KR20110095857A - 질환의 치료를 위한 히스타민 수용체의 헤테로시클릭 억제제 - Google Patents

질환의 치료를 위한 히스타민 수용체의 헤테로시클릭 억제제 Download PDF

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트레비스 쿡
로버트 엘 데이비스
다니엘 에이 가마치
존 엠 야니
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Abstract

본 발명은 염증성, 자가면역성, 알레르기성, 및 안구 질환의 치료 또는 예방을 위한 H1R 및/또는 H4R의 억제제로서 유용할 수 있는 화합물 및 방법에 관한 것이다.

Description

질환의 치료를 위한 히스타민 수용체의 헤테로시클릭 억제제 {HETEROCYCLIC INHIBITORS OF HISTAMINE RECEPTORS FOR THE TREATMENT OF DISEASE}
본 출원은 미국 가출원 제61/095,826호(2008년 9월 10일자로 출원) 및 제61/231,749호(2009년 8월 6일자로 출원)의 우선권을 주장하며, 그의 개시 내용을 전문으로서 본원에 인용한다.
본원에는 신규한 헤테로시클릭 화합물 및 이들의 조성물 및 질환을 치료하기 위한 제약으로서 이들의 용도가 기재되어 있다. 인간 또는 동물 피검자에서 히스타민 수용체 활성의 억제 방법은 또한 알레르기성 질환, 염증, 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐질환, 결막염, 류머티스성 관절염, 및 전신성 및 국소화된 소양증의 치료를 위해 제공된다.
저분자량 생체 아민인 히스타민은, 정상 및 병태 생리학의 잠재적 화학 전달 물질이다. 히스타민은 면역 및 염증 반응에서 분비 신호로서 뿐만 아니라 신경 전달 물질로서 기능한다. 히스타민의 기능은 4개의 고유한 세포 표면 수용체 (H1R, H2R, H2R 및 H4R)를 통해 매개된다. 히스타민 수용체는 발현, 신호전달, 기능 및 히스타민 친화도에 있어서 다양하고, 따라서 상이한 잠재적 치료 용도를 갖는다 (Zhang M, Thurmond RL, and Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics. 2007).
4가지 히스타민 수용체 모두는 G 단백질-결합 수용체 (GPCRs)이다. 히스타민 또는 다른 효능제과 결합함에 따라, 그들은 상이한 헤테로트리머성 G 단백질을 통해 독특한 신호전달 경로를 활성화시킨다. H1R은 그의 주요 신호전달 캐스케이드가 세포내 저장물로부터 제2 메신저 칼슘 동원을 유도하고, 이어서 다수의 다운스트림 효과를 유도하는 G 단백질의 Gq 패밀리에 결합한다. H1R은 또한 시클릭 GMP (cGMP) 생산을 증가시키고 염증의 잠재적인 포지티브 전사 조절자인 NFkB를 활성화시킬 수 있다. H2R은 또한 일부 세포 타입에서 칼슘 동원을 유도할 수 있더라도, G 단백질의 Gs 패밀리에 결합하고 아데닐레이트 시클라제를 자극함으로써 시클릭 AMP (cAMP) 형성을 증가시킨다. H3R은 Gi /o 단백질을 통해 그의 기능을 매개하고 아데닐레이트 시클라제를 억제함으로써 cAMP 형성을 감소시킨다. 다른 Gi /o-결합 수용체와 마찬가지로, H3R은 또한 미토겐-활성화된 단백질/세포외-신호 조절된 단백질 (MAP/ERK) 키나제 경로를 활성화시키기도 한다. H4R는 또한 cAMP 형성 및 MAP 키나제 활성화의 규범적인 억제와 함께 Gi /o 단백질에 결합하는 것으로 나타났다. 그러나, H4R은 또한 특정 세포 타입의 칼슘 동원에 결합한다. 사실 상, 비만 세포의 H4R 신호전달은 주로 칼슘 동원을 통해 이루어지고 cAMP 형성에 거의 영향을 미치지 않거나 또는 전혀 영향을 미치지 않는다.
H1R은 내피 세포, 대부분의 평활근 세포, 심근, 중추 신경계 (CNS) 뉴런, 및 임파구를 포함하는 많은 세포 타입에서 발현된다. H1R 신호전달은 평활근 수축 (기관지 수축을 포함함), 혈관 확장, 및 증가된 혈관 투과성, 알레르기성 및 기타 즉각적 과민성 반응의 특징을 유발한다. CNS에서, H1R 활성화는 잠을 이루지 못하는 것과 연관된다. 그의 활성화는 또한 피부 및 점막 조직에서 소양감 및 통각과 연관된다. 수년 동안, H1R 길항제의 항알레르기 및 항염증 활성은 급성 및 만성 알레르기성 질환 및 기타 히스타민 매개 병리학, 예를 들면 가려움 및 두드러기를 치료하기 위해 이용되어 왔다.
H2R은 H1R과 유사하게 발현되고, 위벽 세포 및 호중구에서 발견될 수도 있다. H2R은 위산 분비에 있어서 그의 중추적 역할을 하는 것으로 가장 잘 알려져 있지만, 증가된 혈관 투과성 및 기도 점액 생산에 참여하는 것으로 보고되고 있다. H2R의 길항제는 소화성 궤양 및 위식도 역류 질환을 치료하는데 널리 사용된다. 이들 약물은 또한 입원환자 설정에서 심각한 상부 위장 (GI) 궤양 및 GI 스트레스와 연관된 위장 출혈의 위험을 줄이기 위해 광범위하게 사용된다.
H3R은 주로 CNS 및 심장, 기관지 및 GI 조직의 신경을 분포시키는 말초 신경에서 발견된다. H3R 신호전달은 아세틸콜린, 도파민, 세로토닌, 및 히스타민 자체 (여기서 이것은 CNS 자동 수용체로서 작용함)와 같은 다수의 신경 전달 물질의 방출을 조절한다. CNS에서, H3R은 인식, 기억, 수면 및 섭식 작용의 과정에 참여한다. H3R 길항제는 인식 장애 (알츠하이머 병 등), 수면과 잠이 오지 않음 장애, 주의력 장애, 및 신진 대사 장애 (특히 비만 관련됨)을 치료하기 위해 잠재적으로 사용될 수 있다.
H4R의 존재는 1990 년대 초반에 예측되었지만, 여러 그룹에 의한 그의 복제는 2000년까지 보고되지 않았다. 다른 히스타민 수용체와는 대조적으로, H4R는 골수에서 및 특정 타입의 조혈 세포 상에서 독특한 선택적 발현 프로파일을 갖는다. H4R 신호전달은 비만 세포, 호산구, 수상 돌기 세포 및 T 세포의 서브세트의 기능을 조절한다. H4R은 활성화, 이주와 같은 다수의 작용, 및 시토킨 및 케모카인 생산을 조절하는 것으로 나타났다 (Zhang M, Thurmond RL, and Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics. 2007).
4개의 공지된 히스타민 수용체 중에서, H1R, H2R 및 H4R는 염증 및 기타 면역 반응에 영향을 미치는 것을 분명히 보여주고 있으며 면역 및 염증성 질환을 치료하기 위한 치료 표적으로 제안된다 (Jutel et al., 2002; Akdis & Simons, 2006). H1R은 최초로 개시된 히스타민 수용체였고, 이러한 수용체를 표적화하는 리간드는 1930년대에 최초로 개발되었고 1940년대까지 널리 사용되었다. 현재 사용이 승인된 통상의 H1R 길항제 약물은 디페닐히드라민 (Benadryl, 국소용으로 사용되기도 함), 세티리진 (Zyrtec), 펙소페나딘 (Allegra), 로라타딘 (Claritin) 및 데스로라타딘 (Clarinex)과 같은 전신성 작용제, 및 올로파타딘 (Patanol, Pataday, Patanase), 케토티펜, 아젤라스틴 (Optivar, Astelin) 및 에피나스틴 (Elestat)과 같은 국소용 작용제를 포함한다. 통상적인 사용은 천식, 비염과 같은 알레르기성 질환 및 반응, 및 기타 만성적인 폐쇄성 폐질환, 알레르기성 결막염과 같은 안과적 질환, 및 변화하는 병인의 소양증을 포함한다.
그러나, H1 수용체 길항제는 히스타민이 중요한 매개 인자인 경우의 질환의 치료에 있어서 치료제로서 특정 결함을 갖는다. 먼저, 그들의 효과는 종종 단지 적절하고 알레르기 증상을 단지 40 내지 50%만큼 감소시킨다. 특히, 전신성 작용제인 H1 수용체 길항제는 비충혈을 경감시키는데 거의 영향을 미치지 않거나 또는 전혀 영향을 미치지 않는다. 알레르기성 천식에서, 히스타민 레벨이 기도 및 혈장에서 급속히 증가한다는 사실에도 불구하고 (질환 심각도와 상관됨), H1 수용체 길항제는 도전 페이스와 반대로 프라이밍 페이스 동안 투여에 의해 일부 효과가 나타나지만, 치료 전략으로서 크게 실패하였다 (Thurmond RL et al., Nat Rev Drug Discov, 2008, 7:41-53). 또한, 두드러기 및 곤충에 물린 것과 연관된 급성 두드러기 (두드러기s), 및 만성 특발성 두드러기에 있어서 소양증에 반한 H1 수용체 길항제의 효능이 비록 잘 검증되어 있더라도, H1R 길항제는 주로 아토피성 피부염-관련된 소양증의 치료에 효과적이고, 유일한 가장 적절한 이점은 이들의 진정제 속성의 결과와 마찬가지로 일부 1세대 화합물로부터 유래되었다 (Sharpe, G. R. & Shuster, S. Br. I Dermatol. 1993, 129:575-9). 마지막으로, 다른 부작용 중에서 혈액-뇌 장벽을 통과하는 H1R의 길항제에 의해 유발된 진정 작용은 그렇지 않으면 효과적일 수 있는 질환에서 많은 H1R 길항제의 유틸리티를 제한한다. 이들 결함은 H1R 길항제이 다른 작용제들의 교체 또는 보충을 받아들이게 한다.
결과적으로, 치료 표적으로서 더욱 최근에 발견된 H4 수용체에 주의가 집중되었다. 호산구, 비만 세포, 수상 돌기 세포 및 T 세포의 세포 기능을 조절하는 H4R의 능력을 감안할 때 (M. Zhang et al., Pharmacol Ther 2007), H4R이 다양한 염증성 질환에 관여할 수 있고 H4R 길항제는 치료 잠재성을 가질 수 있다는 것을 추측하는 것은 당연하다 (Jutel et al., 2006). 사실상, 시험관 내 및 생체 내 증거 모두는 염증성 장 질환 (IBD)에서 항-염증제로서 H4R 길항제의 유틸리티에 대해 입증되었다 (Sander LE et al., Gut 2006; 55:498-504). H4 수용체 길항제이 시험관 내 및 생체 내 비만 세포 및 호산구(둘 다 알레르기 반응의 중요한 효과기 세포임)의 히스타민 유도된 이주를 억제한다는 발견은 이러한 클래스의 화합물이 항원에 반복 노출됨에 따라 발현된 알레르기성 기도과민성을 감소시킬 확률을 감소시키고, 이는 비강 및 기관지 점막에서 비만 세포 및 기타 염증성 세포의 수의 증가를 특징으로 한다 (Fung-Leung WP et al., Curr Opin Inves Drugs, 2004 5:11 1174-1182). H1R 길항제의 일부 대조적으로, 천식의 마우스 모델의 알레르겐 도전 페이스 동안 주어진 H4R 길항제는 감작화 동안 주어진 것들과 동등하게 효과적이다 (Thurmond RL et al., Nat Rev Drug Discov, 2008, 7:41-53). 최근의 2개의 쥐 연구에서, 선택적 H4R 효능제는 가려움을 유도하는 것으로 보인 반면, 이들 반응 및 히스타민의 반응은 H4R 길항제로 전처리함으로써 봉쇄되었다. 마찬가지로, 히스타민 또는 H4 수용체 효능제-유도된 가려움은 H4 수용체-결핍 동물에서 현저히 감쇠되었다 (Dunford, P. J. et al., J. Allergy Clin. Immunol, 2007, 119:176-183). 비강 조직에서 H4R의 존재는 등에 의해 최초로 발견되었다 (Nakaya, M. et al., Ann Otol Rhinol Laryngol, 2004, 113: 552-557). 또한, 더 최근의 발견은 정상적인 비강 점막과 비교할 때 만성 코부비동염 (코와 비강의 감염)인 환자에서 취한 인간 비강 용종 조직에서 H4R 레벨에서 현저한 증가가 있음을 보였다. Jokuti 등은 H4R 길항제의 투여가 비강 용종 및 만성 코부비동염을 치료하는 새로운 방법이 될 수도 있음을 제안한다. H4R 길항제의 투여는 용종 조직 쪽으로 손상된 세포 주화성(chemotaxis)의 결과로서 호산구의 축적을 방지할 수 있다 (Jokuti, A. et al., Cell Biol Int, 2007, 31: 1367). 비염에서 H4R의 역할에 대한 과학적 데이터는 현재 제한되더라도, 그것은 그에 대해 H4R 역 효능제는 (CZC-13788) 전임상 개발 단계인 것으로 보고된다는 유일한 표시이다 (Hale, R. A. et al., Drug News Perspect, 2007, 20: 593-600).
현재의 연구 노력은 모두 H4R 선택적 작용제 및 이중 H1R/H4R 작용제 쪽으로의 대체 경로에 대한 집중을 포함한다. Johnson & Johnson은 잘 특성화된 H4R 길항제인 JNJ-7777120을 개발하였고, 이는 H1, H2, 및 H3 수용체에 비해 1000-배 선택적이고, 인간 및 여러 비인간 종에 걸쳐 대등하다. 전형적인 H1R/H4R 이중 작용제는 이 명세서를 쓰던 시기에는 게시되기에 아직이었고, H1R 대 H4R 대립의 이상적인 비율은 발생 단계의 토론 주제이다. 그럼에도 불구하고, 단일 작용제를 통한 이중 활성의 개념은 잘-전례화되고, 다수의 활성 리간드의 디자인은 제약적 발견에서 현재의 주제이다 (Morphy R and Rankovic Z, J Med Chem. 2005; 48(21):6523-43). 추가의 보고서는 비만과 같은 신진 대사 질환 (Jorgensen E et al., Neuroendocrinology. 2007; 86(3):210-4), 아테롬성 동맥경화증과 같은 혈관 또는 심혈관 질환 (Tanihide A et al., TCM 2006: 16(8): 280-4), 염증 및 통증 (Coruzzi G et al., Eur J Pharmacol. 2007 Jun 1;563(1-3):240-4), 류머티스성 관절염 (Grzybowska-Kowalczyk A et al., Inflamm Res. 2007 Apr;56 Suppl 1:S59-60) 및 기타 염증 및 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가 면역 질환 (Zhang M, Thurmond RL, and Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics. 2007)의 치료에서 H4R 길항제, 또는 잠재적으로 H1R/H4R 이중 길항제의 가능성을 보였다. 분명한 것은 본 기술 분야에서 질환의 치료를 위한 개선된 다양한 항히스타민에 대한 필요성이 여전히 존재하고, H4R 및/또는 H1R/H4R 길항제 활성을 갖는 화합물들은 이러한 필요를 충족시킬 수 있다는 것이다.
히스타민은 전하는 바에 따르면 3가지 서브타입인 H1R, H3R 및 H4R에 대해 작용함으로써 알레르기성 비염에 연루된다. 수년 동안, H1R 길항제 (항히스타민)의 고전적인 적용은 알레르기성 비염의 치료가 되고 있다. H1R 길항제는 부종과 혈관 수축 (둘 다 질환의 중요한 증상임)을 완화시키지만, 이들 약물은 기본적인 염증 반응에 영향을 미치지 않는다. H3R 및 H4R 서브타입의 발견 후, 비염에서 H1R 길항제에 대한 통상적인 역할은 재평가되고 있다. H3R 효능제 (R)-a-메틸히스타민은 비강 혈관의 팽창을 유도할 수 있고 이러한 효과는 H3R 길항제/H4R 효능제인 클로벤프로피트(clobenpropit)에 의해 반작용될 수 있는 것으로 나타났다 (Taylor-Clark, T., et al, Pulm Pharm Ther, 2008, 21: 455-460). H4R에 대한 역할은 배제될 수 없더라도, 비강 충혈 완화에서 이러한 H3R 길항제 매개된 메커니즘은 Pfizer Inc의 과학자들의 관심을 확실히 끌었다. 최근에, 환자 모집은 계절성 알레르기성 비염인 환자들에서 신약 코막힘제거제로서 H3R 길항제 (PF-03654746, 공개되지 않은 구조)을 시험하기 위한 페이스 II 임상 실험을 위해 시작되었다. 이중 목표 접근법은 페이스 I 임상 실험에서 계절성 알레르기성 비염에 대한 H1/H3 길항제 (GSK835726, 공개되지 않은 구조)을 시험하기 위해 현재 환자들을 모집하고 있는 GSK에 의해 추진되고 있다. 비염을 치료하기 위한 비강내 투여를 위한 또 다른 H1/H3 길항제 (GSK1004723, 공개되지 않은 구조)에 의한 제2 페이스 I 실험은 최근에 완료되었다. 이들 화합물에 의해, 고전적인 H1R 길항제의 작용 모드는 H3R 봉쇄에 의한 첨가된 충혈 완화의 잠재적인 임상적 이점과 조합된다. H1R과 H3R의 시너지 역할은 Schering-Plough에서 수행된 실험에서 생체 내 입증되었다. 알레르기성 비염에서 H4R의 역할에 비추어, 다른 잠재적인 치료 패러다임은 또한 페이스 I 임상 실험에서 계절성 알레르기성 비염에 대해 전신성 H1/H3 길항제 (GSK835726, 공개되지 않은 구조)을 시험하기 위해 현재 환자를 모집하고 있는 GSK에 의해 추진되고 있는 것과 동일한 분자 접근법에서 H1/H4, H3/H4 또는 심지어 H1/H3/H4 길항제/역 효능제 활성을 조합하는 것 등으로 고려될 수도 있다. 비강내 투여를 위한 또 다른 H1/H3 길항제 (GSK1004723, 공개되지 않은 구조)에 의한 제2 페이스 I 시도는 최근에 예상되었다. 이들 화합물에 의해, 고전적인 H1R 길항제의 작용 모드는 H3R 봉쇄에 의한 첨가된 비강 충혈 완화의 잠재적인 임상적 이점과 조합된다. H1R 및 H3R의 시너지 역할은 Schering-Plough에서 수행된 실험에서 생체 내 입증되었다 (McLeod, R. et al., Am J Rhinol, 1999, 3: 391-399). 알레르기성 비염에서 H4R의 역할에 비추어, 다른 잠재적인 치료 패러다임은 또한 동일한 분자에서 H1/H4, H3/H4 또는 심지어 H1/H3/H4 길항제/역 효능제 활성을 조합하는 것 등으로 고려될 수도 있다.
히스타민 타입-1 수용체 (H1R) 및/또는 히스타민 타입-4 수용체 (H4R)를 억제하는 것으로 밝혀진 신규 화합물 및 제약 조성물의 특정물이 화합물을 투여함으로써 환자에서 히스타민 수용체 매개된 질환을 치료하기 위한 방법을 포함하는 이들 화합물을 합성 및 사용하는 방법과 함께 발견되었다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X1 - X5를 포함하는 고리는 방향족이고;
X1 및 X5는 C, CH 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
X2는 [C(R6)(R7)]n, NR8, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X3는 [C(R9)(R10)]m, NR11, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X4는 [C(R12)(R13)], NR14, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n 및 m 각각은 1 또는 2의 정수이고;
Y1는 결합, 저급 알킬, 저급 알콕시, OR15, NR16R17, 및 저급 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1는, Y1이 OR15, 및 NR16R17로 이루어진 그룹으로부터 선택될 때는 무(null)이고; Y1이 결합일 때는 아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
R6, R7, R9, R10, R12, 및 R13는 무(null), 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
R8, R11, 및 R14는 무(null), 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노알킬, C-아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
R15 및 R16는 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 에테르, 헤테로시클로알킬, 저급 알킬아미노헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
R17은 수소, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 에테르, 헤테로시클로알킬, 저급 알킬아미노헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있다.
본원에 개시된 어떤 화합물은 유용한 히스타민 수용체 억제 활성을 가질 수 있고, 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있고, 여기서 H1R 및/또는 H4R 는 활성 역할을 한다. 따라서, 넓은 측면에서, 어떤 구체예는 또한 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물, 및 화합물 및 조성물을 제조하는 방법 사용하는 방법을 제공한다. 어떤 구체예는 H1R 및/또는 H4R를 억제하는 방법을 제공한다. 다른 구체예는 치료가 필요한 환자의 H1R- 및/또는 H4R 매개된 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명에 따른 치료적 유효량의 화합물 또는 화합물을 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다. H1R 및/또는 H4R의 억제에 의해 개선된 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 본원에 개시된 어떤 화합물의 용도를 또한 제공한다.
본원에 제공된 어떤 구체예에서,
X1 및 X5는 C 및 N로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
X2는 [C(R6)(R7)]n, NR8, 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X3는 [C(R9)(R10)]m, NR11, 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X4는 NR14, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y1는 결합, OR15, 및 NR16R17로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1는, Y1이 OR15, 및 NR16R17로 이루어진 그룹으로부터 선택될 때는 무(null)이고; Y1이 결합일 때는 임의 치환된다.
본원에 제공된 어떤 구체예에서, R8, R11, 및 R14는 무(null), 수소, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 제공된 다른 구체예에서,
Y1은 결합이고;
X4는 NR14이고;
R1 은 헤테로시클로알킬이고;
R14는 무(null)이다.
화학식 II의 화합물, 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 식에서,
X2는 CH 및 N로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X3는 CR9 및 N로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
단, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N이고;
R1는 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이는 임의 치환될 수 있고;
R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
R9는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
단,
X3은 CR9이고; R9는 2-푸라닐이고; R1은 피페라진-1-일 및 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택될 때; 이때, R2, R3, R4, 및 R5 모두가 수소는 아니고;
X3이 N일 때; 이때, R1는 4-메틸피페라진-1-일, 피페라진-1-일, 및 4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
화합물이 화학식 IIIa로 표시될 때,
[화학식 IIIa]
Figure pct00003
상기 식에서,
p는 0 내지 3의 정수이고;
R18는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R20는 수소 및 염소로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R19는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고; 이때, R19 모두가 수소는 아니고;
화합물이 화학식 IIIa로 표시될 때,
상기 식에서,
p는 0 내지 3의 정수이고;
R18은 메틸이고;
R20은 니트로이고;
R19은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고; 이때, R19 모두가 수소는 아니고;
화합물이 화학식 IIIb로 표시될 때,
[화학식 IIIb]
Figure pct00004
상기 식에서,
q는 0 내지 3의 정수이고;
R21은 메틸이고;
R23는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R22은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고; 이때, R22 모두가 수소는 아니고;
화합물이 화학식 IIIb로 표시될 때,
상기 식에서,
R21 및 R23은 수소이고;
R22은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고; 이때, R22 모두가 수소는 아니다.
본원에 제공된 어떤 구체예에서,
X2는 CH이고;
X3는 N이고;
R1는 4-메틸피페라진-1-일 및 피페라진-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 제공된 어떤 구체예에서,
X2는 N이고;
X3은 CR9이고;
R9는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있다.
본원에 제공된 다른 구체예에서,
X2 및 X3은 N이고;
R1는 4-메틸피페라진-1-일 및 피페라진-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 IV의 화합물, 또는 이의 염을 본원에서 제공한다:
[화학식 IV]
Figure pct00005
상기 식에서,
X2, X3, 및 X5를 포함하는 5-원 고리는 방향족이고;
X5는 C 및 N로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X2는, X5가 N일 때 N이고; X5가 C일 때는 O 및 CR6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X3은, X5가 C일 때 CR9 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; X5가 N일 때는 CR9이고;
R1은 헤테로시클로알킬이고, 이는 임의 치환될 수 있고;
R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
R6 및 R9는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
단,
X5이 N일 때; 이때, R1는 4-메틸피페라진-1-일, 피페라진-1-일, 및 바이시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X2는 O이고; X3은 CR9이고; X5는 C일 때; 이때, R1은 4-모폴리노, 4-피페리디닐, 또는 4-페닐피페리딘-4-올일 수 없고;
X2는 N이고; X3은 CR9이고; X5는 N이고; R1은 4-메틸피페라진-1-일이고; R4는 수소일 때; 이때, R2, R3, R5, 및 R9 모두가 수소는 아니고;
X2는 N이고; X3은 CR9이고; X5는 N이고; R1은 피페라진-1-일이고; R4는 메틸일 때; 이때, R2, R3, R5, 및 R9 모두가 수소는 아니고;
X2는 N이고; X3은 CR9이고; X5는 N이고; R1은 4-메틸피페라진-1-일이고; R4는 메톡시일 때; 이때, R3은 메톡시일 수 없다.
본원에 제공된 어떤 구체예에서, X5는 N이다.
본원에 제공된 다른 구체예에서,
X2는 N이고;
X3은 CR9이고;
R4는 할로겐, 할로알킬, 저급 알케닐, 퍼할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 제공된 추가 구체예에서, X5는 C이다.
본원에 제공된 한층 추가의 구체예에서,
X2은 CR6이고;
X3은 O이다.
본원에 제공된 어떤 구체예에서,
X2는 O이고;
X3은 CR9이고;
R1는 적어도 2개의 질소를 함유하는 6-원 헤테로시클로알킬 및 6-원 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 제공된 어떤 구체예에서,
R2, R3, R4, 및 R5는 수소, C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 시아노, 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 수소, C1-C10 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있다.
본원에 제공된 다른 구체예에서,
R2, R3, 및 R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 제공된 추가 구체예에서,
R2, R3, 및 R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 저급 알킬, 저급 알케닐, 브롬, 불소, 퍼할로알킬, 할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 제공된 어떤 구체예에서,
R2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 제공된 어떤 구체예에서,
R2 및 R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및
R4는 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 제공된 다른 구체예에서, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 제공된 추가 구체예에서, R2, R3, 및 R5는 수소, 할로겐, 할로알킬, 저급 알킬, 저급 알케닐, 알콕시, 퍼할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 제공된 한층 추가의 구체예에서, R2, R3 및 R5는 수소, 할로겐, 할로알킬, 저급 알킬, 퍼할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 제공된 다른 구체예에서, R4는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 퍼할로알콕시, 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 제공된 어떤 구체예에서, R4는 할로겐, C1-C3 알킬, 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 제공된 어떤 구체예에서, R4는 메틸, 할로겐, 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 제공된 다른 구체예에서, R4는 메틸, 브롬, 염소, 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 제공된 추가 구체예에서, R4는 할로겐 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 제공된 한층 추가의 구체예에서, R4는 브롬, 염소, 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 제공된 어떤 구체예에서, R4는 퍼할로알킬이다.
본원에 제공된 다른 구체예에서, R4은 할로겐이다.
본원에 제공된 다른 구체예에서, R3 및 R4는 할로겐이다.
본원에 제공된 추가 구체예에서, R2 및 R3는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 제공된 한층 추가의 구체예에서, R2 및 R3는 수소, 염소, 및 불소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 제공된 한층 추가의 구체예에서, R2 및 R3은 수소이다.
본원에 제공된 어떤 구체예에서, R3는 수소, C1-C3 알킬, 할로겐, 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 제공된 다른 구체예에서, R3는 수소이다.
본원에 제공된 다른 구체예에서, R3은 할로겐이다.
본원에 제공된 추가 구체예에서, R2 및 R5는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 제공된 어떤 구체예에서, R2 및 R5는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 제공된 다른 구체예에서, R5는 수소이다.
본원에 제공된 다른 구체예에서, R2은 할로겐이다.
본원에 제공된 추가 구체예에서, R2는 수소이다.
본원에 제공된 추가 구체예에서,
R1은 피페라진-1-일이고;
R2는 수소이고;
R4는 할로겐 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 제공된 한층 추가의 구체예에서,
R2는 수소이고;
R3은 할로겐이고;
R4는 메틸이다.
본원에 제공된 한층 추가의 구체예에서,
R2 및 R4는 할로겐이고;
R3는 수소이다.
본원에 제공된 한층 추가의 구체예에서,
R2 및 R3은 수소이고;
R4는 퍼할로알킬이다.
본원에 제공된 어떤 구체예에서, R9는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 제공된 다른 구체예에서, R9는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 제공된 다른 구체예에서,
R3는 수소이고;
R9는 메틸이다.
본원에 제공된 어떤 구체예에서, R6는 수소이다.
어떤 구체예에서, R1는 4-메틸피페라진-1-일 및 피페라진-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 제공된 다른 구체예에서, R1은 4-메틸피페라진-1-일이다.
본원에 제공된 추가 구체예에서, R1은 피페라진-1-일이다.
본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 지시된 의미를 갖는다.
값의 범위가 개시되고 표시법 "n1..내지 n2"이 사용되고, 여기서 n1 및 n2가 수들일 때, 이때, 달리 지적되지 않으면,이 표시법은 수 자체 및 수들 사이의 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 이 범위는 말단 값들 및 이들 사이의 수를 포함하는 정수 또는 연속적일 수 있다. 예로서, 범위 "2 내지 6개의 탄소"는 2, 3, 4, 5, 및 6개의 탄소를 포함하는 것으로 의도는 것은, 탄소가 정수 단위이기 때문이다. 예로써, 1 μM, 3 μM, 및 어떤 수의 유효숫자 사이의 모든 것 (예를 들어, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM 등)을 포함하는 것으로 의도되는 범위 "1 내지 3 μM (micromolar)"를 비교하라.
용어 "약"은, 본원에 사용된 바와 같이, 오차 내에서 변수와 같은 값을 나타내는, 변하는 수치를 한정하는 것으로 의도된다. 데이터의 챠드 또는 표에서 주어진 평균값에 대한 표준편차와 같은 특정 오차가 인용되지 않을 때, 용어 "약"은, 인용된 값을 포함하는 범위, 및 또한 유효숫자를 고려하여 숫자를 반올림 또는 반내림하여 포함되는 범위를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "아실"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 알케닐, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 어떤 다른 부분에 부착된 카보닐을 의미하고, 여기서, 카보닐에 부착된 원자는 탄소이다. "아세틸"그룹이란-C(O)CH3 그룹을 의미한다. "알킬카보닐"또는 "알카노일"그룹이란 카보닐 그룹을 통해 모(parent) 분자 부분에 부착된 알킬 그룹을 의미한다. 그와 같은 그룹이 예는 메틸카보닐 및 에틸카보닐을 포함한다. 아실 그룹의 예는 포르밀, 알카노일 및 아로일을 포함한다.
용어 "알케닐"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 하나 이상의 이중결합을 가지며 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 어떤 구체예에서, 상기 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 용어 "알케닐렌"는 2개 이상의 위치에 부착된 탄소-탄소 이중결합 시스템, 예컨대 에테닐렌 [(-CH=CH-),(-C::C-)]을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 예는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,4-부타디에닐 등을 포함한다. 달리 지적되지 않으면, 용어 "알케닐"은 "알케닐렌"그룹을 포함할 수 있다.
용어 "알콕시"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 알킬 에테르 그룹을 의미하고, 여기서 용어 알킬은 이하에 정의된 바와 같다. 적합한 알킬 에테르 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
용어 "알킬"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 의미한다. 어떤 구체예에서, 상기 알킬 그룹은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 추가 구체예에서, 상기 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 알킬 그룹은 본원에서 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노일 등을 포함한다. 용어 "알킬렌"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 2개 이상의 위치에서 부착된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 포화 지방족 그룹, 예컨대 메틸렌 (-CH2-)을 의미한다. 달리 지적되지 않으면, 용어 "알킬"은 "알킬렌"그룹을 포함할 수 있다.
용어 "알킬아미노"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 아미노 그룹을 통해 모 분자 그룹에 부착된 알킬 그룹을 의미한다. 적합한 알킬아미노 그룹은 예를 들어, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-에틸메틸아미노 등과 같은 모노- 또는 디-알킬화 형성 그룹일 수 있다.
용어 "알킬리덴"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 탄소-탄소 이중결합의 하나의 탄소 원자가 알케닐 그룹이 부착되는 부분에 속하는 알케닐 그룹을 의미한다.
용어 "알킬티오"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 알킬 티오에테르 (R-S-) 그룹을 의미하고, 여기서, 용어 알킬은 상기에 정의되어 있고, 황은 단일 또는 이중으로 산화될 수 있다. 적합한 알킬 티오에테르 그룹의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 메탄설포닐, 에탄설피닐 등을 포함한다.
용어 "알키닐"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 하나 이상의 삼중결합을 가지며 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 어떤 구체예에서, 상기 알키닐 그룹은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 알키닐 그룹은 2 내지 4 탄소 원자를 포함한다. 용어 "알키닐렌"은 2-위치에서 부착된 탄소-탄소 삼중결합, 예컨대 에티닐렌 (-C:::C-, -C=C-)을 의미한다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐, 프로피닐, 히드록시프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-2-일 등을 포함한다. 달리 지적되지 않으면, 용어 "알키닐"은 "알키닐렌"그룹을 포함할 수 있다.
용어 "아미도"및 "카바모일"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 카보닐 그룹을 통해 모 분자 부분에 부착되는, 또는 그 반대인, 하기에 기재된 아미노 그룹을 의미한다. 용어 "C-아미도"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로,-C(=O)-NR2 그룹을 의미하고, R은 본원에 정의된 바와 같다. 용어 "N-아미도"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, RC(=O)NH- 그룹을 의미하고, R은 본원에 정의된 바와 같다. 용어 "아실아미노"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 아미노 그룹을 통해 모 부분에 부착될 아실 그룹을 의미한다. "아실아미노"그룹의 예는 아세틸아미노 (CH3C(O)NH-)이다.
용어 "아미노"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, -NRR'을 의미하고, 여기서 R 및 R'는 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬이고, 이들 중 어떤 것은 자체로 임의 치환될 수 있다. 추가로, R 및 R'는 결합하여 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 이들 중 하나는 임의 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 카보시클릭 방향족계를 의미하고, 여기서, 그와 같은 폴리시클릭 고리계는 함께 융합된다. 용어 "아릴"은 방향족 그룹, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 펜안트릴을 포함한다.
용어 "아릴알케닐"또는 "아르알케닐"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 알케닐 그룹을 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴 그룹을 의미한다.
용어 "아릴알콕시"또는 "아르알콕시"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 알콕시 그룹을 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴 그룹을 의미한다.
용어 "아릴알킬"또는 "아르알킬"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 알킬 그룹을 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴 그룹을 의미한다.
용어 "아릴알키닐"또는 "아르알키닐"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 알키닐 그룹을 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴 그룹을 의미한다.
용어 "아릴알카노일"또는 "아르알카노일"또는 "아로일"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 아릴 치환된 알칸카복실산으로부터 유도된 아실 그룹, 예컨대 벤조일, 나프토일, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 (히드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로히드로신나모일 등을 의미한다.
용어 아릴옥시는 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 옥시를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴 그룹을 의미한다.
용어 "벤조"및 "벤즈"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 벤젠으로부터 유도된 2가 그룹 C6H4=을 의미한다. 그 예는 벤조티오펜 및 벤즈이미다졸을 포함한다.
용어 "카바메이트"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 질소 또는 산 말단으로부터 모 분자 부분에 부착될 수 있고, 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있는 카르밤산 (-NHCOO-)의 에스테르를 의미한다.
용어 "O-카바밀"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, -OC(O)NRR' 그룹을 의미하고, R 및 R'는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "N-카바밀"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, ROC(O)NR'- 그룹을 의미하고, R 및 R'는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "카보닐"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독일 때는 포르밀 [-C(O)H]을 포함하고 공동으로는 -C(O)- 그룹이다.
용어 "카복실"또는 "카복시"는, 본원에 사용된 바와 같이, -C(O)OH 또는 상응하는 "카복실레이트"음이온, 예컨대 카복실산 염 형태를 의미한다. "O-카복시"그룹이란 RC(O)O- 그룹을 의미하고, 여기서, R은 본원에 정의된 바와 같다. "C-카복시"그룹이란 -C(O)OR 그룹을 의미하고, 여기서, R은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "시아노"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, -CN을 의미한다.
용어 "시클로알킬", 또는 대안적으로, "카보사이클"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 알킬 그룹을 의미하고, 여기서 각 시클릭 부분은 3 내지 13개의 탄소 원자 고리 멤버를 가지며, 본원에서 정의된 바와 같이 임의 치환된 벤조 융합된 고리계일 수 있다. 어떤 구체예에서, 상기 시클로알킬은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 그와 같은 시클로알킬 그룹의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 옥타히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 아다만틸 등을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "바이시클릭"및 "트리시클릭"는 융합 고리계, 예컨대 데카히드로나프탈렌, 옥타히드로나프탈렌 및 멀티시클릭 (다중심) 포화 또는 부분 포화된 타입 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 이성질체의 후자 타입은 일반적으로 바이시클로[1,1,1]펜탄, 캄포르, 아다만탄, 및 바이시클로[3,2,1]옥탄에 의해 예시된다.
용어 "에스테르"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 탄소 원자에서 링크된 2개의 부분을 브릿징하는 카복시 그릅을 의미한다.
용어 "에테르"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 탄소 원자에서 링크된 2개의 부분을 브릿징하는 옥시 그룹을 의미한다.
용어 "할로", 또는 "할로겐"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
용어 "할로알콕시"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착될 할로알킬 그룹을 의미한다.
용어 "할로알킬"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 상기에 정의된 의미를 갖는 알킬 그룹을 의미하고, 여기서 하나 이상의 수소는 할로겐으로 치환된다. 상세하게는 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 그룹을 포함한다. 모노할로알킬 그룹은, 하나의 예로서, 그룹 내에 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 그룹은 동일한 할로 원자의 2개 이상 또는 상이한 할로 그룹의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 그룹의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. "할로알킬렌"는 2개 이상의 위치에서 부착된 할로알킬 그룹을 의미한다. 그 예는 플루오로메틸렌 (-CFH-), 디플루오로메틸렌 (-CF2 -), 클로로메틸렌 (-CHCl-) 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 그룹, 또는 이들의 조합을 의미하고, 이는 완전 포화되거나 탄소 원자의 상태 수(stated number)로 이루어진 1 내지 3의 불포화도 및 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며, 여기서, 질소 및 황 원자는 임의 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의 4원화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 그룹의 어떤 내부 위치에 놓일 수 있다. 2개 이하의 헤테로원자는 예를 들어, -CH2-NH-OCH3와 같이 연속될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 3 내지 7원 불포화된 헤테로모노시클릭 고리, 또는 융합된 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 고리계를 의미하고, 여기서, 적어도 하나의 융합된 고리는 방향족이며, O, S, 및 N로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 원자를 갖는다. 어떤 구체예에서, 상기 헤테로아릴은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 용어는 또한 융합된 폴리시클릭 그룹을 포함하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 아릴 고리와 융합되고, 헤테로아릴 고리는 헤테로아릴 고리와 융합되고, 헤테로아릴 고리는 헤테로시클로알킬 고리와 융합되고, 또는 헤테로아릴 고리는 시클로알킬 고리와 융합된다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 피라닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸로피리다지닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티에노피리디닐 푸로피리디닐 피롤로피리디닐 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭 그룹은 카바졸릴, 벤지돌릴, 펜안트로리닐, 디벤조푸라닐, 아크리디닐, 펜안트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬", 및 상호교환적으로, "헤테로사이클"각각은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 포화, 부분 포화, 또는 완전 포화 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 그룹을 의미하고, 이는 고리 멤버로서 적어도 하나의 헤테로원자를 가지며, 각 상기 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황일 수 있다. 어떤 구체예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 고리 멤버로서1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 추가 구체예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 고리 멤버로서 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 어떤 구체예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 각 고리 내에 3 내지 8개의 고리 멤버를 포함할 것이다. 추가 구체예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 각 고리 내에 3 내지 7개의 고리 멤버를 포함할 것이다. 더욱 추가의 구체예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 각 고리 내에5 내지 6개의 고리 멤버를 포함할 것이다. "헤테로시클로알킬"및 "헤테로사이클"은 설폰, 설폭사이드, 3차 질소 고리 멤버의 N-산화물, 및 카보시클릭 융합된 및 벤조 융합된 고리계를 포함하는 것으로 의도되고; 추가로, 용어 모두는또한 시스템을 포함하고, 여기서, 헤테로사이클 고리는 본원에 정의된 아릴 그룹, 또는 추가 헤테로사이클 그룹에 융합된다. 헤테로사이클 그룹의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로신놀리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐 벤조티아졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피리디닐 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 테트라히드로피리디닐 피페리디닐 티오모르폴리닐 등을 포함한다. 헤테로사이클 그룹은, 구체적으로 금지되지 않으면, 임의 치환될 수 있다.
용어 "히드라지닐"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 단일 결합, 즉, -N-N-에 의해 연결된 2개의 아미노 그룹을 의미한다.
용어 "히드록시"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, -OH을 의미한다.
용어 "히드록시알킬"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 알킬 그룹을 통해 모 분자 부분에 부착된 히드록시 그룸을 의미한다.
용어 "이미노"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, =N-를 의미한다.
용어 "이미노히드록시"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, =N(OH) 및 =N-O-를 의미한다.
구문 "주쇄에서"는 본원에 기재된 식들 중의 어느 하나의 화합물에의 그룹의 부착점에서 시작하는 탄소원자의 가장 긴 연속 또는 인접 사슬을 의미한다.
용어 "이소시아네이토"는 -NCO 그룹을 의미한다.
용어 "이소티오시아네이토"는 -NCS 그룹을 의미한다.
문구 "원자의 직쇄"는 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 원자의 가장긴 직쇄를 의미한다.
용어 "저급"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 달리 구체적으로 정의되지 않으면, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 의미한다.
용어 "저급 아릴"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 페닐 또는 나프틸을 의미하고, 이는 그대로 임의 치환될 수 있다.
용어 "저급 헤테로알킬"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 그룹, 또는 이들의 조합를 의미하고, 이는 완전 포화되거나, 1 내지 3의 불포화를 가지며, 이는 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자일 수 있고 나머지 원자는 탄소인 1 내지 6개의 원자로 이루어진다. 질소 및 황 원자는 임의 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의 4원화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S 헤테로알킬 그룹의 어떤 내부 또는 말단 위치에 놓일 수 있다. 2개 이하의 헤테로원자는 예를 들어, -CH2-NH-OCH3와 같이 연속적일 수 있다.
용어 "저급 헤테로아릴"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 하기를 의미한다: 1) 1개 내지 4개의 상기 멤버는 O, S, 및 N로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있는5개 또는 6개의 고리 멤버를 포함하는 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 2) 각 융합된 고리가 5개 또는 6개의 고리 멤버를 포함하는, O, S, 및 N로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 바이시클릭 헤테로아릴.
용어 "저급 시클로알킬"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 3개 내지 6개의 고리 멤버를 갖는 모노시클릭 시클로알킬을 의미한다. 저급 시클로알킬은 불포화될 수 있다. 저급 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "저급 헤테로시클로알킬"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 1 내지 4개가 O, S, 및 N로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있는 3개 내지 6개의 고리 멤버를 갖는 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 의미한다. 저급 헤테로시클로알킬의 예는 피롤리디닐 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐 피페라지닐, 및 모르폴리닐을 포함한다. 저급 헤테로시클로알킬은 불포화될 수 있다.
용어 "저급 아미노"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, -NRR'를 의미하고, 여기서, R 및 R'는 수소, 저급 알킬 및 저급 헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있다. 또한, 저급 아미노 그룹의 R 및 R'은 결합되어 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있다.
용어 "머캅틸"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, RS- 그룹을 의미하고, 여기서, R은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "니트로"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, -NO2을 의미한다.
용어 "옥시"또는 "옥사"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, -O-을 의미한다.
용어 "옥소"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, =O를 의미한다.
용어 "퍼할로알콕시"는 알콕시 그룹을 의미하고, 여기서, 모든 수소 원자는 할로겐 원자에 의해 치환된다.
용어 "퍼할로알킬"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 모든 수소 원자는 할로겐 원자에 의해 치환된다.
용어 "설포네이트", "설폰산", 및 "설폰"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, 설폰산이 염 형성로 사용되는 바와 같이-SO3H 그룹 및 이의 음이온을 의미한다.
용어 "설파닐"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, -S-을 의미한다.
용어 "설피닐"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, -S(O)-을 의미한다.
용어 "설포닐"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, -S(O)2- 을 의미한다.
용어 "N-설폰아미도"는 RS(=O)2NR'- 그룹을 의미하고, R 및 R'는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "S-설폰아미도"는 -S(=O)2NRR' 그룹을 의미하고, R 및 R'는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "티아"및 "티오"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, -S- 그룹 또는 에테르를 의미하고, 여기서, 산소는 황으로 치환된다. 티오 그룹의 산화된 유도체, 즉 설피닐 및 설포닐은 티아 및 티오의 정의 내에 포함된다.
용어 "티올"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 공동으로, -SH 그룹을 의미한다.
용어 "티오카보닐"은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독일 때는 티오포르밀 -C(S)H을 포함하고, 공동으로는 -C(S)- 그룹이다.
용어 "N-티오카바밀"은 ROC(S)NR'- 그룹을 의미하고, R 및 R'는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "O-티오카바밀"은 -OC(S)NRR' 그룹을 의미하고, R 및 R'는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "티오시아네이토"는 -CNS 그룹을 의미한다.
본원에서 임의의 정의는 복합체 구조적 그룹을 기술하기 위한 다른 정의와 병용하여 사용될 수 있다. 관례적으로, 그러한 정의의 흔적을 따르는 요소는 부모 잔기에 부착되는 것이다. 예를 들면, 복합체 그룹 알킬아미도는 아미도 그룹을 통해 부모 분자에 부착된 알킬 그룹을 나타내고, 용어 알콕시알킬은 알킬 그룹을 통해 부모 분자에 부착된 알콕시 그룹을 나타낸다.
하나의 그룹이 "널(null)"로 정의되는 경우, 의미하는 것은 상기 그룹이 부재한다는 것이다.
용어 "임의로 치환된"은 선행하는 그룹이 치환 또는 미치환될 수 있음을 의미한다. 치환되는 경우, "임의로 치환된"그룹의 치환체는 제한 없이 다음 그룹 또는 다음 그룹들의 특정한 지정된 세트로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체를 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다: 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 헤테로시클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알케닐, 저급 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 저급 시클로알킬, 페닐, 아릴, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 아실옥시, 카보닐, 카복실, 저급 알킬카보닐, 저급 카복시에스테르, 저급 카복사미도, 시아노, 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, 니트로,-티올, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬티오, 저급 퍼할로알킬티오, 아릴티오, 설포네이트, 설폰산, 3치환된실릴, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 저급 카바메이트, 및 저급 우레아. 2개의 치환체는 함께 합류하여 0 내지 3개의 헤테로 원자로 구성된 융합된 5-, 6-, 또는 7-원 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고, 예를 들면 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시를 형성할 수 있다. 임의로 치환된 그룹은 미치환되거나 (예, -CH2CH3), 완전히 치환되거나 (예, -CF2CF3), 일치환되거나 (예, -CH2CH2F) 또는 완전히 치환된 것과 미치환된 것 사이의 어느 레벨로 치환될 수 있다 (예, -CH2CF3). 치환체가 치환에 대한 정성화 없이 인용되는 경우, 치환된 형태 및 미치환된 형태 둘 다 포함된다. 치환체가 "치환된"것으로 정성화되는 경우, 치환된 형태는 구체적으로 의도된다. 추가로, 특정 잔기에 대한 임의의 치환체의 상이한 세트는 필요에 따라 정의될 수 있고; 이 경우, 임의의 치환은 종종 어구 "에 의해 임의로 치환된"에 즉시 따르는 것으로 정의될 것이다
그 자체로 숫자 지정 없이 보이는 용어 R 또는 용어 R'는 달리 정의되지 않는 한 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 잔기를 의미하고, 그중 임의의 것은 임의로 치환될 수 있다. 그러한 R 및 R' 그룹은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 것으로 이해되어야 한다. R 그룹이 숫자 지정되든지 또는 그렇지 않든지 무관하게, n=(1, 2, 3,..n)인 경우 R, R' 및 R"를 포함하는 모든 R 그룹, 모든 치환체, 및 모든 용어는 하나의 그룹으로부터의 선택이라는 견지에서 모든 다른 것들과 독립적인 것으로 이해되어야 한다. 임의의 변수, 치환체, 또는 용어 (예, 아릴, 헤테로사이클, R, etc.)가 화학식 또는 일반 구조에서 발생된다면, 각각의 발생에서 그의 정의는 모든 다른 발생에서의 정의와 독립적이다. 당 기술 분야의 기술을 가진 자라면 특정 그룹이 부모 분자에 부착될 수 있거나 또는 작성된 바의 양쪽 끝에서 요소들의 사슬 내 위치를 점유할 수 있음을 추가로 인식할 것이다. 따라서, 단지 실시예로서, -C(O)N(R)-과 같은 비대칭적 그룹은 탄소나 또는 질소에서 부모 잔기에 부착될 수 있다.
비대칭 중심이 본원에 기재된 화합물에 존재한다. 이들 중심은 키랄 탄소 원자 둘레의 치환체의 구성에 따라 기호 "R"또는 "S"로 지정된다. 본 발명은 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 에피머성 형태, 뿐만 아니라 d-이성체 및 l-이성체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 모든 입체 화학적 형태를 포함하는 것이 이해되어야 한다. 화합물들의 개별적인 입체 이성질체들은 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수할 수 있는 출발 물질로부터 합성에 의해 또는 거울상 이성질체 생성물의 혼합물의 제조에 이어 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 컬럼 상의 거울상 이성질체들의 직접적인 분리 또는 본 기술 분야에 공지된 임의의 다른 적절한 방법에 따른 부분 입체 이성질체들의 혼합물로의 변환 등의 분리에 의해 제조될 수 있다. 특정 입체 화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 본 기술 분야에 공지된 기술에 의해 제조 및 분해될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, syn, 안티, E (entgegen), 및 Z (zusammen) 이성질체 뿐만 아니라 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 또한, 화합물들은 호변 이성체로서 존재할 수 있고; 모든 호변 이성체들은 본 발명에 의해 제공된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 물, 에탄올 등의 약제학적으로 허용되는 용매에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 등가인 것으로 고려된다.
용어 "결합"은 2개의 원자 사이의 공유 결합을 의미하거나 또는 원자들이 그 결합에 의해 합류된 2개의 잔기는 더 큰 서브 구조물의 일부인 것으로 고려된다. 하나의 결합은 달리 명시되지 않는 한 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있다. 분자의 그림에서 2개의 원자 사이의 대시선은 그 위치에 추가의 결합이 존재하거나 또는 부재할 수 있음을 시사한다.
본원에 사용된 바의 용어 "질환"은 일반적으로 동의어를 갖도록 의도되고, 용어 "질환"및 "상태"(의료적 조건에서와 같음)와 교환 가능하게 사용되고, 그 안에서 모두 인간이나 동물 신체 또는 정상적인 기능을 손상하고, 통상적으로 징후 및 증상을 구별함으로써 조작되고, 인간 및 동물이 감소된 수명 및 삶의 질을 갖도록 유발하는 그의 부분들 중의 하나의 비정상적 상태를 반영한다.
용어 "조합 치료"는 본원 개시 내용에 기재된 치료 상태 또는 장애를 치료하기 위한 2개 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 그러한 투여는 고정된 비율의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐로서 또는 각각의 활성 성분에 대한 다수의 별개의 캡슐에서와 같이 실질적으로 동시적인 방식으로 이들 치료제들 동시-투여하는 것을 포함한다. 또한, 그러한 투여는 각각의 타입의 치료제를 순차적 방식으로 사용하는 것을 포함하기도 한다. 두 경우, 치료 처방은 본원에 기재된 상태 또는 질환을 치료하는데 있어서 약물 조합의 유리한 효과를 제공할 것이다.
본원에 사용된 바의 용어 "억제"(및 "억제제"로 확장)는 중립적인 대립, 역 아고니즘(agonism), 경쟁적 억제, 및 비경쟁적 억제 (알로스테릭 억제)를 포함하여 기능적 단백질의 모든 형태 (예를 들면, 효소, 키나제, 수용체, 채널 등)를 포함한다. 억제는 아래 정의된 바의 IC50의 용어로 표현될 수 있다.
특정 구체예에서, "H1R 억제제"는 일반적으로 아래 기재된 시험관 내 히스타민 수용체 세포-기반 분석에서 측정된 바와 같이, 단지 약 100μM, 더욱 통상적으로는 기껏해야 약 50μM의 히스타민 타입-1 수용체에 대해 IC50을 나타내는 화합물을 의미하는 것으로 여기서 사용된다. 마찬가지로, "H3R 억제제"는 일반적으로 아래 기재된 시험관 내 히스타민 수용체 세포-기반 분석에서 측정된 바와 같이, 단지 약 100μM, 더욱 통상적으로는 기껏해야 약 50μM의 히스타민 타입-3 수용체에 대해 IC50을 나타내는 화합물을 의미하는 것으로 여기서 사용된다. 또한, 마찬가지로, "H4R 억제제"는 일반적으로 아래 기재된 시험관 내 히스타민 수용체 세포-기반 분석에서 측정된 바와 같이, 단지 약 100μM, 더욱 통상적으로는 기껏해야 약 50μM의 히스타민 타입-4 수용체에 대해 IC50을 나타내는 화합물을 의미하는 것으로 여기서 사용된다. "H1/H4 억제제"는 일반적으로 아래 기재된 시험관 내 히스타민 수용체 세포-기반 분석에서 측정된 바와 같이, 단지 약 100μM, 더욱 통상적으로는 기껏해야 약 50μM의 히스타민 타입-1 수용체 및 히스타민 타입-4 수용체 모두에 대해 IC50을 나타내는 화합물을 의미하는 것으로 여기서 사용되고; 억제량은 각각의 수용체에서 등가일 필요는 없지만, 무시해서는 안된다. 예를 들면, 시험관 내 리간드-결합 분석 프로토콜의 경우와 같은 특정 구체예에서, "IC50"은 천연 리간드 또는 참조 표준을 최대한의 절반 수준으로 대체하는데 필요한 억제제의 농도이다. 예를 들면, 기능적 판독치를 갖는 특정 세포 또는 생체 내 프로토콜의 경우와 같은 다른 구체예에서, "IC50"은 기능성 단백질 (예, H1R 및/또는 H4R)의 활성을 최대한의 절반 수준으로 감소시키는 억제제의 농도이다. 본원에 기재된 특정 화합물은 H1R 및/또는 H4R에 반하여 억제제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 특정 구체예에서, 화합물들은 본원에 기재된 H1R 및/또는 H4R 분석에서 측정된 바와 같이, H1R 및/또는 H4R에 관하여 단지 약 10μM의 IC50을 나타낼 것이고; 추가의 구체예에서, 화합물들은 H1R 및/또는 H4R에 대하여 단지 약 5μM의 IC50을 나타낼 것이고; 다른 추가의 구체예에서, 화합물들은 H1R 및/또는 H4R에 대하여 기껏해야 약 1μM의 IC50을 나타낼 것이고; 또 다른 추가의 구체예에서, 화합물들은 H1R 및/또는 H4R에 대하여 기껏해야 약 200 nM의 IC50을 나타낼 것이다.
어구 "치료학적으로 효과적인"은 질환 또는 질환의 치료에 사용된 활성 성분의 양을 정성화하도록 의도된다. 이 양은 상기 질환 또는 질환을 감소시키거나 또는 제거할 목적을 달성할 것이다.
용어 "치료학적으로 허용되는"은 과도한 독성, 자극 및 알레르기성 반응 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 적합하고, 자신의 의도된 용도에 효과적인 화합물들 (또는 염, 프로드럭, 타우토머, 쯔비터이온 형태 등)을 의미한다.
본원에 사용된 바, 환자의 "치료"에 대한 기준은 예방 치료를 포함하도록 의도된다. 용어 "환자"는 인간을 포함한 모든 포유류를 의미한다. 환자의 예는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지 및 토끼를 포함한다. 바람직하게는 환자는 인간이다.
용어 "프로드럭"은 더욱 생체 내 활성이 되도록 제조된 화합물을 의미한다. 본원에 기재된 특정 화합물들은 문헌 [Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)]에 기재된 바와 같이, 프로드럭으로서 존재할 수도 있다. 본원에 기재된 화합물들의 프로드럭은 이 화합물을 제공하기 위해 생리적 조건하에 화학적 변화를 용이하게 겪는 화합물의 구조적으로 변형된 형태들이다. 또한, 프로드럭은 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 프로드럭은 적합한 효소 또는 화학적 시약에 의해 경피적 패치 저장소에 배치하는 경우에 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 몇몇 상황에서 프로드럭은 화합물 또는 모 약물보다 투여하기에 더 용이하기 때문에 종종 유용하다. 예를 들면, 이들은 경구 투여에 의해 생체 이용될 수 있는 반면에 모 약물은 그렇지 못하다. 프로드럭은 또한 모 약물에 비해 제약 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 광범위한 프로드럭 유도체들은 본 기술 분야에 공지되어 있으며, 프로드럭의 가수 분해 또는 산화성 활성화에 의존하는 것들이다. 프로드럭의 일 예는 제한 없이 에스테르 ("프로드럭")로서 투여되지만, 활성 실체인 카복시산으로 대사 작용적으로 분해되는 화합물일 수 있다. 추가의 예는 화합물의 펩티딜 유도체를 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 치료학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 산부가염을 포함하여 염의 형태로 상기 열거된 화합물들을 포함한다. 적합한 염은 유기산 및 무기산 모두에 의해 형성되는 것들을 포함한다. 그러한 산부가염은 통상적으로 약제학적으로 허용될 수 있다. 그러나, 비-약제학적으로 허용가능한 염은 문제의 화합물의 제조 및 정제에 이용될 수 있다. 염기 부가염이 또한 형성될 수 있고 약제학적으로 허용될 수 있다. 염의 제조 및 선택에 대한 더욱 완벽한 고찰을 위해, 문헌 [Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002)] 참조.
본원에 사용된 바의 용어 "치료학적으로 허용가능한 염"은 수용성 또는 지용성 또는 수분산성 또는 오일 분산성이고, 본원에 정의된 바와 같이 치료학적으로 허용되는 본원에 기재된 화합물의 염 또는 쯔비터 이온 형태를 나타낸다. 이 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 또는 별도로 유리 염기 형태의 적합한 화합물을 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 산부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이설페이트, 부티레이트, 캠포레이트, 캠퍼술포네이트, 시트레이트, 디굴루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 젠티세이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 힙푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄술포네이트 (이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-芽老족曠존??윰戮트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 파이로글루타메이트, 숙시네이트, 설포네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 중탄산염, 파라-툴루엔설포네이트 (p-토실레이트), 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본원에 기재된 화합물에서 염기성 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 및 벤질 및 펜에틸 브로마이드로 쿼터나이즈될 수 있다. 치료학적으로 허용되는 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 염들은 또한 화합물들과 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온의 조화에 의해 형성될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물들의 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 및 칼슘 염을 예상한다.
염기 부가염은 카복시 그룹을 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은 적합한 염기와 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 제조될 수 있다. 치료학적으로 허용가능한 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, 및 N,N'-dibenzylethylenedi디벤질에틸렌디아민과 같은 비독성 4급 아민 양이온을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 및 피페라진을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 원료 화합물로서 투여하는 것이 가능하지만, 이들을 제약적 제형으로 제공하는 것도 가능하다. 따라서, 본원에 기재된 1개 이상의 특정 화합물 또는 이들의 1개 이상의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 아미드, 또는 용매화물을 이들의 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 임의로 1개 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 제약적 제형이 제공된다. 담체(들)은 제형의 다른 성분과 호환되고, 그의 수용체에 해롭지 않은 의미에서 "허용"되어야 한다. 적합한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 잘-공지된 기술, 담체 및 부형제 중의 임의의 것이 본 기술 분야에서 적합하고 이해되는 것으로; 예, Remington's Pharmaceutical Sciences에서와 같이 사용될 수 있다. 본원에 기재된 제약 조성물은 본 기술 분야에 공지된 임의의 방식으로, 예를 들면 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 인트래핑 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.
가장 적합한 경로는 예를 들면 수용체의 상태 및 질환에 의존할 수 있더라도, 제형은 경구, 비경구 (피하, 피부내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 및 척수내를 포함함), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국소 (진피내, 볼내, 설하, 안구 및 안구내를 포함함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제형은 단위 복용량 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약제학 분야에서 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 통상적으로, 이들 방법은 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭 또는 용매화물 ("활성 성분")을 1개 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 이 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체와 또는 이들 둘 다와 균일하고 치밀하게 회합시키고, 이어서 필요할 경우, 생성물을 바람직한 제형으로 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본원에 기재된 화합물의 제형은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세(cachet) 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀전 또는 유중수 액체 에멀전으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 정제, 젤라틴으로 제조된 밀어 맞춤식 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 1개 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계 내에서 활성 성분을 혼합 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태로, 임의로 결합제, 불활성 희석제, 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적합한 기계 내에서 불활성 액체 희석제로 가습된 분말 화합물의 혼합물을 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 또는 스코어링될 수 있고, 내부의 활성 성분을 서서히 조절 방출하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 그러한 투여에 적합한 복용량으로 이루어질 수 있다. 밀어 맞춤식 캡슐은 활성 성분을 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 및 임의로 안정제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이러한 목적 상, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 임의로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료가 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화하거나 또는 식별을 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
캡슐 및 정제 등의 경구용 약제학적 제형에 사용하기 위한 충전제 또는 희석제의 예는 제한 없이 락토스, 만니톨, 자일리톨, 텍스트로스, 수크로스, 소르비톨, 압축성 당, 미세결정질 셀룰로스 (MCC), 분말 셀룰로스, 콘스타치, 전젤라틴화된 전분, 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 말토덱스트린, 탄산칼슘, 2염기성 인산칼슘, 3염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 폴록사머, 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다. 충전제는 사용된 락토스가 락토스 모노하이드레이트인 경우와 같이 용매 분자를 착물화할 수 있다. 충전제는 또한 충전제 PROSOLV® (JRS Pharma로부터 입수할 수 있음)의 경우와 같이 등록 상표가 붙은 것일 수 있다. PROSOLV는 등록 상표이고, 임의로 98% 미세결정질 셀룰로스 및 2% 콜로이드성 이산화규소로 구성된 고밀도의 규화된 미세결정질 셀룰로스이다. 미세결정질 셀룰로스의 규화는 특허된 공정에 의해 달성되고, 콜로이드성 이산화규소와 미세결정질 셀룰로스 사이의 치밀한 회합을 초래한다. ProSolv는 입도에 기초한 상이한 등급으로 들어오고, 백색이나 거의 백색의 미세한 또는 과립형 분말이고, 특히 물, 아세톤, 에탄올, 톨루엔 및 묽은 산에, 및 수산화 나트륨의 50g/1 용액에 불용성이다.
캡슐 및 정제 등의 경구용 제약적 제형에 사용하기 위한 붕해제의 예는 제한 없이 소듐 스타치 글리콜레이트, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈, 크로스포비돈 (폴리비닐폴리피롤리돈), 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 저급-치환된 하이드록시 프로필 셀룰로스, 전분, 전젤라틴화된 전분 및 알긴산나트륨을 포함한다.
또한, 활택제 및 윤활제가 혼합에 따른 부형제들의 균질한 블렌드를 보장하도록 경구용 제약적 제형에 사용될 수 있다. 윤활제의 예는 제한 없이 스테아르산 칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소 첨가된 식물 오일, 경질 광유, 스테아르산마그네슘, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크, 및 스테아르산아연을 포함한다. 활택제의 예로는 제한 없이 이산화규소 (SiO2), 탈크 콘스타치, 및 폴록사머를 포함한다. 폴록사머 (또는 LUTROL®, BASF 코포레이션으로부터 입수할 수 있음)는 A 세그먼트가 친수성 폴리에틸렌 글리콜 단독 중합체이고 B 세그먼트가 소수성 폴리프로필렌 글리콜 단독 중합체인 A-B-A 블록 공중합체이다.
정제 결합제의 예는 제한 없이 아카시아, 알긴산, 카보머 (carbomer), 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 구아르 검, 수소 첨가된 식물성 오일, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 코폴리비돈, 메틸 셀룰로스, 액체 글루코스, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 전젤라틴화된 전분, 알긴산나트륨, 전분, 수크로스, 트라가칸트, 및 제인(zein)을 포함한다.
화합물들은 주사에 의해 예를 들면 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구적 투여를 위해 제형될 수 있다. 주사용 제형은 단위 복용량 형태로, 예를 들어 앰플로 또는 다중-용량형 용기 중에서 첨가된 보존제와 함께 제공될 수 있다. 이 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내의 현탁액, 용액 또는 에멀전과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 이 제형은 단위-복용량 또는 다중-복용량 용기, 예를 들면 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있고, 예를 들면 사용 직전에 염수 또는 멸균 비발열성 물과 같은 멸균 액체 담체의 첨가만을 요구하는 분말 형태로 또는 냉동-건조된 (동결 건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액이 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 제형이 의도된 수용체의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 세균 발육 저지제 및 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비-수성 (유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친수성 용매 또는 비히클은 호마유와 같은 지방 오일 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사용 현탁액은 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 이 현탁액은 고도로 농축된 용액의 제조를 위해 허용되는 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정제 또는 시약을 함유할 수도 있다.
이전에 기재된 제형 외에, 이 화합물은 데포 제제로서 제형화될 수도 있다. 그렇게 장기간 작용하는 제형은 이식에 의해 (예를 들면 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 그 화합물은 적합한 중합성 또는 소수성 물질 (예를 들면 허용되는 오일 중의 에멀전으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 또는 난용성 (sparingly soluble) 유도체로서, 예를 들면 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
볼내 또는 설하 투여를 위해, 이 조성물은 통상의 방식으로 제형화된 정제, 로젠지제, 패스틸, 또는 겔제의 형태를 취할 수 있다. 그러한 조성물은 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 풍미 기재 중에 활성 성분을 포함할 수 있다.
이 화합물들은 또한 좌약 또는 정체 관장 (enemas) 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있고, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 기타 글리세라이드와 같은 종래의 좌약 기지를 함유한다.
본원에 기재된 특정 화합물은 국소적으로, 즉 비-전신성 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 본원에 기재된 화합물의 표피 또는 구강 캐비티에 대한 외부적인 적용 및 귀, 눈, 코로 이러한 화합물의 점적 주입을 포함하여, 이 화합물이 혈류로 현저히 유입되지 않게 한다. 이와 대조적으로, 전신성 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 의미한다.
국소 투여에 적합한 제형은 겔제, 리니먼트제, 로션제, 크림제, 연고제 또는 페이스트제와 같이 피부를 통해 염증 부위로 침투하기 적합한 액체 또는 반-액체 제제 또는 눈, 귀 또는 코로 투여하기 적합한 드롭제를 포함한다. 국소 투여를 위한 활성 성분은 예를 들면 제형의 0.001% 내지 10% w/w (중량부)를 구성할 수 있다. 특정 구체예에서, 활성 성분은 10% w/w 만큼을 구성할 수 있다. 다른 구체예에서, 그것은 5% w/w 미만을 구성할 수 있다. 특정 구체예에서, 활성 성분은 2% w/w 내지 5% w/w를 구성할 수 있다. 다른 구체예에서, 그것은 제형의 0.1% 내지 1% w/w를 구성할 수 있다.
본 발명의 국소용 안과, 귀 및 비강 제제는 활성 성분 외에 부형제를 포함할 수 있다. 그러한 제형에 통상적으로 사용되는 부형제는 등장화제, 킬레이트제, 완충제 및 계면활성제를 포함하지만 이들로만 제한되지 않는다. 다른 부형제는 가용화제, 안정제, 안락-증진제, 중합체, 완화제, pH-조절제 및/또는 윤활제를 포함한다. 다양한 부형제 중의 임의의 부형제가 물, C1-C7-알칸올과 같은 수-혼화성 용매와 물의 혼합물, 식물 오일 또는 0.5 내지 5% 무독성 수용성 중합체로 구성된 광유, 알긴산염, 펙틴, 트라가칸트, 카라야 검, 구아르 검, 크산탄 검, 카라게닌, 한천 및 아카시아와 같은 천연 생성물, 전분 아세테이트 및 하이드록시프로필 전분과 같은 전분 유도체, 및 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 바람직하게는 가교된 폴리아크릴산과 같은 다른 합성 생성물 및 이들 제품의 혼합물을 포함하는 본 발명의 제형에 사용될 수 있다. 부형제의 농도는 통상적으로 활성 성분의 농도의 1 내지 100,000배이다. 바람직한 구체예에서, 이 제형에 포함되어야 할 부형제는 통상적으로 제형의 활성 성분 쪽으로 이들의 불활성에 기초하여 선택된다.
안과, 귀 및 비강 제형에 상대적으로, 적합한 등장성-조절 작용제는 만니톨, 염화나트륨, 글리세린, 소르비톨 등을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 적합한 완충제는 인산염, 붕산염, 아세트산염 등을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 적합한 계면활성제는 이온성 및 비이온성 계면활성제 (비록 비이온성 계면활성제가 바람직하더라도), RLM 100, Procol® CS20과 같은 POE 20 세틸스테아릴 에테르, 및 Pluronic® F68과 같은 폴록사머를 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다.
본원에 나타낸 제형은 1개 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 그러한 보존제의 예는 p-하이드록시벤조산 에스테르, 과붕산나트륨, 소듐 클로라이트, 클로로부탄올, 벤질 알콜 또는 페닐 에탄올과 같은 알콜, 폴리헥사메틸렌 바이구아나이드와 같은 구아니딘 유도체, 과붕산나트륨, 폴리쿼터늄-1, AMP-95와 같은 아미노 알콜, 또는 소르브산을 포함한다. 특정 구체예에서, 이 제형은 어떤 보존제도 요구되지 않도록 자체-보존될 수 있다.
안과, 귀 또는 비강 투여를 위해, 제형은 용액, 현탁액 또는 겔일 수 있다. 바람직한 국면에서, 제형은 드롭제 형태의 수용액으로 눈, 코 또는 귀에 국소 도포하기 위한 것이다. 용어 "수성"은 통상적으로 제형의 >50%, 더욱 바람직하게는 >75% 및 특히 >90%이 물 중량부인 수성 제형을 나타낸다. 이들 드롭제는 바람직하게는 멸균성일 수 있고 그에 따라 제형의 세균 발육 저지 성분들이 불필요하게 만드는 단일 복용량 앰플로부터 전달될 수 있다. 대안으로, 드롭제는 그것이 전달됨에 따라 제형으로부터 임의의 보존제를 추출하는 장치를 바람직하게는 포함할 수 있는 다중-복용량 병으로부터 전달될 수 있고, 그러한 장치는 본 기술 분야에 공지된 것이다.
안과적 질환을 위해 본 발명의 성분들은 농축된 겔 또는 유사한 비히클로서, 또는 눈꺼풀 아래 놓인 용해성 삽입물로서 눈에 전달될 수 있다.
눈으로의 국소 투여를 위해 채택된 본 발명의 제형은 바람직하게는 등장성이거나 또는 증발 및/또는 질환에 의해 유발된 눈물의 임의의 저긴장성에 대처하기 위해 약간 저긴장성이다. 이는 제형의 삼투압이 킬로그램당 210-320 밀리오스몰 (mOsm/kg) 수준 또는 그에 근접한 수준으로 되게 하기 위해 등장화제를 필요로 할 수 있다. 본 발명의 제형은 일반적으로 220-320 mOsm/kg 범위의 삼투압, 바람직하게는 235-300 mOsm/kg 범위의 삼투압을 갖는다. 안과적 제형은 일반적으로 멸균 수용액으로 제형될 것이다.
특정 안과용 구체예에서, 본 발명의 조성물은 1개 이상의 눈물 대체물에 의해 제형된다. 광범위한 눈물 대체물이 본 기술 분야에 공지되어 있으며, 다음: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 에틸렌 글리콜과 같은 단량체성 폴리올; 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체성 폴리올; 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카복시 메틸셀룰로스 소듐 및 하이드록시 프로필셀룰로스와 같은 셀룰로스 에스테르; 덱스트란 70과 같은 덱스트란; 폴리비닐 알콜과 같은 비닐 중합체; 및 카보머 934P, 카보머 941, 카보머 940 및 카보머 974P과 같은 카보머를 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 본 발명의 특정 제형은 콘택트 렌즈 또는 다른 안과용 제품과 함께 사용될 수 있다.
바람직한 제형은 이 제형을 약 4.5의 pH 내지 약 8의 pH로 유지하는 완충 시스템을 사용하여 제조된다. 가장 바람직한 제형의 pH는 7 내지 8이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제형은 1일 1회 투여된다. 그러나, 이 제형은 1주 1회, 5일마다 1회, 3일마다 1회, 2일마다 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 4회, 1일 5회, 1일 6회, 1일 8회, 1시간마다 또는 그 이상의 빈도를 포함하는 임의의 투여 빈도로 투여하도록 제형화될 수도 있다. 그러한 복용 빈도는 또한 치료 처방에 따라 변화하는 기간 동안 유지된다. 특정 치료 처방 기간은 1회 복용에서 수개월 또는 수년으로 확장되는 처방까지 변화할 수 있다. 이 제형은 변화하는 복용량으로 투여되지만, 통상의 복용량은 매 투여시에 1 내지 2 점적이거나 또는 상당한 양의 겔 또는 다른 제형이다. 본 기술 분야의 통상의 기술을 가진 자라면 특정 지시에 대한 치료 처방을 결정하는 것과 친숙할 수 있다.
국소 또는 경피 투여용 겔은 일반적으로 휘발성 용매, 비휘발성 용매 및 물의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 완충된 용매 시스템의 휘발성 용매 성분은 저급 (C1-C6) 알킬 알콜, 저급 알킬 글리콜 및 저급 글리콜 중합체를 포함할 수 있다. 추가의 구체예에서, 휘발성 용매는 에탄올이다. 휘발성 용매 성분은 침투 증진제로서 작용하면서 또한 그것이 증발함에 따라 피부 상에 냉각 효과를 생성하는 것으로 생각된다. 완충된 용매 시스템의 비휘발성 용매 부분은 저급 알킬렌 글리콜 및 저급 글리콜 중합체로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 프로필렌 글리콜이 사용된다. 비휘발성 용매는 휘발성 용매의 증발을 서행시키고 완충된 용매 시스템의 증기압을 감소시킨다. 이러한 비휘발성 용매 성분의 양은, 휘발성 용매에 의해서와 같이, 사용 중인 약제학적 화합물 또는 약물에 의해 결정된다. 너무 적은 비휘발성 용매가 시스템에 사용되는 경우, 약제학적 화합물은 휘발성 용매의 증발로 인해 재결정화할 수 있는 한편, 과량은 용매 혼합물로부터 약물의 불량한 방출로 인해 생체 적합성의 결여를 초래할 수 있다. 완충된 용매 시스템의 완충제 성분은 본 기술 분야에 통상적으로 사용된 임의의 완충액으로부터 선택될 수 있고; 특정 구체예에서, 물이 사용된다. 성분의 통상의 비율은 비휘발성 용매 약 20%, 휘발성 용매 약 40%, 및 물 약 40%이다. 국소용 조성물에 첨가될 수 있는 여러 가지 임의의 성분이 존재한다. 이들은 킬레이트제 및 겔화제를 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 적절한 겔화제는 반합성 셀룰로스 유도체 (하이드록시프로필메틸셀룰로스 등) 및 합성 중합체, 갈락토만난 중합체 (구아르 및 그의 유도체 등) 및 화장용 작용제를 포함할 수 있지만, 이들로만 제한되지 않는다.
로션제는 피부 또는 눈에 도포하기 적합한 것들을 포함한다. 눈 로션제는 임의로 살균제를 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있고, 드롭제의 제조를 위한 것들과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 피부에 도포하기 위한 로션제 또는 리니먼트제는 알콜 또는 아세톤과 같이 건조를 재촉하고 피부를 냉각시키기 위한 작용제 및/또는 글리세롤과 같은 보습제 또는 피마자유 또는 땅콩 기름과 같은 오일을 포함할 수도 있다.
크림제, 연고 또는 페이스트는 외부 도포를 위한 활성 성분의 반-고체 제형이다. 이들은 활성 성분을 미세하게 분할되거나 또는 분말화된 형태로, 단독으로 또는 수성 또는 비-수성 유체 중의 용액 또는 현탁액 중에서 적합한 기계류의 도움으로 지성 또는 비-지성 기제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이 기제는 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속성 비누; 고무풀; 아몬드, 옥수수, 땅콩, 피마자 또는 올리브 오일 등의 천연 기원 오일; 양모지 또는 그의 유도체 또는 스테아르산 또는 올레산 등의 지방산 등의 탄화수소를 프로필렌 글리콜 또는 매크로겔 등의 알콜과 함께 포함할 수 있다. 이 제형은 소르비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체와 같은 음이온, 양이온 또는 비이온성 계면활성제와 같은 임의 적합한 표면 활성제를 포함할 수 있다. 천연 검, 셀룰로스 유도체 또는 규산질 실리카와 같은 무기 물질 및 라놀린과 같은 기타 성분 등의 현탁제가 또한 포함될 수 있다.
드롭제는 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고 활성 성분을 살균제 및/또는 살진균제 및/또는 임의의 다른 적합한 보존제의 적합한 수용액, 및 특정 구체예에서, 표면 활성제를 포함하는 적합한 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 결과의 용액은 여과에 의해 분류될 수 있고, 적합한 용기로 옮긴 후, 98-100℃에서 30분 동안 오토클레이빙 또는 유지함으로써 밀봉 및 멸균된다. 대안으로, 이 용액은 여과에 의해 멸균될 수 있고, 무균 조작법에 의해 용기로 옮길 수 있다. 드롭제에 포함시키기 적합한 살균제 및 살진균제의 예는 페닐수은 나이트레이트 또는 아세테이트 (0.002%), 염화벤잘코늄 (0.01%) 및 클로로헥시딘 아세테이트 (0.01%)이다. 유성 용액의 제조에 적합한 용매는 글리세롤, 묽은 알콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
입으로, 예를 들면 볼내로 또는 설하로 국소 투여하기 위한 제형은 활성 성분을 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 등의 풍미 기재에 포함하는 로젠지제, 및 활성 성분을 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 등의 기재 내에 포함하는 활성 성분을 포함하는 패스틸을 포함한다.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물들은 취입기, 네뷸라이저 가압 팩 및 에어로졸 분무를 전달하는 기타 편리한 수단으로부터 편리하게 전달될 수 있다. 가압 팩은 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스 등의 적합한 추진제를 포함할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 복용량 유닛은 계측된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 대안으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물의 형태, 예를 들면 당해 화합물과 락토스 또는 전분 등의 적합한 분말 기재의 분말 믹스의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 복용량 형태로, 예를 들면 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있으며, 그로부터 분말이 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있다.
바람직한 단위 복용량 제형은 본원에서 아래 인용된 바의 효과적인 용량 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것들이다.
특별히 상기 언급된 성분 외에, 상기 제형들은 문제의 제형 유형에 관하여 본 기술 분야에 통상적인 다른 작용제들을 포함할 수 있고, 예를 들면 경구 투여에 적합한 것들은 풍미제를 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
화합물들은 1일당 0.1 내지 500 mg/kg의 복용량으로 경구로 또는 주사를 통해 투여될 수 있다. 성인 인간에 대한 복용량 범위는 일반적으로 5 mg 내지 2 g/1일이다. 정제 또는 별개 단위로 제공되는 제품의 다른 형태는 그러한 복용량에서 또는 예를 들면 유닛들이 5 mg 내지 500 mg, 보편적으로 약 10 mg 내지 200 mg을 함유하는 동일량의 다수의 복용량으로서 효과적인 양의 1개 이상의 화합물을 편리하게 함유할 수 있다.
단일 복용량 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료하는 숙주 및 특정 투여 모드에 따라 변화할 것이다.
이 화합물들은 다양한 모드로, 예를 들면 경구로, 국소로 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 환자에게 투여된 화합물의 정확한 양은 수련 내과의의 책임일 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특이적 복용 레벨은 사용된 특이적 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합, 치료 중인 정확한 질환, 및 치료 중인 징후 또는 상태의 심각도를 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다. 또한, 투여 경로는 상태 및 그의 심각도에 따라 변화할 것이다.
특정한 경우에, 본원에 기재된 화합물들 (또는 그의 약제학상 허용가능한 염, 에스테르, 또는 프로드럭) 중의 적어도 하나를 또 다른 치료제와 병용하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 실시예로써, 본원의 화합물들 중의 하나를 수용함에 따라 환자가 겪는 부작용들 중의 하나가 고혈압인 경우, 초기 치료제와 병용하여 혈압 강하제를 투여하는 것이 적합할 수 있다. 또는 단지 실시예로써, 본원에 기재된 화합물들 중의 하나의 치료 효과는 아쥬반트의 투여에 의해 증진될 수 있다 (즉, 아쥬반트는 그것만으로 최소 치료 혜택을 가질 수 있지만, 다른 치료제와 병용하면, 환자에 대한 전반적인 치료 혜택이 증진된다). 또는 단지 실시예로서, 환자가 겪는 혜택은 상기 화합물들 중의 하나를 또한 치료 혜택을 갖는 또 다른 치료제 (치료 처방을 포함하기도 함)와 함께 투여함으로써 증진될 수 있다. 단지 실시예로서, 본원에 기재된 화합물들 중의 하나를 투여하는 것을 포함하는 당뇨병의 치료에 있어서, 증가된 치료 혜택은 당뇨병에 대한 또 다른 치료제를 환자에게 제공함으로써 초래될 수 있다. 임의의 경우에, 치료 중인 질환, 질환 또는 상태와 무관하게, 환자가 겪는 전체적인 혜택은 단순히 2가지 치료제의 첨가일 수 있거나 또는 환자는 시너지 효과를 경험할 수 있다.
가능한 병용 치료법의 비제한적인 예는 H1R 길항제 및/또는 H3R 길항제과 본 발명의 특정 화합물의 용도를 포함한다. 가능한 병용 치료법의 특이적인 비제한적 예는 아크리바스틴, 알카프타딘, 안타졸린, 아젤라스틴, 브로마진, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 데스로라티딘, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 에바스틴, 에메다스틴, 에피나스틴, 펙소페나딘, 히드록시진, 케토티펜, 레보카바스틴, 레보세티리진, 로라티딘, 메쓰딜라진, 미졸라스틴, 프로메타진, 올로파타딘, 및 트리프롤리딘과 같은 H1R 길항제과 본 발명의 특정 화합물들의 용도를 포함한다.
임의의 경우에, 다수의 치료제 (이들 중 적어도 하나는 본원에 기재된 화합물임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 다수의 치료제는 단일의 균일화된 형태로, 또는 다중 형태로 (단지 실시예로써, 단일 환약으로서 또는 2개의 별개의 환약으로서) 제공될 수 있다. 치료제들 중의 하나는 다중 복용량으로 주어질 수 있거나, 또는 둘 다 다중 복용량으로 주어질 수 있다. 동시에 투여되지 않는 경우, 다중 복용량 사이의 타이밍은 몇 분 내지 4주 범위의 시간 중의 임의의 기간일 수 있다.
따라서, 또 다른 국면에서, 특정 구체예는 인간 또는 동물 피검자에서 H1R 및/또는 H4R-매개된 질환을 감소 또는 예방하기에 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물을 본 기술 분야에 공지된 상기 질환의 치료를 위한 적어도 하나의 추가의 작용제와 병용하여 상기 피검자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 인간 또는 동물 피검자에서 H1R 및/또는 H4R-매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 관련된 국면에서, 특정 구체예는 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물을 H1R 및/또는 H4R-매개된 질환을 치료하기 위한 적어도 하나의 추가의 작용제와 조합하여 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 화합물, 조성물, 및 방법에 의해 치료되어야 할 특이한 질환은 자가 면역 질환을 포함하여 염증 및 관련된 질환을 포함한다. 이 화합물들은 류머티스성 관절염, 척추관절병증, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 청소년 관절염, 급성 류머티스성 관절염, 장병증성 관절염, 신경병성 관절염, 건선성 관절염, 및 화농성 관절염을 포함하지만 이들로만 제한되지 않는 관절염을 치료하는데 유용하다. 이 화합물들은 또한 골다공증 및 기타 관련된 뼈 질환을 치료하는데 유용하다. 이들 화합물은 역류성 식도염, 설사 등의 위장 상태, 염증성 장 질환, 크론병 (Crohn's disease), 위염, 과민성 대장 증후군과 궤양성 대장염을 치료하기 위해 사용될 수도 있다. 이 화합물들은 또한 바이러스 감염증 및 낭성 섬유증과 연관된 것들과 같은 계절성 알레르기성 비염, 비계절성 알레르기성 비염, 급성 비알레르기성 비염, 만성 비알레르기성 비염, 샘터의 트라이애드(Sampter's triad), 호산구성 증후군을 갖는 비알레르기성 비염, 비강 용종증, 위축성 비염, 비후성 비염, 점막성 비염, 혈관운동성 비염, 코부비동염, 만성 비인두염, 비루, 직업성 비염, 호르몬성 비염, 약물 유도된 비염, 미각성 비염을 포함하지만 이들로만 제한되지 않는 상부 호흡기 염증 뿐만 아니라, 폐의 염증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 장기 이식 환자에 단독으로 또는 통상의 면역 조절자와 조합하여 사용될 수 있다. 더욱이, 본원에 기재된 화합물들은 건염, 활액낭염, 건선과 같은 피부-관련 상태, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염 및 습진의 다른 변종, 알레르기성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염, 지루성 습진, 화폐상 습진성 피부염, 자기감작 피부염, 만성단순태선(Lichen Simplex Chronicus), 한포진 피부염, 신경 피부염, 울체 피부염, 일반화된 통상의 두드러기, 급성 알레르기성 두드러기, 만성 알레르기성 두드러기, 자가 면역 두드러기, 만성 특발성 두드러기, 약물-유도된 두드러기, 콜린성 두드러기, 만성 한랭 두드러기, 피부표기증성 두드러기, 일광 두드러기, 색소성 두드러기, 비만세포증, 췌장염, 간염, 화상, 햇볕에 탐, 및 백반증 등과 같이 피부-국소화 또는 전신성 질환 및 질환과 연관된 급성 또는 만성 소양증을 치료하는데 사용될 수 있다.
또한, 본원에 기재된 화합물들은 호흡기 질환 또는 상태: 즉, 알레르겐-유발 천식, 운동-유발 천식, 환경 오염-유발 천식, 한랭 유도된 천식 및 바이러스 유도된 천식을 포함하는 천식성 상태; 정상 기류를 갖는 만성 기관지염, 기도 폐쇄된 만성 기관지염 (만성 폐쇄성 기관지염), 폐기종, 천식성 기관지염, 및 수포성 질환을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환; 및 기관지확장증 낭성 섬유증, 비둘기 애호가 병, 농부의 폐, 급성 호흡 곤란 증후군, 폐렴, 흡인 또는 흡입 부상, 폐에서의 지방 색전증, 폐의 산성증 염증, 급성 폐 부종, 급성 고산병, 급성 폐고혈압, 신생아의 영구 폐고혈압, 출산 전후 흡인 증후군, 유리막 병, 급성 폐 혈전 색전증, 헤파린-프로타민 반응, 패혈증, 천식성 상태 및 저산소증을 포함하는 염증 관련 기타 폐질환을 예방 또는 치료하기 위해 의학에 사용되는 치료 방법을 포함하여, 호흡기 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물들은 또한 혈관 질환, 결절성동맥주위염, 갑상선염, 스클레오도마(sclerodoma), 류마티스성 발열, 타입 I 당뇨병, 중증 근무력증을 포함하는 신경근 접합부 질환, 다발성 경화증을 포함하는 백질 질환, 유육종증, 신장염, 신증후군, 베체트(Behcet) 증후군, 다발성 근염, 치은염, 잇몸병, 과민성, 및 부상 후에 발생하는 부종 등의 조직 손상을 치료하는데 유용하다.
본원에 기재된 화합물들은 유스타키오관 가려움증을 포함하여, 귀 질환 및 귀의 알레르기성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물들은 알레르기성 결막염, 춘분 결막염, 춘분 케라토결막염을 포함하는 안과 알레르기성 장애, 거대한 유두상 결막염, 안구 건조증, 녹내장, 녹내장의 망막 병증, 당뇨성 망막 병증, 망막 신경절의 변성, 안구 허혈, 망막염, 망막병증, 포도막염, 안구 광선 공포증, 및 안구 조직의 급성 부상과 연관된 염증 및 통증과 같은 안과 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 이 화합물들은 또한 백내장 수술 및 굴절 수술과 같은 안과 수술로 수술후 염증이나 통증을 치료하는 데 사용된다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물들은 알레르기성 결막염; 춘분 결막염; 춘분 케라토결막염; 및 거대 유두상 결막염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 알레르기성 안구 질환을 치료하기 위해 사용된다.
본원에 기재된 화합물들은 반사성 교감신경 이영양증/작열통 (신경 손상), 말초 신경병증 (당뇨성 신경 병증 포함), 및 포착성 신경병증 (손목 터널 증후군)와 같은 염증성 통증을 갖는 환자들을 치료하는데 유용하다. 이 화합물들은 또한 급성 헤르페스 포진 (대상 포진)과 연관 통증, 포진후 신경통 (PHN), 및 안구 통증과 같은 연관된 통증 증후군을 치료하는데 유용하다. 통증 징후는 피부 부상으로부터 초래되는 통증 및 촉각 이질통 및 통각과민 등의 통증-관련된 질환을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 통증은 체인성 (침해 수용성 또는 신경병성), 급성 및/또는 만성일 수 있다.
본 발명의 화합물들은 다른 통상적인 항염증 치료 대신에, 예를 들면 스테로이드, NSAIDs, COX-2 선택적 억제제, 5-리폭시게나제 억제제, LTB4 길항제 및 LTA4 하이드롤라제 억제제와 함께 동시-치료에, 부분적으로 또는 완전히 사용될 수도 있다. 본원에 기재된 화합물들은 또한 살균제 또는 살진균제와 치료학적으로 조합되는 경우 조직 손상을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
인간 치료를 위해 유용한 것 외에, 본원에 기재된 특정 화합물 및 제형들은 포유류, 설치류 등을 포함하여, 반려 동물, 이국적 동물 및 농장 동물의 수의학적 치료를 위해 이용될 수 있다. 더욱 바람직한 동물은 말, 개, 및 고양이를 포함한다.
본 출원에 인용된 미국 또는 외국의 모든 참조 문헌, 특허 또는 출원들은 본원에 기록되는 경우 그들의 전문으로서 참고로 인용된다. 임의의 불일치 발생하는 경우, 자료는 그대로 본원에 대조용으로 공개된다.
화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법
하기 반응식은 본 발명을 실시하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 다음 실시예들에 의해 추가로 예시되고, 이는 본 기술 분야에 공지되고/되거나 하기에 보여진 방법들에 의해 이루어질 수 있다. 또한, 이들 화합물은 상업적으로 입수할 수 있다.
반응식 1: [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00006
실시예 1
8- 클로로 -4-(1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00007
단계 1
Figure pct00008
6- 클로로퀴녹살린 -2,3(1H,4H)- 디온 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 4-클로로벤젠-1,2-디아민 (5.3 g, 37 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (31 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 환류에서 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:10). 워크업(Work-up): 침전물을 여과로 수집하고, EtOH (20 mL)로 세정하고, 건조시켜서 7.0 g (96%)의 생성물을 담황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.96 (br, 2H), 7.11 (m, 3H). MS m/z: 195 (M-H+).
단계 2
Figure pct00009
2,3,6- 트리클로로퀴녹살린 :
50 mL 둥근바닥 플라스크에 6-클로로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 (7.0 g, 36 mmol) 및 인(phosphorus) 옥시클로라이드 (16 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 환류에서 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:10). 워크업: 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 주의하여 부었다. 고형물을 여과로 수집하고, EtOAc (150 mL)에서 재용해시키고, 그 다음, 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 7.4 g (89%)의 생성물을 담황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H).
단계 3
Figure pct00010
2,6- 디클로로 -3- 히드라지닐퀴녹살린 :
250 mL 둥근바닥 플라스크에 2,3,6-트리클로로퀴녹살린 (4.6 g, 20 mmol) 및 EtOH (150 mL)를 충전했다. 상기에 히드라진 히드레이트 (2.2 g, 44 mmol)를 적가했다. 수득한 용액을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:2). 워크업: 수득한 담황색 고형물을 여과로 수집하고, 물 (50 mL), 그 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세정하고, 건조하여 1.5 g (34%)의 생성물을 핑크색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.14 (br, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS m/z: 229 (M+H+).
단계 4
Figure pct00011
4,8- 디클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 :
50 mL 둥근바닥 플라스크에 2,6-디클로로-3-히드라지닐퀴녹살린 (1.5 g, 6.6 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (18 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:2). 워크업: 수득한 고형물을 여과로 수집하고, MeOH (20 mL x 2)로 세정하고, 건조하여 1.5 g (96%)의 생성물을 담황색 분말로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.20 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H ). MS m/z: 239 (M+H+).
단계 5
Figure pct00012
tert -부틸 4-(8- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 -4-일)-5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-카복실레이트:
250 mL 3목 둥근바닥 플라스크에 4,8-디클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 (실시예 1, 1.5 g, 6.27 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (2.1 g, 6.90 mmol), K2CO3 (2.6 g, 6.52 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II) (0.51 g, 0.63 mmol), 1,4-디옥산 (45 mL) 및 물 (15 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에서 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:1). 워크업: 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 염수 (100 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을, 석유 에테르 중 10-40% EtOAc를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 1.8 g (74%)의 생성물을 담황색 결정으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.11 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (br, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 2.77 (br, 2H), 1.45 (s, 9H). MS m/z: 386 (M+H+).
단계 6
Figure pct00013
8- 클로로 -4-(1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 :
50 mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (1.05 g, 2.72 mmol) 및 CH2Cl2 (25 mL)를 충전했다. 상기에 트리플루오로아세트산 (2 mL)를 0℃에서 적가했다. 수득한 용액을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (MeOH/CH2Cl2 = 1:10). 워크업: 반응 용액을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 1:10 MeOH/CH2Cl2를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.67 g (82%)의 생성물을 담황색 결정으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.11 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.66 (m, 2H). MS m/z: 286 (M+H+).
실시예 2
8- 클로로 -4-(1- 메틸 -1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00014
10 mL 둥근바닥 플라스크에 8-클로로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 (140 mg, 0.489 mmol), HCHO (38%, 78 mg, 0.979 mmol), AcOH (35 mg, 0.587 mmol), CH2Cl2 (2 mL) 및 MeOH (2 mL)를 충전했다. 상기에 NaB(OAc)3H (160 mg, 0.734 mmol)을 몇 개의 배치로 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (MeOH/CH2Cl2 = 1:10). 워크업: 반응 용액을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 1:10 MeOH/CH2Cl2를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 75 mg (55%)의 생성물을 담황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.24 (s, 1H), 8.46 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.63 (br, 2H), 3.04 (br, 4H), 2.66 (s, 3H). MS m/z: 300 (M+H+).
실시예 3
8- 클로로 -4-(피페리딘-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00015
50 mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (실시예 1에서 제조한 바와 같이, 80 mg, 0.21 mmol) 및 CH2Cl2 (4 mL)를 충전했다. 상기에 트리플루오로아세트산 (0.48 g, 4.14 mmol)를 0℃에서 적가하고, 그 다음, 트리에틸실란 (150 mg, 1.24 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 실온에서 3일 동안 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (MeOH/CH2Cl2 = 1:10). 워크업: 반응 용액을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 1:3 에틸 아세테이트/헥산로부터 재결정화하여 45 mg (53%)의 생성물을 담황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.91 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.47-2.29 (m, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
실시예 4
8- 클로로 -4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00016
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하지만, 8-클로로-4-(피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린을 8-클로로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.90 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.52-2.44 (m, 4H). MS m/z: 302 (M+H+).
반응식 2
Figure pct00017
실시예 5
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1,2- 디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린
Figure pct00018
단계 1
Figure pct00019
2-(3,7- 디클로로퀴녹살린 -2- 일아미노 )에탄올:
250 mL 3목 둥근바닥 플라스크에 2,3,6-트리클로로퀴녹살린 (실시예 1의 단계 2에 기재됨, 4.46 g, 19.1 mmol) 및 EtOH (50 mL)를 충전했다. 상기에 EtOH (20 mL) 중 2-아미노에탄올 (2.44 g, 40.1 mmol)의 용액을, 35℃ 미만으로 유지하면서 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 그 다음, 0℃로 냉각했다. 침전물을 여과로 수집하고, 1:1 n-헥산/EtOAc로 세정하고, 건조시켜서 4.0 g (81%)의 생성물을 얻었다.
단계 2
Figure pct00020
4,8- 디클로로 -1,2- 디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 2-(3,7-디클로로퀴녹살린-2-일아미노)에탄올 (4.0 g, 15.5 mmol), SOCl2 (20 mL) 및 CHCl3 (20 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 환류에서 2시간 동안 가열하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 여러 번 CHCl3, 그 다음, EtOAc 로 공증류시켰다. 이렇게 얻은 조 생성물을 EtOAc로 세정하여 2.4 g (65 %)의 생성물을 얻었다.
단계 3
Figure pct00021
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1,2- 디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린 :
50 mL 둥근바닥 플라스크에 4,8-디클로로-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린 (500 mg, 2.1 mmol), N-메틸피페라진 (700 mg, 7.0 mmol) 및 EtOH (3 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 환류에서 16시간 동안 가열하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 500 mg (79%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.21-4.09 (m, 6H), 3.92 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.34 (s, 3H). MS m/z: 304 (M+H+).
실시예 6
8- 클로로 -4-(피페라진-1-일)-1,2- 디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린
Figure pct00022
표제 화합물을 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 3에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD/D2O) δ: 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.47 (m, 4H). MS m/z: 290 (M+H+).
실시예 7
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 이미다조 [1,2-a] 퀴녹살린
Figure pct00023
250 mL 둥근바닥 플라스크에 8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린 (실시예 5, 300 mg, 0.99 mmol), 클로라닐 (1 g, 4 mmol) 및 자일렌 (100 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 환류에서 16시간 동안 가열하고, 그 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을, 수성 상이 무색이 될 때까지 수성 NaOH 용액으로 여러 번 세정했다. 유기 층을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 220 mg (74%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.42 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
실시예 8
8- 클로로 -4-(피페라진-1-일) 이미다조 [1,2-a] 퀴녹살린
Figure pct00024
표제 화합물을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하지만, 8-클로로-4-(피페라진-1-일)-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린 (실시예 7)을 8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린 (실시예 5) 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.24 (m, 4H), 3.41 (m, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
반응식 3
Figure pct00025
실시예 9
8- 클로로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 이미다조 [1,2-a] 퀴녹살린
Figure pct00026
단계 1
Figure pct00027
2-(3,7- 디클로로퀴녹살린 -2- 일아미노 )프로판-1-올 및 2-(3,6- 디클로로퀴녹살린 -2- 일아미노 )프로판-1-올의 혼합물:
500 mL 3목 둥근바닥 플라스크에 2,3,6-트리클로로퀴녹살린 (실시예 1의 단계 2에 기재됨, 5.0 g, 21.4 mmol) 및 EtOH (100 mL)를 충전했다. 상기에 EtOH (50 mL) 중 2-아미노프로판-1-올 (3.7 mL, 47.5 mmol)의 용액을 적가했다. 수득한 용액을 환류에서 4시간 동안 가열하고, 그 다음, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 중 20% EtOAc를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.5 g (54%)의 생성물을 2개의 이성질체의 혼합물로서 얻었다.
단계 2
Figure pct00028
4,8-디클로로-2-메틸-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린 및 4,7-디클로로-2-메틸-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린:
50 mL 둥근바닥 플라스크에 2-(3,7-디클로로퀴녹살린-2-일아미노)프로판-1-올 및 2-(3,6-디클로로퀴녹살린-2-일아미노)프로판-1-올 (1.8 g, 6.6 mmol), SOCl2 (10 mL) 및 CHCl3 (10 mL)의 혼합물을 충전했다. 수득한 용액을 환류에서 2시간 동안 가열하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨에 붓고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 중 2% EtOAc를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.08 g (64%)의 4,8-디클로로-2-메틸-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H)), 및 270 mg (0.16%)의 4,7-디클로로-2-메틸-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린 (1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H)) 황색 고형물로서 얻었다.
단계 3
Figure pct00029
8-클로로-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린:
50 mL 둥근바닥 플라스크에 4,8-디클로로-2-메틸-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린 (300 mg, 1.2 mmol), N-메틸피페라진 (0.16 mL, 1.4 mmol), Et3N (0.35 mL, 2.5 mmol) 및 무수 EtOH (20 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 환류에서 2시간 동안 가열하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2에서 용해시키고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 360 mg (96%)의 생성물을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 2.37 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H). MS m/z: 317 (M+H+).
단계 4
Figure pct00030
8- 클로로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 이미다조 [1,2-a] 퀴녹살린 :
50 mL 둥근바닥 플라스크에 8-클로로-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린 (360 mg, 1.13 mmol), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (515 mg, 2.26 mmol) 및 자일렌 (10mL)를 충전했다. 수득한 용액을 환류에서 3시간 동안 가열하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 1 M 수성 NaOH (10 mL)에서 용해시키고, CH2Cl2 로 추출했다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 중 3% MeOH를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 95 mg (26%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.60 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (br, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.46 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
실시예 10
8- 클로로 -2- 메틸 -4-(피페라진-1-일) 이미다조 [1,2-a] 퀴녹살린
Figure pct00031
표제 화합물을 실시예 9에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 3에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.40 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
실시예 11
7- 클로로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 이미다조 [1,2-a] 퀴녹살린
Figure pct00032
표제 화합물을 실시예 9에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4,7-디클로로-2-메틸-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린을 4,8-디클로로-2-메틸-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린 대신에 그 경로의 단계 3에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (m, 4H), 2.62 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
반응식 4
Figure pct00033
실시예 12
9- 클로로 -5-(피페라진-1-일) 테트라졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00034
단계 1
Figure pct00035
6- 클로로퀴나졸린 -2,4(1H,3H)- 디온 :
250 mL 둥근바닥 플라스크에 2-아미노-5-클로로벤조산 (17.2 g, 0.1 mol) 및 우레아 (30 g, 0.5 mol)를 충전했다. 수득한 혼합물을 200℃로 3시간 동안 가열했다. 워크업: 반응 혼합물을 물로 세정하고, 여과했다. 고형물을 건조하여 18.5 g (94%)의 생성물을 얻었다. MS m/z: 196 (M+H+).
단계 2
Figure pct00036
2,4,6- 트리클로로퀴나졸린 :
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하지만, 6-클로로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 6-클로로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 대신에 그 경로의 단계 2에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 2H).
단계 3
Figure pct00037
2,6- 디클로로 -4- 히드라지닐퀴나졸린 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 2,4,6-트리클로로퀴나졸린 (1 g, 4.3 mmol) 및 에탄올 (50 mL)를 충전했다. 상기에 히드라진 히드레이트 (0.492 g, 9.8 mmol)를 0-5℃에서 적가했다. 수득한 혼합물을 0.5시간 동안 10℃ 미만에서 교반하고, 그 다음, 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:4, Rf = 0.3). 워크업: 수득한 고형물을 여과로 수집하고, 에탄올로 세정하고, 건조하여 0.94 g (96%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.34 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.58 (m, 1H). MS m/z: 229 (M+H+).
단계 4
Figure pct00038
6- 클로로 -4- 히드라지닐 -2-(피페라진-1-일) 퀴나졸린 :
250 mL 둥근바닥 플라스크에 2,6-디클로로-4-히드라지닐퀴나졸린 (1 g, 4.4 mmol), 피페라진 (1.13 g, 13.1 mmol) 및 무수 에탄올 (100 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 환류에서 8시간 동안 가열했다. 워크업: 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득한 고형물을 여과로 수집하고, 에탄올로 세정하고, 건조하여 0.9 g (74%)의 생성물을 얻었다. MS m/z: 279 (M+H+).
단계 5
Figure pct00039
9- 클로로 -5-(피페라진-1-일) 테트라졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 :
250 mL 둥근바닥 플라스크에 6-클로로-4-히드라지닐-2-(피페라진-1-일)퀴나졸린 (1.6 g, 5.75 mmol) 및 0.2 M HCl (80 mL)를 충전했다. 상기에 물 (2 mL) 중 NaNO2 (0.6 g, 8.62 mmol)의 용액을 0-5℃에서 적가했다. 수득한 혼합물을 5 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 워크업: 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 세정했다. 수성 층을 포화 수성 Na2CO3로 pH 8로 염기성화시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조하여 670 mg (40%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.98 (m, 4H), 2.92 (m, 4H). MS m/z: 290 (M+H+).
실시예 13
9- 클로로 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일) 테트라졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00040
표제 화합물을 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하지만, N-메틸피페라진을 피페라진 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. MS m/z: 304 (M+H+).
실시예 14
9- 클로로 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-c] 퀴나졸린
Figure pct00041
표제 화합물을, 실시예 12의 단계 3에 기재된 6-클로로-4-히드라지닐-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린을 사용하여 Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1984), 49(8), 1795-9에 기재된 바와 같이 제조했다. MS m/z: 303 (M+H+).
실시예 15
8- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00042
표제 화합물을 상업적 공급원으로부터 얻었다.
실시예 16
7- 클로로 -4-(피페라진-1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00043
단계 1
Figure pct00044
4,7- 디클로로테트라졸로[1,5-a]퀴녹살린 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 2,3,6-트리클로로퀴녹살린 (실시예 1의 단계 2에 기재됨, 1.0 g, 4.27 mmol), NaN3 (2.5 g, 38.46 mmol) 및 EtOH (50 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 60℃에서 밤새 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:10). 워크업: 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (30 mL)과 혼합하고, EtOAc (50 및 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 1.0 g (정량적)의 생성물을 황색 무정형 분말로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H).
단계 2
Figure pct00045
7- 클로로 -4-(피페라진-1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린 :
5 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 4,7-디클로로테트라졸로[1,5-a]퀴녹살린 (0.27 g, 1.13 mmol), 피페라진 (0.15 g, 1.69 mmol), Cs2CO3 (1.14 g, 3.39 mmol) 및 DMF (4 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 Biotage 마이크로웨이브 반응기에서 가열했다. 워크업: 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 중 5-10% MeOH를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.25 g의 황색 고형물을 얻었다. EtOAc로부터 재결정화로 추가 정제하여120 mg (37%)의 생성물을 담황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.37 (br, 4H), 3.02 (m, 4H). MS m/z: 290 (M+H+).
실시예 17
7- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00046
표제 화합물을 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조하지만, N-메틸피페라진을 피페라진 대신에 그 경로의 단계 2에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.50 (br, 4H), 2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H). MS m/z: 304 (M+H+).
반응식 5
Figure pct00047
실시예 18
8- 메틸 -4-(피페라진-1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00048
단계 1
Figure pct00049
6- 메틸퀴녹살린 -2,3(1H,4H)- 디온 :
250 mL 둥근바닥 플라스크에 4-메틸벤젠-1,2-디아민 (9.76 g, 0.08 mol) 및 디에틸 옥살레이트 (86 mL, 0.64 mol)를 충전했다. 수득한 혼합물을 140 ℃에서 밤새 가열했다. 워크업: 반응 혼합물을 여과하고, 고형물을 에탄올로 세정하고, 건조하여 13 g (92%)의 생성물을 얻었다. MS m/z: 175 (M+H+).
단계 2
Figure pct00050
2,3- 디클로로 -6- 메틸퀴녹살린 :
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하지만, 6-메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온을 6-클로로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 대신에 그 경로의 단계 2에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 2.59 (s, 3H).
단계 3
Figure pct00051
2- 클로로 -3- 히드라지닐 -6- 메틸퀴녹살린 :
표제 화합물을 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2,3-디클로로-6-메틸퀴녹살린을 2,4,6-트리클로로퀴나졸린 대신에 그 경로의 단계 3에서 사용했다. MS m/z: 209 (M+H+).
단계 4
Figure pct00052
3- 히드라지닐 -6- 메틸 -2-(피페라진-1-일) 퀴녹살린 :
표제 화합물을 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2-클로로-3-히드라지닐-6-메틸퀴녹살린을 2,6-디클로로-4-히드라지닐퀴나졸린 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. MS m/z: 259 (M+H+).
단계 5
Figure pct00053
8- 메틸 -4-(피페라진-1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린 :
표제 화합물을 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하지만, 3-히드라지닐-6-메틸-2-(피페라진-1-일)퀴녹살린을 6-클로로-4-히드라지닐-2-(피페라진-1-일)퀴나졸린 대신에 그 경로의 단계 5에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.04 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 4.28 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 2.50 (s, 3H). MS m/z: 270 (M+H+).
실시예 19
8- 클로로 -4-(피페라진-1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00054
단계 1
Figure pct00055
6- 클로로 -3- 히드라지닐 -2-(피페라진-1-일) 퀴녹살린 :
표제 화합물을 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2,6-디클로로-3-히드라지닐퀴녹살린 (실시예 1에서 제조됨)을 2,6-디클로로-4-히드라지닐퀴나졸린 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. MS m/z: 279 (M+H+).
단계 2
Figure pct00056
8- 클로로 -4-(피페라진-1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린 :
표제 화합물을 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하지만, 6-클로로-3-히드라지닐-2-(피페라진-1-일)퀴녹살린을 6-클로로-4-히드라지닐-2-(피페라진-1-일)퀴나졸린 대신에 그 경로의 단계 5에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.64 (m, 4H), 3.46 (m, 4H). MS m/z: 290 (M+H+).
실시예 20
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00057
표제 화합물을 실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하지만, N-메틸피페라진을 피페라진 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.43 (br, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 304 (M+H+).
실시예 21
8- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00058
단계 1
Figure pct00059
4- 클로로 -8- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 2-클로로-3-히드라지닐-6-메틸퀴녹살린 (실시예 18 단계 1-3에서 제조됨, 2.39 g, 11.4 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (40 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 환류에서 1.5시간 동안 가열했다. 워크업: 반응 혼합물을 여과하고, 고형물을 에탄올로 세정하고, 건조하여 1.55 g (62%)의 생성물을 얻었다. MS m/z: 219 (M+H+).
단계 2
Figure pct00060
8- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 :
표제 화합물을 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-클로로-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린을 2,6-디클로로-4-히드라지닐퀴나졸린 대신에, 및 N-메틸피페라진을 피페라진 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 4.42 (br, 4H), 2.59 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). MS m/z: 283 (M+H+).
실시예 22
8- 메틸 -4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00061
표제 화합물을 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 2에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.14 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 4.41 (br, 4H), 3.10 (m, 4H), 2.50 (s, 3H). MS m/z: 269 (M+H+).
반응식 6
Figure pct00062
실시예 23
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00063
단계 1
Figure pct00064
6-( 트리플루오로메틸 )-1,4- 디히드로퀴녹살린 -2,3- 디온 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 (5.3 g, 37 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (31 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 환류에서 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:10). 워크업: 침전물을 여과로 수집하고, EtOH (20 mL)로 세정하고, 건조시켜서 7.0 g (96%)의 생성물을 담황색 고형물로서 얻었다.
단계 2
Figure pct00065
2,3- 디클로로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 퀴녹살린 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 6-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온 (7.0 g, 36 mmol) 및 인(phosphorus) 옥시클로라이드 (16 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 환류에서 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:10). 워크업: 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 주의하여 부었다. 고형물을 여과로 수집하고, EtOAc (150 mL)에서 재용해시키고, 그 다음, 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 7.4 g (89%)의 생성물을 담황색 고형물로서 얻었다.
단계 3
Figure pct00066
3- 클로로 -2-(4- 메틸피페라지닐 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 퀴녹살린 :
250 mL 둥근바닥 플라스크에 2,3-디클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (4.6 g, 17.2 mmol) 및 EtOH (50 mL)를 충전했다. 상기에 N-메틸피페라진 (1.7 g, 17.2 mmol)을 적가했다. 수득한 용액을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:2). 워크업: 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)에서 재용해시키고, 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 10-석유 에테르 중 20% EtOAc를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여3.0 g (52%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. MS m/z: 331 (M+H+).
단계 4
Figure pct00067
3- 히드라지닐 -2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-6-( 트리플루오로메틸 ) 퀴녹살린 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 3-클로로-2-(4-메틸피페라지닐)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (3.0 g, 9.1 mmol), 히드라진 히드레이트 (9.0 g, 182 mmol) 및 EtOH (50 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 0.5시간 동안 환류했다. 워크업: 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL)에서 재용해시키고, 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 1:10 MeOH/CH2Cl2를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여1.5 g (50%)의 생성물을 담황색 결정으로서 얻었다. MS m/z: 327 (M+H+).
단계 5
Figure pct00068
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 3-히드라지닐-2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (1.3 g, 3.9 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (20 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 2:1). 워크업: 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)에서 재용해시키고, 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 중 10-40% EtOAc를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여0.7 g (54%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.91 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 4.49 (m, 4H), 2.69 (m, 4H), 2.39 (s, 3H). MS m/z: 337 (M+H+).
실시예 24
4-(피페라진-1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00069
표제 화합물을 실시예 23에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 3에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 10.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 4.73 (m, 4H), 3.46 (m, 4H). MS m/z: 323 (M+H+).
실시예 25
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-7-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00070
표제 화합물을 실시예 50 및 21에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민을 4-메틸벤젠-1,2-디아민 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.81 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.46 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 337 (M+H+).
실시예 26
4-(피페라진-1-일)-7-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00071
표제 화합물을 실시예 25에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.87 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (m, 4H), 2.67 (m, 4H). MS m/z: 323 (M+H+).
반응식 7
Figure pct00072
실시예 27
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트리플루오로메틸 ) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00073
표제 화합물을 실시예 23 및 16에 기재된 바와 같이 제조하지만, 3-클로로-2-(4-메틸피페라지닐)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (실시예 90 단계 3의 기재와 같이 제조)을 2,3,6-트리클로로퀴녹살린 대신에 실시예 16의 단계 1 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.62 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 4.49-4.46 (m, 4H), 2.68 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 338 (M+H+).
실시예 28
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-7-( 트리플루오로메틸 ) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00074
표제 화합물을 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2-클로로-3-(4-메틸피페라지닐)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린을 그 경로의 단계 1에서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 4.42-4.38 (br, 4H), 2.67 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H). MS m/z: 338 (M+H+).
반응식 8
Figure pct00075

실시예 29
4-(피페라진-1-일)-8-( 트리플루오로메틸 ) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린 히드로클로라이드
Figure pct00076
표제 화합물을 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하지만, tert-부틸 피페라진카복실레이트를 N-메틸피페라진 대신에 사용하고, tert-부틸 4-[3-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일]피페라진카복실레이트를 그 경로의 단계 1에서 얻었다. 그 다음, BOC 그룹을 EtOAc 중 메탄올성 HCl로 제거했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.74-4.70 (br, 4H), 3.48 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 324 (M+H+).
실시예 30
4-(피페라진-1-일)-7-( 트리플루오로메틸 ) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린 히드로클로라이드
Figure pct00077
표제 화합물을 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하지만, tert-부틸 4-[3-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일]피페라진카복실레이트를 그 경로의 단계 1에서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.48 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 324 (M+H+).
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Figure pct00078
실시예 31
8- 클로로 -7- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00079
표제 화합물을 실시예 23에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-클로로-5-플루오로벤젠-1,2-디아민을 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.80 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.45-3.28 (m, 8H), 2.97 (s, 3H). MS m/z: 321 (M+H+).
실시예 32
8- 클로로 -7- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00080
표제 화합물을 실시예 31에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 3에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.86 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 307 (M+H+).
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Figure pct00081
실시예 33
7- 클로로 -8- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00082
표제 화합물을 실시예 50 및 21에 기재된 바와 같이 제조하지만, 5-클로로-4-플루오로벤젠-1,2-디아민을 4-메틸벤젠-1,2-디아민 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.93 (s, 1H), 8.38 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30-4.27 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 4H), 2.23 (s, 3H). MS m/z: 321 (M+H+).
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Figure pct00083
실시예 34
7- 플루오로 -8- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00084
단계 1
Figure pct00085
N-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 ) 아세트아미드 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 4-플루오로-3-메틸아닐린 (9.0 g, 0.072 mol) 및 아세틸 아세테이트 (32 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:2). 워크업: 반응 용액을 물 (100 mL)로 희석하고, 암모니아로 중화시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 건조하여 12 g (정량적 수율)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. MS m/z: 168 (M+H+).
단계 2
Figure pct00086
N-(4- 플루오로 -5- 메틸 -2- 니트로페닐 ) 아세트아미드:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 N-(4-플루오로-3-메틸페닐)아세트아미드 (10.5 g, 0.063 mol) 및 질산 (68%, 15 mL)를 충전했다. 용액에 발연 질산 (12 mL)을 적가했다. 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 워크업: 반응 용액을 물 (100 mL)로 희석했다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 1:20 EtOAc/CH2Cl2를 갖는 실라카겔상 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 8.47 g (64%)의 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.28 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.28 (s, 3 H).
단계 3
Figure pct00087
4- 플루오로 -5- 메틸 -2- 니트로페닐아민 :
250 mL 둥근바닥 플라스크에 N-(4-플루오로-5-메틸-2-니트로페닐)아세트아미드 (4.0 g, 0.019 mol), KOH (1.06 g, 0.019 mol), 물 (30 mL) 및 MeOH (80 mL)를 충전했다. 용액을 60℃ 수욕에서 15분 동안 유지했다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을, 빙욕에서 냉각될 때까지, 추가 15분 동안 배쓰에서 유지했다. 침전물을 여과로 수집하고, 냉수로 세정하고, 진공 하에서 건조하여 3.15 g (98%)의 생성물을 오렌지색 고형물로서 얻었다.
단계 4
Figure pct00088
5- 플루오로 -4-메틸벤젠-1,2- 디아민 :
250 mL 둥근바닥 플라스크에 4-플루오로-5-메틸-2-니트로페닐아민 (3.12 g, 0.018 mol), Na2S2O4 (9.58 g, 0.055 mol), 물 (45 mL) 및 EtOH (90 mL)를 충전했다. 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열했다. 워크업: 용매를 증발시켰다. 잔류물을 트리에틸아민 (15 mL) 및 에틸 아세테이트 (300 mL)에서 현탁시키고, 그 다음, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 2.1 g (82%)의 생성물을 담적색 고형물로서 얻었다.
단계 5-9
Figure pct00089
7- 플루오로 -8- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 :
표제 화합물을 실시예 23에 기재된 바와 같이 제조하지만, 5-플루오로-4-메틸벤젠-1,2-디아민을 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.68 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.38 (m, 4H), 2.64 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
실시예 35
7- 플루오로 -8- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00090
표제 화합물을 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 7에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 8.40 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.19 (s, 3H). MS m/z: 287 (M+H+).
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Figure pct00091
실시예 36
8- 플루오로 -7- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00092
표제 화합물을 실시예 50 및 21에 기재된 바와 같이 제조하지만, 5-플루오로-4-메틸벤젠-1,2-디아민 (실시예 34 단계 1-4에서 제조)을 4-메틸벤젠-1,2-디아민 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.05 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.42 (m, 4H), 2.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.37 (s, 6H). MS m/z: 301 (M+H+).
실시예 37
7,8- 디플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00093
표제 화합물을 실시예 50 및 21에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민을 4-메틸벤젠-1,2-디아민 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.67 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 11.4, 7.8, 1H), 4.38 (m, 4H), 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 305 (M+H+).
실시예 38
7,8- 디플루오로 -4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00094
표제 화합물을 실시예 37에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.68 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.99 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 291 (M+H+).
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Figure pct00095
실시예 39
7,8- 디클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00096
표제 화합물을 실시예 23에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4,5-디클로로벤젠-1,2-디아민을 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.09 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.50-4.47 (m, 4H), 2.59 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 337 (M+H+).
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Figure pct00097
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Figure pct00098
실시예 40
8- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-7-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00099
표제 화합물을 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸아닐린을 4-플루오로-3-메틸아닐린 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.95 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.88-4.82 (m, 4H), 3.52-3.47 (m, 4H), 2.97 (s, 3H). MS m/z: 355 (M+H+).
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Figure pct00100
실시예 41
7- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00101
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 바와 같이 제조하지만, N-BOC 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.86 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.47-4.43 (m, 4H), 3.02-2.99 (m, 4H). MS m/z: 341 (M+H+).
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Figure pct00102
실시예 42
8- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-7-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00103
표제 화합물을 실시예 50 및 21에 기재된 바와 같이 제조하지만, 5-플루오로-4-트리플루오로메틸벤젠-1,2-디아민 (실시예 40 단계 1-4에서 제조)을 4-메틸벤젠-1,2-디아민 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.77 (s, 1H), 8.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43-4.40 (m, 4H), 2.67-2.64 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 355 (M+H+).
실시예 43
8- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)-7-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00104
표제 화합물을 실시예 42에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.75 (s, 1H), 8.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.39-4.36 (m, 4H), 3.00-2.96 (m, 4H). MS m/z: 341 (M+H+).
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Figure pct00105
실시예 44
7- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00106
단계 1-4
Figure pct00107
4- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )벤젠-1,2- 디아민 :
표제 화합물을 실시예 34 단계 1-4에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-클로로-3-트리플루오로메틸아닐린을 4-플루오로-3-메틸아닐린 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다.
단계 5-9
Figure pct00108
7- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
표제 화합물을 실시예 50 및 21에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민을 4-메틸벤젠-1,2-디아민 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.81 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.46 (m, 4H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 371 (M+H+).
실시예 45
7- 클로로 -4-(피페라진-1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00109
표제 화합물을 실시예 44에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 10.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.58 (m, 4H), 3.28 (m, 4H). MS m/z: 357 (M+H+).
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Figure pct00110
실시예 46
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-7-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00111
표제 화합물을 실시예 23에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 (실시예 44 단계 1-4에서 제조)을 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.89 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.50 (m, 4H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 371 (M+H+).
실시예 47
8- 클로로 -4-(피페라진-1-일)-7-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00112
표제 화합물을 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 3에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 10.22 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.64 (m, 4H), 3.21 (m, 4H). MS m/z: 357 (M+H+).
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Figure pct00113
실시예 48
6- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00114
표제 화합물을 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸아닐린을 4-플루오로-3-메틸아닐린 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.89 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.52 (m, 4H), 2.66 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 355 (M+H+).
실시예 49
6- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00115
표제 화합물을 실시예 48에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 7에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.86 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.45 (m, 4H), 3.00 (m, 4H). MS m/z: 341 (M+H+).
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Figure pct00116
실시예 50
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트리플루오로메톡시 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00117
표제 화합물을 실시예 50 및 21에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1,2-디아민을 4-메틸벤젠-1,2-디아민 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.03 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 4.31 (br, 4H), 2.49-2.46 (m, 4H), 2.22 (s, 3H). MS m/z: 353 (M+H+).
실시예 51
4-(피페라진-1-일)-8-( 트리플루오로메톡시 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00118
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 50에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 5에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.01 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.25 (br, 4H), 2.84 (br, 4H). MS m/z: 339 (M+H+).
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Figure pct00119
실시예 52
8- 브로모 -4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00120
단계 1-5
Figure pct00121
tert -부틸 4-(8- 브로모 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 -4-일)피페라진-1- 카복실레이트
표제 화합물을 실시예 50 및 21에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-브로모벤젠-1,2-디아민을 4-메틸벤젠-1,2-디아민 대신에 개시물질로서 사용하고, N-BOC 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 다른 위치이성질체로부터, 1:1:2 EtOAc/CH2Cl2/석유 에테르를 갖는 실라카겔상 칼럼 크로마토그래피로 분리했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.14 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 4.42 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
Figure pct00122
tert -부틸 4-(7- 브로모 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 -4-일)피페라진-1- 카복실레이트
표제 화합물을 실시예 50 및 21에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-브로모벤젠-1,2-디아민을 4-메틸벤젠-1,2-디아민 개시물질로서 대신에 사용하고, N-BOC 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 다른 위치이성질체로부터 1:1:2 EtOAc/CH2Cl2/석유 에테르를 갖는 실라카겔상 칼럼 크로마토그래피로 분리했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.14 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.44 (m, 4H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H).
단계 6
Figure pct00123
8- 브로모 -4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
50 mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(8-브로모-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4-일)피페라진카복실레이트 (0.13 g, 0.28 mmol), THF (15 mL) 및 농축 HCl (0.5 mL)를 충전했다. 반응 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열했다. 워크업: 고형물을 여과로 수집하고, THF로 세정하고, 진공 하에서 건조하여 0.11 g (99%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 9.19 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.37 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 333 (M+H+).
실시예 53
7- 브로모 -4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00124
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 52에 기재된 바와 같이 제조하지만, tert-부틸 4-(7-브로모-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4-일)피페라진카복실레이트를 tert-부틸 4-(8-브로모-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4-일)피페라진카복실레이트 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 9.30 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.36 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 333 (M+H+).
실시예 54
8- 브로모 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00125
100 mL 둥근바닥 플라스크에 8-브로모-4-피페라지닐-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 HCl 염 (1.30 g, 3.6 mmol), formaldehyde (40%, 6 mL), CH2Cl2 (20 mL), MeOH (20 mL) 및 NaBH3(CN) (0.68 g, 0.011 mol)을 충전했다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 워크업: 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (50 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 중 3% MeOH를 갖는 실라카겔상 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 0.94g (77%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.12 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 4.46 (m, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 347 (M+H+).
실시예 55
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00126
표제 화합물을 상업적 공급원으로부터 얻었다.
실시예 56
tert -부틸 4-(8- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 -4-일)피페라진-1- 카복실레이트
Figure pct00127
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 389 (M+H+).
실시예 57
8- 클로로 -4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00128
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 289 (M+H+).
실시예 58
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00129
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 269 (M+H+).
실시예 59
1-(8- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 -4-일) 피롤리딘 -3-아민
Figure pct00130
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 289 (M+H+).
실시예 60
1-(8- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 -4-일)-N- 메틸피롤리딘 -3-아민
Figure pct00131
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 303 (M+H+).
실시예 61
8- 클로로 -4-( 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]피리딘 -6(2H,7H,7 aH )-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00132
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 329 (M+H+).
실시예 62
8- 클로로 -4-(5- 메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00133
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 329 (M+H+).
실시예 63
1-(8- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 -4-일) 아제티딘 -3-아민
Figure pct00134
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 275 (M+H+).
실시예 64
8- 클로로 -4-(4- 시클로프로필피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00135
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 329 (M+H+).
실시예 65
8- 클로로 -4-( 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00136
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 329 (M+H+).
실시예 66
8- 클로로 -4-(1,4- 디아제판 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00137
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 303 (M+H+).
실시예 67
4-(2,5- 디아자바이시클로[2.2.1]헵탄 -2-일)-8- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00138
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 301 (M+H+).
실시예 68
8- 클로로 -4-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00139
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 317 (M+H+).
실시예 69
8- 클로로 -4-( 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00140
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 315 (M+H+).
실시예 70
N 1 -(8- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 -4-일)에탄-1,2- 디아민
Figure pct00141
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 263 (M+H+).
실시예 71
8- 클로로 -N-(2- 모폴리노에틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 -4-아민
Figure pct00142
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 333 (M+H+).
실시예 72
4-( 아제티딘 -3- 일옥시 )-8- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00143
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 276 (M+H+).
실시예 73
8- 클로로 -N-(피페리딘-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 -4-아민
Figure pct00144
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 303 (M+H+).
실시예 74
8- 클로로 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00145
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 304 (M+H+).
실시예 75
4-( 아제티딘 -3- 일메톡시 )-8- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00146
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 290 (M+H+).
실시예 76
(S)-8- 클로로 -4-((1- 메틸피롤리딘 -3-일) 메톡시 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00147
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 318 (M+H+).
실시예 77
N 1 -(8- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 -4-일)- N 1 , N 2 -디메틸에탄-1,2- 디아민
Figure pct00148
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 291 (M+H+).
실시예 78
N 1 -(8- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 -4-일)- N 1 , N 2 , N 2 - 트리메틸에탄 -1,2-디아민
Figure pct00149
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 305 (M+H+).
실시예 79
N 1 -(8- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 -4-일)- N1 - 메틸에탄 -1,2- 디아민
Figure pct00150
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS m/z: 277 (M+H+).
실시예 80
2-(8- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 -4- 일옥시 )-N- 메틸에탄아민
Figure pct00151
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS M/Z: 278 (M+H+).
실시예 81
1-(8- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 -4-일)피페리딘-4-아민
Figure pct00152
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS M/Z: 303 (M+H+).
실시예 82
8- 클로로 -4-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00153
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS M/Z: 317 (M+H+).
실시예 83
8- 클로로 -4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00154
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS M/Z: 317 (M+H+).
실시예 84
8- 클로로 -1- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00155
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS M/Z: 317 (M+H+).
실시예 85
8- 클로로 -1- 메틸 -4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00156
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS M/Z: 303 (M+H+).
실시예 86
8- 클로로 -1-에틸-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00157
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS M/Z: 331 (M+H+).
실시예 87
8- 클로로 -1-이소프로필-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살 린
Figure pct00158
표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조했다. MS M/Z: 345 (M+H+).
실시예 88
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-비닐-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00159
100 mL 둥근바닥 플라스크에 8-브로모-4-(4-메틸피페라지닐)-10-히드로- 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 (실시예 54, 0.86 g, 2.48 mmol), LiCl (0.21 g, 5.0 mmol), 트리-n-부틸(비닐)주석 (0.94 g, 3.0 mmol), bis(트리pheny포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.12 g, 0.2 mmol) 및 DMF (25 mL)를 충전했다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열했다. 워크업: 반응 용액을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 중 4% MeOH를 갖는 실라카겔상 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 0.48 g (66%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.17 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 3H), 6.78 (dd, J = 17.4, 11.1 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.46 (m, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 295 (M+H+).
반응식 23
Figure pct00160
실시예 89
4-(피페라진-1-일)-8-비닐-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00161
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 52에 기재된 바와 같이 제조하지만, tert-부틸 4-(8-비닐-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4-일)피페라진카복실레이트 (tert-부틸 4-(8-브로모-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4-일)피페라진카복실레이트로부터 실시예 88의 기재와 같이 제조)을 tert-부틸 4-(8-브로모-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4-일)피페라진카복실레이트 대신에 그 경로의 단계 6에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 8.89 (s, 1H), 6.68 (m, 3H), 6.08 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 281 (M+H+).
실시예 90
8-에틸-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00162
100 mL 둥근바닥 플라스크에 4-(4-메틸피페라지닐)-8-비닐-10-히드로- 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 (실시예 88, 0.26 g, 0.88 mol), Pd/C (0.10 g) 및 THF (30 mL)를 충전했다. 혼합물을 수소 분위기 하에서 1시간 동안 교반했다. 워크업: 반응 혼합물을 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 0.18 g (69%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.17 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.43 (m, 4H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS m/z: 297 (M+H+).
실시예 91
8-에틸-4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00163
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 52에 기재된 바와 같이 제조하지만, tert-부틸 4-(8-에틸-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4-일)피페라진카복실레이트 (tert-부틸 4-(8-브로모-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4-일)피페라진카복실레이트로부터 실시예 90 및 88의 기재와 같이 제조)을 tert-부틸 4-(8-브로모-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4-일)피페라진카복실레이트 대신에 그 경로의 단계 6에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 9.17 (s, 1H), 7.10-6.98 (m, 3H), 4.19 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS m/z: 283 (M+H+).
반응식 24
Figure pct00164
실시예 92
9- 클로로 -5-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00165
단계 1
Figure pct00166
메틸 4- 클로로 -2- 시아노페닐카바메이트 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 2-아미노-5-클로로벤조니트릴 (0.76 g, 5.0 mmol), 메틸 클로로포르메이트 (0.43 mL, 5.40 mmol), 탄산수소나트륨 (0.5 g, 6.0 mmol) 및 2-부타논 (25 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 환류에서 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:10). 워크업: 반응 혼합물을 여과하고, 고형물을 2-부타논 (20 mL x 2)로 세정하고. 여과물을 진공에서 농축하여 0.95 g (97%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 2
Figure pct00167
9- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 -5(6H)-온:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 메틸 4-클로로-2-시아노페닐카바메이트 (0.9 g, 4.26 mmol), 포름산 히드라지드 (0.3 g, 5.12 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (25 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 180℃에서 1.5시간 동안 가열했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:2). 워크업: 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (20 mL)에 부었고, 교반으로 잘 혼합했다. 고형물을 여과로 수집하고, EtOAc (20 mL)로 세정하고, 건조하여 0.88 g (85%)의 생성물을 밝은 오렌지색 결정질 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.45 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS m/z: 219 (M-H+).
단계 3
Figure pct00168
5,9- 디클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 :
50 mL 둥근바닥 플라스크에 9-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5(6H)-온 (0.88 g, 4.0 mmol) 및 인(phosphorus) 옥시클로라이드 (15 mL)를 충전했다. 상기에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.38 g, 8.0 mmol)를 적가했다. 수득한 혼합물을 환류에서 8시간 동안 가열했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:8). 워크업: 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (20 mL)에 부었고, 교반으로 잘 혼합했다. 고형물을 여과로 수집하고, CH2Cl2 (20 mL)로 세정하고, 건조하여 0.77 g (81%)의 생성물을 밝은 오렌지색 결정질 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.51 (dd, J = 2.4, 0.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H). MS m/z: 239 (M+H+).
단계 4
Figure pct00169
9- 클로로 -5-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 :
5 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 5,9-디클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린 ( 0.12 g, 0.50 mmol), 피페라진 (0.103 g, 0.55 mmol) 및 EtOH (4 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 130℃에서 1.5시간 동안 Biotage 마이크로웨이브 반응기에서 가열했다. 워크업: 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 고형물을 여과로 수집하고, 물 (10 mL)로 세정하고, 건조하여 0.18 g (92%)의 생성물을 밝은 오렌지색 결정질 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.52 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 4.33 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.48 (t, J = 5.4 Hz, 4H). MS m/z: 289 (M+H+).
반응식 25
Figure pct00170
실시예 93
8,9- 디클로로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00171
단계 1
Figure pct00172
2-아미노-4,5- 디클로로벤조니트릴 :
10 mL 둥근바닥 플라스크에 2-아미노-4-클로로벤조니트릴 (0.2 g, 1.31 mmol), N-클로로석신이미드 (0.19 g, 1.44 mmol) 및 DMF (5 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 25℃에서 밤새 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:10). 워크업: 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 염수 (40 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 1:10 EtOAc/석유 에테르를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼크로마토그래피로 정제하여 170 mg (47%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.48 (br, 2H).
단계 2-5
Figure pct00173
8,9- 디클로로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 :
표제 화합물을 실시예 92에 기재된 바와 같이 제조하지만, N-메틸피페라진을 피페라진 대신에 대신에 단계 4에서, 2-아미노-4,5-디클로로벤조니트릴을 2-아미노-5-클로로벤조니트릴 대신에 대신에 단계 1에서, 그리고 아세트산 히드라지드를 포름산 히드라지드 대신에 단계 2에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.12 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 351 (M+H+).
실시예 94
8,9- 디클로로 -2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00174
표제 화합물을 실시예 93에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 5에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.22 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.58 (s, 3H). MS m/z: 337 (M+H+).
반응식 26
Figure pct00175
실시예 95
9- 클로로 -8- 플루오로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00176
표제 화합물을 실시예 93에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2-아미노-4-플루오로벤조니트릴을 2-아미노-4-클로로벤조니트릴 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 335 (M+H+).
실시예 96
9- 클로로 -8- 플루오로 -2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00177
표제 화합물을 실시예 95에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 5에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 2.58 (s, 3H). MS m/z: 321 (M+H+).
반응식 27
Figure pct00178
실시예 97
8,9- 디플루오로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00179
단계 1
Figure pct00180
4,5- 디플루오로 -2- 니트로벤즈아미드 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 4,5-디플루오로-2-니트로벤조산 (5.08 g, 25 mmol) 및 SOCl2 (15 mL)를 충전했다. 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물에 25% 수성 암모니아 (30 mL)를 0℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 0℃에서 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:1, Rf = 0.4). 워크업: 고형물을 여과로 수집하고, 건조하여 4.06 g (80%)의 생성물을 갈색 고형물로서 얻었다.
단계 2
Figure pct00181
4,5- 디플루오로 -2- 니트로벤조니트릴 :
250 mL 둥근바닥 플라스크에 4,5-디플루오로-2-니트로벤즈아미드 (4.06 g, 20 mmol), (CF3CO)2O (5.6 mL, 40 mmol), Et3N (5.6 mL, 40 mmol) 및 CH2Cl2 (120 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:4, Rf = 0.7). 워크업: 반응 혼합물을 더 많은 CH2Cl2 (120 mL)로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (250 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 오일 잔류물을 실온에서 1시간 후에 고형화시켜서 4.5 g (정량적 수율)의 생성물을 오렌지색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.70 (dd, J = 10.3, 7.3 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 10.1, 7.5 Hz, 1H).
단계 3
Figure pct00182
2-아미노-4,5- 디플루오로벤조니트릴 :
250 mL 둥근바닥 플라스크에 4,5-디플루오로-2-니트로벤조니트릴 (3.68 g, 20 mmol), Na2S2O4 (85% 순도, 8.19 g, 40 mmol), EtOH (150 mL) 및 물 (20 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 환류에서 밤새 교반하고, 그 다음, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (200 mL)에서 현탁시키고, 에틸 에테르 (100 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음, 진공에서 농축하여 1.2 g (39%)의 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.64 (dd, J = 10.8, 8.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 13.1, 7.1 Hz, 1H), 6.24 (br, 2H).
단계 4
Figure pct00183
에틸 2- 시아노 -4,5- 디플루오로페닐카바메이트 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 2-아미노-4,5-디플루오로벤조니트릴 (1.1 g, 7.1 mmol), 에틸 클로로포르메이트 (25 mL, 260 mmol) 및 탄산수소나트륨 (0.72 g, 8.6 mmol)을 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 (16시간) 환류시키고, 그 다음, 실온으로 냉각시켰다. CH2Cl2 (200 mL)로 희석하고, 그 다음, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 중 10% AcOEt 를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.36 g (84%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.91 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 12.1, 7.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 5
Figure pct00184
8,9- 디플루오로 -2- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 -5(6H)-온:
50 mL 둥근바닥 플라스크에 에틸 2-시아노-4,5-디플루오로페닐카바메이트 (1.36 g, 6.0 mmol), 아세트산 히드라지드 (0.535 g, 7.2 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (15 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 1-메틸-2-피롤리돈을 감압 하에서 제거하여 1.42 g (정량적)의 생성물을 오렌지색 고형물로서 얻었다. 이를 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 6
Figure pct00185
5- 클로로 -8,9- 디플루오로 -2- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 8,9-디플루오로-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5(6H)-온 (1.42 g, 6.0 mmol) 및 POCl3 (20 mL)를 충전했다. N,N-디이소프로필에틸아민 (2.1 mL, 12 mmol)을 0℃에서 적가한 후, 수득한 혼합물을 밤새 (16시간) 환류시키고, 그 다음, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (150 mL)로 주의하여 희석하고, 그 다음, CH2Cl2 (150 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (150 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 (1% Et3N 함유) 중 20-50% AcOEt 를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.96 g (63%)의 생성물을 밝은 오렌지색 고형물오서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (dd, J = 9.4, 8.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 10.3, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).
단계 7
Figure pct00186
8,9- 디플루오로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 5-클로로-8,9-디플루오로-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린 (0.2 g, 0.8 mmol), N-메틸피페라진 (0.1 mL, 0.9 mmol), Et3N (0.5 mL, 3.6 mmol), DMF (10 mL) 및 THF (10 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (100 mL)와 혼합하고, 그 다음, CHCl3 (50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 (NH3로 포화됨) 중 2-4% MeOH를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.085 g (34%)의 생성물을 회백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (dd, J = 9.8, 8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). MS m/z: 319 (M+H+).
실시예 98
8,9- 디플루오로 -2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00187
표제 화합물을 실시예 97에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 7에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (dd, J = 9.9, 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.62 (s, 3H). MS m/z: 305 (M+H+).
반응식 28
Figure pct00188
실시예 99
2,9-디메틸-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00189
단계 1
Figure pct00190
메틸 2-시아노-4-메틸페닐카바메이트:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 2-아미노-5-메틸벤조니트릴 (3.5 g, 26.5 mmol), 탄산나트륨 (5.8 g, 54.7 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (50 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 환류에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 농축했다. 수득한 침전물을 여과로 수집하여 2.6 g (52%)의 생성물을 황색 고형물로서 얻었다.
단계 2
Figure pct00191
2,9-디메틸-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 -5(6H)-온:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 메틸 2-시아노-4-메틸페닐카바메이트 (2.6 g, 13.7 mmol), 아세트산 히드라지드 (1.2 g, 16.2 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (50 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 180℃에서 1시간 동안 가열하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 수득한 침전물을 여과로 수집하고, EtOAc로 세정하고 건조시켜서 2 g (68%)의 생성물을 얻었다.
단계 3
Figure pct00192
5- 클로로 -2,9-디메틸-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 2,9-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5(6H)-온 (1 g, 1.07mmol), N,N-디메틸아날린 (0.26 mL, 2.14 mmol) 및 POCl3 (10 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 환류에서 3시간 동안 가열하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨에 붓고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 중 10% EtOAc를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 300 mg (27%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. MS m/z: 233 (M+H+).
단계 4
Figure pct00193
2,9-디메틸-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 :
20 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 5-클로로-2,9-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린 (150 mg, 0.64 mmol), N-메틸피페라진 (0.22 mL, 1.98 mmol) 및 무수 EtOH (10 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 130℃에서 1시간 동안 Biotage 마이크로웨이브 반응기에서 가열했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중 10% MeOH 를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 110 mg (57%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.00 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 3.99 (br, 4H), 2.66 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 297 (M+H+).
실시예 100
2,9-디메틸-5-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00194
표제 화합물을 실시예 99에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). MS m/z: 283 (M+H+).
반응식 29
Figure pct00195
실시예 101
9- 메톡시 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00196
단계 1
Figure pct00197
5- 메톡시 -2- 니트로벤즈아미드 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 5-메톡시-2-니트로벤조산 (1.5 g, 7.61 mmol), DMF (1 mL) 및 SOCl2 (15 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 DMF (3 mL)에서 재용해시키고, 용액을, 격렬히 교반하면서 수성 암모니아 (25%, 15 mL)에 0℃에서 적가했다. 워크업: 수득한 고형물을 여과로 수집하고, 물 (20 mL)로 세정하고, 건조하여 1.2 g (80%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 2
Figure pct00198
5- 메톡시 -2- 니트로벤조니트릴 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 5-메톡시-2-니트로벤즈아미드 (2.1 g, 0.01 mol), 트리플루오로아세트산 무수물 (2.2 mL), 트리에틸아민 (2.9 mL) 및 CH2Cl2 (30 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 워크업: 반응 용액을 물 (30 mL x 2)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 1.75 g (92%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. MS m/z: 179 (M+H+).
단계 3
Figure pct00199
2-아미노-5- 메톡시벤조니트릴 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 5-메톡시-2-니트로벤조니트릴 (1.7 g, 9.55 mmol), 나트륨 디티오나이트 (4.99 g, 29 mmol), 물 (15 mL) 및 EtOH (50 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열했다. 워크업: 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 에탄올을 제거하고, 그 다음, EtOAc (50 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 1.4 g (정량적)의 생성물을 황색 오일로서 얻었다. 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 4-7
Figure pct00200
9- 메톡시 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 :
표제 화합물을 실시예 92에 기재된 바와 같이 제조하지만, N-메틸피페라진을 피페라진 대신에 단계 4에서, 2-아미노-5-메톡시벤조니트릴을 2-아미노-5-클로로벤조니트릴 대신에 단계 1에서, 및 아세트산 히드라지드을 포름산 히드라지드 대신에 단계 2에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.68 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). MS m/z: 313 (M+H+).
실시예 102
9- 메톡시 -2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00201
표제 화합물을 실시예 101에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 7에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.66 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.96-3.92 (m, 7H), 3.12 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.59 (s, 3H). MS m/z: 299 (M+H+).
반응식 30
Figure pct00202
실시예 103
2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-9-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c]퀴나졸린
Figure pct00203
표제 화합물을 실시예 92에 기재된 바와 같이 제조하지만, N-메틸피페라진을 피페라진 대신에 단계 4에서, 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 2-아미노-5-클로로벤조니트릴 대신에 단계 1에서, 및 아세트산 히드라지드를 포름산 히드라지드 대신에 단계 2에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.52 (s, 1H), 7.89 (dd, J =9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 351 (M+H+).
실시예 104
2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)-9-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00204
표제 화합물을 실시예 103에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.45 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 (m, 4H), 3.02 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.57 (s, 3H). MS m/z: 337 (M+H+).
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Figure pct00205
실시예 105
8- 클로로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00206
표제 화합물을 실시예 92에 기재된 바와 같이 제조하지만, N-메틸피페라진을 피페라진 대신에 단계 4에서, 2-아미노-4-클로로벤조니트릴을 2-아미노-5-클로로벤조니트릴 대신에 단계 1에서, 및 아세트산 히드라지드를 포름산 히드라지드 대신에 단계 2에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.12 (m, 4H), 2.63 (m, 7H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 317 (M+H+).
실시예 106
8- 클로로 -2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00207
표제 화합물을 실시예 105에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.20 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.63 (s, 3H). MS m/z: 303 (M+H+).
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Figure pct00208
실시예 107
8- 플루오로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00209
표제 화합물을 실시예 101에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-플루오로-2-니트로벤조산을 5-메톡시-2-니트로벤조산 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.26 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.12 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
실시예 108
8- 플루오로 -2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00210
표제 화합물을 실시예 107에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 7에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.25 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.58 (s, 3H). MS m/z: 287 (M+H+).
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Figure pct00211
실시예 109
2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c]퀴나졸린
Figure pct00212
표제 화합물을 실시예 101에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤조산을 5-메톡시-2-니트로벤조산 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14 (br, 4H), 2.65 (m, 7H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 351 (M+H+).
실시예 110
2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00213
표제 화합물을 실시예 109에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 7에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.60 (s, 3H). MS m/z: 337 (M+H+).
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Figure pct00214
실시예 111
9- 클로로 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00215
표제 화합물을 실시예 92에 기재된 바와 같이 제조하지만, N-메틸피페라진을 피페라진 대신에 단계 4에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 4.08 (br, 4H), 2.64 (m, 7H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 317 (M+H+).
실시예 112
9- 클로로 -2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00216
표제 화합물을 실시예 111에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. MS m/z: 317 (M+H+).
실시예 113
9- 클로로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00217
표제 화합물을 실시예 111에 기재된 바와 같이 제조하지만, 5,9-디클로로-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린을 5,9-디클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린 대신에 그 경로의 최종 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.19 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.59 (s, 3H). MS m/z: 303 (M+H+).
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Figure pct00218
실시예 114
9- 클로로 -2-에틸-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00219
표제 화합물을 실시예 92에 기재된 바와 같이 제조하지만, N-메틸피페라진을 피페라진 대신에 단계 4에서, 및 프로피온산 히드라지드를 포름산 히드라지드 대신에 단계 2에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 4.09 (br, 4H), 2.97 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.8 Hz, 3H). MS m/z: 331 (M+H+).
실시예 115
9- 클로로 -2-에틸-5-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00220
표제 화합물을 실시예 114에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.15 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 4.01 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.94 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z: 317 (M+H+).
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Figure pct00221
실시예 116
9- 클로로 -2-이소프로필-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00222
표제 화합물을 실시예 92에 기재된 바와 같이 제조하지만, N-메틸피페라진을 피페라진 대신에 단계 4에서, 및 이소부티르산 히드라지드를 포름산 히드라지드 대신에 단계 2에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.25 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.29 (m, 1H), 2.67 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS m/z: 345 (M+H+).
실시예 117
9- 클로로 -2-이소프로필-5-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00223
표제 화합물을 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 4.04 (m, 4H), 3.29 (m, 1H), 3.03 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS m/z: 331 (M+H+).
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Figure pct00224
실시예 118
2-벤질-9- 클로로 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00225
단계 1
Figure pct00226
메틸 4- 클로로 -2- 시아노페닐카바메이트 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 2-아미노-5-클로로벤조니트릴 (0.76 g, 5.0 mmol), 메틸 클로로포르메이트 (0.43 mL, 5.40 mmol), 탄산수소나트륨 (0.5 g, 6.0 mmol) 및 2-부타논 (25 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 환류에서 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:10). 워크업: 반응 혼합물을 여과하고, 고형물을 더 많은 2-부타논 (20 mL x 2)으로 세정했다. 여과물을 진공에서 농축하여 0.95 g (97%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 2
Figure pct00227
2-벤질-9- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 -5(6H)-온:
50 mL 둥근바닥 플라스크에 메틸 4-클로로-2-시아노페닐카바메이트 (500 mg, 2.38 mmol), 2-페닐아세트산 히드라지드 (430 mg, 2.86 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (20 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 180℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 수득한 침전물을 여과로 수집하고, EtOAc로 세정하고 건조시켜서 610 mg (82%)의 생성물을 얻었다.
단계 3
Figure pct00228
2-벤질-5,9- 디클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 :
50 mL 둥근바닥 플라스크에 2-벤질-9-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5(6H)-온 (610 mg, 1.97 mmol) 및 POCl3 (15 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 환류에서 1시간 동안 가열하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨에 붓고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 중 10% EtOAc를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 330 mg (51%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 4
Figure pct00229
2-벤질-9- 클로로 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 :
50 mL 둥근바닥 플라스크에 2-벤질-5,9-디클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린 (160 mg, 0.488 mmol), Et3N (0.14 mL, 1.0 mmol), N-메틸피페라진 (0.07 ml, 0.65 mmol) 및 무수 EtOH (15 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 수득한 고형물을 물로 세정하여 115 mg (60%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.43-7.24 (m, 5H), 4.29 (s, 2H), 4.08 (m, 4H), 2.64 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 393 (M+H+).
실시예 119
2-벤질-9- 클로로 -5-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00230
표제 화합물을 실시예 118에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.23 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.38-7.21 (m, 5H), 4.27 (s, 2H), 4.02 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.02 (t, J = 4.8 Hz, 4H). MS m/z: 379 (M+H+).
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Figure pct00231
실시예 120
5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2,9- 비스 ( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00232
단계 1
Figure pct00233
에틸2 - 시아노 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐카바메이트 :
25 mL 둥근바닥 플라스크에 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤젠카보니트릴 (1.0 g, 5.4 mmol), 탄산나트륨 (1.14 g, 10.8 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (15 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 환류에서 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:6). 워크업: 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 2-부타논 (20 mL x 2)으로 세정했다. 여과물을 농축 건조하여 1.35 g (98%)의 생성물을 담황색 고형물로서 얻었다.
단계 2
Figure pct00234
3-아미노-4- 이미노 -6-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디히드로퀴나졸린 -2(1H)-온:
25 mL 둥근바닥 플라스크에 N-[2-시아노-4-(트리플루오로메틸) 페닐]에톡시카복사미드 (0.3 g, 1.2 mmol), 히드라진 히드레이트 (0.07 g, 1.4 mmol) 및 THF (7 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 60℃에서 밤새 가열했다. 워크업: 침전물을 여과로 수집하고, THF (20 mL x 2)로 세정하여 0.15 g (52 %)의 생성물을 담황색 고형물로서 얻었다. 여과물을 회수하고 60℃에서 다시 가열하여 또 다른 배치의 50 mg의 생성물을 동일한 방식으로 얻었다. MS m/z: 245 (M+H+).
단계 3
Figure pct00235
2,9- 비스 ( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 -5(6H)-온:
15 mL 튜브에 3-아미노-4-이미노-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (0.24 g, 1.0 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (3 mL)를 충전했다. 튜브를 밀폐시키고, 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 2:1). 워크업: 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조 물질을 1:40 MeOH/CH2Cl2를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.29 g (91%)의 생성물을 담황색 결정으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.14 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS m/z: 321 (M-H+).
단계 4
Figure pct00236
5- 클로로 -2,9- 비스 ( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 :
25 mL 둥근바닥 플라스크에 2,9-비스(트리플루오로메틸)-5,7-디히드로-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-6-온 (0.16 g, 0.50 mmol) 및 인(phosphorus) 옥시클로라이드 (4 mL)를 충전했다. 수득한 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 환류에서 1.5시간 동안 가열했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 2:1). 워크업: 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조 물질을 1:15 EtOAc/석유 에테르를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.16 g (95%)의 생성물을 담황색 고형물로서 얻었다.
단계 5
Figure pct00237
5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2,9- 비스 ( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 :
25 mL 둥근바닥 플라스크에 N-메틸피페라진 (0.11 mL, 0.94 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL)를 충전했다. 수득한 용액에 아세토니트릴 (2 mL) 중 5-클로로-2,9-비스(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린 (0.16 g, 0.47 mmol)의 용액을 적가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:8). 워크업: 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 세정하고, 20분 동안 실온에서 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 물 (5 mL)로 세정하고, 건조하여 0.17 g (90%)의 생성물을 담황색 결정으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 405 (M+H+).
실시예 121
5-(피페라진-1-일)-2,9- 비스 ( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00238
표제 화합물을 실시예 120에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 5에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.61 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.07 (t, J = 4.8 Hz, 4H). MS m/z: 391 (M+H+).
반응식 39
Figure pct00239
실시예 122
8- 클로로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-9-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-c]퀴나졸린
Figure pct00240
단계 1
Figure pct00241
5- 클로로 -2- 아이오도 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아민 :
250 mL 3목 둥근바닥 플라스크에 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (4.5 g, 0.02 mol) 및 MeOH (50 mL)를 충전했다. 상기에 CH2Cl2 (100 mL) 중 ICl (4.8 g, 0.03 mol)의 용액을 0℃에서 적가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:20, Rf = 0.6). 워크업: 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2에서 재용해시키고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 6.9 g (93%)의 생성물을 얻었다. MS m/z: 320 (M-H+).
단계 2
Figure pct00242
2-아미노-4- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 벤젠카보니트릴 :
250 mL 둥근바닥 플라스크에 5-클로로-2-아이오도-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (6.9 g, 0.02 mol), CuCN (3.85 g, 0.04 mol) 및 DMF (100 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 130℃에서 밤새 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:4, Rf = 0.5). 워크업: 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 중 20 % EtOAc를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3 g (63%)의 생성물을 얻었다. MS m/z: 221 (M+H+).
단계 3-6
Figure pct00243
8- 클로로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-9-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c]퀴나졸린:
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 93에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2-아미노-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤젠카보니트릴을 2-아미노-4,5-디클로로벤조니트릴 대신에 그 경로의 단계 2-5에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 7.87 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.94-4.91 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 4H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). MS m/z: 385 (M+H+).
실시예 123
8- 클로로 -2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)-9-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-c]퀴나졸린
Figure pct00244
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 122에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 6에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 7.83 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.18 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.04 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H). MS m/z: 371 (M+H+).
반응식 40
Figure pct00245
실시예 124
8- 플루오로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-9-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-c]퀴나졸린 히드로클로라이드
Figure pct00246
표제 화합물을 실시예 122에 기재된 바와 같이 제조하지만, 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린을 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.65 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.75-3.24 (m, 6H), 2.78 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). MS m/z: 369 (M+H+).
실시예 125
8- 플루오로 -2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)-9-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-c]퀴나졸린 히드로클로라이드
Figure pct00247
표제 화합물을 실시예 124에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 6에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 2H), 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.30 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.55 (s, 3H). MS m/z: 355 (M+H+).
반응식 41
Figure pct00248
실시예 126
10- 플루오로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-9-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-c]퀴나졸린 히드로클로라이드
Figure pct00249
표제 화합물을 실시예 124에 기재된 바와 같이 제조하지만, 단계 1에서 다른 이성질체로서 또한 얻은 3-플루오로-2-아이오도-4-(트리플루오로메틸)아닐린을 5-플루오로-2-아이오도-4-(트리플루오로메틸)아닐린 대신에 그 경로의 단계 2에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.73-3.62 (m, 4H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). MS m/z: 369 (M+H+).
반응식 42
Figure pct00250
실시예 127
7- 플루오로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-9-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-c]퀴나졸린 히드로클로라이드
Figure pct00251
표제 화합물을 실시예 122에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린을 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 7.68 (s, 1H), 7.49 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). MS m/z: 369 (M+H+).
실시예 128
7- 플루오로 -2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)-9-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-c]퀴나졸린 히드로클로라이드
Figure pct00252
표제 화합물을 실시예 127에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 6에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 7.70 (s, 1H), 7.49 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.20 (br, 4H), 3.41 (br, 4H), 2.46 (s, 3H). MS m/z: 355 (M+H+).
반응식 43
Figure pct00253
실시예 129
9- 플루오로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-c]퀴나졸린 히드로클로라이드
Figure pct00254
표제 화합물을 실시예 122에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.76-4.68 (m, 2H), 3.65-3.23 (m, 6H), 2.91 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). MS m/z: 369 (M+H+).
실시예 130
9- 플루오로 -2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c]퀴나졸린 히드로클로라이드
Figure pct00255
표제 화합물을 실시예 129에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 6에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 4H), 3.40-3.36 (m, 4H), 2.46 (s, 3H). MS m/z: 355 (M+H+).
반응식 44
Figure pct00256
실시예 131
9- 클로로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-c]퀴나졸린 히드로클로라이드
Figure pct00257
표제 화합물을 실시예 122에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 7.57 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.83 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). MS m/z: 385 (M+H+).
실시예 132
9- 클로로 -2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-c]퀴나졸린 히드로클로라이드
Figure pct00258
표제 화합물을 실시예 131에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 6에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 7.60 (br, 2H), 4.11 (br, 4H), 3.40 (br, 4H), 2.47 (s, 3H). MS m/z: 371 (M+H+).
반응식 45
Figure pct00259
실시예 133
2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-9-( 트리플루오로메톡시 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c]퀴나졸린 히드로클로라이드
Figure pct00260
표제 화합물을 실시예 122에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-(트리플루오로메톡시)아닐린을 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.19 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 14.1, 2.1 Hz, 2H), 3.72-3.58 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). MS m/z: 367 (M+H+).
실시예 134
2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)-9-( 트리플루오로메톡시 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 히드로클로라이드
Figure pct00261
표제 화합물을 실시예 133에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 6에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.50 (br, 2H), 8.10 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.3, 0.6 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.29 (br, 4H), 2.55 (s, 3H). MS m/z: 353 (M+H+).
반응식 46
Figure pct00262
실시예 135
9- 브로모 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00263
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 93에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2-아미노-5-브로모벤조니트릴을 2-아미노-4,5-디클로로벤조니트릴 대신에 그 경로의 단계 2-5에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.18-5.13 (m, 2H), 3.70-3.58 (m, 4H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). MS m/z: 361 (M+H+).
실시예 136
9- 브로모 -2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00264
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 135에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.42-8.40 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.49-3.31 (m, 4H), 2.64 (s, 3H). MS m/z: 347 (M+H+).
실시예 137
2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-9-비닐-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00265
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 88에 기재된 바와 같이 제조하지만, 9-브로모-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린을 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 17.7, 11.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.10-5.05 (m, 2H), 3.73-3.66 (m, 4H), 3.45-3.37 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). MS m/z: 309 (M+H+).
실시예 138
2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)-9-비닐-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00266
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 89에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 17.7, 11.1 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.70 (s, 3H). MS m/z: 295 (M+H+).
실시예 139
9-에틸-2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00267
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 90에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-9-비닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린을 4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-비닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.14 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 5.05-5.00 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 4H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.8 Hz, 3H). MS m/z: 311 (M+H+).
실시예 140
9-에틸-2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00268
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 91에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.15 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 4.29 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.8 Hz, 3H). MS m/z: 297 (M+H+).
반응식 47
Figure pct00269
실시예 141
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 옥사졸로 [4,5-c]퀴놀린
Figure pct00270
단계 1
Figure pct00271
6- 클로로 -1H- 벤조[d]1 ,3-옥사진-2,4- 디온 :
500 mL 3목 둥근바닥 플라스크에 2-아미노-5-클로로벤조산 (17 g, 0.1 mol) 및 1,2-디클로로에탄 (200 mL)를 충전했다. 상기에 1,2-디클로로에탄 (100 mL) 중 트르포스겐 (21 g, 0.21 mol)의 용액을 80℃에서 적가했다. 수득한 혼합물을 80℃에서 추가 3시간 동안 가열하고, 그 다음, 빙수에서 냉각시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 건조하여 19 g (97%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.85 (br, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
단계 2
Figure pct00272
6- 클로로 -4-히드록시-3- 니트로히드로퀴놀린 -2-온:
500 mL 3목 둥근바닥 플라스크에 에틸 니트로아세테이트 (16 mL, 144 mmol), Et3N (20 mL, 144 mmol) 및 무수 THF (400 mL)를 충전했다. 상기에 THF (100 mL) 중 6-클로로-1H-벤조[d]1,3-옥사진-2,4-디온 (19 g, 96 mmol)의 용액을 적가했다. 수득한 용액을 55 ℃에서 밤새 가열하고, 그 다음, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 Et2O로 세정하고, 그 다음, 물에서 용해시키고, 6 M HCl로 산성화했다. 침전물을 여과로 수집하고, 건조하여 8 g (34%)의 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.85 (br, 1H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
단계 3
Figure pct00273
3-아미노-6- 클로로 -4- 히드록시히드로퀴놀린 -2-온 히드로클로라이드 염:
250 mL 둥근바닥 플라스크에 6-클로로-4-히드록시-3-니트로히드로퀴놀린-2-온 (2.4 g, 10 mmol) 및 1 M NaOH 수성 용액 (100 mL)를 충전했다. 상기에 Na2S2O4 (12 g, 59 mmol)을 적가했다. 수득한 용액을 어둠에서 30분 동안 교반했다. 그 다음, 0℃로 냉각시키고, 6 M HCl로 산성화했다. 침전물을 여과로 수집하고, 소량의 아세톤으로 세정하고, 건조시켜서 2 g (83%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.06 (br, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.0 (br, 3H). MS m/z: 211 (M+H+).
단계 4
Figure pct00274
8- 클로로옥사졸로[4,5-c]퀴놀린 -4(5H)-온:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 3-아미노-6-클로로-4-히드록시히드로퀴놀린-2-온 히드로클로라이드 염 (2 g, 8.1 mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트 (30 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 환류에서 30분 동안 가열하고, 그 다음, 빙수에서 냉각시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, CH2Cl2로 세정하고, 및 건조시켜서 1.5 g (84%)의 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.15 (br, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS m/z: 221 (M+H+).
단계 5
Figure pct00275
4,8- 디클로로옥사졸로[4,5-c]퀴놀린 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 8-클로로-5-히드로-1,3-옥사졸로[4,5-c]퀴놀린-4-온 (1.7 g, 7.7 mmol) 및 POCl3 (20 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 환류에서 20분 동안 가열하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨과 혼합하고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 석유 에테르 중 10% EtOAc를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여480 mg (26%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.19 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 2.4, 0.3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J =9.0, 0.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H). MS m/z: 239 (M+H+).
단계 6
Figure pct00276
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 옥사졸로 [4,5-c]퀴놀린:
20 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 4,8-디클로로옥사졸로[4,5-c]퀴놀린 (320 mg, 1.3 mmol), N-메틸피페라진 (0.16 mL, 1.4 mmol), Et3N (0.6 mL, 4.3 mmol) 및 무수 EtOH (15 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 130℃에서 1시간 동안 Biotage 마이크로웨이브 반응기에서 가열했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2중 10% MeOH를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 100 mg (25%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 303 (M+H+).
실시예 142
8- 클로로 -4- 피페라지닐 -1,3- 옥사졸로[4,5-c]퀴놀린
Figure pct00277
표제 화합물을 실시예 141에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 6에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.60 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.36 (t, J = 5.4 Hz, 4H). MS m/z: 289 (M+H+).
반응식 48
Figure pct00278
실시예 143
8- 클로로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 옥사졸로 [4,5-c]퀴놀린
Figure pct00279
단계 1
Figure pct00280
N-(6- 클로로 -4-히드록시-2-옥소-3- 히드로퀴놀릴 ) 아세트아미드 :
500 mL 둥근바닥 플라스크에 3-아미노-6-클로로-4-히드록시히드로퀴놀린-2-온 히드로클로라이드 염 (실시예 141 단계 1-3에서 제조됨, 6.8 g, 28 mmol) 및 무수 THF (150 mL)를 충전했다. 상기에 무수 Et3N (9.6 mL, 69 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (3 mL, 42 mmol)를 적가했다. 수득한 용액을 환류에서 6시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 6N HCl로 산성화했다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하여 6 g (86%)의 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.07 (br, 1H), 11.94 (br, 1H), 9.76 (br, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H).
단계 2
Figure pct00281
8- 클로로 -2- 메틸옥사졸로[4,5-c]퀴놀린 -4(5H)-온:
500 mL 둥근바닥 플라스크에 N-(6-클로로-4-히드록시-2-옥소-3-히드로퀴놀릴)아세트아미드 (3 g, 12 mmol) 및 자일렌 (250 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 190℃에서 4시간 동안 가열했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 물로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 1 g (36%)의 생성물을 얻고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.06 (br, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H).
단계 3
Figure pct00282
4,8- 디클로로 -2- 메틸옥사졸로[4,5-c]퀴놀린 :
50 mL 둥근바닥 플라스크에 8-클로로-2-메틸옥사졸로[4,5-c]퀴놀린-4(5H)-온 (1.0 g, 4.3 mmol) 및 POCl3 (20 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 환류에서 20분 동안 가열했다. 용매의 증발 후, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨에 붓고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 중 10% EtOAc를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 730 mg (68%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. MS m/z: 328 (M+H+).
단계 4
Figure pct00283
8- 클로로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 옥사졸로 [4,5-c]퀴놀린:
20 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 4,8-디클로로-2-메틸옥사졸로[4,5-c]퀴놀린 (300 mg, 1.2 mmol), N-메틸피페라진 (0.16 mL, 1.4 mmol), Et3N (0.31 ml, 2.2 mmol) 및 무수 EtOH (15 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 100℃에서 1시간 동안 Biotage 마이크로웨이브 반응기에서 가열했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2중 10% MeOH 를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 110 mg (29%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H). MS m/z: 316 (M+H+).
실시예 144
8- 클로로 -2- 메틸 -4-(피페라진-1-일) 옥사졸로 [4,5-c]퀴놀린
Figure pct00284
표제 화합물을 실시예 143에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.97 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
반응식 49
Figure pct00285
실시예 145
7,8- 디플루오로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 옥사졸로 [4,5-c]퀴놀린
Figure pct00286
표제 화합물을 실시예 141에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산을 2-아미노-5-클로로벤조산 대신에 단계 1에서 사용하고, 에틸 오르토아세테이트를 에틸 오르토포르메이트 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.65-7.63 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H). MS m/z: 319 (M+H+).
실시예 146
7,8- 디플루오로 -2- 메틸 -4-(피페라진-1-일) 옥사졸로 [4,5-c]퀴놀린
Figure pct00287
표제 화합물을 실시예 145에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 6에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.87-7.85 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.82 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H). MS m/z: 305 (M+H+).
반응식 50
Figure pct00288
실시예 147
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 푸로 [2,3-c]퀴놀린
Figure pct00289
단계 1
Figure pct00290
N-(4- 클로로 -2- 아이오도페닐 )푸란-2- 카복사미드 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 푸란-2-카복실산 (1.0 g, 7.8 mmol) 및 SOCl2 (15 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 환류에서 2.5시간 동안 교반하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL)에서 용해시키고, 용액에 CH2Cl2 (20mL) 중 4-클로로-2-아이오도페닐아민 (1.8 g, 7.1 mmol) 및 Et3N (1.3 mL, 9.2 mmol)의 용액을 0℃에서 적가했다. 수득한 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 다음, CH2Cl2 (200 mL)로 희석하고, 물 (100 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 중 4% EtOAc를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.0 g (71%)의 생성물을 얻었다. MS m/z: 347 (M+H+).
단계 2
Figure pct00291
tert -부틸 4- 클로로 -2- 아이오도페닐(푸란-2-카보닐)카바메이트 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 N-(4-클로로-2-아이오도페닐)푸란-2-카복사미드 (3.70 g, 10.6 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (1.30 g, 10.6 mmol) 및 DMF (30 mL)를 충전했다. 상기에 DMF (10 mL) 중 디-tert-부틸 디카보네이트 (7.0 g, 31.8 mmol)의 용액을0℃에서 적가했다. 수득한 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하고, 그 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 1:16 EtOAc/석유 에테르를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.50 g (53%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 3
Figure pct00292
8- 클로로푸로[2,3-c]퀴놀린 -4(5H)-온:
20 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 tert-부틸 4-클로로-2-아이오도페닐(푸란-2-카보닐)카바메이트 (0.45 g, 1.0 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.023 g, 0.1 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.028 g, 0.1 mmol), K2CO3 (0.28 g, 2.0 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL)를 충전했다. 아르곤으로 반응 용액에 거품을 일으켜 공기를 퍼지한 후, 튜브를 밀폐시키고, 140℃에서 1시간 동안 Biotage 마이크로웨이브 반응기에서 가열했다. 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 중 20-100% EtOAc를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.10 g (53%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 4
Figure pct00293
4,8- 디클로로푸로[2,3-c]퀴놀린 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 8-클로로푸로[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (100 mg, 0.46 mmol) 및 POCl3 (20 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 환류에서 2시간 동안 가열하고, 그 다음, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨과 혼합하고, EtOAc (50 mL x 4)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 수득한 고형물을 EtOH로 세정하여 100 mg (93%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.10-8.05 (m, 2H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
단계 5
Figure pct00294
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 푸로 [2,3-c]퀴놀린:
20 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 4,8-디클로로푸란o[2,3-c]퀴놀린 (110 mg, 0.46 mmol), N-메틸피페라진 (0.15 mL, 1.4 mmol) 및 무수 iPrOH (10 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 130℃에서 1시간 동안 Biotage 마이크로웨이브 반응기에서 가열했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중 10% MeOH를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 100 mg (72%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.61 (t , J = 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
실시예 148
8- 클로로 -4-(피페라진-1-일) 푸로 [2,3-c]퀴놀린
Figure pct00295
표제 화합물을 실시예 147에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 5에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.35(s, 1H), 4.31 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.48 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
실시예 149
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 티에노 [2,3-c]퀴놀린
Figure pct00296
표제 화합물을 실시예 147에 기재된 바와 같이 제조하지만, 티오펜-2-카복실산을 푸란-2-카복실산 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 3.85 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H). MS m/z: 318 (M+H+).
반응식 51
Figure pct00297
실시예 150
8- 클로로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2H- 피라졸로[3,4-c]퀴놀린
Figure pct00298
단계 1
Figure pct00299
에틸2 -(5- 클로로 -1H-인돌-3-일)-2- 옥소아세테이트 :
500 mL 3목 둥근바닥 플라스크에 5-클로로인돌 (15.2 g, 0.10 mol), 피리딘 (10.5 mL) 및 무수 에틸 에테르 (200 mL)를 충전했다. 상기에 무수 에틸 에테르 (50 mL) 중 에틸 옥살릴클로라이드 (16.4 g, 0.12 mol)의 용액을 0-5℃에서 적가했다. 수득한 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:1, Rf = 0.3). 워크업: 혼합물을 진공에서 농축했다. 수득한 고형물을 소량의 에틸 에테르로 세정하고, 그 다음, 물로 세정하고, 건조하여 19.3 g (77%)의 생성물을 얻었다. MS m/z: 252 (M+H+).
단계 2
Figure pct00300
8- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸로[3,4-c]퀴놀린 -4(5H)-온:
250 mL 둥근바닥 플라스크에 에틸 2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트 (3 g, 12 mmol), 메틸히드라진 히드로클로라이드 염 (3 g, 16 mmol), 무수 에탄올 (150 mL) 및 아세트산 (3 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 환류에서 24시간 동안 가열했다. 워크업: 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 1:40 MeOH/CH2Cl2를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.2 g (79%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.43 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.99 (s,1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 4.12 (s, 3H). MS m/z: 234 (M+H+).
단계 3
Figure pct00301
4,8- 디클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸로[3,4-c]퀴놀린 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 8-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-4(5H)-온 (2.2 g, 9.4 mmol), PCl5 (0.28 g, 1.9 mmol) 및 POCl3 (40 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:10, Rf = 0.3). 워크업: POCl3을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 빙냉된 포화 수성 탄산수소나트륨 (100 mL)에 주의하여 붓고, CH2Cl2 (50 mL x 4)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 1:4 EtOAC/석유 에테르를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.67 g (70%)의 생성물을 얻었다. MS m/z: 253 (M+H+).
단계 4
Figure pct00302
8- 클로로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2H- 피라졸로[3,4-c]퀴놀린 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 4,8-디클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린 (0.504 g, 2 mmol), N-메틸피페라진 (0.6 g, 6 mmol), Et3N (0.84 mL, 6.1 mmol) 및 무수 에탄올 (35 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 환류에서 24시간 동안 가열했다. 워크업: 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 1:20 MeOH/CH2Cl2를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 300 mg (47%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.44 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.36 (br, 4H), 4.18 (s, 3H), 2.91 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.57 (s, 3H). MS m/z: 316 (M+H+).
실시예 151
8- 클로로 -2- 메틸 -4-(피페라진-1-일)-2H- 피라졸로[3,4-c]퀴놀린
Figure pct00303
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 150에 기재된 바와 같이 제조하지만, tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. 수득한 tert-부틸 4-(8-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-4-일)피페라진-1-카복실레이트를 메탄올 용액 중 3 M HCl로 밤새 실온에서 처리했다. 고형물을 여과로 수집하고, 메탄올로 세정하고, 건조시켜서 표제 화합물의 HCl 염을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.83 (br, 2H), 9.04 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.72 (br, 4H), 4.22 (s, 3H), 3.78 (m, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
반응식 52
Figure pct00304
실시예 152
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2H- 피라졸로[3,4-c]퀴놀린
Figure pct00305
단계 1
Figure pct00306
(4-메톡시벤질)히드라진 HCl 염:
500 mL 3목 둥근바닥 플라스크에 히드라진 히드레이트 (40 g, 0.80 mol) 및 EtOH (280 mL)를 충전했다. 상기 용액에 EtOH (30 mL) 중 4-메톡시벤질클로라이드 (12.5 g, 0.080 mol)의 용액을 실온에서 적가했다. 수득한 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 워크업: 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 그 다음, EtOH (150 mL)에서 재용해시켰다. 용액을 5 M HCl (120 mL)로 0℃에서 산성화했다. 수득한 침전물을 여과로 수집하고, 건조하여 8.72 g (72%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. MS m/z: 153 (M+H+).
단계 2-3
Figure pct00307
8- 클로로 -2-(4-메톡시벤질)-2H- 피라졸로[3,4-c]퀴놀린 -4(5H)-온:
표제 화합물을 실시예 150에 기재된 바와 같이 제조하지만, (4-메톡시벤질)히드라진 HCl 염을 메틸히드라진 HCl 염 대신에 그 경로의 단계 2에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.43 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 4H), 6.96-6.93 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). MS m/z: 340 (M+H+).
단계 4
Figure pct00308
4,8- 디클로로 -2-(4-메톡시벤질)-2H- 피라졸로[3,4-c]퀴놀린 :
표제 화합물을 실시예 150에 기재된 바와 같이 제조하지만, 8-클로로-2-(4-메톡시벤질)-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-4(5H)-온을 8-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-4(5H)-온 대신에 그 경로의 단계 3에서 사용했다. MS m/z: 359 (M+H+).
단계 5
Figure pct00309
8- 클로로 -2-(4-메톡시벤질)-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2H- 피라졸로[3,4-c]퀴놀린 :
표제 화합물을 실시예 150에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4,8-디클로로-2-(4-메톡시벤질)-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린을 4,8-디클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.38-7.22 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.29 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 2.66 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 422 (M+H+).
단계 6
Figure pct00310
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2H- 피라졸로[3,4-c]퀴놀린 :
50 mL 3목 둥근바닥 플라스크에 8-클로로-2-(4-메톡시벤질)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린 (1.28 g, 3.0 mmol), 트리플루오로아세트산 (30 mL), 아니솔 (881 mg, 8.2 mmol) 및 농축 H2SO4 (0.45 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음, 50 ℃에서 밤새 교반했다. 워크업: 반응 용액을 빙냉된 포화 수성 탄산나트륨 (100 mL)에 적가하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 1:20 MeOH/CH2Cl2를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 400 mg (44%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.57 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (m, 4H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
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Figure pct00311
실시예 153
8- 클로로 -4-(피페라진-1-일)-2H- 피라졸로[3,4-c]퀴놀린
Figure pct00312
표제 화합물을 실시예 152에 기재된 바와 같이 제조하지만, tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 5에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.93 (s, 1H). 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.30 (m, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
반응식 54
Figure pct00313
실시예 154
4-(8- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸로[3,4-c]퀴놀린 -4-일)-1,1-디메틸피페라진-1- 이움
Figure pct00314
단계 1
Figure pct00315
4-(8- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸로[3,4-c]퀴놀린 -4-일)-1,1-디메틸피페라진-1- 이움 :
25 mL 3목 둥근바닥 플라스크에 8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린 (152, 200 mg, 0.664 mmol) 및 KOH (372 mg, 6.64 mmol) 및 물 (10 mL)를 충전했다. 상기에 아세톤 (2 mL) 중 디메틸 설페이트 (418 mg, 3.32 mmol)의 용액을 충전했다. 수득한 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (MeOH/CH2Cl2 = 10:1, Rf = 0.3). 워크업: 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 100 mg (46%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.91 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.55 (br, 4H), 4.22 (s, 3H), 3.60 (m., 4H), 3.24 (s, 6H). MS m/z: 330 (M+H+).
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Figure pct00316
실시예 155
2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라지닐 )-8-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸로 [3,4-c]퀴놀린
Figure pct00317
표제 화합물을 실시예 150에 기재된 바와 같이 제조하지만, 5-트리플루오로메틸인돌을 5-클로로인돌 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 4H), 4.21 (s, 3H), 2.64-2.61 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 350 (M+H+).
실시예 156
2- 메틸 -4- 피페라지닐 -8-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸로 [3,4-c]퀴놀린 HCl 염
Figure pct00318
표제 화합물을 실시예 155에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.98 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 4H). MS m/z: 336 (M+H+).
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Figure pct00319
실시예 157
4-(4- 메틸피페라지닐 )-8-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸로 [3,4-c]퀴놀린
Figure pct00320
단계 1
Figure pct00321
(4-메톡시벤질)히드라진:
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 152에 기재된 바와 같이 제조했다.
단계 2
Figure pct00322
2- 아이오도 -4-( 트리플루오로메틸 )아닐린:
500 mL 3목 둥근바닥 플라스크에 4-(트리플루오로메틸)아닐린 (22.5 g, 0.14 mol) 및 MeOH (100 mL)를 충전했다. 상기에 (CH2Cl2 (100 mL) 중 ICl (25 g, 0.15 mol)의 용액을0℃에서 적가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:10, Rf = 0.5). 워크업: 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2에서 재용해시키고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 37.8 g (97%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.41 (br, 2H).
단계 3
Figure pct00323
에톡시 -N-[2- 아이오도 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 카복사미드 :
500 mL 3목 둥근바닥 플라스크에 2-아이오도-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (63 g, 0.22 mol) 및 피리딘 (300 mL)를 충전했다. 상기에 에틸 클로로포르메이트 (36 g, 0.33 mol)를 0℃에서 적가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:20, Rf = 0.5). 워크업: 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2에서 재용해시키고, 포화 염화암모늄으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 43.5 g (55%)의 생성물을 얻었다. MS m/z: 358 (M-H+).
단계 4
Figure pct00324
N-[2-(3,3-디메틸-3- 실라부트 -1- 이닐 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에톡시카복사미드 :
250 mL 3목 둥근바닥 플라스크에 에톡시-N-[2-아이오도-4-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드 (50 g, 0.14 mol), CuI (1.5 g, 7.87 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II) (5.0 g, 7.2 mmol), Et3N (200 mL) 및 THF (400 mL)를 충전했다. 상기에 2,2-디메틸-2-실라부트-3-인 (21.7 mL, 0.15 mol)를 적가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 질소 분위기 하에서 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:20). 워크업: 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 중 5% EtOAc를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 31.5 g (74%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 4.26 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.31 (s, 9H).
단계 5
Figure pct00325
5-( 트리플루오로메틸 )인돌:
250 mL 3목 둥근바닥 플라스크에 N-[2-(3,3-디메틸-3-실라부트-1-이닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시카복사미드 (31.5 g, 0.1 mol), EtONa (32.5 g, 0.48 mol) 및 에탄올 (200 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열했다. 워크업: 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 2석유 에테르 중 5% EtOAc를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 14 g (77%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.36 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H).
단계 6-9
Figure pct00326
4-(4- 메틸피페라지닐 )-8-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸로 [3,4-c]퀴놀린:
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 152에 기재된 바와 같이 제조하지만, 5-(트리플루오로메틸)인돌을 5-클로로인돌 대신에 그 경로의 단계 2에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 8.52-8.50 (m, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 5.38-5.35 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.87 (s, 3H). MS m/z: 336 (M+H+).
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Figure pct00327
실시예 158
8- 클로로 -1- 메틸 -4-(피페라진-1-일)-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure pct00328
단계 1
Figure pct00329
5- 클로로 -2-(2- 니트로에틸리덴아미노 )벤조산:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 NaOH (2.33 g, 0.058 mol) 및 물 (10 mL)를 충전했다. 상기에 니트로메탄 (3.1 mL, 3.56 g, 0.058 mol)을 실온에서 적가했다. 수득한 용액을 45℃로 5분 동안 서서히 따뜻하게 하고, 그 다음, 0℃로 냉각시키고, 농축 HCl로 산성화했다. 농축 HCl (50 mL) 및 물 (20 mL) 중 2-아미노-5-클로로벤조산 (5.0 g, 0.029 mol)의 서스펜션에 첨가했다. 반응 용액을 밤새 실온에서 정치했다. 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜서 4.7 g (66%)의 생성물을 얻었다.
단계 2
Figure pct00330
6- 클로로 -3- 니트로퀴놀린 -4-올:
500 mL 둥근바닥 플라스크에 5-클로로-2-(2-니트로에틸리덴아미노)벤조산 (25 g, 0.10 mol), K2CO3 (42.6 g, 0.30 mol) 및 아세트산 무수물 (250 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 90℃로 1시간 동안 가열했다. 워크업: 수득한 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조하여 17.5 g (76%)의 생성물을 회색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.12 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 (s, 2H). MS m/z: 224 (M+H+).
단계 3
Figure pct00331
4,6- 디클로로 -3- 니트로퀴놀린 :
500 mL 둥근바닥 플라스크에 6-클로로-3-니트로퀴놀린-4-올 (2.41 g, 10.8 mmol), 아세토니트릴 (50 mL), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.49 g, 21.6 mmol) 및 POCl3 (1.5 mL, 16.2 mmol)를 충전했다. 수득한 용액을 환류에서 1시간 동안 가열했다. 워크업: 용매를 제거하고, 잔류물을 1:15 EtOAc/석유 에테르를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.0 g (77%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.23 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H).
단계 4
Figure pct00332
6- 클로로 -N- 메틸 -3- 니트로퀴놀린 -4-아민:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 4,6-디클로로-3-니트로퀴놀린 (2.0 g, 8.3 mmol) 및 THF (50 mL)를 충전했다. 상기에 메틸아민 (THF 중 2 M , 6.2 mL)를 0℃에서 첨가했다. 수득한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 워크업: 용매를 제거했다. 잔류물을 CH2Cl2 (300 mL)에서 용해시키고, 물 (50 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 1:2:2 EtOAc/석유 에테르/CH2Cl2를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 1.8 g (91%)의 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. MS m/z: 238 (M+H+).
단계 5
Figure pct00333
6- 클로로 - N 4 - 메틸퀴놀린 -3,4- 디아민 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 6-클로로-N-메틸-3-니트로퀴놀린-4-아민 (1.1 g, 4.6 mmol), 나트륨 디티오나이트 (1.62 g, 9.2 mmol), 물 (10 mL) 및 EtOH (50 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열했다. 워크업: 용매를 제거하고, 잔류물을 물 (5 mL)로 세정하고, 건조하여 0.96 g (정량적)의 생성물을 얻고, 이를 다음 단계에 그 자체로 사용했다. MS m/z: 208 (M+H+).
단계 6
Figure pct00334
8- 클로로 -1- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 6-클로로-N4-메틸퀴놀린-3,4-디아민 (0.96 g, 4.6 mmol), HCOOH (30 mL) 및 농축 HCl (5 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 환류에서 30분 동안 가열했다. 워크업: 용매를 제거했다. 잔류물을 50% 수성 NaOH에 0℃에서 붓고, CH2Cl2 (100 mL x 4)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 이를 석유 에테르 중 33% EtOAc, 그 다음, CH2Cl2 중 3% MeOH를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 0.47 g (46%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.30 (s, 1H), 8.23 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H). MS m/z: 218 (M+H+).
단계 7
Figure pct00335
8- 클로로 -1- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -4(5H)-온:
50 mL 둥근바닥 플라스크에 8-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (1.4 g, 6.46 mmol), 30% H2O2 (1.5 mL) 및 아세트산 (20 mL)를 충전했다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 그 다음, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 수득한 침전물을 여과로 수집하고, 건조시켰다. 이를 아세트산 무수물 (15 mL)에서 재현탁시키고, 환류에서 1시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고, 메탄올 (10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 그 다음, PH 10일 때까지, 메탄올 중 28% 나트륨 메톡사이드의 용액을 적가했다. 고형물을 여과로 수집하고, 건조하여 0.40 g (27%)의 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.70 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 4.17 (s, 3H). MS m/z: 234 (M+H+).
단계 8
Figure pct00336
4,8- 디클로로 -1- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 :
50 mL 둥근바닥 플라스크에 8-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4(5H)-온 (0.20 g, 0.86 mmol) 및 POCl3 (5 mL)을 충전했다. 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열했다. 워크업: 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨으로 0℃에서 처리하고, CH2Cl2 (50 mL x 2)로 추출하고, 진공에서 농축하고, CH2Cl2 중 5% MeOH를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 0.12 g (56%)의 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. MS m/z: 252 (M+H+).
단계 9
Figure pct00337
8- 클로로 -1- 메틸 -4-(피페라진-1-일)-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 :
20 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 4,8-디클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (0.21 g, 0.84 mmol), 피페라진 (0.14 g, 1.68 mmol) 및 EtOH (10 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 Biotage 마이크로웨이브 반응기에서 가열했다. 워크업: 용매를 제거했다. 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 물 (30 mL x 2)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을, 그 다음, 3 M HCl (2.0 mL) 및 THF (20 mL)로 처리했다. 수득한 백색 고형물을 여과로 수집하고, 건조하여 160 mg (57%)의 생성물의 HCl 염을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.50 (t, J = 5.4 Hz, 4H). MS m/z: 302 (M+H+).
실시예 159
8- 클로로 -1- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure pct00338
표제 화합물을 실시예 158에 기재된 바와 같이 제조하지만, N-메틸피페라진을 피페라진 대신에 그 경로의 단계 9에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.26 (br, 8H), 2.75 (s, 3H). MS m/z: 316 (M+H+).
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Figure pct00339
실시예 160
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure pct00340
단계 1
Figure pct00341
6- 클로로 -N-(2,4- 디메톡시벤질 )-3- 니트로퀴놀린 -4-아민:
표제 화합물을 실시예 158에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2,4-디메톡시벤질아민을 메틸아민 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. MS m/z: 373 (M+H+).
단계 2
Figure pct00342
6- 클로로 - N 4 -(2,4- 디메톡시벤질 )퀴놀린-3,4- 디아민 :
표제 화합물을 실시예 158에 기재된 바와 같이 제조하지만, 6-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-3-니트로퀴놀린-4-아민을 6-클로로-N-메틸-3-니트로퀴놀린-4-아민 대신에 그 경로의 단계 5에서 사용했다.
단계 3
Figure pct00343
8- 클로로 -1-(2,4- 디메톡시벤질 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 :
표제 화합물을 실시예 158에 기재된 바와 같이 제조하지만, 6-클로로-N4-(2,4-디메톡시벤질)퀴놀린-3,4-디아민을 6-클로로-N4-메틸퀴놀린-3,4-디아민 대신에, 및 메틸 오르토포르메이트를 HCOOH 및 농축 HCl 대신에 그 경로의 단계 6에서 사용했다.
단계 4
Figure pct00344
8- 클로로 -1-(2,4- 디메톡시벤질 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -4(5H)-온:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 8-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (2.10 g, 5.94 mmol), 3-클로로per벤조산 (1.23 g, 7.13 mmol) 및 CH2Cl2 (50 mL)를 충전했다. 수득한 용액을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (MeOH/CH2Cl2 = 1:20, Rf = 0.4). 워크업: 혼합물을 농축하고, 잔류물을 1:20 MeOH/CH2Cl2를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.7 g (77%)의 백색 고형물을 얻고, 이를 아세트산 무수물 (20 mL)에서 현탁시키고, 환류에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 메탄올 (5 mL)로 희석하고, 그 다음, PH 10일 때까지, 메탄올 중 28% 나트륨 메톡사이드의 용액을 적가했다. 고형물을 여과로 수집하고, 건조하여 1.5 (68%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
단계 5
Figure pct00345
4,8- 디클로로 -1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 :
50 mL 둥근바닥 플라스크에 8-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4(5H)-온 (0.80 g, 2.17 mmol), POCl3 (15 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.50 g, 4.34 mmol)를 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 환류에서 교반했다. 워크업: 혼합물을 농축하고, 잔류물을 1:20 MeOH/CH2Cl2 를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.20 g (40%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. MS m/z: 238 (M+H+).
단계 6
Figure pct00346
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 :
표제 화합물을 실시예 158에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4,8-디클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 4,8-디클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 대신에, 및 N-메틸피페라진을 피페라진 대신에 그 경로의 단계 9에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.33 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.24 (br, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.22 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
실시예 161
8- 클로로 -4-(피페라진-1-일)-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure pct00347
표제 화합물을 실시예 160에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 6에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
반응식 59
Figure pct00348
실시예 162
8- 클로로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라지닐 ) 이미다조 [4,5-c]퀴놀린
Figure pct00349
표제 화합물을 실시예 160에 기재된 바와 같이 제조하지만, 트리에틸 오르토아세테이트를 트리에틸 오르토포르메이트 대신에 그 경로의 단계 3에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.88 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). MS m/z: 316 (M+H+).
실시예 163
8- 클로로 -2- 메틸 -4- 피페라지닐이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure pct00350
표제 화합물을 실시예 162에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 6에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.45 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.45 (s, 3 H). MS m/z: 302 (M+H+).
반응식 60
Figure pct00351
실시예 164
8- 클로로 -2- 메틸 -4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00352
단계 1
Figure pct00353
5- 클로로 -2- 니트로페닐히드라진 :
500 mL 둥근바닥 플라스크에 5-클로로-2-니트로아닐린 (17.25 g, 0.1 mol) 및 6 N HCl (100 mL)를 충전했다. 상기에 물 (30 mL) 중 NaNO2 (7.7 g, 0.105 mol)의 용액을 0-5℃에서 적가하고, 수득한 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 디아조화된 용액을 여과하고, 교반하면서, 농축 HCl (70 mL) 중 SnCl2 (56.4 g, 0.25 mol)의 빙냉 용액에 서서히 첨가했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:4, Rf = 0.3). 워크업: 황색 침전물을 여과로 수집하고, 그 다음, EtOAc (300 mL) 및 포화 수성 NaOAc 용액 (200 mL) 사이에서 분할했다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 8.4 g (45 %)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.94 (s, 1H), 8.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 3.81 (s, 2H).
단계 2
Figure pct00354
((1Z)-2-아미노-1- 아자프로프 -1- 에닐 )(5- 클로로 -2- 니트로페닐 )아민:
250 mL 둥근바닥 플라스크에 5-클로로-2-니트로페닐히드라진 (8.06 g, 0.043 mol), 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (5.3 g, 0.043 mol) 및 피리딘 (120 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:1, Rf = 0.4). 워크업: 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 및 포화 수성 탄산나트륨 용액 (200 mL) 사이에서 분할했다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 6.4 g (65 %)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.56 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.10 (s, 3H). MS m/z: 229 (M+H+).
단계 3
Figure pct00355
에틸(N-{(1Z)-2-[(5- 클로로 -2- 니트로페닐 )아미노]-1- 메틸 -2-아자비닐} 카바모일 ) 포르메이트 :
500 mL 둥근바닥 플라스크에 (1Z)-2-아미노-1-아자프로프-1-에닐)(5-클로로-2-니트로페닐)아민 (6.4 g, 28 mmol) 및 에틸 에테르 (25 mL)를 충전했다. 상기에 에틸 에테르 (20 mL) 중 에틸 2-(클로로카보닐)아세테이트 (7.65 g, 56 mmol)의 용액을 실온에서 적가했다. 수득한 혼합물은 적색에서 황색으로 변했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 그 다음, 무수 톨루엔 (200 mL)과 혼합시키고, 환류에서 1시간 동안 가열했다. 워크업: 반응 혼합물을 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 4.2 g의 생성물을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 4
Figure pct00356
에틸1 -(5- 클로로 -2- 니트로페닐 )-3- 메틸 -1,2,4- 트리아졸 -5- 카복실레이트 :
50 mL 둥근바닥 플라스크에 에틸 (N-{(1Z)-2-[(5-클로로-2-니트로페닐)아미노]-1-메틸-2-아자비닐}카바모일)포르메이트 (4.2 g). 이를 180℃에서 1시간 동안 질소 하에서 가열했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:1, Rf = 0.3). 워크업: 착색된 질량을 CH2Cl2 (100 mL)에서 용해시키고, 0.5 N KOH 용액 (20mL) 및 염수 (30 mL)로 순차적으로 세정했다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 1:6 EtOAc/석유 에테르를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 1.8 g의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.37-1.25 (m, 3H).
단계 5
Figure pct00357
8- 클로로 -2- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a] 퀴녹살린 -4(5H)-온:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 에틸 1-(5-클로로-2-니트로페닐)-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5-카복실레이트 (1.8 g, 5.8 mmol), 철 분말 (5.87 g, 87 mmol) 및 HOAc (40 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열했다. 워크업: 반응 혼합물을 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하고, 6 N HCl (50 mL)과 혼합했다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고, 건조하여 0.8 g의 생성물을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다. MS m/z: 233 (M-H+).
단계 6
Figure pct00358
4,8- 디클로로 -2- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a] 퀴녹살린 :
표제 화합물을 실시예 92에 기재된 바와 같이 제조하지만, 8-클로로-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 9-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5(6H)-온 대신에 그 경로의 단계 3에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H).
단계 7
Figure pct00359
8- 클로로 -2- 메틸 -4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a] 퀴녹살린 :
표제 화합물을 실시예 92에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4,8-디클로로-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴녹살린을 5,9-디클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.16-8.15 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 4H), 3.07-3.04 (m, 4H), 2.64 (s, 3H). MS m/z: 303 (M+H+).
실시예 165
8- 클로로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00360
표제 화합물을 실시예 164에 기재된 바와 같이 제조하지만, N-메틸피페라진을 피페라진 대신에 그 경로의 단계 7에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.38-4.35 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.61-2.58 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 317 (M+H+).
반응식 61
Figure pct00361
실시예 166
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 이속사졸로 [3,4-c]퀴놀린
Figure pct00362
단계 1
Figure pct00363
에틸클로로옥시미도아세테이트 :
250 mL 둥근바닥 플라스크에 glycine 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (40 g, 0.29 mol), 농축 HCl (24 mL, 0.29 mol) 및 물 (55 mL)를 충전했다. 상기에 물 (30 mL) 중 아질산나트륨 (20 g, 0.29 mol)의 용액을 -5℃에서 적가했다. 그 다음, 염산 및 아질산나트륨의 제2 동등량을 동일한 방식으로 첨가했다. 수득한 혼합물을 -5℃에서 20분 동안 교반하고, 그 다음, 에틸 에테르 (250 mL)로 추출했다. 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 황색을 띤 오일 잔류물을 헥산으로부터 결정화하여 17 g (39%)의 생성물을 백색 결정으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.92 (br, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 158.5, 132.9, 63.8, 13.9.
단계 2
Figure pct00364
에틸2 -(5- 클로로 -2- 니트로페닐 )아세테이트:
500 mL 둥근바닥 플라스크에 칼륨 t-부톡사이드 (17.8 g, 0.16 mol) 및 건조 DMF (200 mL)를 충전했다. 상기에 건조 DMF (50 mL) 중 1-클로로-4-니트로벤젠 (10 g, 0.063 mol) 및 에틸 클로로아세테이트 (7.1 mL, 0.067 mol)의 용액에 -5℃에서 적가했다. 수득한 암청색 혼합물을 -5℃에서 추가 20분 동안 교반하고, 그 다음, 1 M HCl (500 mL)에 붓고, 에틸 에테르 (100 mL x 5)로 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 수성 탄산수소나트륨 (250 mL) 및 염수 (250 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 중 2-4% 에틸 에테르를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 11.8 g (76%)의 생성물을 오렌지색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z: 242 (M-H+).
단계 3
Figure pct00365
2-(5- 클로로 -2- 니트로페닐 )아세트알데히드:
250 mL 3목 둥근바닥 플라스크에 에틸 2-(5-클로로-2-니트로페닐)아세테이트 (2.0 g, 8.2 mmol) 및 건조 에틸 에테르 (50 mL)를 충전했다. 상기에 톨루엔 (11 ml, 16.5 mmol) 중 1.5 M 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 용액을 -78℃에서 적가했다. 수득한 혼합물을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 메탄올 (10 mL)을 서서히 첨가하여 급랭시켰다. 혼합물을 1 M HCl (200 mL) 에 붓고, 에틸 에테르 (100 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 수성 탄산수소나트륨 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 중 4-20% 에틸 에테르를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 1.1 g (70%)의 생성물을 오렌지색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.83 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H). MS m/z: 198 (M-H+).
단계 4-6
Figure pct00366
에틸4 -(5- 클로로 -2- 니트로페닐 ) 이속사졸 -3- 카복실레이트 :
1 L 둥근바닥 플라스크에 2-(5-클로로-2-니트로페닐)아세트알데히드 (8.5 g, 43 mmol), 피롤리딘 (4.3 mL, 51 mmol), 크러시(crush)된 4A 분자체 (18 g) 및 건조 톨루엔 (50 mL)을 충전했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 하에서 교반하고, 암적색이 발달했다.
상기 암적색 혼합물에 Et3N (12 mL, 86 mmol) 및 THF (150 mL)를 첨가하고, 그 다음, THF (250 mL) 중 에틸 클로로옥시미도아세테이트 (13 g, 86 mmol)의 용액의 어둠에서 서서히 첨가했다. 수득한 혼합물을 어둠에서 밤새 실온에서 교반하고, 그 다음, 여과하고, 진공에서 농축했다.
잔류물을 EtOH (150 mL) 및 농축 HCl (36 mL, 0.43 mol)에 첨가했다. 수득한 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 이를 포화 수성 탄산수소나트륨 (300 mL)에 붓고, CHCl3 (100 mL x 5)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 중 40-100% CH2Cl2를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8.8 g (70%)의 생성물을 암적색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.59 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 159.3, 157.3, 152.9, 146.6, 139.7, 132.6, 129.9, 126.6, 125.2, 118.1, 62.5, 13.8.
단계 7
Figure pct00367
8- 클로로이속사졸로[3,4-c]퀴놀린 -4(5H)-온:
250 mL 둥근바닥 플라스크에 에틸 4-(5-클로로-2-니트로페닐)이속사졸-3-카복실레이트 (3.4 g, 11 mmol), Na2S2O4 (85% 순도, 4.7 g, 23 mmol), EtOH (120 mL) 및 물 (50 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 환류에서 밤새 교반하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (200 mL)과 혼합시키고, CHCl3 (100 mL x 5)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2중 5-20% MeOH를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 1.2 g (47%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.83 (br, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
단계 8
Figure pct00368
4,8- 디클로로이속사졸로[3,4-c]퀴놀린 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 8-클로로이속사졸로[3,4-c]퀴놀린-4(5H)-온 (1.2 g, 5.5 mmol) 및 POCl3 (50 mL)를 충전했다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.95 mL, 5.5 mmol)을 0℃에서 적가한 후, 수득한 혼합물을 밤새 (16시간) 환류시키고, 그 다음, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (150 mL)로 주의하여 희석하고, 그 다음, CH2Cl2 (100 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 (1% Et3N 함유)를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.50 g (38%)의 생성물을 담황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.47 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H).
단계 9
Figure pct00369
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 이속사졸로 [3,4-c]퀴놀린:
20 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 4,8-디클로로이속사졸로[3,4-c]퀴놀린 (200 mg, 0.84 mmol), N-메틸피페라진 (0.28 mL, 2.5 mmol) 및 THF (10 mL)를 충전했다. 튜브를 밀폐시키고, 90℃에서 1시간 동안 Biotage 마이크로웨이브 반응기에서 가열했다. 워크업: 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (100 mL)에 붓고, CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 (NH3로 포화됨)를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 150 mg (59%)의 생성물을 황갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.73 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.23 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 303 (M+H+).
실시예 167
8- 클로로 -4-(피페라진-1-일) 이속사졸로 [3,4-c]퀴놀린
Figure pct00370
표제 화합물을 실시예 166에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 9에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.72 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.18 (m, 4H), 2.97 (m, 4H). MS m/z: 289 (M+H+).
실시예 168
7,8- 디클로로 -4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00371
표제 화합물을 실시예 39에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 3에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.70 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.41-4.38 (m, 4H), 3.08 (t, J = 5.4 Hz, 4H). MS m/z: 323 (M+H+).
실시예 169
9- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00372
표제 화합물을 실시예 236에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 8에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (br, 4H), 3.08 (t, J = 5.4 Hz, 4H). MS m/z: 341 (M+H+).
반응식 62
Figure pct00373
실시예 170
6- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-7-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]퀴녹살린 :
Figure pct00374
표제 화합물을 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2,3-디클로로-5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (실시예 132, 단계 7에 기재된 바와 같이 제조)을 2,3-디클로로-6-메틸퀴녹살린 대신에 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.08 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.34 (br, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.23 (s, 3H). MS m/z: 355 (M+H+).
반응식 63
Figure pct00375
실시예 171
9- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트리플루오로메틸 ) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00376
표제 화합물을 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2,3-디클로로-5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (실시예 132, 단계 7에 기재된 바와 같이 제조)을 2,3-디클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 대신에 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.89 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.46 (br, 4H), 2.53 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H). MS m/z: 356 (M+H+).
실시예 172
9- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)-8-( 트리플루오로메틸 ) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린 :
Figure pct00377
표제 화합물을 실시예 171에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.56 (m, 4H), 3.44 (m, 4H). MS m/z: 342 (M+H+).
실시예 173
8-이소프로필-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 :
Figure pct00378
표제 화합물을 실시예 88 및 90에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2-(트리부틸스탄닐)프로펜을 트리-n-부틸(비닐)주석 대신에 커플링 시약으로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.17 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.44 (br, 4H), 3.06 (m, 1H), 2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS m/z: 310 (M+H+).
실시예 174
(E)-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 프로프 -1- 에닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 :
Figure pct00379
표제 화합물을 실시예 88에 기재된 바와 같이 제조하지만, 1-프로페닐트리부틸주석을 트리-n-부틸(비닐)주석 대신에 커플링 시약으로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.14 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 6.53-6.45 (m, 1H), 6.39-6.27 (m, 0.5 H), 5.95-5.84 (m, 0.5H), 4.48 (br, 4H), 2.65 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.98-1.92 (m, 3H). MS m/z: 308 (M+H+).
실시예 175
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-프로필-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 :
Figure pct00380
표제 화합물을 실시예 90에 기재된 바와 같이 제조하지만, (E)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(프로프-1-에닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 (실시예 174)을 4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-비닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 (실시예 88) 대신에 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.43 (br, 4H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS m/z: 310 (M+H+).
실시예 176
N-이소프로필-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 -8-아민:
Figure pct00381
50 mL 둥근바닥 플라스크에 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 (실시예 54, 0.20 g, 0.6 mmol), 이소프로필아민 (1 mL), L-프롤린 (0.13 g, 1.13 mmol), CuI (0.11 g, 0.6 mmol), K3PO4 (0.11g, 1.2 mmol) 및 DMSO (20 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 90℃에서 밤새 가열했다. 워크업: 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2중 5% MeOH를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 80 mg (43%)의 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.05 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.72 (m, 1H), 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS m/z: 326 (M+H+).
실시예 177
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트리플루오로메틸 ) 이미다조 [1,2-a] 퀴녹살린 :
Figure pct00382
표제 화합물을 실시예 54에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-(피페라진-1-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]퀴녹살린 히드로클로라이드 (실시예 178)을 8-브로모-4-피페라지닐-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 HCl 염 (실시예 52) 대신에 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 4.52 (br, 4H), 2.63 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H). MS m/z: 336 (M+H+).
실시예 178
4-(피페라진-1-일)-8-( 트리플루오로메틸 ) 이미다조 [1,2-a] 퀴녹살린 히드로클로라이드 :
Figure pct00383
표제 화합물을 실시예 180에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민을 4-클로로-5-플루오로벤젠-1,2-디아민 대신에 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 4.34 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 322 (M+H+).
실시예 179
8- 클로로 -7- 플루오로 -4-(피페라진-1-일) 이미다조 [1,2-a] 퀴녹살린
Figure pct00384
표제 화합물을 실시예 54에 기재된 바와 같이 제조하지만, 8-클로로-7-플루오로-4-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린 HCl 염 (실시예 180)을 8-브로모-4-피페라지닐-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 HCl 염 (실시예 52) 대신에 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H). MS m/z: 320 (M+H+).
반응식 64
Figure pct00385
실시예 180
8- 클로로 -7- 플루오로 -4-(피페라진-1-일) 이미다조 [1,2-a] 퀴녹살린
Figure pct00386
단계 4
tert -부틸 4-(6- 클로로 -3-(2,2- 디에톡시에틸아미노 )-7- 플루오로퀴녹살린 -2-일)피페라진-1- 카복실레이트 :
50 mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(3,6-디클로로-7-플루오로퀴녹살린-2-일)피페라진카복실레이트 (실시예 31의 기재와 같이 제조, 1.5 g, 3.6 mmol) 및 2,2-디에톡시에틸아민 (10 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 환류에서 1시간 동안 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:5). 워크업: 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)에서 재용해시키고, 염수 (100 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 5
Figure pct00388
tert -부틸 4-(8- 클로로 -7- 플루오로이미다조[1,2-a]퀴녹살린 -4-일)피페라진-1-카 복실레이 트:
50 mL 둥근바닥 플라스크에 단계 4로부터의 tert-부틸 4-{3-[(2,2-디에톡시에틸)아미노]-6-클로로-7-플루오로퀴녹살린-2-일}피페라진카복실레이트, p-톨루엔설폰산 (1.37 g, 7.3 mmol) 및 이소프로판올 (25 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 환류에서 1시간 동안 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:3). 워크업: 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)에서 재용해시키고, 염수 (100 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 1:3 EtOAc/석유 에테르를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 6
Figure pct00389
8- 클로로 -7- 플루오로 -4-(피페라진-1-일) 이미다조 [1,2-a] 퀴녹살린 :
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 52 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하지만, tert-부틸 4-(8-클로로-7-플루오로-10-히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4-일)피페라진카복실레이트를 tert-부틸 4-(8-브로모-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4-일)피페라진카복실레이트 대신에 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.34 (br, 4H), 3.02 (br, 4H). MS m/z: 306 (M+H+).
반응식 65
Figure pct00390
실시예 181
7,8- 디플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 이미다조 [1,2-a] 퀴녹살린
Figure pct00391
표제 화합물을 실시예 37 및 179에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2,3-디클로로-6,7-디플루오로퀴녹살린을 2,3,7-트리클로로-6-플루오로퀴녹살린 대신에 그 경로의 단계 3에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 11.1, 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 12.0, 8.1 Hz, 1H), 4.31 (br, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.23 (s, 3H). MS m/z: 304 (M+H+).
실시예 182
7,8- 디플루오로 -4-(피페라진-1-일) 이미다조 [1,2-a] 퀴녹살린
Figure pct00392
표제 화합물을 실시예 181에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 11.1, 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.00 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 290 (M+H+).
반응식 66
Figure pct00393
실시예 183
4-(피페라진-1-일)-7-( 트리플루오로메틸 ) 이미다조 [1,2-a] 퀴녹살린 히드로클로라이드
Figure pct00394
표제 화합물을 실시예 178에서 기재된 바와 같이 제조했다. 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 다른 위치이성질체로부터 분리했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.60 (br, 2H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.62 (br, 4H), 3.28 (br, 4H). MS m/z: 322 (M+H+).
반응식 67
Figure pct00395
실시예 184
8- 브로모 -7- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00396
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-브로모-3-플루오로아닐린을 4-플루오로-3-메틸아닐린 대신에 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.97 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.37 (br, 4H), 3.01 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 351 (M+H+).
실시예 185
8- 브로모 -7- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00397
표제 화합물을 실시예 54에 기재된 바와 같이 제조하지만, 8-브로모-7-플루오로-4-(피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 HCl 염 (실시예 184)을 8-브로모-4-피페라지닐-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 HCl 염 (실시예 52) 대신에 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.95 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.32 (br, 4H), 3.29 (m, 4H), 2.22 (s, 3H). MS m/z: 365 (M+H+).
반응식 68
Figure pct00398
실시예 186
7- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)-8-( 트리플루오로메틸 ) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00399
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하지만, 5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 (실시예 34에 따라 제조)을 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신에 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.59 (br, 1H), 8.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.65-4.33 (m, 8H). MS m/z: 342 (M+H+).
실시예 187
7- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트리플루오로메틸 ) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00400
표제 화합물을 실시예 54에 기재된 바와 같이 제조하지만, 7-플루오로-4-(피페라진-1-일)-8-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴녹살린 HCl 염을 8-브로모-4-피페라지닐-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 HCl 염 대신에 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.80-4.22 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.40 (s, 3H). MS m/z: 356 (M+H+).
반응식 69
Figure pct00401
실시예 188
8- 클로로 -7- 플루오로 -4-(피페라진-1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00402
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 29 및 180에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-클로로-5-플루오로벤젠-1,2-디아민을 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신에 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.23 (br, 4H), 2.86 (m, 4H). MS m/z: 307 (M+H+).
실시예 189
8- 클로로 -7- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00403
표제 화합물을 실시예 54에 기재된 바와 같이 제조하지만, 8-클로로-7-플루오로-4-(피페라진-1-일)테트라졸로[1,5-a]퀴녹살린 HCl 염 (실시예 188)을 8-브로모-4-피페라지닐-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 HCl 염 (실시예 52) 대신에 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.30 (br, 4H), 2.57 (br, 4H), 2.28 (s, 3H). MS m/z: 321 (M+H+).
반응식 70
Figure pct00404
실시예 190
7,8- 디플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00405
표제 화합물을 실시예 37 및 27에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2,3-디클로로-6,7-디플루오로퀴녹살린을 2,3-디클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.02 (dd, J =10.2, 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.26 (br, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.24 (s, 3H). MS m/z: 306 (M+H+).
반응식 71
Figure pct00406
실시예 191
7,8- 디플루오로 -4-(피페라진-1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00407
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 37 및 29에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2,3-디클로로-6,7-디플루오로퀴녹살린을 2,3-디클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.65 (br, 3H), 8.55 (dd, J =10.2, 7.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 1H), 4.50 (br, 4H), 3.30 (m, 4H). MS m/z: 292 (M+H+).
반응식 72
Figure pct00408
실시예 192
7- 클로로 -9- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00409
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 23 및 196에 기재된 바와 같이 제조하지만, 5-클로로-3-플루오로벤젠-1,2-디아민을 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신에 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.59 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 4.29 (br, 4H), 2.87 (br, 4H). MS m/z: 307 (M+H+).
실시예 193
7- 브로모 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00410
표제 화합물을 실시예 54에 기재된 바와 같이 제조하지만, 7-브로모-4-(피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 HCl 염 (실시예 53)을 8-브로모-4-피페라지닐-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 HCl 염 (실시예 52) 대신에 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.12 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.48 (br, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 347 (M+H+).
실시예 194
7- 브로모 -4-(피페라진-1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린 히드로클로라이드
Figure pct00411
표제 화합물을 실시예 29 및 52에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-브로모벤젠-1,2-디아민을 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신에 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.58 (s, 2H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.52 (br, 4H), 3.29 (br, 4H). MS m/z: 334 (M+H+).
실시예 195
7- 브로모 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00412
표제 화합물을 실시예 54에 기재된 바와 같이 제조하지만, 7-브로모-4-(피페라진-1-일)테트라졸로[1,5-a]퀴녹살린 히드로클로라이드 (실시예 194)을 8-브로모-4-피페라지닐-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 HCl 염 (실시예 52) 대신에 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.44 (br, 4H), 2.61 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 348 (M+H+).
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Figure pct00413
실시예 196
8- 클로로 -6- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00414
단계 1
Figure pct00415
4- 클로로 -2- 플루오로 -6- 아이오도아닐린 :
표제 화합물을 실시예 122 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-클로로-2-플루오로아닐린을 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 대신에 사용했다.
단계 2
Figure pct00416
5- 클로로 -3- 플루오로벤젠 -1,2- 디아민 :
표제 화합물을 실시예 236 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-클로로-2-플루오로-6-아이오도아닐린을 6-브로모-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 대신에 사용했다.
단계 3-8
Figure pct00417
8- 클로로 -6- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하지만, 5-클로로-3-플루오로벤젠-1,2-디아민을 4-메틸벤젠-1,2-디아민 대신에 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.99 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.49 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.26 (br, 4H), 2.85 (br, 4H). MS m/z: 307 (M+H+).
실시예 197
8- 클로로 -6- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00418
표제 화합물을 실시예 54에 기재된 바와 같이 제조하지만, 8-클로로-6-플루오로-4-(피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 HCl 염 (실시예 196)을 8-브로모-4-피페라지닐-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 HCl 염 (실시예 52) 대신에 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.99 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.53 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.33 (br, 4H), 3.30 (br, 4H), 2.23 (s, 3H). MS m/z: 321 (M+H+).
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Figure pct00419
실시예 198
7- 브로모 -8- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00420
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 21 및 184에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-브로모-5-플루오로벤젠-1,2-디아민을 4-메틸벤젠-1,2-디아민 대신에 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.86 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.21 (br, 4H), 2.80 (br, 4H). MS m/z: 351 (M+H+).
실시예 199
7- 브로모 -8- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00421
표제 화합물을 실시예 54에 기재된 바와 같이 제조하지만, 7-브로모-8-플루오로-4-(피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 HCl 염 (실시예 198)을 8-브로모-4-피페라지닐-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 HCl 염 (실시예 52) 대신에 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.90 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.27 (br, 4H), 2.46 (br, 4H), 2.22 (s, 3H). MS m/z: 365 (M+H+).
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Figure pct00422
실시예 200
8- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)-7-( 트리플루오로메틸 ) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00423
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 18 및 186에 기재된 바와 같이 제조하지만, 5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 (실시예 34에 따라 제조)을 4-메틸벤젠-1,2-디아민 대신에 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.41 (br, 4H), 3.09 (m, 4H). MS m/z: 342 (M+H+).
실시예 201
8- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-7-( 트리플루오로메틸 ) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00424
표제 화합물을 실시예 54에 기재된 바와 같이 제조하지만, 8-플루오로-4-(피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴녹살린 HCl 염을 8-브로모-4-피페라지닐-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 HCl 염 대신에 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.44 (br, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 356 (M+H+).
실시예 202
7- 클로로 -8- 플루오로 -4-(피페라진-1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00425
표제 화합물을 실시예 18에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-클로로-5-플루오로벤젠-1,2-디아민을 4-메틸벤젠-1,2-디아민 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.38 (br, 4H), 3.08 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 308 (M+H+).
실시예 203
7- 클로로 -8- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00426
표제 화합물을 실시예 54에 기재된 바와 같이 제조하지만, 7-클로로-8-플루오로-4-(피페라진-1-일)테트라졸로[1,5-a]퀴녹살린 (실시예 202)을 8-브로모-4-피페라지닐-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 HCl 염 (실시예 52) 대신에 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.42 (br, 4H), 2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 322 (M+H+).
실시예 204
8- 브로모 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00427
표제 화합물을 실시예 18에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-브로모벤젠-1,2-디아민을 4-메틸벤젠-1,2-디아민 개시물질로서 및 N-메틸피페라진 for 피페라진 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.43 (br, 4H), 2.62 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 348 (M+H+).
실시예 205
8- 브로모 -4-(피페라진-1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00428
표제 화합물을 실시예 18에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-브로모벤젠-1,2-디아민을 4-메틸벤젠-1,2-디아민 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.38 (br, 4H), 3.08 (m, 4H). MS m/z: 334 (M+H+).
실시예 206
6- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)-8-( 트리플루오로메틸 ) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린 히드로클로라이드
Figure pct00429
표제 화합물을 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하지만, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 (실시예 48 단계 1-4의 기재와 같이 제조)을 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.58 (br, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H), 4.61 (br, 4H), 3.33 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 342 (M+H+).
실시예 207
6- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트리플루오로메틸 ) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹 살린 히드로클로라이드
Figure pct00430
표제 화합물을 실시예 54에 기재된 바와 같이 제조하지만, 6-플루오로-4-(피페라진-1-일)-8-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴녹살린 히드로클로라이드 (실시예 206)을 8-브로모-4-피페라지닐-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 HCl 염 (실시예 52) 대신에 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.38 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 10.8, 2.1 Hz, 1H), 4.37 (br, 4H), 2.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H). MS m/z: 356 (M+H+).
반응식 76
Figure pct00431
실시예 208
8- 브로모 -6- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00432
표제 화합물을 실시예 196에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-브로모-2-플루오로아닐린을 4-클로로-2-플루오로아닐린 대신에 단계 1에서, 및 N-메틸피페라진을 N-BOC 피페라진 대신에 그 경로의 단계 7에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.75 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 4.45 (br, 4H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 365 (M+H+).
실시예 209
8- 브로모 -6- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린
Figure pct00433
표제 화합물을 실시예 208에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.75 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 4.41 (br, 4H), 3.01 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 351 (M+H+).
실시예 210
8- 브로모 -6- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00434
표제 화합물을 실시예 18에 기재된 바와 같이 제조하지만, 5-브로모-3-플루오로벤젠-1,2-디아민 (실시예 208, 단계 1-2의 기재와 같이 제조)을 4-메틸벤젠-1,2-디아민 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.34 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz, 1H), 4.47 (br, 4H), 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H). MS m/z: 366 (M+H+).
실시예 211
8- 브로모 -7- 플루오로 -4-(피페라진-1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00435
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-브로모-5-플루오로벤젠-1,2-디아민 (실시예 184 단계 1-4에 기재된 바와 같이 제조)을 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (br, 2H), 8.70 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.52 (br, 4H), 3.30 (t, J = 5.7 Hz, 4H). MS m/z: 352 (M+H+).
실시예 212
8- 브로모 -7- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00436
표제 화합물을 실시예 54에 기재된 바와 같이 제조하지만, 8-브로모-7-플루오로-4-(피페라진-1-일)테트라졸로[1,5-a]퀴녹살린 HCl 염 (실시예 211)을 8-브로모-4-피페라지닐-10-히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 HCl 염 (실시예 52) 대신에 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.46 (br, 4H), 2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 366 (M+H+).
실시예 213
8- 클로로 -4-( 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00437
단계 1
Figure pct00438
4,8- 디클로로테트라졸로[1,5-a]퀴녹살린 :
25 mL 둥근바닥 플라스크에 2,6-디클로로-3-히드라지닐퀴녹살린 (실시예 1, 단계 1-3에 기재된 바와 같이 제조, 0.1 g, 0.44 mmol) 및 1N 수성 HCl 용액 (2 mL)를 충전했다. 서스펜션에 물 (0.5 mL) 중 아질산나트륨 (45 mg, 0.44 mmol)의 용액을 0℃에서 적가했다. 수득한 혼합물을 0-5℃에서 추가 0.5시간 동안 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:1). 워크업: 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하여 100 mg (95%)의 생성물을 담황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H).
단계 2
Figure pct00439
8- 클로로 -4-( 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일) 테트라졸로 [1,5-a] 퀴녹살린 :
표제 화합물을 실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하지만, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진을 피페라진 대신에 그 경로에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.44-5.37 (m, 2H), 3.33-3.16 (m, 2H), 3.08-2.92 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.90-1.66 (m, 3H), 1.50-1.41 (m, 1H). MS m/z: 330 (M+H+).
실시예 214
2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸로 [4,5-c]퀴놀린
Figure pct00440
표제 화합물을 실시예 141에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조산을 2-아미노-5-클로로벤조산을 개시물질로서 사용하고, 에틸 오르토아세테이트를 에틸 오르토포르메이트 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.21 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 4.21 (br, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.24 (s, 3H). MS m/z: 351 (M+H+).
실시예 215
2- 메틸 -4-(피페라진-1-일)-8-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸로 [4,5-c]퀴놀린
Figure pct00441
표제 화합물을 실시예 214에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.19 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 2.72 (s, 3H). MS m/z: 337 (M+H+).
반응식 77
Figure pct00442
실시예 216
8- 클로로 -7- 플루오로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 옥사졸로 [4,5-c]퀴놀린
Figure pct00443
단계 1
Figure pct00444
2-아미노-5- 클로로 -4- 플루오로벤조산 :
500 mL 3목 둥근바닥 플라스크에 2-아미노-4-플루오로벤조산 (5.0 g, 32.3 mmol) 및 무수 DMF (75 mL)를 충전했다. 상기에 N-클로로석신이미드 (4.3 g, 32.3 mmol)을 몇 부분으로 실온에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 50 ℃에서 2.5시간 동안. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:1, Rf = 0.4). 워크업: 혼합물을 물에 붓고, 여과했다. 수집된 고형물을 물로 세정하고, 건조시켜서 4.53 g (74%)의 생성물을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 2-7
Figure pct00445
8- 클로로 -7- 플루오로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 옥사졸로 [4,5-c]퀴놀린:
표제 화합물을 실시예 141에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2-아미노-5-클로로-4-플루오로벤조산을 2-아미노-5-클로로벤조산을 대신에 단계 1에서 사용하고, 에틸 오르토아세테이트를 에틸 오르토포르메이트 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.46 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H). MS m/z: 335 (M+H+).
실시예 217
8- 클로로 -7- 플루오로 -2- 메틸 -4-(피페라진-1-일) 옥사졸로 [4,5-c]퀴놀린
Figure pct00446
표제 화합물을 실시예 216에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.83 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H). MS m/z: 321 (M+H+).
반응식 78
Figure pct00447
실시예 218
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트리플루오로메틸 ) 이속사졸로 [3,4-c]퀴놀린
Figure pct00448
표제 화합물을 실시예 166에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-니트로벤조트리플루오라이드를 1-클로로-4-니트로벤젠 대신에 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.33 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 4.35 (t, J = 3.3 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 337 (M+H+).
실시예 219
4- 피페라지닐 -8-( 트리플루오로메틸 ) 이속사졸로 [3,4-c]퀴놀린
Figure pct00449
표제 화합물을 실시예 218에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.33 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 4.33 (t, J = 3.3 Hz, 4H), 3.09 (t, J = 4.2 Hz, 4H). MS m/z: 323 (M+H+).
실시예 220
4-(4- 메틸피페라지닐 )-7-( 트리플루오로메틸 ) 이속사졸로 [3,4-c]퀴놀린
Figure pct00450
표제 화합물을 실시예 166에 기재된 바와 같이 제조하지만, 3-니트로벤조트리플루오라이드를 1-클로로-4-니트로벤젠 대신에 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.32 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 4.32 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 337 (M+H+).
실시예 221
4-(피페라진-1-일)-7-( 트리플루오로메틸 ) 이속사졸로 [3,4-c]퀴놀린
Figure pct00451
표제 화합물을 실시예 220에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.33 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 4.27 (m, 4H), 3.06 (m, 4H). MS m/z: 323 (M+H+).
반응식 79
Figure pct00452
실시예 222
8- 브로모 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 이속사졸로 [3,4-c]퀴놀린
Figure pct00453
표제 화합물을 실시예 166에 기재된 바와 같이 제조하지만, 1-브로모-4-니트로벤젠을 1-클로로-4-니트로벤젠 대신에 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.24 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 347 (M+H+).
실시예 223
8- 브로모 -4-(피페라진-1-일) 이속사졸로 [3,4-c]퀴놀린
Figure pct00454
표제 화합물을 실시예 222에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.24 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.1, 1H), 7.48 (m, 2H), 4.24 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 333 (M+H+).
반응식 80
Figure pct00455
실시예 224
7- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 이속사졸로 [3,4-c]퀴놀린
Figure pct00456
단계 1
Figure pct00457
(E)-2-(4- 클로로 -2- 니트로페닐 )-N,N- 디메틸에텐아민 :
250 mL 둥근바닥 플라스크에 4-클로로-2-니트로톨루엔 (10.0 g, 58.3 mmol), N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (23 mL) 및 DMF (100 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 환류에서 밤새 교반했다. 워크업: 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 다음 단계에 그 자체로 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.93 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H).
단계 2-6
Figure pct00458
7- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 이속사졸로 [3,4-c]퀴놀린:
표제 화합물을 실시예 166에 기재된 바와 같이 제조하지만, (E)-2-(4-클로로-2-니트로페닐)-N,N-디메틸에텐아민을 [(1E)-2-(5-클로로-2-니트로페닐)비닐]피롤리딘 대신에 그 경로의 단계 4에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.23 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 303 (M+H+).
실시예 225
7- 클로로 -4-(피페라진-1-일) 이속사졸로 [3,4-c]퀴놀린
Figure pct00459
표제 화합물을 실시예 224에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.15 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 5.1 Hz, 1H). MS m/z: 289 (M+H+).
실시예 226
7,8- 디플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 이속사졸로 [3,4-c]퀴놀린
Figure pct00460
표제 화합물을 실시예 224에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4,5-디플루오로-2-니트로톨루엔을 4-클로로-2-니트로톨루엔 대신에 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.19 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 10.0, 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 12.0, 7.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 305 (M+H+).
실시예 227
7,8- 디플루오로 -4-(피페라진-1-일) 이속사졸로 [3,4-c]퀴놀린
Figure pct00461
표제 화합물을 실시예 226에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 9.70 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.55 (br, 4H), 3.55 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 291 (M+H+).
반응식 81
Figure pct00462
실시예 228
7- 브로모 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 이속사졸로 [3,4-c]퀴놀린
Figure pct00463
표제 화합물을 실시예 224에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-브로모-2-니트로톨루엔을 4-클로로-2-니트로톨루엔 대신에 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.24 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 347 (M+H+).
실시예 229
7- 브로모 -4-(피페라진-1-일) 이속사졸로 [3,4-c]퀴놀린
Figure pct00464
표제 화합물을 실시예 228에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.25 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.06 (m, 4H). MS m/z: 333 (M+H+).
실시예 230
8- 클로로 -4-( 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일) 이속사졸로 [3,4-c]퀴놀린
Figure pct00465
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 166에 기재된 바와 같이 제조하지만, 1,4-디아자바이시클로[4.3.0]노난을 N-메틸피페라진 대신에 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.85 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.52 (br, 1H), 4.57 (br 1H), 3.60 (br, 6H), 2.35-1.90 (m, 5H). MS: m/z 329 (M+H+).
실시예 231
4-(피페라진-1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )-3H- 피라졸로[3,4-c]퀴놀린
Figure pct00466
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 157에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 그 경로의 단계 9에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 8.60 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60 (br, 4H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 4H). MS m/z: 322 (M+H+).
실시예 232
8- 브로모 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2H- 피라졸로[3,4-c]퀴놀린
Figure pct00467
표제 화합물을 실시예 152에 기재된 바와 같이 제조하지만, 5-브로모인돌을 5-클로로인돌 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.56 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.22 (m, 4H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 346 (M+H+).
실시예 233
8- 브로모 -4-(피페라진-1-일)-2H- 피라졸로[3,4-c]퀴놀린
Figure pct00468
표제 화합물의 HCl 염을 실시예 153에 기재된 바와 같이 제조하지만, 5-브로모인돌을 5-클로로인돌 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 8.46 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 4.65 (br, 4H), 3.54 (m, 4H). MS m/z: 332 (M+H+).
실시예 234
8- 브로모 -2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2H- 피라졸로[3,4-c]퀴놀린
Figure pct00469
표제 화합물을 실시예 150에 기재된 바와 같이 제조하지만, 5-브로모인돌을 5-클로로인돌 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.44 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 4.18 (s, 3H), 2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H). MS m/z: 360 (M+H+).
실시예 235
8- 브로모 -2- 메틸 -4-(피페라진-1-일)-2H- 피라졸로[3,4-c]퀴놀린
Figure pct00470
표제 화합물을 실시예 234에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.42 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 4.17 (s, 3H), 2.98 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 346 (M+H+).
반응식 82
Figure pct00471
실시예 236
9- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00472
단계 1
Figure pct00473
tert -부틸 {( tert - 부톡시 )-N-[2- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]- 카보닐아미노 } 포르메이트 :
1 L 둥근바닥 플라스크에 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (25 g, 0.14 mol), 디-tert-부틸 디카보네이트 (91 g, 0.42 mol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (1.7 g, 14 mmol) 및 THF (500 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 환류에서 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:10). 워크업: 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc (500 mL)에서 재용해시키고, 염수 (100 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음, 진공에서 농축하여 43 g (81%)의 생성물을 백색 오일로서 얻었다.
단계 2
Figure pct00474
tert -부틸 2- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐카바메이트 :
1 L 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 {(tert-부톡시)-N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카보닐아미노}포르메이트 (43 g, 0.11 mol), K2CO3 (31 g, 0.22 mol) 및 MeOH (300 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:30). 워크업: 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)에서 재용해시키고, 0.5 N HCl (50 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 중 2% EtOAc를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 16 g (52 %)의 생성물을 백색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.34-8.29 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 1.53 (s, 9H).
단계 3
Figure pct00475
tert -부틸 6- 브로모 -2- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐카바메이트 :
1 L 3목 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트 (10 g, 35.8 mmol) 및 건조 THF (300 mL)를 충전했다. 상기에 t-BuLi 용액 (1.3 M, 55.2 mL, 71.8 mmol)을 -70℃에서 적가했다. 수득한 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, THF (50 mL) 중 CBr4 (13.1 g, 39.5 mmol)의 용액을 -70℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반했다. 그 다음, 이를 빙수와 주의하여 혼합하고, 디에틸에테르로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 2-석유 에테르 중 5% EtOAc를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 9.4 g (73%)의 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 1.50 (s, 9H).
단계 4
Figure pct00476
6- 브로모 -2- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )아닐린:
1 L 3목 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 6-브로모-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트 (9.4 g, 26 mmol), 트리플루오로아세트산 (40 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:10). 워크업: 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)에서 재용해시키고, 염수 (50 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 중 5% EtOAc를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 6.2 g (91%)의 생성물을 얻었다.
단계 5
Figure pct00477
3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )벤젠-1,2- 디아민 :
200 mL 가압 튜브에 6-브로모-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (7.0 g, 27 mmol), Cu2O (1.0 g, 7.0 mmol), CuCl (1.0 g, 10 mmol) 및 포화 메탄올 암모니아 용액 (100 mL)를 충전했다. 튜브를 밀폐시키고, 수득한 혼합물을 150℃에서 밤새 교반했다. 워크업: 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 중 30 % EtOAc를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.8 g (53%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.36 (s, 2H).
단계 6-10
Figure pct00478
9- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린 :
표제 화합물을 실시예 23에 기재된 바와 같이 제조하지만, 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민을 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신에 그 경로의 단계 1에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.58 (br, 4H), 2.62 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 355 (M+H+).
반응식 83
Figure pct00479
실시예 237
8- 브로모 -7- 플루오로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00480
단계 1
Figure pct00481
(5- 브로모 -4- 플루오로 -2- 니트로페닐 )히드라진:
250 mL 둥근바닥 플라스크에 1-브로모-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠 (5.0 g, 21 mmol) 및 에탄올 (70 mL)를 충전했다. 용액에 히드라진 히드레이트 (2.1 mL, 42 mmol)을 0℃에서 적가했다. 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:3). 워크업: 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 염수 (100 mL) 사이에서 분할했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음, 진공에서 농축하여 5.2 g (정량적 수율)의 생성물을 얻고, 이를 잘 정제하고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 2-7
Figure pct00482
8- 브로모 -7- 플루오로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a] 퀴녹살린 :
표제 화합물을 실시예 165 단계 2-7에 기재된 바와 같이 제조하지만, (5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)히드라진을 5-클로로-2-니트로페닐히드라진 대신에 그 경로의 단계 2에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.39 (br, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 379 (M+H+).
실시예 238
8- 브로모 -7- 플루오로 -2- 메틸 -4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00483
표제 화합물을 실시예 237에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.63 (s, 3H). MS m/z: 365 (M+H+).
실시예 239
7- 플루오로 -2,8-디메틸-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00484
표제 화합물을 실시예 237에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2,5-디플루오로-4-니트로톨루엔을 1-브로모-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
실시예 240
7- 플루오로 -2,8-디메틸-4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00485
표제 화합물을 실시예 239에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.09 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.38 (d, J = 2.1 Hz, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
실시예 241
8- 브로모 -2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00486
표제 화합물을 실시예 237에 기재된 바와 같이 제조하지만, 1-브로모-3-플루오로-4-니트로벤젠을 1-브로모-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.33 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 4.37 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 361 (M+H+).
실시예 242
8- 브로모 -2- 메틸 -4-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00487
표제 화합물을 실시예 241에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.33 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H). MS m/z: 347 (M+H+).
반응식 84
Figure pct00488
실시예 243
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a] 퀴녹살린
Figure pct00489
단계 1
Figure pct00490
(Z)-에틸 2- 클로로 -2-(2-(5- 클로로 -2- 니트로페닐 ) 히드라조노 )아세테이트:
500 mL 둥근바닥 플라스크에 5-클로로-2-니트로아닐린 (14.8 g, 0.086 mol), 농축 HCl (40 mL), 에탄올 (20 mL) 및 물 (20 mL)를 충전했다. 상기에 물 (50 mL) 중 NaNO2 (6.5 g, 0.094 mol)의 용액을 0-5℃에서 적가하고, 그 다음, 에탄올 (370 mL) 및 물 (40 mL) 중 에틸 2-클로로아세토아세테이트 (12.7 g, 0.086 mol) 및 나트륨 아세테이트 (8.08 g, 0.097 mol)의 차가운 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 -5℃에서 4시간 동안 교반했다. 워크업: 반응물을 물 (1.5 L)로 급랭시키고, 추가 2시간 동안 교반했다. 고형물을 수집하고, 에탄올로부터 재결정화하여 20.5 g (78%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 11.39 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 3H).
단계 2
Figure pct00491
(Z)-에틸 2-아미노-2-(2-(5- 클로로 -2- 니트로페닐 ) 히드라조노 )아세테이트:
500 mL 둥근바닥 플라스크에 (Z)-에틸 2-클로로-2-(2-(5-클로로-2-니트로페닐)히드라조노)아세테이트 (20.5 g, 0.067 mol) 및 THF (250 mL)를 충전했다. 암모니아를, 반응 용액에 4시간 동안 거품을 일으켜서 도입했다. 반응 진행을 TLC로 모니터했다 (EtOAc/석유 에테르 = 1:4, Rf = 0.5). 워크업: 반응 용액을 진공에서 농축하여 19.1 g (정량적 수율)의 생성물을 얻었다. MS m/z: 286 (M+H+).
단계 3-5
Figure pct00492
에틸8 - 클로로 -4-옥소-4,5- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a] 퀴녹살린 -2- 카복실레이트 :
표제 화합물을 실시예 164 단계 3-5에 기재된 바와 같이 제조하지만, (Z)-에틸 2-아미노-2-(2-(5-클로로-2-니트로페닐)히드라조노)아세테이트를 ((1Z)-2-아미노-1-아자프로프-1-에닐)(5-클로로-2-니트로페닐)아민 대신에 그 경로의 단계 3에서 사용했다. MS m/z: 293 (M+H+).
단계 6
Figure pct00493
8- 클로로 -4-옥소-4,5- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a] 퀴녹살린 -2- 카복실산 :
500 mL 둥근바닥 플라스크에 에틸 8-클로로-4-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴녹살린-2-카복실레이트 (1.5 g, 5.1 mmol), NaOH (4.0 g, 0.1 mol), 물 (85 mL) 및 에탄올 (85 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열했다. 반응 진행을 LC-MS로 모니터했다. 워크업: 고형물을 수집하고, 물 (20 mL)에서 용해시켰다. 수용액에 6N HCl (2 mL)를 적가했다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜서 1.35 g (99%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.52 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 1H). MS m/z: 263 (M-H+).
단계 7
Figure pct00494
8- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a] 퀴녹살린 -4(5H)-온:
50 mL 둥근바닥 플라스크에 8-클로로-4-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴녹살린-2-카복실산 (1.35 g, 5.1 mmol), Cu2O (20 mg, 0.13 mmol) 및 HO(CH2CH2O)2H (30 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 135℃에서 밤새 가열했다. 반응 진행을 LC-MS로 모니터했다. 워크업: 고형물을 여과로 수집하고, 0.5 M 수성 탄산수소나트륨 (10 mL), 그 다음, 몇 방울의 암모니아/암모늄 클로라이드 완충액 (PH 9)로 세정하고, 건조시켜서 0.84 g (75%)의 생성물을 얻었다. MS m/z: 219 (M-H+).
단계 8-9
Figure pct00495
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a] 퀴녹살린 :
표제 화합물을 실시예 164 단계 6-7에 기재된 바와 같이 제조하지만, 8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 8-클로로-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 대신에 단계 6에서 사용하고, N-메틸피페라진을 피페라진 대신에 그 경로의 단계 7에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 303 (M+H+).
반응식 85
Figure pct00496
실시예 244
에틸8 - 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a] 퀴녹살린 -2- 카복실레이트
Figure pct00497
표제 화합물을 실시예 164 단계 6-7에 기재된 바와 같이 제조하지만, 에틸 8-클로로-4-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴녹살린-2-카복실레이트 (실시예 243, 단계 1-5의 기재와 같이 제조)을 8-클로로-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 단계 6에서 사용하고, N-메틸피페라진을 피페라진 대신에 그 경로의 단계 7에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.41 (br, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z: 375 (M+H+).
반응식 86
Figure pct00498
실시예 245
9- 클로로 -5-( 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일)-2- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-c]퀴나졸린
Figure pct00499
표제 화합물을 실시예 111에 기재된 바와 같이 제조하지만, 1,4-디아자바이시클로[4.3.0]노난을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.90 (m, 2H), 3.28-2.99 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.83-1.64 (m, 3H), 1.40-1.35 (m, 1H). MS m/z: 343 (M+H+).
실시예 246
9- 클로로 -7- 플루오로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00500
표제 화합물을 실시예 122에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-클로로-2-플루오로아닐린을 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.08 (dd, J = 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 335 (M+H+).
실시예 247
9- 클로로 -7- 플루오로 -2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00501
표제 화합물을 실시예 246에 기재된 바와 같이 제조하지만, 피페라진을 N-메틸피페라진 대신에 이 경로의 마지막 단계에서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.92 (dd, J = 2.4, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.09 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.59 (s, 3H). MS m/z: 321 (M+H+).
실시예 248
9- 브로모 -7- 플루오로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린
Figure pct00502
표제 화합물을 실시예 122에 기재된 바와 같이 제조하지만, 4-브로모-2-플루오로아닐린을 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 대신에 이 경로의 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.25 (dd, J = 2.1, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). MS m/z: 379 (M+H+).
반응식 87
Figure pct00503
실시예 249
8- 클로로 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤조 [f][1,7] 나프티리딘
Figure pct00504
단계 1
Figure pct00505
3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 피콜리노니트릴 :
20 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 3-클로로-2-시아노피리딘 (1.00 g, 7.2 mmol), 4-클로로-2-플루오로페닐보론산 (1.51 g, 8.7 mmol), Pd(PPh3)4 (417 mg, 0.36 mmol), K3PO4 (3.8 g, 18 mmol) 및 DMF (15 mL)를 충전했다. 질소로 반응 용액에 거품을 일으켜서 산소를 퍼지한 후, 튜브를 밀폐시키고, 150℃에서 0.5시간 동안 Biotage 마이크로웨이브 반응기에서 가열했다. 워크업: 반응 혼합물을 물 (150 mL)에 붓고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 중 50% CH2Cl2 를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 0.53 g (32%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H).
단계 2
Figure pct00506
8- 클로로벤조[f][1,7]나프티리딘 -5(6H)-온:
20 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)피콜리노니트릴 (0.44 g, 1.9 mmol), KOH (0.53 g, 9.5 mol) 및 메탄올 (10 mL)를 충전했다. 튜브를 밀폐시키고, 120℃에서 1시간 동안 Biotage 마이크로웨이브 반응기에서 가열했다. 워크업: 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (100 mL x 4)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음, 진공에서 농축하여 0.24 g (55%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.94 (br, 1H), 8.93-8.87 (m, 2H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H).
단계 3
Figure pct00507
5,8- 디클로로벤조[f][1,7]나프티리딘 :
100 mL 둥근바닥 플라스크에 8-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5(6H)-온 (0.24 g, 1.0 mmol) 및 POCl3 (50 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (150 mL)로 주의하여 희석하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2중 0-2% CH3OH 를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 0.20 g (77%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.16 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H).
단계 4
Figure pct00508
8- 클로로 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤조 [f][1,7] 나프티리딘 :
20 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 5,8-디클로로벤조[f][1,7]나프티리딘 (0.24 g, 0.96 mmol), N-메틸피페라진 (0.33 mL, 3.0 mmol) 및 THF (10 mL)를 충전했다. 튜브를 밀폐시키고, 90℃에서 1시간 동안 Biotage 마이크로웨이브 반응기에서 가열했다. 워크업: 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (60 mL)에 붓고, CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 (NH3로 포화됨)를 갖는 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 0.26 g (86%)의 생성물을 회백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.91 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H). MS: m/z 313 (M+H+).
실시예 250
8- 클로로 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피라진o[2,3-c]퀴놀린
Figure pct00509
표제 화합물을 실시예 229에 기재된 바와 같이 제조하지만, 2-클로로-3-시아노피라진을 3-클로로-2-시아노피리딘 대신에 개시물질로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H). MS: m/z 314 (M+H+).
하기 화합물은 본 기술분야에 공지되고/되거나 상기에 나타낸 방법을 사용하여 일반적으로 만들어질 수 있다. 이들 화합물은, 만들어 질 때, 상기 실시예에서 만들어진 것과 유사한 활성을 가질 것으로 기대된다.
하기 화합물은 Simplified Molecular Input Line Entry System, 즉 SMILES를 사용하여 본원에 나타낸다. SMILES는 모든 주요 상업적 화학 구조 제도 소프트웨어 패키지로 만들어진 최신 화학 표시 시스템(David Weininger 및 Daylight Chemical Information Systems, Inc. 개발)이다. 소프트웨어는 SMILES 텍스트 스트링(text string)을 해석하는 것은 필요하지는 않고, SMILES을 구조로 어떻게 번역하는지에 대한 설명은 Weininger, D., J. Chem . Inf . Comput . Sci . 1988, 28, 31-36에 발견될 수 있다. 본원에 사용된 모든 SMILES 스트링, 및 수많은 IUPAC 명칭은 CambridgeSoft's ChemDraw ChemBioDraw Ultra 11.0를 사용하여 생성되었다.
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
Figure pct00513
Figure pct00514
Figure pct00515
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Figure pct00529
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Figure pct00531
Figure pct00532
Figure pct00533
Figure pct00534
H1R 및/또는 H4R 억제제로서 실시예 1 내지 250에서의 화합물들의 활성은 하기 분석에서 설명된다. 아직 만들어지지 않았고/거나 시험되지 않은 다른 화합물들은 또한 이들 분석에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.
생물학적 활성 검정
시험관내 히스타민 수용체 세포-기반 분석
세포-기반 분석은 에쿼린(aequorin) 의존성 생물발광 신호를 이용한다. 이중 형질감염된, 인간 H1 또는 H4를 발현하는 안정한 CHO-K1 세포주, 미토콘드리아-표적 에쿼린, 및 (H4 유일) 인간 G 단백질 Gα16은 퍼킨-엘머사(Perkin-Elmer)로부터 구입한다. 세포를 10%(v/v) 우태아혈청, 페니실린(100 IU/mL), 스트렙토마이신(0.1 mg/mL), 제오신(0.25 mg/mL) 및 제네티신(0.40 mg/mL)을 함유하는 F12(햄(Ham's)) 성장 배지에 유지한다. 세포 배지 성분들은 인비트로젠사(Invitrogen, Inc)로부터 구입한다. 분석 하루 전, 상기 성장 배지를 제오신 및 제네티신이 제외된 동일한 배지로 교체한다.
분석 준비를 위해, 성장 배지를 흡인하고, 세포를 칼슘 및 마그네슘이 없는 인산완충식염수로 세척한 다음, 37℃에서 베르센(Versene; 인비트로젠사)에서 2 내지 3분간 배양한다. 방출된 세포를 회수하기 위해 분석 배지(DMEM:F12 [50:50], 페놀 레드 없음, 1 mg/mL의 프로테아제가 없는 소혈청 알부민 함유)를 첨가한 다음, 원심분리한다. 세포 펠렛을 분석 배지에 재현탁하고, 한번 더 원심분리하고, 분석 배지에 5×106 세포/mL의 최종 밀도로 재현탁한다. 코엘렌테라진-h(coelenterazine-h) 염료(에탄올 중에 500 mM)를 5 μM의 최종 농도로 첨가하여 즉시 섞는다. 그리고 나서, 상기 광민감성 염료를 보호하기 위해, 세포를 함유하는 코니컬 튜브를 호일로 감싼다. 세포를 상하(end-over-end) 회전으로 상온에서 추가로 4시간 동안 배양하여 현탁액 중에 유지한다.
분석 바로 전, 염료가 로딩된 세포를 추가의 분석 배지를 이용하여 0.75×106 세포/mL(H1 수용체) 또는 1.5×106 세포/mL(H4 수용체)로 희석한다. 세포를 웰당 3 mL씩 1536 웰 마이크로티터 플레이트에 분배한다. 수용체 길항작용을 분석하기 위하여, 100% 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중의 100X 농도 시험 화합물 60 nl를 웰당 하나의 화합물씩 수동 핀(passive pin) 이동에 의해 웰에 분배하고, 플레이트를 상온에서 15분 동안 배양한다. 그리고 나서, 분석 플레이트를 자동화 1536 1회용 팁 피펫이 장착된 루미룩스(Lumilux) 생물발광 플레이트 리더(Perkin-Elmer)로 옮긴다. 상기 피펫은 분석 배지 중에 3 μL/웰의 효능제(히스타민, 최종 농도가 이전에 결정된 EC80인 경우 최종 농도의 2배)를 분배하며, 동시에 생물방광을 검출한다. 시험 화합물의 효능 활성은 히스타민 효능제를 첨가하지 않고 즉시 시험 화합물에 대한 반응을 측정하는 별개의 분석에 의해 제외한다.
루미룩스 상의 CCD 이미지 캡쳐는 효능제 첨가 전 5초 기저선(baseline) 판독, 및 효능제 첨가 후 플레이트당 일반적으로 40초 판독을 포함한다. 생물발광 신호의 감소(곡선하면적, 또는 최대 신호 진폭 - 최소 신호 진폭 중 하나로서 결정됨)는 용량 의존적 방식으로 수용체 길항작용과 연관성이 있다. 음성 대조군은 시험 화합물이 없는 DMSO이다. 길항제 분석을 위한 양성 대조군은 디페닐하이드라민(2-디페닐메톡시-N,N-디메틸에틸아민, 10 μM 최종 농도, H1 수용체) 또는 JNJ7777120(1-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)카보닐]-4-메틸-피페라진, 10 μM 최종 농도, H4 수용체)이다. 효능은 양성 대조군 활성의 백분율로서 측정된다.
NT로 보고된 데이터는 시험되지 않은 실시예를 지칭한다. 이들 화합물은 시험될 때 활성이 있고 시험된 것과 유사한 유용성을 가질 것으로 예측된다.
[표 1] 생물학적 활성
Figure pct00535
Figure pct00536
Figure pct00537
Figure pct00538
Figure pct00539
Figure pct00540
Figure pct00541
생체내 검정 1번
H 4 길항작용의 평가 - CD -1 마우스에서 히스타민에 의해 유발된 긁기( scratching ) 모델.
동물
약 10주령의 암컷 CD-1 마우스(Charles River, Hollister, CA)를 통제 조건(12시간 낮: 12시간 밤, 21℃)에서 사육하고, 사료(Purina LabDiet 5P14)와 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 실험적인 가려움(itch) 프로토콜 중 1시간 동안 사료와 물을 섭취하지 못하게 하였다. 모든 연구는 칼립시스사(Kalypsys, Inc)의 실험동물운용위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)의 지침 하에 수행하였다.
가려움 유발 및 측정
연구 개시 적어도 24시간 전에, 상기 동물의 입쪽(rostal) 등을 제모하여 프루리토겐(pruritogen)(20 μL 당 10 μmol의 농도로 둘베코 PBS [pH 7.4]에 용해된 히스타민)의 피내(i.d.) 주사를 위한 부위를 정리하였다. 동물에게 1 mL 주사기에 부착된 20 게이지(gauge) 1.5'' 공급 바늘을 이용하여 매개체(vehicle)(물 중의 9/0.5/0.5/90 PEG-400/트윈-80/PVP-K30/1% 카복시메틸셀룰로오스) 또는 시험 화합물(매개체 중에 현탁액으로 제형화됨)을 200 μL 중에 30 mg/kg으로 위관 영양법(oral gavage)에 의해 투여하였다. 연구 그룹 당 마우스는 8마리였다. 경구 투여 30분 후, 동물에게 20 μL의 히스타민을 피내 주사하였다. 이후 곧바로 동물을 관찰용 표준 아크릴 우리의 개별 구획에 넣고, 추후 검토를 위해 비디오 카메라(파나소닉 SDR-S7O/PC)에 의해 20분간 디지털로 녹화하였다.
유발된 가려움의 정량은 종래 기술된 바와 같이 피내 주사 후 20분 내에 동물 당 긁는 발작(scratching bout) 횟수를 세어 측정하였다(Bell, J.K. et al., British Journal of Pharmacology, 142:374-380, 2004). 긁는 발작(scratching bout)은 주사 부위 영역에서 뒷발의 세번의 빠른 긁기 운동으로 정의하였다. 앞발을 이용한 움직임은 긁는 것이 아닌 쓰다듬는 것(grooming)으로 여겨져 세지 않았다. 모든 데이터는 그래프패드 프리즘(San Diego, CA) 소프트웨어를 이용하여 분석하였고, 매개체 대조군에 대비 긁는 발작에서의 평균 백분율 감소로 보고하였다. 효능제-유발 가려움에 대한 길항제 효과의 유의성은, <0.05인 P값이 통계적으로 유의한 것으로 지정되는 비모수적 만-휘트니(nonparametric Mann-Whitney) 검정을 이용하여 분석하였다.
NT로 보고된 데이터는 시험되지 않은 실시예를 지칭한다. 이들 화합물은 시험될 때 활성이 있고 시험된 것과 유사한 유용성을 가질 것으로 예측된다. 하기 표 2에서, 위첨자 "1"을 갖는 항목은 상기 프로토콜에 약술된 척도에 따라 통계적으로 유의하다. 위첨자 "2"를 갖는 항목은 두번의 별개 일자에 시험된 예이며, 하기에 보고된 결과들은 2회 실험의 평균이다.
[표 2]
Figure pct00542
생체내 검정 2번
수동 감작된 기니 피그에서의 알레르기 결막염
식염수 중의 500 μg의 난백알부민(ovalbumin)으로 OD 국소 시험 24시간 전에, 희석되지 않은 기니 피그 항-난백알부민 항혈청의 단일 OD 결막하 주사에 의해 난백알부민으로 수컷 Hartley VAF 이교계(outbred) 기니 피그를 수동 감작시켰다. 대조군 동물에는 식염수만을 주입하였고, 난백알부민으로 시험하였다. 급성기(acute phase) 약물 효능을 결정하기 위해, 시험 30분 후 동물을 표준 척도에 기초하여 결막염 징후의 중증도에 대해 눈가림 관찰자(masked observer)에 의해 임상적으로 점수를 평가하였다. 시험 화합물은 시험 1시간 이전(QD 프로토콜), 또는 시험 1시간 전 및 다시 시험 8시간 후 (BID 프로토콜) 국소로 투여하였다. 시험 24시간 후, 동물을 안락사시키고 알레르기 염증의 지표로서 조직 호산구 퍼옥시다아제(EPO) 농도를 결정하기 위하여 결막을 회수하였다. 상기 조직을 퀴아젠(Quiagen) 티슈라이저(TissueLyser) 상에서 5분 동안 30 Hz에서 0.5 mL의 균질화 완충액(50 mM Tris HCl, pH 8.0, 6 mM KBr) 및 하나의 5-mm 스테인레스 스틸 비드를 함유하는 2 mL 둥근바닥 튜브에서 교반하여 갓 회수된 조직의 균질물을 제조하였다. 균질물을 동결시키고 1회 해동한 다음, 10,000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 희석된 균질물을 균질화 완충액 중에서 3분 동안 6 mM o-페닐렌디아민 기질 및 8.8 mM H2O2 용액과 반응시켜 상등액에서의 EPO 활성을 측정하였다. 4M H2SO4로 상기 반응을 중지시키고, 분광광도계 플레이트 리더 상에서 490 nM에서 흡광도를 측정하였다. 각 분석에서 재조합 인간 EPO의 표준 곡선으로부터 시료 내 총 EPO를 계산하였다. EPO 활성을 상등액 내 총 단백질 농도(Pierce BCA 분석)로 정규화하였다. 감작되지 않은 항원-시험된 대조 그룹으로부터 백그라운드 EPO 활성을 결정하였다. 각 실험에서 감작된 항원-시험된, 매개체-처리된 대조 그룹으로부터 억제 %를 계산하였다. 0.1% w/v 덱사메타손(dex)으로 국소 투여된, 난백알부민을 주사한 동물이 양성 대조군으로 사용되었다. 그룹들을 95% 신뢰 수준에서 할당된 유의성으로 적절히 듀넷(Dunnett) 또는 터키(Tyrkey) 사후 검정(post-hoc test)을 이용하여 ANOVA에 의해 비교하였다.
하기 표에 결과가 요약되어 있다. "BID 활성"으로 표시된 컬럼에서, 만약 0.01% 1일 2회 투여가 EPO 활성 감소와 관련하여 덱사메타손과 통계학적으로 대등한 경우 시험 화합물은 "+"로 지정된 반면, 화합물이 덱사메타손보다 통계학적으로 열등하고 매개체와 다르지 않은 경우 "-"로 지정었다. "QD 활성"으로 표시된 컬럼에서, ≤0.1% 하루 투여가 EPO 활성 감소와 관련하여 덱사메타손과 통계학적으로 대등한 경우 화합물은 "+"로 지정된 반면, 화합물이 덱사메타손보다 통계학적으로 열등하고 매개체와 다르지 않은 경우 "-"로 지정되었다.
NT로 보고된 데이터는 시험되지 않은 실시예를 지칭한다. 이들 화합물은 시험될 때 활성이 있고 시험된 것과 유사한 유용성을 가질 것으로 예측된다.
[표 3]
Figure pct00543
Figure pct00544

조성물
하기는 본원에 개시된 화합물을 캡슐로서 경구적으로 전달하는데 사용될 수 있는 조성물의 실시예이다.
화학식(I)의 화합물의 고체 형태는 하나 이상의 체 선별기를 통과하여 일관된 입자 크기를 생성할 수 있다. 부형제 역시 체를 통과할 수 있다. 캡슐 당 표적 투여량을 달성하는데 충분한 적정 중량의 화합물을 측정하여 혼합 용기 또는 장치에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 균일하게 될 때까지 혼합할 수 있다. 혼합 균일성은, 예를 들어, 용기 내 3지점(윗부분, 중간부분, 아랫부분)을 표본 채취하고 각 시료의 효능을 시험함으로써 이뤄질 수 있다. 상대표준편차(RSD) 5%를 갖는 표적의 95-105%의 시험 결과가 이상적인 것으로 간주될 것이며, 선택적으로, 균일한 교반을 달성하기 위해 추가적인 교반 시간이 주어질 수 있다. 허용가능한 혼합 균일성 결과에 대해, 이 스톡 제형의 측정된 분취물(aliquot)은 더 낮은 강도를 제조하기 위해 분리될 수 있다. 마그네슘 스테아레이트는 체를 통과하여, 회수되고, 계량되고 윤활제로 혼합기에 가해지고, 분산될 때까지 혼합될 수 있다. 최종 혼합물은 계량되고 조정된다. 그리고 나서, 캡슐을 열고 혼합된 물질을 주걱(spatula)을 이용하여 캡슐의 몸체 내로 넣을 수 있다. 트레이 내 캡슐을 각 캡슐 내 혼합물을 안정화시켜 균일한 표적 충전량을 보장하기 위해 눌러담은 다음, 충전된 몸체와 뚜껑과 결합시켜 밀봉할 수 있다.
조성물 실시예 1
1 0 mg 캡슐 : 캡슐의 총 충전량은 캡슐 중량을 제외한 300 mg이다. 표적 화합물 투여량은 캡슐 당 10 mg이지만, 이의 염 또는 용매화 다형체로 제공되는 경우 반대이온 및/또는 용매화물의 중량을 차지하도록 조정될 수 있다. 그러한 경우, 다른 부형제, 전형적으로 충전제의 중량은 감소된다.
Figure pct00545
조성물 실시예 2
20 mg 캡슐 : 캡슐의 총 충전량은 캡슐 중량을 제외한 300 mg이다. 표적 화합물 투여량은 캡슐 당 20 mg이지만, 이의 염 또는 용매화 다형체로 제공되는 경우 반대이온 및/또는 용매화물의 중량을 차지하도록 조정될 수 있다. 그러한 경우, 다른 부형제, 전형적으로 충전제의 중량은 감소된다.
Figure pct00546
하기는, 예를 들어 눈 또는 콧구멍으로 본원에 개시된 화합물을 국소적으로 전달하는데 사용될 수 있는 조성물의 실시예이다.
조성물 실시예 3
Figure pct00547
조성물 실시예 4
Figure pct00548
전술한 설명으로부터, 당해 기술분야의 숙련자라면 본 발명의 필수적 특징을 손쉽게 알아낼 수 있으며, 이의 정신 및 범주에 벗어남이 없이 다양한 용법 및 조건에 맞게 본 발명을 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다.

Claims (186)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00549

    상기 식에서,
    X1 - X5를 포함하는 고리는 방향족이고;
    X1 및 X5는 C, CH 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    X2는 [C(R6)(R7)]n, NR8, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X3는 [C(R9)(R10)]m, NR11, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X4는 [C(R12)(R13)], NR14, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    n 및 m 각각은 1 또는 2의 정수이고;
    Y1는 결합, 저급 알킬, 저급 알콕시, OR15, NR16R17, 및 저급 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1는, Y1이 OR15, 및 NR16R17로 이루어진 그룹으로부터 선택될 때는 무(null)이고; Y1이 결합일 때는 아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
    R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
    R6, R7, R9, R10, R12, 및 R13는 무(null), 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고; 　
    R8, R11, 및 R14는 무(null), 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노알킬, C-아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
    R15 및 R16는 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 에테르, 헤테로시클로알킬, 저급 알킬아미노헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
    R17은 수소, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 에테르, 헤테로시클로알킬, 저급 알킬아미노헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있음.
  2. 제1항에 있어서,
    X1 및 X5는 C 및 N로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    X2는 [C(R6)(R7)]n, NR8, 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X3는 [C(R9)(R10)]m, NR11, 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X4는 NR14, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Y1는 결합, OR15, 및 NR16R17로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1는, Y1이 OR15, 및 NR16R17로 이루어진 그룹으로부터 선택될 때는 무(null)이고; Y1이 결합일 때는 임의 치환된 헤테로시클로알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R8, R11, 및 R14는 무(null), 수소, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    Y1은 결합이고;
    X4는 NR14이고;
    R1 은 헤테로시클로알킬이고;
    R14는 무(null)인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 II로 표시되는 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00550

    상기 식에서,
    X2는 CH 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X3는 CR9 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    단, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N이고;
    R1는 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이는 임의 치환될 수 있고;
    R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
    R9는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
    단,
    X3은 CR9이고; R9는 2-푸라닐이고; R1은 피페라진-1-일 및 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택될 때; 이때, R2, R3, R4, 및 R5 모두가 수소는 아니고;
    X3이 N일 때; 이때, R1는 4-메틸피페라진-1-일, 피페라진-1-일, 및 4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    화합물이 화학식 IIIa로 표시될 때,
    [화학식 IIIa]
    Figure pct00551

    상기 식에서,
    p는 0 내지 3의 정수이고;
    R18는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R20는 수소 및 염소로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R19는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고; 이때, R19모두가 수소는 아니고;
    화합물이 화학식 IIIa로 표시될 때,
    상기 식에서,
    p는 0 내지 3의 정수이고;
    R18은 메틸이고;
    R20은 니트로이고;
    R19은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고; 이때, R19모두가 수소는 아니고;
    화합물이 화학식 IIIb로 표시될 때,
    [화학식 IIIb]
    Figure pct00552

    상기 식에서,
    q는 0 내지 3의 정수이고;
    R21은 메틸이고;
    R23는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R22은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고; 이때, R22모두가 수소는 아니고;
    화합물이 화학식 IIIb로 표시될 때,
    상기 식에서,
    R21 및 R23은 수소이고;
    R22은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고; 이때, R22 모두가 수소는 아님.
  6. 제5항에 있어서,
    R2, R3, R4, 및 R5는 수소, C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 시아노, 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 수소, C1-C10 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있는 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    X2는 CH이고;
    X3는 N이고;
    R1는 4-메틸피페라진-1-일 및 피페라진-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    R2, R3, 및 R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R4는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 퍼할로알콕시, 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R4는 메틸, 할로겐, 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 할로겐은 브롬 및 염소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R2 및 R5는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R2 및 R5는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R3는 수소, C1-C3 알킬, 할로겐, 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R5는 수소인 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    R1은 피페라진-1-일이고;
    R2는 수소이고;
    R4는 할로겐 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R3 및 R4는 할로겐인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, R4는 퍼할로알킬인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R3는 수소인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, R3은 할로겐인 화합물.
  21. 제15항에 있어서, R1은 4-메틸피페라진-1-일인 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    R2는 수소이고;
    R3은 할로겐이고;
    R4는 메틸인 화합물.
  23. 제21항에 있어서,
    R2 및 R4는 할로겐이고;
    R3는 수소인 화합물.
  24. 제21항에 있어서,
    R2 및 R3은 수소이고;
    R4는 퍼할로알킬인 화합물.
  25. 제6항에 있어서,
    X2는 N이고;
    X3은 CR9이고;
    R9는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있는 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R1는 4-메틸피페라진-1-일 및 피페라진-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R9는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R9는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R2 및 R3는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R4는 할로겐 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R5는 수소인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R1은 4-메틸피페라진-1-일인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R2는 수소인 화합물.
  35. 제34항에 있어서,
    R3는 수소이고;
    R9는 메틸인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R4은 할로겐인 화합물.
  37. 제6항에 있어서,
    X2 및 X3은 N이고;
    R1는 4-메틸피페라진-1-일 및 피페라진-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R2, R3, 및 R5는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  39. 제38항에 있어서, R4는 할로겐 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 할로겐은 브롬 및 염소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  41. 제39항에 있어서, R2 및 R3는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 할로겐은 염소 및 불소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  43. 제41항에 있어서, R5는 수소인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, R1은 피페라진-1-일인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R2 및 R3은 수소인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R4는 퍼할로알킬인 화합물.
  47. 제4항에 있어서, 화학식 IV로 표시되는 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00553

    상기 식에서,
    X2, X3, 및 X5를 포함하는 5-원 고리는 방향족이고;
    X5는 C 및 N로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X2는, X5가 N일 때 N이고; X5가 C일 때는 O 및 CR6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X3은, X5가 C일 때 CR9 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; X5가 N일 때는 CR9이고;
    R1은 헤테로시클로알킬이고, 이는 임의 치환될 수 있고;
    R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
    R6 및 R9는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
    단,
    X5이 N일 때; 이때, R1는 4-메틸피페라진-1-일, 피페라진-1-일, 및 바이시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X2는 O이고; X3은 CR9이고; X5는 C일 때; 이때, R1은 4-모폴리노, 4-피페리디닐, 또는 4-페닐피페리딘-4-올일 수 없고;
    X2는 N이고; X3은 CR9이고; X5는 N이고; R1은 4-메틸피페라진-1-일이고; R4는 수소일 때; 이때, R2, R3, R5, 및 R9 모두가 수소는 아니고;
    X2는 N이고; X3은 CR9이고; X5는 N이고; R1은 피페라진-1-일이고; R4는 메틸일 때; 이때, R2, R3, R5, 및 R9 모두가 수소는 아니고;
    X2는 N이고; X3은 CR9이고; X5는 N이고; R1은 4-메틸피페라진-1-일이고; R4는 메톡시일 때; 이때, R3은 메톡시일 수 없음.
  48. 제47항에 있어서, X5는 N인 화합물.
  49. 제48항에 있어서,
    X2는 N이고;
    X3은 CR9이고;
    R4는 할로겐, 할로알킬, 저급 알케닐, 퍼할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R9는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  50. 제49항에 있어서, R1는 4-메틸피페라진-1-일 및 피페라진-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  51. 제50항에 있어서, R2, R3, 및 R5는 수소, 할로겐, 할로알킬, 저급 알킬, 저급 알케닐, 알콕시, 퍼할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  52. 제51항에 있어서, R4는 할로겐 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  53. 제52항에 있어서, 상기 할로겐은 브롬 및 염소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  54. 제53항에 있어서, R9는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  55. 제54항에 있어서, R2 및 R3는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  56. 제55항에 있어서, 상기 할로겐은 염소 및 불소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  57. 제55항에 있어서, R1은 4-메틸피페라진-1-일인 화합물.
  58. 제57항에 있어서, R4는 퍼할로알킬인 화합물.
  59. 제58항에 있어서, R5는 수소인 화합물.
  60. 제59항에 있어서, R2은 할로겐인 화합물.
  61. 제58항에 있어서, R2는 수소인 화합물.
  62. 제47항에 있어서, X5는 C인 화합물.
  63. 제62항에 있어서,
    X2은 CR6이고;
    X3은 O인 화합물.
  64. 제63항에 있어서, R1는 4-메틸피페라진-1-일 및 피페라진-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  65. 제64항에 있어서, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  66. 제65항에 있어서, R4는 할로겐 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  67. 제66항에 있어서, R2 및 R3는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  68. 제67항에 있어서, 상기 할로겐은 염소 및 불소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  69. 제67항에 있어서, R6는 수소인 화합물.
  70. 제69항에 있어서, R1은 4-메틸피페라진-1-일인 화합물.
  71. 제70항에 있어서, R5는 수소인 화합물.
  72. 제71항에 있어서, R2 및 R3은 수소인 화합물.
  73. 제72항에 있어서, R4은 할로겐인 화합물.
  74. 제62항에 있어서,
    X2는 O이고;
    X3은 CR9이고;
    R1는 적어도 2개의 질소를 함유하는 6-원 헤테로시클로알킬 및 5-원 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  75. 제74항에 있어서, R1는 4-메틸피페라진-1-일 및 피페라진-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  76. 제75항에 있어서, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  77. 제76항에 있어서, R9는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  78. 제77항에 있어서, R4는 할로겐 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  79. 제78항에 있어서, 상기 할로겐은 브롬 및 염소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  80. 제78항에 있어서, R2 및 R3는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  81. 제80항에 있어서, 상기 할로겐은 염소 및 불소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  82. 제80항에 있어서, R1은 피페라진-1-일인 화합물.
  83. 제80항에 있어서, R1은 4-메틸피페라진-1-일인 화합물.
  84. 실시예 1 내지 14, 16 내지 54, 56, 및 59 내지 250로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  85. 제1항에 인용된 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  86. 실시예 1 내지 250에서 인용된 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  87. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    a. 제1항에서 선택된 화합물;
    b. H1R 길항제; 및
    c. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 보조약.
  88. 제87항에 있어서, 상기 H1R 길항제는 아크리바스틴, 알카프타딘, 안타졸린, 아젤라스틴, 브로마진, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 데스로라티딘, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 에바스틴, 에메다스틴, 에피나스틴, 펙소페나딘, 히드록시진, 케토티펜, 레보카바스틴, 레보세티리진, 로라티딘, 메쓰딜라진, 미졸라스틴, 프로메타진, 올로파타딘, 및 트리프롤리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  89. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    a. 제1항에서 선택된 화합물;
    b. H3R 길항제; 및
    c. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 보조약.
  90. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    a. 제1항에서 선택된 화합물;
    b. H1R 길항제 및 H3R 길항제; 및
    c. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 보조약.
  91. 화학식 I로 표시되는 치료적 유효량의 화합물을 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하는 H4R 매개된 질환의 치료 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00554

    상기 식에서,
    X1 - X5를 포함하는 고리는 방향족이고;
    X1 및 X5는 C, CH 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    X2는 [C(R6)(R7)]n, NR8, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X3는 [C(R9)(R10)]m, NR11, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X4는 [C(R12)(R13)], NR14, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    n 및 m 각각은 1 또는 2의 정수이고;
    Y1는 결합, 저급 알킬, 저급 알콕시, OR15, NR16R17, 및 저급 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1는, Y1이 OR15, 및 NR16R17로 이루어진 그룹으로부터 선택될 때는 무(null)이고; Y1이 결합일 때는 아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
    R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
    R6, R7, R9, R10, R12, 및 R13는 무(null), 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고; 　
    R8, R11, 및 R14는 무(null), 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노알킬, C-아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
    R15 및 R16는 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 에테르, 헤테로시클로알킬, 저급 알킬아미노헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
    R17은 수소, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 에테르, 헤테로시클로알킬, 저급 알킬아미노헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있음.
  92. 제91항에 있어서,
    X1 및 X5는 C 및 N로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    X2는 [C(R6)(R7)]n, NR8, 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X3는 [C(R9)(R10)]m, NR11, 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X4는 NR14, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Y1는 결합, OR15, 및 NR16R17로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1는, Y1이 OR15, 및 NR16R17로 이루어진 그룹으로부터 선택될 때는 무(null)이고; Y1이 결합일 때는 임의 치환된 헤테로시클로알킬인 방법.
  93. 제92항에 있어서, R8, R11, 및 R14는 무(null), 수소, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  94. 93항에 있어서,
    Y1은 결합이고;
    X4는 NR14이고;
    R1 은 헤테로시클로알킬이고;
    R14는 무(null)인 방법.
  95. 제94항에 있어서, 화학식이 화학식 II로 표시되는 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00555

    상기 식에서,
    X2는 CH 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X3는 CR9 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    단, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N이고;
    R1는 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이는 임의 치환될 수 있고;
    R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
    R9는 수소, 저급 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있음.
  96. 제95항에 있어서,
    R2, R3, R4, 및 R5는 수소, C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 시아노, 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 수소, C1-C10 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있는 방법.
  97. 제96항에 있어서,
    X2는 CH이고;
    X3는 N이고;
    R1는 4-메틸피페라진-1-일 및 피페라진-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  98. 제97항에 있어서,
    R2, R3, 및 R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  99. 제98항에 있어서, R4는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 퍼할로알콕시, 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  100. 제99항에 있어서, R4는 메틸, 할로겐, 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  101. 제100항에 있어서, 상기 할로겐은 브롬 및 염소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  102. 제100항에 있어서, R2 및 R5는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  103. 제102항에 있어서, R2 및 R5는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  104. 제103항에 있어서, R3는 수소, C1-C3 알킬, 할로겐, 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  105. 제104항에 있어서, R5는 수소인 방법.
  106. 105항에 있어서,
    R1은 피페라진-1-일이고;
    R2는 수소이고;
    R4는 할로겐 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  107. 제106항에 있어서, R3 및 R4는 할로겐인 방법.
  108. 제106항에 있어서, R4는 퍼할로알킬인 방법.
  109. 제108항에 있어서, R3는 수소인 방법.
  110. 제108항에 있어서, R3은 할로겐인 방법.
  111. 제105항에 있어서, R1은 4-메틸피페라진-1-일인 방법.
  112. 제111항에 있어서,
    R2는 수소이고;
    R3은 할로겐이고;
    R4는 메틸인 방법.
  113. 제111항에 있어서,
    R2 및 R4는 할로겐이고;
    R3는 수소인 방법.
  114. 제111항에 있어서,
    R2 및 R3은 수소이고;
    R4는 퍼할로알킬인 방법.
  115. 제96항에 있어서,
    X2는 N이고;
    X3은 CR9이고;
    R9는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있는 방법.
  116. 제115항에 있어서, R1는 4-메틸피페라진-1-일 및 피페라진-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  117. 제116항에 있어서, R9는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  118. 제117항에 있어서, R9는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  119. 제118항에 있어서, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  120. 제119항에 있어서, R2 및 R3는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  121. 제120항에 있어서, R4는 할로겐 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  122. 제121항에 있어서, R5는 수소인 방법.
  123. 제122항에 있어서, R1은 4-메틸피페라진-1-일인 방법.
  124. 제123항에 있어서, R2는 수소인 방법.
  125. 제124항에 있어서,
    R3는 수소이고;
    R9는 메틸인 방법.
  126. 제125항에 있어서, R4은 할로겐인 방법.
  127. 제96항에 있어서,
    X2 및 X3은 N이고;
    R1는 4-메틸피페라진-1-일 및 피페라진-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  128. 제127항에 있어서, R2, R3, 및 R5는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  129. 제128항에 있어서, R4는 할로겐 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  130. 제129항에 있어서, 상기 할로겐은 브롬 및 염소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  131. 제129항에 있어서, R2 및 R3는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  132. 제131항에 있어서, 상기 할로겐은 염소 및 불소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  133. 제131항에 있어서, R5는 수소인 방법.
  134. 제133항에 있어서, R1은 피페라진-1-일인 방법.
  135. 제134항에 있어서, R2 및 R3은 수소인 방법.
  136. 제135항에 있어서, R4는 퍼할로알킬인 방법.
  137. 제94항에 있어서, 화학식 IV로 표시되는 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00556

    상기 식에서,
    X2, X3, 및 X5를 포함하는 5-원 고리는 방향족이고;
    X5는 C 및 N로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X2는, X5가 N일 때 N이고; X5가 C일 때는 O 및 CR6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X3은, X5가 C일 때 CR9 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; X5가 N일 때는 CR9이고;
    R1은 헤테로시클로알킬이고, 이는 임의 치환될 수 있고;
    R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있고;
    R6 및 R9는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있음.
  138. 제137항에 있어서, X5는 N인 방법.
  139. 제138항에 있어서,
    X2는 N이고;
    X3은 CR9이고;
    R4는 할로겐, 할로알킬, 저급 알케닐, 퍼할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R9는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  140. 제139항에 있어서, R1는 4-메틸피페라진-1-일 및 피페라진-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  141. 제140항에 있어서, R2, R3, 및 R5는 수소, 할로겐, 할로알킬, 저급 알킬, 저급 알케닐, 알콕시, 퍼할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  142. 제141항에 있어서, R4는 할로겐 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  143. 제142항에 있어서, 상기 할로겐은 브롬 및 염소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  144. 제143항에 있어서, R9는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  145. 제144항에 있어서, R2 및 R3는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  146. 제145항에 있어서, 상기 할로겐은 염소 및 불소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  147. 제145항에 있어서, R1은 4-메틸피페라진-1-일인 방법.
  148. 제147항에 있어서, R4는 퍼할로알킬인 방법.
  149. 제148항에 있어서, R5는 수소인 방법.
  150. 제149항에 있어서, R2은 할로겐인 방법.
  151. 제148항에 있어서, R2는 수소인 방법.
  152. 제137항에 있어서, X5는 C인 방법.
  153. 제152항에 있어서,
    X2은 CR6이고;
    X3은 O인 방법.
  154. 제153항에 있어서, R1는 4-메틸피페라진-1-일 및 피페라진-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  155. 제154항에 있어서, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  156. 제155항에 있어서, R4는 할로겐 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  157. 제156항에 있어서, R2 및 R3는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  158. 제157항에 있어서, 상기 할로겐은 염소 및 불소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  159. 제157항에 있어서, R6는 수소인 방법.
  160. 제159항에 있어서, R1은 4-메틸피페라진-1-일인 방법.
  161. 제160항에 있어서, R5는 수소인 방법.
  162. 제161항에 있어서, R2 및 R3은 수소인 방법.
  163. 제162항에 있어서, R4은 할로겐인 방법.
  164. 제152항에 있어서,
    X2는 O이고;
    X3은 CR9이고;
    R1는 적어도 2개의 질소를 함유하는 6-원 헤테로시클로알킬 및 5-원 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  165. 제164항에 있어서, R1는 4-메틸피페라진-1-일 및 피페라진-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  166. 제165항에 있어서, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 및 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  167. 제166항에 있어서, R9는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  168. 제167항에 있어서, R4는 할로겐 및 퍼할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  169. 제168항에 있어서, 상기 할로겐은 브롬 및 염소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  170. 제168항에 있어서, R2 및 R3는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  171. 제170항에 있어서, 상기 할로겐은 염소 및 불소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  172. 제170항에 있어서, R1은 피페라진-1-일인 방법.
  173. 제170항에 있어서, R1은 4-메틸피페라진-1-일인 방법.
  174. 제91항에 있어서, 상기 치료는 전신적인 방법.
  175. 제91항에 있어서, 상기 투여는 국소인 방법.
  176. 제91항에 있어서, 상기 질환은 염증성 질환, 자가면역성 질환, 알레르기성 장애, 및 안구 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  177. 제176항에 있어서, 질환은 가려움증, 습진, 아토피 피부염, 천식, 비염, 안구 건조, 안구 염증, 알러지성 결막염, 봄철 결막염, 봄철 각결막염, 및 거대유도 결막염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  178. 제175항에 있어서, 상기 국소 투여는 피부인 방법.
  179. 제175항에 있어서, 상기 국소 투여는 눈인 방법.
  180. 제175항에 있어서, 상기 국소 투여는 비강내 또는 흡입에 의한 방법.
  181. H4R를 제1항에 인용된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 H4R의 억제 방법.
  182. 제1항에 인용된 치료적 유효량의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 전달하는 것을 포함하는, 백내장 수술로 인한 통증 또는 염증의 치료 방법.
  183. 하기를 투여하는 것을 포함하는 H4R 매개된 질환의 치료 방법:
    a. 제1항에 인용된 치료적 유효량의 화합물; 및
    b. 또 다른 치료제.
  184. 치료적 유효량의 제1항에 인용된 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 효과를 달성하는 방법에 있어서, 상기 효과는 비만 세포의 수의 감소, 코점막, 안구, 또는 상처 부위로의 임의의 호산구 이동의 억제, 염증 표지의 감소, 염증성 사이토킨의 감소, 찰과상의 감소, 눈곱 또는 충혈 감소, 및 안구 통증의 감소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  185. 제1항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  186. 제1항에 있어서, H1R 및/또는 H4R의 억제에 의해 개선된 질환 또는 상태의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물.
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