CN108349998B

CN108349998B - 具有抗疼痛活性的氧杂-二氮杂螺环化合物

Info

Publication number: CN108349998B
Application number: CN201680061752.6A
Authority: CN
Inventors: 玛丽娜·维尔吉利-贝尔纳多; 卡门·阿尔曼萨-罗萨莱斯; 卡洛斯·阿莱格雷特-莫利纳
Original assignee: Esteven Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Esteven Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2015-10-23
Filing date: 2016-10-21
Publication date: 2021-10-29
Anticipated expiration: 2036-10-21
Also published as: PT3365346T; DK3365346T3; RS59956B1; JP6884973B2; ES2775522T3; WO2017067664A1; RU2018118399A3; IL258370A; PH12018500682A1; MX2018004777A; JP2018531263A; US20190002475A1; ME03636B; MA43158B1; LT3365346T; BR112018007269A2; CO2018004803A2; TW201731853A; EP3365346B1; KR20180073638A

Abstract

本发明涉及具有针对西格玛(σ)受体的药理学活性的氧杂‑二氮杂螺环化合物，涉及此类化合物的制备方法，涉及包含它们的药物组合物，并且涉及它们在治疗中，特别是用于治疗疼痛的用途。

Description

具有抗疼痛活性的氧杂-二氮杂螺环化合物

技术领域

本发明涉及对西格玛(sigma)受体(尤其是西格玛-1(σ₁)受体)具有亲和力的新的氧杂-二氮杂螺环化合物、以及其制备方法、包括它们的组合物、和它们作为药物的用途。

背景技术

近年来，通过对与靶标疾病相关的蛋白质和其他生物分子结构的更好理解已经大大地有助于寻找新的治疗剂。这些蛋白质的一个重要类别为西格玛(σ)受体，即中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，其可能与阿片样物质(类鸦片物质，opioid)的焦虑、致幻和心脏兴奋作用相关。通过对σ受体的生物学和功能的研究，已经有证据证明σ受体配体可用于治疗精神病和运动失调，如肌张力障碍(dystonia)和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿氏舞蹈症(Huntington's chorea)或杜尔雷斯综合征(Tourette's syndrome)相关的运动障碍(motor disturbance)，以及用于治疗帕金森氏病(沃克(Walker，JM)等人，药理学评论(Pharmacological Reviews)，1990,42,355)。已经报导，已知的σ受体配体林卡唑(rimcazole)在临床上显示了在精神病治疗中的作用(斯奈德(Snyder，S.H.)，Largent，B.L.，神经精神病学杂志(J.Neuropsychiatry)1989,1,7)。σ结合位点对某些鸦片类(opiate)苯基吗啡类药物，如(+)SKF-10047、(+)环唑辛(cyclazocine)和(+)-镇痛新(戊唑辛，pentazocine)的右旋异构体具有优先亲和力，并且对于一些发作性睡眠剂例如氟哌啶醇也具有优先亲和力。

如本申请中使用的“σ受体”是众所周知的，并且使用以下引用加以定义：这个结合位点代表不同于阿片样物质、NMDA、多巴胺能、和其他已知的神经递质或激素受体家族的典型蛋白质(龙西斯瓦莱(G.Ronsisvalle)等人，纯粹与应用化学(Pure Appl.Chem.)73,1499-1509(2001))。

σ受体具有至少两种亚型，其可以通过这些药理活性药物的立体选择性异构体来区分。(+)SKF-10047对于西格玛-1(σ₁)位点具有纳摩尔亲和力，并且对于西格玛-2(σ₂)位点具有微摩尔亲和力。氟哌啶醇对于两种亚型具有相似的亲和力。

σ₁受体是在许多成年哺乳动物组织(例如中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾、肝、肾、胃肠道)连同在其最早期的胚胎发育中表达的非阿片类型受体(non-opiaceous type receptor)，并且显然涉及大量的生理功能。已经描述了其对于各种药物的高亲和力，例如(+)SKF-10047、(+)-镇痛新、氟哌啶醇和林卡唑(rimcazole)等，它们为已知的具有镇痛、抗焦虑、抗抑郁、抗遗忘、抗精神病和神经保护活性的配体。鉴于其在与镇痛、焦虑、成瘾、健忘、抑郁、精神分裂症、紧张、神经保护和精神病相关的过程中可能的生理学作用，σ₁受体在药理学中具有重大意义[Kaiser等人(1991)神经传递(Neurotransmissions)7(1):1-5]，[沃克(Walker，J.M.)等人，药理学评论(Pharmacological Reviews)，1990,42,355]和[鲍恩(Bowen W.D.)(2000)Helvetiae药学学报(Pharmaceutica Acta Helvetiae)74:211-218]。

σ₂受体也在许多成年哺乳动物组织(例如神经系统、免疫系统、内分泌系统、肝、肾)中表达。σ₂受体可以是在调节细胞增殖或细胞发育中可能发挥重要作用的新细胞凋亡途径中的组分。这个途径似乎由连接到细胞内膜、位于储存钙的细胞器(如内质网和线粒体)中的σ₂受体组成，这些σ₂受体也具有从这些细胞器释放钙的能力。钙信号可以用于正常细胞的信号传导途径和/或诱导细胞凋亡。

σ₂受体的激动剂诱导细胞形态的改变、几种类型的细胞系中的细胞凋亡，并且调节p-糖蛋白mRNA的表达，使得它们可能作为抗肿瘤剂用于治疗癌症。事实上，已观察到σ₂受体激动剂诱导对损害DNA的常见抗肿瘤剂具有抗性的乳腺肿瘤细胞系中的细胞凋亡。另外，σ₂受体的激动剂在激动剂不是细胞毒性的浓度下增强这些抗肿瘤剂的细胞毒性作用。因此，σ₂受体的激动剂可以作为抗肿瘤剂，以诱导细胞凋亡的剂量或以低于毒性剂量(sub-toxic dose)与其他抗肿瘤剂联合使用，以恢复针对药物的抗性，从而允许使用较低剂量的抗肿瘤剂，并显著降低其不良反应。

σ₂受体的拮抗剂可以预防由典型的神经抑制剂引起的不可逆的运动副作用。事实上，已经发现σ₂受体的拮抗剂可用作改善由于使用典型的抗精神病药物如氟哌啶醇对精神病进行长期治疗而在患者中出现的延迟运动障碍的削弱作用的药剂。σ₂受体似乎还在阻断这些受体可能是有用的某些退行性失调中起作用。

内源性σ配体是未知的，虽然孕酮已被认为是其中之一。可能的σ位点介导的药物作用包括调节谷氨酸受体功能、神经递质反应、神经保护、行为、和认知(奎利恩(Quirion，R)等人，药理科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)，1992,13:85-86)。大多数研究已经暗示σ结合位点(受体)是信号转导级联的质膜元件。报导为选择性σ配体的药物已被评价作为抗精神病药(汉娜(Hanner，M)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)，1996,93:8072-8077)。存在于CNS、免疫系统和内分泌系统中的σ受体已经提示其可以充当三个系统之间连接的可能性。

考虑到σ受体的激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，已经进行了大量的努力来发现选择性配体。因此，现有技术披露了不同的σ受体配体。

例如，国际专利申请WO 2007/098961描述了具有针对σ受体的药理活性的4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩衍生物。

螺环[苯并吡喃]或螺环[苯并呋喃]衍生物也披露于EP 1847542中，以及具有针对σ受体的药理活性的吡唑衍生物(EP 1634873)。

WO 2009/071657披露了一些三环三唑化合物，尽管在结构上不同于具有针对σ受体的活性的本发明的化合物。

然而，仍然需要找到具有针对σ受体的药理活性的化合物，该化合物是有效的、选择性的、和/或具有良好的“可药性(drugability)”性质，即与给予、分布、代谢和排泄相关的良好药物性质。

令人惊奇的是，已经观察到通式(I)新的氧杂-二氮杂螺环化合物显示出对于σ₁受体的从良好到优异的选择性亲和力。因此，这些化合物特别适合作为用于预防和/或治疗与σ受体相关的失调或疾病的药物中的药理学活性剂。

发明内容

本发明披露了对于σ受体具有极大亲和力并在生理介质中具有高溶解度的新颖化合物，其可用于治疗σ相关的失调或疾病。

由于本发明旨在提供作为σ₁受体配体的化合物或化学相关的系列化合物，因此如果化合物具有以Ki表示的结合(优选的是<1000nM，更优选的是<500nM，甚至更优选的是<100nM)，则它为非常优选的实施方式。

本发明在主要方面涉及通式(I)的化合物，

其中R₁、R₂、R₃、R_3’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、X、Y、m、n、q和r为如下面在详细说明中所定义的。

本发明的另外的目的涉及用于制备通式(I)的化合物的方法。

本发明的又一另外的目的涉及用于制备通式(I)的化合物的中间体化合物的用途。

包含式(I)的化合物的药物组合物也是本发明的目的。

最后，本发明的目的是化合物作为药物且尤其是用于治疗疼痛和疼痛相关的病症的用途。

具体实施方式

有利地，根据本发明的化合物将另外显示一个或多个以下功能：σ₁受体拮抗作用。然而，必须注意的是，功能“拮抗作用”和“激动作用”也在其作用方面被细分为亚功能，如部分激动或反向激动。因此，化合物的功能应当被认为在相对广泛的频宽内。

拮抗剂阻断或抑制激动剂介导的反应。已知的亚功能是中性拮抗剂(neutralantagonist)或反向激动剂。

激动剂使受体的活性提高超过其基础水平。已知的亚功能是完全激动剂或部分激动剂。

本发明在主要方面涉及通式(I)的化合物，

在具体的方面，本发明涉及通式(I)的化合物：

其中

R₁为

m为1、2、3、4或5；

n为0、1、2、3、4或5；

p为0或1；

q为0、1或2；

r为0、1或2；

X为键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NR₇-、-NR₇C(O)-或-C(O)O-；

其中R_x选自卤素、或经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、和-OR₇；

R_x’选自氢、卤素、或经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

R₇选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

Y为-CH₂-或-C(O)-；

R_1’选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基、和经取代的或未经取代的杂环基；

R₂选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基、和经取代的或未经取代的杂环基，

R₃选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

R_3’选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

可替代地，R₃和R_3’可以与它们所附接的碳原子一起形成经取代的或未经取代的环烷基；

R₄和R_4’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、-CHOR₉和-C(O)OR₉；

其中R₉选自氢、经取代的或未经取代的C_1-9烷基、经取代的或未经取代的C_2-9烯基、和经取代的或未经取代的C_2-9炔基；

R₅和R_5’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂环基、-CHOR₈和-C(O)OR₈；

其中R₈选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

可替代地R₅和R_5’与连接的C原子一起可以形成经取代的或未经取代的环烷基、或经取代的或未经取代的杂环基；

R₆和R_6’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、-CHOR₁₀和-C(O)OR₁₀；

其中R₁₀选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

根据本发明的这些化合物可选地呈立体异构体之一、优选的是对映异构体或非对映异构体的形式，外消旋体的形式，或呈至少两种立体异构体的、优选的是对映异构体和/或非对映异构体的以任何混合比率的混合物的形式，或其对应的盐，或其对应的溶剂化物。

在另一个实施方式中，根据本发明的这些化合物可选地呈立体异构体之一、优选的是对映异构体或非对映异构体的形式，外消旋体的形式，或呈至少两种立体异构体的、优选的是对映异构体和/或非对映异构体的以任何混合比率的混合物的形式，或其对应的盐。

在进一步的实施方式中，适用以下条件：

·当r为1时，q不是1；

在进一步的实施方式中，适用以下条件：

·当Y为-C(O)-时，那么R₁不是

在进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物为通式(I’)的化合物

其中，R₁、R₂、R₃、R_3’、R₅、R_5’、X、Y、m、q和r为如在说明书中所定义的。

在进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物为通式(I²’)的化合物

其中R₁、R₂、R₅、R_5’、X、Y、m、q和r为如在说明书中所定义的。

在进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物为通式(I^2a’)的化合物

在进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物为通式(I^2b’)的化合物

在进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物为通式(I^2c’)的化合物

在进一步的实施方式中，通式(I)的化合物为通式(I^3’)的化合物

其中R₁、R₂、R₅、R_5’、m、q和r为如在说明书中所定义的。

在进一步的实施方式中，对于通式(I)的化合物为通式(I^3a’)的化合物

在进一步的实施方式中，对于通式(I)的化合物为通式(I^3b’)的化合物

在进一步的实施方式中，对于通式(I)的化合物为通式(I^3c’)的化合物

在进一步的实施方式中，通式(I)的化合物为通式(I^4’)的化合物

在进一步的实施方式中，对于通式(I)的化合物为通式(I^4a’)的化合物

在进一步的实施方式中，对于通式(I)的化合物为通式(I^4b’)的化合物

在进一步的实施方式中，对于通式(I)的化合物为通式(I^4c’)的化合物

在进一步的实施方式中，通式(I)的化合物为通式(I^5’)的化合物

其中R_1’、R₂、R₄、R_4’、R₅、R_5’、Y、m、p、q和r为如在说明书中所定义的。

在进一步的实施方式中，对于通式(I)的化合物为通式(I^5a’)的化合物

在进一步的实施方式中，对于通式(I)的化合物为通式(I^5b’)的化合物

在进一步的实施方式中，通式(I)的化合物为通式(I^5c’)的化合物

为了清楚起见，还参考以下关于烷基等或芳基等的取代的定义中的以下陈述，“其中当不同的基团(radical)R₁至R_14””以及R_x、R_x’同时存在于式I中时，它们可以是相同的或不同的”。该陈述反映在以下衍生自并落入通式(I^’)以及式(I)的通式(I^6’)中。

其中R₁、R₂、R₃、R_3’、R₅、R_5’、X、Y、q和r为如在说明书中所定义的。另外，加入m’(为0或1)、R_5”和R_5”’。因此，如上所述，这个陈述反映在R_5”和R_5”’是与R₅和R_5’相同或者可以是或者可以不是与R₅和R_5’不同的，并且-相应地-m’为0或1，自然起源于m(在通式(I)中为1或2)。

对于各通式，如通式(I)以及上述的其他通式(I^’)至(I^5c’)连同对于所有的合成中间体，在细节上作必要的修改将同样适用。

为了清楚起见，由于通式(I’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I^5’)、(I^2a’)、(I^3a’)、(I^4a’)、(I^5a’)、(I^2b’)、(I^3b’)、(I^4b’)、(I^5b’)、(I^2c’)、(I^3c’)、(I^4c’)、(I^5c’)或(I^6’)的化合物包括在通式(I)内，当那些基团存在于所提及的马库什(Markush)通式中时，在本说明书中描述的并且涉及通式(I)的化合物的所有基团和定义也适用于通式(I’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I^5’)、(I^2a’)、(I^3a’)、(I^4a’)、(I^5a’)、(I^2b’)、(I^3b’)、(I^4b’)、(I^5b’)、(I^2c’)、(I^3c’)、(I^4c’)、(I^5c’)以及(I^6’)的化合物，连同所有合成的中间体。

为了清楚起见，马库什通式(I)

等同于

其中仅-C(R₅R_5’)-和-C(R₆R_6’)-被包括在括号中，并且m和n分别意指-C(R₅R_5’)-和-C(R₆R_6’)-重复的次数。这同样将适用于马库什通式(I’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I^5’)、(I^2a’)、(I^3a’)、(I^4a’)、(I^5a’)、(I^2b’)、(I^3b’)、(I^4b’)、(I^5b’)、(I^2c’)、(I^3c’)、(I^4c’)、(I^5c’)或(I^6’)，连同所有合成的中间体。

另外，并且为了清楚起见，应当进一步理解的是，如果m或n为0，那么X或R₂自然仍存在于马库什通式(I’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I^5’)、(I^2a’)、(I^3a’)、(I^4a’)、(I^5a’)、(I^2b’)、(I^3b’)、(I^4b’)、(I^5b’)、(I^2c’)、(I^3c’)、(I^4c’)、(I^5c’)或(I^6’)连同所有合成的中间体中。

在本发明的上下文中，烷基被理解为意指饱和的、直链的或支链的烃，其可以是未经取代的或被取代一次或若干次。它涵盖例如-CH₃和-CH₂-CH₃。在这些基团中，C_1-2-烷基代表C1-或C2-烷基，C_1-3-烷基代表C1-、C2-或C3-烷基，C_1-4-烷基代表C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C_1-5-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、或C5-烷基，C_1-6-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C_1-7-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C_1-8-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C_1-10-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，而C_1-18-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。烷基基团优选的是甲基、乙基、丙基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，如果被取代，也是CHF₂、CF₃或CH₂OH等。优选地，在本发明的上下文中烷基被理解为C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、或辛基；优选的是C_1-6烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基；更优选的是C_1-4烷基如甲基、乙基、丙基或丁基。

烯基被理解为意指不饱和的、直链的或支链的烃，其可以是未经取代的或被取代一次或若干次。它涵盖基团如(例如)-CH＝CH-CH₃。烯基基团优选的是乙烯基(vinyl或ethenyl)、烯丙基(2-丙烯基)。优选地，在本发明的上下文中，烯基为C_2-10-烯基或C_2-8-烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯(pentylene)、己烯、庚烯或辛烯；或是C_2-6-烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、或己烯；或是C_2-4-烯基，如乙烯、丙烯、或丁烯。

炔基被理解为意指不饱和的、直链的或支链的烃，其可以是未经取代的或被取代一次或若干次。它涵盖基团如(例如)-C≡C-CH₃(1-丙炔基)。优选地，在本发明的上下文中，炔基为C_2-10-炔基或C_2-8-炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔、或辛炔；或是C_2-6-炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、或己炔；或是C_2-4-炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、或己炔。

关于烷基(也适用于烷基芳基、烷基杂环基或烷基环烷基)、烯基、炔基和O-烷基-除非另外定义-在本发明的上下文中，术语经取代的被理解为意指在碳原子上的至少一个氢基团被以下各项代替：卤素(F、Cl、Br、I)、-NR_cR_c”’、-SR_c、-S(O)R_c、-S(O)₂R_c、-OR_c、-C(O)OR_c、-CN、-C(O)NR_cR_c’、卤代烷基、卤代烷氧基、或-OC_1-6烷基，R_c由R₁₁、R₁₂、R₁₃表示(R_c’由R_11’、R_12’、R₁₃’表示；R_c”由R_11”、R_12”、R_13”表示；R_c”’由R_11”’、R_12”’、R_13”’表示；R_c””由R_11””、R_12””、R_13””表示)，其中R₁至R_14””以及R_x和R_x’为如说明书中所定义的，并且其中当不同的基团R₁至R_14””以及R_x和R_x’同时存在于式I中时，它们可以是相同的或不同的。

最优选地，关于烷基(也适用于烷基芳基、烷基杂环基、或烷基环烷基)、烯基、炔基、或O-烷基，在本发明的上下文中，经取代的被理解为被取代的任何烷基(也适用于烷基芳基、烷基杂环基、或烷基环烷基)、烯基、炔基、或O-烷基被以下各项中的一个或多个取代：卤素(F、Cl、Br、I)、-OR_c、-CN、-NR_cR_c”’、卤代烷基、卤代烷氧基、或-OC_1-6烷基，R_c由R₁₁、R₁₂、R₁₃表示，(R_c’由R_11’、R_12’、R_13’表示；R_c”由R_11”、R_12”、R_13”表示；R_c”’由R_11”’、R_12”’、R_13”’表示，R_c””由R_11””、R_12””、R_13””表示)，其中R₁至R_14””以及R_x和R_x’为如说明书中所定义的，并且其中当不同的基团R₁至R_14””以及R_x和R_x’同时存在于式I中时，它们可以是相同的或不同的。

在相同分子上以及在相同碳原子上的多于一个的替代可以具有相同或不同的取代基。这包括例如在相同的C原子上(如在CF₃的情况下)或在相同分子的不同位置处(如在例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl₂的情况下)被替代的3个氢。

在本发明的上下文中，卤代烷基被理解为意指被卤素(选自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次的烷基。它涵盖例如-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂、-CCl₃、-CF₃和-CH₂-CHCI₂。优选的是，在本发明的上下文中，卤代烷基被理解为卤素取代的C_1-4-烷基(代表卤素取代的C1-、C2-、C3-或C4-烷基)。因此，卤素取代的烷基基团优选的是甲基、乙基、丙基、和丁基。优选的实例包括-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂、和-CF₃。

在本发明的上下文中，卤代烷氧基被理解为意指被卤素(选自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次的-O-烷基。它涵盖例如-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂、-OCCl₃、-OCF₃、和-OCH₂-CHCI₂。优选地，在本发明的上下文中，卤代烷基被理解为卤素-取代的-OC_1-4-烷基，代表卤素取代的C1-、C2-、C3-或C4-烷氧基。因此，卤素取代的烷基基团优选的是O-甲基、O-乙基、O-丙基、和O-丁基。优选的实例包括-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂、和-OCF₃。

在本发明的上下文中，环烷基被理解为意指饱和与不饱和(但不是芳香族)环烃(在环中没有杂原子)，其可以是未经取代的或被取代一次或若干次的。此外，C_3-4-环烷基代表C3-或C4-环烷基，C_3-5-环烷基代表C3-、C4-或C5-环烷基，C_3-6-环烷基代表C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C_3-7-环烷基代表C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C_3-8-环烷基代表C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C_4-5-环烷基代表C4-或C5-环烷基，C_4-6-环烷基代表C4-、C5-或C6-环烷基，C_4-7-环烷基代表C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C_5-6-环烷基代表C5-或C6-环烷基、并且C_5-7-环烷基代表C5-、C6-或C7-环烷基。实例为环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基，以及还有金刚烷基。优选地，在本发明的上下文中，环烷基为C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；或是C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；或是C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，尤其是环戊基或环己基。

芳基被理解为意指5至18元单环或多环系统，其具有至少一个芳香环，但即使在仅一个环中也没有杂原子。实例为苯基、萘基、荧蒽基(fluoranthenyl)、芴基(fluorenyl)、四氢萘基(tetralinyl)、或二氢茚基(茚满基，indanyl)、9H-芴基(9H-fluorenyl)、或蒽基(anthracenyl)基团，其可以是未经取代的或取代一次或若干次的。最优选地，在本发明的上下文中，芳基被理解为苯基、萘基、或蒽基，优选的是苯基。

杂环基基团或基(以下也称为杂环基)被理解为意指5至18元单环或多环的杂环环系统，其中至少一个饱和或不饱和的环在环中含有一个或多个杂原子，这些杂原子来自由以下各项组成的组中：氮、氧、和/或硫。杂环基团也可以被取代一次或若干次。

实例包括非芳香族杂环基，诸如四氢吡喃(tetrahydropyrane)、氧杂氮杂环庚烷(氧氮杂庚环，oxazepane)、吗啉、哌啶、吡咯烷，以及杂芳基，诸如呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪(phthalazine)、噻唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑和喹唑啉。

如在此所理解的，杂环基内的亚组包括杂芳基和非芳香族杂环基。

-杂芳基(等同于杂芳香族基团或芳香族杂环基)为一个或多个环的芳香族5至18元单环或多环的杂环环系统，其中至少一个芳香环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组中的杂原子；优选的是一个或两个环的芳香族5至18元单环或多环的杂环环系统，其中至少一个芳香环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组中的杂原子，更优选的是选自呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑、喹唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑(oxazole)、噻吩和苯并咪唑；

-非芳香族杂环基为一个或多个环的5至18元单环或多环的杂环环系统，其中至少一个环-则该(或这些)环不是芳香族的-在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组中的杂原子；优选的是一个或两个环的5至18元单环或多环的杂环环系统，其中一个或全部两个环-则该一个或两个环不是芳香族的-在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组中的杂原子，更优选的是选自氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷(吡咯啶)、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉、二氢吲哚、氧代吡咯烷(oxopyrrolidine)、苯并二噁烷(苯并二氧杂环己烷，benzodioxane)、氧杂环丁烷(oxetane)，尤其是苯并二噁烷、吗啉、四氢吡喃、哌啶、氧代吡咯烷、氧杂环丁烷和吡咯烷。

优选地，在本发明的上下文中，杂环基被定义为一个或多个饱和或不饱和环的5至18元单环或多环的杂环环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组中的杂原子。优选的是其为一个或两个饱和或不饱和环的5至18元单环或多环的杂环环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组中的杂原子。

杂环基的优选实例包括氧杂环丁烷、氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、二氢吲哚、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环(苯并二氧杂环戊烷，benzodioxolane)、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉，尤其是吡啶、吡嗪、吲唑、苯并二噁烷、噻唑、苯并噻唑、吗啉、四氢吡喃、吡唑、咪唑、哌啶、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、氧杂氮杂环庚烷、氧杂环丁烷和吡咯烷。

在本发明的上下文中，氧代吡咯烷被理解为意指吡咯烷-2-酮。

关于芳香族杂环基(杂芳基)、非芳香族杂环基、芳基和环烷基，当环系统同时落入上述环定义的两个或更多个内时，那么如果至少一个芳香族环含有杂原子，首先将环系统定义为芳香族杂环基(杂芳基)。如果芳香族环没有包含杂原子，那么如果至少一个非芳香族环含有杂原子，该环系统被定义为非芳香族杂环基。如果非芳香族环没有包含杂原子，那么如果它包含至少一个芳基环，该环系统被定义为芳基。如果不存在芳基，那么如果存在至少一个非芳香族环烃，该环系统被定义为环烷基。

在本发明的上下文中，烷基芳基被理解为意指通过C_1-6-烷基(参见上文)连接到另一个原子的芳基基团(参见上文)，其可以是支链或直链的，且是未经取代的或被取代一次或若干次的。优选的是烷基芳基被理解为意指通过1至4个(-CH₂-)基团连接至另一个原子的芳基基团(参见上文)。最优选的是，烷基芳基为苄基(即-CH₂-苯基)。

在本发明的上下文中，烷基杂环基被理解为意指通过C_1-6-烷基(参见上文)连接到另一个原子的杂环基基团，其可以是支链或直链的，且是未经取代的或被取代一次或若干次的。优选的是，烷基杂环基被理解为意指通过1至4个(-CH₂-)基团连接至另一个原子的杂环基基团(参见上文)。最优选的是，烷基杂环基为-CH₂-吡啶。

在本发明的上下文中，烷基环烷基被理解为意指通过C_1-6-烷基(参见上文)连接到另一个原子的环烷基基团，其可以是支链或直链的，且是未经取代的或被取代一次或若干次的。优选的是，烷基环烷基被理解为意指通过1至4个(-CH₂-)基团连接至另一个原子的环烷基基团(参见上文)。最优选的是，烷基环烷基为-CH₂-环丙基。

优选地，芳基为单环芳基。更优选的是，芳基为5、6或7元单环芳基。甚至更优选的是，芳基为5或6元单环芳基。

优选地，杂芳基为单环杂芳基。更优选的是，杂芳基为5、6或7元单环杂芳基。甚至更优选的是，杂芳基为5或6元单环杂芳基。

优选地，非芳香族杂环基为单环非芳香族杂环基。更优选的是，非芳香族杂环基为4、5、6或7元单环非芳香族杂环基。甚至更优选的是，非芳香族杂环基为5或6元单环非芳香族杂环基。

优选地，环烷基为单环环烷基。更优选的是，环烷基为3、4、5、6、7或8元单环环烷基。甚至更优选的是，环烷基为3、4、5或6元单环环烷基。

关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)、或杂环基(包括烷基-杂环基)，经取代的被理解为-除非另外定义-意指芳基或烷基-芳基、环烷基或烷基-环烷基；杂环基或烷基-杂环基的环系统被以下各项中的一个或多个取代：卤素(F、Cl、Br、I)、-R_c、-OR_c、-CN、-NO₂、-NR_cR_c”’、-C(O)OR_c、NR_cC(O)R_c’、-C(O)NR_cR_c’-NR_cS(O)₂R_c’、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR_cC(O)NR_c’R_c”、-S(O)₂NR_cR_c’、-NR_cS(O)₂NR_c’R_c”、卤代烷基、卤代烷氧基、-SR_c、-S(O)R_c、-S(O)₂R_c、或C(CH₃)OR_c；NR_cR_c”’，其中R_c、R_c’、R_c”和R_c”’独立地为H或饱和的或不饱和的、直链的或支链的、经取代的或未经取代的C_1-6-烷基；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、经取代的或未经取代的C_1-6-烷基；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、经取代的或未经取代的-O-C_1-6-烷基(烷氧基)；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、经取代的或未经取代的-S-C_1-6-烷基；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、经取代的或未经取代的-C(O)-C_1-6-烷基-基团；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、经取代的或未经取代的-C(O)-O-C_1-6-烷基-基团；经取代的或未经取代的芳基或烷基-芳基；经取代的或未经取代的环烷基或烷基-环烷基；经取代的或未经取代的杂环基或烷基-杂环基，R_c为R₁₁、R₁₂或R₁₄中的一个(R_c’为R_11’、R_12’或R_14’中的一个；R_c”为R_11”、R_12”或R_14”中的一个；R_c”’为R_11”’、R_12”’或R_14”’中的一个；R_c””为R_11””、R_12””或R_14””中的一个)，其中R₁至R_14””和R_x和R_x’为如说明书中所定义的，并且其中当不同的基团R₁至R_14””以及R_x和R_x’同时存在于式I中时，它们可以是相同的或不同的。

最优选的是，在本发明的上下文中，关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)、或杂环基(包括烷基-杂环基)，经取代的被理解为被取代的任何芳基、环烷基和杂环基(也适用于烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中)为被以下各项中的一个或多个取代：卤素(F、Cl、Br、I)、-R_c、-OR_c、-CN、-NO₂、-NR_cR_c”’、NR_cC(O)R_c’、-NR_cS(O)₂R_c’、＝O、卤代烷基、卤代烷氧基、或C(CH₃)OR_c；未经取代的或被OR_c或卤素(F、Cl、I、Br)中的一个或多个取代的-OC_1-4烷基、-CN、或未经取代的或被OR_c或卤素(F、Cl、I、Br)中的一个或多个取代的-C_1-4烷基，R_c为R₁₁、R₁₂或R₁₄中的一个(R_c’为R_11’、R_12’或R_14’中的一个；R_c”为R_11”、R_12”或R_14”中的一个；R_c”’为R_11”’、R_12”’或R_14”’中的一个；R_c””为R_11””、R_12””或R_14””中的一个)，其中R₁至R_14””以及R_x和R_x’为如说明书中所定义的，并且其中当不同的基团R₁至R_14””以及R_x和R_x’同时存在于式I中时，它们可以是相同的或不同的。

除了上面提到的取代，关于环烷基(包括烷基-环烷基)、或杂环基(包括烷基杂环基)即非芳香族杂环基(包括非芳香族烷基-杂环基)，经取代的也被理解-除非另外定义-为意指环烷基或烷基-环烷基的环系统的取代；具有

或＝O的非芳香族杂环基或非芳香族烷基-杂环基的取代。

关于环烷基(包括烷基-环烷基)、或杂环基(包括烷基杂环基)即非芳香族杂环基(包括非芳香族烷基-杂环基)，经取代的也被理解-除非另外定义-为意指环烷基或烷基-环烷基的环系统的取代；具有

(导致螺环结构)或具有＝O的非芳香族杂环基或非芳香族烷基-杂环基的取代。

环系统是由所连接原子的至少一个环组成的系统，而且还包括所连接原子的两个或更多个环接合的系统，其中“接合”意指各自的环共用一个(如螺环结构)、两个或更多个原子，这些原子为两个接合的环的一个或多个成员。

术语“离去基团”意指在键异裂中离去的带有一对电子的分子片段。离去基团可以是阴离子或中性分子。常见的阴离子离去基团为卤化物例如Cl-、Br-和I-，以及磺酸酯，例如甲苯磺酸酯(TsO-)或甲磺酸酯。

术语“盐”应理解为意指根据本发明使用的活性化合物的任何形式，其中其呈现离子形式或带电荷，并与反离子(阳离子或阴离子)偶联或在溶液中。由此也可以理解为活性化合物与其他分子和离子的络合物(配合物)，特别是经由离子相互作用的络合物(配合物)。

在本发明的上下文中，术语“生理学上可接受的盐”意指如果适当地用于治疗(特别是如果在人和/或哺乳动物上使用或应用)，生理学上耐受的任何盐(大部分时间意味着不是有毒的，特别是不由反离子引起的)。

这些生理上可接受的盐可以用阳离子或碱形成，并且在本发明的上下文中被理解为意指根据本发明使用的至少一种化合物-通常为(去质子化的)酸-作为阴离子与至少一种(优选的是无机的)阳离子的盐，该盐为生理上耐受的-特别是如果用于人和/或哺乳动物上的话。特别优选的是碱金属和碱土金属的盐，以及具有NH₄的那些盐，但尤其是(单)钠或(二)钠盐、(单)钾或(二)钾盐、镁或钙盐。

生理上可接受的盐可以用阴离子或酸形成，并且在本发明的上下文中被理解为意指根据本发明使用的至少一种化合物作为阳离子与至少一种阴离子的盐，该盐为生理上耐受的-特别是如果用于人和/或哺乳动物上的话。特别地，在本发明的上下文中，这应当理解为与生理上耐受的酸形成的盐，即特定活性化合物与生理上耐受的无机或有机酸形成的盐，特别是如果用于人和/或哺乳动物上的话。特定酸的生理上耐受的盐的实例为以下各项的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。

本发明的化合物可以以结晶形式或以游离化合物如游离碱或游离酸的形式存在。

作为根据本发明的化合物(如根据上文定义的通式I的化合物)的溶剂化物的任何化合物应理解为也包括在本发明的范围内。溶剂化作用的方法在本领域中通常是已知的。合适的溶剂化物为药学上可接受的溶剂化物。根据本发明的术语“溶剂化物”应被理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中该化合物已经经由非共价结合附接到另一个分子(最可能是极性溶剂)。特别优选的实例包括水合物和醇化物，如甲醇化物或乙醇化物。

作为根据本发明的化合物(如根据上文定义的通式I的化合物)的前药的任何化合物应理解为也包括在本发明的范围内。术语“前药”以其最广泛的含义使用，并且涵盖在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。这样的衍生物容易被本领域技术人员想到，并且取决于分子中存在的官能团，包括但不限于本发明化合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。生产给定作用化合物的前药的熟知方法的实例为本领域技术人员已知的，并且可以于例如Krogsgaard-Larsen等人，“药物设计和发现教科书(Textbook of Drug design and Discovery)”泰勒与法兰西斯出版社(Taylor &Francis)(2002年4月)中找到。

作为根据本发明的化合物(如根据上文定义的通式I的化合物)的N-氧化物的任何化合物应理解为也包括在本发明的范围内。

除非另有说明，本发明的化合物还意指包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在不同的化合物。例如，除了用氘或氚替代氢，或用¹³C-或¹⁴C-富集的碳替代碳或用¹⁵N-富集的氮替代氮之外，具有本发明结构的化合物也在本发明的范围内。

式(I)的化合物及其盐或这些化合物的溶剂化物优选的是以药学上可接受的形式或基本上纯的形式。药学上可接受的形式尤其意指除了正常药物添加剂如稀释剂和载体之外具有药学上可接受的纯度水平，并且不包括在正常剂量水平下被认为有毒性的物质。对于药物物质的纯度水平优选的是高于50％，更优选的是高于70％，最优选的是高于90％。在优选的实施方式中，为高于95％的式(I)的化合物或其盐。这也适用于其溶剂化物或前药。

在进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物

为如下化合物，其中

R₁为

m为1、2、3、4或5；

n为0、1、2、3、4或5；

p为0或1；

q为0、1或2；

r为0、1或2；

X为键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NR₇-、-NR₇C(O)-、或-C(O)O-；

Y为-CH₂-或-C(O)-；

其中R_1’中的所述环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₁、-OR₁₁、-NO₂、-NR₁₁R_11”’、NR₁₁C(O)R_11’、-NR₁₁S(O)₂R_11’、-S(O)₂NR₁₁R_11’、-NR₁₁C(O)NR_11’R_11”、-SR₁₁、-S(O)R₁₁、S(O)₂R₁₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₁、-C(O)NR₁₁R_11’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₁S(O)₂NR_11’R_11”、和C(CH₃)₂OR₁₁；

另外，R_1’中的环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以被

或＝O取代；

其中R_1’中的烷基、烯基或炔基，如果被取代，被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：-OR₁₁、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、和-NR₁₁R_11”’；

其中R₁₁、R_11’和R_11”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、和未经取代的C_2-6炔基；

并且其中R_11”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基、和-Boc；

其中在R₂中的所述环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₂、-OR₁₂、-NO₂、-NR₁₂R_12”’、NR₁₂C(O)R_12’、-NR₁₂S(O)₂R_12’、-S(O)₂NR₁₂R_12’、-NR₁₂C(O)NR_12’R_12”、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、S(O)₂R₁₂、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₂、-C(O)NR₁₂R_12’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₂S(O)₂NR_12’R_12”、和C(CH₃)₂OR₁₂；

另外，R₂中的环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以被

或＝O取代；

其中在R₂中的烷基、烯基或炔基，如果被取代，被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OR₁₂、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、和-NR₁₂R_12”’；

其中R₁₂、R_12’和R_12”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、和未经取代的C_2-6炔基；

并且其中R_12”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基、和-Boc；

R_3’选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的、或未经取代的C_2-6炔基；

R₄和R_4’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、-CHOR₉、和-C(O)OR₉；

R₅和R_5’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂环基、-CHOR₈、和-C(O)OR₈；

其中R₈选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的、或未经取代的C_2-6炔基；

可替代地R₅和R_5’与所连接的C原子一起可以形成经取代的或未经取代的环烷基、或经取代的或未经取代的杂环基；

R₆和R_6’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、-CHOR₁₀、和-C(O)OR₁₀；

除了在R_1’或R₂中定义的那些之外，烷基、烯基或炔基，如果被取代，被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：-OR₁₃、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、和-NR₁₃R_13”’；

其中R₁₃，独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、和未经取代的C_2-6炔基；

R_13”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基、和-Boc；

除了在R_1’或R₂中定义的那些之外，芳基、杂环基或环烷基，如果被取代，被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₄、-OR₁₄、-NO₂、-NR₁₄R_14”’、NR₁₄C(O)R_14’、-NR₁₄S(O)₂R_14’、-S(O)₂NR₁₄R_14’、-NR₁₄C(O)NR_14’R_14”、-SR₁₄、-S(O)R₁₄、S(O)₂R₁₄、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R_14’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₄S(O)₂NR_14’R_14”、和C(CH₃)₂OR₁₄；

另外地，其中环烷基或非芳香族杂环基，除了在R1’或R₂中定义的那些，如果被取代，还可以被

或＝O取代；

其中R₁₄、R_14’和R_14”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基、未经取代的芳基、未经取代的环烷基、和未经取代的杂环基；

并且其中R_14”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基、和-Boc；

根据本发明的这些优选的化合物可选地呈立体异构体之一、优选的是对映异构体或非对映异构体的形式，外消旋体的形式，或呈至少两种立体异构体的、优选的是对映异构体和/或非对映异构体的以任何混合比率的混合物的形式，或其对应的盐，或其对应的溶剂化物。

在进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物为如下化合物，其中

m为1、2、3、4或5；

可选地呈立体异构体之一、优选的是对映异构体或非对映异构体的形式，外消旋体的形式，或呈至少两种立体异构体的、优选的是对映异构体和/或非对映异构体的以任何混合比率的混合物的形式，或其对应的盐，或其对应的溶剂化物。

n为0、1、2、3、4或5；

p为0或1；

q为0、1或2；

r为0、1或2；

在另一个优选的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物为如下化合物，其中

X为键；

X为-C(R_xR_x')-；

X为-O-；

X为C＝O；

X为-C(O)NR₇-；

X为-NR₇C(O)-；

X为-C(O)O-；

Y为-CH₂-或-C(O)-；

Y为-CH₂-；

Y为-C(O)-；

R₁为

R₁为

R₁为

R_1’选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、和经取代的或未经取代的芳基；

R_1’选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、和经取代的或未经取代的芳基；

R₂选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、和经取代的或未经取代的芳基，

R₂选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、和经取代的或未经取代的芳基，

可选地呈立体异构体之一、优选的是对映异构体或非对映异构体的形式，外消旋体的形式，或呈至少两种立体异构体的、优选的是对映异构体和/或非对映异构体的以任何混合比率的混合物的形式，或其对应的盐，或其对应的溶剂化物

在进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I’)的化合物为如下化合物，其中

R₂选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、和经取代的或未经取代的芳基。

R₂选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、和经取代的或未经取代的芳基，并且

R₅和R_5’两者都是氢。

在另一个进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I’)的化合物为如下化合物，其中

R₅和R_5’两者都是氢，并且

X为键或-O-。

R₂选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、和经取代的或未经取代的芳基，R₅和R_5’两者都是氢并且X为键或-O-，

而R₁、R₃、R_3’、Y、m、q和r为如在上面的说明书中所定义的。

R₂选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、和经取代的或未经取代的芳基，R₅和R_5’两者都是氢并且X为键，

R₃和R_3’可以与它们所附接的碳原子一起形成经取代的或未经取代的环烷基；

R₅和R_5’与连接的C原子一起可以形成经取代的或未经取代的环烷基、或经取代的或未经取代的杂环基；

R₅和R_5’与连接的C原子一起可以形成经取代的或未经取代的环烷基、或经取代的或未经取代的非芳香族杂环基；

R₅和R_5’与连接的C原子一起可以形成经取代的或未经取代的环烷基、或经取代的或未经取代的杂环基，而m为1，X为键，n为0并且R₂为氢，

R₅和R_5’与连接的C原子一起可以形成经取代的或未经取代的环烷基、或经取代的或未经取代的非芳香族杂环基，而m为1，X为键，n为0并且R₂为氢，

R₈选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

R₉选自氢、经取代的或未经取代的C_1-9烷基、经取代的或未经取代的C_2-9烯基、和经取代的或未经取代的C_2-9炔基；

R₁₀选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

R₁₁、R_11’和R_11”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、和未经取代的C_2-6炔基；

R_11”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基、和-Boc；

R₁₂、R_12’和R_12”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、和未经取代的C_2-6炔基；

R_12”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基、和-Boc；

R₁₃，独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、和未经取代的C_2-6炔基；

R₁₄、R_14’和R_14”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基、未经取代的芳基、未经取代的环烷基、和未经取代的杂环基；

R_14”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基、和-Boc；

R_x选自卤素、或经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、和-OR₇；

另一个优选的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物为如下化合物，其中

R₁为

m为1、2、3、4或5；

n为0、1、2、3、4或5；

p为0或1；

q为0、1或2；

r为0、1或2；

其中

C_1-6烷基优选的是选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；更优选的是C_1-6烷基为甲基、乙基或异丙基；

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯(pentylene)和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

芳基选自苯基、萘基、或蒽；优选的是萘基或苯基；更优选的是苯基；

和/或

杂环基为一个或多个饱和或不饱和环的杂环环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组中的杂原子；优选的是一个或两个饱和或不饱和环的杂环环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组中的杂原子，更优选的是选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、二氢吲哚、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉；

和/或

环烷基为C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；优选的是C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；更优选的是来自C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

和/或

其中

C_1-6烷基优选的是选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；更优选的是C_1-6烷基为异丙基、异丁基、叔丁基、或2,2-二甲基丙基；

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

环烷基为C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；优选的是C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；更优选的是，来自C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

和/或

其中

C_1-6烷基优选的是选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；C_1-6烷基优选的是甲基；

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

R₃和R_3’与它们所附接的碳原子一起形成经取代的或未经取代的环烷基；

其中

环烷基为C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；优选的是C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；更优选的是来自C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；更优选的是，环烷基为环丙基；

和/或

其中

C_1-6烷基优选的是选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

芳基选自苯基、萘基、或蒽；优选的是萘基或苯基；

和/或

杂环基为一个或多个饱和或不饱和环的杂环环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组中的杂原子；优选的是一个或两个饱和或不饱和环的杂环环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组中的杂原子，更优选的是选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、二氢吲哚、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉；优选的是，杂环基为非芳香族杂环基；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

R₁₃独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、和未经取代的C_2-6炔基；

其中

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

芳基选自苯基、萘基和蒽；优选的是萘基或苯基；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R_1’中，

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₂中，

C_1-6烷基优选的是选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；更优选的是C_1-6烷基为异丙基、异丁基、叔丁基或2,2-二甲基丙基；

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

环烷基为C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；优选的是C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；更优选的是来自C_3-6环烷基如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₃中，

C_1-6烷基优选的是选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；优选的是，C_1-6烷基为甲基；

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R_3’中，

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₃和R_3’中，

环烷基为C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；优选的是C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；更优选的是来自C_3-6环烷基如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基；更优选的是，环烷基为环丙基；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₄和R_4’中，

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₅和R_5’中，

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

芳基选自苯基、萘基、或蒽；优选的是萘基或苯基；

和/或

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的，与连接的C原子形成经取代的或未经取代的环烷基或经取代的或未经取代的杂环基的R₅和R_5’中，

杂环基为一个或多个饱和或不饱和环的杂环环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组中的杂原子；优选的是一个或两个饱和或不饱和环的杂环环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组中的杂原子，更优选的是选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、二氢吲哚、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉；杂环基优选的是非芳香族杂环基；

和/或

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R₆和R_6’中，

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₇中，

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₈中，

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₉中，

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₁₀中，

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₁₁、R_11’和R_11”中，

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R_11”’中，

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₁₂、R_12’和R_12”中，

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R_12”’中，

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R₁₃和R_13”’中，

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₁₄、R_14’和R_14”中，

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

芳基选自苯基、萘基和蒽；优选的是萘基或苯基；

和/或

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R_14”’中，

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R_x中，

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R_x’中，

和/或

C_2-6-烯基优选的是选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选的是选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中

n为0、1、2、3、4或5；优选的是n为0或1；

m为1、2、3、4或5；优选的是，m为1或2；

p为0或1；优选的是p为0；

q为0、1或2；优选的是q为0或1；

r为0、1或2；优选的是r为0或2；

X为键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NR₇-、-NR₇C(O)-或-C(O)O-；优选的是X为键或-O-；

Y为-CH₂-或-C(O)-；

在本发明的进一步优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为如下化合物，其中

X为键、-C(R_xR_x’)-、、-O-、-C(O)-、-C(O)NR₇-、-NR₇C(O)-或-C(O)O-；优选的是，X为键和/或

m为1、2、3、4或5；优选的是，m为1或2；和/或

n为0、1、2、3、4或5；优选的是，n为0或1；和/或

p为0或1；优选的是，p为0；和/或

q为0、1或2；优选的是，q为0或1；和/或

r为0、1或2；优选的是，r为0或2；

X为键、-C(R_xR_x’)-、-O-、-C(O)-、-C(O)NR₇-、-NR₇C(O)-或-C(O)O-；优选的是，X为-O-，和/或

m为1、2、3、4或5；优选的是，m为1或2；和/或

n为0、1、2、3、4或5；优选的是，n为0；和/或

p为0或1；优选的是，p为0；和/或

q为0、1或2；优选的是，q为0或1；和/或

r为0、1或2；优选的是，r为0或2；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为式(I’)的化合物

其中

R₁为

m为1、2、3、4或5；

p为0或1；

q为0、1或2；

r为0、1或2；

其中R_x选自卤素或经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、和-OR₇；

Y为-CH₂-或-C(O)-；

R₂选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基、和经取代的或未经取代的杂环基；

其中R₈选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

可替代地R₅和R_5’与连接的C原子一起可以形成经取代的或未经取代的环烷基或经取代的或未经取代的杂环基；

在本发明的进一步优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为式(I^2’)的化合物，

其中

R₁为

m为1、2、3、4或5；

p为0或1；

q为0、1或2；

r为0、1或2；

R_x’选自氢、卤素或经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

R₇选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

Y为-CH₂-或-C(O)-；

R_1’选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂环基；

R₂选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂环基；

其中R₉选自氢、经取代的或未经取代的C_1-9烷基、经取代的或未经取代的C_2-9烯基和经取代的或未经取代的C_2-9炔基；

在本发明的进一步优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为式(I^3’)的化合物，

其中

R₁为

m为1、2、3、4或5；

p为0或1；

q为0、1或2；

r为0、1或2；

在本发明的进一步优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为式(I^4’)的化合物，

其中

R₁为

m为1、2、3、4或5；

p为0或1；

q为0、1或2；

r为0、1或2；

在本发明的进一步优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物为式(I^5’)的化合物，

其中

m为1、2、3、4或5；

p为0或1；

q为0、1或2；

r为0、1或2；

在式(I^5’)的化合物的进一步优选的实施方式中，适用以下条件：

·当r为1时，q不是1。

在优选的实施方式中

R₁为经取代的或未经取代的选自甲基、乙基、异丙基、苄基、苯甲酰和苯基的基团，优选的是未经取代的选自甲基、乙基、异丙基、苄基、苯甲酰基和苯基的基团。

在优选的实施方式中

R_1’为经取代的或未经取代的选自甲基、乙基、异丙基和苯基的基团，优选的是未经取代的选自甲基、乙基、异丙基和苯基的基团。

在优选的实施方式中

R₂为经取代的或未经取代的选自异丙基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基和苯基的基团；更优选的是未经取代的选自异丙基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基和苯基的基团。

在优选的实施方式中

R₃为氢或经取代的或未经取代的甲基，优选的是氢或未经取代的甲基。

在优选的实施方式中

R_3’为氢或经取代的或未经取代的甲基，优选的是氢或未经取代的甲基。

在优选的实施方式中

R₃为氢或经取代的或未经取代的甲基，优选的是未经取代的甲基，而R_3’为氢或经取代的或未经取代的甲基，优选的是未经取代的甲基。

在优选的实施方式中

R₃为氢，而R_3’为经取代的或未经取代的甲基，优选的是未经取代的甲基。

在优选的实施方式中

R₃为经取代的或未经取代的甲基，优选的是未经取代的甲基，而R_3’为氢或经取代的或未经取代的甲基，优选的是未经取代的甲基。

在优选的实施方式中

R₃为经取代的或未经取代的甲基，优选的是未经取代的甲基，而R_3’为氢。

在优选的实施方式中

R₃和R_3’两者都是经取代的或未经取代的甲基，优选的是R₃和R_3’两者都是未经取代的甲基。

在优选的实施方式中

R₃和R_3’与连接的C原子一起形成经取代的或未经取代的环丙基；优选的是经取代的或未经取代的C_3-6环丙基；更优选的是未经取代的环丙基。

在优选的实施方式中

R₄和R_4’两者都是氢。

在优选的实施方式中

R₅和R_5’两者都是氢。

在优选的实施方式中

R₆和R_6’两者都是氢。

在优选的实施方式中

X为键。

在优选的实施方式中

X为-O-。

在优选的实施方式中

X为-O-，而m为2。

在优选的实施方式中

Y为-CH₂-或-C(O)-。

在另一个优选的实施方式中

n为0。

在另一个优选的实施方式中

n为1。

在另一个优选的实施方式中

m为1或2。

在另一个优选的实施方式中

m为1。

在另一个优选的实施方式中

m为2。

在另一个优选的实施方式中

p为0或1。

在另一个优选的实施方式中

p为0。

在另一个优选的实施方式中

q为0或1。

在另一个优选的实施方式中

r为0或2。

在具体的实施方式中

卤素为氟或氯。

在进一步优选的实施方式中，通式(I)的化合物选自

在进一步优选的实施方式中，通式(I)的化合物选自

在进一步优选的实施方式中，通式(I)的化合物选自

在进一步优选的实施方式中，通式(I)的化合物选自

在根据本发明的通式(I)的化合物的优选实施方式中，

其中R_1’中的所述环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₁、-OR₁₁、-NO₂、-NR₁₁R_11”’、NR₁₁C(O)R_11’、-NR₁₁S(O)₂R_11’、-S(O)₂NR₁₁R_11’、-NR₁₁C(O)NR_11’R_11”、-SR₁₁、-S(O)R₁₁、S(O)₂R₁₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₁、-C(O)NR₁₁R_11’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₁S(O)₂NR_11’R_11”和C(CH₃)₂OR₁₁；

或＝O取代；

其中R_1’中的烷基、烯基或炔基，如果被取代，被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：-OR₁₁、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基和-NR₁₁R_11”’；

其中R₁₁、R_11’和R_11”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基和未经取代的C_2-6炔基；

并且其中R_11”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基和-Boc；

在本发明的通式(I)的化合物的另一个实施方式中，

R₂选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂环基，

其中在R_2’中的所述环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₂、-OR₁₂、-NO₂、-NR₁₂R_12”’、NR₁₂C(O)R_12’、-NR₁₂S(O)₂R_12’、-S(O)₂NR₁₂R_12’、-NR₁₂C(O)NR_12’R_12”、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、S(O)₂R₁₂、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₂、-C(O)NR₁₂R_12’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₂S(O)₂NR_12’R_12”和C(CH₃)₂OR₁₂；

或＝O取代；

其中在R₂中的烷基、烯基或炔基，如果被取代，被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OR₁₂、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基和-NR₁₂R_12”’；

其中R₁₂、R_12’和R_12”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基和未经取代的C_2-6炔基；

并且其中R_12”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基和-Boc；

在本发明的通式(I)的化合物的另一个实施方式中，

除了在R_1’或R₂中定义的那些之外，烷基、烯基或炔基，如果被取代，被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：-OR₁₃、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基和-NR₁₃R_13”’；

其中R₁₃独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、和未经取代的C_2-6炔基；

R_13”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基和-Boc；

在本发明的通式(I)的化合物的另一个实施方式中，

除了在R_1’或R₂中定义的那些之外，芳基、杂环基或环烷基，如果被取代，被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₄、-OR₁₄、-NO₂、-NR₁₄R_14”’、NR₁₄C(O)R_14’、-NR₁₄S(O)₂R_14’、-S(O)₂NR₁₄R_14’、-NR₁₄C(O)NR_14’R_14”、-SR₁₄、-S(O)R₁₄、S(O)₂R₁₄、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R_14’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₄S(O)₂NR_14’R_14”和C(CH₃)₂OR₁₄；

另外地，其中环烷基或非芳香族杂环基，除了在R_1’或R₂中定义的那些，如果被取代，也可以被

或＝O取代；

其中R₁₄、R_14’和R_14”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基、未经取代的芳基、未经取代的环烷基和未经取代的杂环基；

并且其中R_14”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基和-Boc；

在根据本发明的通式(I)的化合物的优选实施方式中且关于本发明的任何实施方式的R_1’，

R_1’中的环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，被选自以下各项中的一种或多种取代的：卤素、-R₁₁、-OR₁₁、-NO₂、-NR₁₁R_11”’、NR₁₁C(O)R_11’、-NR₁₁S(O)₂R_11’、-S(O)₂NR₁₁R_11’、-NR₁₁C(O)NR_11’R_11”、-SR₁₁、-S(O)R₁₁、S(O)₂R₁₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₁、-C(O)NR₁₁R_11’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₁S(O)₂NR_11’R_11”和C(CH₃)₂OR₁₁；

R_1’中的环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以被

或＝O取代；

R_1’中的烷基、烯基或炔基，如果被取代，被选自以下各项中的一个或多个取代：-OR₁₁、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基和-NR₁₁R_11”’；

在根据本发明的通式(I)的化合物的优选实施方式中且关于本发明的任何实施方式的R₂，

R₂中的环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，被选自以下各项中的一个或多个取代：卤素、-R₁₂、-OR₁₂、-NO₂、-NR₁₂R_12”’、NR₁₂C(O)R_12’、-NR₁₂S(O)₂R_12’、-S(O)₂NR₁₂R_12’、-NR₁₂C(O)NR_12’R_12”、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、S(O)₂R₁₂、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₂、-C(O)NR₁₂R_12’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₂S(O)₂NR_12’R_12”和C(CH₃)₂OR₁₂；

R₂中的环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以被

或＝O取代；

R₂中的烷基、烯基或炔基，如果被取代，被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：-OR₁₂、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基和-NR₁₂R_12”’；

在根据本发明的通式(I)的化合物的优选实施方式中且关于除了在本发明的任何实施方式的R_1’或R₂中定义的那些之外的烷基，

除了在R_1’或R₂中定义的那些之外，烷基、烯基或炔基，如果被取代，被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OR₁₃、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基和-NR₁₃R_13”’；

在根据本发明的通式(I)的化合物的优选实施方式中且关于除了在本发明的任何实施方式的R_1’或R₂中定义的那些之外的环烷基、芳基或杂环基，

除了在R_1’或R₂中定义的那些之外，环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以被

或＝O取代；

在根据本发明的通式(I)的化合物的实施方式中，

卤素为氟、氯、碘或溴，优选的是氟或氯；

在根据本发明的通式(I)的化合物的实施方式中，

卤代烷基为-CF₃；

在根据本发明的通式(I)的化合物的另一个实施方式中，

卤代烷氧基为-OCF₃；

由于本发明旨在提供一种用作σ₁受体的配体的化合物或化学相关的系列化合物，非常优选的实施方式为其中选择用作σ₁受体的配体的化合物和尤其是具有以K_i表示的结合的化合物，K_i优选的是<1000nM，更优选的是<500nM，甚至更优选的是<100nM。

在以下内容中，使用了短语“本发明的化合物”。这将被理解为如上所描述的根据本发明的根据通式(I)、(I’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I^5’)、(I^2a’)、(I^3a’)、(I^4a’)、(I^5a’)、(I^2b’)、(I^3b’)、(I^4b’)、(I^5b’)、(I^2c’)、(I^3c’)、(I^4c’)、(I^5c’)或(I^6’)的任何化合物。

由上述式(I)表示的本发明的这些化合物可以包括对映异构体(取决于手性中心的存在)或同分异构体(取决于多重键的存在)(例如，Z、E)。单一的同分异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物落入本发明范围内。

为了清楚起见，表述“根据式(I)的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R_3’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、X、Y、m、n、q和r为如在详细说明中的说明中所定义的”(就如在权利要求书中发现的表述“根据权利要求1至11中任一项所定义的式(I)化合物”)将是指“根据式(I)化合物”，其中(还自所引用的权利要求)应用了各个取代基R₁等的定义。此外，这还将意味着，尽管(尤其是关于权利要求书)还在说明书中定义的一个或多个具体放弃(或在任何引用的权利要求如例如权利要求1中使用的)将适用于限定各自化合物。因此，在例如权利要求1中发现的具体放弃还将用于定义“根据权利要求1至11中任一项所定义的式(I)”的化合物。

总之，这些方法描述于以下实验部分。这些起始材料是可商购的或者可以通过常规方法来制备。

本发明的一个优选方面也是用于生产根据式(I)化合物的方法。

本发明的一个优选方面是用于生产根据式(I)化合物的方法，

并且其中按照方案1至4，R₁、R₂、R₃、R_3’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、m、n、q、R、X和Y为如在说明书中所定义的。

下面描述的所有方法和用途中，R₁、R_1’、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、m、n、p、q、r、X和Y的值为如在说明书中所定义的(除非另外说明)，LG代表离去基团，如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，条件为当Y＝CO时，它只能是氯或溴，V代表醛或另一个离去基团(如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，P代表合适的保护基团(优选的是Boc)而P’代表正交性(orthogonal)保护基团(优选的是4-甲氧基苄基、苄基或二苯甲基)。

本发明的优选实施方式为制备通式(I)化合物的方法，其中R₁为-(CR₄R_4’)_pR_1’(式Ia的化合物)，所述方法包括：

a)式VIIa化合物的分子内环化

或

b)式VIIIH化合物

与式IX、X或XI化合物进行反应，

或

c1)当Y为CH₂时，通过式XIV化合物

与式XV化合物进行烷基化

式XV化合物为烷基化剂而V为离去基团，或者可替代地通过式XIV化合物与式XV化合物进行还原胺化反应，式XV化合物为醛而V为C(O)H基团；

或

c2)当Y为C(O)时，通过式XIV化合物

与式XV化合物进行烷基化

式XV化合物为烷基化剂而V为离去基团。

在本发明的另一个实施方式中为制备通式(I)化合物的方法，其中R₁为-(CR₄R_4’)_pR_1’(式Ia的化合物)，所述方法包括式VIIa化合物的分子内环化

在本发明的另一个实施方式中为制备通式(I)化合物的方法，其中R₁为-(CR₄R_4’)_pR_1’(式Ia的化合物)，所述方法包括式VIIIH化合物

与式IX、X或XI化合物进行反应，

本发明的另一个实施方式中为制备通式(I)化合物的方法，其中R₁为-(CR₄R_4’)_pR_1’而Y为CH₂,(式Ia的化合物)，所述方法包括式XIV化合物

与式XV化合物进行烷基化

式XV化合物为烷基化剂而且V为离去基团，或者可替代地通过式XIV化合物与式XV化合物进行还原胺化反应，式XV化合物为醛而V为C(O)H基团；

在本发明的另一个实施方式中为制备通式(I)化合物的方法，其中R₁为-(CR₄R_4’)_pR_1’而Y为C(O)，该方法通过如下进行：式XIV化合物

与式XV化合物进行烷基化

式XV化合物为烷基化剂而V为离去基团。

在本发明的另一个优选实施方式中为制备通式(I)化合物的方法，其中R₁为-(CR₄R_4’)_pR_1’，Y代表CO并且R₃和R_3’与连接的C原子一起形成环丙基(式Id的化合物)，

所述方法包括

a)用式Ic化合物的强碱进行处理，其中R_s＝R_s’＝H并且s＝1

或

b)式XXI化合物的环丙烷化反应

或

c)式XXV化合物

与式XV化合物进行烷基化

式XV化合物为烷基化剂而V为离去基团；

或

d)式XIXH化合物

与式IX、X或XI化合物进行反应，

在本发明的另一个优选实施方式中为制备通式(I)化合物的方法，其中R₁为-(CR₄R_4’)_pR_1’，Y代表CO并且R₃和R_3’与所连接的C原子一起形成环丙基(式Id的化合物)，

所述方法包括

a)用式Ic化合物的强碱进行处理，其中R_s＝R_s’＝H并且s＝1

所述方法包括式XXI化合物的环丙烷化反应

所述方法包括式XXV化合物

与式XV化合物进行烷基化

式XV化合物为烷基化剂而V为离去基团。

a)所述方法包括式XIXH化合物

与式IX、X或XI化合物进行反应，

在另一个具体实施方式中，式II、IIP、III、IIIP、IVa、IVb、Vb、VbP、XII、XIIP、Va、VaP、VI、VIIb、VIIbP、XIII、XIIIP、VIIa、VIIaP、XVI、XVIP、XVIH、XIV、XIVP、XIVH、Ia、VIIIP、VIIIH、XV、IX、X、XI、Ie、XXP、XXH、XXI、XXIP、XXIH、Ib、XVIIP、XVIIH、Ic、XVIIIP、Id、XIXP、XIXH、XXIII、XXIIIP、XXIIIH、XXV、XXVP、XXVH、XXII、XXIIP、XXIIH、XXIV、XXIVP、XXIVH、If、XXVIP、XXVIH、XXVIIa、Ig、XXVIIIP、XXVIIH、XXVIIb、Ih、XXIXP、XXIXH、XXVIIc、Ib、XVIIP、XVIIH、XXXII、XXXIIP、XXXIIH、XXXIV、XXXIVP、XXXIVH、XXXI、XXXIP、XXXIH、XXXIII、XXXIIIP、XXXIIIH、XXXV、Ij、XXXVIP、XXXVIH、Ih、XXIXP、XXIXH、Ii、XXXP或XXXH的化合物，

被用于制备式(I)化合物。

获得的反应产物可以(如果希望的话)通过常规方法纯化，如结晶作用和色谱法。在用于制备本发明化合物的以上所描述的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术(例如制备型色谱法)进行分离。如果存在手性中心，可以将化合物制备成外消旋形式，或单个的对映异构体可以通过对映特异性合成或通过拆分来制备。

本发明化合物的优选的药学上可接受的形式为结晶形式，包括在药物组合物中的这样的形式。在本发明的化合物的盐以及溶剂化物的情况下，另外的离子和溶剂部分必须也是无毒的。本发明的这些化合物可以呈现不同的多晶形式，目的是本发明涵盖所有这些形式。

本发明的另一个方面是指药物组合物，该药物组合物包括如上所述的根据本发明的根据通式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。因此，本发明提供了药物组合物，这些药物组合物包括一种本发明的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，连同药学上可接受的载体、佐剂或媒介物，用于向患者给予。

药物组合物的实例包括用于口服、局部给予或肠胃外给予的任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒等)或液体(溶液、悬浮液或乳液)组合物。

在优选的实施方式中，药物组合物以口服形式，要么为固体要么为液体。用于口服给予的合适的剂型可以是片剂、胶囊、糖浆或溶液并且可以包含本领域已知的常规赋形剂，如结合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的湿润剂例如月桂基硫酸钠(sodium lauryl sulfate)。

固体口服组合物可以通过混合、填充或压片的常规方法来制备。采用大量的填充剂，重复的混合操作可以用来在那些组合物中分配活性剂。这样的操作在本领域中是常规的。这些片剂可以例如通过以下方式制备：通过湿法或干法造粒并可选地根据在正常的药学实践中熟知的方法(具体为使用肠溶包衣)来涂覆。

药物组合物还可以被适配用于肠胃外给予，如以适当单位剂型的无菌溶液、悬浮液或冻干产品。可以使用适当的赋形剂，如增量剂(膨胀剂，bulking agent)、缓冲剂或表面活性剂。

所提到的配制物将使用标准方法(如在西班牙和美国药典以及类似的参考文献中描述或提及的那些方法)来制备。

本发明的化合物或组合物的给予可以通过任何合适的方法，如静脉内输注、口服制剂、以及腹膜内和静脉内给予。因为用于患者的便利性和有待治疗的疾病的慢性特性，口服给予是优选的。

通常，本发明的化合物的有效给予量将取决于所选择的化合物的相对功效，正在进行治疗的失调的严重性和患者的体重。然而，活性化合物将典型地被给予一天一次或多次，例如每天1、2、3或4次，其中典型的总的每日剂量在从0.1至1000mg/kg/天的范围内。

本发明的化合物和组合物可以与其他药物一起使用以提供联合治疗。其他药物可以形成相同组合物的一部分，或者可作为单独的组合物提供用于在相同时间或在不同时间给予。

本发明的另一个方面是指本发明的化合物或其药学上可接受的盐或异构体在药物制造中的用途。

本发明的另一个方面是指根据以上所描述的根据通式I的本发明化合物、或其药学上可接受的盐或异构体，作为用于治疗疼痛的药物。优选的是，疼痛为中度至重度疼痛、内脏痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏(hyperalgesia)。这可以包括机械异常性疼痛或热痛觉过敏。

本发明的另一个方面是指本发明的化合物在制造用于治疗或预防疼痛的药物中的用途。

在优选的实施方式中，疼痛选自中度至重度疼痛、内脏痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏，还优选的是包括机械异常性疼痛或热痛觉过敏。

本发明的另一个方面涉及治疗或预防疼痛的方法，该方法包括向对这样的治疗有需要的患者给予治疗有效量的如上所定义的化合物或其药物组合物。在这些疼痛中，可以被治疗的综合征为中度至重度疼痛、内脏痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏，而这也可以包括机械异常性疼痛或热痛觉过敏。

下文借助于实施例来阐述本发明。仅以举例的方式给出这些例证，并不限制本发明的总体精神。

一般实验部分(合成和分析的方法和设备)

方案1：

描述了一种用于制备通式(I)的化合物(其中R₁为-(CR₄R_4’)_pR_1’(式Ia的化合物))的4-步骤方法，该方法起始于式II的酮，如在以下方案中示出：

方案1

其中R_1’、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、X、Y、m、n、p、q和r具有如上对于式(I)化合物定义的含义，LG代表离去基团，如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，条件为当Y＝CO时，它只能是氯或溴，V代表醛或另一个离去基团(如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，P代表合适的保护基团(优选的是Boc)，而P’代表正交性保护基团(优选的是4-甲氧基苄基、苄基或二苯甲基)。

如下所描述进行该4-步骤方法：

步骤1：式III的化合物是通过以下方式制备的：用合适的甲基转移试剂如三甲基氧化锍碘化物(trimethylsulfoxonium iodide)或碘化三甲基锍(trimethylsulfoniumiodide)，在适合的非质子溶剂(如二甲亚砜或1,2-二甲氧基乙烷或混合物)中，并且在强碱(如氢化钠或叔丁醇钾)的存在下，在适合的温度下(优选的是包括在0℃至60℃之间)处理式II的化合物。

步骤2：式Va的化合物是通过以下方式制备的：在包括在室温至回流温度之间的适合温度下，在适合的溶剂(如醇，优选的是乙醇-水混合物)中，使式III的化合物与式IVa的胺进行反应。

步骤3：式VIIa的化合物通过使式Va的化合物与式VI的化合物反应来制备。取决于Y的含义，式VI的化合物可以是不同性质的并且将应用不同的反应条件：

a)当Y代表CO时，VI为酰化剂。酰化反应如下进行：在适当的溶剂(如二氯甲烷或者乙酸乙酯-水混合物)中；在有机碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)或无机碱(如K₂CO₃)的存在下；并且在适合的温度下(优选的是包括在-78℃至室温之间)。

b)当Y代表CH₂时，VI为烷基化剂。烷基化反应可以如下进行：在适当的溶剂(如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷或二甲基甲酰胺)中；在无机碱(如K₂CO₃、Cs₂CO₃或NaH)，或有机碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，在适合的温度下(包括在室温至回流温度之间)。在烷基化反应之前，存在的OH基团可能需要保护。

步骤4：式VIIa的化合物的分子内环化给出式Ia的化合物。环化反应如下进行：在适当的溶剂(如四氢呋喃)中；在强碱(如叔丁醇钾或氢化钠)的存在下；并且在适合的温度下(包括在-78℃至回流温度之间，优选的是冷却)。

可替代地，基团-(CR₅R_5')_mX(CR₆R_6')_nR₂可以在合成的最后步骤中通过使式VIIIH的化合物与式IX、X或XI的化合物进行反应来并入，如方案1中所示。式VIIIH的化合物通过使式VIIIP的化合物去保护而获得，其中P代表合适的保护基团，优选的是Boc(叔丁氧基羰基)。当保护基团为Boc时，可以通过添加强酸如HCl在适当的溶剂如乙醚、1,4-二噁烷或甲醇中的溶液，或用在二氯甲烷中的三氟乙酸来进行去保护。式VIIIP的化合物是按照对于式Ia化合物的合成所描述的相同顺序，由式IIP的化合物制备而来。

式VIIIH的化合物(或合适的盐如三氟乙酸盐或盐酸盐)与式IX的化合物之间的烷基化反应在适当的溶剂如乙腈、二氯甲烷、1,4-二噁烷或二甲基甲酰胺中，优选的是在乙腈中；在无机碱如K₂CO₃或Cs₂CO₃或有机碱如三乙胺或二异丙基乙胺，优选的是K₂CO₃的存在下；在包括在室温至回流温度之间，优选的是加热的合适温度下进行，或者可替代地，反应可以在微波反应器中进行。另外，可以使用活化剂如NaI。

式VIIIH的化合物与式X的化合物之间的还原胺化反应是在还原试剂(优选的是三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，在非质子溶剂(优选的是四氢呋喃或二氯乙烷)中，可选地在酸(优选的是乙酸)的存在下进行。

通式VIIIH的化合物与式XI的化合物之间的缩合反应优选的是在适当的溶剂如乙醇、异丙醇、正丁醇或2-甲氧基乙醇中，可选地在有机碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在包括在室温至回流温度之间(优选的是加热)的合适温度下进行，或者可替代地，反应可以在微波反应器中进行。

在另一个可替代的方案中，-(CR₄R_4’)_pR_1’取代基可以稍后通过以式XIV的化合物与式XV的化合物的反应顺序而并入。取决于Y的含义，V可以是不同性质的并且将应用不同的反应条件：

a)当Y为CH₂时，化合物XV为烷基化剂而V代表离去基团，如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。烷基化反应在上文对于式VIIIH的化合物与式IX的化合物的反应所描述相同的反应条件下进行。

可替代地，化合物XV可以是醛，其中V代表C(O)-H基团。还原胺化反应在上文对于式VIIIH的化合物与式X的化合物的反应所描述相同的反应条件下进行。

b)当Y为C(O)时，化合物XV为烷基化剂而V代表离去基团，如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。这种烷基化反应是在非质子溶剂(优选的是二甲基甲酰胺)中，在无机碱(如NaH)的存在下，在适合的温度(优选的是室温至60℃之间)下进行。

式XIV的化合物是按照与对于合成式Ia化合物所描述的类似顺序合成的，但是使用氨代替胺IVa来实现步骤2。可替代地，如上所述，当Y为C(O)时，式XIV的化合物可以通过使式XIVH的化合物(由式XIVP的化合物制备而来，其中P代表合适的保护基团)与式IX、X或XI的化合物反应来制备。

另外，式XIV的化合物可以由式XVI的化合物制备，其中P’代表正交性保护基团。当Y为C(O)时，P'优选的是4-甲氧基苄基基团，并且去保护反应是用硝酸铈铵在适合的溶剂(如乙腈-水的混合物)中进行或通过在三氟乙酸或盐酸中加热进行。当Y为-CH₂-时，P’优选的是4-甲氧基苄基、苄基或二苯甲基基团，并且去保护反应优选的是通过在氢气气氛和金属催化(优选的是通过使用活性炭载钯(palladium over charcoal)作为催化剂)，在适合的溶剂(如甲醇或乙醇)，可选地在酸(如乙酸或盐酸)的存在下氢化来进行。

按照与对于式Ia化合物的合成所描述的类似顺序，由式III的化合物合成式XVI的化合物。可替代地，如上所述，式XVI的化合物可以通过式XVIH的化合物(由式XVIP的化合物制备而来，其中P代表合适的保护基团)与式IX、X或XI的化合物反应来制备。

通式II、IIP、IVa、IVb、VI、IX、X、XI和XV的化合物(其中R_1’、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、X、Y、m、n、p、q和r具有如上文所定义的含义)是可商购的，或者可以通过描述于文献目录中的常规方法制备。

方案2：

通式(I)的化合物(其中Y代表CO，并且R₃和R_3’与连接的C-原子一起形成环烷基(式Ib的化合物))的制备描述于以下方案中：

方案2

其中R_1’、R₂、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、X、Y、m、n、p、q和r具有如上对于式(I)化合物定义的含义，s代表1、2、3或4，R_s和R_s’代表氢或烷基，LG代表离去基团，如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，V代表另一个离去基团(如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，P代表合适的保护基团(优选的是Boc)，P’代表正交性保护基团(优选的是4-甲氧基苄基)，并且Q代表甲基或苄基。

式Ib的化合物可以通过在适合的温度(优选的是冷却)下，在非质子溶剂(如四氢呋喃)中，用强碱(例如二异丙基酰胺锂或叔丁醇钾)处理，由式Ic的化合物制备。并且类似地，式Id的化合物(其中R_s＝R_s’＝H且s＝1)可以在相同的反应条件下由式Ic的化合物制备。

可替代地，式Id的化合物可以由式XXI的化合物制备。环丙烷化反应是使用合适的甲基转移试剂(如三甲基氧化锍碘化物或碘化三甲基锍)，在适合的非质子溶剂(如二甲亚砜)中，并且在强碱(如氢化钠或叔丁醇钾)的存在下，在适合的温度(优选的是包括在室温至60℃之间)下进行。可替代地，可以使用典型的西蒙斯-史密斯(Simmons-Smith)反应条件，包括在合适的非质子溶剂(如乙醚)中，用二碘甲烷、锌源(例如锌-铜、碘化锌或二乙基锌)处理式XXI的化合物。

式XXI的化合物可以由式Ie的化合物制备，其中Q代表甲基或苄基。消除反应在碱(如叔丁醇钾)的存在下，在适合的溶剂(如四氢呋喃)中进行。

在另一个替代的方案中，-(CR₄R_4’)_pR_1’取代基可以稍后在合成中并入。因此，按照在方案1中描述的用于由式XIV的化合物制备式Ia化合物的反应条件，式Ib和Id的化合物可以分别由式XXIII和XXV的化合物制备。按照在方案1中描述的条件，式XXIII和XXV的化合物可以分别由合适的受保护前体XXII和XXIV制备。

另外，如在方案1中描述的用于制备式Ia的化合物，通过去保护，紧接着通过与式IX或X或XI的化合物反应，基团-(CR₅R_5')_mX(CR₆R_6')_nR₂可以在合成的最后步骤中并入，以由合适的受保护前体制备式Ib和Id的化合物。

使用合适的起始材料，通式Ic和Ie的化合物可以通过在方案1中描述的程序由式Va的化合物来制备。使用相应的受保护起始材料，按照在方案2中对于制备式Ib和Id化合物所描述的程序可以制备通式XXII和XXIV的化合物。

方案3和方案4

如下面在方案3和方案4中描述的，也可以由式(I)的其他化合物起始来制备式(I)的化合物。

式Ib、Ig和Ih的化合物可以由式If的化合物制备，如在方案3中所示：

方案3

其中R_1’、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、X、m、n、p、q和r具有如上文对于式(I)化合物定义的含义，s代表1、2、3或4，R_s和R_s’代表氢或烷基，LG、X’和X”各自代表离去基团，如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，并且P代表合适的保护基团(优选的是Boc)。

式Ig的化合物可以通过以下方法来制备：在合适的温度(优选的是包括在-78℃至室温之间)下，在非质子溶剂(如四氢呋喃)中，在强碱(如二异丙基酰胺锂或叔丁醇钾)的存在下，用式XXVIIa的烷基化剂处理式If的化合物。可以在相同的反应条件下进行第二烷基化以制备式Ih的化合物。作为在方案2中描述的用于制备式Ib化合物的程序的替代，通过使式If的化合物与式XXVIIc的烷基化剂反应，类似的双-烷基化方法可以用于制备式Ib的化合物。

另外，在方案1中描述的用于制备式Ia化合物的反应条件下，通过去保护，紧接着通过与式IX或X或XI的化合物反应，基团-(CR₅R_5')_mX(CR₆R_6')_nR₂可以在合成的最后步骤中并入，以由合适的受保护前体制备式Ib、If、Ig和Ih的化合物。

使用合适的起始材料，通式If和Ig的化合物可以通过在方案1中描述的程序来制备。

通式XXVIIa、XXVIIb和XXVIIc的化合物，其中R₃、R_3’、R_s、R_s’、X’、X”和s具有如上所定义的含义，是可商购的或者可以通过描述于文献目录中的常规方法制备。

方案4示出了由式(I)的化合物(其中Y为C(O))制备式(I)的化合物(其中Y为CH₂)：

方案4

其中R_1’、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、X、m、n、p、q和r具有如上对于式(I)化合物定义的含义，LG代表离去基团，如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，V代表醛或另一个离去基团(如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，P代表合适的保护基团(优选的是Boc)，而P’代表正交性保护基团(优选的是4-甲氧基苄基、苄基或二苯甲基)并且Z代表OH或卤素(优选的是溴或氯)。

在适合的温度(包括在室温至回流温度之间，优选的是加热)下，在适当的溶剂(如四氢呋喃或乙醚)中，使用合适的还原剂(如氢化铝锂、硼烷-四氢呋喃络合物或硼烷-二甲基硫醚络合物)，可以进行式Ih或Ij的化合物的还原反应以产生式Ii的化合物。

还可以在合适的前体(式XXXI或XXXII的化合物)或受保护的衍生物(式XXIXP、XXXIP、XXXIIP或XXXVIP的化合物，其中A＝P)上进行还原反应。当P代表Boc时，硼烷是优选的还原剂。

通式Ih的化合物可以使用合适的起始材料通过在方案1至3中描述的程序来制备，或者它们可以由式XXXI或XXXII的化合物制备。式XXXII化合物的去保护以给出式XXXI的化合物以及随后与式XV的化合物反应以产生式Ih的化合物是按照在方案1中所描述的程序来进行的。

通式XXXI和XXXII的化合物可以使用合适的起始材料根据在方案1中描述的程序来制备。

因此，按照类似的程序，通式II的化合物可以由式XXXIII或XXXIV的化合物制备。

式Ij的化合物通过使式XXXIII的化合物与式XXXV的酰化剂进行反应来制备。当Z为卤素时，反应是在适当的溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、或乙酸乙酯-水混合物)中；在有机碱(如三乙胺或二异丙基乙基胺)或无机碱(如K₂CO₃)的存在下；并且在适合的温度(优选的是包括在0℃至室温之间)下进行。另外，可以使用活化剂(如4-二甲基胺基吡啶)。

当Z为OH时，可选地在1-羟基苯并三唑的存在下，可选地在有机碱如N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺的存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，并且在合适的温度下，优选的是在室温下，酰化反应使用合适的偶联试剂如N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)或N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)来进行。

另外，如在方案1中对于制备式Ia的化合物所描述的，通过去保护，紧接着通过与式IX或X或XI的化合物反应，基团-(CR₅R_5')_mX(CR₆R_6')_nR₂可以在合成的不同阶段并入，以由合适的受保护前体制备式Ih、Ii和Ij的化合物。

此外，还可以在标准实验条件下，使用在有机化学中熟知的反应，在一个或若干个步骤中，通过官能团的合适转化反应，由式(I)的其他化合物起始来获得本发明的某些化合物。

另外，通过手性制备型HPLC或通过非对映异构体盐的结晶或共结晶，显示手性的式I化合物还可以通过式I的外消旋化合物的拆分来获得。可替代地，使用任何合适的中间体，拆分步骤可以在前一个阶段进行。

实施例

在实施例中使用下列缩写：

ACN：乙腈

AcOH：乙酸

Boc：叔丁氧基羰基

Conc：浓缩的

DCM：二氯甲烷

DEA:二乙胺

EtOH：乙醇

EX：实施例

h：小时

HPLC：高效液相色谱法

INT：中间体

LDA：二异丙基酰胺锂

MeOH：甲醇

MS：质谱法

Min.：分钟

Quant：定量

Ret.：保留

r.t.：室温

Sat：饱和的

s.m.：起始材料

THF：四氢呋喃

Wt：重量

以下方法被用于确定HPLC-MS光谱：

方法A

柱：Gemini-NX 30x 4.6mm，3um

温度：40℃

流速：2.0mL/min

梯度：NH₄HCO₃pH 8:ACN(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---1min---(0:100)

溶解的样品，大约1mg/mL于NH₄HCO₃pH 8/ACN中

方法B

柱：Kinetex EVO 50x 4.6mm 2.6um

温度：40℃

流速：2.0mL/min

溶解的样品，大约1mg/mL于NH₄HCO₃pH 8/ACN中

方法C

柱：Kinetex EVO 50x 4.6mm 2.6um

温度：40℃

流速：1.5mL/min

梯度：NH₄HCO₃pH 8:ACN(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---2min---(0:100)

溶解的样品，大约1mg/mL于NH₄HCO₃pH 8/ACN中

中间体的合成

中间体1A：1-氧杂-5-氮杂螺环[2.5]辛烷-5-甲酸叔丁基酯

向在DMSO(17mL)中的叔丁醇钾(2.20g，19.6mmol)的溶液中逐份添加三甲基氧化锍碘化物(4.80g，21.8mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5h。添加DME(4.5mL)并冷却至0-5℃。逐滴添加在DME(4.5mL)和DMSO(1.5mL)混合物中的3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.0g，15.1mmol)的溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌1h。用水和乙酸乙酯稀释。将各相分离，并且用另外的乙酸乙酯反萃取水相。将有机相合并，用水洗涤，经MgSO₄干燥并且在真空下浓缩以给出标题化合物(2.36g，74％产率)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备中间体1B-1C：

中间体2A：3-((乙基胺基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

向在乙醇-水(9:1)混合物(43mL)中的中间体1A(2.36g，11.1mmol)的溶液里添加乙胺(17.7mL，70％水溶液，222mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下去除溶剂以给出标题化合物(2.84g，99％产率)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备中间体2B-2C：

中间体2D：4-羟基-4-((苯基胺基)甲基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯

向在乙醇-水(9:1)混合物(34mL)中的中间体1B(1.7g，7.5mmol)的溶液里添加苯胺(1.37mL，15mmol)。在高压釜反应器中将反应混合物加热至100℃过夜。在真空下去除溶剂并且将残余物通过快速色谱法、硅胶、梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)进行纯化以给出标题化合物(2.0g，83％产率)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备中间体2E-2H：

中间体2I：1-二苯甲基-3-((异丙基胺基)甲基)氮杂环丁烷-3-醇

使用中间体1C和异丙胺作为起始材料，将对于中间体2A合成所描述的方法用于制备标题化合物。

中间体2J：4-羟基-4-((甲基胺基)甲基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯

使用中间体1B和甲胺作为起始材料，将对于中间体2A合成所描述的方法用于制备标题化合物。

中间体3A：12-乙基-13-氧代-4-氧杂-7,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-7-甲酸叔丁基酯

步骤1.3-((2-溴-4-氯-N-乙基丁酰胺基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯：向在乙酸乙酯(30mL)中的中间体2A(2.84g，11.0mmol)的溶液中添加在水(21mL)中的K₂CO₃(2.75g，19.9mmol)溶液。在冷却至0-5℃之后，逐滴添加在乙酸乙酯(15mL)中的2-溴-4-氯丁酰氯(如在US 6114541A1实施例1中所描述的制备)(3.30g，15.0mmol)溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌1h，然后其用水稀释。将各层分离，并且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相合并，用0.5M HCl水溶液然后用NaHCO₃饱和溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干燥以给出标题化合物(3.90g，粗产物)。

步骤2.标题化合物：将在步骤1中获得的粗产物(3.70g，8.38mmol)在THF(37mL)中的溶液在氮气下冷却至-78℃。在添加叔丁醇钾溶液(16.8mL，在THF中1M，16.8mmol)之后，将反应混合物在-30℃下搅拌2h。然后升温至0-5℃并添加另外的钾叔丁醇铝溶液(16.8mL，在THF中1M，16.8mmol)。将混合物在0-5℃下搅拌2h。然后添加NH₄Cl饱和溶液，并将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，经MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，梯度DCM至MeOH:DCM(1:8))进行纯化以给出标题化合物(904mg，对于这2个步骤为25％产率)。

使用合适的起始材料，将该方法用于制备中间体3B-3I：

中间体3J：4-乙基-2-甲基-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺环[5.6]十二烷-9-甲酸叔丁基酯

步骤1.4-((2-氯-N-乙基丙酰胺基)甲基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯：向在乙酸乙酯(38mL)中的中间体2B(3.76g，13.8mmol)溶液中添加在水(26mL)中的K₂CO₃(5.34g，38.7mmol)溶液。在冷却至0-5℃之后，逐滴添加2-氯丙酰氯(1.82mL，18.8mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌1h，然后其用水稀释。将各层分离，并且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相合并，用冷的0.5M HCl水溶液然后用NaHCO₃饱和溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干燥以给出标题化合物(4.5g，粗产物)。

步骤2.标题化合物：将在步骤1中获得的粗产物(4.5g，12.4mmol)在无水THF(45mL)中的溶液在氮气下冷却至-78℃。在添加叔丁醇钾溶液(18.6mL，在THF中1M，18.6mmol)之后，将反应混合物在-78℃下搅拌1h。然后添加NH₄Cl饱和溶液，并且将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，经MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩以给出标题化合物(3.95g，对于这2个步骤为89％产率)。

使用合适的起始材料，将该方法用于制备中间体3K-3Q：

使用合适的起始材料，将该方法用于制备中间体3R-3S：

中间体3T：4-乙基-2,2-二甲基-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺环[5.6]十二烷-9-甲酸叔丁基酯

将中间体3J(3.95g，12.1mmol)在无水THF(17mL)中的溶液冷却至0℃。在缓慢添加LDA溶液(16.1mL，在THF/正庚烷/乙苯中1.5M，24.2mmol)之后，将反应混合物在0℃下搅拌30min。然后添加碘甲烷(2.26mL，36.3mmol)并且将反应混合物在0-5℃下搅拌另外60min。再次，缓慢添加LDA溶液(16.1mL，在THF/正庚烷/乙苯中1.5M，24.2mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌30min。然后添加另外的碘甲烷(2.26mL，36.3mmol)，并将反应混合物在0-5℃下搅拌另外60min以实现完全转化。然后添加NH₄Cl饱和溶液，并且用乙酸乙酯将水相萃取三次。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(1.18g，29％产率)。

中间体4A：10-乙基-4-氧杂-7,10-二氮杂二螺环[2.1.3.3]十一烷-11-酮乙酸盐

将中间体3℃(0.226g，0.62mmol)、AcOH(0.071mL，1.25mmol)和钯(25mg，载碳上10％wt)在甲醇(3mL)中的混合物在3巴的H₂下、在室温下搅拌1天。过滤出催化剂，并在真空下除去溶剂以给出标题化合物与二苯基甲烷的混合物(0.221g粗产物，0.160g理论重量，估计的定量产率)，不经进一步纯化用于下一步骤。

使用合适的起始材料，将该方法用于制备中间体4B-4F：

中间体5A：12-苄基-4-氧杂-7,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-7-甲酸叔丁基酯

向在THF(40mL)中的中间体3F(7.90g，20.4mmol)的溶液里逐滴添加硼烷-THF络合物溶液(51.1mL，在THF中1M，51.1mmol)。将反应混合物在65℃下加热2h。在冷却至0-5℃之后，小心添加1M NaOH水溶液(40mL)。然后将混合物加热至回流持续2h，然后在室温下搅拌过夜。将各层分离，并且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相合并，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥以给出标题化合物(6.85g，90％产率)。

使用合适的起始材料，将该方法用于制备中间体5B-5C：

使用合适的起始材料，将相同的方法用于制备中间体5D-5E：

按照对于制备中间体4A所描述的方法，使用合适的起始材料来制备中间体6A-6C：

按照对于制备中间体4A所描述的方法，使用合适的起始材料来制备中间体6D-6E：

中间体7A：12-苯甲酰基-4-氧杂-7,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-7-甲酸叔丁基酯

在0-5℃下向中间体6A(1.78g，5.20mmol)在二氯甲烷(21mL)中的溶液中逐滴添加三乙胺(1.09mL，7.80mmol)和苯甲酰氯(0.72mL，6.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后添加NaHCO₃饱和溶液，将水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用1M NaOH水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩以给出标题化合物(1.74g，87％产率)。

使用合适的起始材料，将该方法用于制备中间体7B-7D：

使用合适的起始材料，将相同的方法用于制备中间体7D-7E：

实施例合成

实施例1：12-乙基-7-异戊基-4-氧杂-7,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-13-酮

步骤1.12-乙基-4-氧杂-7,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-13-酮三氟乙酸盐。向在DCM(9mL)中的中间体3A(904mg，2.79mmol)溶液中添加三氟乙酸(2.15mL，27.9mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将溶剂蒸发至干燥以给出标题化合物，为粗产物(1.66g，57wt％，定量产率)，其不经进一步纯化用于下面的步骤。

步骤2.标题化合物：在密封管中，将在步骤1中获得的粗产物(0.175g，57wt％，0.296mmol)、1-溴-3-甲基丁烷(0.057mL，0.47mmol)和K₂CO₃(0.204g，1.48mmol)在ACN(2mL)中的混合物在80℃下加热过夜。添加1M NaOH水溶液，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，梯度DCM至MeOH:DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(52mg，60％产率)。

HPLC保留时间(方法A)：3.75min；MS：295.2(M+H)。

使用合适的起始材料，将该方法用于制备实施例2-10：

实施例11：7-苄基-12-乙基-4-氧杂-7,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-13-酮

向在实施例1步骤1中获得的粗产物(0.175g，57wt％，0.296mmol)在无水THF(3.5mL)中的溶液中添加苯甲醛(0.045mL，0.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min，然后逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.272g，1.39mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。小心添加水和浓NH₃水并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，梯度DCM至MeOH:DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(43mg，46％产率)。

HPLC保留时间：3.78min(方法A)；MS：315.2(M+H)。

使用合适的起始材料，将该方法用于制备实施例12-15：

实施例16：13-乙基-8-苯乙基-4-氧杂-8,13-二氮杂二螺环[2.1.6.3]十四烷

向在THF(0.5mL)中、在0℃下冷却的实施例3(131mg，0.38mmol)的溶液中逐滴添加氢化铝锂溶液(1.15mL，在THF中1M，1.15mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜，然后添加NaHCO₃饱和水溶液，将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，梯度DCM至MeOH:DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(70mg，56％产率)。

HPLC保留时间：3.32min(方法A)；MS：329.2(M+H)。

使用合适的起始材料，将该方法用于制备实施例17-23：

使用合适的起始材料，将实施例1中描述的方法用于制备实施例24-54：

使用合适的起始材料，将实施例11中描述的方法用于制备实施例55-50和55-77：

使用合适的起始材料，将实施例11中描述的方法用于制备实施例51-54：

使用合适的起始材料，将实施例16中描述的方法用于制备实施例78-90：

(*)相应的苯甲酰前体被用作起始材料

实施例91：(7-苯乙基-4-氧杂-7,10-二氮杂二螺环[2.1.3.3]十一烷-10-基)(苯基)甲酮

步骤1.7-苯乙基-4-氧杂-7,10-二氮杂二螺环[2.1.3.3]十一烷乙酸盐：将对于中间体4A的合成所描述的制备方法用于制备标题化合物，使用实施例90作为起始材料。

步骤2.标题化合物：按照用于制备中间体7A所描述的方法，但是由步骤1中获得的产物开始，获得标题化合物。

HPLC保留时间(方法C)：4.95min；MS：363.1(M+H)。

实施例92和93：(R)-8-苄基-13-乙基-4-氧杂-8,13-二氮杂二螺环[2.1.6.3]十四烷-14-酮和(S)-8-苄基-13-乙基-4-氧杂-8,13-二氮杂二螺环[2.1.6.3]十四烷-14-酮

从实施例12开始，进行手性制备型HPLC分离(柱：Chiralcel OJ；温度：环境温度；流速：8mL/min；洗脱剂：正庚烷/EtOH+0.5％DEA 98/2v/v)，以给出标题化合物。

实施例94和95：(R)-(2,2-二甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺环[5.6]十二烷-4-基)(苯基)甲酮和(S)-(2,2-二甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺环[5.6]十二烷-4-基)(苯基)甲酮

从实施例34开始，进行手性制备型HPLC分离(柱：Chiralcel OJ；温度：环境温度；流速：8mL/min；洗脱剂：正庚烷/EtOH 95/5v/v)，以给出标题化合物。

实施例96和97：(R)-(8-异戊基-4-氧杂-8,13-二氮杂二螺环[2.1.6.3]十四烷-13-基)(苯基)甲酮和(S)-(8-异戊基-4-氧杂-8,13-二氮杂二螺环[2.1.6.3]十四烷-13-基)(苯基)甲酮

从实施例28开始，进行手性制备型HPLC分离，以给出标题化合物。

结合至σ₁-受体的实施例列表：

生物活性

药理学研究

人σ₁受体放射性配体测定

为了研究测试化合物与人类σ₁受体的结合特性，使用了经转染的HEK-293膜和[³H](+)-镇痛新([³H](+)-pentazocine)(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)，NET-1056)作为放射性配体。在缓冲液或10μM氟哌啶醇不存在或存在下，分别使用7μg的膜悬浮液、5nM的[³H](+)-镇痛新进行对于总的以及非特异性结合的测定。结合缓冲液含有pH 8的Tris-HCl50mM。将板在37℃下培养120分钟。然后在培养期之后，将反应混合物转移至多重筛选HTS、FC板(密理博公司(Millipore)，过滤，并且将板用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗涤3次。将过滤器干燥，并且在MicroBeta闪烁计数器(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))中使用EcoScint液体闪烁混合物以大约40％的效率计数。

结果：

由于本发明旨在提供用作σ₁受体的配体的化合物或化学相关的系列化合物，因此非常优选的实施方式是其中选择用作σ₁受体的配体的化合物和尤其是具有表示为K_i的结合的化合物，K_i优选的是<1000nM，更优选的是<500nM，甚至更优选的是<100nM。

采用以下标度表示对σ₁受体的结合，该结合表示为K_i：

+K_i-σ₁>＝500nM

++K_i-σ₁<500nM

+++K_i-σ₁<100nM

本申请中制备的所有化合物都呈示出对σ1受体的结合，具体显示以下结合结果：

。

Claims

1.通式(I)的化合物：

其中

R₁为

m为1或2；

n为0或1；

p为0或1；

q为0或1；

r为0、1或2；

X为键或-O-；

Y为-CH₂-或-C(O)-；

R_1’选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基和经取代的或未经取代的苯基；

其中，所述R_1’中的苯基，如果是经取代的，则被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₁、-OR₁₁和-CN；

其中，所述R_1’中的烷基，如果是经取代的，则被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OR₁₁、卤素和-CN；

其中，R₁₁选自氢和未经取代的C_1-6烷基；

R₂选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基和经取代的或未经取代的苯基；

其中，所述R₂中的苯基，如果是经取代的，则被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₂、-OR₁₂和-CN；

其中，所述R₂中的烷基，如果是经取代的，则被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OR₁₂、卤素和-CN；

其中，R₁₂选自氢和未经取代的C_1-6烷基；

R₃是未经取代的C_1-6烷基；

R_3’选自氢或未经取代的C_1-6烷基；

可替代地，R₃和R_3’可以与它们所附接的碳原子一起形成未经取代的单环C_3-6环烷基；

R₄和R_4’都是氢；

R₅和R_5’都是氢；

R₆和R_6’都是氢；

可选地呈立体异构体之一的形式，外消旋体的形式，或呈至少两种立体异构体以任何混合比率的混合物的形式，或其对应的盐；

其中适用如下条件：

·当r为1时，q不是1；

·当Y为-C(O)-时，则R₁不是

2.根据权利要求1所述化合物，其中所述式(I)的化合物为式(I’)的化合物

3.根据权利要求1所述化合物，其中所述式(I)的化合物为式(I²’)的化合物

4.根据权利要求1所述化合物，其中所述式(I)的化合物为式(I³’)的化合物

5.根据权利要求1所述化合物，其中所述式(I)的化合物为式(I⁴’)的化合物

6.根据权利要求1所述化合物，其中

R_1’选自未经取代的甲基、未经取代的乙基、未经取代的异丙基和未经取代的苯基。

7.根据权利要求1所述化合物，其中

R₂选自未经取代的异丙基、未经取代的异丁基、未经取代的叔丁基和经取代的或未经取代的苯基。

8.根据权利要求1所述化合物，其中

R₃是未经取代的C_1-6烷基；

R_3’选自氢或未经取代的C_1-6烷基；

可替代地，R₃和R_3’可以与它们所附接的碳原子一起形成未经取代的环丙基。

9.根据权利要求1所述化合物，其中所述化合物选自以下列表

1·12-乙基-7-异戊基-4-氧杂-7,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-13-酮

2·12-乙基-7-苯乙基-4-氧杂-7,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-13-酮

3·13-乙基-8-苯乙基-4-氧杂-8,13-二氮杂二螺环[2.1.6.3]十四烷-14-酮

4·13-乙基-8-异戊基-4-氧杂-8,13-二氮杂二螺环[2.1.6.3]十四烷-14-酮

5·7-苄基-10-乙基-4-氧杂-7,10-二氮杂二螺环[2.1.3.3]十一烷-11-酮

6·10-乙基-7-异戊基-4-氧杂-7,10-二氮杂二螺环[2.1.3.3]十一烷-11-酮

7·7-苯乙基-12-苯基-4-氧杂-7,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-13-酮

8·7-异戊基-12-苯基-4-氧杂-7,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-13-酮

9·8-苯乙基-13-苯基-4-氧杂-8,13-二氮杂二螺环[2.1.6.3]十四烷-14-酮

10·8-异戊基-13-苯基-4-氧杂-8,13-二氮杂二螺环[2.1.6.3]十四烷-14-酮

11·7-苄基-12-乙基-4-氧杂-7,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-13-酮

12·8-苄基-13-乙基-4-氧杂-8,13-二氮杂二螺环[2.1.6.3]十四烷-14-酮

13·7-苄基-10-乙基-4-氧杂-7,10-二氮杂二螺环[2.1.3.3]十一烷-11-酮

14·8-苄基-13-苯基-4-氧杂-8,13-二氮杂二螺环[2.1.6.3]十四烷-14-酮

15·7-苄基-12-苯基-4-氧杂-7,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-13-酮

16·13-乙基-8-苯乙基-4-氧杂-8,13-二氮杂二螺环[2.1.6.3]十四烷

17·7-苄基-12-乙基-4-氧杂-7,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷

18·12-乙基-7-苯乙基-4-氧杂-7,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷

19·7-苯乙基-12-苯基-4-氧杂-7,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷

20·7-异戊基-12-苯基-4-氧杂-7,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷

21·8-苄基-13-苯基-4-氧杂-8,13-二氮杂二螺环[2.1.6.3]十四烷

22·8-苯乙基-13-苯基-4-氧杂-8,13-二氮杂二螺环[2.1.6.3]十四烷。

10.根据权利要求1所述化合物，其中所述化合物选自以下列表

。

11.根据权利要求1所述化合物，其中所述化合物选自以下列表

。

12.用于制备根据权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，其中R₁为-(CR₄R_4’)_pR_1’，所述方法包括：

a)式VIIa化合物的分子内环化

其中LG为离去基团；

或

b)式VIIIH化合物

与式IX、X或XI化合物反应，

其中LG为离去基团；

或

c1)当Y为CH₂时，通过式XIV化合物

与式XV化合物烷基化

式XV化合物为烷基化剂而V为离去基团，或者可替代地通过式XIV化合物与式XV化合物还原胺化反应，式XV化合物为醛而V为C(O)H基团；

或

c2)当Y为C(O)时，通过式XIV化合物

与式XV化合物烷基化

式XV化合物为烷基化剂而V为离去基团。

13.用于制备根据权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，其中R₁为-(CR₄R_4’)_pR_1’，Y代表CO且R₃和R_3’与所连接的C原子一起形成环丙基(式Id化合物)，

所述方法包括

a)用式Ic化合物的强碱处理，其中R_s＝R_s’＝H并且s＝1

其中LG为离去基团；

或

b)针对式XXXI化合物的环丙烷化反应

或

c)式XXV化合物

与式XV化合物烷基化

式XV化合物为烷基化剂而V为离去基团；

或

d)式XIXH化合物

与式IX、X或XI化合物反应，

14.式II、IIP、III、IIIP、IVa、IVb、Vb、VbP、XII、XIIP、Va、VaP、VI、VIIb、VIIbP、XIII、XIIIP、VIIa、VIIaP、XVI、XVIP、XVIH、XIV、XIVP、XIVH、Ia、VIIIP、VIIIH、XV、IX、X、XI、Ie、XXP、XXH、XXI、XXIP、XXIH、Ib、XVIIP、XVIIH、Ic、XVIIIP、Id、XIXP、XIXH、XXIII、XIIIP、XIIIH、XXV、XXVP、XXVH、XXII、XXIIP、XXIIH、XXIV、XXIVP、XXIVH、If、XXVIP、XXVIH、XXVIIa、Ig、XXVIIIP、XXVIIH、XXVIIb、Ih、XXIXP、XXIXH、XXVIIc、Ib、XVIIP、XVIIH、XXXII、XXXIIP、XXXIIH、XXXIV、XXXIVP、XXXIVH、XXXI、XXXIP、XXXIH、XXXIII、XXXIIIP、XXXIIIH、XXXV、Ij、XXXVIP、XXXVIH、Ih、XXIXP、XXIXH、Ii、XXXP或XXXH化合物，

用于制备根据权利要求1至11中任一项所定义的式(I)化合物的用途；

其中，R_1’、R₂、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、X、Y、m、n、p、q和r具有在权利要求1中所限定的含义，s代表1、2、3或4、R_s和R_s’代表氢或烷基，LG、V、X’和X”独立地代表离去基团，P代表合适的保护基团，P’代表正交性保护基团、Z代表OH或卤素，并且Q代表甲基或苄基。

15.一种药物组合物，包含根据权利要求1至11中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

16.根据权利要求1至11中任一项所定义的式(I)化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

17.根据权利要求1至11中任一项所定义的式(I)化合物在制备用于治疗中度至重度疼痛、内脏痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏的药物中的用途。