DD215545A5 - Verfahren zur herstellung eines (1,2,4)triazolo (4,3-a)chin-oxalin-4-amin-derivats - Google Patents

Abstract

Eine Reihe neuer (1,2,4)Triazolo(4,3-a)chinoxalin-4-amin-Derivate, worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch Niederalkyl, Phenylalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder die Amingruppe alternativ einen Piperazinoring vervollstaendigt, der Chinoxalinring gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy substituiert ist und der Triazolring gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederperfluoralkyl oder Phenyl substituiert ist, wird offenbart. Diese neue Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung von mit Depression verbundenen Symptomen. Auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemaessen neuen Verbindungen enthalten, werden offenbart.

Description

Verfahren zur Herstellung eines /Ί , 2, 4_/Triazolo/4 , 3-a_/chin-

oxaiin-4-amin-Derivats

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Reihe neuer /Ί , 2 , 4_/Triazolo/"4,3-a./chinoxalin-4-amin-Derivate und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säure-additionssalze, die als Antidepressiva und Antiermüdungsinittel brauchbar sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Eine intensive Suche,.erfolgte nach Mitteln, die beim Verringern der Symptome von Depression und Ermüdung in Säugetieren wirksam sind.

Die US-PS 3 839 569 und die DE-PS/2.24 9 35O offenbaren die Vcj wendung von Triazolo/4,3-a./chinoxalinen als Fungizide in der

Landwirtschaft. Die US-PS 4 008 322 offenbart die Verwendung einer Reihe von Triazolo/"4,3-a_7chinoxalin-Derivaten zur Kontrolle von durch die phytopathogene Piricularia oryzae verursachtem Reisbrand.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer /1 , 2 , 4_/Triazolo/"4 , 3-a7chinoxalin-4-amin-Derivate , die als Antidepressiva und Antiermüdungsmittel brauchbar sind. Im einzelnen entsprechen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel

(I)

und den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen hiervon, worin _v .'

X und X' jeweils unter Wasserstoff, Fluor, und Methoxy ausgewählt sind;

Chlor, Brom

R- unter Wasserstoff, Niederalkyl, Niederperfluoralkyl und Phenyl ausgewählt ist und

R₂ und Ro jeweils unter Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylalkyl mit bis zu drei Kohlenstoffatomen im Alkylrest und Alkanoyl mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß wenigstens eine der Gruppen R₉ und Ro immer eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff,

1 wenn X und X jeweils Wasserstoff sind und R.. Wasserstoff oder Methyl ist; oder R« und R, zusammengenommen einen Tiperazinring, vervollständigen.

Für die Zwecke der vorliegenden Beschreibung und Ansprüche wird unter Niederalkyl Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und unter Niederperfluoralkyl Perfluoralkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Trifluormethyl und Pentafluorethyl usw., verstanden.

Eine interessante Gruppe von Verbindungen ist die derjenigen, bei denen X und X jeweils Wasserstoff sind, R₁ Wasserstoff ist und R„ und R₃ jeweils Niederalkyl sind. Bevorzugte Verbindungen umfassen solche, worin R₉ und R₇ beide Ethyl sind.

Eine weitere Gruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche, worin X und X jeweils Wasserstoff sind, R₁ Ethyl und R, Niederalkyl ist. Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R₉ Wasserstoff 'und R, Ethyl ist.

Wieder eine weitere Gruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche, worin X und X jeweils Wasserstoff sind, R. Niederalkyl und R₃ Acetyl ist. Bevorzugte Verbindungen umfassen solche, worin R₁ Ethyl und R₂ Wasserstoff, Ethyl oder Acetyl ist. ' >

Eine weitere Gruppe interessanter Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche, worin wenigstens einer der Reste X und X Fluor, R₁ Wasserstoff oder Trifluormethyl, R₉ Wasserstoff und R₃ Wasserstoff, Niederalkyl oder Alkanoyl mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen ist oder alternativ, worin wenigstens einer der Reste X und X Chlor, R Niederalkyl oder Trifluormethyl, R₂ Wasserstoff und R-, Wasserstoff, Niederalkyl oder Alkanoyl mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen ist.

Ebenfalls von der Erfindung umfaßt sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine antidepressiv, gegen Ermüdung wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes von ihr zusammen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel ent-

halten. Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die die bevorzugte Verbindung der Formel Ij wie oben beschrieben, enthaltend

Die Erfindung umfaßt=auch ein Verfahren zur Behandlung von Depression und Ermüdung in einem Säuger, der eine solche Behandlung pötig hat, wobei dem Säuger eine antidepressiv/Ermüdung entgegenwirkende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon verabreicht wird. Bevorzugte Verbindungen· zur Verwendung bei diesem Behandlungsverfahren sind die bevorzugten Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben. , ' ...,·.

Die Mehrzahl der neuen Verbindungen der Formel I könne'n nach der im Reaktionsschema I dargestellten Reaktionsfolge hergestellt werden. Die Numerierung des Phenylrings und der beiden heterocyclischen Ringe im Schema I ist die in der Beschreibung durchgehend verwendete.

Im Schema I wird eine Verbindung der Formel IV, ein Chinoxalin-Derivat, worin X und X jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy sind, mit der Maßgabe, daß X stets Wasserstoff ist, wenn das Ghinoxalin-Derivat im· Benzolring monosubstituiert ist, mit einer molaren Überschußmenge an Hydrazinhydrat in einem polaren, reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Ethanol, bei Raumtemperatur für etwa 18 bis 24 h zu einer Zwischenstufenverbindung der Formel III behandelt.

Die Zwischenstufenverbindung der Formel III kann dann- anschließend in die entsprechende Zwischenstufe der Formel HA, worin R₁ eine andere Bedeutung als Niederperfluoralkyl hat, durch Behandeln mit einem geeigneten Alkylorthoalkanoat oder Alkylorthobenzoat, je nach Läge des Falles, bei einer Temperatur zwischen 80 und 120°C für etwa 1 bis 24 h umgewandelt werden. In der antallenden Verbindung der Formel HA wird R. (als Wasserstoff oder Alkyl) durch das bei der Synthese eingesetzte spezielle

Orthoalkanoat bestimmt. So ist ζ.B.,wenn Triethylorthoformiat verwendet wird, R Wasserstoff, wenn Triethylorthopropionat verwendet wird, ist R₁ Ethyl, und wenn Triethylorthoisobutyrat verwendet wird, ist R₁ Isopropyl. ₄

Die Zwischenstufenverbindung der Formel III kann auch in die. entsprechende Zwischenstufe der Formel IIA, worin R₁ Niederperfluoralkyl ist, durch Behandeln mit einer molaren Überschußmenge einer geeigneten Perfluoralkansäure, wie Trifluoressigsäure oder Pentafluorpropionsäure usw., je nach Lage des Falles, in herkömmlicher Weise umgewandelt werden, um das entsprechende 4-Hydroxy-1 -perf luoralkyl-^1 ,2 ,47-triazolo/"4 ,3-a_/chinoxalin zu ergeben, gefolgt von einer Behandlung der letzteren Verbindung mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin, bei erhöhten Temperaturen, um die entsprechende 4-Chlor-Verbindung zu ergeben.

Die Zwischenstufe IIA (worin R₁ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederperfluoralkyl oder Phenyl ist) wird dann in ein [Λ ,2,AJ-Triazolo/4,3-aychinoxalin-4-amin-Derivat der Formel IA, worin R~ und R, jeweils wie zuvor definiert sind, mit der Ausnahme, daß sie eine andere Bedeutung als Alkanoyl haben, durch Behandeln mit einer molaren Überschußmenge eines Amins der Formel R₃ in einem reaktionsinerteri organischen Lösungsmittel, vorzugsweise N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen etwa 0° und 60 C für etwa 2 bis 24 h umgewandelt. Beispielsweise werden die bevorzugten Verbindungen der Formel IA, worin R₂ und R., beide Ethyl sind, durch Behandeln der geeigneten Verbindung der Formel IIA mit Diethylamin in N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur für 2 bis 3 h hergestellt. Ähnlich werden bevorzugte Verbindungen der Formel IA, worin R₂ Wasserstoff und R₃ Ethyl ist, durch Behandeln einer Verbindung der Formel IIA mit Monoethylamin in N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur für 4 bis 5 h hergestellt.

[Λ ,2,4_7Triazolo/4,3-a/chinoxalin-4-amin-Derivate der Formel IA,

worin wenigstens einer der Reste R2 und R-. Alkanoyl mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen ist, werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel IA hergestellt,'worin wenigstens einer; der Reste R₂ und R^ Wasserstoff ist, indem letztere mit dem geeigneten Alkansäureanhydrid unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen zusammengebracht wird. Diese Reaktion kann in Ge- genwart einer organischen Base, wie einem tertiären Amin, als Katalysator (wenngleich dies nicht absolut notwendig ist) bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis etwa 140 C für etwa 0,5 bis etwa 24 h erfolgen. Das Molverhältnis von Säureanhydrid zu 4-Amino-Ausgangsmaterial sollte wenigstens etwa 1:1 und vorzugsweise etwa 4:1 bis etwa 25:1 sein, während die Menge an eingesetztem tertiärem Amin normalerweise etwa 25 bis 150 Gew.-% des vorgenannten Acylierungsmittels ist (das tertiäre Amin kann als Reaktionslösungsmittel einfach durch Einsetzen eines Überschusses verwendet werden). Obgleich es gut möglich und in manchen Fällen sogar höchst wünschenswert ist, die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchzuführen, mag es Fälle geben, wenn die Verwendung eines geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittels klar angezeigt ist. Geeignete organische Lösungsmittel zur Verwendung in diesem Zusammenhang umfassen neutrale, reaktionsinerte wasserfreie organische Lösungsmittel, wie Aceton, Methylethylketon, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylendichlorid, Tetrachlorethan, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, Methylpropionat, Ethylpropionat, Diethylether, Diisopropylether, Di-n-propylether und dergleichen. Doch wird die Reaktion, wie zuvor angegeben, gewöhnlich in Abwesenheit eines solchen Lösungsmittels einfach unter Verwendung eines Überschusses an Säureanhydrid durchgeführt. Ebenso kann auch ein Überschuß an dem tertiären Amin als Reagens als Lösungsmittel dienen. Bevorzugte tertiäre Amine zur Verwendung als Lösungsmittel und/oder als katalytische Reagentien in dieser Reaktion umfassen Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin, Picolin, Lutidin, Kollidin und Chinolin. . -.

Die Aüsgangsmaterialien der Formel IV, worin X und X jeweils Wasserstoff sind, sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Verbindungen der Formel IV, worin X Methoxy ist, können nach der Methode von G. W. H. Cheeseman (J. ehem. Soc, S. 1170 (1962)) hergestellt werden, wobei 4-Methoxy-o-phenylendiamin-Hydroehlorid mit wenigstens einer äquimolaren Menge an Diethy]oxalat und Diethylamin unter einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise Stickstoff, bei Rückflußtemperatur für etwa 2 bis 3 h behandelt und anschließend mit Phosphoroxychlorid in einem tertiären Amin, vorzugsweise Dimethylanilin, bei Rückflußtemper.aturen für 1 bis 2 h behandelt wird.

Im Reaktionsschema II wird ein Chinoxalin-Derivat der Formel IV, worin X Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy und X Wasserstoff ist, mit Natriummethylat in einem alkoholischen Lösungsmittelmedium bei leicht erhöhten Temperaturen (z.B. 40 - 60°G) für eine Zeitspanne' von etwa 6 bis 18 h zum entsprechenden 2-Chlor-3-methoxychinoxalin-Derivat der Formel V behandelt, das dann mit Hydrazinhydrat in der gleichen Weise wie zuvor zum entsprechenden 2-Hydrazin-3-methoxychinoxalin-Derivat der Formel VI behandelt wird. Die letztere Zwischenstufe (VI) wird dann anschließend in das gewünschte 7-subst .-4-Methoxy/1 , 2 , 4_/triazolo/4 , 3-aJ-Ghinoxalin-Derivat der Formel VII durch Verwendung eines geeigneten Orthoesters oder mit Perfluoralkansäure in der gleichen Weise, wie zuvor beschrieben, umgewandelt, und die letztere Verbindung wird dann anschließend in die entsprechenden 4-Hydroxy- (siehe Formel VIII) und 4-Chlor-Verbindungen nach einer herkömmlichen Arbeitsweise umgewandelt, um eine. Verbindung der Strukturformel HB zu ergeben, worin X wie oben definiert ist (d.h. eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat) und X Wasserstoff ist. Diese Zwischenstufe der Formel HB führt dann zu den entsprechenden neuen Endprodukten der Formel IB, worin R₁, R₉ und Rt alle wie zuvor definiert sind und X und X wie oben sind, lediglich durch Anwenden der zuvor in Verbindung mit der Erörterung der letzten Stufen des Gesamtschemas I beschr.i ebenen Reaktionsarbeitsweisen.

Auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditi.onssalze der neuen Verbindungen der Formel I sind von der Erfindung umfaßt. Diese Salze sind leiqht durch Zusammenbringen der freien Base mit einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure in entweder wässriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel herzustellen. Das feste Salz kann dann durch Ausfällen oder durch Einengen des Lösungsmittels erhalten werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Erfindung umfassen, ohne aber hierauf beschränkt zu sein, das Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Mesylat, Tosylat, Nitrat, Phosphat, Acetat, Lactat, Maleat, Fumarat, Citrat,.Tartrat, Succinat, Glukonat und dergleichen. Mesylate sind bevorzugt. Wenn gewünscht, können die Verbindungen der Formel I als freie Base . aus den Säureädditionssalzen durch Behandeln mit einer geeigneten Base und anschließende Extraktion der freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel gebildet werden.

Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze besitzen Aktivität als Antidepressiva und Ahtiermüdungsmittel und sind somit von therapeutischem Wert bei der Behandlung von mit Depression und Ermüdung zusammenhängenden Symptomen. Die Verbindungen können einem Individuum, das Behandlung benötigt, nach einer Anzahl herkömmlicher Verabreichungswege, darunter oral, intravenös und parenteral, verabreicht werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen oral verabreicht. Im allgemeinen werden diese Verbindungen oral in einer oder mehreren Dosen zwischen etwa 0,1 und 100 mg/ kg Körpergewicht des zu behandelnden Individuums pro Tag, vorzugsweise etwa 0,5 bis 10 mg/kg pro Tag, verabreicht. Wenn, parenterale oder intravenöse Verabreichung gewünscht ist, dann können diese Verbindungen in Dosen zwischen etwa 0,1 und 10 mg/ kg Körpergewicht des zu behandelnden Individuums pro Tag gegeben werden. Doch wird notwendigerweise eine gewisse Schwankung in der Dosierung in Abhängigkeit vom Zustand des zu behandelnden Individuums und der speziell verwendeten Verbindung auftreten. . ." . ···.

Reaktionsschema I

^₁ Cl

Cl

NHNH,

Cl

IV

III

HA (schließt X¹ = H aus;

NR₂R₃ IA (schließt X¹ = H aus;

keaktionsschema II

IV

Cl OCH.

N>

NHNH, OCHo V-

VI

OCH. VII

Die Verbindungen können alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln in entweder Einzel- oder Mehrfach-Dosen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel. Die durch Kombinieren der neuen Verbindungen der Formel I oder ihrer Salze und pharmazeutisch annehmbarer Träger gebildeten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen zu verabreichen, wie als Tabletten, !Pulver, Kapseln, Pastillen, Sirup und dergleichen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, wenn gewünscht, weitere Bestandteile, wie Aromatisierungsmittel, Bindemittel, Exzipientien und dergleichen, enthalten. So können für orale Verabreichung Tabletten, die verschiedene Exzipientien, wie Natriumeitrat, enthalten, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazienharz, verwendet werden.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antidepressiva und Antiermüdungsmittel wird durch verschiedene pharmakologische Standardtests bestimmt, darunter z.B. Porsolt's Testmodell der "erlernten Hilfslosigkeit", d.h. der durch erzwungenes Schwimmen in Ratten induzierten Immobilität (R. D. Porso.lt et al., European J. Pharmacol. , 47, 379 (1978)). Pharmazeutische Mittel dieses Typs, die in Menschen .therapeutisch wirksam sind, reduzieren bekanntlich die durch erzwungenes ' ' Schwimmen in diesem Modell induzierte Immobilität.

Ausführungsbeispiele '

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es sollte jedoch klar sein, daß die Erfindung nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Alle Temperaturen sind in C angegeben.

Herstellung A

4-Chlor-7-fluor/Ί,2,47triazolo/"4, 3-a7chinoxalin

a) Herstellung von 2-Chlor-6-fluor-3-methoxychinoxalin

In einen ausgeflammten Reaktionskolben mit einer Aufschlämmung von 52 g (0,24 Mol) 2,3-Dichlor-6-fluorchinoxalin in 500 ml Methanol unter trockener Stickstoffatmosphäre wurde langsam bei 50 C eine Lösung aus 6,6 g (0,2 9 Mol) Natrium, gelöst in 650 ml Methanol, getropft. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht auf 50°C erwärmt (d.h. für etwa 16 h^und die so erhaltene klare Lösung konnte sich auf Raumtemperatur (etwa 20°C) abkühlen. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende Material anschließend in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasser- ^; freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde letztlich ein flüssiger Rückstand erhalten, der anschließend an einer 1000 ml-Kieselgelsäule chromatographiert wurde, eluiert mit Toluol. Die nur Produkt enthaltenden vereinigten Fraktionen ergaben dann 48,3 g (95 %) reines 2-Chlor-6-fluor-3-methoxychinoxalin, Schmp. 93-95°C. Massenspektrum: m/e, 212 (P)'; m/e 214(P+2).

b) Herstellung von 6-Fluor-2-hydrazino-3-methoxychinoxalin

iu· einer Lösung aus 47 g (0,22 Mol) 2-Chlor-6-fluor-3-methoxychinoxalin, gelöst in 1000 ml Ethanol, wurden 27,6 g (0,55 Mol) Hydrazinhydrat (26,8 ml) gegeben.· Das anfallende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht, (d.h. bei ca. 20°C etwa 16 h) gerührt. Eine weitere Menge Hydrazinhydrat (9,0 ml) wurde dann zugesetzt,und das fertige Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Nun wurde der Niederschlag filtriert und mit Ethanol gewaschen, um letztlich 43,3 g (94 %) reines 6-Fluor-2-hydrazino-3-methoxychinoxalin, Schmp. 170-174 C

(Zers.) zu ergeben. ;

c) Herstellung von 7-Fluor-4-methoxy-/'1 ,2 , 4_/triazolo/4 ,3-a_/-chinoxalin

Ein Gemisch aus 15 g .(0,072 Mol) eoxychinoxalin und 250 ml Triethylorthoformiat würde unter mechanischem Rühren in einem vorerhitzten Ölbad bei TOO C über Nacht (ca. 16h) erhitzt;. Das anfallende Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und der gebildete Niederschlag, dann durch Absaugen gewonnen und mit Ethanol gewaschen, um letztlich 11,3 g (72 %) reines 7-Fluor-4-methoxy/1 ,2,4/triazolo/"4,3-a_/chinoxalin, Schmp. 245-246°C (Zers.) zu ergeben.

d) Herstellung von 7-Fluor-4-hydroxy/"1 , 2 , 4,/triazolo/"4 , 3-a/-chinoxalin

Ein Gemisch aus 11,3 g (0,52 Mol) 7-Fluor-4-methoxy/'1 ,2,4./triazolo/4,3-a_7chinoxalin, 115 ml 1 η Salzsäure und 345 ml Eisessig wurde 3 h rückflußgekocht. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und auf Eis/Wasser gegössen. Das anfallende Gemisch wurde dann 30 min gerührt und anschließend filtriert, um den Niederschlag zu entfernen, der darauf mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet wurde, um letztlich 8,9 g (84 % ) reines 7-Fluor-4-hydroxy-/'1 , 2 , 47triazolo/4 , 3-aJOhinoxalin, Schmp. >300 C, zu ergeben. Massenspektrum: m/e

204: (P)... . ;

e) Herstellung von 4-Chlor-7-f luor-/1 , 2 , 4,/triäzolo/"4 , 3-a./chinoxalin

In einen ausgeflammten Reaktionskolben unter trpckener Stickstof f atmosphäre wurden 8,9 g (0,044 Mol) 7-Fluor-4-hydroxy-/1,2, 4_J7triazolo/4 , 3-a/chinoxalin und 1 60 ml Phosphoroxy.chlorid n mat. ¹R, 9 ml Tri-n-propylarcin gegeben. Das Reaktionsgo-

misch wurde dann über Nacht etwa 16 h rückflußgekocht und schließlich auf Raumtemperatur gekühlt, bevor es unter mechanischem Rühren auf Eis/Wasser gegossen wurde. Das anfallende wässrige Gemisch wurde dann bei Räumtemperatur 30 min gerührt und filtriert und das so erhaltene feste Produkt anschließend mit kaltem Wasser gewaschen und mit Ethylacetat verrieben, um letztlich 7,0 g (71 %) reines 4-Chlor-7-fluor/Ί,2,4/-triazolo/4, 3-a./chinoxalin, Schmp. 3O5-3O8°C, zu ergeben. Massenspektrum: m/e 222 (P); m/e 224 (P+2J . \-

Herstellung B

4-Chlor-1-ethyl-7-fluor-/~1 , 2 ,47triazolo/4 , 3-a./chinoxalin

a) Herstellung von 1-Ethyl-7-f luor-4-methoxyjf1 , 2 ,47-triazolo-/"4,3-a_7chinoxalin _:

Ein Gemisch aus 15g (0,07 Mol) 6-Fluor-2-hydrazino-3-methoxychinoxalin, Produkt der Herstellung A (b), und 250 ml Triethylorthopropionat wurde unter mechanischem Rühren in einem vorerhitzten Ölbad auf 100°C über Nacht (ca. 16 h) erhitzt. Das anfallende Gemisch wurde auf Raumtemperatur (ca₄. 20 C) gekühlt, filtriert und der gewonnene Niederschlag mit Ethanol gewaschen, um 1.1,3 g (64 %) reines 1-Ethyl-7-f luor-4-methoxy-/1 ,2,4_/triazolo/4,S-a/chinoxalin, Schmp. 200-202 C (Zers.), zu ergeben.

b) Herstellung von 1 -Ethyl-7-f luor-4-hydroxy/1 , 2 , 4_7triazolo- , /4,3-a_/chinoxalin

Ein Gemisch aus 11,3 g (0,046 Mol) 1-Ethyl-7-fluor-4-methoxy-/1 ,2,47triazolo/~4,3-aychinoxalin, 115 ml 1 η Salzsäure und 345 ml Eisessig wurde 3 h rückflußgekocht. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und auf Eis/Wasser gegossen. Das anfallende Gemisch wurde dann 30 min gerührt, filtriert und das gewonnene feste Produkt anschließend mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, um letztlich 6,6 g (62%) rei-

nes 1 -Ethyl-7-f luor-4-hydroxy-/"1 ,2, AjtriazoJafi , 3-a./chinoxalin, Schmp. >30< 231 (P-1).

Schmp. >300°C, zu ergeben. Massenspektrum.: m/e 232 (P); m/e

c) Herstellung von 4-Chlor-i -ethyl-7-f luor-/"1, 2 , 4_/-triazolo-/"4,3-a_7chinoxalin

In einen ausgeflammten Reaktionskolben unter trockener Stickstoff atmosphäre wurden 6,6 g (0,028 Mol) 1-Ethyl-7-fluor-4-hydroxy-/*1,2,4_/triazolo/4,3-a/chinoxalin und 120 ml Phosphoroxychlorid zusammen mit 6,6 ml Tri-n-propylam'in gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht etwa 16h rückflußgekocht und schließlich auf Raumtemperatur gekühlt, bevor es unter mechanischem Rühren auf Eis/Wasser gegossen wurde. Das anfallende wässrige Gemisch wurde dann bei Räumtemperatur 30 min gerührt und filtriert und das so erhaltene feste Produkt anschließend mit kaltem Wasser gewaschen und dann in Ethyla'cetat gelöst. Die letztere organische Lösung wurde dann nacheinander mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, bevor sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde letztlich ein gelbbraunes festes Produkt erhalten, das dann mit Diethylether verrieben wurde, um 4 g (57. %) reines 4-Chlor-1-ethyl-7-f luor/"1 , 2 ,4.7triazolo/"4 , 3-a_/chinoxalin, Schmp. 203-205 C, zu ergeben. Massenspektrum: m/e 250 (P); m/e 252 (P+2); m/e 249 (P-1).

Herstellung C '

4, 7-DiChIOrZ^-I ,2 ,4/-triazolo/"4 , 3-a/chinoxaljn .

a) Herstellung von 2,S-Dihydroxy-e-chlorchinoxalin

Ein Gemisch aus 100 g (0,07 Mol) 4-Chlor-1,2-phenylendiamin und 750 ml Diethyloxalat wurde über Nacht für etwa 16 h rückflußge-

kocht. Darauf wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (ca. 20 ⁰C) gekühlt, filtriert und das gewonnene Produkt anschließend mit Ethanol gewaschen und zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet, um letztlich 140 g reines 2,S-Dihydroxy-G-chlorchinoxalin, Schmp. > 260 C, zu ergeben.

b) Herstellung von 2,3,6-Trichlorchinoxalin

Ein Gemisch aus 140 g (0,70 Mol) 2,S-Dihydroxy-ö-chlorchinoxalin und 326 ml (3,50 Mol) Phosphoroxychlorid wurde über Nacht (ca. 16h) rückflußgekocht und dann auf Eis gegossen. Das anfallende wässrige Gemisch wurde dann filtriert und das gewonnene Produkt darauf mit Wasser gewaschen und vor dem Lösen in Chloroform luftgetrocknet. Letztere organische Lösung wurde dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat luftgetrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde letztlich ein dicker Brei erhalten, der aus Chloroform/Ethanol umkristallisiert wurde, um 120 g (74 %) reines 2,3,6-Trichlorchinoxalin zu ergeben, Schmp. 139-142 C Massenspektrum: m/e 232 (P); m/e 234 (P+2); m/e 236 (P+4)...

c) Herstellung von 2,o-Dichlor-S-methoxychinoxalin

Eine Aufschlämmung aus 11,7g (0,05 Mol) 2 , 3,6-Trichlorchinoxalin in 140 ml Methanol wurde auf 50 C erwärmt, worauf eine Lösung aus 1,4 g (0,06 Mol) Natrium, gelöst in 140 ml Methanol, über 6 h zugetropft wurde. ,Das anfallende Gemisch wurde dann über Nacht (ca. 16 h) auf 50 C erwärmt, worauf weitere 140 mg Natrium in 20 ml Methanol über 1 h zugesetzt wurden. Das endgültige Reaktionsgemisch würde dann auf 50 C für 2 h erwärmt und auf Raumtemperatur gekühlt. Darauf wurde das verbrauchte Gemisch im Vakuum eingeengt und in Chloroform/Wasser gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt und aufbewahrt und die wässrige Phase weiter mit Chloroform extrahiert. Die verschiedenen organischen (d.h. Chloroform-) Extrakte wurden vereinigt

-1S-

und nacheinander mit frischen Portionen Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, darauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand an einer 2 50 ml-Kieselgelsäule chromatographiert und mit Toluol eluiert. Gleiche Fraktionen wurden vereinigt, um letztlich einen weißen Feststoff zu liefern, der aus 9,8 g (86 %) reinem2,6-Dichlor-3~methoxychinoxalin, Schmp. 92-95 ⁰C, bestand.

d) Herstellung von 6-Chlor-2-hydrazinp-3-methoxychinoxälin ^:

Ein Gemisch aus 4,9 g (0,02 Mol) 2,e-Dichlor-S-methoxychinoxalin und 2,7 g (0,053 Mol) Hydrazinhydrat (2,6 ml) in 75 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur über Nacht (d.h. bei ca. 20⁰C etwa 16 h) gerührt. Darauf wurde das anfallende Gemisch filtriert und der gewonnene Niederschlag mit Ethanol gewaschen, um letztlich 4,4 g (98 %) reines 6-Chlor-2-hydrazino-3-methoxychinoxalin, Schmp. 175-179°C (Zers.), zu liefern. Massenspektrum: m/e 224 (P); m/e 226 (P+2).

e) Herstellung von 7-Chlor-4-methoxy-/1 , 2 , 4_/triazoio/4 , 3-a/-chinoxalin ^

Ein Gemisch aus 1 ,4 g (0,0062 Mol) o-Chlor-^-hydrazino-S-imethoxychinoxaün und 20 ml Triethylorthoformiat wurde unter mechanischem Rühren in einem vorerhitzten Ölbad auf 100°C über NaGht (ca. 16 h) erhitzt. Das anfallende Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und der gebildete Niederschlag dann abgesaugt und mit Ethanol gewaschen, um letztlich 1,0 g (69%) reines 7-Chlor-4-methoxy-/*1 , 2 , 4_/triazolo/4 , 3-a/chinoxalin, Schmp. 25O-252°C, zu ergeben.

f) Herstellung von 7-Chlor-4-hydroxy^"i , 2 ,4_/triazolo/4 , 3-a7~

chinoxalin

Ein Gemisch aus 3,4 g (0,014 Mol) 7-Chlor-4-methoxy/Ji , 2, AJ-triazolo/4 ,-3-a/chinoxalin, 35 ml 1 η Salzsäure und 105 ml essig wurde 2,5 h rückflußgekocht. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und auf Eis/Wasser gegossen. Das anfallende Gemisch wurde 20 min gerührt, filtriert und das gewonnene feste Produkt mit Wasser gewaschen und zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet, um letztlich 2,6 g (87 %) reines 7-Chlor-4-hydroxy-/"1 , 2 ,4_/triazolö_/£4 , 3-a/chinoxalin, Schmp. >300°C, zu ergeben.

g) Herstellung von 4 , 7-Dichlor-/"1 ,2 ,4./triazolo/4,3-a/chinoxalin

In einen ausgeflammten Reaktionskolben unter trockener Stickstof f atmosphäre wurden 2,6 g (0,012 Mol) 7-Chlor-4-hydroxy-/1 ,2,4_/triazolo/4 , 3-a_/chinoxalin und 40 ml Phosphoroxychlorid zusammen mit 2,6 ml Tri-n-propylamin gebracht. Das Reäktionsgemisch wurde dann über Nacht etwa 16h rückflußgekocht und schließlich auf Raumtemperatur gekühlt, bevor es langsam auf Eis/Wasser gegossen wurde. Das anfallende wässrige Gemisch wurde sodann mit Ethylacetat extrahiert und der letztere Extrakt nacheinander mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, bevor über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Nach Abfiltriereri des Trocknungsmittels und Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde letztlich ein gelbliches, festes Produkt als Rückstand erhalten, das dann an einer 200 ml-Kieselgelsäule chromatographiert und dann mit Chloroform/Methanol (9:1 Volumina) eluiert wurde. Gleiche Fraktionen wurden dann vereinigt und im Vakuum eingeengt, um schließlich ein orangefarbenes festes Produkt zu liefern, das aus 1,89 g (66 %) reinem 4 ,7-DiChIOr-^l ,2, 4./triazolo/4 ,3-a/chinoxalin, Schmp. 253-256°C (Zers.), bestand. Massenspektrum: m/e 238(P); m/e 240 (P+2); m/e 242 (P+4).

Herstellung D

4, 7-Dichlor-1-ethyl/1 , 2, 4./triazolo/4 ρ 3-a_7chinoxalin

a) Herstellung von 7-Chlor^1-ethyl-4-methoxy-/1 / 2 ,4,/triazoio-/4, 3-a_7chinoxalin

Ein Gemisch aus 5,1 g (0,022 Mol) 6-Chlor-2-hydrazino-3-methoxychinoxalin, dem Produkt der Herstellung C(d), und 60 ml Triethylorthopropionat wurde unter mechanischem Rühren in einem yorerhitzten Ölbad auf 100 C über Nacht (ca. 16 h) erhitzt. Das anfallende Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur (ca. 20⁰C) gekühlt und der gebildete Niederschlag anschließend .., abgesaugt und mit Diethylether gewaschen, um letztlich 4,3 g (75 %) reines 7'-Chlor-1-ethyl-4-methoxy/1 ,2 ,47triazolo/4 ,3-a/-chinoxalin, Schmp. 221-223°C, zu liefern.

" . ' · ' i

b) Herstellung von 7-Chlor-1-ethyl-4-hydroxy-/"1 ,2,4ytriazolo-

[A, 3-a7chinoxalin ...·':.

Ein Gemisch aus 4,3 g (0,0072 Mol) 7-Ch-lor-1-ethy 1-4-hydroxy-. /1 ,^^ytriazolo/^, 3-a7chinoxalin, 40 ml 1 η Salzsäure und 60 ml Methanol wurde über Nacht rückflußgekocht und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde dann abgesaugt und mit Methanol gewaschen. So wurden letztlich 3,7 g (94 %) reines 7-Chlor-1-ethyl-4-hydroxy-/i ,2,47triazolo/4-,3-aJ- chinoxalin, Schmp. >300°C, erhalten.

c) Herstellung von 4 , 7-Dichlor-1 -ethyl-Zi ,2 ,4./triazolo/"4 _t3-aJ-chinöxalin _t .

In einen ausgeflammten Reaktionskolben unter trockener Stickstof fatmosphäre' wurden 5,1 g (0,02 Mol) 7-Chlor-1-ethyl-4-hydroxy-7f1 , 2 , 4_/triazolo/4 , 3-a_7chinoxalin und 75 ml Phosphoroxychlorid zusammen mit 5 ml Tri-n-propylamin gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht etwa 16 h rückflußgekocht und schließlich auf Raumtemperatur gekühlt, bevor es langsam

auf Eis/Wasser gegossen wurde. Das anfallende wässrige Gemisch wurde sodann bei Raumtemperatur 15 min gerührt und filtriert und das so erhaltene feste Produkt anschließend mit kaltem Wasser gewaschen und zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet, um letztlich 4,2 g (79 %) reines 4,7-Dichlor-1-ethyl-/'1 ,2,47triazolo /4,3-^a_7chinoxalin, Schmp. 217-22O°C (Zers.), zu ergeben. Massenspektrum: m/e 266 (P); m/e 268 (P+2); m/e 265 (P-1).

Herstellung E

4-Chlor-7-methoxy/1 , 2,4.7 triazolo/4,3-a/chinöxalin

a) Herstellung von 2,3-Dihydroxy-6-methoxychinoxalin

Ein Gemisch aus 20 g(0,114 Mol) 4-Methoxy-o-phenylendiamin und 11 g (0,114 Mol) Triethylamin, gelöst in 200 ml Diethyloxalat, wurde über Nacht etwa 16h rückflußgekocht. Darauf wur- y de das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (20°C) gekühlt und filtriert, um das gewünschte Produkt zu entfernen. Nach Waschen mit Ethanol wurden letztlich 14,8 g (68%) reines 2,3-Dihydroxy-6-methoxychinoxalin, Schmp. > 300⁰C, erhalten. Mässenspektrum: m/e 192 (P). . J

b) Herstellung yon 2,S-Dichlor-e-methoxychinoxalin

In einen ausgeflammten Reaktionskolben unter trockener Stickstof fatmosphäre wurden 14,8 g (0,077 Mol) 2,3-Dihydroxy-6-methoxychinoxalin und 75 ml Phosphoroxychlorid zusammen mit 15 ml Tri-n-propylamin gebracht. Das exotherme Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur (ca. 20 C) 1h gerührt und danach über Nacht (ca. 16 h) rückflußgekocht. Darauf würde das Reaktionsgemisch wieder auf Raumtemperatur abgekühlt und schließ- . lieh langsam auf Eis/Wasser gegossen. Das anfallende wässrige Gemisch wurde dann beiRaumtemperatur 20 min gerührt, filtriert und der, gewonnene Niederschlag mit Wasser gewaschen, bevor er in Chloroform gelöst wurde. Diese Lösung wurde dann filtriert,

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um unlösliches Material zu entfernen, und das so erhaltene Filtrat wurde nacheinander mit, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen. Einengen der gewaschenen Lösung im Vakuum und anschließendes Umkristallisieren des Rückstands aus Ethanol ergab dann 14,2g (8O %) reines 2,3-DiChlor-e-methoxychinoxalin, Schmp. 156-159°C. Massenspektrum: m/e 228 (P); m/e 230 (P+2); m/e 232 (P+4).

c) Herstellung von 2^ChIOr-S,6-dimethoxychinoxalin

In einen ausgeflammten Reaktionskolben unter trockener Stickstof fatmosphäre wurde/langsam eine Lösung aus 850 mg ,Natrium, gelöst in 80 ml Methanol, zu einer Aufschlämmung von 7,1 g 2,3-Dichlor-6-methoxychinoxalin in 60 ml Methanol bei 50 C über 7 h gegeben. Das anfallende Gemisch wurde dann über Nacht auf 50°C erwärmt und schließlich auf Raumtemperatur gekühlt. Danach wurde das verbrauchte Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand anschließend in Chloroform gelöst, darauf mit~ Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesitimsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der anfallende Rückstand anschließend an einer Säule mit 400 ml Kieselgel chromatographiert, dann mit Toluol eluiert. Die guten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, um schließlich einen weißen Feststoff zu liefern, der aus 6,1 g (88 %) reinem 2-Chlor-3,6-methoxychinoxalin, Schmp. 79-81°C, bestand/

Analyse für C₁₀HgClN₂O₂:

ber.: C 53,47 H 4,04 12,47 gef.: C 53,29 H 4,05 12,28

d) Herstellung vom 3,6-Dimethoxy-2-hydrazinochinoxalin

Ein Gemisch aus 5 g (0,022 Mol) 2-Chlor-3,6-dimethoxychinoxalin und 2,8 g (0,056 Mol) Hydrazinhydrat (2,7 ml) in 75 ml

würde über Nacht auf 5O°C erwärmt. Darauf wurde ein weiterer ml Hydrazinhydrat zu dem Gemisch gegeben und das anfallende Gemisch 6 h auf 50 C erwärmt. Nun wurde ein weiterer ml Hydrazinhydrat zugesetzt und das endgültige Reaktionsgemisch über Nacht auf 50°C erwärmt, bevor auf Raumtemperatur gekühlt wurde. Das verbrauchte Gemisch wurde dann filtriert und der gewonnene Niederschlag mit Ethanol gewaschen, um letztlich 4,1 g... · (85%) reines 3,e-Dimethoxy^-hydrazinochinoxalin, Schmp. 128-130°C (Zers.), zu ergeben.

. e) Herstellung von 4 , 7-Dimethoxy-/1, 2,4/triazolo/4 , 3-a_7chinoxalin

Ein Gemisch aus 1/5 g (0,068 Mol) 3,6-Dimethoxy-2-hydrazinochinoxalin und 20 ml Triethylorthoformiat wurde unter mechanischem Rühren in einem vorerhitzten Ölbad'auf 100 C über Nacht (ca. 16h) erhitzt. Das anfallende Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und der gebildete Niederschlag anschließend abgesaugt und mit Ethanol gewaschen, um letztlich 1,8 g reines 4,7-Dimethoxy/1 , 2 , 47^rtriazolo/'4 , 3-a/chinoxalin, Schmp. 238-24O°C (Zers.), zu liefern. Massenspektrum: m/e 230 (P); m/e 231 (P+1);

m/e 232 (P+2).

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f) Herstellung von 4-Hydroxy-7-methoxy-/1,2_/4ytriazolo/'4 ,3-a7-chinoxalin

Ein Gemisch aus 1,6 g (0,0069 Mol) 4,7-Dimethoxy-/1 ,2,4/triazolo-[A, 3-a_/chinoxalin, 16 ml 1 η Salzsäure und 48 ml Eisessig wurde 3 h rückflußgekocht. Darauf wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und filtriert. Das gewonnene Produkt wurde dann auf einem Filtertrichter gesammelt und mit Diethylether gewaschen, um letztlich 1,19 g (80%) reines 4-Hydroxy-7-methoxy-/1 ,2,4_7triazolo/"4,3-a7chinoxalin, Schmp. > 25O°C, zu liefern.

g) Herstellung von 4-Chlor-7-methoxy-/"1 ,2,47triazolo/4 _r3-aJ-chinoxalin ·

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In einen ausgeflammten Reaktionskolben unter trockener Stickstof fatomösphäre wurden 1,1 g (0,0055 Mol) 4-Hydroxy-7-methoxy-/~1 , 2, 4_/triazolo/~4 , 3-a7chinoxalin und 15 ml Phosphoroxychlorid zusammen mit 1,O ml Tri-n-propylamin gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht etwa 16 h rückflußgekocht und schließlich auf Raumtemperatur gekühlt, bevor langsam auf Eis/Wasser gegossen wurde. Das anfallende wässrige Gemisch wurde sodann mit Ethylacetat extrahiert, und dieser Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, bevor über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde letztlich ein zurückbleibendes Produkt erhalten, das dann an einer 150 ml-Kieselgel-Säule chromatographiert und mit Chloroform/Methanol (95:5 Volumina) eluiert wurde. Gleiche, produkthaltige Fraktionen wurden dann vereinigt und im Vakuum eingeengt, um schließlich ein zurückbleibendes Material zu ergeben, das aus Chlbroform/Diethylether umkristallisiert wurde, um 400 ml (31 %) reines 4-Chlor-7-methoxy-/1 ,2 , 4_/triazolo/4 , 3-a_7chinoxalin, Schmp. 266-268 C (Zers.), zu ergeben. Massenspektrum: m/e 234 (P); m/e 236 (P+2).

Herstellung F

' 4-Chlor-i -ethyl-7~methoxy^/"T, 2 , 4^7triazolo/4 , 3-a_7chinoxalin

a) Herstellung von 1-Ethyl-4 ,7-dimethoxy-/"1 , 2 ,4_/triazolo/4 , 3-aJ-chinoxalin . ,

Ein Gemisch aus 4,0 g (0,018 Mol) 3,6-Dimethoxy-2-hydrazinochlnoxalih, dem Produkt der Herstellung E (d), und 50 ml Triethylorthopropionat wurde unter mechanischem Rühren in einem , vorerhitzten Ölbad über Nacht (ca. 16 h) bei 100 C erhitzt. Da; anfallende Reaktionsgemisch wurde, dann auf Raumtemperatur (ca. 20°C) gekühlt und der gebildete Niederschlag dann abgesaugt un< mit Ethanol gewaschen, um letztlich 3,3 g (72%) reines 4,7-

Dimethoxy-1 -ethyl/Ί , 2 , 4_7triazolo/"4 , 3-a/chinoxalin, Schmp. 1 84 — 188°C, zu ergeben. Massenspektrum: m/e 258 (P); m/e 228 (P-30).

b) Herstellung von 1 -Ethyl-4-hydroxy-7-methoxy/'1 ,2,4/triäzolo-/"4 , 3-a_/chinoxalin.

Ein Gemisch aus 3,3 g (0,013 Mol) 4 , 7-Dimethoxy-1 -ethyl-/1 ,2 , A]-triazolo/4, 3-a_/chinoxalin, 33 ml 1 η Salzsäure und 99 ml Eisessig wurde 2 h rückflußgekocht. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und auf Eis/Wasser gegossen. Das anfallende Gemisch wurde dann 20 min gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wurde sodann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-r trocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde schließlich ein gelbliches, festes Produkt erhalten, das mit Wasser gewaschen und zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet wurde, um letztlich 1,87 g (67 %) reines 1-Ethyl-4-hydroxy-7-methoxy^ /1 , 2 , 4_7triazolo/~4 , 3-a./chinoxalin, Schmp. > 250 C, zu ergeben.

c) Herstellung von 4-Chlor-1 -ethyl-7-methoxy-/1 , 2 , 47triazolo-/4,3-a/chinoxalin '

ν '' .

In einen aüsgeflammten Reaktionskolben wurden unter trockener Stickstoffatomosphäre 1,87 g (0,0076 Mol) 1-Ethyl-4-hydroxy-7-methoxy-/"1 ,2 , 4_7triazolo/"4 , 3-a/chinoxalin und 25 ml Phosphoroxychlorid zusammen mit 1,8 ml Tri-n-propylamin gebracht.'Das .Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht etwa 16 h rückflußgekocht und schließlich auf Raumtemperatur gekühlt, bevor langsam auf Eis/Wasser gegossen wurde. Das anfallende wässrige Gemisch wurde dann 30 min bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, und das so erhaltene feste Produkt wurde anschließend mit kaltem Wasser gewaschen und dann in Chloroform gelöst. Diese letztere organische' Lösung wurde darauf mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und dem Abziehen des Lö-

' ' ' ' ' - ²⁶ - .. ' .. : . : . ' . :

sungsmittels unter vermindertem Druck wurde schließlich ein gelbes, festes Produkt erhalten, das mit Diethylether verrieben und filtriert wurde, um letztlich 1,6 g (80 %) reines 4-Chlor-1-ethyl-7-methoxy-/"1 , 2 , 4_7triazole·/4 , 3-a_/chinoxalin, Schmp. 173-175°C, zu ergeben. Massenspektrum: m/e 262 (P); m/e 264 (P+2); m/e 261 (P-T)'.-'' .-' .

Herstellung G .

4-Chlor-8-f luor-/1 , 2, 4_7triazolo/4 , 3-a_7chinoxalin

a) Herstellung von 2,3-Dihydroxy~6-fluorchinoxalin

Ein Gemisch aus 26,3 g (0,19 Mol) 4~Fluor-1,2-phenylendiamin (Journal of the American Chemical Society, Bd. 75, S. 1294 (1953)) und 150 ml Diethyloxalat wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 18 h rückflußgekocht. Danach .wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (ca. 20 C) gekühlt, filtriert und das gewonnene Produkt anschließend mit vier 100 ml-Portionen Ethanol gewaschen und zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet, um letztlich 19,3 g (80 %) reines 2,3-Dihydroxy-6-fluorchinoxalin, Schmp. >300°C (Lit.-Schmp. 387-39O°C nach der US-PS 3 992 378) zu ergeben. Massenspektrum: m/e 180 (P+).

b) Herstellung von 2,3-Dichlor-6-fluorchinoxalin

Sin Gemisch aus 19 g (0,105 Mol) 2,3-Dihydroxy-6-fluorchinoxalin und 50 ml Phosphoroxychlorid wurde über Nacht (ca. 16 h) rückflußgekocht und dann auf Raumtemperatur gekühlt, bevor auf 200 g Eis unter gutem Rühren gegossen wurde. Das anfallende wässrige Gemisch wurde dann filtriert und das gewonnene Produkt darauf mehrmals mit Wasser gewaschen, um letztlich 28,2 g 2,3-Dichlorr6-fluorchinoxalin, Schmp. 148-152°C, zu ergeben.

c) Herstellung von 2-Chlor-6-fluor-3-hydrazinochinoxalin

Zu;einer Suspension von 28.2 g (O,105 Mol) 2,3-Dichlor-6-fluorchinoxalin in 500 ml Ethanol wurden 15 ml (0,31 Mol) Hydrazinhydrat über 2 min gegeben, um eine dunkelro.te Suspension zu ergeben. Das anfallende Gemisch wurde dann unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Nun wurde der Niederschlag filtriert und mehrmals mit Ethanol gewaschen, darauf bis zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet, um letztlich 20,7 g (93%) reines 2-Chlor-6-fluor-3-hydrazinochinoxalin, Schmp. 190-192 C (Zers.), zu ergeben.

d) Herstellung von 4-Chlor-8-f luor-/"1 , 2 , 4_7triazolo/4 , 3-a/chinoxalin

Ein Gemisch aus 10 g (0,047 Mol) 2-Chlor-6-fluor-3-hydrazinochinoxalin und 80 ml (0,47 Mol) Triethylorthoformiat wurde unter einer Stickstoffatmosphäre unter mechanischem Rühren in einem vorerhitzten Ölbad bei 100⁰C über Nacht (ca. 16 h) erhitzt. Das anfallende Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der gebildete Niederschlag anschließend abgesaugt, mit drei 50 ml-Portionen Ethanol gewaschen und zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet, um letztlich 9,42 g (91 %)-reines 4-Chlor-8-fluor-/"1,2,47triazolO/'4_/3-a7chinoxalin, Schmp. 310-312°C, (Zers.) zu ergeben. Massenspektrum: m/e 224, 223, 222 (P+).

Herstellung H

4-Chlor-1-ethyl-8-f luor-/1 , 2 , 47triazolo/"4 , 3-a,7chinoxalin

Ein Gemisch aus 10,0 g (0,047 Mol) 2-Chlor-6-fluor-3-hydrazinochinoxalin, dem Produkt der Herstellung G (c),und 95 ml" (0,47,MoI) Triethylorthopropionat wurde unter einer Stickstaffatmosphäre unter mechanischem Rühren in einem vorerhitzten Ölbad bei iOO°C über Nacht (ca. 16 h) erhitzt. Das anfallende Gemisch wurde auf Raumtemperatur (ca. 20 C) gekühlt und der gebildete Niederschlag dann abgesaugt, mit drei 50 ml-Portionen Ethanol gewaschen und zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet, um

letztlich 7,5g (65. %) reines ^-Chlor-i-ethyl-e-f luor-/1 , 2 ,4/-triazolo/4., 3-a_/chinoxalin, Schmp. 160-163 C (Zers.), zu ergeben. Massenspektrum: m/e 249, 250, 251, 252 (P+).

Herstellung I '...'

4-Chlor-8-f luor-1-trif luormethyl-/1 , 2,4_/triazolo/4 , 3-a_7chinoxalin .' .

a) Herstellung von 8-Fluor-4-hydroxy-1-trifluormethyl/~1 ,2,4J-triazolo/~4, 3-a_/chinoxalin '

Ein Gemisch aus 12,8 g (0,06 Mol) 2-Chlor-6-fluor-3-hydrazinochinoxalin in 50 ml (0,65 Mol) Trifluoressigsäure wurde unter trockener Stickstoffatmosphäre auf 120 C 24h unter mechanischem Rühren erhitzt, um eine homogene Lösung zu ergeben. Das anfallende Reaktiomsgemisch wurde dann.unter Rühren auf Eis/Wasser gegossen, weitere 30 min gerührt und filtriert. Das so erhaltene Produkt wurde anschließend mit drei getrennten Portionen Wasser gewaschen und im Vakuum bei 80°C getrocknet.,. um letztlich 12,58 g'(77 %) reines 8-Fluor-4-hydroxy-1 -trif luorme thy 1-/1 , 2 , Ajtriazolo/4,3-a/chinoxalin, Schmp. 298-3O2°C, zu ergeben. Massenspektrum: m/e 272 (P+).

b) Herstellung von 4-Chlor-8-f luor-1 -trif luormethy 1-/1 , 2 , AJ-triazolo/4,3-a_7chinoxalin ,

In einen ausgeflämmtem 250 ml-Dreihalskolben unter trockener Stickstoffatmosphäre wurden 12,5 g (0,046 Mol) 8-Fluor-4-hydroxy-1-trif luormethy 1-/1 , 2 , 4J7triazolo/4 , 3-a_7chinoxalin und 85 ml Phosphoroxychlorid zusammen mit 17,5 ml Tri-n-propylamin gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht etwa 16 h rückflußgekocht und schließlich auf Raumtemperatur (ca. 20°C) gekühlt, bevor es, langsam auf 1000 ml Eis/Wasser unter mechanischem Rühren gegossen wurde. Das anfallende wässrige Gemisch wurde darauf weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt,

anschließend mit drei 300 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden dann nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abziehen des Lösungsmittels unter verminder-, tem Druck wurde schließlich ein gelbes, festes Produkt erhalten, das aus 10,47 g (79%) reinem 4-Chlor-8-fluor-1-trifluormethyl-/1 ,2,4JtXXaZoIo/^, 3-a7chinoxalin, Schmp. 135-138°C, bestand. . Massenspektrum: m/e 292/290 (P+). Herstellung J

4-Chlor-7 , 8-dif luor-/"1 ,2 , 4_7triazolo/4 , 3-a_7chinoxalin . ä) Herstellung von 2,3-Dihydroxy-6,7-difluorchinoxalin

Ein Gemisch aus 11,3 g (0,0784 Mol) 4,5-Difluor-o-phenylendiamin (US-PS 4 264 600) und 80 ml (0,589 Mol) Diethyloxalat wurde 4 h rückflußgekocht, um einen dicken Produktniederschlag zu ergeben. Das verbrauchte Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur (20°C) über Nacht gekühlt, filtriert und das so erhaltene feste Produkt anschließend mehrmals mit Diethylether gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet, um letztlich 15,5 g reines 2,3-Dihydroxy-6,7-difluorchinoxalin, Schmp.>310°C, zu ergeben. Massenspektrum: m/e 198 (P+).

b) Herstellung von 2,3-Dichlor-6,7-difluorchinoxalin

Ein Gemisch aus 15,4 g (0,078 Mol) 2,3-Dihydroxy-6,7-difluorchinoxalin, 39 g (0,187 Mol) Phosphorpentachlorid und 20 ml (0,22 Mol) Phosphoroxychlorid wurde unter Rühren 4 h rückflußgekocht, wobei eine weitere Menge von 20 ml Phosphoroxychlorid zugesetzt wurde, um das Rühren zu erleichtern (das Reaktionsgemisch wurde innerhalb 30 min homogen). Danach wurde das Reak-.

tionsgemisch über Nacht (ca. 16 h) bei Raumtemperatur gerührt, um einen hellgelben Niederschlag zu ergeben. Das verbrauchte Gemisch wurde dann auf 200 g Eis/Wasser gegossen und unter zusätzlichem Kühlen weiter gerührt, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben, der aus 20,9 g 2,3-Dichlor-6,7-difluorchihoxalin, Schmp. 162-164 C (Zers.), bestand. Massenspektrum: m/e 238/236/234 (P+).

c) Herstellung von 2-Chlor-6,7-difluor-3-hydrazinochirioxalin

Ein Gemisch aus 10 g (0,0426 Mol)2,3-Dichlor-6,7-difluorchinoxalin und 5 ml, (0,03 Mol) Hydrazinhydrat in 200 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt, um einen rostroten Niederschlag zu ergeben. Der dicke Brei wurde filtriert und das gewonnene Produkt mit zwei 20 ml-Portionen Ethanol gewaschen, dann bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, um letztlich 5,99 g (67 %) reines 2-Ch.lor-6,7-dif luor-3-hydrazinochinoxalin, Schmp. 21'2-215°C (Zers.), zu ergeben. Massenspektrum: m/e 230 (P); m/e 232 (P+) .

d) Herstellung von 4-Chlor-7 , 8-dif luor-/"1 , 2 , 4_7triazolo/4,3-a_/-chinoxalin

Ein Gemisch aus 5,99 g (0,026 Mol) 2-Chlor-6,7-difluor-3-hydrazinochinoxalin und 30 ml (0,18 Mol) Triethylorthoformiat wurde 24 h auf 100 C erhitzt, um einen rotbraunen Feststoff zu ergeben. Der anfallende Brei wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert und das gewonnene Produkt anschließend mit Diethylether gewaschen, um letztlich 5,15 g (82%) reines 4-Chlor-7,8~difluor/i , 2 , 4_7triazole»/4 , 3-a.Zchinoxalin, Schmp. >210°C (Zers.), zu ergeben. Massenspektrum: m/e 242/240 (P+).

Herstellung ¹K

4-Chlür-6,.7-dif luor-1-ethy 1-/1 , 2 , 47triazolo/4,3-a7chinoxalin Ein Gemisch aus 7,0 g (0,03 Mol) 2-Chlor-6,7-difluor-3-hydraz-

inochinoxalin, dem Produkt der Herstellung J (c) , und 60 ml (0,30 Mol) Triethylorthopropionat wurde unter einer Stickstoffatmosphäre unter mechanischem Rühren in einem vorerhitzten ölbad bei 100°C 24 h erhitzt. Das anfallende Gemisch wurde auf Raumtemperatur (ca. 20°C) gekühlt und der gebildete rote Niederschlag anschließend abgesaugt, mit zwei separaten Portionen Diethylether gewaschen und zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet, um letztlich 4,15 g (52 %) reines 4-Chlor-6,7-difluor-1-ethylen ,2 , 4_/ tr iazolo/"4 , 3-a7chinoxalin, Schmp. 185-186 C (Zers.), zu ergeben. · '

Herstellung L

4, 8-Dichlor-1--methyl-/~1 , 2 , 4_7triazolo/~4 , 3-a7chinoxalin

a) Herstellung von 2,6-Dichlor-6-hydrazinochinoxalin

Ein Gemisch aus 23 g (0,10 Mol) 2,3,6-Trichlorchinoxalin und 11 g (0,22 Mol) Hydrazinhydrat in 500 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur (ca. 2 0°C) über Nacht (ca. 16 h) gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, um letztlich 22,2 g (97 %) reines 2,ö-Dichlor-S-hydrazino- ' chinoxalin, Schrr.p. >25O°C, zu ergeben. Massenspektrum: m/e 2 28

b) Herstellung von 4,8-Dichlor-i -methyl-/*1 ,2 , 4^triazolo/4 , 3-&J-chinoxalin

Ein Gemisch aus 20g (0,087 Mol) 2,e-Dichlor-S-hydrazinöchinoxalin und 160 ml (0,87 Mol) Triethylorthoacetat wurde unter mechanischem Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre in einem vorerhitzten ölbad bei TOO C 20 h erhitzt, um eine gelbe Suspension zu ergeben. Das anfallende Gemisch wurde auf Raumtempera- · tür gekühlt und filtriert, und das gewonnene feste Produkt wurde anschließend mit Ethanol gewaschen und zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet, um letztlich 10,2 g (46 %) reines 4,8-Dichlor-1-methy 1-/1 ,2,47triazolo/"4,3-a7chinoxalin, Schmp. >-28O°C, zu

ergeben. Massenspektrum: m/e 254/252 (P+). _r

Herstellung M

4 , 8-Dichlor-1 -trif luormethyl-/"1 , 2 ,4/triazolo/"4 ,3-a7chinoxalin

a) Herstellung von 8-Chlor-4-hydroxy-1 -trif luormethy 1-/1 , 2 , AJ-triazolo/~4,3 - a7chinoxalin

In einen ausgeflammten 500 ml-Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, Stickstoffeinlaßrohr und Rückflußkühler wurden 67 ml (0,87 Mol) Trifluoressigsäure gebracht. Mit dem Rühren wurde begonnen und 20 g (0,087 Mol) 2,e-Dichlor-S-hydrazinochinoxalin, das Produkt der Herstellung L (a), wurden zugesetzt. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann auf einem Dampfbad 24 h erhitzt, auf Raumtemperatur (ea. 20°C) gekühlt und auf 200 g Eis/Wasser gegossen. Das so erhaltene wässrige Gemisch wurde dann 30 min gerührt, filtriert und das gewonnene Produkt dann mehrmals mit Wasser gewaschen und zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet (brauchte etwa 18 h). So wurden letztlich 14,3 g (57%) reines 8-Chlor-4-hydroxy-1-trif luormethyl-/"1, 2 ,4_7triazolo-/4,3-a./chinoxalin, Schmp. 253-255°C (Zers.), erhalten. Massenspektrum: m/e 290/288 (P+).

b) Herstellung von 4 , 8-Dichlor-1-trif luormethyl-/'! , 2 , 4_/-triazolo/4,3-a_7chinoxalin

In einen ausgeflammten 250 ml-Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler wurden unter Stickstoffspülung 14,3 g (0,05 Mol) 8-Chlor-4-hydroxy-1-trifluormethyl-/"1 , 2 , 4_7triazolo/4 , 3-a_/chinoxalin in 100 ml Phosphoroxychlprid gebracht. Zu der anfallenden Suspension wurden dann 19 ml (0,10 Mol) Tri-n-propylamin über 5 min getropft. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann 20 h rückflußgekocht, um eine klare, dunkel-weinrote Lösung zu ergeben. Danach wurde die so erhaltene klare Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und auf 1000 ml Eis/Wasser unter starkem mechanischem Rühren,gegossen.

: ' ' ' - 33 - " ' ' .

V '

Das anfallende wässrige Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 30 min gerührt und sodann mit drei 500 ml-Portionen Chloroform . extrahiert. Diese letzteren organischen Extrakte wurden anschließend vereinigt und dann nacheinander mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde schließlich ein gelber Feststoff erhalten, der aus 11,4 g (75 %) reinem 4,8-Dichlor-1-trifluormethyl-/'i ,2,47-triazolo-(A₁ 3-a_7chinoxalin, Schmp. 133-135°C, bestand. Massenspektrum: m/e 308 (P+2); m/e 310 (P+4).

Herstellung N i

4 , 8-Dichlor-i -phenyl-/~1 , 2 , 4ytriazolo/"4 , 3-a_7chinoxalin ;

ι -I

In einen 2 50 ml-Dreihalskolben mit mechanischem Rührer ur|d Rückflußkühler wurden 50,0 g (0,274 Mol) Trimethylorthobenzoat gebracht, das auf ca. 70 C vorerwärmt worden War. Mit dem Rühren wurde begonnen, und 10,0 g (0,0437 Mol) 2,e-Dichlor-S-hydrazinochinoxalin, Produkt der Herstellung L (a) , wurden zugesetzt. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann unter weiterem Rühren für 24 h auf ca. 120°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur (20°G) abgekühlt und über Nacht für etwa 16 h geführt, um einen gelben Brei zu ergeben. Dieser wurde dann filtriert und das gewonnene feste Produkt anschließend mit zwei 50 ml-Portionen Ethanol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz l'uftgetrocknet, um letztlich 9,8 g (72%) rohes 4 ,8-Dichlor-1 -phenyl·/"! ,2 , 4J-triazolo/~4,3-a/chinoxalin, Schmp. 305-307 C, zu ergeben. Massensprektrum: m/e 316/314 (P+).

Beispiel 1 - " ,

2-Chlor-3-hydrazinochinoxalin

2,3-Dichlorchinoxalin (33,5 g, 0,168 Mol) wurde mit Hydrazin-

hydrat (18,5 g, O,369 Mol) in 500 ml Ethanol bei Raumtemperatur über Nacht (d.h. bei ca. 20°C etwa 16 h) gerührt. Der dik-. ke, gelbe Brei wurde filtriert und der Niederschlag mit Ethanol gewaschen. Das ausgefallene Material wurde aus heißem Methanol umkristallisiert, um 13,5 g (41 % Ausbeute) 2-Chlor-3-hydrazinochinoxalin zu ergeben, Schmp. 181⁰C (Zers.). Massenspektrum: m/e 194 (P).

Beispiel 2

4-Chlor-/*1,2 ,47triazolo/4,3-a7chinoxalin

2-Chlor-3-hydrazinochinoxalin (9,0 g, 0,046 Mol), Produkt des Beispiels 1, wurde mit Triethylorthoformiat (90 ml) bei 100°C 1h gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der feste Niederschlag abfiltriert, mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet, um 8,8 g (94 % Ausbeute) 4-Chlor-2f1 ,2, 4ytriazolo/4 ,S-aJ'chinoxalin, Schmp. 287-29O°C (Zers.), zu ergeben. Massenspektrum: m/e 204 (P).

Beispiel 3 .

4-Chlor-1 -methyl-/"1 , 2 , 4_7triazolo/"4 , 3-a_7chinoxalin

2-Chlor~3-hydrazinochinoxalin (15,5 g, 0,080 Mol), Produkt des Beispiels 1, wurde mit Triethylorthoacetat 3 h bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der. feste Niederschlag abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und luftgetrocknet, um 11,4g (65 % Ausbeute) 4-Chlor-1-methyl-/"1 ,2, 4_7triazolo/4, 3-a7chinoxalin, Schmp. 215-222°C, zu ergeben. Massenspektrum: m/e 218 (P).

Beispiel 4 ⁱ

4-Chlor-1-ethyl-/"1 , 2 , 47triazolo/'4 , 3-a7chinoxalin 2-Chlor-3-hydrazinochinoxalin (4,5 g,'0,023 Mol), Produkt des

Beispiels 1, wurde mit Triethylorthopropionat (50 ml) bei 100 C 1 h gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der weiße Niederschlag abfiltriert und mit Cyclohexan gewaschen, um 4,5 g (85 % Ausbeute) 4-ChIOr-I-ethylen ,2,4/triazolo/4_f3-a7~ chinoxalin, Schmp. 158-16O°C, zu ergeben. Massenspektrum: m/e 232 (P).

Beispiel 5

' . 4-Chlor-1-n-propyl^/Ί , 2 , 4./triazolo/*4 , 3-a7chinoxalin '

2-Chlor-3-hydrazinochinoxalin (3,0 g, 0,015 Mol), Produkt des Beispiels 1, wurde mit Triethylorthobutyrat (27 ml) 2 h bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Niederschlag abfiltriert und mit Cyclohexan gewaschen. Der rohe Feststoff wurde in Chloroform aufgenommen und filtriert, um unlösliches Material zu entfernen. Die Chloroformlösung wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der aus Chloroform umkristallisiert wurde, um 1,96 g (53 % Ausbeute) 4-Chlor-1-npropyl-/"1 , 2 ,4_7triazolo/4 , 3-a/chinoxalin> Schmp. 173-175°C, zu ergeben. Massenspektrum: m/e 246 (P).

Beispiel 6

4-Chlor-1 -isopropyl-/"1 ,2 ,47triazolo/4 ,3-a7chinoxalin

Z-Chlor-S-hydrazinochinoxalin (4,0 g, 0,02 Mol), Produkt des Beispiels 1, wurde mit Triethylorthoisobutyrat (15 ml) bei 100°C 3 h gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Niederschlag filtriert und mit Ethanol gewaschen. Der rohe Feststoff wurde aus 300 ml heißem Ethanol umkristallisiert, um 2,06 g (40 % Ausbeute) 4-Chlor-1-isopropyl-/"1 ,2, 4J7triazolo-/4,3-a/chinoxalin, Schmp. 208-210 C, zu ergeben. Massenspektrum: m/e 24.6 (P) .

Beispiel 7 .4-Me thy !amino-/"Ty 2 , 4_7triazolo/~4 , 3-a7chinoxalin

® 4-ChlorTif1 ,2,47triazolo-/"4,3-a7chinoxalin (2,Og, 0,01 MoI), Produkt des Beispiel 2, in Ν,Ν-Dimethylformamid (30 ml) wurde mit Monomethylamingas gesättigt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Monomethylamingas wurde wieder in die Lösung eingeperlt und die Lösung bei Raumtemperatur weitere 2 h gerührt. Der •Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ν,Ν-Dimethylformamid gewaschen. Umkristallisieren aus Ν,Ν-Dimethylformamid ergab 1,37 g (69 % Ausbeute) 4-Methylamino-/*1 , 2 , 4ytriazolo/"4./ 3-aJ-chincxalin, Schmp. >300 C. Massenspektrum: m/e 199 (P).

Analyse für C₁₀H₉N₅:

ber. : C 60,29 H 4,55 N 35,15 gef.: C 59,99 H 4,47 N 35,11

Beispiel 8

4-Dimethylamino-/"1 , 2 , 4j^rtriazolo/'4 , 3-a7chinoxalin

Ein Brei aus 2,0 g (0,01 Mol) 4-Chlor-/"1 , 2 , 47triazolo/4 ,3-a_7-chinoxalin (Produkt des Beispiels 2) in Ν,Ν-Dimethylformamid (30 ml) wurde mit Dimethylamingas gesättigt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Umkristallisieren aus Ethanol ergab 640 mg (44 % Ausbeute) 4-Dimethylamino-/"1 ,2, 4J⁷triazolo-/4,3-a7chinoxalin, Schmp. 184-186°C. Massenspektrum: m/e 213(P).

Analyse für C.-H ' N₅₁

ber.: C 61,96 H 5,20 N 32,84 gef..: C 62,26 H 5,43 N 32,92

Beispiel 9

4-Ethylamino-/"1 ,2 , 4_7triazolo/4,3-a./chinoxalin

Ein Brei aus 2,0 g (0,01 Mol) 4-Chlor-/"1, 2,4_7triazolo/4,3-aJ-chinoxalin (Produkt des Beispiels 2) in N,N-DimethyIformamid (30 ml) wurde mit Monoethylamingas gesättigt und bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Monoethylamingas wurde erneut durch das Gemisch geperlt und es wurde 2 h weiter gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit N,N-DimethyIformamid gewaschen. Umkristallisieren aus Methanol lieferte68O mg (32 % Ausbeate) 4-Ethylamino-/'1,2, 4./triazolo/"4 , 3-a_7chinoxalinV Schmp.„254-6°C. Massenspektrum: m/e 213 (P).

Analyse für C₁-H₁₁N-:

ber.: C 61,96 H 5,20 N 32,84 gef.: C 61,93 H 5,09 N 32,72

Beispiel 10

4-Diethylamino-/"1,2 ,4_7triazolo/4 ,3-a7chinoxalin

4-Chlor-/1 ,2,47triazolo/"4,3-;a^chinoxalin (4,4 g, 0,021 Mol), Produkt des Beispiels. 2, wurde mit Diethylamin (6,5 ml, 0,063 Mol) in N,N-DimethyIformamid (100 ml) bei Raumtemperatur 2. h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein Eis/Wasser-Gemisch gegossen, um einen rohen Niederschlag als Produkt zu bilden, der anschließend filtriert und mit Wasser gewaschen wurde. Umkristallisieren aus Isopropanöl ergab 3,36 g (66 % Ausbeute) 4-Diethylamino-/*1 ,2 ,4_7triazolo/4 , 3-a_7chinoxalin, Schmp. 117-119 C. Massenspektrum: m/e 241 (P).

Beispiel 11

4-Di-n-propylamino-/"1 , 2, 47triazolo/"4 , S-a/chinoxalin

4-Chlor-/"1 , 2,4ytriazolo/"4,3-a7chinoxalin (.2.,O g, 0,01 MoI), Produkt des Beispiels 2, und 3,0 g(0,03 Mol) Di-n-propylamin in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurden 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf Eis gegossen, um einen Niederschlag zu bilden, der abfiltriert und luftgetrocknet wurde. Umkristallisieren aus Cyclohexan (250 ml) lieferte 1,1 g (41 % Ausbeute) 4-Di-n-propylamino-/~1,2 ,47triazolo/'4 ,3-aJ-chinoxalin, Schmp. 24O-242°C. Massenspektrum: m/e 269 (P).

Analyse für C₁CH₁QN₁-:

ber. : C 66,89 H 7,11 N 26,00

gef.: C 66,68 H 6,97 N 26,12 '

Beispiel 12 .

4-Isopropylamirto-/*1 ,2 , 4_7triazolo/"4 , S-

-Z^-I ,2,47triazolo/4,3-a7chinoxalin (2,0 g, 0.,01MoI), Produkt des Beispiels 2, und 1,77 g (0,03 Mol) Isopropylamift in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurden über Nacht bei Raum- : temperatur gerührt. Die dunkle Lösung wurde auf Eis gegossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol und dann zweimal aus Isopropylether umkristallxsiert, um 1,2 g (53 % Ausbeute) 4-Isopropylamino-/"1 , 2 ,4_7triazolo/*4 , 3-a7chinoxalin , Schmp. 133-5 C, zu ergeben. Massenspektrum: m/e 222 (P).

Analyse für

ber..: C 61,73 H 5,90 N 30,02 gef.: C 61,51 H 5,89 N.29,90

Beispiel 13 :

4-Diethylamino-1 -methyl-/"! , 2,47triazolo/~4 , 3-a^chinoxalin

Diese Verbindung wurde nach der Methode des Beispiels 11 unter Verwendung von 4~Chlor-1-methyl-/~1,2,4ytriazolo/"4 , 3-a_7chinoxalin (Produkt des Beispiels 3) als Ausgangsmaterial anstelle von 4-Chlor-/"1 ,2, 4Jtriazolo/"4 ,3-a7chinoxalin (Produkt des Beispiels 2) und Diethylamin als Reagens anstelle von Di-n-propylamin hergestellt. Das erhaltene Produkt wurde aus Chloroform und dann aus Cyclohexan umkristallisiert, um 7,2 g (54 % Ausbeute) reines 4-Diethylamino-1 -methyl-/^ , 2 , 4_7triazolo/4 , 3^a/chinoxalin, Schmp. 12 3-12 5°C, zu ergeben.

Beispiel 14

4-Amino-1-ethyl-/"1 , 2 , 4.7triazolo/"4 , 3-a_7chinoxalin

Ammoniakgas würde durch eine Lösung von 1,2 g (0,005 Mol) 4-Chlor-1-ethyl-/1 , 2 , 4J7triazolo/4 ,3-a7chinoxalin (Produkt des Beispiels 4) in N,N-Dimethy!formamid (20 ml) bei O⁰C für etwa 2 min geperlt. Die Lösung wurde 30 min bei 0 C und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Eis gegossen und 20 min gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Umkristallisieren aus Ethanol lieferte 220 mg (22 % Ausbeute) reines 4-Amino-1-e thy 1-/1 ,2, 4_7triazolo/4 , 3-a_/chinoxalin, Schmp. 284-288°C Massenspektrum: m/e 213 (P).

Analyse für C₁₁H₁₁Nc-IZoH₂O:

ber.: C 61,10 H 5,2.8 N 32,39 gef.: C 61,36 H 5,14 N 31,96

Beispiel 15 ' 4-Methylamine-1 -ethyl-/"! , 2 , 47triazolo/"4 , 3-a/chinoxalin

Monomethylamingas wurde durch eine Lösung von 4-Chlor-1-ethyl-/Ϊ ,^,Vtriazolo/^^-a/chihoxälin (1,2 g, 0,.005MoI), Produkt des Beispiels 4, in N,N-Dimethy1formamid (50ml ) hei 0 C 2 min geperlt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei O⁰C, 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen und weitere 20 min gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Umkristallisieren aus Ethanol lieferte dann 1,0 g (88 % Ausbeute) 4-Methylamino-1-ethyl-/*1 , 2 , 47triazolo/"4 , 3-a7chinoxalin, Schmp. 271-273°C. Massenspektrum: m/e 227 (P).

Analyse für C₁₂H₁₃N₅-VSH₂O:

ber.: C 62,80 H 5,82 N 30,51 gef. : C 62,72 H 5,86 N 30,62

Beispiel 16

4-Dimethylamino-i -ethyl-/"i , 2 , 4.7triazolo/~4 , 3-a7chinoxalin

4-Chlor-1-ethyl-/*1 , 2 , 4_/triazolo-/"4 , 3-a/chinoxalin (1,2 g, 0,005 Mol), Produkt des Beispiels 4, und 676 mg (0,015 Mol) wasserfreies Dimethylamin in Ν,Ν-Dimethylformamid (50 ml) wurden 30 min bei 0 C und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und 20 min gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Umkristallisieren aus Chloroform und dann aus Chloroform/Cyclohexan.lieferte 510 mg (42 % Ausbeute) 4-Dimethylamino-1 -ethyl-/"1 , 2 , 4_7triazolo/~4 , 3-a_/chinoxalin, Schmp. 155-158°C. Massenspektrum: m/e 241 .(P). '

-"41 -

Analyse für C₁OH₁₁-N₁-:

ber. : C 64,71 H 6,27 N 29,02 gef.: C 64,69 H 6,27 N 29,32

Beispiel 17

1 -Ethyl-4-ethylamino-/~1 , 2 , 4_J7triazolo/"4 , 3-a_7chinoxalin

Monoethylamin wurde durch eine Lösung von 4-Chlor-1-ethyl- f] ,2,47triazolo/*4,3-a7chinoxalin (1,2 g, 0,005 Mol), Produkt , des Beispiels 4, in Ν,Ν-Dimethylformamid (50 ml) bei O C für etwa 2 min geperlt. Die klare Lösung wurde 30 min bei 0 C und 2h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reäktionsgemisch wurde sodann auf Eis gegossen und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Umkristallisieren aus Ethanol lieferte dann 1,0 g (83 % Ausbeute) reines 1-Ethyl-4-ethylamino-/"! , 2,4./triazolo/4 ,3-a./chinoxalin als weißen Feststoff (Schmp. 235-238°C)* Massenspektrum: m/e 241 (P).

Analyse für C₁₃M₁₅N c- > '

ber. : C, 64,71 H 6,27 N 29,02 gef.: C 64,57 H 6,20 N 29,15

Beispiel 18

4-Diethylamino-1-ethyl-/*1 , 2 , 4_-7triazolo/4 , S-aJ^chinoxalin

Diese Verbindung wurde nach der Methode des Beispiels 11, ausgehend von 4-Chlor-1 -ethyl-/*1 , 2,4_7triazolo/4 ,3-a_7chinoxalin (Produkt des Beispiels 4) als Ausgangsmaterial anstelle von 4-Chlor-/"1 ,2 ,4./triazolo/4 , 3-a7chinoxalin (Produkt des Beispiels 2) und Diethylamin als Reagens anstelle von Di-n-propylamin/ hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, um 3,54 g (69 % Ausbeute) reines 4-Diethylamino-1-ethyl^ /*1 , 2,4_-7triazolo/"4 ,3-aychinoxalin als weißen Feststoff (Schmp.

ζω ergeben., Massenspektrum: m/e- 269 (P).

Isopropylamiin; (; Tt,,77 g?, 0,03 MOiL); wurde zu; einer Lösung von 4-ChOiOiE- 1i-eth^3i-/^:li_f,2,,4i/triazQa;ö/4_!,_;3-a7GhinoxaIin (2 ,3 g,. 0,01 MoJi)) Produfct des; Beispiels: 4 in 13 ,,N-Dime thy If brmamid (30 ml) gegeben., Inuerhaslb 3©i mdin bildete sich ein; Niederschlag;. Das ReaMicmsgemiseh; wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt- Der NiL edler schlag; wurde abfiltriert und· mit N,N-Dimeth-

; gjewaschera., Umkristallisieren 3με Ethanol ergab t,ß gs ({63 % Ausbeute)] 4-IsopropYlamino-T-ethyl-/1 ,2,4J- ^ Schmp., 222-224?°e.. Mas sen Spektrum:

Analyse für C-,HL N;,-::

:: G 6&J6 m 6,,71; N 27,43 gef..:. _: C &5,3i2 H< 6_r7'6 N: 27,^25

Beispiel 20

4^-Ethy^mJnQ-I-JSOPrOPyI-ZT ,2 , AJ triazolo/^ , 3-a^chinoxalin

Ein Brei aus 1,0 gi (Q,004 MOl) 4-ChIOr^I-IsOPrOPyI-ZfI , 2,4J-triazolo^^S-a^chinoxalin (Produkt des Beispiels 6) in N,N-Dimethylformamid; (15 ml) wurde mit Monoethylamingas gesättigt und; bei Raumtemperatur A' h gerührt.. Der Niederschlag wurde abfi;litriert undi mit N,N-Dimethy!formamid gewaschen, um 220 mg (;22 % Ausbeute) 4~Ethylamino-1 -isopropy 1-/1 ,2, 4/triazolo/"4,3-aJ-chinoxalin,, Schmp. 209-21 'Ii⁰G,.- zu ergeben. Massenspektrum: m/e 255 (Pl.

Das Filtrat wurde sodann auf Eis gegossen und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol und dann aus Isopropanol umkristallisiert, um weitere 200 mg (20 % Ausbeute) reines 4-Ethylamino-1-isopropyl-/"1 , 2,4.7triazolo/4 ,3-aJ-chinoxalin, Schmp. 210-211°C, zu ergeben.

Analyse für C₁₄H₁₇N,.:

ber.: C 65,86 H 6,71 N 27,43 , gef. : C 65,53 H 6,58 N 27,29

Beispiel 21

4-Diethylamino-1-isopropyl-/"1 ,2,47triazolo/4 , 3-a.7chinoxalin

^-Chlor-i-isopropyl-Z'i , 2,4_7triazolo/4 ,3-a7chinoxalin (1 ,Og, ~" 0,004 Mol), Produkt des Beispiels 6, und 900 mg (0,012 Mol) , Diethylamin in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurden bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und auf eine Kieselgelsäule (175 ml) gebracht und schließlich mit Chloroform eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt, um 850 mg (75 % Ausbeute) reines 4-Diethylamino-i-isopropyl-/"1,2,4_7triazolo/f4,3-a_7chinoxalin als weißen Feststoff (Schmp. 93-95^eC) zu ergeben. Massenspektrum: m/e 283 (P). Das Reinprodukt (100 mg) wurde dann im Vakuum (13,3 Pa bzw. 0,1 mm) bei 140° bis 150⁰C destilliert, um die Analysenprobe (80 mg) , Schmp. 94-96°C, zu ergeben.

Analyse für C₁^Hp₁N₁-:

ber.: C 6 7,82 H 7,4 7 N 24,71 gef.: C 67,56 H 7,20 N 24,50

Beispiel 22

4-Diethylamino-1 -n-propyl-/~1 ,2,4_7triazolo/4 ,3-a./chinoxalin

4-Chlor-1-n-propyl-/'1 ,2,47triazolo/"4,3~a7chinoxalin (1,23 g, 0,005 Mol),Produkt des Beispiels 5, und 1,1 g (O,015 Mol) Diethylamin in Ν,Ν-Dimethylformamid (15 ml) wurden 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Eis gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen .und luftgetrocknet. (Zweimaliges) Kristallisieren aus Ethanol/Wasser lieferte 1,1 g (78 % Ausbeute) reines 4-Diethylamino-1-n-propyl-/"1 ,2,47triazolo/4,3-a7-chinoxalin, Schmp. 92-94⁰C. Massenspektrum: m/e 283 (P).

Analyse für ^c-j6^H21^N5*¹ /^8H<2^0:

ber.: C 67,28 H 7,50 N 24,52 gef.: C 67,38 H.7,45 N 24,73

Beispiel 23 ν

_<8-Chlor-4-diethylamino-1-ethyl-/'1 , 2,47triazolo/'4 , 3-a_7chinoxalin

a) Herstellung von 4,8-Dichlor-1-ethyl-/"1 ,2 ,47triazolo/"4 ,3-aJ-chinoxalin . .

2,6-Dichlor-3-hydrazinochinoxalin (1,0 g, O,ÖO44 Mol),Produkt der Herstellung L (a)_rwurde mit 15 ml Triethylorthopropionat 4 h rückflußgekocht und auf Raumtemperatur gekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Cyclohexan gewaschen und luftgetrocknet, um 730 mg (62% Ausbeute) 4,8-Dichlor-T-ethyl-/"1_/2,47triazolo/"4 ,3-a7chinoxalin, Schmp. >25O°C, zu ergeben. Massenspektrum: m/e 266 (P); m/e 268 (P + 2).

b) Herstellung von 8-Chlor-4-diethylamino-1-ethyl-/'1 ,2,47-triazolo/T4,3-47chinoxalin

4,8-Dichlor-1-ethyl-/"1 , 2,47triazolo/"4 , 3-a7chinoxalin (7,4 g, 0,028 Mol) und 6 g (0,082 Mol) Diethylamin in N,N-Dimethylformamid (150 ml) wurden bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat auf

Eis gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde dann abfiltriert und in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformschicht wurde anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann im Vakuum zu einem nahezu weißen Feststoff eingeengt, der später aus Diethylether/Petrolether umkristallisiert wurde, um 1,6 g reines 8-Chlor-4-diethylaminoi-ethyl/Ί,2/47triazolo/4_/3-a7chinoxalin, Schmp. 105-108⁰C (Zers.), zu ergeben. Massenspektrum: m/e 303 (P); m/e 305 (P+2) .

Analyse für

her.: C 59,30 H 5,97 N 23,05 gef.: C 58,92 H 5,85 N 22,81

Beispiel 24

7,8-Dichlor-4-diethylamino-1-ethyl-/'1 , 2 ,4/triazolo/~4 ,2-sJ- chinoxalin ' __

a) Herstellung von 2,6,7~Trichlor-3-hydrazino-chinoxalin

2,3,6,7-Tetrachlorchinoxalin (4,4 g, 0,016 Mol) und 1,76 g (0,035 Mol) Hydrazinhydrat in Ethanol (60 ml) wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der dicke Brei wurde filtriert und mit Ethanol gewaschen, um 4,9 g rohes 2,6,7-Trichlör-3-hydrazino-chinoxalin, Schmp. <26Ö°C, zu ergeben. Massenspektrum: m/e 262 (P); m/e 264 (P+2).

b) Herstellung von 4_/7,8-Trichlor-1-ethyl-/"1 ,2,47triazoio-/4,3-a7chinoxalin

^

2,6,T-Trichlor-S-hydrazinochinoxalin (4,9 g, 0,018 Mol) in Triethylorthopropionat (50 ml) wurde 2h auf 100 ⁰C erhitzt. Der aehiIdete Niederschlag wurde bei Raumtemperatur abfiltriert und mit Cyclohexane gewaschen. Zweimaliges Umkristallisieren aus Chloroform/Cyclohexan lieferte dann 2,9 g (,54 % Ausbeute) reines 1 ,7,8-Trichlor-1 -ethyl-/1, 2 ,47-

tr ia zolo/4 , 3-a_7chinoxal in als rosafarbenen Feststoff (Schmp. 198-201°e). Massenspektrum: m/e 300 (P); m/e 302 (P+2); m/e 304 (P +4); m/e 306 (P+6) .

c) Herstellung von 7, 8-Dichlor-4-diethylamino-1-ethyl-/"T, 2,4_7~ triazolo/4 ,3-a_7chinoxalin

4, 7,8-Trichlor-1-ethyl-/1 , 2 ,4Jtriazolo/"4 ,3-a7chinoxalin (2,9 g, 0,0096 Mol) und 2,1 g (0,0388 Mol) Diethylamin in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurden 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und 15 min gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. (Dreimaliges) Umkristallisieren aus Isopropanol lieferte dann 500 mg (16 % Ausbeute) reines 7,8-Dichlor-4-diethylamino-1-ethyl-/*1 , 2 , 4_7triazolo/4 , 3-a_7chinoxalin, Schmp. 147-149°C. Massenspektrum: m/e 337 (P); m/e 339 (P+.2) .

Analyse für C₁J-H₁₇Cl₂N₁.:

ber.: C 53,26 H 5,07 N 20,70 gef.: C 53,05 H 5,13 N 20,75.

Beispiel 25 :

4-Diethylamino-v1-ethyl-8-methoxy-/"1 ,2_/47triazolo/"4 ,3-a_7chinoxalin .' \ '

a) Herstellung von 2-Chlor-3-hydrazino-6-methoxy-chinoxalin

^,S-Dichlor-e-methoxychinoxalin (4,2 g, 0,018 Mol), Produkt der Herstellung E (b), und 2,7 ml Hydrazinhydrat in 100 ml Ethanol wurden 4 h auf Rückfluß erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und mit Ethanol gewaschen, und 3,9 g (97 % Ausbeute) 2-Chlor-S-hydrazino-o-methoxychinoxalin, Sciuup.. <i25O°C, ζμ ergeben. Massenspektrum: m/e 224 (P), m/e 226 (P+2).

b) Herstellung von 4-Chlor-1-ethyl-8-methoxy-/~1 , 2 , 4_/triazolo- £4,3-a_7chinoxalin

2-Chlor-ⁱ-3-hydrazino-6-methoxychinoxalin (1 ,3 g, 0,0058 Mol) und 25 ml Triethylorthopropionat wurden 4 h auf 100 ⁰C erhitzt und bei Raumtemperatur 60 h gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Umkristallisieren aus Ethanol lieferte dann 530 mg (35 % Ausbeute) reines 4-Chlor-1-ethyl-8-methoxy-_lin / 2,4_7triazolo/4 , 3-a_7chinoxalin, Schmp. 196-198⁰C . (Zers.)

MassenSpektrum: m/e 262 (P); m/e 264 (P+2) .

c) Herstellung von 4-Diethylamino-1-ethyl-8-methoxy-/~1 ,2,AJ-triazolo/4,3-a_/chinoxalin

4-Chlor-1-ethyl-8-methoxy-/~1, 2,47triazolo/4 , 3-a_7chinoxalin (520 mg, 0,002 Mol) und 673 mg (0,008 Mol) Diethylamin in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Umkristallisieren aus Diethylether und Petrolether lieferte dann 140 mg (23 % Ausbeute) reines 4-Diethylamino-1-ethyl-8-methoxy-/"1 ,2 ,4_7triazolo/4 ,3-a_7chinoxalin, Schmp. ,135-138⁰C

Massenspektrums m/e 299 (P).

Analyse für C₁ ^₂₁N₅O* 1 /8H₂O:

ber.: C 6 3,71 H 7,10 N 23,22 gef.: C 63,6-3- H 6,88 N 23,37

Beispiel 26 , " ' !

4-Diethylamino-1-phenyl-/'1 ,2_/47triazolo/"4,3~a7chinoxalin

a) Herstellung von 4-Chlor-1-phenyl-/*1 ,2,47triazolo/"4,3-a7 chinoxalin ^!

^-Chlor-S-hydrazinochinoxalin (2,2 g, 0,011 Mol) wurde mit 6 ml Triethylorthobenzoat gemischt und 30 min auf TOO⁰G erhitzt. Nach dem Kühlen des orangefarbenen Gemische auf Raumtemperatur wurde Ethanol zugesetzt. Filtrieren des anfallenden Niederschlags lieferte 2,1 g. Das Rohprodukt wurde durch Verreiben mit warmem Methanol und anschließendes Filtrieren und Lüfttrocknen weiter gereinigt, um letztlich 1,58 g (51%) reines 4-.Chlor-'1 -phenyl-/~1 , 2 , 47triazolo/4 ,3-a7chinoxalin als orangefarbenen Feststoff zu ergeben. .

b) Herstellung von 4-Diethylamino-1-phenyi-/*1 ,2,47triazolo-[A, 3-a/chinoxalin

Zu 1,58 g (0,00563 Mol) 4-Chlor-1-pheny1-/1 ,2, 47triazolo-/"4 , 3-a7chinoxalin, gelöst in 1 5 ml N ,N-Dimethylf ormamid_r wurden 1,738 ml Diethylamin gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag ^x wurde durch Filtrieren gesammelt, mit N,N-Dimethylformamid gewaschen und zweimal aus Hexan/Ethylacetat (3:1 Volumina) umkristallisiert, um 555 mg reines 4-Diethylamino-i-phenyl-[Λ,2,47triazolo/4,3-a7chinoxalin in Form weißer Nadeln (Schmp. 166-168°C) zu ergeben.

Analyse für C₁QH₁₉N₅:

ber.: C 71,60 H 5,99 N 22,06 gef.: C 71,86 H 5,86 N 22,09.

Beispiel 27

4-Diethylamino-1 -trif luormethyl-/"! , 2,47triazolo/"4 , 3-a7chinoxalin ' \ '

a) Herstellung von 4-Hydroxy-1-trifluormethyl-/1,2,47triazolo-/4 ,3-a7chinoxalin '

2-Chlor-3-hydrazinochinoxalin (3,89 g, 0,02 Mol), Produkt des Beispiels 1, wird zu 22,8 g (0,20 Mol) kalter Trifluor-

essigsäure (15,4 ml) in einem ausgeflammten, von einem Eis- bad umgebenen Reaktionskolben unter einer trockenen Stickstof fatmosphäre unter mechanischem Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 100⁰C 3 h erhitzt und auf Eis gegossen. Das anfallende Produkt wurde dann abgesaugt, mit Waser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet. So wurden letztlich 3/0 g (60 %) reines 4-Hydroxy-1-trifluorraethyl-/"1_/2,47triazolo/4,3-a_7chinoxalin, Schmp. >300°C, erhalten. Massenspektrum: m/e 254 (P). . :

b) Herstellung von 4-Chlor-1-trif luormethyl-ΖΊ , 2 ,4_7triazolo-/*4,3-a_7chinoxalin '

In einen ausgeflammten Reaktionskolben unter trockener Stickstoff atmosphäre wurden 3,0 g (0,0118 MpI) 4-Hydroxy-i-trif luormethyl-/"1 ,2_/4_7triazolo/"4,3-a_7chinoxalin und 30 ml Phosphoroxychlorid in 2,38 g (0,0236 Mol) Triethylamin (3,3 ml) gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde dann etwa 16 h (d.h. über Nacht) auf 100°C erhitzt. Darauf würde das verbrauchte Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt, im Vakuum eingeengt und dann zwischen Eis, Wasser und Ethanol verteilt, darauf mit Ethylacetat extrahiert. Der letztere Extrakt wurde sodann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde ein Rückstand erhalten/ der dann in heißem Chloroform gelöst und filtriert wurde. Dieses letztere Filtrat konnte dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen und wurde wieder filtriert. Das letzte Filtrat wurde dann im Vakuum eingeengt, um schließlich 1,4 g 4-Chlor-1 -trif luormethyl/"1_/2_/4-7'triazolo/4 , 3-a_7chinoxalin in Form eines bräunlich gefärbten Feststoffs zu ergeben.

c) Herstellung von 4-Diethylamino-1-trifluormethy1-/1 ,2,4J-triazolo/4,3-a/chinoxalin

Ein Gemisch aus 700 mg (0,0025 Mol) 4-Chlor-1-trifluormethyl-/Ί ,2,47triazolo/4 ,3-a./chinoxalin (hergestellt ,wie oben beschrieben) und 560 mg (0,0075 Mol) Diethylamin (0,8 ml) in

-5Q-

10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann auf Eis gegossen. Das anfallende Gemisch wurde dann filtriert und das gewonnene feste Produkt mit Wasser gewaschen und dann in Ethyläcetat gelöst. Die letztere organische Lösung wurde,sodann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren des Trocknungsmittels und Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde letztlich ein hellgelber Feststoff erhalten, der nach Umkristallisieren aus Diethylether reines 4-Diethylamino-1 -trif luormethyl-/"! , 2 , 4/triazolo~ /"4,3-*a.7chinoxalin ergab. Die Ausbeute der ersten, bei'155-157⁰C schmelzenden Menge betrug 260 mg (34 %), während die Ausbeute der zweiten, bei 153-156⁰C schmelzenden Menge 170 mg (22 %) betrug. ' .

Analyse für C. .H., .F^N^:

ber.: C 54,37 H 4,56 N 22,64 gef.: C 54,08 H 4,47 N 23,32.

Beispiel 28 .

4-Isopropylamino-T-trif luormethyl-/"1 , 2 , 4ytriazolo/4 , 3-aJ- chinpxalin _: ·

Ein Gemisch aus 700 mg (0,0025 Mol) 4-Chlor-1 -trifluormethyl-^ /"1 , 2,47triazolo/4 , 3-aJchinoxalin (Produkt des Beispiels 27 b) und 443 mg (0,0075 Mol) Isopropylamin (0,64 ml) in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann auf Eis gegossen. Das anfallende Gemisch wurde dann filtriert und das gewonnene feste Produkt mit Wasser gewaschen und dann in Diethylether gelöst. Diese etherische Lösung w.urde sodann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungcmittels und Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde letztlich ein weißes, festes Pulver erhalten, das nach einmaligem Umkristallisieren aus

Diethylether 550 mg (74 %) reines 4-Isopropylamino-1-trif luorinethyl-/^ , 2, 4_7triazolo/"4 , 3-a_/chinoxalin, Schmp. 185-187⁹C, ergab.

Analyse für ^ci3^Hi2^F3^N5^:

ber.: C 52,88 H 4,10 N 23,72 gef.: C 52,73 H 4,00 Ν 23,67.

Beispiel 29

i-Ethyl-4- (N-ethylacetylamino) -/"1 , 2,4jtriazolo/4 ,3-a7chin-

oxalin , '

Ein Gemisch aus 241 mg (0,001 Mol) i-Ethyl-4-ethylamino-/Ί ,2_/47triazolo/4,3-ä/chinoxalin (Produkt des Beispiels 17) und 2,5 g (0,025 Mol) Essigsäureanhydrid (2,5 ml) . in einem ausgeflammten Reaktionskolben wurde unter trockener Stickstof fatmosphäre 3 h rückflußgekocht (140⁰C) und konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Nun wurden der gebildete Niederschlag und das anfallende Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloröformextrakte wurden vereinigt/ mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde ein festes Produkt erhalten, das nach einmaligem Umkristallisieren aus Chloroform/Diethylether 160 mg (57 %) 1-Ethyl-4-(N-ethylacetylamino)-1,2,4-triazolo/4,3-a7-chinoxalin, Schmp. 185-187°C, lieferte.

Analyse für C₁₁-H₁₇N₁-O:

ber.: C 63,59 H 6₇O5 N 24,72 gef.: C 63,17 H 6,05 N 24,39.

Beispiel 30

4-Acetylamino-1 -ethyl-/"1,2,47triazolo/"4 , 3-a.7chinoxalin

Ein Gemisch aus 533 mg (0,0025 Mol) 4-Amino-1-ethyl-/"1 ,2,47~ triazolo/4,3-a7chinoxali.n (Produkt des Beispiels 14) und 1,0 g (0,01 Mol) Essigsäureanhydrid (1,0 ml) in 20 ml Methylenchlorid wurde über Nacht (ca; 16h) rückflußgekocht und konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Die anfallende klare Lösung wurde dann im Vakuum zu einer weißen, festen Substanz eingeengt, die dann aus Chloroform/Ethylether umkristallisiert wurde, um 520 mg (82 %) reines 4-Acetylamino-1-ethyl-ΖΊ,2,47triazolo/4,3-a^chinoxalin, Schmp. 193-195°C, zu ergeben.

Analyse für C₁^H₁₃N₅O: ·

ber.: C 61,16 H 5,13 N 27,43 gef.: C 60,90 H 5,26 N 27,66.

Beispiel 31 ,

_-/"1,2,47triazolo/4 ,3-a7chinoxalin

Ein Gemisch aus 5,5 g (0,0258 Mol) 4-Amino-i -ethyl-/"1 ; 2,4J-triazolp/4,3-a/chinoxalin (Produkt des Beispiels 14) und 25 g (0,25 Mol) Essigsäureanhydrid (25 ml) in 60 ml Pyridin, das 100 mg p-Dimethylaminopyridin enthielt, wurde bei Raumtemperatur über Nacht (ca. 18 h) gerührt. Der anfallende Brei wurde dann filtriert, um die unlöslichen Bestandteile zu entfernen, und das orangerote Filtrat wurde anschließend unter Hochvakuum zu einem dunklen, harzartigen Rückstand eingeengt. Nach Zugabe von Wasser wurden rosa-weiße Kristalle erhalten und diese wurden abgenutscht, mit einer reichlichen Menge Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50 ⁰C getrocknet, um letztlich 2,9 g (38 %) 4-Diacetylamino-1-ethyl-/i ,2,47triazolo/'4,3-aJ-chinoxalin, Schmp. 157-159⁰C zu ergeben. Umkristallisieren des letzteren Materials aus Ethylacetat/Di-ethylether ergab dann eine Analyseh-reine Probe (Schmp..158-16O⁰C). Des Reinprodukt wurde durch Massenspektroskopie und kernmagnetische Resonanzdaten neben der Elementaranalyse weiter charakteri-

siert. Massenspektrum: m/e 297 (P) Analyse für C₁₅H₁₅N₅O₃:

ber.: C 60,59 H 5,09 N 23,56 gef.: C 60,33 H 5,09 N 23,41.

Beispiel 32

Die folgenden /Ί , 2,4/Triazolo/4 ,S-wurden nach den in den vorhergehenden Herstellungen und Beispielen angewandten Arbeitsweisen, ausgehend von leicht zugänglichen Materialien in jedem Falle, hergestellt:

7,8-Dibrom -4-diethylamino-[1,2,4]trlazolo[4,3-a]-chinoxalin , Schirp. 199-201⁰C.

8-chlor -4-isopropylamino-il,2,4]triazolo[4,3-a]-chinoxalin, Schmp. 177-181°C.

4-Ethylamino-1-trifluor-methyl-[1,2,4Itriazolot4,3-a] chinoxalin, Schnp. 223-225°C.

1-Ethyl^-ethylamino-e-methoxy- [ 1, 2,4] triazolo[4,3-a] chinoxalin, Schnp. 234-237°C.·

4-Ed.ethylamino-8-methoxy-[ 1,2,4]triazolo[4, 3-a]-chinoxalin, Schnp. 124-126°C.

8-Chlor -l-ethyl-4-isopropylamino-11'»2,4]triazolo-[4,3-a] chinoxalin, Schrrp. 189-191⁰C.

4-(N-?iperazino)-tl,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin , Schmp. 160-162⁰C.

8-chlor -4-(N-piperazino)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]-chinoxalin, Schmp. 253-256°C.

8-ehlor - -4-(N-isopropylacetylamino)-[l,2,4]triazolo[4,3-a] chinoxalin , Schnp. 148-151°C.

4-Acetylamino-8-chlor -l-ethyl-[l,2,4]triazolo-[4,3-a]chinoxalin, Schrap. 203-205⁰C.

8-chlor -l-ethyl-4-(N-isopropylacetylamino)-l,2,4-triazolot4,3-a]trhinoxalin, Schmp. 155-158°C.

7,8-Dlchlor -4-(N-isopropylacetylamino)-[1,2,A]-triazolo[4,3-a]chinoxalin, Schmp. 207-210⁰C.

4-Amino-7,8-dichlor -l-ethyl-[l, 2,4]triazolo[4,3-a] -

' j . - '

chinoxalin, Schmp. > 260⁰C.

A-Atnino-S-chlor -l-ethyl-[l, 2,4] triazolo[4,3-a]-chinoxalin, Schmp. 248-253°C.

4-Acetylamino-7,8-dichlor -l-ethyl-[l,2,4]triazolo-[4,3-a] chinoxalin, Schitp. 230-232⁰C.

8-Fluor -4-isopropylaTnino-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]-chinoxalin, Schmp. 215-217⁰C.

4-Ethylamino-8-fluor -[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin, Schinp, 239-242⁰C.

l-Ethyl-8-fluor -4-isopropylamino-[1,2,4]triazolo-[A,3-a] chinoxalin, Schrtp. 209-212⁰C.

7,8-Difluor -4-isopropylamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-chinoxalin , Schrtp. 218-221⁰C.

l-Ethyl-4-ethylamino-8-fluor -[1,2,4]triazole[4,3-a]-Chinoxalin, Schitp. 231-233°C.

: 7,8-Difluor ^-ethylamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-

chinoxalin , Schmp. 208-211⁰C.

4-Diethylaniino-8-f luor -[1,2,4] triazole [4, 3-a] chinoxalin, Schmp. 151-153°C.

4-Diethylamino-l-ethyl-8-flupr -[1,2,4]triazolo-[4,3-a] chinoxalin, Schmp. 94-97°C.

7-Chlor -4-dimethylamino-l-ethyl-[l,2,4]triazolo-[4, 3-a] chinoxalin -methan-sulfonat (Mesylat ) , Schmp. 214-217°C. . ' ' *

7-Chlor -4-diethylamino-l-ethyl-[l,2,4]triazolo[4,3-a] chinoxalin - methan_sulf onat, Schmp. 172-175°C.

7,8-Dichlor -l-ethyl-4-(N-piperazino)-[1,2,4]triazolo-[4,3-a] chinoxalin τ-methan_sulfonat, Schmp. 252-255°C.

7,8-Dichlor -4-diΐnethylaminO'-l-ethyl-[ 1, 2,4] triazolo-[4, 3-a] chinoxalin, Schmp. 168-171°C. '

7,8-Dichlor -4-dimethylamino-1-ethyl-[1,2,4]triazolo[4, 3-a] chinoxalin -methan_sulfonat, Schmp. 216-219^PC.

^-Acetylamino-l-ethyl-S-fluor -[1,2,4]triazolo-[4,3-a]chinoxalin, Schmp. 203-205⁰C.

4-Amino-7»chlor -l-ethyl-[l,2,4]triazolo[4,3-a]-

chinoxalin - methan_sulfonat, Schmp. 240-243⁰C.

7-Chlor -l-ethyl-4-ethylamino-[l,2,4]triazolo[4,3-a]-chinoxalin-methan-sulfonat, schmp. 187-189°C.

7-Chlor -4-diethylamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-chinoxalin-methan-sulfonat, Schmp. 205-207⁰C-.

4-Diethylamino-7,8-difluor -[1,2,4]triazolo[4,3-a]-chinoxalin - methan-sulfonat, Schrap. 220-223⁰C.

,4-Acetylamino-7-chlor -1-ethyl-[1,2,4]triazolo-

[4, 3-a] chinoxalin , Schmp. 210-212⁰C.

8-Chlor -l-ethyl-4-ethylamino-[l,2,43triazolot4,3-a]-

chinoxalin - methan-sulfonat^ schmp. 235-238⁰C.

4-Amino-7-chlor -[1,2,4]triazolo[4,3-a] chinoxalinmethan-sulf önat, Schmp. 279-282°C.

^-A-mino-e-chlor -l-methyl-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]-chinoxalin -methan-sulfonat, Schmp. 213-215⁰C.

8-Chlor -4-isopropylamino-l-trifluor_methyl-[1,2,4]-triazolo[4,3-a] chinoxalin - methan- sulfona^ schmp. 183-185°C.

8-Chlor -4-diethylamino-l-methyl-[l,2,4]triazolo-[4,3-a]chinoxalinmethan-sulfonat, schmp. 172-175⁰C,

4-Diacetylamino- [ 1,2,4] triazolo[4,3-a] chinoxalin ,schmp. 211-214°C.

4-Diacetylamino-8-chlor -[I,2,4]triazolot4,3-a]-

chLnoxalin, Schmp. 208-210⁰C.

8-ehlor -4-isopropylamino-l-methyl-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]chinoxalinmethan-sulfonat, Schmp. 206-208⁰C.

4-^etylamino-l-methyl-8-chlor - [ 1, 2,4] triazolo-[4,3-a] chinoxalin, Schmp. 262-264°C.

8-Chlor -1-ethyl-A-trimethylacetylamino-[1,2,4] triazolo[4,3-a] chinoxalin, Schmp. 211-213°C.

7,8-Difluor -l-ethyl-4-isopropylamino-[l,2,4]triazolo[4,3-a] chinoxalin- methan-sulfonat-, Schmp. 151-152°C.

4-n-Butyrylamino-8-chlor -1-ethyl-[1,2,4]triazolo-[4,3-a] chinoxalin, Schmp. 185-187°C.

8-Chlor -4-diethylamino-l-trifluor-tnethyl-[ 1,2,4]-triazolo[4, 3-a] cninoxalin.-Hydrat, Sclmip. 135-136⁰C.

4 -Amino -8- chi lor -1-trif luör-methyl-[ 1,2,4} triazolo-[4, 3-a] chinoxalin -methan-sulfonat ₇ schmp. 259-261*0^ u :

4-Ethylamino-8-fluor -.l-trifluor-methyl-[l·,2.,4]-,3-a] chinoxalin- methan-sulfonat, Schmp. - 180-183⁰C.

8-Fluor -4-isopropylamino-l-trifluor-methyl-tl.^^J-S-a] chinoxalin - methan-sulfonat, Schmp. .1.85.-188⁰C.

4-Diethylamino-7, 8-^dif luor -l-ethyl-[l, 2,4]triazolo-[4i3-a]xEhinoxalin, Schitp. 109-111⁰C . ·..„. .: .',.

l-Ei:hyl-4-ethylamino-7-f luor - [ l,2,4]triazolo[4,3-a]-chinoxalin - methan-sulfonat, Schmp. 215-219⁰C.

tl,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-'methan-sulfonat, Schmp. 262-264⁰C. ·

8-chlor r-4-isöpröpylamino-l-phenyl- [ 1,2,4] triazolo-[^,3-a] chinoxaliri, Schnp. 183-186°C. . ;;

8-chlor -4-ethylamino-l-phenyl-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]cbinoxalin, Schmp. 254-256°C. ^:

7-Fluor -4-isopropylamino-[l,2,4]triazolot4,3-a]-chinoxalin-methan-sulfonat, Schmp. 214-216°C. -

l-Ethylamino-7-fluor .-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin — methan-sulfonat, Schmp. 216-218°Ci

l-Diethylamino-8-fluor -1-trifluor-methyi-[l,2,4]-triazolo[4,3-a] chinoxalin , Schmp. 146-149°C.

7,8-Dichlor -l-ethyl-4-isopropylamino-[l;2,4]triazolo-[4,3-a] chinoxalin, Schmp. 197-198°C.

8-Chlor -4-diethylamino-l-phenyl-[1,2,4]triazolo-[4,3-a] chinoxalin, Schmp. 194-195°C.

l<-Acetylamino-l-ethyl-7-fluor -fl,2,4Jtriazolo[4,3-a]-· chinoxalin, Schmp. 273-275°C.

l-Acetylamino-8-chlor -1-trifluor-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a] chinoxalin, Schmp. 215-216°C. :

4-Amino-8-chlor •-l-phenyl-[l,2,4]triazolo[4,3-a]-. , ·.. .._:. chinoxalin- methan-sulfonat, Schmp. 273-275°C.

8-Chlor -4-ethylamino-l-trifluor-methyl-[1,2,4]- . ;, triazolo[4,3-a]chinoxalin, Schmp. 228-230⁰C.

l-Ethyl-7-fluor -4-^isopropylamino-[ 1,2,4]triazolor [4,3-a]chinoxaliri- methan-sulfonat, Schmp. 178-181°C. .,..-..

4-Amino-8-fluor -1-trifluor-methyl-[1,2,4]triazolo-[4,3-a J chinoxalin -Hydrat, Schnp. 260-263⁰C

•8-chlor -l-ethyl^R-phenylisopropylamino-[1,2,4]-triazolo[4,3-a] chinoxalin, Schmp. 155-157°C.

4-Amino-l-ethyl-7-fluor -[I,2,4]triazolo[4j3-alchinoxalin, Schnp. 285-289°C

4*Amino-l-ethyl-7-methoxy-[l,2,4]triazolo[4,3-a]-tphinoxalin - methanrsulfonat, Schnp. 255-258⁰C.

^-Acetylamino-e-fluor -1-trifluor-methyl-[1,2,4]-triazoloiA,3-a]chinoxalin, Schnp. 217-219⁰C.

4-Acetylamino-l-ethyl-7-methoxy-ll,2,4]triazolo-[4,3-a] chinoxalin, Schmp. 202-205⁰C.

8-chlor -l-ethyl-4S-phenylisopropylamino-[1,2,4]-triazolo[4,3-a] chinoxalin, Schnp. 156-157⁰C.

4-Acetylamino-8-fluor -[1,2,4]triazolo[4,3-a]-chinoxalin, Schnp. 240-242⁰C.

4-Acetylamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]fehinoxalin , Schmp.269-272°C.

4-Amino-7-fluor -[1,2,4]triazolo[4,3-a] chinoxalinmethan-sulfonat, Schnp. 246-248⁰C.

4-Amino-8-fluor -[l,2,4]triazolo[4,3-a] chinoxalinmethan-sulfonat , Schmp. 176-178⁰C

4-Amino-7-fluor -[l,2,4]triazolo[4,3-a] chinoxalin , Sclinp. 290-292⁰C.

8-Chlor -4-isopropylamino-l-pentafluor-ethyl-11,2,4]triazolo[4,3-a] chinoxalin, Schnp. 171-174⁰C.

Beispiel 33

8-Chlor-1 -ethyl-4-propionylamino-/"1,2 ^^triazolo/^, 3-a7chinoxalin , ... · ·,'··. ' · ', '. . ', .

Ein Gemisch aus 1,25 g (0,005 Mol) 4-AmXnO-B-ChIOr-I-ethyl-/1 ^^^triazolo/^^-aJchinoxalin (Schmp. 248-253⁰C) , ein in Beispiel 32 bet>chriebenes Produkt, und 15 ml Propionsäureanhydrid wurde über Nacht etwa 16 h rückflußgekocht und dann auf Raumtemperatur (ca. 20⁰C) gekühlt. Dann wurde das anfal-

leh.de- Reaktionsg.emisch filtriert und der gewonnene Nieder-

'' .. - ' / .

schlag anschließend in Chloroform gelöst. Die letztere organische Lösung wurde dann filtriert und darauf nacheinander mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde ein Rückstandsmaterial erhalten, das anschließend an einer 150 ml-Kieselgelsäule chromatographiert und dann mit Chloroform/Methanol (95:5 Volumina) eluiert wurde. Gleiche, produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt und dann im Vakuum zu einem kristallinen Material eingeengt, das später aus Chloroform/Ethylether umkristallisiert wurde, um letztlich 540 mg (36 %) reines 8-Chlor-i-ethyl-4-propionyl- ^amino-Zi , 2, 4_7 tr iazolo/"4 ,3-a_7chinoxalin, Schmp. 212-215°C, zu ergeben. ^:

Analyse für

ber..: C 55,36 H 4,64 N 23,06

gef.: C 54,91 H 4,59 N 22,76

Claims (10)

1. Erfindungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung eines /"1 ,2 ,4jTriazolo-/4 , 3-a_7chinoxalin-4-amin-Derivats der Formel

   (I) Λ NR₂R₃

   und dessen pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze, worin X und X jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom und Methoxy ausgewählt sind; R₁ unter Wasserstoff, Niederalkyl, Niederperfluoralkyl und Phenyl ausgewählt ist und R₂ und R-. jeweils unter Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R- und R₃ stets eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn X und X jeweils Wasserstoff

   sind'und R Wasserstoff oder Methyl ist; oder R„ und R₃ zusammengenommen einen Piperazinoring vervollständigen, gekennzeichnet dadurch, daß eine entsprechende 4-Chlor-Verbindung der Formel

   (IIAoderllB)

   worin X, X und

   einem Amin der Formel HNR-R.., worin

   jeweils wie zuvor definiert sind, mit

   und R^ jeweils wie zuvor definiert sind, mit der Ausnahme, daß sie eine andere Bedeutung als Alkanoyl haben, zur entsprechenden 4-Amino-Verbindung umgesetzt und, wenn nötig, die so erhaltene 4-Amino-Verbindung, worin wenigstens einer der Reste R₂ und R- Wasserstoff ist, mit einem geeigneten Alkansäureanhydrid zum gewünschten 4-Amin-Derivat mit dem erforderlichen Alkanoylrest umgesetzt und, wenn gewünscht, eine.Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umgewandelt wird..
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Aminierungsreaktion unter Verwendung eines molaren Überschusses an Amin der Formel,HNR₀R- in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß als reaktionsinertes organisches Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet wird. .
4. 4. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Aminierungsreaktion bei einer Temperatur von etwa .0 bis etwa 60 ⁰C für etwa 2 bis etwa 24 h durchgeführt wird.

   Cri
5. 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Acylierung der 4-Amino-Verbindung unter praktisch wasserfreien Bedingungen unter Verwendung von wenigstens einer äquimolaren Menge des geeigneten Alkansäureanhydrids durchgeführt wird.
6. 6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch., daß das Molverhältnis des Säureanhydrids zum 4-Amino-Ausgängsmaterial im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 25:1 liegt.
7. 7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Acylierung der 4-Amino-Verbindung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 2O bis etwa 14O°C für etwa 0,5 bis etwa 24 h durchgeführt wird.
8. 8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Acylierung der 4-Amino-Verbindung in Gegenwart eines neutralen, reaktionsinerten, wasserfreien organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
9. 9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß das neutrale, reaktionsinerte, wasserfreie organische Lösungsmittel ein halogenierter Kohlenwasserstoff ist.
10. 10. Verfahren nach Punkt T, gekennzeichnet dadurch, daß das hergestellte [Λ ,2,47Triazolo/4,3-a7chinoxalin-4-amin-Derivat 1-Ethyl-4-ethylamino-/"1 ,2,4./triazolo/4 ,3-a^chinoxalin ist.