NL8401907A - Spirosuccinimiden en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze spirosuccinimiden. - Google Patents
Spirosuccinimiden en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze spirosuccinimiden. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8401907A NL8401907A NL8401907A NL8401907A NL8401907A NL 8401907 A NL8401907 A NL 8401907A NL 8401907 A NL8401907 A NL 8401907A NL 8401907 A NL8401907 A NL 8401907A NL 8401907 A NL8401907 A NL 8401907A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Spirosuceinimiden en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze spirosuceinimiden.
De uitvinding heeft betrekking op spirosuccinimi-5 den en werkwijzen voor het bereiden van deze verbindingen. De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten, die spirosuceinimiden bevatten, evenals op het toepassen van deze spirosuceinimiden bij therapeutische behandeling.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking 10 op verbindingen met formule 1, waarin A een HN'”* , Rj-ΙΓ^ groep of een groep met formule 16,
Rj een desgewenst door 1-6 halogeenatomen met een volgnummer van 9-35 gesubstitueerde alkylgroep met 1-6 kool-15 stofatomen, een alkenyl- of alkinylgroep met telkens 3-6 koolstof- atomen, waarbij de meervoudige binding niet aan het stikstofatoom grenst, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een desgewenst door hydroxyl, alkoxy met 1-4 koolstof atomen en/of alkanoyl met 2-5 koolstofatomen gesubstitueerde cycloalkyl (met 3-7 kool- 20 stofatomen)-alkyl (met I of 2 koolstofatomen) groep, benzyl- of tetrahydrobenzocycloheptenylgroep of een rest met formule 12, waarin r * 1, 2 of 3 en eveneens 0 is indien A een Rj-N^" groep weergeeft, en 25 X een hydroxyl-, mercapto-, amino-, alkoxy- met 1-4 koolstofatomen, fenoxy-, benzoxy-^ alkylthio- met 1-4 kool-stofatomen, fenylthio-, benzylthio-, alkylamino- met 1-4 koolstofatomen, fenylamino-, benzylamino-, cyaan-, formyl-, een desgewenst door fenyl en/of alkyl met 1-4 koolstofatomen mono- of digesub-30 stitueerde carbamoylgroep, een groep met formule 13, een desgewenst door fenyl en/of alkyl met 1-4 koolstofatomen gesubstitueerde sulfamoylgroep, een guanylgroep, een groep met formule 14, een desgewenst door 1-3 halogeenatomen met een volgnummer van 9-35 en/of door 2-oxo-pyrrolidinyl gesubstitueerde alkanoylgroep 8401907 « * Μ k - 2 - met 2-5 koolstof atomen, een benzoyl-, cinnamoyl-, nicotinoyl-, dibydronicotinoyl-, N-alkyl (met 1-4 koolstofatomen)-dihydro-nicotinoyl-, alkoxycarbonyl- met 2-5 koolstofatomen, benzoxycarbo-nyl-, alkoxy (met 1-4 koolstofatomen)-oxalyl-, alkanoyloxy- met 5 1-4 koolstofatomen of benzoyloxygroep weergeeft, een waterstofatoom, een desgewenst door 1-6 halogeenatomen met een volgnummer van 9-35 gesubstitueerde alkyl-groep met 1-6 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxy (met 1-4 koolstofatomen)-alkyl (met 1-4 10 koolstofatomen) groep, een mercaptoalkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkylthio (met 1-4 koolstofatomen) -alkyl (met 1-4 koolstofatomen)groep, een aminoalkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een mono- of dialkyl (met telkens 1-4 koolstofatomen) aminoalkyl (met 1-4 koolstofatomen) groep, een alkenyl- of alkinylgroep met 15 telkens 3-6 koolstofatomen, waarbij de meervoudige binding niet aan het stikstofatoom grenst, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkyl (met 3-7 koolstofatomen) -alkyl (met 1 of 2 koolstofatomen) groep, een fenyl- of benzylgroep, R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 20 koolstofatomen of een desgewenst door halogeen met een volgnummer van 9-35 en/of door methoxy gesubstitueerde benzylgroep, en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en
Xj en onafhankelijk van elkaar, zuurstof of 25 zwavel voorstellen en m en n, onafhankelijk van elkaar, 1, 2, 3 of 4 zijn, waarbij m + n niet meer dan 6 is, waarbij X en X0 niet beide zuurstof zullen . 1 L .. / / voorstellen indien m en n beide 2 zijn, A een HN^ of Rj-N>^ 30 groep voorstelt, waarin Rj een alkyl-, hydroxypropyl-, chloor-propyl-, allyl-, benzyl-, ethoxyearbonyl- of benzoylalkylgroep weergeeft en R£ een waterstofatoom, een alkyl-, allyl-, fenyΙοί benzylgroep voorstelt, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
Wordt hierna verwezen naar "verbindingen met 35 formule l’^.dan worden vanzelfsprekend die verbindingen bedoeld die 8401907 . * 1 - 3 - formule 1 bezitten, waarbij de verschillende symbolen A, Rj, enz^de hiervoor vermelde betekenissen hebben, waarbij echter rekening moet worden gehouden met de hiervoor beschreven restrictie van de symbolen.
5 Op analoge wijze moet hierna met een eventuele restrictie rekening worden gehouden, indien wordt aangegeven dat bepaalde symbolen zijn gedefinieerd "zoals in formule 10".
Wordt daarentegen op de "hiervoor vermelde betekenis" van bepaalde symbolen gewezen, dan heeft dit betrekking 10 op de voor deze symbolen vermelde betekenissen, zonder rekening te houden met enige, volgens deze betekenissen aangegeven, restricties .
Voor zover in de verbindingen met formule 1 de hiervoor gedefinieerde alkyl-, alkoxy- en/of alkylthiogroepen 15 aanwezig zijn, bezitten deze bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen en stellen in het bijzonder de methyl-, methoxy- of methylthio-groep voor. Voor zover een substituent een hiervoor gedefinieerd halogeenatoom is, is dit bij voorkeur een fluor- of chlooratoom.
In de verbindingen met formule 1 is Rj bijvoor-20 beeld een waterstofatoom, een methylgroep, een door halogeen gesubstitueerde ethyl-, cylcopropylmethyl- of cyaangroep. R2 is bijvoorbeeld de ethylgroep. Het verdient aanbeveling dat m en n 2 en 2 of 3 en 1 zijn.
De uitvinding heeft als voorkeursverbindingen 25 met formule 1 betrekking op die verbindingen waarin A een , Rj-N of een groep met formule 16,
Rj een desgewenst door 1-6 halogeenatomen met een volgnummer van 9 t/m 35 gesubstitueerde alkylgroep met 1-4 30 koolstofatomen, een cyclopropylmethylgroep, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cyaan-, cyaanmethyl- of formylgroep, R2 een waterstofatoom, een desgewenst door 1-6 halogeenatomen met een volgnummer van 9 t/m 35 gesubstitueerde alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een cycloalkylgroep met 3-7 35 koolstofatomen, 8401907
k A
- 4 - R„, R. en R_ telkens een waterstofatoom en 3 4 5
Xj en X2, onafhankelijk van elkaar, zuurstof of zwavel voorstellen, en m en n telkens 2 zijn, 5 waarbij, in het geval A een groep met formule 16 is, R1 geen cyaan- of formylgroep zal zijn en X en X„ beide ] . . 1S 1 / geen zuurstof zullen voorstellen mdien A een HNs^ of Rj-N^ groep is, waarin Rj een alkyl- of chloorpropylgroep weergeeft en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep voorstelt, alsmede 10 de zuuradditiezouten daarvan.
Volgens de uitvinding verkrijgt men de verbindingen met formule 1 en de zuuradditiezouten daarvan, door a) ter bereiding van verbindingen met formule la, waarin Rj, R2, R^, R^5 R^, X}, X2, m en n de hiervoor aangegeven 15 betekenissen hebben, verbindingen met formule 2, waarin Rj, R2, R^, R^, R,., Xj, X2» n en m de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te oxyderen, of b) ter bereiding van verbindingen met formule 1b, waarmede elke verbinding met formule 1 wordt bedoeld waarin A een 20 NH^ of Rj-N^ groep voorstelt en Xj en X2 niet beide zuurstof weergeven, verbindingen met formule 3, waarin Rj * = R^ of een waterstofatoom en R2, R^, R^, R^, m en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te laten reageren met een zwavelhoudend reagens, of 25 c) ter bereiding van verbindingen met formule lc, waarin R2, R^, R^, R^, m en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en Rj een waterstofatoom, een desgewenst door 1-6 halo-geenatomen met een volgnummer van 9 t/m 35 gesubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkenyl- of alkinylgroep met 30 telkens 3-6 koolstofatomen, waarbij de meervoudige binding niet aan het stikstofatoom grenst, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een desgewenst door hydroxyl, alkoxy met 1-4 koolstofatomen en/of alkanoyl met 2-5 koolstofatomen gesubstitueerde cycloalkyl (met 3-7 koolstofatomen) -alkyl (met 1 of 2 koolstof-35 atomen) groep, een benzyl- of tetrahydrobenzocycloheptenylgroep 8401907 * ft - 5 - voorstelt, waarin m en n echter niet beide gelijk zijn aan 2 indien RjS een^ïiyi-, hydroxypropyl-, chloorpropyl-, allyl- of benzylgroep weergeeft en een waterstofatoom, een alkyl-, allyl-, fenyl- of benzylgroep is, het reaktieprodukt van verbindingen met 5 formule 4, waarin R , Lj I, R,, i en n de in formule 1c gede- 1 ^ 5 i ii finieerde betekenissen hebben en R en R , onafhankelijk van elkaar, een hydroxyIgroep* alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen en/of een aminogroep weergeven, en verbindingen met formule 5, waarin een hiervoor aangegeven betekenis heeft , ring te sluiten, 10 of, d) ter bereiding van verbindingen met formule ld, waarin Rj, R^, R^, R^, R,., m en n de hiervoor vermelde betekenissen hebben, waarbij m en n echter niet beide 2 zijn indien R.
e thoxyèarb ony 1-, / een alkyl-, hydroxypropyl-, chloorpropyl-, allyl-, benzyl^/oï L— 15 benzoylalkyl^eer^eeft en een waterstofatoom, een alkyl-, allyl-, fenyl- of benzylgroep voorstelt, in verbindingen met formule 6, waarin R£, R^, R^, R^, m en n de in formule ld gedefinieerde betekenissen hebben, groep Rj in te voeren, en de verkregen verbindingen met formule 1 desge-20 wenst in hun zuuradditiezouten om te zetten.
De volgens werkwijze a) uitgevoerdaoxydatie kan voor het bereiden van N-oxyden bekende methoden geschieden.
Als oxydatiemiddel kunnen bijvoorbeeld waterstofperoxyde of organische perzuren, zoals chloorperbenzóezuur, worden gebruikt.
25 Voor de reaktie volgens werkwijze b) gebruikt men als zwavelhoudend reagens bijvoorbeeld of een organisch, zwavelbevattend reagens, in het bijzonder een 2,4-dithioxocyclo-di- X ^-fosfathian, zoals bijvoorbeeld de verbinding met formule 15. De reaktie kan in een inert oplosmiddel, bij een temperatuur 30 tussen ongeveer 50 en 150° C, worden uitgevoerd.
Uitgaande van een bepaalde verbinding met formule 3 wordt een mengsel van drie overeenkomstige verbindingen met formule lb verkregen* waarin a) Xj en beide zwavel voorstellen, 35 b) Xj zwavel en zuurstof weergeven, 840190? • · -δε) zuurstof en zwavel zijn.
Deze verbindingen kunnen volgens op zichzelf bekende methoden worden afgescheiden (bijvoorbeeld chromatografisch) en worden gezuiverd.
5 De volgens werkwijze cji uitgevoerde ringsluiting geschiedt door verhitten op hogere temperaturen, bijvoorbeeld tussen 150 en 250° C, desgewenst in een onder de reaktieomstandig-heden inert oplosmiddel.
De reaktie van verbindingen met formule 4 met 10 een amine met formule 5 kan volgens op zichzelf bekende methoden worden uitgevoerd, bij voorkeur in een gesloten vat. De daarna volgende ringsluiting wordt geschikt uitgevoerd zonder het tussenprodukt af te scheiden of te zuiveren.
Het invoeren van de Rj-groep volgens werkwijze d) 15 kan volgens een op zichzelf bekende wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door reaktie met een verbinding met formule Rj-Y, waarin Y de zuurrest van een reaktieve ester, bij voorkeur halogeen of een organische sulfonzuurrest» voorstelt.
De volgens de uitvinding verkregen verbindingen 20 met formule 1 kunnen zowel in vrije vorm als desgewenst als zuuradditiezout voorkomen. De vrije basen kunnen op een bekende wijze in hun zuuradditiezouten worden omgezet en omgekeerd. Voor de vorming van zuuradditiezouten kunnen bijvoorbeeld waterstof-chloride, maleinezuur en methaansulfonzuur worden gebruikt.
25 De uitgangsmaterialen met formule 4 kunnen worden verkregen door, volgens een op zichzelf bekende werkwijze, ver-bindingen met formule 7, waarin Rj , R^, R^, R^> m en n de bij formule 4 gedefinieerde betekenissen hebben en en R^, onafhankelijk van elkaar, een cyaan- of lage alkoxycarbonylgroep 30 voorstellen, zuur te hydrolyseren, decarboxyleren en desgewenst daarna met alkanolen te laten reageren.
Verbindingen met formule 7, waarin R^ geen waterstof voorstelt, verkrijgt men door verbindingen met formule 8, waarin Rj , R^., R^, Rx, R^, m en n de bij formule 7 gedefinieerde 35 betekenissen hebben, te laten reageren met R^-halogeniden (waarbij 8401907 β ♦ -7- Τ R^ de voor vermelde betekenissen, met uitzondering van waterstof, ïieeft).
Ter bereiding van de verbindingen met formule 8 kan men bijvoorbeeld verbindingen met formule 9, waarin Rj , R^, 5 R-, R , R , m en n de in formule 7 gedefinieerde betekenissen o x y hebben, op een bekende wijze laten reageren met blauwzuur.
De verbindingen met formule 9 kunnen worden verkregen door verbindingen met formule 10, waarin R^ , R^, R^, m en n de bij formule 7 gedefinieerde betekenissen hebben, volgens 10 op zichzelf bekende methoden te laten reageren met verbindingen met formule 11, waarin R^ en R^ de in formule 7 gedefinieerde betekenissen hebben.
Voor zover het bereiden van de uitgangsmaterialen niet is beschreven, zijn deze bekend of kunnen volgens op zich-15 zelf bekende methoden respektievelijk analoog aan hierin beschreven werkwijzen worden verkregen.
De uitgangsmaterialen met formule 6 bijvoorbeeld, voor zover deze niet door formule 1 worden omvat, zijn bekend.
(Dit betreft bijvoorbeeld het in het hierna volgende voorbeeld XXVII 20 toegepaste uitgangsmateriaal).
Behalve de verbindingen met formule 1 zijn de verbindingen die overeenkomen met formule 1, waarin A een Rj’-N^" , Rj1 een waterstofatoom, een alkyl-, hydroxypropyl-, chloorpropy1-, allyl-, benzyl-, ethoxycarbonyl- of benzoylalkyl-25 groep, R£ een waterstofatoom, een alkyl-, allyl-, fenyl- of benzylgroep, m en n beide 2 en Xj en beide een zuurstofatoom voorstellen en R^, R^ en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, in het algemeen bekend. Voor vele daarvan zijn in de literatuur farmacologische eigenschappen beschreven. Zie bijvoor-30 beeld het Duitse octrooischrift 1.211.646, waarin op de choli-nergische en analgetische werkingen van de volgens dit octrooi-schrift bereide verbindingen wordt gewezen. Voor de verbindingen waarin Rjf een hydroxypropyl-, chloorpropy1- of ethoxycarbonyl-groep voorstelt, is daarentegen nog geen farmacologische toepas-35 sing bekend.
8401907 t 4 * - 8 -
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op het gehruik van de verbindingen met formule 1, waarin Ay Rj, R2, R3, R^, R5> Xj, X2, m en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, waarin X1 en X_ niet beide zuurstof voor-5 stellen in-dien m en n beide = 2, A een HN^of R^-N,^ groep voorstelt,, waarin R^ een alkyl-, allyl·;, benzyl- of benzoylalkyl-groep weergeeft en R2 een waterstofatoom, een alkyl-, allyl-, fenyl- of benzylgroep voorstelt, als farmaceutica, De uitvinding heeft eveneens betrekking op een nieuwe farmaceutische toepassing 10 van de verbindingen met formule 1, waarin A, Rj, R2, R^, R^, R^,
Xj, X2, m en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, met uitzondering van de verbinding 2-ethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro-(4,5)decaan-l,3-dion, waarvan de toepassing tegen dementie van het Alzheimer type, bijvoorbeeld bekend is uit het Belgische 15 octrooischrift 897.058, doch dat echter pas na de voorrangs-datum van de onderhavige uitvinding werd gepubliceerd.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op het gebruik van de verbindingen mèt formule 1, waarin A, Rj, R2, R^, R^, R^, Xj, X2, m en n de hiervoor aangegeven betekenissen 20 hebben, waarbij A geen CH^-N.^ groep^is indien R2 een ethylgroep, R^, R^, R^ elk een waterstofatoom, Xj en X2 elk zuurstof en m en n elk 2 voorstellen, ter behandeling van seniele dementie, de ziekte van Alzheimer, de Huntingtons, chorea, tardieve diskien manieJ ‘ nesie} hyperkinesie / De verbindingen met formule 1, evenals 25 de volgens ons bekende verbindingen en de zuuradditiezouten daarvan met fysiologisch verdraagbare zuren, hierna als verbindingen volgens de uitvinding aangeduid, vertonen bij proeven op dieren interessante farmacodynamische eigenschappen. Ze kunnen geneesmiddel voor in het bijzonder,de hiervoor vermelde indica-30 ties worden toegepast.
De verbindingen volgens de uitvinding veroorzaken bij een waarnemingsproef op muizen, in doses van 1-300 mg/kg p.o., een verlenging van de waak toestand, evenals een verhoogde reaktiviteit van externe prikkels.
35 Bij de slaap-waakcyclus bij chronisch geimplan- 8401907 - 9 - # % teerde ratten veroorzaken ze met 1-100 mg/kg p.o. een verhoging van de KEM-slaap.
Verder versterken ze in een hoeveelheid van 1-300 14 mg/kg p.o. de C-deoxyglucose-opname in bepaalde tiers engebieden, 5 in het bijzonder van het limbische systeem (methode van L. Sokoloff, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 7 - 36, H.E. Savaki en med., Brain Research 1982, 233, 347 en J. McCulloch en med., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133 - 136). Met 2-ethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro(4,5)decaan-l,3-10 dion-8-oxyde bijvoorbeeld bedraagt de ED^q bij de2e proef 30 mg/kg p.o.
Op grond van deze werkingen kunnen ze voor de indicaties seniele dementie, ziekte van Alzheimer, Huntingtons en manie chorea, tardieve diskinesiej hyperkinesie/worden toegepast.
15 Voor de hiervoor genoemde toepassingen varieert de te gebruiken dosis vanzelfsprekend afhankelijk van de toegepaste verbinding, wijze van toediening en de gewenste behandeling. In het algemeen worden·echter bevredigende resultaten met doses van ongeveer 0,5-100 mg/kg.lichaamsgewicht verkregen; 20 het toedienen kan met een dosis dagelijks worden uitgevoerd, of indien nodig in een aantal gedeeltelijke doses geschieden. Voor grotere zoogdieren ligt de dagelijkse dosis tussen ongeveer 1 en 100 mg verbinding, terwijl geschikte doseringsvormen voor bijvoorbeeld orale toepassing in het algemeen ongeveer 0,3-50 mg 25 werkzaam bestanddeel, desgewenst benevens vaste of vloeibare dragers en/of verdunningsmiddelen^bevatten.
Als geneesmiddel kunnen de volgens de uitvinding toegepaste verbindingen zowel alleen als in een geschikte geneesmiddelvorm, desgewenst met farmacologisch indifferente 30 stoffen worden toegediend.
Geschikte doseringsvormen voor orale toepassing, zoals bijvoorbeeld tabletten, capsules of ampullen die suspensies bevatten, bevatten in het algemeen ongeveer 0,5-15 mg, in het bijzonder 1-10 mg, werkzaam bestanddeel, desgewenst met vaste 35 of vloeibare dragers en/of verdunningsmiddelen.
84 0 1 9 0 7 « -10-
Deze dosering is eveneens geschikt voor druppel-oplossingen, waarbij het toedienen 2-4 malen daags kan geschieden»
Geschikte doseringsvormen voor parenterale toepassing, zoals een steriele, injekteerbare suspensie, bevatten 5 in het algemeen ongeveer 0,1-30 mg, in het bijzonder 0,3-10 mg, werkzaam bestanddeel.
Waterige oplossingen, bijvoorbeeld druppeloplos-singen voor orale toediening, bevatten ongeveer 0,1-5 mg/ml, bijvoorbeeld 0,5-2 mg/ml, van een of een aantal verbindingen 10 volgens de uitvinding.
Het toedienen van de verbindingen volgens de uitvinding kan met behulp van bekende, galenische vormen plaatsvinden.
Zo kunnen de verbindingen volgens de uitvinding 15 met gebruikelijke, farmaceutisch verdraagbare, verdunnings- middelen en/of dragers en desgewenst andere hulpmiddelen worden gemengd en bijvoorbeeld oraal, rectaal of parenteraal worden toegediend. Ze kunnen oraal als tabletten, dispergeerbare poeders, korrels, capsules, siropen, suspensies, oplossingen 20 en elixers en parenteraal als oplossingen of suspensies, bijvoorbeeld als steriele, injekteerbare waterige oplossing, worden toegediend. Orale preparaten kunnen een of een aantal toevoegsels, zoals zoetstoffen, aromatiserende stoffen, kleurstoffen en verduur zamingsmiddelen, bevatten, opdat een goed uitziend en smaak-25 vol preparaat wordt verkregen.. Tabletten kunnen het aktieve materiaal gemengd met gebruikelijke, farmaceutisch verdraagbare, hulpstoffen bevatten, zoals bijvoorbeeld inerte verdunnings-middelen, bijvoorbeeld calciumcarbonaat, lactose, middelen die het uiteenvallen bevorderen, zoals zetmeel .of alginezuur, 30 bindmiddelen, zoals zetmeel, polyvinylpyrrolidon, gelatine, glijmiddelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat, stearinezuur en talk. De tabletten kunnen volgens bekende methoden worden bekleed, teneinde het uiteenvallen en de resorptie in het maag-darmstelsel te vertragen en de aktiviteit over een langere tjjdspanne te 35 laten voortduren. Eveneens kan in de suspensies,siropen en elixers 8401907 -11- * * het aktieve materiaal gemengd zijn met hulpstoffen,die voor het bereiden of vervaardigen van dergelijke preparaten gebruikelijk zijn, zoals bijvoorbeeld suspendeermiddelen, zoals methylcellulose, tragacanth en natriumalginaat, bevochtigende middelen, zoals 5 lechitine, polyoxyethyleenstearaat en polyoxyethyleensorbitan-monooleaat en verduurzamingsmiddelen, zoals ethylparahydroxy-benzoaat, terwijl capsules de aktieve stof gemengd met een vast verdunningsmiddel, zoals bijvoorbeeld lactose, zetmeel en een glijmiddel, bijvoorbeeld magnesiumstearaat/bevatten. De 10 injekteerbare preparaten worden eveneens op een gebruikelijke wijze verkregen. De farmaceutische preparaten bevatten in het algemeen ongeveer 90 % aktief materiaal, aangevuld door een drager of toevoegsel. Met het oog op het bereiden of vervaardigen en toedienen wordt aan vaste doseringsvormen, zoals tabletten of 15 capsules, de voorkeur gegeven.
Farmaceutische preparaten die de verbinding(en) volgens de uitvinding bevatten, maken eveneens deel uit van de •uitvinding.
De hierna volgende farmaceutische preparaten 20 werden volgens bekende methoden verkregen:
Capsules
Verbinding volgens de uitvinding, bijvoorbeeld, 2-ethy1-8-cyclopropy Imethy1-2,8-22 diazaspiro(4,5)decaan-l,3-dion of 2,8-dimethy1-2,8-diazaspiro(4,5)decaan- 1,3-dion I mg lactose 133,5 mg maïszetmeel 92 mg 30 siliciumdioxyde (Aerosil 200) 1,2 mg magnesiumstearaat 2,3 mg 230 mg 84 0 1 9 0 7 35 -12“ w *
Na de gebruikelijke verwerking werden capsules hiermee gevuld.
Ampullen 5 Verbinding volgens de uitvinding, bijvoorbeeld, 2-ethy1-8-cyclopropylmethy1-2,8-diazaspiro(4,5)decaan-l,3-dion of 2,8-dimethy 1-2,8-diazaspiro(4,5)decaan- 1,3-dion 10 mg natriumchloride 8 mg water voor injekteerbare oplossingen qu.s tot 1 ml
De ampullen werden met 1 ml oplossing gevuld, afgesloten en 15 minuten bij 121° C gesteriliseerd.
^ De uitvinding is eveneens gericht op farmaceu tische preparaten die de verbinding(en) met formule 1 en/of hun zuuradditiezouten met fysiologisch verdraagbare zuren bevatten. Voor hun bereiding kunnen desgewenst de in de farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of dragers worden gebruikt.
20 · ·
In de hierna volgende voorbeelden zijn de m graden Celsius opgegeven temperaturen niet gecorrigeerd.
Voorheeld I: 2-Ethyl-8-cyclopropylmethy1-2,8-diazaspiro(4,5)decaan-1,3-dion-8- 25 oxyde.
Men voegde aan een oplossing van 15,6 g 2-ethyl- 8-cyclopropylmethyl-2,8-diazaspiro(4,5)decaan-l,3-dion (voor de bereiding zie voorbeeld XXVII) in 100 ml chloroform bij een temperatuur tussen 0 en 5° C binnen 30 minuten 37,8 g m-chloorper-^ Denzoèzuur in 300 ml chloroform toe. De gele oplossing werd 20 uren nageroerd bij kamertemperatuur, hieraan werden nog 600 ml chloroform toegevoegd en men schudde met 200 ml van een 5 N potasoplossing uit. De waterige fase werd nog tweemalen met chloroform geextraheerd. Daarna werden de organische extrakten 35 8401907 ♦ 0 -13- achtereenvoIgens met een. verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en tot een bruine olie geconcentreerd. Na cnromatograferen over de tienvoudige hoeveelheid kiezelgel met methyleenchloride:-10 % methanol 1 % 5 ammoniak verkreeg men een gele olie, die met een oplossing van waterstofchloride in alkohol in het kristallijne hydrochloride werd omgezet.
Smeltpunt uit een mengsel van ethanol en ether: 179-180° C.
10
Analoog aan voorbeeld I werden de volgende verbindingen bereid: Voorbeeld II; 2-ethy1-8-methy1-2,8-diazaspiro(4,5)decaan-1,3-dion-8-o%yde 15 Smeltpunt van het hydrochloride: 238-239° C.
Voorbeeld III: 2-(2-methoxyethy1)-8-methy1-2,8-diazaspiro(4,5)decaan-1,3-dion-8-oxyde.
20 Smeltpunt van het hydrochloride: 204-206° C.
Voorbeeld IV: 2-ethy1-8-methy1-2,8-diazaspiro-(4,5)decaan-1,3-dithion, 2-ethy1-8-methy1-2,8-diazaspiro-(4,5)decaan-1-thion-3-on, en 25 2-ethy1-8-methy1-2,8-diazaspiro-(4,5)decaan-1-on-3-thion.
Men kookte 8,7 g 2-ethy1-8-methy1-2,8-diazaspiro- (4, 5) decaan- 1 ,3-dion en 12,1 g Lawesson reagens in 100 ml tolueen gedurende 20 uren onder terugvloeiing. Na verdampen van het oplosmiddel nam men het residu op in methyleenchloride en 30 extraheerde achtereenvolgens met een 2 N natriumcarbonaatoplossing en ijswater. Daarna droogde men de organische fase boven natrium-sulfaat, filtreerde en dampte in. Het gele residu werd over ..de honderdvoudige hoeveelheid kiezelgel gechromatografeerd, waarbij als elutiemiddel methyleenchloride, dat 2 % methanol en 0,2 % 35 ammoniak bevatte, werd toegepast. Men elueerde achtereenvolgens 8401907 •φ -14- de drie in de titel genoemde verbindingen in een verhouding van 2:1:1, die als hydrochloridenskristalliseren. De hydrochloriden bezitten de volgende smeltpunten: 2-ethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro-(4,5)decaan-l,3-dithion-hydro-5 chloride: 257-260°; 2-ethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro-(4,5)decaan-l-thion-3-on-hydro-chloride: 307-330° en 2-ethy1-8-methy1-2,8-diazaspiro-(4,5)decaan-l-on-3-thion-hydro-chloride: 214-215°.
10
Voorbeeld V: 2-ethy1-2,7-diazaspiro(4,5)decaan-1,3-dion.
10,0 G van de ethylester van' /3-ethoxycarbonyl-. 3-piperidyl/azijnzuur werden met 20 ml watervrije ethylamine 15 12 uren in een stalen autoclaaf op 180° C verhit. Daarna verdampte men de overmaat amine bij 40° C onder de verminderde druk van een waterstraalpomp. Het verkregen residu werd over de 25-voudige hoeveelheid kiezelgel gechromatografeerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding met methyleenchloride, die 5 % methanol en 20 1 % ammoniak bevatte, werd geelueerd, De verbinding kristalliseert als waterstofmaleinaat, dat bij 177-180° C smelt.
Het uitgangsmateriaal werd als volgt bereid: a) De diethylester van l-ethoxycarbonyl-3-piperidylideen-malon-25 zuur.
Men voegde aan een goed geroerde suspensie van 3,5 1 tetrahydrofuran en 135 ml titaantetrachloride bij 0° C achtereenvolgens 100 g N-ethoxycarbonyl-piperidine-3-on en 98,6 g van de diethylester van mallonzuur toe. Daarna druppelde men bij 30 dezelfde temperatuur gedurende 30 minuten 185 ml pyridine toe. Vervolgens werd het brijige reaktiemengsel bij kamertemperatuur gedurende 20 uren intensief geroerd.
Ter opwerking werd het oplosmiddel met behulp van een roterende verdampingsinrichting verwijderd, aan het 35 verkregen residu ijswater toegevoegd, in ether opgelost en eerst 84 0 1 9 0 7 -15-
A
♦ zuur (2 N ÏÏC1) en vervolgens met een 10 % natriumwaterstof carbo-naatoplossing geextraheerd. De etherische oplossing werd hoven natriumsulfaat gedroogd en met aktieve kool ontkleurd. Na verwijderen van de ether werd de overgebleven oranje-bruine siroop 5 door snel chromatograferen over kiezelgel met ether als elutie-middel gezuiverd. De aldus verkregen gele, taai vloeibare olie werd zonder verder te zuiveren direkt bij de volgende stap toegepast.
10 b) De diethylester van l-ethoxycarbonyl-3-cyaan-3-piperidyl-malon-zuur.
Men loste 50 g van het volgens a) verkregen produkt op in 350 ml ethanol en voegde 9,6 g ijsazijn toe. Daarna liet men bij kamertemperatuur een oplossing van 15,7 g natrium-15 cyanide in 95 ml water binnen 10 minuten toedruppelen. Men roerde nog 90 minuten na, voegde daarna een 2 N zoutzuuroplossing toe, dampte met een roterende verdampingsinrichting in en extraheerde het residu met ether.
Na wassen tot neutrale reaktie< en drogen werd 20 de ether afgedestilleerd. Men verkreeg een gele olie, die zonder verdere zuivering bij de volgende stap werd toegepast.
c) De ethylester van (3-ethoxycarbonyl-3-piperidyl)-azijnzuur.
Men loste 50 g van het volgens b) verkregen pro-25 dukt op in 160 ml van een mengsel van ethanol en water (1:2) en verwarmde tot 60° C. Daarna druppelde men gedurende 45 minuten 230 ml geconcentreerd zoutzuur toe. Vervolgens werd het mengsel gedurende 20 uren onder terugvloeiing gekookt. Na hydrolyse en decarhoxylering werd onder verminderde druk bij een badtempera-30 tuur van 60° C geheel ingedampt. Het door indampen verkregen residu kan rechtstreeks bij de volgende stap worden toegepast of ter verestering met 650 ml van een oplossing van waterstof-chloride in ethanol gedurende 5 uren onder terugvloeikoeling worden gekookt.
35 Na afloop van de reaktie werd onder verminderde 8401907 ♦ * - -16- druk bij een badtemperatuur van 60 C volledig ingedampt. Ter opwerking neemt men op in methyleenehloride, dat 5 % methanol bevat, extraheert tweemalen met 2 N sodaoplossing, wast tot neutrale reaktie, droogt boven natriumsulfaat, filtreert en 5 verwijderti^oplosmiddel met behulp van een roterende verdampings- inrichting. Men verkreeg een oranje olie, die als waterstof-tartraat kristalliseert. Smeltpunt: 112-115° C.
Analoog aan voorbeeld V verkreeg men de volgende / / 10 verbindingen met formule 1, waarin A Rj-N.^ of HN^ voorstelt en X1 en beide zuurstof weergeven: voor- R. of H R- R- R. R_ m n zout smelt- 1 2 3 4 5 beeld_punt VI hVCH - -CH.-CH, Η Η H 2 2 M 163- 2 2 3 165° VII CH.- -CH.-CH- Η Η H 3 1 ch 273- 3 23 276° 20 VIII CH - \ Η Η H 2 2 hml 171- 3 VJ 173° IX CH - -/ > HH H 2 2 hml 162- 3 \—/ 163° 25 ^CH3 X CH3 -(CH2)3-irr Η Η H 2 2 dch 284
Nnch3 XI \ Γ -CH.-CH. Η Η H 2 2 hml 206- 30 w 2 3 2Q7o XII >-CH_- -CH- Η Η H 2 2 hml 187- ^ 2 3 189° 35 8401907 * * -17- XXIX CH 5 C -CH — -CH„-CH, H ïï H 2 2 h 102- 1 1 J 104° 5 XIV GO -CH2-CH3 Η Η H 2 2 ch 168° XV CH - CH -CH -OCH, Η Η H 2 2 ms 201- 3 - 2 2 3 2Q1o 10 XVI CH - -CH -CH -OH Η Η H 2 2 fai> 281- J 1 1 282 XVII JX" -CH,-CH, Η Η H 2 2 ch 191- / \ z 193
15 ^0H
XVIII H -CH -CF, Η Η H 2 2 ch 217- 2 3 220° XIX CH, -CH,CF, Η Η H 2 2 ch 269- 3 2 3 272° 20 XX -CH„-CH, -CH0-CF„ Η Η H 2 2 ch 178-
15 15 18jO
XXI J^-CH - -CH -CF, Η Η H 2 2 ch 202- J 205 25 XXII CF -CH - -CH0-CH Η Η H 2 2 ch 191- ά δ δ ó 195° XXIII Cl-CH -CH, -CH„-CH, Η Η H 2 2 ch 140- ii 5 5 l42o XXIV CH,- CH,- Η Η H 3 2 hb 199- 202 30 XXV H CH,- Η Η H 3 2 nds 193— 3 295° XXVI ê VcH, -CH„-CF, Η Η H 2 2 h 123- _\=/ 2 23_126° 35 8401907 ? ** -18- * b = base eb =* hydrochloride dch . = dihydrochloride hh . *» hydrobromide ^ ms - methaansulfonaat hml = waterstofmaleinaat nds - naftaleendisulfonaat 10 Voorbeeld XXVII: 2-ethy 1-8-cyclopropy linethy1-2,8-diazaspiro(4,5)decaan-1,3-dion.
Men roerde een suspensie van 23,3 g 2-ethyl-2,8-diazaspiro(4,5)decaan-l,3-dion, 20,6 g cyclopropylmethylbromide, 27,6 g kaliumcarbonaat en 18,3 g kaliumjodide in 500 ml absolute 15 dimethylformamide gedurende 2 uren bij 80° C. Daarna werd het reaktiemengsel drooggedampt en het vaste residu tussen water en methyleenchloride verdeeld. De waterige fase werd nog twee malen geextraheerd, met methyleenchloride en de organische extrak-ten werden achtereenvolgens met een weinig water uitgewassen, 20 boven natriumsulfaat gedroogd en tot een oranje olie geconcentreerd. Na chromatograferen over de 20-voudige hoeveelheid kiezelgel met methyleenchloride - 2 % methanol als elutiemiddel verkreeg men een gele olie, die als waterstofmaleinaat kristalliseert.
25 Smeltpunt van het waterstofmaleinaat van de in de titel genoemde verbinding: 163-165° C.
Analoog aan voorbeeld XXVII heeft men de verbindingen van de voorbeelden VI-XVII, XIX-XXIV en XXVI verkregen, evenals de volgende verbindingen met formule 1, waarin A Rj-N^ 30 of HN^ en Xj en X^ beide zuurstof voorstellen.
35 8401907 m st -19-
Voor- Rj of H R^ R^ R^ m ïï zout Smelt- beeld punt P XXVIII J.N-CO-CH-- -CH--CH- Η Η H 2 2 hml 155- 5 / 2 2 3 157° ch3 XXIX OHC- -CH.-CH- Η H tt 2 2 xx 142- 2 3 144° XXX NC- -CH -CH„ Η Η H 2 2 n 125- 23 126° 10 XXXI NC-CH-- -CH- Η Η H 2 2 ch 212- 2 3 214° XXXII C-H O-CO-Cïï- -CH -CH- Η Η H 2 2 b 79- 2 5 2 2 3 80° 15 XXXIII I N-CH.-CO- -CH.-CH, H E H 2 2 n 194- S/ 2 2 3 196° 0 XXXIV OHC- -CH, Η Η H 2 2 α 137- 3 138° 20 XXXV K X)-CH=CH-C0- -CH--CH- Η Η H 2 2 n 88- 'CZ/ 2 3 92° XXXVI H.N-C0- -CH -CH- Η Η H 2 2 n 208- 2 23 209° 25 XXXVII C„H -O-CO- -CH„-CH0 Η Η H 2 2 n 84- 2 5 2 3 85° XXXVIII v 'VnH-CO- -CH- Η Η H 2 2 n 210- \=/ 3 211° 30 “jv.
XXXIX >N-S0„- -CH -CH- Η Η H 2 2 n 156- ch3/^ 2 2 3 9401907 35 00- -20- XL I Tl -CH0-CEL Η Η H 2 2 n 122- 123°
N
5 C0- XLI ί Π -CH0-CH. Η Η H 2 2 n 130- 2 3 137°
CH
10 J
XLXI ^C- -CH-CH, Η Η H 2 2 ch 216- 2 3 217° h2n ----- ZJ/ 15 XLIII 0H-CHo-CH„- -CH -CH- Η Η H 2 2 ch 215- 2 2 2 3 2]8o XLXV C1-CH.-C0- -CH.-CH, Η Η H 2 2 n 163- 2 2 3 166° XI? (CHJ.C-O-CO- -CH.-CH, a Η H 2 2 n 101- 20 3 3 2 3 104° XLVI CH -CO -CH0-CH Η Η H 2 2 n 154- 3 2 3 157° XLVXI (CH,),C-C0 -CH.CH, I Η H 2 2 n 109- 3 3 2 3 112° XLVIIX CH.O-CO- -CH.-CH, Η Η H 2 2 n 117- 25 3 23 120° IL., CH_-S-CH_- -CH0-CH„ Η Η H 2 2 ch 168- 3 2 2 3 171° L r \- -CH -CH„ Η Η H 2 2 b 210- \=-/ 2 3 211° 30 ___ 4 b. = base n = neutraal ch - hydrochloride hml = waterstofmaleinaat.
35 8401907
Claims (13)
1. Verbindingen met formule 1, waarin A een HN^ of Rj-N^ groep of een groep met formule 16, Rj een desgewenst door 1-6 halogeenatomen met 5 een volgnummer van 9-35 gesubstitueerde alkylgroep met 1-6 kool-stofatomen, een alkenyl- of alkinylgroep met telkens 3-6 koolstof-atomen, waarbij de meervoudige binding niet aan het stikstofatoom grenst, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een desgewenst door hydroxyl, alkoxy met 1-4 koolstofatomen en/of 10 alkanoyl met 2-5 koolstofatomen gesubstitueerde cycloalkyl (met 3-7 koolstof atomen)-alkyl (met 1 of 2 koolstof atomen) groep, een benzyl- of tetrahydro-benzocycloheptenylgroep of een groep met formule 12, waarin r = 1, 2 of 3 en eveneens 0 indien A een R^-N^ 15 groep is, en X een hydroxylgroep, mercaptogroep, aminogroep, alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, fenoxygroep, benzoxygroep, alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen, fenylthiogroep ,benzyl-thiogroep, alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, fenylamino-, 20 benzylamino-, cyaan- of formylgroep, een desgewenst door fenyl en/of alkyl met 1-4 koolstofatomen mono- of digesubstitueerde carhamoylgroep, een groep met formule 13, een desgewenst door fenyl en/of alkyl met 1-4 koolstofatomen gesubstitueerde sulfa-moylgroep, guanylgroep, groep met formule 14, een desgewenst door 25 1-3 halogeenatomen met een volgnummer van 9-3#Jfcf 2-oxo-pyrrolidi- nyl gesubstitueerde alkanoylgroep met 2-5 koolstofatomen, benzoyl-, cinnamoyl-, nicotinoyl-, dihydronicotinoyl-, N-alkyl (met 1-4 koolstofatomen)-dihydronicotinoyl-, alkoxycarbonyl- met 2-5 koolstofatomen, benzoxycarbonyl-, alkoxy (met 1-4 koolstofatomen)-oxa-30 lyl-, alkanoyloxy- met 1-4 koolstofatomen of benzoyloxygroep weergeeft, R^ een waterstofatoom, een desgewenst door 1-6 8401907 \r ν· -22- halo geenatomen met een volgnummer van 9-35 gesubstitueerde alkyl-groep met 1-6 koolstof atomen, een hydroxyalkylgroep met 1-4 koolstofatomen, alkoxy (met 1-4 koolstofatomen) -alkyl (met 1-4 koolstofatomen)-, mercaptoalkylgroep,met 1-4 koolstofatomen, 5 alkylthio (met 1-4 koolstofatomen) -alkyl (met 1-4 koolstofatomen)-groep, aminoalkylgroep met 1-4 koolstofatomen, mono- of dialkyl (met telkens 1-4 koolstofatomen) -aminoalkyl (met 1-4 koolstofatomen) groep, alkenyl- of alkinylgroep met telkens 3-6 koolstofatomen, waarbij de meervoudige binding niet aan het stikstof-10 atoom grenst, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkyl (met 3-7 koolstofatomen) -alkyl (met 1 of 2 koolstofatomen) groep, een fenyl- of benzylgroep, Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een desgewenst door halogeen met een volgnummer 15 van 9-35 en/of methoxy gesubstitueerde benzylgroep, R^ en R,., onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom en/of alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en Xj en Χ£, onafhankelijk van elkaar, een zuurstof- of zwavelatoom voorstellen, en 20 m en n, onafhankelijk van elkaar, 1, 2, 3 of 4 zijn, waarbij m + n niet meer dan 6 is, waarbij Xj en niet beide zuurstof voorstellen indien m en n beide 2 zijn, A een HN^ of Rj-N^ groep voorstelt, waarin Rj een alkyl-, hydroxypropyl-, chloorpropyl-, 25 allyl-, benzyl-, ethoxycarbonyl- of benzoylalkylgroep weergeeft en R2 een waterstofatoom of een alkyl-, allyl-, fenyl- of benzylgroep voorstelt, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
3. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, waarin 30. een HN. of R -N groep of een groep met \ 1 \ formule 16, Rj een desgewenst door 1-6 halogeenatomen met een volgnummer van 9-35 gesubstitueerde alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een cyclopropylmethyl-, cycloalkyl- met 3-7 kool-35 stofatomen, cyaan-, cyaanmethyl- of formylgroep, 8401907 -ς, ?··<. -23- R2 een waterstofatoom, een desgewenst door 1-6 halogeenatomen met een volgnummer van 9-35 gesubstitueerde alkyl-groep met 1-4 koolstofatomen of een cycloalkylgroep met 3-7 kool-stofatomen,
5 R„, R, en R_ telkens een waterstofatoom, en 3? 4 5 Xj en X^, onafhankelijk van elkaar, een zuurs to f-of zwavelatoom voorstellen, en m en n telkens 2 zijn, waarbij, indien A een groep met formule 16 weergeeft, Rj geen cyaan- of formylgroep 10 zal zijn en Xj en X2. niet beide zuurstof weergeven, indien A een HN^ of Rj-N^ groep weergeeft, waarin Rj een alkyl-ofchloorpropylgroep en R2 een waterstofatoom of een alkylgroep zijn, alsmede de zuuradditiezouten daarvan. 4. 2-Ethy1-8-methy1-2,8-diazaspiro(4,5)decaan- 15 1,3-dion-8-oxyde en de zuuradditiezouten daarvan. 5. 2-Ethy1-8-cyclopropylmethy1-2,8-diazaspiro-(4,5)decaan-l,3-dion en de zuuradditiezouten daarvan. 6. 2-Ethy1-8-(2,2,2-trifluorethy1)-2,8-diaza-spiro(4,5)decaan-l,3-dion en de zuuradditiezouten daarvan.
7. Werkwijze ter bereiding van een heterocyclische verbinding of een zuuradditiezout daarvan, met het kenmerk, dat men a) ter bereiding van een verbinding met formule la, waarin Rj, R2, Rg, R^, ^5» Rj» ^2’ m en n conc^us^e 1 25 gedefinieerde betekenissen hebben, een verbinding met formule 2, waarin Rj, R2, R^, R^» R^> Rj» ^2’ m en n conclusie I gedefinieerde betekenissen hebben, oxydeert, of b) ter bereiding van verbindingen met formule lb, waarmede de verbindingen met formule 1 worden bedoeld waarin A 30 een HN^ of R^-N^ groep voor stelt en Xj en X2 niet beide een zuurstofatoom voorstellen, een verbinding met formule 3, waarin Rj1 = Rj of een waterstofatoom voorstelt en R2, R^, R^, R^> m en n de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, laat reageren met een zwavelhoudend reagens, of 35 c) ter bereiding van de verbindingen met formule 8401907 V J- ** -24- lc, waarin R^, R^, R^, R^> m en n de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben en R^a een waterstofatoom, een desgewenst door 1-6 halogeenatomen met een volgnummer van 9-35 gesubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkenyl- of alkinylgroep 5 met telkens 3-6 koolstofatomen, waarbij de meervoudige binding niet aan bet stikstofatoom grenst, een eycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een desgewenst door hydroxyl, alkoxy met 1-4 koolstofatomen en/of alkanoyl met 2-5 koolstofatomen gesubstitueerde cycloalkyl (met 3-7 koolstofatomen) -alkyl (met 1 of 2 10 koolstofatomen) groep, benzyl- of tetrahydrobenzocycloheptenyl-groep voorstelt, waarbij m en n echter niet beide gelijk zijn aan 2 indien R^a een^alkyf-, hydroxypropyl-, chloorpropyl-, allyΙοί benzylgroep weergeeft en R^ een waterstofatoom, een alkyl-, allyl-, fenyl- of benzylgroep voorstelt, het reaktieprodukt van £ 15 een verbinding met formule 4, waarin R.. , R_, R,, R_, m en n
1 J ^ o I de in formule 1c gedefinieerde betekenissen hebben en R en R , onafhankelijk van elkaar, een hydroxylgroep, alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen en/of een aminogroep voorstellen, en een verbinding met formule 5, waarin R^ een in conclusie 1 aangegeven betekenis 20 heeft, ring te sluiten, of d) ter bereiding van verbindingen met formule ld, waarin Rj, R£, R^, R^, R^, m en n de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, waarbij echter m en n niet beide gelijk zijn aan 2 indien R. een alkyl-, hydroxypropyl-, chloorpropyl-, allyl-, ethoxycarbonyl-, 25 benzyl-j/of benzoylalkylgroep voorstelt en R£ een waterstofatoom, een alkyl-, allyl-, fenyl- of benzylgroep is, in een verbinding met formule 6, waarin R„, R-, R., R_, m en n de in formule ld ' Z S h j gedefinieerde betekenissen hebben, de R^-groep in te voeren, en de verkregen verbindingen met formule 1 desgewenst in hun 30 zuuradditiezouten om te zetten.
8. Verbindingen met formule 4 volgens conclusie 7.
9. Het reaktieprodukt van een verbinding met formule 4 en 5 volgens conclusie 7.
10. Een farmaceutisch preparaat dat een of een 35 aantal verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, waarin 8401907 I ' - -25- A, Rj, R2, R^j R^, R^, Xj, m en n de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, waarbij Xj en X2 niet beide zuurstof zullen voorstellen indien m en n beide gelijk zijn aan 2, A een HN^ of Rj-N-^ groep voorstelt, waarin Rj een alkyl-, allyl-, 5 benzyl- of benzoylalkylgroep weergeeft en R2 een waterstofatoom, een alkyl-, allyl-, fenyl- of benzylgroep voorstelt, en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout van een van deze verbindingen, desgewenst tezamen met farmacologisch indifferente stoffen, bevat.
11. Een verbinding met formule 1 volgens conclusie 1, waarin A, Rj, R2, R^, R^, R^» Xj * ^2’ m en n in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, waarbij Xj en X2 niet beide zuurstof zullen voorstellen indien m en n beide gelijk zijn aan 2, A een NH^ of Rj-N ^ groep voorstelt, waarin Rj een 15 alkyl-, allyl-, benzyl- of benzoylalkylgroep voorstelt en R2 een waterstofatoom, een alley1-, allyl-, fenyl- of benzylgroep weergeeft, en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout van een van deze verbindingen, voor toepassing als farmaceuticum.
12. Een verbinding met formule 1 volgens conclusie 20 1, waarin A, Rj, R2» R^j R^, Rg, Xj, X2» m en n de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, waarbij A geen CH^-N^ groep voorstelt indien R2 een ethylgroep is, R^, R^, R^ elk een waterstofatoom, Xj en X2 elk een zuurstofatoom en m en n elk 2 voorstellen, en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout 25 van een van deze verbindingen, voor het behandelen van seniele / dementie, de ziekte volgens Alzheimer, Huntingtons chorea, tar-dieve diskinesie^ hyperkinesie en manie.
13. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving 30 en/of voorbeelden.
14. Gevormde therapeutische preparaten, verkregen onder toepassing van de werkwijze volgens conclusie 12 of 13. 35 38401907 >λ)>ρ °>V°Sbr Rr Rj 1 1a Ri, 0 ^ 0 a V(CH*L >—N-R, >(CH‘)~\ >— N- Rj ΧΧΑ 1c Id R\ \\ R\ 0 V(CH^v/-Ν~^ , >(CHA V—N-R, RrN^· X r,—n \y y kx /^(CH^/S—L* Rf R> 2 * Rs Rj 0 3 Ri, 0 Ri~NH2 5 a >(CHi) V_Rr R, o η»Χ>Χβ· * " 4 0 6 XXX · >H"VN , *· »,/χΒ> T^s/χ,
7. Rr Ry 8 Ri| a >(CH!X Rx s VCHX^ r1-n N=/ Ri~n-vL >=0 XCHJ/X RXiC^X r/ ( k Ry 9 Rr io 8401907 SANDOZ A.G. Bazel/ Zwitserland W» Rx CH* — (CH*)—X 12 ^Ry -»-o„ -o s ch3°—^ ~C3~ocHï S S 15 0^ ^ / NL R,^ \ 1 16 8401907 SANDOZ a.G. Bazel, Zwitserland
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH350583 | 1983-06-27 | ||
| CH350483 | 1983-06-27 | ||
| CH350383 | 1983-06-27 | ||
| CH350583 | 1983-06-27 | ||
| CH350483 | 1983-06-27 | ||
| CH350383 | 1983-06-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8401907A true NL8401907A (nl) | 1985-01-16 |
Family
ID=27174377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8401907A NL8401907A (nl) | 1983-06-27 | 1984-06-15 | Spirosuccinimiden en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze spirosuccinimiden. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2983384A (nl) |
| DE (1) | DE3422411A1 (nl) |
| DK (1) | DK310184A (nl) |
| ES (1) | ES8601202A1 (nl) |
| FI (1) | FI842547A (nl) |
| FR (1) | FR2549061A1 (nl) |
| GB (1) | GB2142332A (nl) |
| GR (1) | GR82274B (nl) |
| HU (1) | HUT36793A (nl) |
| IL (1) | IL72218A0 (nl) |
| IT (1) | IT1199148B (nl) |
| LU (1) | LU85434A1 (nl) |
| NL (1) | NL8401907A (nl) |
| PT (1) | PT78787B (nl) |
| SE (1) | SE8403376L (nl) |
| WO (1) | WO1985000171A1 (nl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3431195A1 (de) * | 1984-08-24 | 1986-03-06 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Neue benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| EP0273659A1 (en) * | 1986-12-27 | 1988-07-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Azaspiro compounds, their production and use |
| US5407938A (en) * | 1990-04-10 | 1995-04-18 | Israel Institute For Biological Research | Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines) |
| JP2800953B2 (ja) * | 1990-07-06 | 1998-09-21 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| BE1007765A5 (fr) | 1994-06-27 | 1995-10-17 | Blagden Ind Plc | Fut metallique a ouverture totale. |
| AU2206699A (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-12 | Alcon Laboratories, Inc. | Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions |
| EP1519939B9 (en) * | 2002-07-05 | 2011-04-06 | Targacept, Inc. | N-aryl diazaspirocyclic compounds and methods of preparation and use thereof |
| ATE521610T1 (de) * | 2003-09-10 | 2011-09-15 | Virochem Pharma Inc | Spiroverbindungen und -verfahren zur modulation von chemokin-rezeptor-aktivität |
| US8257680B1 (en) | 2004-02-24 | 2012-09-04 | The General Hospital Corporation | Catalytic radiofluorination |
| US9017724B2 (en) | 2004-02-24 | 2015-04-28 | The General Hospital Corporation | Catalytic radiofluorination |
| JO2676B1 (en) | 2004-04-06 | 2012-06-17 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines |
| JP5078869B2 (ja) | 2005-03-08 | 2012-11-21 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ニューロキニン（ｎｋ１）拮抗物質としてのジアザ−スピロ−［４．４］−ノナン誘導体 |
| WO2009117728A2 (en) * | 2008-03-21 | 2009-09-24 | The General Hospital Corporation | Compounds and compositions for the detection and treatment of alzheimer's disease and related disorders |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1211646B (de) * | 1959-03-25 | 1966-03-03 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von Spirosuccinimiden und deren Salzen |
| GB936477A (en) * | 1959-03-25 | 1963-09-11 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to substituted succinimides |
| US3198800A (en) * | 1964-05-07 | 1965-08-03 | Sandoz Ltd | 2, 8-(para-f-4-oxo-butyl)-diazaspiro[4, 5]-decane-1, 3-diones |
| BE897058A (fr) * | 1982-06-25 | 1983-12-16 | Sandoz Sa | Utilisation d'un derive du spiro-succinimide dans le traitement de la demence du type alzheimer |
-
1984
- 1984-06-15 NL NL8401907A patent/NL8401907A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-06-15 HU HU842326A patent/HUT36793A/hu unknown
- 1984-06-16 DE DE3422411A patent/DE3422411A1/de not_active Withdrawn
- 1984-06-18 WO PCT/CH1984/000099 patent/WO1985000171A1/de unknown
- 1984-06-22 FR FR8410017A patent/FR2549061A1/fr active Pending
- 1984-06-25 PT PT78787A patent/PT78787B/pt unknown
- 1984-06-25 GB GB08416172A patent/GB2142332A/en not_active Withdrawn
- 1984-06-25 GR GR75100A patent/GR82274B/el unknown
- 1984-06-25 FI FI842547A patent/FI842547A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-06-25 SE SE8403376A patent/SE8403376L/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-06-25 AU AU29833/84A patent/AU2983384A/en not_active Abandoned
- 1984-06-25 DK DK310184A patent/DK310184A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-25 IL IL72218A patent/IL72218A0/xx unknown
- 1984-06-26 ES ES533735A patent/ES8601202A1/es not_active Expired
- 1984-06-26 IT IT48458/84A patent/IT1199148B/it active
- 1984-06-27 LU LU85434A patent/LU85434A1/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL72218A0 (en) | 1984-10-31 |
| PT78787A (en) | 1984-07-01 |
| SE8403376L (sv) | 1984-12-28 |
| PT78787B (en) | 1986-06-05 |
| GB8416172D0 (en) | 1984-08-01 |
| FI842547A (fi) | 1984-12-28 |
| LU85434A1 (fr) | 1985-03-26 |
| IT1199148B (it) | 1988-12-30 |
| HUT36793A (en) | 1985-10-28 |
| ES533735A0 (es) | 1985-10-16 |
| GR82274B (nl) | 1984-12-13 |
| FI842547A0 (fi) | 1984-06-25 |
| ES8601202A1 (es) | 1985-10-16 |
| SE8403376D0 (sv) | 1984-06-25 |
| AU2983384A (en) | 1985-01-03 |
| IT8448458A0 (it) | 1984-06-26 |
| DE3422411A1 (de) | 1985-01-03 |
| DK310184A (da) | 1984-12-28 |
| WO1985000171A1 (en) | 1985-01-17 |
| GB2142332A (en) | 1985-01-16 |
| DK310184D0 (da) | 1984-06-25 |
| FR2549061A1 (fr) | 1985-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8401907A (nl) | Spirosuccinimiden en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze spirosuccinimiden. | |
| AU763463B2 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| EP0533504B1 (en) | Dihydropyridine derivatives useful in antitumor therapy | |
| US5972955A (en) | Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin | |
| EP0083315B1 (de) | Pyridyl-N-oxid-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| CS202011B2 (en) | Process for preparing new pyridylaminoalkylethers | |
| CS232000B2 (en) | Manufacturing process of new ergoline derovatives | |
| EP0728758B1 (de) | Dioxopyrrolo-pyrrolderivate | |
| EP0273401B1 (en) | Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent | |
| WO1994007862A1 (de) | Neue asymmetrisch substituierte bis-naphthalimide | |
| US5171752A (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| NZ207588A (en) | (thio)chromone-substituted dihydropyridine lactones and pharmaceutical compositions | |
| EP0173933B1 (de) | 1,6-Naphthyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US4681938A (en) | Novel polycyclic hydrazones of rifamycins, their manufacture, and their pharmaceutical compositions for treating tuberculosis | |
| US4761422A (en) | (2-amino-4-aryl-thiazole-5-yl)ethanols and their derivatives having diuretic activity and methods for preparing the same | |
| IL112364A (en) | Pharmaceutical preparations containing 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo [1.3.3] nonanan compounds for the treatment of heart rhythm disorders and certain new compounds and their preparation | |
| AU700602B2 (en) | Novel 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-ones containing a disubstituted amine radical in the 4th position, having an anti-convulsive effect, and process for their production | |
| US4562203A (en) | Rifamycins derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| SK317290A3 (en) | Thienopyrane derivatives, method of their production and their use | |
| US4180581A (en) | N-9,10-dihydrolysergyl-m-aminobenzoic acid amide derivative | |
| FI70412C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat | |
| FI90417B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-1,2,3,4-tetrahydroaminoakridiinien valmistamiseksi | |
| PL143070B1 (en) | Method of obtaining novel hidantoine derivatives | |
| EP0000716A2 (en) | Pyrrolo(2,1-b)(3)benzazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5278158A (en) | Oxazinobenzazole compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |