KR101355064B1

KR101355064B1 - 치환된 옥사-디아자-스피로-[5.5]-운데카논 유도체 및뉴로키닌 길항제로서의 이의 용도

Info

Publication number: KR101355064B1
Application number: KR1020077020930A
Authority: KR
Inventors: 프랜스 에두아드 얀센; 소피에 코우파; 알라인 필리페 포느세레트; 브루노 스코엔트제스
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2005-03-03
Filing date: 2006-03-03
Publication date: 2014-01-24
Also published as: ATE469159T1; EP1874783A1; US20100292228A1; NZ556629A; CN101133064B; MX2007010728A; ES2346147T3; AU2006222061B2; US8138334B2; WO2006094934A1; EP1874783B1; DE602006014531D1; CA2598530A1; BRPI0608074A2; EA012421B1; CA2598530C; JP2008531659A; EA200701879A1; KR20070113224A; WO2006094934A8

Abstract

본 발명은 뉴로키닌 길항성, 특히 NK₁ 길항성, NK₃ 길항성, 결합된 NK₁/NK₂ 길항성 및 결합된 NK₁/NK₂/NK₃ 길항성을 갖는 치환된 옥사-디아자-스피로-[5.5]-운데카논 유도체, 그들의 제조, 그들을 포함하는 조성물, 특히, 정신분열증, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 대장 증후군(IBS), 하루주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 특히 내장 및 신경병증 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성폐쇄폐병(COPD) 및 요실금과 같은 배뇨장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로써 그들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 일반식(Ⅰ)에 의하여 대표될 수 있으며, 또한, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체 화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태 및 이의 전구 약물을 포함하며, 모든 치환기들은 청구항 1항에서와 같이 정의된다.

Description

치환된 옥사-디아자-스피로-[5.5]-운데카논 유도체 및 뉴로키닌 길항제로서의 이의 용도{SUBSTITUTED OXA-DIAZA-SPIRO-[5.5]-UNDECANONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS NEUROKININ ANTAGONISTS}

본 발명은 뉴로키닌 길항성, 특히 NK₁ 길항성, NK₃ 길항성, 결합된 NK₁/NK₂ 길항성 및 결합된 NK₁/NK₂/NK₃ 길항성을 갖는 치환된 옥사-디아자-스피로-[5.5]-운데카논 유도체, 그들의 제조, 그들을 포함하는 조성물, 특히, 정신분열증, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 대장 증후군(IBS), 하루주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 특히 내장 및 신경병증 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성폐쇄폐병(COPD) 및 요실금과 같은 배뇨장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로써 그들의 용도에 관한 것이다.

타키키닌은 포유동물의 중추 및 말초 신경계에 광범위하게 분포된 짧은 펩티드의 패밀리에 속한다 (Bertrand and Geppetti, Trends Pharmacol . Sci. 17:255-259 (1996); Lundberg, Can . J. Physiol . Pharmacol. 73: 908-914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol. 26: 911-944 (1995); Regoli et al ., Pharmacol . Rev . 46 (1994)). 이들은 공통의 C-말단 서열 Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH₂를 공유한다. 말초 감 각신경 말단에서 분비된 타키키닌은 신경성 염증에 관여하는 것으로 사료된다. 척수/중추 신경계에서, 타키키닌은 통증 전달/인지와 일부 자율신경반사 및 행동에서 역할을 수행할 수 있다. 3가지 주요 타키키닌은 각각, NK₁, NK₂, 및 NK₃로 명명된 3개의 개별적인 뉴로키닌 수용체 서브타입에 대해 선택적 친화력을 갖는 기질 P (SP), 뉴로키닌 A (NKA) 및 뉴로키닌 B (NKB)이다. 그러나, 클론된 수용체에 대한 기능성 연구는 3 타키키닌과 그들의 상응하는 뉴로키닌 수용체 간의 강력한 기능성 교차-상호작용을 제시한다 (Maggi and Schwartz, Trends Pharmacol . Sci . 18: 351-355 (1997)).

NK₁ 수용체 구조에 있어서 종간의 차이점은 NK₁ 길항제의 종-관련 효능 차이의 원인이다 (Maggi, Gen . Pharmacol . 26:911-944 (1995); Regoli et al ., Pharmacol. Rev . 46(4):551-599 (1994)). 인간 NK₁ 수용체는 기니아 피그 및 저빌의 NK₁ 수용체와 매우 유사하지만, 설치류의 NK₁ 수용체와는 명확하게 다르다. 뉴로키닌 길항제의 개발은 그것이 대사적으로 너무 불안정하여 약제학적 활성 물질로 이용될 수 없다고 예상될 수 있는 일련의 펩티드 화합물로 현재까지 이끌어 왔다 (Longmore J. et al ., DN &P 8(1): 5-23 (1995)).

타키키닌은 정신분열증, 우울증, (스트레스-관련) 불안 상태, 구토, 염증성 반응, 평활근 수축 및 통증 인지에 관여한다. 뉴로키닌 길항제는 구토, 불안 및 우울증, 과민성 대장증후군 (IBS), 하루주기 리듬 장애, 내장 통증, 신경성 염증, 천 식, 배뇨 장애, 및 통각과 같은 징후를 위해 개발 중이다. 특히, NK₁ 길항제는 구토 및 우울증에 있어서 높은 치료학적 잠재력을 가지며, NK₂ 길항제는 천식 치료에서 높은 치료학적 잠재력을 갖는다. NK₃ 길항제는 통증/염증(Giardina, G. et al . Exp . Opin. Ther . Patents, 10 (6): (2000)) 및 정신분열증의 치료에 있어서 역할을 담당하는 것으로 사료된다.

정신분열증

NK₃ 길항제 SR142801 (Sanofi)는 최근 음성적인 징후에 영향을 주지 않으면서 정신분열증 환자에서 항-정신성인 것으로 밝혀졌다 (Arvantis, L. ACNP Meeting, December 2001). NK₁ 수용체의 활성화는 불안을 야기하고, 스트레스가 많은 사건은 증가된 기질 P (SP) 원형질 레벨을 유발하며, NK₁ 길항제는 몇몇 동물 모델에서 항불안제인 것으로 보고되었다. Merck사의 NK₁ 길항제, MK-869는 주요 우울증에서 항우울 효과를 나타내지만, 높은 플라시보 반응률로 인하여 데이터가 결정적이지 않았다. 더욱이, Glaxo-Welcome의 NK₁ 길항제 (S)-GR205,171은 전두엽 피질에서는 도파민 분비를 촉진시키는 것으로 나타났으나, 선조체에서는 그렇지 않았다 (Lejeune et al. Soc . Neurosci ., November 2001). 그러므로, NK₁ 길항작용과 조합하여 NK₃ 길항작용은 정신분열증의 양성 및 음성 징후 모두에 대해 유용할 것이라고 가정된다.

불안 및 우울증

우울증은 특히 인구의 젊은 층에서 높은 유병율을 가지고 있으며 여전히 증가하는 유병율을 가진 현대사회의 가장 보편적인 정동장애 중 하나이다. 주요 우울증 (MDD, DSM-IV)의 평생 유병율은 최근 여성에 있어서 10 내지 25 %, 남성에 있어서 5 내지 12 %인 것으로 밝혀졌으며, 그로 인해, 환자의 약 25 %에서 평생 MDD는 기분저하장애에 더하여 전체 에피소드 사이의 회복 없이 재발한다. 다른 정신장애를 동반하는 우울증의 중복이병률이 높은데, 특히 약물 및 알코올 남용과 밀접하게 관련된 젊은층에서 높다. 우울증이 18 내지 44세의 집단, 예를 들어 가장 생산적인 집단에 우선적으로 영향을 준다는 관점에서, 그것이 개인, 가족 및 전체 사회에 무거운 짐을 부과한다는 것은 명백하다.

모든 치료학적 가능성 중에서, 항우울제를 이용한 치료법이 가장 효과적이라는 것은 명백하다. 다수의 항우울제가 개발되었으며, 최근 40년 동안 시장에 유입되었다. 그럼에도 불구하고, 최근 항우울제 중 어느 것도 이상적인 약물의 모든 기준(높은 치료학적 및 예방학적 효능, 활동의 빠른 개시, 완벽하게 만족스러운 단기 및 장기 안전, 간단하고 우세한 약동학)을 충족시키지는 못하거나, 하나 또는 다른 방법 내에서 우울증 환자의 모든 그룹 및 서브그룹에서 이의 용도를 제한하는 부작용이 없는 것은 아니다.

우울증 원인의 치료가 현재 존재하지 않거나 절박해 보이지 않고, 환자의 60 내지 70 % 이상에서 효과적인 항우울제가 없기 때문에; 이용할 수 있는 약물의 단점 중 어느 것을 회피할 수 있는 신규 항우울제의 개발이 바람직하다.

몇몇 발견들이 스트레스-관련 불안 상태에 SP가 관여한다는 것을 지시한다. SP의 중추 주입은 생리적으로 골격근의 혈관 확장과 장간막 및 콩팥 혈류의 감소를 특징으로 하는 고전적인 "도피반응" (fight or flight reaction)과 유사한 심혈관 반응을 유발한다. 상기 심혈관 반응은 유해자극 또는 스트레스 이후 설치류에서 관찰되는 행동반응을 수반한다 (Culman and Unger, Can . J. Physiol . Pharmacol. 73: 885-891 (1995)). 마우스에서, 중추 투여된 NK₁ 작용제 및 길항제는 각각 불안 유발제 및 항불안제이다 (Teixeira et al ., Eur . J. Pharmacol. 311: 7-14 (1996)). 저빌에서 덤핑은 동종에 대한 각성 또는 경고 신호로 역할을 수행할 수 있기 때문에, SP에 의해 (또는 전기충격에 의해; Ballard et al ., Trends Pharmacol . Sci . 17: 255-259 (2001)) 유발된 덤핑을 억제하는 NK₁ 길항제의 능력은 상기 항우울제/항불안제 활성에 상당할 수 있다.

NK₁ 수용체는 편도, 해마, 사이막, 시상하부, 및 중뇌 수도주위회색질을 포함하는, 뇌의 변연계 및 공포-처리 경로를 통해 광범위하게 분포된다. 또한, 기질 P는 외상 또는 유해자극에 대한 반응에서 중심적으로 분비되고, 기질 P-관련 신경전달은 우울증 및 불안과 같은 정동장애를 수반하는 불안, 공포, 및 감정장애에 기여하거나, 그에 관여할 수 있다. 상기 견해를 지지하며, 분리된 뇌 영역에서 기질 P 함량의 변화는 스트레스가 되는 자극에 대한 반응으로 관찰할 수 있다 (Brodin et al ., Neuropeptides 26: 253-260 (1994)).

기질 P 모방제 (작용제)의 중추 주입은 조건 공간 혐오 (Elliott, Exp . Brain. Res . 73: 354-356 (1988)), 강화된 청각의 놀람반응 (Krase et al ., Behav . Brain. Res. 63: 81-88 (1994)), 발성곤란, 도피행동(Kramer et al ., Science 281: 1640-1645 (1998)) 및 상승된 불안 플러스 미로에서의 불안(Aguiar and Brandao, Physiol. Behav. 60: 1183-1186 (1996))을 포함하는 방어적 행동 및 심혈관 변경의 범위를 유발한다. 상기 화합물은 로타로드 (rotarod) 장치에서의 운동 수행 및 협조 또는 활동 케이지에서의 이동을 변형시키지 않는다. 기질 P 생합성의 하향 조절은 공지된 항불안제 및 항우울제 약물의 투여에 대한 반응에서 발생한다 (Brodin et al ., Neuropeptides 26: 253-260 (1994); Shirayama et al ., Brain . Res. 739: 70-78 (1996)). 유사하게, 기니아 피그에서 중심적으로 투여된 NK₁ 작용제-유도 발성 반응은 NK₁ 길항제 L-733,060 뿐 아니라, 이미프라민 및 플루오제틴과 같은 항우울제에 의해 상쇄될 수 있다. 이러한 연구는 중추 NK₁ 수용체의 차단이 항우울제 및 항불안제와 유사하지만 현재 약물처치의 부작용이 없는 방식으로 심리적인 스트레스를 억제할 수 있다 (Rupniak and Kramer, Trends Pharmacol . Sci. 20: 1-12 (1999))는 의견을 지지하는 증거를 제시한다.

구토

구역질 및 구토는 암 화학요법의 가장 괴로운 부작용 중 하나이다. 이들은 삶의 질을 감소시키고, 환자가 잠재적으로 치유 약물을 지연시키거나 거부하게 할 수 있다 (Kris et al ., J. Clin . Oncol ., 3: 1379-1384 (1985)). 구토의 발생수, 강도 및 패턴은 화학요법제, 투여량 및 투여 경로와 같은 다른 인자에 의해 결정된 다. 전형적으로, 초기 또는 급성 구토는 화학요법 투여 이후 처음 4시간 이내에 시작하고, 4시간 내지 10시간에 피크에 도달하여, 12시간 내지 24시간이 되면 감소한다. 지연 구토 (24시간 후 발전하고, 화합요법 후 3 내지 5일까지 지속됨)는 가장 '고-구토유발성' 화학요법 약물인 것으로 관찰된다 (Hesketh et al ., J. Clin . Oncol. 15: 103 (1997)에 따라 레벨 4 및 5). 인간에서, 시스-플라티늄를 포함하는 '고-구토유발성' 항암치료는 암 환자의 >98%로 급성 구토를 유도하고, 60 내지 90%로 지연 구토를 유도한다.

페럿에서 시스플라틴-유도 구토와 같은 화학요법의 동물 모델 (Rudd and Naylor, NeuroPharmacology 33: 1607-1608(1994); Naylor and Rudd, Cancer . Surv . 21:117-135 (1996))은 성공적으로 5-HT₃ 수용체 길항제의 임상적 효능을 예견하였다. 이러한 발견이 암 환자의 화학요법- 및 방사선-유도성 병 치료에 성공적인 치료법을 야기한다 할지라도, 온단세트론 및 그라니세트론 (덱사메타손과 관련되거나 혹은 그렇지 않음)과 같은 5-HT₃ 길항제는 급성 구토 시기 (처음 24시간)의 조절에 효과적이지만, 불충분한 효능으로 지연 구토 (> 24시간)의 발전을 줄일 수만 있을 뿐이다 (De Mulder et al ., Annuals of Internal Medicine 113: 834-840 (1990); Roila, Oncology 50:163-167 (1993)). 급성 구토 및 지연 구토 모두의 예방을 위한 가장 효과적인 이러한 최근 치료법에도 불구하고, 여전히 환자의 50%는 지연 구토 및/또는 구역로부터 고통을 겪고 있다 (Antiemetic Subcommittee, Annals Oncol . 9: 811-819 (1998)).

5-HT₃ 길항제와 대조적으로, CP-99,994 (Piedimonte et al ., L. Pharmacol . Exp. Ther. 266: 270-273 (1993)) 및 아프레피탄트 (MK-869 또는 L-754,030으로도 알려짐; Kramer et al ., Science 281: 1640-1645 (1998); Rupniak and Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20: 1-12 (1999))와 같은 NK₁ 길항제는 동물에서 시스플라틴-유도 구토의 급성 뿐 아니라 지연 상을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (Rudd et al., Br . J. Pharmacol. 119: 931-936 (1996); Tattersall et al., NeuroPharmacology 39: 652-663 (2000)). NK₁ 길항제는 동시치료법의 부재시 남성에게서 '지연' 구토를 감소시키는 것으로도 입증되었다 (Cocquyt et al., Eur. J. Cancer 37: 835-842 (2001); Navari et al., N. Engl. L. Med. 340: 190-195 (1999)). 더욱이, 덱사메타손 및 5-HT₃ 길항제와 함께 투여될 때, NK₁ 길항제 (예를 들어, MK-869 및 CJ-11,974, 에즐로피탄트로도 알려짐)는 급성 구토의 방지에 있어서 부가적인 효과를 나타내는 것으로 보인다 (Campos et al., J. Clin. Oncol. 19: 1759-1767 (2001); Hesketh et al., Clin. Oncol. 17: 338-343 (1999)).

중추 뉴로키닌 N_K1 수용체는 구토의 조절에 있어서 중요한 역할을 담당한다. NK1 길항제는 광범위한 구토 자극에 반하는 활성을 가진다 (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115: 84-94 (1995); Tattersall et al., Neuropharmacol. 35: 1121-1129 (1996); Megens et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 302: 696-709 (2002)). 화합물은 NTS (nucleus tractus solitarius)에서 중추 NK₁-수용체를 차단함으로써 활 성을 나타내는 것으로 사료된다. 그러므로, NK₁ 길항작용과는 별도로, CNS 관통은 상기 화합물의 항-구토 활성에 필수적이다. 페럿에서 로페라마이드-유발성 구토는 NK1 길항제의 항-구토 활성에 대한 빠르고 믿을 수 있는 스크리닝 모델로 이용될 수 있다. 시스플라틴-유발성 구토의 급성 및 지연 시기 모두를 치료함에 있어 그 치료학적 가치의 향후 평가는 확립된 페럿 모델에서 입증되었다 (Rudd et al., Br. J. Pharmacol. 119: 931-936 (1994)). 시스플라틴 후 '급성' 및 '지연' 구토 모두를 연굴하여, 5-HT₃ 수용체 길항제, 글루코코르티코이드 (Sam et al ., Eur . J. Pharmacol. 417: 231-237 (2001)) 및 다른 약리학적 챌린지에 대한 이의 민감도 개념으로 입증되었다. 구토의 '급성' 및 '지연' 상 모두를 성공적으로 치료하지 않는 한, 어떠한 향후의 항-구토가 임상적 용납을 발견하기는 어려울 것으로 보인다.

내장 통증 및 과민성 대장증후군 ( IBS )

내장감각은 내장 (심장, 폐, 위장관, 간담즙관 및 비뇨생식관)에서 기원되는 모든 감각 정보를 언급하며, 중추 신경계에 전달되어 자각적 인지를 야기한다. 후각에서 결절성 강글리온을 통한 미주신경과 2차 뉴런 및 후근 강글리아 (DRG)를 통한 일차 교감 구심성 신경 모두는 내장 감각 정보가 뇌간 및 체성 내장기 피질을 따라 전달되는 최초 경로로 여겨진다. 내장 통증은 종양 (예를 들어, 췌장암) 과정, 염증 (예를 들어, 쓸개염, 복막염), 허혈 및 기계적 폐쇄 (예를 들어, 유레테르 결석)에 의해 유발될 수 있다.

기질성 장애 (내장의 경우 암)와 연결된 내장 통증을 위한 의학적 치료의 중 점은 여전히 오피에이트 (opiate)에 집중되어 있다.

최근의 증거들은 과민성 대장증후군 (IBS), 심장외 흉부 통증 (NCCP) 및 만성 골반 통증과 같은 비기질성 내장 장애가 "내장 통각 과민"에서 유래될 수 있다고 제시한다. 후자는 생리적, 무통증 내장 자극 (예를 들어, 창자 팽창)이 통증에 대해 감소된 역치에 기인한 지각적 인지를 유발하는 상태로 정의된다. 내장 통각과민은 내장 감각 경로 내의 뉴런 시냅스에서 멤브레인 탈분극을 위한 역치의 영구적인, 후-염증성 리셋팅 상태를 반영할 수 있다. 초기 염증은 주변부 (예를 들어, 감염성 위창자염) 또는 내장 감각 정보 통합 위치 (후각의 신경성 염증)에서 일어날 수 있다. SP 및 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP)는 모두 신경성 염증에서 전-염증성 뉴로펩티드로 작용하는 것으로 보인다.

내장 통각과민은 최근, 서방 인구의 15 내지 25%에서 발생하는, 기능성 창자 질환을 치료하기 위한 목적의 약물 개발에 제1 타겟 중 하나로 고려되고 있다. 이들은 임상적 관리 비용, 처방 비용 및 애브센테이즘 (absenteism)의 개념에서 방대한 사회적-경제적 문제를 구성하고 있다. 최근의 치료 옵션은 다른 것들 중에서 진경제 (IBS 및 NCCP), 촉진제 (예를 들어, 변비-IBS에서 테가소로드), 설사제 (변비-IBS), 및 로페라미드 (설사-IBS)를 포함한다. 상기 접근법 중 어느 것도 특히 통증 치료에 있어서 매우 효과적인 것으로 나타나지 않았다. 저투여량의 트리사이클릭 항우울제 및 SSRI는 통증-우세 IBS에서 내장 통각과민을 치료하는데 이용되지만, 화합물의 두 클래스는 대장 통과에 상당한 효과를 가질 수 있다. 상기 분야에서 진행중인 연구는 내장 통각과민에서 약물 개발에 기여할 수 있는 상당수의 분자 적 타겟을 확인하고 있다. 이들은 NK 수용체, CGRP 수용체, 5-HT₃ 수용체, 글루타메이트 수용체, 및 κ 오피오이드 수용체를 포함한다. 이상적으로, "내장 진통제 화합물"은 추진성 운동 활성, 흡수 및 분비 및 감각과 함께, 위장관의 정상적인 생리적 항상성에 영향을 주지 않으면서, 내장에서 CNS까지 강화된 감각 전달을 차단할 것이다. 내장 통각수용기 시그널링에 타키키닌을 연결하는 강제적인 증거가 있다. 내장 통증 및 내장 통각과민에서 NK₁, NK₂ 및 NK₃ 수용체의 역할에 대한 다수의 전-임상적 간행물은 다른 염증 과민 설치류 모델에서 NK₁, NK₂ 및 NK₃ 수용체의 관계 사이에 불일치를 나타내고 있다. 최근, Kamp et al ., J. Pharmacol . Exp . Ther . 299: 105-113 (2001)는 결합된 뉴로키닌 수용체 길항제가 선택적인 뉴로키닌 수용체 길항제보다 더 활성을 띌 수 있다고 제시하고 있다. 기질 P 및 NK₁, NK₂ 및 NK₃ 수용체는 내장 통증 상태를 포함하는 임상적 통증 상태에서 상승된다 (Lee et al ., Gastroenterol. 118: A846 (2000)). 인간 통증 시험에서 진통제로서 NK₁ 수용체 길항제의 최근 실패에 따라 (Goldstein et al ., Clin . Pharm . Ther . 67: 419-426 (2000)), 길항제의 조합은 유의적 임상적 효과를 갖는데 필수적일 수 있다. NK₃ 수용체 길항제는 항-통각과민성이다 (Julia et al ., Gastroenterol . 116:1124-1131 (1999)); J. Pharmacol . Exp . Ther . 299:105-113 (2001)). 최근, NK₂ 수용체 외에, 척수 레벨에서 NK₁ 및 NK₃ 수용체의 관여는 통각수용기 및 비-통각수용기 구심성 입력에 의해 매개된 내장 과민에서 입증되었다 (Gaudreau & Ploudre, Neurosci . Lett. 351: 59-62 (2003)). 그러므로, NK₁ _-2-3 길항성을 조합하는 것은 내장 통각과민에 대한 신규 치료법을 개발하기 위한 흥미로운 치료학적 표적을 나타낼 수 있다.

내장 통증에서 NK₁ 수용체의 역할에 대한 적정 수의 전-임상적 간행물이 공개되었다. 동물 모델에서 NK₁ 길항제 및 NK₁ 수용체 넉아웃 마우스를 이용하여, 다른 그룹이 통각과민 및 내장 통증에서 NK₁ 수용체에 의해 수행되는 중요한 역할을 증명하였다. NK₁ 수용체 및 기질 P의 분포는 몸통증에서보다 내장에서 중요한 역할을 수행한다. 실제로 25%만의 피부 구심성과 비교하여, 내장 일차 구심성의 80% 이상은 기질 P를 함유한다. NK₁ 수용체는 위장관 운동에도 관여한다 (Tonini et al ., Gastroenterol. 120: 938-945 (2001); Okano et al ., J. Pharmacol . Exp . Ther. 298: 559-564 (2001)). 위장관 운동 및 통각 모두에서의 이러한 이중 역할로 인하여, NK₁ 길항제는 IBS 환자의 징후를 개선시키는 잠재력을 가진 것으로 간주된다.

요실금

절박 요실금은 방광 또는 배뇨근 과다반사 ("과민방광")에 의해 유발된다. 상기 과다반사는 척수로 투입되는 방광 감각 구심성 C-섬유의 과다 흥분성에 관련된다. C-섬유 과다 흥분성의 기원은 다인성이지만, 예를 들어, 방광 감염 및 방광 벽의 만성 확장 이후에 발생한다 (예를 들어, 양성 전립샘 비대, BPH). 그러므로, 치료는 뉴런의 과다 흥분성을 감소시키는 데 목적이 있을 것이다. 바닐로이드 (vanilloid) (예를 들어, 캅사이신)의 방광내 점안은 항콜린작용성 약물을 이용하는 통상적인 치료에 있어서 배뇨근 과다반사 블응에 장기적으로 유용한 효과를 유발한다. 동물 연구와 유사하게, 바닐로이드의 효과는 감각신경 말단에 대한 신경독성 효과를 통해 매개된다. 인간 방광에서, 내피밑 감각신경은 배뇨근 과다 흥분성을 유발하는 타키키닌을 함유한다. 이러한 효과에 관여하는 NK 수용체는 말초 NK₂ 수용체이며, 보다 적은 범위까지는 NK₁ 수용체도 관여한다. 후자는 척수의 레벨에서 방광 과다반사에 있어서 역할을 수행하는 것으로 주장된다. 그 결과, 중추적으로 작용하는 NK₁/말초적으로 작용하는 NK₂ 길항제는 배뇨근 과다 흥분성의 치료를 위해 선호된다. 흥미롭게도, NK₂ 수용체의 활성화는 세르토리 세포에서 아로마타아제 활성을 증가시킨다. NK₂ 수용체 길항제는 마우스에서 혈청의 테스토스테론 레벨을 감소시키고, 이는 BPH에서 치료학적으로 중요할 수 있다.

배경적 선행기술

피페리디닐 또는 피롤리디닐- 부분에 의해 치환된, 피페리디닐-부분을 함유하는 화합물은 기질 P(뉴로키닌) 길항제로 이용을 위하여, 모두 Janssen Pharmaceutica N.V.에 의한 WO97/24324 (1997년 7월 10일), WO 97/24350 (1997년 7월 10일) 및 WO97/24356 (1997년 7월 10일)에 개시되었다. 치환된 디아자-스피로[4.5]데카닐-부분을 함유하는 화합물이 뉴로키닌 수용체 길항제로서 이용을 위하여 F. Hoffmann-La Roche AG에 의한 WO01/94346 (2001년 12월 13일)에 공개되었다.

본 발명의 화합물은 특히 정신분열증, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 대장 증후군(IBS), 하루주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 특히 내장 및 신경병증 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성폐쇄폐병(COPD) 및 요실금과 같은 배뇨장애의 치료 및/또는 예방을 위하여 치료적 가치를 갖는 경구적으로 및 중추적으로 유력한 활성이 있는 뉴로키닌 길항제로써 개선된 능력 뿐 아니라, 본 발명의 화합물이 모두 옥사-디아자-스피로[5.5]운데카논 부분으로 치환된 피페리디닐-부분을 함유한다는 것에서 종래 기술의 화합물들과 구조적으로 다르다.

발명의 설명

본 발명은 일반식 (I)의 신규한 치환된 옥사-디아자-스피로-[5.5]-운데카논 유도체, 이의 약제학적 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태 및 이의 전구 약물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R²는 Ar², Ar²-알킬, 디(Ar²)알킬, Het¹ 또는 Het¹알킬이며;

X는 공유 결합이거나, 화학식 -O-, -S- 또는 -NR³-의 2가 라디칼이고;

Q는 O 또는 NR³이며;

각 R³는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고;

R¹은 Ar¹, Ar¹-알킬 및 디(Ar¹)-알킬의 그룹으로부터 선택되며;

n은 0, 1 또는 2인 정수이고;

m은 1 또는 2인 정수이나, 단 m이 2라면 n은 1이며;

Z는 공유 결합이거나, 화학식 -CH₂- 또는 >C(=O)의 2가 라디칼이고;

A¹, A², A³ 및 A⁴는 각각 서로 독립적으로 -CH₂CH₂-, -C(=O)O- 및 -OC(=O)-의 그룹으로부터 선택되나, 단 -C(=O)O- 및 -OC(=O)- 중 적어도 하나가 선택되며, =O는 N-원자에 대해 알파-위치에 있도록 제공되며;

각 Alk는 각각 독립적으로 공유결합; 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼; 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼을 나타내며; 각 라디칼은 하나 이상의 페닐, 할로, 시아노, 하이드록시, 포르밀 및 아미노 라디칼로 하나 이상의 탄소 원자에서 임의로 치환되고;

Y는 공유 결합이거나, 화학식 -C(=O)-, -SO₂->C=CH-R 또는 >C=N-R의 2가 라디칼이며, 여기에서 R은 H, CN 또는 니트로이고;

L은 수소, 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 모노- 및 디(알킬)아미노, 모노- 및 디(알킬옥시카르보닐)아미 노, 모노- 및 디(알킬카르보닐)아미노, 모노- 및 디(Ar³)아미노, 모노- 및 디(Ar³알킬)아미노, 모노- 및 디(Het²)아미노, 모노- 및 디(Het²알킬)아미노, 알킬설포닐, 노르보르닐, 아다만틸, 트리사이클로운데실, Ar³, Ar³-옥시, Ar³ 카르보닐, Het², Het-옥시, Het²카르보닐 및 모노- 및 디(Het²카르보닐)아미노 군으로부터 선택되며;

Ar¹은 할로, 알킬, 시아노, 아미노카르보닐 및 알킬옥시의 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고;

Ar²는 할로, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(알킬)아미노, 시아노, 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 카르복실, 알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐 및 모노- 및 디(알킬)아미노카르보닐의 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 나프탈레닐 또는 페닐이며;

Ar³은 알킬옥시, 알킬카르보닐아미노, 메탄설포닐, Ar¹카르보닐옥시알킬, Ar¹알킬옥시카르보닐, Ar¹알킬옥시알킬, 알킬, 할로, 하이드록시, 피리디닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 모르폴리닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 아미노 및 시아노의 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 나프탈레닐 또는 페닐이고;

Het¹은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이거나; 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다닐 및 크로메닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고; 여기서 각 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼은 할로, 옥소 및 알킬의 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 임의의 원자에서 임의로 치환될 수 있으며;

Het²는 피롤리디닐, 디하이드로-2H-피라닐, 피라닐, 디옥솔릴, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 2H-피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 디옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 1H-피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 및 테트라졸릴의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이거나;

2,3-디하이드로-벤조[1,4]-디옥신, 옥타하이드로-벤조[1,4]-디옥신, 옥타바이사이클로헵틸, 벤조피페리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 크 로마닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥소릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 디하이드로이소벤조푸라닐, 또는 벤조티에닐의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고; 여기서, 각 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼은 Ar¹, Ar¹알킬, Ar¹알킬옥시알킬, 할로, 하이드록시, 알킬, 피페리디닐, 피롤릴, 티에닐, 옥소, 알킬옥시, 알킬카르보닐, Ar¹카르보닐, 모노- 및 디(알킬)아미노알킬, 알킬옥시알킬 및 알킬옥시카르보닐의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의의 원자에서 임의로 치환될 수 있고;

알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼이거나, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이며; 각 탄화수소 라디칼은 페닐, 할로, 트리할로메틸, 아미노카르보닐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 시아노, 옥소, 하이드록시, 포르밀 및 아미노의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 하나 이상의 탄소 원자에서 임의로 치환되며;

알케닐은 1개 내지 6개 탄소 원자를 가지며 1개 이상 비포화 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소 라디칼이거나; 3개 내지 6개 탄소 원자를 가지며 1개 이상 비포화 결합을 갖는 사이클릭 비포화 탄화수소 라디칼이며; 각 탄화수소 라디칼은 페닐, 할로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 포르밀 및 아미노의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 하나 이상의 탄소 원자에서 임의로 치환된다.

더욱이, 본 발명은 약제로써, 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태 및 이의 전구 약물에 관한 것이다.

더욱이 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태 및 이의 전구 약물을 포함하는 조성물, 뿐 아니라 본 발명의 상기 화합물 및 상기 조성물의 제조를 위한 방법에 관한 것이다.

더욱이 본 발명은 타키키닌 매개 증상 치료용, 특히, 정신분열증, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 대장 증후군(IBS), 하루주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 특히 내장 및 신경병증 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성폐쇄폐병(COPD) 및 요실금과 같은 배뇨장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 입체화학적 이성질체의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태 및 이의 전구 약물에 관한 것이며, 여기서, 스피로-부분은 화학식 (fl) 내지 (f5) 중 임의의 하나의 다음 화학 구조 중 하나를 가지며, 모든 변수들은 화학식 (I)에서와 같이 정의되며, "a"는 화학식 (I)의 피페리디닐-부분을 나타내며, "b"는 화학식 (I)의 Alk-Y-Alk-L-부분을 나타낸다.

더욱 자세하게, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태 및 이의 전구 약물에 관한 것이며, 여기서 스피로-부분은 화학식 (f1) 또는 (f2)를 가지며, 변수는 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, "a"는 화학식 (I)의 피페리디닐-부분을 나타내며, "b"는 화학식 (I)의 Alk-Y-Alk-L-부분을 나타낸다.

더욱 자세하게, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태 및 이의 전구 약물에 관한 것이며, 여기서 m과 n이 1인 화학식 (I)의 화합물을 위한 다음 화학식의 어느 경우에 예시된 바와 같이, R¹이 2-위치에 부착된 벤질이거나, R¹이 3-위치에 부착된 페닐이다.

더욱 자세하게, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태 및 이의 전구 약물에 관한 것이며, 여기서 R²-X-C(=Q)- 부분은 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐이다.

더욱 자세하게, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태 및 이의 전구 약물에 관한 것이며, 여기서 m 및 n은 모두 1과 동등하다.

더욱 자세하게, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태 및 이의 전구 약물에 관한 것이며, 여기서 Z는 공유 결합이다.

더욱 자세하게, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태 및 이의 전구 약물에 관한 것이며, 여기서 Y는 공유 결합이거나 -C(=O)-이다.

더욱 자세하게, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태 및 이의 전구 약물에 관한 것이며, 여기서 각 AlK는 서로 독립적으로 공유 결합이거나 -CH₂-이다.

더욱 자세하게, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태 및 이의 전구 약물에 관한 것이며, 여기서 L은 수소, 이소프로필, 펜틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 티아디아졸릴, 페닐, 피리디닐 및 피라지닐의 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게 L은 사이클로프로필이다.

더욱 자세하게, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태 및 이의 전구 약물에 관한 것이며, 여기서:

R²는 1개, 2개 또는 3개 할로알킬 치환기로 임의로 치환되는 페닐이며;

X는 공유 결합이고;

Q는 O이며;

R¹은 페닐 또는 벤질이고;

n은 1인 정수이며;

m은 1인 정수이고;

Z는 공유 결합이며;

A¹, A², A³ 및 A⁴는 각각 서로 독립적으로 -CH₂CH₂-, -C(=O)O- 및 -OC(=O)-의 그룹으로부터 선택되나, 단 -C(=O)O- 및 -OC(=O)- 중 적어도 하나가 선택되며, =O는 N-원자에 대해 알파-위치에 있으며;

t는 0인 정수이며;

각 Alk는 각각 서로 독립적으로 공유 결합이거나, 1개 내지 2개 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 포화 탄화수소 라디칼을 나타내고;

Y는 공유 결합이거나, 화학식 -C(=O)-의 2가 라디칼이며;

L은 수소, 알킬, Ar³, 및 Het²의 그룹으로부터 선택되고;

Ar³은 알킬, 할로 및 하이드록시의 그룹으로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고;

Het²는 테트라하이드로푸라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 티아디아졸릴, 피리디닐 및 피라지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이며; 여기서 각 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼은 하나 이상의 알킬-라디칼로 임의의 원자에서 임의로 치환될 수 있으며;

알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼이거나, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이다.

더욱 자세하게, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태 및 이의 전구 약물에 관한 것이며, 여기서 화합물은 본 발명에서, 특히 표 중 임의의 하나에, 특히 표 1-2 중 임의의 하나에 개시된 바와 같이, 번호 1.4 화합물을 갖는 화합물이다.

본 발명의 틀 내에서, 알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 헥실과 같은, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼로 정의되고; 더욱이 알킬은 예를 들어 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가의 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼로 정의된다. 또한 알킬의 정의는 예를 들어 하이드록시알킬, 특히 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸 및 폴리할로알킬, 특히 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸과 같은, 하나 이상의 페닐, 할로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 포르밀 및 아미노 라디칼로 하나 이상의 탄소 원자에서 임의로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다.

본 출원의 틀 내에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 총칭한다.

본 출원의 틀 내에서, "본 발명의 화합물"은 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태 및 이의 전구 약물을 의미한다.

본 출원의 틀 내에서, 특히 화학식 (I)의 부분 Alk^a-Y-Alk^b에서, 상기 부분의 2개 이상의 연속적인 요소(consecutive element)가 공유 결합을 나타낼 경우, 단일 공유 결합이 표시된다. 예를 들어, Alk^a 및 Y가 모두 공유 결합을 나타내고Alk^b가 -CH₂-인 경우, 부분 Alk^a-Y-Alk^b는 -CH₂-를 나타낸다. 유사하게, Alk^a, Y 및 Alk^b 각각이 공유 결합을 나타내고, L이 H를 나타낼 경우, 부분 Alk^a-Y-Alk^b-L은 -H를 나타낸다.

약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (I)의 화합물이 형성될 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산 부가 염 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 상기 염은 적합한 산, 예를 들어 무기산, 예를 들어 하이드로할릭산, 특히 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산 및 인산; 유기산, 예를 들어 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 젖산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산 및 파모산으로 화학식 (I)의 화합물의 염기 형태를 처리하여 수득될 수 있다.

산성 양성자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 적합한 유기 및 무기 염기로 처리하여 이의 치료학적으로 활성인 비독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수도 있다. 적합한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리성 및 알칼리 토금속 염, 특히 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염, 유기 염기를 가진 염, 예를 들어, 벤자딘, N-메틸-D-글루카민, 하이브라민 염, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌 및 라이신을 가진 염을 포함한다.

역으로, 상기 염 형태는 적합한 염기 또는 산의 처리에 의해 자유 형태로 전환될 수 있다.

본 출원의 틀 내에서 이용된 바와 같은 용어, 부가 염은 또한, 화학식 (I)의 화합물뿐 아니라 이의 염이 형성할 수 있는 용매화합물을 포함한다. 상기 용매화합물은 예를 들어, 수화물 및 알코올화합물이다.

화학식 (I)의 화합물의 N-옥시드 형태는 이러한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미하는데, 여기서 하나 또는 여러 개의 질소 원자는 소위 N-옥시드, 특히 하나 이상의 3차 질소 (예를 들어, 피페라지닐 또는 피페리디닐 라디칼)이 N-산화되는 N-옥시드로 산화된다. 상기 N-옥시드는 어떠한 신규 기술의 필요없이 숙련자에 의해 쉽게 수득될 수 있으며, 화합물이 섭취에 따라 인체 내의 산화에 의해 형성되는 대사산물이기 때문에 이는 화학식 (I)의 화합물에 대한 명백한 대안이다. 일반적으로 알려진 바와 같이, 산화는 정상적으로 약물대사에 관여하는 첫번째 단계이다 (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, p. 70-75). 일반적으로 알려진 바와 같이, 화합물의 대사산물 형태는 본질적으로 동일한 효과를 가지면서 화합물 대신에 인간에게 투여될 수도 있다.

본 발명의 화합물은 적어도 2개의 산화가능한 질소 (3차 아민 부분)를 가진다. 그러므로, N-옥시드는 인간 대사에서 형성될 수 있을 가능성이 높다.

화학식 (I)의 화합물은 3가 질소를 이의 N-옥시드 형태로 전환하기 위한 공지된 방법에 따라 해당하는 N-옥시드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)의 출발물질을 적합한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행할 수 있다. 적합한 무기 과산화물는 예를 들어, 수소 과산화물, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예를 들어, 나트륨 과산화물, 칼륨 과산화물를 포함하고; 적합한 유기 과산화물는 과산화산, 예를 들어, 벤젠카르보과산화산 또는 할로 치환 벤젠카르보과산화산, 예를 들어 3-클로로벤젠카르보-과산화산, 퍼옥소알칸산, 예를 들어, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로과산화물, 예를 들어 tert-부틸 하이드로과산화물를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알카놀, 예를 들어 에탄올 및 그 등가물, 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔, 케톤, 예를 들어, 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 및 상기 용매의 혼합물이다.

상기에서 이용된 바와 같은 용어 "입체화학적 이성질체"는 화학식 (I)의 화합물이 포함할 수 있는 모든 가능한 이성질체를 정의한다. 달리 언급되거나 표시되지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 상기 명칭을 갖는 모든 가능한 입체화학적 이성질체의 혼합물을 나타내고, 상기 모든 혼합물은 기본적인 분자 구조의 모든 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함한다. 더욱이, 입체 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있고; 2가 사이클릭 (부분적) 포화 라디칼 상의 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 이중결합을 포함하는 화합물은 상기 이중결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성질체는 본 발명의 범위 이내에 포함되는 것은 명백하다 할 것이다.

CAS 명칭 약정에 따르면, 공지된 절대 배열의 2개의 입체 중심이 한 분자에 존재한다면, 가장 낮은 수의 키랄 중심, 기준 중심으로 R 또는 S 기술어가 정해진다 (Cahn-Ingold-Prelog 순위 결정 규칙 기준). R^* 및 S^* 각각은 정해지지 않은 절대 배열을 가진 광학적으로 순수한 입체 중심을 나타낸다. "α" 및 "β"가 이용된다면, 가장 낮은 링 번호를 갖는 링 시스템에서 비대칭 탄소 원자 상의 가장 높은 우선도 치환기의 위치는 전단적으로 항상 링 시스템에 의해 결정된 평균 면의 "α" 위치이다. 기준 원자의 가장 높은 우선도 치환기의 위치에 비해, 링 시스템의 다른 비대칭 탄소 원자 상에서 가장 높은 우선도 치환기 (화학식 (I)의 화합물의 수소 원자)의 위치는, 링 시스템에 의해 결정된 평균 면의 동일한 면 상인 경우 "α"이거나, 링 시스템에 의해 결정된 평균 면의 다른 면 상인 경우 "β"이다.

화학식 (I)의 화합물 및 중간체 화합물 중 일부는 그 구조에서 적어도 2개의 입체 중심을 가진다.

본 발명은 또한, 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물의 유도체 화합물 (통상 "전구 약물"로 불리움)을 포함하며, 이는 생체 내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 제공한다. 전구 약물은 대개 (항상은 아님) 분해되는 화합물보다 표적 수용체에서 낮은 잠재력을 가진다. 전구 약물은 바람직한 화합물이 투여되기에 어렵거나 비효율적인 화학적 또는 물리적 특징을 가질 때 특히 유용하다. 예를 들어, 바람직한 화합물은 불충분하게 가용성일 수 있거나, 점막 상피를 통해 불충분하게 수송될 수 있거나, 바람직하지 않게 짧은 원형질 반감기를 가질 수 있다. 전구 약물에 대한 다른 논의는 하기 참고문헌에서 볼 수 있다: Stella, V.J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, and Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.

약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물의 전구 약물 형태는 일반적으로 에스테르화되거나 아미드화되는 산 그룹을 갖는, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체 및 이의 N-옥시드 형태일 것이다. 상기 에스테르화 산 그룹에 포함되는 것은 R^X가 C_1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 하기 그룹 중 하나인, 화학식-COOR^X의 그룹이다:

아미드화된 그룹은 R^y가 H, C₁ _- ₆알킬, 페닐 또는 벤질이고, R^z가 -OH, H, C₁ _- ₆알킬, 페닐 또는 벤질인 화학식 -CONR^yR^z의 그룹을 포함한다. 아미노 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 케톤 또는 포름알데하이드와 같은 알데하이드에 의해 유도체화되어 만니크 염기를 형성할 수 있다. 상기 염기는 수용액에서 1차 역동학으로 가수분해될 것이다.

하기 기재된 과정에서 제조된 화학식 (I)의 화합물은 공지된 분리 과정에 의해 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄산에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 그 후에, 상기 부분입체 이성질체 염 형태는 예를 들어, 선택성 또는 분별 결정화를 통해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하는 택일적인 방식은 키랄 정지상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 이용한다. 이와 같이 순수한 입체화학적 이성질체는 반응이 입체특이적으로 일어나는 것을 제공하는, 적합한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체로부터 유도될 수도 있다. 바람직하게, 특정 입체 이성질체가 바람직하다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 합성될 것이다. 상기 방법은 유리하게 거울상 이성질체적으로 순수한 출발물질을 이용할 것이다.

약리학

기질 P 및 타키키닌은 통증 전달(통각), 신경성 염증, 평활근 수축, 원형질 단백질 혈관외유출, 혈관 확장, 분비, 비만 세포 탈과립과 같은 다양한 생물학적 활동에, 또한, 면역계의 활성화에 관여한다. 많은 질환들은 뉴로키닌 수용체, 특히 NK₁ 수용체의 활성화에 의하여, 위장관의 뉴런 망상, 무수 일차 감각 구심성 뉴런, 교감 및 부교감 뉴런 및 비뉴런 세포 타입 내의 세포들과 같은 특정 세포에서 기질 P 및 다른 뉴로키닌의 과도한 방출에 의하여 발생되는 것으로 생각된다(DN&P 8(l):5-23 (1995) and Longmore J. et al, "Neurokinin Receptors" Pharmacological Reviews 46(4):551-599 (1994)).

본 발명의 화합물은 시험관 내에서 돼지 심장동맥의 기질 P-유도 이완의 길항 작용에 의해 지시될 수 있으므로, 뉴로키닌 길항제, 특히 기질 P 길항제로 기재될 수 있으며, 뉴로키닌-매개 효과, 특히 NK₁, NK₂ 및 NK₃ 수용체를 통해 매개되는 것의 잠재적인 억제제인 것이다. 인간, 기니아 피그 및 저빌 뉴로키닌 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 결합 친화도는 방사성 리간드로 ³H-기질-P를 이용하는 수용체 결합 테스트를 통해 시험관 내에서 결정될 수도 있다. 대상 화합물은 생체 내에서 예를 들어, 기니아 피그에서 기질 P-유도 원형질 혈관외유출의 길항작용, 또는 페럿에서 약물-유도 구토의 길항작용에 의해 입증될 수 있는 기질-P 길항성도 나타낸다 (Watson et al ., Br . J. Pharmacol. 115: 84-94 (1995)).

뉴로키닌 수용체를 차단함으로써, 특히 NK₁, NK₂ 및 NK₃ 수용체를 차단함으로써 타키키닌의 활동을 상쇄하는 이의 능력 면에서, 본 발명의 화합물은 약제로써 유용하며, 특히 타키키닌-매개 증상의 예방적 및 치료적 처치에 있어서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 타키키닌- 매개 증상의 예방적 및 치료적 처치에 있어서 경구적으로 활성인, 중추적으로 침투하는 약제로 유용하다.

더욱 자세하게, 일부 화합물은 실험 섹션의 표에서 볼 수 있는 바와 같이 결합된 NK₁/NK₂/NK₃ 길항성 및 결합된 NK₁/NK₂ 길항성을 나타내는 것을 밝혀졌다.

그러므로 본 발명은 약제로서의 이용을 위한, 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태 및 이의 전구 약물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 타키키닌 매개 증상의 예방적 및/또는 치료적 처치용 약제의 제조를 위한, 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태 및 이의 전구 약물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 CNS 장애, 특히 정신 분열증; 우울증; 불안 장애; 스트레스-관련 장애; 수면 장애; 인지 장애; 인격 장애; 섭식 장애; 신경변성 질환; 습관성 중독 장애; 기분 장애; 성기능장애; 통증 및 다른 CNS-관련 증상; 염증; 알레르기성 장애; 구토; 위장관 장애, 특히 과민성 대장증후군 (IBS); 피부질환; 혈관경축 질환; 섬유화 및 아교 질병; 면역 강화 또는 억제와 관련된 장애; 류마티스병 및 체중 조절의 치료에 있어서 유용하다.

특히, 본 발명의 화합물은 조병형, 울병형, 및 복합형 정신분열정동장애; 편집성, 붕괴형, 긴장형, 미분화형 및 잔류정신분열증; 정신분열형 장애; 편집 장애; 단기 정신병 장애; 공유 정신병 장애; 물질-유도정신병 장애; 및 달리 기재되지 않은 정신병을 포함하는 장애를 포함하는, 다양한 원인에 의한 정신분열정동장애의 치료 또는 예방에 있어 유용하다.

특히, 본 발명의 화합물은 양극성 우울증을 포함하는 주요 우울 장애; 단극성 우울증; 정신병 양상이 있거나 없는 일회 또는 재발 주요 우울 에피소드, 긴장증 양상, 우울증 양상, 비정형 양상 또는 산후 발병 및 계절 패턴이 있거나 없는 재발성 에피소드의 경우를 포함하나 이에 한정되지 않는 우울증의 치료 또는 방지에 있어서 유용하다. "주요 우울 장애"란 용어에 포함된 다른 기분 장애는 초기 또는 후기 발병이 있고 비정형 양상이 있거나 없는 기분저하장애, 제1형 양극성 장애, 제2형 양극성 장애, 순환성 장애, 재발성 단기 우울 장애, 복합 정동 장애, 신경 우울증, 외상후 스트레스 장애 및 사회 공포; 저하된 기분과 함께 초기 또는 후기 발병을 갖는 알츠하이머 타입의 치매; 저하된 기분을 가진 혈관치매; 알코올, 암페타민, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 수면제, 항불안제 및 다른 물질에 의해 유도된 기분 장애와 같은 물질-유도 기분 장애; 침체된 타입의 정신분열정동장애; 및 저하된 기분을 가진 적응 장애를 포함한다. 주요 우울 장애는 또한, 심근경색증, 당뇨병, 낙태 또는 유산, 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 일반적인 의학증상로부터 기인할 수 있다.

특히, 본 발명의 화합물은 공황발작; 광장공포증; 광장공포증이 없는 공황장애; 공황장애의 병력이 없는 광장공포증; 특정 공포(증); 사회 공포; 강박-반응성 장애; 외상후 스트레스 장애; 급성 스트레스 장애; 범불안 장애; 일반적인 의학 증상에 기인한 불안 장애; 물질-유도 불안 장애; 및 달리 기재되지 않은 불안 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 불안 장애의 치료 또는 예방에 있어서 유용하다.

특히, 본 발명의 화합물은 급성 스트레스 반응; 단기 우울성 반응, 장기 우울성 반응과 같은 적응 장애; 복합 불안 및 우울성 반응; 다른 감정의 우세한 장애를 가진 적응 장애; 전도의 우세한 장애를 가진 적응 장애; 감정 및 전도의 복합 장애를 가진 적응 장애 및 다른 특정화된 우세한 증후군; 및 격심한 스트레스에 대한 다른 반응를 포함하나 그에 한정되지 않는 우울증 및/또는 불안과 관련된 스트레스-관련 장애의 치료 또는 예방에 있어서 유용하다.

특히, 본 발명의 화합물은 일차 수면 장애로서 수면이상 및/또는 사건 수면증; 불면증; 수면무호흡; 기면증; 하루주기 리듬 장애; 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애; 일반적인 의학 증상에 기인한 수면 장애; 및 물질-유도 수면 장애를 포함하나 그에 한정되지 않는 수면 장애의 치료 또는 예방에 있어 유용하다.

특히, 본 발명의 화합물은 치매; 달리 기술되지 않은 기억상실 장애 및 인지 장애, 특히 퇴행성 장애, 병변, 외상, 감염, 혈관 장애, 독소, 무산소증, 비타민 결핍증 또는 내분비선 장애에 의해 유발된 치매; 초기 또는 후기 발병 또는 저하된 기분을 갖는 알츠하이머 타입의 치매; 알코올 또는 티아민 결핍증의 다른 원인에 의해 유발된 AIDS-관련 치매 또는 기억상실 장애, 단순 헤르페스뇌염 및 다른 변연계 뇌염에 기인한 양쪽 측두엽 손상, 무산소증 / 저혈당(증) / 극심한 경련 및 수술에 속발하는 뉴런 상실, 퇴행성 장애, 혈관 장애 또는 뇌실 III에 관한 병리를 포함하나 그에 한정되지 않는 인지 장애의 치료 또는 예방에 있어서 유용하다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 인지 및/또는 기억 결핍이 없는 건강한 인간에서 기억 및/또는 인지 증강인자로도 유용하다.

특히, 본 발명의 화합물은 편집성 인격 장애; 분열성 인격 장애; 분열형 인격 장애; 반사회적 인격 장애; 경계 인격 장애; 히스테리 인격 장애; 자기애적 인격 장애; 회피성 인격 장애; 의존성 인격 장애; 강박반응성 인격 장애 및 달리 기재되지 않은 인격 장애를 포함하나 그에 한정되지 않는 인격 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.

특히, 본 발명의 화합물은 신경성 식욕 부진; 비정형 신경성 식욕 부진; 신경성 거식증; 비정형 신경성 거식증; 다른 심리적인 장애와 관련된 과식; 다른 심리적인 장애와 관련된 구토; 및 비특이적 섭식 장애를 포함하는, 섭식 장애의 치료 또는 예방에 있어 유용하다.

특히, 본 발명의 화합물은 알츠하이머 병; 헌팅턴 무도병; 크루츠펠트-야곱 병; 피크 병; 다발성 경화증 및 ALS와 같은 말이집탈락 장애; 다른 신경병증 및 신경통; 다발성 경화증; 근위축성 측삭 경화증; 뇌졸중 및 두부 외상을 포함하나 그에 한정되지 않는 신경변성 질환의 치료 또는 예방에 있어 유용하다.

특히, 본 발명의 화합물은 생리적 의존성이 있거나 없는 물질 의존성 또는 남용, 특히 상기 물질이 알코올, 암페타민, 암페타민-유사 물질, 카페인, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드 (예를 들어, 대마(초), 헤로인 및 모르핀), 펜시클리딘, 펜시클리딘-유사 화합물, 진정제-수면제, 벤조디아제핀 및/또는 다른 물질인 경우를 포함하나 그에 한정되지 않는 습관성 중독 장애의 치료 또는 예방에 있어 유용하며, 특히 상기 물질 및 알코올 금단 섬망로 인한 금단을 치료하는데 있어 유용하다.

특히, 본 발명의 화합물은 특히 알코올, 암페타민, 카페인, 대마(초), 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 수면제, 항불안제 및 다른 물질에 의해 유도되는 기분 장애의 치료 또는 예방에 있어 유용하다.

특히, 본 발명의 화합물은 성욕 장애; 성흥분 장애; 극치감 장애; 성교동통 장애; 일반적인 의학증상로 인한 성기능장애; 물질-유도성 기능 장애 및 달리 기재되지 않은 성기능 장애를 포함하나 그에 한정되지 않는 성기능 장애의 치료 또는 예방에 있어 유용하다.

특히, 본 발명의 화합물은 수술 후 통증과 같은 외상통; 상완신경총과 같은 외상 적출 통증; 오스테오-류마티스 또는 건선 관절염에서 발생하는 것과 같은 관절염 통증과 같은 만성 통증; 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 분절성 또는 늑간 신경통, 섬유근육통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병 신경병증, 화학요법-유도 신경병증, AIDS 관련 신경병증, 후두 신경통, 슬상 신경통, 설인 신경통, 반사 교감신경 이상증 및 헛다리 통증과 같은 신경병증 통증; 편두통, 급성 또는 만성 긴장 두통, 측두하악 통증, 상악동 통증 및 군발 두통과 같은 다양한 형태의 두통; 치통; 암 통증; 내장 통증; 위장관 통증; 신경 포착 통증; 스포츠 손상 통증; 월경통; 월경 통증; 수막염; 지주막염; 근골격통; 척수의 협착증, 탈수 디스크, 엉덩이뼈신경통, 앙기나, 강직 척추염과 같은 요통; 통풍; 화상; 흉터 통증; 가려움; 및 뇌졸중 후 시상하부 통증과 같은 시상하부 통증을 포함하나 그에 한정되지 않는 통증의 치료 또는 예방에 유용하다.

특히, 본 발명의 화합물은 다음의 다른 CNS -관련 증상의 치료 또는 예방에 있어도 유용하다: 운동불능증, 근경직증후군, 운동이상증 및 약물-유도 파킨슨증, 질르 드라 뚜레 증후군 및 이의 증후군, 떨림, 무도병, 간대성근경련(증), 틱증 (tics) 및 근육 긴장 이상, 주의력 결핍 / 과다활동 장애 (ADHD), 파킨슨 질환, 약물-유도 파킨슨증, 뇌염 후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 다발 시스템 위축(증), 기저핵 변성, 파킨슨증-ALS 치매 복합체 및 기저핵 석회화, 치매에서 행동 장애와 정동 장애 및 안절부절(증) 및 초조, 주체외로 운동 장애, 다운 증후군 및 좌불안석증을 포함하는, 정신적 지체.

특히, 본 발명의 화합물은 천식, 인플루엔자, 만성 기관지염 및 류마티스 관절염에서의 염증성 증상; 크론 질환, 궤양대장염, 염증성 창자 질환 및 비스테로이드 항-염증성 약물 유도성 손상을 포함하나 이에 한정되지 않는 위장관에서의 염증성 증상; 허피스 및 습진과 같은 피부의 염증성 증상; 방광염 및 절박 요실금과 같은 방광의 염증성 증상; 안구 및 치아 염증 및 췌장염, 특히 만성 및 급성 췌장염을 포함하나 그에 한정되지 않는 염증의 치료 또는 예방에 있어 유용하다.

특히, 본 발명의 화합물은 두드러기에 한정되지 않는 것과 같은 피부의 알레르기성 장애; 및 비염에 한정되지 않는 것과 같은 기도의 알레르기성 장애를 포함하나 그에 한정되지 않는 알레르기성 장애의 치료 또는 예방에 있어 유용하다.

특히, 본 발명의 화합물은 급성 구토, 지연 구토 및 예기 구토; 알킬화제, 예를 들어 사이클로포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴 및 클로람부실과 같은 암 화학요법제와 같은 약물에 의해 유도된 구토; 세포독성 항생제, 예를 들어 닥티노마이신, 독소루비신, 마이토마이신-C 및 블레오마이신; 항-대사산물, 예를 들어 시타라빈, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실; 빈카 알칼로이드, 예를 들어 에토포사이드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴; 및 시스플라틴, 다카르바진, 프로카르바진 및 하이드록시우레아와 같은 다른 약물; 및 이의 조합; 방사선 병; 암 치료에서와 같은 방사선 치료요법; 독; 위염과 같은 감염 또는 대사 장애에 의하여 유발되거나, 박테리아 또는 바이러스 위장관 감염 동안 분비된 독소와 같은 독소; 임신; 멀미, 현기증, 어지러움 및 메니에르 질환과 같은 전정 장애; 수술 후 질환 ; 위장관 폐쇄; 감소된 위장관 운동; 심근경색증 또는 복막염과 같은 내장 통증; 편두통; 증가된 두개내압; 감소된 두개내압 (예를 들어, 고공병); 모르핀과 같은 오피오이드 진통제; 위식도 역류 질환; 산 소화불량; 음식 및 음료수 탐닉; 산 위; 속쓰림; 가슴앓이/역류; 발작적인 가슴쓰림, 야간 가슴쓰림 및 음식 유도성 가슴쓰림과 같은 가슴쓰림; 및 소화불량를 포함하나 그에 한정되지 않는 구토, 예를 들어 구역질, 구역질 및 개움의 치료 또는 예방에 있어 유용하다.

특히, 본 발명의 화합물은 과민성 대장증후군 ( IBS ), 건선, 가려움 및 일광화상과 같은 피부질환; 앙기나, 혈관 두통 및 레이나우드 질환, 거미막밑 출혈에 따른 대뇌혈관경련수축과 같은 뇌경색과 같은 혈관경축 질환; 공피증 및 호산성 간질증과 같은 피브로시나 ( fibrosina ) 및 콜라겐 질환; 전신홍반루푸스와 같은 면역 강화 또는 억제에 관련된 장애 및 섬유조직염과 같은 류마티스 질환; 기침; 및 비만증을 포함하는 체중 조절을 포함하나 그에 한정되지 않는 위장관 장애의 치료 또는 예방에 있어 유용하다.

특히, 본 발명의 화합물은 정신분열증, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 대장증후군 (IBS), 하루주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 특히 내장 및 신경병증 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성폐쇄폐병 (COPD) 및 요실금과 같은 배뇨장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어 유용하다.

본 발명은 또한, 유효량의 본 발명의, 특히 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태뿐만 아니라 이의 전구 약물을 그러한 투여의 필요에 있는 인간에게 투여하는 것을 포함하여, 특히 정신분열증, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 대장증후군 (IBS), 하루주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 특히 내장 및 신경병증 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성폐쇄폐병 (COPD) 및 요실금과 같은 배뇨장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 약제학적으로 허용가능한 담체 및, 활성성분으로, 치료학적 유효량의 본 발명의, 특히 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태 및 이의 전구 약물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물, 특히 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체화학적 이성질체, 이의 N-옥시드 형태 및 이의 전구약물, 또는 임의의 서브그룹 또는 이의 조합은 투여 목적을 위하여 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 적합한 조성물로서, 일반적으로 약물을 전신적으로 투여하기 위해 이용되는 모든 조성물이 기재될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로, 임의로 부가 염 형태로, 유효량의 특정 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 밀접하게 결합한 혼합물에 회합되며, 상기 담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 다양한 형태를 가질 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 비경구적 주입 또는 흡입을 통해 경구적, 직장적, 경피적으로 투여하기에 특히 적합한 단일 제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 경구용 제형으로 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 통상적인 약제학적 매체로는 서스펜션, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구용 액상 제제의 경우에는 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올 및 그 등가물과 같은 것이 이용될 수 있고; 또는 분말, 알약, 캡슐 및 정제의 경우에는 녹말, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 및 그 등가물과 같은 고형 담체가 이용될 수 있다. 투여시 이의 용이함으로 인하여, 정제 및 캡슐은 고형 약제학적 담체가 명백하게 이용된 경우 가장 이로운 경구 투여량 단위 형태를 나타낸다. 비경구적 조성물에 있어서, 예를 들어 용해도를 증진시키기 위하여 다른 성분이 포함될 수 있다할지라도, 담체는 통상적으로 적어도 큰 부분으로 멸균수를 포함할 수 있다. 주사가능한 용액은, 예를 들어 담체가 식염수, 글루코즈 용액 또는 식염수 및 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하는 것으로 제조될 수 있다. 주사가능한 서스펜션은 또한, 적합한 액체 담체, 현탁제 및 그 등가물이 이용될 수 있는 경우에도 제조될 수 있다. 또한 포함되는 것은 이용되기 직전 액상 제제로 전환되기 쉬운 고형 제제이다. 경피적 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 낮은 비율로 어떤 천연의 적합한 첨가제와 임의로 회합되는 관통 증진제 및/또는 적합한 습윤제를 임의로 포함하며, 상기 첨가제는 피부에 현저하게 유해한 효과를 유발하지 않는다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 촉진시킬 수 있거나 바람직한 조성물을 제조하는데 있어 유용할 수 있다. 상기 조성물은 다양한 경로, 예를 들어 경피성 패치, 스팟-온 (spot-on), 연고 (ointment)로 투여될 수 있다.

투여의 용이함 및 투여량의 균일성을 위하여 단위 제형에 상기 기재된 약제학적 조성물을 제제화하는 것이 특히 유용하다. 본 명세서에 이용된 단위 투여량은 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 개별적인 유닛을 지칭하는 것으로, 각 유닛은 요구되는 약제학적 담체와 함께 바람직한 치료학적 효과를 창출하기 위하여 계산된 기정된 양의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위 제형의 예시로는 정제 (스코어드 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 알약, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌약, 주사가능한 용액 또는 서스펜션 및 그 등가물, 및 이의 분리된 멀티플을 들 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구적으로 유력한, 주로 중추적으로 활성이 있는 NK 길항제이므로, 경구 투여를 위하여 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 특히 바람직하다.

합성

본 발명의 화합물은 통상적으로 숙련자에게 공지된 일련의 단계에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (Ia)의 최종 화합물은 1,1'-카르보닐디이미다졸과 화학식 (IIa)의 중간체 화합물을 반응시킴으로써 편리하게 제조될 수 있다. 상기 반응은 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 비활성 용매 내에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 편리하게 실온에서 수행될 수 있다.

화학식 (Ib)의 최종 화합물은 (IIb)의 중간체 화합물을 화학식 (III)의 중간체 화합물과 환원성 N-알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 환원성 N-알킬화는 예를 들어, 디클로로메탄, 에탄올 또는 톨루엔 또는 이의 혼합물과 같은 반응-비활성 용매와, 예를 들어, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세톡시 보로하이드라이드와 같은 보로하이드라이드처럼 적합한 환원제의 존재하에서 수행될 수 있다. 보로하이드라이드가 환원제로 이용된 경우, J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554에 기재된 바와 같은 티타늄 (IV)-이소프로필레이트와 같은 복합체-형성제를 이용하는 것이 편리할 수 있다. 또한, 예를 들어, 차콜상 팔라듐 또는 차콜상 플라티늄과 같은 적합한 촉매와 함께 조합하여 환원제로서 수소를 이용하는 것이 편리할 수 있다. 수소가 환원제로 이용되는 경우, 예를 들어, 알루미늄 tert-부톡사이드와 같은, 반응 혼합물에 탈수제를 첨가하는 것이 이로울 수도 있다. 반응물질 및 반응 산물에서 특정 작용기의 바람직하지 않은 부가적인 수소화를 방지하기 위하여, 예를 들어, 티오펜 또는 퀴놀린-황과 같은, 반응 혼합물에 적합한 촉매-독을 첨가하는 것이 이로울 수도 있다. 교반 및 임의로 상승된 온도 및/또는 압력은 반응속도를 증진시킬 수 있다.

특히 이로운 것은 Alk-Y-Alk-L-부분이 벤질인 최종 화합물의 제조이다. 상기 최종 화합물은 약리학적으로 활성이 있고, 예를 들어, 차콜상 팔라듐 또는 차콜상 플라티늄과 같은 적합한 촉매와 함께 조합하여 환원제로 예를 들어, 수소를 이용하는 환원성 수소화에 의해 Alk-Y-Alk-L-부분이 수소인 화학식 (I')의 최종 화합물로 전환될 수 있다. 그런 다음, 생성된 본 발명의 최종 화합물은 예를 들어, 아실화 및 알킬화처럼 해당분야의 공지된 변환에 의해 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환될 수 있다.

특히, 화학식 (Ic)의 최종 화합물은 W¹이 예를 들어, 할로겐, 예를 들어, 클로로 또는 브로모, 또는 설포닐옥시 이탈기, 예를 들어, 메탄설포닐옥시 또는 벤젠설포닐옥시와 같은 적합한 이탈기인 화학식 (IV)의 중간체 화합물과 화학식 (I')의 최종 화합물을 반응시킴으로써 준비될 수 있다. 반응은 예를 들어, 염소화 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄 또는 케톤, 예를 들어, 메틸 이소부틸케톤과 같은 반응-비활성 용매에서, 그리고 예를 들어, 소듐 카르보네이트, 소듐 수소 카르보네이트 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 교반은 반응속도를 증진시킬 수 있다. 반응은 용이하게 실온 내지 환류 온도의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

택일적으로, 화학식 (Id)의 최종 화합물은 화학식 (V)의 카르복실산과 화학식 (I')의 최종 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 예를 들어, 염소화 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 반응-비활성 용매에서, 예를 들어, 소듐 카르보네이트, 소듐 수소 카르보네이트 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서, 그리고 예를 들어, DCC(디사이클로헥실카르보디이미드), CDI(카르보닐디이미다졸) 및 EDCI와 같은 활성제의 존재 하에서 수행될 수 있다. 교반은 반응속도를 증진시킬 수 있다. 반응은 용이하게 실온 내지 환류 온도의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

화학식 (Ie)의 최종 화합물은 화학식 (VI)의 W²가 예를 들어, 할로겐,예를 들어, 클로로 또는 브로모, 또는 설포닐옥시 이탈기, 예를 들어, 메탄설포닐옥시 또는 벤젠설포닐옥시와 같은 적합한 이탈기인 화학식 (VI)의 화합물로 화학식 (I')의 최종 화합물을 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 예를 들어, 염소화 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 알코올, 예를 들어, 에탄올 또는 케톤, 예를 들어, 메틸 이소부틸케톤과 같은 반응-비활성 용매에서, 그리고 예를 들어, 소듐 카르보네이트, 소듐 수소 카르보네이트 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 교반은 반응속도를 증진시킬 수 있다. 반응은 용이하게 실온 내지 환류 온도의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

화학식 (If)의 최종 화합물은 화학식 (VII)의 중간체 화합물로 화학식 (I')의 중간체 화합물을 환원성 N-알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 환원성 N-알킬화는 예를 들어, 디클로로메탄, 에탄올 또는 톨루엔 또는 이의 혼합물과 같은 반응-비활성 용매에서, 그리고 예를 들어, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세톡시 보로하이드라이드와 같은 보로하이드라이드처럼 적합한 환원제의 존재하에서 수행될 수 있다. 보로하이드라이드가 환원제로 이용된 경우, J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554에 기재된 바와 같은 티타늄(IV)이소프로필레이트와 같은 복합체-형성제를 이용하는 것이 편리할 수 있다. 또한, 예를 들어, 차콜상 팔라듐 또는 차콜상 플라티늄과 같은 적합한 촉매와 함께 조합하여 환원제로서 수소를 이용하는 것이 편리할 수 있다. 수소가 환원제로 이용되는 경우, 예를 들어, 알루미늄 tert-부톡사이드와 같은, 반응 혼합물에 탈수제를 첨가하는 것이 이로울 수도 있다. 반응물질 및 반응 산물에서 특정 작용기의 바람직하지 않은 부가적인 수소화를 방지하기 위하여, 예를 들어, 티오펜 또는 퀴놀린-황과 같은, 반응 혼합물에 적합한 촉매-독을 첨가하는 것이 이로울 수도 있다. 교반 및 임의의 상승된 온도 및/또는 압력은 반응속도를 증진시킬 수 있다.

화학식 (Ig)의 최종 화합물은 화학식 (VIII)의 Y가 화학식 -CH₂- 또는 >C(=O)의 2가 라디칼이며 화학식 (IX)의 W³가 수소 또는 알킬 사슬인 중간체 화합물 (VIII) 및 (IX)와 화학식 (I')의 중간체 화합물로, Tetrahedron, 1997, 53, 16463-16470; J. Am . Chem . Soc . 1998, 120, 11798-11799 또는 Tetrahedron Letters, 2002, 43, 5965-5968에 개시된 바와 같은 붕소 만니치 반응을 시킴으로써 편리하게 준비된다. 상기 붕소 만니치 반응은 예를 들어, 디클로로메탄, 에탄올 또는 2,2,2-트리플루오로에탄올 또는 이의 혼합물과 같은 반응-비활성 용매에서, 화학식 (IX)의 알킬붕산 또는 아릴붕산 에스테르와 화학식 (VIII)의 탄수화물 또는 그 다이머와 원-포트(one-pot) 반응의 방식으로 반응될 수 있다. 교반은 반응속도를 증진시킬 수 있다. 반응은 용이하게 실온 내지 환류 온도의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

다음 실시예는 본 발명의 관점을 제한하는 것이 아니고, 설명하려는 의도이다.

하기 "RT"는 실온을, "CDI"는 1,1'-카르보닐디이미다졸을, "DIPE"는 디이소프로필에테르를, "MIK"는 메틸 이소부틸 케톤을, "BINAP"는 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐포스핀]을, "NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논, "Pd₂(dba)₃"는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를, "EDCI"는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드를, 그리고 "HOBT"는 하이드록시벤조트리아졸을 의미한다.

중간체 화합물의 제조

실시예 A1

a. 중간체 화합물 1의 제조

톨루엔 (1500ml) 중의 7-(페닐메틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(0.5 몰)의 교반 혼합물에 Et₃N (0.55 mol)을 첨가하였다. 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (0.5 몰)을 1시간 동안 첨가하였다 (발열 반응). 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 주말 동안 두고, 물로 세번 세척하였다 (500 ml, 2 x 250 ml). 유기층을 분리하고 건조하여, 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 245 g (100 %). 상기 분획의 2 그램을 석유 에테르로부터 결정화시켜, 1 g의 중간체 화합물 1을 수득하였다(50%).

b. 중간체 화합물 2의 제조

H₂0 (300 ml) 및 에탄올 (300 ml) 중의 중간체 화합물 1 (0.5 몰)의 혼합물에 HCl cp (300 ml)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하여 잘게 부수고, H₂0에 교반시켜 여과한 다음, 석유 에테르로 세척하여 건조하였다. 수율 : 192 g의 중간체 화합물 2 ((±)-l-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디논) (89.4 %) (R 및 S 거울상이성질체의 혼합물).

c. 중간체 화합물 3 및 중간체 화합물 4의 제조

Chiralpak (CHIRALPAK AS 1000 Å 20 mm (DAICEL); 용리액: 헥산/2-프로판올 70/30)를 통한 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의하여, 중간체 화합물 2를 이의 광학적 이성질체로 분리하였다. 2개의 생성물 분획을 수집하고, 그 용매를 증발시켰다. 수율 분획 1: 32.6 g의 중간체 화합물 3 (R) 및 분획 2: 30.4 g의 중간체 화합물 4(S).

실시예 A2

a. 중간체 화합물 5 및 중간체 화합물 11의 제조

Ti(iPrO)₄ (39 ml), CH₃OH (370 ml) 및 티오펜(2.5 ml) 중의, Pd/C (3.57 g), 중간체 화합물 2(A1.b에 따라 제조)(0.082몰) 및 4-(2-아미노에틸)-1-(페닐메 틸)-4-피페리디놀(그 내용이 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 European Journal of Medicinal Chemistry (1974), 9(4), 416-23 의 지시에 따라 제조)(0.0723 몰)의 혼합물을 3 바 압력, 50℃에서 30시간 동안 수소화한 다음, 세라이트(celite)를 통하여 여과하였다. 세라이트를 CH₃OH/CH₂Cl₂로 세척하였다. 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 녹이고, H₂O에 붓고, K₂CO₃ 10 % 및 H₂O로 염기화시키고, 10분 동안 교반하고, 세라이트를 통하여 여과하였다. 세라이트를 수회 CH₂Cl₂로 세척하였다. 여과액을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 CH₂Cl₂로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 용매가 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 Kromasil (용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 90/10/0.1 내지 90/10/0.4; 20-45 μm)를 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율 분획 1: 3.8 g의 중간체 화합물 5 (2R-트랜스) (8 %) 및 수율 분획 2: 7.3 g의 중간체 화합물 11 (2R-시스) (16 %).

b. 중간체 화합물 12의 제조

CH₂Cl₂ (100 ml) 중의 중간체 11의 용액(A2.a에 따라 제조)(0.0029 몰) 용액에 N-에틸-N-(l-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.0059 몰) 및 그 다음 트리포스겐 (0.0014 몰)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 혼합하였다. H₂O 및 얼음을 첨가하였다. 유기층을 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.2 g)을 실리카 겔(용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0.1; 15-40 μm)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.62 g의 중간체 화합물 12 (2R-시스) (30 %).

c. 중간체 화합물 13의 제조

CH₃OH (15 ml) 중의 Pd/C 10 % (0.1 g)과 중간체 화합물 12(A2.b에 따라 제조)(0.0009 몰)의 혼합물을 3 바 압력과 실온에서 18시간 동안 수소화한 다음, 세라이트로 여과하였다. 세라이트를 CH₂Cl₂/CH₃OH로 세척하였다. 여과액을 증발시켰다. 수율: 0.46 g의 중간체 화합물 13 (86 %).

실시예 A3

a. 중간체 화합물 6 및 7의 제조

CH₃OH (500 ml) 중의 중간체 화합물 2(A1.b에 따라 제조) (0.1 몰), l,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (0.1 몰) 및 Ti(i-PrO)₄ (0.1 몰)의 혼합물을 티오펜 용액(3 ml)의 존재 하에서 촉매로써 Pd/C 10% (5g)와 함께 H₂ 하에서 50℃에서 수소화시켰다. H₂(1가)의 흡수 후에, 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂/H₂O에 취한 다음 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, H₂O로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리액 구배: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2, 97/3)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 두 생성물 분획을 수집하고, 그들의 용매를 증발시켰다. 수율 분획 1: 17 g (정제되지 않은). 수율 분획 2: 12.7 g의 중간체 화합물 6. 수율 분획 3: 13.7 g의 중간체 화합물 7.

b. 중간체 화합물 8의 제조

HCl (농축된) (200 ml) 중의 중간체 화합물 7(A3.a에 따라 제조)(0.025 몰)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/(50% NaOH 용액)에 붓고, CH₂Cl₂를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, H₂O로 두번 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 잔류물에 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 그 다음, 잔류물을 DIPE로부터 결정화하였다. 수율: 10.85 g의 중간체 화합물 8.

c. 중간체 화합물 9의 제조

THF (20 ml) 중의 이소프로필아민(0.012 몰)의 용액에 nBuLi 1.6M (0.012 몰)을 -20℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -70℃까지 냉각하였다. THF (10 ml) 내 아세토니트릴의 용액 (0.012 몰)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (40 ml) 중의 중간체 화합물 8(A3.b에 따라 제조)(0.006 몰)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 천천히 교반하고, 포화 NH₄Cl에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물(2.2 g)을 실리카 겔(용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0.1; 15-40μm)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.2 g의 중간체 화합물 9 (34 %).

d. 중간체 화합물 10의 제조

MeOH/NH₃ (20 ml) 중의 NiRa (1.2 g) 및 중간체 화합물 9(A3.c에 따라 제조)(0.002 몰)의 혼합물을 3 바 압력 하의 실온에서 2시간 동안 수소화시킨 다음 세라이트로 여과하였다. 세라이트를 CH₂Cl₂/CH₃OH로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1 g의 중간체 화합물 10 (82 %).

최종 화합물의 제조

실시예 B1

a. 최종 화합물 1.2의 제조

실온에서 CH₂Cl₂ (20 ml) 중의 중간체 화합물 5(A2에 따라 제조)(0.003 몰)의 용액에 CDI (0.004 몰)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 유기층을 K₂CO₃ 10 %로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.9 g)을 실리카 겔(용리액: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0.1; 15-40 μm)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.58g의 최종 화합물 1.2 (32 %).

b. 최종 화합물 1.1의 제조

CH₃OH (6 ml) 중의 최종 화합물 1.2(0.001 몰)과 Pd/C (0.5 g)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 3 바 압력 하에서 수소화시킨 다음, 세라이트로 여과하였다. 세라이트를 CH₂Cl₂/CH₃OH로 세척하였다. 여과액을 증발시켰다. 수율: 0.57 g의 최종 화합물 1.1 (100 %).

실시예 B2

최종 화합물 1.4의 제조

실온에서 CH₂Cl₂ (6 ml) 중의 최종 화합물 1.1 (0.001 몰), 사이클로프로판카르복실산 (0.001 몰), HOBt (0.001 몰) 및 Et₃N (0.001 몰)의 용액에 EDCI (0.001 몰)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 유기층을 K₂CO₃ 10 %로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.6 g)을 실리카 겔(용리액 구배: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2 내지 95/5; 45-60 μm)을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.55 g의 최종 화합물 1.4. L-부분이 키랄 중심을 함유할 때, 혼합물은 적합한 컬럼 크로마토그래피 또는 제조에 이용될 수 있는 키랄 화합물을 이용하여 더욱 분리시킬 수 있다(예를 들어, 상업적으로 입수가능한 (3R)-테트라하이드로-3-푸란 카르복실산을 이용한 최종 화합물 1.6).

실시예 B3

최종 화합물 2.24의 제조

실온에서 MeOH 중의 중간체 화합물 10(A3.d에 따라 제조)의 용액에 o-클로로벤즈알데히드(1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH₃CN (1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 여과하고 CH₂Cl₂로 세척하였다. PS-TS-NHNH₂ (0.6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수율 : 11 mg (4.3 %)의 최종 화합물 2.24.

다음 화합물을 상기 실시예 중 하나에 따라 제조하였다.

C. 분석 데이타

모든 화합물에 있어서, LCMS 데이터를 기록하였다.

LCMS 조건

일반적 방법

디개서(degasser), 오토샘플러 및 DAD 디텍터와 함께 사중구동형 펌프로 이루어진 Alliance HT 2790 시스템을 이용하여 HPLC 구배를 제공하였다. 컬럼으로부터의 흐름을 MS 디텍터로 나누었다. MS 디텍터는 전기분무 이온화 원으로 형성된다. 모세관 바늘 전압은 3kV이며, 원 온도를 100℃로 유지하였다. 분무 가스로 질소를 이용하였다. 데이타 수집은 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이타 시스템을 통해 수행하였다.

방법 1:

일반적 방법에 덧붙여: 1 ml/분의 유속으로 Kromasil C18 컬럼 (5 μm, 4.6 x 150 mm)에서 역상 HPLC를 수행하였다. 두 이동상(이동상 A: 100 % 6.5 mM 암모늄 아세테이트 + 0.2 % 포름산; 이동상 B : 100 % 아세토니트릴)을 채용하여 1분 동안 60 % A와 40 % B로부터 4분 동안 100 % B까지, 5분 동안 100 % B로부터 3분 동안 60 % A와 40 % B까지, 그리고 3분 동안 60 % A와 40 % B로 재평형화의 구배 조건을 수행하였다. 5㎕의 주입 부피를 이용하였다. 양성 이온화 모드에서 콘 전압(cone voltage)은 20V였다. 0.1초의 드웰 시간을 이용하여 1초에 100 내지 900 스캐닝하여 질량 스펙트럼을 획득하였다.

방법 2:

일반적 방법에 덧붙여: 0.8 ml/분의 유속으로 Kromasil C18 컬럼 (3.5 μm, 4.6 x 100 mm)에서 역상 HPLC를 수행하였다. 세 이동상(이동상 A: 100 % 7 mM 암모늄 아세테이트; 이동상 B : 100 % 아세토니트릴; 이동상 C: 0.2 % 포름산 + 99.8 % 초순수)을 채용하여 35% A, 30% B 및 35% C(1분 동안 지속)로부터 4분 동안 100 % B까지, 4분 동안 100% B, 그리고 2분 동안 초기 조건으로 재-평형화의 구배 조건을 수행하였다. 10㎕의 주입 부피를 이용하였다. 양성 및 음성 이온화 모드에서 콘 전압(cone voltage)는 20V였다. 0.3초의 주사간 지연 시간을 이용하여 0.4초에 100 내지 1000 스캐닝하여 질량 스펙트럼을 획득하였다.

D. 약리학적 실시예

실시예 D.1: h- NK ₁ , h- NK ₂ 및 h- NK ₃ 수용체에 대한 결합 실험

방사성 리간드 결합 기술을 이용하여 다양한 신경전달물질 수용체, 이온 채널 및 전달체 결합 부위 간의 상호작용에 대해 본 발명의 화합물을 분석하였다. 관심 수용체 또는 전달체를 발현하는, 세포 또는 조직 균등질에서의 멤브레인을 방사성 활성이 있게 표지된 기질 ([³H]- 또는 [¹²⁵I] 리간드)와 배양하여 특정 수용체를 표지하였다. 수용체 부위로의 결합을 위하여 방사성 리간드와 경쟁하는 것으로 알려진, 비표지된 약물 (블랭크)과 함께 수용체 표지화를 선택적으로 억제함으로써, 방사성 리간드의 특이적 수용체 결합을 비특이적 멤브레인 표지와 구별하였다. 배양 후, 표지된 멤브레인을 수집하고, 과량의 냉 버퍼로 세척하여, 흡인 하에 빠르게 여과시킴으로써 비결합 방사성을 제거하였다. 방사성이 결합된 멤브레인을 신틸레이션 카운터로 측정하고, 결과를 cpm(counts per minute)으로 표시하였다.

화합물을 DMSO에 용해시키고, 10^-10 내지 10^-5 M 범위에서 10 농도로 테스트하였다.

CHO 세포에서 발현된 클론된 인간 h-NK₁ 수용체로부터 [³H]-기질 P를 치환하고, Sf9 세포에서 발현된 클론된 인간 h-NK₂ 수용체로부터 [³H]-SR-48968를 치환하고, CHO 세포에서 발현된 클론된 인간 h-NK₃ 수용체로부터 [³H]-SR- 142801을 치환하는, 본 발명의 화합물의 능력을 평가하였다.

본 발명의 모든 화합물에 있어서, h-NK₁에 대한 수용체 결합 수치 (pIC₅₀)의 범위는 10 내지 6이었다.

실시예 D.2: 신호전달 ( ST )

본 테스트로 시험관 내 기능적 NK₁ 길항성을 평가하였다. 세포내 Ca⁺⁺ 농도 측정을 위하여, 세포가 찰 때까지 2일 동안 Costar로부터의 96-웰 (검은 벽/투명한 바닥) 플레이트에서 배양하였다. 0.1% BSA 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유한 DMEM에서 2 μM Fluo3를 이용하여, 세포를 37℃에서 1시간 동안 로딩하였다. 이를 2.5 mM 프로베네시드 및 0.1 % BSA (Ca⁺⁺-버퍼)를 함유한 Krebs 버퍼 (140 mM NaCl, 1 mM MgCl₂ x 6H₂0, 5 mM KCl, 10 mM 글루코오스, 5 mM HEPES; 1.25 mM CaCl₂; pH 7.4)로 3 차례 세척하였다. 실온에서 20분 동안 길항제의 농도 범위로 세포를 전배양하고, 작용제를 첨가한 다음, 형광 이미지 플레이트 판독기 (Molecular Devices, Crawley, England로부터의 FLIPR) 를 이용하여 Ca⁺⁺-신호를 측정하였다. Ca⁺⁺-단기의 피크를 상대적인 신호로 간주하고, 해당하는 웰의 평균 수치를 하기 기재한 바와 같이 분석하였다.

GraphPad 프로그램을 이용하여 컴퓨터화된 커브-피팅으로 시그모이드형 용량 반응 커브를 분석하였다. 화합물의 EC₅₀-수치는 50%의 최대 효과를 나타내는 유효투여량이다. 평균 커브의 경우, 최대의 효능을 갖는 작용제에 대한 반응을 100%로 표준화하였다. 길항제 반응에 있어서, IC₅₀-수치는 비-선형 회귀를 이용하여 계산하였다.

대표적인 화합물 선별을 테스트하는 신호 전달에 대한 pIC₅₀ 데이터를 표 4에 나타내었다. 마지막 컬럼은 가장 적합할 수 있는 화합물을 위한 활동을 나타내나 그에 한정되는 것은 아니다. 물론, 일부 뉴로키닌 수용체의 경우 데이타가 관찰되지 않았으나, 상기 화합물이 또다른 적합한 용도에 기여할 것이라는 것은 명백하다.

E. 조성물 실시예

상기 실시예들을 통해 이용된 바와 같은 "활성 성분" (A.I.)은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체화학적 이성질체, 그 N-옥시드 형태 및 이의 전구 약물에 관한 것이다.

실시예 E.1: 경구용 점적제 ( oral drops )

60 내지 80℃에서 500 g의 A.I.를 0.5 L의 2-하이드록시프로판산 및 1.5 L의 폴리에틸렌 글리콜에 용해시켰다. 30 내지 40℃로 냉각시킨 다음, 35 L의 폴리에틸렌 글리콜을 첨가하고, 혼합물을 잘 교반시켰다. 그런 다음, 2.5 L의 정제수에 1750 g의 소듐 사카린 용액을 첨가하고, 교반시키면서 50 L의 부피까지의 폴리에틸렌 글리콜 적당량 및 2.5 L의 코코아 향미료를 첨가하여, 10 mg/ml의 A.I.를 포함하는 경구용 점적제 용액을 제공하였다. 생성된 용액은 적합한 용기에 채워졌다.

실시예 E.2: 경구용 용액

9 g의 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 1 g의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 4 L의 끓는 순수에 용해시켰다. 3 L의 상기 용액에 먼저 10 g의 2,3-디하이드록시부탄디오산을 용해시키고, 그 다음 20 g의 A.I.를 용해시켰다. 나중 용액을 먼저 용액의 남은 부분과 회합시키고, 12 L의 1,2,3-프로판트리올 및 3 L의 소르비톨 70% 용액을 거기에 첨가하였다. 40 g의 소듐 사카린을 0.5 L의 물에 용해시키고, 2 ml의 라즈베리 및 2 ml의 구즈베리 에센스를 첨가하였다. 후자 용액을 전자와 회합시키고, 20 L의 부피까지 물을 첨가하여, 티스푼(5ml) 당 5 mg의 활성 성분을 포함하는 경구용 용액을 제공하였다. 생성된 용액을 적합한 용기에 채웠다.

실시예 E.3: 필름-코팅 정제

정제 코어의 제조

100 g의 A.I., 570 g의 락토오즈 및 200 g의 녹말의 혼합물을 잘 혼합한 다음, 약 200 ml의 물 중의 5 g의 소듐 도데실 설페이트 및 10 g의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 적셔주었다. 젖은 분말 혼합물을 체로 걸러 건조하고, 다시 체로 걸렀다. 그런 다음, 100 g의 미정질 셀룰로오즈 및 15 g의 수소화 식물성 오일을 첨가하였다. 전체를 잘 혼합하고, 정제로 압축하여, 10.000 정제를 제공하였으며, 각 정제는 10 mg의 활성 성분을 함유하였다.

코팅

75 ml의 변성된 에탄올 중의 10 g 메틸 셀룰로오즈 용액에 150 ml의 디클로로메탄 중의 5 g 에틸 셀룰로오즈 용액을 첨가하였다. 그런 다음, 75 ml 디클로로메탄 및 2.5 ml 1,2,3-프로판트리올을 첨가하였다. 10 g의 폴리에틸렌 글리콜을 녹이고, 75 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 후자 용액을 전자에 첨가한 다음, 2.5 g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5 g의 폴리비닐피롤리돈 및 30 ml의 농축된 유색 서스펜션을 첨가하고, 전체를 균질화시켰다. 코팅장치를 이용하여 수득된 혼합물로 정제 코어를 코팅하였다.

실시예 E.4: 주사가능한 용액

1.8 g 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 0.2 g 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 약 0.5 L의 주사용 끓는 물에 용해시켰다. 약 50℃로 냉각시킨 다음, 교반시키면서 4 g 젖산, 0.05 g 프로필렌 글리콜 및 4 g의 A.I.를 첨가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 1 L로 주사용 물을 충분하게 공급하여, 4 mg/ml의 A.I.를 포함하는 용액을 제공하였다. 상기 용액을 여과로 살균하고, 멸균된 용기에 채웠다.

Claims

화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 또는 이의 입체화학적 이성질체:

상기 식에서,

R²는 Ar²이고;

X는 공유결합이며;

Q는 O이고;

R¹은 Ar¹-알킬이며;

n은 1인 정수이고;

m은 1인 정수이며;

Z는 공유결합이고;

A¹, A², A³ 및 A⁴를 포함하는 스피로-부위는 하기 화학식 (f1) 또는 (f2)를 가지며,

여기서, "a"는 화학식 (I)의 피페리디닐-부위를 나타내고, "b"는 화학식 (I)의 Alk-Y-Alk-L-부위를 나타내며;

각 Alk는 각각 서로 독립적으로 공유결합; 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼; 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼을 나타내며; 각 라디칼은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 페닐, 할로, 시아노, 하이드록시, 포르밀 및 아미노 라디칼로 치환되거나 비치환되고;

Y는 공유결합이거나, 화학식 -C(=O)-, -SO₂-, >C=CH-R 또는 >C=N-R의 2가 라디칼이며, 여기에서 R은 H, CN 또는 니트로이고;

L은 수소, 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 모노- 및 디(알킬)아미노, 모노- 및 디(알킬옥시카르보닐)아미노, 모노- 및 디(알킬카르보닐)아미노, 모노- 및 디(Ar³)아미노, 모노- 및 디(Ar³알킬)아미노, 모노- 및 디(Het²)아미노, 모노- 및 디(Het²알킬)아미노, 알킬설포닐, 노르보르닐, 아다만틸, 트리사이클로운데실, Ar³, Ar³-옥시, Ar³ 카르보닐, Het², Het²카르보닐 및 모노- 및 디(Het²카르보닐)아미노의 그룹으로부터 선택되며;

Ar¹은 할로, 알킬, 시아노, 아미노카르보닐 및 알킬옥시의 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;

Ar²는 할로, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(알킬)아미노, 시아노, 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 카르복실, 알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐 및 모노- 및 디(알킬)아미노카르보닐의 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 나프탈레닐 또는 페닐이며;

Ar³은 알킬옥시, 알킬카르보닐아미노, 메탄설포닐, Ar¹카르보닐옥시알킬, Ar¹알킬옥시카르보닐, Ar¹알킬옥시알킬, 알킬, 할로, 하이드록시, 피리디닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 모르폴리닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 아미노 및 시아노의 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 나프탈레닐 또는 페닐이고;

Het¹은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이거나; 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다닐 및 크로메닐의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고; 여기서 각 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼은 원자 상에서 할로, 옥소 및 알킬의 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환되고;

Het²는 피롤리디닐, 디하이드로-2H-피라닐, 피라닐, 디옥솔릴, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 2H-피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 디옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 1H-피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 및 테트라졸릴의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이거나; 2,3-디하이드로-벤조[1,4]-디옥신, 옥타하이드로-벤조[1,4]디옥신, 옥타바이사이클로헵틸, 벤조피페리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 크로마닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 디하이드로이소벤조푸라닐, 또는 벤조티에닐의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고; 여기서, 각 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼은 원자 상에서 Ar¹, Ar¹알킬, Ar¹알킬옥시알킬, 할로, 하이드록시, 알킬, 피페리디닐, 피롤릴, 티에닐, 옥소, 알킬옥시, 알킬카르보닐, Ar¹카르보닐, 모노- 및 디(알킬)아미노알킬, 알킬옥시알킬 및 알킬옥시카르보닐의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 비치환되고;

알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼이거나, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이며; 각 탄화수소 라디칼은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 페닐, 할로, 트리할로메틸, 아미노카르보닐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 시아노, 옥소, 하이드록시, 포르밀 및 아미노의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 비치환되며;

알케닐은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 불포화 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소 라디칼이거나; 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 불포화 결합을 갖는 사이클릭 불포화 탄화수소 라디칼이며; 각 탄화수소 라디칼은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 페닐, 할로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 포르밀 및 아미노의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 비치환된다.
제1항에 있어서, R¹이 2-위치에 부착된 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R²-X-C(=Q)-부위가 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, Y가 공유결합 또는 -C(=O)-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 각 Alk가 서로 독립적으로 공유결합 또는 -CH₂-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, L이 수소, 이소프로필, 펜틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 티아디아졸릴, 페닐, 피리디닐 및 피라지닐의 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,

R²가 1개, 2개 또는 3개의 할로알킬 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;

R¹이 벤질이며;

각 Alk는 각각 서로 독립적으로 공유결합이거나, 1개 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 포화 탄화수소 라디칼을 나타내고;

Y가 공유결합이거나, 화학식 -C(=O)-의 2가 라디칼이며;

L이 수소, 알킬, Ar³, 및 Het²의 그룹으로부터 선택되고;

Ar³이 알킬, 할로 및 하이드록시의 그룹으로부터 선택되는 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;

Het²가 테트라하이드로푸라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이며; 여기서 각 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼은 원자 상에서 하나 이상의 알킬-라디칼로 치환되거나 비치환되며;

알킬이 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼이거나, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:

상기 식에서,

Alk^a는 공유결합이고;

Y는 C=O이고;

Alk^b는 공유결합이고;

L은
이고;

입체 표기는 2R-트랜스이다.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 경구적으로 활성이 있는 중추적으로 침투하는 의약으로 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 정신분열증, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 대장 증후군(IBS), 하루주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성폐쇄폐병(COPD) 및 배뇨장애의 치료 또는 예방용 약제.
제11항에 있어서, 통증이 내장 통증 또는 신경병증 통증이고, 배뇨장애가 요실금인 것을 특징으로 하는 약제.
약제학적으로 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 정신분열증, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 대장 증후군(IBS), 하루주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성폐쇄폐병(COPD) 및 배뇨장애의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
제13항에 있어서, 통증이 내장 통증 또는 신경병증 통증이고, 배뇨장애가 요실금인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
약제학적으로 허용가능한 담체를 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량과 긴밀하게 혼합하는 것을 특징으로 하는, 정신분열증, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 대장 증후군(IBS), 하루주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성폐쇄폐병(COPD) 및 배뇨장애의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
a) 반응-불활성 용매 중에서 화학식 (IIa)의 중간체 화합물을 1,1'-카르보닐디이미다졸과 반응시켜 화학식 (Ia)의 최종 화합물을 수득하거나;

상기 식에서, A¹, A², A³ 및 A⁴를 포함하는 스피로-부위는 제1항에 정의된 화학식 (f1)을 가지고, 그외 다른 변수들은 제1항에 정의된 바와 같으며; 또는

b) 환원제의 존재 또는 부존재하에서, 반응-불활성 용매 중에서 화학식(IIb)의 중간체 화합물을 화학식 (III)의 중간체 화합물로 환원성 N-알킬화시켜, 화학식 (Ib)의 최종 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:

상기 식에서, A¹, A², A³ 및 A⁴를 포함하는 스피로-부위는 제1항에 정의된 화학식 (f2)를 가지고, 그외 다른 변수들은 제1항에 정의된 바와 같다.
제16항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 산으로 처리하여 치료학적으로 활성인 비-독성 산 부가 염으로 전환시키거나 염기로 처리하여 치료학적으로 활성인 비-독성 염기 부가 염으로 전환시키거나, 반대로 알칼리로 처리하여 산 부가 염 형태를 유리 염기로 전환시키거나 산으로 처리하여 염기 부가 염을 유리 산으로 전환시키고; 이의 입체화학적 이성질체 및 이의 4차 암모늄염을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 화학식 (IIa), (Ia) 및 (Ib)의 화합물 내 Alk-Y-Alk-L-부위, 및 화학식 (III)의 화합물 내 Alk-L-부위가 벤질인 것을 특징으로 하는 방법.
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