CN101050215A - 作为单胺受体调节剂的螺氮杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为单胺受体调节剂的螺氮杂环化合物；含有此化合物的组合物；用所述化合物抑制单胺受体活性的方法；用所述化合物治疗与单胺受体相关的疾病的方法；及识别适于使用所述的化合物来治疗的受试者的方法。

Description

作为单胺受体调节剂的螺氮杂环化合物
发明领域
[0001]本发明涉及新的化合物，其可影响包括血清素受体在内的单胺受体。本发明尤其提供在人血清素受体的5-HT2A亚型中用作反激动剂的化合物，因此其也被称为拮抗剂。本发明也提供利用本发明化合物调节5-HT2A受体所介导的活动的方法，这对于治疗或减轻疾病是有用的，其中这些受体的活性改变是有益的。
背景
[0002]血清素或5-羟色胺(5-HT)在哺乳动物体的机能中起重要作用。在中枢神经系统中，5-HT是重要的神经传递素和神经调节剂，这可从诸如睡眠、饮食、活动、感知疼痛、学习和记忆、性行为、体温控制及血压等不同行为和反应中看出。在脊柱中，血清素对传入外围伤害感受器的控制系统起重要作用(Moulignier，Rev.Neurol.150：3-15，(1994))。心血管、血液及胃肠系统中的外围功能也归因于5-HT。已发现5-HT可介导多种收缩性、分泌性及电生理学作用，包括血管和非血管平滑肌收缩及血小板凝集。(Fuller，Biology of Serotonergic Transmission，1982；Boulin，Serotonin In Mental Abnormalities 1：316(1978)；Barchas等，Serotonin andBehavior，(1973))。5-HT2A受体亚型(也称为亚类)广泛但分散地表达在人大脑中，包括许多被推定与较高级认知和情感功能的调节有关的脑皮层、脑边缘及前脑区域。这种受体亚型也在成熟血小板上表达，其在那里部分地介导血小板凝集，而血小板凝集是血管血栓形成过程中的初始步骤之一。只要血清素在身体内广泛分布，那么可影响含血清素的系统的药物就会有极大的作用(Gershon等，The Peripheral Actions of5-Hydroxytryptamine，246(1989)；Saxena等，J.Cardiovascular Pharmacol.15：Supp.7(1990))。
[0003]血清素受体是跨膜蛋白的人基因家族的成员，其可用作细胞间通信的传导蛋白。它们存在于包括神经细胞和血小板在内的不同细胞类型的表面上，在那里它们一旦被它们的内生配体血清素或外部给予的药物活化，它们就改变其构象结构，并随后与细胞信号的下游传递质相互作用。这些受体中包括5-HT2A亚类在内的多种受体是G-蛋白偶联受体(GPCR)，其可通过活化鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G-蛋白)而发生信号，从而导致生成或抑制第二信使分子，如环化AMP、肌醇磷酸及二酰甘油。然后这些第二信使调节各种包括激酶和离子通道在内的胞内酶的功能，从而最终影响细胞兴奋性和功能。
[0004]已经识别了至少15个在遗传上不同的5-HT受体亚型并分配到七个家族中(5-HT 1-7)。每个亚型表现出独特的分布，尤其是对于各种配体及功能相关性而言。
[0005]血清素在各种类型的病态疾病中也是重要的成分，如精神失常(抑郁、好斗、恐惧、强迫症、精神病、精神分裂症、自杀倾向)、神经退化疾病(阿兹海默症(Alzheimer-type dementia)，帕金森症(Parkinsonism)，亨廷顿舞蹈症(Huntington’s chorea)、厌食、易饿、与酒精中毒相关的病症、脑血管病症及偏头痛(Meltzer，Neuropsychopharmacology，21：106S-115S(1999)；Barnes & Sharp，Neuropharmacology，38：1083-1152(1999)；Glennon，Neurosci.Biobehavioral Rev.，14：35(1990))。近来的证据强烈地表明5-HT2受体亚型是如下这些医学疾病的病因，如高血压、血栓症、偏头痛、血管痉挛、贫血症、抑郁、焦虑、精神病、精神分裂症、睡眠紊乱及食欲失调。
[0006]精神分裂症是特别有破坏性的神经性精神病，它影响了约1％的人口。据估计诊断、治疗这种疾病所用的总财务费用及受这种疾病影响的个人所损失的社会生产力超过美国国民生产总值(GNP)的2％。当前的治疗主要涉及使用被称为抗精神病药的药物进行的药物疗法。抗精神病药对于改善阳性症状是有效的(例如幻觉和错觉)，然而它们通常不能改善阴性症状(例如远离社会和情感生活、冷漠及语言缺乏)。
[0007]当前有九大类抗精神病药被用来治疗精神病症状。然而，由于这些化合物的副作用它们的用途受到限制。几乎所有的“典型”或旧一代化合物对人活动机能都有明显的不利作用。这些“锥体束外”副作用是由于对调节的人活动系统的作用而产生的，其可以急性的(例如肌张力异常反应，潜在地危及生命但极少精神恶性综合病症)和慢性的(例如静坐困难、震颤及迟发性运动障碍)。因此，对药物研发的努力集中于较新的没有这些不利作用的“非典型”药剂。
[0008]抗精神病药已经表现出可与多种中枢单胺能神经传递素受体相互作用，包括多巴胺性、血清素性、肾上腺素性、毒蕈碱性及组胺性受体。这些药物的治疗和不利作用可能是由不同的受体亚型所介导的。这些受体亚型间的高度遗传和药理同源阻碍了亚型选择性化合物的发展及对任何特定受体亚型的正常生理或病理生理学作用的确定。这样，需要开发对单胺能神经传递素受体中的单个受体种类及亚类具有选择性的药物。
[0009]一种关于抗精神病药作用机理的理论涉及多巴胺D2受体的拮抗作用。不幸地是，多巴胺D2受体的拮抗作用也介导了锥体束外副作用。5-HT2A的拮抗作用是具有抗精神病药功效的药物的可选择分子机制，可能是通过含血清素系统增强或放大的信号传导的拮抗作用得以实现。因此，5-HT2A拮抗剂是用于治疗精神病而无锥体束外副作用的良好候选药物。
[0010]传统上这些受体被认为以静息状态存在，除非其与激动剂(可激活受体的药物)结合而被激活。现在已经认识到虽非大多数，但包括血清素受体在内的许多GPCR单胺受体在没有内源性激动剂存在的情况下以部分激活态存在。这种增强的基础活性(本质活性)可被称作反激动剂的化合物所抑制。激动剂和反激动剂均具有对某一受体的固有活性，因为它们可分别激活这些分子或使其失活。相比而言，典型或中性拮抗剂与激动剂和反激动剂相竞争以实现对受体的结合，但其不具备抑制基础或本质受体反应提高的内在能力。
[0011]为研究血清素受体的5-HT2亚类，最近我们应用受体选择和扩增技术(美国专利5,707,798，1998；Chem Abstr.128：111548(1998)及其中引文)阐明了5-HT2A受体功能的一个重要方面。R-SAT是受体功能的表型分析，其涉及哺乳动物纤维原细胞中受体的异种表达。利用此技术我们可证实天然5-HT2A受体具有显著本质或非依赖于激动剂的受体活性(Weiner等J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，299(1)，268-276.)。此外，通过直接检测对神经性精神病具有已知临床活性的中枢作用药用化合物，我们确定出具有抗精神病药功效的化合物均具备通用分子特性。研究发现精神病学家治疗精神病所用的几乎所有此类化合物均是潜在的5-HT2A反激动剂。在单个受体亚型上独特的临床-药理学相关性确凿证实了5-HT2A受体反激动作用是人体中抗精神病药功效的分子机制。
[0012]对大量抗精神病药化合物的详细药理学鉴别表明其在多个相关受体亚型上具有广谱活性。大多数此类化合物在包括血清素性、多巴胺性、肾上腺素性、毒蕈碱性及组胺性受体在内的多个单胺能受体亚型中表现出激动剂、竞争性拮抗剂或反激动剂活性。此广谱活性可能对此类化合物的镇静、低血压及活动副作用起作用。因而研发可作为5-HT2A受体的选择性反激动剂而对其它单胺受体亚型、特别是多巴胺D2受体很少或没有活性的化合物具有极大优点。此类化合物可用于治疗人疾病(例如作为抗精神病药)，并可避免产生与非选择性受体相互作用相关的不利副作用。
[0013]US4,853,394公开了不在通式I化合物范围内的非螺环哌啶基酯和酰胺。
[0014]Smith等(J.Med.Chem，1995，38，3772)公开了不在通式I化合物范围内的螺哌啶，包括噁唑烷酮、乙内酰脲、咪唑烷酮、吡咯烷酮、吡唑烷酮及吡咯烷。
[0015]Maunkel等(J.Med Chem，1996，39，3169)公开了不在通式I化合物范围内的假肽badykinin B2受体拮抗剂，其含有1，3，8-三氮杂[4.5]癸-4-酮环系。
[0016]Strosberg等(J.Med Chem，1981，24，1320)公开了不在通式I化合物范围内的1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮。
[0017]Strosberg等(J.Med Chem，1983，27，855)公开了不在通式I化合物范围内的9-取代的1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-酮。
[0018]Tsukamoto等(Chem.Pharm.Bull，1995，43(9)，1523)公开了作为M1毒蕈碱性激动剂的1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮。然而，Tsukamoto等的化合物都不在通式I的化合物范围内，Tsukamoto等的化合物也不与本发明方法相关。
[0019]WO97/11940公开了不在通式I化合物范围内的作为纤维原蛋白相关的血小板凝集抑制剂的化合物。
[0020]Weiner等(J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，299(1)，268-276)公开了不在通式I化合物范围内的5-HT2A反激动剂。
[0021]PCT/US01/07187公开了不在通式I化合物范围内的非螺环N-(4-哌啶基)二苄基酰胺和脲。
[0022]US 6150393、US 6140509、US 6107324和EP1071701公开了不在通式I化合物范围内的非螺环化合物。
[0023]WO99/52927公开了不在通式I化合物范围内的非螺环苯基吡唑衍生物。
发明内容
[0024]本发明提供通式I的化合物、其盐和立体异构体
Figure A20071007943200191
其中X选自CH2、CH2CH2、CH2O、OCH2、O、CH2S、SCH2、S、CH2N(RN)、N(RN)CH2和N(RN)；其中RN选自氢和C1-6-烷基；
Y选自O和S；
Z不存在或选自CH和N；
R1选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、可选择地取代的C3-6-环烷基、芳基和杂芳基；
m选自0和1；
R4、R5和R6独立地选自氢、C1-6-烷基、芳基(C1-6-烷基)、杂芳基(C1-6-烷基)、杂环基(C1-6-烷基)、羟基(C1-6-烷基)、氨基(C1-6-烷基)、卤代(C1-6-烷基)、可选择地取代的C3-6-环烷基、芳基和杂芳基，
其中R4、R5和R6中的至少两个独立地选自芳基(C1-6-烷基)、杂芳基(C1-6-烷基)和杂环基(C1-6-烷基)；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基和可选择地取代的C1-6-烷基或R2和R3一起形成环系，从而
Figure A20071007943200201
选自
Figure A20071007943200202
其中R7和R8独立地选自氢、卤素、羟基和C1-6-烷基。
[0025]本发明也提供含有本发明化合物的药物组合物。在一个实施方案中，组合物含有通式I的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体及药学上可接受的载体或赋形剂。
[0026]本发明还提供抑制单胺受体活性或活化作用的方法。在一个实施方案中，方法包括使单胺受体或含有单胺受体的系统与有效量的一种或多种通式I的化合物接触以抑制单胺受体的活性。在另一个实施方案中，方法包括使单胺受体或含有单胺受体的系统与有效量的一种或多种通式I的化合物接触以抑制单胺受体的活化作用。
[0027]本发明还提供治疗与单胺受体相关的疾病的方法。在一个实施方案中，方法包括向需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的一种或多种通式I的化合物。在各种情况下，该疾病选自精神分裂症、精神病、偏头痛、高血压、血栓症、血管痉挛、贫血症、抑郁、焦虑、睡眠紊乱和食欲失调。
[0028]还提供通式I的化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，通式I的化合物在制备药物中的用途是治疗与单胺受体相关的疾病。在各种情况下，该疾病选自精神分裂症、精神病、偏头痛、高血压、血栓症、血管痉挛、贫血症、抑郁、焦虑、睡眠紊乱和食欲失调。
[0029]本发明还提供用于识别可诱使受试者对一种或多种通式I的化合物反应的遗传多态性的方法。在一个实施方案中，方法包括：
向受试者给予治疗有效量的化合物；
测量所述受试者对所述化合物的反应，从而识别反应受试者，其与单胺受体相关的疾病得到改善；及
识别反应受试者中的遗传多态性，其中遗传多态性诱使受试者对该化合物反应。
[0030]另一方面，本发明提供识别适于使用一种或多种通式I的化合物来治疗的受试者的方法。在一个实施方案中，方法包括检测受试者中多态性的存在，其中多态性可诱使受试者对该化合物反应，及其中多态性的存在表明受试者适于使用一种或多种通式I的化合物来治疗。
[0031]本发明提供试剂盒，其包括一种或多种本发明化合物及用于实施本发明方法的用法说明。在一个实施方案中，用法说明是抑制单胺受体活性或活化作用的方法。在另一个实施方案中，用法说明是治疗与单胺受体相关的疾病。在另一个实施方案中，用法说明是向需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的一种或多种通式I的化合物。在各种情况下，受试者患有或可能患有精神分裂症、精神病、偏头痛、高血压、血栓症、血管痉挛、贫血症、抑郁、焦虑、睡眠紊乱或食欲失调。
附图简要说明
[0032]图1表明69NLS75对用MK-801处理的小鼠的多动性的影响。
[0033]图2表明69NLS75对自发运动活性的影响。
发明说明
[0034]为了说明的目的，以下定义将完全被用于限定技术术语。术语“本质活性”被定义为受体提高的基础活性，其与激动剂的存在无关。可以使用多种不同的方法来测量受体的本质活性，包括细胞(例如膜)制剂(例如参见Barr & Manning，J.Biol.Chem.272：32979-87(1997))、在磷脂脂泡中含有或不含有相关G-蛋白的纯化重组受体(Cerione等，Biochemistry23：4519-25(1984))、及功能细胞分析(美国专利申请第09/413,626号)。
[0035]术语“激动剂”被定义为当其与受体接触时可增强该受体活性的化合物。
[0036]术语“拮抗剂”被定义为结合受体时与激动剂或反激动剂竞争的化合物，从而阻断激动剂或反激动剂对受体的作用。然而，拮抗剂(又被称为“中性”拮抗剂)对本质受体活性没有作用。
[0037]术语“反激动剂”被定义为可减少受体基础活性的化合物(即，通过受体介导的信号)。这种化合物又被称为负性拮抗剂。反激动剂是受体的配体，其使受体相对于在缺少任何配体存在时发生的基础状态下处于非活性状态。从而，当拮抗剂抑制激动剂的活性时，反激动剂是在缺少激动剂存在下可改变受体构象的配体。反激动剂的概念是由Bond等人在Nature 374：272(1995)中所提出的。更具体地，Bond等提出非配位的β2-肾上腺素受体在非活性构象和自发的活性构象之间存在平衡。激动剂被认为可稳定活性构象中的受体。反之，反激动剂被认为可以稳定非活性受体构象。从而，当拮抗剂表现出抑制激动剂的活性时，反激动剂在缺少激动剂存在下通过抑制非配位的受体到活性构象的自发转化也表现出活性。
[0038]术语“5-HT2A受体”被定义为活性与人血清素受体亚型的活性相应的受体，其可通过如在Saltzman等的Biochem.Biophys.Res.Comm.181：1469-78和Julius等的Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：928-932中所述的分子克隆学与药理学来表征。
[0039]术语“受试者”指一种动物，例如哺乳动物，如人，其是被治疗、观察或试验的对象。
[0040]术语“选择性的”被定义为化合物的性质，该化合物的量足以影响特定的受体型、亚型、类或亚类的目的反应，而对其它受体型的活性则基本上很少或没有影响。
[0041]与反激动剂相关的术语“选择性”或“选择性的”应被理解成为化合物的性质，该化合物的量可有效地使5-HT2A受体反向激动，从而降低其活性，并对其它相关或不相关的受体产生很少或不产生激动或拮抗活性。特别地，已令人惊讶地发现本发明的化合物在5-HT2A受体的信号被较强地或完全抑制的浓度下不与其它血清素受体(5-HT1A，1B，1D，1E，IF，2B，2C，4A，6和7)发生较强的相互作用。本发明的化合物对其它的单胺结合受体也具有选择性，如多巴胺性、组胺性、肾上腺素性和毒蕈碱性受体。对5-HT2A受体具有高度选择性的化合物在精神病、精神分裂症或相似的神经性精神失常的治疗中具有有益的作用，同时可避免与与其它药物相关的不利作用。
[0042]激动剂的EC50意于指在R-SAT中所观察到的为达到50％的最大反应所需化合物的浓度。反激动剂的EC50意于指在没有化合物的基础水平下R-SAT反应达到50％抑制时所需化合物的浓度。
[0043]本文所用的术语“共给药”指两种或多种单独的化学药剂的输送，而不管在体外或体内。共给药指单独药剂的同时输送；药剂混合物的同时输送；及输送一种药剂然后输送第二种或其它药剂。在各种情况下，共给药的药剂彼此组合起作用。
[0044]在本发明的上下文中，术语“C1-6-烷基”是指直链或支链的饱和烃链，其中最长的链具有1到6个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基及己基。
[0045]在本发明的上下文中，术语“C2-8-烯基”意思是指具有2到8个碳原子且含有一个或多个双键的直链或支链烃基。C2-8-烯基的示意性例子包括烯丙基、高烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基及辛烯基。含有多于一个双键的C2-8-烯基的示意性例子包括丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、庚三烯基及辛三烯基及其支链形式。不饱和键(双键)可以位于碳链的任何位置。
[0046]在本发明的上下文中，术语“C2-8-炔基”意思是指含有2到8个碳原子且含有一个或多个三键的支链或直链烃基。C2-8-炔基的示意性例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和辛炔基及其支链形式。不饱和键(三键)可以位于碳链的任何位置。不饱和键可以是一个以上，因此C2-8-炔基可以是本领域所属技术人员公知的二炔或烯二炔。
[0047]术语“卤烷基”、“羟基烷基”和“氨基烷基”意于包括如上定义的分别带有至少一个卤素、羟基或氨基的C1-6-烷基。
[0048]在本发明的上下文中，术语“低级亚烷基”意思是指含有2～6个碳原子的二价烃链。此外，“低级亚烷基”链可选择地含有一个或多个选自C1-6烷基、卤素、羟基和氨基的取代基。“低级亚烷基”非限制性的例子是亚甲基、亚乙基、亚丙基、四亚甲基、六亚甲基。
[0049]在本发明的上下文中，术语“C3-8-环烷基”包括仅含有碳原子的3元、4元、5元、6元、7元和8元环，而术语“杂环基”意思是指3元、4元、5元、6元、7元和8元环，其中碳原子和1～3个杂原子形成所述的环。这种杂环基的杂原子独立地选自氧、硫和氮。
[0050]术语“杂环基”还含有一种或多种羰基或硫代羰基功能基，从而使得该定义包括O-体系和硫-体系，如内酰胺、内酯、环酰亚胺、环硫代酰亚胺、环氨基甲酸酯等。
[0051]C3-8-环烷基和杂环基可选择地含有一个或多个不饱和键，该不饱和键以不产生芳香π-电子体系的方式存在。
[0052]杂环可选择地被稠合成芳环，从而此定义包括二环结构。这种稠合杂环基的与可选择地取代的苯环共用一个键。苯并稠杂环的例子包括但不限于苯并咪唑烷酮、四氢喹啉和亚甲二氧基苯环结构。
[0053]“C3-8-环烷基”示例性的例子是碳环环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、1，3-环己二烯、1，4-环己二烯、环庚烷、环庚烯、1，2-环庚二烯、1，3-环庚二烯、1，4-环庚二烯和1，3，5-环庚三烯。
[0054]“杂环基”的示例性例子是杂环四氢硫代吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，3-二氧芑、1，3-二噁烷、1，4-二氧芑、1，4-二噁烷、哌嗪、1，3-氧杂噻烷、1，4-氧杂硫芑、1，4-氧杂噻烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-间二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊烷、1，3-二噻茂、1，3-二噻茂烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噻唑啉、噻唑烷、1，3-氧杂噻茂烷。与杂环的结合可以位于杂原子处，或通过杂环的碳原子结合，或对于苯并稠合衍生物而言通过苯型环的碳结合。
[0055]在本发明的上下文中，术语“芳基”意思是指碳环芳香环或环系。另外，术语“芳基”包括稠合环系，其中至少两个芳环或至少一个芳基与至少一个C3-8-环烷基共用至少一个化学键。“芳基”环的示意性例子包括可选择地取代的苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢化萘基、芴基、茚基、及茚满基。另一个芳基的例子是苯基。术语“芳基”指芳香族基，通常是通过一个成环碳原子连接的苯型基团，并可选择地带有一个或多个选自如下的取代基：卤、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基、烷基次磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基或三氟甲基。如所述的那样，芳基可以是苯基，包括带有一个或两个、相同或不同的上面列出的取代基的取代苯基。取代位置的特别例子是对位和/或间位。芳基的代表性例子包括但不限于苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、二甲基苯基、萘基、羟基萘基、羟基甲基苯基、三氟甲基苯基、烷氧基苯基。
[0056]在本发明的上下文中，术语“杂芳基”意思是指杂环芳香基，其中在芳香环中的一个或多个碳原子被选自氮、硫、磷和氧的一个或多个杂原子所取代。
[0057]另外，在本发明的上下文中，术语“杂芳基”包括稠合环系，其中至少一个芳环与至少一个杂芳环、至少两个杂芳环、至少一个杂芳环与至少一个杂环基、或至少一个杂芳环与至少一个C3-8环烷基环共用至少一个化学键。
[0058]术语“杂芳基”应被理解成指还含有一个O或S原子、或多达四个N原子、或一个O或S原子与多达两个N原子的组合的芳香C2-6环基、其取代的、及苯并和吡啶并稠合衍生物，并通常通过一个成环碳原子连接。杂芳基可以带有一个或多个选自如下的取代基：卤、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、酰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氨基烷基、C1-6-烷基氨基、烷基次磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基或三氟甲基。特定的杂芳基是带有0、1或2个、彼此相同或不同的、选自上面列出的取代基的5元和6元芳香杂环系。杂芳基的代表例子包括但不限于未取代的、单或二取代的下列物质的衍生物：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、异噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、呋咱(furazan)、1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、三唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、嘌呤、吡嗪、蝶啶、吡咯、吩噁唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、苯并吡唑、吲唑、喹嗪、噌啉、2，3-二氮杂萘、喹唑啉及喹喔啉。最常见的取代基是卤、羟基、氰基、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基。
[0059]术语“芳基(C1-6-烷基)”是指作为取代基并通过如上定义的低级亚烷基连接的芳基。“芳基(C1-6-烷基)”的芳基可以是取代的或未取代的。其例子包括苄基、取代的苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及萘基烷基。
[0060]术语“杂芳基(C1-6-烷基)”应被理解成作为取代基并通过如上定义的低级亚烷基连接的杂芳基。杂芳烷基的杂芳基可以是取代的或未取代的。其例子包括2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、咪唑烷基、它们的取代的及苯并稠合的类似物。
[0061]术语“杂环基(C1-6-烷基)”应被理解成作为取代基并通过如上定义的低级亚烷基连接的杂环基。
[0062]术语“环烷基(C1-6-烷基)”应被理解成作为取代基并通过如上定义的低级亚烷基连接的环烷基。
[0063]本文中所用的术语“O-C1-6-烷基”意思是指C1-6-烷氧基(alkyloxy)或烷氧基(alkoxy)，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基和己氧基。此外，“O-C1-6-烷基”的定义也包括最多含有6个碳原子的环烷氧基。环烷氧基非限制性的例子包括环丁氧基、环丙基甲氧基、环己氧基等。
[0064]术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
[0065]在本发明的上下文中，即与术语“C1-6-烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”、“杂芳基(C1-6-烷基)”、“芳基(C1-6-烷基)”、“环烷基(C1-6-烷基)”、“C3-8-环烷基”、“杂环基(C1-6-烷基)”、“O-C1-6-烷基”、“C2-8-烯基”和“C2-8-炔基”相关的术语“可选择地取代的”意思是指目标基团可以被一种或多种取代基取代一次或几次，如1～5次、1～3次或1～2次，这些取代基选自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氧代(其可以是互变异构的烯醇形式)、羧基、氨基、羟基(烯醇体系存在时，其可以是互变异构的酮形式)、硝基、烷基磺酰基、烷基次磺酰基、烷基亚磺酰基、C1-6-烷氧羰基、C1-6-烷羰基、甲酸基、单和双(C1-6-烷基)氨基、氨基甲酰基、单和双(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、单和双(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基磺酰氧基、二卤代-C1-6-烷基、三卤代-C1-6-烷基及卤素。通常，上述取代基还能被可选择地取代。
[0066]术语同手性应该根据“Principles of Asymmetric Synthesis”(Gawley和Aubé，Pergamon，1996，ISBN 0 08 0418759)中的定义作出解释。
[0067]术语“盐”意思是指药学上可接受的酸性加成盐，其可以用合适的酸处理碱形式的官能团如氨而获得，合适的酸例如是无机酸，如氢卤酸，通常是盐酸、氢溴酸、氢氟酸或氢碘酸，硫酸、硝酸、磷酸等；或是有机酸，如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-丁烯二酸、2-羟丁二酸、2，3-二羟丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己氨基磺酸、2-羟基安息香酸、4-氨基-2-羟基安息香酸及本领域所属技术人员公知的其它酸。
[0068]本发明提供化合物，其子集对血清素受体、尤其是5-HT2A受体表现出相对较高的选择性，其在神经性精神失常的治疗中具有有益的作用。
[0069]在优选的实施方案中，本发明的化合物由下面的通式I所定义，并包括其盐和立体异构体及药物组合物
Figure A20071007943200271
其中X选自CH2、CH2CH2、CH2O、OCH2、O、CH2S、SCH2、S、CH2N(RN)、N(RN)CH2和N(RN)；其中RN选自氢和C1-6-烷基；
Y选自O和S；
Z不存在或选自CH和N；
R1选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、可选择地取代的C3-6-环烷基、芳基和杂芳基；
m选自0和1；
R4、R5和R6独立地选自氢、C1-6-烷基、芳基(C1-6-烷基)、杂芳基(C1-6-烷基)、杂环基(C1-6-烷基)、羟基(C1-6-烷基)、氨基(C1-6-烷基)、卤代(C1-6-烷基)、可选择地取代的C3-6-环烷基、芳基和杂芳基，
其中R4、R5和R6中的至少两个独立地选自芳基(C1-6-烷基)、杂芳基(C1-6-烷基)和杂环基(C1-6-烷基)；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基和可选择地取代的C1-6-烷基或R2和R3一起形成环系，从而
选自
Figure A20071007943200282
其中R7和R8独立地选自氢、卤素、羟基和C1-6-烷基。
[0070]通式I的化合物对单胺受体、尤其是血清素受体表现出活性。某些化合物具有作为5-HT2A受体的反激动剂的共同性质。因此，对临时表达所述受体的人表型的细胞所进行的实验表明通式(I)的化合物在缺少对受体起作用的其它配体时可消弱这种受体的信号。因而已发现化合物对这种受体具有固有活性，并能够消弱5-HT2A受体所表现出的基础、非激动剂刺激的、本质信号反应。对通式(I)的化合物是反激动剂的观察也表明这些化合物具有拮抗5-HT2A受体活化的能力，而受体活化可通过内成的激动剂或外成的合成激动剂配体来介导。
[0071]因此，本发明提供通式I的化合物、其盐和立体异构体，包括相对于血清素(5-HT)家族的受体其它亚型和其它受体而言对血清素受体的5-HT2A亚型表现出相对高度活性的化合物，尤其是对单胺能G-蛋白偶联受体如多巴胺受体而言。在一个实施方案中，本发明的化合物作为血清素受体的5-HT2A亚型的反激动剂。
[0072]因此通式(I)的化合物可用于治疗或减轻与受损功能相关的疾病症状，尤其是与5-HT2A受体活性提高的水平相关的受损功能，而不论这种受损功能是与受体刺激的不当水平相关还是与表型失常相关。
[0073]此前其它人认为某些神经性心理疾病是由单胺受体的本质活性的变化水平引起的。这种本质活性可通过使相关受体与合成的反激动剂接触来改变。通过直接检测大量对神经性精神病具有已知临床活性的中枢作用药用化合物，得知具有抗精神病药功效的化合物均具备通用分子特性。研究发现精神病学家治疗精神病所用的几乎所有此类化合物均是潜在的5-HT2A反激动剂。这种相关性确凿证实了5-HT2A受体反激动作用是人体中抗精神病药功效的分子机制。
[0074]在我们的实验室中，对大量抗精神病药化合物的详细药理学鉴别表明其在多个相关受体亚型上具有广谱活性。大多数此类化合物在包括血清素性、多巴胺性、肾上腺素性、毒蕈碱性及组胺性受体在内的多个单胺能受体亚型中表现出激动剂、竞争性拮抗剂或反激动剂活性。此广谱活性可能对此类化合物的镇静、低血压及活动副作用起作用。因而可以理解本文公开的化合物具有例如新抗精神病药的功效，但与现有的化合物相比较小的严重副作用。
[0075]本发明也涉及含有通式I的化合物的药物组合物。
[0076]在此实施方案中，R4、R5和R6中的至少两个可以独立地选自4-单取代的-芳基(C1-6烷基)和4-单取代的-杂芳基(C1-6烷基)。
[0077]一般地，独立地选自芳基(C1-6烷基)和杂芳基(C1-6烷基)的R4、R5和R6中的至少两个中的至少一个选自氟-取代的-芳基(C1-6烷基)和氟-取代的-杂芳基(C1-6烷基)。独立地选自芳基(C1-6烷基)和杂芳基(C1-6烷基)的R4、R5和R6中的至少两个中的另一个选自(O-C1-6烷基)-取代的-芳基(C1-6烷基)和(O-C1-6烷基)-取代的-杂芳基(C1-6烷基)。
[0078]在一些实施方案中，R4、R5和R6中的至少一个选自氟-取代的-芳基(C1-6烷基)和氟-取代的-杂芳基(C1-6烷基)。
[0079]一般地，独立地选自芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)的R4、R5和R6中的至少两个中的每一个被取代基取代1、2或3次，该取代基选自卤素和可选择地取代的O-C1-6-烷基。在一方面，卤素是氟。在一个实施方案中，独立地选自芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)的R4、R5和R6中的至少两个之一的环系被可选择地取代的O-C1-6-烷基如氟化的O-C1-6-烷基所取代1～3次，如1、2或3次。
[0080]在另一个实施方案中，R4、R5和R6中的至少两个是可选择地取代的芳基(C1-6烷基)。在优选的实施方案中，R4、R5和R6中的至少两个是可选择地取代的苄基。
[0081]如上所述，R4、R5和R6中的至少两个独立地选自芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。一般地，所述的芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)是C1-4烷基，如亚甲基(C1烷基)、亚乙基(C2烷基)、亚丙基(C3烷基)或亚丁基(C4烷基)，更一般地是C1烷基或C2烷基，最一般地是C1烷基。在适合的实施方案中，所述的芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)可被取代，从而形成支链烃。
[0082]在实施方案的一个组合中，R4、R5和R6中的至少两个是可选择地取代的苄基。R4、R5和R5中的一个可以是4-卤代-苄基，一个可以是4-烷氧基-苄基。4-卤代-苄基通常是4-氟-苄基。4-烷氧基-苄基通常是C2-5烷氧基苄基或可选择地氟化的4-甲氧基-苄基，如一氟甲氧基-苄基、二氟甲氧基-苄基、三氟甲氧基-苄基和2，2，2-三氟乙氧基-苄基。
[0083]如上所述，本发明的化合物可以选自(i)1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；(ii)1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；(iii)1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；(iv)1，2，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；(v)1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；(vi)1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；(vii)1，2，4，8-四氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；(viii)2，4，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；(ix)2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；(x)2-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；(xi)1-硫杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；及(xii)1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一-2-酮。
[0084]本发明适合实施方案的化合物可选自4-(4-氟苄基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-乙氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-8-甲基-3-(4-丙氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-环丙基甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丙氧基苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-丁氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-二氟甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-8-甲基-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-8-甲基-3-(4-戊氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-乙基-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-异丙基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环丙基甲基-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环己基甲基-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环戊基-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-(3-吗啉基-4-丙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-[2-(2-氧-咪唑烷基-1-)乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-[3-(2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑基-1-)丙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-(2-甲基-噻唑基-4-甲基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氯苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-乙基-4-(4-氯苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氯苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-异丙基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环丙基甲基-4-(4-氯苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环己基甲基-4-(4-氯苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-4-(4-氯苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氯苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-[2-(2-氧-咪唑烷基-1-)乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-二氟甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-二氟甲氧基苄基)-8-乙基-4-(4-氟苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-二氟甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-异丙基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环丙基甲基-3-(4-二氟甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环己基甲基-3-(4-二氟甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-二氟甲氧基苄基)-8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-4-(4-氟苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-二氟甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-[2-(2-氧-咪唑烷基-1-)乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-乙基-4-(4-氟苄基)-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-8-异丙基-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环丙基甲基-4-(4-氟苄基)-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环己基甲基-4-(4-氟苄基)-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环戊基-4-(4-氟苄基)-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-4-(4-氟苄基)-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-8-[2-(2-氧-咪唑烷基-1-)乙基]-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-乙基-4-(4-氟苄基)-3-(4-丙氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-8-异丙基-3-(4-丙氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环丙基甲基-4-(4-氟苄基)-3-(4-丙氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环己基甲基-4-(4-氟苄基)-3-(4-丙氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环戊基-4-(4-氟苄基)-3-(4-丙氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-4-(4-氟苄基)-3-(4-丙氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-8-[2-(2-氧-咪唑烷基-1-)乙基]-3-(4-丙氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-环丙基甲氧基苄基)-8-乙基-4-(4-氟苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-环丙基甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-异丙基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-环丙基甲氧基苄基)-8-环丙基甲基-4-(4-氟苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-环丙基甲氧基苄基)-8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-4-(4-氟苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-环丙基甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-[2-(2-氧-咪唑烷基-1-)乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-(2-[1，3]-二氧六环基-2-乙基)-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-{3-[(S)-4-异丙基)-2-氧-噁唑烷基-3-]丙基}-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；2-(4-乙氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氟苄基)-8-甲基-2-(4-丙氧基苄基)-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-异丙氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；2-(4-丁氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；2-(4-环丙基甲氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；2-(4-二氟甲氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氟苄基)-8-甲基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氟苄基)-8-甲基-2-(4-戊氧基苄基)-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氯苄基)-2-(4-乙氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氯苄基)-8-甲基-2-(4-丙氧基苄基)-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氯苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氯苄基)-2-(4-环丙基甲氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氯苄基)-2-(4-二氟甲氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-乙基苄基)-2-(4-乙氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-乙基苄基)-2-(4-异丙氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-乙基苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-乙基苄基)-2-(4-环丙基甲氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-乙基苄基)-8-甲基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；2-(4-二氟甲氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-乙基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；2-(4-二氟甲氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-异丙基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；2-(4-二氟甲氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-环丙基甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；2-(4-二氟甲氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；8-乙基-1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-8-异丙基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；8-环丙基甲基-1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；4-(4-乙氧基苄基)-5-(4-氟苄基)-9-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；5-(4-氟苄基)-9-甲基-4-(4-丙氧基苄基)-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺5.5]十一-3-酮；5-(4-氟苄基)-4-(4-异丁氧基苄基)-9-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；5-(4-氟苄基)-9-甲基-4-(4-三氟甲氧基苄基)-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；5-(4-氯苄基)-4-(4-异丁氧基苄基)-9-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；5-(4-氯苄基)-4-(4-环丙基甲氧基苄基)-9-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；9-乙基-5-(4-氟苄基)-4-(4-丙氧基苄基)-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-乙氧基苄基)-9-甲基-1，2，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-环丙基甲氧基苄基)-9-甲基-1，2，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-9-甲基-1，2，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-丙氧基苄基)-9-甲基-1，2，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；1-(4-乙基苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-9-甲基-1，2，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-环丙基甲氧基苄基)-9-乙基-1，2，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；2-(4-乙氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-甲基-1，2，4，8-四氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1，2，4，8-四氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；2-(4-二氟甲氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-甲基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；2-(4-环丙基甲氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-甲基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；8-乙基-1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；3-(4-二氟甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-环丙基甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-乙基-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-乙氧基苄基)-9-甲基-2，4，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-环丙基甲氧基苄基)-9-甲基-2，4，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-9-甲基-2，4，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-9-甲基-2，4，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-9-乙基-2，4，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；4-(4-乙氧基苄基)-5-(4-氟苄基)-9-甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一-2-酮；3-(4-乙氧基苄基)-5-(4-氟苄基)-9-甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一-2-酮；3-(4-乙氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-9-甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一-2-酮；5-(4-氟苄基)-4-(4-丙氧基苄基)-9-甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一-2-酮；5-(4-氟苄基)-3-(4-丙氧基苄基)-9-甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-丙氧基苄基)-9-甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一-2-酮；5-(4-氟苄基)-4-(4-异丁氧基苄基)-9-甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-9-甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一-2-酮；4-(4-乙氧基苄基)-5-(4-氟苄基)-9-甲基-2-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；5-(4-氟苄基)-4-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-2-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；5-(4-氟苄基)-4-(4-丙氧基苄基)-9-甲基-2-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；5-(4-氟苄基)-4-(4-异丁氧基苄基)-9-甲基-2-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；4-(4-乙氧基苄基)-5-(4-氟苄基)-9-甲基-2-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；3-(4-乙氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-甲基-1-硫杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-1-硫杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-丙氧基苄基)-8-甲基-1-硫杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1-硫杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮。
[0085]本发明某些实施方案的化合物具有手性或具有手性中心。本发明提供本发明化合物的消旋体形式、对映体形式或对映体纯化合物形式。本发明的研究者已分离出本发明某些实施方案手性化合物的具有高对映异构性的单个对映体，并发现这两种形式对单胺受体具有不一样的活性。
[0086]本发明优选实施方案的化合物由通式I的化合物组成，其与通式II的化合物同手型。
[0087]实施例证实采用适合的方法可制备多种本发明的化合物，通过本领域所属技术人员公知的方法可用所述的方法制备所有的本发明化合物。通式I化合物的药学上可接受的盐也在本发明的范围内。
[0088]本发明的化合物通常可由下面总结出的方案来制备。下面所述的多种合成方案需要保护基团，保护基团包括在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，3.Ed.John Wiley & Sons，1999中所述的基团，并且应该以如下方式选择：它们对所用的反应条件是稳定，并在方便的阶段可用本领域公知的技术除去。通常的保护基团是N-Boc、N-Cbz、N-Bn。
[0089]适宜中间体的环化可通过使用光气或其类似物如CDI、氯乙酰氯或其等价物来得到，或通过用二硫化碳处理和随后的氧化得到。
[0090]所需的哌啶取代基(R1)的引入通常可在必要时的N-脱保护后通过烷基化或还原性胺化实现。
[0091]m＝1、Z＝CH和X＝O或OCH2的本发明化合物可从Bassus等(Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.9：416-423(1974))所述的适合保护的4-哌啶酮中合成得到。氨基甲酸酯氮的烷基化和所需的哌啶N-取代基的引入生成3，5-二取代的螺环。3，4或4，5-二取代的衍生物可按Fisera等(Monatsh.Chem.125：909-919(1994))所述的通过适合的取代噁唑啉还原解离来制备。生成的□-氨基醇可产生所需要的螺环。可选择地，4，5-二取代的或3，4，5-三取代的螺环可从适合的□-酮酸酯通过与卤化物反应引入5-取代基、还原性胺化(对于3-取代基使用伯胺)、用烯丙基溴化镁处理、如上所述的环化、氧化解离双键(例如通过臭氧分解)、还原性胺化形成哌啶环而制备。
[0092]m＝1、Z＝N和X＝O或OCH2的本发明化合物可通过Strecker(斯特雷克尔)合成制备，包括使用醛和叔丁氧基甲酰肼。腈可以通过如下过程转成酯：通过与烯丙基溴化镁反应，然后氧化解离成两个烯烃，通过还原性胺化形成哌啶。烷基化、酰肼的脱保护和环化可生成所需的螺环。取决于所需要的取代基及其位置，这些步骤可以逆转，也可以根据需要有另外的保护步骤。可选择地，化合物可从适合的□-酮酸酯通过与双(2-氯乙基)胺衍生物反应形成哌啶环而得到。还原性胺化、皂化和Curtius(库尔提斯)重排可生成环脲衍生物。
[0093]m＝1、Z＝N和X＝N(R)的本发明化合物可通过Bhatia等(J.Med.Chem.39：3938-3950(1996))所述的方法从适当的受保护Strecker-产物4-氨基-4-氰基-哌啶来制备。
[0094]m＝0、Z＝CH和X＝CH2CH2的本发明化合物可通过如下方法合成：Michael(迈克尔)加成腈-衍生物和适合的受保护4-甲氧基羰基-亚甲基哌啶，将腈基团还原成胺，然后形成内酰胺环，烷基化生成的酰胺，引入所需的哌啶取代基。
[0095]m＝0、Z＝CH和X＝CH2O的本发明化合物可通过使适合的□-酮酸酯与适合的受保护的双(2-氯乙基)胺反应而制备。还原性胺化、然后将腈还原成醇、然后环化、通过烷基化或还原性胺化引入哌啶取代基可生成所需的螺环。
[0096]m＝0、Z＝CH和X＝CH2N的本发明化合物可通过使适合的□-酮腈与适合的受保护的双(2-氯乙基)胺反应而制备。还原性胺化、然后将腈还原成胺、然后环化、通过烷基化或还原性胺化引入哌啶取代基可生成所需的螺环。
[0097]m＝0、Z＝CH和X＝OCH2的本发明化合物可按实施例1所述的来制备。
[0098]m＝0、Z＝N和X＝CH2CH2的本发明化合物可通过如下过程制备：使受保护的8-氮杂-1-氧杂-螺[4.5]癸-2-酮(Mullen等J.Med.Chem.43：4045(2000))与肼反应，然后与S-乙基三氟硫代乙酸酯反应，按Meng等(Tetrahedron 47：6251(1991))进行Mitsunobu反应。通过烷基化和/或还原性胺化在1、2-和9-位引用适合的取代基。
[0099]m＝0、Z＝N和X＝CH2O的本发明化合物可通过Strecker合成从适合的受保护的4-哌啶酮和甲酰肼(或适合的肼)制备。将生成的腈转人成醇、用上述的方法环化、烷基化(如果存在环外甲酰肼功能基是在其碱性水解后)和引入哌啶N-取代基可生成所需的化合物。
[0100]m＝0、Z＝N和X＝CH2N的本发明化合物可使用与制备1，2，9-三氮杂-4-氧杂-螺[5.5]十一-3-酮相同的技术制备，除腈被还原成相应胺外。
[0101]m＝0、Z＝CH和X＝CH2的本发明化合物可通过如下方法合成：Michael加成硝基-衍生物和适合的受保护4-甲氧基羰基-亚甲基哌啶，将硝基还原成胺，然后形成内酰胺环，烷基化生成的酰胺，引入所需的哌啶取代基。
[0102]m＝0、Z＝CH和X＝O的本发明化合物可按实施例1所述的来制备。可选择地，在还原硝基并环化后可通过硝基羟醛反应得到所需的中间体1，2-氨基醇。可选择地，化合物可通过适合烯烃的环氧化来制备，其中该烯烃可从适合的受保护的4-哌啶酮通过Wittig或Homer-Wadsworth-Emmons反应来得到。用氨或伯胺打开环氧化物、然后用光气等价物环化、如果需要将氨基甲酸酯烷基化和通过烷基化或还原性胺化引入所需的哌啶取代基可生成目标化合物。除了制备实施例1中所述的对映异构纯化合物外，对映异构选择性改性包括如文献Jacobsen等中所述的烯烃不对称环氧化法。可选择地，可使用Sharpless不对称二羟基化法以形成环氧化物环。可选择地，按文献中的Sharpless不对称环氧化可将适合的受保护的4-甲氧基羰基-亚甲基哌啶可还原成烯丙基醇。用金属有机试剂打开环氧化物并将生成的伯醇氧化可生成□-羟基羧酸，其可按实施例1所述的转化成所需的螺环对映体。可选择地，适合的受保护的4-甲氧基羰基-亚甲基哌啶可通过如下过程转化成对映体纯环氧化物：Jacobsen环氧化作用、然后用氨或适合的胺打开环氧化物、用金属有机试剂与酯基反应、还原、环化、需要时烷基化和引入哌啶取代基。可选择地，可通过将适合的□-氨基酸酯作为手性模板而引入立体中心。与烯丙基溴化镁反应、环化、氧化解离烯丙基、通过还原性胺化形成哌啶环和最后氨基甲酸酯的烷基化可生成所需的对映异构纯衍生物。
[0103]m＝0、Z＝CH和X＝N或NCH2的本发明化合物可通过Strecker合成制备，其包括使用适合的受保护的4-哌啶酮和适合的伯胺。将生成的腈与格氏试剂反应得到酮，然后进行还原性胺化。用光气或其等价物将生成的二胺(需要时是在脱保护步骤后)环化可生成环脲。烷基化或还原性胺化步骤可用来引入N-哌啶取代基。按相似的方法使用氯乙酰氯或相似的试剂进行环化可得到6元类似物(X＝NCH2)(可能需要使用保护基团)。
[0104]m＝0、Z＝N和X＝CH2的本发明化合物可可按实施例1所述的来制备。
[0105]m＝0、Z＝N和X＝N(R)的本发明化合物可通过文献方法(Gstach等Synthesis 803-808(1990))得到，即用适合的受保护的4-哌啶酮与肼衍生物反应，并将生成的中间体腙与氰酸钾反应而得到。脱保护后的烷基化和/或还原性胺化可用来引入所需的取代基。
[0106]可选择地，X＝S或SCH2或CH2S的本发明化合物可通过使用针对X＝O、OCH2或CH2O的等价化合物的路线得到，即在环化前使用公知的文献方法将适合的羟基转化成硫羟(例如用乙酰基氯处理并用苄硫醇取代，再转化成游离硫醇)。相似地，羟基可被转化成相应的胺，从而构成得到本发明某些化合物的可选择方法，在这些化合物中X＝N(R)、N(R)CH2、CH2(R)。
[0107]Y＝S的本发明化合物可从Y＝O的相应化合物来制备，即用Lawesson试剂或二(三环己基锡)硫化物及BCl3或其它的硫转移试剂来处理。
[0108]本发明也提供含有所发明的化合物的药物组合物。在一个实施方案中，组合物含有通式I的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体及药学上可接受的载体或赋形剂。
[0109]在某些实施方案中，本发明的化合物可有效地抑制单胺受体的活性。因此，本发明提供抑制单胺受体活性的方法。在一个实施方案中，方法包括使单胺受体或含有单胺受体的系统与有效量的一种或多种本发明的化合物接触以抑制单胺受体的活性。本发明也提供抑制单胺受体活化作用的方法。在一个实施方案中，方法包括使单胺受体或含有单胺受体的系统与有效量的一种或多种本发明的化合物接触以抑制单胺受体的活化作用。
[0110]一般地，单胺受体是血清素受体。一般地，该血清素受体是5-HT2A亚类。该血清素受体可选自中枢神经系统或外周神经系统。在各种情况下，在中枢神经系统或血细胞或血小板中发现该血清素受体。在另一些情况下，该血清素受体是经过介导或改性的。
[0111]一般地，本发明方法所抑制的活性是信号活性。此外，活性或活化作用通常是本质的。活性通常与血清素受体的活化作用相关。
[0112]本发明也提供抑制单胺受体活化作用的方法。在一个实施方案中，方法包括使单胺受体或含有单胺受体的系统与有效量的一种或多种本发明的化合物接触以抑制单胺受体的活化作用。在一个方面中，所抑制的活化作用是与激动剂的作用相关的活化作用。激动剂可以是外源的或内生的。
[0113]本发明还提供治疗与至少一种单胺受体相关的疾病的方法。在一个实施方案中，方法包括向需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的一种或多种本发明的化合物以治疗与至少一种单胺受体相关的疾病。
[0114]在本文中，疾病可以与至少一种单胺受体的功能紊乱相关。可选择地，疾病可以与单胺受体的活化作用相关。此外，疾病还可以与单胺受体的活性提高有关。疾病可选自精神分裂症、精神病、药物引发的精神病、治疗引发的精神病、偏头痛、高血压、血栓症、血管痉挛、贫血症、抑郁、焦虑、睡眠紊乱和食欲失调。
[0115]本发明还提供通式I的化合物在制备用于治疗与单胺受体相关的疾病的药物中的用途。在特定的实施方案中，通式I的化合物的用途是在制备用于治疗选自如下的疾病的药物中的用途：选自精神分裂症、精神病(包括药物或治疗引发的精神病，如在治疗帕金森症中所用的药物引发的幻觉)、偏头痛、高血压、血栓症、血管痉挛、贫血症、抑郁、焦虑(包括一般的焦虑失常)、睡眠紊乱和食欲失调。
[0116]本发明的特定方面是治疗方法和通式I的化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。在一个实施方案中，方法包括向需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的一种或多种本发明的化合物以治疗精神分裂症。在另一个实施方案中，通式I的化合物的用途是制备用于治疗精神分裂症的药物。
[0117]本发明的特定方面是治疗方法和通式I的化合物在制备用于治疗偏头痛的药物中的用途。在一个实施方案中，方法包括向需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的一种或多种本发明的化合物以治疗偏头痛。在另一个实施方案中，通式I的化合物的用途是制备用于治疗偏头痛的药物。
[0118]本发明的另一个特定方面是治疗方法和通式I的化合物在制备用于治疗药物引发的或治疗引发的精神病或幻觉的药物中的用途。在一个实施方案中，方法包括向需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的一种或多种本发明的化合物以治疗药物引发的或治疗引发的幻觉或精神病。在另一个实施方案中，通式I的化合物的用途是制备用于治疗药物引发的或治疗引发的幻觉或精神病的药物。
[0119]给定血清素受体活性的性质，其调节就有多于一种下游作用，并对于治疗多于一种疾病状态是有益的。某些本发明的化合物最适于治疗精神分裂症，而其它本发明的化合物最适于治疗例如偏头痛、高血压、血栓症、血管痉挛、贫血症、抑郁、焦虑、睡眠紊乱和食欲失调。从而，在另外一些情况下，本发明提供治疗如下疾病的方法：精神病、偏头痛、高血压、血栓症、血管痉挛、贫血症、抑郁、焦虑、睡眠紊乱和食欲失调。在各种实施方案，方法包括向需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的一种或多种本发明的化合物以治疗精神病、偏头痛、高血压、血栓症、血管痉挛、贫血症、抑郁、焦虑、睡眠紊乱或食欲失调。本发明也提供通式I的化合物在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途：精神病、偏头痛、高血压、血栓症、血管痉挛、贫血症、抑郁、焦虑、睡眠紊乱和食欲失调。
[0120]本发明还提供用于识别可诱使受试者对一种或多种通式I的化合物反应的遗传多态性的方法。在一个实施方案中，方法包括：
向受试者给予治疗有效量的化合物；
测量所述受试者对所述化合物的反应，从而识别反应受试者，其与单胺受体相关的疾病得到改善；及
识别反应受试者中的遗传多态性，其中遗传多态性诱使受试者对该化合物反应。一般地，改善的疾病与单胺能受体的5-HT种类或5-HT2A亚类相关。
[0121]本发明还提供识别适于使用一种或多种通式I的化合物来治疗的受试者的方法。在一个实施方案中，方法包括检测受试者中多态性的存在，其中多态性可诱使受试者对该化合物反应，及其中多态性的存在表明受试者适于使用一种或多种通式I的化合物来治疗。
[0122]实施例证实了本发明非限制性实施方案的适合制备方法，也证实了本发明的化合物对单胺受体的选择性和活性。
实施例
实施例1：合成化学
[0123]通用方法。在400MHz记录1H NMR谱，而在100MHz、质子去耦、室温下测量13C NMR。化学位移记录成δ值[ppm]，并参照残余溶剂峰，其中氯仿(CDCl3)为7.26和77.0ppm，甲醇(CD3OD)为3.31和49.2ppm。耦合常数J以Hertz(赫兹)记录。
[0124]材料和溶剂是可从商业上购得的最高级试剂，使用时未经进一步纯化。酸式离子交换萃取柱是从Varian得到的MEGA BE-SCX。
[0125]通用LC-MS方法。使用两种通用方法中的任一种进行HPLC/MS分析(方法A或方法B)。
[0126]方法A：Agilent HP1100 HPLC/MSD。G1312A双泵，G1313A自动进样器，G1316A柱，G1315A二极管阵列检测器(190-450nm)，1946AMSD，电镀喷溅离子化。
[0127]色谱：移动相：含8mM乙酸铵的水/乙腈。梯度从70％开始直到100％，持续12min，降到70％，持续0.5min，再持续3.5min。总运行时间16min。流速1mL/min。
[0128]在子：Phenomenex Luna C18(2)3□m，75×4.6mm。
[0129]MS参数：干气，10L/min。喷雾器压力，40psig.气体温度，350℃.VCap，4000。
[0130]方法B：Waters/Micromass HPLC/MS。600 LC-泵，2700样品管理器，996二极管阵列检测器(190-450nm)，Micromass ZMD质谱仪，电镀喷溅离子化。
[0131]色谱：移动相：含10mM乙酸铵的水/乙腈。梯度从30％开始，持续0.5min，直到100％，持续9.5min，0.5min后降到30％，持续0.5min，再持续5.5min。总运行时间18min。流速1mL/min。
[0132]在子：Phenomenex Luna C18(2)3□m，75×4.6mm。
[0133]MS参数：去溶剂气，404L/h。毛细作用，5.3kV。圆锥体，36V。抽提器，3V。电源温度130℃。去溶剂温度，250℃。
4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4，5]癸-2-酮，盐酸盐(69NLS75)
制备4-[1-羧基-2-(4-氟苯基)-乙基]-4-羟基-1-甲基-哌啶-(69NLS42)
[0134]搅拌下于5min内将正丁基锂(己烷中1.6M，18.8mL，30mmol)逐滴加到-40℃的冷N，N-二异丙基胺(4.2mL，30mmol)溶于THF(25mL)所成的溶液中。将溶液升至0℃，加入3-(4-氟苯基)丙酸(2.53g，15mmol)溶于THF(20mL)所成的溶液。混合物在室温下搅拌30min，冷至-78℃，15min内逐滴加入N-甲基哌啶酮(2.2mL，18mmol)。溶液升至室温，搅拌下倒入乙醚(100mL)和水(60mL)所成的混合物中。弃去有机层，水层用另一份乙醚萃取。水层用4M HCl水溶液酸化，用二氯甲烷和正丁醇(3×100mL)萃取。合并正丁醇萃取物，真空浓缩，得到69NLS42，浅黄色油状物，可不经进一步纯化而使用。
[0135]Rf＝0.13(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。
制备4-(4-氟苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(69NLS44)
[0136]将哌啶衍生物69NLS42的粗产物(含量15mmol)溶解在甲苯(200mL)中，加入三乙胺(4.18mL，30mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(3.88mL，18mmol)，混合物回流过夜。真空除去溶剂，残渣溶解在二氯甲烷(200mL)中，用1M HCl(3×100mL)萃取。合并萃取物水溶液，用20％KOH水溶液碱化，用二氯甲烷(3×150mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到69NLS44(2.06g，49％，按两步计)，黄色固体，其可不经过进一步纯化而使用。
[0137]Rf＝0.25(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 278[M+H]+。HPLCtR＝1.9min(方法B)。
制备4-异丁氧基苄基溴(69NLS69)
[0138]按照文献方法从对甲酚通过Williamson醚合成、然后Wohl-Ziegler溴化得到烷基化试剂。
4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，盐酸盐(69NLS75)
[0139]将噁唑烷二酮69NLS44(粗产物，含量7mmol)溶解在DMF/THF(1∶9，50mL)中，加入氢化钠(油中含50％，0.67g，14mmol)，悬浮液在室温下搅拌30min，，然后逐滴加入溴化物69NLS69(1.5g，7mmol)。混合物在室温下搅拌4h，然后分成乙酸乙酯和水。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化，用含0-6％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱。在酸式离子交换SPE柱上重纯化合并的馏分，得到标题化合物69NLS75的游离胺(1.10g，34％)，无色油状物。将化合物溶解在二氯甲烷中，用含有过量2MHCl的乙醚处理，用正庚烷沉淀，得到定量产率的盐酸盐，无色固体。
[0140]Rf＝0.39(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 441[M+H]+。1HNMR(CDCl3，游离胺)δ0.96(d，6H，J＝6.8，CH3)，1.24-1.32(m，1H，pip-H)，1.50(m，1H，pip-H)，1.62-1.70(m，1H，pip-H)，1.83(m，1H，pip-H)，1.96-2.06(m，1H，CH(CH3)2)，2.17(s，3H，NCH3)，2.26-2.34(m，2H，pip-H)，2.46(m，1H，pip-H)，2.60(m，1H，pip-H)，2.70(dd，1H，J＝7.3，14.2，CH2ArF)，2.85(dd，1H，J＝6.6，14.2，CH2ArF)，3.34(t，1H，J＝7.0，H-4)，3.57(d，1H，J＝15.2，CH2ArOiBu)，3.63(d，2H，J＝6.6，OCH2CH)，4.69(d，1H，J＝15.2，CH2ArOOiBu)，6.73-6.97(m，8H，Ar-H)。13C NMR(CDCl3)δ19.5，28.5，31.3，34.2，36.8，46.1，46.3，51.2，51.3，63.5，74.7，79.6，114.9，116.0(d，JC-F＝21.0)，127.7，129.6，130.6(d，JC-F＝7.7)，132.9(d，JC-F＝3.4)，157.3，159.2，162.0(d，JC-F＝244.0)。HPLC tR＝10.4min(方法B)。
3-(4-环丙基甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，盐酸盐(69NLS52)
[0141]按照上述对69NLS75和69NLS44相似的方法使用相应的苄基溴衍生物得到标题化合物。
[0142]可选择地，69NLS44可首先用4-乙酰氧基苄基溴烷基化，然后用碱处理，再用环丙基甲基溴烷基化生成的游离羟基。
[0143]Rf＝0.45(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 439[M+H]+。1HNMR(CD3OD，游离胺)δ0.33和0.66(2m，4H，CH(CH)2)，1.20-1.26(m，1H，CH(CH2)2)，1.37-1.45(m，1H，pip-H)，1.58(m，1H，pip-H)，1.79-1.86(m，1H，pip-H)，1.98(m，1H，pip-H)，2.26(s，3H，NCH3)，2.34-2.42(m，2H，pip-H)，2.63(m，1H，pip-H)，2.77(m，1H，pip-H)，2.87(dd，1H，J＝7.0，14.2，CH2ArF)，2.98(dd，1H，J＝7.0，14.2，CH2ArF)，3.58(t，1H，J＝7.0，H-4)，3.72(d，1H，J＝15.2，CH2ArOMecPr)，3.80(d，2H，J＝6.8，OCH2)，4.61(d，1H，J＝15.2，CH2ArOMecPr)，6.84-7.21(m，8H，Ar-H)。HPLC tR＝6.5min(方法A)。
4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-2-氧-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-羧酸叔丁基酯(69NLS77)
制备4-[1-羧基-2-(4-氟苯基)-乙基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(69NLS56)
[0144]搅拌下于5min内将正丁基锂(己烷中1.6M，8.8mL，14.0mmol)逐滴加到-40℃的冷N，N-二异丙基胺(2.0mL，14.0mmol)溶于THF(10mL)所成的溶液中。将溶液升至0℃，加入3-(4-氟-苯基)丙酸(1.18g，7.0mmol)溶于THF(8mL)所成的溶液。混合物在室温下搅拌30min，冷至-78℃，15min内逐滴加入N-BOC-4-哌啶酮(1.68g，8.4mmol)溶于THF(7mL)所城的溶液。溶液升至室温，搅拌下倒入乙醚(100mL)和水(50mL)所成的混合物中。弃去有机层，水层用另一份乙醚萃取。水层用2M HCl水溶液酸化至pH 3.5，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到69NLS56，黄色固体，可不经进一步纯化而使用。
[0145]Rf＝0.42(MeOH/CH2Cl2 1∶19)。LCMS m/z 268[M-BOC+2H]+。HPLC tR＝3.7min(方法B)。
制备4-(4-氟苄基)-2-氧-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-羧酸叔丁基酯(69NLS58)
[0146]将哌啶衍生物69NLS56的粗产物(含量7mmol)溶解在甲苯(100mL)中，加入三乙胺(2.0mL，14.0mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.8mL，14.0mmol)，混合物回流过夜。真空除去溶剂，残渣溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸发，得到69NLS58。残渣用硅胶柱色谱纯化，用含0-2％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到69NLS58，黄色固体(1.47g，总产率58％)。
[0147]Rf＝0.63(MeOH/CH2Cl2 1∶19)。Rf＝0.33(乙酸乙酯/正庚烷1∶1)。LCMS m/z 265[M-BOC+2H]+。HPLC tR＝10.3min(方法B)。
制备4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-2-氧-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-羧酸叔丁基酯(69NLS77)
[0148]通过用4-异丁氧基苄基溴(4.88g，20.3mmol)烷基化4-(4-氟苄基)-2-氧-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-羧酸叔丁基酯69NLS58(7.40g，20.3mmol)，再按对69NLS75同样的过程得到标题化合物。粗产物用硅胶柱色谱纯化后，用含0-60％乙酸乙酯的正庚烷梯度洗脱，收集产物，用最小量的乙酸乙酯溶解，用正庚烷沉淀，过滤得到69NLS77(5.86g，55％)，无色固体。
[0149]Rf＝0.64(乙酸乙酯/正庚烷1∶1)。LCMS m/z 544[M+H]+。1HNMR(CDCl3)δ1.02(d，6H，J＝6.6，CH3)，1.36-1.60(m，12H，C(CH3)3，pip-H)，1.88(m，1H，pip-H)，2.05-2.11(m，1H，CH(CH3)2)，2.74(dd，1H，J＝7.6，14.2，CH2ArF)，2.95(dd，1H，J＝6.6，14.2，CH2ArF)，3.08(m，2H，pip-H)，3.39(t，1H，J＝7.2，H-4)，3.66(d，1H，J＝15.0，CH2ArOiBu)，3.71(d，2H，J＝6.6，OCH2CH)，3.82(m，1H，pip-H)，3.92(m，1H，pip-H)，4.77(d，1H，J＝15.0，CH2ArOiBu)，6.82-7.03(m，8H，Ar-H)。HPLC tR＝14.8min(方法B)。
8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，盐酸盐(69NLS79-II)
[0150]通过用将TFA(2mL)溶于二氯甲烷(2mL)所成的溶液在室温下处理69NLS77(300mg，0.57mmol)1.5h使其脱去N-BOC保护。真空除溶剂，残渣和乙腈共蒸发两次，再溶解于同样溶剂中(10mL)。加入碳酸钾(110mg，0.80mmol)和2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环(80□L，0.68mmol)，然后加入碘化钠(102mg，0.68mmol)，将混合物在50℃下搅拌3天。将混合物分成水和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到69NLS79-II粗产物。残渣用硅胶柱色谱纯化，用含0-4％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到69NLS79-II(127mg，0.24mmol)，无色油状物。按上述对69NLS75的过程，用含2M HCl的乙醚处理化合物，将其转成HCl盐，无色粉末。
[0151]Rf＝0.61(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 527[M+H]+。1HNMR(CD3OD，游离胺)δ1.00(d，6H，J＝6.6，CH3)，1.34-1.42(m，1H，pip-H)，1.56(m，1H，pip-H)，1.72-1.81(m，3H，pip-H，O2CHCH2)，1.92(m，1H，pip-H)，1.97-2.06(m，1H，CH(CH3)2)，2.27-2.35(m，1H，pip-H)，2.44(m，2H，NCH2)，2.63(m，1H，pip-H)，2.76(m，1H，pip-H)，2.85(dd，1H，J＝7.0，14.2，CH2ArF)，2.95(dd，1H，J＝7.0，14.2，CH2ArF)，3.60(m，1H，H-4)，3.69(d，2H，J＝6.5，OCH2CH)，3.70(d，1H，J＝15.2，CH2ArOiBu)，3.76-3.82和3.85-3.91(2m，4H，OCH2)，4.60(d，1H，J＝15.2，CH2ArOiBu)，4.82(t，1H，J＝4.7，O2CH)，6.83-7.19(m，8H，Ar-H)。HPLC tR＝11.3min(方法B)。
4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-(3-吗啉基-4-丙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，二氢氯(69NLS83)
[0152]按制备69NLS79-II中所述的将69NLS77(300mg，0.57mmol)脱去N-BOC保护，并溶解在乙腈(3mL)和DMF(1mL)中。向吗啉(65□L，0.74mmol)溶于乙腈(3mL)和DMF(1mL)所成的溶液中滴加1-氯-3-碘丙烷(73□L，0.68mmol)和碳酸钾(300mg，2.17mmol)。混合物在50℃下加热3h，然后加入含有去保护的螺哌啶的溶液，然后加入碘化钠(102mg，0.68mmol)。混合物在50℃下搅拌过夜，并按对69NLS79-II所述的过程进行。残渣用硅胶柱色谱纯化，用含0-6％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到目标化合物(127mg，40％)，无色油状物。按上述对69NLS75的过程，用含2M HCl的乙醚处理二氯甲烷中的产物，得到相应的二盐酸盐，无色固体。
[0153]Rf＝0.48(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 554[M+H]+。1HNMR(CD3OD，游离胺)δ1.01(d，6H，J＝6.9，CH3)，1.36-1.43(m，1H，pip-H)，1.56-1.83(m，4H，pip-H，NCH2CH2)，1.94-2.06(m，2H，OCH2CH，pip-H)，2.30-2.49(m，10H，pip-H，NCH2CH2O，NCH2CH2CH2N)，2.68(m，1H，pip-H)，2.79-2.88(m，2H，pip-H，CH2ArF)，2.97(dd，1H，J＝6.8，14.3，CH2ArF)，3.56-3.74(m，8H，H-4，OCH2CH，CH2ArOiBu，NCH2CH2O)，4.60(d，1H，J＝15.0，CH2ArOiBu)，6.84-7.20(m，8H，Ar-H)。HPLC tR＝10.2min(方法B)。
4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-异丙基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，盐酸盐(69NLS85)
[0154]按制备69NLS79-II中所述的将69NLS77(320mg，0.60mmol)脱去N-BOC保护，并溶解在DMF(3mL)中。加入碳酸钾(250mg，1.80mmol)，然后加入异丙基溴(68□L，0.73mmol))和碘化钠(110mg，0.73mmol)，混合物在50℃下搅拌过夜。并按对69NLS79-II所述的过程进行。残渣用硅胶柱色谱纯化，用含0-6％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，然后用酸式离子交换柱再纯化化合物，得到69NLS85(150mg，53％)，无色油状物。按照上面的用含2M HCl的乙醚处理化合物，将其转换成盐酸盐，得到盐，无色粉末。
[0155]Rf＝0.75(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 469[M+H]+。1HNMR(CD3OD，游离胺)δ1.00(d，6H，J＝6.7，CH3)，1.01(d，6H，J＝6.4，CH3)，1.35-1.42(m，1H，pip-H)，1.56-1.60(m，1H，pip-H)，1.72-1.79(m，1H，pip-H)，1.93-2.06(m，2H，OCH2CH，pip-H)，2.44-2.51(m，2H，pip-H)，2.59-2.75(m，3H，pip-H，NCH(CH3)2)，2.82-2.97(m，2H，CH2ArF)，3.56(t，1H，J＝6.8，H-4)，3.69-3.73(m，3H，OCH2CH，CH2ArOiBu)，4.61(d，1H，J＝15.2，CH2ArOiBu)，6.83-7.19(m，8H，Ar-H)。HPLC tR＝11.0min(方法B)。
4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-[2-(2-氧-咪唑烷基-1-)乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，盐酸盐(38PH17-HCl)
[0156]用69NLS77(180mg，0.34mmol)按对69NLS85相同的过程得到标题化合物，无色固体，产率29％。使用甲苯-4-磺酸-2-(2-氧-咪唑烷基-1-)乙基酯作为烷基化试剂。
[0157]Rf＝0.63(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 539[M+H]+。1HNMR(CD3OD，游离胺)δ1.01(d，6H，J＝6.8，CH3)，1.34-1.42(m，1H，pip-H)，1.56(m，1H，pip-H)，1.77-1.85(m，1H，pip-H)，1.94(m，1H，pip-H)，1.99-2.07(m，1H，CH(CH3)2)，2.33-2.42(m，2H，pip-H)，2.55(t，2H，J＝6.6，NCH2CH2)，2.71(m，1H，pip-H)，2.83-2.89(m，2H，pip-H，CH2ArF)，2.97(dd，1H，J＝7.0，14.2，CH2ArF)，3.25(t，2H，J＝6.6，NCH2CH2)，2.89-3.36，3.42-3.46(2m，4H，CONCH2)，3.56(t，1H，J＝7.0，H-4)，3.71(d，2H，J＝6.4，OCH2CH)，3.70(d，1H，J＝15.0，CH2ArOiBu)，4.60(d，1H，J＝15.0，CH2ArOiBu)，6.84-7.20(m，8H，Ar-H)。HPLC tR＝10.0min(方法B)。
4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，盐酸盐(69NLS81)
[0158]按制备69NLS79-II中所述的将69NLS77(300mg，0.57mmol)脱去N-BOC保护。残渣用硅胶柱色谱纯化，用含0-6％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，然后用酸式离子交换SPE柱纯化，得到69NLS81(127mg，52％)，无色油状物。按照前面对69NLS75所述的形成盐酸盐，得到标题化合物，无色固体。
[0159]Rf＝0.29(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 427[M+H]+。1HNMR(CD3OD，游离胺)δ1.00(d，6H，J＝6.8，CH3)，1.25-1.33(m，1H，pip-H)，1.52(m，1H，pip-H)，1.65-1.73(m，1H，pip-H)，1.91(m，1H，pip-H)，1.98-2.06(m，1H，CH(CH3)2)，2.73-2.97(m，6H，pip-H，CH2ArF)，3.53(t，1H，J＝7.0，H-4)，3.68-3.71(m，3H，OCH2CH，CH2ArOiBu)，4.59(d，1H，J＝15.2，CH2ArOiBu)，6.83-7.19(m，8H，Ar-H)。HPLC tR＝9.7min(方法B)。
8-环丙基甲基-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，盐酸盐(38PH16-HCl)
[0160]按照上述对69NLS85同样的方法使用69NLS77(180mg，0.34mmol)得到标题化合物，无色固体。
[0161]Rf＝0.64(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 481[M+H]+。1HNMR(CD3OD，游离胺)δ0.25，0.62(2m，4H，CH(CH2)2)，0.92-0.99(m，1H，CH(CH2)2)，1.03(d，6H，J＝6.6，CH3)，1.52-1.59(m，1H，pip-H)，1.71(m，1H，pip-H)，1.89-2.15(m，3H，pip-H，CH(CH3)2)，2.60(d，2H，J＝6.8，NCH2)，2.73-2.80(m，2H，pip-H)，2.90(dd，1H，J＝7.2，14.4，CH2ArF)，3.03(dd，1H，J＝7.0，14.4，CH2ArF)，3.25-3.13(m，2H，pip-H)，3.66(t，1H，J＝7.2，NCH)，3.73(d，1H，J＝6.4，OCH2CH)，3.76(d，1H，J＝15.0，CH2ArOiBu)，4.63(d，1H，J＝15.0，CH2ArOiBu)，6.85-7.23(m，8H，Ar-H)。HPLC tR＝11.4min(方法B)。
4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-乙基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，盐酸盐(38-PH20)
[0162]按制备69NLS79-II中所述的将69NLS77(190mg，0.45mmol)脱去N-BOC保护，并溶解在在DMF(3mL)中。加入碳酸钾(250mg，1.80mmol)，然后加入乙基溴(50□L，0.45mmol))，混合物在室温搅拌过夜。并按对69NLS79-II所述的过程进行。残渣用硅胶柱色谱纯化，用含0-6％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，然后用酸式离子交换SPE柱再纯化化合物，得到38-PH20(77mg，38％)，无色油状物。按照上面的用含2M HCl的乙醚处理化合物，将其转换成盐酸盐，得到盐，无色粉末。
[0163]Rf＝0.52(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 455[M+H]+。1HNMR(CDCl3，盐)δ0.96(d，6H，J＝6.6，CH3)，1.39-1.55(m，6H，NCH2CH3，pip-H)，1.98-2.04(m，2H，pip-H，CH(CH3)2)，2.75-2.86(m，2H，CH2ArF)，2.98(m，4H，NCH2CH3，pip-H)，3.19(d，1H，J＝14.6，CH2ArOiBu)，3.25-3.50(m，3H，pip-H，H-4)，3.62(d，2H，J＝6.3，OCH2CH)，4.60(d，1H，J＝14.6，CH2ArOiBu)，6.70-7.19(m，8H，Ar-H)。HPLC tR＝4.7min(方法A)。
3-(4-二氟甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，盐酸盐(84AF8-30)
[0164]用69NLS44(85mg，0.30mmol)按对69NLS75相同的过程得到标题化合物，无色固体，产率25％。
[0165]Rf＝0.44(MeOH/CH2Cl2 6∶94)。LCMS m/z 434[M+H]+。1HNMR(CDCl3，游离胺)δ1.42-1.50(m，1H，pip-H)，1.58-1.63(m，1H，pip-H)，1.76-1.83(m，1H，pip-H)，1.90-1.95(m，1H，pip-H)，2.28(m，3H，NCH3)，2.37-2.45(m，2H，pip-H)，2.60(m，1H，pip-H)，2.72(m，1H，pip-H)，2.80(dd，1H，J＝6.8，14.4，CH2ArF)，2.87(dd，1H，J＝7.6，14.4，CH2ArF)，3.45(t，1H，J＝6.8，NCH)，3.73(d，1H，J＝15.2，CH2ArOiBu)，4.71(d，1H，J＝15.2，CH2ArOiBu)，6.50(t，1H，JC-F＝73.6，CF2H)，6.96-7.06(m，8H，Ar-H)。HPLCtR＝2.7min(方法A)。
[0166]8-甲基-4-(4-甲基苄基)-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，盐酸盐(69NLS21)
制备4-[1-羧基-2-(4-甲基苯基)-乙基]-4-羟基-1-甲基-哌啶(69NLS13)
[0167]用3-(4-甲基苯基)丙酸(0.70g，4.26mmol)按对69NLS42类似的方法得到标题化合物。
[0168]Rf＝0.14(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。
制备4-(4-甲基苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(69NLS15)
[0169]用69NLS13按对69NLS44类似的方法得到标题化合物。
[0170]Rf＝0.5(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 275[M+H]+。HPLCtR＝3.8min(方法B)。
制备8-甲基-4-(4-甲基苄基)-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，盐酸盐(69NLS21)
[0171]按对69NLS75所述的过程，用对三氟甲氧基苄基溴烷基化69NLS15得到标题化合物，总产率24％。按上述过程将游离胺转化成盐酸盐，得到标题化合物，无色固体。
[0172]Rf＝0.26(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 449[M+H]+。1HNMR(CD3OD，游离胺)δ1.46-1.53(m，1H，pip-H)，1.64(m，1H，pip-H)，1.81-1.89(m，1H，pip-H)，1.97(m，1H，pip-H)，2.24，2.30(2s，6H，Ar-CH3，NCH3)，2.30-2.38(m，2H，pip-H)，2.63(m，1H，pip-H)，2.74(m，1H，pip-H)，2.85(dd，1H，J＝6.7，14.2，CH2ArMe)，2.92(dd，1H，J＝7.4，14.2，CH2ArMe)，3.67(t，1H，J＝7.0，H-4)，3.90(d，1H，J＝15.2，CH2ASrOCF3)，4.59(d，1H，J＝15.2，CH2ArOCF3)，7.03-7.21(m，8H，Ar-H)。HPLC tR＝10.9min(方法B)。
3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-4-(4-甲基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，盐酸盐(69NLS35)
[0173]按对69NLS75所述的类似过程，用对甲氧基苄基氯烷基化69NLS15得到标题化合物，产率20％。然而在这种情况下，反应回流3h。按上述过程将游离胺转化成盐酸盐，得到标题化合物，无色固体。
[0174]Rf＝0.45(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 395[M+H]+。1HNMR(CD3OD，游离胺)δ1.33-1.41(m，1H，pip-H)，1.51-1.56(m，1H，pip-H)，1.77-1.85(m，1H，pip-H)，1.92-1.97(m，1H，pip-H)，2.22和2.30(2s，6H，Ar-CH3，NCH3)，2.27-2.36(m，2H，pip-H)，2.56(m，1H，pip-H)，2.70(m，1H，pip-H)，2.81(dd，1H，J＝7.2，14.2，CH2ArMe)，2.94(dd，1H，J＝7.0，14.2，CH2ArMe)，3.56(t，1H，J＝7.0，H-4)，3.72(d，1H，J＝15.2，CH2ArOMe)，3.76(s，3H，OCH3)，4.59(d，1H，J＝15.2，CH2ArOMe)，6.84-7.13(m，8H，Ar-H)。HPLCtR＝6.2min(方法A)。
(4R)-和(4S)-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，盐酸盐(78NLS59和78NLS62)
[0175]通过临时引入莰烷酰基手性助剂使外消旋69NLS44转化。通过部分结晶、除去莰烷酸取代基、用适合的苄基溴衍生物烷基化生成的螺哌啶而分离生成的两种非对映体。
制备3-[(-)-莰烷酰基]-4-(4-氟苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮及两种非对映体的分离(78NLS52-crys和78NLS52-fil)
[0176]将正丁基锂(庚烷中2.7M，0.53mL，1.42mmol)加到-78℃的冷69NLS44(360mg，1.29mmol)溶于THF(10mL)所成的溶液中，搅拌混合物30min。-78℃下逐滴加入(-)-莰烷酸氯(307mg，1.42mmol)溶于THF(2mL)所成的溶液，将溶液在-78℃下搅拌15min，然后室温搅拌3h。加入饱和氯化铵溶液(5mL)，用乙酸乙酯萃取混合物3次。合并有机萃取物，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残渣用乙酸乙酯/正庚烷在室温下结晶。滤出淡黄色晶体78NLS52-crys(155mg，26％，＞98％de，用1H NMR测定)，浓缩母液，用硅胶柱色谱纯化，用含0-2％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱。第二种非对映体积聚在初馏分中，将其蒸发，重结晶残渣。蒸发母液得到78NLS52-fil(28mg，5％，98％de，用1H NMR测定)，无色油状物。
[0177]78NLS52-crys(＞98％de)：Rf＝0.40(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMSm/z 459[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ0.87，1.09和1.15(3s，3×3H，CH3)，1.45-1.53(m，1H，pip-H)，1.70-1.80(m，3H，pip-H，camph-H)，1.83-1.92(m，1H，camph-H)，1.97-2.02(m，1H，pip-H)，2.13-2.20(m，1H，camph-H)，2.24(s，3H，NCH3)，2.29-2.38(m，2H，pip-H)，2.55-2.61(m，2H，pip-H，camphH)，2.66(m，1H，pip-H)，2.80(dd，1H，J＝9.0，14.2，CH2Ar)，3.06(dd，1H，J＝4.9，14.2，CH2Ar)，4.59(dd，1H，J＝4.9，9.0，H-4)，6.98-7.25(m，4H，Ar-H)。HPLCtR＝8.1min(方法B)。
[0178]78NLS52-fil(98％de)：Rf＝0.40(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z459[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ0.98，1.09和1.13(3s，3×3H，CH3)，1.59-1.70(m，2H，pip-H)，1.73-1.80(m，1H，camph-H)，1.84-1.91(m，1H，camph-H)，1.97(m，2H，pip-H)，2.08-2.15(m，1H，camph-H)，2.25(s，3H，NCH3)，2.24-2.37(m，2H，pip-H)，2.50-2.60(m，2H，pip-H)，2.94-3.01(m，2H，CH2Ar，pip-H)，3.12(dd，1H，J＝4.1，14.2，CH2Ar)，4.32(dd，1H，J＝4.1，9.0，H-4)，6.95-7.24(m，4H，Ar-H)。HPLC tR＝8.7min(方法B)。
制备(4R)-和(4S)-4-(4-氟苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，(78NLS57和78NLS61)
[0179]在0℃下将氢氧化锂一水合物(20mg，0.47mmol)加到78NLS52-crys(100mg，0.22mmol)溶于THF/水(4mL，3∶1)所成的溶液中。在0℃下搅拌1h后，加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)，溶液用乙醚萃取三次，合并有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。化合物78NLS57(60mg)的粗产物没有经进一步纯化而使用。按同样的方式，用氢氧化锂处理78NLS52-fil(28mg，61□mol)，得到78NLS61。
制备(4R)-和(4S)-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，盐酸盐(78NLS59和78NLS62)
[0180]按对69NLS75所述的方法烷基化78NLS57(含量0.22mmol)得到对映体78NLS59(45mg，48％，按两步计)。按同样方式，烷基化第二种对映体78NLS61(含量61Smol)得到78NLS62(7mg，25％，按两步计)。这两种化合物的光谱数据与69NLS75的一致。用手性HPLC分析(ChiracelOD-H柱，4.6×250mm；己烷/I-PrOH/DEA 95∶5∶0.2；0.5mL/min；78NLS59和78NLS62的tR分别为20.8和23.6min)测定对映体过量，78NLS59是98％，78NLS62是93％。
[0181]随后用X-射线衍射分析中间体78NLS52-crys，先洗脱出的对映体(78NLS59，通式II)是(S)-结构。体外生物分析证实(S)-对映体是5-HT2A受体的优对映体(eutomer)(实施例2，表1)。
Figure A20071007943200541
[2-(4-氟苯基)乙基]三苯基溴化鏻(78NLS66)
[0182]将4-氟苯基乙基溴(700mg，3.44mmol)溶解在甲苯(4mL)中，加入三苯基膦(904mg，3.44mmol)，溶液在密封烧瓶中在200℃下微波加热10min。冷至室温后，倾析出溶剂，定量化地得到标题化合物，玻璃状固体。其可不经过进一步纯化而使用。
[0183]Rf＝0.70(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。1H NMR(CDCl3)δ2.99-3.06(m，2H，PCH2CH2)，4.16-4.23(m，2H，PCH2)，6.86-7.35(m，4H，ArF-H)，7.67-7.90(m，15H，PPh3)。
4-[2-(4-氟苯基)亚乙基]-哌啶-1-羧酸苄酯(103NLS05)
[0184]在0℃下将正丁基锂(己烷中1.6M，6.3mL，10.1mmol)加到溴化鏻78NLS66(4.69g，10.1mmol)在THF(100mL)的悬浮液中，得到深红溶液。室温下搅拌1h后，30min内逐滴加入4-氧-1-哌啶羧酸苄酯(2.24g，9.6mmol)溶于THF(10mL)所成的溶液。混合物在室温下搅拌20h，然后加入水，混合物用乙醚萃取三次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化，用含0-10％乙酸乙酯的正庚烷梯度洗脱。得到标题化合物(0.56g，17％)，无色油状物。
[0185]Rf＝0.63(乙酸乙酯/正庚烷2∶3)。LCMS m/z 362[M+Na]+，340[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ2.24(m，2H，pip-H)，2.35(m，2H，pip-H)，3.37(d，2H，J＝7.2，CH2ArF)，3.55(m，4H，pip-H)，5.16(s，2H，OCH2)，5.43(t，1H，J＝7.2，CH＝)，6.96-7.40(m，9H，Ar-H)。HPLC tR＝10.7min(方法B)。
2-(4-氟苄基)-1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(103NLS09)
[0186]在0℃下向烯烃103NLS05(79mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(3mL)所成的溶液中逐滴加入间-氯过苯甲酸溶液(水中70％，69mg，0.28mmol)。混合物在室温下搅拌24h，用二氯甲烷稀释，用10％NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸发至干。定量化地得到标题化合物，其可不经过进一步纯化而使用。
[0187]Rf＝0.53(乙酸乙酯/正庚烷2∶3)。LCMS m/z 356[M+H]+。1HNMR(CDCl3)δ1.39(m，1H，pip-H)，1.66(m，1H，pip-H)，1.83-1.90(m，2H，pip-H)，2.79-2.92(m，2H，CH2ArF)，3.03(m，1H，OCH)，3.39-3.45(m，2H，pip-H)，3.83-3.89(m，2H，pip-H)，5.16(s，2H，OCH2)，6.98-7.36(m，9H，Ar-H)。HPLC tR＝9.3min(方法B)。
4-[1-氨基-2-(4-氟苯基)-乙基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(103NLS28)
[0188]向氨溶于甲醇(7N，5mL)的溶液中加入环氧化物103NLS09的粗产物(520mg，1.40mmol)，溶液在密封烧瓶中在100℃下加热20h。冷至室温后，除去溶剂，残渣用C18逆相固相萃取来纯化，用含0-80％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到氨基醇103NLS28(459mg，88％)。
[0189]Rf＝0.62(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 373[M+H]+。1HNMR(CDCl3)δ1.52-1.67(m，4H，pip-H)，2.37(dd，1H，J＝11.3，13.8，CH2ArF)，2.70(m，3H，NH2，OH)，2.81(dd，1H，J＝2.9，11.3，CH2ArF)，2.97(dd，1H，J＝2.9，13.8，CHNH2)，3.20-3.26(m，2H，pip-H)，4.03-4.08(m，2H，pip-H)，5.15(s，2H，OCH2)，6.98-7.38(m，9H，Ar-H)。HPLC tR＝5.5min(方法B)。
5-(4-氟苄基)-3-氧-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-9-羧酸苄酯(103NLS30C)
[0190]按文献方法(Clark等J.Med.Chem.26：855-861(1983))从氨基醇103NLS28(303mg，0.81mmol)通过用氯乙酰氯酰化氨基，然后用NaI进行卤素交换，在叔丁醇盐存在下进行碘化物衍生物关环而制得标题化合物。粗产物用硅胶柱色谱纯化，用含0-100％乙酸乙酯的正庚烷梯度洗脱，得到标题化合物(64mg，总产率19％)，无色固体。
[0191]Rf＝0.19(乙酸乙酯/正庚烷3∶2)。LCMS m/z 458[M+H]+。1HNMR(CDCl3)δ1.52-1.74(m，2H，pip-H)，1.87-1.98(m，2H，pip-H)，2.47(dd，1H，J＝11.7，13.3，CH2ArF)，2.81(dd，1H，J＝2.7，13.3，CH2ArF)，3.04-3.22(m，2H，pip-H)，3.40-3.45(m，1H，H-5)，4.05-4.20(m，4H，H-2，pip-H)，5.15(s，2H，OCH2Ph)，5.55(s，1H，NH)，6.99-7.37(m，9H，Ar-H)。HPLC tR＝12.4min(方法B)。
5-(4-氟苄基)-4-(4-异丁氧基苄基)-3-氧-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-9-羧酸苄酯(103NLS33)
[0192]按制备69NLS75所述的用4-异丁氧基苄基溴69NLS69作为烷基化试剂，将螺环103NLS30C(61mg，0.148mmol)烷基化。残渣用硅胶柱色谱纯化，用含0-70％乙酸乙酯的正庚烷梯度洗脱，得到标题化合物103NLS33(62mg，73％)，无色油状物。
[0193]Rf＝0.37(乙酸乙酯/正庚烷1∶1)。LCMS m/z 575[M+H]+。1HNMR(CDCl3)δ0.79-0.88(m，1H，pip-H)，1.02(d，6H，J＝6.4，CH3)，1.32-1.37(m，1H，pip-H)，1.69-1.81(m，2H，pip-H)，2.03-2.09(m，1H，CH(CH3)2)，2.72(d，1H，J＝14.3，CH2ArOiBu)，2.86-2.95和3.07-3.15(2m，5H，H-5，CH2ArF，pip-H)，3.70(d，2H，J＝6.4，OCH2CH)，3.80-3.85(m，2H，pip-H)，4.16(AB，2H，J＝17.6，H-2)，5.06(s，2H，OCH2Ph)，5.35(d，1H，J＝14.3，CH2ArOiBu)，6.78-7.36(m，13H，Ar-H)。HPLC tR＝10.9min(方法B)。
5-(4-氟苄基)-4-(4-异丁氧基苄基)-9-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮(103NLS35)
[0194]在氢气囊压力下在Pd/C(10％，40mg)存在下通过氢化作用将乙醇(5mL)中的螺环103NLS33(62mg，0.107mmol)脱去N-CBz-保护。滤掉催化剂，减压蒸发滤液，得到5-(4-氟苄基)-4-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮的粗产物。将残渣溶解在甲醇(3mL)中，加入甲醛(水中含37％，0.017mL)，然后加入乙酸(0.03mL)和氰基硼氢钠(60mg，0.95mmol)。溶液在室温下搅拌5h，然后加入水，用2N NaOH水溶液碱化混合物。混合物用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。残渣用硅胶柱色谱纯化，用含0-7％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到103NLS35B(43mg，88％，按两步计)，无色油状物。按上述对69NLS75的过程，用含2M HCl的乙醚处理化合物，将其转成HCl盐，无色粉末。
[0195]Rf＝0.50(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 455[M+H]+。1HNMR(CDCl3)δ0.94-1.06(m，7H，pip-H，CH3)，1.50-1.57(m，1H，pip-H)，1.69-1.76(m，2H，pip-H)，2.00-2.09(m，2H，pip-H，CH(CH3)2)，2.22-2.29(m，4H，NCH3，pip-H)，2.37-2.40(m，1H，pip-H)，2.55(m，1H，pip-H)，2.62(d，1H，J＝14.3，CH2ArOiBu)，2.87(dd，1H，J＝7.8，13.5，CH2ArF)，3.06-3.14(m，2H，H-5，CH2ArF，pip-H)，3.66(d，2H，J＝6.4，OCH2CH)，4.12(AB，2H，J＝17.6，H-2)，5.29(d，1H，J＝14.3，CH2ArOiBu))6.75-7.18(m，8H，Ar-H)。HPLCtR＝7.5min(方法B)。
3-氧-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-羧酸叔丁酯(84AF15)
[0196]在室温下将一水合肼(5.28mL，108.8mmol)的正丁醇(20mL)溶液滴加到N-BOC-4-甲氧基羰基-亚甲基哌啶(1.39g，5.44mmol)的正丁醇(120mL)溶液中。混合物在120℃下搅拌15h，将混合物冷至室温。减压蒸发除去溶剂，残渣分成乙酸乙酯和水，用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发至干。残渣用硅胶柱色谱纯化，用含3-6％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到目标化合物(0.88g，63％)，白色固体。
[0197]Rf＝0.34(MeOH/CH2Cl2 6∶94)。LCMS m/z 200[M+H-(t-Bu)]+，156[M+H-BOC]+。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H，CH3)，1.61-1.74(m，4H，pip-H)，2.34(s，2H，H-4)，3.38-3.52(m，4H，pip-H)，4.01(s，1H，NH)，7.15(s，1H，NH)。
1-(4-氟苄基)-3-氧-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-羧酸叔丁酯(84AF84-19)
[0198]在室温下将4-氟苄基溴(0.37mL，2.97mmol)滴加到84AF15(289mg，1.13mmol)溶于干DMF(50mL)所成的溶液中。在氩气中将混合物在室温下搅拌6天。减压蒸发除去溶剂，残渣分成氯仿和水。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到目标化合物(160mg，39％)。
[0199]Rf＝0.53(MeOH/CH2Cl2 6∶94)。LCMS m/z 308[M+H-BOC]+，364[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H，CH3)，1.71-1.76(m，2H，pip-H)，1.87-1.93(m，2H，pip-H)，2.45(s，2H，H-4)，3.31-3.38(m，2H，pip-H)，3.64-3.70(m，2H，pip-H)，3.80(s，2H，CH2ArF)，6.62(s，1H，NH)，7.01-7.30(m，4H，Ar-H)。
1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-3-氧-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-羧酸叔丁酯(118AF94-23)
[0200]将NaH(24mg，0.50mmol)缓慢加到84AF84-19(0.149g，0.41mmol)溶于干DMF(5mL)所成的溶液中，混合物在室温下搅拌30min。将4-异丁氧基苄基溴69NLS69(117mg，0.48mmol)溶于干DMF(1mL)所成的溶液滴加到混合物中。在室温下搅拌1h后，混合物分成乙酸乙酯和水。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化，用含3-6％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，然后用制备性逆相HPLC(C18)纯化，得到目标化合物(109mg，50％)。
[0201]Rf＝0.51(MeOH/CH2Cl2 1∶99)。LCMS m/z 526[M+H]+，470[M+H-(t-Bu)]+。1H NMR(CDCl3)δ1.00(d，6H，J＝6.8，CH(CH3)2)，1.35(m，4H，pip-H)，1.40(s，9H，O(CH3)3)，2.06(m，1H，CH(CH3)2)，2.41(s，2H，H-4)，3.08-3.15(m，2H，pip-H)，3.22-3.29(m，2H，pip-H)，3.67(d，2H，J＝6.4，OCH2)，3.92(m，4H，CH2ArF，CH2ArOiBu)，6.77-7.37(m，8H，Ar-H)。
1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁基苄基)-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮(84AF99-24)
[0202]按对制备69NLS79-II所述的，将118AF94-23(100mg，0.21mmol)脱去N-BOC保护，得到标题化合物，其可不经过进一步纯化而使用。
[0203]Rf＝0.40(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMSm/z 426[M+H]+。1HNMR(CDCl3)δ0.99(d，6H，J＝6.4，CH(CH3)2)，1.35(m，4H，pip-H)，1.49(s，1H，NH)，2.00-2.05(m，1H，CH(CH3)2)，2.42(s，2H，H-4)，2.50(m，2H，pip-H)，2.76(m，2H，pip-H)，3.66(d，2H，J＝6.4，OCH2)，3.92(s，2H，CH2Ar)，3.95(s，2H，CH2Ar)，6.75-7.34(m，8H，Ar-H)。
1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮，盐酸盐(84AF100-25)
[0204]按制备103NLS35同样的过程，从84AF99-24(60mg，0.14mmol)得到目标螺环。按对69NLS75同样的过程形成盐酸盐，得到标题化合物(39mg，63％)，无色固体。
[0205]Rf＝0.57(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 440[M+H]+。1HNMR(CDCl3)δ0.94(d，6H，J＝6.4，CH(CH3)2)，1.38-1.68(m，4H，pip-H)，1.96-2.02(m，1H，CH(CH3)2)，2.23-2.46(m，9H，pip-H，NCH3，H-4)，3.61(d，2H，J＝6.4，OCH2)，3.85(m，4H，CH2ArOiBu，CH2ArF)，6.70-7.28(m，8H，Ar-H)。
8-(2-[1.3]-二氧六环基-2-乙基)-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基-苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮，草酸盐(118AF02-74)
[0206]按制备69NLS79-II中所述的将69NLS77脱去N-BOC保护，按对制备69NLS85同样的过程，将生成的化合物(172mg，0.40mmol)用2-(2-溴乙基)-1，3-二氧六环烷基化。将化合物(139mg，64％)转化成其草酸盐，得到标题化合物，无色固体。
[0207]Rf＝0.33(MeOH/CH2Cl2 1∶24)。LCMS m/z 541[M+H]+。1HNMR(CDCl3)δ1.00(d，6H，J＝6.8，CH(CH3)2)，1.23-1.36(m，2H，pip-H，二噁烷-H)，1.54-1.66(m，1H，pip-H)，1.67-1.74(m，3H，CH2CH2N，pip-H)，1.86-1.90(m，1H，pip-H)，1.97-2.15(m，2H，二噁烷-H，CH(CH3)2)，2.31-2.43(m，4H，CH2CH2N，pip-H)，2.55(m，1H，pip-H)，2.69(m，1H，pip-H)，2.71-2.89(m，2H，CH2ArF)，3.36(t，1H，J＝6.8，H-4)，3.56(d，1H，J＝15.2，CH2ArOiBu)，3.67-3.74(m，4H，OCH2CH(CH3)2，二噁烷-H)，4.03-4.07(m，2H，二噁烷-H)，4.51(t，1H，J＝5.2，OCHO)，4.72(d，1H，J＝15.2，CH2ArOiBu)，6.79-7.04(m，8H，Ar-H)。
4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基-苄基)-8-{3-[(S)-4-异丙基-2-氧-噁唑烷基-3]-丙基}-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮，草酸盐(118AF04-75)
[0208]按制备69NLS79-II中所述的将69NLS77脱去N-BOC保护，按制备69NLS85同样的过程将生成的化合物(172mg，0.40mmol)在碘化钠(72mg，0.48mmol)存在下用溶于DMF(3mL)的(4S)-3-(3-氯丙基)-4-异丙基-2-噁唑烷-2-酮烷基化。将化合物(130mg，55％)转化成其草酸盐形式，得到标题化合物，无色固体。
[0209]Rf＝0.29(MeOH/CH2CL2 1∶19)。LCMS m/z 596[M+H]+。1HNMR(CDCl3)δ0.84-0.88(m，6H，CH3iPr)，1.01(d，6H，J＝6.8，CH3iBu)，1.24-1.34(m，1H，pip-H)，1.55-1.74(m，4H，pip-H，CH2链)，1.87-1.93(m，1H，pip-H)，1.97-2.13(m，2H，CHOiBu，CHiPr)，2.27-2.40(m，4H，pip-H，NCH2链)，2.56(m，1H，pip-H)，2.69(m，1H，1H，pip-H)，2.75-2.80(m，1H，CH2ArF)，2.87-2.98(m，2H，CH2ArF，NCH2链)，3.37(t，1H，J＝6.8，H-4)，3.48-3.55(m，1H，NCH2链)，3.58-3.64(m，1H，CH2ArOiBu)，3.65-3.71(m，3H，OCH2CH(CH3)2，CHisox)，4.00-4.04(m，1H，OCHisox)，4.11-4.16(m，1H，OCHisox)，4.75(d，1H，J＝15.2，CH2ArOiBu)，6.80-7.30(m，8H，Ar-H)。
实施例2：药理数据
受体选择和扩增(R-SAT)分析
[0210]使用功能受体分析及受体选择和扩增技术(R-SAT)(前述美国专利5,707,798中的技术略有改动)筛选对5-HT2A受体具有功效的化合物。简言之，NIH3T3细胞在96孔组织培养皿中生长直至70-80％细胞融合。依据每个厂商的说明书指导，利用superfect(Qiagen Inc.)载体携带的质粒DNA转染细胞12-16小时。通常在每孔含50ng受体和每孔含20ng β-乳糖酶质粒DNA下进行R-SAT。如US 5,707,798所述，所用的全部受体和G-蛋白构建物都存在于pSI哺乳动物表达载体中(Promega Inc)。我们利用基于已公布序列的寡核苷酸(参见Saltzman等，Biochem.Biophys.Res.Comm.181：1469-78(1991))通过从脑cDNA中嵌套PCR的方法扩增出5HT2A受体基因。大规摸转染：细胞转染12-16小时，之后用胰蛋白酶处理并于DMSO中冷冻。随后解冻冻存的细胞，在含有药物的96孔培养皿的每个孔中加入10,000-40,000个细胞。利用这两种方法后，将细胞在周围含有5％CO2的湿润空气中生长5天。从培养皿中移除培养基，通过加入β-乳糖酶底物ONPG(在具有5％NP-40的PBS中)来测定标记基因活性。利用分光光度平板读数仪(Titertek Inc.)于420nM处测量比色反应。应用计算机程序XLFit(IDBSm)分析所有数据。功效是指最大抑制与对照化合物(在5HT2A情况下是赛庚啶(ritanserin))抑制的百分比。pIC50是log(IC50)的负数值，其中IC50是产生50％最大抑制时以摩尔计算的浓度。针对本发明几种化合物取得的结果见下表1。
表1  与赛庚啶相比化合物对5-HT2A受体的功效和pIC50
化合物ID   5HT2ApIC50 NIC50   STDDEV   5HT2A抑制％   N抑制％   Std Dev抑制％
  69NLS21   9.1   4   0.5   83   4   11
  69NLS35   9.6   7   0.2   103   7   20
  69NLS75   9.5   15   0.3   94   16   22
  69NLS52   9.6   7   0.3   87   7   14
  69NLS79-II   8.1   4   0.2   101   4   12
  69NLS81   8.3   4   0.1   85   4   10
  69NLS83   8   4   0.1   85   4   10
  69NLS85   9.1   4   0.3   95   8   9
  38-PH16-HC1   8.1   4   0.2   95   4   18
  38-PH17-HC1   8.8   5   0.3   84   8   12
  38-PH20   9.3   5   0.3   100   10   9
  78NLS59   9.6   17   0.3   98   22   19
  78NLS62   8.2   5   0.3   89   4   7
4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(69NLS75)的选择性
[0211]使用R-SAT分析(上述实施例中)研究4-(4-氟-苄基)-3-(4-异丁氧基-苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的选择性。此化合物对各种受体的结果记录于下面的表2中。NR代表没有反应，即此化合物对研究的受体没有影响。
表2  4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮69NLS75的选择性
  受体   分析   pEC50或pIC50
  5HT2A   激动剂   NR
  反激动剂   9.5(94％)
  5HT2B   激动剂   NR
  反激动剂   ＜5.6
  拮抗剂   NR
  5HT2C   激动剂   NR
  反激动剂   7.5(77％)
  5HT1A   激动剂   NR
  拮抗剂   6.4
  5HT1B   激动剂   NR
  拮抗剂   ＜5.5
  5HT1D   激动剂   NR
  拮抗剂   ＜6.25
  5HT1E   激动剂   NR
  拮抗剂   ＜6.2
  5HT1F   激动剂   NR
  拮抗剂   NR
  5HT6A   反激动剂   NR
  5HT7A   激动剂   NR
  反激动剂   NR
  D1   激动剂   NR
  拮抗剂   NR
  D2   激动剂   NR
  拮抗剂   NR
  D3   激动剂   NR
  拮抗剂   NR
  m1   激动剂   NR
  m2   激动剂   NR
  m3   激动剂   NR
  反激动剂   NR
  拮抗剂   6.4
  m4   激动剂   ＜5.5
  m5   激动剂   NR
  H1   激动剂   NR
  拮抗剂   6.7
  α2A   激动剂   NR
  拮抗剂   6.3
  α2B   激动剂   NR
  拮抗剂   NR
  α2C   激动剂   NR
  拮抗剂   ＜5.5
  α1B   激动剂   NR
  拮抗剂   NR
  oprk 1   激动剂   NR
  拮抗剂   NR
实施例3：4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(69NLS75)的体内药理学
方法
动物和仪器
[0212]雄性Non-Swiss Albio小鼠(Harlan Sprague-Dawley)温度和湿度可控的室内圈养(4只小鼠/笼)，并自由取水和食物(Harlan Teklad)。小鼠保持12h的光照：黑暗循环。针对运动实验，塑料的20×20×30cm的活动笼装备有光电管(AccuScan Instruments)。
步骤
运动活性
[0213]对于多动性试验，在试验之前15min i.p.(腹腔注射)0.3mg/kg地佐环平来处理小鼠。在试验前10min s.c.(皮下注射)或试验前30min p.o.(口服)69NLS75来处理小鼠，并放进活动笼。对于自发活性，将69NLS75单独给药。在光照室中收集15min未适应实验的运动数据。在各组动物(n＝8)中测试每个剂量组合。计算行走的距离(cm)，接着通过方差分析(ANOVA)和事后Dunnett’s t-测试比较来计算平均值。
结论
[0214]69NLS75使得小鼠中MK-801引发的多动性呈剂量相关下降，这与抗精神病药的功效一致。s.c.和p.o.给药3mg/kg后，与载体对照相比都表现出统计意义的下降，这表明其具有优异的口服生物可用性。此外，在对自发性运动活性没有影响的剂量时也出现MK-801多动性的下降，表明在有效剂量时没有活动副作用。
实施例4：其它化合物的体内药理学
[0215]按上面的过程观察在用MK801处理的小鼠中各种化合物对运动活性的影响。
[0216]动物接受通过皮下注射或口服给药的化合物0.1-30mg/kg。MED代表可观察到统计意义的运动活性(如上所述)下降时的最小有效剂量。MED＝体内最小有效剂量。
表4  类似物降低小鼠中由MK801引发的多动性的活性比较
  化合物   MED(mg/kg)s.c.   MED(mg/kg)p.o.
  69NLS52   n.d.   10
  69NLS75   3   3
  69NLS79-II   n.d.   3

Claims (60)

1.一种通式I的化合物、其盐和立体异构体
Figure A2007100794320002C1
其中X选自CH2、CH2CH2、CH2O、OCH2、O、CH2S、SCH2、S、CH2N(RN)、N(RN)CH2和N(RN)；其中RN选自氢和C1-6-烷基；
Y选自O和S；
Z不存在或选自CH和N；
R1选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、可选择地取代的C3-6-环烷基、芳基和杂芳基；
m选自0和1；
R4、R5和R6独立地选自氢、C1-6-烷基、芳基(C1-6-烷基)、杂芳基(C1-6-烷基)、杂环基(C1-6-烷基)、羟基(C1-6-烷基)、氨基(C1-6-烷基)、卤代(C1-6-烷基)、可选择地取代的C3-6-环烷基、芳基和杂芳基，
其中R4、R5和R6中的至少两个独立地选自芳基(C1-6-烷基)、杂芳基(C1-6-烷基)和杂环基(C1-6-烷基)；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基和可选择地取代的C1-6-烷基或R2和R3一起形成环系，从而
Figure A2007100794320002C2
选自
Figure A2007100794320003C1
其中R7和R8独立地选自氢、卤素、羟基和C1-6-烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自芳基(C1-6-烷基)、杂芳基(C1-6-烷基)、杂环基(C1-6-烷基)、羟基(C1-6-烷基)、氨基(C1-6-烷基)、卤代(C1-6-烷基)和C1-6烷基。
3.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中Y是O。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X选自CH2O、OCH2和O。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Z是CH。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中m是0。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述的化合物与通式II的化合物同手型。
8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R4、R5和R6中的至少两个独立地选自芳基(C1-6烷基)和杂芳基(C1-6烷基)。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R4、R5和R6中的两个独立地选自芳基(C1-6烷基)和杂芳基(C1-6烷基)，R4、R5和R6中的其余一个如果存在则是氢。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中芳基(C1-6烷基)是(4-取代的)-芳基(C1-6烷基)。
11.如权利要求9所述的化合物，其中R4、R5和R6中的至少一个选自氟-取代的-芳基(C1-6烷基)和氟-取代的-杂芳基(C1-6烷基)。
12.如权利要求1和11中任一项所述的化合物，其中独立地选自芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)的R4、R5和R6中的至少两个被取代基独立地取代1～3次，如1、2或3次，所述取代基选自卤素和可选择地取代的O-C1-6-烷基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中卤素是氟，可选择地取代的O-C1-6-烷基是未取代的或氟化的O-C1-6-烷基。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R4、R5和R6中的至少两个是可选择地取代的芳基(C1-6烷基)。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R4、R5和R6中的至少两个是可选择地取代的苄基。
16.如权利要求1所述的化合物，其中通式I的化合物选自(i)1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；(ii)1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；(iii)1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；(iv)1，2，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；(v)1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；(vi)1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；(vii)1，2，4，8-四氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；(viii)2，4，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；(ix)2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；(x)2-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；(xi)1-硫杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；及(xii)1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一-2-酮。
17.如权利要求16所述的化合物，其选自4-(4-氟苄基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-乙氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-8-甲基-3-(4-丙氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-环丙基甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丙氧基苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-丁氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-二氟甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-8-甲基-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-8-甲基-3-(4-戊氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-乙基-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-异丙基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环丙基甲基-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环己基甲基-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环戊基-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-(3-吗啉基-4-丙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-[2-(2-氧-咪唑烷基-1-)乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-[3-(2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑基-1-)丙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-(2-甲基-噻唑基-4-甲基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氯苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-乙基-4-(4-氯苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氯苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-异丙基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环丙基甲基-4-(4-氯苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环己基甲基-4-(4-氯苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-4-(4-氯苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氯苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-[2-(2-氧-咪唑烷基-1-)乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-二氟甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-二氟甲氧基苄基)-8-乙基-4-(4-氟苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-二氟甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-异丙基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环丙基甲基-3-(4-二氟甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环己基甲基-3-(4-二氟甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-二氟甲氧基苄基)-8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-4-(4-氟苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-二氟甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-[2-(2-氧-咪唑烷基-1-)乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-乙基-4-(4-氟苄基)-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-8-异丙基-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环丙基甲基-4-(4-氟苄基)-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环己基甲基-4-(4-氟苄基)-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环戊基-4-(4-氟苄基)-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-4-(4-氟苄基)-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-8-[2-(2-氧-咪唑烷基-1-)乙基]-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-乙基-4-(4-氟苄基)-3-(4-丙氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-8-异丙基-3-(4-丙氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环丙基甲基-4-(4-氟苄基)-3-(4-丙氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环己基甲基-4-(4-氟苄基)-3-(4-丙氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-环戊基-4-(4-氟苄基)-3-(4-丙氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-4-(4-氟苄基)-3-(4-丙氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-8-[2-(2-氧-咪唑烷基-1-)乙基]-3-(4-丙氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-环丙基甲氧基苄基)-8-乙基-4-(4-氟苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-环丙基甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-异丙基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-环丙基甲氧基苄基)-8-环丙基甲基-4-(4-氟苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-环丙基甲氧基苄基)-8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-4-(4-氟苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-环丙基甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-[2-(2-氧-咪唑烷基-1-)乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-(2-[1，3]-二氧六环基-2-乙基)-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-{3-[(S)-4-异丙基)-2-氧-噁唑烷基-3-]丙基}-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；2-(4-乙氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氟苄基)-8-甲基-2-(4-丙氧基苄基)-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-异丙氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；2-(4-丁氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；2-(4-环丙基甲氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；2-(4-二氟甲氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氟苄基)-8-甲基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氟苄基)-8-甲基-2-(4-戊氧基苄基)-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氯苄基)-2-(4-乙氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氯苄基)-8-甲基-2-(4-丙氧基苄基)-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氯苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氯苄基)-2-(4-环丙基甲氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氯苄基)-2-(4-二氟甲氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-乙基苄基)-2-(4-乙氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-乙基苄基)-2-(4-异丙氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-乙基苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-乙基苄基)-2-(4-环丙基甲氧基苄基)-8-甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-乙基苄基)-8-甲基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；2-(4-二氟甲氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-乙基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；2-(4-二氟甲氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-异丙基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；2-(4-二氟甲氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-环丙基甲基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；2-(4-二氟甲氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；8-乙基-1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-8-异丙基-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；8-环丙基甲基-1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-1，2，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；4-(4-乙氧基苄基)-5-(4-氟苄基)-9-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；5-(4-氟苄基)-9-甲基-4-(4-丙氧基苄基)-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺5.5]十一-3-酮；5-(4-氟苄基)-4-(4-异丁氧基苄基)-9-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；5-(4-氟苄基)-9-甲基-4-(4-三氟甲氧基苄基)-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；5-(4-氯苄基)-4-(4-异丁氧基苄基)-9-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；5-(4-氯苄基)-4-(4-环丙基甲氧基苄基)-9-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；9-乙基-5-(4-氟苄基)-4-(4-丙氧基苄基)-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-乙氧基苄基)-9-甲基-1，2，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-环丙基甲氧基苄基)-9-甲基-1，2，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-9-甲基-1，2，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-丙氧基苄基)-9-甲基-1，2，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；1-(4-乙基苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-9-甲基-1，2，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-环丙基甲氧基苄基)-9-乙基-1，2，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；2-(4-乙氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-甲基-1，2，4，8-四氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1，2，4，8-四氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；2-(4-二氟甲氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-甲基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；2-(4-环丙基甲氧基苄基)-1-(4-氟苄基)-8-甲基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；8-乙基-1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；3-(4-二氟甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；3-(4-环丙基甲氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-乙基-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；8-(2-[1，3]二氧戊环基-2-乙基)-4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-乙氧基苄基)-9-甲基-2，4，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-环丙基甲氧基苄基)-9-甲基-2，4，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-9-甲基-2，4，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-9-甲基-2，4，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；1-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苄基)-9-乙基-2，4，9-三氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；4-(4-乙氧基苄基)-5-(4-氟苄基)-9-甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一-2-酮；3-(4-乙氧基苄基)-5-(4-氟苄基)-9-甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一-2-酮；3-(4-乙氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-9-甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一-2-酮；5-(4-氟苄基)-4-(4-丙氧基苄基)-9-甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一-2-酮；5-(4-氟苄基)-3-(4-丙氧基苄基)-9-甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-丙氧基苄基)-9-甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一-2-酮；5-(4-氟苄基)-4-(4-异丁氧基苄基)-9-甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-9-甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一-2-酮；4-(4-乙氧基苄基)-5-(4-氟苄基)-9-甲基-2-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；5-(4-氟苄基)-4-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-2-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；5-(4-氟苄基)-4-(4-丙氧基苄基)-9-甲基-2-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；5-(4-氟苄基)-4-(4-异丁氧基苄基)-9-甲基-2-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；4-(4-乙氧基苄基)-5-(4-氟苄基)-9-甲基-2-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-酮；3-(4-乙氧基苄基)-4-(4-氟苄基)-8-甲基-1-硫杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-1-硫杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-丙氧基苄基)-8-甲基-1-硫杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-8-甲基-1-硫杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮。
18.一种抑制单胺受体活性的方法，所述方法包括使单胺受体或含有单胺受体的系统与有效量的一种或多种如权利要求1～15中任一项所述的化合物接触。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述单胺受体是血清素受体。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述血清素受体是5-HT2A亚类。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述血清素受体在中枢神经系统中。
22.如权利要求19所述的方法，其中所述血清素受体在外周神经系统中。
23.如权利要求19所述的方法，其中所述血清素受体在血细胞或血小板中。
24.如权利要求19所述的方法，其中所述血清素受体是经过介导或改性的。
25.如权利要求18所述的方法，其中所述活性是信号活性。
26.如权利要求18所述的方法，其中所述活性是本质的。
27.如权利要求18所述的方法，其中所述活性与血清素受体的活化作用相关。
28.一种抑制单胺受体活化作用的方法，所述方法包括使单胺受体或含有单胺受体的系统与有效量的一种或多种如权利要求1～17中任一项所述的化合物接触。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述活化作用是由激动剂引起的。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述激动剂是外源的。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述激动剂是内生的。
32.如权利要求28所述的方法，其中所述活化作用是本质的。
33.如权利要求28所述的方法，其中所述单胺受体是血清素受体。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述血清素受体是5-HT2A亚类。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述血清素受体在中枢神经系统中。
36.如权利要求33所述的方法，其中所述血清素受体在外周神经系统中。
37.如权利要求33所述的方法，其中所述血清素受体在血细胞或血小板中。
38.如权利要求33所述的方法，其中所述血清素受体是经过介导或改性的。
39.一种治疗与单胺受体相关的疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的一种或多种如权利要求1～17中任一项所述的化合物。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述疾病选自精神分裂症、精神病、药物引发的精神病、治疗引发的精神病、偏头痛、高血压、血栓症、血管痉挛、贫血症、抑郁、焦虑、睡眠紊乱和食欲失调。
41.如权利要求39所述的方法，其中所述疾病与单胺受体的功能紊乱相关。
42.如权利要求39所述的方法，其中所述疾病与单胺受体的活化作用相关。
43.如权利要求39所述的方法，其中所述疾病与单胺受体的活性提高有关。
44.如权利要求39所述的方法，其中所述单胺受体是血清素受体。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述血清素受体是5-HT2A亚类。
46.如权利要求44所述的方法，其中所述血清素受体在中枢神经系统中。
47.如权利要求44所述的方法，其中所述血清素受体在外周神经系统中。
48.如权利要求44所述的方法，其中所述血清素受体在血细胞或血小板中。
49.如权利要求44所述的方法，其中所述血清素受体是经过介导或改性的。
50.一种治疗精神分裂症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的一种或多种如权利要求1所述的化合物。
51.一种治疗偏头痛的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的一种或多种如权利要求1～17中任一项所述的化合物。
52.一种治疗精神病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的一种或多种如权利要求1～17中任一项所述的化合物，所述精神病可以是药物引发的或治疗引发的。
53.一种用于识别可诱使受试者对一种或多种如权利要求1所述的化合物反应的遗传多态性的方法，所述方法包括：
向受试者给予治疗有效量的化合物；
测量所述受试者对所述化合物的反应，从而识别反应受试者，其与单胺受体相关的疾病得到改善；及
识别反应受试者中的遗传多态性，其中遗传多态性诱使受试者对该化合物反应。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述改善的疾病与单胺能受体的5-HT种类或5-HT2A亚类相关。
55.一种识别适于使用一种或多种如权利要求1所述的化合物来治疗的受试者的方法，所述方法包括检测受试者中多态性的存在，其中多态性可诱使受试者对所述化合物反应，及其中多态性的存在表明受试者适于使用一种或多种如权利要求1所述的化合物来治疗。
56.如权利要求1～17中任一项所述的通式I的化合物在制备用于治疗与单胺受体相关的疾病的药物中的用途。
57.如权利要求1～17中任一项所述的通式I的化合物在制备用于治疗选自如下疾病的药物中的用途：精神分裂症、精神病、偏头痛、高血压、血栓症、血管痉挛、贫血症、抑郁、焦虑、睡眠紊乱和食欲失调。
58.如权利要求57所述的通式I的化合物用途，所述用途是在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
59.如权利要求57所述的通式I的化合物用途，所述用途是在制备用于治疗偏头痛的药物中的用途。
60.如权利要求57所述的通式I的化合物用途，所述用途是在制备用于治疗精神病的药物中的用途。
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