MX2011002264A - Inhibidores heterocíclicos de los receptores de histamina para el tratamiento de una enfermedad. - Google Patents

Inhibidores heterocíclicos de los receptores de histamina para el tratamiento de una enfermedad.

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Allen J Borchardt
Robert L Davis
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos y métodos que pueden se útiles como inhibidores de H1R y/o H4R para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias, autoinmunes, alérgicas y oculares.

Description

INHIBIDORES HETEROCÍCLICOS DE LOS RECEPTORES DE HISTAMINA PARA EL TRATAMIENTO DE UNA ENFERMEDAD MEMORIA DESCRIPTIVA Esta solicitud reivindica el beneficio de las Solicitudes Provisionales de los Estados Unidos No. 61/095.826, presentada el 10 de septiembre de 2008, y No. 61/231.749, presentada el 6 de agosto de 2009, cuyas descripciones se incorporan aquí a modo de referencia como si se escribieran aquí en su totalidad.
Se presentan aquí nuevos compuestos heterocíclicos y composiciones y su aplicación como productos farmacéuticos para el tratamiento de una enfermedad. Se proveen, además, métodos de inhibición de la actividad del receptor de histamina en un humano o sujeto animal para el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamación, asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, conjuntivitis, artritis reumatoide, y pruritis localizada y general.
La histamina, una amina biogénica de bajo peso molecular, es un potente mediador químico de la fisiología normal y patológica. La Histamina funciona como una señal secretada en respuestas inmunológicas e inflamatorias, como también un neurotransmisor. Las funciones de la Histamina están mediadas a través de cuatro receptores de la superficie celular distintos (^R, H2R, H3R y H4R). Los receptores de histamina varían en expresión, señalización, función y afinidad con la histamina, y por lo tanto tienen diferentes potenciales aplicaciones terapéuticas (Zhang M, Thurmond RL, and Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics. 2007).
Todos los receptores de Histamina 4 son receptores acoplados a la proteína G (GPCRs). Luego de la unión a la Histamina u otros agonistas, activan vías de señalización distintas a través de diferentes proteínas heterotriméricas G. El H-iR se acopla a la familia Gq de proteínas G, cuya cascada de señalización primaria induce la segunda movilización de calcio mensajero de los depósitos intracelulares, seguido de múltiples efectos descendentes. H-|R también puede aumentar la producción de GMP cíclica (cG P) y activar NFKB, un potente regulador positivo de transcripción de la inflamación. El H2R se acopla a la familia de Gs de las proteínas G y aumenta la formación de AMP cíclica (cAMP) al estimular la adenílato ciclasa, aunque también induce la movilización del calcio en algunos tipos de células. El H3R media su función a través de las proteínas G¡/0 y reduce la formación de cAMP al inhibir la adenilato ciclasa. Al igual que otros receptores acoplados a G¡/0, H3R también activa la proteína regulada por la vía de quinasa de señal extracelular /proteína activada por mitógenos (MAP/ERK). H4R también ha demostrado acoplarse a las proteínas G¡/0, con inhibición canónica de la formación de cAMP y activación de la quinasa MAP. Sin embargo, H4R también se acopla a la movilización de calcio en ciertos tipos de células. En realidad, la señalización de H4R en células cebada es principalmente a través de la movilización del calcio con poco a ningún impacto sobre la formación de cAMP.
El HiR se expresa en muchos tipos de células, induciendo células endoteliales, la mayoría de las células del músculo liso, músculo cardíaco, neuronas del sistema nervioso central (SNC), y linfocitos. La señalización de H-iR causa contracción del músculo liso (incluyendo broncoconstricción), vasodilatación, y aumento de la permeabilidad vascular, hitos de reacciones de hipersensibilidad alérgica u otra inmediatas. En el SNC, la activación de HiR está asociada con debilidad. Su activación también está asociada con prurito y nocicepción en la piel y tejidos mucosos. Durante muchos años, las actividades anti-alérgica y antiinflamatoria de los antagonistas de HiR se han utilizado para tratar trastornos alérgicos agudos y crónicos y otras patologías mediadas por Histamina, tales como comezón y prurito.
El H2R se expresa en forma similar a H-iR, y también puede encontrarse en células parietales gástricas y neutrófilos. H2R es muy conocido por su función central en la secreción de ácido gástrico pero también se ha informado que está involucrado en el aumento de la permeabilidad vascular y producción de moco de las vías aéreas. Los antagonistas de H2R se usaron ampliamente en el tratamiento de úlceras pépticas y enfermedad de reflujo gastroesofágico. Estos fármacos también se usan extensivamente para reducir el riesgo de sangrado gastrointestinal (Gl) asociado con úlceras Gl superiores y estrés Gl en el marco de pacientes internados.
El H3R se encuentra principalmente en el SNC y los nervios periféricos que enervan el tejido cardiaco, bronquial y Gl. La señalización de H3R regula la liberación de múltiples neurotransmisores, tales como acetilcolina, dopamina, serotonina, y la Histamina misma (donde actúa como auto-receptor del SNC). En el SNC, H3R participa en los procesos de cognición, memoria, sueño y comportamientos alimentarios. Los agonistas de H3R también pueden usarse potencialmente para tratar trastornos de cognición (tales como enfermedad de Alzheimer), trastornos de vigilia y sueño, trastornos de atención, y trastornos metabólicos (especialmente relacionado con la obesidad).
La existencia de H4R se predijo a principio de la década de 1990, pero su clonación por múltiples grupos no se informó hasta el año 2000. En contraste con otros receptores de histamina, el H4R tiene un perfil de expresión selectivo de manera distinta en la médula ósea y en ciertos tipos de células hematopoyéticas. La señalización de H4R modula la función de las células cebada, eosinófilos, células dendríticas, y sub-grupos de células T. El H4R controla múltiples comportamientos de éstas células, tales como activación, migración, y producción de citoquina y quimiocina (Zhang M, Thurmond RL, and Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics. 2007).
De los 4 receptores de histamina, H-iR, H2R y H R han demostrado que claramente afectan la inflamación y otras respuestas inmunes y se proponen como blancos terapéuticos para tratar trastornos inflamatorios e inmunes (Jutel et al., 2002; Akdis & Simons, 2006). El H-iR fue el primer receptor de histamina descrito, y los ligandos que se dirigen a este receptor se desarrollaron ¡nicialmente en la década de 1930 y se amplió su uso alrededor de la década de 1940. Los fármacos comunes con antagonistas de h^R actualmente aprobados incluyen agentes sistémicos tales como difenhidramina (Benadrilo, también usado en forma tópica), cetirizina (Zyrtec), fexofenadina (Allegra), loratadina (Claritin) y desloratadina (Clarinex), y agentes tópicos tales como olopatadina (Patanol, Pataday, Patanase), cetotifeno, azelastina (Optivar, Astelin) y epinastina (Elestat). Los usos tradicionales también han incluido enfermedades y reacciones alérgicas tales como asma, rinitis, y otros trastornos obstructivos pulmonares crónicos, trastornos oculares tales como conjuntivitis alérgica, y pruritis de etiologías variables.
Sin embargo, Los antagonistas del receptor Hi tienen ciertas deficiencias como agentes terapéuticos en el tratamiento de enfermedades en las cuales la histamina es un mediador importante. Primero, sus efectos con frecuencia son sólo moderar y reducir los síntomas alérgicos sólo en un 40 a 50%. En particular, los agonistas del receptor de H-i, en especial agentes sistémicos, tienen poco a ningún efecto en el alivio de la congestión nasal. En el asma alérgico, a pesar del hecho de que los niveles de histamina aumentan rápidamente en las vías aéreas y en el plasma (en correlación con la gravedad de la enfermedad), los antagonistas del receptor han fallado en gran medida como estrategia terapéutica, aunque se observa algún efecto con la administración durante la fase de cebado en oposición a la fase de provocación (Thurmond RL et al., Nat Rev Drug Discov, 2008, 7:41-53). En forma adicional, aunque la eficacia de los antagonistas del receptor Hi contra el prurito en urticarias agudas, asociadas con escalofríos y picaduras de insectos, y en urticaria idiopática crónica está muy bien demostrada, los antagonistas de H-iR son principalmente inefectivos en el tratamiento de prurito asociada con dermatitis atópica, donde los únicos beneficios individuales derivan de algunos compuestos de primera generación que probablemente sean una consecuencia de sus propiedades sedantes (Sharpe, G. R. & Shuster, S. Br. I Dermatol. 1993, 129:575-9). Finalmente, la sedación causada por los antagonistas de HiR que atraviesan la barrera hemato-encefálica, entre otros efectos colaterales, limita la utilidad de muchos antagonistas de HiR en enfermedades para las cuales podrían de otro modo resultar eficaces. Estas deficiencias tornan los antagonistas de h^R aptos para reemplazo por o suplementación con otros agentes.
En consecuencia, se centró la atención en el receptor de H4 descubierto más recientemente como blanco terapéutico. Dada la capacidad de H4R de modular la función celular de los eosinófilos, células cebada, células dendrítícas y células T (M. Zhang et al., Pharmacol Ther 2007), es natural especular que el H4R puede estar involucrado en varias enfermedades inflamatorias, y que los antagonistas de H4R tendrían potencial terapéutico (Jutel et al., 2006). Por cierto, tanto la evidencia in vitro e in vivo ha sido demostrada para la utilidad de los antagonistas de H4R como agentes antiinflamatorios en enfermedad de intestino inflamado (IBD) (Sander LE et al., Gut 2006; 55:498-504). El hallazgo de que los antagonistas del receptor H4 inhiben la migración inducida por Histamina de células cebada y eosinófilos in vitro e in vivo, ambos de los cuales son células efectoras importantes en la respuesta alérgica, eleva la posibilidad de que esta clase de compuesto podría reducir la híper-sensibilidad alérgica desarrollada luego de la exposición reiterada a los antígenos, que se caracteriza por un aumento en el número de células cebada y otras células inflamatorias en la mucosa bronquial y nasal (Fung-Leung WP et al., Curr Opin Inves Drugs, 2004 5:1 1 1 174-1 182). En contraste con algunos de los antagonistas de HiR, los antagonistas de H4R administrados durante la fase de provocación con alérgenos de un modelo de ratón de asma son igualmente efectivos a aquellos administrados durante la sensibilización (Thurmond RL et al., Nat Rev Drug Discov, 2008, 7:41-53). En dos estudios recientes realizados en ratones, se demostró que un agonista selectivo de H4R induce la comezón, mientras que estas respuestas, y aquellas de la Histamina, se bloquearon por el pre tratamiento con antagonistas de. De manera similar, la comezón inducida por agonistas del receptor de Histamina o H4 se atenuó marcadamente en animales con deficiencia del receptor de H4 (Dunford, P. J. et al., J. Allergy Clin. Immunol, 2007, 119:176-183). La presencia del H4R en el tejido nasal fue descubierto por Nakaya et al. (Nakaya, M. et al., Ann Otol Rhinol Laryngol, 2004, 1 13: 552-557). Además, un hallazgo más reciente demostró que hay un incremento significativo en el nivel de H4R en tejido de pólipos nasales humanos de pacientes con rinosinusitis crónica (infección de la nariz y las cavidades nasales) cuando se compara con la mucosa nasal. Jóküti et al. sugiere que la administración de los antagonistas de H4R podría ser un nuevo modo de tratar los pólipos nasales y la rinosinusitis crónica. La administración de antagonistas de H4R puede evitar la acumulación de eosinófilos como resultado de problemas de la quimiotaxis celular hacia el tejido poliposo (Jóküti, A. et al., Cell Biol Int, 2007, 31 : 1367). Aunque los datos científicos sobre la función de H4R en la rinitis son limitados, en la actualidad, es la única indicación para la cual se informa que un antagonista inverso de H4R (CZC-13788) se encuentra en etapa de desarrollo pre-clínico (Hale, R. A. et al., Drug News Perspect, 2007, 20: 593-600). [ooi] Los esfuerzos de investigación actual incluyen tanto un foco sobre los agentes selectivos de H4R y una vía alternativa hacia los agentes H-iR/ H4R mixtos. Johnson & Johnson han desarrollado un antagonista de H4R bien caracterizado, JNJ-7777120, que es 1000 veces más selectivo sobre los receptores de H-i, H2, y H3, y equipotente entre las especies humana y varias especies no humanas. Un agente mixto H^R/ H R ejemplificativo aún está en vías de publicarse en el momento de confeccionar este texto, y la proporción ideal de antagonismo de H-iR versus H R es un tema nuevo de debate. No obstante, el concepto de actividad dual a través de un solo agente tiene muchos precedentes, y el diseño de ligandos múltiplemente activos es un tema actual en el descubrimiento farmacéutico (Morphy R and Rankovic Z, J Med Chem. 2005; 48(21 ):6523-43). Informes adicionales han demostrado potencial para los antagonistas de H4R, o potencialmente, antagonistas duales H1R/H4R, en el tratamiento de trastornos metabólicos tales como obesidad (Jorgensen E et al., Neuroendocrinology. 2007; 86(3):2 0-4), enfermedades vasculares o cardiovasculares tales como ateroesclerosis (Tanihide A et al., TCM 2006: 16(8): 280-4), inflamación y dolor (Coruzzi G et al., Eur J Pharmacol. 2007 Jun 1 ;563(1-3):240-4), artritis reumatoide (Grzybowska-Kowalczyk A et al., Inflamm Res. 2007 Apr;56 Suppl 1 :S59-60) y otras enfermedades autoinmunes e inflamatorias incluyendo lupus eritematoso sistémico (Zhang M, Thurmond RL, and Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics. 2007). Lo que resulta claro es que existe aún una necesidad en el arte de lograr anti-histaminas mejoradas y variadas para el tratamiento de una enfermedad, y que los compuestos con actividad como agonista de H4R y/o H1R/H4R pueden cumplir con esta necesidad.
La Histamina está ampliamente implicada en rinitis alérgica al actuar sobre tres sub-tipos de HR, el H-|R, H3R y H4R. Durante muchos años, la aplicación clásica de antagonistas de H-i R (anti Histaminas) ha sido el tratamiento de la rinitis alérgica. Los antagonistas de H1R alivian el edema y la vasoconstricción, ambos síntomas importantes de la enfermedad, pero estos medicamentos no afectan las respuestas inflamatorias subyacentes. Luego del descubrimiento de los sub-tipos H3R y H4R, el papel tradicional de los antagonistas l-^R en la rinitis se ha asignado nuevamente. Se ha demostrado que el agonista de H3R (R)-a-metilhistamina puede inducir la dilatación de los vasos sanguíneos nasales y que este efecto puede contrarrestarse por medio del antagonista de H3R /agonista de H4R clobenpropit (Tailoor-Clark, T., et al, Pulm Pharm Ther, 2008, 21 : 455-460). Aunque no puede descartarse una función para el H4R, este mecanismo mediado por el antagonista de H3R en la descongestión nasal ha ciertamente llamado la atención de los científicos de Pfizer Inc. Recientemente, comenzó el reclutamiento de pacientes para un ensayo clínico de Fase II para evaluar un antagonista de H3R (PF-03654746, estructura no publicada) como descongestivo nasal novedoso en pacientes con rinitis alérgica estacional. Un método blanco mixto se persigue en GSK que actualmente se encuentra reclutando pacientes para evaluar un antagonista de H1/H3 sistémico (GSK835726, estructura no publicada) para la rinitis alérgica estacional en un ensayo clínico de Fase I. Un segundo ensayo de Fase I con otro antagonista de H1/H3 (GSK1004723, estructura no publicada) para administración intranasal para tratar la rinitis se ha completado recientemente. Con estos compuestos, el modo de acción del antagonista clásico de H1 R se combina con el beneficio potencial de la . descongestión nasal agregada por el bloqueo de H3R. El rol sinergístico de H-|R y H3R se ha demostrado in vivo en experimentos realizados en Schering-Plough. En vista del papel de H4R en la rinitis alérgica, también pueden considerarse otros paradigmas potenciales de tratamiento, tales como la combinación de ??/?4, H3/H4 o incluso antagonistas de H-|/H3/H4 / actividad de agonista inverso el mismo método molecular se persigue en GSK que actualmente se encuentra reclutando pacientes para evaluar un antagonista de H^/hs sistémico (GSK835726, estructura no publicada) para la rinitis alérgica estacional en un ensayo clínico de Fase I. Un segundo ensayo de Fase I con otro antagonista de \-\-\IHz (GSK1004723, estructura no publicada) para administración intranasal para tratar rinitis se ha completado recientemente. Con estos compuestos, el modo de acción del antagonista clásico H-iR se combina con el beneficio clínico potencial de la descongestión nasal agregada por bloqueo de H3R. El papel sinérgico de H-iR y H3R se ha demostrado in vivo en experimentos realizados en Schering-Plough (McLeod, R. et al., Am J Rhinol, 1999, 3: 391-399). En vista del papel de H4R en la rinitis alérgica, también pueden considerarse otros paradigmas de tratamiento potencial, tales como la combinación de H-|/H4l H3/H4 o incluso actividad agonista inversa/ antagonista de H1/H3/H4 en la misma molécula.
Se han descubierto nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas, algunos de los cuales han demostrado inhibir el receptor tipo 1 de Histamina (H1R) y/o el receptor de Histamina tipo 4 (H4R), junto con métodos de sintetizar y usar los compuestos incluyendo métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de histamina en un paciente por medio de la administración de los compuestos.
Se proveen aquí compuestos de la fórmula estructural (I), o una de sus sales, donde, (I) el anillo que comprende X1 - X5 es aromático; X1 y X5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en C, CH y N; X2 se selecciona del grupo que consiste en [C(R6)(R7)]n, NR8, O y S; X3 se selecciona del grupo que consiste en [C(R9)(R10)]m, NR11, O. y S; X4 se selecciona del grupo que consiste en [C(R 2)(R13)], NR14, O y S; n y m son cada uno un número entero desde 1 hasta 2; Y1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquilo inferior, alcoxi inferior, OR 5, NR16R17, y aminoalquilo inferior; R1 se selecciona del grupo que consiste en: nulo, cuando Y1 se selecciona del grupo que consiste en OR15, y NR16R17; y arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional, cuando Y1 es un enlace; R2, R3, R4, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; R6, R7, R9, R10, R 2, y R13 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en nulo, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; R8, R 1, y R14 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en nulo, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, aminoalquilo, C-amido, carboxilo, acilo, hidroxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; R15 y R16 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en aminoalquilo, alquil aminoalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, éter, heterocicloalquilo, alquilamino heterocicloalquilo inferior, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; y R17 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, aminoalquilo, alquilamino alquil arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, éter, heterocicloalquilo, alquilamino heterocicloalquilo inferior, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional.
Ciertos compuestos revelados aquí pueden poseer actividad inhibidora del receptor de histamina útil, y pueden usarse en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afección en la cual HiR y/o H4R cumple una función activa. De este modo, en un aspecto amplio, ciertas realizaciones proveen, además, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos revelados aquí junto con un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, como también métodos para fabricar y usar los compuestos y composiciones. Ciertas realizaciones proveen métodos para inhibir HiR y/o H4R. Otras realizaciones proveen métodos para tratar un trastorno mediado por HiR y/o H4R en un paciente que necesita de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención. También se provee el uso de ciertos compuestos revelados aquí para usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección aliviada por la inhibición de H-| R y/o H4R.
En ciertas realizaciones provistas aquí, X1 y X5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en C y N; X2 se selecciona del grupo que consiste en [C(R6)(R7)]n, NR8, y O; X3 se selecciona del grupo que consiste en [C(R9)(R10)]m, NR11, y O; X4 se selecciona del grupo que consiste en NR14, O, y S; and Y1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, OR15, y NR 6R17; R1 se selecciona del grupo que consiste en: nulo, cuando Y1 se selecciona del grupo que consiste en OR15 y NR16R 7; y heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, cuando Y1 es un enlace.
En ciertas realizaciones provistas aquí, R8, R11, y R14 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en nulo, hidrógeno, y alquilo C1-C3.
En otras realizaciones provistas aquí, Y1 es un enlace; X4 es NR14; R1 es heterocicloalquilo; y R14 es nulo.
Se proveen aquí compuestos de la fórmula estructural (II), o una de sus sales, donde, (II) X2 se selecciona del grupo que consiste en: CH y N; X3 se selecciona del grupo que consiste en: C(R9) y N; con la salvedad de que por lo menos uno de X2 y X3 es N; R1 se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo, que puede estar sustituido en forma opcional; R2, R3, R4, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; y R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; con las salvedades de que cuando X3 es CR9; y R9 es 2-furanilo; y R1 se selecciona del grupo que consiste en piperazin-1-ilo y 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo¡ luego R2, R3, R4, y R5 no son todos hidrógeno; y cuando X3 es N; entonces R1 se selecciona del grupo que consiste en 4-metilpiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilo, y 4-(hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-ilo); y cuando los compuestos tienen la fórmula estructural (Illa), en donde (Illa) p es un número entero desde 0 hasta 3; y R 8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; y R20 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y cloro; y R19 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, arrimo, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; luego R19 no son todos hidrógeno; y cuando los compuestos tienen la Fórmula estructural (Illa), en la cual p es un número entero desde 0 hasta 3; y R18 es metilo; y R20 es nitro; y R19 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; luego R19 no son todos hidrógeno; y cuando los compuestos tienen la fórmula estructural (lllb), en la cual: (lllb) en la cual: q es un número entero desde 0 hasta 3; y R2 es metilo; y R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; y R22 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arito, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; luego R22 no son todos hidrógeno; y cuando los compuestos tienen la fórmula estructural (lllb), en la cual: R21 y R23 son hidrógeno; y R22 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; luego R22 no son todos hidrógeno.
En ciertas realizaciones provistas aquí, X2 es CH; X3 es N; y R se selecciona del grupo que consiste en 4-metilpiperazin-1-ilo y piperazin-1-ilo.
En ciertas realizaciones provistas aquí, X2 es N; X3 es CR9; y R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional.
En ciertas realizaciones provistas aquí, X2 y X3 son N; R se selecciona del grupo que consiste en 4-metilpiperaz¡n-1-ilo y piperazin-1-ilo; y R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, y perhaloalcoxi.
Se proveen aquí compuestos de la fórmula estructural (IV), o una de sus sales, donde, (IV) o una sal, en la cual: el anillo de 5 miembros que comprende X2, X3, y X5 es aromático X5 se selecciona del grupo que consiste en C y N; X2 se selecciona del grupo que consiste en: N, cuando X5 es N; y 0 y C(R6), cuando X5 es C; X3 se selecciona del grupo que consiste en C(R9) y O, cuando X5 es C; y CR9, cuando X5 es N; R1 es heterocicloalquilo, que puede estar sustituido en forma opcional; R2, R3, R4, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; y R6 y R9 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; con las salvedades de que cuando X5 es N; luego R se selecciona del grupo que consiste en 4-metilpiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilo y heterocicloalquilo bicíclico; cuando X2 es O; y X3 es CR9; y X5 es C; entonces R no puede ser 4-morfol¡no, 4-piperidinilo, o 4-fen¡lopiperid¡n-4-ol; cuando X2 es N; y X3 es CR9; y X5 es N, y R1 es 4-metilpiperazin-1 -ilo; y R4 es hidrógeno; luego R2, R3, R5, y R9 no son todos hidrógeno; y cuando X2 es N; y X3 es CR9; y X5 es N; y R1 es piperazin-1 -ilo; y R4 es metilo; luego R2, R3, R5, y R9 no son todos hidrógeno; y cuando X2 es N; y X3 es CR9; y X5 es N; y R1 es 4-metilpiperazin-1-ilo; y R4 es metoxi; luego R3 no puede ser metoxi.
En ciertas realizaciones provistas aquí, X5 es N.
En otras realizaciones provistas aquí, X2 es N; X3 es CR9; R4 se selecciona del grupo que consiste en, halógeno, haloalquilo, alquenilo inferior, perhaloalquilo, y perhaloalcoxi; y R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior.
En realizaciones adicionales provistas aquí, X5 es C. Incluso en otras realizaciones adicionales provistas aquí, X2 es CR6; y X3 es O.
En ciertas realizaciones provistas aquí, X2 es O; X3 es CR9; y R1 se selecciona del grupo que consiste en un heterocicloalquilo de 5 miembros y un heterocicloalquilo de 6 miembros que contiene por lo menos dos nitrógenos.
En ciertas realizaciones provistas aquí, R2, R3, R4, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C-i-C-??, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, ciano, y nitro; y R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-Cío, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional.
En otras realizaciones provistas aquí, R2, R3, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, halógeno, perhaloalquilo, haloalquilo, y perhaloalcoxi; y R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior, halógeno, perhaloalquilo, haloalquilo, y perhaloalcoxi.
En realizaciones adicionales provistas aquí, R2, R3, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, halógeno, perhaloalquilo, haloalquilo, y perhaloalcoxi; y R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior, bromo, flúor, perhaloalquilo, haloalquilo, y perhaloalcoxi. En ciertas realizaciones provistas aquí, R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior, halógeno, perhaloalquilo, haloalquilo, y perhaloalcoxi; R3 y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, halógeno, perhaloalquilo, haloalquilo, y perhaloalcoxi; y R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior, halógeno, perhaloalquilo, haloalquilo, y perhaloalcoxi.
En ciertas realizaciones provistas aquí, R2 y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, halógeno, perhaloalquilo, haloalquilo, y perhaloalcoxi; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior, halógeno, perhaloalquilo, haloalquilo, y perhaloalcoxi; y R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior, halógeno, perhaloalquilo, haloalquilo, y perhaloalcoxi.
En otras realizaciones provistas aquí, R2, R3, R4, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, y perhaloalcoxi.
En realizaciones adicionales provistas aquí, R2, R3, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi, perhaloalquilo, y perhaloalcoxi.
Incluso en otras realizaciones adicionales provistas aquí, R2, R3 y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo inferior, perhaloalquilo, y perhaloalcoxi.
En otras realizaciones provistas aquí, R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, perhaloalcoxi, y perhaloalquilo.
En ciertas realizaciones provistas aquí, R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, C C3 alquilo, y perhaloakilo.
En ciertas realizaciones provistas aquí, en donde lyl R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, halógeno, y perhaloalquilo.
En otras realizaciones provistas aquí, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, bromo, cloro, y perhaloalquilo En realizaciones adicionales provistas aquí, R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y perhaloalquilo.
Incluso en otras realizaciones adicionales provistas aquí, R4 se selecciona del grupo que consiste en bromo, cloro, y perhaloalquilo.
En ciertas realizaciones provistas aquí, R4 es perhaloalquilo. En otras realizaciones provistas aquí, R4 es halógeno.
En otras realizaciones provistas aquí, R3 y R4 are halógeno.
En realizaciones adicionales provistas aquí, R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno.
Incluso en otras realizaciones adicionales provistas aquí, R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, y flúor.
Incluso en otras realizaciones adicionales provistas aquí, R2 y R3 are hidrógeno.
En ciertas realizaciones provistas aquí, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-C3 alquilo, halógeno, y perhaloalquilo.
En otras realizaciones provistas aquí, R3 es hidrógeno.
En otras realizaciones provistas aquí, R3 es halógeno.
En realizaciones adicionales provistas aquí, R2 y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, y perhaloalquilo.
En ciertas realizaciones provistas aquí, R2 y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno.
En otras realizaciones provistas aquí, R5 es hidrógeno.
En otras realizaciones provistas aquí, R2 es halógeno.
En realizaciones adicionales provistas aquí, R2 es hidrógeno.
En realizaciones adicionales provistas aquí, R1 es piperazin-1-ilo; R2 es hidrógeno; y R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y perhaloalquilo.
Incluso en otras realizaciones adicionales provistas aquí, R2 es hidrógeno; R3 es halógeno; y R4 es metilo.
Incluso en otras realizaciones adicionales provistas aquí, R2 y R4 are halógeno; y R3 es hidrógeno.
Incluso en otras realizaciones adicionales provistas aquí, R2 y R3 are hidrógeno; y R4 es perhaloalquilo.
En ciertas realizaciones provistas aquí, R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C1-C3 alquilo.
En otras realizaciones provistas aquí, R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
En otras realizaciones provistas aquí, R3 es hidrógeno; y R9 es metilo.
En ciertas realizaciones provistas aquí, R6 es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en 4-metilopiperazin-1-ilo y piperazin-1-ilo.
En otras realizaciones provistas aquí, R es 4-metilopiperazin-1-ilo.
En realizaciones adicionales provistas aquí, R1 es piperazin-1-ilo.
Como se usa aquí, los términos que siguen tienen los significados indicados.
Cuando se describen rangos de valores, y se usa la nota "desde ni ... hasta donde ni y n2 son los números, entonces salvo que se especifique de otro modo, esta nota pretende incluir los números mismos y el rango comprendido entre ellos. Este rango puede ser integral o continuo entre e incluyendo los valores finales. A modo de ejemplo, el rango "desde 2 hasta 6 carbonos" pretende incluir dos, tres, cuatro, cinco, y seis carbonos, dado que los carbonos vienen en unidades enteras. Comparar, a modo de ejemplo, el rango "desde 1 hasta 3 µ? (micro molares)," el cual pretende incluir 1 µ?, 3 µ?, y todo lo que hay en medio de cualquier número de cifras significativas (por ej., 1 ,255 µ?, 2,1 µ?, 2,9999 µ?, etc.).
El término "alrededor de," como se usa aquí, tiene la intención de calificar los valores numéricos que modifica, indicando que dicho valor es una variable dentro de un margen de error. Cuando no se menciona margen de error particular, tales como una desviación estándar, a un valor promedio dado en un diagrama o tabla de datos, el término "alrededor de" debe entenderse como inclusivo del rango que abarcaría el valor mencionado y el rango que se incluiría si se redondeara hacia arriba o hacia abajo también esa figura, teniendo en cuenta cifras significativas.
El término "acilo," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un carbonilo unido a un alquenilo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, o cualquier otro resto donde el átomo unido al carbonilo es carbono. Un grupo "acetilo" se refiere a un grupo -C(0)CH3. Un grupo "alquilcarbonilo" o "alcanoilo" se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Ejemplos de dichos grupos incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. Ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, alcanoilo y aroilo.
El término "alquenilo," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena recta o de cadena ramificada que tiene uno o más enlaces dobles y que contiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho alquenilo comprenderá desde 2 hasta 6 átomos de carbono. El término "alquenileno" se refiere a un sistema de enlace doble carbono-carbono unido en dos o más posiciones tales como etenileno [(-CH=CH-),(-C::C-)]. Ejemplos de grupos alquenilo apropiados incluyen etenilo, propenilo, 2-metilpropenilo, 1 ,4-butadienilo y similares. Salvo que se especifique de otro modo, el término "alquenilo" puede incluir grupos "alquenileno".
El término "alcoxi," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil éter, en el cual el término alquilo es como se define más abajo. Ejemplos de grupos alquil éter apropiados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxí, ter-butoxi, y similares.
El término "alquilo," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que contiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho grupo alquilo comprenderá desde 1 hasta 10 átomos de carbono. En realizaciones adicionales, dicho grupo alquilo comprenderá desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos en forma opcional como se define aquí. Ejemplos de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo, nonilo y similares. El término "alquileno," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo alifático saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada unido en dos o más posiciones, tales como metileno (-CH2-). Salvo que se especifique de otro modo, el término "alquilo" puede incluir grupos "alquileno".
El término "alquilamino," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular de origen a través de un grupo amino. Los grupos alquilamino apropiados puede ser mono- o dialquilado, formando grupos tales como, por ejemplo, N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, ?,?-etilmetilamino y similares.
El término "alquilideno," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquenilo en el cual un átomo de carbono del enlace doble carbono-carbono pertenece al resto al cual está unido el grupo alquenilo.
El término "alquiltio," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil tioéter (R-S-) en el cual el término alquilo es como se definió con anterioridad y donde el azufre puede estar oxidado en forma simple o doble. Ejemplos de grupos alquilo tioéter apropiados incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, ter- butiltio, metansulfonilo, etansulfinilo, y similares.
El término "alquinilo," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene uno o más enlaces triples y que contiene desde 2 a 20 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho grupo alquinilo comprende desde 2 hasta 6 átomos de carbono. En realizaciones adicionales, dicho grupo alquinilo comprende desde 2 hasta 4 átomos de carbono. El término "alquinileno" se refiere a un enlace triple carbono-carbono unido en dos posiciones tales como etinileno (-C:::C-, -C=C-). Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexin-2-ilo, y similares. Salvo que se especifique de otro modo, el término "alquinilo" puede incluir grupos "alquinileno".
Los términos "amido" y "carbamoilo," como se usa aquí, solo o en combinación, se refieren a un grupo amino como se describe a continuación unido al resto molecular de origen a través de un grupo carbonilo, o viceversa. El término "C-amido" como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo -C(=0)-NR2 donde R es como se define aquí. El término "N-amido" como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo RC(=0)NH-, donde R es como se define aquí. El término "acilamino" como se usa aquí, solo o en combinación, abarca un grupo acilo unido al resto de origen a través de un grupo amino. Un ejemplo de un grupo "acilamino" es acetilamino (CH3C(0)NH-).
El término "amino," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a— NRR , donde R y R se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroanlo, y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales en sí mismos puede estar sustituido en forma opcional. En forma adicional, R y R' pueden combinarse para formar heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional.
El término "arilo," como se usa aquí, solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en los cuales dichos sistemas anulares policíclicos se fusionan entre sí. El término "arilo" abarca grupos aromáticos tales como fenilo, naftilo, antracenilo, y fenantrilo.
El término "arilalquenilo" o "aralquenilo," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular de origen a través de un grupo alquenilo.
El término "arilalcoxi" o "aralcoxi," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular de origen a través de un grupo alcoxi.
El término "arilalquilo" o "aralquilo," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "arilalquinilo" o "aralquinilo," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular de origen a través de un grupo alquinilo.
El término "arilalcanoilo" o "aralcanoilo" o "aroilo," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo acilo derivado de un ácido alcano carboxílico sustituido por arilo tales como benzoilo, naftoilo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo (hidrocinamoilo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)acetilo, 4-clorohidrocinamoilo, y similares.
El término ariloxi como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular de origen a través de un oxi.
Los términos "benzo" y "benz," como se usa aquí, solo o en combinación, se refieren al grupo dívalente C6H4= derivado de benceno. Algunos ejemplos incluyen benzotiofeno y bencimidazol.
El término "carbamato," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un éster de ácido carbámico (-NHCOO-) que puede estar unido al resto molecular de origen desde cualquier extremo, nitrógeno o ácido, y que puede estar sustituido en forma opcional como se define aquí.
El término "O-carbamilo" como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo -OC(0)NRR', donde R y R' son como se define aquí.
El término "N-carbamilo" como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo ROC(0)NR'-, donde R y R' son como se define aquí.
El término "carbonilo," como se usa aquí, cuando está solo incluye formilo [-C(0)H] y en combinación es un grupo -C(O)-.
El término "carboxilo" o "carboxi," como se usa aquí, se refiere a -C(0)OH o el correspondiente anión "carboxilato", tales como ocurre en el caso de la sal del ácido carboxílico. Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo RC(0)0-, donde R es como se define aquí. Un grupo "C-carboxi" se refiere a grupos -C(0)OR donde R es como se define aquí.
El término "ciano," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a -CN.
El término "cicloalquilo," o, de manera alternativa, "carbociclo," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo saturado, o parcialmente saturado, monocíclico, bicíclico o tricíclico en el cual cada resto cíclico contiene desde 3 hasta 12 miembros anulares átomos de carbono y que pueden ser opcionalmente un sistema anular benzo fusionado que opcionalmente está sustituido como se define aquí. En ciertas realizaciones, dicho cicloalquilo comprenderá desde 5 hasta 7 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidronaftilo, indanilo, octahidronaftilo, 2,3-dihidro-1 H-indenilo, adamantilo y similares. "Bicíclico" y "tricíclico" como se usa aquí tienen la intención de incluir ambos sistemas anulares fusionados, tales como decahidronaftaleno, octahidronaftaleno como también el tipo multicíclico (multicéntrico) saturado o parcialmente insaturado. El último tipo de isómero se ejemplifica en general por biciclo[1 ,1 ,1]pentano, alcanfor, adamantano, y biciclo[3,2,1]octano.
El término "éster," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo carboxi que forma puente con dos restos unidos en átomos de carbono.
El término "éter," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo oxi que forma puente con dos restos unidos en átomos de carbono.
El término "halo," o "halógeno," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo.
El término "haloalcoxi," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
El término "haloalquilo," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo que tiene el significado como se definió con anterioridad donde uno o más hidrógenos se reemplazan con un halógeno. Se abarcan en forma específica monohaloalquilo, dihaloalquilo y grupos polihaloalquilo. Un grupo monohaloalquilo, para dar un ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del grupo. Los grupos dihalo y polihalo alquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de grupos halo diferentes. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, dífluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Haloalquileno" se refiere a un grupo haloalquilo unido en dos o más posiciones. Algunos ejemplos incluyen fluorometileno (— CFH-), difluorometileno (-CF2 -), clorometileno (-CHCI-) y similares.
El término "heteroalquilo," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico o de cadena recta o ramificada, estable, o combinaciones de los anteriores, totalmente saturados o que contienen desde 1 hasta 3 grados de insaturación, que consiste en el número indicado de átomos de carbono y desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, y donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados en forma opcional y el heteroátomo de nitrógeno puede estar cuaternizado en forma opcional. El(los) heteroátomo(s) O, N y S pueden colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3.
El término "heteroarilo," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un anillo hetero monocíclico de 3 a 7 miembros insaturado, o un sistema anular monocíclico, bicíclico, o tricíclico fusionado en el cual por lo menos uno de los anillos fusionados es aromático, que contiene por lo menos un átomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, y N. En ciertas realizaciones, dicho heteroarilo comprenderá desde 5 hasta 7 átomos de carbono. El término también abarca grupos policíclicos fusionados en los cuales los anillos heterocíclicos están fusionados con anillos arilo, en los cuales los anillos heteroarilo están fusionados con otros anillos heteroarilo, en los cuales los anillos heteroarilo están fusionados con anillos heterocicloalquilo, o donde los anillos heteroarilo están fusionados con anillos cicloalquilo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, pirrolinilo, ¡midazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, piranilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolopiridazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo y similares. Los grupos heterocíclicos tricíclicos ejemplificativos incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, dibenzofuranilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
Los términos "heterocicloalquilo" y, en forma indistinta, "heterociclo," como se usa aquí, solo o en combinación, se refieren, cada uno, a un grupo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado monociclico, bicíclico, o triciclico que contiene por lo menos un heteroátomo como un miembro del anillo, donde cada uno de dichos heteroátomos puede seleccionarse en forma independiente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre. En ciertas realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprenderá desde 1 hasta 4 heteroátomos como miembros del anillo. En realizaciones adicionales, dicho heterocicloalquilo comprenderá desde 1 hasta 2 heteroátomos como miembros del anillo. En ciertas realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprenderá desde 3 hasta 8 miembros del anillo en cada anillo. En realizaciones adicionales, dicho heterocicloalquilo comprenderá desde 3 hasta 7 miembros del anillo en cada anillo. Incluso en realizaciones adicionales, dicho heterocicloalquilo comprenderá desde 5 hasta 6 miembros del anillo en cada anillo. "Heterocicloalquilo" y "heterociclo" tienen la intención de incluir sulfonas, sulfóxidos, N-óxidos de miembros de nitrógeno terciario del anillo, y sistemas fusionados carbocíclicos y benzo fusionados; en forma adicional, ambos términos también incluyen sistemas donde un anillo heterocíclico está fusionado a un grupo arilo, como se define aquí, o un heterociclo adicional. Ejemplos de grupos heterociclo incluyen aziridinilo, azetidinilo, 1 ,3-benzodioxolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrocinolinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidro[1 ,3]oxazolo[4,5-b]piridinilo, benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, y similares. Los grupos heterociclo pueden estar sustituidos en forma opcional salvo que se prohiba en forma específica.
El término "hidrazinilo" como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a dos grupos amino unidos por un enlace simple, es decir, -N-N-.
El término "hidroxi," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a -OH.
El término "hidroxialquilo," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo hidroxi unido al resto molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "¡mino," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a =N-.
El término "iminohidroxi," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a =N(OH) y =N-0- La frase "en la cadena principal" se refiere a la cadena adyacente o contigua más larga de átomos de carbono que comienza en el punto de unión de un grupo a los compuestos de cualquiera de las fórmulas mencionadas aquí.
El término "isocianato" se refiere a un grupo -NCO.
El término "isotiocianato" se refiere a un grupo -NCS.
La frase "cadena lineal de átomos" se refiere a la cadena recta más larga átomos seleccionados en forma independiente de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre.
El término "inferior," como se usa aquí, solo o en combinación, donde no se defina en forma específica de otro modo, significa que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono inclusive.
El término "arilo inferior," como se usa aquí, solo o en combinación, significa fenilo o naftilo, que puede estar sustituido en forma opcional según se proporcione.
El término "heteroalquilo inferior," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarburo estable, de cadena recta o ramificada, o cíclico, o combinaciones de los anteriores, totalmente saturado o que contiene desde 1 hasta 3 grados de insaturación, que consiste en uno hasta seis átomos en el cual uno hasta tres pueden ser heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, y el resto de los átomos son carbono. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados en forma opcional y el heteroátomo nitrógeno puede estar cuaternizado en forma opcional. El (los) heteroátomo(s) O, N y S pueden ubicarse en cualquier posición interior o terminal del grupo heteroalquilo. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3.
El término "heteroarilo inferior," como se usa aquí, solo o en combinación, significa o bien 1) heteroarilo monocíclico que comprende cinco o seis miembros del anillo, de los cuales entre uno y cuatro de dichos miembros pueden ser heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S, y N, o 2) heteroarilo bicíclico, donde cada uno de los anillos fusionados comprende cinco o seis miembros del anillo, que comprende entre ellos uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S, y N.
El término "cicloalquilo inferior," como se usa aquí, solo o en combinación, significa un cicloalquilo monocíclico que tiene entre tres y seis miembros del anillo. Los cicloalquilos inferiores pueden ser insaturados. Ejemplos de cicloalquilo inferior incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
El término "heterocicloalquilo inferior," como se usa aquí, solo o en combinación, significa un heterocicloalquilo monocíclico que tiene entre tres y seis miembros del anillo, de los cuales entre uno y cuatro pueden ser heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S, y N. Ejemplos de heterocicloalquilos inferiores incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo. Los heterocicloalquilos inferiores pueden ser ¡nsaturados.
El término "amino inferior," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a— NRR , en el cual R y R se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, y heteroalquilo inferior, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional. En forma adicional, el R y R' de un grupo amino inferior puede combinarse para formar un heterocicloalquilo de cinco o seis miembros, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional.
El término "mercaptilo" como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo RS-, donde R es como se define aquí.
El término "nitro," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a -NO2.
Los términos "oxi" o "oxa," como se usa aquí, solo o en combinación, se refieren a -O-.
El término "oxo," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a =0.
El término "perhaloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi donde la totalidad de los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno.
El término "perhaloalquilo" como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo donde la totalidad de los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno.
Los términos "sulfonato," "ácido sulfónico," y "sulfónico," como se usa aquí, solo o en combinación, se refieren al grupo -SO3H y su anión ya que el ácido sulfónico se usa en la formación de sal.
El término "sulfanilo," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a -S-.
El término "sulfinilo," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a -S(O)-.
El término "sulfonilo," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a -S(0)2- El término "N-sulfonamido" se refiere a un grupo RS(=0)2NR'-donde R y R' son como se define aquí.
El término "S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S(=O)2NRR', donde R y R' son como se define aquí.
Los términos "tia" y "tio," como se usa aquí, solo o en combinación, se refieren a un grupo -S- o un éter donde el oxígeno se reemplaza con azufre. Los derivados oxidados del grupo tío, es decir sulfinilo y sulfonilo, se incluyen en la definición de tia y tio.
El término "tiol," como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo -SH.
El término "tiocarbonilo," como se usa aquí, cuando se usa solo incluye tioformilo -C(S)H y en combinación es un grupo -C(S)-.
El término "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo ROC(S)NR'-, donde R y R' son como se define aquí.
El término "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC(S)NRR' donde R y R' son como se define aquí.
El término "tiocianato" se refiere a un grupo -CNS.
Cualquier definición que se incluye aquí puede usarse en combinación con cualquier otra definición para describir un grupo estructural compuesto. Por convención, el elemento de unión de dicha definición es aquel que se une al resto de origen. Por ejemplo, el grupo compuesto alquilamido representaría un grupo alquilo unido a la molécula de origen a través de un grupo amido, y el término alcoxíalquilo representaría un grupo alcoxi unido a la molécula de origen a través de un grupo alquilo.
Cuando se define que un grupo es "nulo," lo que significa es que dicho grupo está ausente.
El término "sustituido en forma opcional" significa que el grupo que antecede puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, los sustituyentes de un grupo "sustituido en forma opcional" pueden incluir, sin limitación, uno o more sustituyentes seleccionados en forma independiente de los siguientes grupos o un conjunto particular designado de grupos, solos o en combinación: alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoilo inferior, heteroalquilo inferior, heterocicloalquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalquenilo inferior, haloalquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, perhaloalcoxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, arilo, ariloxi, alcoxi inferior, inferior haloalcoxi, oxo, inferior aciloxi, carbonilo, carboxilo, inferior alquilcarbonilo, inferior carboxi éster, inferior carboxamido, ciano, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, perhaloalquiltio inferior, ariltio, sulfonato, ácido sulfónico, sililo trisustituido, N3, SH, SCH3, C(0)CH3, C02CH3, C02H, piridinilo, tiofeno, furanilo, carbamato inferior, y urea inferior. Dos sustituyentes pueden unirse para formar un anillo fusionado de cinco, seis, o siete miembros carbocíclico o heterocíclico que consiste en cero a tres heteroátomos, por ejemplo formando metilendioxi o etilendioxi. Un grupo sustituido en forma opcional puede no estar sustituido (por ej., -CH2CH3), totalmente sustituido (por ej., -CF2CF3), monosustituido (por ej., -CH2CH2F) o sustituido a un nivel en cualquier lugar entre totalmente sustituido y monosustituido (por ej., -CH2CF3). Donde los sustituyentes se mencionan sin calificación respecto de la sustitución, se abarcan tanto la forma sustituida como no sustituida. Donde un sustituyente se califica como "sustituido," la forma sustituida se busca en forma específica. En forma adicional, pueden definirse según la necesidad diferentes conjuntos de sustituyentes opcionales para un resto particular; en estos casos, la sustitución opcional será como se define, con frecuencia inmediatamente después de la frase, "sustituido en forma opcional con." El término R o el término R', que aparece en sí mismo y sin una designación numérica, salvo que se defina de otro modo, se refiere a un resto seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional. Dichos grupos R y R' deben entenderse como sustituidos en forma opcional como se define aquí. Si un grupo R tiene una designación numérica o no, cada grupo R, incluyendo R, R' y Rn donde n=(1 , 2, 3, ... n), cada sustituyente, y cada término deben entenderse como independientes en cada uno de otros casos en términos de selección de un grupo. En caso que ocurra cualquier variable, sustituyente, o término (por ej. arilo, heterociclo, R, etc.) más de una vez en una fórmula o estructura genérica, su definición en cada caso es independiente de la definición en cualquier otro caso. Aquellas personas con experiencia en el arte reconocerán en forma adicional que ciertos grupos pueden estar unidos a una molécula de origen o pueden ocupar una posición en una cadena de elementos de cualquier extremo según se indique. De este modo, solamente a modo de ejemplo, un grupo asimétrico tal como -C(0)N(R)- puede estar unido al resto de origen en cualquiera, el carbono o el nitrógeno.
Los centros asimétricos existen en los compuestos que se describen aquí. Estos centros están designados por los símbolos "R" o "S," dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Debe entenderse que la invención abarca todas las formas estereoisoméricas, incluyendo las formas diasteroméricas, enantioméricas, y epiméricas, como también d-isómeros y 1 -isómeros, y mezclas de los anteriores. Los estereoisómeros individuales de los compuestos pueden prepararse en forma sintética a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contienen centros quiérales o por preparación de mezclas de productos enantioméricos seguido de separación tal como conversión en una mezcla de diasterómeros seguido de separación o recristalización, técnicas cromatográficas, separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales, o cualquier otro método apropiado conocido en el arte. Los compuestos de partida de cualquier estereoquímica particular se encuentran disponibles en el mercado o pueden realizarse y resolverse por técnicas conocidas en el arte. En forma adicional, los compuestos que se describen aquí pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E), y zusammen (Z) como también las mezclas apropiadas de los anteriores. En forma adicional, los compuestos pueden existir como tautómeros; todos los isómeros tautoméricos están provistos por esta invención. En forma adicional, los compuestos que se describen aquí pueden existir en formas de solvato con solventes aceptables desde el punto de vista farmacéutico tales como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.
El término "enlace" se refiere a una ligadura covalente entre dos átomos, o dos restos cuando los átomos unidos por el enlace se consideran parte de una sub-estructura de mayor longitud. Un enlace puede ser simple, doble o triple salvo que se especifique de otro modo. Una línea de puntos entre dos átomos en una figura de una molécula indica que un enlace adicional puede estar presente o ausente en esa posición.
El término "enfermedad" como se usa aquí tiene la intención de ser generalmente sinónimo, y se usa en forma indistinta con, los términos "trastorno" y "afección" (como en el caso de una afección médica), en el sentido que todos reflejan una condición anormal del cuerpo humano o animal o de una de sus partes que perjudica el funcionamiento normal, se manifiesta normalmente por signos y síntomas distintivos, y logra que el humano o el animal tengan una duración o calidad de vida reducidas.
El término "tratamiento combinado" significa la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección terapéutica o trastorno descrito en la presente descripción. Dicha administración abarca la administración concomitante de estos agentes terapéuticos en un modo sustancialmente simultáneo, tales como en una cápsula simple que tiene una proporción dada de principios activos o en cápsulas múltiples o separadas para cada principio activo. Además, dicha administración también abarca el uso de cada tipo de agente terapéutico en un modo consecutivo. En cualquier caso, el régimen de tratamiento demostrará tener efectos beneficiosos de la combinación farmacológica en el tratamiento de las afecciones o trastornos que se describen aquí.
El término "inhibición" (y por extensión, "inhibidor") como se usa aquí abarca todas las formas de inhibición de las proteínas funcionales (enzima, quinasa receptor, canal, etc., por ejemplo), incluyendo antagonismo neutro, agonismo inverso, inhibición competitiva, e inhibición no competitiva (tales como inhibición halostérica). La inhibición puede ponerse en frases en términos de un IC50, definido a continuación.
En ciertas realizaciones, "inhibidor de HiR " se usa aquí para referirse a un compuesto que exhibe un IC5o con respecto al receptor de histamina tipo 1 de no más de alrededor de 100 µ? y más normalmente no más de alrededor de 50 µ?, según la medición realizada en los ensayos in vitro basados en células del receptor de histamina descritos aquí a continuación en forma general. De manera similar, "inhibidor de H3R " se usa aquí para referirse a un compuesto que exhibe un IC50 con respecto al receptor de histamina tipo 3 de no más de alrededor de 100 µ? y más normalmente no más de alrededor de 50 µ?, según lo medido en los ensayos in vitro basados en células de receptor de histamina descritos aquí a continuación en forma general. Además, de manera similar, "inhibidor de H4R " se usa aquí para referirse a un compuesto que exhibe un IC50 con respecto al receptor de histamina tipo 4 de no más de alrededor de 100 µ? y más normalmente no más de alrededor de 50 µ?, según lo medido en los ensayos in vitro basados en células de receptor de histamina descritos aquí a continuación en forma general. Un "inhibidor de H1/H4" se usa aquí para referirse a un compuesto que exhibe un IC50 con respecto en ambos, el receptor de histamina tipo 1 y el receptor de histamina tipo 4 de no más de alrededor de 100 µ? y más normalmente no más de alrededor de 50 µ?, según lo medido en los ensayos in vitro basados en células de receptor de histamina descritos aquí a continuación en forma general; la cantidad de inhibición no necesariamente tiene que ser equivalente en cada receptor, pero no debe ser insignificante. En ciertas realizaciones, tales como, por ejemplo, en el caso de un protocolo de ensayo de unión al ligando in vitro, "IC50" es aquella concentración de inhibidor que se requiere para desplazar un ligando natural o estándar de referencia hasta un nivel de la mitad del máximo. En otras realizaciones, tales como, por ejemplo, en el caso de ciertos protocolos celulares o in vivo que tienen una lectura funcional, "IC50" es aquella concentración de inhibidor que reduce la actividad de una proteína funcional (por ej., H1R y/o H4R) hasta la mitad del nivel máximo. Se ha descubierto que ciertos compuestos revelados aquí exhiben actividad inhibidora contra H-iR y/o H4R. En ciertas realizaciones, los compuestos exhibirán un IC50 con respecto un H1R y/o H4R de no más de alrededor de 10 µ?; en realizaciones adicionales, los compuestos exhiben un ICso con respecto un H1R y/o H4R de no más de alrededor de 5 µ?; incluso en realizaciones adicionales, los compuestos exhibirán un IC50 con respecto a H1R y/o H4R de no más de alrededor de 1 µ?; incluso en realizaciones adicionales, los compuestos exhibirán un IC50 con respecto a HiR y/o H R de no más de alrededor de 200 nM, según la medición realizada en el ensayo de H-|R y/o H4R que se describe aquí.
La frase "terapéuticamente efectiva" tiene la intención de calificar la cantidad de principios activos usados en el tratamiento de una enfermedad o trastorno. Esta cantidad logrará el objetivo de reducir o eliminar la mencionada enfermedad o trastorno.
El término "aceptable desde el punto de vista terapéutico" se refiere a aquellos compuestos (o sales, profármacos, tautómeros, formas zwitteriónicas, etc.) que son aptas para usar en contacto con los tejidos de pacientes sin indebida toxicidad, irritación y respuesta alérgica, se conmensuran con una relación riesgo/beneficio razonable, y son efectivos para su uso pretendido.
Como se usa aquí, la referencia a "tratamiento" de un paciente pretende incluir profilaxis. El término "paciente" significa todos los mamíferos incluyendo los humanos. Ejemplos de pacientes incluyen humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y conejos. Con preferencia, el paciente es un humano.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se hace más activo in vivo. Ciertos compuestos revelados aquí pueden existir como profármacos, como se describe en Hidrolysis in Drug y Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, y Enzymology (Testa, Bernard y Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003). Los profármacos de los compuestos que se describen aquí son formas estructuralmente modificadas del compuesto que fácilmente se somete a cambios químicos en condiciones fisiológicas para demostrar el compuesto. En forma adicional, los profármacos pueden convertirse en el compuesto por métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en un compuesto cuando se los coloca en un reservorio de parche transdérmico con una enzima apropiada o reactivo químico. Los profármacos con frecuencia son útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto, o fármaco de origen. Pueden, por ejemplo, ser biodisponibles por administración oral mientras que el fármaco de origen no lo es. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas por sobre el fármaco de origen. En el arte se conoce una amplia variedad de derivados pro farmacológicos, tales como aquellos que se basan en la ruptura hidrolítica o activación oxidativa del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco seria un compuesto que se administra como un éster (el "profármaco"), pero luego se hidroliza en forma metabólica en el ácido carboxílico, la entidad activa. Algunos ejemplos adicionales incluyen derivados de peptidilo de un compuesto.
Los compuestos que se describen aquí pueden existir como sales aceptables desde el punto de vista terapéutico. La presente invención incluye los compuestos enumerados con anterioridad en la forma de sales, incluyendo sales de adición con ácidos. Las sales apropiadas incluyen aquellas formadas tanto con ácidos orgánicos como inorgánicos. Dichas sales de adición con ácidos serán, normalmente, aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Sin embargo, las sales de sales no aceptables desde el punto de vista farmacéutico pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. Las sales de adición alcalina también pueden formarse y ser aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Para obtener una discusión más completa de la preparación y selección de sales, referirse a Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, y Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002).
El término "sal aceptable desde el punto de vista terapéutico," como se usa aquí, representa sales o formas zwitteriónicas de los compuestos que se describen aquí los cuales son solubles o dispersables en agua o aceite y aceptables desde el punto de vista terapéutico como se define aquí. Las sales pueden prepararse durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos o por separado, haciendo reaccionar el compuesto apropiado en forma de base libre con un ácido apropiado. Las sales de adición con ácidos representativas incluyen acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato), bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, digluconato, formiato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hippurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L-tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenesulfonato (p-tosilato), y undecanoato. Además, los grupos alcalinos en los compuestos que se describen aquí pueden cuaternizarse con metilo, cloruros, bromuros y yoduros de etilo, propilo, y butilo; dimetil, dietil, dibutil, y diamil sulfatos; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición aceptables desde el punto de vista terapéutico incluyen ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, maleico, succínico y cítrico. Las sales también pueden formarse por coordinación de los compuestos con un ion de metal alcalino o alcalino térreo. Por lo tanto, la presente invención contempla las sales de sodio, potasio, magnesio y calcio de los compuestos que se describen aquí, y similares.
Las sales de adición alcalinas pueden prepararse durante el aislamiento y purificación final de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base apropiada tales como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales aceptables desdeo el punto de vista terapéutico incluyen cationes de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, como también cationes de amina cuaternaria no tóxicos tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, A/,/\/-d¡metilanilina, /V-metilpiperidina, /V-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, A/J -dibencilfenetilamina, 1-efenamina, y ty/V-dibencoletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición alcalina incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, y piperazina.
Mientras que puede ser posible que los compuestos de la presente invención se administren como químico en bruto, también es posible presentarlos como una formulación farmacéutica. En consecuencia, se proveen aquí formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de ciertos compuestos revelados aquí, o una o más sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, ésteres, profármacos, amidas, o solvatos de los anteriores, junto con uno o más vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los anteriores y en forma opcional uno o más principios terapéuticos adicionales. El(los) vehículo(s) deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros componentes de la formulación y no perjudiciales para su receptor. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Cualquiera de las técnicas, vehículos y excipientes conocidos pueden usarse como apropiados y como se comprende en el arte; por ej., en Remington's Pharmaceutical Sciences. Las composiciones farmacéuticas que se describen aquí pueden fabricarse en cualquier modo conocido en el arte, por ej., por medio del mezclado convencional, disolución, granulación, formación de grageas, pastillas, emulsión, procesos de captura o compresión.
Las formulaciones incluyen aquellas apropiadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular, e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual, ocular, y infraocular) aunque la vía más apropiada dependerá de por ejemplo la afección y el trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse de manera conveniente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquier método conocido en el arte de la farmacia. Normalmente, estos métodos incluyen el paso de asociar un compuesto de la presente invención o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, éster, amida, profármaco o solvato de los anteriores ("principio activo") con el vehículo que constituye uno o más excipientes. En general, las formulaciones sé preparan asociando en forma uniforme e intima el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto para obtener la formulación necesaria.
Las formulaciones de los compuestos que se describen aquí apropiadas para administración oral pueden presentarse como unidades individuales tales como cápsulas, sobres o comprimidos donde cada uno contiene una cantidad predeterminada del principio activo; como polvo o gránulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como emulsión líquida de aceite en agua, o emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también puede presentarse como un bolo, supositorio o pasta.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas para desprender hechas de gelatina, como también cápsulas blandas, selladas, hechas de gelatina y un plastificante, tales como glicerol o sorbitol. Los comprimidos pueden realizarse por compresión o moldeado, en forma opcional con uno o más ingredientes accesorios (excipientes). Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina apropiada el principio activo en una forma fluida tales como un polvo o gránulos, en forma opcional mezclado con aglutinantes, diluyentes inertes o agentes lubricantes, activos en superficie o dispersantes. Los comprimidos moldeados pueden realizarse moldeando en una máquina apropiada una mezcla del compuesto en polvo humectado con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden en forma opcional recubrirse o ranurarse y pueden formularse para lograr una liberación controlada o lenta del principio activo presente en su interior. Todas las formulaciones para administración oral deben encontrarse en dosificaciones apropiadas para dicha administración. Las cápsulas de presión pueden contener los principios activos en una mezcla con rellenos tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, en forma opcional, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden agregarse estabilizadores. Los núcleos para grageas se proveen de recubrimientos apropiados. Para este fin, pueden usarse soluciones de azúcar concentradas, que en forma opcional contienen goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, carbopol gel, polietilen glicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laqueado, y solventes o orgánicos o mezclas de solventes apropiados. Pueden agregarse colorantes o pigmentos a los recubrimientos de los comprimidos o grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
Ejemplos de rellenos o diluyentes para usar en formulaciones farmacéuticas orales tales como cápsulas y comprimidos incluyen, sin limitación, lactosa, manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, azúcar comprimible, celulosa microcristalina (MCC), celulosa en polvo, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, dextratos, dextran, dextrina, dextrosa, maltodextrina, carbonato de calcio, fosfato dibásico de calcio, fosfato tribásico de calcio, sulfato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, poloxámeros tales como óxido de polietileno, e hidroxipropil metil celulosa. Los rellenos pueden tener moléculas de solvente en complejo, tales como en el caso en el que la lactosa usada sea lactosa monohidrato. Los rellenos también pueden ser de marca, tales como en el caso del relleno PROSOLV® (provisto por JRS Pharma). PROSOLV es una celulosa exclusiva, en forma opcional de alta densidad, celulosa microcristalina con sílice compuesta por 98% de celulosa microcristalina y 2% dióxido de silicio coloidal. La silicificación de la celulosa microcristalina se logra a través de un proceso patentado, produciendo una asociación íntima entre el dióxido de silicio coloidal y celulosa microcristalina. ProSolv viene en diferentes grados en base al tamaño de partícula, y es un polvo granulado o fino, blanco o casi blanco, prácticamente insoluble en agua, acetona, etanol, tolueno y ácidos diluidos y en una solución de 50g/1 de hidróxido de sodio.
Algunos ejemplos de desintegrantes para usar en formulaciones farmacéuticas orales tales como cápsulas y comprimidos incluyen, sin limitación, glicolato sódico de almidón, carboximetil celulosa de sodio, carboximetil celulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, povidona, crospovidona (polivinilpolipirrolidona), metil celulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, almidón, almidón pregelatinizado, y alginato de sodio.
En forma adicional, pueden usarse deslizantes y lubricantes en las formulaciones farmacéuticas orales para asegurar una mezcla pareja de excipientes luego de mezclar. Algunos ejemplos de lubricantes incluyen, sin limitación, estearato de calcio, gliceril monoestearato, gliceril palmitostearato, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral liviano, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilen glicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, fumarato sódico de estearilo, ácido esteárico, talco, y estearato de zinc. Ejemplos de deslizantes incluyen, sin limitación, dióxido de silicio (S1O2), talco, almidón de maíz y poloxámeros. Los poloxámeros (o LUTROL®, provisto por BASF Corporation) son copolímeros de bloqueo A-B-A en los cuales el segmento A es un homopolímero hidrofílico de polietilenglicol y el segmento B es homopolímero hidrofóbico de polipropilenglicol.
Ejemplos de aglutinantes para comprimidos incluyen, sin limitación, acacia, ácido algínico, carbómero, carboximetil celulosa de sodio, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, copolividona, metil celulosa, glucosa líquida, maltodextrina, polimetacrilatos, povidona, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, almidón, sacarosa, tragacanto y zeína.
Los compuestos pueden formularse administración parenteral por inyección, por ej., por inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ej., en ampollas o en envases de dosis múltiples, con un conservante agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones pueden presentarse en envases de dosis individuales o múltiples dosis, por ejemplo ampollas o viales sellados, y pueden conservarse en forma de polvo o en condición liofilizada que sólo requiere la incorporación del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua estéril libre de pirógenos, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos estériles, granulos y comprimidos de la clase descrita con anterioridad.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas (oleosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, buffers, bacteriostatos y solutos que tornan la formulación isotónica con la sangre del receptor final; y suspensiones acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes aglutinantes. Los solventes lipofílicos apropiados o vehículos incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil celulosa de sodio, sorbitol, o dextran. En forma opcional, la suspensión también puede contener estabilizantes apropiados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de las soluciones altamente concentradas.
Además de las formulaciones que se describieron con anterioridad, los compuestos también pueden formularse como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo en forma subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos apropiados (por ejemplo como emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, grageas, pastillas, o geles formulados de un modo convencional. Dichas composiciones pueden comprender el principio activo en una base saborizada tales como sacarosa y acacia o tragacanto.
Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ej., que contienen bases convencionales para supositorios tales como manteca de cacao, polietilenglicol, u otros glicéridos.
Ciertos compuestos revelados aquí pueden administrarse en forma tópica, es decir por administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto revelado aquí en forma externa a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, ojo, y nariz, de manera tal que el compuesto no ingrese en forma significativa al torrente sanguíneo. En contraste, la administración sistémica se refiere a administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones apropiadas para administración tópicas incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas apropiadas para penetración a través de la piel en el sitio de inflamación tales como geles, ungüentos, lociones, cremas, o pastas, y gotas apropiadas para administración al ojo, oído o nariz. El principio activo para administración tópica puede comprender, por ejemplo, desde 0,001 % hasta 10% p/p (en peso) de la formulación. En ciertas realizaciones, el principio activo puede comprender tanto como 10% p/p. En otras realizaciones, puede comprender menos de 5% p/p. En ciertas realizaciones, el principio activo puede comprende desde 2% p/p hasta 5% p/p. En otras realizaciones, puede comprender desde 0,1 % hasta 1 % p/p de la formulación.
Las formulaciones tópicas oftálmicas, óticas y nasales de la presente invención puede comprender excipientes además del principio activo. Los excipientes usados comúnmente en dichas formulaciones incluyen, sin carácter limitativo, agentes de tonicidad, conservantes, agentes quelantes, agentes reguladores del pH, y tensioactivos. Otros excipientes comprenden agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes potenciadores del confort, polímeros, emolientes, agentes que ajustan el pH y/o lubricantes. Puede usarse cualquiera de una variedad de excipientes en las formulaciones de la presente invención incluyendo agua, mezclas de agua y solventes miscibles en agua, tales como C1-C7-alcanoles, aceites vegetales o aceites minerales que comprenden desde 0,5 hasta 5% de polímeros no tóxicos solubles en agua, productos naturales, tales como alginatos, pectinas, tragacanto, goma carayá, goma guar, goma xántica, carragenina, agar y acacia, derivados del almidón, tales como acetato de almidón y acetato de hidroxipropilo, y también otros productos sintéticos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metil éter de polivinilo, óxido de polietileno, con preferencia ácido poliacrílico entrecruzado y mezclas de esos productos. La concentración del excipiente es, normalmente, desde 1 hasta 100.000 veces la concentración del principio activo. En realizaciones preferidas, los excipientes que se incluirán en las formulaciones se seleccionan normalmente en base a su inercia hacia el componente principio activo de las formulaciones.
Con relación las formulaciones oftálmicas, óticas y nasales, los agentes de ajuste de tonicidad apropiados incluyen, sin carácter limitativo, manitol, cloruro de sodio, glicerina, sorbitol y similares. Los agentes reguladores de pH apropiados incluyen, sin carácter limitativo, fosfatos, boratos, acetatos y similares. Los tensioactivos apropiados incluyen, sin carácter limitativo, tensioactivos iónicos y no iónicos (aunque se prefieren los tensioactivos no iónicos), RLM 100, POE 20 cetilestearil éteres tales como Procol® CS20 y poloxámeros tales como Pluronic® F68.
Las formulaciones que se indican aquí pueden comprender uno o más conservantes. Ejemplos de dichos conservantes incluyen éster del ácido p-hidroxibenzoico, perborato de sodio, clorito de sodio, alcoholes tales como clorobutanol, bencilo alcohol o fenil etanol, derivados de guanidina tales como polihexametileno biguanida, perborato de sodio, poliquaternio-1 , alcoholes de amino tales como AMP-95, o ácido sórbico. En ciertas realizaciones, la formulación puede auto conservarse de manera tal que no se requiera agentes de conservación.
Para administración oftálmica, ótica, o nasal, la formulación puede ser una solución, una suspensión o un gel. En aspectos preferidos, las formulaciones son para aplicación tópica al ojo, nariz u oído en solución acuosa en la forma de gotas. El término "acuoso" normalmente denota una formulación acuosa en la cual la formulación es >50%, con mayor preferencia >75% y en particular >90% en peso de agua. Estas gotas pueden administrarse desde una ampolla de dosis individual que con preferencia puede ser estéril y de este modo hacer que resulten innecesarios los componentes bacteriostáticos de la formulación. De manera alternativa, las gotas pueden administrarse desde un frasco para dosis múltiples que puede con preferencia comprender un dispositivo que extrae un conservante de la formulación a medida que se administra, dichos dispositivos son conocidos en el arte.
Para trastornos oftálmicos, los componentes de la invención pueden administrarse al ojo como gel concentrado o un vehículo similar, o como inserciones para disolver que se colocan debajo de los párpados.
Las formulaciones de la presente invención que se adaptan para administración tópica al ojo son con preferencia isotónicas, o levemente hipnóticas con el fin de combatir cualquier hipertonicidad de lágrimas causadas por evaporación y/o la enfermedad. Esto puede requerir un agente de tonicidad para llevar la osmolaridad de la formulación hasta un nivel de o cercano a 210-320 miliosmoles por kilogramo (mOsm/kg). Las formulaciones de la presente invención en general tienen una osmolaridad en el rango de 220-320 mOsm/kg, y con preferencia tienen una osmolaridad en el rango de 235-300 mOsm/kg. Las formulaciones oftálmicas generalmente se formularán como soluciones acuosas estériles.
En ciertas realizaciones oftálmicas preferidas, las composiciones de la presente invención se formulan con uno o más sustituyentes de las lágrimas. En el arte se conoce una variedad de sustituyentes de lágrimas e incluyen, sin carácter limitativo: polioles monoméricos, tales como, glicerol, propileno glicol, y etilen glicol; polioles poliméricos tales como polietilen glicol; ésteres de celulosa tales como hidroxipropilmetil celulosa, carboxi metilcelulosa sodio e hidroxi propilcelulosa; dextranos tales como dextran 70; polímeros de vinilo, tales como alcohol polivinílico; y carbómeros, tales como carbómero 934P, carbómero 941 , carbómero 940 y carbómero 974P. Ciertas formulaciones de la presente invención pueden usarse con lentes de contacto u otros productos oftálmicos.
Las formulaciones preferidas se preparan usando un sistema regulador de pH que mantiene la formulación a un pH de alrededor de 4,5 hasta un pH de alrededor de 8. Una formulación mucho más preferida tiene un pH desde 7 hasta 8.
En realizaciones particulares, una formulación de la presente invención se administra una vez por día. Sin embargo, las formulaciones también pueden formularse para administración a cualquier frecuencia de administración, incluyendo una vez por semana, una vez cada 5 días, una vez cada 3 días, una vez cada 2 días, dos veces por día, tres veces por día, cuatro veces por día, cinco veces por día, seis veces por día, ocho veces por día, cada hora o cualquier frecuencia superior. Dicha frecuencia de dosificación también se mantiene durante un tiempo variable dependiendo del régimen terapéutico. La duración de un régimen terapéutico particular puede variar desde una administración individual hasta un régimen que se extiende durante meses o años. Las formulaciones se administran en dosis variables, pero las dosificaciones típicas son una o dos gotas en cada administración, o una cantidad comparable de un gel u otra formulación. Una persona con experiencia usual en el arte sería familiar en la determinación de un régimen terapéutico para una indicación específica.
Los geles para administración tópica o transdérmica pueden comprender, en general, una mezcla de solventes volátiles, solventes no volátiles, y agua. En ciertas realizaciones, el componente solvente volátil del sistema solvente tamponado puede incluir alcoholes de alquilo inferior (C1- C6), glicoles de alquilo inferior y polímeros de glicol inferior. En realizaciones adicionales, el solvente volátil es etanol. El componente solvente volátil actúa como potenciador de penetración, mientras que a la vez produce un efecto de enfriamiento sobre la piel a medida que se evapora. La porción de solvente no volátil del sistema solvente tamponado se selecciona de glicoles de alquilo inferior y polímeros de glicol inferior. En ciertas realizaciones, se usa propilen glicol. El solvente volátil reduce la evaporación del solvente volátil y reduce la presión de vapor del sistema solvente tamponado. La cantidad de este componente no volátil, como ocurre con el solvente volátil, se determina a través del compuesto farmacéutico o fármaco utilizado. Cuando se encuentra en el sistema demasiada poca cantidad de solvente no volátil, el compuesto farmacéutico puede cristalizarse debido al solvente volátil, mientras que un exceso puede producir una falta de biodisponibilidad debido a una deficiente liberación del fármaco de la mezcla de solventes. El componente buffer del sistema solvente tamponado, puede seleccionarse de cualquier buffer usado en el arte; en ciertas realizaciones, se usa agua. Una proporción común de componentes es de alrededor de 20% del solvente no volátil, alrededor de 40% del solvente volátil, y alrededor de 40% de agua. Hay varios componentes opcionales que pueden agregarse a la composición tópica. Estos incluyen, sin carácter limitativo, queladores y agentes de gelificación. Los agentes de gelificación apropiados pueden incluir, sin carácter limitativo, derivados de celulosa semisintética (tales como hídroxipropilmetilcelulosa) y polímeros sintéticos, polímeros de galactomanan (tales como guar y sus derivados) y agentes cosméticos.
Las lociones incluyen aquellas apropiadas para la aplicación a la piel o el ojo. Una loción para ojos puede comprender una solución acuosa estéril en forma opcional que contiene un bactericida y puede prepararse por métodos similares a aquellos usados para la preparación de gotas. Las lociones y linimentos para aplicación a la piel también pueden incluir un agente para acelerar el secado y enfriar la piel, tales como un alcohol o acetona, y/o un humectante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de cártamo.
Las cremas, ungüentos o pastas son formulaciones semisólidas del principio activo para aplicación externa. Pueden realizarse mezclando el principio activo en forma de polvo o finamente dividida, solo o combinado en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con ayuda de la maquinaria apropiada, con una base grasosa o no grasosa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tales como aceite de almendras, de maíz, de cártamo, de ricino o de oliva; grasa de madera o sus derivados o un ácido graso tal como ácido esteárico u oleico junto con un alcohol tal como propilen glicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente de superficie apropiado tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tales como un éster sorbitano o uno de sus denvados de polioxietileno. Los agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices de silicio y otros componentes tales como lanolina, también pueden incluirse.
Las gotas pueden comprender soluciones oleosas o acuosas estériles o suspensiones y pueden prepararse en una solución acuosa apropiada de una gente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservante apropiado, y, en ciertas realizaciones, incluyendo un agente activo de superficie. La solución resultante puede luego aclararse por filtración, transferirse a un envase apropiado que luego se sella y se esteriliza por autoclave o mantenimiento a 98-100°C durante media hora. De manera alternativa, la solución puede esterilizarse por filtración o transferirse al envase y por medio de una técnica aséptica. Ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas apropiados para inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico (0,002%), cloruro de benzalconio (0,01 %) y acetato de clorhexidina (0,01 %). Los solventes apropiados para la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilen glicol.
Las formulaciones para administración tópica en la boca, por ejemplo por vía bucal o sublingual, incluyen pastillas que comprenden el principio activo en una base saborizada tal como sacarosa y acacia o tragacanto, y pastillas que comprenden el principio activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia.
Para administración por inhalación, los compuestos pueden administrarse en forma conveniente a partir de un insuflador, paquetes presurizados para nebulizador u otro medio conveniente de administrar un aerosol. Los paquetes presurizados pueden comprender un propelente apropiado tales como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse suministrando una válvula para administrar una cantidad medida. De manera alternativa, para administración por inhalación o insuflación, los compuestos de acuerdo con la invención pueden tener la forma de una composición de polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto y una base apropiada tales como lactosa o almidón. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosificación unitaria, en por ejemplo, cápsulas, cartuchos, gelatina o envases tipo blister de los cuales el polvo puede administrarse con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Las formulaciones de dosificación individual preferidas son aquellas que contienen una dosis efectiva, como se indica aquí a continuación, o una de sus fracciones apropiadas, del principio activo.
Debe entenderse que además de los componentes mencionados particularmente con anterioridad, las formulaciones descritas con anterioridad pueden incluir otros agentes convencionales en el arte con respecto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos apropiados para administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
Los compuestos pueden administrarse por vía oral o mediante una inyección a una dosis de desde 0,1 hasta 500 mg/kg por día. El rango de dosis para humanos adultos es en general desde 5 mg hasta 2 g/día. Los comprimidos u otras formas de presentación provistas en unidades individuales pueden contener de manera conveniente una cantidad de uno o más compuestos que es efectivo en dicha dosificación o como múltiplo del mismo, por ejemplo, unidades que contienen 5 mg hasta 500 mg, usualmente alrededor de 10 mg hasta 200 mg.
La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular.
Los compuestos pueden administrarse de varios modos, por ej. por vía oral, tópica, o por inyección. La cantidad precisa del compuesto administrado a un paciente será responsabilidad del médico que realiza el tratamiento. El nivel de dosis específico para un paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, las dietas, el horario de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, el trastorno preciso sometido a tratamiento, y la severidad de la indicación o afección que debe tratarse. Además, la vía de administración variará dependiendo de la afección y de su gravedad.
En determinados casos, puede ser apropiado administrar por lo menos uno de los compuestos que se describen aquí (o una de sus sales, ésteres o profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico) en combinación con otro agente terapéutico. A modo de ejemplo solamente, si uno de los efectos colaterales experimentados por un paciente luego de recibir uno de los compuestos de la invención es hipertensión, entonces, puede ser apropiado administrar un agente anti-hipertensivo en combinación con el agente terapéutico inicial. O, a modo de ejemplo solamente, la efectividad terapéutica de uno de los compuestos que se describen aquí puede potenciarse por administración de un adyuvante (es decir, por si mismo el adyuvante sólo puede tener beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico general para el paciente se potencia). O, a modo de ejemplo solamente, el beneficio experimentado por un paciente puede aumentarse por medio de la administración de uno de los compuestos que se describen aquí con otro agente terapéutico (que además incluye un régimen terapéutico) que también tiene un beneficio terapéutico. A modo de ejemplo solamente, en un tratamiento para la diabetes que incluye la administración de uno de los compuestos que se describen aquí, puede producirse un aumento del beneficio terapéutico al suministrar al paciente otro agente terapéutico para la diabetes. En cualquier caso, sin importar la enfermedad, trastorno o afección sometido a tratamiento, el beneficio general experimentado por el paciente puede ser simplemente aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente experimentar un beneficio sinérgico.
Ejemplos no limitativos de posibles tratamientos combinados incluyen el uso de ciertos compuestos de la invención con antagonistas de H-iR y/o antagonistas de H3R. Algunos ejemplos no limitativos de posibles tratamientos combinados incluyen el uso de ciertos compuestos de la invención con antagonistas de h^R tales como acrivastina, alcaftadina, antazolina, azelastina, bromazina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, desloratidina, difenhidramina, difenilpiralina, ebastina, emedastina, epinastina, fexofenadina, hidroxizina, ketotifen, levocabastina, levocetirizina, loratidina, metdilazina, mizolastina, prometazina, olopatadina, y triprolidina.
En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (por lo menos uno de los cuales es un compuesto revelado aquí) pueden administrarse en cualquier orden o incluso en forma simultánea. Si es en forma simultánea, los múltiples agentes terapéuticos pueden proveerse en una forma individual, unificada, o en múltiples formas (a modo de ejemplo solamente, o bien como una pildora individual o como dos pildoras separadas). Uno de los agentes terapéuticos pueden administrarse en dosis múltiples, o ambos pueden administrarse como dosis múltiples. Si no es simultáneo, el cronograma entre las dosis múltiples puede ser cualquier duración de tiempo que oscile desde algunos minutos hasta cuatro semanas.
De este modo, en otro aspecto, ciertas realizaciones proveen métodos para tratar trastornos mediados por y/o H4R en un humano o sujeto animal que necesita de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto revelado aquí que resulte efectiva para reducir o prevenir dicho trastorno en el sujeto, en combinación con por lo menos un agente adicional para el tratamiento de dicho trastorno que se conoce en el arte. En un aspecto relacionado, ciertas realizaciones proveen composiciones terapéuticas que comprenden por lo menos un compuesto como se describe aquí en combinación con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de trastornos mediados por H-iR y/o H4R.
Las enfermedades específicas que se tratarán con aplicación de los compuestos, composiciones, y métodos descritos aquí incluyen inflamación y enfermedades relacionadas, incluyendo enfermedades autoinmunes. Los compuestos son útiles para tratar artritis, incluyendo aunque sin limitarse a éstas artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis con gota, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil, artritis reumática aguda, artritis enteropática, artritis neuropática, artritis psoriática, y artritis piogénica. Los compuestos también son de utilidad en el tratamiento de osteoporosis y otros trastornos óseos relacionados. Estos compuestos también pueden usarse para tratar afecciones gastrointestinales tales como esofagitis por reflujo, diarrea, enfermedad de inflamación intestinal, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerativa. Los compuestos pueden usarse, además en el tratamiento de inflamación respiratoria superior, tales como, aunque sin limitarse a éstas, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica no estacional, rinitis no alérgica aguda, rinitis no alérgica crónica, tríada de Sampter, rinitis no alérgica con síndrome de eosinofilia, poliposis nasal, rinitis atrófica, rinitis hipertrófica, rinitis membranosa, rinitis vasomotora, rinosinusitis, rinofaringitis crónica, rinorrea, rinitis ocupacional, rinitis hormonal, rinitis inducida por drogas, rinitis del gusto, como también inflamación pulmonar, tales como aquella asociada con infecciones virales y fibrosis quística. Además, los compuestos se presentan aquí también son útiles en pacientes con trasplante de órganos ya sea solos o en combinación con inmunomoduladores convencionales.
Más aún, los compuestos descritos aquí pueden usarse en el tratamiento de tendinitis, bursitis, afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, dermatitis alérgica, dermatitis atópica y otras variantes de eczema, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritativa de contacto, eczema seborreico, dermatitis eccematosa numular, dermatitis por auto sensibilización, Lichen Simplex Chronicus, dermatitis disidrótica, neurodermatitis, dermatitis por estasis, urticaria común generalizada, urticaria alérgica aguda, urticaria alérgica crónica, urticaria autoinmune, urticaria idiopática crónica, urticaria inducida por drogas, urticaria colinérgicas, urticaria crónica fría, urticaria dermatográfica, urticaria solar, urticaria pigmentosa, mastocitosis, prurito crónico o agudo asociado con enfermedades y trastornos sistémicos o localizados en la piel, tales como pancreatitis, hepatitis, quemaduras, quemaduras solares, y vitíligo.
Aáemás, los compuestos que se describen aquí pueden usarse para tratar enfermedades respiratorias, incluyendo métodos terapéuticos de uso en medicina para prevenir y tratar una enfermedad o afección respiratoria incluyendo: condiciones asmáticas incluyendo asma inducida por alérgenos, asma inducida por ejercicios, asma inducida por polución, asma inducida por resfríos, y asma inducida por virus; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas incluyendo bronquitis crónica con flujo de aire normal, bronquitis crónica con obstrucción de las vías aéreas (bronquitis obstructiva crónica), enfisema, bronquitis asmática, y enfermedad de bolo; y otras enfermedades pulmonares que incluyen inflamación incluyendo fibrosis quística con bronquioectasis, enfermedad de las palomas, pulmón de granjero, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, neumonía, lesión por aspiración o inhalación, embolia adiposa en el pulmón, inflamación por acidosis del pulmón, edema pulmonar agudo, enfermedad aguda de la montaña, hipertensión pulmonar aguda, hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, síndrome de aspiración perinatal, enfermedad de la membrana hialina, tromboembolia pulmonar aguda, reacciones a heparina-protamina, sepsis, estado asmático e hipoxia.
Los compuestos se presentan aquí también con utilidad en el tratamiento de daño a tejidos en enfermedades tales como enfermedades vasculares, periarteritis nudosa, tiroiditis, escleroderma, fiebre reumática, diabetes tipo I, enfermedad de articulaciones neuromusculares incluyendo miastenia grave, enfermedad de la materia blanca incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, nefritis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, periodontis, hipersensíbilídad, y tumefacción con ocurrencia después de una lesión.
Los compuestos que se describen aquí pueden usarse en el tratamiento de enfermedades óticas y trastornos alérgicos del oído, incluyendo comezón de la trompa de Eustaquio.
Los compuestos que se describen aquí pueden usarse en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como trastornos alérgicos oftálmicos, incluyendo conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, queratoconjuntivitis vernal, y conjuntivitis de papilares grandes, ojo seco, glaucoma, retinopatía glaucomatosa, retinopatía diabética, degeneración de los ganglios de la retina, isquemia ocular, retinitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, y de inflamación y dolor asociado con lesión aguda del tejido ocular. Los compuestos también pueden usarse para tratar inflamación o dolor post-quirúrgico como el proveniente de una cirugía oftálmica tales como cirugía de cataratas y cirugía refractiva. En realizaciones preferidas, los compuestos de la presente invención se usan para tratar una enfermedad alérgica del ojo seleccionadadel grupo que consiste en conjuntivitis alérgica; conjuntivitis vernal; queratoconjuntivitis vernal; y conjuntivitis de papilares grandes.
Los compuestos presentan aquí utilidad en el tratamiento de pacientes con dolor inflamatorio tales como distrofia/ causalgia simpática refleja (lesión a los nervios), neuropatía periférica (incluyendo neuropatía diabética), y neuropatía por atrapamiento (síndrome del túnel carpiano). Los compuestos también son útiles en el tratamiento del dolor asociado con herpes zoster agudo (shingles), neuralgia post-herpética (PHN), y síndromes de dolor asociados tales como dolor ocular. Las indicaciones de dolor incluyen, sin carácter limitativo, dolor resultante de lesiones dérmicas y trastornos relacionados con el dolor tales como alodinia táctil e hiperalgesia. El dolor puede ser sintomatogénico (ya sea nociceptivo o neuropático), agudo y/o crónico.
Los presentes compuestos pueden usarse, además en tratamientos conjuntos, en forma parcial o completa, en lugar de otros tratamientos con antiinflamatorios convencionales, tales como junto con esteroides, AINE, inhibidores selectivos de COX-2, inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antagonistas de LTB4 y inhibidores de la LTA4 hidrolasa. Los compuestos que se describen aquí pueden usarse, además para prevenir daño a los tejidos cuando se combinan terapéuticamente con agentes antibacterianos o antivirales.
Además de ser de utilidad para tratamiento en humanos, ciertos compuestos y formulaciones revelados aquí pueden también ser de utilidad para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Todas las referencias, patentes o solicitudes, ya sea de EE UU o extranjeras, citadas en la solicitud se incorporan aquí a modo de referencia como si se escribieran aquí en su totalidad. Donde surjan inconsistencias, se rige por el material literalmente revelado aquí.
Métodos generales para preparar los compuestos: Los siguientes esquemas pueden usarse para poner en práctica la presente invención.
La invención se ilustra en forma adicional por los siguientes ejemplos, que pueden realizarse por métodos conocidos en el arte y/o como se muestra a continuación. En forma adicional, estos compuestos pueden estar disponibles en el mercado.
ESQUEMA 1 H ,2,41triazolor4,3-a1quinoxalinas EJEMPLO 1 8-cloro^-(1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-il -ri.2141triazolor4.3-a1quinoxaHna Paso 1 S-Cloroquinoxalina^.Sd H^I-D-diona: matraz de base redonda de 100 mi se cargó con clorobencen-1 ,2-d¡am¡na (5,3 g, 37 mmol) y oxalato de dietilo (31 mi). La mezcla resultante se agitó hasta la mañana siguiente a reflujo. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :10). Procesamiento: el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con EtOH (20 mi) y se secó, para producir 7,0 g (96%) del producto como un sólido amarillo claro. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 1 1 ,96 (br, 2H), 7,1 1 (m, 3H). MS m/z: 195 (M-H+).
Paso 2 2.3,6-Tricloroquinoxalina: Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con 6-cloroquinoxalin-2,3(1 H,4H)-diona (7,0 g, 36 mmol) y oxicloruro de fósforo (16 mi). La mezcla resultante se agitó hasta la mañana siguiente a reflujo. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :10). Procesamiento: la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió lentamente sobre agua helada. El elemento sólido se recolectó por filtración y se disolvió nuevamente en EtOAc (150 mi) luego se lavó con salmuera (100 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró al vacío, para producir 7,4 g (89%) del producto como un sólido amarillo claro. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H).
Paso 3 2,6-Dicloro-3-hidrazinilqu¡noxalina: Un matraz de base redonda de 250 ml se cargó con tricloroquinoxalina (4,6 g, 20 mmol) y EtOH (150 ml). A lo anterior se agregó gota a gota hidrato de hidrazina (2,2 g, 44 mmol). La solución resultante se agitó hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :2).
Procesamiento: el sólido amarillo claro resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua (50 ml) luego acetato de etilo (50 ml), y se secó, para dar 1 ,5 g (34%) del producto como un sólido rosa. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 9,14 (br, 1 H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1 H). MS m/z: 229 (M+H+).
Paso 4 4l8-Dicloro-[1 ,2,4Uriazolof4,3-a1quinoxalina: matraz de base redonda de 50 ml se cargó con 2,6-dicloro-3- hidrazinilquinoxalina (1 ,5 g, 6,6 mmol) y ortoformiato de trietilo (18 mi). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 1 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :2). Procesamiento: el sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con MeOH (20 mi ? 2), y se secó, para dar 1 ,5 g (96%) del producto como un polvo amarillo claro. 1H RNM (300 MHz, DMSO-de) d: 10,20 (s, 1 H), 8,70 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1 H ). MS m/z: 239 (M+H+).
Paso 5 ter-Butil 4-(8-cloro-ri,2,41triazolor4,3-alqu¡noxalin-4-in-5,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato: Un matraz de base redonda de 3 bocas de 250 mi se cargó con 4,8-dicloro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina (Ejemplo 1 , 1 ,5 g, 6,27 mmol), ter-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato (2,1 g, 6,90 mmol), K2C03 (2,6 g, 6,52 mmol), (1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(ll) (0,51 g, 0,63 mmol), 1 ,4-dioxano (45 mi) y agua (15 mi). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 h bajo atmósfera de N2. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :1). Procesamiento: la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 mi) y se lavó con salmuera (100 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2SO anhidro y se concentró ai vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10-40% EtOAc en éter de petróleo, para producir 1 ,8 g (74%) del producto como cristales amarillo claro. 1H RNM (300 Hz, DMSO-d6) d: 10,11 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,28 (br, 1 H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1 H), 4,23 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,64-3,59 (m, 2H), 2,77 (br, 2H), 1 ,45 (s, 9H). MS m/z: 386 (M+H+). 8-cloro-4-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-[1 ,2,41triazolor4,3-alquinoxalina: Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con ter-butil 4-(8-cloro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4-il)-5,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilat^ (1 ,05 g, 2,72 mmol) y CH2CI2 (25 mi). A lo anterior se agregó gota a gota ácido trifluoroacético (2 mi) a 0 °C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (MeOH/CH2CI2 = 1 :10). Procesamiento: la solución de la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con a 1 :10 MeOH/CH2CI2, para producir 0,67 g (82%) del producto como cristales amarillo claro. 1H RNM (300 MHz, DIVISO- d6) d: 10, 11 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,34 (t, J = 3,3 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,64 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,66 (m, 2H). MS m/z: 286 (M+H+).
EJEMPLO 2 8-C)oro-4-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilH ,2,41triazolor4,3- alquinoxalina Un matraz de base redonda de 10 mi se cargó con 8-cloro-4-(1 ,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡din-4-¡l)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡na (140 mg, 0,489 mmol), HCHO (38%, 78 mg, 0,979 mmol), AcOH (35 mg, 0,587 mmol), CH2CI2 (2 mi) y MeOH (2 mi). A lo anterior se agregó NaB(OAc)3H (160 mg, 0,734 mmol) en varios lotes. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (MeOH/CH2Cl2 = 1 :10). Procesamiento: la solución de la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con a 1 : 10 MeOH CH2Cl2, para producir 75 mg (55%) del producto como un sólido amarillo claro. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,24 (s, 1 H), 8,46 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 3,63 (br, 2H), 3,04 (br, 4H), 2,66 (s, 3H). MS m/z: 300 (M+H+).
EJEMPLO 3 8-Cloro-4-(piperidin-4-il)-ri,2,41triazolof413-a1quinoxalina Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con ter-butil 4-(8-cloro-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxal¡n-4-¡l)-5,6-d¡hidropir¡dina-1 (2H)-carbox¡lato (preparado como en el Ejemplo 1 , 80 mg, 0,21 mmol) y CH2CI2 (4 mi). A lo anterior se agregó gota a gota ácido trifluoroacético (0,48 g, 4,14 mmol) a 0 °C, seguido de la incorporación de trietilsilano (150 mg, 1 ,24 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (MeOH/CH2Cl2 = 1 :10). Procesamiento: la solución de la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de una mezcla 1 :3 acetato de etilo/hexano, para producir 45 mg (53%) del producto como un sólido amarillo claro. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,91 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,46 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 3,60 (m, 2H), 3,35-3,29 (m, 2H), 2,47-2,29 (m, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
EJEMPLO 4 8-Cloro-4-(1-metilpiperidin-4-¡l)-M ,2,41triazolof4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 2, excepto que el producto 8-cloro-4-(piperidin-4-il)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina se sustituyó en lugar de 8-cloro-4-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina en el paso 1 de esa vía. 1H RN (300 MHz, CD3OD) d: 9,90 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,68 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,52-2,44 (m, 4H). MS m/z: 302 (M+H+).
ESQUEMA 2 EJEMPLO 5 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2-dihidroimidazorii2-alquinoxalina Paso 1 Cl W N^H 2-(3,7-Dicloroquinoxalin-2-ilamino)etanol: Un matraz de base redonda de 3 bocas de 250 ml se cargó con 2,3,6-tricloroquinoxalina (descrito en paso 2 de Ejemplo 1 , 4,46 g, 19,1 mmol) y EtOH (50 ml). A lo anterior se agregó gota a gota una solución de 2-aminoetanol (2,44 g, 40,1 mmol) en EtOH (20 ml) con la temperatura mantenida por debajo de 35 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se enfrió hasta 0 °C. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con a 1 :1 n-hexano/EtOAc y se secó, para producir 4,0 g (81 %) del producto. 4,8-Dicloro-1 ,2-dihidroimidazo[1 ,2-alquinoxalina: Un matraz de base redonda de 100 ml se cargó con 2-(3,7-dicloroquinoxalin-2-ilam¡no)etanol (4,0 g, 1.5,5 mmol), SOCb (20 ml) y CHC (20 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 h luego se concentró al vacío. El residuo se co-evaporó varias veces con CHCI3 luego EtOAc. El producto en bruto obtenido de este modo se lavó con EtOAc para producir 2,4 g (65 %) del producto.
Paso 3 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1 ,2-dihidroimidazo[1 ,2-alquinoxalina: Un matraz de base redonda de 50 ml se cargó con 4,8-dicloro-1 ,2-dihidroimidazo[1 ,2-a]quinoxalina (500 mg, 2,1 mmol), N-met¡lp¡peraz¡na (700 mg, 7,0 mmol) y EtOH (3 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante 16 h luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir 500 mg (79%) del producto. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,21-4,09 (m, 6H), 3,92 (m, 2H), 2,54 (m, 4H), 2,34 (s, 3H). MS m/z: 304 (M+H+).
EJEMPLO 6 8-Cloro-4-(piperazin-1 -il)-1 ,2-dihidroimidazori ,2-alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 5, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 3 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD/D2O) d: 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 4,81 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,47 (m, 4H). MS m/z: 290 (M+H+).
EJEMPLO 7 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1 -iQimidazopI ,2-alquinoxalina Un matraz de base redonda de 250 ml se cargó con 8-cloro-4-(4-metilp¡peraz¡n-1-il)-1 ,2-d¡h¡droimidazo[1 ,2-a]quinoxal¡na (Ejemplo 5, 300 mg, 0,99 mmol), cloranilo (1 g, 4 mmol) y xileno (100 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante 16 h luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó varias veces con solución acuosa diluida de NaOH hasta que la fase acuosa se tornó incolora. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir 220 mg (74%) del producto. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 7,90 (d, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 4,42 (m, 4H), 2,61 (m, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
EJEMPLO 8 8-Cloro-4-(piperazin-1-il)imidazori ,2-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 7, excepto que el producto 8-cloro-4-(piperazin-1-il)-1 ,2-dihidroimidazo[1 ,2-a]quinoxalina (Ejemplo 7) se sustituyó en lugar de 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1 ,2-dihidroimidazo[1 ,2-a]qu¡noxalina (Ejemplo 5) en el paso 1 de esa vía. H RNM (300 MHz, D20) d: 8,01 (d, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 7,58 (m, 2H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 4,24 (m, 4H), 3,41 (m, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
ESQUEMA 3 Separar EJEMPLO 9 8-Cloro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)imidazori ,2-a1quinoxalina Paso 1 Mezcla de 2-(3,7-dicloroquinoxalin-2-ilamino)propan-1-ol y 2-(3,6-dicloroquinoxalin-2-ilamino)propan-1-ol: matraz de base redonda de 3 bocas, de 500 mi se cargó con 2,3,6-tricloroquinoxalina (descrito en el paso 2 del Ejemplo 1 , 5,0 g, 21 ,4 mmol) y EtOH (100 mi). A lo anterior se agregó gota a gota una solución de 2-aminopropan-1-ol (3,7 mi, 47,5 mmol) en EtOH (50 mi). La solución resultante se calentó a reflujo durante 4 h luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 20% EtOAc en éter de petróleo, para producir 2,5 g (54%) del producto as una mezcla de dos isómeros.
Paso 2 4.8-Dicloro-2-metil- .2-dihidroimidazof 1 ,2-alquinoxalina y 4.7-dicloro-2-metil-1 ,2-dih¡droimidazo[1 ,2-alquinoxalina: Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con la mezcla de 2-(3,7-d¡cloroqu¡noxal¡n-2-ilam¡no)propan-1 -ol y 2-(3,6-dicloroquinoxalin-2-ilamino)propan-1-ol (1 ,8 g, 6,6 mmol), SOCI2 (10 mi) y CHCI3 (10 mi). La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 h luego se concentró al vacío. El residuo se vertió en Na2C03 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 2% EtOAc en éter de petróleo para producir 1 ,08 g (64%) de 4,8-dicloro-2-metil-1 ,2-dihidroimídazo[1 ,2-a]quinoxalina (1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,50 (m, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 1 ,44 (d, J = 6,6 Hz, 3H)), y 270 mg (0,16%) de 4,7-dicloro-2-metil-1 ,2-dihidroimidazo[1 ,2-a]quinoxalina ( H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 7,57 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,4, 2, 1 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,52 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 1 ,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H)) como sólidos amarillos.
Paso 3 8-Cloro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1 ,2-dihidroimidazo[1 ,2-alquinoxalina: Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con 4,8-dicloro-2-metil-1 ,2-d¡h¡dro¡midazo[1 ,2-a]qu¡noxalina (300 mg, 1 ,2 mmol), N-metllpiperazina (0,16 mi, 1 ,4 mmol), Et3N (0,35 mi, 2,5 mmol) y EtOH anhidro (20 mi). La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 h luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacio, para producir 360 mg (96%) del producto como un aceite amarillo. H RNM (300 Hz, DMSO-d6) d: 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,77 (m, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 3,99 (m, 4H), 3,49 (m, 1 H), 2,37 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1 ,28 (d, J = 6,0 Hz, 1 H). MS m/z: 317 (M+H+).
Paso 4 8-Cloro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -¡Oimidazof 1 ,2-alquinoxalina.
Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con 8-cloro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1 ,2-dihidroimidazo[1 ,2-a]quinoxalina (360 mg, 1 ,13 mmol), 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinone (515 mg, 2,26 mmol) y xileno (10 mi). La solución resultante se calentó a reflujo durante 3 h luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en NaOH acuoso 1 M (10 mi) y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 3% MeOH en CH2CI2, para producir 95 mg (26%) del producto como un sólido de color blanco. 1H RNM (300 Hz, CDCI3) d: 7,60 (m, 3H), 7,31 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,40 (br, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,46 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
EJEMPLO 10 8-Cloro-2-metil-4-(piperazin-1 -ihimidazofl ,2-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 9, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazína en el paso 3 de esa vía. H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8, 17 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,51 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,40 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 2,45 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
EJEMPLO 11 7-Cloro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ii)imidazori,2-alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 9, excepto que el producto 4,7-dicloro-2-metil-1 ,2-dihidroimidazo[1 ,2-a]quinoxalina se sustituyó en lugar de 4,8-dicloro-2-metil-1 ,2-dih¡droimidazo[1 ,2-a]quinoxalina en el paso 3 de esa vía. 1H RNM (300 Hz, CD3OD) d: 8,06 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 4,33 (m, 4H), 2,62 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
ESQUEMA 4 EJEMPLO 12 9-Cloro-5-(piperazin-1 -il)tetrazolof1 ,5-clquinazolina 6-Cloroquinazolina-2,4(1 H,3H)-diona: Un matraz de base redonda de 250 mi se cargó con ácido 2-amino-5-clorobenzoico (17,2 g, 0,1 mol) y urea (30 g, 0,5 mol). La mezcla resultante se calentó hasta 200 °C durante 3 h. Procesamiento: la mezcla de reacción se lavó por agua y se filtró. El elemento sólido se secó para dar 18,5 g (94%) del producto. S m/z: 196 (M+H+). 2.4,6-Tricloroquinazolina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 1 , excepto que el producto 6-cloroquinazolina-2,4(1 H,3H)-diona se sustituyó en lugar de 6-cloroquinoxalin-2,3(1 H,4H)-diona en el paso 2 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,99-7,90 (m, 2H). 2,6-Dicloro-4-hidrazínilquinazolina: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 2,4,6-trícloroquínazolína (1 g, 4,3 mmol) y etanol (50 mi). A lo anterior se agregó gota a gota hidrato de hidrazina (0,492 g, 9,8 mmol) a 0-5 °C. La mezcla resultante se agitó durante 0,5 h por debajo de 10 °C luego 2 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :4, Rf = 0,3). Procesamiento: el sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con etanol y se secó, para dar 0,94 g (96%) del producto. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,34 (s, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,58 (m, 1 H). MS m/z: 229 (M+H+).
Paso 4 6-Cloro-4-hidrazinil-2-(piperazin-1-iDquinazolina: Un matraz de base redonda de 250 mi se cargó con 2,6-dicloro-4-hidrazinilquinazolina (1 g, 4,4 mmol), piperazina (1 ,13 g, 13,1 mmol) y etanol absoluto (100 mi). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 8 h. Procesamiento: la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con etanol y se secó, para dar 0,9 g (74%) del producto. MS m/z: 279 (M+H+).
Paso 5 9-Cloro-5-(piperazin-1-il)tetrazolof1 ,5-clquinazolina: Un matraz de base redonda de 250 mi se cargó con 6-cloro-4-h¡drazin¡l-2-(p¡perazin-1-il)qu¡nazol¡na (1 ,6 g, 5,75 mmol) y 0,2 M HCI (80 mi).
A lo anterior se agregó gota a gota una solución de NaN02 (0,6 g, 8,62 mmol) en agua (2 mi) a 0-5 °C. La mezcla resultante se agitó a 5 °C durante 1 h.
Procesamiento: la mezcla de reacción se lavó con acetato de etilo (50 mi x 3).
La fase acuosa se alcalinizó hasta un pH 8 por Na2CO3 acuoso saturado. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó, para dar 670 mg (40%) del producto. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,36 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,98 (m, 4H), 2,92 (m, 4H). MS m/z: 290 (M+H+).
EJEMPLO 13 9-cloro-5-(4-metilpiperazin-1 -iQtetrazoloH ,5-clquinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 12, excepto que el producto N-metilpiperazina se sustituyó en lugar de piperazina en el paso 4 de esa vía. MS m/z: 304 (M+H+).
EJEMPLO 14 9-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-ri ,2,41triazolor4,3-c1quinazolina El compuesto del título se preparó as descrito en Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1984), 49(8), 1795-9, usando 6-cloro-4-hidrazinil-2-(4-metilpiperazin-1-il)quinazolina descrito en el paso 3 del Ejemplo 12. MS m/z: 303 (M+H+).
EJEMPLO 15 8-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -iOtetrazoloH ,5-a1quinoxalina El compuesto del título se obtuvo a partir de una fuente comercial.
EJEMPLO 16 7-Cloro-4-(piperazin-1-il)tetrazolori.5-a1quinoxal¡na Paso 1 4,7-Diclorotetrazolo[1 ,5-alquinoxal¡na: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con tricloroquinoxalina (descrito en el paso 2 del Ejemplo 1 , 1 ,0 g, 4,27 mmol), NaN3 (2,5 g, 38,46 mmol) y EtOH (50 mi). La mezcla resultante se agitó a 60 °C hasta la mañana siguiente. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :10). Procesamiento: la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se mezcló con agua (30 mi) y se extrajo con EtOAc (50 y 20 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron al vacío, para producir 1 ,0 g (cuantitativo) del producto como un polvo amarillo amorfo. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,76 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1 H).
Paso 2 7-Cloro-4-(piperazin-1-¡Qtetrazolof1 ,5-a1quinoxalina: Un tubo de reacción para microondas de 5 mi se cargó con 4,7-diclorotetrazolo[1 ,5-a]quinoxalina (0,27 g, 1 ,13 mmol), piperazina (0,15 g, 1 ,69 mmol), Cs2C03 (1 ,14 g, 3,39 mmol) y DMF (4 mi). La mezcla resultante se calentó a 140 °C durante 1 h en un reactor de microondas Biotage. Procesamiento: la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mi) y se lavó con H2O (30 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 5-10% MeOH en CH2CI2 para proveer 0,25 g de sólido amarillo. Se purificó en forma adicional por recristalización a partir de EtOAc, para producir 120 mg (37%) del producto como un sólido amarillo claro. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,37 (br, 4H), 3,02 (m, 4H). MS m/z: 290 (M+H+).
EJEMPLO 17 7-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1 -iptetrazolopl ,5-alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 16, excepto que el producto N-metilpiperazina se sustituyó en lugar de piperazina en el paso 2 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 4,50 (br, 4H), 2,61 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,34 (s, 3H). MS m/z: 304 (M+H+).
ESQUEMA 5 EJEMPLO 18 8-Metil-4-(piperazin-1 -¡DtetrazoloH ,5-alquinoxalina Paso 1 6-Metilquinoxalin-2.3(1 H,4H)-diona: Un matraz de base redonda de 250 mi se cargó con 4-metilbencen-1 ,2-d¡am¡na (9,76 g, 0,08 mol) y oxalato de dietilo (86 mi, 0,64 mol). La mezcla resultante se calentó a 140 °C hasta la mañana siguiente. Procesamiento: la mezcla de reacción se filtró y el elemento sólido se lavó con etanol y se secó para dar 13 g (92%) del producto. MS m/z: 175 (M+H+). 2,3-Dicloro-6-metilquinoxalina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 1 , excepto que el producto 6-metilquinoxalin-2,3(1 H,4H)-diona se sustituyó en lugar de 6-cloroquinoxalin-2,3(1H,4H)-diona en el paso 2 de esa vía. H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 7,92 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 2,59 (s, 3H).
Paso 3 2-Cloro-3-hidrazinil-6-metilquinoxalina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 12, excepto que el producto 2,3-dicloro-6-metilquinoxalina se sustituyó en lugar de 2,4,6-tricloroquinazolina en el paso 3 de esa vía. MS m/z: 209 (M+H+).
Paso 4 V H2 3-Hidrazinil-6-metil-2-(piperazin-1-il)quinoxalina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 12, excepto que el producto 2-cloro-3-hidrazinil-6-metilquinoxalina se sustituyó en lugar de 2,6-dicloro-4-hidrazinilquinazolina en el paso 4 de esa vía. MS m/z: 259 (M+H+).
Paso 5 8-Metil-4-(piperazin-1 -iDtetrazoloí 1 ,5-alquinoxalina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 12, excepto que el producto 3-h¡drazínil-6-met¡l-2-(píperazin-1 ¡l)quinoxalina se sustituyó en lugar de 6-cloro-4-hidrazinil-2-(piperazin-1 il)quinazolina en el paso 5 de esa vía. H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,04 (s 1 H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 4,28 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 2,50 (s 3H). MS m/z: 270 (M+H+).
EJEMPLO 19 8-Cloro-4-(piperazin-1 -¡PtetrazoloH ,5-a1quinoxalina Paso 1 6-Cloro-3-hidrazinil-2-(piperazin-1-il)quinoxalina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 12, excepto que el producto 2,6-dicloro-3-hidrazinilquinoxalina (preparada en el Ejemplo 1) se sustituyó en lugar de 2,6-dicloro-4-hidrazinilquinazolina en el paso 4 de esa vía. MS m/z: 279 (M+H+).
Paso 2 8-Cloro-4-(piperazin-1-il)tetrazoloH .5-atauinoxalina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 12, excepto que el producto 6-cloro-3-hidrazinil-2-(piperazin-1-¡Oquinoxalina se sustituyó en lugar de 6-cloro-4-hidrazinil-2-(píperazin-1-¡l)quinazolina en el paso 5 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 4,64 (m, 4H), 3,46 (m, 4H). MS m/z: 290 (M+H+).
EJEMPLO 20 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1 -ilUetrazolof 1 ,5-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 19, excepto que el producto N-metilpiperazina se sustituyó en lugar de piperazina en el paso 1 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,37 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,43 (br, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,38 (s, 3H). MS m/z: 304 (M+H+).
EJEMPLO 21 8-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-ri,2,41triazolof4,3-a1quinoxalina Paso 1 4-Cloro-8-metil-f1 ,2,4ltriazolof4,3-alquinoxalina: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 2-cloro-3-hidrazinil-6-metilquinoxalina (preparada en el Ejemplo 18 paso 1-3, 2,39 g, 1 ,4 mmol) y ortoformiato de trimetilo (40 mi). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 ,5 h. Procesamiento: la mezcla de reacción se filtró y el elemento sólido se lavó con etanol y se secó para dar 1 ,55 g (62%) del producto. MS m/z: 219 (M+H+).
Paso 2 8-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-[1 ,2,4ltriazolor4,3-alquinoxalina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 12, excepto que el producto 4-cloro-8-metil-[1 ,2,4]triazolo[4,3-ajquinoxalina se sustituyó en lugar de 2,6-dicloro-4-hidrazinilquinazolina, y N-metilpiperazina en lugar de piperazina en el paso 4 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,15 (s, 1 H), 7,56 (m, 2H), 7,28 (m, 1 H), 4,42 (br, 4H), 2,59 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). MS m/z: 283 (M+H+).
EJEMPLO 22 8-Metil-4-(piperazin-1 -il)-f 1 ,2,41triazolof4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 21 , excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 2 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9, 14 (s, 1 H), 7,55 (m, 2H), 7,29 (m, 1 H), 4,41 (br, 4H), 3,10 (m, 4H), 2,50 (s, 3H). MS m/z: 269 (M+H+).
ESQUEMA 6 EJEMPLO 23 4-(4-metilpiperazin-1-il)-8-(trifluorometil)-i1 ,2141triazolof4,3-a1quinoxalina Paso 1 6-(Trifluorometil)-1 ,4-dihidroquinoxalin-2,3-diona: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 4-(trifluorometil)bencen-1 ,2-d¡amina (5,3 g, 37 mmol) y oxalato de dietilo (31 mi). La mezcla resultante se agitó hasta la mañana siguiente a reflujo. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :10). Procesamiento: el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con EtOH (20 mi) y se secó, para producir 7,0 g (96%) del producto como un sólido amarillo claro.
Paso 2 2.3-Dicloro-6-(trifluorometil)quinoxalina: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 6- (trifluorometil)-1 ,4-dihidroquinoxal¡n-2,3-diona (7,0 g, 36 mmol) y oxicloruro de fósforo (16 mi). La mezcla resultante se agitó hasta la mañana siguiente a reflujo. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 : 10). Procesamiento: la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió lentamente en agua helada. El elemento sólido se recolectó por filtración y se disolvió nuevamente en EtOAc (150 mi) luego se lavó con salmuera (100 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró al vacío, para producir 7,4 g (89%) del producto como un sólido amarillo claro.
Paso 3 3-Cloro-2-(4-metilpiperazinil)-6-(trifluorometil)quinoxalina: matraz de base redonda de 250 mi se cargó con 2,3-dicloro- 6-(trifluorometil)quinoxalina (4,6 g, 17,2 mmol) y EtOH (50 mi). A lo anterior se agregó gota a gota N-metilpiperazina (1 ,7 g, 17,2 mmol). La solución resultante se agitó hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :2). Procesamiento: la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió nuevamente en EtOAc (50 mi) y se lavó con salmuera (20 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10-20% EtOAc en éter de petróleo, para producir 3,0 g (52%) del producto como un sólido de color blanco. MS m/z: 331 (M+H+).
Paso 4 3-hidrazinil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(trifluorometil)quinoxalina: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 3-cloro-2-(4-metilpiperaz¡nil)-6-(trifluorometil)quinoxal¡na (3,0 g, 9,1 mmol), hidrato de hidrazina (9,0 g, 182 mmol) y EtOH (50 mi). La solución resultante se reflujo durante 0,5 h. Procesamiento: la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió nuevamente en CH2CI2 (50 mi) y se lavó con salmuera (20 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con a 1 :10 MeOH/CH2CI2, para producir 1 ,5 g (50%) del producto como cristales amarillo claro. MS m/z: 327 (M+H+).
Paso 5 4-(4-metilpiperazin-1-il)-8-(trifluorometil)-[1 ,2,4ltriazolo[4.3-alquinoxalina: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 3-hidrazinil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(trifluorometil)quinoxalina (1 ,3 g, 3,9 mmol) y ortoformiato de trietilo (20 mi). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 1 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 2:1). Procesamiento: la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió nuevamente en EtOAc (50 mi) y se lavó con salmuera (20 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10-40% EtOAc en éter de petróleo, para producir 0,7 g (54%) del producto como un sólido de color blanco. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,91 (s, 1H), 8,45 (s, 1 H), 7,73 (m, 2H), 4,49 (m, 4H), 2,69 (m, 4H), 2,39 (s, 3H). MS m/z: 337 (M+H+).
EJEMPLO 24 4-(piperazin-1-il)-8-(trifluorometil)-ri ,2,41triazolor4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 23, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 3 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 10,10 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 7,82 (m, 2H), 4,73 (m, 4H), 3,46 (m, 4H). MS m/z: 323 (M+H+).
EJEMPLO 25 4-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(trifluorometil)-ri ,2.41triazolor4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 50 y 21 , excepto que el producto 4-(trifluorometil)bencen-1 ,2-diamina se sustituyó en lugar de 4-metilbencen-1 ,2-diamina como el material de partida de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,81 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 4,46 (m, 4H), 2,67 (m, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 337 (M+H+).
EJEMPLO 26 4-(piperazin-1-il)-7-(trifluorometil)-f1 ,2,41triazolor4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 25, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,87 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 1 ,5 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,7, 1 ,8 Hz, 1 H), 4,60 (m, 4H), 2,67 (m, 4H). MS m/z: 323 (M+H+).
ESQUEMA 7 EJEMPLO 27 4-(4-metilpiperazin-1 -il)-8-(trifluorometil)tetrazolori,5-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 23 y 16, excepto que el producto 3-cloro-2-(4-metilpiperazinil)-6- (trifluorometil)quinoxalina (preparada como se describió en el Ejemplo 90 paso 3) se sustituyó en lugar de 2,3,6-tricloroquinoxalina en el paso 1 del Ejemplo 16. ?? RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,62 (s, 1 H), 7,88 (m, 2H), 4,49-4,46 (m, 4H), 2,68 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H). MS m/z: 338 (M+H+).
EJEMPLO 28 4-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(trifluorometil)tetrazolori.5-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 27, excepto que el producto 2-cloro-3-(4-metilpiperazin¡l)-6-(trifluorometil)quinoxalina se obtuvo en el paso 1 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,7, 0,9 Hz, 1 H), 4,42-4,38 (br, 4H), 2,67 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,39 (s, 3H). MS m/z: 338 (M+H+).
ESQUEMA 8 EJEMPLO 29 4-(piperazin-1-ii)-8-(trifluorometil)tetrazolori ,5-a1quinoxalina clorhidrato El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 27, excepto que el producto ter-butil piperazincarboxilato se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina y ter-butil 4-[3-cloro-6-(trifluorometil)quinoxalin-2-il]piperazincarboxilato se obtuvo en el paso 1 de esa vía. Luego se retiró el grupo BOC por HCI metanólico en EtOAc. H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,70 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1 H), 4,74-4,70 (br, 4H), 3,48 (t, J = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 324 (M+H+).
EJEMPLO 30 4-(piperazin-1 -il)-7-(trifluorometil)tetrazolori ,5-alquinoxalina clorhidrato El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 29, excepto que el producto ter-butil 4-[3-cloro-7-(trifluorometil)quinoxalin-2-il]piperazincarboxilato se obtuvo en el paso 1 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 8,4, 1 ,8 Hz, 1 H), 4,70 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,48 (t, J = ,1 Hz, 4H). MS m/z: 324 (M+H+).
EJEMPLO 31 8-cloro-7-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-ri,2,41triazolor4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 23, excepto que el producto 4-cloro-5-fluorobencen-1 ,2-diamina se sustituyó en lugar de 4-(trifluorometil)bencen-1 ,2-diamina en el paso 1 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,80 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 5,45-3,28 (m, 8H), 2,97 (s, 3H). MS m/z: 321 (M+H+).
EJEMPLO 32 8-cloro-7-fluoro-4-(piperazin-1-il)-[1 ,2,41triazolor4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 31 , excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N- metilpiperazina en el paso 3 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,86 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,67 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,42 (t, J = 5, 1 Hz, 4H). MS m/z: 307 (M+H+).
EJEMPLO 33 7-cloro-8-fluoro^-(4-metilpiperazin-1-il)-ri .2,41triazolor4.3-alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 50 y 21 , excepto que el producto 5-cloro-4-fluorobencen-1 ,2-d ¡amina se sustituyó en lugar de 4-metilbencen-1 ,2-diamina como el material de partida de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 9,93 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,30-4,27 (m, 4H), 3,34-3,31 (m, 4H), 2,23 (s, 3H). MS m/z: 321 (M+H+).
ESQUEMA 11 EJEMPLO 34 7-fluoro-8-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-ri,2,41triazolof4,3-a1quinoxalina Paso 1 N-(4-Fluoro-3-metilfenil)acetamida: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 4-fluoro-3-metilanilina (9,0 g, 0,072 mol) y acetato de etilo (32 mi). La mezcla resultante se agitó 1 h a 0 °C. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :2). Procesamiento: la solución de la reacción se diluyó con H20 (100 mi) y se neutralizó con amoníaco. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con H20, y se secó al vacio, para producir 12 g (rendimiento cuantitativo) de producto como un sólido de color blanco. MS m/z: 168 (M+H+).
Paso 2 N-(4-Fluoro-5-metil-2-nitrofenil)acetamida: matraz de base redonda de 100 mi se cargó con N-(4-fluoro- 3-metilfenil)acetamida (10,5 g, 0,063 mol) y ácido nítrico (68%, 15 mi). A la solución se agregó gota a gota ácido nítrico humeante (12 mi). La solución de la reacción se agitó 1 h a temperatura ambiente. Procesamiento: la solución de la reacción se diluyó con H2O (100 mi). El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con H2O, y se secó al vacío. Se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con una mezcla 1 :20 EtOAc/CH2CI2, lo que dio 8,47 g (64%) del producto como sólidos amarillos. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 10,28 (s, 1 H), 8,65 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 2,36 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 2,28 (s, 3 H).
Paso 3 4-Fluoro-5-metil-2-n¡trofenilamina: Un matraz de base redonda de 250 mi se cargó con N-(4-fluoro-5-met¡l-2-nitrofenil)acetamida (4,0 g, 0,019 mol), KOH (1 ,06 g, 0,019 mol), H2O (30 mi) y eOH (80 mi). La solución se mantuvo en un baño de agua a 60 °C durante 15 min. Se agregó H2O (30 mi) y la mezcla de reacción se mantuvo en el baño durante otros 15 min antes de enfriar en un baño de hielo. Los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con agua fría, y se secaron al vacío, lo que dio 3,15 g (98%) del producto como sólidos naranja.
Paso 4 5-Fluoro-4-metilbencen-1 ,2-diamina: Un matraz de base redonda de 250 mi se cargó con 4-fluoro-5-metil-2-nitrofenilamina (3,12 g, 0,018 mol), Na2S204 (9,58 g, 0,055 mol), H2O (45 mi) y EtOH (90 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Procesamiento: el solvente se evaporó. El residuo se suspendió en trietilamina (15 mi) y acetato de etilo (300 mi), y luego se filtró. El filtrado se concentró al vacío, lo que dio 2,1 g (82%) del producto como sólidos rojo pálido.
Pasos 5-9 7-fluoro-8-metil-4-(4-metilpiperazin-1-¡l)-f1 ,2,4ltriazolof4,3-alquinoxalina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 23, excepto que el producto 5-fluoro-4-metilbencen-1,2-diamina se sustituyó en lugar de 4-(trifluorometil)bencen-1 ,2-diamina en el paso 1 de esa vía. 1H RNM (300 Hz, CD3OD) d: 9,68 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,38 (m, 4H), 2,64 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
EJEMPLO 35 7-fluoro-8-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-ri .2.41triazolor4.3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 34, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N- metilpiperazina en el paso 7 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, D20) d: 8,40 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,92 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,35 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,19 (s, 3H). MS m/z: 287 (M+H+).
EJEMPLO 36 8-fluoro-7-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-ri ,2,41triazolor4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 50 y 21 , excepto que el producto 5-fluoro-4-metilbencen-1 ,2-diamina (preparada en el Ejemplo 34 paso 1-4) se sustituyó en lugar de 4-metilbencen- 1 ,2-diamina como el material de partida de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,05 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,42 (m, 4H), 2,60 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,37 (s, 6H). MS m/z: 301 (M+H+).
EJEMPLO 37 7,8-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-M ,2,41triazolor4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 50 y 21 , excepto que el producto 4,5-difluorobencen-1 ,2-diamina se sustituyó en lugar de 4-metilbencen-1 ,2-diamina como el material de partida de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,67 (s, 1 H), 8,08 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 11 ,4, 7,8, 1 H), 4,38 (m, 4H), 2,63 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H). MS m/z: 305 (M+H+).
EJEMPLO 38 7,8-difluoro-4-(piperazin-1-il)-n ,2,4ltriazolor4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 37, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,68 (s, 1 H), 8,09 (dd, J = 10,5, 7,8 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 11 ,7, 7,8 Hz, 1 H), 4,35 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,99 (t, J = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 291 (M+H+).
ESQUEMA 13 EJEMPLO 39 7,8-dicloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-n.2,41triazoloí4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 23, excepto que el producto 4,5-diclorobencen-1 ,2-diamina se sustituyó en lugar de 4-(trifluorometil)bencen-1 ,2-diamina en el paso 1 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,09 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 4,50- 4,47 (m, 4H), 2,59 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H). MS m/z: 337 (M+H+).
ESQUEMA 15 EJEMPLO 40 8-fluoro^-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(trifluorometil)-ri,2,41triazolor4,3- alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 34, excepto que el producto 4-fluoro-3-trifluorometilanilina se sustituyó en lugar de 4-fluoro-3-metilanilina en el paso 1 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,95 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,88-4,82 (m, 4H), 3,52-3,47 (m, 4H), 2,97 (s, 3H). MS m/z: 355 (M+H+).
ESQUEMA 18 EJEMPLO 41 7-Fluoro-4-(piperazin-1-il)-8-(trifluorometil)-ri .2.41triazolof4.3- alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 40, excepto que el producto N-BOC piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) 8: 9,86 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,47-4,43 (m, 4H), 3,02-2,99 (m, 4H). MS m/z: 341 (M+H+).
ESQUEMA 17 EJEMPLO 42 8-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(trifluorometil)-ri .2,41triazolor4.3- alquinoxalina El compuesto del titulo se preparó como se describió en el Ejemplos 50 y 21 , excepto que el producto 5-fluoro-4-trifluorometilbencen-1 ,2-diamina (preparada en el Ejemplo 40 paso 1-4) se sustituyó en lugar de 4-metilbencen-1 ,2-diamina como el material de partida de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,77 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,43-4,40 (m, 4H), 2,67-2,64 (m, 4H), 2,38 (s, 3H). MS m/z: 355 (M+H+).
EJEMPLO 43 8-Fluoro-4-(piperazin-1-il)-7-(trifluorometil)-ri ,2l41triazolor4,3- alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 42, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,75 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,39-4,36 (m, H), 3,00-2,96 (m, 4H). MS m/z: 341 (M+H+).
ESQUEMA 18 EJEMPLO 44 7-Cloro-4- 4-metilpÍperazin-1-in-8-(trifluorometil)-n.2.4ltriazolor4.3- alquinoxalina Pasos 1-4 4-Cloro-5-(trifluorometil)bencen-1 ,2-diamina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 34 paso 1-4, excepto que el producto 4-cloro-3-trifluorometilanilina se sustituyó en lugar de 4-fluoro-3-metilanilina como el material de partida de esa vía.
Pasos 5-9 7-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-8-(trifluorometil)-n,2,41triazolo[4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 50 y 21 , excepto que el producto 4-cloro-5-(trifluorometil)bencen-1 ,2-diamina se sustituyó en lugar de 4-metilbencen-1 ,2-diamina como el material de partida de esa vía. H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,81 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 4,46 (m, 4H), 2,64 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 371 (M+H+).
EJEMPLO 45 7-Cloro^-(piperazin-1-il)-8-(trifluorometil)-ri .2,41triazolor4.3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 44, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 10,12 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 4,58 (m, 4H), 3,28 (m, 4H). MS m/z: 357 (?+?-G).
ESQUEMA 19 EJEMPLO 46 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-7-(tr'ifluorometil)-f1,2,41triazolof4,3- alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 23, excepto que el producto 4-cloro-5-(trifluorometil)bencen-1 ,2-diamina (preparada en el Ejemplo 44 paso 1-4) se sustituyó en lugar de 4-(trifluorometil)bencen-1 ,2-diamina como el material de partida de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,89 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 4,50 (m, 4H), 2,64 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 371 (M+H+).
EJEMPLO 47 8-Cloro-4-(piperazin-1-il)-7-(trifluorometil)-ri,2,4 riazolor4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 46, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 3 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 10,22 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 4,64 (m, 4H), 3,21 (m, 4H). MS m/z: 357 (M+H+).
ESQUEMA 20 EJEMPLO 48 6-Fluoro-4-(4-met'ilpiperazin-1-il)-8-(trifluorometil)-n,2,41triazolor4.3- alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 34, excepto que el producto 2-fluoro-4-trifluorometilanilina se sustituyó en lugar de 4-fluoro-3-metilanilina en el paso 1 de esa vía. H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,89 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,52 (m, 4H), 2,66 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 355 (M+H+).
EJEMPLO 49 6-Fluoro-4-(piperazin-1-il)-8-(trifluorometil)-M ,2,41triazoloí4,3- alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 48, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 7 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,86 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,45 (m, 4H), 3,00 (m, 4H). MS m/z: 341 (M+H+).
ESQUEMA 21 EJEMPLO 50 metilpiperazin-1 -il)-8-(tr¡fluorometoxi)-f 1 ,2,41triazolo[4,3 alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 50 y 21 , excepto que el producto 4-(trifluorometoxi)bencen-1 ,2-diamina se sustituyó en lugar de 4-metilbencen-1 ,2-diamina como el material de partida de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) 8: 10,03 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 9,0, 1 ,2 Hz, 1 H), 4,31 (br, 4H), 2,49-2,46 (m, 4H), 2,22 (s, 3H). MS m/z: 353 (M+H+).
EJEMPLO 51 4-(piperazin-1-il)-8-(trifluorometoxi)-ri ,2,41triazolof4,3-alquinoxalina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 50, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 5 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-de) d: 10,01 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,25 (br, 4H), 2,84 (br, 4H). MS m/z: 339 (M+H+).
EJEMPLO 52 8-bromo-4-(piperazin-1 -il)-f1 ,2,41triazolor4,3-a1quinoxalina Pásos 1-5 ter-butil 4-(8-bromo-f1 ,2,41triazolof4,3-a1quinoxalin-4-il)piperazina-1 -carboxilato El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 50 y 21 , excepto que el producto 4-bromobencen-1 ,2-diamina se sustituyó en lugar de 4-metilbencen-1 ,2-diamina como el material de partida, y N-BOC piperazina en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. Esta se separó del otro regioisómero por cromatografía en columna sobre gel de sílice con a 1 :1 :2 EtOAc/CH2CI2/éter de petróleo. H RNM (300 MHz, 3) d: 9,14 (s, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,56 (m, 2H), 4,42 (m, 4H), 3,63 (m, 4H), 50 (s, 9H). ter-butil 4-(7-bromo-[1 ,2,41triazolo[4,3-a1quinoxalin-4-il)piperazina-1-carboxilato El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 50 y 21 , excepto que el producto 4-bromobencen-1 ,2-diamina se sustituyó en lugar de 4-metilbencen-1 ,2-diamina como el material de partida, y N-BOC piperazina en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. Esta se separó del otro regioisómero por cromatografía en columna sobre gel de sílice con a 1 :1 :2 EtOAc/CH2CI2/éter de petróleo. H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,14 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 4,44 (m, 4H), 3,63 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1 ,50 (s, 9H).
Paso 6 8-bromo-4-(piperazin-1-il)-f1 ,2,4ltriazolof4,3-a]quinoxalina Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con ter-butil 4-(8-bromo-10-hídro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalin-4-¡l)piperazincarboxilato (0,13 g, 0,28 mmol), THF (15 mi) y HCI concentrado (0,5 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Procesamiento: el elemento sólido se recolectó por filtración, se lavó con THF, y se secó al vacío, lo que dio 0,1 1 g (99%) del producto como un sólido de color blancos. 1H RNM (300 MHz, D2O) d: 9,19 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,27 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,37 (t, J = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 333 (M+hf).
EJEMPLO 53 7-bromo-4-(piperazin-1 -il)-H ,2,41triazolof4,3-a1quinoxalina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 52, excepto que el producto ter-butil 4-(7-bromo-10-hidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalin-4-il)piperazincarboxilato se sustituyó en lugar de ter-butil 4-(8-bromo-10-hidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalin-4-il)piperazincarboxilato en el último paso de esa vía. 1H RNM (300 MHz, D20) d: 9,30 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,29 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,36 (t, J = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 333 (M+H+).
EJEMPLO 54 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)-[1 ,2,41triazolof4,3-a1quinoxalina Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 8-bromo-4-piperazinil-10-hidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalina, como sal de HCI (1 ,30 g, 3,6 mmol), formaldehído (40%, 6 mi), CH2CI2 (20 mi), MeOH (20 mi) y NaBH3(CN) (0,68 g, 0,01 1 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Procesamiento: la mezcla de reacción se diluyó con H20 (100 mi) y se extrajo con CH2CI2 (50 mi ? 2). Las fases orgánicas combinadas se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 3% MeOH en CH2CI2, lo que dio 0,94g (77%) del producto como un sólido de color blancos. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9, 12 (s, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 7,63 (m, 2H), 4,46 (m, 4H), 2,60 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H). MS m/z: 347 (M+H+).
EJEMPLO 55 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-F1 ,2,41triazolof4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se obtuvo a partir de fuentes comerciales.
EJEMPLO 56 ter-butil 4-(8-cloro-í1 ,2141tr¡azolof4,3-a1quinoxalin-4-il)piperazina-1 - carboxilato El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejem 54. MS m/z: 389 (M+H+).
EJEMPLO 57 8-cloro-4-(piperazin-1-il)-f1,2141triazolor4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó en forma análoga al m/z: 289 (M+H+).
EJEMPLO 58 4-(4-metilpiperazin-1 -il)-f 1 ,2,41triazolor4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo m/z: 269 (M+H+).
EJEMPLO 59 -(8-cloro-ri ,2,41triazolor4,3-a1quinoxalin-4-il)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo m/z: 289 (M+H+).
EJEMPLO 60 -(8-cloro-M ,2,41triazolof4,3-a1quinoxalin^-il)-N-metilpirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo . MS m/z: 303 (M+H+).
EJEMPLO 61 8-cloro-4-(tetrah¡dro-1H-pirrolor3,4-blpiridin-6(2H,7H.7aH)-il)- ri .2.41triazolor4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo . MS m/z: 329 (M+H+).
EJEMPLO 62 -cloro-4-(5-metilhexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)-ri,2,41triazolor4,3- alquinoxalina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo S m/z: 329 (M+H+).
EJEMPLO 63 1-(8-cloro-f1 ,2,41triazolor4,3-alquinoxalin-4-il)azetidin-3-amina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo MS m/z: 275 (M+H+).
EJEMPLO 64 -cloro-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-ri,2,41triazolof413-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo MS m/z: 329 (M+H+).
EJEMPLO 65 -cloro-4-(hexahidropirroloH ,2-a1pirazin-2(1 H)-il)-M ,2,41triazolor4.3- alquinoxalina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejempl S m/z: 329 (M+H+).
EJEMPLO 66 8-cloro-4-(1 ,4-diazepan-1 -il)-pl ,2,41tríazolor4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejempl S m/z: 303 (M+H+).
EJEMPLO 67 4-(2,5-diazabiciclof2,2,1lheptan-2-il)-8-cloro-r ,2,4ltriazolor4,3- alquinoxalina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo 54. MS m/z: 301 (M+H+).
EJEMPLO 68 8-cloro-4-(4-met¡l-1 ,4-diazepan-1-in-ri,2.41triazolor4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo 54. MS m/z: 317 (M+H+).
EJEMPLO 69 8-cloro-4-(hexah¡dropirrolor3,4-c1pirrol-2(1H)-il)-ri,2,4nriazolor4.3- alquinoxalina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo 54. MS m/z: 315 (M+H+).
EJEMPLO 70 jV1-f8-cloro-[1 ,2,4ltriazolof4,3-a1quinoxalin-4-il)etano-1 ,2-diamina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo S m/z: 263 (M+H+).
EJEMPLO 71 -cloro-N-(2-morfol>noetil)-f1 ,2,41tr¡azolof4,3-a1quinoxalin-4-amina El compuesto del titulo se preparó en forma análoga al Ejemplo S m/z: 333 (M+H+).
EJEMPLO 72 4-(azetidin-3-iloxn-8-cloro-f1.2.41tríazolor4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo S m/z: 276 (M+H+).
EJEMPLO 73 -cloro-N-(piperidin-4-il)-ri,2,41triazolof4,3-a1quinoxalin-4-amina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejempl m/z: 303 (M+H+).
EJEMPLO 74 8-cloro-4-(piperidin-4-ilox¡)-f1 ,2,41triazolor413-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo m/z: 304 ( +H+).
EJEMPLO 75 4-(azetidin-3-ilmetoxi)-8-cloro-ri,2,41triazolor413-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo m/z: 290 (M+H+).
EJEMPLO 76 (S)-8-cloro-4-(f1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)-ri ,2,41triazolor4,3- alquinoxalina El compuesto del titulo se preparó en forma análoga al Ejemplo . MS m/z: 318 (M+H+).
EJEMPLO 77 A/1-(8-cloro 1.2^1triazolor4,3-a1quinoxalin^-il)-N1,N2-dimetiletan-1.2- diamina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo 4. MS m/z: 291 (M+H+).
EJEMPLO 78 A/1-(8-cloro-ri ,2.41triazolor4,3-a1quinoxalin^-il)-N N^N rimetiletan-1 ,2- diamina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo 4. MS m/z: 305 (M+H+).
EJEMPLO 79 A/1-(8-cloro-ri,2,41triazolor4l3-alquinoxalin^-il)-N1-metiletan-1 ,2-diamina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo 4. MS m/z: 277 (M+H+).
EJEMPLO 80 2-(8-cloro-ri ,2,41triazolor4,3-a1quinoxalin-4-iloxi)-N-metiletanamina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo 4. MS M/Z: 278 (M+H+).
EJEMPLO 81 1 -(8-cloro-ri ,2<41tr¡azolor413-a1quinoxalin-4-il)piperidin-4-amina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo S M/Z: 303 (M+H+).
EJEMPLO 82 -cloro-4-(3,3-dimetilp¡perazin-1-il)-f1 ,2,41triazolor4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo S M/Z: 317 (M+H+).
EJEMPLO 83 8-cloro-4-((3S.5m-3.5-dimetilp¡perazin-1-il)-n.2.41triazolor4.3- alquinoxalina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejem S M/Z: 317 (M+H+).
EJEMPLO 84 8-cloro-1 -metil-4-(4-metilpíperazin-1 -il)-M ,2,41triazolof4.3-a1quinoxalina El compuesto del titulo se preparó en forma análoga al Ejemplo 54. MS M/Z: 317 (?+?+)· EJEMPLO 85 8-cloro-1 -metil-4-(piperazin-1 -¡l)-H ,2,41triazolor4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo 54. MS M/Z: 303 (M+H+).
EJEMPLO 86 8-cloro-1 -etil-4-(4-metilpiperazin-1 -iD-? .2.41triazolo[4.3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo 54. MS M/Z: 331 (M+H+).
EJEMPLO 87 8-cloro-1 -isopropil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-f 1 ,2.41triazolof4.3- alquinoxalina El compuesto del título se preparó en forma análoga al Ejemplo 54. MS M/Z: 345 (M+H+).
EJEMPLO 88 4-(4-metilpiperazin-1-il)-8-vin¡l-ri,2,41triazolor4,3-a1quinoxalina matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 8-bromo-4- (4-metilpiperaz¡nil)-10-hidro- 1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-a]qu¡noxalina (Ejemplo 54, 0,86 g, 2,48 mmol), LiCI (0,21 g, 5,0 mmol), tri-n-butil(vinil) estaño (0,94 g, 3,0 mmol), cloruro de b¡s(trifenifosfin)paladio(ll) (0, 12 g, 0,2 mmol) y DMF (25 mi). La mezcla se calentó a 90 °C hasta la mañana siguiente. Procesamiento: la solución de la reacción se diluyó con H2O (100 mi) y se extrajo con EtOAc (100 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 4% MeOH en CH2CI2, lo que dio 0,48 g (66%) del producto como un sólido de color blancos. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,17 (s, 1 H), 7,68-7,61 (m, 3H), 6,78 (dd, J = 17,4, 11 ,1 Hz, 1 H), 5,82 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 5,34 (d, J = 11 ,1 Hz, 1 H), 4,46 (m, 4H), 2,60 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H). MS m/z: 295 (M+H+).
ESQUEMA 23 EJEMPLO 89 4-(piperazin-1 -il)-8-vinil-f 1 ,2,41triazolof4,3-a1quinoxalina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 52, excepto que el producto ter-butil 4-(8-vinil-10-hidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalin-4-il)piperazincarboxilato (preparado como se describió en el Ejemplo 88 a partir de ter-butil 4-(8-bromo-10-hidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalin-4-il)piperazincarboxilato) se sustituyó en lugar de ter-butil 4-(8-bromo-10-hidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalin-4-il)piperazincarboxilato en el paso 6 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, D20) d: 8,89 (s, 1 H), 6,68 (m, 3H), 6,08 (dd, J = 17,4, 10,8 Hz, 1 H), 5,36 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 5,06 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,07 (t, J 4H). MS m/z: 281 (M+H+).
EJEMPLO 90 8-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-ri,2,41triazolof4.3-a1quinoxalina Un matraz de base redonda de 100 ml se cargó con 4-(4-metilpiperazinil)-8-vinil-10-hidro- 1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxal¡na (Ejemplo 88, 0,26 g, 0,88 mol), Pd/C (0,10 g) y THF (30 ml). La mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 durante 1 h. Procesamiento: La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró al vacío, lo que dio 0,18 g (69%) del producto como un sólido de color blancos. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,17 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 8,4, 1 ,8 Hz, 1 H), 4,43 (m, 4H), 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H), 1 ,32 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS m/z: 297 (M+H+).
EJEMPLO 91 8-etil-4-(piperazin-1 -il)-H ,2,41triazolor4,3-a1quinoxalina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 52, excepto que el producto ter-butil 4-(8-et¡l-10-hidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalin-4-il)piperazincarboxilato (preparado como se describió en el Ejemplo 90 y 88 a partir de ter-butil 4-(8-bromo-10-hidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalin-4-il)piperazincarboxilato) se sustituyó en lugar de ter-butil 4-(8-bromo-10-hidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalin-4-il)piperazincarboxilato en el paso 6 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, D20) d: 9,17 (s, 1H), 7,10-6,98 (m, 3H), 4,19 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,37 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 2,45 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1 ,05 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS m/z: 283 (M+H+).
ESQUEMA 24 EJEMPLO 92 9-Cloro-5-(piperazin-1 -il)-H ,2,41triazoloM .5-c|quinazolina Paso 1 Metil 4-cloro-2-cianofenilcarbamato: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 2-amino-5-clorobenzonitrilo (0,76 g, 5,0 mmol), cloroformiato de metilo (0,43 mi, 5,40 mmol), NaHC03 (0,5 g, 6,0 mmol) y 2-butanona (25 mi). La mezcla resultante se agitó hasta la mañana siguiente a reflujo. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :10). Procesamiento: la mezcla de reacción se filtró y el elemento sólido se lavó con más 2-butanona (20 mi x 2). El filtrado se concentró al vacío, para dar 0,95 g (97%) del producto como un sólido de color blanco. 9-Cloro-[1 ,2,41triazolof 1 ,5-c1quinazolin-5(6H)-ona: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con metil 4-cloro-2-cianofenilcarbamato (0,9 g, 4,26 mmol), hidrazida fórmica (0,3 g, 5,12 mmol) y 1-metil-2-pirrolidona (25 mi). La mezcla resultante se calentó a 180 °C durante 1 ,5 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :2). Procesamiento: el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se vertió en EtOAc (20 mi) y se mezcló muy bien por agitación. El elemento sólido se recolectó por filtración, se lavó con EtOAc (20 mi) y se secó, para dar 0,88 g (85%) del producto como un sólido cristalino amarillo claro. H RNM (300 Hz, DMSO-d6) d: 12,45 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1 H). MS m/z: 219 (M-H+). 5,9-Dicloro-M ,2,4ltriazolo[1 ,5-clquinazolina: Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con 9-cloro-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-c]quinazolin-5(6H)-ona (0,88 g, 4,0 mmol) y oxicloruro de fósforo (15 mi). A lo anterior se agregó gota a gota N,N-diisoprop¡letilamina (1 ,38 g, 8,0 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 8 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :8). Procesamiento: el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se vertió en EtOAc (20 mi) y se mezcló muy bien por agitación. El elemento sólido se recolectó por filtración, se lavó con CH2CI2 (20 mi), y se secó, para dar 0,77 g (81 %) del producto como un sólido cristalino amarillo claro. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,51 (dd, J = 2,4, 0,3 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H). MS m/z: 239 (M+H+).
Paso 4 9-Cloro-5-(piperazin-1-il)-í1 ,2,41triazolof1,5-c1quinazo ina: Un tubo de reacción para microondas de 5 mi se cargó con 5,9-d¡cloro-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-c]quinazol¡na ( 0,12 g, 0,50 mmol), piperazina (0,103 g, 0,55 mmol) y EtOH (4 mi). La mezcla resultante se calentó a 130 °C durante 1 ,5 h en un reactor de microondas Biotage. Procesamiento: el solvente se evaporó bajo presión reducida. El elemento sólido se recolectó por filtración, se lavó con H2O (10 mi) y se secó, para dar 0,18 g (92%) del producto como un sólido cristalino amarillo claro. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,52 (s, 1 H), 8,32 (m, 1 H), 7,75 (m, 2H), 4,33 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,48 (t, J = 5,4 Hz, 4H). MS m/z: 289 (M+H+).
EJEMPLO 93 8.9-Dicloro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1 -il)-M ,2,41triazoloH ,5- clquinazolina Paso 1 2-Amino-4,5-diclorobenzonitrilo: Un matraz de base redonda de 1.0 mi se cargó con 2-amino-4-clorobenzonitrilo (0,2 g, 1 ,31 mmol), N-clorosuccinimida (0,19 g, 1 ,44 mmol) y DMF (5 mi). La mezcla resultante se agitó a 25 °C hasta la mañana siguiente. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1:10). Procesamiento: la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 mi) y se lavó con salmuera (40 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con a 1:10 EtOAc/ éter de petróleo, para producir 170 mg (47%) del producto como un sólido de color blanco. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 7,45 (s, H), 6,88 (s, 1 H), 4,48 (br, 2H).
Pasos 2-5 8,9-Dicloro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1 -HH1.2,41triazolori .5-clquinazolina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 92, excepto que el producto N-metilpiperazina se sustituyó en lugar de piperazina en el paso 4, 2-amino-4,5-diclorobenzonitrilo en lugar de 2-amino-5-clorobenzonitrilo en el paso 1 , e hidrazida acética en lugar de hidrazida fórmica en el paso 2. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,26 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 4,12 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS m/z: 351 (M+H+).
EJEMPLO 94 8,9-Dicloro-2-metil-5-(piperazin-1 -il)-M ,2,41triazolori ,5-clquinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 93, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 5 de esa vía. H RNM (300 MHz, CD3OD) S: 8.22 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 4,08 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,58 (s, 3H). MS m/z: 337 (M+hf).
ESQUEMA 26 EJEMPLO 95 9-Cloro-8-fluoro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1 -il)-M .2.41triazolori ,5- clquinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 93, excepto que el producto 2-amino-4-fluorobenzonitrilo se sustituyó en lugar de 2-amino-4-clorobenzonitrilo en el paso 1 de esa vía. H RNM (300 MHz, CD3OD) 8: 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 4,12 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 335 (M+H+).
EJEMPLO 96 9-Cloro-8-fluoro-2-metil-5-(piperazin-1-il)-ri ,2,41triazolo[1 ,5-c1quinazolina El compuesto del titulo se preparó como se describió en el Ejemplo 95, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 5 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,26 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,08 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 2,58 (s, 3H). MS m/z: 321 (M+H+).
ESQUEMA 27 EJEMPLO 97 8.9-Difluoro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1 -il)-M ,2,41triazoloH .5- clquinazolina 4,5-Difluoro-2-nitrobenzamida: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con ácido 4,5-difluoro-2-nitrobenzoico (5,08 g, 25 mmol) y SOCI2 (15 mi). La mezcla se reflujo durante 1 h luego se concentró al vacío. Al residuo se agregó lentamente amoníaco acuoso al 25% (30 mi) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 h a 0 °C. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :1 , Rf = 0,4). Procesamiento: el elemento sólido se recolectó por filtración y se secó para producir 4,06 g (80%) del producto como un sólido de color marrón.
Paso 2 4,5-Difluoro-2-nitrobenzonitrilo: Un matraz de base redonda de 250 ml se cargó con 4,5-difluoro-2-nitrobenzamida (4,06 g, 20 mmol), (CF3CO)20 (5,6 ml, 40 mmol), Et3N (5,6 ml, 40 mmol) y CH2CI2 (120 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :4, Rf = 0,7). Procesamiento: la mezcla de reacción se diluyó con más CH2CI2 (120 ml), se lavó con NaHC03 acuoso saturado (250 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo oleoso solidificó luego de 1 h a temperatura ambiente, para producir 4,5 g (rendimiento cuantitativo) del producto como un sólido color naranja. H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,70 (dd, J = 10,3, 7,3 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 10,1 , 7,5 Hz, 1 H).
Paso 3 2-Amino-4,5-difluorobenzonitrilo: Un matraz de base redonda de 250 ml se cargó con 4,5-difluoro-2-nitrobenzonitrilo (3,68 g, 20 mmol), Na2S204 (85% de pureza, 8,19 g, 40 mmol), EtOH (150 ml) y H2O (20 ml). La mezcla resultante se agitó a reflujo hasta la mañana siguiente y luego se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida. El residuo se suspendió en NaHC03 acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con etil éter (100 ml ? 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro luego se concentró al vacío, para producir ,2 g (39%) del producto as sólido amarillo. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 7,64 (dd, J = 10,8, 8,9 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 13,1 , 7,1 Hz, 1 H), 6,24 (br, 2H).
Paso 4 Etil 2-ciano-4,5-difluorofenilcarbamato: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 2-amino-4,5-difluorobenzonitrilo (1 ,1 g, 7,1 mmol), cloroformiato de etilo (25 mi, 260 mmol) y NaHCÜ3 (0,72 g, 8,6 mmol). La mezcla resultante se reflujo hasta la mañana siguiente (16 h) luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se diluyó con CH2CI2 (200 mi) luego se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10% AcOEt en éter de petróleo, para producir 1,36 g (84%) del producto como un sólido de color blanco. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 9,91 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 10,4, 8,5 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 12,1 , 7,4 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Paso 5 8,9-Difluoro-2-metil-[1 ,2,4ltriazolori ,5-clauinazolin-5(6H)-ona: [002] Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con etil 2-ciano-4,5-d¡fluorofen¡lcarbamato (1 ,36 g, 6,0 mmol), hidrazida acética (0,535 g, 7,2 mmol) y 1-metil-2-pirrolidona (15 mi). La solución resultante se reflujó durante 2 h. La 1-metil-2-pirrolidona luego se eliminó bajo presión reducida, para producir 1 ,42 g (cuantitativo) del producto como un sólido color naranja. Éste se usó directamente en el paso siguiente. 5-Cloro-8,9-difluoro-2-metil-[1 ,2,4ltriazolo[1 ,5-c1quinazolina: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 8,9-difluoro-2-metil-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-c]quinazolin-5(6H)-ona (1 ,42 g, 6,0 mmol) y POCI3 (20 mi). Luego de N,N-düsopropiletilamina (2,1 mi, 12 mmol) se agregó gota a gota a 0 °C, la mezcla resultante se reflujó hasta la mañana siguiente (16 h) y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó cuidadosamente con NaHC03 acuoso saturado ( 50 mi), luego se extrajo con CH2CI2 (150 mi ? 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 mi), se secaron sobre Na2S04 anhidro luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 20-50% AcOEt en CH2CI2 (que contiene 1% Et3N), para producir 0.06 o (63%) del producto como un sólido color naranja claro. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,19 (dd, J = 9,4, 8,1 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 10,3, 7,1 Hz, 1 H), 2,66 (s, 3H).
Paso 7 8.9-Difluoro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-ilH1 ,2,41triazolof1 .5-clauinazolina: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 5-cloro-8,9-difluoro^-metil-fl ^^triazolofl ^-cjquinazolina (0,2 g, 0,8 mmol), N-metilpiperazina (0,1 mi, 0,9 mmol), Et3N (0,5 mi, 3,6 mmol), DMF (10 mi) y THF (10 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se mezcló con NaHC03 acuoso saturado (100 mi), luego se extrajo con CHCI3 (50 mi x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 2-4% MeOH en CH2CI2 (saturado con NH3), para producir 0,085 g (34%) del producto como un sólido de color blancuzco. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,05 (dd, J = 9,8, 8,5 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 1 1 ,4, 7,2 Hz, 1 H), 4,09 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). MS m/z: 319 (M+H+).
EJEMPLO 98 8,9-Difluoro-2-metil-5-(piperazin-1 -??-G1 ,2,41triazoloF1 ,5-clquinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 97, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 7 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,05 (dd, J = 9,9, 8,4 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 11 ,4, 7,1 Hz, 1 H), 4,01 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3, 10 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,62 (s, 3H). MS m/z: 305 (M+H+). o ESQUEMA 28 EJEMPLO 99 2,9-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1 -?)-|? ,2,41triazolo[1 ,5-c1quinazolina Metil 2-ciano-4-metilfenilcarbamato: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 2-amino-5-metilbenzonitrilo (3,5 g, 26,5 mmol), Na2C03 (5,8 g, 54,7 mmol) y cloroformiato de metilo (50 mi). La solución resultante se calentó a reflujo hasta la mañana siguiente. La mezcla de reacción se concentró. El precipitado resultante se recolectó por filtración, para producir 2,6 g (52%) del producto como un sólido color amarillo.
Paso 2 2.9-Dimetil-M ,2,4Uriazolon ,5-c1quinazolin-5(6H)-ona: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con metil 2-ciano-4-metilfenilcarbamato (2,6 g, 13,7 mmol), hidrazida acética (1 ,2 g, 16,2 mmol) y 1-metil-2-pirrolidona (50 mi). La solución resultante se calentó a 180 °C durante 1 h luego se concentró al vacío. El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con EtOAc y se secó, para producir 2 g (68%) del producto. 5-Cloro-2,9-dimetil-[1 ,2,41triazolo[1 ,5-clquinazolina: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 2,9-dimetil- [1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-c]quinazol¡n-5(6H)-ona (1 g, 1 ,07mmol), ?,?-dimetilanilina (0,26 mi, 2,14 mmol) y POCI3 (10 mi). La solución resultante se calentó a reflujo durante 3 h luego se concentró al vacío. El residuo se vertió en a2CÜ3 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10% EtOAc en éter de petróleo, para producir 300 mg (27%) del producto como un sólido de color blanco. MS m/z: 233 (M+H+).
Paso 4 2,9-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1 -il)-f 1 ,2,41triazoloM .5-clquinazolina: Un tubo de reacción de microondas de 20 mi se cargó con 5-cloro-2,9-dimetil-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-c]quinazolina (150 mg, 0,64 mmol), N-metilpiperazina (0,22 mi, 1 ,98 mmol) y EtOH anhidro (10 mi). La solución resultante se calentó a 130 °C durante 1 h en un reactor de microondas Biotage. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10% MeOH en CH2CI2 para obtener 1 10 mg (57%) del producto como un sólido de color blanco. H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,00 (s, 1 H), 7,53 (m, 2H), 3,99 (br, 4H), 2,66 (t, J 2,57 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 297 (M+H+).
EJEMPLO 100 El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 99, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 4 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,06 (d, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,4, 1 ,5 Hz, 1 H), 3,93 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS m/z: 283 (M+H+).
ESQUEMA 29 a2S204 EJEMPLO 101 9-Metoxi-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-ri.2,41triazolori,5-clquinazolina 5-Metoxi-2-nitrobenzamida: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con ácido 5- metoxi-2-nitrobenzoico (1 ,5 g, 7,61 mmol), DMF (1 mi) y SOCI2 (15 mi). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió nuevamente en DMF (3 mi) y la solución se agregó gota a gota a amoníaco acuoso (25%, 15 mi) a 0 °C con agitación vigorosa. Procesamiento: el sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con H20 (20 mi) y se secó, para dar 1 ,2 g (80%) del producto como un sólido de color blanco.
Paso 2 5-Metoxi-2-n¡trobenzonitrilo: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 5-metoxi-2- nitrobenzamida (2,1 g, 0,01 mol), anhídrido trifluoroacético (2,2 mi), trietilamina (2,9 mi) y CH2CI2 (30 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Procesamiento: la solución de la reacción se lavó con H2O (30 mi ? 2). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío, para dar 1 ,75 g (92%) del producto como un sólido de color blanco. MS m/z: 179 (M+H+).
Paso 3 2-Amino-5-metoxibenzonitrilo: matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 5-metoxi-2-nitrobenzonitrilo (1 ,7 g, 9,55 mmol), ditionita de sodio (4,99 g, 29 mmol), agua (15 mi) y EtOH (50 mi). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Procesamiento: la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el etanol luego se extrajo con EtOAc (50 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío, para producir 1 ,4 g (cuantitativo) del producto como un aceite amarillo. Este se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Pasos 4-7 9-Metoxi-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-[1 ,2,41triazolof ,5-clquinazolina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 92, excepto que el producto N-metilpiperazina se sustituyó en lugar de piperazina en el paso 4, 2-amino-5-metoxibenzonitrilo en lugar de 2-amino-5-clorobenzonitrilo en el paso 1 , e hidrazida acética en lugar de hidrazida fórmica en el paso 2. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 7,67 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1 H), 3,99 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). MS m/z: 313 ( +H+).
EJEMPLO 102 9-Metoxi-2-metil-5-(piperazin-1-¡l)-ri .2.41triazoloH,5-c1quinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 101 , excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 7 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 7,66 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1 H), 3,96-3,92 (m, 7H), 3,12 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,59 (s, 3H). MS m/z: 299 (M+H+).
ESQUEMA 30 EJEMPLO 103 2-Metil-5-(4-metilpiperazin-1 -il)-9-(trif luorometilHI .2,41triazolof 1.5- clquinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 92, excepto que el producto N-metilpiperazina se sustituyó en lugar de piperazina en el paso 4, 2-amino-5-(trifluorometil)benzonitrilo en lugar de 2-amino-5-clorobenzonitrilo en el paso 1 , e hidrazida acética en lugar de hidrazida fórmica en el paso 2. 1H RN (300 MHz, CD3OD) d: 8,52 (s, 1 H), 7,89 (dd, J =9,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 9,0, 0,6 Hz, 1 H), 4,19 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 351 (M+H+).
EJEMPLO 104 2-Metil-5-(piperazin-1 -il)-9-(trifluorometil)-[ ,2,41triazolo|i ,5-clquinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 103, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 4 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,45 (d, J = 0,3 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,1 1 (m, 4H), 3,02 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,57 (s, 3H). MS m/z: 337 (M+H+).
ESQUEMA 31 EJEMPLO 105 8-Cloro-2-metil-5-(4-metilpiperaz¡n-1 -il)-[1 ,2,41triazolof1 ,5-clquinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 92, excepto que el producto N-metilpiperazina se sustituyó en lugar de piperazina en el paso 4, 2-amino-4-clorobenzonitrilo en lugar de 2-amino-5-clorobenzonitrilo en el paso 1 , e hidrazida acética en lugar de hidrazida fórmica en el paso 2. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,23 (d, J = 8,7 Hz, H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 4,12 (m, 4H), 2,63 (m, 7H), 2,38 (s, 3H). MS m/z: 317 (M+H+).
EJEMPLO 106 8-Cloro-2-metil-5-(piperazin-1 -HH1.2.41triazoloM .5-clquinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 105, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 4 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 4, 17 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,20 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,63 (s, 3H). MS m/z: 303 (M+H+).
ESQUEMA 32 EJEMPLO 107 8-FIuoro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-ri ,2,41tr¡azolof1 ,5-c1quinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 101 , excepto que el producto ácido 4-fluoro-2-nitrobenzoic se sustituyó en lugar de ácido 5-metoxi-2-nitrobenzoico en el paso 1 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,26 (dd, J = 8,7, 6,0 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 4,12 (m, 4H), 2,68 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
EJEMPLO 108 8-Fluoro-2-metil-5-(piperazin-1-il)-ri ,2,41triazolori .5-c1quinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 107, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 7 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,25 (dd, J = 9,0, 6,0 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 10,5, 2,7 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 4,05 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 2,58 (s, 3H). MS m/z: 287 (M+H+).
ESQUEMA 33 EJEMPLO 109 2-Metil-5-(4-metilpiperazin-1 -il)-8-(tr¡f)uorometil)-ri ,2,41triazolon .5- clquinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 101 , excepto que el producto ácido 2-nitro-4-(trifluorometil)benzoico se sustituyó en lugar de ácido 5-metoxi-2-nitrobenzoico en el paso 1 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,14 (br, 4H), 2,65 (m, 7H), 2,38 (s, 3H). MS m/z: 351 (M+H+).
EJEMPLO 110 El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 109, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 7 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H). 7,63 (dd, J = 8,4, 1 ,5 Hz, 1 H), 4,08 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,60 (s, 3H). MS m/z: 337 (M+H+).
ESQUEMA 34 EJEMPLO 111 9-cloro-5-(4-metilpiperazin-1 -il)-f 1 ,2,41triazolon ,5-c|quinazol¡na El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 92, excepto que el producto N-metilpiperazina se sustituyó en lugar de piperazina en el paso 4. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,61 (m, 2H), 4,08 (br, 4H), 2,64 (m, 7H), 2,38 (s, 3H). MS m/z: 317 (M+H+).
EJEMPLO 112 9-Cloro-2-metil-5-(piperazin-1 -il)-M ,2,41triazoloH ,5-c|quinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 111 , excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 4 de esa vía. MS m/z: 317 (M+H+).
EJEMPLO 1 3 9-cloro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1 -iD-? .2.41triazolo[i ,5-clquinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 111 , excepto que el producto 5,9-dicloro-2-met¡l-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-c]quinazolina se sustituyó en lugar de 5,9-d¡cloro-[1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-cjquinazolina en el paso final de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,19 (s, 1 H), 7,67 (m, 2H), 4,01 (m, 4H), 3,03 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,59 (s, 3H). MS m/z: 303 (M+H+).
ESQUEMA 35 EJEMPLO 114 9-Cloro-2-etil-5-(4-metilpiperazin-1 -il)-H .2.41triazofoH ,5-clquinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 92, excepto que el producto N-metilpiperazina se sustituyó en lugar de piperazina en el paso 4, e hidrazida propiónica en lugar de hidrazida fórmica en el paso 2. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,60 (m, 2H), 4,09 (br, 4H), 2,97 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H), 1 ,44 (t, J = 7,8 Hz, 3H). MS m/z: 331 (M+H+).
EJEMPLO 115 9-Cloro-2-etil-5-(piperazin-1 -?)-G ,2.41triazolon ,5-c|quinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 114, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N- metilpiperazina en el paso 4 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8, 15 (s, 1 H), 7,59 (s, 2H), 4,01 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,03 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,94 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1 ,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/z: 317 (M+H+).
ESQUEMA 36 EJEMPLO 116 9-Cloro-2-isopropil-5-(4-metilpiperazin-1 -il)-H ,2,41triazoloH .5- clquinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 92, excepto que el producto N-metilpiperazina se sustituyó en lugar de piperazina en el paso 4, e hidrazida isobutírica en lugar de hidrazida fórmica en el paso 2. H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,25 (t, J = 1 ,5 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 1 ,5 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,29 (m, 1 H), 2,67 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H), 1 ,45 (d, J = 6,9 Hz, 6H). MS m/z: 345 (M+H+).
EJEMPLO 117 9-Cloro-2-isoprop¡l-5-(piperazin-1-il)-ri,2,41trlazoloM ,5-c1quinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 1 16, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 4 de esa vía. H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,27 (m, 1 H), 7,65 (m, 2H), 4,04 (m, 4H), 3,29 (m, 1 H), 3,03 (m. 4H). 1.46 id, J = 6,9 Hz, 6H). MS m/z: 331 (M+H+).
ESQUEMA 37 EJEMPLO 118 2-Bencil-9-cloro-5-(4-metilpiperaz¡n-1-il)-ri ,2141triazolori Í5-c1quinazolina Metil 4-cloro-2-cianofenilcarbamato: Un matraz de base redonda de 100 ml se cargó con 2-amino-5-clorobenzonitrilo (0,76 g, 5,0 mmol), cloroformiato de metilo (0,43 ml, 5,40 mmol), NaHC03 (0,5 g, 6,0 mmol) y 2-butanona (25 ml). La mezcla resultante se agitó hasta la mañana siguiente a reflujo. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :10). Procesamiento: la mezcla de reacción se filtró y el elemento sólido se lavó more 2-butanona (20 ml ? 2).
El filtrado se concentró al vacío, para dar 0,95 g (97%) del producto como un sólido de color blanco.
Paso 2 2-Bencil-9-cloro-[1 ,2,41triazolo[1.5-c1quinazolin-5(6H)-ona: Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con metil 4-cloro- 2-cianofenilcarbamato (500 mg, 2,38 mmol), 2-fenilhidrazida acética (430 mg, 2,86 mmol) y 1 -metil-2-pirrolidona (20 mi). La solución resultante se calentó a 180 °C durante 1 ,5 h luego se concentró al vacío. El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con EtOAc y se secó, para producir 610 mg (82%) del producto. 2-Bencil-5,9-dicloro-[1 ,2,4ltriazolo[1 ,5-clquinazolina: Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con 2-bencíl-9- cloro-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-c]quinazolin-5(6H)-ona (610 mg, 1 ,97 mmol) y POCI3 (15 mi). La solución resultante se calentó a reflujo durante 1 h luego se concentró al vacío. El residuo se vertió en Na2C03 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10% EtOAc en éter de petróleo, para producir 330 mg (51 %) del producto como un sólido de color blanco. 2-Bencil-9-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-¡IH1 ,2,41triazolof1.5-clquinazolina: Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con 2-bencil-5,9-dicloro-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-c]quinazolina (160 mg, 0,488 mmol), Et3N (0, 14 mi, 1 ,0 mmol), N-metilpiperazina (0,07 mi, 0,65 mmol) y EtOH anhidro (15 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h luego se concentró al vacío. El sólido resultante se lavó con H20 para dar 1 15 mg (60%) del producto como un sólido de color blanco. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,43-7,24 (m, 5H), 4,29 (s, 2H), 4,08 (m, 4H), 2,64 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H). MS m/z: 393 (M+H+).
EJEMPLO 119 2-Bencil-9-cloro-5-(piperazin-1 -il)-H .2,41triazolof 1 ,5-clquinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 118, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 4 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,23 (s, 1 H), 7,64 (m, 2H), 7,38-7,21 (m, 5H), 4,27 (s, 2H), 4,02 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 4,8 Hz, 4H). MS m/z: 379 (M+H+).
EJEMPLO 120 5-(4-metilpiperazin-1-il)-2.9-bis(trifluorometil)-f1.2,41triazolori.5- clquinazolina Paso 1 Etil 2-c¡ano-4-(trifluorometil)fenilcarbamato: matraz de base redonda de 25 mi se cargó con 2-amino-5- (trifluorometil)bencenocarbonitrilo (1 ,0 g, 5,4 mmol), Na2C03 (1 ,14 g, 10,8 mmol) y cloroformiato de etilo (15 mi). La mezcla resultante se agitó hasta la mañana siguiente a reflujo. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :6). Procesamiento: la mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con 2-butanona (20 mi ? 2). El filtrado se concentró hasta la sequedad, lo que dio 1,35 g (98%) del producto como un sólido color amarillo claro.
Paso 2 3-amino-4-imino-6-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinazolin-2(1 H)-ona: Un matraz de base redonda de 25 mi se cargó con N-[2-ciano-4-(trifluorometil) fenil]etoxicarboxam¡da (0,3 g, 1 ,2 mmol), hidrato de hidrazina (0,07 g, 1 ,4 mmol) y THF (7 mi). La mezcla resultante se calentó a 60 °C hasta la mañana siguiente. Procesamiento: el precipitado se recolectó por filtración y se lavó con THF (20 mi ? 2), para producir 0,15 g (52 %) del producto como un sólido color amarillo claro. El filtrado se recuperó y se calentó nuevamente a 60 °C, para obtener otro lote de 50 mg del producto de la misma manera. MS m/z: 245 (M+H+). 2.9-bis(trifluorometilH1 ,2,4ltriazolo[1.5-c1quinazolin-5(6H)-ona: Un tubo de 15 mi se cargó con 3-amino-4-imino-6-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinazolin-2(1 H)-ona (0,24 g, 1 ,0 mmol) y anhídrido trifluoroacético (3 mi). El tubo se selló y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C hasta la mañana siguiente. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 2:1). Procesamiento: el solvente se evaporó bajo presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con a 1 :40 MeOH/CHaC , para producir 0,29 g (91%) del producto como cristales amarillo claro. 1H RNM (300 MHz, D SO-d6) 5: 11 ,14 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 8,7, 1 ,8 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1 H). MS m/z: 321 (M-H+). 5-cloro-2,9-bis(trifluorometil)-f1,2,41triazolof1.5-c1quinazolina: Un matraz de base redonda de 25 mi se cargó con 2,9-bis(trifluorometil)-5,7-dihidro-1 ,2,4-triazolo[1 ,5-c]quinazolin-6-ona (0,16 g, 0,50 mmol) y oxicloruro de fósforo (4 mi). A la solución resultante se agregó N,N-diisopropiletilamina (0,17 mi, 1 ,0 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 ,5 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 2:1). Procesamiento: el solvente se evaporó bajo presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con a 1 :15 EtOAc/Petroleum éter, para producir 0,16 g (95%) del producto como un sólido color amarillo claro.
Paso 5 5-(4-metilpiperazin-1-il)-2,9-bis(trifluorometil)-[1 ,2,41triazolo[1 ,5-c|quinazolina: Un matraz de base redonda de 25 mi se cargó con N-metilpiperazina (0,1 1 mi, 0,94 mmol) y acetonitrilo (2 mi). A la solución resultante se agregó gota a gota una solución de 5-cloro-2,9-bis(trifluoromet¡l)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-c]quinazolina (0,16 g, 0,47 mmol) en acetonitrilo (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :8). Procesamiento: el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se mezcló con agua (10 mi) y se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. El elemento sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua (5 mi), y se secó, para dar 0,17 g (90%) del producto como cristales amarillo claro. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,63 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 9,0, 1 ,8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,19 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H). MS m/z: 405 (M+H+).
EJEMPLO 121 5-(piperazin-1 -il)-2,9-bis(trifluorometil)-f1 ,2,41triazolof 1 ,5-clquinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 120, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N- metilpiperazina en el paso 5 de esa vía. H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,61 (d, J = 0,6 Hz, H), 7,95 (dd, J = 8,7, 0,6 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,14 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,07 (t, J = 4,8 Hz, 4H). MS m/z: 391 (M+H+).
ESQUEMA 39 EJEMPLO 122 8-cloro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-9-(trifluorometil)- ? ,2,41triazolori ,5-c|quinazolina 5-Cloro-2-yodo-4-(trifluoromet¡l)fen¡lamina: Un matraz de base redonda de 3 bocas de 250 ml se cargó con 3-cloro-4-(tr¡fluorometil)anilina (4,5 g, 0,02 mol) y MeOH (50 ml). A lo anterior se agregó gota a gota una solución de ICI (4,8 g, 0,03 mol) en CH2CI2 (100 ml) a O °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :20, Rf = 0,6). Procesamiento: la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió nuevamente en CH2CI2, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío, para dar 6,9 g (93%) del producto. MS m/z: 320 (M-H+).
Paso 2 2-Amino-4-cloro-5-(tr¡fluorometil)bencenocarbonitrilo: Un matraz de base redonda de 250 mi se cargó con 5-cloro-2-yodo-4-(trifluorometil)anilina (6,9 g, 0,02 mol), CuCN (3,85 g, 0,04 mol) y DMF (100 mi). La mezcla resultante se agitó a 130 °C hasta la mañana siguiente. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :4, Rf = 0,5). Procesamiento: la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 20 % EtOAc en éter de petróleo, para producir 3 g (63%) del producto. MS m/z: 221 (M+H+).
Pasos 3-6 8-cloro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-9-(trifluorometil)-f 1 ,2,41triazolo[ 1 ,5-clquinazolina: La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 93, excepto que el producto 2-amino-4-cloro-5-(trifluorometil)bencenocarbonitrilo se sustituyó en lugar de 2-amino-4,5-diclorobenzonitrilo en los pasos 2-5 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, D2O) d: 7,87 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,94-4,91 (m, 2H), 3,53-3,51 (m, 4H), 3,25-3,22 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). MS m/z: 385 (M+H+).
EJEMPLO 123 8-cloro-2-metil-5-(p¡perazin-1-il)-9-(trifluorometil)-ri ,2,4Uriazolof1 ,5- clquinazolina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 122, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 6 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, D20) 5: 7,83 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 4,18 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,04 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,45 (s, 3H). MS m/z: 371 (M+H+).
ESQUEMA 40 EJEMPLO 124 8-f1uoro-2-metil-5-(4-metilpiperazín-1-il)-9-(trifluorometil)- G1 ,2,41triazolo[1 ,5-clquinazolina, clorhidrato El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 122, excepto que el producto 3-fluoro-4-(trifluorometil)anilina se sustituyó en lugar de 3-cloro-4-(trifluorometil)anilina en el paso 1 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 1 1 ,65 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 12,6 Hz, H), 5,08 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,75-3,24 (m, 6H), 2,78 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). MS m/z: 369 (M+H+).
EJEMPLO 125 8-fluoro-2-metil-5-(p¡perazin-1-il)-9-(trifluorometil -ri,2,41triazolori ,5- clquinazolina, clorhidrato El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 124, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 6 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 9,45 (s, 2H), 8,47 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 4,35 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,30 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,55 (s, 3H). MS miz: 355 ( +H+).
ESQUEMA 41 EJEMPLO 126 10-fluoro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-9-(trifluorometil)- H ,2,41triazoloH ,5-clquinazolina, clorhidrato El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 124, excepto que el producto 3-fluoro-2-yodo-4-(trifluorometil)anilina, que además se obtuvo como el otro isómero en el paso 1 , se sustituyó en lugar de 5-fluoro-2-yodo-4-(trifluorometil)anilina en el paso 2 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 7,94 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,35 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,73-3,62 (m, 4H), 3,43-3,35 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,64 (s, 3H). MS m/z: 369 (M+H+).
EJEMPLO 127 7-fluoro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-9-(trifluorometil)- f 1 ,2,41triazolof 1 ,5-c|quinazolina, clorhidrato El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 122, excepto que el producto 2-fluoro-4-(trifluorometil)anilina se sustituyó en lugar de 3-cloro-4-(trifluorometil)anilina en el paso 1 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, D20) d: 7,68 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 4,97 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,65 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,55-3,46 (m, 2H), 3,30-3,22 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). MS m/z: 369 (M+H+).
EJEMPLO 128 7-fluoro-2-metil-5-(piperazin-1 -il)-9-(trifluorometil)-í1 ,2,41triazolori ,5- clquinazolina, clorhidrato El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 127, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 6 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, D20) d: 7,70 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 4,20 (br, 4H), 3,41 (br, 4H), 2,46 (s, 3H). MS m/z: 355 (M+H+).
ESQUEMA 43 EJEMPLO 129 9-fluoro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-8-(trifluorometil)- G1.2.41triazolof1 ,5-clquinazolina, clorhidrato El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 122, excepto que el producto 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilina se sustituyó en lugar de 3-cloro-4-(trifluorometil)anilina en el paso 1 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, D20) d: 7,61 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,76-4,68 (m, 2H), 3,65-3,23 (m, 6H), 2,91 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). MS m/z: 369 (M+H+).
EJEMPLO 130 9-fluoro-2-metil-5-(piperazin-1-il)-8-(trifluorometil)-ri .2,41triazolori .5- clquinazolina, clorhidrato El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 129, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 6 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, D20) d: 7,61 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,07-4,04 (m, 4H), 3,40-3,36 (m, 4H), 2,46 (s, 3H). MS m/z: 355 (M+H+).
ESQUEMA 44 EJEMPLO 131 9-cloro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-8-(trifluorometil)- G1 ,2.41triazolori ,5-clquinazolina. clorhidrato El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 122, excepto que el producto 4-cloro-3-(trifluorometil)anilina se sustituyó en lugar de 3-cloro-4-(trifluorometíl)anilína en el paso 1 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, D20) d: 7,57 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 4,83 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,62 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,51-3,41 (m, 2H), 3,29-3,24 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). MS m/z: 385 (M+H+).
EJEMPLO 132 9-cloro-2-metil-5-(piperazin-1 -il)-8-(trifluorometil)-f1 ,2,41triazoloH ,5- clquinazolina, clorhidrato El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 131 , excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 6 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, D20) d: 7,60 (br, 2H), 4,11 (br, 4H), 3,40 (br, 4H), 2,47 (s, 3H). MS m/z: 371 (M+H+).
ESQUEMA 45 EJEMPLO 133 2-metil-5-(4-metilpiperazin-1 -il)-9-(trifluorometoxi)-ri ,2,41triazolori ,5- clquinazolina, clorhidrato El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 122, excepto que el producto 4-(trifluorometoxi)anilina se sustituyó en lugar de 3-cloro-4-(trifluorometil)anilina en el paso 1 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,19 (dd, J = 2,4, 1 ,2 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,72-7,68 (m, 1 H), 5,17 (dd, J = 14,1 , 2,1 Hz, 2H), 3,72-3,58 (m, 4H), 3,46-3,42 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). MS m/z: 367 (M+H+).
EJEMPLO 134 2-metil-5-(piperazin-1 -il)-9-(trifluorometoxi)-H .2.41triazoloM .5- clquinazolina, clorhidrato El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 133, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 6 de esa vía. H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 9,50 (br, 2H), 8,10 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 9,3, 0,6 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,29 (br, 4H), 2,55 (s, 3H). MS m/z: 353 (M+H+).
ESQUEMA 46 EJEMPLO 135 9-bromo-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-f1,2l4ltriazolori.5-clquinazolina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 93, excepto que el producto 2-amino-5-bromobenzonitrilo se sustituyó en lugar de 2-amino-4,5-diclorobenzonitrilo en los pasos 2-5 de esa vía. 1H RNM (300 Hz, CD3OD) d: 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,18-5,13 (m, 2H), 3,70-3,58 (m, 4H), 3,43-3,39 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). MS m/z: 361 (M+H+).
EJEMPLO 136 9-bromo-2-metil-5-(piperazin-1-il)-ri,2.41triazolori,5-c1quinazolina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 135, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 4 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,42-8,40 (m, 1 H), 7,88 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,67-7,64 (m, 1 H), 4,32 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,49-3,31 (m, 4H), 2,64 (s, 3H). MS m/z: 347 (M+H+).
EJEMPLO 137 2-metil-5-(4-metilpiperazin-1 -il)-9-viníl-f1.2,41triazoloM ,5-clquinazolina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 88, excepto que el producto 9-bromo-2-metil-5-(4- metilpiperazin-1-il)-[1 ,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina se sustituyó en lugar de 8- bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina, en el paso 1 de esa vía. H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,27 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 17,7, 11 ,1 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 11 ,4 Hz, 1H), 5,10-5,05 (m, 2H), 3,73- 3,66 (m, 4H), 3,45-3,37 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). MS m/z: 309 (M+H+).
EJEMPLO 138 2-metil-5-fpiperazin-1-il)-9-vinil-f1,2,41triazolori.5-clquinazolina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 89, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 4 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,28 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 17,7, 11 ,1 Hz, 1 H), 5,98 (d, J = 17,4 Hz, ÍH), 5,44 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,31 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,49 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,70 (s, 3H). MS m/z: 295 (M+H+).
EJEMPLO 139 9-et¡l-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1 -HH1.2.41triazoloM ,5-clquinazolina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 90, excepto que el producto 2-metil-5-(4- metilpiperazin-l-i -Q-vinil-fl ^^ltriazolotl .S-clquinazolina se sustituyó en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-8-vinil-[1 ,2>4]triazolo[4,3-a]quinoxalina, en el paso 1 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,14 (s, 1 H), 7,80 (m, 2H), 5,05-5,00 (m, 2H), 3,72-3,58 (m, 4H), 3,46-3,37 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,88 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 1 ,35 (t, J = 7,8 Hz, 3H). MS m/z: 31 1 (M+H+).
EJEMPLO 140 9-etil-2-metil-5-(piperazin-1 -iD-? .2.41triazolori .5-c1quinazolina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 91 , excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 4 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,15 (s. 1 H), 7,83 (m, 2H), 4.29 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,49 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,89 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 1 ,35 (t, J = 7,8 Hz, 3H). MS m/z: 297 (M+H+).
ESQUEMA 47 EJEMPLO 141 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)oxazolor4.5-clquinolina 6-Cloro-1 H-benzo[dH ,3-oxazine-2,4-diona: Un matraz de base redonda de 3 bocas, de 500 mi se cargó con ácido 2-amino-5-clorobenzoico (17 g, 0,1 mol) y 1 ,2-dicloroetano (200 mi). A lo anterior se agregó gota a gota una solución de trifosgeno (21 g, 0,21 mol) in 1 ,2-dicloroetano (100 mi) a 80 °C. La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante otras 3 h luego se enfrió en agua helada. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para producir 19 g (97%) del producto como un sólido de color blanco. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 11 ,85 (br, 1 H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H).
Paso 2 6-Cloro-4-hidroxi-3-nitrohidroquinolin-2-ona: matraz de base redonda de 3 bocas, de 500 mi se cargó con nitroacetato de etilo (16 mi, 144 mmol), Et3N (20 mi, 144 mmol) y THF anhidro (400 mi). A lo anterior se agregó gota a gota una solución de 6-cloro-1 H-benzo[d]1 ,3-oxazina-2,4-diona (19 g, 96 mmol) en THF (100 mi). La solución resultante se calentó a 55 °C hasta la mañana siguiente luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con Et20 luego se disolvió en agua y se acidificó con HCI 6 M. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para producir 8 g (34%) del producto como un sólido color amarillo. 1H RNM (300 MHz, DMSO-de) d: 1 1,85 (br, 1 H), 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 1 H).
Paso 3 3-Amino-6-cloro-4-hidroxihidroquinolin-2-ona, como sal de clorhidrato: Un matraz de base redonda de 250 mi se cargó con 6-cloro-4- hidroxi-3-nitrohidroquinolin-2-ona (2,4 g, 10 mmol) y solución acuosa 1 M de NaOH (100 mi). A lo anterior se agregó Na2S204 (12 g, 59 mmol) en porciones. La solución resultante se agitó en la oscuridad durante 30 min. Luego se enfrió hasta 0 °C y se acidificó con HCI 6 M. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de acetona, y se secó, para producir 2 g (83%) del producto como un sólido de color blanco. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 12,06 (br, 1 H), 8,04 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,0 (br, 3H). MS m/z: 21 (M+H+). 8-clorooxazolof4,5-c1quinolin-4(5H)-ona: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 3-amino-6- cloro-4-hidroxihidroquinolin-2-ona, como sal de clorhidrato (2 g, 8,1 mmol) y trietilortoformiato (30 mi). La solución resultante se calentó a reflujo durante 30 min luego se enfrió en agua helada. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con CH2CI2, y se secó, para producir 1 ,5 g (84%) del producto como un sólido color amarillo. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 12,15 (br, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,50 (d, J Hz, 1H). MS m/z: 221 (M+H+). 4.8-diclorooxazolo[4,5-c1quinolina: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 8-cloro-5-hidro-1 ,3-oxazolo[4,5-c]quinol¡n-4-ona (1 ,7 g, 7,7 mmol) y POCI3 (20 mi). La solución resultante se calentó a reflujo durante 20 min luego se concentró al vacío. El residuo se mezcló con Na2CÜ3 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. Se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10% EtOAc en éter de petróleo, para producir 480 mg (26%) del producto como un sólido de color blanco. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,19 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 2,4, 0,3 Hz, 1H), 8,15 (dd, J =9,0, 0,3 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H). MS m/z: 239 (M+H+).
Paso 6 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)oxazolof4,5-clquinolina: Un tubo de reacción de microondas de 20 mi se cargó con 4,8-diclorooxazolo[4,5-c]quinolina (320 mg, 1 ,3 mmol), N-metilpiperazina (0,16 mi, 1 ,4 mmol), Et3N (0,6 mi, 4,3 mmol) y EtOH anhidro (15 mi). La solución resultante se calentó a 130 °C durante 1 h en un reactor de microondas Biotage. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10% MeOH en CH2CI2, para producir 100 mg (25%) del producto como un sólido de color blanco. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,51 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1 H), 4,26 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H). MS m/z: 303 (M+H+).
EJEMPLO 142 8-CloiO-4-piperazinil-1.3-oxazolor4.5-clquinol¡na El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 141 , excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 6 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 4,47 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,36 (t, J = 5,4 Hz, 4H). MS m/z: 289 (M+H+).
ESQUEMA 48 EJEMPLO 143 8-cloro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)oxazolor4,5-c1quinolina N-(6-Cloro-4-hidroxi-2-oxo-3-hidroquinolil)acetamida: Un matraz de base redonda de 500 mi se cargó con 3-amino-6-cloro-4-hidroxih¡droquinolin-2-ona, como sal de clorhidrato (preparada en el Ejemplo 141 paso 1-3, 6,8 g, 28 mmol) y THF anhidro (150 mi). A lo anterior se agregaron gota a gota Et3N anhidro (9,6 mi, 69 mmol) y cloruro de acetilo (3 mi, 42 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 6 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con H2O y se acidificó con HCI 6N. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con H2O, para producir 6 g (86%) del producto como un sólido color amarillo. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 12,07 (br, 1 H), 11 ,94 (br, 1H), 9,76 (br, 1 H), 7,79 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H). 8-cloro-2-metiloxazolo[4,5-c1quinolin-4(5H)-ona: Un matraz de base redonda de 500 mi se cargó con N-(6-cloro-4- hidroxi-2-oxo-3-hidroqu¡nolil)acetamida (3 g, 12 mmol) y xileno (250 mi). La solución resultante se calentó a 190 °C durante 4 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió nuevamente en EtOAc y se lavó con H2Q. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacio, para producir 1 g (36%) del producto el cual se usó como tal en el paso siguiente. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 12,06 (br, 1 H), 7,89 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 2,65 (s, 3H). 4,8-dicloro-2-metiloxazoloí4,5-c1quinolina: Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con 8-cloro-2- metiloxazolo[4,5-c]quinolin-4(5H)-ona (1,0 g, 4,3 mmol) y POCI3 (20 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante 20 min. Luego de la evaporación del solvente, el residuo se vertió en Na2C03 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10% EtOAc en éter de petróleo, para producir 730 mg (68%) del producto como un sólido de color blanco. MS m/z: 328 (M+H+). 8-cloro-2-metil-4-(4-metilpiperaz¡n-1-il)oxazolo[4,5-clquinolina: Un tubo de reacción de microondas de 20 ml se cargó con 4,8-dicloro-2-metiloxazolo[4,5-c]quinolina (300 mg, 1 ,2 mmol), N-metilpiperazina (0,16 ml, 1,4 mmol), Et3N (0,31 ml, 2,2 mmol) y EtOH anhidro (15 ml). La solución resultante se calentó a 100 °C durante 1 h en un reactor de microondas Biotage. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10% MeOH en CH2CI2, para producir 110 mg (29%) del producto como un sólido de color blanco. H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,60 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H). MS m/z: 316 (M+hf).
EJEMPLO 144 8-cloro-2-metil-4-(piperazin-1-il)oxazolof4,5-c1quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 143, excepto que el producto piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 4 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 7,87 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 4,16 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 2,97 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,69 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
ESQUEMA 49 EJEMPLO 145 7,8-difluoro-2-metil-4-í4-metilpiperazin-1-il)oxazolor4,5-clquinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 141 , excepto que el producto ácido 2-amino-4,5-difluorobenzoico se sustituyó en lugar de ácido 2-amino-5-clorobenzoico en el paso 1 , y ortoacetato de etilo se sustituyó en lugar de ortoformíato de etilo en el paso 4 de esa vía. H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 7,65-7,63 (m, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 4,18 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,59 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H). MS m/z: 319 (M+H+).
EJEMPLO 146 7,8-difluoro-2-metil-4-fpiperazin-1-inoxazolor4.5-c1qu¡nolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 145, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 6 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 7,87-7,85 (m, 1H), 7,56-7,54 (m, 1 H), 4,04 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,82 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,69 (s, 3H). MS m/z: 305 (M+H+).
ESQUEMA 50 N-(4-Cloro-2-vodofenil)furan-2-carboxamida: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con ácido furan-2-carboxílico (1 ,0 g, 7,8 mmol) y SOCb (15 mi). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2,5 luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2 (10 mi) y a la solución se agregó gota a gota una solución de 4-cloro-2-yodofenilamina (1 ,8 g, 7,1 mmol) y Et3N (1 ,3 mi, 9,2 mmol) en CH2CI2 (20 mi) a 0 °C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se diluyó con CH2CI2 (200 mi) y se lavó con H20 (100 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 4% EtOAc en éter de petróleo, para producir 2,0 g (71 %) del producto. MS m/z: 347 (M+H+).
Paso 2 fer-Butil 4-cloro-2-yodofenil(furan-2-carbonil)carbamato: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con N-(4-cloro-2-yodofenil)furan-2-carboxamida (3,70 g, 10,6 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1,30 g, 10,6 mmol) y DMF (30 mi). A lo anterior se agregó gota a gota una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (7,0 g, 31 ,8 mmol) in DMF (10 mi) a 0 °C. La solución resultante se agitó a 60 °C durante 18 h luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se diluyó con H2O (100 mi) y se extrajo con EtOAc (100 mi x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con a 1 :16 EtOAc/Éter de petróleo, para dar 2,50 g (53%) del producto como un sólido de color blanco. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 7,90 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 3,5, 0,8 Hz, 1 H), 6,54 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 1 ,40 (s, 9H).
Paso 3 8-Clorofuroí2,3-c1quinolin-4(5H)-ona: Un tubo de reacción de microondas de 20 mi se cargó con ter-butil 4-cloro-2-yodofenil(furan-2-carbonil)carbamato (0,45 g, 1 ,0 mmol), acetato de paladio (II) (0,023 g, 0, 1 mmol), triciclohexilfosfina (0,028 g, 0,1 mmol), K2C03 (0,28 g, 2,0 mmol) y N.N-dimetilacetamida (10 mi). Luego de purgar el aire por burbujeo de argón en la solución de la reacción, el tubo se selló y se calentó a 140 °C durante 1 h en un reactor de microondas Biotage. Se diluyó con H20 (100 mi) y se extrajo con EtOAc (100 mi ? 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mi), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 20-100% EtOAc en éter de petróleo, para producir 0,10 g (53%) del producto como un sólido de color blanco.
Paso 4 4,8-Diclorofuro[2,3-c1quinolina: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 8-clorofuro[2,3-c]quinolin-4(5H)-ona (100 mg, 0,46 mmol) y POCI3 (20 mi). La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 h luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se mezcló con Na2CÜ3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (50 mi ? 4). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El sólido resultante se lavó con EtOH para producir 100 mg (93%) del producto como un sólido de color blanco. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,10-8,05 (m, 2H), 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 9.1 , 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1 H). 8-Cloro-4-(4-metilpiperaz¡n-1-i0furof2,3-c1quinolina: Un tubo de reacción de microondas de 20 mi se cargó con 4,8-diclorofurano[2,3-c]quinolina (110 mg, 0,46 mmol), N-metilpiperazina (0,15 mi, 1 ,4 mmol) y ¡PrOH anhidro (10 mi). La solución resultante se calentó a 130 °C durante 1 h en un reactor de microondas Biotage. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10% MeOH en CH2CI2 para obtener 100 mg (72%) del producto como un sólido de color blanco. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,75 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 6,3, 2,4 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 4,06 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,61 (t , J = 5,1 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
EJEMPLO 148 8-Cloro-4-(piperazin-1-il)furoí2,3-clquinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 147, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 5 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, D20) d. 8,14 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,35(s, 1 H), 4,31 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,48 (t, J = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
EJEMPLO 149 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)tienor2,3-c1quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 147, excepto que el producto ácido tiofen-2-carboxílico se sustituyó en lugar de ácido furan-2-carboxílico en el paso 1 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,07 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,83 (m, 2H), 7,73 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 3,85 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,40 (s, 3H). MS m/z: 318 (M+H+).
ESQUEMA 51 EJEMPLO 150 8-Cloro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-2H-pirazolor3.4-c1quinolina Etil 2-(5-cloro-1 H-indol-3-il)-2-oxoacetato: Un matraz de base redonda de 3 bocas, de 500 mi se cargó con 5-cloroindol (15,2 g, 0,10 mol), piridina (10,5 mi) y etil éter anhidro (200 mi). A lo anterior se agregó gota a gota una solución de oxalilcloruro de etilo (16,4 g, 0,12 mol) in etil éter anhidro (50 mi) a 0-5 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :1 , Rf = 0,3). Procesamiento: la mezcla se concentró al vacío. El sólido resultante se lavó con a una pequeña cantidad de etil éter, luego con agua, y se secó, para dar 19,3 g (77%) del producto. MS m/z: 252 (M+H+). 8-Cloro-2-metil-2H-pirazoloí3.4-c1quinolin-4(5H)-ona: Un matraz de base redonda de 250 mi se cargó con etil 2-(5-cloro-1H-indol-3-il)-2-oxoacetato (3 g, 12 mmol), metilhidrazina, como sal de clorhidrato (3 g, 16 mmol), etanol absoluto (150 mi) y ácido acético (3 mi). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h. Procesamiento: el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con a 1 :40 MeOH/CH2CI2, para dar 2,2 g (79%) del producto. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 11 ,43 (s, 1 H), 8,68 (s, 1H), 7,99 (s,1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 4,12 (s, 3H). MS m/z: 234 (M+H+). 4,8-Dicloro-2-metil-2H-pirazolof3,4-c1quinolina: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 8-cloro-2-metil-2H-pirazolo[3,4-c]quinolin-4(5H)-ona (2,2 g, 9,4 mmol), PCI6 (0,28 a, 1 ,9 mmol) y POCI3 (40 mi). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h.
El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :10, Rf = 0,3). Procesamiento: POCI3 se evaporó bajo presión reducida. El residuo se vertió lentamente en NaHC03 acuoso saturado enfriado con hielo (100 mi) y se extrajo con CH2CI2 (50 mi ? 4). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con a 1 :4 EtOAC/Éter de petróleo, para dar 1 ,67 g (70%) del producto. MS m/z: 253 (M+H+). 8-Cloro-2-metil-4-(4-metilDÍperazin-1-in-2H-pirazolor3.4-clquinolina: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 4,8-dicloro- 2-metil-2H-pirazolo[3,4-c]quinolina (0,504 g, 2 mmol), N-metilpiperazina (0,6 g, 6 mmol), EtaN (0,84 mi, 6,1 mmol) y etanol absoluto (35 mi). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h. Procesamiento: la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con a 1:20 MeOH/CH2CI2, para dar 300 mg (47%) del producto. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,44 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,36 (br, 4H), 4,18 (s, 3H), 2,91 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,57 (s, 3H). MS m/z: 316 (M+H+).
EJEMPLO 151 8-Cloro-2-metil-4-(piperazin-1-¡n-2H-pirazolor3,4-c1quinolina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 150, excepto que el producto ter-butilo piperazina-1-carboxilato se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 4 de esa vía. El ter-butil 4-(8-cloro-2-metil-2H-pirazolo[3,4-c]quinolin-4-il)piperazina-1-carboxilato resultante se trató con HCI 3 M en solución de metanol hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. El elemento sólido se recolectó por filtración, se lavó con metanol, y se secó, para producir la sal de HCI del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H RNM (300 MHz, DMSO-de) d: 9,83 (br, 2H), 9,04 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 4,72 (br, 4H), 4,22 (s, 3H), 3,78 (m, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
EJEMPLO 152 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-in-2H-pirazolor3.4-c1quinolina (4-Metoxibencil)hidrazina, como sal de HCI: Un matraz de base redonda de 3 bocas, de 500 mi se cargó con hidrato de hidrazina (40 g, 0,80 mol) y EtOH (280 mi). A la solución anterior se agregó gota a gota una solución de 4-metoxibenzilocloride (12,5 g, 0,080 mol) en EtOH (30 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 2 h. Procesamiento: la mezcla de reacción se concentró al vacío luego se disolvió nuevamente en EtOH (150 mi). La solución se acidificó con HCI 5 M (120 mi) a 0 °C. El precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó para producir 8,72 g (72%) del producto como un sólido de color blanco. MS m/z: 153 (M+H+).
Pasos 2-3 8-Cloro-2-(4-metoxibenc¡l)-2H-pirazolo[3,4-c1quinolin-4(5H)-ona: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 150, excepto que el producto (4-metoxibencil)hidrazina, como sal de HCI se sustituyó en lugar de metilhidrazina, como sal de HCI en el paso 2 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 11 ,43 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,38-7,29 (m, 4H), 6,96-6,93 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 3,74 (s, 3H). MS m/z: 340 (M+H+).
Paso 4 4.8-Dicloro-2-(4-metoxibencil)-2H-p¡razolo[3,4-clquínolina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 150, excepto que el producto 8-cloro-2-(4-metoxibencil)-2H-pirazolo[3,4-c]quinolin-4(5H)-ona se sustituyó en lugar de 8-cloro-2-metil-2H-pirazolo[3,4-c]quinolin-4(5H)-ona en el paso 3 de esa vía. MS m/z: 359 (M+H+).
Paso 5 8-Cloro-2-(4-metoxibencil)-4-(4-metilpiDerazin-1-¡n-2H-pirazolof3,4-c1quinolina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 150, excepto que el producto 4,8-dicloro-2-(4-metoxibencil)-2H-pirazolo[3,4-c]quinolina se sustituyó en lugar de 4,8-dicloro-2-metil-2H-pirazolo[3,4-c]quinolina en el paso 4 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) 6: 8,20 (s, 1 H), 7,83 (s, 1H), 7,52 (m, 1 H), 7,38-7,22 (m, 3H), 6,88 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 4,29 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 2,66 (m, 4H), 2,38 (s, 3H). MS m/z: 422 (M+H+). 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-c1quinolina: Un matraz de base redonda de 3 bocas de 50 mi se cargó con 8-cloro-2-(4-metox¡bencil)-4-(4-metilp¡perazin-1-¡l)-2H-pirazolo[3,4-c]quinolina (1 ,28 g, 3,0 mmol), ácido trifluoroacético (30 mi), anisol (881 mg, 8,2 mmol) y H2S04 concentrado (0,45 mi). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h y luego a 50 °C hasta la mañana siguiente. Procesamiento: la solución de la reacción se agregó gota a gota a Na2C03 acuoso saturado enfriado con hielo (100 mi) y se extrajo con EtOAc (50 mi ? 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con a 1 :20 eOH/CH2CI2, para producir 400 mg (44%) del producto. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,57 (s, 1H), 7,97 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,60 (d, J Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,22 (m, 4H), 2,64 (t, J = 5,1 Hz 2,36 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
ESQUEMA 53 EJEMPLO 153 8-Cloro-4-(piperazin-1-il)-2H-pirazolor3,4-c1quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 152, excepto que el producto ter-butilo piperazina-1-carboxilato se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 5 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,93 (s, 1 H). 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 3,62 (m, 4H), 3,30 (m, 4H): MS m/z: 288 (M+H+).
EJEMPLO 154 4-(8-Cloro-2-metil-2H-pirazolor3.4-c1quinolin-4-il)-1 ,1 -dimetilpiperazin-1 -io 4-(8-Cloro-2-metil-2H-pirazolor3.4-c1quinolin-4-il)-1.1-dimetilpiperazin-1-io: Un matraz de base redonda de 3 bocas, de 25 mi se cargó con 8-cloro-4-(4-metilpiperaz¡n-1-¡l)-2H-pirazolo[3,4-c]quinolina (152, 200 mg, 0,664 mmol) y KOH (372 mg, 6,64 mmol) y H2O (10 mi). A lo anterior se agregó gota a gota una solución de dimetil sulfate (418 mg, 3,32 mmol) in acetona (2 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC ( eOH/ChkCk = 10:1 , Rf = 0,3). Procesamiento: la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 100 mg (46%) del producto. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,91 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 4,55 (br, 4H), 4,22 (s, 3H), 3,60 (m., 4H), 3,24 (s, 6H). MS m/z: 330 (M+H+).
ESQUEMA 55 EJEMPLO 155 2-Meti -(4-metilpiperazinil)-8-(trifluorometil)pirazolor3^-clquinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 150, excepto que el producto 5-trifluorometilindol se sustituyó en lugar de 5-cloroindol en el paso 1 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,57 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,36-4,32 (m, 4H), 4,21 (s, 3H), 2,64-2,61 (m, 4H), 2,36 (s, 3H). MS m/z: 350 (M+H+).
EJEMPLO 156 2-Metil-4-piperazinil-8-(trifluorometil)pirazolor3,4-c1quinolina. como sal de HCI El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 155, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 4 de esa vía. H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,98 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,34 (s, 3H), 3,66-3,63 (m, 4H), 3,31-3,29 (m, 4H). MS m/z: 336 (M+H+).
ESQUEMA 56 EJEMPLO 157 4-(4-Metilpiperazinin-8-(trifluorofnetil)p¡razolof3.4-clquinol¡na Paso 1 (4-Metoxibencil)hidrazina: La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 152.
Paso 2 2-Yodo-4-(trifluorometil)anilina: Un matraz de base redonda de 3 bocas, de 500 mi se cargó con 4-(trifluorometil)anilina (22,5 g, 0,14 mol) y MeOH (100 mi). A lo anterior se agregó gota a gota una solución de ICI (25 g, 0,15 mol) en CH2CI2 (100 mi) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :10, Rf = 0,5). Procesamiento: la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió nuevamente en CH2CI2, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío, para dar 37,8 g (97%) del producto. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 7,86 (d, J = 1 ,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 1 ,8 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,41 (br, 2H).
Etoxi-N-[2-vodo-4-(tr'ifluorometil)fenincarboxamida: Un matraz de base redonda de 3 bocas, de 500 mi se cargó con 2-yodo-4-(trifluorometil)an¡lina (63 g, 0,22 mol) y piridina (300 mi). A lo anterior se agregó gota a gota cloroformiato de etilo (36 g, 0,33 mol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1:20, Rf = 0,5). Procesamiento: la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió nuevamente en CH2CI2, se lavó con NH4CI saturado, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío, para dar 43,5 g (55%) del producto. MS m/z: 358 (M-H+).
N-f2-(3.3-Dimetil-3-silabut-1-inil)-4-(trifluorometil)feninetoxicarboxamida: Un matraz de base redonda de 3 bocas de 250 mi se cargó con etoxi-N-[2-yodo-4-(trifluorometil)fenil]carboxamida (50 g, 0,14 mol), Cul (1 ,5 g, 7,87 mmol), (1 ,1'-bis(difenilfosf¡no)ferroceno)dicloropaladio(ll) (5,0 g, 7,2 mmol), Et3N (200 mi) y THF (400 mi). A lo anterior se agregó gota a gota 2,2-dimetil-2-silabut-3-yne (21,7 mi, 0,15 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h bajo atmósfera de N2. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :20).
Procesamiento: la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 5% EtOAc en éter de petróleo, para producir 31 ,5 g (74%) del producto. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) 6: 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 4,26 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1 ,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,31 (s, 9H). 5-(Trifluorometil)indol: Un matraz de base redonda de 3 bocas de 250 mi se cargó con N-[2-(3,3-dimetil-3-silabut-1-inil)-4-(trifluorometil)fenil]etoxicarboxamida (31 ,5 g, 0,1 mol), EtONa (32,5 g, 0,48 mol) y etanol (200 mi). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. Procesamiento: la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 25% EtOAc en éter de petróleo, para producir 14 g (77%) del producto. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,36 (s, 1 H), 7,96-7,94 (m, 1 H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 1 H), 6,66-6,64 (m, 1 H).
Pasos 6-9 4-(4-Metilpiperazinil)-8-(trifluorometil)pirazolo[3.4-c1quinolina: La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 152, excepto que el producto 5-(trifluorometil)indol se sustituyó en lugar de 5-cloroindol en el paso 2 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, D20) d: 8,52-8,50 (m, 1 H), 8,12-8,10 (m, 1 H), 7,72-7,69 (m, 1 H), 7,62-7,59 (m, 1 H), 5,38-5,35 (m, 2H), 3,74-3,71 (m, 4H), 3,32-3,28 (m, 2H), 2,87 (s, 3H). MS m/z: 336 (M+H+).
ESQUEMA 57 EJEMPLO 158 8-Cloro-1 -metil-4-(píperazin-1 -iQ-1 H-imidazof4,5-c1quinolina ácido 5-Cloro-2-(2-nitroetilideneamino)benzoico: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con NaOH (2,33 g, 0,058 mol) y H2O (10 mi). A lo anterior se agregó gota a gota nitrometano (3,1 mi, 3,56 g, 0,058 mol) a temperatura ambiente. La solución resultante se entibió lentamente hasta 45 °C durante 5 min luego se enfrió hasta 0 °C y se acidificó con HCI concentrado. Este se agregó a una suspensión de ácido 2-amino-5-clorobenzoico (5,0 g, 0,029 mol) en HCI concentrado (50 mi) y H20 (20 mi). La solución de la reacción se dejó reposar hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. El elemento sólido se recolectó por filtración, se lavó con H20, y se secó, para producir 4,7 g (66%) del producto.
Paso 2 6-Cloro-3-nitroQuinolin-4-ol: Un matraz de base redonda de 500 mi se cargó con 5-cloro-2-(2-nitroetil¡deneamino)benzoico ácido (25 g, 0,10 mol), K2C03 (42,6 g, 0,30 mol) y anhídrido acético (250 mi). La mezcla resultante se calentó hasta 90 °C durante 1 h. Procesamiento: el sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 17,5 g (76%) del producto como un sólido de color gris. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 9,12 (s, 1H), 8,15 (s, 1 H), 7,72 (s, 2H). MS m/z: 224 (M+H+).
Paso 3 4,6-Dicloro-3-nitroauinolina: Un matraz de base redonda de 500 mi se cargó con 6-cloro-3-nítroquinolin-4-ol (2,41 g, 10,8 mmol), acetonitrilo (50 mi), N,N-diisopropiletílamina (2,49 g, 21 ,6 mmol) y POCI3 (1 ,5 mi, 16,2 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Procesamiento: el solvente se eliminó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con a 1 :15 EtOAc/Éter de petróleo, para dar 2,0 g (77%) del producto como un sólido de color blanco. H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,23 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H).
Paso 4 6-Cloro-N-metil-3-nitroquinolin-4-amina: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 4,6-dicloro- 3-nitroquinolina (2,0 g, 8,3 mmol) y THF (50 mi). A lo anterior se agregó metilamina (2 M en THF, 6,2 mi) a 0 °C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Procesamiento: el solvente se eliminó. El residuo se disolvió en CH2CI2 (300 mi) y se lavó con agua (50 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. Se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con a 1 :2:2 EtOAc/Éter de petróleo/CH2CI2, para dar 1,8 g (91%) del producto como un sólido color amarillo. MS m/z: 238 (M+H+).
Paso 5 6-Cloro-N4-metilQuinolina-3.4-diamina: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 6-cloro-N-metil-3-nitroquinolin-4-amina (1 ,1 g, 4,6 mmol), ditionita de sodio (1 ,62 g, 9,2 mmol), agua (10 mi) y EtOH (50 mi). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Procesamiento: el solvente se eliminó y el residuo se lavó con agua (5 mi) y se secó para producir 0,96 g (cuantitativo) del producto, el cual se usó como tal para el paso siguiente. MS m/z: 208 (M+H+).
Paso 6 8-Cloro-1 -metil-1 H-imidazo[4,5-c1quinol¡na: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 6-cloro-N4-metilquinolina-3,4-diam¡na (0,96 g, 4,6 mmol), HCOOH (30 mi) y HCI concentrado (5 mi). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 min. Procesamiento: el solvente se eliminó. El residuo se vertió en NaOH acuoso al 50% a 0 °C y se extrajo con CH2CI2 (100 mi ? 4). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. Se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 33% EtOAc en éter de petróleo luego 3% MeOH en CH2CI2, para dar 0,47 g (46%) del producto como un sólido de color blanco. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,30 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1 H), 7,94 (s, 1H), 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,28 (s, 3H). MS m/z: 218 (M+H+).
Paso 7 8-Cloro-1 -metil-1 H-imidazo[4,5-c1quinolin-4(5H)-ona: Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con 8-cloro-1- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (1 ,4 g, 6,46 mmol), 30% H202 (1 ,5 mi) y ácido acético (20 mi). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C hasta la mañana siguiente luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con aHC03 acuoso saturado y el precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó. Se suspendió nuevamente en anhídrido acético (15 mi) y se calentó a reflujo durante 1 h. El solvente se eliminó y metanol (10 mi) se agregó al residuo, seguido de la incorporación gota a gota de una solución de metóxido de sodio al 28% en metanol hasta que el pH fue de 10. El elemento sólido se recolectó por filtración y se secó para dar 0,40 g (27%) del producto como un sólido color amarillo. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 11,70 (s, 1H), 8,12 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,53-7,44 (m, 2H), 4,17 (s, 3H). MS m/z: 234 (M+H+). 4,8-Dicloro-1-metil-1H-imidazof4,5-clquinolina: Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con 8-cloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4(5H)-ona (0,20 g, 0,86 mmol) y POCI3 (5 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Procesamiento: el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trató con Na2CC<3 acuoso saturado a 0 °C, se extrajo con CH2CI2 (50 mi ? 2), se concentró al vacío y so purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 5% MeOH en CH2CI2, para dar 0,12 g (56%) del producto como un sólido color amarillo. MS m/z: 252 (M+H+). 8-Cloro-1-metil-4-(piperaz¡n-1-il)-1H-imidazor4,5-clquinolina: Un tubo de reacción de microondas de~20"7rTl se cargó con 4~8 dicloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (0,21 g, 0,84 mmol), piperazina (0,14 g, 1 ,68 mmol) y EtOH (10 mi). La mezcla resultante se calentó a 140 °C durante 2 h en un reactor de microondas Biotage. Procesamiento: el solvente se eliminó. El residuo se diluyó con CH2CI2 (50 mi) y se lavó con agua (30 mi ? 2). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo luego se trató con HCI 3 M (2,0 mi) y THF (20 mi). El sólido blanco resultante se recolectó por filtración y se secó, para dar 160 mg (57%) de la sal de HCI del producto como un sólido de color blanco. 1H RNM (300 MHz, D20) d: 8,17 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1 H), 4,53 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 4,03 (s, 3H), 3,50 (t, J = 5,4 Hz, 4H). MS m/z: 302 (M+H+).
EJEMPLO 159 8-Cloro-1 -metil-4-(4-metilpiperazin-1 -iQ-1 H-imidazor4.5-c|quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 158, excepto que el producto N-metilpiperazina se sustituyó en lugar de piperazina en el paso 9 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,32 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 4,26 (s, 3H), 3,26 (br, 8H), 2,75 (s, 3H). MS m/z: 316 (M+H+).
ESQUEMA 58 EJEMPLO 160 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-imidazoM.S-cIquinoli'na 6-Cloro-N-(2.4-dimetox¡bencil)-3-nitroquinolin-4-amina: El compuesto del titulo se preparó como se describió en Ejemplo 158, excepto que el producto 2,4-dimetoxibencilamina se sustituyó lugar de metilamina en el paso 4 de esa vía. MS m/z: 373 (M+H+). 6-Cloro-N4-(2,4-dimetoxibencil)quinolina-3,4-diamina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 158, excepto que el producto 6-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-3-nitroquinolin-4-amina se sustituyó en lugar de 6-cloro-N-metil-3-nitroquinolin-4- amina en el paso 5 de esa vía. 8-Cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-1 H-imidazof4,5-clquinolina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 158, excepto que el producto 6-cloro-N4-(2,4-dimetoxibencil)quinolina-3,4-diamina se sustituyó en lugar de 6-cloro-N4-metilquinolina-3,4-diamina, y ortoformiato de metilo en lugar de HCOOH y HCI concentrado en el paso 6 de esa vía. 8-Cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-1 H-¡midazo[4,5-c1quinol¡n-4(5H)-ona: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 8-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (2,10 g, 5,94 mmol), ácido 3- cloroperbenzoico (1 ,23 g, 7,13 mmol) y CH2CI2 (50 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (MeOH/CH2CI2 = 1 :20, Rf = 0,4). Procesamiento: la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con a 1 :20 eOH/CH2Cl2, para dar 1 ,7 g (77%) de sólido de color blanco, el cual se suspendió en anhídrido acético (20 mi) y se agitó a reflujo durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con metanol (5 mi), seguido de la incorporación gota a gota de una solución de metóxido de sodio al 28% en metanol hasta que el pH fue de 10. El elemento sólido se recolectó por filtración y se secó para dar 1 ,5 (68%) del producto como un sólido de color blanco. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) 6: 8,17 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,61 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,71 (s, 3H). 4l8-D¡cloro-1 H-imidazo[4,5-clquinol¡na: Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con 8-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4(5H)-ona (0,80 g, 2,17 mmol), POCI3 (15 mi) y N.N-diisopropiletilamina (0,50 g, 4,34 mmol). La mezcla resultante se agitó hasta la mañana siguiente a reflujo. Procesamiento: la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con a 1:20 MeOH/CH2CI2, para dar 0,20 g (40%) del producto como un sólido de color blanco. MS m/z: 238 (M+H+).
Paso 6 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-imidazof4,5-c1quinolina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 158, excepto que el producto 4,8-dicloro-1H-imidazo[4,5-c]quinolina se sustituyó en lugar de 4,8-dicloro-1-metil-1H-imidazo[4)5-c]quinolina, y N-metilpiperazina en lugar de piperazina en el paso 9 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-de) d: 8,33 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 4,24 (br, 4H), 2,49 (m, 4H), 2,22 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
EJEMPLO 161 8-Cloro-4-(piperazin-1 -il)-1 H-imidazof4,5-c1quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 160, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 6 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,18 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,03 (t, J = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
ESQUEMA 59 EJEMPLO 162 8-Cloro-2-metil-4-(4-metilpiperazininimidazor4,5-clquinolina El compuesto del titulo se preparó como se describió en el Ejemplo 160, excepto que el producto triortoacetato de etilo se sustituyó en lugar de ortoformiato de trietilo en el paso 3 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 4,88 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,64 (s, 3H). MS m/z: 316 (M+H+).
EJEMPLO 163 8-Cloro-2-metil-4-piperazin¡limidazoí4,5-c1quinolina El compuesto e u o se preparó como se describió en el Ejemplo 162, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 6 de esa vía. H RNM (300 MHz, D20) d: 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,42 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,45 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,45 (s, 3 H). MS m/z: 302 (M+H+).
EJEMPLO 164 8-cloro-2-metil-4-(piperazin-1-il)-M .2,41triazolof1 ,5-a1quinoxalina Paso 1 5-Cloro-2-n¡trofenilhidrazina: Un matraz de base redonda de 500 mi se cargó con 5-cloro-2-nitroanilina (17,25 g, 0,1 mol) y 6 N HCI (100 mi). A lo anterior se agregó gota a gota una solución de NaN02 (7,7 g, 0,105 mol) en agua (30 mi) a 0-5 °C y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. La solución diazotizada se filtró y se agregó lentamente con agitación a una solución enfriada con hielo de SnCk (56,4 g, 0,25 mol) en HCI concentrado (70 mi). El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1:4, Rf = 0,3). Procesamiento: el precipitado amarillo se recolectó por filtración, luego se repartió entre EtOAc (300 mi) y solución acuosa saturada de NaOAc (200 mi). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró al vacío, para dar 8,4 g (45 %) del producto. H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,94 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,66-6,62 (m, 1 H), 3,81 (s, 2H).
Paso 2 ((1Z)-2-Amino-1-azaprop-1-enil)(5-cloro-2-nitrofenil)amina: Un matraz de base redonda de 250 mi se cargó con 5-cloro-2-nitrofenilhidrazina (8,06 g, 0,043 mol), acetimidato de etilo, clorhidrato (5,3 g, 0,043 mol) y piridina (120 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :1 , Rf = 0,4). Procesamiento: el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc (200 mi) y solución acuosa saturada de a2C03 (200 mi). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró al vacío, para dar 6,4 g (65 %) del producto. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,56 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,66 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1 H), 4,73 (s, 2H), 2,10 (s, 3H). MS m/z: 229 (M+H+).
Etil (N-((1Z)-2-í(5-cloro-2-nitrofenil)aminol-1-metil-2-azavinil)carbamoil)formiato: Un matraz de base redonda de 500 mi se cargó con (1Z)-2-amino-1-azaprop-1-enil)(5-cloro-2-nitrofenil)amina (6,4 g, 28 mmol) y etil éter (25 mi). A lo anterior se agregó gota a gota una solución de etil 2-(clorocarbonil)acetato (7,65 g, 56 mmol) in etil éter (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se tornó amarillo a partir del rojo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se mezcló con tolueno anhidro (200 mi) y se calentó a reflujo durante 1 h. Procesamiento: la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró al vacio, para dar 4,2 g del producto, que se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 4 Etil 1-(5-cloro-2-nitrofenil)-3-metil-1 ,2,4-triazol-5-carboxilato: Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con etil (N-{(1Z)- 2-[(5-cloro-2-nitrofenil)amino]-1-metil-2-azavinil}carbamoil)formiato (4,2 g). Este se calentó a 180 °C durante 1 h bajo N2. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :1 , Rf = 0,3). Procesamiento: La masa enfriada se disolvió en CH2CI2 (100 mi), se lavó con solución 0,5 N de KOH (20 mi) y salmuera (30 mi) en forma consecutiva. La fase orgánica se secó sobre MgS0 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con a 1 :6 EtOAc/Éter de petróleo, para dar 1 ,8 g del producto. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,38-4,31 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1 ,37-1 ,25 (m, 3H). 8-cloro-2-metil-[1 ,2,41triazoloH ,5-a1quinoxalin-4(5H)-ona: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con etil 1-(5-cloro-2-nitrofenil)-3-met¡l-1,2,4-triazol-5-carboxilato (1 ,8 g, 5,8 mmol), hierro en polvo (5,87 g, 87 mmol) y HOAc (40 mi). La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 1 h. Procesamiento: la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró al vacío y se mezcló con HCI 6 N (50 mi). El precipitado formado se recolectó por filtración y se secó, para dar 0,8 g del producto que se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. MS m/z: 233 (M-H+). 4,8-dicloro-2-metil-H ,2,41triazoloH .5-alquinoxalina: El compuesto del título se preparó como se describió en e Ejemplo 92, excepto que el producto 8-cloro-2-metil-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5 a]quinoxalin-4(5H)-ona se sustituyó en lugar de 9-cloro-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5 c]qu¡nazol¡n-5(6H)-ona en el paso 3 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 2,75 (s, 3H). 8-cloro-2-metil-4-(piperaz¡n-1-il)-n,2,4ltriazolof1.5-a Iquinoxalina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 92, excepto que el producto 4,8-dicloro-2-met¡l-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-ajquinoxalina se sustituyó en lugar de 5,9-dicloro-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-cjquinazolina en el paso 1 de esa vía. H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,16-8,15 (m, 1 H), 7,62-7,59 (m, 1 H), 7,41-7,37 (m, 1 H), 4,33-4,30 (m, 4H), 3,07-3,04 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), MS m/z: 303 (M+H+).
EJEMPLO 165 8-cloro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-f1 ,2,41triazoloH ,5-alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 164, excepto que el producto N-metilpiperazina se sustituyó en lugar de piperazina en el paso 7 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,38-4,35 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,61-2,58 (m, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 317 (M+H+).
ESQUEMA 61 EJEMPLO 166 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-¡l)isoxazolor3,4-c1quinolina Paso 1 ?^? Clorooximidoacetato de etilo: Un matraz de base redonda de 250 mi se cargó con etil éster de glicina, clorhidrato (40 g, 0,29 mol), HCI concentrado (24 mi, 0,29 mol) y agua (55 mi). A lo anterior se agregó gota a gota una solución de nitrito de sodio (20 g, 0,29 mol) en agua (30 mi) a -5 °C. Un segundo equivalente de ácido clorhídrico y nitrito de sodio se agregaron luego de la misma manera. La mezcla resultante se agitó a -5 °C durante 20 min luego se extrajo con etil éter (250 mi). El extracto se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo oleoso amarillento se cristalizó a partir de hexano para producir 17 g (39%) del producto como cristales blancos. H RNM (300 MHz, CDCl3) d: 9,92 (br, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1 ,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 13C RNM (75 MHz, CDCI3) d: 158,5, 132,9, 63,8, 13,9.
Etil 2-(5-cloro-2-nitrofenil)acetato: Un matraz de base redonda de 500 mi se cargó con t-butóxido de potasio (17,8 g, 0,16 mol) y DMF anhidra (200 mi). A lo anterior se agregó gota a gota una solución de 1-cloro-4-nitrobenceno (10 g, 0,063 mol) y cloroacetato de etilo (7,1 mi, 0,067 mol) en DMF anhidra (50 mi) a -5 °C. La mezcla color azul oscuro resultante se agitó a -5 °C durante un adicional de 20 min luego se vertió en HCI 1 M (500 mi) y se extrajo con etil éter (100 mi ? 5). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (250 mi) y salmuera (250 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 2-4% etil éter en éter de petróleo, para producir 11 ,8 g (76%) del producto como un aceite color naranja. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 1 ,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS m/z: 242 (M-H+). 2-(5-Cloro-2-nitrofenil)acetaldehído: Un matraz de base redonda de 3 bocas de 250 mi se cargó con etil 2-(5-cloro-2-nitrofenil)acetato (2,0 g, 8,2 mmol) y etil éter anhidro (50 mi). A lo anterior se agregó gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio 1 ,5 M en tolueno (1 1 mi, 16,5 mmol) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante un adicional de 1 h luego se desactivó por la lenta incorporación de metanol (10 mi). La mezcla se vertió en HCI 1 M (200 mi) y se extrajo con etil éter (100 mi ? 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (100 mi) y salmuera (100 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 4-20% etil éter en éter de petróleo, para producir 1 ,1 g (70%) del producto como un aceite color naranja. 1H RNM (300 Hz, CDCI3) d: 9,83 (t, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H). MS m/z: 198 (M-H+).
Pasos 4-6 Etil 4-(5-cloro-2-nitrofenil)isoxazol-3-carboxilato: Un matraz de base redonda de 1 L se cargó con 2-(5-cloro-2-nitrofenil)acetaldehído (8,5 g, 43 mmol), pirrolidina (4,3 mi, 51 mmol), tamices moleculares 4A triturados (18 g) y tolueno anhidro (50 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente bajo N2 y desarrolló un color rojo oscuro.
A la mezcla anterior, de color rojo oscuro se agregaron EtaN (12 mi, 86 mmol) y THF (150 mi), seguido de una muy lenta incorporación en la oscuridad de una solución de etil clorooximidoacetato (13 g, 86 mmol) en THF (250 mi). La mezcla resultante se agitó en la oscuridad hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente, y luego se filtró y se concentró al vacío.
El residuo se agregó a EtOH (150 mi) y HCI concentrado (36 mi, 0,43 mol). La mezcla resultanté se agitó a 50 °C hasta la mañana siguiente luego se concentró al vacío. Se vertió en NaHC03 acuoso saturado (300 mi) y se extrajo con CHCI3 (100 mi ? 5). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 40-100% CH2CI2 en éter de petróleo, para producir 8,8 g (70%) del producto como un aceite rojo oscuro. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,59 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1 ,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 13C RNM (75 MHz, CDCI3) d: 159,3, 157,3, 152,9, 146,6, 139,7, 132,6, 129,9, 126,6, 125,2, 118,1 , 62,5, 13,8.
Paso 7 8-Cloroisoxazolo[3,4-clquinolin-4(5H)-ona: Un matraz de base redonda de 250 mi se cargó con etil 4-(5-cloro-2-nitrofenil)isoxazol-3-carboxilato (3,4 g, 11 mmol), a2S2Ü4 (85% de pureza, 4,7 g, 23 mmol), EtOH (120 mi) y H20 (50 mi). La mezcla resultante se agitó a reflujo hasta la mañana siguiente y luego se concentró al vacío. El residuo se mezcló con NaHC03 acuoso saturado (200 mi) y se extrajo con CHCI3 (100 mi x 5). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro luego se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 5-20% MeOH en CH2CI2, para producir 1 ,2 g (47%) del producto como un sólido de color blanco. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 11,83 (br, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,14 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H). 4,8-Dicloroisoxazolof3.4-c1quinolina: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 8-cloroisoxazolo[3,4-c]quinolin-4(5H)-ona (1 ,2 g, 5,5 mmol) y POCI3 (50 mi). Luego de que se agregó N,N-diisopropiletilamina (0,95 mi, 5,5 mmol) gota a gota a 0 °C, la mezcla resultante se reflujo hasta la mañana siguiente (16 h) y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó cuidadosamente con NaHC03 acuoso saturado (150 mi), luego se extrajo con CH2CI2 (100 mi x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ anhidro luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2CI2 (que contiene 1 % Et3N), para producir 0,50 g (38%) del producto as light-sólido amarillo. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,47 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H). 8-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)isoxazolor3,4-c1quinolina: Un tubo de reacción de microondas de 20 mi se cargó con 4,8-dicloroisoxazolo[3,4-c]quinolina (200 mg, 0,84 mmol), N-metilpiperazina (0,28 mi, 2,5 mmol) y THF (10 mi). El tubo se selló y se calentó a 90 °C durante 1 h en un reactor de microondas Biotage. Procesamiento: la mezcla de reacción se vertió en NaHCCb acuoso saturado (100 mi) y se extrajo con CH2CI2 (50 mi x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2CI2 (saturado con NH3), para producir 150 mg (59%) del producto como un sólido color tostado. H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,73 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,23 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,36 (s, 3H). MS m/z: 303 (M+H+).
EJEMPLO 167 8-Cloro-4-(piperazin-1-il)isoxazolor3,4-c|quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 166, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 9 de esa vía. H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,72 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,18 (m, 4H), 2,97 (m, 4H). MS m/z: 289 (M+H+).
EJEMPLO 168 7,8-dicloro-4-(piperazin-1-il)-f1,2141triazolor4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 39, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 3 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,70 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,62 (s, 1 H), 4,41-4,38 (m, 4H), 3,08 (t, J = 5,4 Hz, 4H). MS m/z: 323 (M+H+).
EJEMPL0 169 9-fluoro-4-(piperazin-1-il)-8-(trifluorometil)-r ,2,41triazolof4,3- alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 236, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 8 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,40 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,55 (br, 4H), 3,08 (t, J = 5,4 Hz, 4H). MS m/z: 341 (M+H+).
ESQUEMA 62 EJEMPLO 170 6-fluoro^-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(trifluorometil)-ri,2,41triazolof4.3- alquinoxalina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 21 , excepto que el producto 2,3-dicloro-5-fluoro-6-(trifluorometil)quinoxalina (preparada como se describió en el Ejemplo 132, paso 7) se sustituyó en lugar de 2,3-dicloro-6-metilquinoxalina como el material de partida. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 10,08 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,34 (br, 4H), 2,52 (m, 4H), 2,23 (s, 3H). MS m/z: 355 (M+H+).
ESQUEMA 63 EJEMPLO 171 9-Fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-8-(trifluorometM)tetrazoloM .5- El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 27, excepto que el producto 2,3-d¡cloro-5-fluoro-6-(trifluorometil)quinoxalina (preparada como se describió en el Ejemplo 132, paso 7) se sustituyó en lugar de 2,3-dicloro-6-(trifluorometil)quinoxalina como el material de partida. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 7,89 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,46 (br, 4H), 2,53 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 2,24 (s, 3H). MS m/z: 356 (M+H+).
EJEMPLO 172 9-fluoro-4-(piperazin-1-il)-8-(trifluorometil)tetrazolof1.5-a1quinoxalina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 171, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 1 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 7,77 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,56 (m, 4H), 3,44 (m, 4H). MS m/z: 342 (M+H+).
EJEMPLO 173 8-isopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-ri.2.41triazolor4,3-a1quinoxalina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 88 y 90, excepto que el producto 2-(tributilestanil)propeno se sustituyó en lugar de tri-n-butil(vinil) estaño como el reactivo de acoplamiento. H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,17 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,44 (br, 4H), 3,06 (m, 1 H), 2,61 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H), 1 ,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H). MS m/z: 310 (M+H+).
EJEMPLO 174 (E)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-8-(prop-1 -enil)-pl ,2,41triazolor4.3- alquinoxalina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 88, excepto que el producto 1-propenilotributilotin se sustituyó en lugar de tri-n-butil(vinil) estaño como el reactivo de acoplamiento. 1H RNM (300 Hz, CDCI3) d: 9,14 (s, 1 H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 6,53-6,45 (m, 1H), 6,39-6,27 (m, 0,5 H), 5,95-5,84 (m, 0,5H), 4,48 (br, 4H), 2,65 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,98-1 ,92 (m, 3H). MS m/z: 308 (M+H+).
EJEMPLO 175 4-(4-rnetilpiperazin-1-il)-8-propil-ri,2,41triazolof4,3-a1quinoxaMna: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 90, excepto que el producto (E)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-8-(prop-1-enil)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina (Ejemplo 174) se sustituyó en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-8-vinil-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina (Ejemplo 88) como el material de partida. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,15 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,43 (br, 4H), 2,71 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H), 1 ,71 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS m/z: 310 (M+H+).
EJEMPLO 176 N-isopropil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-H ,2,41triazolor4,3-a1quinoxal¡n-8- amina: Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con 8-bromo-4-(4-metilp¡peraz¡n-1-il)-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡noxal¡na (Ejemplo 54, .0,20 g, 0,6 mmol), isopropilamina (1 mi), L-prolina (0,13 g, 1 ,13 mmol), Cul (0,11 g, 0,6 mmol), K3PO4 (0,11g, 1 ,2 mmol) y DMSO (20 mi). La mezcla resultante se calentó a 90 °C hasta la mañana siguiente. Procesamiento: la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con EtOAc (100 mi ? 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 5% MeOH en CH2CI2, para producir 80 mg (43%) del producto como un sólido color amarillo. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,05 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,72 (m, 1H), 2,63 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H), 1 ,28 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS m/z: 326 (M+H+).
EJEMPL0 177 4-(4-metilpiperazin-1-il)-8-(trifluorometil)imidazof1,2-a1quinoxalina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 54, excepto que el producto 4-(piperazin-1-il)-8-(trifluorometil)imidazo[1 ,2-a]quinoxalina clorhidrato (EJEMPLO 178) se sustituyó en lugar de 8-bromo-4-piperazinil-10-hidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalina, como sal de HCI (Ejemplo 52). 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,00 (d, J = 1 ,5 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,65-7,59 (m, 2H), 4,52 (br, 4H), 2,63 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,39 (s, 3H). MS m/z: 336 (M+H+).
EJEMPLO 178 4-(piperazin-1-il)-8-(trifluorometil)imida2ori.2-a1quinoxalina clorhidrato: El compuesto del título se preparó como se describió para el caso del Ejemplo 180, excepto que el producto 4-(trifluorometil)bencen-1 ,2-diamina se sustituyó en lugar de 4-cloro-5-fluorobencen-1 ,2-diamina como el material de partida. H RNM (300 MHz, D20) d: 8,10 (d, J = 1 ,5 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 1 ,5 Hz, 1 H), 7,54-7,47 (m, 2H), 4,34 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,42 (t, J = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 322 (M+H+).
EJEMPLO 179 8-cloro-7-fluoro-4-(piperazin-1 -iDimidazopI ,2-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 54, excepto que el producto 8-cloro-7-fluoro-4-(piperazin-1-il)imidazo[1 ,2-a]quinoxalina, como sal de HCI (Ejemplo 180) se sustituyó en lugar de 8-bromo-4-piperazinil- 0-hidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalina, como sal de HCI (Ejemplo 52). H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 7,85 (d, J = 1 ,5 Hz, H), 7,67 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 1 ,5 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 10,2 Hz, H), 4,44 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H). MS m/z: 20 (M+H+).
EJEMPLO 180 8-cloro-7-fluoro-4-(piperazin-1-il)imidazori,2-a1quinoxalina ter-butil 4-(6-cloro-3-(2,2-dietoxietilamino)-7-fluoroquinoxalin-2-il)piperazina-1 -carboxilato: Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con ter-butil 4-(3,6-dicloro-7-fluoroquinoxalin-2-il)piperazincarboxilato (preparado como se describió en el Ejemplo 31 , 1,5 g, 3,6 mmol) y 2,2-dietoxietilamina (10 mi). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 1 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :5). Procesamiento: la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió nuevamente en EtOAc (200 mi) y se lavó con salmuera (100 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y luego se concentró al vacío para producir el compuesto del título. ter-butil 4-(8-cloro-7-fluoroimidazof1.2-a1quinoxalin-4-il)piperazina-1 -carboxilato: Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con ter-butil 4-{3-[(2,2-dietoxietil)amino]-6-cloro-7-fluoroquinoxalin-2-il}piperazincarboxilato a partir del paso 4, ácido p-toluensulfónico (1 ,37 g, 7,3 mmol) y isopropanol (25 mi). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 1 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :3).
Procesamiento: la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió nuevamente en EtOAc (200 mi) y se lavó con salmuera (100 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con a 1 :3 EtOAc/Éter de petróleo para producir el compuesto del título. 8-cloro-7-fluoro-4-(piperazin-1 -il)imidazo[1 ,2-alquinoxalina: La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 52 paso 6, excepto que el producto ter-butil 4-(8-cloro-7-fluoro-10-hidroimidazo[1 ,2-a]quinoxalin-4-il)piperazincarboxilato se sustituyó en lugar de ter-butil 4-(8-bromo-10-h¡dro-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalin-4-il)piperazincarboxilato. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) 6: 7,83 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1H), 7,38 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,34 (br, 4H), 3,02 (br, 4H). MS m/z: 306 (M+H+).
EJEMPLO 181 7.8-dif1uoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazoM,2-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 37 y 179, excepto que el producto 2,3-dicloro-6,7-difluoroquinoxalina se sustituyó en lugar de 2,3,7-tricloro-6-fluoroquinoxalina en el paso 3 de esa vía. 1H RN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,61 (d, J = 1 ,5 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 11,1 , 7,8 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 12,0, 8,1 Hz, 1 H), 4,31 (br, 4H), 2,49 (m, 4H), 2,23 (s, 3H). MS m/z: 304 (M+H+).
EJEMPLO 182 7.8-difluoro-4-(piperazin-1 -inimidazoM .2-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 181, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,29 (d, J = 1 ,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 11 ,1 , 7,8 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 1 ,5 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 11 ,7, 8,1 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,00 (t, J = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 290 (M+H+).
EJEMPLO 183 4-(piperazin-1 -il)-7-(trifluorometil)imidazo| ,2-alquinoxalina clorhidrato El compuesto del título se preparó como se describió para el caso del Ejemplo 178. Esta se separó del otro regioisómero por cromatografía en columna. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 9,60 (br, 2H), 8,83 (d, J = 1 ,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1 ,5 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1 H), 4,62 (br, 4H), 3,28 (br, 4H). MS m/z: 322 (M+H+).
ESQUEMA 67 EJEMPLO 184 8-bromo-7-fluoro-4-(piperazin-1-il)-ri,2,41triazolor4.3-a1quinoxalina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 34, excepto que el producto 4-bromo-3-fluoroanilina se sustituyó en lugar de 4-fluoro-3-metilanilina como el material de partida. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 9,97 (s, 1H), 8,65 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 4,37 (br, 4H), 3,01 (t, J = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 351 (M+H+).
EJEMPLO 185 8-bromo-7-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-ri,2,41triazolor4.3-a1qu¡noxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 54, excepto que el producto 8-bromo-7-fluoro-4-(piperazin-1-il)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡na, como sal de HCI (Ejemplo 184) se sustituyó en lugar de 8-bromo-4-piperazinil-10-h¡dro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalina, como sal de HCI (Ejemplo 52). 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 9,95 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 4,32 (br, 4H), 3,29 (m, 4H), 2,22 (s, 3H). MS m/z: 365 (M+H+).
ESQUEMA 68 EJEMPLO 186 7-fluoro-4-(piperazin-1-il)-8-(trifluorometil)tetrazolon .5-a1quinoxalina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 29, excepto que el producto 5-fluoro-4-(trifluorometil)bencen-1,2-diamina (preparada de acuerdo con Ejemplo 34) se sustituyó en lugar de 4-(trifluorometil)bencen-1,2-diamina como el material de partida. H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 9,59 (br, 1H), 8,64 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 11 ,7 Hz, 1 H), 4,65-4,33 (m, 8H). MS m/z: 342 (M+H+).
EJEMPLO 187 7-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-8-(trifluorometil)tetrazolof1,5- alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 54, excepto que el producto 7-fluoro-4-(piperazin-1-il)-8-(trifluorometil)tetrazolo[1 ,5-a]quinoxalina, como sal de HCI se sustituyó en lugar de 8-bromo-4^iperazinil-10-hidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalina, como sal de HCI como el material de partida. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,62 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 11 ,4 Hz, 1 H), 4,80-4,22 (m, 4H), 2,63 (m, 4H), 2,40 (s, 3H). MS m/z: 356 (M+H+).
ESQUEMA 69 EJEMPLO 188 8-cloro-7-fluoro-4-(piperazin-1 -iQtetrazoloM ,5-alquinoxalina La sal de HCI del compuesto del titulo se preparó como se describió en el Ejemplos 29 y 180, excepto que el producto 4-cloro-5-fluorobencen-1 ,2-diam¡na se sustituyó en lugar de 4-(trifluorometil)bencen-1 ,2-diamina como el material de partida. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,48 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,23 (br, 4H), 2,86 (m, 4H). MS m/z: 307 (M+H+).
EJEMPLO 189 8-cloro-7-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)tetrazolof1.5-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 54, excepto que el producto 8-cloro-7-fluoro-4-(piperazin-1-il)tetrazolo[1 ,5-a]quinoxalina, como sal de HCI (Ejemplo 188) se sustituyó en lugar de 8-bromo-4-piperazinil-10-hidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalina, como sal de HCI (Ejemplo 52). 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,52 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 4,30 (br, 4H), 2,57 (br, 4H), 2,28 (s, 3H). MS m/z: 321 (M+H+).
EJEMPLO 190 7.8-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)tetrazolor .5-alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 37 y 27, excepto que el producto 2,3-dicloro-6,7-difluoroquinoxalina se sustituyó en lugar de 2,3-dicloro-6-(trifluorometil)quinoxalina como el material de partida de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,02 (dd, J =10,2, 7,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 11 ,4, 7,8 Hz, 1H), 4,26 (br, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,24 (s, 3H). MS m/z: 306 (M+H+).
EJEMPLO 191 7,8-difluoro-4-(piperazin-1 -iDtetrazoloH .5-a1quinoxalina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 37 y 29, excepto que el producto 2,3-dicloro-6,7-difluoroquinoxalina se sustituyó en lugar de 2,3-dicloro-6-(trifluorometil)quinoxalina como el material de partida de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-de) d: 9,65 (br, 3H), 8,55 (dd, J =10,2, 7,8 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 11 ,7, 7,8 Hz, 1 H), 4,50 (br, 4H), 3,30 (m, 4H). MS m/z: 292 (M+H+).
ESQUEMA 72 EJEMPLO 192 7-cloro-9-fluoro-4-(piperaz¡n-1-¡l)-r ,2,4ltriazolof4,3-a1quinoxalina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 23 y 196, excepto que el producto 5-cloro-3-fluorobencen-1 ,2-diamina se sustituyó en lugar de 4-(trifluorometil)bencen-1 ,2-diamina. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 9,59 (s, 1 H), 7,46-7,39 (m, 2H), 4,29 (br, 4H), 2,87 (br, 4H). MS m/z: 307 (M+H+).
EJEMPLO 193 7-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)-n,2.4Hriazolor4.3-a1auinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 54, excepto que el producto 7-bromo-4-(piperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina, como sal de HCI (Ejemplo 53) se sustituyó en lugar de 8-bromo-4-piperazinil-10-hidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalina, como sal de HCI (Ejemplo 52). 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,12 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 4,48 (br, 4H), 2,60 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H). MS m/z: 347 (M+H+).
EJEMPLO 194 7-bromo-4-(piperazin-1 -iOtetrazoloH ,5-a1quinoxalina clorhidrato El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 29 y 52, excepto que el producto 4-bromobencen-1,2-diamina se sustituyó en lugar de 4-(trifluorometil)bencen-1,2-diamina como el material de partida. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 9,58 (s, 2H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,52 (br, 4H), 3,29 (br, 4H). MS m/z: 334 (M+H+).
EJEMPLO 195 7-bromo-4-(4-metilpiperazin-1 -il)tetrazolof1 ,5-alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 54, excepto que el producto 7-bromo-4-(piperazin-1-il)tetrazolo[1 ,5-ajquinoxalina clorhidrato (Ejemplo 194) se sustituyó en lugar de 8-bromo-4-piperazinil-10-hidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalina, como sal de HCI (Ejemplo 52). 1H RNM (300 MHz, CDCI3) 6: 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,44 (br, 4H), 2,61 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 348 (M+H+).
ESQUEMA 73 t EJEMPLO 196 8-cloro-6-fluoro-4-(piperazin-1-il)-ri.2,41triazolor4,3-a1quinoxalina Paso 1 C' ' 4-Cloro-2-fluoro-6-yodoan¡lina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 122 paso 1 , excepto que el producto 4-cloro-2-fluoroanilina se sustituyó en lugar de 3-cloro-4-(trifluorometil)anilina.
Paso 2 5-cloro-3-fluorobencen-1 ,2-diamina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 236 paso 5, excepto que el producto 4-cloro-2-fluoro-6-yodoanilina se sustituyó en lugar de 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)anilina.
Pasos 3-8 8-cloro-6-fluoro-4-(piperazin-1-il)-f1 ,2,41triazolo[4,3-a1quinoxalina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 21 , excepto que el producto 5-cloro-3-fluorobencen-1 ,2-diamina se sustituyó en lugar de 4-metilbencen-1 ,2-diamina como el material de partida. H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 9,99 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,26 (br, 4H), 2,85 (br, 4H). MS m/z: 307 (M+H+).
EJEMPLO 197 8-cloro-6-fluoro- -(4-metilpiperazin-1-il)-f1,2t41triazolof4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 54, excepto que el producto 8-cloro-6-fluoro-4-(piperazin-1-il)-[I ^^Jtriazolo^.S-aJquinoxalina, como sal de HCI (Ejemplo 196) se sustituyó en lugar de S-bromo^-piperazinil- O-hidro-l ^^-triazolo^.S-aJquinoxalina, como sal de HCI (Ejemplo 52). 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 9,99 (s, 1 H), 8,24 (s, 1H), 7,53 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 4,33 (br, 4H), 3,30 (br, 4H), 2,23 (s, 3H). MS m/z: 321 (M+H+).
ESQUEMA 74 EJEMPLO 198 7-bromo-8-fluoro-4-(piperazin-1-il)-ri ,2l41triazolor4,3-a1qu¡noxalina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 21 y 184, excepto que el producto 4-bromo-5-fluorobencen-1 ,2-diamina se sustituyó en lugar de 4-metilbencen-1 ,2-diamina. H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 9,86 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,21 (br, 4H), 2,80 (br, 4H). MS m/z: 351 (M+H+).
EJEMPLO 199 7-bromo-8-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-ri,2,4 riazolor4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 54, excepto que el producto 7-bromo-8-fluoro-4-(piperazin-1-il)-[1 ,2,4]triazolo[4(3-a]quinoxalina, como sal de HCI (Ejemplo 198) se sustituyó en lugar de 8-bromo-4-piperazinil-10-h¡dro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalina, como sal de HCI (Ejemplo 52). 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 9,90 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,27 (br, 4H), 2,46 (br, 4H), 2,22 (s, 3H). MS m/z: 365 (M+H+).
ESQUEMA 75 EJEMPLO 200 8-fluoro-4-(piperazin-1-il)-7-(trifluorometil)tetrazoloM ,5-a1quinoxalina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplos 18 y 186, excepto que el producto 5-fluoro-4-(trifluorometil)bencen-1 ,2-diamina (preparada de acuerdo con Ejemplo 34) se sustituyó en lugar de 4-metilbencen-1 ,2-diamina como el material de partida. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) 6: 8,19 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,41 (br, 4H), 3,09 (m, 4H). MS m/z: 342 (M+H+).
EJEMPLO 201 8-fluoro-4-(4-metilp8perazin-1-il)-7-(trifluorometil)tetrazolori.5- alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 54, excepto que el producto 8-fluoro-4-(piperazin-1-il)-7-(trifluorometil)tetrazolo[1 ,5-a]quinoxalina, como sal de HCI se sustituyó en lugar de 8-bromo-4-piperaz¡nil-10-hidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalina, como sal de HCI como el material de partida. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,19 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,44 (br, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,38 (s, 3H). MS m/z: 356 (M+H+).
EJEMPLO 202 7-cloro-8-fluoro-4-(piperazin-1 -ilHetrazolof 1 ,5-alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 18, excepto que el producto 4-cloro-5-fluorobencen-1,2-diamina se sustituyó en lugar de 4-metilbencen-1,2-diamina como el material de partida de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,38 (br, 4H), 3,08 (t, J = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 308 (M+H+).
EJEMPLO 203 7-cloro-8-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)tetrazolori,5-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 54, excepto que el producto 7-cloro-8-fluoro-4-(piperazin-1-¡l)tetrazolo[1 ,5-a]quinoxalina (Ejemplo 202) se sustituyó en lugar de 8-bromo-4-piperazinil-10-hidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalina, como sal de HCI (Ejemplo 52). 1H RNM (300 MHz, CDCI3) 5: 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,42 (br, 4H), 2,61 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H). MS m/z: 322 (M+H+).
EJEMPLO 204 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)tetrazolo|i ,5-alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 18, excepto que el producto 4-bromobencen-1 ,2-diam¡na se sustituyó en lugar de 4-metilbencen-1,2-diamina como el material de partida y N-metilpiperazina en lugar de piperazina en el paso 4 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,43 (br, 4H), 2,62 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H). MS m/z: 348 (M+H+).
EJEMPLO 205 8-bromo-4-(piperazin-1 -iOtetrazoloíl ,5-alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 18, excepto que el producto 4-bromobencen-1 ,2-diamina se sustituyó en lugar de 4-metilbencen-1 ,2-diamina como el material de partida de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) 6: 8,50 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,38 (br, 4H), 3,08 (m, 4H). MS m/z: 334 (M+H+).
EJEMPLO 206 6-fluoro-4-(piperazin-1-il)-8-(trifluorometil)tetrazolori,5-a1quinoxalina clorhidrato El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 29, excepto que el producto 3-fluoro-5-(trifluorometil)bencen,-1 ,2-diamina (preparada como se describió en el Ejemplo 48 pasos 1-4) se sustituyó en lugar de 4-(trifluorometil)bencen-1,2-diamina como el material de partida de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 9,58 (br, 2H), 8,48 (s, 1 H), 8,07 (dd, J = 10,8, 1 ,8 Hz, 1H), 4,61 (br, 4H), 3,33 (t, J = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 342 (M+H+).
EJEMPLO 207 6-fluoro-4-(4-metilp¡perazin-1-il)-8-(trifluorometil)tetrazolori,5- alquinoxalina clorhidrato El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 54, excepto que el producto 6-fluoro-4-(piperazin-1-il)-8-(trifluorometil)tetrazolo[1 ,5-a]quinoxalina clorhidrato (Ejemplo 206) se sustituyó en lugar de 8-bromo-4-piperazinil-10-hidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalina, como sal de HCI (Ejemplo 52). H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,38 (s, 1 H), 7,97 (dd, J = 10,8, 2,1 Hz, 1 H), 4,37 (br, 4H), 2,54 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,25 (s, 3H). MS m/z: 356 (M+H+).
ESQUEMA 76 EJEMPLO 208 8-bromo-6-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-M.2.41triazolor4.3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 196, excepto que la 4-bromo-2-fluoroanilina se sustituyó en lugar de 4-cloro-2-fluoroanilina en el paso 1 , y N-metilpiperazina en lugar de N-BOC piperazina en el paso 7 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,75 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 1 ,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,6, 1 ,8 Hz, 1H), 4,45 (br, 4H), 2,64 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 365 (M+H+).
EJEMPLO 209 8-bromo-6-fluoro-4-(piperazin-1-il)-ri,2,41triazolor4,3-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 208, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,75 (s, 1H), 8,13 (d, J = 1 ,5 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 9,6, 1,8 Hz, 1 H), 4,41 (br, 4H), 3,01 (t, J = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 351 (M+H+).
EJEMPLO 210 8-bromo-6-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)tetrazoloM,5-a1quinoxal¡na El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 18, excepto que el producto 5-bromo-3-fluorobencen-1 ,2-diamina (preparada como se describió en el Ejemplo 208, pasos 1-2) se sustituyó en lugar de 4-metilbencen-1 ,2-diamina como el material de partida de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,34 (t, J = 1 ,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,9, 1 ,8 Hz, 1 H), 4,47 (br, 4H), 2,63 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,39 (s, 3H). MS m/z: 366 (M+H+).
EJEMPLO 211 8-bromo-7-fluoro-4-(piperazin-1 -iQtetrazoloH ,5-alquinoxalina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 29, excepto que el producto 4-bromo-5-fluorobencen-1 ,2-diamina (preparada como se describió en el Ejemplo 184 pasos 1-4) se sustituyó en lugar de 4-(trifluorometil)bencen-1 ,2-diamina como el material de partida de esa vía. H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 9,45 (br, 2H), 8,70 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,52 (br, 4H), 3,30 (t, J = 5,7 Hz, 4H). MS m/z: 352 (M+H+).
EJEMPLO 212 8-bromo-7-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)tetrazolof1.5-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 54, excepto que el producto 8-bromo-7-fluoro-4-(piperazin-1- ¡l)tetrazolo[1 ,5-a]quinoxalina, como sal de HCI (Ejemplo 211) se sustituyó en lugar de 8-bromo-4-p¡peraz¡nil-10-hidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxal¡na, como sal de HCI (Ejemplo 52). H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,57 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,46 (br, 4H), 2,61 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H). MS m/z: 366 (M+H+).
EJEMPLO 213 8-cloro-4-(hexahidropirrolof1 ,2-a1pirazin-2(1 H)-il)tetrazolori .5- alquinoxalina 4,8-diclorotetrazolo[1 ,5-a1quinoxalina: Un matraz de base redonda de 25 mi se cargó con 2,6-dicloro-3-hidrazinilquinoxalina (preparada como se describió en el Ejemplo 1 , pasos 1-3, 0,1 g, 0,44 mmol) y solución acuosa 1 de HCI (2 mi). A la suspensión se agregó gota a gota una solución de nitrito de sodio (45 mg, 0,44 mmol) en agua (0,5 mi) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0-5 °C durante un adicional de 0,5 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :1). Procesamiento: el precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua para producir 100 mg (95%) del producto como un sólido color amarillo claro. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) 6: 8,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H). 8-cloro-4-(hexahidropirroloH ,2-alpirazin-2(1 H)-il)tetrazolof1 ,5-alquinoxalina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 19, excepto que el producto octahidropirrolo[1 ,2-a]pirazina se sustituyó en lugar de piperazina in esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,33 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 5,44-5,37 (m, 2H), 3,33-3,16 (m, 2H), 3,08-2,92 (m, 2H), 2,29-2,21 (m, 1 H), 2,14-2,05 (m, 2H), 1 ,90-1 ,66 (m, 3H), 1 ,50-1 ,41 (m, 1 H). MS m/z: 330 (M+H+).
EJEMPLO 214 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-8-(trifluorometil)oxazolor4,5-c1quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 141 , excepto que el producto ácido 2-amino-5-(trifluorometil)benzoico se sustituyó en lugar de ácido 2-amino-5-clorobenzoico como el material de partida, y ortoacetato de etilo se sustituyó en lugar de ortoformiato de etilo en el paso 4 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,21 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 4,21 (br, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,24 (s, 3H). MS m/z: 351 (M+H+).
EJEMPLO 215 2-metil-4-(piperazin-1-il)-8-(trifluorometil)oxazolor4.5-c1quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 214, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,19 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 4,15 (m, 4H), 2,85 (m, 4H), 2,72 (s, 3H). MS m/z: 337 (M+H+).
ESQUEMA 77 EJEMPLO 216 8-cloro-7-fluoro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)oxazolof4,5-c1quinolina ácido 2-Amino-5-cloro-4-fluorobenzoico: Un matraz de base redonda de 3 bocas, de 500 ml se cargó con ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (5,0 g, 32,3 mmol) y DMF anhidra (75 ml). A lo anterior se agregó N-clorosuccinimida (4,3 g, 32,3 mmol) en varias porciones a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 2,5 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 : 1 , Rf = 0,4). Procesamiento: la mezcla se vertió en agua y se filtró. El elemento sólido recolectado se lavó con agua y se secó, para producir 4,53 g (74%) del producto, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. 8-cloro-7-fluoro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)oxazolof4,5-clquinolina: El compuesto del titulo se preparó como se describió en el Ejemplo 141 , excepto que el producto 2-amino-5-cloro-4-fluorobenzoico ácido se sustituyó en lugar de ácido 2-amino-5-clorobenzoico en el paso 1 , y ortoacetato de etilo se sustituyó en lugar de ortoformiato de etilo en el paso 4 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 11 ,4 Hz, 1 H), 4,15 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,46 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,23 (s, 3H). MS m/z: 335 (M+H+).
EJEMPLO 217 8-cloro-7-fluoro-2-metil-4-(piperazin-1-il)oxazolor4,5-c1quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 216, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 11 ,7 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,83 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,69 (s, 3H). MS m/z: 321 (M+H+).
ESQUEMA 78 EJEMPLO 218 4-(4-metilpiperazin-1-il)-8-(trifluorometil)isoxazolof3,4-clquinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 166, excepto que el producto 4-nitrobenzotrifluoride se sustituyó en lugar de 1-cloro-4-n¡trobenceno como el material de partida. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,33 (s, H), 8,02 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 4,35 (t, J = 3,3 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H). MS m/z: 337 (M+H+).
EJEMPLO 219 4-Piperazinil-8-(trifluorometil)isoxazolof3,4-c1quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 218, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,33 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 4,33 (t, J = 3,3 Hz, 4H), 3,09 (t, J = 4,2 Hz, 4H). MS m/z: 323 (M+H+).
EJEMPLO 220 4-(4-Metilpiperazinil)-7-(trifluorometil)isoxazolor3,4-c1quinol¡na El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 166, excepto que el producto 3-nitrobenzotrifluoride se sustituyó en lugar de 1-cloro-4-nitrobenceno como el material de partida. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,32 (s, 1 H), 7,85 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,1 , 1 ,2 Hz, 1 H), 4,32 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 337 (M+H+).
EJEMPLO 221 4-(piperazin-1-il)-7-(trifluorometil)isoxazolor3,4-c1quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 220, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N- metilpiperazina en el último paso de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,33 (s, 1 H), 7,86 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 7,8, 1 ,5 Hz, 1 H), 4,27 (m, 4H), 3,06 (m, 4H). MS m/z: 323 (M+H+).
EJEMPLO 222 8-bromo-4-(4-meti)piperazin-1 -inisoxazolof3.4-c1quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 166, excepto que el producto 1 -bromo-4-nitrobenceno se sustituyó en lugar de 1-cloro-4-nitrobenceno como el material de partida. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,24 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 1 ,8 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 4,28 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 347 (M+H+).
EJEMPLO 223 8-bromo-4-(piperaz¡n-1-il)isoxazolof3,4-c1quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 222, excepto que la píperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,24 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2,1 , 1 H), 7,48 (m, 2H), 4,24 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,06 (t, J = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 333 (M+H+).
ESQUEMA 80 EJEMPLO 224 7-cloro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)isoxazolor3,4-c|quinolina (E)-2-(4-cloro-2-nitrofenil)-N,N-dimetiletenamina: Un matraz de base redonda de 250 ml se cargó con 4-cloro-2-nitrotoluene (10,0 g, 58,3 mmol), ?,?-dimetilformamida dimetil acetal (23 ml) y DMF (100 ml). La mezcla resultante se agitó a reflujo hasta la mañana siguiente. Procesamiento: la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se usó como tal para el paso siguiente. 1H RN (300 MHz, CDCI3) d: 7,85 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 5,83 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,91 (s, 6H).
Pasos 2-6 7-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)isoxazolo[3,4-c1quinolina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 166, excepto que el producto (E)-2-(4-cloro-2-nitrofenil)-N,N-dimetiletenamina se sustituyó en lugar de [(1 E)-2-(5-cloro-2-nitrofenil)v¡nil]pirrolidina en el paso 4 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,23 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1 ,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 4,23 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,58 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 2,36 (s, 3H). MS m/z: 303 (M+H+).
EJEMPLO 225 7-cloro-4-(piperazin-1-il)isoxazolof3,4-c1qu¡nolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 224, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 10,15 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,1 , 2,1 Hz, 1 H), 4,09 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 5,1 Hz, 1 H). MS m/z: 289 (M+H+).
EJEMPLO 226 7.8-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)isoxazolor3,4-c1quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 224, excepto que el producto 4,5-difluoro-2-nitrotoluene se sustituyó en lugar de 4-cloro-2-nitrotoluene como el material de partida. H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,19 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 10,0, 8,2 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 12,0, 7,8 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H). MS m/z: 305 (M+H+).
EJEMPLO 227 7.8-difluoro-4-(piperazin-1-il)isoxazolor3,4-c1quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 226, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. 1H RNM (300 MHz, D2O) d: 9,70 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 4,55 (br, 4H), 3,55 (t, J = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 291 (M+H+).
ESQUEMA 81 EJEMPLO 228 7-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)isoxazolor3,4-c1quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 224, excepto que el producto 4-bromo-2-nitrotoluene se sustituyó en lugar de 4-cloro-2-nitrotoluene como el material de partida. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,24 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 1 ,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,1 , 1 ,8 Hz, 1 H), 4,29 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H). MS m/z: 347 (M+H+).
EJEMPLO 229 7-bromo-4-(piperazin-1-il)isoxazolor3.4-c1quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 228, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,25 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 8,1, 1 ,8 Hz, 1 H), 4,26 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3,06 (m, 4H). MS m/z; 333 (?+?+), EJEMPLO 230 8-cloro-4-(hexahidropirrolof1.2-alpirazin-2(1H)-il)isoxazolor3,4- clquinolina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 166, excepto que el producto 1 ,4-diazabiciclo[4,3,0]nonano se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el último paso. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 9,85 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 5,52 (br, 1H), 4,57 (br 1H), 3,60 (br, 6H), 2,35-1 ,90 (m, 5H). MS: m/z 329 (M+H+).
EJEMPLO 231 4-(piperazin-1-il)-8-(trifluorometil)-3H-pirazolor3,4-c1quinolina La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 157, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el paso 9 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, D20) d: 8,60 (s, 1 H), 8,20 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,60 (br, 4H), 3,54 (t, J = 4,8 Hz, 4H). MS m/z: 322 (M+H+).
EJEMPLO 232 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2H-pirazolor3,4-c1quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 152, excepto que el producto 5-bromoindol se sustituyó en lugar de 5- cloroindol como el material de partida de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) 8: 8,56 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 4,22 (m, 4H), 2,64 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H). MS m/z: 346 (M+H+).
EJEMPLO 233 8-bromo-4-(p¡perazin-1 -il)-2H-pirazolor3.4-c|quinoltna La sal de HCI del compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 153, excepto que el producto 5-bromoindol se sustituyó en lugar de 5-cloroindol como el material de partida de esa vía. 1H RNM (300 MHz, D20) d: 8,46 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,45 (s, 2H), 4,65 (br, 4H), 3,54 (m, 4H). MS m/z: 332 (M+H+).
EJEMPLO 234 8-bromo-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2H-pirazolor3.4-c1quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 150, excepto que el producto 5-bromoindol se sustituyó en lugar de 5-cloroindol como el material de partida de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,44 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 4,8, 2,1 Hz, 1 H), 4,27 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 4,18 (s, 3H), 2,61 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H). MS m/z: 360 (M+H+).
EJEMPLO 235 8-bromo-2-metil-4-(piperazin-1-il)-2H-pirazolor3.4-c1quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 234, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 8,42 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 4,8, 2,1 Hz, 1 H), 4,22 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 4,17 (s, 3H), 2,98 (t, J = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 346 (M+H+).
EJEMPLO 236 alquinoxalina Paso 1 fer-Butil ((ter-butoxi)-N-r2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil1- carbonilamino)formiato: Un matraz de base redonda de 1 L se cargó con 2-fluoro-3- (trifluorometil)anilina (25 g, 0,14 mol), dicarbonato de di-ter-butilo (91 g, 0,42 mol), 4-(dimetilamino)piridina (1 ,7 g, 14 mmol) y THF (500 mi). La mezcla resultante se agitó hasta la mañana siguiente a reflujo. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :10). Procesamiento: la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió nuevamente en EtOAc (500 mi) y se lavó con salmuera (100 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentró al vacío, para producir 43 g (81%) del producto como un aceite color blanco.
Paso 2 ter-butil 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenilcarbamato: Un matraz de base redonda de 1 L se cargó don ter-butilo {(ter- butoxi)-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonilamino}formiato (43 g, 0,11 mol), K2C03 (31 g, 0,22 mol) y MeOH (300 mi). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1:30). Procesamiento: la mezcla de reacción se concentró al vacio. El residuo se disolvió nuevamente en EtOAc (200 mi) y se lavó con 0,5 N HCI (50 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 2% EtOAc en éter de petróleo, para producir 16 g (52 %) del producto como un aceite color blanco. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,34-8,29 (m, 1H), 7,25-7,16 (m, 2H), 6,78 (s, 1 H), 1 ,53 (8, 9H). fer-butil 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil carbamato: Un matraz de base redonda de 3 bocas, de 1 I se cargó con ter-butil 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil carbamato (10 g, 35,8 mmol) y THF anhidro (300 mi). A lo anterior se agregó gota a gota solución de t-BuLi (1 ,3 M, 55,2 mi, 71 ,8 mmol) a -70 °C. La mezcla resultante se agitó a -50 °C durante 1 h, seguido de la incorporación gota a gota de una solución de CBr4 (13,1 g, 39,5 mmol) en THF (50 mi) a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un adicional de 1 h. Luego se mezcló cuidadosamente con agua helada y se extrajo con Et20. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 2-5% EtOAc en éter de petróleo, para producir 9,4 g (73%) del producto como un sólido color amarillo. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 8,4 Hz, 1 H) , 6,07 (s, 1H), 1 ,50 (s, 9H).
Paso 4 6-Bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)anilina: Un matraz de base redonda de 3 bocas, de 1 I se cargó con ter-butilo 6-bromo-2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l carbamato (9,4 g, 26 mmol), ácido trifluoroacético (40 mi) y CH2CI2 (50 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :10). Procesamiento: la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió nuevamente en EtOAc (200 mi) y se lavó con salmuera (50 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 5% EtOAc en éter de petróleo, para producir 6,2 g (91%) del producto.
Paso 5 3-Fluoro-4-(trifluorometil)bencen-1 ,2-diamina: Un tubo de presión de 200 mi se cargó con 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)anilina (7,0 g, 27 mmol), Cu2O (1 ,0 g, 7,0 mmol), CuCI (1 ,0 g, 10 mmol) y solución saturada metanólica de amoníaco (100 mi). El tubo se selló y la mezcla resultante se agitó a 150 °C hasta la mañana siguiente. Procesamiento: la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 30 % EtOAc en éter de petróleo, para producir 2,8 g (53%) del producto. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 6,91 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,36 (s, 2H).
Pasos 6-10 9-fluoro-4-(4-met¡lpiperazin-1-il)-8-(trifluorometil)-f1 ,2,41triazolof4,3-a1quinoxalina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 23, excepto que el producto 3-fluoro-4-(trifluorometil)bencen-1 ,2-diamina se sustituyó en lugar de 4-(trifluorometil)bencen-1 ,2-diamina en el paso 1 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,58 (br, 4H), 2,62 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H). MS m/z: 355 (M+H+).
EJEMPLO 237 8-bromo-7-fluoro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-M .2.41triazoloM .5- alquinoxalina Paso 1 (5-bromo-4-fluoro-2-nitrofenil)hidrazina: Un matraz de base redonda de 250 ml se cargó con 1-bromo-,5-difluoro-4-n¡trobenceno (5,0 g, 21 mmol) y etanol (70 ml). A la solución se agregó gota a gota hidrato de hidrazina (2,1 mi, 42 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1:3). Procesamiento: la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (200 mi) y salmuera (100 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro luego se concentró al vacío para producir 5,2 g (rendimiento cuantitativo) del producto, que estaba bastante puro y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Pasos 2-7 8-bromo-7-fluoro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-[1.2.41triazolof 1 ,5-alquinoxalina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 165 pasos 2-7, excepto que el producto (5-bromo-4-fluoro-2-nitrofenil)hidrazina se sustituyó en lugar de 5-cloro-2-nitrofenilhidrazina en el paso 2 de esa vía. 1H RN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,36 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,39 (br, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,58 (t, J 2,36 (s, 3H). MS m/z: 379 (M+H+).
EJEMPLO 238 8-bromo-7-fluoro-2-metil-4-f piperazin-1 -il)-H ,2,41tr¡azoloH ,5- alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 237, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,35 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,34 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,05 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,63 (s, 3H). MS m/z: 365 (M+H+).
EJEMPLO 239 7-fluoro-2,8-dimetil-4-(4-metilpiperazin-1 -HH1 ,2,41triazoloH .5- alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 237, excepto que el producto 2,5-difluoro-4-nitrotoluene se sustituyó en lugar de 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenceno como el material de partida de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,30 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,39 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
EJEMPLO 240 7-fluoro-2,8-dimetil-4-(piperazin-1 -il)-H ,2,41triazoloM ,5-alquinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 239, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,09 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,38 (d, J = 2,1 Hz, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
EJEMPLO 241 8-bromo-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-ri.2,41triazolor .5-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 237, excepto que el producto 1-bromo-3-fluoro-4-nitrobenceno se sustituyó en lugar de 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenceno como el material de partida de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,33 (m, 1 H), 7,55 (m, 2H), 4,37 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,60 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 361 (M+H+).
EJEMPLO 242 8-bromo-2-metil-4-(piperazin-1-il)-ri.2.41triazolon.5-a1quinoxalina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 241 , excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,33 (m, 1 H), 7,54 (m, 2H), 4,32 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,06 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,64 (s, 3H). MS m/z: 347 (M+H+).
ESQUEMA 84 EJEMPLO 243 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-H ,2,41triazoloH ,5-alquinoxalina Paso 1 I (Z)-etil 2-cloro-2-(2-(5-cloro-2-nitrofenil)hidrazono)acetato: Un matraz de base redonda de 500 mi se cargó con 5-cloro-2-nitroanilina (14,8 g, 0,086 mol), HCI concentrado (40 mi), etanol (20 mi) y agua (20 mi). A lo anterior se agregó gota a gota una solución de NaN02 (6,5 g, 0,094 mol) en agua (50 mi) a 0-5 °C, seguido de la incorporación de una solución fría de etil 2-cloroacetoacetato (12,7 g, 0,086 mol) y acetato de sodio (8,08 g, 0,097 mol) in etanol (370 mi) y agua (40 mi). La mezcla de reacción se agitó a -5 °C durante 4 h. Procesamiento: La reacción se desactivó con agua (1 ,5 L) y se agitó durante un adicional de 2 h. El elemento sólido se recolectó y se recristalizó a partir de etanol para dar 20,5 g (78%) del producto. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 11 ,39 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 7,06-7,02 (m, 1 H), 4,48-4,40 (m, 2H), 1 ,46-1,41 (m, 3H).
Paso 2 (Z)-etil 2-amino-2-(2-(5-cloro-2-nitrofenil)hidrazono)acetato: Un matraz de base redonda de 500 mi se cargó con (Z)-etil 2-cloro-2-(2-(5-cloro-2-nitrofenil)hidrazono)acetato (20,5 g, 0,067 mol) y THF (250 mi). Se introdujo amoníaco gaseoso burbujeando a través de la solución de la reacción durante 4 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc/Éter de petróleo = 1 :4, Rf = 0,5). Procesamiento: La solución de la reacción se concentró al vacío para dar 19,1 g (rendimiento cuantitativo) del producto. MS m/z: 286 (M+H+).
Etil 8-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-f1 ,2,41triazolo[1 ,5-a1quinoxalin-2-carboxilato: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 164 pasos 3-5, excepto que el producto (Z)-etil 2-amino-2-(2-(5-cloro-2-nitrofenil)hidrazono)acetato se sustituyó en lugar de ((1Z)-2-amino-1-azaprop-1-enil)(5-cloro-2-nitrofenil)amina en el paso 3 de esa vía. MS m/z: 293 (M+H+). ácido 8-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,41triazolof ,5-a1quinoxalin-2-carboxílico: Un matraz de base redonda de 500 mi se cargó con etil 8-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]quinoxalin-2-carboxilato (1 ,5 g, 5,1 mmol), NaOH (4,0 g, 0,1 mol), agua (85 mi) y etanol (85 mi). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h. El progreso de la reacción se monitoreó por LC-MS. Procesamiento: el elemento sólido se recolectó y se disolvió en agua (20 mi). A la solución acuosa se agregó gota a gota 6N HCI (2 mi). El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó, para producir 1 ,35 g (99%) del producto. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 12,52 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 8,1 Hz, 1 H). MS m/z: 263 (M-H+).
Paso 7 8-cloro-f 1 ,2,4ltriazolo[1 ,5-a1quinoxalin-4(5H)-ona: Un matraz de base redonda de 50 mi se cargó con ácido 8-cloro-4-0X0-4, 5-dihidro-[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]quinoxalin-2-carboxílico (1 ,35 g, 5,1 mmol), Cu20 (20 mg, 0,13 mmol) y HO(CH2CH20)2H (30 mi). La mezcla resultante se calentó a 135 °C hasta la mañana siguiente. El progreso de la reacción se monitoreó por LC-MS. Procesamiento: el elemento sólido se recolectó por filtración, se lavó con NaHC03 0,5 M acuoso (10 mi) y luego con algunas gotas de buffer de amoníaco / cloruro de amonio (PH 9), y se secó, para producir 0,84 g (75%) del producto. MS m/z: 219 (M-H+).
Pasos 8-9 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-f1.2.4ltriazolo[1 ,5-a1quinoxalina: El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 164 pasos 6-7, excepto que el producto 8-cloro-[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona se sustituyó en lugar de 8-cloro-2-metil-[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]quinoxal¡n-4(5H)-ona en el paso 6 y N-metilpiperazina en lugar de piperazina en el paso 7 de esa vía. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,37 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 303 (M+H+).
ESQUEMA 85 EJEMPLO 244 Etil 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-f 1 ,2,41triazoloH ,5-alquinoxalin-2- carboxilato El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 164 pasos 6-7, excepto que el producto etil 8-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]qu¡noxal¡n-2-carboxilato (preparado como se describió en el Ejemplo 243, pasos 1-5) se sustituyó en lugar de 8-cloro-2-metil-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona en el paso 6 y N-metilpiperazina en lugar de piperazina en el paso 7 de esa vía. H RN (300 MHz, CDCI3) d: 8,36 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1 H), 4,58 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,41 (br, 4H), 2,60 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H), 1 ,50 (t, J = 7,2 Hz, 3H). S m/z: 375 (M+H+).
ESQUEMA 86 EJEMPLO 245 9-cloro-5-(hexahidropirrolof1 ,2-a1pirazin-2(1 H)-il)-2-metil- G1 ,2.41triazolof1 ,5-c|quinazolina El compuesto del titulo se preparó como se describió en el Ejemplo 111, excepto que el producto 1 ,4-diazabiciclo[4,3,0]nonano se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,90 (m, 2H), 3,28-2,99 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,34-2,27 (m, 1 H), 2,14-2,05 (m, 2H), 1 ,83-1,64 (m, 3H), 1 ,40-1 ,35 (m, 1 H). MS m/z: 343 (M+H+).
EJEMPLO 246 9-cloro-7-fluoro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1 -iQ-? ,2,41triazoloH .5- clquinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 122, excepto que la 4-cloro-2-fluoroanilina se sustituyó en lugar de 3-cloro-4-(trifluorometil)anilina como el material de partida de esa vía. H RNM (300 MHz, CDC ) d: 8,08 (dd, J = 2,1 , 1,2 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS m/z: 335 (M+H+).
EJEMPLO 247 9-cloro-7-fluoro-2-metil-5-(piperazin-1 -??-G1.2.41triazolo i ,5-c|quinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 246, excepto que la piperazina se sustituyó en lugar de N-metilpiperazina en el último paso de esa vía. H RNM (300 MHz, CD3OD) d: 7,92 (dd, J = 2,4, 1 ,8 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 10,2, 2,4 Hz, 1 H), 4,12 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,09 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,59 (s, 3H). MS m/z: 321 (M+H+).
EJEMPLO 248 9-bromo-7-fluoro-2-met¡l-5-(4-metitpiperazin-1-il)-ri.2.41triazolori.5- clquinazolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 122, excepto que la 4-bromo-2-fluoroanilina se sustituyó en lugar de 3-cloro-4-(trifluoromet¡l)anilina como el material de partida de esa vía. H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,25 (dd, J = 2,1 , 1 ,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,9, 2,1 Hz, 1 H), 4,23 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,72 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). MS m/z: 379 (M+H+).
ESQUEMA 87 EJEMPLO 249 8-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzoffiri,71naftirid¡na 3-(4-cloro-2-fluorofenil)picolinonitrilo: Un tubo de reacción de microondas de 20 mi se cargó con 3- cloro-2-c¡anop¡rid¡na (1 ,00 g, 7,2 mmol), ácido 4-cloro-2-fluorofenilborónico (1 ,51 g, 8,7 mmol), Pd(PPh3)4 (417 mg, 0,36 mmol), K3P04 (3,8 g, 18 mmol) y DMF (15 mi). Luego de que se purgó O2 por burbujeo de N2 en la solución de la reacción, el tubo se selló y se calentó a 150 °C durante 0,5 h en un reactor de microondas Biotage. Procesamiento: la mezcla de reacción se vertió en agua (150 mi) y se extrajo con EtOAc (100 mi ? 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 50% CH2CI2 en éter de petróleo, para producir 0,53 g (32%) del producto como un sólido de color blancos. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,73 (dd, J = 4,8, 1 ,6 Hz, 1 H), 7,85 (dt, J = 8,0, 1 ,4 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,33-7,26 (m, 2H). 8-clorobenzo[flf1 ,71naftyridin-5(6H)-ona: Un tubo de reacción de microondas de 20 mi se cargó con 3-(4-cloro-2-fluorofenil)picolinonitrilo (0,44 g, 1 ,9 mmol), KOH (0,53 g, 9,5 mol) y metanol (10 mi). El tubo se selló y se calentó a 120 °C durante 1 h en un reactor de microondas Biotage. Procesamiento: la mezcla de reacción se vertió en agua (100 mi) y se extrajo con EtOAc (100 mi ? 4). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y luego se concentró al vacío, para producir 0,24 g (55%) del producto como un sólido de color blancos. 1H RNM (300 Hz, DMSO-d6) d: 11 ,94 (br, 1H), 8,93-8,87 (m, 2H), 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 8,2, 4,4 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H). 5,8-diclorobenzorf1f1.7lnaftiridina: Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 8-clorobenzo[f][1 ,7]naftiridin-5(6H)-ona (0,24 g, 1,0 mmol) y POCI3 (50 mi). La mezcla resultante se reflujo durante 3 h y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó cuidadosamente con NaHC03 acuoso saturado (150 mi) y se extrajo con EtOAc (100 mi ? 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro luego se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 0-2% CH3OH en CH2CI2, para producir 0,20 g (77%) del producto como un sólido de color blancos. H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 9,16 (dd, J = 4,4, 1 ,5 Hz, 1 H), 8,86 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H).
Paso 4 8-cloro-5-(4-metilpiperazin-1 -iQbenzofflf 1 ,71naftiridina: Un tubo de reacción de microondas de 20 ml se cargó con 5,8-d¡clorobenzo[f][1 ,7]naft¡ridina (0,24 g, 0,96 mmol), N-metilpiperazina (0,33 ml, 3,0 mmol) y THF (10 ml). El tubo se selló y se calentó a 90 °C durante 1 h en un reactor de microondas Biotage. Procesamiento: la mezcla de reacción se vertió en NaHCC»3 acuoso saturado (60 ml) y se extrajo con CH2CI2 (50 ml ? 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2CI2 (saturado con NH3), para producir 0,26 g (86%) del producto como un sólido de color blancuzcos. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,91 (dd, J = 4,3, 1 ,7 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 8,4, 1 ,7 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,39 (s, 3H). MS: m/z 313 (M+H+).
EJEMPLO 250 8-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazinor2,3-c1quinolina El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 229, excepto que el producto 2-cloro-3-cianopirazina se sustituyó en lugar de 3-cloro-2-cianopiridina como el material de partida. 1H RNM (300 MHz, CDCI3) d: 8,96 (d, J = 1 ,9 Hz, 1 H), 8,82 (d, J = 1 ,9 Hz, 1 H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 4,14 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,39 (s, 3H). MS: m/z 314 (M+H+).
Los siguientes compuestos pueden en general realizarse usando los métodos conocidos en el arte y/o como se mostró con anterioridad. Se espera que los compuestos, cuando se realizan, tendrán actividad similar a la de aquellos que se han realizado en los ejemplos mencionados con anterioridad.
Los siguientes compuestos están representados aquí usando el Sistema: Simplified Molecular Input Line Entry System, o SMILES. SMILES es un sistema de anotación química moderno, desarrollado por David Weininger y Dailoight Chemical Information Systems, Inc., que se construye en todos los paquetes de software de dibujos de estructuras químicas importantes del mercado. No es necesario que el Software interprete los textos de SMILES, y una explicación del modo de traducir SMILES en estructuras puede encontrarse en Weininger, D., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1988, 28, 31-36. Todas las hileras de SMILES usadas aquí, como también numerosos nombres según IUPAC, se generaron usando ChemDraw ChemBioDraw Ultra 1 1.0 de CambridgeSoft.
C1CN(CCN1 )C3=NC2=CC(=CC=C2N4N=NN=C34)CI FC(F)(F)C=1 C=CC=2N=C(C3=NN=NN3(C=2(C=1)))N4CCNCC4 CC2=NC=3C(=NC=1 C=C(F)C(=CC=1C=3(02))Br)N4CCN(C)CC CC2=NC=3C(=NC=1 C=C(F)C(=CC=1 C=3(02))Br)N4CCNCC4 C1CN(CCN1 )C3=NC2=CC=C(C=C2N4N=CN=C34)CI FC4=CC(=CC1 =C4(N=C(C2=NN=NN12)N3CCNCC3))Br CN1 CCN(CC1)C3=NC=2C(F)=CC(=CC=2N4N=NN=C34)CI FC4=CC(=CC1 =C4(N=C(C2=NN=NN12)N3CCNCC3))CI CC=2N=C3C=4C=C(C=C(F)C=4(N=C(N1CCNCC1)N3(N=2)))Br CC2=NC=3C(=NC1=CC=C(C=C1C=3(02))Br)N4CCN(C)CC4 CC2=NC=3C(=NC1 =CC=C(C=C1C=3(02))Br)N4CCNCC4 CCOC(=0)C=2N=C3C(=NC1 =CC=C(C=C1 N3(N=2))CI)N4CCNC CN1CCN(CC1)C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C3=CON=C34)CI FC1 =CC=2N=C(C3=NOC=C3(C=2(C=C1 CI)))N4CCNCC4 C=1 C=NC2=C(C=1 )C=4C=C(C=CC=4(N=C2N3CCNCC3))CI CN1CCN(CC1 )C4=NC=2C=CC(=CC=2C=3N=CC=NC=34)CI CN1CCN(CC1)C4=NC=2C=CC(=CC=2C=3C=CC=NC=34)CI C=1C=NC2=C(N=1)C=4C=C(C=CC=4(N=C2N3CCNCC3))CI CN1 CCN(CC1)C4=NC=2C=CC(=CC=2C=3C=NC=NC=34)CI C1 CN(CCN1)C4=NC=2C=CC(=CC=2C=3C=NC=NC=34)CI CC=2N=C3C(=NC1=CC(F)=C(C=C1 N3(N=2))CI)N4CCN(C)CC4 CC=2N=C3C(=NC1 =CC(F)=C(C=C1 N3(N=2))CI)N4CCNCC4 CN1CCN(CC1)C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C3=CON=C34)Br FC1=CC=2N=C(C3=NOC=C3(C=2(C=C1 Br)))N4CCNCC4 CC=2N=C3C=4C=C(C(F)=CC=4(N=C(N1CCN(C)CC1)N3(N=2))) Br CC=2N=C3C=4C=C(C(F)=CC=4(N=C(N1CCNCC1)N3(N=2)))Br CC=2N=C3C(=NC1=C(F)C=C(C=C1 N3(N=2))Br)N4CCN(C)CC4 CC=2N=C3C(=NC1=C(F)C=C(C=C1 N3(N=2))Br)N4CCNCC4 CN1CCN(CC1)C3=NC4=C(F)C=C(C=C4(C2=CON=C23))Br FC=2C=C(C=C3C1 =CON=C1C(=NC=23)N4CCNCC4)Br CN1 CCN(CC1)C3=NC2=CC=C(C=C2N4N=C(N=C34)C(=0)0)CI 0=C(0)C=2N=C3C(=NC1=CC=C(C=C1 N3(N=2))CI)N4CCNCC4 CN(CC4)CCN4C(C2=NN=CN23)=NC1 =C3C=C(C(F)(F)C(F)(F)F )C=C1 FC(C(F)(F)F)(F)C1 =CC3=C(N=C(N4CCNCC4)C2=NN=CN23)C= C1 CC=2N=C3C(=NC1 =CC=C(C=C1 N3(N=2))C(F)(F)F)N4CCN(C) CC4 CC=2N=C3C(=NC1 =CC=C(C=C1 N3(N=2))C(F)(F)F)N4CCNCC4 CN1 CCN(CC1)C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))Br C1CN(CCN1)C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))Br C1CC2CN(CCN2(C1))C5=NC=3C=CC(=CC=3C4=C5(N=CS4))B CN1CCN(CC1)C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C3=C4(N=CS3))Br FC1=CC=2N=C(C=3N=CSC=3(C=2(C=C1 Br)))N4CCNCC4 FC1 =CC=2N=C(C=3N=CSC=3(C=2(C=C1 Br)))N4CCN5CCCC5 <C4) CN1CCN(CC1)C4=NC=2C(F)=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))Br FC4=CC(=CC1 =C4(N=C(C=2N=CSC1 =2)N3CCNCC3))Br FC5=CC(=CC1=C5(N=C(C=2N=CSC1=2)N3CCN4CCCC4(C3))) Br CN1 CCN(CC1)C4=NC=2C(F)=C(F)C(=CC=2C3=C4(N=CS3))Br FC4=C(F)C(=CC1 =C4(N=C(C=2N=CSC1 =2)N3CCNCC3))Br FC5=C(F)C(=CC1=C5(N=C(C=2N=CSC1=2)N3CCN4CCCC4 (C3)))Br CN1CCN(CC1)C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))CI C1CN(CCN1)C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))CI C1CC2CN(CCN2(C1))C5=NC=3C=CC(=CC=3C4=C5(N=CS4)) Cl CN1CCN(CC1)C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C3=C4(N=CS3))CI FC1=CC=2N=C(C=3N=CSC=3(C=2(C=C1CI)))N4CCNCC4 FC1=CC=2N=C(C=3N=CSC=3(C=2(C=C1CI)))N4CCN5CCCC5 (C4) CN1 CCN(CC1)C4=NC=2C(F)=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))CI FC4=CC(=CC1 =C4(N=C(C=2N=CSC1=2)N3CCNCC3))CI FC5=CC(=CC1 =C5(N=C(C=2N=CSC1=2)N3CCN4CCCC4(C3))) CN1CCN(CC1)C4=NC=2C(F)=C(F)C(=CC=2C3=C4(N=CS3))CI FC4=C(F)C(=CC1=C4(N=C(C=2N=CSC1 =2)N3CCNCC3))CI FC5=C(F)C(=CC1 =C5(N=C(C=2N=CSC1 =2)N3CCN4CCCC4 (C3)))CI CN1CCN(CC1)C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))C(F)(F)F FC(F)(F)C=1C=CC=2N=C(C=3N=CSC=3(C=2(C=1)))N4CCNCC FC(F)(F)C=1C=CC=2N=C(C=3N=CSC=3(C=2(C=1)))N4CCN5C CCC5(C4) CN1 CCN(CC1 )C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C3=C4(N=CS3))C(F) (F)F FC1=CC=2N=C(C=3N=CSC=3(C=2(C=C1 C(F)(F)F)))N4CCNCC FC1=CC=2N=C(C=3N=CSC=3(C=2(C=C1 C(F)(F)F)))N4CCN5C CCC5(C4) CN1CCN(CC1)C4=NC=2C(F)=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))C(F) (F)F FC4=CC(=CC1=C4(N=C(C=2N=CSC1 =2)N3CCNCC3))C(F)(F)F FC5=CC(=CC1=C5(N=C(C=2N=CSC1 =2)N3CCN4CCCC4(C3))) C(F)(F)F CN1 CCN(CC1 )C4=NC=2C(F)=C(F)C(=CC=2C3=C4(N=CS3))C (F)(F)F.
FC4=C(F)C(=CC1 =C4(N=C(C=2N=CSC1=2)N3CCNCC3))C(F) (F)F FC5=C(F)C(=CC1 =C5(N=C(C=2N=CSC1 =2)N3CCN4CCCC4 (C3)))C(F)(F)F CN1 CCN(CC1 )C4=NC=2C=C(C(=CC=2C3=C4(N=CS3))C(F)(F) F)CI FC(F)(F)C1=CC2=C(C=C1CI)N=C(C=3N=CSC2=3)N4CCNCC4 FC(F)(F)C1 =CC2=C(C=C1 CI)N=C(C=3N=CSC2=3)N4CCN5CC CC5(C4) CN1CCN(CC1)C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C3=CC=NN34)Br FC2=CC=3N=C(N1CCNCC1)N4N=CC=C4(C=3(C=C2Br)) FC3=CC=4N=C(N1CCN2CCCC2(C1))N5N=CC=C5(C=4(C=C3B 0) CN1CCN(CC1)C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=CC=NN34)Br C=2C=C3C=4C=C(C=CC=4(N=C(N1CCNCC1)N3(N=2)))Br C1 CC2CN(CCN2(C1))C5=NC=3C=CC(=CC=3C4=CC=NN45)Br CN1CCN(CC1)C3=NC=4C(F)=CC(=CC=4(C2=CC=NN23))Br FC2=CC(=CC=3C1=CC=NN1C(=NC2=3)N4CCNCC4)Br FC2=CC(=CC=3C1=CC=NN1C(=NC2=3)N4CCN5CCCC5(C4))B r CN1 CCN(CC1)C3=NC=4C(F)=C(F)C(=CC=4(C2=CC=NN23))Br FC2=C(F)C(=CC=3C1 =CC=NN1C(=NC2=3)N4CCNCC4)Br FC2=C(F)C(=CC=3C1=CC=NN1C(=NC2=3)N4CCN5CCCC5 (C4))Br CN1 CCN(CC1)C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C3=CC=NN34)CI FC2=CC=3N=C(N1CCNCC1)N4N=CC=C4(C=3(C=C2CI)) FC3=CC=4N=C(N1CCN2CCCC2(C1))N5N=CC=C5(C=4(C=C3C I)) CN1 CCN(CC1)C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=CC=NN34)CI C=2C=C3C=4C=C(C=CC=4(N=C(N1CCNCC1)N3(N=2)))CI C1 CC2CN(CCN2(C1 ))C5=NC=3C=CC(=CC=3C4=CC=NN45)CI CN1 CCN(CC1)C3=NC=4C(F)=CC(=CC=4(C2=CC=NN23))CI FC2=CC(=CC=3C1 =CC=NN1 C(=NC2=3)N4CCNCC4)CI FC2=CC(=CC=3C1=CC=NN1C(=NC2=3)N4CCN5CCCC5(C4)) Cl CN1 CCN(CC1)C3=NC=4C(F)=C(F)C(=CC=4(C2=CC=NN23))CI FC2=C(F)C(=CC=3C1=CC=NN1C(=NC2=3)N4CCNCC4)CI FC2=C(F)C(=CC=3C1=CC=NN1C(=NC2=3)N4CCN5CCCC5 (C4))CI CN1 CCN(CC1)C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C3=CC=NN34)C(F)(F) F FC2=CC=3N=C(N1 CCNCC1)N4N=CC=C4(C=3(C=C2C(F)(F)F)) FC3=CC=4N=C(N1CCN2CCCC2(C1))N5N=CC=C5(C=4(C=C3C (F)(F)F)) CN1 CCN(CC1)C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=CC=NN34)C(F)(F)F FC(F)(F)C=2C=CC=3N=C(N1 CCNCC1)N4N=CC=C4(C=3(C=2)) FC(F)(F)C=3C=CC=4N=C(N1CCN2CCCC2(C1))N5N=CC=C5 (C=4(C=3)) CN1CCN(CC1)C3=NC=4C(F)=C(F)C(=CC=4(C2=CC=NN23))C (FXF)F FC2=C(F)C(=CC=3C1 =CC=NN1C(=NC2=3)N4CCNCC4)C(F)(F) F FC1=C(F)C3=C(C2=CC=NN2C(N4CCN(CCC5)C5C4)=N3)C=C1 C(F)(F)F CN1CCN(CC1)C3=NC=4C(F)=CC(=CC=4(C2=CC=NN23))C(F) (F)F 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presentan en los Ejemplos 1-250 como inhibidores de HiR y/o H4R se ilustra en el siguiente ensayo. Los otros compuestos enumerados anteriormente, que no se han realizado y/o evaluado aún, predicen tener una actividad en estos ensayos también.
Ensayo de actividad biológica Ensayos basados en células del receptor de histamina In vitro Los ensayos basados en células utilizan una señal de bioluminiscencia dependiente de aequorina. Se obtienen de Perkin-Elmer líneas celulares CHO-K1 estables, doblemente transfectadas que expresan H o H4 humano, aequorina dirigida a la mitocondriona, y (H4 solamente) proteína G humana Ga16. Las células se mantienen en medio de cultivo F12 (de Ham), que contiene 10% (vol./vol.) suero de feto de bovino, penicilina (100 lU/ml), estreptomicina (0,1 mg/ml), zeocina (0,25 mg/ml) y geneticina (0,40 mg/ml). Los componentes de los medios celulares son de Invitrogen, Inc. Un día antes del ensayo, el medio de cultivo se reemplaza con lo mismo, sin incluir zeocina y geneticina.
Para la preparación del ensayo, se aspira el medio de cultivo, y las células se enjuagan con solución salina tamponada con fosfato libre de magnesio, libre de calcio, seguido de incubación de dos a tres minutos en Versene (Invitrogen, Inc.) a 37 °C. Se agrega medio de ensayo (DMEM:F12 [50:50], sin contenido de rojo fenol, que contiene 1 mg/ml de albúmina de suero de bocino sin proteasa) para recolectar las células liberadas, que luego se centrifugan. El pellet celular se suspende nuevamente en medio de ensayo, se centrifuga una vez más, y se suspende nuevamente en medio de ensayo hasta una densidad final de 5 x 106 células/ml. Se agrega colorante de Coelenterazine-h (500 µ? en etanol) hasta una concentración final de de 5 µ?, y se mezcla inmediatamente. El tubo cónico que contiene las células luego se envuelve con papel de aluminio para proteger el colorante sensible a la luz. Las células se incuban durante cuatro horas adicionales a temperatura ambiente (aproximadamente 21 °C) con rotación de extremo sobre extremo para mantenerlas en suspensión.
Inmediatamente antes del ensayo, las células cargadas con colorante se diluyen hasta 0,75 x 106 células/ml (Hi receptor) o 1 ,5 x 106 células/ml (receptor de H4) con medio de ensayo adicional. Las células se dispensan a placas de micro titulación de 1536 pocilios a razón de pl/ pocilio. Para analizar el antagonismo del receptor, 60 ni de concentración a 100X de compuestos de prueba en 100% dimetil sulfóxido (DMSO) se dispensan a los pocilios, un compuesto por pocilio, por transferencia pasiva con perno, y las placas se incuban durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego se transfieren las placas de ensayo a un lector de placas de bioluminiscencia Lumilux (Perkin-Elmer) equipado con una pipeta de punta descartable automática 1536. La pipeta dispensa 3 µ?/pocillo de agonista (Histamina, a dos veces la concentración final, donde la concentración final es un ECso determinado anteriormente) en medio de ensayo, con detección de bioluminiscencia concurrente. La actividad como agonista de los compuestos de prueba se excluye por ensayos separados que miden la respuesta a los compuestos de prueba en forma inmediata, sin agonista de histamina agregado.
La captura de imagen de CCD en el Lumilux incluye una lectura basal de 5 segundos antes de la incorporación de agonista, y en general una lectura de 40 segundos por placa luego de la incorporación de agonista. Una reducción en la señal de bioluminiscencia (medida o bien como área bajo la curva, o como amplitud de señal máxima menos amplitud de señal mínima) se correlaciona con el antagonismo del receptor en un modo que depende de la dosis. El control negativo carece de DMSO en cualquier compuesto de prueba. Para los ensayos de antagonista, los controles positivos son difenhidramina (2-Difenilmetoxi-N,N-dimetiletilamina, concentración final 10 µ?, receptor de Hi) o JNJ7777120 (1-[(5-Cloro-1 H-indol-2-il)carbonil]-4-metil-piperazina, concentración final 10 µ?, receptor de H4). La eficacia se mide como porcentaje de la actividad de control positivo.
Los datos informados como NT se refieren al ejemplo que no se ha evaluado. Se espera que estos compuestos cuando se evalúen sean activos y tengan utilidad similar a aquellos que se han evaluado.
CUADRO 1 Actividad Biológica ECS0 del Antagonista H4, EC50 de Antagonista Hi, Ejemplo # "+" indica < 10 µ?, "+" indica < 10 µ?, "-" indica > 10 µ? "-" indica > 10 µ? 1 - - 2 + - 3 - - 4 + - 5 + - 6 + - 7 + - 8 + - 9 + - 10 - - 11 + - 12 + · - 13 + - 14 - + 15 + - 16 + - 17 + - 18 + - 19 + - 20 + - 21 + - 22 + - 23 + - 24 + - 25 + - 26 - - 27 + - 28 + - 29 + - 10 30 + - 31 + - 32 + - 33 + - 34 + - 35 - - 36 + - 37 + - 38 + - 39 + - 40 + - 41 + - 42 + - 43 + - 44 + - 45 + - 46 + - 20 47 + - 48 + - 49 + - 50 + - 51 + 52 + - 53 - - 54 + - 55 + - 56 - - 57 + - 58 + - 59 + - 60 + - 61 + - 62 + - 63 + - 64 + - 65 + - 66 + - 67 + - 10 68 + - 69 - - 70 - - 71 - - 72 - ·- 73 - - 74 - - 75 - - 15 76 - - 77 - - 78 - - 79 - - 80 - - 81 - - 82 + 83 - - 84 + - 20 85 - - 86 + - 87 + - 88 + - 89 + - 90 + - 91 + - 92 + - 93 + - 94 + - 95 + - 96 + - 97 + - 98 + - 99 + - 100 - - 101 + - 102 - - 103 + - 104 + - 105 + - 106 + - 107 + - 108 - - 109 + - 110 + - 111 + - 112 + - 113 + - 114 + - 115 + - 116 - - 117 - - 118 - - 119 - - 120 + - 121 - - 122 + - 123 + - 124 + - 125 + - 126 + - 127 + - 128 + - 129 + - 130 + - 131 + - 132 + - 133 + - 134 + - 135 + + 136 + - 137 + - 138 + - 139 + - 140 + - 141 + + 142 + - 143 + + 144 + - 145 + - 146 + + 147 + - 148 + - 149 + + 150 + - 151 + + 152 + - 153 + + 154 - - 155 + - 156 + + 157 + - 158 - - 159 + - 160 + - 161 + + 162 - - 163 - - 164 + - 165 + + 166 + - 167 + + 168 + - 169 + - 170 + - 171 + NT 172 + - 173 + - 174 + - 175 + - 176 - - 177 + - 178 + - 179 + - 180 + + 181 + - 182 + + 183 - - 184 + - 185 + - 186 + - 187 + - 188 + - 189 + - 190 + - 191 + - 192 - - 193 + - 194 + - 195 + - 196 + - 197 + - 198 + - 199 + - 200 + - 201 + - 202 + NT 203 + NT 204 + NT 205 + NT 206 + NT 207 + NT 208 + NT 209 + NT 210 + NT 211 + NT 212 + NT 213 + NT 214 + - 215 + - 216 + - 217 + -Q~ 218 + - 219 + - 220 + - 221 - NT 222 + - 223 + + 224 + NT 225 + NT 226 + NT 227 + NT 228 + NT 229 - NT 230 + NT 231 + NT 232 + NT 233 + NT 234 + NT 0 235 + NT 236 + - 237 + NT 238 + NT 239 + NT 240 + NT 241 + NT 242 + NT 243 + NT 244 - NT 245 + + 246 + NT 247 + NT 248 + NT 249 + + 250 + + Ensayo In Vivo Número Uno Evaluación del antagonismo de H4 - Modelo de rasgadura inducida por Histamina en ratones CD-1 Animales Se albergaron ratones hembra CD-1 (Charles River, Hollister, CA), de aproximadamente 10 semanas de vida en condiciones controladas (12 h de luz: 12 h de oscuridad, 21 ° C) y se les permitió acceso ad libitum a comida (Purina LabDiet 5P14) y agua. Se privó a los animales del acceso a la comida y agua durante 1 hora durante el protocolo de comezón experimental.
Todos los estudios se realizaron según los lineamientos del Institutional Animal Care y Use Committee de Kalypsys, Inc.
Inducción y Medición de la Comezón Por lo menos 24 horas antes del comienzo del estudio, el cabello del dorso de los animales se abrochó para seleccionar la ubicación para inyección intradérmica (i.d.) de pruritogen (Histamina, disuelta en PBS de Dulbecco [pH 7,4] a una concentración de 10 pmol por 20 µ?_). Los animales recibieron la dosis por gavaje oral con vehículo (9/0,5/0,5/90 PEG-400 Tween-80/PVP-K30/1 % carboximetilcelulosa en agua) o compuestos de prueba (formulados como suspensiones en vehículo) a 30 mg/kg in 200 µ? por medio de una aguja de alimentación calibre 20 de 1 ,5" fijada a una jeringa de 1 mi. Hubo 8 ratones por grupo de estudio. Treinta minutos después de la administración oral, se inyectó a los animales i.d. con 20 µ?_ de Histamina. Inmediatamente después, los animales se colocaron en secciones individuales de una jaula de acrílico estándar para observación, que se registró digitalmente durante un período de 20 minutos por cámaras de video (Panasonic SDR-S70/PC) para su posterior revisión.
La cuantificación de la comezón inducida se midió como se describió con anterioridad (Bell, J.K. et al., British Journal of Pharmacology, 142:374-380, 2004) realizando el recuento del número de marcas de rasguño por animal en el período de 20 minutos posterior a la inyección i.d.. Una marca de rasguño se definió como tres movimientos de rasguño rápido de la pata trasera en el área del sitio de inyección. La actividad con las patas delanteras se consideró rascado y no rasguño, y de este modo no se incluyó en el recuento. Todos los datos se analizaron usando el software GraphPad Prism (San Diego, CA), y se informaron como reducción porcentaje promedio en los brotes de rasguño versus control con vehículo. La importancia del efecto antagonista sobre la comezón inducida por agonista se analizó usando la prueba no paramétrica de Mann-Whitney con valores P < 0,05 designados como estadísticamente significativos.
Los datos informados como NT se refieren al ejemplo que no se ha evaluado. Se espera que estos compuestos sean activos cuando se los evalúe y tengan utilidad similar a aquellos que se han sometido a evaluación. En el cuadro 2 que sigue, las entradas con el superíndice "1 " son estadísticamente significativas de acuerdo con los criterios definidos en el protocolo anterior. Las entradas con el superíndice "2" son ejemplos que se han evaluado en dos días separados y los resultados indicados a continuación son el promedio de los dos experimentos.
CUADRO 2 Actividad In Vivo Ensayo In Vivo número Dos Conjuntivitis alérgica en Cobayos sensibilizados en forma pasiva Se sensibilizó en forma pasiva cobayos Hartley VAF machos, nacidos fuera del laboratorio a albúmina de huevo por una inyección sub-conjuntival de antisuero anti-albúmina de huevo de cobayo diluida 24 horas antes de la provocación OD óptica con 500 pg de albúmina de huevo en solución salina. Los animales de control fueron inyectados con solución salina solamente y se los provocó con albúmina de huevo. Para determinar la eficacia del fármaco de fase aguda se clasificaron clínicamente los animales, 30 min después de la provocación, los animales se clasificaron con un observador enmascarado para determinar la severidad de los signos de conjuntivitis en base a una escala estándar. Los compuestos de prueba se administraron por vía tópica 1 hora antes de la provocación (protocolo QD), o 1 hora antes de la provocación y nuevamente 8 horas después de la provocación (protocolo BID). Veinticuatro horas después de la provocación, los animales se sacrificaron y se cosecharon las conjunticas para realizar la determinación de concentración de peroxidasa eosinofílica en los tejidos (EPO) como marcador de la inflamación alérgica. Los homogenatos de los tejidos recién recolectados se prepararon agitando los tejidos en tubos de base redonda de 2 mi que contienen 0,5 mi de buffer de homogenización (50 mM Tris HCI, pH 8,0, 6 mM KBr) y una perla de acero inoxidable de 5 mm sobre un Qiagen TissueLyser a 30 Hz durante 5 min. Los homogenatos se congelaron y se descongelaron una vez, luego se centrifugaron a 10.000 rpm durante 5 min. Se midió la actividad de EPO en los sobrenadantes haciendo reaccionar los homogenatos diluidos con una solución de sustrato 6 mM de o-fenilendiamina y H2O2 8,8 mM en buffer de homogenización durante 3 min. La reacción se interrumpió con H2S04 4M y se midieron las absorbancias a 490 nM en un lector de placas espectrofotométricas. Se calculó el total de EPO en las muestras a partir de la curva estándar de EPO humano recombinante en cada ensayo. La actividad de EPO se normalizó hasta una concentración total de proteínas (ensayo de Pierce BCA) en los sobrenadantes. La actividad de EPO de fondo se determinó a partir del grupo de control provocado con antígeno, sin sensibilizar. El porcentaje de inhibición se calculó a partir del grupo de control tratado con vehículo, provocado con antígeno, sensibilizado en cada experimento. Los animales que recibieron la inyección de albúmina de huevo con 0,1% p/v de dexametasona (dex) sirvieron como controles positivos. Los grupos se compararon por ANOVA con pruebas post-hoc de Dunnett o Tukey donde la importancia apropiada se asignó al valor de nivel de confianza del 95%.
El cuadro que sigue resume los resultados. En la columna rotulada "actividad BID", se asignó al compuesto de prueba un signo "+" si una dosis bid al 0,01% bid fue estadísticamente equivalente a dexametasona con respecto a la reducción de la actividad de EPO, mientras que se asignó un signo "-" si el compuesto era estadísticamente inferior a dexametasona y no diferente al vehículo. En la columna rotulada "actividad QD", se asignó a un compuesto de prueba un signo "+" si una dosis = 0,1% qd resultó estadísticamente equivalente a dexametasona con respecto a la reducción de la actividad de EPO, mientras que se asignó un signo "-" si el compuesto fue estadísticamente inferior a dexametasona y no diferente al vehículo.
Los datos informados como NT se refieren al ejemplo que no se ha evaluado. Se espera que estos compuestos sean activos cuando se los evalúe y tengan utilidad similar a aquellos que se han sometido a evaluación.
CUADRO 3 Actividad In Vivo Ejemplo # Actividad BID Actividad QD 7 - NT 19 + + 20 - NT 21 - NT 23 + NT 24 NT + 27 NT - 29 + + 31 NT - 32 + NT 37 + NT 39 + NT 40 NT - 41 NT - 45 NT + 49 NT - 52 NT - 54 NT - 55 + + 5 57 + + 66 NT - 95 - NT 99 + - 103 NT + 104 NT - 109 - NT 113 - NT 124 NT - 125 NT - 126 NT + 127 NT + 129 NT - 133 NT - 136 NT - 143 + - 145 NT - 150 - NT 152 - NT 153 - NT 160 - NT 161 + NT 165 + + 166 + + Composiciones Los siguientes son ejemplos de composiciones que pueden usarse para administrar por vía oral los compuestos revelados aquí en forma < de cápsula.
Una forma sólida de un compuesto de Formula (I) puede pasarse a través de una o más mallas de tamices para producir un tamaño de partículas consistente. Los excipientes, también, pueden pasarse a través de un tamiz. Los pesos apropiados de los compuestos, suficientes para lograr la dosis blanco por cápsula, pueden medirse y agregarse a un recipiente o aparato para mezclar, y la mezcla luego se mezcla hasta que esté uniforme.
La uniformidad de la mezcla puede realizarse, por ejemplo, tomando como muestra 3 puntos dentro de recipiente (superior, medio, base) y evaluando cada muestra para determinar la potencia. Un resultado de prueba de 95-105% del blanco, con una RSD de 5%, se consideraría ideal; en forma opcional, puede permitirse tiempo de mezclado adicional para lograr una mezcla uniforme. Luego de los resultados de uniformidad de la mezcla, una alícuota medida de esta formulación stock puede separarse para fabricar las potencias inferiores. Puede pasarse estearato de magnesio a través de un tamiz, recolectarse, pesarse, agregarse al mezclador como lubricante, y mezclarse hasta que esté disperso. La mezcla final se pesa y se reconcilia. Luego pueden abrirse las cápsulas y los materiales mezclados colocarse por fluido dentro de las cápsulas usando una espátula. Las cápsulas en las bandejas pueden golpearse suavemente para decantar la mezcla en cada cápsula para asegurar un peso de llenado pretendido uniforme, y luego se sellaron combinando los cuerpos rellenos con las tapas.
EJEMPLO DE COMPOSICIÓN 1 Cápsula de 10 mg: El peso de llenado total de la cápsula es de 300 mg, sin incluir el peso mismo de la cápsula. La dosificación de compuesto pretendida es de 10 mg por cápsula, pero puede ajustarse para justificar el peso de contra-iones y/o solvatos si se presentan como sal o su polimorfo solvatado. En tal caso, el peso de los otros excipientes, normalmente el relleno, se reduce.
EJEMPLO DE COMPOSICIÓN 2 Cápsula de 20 mp: El peso de llenado total de la cápsula es de 300 mg, sin incluir el peso mismo de la cápsula. La dosificación de compuesto pretendida es de 20 mg por cápsula, pero puede ajustarse para justificar el peso de contra-iones y/o solvatos si se presentan como sal o su polimorfo solvatado. En tal caso, el peso de los otros excipientes, normalmente el relleno, se reduce.
Los siguientes son ejemplos de composiciones que pueden usarse para administrar en forma tópica los compuestos que se describen aquí, por ejemplo al ojo o los orificios nasales.
EJEMPLO DE COMPOSICIÓN 3 EJEMPLO DE COMPOSICIÓN 4 A partir de la descripción que antecede, una persona con experiencia en el arte puede asegurar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin alejarse del espíritu y el alcance de la misma, puede realizar varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones.

Claims (186)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula estructural (I): o una sal del mismo, en la cual: el anillo que comprende X1 - X5 es aromático; X1 y X5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en C, CH y N; X2 se selecciona del grupo que consiste en [C(R6)(R7)]n> NR8, O y S; X3 se selecciona del grupo que consiste en [C(R9)(R10)]m, NR11, O, y S; X4 se selecciona del grupo que consiste en [C(R 2)(R13)], NR14, O y S; n y m son cada uno un número entero desde 1 hasta 2; Y1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquilo inferior, alcoxi inferior, OR 5, NR16R17, y aminoalquilo inferior; R se selecciona del grupo que consiste en: nulo, cuando Y1 se selecciona del grupo que consiste en OR15, y NR16R17; y arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional, cuando Y1 es un enlace; R2, R3, R4, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; R6, R7, R9, R10, R12, y R13 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en nulo, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; R8, R 1, y R14 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en nulo, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, aminoalquilo, C-amido, carboxilo, acilo, hidroxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; R15 y R16 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en aminoalquilo, alquil aminoalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, éter, heterocicloalquilo, alquilamino heterocicloalquilo inferior, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; y R17 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, aminoalquilo, alquil aminoalquilo arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, éter, heterocicloalquilo, alquilamino heterocicloalquilo inferior, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: X1 y X5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en C y N; X2 se selecciona del grupo que consiste en [C(R6)(R7)]n, NR8, y O; X3 se selecciona del grupo que consiste en [C(R9)(R 0)]m, NR11, y O; X4 se selecciona del grupo que consiste en NR14, O, y S; y Y1 se selecciona del grupo que consiste en enlace, OR15, y NR16R17¡ R1 se selecciona del grupo que consiste en: nulo, cuando Y1 se selecciona del grupo que consiste en OR15 y NR16R17¡ y heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, cuando Y1 es un enlace.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R8, R11, y R14 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en nulo, hidrógeno, y alquilo CrC3.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque: Y1 es un enlace; X4 es NR14; R1 es heterocicloalquilo; y R14 es nulo.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque tiene la Fórmula estructural (II): (II) o una sal del mismo, en el cual: X2 se selecciona del grupo que consiste en: CH y N; X3 se selecciona del grupo que consiste en: C(R9) y N; con la salvedad de que por lo menos uno de X2 y X3 es N; R1 se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo, que puede estar sustituido en forma opcional; R2, R3, R4, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; y R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; con las salvedades de que cuando X3 es CR9; y R9 es 2-furanilo; y R1 se selecciona del grupo que consiste en piperazin-1-ilo y 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo; luego R2, R3, R4, y R5 no son todos hidrógeno; y cuando X3 es N, entonces R1 se selecciona del grupo que consiste en 4-metilpiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilo, y 4-(hexahidroxipirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H— ilo); y cuando los compuestos tienen la fórmula estructural (Illa); en la cual: (Illa) p es un número entero desde 0 hasta 3; y R 8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; y R20 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y cloro; y R19 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; luego R 9 no son todos hidrógeno; y cuando los compuestos tienen la Fórmula estructural (Illa), en la cual: p es un número entero desde 0 hasta 3; y R18 es metilo; y R20 es nitro; y R 9 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; luego R19 no son todos hidrógeno; y cuando los compuestos tienen la fórmula estructural (lllb), en la cual: (lllb) q es un número entero desde 0 hasta 3; y R21 es metilo; y R23 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; y R22 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; luego R22 no son todos hidrógeno; y cuando los compuestos tienen la Fórmula estructural (Illa), en la cual: R2 y R23 son hidrógeno; y R22 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; luego R22 no son todos hidrógeno.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque: R2, R3, R4, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-Ci0, alquenilo C1-C10, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, ciano, y nitro; y R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-1-C10, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque: X2 es CH; X3 es N; y R1 se selecciona del grupo que consiste en 4-metilpiperazin-1-ilo y piperazin-1-ilo.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque: R2, R3, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, halógeno, perhaloalquilo, haloalquilo, y perhaloalcoxi; y R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior, halógeno, perhaloalquilo, haloalquilo, y perhaloalcoxi.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, perhaloalcoxi, y perhaloalquilo.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, halógeno, y perhaloalquilo.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho halógeno se selecciona del grupo que consiste en bromo y cloro.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R2 y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, y perhaloalquilo.
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R2 y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno.
14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, y perhaloalquilo.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R5 es hidrógeno.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque: R1 es piperazin-1-ilo; R2 es hidrógeno; y R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y perhaloalquilo.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque R3 y R4 son halógeno.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque R4 es perhaloalquilo.
19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R3 es hidrógeno.
20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R3 es halógeno.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R1 es 4-metilpiperazin-1-ilo.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque: R2 es hidrógeno; R3 es halógeno; y R4 es metilo.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque: R2 y R4 son halógeno; y R3 es hidrógeno.
24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque: R2 y R3 son hidrógeno; y R4 es perhaloalquilo.
25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque: X2 es N; X3 es CR9; y R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior,- halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en 4-metilpiperazin-1-ilo y piperazin-1-ilo.
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C-1-C3.
28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque R2, R3, R4, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, y perhaloalcoxi.
30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno.
31. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y perhaloalquilo.
32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R5 es hidrógeno.
33. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R1 es 4-metilpiperazin-1-ilo.
34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque R2 es hidrógeno.
35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque: R3 es hidrógeno; y R9 es metilo.
36. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque R4 es halógeno.
37. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque: X2 y X3 son N; R1 se selecciona del grupo que consiste en 4-metilpiperazin-1-ilo y piperazin-1-ilo; y R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, y perhaloalcoxi.
38. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque R2, R3 y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, y perhaloalcoxi.
39. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, y perhaloalquilo.
40. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque dicho halógeno se selecciona del grupo que consiste en bromo y cloro.
41. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno.
42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque dicho halógeno se selecciona del grupo que consiste en cloro y flúor.
43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque R5 es hidrógeno.
44. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque R1 es piperazin-1-ilo.
45. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque R2 y R3 son hidrógeno.
46. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque R4 es perhaloalquilo.
47. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque tiene la Fórmula estructural (IV): o una sal del mismo, en el cual: el anillo de 5 miembros que comprende X2, X3, y X5 es aromático X5 se selecciona del grupo que consiste en C y N; X2 se selecciona del grupo que consiste en: N, cuando X5 es N; y O y CR6, cuando X5 es C; X3 se selecciona del grupo que consiste en CR9 y O, cuando X5 es C; y CR9, cuando X5 es N; R1 es heterocicloalquilo, que puede estar sustituido en forma opcional; R2, R3, R4, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hete roa Iqu i lo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; y R6 y R9 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional, con las salvedades de que cuando X5 es N; luego R se selecciona del grupo que consiste en 4-metilpiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilo y heterocicloalquilo bicíclico; cuando X2 es O; y X3 es CR9; y X5 es C; luego R1 no puede ser 4-morfolino, 4-piperidinilo, o 4-fenilpiperidin-4-ol; cuando X2 es N; y X3 es CR9; y X5 es N; y R1 es 4-metilpiperazin-1-ilo; y R4 es hidrógeno, luego R2, R3, R5, y R9 no son todos hidrógeno; y cuando X2 es N; y X3 es CR9; y X5 es N; y R1 es piperazin-1-ilo; y R4 es metilo; luego R2, R3, R5, y R9 no son todos hidrógeno; y cuando X2 es N; y X3 es CR9; y X5 es N; y R1 es 4-metilpiperazin-1-ilo; y R4 es metoxi; luego R3 no puede ser metoxi.
48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque X5 es N.
49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque: X2 es N; X3 es CR9; R4 se selecciona del grupo que consiste en, halógeno, haloalquilo, alquenilo inferior, perhaloalquilo, y perhaloalcoxi; y R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior.
50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en 4-metilpiperazin-1-ilo y piperazin-1-ilo.
51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque R2, R3, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi, perhaloalquilo, y perhaloalcoxi.
52. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y perhaloalquilo.
53. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque dicho halógeno se selecciona del grupo que consiste en bromo y cloro.
54.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C3.
55. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno.
56. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque dicho halógeno se selecciona del grupo que consiste en cloro y flúor.
57. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque R es 4-metilpiperazin-1-ilo.
58. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque R4 es perhaloalquilo.
59. -El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque R5 es hidrógeno.
60. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque R2 es halógeno.
61. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque R2 es hidrógeno.
62. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque X5 es C.
63. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque: X2 es CR6; y X3 es O.
64.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en 4-metilpiperazin-1-ilo y piperazin-1-ilo.
65. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado además porque R2, R3, R4, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, y perhaloalcoxi.
66. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y perhaloalquilo.
67.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno.
68.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque, dicho halógeno se selecciona del grupo que consiste en cloro y flúor.
69.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque R6 es hidrógeno.
70.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque R es 4-metilpiperazin-1-ilo.
71. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado además porque R5 es hidrógeno.
72. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque R2 y R3 son hidrógeno.
73. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado además porque R4 es halógeno.
74. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque: X2 es O; X3 es CR9; y R1 se selecciona del grupo que consiste en un heterocicloalquilo de 5 miembros y un heterocicloalquilo de 6 miembros que contiene por lo menos dos nitrógenos.
75. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en 4- metilpiperazin-1-ilo y piperazin-1-ilo.
76. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado además porque R2, R3, R4, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, y perhaloalcoxi.
77. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado además porque R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo CrC3.
78. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y perhaloalquilo.
79. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado además porque dicho halógeno se selecciona del grupo que consiste en bromo y cloro.
80.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado además porque R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno.
81. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado además porque dicho halógeno se selecciona del grupo que consiste en cloro y flúor.
82. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado además porque R1 es piperazin-1-ilo.
83. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado además porque R1 es 4-metilpiperazin-1-ilo.
84. - Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los Ejemplos 1 hasta 14, 16 a 54, 56, y 59 a 250.
85. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 junto con un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
86 - Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en aquellos mencionados en los Ejemplos 1 hasta 250, junto con un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
87 - Una composición farmacéutica que comprende: a. un compuesto de la reivindicación 1 ; b. un antagonista de H-iR; y c. uno o más vehículos o adyuvantes aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
88. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 87, caracterizada además porque dicho antagonista de l-^R se selecciona del grupo que consiste en acrivastina, alcaftadina, antazolina, azelastina, bromazina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, desloratidina, difenhidramina, difenilpiralina, ebastina, emedastina, epinastina, fexofenadina, hídroxizina, ketotifen, levocabastina, levocetirizina, loratidina, metdilazina, mizolastina, prometazina, olopatadina, y triprolidina.
89. - Una composición farmacéutica que comprende: a. un compuesto de la reivindicación 1 ; b. un antagonista de H3R; y c. uno o más vehículos o adyuvantes aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
90.- Una composición farmacéutica que comprende: a. un compuesto de la reivindicación 1 ; b, un antagonista de HiR y un antagonista de H3R; y c. uno o más vehículos o adyuvantes aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
91.- El uso de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (I): (I) o una sal del mismo, en el cual: el anillo que comprende X1 - X5 es aromático; X1 y X5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en C, CH y N; X2 se selecciona del grupo que consiste en [C(R6)(R7)]n, NR8, O y S; X3 se selecciona del grupo que consiste en [C(R9)(R10)]m, NR11, O, y S; X4 se selecciona del grupo que consiste en [C(R12)(R13)], NR14, O y S; n y m son cada uno un número entero desde 1 hasta 2; Y1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquilo inferior, alcoxi inferior, OR15, NR16R17, y aminoalquilo inferior; R se selecciona del grupo que consiste en: nulo, cuando Y1 se selecciona del grupo que consiste en OR15, y NR16R17; y arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional, cuando Y1 es un enlace; R2, R3, R4, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; R6, R7, R9, R10, R 2, y R 3 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en nulo, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; R8, R 1, y R14 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en nulo, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, aminoalquilo, C-amido, carboxilo, acilo, hidroxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; R 5 y R16 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en aminoalquilo, alquil aminoalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, éter, heterocicloalquilo, alquilamino heterocicloalquilo inferior, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; y R17 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, aminoalquilo, alquil aminoalquilo arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, éter, heterocicloalquilo, alquilamino heterocicloalquilo inferior, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por H4R.
92. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 91 , en donde: X1 y X5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en C y N; X2 se selecciona del grupo que consiste en [C(R6)(R7)]n, NR8, y O; X3 se selecciona del grupo que consiste en [C(R9)(R10)]m, NR11, y O; X4 se selecciona del grupo que consiste en NR14, O, y S; y Y1 se selecciona del grupo que consiste en enlace, OR15, y NR16R17. R1 se selecciona del grupo que consiste en: nulo, cuando Y1 se selecciona del grupo que consiste en OR15 y NR16R17; y heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, cuando Y1 es un enlace.
93. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 92, en donde R8 R11, y R14 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en nulo, hidrógeno, y alquilo C1-C3.
94. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 93, en donde: Y1 es un enlace; X4 es NR14; R1 es heterocicloalquilo; y R14 es nulo.
95. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 94, en donde dicho compuesto tiene la Fórmula estructural (II): (M) o una sal del mismo, en el cual: X2 se selecciona del grupo que consiste en: CH Y N; X3 se selecciona del grupo que consiste en: CR9 y N; con la salvedad de que por lo menos uno de X2 y X3 sea N; R1 se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo, que puede estar sustituido en forma opcional; R2, R3, R4, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; y R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior , heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional.
96.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 95, en donde: R2, R3, R4, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, ciano, y nitro; y R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C Cio, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, heteroarilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional.
97.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 96, en donde: X2 es CH; X3 es N; y R1 se selecciona del grupo que consiste en 4-metilpiperazin-1-ilo y piperazin-1-ilo.
98.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 97, en donde: R2, R3, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, halógeno, perhaloalquilo, haloalquilo, y perhaloalcoxi; y R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior, halógeno, perhaloalquilo, haloalquilo, y perhaloalcoxi.
99. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 98, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, perhaloalcoxi, y perhaloalquilo.
100. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 99, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, halógeno, y perhaloalquilo.
101. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 100, en donde dicho halógeno se selecciona del grupo que consiste en bromo y cloro.
102. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 100, en donde R2 y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, y perhaloalquilo.
103. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 102, en donde R2 y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno.
104. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 103, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo CrC3, halógeno, y perhaloalquilo.
105.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 104, en donde R5 es hidrógeno.
106.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 105, en donde: R1 es piperazin-1-ilo; R2 es hidrógeno; y R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y perhaloalquilo.
107.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 106, en donde R3 y R4 son halógeno.
108. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 106, en donde R4 es perhaloalquilo.
109. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 108, en donde R3 es hidrógeno.
110. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 108, en donde R3 es halógeno.
111. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 105, en donde R1 es 4-metilpiperazin-1-ilo.
112. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 11 , en donde: R2 es hidrógeno; R3 es halógeno; y R4 es metilo.
113. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 11, en donde: R2 y R4 son halógeno; y R3 es hidrógeno.
114. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 11 , en donde: R2 y R3 son hidrógeno; y R4 es perhaloalquilo.
115. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 96, en donde: X2 es N; X3 es CR9; y R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional.
116. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 115, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en 4-metilpiperazin-1-ilo y piperazin-1-ilo.
117. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 116, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C3.
118. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 7, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
119.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 8, en donde R2, R3, R4, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, y perhaloalcoxi.
120. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 119, en donde R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno.
121. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 120, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y perhaloalquilo.
122. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 121 , en donde R5 es hidrógeno.
123. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 122, en donde R1 es 4-metilpiperazin-1-ilo.
124.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 123, en donde R2 es hidrógeno.
125. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 124, en donde: R3 es hidrógeno; y R9 es metilo.
126. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 125, en donde R4 es halógeno.
127. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 96, en donde: X2 y X3 son N; R1 se selecciona del grupo que consiste en 4-metilpiperazin-1-ilo y piperazin-1-ilo; y R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, y perhaloalcoxi.
128.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 127, en donde R2, R3 y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, y perhaloalcoxi.
129. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 128, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, y perhaloalquilo.
130. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 129, en donde dicho halógeno se selecciona del grupo que consiste en bromo y cloro.
131. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 129, en donde R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno.
132.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 131 , en donde dicho halógeno se selecciona del grupo que consiste en cloro y flúor.
133.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 131 , en donde R5 es hidrógeno.
134.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 133, en donde R es piperazin-1
135.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 134, en donde R2 y R3 son hidrógeno.
136.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 135, en donde R4 es perhaloalquilo.
137.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 94, en donde dicho compuesto tiene la Fórmula estructural (IV): (IV) o una sal del mismo, en el cual: el anillo de 5 miembros que comprende X2, X3, y X5 es aromático X5 se selecciona del grupo que consiste en C y N; X2 se selecciona del grupo que consiste en: N, cuando X5 es N; y O y C(R6), cuando X5 es C; X3 se selecciona del grupo que consiste en C(R9) y O, cuando X5 es C; y CR9, cuando X5 es N; R1 es heterocicloalquilo, que puede estar sustituido en forma opcional; R2, R3, R4, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional; y R6 y R9 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en forma opcional.
138.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 137, en donde X5 es N.
139.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 138, en donde: X2 es N; X3 es CR9; R4 se selecciona del grupo que consiste en, halógeno, haloalquilo, alquenilo inferior, perhaloalquilo, y perhaloalcoxi; y R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior.
140.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 139, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en 4-metilpiperazin-1 -ilo y piperazin-1-ilo.
141 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 140, en donde R2, R3, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi, perhaloalquilo, y perhaloalcoxi.
142.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 141 , en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y perhaloalquilo.
143.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 142, en donde dicho halógeno se selecciona del grupo que consiste en bromo y cloro.
144. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 143, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C3.
145. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 144, en donde R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno.
146. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 145, en donde dicho halógeno se selecciona del grupo que consiste en cloro y flúor.
147. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 145, en donde R es 4-metilpiperazin-1-¡lo.
148. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 147, en donde R4 es perhaloalquilo.
149. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 148, en donde R5 es hidrógeno.
150. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 149, en donde R2 es halógeno.
151. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 148, en donde R2 es hidrógeno.
152. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 137, en donde X5 es C.
153. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 152, en donde: X2 es CR6; y X3 es O.
154.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 153, en donde R se selecciona del grupo que consiste en 4-metilpiperazin-1-ilo y piperazin-1-ilo.
155.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 154, en donde R2, R3, R4, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, y perhaloalcoxi.
156 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 155, en done R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y perhaloalquilo.
157. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 156, en donde R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno.
158. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 157, en donde dicho halógeno se selecciona del grupo que consiste en cloro y flúor.
159. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 157, en donde R6 es hidrógeno.
160. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 159, en donde R1 es 4-metilpiperazin-1-ilo.
161.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 160, en donde R5 es hidrógeno.
162. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 161 , en donde R2y R3 son hidrógeno.
163. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 162, en donde R4 es halógeno.
164. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 152, en donde: X2 es O; X3 es CR9¡ y R se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 5 miembros y heterocicloalquilo de 6 miembros, que contiene por lo menos dos nitrógenos.
165.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 164, en donde R se selecciona del grupo que consiste en 4-metilpiperazin-1-ilo y piperazin-1-ilo.
166. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 165, en donde R2, R3, R4, y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, y perhaloalcoxi.
167. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 166, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C3.
168. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 167, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y perhaloalquilo.
169. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 168, en donde dicho halógeno se selecciona del grupo que consiste en bromo y cloro.
170.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 168, en donde R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno.
171.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 170, en donde dicho halógeno se selecciona del grupo que consiste en cloro y flúor.
172 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 170, en donde R1 es piperazin-1-ilo.
173. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 170, en donde R1 es 4-metilpiperazin-1-ilo.
174. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 91 , en donde el medicamento se adapta para tratamiento sistémico.
175. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 91 , en donde el medicamento se adapta para ser tópicamente administrable.
176. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 91 , en donde dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste en una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, un trastorno alérgico, y un trastorno ocular.
177. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 176, en donde dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste en pruritus, eczema, dermatitis atópica, asma, rinitis, ojo seco, ocular inflamación, conjuntivitis alérgica, vernal conjuntivitis, queratoconjuntivitis vernal, y conjuntivitis papilar gigante.
178. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 175, en donde el medicamento se adapta para ser tópicamente administrable a la piel.
179. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 175, en donde el medicamento se adapta para ser tópicamente administrable al ojo.
180. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 175, en donde el medicamento se adapta para ser tópicamente administrable por vía intranasal o por inhalación.
181. - Un método in vitro de inhibición de H4R que comprende contactar H4R con un compuesto de la reivindicación 1.
182. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor o inflamación que resulta de la cirugía de catarata.
183. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 y otro agente terapéutico, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por H4R.
184. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento para lograr un efecto en un paciente, en donde el efecto se selecciona del grupo que consiste en la reducción en una cantidad de células cebada, inhibición de la migración de eosinófilos en forma opcional a la mucosa nasal, el ojo, o el sitio de una herida, reducción en os marcadores inflamatorios, reducción en las citoquinas inflamatorias, reducción en el rascado, reducción de lagrimeo o enrojecimiento de los ojos, y reducción en el dolor ocular.
185. - El compuesto de la reivindicación 1 para usarse como un medicamento.
186. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección aliviada por la inhibición de H-|R y/o H4R.
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