KR101388453B1 - 뉴로키닌 (ｎｋ１) 길항제로서의디아자-스피로-[４.４]-노난 유도체 - Google Patents

뉴로키닌 (ｎｋ１) 길항제로서의디아자-스피로-[４.４]-노난 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 뉴로키닌 길항 작용을 갖는 치환된 디아자-스피로-[4.4]-노난 유도체, 특히 NK1 길항 작용, 이의 제조방법, 이를 포함하는 조성물, 및 특히 정신분열증, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 장 증후군 (IBS), 일주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 특히 내장통 및 신경장애성 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 및 요실금 등의 배뇨 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 일반식 (I)으로 나타낼 수 있고, 또한 모든 치환기가 제 1 항에 정의된 바와 같은 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그를 포함한다.

Description

뉴로키닌 (ＮＫ１) 길항제로서의 디아자-스피로-[４.４]-노난 유도체 {DIAZA-SPIRO-[4.4]-NONANE DERIVATIVES AS NEUROKININ (NK1) ANTAGONISTS}
본 발명은 뉴로키닌 길항 작용을 갖는 치환된 디아자-스피로-[4.4]-노난 유도체, 특히 NK1 길항 작용, 이의 제조방법, 이를 포함하는 조성물, 및 특히 정신분열증, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 장 증후군 (IBS), 일주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 특히 내장통 및 신경장애성 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 및 요실금 등의 배뇨 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이의 용도에 관한 것이다.
타키키닌은 포유동물의 중주 및 말초 신경계에 널리 분포되어 있는 쇼트 펩티드 패밀리에 속한다 (Bertrand and Geppetti, Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259 (1996); Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:908-914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46 (1994)). 이들은 공통 C 말단 서열 Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2를 공유한다. 말초 감각 신경 종말로부터 방출된 타키키닌은 신경성 염증에 관여하는 것으로 여겨진다. 척수/중추 신경계에 있어서, 타키키닌은 통증 전달/지각 및 몇몇의 자율 신경 반사 및 행동에 있어서 역할을 할 수 있다. 3개의 주요한 타키키닌은 각각 NK1, NK2, 및 NK3로 불리우는 3개의 별개의 뉴로키닌 수용체 서브타입에 선택적 친화성을 갖는 물질 P (SP), 뉴로키닌 A (NKA) 및 뉴로키닌 B (NKB)이다. 그러나, 클론 수용체에 대한 기능적 연구는 3개의 타키키닌과 이들의 대응 뉴로키닌 수용체 사이의 강한 기능적 상호 작용을 제안하고 있다 (Maggi and Schwartz, Trends Pharmacol. Sci. 18:351-355 (1997)).
NK1 수용체의 구조에 있어서의 종 차이는 NK1 길항제의 종 관련된 효능에 관여한다 (Maggi, Gen. Pharmacol. 26: 911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46(4):551-599 (1994)). 인간 NK1 수용체는 기니피그 및 저빌의 NK1 수용체와는 매우 닮았지만, 설치류의 NK1 수용체와는 현저하게 다르다. 뉴로키닌 길항제의 개발에 의해, 오늘날까지 약제학적 활성 물질로서 사용하기에 대사적으로 지나치게 불안정한 것으로 예상되는 일련의 펩티드 화합물을 유도하기에 이르렀다 (Longmore J. et al., DN&P 8(l):5-23 (1995)).
타키키닌은 정신분열증, 우울증, (스트레스성) 불안 신경증, 구토, 염증 반응, 평활근 수축 및 통증 지각에 관여한다. 뉴로키닌 길항제는 구토, 불안 및 우울증, 과민성 장 증후군 (IBS), 일주기 리듬 장애, 내장통, 신경성 염증, 천식, 배뇨 질환, 및 통각 등의 징후에 대하여 개발 중에 있다. 특히, NK1 길항제는 구토 및 우울증 치료에 있어서 높은 치료 가능성을 나타내고, NK2 길항제는 천식 치료에 있어서 높은 치료 가능성을 나타낸다. NK3 길항제는 통증/염증 (Giardina, G. et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(6):939-960 (2000)) 및 정신분열증의 치료에 있어서 역할을 하는 것 같다.
정신분열증:
NK3 길항제 SR142801 (Sanofi)은 최근에 음성 증상에 영향을 미치지 않고 정신분열증 환자에 있어서 항정신병 활성을 나타내는 것으로 나타났다 (Arvantis, L. ACNP Meeting, December 2001). NK1 수용체의 활성화는 불안을 일으키고, 스트레스가 많은 이벤트는 높은 물질 P (SP) 혈장 중 농도를 일으키며, NK1 길항제는 여러 동물 모델에 있어서 불안을 완화하는 것으로 보고되어 있다. NK1 길항제 (Merck, MK-869)는 주요 우울증에 있어서의 항우울작용을 나타내나, 데이터는 고 플라세보 반응률로 인해 결정적이지 않다. 또한, NK1 길항제 (Glaxo-Welcome (S)-GR205,171)는 전두 피질에서는 도파민 방출을 향상시키는 것으로 나타나지만, 선조체에서는 그렇지 않다 (Lejeune et al. Soc. Neurosci., November 2001). 따라서, NK1 길항 작용과 결합한 NK3 길항 작용은 정신분열증의 양성 및 음성 증상에 유용한 것으로 가정한다.
불안 및 우울증:
우울증은 특히 젊은 층의 집단에 있어서 유병률이 높고 여전히 증가되는 현대 사회의 가장 일반적인 정동 장애 중 하나이다. 주요 우울증 (MDD, DSM-IV)의 라이프타임 유병률은 현재 여자는 10 내지 25%, 남자는 5 내지 12%로 평가되므로, 환자 중 약 25%에서 라이프타임 MDD가 풀 인터-에피소드 리커버리 (full inter-episode recovery) 없이 재발되어, 기분부전장애에 병발된다. 특히 약물 및 알콜 남용과 고도로 관련된 젊은 층에 있어서의 다른 정신 장애를 갖는 우울증의 고 공존증이 존재한다. 우울증이 주로 18 내지 44세, 예를 들면 가장 생산적인 연령 인구에 영향을 주는 것을 고려하면, 개인, 가족 및 사회 전체에 고도의 부담을 부과하는 것은 명백하다.
모든 치료 가능성 중에서, 항우울제를 이용한 요법은 명백히 가장 효과적이다. 지난 40년간에 다수의 항우울제가 개발되어, 시판되어 왔다. 그럼에도 불구하고, 현 항우울제 중 어느 것도 이상적인 약물의 모든 기준 (고도의 치료 및 예방 효과, 신속한 작용 발현, 완전히 만족스러운 단기 및 장기 안전성, 단순하고 유리한 약물 동태)을 만족시키거나, 어떻게 해서든지 우울증 환자의 모든 그룹 및 서브 그룹에서 이들의 용도를 제한하는 부작용이 없는 것은 없다.
우울증 원인 치료가 현재 존재하거나 절박하지 때문에, 60 내지 70% 이상의 환자에 있어서 항우울제가 효과적이지 않으며; 시판되는 약물의 단점을 피할 수 있는 새로운 항우울제의 개발이 정당화된다.
여러 조사결과는 스트레스성 불안 신경증에 있어서의 SP의 관여를 나타낸다. SP의 중추 주사 (Central injection)는 골격근의 혈관 확장 및 장간막 및 신장 혈류의 감량의 생리학적 특징을 갖는 고전적인 "투쟁-도주" 반응과 닮은 심장혈관계 반응을 유도한다. 이러한 심장혈관 반응은 침해 자극 또는 스트레스 후에 설치류 에 관찰되는 행동학적 반응을 수반한다 (Culman and Unger, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:885-891 (1995)). 마우스에 있어서, 중추에 투여된 NK1 작용제 및 길항제는 각각 불안을 유발하고 불안을 경감한다 (Teixeira et al., Eur. J. Pharmacol. 311:7-14 (1996)). 저빌에서 텀핑 (thumping)이 동종에 대한 경보 또는 경고 신호로서 역할을 하기 때문에, SP (또는 전기 쇼크에 의해; Ballard et al., Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259 (2001))에 의해 유도된 텀핑을 억제하는 NK1 길항제의 능력은 항우울 작용/항불안 효과에 해당할 것이다.
NK1 수용체는 편도, 해마, 중격, 시상 하부, 및 중뇌수도주위회백질을 포함하여, 뇌의 변연계 및 공포 처리 경로를 통해 널리 분포되어 있다. 또한, 물질 P는 외상성 또는 침해 자극에 응하여 중주로 방출되며, 물질 P 관련 신경 전달은 may contribute to or be involved in 불안, 공포, 및 우울증 및 불안 등의 정동 장애를 동반하는 정서 장애의 원인이 되거나 관여할 수 있다. 이러한 관점을 지지하여, 개별적인 뇌 영역의 물질 P 함량 변화는 스트레스 자극에 응하여 관찰될 수 있다 (Brodin et al., Neuropeptides 26:253-260 (1994)).
물질 P 모방제 (작용제)의 중주 주사는 조건부의 장소 혐오 (Elliott, Exp. Brain. Res. 73:354-356 (1988)), 상승된 청각 경악 반응 (Krase et al., Behav. Brain. Res. 63:81-88 (1994)), 고민 발성, 탈출 행동 (Kramer et al., Science 281:1640-1645 (1998)) 및 고가 십자 미로 상에서의 불안 (Aguiar and Brandao, Physiol. Behav. 60:1183-1186 (1996))을 포함하는 다양한 방어 행동 및 심장혈관 변화를 포함한다. 이러한 화합물은 운동 능력 및 로타로드 (rotarod) 장치에 대한 배위 또는 활동 우리에서의 보행을 변화시키지 않았다. 물질 P 생합성의 다운 레귤레이션은 공지의 항불안제 및 항우울제의 투여에 응하여 일어난다 (Brodin et al., Neuropeptides 26:253-260 (1994); Shirayama et al., Brain. Res. 739:70-78 (1996)). 유사하게는, 기니피그에 있어서의 중추에 투여된 NK1 작용제 유도성 발성 반응은 이미프라민 및 플루옥세틴 등의 항우울제 및 L-733,060와 같은 NK1 길항제에 의해 길항될 수 있다. 이러한 연구는 현재의 약물의 부작용없이, 중추 NK1 수용체의 차단이 항우울제 및 항불안제와 유사한 방식으로 정신적 스트레스를 억제할 수 있다는 것을 제시하는 증거를 제공한다 (Rupniak and Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20:1-12 (1999)).
구토:
오심이나 구토는 가장 고통을 주는 암 화학요법의 부작용이다. 이들은 생활의 질을 저하시키고, 환자로 하여금 치유 가능성이 약물을 미루거나 거부하게 할 수 있다 (Kris et al., J. Clin. Oncol, 3:1379-1384 (1985)). 구토 발생, 구토 세기 및 구토 패턴은 화학요법제, 투여 용량 및 투여 경로 등의 상이한 인자에 의해 결정된다. 전형적으로, 초기 또는 급성 구토는 화학요법제 투여 후 처음 4 시간 이내에 시작되고, 4 시간 내지 1O 시간 내에 피크에 도달하며, 12 내지 24 시간 내에 감소한다. 지연성 구토 (24 시간 후에 나타나서, 화학요법 후 3 내지 5일간연속)는 가장 '최토성이 높은 (high-emetogenic)' 화학요법제 [문헌 (Hesketh et al., J. Clin. Oncol. 15:103 (1997)에 따르면 레벨 4 및 5)에서 관찰된다. 인간에 있어서, 이러한 시스플라틴을 포함하는 '최토성이 높은' 항암 치료는 암 환자의 > 98%에서 급성 구토를, 60 내지 90%에서 지연성 구토를 유발시킨다.
페릿 (ferret)에서의 시스플라틴 유도성 구토 등의 화학 요법의 동물 모델 (Rudd and Naylor, Neuropharmacology 33:1607-1608 (1994); Naylor and Rudd, Cancer. Surv. 21:117-135 (1996))은 5-HT3 수용체 길항제의 임상 효과를 성공적으로 나타내었다. 이러한 발견으로 암 환자의 화학 요법 및 방사선 유발 구토 치료를 위한 성공적인 요법을 유도하더라도, 온단세트론 및 그라니세트론 (덱사메타손과 관련되거나 되지 않음) 등의 5-HT3 길항제는 급성 구토기 (처음 24 시간)의 제어시에 효과적이나, 그다지 효과가 없을 정도로 다만 지연성 구토의 발생을 줄일 수 있다 (> 24 시간) (De Mulder et al., Annuals of Internal Medicine 113:834-840 (1990); Roila, Oncology 50:163-167 (1993)). 급성 및 지연성 구토의 예방을 위한 이러한 현재 가장 효과적인 치료에도 불구하고, 여전히 환자의 50%가 지연성 구토 및/또는 오심으로 고생하고 있다 (Antiemetic Subcommittee, Annals Oncol. 9:811-819 (1998)).
5-HT3 길항제와는 대조적으로, CP-99,994 (Piedimonte et al., L. Pharmacol. Exp. Ther. 266:270-273 (1993)) 등의 NK1 길항제 및 아프레피탄트 (MK-869 또는 L-754,030로도 알려짐; Kramer et al., Science 281:1640-1645 (1998); Rupniak and Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20:1-12 (1999))는 현재 동물의 시스 플라틴 유도성 구토의 급성기 및 지연기를 억제하는 것으로 나타났다 (Rudd et al., Br. J. Pharmacol. 119:931-936 (1996); Tattersall et al., Neuropharmacology 39:652-663 (2000)). NK1 길항제는 또한 병용 요법의 부재 시에 남자의 '지연성' 구토를 줄이는 것으로 입증되었다 (Cocquyt et al., Eur. J. Cancer 37:835-842 (2001); Navari et al., N. Engl. L. Med. 340:190-195 (1999)). 덱사메타손 및 5-HT3 길항제와 함께 투여된 경우에는, NK1 길항제 (에즐로피탄트로도 알려진 MK-869 및 CJ-11,974)는 급성 구토의 예방에 있어서 부가적 효과를 산출하는 것으로 나타났다 (Campos et al., J. Clin. Oncol. 19:1759-1767 (2001); Hesketh et al., Clin. Oncol. 17:338-343 (1999)).
중추 뉴로키닌 NK1 수용체는 구토의 조절에서 중요한 역할을 한다. NK1 길항제는 다양한 구토 자극에 대하여 활성을 나타낸다 (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115:84-94 (1995); Tattersall et al., Neuropharmacol. 35:1121-1129 (1996); Megens et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 302:696-709 (2002)). 화합물은 고립로핵의 중추 NK1 수용체를 차단함으로써 작용하는 것으로 제안되어 있다. NK1 길항 작용 이외에는, 따라서 CNS 침투는 이들 화합물의 항구토 작용의 선행 조건이다. 페릿에 있어서의 로페라미드 유발성 구토는 NK1 길항제의 항구토 작용에 관한 빠르고 신뢰성 있는 스크리닝 모델로서 사용될 수 있다. 시스플라틴 유발성 구토의 급성기 및 지연기의 치료에 있어서의 치료적 가치의 추가 평가에 의해, 확 정된 페릿 모델에서 입증되었다 (Rudd et al., Br. J. Pharmacol. 119:931-936 (1994)). 이 모델은 시스플라틴 후의 '급성' 및 '지연성' 구토를 연구조사하여, 5-HT3 수용체 길항제, 글루코코르티코이드에 대한 이의 감도 (Sam et al., Eur J. Pharmacol. 417:231-237 (2001) 및 다른 약리학적 과제의 관점에서 확정되었다. 구토의 '급성'기 및 '지연'기를 성공적으로 치료하지 않으면, 어떠한 미래의 항구토제도 임상 승인을 얻지 못할 것 같다.
내장통 및 과민성 장 증후군 (IBS):
내장 감각은 내장 (심장, 폐, 위장관, 간담관 및 비뇨생식기)에서 발생하는 모든 감각 정보를 의미하며, 의식적인 지각을 산출하는 중추 신경계에 전달된다. 하신경절을 통한 미주 신경 및 후근 신경절 (DRG)을 통한 일차 교감 구심성 신경 및 후각의 이차 뉴런은 내장 감각 정보가 이를 따라 뇌간 및 내장 신체 피질에 운반되는 초기 경로로서 작용한다. 내장통은 종양 과정 (예를 들면, 췌장암), 염증 (예를 들면, 담낭염, 복막염), 허혈 및 기계적 폐색 (예를 들면, 요로 결석)으로 일어날 수 있다.
기질성 장애 (내장암의 경우)에 관계가 있는 내장통 치료의 중심은 여전히 아편제에 집중하고 있다.
최근의 증거는 과민성 장 증후군 (IBS), 비심장성 흉통 (NCCP) 및 만성 골반통 등의 비기질성 내장 장애가 "내장 통각과민증" 상태로부터 유래할 수 있다. 후자는 생리적 통증이 없는 내장 자극 (예를 들면, 소화관 확장)이 통증에 관한 감소된 한계치로 인한 통증의 의식적인 지각을 유도하는 조건으로서 정의된다. 내장 통각과민증은 내장 감각 경로 내의 뉴런 시냅시스에서의 막의 탈분극에 대한 한계치의 영구적인 염증후 리세팅 상태를 반영할 수 있다. 초기 염증은 주변부 (예를 들면, 전염성 위장염) 또는 내장 감각 정보 총합 부위 (후각의 신경성 염증)에서 발생할 수 있. SP 및 칼시토닌 유전자 관련된 펩티드 (CGRP)는 신경성 염증의 염증성 신경펩티드로서 작용하는 것으로 나타났다.
내장 통각과민증은 현재 서구 사람 중 15 내지 25%에서 발생하는 기능성 장질환을 치료하는 것을 목표로 하는 약품 개발의 주요 타겟 중의 하나로서 고려되고 있다. 이는 의료비, 처방비 및 장기 결근의 관점에서 막대한 사회 경제상의 문제를 구성한다. 현재의 치료 옵션은 특히 진경제 (IBS 및 NCCP), 기능조정약 (예를 들면, 콘스티파티온-IBS 중의 테가소로드), 완하제 (콘스티파티온-IBS), 및 로페라미드 (설사-IBS)를 포함한다. 이들 접근법 중 어느 것도 특히 통증 치료에 있어서 그다지 효과적이지 않는 것으로 나타났다. 저 용량의 삼환계 항우울제 및 SSRIs는 통증이 심한 IBS의 내장 통각과민증을 치료하는데 사용되나, 두 부류의 화합물은 결장 통과에 대하여 상당한 효과를 나타낼 수 있다. 이러한 분야의 연속적인 연구로, 내장 통각과민증의 약품 개발에 역할을 하는 상당한 수의 분자 타겟을 확인하였다. 이들은 NK 수용체, CGRP 수용체, 5-HT3 수용체, 글루탐산 수용체, 및 카파 오피오이드 수용체를 포함한다. 이상적으로, "내장 진통 화합물"은 추진 운동 활성, 흡수 및 분비, 및 감각에 관하여 위장관의 통상적인 생리적 항상성에 영향을 미치지 않고, 내장에서 CNS으로의 고도의 감각 이동을 차단할 것이다.
타키키닌을 내장 침해 시그널링에 관련시키는 유력한 증거가 있다. 내장통 및 내장 통각과민증에 있어서의 NK1, NK2 및 NK3 수용체의 역할에 대한 다수의 전임상 공보는 상이한 염증 과민성 설치류 모델의 NK1, NK2 및 NK3 수용체의 의미 사이의 불일치를 나타낸다. 최근에는, 문헌 [참조: Kamp et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 299:105-113 (2001)]에는 결합된 뉴로키닌 수용체 길항제가 선택적 뉴로키닌 수용체 길항제보다 훨씬 더 활성적일 수 있다는 것이 제안되어 있다. 물질 P 및 NK1, NK2 및 NK3 수용체는 내장통 상태를 포함하여 임상 통증 상태에서 상승된다 (Lee et al., Gastroenterol. 118:A846 (2000)). 인간 통증 시험에서 진통제로서의 NK1 수용체 길항제에 대한 최근의 실패를 고려하면 (Goldstein et al., Clin. Pharm. Ther. 67:419-426 (2000)), 길항제의 배합물이 현저한 임상 효과를 갖는 것이 필요할 것이다. NK3 수용체 길항제는 항통각과민성을 나타낸다 (Julia et al., Gastroenterol. 116:1124-1131 (1999)); J. Pharmacol. Exp. Ther. 299:105-113 (2001)). 최근에는, 척수 레벨에서 NK1 및 NK3 수용체가 관여하나, NK2 수용체가 관여하지 않는 것은 침해 및 비침해 수용성 구심 입력에 의해 매개되는 내장 과민에서 입증되었다 (Gaudreau & Ploudre, Neurosci. Lett. 351:59-62 (2003). 따라서, NK1 -2-3 길항 작용의 결합은 내장 통각과민증에 대한 신규 치료법의 개발에 대한 흥미있는 치료 타겟을 나타냉 수 있다.
내장통에 있어서의 NK1 수용체의 역할에 대한 상당한 수의 전임상 공보가 간행되어 있다. 동물 모델에 NK1 수용체 녹아웃 마우스 및 NK1 길항제를 이용한 상이 한 그룹에 의해, 통각과민증 및 내장통에 있어서 NK1 수용체가 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었다. NK1 수용체 및 물질 P의 분포는 체성통에서보다는 내장통에 있어서 중요한 역할을 지지한다. 실제로, 내장 일차 구심 신경의 80% 이상이 다만 25% 피부 구심 신경과 비교하여, 물질 P를 함유한다. NK1 수용체는 또한 위장 운동에 관여한다 (Tonini et al., Gastroenterol. 120:938-945 (2001); Okano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 298:559-564 (2001)). 위장 운동 및 통각에 있어서의 이러한 이중 역할 때문에, NK1 길항제는 IBS 환자의 증상을 개선할 가능성이 있는 것으로 여겨진다.
요실금:
급박성 요실금은 방광 또는 배뇨근 과반사 ("신경성 방광")로 인해 생긴다. 이러한 과반사는 척수로 돌출하는 방광 감각 구심 신경 C 섬유의 과흥분성에 관한 것이다. C 섬유 과흥분성의 원인은 다요인으로 이루어지지만, 예를 들면 방광 감염 및 방광 벽의 만성 팽창 후에 일어난다 (예: 양성 전립선 비대증, BPH). 이 때문에, 치료는 뉴런 과흥분성을 감소시키는 것을 목적으로 해야 한다. 바닐로이드 (예: 캡사이신)의 방광내 주입은 항콜린제를 이용한 통상의 치료법에서는 효과가 없는 배뇨근 과반사에 대하여 장기적으로 유효하다. 동물 실험과 유사하게, 바닐로이드의 효과는 감각 신경 말단에 대한 신경 독성 작용을 통해 매개된다. 인간 방광에 있어서, 내피세포하의 감각 신경은 타키키닌을 함유하며, 이는 배뇨근 과흥분성을 드라이브한다. 이러한 작용에 관여하는 NK 수용체는 말초 NK2 수용체이고, 정도의 차는 있지만, 또한 NK1 수용체이다. 후자는 척수 레벨에서의 방광 과반사에서 역할을 하도록 요구된다. 결과적으로, 중추 작용성 NK1/말초 작용성 NK2 길항제는 배뇨근 과흥분성의 치료에 바람직하다. 흥미롭게도, NK2 수용체의 활성화는 세르톨리 세포의 아로마타제 활성을 증대시킨다. NK2 수용체 길항제는 마우스의 혈청 테스토스테론 레벨을 감소시키며, 이는 BPH의 치료상 중요할 수 있다.
배경 종래기술:
피페리디닐 또는 피롤리디닐 부분으로 치환된 피페리디닐 부분을 포함하는 화합물은 물질 P (뉴로키닌) 길항제로서 사용하기 위한 모두 출원인이 얀센 파마슈티카 엔. 브이. (Janssen Pharmaceutica N. V.)인 WO97/24324 (1997년 7월 10일), WO 97/24350 (1997년 7월 10일) 및 WO97/24356 (1997년 7월 10일)에 개시되어 있다. 치환된 디아자-스피로[4.5]데카닐 부분을 포함하는 화합물은 뉴로키닌 수용체 길항제로서 사용하기 위한 WO 01/94346 (2001년 12월 13일; F. Hoffmann-La Roche AG)에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 모두 디아자-스피로[4.4]노닐 부분으로 치환된 피페리디닐 부분을 포함하며, 특히 정신분열증, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 장 증후군 (IBS), 일주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 특히 내장통 및 신경장애성 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 및 요실금 등의 배뇨 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 치료적 가치를 지닌 강력한 경구 및 중추 작용성 뉴로키닌 길항제로서의 이들의 개선된 능력 면에서 종래의 화합물과 구조적으로 상이하다.
본 발명은 신규한 일반식 (I)의 치환된 디아자-스피로-[5.5]-운데칸 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다:
Figure 112007065467548-pct00001
상기식에서,
R2는 Ar2, Ar2-알킬, 디(Ar2)알킬, Het1 또는 Het1-알킬이고;
X는 공유 결합 또는 식 -O-, -S- 또는 -NR3-의 2가 라디칼이며;
Q는 O 또는 NR3이고;
각 R3는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
R1은 Ar1, Ar1-알킬 및 디(Ar1)-알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
n은 0, 1 또는 2의 정수이며;
m은 1 또는 2의 정수이나, 단 m이 2이면, n은 1이고;
Z는 공유 결합, 또는 식 -CH2- 또는 >C(=O)의 2가 라디칼이며;
j, k, p, q는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이나; 단 (j+k) 및 (p+q)의 각각이 3이고;
T는 N 원자에 관하여 알파 위치의 =O이며, t는 0 또는 1의 정수이고;
각 Alk는 서로 독립적으로 공유 결합; 탄소 원자수가 1 내지 6인 2가 직쇄상 또는 분지상 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼; 또는 탄소 원자수가 3 내지 6인 환상 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼을 나타내며; 각 라디칼은 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 페닐, 할로, 시아노, 하이드록시, 포밀 및 아미노 라디칼로 임의로 치환되고;
Y는 공유 결합 또는 식 -C(=O)-, -SO2-, >C=CH-R 또는 >C=N-R (여기서, R은 H , CN 또는 니트로이다)의 2가 라디칼이며;
L은 수소, 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시카보닐, 모노- 및 디(알킬)아미노, 모노- 및 디(알킬옥시카보닐)아미노, 모노- 및 디(알킬카보닐)아미노, 모노- 및 디(Ar3)아미노, 모노- 및 디(Ar3알킬)아미노, 모노- 및 디(Het2)아미노, 모노- 및 디(Het2알킬)아미노, 알킬술포닐, 노르보르닐, 아다만틸, 트리사이클로운데실, Ar3, Ar3옥시, Ar3카보닐, Het2, Het-옥시, Het2카보닐 및 모노- 및 디(Het2카보닐)아미노로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
Ar1은 각각 서로 독립적으로 할로, 알킬, 시아노, 아미노카보닐 및 알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐이며;
Ar2는 각각 서로 독립적으로 할로, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(알킬)아미노, 시아노, 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 모노- 및 디(알킬)아미노카보닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 나프탈레닐 또는 페닐이고;
Ar3는 각각 서로 독립적으로 알킬옥시, 알킬카보닐아미노, 메탄술포닐, Ar1카보닐옥시알킬, Ar1알킬옥시카보닐, Ar1알킬옥시알킬, 알킬, 할로, 하이드록시, 피리디닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 모르폴리닐카보닐, 피롤리디닐카보닐, 아미노 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 나프탈레닐 또는 페닐이며;
Het1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다닐 및 크로메닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고; 각각 모노- 및 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼은 임의의 원자가 각각 서로 독립적으로 할로, 옥소 및 알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며;
Het2는 피롤리디닐, 디하이드로-2H-피라닐, 피라닐, 디옥솔릴, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 2H-피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 디옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 1H-피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 및 테트라졸릴로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼; 또는 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신, 옥타하이드로-벤조[1,4]디옥신, 옥타비사이클로헵틸, 벤조피페리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 크로마닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 디하이드로이소벤조푸라닐 또는 벤조티에닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고; 각각의 모노- 및 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼은 임의의 원자가 Ar1, Ar1알킬, Ar1알킬옥시알킬, 할로, 하이드록시, 알킬, 피페리디닐, 피롤릴, 티에닐, 옥소, 알킬옥시, 알킬카보닐, Ar1카보닐, 모노- 및 디(알킬)아미노알킬, 알킬옥시알킬 및 알킬옥시카보닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며;
알킬은 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분지상 포화 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자수가 3 내지 6인 환상 포화 탄화수소 라디칼이고; 각각의 탄화수소 라디칼은 하나 이상의 탄소 원자가 페닐, 할로, 트리할로메틸, 아미노카보닐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 시아노, 옥소, 하이드록시, 포밀 및 아미노로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
알케닐은 탄소 원자수가 1 내지 6이고 하나 이상의 불포화 결합을 갖는 직쇄상 또는 분지상 불포화 탄화수소 라디칼; 또는 탄소 원자수가 3 내지 6이고 하나 이상의 불포화 결합을 갖는 환상 불포화 탄화수소 라디칼이고; 각각의 탄화수소 라디칼은 하나 이상의 탄소 원자가 페닐, 할로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 포밀 및 아미노로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.
본 발명은 또한 약제로서의 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다.
본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그를 포함하는 조성물, 및 상기 화합물 및 본 발명의 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 타키키닌 매개 증상을 치료하기 위한, 특히 정신분열증, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 장 증후군 (IBS), 일주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 특히 내장통 및 신경장애성 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 및 요실금 등의 배뇨 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 스피로 부분이 일반식 (f1) 내지 (f8)의 하기 화학 구조 중 하나를 가지며, 모든 변수가 일반식 (I)에서 정의된 바와 같고, "a"가 일반식 (I)의 피페리디닐 부분을 나타내며, "b"가 일반식 (I)의 Alk-Y-Alk-L 부분을 나타내는 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다:
Figure 112007065467548-pct00002
특히, 본 발명은 스피로 부분이 일반식 (f6) 또는 (f8)을 가지며, 변수가 일반식 (I)에서 정의된 바와 같고, "a"가 일반식 (I)의 피페리디닐 부분을 나타내며, "b"가 일반식 (I)의 Alk-Y-Alk-L 부분을 나타내는 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다:
Figure 112007065467548-pct00003
특히, 본 발명은 m 및 n이 1인 일반식 (I)이 화합물에 대한 하기 일반식 중 어느 하나에 예시된 바와 같이, R1이 벤질이고 2 위치에 결합되어 있거나, R1이 페닐이고 3 위치에 결합되어 있는 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다:
Figure 112007065467548-pct00004
특히, 본 발명은 R2-X-C(=Q)- 부분이 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐카보닐인 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 m 및 n이 모두 1인 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 Z가 공유 결합인 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 Y가 공유 결합 또는 -C(=O)-인 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 각각의 Alk가 서로 독립적으로 공유 결합 또는 -CH2-인 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 L이 수소, t-부틸, 이소프로필, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 티아디아졸릴, 페닐 및 피라지닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되고, 바람직하게는 L이 테트라하이드로푸라닐 또는 티아디아졸릴인 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다:
상기식에서,
R2는 1, 2 또는 3개의 할로알킬 치환기로 임의로 치환되는 페닐이고;
X는 공유 결합이며;
Q는 O이고;
R1은 페닐 또는 벤질이며;
n은 1의 정수이고;
m은 1의 정수이며;
Z는 공유 결합이고;
j, k, p, q는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이나; 단 (j+k) 및 (p+q)의 각각이 3이며;
t가 0의 정수이고;
각 Alk는 서로 독립적으로 공유 결합 또는 탄소 원자수가 1 내지 2인 2가 직쇄상 포화 탄화수소 라디칼이며;
Y는 공유 결합 또는 식 -C(=O)-의 2가 라디칼이고;
L은 수소, 알킬, Ar3 및 Het2로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
Ar3는 페닐이고;
Het2는 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 티아디아졸릴 및 피라지닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이며; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼은 임의의 원자가 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있고;
알킬은 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분지상 포화 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자수가 3 내지 6인 환상 포화 탄화수소 라디칼이다.
특히, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것으로, 상기 화합물이 본 출원서, 특히 표 중 어느 하나, 특히 표 1 내지 2 중 하나에 기재된 화합물 번호가 2-5 및 2-8인 화합물이다.
본 출원의 구성에 있어서, 알킬은 탄소 원자수가 1 내지 6인 1가 직쇄상 또는 분지상 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 헥실로서 정의되며; 알킬은 또한 탄소 원자수가 3 내지 6인 1가 환상 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들면 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 정의한다. 알킬의 정의는 또한 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 페닐, 할로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 포밀 및 아미노 라디칼로 임의로 치환되어 있는 알킬 라디칼, 예를 들면 하이드록시알킬, 특히 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸, 및 폴리할로알킬, 특히 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
본 출원의 구성에 있어서, 할로는 일반적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이다.
본 출원의 구성에 있어서, "본 발명의 화합물"은 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그를 의미한다.
본 출원의 구성에 있어서, 특히 일반식 (I)의 부분 Alka-Y-Alkb에서, 상기 부분의 2개 이상의 연속 원소가 공유 결합을 나타내는 경우에는, 단일 공유 결합을 나타낸다. 예를 들면, Alka 및 Y가 모두 공유 결합을 나타내고, Alkb가 -CH2-인 경우에는, 부분 Alka-Y-Alkb은 -CH2-를 나타낸다. 유사하게는, Alka, Y 및 Alkb 각각이 공유 결합을 나타내고, L이 H를 나타내는 경우에는, 부분 Alka-Y-Alkb-L은 -H를 나타낸다.
약제학적으로 허용가능한 염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료 적 활성을 갖는 비독성 산부가염 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 상기 염은 일반식 (I)의 화합물의 염기 형태를, 적절한 산, 예를 들면 무기산, 예를 들면 할로겐화수소산, 특히 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산; 유기산, 예를 들면 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산 및 파모산으로 처리함으로써 얻어질 수 있다.
산 프로톤을 함유하는 일반식 (I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써, 치료적 활성을 갖는 이들의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들면, 암모늄 염, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 특히 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염, 유기 염기와의 염, 예를 들면 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들면 아르기닌 및 리신과의 염을 포함한다.
반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수 있다.
본 출원의 구성에 사용된 용어 "부가염"은 또한 일반식 (I)의 화합물 및 이의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들면, 수화물 및 알콜레이트이다.
일반식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 1개 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드, 특히 하나 이상의 3급 질소 (예를 들면, 피페라지닐 또는 피롤리디닐 라디칼)가 N-산화되어 있는 N-옥사이드로 산화되는 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 이러한 N-옥사이드는 특정한 발명 재능이 없이도 당업자에 의해 용이하게 얻어질 수 있고, 이들 화합물이 섭취시에 인체에서 산화에 의해 형성되는 대사산물이기 대문에, 일반식 (I)의 화합물의 명백한 대체물이다. 주지하는 바와 같이, 산화는 통상적으로 약물 대사에 포함되는 제 1 단계이다 (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, pages 70-75). 또한 주지하는 바와 같이, 화합물의 대사산물 형태는 또한 아마도 동일한 효과를 가지고서, 화합물 자체 대신에 인간에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적어도 2개의 산화성 질소 (3급 아민 부분)를 갖는다. 따라서, N-옥사이드가 인간 대사작용시에 형성될 가능성이 높다.
일반식 (I)의 화합물은 3가 질소를 이의 N-옥사이드 형태로 전환하기 위해 당업계에 공지된 방법을 이행하여, 대응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 일반식 (I)의 출발물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 행해질 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예를 들면 과산화나트륨, 과산화칼륨을 포함하며; 적절한 유기 과산화물은 예를 들면 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들면 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들면 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들면 tert-부틸하이드로퍼옥사이드 등의 퍼옥시산을 포함할 수 있다. 적절한 용매는, 예를 들면 물, 저급 알칸올, 예를 들면 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들면 톨루엔, 케톤, 예를 들면 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, 및 이들 용매의 혼합물이다.
상기에서 사용된 용어 "입체화학적 이성질체"는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성질체를 정의한다. 달리 지정하거나 지시하지 않는 한, 화합물의 화학명은 기본 분자 구조의 모든 다이어스테레오머 및 에난티오머를 포함하는, 모든 가능한 입체화학적 이성질체의 혼합물을 나타낸다. 특히, 입체 중심은 R 또는 S 배열을 가질 수 있고; 2가 환상 (부분적으로) 포화 라디칼의 치환기는 시스 또는 트랜스 배열을 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에 E 또는 Z 입체 화학적 성질을 가질 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성질체는 명백히 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
CAS 명명법 표기에 따르면, 공지의 절대 배열의 2개의 입체 중심은 분자에 존배하며, R 또는 S 디스크립터는 가장 낮게 넘버링된 키랄 중심, 기준 중심으로 지정된다 (Cahn-Ingold-Prelog 시퀀스 규칙에 의거하여). R* 및 S*는 각각 미정의 절대 배열을 갖는 광학적으로 순수한 입체 중심을 나타낸다. "α" 및 "β"가 사용되는 경우에는: 환계의 부제 탄소 원자 상의 최우선 치환기의 위치는 임의로 항상 환계에 의해 결정되는 평균 평면의 "α" 위치이다. 기준 원자 상의 최우선 치환기의 위치에 대한 환계의 다른 부제 탄소 원자 상의 최우선 치환기의 위치 (일반식 (I)의 화합물의 수소 원자)는 환계에 의해 결정되는 평균 평면의 동일 측부 상에 있는 경우에는 "α"로 명명되거나, 환계에 의해 결정되는 평균 평면의 다른 측부 상에 있는 경우에는 "β"로 명명된다.
일반식 (I)의 화합물 및 일부의 중간 화합물은 이들의 구조에 적어도 2개의 입체 중심을 갖는다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 얻도록 생체 내에서 분해되는 본 발명의 약리 활성 화합물의 유도체 화합물 (통상 "프로드러그"로 명명됨)을 포함한다. 프로드러그는 통상 (그러나, 반드시 그렇지 않음) 분해되는 화합물보다 타겟 수용체에서의 효능이 낮다. 프로드러그는 원하는 화합물이 투여하기가 곤란하거나 효과가 없는 화학적 또는 물리적 특성을 갖는 경우에 특히 유용하다. 예를 들면, 원하는 화합물은 다만 난용성일 수 있거나, 점막 상피를 통해 불충분하게 수송될 수 있거나, 바람직하지 않게 짧은 혈장 중 반감기를 가질 수 있다. 프로드러그에 대한 이것 이상의 검토는 문헌 [Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, and Drugs, 1985, 29, pp. 455-473]에서 발견될 수 있다.
본 발명의 약리 활성 화합물의 프로드러그 형태는 에스테르화 또는 아미드화되는 산기를 갖는 일반적으로 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체 및 N-옥사이드 형태일 것이다. 이러한 에스테르화 산기는 식 -COORX (여기서, RX는 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질 또는 하기 기 중 하나이다)의 기를 포함한다:
Figure 112007065467548-pct00005
아미드화기는 식 -CONRyRz (여기서, Ry는 H, C1 - 6알킬, 페닐 또는 벤질이고, Rz는 -OH, H, C1 - 6알킬, 페닐 또는 벤질이다)의 기를 포함한다. 아미노기를 갖는 본 발명의 화합물은 케톤 또는 포름알데히드 등의 알데히드로 유도체화되어 만니히 염기를 형성할 수 있다. 이 염기는 수용액 중에서 1차 반응속도식으로 가수분해할 것이다.
하기에 기재된 방법으로 제조된 일반식 (I)의 화합물은 당업계에 공지된 분해 방법에 의해, 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 일반식 (I)의 라세미 화합물은 적절한 키랄 산과의 반응에 의해 대응하는 다이어스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 이어서, 상기 다이어스테레오머 염 형태는 예를 들면, 선택적 결정화 또는 분별 결정에 의해 분리되며, 에난티오머는 알칼리에 의해 이로부터 유리된다. 일반식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 다른 방법으로는 키랄 고정상을 이용한 액체 크로마토그래피를 들 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체는 또한 적절한 출발물질의 대응하는 순수한 입체화학적 이성질체로부터 유도될 수 있으나, 단 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는 특정 입체이성질체가 요구되는 경우에는, 상기 화합물은 입체특이적 분리 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
약리 작용:
물질 P 및 다른 타키키닌은 통증 전달 (통각), 신경성 염증, 평활근 수축, 혈장 단백질 혈관외 유출, 혈관 확장, 분비, 마스트 세포 탈과립 등의 여러 가지의 생물학적 작용 및 면역계의 활성화에도 관여한다. 다수의 질환은 특히 위장관, 무수 일차 감각 구심성 뉴런, 교감 및 부교감 뉴런 및 비신경 세포형의 뉴런 망상 구조물의 세포 등의 세포에서의 물질 P 및 다른 뉴로키닌의 과잉 방출에 의해, 뉴로키닌 수용체, 특히 NK1 수용체의 활성화에 의해 생기는 것으로 여겨진다 (DN&P 8(1):5-23 (1995) and Longmore J. et al., "Neurokinin Receptors" Pharmacological Reviews 46(4):551-599 (1994)).
본 발명의 화합물은 특히 NK1 수용체를 통해 매개되는 뉴로키닌 매개 작용을 갖는 강력한 저해제이며, 따라서, 피그 관상 동맥의 물질 P로 유도된 완화의 길항 작용에 의해 시험관 내에서 나타내는 바와 같이, 뉴로키닌 길항제, 특히 물질 P 길항제로서 기재될 수 있다. 본 발명의 화합물의 인간, 기니피그 및 저빌 뉴로키닌 수용체에 대한 결합 친화성도 방사성 리간드로서 3H-물질-P를 이용한 수용체 결합 실험에서 시험관 내에서 측정될 수 있다. 본 화합물도 예를 들면 기니피그에서의 물질 P 유발성 혈장 침출의 길항 작용 또는 페릿에서의 약제 유발성 구토의 길항 작용에 의해 명백한 바와 같이 생체 내에서 물질-P 길항 작용을 나타낸다 (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115:84-94 (1995)).
뉴로키닌 수용체를 차단함으로써, 특히 NK1 수용체를 차단함으로써 타키키닌의 작용에 길한하는 이들의 능력을 고려하여, 본 발명의 화합물은 타키키닌 매개 증상의 예방적 치료 및 치료상의 처치에 있어서의 약제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 타키키닌 매개 증상의 예방적 치료 및 치료상의 처치에 있어서의 경구로 유용한 중추 침투성 약제로서 유용하다.
따라서, 본 발명은 약제로서 사용되는 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다.
본 발명은 또한 타키키닌 매개 증상의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그의 용도에 관한 것이다
본 발명의 화합물은 중추신경계 장애, 특히 분열정동장애; 우울증; 불안 장애; 스트레스 관련 부조; 수면 장애; 인지장애; 인격장애; 섭식 장애; 신경변성병; 중독장애; 기분장애; 성기능 장애; 내장통 및 다른 중추신경계 관련 질환; 염증; 알레르기성 질환; 구토; 위장 질환, 특히 과민성 장 증후군 (IBS); 피부 질환; 혈관 경련; 섬유화성 및 교원질성 질환; 면역 촉진 또는 억제에 관련된 질환; 류머티스성 질환; 및 체중 관리의 치료에 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 조병 상태, 우울증 상태 및 혼합 상태의 분열정동장애; 편집성, 해체형, 긴장병성, 미분화형 및 잔류형 정신분열증; 정신분열병형 장애; 망상성 장애; 단기 정신병성 질환; 공유 정신병성 질환; 물질 유발형 정신병성 질환; 및 특정 불능의 정신병성 질환을 포함하는 여러 가지 원인으로 인한 분열정동장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 양극성 우울증; 단극성 우울증; 정신병성 특징긴장병성 특징, 우울성 특징, 비정형성 특징의 유무 또는 분만 후의 발병의 유무, 및 재발성 에피소드의 경우에는, 계절 패턴의 유무에 따른 단발성 또는 재발성 주요 우울증 에피소드를 포함하는 주요우울장애를 포함하나, 이것에 한정되지 않는 우울증의 치료 또는 예방에 유용하다. 용어 "주요우울장애" 내에 포함되는 다른 기분장애는 비정형성 특징이 없거나 없는 조기 또는 후기 발병성 기분부전장애; 양극성 I 장애; 양극성 II 장애; 순환성 장애; 재발성 단기 우울 장애; 혼합형 정동 장애; 신경성 우울증; 외상후 스트레스 장애 및 사회공포증; 초기 또는 후기 발병되거나 우울한 기분을 갖는 알츠하이머형 인지증; 우울한 기분을 갖는 혈관성 인지증; 알콜, 암페타민, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 수면약, 항불안약 및 다른 물질에 의해 유발되는 기분장애 등의 물질 유발형 기분장애; 우울형 분열정동장애; 및 우울한 기분을 갖는 적응장애를 포함한다. 주요우울장애는 또한 심근 경색, 당뇨병, 유산 또는 낙태 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 통상의 병상으로 인해 발생될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 패닉 발작; 광장 공포증; 광장 공포증이 없는 패닉 장애; 패닉 장애의 병력이 없는 광장 공포증; 특정 공포증; 사회공포증; 강박성 장애; 외상후 스트레스 장애; 급성 스트레스 장애; 전반성 불안 장애; 통상의 병상으로 인한 불안 장애; 물질 유발형 불안 장애; 및 특정 불능의 불안 장애를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 불안 장애의 치료 또는 예방하는데 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 급성 스트레스 반응; 단기 우울 반응 및 장기 우울 반응 등의 적응장애; 혼합형 불안 및 우울 반응; 다른 감정이 현저하게 방해된 적응장애; 행위가 현저하게 방해된 적응장애; 감정 및 행위가 현저하게 방해된 적응장애; 다른 특정의 증상이 현저한 적응장애; 및 심한 스트레스에 대한 다른 반응을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 우울증 및/또는 불안과 관련된 스트레스 관련 부조의 치료 또는 예방에 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 원발성 수면 장애로서의 수면이상 및/또는 사건수명; 불면증; 수면시 무호흡증; 발작성 수면; 일주기 리듬 장애; 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애; 통상의 병상으로 인한 수면 장애; 및 물질 유발형 수면 장애를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 수면 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 인지증; 기억상실 장애 및 특정 불능의 인지장애, 특히 변성 질환, 병변, 외상, 감염, 혈관 장애, 독소, 산소 결핍, 비타민 결핍 또는 내분비선 장애로 인한 인지증; 초기 또는 후기에 발병되거나 우울한 기분을 갖는 알츠하이머형 인지증; 알콜 또는 티아민 부족, 단순 헤르페스 뇌염 및 다른 변연계 뇌염으로 인한 양측 측두엽 손상, 산소 결핍/ 저혈당 / 심한 발작 및 수술로 인한 신경세포 탈락, 변성 질환, 혈관 장애 또는 뇌실 III 주위의 병변의 다른 원인으로 인한 AIDS 관련 인지증 또는 기억상실 장애를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 인지장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 인지 및/또는 기억 장애가 없는 건강인의 기억 및/또는 인지 증강제로서도 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 편집성 인격장애; 분열병질 인격장애; 분열병형 인격장애; 비사회성 인격장애; 경계성 인격장애; 연기성 인격장애; 자기애성 인격장애; 회피성 인격장애; 의존성 인격장애; 강박성 인격장애 및 특정 불능의 인격장애를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 인격장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 거식증; 비정형 거식증; 신경성 과식증; 비정형 신경성 과식증; 다른 정신적 혼란과 관련된 과식; 다른 정신적 혼란과 관련된 구토; 및 특정 블능의 섭식 장애를 포함하는 섭식 장애의 치료 또는 예방에도 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병; 헌팅턴 무도병; 크로이츠펠트-야콥병; 피크병; 다발성 경화증 및 ALS 등의 탈수초성 질환; 다른 신경 장애 및 신경통; 다발성 경화증; 근위축성 측삭 경화증; 발작 및 두부 외상을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 신경변성병의 치료 또는 예방에도 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 생리적으로 의존하거나 의존하지 않는 물질 의존 또는 남용을 포함하나, 이에 한정되지 않는 중독장애의 치료 또는 예방에도 유용하며, 특히 물질이 알콜, 암페타민, 암페타민양 약물, 카페인, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드 (칸나비스, 헤로인 및 모르핀 등), 펜시클리딘, 펜시클리딘양 화합물, 진정수면제, 벤조디아제핀 및/또는 다른 물질인 경우에, 특히 상기 물질의 금단 및 알콜 금단 섬망을 치료하는데 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 특히 알콜, 암페타민, 카페인, 칸나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 수면약, 항불안약 및 다른 물질로 유발되는 기분장애의 치료 또는 예방에도 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 성적 욕구 장애; 성적 흥분 장애; 오르가슴 장애; 성적 통증 장애; 통상의 병상으로 인한 성기능 장애; 물질 유발형 성기능 장애 및 특정 불능의 성기능 장애를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 성기능 장애의 치료 또는 예방에도 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 수술 후 통증 등의 외상성 통증; 상완 신경총 등의 외상성 적출 손상 후 통증; 류머티스성 골관절염 또는 건선성 관절염에서 일어나는 관절통 등의 만성 통증; 헤르페스 후 신경통, 삼차 신경통, 분절성 또는 늑간 신경통, 섬유근통, 작열통, 말초신경장애, 당뇨병성 신경장애, 화학 요법 유발성 신경장애, AIDS 관련성 신경장애, 후두 신경통, 슬상 신경통, 설인 신경통, 반사성 교감신경 이영양증 및 환상지통 등의 신경장애성 통증; 편두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 측두하악관절동통, 상악동 통증 및 군집성 두통 등의 투통의 여러 형태; 치통; 암성 통증; 내장통; 위장 통증; 신경 포착 통증; 스포츠 상해 통증; 월경곤란증; 생리통; 수막염; 지주막염; 근골격계 통증; 척추 협착, 디스크 돌출, 좌골 신경통, 협심증, 강직성 척추염 등의 요통; 통풍; 화상; 상처 통증; 옴; 및 뇌졸중 후 시상통 등의 시상통을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 통증의 치료 또는 예방에도 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 하기의 다른 중추신경계 관련 질환의 치료 또는 예방에도 유용하다: 운동불능증, 운동불능-근경직 증후군, 운동 장애 및 약제 유발성 파킨슨병, 질 드 라 투렛 중후군 (Gilles de la Tourette syndrome) 및 이의 증상, 진전, 무도병, 간대성 근경련, 안면 경련 및 근실조증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 파킨슨병, 약제 유발성 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축증, 대뇌피질 기저핵 변성증, 파킨슨병-ALS 인지증 복합증 및 대뇌기저핵 석회화, 인지증에 있어서의 행동 장애 및 행위 장애, 및 불안정 및 흥분을 포함하는 지적 장애, 추체외로 운동 장애, 다운 증후군 및 정좌불능.
특히, 본 발명의 화합물은 천식, 인플루엔자, 만성 기관지염 및 류머티스성 관절염에 있어서의 염증 상태; 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장질환 및 비스테로이드성 항염제 유발성 손상을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 위장관에 있어서의 염증 상태; 헤르페스 및 습진 등의 피부의 염증 상태; 방광염 및 급박성 요실금 등의 방광의 염증 상태; 눈 및 치아 염증 및 췌장염, 특히 만성 및 급성 췌장염을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 염증의 치료 또는 예방에도 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 두드러기를 포함하나, 이것에 한정되지 않는 피부의 알레르기성 질환; 및 비염을 포함하나, 이것에 한정되지 않는 알레르기성 질환을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 알레르기성 질환의 치료 또는 예방에도 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 즉 오심, 구역질, 및 급성 구토, 지연성 구토 및 예상성 구토를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 구토; 예를 들면, 사이클로포스파미드, 카무스틴, 로무스틴 및 클로람부실 등의 알킬화제 등의 암 화학요법제; 세포독성 항생제, 예를 들면 닥티노마이신, 독소루비신, 미토마이신-C 및 블레오마이신; 대사길항제, 예를 들면 사이타라빈, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실; 빈카 알칼로이드, 예를 들면 에토포시드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴; 및 시스플라틴, 다카바진, 프로카바진 및 하이드록시우레아 등의 다른 약물; 및 이들의 혼합물; 방사선병; 암 치료 등의 방사선 치료; 독; 대사 장애 또는 위염 등의 감염으로 인해 생기거나 세균성 또는 박테리아성 위장 감염 시에 방출되는 독소 등의 독소; 임신; 동요병, 현기증, 아찔함 및 메니에르병 등의 전정 장애; 수술후 병; 소화관 폐색; 위장 운동 장애; 심근 경색 또는 복막염 등의 내장통; 편두통; 두개 내압 상승; 두개 내압 감소 (고공병 등); 모르핀 등의 오피오이드 진통제; 위-식도 역류질환; 위산과다; 음식 또는 주류의 과도한 탐닉; 산성 위; 속쓰림; 타액 과분비/역류; 일시적 가슴앓이, 야간 가슴앓이 및 식사 유발성 가슴앓이 등의 가슴앓이; 및 소화불량으로 유발되는 구토의 치료 또는 예방에도 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 과민성 장 증후군 (IBS), 건선, 가려움증 및 일광 화상 등의 피부 질환; 협심증 등의 혈관 경련, 혈관성 두통 및 레이노병, 지주막하 출혈 후의 뇌혈관 경련 등의 뇌허혈; 경피증 및 호산성 간질증 등의 섬유화성 및 교원질성 질환; 전신성 홍반성 낭창 등의 면역 촉진 또는 억제에 관련된 질환 및 섬유조직염 등의 류머티스성 질환; 기침; 및 비만을 포함한 체중 관리를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 위장 질환의 치료 또는 예방에도 유용하다.
가장 특히, 본 발명의 화합물은 정신분열증, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 장 증후군 (IBS), 일주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 특히 내장통 및 신경장애성 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 및 요실금 등의 배뇨 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 유용하다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물, 특히 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태, 및 프로드러그를 이러한 투여를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 장 증후군 (IBS), 일주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 특히 내장통 및 신경장애성 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 및 요실금 등의 배뇨 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 및, 활성 성분으로서의 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 특히 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물, 특히 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그, 또는 이의 서브그룹 또는 이들의 배합물은 투여 용도를 위한 각종 약제학적 제형으로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로는 통상 전신 투여 약물에 사용되는 모든 조성물을 예시할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 임의로 부가염 형태의 특정 화합물의 유효량은 약제학적으로 허용가능한 담체와 친밀한 혼합물 상태로 배합되며, 담체는 투여를 위해 필요한 제제의 형태에 따라 다종 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 특히 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여, 비경구적 투여; 또는 흡입 투여에 적합한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들면, 경구 제형의 조성물을 제조함에 있어서, 예를 들면 현탁제, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등의 고체 담체와 같은 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 이들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구용 단위 제형을 나타내고, 이 경우에 고체 약제학적 담체가 두드러지게 사용된다. 비경구 조성물에 대해서는, 담체는 예를 들면 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들면, 주사제는 담체가 식염수, 글루코스 용액, 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁제도 제조될 수 있고, 이 경우에 적당한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 사용하기 직전에 액체 제제로 전환되도록 사용되는 고체 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 어떤 성질을 갖는 적절한 첨가제와 소량의 비율로 혼합된 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하고, 상기 첨가제는 피부에 심각한 악영향을 끼치지 않는다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물을 제조하는데 유용할 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를 들면 경피 패치, 스팟 온 (spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상술한 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 단위 제형은 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 협력하여 원하는 치료 효과를 산출하도록 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위 제형의 예로는 정제 (분할정 또는 코팅정을 포함), 캡슐, 환약, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사제 또는 주사용 현탁제 등, 및 이들의 분리된 다중회분 (segregated multiples)이 있다.
본 발명의 화합물이 강력한 경구, 주로 중추 작용성 NK-길항제이기 때문에, 본 발명의 화합물을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물이 특히 유리하다.
합성:
본 발명의 화합물은 일반적으로 각각 당업자에게 공지된 단계의 연속에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (Ia)의 최종 화합물은 편리하게 일반식 (II)의 중간 화합물을 일반식 (III)의 중간 화합물로 환원적으로 N-알킬화함으로써 제조된다. 상기 환원적 N-알킬화는 예를 들면, 디클로로메탄, 에탄올 또는 톨루엔 또는 이들의 혼합물 등의 반응 불활성 용매 중에서, 예를 들면 보로하이드라이드, 예를 들면 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세톡시 보로하이드라이드 등의 적절한 환원제의 존재하에 행해질 수 있다. 보로하이드라이드가 환원제로서 사용되는 경우에는, 문헌 [참조: J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554]에 기재된 예를 들면, 티타늄(IV)이소프로필레이트 등의 착물 형성제를 사용하는 것이 편리할 것이다. 상기 착물 형성제를 사용하면, 트랜스 이성질체에 대하여 시스/트랜스 비를 향상시킬 수도 있다. 예를 들면, 차콜에 지지된 팔라듐 또는 차콜에 지지된 백금 등의 적절한 촉매와 병용하여, 환원제로서 수소를 사용하는 것도 편리할 것이다. 수소가 환원제로서 사용되는 경우에는, 예를 들면 알루미늄 tert-부톡사이드 등의 반응 혼합물에 탈수제를 가하는 것이 유리할 것이다. 반응물질 및 반응생성물 중의 특정 작용기의 바람직하지 않은 추가의 수소화를 방지하기 위해, 적절한 촉매-독을 반응 혼합물, 예를 들면 티오펜 또는 퀴놀린-황에 가하는 것도 유리할 것이다. 교반 및 임의로 고온 및/또는 고압은 반응속도를 향상시킬 수 있다.
Figure 112007065467548-pct00006
상기 및 하기 제법에 있어서, 반응생성물은 반응매질로부터 분리될 수 있고, 필요에 따라, 추가로 예를 들면, 추출, 결정화, 분쇄 및 크로마토그래피 등의 당업계에 통상 공지된 방법에 따라 정제될 수 있다.
일반식 (Ib)의 최종 화합물은 편리하게 일반식 (IV)의 중간 화합물을 일반식 (III)의 중간 화합물로 환원적으로 N-알킬화함으로써 제조된다. 상기 환원적 N-알킬화는 예를 들면, 디클로로메탄, 에탄올 또는 톨루엔 또는 이들의 혼합물 등의 반응 불활성 용매 중에서, 예를 들면 보로하이드라이드, 예를 들면 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세톡시 보로하이드라이드 등의 적절한 환원제의 존재하에 행해질 수 있다. 보로하이드라이드가 환원제로서 사용되는 경우에는, 문헌 [참조: J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554]에 기재된 예를 들면, 티타늄(IV)이소프로필레이트 등의 착물 형성제를 사용하는 것이 편리할 것이다. 예를 들면, 차콜에 지지된 팔라듐 또는 차콜에 지지된 백금 등의 적절한 촉매와 병용하여, 환원제로서 수소를 사용하는 것도 편리할 것이다. 수소가 환원제로서 사용되는 경우에는, 예를 들면 알루미늄 tert-부톡사이드 등의 반응 혼합물에 탈수제를 가하는 것이 유리할 것이다. 반응물질 및 반응생성물 중의 특정 작용기의 바람직하지 않은 추가의 수소화를 방지하기 위해, 적절한 촉매-독을 반응 혼합물, 예를 들면 티오펜 또는 퀴놀린-황에 가하는 것도 유리할 것이다. 교반 및 임의로 고온 및/또는 고압은 반응속도를 향상시킬 수 있다.
Figure 112007065467548-pct00007
일반식 (Ic)의 최종 화합물은 편리하게 일반식 (V)의 카복실산 화합물을 일반식 (III)의 중간 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 예를 들면 디클로로메탄 등의 염소화 탄화수소 등의 반응 불활성 용매 중에서, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 트리에틸아민 등의 적절한 염기의 존재하에, 예를 들면 DCC (디사이클로헥실카보디이미드), CDI (카보닐디이미다졸) 및 EDCI (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드. HCl) 등의 활성제의 존재하에 행해질 수 있다. 교반은 반응속도를 향상시킬 수 있다. 상기 반응은 편리하게 실온과 환류 온도 사이의 온도 범위에서 행해질 수 있다.
Figure 112007065467548-pct00008
일반식 (II), (IV) 또는 (V)의 화합물이 Alk-Y-Alk-L 부분이 벤질 (일반식 (XI))인 일반식 (III)의 화합물과 반응하여, Alk-Y-Alk-L 부분이 벤질인 화합물을 생성시키는 상술한 반응도식, 및 일반식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 최종 화합물의 제법이 특히 유리하다. 상기 최종 화합물은 약리 활성을 나타내고, 예를 들면 차콜에 지지된 팔라듐 또는 차콜에 지지된 백금 등의 적절한 촉매와 병용하여, 예를 들면 환원제로서 수소를 사용하여 환원적 수소화에 의해 Alk-Y-Alk-L 부분이 수소인 일반식 (I')의 최종 화합물로 전환될 수 있다. 그 다음에, 얻어진 본 발명의 최종 화합물은 당업계에 공지된 변환 반응, 예를 들면 아실화 및 알킬화에 의해 일반식 (I)의 다른 화합물로 전환될 수 있다.
Figure 112007065467548-pct00009
특히, 일반식 (Id)의 최종 화합물은 일반식 (I')의 최종 화합물을, W1이 예를 들면 할로겐, 예를 들면 클로로 또는 브로모, 또는 술포닐옥시 이탈기, 예를 들면 메탄술포닐옥시 또는 벤젠술포닐옥시 등의 적절한 이탈기인 일반식 (VI)의 중간 화합물과 반응시켜서 제조될 수 있다. 이 반응은 예를 들면 염소화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄 또는 케톤, 예를 들면 메틸이소부틸케톤 등의 반응 불활성 용매 중에서, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 트리에틸아민 등의 적절한 염기의 존재하에 행해질 수 있다. 교반은 반응속도를 향상시킬 수 있다. 상기 반응은 편리하게 실온과 환류 온도 사이의 온도 범위에서 행해질 수 있다.
Figure 112007065467548-pct00010
또는, 일반식 (Id)의 최종 화합물은 일반식 (I')의 최종 화합물을 일반식 (VII)의 카복실산과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 이 반응은 예를 들면 염소화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄 등의 반응 불활성 용매 중에서, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 트리에틸아민 등의 적절한 염기의 존재하에, 예를 들면 DCC (디사이클로헥실카보디이미드), CDI (카보닐디이미다졸) 및 EDCI (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드. HCl) 등의 활성제의 존재하에 행해질 수 있다. 교반은 반응속도를 향상시킬 수 있다. 상기 반응은 편리하게 실온과 환류 온도 사이의 온도 범위에서 행해질 수 있다.
Figure 112007065467548-pct00011
일반식 (Ie)의 최종 화합물은 일반식 (I')의 최종 화합물을, 일반식 (VIII)의 W2가 예를 들면 할로겐, 예를 들면 클로로 또는 브로모, 또는 술포닐옥시 이탈기, 예를 들면 메탄술포닐옥시 또는 벤젠술포닐옥시 등의 적절한 이탈기인 일반식 (VIII)의 중간 화합물로 알킬화하여 제조될 수 있다. 이 반응은 예를 들면 염소화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, 알콜, 예를 들면 에탄올, 또는 케톤, 예를 들면 메틸이소부틸케톤 등의 반응 불활성 용매 중에서, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 트리에틸아민 등의 적절한 염기의 존재하에 행해질 수 있다. 교반은 반응속도를 향상시킬 수 있다. 상기 반응은 편리하게 실온과 환류 온도 사이의 온도 범위에서 행해질 수 있다.
Figure 112007065467548-pct00012
일반식 (If)의 최종 화합물은 일반식 (I')의 중간 화합물을 일반식 (IX)의 중간 화합물로 환원적으로 N-알킬화함으로써 제조될 수 있다. 상기 환원적 N-알킬화는 예를 들면, 디클로로메탄, 에탄올 또는 톨루엔 또는 이들의 혼합물 등의 반응 불활성 용매 중에서, 예를 들면 보로하이드라이드, 예를 들면 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세톡시 보로하이드라이드 등의 적절한 환원제의 존재하에 행해질 수 있다. 보로하이드라이드가 환원제로서 사용되는 경우에는, 문헌 [참조: J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554]에 기재된 예를 들면, 티타늄(IV)이소프로필레이트 등의 착물 형성제를 사용하는 것이 편리할 것이다. 예를 들면, 차콜에 지지된 팔라듐 또는 차콜에 지지된 백금 등의 적절한 촉매와 병용하여, 환원제로서 수소를 사용하는 것도 편리할 것이다. 수소가 환원제로서 사용되는 경우에는, 예를 들면 알루미늄 tert-부톡사이드 등의 반응 혼합물에 탈수제를 가하는 것이 유리할 것이다. 반응물질 및 반응생성물 중의 특정 작용기의 바람직하지 않은 추가의 수소화를 방지하기 위해, 적절한 촉매-독을 반응 혼합물, 예를 들면 티오펜 또는 퀴놀린-황에 가하는 것도 유리할 것이다. 교반 및 임의로 고온 및/또는 고압은 반응속도를 향상시킬 수 있다.
Figure 112007065467548-pct00013
일반식 (Ig)의 최종 화합물은 편리하게 일반식 (I')의 중간 화합물, 및 일반식 (X)의 Y가 식 -CH2- 또는 >C(=O)의 2가 라디칼이고, 일반식 (XI)의 W3가 수소 또는 알킬 쇄인 중간 화합물 (X) 및 (XI)을 사용하여, 문헌 [참조: Tetrahedron, 1997, 53, 16463-16470; J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 11798-11799 또는 Tetrahedron Letters, 2002, 43, 5965-5968]에 기재된 보로닉 만니히 반응 (Boronic Mannich reaction)에 의해 제조된다. 상기 보로닉 만니히 반응은 예를 들면 디클로로메탄, 에탄올, 또는 2,2,2-트리플루오로에탄올 또는 이들의 혼합물 등의 반응 불활성 용매 중에서, 일반식 (X)의 탄수화물 또는 이의 이량체 및 일반식 (XI)의 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스테르를 사용하여, 원 포트 (one-pot) 반응 방식으로 반응될 수 있다. 교반은 반응속도를 향상시킬 수 있다. 상기 반응은 편리하게 실온과 환류 온도 사이의 온도 범위에서 행해질 수 있다.
Figure 112007065467548-pct00014
하기 실시예는 예시하기 위한 것이지만, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실험 부분:
이하, "HOBT"는 하이드록시벤조트리아졸을, "EDCI"는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드를, "PLDCC"는 폴리머 디사이클로헥 실카보디이미드를 의미한다.
중간 화합물의 제조:
실시예 A1
a. 중간 화합물 1의 제조
Figure 112007065467548-pct00015
Et3N (0.55 mol)을 톨루엔 (1500 ml) 중의 7-(페닐메틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (0.5 mol)의 교반 혼합물에 가하였다. 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일클로라이드 (0.5 mol)를 1 시간에 걸쳐서 가하였다 (발열반응). 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 주말 동안 정치시켜서 3회 수세하였다 (500 ml, 2 x 250 ml). 유기층을 분리하여, 건조시켜, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 수율: 245 g (100%). 이 분획 2 g을 석유 에테르로 결정화하여, 중간 화합물 1을 1 g (50%) 얻었다.
b. 중간 화합물 2의 제조
Figure 112007065467548-pct00016
HCl cp (300 ml)를, 에탄올 (300 ml) 및 H2O (300 ml) 중의 중간 화합물 1 (0.5 mol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20 시간 교반하였다. 침전물을 여과하고, 분쇄하여, H2O 중에서 교반한 다음, 여과하고, 석유 에테르로 세정하여, 건조시킨다. 수율: 중간 화합물 2 ((±)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디논), 192 g (89.4%) (R 및 S 에난티오머의 혼합물).
c. 중간 화합물 3 및 중간 화합물 4의 제조
Figure 112007065467548-pct00017
중간 화합물 2를 Chiralpak (CHIRALPAK AS 1000 Å 20 mm (DAICEL); 용리제: 헥산/2-프로판올 70/30) 상에서 키랄 칼럼 크로마토그래피로 이의 광학 이성질체로 분리하였다. 2개의 생성물 분획을 모으고, 각각의 용매를 증발시켰다. 수율 분획 1: 중간 화합물 3 (R), 32.6 g 및 분획 2: 중간 화합물 4 (S), 30.4 g.
실시예 A2
a. 중간 화합물 5의 제조
Figure 112007065467548-pct00018
[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐리덴]-아세트산에틸 에스테르 (0.071 mol) (그 내용이 본 명세서에 포함되는 유럽 특허 EP550025 A1의 기재내용에 따라 제조됨), CH3NO2 (170 ml) 및 N,N,N',N'-테트라메틸구아니딘 (3 ml)의 혼합물을 18 시간 동안 교반, 환류시켰다. H2O를 가하였다. 혼합물을 추출하여, CH2Cl2로 세정하고, 농축시켜, 15 g을 얻었다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제 그래디언트: CH2Cl2/MeOH 100/0 내지 99/1; 15 내지 40 ㎛). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 중간 화합물 5, 4.7 g (21%).
b. 중간 화합물 6의 제조
Figure 112007065467548-pct00019
MeOH/NH3 (80 ml) 중의 중간 화합물 5 (A2.a에 따라 제조됨) (0.027 mol) 및 RaNi (8 g)의 혼합물을 실온에서 3 바 압력하에 18 시간 동안 수소화하였다. 혼합 물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH/CH2Cl2로 세정하여, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 결정화하여, 분획 1을 2.4 g (38%) 얻었다. 모층 (mother layer)을 증발시켰다. 잔사 (5.3 g)를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다 (용리제: CH2Cl2/MeOH 98/2; 20 내지 45 ㎛). 순수한 분획을 모아서, 분획 2를 1.3 g 얻었다. 분획 1 및 분획 2를 합해, 중간 화합물 6을 3.7 g (59%) 얻었다.
c. 중간 화합물 7의 제조
Figure 112007065467548-pct00020
중간 화합물 6 (0.016 mol)를 THF (75 ml) 중의 LiAlH4 (0.032 mol)의 용액에 5℃에서 조금씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. H2O를 5℃에서 서서히 가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc 및 CH2Cl2로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 건조시켜 농축시켰다. 수율: 중간 화합물 7, 3.3 g (95%).
최종 화합물의 제조:
실시예 B1
a. 최종 화합물 1-2의 제조
Figure 112007065467548-pct00021
티오펜 (1 ml) 및 CH3OH (120 ml) 중의 중간 화합물 3 (A1.c에 따라 제조됨) (0.028 mol), 1-(페닐메틸)-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (0.028 mol), Pd/C (1 g) 및 티타늄(IV)이소프로필레이트 (0.033 mol)의 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 수소화한 다음, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 CH3OH로 세정하였다. 여액을 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시켰다. K2CO3 1O%를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 CH2Cl2로 세정하였다. 여액을 CH2Cl2로 추출하였다 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다 (용리제 그래디언트: CH2C12/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2 내지 97/3/0.2; 20 내지 45 ㎛). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 분획 1을 4.9 g, 분획 2를 2.7 g 얻었다. 수율: 최종 화합물 1-2, 0.113 g.
b. 최종 화합물 1-1의 제조
Figure 112007065467548-pct00022
CH3OH (15 ml) 중의 최종 화합물 1-2 (0.004 mol) 및 Pd/C (1 g)의 혼합물을 50℃에서 3 바 압력하에 18 시간 동안 수소화한 다음, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 CH2C12/CH3OH로 세정하였다. 여액을 증발시켰다. 수율: 최종 화합물 1-1, 2.3 g (100%).
실시예 B2
최종 화합물 1-3의 제조:
Figure 112007065467548-pct00023
EDCI (0.001 mol)를 실온에서 CH2Cl2 (4 ml) 중의 최종 화합물 1-1 (B1.b에 따라 제조됨) (0.001 mol), 사이클로프로판카복실산 (0.001 mol), HOBt (0.001 mol) 및 Et3N (0.001 mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 유기층을 K2CO3 10%로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.5 g)를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다 (용리제 그래디언트: CH2C12/CH3OH 99/1 내지 80/20; 5 ㎛). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 최종 화합물 1-3, 0.22 g.
실시예 B3
a. 최종 화합물 2-1의 제조
Figure 112007065467548-pct00024
MeOH (60 ml) 중의 중간 화합물 3 (A1.c에 따라 제조됨) (0.015 mol), 중간 화합물 7 (A2.c에 따라 제조됨) (0.015 mol), 티타늄(IV)이소프로필레이트 (0.023 mol), 티오펜 (0.6 ml) 및 Pd/C (0.6 g)의 혼합물을 50℃에서 3 바 압력하에 18 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, MeOH로 세정하여, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, K2CO3 10%를 가해, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 셀라이트를 통해 여과시켜, CH2Cl2로 세정하였다. 여액을 CH2Cl2로 추출하여, MgSO4로 건조시키고, 여과시켜 농축시켰다. 잔사 (8.7 g)를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제 그래디언트: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0.2 내지 95/5/0.2; 15 내지 40 ㎛). 수율: 최종 화합물 2-1, 0.9 g.
b. 최종 화합물 2-2의 제조
Figure 112007065467548-pct00025
MeOH (10 ml) 중의 최종 화합물 2-1 (B3.a에 따라 제조) (0.001 mol) 및 Pd/C (0.1 g)의 혼합물을 실온에서 3 바 압력하에 18 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, CH2Cl2/MeOH로 세정하여, 농축시켰다. 수율: 최종 화합물 2-2, 0.8 g (100%).
실시예 B4
최종 화합물 2-4의 제조
Figure 112007065467548-pct00026
CH2Cl2 중의 최종 화합물 2-2 (B3.b에 따라 제조됨), 사이클로프로판카복실산 (1.2 당량) 및 폴리머에 지지된 사이클로헥실카보디이미드 (1.2 당량)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 수율: 최종 화합물 2-4, 45%.
하기 화합물을 상기 실시예 중 하나에 따라 제조하였다.
표 1:
Figure 112007065467548-pct00027
Figure 112007065467548-pct00028
Comp. No.: 화합물 번호; Exp. No.: 실시예 번호; streo descriptors: 스트레오 디스크립터; trans: 트랜스; cis: 시스; cb: 공유결합
표 2:
Figure 112007065467548-pct00029
Figure 112007065467548-pct00030
Comp. No.: 화합물 번호; Exp. No.: 실시예 번호; streo descriptors: 스트레오 디스크립터; trans: 트랜스; cis: 시스; cb: 공유결합
C. 분석 데이터
다수의 화합물에 대하여, LCMS 데이터 및 NMR 데이터를 기록하였다.
C1. LCMS 조건
일반적인 절차:
HPLC 그래디언트는 탈가스로, 오토샘플러, 및 DAD 디텍터를 갖춘 쿼터너리 (quaternary) 펌프로 구성되는 얼라이언스 (Alliance) HT 2795 (Waters) 시스템에 의해 제공되었다. 칼럼으로부터의 유량을 MS 디텍터에 분할하였다. MS 디텍터를 일렉트로스프레이 이온화 공급원으로 구성하였다. 모세관 니들 전압은 3 kV이고, 공급원 온도를 100℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스로서 사용하였다. 워터즈-마이크로패스 (Micromass) MassLynx-Openlynx 데이터 시스템을 이용하여, 데이터 수집을 행하였다.
방법 1:
일반적인 절차 이외에도, 역상 HPLC를 1 ml/min의 유량으로 크로마실 (Kromasil) C18 칼럼 (5 ㎛, 4.6 x 150 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 100% 6.5 mM 아세트산암모늄 + 0.2% 포름산; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 이용하여, 1 분간 60% A 및 40% B에서 4분 내에 100% B로, 5 분간 100%에서 3 분 내에 60% A 및 40% B로 그래디언트 조건을 행하여, 3 분간 60% A 및 40% B로 다시 평형을 유지하였다. 5 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대하여 20 V이었다. 0.1 초간의 드웰 시간을 이용하여, 1 초 내에 100 내지 900회 주사함으로써 질량 스펙트럼을 얻었다.
방법 2:
일반적인 절차 이외에도, 역상 HPLC를 1.0 ml/min의 유량으로 엑스테라 (Xterra)-RP C18 칼럼 (5 ㎛, 3.9 x 150 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 100% 7 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 이용하여, 5분 내에 85% A, 15% B (3 분간 유지)에서 20%A, 80% B로 그래디언트 조건을 행하고, 6 분간 20% A 및 80% B로 유지하여, 3 분간 초기 상태로 다시 평형을 유지하였다. 20 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대하여 20 V이었다. 0.08 초간의 주사간 지연 시간을 이용하여, 0.8 초 내에 100 내지 900회 주사함으로써 질량 스펙트럼을 얻었다.
표 3: 선택 화합물에 대한 LCMS 친 피크 (parent peak) 및 체류 시간
Figure 112007065467548-pct00031
Figure 112007065467548-pct00032
Comp. no.: 화합물 번호; Retention time: 체류 시간; Method: 방법
C.2. NMR 조건
인터널 듀테륨 락 (internal deuterium lock)을 이용하여, 프로톤 NMR 스펙트럼을 브루커 아반스 (Bruker Avance) 400 (400 MHz) 분광계에 기록하였다. 화학 시프트는 인터널 DMSO (δ 2.54) (ppm) 및 결합상수 (J) (Hz)로 리포트된다.
화합물 번호 1-1: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.2-2.05 (11H, m), 2.5-3.05 (8H, m), 3.2-5.1 (4H, m), 6.8-8.2 (8H, m).
D. 약리학적 실시예
실시예 D.1: h-NK1, h-NK2 및 h-NK3 수용체에 대한 결합 실험
본 발명의 화합물을, 방사성 리간드 결합법을 이용하여, 각종 신경전달물질 수용체, 이온 채널 및 트랜스포터 결합 부위와의 상호작용에 대하여 조사하였다. 특정 수용체를 라벨하도록 관여하는 수용체 또는 트랜스포터를 발현하는 조직 호모 제네이트 또는 세포로부터의 막을 방사능으로 표지된 물질 ([3H]- 또는 [125I] 리간드)로 인큐베이션하였다. 방사성 리간드의 특이적 수용체 결합은 수용체 부위에 결합하기 위해 방사성 리간드와 경쟁하는 것으로 알려진 비표지 약물 (블랭크)로 수용체 표지화를 선택적으로 억제함으로써, 비특이적 막 표지화와 구별되었다. 인큐베이션에 이어서, 표지된 막을 수확한 다음, 과량의 냉각 완충액으로 린스하여, 흡입하의 신속 여과에 의해 비결합 방사능을 제거하였다. 막에 결합된 방사능을 신틸레이션 카운터로 계산하여, 그 결과를 분당 카운트수 (cpm)로 나타내었다.
화합물을 DMSO에 용해시켜, 10-10 내지 10-5 M 범위의 10개의 농도에서 테스트하였다.
CHO 세포에서 발현되는 클론된 인간 h-NK1 수용체로부터 [3H]-물질 P를 전위시키는 본 발명의 화합물의 능력, Sf9 세포에서 발현되는 클론된 인간 h-NK2 수용체로부터 [3H]-SR-48968을 전위시키는 본 발명의 화합물의 능력, 및 CHO 세포에서 발현되는 클론된 인간 h-NK3 수용체로부터 [3H]-SR-142801을 전위시키는 본 발명의 화합물의 능력을 평가하였다.
h-NK1에 대한 수용체 결합값 (pIC50)은 본 발명의 모든 화합물에 대하여 10 내지 6의 범위이다.
실시예 D.2: 시그널 변환 (ST)
본 테스트는 시험관 내에서의 기능적 NK1 길항 작용을 평가한다. 세포내 Ca++ 농도의 측정값에 대하여, 세포를 이들이 칸플루언스에 이를 때까지 96-웰 (블랙 벽/투명 바닥) 플레이트 (Costar)에서 2 일간 성장시켰다. 세포를 0.1% BSA 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 DMEM 중의 2 μM Fluo3로 37℃에서 1 시간 동안 로딩하였다. 이들을 2.5 mM 프로베네시드 및 0.1% BSA를 함유하는 크렙스 (Krebs) 완충액 (140 mM NaCl, 1 mM MgCl2 X 6H2O, 5 mM KCl, 10 mM 글루코스, 5 mM HEPES; 1.25 mM CaCl2; pH 7.4) (Ca++-완충액)으로 3회 세정하였다. 세포를 실온에서 20 분간 길항제의 농도 범위로 전배양하고, 작용제 첨가 후의 Ca++-신호를 플루어레슨스 이미지 플레이트 리더 (Fluorescence Image Plate Reader (FLIPR), Molecular Devices, Crawley, England)로 측정하였다. Ca++-과도신호 피크를 관련 신호로서 간주하여, 해당 웰의 평균값을 하기와 같이 분석하였다.
시그모이드형 용량 반응 곡선을 GraphPad 프로그램을 이용한 컴퓨터화된 곡선 적합법에 의해 분석하였다. 화합물의 EC50 값은 최대 효과의 50%를 나타내는 유효량이다. 평균 곡선에 관해서는 최고 효능을 갖는 작용제에 대한 반응을 100%로 정규화하였다. 길항제 반응에 대해서는 IC50 값을 비선형 회귀를 이용하여 계산하였다.
대표적으로 선택된 화합물을 테스트하는 시그널 변환 테스트에 대한 pIC50 데이터를 표 4에 나타낸다. 최종 칼럼은 이에 한정되지 않지만, 가장 적합한 것으로 여겨지는 화합물의 사용을 나타낸다.
표 4: 선택된 화합물에 관한 시그널 변환에 대한 약리학적 데이터 (n.d.= 미측정)
Figure 112007065467548-pct00033
suitable for: 적합한 것
E. 조성물 실시예
본 실시예를 통해 사용되는 "활성성분" (A.I.)은 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다.
실시예 E.1: 경구 드롭제
A.I. 500 g을 60 내지 80℃에서 2-하이드록시프로판산 0.5 L 및 폴리에틸렌글리콜 1.5 L에 용해시켰다. 30 내지 40℃로 냉각시킨 후에, 폴리에틸렌글리콜 35 L를 가해, 혼합물을 충분히 교반시켰다. 그 다음에, 정제수 2.5 L 중의 사카린 나트륨 1750 g의 용액을 가한 후, 교반하면서 코코아 향미제 2.5 L를 가하고 폴리에틸렌글리콜을 적량 가해 체적 50 L로 하여, A.I. 10 mg/ml를 포함하는 경구 드롭제를 얻었다. 얻어진 드럽제를 적절한 용기에 채웠다.
실시예 E.2: 경구 액제
4-하이드록시벤조산메틸 9 g 및 4-하이드록시벤조산프로필 1 g을 비등 정제수 4 L에 용해시켰다. 이 용액 3 L에 처음에 2,3-디하이드록시부탄디오산 10 g, 그 후에 A.I. 20 g을 용해시켰다. 후자 용액을 전자 용액의 잔여부와 혼합한 다음에, 이것에 1,2,3-프로판디올 12 L 및 소르비톨 70% 용액 3 L를 가하였다. 사카린 나트륨 40 g을 물 0.5 L에 용해시키고, 라즈베리 2 ml 및 구스베리 에센스 2 ml를 가하였다. 후자 용액을 전자 용액과 혼합하고, 물을 적량 가해, 체적 20 L로 하 여, 티스푼펄 (5 ml) 당 활성 성분 5 mg을 포함하는 경구 액제를 얻었다. 얻어진 액제를 적절한 용기에 채웠다.
실시예 E.3: 필름 코팅 정제
정제 코어의 제조:
A.I. 100 g, 락토스 570 g 및 전분 200 g의 혼합물을 잘 혼합한 후, 약 200 ㎖의 물 중의 도데실황산나트륨 5 g 및 폴리비닐피롤리돈 10 g의 용액으로 습윤화시켰다. 습윤 분말 혼합물을 체질하고, 건조시켜, 다시 체질하였다. 그 다음에, 미결정질 셀룰로스 100 g 및 경화 식물유 15 g을 가했다. 전체를 잘 혼합하고, 정제로 압착시켜, 각각 활성성분 10 ㎎을 함유하는 10,000개의 정제를 얻었다.
코팅:
변성 에탄올 75 ㎖ 중의 메틸셀룰로스 10 g의 용액에 디클로로메탄 150 ㎖ 중의 에틸셀룰로스 5 g의 용액을 가하였다. 그 다음에, 디클로로메탄 75 ㎖ 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ㎖를 가하였다. 폴리에틸렌글리콜 10 g을 용융시켜, 디클로로메탄 75 ㎖ 중에 용해시켰다. 후자 용액을 전자 용액에 가한 후, 옥타데칸산마그네슘 2.5 g, 폴리비닐피롤리돈 5 g 및 농축된 착색 현탁액 30 ㎖를 가하고, 전체를 균질화하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물로 코팅 장치에서 정제 코어를 코팅하였다.
실시예 E.4: 주사제
4-하이드록시벤조산메틸 1.8 g 및 4-하이드록시벤조산프로필 0.2 g을 주사용 비등수 약 0.5 L에 용해시켰다. 약 50℃로 냉각시킨 후에, 교반하면서 락트산 4 g, 프로필렌글리콜 0.05 g 및 A.I. 4 g을 가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 주사용 증류수 충분량으로 1 L로 보충하여, A.I. 4 mg/ml를 포함하는 주사제를 얻었다. 주사제를 여과에 의해 멸균하여, 멸균 용기에 채웠다.

Claims (19)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체 또는 N-옥사이드:
    Figure 712013004625483-pct00034
    상기 식에서,
    R2는 1, 2 또는 3개의 할로알킬 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
    X는 공유 결합이고;
    Q는 O이고;
    R1은 페닐 또는 벤질이고;
    m 및 n은 둘 다 1이고;
    Z는 공유 결합이고;
    스피로 부분은 하기 일반식 (f6) 또는 (f8)을 가지고;
    Figure 712013004625483-pct00040
    여기에서 "a"는 피페리디닐 부위를 나타내고, "b"는 Alk-Y-Alk-L 부위를 나타내며;
    T는 N 원자에 관하여 알파 위치의 =O이며, t는 0의 정수이고;
    각 Alk는 서로 독립적으로 공유 결합; 또는 탄소 원자수가 1 내지 2인 2가 직쇄상 포화 탄화수소 라디칼이고;
    Y는 공유 결합 또는 식 -C(=O)-의 2가 라디칼이고;
    L은 수소, 알킬, Ar3 및 Het2로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
    Ar3는 페닐이고;
    Het2는 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 티아디아졸릴 및 피라지닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼은 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환될 수 있고;
    알킬은 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분지상 포화 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자수가 3 내지 6인 환상 포화 탄화수소 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 2-위치에 결합된 벤질이거나, R1이 3-위치에 결합된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2-X-C(=Q)- 부분이 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐카보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 각각의 Alk가 서로 독립적으로 공유 결합 또는 -CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, L이 수소, t-부틸, 이소프로필, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 티아디아졸릴, 페닐 및 피라지닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 하기 화합물 번호 2-5 및 2-8의 화합물 중에서 선택되는 화합물.
    Figure 112013028421689-pct00041
  10. 제1항 내지 제3항, 제6항, 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  11. 제1항 내지 제3항, 제6항, 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 정신분열증, 구토, 불안, 우울증, 과민성 장 증후군(IBS), 일주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 내장통, 신경장애성 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 요실금과 같은 배뇨 질환의 치료 또는 예방을 위한 경구적으로 활성인 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  12. 제1항 내지 제3항, 제6항, 제7항 및 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 정신분열증, 구토, 불안, 우울증, 과민성 장 증후군(IBS), 일주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 내장통, 신경장애성 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 요실금과 같은 배뇨 질환의 치료 또는 예방용 약제.
  13. 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제1항 내지 제3항, 제6항, 제7항 및 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 정신분열증, 구토, 불안, 우울증, 과민성 장 증후군(IBS), 일주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 내장통, 신경장애성 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 요실금과 같은 배뇨 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 기재된 치료학적 유효량의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 밀접하게 혼합하는 것을 포함하는, 제13항의 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
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