WO1994007862A1 - Neue asymmetrisch substituierte bis-naphthalimide - Google Patents

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José María CASTELLANO BERLANGA
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María Jesús PEREZ DE VEGA
Gerhard Keilhauer
Xiao-Dong Qian
Cynthia Romerdahl
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to new asymmetrically substituted bis-naphthalimides, their preparation and their use in combating diseases.
  • the invention relates to asymmetrically substituted bis-naphthalimides of the formula I.
  • A, B and D are identical or different and denote straight or branched chain alkylidene groups, cycloalkylidene or phenylene radicals,
  • R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen atoms or C 6 alkyl, or aryl or benzyl groups, which are C 6 alkyl groups, halogen atoms, CF,
  • CONHR 7 -, HCOR 8 -, S0 2 NHR 9 - or SO m R 10 group may be substituted, mean, or together represent a -CH 2 -, - 2 H 4 - or -C 3 H 6 group ,
  • X, X ', Y and Y' are the same or different and are hydrogen or halogen atoms, nitro, amino, Ci-g-alkyl, CF 3 -,
  • preferred alkylidene groups are those with 1-8 and in particular those with 1-4 C atoms.
  • Preferred cycloalkylidene radicals are those having 3 to 7 carbon atoms.
  • Phenyl groups in particular can be mentioned as aryl groups for R 1 -R 8 .
  • the latter are preferably substituted by 1-2 of the radicals mentioned.
  • Preferred cycloalkyl radicals for R 3 - R 11 are those with 3 - 7 C atoms.
  • X and Y are preferably nitro, amino or methyl groups or chlorine atoms and X 'and Y' are preferably hydrogen.
  • the new compounds can be prepared according to the following reaction scheme:
  • Naphthic acid anhydrides II are reacted with an equivalent or with an excess of up to 50% of a polyamine III in an organic solvent such as dioxane, ethanol or dimethylformamide at 20 to 150 ° C.
  • the solution thus obtained is concentrated and the residue is purified, for example by recrystallization or chromatography.
  • the monoimide thus obtained is then reacted with the anhydride V as described above and purified.
  • the compounds thus obtained can then, if desired, be converted into their salts with physiologically tolerated acids.
  • the bases are taken up, for example, in ethanol, dichloromethane or ether and the salt is precipitated with the acid.
  • Suitable acids are citric acid, tartaric acid, lactic acid, phosphoric acid, alkanesulfonic acids, especially methanesulfonic acid, acetic acid, formic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, succinic acid, malonic acid, sulfuric acid, toluenesulfonic acid, L-glutamic acid, L-aspartic acid, pyruvic acid , Benzoic acid, glucuronic acid, oxalic acid, ascorbic acid and especially hydrochloric acid.
  • the starting materials of the formula V with a single bond in a five-membered ring can be prepared by processes known in the literature (J. Amer. Chem. Soc. 93, 737 (1971)).
  • the corresponding compounds with a double bond in the five-membered ring are obtained from those with a single bond according to the method described in J. Amer. Chem. Soc. 91, 917 (1969) for pyracycloquinones.
  • the polyamines III are commercially available or can be prepared by known processes.
  • the new compounds activate non-specific immune cells that kill tumor cells. They can therefore be used for cancer diseases such as colon, lung and breast cancer as well as leukemia. Your application dose is about 1 - 500 mg / kg body weight.
  • the new compounds have the advantage of good solubility in water. They are therefore much easier to use than the known compounds with a similar structure.

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Abstract

Es werden asymmetrisch substituierte bis-Naphthalimide der Formel (I) worin A, B, D, R1, R2, m, und $(1,3)$| die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren beschrieben. Die neuen Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung von Krankheiten.

Description

Neue asymmetrisch substituierte bis-Naphthalimide
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue asymmetrisch sub¬ stituierte bis-Naphthalimide, deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Aus der US-PS 4.841.052 sind Verbindungen bekannt, bei denen zwei Naphthalsäureimidreste über eine einen aromatischen Rest ent- r haltende Brücke miteinander verbunden sind. Diese Verbindungen dienen als Sensibilisatoren in elektrophotographischen Tonern. In der US-PS 4.874.863 sind bis-Naphthalimide beschrieben, die sich als Cancerostatica eignen. Analoges gilt für die Substanzen der US-PS 5.086.059, die an ihren Naphthalinresten zusätzlich Ethylenbrücken enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind asymmetrisch substituierte bis- Naphthalimide der Formel I
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000003_0001
worin
A, B und D gleich oder verschieden sind und gerade- oder ver- zweigtkettige Alkylidengruppen, Cycloalkyli- den- oder Phenylenreste bedeuten,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Cι-6-Alkyl-, oder Aryl- oder Benzylgruppen, die durch Cι-6-Alkylgruppen, Halogenatome, CF -,
3 6
Nitro-, Hydroxy-, NR2-, OR4-, C00R--, CONR2-,
CONHR7-, HCOR8-, S02NHR9- oder SOmR10-Gruppe sub¬ stituiert sein können, bedeuten, oder gemeinsam eine -CH2-, - 2H4- oder -C3H6-Gruppe darstellen,
X,X' ,Y und Y' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogenatome, Nitro-, Amino-, Ci-g-Alkyl-, CF3-,
Hydroxy- , R 2- , OR4- , COOR5- , CHO-- , CONR 2~ ,
CONHR7- , NHCOR8- , S02NHR9- , SOmR10- , COR11- , Ureyl- , Cι-6-Alkylureyl , N=C=S- oder N=C=0-Gruppen darstel¬ len , R3 - R11 gleich oder verschieden sind und Cι_6-Alkyl-, Cy- cloalkyl- oder Arylgruppen bedeuten, m die Zahl 0, 1 oder 2 ist und
;| eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Für A, B und D sind als Alkylidengruppen solche mit 1 - 8 und insbesondere solche mit 1 - 4 C-Atomen bevorzugt. Als Cyclo- alkylidenreste sind solche mit 3 - 7 C-Atomen bevorzugt.
Als Arylgruppen sind für R1 - R8 besonders Phenylgruppen zu nen¬ nen. Letztere sind vorzugsweise durch 1 - 2 der genannten Reste substituiert. Bevorzugte Cycloalkylreste für R3 - R11 sind solche mit 3 - 7 C-Atomen. X und Y sind vorzugsweise Nitro-, Amino- oder Methylgruppen oder Chloratome und X' und Y' sind vorzugsweise Wasserstoff.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgendem Reaktionsschema herstellen:
m-C-NH2
Figure imgf000004_0001
II III IV
Figure imgf000004_0002
V
Naphtha1Säureanhydride II werden mit einem Äquivalent oder mit einem bis zu 50 -feigem Überschuß eines Polyamins III in einem or¬ ganischen Lösungsmittel wie Dioxan, Ethanol oder Dimethylformamid bei 20 bis 150°C umgesetzt. Die so erhaltene Lösung wird eingeengt und der Rückstand beispielsweise durch Umkristallisieren oder Chromatographie gereinigt. Das so erhaltene Monoimid wird an- schließend mit dem Anhydrid V wie oben beschrieben umgesetzt und gereinigt. Die so erhaltenen Verbindungen können anschließend gewünschten- falls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren über¬ führt werden. Hierzu werden die Basen beispielsweise in Ethanol, Dichlormethan oder Ether aufgenommen und das Salz mit der Säure ausgefällt. Als Säuren eignen sich Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Alkansulfonsäuren, insbesondere Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure, L-Glutaminsäure, L-Asparaginsäure, Brenz- traubensäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxal¬ säure, Ascorbinsäure und insbesondere Salzsäure.
Die Ausgangsstoffe der Formel V mit einer Einfachbindung im Fünf¬ ring lassen sich nach in der Literatur bekannten Verfahren her- stellen (J. Amer. Chem. Soc. 93, 737 (1971)). Die entsprechenden Verbindungen mit einer Doppelbindung im Fünfring erhält man aus denen mit einer Einfachbindung nach dem in J. Amer. Chem. Soc. 91, 917 (1969) für Pyracyclochinone beschriebenen Verfahren.
Die Polyamine III sind käuflich erhältlich oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen.
Die neuen Verbindungen aktivieren nicht-spezifische Immunzellen, die Tumorzellen abtöten. Sie lassen sich daher bei Krebs- erkrankungen wie Darm-, Lungen- und Brustkrebs sowie Leukämie einsetzen. Ihre Applikationsdosis beträgt etwa 1 - 500 mg/kg Körpergewicht.
Die neuen Verbindungen haben den Vorteil einer guten Löslichkeit in Wasser. Sie lassen sich daher viel leichter anwenden als die bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur.
Folgende Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Angaben in Teilen bzw. Prozente beziehen sich jeweils auf das Gewicht.
A. Herstellung der Ausgangsmaterialien
a. (3-Aminopropyl) [3-(l,8-naphthalimido)propyl]methylamin
2,2 g (0,015 Mol) bis-(3-Aminopropyl)methylamin wurden in 250 ml Ethanol gelöst und 2,4 g (0,012 Mol) Naphtha- lin-l,8-dicarbonsäureanhydrid langsam über einen Zeitraum von 4 h hinzugegeben. Die Mischung wurde anschließend noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das organische Lö- sungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Es blieb ein Öl zu¬ rück, welches durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/Me0H/NH40H = 4/6/1) gereinigt wurde. Man erhielt 1,7 g (50 %) an Produkt [Fp. = 266°C (Methanol)], welches direkt für die weitere Umsetzung benutzt wurde.
Analog Aa wurden hergestellt:
b. N-(2-Aminoethyl)-N'-[2- (1.8-naphthalimido)ethyl]-1,2-dia- minoethan, Ausbeute 30 %, Fp. 137°C (Ethylacetat) .
c. N-(2-Aminoethyl)-N'-[2- (4-chlor-l,8-naphthal- imido)ethyl]-1,3-diaminopropan, Ausbeute 53 %, Öl [Hydrochlorid, Fp. 253°C] .
d. N-(3-Aminopropyl)-N'-[3-(3-hydroxy-l, 8-naphthal- imido)-propyl]-l,4-di (ethylamino)butan, Ausbeute 44 %, öl.
e. N-[3- (3-Amino-l,8-naphthalimido)propyl] (3-amino- propyDamin, Ausbeute 33 %, Fp. 190°C.
f. N-(2-Aminoethyl) [2- (4-chlor-l,8-naphthalimido)ethyl]amin, Ausbeute 24 %, Fp. 280°C (Methanol).
g. N-[3- (3-Amino-l,8-naphthalimido)propyl]-N'-(3-amino- propyl)-l,4-diaminobutane, Ausbeute 25 %, Fp. 260°C.
h. N-(3-Aminopropyl) [3-(4-chloro-l,8-naphthalimido)- propyl]methylamine, Ausbeute 37 %, Öl.
i. N-[3-(3-Amino-l,8-naphthalimido)propyl] (3-aminopropyD- methylamine, Ausbeute 32 %, Fp. 330°C (Zersetzung) .
Herstellung der Endprodukte
Beispiel 1 N-[3-(3-Amino-l, 8-napht alimido)propyl]-N-[3-(5,6-ace- naphthalimido)propyl]amin
0,7 g (0,0021 Mol) N-[3-(3-Amino-l, 8-naphthalimido)propyl]- (3-aminopropyl)amin (aus Beispiel Ae) und 0,45 g (0,002 Mol) 5, 6-Acenaphthendicarbonsäureanhydrid wurden in 50 ml Ethanol 2 h unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Nie¬ derschlag abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und aus Xylol umkristallisiert. Es wurden 0,4 g (38 %) reine Substanz er¬ halten, Fp. 205°C.
Analog Beispiel 1 wurden die Substanzen der folgenden Tabelle hergestellt:
Figure imgf000007_0001
Tabelle: Übersicht über hergestellte Verbindungen der Formel I ( -I = Einfachbindung)
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0002
Die Verbindung 23 besitzt eine Doppelbindung im Fünfring ( .1 = Doppelbindung)
Figure imgf000008_0001
[Fortsetzung]
Tabelle: Übersicht über hergestellte Verbindungen der Formel I ( •! = Einfachbindung)
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Die Verbindung 23 besitzt eine Doppelbindung im Fünfring = Doppelbindung)

Claims

Patentansprüche
1. Asymmetrisch substituierte bis-Naphthalimide der Formel I
Figure imgf000011_0001
worin A, B und D gleich oder verschieden sind und gerade- oder ver- zweigtkettige Alkylidengruppen, Cyclo- alkyliden- oder Phenylenreste bedeuten,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Cι_6-Alkyl-, oder Aryl- oder Benzylgruppen, die durch Cι_6-Alkylgruppen, Halogenatome, CF3-, Nitro-, Hydroxy-, NR2-, OR4-, COOR5-, CONR2-,
CONHR7-, NHCOR8-, S02NHR9- oder SC^R^-Gruppen sub¬ stituiert sein können, bedeuten, oder gemeinsam eine -CH2-, -C2H - oder -C3H6-Gruppe darstellen,
X,X' ,Y und Y' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogenatome, Nitro-, Amino-, Cι_6-Alkyl-, CF3-, Hydroxy-, NR,-, OR4-, COOR5-, CHO-, C0NR -,
CONHR7-, NHCOR8-, S02NHR9-, SOmR10-, COR11-, Ureyl-, Cι-6-Alkylureyl, N=C=S- oder N=C=0-Gruppen darstel¬ len,
R3 - Rll gleich oder verschieden sind und Cι_6-Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppen bedeuten, m die Zahl 0, 1 oder 2 ist und eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1.
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