CN108137569B

CN108137569B - 具有抗疼痛活性的取代的吗啉衍生物

Info

Publication number: CN108137569B
Application number: CN201680061685.8A
Authority: CN
Inventors: 玛丽娜·维尔吉利-贝尔纳多; 卡洛斯·阿莱格雷特-莫利纳
Original assignee: Esteven Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Esteven Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2015-10-23
Filing date: 2016-10-21
Publication date: 2022-03-15
Anticipated expiration: 2036-10-21
Also published as: CA2999940A1; EP3365338B1; WO2017067665A1; US20180305343A1; JP2018531949A; CN108137569A; EP3365338A1; MX2018004774A; US10421750B2; TW201734009A; PT3365338T; JP6844822B2; ES2929358T3; AR106445A1

Abstract

本发明涉及具有针对西格玛(σ)受体的药理学活性的取代的吗啉衍生物，涉及这种化合物的制备方法，涉及包含它们的药物组合物，并且涉及它们在治疗中的用途，特别是用于治疗疼痛。

Description

具有抗疼痛活性的取代的吗啉衍生物

技术领域

本发明涉及对西格玛(sigma)受体(尤其是西格玛-1(σ₁)受体)具有亲和力的新的取代的吗啉衍生物，以及用于制备其的方法，涉及包含它们的组合物，并且涉及它们作为药物的用途。

背景技术

近年来，通过对与靶标疾病相关的蛋白质和其他生物分子的结构的更好的理解已经大大地有助于寻找新的治疗剂。这些蛋白质的一个重要类别是西格玛(σ)受体，即中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，其可能与类鸦片物质的焦虑、致幻和心脏兴奋作用相关。通过对σ受体的生物学和功能的研究，已经证明σ受体配位基可用于治疗精神病和运动障碍，例如紧张不全和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿舞蹈症(Huntington's chorea)或妥瑞氏症相关的运动障碍(Tourette's syndrome)，以及帕金森氏病(Parkinson's disease)(Walker，JM et al.，药理学评论(Pharmacological Reviews)，1990,42,355)。已经报导，已知的σ受体配位基林卡唑(rimcazole)在临床上显示了在精神病治疗中的作用(Snyder，S.H.Largent，B.L.，神经精神病学杂志(J.Neuropsychiatry)1989,1,7)。σ结合位点对某些鸦片类苯基吗啡类药物例如(+)SKF-10047、(+)环佐辛和(+)-镇痛新的右旋异构物具有优先亲和力，并且对于一些发作性睡眠剂例如氟哌醇也具有优先亲和力。

如本申请中使用的“σ受体”是众所周知的，并且使用以下引证：这个结合位点代表不同于类鸦片物质、NMDA、多巴胺能和其他已知的神经递质或激素受体家族的典型蛋白质(G.Ronsisvalle et al.纯粹与应用化学(Pure Appl.Chem.)73,1499-1509(2001))。

σ受体具有至少两种亚型，其可以通过这些药理活性药物的立体选择性异构物来区分。(+)SKF-10047对西格玛-1(σ₁)位点具有纳莫耳亲和力，并且对西格玛-2(σ₂)位点具有纳摩尔亲和力。氟哌醇对两种亚型具有相似的亲和力。

σ₁受体是在许多成年哺乳动物组织(例如中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾、肝、肾、胃肠道)以及在其最早期的胚胎发育中表现的非鸦片类型受体，并且显然包含大量生理功能。已经描述了其对各种药物的高亲和力，例如(+)SKF-10047、(+)-镇痛新、氟哌醇和林卡唑(rimcazole)等，它们是已知的具有镇痛、抗焦虑、抗抑郁、抗遗忘、抗精神病和神经保护活性的配位基。鉴于其在与镇痛、焦虑、成瘾、健忘、抑郁、精神分裂症、紧张、神经保护和精神病相关的过程中的可能的生理学作用，σ₁受体在药理学中具有重大意义[Kaiser et al(1991)神经传递(Neurotransmissions)7(1):1-5]，[Walker，J.M.et al,药理学评论(Pharmacological Reviews)，1990,42,355]和[Bowen W.D.(2000)Pharmaceutica Acta Helvetiae 74:211-218]。

σ₂受体也在许多成年哺乳动物组织(例如神经系统、免疫系统、内分泌系统、肝、肾)中表现。σ₂受体可以是在调节细胞增殖或细胞发育中起重要作用的新的细胞凋亡途径中的组分。这个途径似乎由连接到细胞内膜、位于储存钙的细胞器例如内质网和线粒体中的σ₂受体组成，这些σ₂受体也具有从这些细胞器释放钙的能力。钙信号可以用于正常细胞的信号传导途径和/或诱导细胞凋亡。

σ₂受体的激动剂诱导细胞形态的改变、几种类型的细胞系中的细胞凋亡，并且调节p-糖蛋白mRNA的表达，使得它们可以作为抗肿瘤剂用于治疗癌症。事实上，已观察到σ₂受体激动剂诱导对损害DNA的常见抗肿瘤剂具有抗性的乳腺肿瘤细胞系中的细胞凋亡。另外，σ₂受体的激动剂在激动剂不是细胞毒性的浓度下增强这些抗肿瘤剂的细胞毒性作用。因此，σ₂受体的激动剂可以作为抗肿瘤剂、以诱导细胞凋亡的剂量或以亚毒性剂量与其他抗肿瘤剂联合使用，以回复药物抗性，从而允许使用较低剂量的抗肿瘤剂，并显著降低其不良反应。

σ₂受体的拮抗剂可以预防由典型的神经抑制剂引起的不可逆的运动副作用。事实上，已经发现σ₂受体拮抗剂可用作改善由于使用典型的抗精神病药物例如氟哌醇对精神病进行长期治疗而在患者中出现的延迟运动障碍的削弱作用的药剂。σ₂受体似乎还在阻断这些受体可能是有用的某些退行性失调中起作用。

内源性σ配位基是未知的，虽然孕酮已被认为是它们中的一种。可能的σ位点介导的药物作用包括调节谷胺酸受体功能、神经递质反应、神经保护、行为和认知(Quirion，R.et al，药理科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)，1992,13:85-86)。大多数研究已经表明σ结合位点(受体)是信号转导级联的质膜组件。报导为选择性σ配位基的药物已被评价为抗精神病药(Hanner，M.et al，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)，1996,93:8072-8077)。存在于CNS、免疫和内分泌系统中的σ受体已经提示其可以充当三个系统的间的连接的可能性。

考虑到σ受体的激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，已经进行了大量的努力来发现选择性配位基。因此，现有技术公开了不同的σ受体配位基。

例如，国际专利申请WO 2007/098961描述了具有针对σ受体的药理活性的4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩衍生物。

EP 1847542中也公开了螺环[苯并吡喃]或螺环[苯并呋喃]衍生物，以及具有针对σ受体的药理活性的吡唑衍生物(EP 1634873)。

WO 2009/071657公开了一些三环三唑化合物，尽管在结构上不同于具有针对σ受体的活性的本发明的化合物。

然而，仍然需要找到具有针对σ受体的药理活性的化合物，该化合物是有效的和具有选择性的和/或具有良好的“可药性(drugability)”性质，即与给予、分布、代谢和排泄相关的良好药物性质。

令人惊讶的是，已经观察到通式(I)的新的取代的吗啉衍生物显示出对σ₁受体的从良好到优异的选择性亲和力。因此，这些化合物特别适合作为用于预防和/或治疗与σ受体相关的失调或疾病的药物中的药理学活性剂。

发明内容

本发明公开了对σ受体具有高亲和力并在生理介质中具有高溶解度的新化合物，其可用于治疗σ相关的失调或疾病。

由于本发明旨在提供作为σ₁受体的配位基的化合物或化学相关系列化合物，如果化合物具有以Ki表示的结合(优选地是<1000nM，更优选地是<500nM，甚至更优选地是<100nM)，则其是非常优选的实施方式。

本发明在主要方面中涉及通式(I)的化合物，

其中R₁、R₂、R₃、R_3’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、X、Y、m、n、q和r是如下面在详细说明中所限定的。

本发明的另外目的涉及制备通式(I)的化合物的方法。

本发明的另外目的涉及用于制备通式(I)的化合物的中间体化合物的用途。

包含式(I)的化合物的药物组合物也是本发明的目的。

最后，本发明的目的是化合物作为药物并且尤其是用于治疗疼痛和疼痛相关的病症的用途。

具体实施方式

由于本发明旨在提供作为σ₁受体配位基的化合物或化学相关是列化合物，如果化合物具有以Ki表示的结合(优选地是<1000nM，更优选地是<500nM，甚至更优选地是<100nM)，它是非常优选的实施方式。

有利地，根据本发明的化合物将另外显示出一个或多个以下功能：σ₁受体拮抗作用。然而，必须注意的是，功能“拮抗作用”和“激动作用”也在其作用方面被细分为亚功能，如部分激动或反向激动。因此，化合物的功能应当被认为在相对广泛的带宽内。

拮抗剂阻断或抑制激动剂介导的反应。已知的亚功能是中性拮抗剂或反向激动剂。

激动剂使受体的活性增加超过其基础水平。已知的亚功能是完全激动剂或部分激动剂。

本发明在主要方面中涉及通式(I)的化合物，

在具体的方面中，本发明涉及通式(I)的化合物：

其中

R₁是

m是1、2、3、4或5；

n是0、1、2、3、4或5；

p是0或1；

q是0、1或2；

r是0、1或2；

Y是-CH₂-或-C(O)-；

X是键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NR₇-、-NR₇C(O)-或-C(O)O-；

其中R_x选自卤素或者取代的或未取代的C_1-6烷基、取代的或未取代的C_2-6烯基、取代的或未取代的C_2-6炔基、和-OR₇；

R_x’选自氢、卤素或者取代的或未取代的C_1-6烷基、取代的或未取代的C_2-6烯基和取代的或未取代的C_2-6炔基；

R₇选自氢、取代的或未取代的C_1-6烷基、取代的或未取代的C_2-6烯基和取代的或未取代的C_2-6炔基；

R_1’选自取代的或未取代的C_1-6烷基、取代的或未取代的C_2-6烯基、取代的或未取代的C_2-6炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂环基；

R₂选自氢、取代的或未取代的C_1-6烷基、取代的或未取代的C_2-6烯基、取代的或未取代的C_2-6炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂环基，

R₃和R_3’独立地选自氢、取代的或未取代的C_1-6烷基、取代的或未取代的C_2-6烯基和取代的或未取代的C_2-6炔基；

可替代地，R₃和R_3’与连接C原子一起可以形成取代的或未取代的环烷基；

R₄和R_4’独立地选自氢、取代的或未取代的C_1-6烷基、取代的或未取代的C_2-6烯基、取代的或未取代的C_2-6炔基、-CHOR₉和-C(O)OR₉；

其中R₉选自氢、取代的或未取代的C_1-9烷基、取代的或未取代的C_2-9烯基和取代的或未取代的C_2-9炔基；

R₅和R_5’独立地选自氢、取代的或未取代的C_1-6烷基、取代的或未取代的C_2-6烯基、取代的或未取代的C_2-6炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、-CHOR₈和-C(O)OR₈；

其中R₈选自氢、取代的或未取代的C_1-6烷基、取代的或未取代的C_2-6烯基和取代的或未取代的C_2-6炔基；

可替代地R₅和R_5’与连接C原子一起可以形成取代的或未取代的环烷基或者取代的或未取代的杂环基；

R₆和R_6’独立地选自氢、取代的或未取代的C_1-6烷基、取代的或未取代的C_2-6烯基、取代的或未取代的C_2-6炔基、-CHOR₁₀和-C(O)OR₁₀；

其中R₁₀选自氢、取代的或未取代的C_1-6烷基、取代的或未取代的C_2-6烯基和取代的或未取代的C_2-6炔基；

根据本发明的这些化合物可选地呈一种立体异构体(优选地是对映异构体或非对映异构体)的形式，外消旋体的形式，或立体异构体(优选地是对映异构体和/或非对映异构体)的至少两种以任何混合比例的混合物的形式，或其对应的盐、或其对应的溶剂化物的形式。

在另一个实施方式中，根据本发明的这些化合物可选地呈一种立体异构体(优选地是对映异构体或非对映异构体)的形式，外消旋体的形式，或呈立体异构体(优选地是对映异构体和/或非对映异构体)的至少两种以任何混合比例的混合物的形式，或其对应的盐的形式。

在进一步的实施方式中，以下附带条件适用：

当Y是-C(O)-时，那么R₁不是

在进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物是通式(I’)的化合物

其中，R₁、R₂、R₃、R_3’、R₅、R_5’、X、Y、m、q和r是如在说明书中所限定的。

在进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物是通式(I²’)的化合物

其中R₁、R₂、R₃、R_3’、R₅、R_5’、X、m、q和r是如在说明书中所限定的。

在进一步的实施方式中，通式(I)的化合物是通式(I^3’)的化合物

其中R₁、R₂、R₃、R_3’、R₅、R_5’、m、q和r是如在说明书中所限定的。

在进一步的实施方式中，通式(I)的化合物是通式(I^4’)的化合物

其中R₁、R₂、R₅、R_5’、m、q和r是如在说明书中所限定的。

在进一步的实施方式中，对于通式(I)的化合物是通式(I^4a’)的化合物，

在进一步的实施方式中，通式(I)的化合物是通式(I^4b’)的化合物

在进一步的实施方式中，对于通式(I)的化合物是通式(I^4c’)的化合物

在进一步的实施方式中，通式(I)的化合物是通式(I^5’)的化合物

在进一步的实施方式中，对于通式(I)的化合物是通式(I^5a’)的化合物

在进一步的实施方式中，通式(I)的化合物是通式(I^5b’)的化合物

在进一步的实施方式中，通式(I)的化合物是通式(I^5c’)的化合物

在进一步的实施方式中，通式(I)的化合物是通式(I^6’)的化合物

其中R₁、R₂、R₅、R_5’、Y、m、q和r是如在说明书中所限定的。

在进一步的实施方式中，对于通式(I)的化合物是通式(I^6a’)的化合物

在进一步的实施方式中，通式(I)的化合物是通式(I^6b’)的化合物

在进一步的实施方式中，通式(I)的化合物是通式(I^6c’)的化合物

为了清楚起见，还参考以下关于烷基等或芳基等的取代的定义中的以下陈述，“其中当不同的基团R₁至R_14””以及R_x、R_x’同时存在于式I中时，它们可以是相同的或不同的”。该陈述反映在以下起源于并落入通式(I’)以及式(I)的通式(I^7’)中。

其中R₁、R₂、R₃、R_3’、R₅、R_5’、X、Y、q和r是如在说明书中所限定的。另外，将m’(是0或1)、R_5”和R_5”’加入。因此，如前文的描述，这个陈述反映在R_5”和R_5”’是或可以是与R₅和R_5’不同或相同，并且-相应地-m’是0或1，自然起源于m(在通式(I)或(I’)中是1或2)。

对于通式如通式(I)以及上述其他通式(I’)至(I^6c’)以及对于所有合成中间体，细节上作必要的修改将同样适用。

为了清楚起见，因为通式(I’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I^5’)、(I^6’)、(I^4a’)、(I^5a’)、(I^6a’)、(I^4b’)、(I^5b’)、(I^6b’)、(I^4c’)、(I^5c’)、(I^6c’)或(I^7’)的化合物被包括在通式(I)中，当那些基团存在于所提及的马库什(Markush)通式中时，在本说明书中描述的并且涉及通式(I)的化合物的所有基团和定义也适用于通式(I’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I^5’)、(I^6’)、(I^4a’)、(I^5a’)、(I^6a’)、(I^4b’)、(I^5b’)、(I^6b’)、(I^4c’)、(I^5c’)、(I^6c’)和(I^7’)的化合物，以及所有合成的中间体。

为了清楚起见，马库什通式(I)

等同于

其中仅-C(R₅R_5’)-和-C(R₆R_6’)-被包括在括号中并且m和n分别意指-C(R₅R_5’)-和-C(R₆R_6’)-重复的次数。这同样将适用于马库什通式(I’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I^5’)、(I^6’)、(I^4a’)、(I^5a’)、(I^6a’)、(I^4b’)、(I^5b’)、(I^6b’)、(I^4c’)、(I^5c’)、(I^6c’)或(I^7’)，以及所有合成的中间体。

另外，并且为了清楚起见，应当进一步理解的是，如果m或n是0，那么X或R₂自然仍然存在于马库什通式(I’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I^5’)、(I^6’)、(I^4a’)、(I^5a’)、(I^6a’)、(I^4b’)、(I^5b’)、(I^6b’)、(I^4c’)、(I^5c’)、(I^6c’)或(I^7’)以及所有合成的中间体中。

在本发明的上下文中，烷基被理解为意指饱和的、直链的或支链的烃，其可以是未取代的或被取代一次或若干次。它包含例如-CH₃和-CH₂-CH₃。在这些基团中，C_1-2-烷基代表C1-或C2-烷基，C_1-3-烷基代表C1-、C2-或C3-烷基，C_1-4-烷基代表C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C_1-5-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、或C5-烷基，C_1-6-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C_1-7-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C_1-8-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C_1-10-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，并且C_1-18-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。烷基基团优选地是甲基、乙基、丙基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，如果被取代，也是CHF₂、CF₃或CH₂OH等。优选地，在本发明的上下文中烷基被理解为C_1-8烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、或辛基；优选地是C_1-6烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基；更优选地是C_1-4烷基如甲基、乙基、丙基或丁基。

烯基被理解为意指不饱和的、直链的或支链的烃，其可以是未取代的或被取代一次或若干次。它包含基团如(例如)-CH＝CH-CH₃。烯基基团优选地是乙烯基(vinyl或ethenyl)、烯丙基(2-丙烯基)。优选地，在本发明的上下文中，烯基是C_2-10-烯基或C_2-8-烯基如乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯、己烯、庚烯或辛烯；或是C_2-6-烯基如乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯、或己烯；或是C_2-4-烯基，如乙烯、丙烯、或丁烯。

炔基被理解为意指不饱和的、直链的或支链的烃，其可以是未取代的或被取代一次或若干次。它包含基团如(例如)-C≡C-CH₃(1-丙炔基)。优选地，在本发明的上下文中，炔基是C_2-10-炔基或C_2-8-炔基如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔、或辛炔；或是C_2-6-炔基如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、或己炔；或是C_2-4-炔基如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、或己炔。

关于烷基(也适用于烷基芳基、烷基杂环基或烷基环烷基)、烯基、炔基和O-烷基-除非另外定义-在本发明的上下文中，术语取代的被理解为意指在碳原子上的至少一个氢基团被以下各项代替：卤素(F、Cl、Br、I)、-NR_cR_c”’、-SR_c、-S(O)R_c、-S(O)₂R_c、-OR_c、-C(O)OR_c、-CN、-C(O)NR_cR_c’、卤代烷基、卤代烷氧基或-OC_1-6烷基，R_c是由R₁₁、R₁₂、R₁₃表示(R_c’是由R_11’、R_12’、R₁₃’表示；R_c”是由R_11”、R_12”、R_13”表示；R_c”’是由R_11”’、R_12”’、R_13”’表示；R_c””是由R_11””、R_12””、R_13””表示)，其中R₁至R_14””和R_x和R_x’是如说明书中所限定的，并且其中当不同的基团R₁至R_14””以及R_x和R_x’同时存在于式I中时它们可以是相同的或不同的。

更优选地，关于烷基(也适用于烷基芳基、烷基杂环基或烷基环烷基)、烯基、炔基或O-烷基，在本发明的上下文中，取代的被理解为任何被取代的烷基(也适用于烷基芳基、烷基杂环基或烷基环烷基)、烯基、炔基或O-烷基是被以下各项中的一个或多个取代：卤素(F、Cl、Br、I)、-OR_c、-CN、-NR_cR_c”’、卤代烷基、卤代烷氧基或-OC_1-6烷基，R_c是由R₁₁、R₁₂、R₁₃表示(R_c’是由R_11’、R_12’、R_13’表示；R_c”是由R_11”、R_12”、R_13”表示；R_c”’是由R_11”’、R_12”’、R_13”’表示；R_c””是由R_11””、R_12””、R_13””表示)，其中R₁至R_14””以及R_x和R_x’是如在说明书中所限定的，并且其中当不同的基团R₁至R_14””以及R_x和R_x’同时存在于式I中时，它们可以是相同的或不同的。

在相同分子上以及在相同碳原子上的多于一个的替代可以具有相同或不同的取代基。这包括例如在相同的C原子上(如在CF₃的情况下)或在相同分子的不同位置处(如在例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl₂的情况下)被替代的3个氢。

在本发明的上下文中，卤代烷基被理解为意指被卤素(选自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次的烷基。它包含例如-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂、-CCl₃、-CF₃和-CH₂-CHCI₂。优选地，在本发明的上下文中，卤代烷基被理解为卤素取代的C_1-4-烷基，其表示卤素取代的C1-、C2-、C3-或C4-烷基。因此，卤素取代的烷基基团优选地是甲基、乙基、丙基、和丁基。优选的实例包括-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂、和-CF₃。

在本发明的上下文中，卤代烷氧基被理解为意指被卤素(选自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次的-O-烷基。它包含例如-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂、-OCCl₃、-OCF₃和-OCH₂-CHCI₂。优选地，在本发明的上下文中，卤代烷基被理解为卤素-取代的-OC_1-4-烷基，其表示卤素取代的C1-、C2-、C3-或C4-烷氧基。因此，卤素取代的烷基基团优选地是O-甲基、O-乙基、O-丙基、和O-丁基。优选地是实例包括-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂、和-OCF₃。

本发明的上下文中，环烷基被理解为意指饱和与不饱和(但不是芳香族)环烃(在环中没有杂原子)，其可以是未取代的或被取代一次或若干次的。此外，C_3-4-环烷基代表C3-或C4-环烷基，C_3-5-环烷基代表C3-、C4-或C5-环烷基，C_3-6-环烷基代表C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C_3-7-环烷基代表C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C_3-8-环烷基代表C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C_4-5-环烷基代表C4-或C5-环烷基，C_4-6-环烷基代表C4-、C5-或C6-环烷基，C_4-7-环烷基代表C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C_5-6-环烷基代表C5-或C6-环烷基并且C_5-7-环烷基代表C5-、C6-或C7-环烷基。实例是环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基，以及还有金刚烷基。优选地，在本发明的上下文中，环烷基是C_3-8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；或是C_3-7环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；或是C_3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，尤其是环戊基或环己基。

芳基被理解为意指5至18元单环或多环系统，其具有至少一个芳香环，但甚至仅在一个环中也没有杂原子。实例是苯基、萘基、荧蒽基(fluoranthenyl)、芴基(fluorenyl)、四氢化萘基(tetralinyl)或茚满基(indanyl)、9H-芴基或蒽基基团，其可以是未取代的或取代一次或若干次的。最优选地，在本发明的上下文中，芳基被理解为苯基、萘基或蒽基，优选地是苯基。

杂环基自由基(radical)或基团(group)(以下也称为杂环基)被理解为意指5至18元单环或多环杂环系统，其中至少一个饱和或不饱和的环在环中含有一个或多个杂原子，这些杂原子来自由在环中的氮、氧和/或硫组成的组。杂环基团也可以被取代一次或若干次。

实例包括非芳香族杂环基，例如四氢吡喃、氧杂氮杂环庚烷(氧氮杂庚环，oxazepane)、吗啉、哌啶、吡咯烷，以及杂芳基例如呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、噻唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑和喹唑啉。

如在此所理解的，杂环基内的亚组包括杂芳基和非芳香族杂环基。

-杂芳基(等同于杂芳香族基团或芳香族杂环基)是一个或多个环的芳香族5至18元单环或多环杂环系统，其中至少一个芳香环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子；优选地为一个或两个环的芳香族5至18元单环或多环杂环系统，其中至少一个芳香环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子，更优选地选自呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑、喹唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、噻吩和苯并咪唑；

-非芳香族杂环基是一个或多个环的5至18元单环或多环杂环系统，其中至少一个环-该(或这些)环不是芳香族的-在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子；优选地是为一个或两个环的5至18元单环或多环杂环系统，其中一个或全部两个环-该一个或两个环不是芳香族的-在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的杂原子，更优选地选自氧杂氮杂环庚烷(oxazepam)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉、二氢吲哚、氧代吡咯烷、苯并二噁烷、氧杂环丁烷，尤其是苯并二噁烷、吗啉、四氢吡喃、哌啶、氧代吡咯烷、氧杂环丁烷和吡咯烷。

优选地，在本发明的上下文中，杂环基被定义为一个或多个饱和或不饱和环的5至18元单环或多环杂环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子。优选地是其为一个或两个饱和或不饱和环的5至18元单环或多环杂环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子。

杂环基的优选的实例包括氧杂环丁烷、氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、二氢吲哚、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环(benzodioxolane)、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉，尤其是吡啶、吡嗪、吲唑、苯并二噁烷、噻唑、苯并噻唑、吗啉、四氢吡喃、吡唑、咪唑、哌啶、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、氧杂氮杂环庚烷、氧杂环丁烷和吡咯烷。

在本发明的上下文中，氧代吡咯烷被理解为意指吡咯烷-2-酮。

关于芳香族杂环基(杂芳基)、非芳香族杂环基、芳基和环烷基，当环系统同时落入上述环定义的两个或更多个内时，那么如果至少一个芳香族环含有杂原子，首先将环系统定义为芳香族杂环基(杂芳基)。如果芳香族环没有包含杂原子，那么如果至少一个非芳香族环含有杂原子，该环系统被定义为非芳香族杂环基。如果非芳香族环没有包含杂原子，那么如果它包含至少一个芳基环，该环系统被定义为芳基。如果不存在芳基，那么如果存在至少一个非芳香族环烃，该环系统被定义为环烷基。

在本发明的上下文中，烷基芳基被理解为意指通过C_1-6-烷基(参见上文)连接到另一个原子的芳基基团(参见上文)，其可以是支链或直链的，并且是未取代的或被取代一次或若干次的。优选地是烷基芳基被理解为意指通过1至4(-CH₂-)基团连接至另一个原子的芳基基团(参见上文)。最优选地，烷基芳基是苄基(即-CH₂-苯基)。

在本发明的上下文中，烷基杂环基被理解为意指通过C_1-6-烷基(参见上文)连接到另一个原子的杂环基基团，其可以是支链或直链的，并且是未取代的或被取代一次或若干次的。优选地，烷基杂环基被理解为意指通过1至4(-CH₂-)基团连接至另一个原子的杂环基基团(参见上文)。最优选地，烷基杂环基是-CH₂-吡啶。

在本发明的上下文中，烷基环烷基被理解为意指通过C_1-6-烷基(参见上文)连接到另一个原子的环烷基基团，其可以是支链或直链的，并且是未取代的或被取代一次或若干次的。优选地，烷基环烷基被理解为意指通过1至4(-CH₂-)基团连接至另一个原子的环烷基基团(参见上文)。最优选地，烷基环烷基是-CH₂-环丙基。

优选地，芳基是单环芳基。更优选地，芳基是5、6或7元单环芳基。甚至更优选地，芳基是5或6元单环芳基。

优选地，杂芳基是单环杂芳基。更优选地，杂芳基是5、6或7元单环杂芳基。甚至更优选地，杂芳基是5或6元单环杂芳基。

优选地，非芳香族杂环基是单环非芳香族杂环基。更优选地，非芳香族杂环基是4、5、6或7元单环非芳香族杂环基。甚至更优选地，非芳香族杂环基是5或6元单环非芳香族杂环基。

优选地，环烷基是单环环烷基。更优选地，环烷基是3、4、5、6、7或8元单环环烷基。甚至更优选地，环烷基是3、4、5或6元单环环烷基。

关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)、或杂环基(包括烷基-杂环基)，取代的被理解为-除非另外定义-意指芳基或烷基-芳基、环烷基或烷基-环烷基；杂环基或烷基-杂环基的环系统被以下各项中的一个或多个取代：卤素(F、Cl、Br、I)、-R_c、-OR_c、-CN、-NO₂、-NR_cR_c”’、-C(O)OR_c、NR_cC(O)R_c’、-C(O)NR_cR_c’、-NR_cS(O)₂R_c’、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR_cC(O)NR_c’R_c”、-S(O)₂NR_cR_c’、-NR_cS(O)₂NR_c’R_c”、卤代烷基、卤代烷氧基、-SR_c、-S(O)R_c、-S(O)₂R_c或C(CH₃)OR_c；NR_cR_c”’，其中R_c、R_c’、R_c”和R_c”’独立地是H或饱和的或不饱和的、直链的或支链的、取代的或未取代的C_1-6-烷基；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、取代的或未取代的C_1-6-烷基；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、取代的或未取代的-O-C_1-6-烷基(烷氧基)；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、取代的或未取代的-S-C_1-6-烷基；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、取代的或未取代的-C(O)-C_1-6-烷基-基团；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、取代的或未取代的-C(O)-O-C_1-6-烷基-基团；取代的或未取代的芳基或烷基-芳基；取代的或未取代的环烷基或烷基-环烷基；取代的或未取代的杂环基或烷基-杂环基，R_c是R₁₁、R₁₂或R₁₄中的一个(R_c’是R_11’、R_12’或R_14’中的一个；R_c”是R_11”、R_12”或R_14”中的一个；R_c”’是R_11”’、R_12”’或R_14”’中的一个；R_c””是R_11””、R_12””或R_14””中的一个)，其中R₁至R_14””和R_x和R_x’是如说明书中所限定的，并且其中当不同的基团R₁至R_14””以及R_x和R_x’同时存在于式I中时，它们可以是相同的或不同的。

最优选地，在本发明的上下文中，关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)、或杂环基(包括烷基-杂环基)，取代的被理解为被取代的任何芳基、环烷基和杂环基(也适用于烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中)是被以下各项中的一个或多个取代：卤素(F、Cl、Br、I)、-R_c、-OR_c、-CN、-NO₂、-NR_cR_c”’、NR_cC(O)R_c’、-NR_cS(O)₂R_c’、＝O、卤代烷基、卤代烷氧基、或C(CH₃)OR_c；未取代的或被OR_c或卤素(F、Cl、I、Br)中的一个或多个取代的-OC_1-4烷基、-CN、或未取代的或被OR_c或卤素(F、Cl、I、Br)中的一个或多个取代的-C_1-4烷基，R_c是R₁₁、R₁₂或R₁₄中的一个(R_c’是R_11’、R_12’或R_14’中的一个；R_c”是R_11”、R_12”或R_14”中的一个；R_c”’是R_11”’、R_12”’或R_14”’中的一个；R_c””是R_11””、R_12””或R_14””中的一个)，其中R₁至R_14””以及R_x和R_x’是如说明书中所限定的，并且其中当不同的基团R₁至R_14””以及R_x和R_x’同时存在于式I中时，它们可以是相同的或不同的。

除了上面提到的取代基，关于环烷基(包括烷基-环烷基)、或杂环基(包括烷基杂环基)即非芳香族杂环基(包括非芳香族烷基-杂环基)，取代的也被理解-除非另外定义-为意指环烷基或烷基-环烷基的环系统的取代；具有

或＝O的非芳香族杂环基或非芳香族烷基-杂环基的取代。

关于环烷基(包括烷基-环烷基)、或杂环基(包括烷基杂环基)即非芳香族杂环基(包括非芳香族烷基-杂环基)，取代的也被理解-除非另外定义-为意指环烷基或烷基-环烷基的环系统的取代；具有

(导致螺环结构)或具有＝O的非芳香族杂环基或非芳香族烷基-杂环基的取代。

环系统是由所连接的原子的至少一个环组成的系统，而且还包括所连接的原子的两个或更多个环接合的系统，其中“接合”意指各自的环共享一个(如螺环结构)、两个或更多个原子，这些原子是两个接合的环的一个或多个成员。

术语“离去基团”意指在键异裂中离开的带有一对电子的分子片段。离去基团可以是阴离子或中性分子。常见的阴离子离去基团是卤化物例如Cl-、Br-和I-，以及磺酸酯，例如甲苯磺酸酯(TsO-)或甲磺酸酯。

术语“盐”应理解为意指根据本发明使用的活性化合物的任何形式，其中其采取离子形式或带电荷，并与反离子(阳离子或阴离子)偶联或在溶液中。由此也可以理解为活性化合物与其他分子和离子的复合物，特别是经由离子相互作用的复合物。

在本发明的上下文中，术语“生理学上可接受的盐”意指如果适当地用于治疗(特别是如果在人和/或哺乳动物上使用或应用)，生理学上耐受的任何盐(大部分时间意味着不是有毒的，特别是不由反离子引起的)。

这些生理上可接受的盐可以用阳离子或碱形成，并且在本发明的上下文中被理解为意指根据本发明使用的至少一种化合物-通常为(去质子化的)酸-作为阴离子与至少一种(优选是无机的)阳离子的盐，该盐是生理上耐受的-特别是如果用于人和/或哺乳动物上的话。特别优选地是碱金属和碱土金属的盐，以及具有NH₄的那些，但尤其是(单)钠或(二)钠、(单)钾或(二)钾、镁或钙盐。

生理上可接受的盐也可以用阴离子或酸形成，并且在本发明的上下文中被理解为意指根据本发明使用的至少一种化合物作为阳离子与至少一种阴离子的盐，该盐是生理上耐受的-特别是如果用于人和/或哺乳动物上的话。特别地，在本发明的上下文中，这应当理解为与生理上耐受的酸形成的盐，即特定活性化合物与生理上耐受的无机或有机酸形成的盐，特别是如果用于人和/或哺乳动物上的话。特定酸的生理上耐受的盐的实例是以下各项的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。

本发明的化合物可以以结晶形式或以游离化合物如游离碱或游离酸的形式存在。

作为根据本发明的化合物(如根据上文定义的通式I的化合物)的溶剂化物的任何化合物应理解为也包括在本发明的范围内。溶解的方法在本领域中通常是已知的。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物。根据本发明的术语“溶剂化物”应被理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中该化合物已经通过非共价结合附接到另一个分子(最可能是极性溶剂)。特别优选的实例包括水合物和醇化物，如甲醇化物或乙醇化物。

作为根据本发明的化合物(如根据上文定义的通式I的化合物)的前药的任何化合物应理解为也包括在本发明的范围内。术语“前药”以其最广泛的含义使用，并且包含在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。这样的衍生物容易被本领域普通技术人员想到，并且取决于分子中存在的官能团，包括但不限于本发明化合物的以下衍生物：酯、胺基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、胺基甲酸酯和酰胺。生产给定作用化合物的前药的众所周知的方法的实例是本领域普通技术人员已知的，并且可以发现于例如Krogsgaard-Larsen et al.“药物设计和发现教科书(Textbook of Drug design and Discovery)”Taylor&Francis(2002年4月)中。

作为根据本发明的化合物(如根据上文定义的通式I的化合物)的N-氧化物的任何化合物应理解为也包括在本发明的范围内。

除非另有说明，本发明的化合物还意指包括不同于仅存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，除了用氘或氚替代氢，或用¹³C-或¹⁴C-富集的碳替代碳或用¹⁵N-富集的氮替代氮的外，具有本发明结构的化合物是在本发明的范围内。

式(I)的化合物及其盐或这些化合物的溶剂化物优选地是处于药学上可接受的形式或基本上纯的形式。药学上可接受的形式尤其意指除了正常药物添加剂如稀释剂和载体的外具有药学上可接受的纯度水平，并且不包括在正常剂量水平下被认为有毒性的物质。药物物质的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选的实施方式中，是高于95％的式(I)的化合物或其盐。这也适用于其溶剂化物或前药。

在进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物

是如下化合物，其中

其中

R₁是

m是1、2、3、4或5；

n是0、1、2、3、4或5；

p是0或1；

q是0、1或2；

r是0、1或2；

Y是-CH₂-或-C(O)-；

其中R_1’中的所述环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₁、-OR₁₁、-NO₂、-NR₁₁R_11”’、NR₁₁C(O)R_11’、-NR₁₁S(O)₂R_11’、-S(O)₂NR₁₁R_11’、-NR₁₁C(O)NR_11’R_11”、-SR₁₁、-S(O)R₁₁、S(O)₂R₁₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₁、-C(O)NR₁₁R_11’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₁S(O)₂NR_11’R_11”和C(CH₃)₂OR₁₁；

另外，R_1’中的环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以被

或＝O取代；

其中R_1’中的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：-OR₁₁、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基和-NR₁₁R_11”’；

其中R₁₁、R_11’和R_11”独立地选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基和未取代的C_2-6炔基；

并且其中R_11”’选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基和-Boc；

其中在R_2’中的所述环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₂、-OR₁₂、-NO₂、-NR₁₂R_12”’、NR₁₂C(O)R_12’、-NR₁₂S(O)₂R_12’、-S(O)₂NR₁₂R_12’、-NR₁₂C(O)NR_12’R_12”、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、S(O)₂R₁₂、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₂、-C(O)NR₁₂R_12’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₂S(O)₂NR_12’R_12”和C(CH₃)₂OR₁₂；

另外，R₂中的环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以被

或＝O取代；

其中在R₂中的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OR₁₂、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基和-NR₁₂R_12”’；

其中R₁₂、R_12’和R_12”独立地选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基和未取代的C_2-6炔基；

并且其中R_12”’选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基和-Boc；

除了在R_1’或R₂中定义的那些外，烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OR₁₃、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基和-NR₁₃R_13”’；

其中R₁₃，独立地选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、和未取代的C_2-6炔基；

R_13”’选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基和-Boc；

除了在R_1’或R₂中定义的那些外，芳基、杂环基或环烷基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₄、-OR₁₄、-NO₂、-NR₁₄R_14”’、NR₁₄C(O)R_14’、-NR₁₄S(O)₂R_14’、-S(O)₂NR₁₄R_14’、-NR₁₄C(O)NR_14’R_14”、-SR₁₄、-S(O)R₁₄、S(O)₂R₁₄、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R_14’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₄S(O)₂NR_14’R_14”和C(CH₃)₂OR₁₄；

另外，其中除了在R_1’或R₂中定义的那些外，环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以被

或＝O取代；

其中R₁₄、R_14’和R_14”是独立地选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基、未取代的芳基、未取代的环烷基和未取代的杂环基；

并且其中R_14”’选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基和-Boc；

根据本发明的这些优选化合物可选地呈一种立体异构体(优选地是对映异构体或非对映异构体)的形式，外消旋体的形式，或呈至少两种立体异构体(优选地是对映异构体和/或非对映异构体)以任何混合比例的混合物的形式，或其对应的盐、或其对应的溶剂化物的形式。

进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物是如下化合物，其中

m是1、2、3、4或5；

可选地呈一种立体异构体(优选地是对映异构体或非对映异构体)的形式，外消旋体的形式，或呈至少两种立体异构体(优选地是对映异构体和/或非对映异构体)以任何混合比例的混合物的形式，或其对应的盐、或其对应的溶剂化物的形式。

在进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物是如下化合物，其中

n是0、1、2、3、4或5；

p是0或1；

q是0、1或2；

r是0、1或2；

在另一个优选的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物是如下化合物，其中

X是键；

X是-C(R_xR_x’)-；

X是-O-；

X是-C(O)-；

X是-C(O)NR₇-；

X是-NR₇C(O)-；

X是-C(O)O-；

Y是-CH₂-或-C(O)-；

Y是-CH₂-；

Y是-C(O)-；

R₁是

R₁是

R₁是

R_1’选自取代的或未取代的C_1-6烷基、取代的或未取代的C_2-6烯基、取代的或未取代的C_2-6炔基和取代的或未取代的芳基；

R_1’选自取代的或未取代的C_1-6烷基和取代的或未取代的芳基；

R₂选自取代的或未取代的C_1-6烷基、取代的或未取代的C_2-6烯基、取代的或未取代的C_2-6炔基和取代的或未取代的芳基，

R₂选自取代的或未取代的C_1-6烷基和取代的或未取代的芳基，

R₃和R_3’与连接C原子一起形成取代的或未取代的环烷基；

R₅和R_5’与连接C原子一起形成取代的或未取代的环烷基或者取代的或未取代的杂环基；

R₅和R_5’与连接C原子一起形成取代的或未取代的环烷基或者取代的或未取代的非芳香族杂环基；

R₅和R_5’与连接C原子一起形成取代的或未取代的环烷基或者取代的或未取代的杂环基，而m是1，X是键，n是0并且R₂是氢，

R₅和R_5’与连接C原子一起形成取代的或未取代的环烷基或者取代的或未取代的非芳香族杂环基，而m是1，X是键，n是0并且R₂是氢，

R₈选自氢、取代的或未取代的C_1-6烷基、取代的或未取代的C_2-6烯基和取代的或未取代的C_2-6炔基；

R₉选自氢、取代的或未取代的C_1-9烷基、取代的或未取代的C_2-9烯基和取代的或未取代的C_2-9炔基；

R₁₀选自氢、取代的或未取代的C_1-6烷基、取代的或未取代的C_2-6烯基和取代的或未取代的C_2-6炔基；

R₁₁、R_11’和R_11”独立地选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基和未取代的C_2-6炔基；

R_11”’选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基和-Boc；

R₁₂、R_12’和R_12”独立地选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基和未取代的C_2-6炔基；

R_12”’选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基和-Boc；

R₁₃,独立地选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、和未取代的C_2-6炔基；

R₁₄、R_14’和R_14”独立地选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基、未取代的芳基、未取代的环烷基和未取代的杂环基；

R_14”’选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基和-Boc；

R_x选自卤素或者取代的或未取代的C_1-6烷基、取代的或未取代的C_2-6烯基、取代的或未取代的C_2-6炔基、和-OR₇；

R₁是

m是1、2、3、4或5；

n是0、1、2、3、4或5；

p是0或1；

q是0、1或2；

r是0、1或2；

Y是-CH₂-或-C(O)-；

其中

C_1-6烷基优选地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；更优选地，C_1-6烷基是甲基、乙基或异丙基；

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

芳基选自苯基、萘基、或蒽；优选地是萘基或苯基；更优选地是苯基；

和/或

杂环基是一个或多个饱和或不饱和环的杂环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子；优选地是一个或两个饱和或不饱和环的杂环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子，更优选地选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、二氢吲哚、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉；

和/或

环烷基是C_3-8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；优选地是C_3-7环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；更优选地，来自C_3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

和/或

其中

C_1-6烷基优选地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；更优选地是C_1-6烷基是甲基、异丙基或异丁基；

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

C_1-6烷基优选地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；优选地，C_1-6烷基是甲基；

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

R₃和R_3’与连接C原子一起可以形成取代的或未取代的环烷基；

其中

环烷基是C_3-8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；优选地是C_3-7环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；更优选地，来自C_3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；更优选地，环烷基是环丙基；

和/或

其中

C_1-6烷基优选地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

芳基选自苯基、萘基、或蒽；优选地是萘基或苯基；

和/或

R₅和R_5’与连接C原子一起可以形成取代的或未取代的环烷基或者取代的或未取代的杂环基；

其中

杂环基是一个或多个饱和或不饱和环的杂环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子；优选地是一个或两个饱和或不饱和环的杂环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子，更优选地选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、二氢吲哚、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉；优选地，杂环基是非芳香族杂环基；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

R₉选自氢、取代的或未取代的C_1-9烷基、取代的或未取代的C_2-9烯基和取代的或未取代的C_2-9炔基；其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

R₁₀选自氢、取代的或未取代的C_1-6烷基、取代的或未取代的C_2-6烯基和取代的或未取代的C_2-6炔基；其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

芳基选自苯基、萘基和蒽；优选地是萘基或苯基；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的R_1’中，

C_1-6烷基优选地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；更优选地是C_1-6烷基是甲基、乙基或异丙基；

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

杂环基是一个或多个饱和或不饱和环的杂环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子；优选地是是一个或两个饱和或不饱和环的杂环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子，更优选地选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、二氢吲哚、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉；

和/或

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的R₂中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的R₃中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的R_3’中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另外的优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的与连接C原子形成取代的或未取代的环烷基的R₃和R_3’中，

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的R₄和R_4’中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的R₅和R_5’中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

芳基选自苯基、萘基、或蒽；优选地是萘基或苯基；

和/或

在本发明的另一个的优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的与连接C原子形成取代的或未取代的环烷基或者取代的或未取代的杂环基的R₅和R_5’中，

杂环基是一个或多个饱和或不饱和环的杂环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子；优选地是一个或两个饱和或不饱和环的杂环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子，更优选地选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、二氢吲哚、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉；该杂环基优选地是非芳香族杂环基；

和/或

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的R₆和R_6’中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的R₇中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的R₈中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的R₉中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的R₁₀中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的R₁₁、R_11’和R_11”中，

C_1-6烷基优选地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；优选地是甲基；

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的R_11”’中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的R₁₂、R_12’和R_12”中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的R_12”’中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的R₁₃和R_13”’中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的R₁₄、R_14’和R_14”中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

芳基选自苯基、萘基和蒽；优选地是萘基或苯基；

和/或

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的R_14”’中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的R_x中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的实施方式的任一个中定义的R_x’中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中

n是0、1、2、3、4或5；优选地是n是0或1；

m是1、2、3、4或5；优选地，m是1或2；

p是0或1；

q是0、1或2；优选地q是0或1；

r是0、1或2；优选地r是0或1；

X是键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NR₇-、-NR₇C(O)-或-C(O)O-；优选地，X是键；

Y是-CH₂-或-C(O)-；

在本发明的进一步优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中

X是键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NR₇-、-NR₇C(O)-或-C(O)O-；优选地，X是键；和/或

m是1、2、3、4或5；优选地，m是1或2；和/或

n是0、1、2、3、4或5；优选地，n是0或1；和/或

p是0或1；和/或

q是0、1或2；优选地是q是0或1；和/或

r是0、1或2；优选地是r是0或1；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是式(I’)的化合物

其中

R₁是

m是1、2、3、4或5；

p是0或1；

q是0、1或2；

r是0、1或2；

Y是-CH₂-或-C(O)-；

在本发明的进一步优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是式(I^2’)的化合物，

其中

R₁是

m是1、2、3、4或5；

p是0或1；

q是0、1或2；

r是0、1或2；

在本发明的进一步优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是式(I^3’)的化合物，

其中

R₁是

m是1、2、3、4或5；

p是0或1；

q是0、1或2；

r是0、1或2；

在本发明的进一步优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是式(I^4’)的化合物，

其中

R₁是

m是1、2、3、4或5；

p是0或1；

q是0、1或2；

r是0、1或2；

在本发明的进一步优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是式(I^5’)的化合物，

其中

R₁是

m是1、2、3、4或5；

p是0或1；

q是0、1或2；

r是0、1或2；

在本发明的进一步优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是式(I^6’)的化合物，

其中

R₁是

m是1、2、3、4或5；

p是0或1；

q是0、1或2；

r是0、1或2；

Y是-CH₂-或-C(O)-；

在优选的实施方式中

R₁是取代的或未取代的选自乙基、异丙基、苯基、苄基和-C(O)-苯基的基团；更优选地是取代的或未取代的选自苯基、苄基和-C(O)-苯基的基团或未取代的乙基或未取代的异丙基。

在优选的实施方式中

R_1’是取代的或未取代的选自甲基、乙基、异丙基和苯基的基团；更优选地是取代的或未取代的苯基或未取代的甲基或未取代的乙基或未取代的异丙基。

在优选的实施方式中

R₂是取代的或未取代的选自甲基和苯基的基团；更优选地是未取代的选自甲基和苯基的基团。

在优选的实施方式中

R₂是取代的或未取代的选自异丙基、异丁基和苯基的基团；更优选地是取代的或未取代的苯基或未取代的选自异丙基和异丁基的基团。

在优选的实施方式中

R₂是取代的或未取代的选自甲基、异丙基、异丁基和苯基的基团；更优选地是取代的或未取代的苯基或未取代的选自甲基、异丙基和异丁基的基团。

在优选的实施方式中

R₃是氢或者取代的或未取代的甲基，优选地是氢或未取代的甲基。

在优选的实施方式中

R_3’是氢或者取代的或未取代的甲基，优选地是氢或未取代的甲基。

在优选的实施方式中

R₃是氢或者取代的或未取代的甲基，优选地是氢或未取代的甲基，而R_3’是氢或者取代的或未取代的甲基，优选地是氢或未取代的甲基。

在优选的实施方式中

R₃是氢，而R_3’是氢或者取代的或未取代的甲基，优选地是氢或未取代的甲基。

在优选的实施方式中

R₃是取代的或未取代的甲基，优选地是未取代的甲基，而R_3’是氢。

在优选的实施方式中

R₃和R_3’两者都是氢。

在优选的实施方式中

R₃和R_3’两者都是取代的或未取代的甲基，优选地是未取代的甲基。

在优选的实施方式中

R₃和R_3’与连接C原子一起形成取代的或未取代的环丙基，优选地是未取代的环丙基。

在优选的实施方式中

R₄和R_4’两者都是氢。

在优选的实施方式中

R₅和R_5’两者都是氢。

在优选的实施方式中

R₆和R_6’两者都是氢。

在优选的实施方式中

X是键。

在优选的实施方式中

Y是-CH₂-或-C(O)-。

在另一个优选的实施方式中

n是0或1。

在另一个优选的实施方式中

m是1或2。

在另一个优选的实施方式中

p是0或1。

在另一个优选的实施方式中

q是0或1。

在另一个优选的实施方式中

r是0或1。

在另一个优选的实施方式中

q和r两者都是0。

在另一个优选的实施方式中

q和r两者都是1。

在另一个优选的实施方式中

q和r两者独立地是0或1。

在另一个优选的实施方式中，尤其是式(I²’)和/或式(I³’)的化合物，q和r两者都是1。

在另一个优选的实施方式中，尤其是式(I²’)和/或式(I³’)的化合物，q和r两者都是0。

在另一个优选的实施方式中，尤其是式(I⁶’)以及(I^6a’)、(I^6b’)和(I^6c’)，q和r两者独立地是0或1。

在另一个优选的实施方式中，尤其是式(I⁶’)以及(I^6a’)、(I^6b’)和(I^6c’)，q和r两者都是1。

在另一个优选的实施方式中，尤其是式(I⁶’)以及(I^6a’)、(I^6b’)和(I^6c’)，q和r两者都是0。

在具体的实施方式中

卤素是氟或氯。

在具体的实施方式中卤素是氟。

在优选地进一步的实施方式中，通式(I)的化合物选自

在优选的进一步的实施方式中，通式(I)的化合物选自

在优选的进一步的实施方式中，通式(I)的化合物选自

在优选的进一步的实施方式中，通式(I)的化合物选自

在根据本发明的通式(I)的化合物的优选的实施方式中，

或＝O取代；

在本发明的通式(I)的化合物的另一个实施方式中，

或＝O取代；

其中在R₂中的该烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OR₁₂、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基和-NR₁₂R_12”’；

在本发明的通式(I)的化合物的另一个实施方式中，

其中R₁₃,独立地选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、和未取代的C_2-6炔基；

在本发明的通式(I)的化合物的另一个实施方式中，

另外，其中除了在R_1’或R₂中定义的那些的外，环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以被

或＝O取代；

在根据本发明的通式(I)的化合物的优选的实施方式中并且关于本发明的实施方式的任一个的R_1’，

R_1’中的环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，是被选自以下各项中的一种或多种取代的：卤素、-R₁₁、-OR₁₁、-NO₂、-NR₁₁R_11”’、NR₁₁C(O)R_11’、-NR₁₁S(O)₂R_11’、-S(O)₂NR₁₁R_11’、-NR₁₁C(O)NR_11’R_11”、-SR₁₁、-S(O)R₁₁、S(O)₂R₁₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₁、-C(O)NR₁₁R_11’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₁S(O)₂NR_11’R_11”和C(CH₃)₂OR₁₁；

R_1’中的环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以被

或＝O取代；

R_1’中的芳基，如果被取代，是被-OR₁₁取代；其中该芳基是苯基并且R₁₁是取代的或未取代的甲基；R₁₁优选地是未取代的甲基；

R_1’中的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项中的一个或多个取代：-OR₁₁、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基和-NR₁₁R_11”’；

在根据本发明的通式(I)的化合物的优选的实施方式中并且关于本发明的实施方式的任一个的R₂，

R₂中的环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，是被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₂、-OR₁₂、-NO₂、-NR₁₂R_12”’、-NR₁₂C(O)R_12’、-NR₁₂S(O)₂R_12’、-S(O)₂NR₁₂R_12’、-NR₁₂C(O)NR_12’R_12”、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、S(O)₂R₁₂、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₂、-C(O)NR₁₂R_12’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₂S(O)₂NR_12’R_12”和C(CH₃)₂OR₁₂；

R₂中的环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以被

或＝O取代；

R₂中的芳基，如果被取代，是被卤素或-CN取代；其中芳基是苯基并且卤素是氟；

R₂中的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：-OR₁₂、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基和-NR₁₂R_12”’；

在根据本发明的通式(I)的化合物的优选的实施方式中并且关于除了在本发明的实施方式的任一个的R_1’或R₂中定义的那些外的烷基，

在根据本发明的通式(I)的化合物的优选的实施方式中并且关于除了在本发明的实施方式的任一个的R_1’或R₂中定义的那些的外的环烷基、芳基或杂环基，

除了在R_1’或R₂中定义的那些的外，芳基、杂环基或环烷基，如果被取代，是被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₄、-OR₁₄、-NO₂、-NR₁₄R_14”’、-NR₁₄C(O)R_14’、-NR₁₄S(O)₂R_14’、-S(O)₂NR₁₄R_14’、-NR₁₄C(O)NR_14’R_14”、-SR₁₄、-S(O)R₁₄、S(O)₂R₁₄、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R_14’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₄S(O)₂NR_14’R_14”和C(CH₃)₂OR₁₄；

在根据本发明的通式(I)的化合物的优选的实施方式中并且关于除了在本发明的实施方式的任一个的R_1’或R₂中定义的那些外的环烷基、芳基或杂环基，

除了在R_1’或R₂中定义的那些外，环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，还可以是被

或＝O取代；

在根据本发明的通式(I)的化合物的实施方式中，

卤素是氟、氯、碘或溴，优选地是氟或氯；

在根据本发明的通式(I)的化合物的实施方式中，

卤素是氟、氯、碘或溴，优选地是氟或氯；更优选地是氟：

在根据本发明的通式(I)的化合物的实施方式中，

卤代烷基是-CF₃；

在根据本发明的通式(I)的化合物的另一个实施方式中，

卤代烷氧基是-OCF₃；

由于本发明旨在提供用作σ₁受体的配位基的化合物或化学相关系列的化合物，非常优选的实施方式是其中选择用作σ₁受体的配位基的化合物和尤其是具有表示为K_i的结合的化合物，该K_i优选是<1000nM，更优选地是<500nM，甚至更优选地是<100nM。

在以下内容中，使用了短语“本发明的化合物”。这将被理解为如前文的描述的根据本发明的根据通式(I)、(I’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I^5’)、(I^6’)、(I^4a’)、(I^5a’)、(I^6a’)、(I^4b’)、(I^5b’)、(I^6b’)、(I^4c’)、(I^5c’)、(I^6c’)或(I^7’)的任何化合物。

由上述式(I)表示的本发明的这些化合物可以包括对映异构体(取决于手性中心的存在)或同分异构物(取决于多重键(例如，Z、E)的存在)。单一的同分异构物、对映异构体或非对映异构体及其混合物落入本发明范围内。

出于清楚的目的，表述“根据式(I)的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R_3’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、X、Y、q、R、m和n是如在说明书中以详细说明所限定的”将是指“根据式(I)的化合物”，其中应用了各自取代基R₁等的定义。此外，这还将意味着，尽管还在说明书中定义的一个或多个放弃声明将适用于限定各自化合物。因此，在本申请中发现的放弃声明还将用于定义“在本申请中所限定的式(I)的”化合物。

总之，在以下实验部分中描述了这些方法。这些起始材料是可商购的或可以通过常规方法来制备。

本发明的优选方面也是用于生产根据式(I)的化合物的方法。

本发明的优选方面是用于生产根据式(I)的化合物的方法，

并且其中按照方案1至4，R₁、R₂、R₃、R_3’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、m、n、q、R、X和Y是如在说明书中所限定的。

在下面描述的所有方法和用途中，R₁、R_1’、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、m、n、p、q、R、X和Y的值是如在说明书中所限定的(除非另外说明)，LG代表离去基团，例如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，附带条件是当Y＝CO时，它只能是氯或溴，W代表醛或另一个离去基团(例如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，P代表合适的保护基团(优选Boc)，P’代表邻位的保护基团(优选4-甲氧基苄基或苄基)。

本发明的优选的实施方式是用于生产根据式(I)的化合物的方法，其中R₁是-(CR₄R_4’)_pR_1’(式Ia的化合物)，所述方法包括：

a)式VII的化合物的分子内环化

或

b)式VIIIH的化合物

与式IX、X或XI的化合物的反应，

或

c1)当Y是CH₂时，通过式XIII的化合物

与式IV的化合物进行烷基化

式IV的化合物是烷化剂并且W是离去基团，或可替代地通过式XIII的化合物与式IV的化合物的还原胺化反应，式IV的化合物是醛或酮，并且W是C(O)H或C(O)基团；

或

c2)当Y是C(O)时，通过式XIII的化合物

与式IV的化合物的烷基化

式IV的化合物是烷化剂并且W是离去基团。

本发明的优选的实施方式是用于生产根据式(I)的化合物的方法，其中R₁是-(CR₄R_4’)_pR_1’(式Ia的化合物)，所述方法包括式VII的化合物的分子内环化

本发明的优选的实施方式是用于生产根据式(I)的化合物的方法，其中R₁是-(CR₄R_4’)_pR_1’(式Ia的化合物)，所述方法包括式VIIIH的化合物

与式IX、X或XI的化合物的反应，

本发明的优选的实施方式是用于生产根据式(I)的化合物的方法，其中R₁是-(CR₄R_4’)_pR_1’(式Ia的化合物)并且当Y是CH₂时，所述方法包括式XIII的化合物

与式IV的化合物烷基化

式IV的化合物是烷化剂并且W是离去基团，或可替代地通过式XIII的化合物与式IV的化合物的还原胺化反应，式IV的化合物是醛或酮并且W是C(O)H或C(O)基团。

本发明的优选的实施方式是用于生产根据式(I)的化合物的方法，其中R₁是-(CR₄R_4’)_pR_1’并且Y是C(O)，所述方法包括式XIII的化合物

与式IV的化合物的烷基化

式IV的化合物是烷化剂并且W是离去基团。

本发明的另外的优选的实施方式是用于制备通式(I)的化合物的方法，其中R₁是-(CR₄R_4’)_pR_1’，Y代表CO并且R₃和R_3’与连接C原子一起形成环丙基(式Id的化合物)，所述方法包括

a)式XXI的化合物的环丙烷化反应

或

b)将式Ic的化合物(其中s是1，并且R_s和R_s’是氢)

用在非质子溶剂中的强碱，在适合的温度下的处理；或

c)式XXV的化合物

与式IV的化合物的反应

或

d)式XIXH的化合物

与式IX、X或XI的化合物的反应

本发明的另一个的优选的实施方式是用于制备通式(I)的化合物的方法，其中R₁是-(CR₄R_4’)_pR_1’，Y代表CO并且R₃和R_3’与连接C原子一起形成环丙基(式Id的化合物)，所述方法包括式XXI的化合物的环丙烷化反应

本发明的另一个的优选实施方式是用于制备通式(I)的化合物的方法，其中R₁是-(CR₄R_4’)_pR_1’，Y代表CO并且R₃和R_3’与连接C原子一起形成环丙基(式Id的化合物)，所述方法包括式Ic的化合物(其中s是1，并且R_s和R_s’是氢)

用在非质子溶剂中的强碱，在适合的温度下的处理。

本发明的另一个的优选的实施方式是用于制备通式(I)的化合物的方法，其中R₁是-(CR₄R_4’)_pR_1’，Y代表CO并且R₃和R_3’与连接C原子一起形成环丙基(式Id的化合物)，所述方法包括式XXV的化合物

与式IV的化合物反应

本发明的另一个的优选的实施方式是用于制备通式(I)的化合物的方法，其中R₁是-(CR₄R_4’)_pR_1’，Y代表CO并且R₃和R_3’与连接C原子一起形成环丙基(式Id的化合物)，所述方法包括式XIXH的化合物

与式IX、X或XI的化合物的反应

在另一个具体实施方式中，式Ia、II、IIP、III、IIIP、IV、V、VP、VI、VII、VIIP、VIIIP、VIIIH、IX、X、XI、XII、XIIP、XIII、XIIIP、XIIIH、XIV、XIVP、XV、XVP、XVI、XVIP、XVIH、Ib、XVIIP、XVIIH、Ic、XVIIIP、Id、XIXP、XIXH、Ie、XXP、XXH、XXI、XXIP、XXIH、XXII、XXIIP、XXIIH、XXIII、XXIIIP、XXIIIH、XXIV、XXIVP、XXIVH、XXV、XXVP、XXVH、If、XXVIP、XXVIH、XXVIIa、XXVIIb、XXVIIc、Ig、XXVIIIP、XXVIIIH、Ih、XXIXP、XXIXH、Ii、XXXP、XXXH、XXXI、XXXIP、XXXIH、XXXII、XXXIIP、XXXIIH、XXXIII、XXXIIIP、XXXIIIH、XXXIV、XXXIVP、XXXIVH、XXXV、Ij、XXXVIP或XXXVIH的化合物被用于制备式(I)的化合物。

通过常规方法纯化(例如结晶和层析法)获得的反应产物可以(如果希望的话)。在用于制备本发明的化合物的前文描述的的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些同分异构物可以通过常规技术(例如制备型层析法)进行分离。如果存在手性中心，可以将化合物制备成外消旋形式，或单个的对映异构体可以通过镜像特异性合成或通过拆分来制备。

本发明的化合物的优选的药学上可接受的形式是结晶形式，包括在药物组合物中的这样的形式。在本发明的化合物的盐以及溶剂化物的情况下，另外的离子和溶剂部分必须也是无毒的。本发明的这些化合物可以呈现不同的多晶形式，目的是本发明包含所有这些形式。

本发明的另一个方面涉及药物组合物，该药物组合物包含前文描述的根据本发明的根据通式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。因此，本发明提供了药物组合物，这些药物组合物包含一种本发明的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物，用于向患者给予。

药物组合物的实例包括用于口服、局部给予或肠胃外给予的任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒等)或液体(溶液、悬浮液或乳液)组合物。

在优选的实施方式中，药物组合物为口服形式，是固体或液体。用于口服给予的合适的剂型可以是片剂、胶囊、糖浆或溶液并且可以包含本领域已知的常规赋形剂例如结合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘胺酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的湿润剂例如月桂酰硫酸钠。

固体口服组合物可以通过混合、填充或压片的常规方法来制备。采用大量的填充剂，重复的混合操作可以用来在那些组合物中分配活性剂。这样的操作在本领域中是常规的。这些片剂可以例如通过以下方式制备：通过湿法或干法造粒并可选地根据在正常的药学实践中熟知的方法(具体是使用肠溶包衣)来涂覆。

药物组合物还可以被适配用于肠胃外给予，例如以适当单位剂型的无菌溶液、悬浮液或冻干产品。可以使用适当的赋形剂，例如膨胀剂(bulking agent)、缓冲剂或表面活性剂。

所提到的制剂将使用标准方法(例如在西班牙和美国药典以及类似的参考文献中描述或提及的那些)来制备。

本发明的化合物或组合物的给予可以是通过任何合适的方法，例如静脉内输注、口服制剂、以及腹膜内和静脉内给予。因为用于患者的方便性和有待治疗的疾病的慢性特性，口服给予是优选的。

通常，本发明的化合物的有效给予量将取决于所选择的化合物的相对功效、正在进行治疗的疾病的严重性和患者的体重。然而，活性化合物将典型地被给予一天一次或多次，例如每天1、2、3或4次，其中典型的总的每日剂量在从0.1至1000mg/kg/天的范围内。

本发明的化合物和组合物可以与其他药物一起使用以提供联合治疗。其他药物可以形成相同组合物的一部分，或可作为单独的组合物提供用于在相同时间或在不同时间给予。

本发明的另一个方面涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或同分异构物在药物的制造中的用途。

本发明的另一个方面涉及根据前文描述的根据通式I的本发明的化合物、或其药学上可接受的盐或同分异构物，作为用于治疗疼痛的药物。优选地，疼痛是中度至重度疼痛、内脏痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎症疼痛、急性疼痛或神经病性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏。这可以包括机械异常性疼痛或热痛觉过敏。

本发明的另一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗或预防疼痛的药物中的用途。

在优选的实施方式中，疼痛选自中度至重度疼痛、内脏痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛或神经病性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏，还优选地是包括机械异常性疼痛或热痛觉过敏。

本发明的另一个方面涉及治疗或预防疼痛的方法，该方法包括向对这样的治疗有需要的患者给予治疗有效量的前文限定的化合物或其药物组合物。在这些疼痛中，可以被治疗的综合症是中度至重度疼痛、内脏痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛或神经病性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏，而这也可以包括机械异常性疼痛或热痛觉过敏。

下文借助于实例来阐述本发明。仅以举例的方式给出这些例证，并且不限制本发明的总体精神。

一般实验部分(合成和分析的方法和设备)

方案1：

描述了用于制备通式(I)的化合物(其中R₁是-(CR₄R_4’)_pR_1’(式Ia的化合物))的3-步骤方法，该方法起始于式II的化合物，如在以下方案中示出：

其中R_1’、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、X、Y、m、n、p、q和r具有前文对于式(I)的化合物限定的含义，LG代表离去基团，例如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，附带条件是当Y＝CO时，它只能是氯或溴，W代表醛或另一个离去基团(例如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，P代表合适的保护基团(优选Boc)，并且P’代表邻位的保护基团(优选4-甲氧基苄基或苄基)。

如下所述进行该3-步骤方法：

步骤1：通过式III的化合物与式IV的化合物进行反应来制备式V的化合物，其中W可以具有不同的性质并且将应用不同的反应条件：

a)当W代表离去基团例如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯时，化合物IV是烷化剂。烷基化反应是在合适的溶剂例如ACN、二氯甲烷、1,4-二噁烷或二甲基甲酰胺中；在无机碱例如K₂CO₃或Cs₂CO₃或有机碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下；在合适的温度(包括在室温和回流温度的间)下进行，或可替代地，反应可以在微波反应器中进行。另外，可以使用活化剂例如NaI。

b)可替代地，化合物IV可以是醛或酮，其中W代表C(O)-H或C(O)基团。式III的化合物和式IV的化合物的间的还原胺化反应是在还原试剂(优选三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，在非质子溶剂(优选四氢呋喃或二氯乙烷)中，可选地在酸(优选乙酸)的存在下进行。

步骤2：式VII的化合物是通过使式V的化合物与式VI的化合物进行反应来制备的。取决于Y的含义，式VI的化合物可以是不同性质的并且将应用不同的反应条件：

a)当Y代表CO时，VI是酰化剂。酰化反应是在适当的溶剂(例如二氯甲烷或者乙酸乙酯-水混合物)中；在有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)或无机碱(例如K₂CO₃)的存在下；并且在适合的温度(优选地是包括在-78℃和室温的间)下进行。

b)当Y代表CH₂时，VI是烷化剂。烷基化反应可以在与前文对于式III的化合物和式IV的化合物的反应所描述的相同的反应条件下进行，其中W是离去基团。在烷基化反应的前，存在的OH基团可能需要保护。

步骤3：式VII的化合物的分子内环化给出式Ia的化合物。环化反应是在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中；在强碱(例如叔丁醇钾(potassium tert-butoxide)或氢化钠)的存在下；并且在适合的温度(包括在-78℃和回流温度的间，优选冷却)下进行。

可替代地，基团-(CR₅R_5')_mX(CR₆R_6')_nR₂可以在合成的最后步骤中通过使式VIIIH的化合物与式IX、X或XI的化合物进行反应来并入，如方案1中所示。式VIIIH的化合物通过使式VIIIP的化合物去保护而获得，其中P代表合适的保护基团，优选Boc(叔丁氧基羰基)。当保护基团是Boc时，去保护可以通过添加强酸例如HCl的溶液，在适当的溶剂例如二乙醚、1,4-二噁烷或甲醇，或使用在二氯甲烷中的TFA来进行。式VIIIP的化合物是按照对于式Ia的化合物的合成所描述的相同的顺序，从式IIIP的化合物制备而来。

式VIIIH的化合物(或适当的盐例如三氟乙酸盐或盐酸盐)和式IX的化合物的间的烷基化反应是在与上文对于式III的化合物和式IV的化合物的反应所描述的相同的反应条件下进行，其中W是离去基团。

式VIIIH的化合物(或适当的盐)和式X的化合物的间的还原胺化反应是在与前文对于式III的化合物和式IV的化合物的反应所描述的相同的反应条件下进行，其中W是C(O)-H基团。

通式VIIIH的化合物和式XI的化合物的间的缩合反应优选在适当的溶剂如乙醇、异丙醇、正丁醇或2-甲氧基乙醇中，可选地在有机碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在包括在室温和回流温度的间(优选加热)的合适温度下进行，或者可替代地，反应可以在微波反应器中进行。

在另一个可替代的方法中，-(CR₄R_4’)_pR_1’取代基可以之后通过式XIII的化合物与式IV的化合物的反应并入序列中。取决于Y的含义，W可以是不同性质的并且将应用不同的反应条件：

a)当Y是CH₂时，化合物IV是烷化剂并且W代表离去基团，例如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。烷基化反应在上文对于式III的化合物和式IV的化合物的反应所描述的相同的反应条件下进行。

可替代地，化合物IV可以是醛或酮，其中W代表C(O)-H或C(O)基团。还原胺化反应在上文对于式III的化合物和式IV的化合物的反应所描述的相同的反应条件下进行。

b)当Y是C(O)时，化合物IV是烷化剂并且W代表离去基团，例如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。这种烷基化反应是在非质子溶剂(优选二甲基甲酰胺)中，在无机碱例如NaH的存在下，在合适的温度(优选在室温)下进行。

合成式XIII的化合物是按照与对于式Ia的化合物的合成所描述的类似的顺序，但是用式III的化合物直接进行步骤2。可替代地，当Y是C(O)时，式XIII的化合物可以通过式XIIIH的化合物(从式XIIIP的化合物制备，其中P代表合适的保护基团)与式IX、X或XI的化合物的反应来制备，如前文的描述。

另外，式XIII的化合物可以从式XVI的化合物制备，其中P’代表邻位的保护基团。当Y是C(O)时，P’优选是4-甲氧基苄基基团，并且去保护反应是用硝酸铈铵在适合的溶剂(例如ACN-水的混合物)中进行或通过在TFA或盐酸中加热进行。当Y是-CH₂-时，P’是较的是4-甲氧基苄基或苄基基团，并且去保护反应是较的是通过在氢气气氛和金属催化(优选通过使用钯而不是活性炭(charcoal)作为催化剂)，在适合的溶剂(例如甲醇或乙醇，可选地在酸(例如乙酸或盐酸)的存在下氢化来进行。

按照与对于式Ia的化合物的合成所描述的类似的顺序，从式XIV的化合物合成式XVI的化合物。对式III的化合物中存在的胺基的保护以制备式XIV的化合物是按照文献中描述的常规方案来执行。

可替代地，如前文的描述，式XVI的化合物可以通过式XVIH的化合物(从式XVIP的化合物制备而来，其中P代表合适的保护基团)与式IX、X或XI的化合物反应来制备。

式III的化合物可以按照文献目录中描述的几种方法从式II的化合物制备，例如与硝基甲烷反应，接着进行还原(即WO2013/50448A1，制备S)或与二乙基氰化铝反应，接着进行还原(即WO2006/113837实例118.a.ii和iii和WO2006/81289实例19.a和b)。

通式II、IIP、IV、VI、IX、X和XI的化合物(其中R_1’、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、LG、W、X、Y、m、n、p、q和r具有如上文所限定的含义)是可商购的或可以通过在文献目录中描述的常规方法来制备。

方案2

如在以下方案中描述的，可以进行通式(I)的化合物的制备，其中Y代表CO，并且R₃和R_3’与连接的C-原子一起形成环烷基(式Ib的化合物)：

其中R_1’、R₂、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、X、Y、m、n、p、q和r具有如上对于式(I)的化合物定义的含义，s代表1、2、3或4，R_s和R_s’代表氢或烷基，LG代表离去基团，例如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，W代表另一个离去基团(例如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，P代表合适的保护基团(优选Boc)，P'代表邻位的保护基团(优选4-甲氧基苄基)，并且Q代表甲基或苄基。

式Ib的化合物可以通过在适合的温度(优选冷却)下，在非质子溶剂(例如四氢呋喃)中，用强碱(例如二异丙基酰胺锂或叔丁醇钾)处理，从式Ic的化合物制备。并且类似地，式Id的化合物(其中R_s＝R_s’＝H并且s＝1)可以在相同的反应条件下从式Ic的化合物制备。

可替代地，式Id的化合物可以从式XXI的化合物制备。环丙烷化反应是使用合适的甲基转移试剂(例如三甲基氧化锍碘化物或三甲基碘化锍)，在适合的非质子溶剂(例如二甲亚砜)中，并且在强碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)的存在下，在适合的温度(优选地是包括在室温和60℃的间)下进行。可替代地，可以使用典型的西蒙斯-史密斯(Simmons-Smith)反应条件，包括在合适的非质子溶剂(例如乙醚)中，用二碘甲烷、锌来源(例如锌-铜、碘化锌或二乙基锌)处理式XXI的化合物。

式XXI的化合物可以从式Ie的化合物制备，其中Q代表甲基或苄基。消除反应在碱(例如叔丁醇钾)的存在下，在适合的溶剂(例如四氢呋喃)中进行。

在另一个替代的方法中，-(CR₄R_4’)_pR_1’取代基可以稍后在合成中并入。因此，按照在方案1中描述的用于从式XIII的化合物制备式Ia的化合物的反应条件，式Ib和Id的化合物可以分别从式XXIII和XXV的化合物制备。按照在方案1中描述的条件，式XXIII和XXV的化合物可以分别从合适的受保护的前体XXII和XXIV制备。

另外，如在方案1中描述的用于制备式Ia的化合物，通过去保护，紧接着通过与式IX或X或XI的化合物反应，基团-(CR₅R_5')_mX(CR₆R_6')_nR₂可以在合成的最后步骤并入以从合适的受保护的前体制备式Ib和Id的化合物。

使用合适的起始材料，通式Ic和Ie的化合物可以通过在方案1中描述的程序从式V的化合物来制备。使用相应的受保护的起始材料，按照在方案2中对于制备式Ib和Id的化合物所描述的程序可以制备通式XXII和XXIV的化合物。

方案3和方案4

如下面在方案3和4中描述的，也可以从式(I)的其他化合物起始来制备式(I)的化合物。

式Ib、Ig和Ih的化合物可以从式If的化合物制备，如在方案3中所示

方案3

其中R_1’、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、X、m、n、p、q和r具有如上文对于式(I)的化合物定义的含义，s代表1、2、3或4，R_s和R_s’代表氢或烷基，LG、X’和X”各自代表离去基团，例如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，并且P代表合适的保护基团(优选Boc)。

式Ig的化合物可以通过以下方法来制备：在合适的温度(优选包括在-78℃和室温之间)下，在非质子溶剂(例如四氢呋喃)中，在强碱(例如二异丙基酰胺锂或叔丁醇钾)的存在下，用式XXVIIa的烷化剂处理式If的化合物。可以在相同的反应条件下进行第二烷基化以制备式Ih的化合物。作为在方案2中描述的用于制备式Ib的化合物的程序的替代，通过使式If的化合物与式XXVIIc的烷化剂进行反应，类似的双-烷基化方法可以用于制备式Ib的化合物。

另外，在方案1中描述的用于制备式Ia的化合物的反应条件下，通过去保护，紧接着通过与式IX或X或XI的化合物反应，基团-(CR₅R_5')_mX(CR₆R_6')_nR₂可以在合成的最后步骤中并入以从合适的受保护的前体制备式Ib、If、Ig和Ih的化合物。

使用合适的起始材料，通式If和Ig的化合物可以通过在方案1中描述的程序来制备。

通式XXVIIa、XXVIIb和XXVIIc的化合物(其中R₃、R_3’、R_s、R_s’、X’、X”和s具有如上所限定的含义)是可商购的或者可以通过文献目录中描述的常规方法制备。

方案4显示了从式(I)的化合物(其中Y是C(O))制备式(I)的化合物(其中Y是CH₂)：

其中R_1’、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、X、m、n、p、q和r具有如上对于式(I)的化合物定义的含义，LG代表离去基团，例如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，W代表醛或另一个离去基团(例如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，P代表合适的保护基团(优选Boc)，并且P’代表邻位的保护基团(优选4-甲氧基苄基或苄基)并且Z代表OH或卤素(优选溴或氯)。

在适合的温度(包括在室温和回流温度之间，优选加热)下，在适当的溶剂(例如四氢呋喃或乙醚)中，使用合适的还原剂(例如氢化铝锂、硼烷-四氢呋喃复合物或硼烷-二甲基硫醚复合物)，可以进行式Ih或Ij的化合物的还原反应以产生式II的化合物。

还可以在合适的前体(式XXXI或XXXII的化合物)或受保护的衍生物(式XXIXP、XXXIP或XXXIIP或XXXVIP的化合物，其中A＝P)上进行还原反应。当P代表Boc时，硼烷是优选的还原剂。

通式Ih的化合物可以使用合适的起始材料通过在方案1至3中描述的程序来制备，或它们可以从式XXXI或XXXII的化合物制备。式XXXII的化合物的去保护作用以给出式XXXI的化合物和随后与式IV的化合物反应以产生式Ih的化合物是按照在方案1中所描述的程序来进行。

通式XXXI和XXXII的化合物可以使用合适的起始材料根据在方案1中描述的程序来制备。

因此，按照类似的程序，通式Ii的化合物可以从式XXXIII或XXXIV的化合物制备。

式Ij的化合物是通过使式XXXIII的化合物与式XXXV的酰化剂进行反应来制备。当Z是卤素时，反应是在适当的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、或乙酸乙酯-水混合物)中；在有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)或无机碱(例如K₂CO₃)的存在下；并且在适合的温度(优选地是包括在0℃和室温之间)下进行。另外，可以使用活化剂(例如4-二甲基胺基吡啶)。

当Z是OH时，可选地在1-羟基苯并三唑的存在下，可选地在有机碱例如N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺的存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，并且在合适的温度下，优选地是在室温下，酰化反应使用合适的偶联试剂例如N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)或N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)来进行。

另外，如在方案1中对于制备式Ia的化合物所描述的，通过去保护，紧接着通过与式IX或X或XI的化合物反应，基团-(CR₅R_5')_mX(CR₆R_6')_nR₂可以在合成的不同阶段并入以从合适的受保护的前体制备式Ih、Ii和Ij的化合物。

此外，还可以在标准实验条件下，使用在有机化学中熟知的反应，在一个或若干个步骤中，通过官能团的合适的转化反应，从式(I)的其他化合物起始来获得本发明的某些化合物。

另外，通过手性制备型HPLC或通过非对映异构体盐的结晶或共结晶，显示手性的式I的化合物还可以通过式I的外消旋化合物的拆分来获得。可替代地，使用任何合适的中间体，拆分步骤可以在前一个阶段进行。

实例

中间体和实例

在实例中使用下列缩写：

ACN：ACN

AcOH：乙酸

Boc：叔丁氧基羰基

CAN：硝酸铈铵

Conc：浓缩的

DCM：二氯甲烷

DMF：二甲基甲酰胺

EX：实例

h：小时

HPLC：高效液相色谱法

INT：中间体

MeOH：甲醇

MS：质谱分析法

Min.：分钟

Quant：定量

Ret.：保留

r.t.：室温

Sat：饱和的

s.m.：起始材料

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

Wt：重量

使用以下方法获得HPLC-MS数据：

柱：Kinetex EVO 50×4.6mm 2.6um

温度：40℃

流速：2.0mL/min

梯度：NH₄HCO₃ pH 8:ACN(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---1min---(0:100)

大约溶解的样品1mg/mL于NH₄HCO₃ pH 8/ACN中

可替代地，在一些情况下使用方法B：

方法B

柱：Kinetex EVO 50×4.6mm 2.6um

温度：40℃

流速：1.5mL/min

梯度：NH₄HCO₃ pH 8:ACN(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---2min---(0:100)

大约溶解的样品1mg/mL于NH₄HCO₃ pH 8/ACN中

中间体的合成

中间体1A：叔丁基4-(1-羟基-2-((4-甲氧基苄基)胺基)乙基)哌啶-1-甲酸酯

向叔丁基4-(2-胺基-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸酯(如在WO 2013/50448A1中所描述的来获得)(3.68g，15.1mmol)在无水THF(95mL)中的溶液里添加4-甲氧基苯甲醛(1.56mL，12.8mmol)、乙酸(0.95mL，16.6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(6.38g，30.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。小心添加NaHCO₃的饱和水溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干燥以给出标题化合物(5.0g，91％产率)，其不经进一步的纯化用于下面的步骤。

中间体1B：叔丁基3-(1-羟基-2-((4-甲氧基苄基)胺基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯

按照对于制备中间体1A所描述的程序，但是起始于叔丁基3-(2-胺基-1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯，获得标题化合物。

中间体1C：叔丁基4-(2-(乙基胺基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸酯

按照对于制备中间体1A所描述的程序，但是使用乙醛而不是4-甲氧基苯甲醛，获得标题化合物。

中间体1D：叔丁基4-(1-羟基-2-(异丙基胺基)乙基)哌啶-1-甲酸酯

按照对于制备中间体1A所描述的程序，但是使用丙酮而不是4-甲氧基苯甲醛，获得标题化合物。

中间体2A：叔丁基4-(7-(4-甲氧基苄基)-8-氧代-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-5-基)哌啶-1-甲酸酯

步骤1.叔丁基4-(2-(2-溴-4-氯-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸酯：向在乙酸乙酯(50mL)中的中间体1A(5.00g，13.7mmol)的溶液里添加在水(35mL)中的K₂CO₃(3.41g，24.7mmol)的溶液。在冷却至0-5℃的后，逐滴添加在乙酸乙酯(20mL)中的2-溴-4-氯丁酰氯(如在US 6114541 A1中所描述的制备，4.10g，18.7mmol)的溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌持续1h，然后其用水稀释。将各层分离，并且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相合并，用0.5M HCl水溶液然后用NaHCO₃饱和溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥以给出标题化合物(6.58g，粗产物)。

步骤2.标题化合物：将在步骤1中获得的粗产物(6.58g，12.0mmol)在无水THF(65mL)中的溶液在氮气下冷却至-78℃。在添加叔丁醇钾溶液(24.1mL，在THF中1M，24.1mmol)之后，将反应混合物在-30℃下搅拌持续2h。然后将其温至0-5℃并且添加另外的叔丁醇钾溶液(24.1mL，在THF中1M，24.1mmol)。将混合物在0-5℃下搅拌2h。然后添加NH₄Cl饱和溶液，并且将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，经MgSO₄干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:8))进行纯化以给出标题化合物(2.58g，对于这2个步骤为44％产率)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备中间体2B-2D：

中间体2E：叔丁基4-(4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代吗啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯

步骤1.叔丁基4-(2-(2-氯-N-(4-甲氧基苄基)乙酰胺基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸酯：向在乙酸乙酯(14mL)中的中间体1A(1.42g，3.89mmol)的溶液里添加在水(11mL)中的K₂CO₃(1.5g，10.9mmol)的溶液。在冷却至0℃的后，逐滴添加2-氯乙酰氯(0.42mL，5.28mmol)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌持续1h，然后其用水稀释。将各层分离，并且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相合并，用冷的0.5M HCl水溶液然后用NaHCO₃饱和溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥以给出标题化合物(1.14g，67％产率)。

步骤2.标题化合物：将在步骤1中获得的粗产物(1.14g，2.6mmol)在THF(11mL)中的溶液使用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。在添加叔丁醇钾溶液(3.9mL，在THF中1M，3.9mmol)的后，将反应混合物在-78℃下搅拌1h。然后添加NH₄Cl饱和溶液，并且将水相用乙酸乙酯(×3)萃取。将有机相合并，经MgSO₄干燥，过滤并且在真空下浓缩以给出标题化合物(981mg，94％产率)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备中间体2F-2G：

中间体3A：5-(1-苄基哌啶-4-基)-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-8-酮

步骤1.5-(哌啶-4-基)-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-8-酮三氟乙酸盐。将中间体2A(1.50g，3.48mmol)溶解于TFA(26.7mL，348mmol)中并且在密封管中、在80℃下将混合物搅拌5天。将反应物浓缩至干燥以给出标题化合物，为粗产物(1.13g，定量产率)，其不经进一步的纯化用于下面的步骤。

步骤2.标题化合物：向在步骤1中获得的粗产物(0.565g，1.74mmol)在二氯乙烷(12mL)和甲烷(1mL)中的混合物里添加苯甲醛(0.266mL，2.61mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min，然后逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.277g，2.61mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。小心添加水和浓缩的NH₃并且将其用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(114mg，对于这两个步骤为22％产率)。

中间体3B：5-(1-苯乙基哌啶-4-基)-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-8-酮

在密封管中，将在步骤1中所获得的粗产物中间体3A(0.565g，1.74mmol)、(2-溴乙基)苯(0.38mL，2.79mmol)和K₂CO₃(1.20g，8.71mmol)在ACN(7mL)中的混合物在80℃下加热过夜。添加1M NaOH水溶液，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(370mg，对于这两个步骤为68％产率)。

使用合适的起始材料，根据对于制备中间体3A所描述的程序来制备中间体3C和3D：

中间体3E：5-(1-异戊基哌啶-4-基)-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-8-酮

将实例16(1.20g，3.0mmol)、CAN(4.93g，9.0mmol)、ACN(15mL)和水(15mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将NaHCO₃饱和溶液添加至反应混合物中，将其经硅藻土垫过滤并且然后用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(184mg，22％产率)。

中间体3F：6-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉-3-酮

按照对于制备中间体3E所描述的程序，但是起始于实例21，获得标题化合物。

中间体4：叔丁基4-(7-(4-甲氧基苄基)-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-5-基)哌啶-1-甲酸酯

在室温下，向在THF(4.5mL)中的中间体2A(0.75g，1.74mmol)的溶液里逐滴添加硼烷-四氢呋喃复合物溶液(5.2mL，在THF中1M，5.2mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌持续3h，然后将其冷却至室温。添加另外的硼烷-四氢呋喃复合物溶液(5.2mL，在THF中1M，5.2mmol)，并且将混合物在65℃下搅拌3h以使反应完成。将混合物用冰水浴冷却，小心添加1M NaOH水溶液，并且然后将所得混合物加热至70℃持续6h。冷却至室温后，将其用乙酸乙酯稀释。将各相分离，并且用乙酸乙酯反萃取水相。将有机相合并，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥以给出为粗产物的标题化合物(682mg，94％产率)，将其不经进一步纯化而按照原样使用。

中间体5：叔丁基4-(4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-5-基)哌啶-1-甲酸乙酯

将在甲醇(2mL)中的中间体4(0.682g，1.64mmol)、AcOH(0.093mL，1.64mmol)和钯(68mg，在碳上10％wt)的混合物在3巴的H₂、在50℃下搅拌持续1天。过滤出催化剂，并且在真空下除去溶剂以给出为粗产物的标题化合物，将其不经进一步纯化按照原样使用(583mg，定量产率)

中间体6：叔丁基4-(7-苯甲酰基-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-5-基)哌啶-1-甲酸酯

在0℃下向中间体5(583mg，1.64mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.34mL，2.45mmol)和苯甲酰氯(0.23mL，1.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后添加饱和水性NaHCO₃溶液。将各相分离，并且用DCM反萃取水相。合并有机相，用1M NaOH水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(365mg，56％产率)。

中间体7：叔丁基3-(7-乙基-8-氧代-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯

步骤1.5-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-8-酮三氟乙酸盐。将中间体2B(1.50g，3.73mmol)溶解于TFA(28.5mL，372mmol)中，并且在密封管中将混合物在80℃下搅拌过夜。将其浓缩至干燥，并且将残余物用水稀释。将水相用乙酸乙酯(将其丢弃)洗涤两次，并且将其蒸发至干燥以提供为粗产物的标题化合物(1.33g，过量，假设定量产率)。

步骤2.叔丁基3-(8-氧代-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯。将在1,4-二噁烷(0.57mL)中的二碳酸二三级丁酯(313mg，1.43mmol)的溶液添加到步骤1中获得的产物(283mg，0.95mmol)在1M NaOH溶液(2.87mL，2.87mmol)中的溶液里，并且将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将其用乙酸乙酯(×3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:9))进行纯化以给出标题化合物(190mg，70％产率)。

步骤3.标题化合物：在0℃、氮气气氛下，向在步骤2中获得的产物(190mg，0.67mmol)在无水DMF(6.7mL)中的溶液里添加NaH(54mg，在矿物油中60wt％，1.35mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后添加1-碘乙烷(0.06mL，0.74mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌2h。将饱和水性NaHCO₃溶液添加到反应混合物中，并且将其用乙酸乙酯萃取(×3)。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:9))进行纯化以给出标题化合物(210mg，定量产率)。

实例的合成

实例1：7-(4-甲氧基苄基)-5-(1-苯乙基哌啶-4-基)-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-8-酮

步骤1.7-(4-甲氧基苄基)-5-(哌啶-4-基)-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-8-酮三氟乙酸盐。向在DCM(5mL)中的中间体2A(500mg，1.16mmol)的溶液里添加TFA(0.89mL，11.6mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌3h。将溶剂蒸发至干燥以给出为粗产物的标题化合物(1.06g，49wt％，定量产率)，将其不经进一步的纯化用于下面的步骤。

步骤2.标题化合物：在密封管中，将在步骤1中所获得的粗产物(0.526g，49wt％，0.580mmol)、(2-溴乙基)苯(0.127mL，0.929mmol)和K₂CO₃(0.401g，2.90mmol)在ACN(6mL)中的混合物在80℃下加热过夜。添加1M NaOH水溶液，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(171mg，对于这两个步骤为68％产率)。

HPLC保留时间：4.93min；MS：435.2(M+H)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备实例2：

实例3：5-(1-苄基哌啶-4-基)-7-(4-甲氧基苄基)-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-8-酮

向在实例1的步骤1中获得的粗产物(0.526g，49wt％，0.580mmol)在无水THF(4mL)中的溶液里添加苯甲醛(0.088mL，0.870mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min，然后逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.578g，2.73mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。小心添加水和浓缩的NH₃并将其用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:4))进行纯化，然后通过快速层析(C₁₈，梯度水性NH₄HCO₃(pH 8)至ACN)重新纯化以给出标题化合物(58mg，对于两个步骤23％产率)。

HPLC保留时间：5.01min；MS：421.3(M+H)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备实例4-6：

实例7：7-乙基-5-(1-苯乙基哌啶-4-基)-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-8-酮

在0℃下向在无水DMF(6.4mL)中的中间体3B(0.200g，0.636mmol)的溶液里添加NaH(51mg，在矿物油中60wt％，1.27mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后添加1-碘乙烷(0.077mL，0.954mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌3h。将饱和水性NaHCO₃溶液添加到反应混合物中，并且将其用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(175mg，80％产率)。

HPLC保留时间：4.11min；MS：343.2(M+H)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备实例8：

实例9：5-(1-苯乙基哌啶-4-基)-7-苯基-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-8-酮

将中间体3B(0.100g，0.318mmol)、碳酸铯(0.135g，0.700mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(14mg，0.016mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(16mg，0.027mmol)和溴化苯(0.040mL，0.382mmol)在无水1,4-二噁烷(2.5mL)中的混合物在氩气气氛下、在密封管中、在110℃下加热过夜。将反应混合物冷却，将固体过滤出并且将其浓缩至干燥。添加另外的碳酸铯(0.135g，0.700mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(14mg，0.016mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(16mg，0.027mmol)和溴化苯(0.040mL，0.382mmol)和无水1,4-二噁烷(2.5mL)。在氩气气氛、110℃下搅拌另外一天的后，将固体过滤出并且将溶剂蒸发至干燥。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(87mg，70％产率)。

HPLC保留时间：4.72min；MS：391.2(M+H)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备实例10：

实例11：7-乙基-5-(1-苯乙基哌啶-4-基)-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛烷

向在THF(0.5mL)中、在0℃下冷却的实例7(120mg，0.350mmol)的溶液里逐滴添加氢化铝锂溶液(1.05mL，在THF中1M，1.05mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜，然后添加NaHCO₃饱和水溶液，将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(83mg，72％产率)。

HPLC保留时间：4.06min；MS：329.2(M+H)

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备实例12-14：

使用合适的起始材料，根据在实例1中所描述的程序来制备实例15和16：

使用合适的起始材料，根据在实例1中描述的程序来制备实例17至20：

使用合适的起始材料，根据在实例3中描述的程序来制备实例21至39：

使用合适的起始材料，根据本实例7中描述的程序来制备实例40至43：

使用合适的起始材料，根据本实例9中描述的程序来制备实例44至45：

使用合适的起始材料，根据本实例11中描述的程序来制备实例46至50：

实例51：(5-(1-异戊基哌啶-4-基)-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-7-基)(苯基)甲酮

步骤1：5-(1-异戊基哌啶-4-基)-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛烷乙酸盐。按照对于中间体5的制备所描述的程序，但是从实例47(160mg，0.41mmol)开始，获得为粗产物的标题化合物，将其用于下一步骤(131mg，97％产率)。

步骤2：标题化合物。按照对于制备中间体6所描述的酰化程序，但是从步骤1中获得的产物(131mg，0.41mmol)开始，获得标题化合物(70mg，46％产率)。

HPLC保留时间：4.26min；MS：371.2(M+H)

实例52和53：(R)-5-(1-苄基哌啶-4-基)-7-乙基-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-8-酮和(S)-5-(1-苄基哌啶-4-基)-7-乙基-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-8-酮

从实例5开始，进行手性制备型HPLC分离以给出标题化合物。

实例54和55：(R)-5-(1-苄基哌啶-4-基)-7-乙基-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛烷和(S)-5-(1-苄基哌啶-4-基)-7-乙基-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛烷

从实例14开始，进行手性制备型HPLC分离以给出标题化合物。

实例56和57：(R)-(5-(1-异戊基哌啶-4-基)-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-7-基)(苯基)甲酮和(S)-(5-(1-异戊基哌啶-4-基)-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-7-基)(苯基)甲酮

从实例51开始，进行手性制备型HPLC分离以给出标题化合物。

实例58和59：(R)-5-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)-7-苯基-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-8-酮和(S)-5-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)-7-苯基-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-8-酮

从实例45开始，进行手性制备型HPLC分离以给出标题化合物。

实例60和61：(R)-(5-(1-苄基哌啶-4-基)-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-7-基)(苯基)甲酮和(S)-(5-(1-苄基哌啶-4-基)-4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛-7-基)(苯基)甲酮

从实例4开始，进行手性制备型HPLC分离以给出标题化合物。

结合至σ₁-受体的实例的表格:

生物活性

药理学研究

人σ₁受体放射性配位基测定

为了研究测试化合物与人类σ₁受体的结合特性，使用了转染的HEK-293膜和[³H](+)-镇痛新(Perkin Elmer，NET-1056)作为放射性配位基。在缓冲液或10μM氟哌醇不存在或存在下，分别使用7μg的膜悬浮液、5nM的[³H](+)-镇痛新进行对于总的及非特异性结合的测定。结合缓冲液包含在pH 8的Tris-HCl 50mM。将板在37℃下培养120分钟。然后在培养期的后，将反应混合物转移到多重筛选HTS、FC板(Millipore、过滤，并且将板用冰冷的10mMTris-HCL(pH 7.4)洗涤3次。将过滤器干燥，并且在MicroBeta闪烁计数器(Perkin Elmer)中使用EcoScint液体闪烁混合物以大约40％的效率计数。

结果：

由于本发明旨在提供用作σ₁受体的配位基的化合物或化学相关是列的化合物，非常优选的实施方式是其中选择用作σ₁受体的配位基的化合物和尤其是具有表示为K_i的结合的化合物，该K_i优选地是<1000nM，更优选地是<500nM，甚至更优选地是<100nM。

采用以下标度表示对σ₁受体的结合，该结合表示为K_i：

+ K_i-σ₁>＝500nM

++ K_i-σ₁<500nM

+++ K_i-σ₁<100nM

所有本申请中制备的化合物展示出对σ₁受体的结合，具体地显示了以下结合结果：

Claims

1.通式(I)的化合物：

其中

R₁是

m是1或2；

n是0或1；

p是0或1；

q是0或1；

r是0或1；

Y是-CH₂-或-C(O)-；

X是键；

R_1’选自取代的或未取代的C_1-6烷基、或取代的或未取代的苯基；

其中R_1’中的所述苯基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-OR₁₁或-CN；

其中R_1’中的烷基，如果被取代，是被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：-OR₁₁、卤素或-CN；

其中R₁₁选自氢和未取代的C_1-6烷基；

R₂选自取代的或未取代的C_1-6烷基、或取代的或未取代的苯基，

其中在R₂中的所述苯基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-OR₁₂或-CN；

其中在R₂中的烷基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OR₁₂、卤素或-CN；

其中R₁₂选自氢和未取代的C_1-6烷基；

R₃和R_3’独立地选自氢或未取代的C_1-6烷基；

可替代地，R₃和R_3’与连接C原子一起形成未取代的3元、4元、5元或6元单环环烷基；

R₄和R_4’二者均为氢；

R₅和R_5’二者均为氢；

R₆和R_6’二者均为氢；

可选地为立体异构体的形式；外消旋体的形式；或至少两种立体异构体以任何混合比例的混合物的形式；或其对应的盐的形式；

其中以下附带条件适用：

当Y是-C(O)-时，R₁不是

2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，其中所述通式(I)的化合物是式(I’)的化合物

3.根据权利要求1或2所述的通式(I)的化合物，其中所述通式(I)的化合物是式(I²’)的化合物

4.根据权利要求1或2中任一项所述的通式(I)的化合物，其中所述通式(I)的化合物是式(I³’)的化合物

5.根据权利要求1至2中任一项所述的通式(I)的化合物，其中所述通式(I)的化合物是式(I⁴’)、(I^4a’)、(I^4b’)或(I^4c’)的化合物

6.根据权利要求1至2中任一项所述的通式(I)的化合物，其中所述通式(I)的化合物是式(I⁵’)、(I^5a’)、(I^5b’)或(I^5c’)的化合物

7.根据权利要求1至2中任一项所述的通式(I)的化合物，其中R_1’是取代的或未取代的选自甲基、乙基、异丙基和苯基的基团。

8.根据权利要求1至2中任一项所述的通式(I)的化合物，其中R₂是取代的或未取代的选自甲基、异丙基、异丁基和苯基的基团。

9.根据权利要求1至2中任一项所述的通式(I)的化合物，其中R₃和R_3’形成未取代的环丙基或者其中R₃是氢或未取代的甲基而R_3’是氢或未取代的甲基。

10.根据权利要求1至2中任一项所述的通式(I)的化合物，其中所述通式(I)的化合物选自

11.根据权利要求1至2中任一项所述的通式(I)的化合物，其中所述通式(I)的化合物选自

12.用于制备权利要求1所述的通式(I)的化合物的方法，其中R₁是-(CR₄R_4’)_pR_1’，并且其中各个对应取代基的定义如同权利要求1中所描述的，所述方法包括：

a)式VII的化合物的分子内环化

其中LG是离去基团；

或

b)式VIIIH的化合物

与式IX、X或XI的化合物的反应，

其中LG是离去基团；

或

c1)当Y是CH₂时，通过式XIII的化合物

与式IV的化合物的烷基化

式IV的化合物是烷基化试剂并且W是离去基团，或可替代地通过式XIII的化合物与式IV的化合物的还原胺化反应，式IV的化合物是醛或酮，并且W是C(O)H或C(O)基团；

或

c2)当Y是C(O)时，通过式XIII的化合物

与式IV的化合物的烷基化

式IV的化合物是烷基化试剂并且W是离去基团。

13.一种或多种式VIIA、VIIIH、XIIIA、Ic、XIXH、XXI、XXIII、XXV、XXIXH、XXXH或XXXI的化合物用于制备权利要求1中所限定的式(I)的化合物的用途，

其中，LG是离去基团且Q是甲基或苄基，s代表1、2、3或4，R_s和R_s’代表氢或烷基，P代表Boc而P'代表4-甲氧基苄基或苄基，并且其中，各个对应取代基的定义如同权利要求1中所描述的。

14.一种药物组合物，包含权利要求1至11中任一项所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。

15.权利要求1至11中任一项所述的通式(I)的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗疼痛。

16.根据权利要求15所述的在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗中度至重度疼痛、内脏痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏。

17.根据权利要求15所述的在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗慢性疼痛。

18.根据权利要求15所述的在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗急性疼痛。

19.根据权利要求15所述的在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗中度至重度疼痛。