KR860001493B1 - [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린-4-아민 유도체의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린-4-아민 유도체의 제조 방법

본 발명은 항 우울제 및 피로방지제로 유용한 다음 일반식(I)의 신규 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린-4-아민 유도체 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염의 제조 방법에 관한 것이다.

상기식에서, X 및 X¹은 각각 수소, 불소, 염소, 브롬 및 메톡시의 그룹으로부터 선택되며, R₁은 수소, 저급알킬, 저급 퍼플루오로알킬 및 페닐의 그룹으로부터 선택되고 ; R₂및 R₃는 각각 수소, 저급알킬, 알킬부위에 탄소수 3개까지 함유하는 페닐알킬, 탄소수 2 내지 5의 알카노일 그룹으로 부터 선택되며 단, X 및 X¹이 각각 수소이고, R₁이 수소 또는 메틸이면 R₂및 R₃중의 적어도 하나는 항상 수소가 아니거나, R₂및 R₃는 인접된 질소원자와 함께 피페라지노 환을 형성한다.

포유동물에서 우울증 및 피로한 증세를 감소시키는 데 효과적인 약품에 대한 집중적인 연구가 수행되었다.

미합중국 특허 제3,839,569호 및 독일연방공화국 특허 제2,249,350호에는 농업용 살균제로서 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린의 용도가 기술되었다. 미합중국 특허 제4,008,322호에는 식물 병원체 피리큘라리아 오리자에에 의해 야기되는 벼의 도열병을 억제하기 위한 일련의 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 유도체의 용도가 기술되었다.

본 명세서에서 저급 알킬은 탄소수 1 내지 4의 알킬을 의미하며, 저급 퍼플루오로알킬은 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로 에틸과 같이 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬을 의미한다.

본 발명에 따른 흥미있는 화합물의 한 그룹은 X 및 X¹이 각각 수소이고, R₁이 수소이며 R₂및 R₃는 각각 저급알킬인 화합물이다. 바람직한 화합물은 R₂및 R₃가 모두 에틸인 화합물이다.

본 발명에 따른 다른 그룹의 화합물은 X 및 X¹은 각각 수소이며, R₁은 에틸이고, R₃는 저급알킬인 화합물이다. 바람직한 화합물은 R₂가 수소이고 R₃가 에틸인 화합물이다.

또한 본 발명에 따른 또 다른 그룹의 화합물은 X 및 X¹은 각각 수소이며, R₁은 저급알킬이고 R₃는는 아세틸인 화합물이다. 바람직한 화합물은 R₁이 에틸이고 R₂가 수소, 에틸 또는 아세틸인 화합물이다.

본 발명에 따른 흥미있는 화합물의 다른 구룹은 적어도 X 및 X¹중의 하나는 불소이며, R₁은 수소 또는 트리플루오로메틸이고, R₂는 수소이며, R₃는 수소, 저급알킬 또는 탄소수 2 내지 5의 알카노일인 화합물이거나 ; 또한 적어도 X 및 R¹중의 하나는 염소이고 R₁은 저급알킬 또는 트리플루오로메틸이며, R₂는 수소이고, R₃는 수소, 저급알킬 또는 탄소수 2 내지 5의 알카노일인 화합물이다.

또한 본 발명의 범주에는 항-우울증, 피로방지에 유효한량의 일반식(I) 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 산부가염과 약학적으로 무독한 담체 및 희석제로 이루어진 약한 조성물이 포함된다. 바람직한 약학 조성물은 상술한 바의 바람직한 일반식(I)의 화합물을 함유하는 것이다.

본 발명은 또한 우울증 및 피로감이 있는 포유동물에게 항우울/피로 방지 작용이 있는 일반식(I) 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 산부가염의 유효량을 투여하여 언급된 포유동물을 치료하는 방법도 포함된다. 이러한 치료방법에 사용되는 바람직한 화합물은 상기에 기술된 바와 같은 바람직한 화합물이다.

일반식(I)의 신규 화합물은 대부분 반응도식 I에 나타난 반응순서에 따라 제조될 수 있다. 반응도식 I에서 페닐 및 2개의 헤테로 사이클 환에 매겨진 번호는 본 명세서의 전반에 걸쳐 사용된다.

반응도식 I에서, 일반식(Ⅳ) 화합물인 퀴녹살린 유도체(여기에서 X 및 X¹은 각각 소소, 불소, 염소, 브롬 또는 에톡시이며, 단 언급된 퀴녹살린 유도체가 벤젠환에서 일치환되면 X는 항상 수소이다.)를 실온에서 약 18 내지 24시간 동안 탄소수 1내지 3의 알칸올, 바람직하게는 에탄올과 같은 극성, 반응-불활성 유기 용매중에서 과몰량의 히드라진 하이드레이트로 처리시켜 일반식(Ⅲ)의 중간 화합물을 생성시킨다.

다음에 일반식(Ⅲ)의 중간 화합물을 약 80°내지 120℃의 온도에서 약 1 내지 24시간 동안 적절한 알킬오르토 알카노 에이트 또는 알킬 오르토벤조에이트로 처리하여 R₁이 저급 퍼플루오로 알킬이 아닌 상응하는 일반식(II A)의 중간체로 전환시킬 수 있다. 생성된 일반식(II A)화합물에서 R₁(수소 또는 알킬)은 합성에 사용된 특정 오르토알카노 에이트에 의해 결정된다. 그러므로 예를들어, 트리에틸 오르토포름에이트가 사용된 경우에 R₁은 수소이며, 트리에틸 오르토프로피오네이트가 사용된 경우에 R₁은 에틸이고, 트리에틸 오르토 이소부티레이트가 사용되면 R₁은 이소프로필이다.

또한 일반식(Ⅲ)의 중간 화합물은 트리플루오로아세트 산 또는 펜타플루오로프로피온산과 같은 과몰량의 적절한 퍼플루오로 알카노산으로 처리하여 R₁이 저급 퍼플루오로알킬인 일반식(II A)의 상응하는 중간체로 전환시킬 수 있는 데 이경우 통상적 방법으로 상응하는 4-하이드록시-1-퍼플루오로알킬-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a) 퀴녹살린을 수득할 수 있으며, 계속해서 이를 상승된 온도에서 트리에틸아민과 같은 3급 아민의 존재하에 포스포러스옥시클로라이드로 처리하여 상응하는 4-클로로 화합물을 수득한다.

다음에 중간체 II A(여기에서 R₁은 수소, 저급알킬, 저급 퍼플루오로알킬 또는 페닐이다)를 약 0°내지 60℃에서 약 2 내지 24시간 동안 반응-불활성 유기용매, 바람직하게는 N, N-디메틸포름 아미드중에서 과몰량의 일반식 HNR₂R₃의 아민으로 처리하여 일반식 I A의 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린-4-아민 유도체 (R₂및 R₃는 각각 알카노일을 제외하고는 전술한바와 같다.)로 전환시킨다. 예를들어, R₂및 R₃모두 에틸인 일반식(I A)의 바람직한 화합물은 적절한 일반식(II A) 화합물을 실온에서 2 내지 3시간 동안 N, N-디메틸포름 아미드중 디에틸아민으로 처리하여 제조한다. 또한, R₂가 수소이고, R₃가 에틸인 바람직한 일반식(I A) 화합물은 일반식(II A) 화합물을 실온에서 4 내지 5시간 동안 N, N-디메틸포름아미드 중에 모노에틸아민으로 처리시켜 제조한다.

R₂및 R₃중의 적어도 하나가 탄소수 2 내지 5의 알카노일인 일반식(I A)의 [1,2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린-4-아민 유도체는 R₂및 R₃중의 적어도 하나가 수소인 상응하는 일반식(I A) 화합물을 실질적으로 무수조건하에 적절한 무수알카노산과 접촉시켜 제조한다. 이반응은 촉매로서(이것이 절대적으로 필요하지는 않지만) 3급 아민과 같은 유기염기의 존재하에 약 1시간 반 내지 24시간 동안 약 20°내지 약 140℃까지의 온도에서 수행할 수 있다. 무수산과 4-아미노 출발물질의 물 비율은 적어도 약 1 : 1 바림직하게는 약 4 : 1 내지 약 25 : 1 이 되어야 하는 한편, 사용된 3급 아민의 량은 일반적으로 언급된 아실화제의 약 25 내지 150중량 퍼센트이다. (3급 아민을 단지 동일 과량으로 사용하여 반응용매로 사용할 수 있다.) 반응을 용매의 부재하에 수행할 수 있으며 어떤 경우에는 매우 바람직하지만 적절한 반응-불활성 유기용매의 사용이 명백히 필요한 경우가 있을 수 있다. 이러한 경우에 사용하는 적절한 유기 용매에는 아세톤, 메틸에틸케톤, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸렌디클로라이드, 테트라클로로에탄, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 메틸프로피오네이트, 에틸프로피오네이트, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디-n-프로필에테르와 같은 중성의 반응-불활성무수유기용매가 포함된다. 그러나 전술한 바와 같이, 반응은 통상적으로 이들용매의 부재 하에 단지 과량의 무수산만을 사용하여 수행된다. 마찬가지로 과량의 3급 아민이 또한 용매로 사용될 수 있다. 본반응에서 용매 및/또는 촉매제로 사용되는 바람직한 3급 아민에는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 콜라딘 및 퀴놀린이 포함된다.

X 및 X¹이 각각 수소인 일반식(Ⅳ)의 출발물질은 본 분야에서 잘 알려져 있다. X¹이 메톡시인 일반식(Ⅳ) 화합물은 지이. 더블유. 에이치. 치즈맨의 문헌[J. Chem. Soc., p. 1170(1962)]에 따라 4-메톡시-0-페닐렌디아민 하이드로클로라이드를 약 2 내지 3시간 동안 환류온도에서 불활성기체, 바람직하게는 질소대기하에 적어도 동몰량의 디에틸옥살레이트 및 디에틸아민으로 처리하고 계속해서 1 내지 2시간 동안 환류온도에서 3급 아민, 바람직하게는 디메틸아닐린 중 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하여 제조할 수 있다.

반응도식 II에서, X가 불소, 염소, 브롬 또는 메톡시이고 X¹이 수소인 일반식(Ⅳ)의 퀴녹살린유도체를 약간 상승된 온도(예. 40 내지 60℃)에서 약 6 내지 18시간 동안 알코올성 용매매질중 나트륨 메톡사이드로 처리하여 일반식(V)의 상응하는 2-클로로-3-메톡시퀴녹살린 유도체를 생성시키고, 다음에 동일한 방법으로 히드라진하이드레이트로 처리하여 상응 하는 일반식(VI)의 2-히드라지노-3-메톡시퀴녹살린 유도체를 수득한다. 다음에는 계속해서 일반식(VI)의 중간체를 전술한 바와 동일한 방법으로 적절한 오르토에스테르를 사용하거나 퍼플루오로알카노산으로 일반식(Ⅶ)의 목적하는 7-치환된 4-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3, a] 퀴녹살린 유도체를 전환시키고, 이어서 일반식(Ⅶ) 화합물을 통상적 방법으로 상응하는 4-하이드록시(일반식 Ⅷ 참고) 및 4-클로로 화합물로 전환시켜 X가 이전에 정의한 바와 같고 (예. 수소가 아닌) X¹이 수소인 구조식(II B)의 화합물을 수득한다. 다음에 일반식(II B)의 중간체를 전반적 반응도식(I)의 최종단계에 관한 설명에서 이미 기술된 반응공정을 단순히 사용하여 일반식(I B)의 신규최종생성물(여기에서 R₁, R₂및 R₃는 모두 전술한바와 같고 X 및 X¹은 상기와 같다.)로 전환시킨다.

본 발명의 범주내에 또한 신규 일반식(I) 화합물의 약학적으로 무독한 산부가염도 포함된다. 이염들은 유리염기를 수용액 또는 적절한 유기용매중에서 적절한 무기산 또는 유기산과 접촉시켜 쉽게 제조할 수 있다. 다음에 고체염은 침전 또는 용매 증발에 의해 수득할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 무독한 산부가염에는 하이드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 메실레이트, 토실레이트, 니트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타트레이트, 숙시네이트, 글루코네이트 등이 포함되며 이들염으로만 제한되는 것은 아니다. 메실레이트염이 바람직하다. 경우에 따라, 산부가염을 적절한 염기로 처리하고, 계속해서 적절한 유기용매로 추출하여 일반식(I) 화합물을 유리 염기로서 생성시킬 수 있다.

[반응도식 I]

일반식(I) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산 부가염은 항-우울제 및 피로방지제로서 활성을 나타내며, 따라서 우울증 및 피로증세를 치료하는 치료효과도 갖는다. 이 화합물은 치료를 필요로 하는 환자에게 경구, 정맥내, 및 비경구를 포함한 여러가지의 통상적 투여 경로에 의해 투여할 수 있다. 화합물을 경구투여 하는 것이 바람직하다. 일반적으로 이들 화합물은 하루에 치료받을 환자의 체중 kg 당 약 0.1 내지 100mg 바람직하게는 약 0.5 내지 10mg으로 1회 이상 경구 투여한다. 비 경구 또는 정맥 투여가 바람직 할 경우에는 하루에 치료받을 환자의 체중 kg 당 약 0.1 내지 10mg을 투여할 수 있다. 그러나 용량은 치료받을 환자의 상태 및 사용된 특정화합물에 따라 약간 변화시킬 필요가 있다.

화합물은 단독 또는 약학적으로 무독한 담체 또는 희석제와 배합하여 1회 또는 수회 용량으로 투여할 수 있다. 적절한 약학적 담체에는 불활성 희석제 또는 충진제, 멸균수 및 여러 유기 용매가 포함된다. 일반식(I)의 신규 화합물 또는 그의 염을 약학적으로 무독한 담체와 배합하여 이루어진 약학 조성물은 정제, 분말, 캡슐, 로젠지, 시럽과 같은 여러가지 용량제형으로 쉽게 투여된다. 경우에 따라, 이 약학조성물은 향미제, 결합제, 부형제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 그러므로 경구 투여 용으로 전분, 알지닌산 및 어떤 실리케이트 착물과 같은 여러 붕해제, 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 여러 결합제와 함께 나트륨 시트레이트와 같은 여러 부형제를 함유하는 정제를 사용할 수 있다.

항우울제 및 피로 방지제로서의 본 발명화합물의 활성은 예를 들어 "학습 무기력"즉, 쥐에게 강제로 수영을 시켜 유발된 무기력의 포솔트의 스크리닝 모델법 [참고 : R. D. Porsolt et al., European J. Pharm-acol., 47,379(1978)]을 포함한 여러가지의 표준 약리시험을 통해 측정된다. 사람에게 치료 효과가 있는 형태의 약제가 이 모델에서 강제로 수영시켜 나타난 무기력을 감소시키는 것을 알았다. 다음의 실시예는 본 발명을 설명한다. 그런데 본 발명은 이들 특정 실시예로만 제한되는 것이 아님을 인지해야 한다. 사용된 모든 온도는 ℃이다.

[제조 실시예 A]

4-클로로-7-플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

a) 2-클로로-6-플루오로-메톡시퀴녹살린의 제조 메탄올 500mℓ중 2, 3-디클로로-6-플루오로 퀴녹살린 52g(0.24몰)의 슬러리를 무수 질소 대기하에 화염-건조시킨 반응 플라스크에 넣고, 여기에 메탄올 650mℓ중에 용해된 나트륨 6.6g(0.29몰)의 용액을 50℃에서 천천히 적가한다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 밤새(예, 거의 16시간 동안)가열하고, 이렇게 하여 얻은 투명한 용액을 실온 (약 20℃)으로 식힌다. 다음에 반응혼합물을 진공농축하며, 계속해서 잔사를 클로로포름에 용해시키고 물로 세척하여 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 이어서 여과하여 건조제를 제거하고 감압하에 용매를 증발시켜 제거한후에 액체잔사를 얻고, 이어서 톨루엔을 용출제로 하여 실리카겔 칼럼 1000mℓ상에서 크로마토 그라피한다. 다음에 생성물만을 함유하는 분획을 합하여 융점이 93 내지 95℃인 순수한 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린 48.3g(95%)를 수득한다. 질량스펙트럼 : m/e, 212(P);m/e 214(P＋2)

b) 6-플루오로-2-히드라지노-3-메톡시퀴녹살린의 제조. 에탄올 1000mℓ 중 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린 47g(0.22몰)의 용액에 27.6g(0.55몰)의 히드라진 하이드레이트 (26.8mℓ)를 가한다. 생선된 혼합물을 실온에서 밤새 (예, 약 20℃에서 거의 16시간 동안)교반 시킨다. 다음에 히드라진 하이드레이트(9.0mℓ)를 추가로 더가하고 최종 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반 시킨다. 이때 침전물을 여과 시키고, 에탄올로 세척하여 최후로 융점이 170 내지 174℃(분해)인 순수한 6-플루오로-2-히드라지노-3-메톡시퀴녹살린 43.3g(94%)을 수득한다.

c) 7-플루오로-4-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린의 제조. 6-플루오로-2-히드라지노-3-메톡시퀴녹살린 15g(0.072몰) 및 트리에틸 오르토포름에이트 250mℓ의 혼합물을 예열된 유욕중에서 기계적으로 교반시키면서 100℃에서 밤새 (약 16시간) 가열시킨다. 다음에 생성된 혼합물을 실온으로 만들고, 이어서 생성된 침전물을 흡인여과시켜 회수하고, 이를 에탄올로 세척하여 최후로 융점이 245 내지 246℃(분해)인 순수한 7-플루오로-4-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 11.3g(72%)을 수득한다.

d) 7-플루오로-4-하이드록시 -[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

7-플루오로-4-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 11.3g(0.52몰), 1N 염산 115mℓ 및 빙초산 345mℓ의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 환류가 끝나면, 반응 혼합물을 실온으로 만들고 빙/수상에 붓는다. 생성된 혼합물을 30분동안 교반시킨 다음 여과시켜 침전물을 회수하고 계속적으로 물로 세척하며 공기중에 건조시켜 최후로 융점이 300℃ 이상인 순수한 7-플루오로-4-하이드록시 -[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 8.9g(84%)를 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 204(P)

e) 4-클로로-7-플루오로-4-하이드록시 -[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 8.9g(0.044몰) 및 포스포러스 옥시클로라이드 160mℓ를 트리-n-프로필아민 8.9mℓ와 함께 화염-건조시킨 반응 플라스크에 넣는다. 다음에 반응 혼합물을 밤새, 거의 16시간 동안 환류시킨후 실온으로 만들고 기계적으로 교반시키면서 빙/수상에 붓는다. 생성된 수성 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켜 여과하고, 이어서 얻어진 고체생성물을 냉수로 세척하고 에틸아세테이트로 연마하여 최종적으로 융점이 305 내지 308℃인 순수한 4-클로로-7-플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로[4, 3-a] 퀴녹살린 7.0g(71%)를 수득한다. 질량스펙트럼 : m/e, 222(P); m/e, 224(P＋2).

[제조 실시예 B]

4-클로로-1-에틸-7-플루오로-[1, 2, 4]트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

a) 1-에틸-7-플루오로-4-메톡시-[1, 2, 4]-트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

제조실시 예 A(b)의 생성물인 6-플루오로-2-히드라지노-3-메톡시퀴녹살린 15g(0.07몰) 및 트리에틸 오르토프로피오네이트 250mℓ의 혼합물을 예열시킨 유욕(oil bath)중에 기계적으로 교반시키면서 100℃에서 밤새 (약 16시간)가열시킨다. 생성된 혼합물을 실온(약 20℃)으로 만든다음 여과시켜 침전물을 회수하고 에탄올로 세척하여 융점이 200 내지 202℃ (분해)인 순수한 1-에틸-7-플루오로-4-메톡시-[1, 2, 4]트리아졸로[4, 3-a] 퀴녹살린 11.3g(64%)를 수득한다.

b) 1-에틸-7-플루오로-4-하이드록시-[1, 2, 4]트리아졸로[4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

1-에틸-7-플루오로-4-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 11.3g(0.046몰), 1N 염산115mℓ 및 빙초산 345mℓ의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 환류가 끝나면 반응혼합물을 실온으로 만들고 빙/수 상에 붓는다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반시키며, 여과시킨 다음 회수한 고체 생성물을 물로 세척하고 공기 중에 건조시켜 융점이 300℃이상인 순순한 1-에틸-7-플루오로-4-하이드록시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 6.6g(62%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 ; m/e, 232(P); m/e, 231(P-1).

c) 4-클로로-1-에틸-7-플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

무수질소 대기하에 1-에틸-7-플루오로-4-하이드록시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 6.6g(0.028몰) 및 포스포터스 옥시클로라이드 120mℓ를 트리 n-프로필아민 6.6mℓ와 함께 화염-건조시킨 반응 플라스크에 넣는다. 다음에 반응 혼합물을 밤새 거의 16시간 동안 환류시키고 실온으로 만들어, 기계적으로 교반시키면서 빙/수상에 붓는다. 생성된 수성 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 다음 여과시키며, 이렇게하여 얻어진 고체 생성물을 냉수로 세척한 후 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 이어서 유기용액을 물로 세척하고, 계속해서 포화중탄산 나트륨수용액, 포화식염수로 세척하여 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 다음에 여과하여 건조제를 제거시키고, 감압하에 용매를 증발시켜 제거한 후 황갈색 고체를 수득하며, 계속해서 이를 디에틸 에테르로 연마하여 융점이 203 내지 205℃인 순수한 4-클로로-1-에틸-7-플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 4g(57%)를 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 250(P); m/e, 252(P＋2); m/e, 249(P-1).

[제조 실시예 C]

4.7-디클로로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

a) 2,3-디하이드록시-6-클로로퀴녹살린의 제조

4-클로로-1, 2-페닐렌디아민 100g(0.07몰) 및 디에틸 옥살레이트 750mℓ의 혼합물을 밤새, 거의 16시간동안 환류시킨다. 환류가 끝나면 반응혼합물을 실온 (약 20℃)으로 만들어 여과시킨 다음 이어서 회수된 생성물을 에탄올로 세척하고 공기중에 한량 건조시켜 융점이 260℃이상인 순수한 2,3-디하이드록시-6-클로로퀴녹살린 140g을 수득한다.

b) 2, 3, 6-트리클로로퀴녹살린의 제조

2,3-디하이드록시-6-클로로퀴녹살린 140g(0.70몰) 및 포스포러스 옥시클로라이드 326mℓ(3.50몰)의 혼합물을 밤새 (약 16시간) 환류시킨 다음 얼음상에 붓는다. 생성된 수성혼합물을 여과시키고, 이어서 회수된 생성물을 물로 세척하여 공기중에 건조시킨 후 클로로포름중에 용해시킨다. 다음에 유기용액을 포화식염수로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 공기-건조 시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거시키고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한 후 진한 슬러리를 얻고 이를 클로로포름/에탄올로부터 재결정화하여 융점이 139 내지 142℃인 순수한 2, 3, 6-트리클로로퀴녹살린 120g(74%)를 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 232(P); m/e, 234(P＋2); m/e, 236(P＋4).

c) 2,6-디클로로-3-메톡시퀴녹살린의 제조

메탄올 140mℓ중 2, 3, 6-트리클로로퀴녹살린 11.7g(0.05몰)의 슬러리를 50℃로 가열하고, 이에 동일한 온도에서 메탄올 140mℓ중 나트륨 1.4g(0.06몰)의 용액을 6분에 걸쳐 가한다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새(약 16시간) 가열하고, 계속해서 메탄올 20mℓ중 나트륨 140mg의 용액을 1시간에 걸쳐 더 가한다. 다음에 반응 생성물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고 나서 실온으로 만든다. 이단계계가 끝나면, 혼합물을 진공농축시켜 클로로포름/물에 용해시킨다. 유기상을 분리시켜 두고, 수상은 클로로포름으로 더 추출한다. 여러 유기(예. 클로로포름)추출물을 합하여 많은 물로 세척하고, 이어서 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산 마그네슘상에서 건조 시킨다. 건조제를 여과시켜 제거하고 용매를 감압하에 증발시켜 제거한 후, 잔사를 톨루엔을 용출제로 실리카겔 250mℓ의 칼럼상에서 크로마토그라피 한다. 같은 분획들을 합하여 융점이 92 내지 95℃인 순수한 2, 6-디클로로-3-메톡시퀴녹살린 9.8g(86%)을 백색고상으로 수득한다.

d) 6-클로로-2-히드라지노-3-메톡시퀴녹살린의 제조

에탄올 75mℓ 중 2,6-디클로로-3-메톡시퀴녹살린 4.9g(0.02몰) 및 2.7g(0.053몰)의 히드라진 하이드레이트 (2.6mℓ)의 혼합물을 실온에서 밤새(예. 약 20℃에서 거의 16시간 동안) 교반시킨다. 이단계가 끝나면, 생성된 혼합물을 여과시키고, 회수된 침전물을 에탄올로 세척하여 융점이 175 내지 179℃(분해)인 순수한 6-클로로-2-히드라지노-3-메톡시퀴녹살린 4.4g(98%)를 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 224(P); m/e. 226(P＋2).

e) 7-클로로-4-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

6-클로로-2-히드라지노-3-메톡시퀴녹살린 1.4g(0.0062몰) 및 트리에틸 오르토포름에이트 20mℓ의 혼합물을 예열된 유욕(oil bath)중에 기계적으로 교반시키면서 100℃에서 밤새 (약 16시간) 가열시킨다. 생성된 혼합물을 실온으로 만들고, 계속해서 생성된 침전물을 흡인 여과시켜 회수한 다음 에탄올로 세척하여 융점이 250 내지 252℃인 순수한 7-클로로-4-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 1.0g(69%)를 수득한다.

f) 7-클로로-4-하이드록시-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

7-클로로-4-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 3.4g(0.014몰), 1N 염산 35mℓ 및 빙초산 105mℓ의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨다. 이 단계가 끝나면, 반응혼합물을 실온으로 만들고 빙＼수상에 붓는다. 다음에 생성된 혼합물을 20분간 교반시키고, 여과시키고 나서 회수된 고체생성물을 물로 세척하고 공기중에 건조시켜 융점이 300℃이상인 순수한 7-클로로-4-하이드록시-[1, 2, 4] 트리아졸로[4, 3-a] 퀴녹살린 2.6g(87%)을 수 득한다.

g) 4, 7-디클로로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

무수 질소대기하에 7-클로로-4-하이드록시-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 2.6g(0.012몰) 및 포스포러스 옥시클로라이드 40mℓ를 트리-n-프로필아민 2.6mℓ와 함께 화염-건조시킨 반응 플라스크에 넣는다. 반응 혼합물을 거의 16시간 동안 밤새 환류시킨 다음 실온으로 식혀 천천히 빙/수 상에 붓는다. 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이 추출물을 연속적으로 물, 포화 중탄산 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 여과에 의해 건조제를 제거하고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한 후 잔사로서 황색 고체의 생성물을 얻고 계속해서 클로로포름/메탄올(부피비 9 : 1)을 용출제로 실리카겔 칼럼 200mℓ상에서 크로마토 그라피 한다. 같은 분획들을 합하여 진공농축시켜 융점이 253 내지 256℃(분해)인 순수한 4,7-디클로로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 1.89g(66%)를 오렌지색 고체로 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 238(P); m/e, 240(P＋2); m/e, 242(P＋4).

[제조 실시예 D]

4,7-디클로로-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

a) 7-클로로-1-에틸-4-메톡시-[1, 2, 4] -트리아졸로- [4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

제조실시 예 C(d)의 생성물인 6-클로로-2-히드라지노-3-메톡시퀴녹살린 5.1g (0.022몰) 및 트리에틸 오르토프로피오 네이트 60mℓ의 혼합물을 예열된 유욕중에서 기계적으로 교반시키면서 100℃에서 밤새(16시간 동안) 가열시킨다. 다음에 생성된 혼합물을 실온 (약 20℃)으로 만들고, 생성된 침전물을 계속해서 흡인 여과시켜 모은다음 디에틸 에테르로 세척하여 융점이 221 내지 223℃인 순수한 7-클로로-1-에틸-4-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 4.3g(75%)을 수득한다.

b) 7-클로로-1-에틸-4-하이드록시-[1, 2, 4] 트리아졸로 -[4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

7-클로로-1-에틸-4-하이드록시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 4.3g(0.072몰), 1N 염산 40mℓ 및 에탄올 60mℓ의 혼합물을 밤새 환류시킨 다음 실온으로 식힌다. 생성된 침전물을 흡인 여과시켜 모으고 메탄올로 세척한다. 이렇게 하여 융점이 300℃이상인 순수한 7-클로로-1-에틸-4-하이드록시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 3.7g(94%)를 수득한다.

c) 4,7-디클로로-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린의 제조

무수 질소 대기하에 7-클로로-1-에틸-4-하이드록시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 5.1g(0.02몰) 및 포스포러스 옥시클로라이드 75mℓ를 트리-n-프로필 아민 5mℓ와 함께 화염-건조된 반응 플라스크에 넣는다. 다음에 반응혼합물을 밤새 거의 16시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 만들고 천천히 빙/수상에 붓는다. 생성된 수성 혼합물을 실온에서 15분간 교반시키고 여과시킨 다음, 계속해서 수득된 고체 생성물을 냉수로 세척하고 공기중에 항량건조시켜 융점이 217 내지 220℃(분해)인 순수한 4,7-디클로로-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 4.2g(79%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 266(P); m/e, 268(P＋2); m/e, 265(P-1).

[제조 실시예 E]

4-클로로-7-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

a) 2,3-디하이드록시-6-메톡시퀴녹살린의 제조

디에틸 옥살레이트 200mℓ 중 4-메톡시-0-페닐렌디아민 20g(0.114몰) 및 트리에 틸아민 11g(0.114몰)의 혼합물을 밤새 거의 16시간 동안 환류시킨다. 에단계가 끝나면 반응 혼 합물을 실온 (약 20℃)으로 만들고, 이를 여과시켜 바람직한 생성물을 회수한다. 에탄올로 세척한후 융점이 300℃이상인 순수한 2, 3-디하이드록시-6-케녹시퀴녹살린 14.8g(68%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 192(P)

b) 2, 3-디클로로-6-메톡시퀴녹살린의 제조

무수질소대기하에 2,3-디하이드록시-6-메톡시퀴녹살린 14.8g(0.077몰) 및 포스포러스 옥시클로라이드 75mℓ를 트리-n-프로필아민 15mℓ와 함께 화염-건조된 반응 플라스크에 넣는다. 발열반응 혼합물을 실온(약 20℃)에서 1시간 동안 교반시킨후 밤새 (약 16시간)환류시킨다. 이 단계가 끝나면, 반응 혼합물을 다시 실온으로 만들고 천천히 빙/수 상에 붓는다. 생성된 수성 혼합물을 실온에서 20분간 교반시키고 여과시킨 다음 회수된 침전물을 물로 세척하여, 이를 클로로포름에 용해시킨다. 다음에 이 용액을 여과하여 불용성 물질을 제거 시키고, 얻어진 여액을 연속적으로 물, 포화 중탄산 나트륨용액 및 포화 식염수로 세척한다. 세척한 용액을 진공농축시키고 계속해서 잔사를 에탄올로 부터 재결정화하여 융점이 156 내지 159℃인 순수한 2, 3-디클로로-6-메톡시퀴녹살린 14.2g(80%)을 수득한다. 질랭 스펙트럼 : m/e, 228(P); m/e, 230(P＋2); m/e, 232(P＋4).

c) 2-클로로-3, 6-디메톡시퀴녹살린의 제조

무수질소대기하에 화염-건조된 반응 플라스크에서, 메탄올 80mℓ 중 나트륨 850mg의 용액을 50℃에서 7시간에 걸쳐 메탄올 60mℓ 중 2,3-디클로로-6-메톡시퀴녹살린 7.1g의 슬러리에 천천히 가한다. 다음에 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하고 나서 실온으로 만든다. 이 단계가 끝나면, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 계속해서 잔사를 클로로포름에 용해시킨 다음 물로 세척하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 여과시켜 건조제를 제거하고 용매를 감압하에 증발시켜 제거한후 생성된 잔사를 톨루엔을 용출제로 실리카겔 400mℓ의 칼럼상에서 크로마토그라피 한다. 분획들을 합하여 진공 농축시켜 융점이 79 내지 81℃인 순수한 2-클로로-3, 6-메톡시퀴녹살린 6.1g(88%)을 백색고 상으로 수득한다.

원소 분석 : C₁₀H₉CIN₂O₂

계 산 치 : C, 53.47; H, 4.04; N, 12.47

실 측 치 : C, 53.29; H, 4.05; N, 12.28

d) 3,6-디메톡시-2-히드라지노퀴녹살린의 제조

에탄올 75mℓ중 2-클로로-3, 6-디메톡시퀴녹살린 5g(0.022몰) 및 2.8g(0.056몰)의 히드라진 하이드레이트 (2.7mℓ)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열시킨다. 이 단계가 끝나면, 혼합물에 히드라진 하이드레이트 1.0mℓ를 더 가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 6시간 가열시킨다. 이때, 히드라진 하이드레이트 1.0mℓ를 더 가하고 반응생성물을 50℃에서 밤새 가열시킨다음 실온까지 식힌다. 다음에 혼합물을 여과시키고, 회수된 침전물을 에탄올로 세척하여 융점이 128 내지 130℃(분해)인 순수한 3,6-디메톡시-2-히드라지노퀴녹살린 4.1g(85%)을 수득한다.

e) 4.7-디메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a]퀴녹살린의 제조

3, 6-디메톡시-2-히드라지노퀴녹살린 1.5g(0.068몰) 및 트리에틸 오르토포름에이트 20mℓ의 혼합물을 예열된 유욕중에 기계적으로 교반시키면서 밤새(16시간) 100℃에서 가열시킨다. 생성된 혼합물을 실온으로 만들고, 이어서 생성된 침전물을 흡인여과시켜 회수하고 에탄올로 세척하여 융점이 238 내지 240℃(분해)인 순수한 4.7-디메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 1.8g을 수득한다. 질량 스펙트럼 ;m/e, 230(P); m/e, 231(P＋1); m/e, 232(P＋2).

f) 4-하이드록시-7-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a]퀴녹살린의 제조.

4, 7-디메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 1.6g(0.069몰), 1N 염산 16mℓ 및 빙초산 48mℓ의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 이 단계가 끝나면, 반응혼합물을 얼음 상에 붓고 여과시킨다. 다음에 회수된 생성물을 여과 깔대기상에서 모아 디에틸 에테르로 세척하여 융점이 250℃ 이상인 순수한 4-하이드록시-7-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a]퀴녹살린 1.19g(80%)을 수득한다.

g) 4-클로로-7-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a]퀴녹살린의 제조

무수 질소 대기하에 4-하이드록시-7-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a]퀴녹살린 1.1g(0.0055몰) 및 포스포러스 옥시클로라이드 15mℓ를 트리-n-프로필아민 1.0mℓ와 함께 화염-건조된 반응 플라스크에 넣는다. 다음에 반응 혼합물을 밤새 거의 16시간 동안 환류시키고 나서 실온으로 만들고 천천히 빙/수 상에 붓는다. 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 이 추출물을 연속적으로 물, 포화식염수로 세척한 후 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 건조제를 여과시켜 제거하고, 감압하에, 증발시켜 용매를 제거시킨 후 클로로포름/메탄올 (95 : 5부피비)을 용출제로 실리카겔 칼럼 150mℓ상에서 크로마토그라피 한다. 생성물을 함유하는 같은 분획들을 합하여 진공 농축시켜 잔사를 얻고, 이를 클로로포름/디에틸 에테르로 재결정시켜 융점이 266 내지 268℃(분해)인 순수한 4-클로로-7-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 400mg(31%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 234(P); m/e, 236(P＋2).

[제조 실시예 F]

4-클로로-1-에틸-7-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

a) 1-에틸-4, 7-디메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

제조실시 예 E(d)의 생성물인 3, 6-디메톡시-2-히드라지노퀴녹살린 4.0g(0.018몰) 및 트리에틸오르토프로피오네이트 50mℓ의 혼합물을 예열된 유욕중에 기계적으로 교반시키면서 밤새 (약 16시간) 100℃에서 가열시킨다. 다음에 생성된 반응혼합물을 실온으로 만들고, 생성된 침전물을 흡인 여과시켜 회수한 후에 탄올로 세척하여 융점이 184 내지 188℃인 순수한 4, 7-디메톡시-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 3.3g(72%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 258(P); m/e, 228P-30)

b) 1-에틸-4-하이드록-7-시메톡시-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린의 제조 방법.

4, 7-디메톡시-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로[4, 3-a] 퀴녹살린 3.3g(0.013몰), 1N 염산 33mℓ 및 빙초산 99mℓ의 혼합물을 2시간 동안환류시킨다. 이단계가 끝나면, 반응혼합물을 실온으로 만들고 빙/수 상에 붓는다. 다음에 생성된 혼합물을 20분간 교반시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화식염수로 세척하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 건조제를 여과시켜 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한후 황색 고체의 생성물을 얻고, 이를 물로 세척한 후 공기 중에서 항량 건조시켜 융점이 250℃이상인 순수한 1-에틸-4-하이드록시-7-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 1.87g(67%)을 수득한다.

c) 4-클로로-1-에틸-7-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

무수 질소 대기하에 1-에틸-4-하이드록시-7-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 1.87g(0.0076몰) 및 포스포러스 옥시크로라이드 25mℓ를 트리-n-프로필아민 1.8mℓ와 함께 화염-건조된 반응 플라스크에 넣는다. 반응혼합물을 밤새 거의 16시간 동안 환류시킨 다음에 실온으로 만들고 천천히 빙수상에 붓는다. 생성된 수성 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고 여과시킨 다음 수득된 고체생성물을 냉수로 세척하여 클로로포름에 용해시킨다. 유기 용액을 포화 식염수로 세척한후 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거시키고 그용매를 감압하에 증발시켜 제거한후 황색 고체의 생성물을 수득하고, 이를 디에틸에테르로 연마한 다음 여과시켜 융점이 173 내지 175℃인 순수한 4-클로로-1-에틸-7-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린 1.6g(80%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 262(P) : m/e, 264(P＋2); m/e, 261(P-1)

[제조 실시예 G]

4-클로로-8-플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

a) 2, 3-디하이드록시-6-플루오로퀴녹살린의 제조

4-플루오로-1, 2-페닐렌디아민 [참조 : Journal of the American Chemical Society, Vol 75, p. 1294 (1953)] 26.3g(0.19몰) 및 디에틸옥살레이트 150mℓ의 혼합물을 질소대기하에 18시간 동안 환류시킨다. 이단계가 끝나면, 실온 (약 20℃)으로 방냉시키고, 여과시킨 다음 회수된 생성물을 에탄올 100mℓ로 4회 세척하고, 이를 공기중에 항량 건조시켜 융점이 300℃이상 (미합중국 특허 제3,992,378호에 기재된 융점을 387 내지 390℃이다)인 순수한 2,3-디하이드록시-6-플루오로퀴녹살린 19.3g(80%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 180(P＋)

b) 2, 3-디클로로-6-플루오로퀴녹살린의 제조

2, 3-디하이드록시-6-플루오로퀴녹살린 19g(0.105몰) 및 포스포러스 옥시클로라이드 50mℓ의 혼합물을 밤새 (약 16시간) 환류 시킨 다음 실온으로 빙냉시키고 잘 교반시키면서 얼음 200g상에 붓는다. 생성된 수성 혼합물을 여과시킨 다음 계속해서 회수된 생성물을 물로 세척하여 융점이 148 내지 152℃인 2,3-디클로로-6-플루오로퀴녹살린 28.2g을 수득한다.

c) 2-클로로-6-플루오로-3-히드라지노퀴녹살린의 제조 방법

에탄올 500mℓ 중 2, 3-디클로로-6-플루오로퀴녹살린 28.2g(0.105몰)의 현탁액에 히드라진 하이드레이트 15mℓ(0.31몰)을 2분에 걸쳐 가하여 짙은 적색의 현탁액을 얻는다. 생성된 혼합물을 질소대기하에 실온에서 2분간 교반시킨다. 이때, 침전물을 여시키고 에탄올로 수회 세척한 다음 공기중에 항량 건건시켜 융점이 190 내지 192℃(분해)인 순수한 2-클로로-6-플루오로-3-히드라지노퀴녹살린 20.7g(93%)을 수득한다.

d) 4-클로로-8-플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

2-클로로-6-플루오로-3-히드라지노퀴녹살린 10(0.047몰) 및 트리에틸 오르토포름에이트 80mℓ(0.47몰)의 혼합물을 질소 대기하에 예열된 유욕중에 기계적으로 교반시키면서 100℃에서 밤새(약 16시간) 가열시킨다. 생성된 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 생성된 침전물을 흡인 여과하여 회수하고, 이를 에탄올 50mℓ로 세척한 다음 공기중에 항량 건조시켜 융점이 310 내지 312℃(분해)인 순수한 4-클로로-8-플루오로-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 9.42g(91%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 224,223,222(P＋)

[제조 실시예 H]

4-클로로-1-에틸-8-플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

2-클로로-6-플루오로-3-히드라지노퀴녹살린 10.0g(0.047몰) 및 트리에틸 오르토프로피오네이트 95mℓ(0.47몰)의 혼합물을 질소 대기하에 예열된 유욕 중에서 기계적 교반과 함께 100℃에서 밤새(약 16시간) 가열시킨다. 생성된 혼합물을 실온(약 20℃)으로 냉방시키고, 생성된 침전물을 흡입여과에 의해 회수하여, 이를 에탄올 50mℓ로 3회 세척한 다음 공기중에서 항량 건조시켜 융점이 160 내지 163°(분해)인 순수한 4-클로로-1-에틸-8-플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 7.5g(65%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 249,250,251,252(P＋)

[제조 실시예 I]

4-클로로-8-플루오로-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

a) 8-플루오로-4-하이드록시-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

트리플루오로아세트산 50mℓ(0.65몰)중 2-클로로-6-플루오로-3-히드라지노퀴녹살린 12.8g(0.06몰)의 혼합물을 무수 질소 대기하에 120℃ 에서 24시간 동안 기계적으로 교반시켜 균질한 용액을 얻는다. 생성된 반응 혼합물을 교반시키면서 빙/수 상에 부은 다음 추가로 30분간 더 교반시키고 여과시킨다. 수득된 생성물을 물로 3회 세척한후 80℃에서 진공 건조시켜 융점이 298 내지 302℃인 순수한 8-플루오로-4-하이드록시-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 12.58g(77%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 272(P＋)

b) 4-클로로-8-플루오로-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

질소 대기하에 8-플루오로-4-하이드록시-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 12.5g(0.046몰) 및 포스포러스 옥시클로라이드 85mℓ를 트리-n-프로필아민 17.5mℓ와 함께 화염-건조된 250mℓ 3-구 반응 플라스크에 넣는다. 반응혼합물을 거의 16시간동안 밤새 환류시키고, 실온 (약 20℃)으로 방냉시킨 다음 기계적으로 교반시키면서 서서히 1000mℓ의 빙/수 상에 붓는다. 생성된 수성 혼합물을 실온에서 30분간 더 교반시키고, 계속해서 클로로포름 300mℓ 3회 추출한다. 클로로포름 층을 합하여 연속적으로 포화 중탄산 나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 세척하고 마지막에 무수 황산 마그네슘에서 건조시킨다. 여과시켜 건조제를 제거하고, 감압하에 증발시켜 용매로 제거한후 최종적으로 융점이 135 내지 138℃인 순수한 4-클로로-8-플루오로-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 10.47g(79%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 292, 290(P＋)

[제조 실시예 J]

4-클로로-7, 8-디플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

a) 2, 3-디하이드록시-6, 7-디플루오로퀴녹살린의 제조

4, 5-디플루오로-0-페닐렌이아민 (미합중국 특허 제4,264,600호) 11.3g(0.0784몰) 및 디에틸 옥살레이트 80mℓ(0.589몰)의 혼합물을 4시간 환류시켜 두꺼운 침전물층을 얻는다. 소비된 반응혼합물을 밤새 실온(약 20℃)으로 방냉시키고, 여과시킨 다음 수득 된 고체 생성물을 디에틸 에테르로 수회세척한후 공기중에 항량 건조시켜 융점이 310℃이상인 순수한 2, 3-디하이드록시-6, 7-디플루오로 퀴녹살린 15.5g을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 198(P＋)

b) 2, 3-디하이드록시-6, 7-디플루오로 퀴녹살린의 제조

2, 3-디하이드록시-6, 7-디플루오로퀴녹살린 15.4g(0.078몰), 오염화인 39g(0.187몰) 및 포스포러스옥시클로라이드 20mℓ(0.22몰)의 혼합물을 4시간 동안 교반시키면서 환류시키고 이 동안에 교반을 돕기위해 추가로 20mℓ의 포스포러스옥시클로라이드를 가한다(반응 혼합물은 30분이내에 균질화된다). 이 단계가 끝나면 반응혼합물을 실온에서 밤새 (약 16시간) 교반시켜 밝은 황색의 침전물을 얻는다. 다음에 소비된 혼합물을 200g의 빙/수 상에 붓고 냉각시키면서 더 교반시켜 융점이 162 내지 164℃(분해)인 2, 3-디클로로-6, 7-디플루오로퀴녹살린 20.9g을 황갈색 고체로 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 238, 236, 234(P＋)

c) 2-클로로-6, 7-디플루오로-3-히드라지노 퀴녹살린의 제조

에탄올 200mℓ 중 2, 3-디클로로-6, 7-디플루오로 퀴녹살린 10g(0.0426몰) 및 히드라진 하이드레이트5mℓ(0.03몰)의 혼합물을실온에서 24시간 교반시켜 적갈색-적색 침전물을 얻는다. 두꺼운 슬러리를 여과시키고, 회수한 생성물을 에탄올 20mℓ로 2회 세척한 후, 계속해서 공기중에 항량건조시켜 융점이 212 내지 215℃(분해)인 순수한 2-클로로-6, 7-디플루오로-3-히드라지노 퀴녹살린 5.99g(67%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 230(P); m/e, 232(P＋)

d) 4-클로로-7, 8-디 플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

2-클로로-6, 7-디플루오로-3-히드라지노 퀴녹살린 5.99g(0.026몰) 및 트리에틸 오르토포름에이트 30mℓ(0.18몰)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열시켜 적-갈색고체를 얻는다. 생성된 슬러리를 실온으로 방냉시켜 여과시킨 다음 회수된 생성물을 디에틸에테르로 세척하여 융점이 210℃이상 (분해)인 순수한 4-클로로-7, 8-디플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 5.15g(82%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 242, 240(P＋)

[제조 실시예 K]

4-클로로-6, 7-디플루오로-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

제조실시 예 J(c)의 생성물인 2-클로로-6, 7-디플루오로-3-히드라지노퀴녹살린 7.0g(0.03몰) 및 트리에틸 오르토프로피오네이트 60mℓ(0.30몰)의 혼합물을 질소대기하에 예열된 유욕중에 기계적으로 교반시키면서 100℃에서 24시간 가열시킨다. 생성된 혼합물을 실온 (약 20℃)으로 방냉시키고, 계속해서 생성된 적색 침전물을 흡인 여과시켜 회수하여 디에틸에레르로 2회 세척한후 공기중에 항량 건조시켜 융점이 185 내지 186℃(분해)인 순수한 4-클로로-6, 7-디플루오로-1-에틸-[]1, 2, 4 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 4.15g(52%)을 수득한다.

[제조 실시예 L]

4, 8-디클로로-1-메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

a) 2, 6-디클로-6-로히드라지노퀴녹살린의 제조

에탄올 500mℓ 중 2, 3, 6-트리클로로퀴녹살린 23g(0.10몰) 및 히드라진 하이드레이트 11g(0.22몰)의 혼합물을 밤새 (약 16시간) 실온에서 (약 20℃)교반시킨다. 생성된 침전물을 여과시켜 분리하고, 에탄올로 세척하여 융점이 250℃이상인 순수한 2, 6-디클로로-3-히드라지노퀴녹살린 22.2g(97%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 228(P)

b) 4, 8-디클로로-1-메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

2, 6-디클로로-3-히드라지노퀴녹살린 20g(0.087몰)및 트리에틸 오르토아세테이트 160mℓ(0.87몰)의 혼합물을 무수 질소 대기하에 예열된 유욕중에 기계적으로 교반시키면서 100℃에서 20시간 가열시켜 황색의 현탁액을 얻는다. 생성된 혼합물을 실온으로 방냉시켜 여과시킨다음 회수된 고체 생성물을 에탄올로 세척하고 공기중에 항량건조시켜 융점이 280℃이상인 순수한 4, 8-디클로로-1-메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]퀴녹살린 10.2g(46%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 254, 252(P＋)

[제조 실시예 M]

4, 8-디클로로-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

a) 8-클로로-4-하이드록시-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

기계적 교반기, 질소흡인관 및 환류냉각기가 장치된 화염-건조된 500mℓ 3구-반응 플라스크에 트리플루오로아세트 산 67mℓ(0.87몰)을 넣는다. 교반을 시작하고, 이에 제조 실시예 L(a)의 생성물인 2, 6-디클로로-3-히드라지노퀴녹살린 20g(0.087몰)을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 증기욕상에서 24시간 가열시킨 다음 실온 (약 20℃)으로 방냉시켜 빙/수 200g상에 붓는다. 이렇게 하여 수득된 수성 혼합물을 30분 교반하고 여과시키며 계속해서 회수된 생성물을 물로 수회 세척한 후 공기중에서 함량 건조시킨다. (거의 18시간이 요구된다). 이 경우에 최종적으로 융점이 253 내지 255℃(분해)인 순수한 8-클로로-4-하이드록시-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 14.3g(57%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 290/288(P＋)

b) 4, 8-디클로로-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4]-트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

기계적 교반기, 적하깔때기 및 환류냉각기가 장치된 화열건조된 250mℓ 3구-반응 플라스크에 포스포러스 옥시클로라이드 100mℓ 중 8-클로로-4-하이드록시-1-트리플루오로메틸, [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 14.3g(0.05몰)을 질소대기하에 넣는다. 생성된 현탁액에 5분에 걸쳐 트리-n-프로필아민 19mℓ(0.10몰)를 적가한다. 다음에 생성된 반응 혼합물을 20시간 환류시켜 투명하고 짙은 포도주색-적색의 용액을 얻는다. 이단계가 끝나면, 수득된 투명한 용액을 실온으로 방 냉시키고 강하게 기계적으로 교반하면서 1000mℓ의 빙수상에 붓는다. 생성된 수성 혼합물을 30분간 실온에서 교반시킨 다음 클로로포름 500mℓ로 3회 추출한다. 유기추출물을 합하여 연속적으로 물포환 중탄산나트륨수용액 물 및 포화 식염수로 세척하고, 계속해서 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 여과시켜 건조제를 제거하고, 감압하에 증발시켜 용매를 제거시킨후 융점이 133 내지 135℃인 순수한 4, 8-디클로로-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4]트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 11.4g(75%)을 황색고체로서 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 308(P＋2);m/e, 310(P＋4)

[제조 실시예 N]

4, 8-디클로로-1-페닐-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

기계적 교반기 및 환류 냉각기가 장치된 화염건조시킨 250mℓ 3구-반응플라스크에 약 70℃로 예열된 트리메틸 오르토벤조에이트 50.0(0.274몰)을 넣는다. 교반을 시작하고, 이에 제조실시예 L(a)의 생성물인 2, 6-디클로로-3-히드라지노퀴녹살린 10.0g(0.0437몰)을 가한다. 다음에 생성된 반응 혼합물을 계속해서 교반하면서 24시간 동안 약 120℃에서 가열 시키고, 계속해서 실온 (약 20℃)으로 방냉시키며 밤새 거의 16시간 동안 교반시켜 황색의 슬러리를 얻는다. 슬러리를 여과시킨 다음 회수된 고체 생성물을 에탄올 50mℓ로 2회 세큰하고 공기중에 항량 건조시켜 융점이 305 내지 307℃인 조 4, 8-디클로로-1-페닐-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 9.8g(72%)를 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 316/314(P＋)

[실시예 1]

2-클로로-3-히드라지노 퀴녹살린

2, 3-디클로퀴녹살린 (33.5g, 0.168몰)을 히드라진 하이드레이트 (18.5g, 0.369몰)와 함께 에탄올 500mℓ중에 밤새 실온에서 (예. 약20℃에서 거의 16시간 동안)교반시킨다. 두꺼운 황색 슬러리를 여과시키고 침전물을 에탄올로 세척한다. 침전물을 뜨거운 메탄올로부터 재결정시켜 융점이 181℃(분해)인 2-클로로-3-히드라지노 퀴녹살린 13.5g(41%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 194(P).

[실시예 2]

4-클로로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

실시예 1의 생성물, 2-클로로-3-히드라지노-퀴녹살린 (9.0g, 0.046몰)을 트리에틸 오르토 포름에이트(90mℓ)와 함께 100℃에서 1시간 교반시킨다. 혼합물을 실온으로 방냉시키고 고체 침전물을 여과시켜 모은 다음 사이클로 헥산으로 세척하고 건조시켜 융점의 287 내지 290℃(분해)인 4-클로로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 8.8g(수득률 94%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 204(P)

[실시예 3]

4-클로로-1-메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

실시예 1의 생성물, 2-클로로-3-히드라지노 퀴녹살린 (15.5g, 0.080몰)을 트리에틸 오르토아세테이트와 함께 100℃에서 3시간동안 교반시킨다. 혼합물을 실온으로 방냉시킨 다음 고체 침전물을 여과시켜 모으고, 이를 에탄올로 세척하고 공기 건조시켜 융점이 215 내지 222℃인 4-클로로-1-메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 11.4g(수득률 65%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : me, 218(P)

[실시예 4]

4-클로로-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

실시예 1의 생성물, 2-클로로-3-히드라지노 퀴녹살린(4.5g, 0.023몰)을 트리에틸 오르토프로피오 네이트(50mℓ)와 함께 100℃에서 1시간 교반시킨다. 혼합물을 실온으로 방냉시킨 다음 백색 침전물을 여과시켜 모으고 사이클로헥산으로 세척하여 융점이 158 내지 160℃인 4-클로로-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 4.5g(수득률 85%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 232(P)

[실시예 5]

4-클로로-1-n-프로필-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

실시예 1의 생성물, 2-클로로-3-히드라지노 퀴녹살린(3.0g, 0.015몰)을 트리에틸 오르토부티레이트(27mℓ)와 함께 100℃에서 2시간 교반시킨다. 혼합물을 실온으로 방냉시키고 침전물을 여과시켜 모은 다음 이를 사이클로헥산으로 세척한다. 조 고체물질을 클로로포름에 용해시킨후 여과시켜 불용성 물질을 제거한다. 클로로포름 용액을 진공농축시켜 고형물을 얻고 클로로포름으로부터 재결정시켜 융점이 173 내지 175℃인 -클로로-1-n-프로필-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 1.96g(수득률 53%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 246(P)

[실시예 6]

4-클로로-1-이소프로핀-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

실시예 1의 생성물, 2-클로로-3-히드라지노 퀴녹살린(4.0g, 0.02몰)을 트리에틸 오르토 이소부티레이트(15mℓ)와 함께 100℃에서 3시간 교반시킨다. 용액을 실온으로 방냉시키고 침전물을 여과시켜 모은 다음 에탄올로 세척한다. 조 고형물을 300mℓ의 뜨거운 에탄올로부터 재결정시켜 융점이 208 내지 210℃인 4-클로로-1-이소프로필-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린 2.06g(수득율 40%) 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 246(P)

[실시예 7]

4-메틸아미노-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

N, N-디메틸 포름아미드(30mℓ)중 실시예 2의 생성물인 4-클로로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린(2.0g, 0.01몰)을 모노메틸아민 가스로 포화시키고 3시간 동안 실온에서 교반시킨다. 모노메틸아민 가스를 다시 용액중에 통과시키고, 추가로 실온에서 2시간 더 교반시킨다. 다음에 여과시켜 침전물을 분리하고, N, N-디메틸포름아미드로 세척한다. N, N-디메틸포름아미드로부터 재결정하여 융점이 300℃이상인 4-메틸아미노-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 1.37g(수득률 69%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 199(P)

원소 분석 : C₁₀H₉N₅

계 산 치 : C, 60.29; H, 4.55; N, 35.15.

실 측 치 : C. 59.99; H, 4.47; N, 35.11.

[실시예 8]

4-디메틸아미노-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

N, N-디메틸포름아미드(30mℓ)중 4-클로로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 (실시예 2의 생성물 2.0g(0.01몰)의 슬러리를 디메틸아민 가스로 포화시키고 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 얼음상에 붓고침전물은 여과시켜 회수한다. 에탄올로부터 재결정하여 융점이 184 내지 186℃인 4-디메틸아미노-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 640mg(수득률 44%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 213(P)

원소 분석 : C₁₁H₁N₅

계 산 치 : C, 61.96; H, 5.20; N, 32.84.

실 측 치 : C, 62.26; H, 5.43; N, 32.92.

[실시예 9]

4-에틸아미노-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

N, N-디메틸포름아미드(30mℓ) 중 4-클로로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린(실시예 2의 생성물) 2.0g(0.01몰)의 슬러리를 모노 에틸아민기체로 포화시키고 실온에서 2시간 교반시킨다. 다시 모노에틸아민 기체를 혼합물에 통과시키고 계속해서 2시간 교반시킨다. 침전물은 여과시켜 회수하고 N, N-디메틸포름아미드로 세척한다. 메탄올로부터 재결정하여 융점이 254 내지 256℃인 4-에틸아미노-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 680mg (수득률 32%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 213(P)

원소 분석 : C₁₁H₁₁N₅

계 산 치 : C, 61.96; H, 5.20; N, 32.84.

실 측 치 : C, 61.93; H, 5.09; N, 32.72.

[실시예 10]

4-디에틸아미노-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

실시예 2의 생성물, 4-클로로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린(4.4g, 0.021몰)을 N, N-디메틸포름아미드(100mℓ)중에 디에틸아민(6.5mℓ, 0.063몰)과 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 방수혼합물상에 부어 조 침전물을 생성시킨 다음 계속해서 여과시키고 물로 세척한다. 이소프로판올로부터 재결정하여 융점이 117 내지 119℃인 4-디에틸아미노-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 3.36g (수득률 66%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 241(P)

[실시예 11]

4-디-n-프로필아미노-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

N, N-디메틸포름아미드(50mℓ)중 실시예 2의 생성물인 4-클로로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린 (2.0g, 0.01몰) 및 디-n-프로필아민 3.0g(0.03몰)을 실온에서 3시간 교반시킨다. 용액을 얼음상에 부어 침전물을 생성시킨 다음 이를 여과시켜 분리하고 공기중에 건조시킨다. 사이클로 헥산 250mℓ로부터 재결정하여 융점이 240 내지 242℃인 4-디-n-프로필아미노-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 1.1g(수득률 41%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 269(P)

원소 분석 : C₁₅H₁₉N₅

계 산 치 : C, 66.89; H, 7.11; N, 26.00.

실 측 치 : C, 66.68; H, 6.97; N, 26.12.

[실시예 12]

4-이소프로필아미노-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

N, N-디메틸포름아미드(30mℓ)중 실시예 2의 생성물인 4-클로로-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린(2.0g, 0.01몰) 및 이소프로필아민 1.77g(0.03몰)을 실온에서 밤새교반시킨다. 진한 용액을 얼음상에 부은 다음 생성된 침전물을 여과시켜 분리하고 물을 세척한다. 조생성물을 에탄올로부터 재결정한 다음 다시 이소프로필 에테르로부터 2회 재결정 하여 융점이 133 내지 135℃인 4-이소프로필아미노-[1, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 1.2g(수득률 53%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 222(P)

원소 분석 : C₁₂H₁₃N₅·1/3H₂O

계 산 치 : C, 61.79; H, 5.90; N, 30.02.

실 측 치 : C, 61.51; H, 5.89; N, 29.90.

[실시예 13]

4-디에틸아미노-1-메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

4-클로로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린 (실시예 2의 생성물) 대신 4-클로로-1-메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 (실시예 3의 생성물)을 출발물질로 하고, 시약으로 디-n-프로필아민 대신 디에틸아민을 사용하여 실시예 11의 방법에 따라 제조한다. 수득된 조 생성물을 클로로포름으로부터 재결정하고, 이어서 사이클로헥산으로부터 재결정하여 융점이 123 내지 125℃인 순수한 4-디에틸아미노-1-메틸[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린 7.2g(수득률 54%)을 수득한다.

[실시예 14]

4-아미노-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

암모니아 가스를 N, N-디메틸포름아미드(20mℓ)중 4-클로로-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 (실시예 4의 생성물) 1.2g(0.005몰)의 용액에 0℃에서 약 2분동안 통과시킨다. 용액을 0℃에서 30분, 실온에서 1시간 교반시킨다. 다음에 반응혼합물을 얼음상에 붓고 20분간 교반시킨다. 생성된 침전물을 여과시켜 회수한 다음 물로 세척하고 공기중에 건조시킨다. 에탄올로부터 재결정하여 융점이 284 내지 288℃인 순수한 4-아미노-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린 220mg (2수득률 2%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 213(P)

원소 분석 : C₁H₁₁N₅·1/6H₂O

계 산 치 : C, 61.10; H, 5.28; N, 32.39

실 측 치 : C, 61.36; H, 5.14; N, 31.96

[실시예 15]

4-메틸아미노-1-에틸-[1, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

모노메틸아민 가스를 2분간 0℃에서 N, N-디메틸포름아미드(50mℓ)중 실시예4의 생성물인 4-클로로-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 (1.2g, 0.005몰)의 용액에 통과시킨다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간, 실온에서 2시간 교반시킨다. 생성된 침전물은 여과시켜 분리하고 물로 세척하여 공기중에 건조시킨다. 에탄올로부터 재결정하여 융점이 271 내지 273℃인 4-메틸아미노-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린 1.0g (수득률 88%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 227(P)

원소 분석 : C₁₂H₁₃N₅·1/8H₂O

계 산 치 : C, 62.80; H, 5.82; N, 30.51

실 측 치 : C, 62.72; H, 5.86; N, 30.62

[실시예 16]

4-디메틸아미노-1-에틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

N, N-디메틸포름 아미드(50mℓ)중 실시예 4의 생성물인4-클로로-1-에틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 (1.2g, 0.005몰) 및 무수디메틸아민 676mg(0.015몰)을 0℃에서 30분간, 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음상에 붓고 20분간 교반시킨다. 다음에 생성된 침전물을 여과시켜 분리하고 물로 세척하여 공기중에 건조시킨다. 클로로포름, 이어서 클로로포름/사이클로헥산으로부터 재결정하여 융점이 155 내지 158℃인 4-디메틸아미노-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 510mg(수득률 42%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 241(P)

원소 분석 : C₁₃H₁₅N₅

계 산 치 : C, 64.71; H, 6.27; N, 29.02

실 측 치 : C, 64.69; H, 6.27; N, 29.32

[실시예 17]

1-에틸-4-에틸아미노-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

모노에틸아민가스를 0℃에서 2분간 N, N-디메틸포름아미드 50mℓ중 실시예 4의 생성물인 4-클로로-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 (1.2g, 0.005몰)의 용액에 통과시킨다. 투명한 용액을 0℃에서 30분간, 실온에서 2시간 교반시킨다. 다음에 반응 혼합물을 얼음상에 붓고 침전물은 여과시켜 분리한 다음 물로 세척하고 공기중에 건조시킨다. 에탄올로부터 재결정하여 순수한 1-에틸-4-에틸아미노-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린 1.0g(수득률 83%)을 백색 고체로 수득한다. (융점 235 내지 238℃) 질량 스펙트럼 : m/e, 241(P)

원소 분석 : C₁₃H₁₅N₅

계 산 치 : C, 64.71; H, 6.27; N, 29.02

실 측 치 : C, 64.57; H, 6.20; N, 29.15

[실시예 18]

4-디에틸아미노-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린

출발물질로서 4-클로로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]퀴녹살린 (실시예 2의 생성물) 대신 4-클로로-1-에틸-[1, 2, 4]-트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린(실시예 4의 생성물)을 시약으로는 디-n-프로필아민 대신 디에틸아민을 사용하여 실시예 11의 방법에 따라 제조한다. 조 생성물을 사이클로헥산으로부터 결정화한 다음 순수한 4-디에틸아미노-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 3.5g(수득률 69%)을 백색 고체로 수득한다. (융점 98 내지 100℃) 질량 스펙트럼 : m/e, 269(P)

[실시예 19]

4-이소프로필아미노-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

이소프로필아민(1.77g, 0.03몰)을 N, N-디메틸포름아미드(30mℓ)중 실시예 4의 생성물인 4-클로로-1-에틸-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 (2.3g, 0.01몰)의 용액에 가한다. 30분이내에 침전물이 생성된다. 다음에 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨다. 여과시켜 침전물을 분리하여, 이를 N, N-디메틸포름아미드로 세척한다. 에탄올로 부터 재결정한 다음 융점이 222 내지 224℃인 4-이소프로필아미노-1-에틸-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a]퀴녹살린 1.6g(수득률 63%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 m/e, 255(P)

원소 분석 : C₁₄H₁₇N₅

계 산 치 : C, 65.86; H, 6.71; N, 27.43

실 측 치 : C, 65.32; H, 6.76; N, 27.25

[실시예 20]

4-에틸아미노-1-이소프로필-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린

N, N-디메틸포름아미드 15mℓ중 4-클로로-1-이소프로필-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린(실시예 6의 생성물) 1.0g(0.004몰)의 슬러리를 모노에틸아민 가스로 포화시키고 실온에서 4시간 교반시킨다. 다음에 여과시켜 침전물을 분리하고, N, N-디메틸포름아미드로 세척하여 융점이 209 내지 211℃인 4-에틸아미노-1-이소프로필-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 220mg (수득률 22%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 255(P).

다음에 여액을 얼음상에 붓고, 여과하여 침전물을 분리시킨 다음 물로 세척하고, 메탄올로부터, 이어서 이소프로판올로부터 재결정하여 순수한 4-에틸아미노-1-이소프로필-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a]퀴녹살린 200mg(수들률 20%)을 더 수득한다. (융점 210 내지 211℃)

원소 분석 : C₁₄H₁₇N₅

계 산 치 : C, 65.86; H, 6.71; N, 27.43

실 측 치 : C, 65.53; H, 6.58; N, 27.29

[실시예 21]

4-디에틸아미노-1-이소프로필-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

N, N-디메틸포름아미드 15mℓ중 실시예 6의 생성물, 4-클로로-1-이소프로필-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 (1.0g, 0.004몰) 및 디에틸아민 900mg(0.012몰)을 실온에서 4시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음상에 붓고, 여과시켜 침전물을 분리한후 물로 세척하여 실리카겔칼럼(175mℓ)상에 놓고 클로로포름으로 용출시킨다. 용출물을 진공 증발시켜 순수한 4-디에틸아미노-1-이소프로필 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 850mg(수득률 75%)을 백색 고체로 수득한다. (융점 93 내지 95℃ ) 질량 스펙트럼 : m/e 283(P)

다음에 순수한 생성물(100mg)을 140℃에서 150℃로 진공 (0.1mm) 증류하여 융점이 94 내지 96℃인 분석 샘플(80mg)을 수득한다.

원소 분석 : C₁₆H₂₁N₅

계 산 치 : C, 67.82; H, 7.47; N, 24.71

실 측 치 : C, 67.56; H, 7.20; N, 24.50

[실시예 22]

4-디에틸아미노-1-n-프로필-[1, 2, 4] 트리아졸로[4, 3-a]-퀴녹살린

N, N-디메틸포름아미드(15mℓ)중 실시예 5의 생성물, 4-클로로-1-n-프로필-[1, 2, 4]트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린 (1.23g, 0.005몰) 및 디에틸아민 1.1g(0.015몰)을 실온에서 2시간 교반한다. 다음에 반응 혼합물을 얼음상에 붓는다. 여과시켜 침전물을 회수하고 물로 세척하여 공기중에 건조시킨다. 에탄올/물로부터 재결정 (2회)하여 융점이 92 내지 94℃인 순수한 4-디에틸아미노-1-n-프로필-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린 1.1g(수득률 78%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 238(P)

원소 분석 : C₁₆H₂₁N₅·1/8H₂O

계 산 치 : C, 67.28; H, 7.50; N, 24.52

실 측 치 : C, 67.38; H, 7.45; N, 24.73

[실시예 23]

8-클로드-4-디에틸아미노-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린

a) 4, 8-디클로로-1-에틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린의 제조.

제조실시 예 L(c)의 생성물, 2, 6-디클로로-3-히드라지노 퀴녹살린 (1.0g, 0.004몰)을 4시간 동안 트리에틸 오르토프로피오네이트 15mℓ와 함께 환류시키고 나서 실온으로 방냉시킨다. 다음에 여과시켜 침전물을 회수하고, 이를 사이클로 헥산으로 세척한후 공기중에 건조시켜 융점이 250℃이상인, 4, 8-디클로로-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 730mg(수득률 62%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 266(P) : m/e, 268(P＋2)

b) 8-클로로-4-디에틸아미노-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린의 제조.

N, N-디메틸포름아미드 150mℓ 중 4, 8-디클로로-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 (7.4g, 0.028몰) 및 디에틸아민 6g(0.082몰)을 실온에서 4시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 얼음상에 붓는다. 여과시켜 모은 다음 클로로포름중에 용해 시킨다. 계속해서 클로로포름층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과시킨 다음 진공 증발시켜 회색을 띤 백색의 고체를 얻고 에테르/석유에테르로부터 결정화하여 융점이 105 내지 108℃(분해)인 순수한 8-클로로-4-디에틸아미노-1-에틸 [1, 2, 4] 트리아졸로[4, 3-a]-퀴녹살린 1.6g을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 303(P) : m/e, 305(P＋2)

원소 분석 : C₁₅H₁₈N₅

계 산 치 : C, 59.30; H, 5.97; N, 23.05

실 측 치 : C, 58.92; H, 5.85; N, 22.81

[실시예 24]

7, 8-디클로로-4-디에틸아미노-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린

a) 2, 6, 7-트리클로로-3-히드리지노퀴녹살린의 제조.

에탄올 60mℓ 중 2, 3, 6, 7-테트로클로로퀴녹살린 (4.4g, 0.116몰) 및 히드라진 하이드레이트 1.76g(0.035몰)을 실온에서 밤새 교반시킨다. 두꺼운층의 슬러리를 여과시키고 에탄올로 세척한 다음 융점이 260℃이상인 조 2, 6, 7-트리클로로-3-히드라지노 퀴녹살린 4.9g을 수득한다. 질량 스펙트럼 m/e, 262(P) : m/e, 264(P＋2)

b) 1, 7, 8-트리클로로-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린의 제조

트리에틸 오르토프로피오네이트(50mℓ)중 2, 6, 7-트리클로로-3-히드라지노퀴녹살린(4.9g, 0.018몰)을 100℃에서 2시간 가열한다. 생성된 침전물을 실온에서 여과시켜 모은 다음 사이클로헥산으로 세척한다. 클로로포름/사이클로로헥산으로부터 두차례 재결정한 다음 순수한 1, 7, 8-트리클로로-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린 2.9g(수득률 54%)을 핑크색 고체로 수득한다. (융점 148 내지 201℃)질량 스펙트럼 : m/e, 300(P) : m/e, 302(P＋2) : m/e, 304(P＋4):m/e, 306(P＋6)

c) 7, 8-디클로로-4-디에틸아미노-1-에틸-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린의 제조.

N, N-디메틸포름아미드 50mℓ 중 4, 7, 8-트리클로로-1-에틸-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린(2.9g, 0.0096몰) 및 디에틸아민 2.1g(0.0388)을 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음상에 붓고 15분간 교반시킨다. 여과시켜 침전물을 분리하고 물로 세척한 다음 공기중에 건조시킨다. 이소프로판올로부터 3회 재결정하여 융점이 147 내지 149℃인 순수한 7, 8-디클로로-4-디에틸아미노-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a]퀴녹살린 500mg(수득률 16%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 337(P): m/e, 339(P＋2)

원소 분석 : C₁₅H₁₇Cl₂N₅

계 산 치 : C, 53.26; H, 5.07; N, 20.70

실 측 치 : C, 53.05; H, 5.13; N, 20.75

[실시예 25]

4-디에틸아미노-1-에틸-8-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린

a) 2-클로로-3-히드라지노-6-메톡시퀴녹살린의 제조.

에탄올 100mℓ중 제조실시 예 E(b)의 생성물, 2, 3-디클로로-6-메톡시퀴녹살린(4. 2g, 0.018몰) 및 히드라진 하이드레이트 2.7mℓ를 4시간동안 환류 가열한 다음 실온에서 밤새 교반시킨다. 여과시켜 침전물을 회수하고 에탄올로 세척하여 융점이 250℃이상인 2-클로로-3-히드라지노-6-메톡시 퀴녹살린 3.9g(수득률 97%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 224(P); m/e, 226(P＋2)

b) 4-클로로-1-에틸-8-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]퀴녹살린의 제조

2-클로로-3-히드라지노-6-메톡시퀴녹살린 1.3g(0.0058몰) 및 트리에틸 오르토프로 피오네이트 25mℓ를 100℃에서 4시간 가열시키고 실온에서 6시간 교반시킨다. 여과시켜 침전물을 회수하고 에탄올로 세척한다. 에탄올로부터 재결정하여 융점이 196 내지 198℃(분해)인 순수한 4-클로로-1-에틸-8-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 530mg(수득률 35%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 262(P); m/e, 264(P＋2)

c) 4-디에틸아미노-1-에틸-8-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]퀴녹살린의 제조

N, N-디메틸포름아미드 10mℓ중 4-클로로-1-에틸-8-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]퀴녹살린 520mg(0.002몰) 및 디에틸아민 673mg(0.008몰)을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음상에 부은 다음 침전물을 여과시켜 분리하고 물로 세척하여 공기중에 건조시킨다. 디에틸에테르 및 석유에테르로부터 재결정하여 융점이 135 내지 138℃인 순수한 4-디에틸아미노-1-에틸-8-메톡시-[1, 2, 4] 리아졸로- [4, 3-a]퀴녹살린 140mg(수득률 23%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 :m/e, 299(P)

원소 분석 : C₁₆H₂₁N₅O·1/8H₂O

계 산 치 : C, 63.71; H, 7.10; N, 23.22

실 측 치 : C, 63.63; H, 6.88; N, 23.37

[실시예 26]

4-디에틸아미노-1-페닐 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린

a) 4-클로로-1-페닐-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린의 제조

2-클로로-3-히드라지노퀴녹살린 2.2g(0.011몰)을 트리에틸 오르토벤조에이트 6mℓ와 혼합하여 100℃에서 30분간 가열시킨다. 오렌지색 혼합물을 실온으로 방냉시킨후 에탄올을 가한다. 생성된 침전물을 여과시켜 2.1g의 조생성물을 수득하고, 이를 더운 메탄올로 연마하여 정제시킨 다음 계속해서 여과하여 공기 건조시킨후 순수한 4-클로로-1-페닐-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]퀴녹살린 1.58g(51%)을 오렌지색 고체로 수득한다.

b) 4-디에틸아미노-1-페닐-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린의 제조

N, N-디메틸포름아미드 15mℓ 중 4-클로로-1-페닐-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 1.58g(0.00563몰)의 용액에 디에틸아민 1.738mℓ를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 생성된 침전물을 여과시켜 모은 다음 이를 N, N-디메틸포름아미드로 세척하고 헥산/에틸 아세테이트(부피비 3 : 1)로부터 2차례 재결정하여 순수한 4-디에틸아미노-1-페닐-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린 555mg을 백색 침상의 형태로 수득한다. (융점 166 내지 168℃)

원소 분석 : C₁₉H₁₉N₅

계 산 치 : C, 71.60; H, 5.99; N, 22.06

실 측 치 : C, 71.86; H, 5.86; N, 22.09

[실시예 27]

4-디에틸아미노-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린

a) 4-하이드록시-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

22.8g(0.20몰)의 냉 트리플루오로 아세트산(15.4mℓ)이 담겨있는 화염건조된 반응플라스크를 빙욕중에 채우고, 여기에 실시예 1의 생성물, 2-클로로-3-히드라지노퀴녹살린 3.89g(0.02몰)을 질소대가하에 기계적으로 교반시키면서 가한다. 다음에 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 가열하여 얼음상에 붓는다. 생성물을 흡인 여과시켜 모은 다음 물로 세척하고 공기중에 항량 건조시킨다. 이렇게 하여 융점이 300℃이상인 순수한 4-하이드록시-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 3.0g(60%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 254(P)

b) 4-클로로-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

2.38g(0.0236몰)의 트리에틸아민(3.3mℓ) 중 4-하이드록시-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 틸트리아졸로[4, 3-a] 퀴녹살린 3.0g(0.0118몰) 및 포스포러스 옥시클로라이드 30mℓ를 질소대기하에 화염 건조된 반응 플라스크에 넣는다. 다음에 반응 혼합물을 100℃에서 거의 16시간(예. 밤새) 가열시킨다. 이 단계가 끝나면 소비된 혼합물을 실온으로 방냉시키고 진공농축시킨 다음 얼음물 및 에탄올 사이에 분배시키고 계속해서 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화식염수로 세척하고 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과시켜 제거하고, 감압증발하여 용매를 제거시킨 후 잔사를 얻고, 계속해서 이를 뜨거운 클로로포름 중에 용해시킨 후 여과 시킨다. 여액을 실온에서 밤새 정치시킨 다음 다시 여과한다. 최종여액을 진공 농축시켜 4-클로로-1-트리플루오로메-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 1.4g을 갈색의 고체로 수득한다.

c) 4-디에틸아미노-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린의 제조

N, N-디메틸포름아미드 10mℓ 중 4-클로로-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 (상술한 바와 같이 제조된) 700mg(0.0025몰) 및 디에틸아민 560mg(0.0075몰, 0.8mℓ)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 얼음상에 붓는다. 생성된 혼합물을 여과시킨 후 회수된 고체 생성물을 물로 세척하고 에틸아세테이트에 용해 시킨다. 유기용액을 포화 식염수로 세척하여 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 감압 증발시켜 용매를 제거한 후 밝은 황색의 고체를 얻고 이를 디에틸에테르로부터 재결정하여 순수한 4-디에틸아미노-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린을 수득한다. 일차 수득물의 융점은 155 내지 157℃이며, 수득량은 260mg(34%)인 반면 2차 수득물의 경우 융점은 153 내지 15℃이고, 수득량은 170mg(22%)이다.

원소 분석 : C₁₄H₁₄F₃N₅

계 산 치 : C, 54, 37; H, 4.56; N, 22.64

실 측 치 : C, 54.08; H, 4.47; N, 23.32

[실시예 28]

4-이소프로필아미노-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린

N, N-디메틸포름아미드 10mℓ 중 4-클로로-1-트리플루오로메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로[4, 3-a] 퀴녹살린 (실시예 27b의 생성물) 700mg(0.0025몰) 및 이소프로필 아민 443mg(0.0075몰, 0.64mℓ)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 얼음상에 붓는다. 생성된 혼합물을 여과시킨 후 회수된 고체생성물을 물로 세척하며, 이를 디에틸에테르에 용해시킨다. 에테르성 용액을 포화식염수로 세척하여 무수 황산 마그네슘상에 건조시킨다. 여과에 의해 건조제를 제거하고, 감압하에 증발시켜 용매를 제거시킨 후 백색 고형의 분말을 수득하고 이를 디에틸에테르로부터 재결정한 후 융점이 185 내지 187℃인 순수한 4-이소프로필아미노-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 550mg(74%)을 수득한다.

원소 분석 : C₁₃H₁₂F₃N₅

계 산 치 : C, 52.88; H, 4.10; N, 23.72

실 측 치 : C, 52.73; H, 4.00; N, 23.76

[실시예 29]

1-에틸-4-(N-에틸아세틸아미노)-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

실시예 17의 생성물인 1-에틸-4-메틸아미노-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 241mg(0.001몰) 및 무수아세트산 2.5g(0.025몰 2.5mℓ)을 화염-건조된 반응플라스크에 넣고 무수 질소 대기하에 3시간 환류(140℃) 시킨 다음 실온으로 방냉시킨다. 이때 생성된 침전물과 반응 혼합물을 물에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 클로로추출물을 합하여 물로 세척하고, 계속해서 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과하여 건조제를 제거시키고, 감압하에 증발하여 용매를 제거시킨 후 고체 생성물을 얻고 이를 클로로포름/디에틸 에테르로 재결정한 후 융점이 185 내지 187℃인 1-에틸-4-(N-에틸아세틸아미노)-1, 2, 4- 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 160mg(57%)을 수득한다.

원소 분석 : C₁₅H₁₇N₅O

계 산 치 : C, 63.59; H, 6.05; N, 24.72

실 측 치 : C, 63.17; H, 6.05; N, 24.39

[실시예 30]

4-아세틸아미노-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

염화메틸렌 20mℓ 중 4-아미노-1-에틸-[1, 2, 4] 에트아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 (실시예 14의 생성물) 533mg(0.0025몰) 및 무수아세트산 1.0g(0.01몰, 1.0mℓ)의 혼합물을 밤새 (약 16시간) 환류시킨 다음 실온으로 밤냉 시킨다. 생성된 투명된 투명한 용액을 진공 농축시켜 백색의 고체 물질을 얻은 다음 클로로포름/디에틸에테르로부터 재결정하여 융점이 193 내지 195℃인 순수한 4-아세틸아미노-1-에틸[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 520mg(82%)을 수득한다.

원소 분석 : C₁₃H₁₃N₅O

계 산 치 : C, 61.16; H, 5.13; N, 27.43

실 측 치 : C, 60.90; H, 5.26; N, 27.66

[실시예 31]

4-디아세틸아미노-1-에틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린

P-디메틸아미노피리딘 100mg을 함유하는 피리딘 60mℓ 중 4-아미노-1-에틸 [1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 (실시예 14의 생성물) 5.5g(0.00258몰) 및 무수아세트산 25g(0.25몰, 25mℓ)의 혼합물을 실온에서 밤새 (약 18시간) 교반시킨다. 다음에 생성된 슬러리를 여과시켜 불용성 물질을 제거한 후 오렌지색 여액을 고진공하에 증발시켜 진한 고무상의 잔사를 수득한다. 이때 물을 첨가하여 핑크색-백색결정을 수득하고, 계속해서 흡인 여과하여 결정들을 모은 다음 충분한 양의 물로 세척하고 50℃에서 진공 건조시켜 융점이 157 내지 159℃인 4-디아세틸아미노-1-에틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 2.9g(38%)을 수득한다. 다음에 이 물질을 에틸아세테이트/디에틸에테르로 부터 재결정하여 분석적으로 순수한 샘플 (융점 158 내지 160℃)을 얻는다. 이 순수한 생성물을 원소 분석외에 질량 분광학 및 핵자가 공명자료를 사용하여 더 동정 한다. 질량 스펙트럼 : m/e, 297(P)

원소 분석 : C₁₅H₁₅N₅O₂

계 산 치 : C, 60.59; H, 5.09; N, 23.56

실 측 치 : C, 60.33; H, 5.09; N, 23.41

[실시예 32]

각각의 경우에 전술한 제조실시예 및 실시예의 방법을 사용하여 시판되고 있는 물질로부터 다음의[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린-4-아민 유도체를 제조한다:

7,8-디브로모-4-디에틸아미노-[1, 2, 4]-트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 199 내지 201℃

8-클로로-4-이소프로필아미노-[1, 2, 4]-트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 223 내지 225℃

1-에틸-4-에틸아미노-8-메톡시-[1, 2, 4]-트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 234 내지 237℃

4-디에틸아미노-8-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린, 융점 124 내지 126℃

8-클로로-1-에틸-4-이소프로필아미노-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 189 내지 191℃

4-(N-피페라지노)-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 160 내지 162℃

8-클로로-4-(N-피페라지노)-[1, 2, 4]-트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 253 내지 256℃

8-클로로-1-4-(N-이소프로필아세틸아미노)-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 148 내지 151℃

4-아세틸아미노-8-클로로-1-에틸-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 203 내지 205℃

8-클로로-1-에틸-4-(N-이소프로필아미노)-[1, 2, 4] 트리아졸로[4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 155 내지 158℃

7, 8-디클로로-4-(N-이소프로필아세틸아미노)-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 207 내지 210℃

4-아미노-7, 8-디클로로-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 260℃ 이상

4-아미노-8-클로로-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 248 내지 253℃

4-아세틸아미노-7, 8-디클로로-1-에틸-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 230 내지 232℃

8-플루오로-4-이소프로필아미노 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린, 융점 215 내지 217℃

4-에틸아미노-8-플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 239 내지 242℃

1-에틸-8-플루오로-4-8-플루오로-4-이소프로필아미노 [1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 209 내지 212℃

7, 8-디플루오로-4-이소프로필아미노 [1, 2, 4]-트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 218 내지 221℃

1-에틸-4-에틸아미노-8-플루오로-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 231 내지 233℃

7, 8-디플루오로-4-에틸아미노-[1, 2, 4]-트리아졸로[4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 208 내지 211℃

4-디에틸아미노-8-플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 151 내지 153℃

4-디에틸아미노-1-에틸-8-플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 94 내지 97℃

7-클로로-4-디메틸아미노-1-에틸 [1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트(메실레이트), 융점 214 내지 217℃

7-클로로-4-디에틸아미노-1-에틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 172 내지 175℃

7, 8-디클로로-1-에틸-4-(N-피페라지노)-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 252 내지 255℃

7, 8-디클로로-4-디메틸아미노-1-에틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 168 내지 171℃

7, 8-디클로로-4-디메틸아미노-1-에틸-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 216 내지 219℃

4-아세틸아미노-1-에틸-8-플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 203 내지 205℃

4-아미노-7-클로로-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 240 내지 243℃

7-클로로-1-에틸-4-에틸아미노-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 187 내지 189℃

7-클로로-4-디에틸아미노-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 205 내지 207℃

4-디에틸아미노-7, 8-디플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 220 내지 223℃

4-아세틸아미노-7-클로로-1-에틸 [1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 210 내지 212℃

8-클로로-1-에틸-4-에틸아미노-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 235 내지 238℃

4-아미노-7-클로로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 279 내지 282℃

4-아미노-8-클로로-1-메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 213 내지 215℃

8-클로로-4-이소프로필아미노-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 183 내지 185℃

8-클로로-4-디에틸아미노-1-메틸-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 172 내지 175℃

4-디아세틸아미노 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 211 내지 214℃

4-디아세틸아미노-8-클로로-[1 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린, 융점 208 내지 210℃

8-클로로-4-이소프로필아미노-1-메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 206 내지 208℃

4-아세틸아미노-1-메틸-8-클로로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 262 내지 264℃

8-클로로-1-에틸-4-트리메틸아세틸아미노 [1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 211 내지 213℃

7, 8-디플루오로-1-에틸-4-이소프로필아미노 [1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 151 내지 152℃

4-n-부티릴 아미노-8-클로로-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 185 내지 187℃

8-클로로-4-디에틸아미노-1-트리플루오로메틸 [1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 하이드레이트, 융점 135 내지 136℃

4-아미노-8-클로로-1-트리플루오로메틸 [1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 259 내지 261℃

4-에틸아미노-8-플루오로-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 180 내지 183℃

8-플루오로-4-이소프로필아미노-1-트리플루오로메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 185 내지 188℃

4-디에틸아미노-7, 8-디플루오로-1-에틸-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 109 내지 111℃

1-에틸-4-에틸아미노-7-플루오로-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 215 내지 219℃

4-아미노-7-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 262 내지 264℃

8-클로로-4-이소프로필아미노-1-페닐-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 183 내지 186℃

8-클로로-4-에틸아미노-1-페닐-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 254 내지 256℃

7-플루오로-4-이소프로필아미노-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 214 내지 216℃

1-에틸아미노-7-플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 216 내지 218℃

1-디에틸아미노-8-플루오로-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 146 내지 149℃

7, 8-디클로로-1-에틸-4-이소프로필아미노 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 197 내지 198℃

8-클로로-4-디에틸아미노-1-페닐-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 194 내지 195℃

1-아세틸아미노-1-에틸-7-플루오로-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 273 내지 275℃

1-아세틸아미노-8-클로로-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 215 내지 216℃

4-아미노-8-클로로-1-페닐-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 273 내지 275℃

8-클로로-4-에틸아미노-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 228 내지 230℃

1-에틸-7-플루오로-4-이소프로필아미노-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 178 내지 181℃

4-아미노-8-플루오로-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 하이드레이트, 융점 260 내지 263℃

8-클로로-1-메틸-4R-페닐이소프로필아미노 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 155 내지 157℃

4-아미노-1-에틸-7-플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 285 내지 289℃

4-아미노-1-에틸-7-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 255 내지 258℃

4-아세틸아미노-8-플루오로-1-트리플루오로메틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 217 내지 219℃

4-아세틸아미노-1-에틸-7-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로-[4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 202 내지 205℃

8-클로로-1-에틸-4S-페닐이소프로필아미노-[1, 2, 4]-트리아졸로[4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 156 내지 157℃

4-아세틸 아미노-8-플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린, 융점 240 내지 242℃

4-아세틸아미노-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 269 내지 272℃

4-아미노-7-플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 246 내지 248℃

4-아미노-8-플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린 메탄설포네이트, 융점 176 내지 178℃

4-아미노-7-플루오로-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 290 내지 292℃

8-클로로-4-이소프로필아미노-1-펜타플루오로 에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린, 융점 171 내지 174℃

[실시예 33]

8-클로로-1-에틸-4-프로피오닐아미노-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린

실시예 32에 기재된 생성물, 4-아미노-8-클로로-1-에틸-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 1.25g(0.005몰, 융점 248 내지 253℃ ) 및 무수 프루피온산 15mℓ를 밤새 거의 16시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 (약 20℃ ) 방냉시킨다. 이 단계가 끝나면, 생성된 반응 혼합물을 여과시키고, 계속해서 회수된 침전물을 클로로포름에 용해시킨다. 유기 용액을 여과시킨 후, 연속적으로 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 계속해서 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 여과시켜 건조제를 제거하고, 감압 증발 시켜 용매를 제거한 후 클로로포름/메탄올 (95 : 5 부피비)을 용출제로 실리카겔 칼럼 150mℓ 상에서 크로마로 그라피하여 잔사를 얻는다. 생성물을 함유하는 같은 분획을 합하여 진공 농축시켜 결정성 물질을 수득하며, 이를 클로로 포름/에틸 에테르로부터 재결정하여 융점이 1 내지 215℃ 인 순수한 8-클로로-1-에틸-4-프로피오닐 아미노-[1, 2, 4]-트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린 540mg(36%)을 수득한다.

원소 분석 : C₁₄H₁₄ClN₅O

계 산 치 : C, 55.36; H, 4.64; N, 23.06

실 측 치 : C, 54.91; H, 4.59; N, 22.76

Claims (10)

1. 일반식(II A 또는 II B)의 상응하는 4-클로로 화합물을 일반식 HNR₂R₃(여기에서 R₂및 R₃는 각각 알카노일이 아닌 것을 제외하고 후술된 바와 같다)의 아민과 반응시켜 상응하는 4-아미노 화합물을 생성시키고, 필요하면 R₂및 R₃중의 적어도 하나는 수소인 수득된 4-아미노 화합물을 적절한 무수 알카노 산과 반응시켜 목적하는 알카노일 부위를 갖는 목적하는 4-아민 유도체를 수득하며, 경우에 따라 일반식(I)의 화합물을 그의 약학적으로 무독한 산부가염으로 전환 시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(I)의 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린-4-아민 유도체 및 그의 약학적으로 무독한 산부 가염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, X 및 X¹은 각각 수소, 불소, 염소, 브롬 및 메톡시의 그룹으로부터 선택되며; R₁은 수소, 저급알킬, 저급 퍼플루오로알킬 및 페닐의 그룹으로부터 선택되고; R₂및 R₃는 각각 수소, 저급알킬, 알킬 부분에 탄소수 3개까지 함유하는 페닐 알킬, 탄소수 2 내지 5의 알카노일 그룹으로부터 선택되며, 단, X 및 X¹이 각각 수소이고, R₁이 수소 또는 메틸이면 R₂및 R₃중의 적어도 하나는 항상 수소가 아니거나, R₂및 R₃가 인접된 질소원자와 함께 피페라지노 환을 형성한다.
2. 제 1 항에 있어서, 아미노화 반응이 과몰량의 일반식 HNR₂R₃의 아민을 사용하여 반응 불활성 유기 용매중에서 수행되는 방법.
3. 제 2 항에 있어서, 반응 불활성 유기 용매가 디메틸포름아미드인 방법.
4. 제 2 항에 있어서, 아미노 화반응이 약 0℃ 내지 약 60℃ 에서 약 2 내지 24시간 동안 수행되는 방법.
5. 제 1 항에 있어서, 4-아미노화합물의 아실화 반응이 적어도 동몰량의 적절한 무수 알카노산을 사용하여 실질적으로 무수 조건하에 수행되는 방법.
6. 제 5 항에 있어서, 4-아미노 출발물질에 대한 무수산의 몰 비율이 약 1 : 1 내지 약 25 : 1의 범위인 방법.
7. 제 1 항에 있어서, 4-아미노 화합물의 아실화 반응이 약 20℃ 내지 약 140℃ 까지의 온도에서 약 1.5시간 내지 약 24시간 동안 수행되는 방법.
8. 제 1 항에 있어서, 4-아미노 화합물의 아실화 반응이 중성, 반응-불활성 무수 유기 용매의 존재하에 수행되는 방법.
9. 제 8 항에 있어서, 중성, 반응-불활성 무수 유기 용매가 할로겐화 탄화수소 용매인 방법.
10. 제 1 항에 있어서, 제조된 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]-퀴녹살린-4-아민 유도체가 1-에틸-4-에틸아미노-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] 퀴녹살린인 방법