、P’は直交保護基(好ましくは4−メトキシベンジル)を表し、またQはメチル基またはベンジル基を表す。
式(I)で表される化合物は、下記のスキーム3およびスキーム4に記載されている通り、式(I)で表される他の化合物から出発して調製することもできる。
ここにおいて、式中、R1’、R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、X、m、n、p、qおよびrは、式(I)で表された化合物に対して上に定められている通りの意味を有し、sは1、2、3または4を表し、RsとRs’は水素またはアルキル基を表し、LG、X’およびX’’は、独立的に、ハロゲン、メシラート、トシレートまたはトリフラートなどの脱離基を表し、またPは適当な保護基(好ましくはBoc)を表す。
式中、R1’、R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、X、m、n、p、qおよびrは、式(I)で表される化合物に対して上に定められた通りの意味を有し、LGはハロゲン、メシラート、トシレートまたはトリフラートなどの脱離基を表し、Wはアルデヒドまたは別の脱離基(ハロゲン、メシラート、トシレートまたはトリフラートなど)を表し、Pは適当な保護基(好ましくはBoc)を表し、P’は直交保護基(好ましくは4−メトキシベンジル基またはベンジル基)を表し、またZはOH基またはハロゲン(好ましくはブロモ基またはクロロ基)を表す。
以下の略語が実施例において使用される:
ACN:ACN
AcOH:酢酸エチル
Boc:tertブトキシカルボニル
CAN:硝酸セリウムアンモニウム
Conc:濃縮
DCM:ジクロロメタン
DMF:ジメチルホルムアミド
EX:実施例
h:時間/s
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
INT:中間体
MeOH:メタノール
MS:質量分析法
Min.:分
Quant:定量的
Ret.:保持
r.t.:常温
Sat:飽和
s.m.:出発原料
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
Wt:重量
カラム:キネテクス エボ50×4.6mm 2.6μm
温度:40℃
流量:2.0mL/分
勾配:NH4HCO3pH8:ACN(95:5)−−−0.5分−−−(95:5)−−−6.5分−−−(0:100)−−−1分−−−(0:100)
サンプルはNH4HCO3pH8/ACN中に約1mg/mL溶解していた。
方法B
カラム:キネテクス エボ 50×4.6mm 2.6μm
温度:40℃
流量:1.5mL/分
勾配:NH4HCO3pH8:ACN(95:5)−−−0.5分−−−(95:5)−−−6.5分−−−(0:100)−−−2分−−−(0:100)
サンプルはNH4HCO3pH8/ACN中に約1mg/mL溶解していた。
中間体1A:tert−ブチル4−(1−ヒドロキシ−2−((4−メトキシベンジル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(3.68g、15.1mmol)(国際公開第2013/50448号公報に記載の通りに取得)を含む乾燥THF(95mL)の溶液に、4−メトキシベンズアルデヒド(1.56mL、12.8mmol)、酢酸(0.95mL、16.6mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.38g、30.1mmol)が添加された。得られた混合物を常温で一晩攪拌させた。NaHCO3の飽和水溶液が慎重に添加され、酢酸エチルを用いて抽出された。有機層を混合し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し乾固させることにより、表題化合物(5.0g、91%の収率)が得られ、これはさらに精製されることなく次の工程で使用された。
tert−ブチル3−(1−ヒドロキシ−2−((4−メトキシベンジル)アミノ)エチル)アゼチジン−1−カルボキシラート
中間体1Aの調製に関して記載されている手順に従いながらも、tert−ブチル3−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)アゼチジン−1−カルボキシラートから出発して、表題化合物が得られた。
tert−ブチル4−(2−(エチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
中間体1Aの調製に関して記載されている手順に従いながらも、4−メトキシベンズアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを用いることで表題化合物が得られた。
tert−ブチル4−(1−ヒドロキシ−2−(イソプロピルアミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
中間体1Aの調製に関し記載されている手順に従いながらも、4−メトキシベンズアルデヒドの代わりにアセトンを用いることで、表題化合物が得られた。
tert−ブチル4−(7−(4−メトキシベンジル)−8−オキソ−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
工程1:tert−ブチル4−(2−(2−ブロモ−4−クロロ−N−(4−メトキシベンジル)ブタンアミド)−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート:
中間体1A(5.00g、13.7mmol)の酢酸エチル(50mL)溶液に、水(35mL)にK2CO3(3.41g、24.7mmol)を含む水溶液が添加された。0℃〜5℃まで冷却された後、塩化2−ブロモ−4−クロロブタノイル(米国特許第6114541号明細書に記載された通りに調製、4.10g、18.7mmol)を含む酢酸エチル(20mL)の溶液が液滴された。反応混合物は0−5℃で1時間攪拌された後に水で希釈された。各層が分離されて水相が酢酸エチルにより抽出された。有機層を混合し、0.5MのHCl水溶液で洗浄した後にNaHCO3飽和溶液で洗浄され、MgSO4で乾燥させ、ろ過し乾固させることにより表題化合物(6.58g、粗生成物)が得られた。
工程1で得られた粗生成物(6.58g、12.0mmol)を含む乾燥THF(65mL)中の溶液は窒素下で−78℃に冷却された。カリウムtert−ブトキシド溶液(24.1mL、THF中に1M、24.1mmol)の添加後、反応混合物は−30℃で2時間攪拌された。その後、0−5℃まで昇温され、追加のカリウムtert−ブトキシド溶液(24.1mL、THF中に1M、24.1mmol)が添加された。混合物は0~5℃で2時間撹拌された。NH4Cl飽和溶液がその後添加され、酢酸エチルにより水相が抽出された。有機層が混合され、MgSO4で乾燥され、真空中でろ過濃縮された。残渣が、勾配がDCMからMeOH/DCM(1:8)までのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されることで、表題化合物(2.58g、2つの工程に対して44%の収率)が得られた。
tert−ブチル4−(4−(4−メトキシベンジル)−5−オキソモルホリン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
工程1
tert−ブチル4−(2−(2−クロロ−N−(4−メトキシベンジル)アセトアミド)−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート:
中間体1A(1.42g、3.89mmol)を含む酢酸エチル(14mL)中の溶液に、水(11mL)にK2CO3(1.5g、10.9mmol)を含む水溶液が添加された。0℃まで冷却された後、酢酸エチル(2mL)に塩化2−クロロアセチル(0.42mL、5.28mmol)を含む溶液が滴下された。反応混合物が0〜5℃で1時間攪拌された後、水で希釈された。各層が分離され、水相は酢酸エチルにより抽出された。有機層が混合され、冷却された0.5MのHCl水溶液により洗浄され、その後NaHCO3飽和溶液により洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、また乾固されることにより表題化合物(1.14g、67%の収率)が得られた。
THF(11mL)中に粗生成物(1.14g、2.6mmol)を含む工程1で得られた溶液は、ドライアイス/アセトン槽を用いて−78℃まで冷却された。カリウムtert−ブトキシド溶液(3.9mL、THF中に1M、3.9mmol)を添加した後、反応混合物を−78℃で1時間攪拌させた。NH4Cl飽和溶液がその後添加され、酢酸エチル(x3)により水相が抽出された。有機層は混合され、MgSO4で乾燥され、ろ過され真空下で濃縮されることにより表題化合物(981mg、94%の収率)が得られた。
中間体3A:
5−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−8−オン
工程1
5−(ピペリジン−4−イル)−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−8−オントリフルオロアセタート
中間体2A(1.50g、3.48mmol)をTFA(26.7mL、348mmol)に溶解させ、混合物を封管内にて5日間80℃で攪拌させた。反応物を濃縮乾固させることにより粗生成物としての表題化合物(1.13g、定量的収率)が得られ、これはさらに精製されることなく次の工程で使用された。
表題化合物:
工程1で得られた粗生成物(0.565g、1.74mmol)を含むジクロロエタン(12mL)およびメタノール(1mL)中の混合物に、ベンズアルデヒド(0.266mL、2.61mmol)が添加された。反応混合物を常温で15分間攪拌した後に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.277g、2.61mmol)を少しずつ添加した。得られた混合物は常温で一晩攪拌された。水と濃縮NH3を慎重に添加し、酢酸エチルを用いて抽出した。各有機相は混合され、塩水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、ろ過され、濃縮乾固された。残渣が、勾配がDCMからMeOH/DCM(1:4)までのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されることで、表題化合物(114mg、2つの工程に対して22%の収率)が得られた。
5−(1−フェネチルピペリジン−4−イル)−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−8−オン
工程1で得られた中間体3Aの粗生成物(0.565g、1.74mmol)、(2−ブロモエチル)ベンゼン(0.38mL、2.79mmol)およびK2CO3(1.20g、8.71mmol)を含むACN(7mL)中の混合物が、封管の中にて一晩80℃で加熱された。1MのNaOH水溶液が添加され、酢酸エチルで反応混合物が抽出された。各有機相は混合され、塩水で洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、濃縮乾固された。残渣が、勾配がDCMからMeOH/DCM(1:4)までのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されることで、表題化合物(370mg、2つの工程に対して68%の収率)が得られた。
5−(1−イソペンチルピペリジン−4−イル)−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−8−オン
実施例16(1.20g、3.0mmol)、CAN(4.93g、9.0mmol)、ACN(15mL)および水(15mL)からなる混合物を一晩常温で攪拌させた。NaHCO3飽和溶液が反応混合物に添加され、これをセライトのパッドでろ過した後に酢酸エチルで抽出した。各有機相は混合され、塩水で洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、濃縮乾固された。残渣が、勾配がDCMからMeOH/DCM(1:4)までのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されることで、表題化合物(184mg、22%の収率)が得られた。
tert−ブチル4−(4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートアセタート
中間体4(0.682g、1.64mmol)、AcOH(0.093mL、1.64mmol)およびパラジウム(68mg、カーボン上に10重量%)を含むメタノール(2mL)中の混合物が、3バールのH2の下、50℃で1日攪拌された。触媒が濾別され溶媒が真空下で除去されることにより、さらに精製することなくそのまま使用される粗生成物としての表題化合物(583mg、定量的収率)が得られた。
tert−ブチル4−(7−ベンゾイル−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
中間体5(583mg、1.64mmol)を含むDCM(6mL)中の0℃の溶液に、トリエチルアミン(0.34mL、2.45mmol)および塩化ベンゾイル(0.23mL、1.96mmol)が添加された。反応混合物が常温で2時間撹拌された後、飽和NaHCO3水溶液が添加された。各層が分離され、水相がDCMにより逆抽出された。各有機相は混合され、1MのNaOH水溶液で洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、濃縮乾固された。残渣が、勾配がDCMからMeOH/DCM(1:4)までのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されることで、表題化合物(365mg、56%の収率)が得られた。
工程1
5−(アゼチジン−3−イル)−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−8−オントリフルオロアセタート.
中間体2B(1.50g、3.73mmol)がTFA(28.5mL、372mmol)に溶解され、混合物が封管内にて80℃で一晩攪拌された。濃縮乾固され、残渣が水で希釈された。水相は酢酸エチルで二回洗浄され、酢酸エチルは除去されて、蒸発乾固されることにより粗生成物としての表題化合物が得られた(1.33g、一晩、定量的収率を想定)。
tert−ブチル3−(8−オキソ−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート
ジ−tert−ブチルジカルボナート(313mg、1.43mmol)を含む1,4−ジオキサン(0.57mL)中の溶液が、工程1で得られた生成物(283mg、0.95mmol)を含む1MのNaOH溶液(2.87mL、2.87mmol)中の溶液に添加され、混合物が常温で一晩攪拌された。その後、酢酸エチル(x3)により抽出された。各有機相は混合され、塩水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、ろ過され、濃縮乾固された。残渣が、勾配がDCMからMeOH/DCM(1:9)までのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されることで、表題化合物(190mg、70%の収率)が得られた。
表題化合物:
工程2で得られた生成物(190mg、0.67mmol)を含む乾燥DMF(6.7mL)中の溶液に、NaH(54mg、鉱油中60wt%、1.35mmol)が窒素雰囲気下にて0℃で添加された。反応混合物は0℃で30分間攪拌され、その後、1−ヨードエタン(0.06mL、0.74mmol)が添加されて、得られた混合物は常温で2時間攪拌された。この反応混合物に飽和NaHCO3水溶液が添加され、酢酸エチル(x3)を用いて抽出された。各有機相は混合され、塩水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、ろ過され、濃縮乾固された。残渣が、勾配がDCMからMeOH/DCM(1:9)までのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されることで、表題化合物(210mg、定量的収率)が得られた。
実施例1:
7−(4−メトキシベンジル)−5−(1−フェネチルピペリジン−4−イル)−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−8−オン
工程1
7−(4−メトキシベンジル)−5−(ピペリジン−4−イル)−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−8−オントリフルオロアセタート
中間体2A(500mg、1.16mmol)を含むDCM(5mL)中の溶液にTFA(0.89mL、11.6mmol)が添加され、反応混合物は常温で3時間攪拌された。溶媒が蒸発乾固されることにより粗生成物としての表題化合物(1.06g、49wt%、定量的収率)が得られ、これはさらに精製されることなく次の工程で使用された。
表題化合物:
工程1で得られた粗生成物(0.526g、49wt%、0.580mmol)、(2−ブロモエチル)ベンゼン(0.127mL、0.929mmol)およびK2CO3(0.401g、2.90mmol)をACN(6mL)中に含む混合物が、封管内にて80℃で一晩加熱された。1MのNaOH水溶液が添加され、反応混合物が酢酸エチルにより抽出された。各有機相は混合され、塩水で洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、濃縮乾固された。残渣が、勾配がDCMからMeOH/DCM(1:9)までのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されることで、表題化合物(171mg、2つの工程に対して68%の収率)が得られた。
HPLC保持時間:4.93分;MS:435.2(M+H).
乾燥THF(4mL)中に工程1で得られた実施例1の粗生成物(0.526g、49wt%、0.580mmol)を含む溶液に、ベンズアルデヒド(0.088mL、0.870mmol)が添加された。反応混合物が常温で15分間攪拌された後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.578g、2.73mmol)が少しずつ添加された。得られた混合物は一晩常温で攪拌された。水と濃縮NH3が注意深く添加され、酢酸エチルにより抽出された。各有機相は混合され、塩水で洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、濃縮乾固された。残渣が、勾配がDCMからMeOH/DCM(1:4)までのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、その後、勾配がNH4HCO3水溶液(pH8)からACNまでのC18でフラッシュクロマトグラフィーにより再精製されることにより表題化合物(58mg、2つの工程に対して23%の収率)が得られた。
HPLC保持時間:5.01分;MS:421.3(M+H).
7−エチル−5−(1−フェネチルピペリジン−4−イル)−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−8−オン
中間体3B(0.200g、0.636mmol)を含む乾燥DMF(6.4mL)中の溶液に、NaH(51mg、鉱油中60wt%、1.27mmol)が0℃で添加された。反応混合物が0℃で30分間攪拌された後、1−ヨードエタン(0.077mL、0.954mmol)が添加され、得られた混合物は常温で3時間攪拌された。この反応混合物に飽和NaHCO3水溶液が添加され、酢酸エチルで抽出された。各有機相は混合され、塩水で洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、濃縮乾固された。残渣が、勾配がDCMからMeOH/DCM(1:4)までのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されることで、表題化合物(175mg、80%の収率)が得られた。
HPLC保持時間:4.11分;MS:343.2(M+H).
5−(1−フェネチルピペリジン−4−イル)−7−フェニル−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−8−オン
中間体3B(0.100g、0.318mmol)、炭酸セシウム(0.135g、0.700mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(14mg、0.016mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(16mg、0.027mmol)およびブロモベンゼン(0.040mL、0.382mmol)を含む乾燥1,4−ジオキサン(2.5mL)中の溶液が、アルゴン雰囲気下での封管内にて110℃で一晩加熱された。反応混合物を冷却させ、固形分を濾別させて、これを濃縮乾固させた。追加の炭酸セシウム(0.135g、0.700mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(14mg、0.016mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(16mg,0.027mmol)、ブロモベンゼン(0.040g,0.382mmol)および乾燥1,4−ジオキサン(2.5mL)が添加された。アルゴン雰囲気下で110℃にてさらに1日攪拌された後、固形分を濾別し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣が、勾配がDCMからMeOH/DCM(1:4)までのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されることで、表題化合物(87mg、70%の収率)が得られた。
HPLC保持時間:4.72分;MS:391.2(M+H).
7−エチル−5−(1−フェネチルピペリジン−4−イル)−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン
実施例7(120mg、0.350mmol)を含むTHF(0.5mL)中の0℃で冷却された溶液に、水素化アルミニウムリチウム溶液(1.05mL、THF中に1M、1.05mmol)が液滴された。反応混合物が50℃で一晩攪拌された後、NaHCO3飽和水溶液が添加され、また酢酸エチルを用いて水相が抽出された。各有機相は混合され、水で洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、濃縮乾固された。残渣が、勾配がDCMからMeOH/DCM(1:4)までのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されることで、表題化合物(83mg、72%の収率)が得られた。
HPLC保持時間:4.06分;MS:329.2(M+H)
工程1:
5−(1−イソペンチルピペリジン−4−イル)−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタンアセタート
中間体5の調製に関して記載されている手順に従いつつも、実施例47(160mg、0.41mmol)から出発して、次の工程に使用される粗生成物としての表題化合物(131mg、97%の収率)が得られた。
中間体6の調製に関して記載されているアシル化の手順に従いつつも、工程1で得られた生成物(131mg、0.41mmol)から出発して、表題化合物が得られた(70mg、46%の収率)。
HPLC保持時間:4.26分;MS:371.2(M+H)
(R)−5−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−7−エチル−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−8−オン、および、(S)−5−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−7−エチル−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−8−オン
実施例5から出発してキラル分取HPLC分離を実行することにより表題化合物が得られた。
(R)−5−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−7−エチル−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタンおよび(S)−5−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−7−エチル−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン
実施例14から出発してキラル分取HPLC分離を実行することにより表題化合物が得られた。.
(R)−(5−(1−イソペンチルピペリジン−4−イル)−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)(フェニル)メタノン、および、(S)−(5−(1−イソペンチルピペリジン−4−イル)−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)(フェニル)メタノン
実施例51から出発してキラル分取HPLC分離を実行することにより表題化合物が得られた。
(R)−5−(1−ベンジルアゼチジン−3−イル)−7−フェニル−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−8−オン、および、(S)−5−(1−ベンジルアゼチジン−3−イル)−7−フェニル−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−8−オン
実施例45から出発してキラル分取HPLC分離を実行することにより表題化合物が得られた。.
(R)−(5−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)(フェニル)メタノン、および、(S)−(5−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)(フェニル)メタノン
実施例4から出発してキラル分取HPLC分離を実行することにより表題化合物が得られた。.
生物学的活性
薬理学的研究
ヒトσ 1 受容体放射性リガンドアッセイ
ヒトσ1受容体に対する試験化合物の結合特性を調べるために、トランスフェクトされたHEK−293膜および[3H](+)−ペンタゾシン(パーキンエルマー社、NET−1056)を、放射性リガンドとして使用した。緩衝液または10μMのハロペリドールのいずれかの非存在下または存在下で、7μgの膜懸濁液、5nMの[3H](+)−ペンタゾシンを用いて、全結合および非特異的結合のそれぞれについて分析を行った。結合用緩衝液は、pH8でトリス−HClを50mM含有していた。プレートを37℃で120分間培養した。培養期間後、次に、反応混合物を、MultiScreenHTS、FCプレート(ミリポア)に移し、ろ過し、プレートを、氷冷した10mMのトリス−HCL(pH7.4)で3回洗浄した。フィルタを乾燥させ、EcoScint液体シンチレーションカクテルを用いて、MicroBetaシンチレーションカウンタ(パーキンエルマー社)中で、約40%の効率で計数した。
本発明は、σ1受容体のリガンドとして働く化合物、または化学的に関連する一連の化合物を提供することを目的としているため、σ1受容体のリガンドとして働く化合物、特に、好ましくは1000nM未満、より好ましくは500nM未満、さらにより好ましくは100nM未満であるKiとして表される結合を有する化合物が選択されるのが、非常に好ましい実施形態である。
Claims (16)
- 一般式(I)で表される化合物であって、
式中、R1は
であり、
mは1、2、3、4または5であり、
nは0、1、2、3、4または5であり、
pは0または1であり、
qは0、1または2であり、
rは0、1または2であり、
Yは-CH2−または-C(O)−であり、
Xは結合、−C(RxRx’)−、−C(O)−、-O−、−C(O)NR7−、−NR7C(O)−または−C(O)O−であり、
式中、Rxはハロゲンまたは置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、および-OR7から選択され、
Rx’は水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
R7は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
R1’は置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
R2は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基から選択され、
R3とR3’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
或いは、R3とR3’は、結合しているC原子と共に、置換もしくは非置換シクロアルキル基を形成可能であって、
R4とR4’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、−CHOR9および-C(O)OR9から選択され、
式中、R9は水素、置換もしくは非置換C1〜9アルキル基、置換もしくは非置換C2〜9アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜9アルキニル基から選択され、
R5とR5’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基、−CHOR8および-C(O)OR8から選択され、
式中、R8は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
或いは、R5とR5’は、結合しているC原子と共に、置換もしくは非置換シクロアルキル基または置換もしくは非置換基ヘテロシクリル基を形成可能であって、
R6とR6’は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基、−CHOR10および-C(O)OR10から選択され、
式中、R10は水素、置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル基および置換もしくは非置換C2〜6アルキニル基から選択され、
一般式(I)で表される化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物であって、
以下の条件が適用されている:
Yが-C(O)−のときR1は
ではない、
ことを特徴とする化合物。 - R1’が置換もしくは非置換C1〜6アルキル基および置換もしくは非置換アリール基から選択され、好ましくはR1’がメチル基、エチル基、イソプロピル基およびフェニル基から選択される置換もしくは非置換基であることを特徴とする請求項1〜6の何れか一項に記載の化合物。
- R2が置換もしくは非置換C1〜6アルキル基、および置換もしくは非置換アリール基から選択され、好ましくはR2がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基およびフェニル基から選択される置換もしくは非置換基であることを特徴とする請求項1〜7の何れか一項に記載の化合物。
- R3とR3’が、結合しているC原子と共に、置換もしくは非置換シクロアルキル基を形成可能となっており、好ましくはR3とR3’が置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキニル基を形成し、より好ましくはR3とR3’が置換もしくは非置換シクロプロピル基を形成することを特徴とする請求項1〜8の何れか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜10の何れか一項に定められた式(I)、で表される化合物の調製プロセスであって、式中、R1は-(CR4R4’)pR1’であって、
前記プロセスには、
a)式VIIで表される化合物
の分子内環化が含まれるか、または、
b)式VIIIHで表される化合物
の、式IX、XまたはXIで表される化合物
との反応が含まれており、或いは、
c1)YがCH2である場合に、式XIIIで表される化合物
に対して式IVで表される化合物
とのアルキル化が用いられ、このとき式IVで表される化合物はアルキル化剤であり、またWは脱離基であり、場合によっては、式XIIIで表される化合物の、式IVで表される化合物との還元的アミノ化反応が用いられ、このとき式IVで表される化合物はアルデヒドまたはケトンであり、またWはC(O)H基あるいはC(O)基であって、または
c2)YがC(O)である場合に、式XIIIで表される化合物
に対して式IVで表される化合物
とのアルキル化が用いられ、このとき式IVで表される化合物はアルキル化剤であり、またWは脱離基である、ことを特徴とするプロセス。 - 請求項1〜10の何れか一項に定められた式(I)、で表される化合物の調製のための、式Ia、II、IIP、III、IIIP、IV、V、VP、VI、VII、VIIP、VIIIP、VIIIH、IX、X、XI、XII、XIIP、XIII、XIIIP、XIIIH、XIV、XIVP、XV、XVP、XVI、XVIP、XVIH、Ib、XVIIP、XVIIH、Ic、XVIIIP、Id、XIXP、XIXH、Ie、XXP、XXH、XXI、XXIP、XXIH、XXII、XXIIP、XXIIH、XXIII、XXIIIP、XXIIIH、XXIV、XXIVP、XXIVH、XXV、XXVP、XXVH、If、XXVIP、XXVIH、XXVIIa、XXVIIb、XXVIIc、Ig、XXVIIIP、XXVIIIH、Ih、XXIXP、XXIXH、Ii、XXXP、XXXH、XXXI、XXXIP、XXXIH、XXXII、XXXIIP、XXXIIH、XXXIII、XXXIIIP、XXXIIIH、XXXIV、XXXIVP、XXXIVH、XXXV、Ij、XXXVIPまたはXXXVIHで表される一以上の化合物の使用。
- 請求項1〜10の何れか1項に記載された式(I)、で表された化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、補助剤またはビヒクルとを含む医薬組成物。
- 薬物治療に使用される請求項1〜10の何れか1項に記載の式(I)、で表された化合物。
- 薬物治療に使用するため、好ましくは疼痛、特に、中程度ないし激しい疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性痛覚、急性疼痛または神経因性疼痛、異痛症または痛覚過敏の薬物治療に使用するための請求項1〜10の何れか1項に記載の式(I)、で表された化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15382524 | 2015-10-23 | ||
EP15382524.5 | 2015-10-23 | ||
PCT/EP2016/001743 WO2017067665A1 (en) | 2015-10-23 | 2016-10-21 | Substituted morpholine derivatives having activity against pain |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018531949A true JP2018531949A (ja) | 2018-11-01 |
JP6844822B2 JP6844822B2 (ja) | 2021-03-17 |
Family
ID=54364222
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018519876A Active JP6844822B2 (ja) | 2015-10-23 | 2016-10-21 | 疼痛に対して活性を有する置換モルホリン誘導体 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10421750B2 (ja) |
EP (1) | EP3365338B1 (ja) |
JP (1) | JP6844822B2 (ja) |
CN (1) | CN108137569B (ja) |
AR (1) | AR106445A1 (ja) |
CA (1) | CA2999940A1 (ja) |
ES (1) | ES2929358T3 (ja) |
MX (1) | MX2018004774A (ja) |
PT (1) | PT3365338T (ja) |
TW (1) | TW201734009A (ja) |
WO (1) | WO2017067665A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3634422A4 (en) * | 2017-05-11 | 2021-05-26 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd. | LEUKODYSTROPHY TREATMENT METHODS |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003525268A (ja) * | 2000-03-03 | 2003-08-26 | アベンテイス・フアルマ・ソシエテ・アノニム | アゼチジン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する製薬学的組成物 |
JP2010515769A (ja) * | 2007-01-15 | 2010-05-13 | ファイザー・リミテッド | 疼痛を治療するためのモルホリンドーパミン作動薬 |
JP2014508169A (ja) * | 2011-03-14 | 2014-04-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イオンチャネルのモジュレーターとしてのモルホリン−スピロ環式ピペリジンアミド |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6114541A (en) | 1997-03-10 | 2000-09-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for the preparation of α-Bromo-Lactam derivatives |
US6611010B2 (en) | 1999-12-03 | 2003-08-26 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Semiconductor device |
US6479479B2 (en) * | 2000-03-03 | 2002-11-12 | Aventis Pharma S.A. | Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP1634873A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-15 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
EP1846411A4 (en) | 2005-01-25 | 2010-08-04 | Glaxo Group Ltd | ANTIBACTERIAL ACTIVE SUBSTANCES |
AR053364A1 (es) | 2005-04-20 | 2007-05-02 | Smithkline Beecham | Compuesto de 1h-imidazo 84,5-c) piridin -2- ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, proceso para prepararla y su uso para preparar un medicamento para tratamiento de cancer o artritis |
EP1829869A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophene derivatives and their use as sigma receptor ligands |
EP1847542A1 (en) | 2006-04-21 | 2007-10-24 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor |
EP2070933A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-17 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Tricyclic triazolic compounds |
JP6063945B2 (ja) | 2011-10-07 | 2017-01-18 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害剤としての4−アルキル置換3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン誘導体 |
WO2015091988A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Piperidine compounds having multimodal activity against pain |
-
2016
- 2016-10-21 MX MX2018004774A patent/MX2018004774A/es unknown
- 2016-10-21 CN CN201680061685.8A patent/CN108137569B/zh active Active
- 2016-10-21 AR ARP160103226A patent/AR106445A1/es unknown
- 2016-10-21 WO PCT/EP2016/001743 patent/WO2017067665A1/en active Application Filing
- 2016-10-21 US US15/769,520 patent/US10421750B2/en active Active
- 2016-10-21 TW TW105134202A patent/TW201734009A/zh unknown
- 2016-10-21 PT PT167853480T patent/PT3365338T/pt unknown
- 2016-10-21 EP EP16785348.0A patent/EP3365338B1/en active Active
- 2016-10-21 JP JP2018519876A patent/JP6844822B2/ja active Active
- 2016-10-21 ES ES16785348T patent/ES2929358T3/es active Active
- 2016-10-21 CA CA2999940A patent/CA2999940A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003525268A (ja) * | 2000-03-03 | 2003-08-26 | アベンテイス・フアルマ・ソシエテ・アノニム | アゼチジン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する製薬学的組成物 |
JP2010515769A (ja) * | 2007-01-15 | 2010-05-13 | ファイザー・リミテッド | 疼痛を治療するためのモルホリンドーパミン作動薬 |
JP2014508169A (ja) * | 2011-03-14 | 2014-04-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イオンチャネルのモジュレーターとしてのモルホリン−スピロ環式ピペリジンアミド |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20180305343A1 (en) | 2018-10-25 |
TW201734009A (zh) | 2017-10-01 |
ES2929358T3 (es) | 2022-11-28 |
JP6844822B2 (ja) | 2021-03-17 |
EP3365338B1 (en) | 2022-08-03 |
AR106445A1 (es) | 2018-01-17 |
CA2999940A1 (en) | 2017-04-27 |
WO2017067665A1 (en) | 2017-04-27 |
US10421750B2 (en) | 2019-09-24 |
CN108137569B (zh) | 2022-03-15 |
EP3365338A1 (en) | 2018-08-29 |
MX2018004774A (es) | 2018-05-30 |
PT3365338T (pt) | 2022-10-26 |
CN108137569A (zh) | 2018-06-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6611736B2 (ja) | 疼痛に対する多様な活性を有する1−オキサ−4,9−ジアザスピロウンデカン化合物のアルキル誘導体 | |
EP3288941B1 (en) | Spiro-isoquinoline-3,4'-piperidine compounds having activity against pain | |
JP2017516817A (ja) | 疼痛に対する多様な活性を有する1−オキサ−4,9−ジアザスピロウンデカン化合物のアミド誘導体 | |
JP6498672B2 (ja) | 疼痛に対して多重モードの活性を有するピペリジン化合物 | |
JP6884974B2 (ja) | 薬物乱用の治療および薬物中毒の治療のためのオキサ−アザスピロ化合物 | |
JP2017535566A (ja) | 疼痛に対する多様な活性を有する1,9−ジアザスピロウンデカン化合物 | |
JP6884973B2 (ja) | 疼痛に対して活性を有するオキサジアザスピロ化合物 | |
JP2018531263A6 (ja) | 疼痛に対して活性を有するオキサジアザスピロ化合物 | |
JP6844822B2 (ja) | 疼痛に対して活性を有する置換モルホリン誘導体 | |
CA3211638A1 (en) | New 2,3-dihydro-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine derivatives as sigma ligands | |
JP6891386B2 (ja) | 疼痛に対して活性を有するオキサ−アザスピロ化合物 | |
JP2018531267A6 (ja) | 疼痛に対して活性を有するオキサ−アザスピロ化合物 | |
RU2779618C2 (ru) | Оксадиазаспиросоединения для лечения злоупотребления наркотическими средствами и зависимости от них | |
JP6337092B2 (ja) | 三環式トリアゾール系化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20180517 |
|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20180517 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190920 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200813 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200818 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201117 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210126 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210216 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6844822 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |