TW201024297A - Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease - Google Patents

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TW201024297A
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quinoxaline
triazolo
chloro
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TW098130500A
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Allen Borchardt
Clay Beauregard
Travis Cook
Robert Davis
Daniel Gamache
John Yanni
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Kalypsys Inc
Alcon Res Ltd
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Publication date
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Description

201024297 六、發明說明： 本申請要求2008年9月10日接夺沾 乂的美國臨時專利申 入’就 第61/095,826號和2009年8月ό日楹吞认* 叮号π Τ明 第61/231,749號的權益，其公開内容藉由 町号刃甲明 如將其整體寫人本文。 【發明所屬之技術領域】 本文公開了新的雜環化合物和組合物
用於治療疾病的藥物的應用。還提供了 療者的組織胺受體活性的方法以治療過敏性疾二動：广 哮喘、^炎、慢性阻塞性肺病、結膜炎、類風濕關節^ 以及全身性和局部瘙癢症。 【先前技術】 組織胺 種低分子量生物胺—是正常和病理生 理學的-種有效的化學調節劑。i織胺的相是免疫和發 炎反應的分泌型信號，以及神經傳導物。通過4個不同的 細胞表面受體（HlR、H2r、H3R和邮）介導組織胺的 功能。組織胺受體在表現、信號傳導、功能和組織胺親和 力方面不同’並且因此具有不同潛在的治療應用（zhang
M，Thurmond RL 和 Dunford PJ 2007 )。 所有4個組織胺受體是G蛋白偶聯受體（GPCR )。 當組織胺或其他激動劑結合時，它們通過不同的異源三聚 體G蛋白活化不同的信號傳導途徑。HlR偶聯於G蛋白的 201024297
Gq家族，其主要的信號級聯放大誘導細胞内儲備的第二作 使鈣流動，隨後是多種下游效應。H#還可增加環(}_ ° (cGMP)的產生’並活化NFkB ’ 一種有效的炎症的轉 錄正調節子。H2R偶聯於G蛋白的Gs家族，並經由刺激腺 苷酸環化酶增加環AMP ( cAMP )的形成，儘管其選可以 在一些細胞類型中誘導鈣流動。HsR經由Gj/。蛋白介導其 功能，並藉由抑制腺苷酸環化酶降低cAMP的形成。類^ 於其他的Gw偶聯受體，HsR還活化促分裂原活化蛋白/ 豢 胞外#號調卽蛋白（MAP/ERK )激酶途徑。還證明偶 聯於Gy。蛋白，且正規地抑制cAMp形成和厘^激酶活 化。然而，在某些細胞類型令，jj4r還偶聯於約流動。事 實上，在肥大細胞中的i^R信號傳導主要通過鈣流動，對 cAMP形成影響很小至無影響。
HiR在許多細胞類型中表現，所述細胞颠型包括内皮 細胞、大多數平滑肌細胞、心肌、中樞神經系統（CNS ) 參神經元和淋巴細胞。HiR信號傳導引起平滑肌收縮（包括 支氣管狹窄）、血管舒張和增加的血管通透性一過敏性 反應和其他即發性過敏反應的特徵。在CNS中，氏R活化 與覺醒有關。其活化還與皮膚和黏膜組織的瘙疼症和傷害 感艾有關夕年來，拮抗物的抗過敏性活性和抗炎活 性已經用於治療急性和慢性過敏性病症和其他組織胺介導 的病理，諸如癢和蓴麻疹。 HSR的表現相似於HiR，並且還可發現於胃壁細胞和 嗜中性粒細胞。邮因其在胃酸分泌中的核心作用而聞 201024297 名，但還報導其涉及增加的血管通透性和呼吸道黏液產 生。H2R的拮抗物廣泛地用於治療消化性潰瘍和胃食管反 流病。這些藥物還廣泛地用於降低與住院病人環境^二嚴 重的上胃腸道潰瘍和GI應激相關的胃腸（GI)出血的風 險。 HSR主要發現於支配心臟、支氣管和仞組織的和 周圍神經。HsR信號傳導調節多種神經傳導物（諸如乙醯 ❹膽鹼、多巴胺、血清素及組織胺本身（此處，其作為CNS 自體受體））的釋放。在CNS中，113尺參與認知、記憶、 睡眠和攝食行為的過程^ f^R拮抗物可潛在地用於治療認 知障礙（諸如阿滋海默症）、睡眠和清醒病症、注意障礙 和代謝病症（特別是與肥胖相關的）。 在20世紀90年代早期，預測存在H4R，但直到2000年 才報導其由多個組選殖。相對於其他的組織胺受體，在骨 髓和某些類型的造血細胞中，具有獨特地選擇性表現 # 模式。氏尺k號傳導調節肥大細胞、嗜酸性粒細胞、樹突 細胞以及τ細胞亞型的功能。H4R顯示出控制這些細胞的 多個行為’諸如活化、遷移以及細胞因數和化學增活因數 的產生（Zhang M，Thurmond RL 和 Dunford PJ ⑺/ogy ά
Therapeutics. 2007 ) 〇 對於4個已知組織胺受體，已經清楚地顯示出Hir、 i^R和HjR影響炎症和其他免疫反應，並提議它們是治療 免疫和發炎性病症的治療標的（Jutel等人，2002;Akdis& Srnions’2006)。是第一個描述的組織胺受體，並且靶 201024297 體最早在20世紀30年代開發，並⑽世 == 前批准使用的常見h'r括抗物藥物 匕括全身性_，諸如苯海拉明（還通常使用 说吻㈠、西替利。秦（Zyrte〇、非索芬那定 (Allegm )、氯雷他定（Claritin )和地氯雷他定 (ClanneX )，以及局部藥齊J，諸如奥洛他定（Patan〇1、 Pataday、Pata_ )、酮替芬、氣卓斯汀（〇邱哪 Μ* )和依匹騎（胞加）。常規用途已經包括過敏 性疾病和反應（諸如哮喘、鼻炎和其他慢性阻塞性肺 病）、眼病（諸如過敏性結膜炎）、以及變化朗的痕疼 症0 然而，氏受體拮抗物作為治療劑在治療其中組織胺是 重要調節劑的疾病中具有某些缺陷。首先，它們的效應通 常僅調節並減少了僅40%至50%的過敏性症狀。特別地， 氏夂體拮抗物，特別是全身性藥劑，在緩解鼻塞中具有很 參 小的作用至沒有作用。在過敏性哮喘中，儘管組織胺水準 在呼吸道和在血漿中迅速增加（與疾病的嚴重性有關）這 一事實，H〗受體拮抗物作為治療策略在很大程度上&經失 敗’雖然與攻擊階段不同’在引發階段期間施用觀察到一 定作用（Thurmond RL 等人，iVa/ 及ev D/srov，2008， 7:41-53 )。此外，儘管較好地證實Hl受體拮抗物針對急性 蓴麻疹中的瘙癢症、與蓴麻疹和昆蟲叮咬相關的瘙癢症和 慢性自發性蓴麻疹中的瘙癢症的功效，H#拮抗物在治療 特應性皮膚炎相關的瘙癢症中幾乎無效，僅有適度的功效 201024297 源自某些第一代化合物，可能是它們鎮靜特性的結果 (Sharpe，d R. & Shuster，S.办 /Derwato/. 1993,129:575-9 )。 最後，除其他副作用外，跨金腦障壁的HiR拮抗物引起的 鎮靜限制許多HiR拮抗物在疾病中的應用，否則它們對所 述疾病將是有效的。這些缺陷使得HlR拮抗物應該用其他 藥劑代替或補充。 結果，注意力集中於最近開發的H4受體作為治療劑。 β 假定H4R能夠調節嗜酸性粒細胞、肥大細胞、樹突細胞和 T細胞的細胞功能（M. Zhang等人， 2007 )，自然地推測H4R可能涉及各種發炎性疾病，且 H4R拮抗物可能具有治療潛力（Jutel等人，2006 )。事實 上’體外和體内證據都已證明H4R括抗物作為抗炎劑在發 炎性腸病（IBD )中的應用（SanderLE等人，Gw/2006; 55:498-504 )。氏受體拮抗物在體外和體内抑制組織胺誘 導的肥大細胞和嗜酸性粒細胞的遷移這一發現，提高了這 ❷ 類化學物降低重複暴露於抗原時產生的過敏性過度反應的 可能性，所述肥大細胞和嗜酸性粒細胞都是過敏性反應中 的重要效應細胞’所述過敏性過度反應的特徵是鼻黏膜和 支氣管黏膜中肥大細胞和其他發炎細胞的數量的增加 (Fung-Leung WP 等人，Curr Opin Inves Drugs，2004 5:11 1174-1182 )。與I^R拮抗物中的一些不同，在哮喘的小氣 模型的過敏原攻擊階段期間提供的H4R拮抗物與致敏期間 提供的拮抗物等效（ThurmondRL等人，及 /^•scov，2008, 7:41-53 )。在兩個最近的小鼠研究中，已顯示 7 201024297 選擇性的H4R激動劑誘導瘻，而這些反應以及組織胺的反 應藉由用H4R拮抗物預處理來阻斷。相似地，組織胺或H4 受體激動劑誘導的癢在H4受體缺陷動物中顯著減弱 (Dunford，P· J.等人，C7z>7. /mwwwo/, 2007， 119:176_183 )。鼻組織中存在H4R首先由Nakaya等人發現 (Naka^a，M.等人，Oto/勤/⑽/2004, 113: 552-557)。此外，最新發現顯示從慢性鼻竇炎（鼻和鼻腔 的感染）的患者中獲取的人鼻息肉組織的H4R的水準，當 Θ 與正常的鼻黏膜對比時，具有顯著增加。J0kiiti等人建 議’施用H4R拮抗物可能是治療鼻息肉和慢性鼻竇炎的新 途徑。施用H4R拮抗物可能防止嗜酸性粒細胞由於損傷的 細胞化學增活作用而向息肉組織的積累（J0kUti，A.等人， CW/所〇//吨20〇7, 3l· B67 )。儘管對於在鼻炎中的作 用的科學資料是有限的，但目前，其為唯一的適應症，對 該適應症而言，已報導H4R逆激動劑（CZC-13788 )正在 φ 臨床前開發（Hale，R. A.等人，尸奶/7奶，2007,20: 593-600)。 當前的研究工作包括集甲於H4R選擇劑和針對雙 HiR/ H4R藥劑的可選途徑。joimson & Johnson已經開發了良 好表徵的H4R拮抗物，JNJ-7777120，其選擇性超過氐、h2 和Η?受體1000倍，並且對人和幾種非人物種等效。示例性 HjR/i^R雙藥劑將在本文公開的時候而公開，且H〗R與 i^R拮抗作用的理想比例是討論的新課題。然而，經單一 藥劑的雙活性概念是有良好前例的，且多活性配位體的設 201024297 s十疋樂物開發中的當刖課題（Morphy R和Rankovic Z，《/ MM C/zem. 2005; 48(21):6523-43 )。額外的報導已經顯示 H4R拮抗物或潛在地’ 雙拮抗物在治療以下病症 中的潛力：代謝病症，諸如肥胖（JorgensenE等人， TVewrc⑻Kfocr/wo/ogy. 2007; 86⑶:210-4 );血管或心血管疾 病’諸如動脈粥樣硬化 （TanihideA等人，70/2006: 16(8): 280-4 );炎症和疼痛（Coruzzi G 等人，五wr«7 2007年1月1日；563(1-3):240-4 );類風濕關節 ❹ 炎（Grzybowska-Kowalczyk A 等人，2007 Apr;56 增 刊l:S59-60 )和其他發炎和自體免疫疾病，包括全身性紅 斑狼瘡（Zhang M, Thurmond RL 和 Dunford PJ 尸/zarwaco/o处 ά 2007 )。清楚的是：本領域仍然存在對改善的 和變化的用於治療疾病的抗組織胺的需要，且具有H4R及 /或HiR/tijR拮抗物活性的那種化合物可滿足這一需要。 已報導，組織胺牽涉過敏性鼻炎，其作用於三個HR ❹ 亞型，HiR、H3R和H4R。多年來，H〗R拮抗物（抗組織 胺）的傳統應用已經治療過敏性鼻炎。H#拮抗物緩解水 腫和jk管收縮-都是該疾病的重要症狀，但這些藥物不 影響根本的發炎反應。發現H3R和H4R亞型後，H#拮抗 物在鼻炎中的傳統作用被重新評估。已顯示H3R激動劑 (R)-a-甲基-組織胺可誘導鼻血管的擴張，且這種效應可 由 H3R 拮抗物 /H4R 激動劑 clobenpropit 抵消（Taylor-Clark，T. 等人，Pw/m P/wr/w 7%er，2008,21: 455-460 )。儘管不能排除 H4R的作用，但在鼻削減充血中這種H3R拮抗物介導的機 9 201024297 制已經必然地引起輝瑞公司的科學家的關注。最近，測試 耶拮抗物（PM365· ’結構未公開）作為料性過敏 性鼻炎患者的新型鼻解充血藥的_臨床試驗啟動了患者 徵募。GSK正在考察—種錄方法，其正錢募患者以在 I期臨床試驗中測試用於季節性過敏性鼻炎的全身性 IVH3拮抗物（GSK835726，結構未公開）。最近已經完 成用於鼻内施用以治療鼻炎的另一種Ηι/Η3拮抗物
(GSK1004723 ’結構未公開）的第二個j期試驗。用這些 化合物，使傳統H〗R拮抗物的作用模式與由H3R阻斷增加 的鼻削減充企的潛在臨床受益組合。在Schering_pi〇ugh進行 的實驗中，已經證明H#和HsR的體内協同作用。鑒於 t^R在過敏性鼻炎中的作用，還可考慮其他潛在的治療模 式’諸如在同一分子中組合$/¾、H3/H4或甚至 ί^/ί^/Η4拮抗物/逆激動劑活性的方法正在由GSK考察， 其正在徵募患者以在I期臨床試驗中測試用於季節性過敏 性鼻炎的全身性拮抗物（GSK835726，結構未公 開）。最近已經完成用於鼻内施用以治療鼻炎的另一種 H1/H3拮抗物（GSK1004723，結構未公開）的第二個I期 試驗。用這些化合物，使傳統HiR拮抗物的作用模式與由
HsR阻斷增加的鼻削減充血的潛在臨床受益組合。在 Schering-Plough進行的實驗中，已經證明H】R和H3R的體内 協同作用（McLeod，R.等人，勤⑽/，1999, 3: 391-399)。鑒於i^R在過敏性鼻炎中的作用，還可考慮其 他潛在的治療模式，諸如在同一分子中組合、 10 201024297
Hm，rm3/H4拮抗物/逆激動劑活性。 用該化::丄型化合物和藥物組合物’連同合成和使 織胺^人導的^包括&由施用該化合物轉患者的組 方法，已經發現所述新型化合物和 乘：、、且&物中的一些抑制組織胺1型受體（HlR )及/或 組織胺4型受體（h4r )。 【發明内容】 ❹ 本文提供了結構式（1)的化合物或其鹽，其中 R2
包括X _ X5的環是芳族的；
Xj和X5獨立地選自由c、CH 組成的組； X2選自由[C(R6XR7)]n、nr8、〇 和 S組成的組； X選自由[CCI^XR10)；^、NR11、〇和S組成的組； X4選自由[C(R12)(R13)]、nrM、〇和s組成的組； η和m各自是1至2的整數； Y1選自由以下組成的組：鍵、低級烷基、低級烷氧 基、OR15、NR16R17和低級氨基烷基； R1選自由以下組成的組： 不存在’此時Y1選自由〇R15和NR16R17組成的組；和 芳基、雜環烷基、環烷基和雜芳基，它們中任何一個 可以任選地被取代，此時γΐ是鍵； R2、R3、R4和R5獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、 烯基、雜烷基、烷氧基、鹵素、齒代烷基、全鹵代烷基、 11 201024297 全鹵代炫氧基、氨基、氨基烧基、醯氨基、缓基、趨基、 經基、氰基、$肖基、芳基、芳基烧基、環烧基、環烧基烧 基、雜環烧基、雜環烧基烧基、雜芳基和雜芳基烧基，它 們中任何一個可以任選地被取代； R6、R7、R9、R10、R12和R13獨立地選自由以下組成的 組：不存在、氫、烧基、雜炫基、烷氧基、齒素、鹵代烷 基、全鹵代烷基、氨基、氨基烷基、醯氨基、羧基、醯 基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷 基烧基、雜環烧基、雜環烧基烧基、雜芳基和雜芳基烧 基，它們中任何一個可以任選地被取代； R8、R11和R14獨立地選自由以下組成的組：不存在、 氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵代烷基、全由代烷基、氨 基烷基、C-醯氨基、羧基、醯基、羥基、芳基、芳基烷 基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基' 雜環烷基烷基、雜 芳基和雜芳基烷基，它們中任何一個可以任選地被取代； ❹ R15和R16獨立地選自由以下組成的組：氨基烷基、烷基 氨基烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、醚、 雜環烷基、低級烷基氨基雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳 基和雜芳基烷基，它們中任何一個可以任選地被取代；且 R17獨立地選自由以下組成的組：氫、氨基烷基、烷基氨 基烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、醚、雜 環烧基、低級烷基氨基雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基 和雜芳基烷基’它們中任何一個可以任選地被取代。 本文公開的某些化合物可擁有有用的組織胺受體抑制活 12 201024297 性，且可在治療或預防其中H#及/或H4R起積極作用的 疾病或疾患中使用。因此，從大方面說，某些實施方案還 提供了藥物組合物，以及製備和使用該化合物和組合物的 方法，所述藥物組合物包括本文公開的一種或多種化合 物，連同藥學上可接受的載體。某些實施方案提供了抑制 H!R及/或H4R的方法。其他的實施方案提供了在需要這 種治療的患者中治療HiR及/或H4R介導的病症的方法， 其包括向所述患者施用治療有效量的根據本發明的化合物 或組合物。還提供本文公開的某些化合物用於生產藥物的 用途，所述藥物用於治療由抑制H#及/或H4R改善的疾 病或疾患。 在本文提供的某些實施方案中， X1和X5獨立地選自由C和N組成的組； X2選自由[C(R6)(R7)]n、NR8和Ο組成的組； X3選自由[C(R9)(R1G)]m、NR11和Ο組成的組； φ X4選自由NR14、Ο和S組成的組；且 Y1選自由鍵、OR15和NR16R17組成的組；R1選自由以下組成 的組： 不存在，此時Y1選自由OR15和NR16R17組成的組；和 任選地被取代的雜環烷基，此時Y1是鍵。 在本文提供的某些實施方案中，R8、R11和R14獨立地選 自由不存在、氫和CVQ院基組成的組。 在本文提供的其他實施方案中， Y1是鍵； 13 201024297 X4 是 NR14 ; R1是雜環烷基；且 R14不存在。 本文提供了結構式（II )的化合物或其鹽，其中：
(Π) X2選自由以下組成的組： CH 和 N ; X3選自由以下組成的組： CR9 和 N ; 條件是X2和X3中至少一個是N ; R1選自由雜環炫基組成的組，其可以任選地被取代； R2、R3、R4和R5獨立地選自由以下組成的組：氫、燒基、 婦基、雜烧基、烧氧基、鹵素、鹵代烧基、全鹵代烧基、 全鹵代烷氧基、氨基、氨基烷基、醯氨基、羧基、醯基、 羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它 們中任何一個可以任選地被取代；且R9選自由以下組成的 組：氫、炫基、雜烧基、烧氧基、齒素、函代烧基、全齒 代燒基、氨基、氨基烧基、酿氨基、叛基、醯基、經基、 氰基、硝基、芳基、芳基烧基、環烧基、環烧基烧基、雜 環烧基、雜環烧基烧基、雜芳基和雜芳基烧基，它們中任 14 201024297 何一個可以任選地被取代； 條件是 當X3是CR9 ;且R9是2-呋喃基；且R1選自由呱嗪-1-基和 4-(2-羥乙基）呱嗪-1-基組成的組；則R2、R3、R4和R5不 全是氳；且 當X3是N ;則R1選自由4-曱基呱嗪-1-基、呱嗪-1-基和4-(六氳π比p各並[l，2-a] n比嗓-2(1H)-基）組成的組；且 如果化合物具有結構式（Ilia )，其中：
(Ilia ) p是0至3的整數；且 R18選自由氫和甲基組成的組；且 R2G選自由氫和氣組成的組；且 R19獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、 雜烧基、烧氧基、鹵素、鹵代炫基、全鹵代烧基、全鹵代 烷氧基、氨基、氨基烷基、醯氨基、羧基、醯基、羥基、 氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜 環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們中任 何一個可以任選地被取代；則R19不全是氳；且 如果化合物具有結構式（Ilia )，其中： p是0至3的整數；且 R18是曱基；且 R2G是硝基；且 15 201024297 R19獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、 雜院基、燒氧基、齒素、函代烧基、全i代烧基、全鹵代 燒氧基、氨基、氨基烷基、醯氨基、羧基、醯基、羥基、 氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜 環烧基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們中任 何一個可以任選地被取代；則R19不全是氫；且 如果化合物具有結構式（mb )，其中：
C mb ) q是〇至3的整數；且 是甲基；且 r23選自由氫和甲基組成的組；且 R22獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、雜烷 基、烧氧基、鹵素、鹵代烷基、全_代烷基、全_代烷氧 基、氨基、氨基烷基、醯氨基、羧基、醯基、羥基、氰 • 基、破基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 烧基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們中任何 一個可以任選地被取代；則R22不全是氫；且 如果化合物具有結構式（Illb )，其中： R21和R23是氫；且 R22獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、雜烷 基、烧氣基、齒素、鹵代烷基、全鹵代烷基、全鹵代烷氧 基、氨基、氨基烷基、醯氨基、羧基、醯基、羥基、氰 基、確基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 16 201024297 烧基、雜環烷基烧基、雜芳基和雜芳基烧基，它們令任何 一個可以任選地被取代；則R22不全是氮。 在本文提供的某些實施方案中， X2 是 CH ; X3是N ;且 R1選自由4-甲基呱嗪-1-基和呱嗪基組成的組。 在本文提供的某些實施方案中， X2 是 N ; X3是CR9 ;且 r9選自由以下組成的組：氫、低級烷基、鹵素、鹵代 烧基、全卣代烷基、氨基、羧基、氰基、硝基、芳基、環 烧基、雜環烷基，它們中任何一個可以任選地被取代。 在本文提供的其他實施方案中， X2和X3是N ;
Rl選自由4-曱基呱嗪-1-基和呱嗪-1-基組成的組； R4選自由鹵素、鹵代烷基、全_代烷基和全齒代烷 氧基組成的組。 本文提供了結構式（IV)的化合物或其鹽，其中，
17 (IV) 201024297 或鹽，其中： 包括X2、X3和X5的5元環是芳族的； X5選自由C和N組成的組； X2選自由以下組成的組： N，此時X5是N ;和 〇和CR6，此時X5是c ; X3選自由以下組成的組： Φ CR9和〇，此時X5是c ;和 CR9，此時X5是N ; R1是雜環烧基’其可以任選地被取代； R2、R3、R4和R5獨立地選自由以下組成的組：氫、烧 基、烯基、雜烷基、烷氧基、齒素、鹵代烷基、全鹵代烷 基、全i代烷氧基、氨基、氨基烷基、醯氨基、羧基、醯 基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷 基烧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷 _ 基’它們中任何一個可以任選地被取代；且 R6和R9獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、雜烷 基、烷氧基、齒素、齒代烷基、全齒代烷基、氨基、氨基 燒基、酿氨基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、 芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷 基、雜芳基和雜芳基烧基’它們中任何一個可以任選地被 取.代； 條件是 當X5是N時；則R1選自由4-甲基呱嗪]-基、呱嗪 18 201024297 -1-基和二環雜環烧基組成的組； 當X2是0時；且X3是CR9 ;且X5是C ;則R1不能是4-嗎啉代、4-呱啶基或4-苯基呱啶-4-醇； 當X2是N ;且X3是CR9 ;且X5是N ;且R1是4-甲基呱 嗪-1-基；且R4是氳；則R2、R3、R5和R9不全是氳；且 當X2是N ;且X3是CR9 ;且X5是N ;且R1是呱嗪-1-基；且R4是甲基；則R2、R3、R5和R9不全是氫；且 當X2是N ;且X3是CR9 ;且X5是N ;且R1是4-甲基呱 嗪-1-基；且R4是甲氧基；則R3不能是甲氧基。 在本文提供的某些實施方案中，X5是N。 在本文提供的其他實施方案中， X2 是 N ; X3 是 CR9 ; R4選自由以下組成的組：鹵素、鹵代烷基、低級烯 基、全鹵代烧基和全鹵代烧氧基；且 R9選自由氫和低級烧基組成的組。 在本文提供的進一步的實施方案中，X5是C。 在本文提供的又進一步的實施方案中， X2是CR6 ;且 X3 是 Ο。 在本文提供的某些實施方案中， X2 是 0 ; X3是CR9 ;且 R1選自由含有至少兩個氮的5元雜環烷基和6元雜環 201024297 焼基組成的組。 在本文提供的其他實施方案中， R2、R3、R4和r5獨立地選自由以下組成的組：氫、 crc10燒基、CrCi〇烯基、烷氧基、齒素、鹵代烷基、全 鹵代烷基、全齒代烷氧基、氰基和硝基；且 R9選自由以下組成的組,：氫、CrCl〇烷基、雜烷基、 烷氧基、幽素、齒代烷基、全鹵代烷基、氨基、羧基、氰 @ 基、硝基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基，它們中任 何一個可以任選地被取代。 在本文提供的其他實施方案中， R2、R3和R5獨立地選自由以下組成的組：氫、低級烷 基、低級烯基、鹵素、全鹵代烷基、豳代烷基和全鹵代烷 氧基；且 R4選自由以下組成的組：低級烷基、低級烯基、鹵 素、全自代烷基、鹵代烷基和全鹵代烷氧基。 蟾 在本文提供的進一步的實施方案中， R2、R3和R5獨立地選自由以下組成的組：氫、低級烧 基、低級烯基、鹵素、全鹵代烷基、齒代烷基和全鹵代烷 氧基；且 R4選自由以下組成的組：低級烷基、低級烯基、溴、 氟、全_代燒基、鹵代烧基和全鹵代烧氧基。 在本文提供的某些實施方案中， R2選自由以下組成的組：低級烷基、低級烯基、鹵 素、全齒代烷基、齒代烷基和全齒代烷氧基； 20 201024297 R3和R5獨立地選自由以下組成的組：氫、低級烷基、 低級烯基、4素、全鹵代烷基、鹵代烷基和全齒代烷氧 基；且 R4選自由以下組成的組：低級烷基、低級烯基、鹵 素、全_代烷基、齒代烷基和全鹵代烷氧基。 在本文提供的某些實施方案中， R和115獨立地選自由以下組成的組：氫、低級烷基、 低級烯基、_素、全鹵代烷基、画代烷基和全卣代烷氧 m基； R選自由以下組成的組：低級烧基、低級婦基、鹵 素、全_代烧基、ώ代烧基和全齒代烧氧基；且 R4選自由以下組成的組：低級烷基、低級烯基、鹵 素、全卣代烧基、ώ代烧基和全齒代烧氧基。 在本文提供的其他實施方案中，R2、R3、R4和R5獨立 地選自由以下組成的組：氳、低級烷基、齒素、鹵代烷 • 基、全齒代烷基和全齒代烷氧基。 在本文提供的進一步的實施方案中，R2、R3和R5獨 立地選自由以下組成的-組：氫、鹵素、鹵代烷基、低級烷 基、低級烯基、烷氧基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基。 在本文提供的又進一步的實施方案中，R2、R3和R5獨 立地選自由以下組成的組：氫、鹵素、鹵代烷基、低級烷 基、全齒代烷基和全函代烷氧基。 在本文提供的其他實施方案中，R4選自由函素、低級 烧基、低級烯基、全鹵代烷氧基和全齒代烷基組成的組。 201024297 在本文提供的某些實施方案中，R4選自由鹵素、 C1-C3烧基和全函代燒基（)組成的組。 在本文提供的某些實施方案中，其中R4選自由甲基、 南素和全_代烷基組成的組。 在本文提供的其他實施方案中，其中R4選自由甲基、 /臭、氣和全_代烧基組成的組。 在本文提供的進一步的實施方案中，R4選自由鹵素和 ❹ 全豳代烧基組成的組。 在本文提供的又進一步的實施方案中，R4選自由溴、 氣和全齒代烷基組成的組。 在本文提供的某些實施方案中，R4是全鹵代烷基。 在本文提供的其他實施方案中，R4是鹵素。 在本文提供的某些實施方案中，R3和R4是鹵素。 在本文提供的進一步的實施方案中，R2和R3獨立地選 自由氫和齒素組成的組。 參 在本文提供的又進—步的實施方案中，R2和R3獨立地 k自由虱、氯和氟組成的組。 在本文提供的又進一步的實施方案中，R2和R3是氫。 .，本文提供的某些實施方案中，R3選自由以下組成的 組·氮、CrC3烷基、齒素和全鹵代烷基。 在本文提供的其他實施方案中，R3是氫。 在本文提供的其他實施方案中，R3是鹵素。 在本文提供的進-步的實施方案中，以作立地選 自由氫、低級烷基、齒素和全齒代烷基組成的組。 22 201024297 在本文提供的某些實施方案中，R2和R5獨立地選自由 氫和鹵素組成的組。 在本文提供的其他實施方案中，R5是氫。 在本文提供的其他實施方案中，R2是鹵素。 在本文提供的進一步的實施方案中，R2是氳。 在本文提供的進一步的實施方案中， R1是呱嗪-1-基； R2是氫；且 R4選自由鹵素和全鹵代烷基組成的組。 在本文提供的又進一步的實施方案中， R2是氫； R3是鹵素；且 R4是甲基。 在本文提供的又進一步的實施方案中， R2和R4是鹵素；且 R3是氳。 在本文提供的又進一步的實施方案中， R2和R3是氫；且 R4是全鹵代烷基。 在本文提供的某些實施方案中，R9選自由氫和CrC3 烧基組成的組。 在本文提供的其他實施方案中，R9選自由氬和甲基組 成的組。 在本文提供的其他實施方案中， 23 201024297 R3是氫；且 R9是曱基。 在本文提供的某些實施方案中，R6是氫。 在某些實施方案中，R1選自由4-曱基α瓜喚-1-基和π瓜 噃-1-基組成的組。 在本文提供的其他實施方案中，R1是4-甲基呱嗪-1- 基。 在本文提供的進一步的實施方案中，R1是孤嗪-1-
如本文所用，以下術語具有所示的含義。 當公開值的範圍，並使用表示法‘‘從叫…至η2”，其 中叫和叱是數字，那麼除非另有說明，否則該表示法意在 包含所述數字本身和它們之間的範圍。這一範圍在端點值 之間可以是整數或連續的，且包括該端點值。例如，範圍 “2至6個碳”意在包括二、三、四、五和六個碳，因為碳 φ 以整數單位出現。對比，例如，範圍“1至3μΜ (微莫 耳）”，其意在包括1μΜ、3μΜ和其間至有效數字的任何 數的所有（例如 1.255 μΜ、2.1 μΜ、2.9999 μΜ等等）。 如本文所用，術語“約”意在限定其所修飾的數值， 指出該值在誤差範圍内可變。當沒有列出具體的誤差範 圍，諸如在資料圖或表中給出的平均值的標準偏差時，術 語“約”應理解為指可包含所列的值的範圍以及由將該數 字四捨五入並考慮有效數字而包括的範圍。 如本文所用，術語“醯基”單獨或在組合中指連接到 24 201024297 烯基、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環或任何其他部 分的幾基，其中連接到羰基的原子是碳。“乙酿基，，基團 指^¢:(0)0¾基團。“烷基羰基”或“烷醯基，，基團指經由 羰基連接到母分子部分的烷基。這種基團的實例包括甲基 羰基和乙基羰基。醯基的實例包括甲醯基、烷醯基和芳醯 基。 如本文所用，術語“烯基，，單獨或在組合中指具有一 鲁個或多個雙鍵並含有2至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基。 在某些實施方案中，所述稀基將包括2至6個碳原子。術 語“亞烯基”指在2個或更多個位置連接的碳·碳雙鍵系 統’諸如亞乙婦基[ΚΉΚΉ-)。合適的烯基的 實例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、^‘丁二烯基 以及類似基團。除非另外指出，否則術語“烯基”可包括 ‘‘亞烯基”基團。 如本文所用，術語“烷氧基，，單獨或在組合中指烷基 粵_基團’其中術語烧基如下文定義。合適的烧基醚基團的 實例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基以及類似的基團。 如本文所用，術語“烷基，，單獨或在組合中指含有i 至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基。在某些實施方案中，所 述炫基將包括1至10個碳原子。在進—步的實施^案中， 所述烧基將包括1至6個碳原子。如本文所定義，烧基可 以任選地被取代。烧基的實例包括甲基、乙基、正丙某、 異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、異戍 25 201024297 基、己基、辛基、壬基（noyl)以及類似的基團。如本文 所用，術語“亞烷基（alkylene)，’單獨或在組合中指在兩 個或更多個位置上連接的衍生自直鏈或支鏈飽和烴的飽和 脂肪烴基，諸如亞甲基（-CHr·)。除非另外指出，術語 “烷基”可包括“亞烷基”基團。 如本文所用，術語“烧基氨基”單獨或在組合中指經 由氨基連接到母分子部分的烷基。合適的烷基氨基可以 疋單或'一烧基化形成的基團諸如，例如，N-曱基氨基、N_ ❹乙基氨基、N，N_二甲基氨基，N，N-乙基甲基氨基以及類似 的基團。 如本文所用，術語“亞烷基（alkyiidene )，，單獨或在 組合中指烯基，其中碳-碳雙鍵的一個碳原子屬於連接烯 基的部分。 如本文所用，術語“烧基硫”單獨或在組合中指烧基 硫醚（R-S-)基團’其中術語烧基如上文定義，且其中硫 參可以是被單或雙氧化的。合適的烧基硫醚基團的實例包括 甲基硫、乙基硫、正丙基硫、異丙基硫、正丁基硫、異丁 基硫、仲丁基硫、叔丁基硫、甲績醯基、乙烷亞橫醯基及 類似的基團。 如本文所用，術語“炔基”單獨或在組合中指具有一 個或多個三鍵並含有2至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基。 .在某些實施方案中，所述炔基包括2至6個碳原子。在進 一步的實施方案中，所述炔基包括2至4個碳原子。術語 “亞炔基”指在兩個位置連接的碳_碳三鍵，諸如亞乙炔 26 201024297 基（-C:::C- ’ -C三C-)。炔基的實例包括乙炔基丙 炔基、羥基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊块^ 基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基以及類似的基團。除 非另外指出’術語快基可包括“亞快基”基圏。 如本文所用，術語“醯氨基，，和“氨基甲醯基”單獨 或在組合中指經由羰基連接到母分子部分的下述氨基，或 反之亦然。如本文所用’術語“C-醯氨基”單獨或在組合 ❺中指-C(=0)C]NR2基團，且R如本文定義。如本文所用，術 語“N-醯氨基’’單獨或在組合中指rc(=〇)NH_基團，且R 如本文定義。如本文所用，術語“醯基氨基”單獨或在組 合中包括經由氨基連接到母體部分的醯基。“酿基氨基，， 基團的實例是乙醯氨基（CH3C(0)NH-)。 如本文所用，術語“氨基”單獨或在組合中 指一NRR，其中R和R’獨立地選自由以下組成的組：氫、 境基、醯基、雜院基、芳基、環烧基、雜芳基和雜環燒 ® 基，它們中的任何一個本身可以任選地被取代。此外，r 和R’可結合以形成雜環烷基，它們中的任何一個可以任選 地被取代。 ' 如本文所用，術語“芳基，，單獨或在組合中指含有_ 個、兩個或三個環的碳環芳族系統，其中這樣的多環系每 融合在一起。術語“芳基’，包括芳族基團，諸如笨基、 基、蒽基和菲基。 如本文所用，術語“芳基烯基，，或“芳烯基，，單獨或 在組合中指經由烯基連接到母分子部分的芳基。 2 27 201024297 如本文所用，術語“芳基烷氧基，，或‘‘芳烷氧基，，單 獨或在組合中指經由烷氧基連接到母分子部分的芳美。 如本文所用，術語“芳基烧基，，或‘‘芳獨或 在組合中指經由烷基連接到母分子部分的芳基。一 如本文所用，術語“芳基快基，，或“芳i基，，單獨或 在組合中指經由炔基連接到母分子部分的芳基。 如本文所用，術語“芳基烷醯基”或“芳烷醯基，，或 “芳醯基”單獨或在組合中指衍生自芳基取代的烷羧酸的 醯基，諸如苯甲醯基、萘醯基、苯基乙醯基、3_苯丙醯基 (氫化肉桂醯基）、4-苯丁醯基、（2·萘基）乙醯基、4-氯氫化肉桂醯基以及類似的基團。 如本文所用’術語芳氧基單獨或在組合中指經由氧連 接到母分子部分的芳基。 如本文所用，術語“苯並（benzo ) ’，和“苯並 (benz) ’’單獨或在組合中指衍生自苯的二價基團 ❹ C6H4=。實例包括苯並嗟吩和苯並p米嗤。 如本文所用’術語“氨基甲酸酯，，單獨或在組合中指 氨基甲酸的酯（-NHCOO-)，其可從氮或酸末端連接到 母分子部分’且其可以任選地被取代，如本文所定義。 如本文所用，術語“〇·氨基甲醯基，，單獨或在組合中 指-〇C(0)NRR’基團，且r和R’如本文所定義。 如本文所用，術語“N-氨基曱醯基”單獨或在組合中 指R0C(0)NR’-基團，且r和R，如本文所定義。 如本文所用，術語“羰基，，單獨時包括甲醯基 28 201024297 [-C(0)H] ’而在組合中是_〇^_基團。 如本文所用，術語“幾基（earb〇Xyl )，，或“竣基 (carboxy ) ”指_c(0)0H或對應的“羧化物，，陰離子，諸 如在羧酸鹽中。“〇·羧基，，基團指RC(〇)〇一基團，其中r 如本文所定義。“C-羧基，，基團指_C(〇)〇R基圏，其中r 如本文所定義。 如本文所用，術語“氰基，，單獨或在組合中指_^^。
如本文所用，術語“環院基”或可選地，‘‘碳環，，單 獨或在組合中指飽和的或部分飽和的單環、二環或三環烷 基，其中每個環部分含有3至12個碳原子環成員，且其可 任選地是任選地如本文所定義被取代的苯並稠環系統。、在 某些實施方案中，所述環烷基將包括5至7個碳原子。這 類環烧基的實例包括環丙基、環了基、環戊基、環己基、 環庚基、四氫化萘基、節滿基、十氮化萘基、2,3-二氫 仙:茚基、金剛烷基以及類似的基團。如本文所用，“二 衣思在包括稠環系統（諸如十氫化萘、八氫 =蔡）以及多環（多中心）飽和或部分不飽和的類型。異 :的後-類型的一般實例是二環以η戊 剛燒和二環[3,2，1]辛烷。 如本文，術語“酯，，單獨或在組合中指在碳原子 處連接的橋接兩個部分的羧基。 ’、 如本文所用，術語“謎，，單獨或在組合中指在碳原子 處連接的橋接兩個部分的氧基團。 ” 如本文所用，術語“由代，，或“由素，，單獨或在組合 29 201024297 中指氟、氯、溴或蛾。 一如本文所用，術語“鹵代烷氧基，，單獨或在組合中指 經由氧原子連接於母分子部分的齒代燒基。 如本文所用，術語‘‘鹵代烷基，，單獨或在組合中指具 有如本文所定義的含義的烧基，其中一個或多個氫由自素 $代。具體包括單i代絲、二齒代絲和多#代燒基:、 單鹵代烷基，舉一個實例，在基團中可具有一個碘、溴、 ❹氯或氟原子。二齒代烷基和多齒代烷基可具有兩個或更多 個相同的⑽子或不同鹵代基團的組合。南代院基的實例 包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氣甲基、 二氣甲基、五氟乙基、六氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲 基、二氟乙基、二氟丙基、二氣乙基和二氯丙基。“鹵代 亞烷基’’指在兩個或更多個位置連接的鹵代烷基。實例包 括氟亞甲基（_CFH-)、二氟亞甲基（一CF2—)、氣亞甲 基（-CHC1-）以及類似的基團。 © 如本文所用，術語“雜烷基，，單獨或在組合中指完全 飽和的或含有1至3個不飽和度的穩定的直鏈或支鏈，或 %煙基團’或其組合’其由規定數量的碳原子和1至3個 選自由Ο、N和S組成的組的雜原子組成，且其中所述氮 和硫原子可任選地被氧化，且氮雜原子可任選地被季銨 化。雜原子〇、N和S可位於雜烷基的任何内部位置。至 多•兩個雜原子可以是連續的，諸如，例如-CHrNH-〇CH3。 如本文所用，術語“雜芳基，，單獨或在組合中指3至 7元不飽和雜單環或稠合單環、二環或三環系統’其中稠 30 201024297 環中的至少一個是芳族的，其含有選自Ο、 ύ和Ν組成的 ❹ Ο 組的至少一個原子。在某些實施方案中，所述雜芳基將包 含5至7個碳原子。該術語還包括稠合多環基團，其中雜 環與芳基環稠合，其中雜芳基環與其他的雜芳基環'， 其中雜芳基環與雜環烷基環稠合，或其中雜芳基環與^烷 基環稠合。雜芳基的實例包括η比洛基、吨„各琳義、味峻 基、吨唑基、呢啶基、嘧啶基、啦嗪基、噠嗪基、三唑 基、吼喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二 唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吲哚基、異吲= 基、吲嗪基（indolizinyl)、苯並咪唑基、喹啉基、異喹啉 基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯並三唑基、苯並間 二氧雜環戊烯基（benzodioxolyl )、苯並吡喃基、苯並噁 唑基、苯並噁二唑基、苯並噻唑基、笨並噻二唑基苯並 吱喃基、苯並料基、色喊、香豆素基、苯並料基、 =氫啥琳基、时並噠祕、四氫異料基、嗟吩並吼唆 _ ί^喃並㈣基、料並料基以及類似基團。示例性 =雜環基團包括料基、苯並，基（benzidQiyi)、菲洛 域^笨並W基、《基、“基、夾氧雜蒽基及類 環，術語“雜環絲，，及可交換地，“雜 早獨或在組合中’各指含有至 貝的飽和、部分不飽和或完 =原子成 雜環基圏’其中每個所述雜原子可或:環 的組在某些實施方案中，所述雜環炫基將包含夏 31 201024297 至4個雜原子作為環成冑。在進—步的實施 參 參 將包含1至2個雜原子作為環成員。在某些^ :、所述雜環烧基的每個環將包括3至8個環成員。 t個實施方案中’所述雜環烷基的每個環將包括3 =個讀貝。在又進—步的實施方案中，所述雜輯基 的了個環將包括5至6個環成員。“雜環烧基，，和‘‘雜 環”意在包括硬、亞職、叔氮環成員㈣氧化物，以及碳 環稠合和笨_合環系統；此外’㈣語還包括其中雜環 稠口到如本文所定義的芳基或其他的雜環基團的系統。雜 環基團的實例包括祕環丙基、氮雜環丁基、&苯並間 二氧雜環㈣基、二氫異^㈣基、二氫異料基、二氮嗜 琳基一虱本並一ρ惡央基（dihydrobenzodioxinyl )、二氮 [1，3]噁唑並[4,5_b]吡啶基、苯並噻唑基、二 =、一 氮"〜一基…魏基、u二； 基、異二氫吲哚基、嗎啉基、呱嗪基、吡咯烷基、四氳吡 咬基、B瓜唆基、硫代嗎琳基以及類似基團。除非具體禁 止’否則雜環基團可以任選地被取代。 、 如本文所用，術語“胼基，，單獨或在組合中指經由單 鍵連接的兩個氨基，即-N-N-。 如本文所用，術語“羥基，，單獨或在組合中指_〇11。 如本文所用，術語“羥基烷基，，單獨或在組合中指經 由烧基連接到母分子部分的經基。 如本文所用，術語“亞氨基，，單獨或在組合中指 32 201024297 如本文所用’術語“亞氨基羥基’’單獨或在組合中指 =N(OH)和=N—0— 〇 片語“在主鏈中’，指碳原手的最長連續或相鄰鏈其 開始於基團和本文公開的式中的任何一個的化合物的連接 術語“異氰酸基”指-NCO基團。 術語“異氰硫基”指-NCS基團。 片語“原子的直鏈，，指獨立地選自碳、氮、氧和硫的 原子的最長直鍵。 如本文所用，術語“低級’’單獨或在組合中，其中沒 有另外具體定義’則指含有1至6個並包括6個碳原子。 如本文所用’術語“低級芳基”單獨或在組合中指苯 基或萘基，其可以任選地被取代，如所提供的。 如本文所用，術語“低級雜烷基，，單獨或在組合中指 完全飽和的或含有1至3個不飽和度的穩定的直鏈或支 Φ 鏈，或環烴基團，或其組合，其由1至ό個原子組成，其 中1至3個可以是選自由〇、N*S組成的組的雜原子， 且剩餘的原子是碳。氮和硫原子可任選地被氧化，且氣雜 原子可任選地被季銨化。雜原子〇、⑽s可位於雜燒基 的任何内部或末端位置。至多兩個雜原子可以是連續的， 諸如，例如 _CH2-NH_OCH3。 如本文所用’術語“低級雜芳基，’單獨或在組合中指 1)包含5或6個環成員的單環雜芳基’其個所述 成員之間可以是選自由Ο、NW組成的組的雜原子，或 33 201024297 2 )二環雜芳基，其中稠環的每一個包含5或6個環成 員匕括在匕們之間選自由〇、N和S組成的組的1至4 個雜原子。 如本文所用，術語“低級環烷基”單獨或在組合中指 具有3至6個環成員之間的單環環烷基。低級環烷基可以 是不飽和的。低級環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環 戊基和環己基。 ⑩ 如本文所用，術語“低級雜環烷基，，單獨或在組合中 指具有3至6個環成員之間的單環雜環烷基，1至4個之 間的所述環成員可以是選自由〇、N*s組成的組的雜原 子°低級雜環燒基的實例包括吡咯烧基、咪唑烧基 、Ο比0坐 烧基、B瓜变基、呱嗪基和嗎啉基。低級雜環烷基可以是不 飽和的。 如本文所用’術語“低級氨基”單獨或在纽合中 指一NRR ’其中R*R’獨立地選自由氫、低級烷基和低級 〇 雜烧基組成的組’它們中任何一個可以任選地被取代。此 外，低級氨基的R和R’可結合以形成5或6元雜環烧基， 它們中任何一個可以任選地被取代。 如本文所用’術語“疏基，，單獨或在組合中指RS_基 團’其中R如本文所定義。
如本文所用’術語“硝基”單獨或在組合中 指-N02 V 如本文所用，術語“氧”或“氧雜，，單獨或在組合中 指一0-。 34 201024297 如本文所用，術語“氧代”單獨或在組合中指=0。 術語“全鹵代烷氧基”指其中所有的氳原子被鹵素原 子取代的烷氧基。 如本文所用，術語“全鹵代烷基”單獨或在組合中指 其中所有的氫原子被鹵素原子取代的烷基。 如本文所用，術語“磺酸酯”、“磺酸”和“磺基的 (sulfonic) ’’單獨或在組合中指-S03H基團及其陰離子 (磺酸在鹽形成中使用時）。 ® 如本文所用，術語“硫烷基”單獨或在組合中 指-S-。 如本文所用，術語“亞磺醯基”單獨或在組合中 指-S(O)-。 如本文所用，術語“磺醯基”單獨或在組合中 指-s(o)2-。 術語“N-亞磺醯氨基”指RS(=0)2NR’-基團，且R和R’ ❿ 如本文所定義。 術語“S-亞磺醯氨基”指-S(=0)2NRR’基團，且R和R’ 如本文所定義。 如本文所用，術語“硫雜”和“硫代”單獨或在組合 中指-S-基團或其中用硫代替氧的醚。硫代基團的氧化衍 生物，即亞續醢基和績醯基，包含在硫雜和硫代的定義 中。 如本文所用，術語“硫醇”單獨或在組合中指-SH基 團。 35 201024297 如本文所用，術語“硫代羰基，，單獨時包括硫代甲酿 基-C(S)H，且在組合中是_c(S)-基團。 術語“N-硫代氨基甲醯基，，指R〇C(S)NR，-基團，且R 和R’如本文所定義。 術語硫代氨基甲醯基”指-〇C(S)NRR，基團，且R 和R’如本文所定義。 術語“氰硫基”指-CNS基團。 ❹ 本文的任何定義可與任何其他的定義組合使用以描述 組合結構基團。按照慣例，任何這種定義的結尾元素是連 接到母體部分的元素。例如，組合基團烷基醯氨基將代表 經由醯氨基連接到母分子的烷基，而術語烷氧基烷基將代 表經由烷基連接到母分子的烷氧基。 當基團被定義為“不存在”時，它的意思是所述基團 不存在。 術語“任選地取代的”指前面的基團可以是取代的或 φ 未取代的。當取代時，“任選地取代的”基團的取代基單 獨或在組合中可包括但不限於獨立地選自以下基團或特別 指定的一組基團的一個或多個取代基：低級烷基、低級烯 基、低級炔基、低級烷醯基、低級雜烷基、低級雜環烷 基、低級ώ代烧基、低級齒代稀基、低級函代炔基、低級 全鹵代烷基、低級全齒代烷氧基、低級環烷基、苯基、芳 基、芳氧基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、氧代、低級 醯氧基、羰基、羧基、低級烷基羰基、低級羧基酯、低級 羧醯氨基、氰基、氫、鹵素、羥基、氨基、低級烷基氨 36 201024297 基、芳基氨基、酿氨基、躲、硫醇、低級縣硫、低級 齒代烧基硫、低級全齒代院基硫、芳基硫、罐酸醋、績. 酸、三取代石夕烧基、n3、、SCH3、C(0)CH3、 co2ch3、c〇2h、β比唆基、嗟吩、咬喃基、低級氨基甲 酸醋和低級脲。兩個取代基可連接在一起以形成由0至3 個雜原子組成的稠合5、6或7元碳環或雜環，例如形成 亞甲二氧基或亞乙二氧基。任選地取代的基團可以是未取 ❹代的Υ例如-CH2CH3 ) ’完全取代的（例如_CF2Cf3 )， 單取代的（例如-CHsCHJ)或以在完全取代和單取代之間 的任何水準取代⑷如_CH2CF3 )。如果列舉的取代基沒 有關於取代的限制，則包括取代和未取代的形式。如果取 代$限定為‘‘取代的，，，則具體指定取代形式。此外，對 特定部分的不同組的任選取代基可按照需要定義；在這些 情況下，任選的取代將如所定義的，通常緊隨片語“任選 地用...取代，，。 _ 術語R或術語R，單獨地出現且沒有數字限定時，除非 另外定義’否則指選自由以下組成的組的部分：氮烧 基、環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基，它們中 任何一個可以任選地被取代。所述R和R，基團應理解為任 選地被取代，如本文所定義。不論R基團是否具有數字限 定，每個R基團，包括R、R，和Rn (其中n=： (1，2， …η ))，每個取代基和每個術語應該理解為獨立於就 從一個組選擇而言的所有其他的取代基。如果任何變數、 取代基或術語（例如芳基、雜環、R等等）在式或通用結 37 201024297 構中出現超，過一次，則其每次出現時的定義獨立於所有其 他出現時的定義。本領域中具有通常知識者應進一步理、 解，某些基團可連接於母分子’或書寫時可從任何—端佔 據元素鏈中的一個位置。因此，僅作為實例，不對稱基團 (諸如-C(0)N(R)-)可從碳或氮連接到母體部分。 本文公開的化合物存在不對稱中心。這些中心根據手 性碳原子周圍的取代基的構型，藉由符號“R，，或‘‘s，，命 ❹名。應理解，本發明涵蓋所有立體化學異構形式，包括非 對映體、對映體和差向異構物形式，以及右旋體和左旋體 及其混合物。化合物的單個立體異構物可由含有手性中心 的商業上可獲得的起始材料合成製備，或經由製備對映體 產物的混合物、隨後分離來製備，所述分離諸如轉化成非 對映體的混合物隨後分離或重新結晶、層析技術、在手性 層析管柱上直接分離對映體，或本領域已知的任何其他合 適的方法。具體立體化學的起始化合物是商業上可獲得 ® 的，或可經由本領域已知的技術製備並解析。此外，本文 公開的化合物可以幾何異構物存在。本發明包括所有的順 式（cis)、反式（tans )、同式（挪）、逆式 (anti )、相對（entgegen)⑹和共同（zusammen) (z)異構物 及其合適的混合物。此外，化合物可以互變異構物存在； 本發明提供所有的互變異構物。此外，本文公開的化合物 可以未;谷劑化形式存在或以用藥學上可接受的溶劑（諸如 水、乙醇及類似溶劑）溶劑化的形式存在。一般來說，認 為溶劑化形式等同於未溶劑化形式。 38 201024297 當由鍵連接的原子被認為是較大子結構的一部分時， 術語“鍵”指兩個原子或兩個部分之間的共價連接。除非 另外指出，否則鍵可以是單鍵、雙鍵或三鍵。分子的圖中 的兩個原子之間的虛線指在此位置可能存在或不存在額外 的鍵。 如本文所用，術語“疾病”意在與術語“病症”和 “疾患如在醫學疾患中）基本同義，且相互交換使 用，因為都反映人體或動物體或其部分之一的異常狀態， ® 其損害正常功能，通常經由有特徵的病徵和症狀表現，並 使得人或動物的壽命或生活品質下降。 術語“組合治療”指施用兩種或更多種治療劑以治療 本公開描述的治療性疾患或病症。這種施用包括以基本同 時的方式共施用這些治療劑，所述方式諸如在具有固定比 例的活性成分的單個膠囊中，或在多個單獨的各個活性成 分的膠囊中。此外，這種施用還包括以順序的方式使用各 Φ 個類型的治療劑。在任一情況下，治療方案將提供藥物組 合在治療本文描述的疾患或病症中的有益效應。 如本文所用，術語“抑制”（及擴展“抑制劑”）包 括所有形式的功能蛋白（例如酶、激酶、受體、通道等 等）抑制，包括中性拮抗作用、反向激動作用、競爭性抑 制和非競爭性抑制（諸如異位抑制）。抑制可依據下文定 義的ic5〇來表現。 在某些實施方案中，本文使用的“:^尺抑制劑”指按照 本文下面一般描述的體外基於組織胺受體細胞的測定所測 39 201024297 量，表現出關於組織胺1型受體的IC5〇不大於約100 μΜ， 且更加典型地，不超過約50 μΜ的化合物。相似地，本文 使用的“H3R抑制劑”指按照本文下面一般描述的體外基於 組織胺受體細胞的測定所測量，表現出關於組織胺3型受 體的IC5〇不大於約100 μΜ，且更加典型地，不大於約50 μΜ的化合物。還相似地，本文使用的“H4R抑制劑”指按 照本文下面一般描述的體外基於組織胺受體細胞的測定所 測量，表現出關於組織胺4型受體的IC5〇不大於約100 μΜ，且更加典型地，不大於約50 μΜ的化合物。本文使 用的“Hi/IijR抑制劑”指按照本文下面一般描述的體外基 於組織胺受體細胞的測定所測量，表現出關於組織胺1型 受體和組織胺4型受體兩者的IC5〇不大於約100 μΜ，且更 加典型地，不大於約50μΜ的化合物；每個受體的抑制的 量不需要相等，但不應該是可忽略的。在某些實施方案 中，諸如，例如在體外配位體結合測定方案的實例中， Φ “IC5G”是將天然配位體或參考標準移至半數最大水準所需 的抑制劑的濃度。在其他的實施方案中，諸如，例如在具 有功能讀出器（filnctional readout )的某些細胞或體外方案 的實例中，“IC50”是將功能蛋白（例如H#及/或H4R ) 的活性降至半數最大水準的抑制劑的濃度。已發現本文公 開的某些化合物表現出針對H!R及/或H4R的抑制活性。 按照本文描述的HA及/或H4R測定所測量，在某些實施 方案中，化合物將表現出關於及/或H4R的IC50不大 於約10 μΜ ;在進一步的實施方案中，化合物將表現出關 201024297 於H!R及/或的1(：5〇不大於約;在又進一步的實 施方案中，化合物將表現出關於Η#及/或H々R的ic兄不 大於約1 μΜ ’在又進—步的實施方案中化合物將表現出 關於HlR及7或邮的IC5。不大於約200·。 片語“治療有效”意在限定用於治療疾病或病症的活 性成分的量。這—量將實現減少或消除所述疾病或病症的 目標。 術》。 /σ療上可接收的”指適合用於與患者的組織接 觸’且沒有4常毒性、刺激和過敏性反應，匹配合理的效 益/風險比，且對它們預期的用途是有效的那些化合物 (或鹽、前驅藥、互變異構物、兩性離子形式等等）。 如本文所用，提及“治療，，患者時意在包括預防。術 語“患者”指所有的哺乳動物，包括人。患者的實例包括 人、牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬和兔。優選地，患者是 人0 ❹ 術語“前驅藥”指體内產生更多活性的化合物。本文 公開的某些化合物也可作為前驅藥存在，如描述於 Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (藥物和前驅藥代謝中的水 解：化學、生物化學和酶學）（Testa,Bernard和Mayer，
Joachim M. Wiley-VHCA，Zurich, Switzerland 2003 ) 〇 本文描述 的化合物的前驅藥是結構上被修飾的形式的化合物，其在 生理學條件下容易地經受化學變化以提供該化合物。此 外’前驅藥可經由化學或生物化學方法在離體環境中轉化 201024297 成該化合物。齡’當置於具有合適_或化學試劑的透 皮貼^器（―）中’前驅藥可緩慢地轉化為化合 物。前驅藥通常是有用的，因為在一些情況下，它們可能 比化合物或母藥更加容易施用。例如，它們可經由口服施 用而可生物利用，而母藥則不能。前驅藥在藥物組合物中 的溶解度也可能超過母藥。本領域已知許多前驅藥衍生 物’諸如依賴於前驅藥的水解分裂或氧化活化的前驅藥衍 ❹生物。前驅藥的一個非限制性實例是，作為酯（“前驅 藥”）施用，但然後水解代謝成紐（活性實體）的化合 物。額外的實例包括化合物的肽基衍生物。 σ 本文公開的化合物可作為治療上可接受的鹽存在。本 發明包括鹽（包括酸加成鹽）形式的上述化合物。合適的 鹽包括用有機酸和無機酸形成的鹽❶這種酸加成鹽正常將 是藥學上可接受的。然而，非藥學上可接受的鹽的鹽可用 於製備和純化所關注的化合物。還可形成鹼加成鹽，且其 ❹ 是藥學上可接受的。為了更加完全地討論鹽的製備和選 擇，參考 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection，and Use (樂物鹽·_性質、選擇和用途）（Stahl，P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002 )。 如本文所用，術語“治療上可接受的鹽，’代表本文公 開的化合物的鹽或兩性離子形式，如本文所定義，其為水 溶的或油溶的或可分散的，和治療上可接受的。所述鹽可 在化合物的最終分離和純化期間製備，或經由使合適的游 離鹼形式的化合物與合適的酸反應來分離地製備。代表性 42 201024297 的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、L-抗壞血酸 鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽（苯磺酸鹽 (besylate ))、琉酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦橫酸 鹽、擰檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸 鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸 鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氩溴酸鹽、氩碘酸鹽、 2-羥基乙烷磺酸鹽（羥乙磺酸鹽）、乳酸鹽、馬來酸鹽、 丙二酸鹽、DL-扁桃酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、曱磺酸鹽、 萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠 酸鹽（pectinate )、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、 苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦谷氨酸鹽、琥珀酸鹽、 磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸 鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氳鹽、對甲苯磺酸鹽（對甲 苯績酸鹽（p-tosylate ))和Η —烧酸鹽。此外，可用甲 基、乙基、丙基和丁基的氣化物、溴化物和破化物；硫酸 φ 二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；癸基、十二烷基、十 四烧基和留醇基的氯化物、漠化物和蛾化物；和苄溴和苯 乙基溴，季銨化本文公開的化合物中的鹼性基團。可用於 形成治療上可接受的加成鹽的酸的實例包括無機酸（諸如 鹽酸、氫漠酸、硫酸、構酸）和有機酸（諸如草酸、馬來 酸、琥ίό酸和檸檬酸）。經由化合物與驗金屬或驗土金屬 離子的配位作用，也可形成鹽。因此，本發明包括本文公 開的化合物的鈉、钟、鎂和i弓鹽以及類似的鹽。 在化合物的最終分離和純化期間，可經由使羧基與合 43 201024297 適的驗（諸如金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氮 鹽）或與氨或有機伯、仲或叔胺反應，來製備鹼加成路。 治療上可接受的鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、舞、鎮和 鋁’以及無毒的季胺陽離子，諸如銨、四甲錢、四乙錢、 甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、二丁 胺、吡啶、二甲基苯胺、甲基呱啶、廖甲基嗎琳、 二環己基胺、普魯卡因、二苄胺、二苄基笨乙胺、ι 二苯羥甲胺（1-ephenamine)和二苄基乙二胺。用於形 成鹼加成鹽的其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺 一 乙醇胺、σ瓜唆和略β秦。 ❹ 儘管本發明的化合物作為粗化學品施用是可能的，作 還可以將它們提供為藥物製劑。因此，本文提供了藥物製 劑，其包含本文公開的某些化合物中的一種或多種，'或一 種或多種其藥學上可接受的鹽、冑、前驅藥、酿胺或^劑 化物’連同-種或多種其藥學上可接受的載體和任選地一 種或多種其他治療成分。就與製劑的其他成分相容 而言，載體必須是“可接受的”，且對其接受者無宝^人 適的製劑依賴於所選的施用途徑。使用的公知技。合 和賦形劑的任何-個可以是合適的，且為本領域所理=體 例如在 Remington、Pharmaceuticai Sd_s (雷明頓藥 ^， 中。本文公開的藥物組合物可以本領域所知的 產’例如經由常規的混合、溶解、成粒、糖衣錠形’生 (一-g)、粉碎、乳化、包封、包埋或二 程0 44 201024297 製劑包括適合於口服、腸胃外（包括皮下 内、靜脈内、關節内和髓内）、腹膜内、跨黏 、肌 直腸和局部（包括皮膚、口腔、舌下、目艮和眼 =、 製劑，儘管最合適的途徑可依賴於，例如接受者^施用的 病症。製劑可方便地以單位劑型提供，且可藉由=^和 域公知的方法中的佐何—種來製備。通常=學領 使本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、法包括 驅藥或溶劑化物（“活性成分，，）與構成—^，胺、前 成分的載體結合的步驟。一般，經由均勻地=夕種辅助 性成分與液體載體或精細分也及緊密地使活 後必要時，使產品成為所需的製齊者^ :文公開化合物的適合於口 ：製傷製劑。 ::諸如谬翁、扇囊劑或片剩，可提供為分 刀’提供為粉末或顆粒 Β有預定量的活 φ =液或懸浮液·，或提供為水水液體或無水液體 活性齡财提供為巨 水液體 配合使用的藥物製劑包括片劑，糊劑。 1=囊。可藉由任選地連:我山梨醇)裂備 人二-來製備片劑。藉由在入適沾種或多種輔助成分壓 :二：，性稀釋劑或潤滑=器〜製任選地混 的片爾。藉由在合適的機器^粉末或顯教，可製備壓製 模製的片漸。片劑可任選 45 201024297 地被包衣或刻痕，且可被配製，從而提供其中活性成分的 緩釋或控釋。用於口服施用的所有製劑應該是以適合 種施用的劑量。推入配合膠囊可含有與填充劑（諸如乳。 糖）、枯合劑（諸如澱粉）及/或潤滑劑（諸如滑 脂酸鎮）及任選地穩定劑現合的活性成分。在軟膠囊中 活性化合物可溶解錢料合適的液體’諸㈣肪油 體聚乙二醇。此外，可加入穩定劑。提供具Ϊ ❹合適^衣的糖衣丸核。為這〜目的，可使用濃縮的糖^ 液，其可任選地含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙稀^比略燒 嗣、卡波普凝膠、聚乙二醇及/或二氧化欽、漆溶液和人 適的有機溶劑或溶劑混合物。可將顏料或色素加人到^ 或糖衣丸包衣用於鑒別，或以表徵活性化合物劑量的不同 組合》 用於口服藥物製劑（諸如膠囊和片劑）的填充劑或稀 釋劑的實例包括但不限於乳糖、甘露醇、木糖醇、右旋 ❹糖、蔴糖、山梨醇、可麗縮糖、微晶纖維素（mcc)、粉 狀纖維素、玉米澱粉、預糊化澱粉、葡萄糖結合劑 (deX她S )、右旋糖酐、糊精、右旋糖、ϋ糖糊精、 碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、氧化 鎂、泊洛沙姆（諸如聚乙二醇）和羥丙基甲基纖維素。填 充劑可具有複合溶劑分子，諸如在其中使用的乳糖是乳糖 一水合物的實例中。填充劑還可以是專有的，如在填充劑 PROSOLV® (從 JRS Pharma 獲得）的實例中。pr〇s〇LV 是 專有的’任選地高密度的，矽化微晶纖維素，其主要由 46 201024297 98%微晶纖維素和2%賴二氧切組成。微晶纖維素的 矽化藉由專利方法實現，產生膠體二氧化矽與微晶纖維素 之間的緊岔結合。pr〇S〇lv根據粒度成為不同的等級，且是 白色或類白色的，精細的或顆粒狀的粉末，幾乎不溶於疋 水、丙酮、乙醇、甲苯和稀酸，且不溶於50g/1氫氧化鈉 溶液。 用於口服藥物製劑（諸如膠囊和片劑）的崩解劑的實 ❿ 例包括但不限於澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基 纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮、交聯聚維_ (聚 乙烯吡咯烷酮）、甲基纖維素、微晶纖維素、粉狀纖維 素、低取代羥丙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉和藻酸鈉。 此外’在口服藥物製劑中可使用助流劑和潤滑劑，以 保證混合時賦形劑的均勻混合。潤滑劑的實例包括但不限 於硬脂酸鈣、單硬酯酸甘油酯、硬脂酸棕櫊酸甘油酿、氮 化植物油、輕質礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、 ❹ 苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸、 滑石和硬脂酸鋅。助流劑的實例包括但不限於二氧化石夕 (Si〇2 )、滑石玉米澱粉和泊咯沙姆。泊咯沙姆（或 LUTROL®，從 BASF Corporation 獲得）是 A-B-A 嵌段共聚 物’其中A區段是親水聚乙二醇均聚物，且B區段是疏水 聚丙二醇均聚物。 片劑粘合劑的實例包括但不限於阿拉伯樹膠、藻酸、 卡波姆、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜 爾膠、氳化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、經丙 47 201024297 基曱基纖維素、 液體葡萄糠維_ (copolyvidone)、甲基纖維素、 糊化殿粉、镇芽糖糊精、聚曱基丙烯酸醋、聚維輞、預 可配製’用认納、殿粉、嚴糖、黃箸膠和玉米素。 射，例如經由彈腸胃外施用的化合物，所述施用經由注 於注射的製劑„ ^注射（b〇lusinjection )或連續輸注。用 如在安瓶中或可提供為具有添加的防腐劑的單位劑型，例 媒介鮮容11巾。組合物可採料如油或水 ❹諸如懸浮劑、二溶液或乳劑的形式，且可含有配製劑， 量或多劑量办，定劑及/或分散劑。製劑可提供於單位劑 形式或以冷容器中，例如密封的安瓶和小瓶，且可以粉末 用前加入乾燥（凍乾）狀態儲存，其僅需要在即將使 水。可由液體載體，例如生理食鹽水或無菌無熱原的 ^則插述類型的無菌粉末、顆粒和片劑製備臨時 主射溶液和懸浮液。 (、、由^ ^腸胃外施用的製劑包括：活性化合物的水和無水 ® /由）無菌注射溶液，其可包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌 和為製劑提供與預期接受者的血液等滲的溶質；以及水 和無水無菌懸浮液’其可包括懸浮劑和增稠劑。合適的親 /谷質或媒介物包括脂肪油（諸如麻油）或合成脂肪酸酯 (諸如油酸乙酯或甘油三酯）或脂質體。注射水懸浮液可 含有増加懸浮液的黏度的物質，諸如羧曱基纖維素鈉、山 梨醇或右旋糖酐。任選地，懸浮液還可包含合適的穩定劑 或增加化合物的溶解度的劑，以允許製備高濃度的溶液。 除了先前描述的製劑外，化合物還可配製成儲存製 48 201024297 品。這樣.的長效製劑可 由肌内注射來施用。因此很八、例如皮下或肌内）或經 體材料或疏水材料’例如’化合物可用合適的聚合 換樹脂配製，或配製厶=:=乳劑)或離子交 對於口腔或舌下Α 物’例如為微溶的鹽。 ❹
的片劑、糖錠、錠劑或二可= :Χ:規方式配製 =_(諸如一伯樹膠 化合物還可配製成直腸組合物， 劑，例如其含有常規㈣基f，諸栓劑或保留灌腸 其他的甘油g旨。 H聚乙二醇或 本文公開的某些化合物可局部施用 用。這包括將本文公開的化合物在外部應用於表皮:Γ 腔，以及料種化合物雜於耳、目味鼻减化合物不 會明顯地進人血流。相反地，全身施用細服、靜脈内、 腹膜内和肌内施用。 適合於局部料的製劑包括適合於料皮膚，到達炎 症部位的液體或半液體製劑（諸如凝膠、擦劑、洗液、乳 膏、軟膏或糊劑）和適合於施用於眼、耳或鼻的滴劑。用 於局部施用的活性成分可占製劑的例如0 00丨％至i 0% w/w (按重量計）°在某些實施方案中，活性成分可占多達 10%w/w。在其他的實施方案中，其可占小於5%w/w。在 某些實施方案中’活性成分可占2〇/ow/w至5%w/w。在其他 的實施方案中’其可占製劑的0.1〇/〇至1〇/〇%/；¥。 49 201024297 除活性成分之外，本發明的局部眼、耳和鼻製劍還可 種製劑中通常使用的賦形劑包括但不限 於等滲劑、防義、s合劑、緩_和表㈣性劑。盆他 的賦形劑包括增溶劑、穩定劑、增舒適劑 、 “〇mf—nts )、聚合體、軟化 =劍或=劑。各種賦形劑中的任何—種可用於本發日 t 的製劑’包括水、水和水混溶性溶劑（諸如μ ❿ ❹ :合物、含有峨至5%無毒水溶性聚合體的植物= :物油、Μ產物（諸如藻動旨、果膠、黃蓍膠、梧桐 膠、瓜爾膠、黃轉、角叉菜勝、瓊脂和阿拉伯樹膠）、 殿粉何生物（諸如醋酸殿粉和㈣基殿粉）以及其他合成 產物（諸如聚乙烯醇、聚乙婦„比嘻垸酮聚乙烯甲鱗、聚 乳化乙烯、優選地交聯聚丙騎和這些產物的混合物）。 賦形劑的濃度通常是活性成分的濃度的！至1〇〇，_倍。在 優選的實施方案中，通常根據它們對製劑的活性成分組成 的惰性來選擇製劑中所包含的賦形劑。 y及艮*和鼻製劑’合適的等滲調節劑包括但不限 於甘露醇氯化納、甘油、山梨醇以及類似的等滲調節 劑。合適的緩衝劑包括但不限於魏鹽、舰鹽、醋酸鹽 乂及類似的緩衝冑彳。合適的表面活性劑包括但不限於離子 和非離子表面活性劑（儘管優選非離子表面活性劑）、 RLM100、POE20十六烷基硬脂醯醚（諸如竹㈤/⑶⑹ 和泊咯沙姆（諸如Pluronic® F68 )。 本文所列的製劑可包括一種或多種防腐劑。這種防腐 50 201024297 劑的實例包括雜基苯甲酸醋、過卿納、亞驗納 甲基雙胍）、過棚酸鈉、聚季錢鹽 氯丁醇乙醇）、胍衍生物(諸如聚六亞 ΑΜΡ-95 )或水揚酸。在某些實施方案中，製劑本身 防腐，因此不需要防腐劑。 、氨基醇（諸如 可以
❷ 對於眼、耳或鼻的施用，製劑可以是溶液、懸 凝膠。在優選的方面中，製劑以_形式的水溶液應 用於眼、鼻或耳。術語“水”通常指水製劑，其中軸含 有重量>50%，更優選>75%且特別是>9〇%的水。這些 滴劑可從單-㈣的安瓶給藥’所述安瓶可優選地是無^ 的’且因此不需要製劑的抑菌成分。此外，滴劑可從^劑 量槪給藥，所述多劑量瓶可優選地包括在製劑給藥時從其 抽出任何防腐劑的設備，這種設備為本領域所知。 八 對於眼部病症’本發明的成分可以濃縮的凝膠或相似 的媒介物，或以置於眼瞼下方的可溶性插入物給藥於眼 部。 ° ^ 適合於對眼部局部施用的本發明的製劑優選地是等渗 的或略微低滲的，從而抵抗由蒸發及/或疾病引起的淚液 的任何高滲性。這可能需要等滲劑以使製劑的重量克分子 滲透濃度達到或接近210-320每千克毫滲莫耳 (m〇Sm/kg )的水準。本發明的製劑一般具有22〇_32() mOsm/kg的範圍的重量克分子滲透濃度，且優選地具有 235_3〇〇m〇Sm/kg的範圍的重量克分子滲透濃度。眼製劑一 般將被配製成無菌水溶液。 51 201024297 在某些眼的實施方案中，本發明的組合物連同一種或 多種淚液代替物一起配製。各種淚液代替物為本領域所 知，且包括但不限於：單體多元醇，諸如甘油、丙二醇和 乙二醇；聚合體多元醇，諸如聚乙二醇；纖維素酯，諸如 羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素；右 旋糖酐，諸如右旋糖酐70 ;乙烯聚合體，諸如聚乙烯醇； 和卡波姆，諸如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940和 卡波姆974P。本發明的某些製劑可連同接觸鏡或其他眼用 ®產品-起使用。 使用緩衝系統製備優選的製劑，所述緩衝系統將製劑 維持在pH約4.5至pH約8。最優選的製劑的pH是7 至8。 在特定實施方案中，本發明的製劑每天施用一次。然 而，還可配製以任何施用頻率施用的製劑，所述施用頻率 包括每週1次、每5天1次、每3天1次、每2天1次、 φ 每天2次、每天3次、每天4次、每天5次、每天6次、 每天8次、每小時一次或任何更高的頻率。根據治療方 案，還以變化的持續時間維持這種給藥頻率。特定治療方 案的持續時間可從一次給藥至延長至數月或數年的方案變 化。製劑以變化的劑量施用，但典型劑量是每次施用一至 兩滴，或相當量的凝膠或其他製劑。本領域中具有通常知 識者熟悉確定針對具體適應症的治療方案。 用於局部或透皮施用的凝膠一般可包括揮發溶劑、不 揮發溶劑和水的混合物。在某些實施方案中，緩衝溶劑系 52 201024297 統的揮發溶劑成分可包括低級(C1-C6)烷基醇、低級烷基二 醇和低級二醇聚合體。在進一步的實施方案令，揮發溶劑 疋乙醇。認為揮發溶劑成分起滲透增強劑的作用，而且隨 著其蒸發，還對皮膚產生冷卻效應。緩衝溶劑系統的不揮 發溶劑部分選自低級亞烷基二醇和低級二醇聚合體。在某 些實把方案中，使用丙二醇。不揮發溶劑延緩揮發溶劑的 蒸發，並降低緩衝溶劑系統的蒸汽壓。這一不揮發溶劑成 ❹ 分的量’如同揮發溶劑，是由所用的藥物化合物或藥物來 決定。當系統中不揮發溶劑太少時，藥物化合物可能由於 揮發溶劑的蒸發而結晶，而過量可能由於藥物從溶劑混合 ^較少釋2導致生物利用度缺失。緩衝溶劑系統的缓 =可通常使用的任何緩衝劑;在某些實施 方案中’使用水。成分的—般比 揮發溶劑約40%以及水約4 2ϋ/° κ刃4〇/0 9有數個 可添加到典型的組合物中㈣风刀匕们 和膠凝劑。合適的膠凝劑可包括但不限於整合劑 生物(_丙基甲基纖維素 :體成= 露聚糖聚合體（諸如瓜爾膠 體半乳糖甘 括任㈣合右特菌編认、皮膚或眼的洗液。眼用洗液可包 括任、地3有殺i劑的無菌 的方法相似的方法來製備且可藉由與製備滴劑 包括加讳##和_。應用於皮膚的洗液或擦劑還可 包栝加速乾炼和冷部皮膚的 或濕潤劑（諸如甘油）乙醇或丙酮）’及/ 乳奮、軟膏或_=:，麻油或花生油）。 於外#應用的活性成分的半固 53 201024297 ==:可在合適的機器的幫助下，藉由將單獨的或 在水或無水⑽巾的溶液絲浮液μ =與油脂性或非油脂性基質混合來製備 可匕括烴，諸如硬石蠟、軟石蠟或液體石蠟、甘油、蜂 蠟、金屬皂；膠液；天然來源的油，諸如杏仁由、玉米 e :油、f麻油峨油；羊毛脂或其;生物或脂肪 酸（诸如硬脂酸或油酸），連同醇（諸如丙二醇）或大粒 凝膠。製劑可摻人任何合適的表面活性劑，諸如陰離子、 陽離子或非離子表面活_，諸如脫水山驗㈣或其聚 氧化乙烯衍生物。還可包括懸浮劑（諸如天然樹膠、纖維 素衍生物或諸如火成矽石（silicaceoussilicas )的無機材 料）和其他成分，諸如羊毛脂。 滴劑可包含無菌水或油溶液或懸浮液，且可藉由將活 性成分溶解於合適的殺菌劑及/或殺真菌劑及/或任何其 他合適的防腐劑的水溶液（且在某些實施方案中包括表面 〇 活性劑）來製備。然後，經由過濾可使產生的溶液澄清， 轉移至合適的容器’然後將其密封，並經由高壓滅菌法或 -在98-100 °c下維持半小時來滅菌。可選地，溶液可經电過 濾滅菌，ϋ經由無菌技術轉移至容器中。適合於包含在滴 劑中的殺菌劑和殺真菌劑的實例是硝酸苯汞或醋酸苯采 (0.002%)、笨紮氣銨（0.01% )和醋酸洗必泰 (0.01% )。用於製備油溶液的合適溶劑包括甘油、稀醇 和丙二醇。 用於在口中（例如口腔或舌下）局部施用的製劑包括 54 201024297 含有在有味道的基質 中的活性成分的_和阿拉伯樹膠或黃蓍膝） 阿拉質中的活= 包二:入施用，化合物可由吹入器、霧化器加壓 _ 烷、二氣四螽r、卜：堵如—氣二氟f烷、三氯氟甲 氣溶膠的實例中Γ可;：：化碳或其他合適的氣體。在加壓 位。可選地，對於經測定量的闕確定劍量單 合物的形式，例如化合物和合適的 ;以二細It礼糖或澱粉）的粉末混合物。粉末組合物 里提供，在例如膠囊、藥筒、明膠或發泡包裝 _ paek)中，從Ww助下 優選的單位劑量製劑是含有活性成分的有效劑量（如 β本文下發所引）或其合適的比例的製劑。 應理解，除了以上特別提到的成分之外，以上描述的 製劑可包括本領域令針對關注的製劑類型的其他常規的 劑，例如適合於口服施用的劑可包括調味劑。 可以每天0.1至5〇〇mg/kg的劑量口服或經注射施用化 cr物。成人的劑量範圍一般是5mg至2g/天。以分開的單 位提供的片劑或其他外觀形式可方便地含有一定量的一種 或多種化合物’其在此劑量或多個此劑量下是有效的例 如含有5mg至500mg，通常約10mg至2〇〇11^的單位。 55 201024297 _。施:二==的二局部或· 責。針對任何特定电土μ 精確量將由巡診醫生負 包括所用的具體化:物的;:劑=準::據各種因素’ 性別、飲食、施用_ m 體重、一般健康、 合、治療的具體病症和所治療排泄速率、藥物組 此外在;，_據疾患及其嚴=:的嚴重性。 (或其施用本文描述的化合物中的至少-個 組合可能是合適的為::前驅藥)與另-治療劑的 化合物之-後，經受的= 文的 =最劑的組合可能是二。或：：高 ο ⑽劑二劑而加強 對患者的總治療益處)。或僅作二:劑 另、:療二=::::。連同也具有治療益處的 處。…“案）’增強患者經受的益 屁 ‘例子’在包括施用本文描述的化合物之-的糖 致向患者提供用於糖尿病的另-治療劑也可導 症或、Γ增加。在任何情況下，無論所治療的疾病、病 人1二患者經受的總益處可簡單地是兩種治療劑的加 α，或患者可經受協同益處。 56 201024297 可能的組合治療的非限制性實例包括本發明 合物連同邮括抗物及/或h3R拮抗物的使用。可=匕 合治療的具體的非限制性實例包括本發_某些化 同HlR拮抗物的使用’所述HiR拮抗物諸如 ；= 卡他定、安他祕、氮卓斯汀、溴馬♦、絲那敏二= 利.、氯苯那敏、氣馬斯汀、地氣雷他定、笨海拉明替 苯拉林、依巴敗、依美⑻了、舰財、转芬那定二 羥嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氣雷他定、 地嗓、咪销江、異丙♦、奥洛他定和曲普利咬。甲 在任何情況下，多治療劑（它們中至少一個是 „合物）可以任何順序施用或甚至同時施二 時，多治療劑可提供為單一 果同 Ο 為例子，騎個域或p —㈣或多個形式（僅作 可以多劑量提供，二:分開的丸劑）。治療劑之-量之間的時為多劑量。如果不同時，多劑 時間。…可以是範圍從幾分鐘至4周的任何持續 種：某些實施方案提供治療需要這 的方法，C>a療者的_及/或_介導的病症 療者的所述病症^述受治療者施用有效緩解或預防受治 田仇、、Λ#^、、的夏的本文公開的化合物與本領域已知的 © 述病症的至少—種額外的劑的組合。在相關方 面，某些實施大安& ,, 案鈇供治療組合物，其包括本文公開的至 = 與用於治療HlR及/或介導的病症的一 種或多種額外的劑的組合。 57 201024297 本文公開的化合物、組合物和方法治療的具體疾病包 括炎症和相關疾病，包括自體免疫疾病。該化合物用於治 療關節炎，包括但不限於類風濕關節炎、脊柱關節病、痛 風性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、幼年型關節 炎、急性風濕性關節炎、腸病性關節炎、神經病性關節 炎、牛皮癣關節炎和化膿性關節炎。該化合物還用於治療 骨質疏鬆症和其他相關的骨病。這些化合物還可用於治療 胃腸疾患，諸如反流性食管炎、腹濱、發炎性腸病、克羅 ® 恩氏病、胃炎、腸過敏症候群和潰瘍性結腸炎。該化合物 還可用於治療上呼吸道炎症，諸如但不限於季節性過敏性 鼻炎、非季節性過敏性鼻炎、急性非過敏性鼻炎、慢性非 過敏性鼻炎、Sampter三聯症、伴隨嗜酸粒細胞增多症候群 的非過敏性鼻炎、鼻息肉、萎縮性鼻炎、肥厚性鼻炎、膜 性鼻炎、企管舒縮性鼻炎、鼻竇炎、慢性鼻咽炎、鼻液 溢、職業性鼻炎、激素性鼻炎、藥物誘導的鼻炎、味覺性 〇 鼻炎，以及肺部炎症，諸如與病毒感染和囊性纖維化相關 的肺部炎症。此外，本文公開的化合物還單獨或與常規免 疫調協劑組合用於器官移植患者。 此外，本文公開的化合物可用於治療腱炎、滑囊炎、 皮膚相關的疾患，諸如牛皮癬、過敏性皮膚炎、特應性皮 膚炎和濕疹的其他變體、過敏性接觸性皮膚炎、刺激性接 觸性皮膚炎、脂溢性濕疹、錢幣形濕疹性皮膚炎、自體敏 感性皮膚炎、單純慢性苔癖、出汗障礙性皮膚炎 (dyshidrotic dermatitis )、神經性皮膚炎、鬱積性皮膚炎、 58 201024297 全身哥吊型尊麻療（generalized ordinary urticaria )、急性過 敏性募麻療、慢性過敏性蓴麻疹、自體免疫性蓴麻疹、慢 性特發性蓴麻疹、藥物誘導的蓴麻疹、膽鹼能性蓴麻疹、 慢性寒冷性蓴麻疹、皮膚劃紋性蓴麻疹、日光性蓴麻疹、 著色性募麻疹、肥大細胞增多症、與皮膚局部或全身疾病 和病症（諸如胰腺炎、肝炎、燒傷、曬傷和白斑）相關的 急性或慢性瘙癢症。 0 此外’本文公開的化合物可用於治療呼吸道疾病，包 # 防和治療呼吸道疾病或疾患的在醫學中使用的治 ’所述呼吸道疾病或疾患包括：哮喘性疾患，包括 過敏原誘導的哮喘、運動誘導的哮喘、污染誘導的哮喘、 寒冷誘導的哮喘和病毒誘導的哮喘；慢性阻塞性肺病，包 括具有正常氣流的慢性支氣管炎、具有氣道阻塞的慢性支 氣管炎（慢性阻塞性支氣管炎）、肺氣腫、哮喘性支氣管 炎和大泡病（bullous disease );和包括炎症的其他肺部疾 參 病’包括支氣管擴張囊性纖維化（bronchioectasis cystic fibrosis )、飼鶴者病（pigeon fancier’s disease )、農民肺、 急性呼吸窘迫症候群、肺炎、呼出或吸入損傷、肺脂肪栓 塞、肺酸中毒性炎症、急性肺水腫、急性高山症、急性肺 動脈高壓、嬰兒的持續性肺動脈高壓、圍產期吸入症候 群、透明膜病、急性肺血栓栓塞症、肝素-魚精蛋白反 應、膿毒疾、哮喘持續狀態（status asthamticus )和缺氧。 本文公開的化合物還用於治療在諸如以下的疾病中的 組織損傷：血管疾病、結節性動脈外膜炎、甲狀腺炎、硬 59 201024297 皮病（sclerodoma )、風濕熱、！ 點病（包括重症肌無力）、白^糖尿病、神經肌肉接 化卜結節病、腎炎、腎病症候群^多發性硬 炎、：齦炎、牙周病、過敏性以及損傷後出脹多肌 症，==物可用於治療耳病和耳部過敏性病 ，文公_化合物可用於治療眼病諸如眼部過敏性 ❹ ❹ ==τ、春季結膜炎'春季角結膜炎和 ;广棘£…炎）眼病、青光眼、青光眼性視網膜 %、糖尿病性視網膜病、視網__·、 2炎、視神經病、㈣膜炎、眼畏光和與眼組織的急性見 ，傷相_炎症和疼痛。該化合物還可用於治療術後炎症 或疼痛，如崎手術，諸如白_手術和屈糾正手術 後。在優選的實施方案中，本發明的化合物用於治療選自 由過敏性結膜炎；春季結膜炎；春季角結膜炎和巨乳頭性 結骐炎組成的紐的過敏性眼病。 、本文公開的化合物用於治療具有發炎疼痛的患者，所 述發炎疼痛諸如反射交感性營養不良/灼性神經痛（神經 損傷）、周圍神經病（包括糖尿病性神經病）和包缚性神 、、-!病變（腕管症候群）。該化合物還用於治療與急性帶狀 跑碜（帶狀皰疹）相關的疼痛、帶狀皰疹後神經痛 (ΡΗΝ)和相關的疼痛症候群，諸如眼部疼痛。疼痛適應 症包括但不限於由皮膚損傷和疼痛相關的病症（諸如觸覺 異常疼痛和痛覺過敏）引起的疼痛。疼痛可以是軀體原的 201024297 (感受傷害的或神經病性的）、急性的及/或慢性的。 本化合物還可用於協同治療，部分或完全代替其他常 規抗炎治療，諸如連同類固醇、NSAID、COX-2選擇性抑 制劑、5-脂加氧酶抑制劑、LTB4拮抗物和LTA4水解酶抑制 劑。當與抗菌劑或抗病毒劑組合治療時，本文公開的化合 物還可用於防止組織損傷。 除了用於人的治療，本文公開的某些化合物和製劑還 可用於伴侣動物、外來動物和家畜（包括哺乳動物、齧齒 類及類似的動物）的獸醫治療。更加優選的動物包括馬、 狗和猫。 本申請中所引用的所有參考文獻、專利或申請（美國 或外國）藉由引用在此併入，就像本文寫入其全部。如果 出現任何不一致，以本文公開的文字材料為准。 【實施方式】 製備化合物的一般方法： 以下方案可用於實踐本發明。 本發明經由以下實施例進一步闡釋，以下實施例可由 本領域已知的及/或以下所示的方法製備、。此外，這些化 合物可以是商業上可獲得的。 方案1: [1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉 201024297
實施例1 8-氣-4-(l，2,3,6-四氮®tb咬-4-基)-[1，2,4】三嗤並[4,3-a】啥喔 淋
6-氣喹喔啉-23(111,411)-二酮： 將 4-氯苯-1，2-二胺(5.3 g，37 mmol)和草酸二乙酯(31 mL) 裝入100mL圓底燒瓶。將產生的混合物回流攪拌過夜。反 應過程由TLC (EtOAc/石油醚 =1:10)監控。後處理 (work-up ):經由過濾收集沉澱，用EtOH (20 mL)洗滌並 乾燥，以獲得7.0g(96%)淡黃色固體產物。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6) δ : 11.96 (br，2H), 7.11 (m，3H)。MS m/z : 195 (M-H+) 〇 步驟2 62 201024297
2,3,6·三氣喹喔啉： 將6-氯喹喔啉-2,3(1Η，4Η)-二酮(7.0 g, 36 mmol)和三氯氧磷 (16 mL)裝入50 mL圓底燒瓶。將產生的混合物回流攪拌過 夜。反應過程由TLC (EtOAc/石油喊=1:10)監控。後處 理：將反應混合物冷卻至室溫，並小心地傾倒於冰水上。 經由過濾收集固體，並再次溶解於Et〇Ac(15〇mL)，然後 ❹ 用生理食鹽水（1⑻mL)洗滌’用無水Na2S〇4乾燥，並真空 濃縮以獲得7.4g(89%)淡黃色固體產物。丨HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H)。 步驟3
2,6-二氯-3-肼基喹喔啉： 將 2,3,6-三氣喹喔啉（4.6 g，20 mmol)和 EtOH (150 mL)裝入 250 mL ij底燒瓶。向以上物質滴加水合肼(2.2 g, 44 mmol)。 產生的溶液在室溫下攪拌過夜。反應過程由TLC(EtOAc/石 油醚=1:2)監控。後處理：經由過濾收集產生的淡黃色固 體，用水(50mL)洗滌，然後用乙酸乙酯(50mL)洗滌並乾燥 以獲得1.5g(34%)粉紅色固體產物。1HNMR(300MHz， DMSO-de) δ : 9.14 (br，1Η)，7.75 (d，J = 8.7 Ηζ，1Η), 7.66 (s，1Η)， 7.39 (d，J = 8.7 Hz，1H)。MS m/z : 229 (M+H+)。 63 201024297 步騍4
4,8-二氣-[1，2,4】三唑並【4,3-a】喹喔啉： 將2,6-二氯-3-肼基喧喔琳（1.5 g, 6.6 mmol)和原曱酸三乙 酯（18mL)裝入50mL圓底燒瓶。產生的混合物在1〇〇 °c下 攪拌lh。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚=1:2)監控。後 ❹ 處理：經由過濾收集產生的固體，用MeOH(20mLx2)洗 滌，並乾燥以獲·得1.5g(96%)淡黃色粉末產物。1HNMR (300 MHz, DMSO-de) δ : 10.20 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d，J = 9.0 Hz, 1H)，7.78 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz，1H)。MS m/z : 239(M+H+) 〇 步驟5
4-(8-氣-【1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉-4-基)-5,6-二氫吼 啶-1(2H)-羧酸叔丁酯： 將4,8-二氣-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉（實施例l，i.5g， 6.27mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戍環·2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯（2.1 g，6.90 mmol)、 K2C03(2.6g，6.52mmol)、（1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵）二 氯化鈀（II ) (0.51 g，0.63 mmol)、1，4-二氧六環(45 mL)和 64 201024297
水(15mL)裝入250mL三頸圓底燒瓶。在氮氣氣氛下，將產 生的混合物在80°C下攪拌2h。反應過程由TLC(EtOAc/石 油醚=1:1)監控。後處理：反應混合物用EtOAc(150mL) 稀釋，並用生理食鹽水（l〇〇mL)洗滌。有機層用無水 NajO4乾燥’並真空濃縮❶殘留物經由快速管柱層析用 10-40% EtOAc的石油醚溶液在矽膠上進一步純化以獲得 1.8 g (74%)淡黃色晶體產物。(3〇〇 mhz，DMS〇 d6) ^ δ ： 10.11 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (br, 1H), 7.98 (d, J =9.0 Hz, 1H)，7.69 (dd，J = 9.0, 2.1 Hz, 1H)，4.23 (d，J = 9.6 Hz，2H)， 3.64-3.59 (m, 2H), 2.77 (br, 2H), 1.45 (s, 9H) ° MS m/z ： 386 (M+H+) ° 步驟6
8-氣-4-(1，2,3,6-四氫咐啶_4_基)_【1，24】三唑並【43_3】 ❹ 喹喔琳： 將4-(8-氯-[1，2,4]三唑並[4,3_a]喹喔啉_4·基)_5 6_二氫 吼啶-1 (2H)-羧酸叔丁酯（1 05 g, 2 72 mm〇1)和 CH2Cl2 (25 裝入50 mL圓底燒瓶。〇下’向以上混合物滴加三氟乙 酸（2mL)。產生的溶液在室溫下攪拌4h。反應過程由 TLC(MeOH/CH2Cl2=l:l〇)監控。後處理二將反應溶液減壓 濃縮。殘留物經由快速管柱層析用mOMeOH/CHfL在矽 膠上純化以獲得0.67g(82%)淡黃色晶體產物^ bNMR (300 MHz’ DMSOO δ : 1〇·ιι (s，1H)，8 63 (d，j = 2j Hz，出)， 65 201024297 8.34 (t，J = 3.3 Hz，1H)，8.00 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.70 (dd，J.=. 8.7, 2.4
Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.66 (m, 2H) - MS m/z ： 286 (M+H+) 〇 實施例2 8-氣-4-(1甲基-1，2,3,6·四氫吡啶-4-基HU，4】三嗤並 [4,3-a】喹喔啉
將 8-氯-4-(l，2,3,6-四氮《比啶-4-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹 喔啉（140 mg, 0.489 mmol)、HCHO (38%，78 mg，0.979 mmol)、 AcOH (35 mg, 0.587 mmol)、CH2C12 (2 mL)和 MeOH (2 mL) 裝入10 mL圓底燒瓶。向以上混合物分幾批加入 NaB(OAc)3H (160 mg, 0.734 mmol) 6產生的混合物在室溫下授 拌1.5h。反應過程由TLC(MeOH/CH2a2 = l:10)監控。後處 理：將反應溶液減壓濃縮。殘留物經由快速管柱層析用 1:10 MeOH/CHKl2在矽膠上純化以獲得75 mg (55%)淡黃色 固體產物。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ : 9·24 (s，田)，8.46 (t，J =3.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd，J = 8.7, 2.1 Hz，1H)，3.63 (br，2H)，3.04 (br，4H)，2.66 (s，3H)。 MSm/z ： 300(M+H+) 〇 實施例3 8-氣-4-(呱啶-4-基)-【1，2,4]三唑並[4,3-3】喹喔啉 66 201024297
將4-(8-氯-[1，2,4]三唾並[4,3-a]喧喔琳-4-基)-5,6-二氫°比唆 -1(2H)-叛酸叔丁醋（如實施例1中製備，go mg，〇 21 mmol) 和CHsCb (4 mL)裝入50 mL圓底燒瓶。〇下，向以上混 合物滴加三氟乙酸（0.48g,4.l4mmol)，隨後加入三乙基矽 烷（150mg，1.24 mmol)。產生的溶液在室溫下攪拌3天。反 應過程由TLC(MeOH/CH2Cl2=l:l〇)監控。後處理：將反應 溶液減壓濃縮。殘留物在1:3乙酸乙酯/己烷中重新結晶 以獲得45mg(53%)淡黃色固體產物。iHNMR(3〇〇MHz， CD3OD) δ ： 9.91 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.47-2.29 (m，4H)。MS m/z : 288 (M+H)。 實施例4 8-氣-4-(1-甲基孤啶-4-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉
如實施例^所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟1中用8-氣-4-(呱啶_4_基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔 啉代替8-氯-4-(l，2,3,6-四氫吡啶_4-基)-[1，2,4]三唑並 [4,3_&]喹喔啉。111>^(300瀬2,〇〇3〇〇)3:9.90(3，111), 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 67 201024297 2.52-2.44 (m，4H)。MS m/z : 302 (M+H+)。 方案2
實施例5 8-氣-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-l，2-二氫咪唑並[l，2-a】喹喔啉
⑩ 2-(3,7-二氣喹喔啉-2-基氨基）乙醇： 將2,3,6-三氯喹喔啉（在實施例1的步驟2中描述，4.46 g，19.1mmol)和EtOH(50mL)裝入250mL三頸圓底燒瓶。在 溫度維持在低於35°C下，向以上混合物滴加2-氨基乙醇 (2.44 g，40.1 mmol)的EtOH (20 mL)溶液。產生的混合物在 室溫下攪拌4h，然後冷卻至0 °C。經由過濾收集沉澱， 用1:1正己烷/EtOAc洗滌，並乾燥以獲得4.0g(81%)產 物。 68 201024297 步驟2
4,8-二氣-1，2-二氳咪唑並【i，2_a】喹喔琳： 將2-(3,7-二氯喹喔啉-2-基氨基）乙醇（4.0g，15.5mmol)、 SOC12 (20 mL)和 CHC13 (20 mL)裝入 1〇〇 mL 圓底燒瓶。將產 生的溶液在回流下加熱2h，然後真空濃縮。殘留物用 CHC13，然後用EtOAc共蒸發數次。由此獲得的粗產物用 ❹ EtOAc洗滌以獲得2.4g(65%)產物。 步驟3
8-氣-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-1，2-二氫咪唑並丨l，2-a】喹 喔啉： 將 4,8-二氯-1，2-二氫咪唑並[l，2-a]喹喔啉（500mg，2.1 mmol)、N-甲基呱嗪（700 mg, 7.0 mmol)和 EtOH (3 mL)裝入 50mL圓底燒瓶。將產生的溶液在回流下加熱I6h，然後 真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析在石夕膠上純化以獲得
500mg(79%)產物。iHNMRpOOMHACDClsM : 7.24(d，J =8.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
4.21-4.09 (m，6H)，3.92 (m，2H)，2.54 (m，4H)，2.34 (s，3H)。MS m/z : 304(M+H+) 〇 實施例6 8-氣-4-( 瓜嗪-1-基)-l，2-二氳咪嗤並ii，2-a】邊喔琳 69 201024297
如實施例5所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 3中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。iHNMR(3〇〇MHz， CD3OD/D2O) δ ： 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.47 (m，4H)。MS m/z : 290 (M+H+)。 實施例7 8-氣-4-(4-甲基呱嗪小基）咪唑並【12_a】喹喔啉
將8-氯-4_(4_甲基呱嗪_丨·基)_12_二氫咪唑並叫喹喔 淋（實施例 5,300mg，〇.99mmol)、氯醌（Igjnunoi)和二甲 ❿苯（1⑻mL)裝入250 mL圓底燒瓶。將產生的溶液在回流下 加熱16h，然後冷卻至室温。反應混合物用稀釋的Na〇H 水溶液洗滌數次，直到水相呈無色。將有機層減壓濃縮， 然後殘留物經由快速管柱層析在矽膠上純化以獲得220 mg (74%)產物。NMR (300 MHz，CDC13) δ : 7.90 (d，J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.34 (dd, J =
8.7, 2.1 Hz, 1H)，4.42 (m，4H)，2.61 (m, 4H)，2.37 (s，3H)。MS m/z : 302(M+H+)。 201024297 實施例8 8-氣-4-(呱嗪 基）咪唑並[l，2-a】喹喔啉
如實施例7所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 1中用8_氣·4_(呱嗪-1-基)-1，2-二氫咪唑並[l，2-a]喹喔啉 (實施例7)代替8-氣-4-(4•甲基呱嗪-1-基)-1，2-二氳咪唑 φ 並[l,2_a]喹喔啉（實施例 5)。ΑΝΜΚΟΟΟΜΗζ,ΟζΟίδ : 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (d，J = 1.8 Hz, 1H), 4.24 (m，4H), 3.41 (m，4H)。MS m/z : 288 (M+H+) ° 方案3
〇、 管·施例9 71 201024297 8_氣-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基）咪唑並【l，2-a】喹喔 琳
步驟1 CK〇0Cr°H +
❹ H 2-(3,7-二氣喹喔啉-2-基氨基）丙-1-醇和2-(3,6-二 氣喹喔啉-2-基氨基）丙-1-醇的混合物： 將2,3,6-三氯喹喔啉（在實施例1的步驟2中描述，5.0 g, 21.4 mmol)和EtOH (100 mL)裝入500 mL三頸圓底燒瓶。向 以上混合物滴加2-氨基丙-1-醇（3.7 mL，47.5 mmol)的 EtOH(50mL)溶液。產生的溶液在回流下加熱4h，然後 減壓濃縮。殘留物經由快速管柱層析用20%EtOAc的石油 φ 醚溶液在矽膠上純化以獲得2.5g(54%)兩種異構物的混合 物產物。 步驟2
4,8- 一氣-2-甲基_ι，2_二氫味β坐並[i，2_a]啥喔琳和 4,7-二氯-2-甲基-a二氫咪唑並[12_a]喹喔啉： 將2-(3,7-二氯喹喔啉冬基氨基）丙小醇和2_(3,6-二氣 72 201024297 喧喔琳-2-基氨基）丙-1-醇的混合物（1 8g 66mm〇1)、 SOC12 (10 mL)和CHCI3 (10 mL)裝入50 mL圓底燒瓶。產生 的溶液在回流下加熱2h ，然後真空濃縮。將殘留物傾入 飽和NafO3水溶液，並用CHfl2萃取。合併的有機層用 NajO4乾燥，並真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用 2%EtOAc的石油鍵溶液在石夕膠上純化以獲得丨〇8g(64%)為 黃色固體的4,8-二氣-2-甲基-l，2-二氫咪《坐並[i，2_a]〇|；喔 啉（¾ NMR (300 MHz，CDC13) δ : 8.15 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.00 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.16 (m，1H)，3.60 (m，1H)，1.44 (d, J = 6·6 Hz，3H))和 270 mg (0.16%) 4,7-二氯-2-甲基-1，2-二氫咪唑並[l，2-a]喹喔啉dHNMR (300 MHz, CDCI3) δ ： 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.62 (m，1H)，1.45 (d，J = 6.9 Hz, 3H))。 步驟3
8-氯-2-甲基-4-(4-甲基狐嘻-1·基)-l，2-二氮味峻並 [l，2-a]喹喔啉： 將4,8-二氣-2-甲基-1,2-二氫咪唑並[l，2-a]喹喔啉（300 mg, 1.2 mmol)、N-甲基 〇瓜嗪（0.16 mL，1.4 mmol)、Et3N(0.35 mL，2.5 mmol)和無水EtOH (20 mL)裝入50 mL圓底燒瓶。 73 201024297 產生的溶液在回流下加熱2 h，然後真空濃縮。將殘留物 溶解於0^(¾，用生理食鹽水洗滌，用MgS〇4乾燥，並真 空；辰縮以獲付360 mg (96%)黃色油狀產物。1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ ： 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4, 2.4
Hz，1H)，6.85 (d，J = 2.1 Hz，1H)，4.77 (m，1H)，4.35 (m，1H)，3.99 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 2.37 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.〇 Hz，1H) ° MSm/z : 317(M+H+) ° β 步驟4
8-氣-2-甲基-4-(4-甲基瓜唤-1-基）咪唾並【i，2_aj 喹喔啉： 將8-氯_2-甲基-4-(4-甲基狐唤-1-基)-1，2-二氫咪唾並 [l，2-a]喹喔琳（360 mg，1.13 mmol)、2,3-二氯-5,6-二氰基-® 對苯醌（515 mg，2.26 mmol)和二曱苯（10mL)裝入50 mL圓底 燒瓶。產生鈞溶液在回流下加熱3 h，然後真空濃縮。將 殘留物溶解於1 MNaOH水溶液(10mL)，並用CH2C12萃取。 有機層用無水MgS〇4乾燥’並真空濃縮。殘留物經由快速 管柱層析用3%MeOH的CH2C12溶液在矽膠上純化以獲得 95 mg (26%)白色固體產物。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 7.60 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (br, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.46 (d，J = 0.6 Hz’ 3H)，2.38 (s，3H)。MS m/z : 315 (M+H+) ° 74 201024297 膏施例ίο 8-氯-2·甲基-4-(呱嗪+基）咪唑並喹喔啉
如實施例9所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 3中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。iHNMR(3〇〇MHz，CD3〇D) ❹ δ : 8.17(s，m)，8.05(d,J = 2.1Hz，lH)，7.65(d，J = 8.7Hz，lH), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.40 (t, J = 5.4
Hz, 4H)，2.45 (s，3H)。MS m/z : 301 (M+H+)。 實施例11 7-氯-2·甲基-4-(4-甲基u瓜嗓_i_基）味峻並【i，2_a】啥喔 淋
如實施例9所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 3中用4,7-二氯-2-甲基-1，2-二氫咪唑並[l，2-a]喹喔啉代 替4,8·二氣-2-甲基-1,2-二氫咪唑並[l，2-a]喹喔啉。1Η NMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 8.06 (s, 1Η), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (m, \ 4H)，2.62 (t, J = 5.4 Hz, 4H)，2.43 (s，3H)，2.35 (s，3H)。MS m/z : 315 (M+H^ ° 75 201024297 方案4
❹ 實施例12 9-氣-5-(呱嗪小基）四唑並[l，5-c】喹唑啉
❿ 6-氯喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮： 2-氨基-5-氯苯甲酸(17.2 g，0.1 mol)和脲（30 g，0·5 mol)裝入 250 mL圓底燒瓶。將產生的混合物加熱至200 °C，持續3 h。後處理：反應混合物用水洗滌，並過濾。乾燥固體以 獲得 18.5g(94%)產物。MSm/z : 196(M+H+)。 步驟2
76 201024297 2’4’6·二氣喹唑琳： 如實施例1所描述製備標題化合物除了在此途徑的步驟 2中’用卜氣喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮代替6-氯喹喔啉 -2,3(1Η，4Η)-:_。iHnmr(3〇〇mHz Cdc13^ : 824(d j = 2.1 Hz, 1H)，7.99-7.90 (m，2H)。 步驟3
2,6-二氣-4-肼基啥峻琳： 將2,4,6-三氣喹唑啉（lg，43mm〇1)和乙醇(5〇mL)裝入1〇〇 mL圓底燒瓶。在〇_5 °c下，向以上混合物滴加水合肼 (0.492g, 9.8mmol)。將產生的混合物在i〇°c之下攪拌0.5 h，然後在室溫下攪拌2h。反應過程由TLC(EtOAc/石油 醚=l:4，Rf=〇.3)監控。後處理：經由過濾收集產生的固 體，用乙醇洗滌，並乾燥以獲得〇.94g(96%)產物。b ❹ NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 8.34 (s, 1H)，7.76 (m，1H), 7.58 (m, 1H) ° MS m/z ： 229 (M+H+) 〇 步驟4
6-氣-4-朋基-2-(狐噪小基）哇咬琳： 將2,6_二氣-4-肼基啥唾琳（1 g，4.4 mmol)、《»瓜嗓 (1.13 g，13.1 mmol)和無水乙醇（1〇〇mL)裝入250mL圓底燒 77 201024297 瓶。將產生的混合物在回流下加熱8h。後處理：將反應 混合物減壓濃縮。經由過濾收集產生的固體，用乙醇洗滌 並乾燥以獲得 〇.9g(74%)產物。MSm/z : 279(M+H+)。 步驟5
將 6-氣-4-肼基-2-( 瓜秦-1-基）啥嗤琳（1.6 g，5.75 mmol) 和0.2MHCl(80mL)裝入250mL圓底燒瓶。0-5 °C下，向以 上混合物滴加NaN02 (0.6 g，8.62 mmol)的水（2 mL)溶液。產 生的混合物在5 °C下攪拌lh。後處理：反應混合物用乙酸
乙酯（50mLx3)洗滌。水層經由飽和Na2C03水溶液鹼化至 PH8。經由過濾收集沉澱，用水洗滌並乾燥以獲得670 mg (40%)產物。W NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.98 (m, 4H), 2.92 (m, 4H) 〇 MS m/z ： 290 (M+H+) ° 實施例13 9-氣-5-(4-甲基呱嗪-1-基）四唑並[i，5-c】喹唑啉
如實施例12所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟4中用N-甲基呱嗪代替呱嗪。MSm/z : 304(M+H+)。 實施例14 78 201024297 9-氣-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-【1，2,4】三唑並[4,3-c】喹唑f
如 Collection of Czechoslovak Chemical Communications (捷克斯 洛伐克化學通訊匯刊）（1984)，49(8)，1795-9中所描述，使用 實施例12的步驟3中描述的6-氯-4-耕基-2-(4-甲基孤π秦 -1-基）喹唑啉製備標題化合物。MSm/z : 303 (M+H+)。
實施例15 8-甲基-4-(4-甲基狐唤-1-基）四峻並[i，5-a】啥喔淋
標題化合物從商業來源獲得。 實施例16 ❹ 7-氣-4-(呱嗪-1-基）四唑並【i，5-a】喹喔啉
4,7-二氯四唑並[l，5-a】喹喔啉： 將2,3,6-三氯喹喔啉（在實施例1的步驟2中描述，1.0g， 79 201024297 4.27 mmol)、NaN3 (2.5 g，38.46 mmol)和 EtOH (50 mL)裝入 lOOmL圓底燒瓶。產生的混合物在60°C下攪拌過夜。反應 過程由TLC(EtOAc/石油醚=1:10)監控。後處理：將反應 混合物減壓濃縮。殘留物與水(30mL)混合，並用EtOAc(50 和20mL)萃取。合併的有機層用生理食鹽水(50mL)洗滌， 用無水Na2S04乾燥，真空濃縮以獲得l.Og (定量）黃色無 定形粉末產物。1HNMR(300 MHz，CDC13) δ : 8.76 (d，J = 2.1 Hz，1H)，8.70 (d，J = 9.0 Hz, 1Η)，7.96 (dd，J = 9.0, 2.1 Hz，1H)。 步驟2
7-氣-4-(呱嗪-1-基）四唑並丨l，5-a】喹喔啉： 將4,7-二氣四唑並[l，5-a]喹喔啉（〇.27g，1.13mmol)、呱嗪 (0.15 g，1.69 mmol) 、Cs2C03 (1.14 g，3.39 mmol)和 DMF (4 mL)裝入5 mL微波反應管。140 °C下，將產生的混合物在 ❹ Biotage微波反應器中加熱lh。後處理：反應混合物用
EtOAc(30mL)稀釋，並用H2〇(30mL)洗滌。有機層用無水 MgS〇4乾燥’並真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用 5-10%MeOH的（:1¾¾溶液在矽膠上純化以獲得〇25g的 黃色固體。經由在BtOAc中重新結晶，將其進一步純化以 獲得120mg(37%)淡黃色固體產物。1HNMR(；300MHz， CD3OD) δ ： 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd，J = 8.7, 2.4 Hz，1H)，4.37 (br，4H)，3.02 (m，4H)。MS m/z : 201024297 290(M+H+) 〇 實施例17 7-氣-4-(4-甲基呱嗪-1-基）四唑並[l，5-a】喹喔啉
如實施例16所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟2中用N-甲基呱嗪代替呱嗪。iHNMRpOOMHz， 〇 CDC13) δ : 8.29 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.76 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.38 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.50 (br, 4H), 2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.34 (s,3H) 〇 MSm/z : 304(M+H+)。 方案5
實施例18 8-甲基-4-(呱嗪_1-基）四唑並[l，5-a】喹喔啉
201024297 Η
Η 6-甲基喹喔啉-2,3(1Η，4Η)-二酮： 將4-甲基苯-1，2-二胺（9.76 g，0.08 mol)和草酸二乙酯 (86 mL，0.64 mol)裝入250mL圓底燒瓶。將產生的混合物在 140 °C下加熱過夜。後處理：過濾反應混合物，且固體用 乙醇洗滌並乾燥以獲得13g(92%)產物。MSm/z : 175 (M+H+) ° φ 步琢2
OCX 2,3-二氣-6-甲基喹喔啉： 如實施例1所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟2中用6-甲基喹喔啉-2,3(1H，4H)-二酮代替6-氯喹喔啉 -2,3(1H，4H)-二酮。WnMRPOOMHaCDCIM : 7.92(m，lH)， 7.79 (s，1H)，7.54 (m，1H)，2.59 (s，3H)。 ’ φ 步驟3
2-氣-3-肼基-6-甲基唉喔琳： 如實施例12所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟3中用2,3-二氣_6_甲基喹喔啉代替2,46·三氯喹唑 淋。MS m/z : 209 (M+H+)。 步驟4 82 201024297
3-耕基-6-甲基-2-(狐嗓_1_基）啥喔琳： 如實施例12所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟4中用2-氣-3-肼基-6-甲基喹喔啉代替2,6_二氯 -4-肼基嗤嗤淋。MSm/z : 259(M+H+)。 步驟5
8-甲基-4·(呱嗪小基）四唑並丨15 a】喹喔 如實施例12所描述製備標題化合物， > 步驟5中用3-肼基-6-甲基(呱嗪二了 1此途徑的 6-氯-4-肼基-2-(狐嗪小基）喹唑琳。t 琳代替 MHz, CD3_ 1.04 (s，1H)，7.55 (d，卜 8 = (3〇〇 ^2S(m,4H),3.03(m,4H),,50(s^
實施例19 8-氯-4-(呱嗪-1-基）四唑並[l 5_a】喹喔啉
83 201024297 步驟4中用2,6-二氯 備）代替2,6-二氯-4-(M+H+) 〇 _3-肼基喹喔啉（在實施例1中製 肼基喹唑啉。MSm/z : 279 步驟2
CI 8-氣-4-(呱嗪小基）四哇並[⑹】啥喔啉： ❹
如實施例12所▲述製備標題化合物除了在此途徑的步驟 5中用6-氯-3-膊基_2-(吸噪小基）啥喔琳代替6氯 -4-拼基-2-(略嘻-1-基）喹唑啉。1hnmr(3〇〇mHz， CDsOD) δ . 8.42 (d，I = 2.4 Hz，1H)，7.8〇 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.68 (dd，J - 9.0, 2.4 Hz，1H)，4.64 (m，4H)，3.46 (m，4H)。MS m/z : 290(M+H+) » 實施例20 8-氣-4-(4-甲基”瓜嗓士基）四唑並卩，5 a】啥喔啉
如實施例I9所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 1中用N-甲基ΰ瓜嗪代替呱嘻。lHNMR(3〇〇MHz，CDCl3)§ : 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.43 (br, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.38 (s, 3H) ° MS m/z ： 304(M+H+) 〇 84 201024297 實施例21 8-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉
4-氯-8-甲基-【1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉： 將2-氣-3-肼基-6-曱基喹喔啉（在實施例18步驟1-3中 製備，2.39 g，11.4 mmol)和原曱酸三甲酯(40 mL)裝入100 mL 圓底燒瓶。將產生的混合物在回流下加熱1.5 h 後處理： 過濾反應混合物，然後固體用乙醇洗滌，並乾燥以獲得 1.55g(62%)產物。MSm/z : 219(M+H+)。 步驟2
8-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-丨1，2,4】三唑並[4,3-a]喹 喔啉： 如實施例12所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 4中用4-氯-8-甲基-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉代替2,6-二氯-4-肼基喹唑啉，並用N-甲基呱嗪代替呱嗪。b NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 9.15 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.28 (m, 1H)，4.42 (br, 4H)，2.59 (m，4H)，2.48 (s，3H)，2.35 (s，3H)。MS m/z ： 283 (M+H+) ° 85 201024297 實施例22 8-甲基-4-(呱嗪-1-基)_丨1，2,4】三唑並【4,3-a】喹喔啉
Oh 如實施例21所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟2中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， CDC13) δ ： 9.14 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 4.41 (br, 4H), 3.10 (m，4H)，2.50 (s，3H)。MS m/z: 269 (M+H+)。 方案6
實施例23 4-(4-甲基呱嗪-1-基）-8-(三氟甲基)-[1，2,4】三唑並[4,3_a】喹 喔琳 f3c
步驟1
86 201024297 6-(三氟甲基)-l，4-二氫喹喔啉-2,3-二酮： 將4-(三氟曱基）苯-1，2-二胺(5.3g，37mmol)和草酸二乙酯 (31mL)裝入lOOmL圓底燒瓶。將產生的混合物回流攪拌過 夜。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚=1:10)監控。後處 理：經由過濾收集沉澱，用EtOH (20 mL)洗滌’並乾燥以 獲得7.0g(96%)淡黃色固體產物。 步驟2
2,3-二氣-6-(三氟甲基）喹喔啉： 將6-(三氟曱基)-1，4-二氫喹喔啉·2,3-二酮(7.0g，36mmol)和 三氯氧磷(16mL)裝入lOOmL圓底燒瓶。將產生的混合物回 流攪拌過夜。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚 =1:10)監 控。後處理：將反應混合物冷卻至室溫，並小心地傾入冰 水中。經由過濾收集固體，並再次溶解於EtOAc(150 O mL) ’然後用生理食鹽水（l〇〇mL)洗滌，用無水Na2S04乾 燥，並真空濃縮以獲得7.4g(89%)淡黃色固體產物。 步驟3
3-氣-2_(4-甲基狐嗓基）-6-(三說甲基）啥喔琳： 將2,3-二氯-6-(三氟甲基）喧喔琳（4.6 g，17.2 mmol)和 EtOH (50 mL)裝入250 mL圓底燒瓶。向以上混合物滴加N- 87 201024297 甲基狐嗓（1.7g，17.2mmol)。產生的溶液在室溫下授拌過 夜。反應過程由TLC (EtOAc/石油醚=1:2)監控。後處理： 將反應混合物真空濃縮。將殘留物再次溶解於EtOAc(50 mL)，並用生理食鹽水(20mL)洗滌。有機層用無水Na2S〇4 乾燥，然後真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用 10-20% EtOAc的石油謎溶液在梦膠上進一步純化以獲得 3.0 g (52%)白色固體產物。MS m/z : 331 (M+H+)。 ❹ 步驟4
3-肼基-2-(4-甲基p瓜嗓-1-基）-6-(三氟甲基）啥喔 啉： 將3-氣-2-(4-甲基呱嗪基）-6-(三氟甲基）喹喔啉（3.〇 g， .9.1mmol)、水合肼（9.0g，182mmol)和 EtOH(50mL)裝入 100mL圓底燒瓶。將產生的溶液回流0.5h。後處理：將反 ❹ 應混合物真空濃縮。將殘留物再次溶解於CH2C12(50 mL)，並用生理食鹽水(2〇mL)洗滌。有機層用無水Na2S〇4 乾燥，然後真空濃縮。殘留物經由快速管柱;層析用1:10 MeOH/CH2Cl2在矽膠上進一步純化以獲得1.5g(50%)淡黃 色晶體產物。MSm/z : 327(M+H+)。 步驟5
88 201024297 4-(4-甲基呱嗪-1-基）_8-(三氟甲基)-[1，2,4】三唑並 [4,3-a】喹喔啉： 將3-肼基-2-(4-曱基呱嗪_丨-基）_6_(三氟甲基）喹喔啉 (1.3 g，3.9 mmol)和原甲酸三乙酯(2〇 mL)裝入100 mL圓底燒
瓶。產生的混合物在1〇〇。(：下攪拌lh。反應過程由TLC (EtOAc/石油醚=2:1)監控。後處理：將反應混合物真空濃 縮。將殘留物再次溶解於EtOAc(50mL)，並用生理食鹽水 (20mL)洗滌。有機層用無水Na2S〇4乾燥，然後真空濃縮^ 〇 殘留物經由快速管柱層析用10-40%EtOAc的石油醚溶液在 碎膠上進一步純化以獲得〇7g(54%)白色固體產物。ιΗ NMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 9.91 (s, 1Η), 8.45 (s, 1H), 7.73 (m, 2H)，4.49(m，4H)，2.69(m，4H)，2.39(s，3H)。MSm/z : 337 (M+lt) 〇 實施例24 4-(狐嗪-1-基）各（三氟甲基)丨12，4】三唑並丨4,3 a】喹喔啉
如實施例23所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 3中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。iHNMR(3〇〇 CD3〇D) δ · 10.10 (s, 1Η), 8.57 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 4.73 (m, 4H), 3.46 (m，4H) ° MS _ : 323 (M+H+)。 實施例25 89 201024297 4-(4-甲基呱嗪小 喔琳
基）-7-(三氟甲基)_[12 4】三唑並【4 3 a】喹 友ψ & ^ +/0和21所描述製備標題化合物，除了用4_(三 ^ ^笨-1’2-二胺代替4_甲基苯-1，2-二胺，作為此途徑 σ 材料 β H NMR (300 MHZ，CD3OD) δ : 9.81 (s，1H)， 參 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 出’1H)’ 446 (m，4H)，2.67 (m，4H)，2.37 (s，3H)。MS m/z : 337(M+H+) 〇 實施例26 4-(狐唤_1- 基）-7-(三氟甲基)_[12 4】三唑並丨4 3_a】喹喔啉
f3 如實施例25_述製備標題化合物 ，除了在此途徑的最後 步驟中用狐嗪代替N·甲基吸嗪。 !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ · 9.87(s, lH)，8.25(d，j = 81Hz, 1H) 7 94(d，J=1.5Hz，lH)，
7.64 (dd，J = 8.7, 1.8 Hz，1H)，4.60 (m，4H)，2.67 (m，4H)。MS m/z ： 323 (M+H+) 〇 方案7 201024297 實施例27 4-(4-甲基呱嗪-1-基）-8-(三氟甲基）四唑並[l，5-a】喹喔啉
如實施例23和16所描述製備標題化合物，除了在實施 例16的步驟1中用3-氣-2-(4-甲基呱嗪基）-6-(三氟甲基） 喹喔啉（如實施例90步驟3中所描述製備）代替2,3,6-❹ 三氣喹喔啉。iHNMRpOOMHACDsODM : 8.62(s, 1H)， 7.88 (m, 2H), 4.49-4.46 (m, 4H), 2.68 (t, J - 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H)。MSm/z : 338(M+H+)。 實施例28 4-(4-甲基呱嗪小基）-7-(三氟甲基）四唑並[l，5-a】喹喔啉
〇 如實施例27所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟1中獲得2-氯-3-(4-甲基呱嗪基）-6-(三氟甲基）喹喔 啉。h NMR (300 MHz, CD3OD) δ : 8.35 (d, J = 8.7 Hz，1H)， 7.86 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 4.42-4.38 (br, 4H)，2.67 (t，J = 5.1 Hz，4H), 2.39 (s，3H)。MS m/z : 338 (M+H+) 〇 方案8 91 201024297 實施例29 鹽酸4-(呱嗪
3COX HCI
"Uh 基）-8-(三氟甲基）四唑並[l，5-a】喹喔啉 ❹
+驟描述製備標題化合物，除了在此途徑的 Π·:=瘦；叔丁酿代替Ν-甲綱，並獲得4-[3-FtnA ΐ 喹喔啉-2_基]呱嗪羧酸叔丁酯。然後 二 CD . f 甲醇 HC1 除去B〇C基團。lHNMR(300 7 93Z:dd ί = 9。2 1 if (d，J = 21 HZ，1H)，7 97 (d，J = 9 〇 HZ，1H)， ， 5 * Hz, 1H), 4.74-4.70 (br 4H) 3 48 (t J = 5 1 Hz 4H)。MS m/z : 324 (M+H+)。（，），.（，.， 實施例30 啥喔琳 鹽酸4-(呱嗪小基）_7•(三氟甲基）四唑並
如實巧例29所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟1中獲得4「[3-氣_7-(三氟甲基）喹喔啉_2-基]呱嗪 叛酸叔 丁醋。4 NMR (300 MHz，CD3OT〇 δ : &61 (d，J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.70
(t，J = 5.1 Hz，4H)，3.48 (t, J = 5.1 Hz, 4H)。MS m/z : 324 (M+H V 92 201024297 方案9
實施例31 喔啉 ^ 8-氣-7-氟·4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹
如實施例23所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟1中用4-氣-5-氟苯-1，2-二胺代替4-(三氟甲基）苯 -1，2-二胺。WnMRPOOMHaCDsODM :9.80(s，lH)，8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.45-3.28 (m, 8H), 2.97 (s，3H)。MS m/z : 321 (M+H+)。 實施例32 8-氣-7_氟-4-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a]喹喔啉
如實施例31所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟3中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， CD3GD) δ ： 9.86 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.9 93 201024297
Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H)。MS m/z ： 307 (M+H^ ° 方案10
實施例33 7-氣-8-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-丨1，2,4】三唑並[4,3-a】喹 喔琳
如實施例50和21所描述製備標題化合物，除了 5-氯 -4-氟苯-1,2-二胺代替4-曱基苯-1，2_二胺作為此途徑的起 始材料。4丽11(300匪2,〇]^8〇-(16)5:9.93(5,111)，8.；38((1， J = 9.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30-4.27 (m, 4H), 3.34-3.31 (m，4H)，2.23 (s，3H)。MS m/z : 321 (M+H+)。 方案11 94 201024297
實施例34 7-氟-8-甲基-4_(4-甲基呱嗪-1-基)-【1，2,4】三唑並[4,3-a】 啥喔淋
N-(4-氣-3-甲基苯基）乙酿胺： 將4-氟-3-甲基苯胺（9.0g，0.072mol)和乙酸乙烯酯 (32 mL)裝入100 mL圓底燒瓶。將產生的混合物在0 °C下攪 拌lh。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚=1:2)監控。後處 理：反應溶液用H20(100mL)稀釋，並用氨水中和。經由 過濾收集沉澱，用H20洗滌，並真空乾燥以獲得12g (定 量收率）的白色固體產物。MS m/z : 168 (M+H+)。 步驟2 95 201024297
N-(4-氟-5-甲基-2-硝基苯基）乙醢胺： 將N-(4-氟-3_曱基苯基）乙酿胺（1〇 5 g，0.063 mol)和硝酸 (68%，15此)裝入1〇〇11^圓底燒瓶。向該溶液滴加發煙硝酸 (12 mL)。反應溶液在室溫下攪拌ih。後處理：反應溶液 用H2〇(100mL)稀釋。經由過濾收集沉澱，用h20洗滌， 並真空乾燥。其經由管柱層析用l:2〇EtOAc/CH2Cl2在矽膠 ❹ 上進一步純化’獲得8.47 g (64%)黃色固體產物。1HNMR (300 MHz, CDC13) δ ： 10.28 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H)，2.36 (d, J = 2.1 Hz，3H)，2.28 (s，3 H)。 步驟3
4-氟-5-甲基-2-硝基苯胺： ❹ 將N-(4-氟-5-甲基-2-硝基苯基）乙酿胺（4.〇 g，0.019 mol)、KOH (1.06 g，0.019 mol)、H20 (30 mL)和 MeOH (80 mL) 裝入250 mL圓底燒瓶。將溶液保持在60°C水浴中，持續15 分鐘。加入H2〇 (30 mL)，並將反應混合物在水浴中保持額 外的15分鐘，然後使其在冰浴中冷卻。經由過濾收集沉 澱，用冷水洗滌，並真空乾燥，獲得3.15g(98%)橙色固體 產物。 步驟4 96 201024297
5-氟-4-甲基笨_i，2_二胺： 將 4-氟-5-甲基-2-硝基苯胺(3.i2g，0.018mol)、Na2S204
(9.58g，0.055mol)、H2〇(45mL)和 EtOH(90mL)裝入 25〇mL 圓底燒瓶。混合物在回流下加熱1 h σ後處理：蒸發溶 劑。將殘留物懸浮於三乙胺（15 mL)和乙酸乙酯（3〇〇 ，
然後過濾。真空濃縮濾液，獲得21g(82%)淺紅色固 物。 座 步驟5-9
[二以基邻-甲基…基顚三唆並
如實施例23所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 1中用5·氟斗曱基苯-U-二胺代替4-(三氟甲基）苯 -1，2_ 二胺。NMR (3〇〇 MHz，CD3OD) δ : 9.68 (s，1H)，'93 (d，J = 7·5 Ηζ，1Η)，7.25 (d，J = 10.8 Ηζ，1Η)，4.38 (m，4Η)，2.64 (t，j -4.9Hz,4H)，2.39(s，3H)，2.37(s，3H)。MSm/z : 301 (M+H+) ° 實施例35
各甲基-4·(4_甲基呱嗪-1-基)-丨1，2,4】三唑並丨4,3_aJ 97 201024297
如實施例34所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟7中用狐嗓代替N-甲基呱唤。iHNMR(3〇〇MHz，D2〇) δ . 8.40(s，lH)，7.36(d，J = 8 lHz，1H)，7〇〇(d，J=1〇5Hz，1H)， 3.92 (t，J = 5.1 Hz, =H)，3.35 (t，了 = 5 2 。ms m/z : 287(M+H+) 〇
實施例36 8-氟_7·甲基-4-(4-甲基吸成 喹喔啉 丞瓜嗪小基)-[1,2,4】三唑並丨4,3-a】
❹ _4·甲基苯-1，2-二胺（實化合物’除了用5-氟 甲基苯仏二胺作為此J = f驟Μ中製備）代替4-MHz，CDC13)S : 9.05(s 1H) 始材料。1HNMR_ 8.7 Hz，1Η)，4.42 (m，4H)，’2.斷t τ 汍卜 7 8 Hz，1H), 7 37 (d，J = MS m/z : 301 (M+H+)。 ’、4·8 Hz，4H)，2.37 (s, 6H)。 實施例37 98 201024297 7,8-二氟-4-(4-甲基呱嗪小*M1，2,4】三唑並 琳
如實施例50和21所描述製備標題化合物， 二氟苯_1，2_二胺代替4·甲基苯必二胺作途 材料。iHNMRpOOMH^CDsOD^ :9.6 =10.5, 7.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1,4, 7.8, 1H), 4.38 (Λη) ,3 t J = 5.1Hz，4H)，2.36(S，3H) 〇MSm/Z: 305(M+H+) /，3(t， 實施例38 ”二氟七”瓜嗪小基叩以丨王唑並⑹^喹喔琳
如實施例37所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， ® CD3OD)5 ： 9.68 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 1H), 435 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.99 (t, J = 5.1 Hz, 4H) 〇 MS m/z : 291 (M+H+) 0 方案13
99 201024297 實施例39 7,8-二氣-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔 琳
如實施例23所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟1中用4,5-二氣苯-1，2-二胺代替4-(三氟甲基）苯 -1，2-二胺。bNMRpOOMHACDClJS : 9.09(s，lH)，7.80(s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.50-4.47 (m, 4H), 2.59 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H)。MSm/z : 337(M+H+)。 方案14
實施例40 8-氣-4-(4-甲基狐"秦-1-基）-7-(三氣甲基)-[1，2,4】二唾並 [4,3-a】喹喔琳 100 201024297
如實施例34所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟1中用4-氟；三氟甲基苯胺代替4_氟_3-甲基苯 胺。H NMR (300 MHZ，CD3〇D) δ : 9 95 (s, 1H)，8 54 (d，j = 6.0 Hz, 1H)，7.56 (d, J = 12.0 Hz，1H)，4.88-4.82 (m，4H), 3.52-3.47 (m，4H), 2.97 (s，3H)。MS m/z : 355 (M+H+)。 方案16
复施例41 ^ -4-(狐嗓基）-8-(三氟甲基H1，2,4】三唑並[4,3_a】喹 Ο
F3C
嗥#π實施例40所插述製備標題化合物，除了用N-BOC呱 m、替 N 甲基呱嗪。！H (300 題2, CD3OD) δ : 9.86 (S， ),8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.47-4.43 K 4H)，3.02-2.99 (m，4H)。Ms - : 34i(m+h+) 〇 方案17
101 201024297 實施例42 峻並 8_氟-4-(4-甲基呱嗪小基） [4,3-aI啥喔啉 _(二氟甲基Hl，2,4】三
XX 如實施例50和21所描述製備 -4-三氟甲基苯-1,2-二胺化合物，除了用5·氣 代替4_甲基苯-I，2-作為此途步驟M中製備） MHz，CD3OD0 : 9.77(s，1H) 8二14 =始材料。1HNMR(300 =9.0 Hz, 1H)，4.43-4.40 (m，4H’)，2 6 (，J 二 l2.〇 Hz，1H)，7.90 (d，J MS m/z : 355 (M+H+)。 ，.- .64 Κ 4H), 2.38 (s，3H)。
基三氟甲基HU ，4】三唑並丨4,3-a】喹 實施例43 8-氟-4-(呱嗪 喔啉
即貝犯1夕尸；rr由述製備才西 最後步驟令用略嗓代替物，除了在此途徑έ CD3OD) δ : 9.75 (s，1Η), 8 1! (d〜，唤。1Ή NMR (300 MHz， Hz，1H), 4.39-4.36 (m，4H) 3 U 12.0 Hz，1H), 7.86 (d, J = 9 0 (m+hV 〜2·96^，。MSm/z : 341 方案18 102 201024297
實施例44 7-氣-4-(4-曱基呱嗪-1-基）-8-(三氟甲基)-[1，2,4】三唑並 [4,3-a】喹喔啉
步驟1-4 f3C\^^NH2 ciA=ANH2 4-氣-5-(三說甲基）苯-1，2-二胺： 如實施例34步驟1-4所描述製備標題化合物，除了用 4-氯-3-三氟甲基苯胺代替4-氟-3-曱基苯胺作為此途徑 的起始材料。 步驟5-9 103 201024297
7-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基）-8-(三氟甲基)-【1，2,4】三唑 並【4,3-a】啥喔淋 如實施例50和21所描述製備標題化合物，除了用4-氣 -5-(三氟甲基）苯-1,2-二胺代替4-甲基苯-1，2-二胺作為此 途徑的起始材料。iHNMRpOOMHz^DsODM :9.81(s， 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.46 (m, 4H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H)。MS m/z : 371 (M+H+)。 實施例45 7-氣-4-(呱嗪-1-基）_8-(三氟甲基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹 喔啉
如實施例44所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。WNMRpOOMHz， CD3OD) δ : 10.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.58 (m, 4H), 3.28 (m, 4H)。MS m/z : 357 (M+H+)。 方案19
104 201024297 實施例46
如f施例23 =描述製備標題化合物，除了用‘氣 _5_(二氟甲基上^-1，2_二胺（在實施例44步驟Μ中製 ❹備）代替4-(二氟甲基）苯-1，2-二胺作為此途徑的起始材 料。1H NMR (300 MHz，CD3〇d) δ : 9 89 (s，1H)，8 49 (s, 1Η)， 7.71 (s，1Η)，4.50 (m，4Η)，2·64 (t，J = 5.1 Ηζ，4Η) 2.37 (s，3Η)。 MS m/z : 371 (M.H+)。 實施例47 8-氣-4-(孤嗓-1-基）-7-(三氟甲基)_[12,4】三唑並【4,3_a】喹 喔啉
如實施例46所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟3中用呱唤代替N-甲基呱嗪^ CD3OD) δ ： 10.22 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.64 (m, 4H), 3.21 (m,4H) ° MSm/z ： 357(M+H+) 〇 方案20 105 201024297
nh2nh2
POCI3
實施例48 6-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基）-8-(三氟甲基)-【1，2,4】三唑並 【4,3-a】啥喔琳
如實施例34所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟1中用2-氟-4-三氟甲基苯胺代替4-氟-3-甲基苯 胺。1H NMR (300 MHz，CD3OD) δ : 9.89 (s，1H), 8.29 (s，1H)， 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.52 (m, 4H), 2.66 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.37 (s，3H)。MSm/z : 355 (M+H+)。 實施例49 6-氟-4-(呱嗪-1-基）_8·(三氟甲基)-【1，2,4】三唑並[4,3-a】喹 喔淋 106 201024297
如實施例48所描述製備榡題化合物，除了在此途徑的 步驟7中用狐唤代替N-甲基呱嗪。iHNMR(3〇〇MHz， CD3OD) δ . 9.86 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.45 (m，4H)，3.00 (m，4H)。MS m/z : 34i 。 方案21
實施例50 4-(4-甲基呱嗓-1-基）-8-(三氟甲氧基)_[12,4】三唑並【4 3 喹喔啉 f3c
如實施例50和21所描述製備標題化合物，除了用 4-(三氟甲氧基）笨-1，2-二胺代替4_甲基苯_丨，2·二胺作為 此途徑的起始材料。iHNMRpOOlVffi^DMSIOddS : ΐα〇；3 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J =9.0, 1.2 Hz，1H)，4.31 (br，4H)，2.49-2.46 (m，4H)，2.22 (s，3H)。 MS m/z ： 353 (M+H+) 〇 107 201024297 實施例51 4-(呱嗪-1-基）-8-(三氟甲氧基)_[1，2,4】三唑並[4,3-a]喹喔 淋
如實施例50所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在 此途徑的步驟5中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 10.01 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4
Hz，1H)，7.43 (d，J = 8.7 Hz，1H), 4.25 (br, 4H)，2.84 (br，4H)。MS m/z : 339(M+H+)。 方案22
實施例52 8-溴-4-(呱嗪-1-基)-丨1，2,4】三唑並[4,3-a]喹喔啉
108 201024297
4_(8-演-丨1，2,4】三嗤並【4,3-a】啥喔淋-4-基）狐嗪-1- 羰酸叔丁酯 卜如實施例50和21所描述製備標題化合物，除了在此途 =的最後步驟中用4-溴苯-1,2-二胺代替4·甲基苯-1，2-二胺 L為起始材料，並用N_B〇c呱嗪代替^甲基呱嗪。經由管 柱層析用1:1:2 EtOAc/CHaCl2/石油醚在矽膠上將其與其他的 $ 向異構物分離。iH NMr (3〇〇 MHz，CDC13) δ : 9 14 (s，m)， •88 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 4.42 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 1.50 (s, yHi 〇
=(7-溴-[1,2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉_4_基）呱嗪小 Q 绫睫叔丁酯
109 201024297
8-溴-4-(狐唤-1-基)-丨1，2,4】三峰並[4,3-a】啥喔琳 將4-(8-漠-10-氮-1，2,4-二®坐並[4,3-a]喧喔嚇 -4-基）σ瓜》秦 羧酸叔丁酯（0.13 g，0.28 mmol)、THF (15 mL)和濃 HC1 (0.5 mL)裝入50mL圓底燒瓶。將反應混合物在回流下加熱1 h。後處理：經由過濾收集固體，用THF洗滌，並真空乾 燥，獲得0.11 g(99%)白色固體產物。1HNMR(300MHz， β D20) δ : 9.19 (s，1H)，7.49 (d，J = 1.8 Hz, 1H)，7.15 (dd，J = 6.6， 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.37 (t, J = 5.1 Hz,4H)。MSm/z : 333 (Μ+ΕΓ) ° 實施例53 7-溴-4-(呱嗪-1-基)-丨1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉
如實施例52所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在此途 徑的最後步驟中用4-(7-溴-10-氫-1，2,4-三唑並[4,3-a]喹喔 啉-4-基）呱嗪羧酸叔丁酯代替4-(8-溴-10-氫-1,2,4·三唑 並[4,3-a]喹喔啉-4-基）呱嗪羧酸叔丁酯。1HNMR(300 MHz, D20) δ ： 9.30 (s, 1Η), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (d，J = 8.4 Hz, 1H)，4.29 (t，J = 5.4 Hz, 4H)，3.36 (t，J = 5.1 Hz， 4H) ° MSm/z : 333 (M+H+) ° lio 201024297 實施例54 8-漠-4-(4-甲基狐嗓·小基)-【1，2,4】三嗤並[4,3-a】啥喔琳
將8->臭-4- B瓜嗓基-10-氮-1，2,4-三嗤並[4,3-a]啥喔琳鹽酸 鹽（1.30 g, 3.6 mmol)、甲醛（40%, 6 mL)、CH2C12 (20 mL)、 MeOH (20 mL)和 NaBH3(CN) (0.68 g, 0.011 mol)裝入 100 mL 圓 e 底燒瓶。將產生的混合物在室溫下攪拌ih 。後處理：反 應混合物用H2〇(100mL)稀釋，並用CH2Cl2(50mLx2)萃 取。合併的有機層用無水Na2S04乾燥’並真空濃縮《殘留 物經由管柱層析用3% MeOH的CH2C12溶液在矽膠上進一步 純化’獲得0.94g(77%)白色固體產物。iHNMR(3〇〇MHz， CDC13) δ ： 9.12 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 4.46 (m, 4H), 2.60(t，J = 5.1Hz，4H)，2.36(s，3H)。MSm/z : 347(M+H+)。 ❷ 實施例55 8氣-4-(4-甲基吸唤小基)_【124】三唾並【4χ啥喔琳
標題化合物從商業來源獲得。 實施例56 -丨1，2,4】二唑並[4 3_a】喹喔啉_4基）呱嗪小羧酸 201024297
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 389 (M+H+) ° 實施例57 8-氣-4-(呱嗪小基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 289 (M+H+) 〇 實施例58 4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a]喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 269 (M+H+) 〇 實施例59 1-(8-氣-[1，2,4】三唑並[4,3-a]喹喔啉_4_基）吡咯烷-3-胺 112 201024297
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 289 (M+H+) 〇 實施例60 1-(8•氣-[1，2,4]三唑並[4,3-a】喹喔啉_4_基）-Ν-甲基啦咯烷 -3-胺
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 303 (M+H+) 〇 實施例61 8-氣-4-(四氫-1H-吡咯並[3,4-b】吡啶-6(2H，7H，7aH)-® 基)-丨1，2,4】三唑並[4,3-a]喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 329 (M+H+) 〇 實施例62 113 201024297 8_氣-4-(5-甲基六氫吼咯並[3,4-c】吡咯-2(1H)-基)-[1，2,4】三 嗅並[4,3-a】啥喔琳
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 329 (M+H+) 〇 ❹ 實施例63 1-(8-氣-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉-4-基）吖丁啶_3_胺
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 275 (M+H+) ° 實施例64 ❹ 8-氣-4-(4-環丙基呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a】喹喔啉 Λ
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 329 (M+H+) 〇 實施例65 8-氯-4-(六氫吼咯並[l，2_a】吼嗪-2(1H)-基)-【1，2,4】三唑並 114 201024297 [4,3_a】啥喔琳
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 329 (M+H+) 〇 實施例66 ❹ 8-氣-4-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基（diazepan-1-y丨))-【1，2,4】三唑 並[4,3-a】喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。]VIS m/z : 303 (M+H+) 〇 ❹ 實施例67 4-(2,5-二氮雜二環 P.2.1]庚-2-基）-8-氣-[1，2,4]三唑並 [4,3-a】喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 301 (M+H+) 〇 實施例68 115 201024297 8-氣-4-(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)-【1，2,4】三唑並 [4,3-aJ啥喔淋
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 317 (M+H+) 〇 ❹ 實施例69 8-氣-4-(六氫咐•咯並【3,4-c】吼咯-2(1H)-基)-[1，2,4】三唑並 【4,3-a】喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 315 (M+H+) 〇 實施例70 Y-(8-氣-丨1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉-4-基）乙烷·1，2·二 胺
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 263 116 201024297 (M+H+) 〇 實施例71 8-氣-Ν_(2-嗎啉代乙基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a】喹喔啉-4·胺
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 333 (M+H+) 〇 實施例72 4-(吖丁啶-3-基氧基）-8-氣-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 276 (M+H+) ° 〇 實施例73 8-氣-N-(呱啶-4-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉-4-胺
Η 類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 303 (M+H+) 〇 實施例74 8-氣-4-(呱啶-4-基氧基)-【1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉 117 201024297
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 304 (M+H+) ° 實施例75 4-(吖丁啶-3-基甲氧基）-8-氣-丨1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔 琳
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 290 (M+H+) 〇 實施例76 (S)-8-氯-4-((1-甲基吼咯烷-3-基）甲氧基)-【1，2,4]三唑並 [4,3-a]喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 318 (M+H+) 〇 實施例77 Μ·(8_氣-【1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉-4-基)-N'N2-二甲基 乙烧-1，2-二胺 118 201024297
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 291 (M+H+) ° 實施例78 氣-[1，2,4】三唑並[4,3_a】喹喔啉-4-基hN^N'N2-三 甲基乙烧-1，2-二胺
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 305 (M+H+) 〇 實施例79 Y-(8-氣-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉-4-基)-N1-甲基乙烷 -1，2-二胺
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 277 (M+H+) ° 實施例80 2-(8-氣-【1，2,4】三唑並[4,3-a]喹喔啉-4-基氧基）-N-甲基乙 胺 119 201024297
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 278 (M+H+) 〇 實施例81 1-(8-氯-【1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉-4-基）呱啶-4-胺
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 303 (M+H+) 〇 實施例82 8-氣-4-(3,3-二甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 317 (M+H+)。 實施例83 8-氣-4-((3S，5R)-3,5-二甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】 啥喔淋 120 201024297
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 317 (M+H+) 〇 實施例84 8-氣-1-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】 ® 喹喔淋
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 317 (M+H+) 〇 實施例85 ® 8_氣-1-甲基-4-(呱嗪-1-基)-【1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 303 (M+H+) 〇 實施例86 121 201024297 8-氣-1-乙基-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-【1，2,4】三唑並[4,3-a】 峻喔啭
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 331 (M+H+) 〇 © 實施例87 8-氣-1-異丙基-4-(4-甲基狐*秦-1-基)-[1，2,4】二嗤並 [4,3-a】啥喔琳
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 345 (M+H+) ° 實施例88 4-(4-甲基呱嗪-1-基）-8-乙烯基-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔 琳 .Λ
將8-溴-4-(4-甲基呱嗪基)-10-氳-1，2,4-三唑並[4,3-a]喹喔 琳（實施例 54, 0.86 g，2.48 mmol)、LiCl (0.21 g，5.0 mmol)、 122 201024297 三正丁基（乙烯基）錫（〇.94g，3.0 mmol)、雙（三苯基膦） 二氯化鈀（II ) (0.12 g，0.2 mmol)和 DMF (25 mL)裝入 100 mL圓底燒瓶。將混合物在9〇°C下加熱過夜。後處理：反 應溶液用H2O(100mL)稀釋，並用EtOAc(100mLx2)萃 取。合併的有機層用無水NaAO4乾燥，並真空濃縮。殘留 物經由管柱層析用4%MeOH的CI^Cl2溶液在矽膠上進一步 純化’獲得0.48g(66%)白色固體產物。1HNMR(300MHz， CDC13) δ ： 9.17 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 3H), 6.78 (dd, J = 17.4, 11.1 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.46 (m, 4H)，2.60 (t，J = 5_ 1 Hz, 4H)，2.36 (s，3H)。MS m/z : 295 (M+H+) 〇
方案23
實施例89 4-(狐嗅-1-基）乙烯基_[12 4】三唑並丨43 a】喹喔啉
如實施例52所描述製備標題化合物的鹽酸鹽’除了在此途 t的步驟6中用4-(8、乙埽基_1〇氫以·三嗤並[4,3_幻喹 喔琳-4-基）狐噪竣暖叔丁醋（如實施例所描述，由 123 201024297 4-(8-溴-10-氳-1,2,4-三唾並[4,3-a]啥喔琳-4，基）孤嗓叛 酸叔丁酯製備）代替4-(8-溴-10-氫-1,2,4-三唑並[4,3-a]喹 喔啉-4-基）呱嗪羧酸叔丁酯。111^^11(3001^仏020)5: 8.89 (s, 1H), 6.68 (m, 3H), 6.08 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J =17.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.28 (t,J = 5.1 Hz,4H)。MS m/z : 281 (M+H+)。 實施例90 _ 8•乙基-4-(4-甲基狐唤-1-基)-[1，2,4】三嗤並[4,3-a]喧喔琳
將4-(4-甲基略唤基）-8-乙稀基-10-風-1，2,4-三0坐並[4,3-a] 喹喔啉（實施例 88,0.26呂，0.88111〇1)、？(1/(：(0.10柽)和111? (30mL)裝入100mL圓底燒瓶。將混合物在氫氣氣氛下攪拌 lh。後處理：過濾反應混合物。將濾液真空濃縮，獲得 Φ 0.18 g (69%)白色固體產物。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ : 9.17 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.43 (m, 4H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (t，J = 6.0 Hz, 4H), 2.37 (s，3H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。MS m/z : 297(M+H+) 〇 實施例91 8-乙基_4_(狐e秦-1-基)-[1，2,4】三嗤並[4,3_a】喧喔琳 124 201024297
如實施例52所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在此途 徑的步驟6中用4-(8-乙基-10-氳-1，2,4-三唑並[4,3-a]喹喔 啉-4-基）呱嗪羧酸叔丁酯（如實施例90和88所描述，由 4-(8->臭-10-氮-1，2,4-二11坐並[4,3-a]啥喔琳-4-基）狐嘻叛 酸叔丁酯製備）代替4-(8-溴-10-氳-1,2,4-三唑並[4,3-a]喹 喔啉-4-基）呱嗪羧酸叔丁酯。1HNMR(300MHz，D20)δ: 9.17 (s，1H), 7.10-6.98 (m, 3H), 4.19 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 5.4 Hz, 4H)，2.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H)，1.05 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS m/z ： 283 (M+H+) ° 方案24
實施例92 9-氣_5-(呱嗪-1-基)-【1，2,4】三唑並[l，5-c】喹唑啉
125 201024297
4-氣-2-氟基苯基氨基甲酸甲酯： 將2-氨基-5-氯苄腈（0.76 g，5.0 mm〇i)、氯甲酸甲醋(〇 43 mL，5.40 mmol)、NaHC03 (0.5 g，6.0 mmol)和 2-丁鋼(25 mL)裝 入100 mL圓底燒瓶。將產生的混合物回流攪拌過夜。反應 過程由TLC(EtOAc/石油醚=1:1〇)監控。後處理：過濾反 應混合物’且固體用更多的2-丁_ (2〇虹乂〕）洗務。將滤 ❿ 液真空濃縮以獲得〇.95g(97%)白色固體產物。 ’ 步驟2
9-氣-丨1，2,4】三唑並[l，5-c】喹唾琳_5(6H)-明： 參將4-氣_2-氰基苯基氨基甲酸甲酯（0.9g，4.26mmol)、甲醯 肼（〇.3g,5.12mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(25mL)裝入1〇〇 mL圓底燒瓶。將產生的混合物在18〇 下加熱丨5 ^^反 應過程由TLC (EtOAc/石油_ = 1:2)監控。後處理：減壓蒸 發溶劑’並將殘留物傾入EtOAc(20mL)，經由攪拌充分混 合。經由過濾收集固體，並用EtOAc(20mL)洗滌，並乾燥 以獲得0.88g(85%)淡黃色結晶固體產物。1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ： 12.45 (s, 1Η), 8.55 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz，1H)，7.75 (dd，J = 9.0, 2.4 Hz，1H)，7.45 (d，J = 9.0 Hz，1H)。 126 201024297 MSm/z ： 219(M-H+)。 步驟3
5,9-二氣-【1，2,4】三峻並【i，5-c】唉吐淋： 將 9-氯-[1，2,4]三唑並[i，5-c]喹唑啉 _5(6H)_ 酮（〇 88 g，4 〇 mmol)和三氣氧磷（15mL)裝入50mL圓底燒瓶。向以上 ❹ 混合物滴加Ν,Ν·二異丙基乙胺（1.38g 80mm〇1)。將產生 的混合物在回流下加熱8h。反應過程由TLC(EtOAc/石油 醚=1:8)監控。後處理：減壓蒸發溶劑，並將殘留物傾入 EtOAc(20mL) ’經由攪拌充分混合。經由過濾收集固體， 用CH2C12 (20 mL)洗滌，並乾燥以獲得0.77 g (81%)淡黃色結 晶固體產物。W NMR (300 MHz, CDC13) δ : 8.51 (dd，J = 2.4， 0.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H) 〇 MS m/z ： 239 (M+H+) 〇 步驟4
9-氣-5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並【l，5-c】喹唑啉： 將 5,9-二氣-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉（0.12g，0.50 mmol) ' (0.103g, 0.55 mmol)^EtOH (4 mL) mL^ 波反應管。13〇°C下，產生的混合物在Biotage微波反應器 中加熱1.5h。後處理：減壓蒸發溶劑。經由過濾收集固 127 201024297 體，用H2O(10mL)洗滌並乾燥以獲得0.18g(92%)淡黃色結 晶固體產物。咕 NMR (300 MHz，CD3OD) δ : 8.52 (s，1H)， 8.32 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 4.33 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.48 (t, J = 5.4 Hz, 4H) 〇 MS m/z : 289 (M+H+) 〇 方案25
實施例93 8,9-二氯-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並 [l，5-c】喹唑啉
2-氨基-4,5-二氯苄腈： 將2-氨基-4-氯苄腈（0.2g，1.31 mmol)、N-氯琥珀醯亞胺 (0.19 g, 1.44 mmol)和 DMF (5 mL)裝入 10 mL 圓底燒瓶。將 128 201024297 產生的混合物在25°C下攪拌過夜。反應過程由TLC(EtOAc/ 石油醚=1:10)監控。後處理：反應混合物用EtOAc (40 mL)稀釋，並用生理食鹽水(4〇mL)洗滌。有機層用無水 NajO4乾燥’並真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用 l:10EtOAc/石油醚在矽膠上純化以獲得i7〇mg(47%)白色 固體產物。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ : 7.45 (s，1H)，6.88 (s， lH)，4.48(br，2H)。 ❹ 步驟2-5
8,9-二氯-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪小基)-[1，2,4】三唑 並[l，5-c】喹唑啉： 如實施例92所描述製備標題化合物，除了步驟4中用N-曱 基狐♦代替B瓜嗓’在步驟1中2-氨基-4,5-二氯苄腈代替2-〇 氨基-5-氣苄腈’並在步驟2中用乙醯肼代替甲醯肼。 JH NMR (300 MHz, CD3OD) δ : 8.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.12 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) ° MS m/z · 351 (M+H+) 〇 實施例94 8,9-二氣-2-甲基-5-(呱嗪小基)_【i，2,4】三唑並[i，5-c]喹 嗤琳 129 201024297
如實施例93所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟5中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， CD3OD) δ ： 8.22 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.58 (s，3H)。MS m/z : 337 (M+H+)。
方案26
實施例95 9-氣-8-氟-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-【1，2,4】三唑並 ❹ [l，5-c】喹唑啉
如實施例93所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟1中用2-氨基-4-氣节猜代替2-氨基-4-氣 > 猜。 lU NMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.57 (s，3H)，2.37 (s, 3H)。MS m/z : 335 (M+H’。 130 201024297 實施例％ 9-氣-8-氟-2-甲基-5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c】
如實施例95所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 ❹ 步驟5中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR (300 MHz， CD3OD) δ ： 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.08 (m，4H)，3.03(m，4H)，2.58(s，3H) °MSm/z: 321(M+H+)。 方案27
實施例97 8,9-二氟-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並 [l，5-c】喹唑啉 131 201024297
4,5-二氟-2-硝基苯甲醢胺： 將4,5-二氣-2-石肖基本甲酸（5.08 g，25 mmol)和SOCI2 (15mL)裝入100mL圓底燒瓶。將該混合物回流ih，然後 真空濃縮。0 °C下，向該殘留物緩慢加入25%氨水(30 mL)，並將反應混合物在0°C下攪拌額外的2h。反應過 程由TLC (EtOAc/石油醚=1:1，Rf = 0.4)監控。後處理：經由 過滤收集固體’並乾燥以獲得4.06 g (80%)稼色固體產物。 步驟2
4,5-二氟-2·硝基苄腈： 將4,5_二氟-2-靖基苯甲酿胺（4.06 g，20 mmol)、 (CF3C0)20 (5.6 mL，40 mmol)、Et3N (5.6 mL, 40 mmol)和 CH2Cl2(120mL)裝入250mL圓底燒瓶。產生的混合物在室 溫下攪拌lh。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚=l:4，Rf= 0.7)監控。後處理：反應混合物用更多的CH2Cl2(120mL) 稀釋，用飽和NaHC03水溶液（250mL)洗滌。有機層用無 水Na2S04乾燥，並真空濃縮。在室溫下，lh後’油狀殘 留物固化以獲得4.5 g(定量收率）橙色固體產物。1Η NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ： 8.70 (dd, J = 10.3, 7.3 Hz, 1H), 8.58 (dd,J= 10.1, 7.5 Hz, 1H)。 132 201024297 步驟3
2_氨基-4,5-二氣节赌： 將 4,5-二氟-2-硝基苄腈（3.68 g，20 m_>、Na2S2C^85% 純度，8.19 g，40 mmol)、EtOH (150 mL)和 Ή2〇 (2〇 mL)裝入 250 mL圓底燒瓶。將產生的混合物在回流下授摔過夜，然 ❹ 後減壓濃縮至乾燥。將殘留物懸浮於飽和NaHC03水溶液 (200 mL) ’並用乙醚（1〇〇 mL X 3)萃取。合併的有機層用無 水NaAO4乾燥，然後真空濃縮以獲得l 2g(39%)黃色固體 產物。巾 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 7.64 (dd, J = 10.8, 8.9 Hz，1H)，6.72 (dd，J = 13.1，7.1 Hz，1H)，6.24 (br，2H)。 步驟4
2-氰基·4,5-二氟苯基氨基甲酸乙酯： 將2-氨基-4,5-二氟苄腈（1.1 g，7.1 mmol)、氯甲酸乙酯（25 mL，260mmol)和 NaHCO3(0.72g，8.6mmol)裝入 100mL 圓底 燒瓶。將產生的混合物回流過夜（16h)，然後冷卻至室 溫。其用CH2a2(200mL)稀釋，然後過濾並減壓濃縮。殘 留物經由快速管柱層析用10〇/〇AcOEt的石油醚溶液在矽膠 上純化以獲得1.36g(84%)白色固體產物。1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ： 9.91 (s，1Η), 8.11 (dd，J = 10.4, 8.5 Hz, 1Η), 133 201024297 7.65 (dd, J = 12.1, 7.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ° 步驟5
8,9-二氟-2-甲基-[1，2,4]三唑並丨l，5-c】喹唑啉-5(6H)- 酮： 將2-氰基-4,5-二氟苯基氨基甲酸乙酯（1.36g，6.0mmol)、乙 醯肼（0.535 g，7.2 mmol)和1-甲基-2-吡咯烧酮(15 mL)裝入 50mL圓底燒瓶。將產生的溶液回流2h。然後減壓除去 1-甲基-2-吡咯烷酮以獲得1.42 g(定量）橙色固體產物。 其直接用於下一步驟。 步驟6
▼ 5-氣·8,9-二氟-2-甲基-【1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉： 將8,9-二氟-2-曱基-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉-5(6H)-酮 (1.42 g，6.0 mmol)和 P0C13 (20 mL)裝入 100 mL 圓底燒瓶。0 °C下，滴加N，N-二異丙基乙胺（2.1 mL，12 mmol)後，將產生 的混合物回流過夜（16h)，然後減壓濃縮。殘留物小心地 用飽和NaHC〇3水溶液（15〇mL)稀釋，然後用CH2C12(150 mLx2)萃取。合併的有機層用生理食鹽水（15〇mL)洗滌， 用無水NaAO4乾燥，然後真空濃縮。殘留物經由快速管柱 134 201024297 層析用20-50%AcOEt的CH2C12溶液（含有l%Et3N )在矽 膠上純化以獲得0.96g(63%)淺橙色固體產物。1HNMR (300 MHz, CDC13) δ : 8· 19 (dd, J = 9.4, 8.1 Hz, 1H), 7.75 (dd，J = 10.3, 7.1 Hz，1H), 2·66 (s，3H)。 步驟7
並[l，5-c】喹唑啉 將5-氣-8,9_二氟-2-曱基-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉（0.2 g，0.8 mmol)、N-甲基 ρ瓜嗅(ο ι mL，〇.9 mmol)、Et3N (0.5 mL， 3.6 mmol)，DMF (l〇 mL)和 THF (10 mL)裝入 100 mL 圓底燒 Ο 瓶。產生的溶液在室溫下攪拌lh，然後減壓濃縮。將殘 留物與飽和NaHC03水溶液（i〇〇mL)混合，然後用CHC13 (50mLx3)萃取。合併的有機層用無水Na2S〇4乾燥，並真 空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用2-4%MeOH的CH2C12 溶液（用NH3飽和）在矽膠上純化以獲得0085g(34%)灰 白色固體產物。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ : 8.05 (dd，J = 9.8, 8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H)，2.66 (t，J = 4.8 Hz，4H), 2.62 (s，3H)，2.40 (s，3H)。MS m/z : 319(M+H+) 〇 實施例98 8,9·二氟-2-甲基_5_(呱嗪小基)_[12,4】三唑並[15_c】喹 135 201024297 唑啉
如實施例97所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟7中用呱嗪代替N-曱基呱嗪。1HNMR(300MHz， CDC13) δ ： 8.05 (dd, J = 9.9, 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.62 (s, ❹ 3H) ° MS m/z : 305 (1^+1^ ° « 方案28
❹ 實施例99 2,9-二甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-【1，2,4】三唑並[l，5-c】喹 嗤琳
136 201024297
2-氰基-4-甲基苯基氨基甲酸甲酯： 將2-氨基-5-甲基苄腈（3.5g，26.5mmol)、Na2C03(5.8g， 54.7 mmol)和氯甲酸甲酯(50 mL)裝入100 mL圓底燒瓶。產 生的溶液在回流下加熱過夜。濃縮反應混合物。經由過濾 收集產生的沉澱以獲得2.6g(52%)的黃色固體產物。 ❹ 步驟2
2,9-二甲基-[1，2,4】三唑並[l，5-c】喹唑啉·5(6Η)_酮： 將2-氰基-4-甲基苯基氨基甲酸甲醋（2.6 g，13.7 mmol)、乙 醯肼（1.2 g，16.2 mmol)和1-甲基-2-吼洛烧酮(50 mL)裝入 lOOmL圓底燒瓶。產生的溶液在180°C下加熱lh，然後 真空濃縮。經由過濾收集產生的沉澱，用EtOAc洗滌並乾 ❹ 燥以獲得2g(68%)產物。 步驟3
5-氣-2,9-二甲基-【1，2,4】三嗤並[l，5-c]啥嗤琳： 將 2,9-二曱基-[1，2,4]三唾並[l，5-c]喧唾嚇·_5(6Η)-酮（1 g， 1.07mmol)、N，N-二甲基笨胺(dimethylanaline，0.26 mL, 2.14 mmol)和P0C13 (10 mL)裝入100 mL圓底燒瓶。產生的溶液 137 201024297 在回胤下加熱3h ,然後真空濃縮。將殘留物傾入飽和 Na2C03水溶液，並用CH2Cl2萃取。合併的有機層用無水 NajO4乾燥，並真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用 10/〇EtOAc的石油醚溶液在矽膠上純化以獲得3 (27、）白色固體產物。MS m/z : 233 。 步驟4
2,9-二甲基_5·(4-甲基呱嗪+基)【124】三唑並 [l，5-c】喹唑啉： 將5-氯-2,9-二甲基_[1，2,4]三唑並[15纠喹唑啉（15〇mg， 0.64 mmol)、N-曱基狐嗪(0.22 ‘ ！ 98 麵〇1)和無水 m〇H (10mL)裝入20mL微波反應管。13〇t：T，產生的溶液在 Biotage微波反應器中加熱1 h。蒸發溶劑，然後殘留物經 〇 由快速管柱層析用l〇%MeOH的CH2C12溶液在矽膠上純化 以獲得HO mg (57%)白色固體產物。1HNMR (300 MHz， CD3〇D) δ : 8.00 (s，1H)，7.53 (m，2H)，3.99 (br，4H)，2.66 (t，J = 5.1 Hz，4H)，2.57 (s, 3H)，2.48 (s，3H)，2.37 (s，3H)。MS m/z : 297 (M+H+) ° 實處顧IQ!. 2,9-二甲基_5·(狐唤基)-【1，2,4】三唾並【l，5-c】啥嗅琳 138 201024297
如實施例99所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟4中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。MS m/z : 283 (M+H+)。 ❹ 方案29
實施例101 9-甲氧基-2-甲基-5-(4-甲基狐唤-1-基)-【1，2,4】二峻並 [l，5-c】喹嗤琳
139 201024297 步驟1 5-甲氧基-2-硝基苯甲醢胺： 將 5-甲氧基-2-硝基苯甲酸（1.5 g，7.61 mmol)、DMF (1 mL) 和SOCl2(15mL)裝入100mL圓底燒瓶。產生的混合物在回 流下加熱lh ，然後真空濃縮。將殘留物再次溶解於 DMF(3mL)，並在0 °C和劇烈攪拌下，將該溶液滴加於氨 〇 水(25°/〇，15mL)。後處理：經由過濾收集產生的固體，用 H2O(20mL)洗滌，並乾燥以獲得1.2g(80%)白色固體產 物。 步驟2
5-甲氧基-2-碗基苄腈： ❿ 將5-曱氧基硝基苯甲酿胺(2.1 g，0.01 mol)、三氟乙酸酐 (2.2 mL)、三乙胺（2.9 mL)和 CH2C12 (30 mL)裝入 100 mL 圓 底燒瓶。產生的溶液在室溫下攪拌lh。後處理：反應溶 液用H2〇(30mLx2)洗滌。有機層用無水Na2S04乾燥，並 真空濃縮獲得1.75 g (92%)白色固體產物。MS m/z : 179 (M+H+) 〇 步驟3 140 201024297
2-氨基-5-甲氧基苄腈： 將5-甲氧基-2-硝基苄腈（1.7 g，9.55 mmol)、連二亞硫酸鈉 (4.99 g, 29 mmol)、水(15 mL)和 EtOH (50 mL)裝入 100 mL 圓 底燒瓶。產生的混合物在回流下加熱lh。後處理：將反 應混合物真空濃縮以除去乙醇，然後用EtOAc (50 mL)萃 取。有機層用無水Na2S04乾燥，並真空濃縮以獲得1.4g (定量）黃色油狀產物。其用於以下步驟，且不用進一步 純化。 步騄4-7
9-甲氧基-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑 Ο 並[l，5-c】喹唑啉： 如實施例92所描述製備標題化合物，除了在步驟4中用N-甲基呱嗪代替呱嗪，在步驟1中用2-氨基-5-甲氧基苄腈 代替2·氨基-5-氯苄腈，並在步驟2中用乙醯肼代替曱醯 肼。1H NMR (300 MHZ，CDC13) δ : 7.67 (m，2H)，7.29 (dd，J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.68 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。MS m/z : 313 (M+H+)。 實施例102 141 201024297 9-甲氧基-2-甲基-5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c】喹 峻琳
如實施例101所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟7中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR (300 MHz， CD3OD) δ : 7.66 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.96-3.92 ❹ （m，7H)，3.12(t，J = 5.1 Hz，4H),2.59(s，3H)。MS m/z : 299 (M+H+) 〇 方案30
實施例103 2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基）-9-(三氟甲基)-[1，2,4】三唑並 [l，5-c】喹唑啉
如實施例92所描述製備標題化合物，除了在步驟4中 142 201024297 用N-曱基呱嗪代替呱嗪，在步驟1中用2-氨基-5-(三氟甲 基）苄腈代替2-氨基-5-氯苄腈，並在步驟2中乙醯肼代 替甲醯肼。1H NMR (300 MHz，CD3OD) δ : 8.52 (s，1H)，7.89 (dd, J =9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.1 Hz, 4H)，2.67 (t，J = 5.1 Hz, 4H)，2.60 (s，3H)，2.37 (s，3H)。MS m/z ： 351(M+H+) ° 實施例104 2-甲基-5-(呱嗪-1-基）-9-(三氟甲基)-[l，2,4]三唑並[l，5-c】 啥峻琳
如實施例103所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟4中用呱嗪代替N-曱基呱嗪。1HNMR (300 MHz， CD3OD) δ : 8.45 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 (m, 4H), 3.02 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.57 (s，3H)。MS m/z : 337 (M+H+)。 方案31
實施例105 143 201024297 8-氯-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c] 啥嗅琳
如實施例92所描述製備標題化合物，除了在步驟4中 用N-甲基呱嗪代替呱嗪，在步驟1中用2-氨基-4-氯苄腈 代替2-氨基-5-氯苄腈，並在步驟2中用乙醯肼代替甲醯 ❹ 肼。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 8.23 (d, J = 8.7 Hz，1H)，7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.12 (m, 4H), 2.63 (m，7H)，2.38(s，3H)。MSm/z : 317(M+H+)。 實施例106 8-氣-2-甲基-5-(呱嗪-1-基)-【1，2,4]三唑並【l，5-c]喹唑啉
如實施例105所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟4中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz,、 CDC13) δ ： 8.23 (d, J - 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H)，4.17 (t，J = 4.8 Hz，4H)，3.20 (t，J = 4.8 Hz, 4H), 2.63 (s, 3H)。MS m/z : 303 (M+H+)。 方案32 201024297
❹ 實施例107 8-氟-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-cj
如實施例101所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟1中用4-氟-2-硝基苯甲酸代替5-甲氧基-2-硝基 ® 苯甲酸。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ : 8.26 (dd，J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.12 (m, 4H), 2.68 (m，4H)，2.58 (s, 3H)，2.37 (s, 3H)。MS m/z : 301 (M+H+)。 實施例108 8-氟-2-甲基-5-(呱嗪-1_基)-丨1，2,4】三唑並[l，5-c】喹唑啉
F
145 201024297 如實施例107所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟m瓜代替kh瓜唤。iHNMR(3〇OMHz， CD3OD)5 - 8·25 W J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.33 (dd,J= 10.5,2.7 Hz，1HX 7.22 (m，1¾ 4.〇5 (m，輒 3 2 。 MSm/z : 287(M+H+) 〇
方案33
N32S2O4 f3
pocb 實施例109
基）·8-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑並 2-甲基-5-(4-甲基吸嗪小 [l，5-c】啥峻琳
如實施例101所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟1，用2-硝，冰（三氟甲基）苯甲酸代替5甲氧基 -2-硝基苯甲酸。4 NMR (3〇〇 MHz，CDC13) δ : 8.40 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7.92 (s，1H)，7.59 (d，J = 8.4 Ήζ，1H)，4.14 (br, 4H)，2.65 146 201024297 (m，7H)，2.38(s,3H)。MSm/z : 351(M+H+)。 實施例110 2-甲基-5-(呱嗪_1-基）-8·(三氟甲基)-【1，2,4]三唑並[l，5_c】 啥唾琳
❹ 如實施例109所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟7中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。4 NMR (300 MHz, CD3OD) δ : 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz，1H)，4.08 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.60 (s，3H)。MS m/z : 337(M+H+) 〇
方案34
實施例111 9-氣-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並丨l，5-c]喹唑啉
147 201024297 如實施例92所描述製備標題化合物，除了在步驟4中 用 N-甲基呱嗪代替呱嗪。NMR (300 MHz, CDC13) δ : 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 4.08 (br, 4H), 2.64 (m, 7H), 2.38 (s，3H)。MSm/z : 317(M+H+)。 营施例112 9-氣-2-甲基-5-(呱嗪小基)·【12,4】三唑並【15_q喹唑啉
(M+H+) 〇 如實施例111所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟4中用呱嗪代替Ν_甲基呱嗪。MSm/z: 317 f施例113 甲基0瓜嗪小基)-[1，2,4】三唑並【13-c】 9-氣-2-甲基-5-(4-
如實施例1Γ 的最終步驟中用 唑啉代替5,9-二 (300 MHz, CD3OD) δ : 8.l9(s ιΐ 3.03 (t, J = 5.1 Ηζ，4Η)，2.59 (s，^Η)
標題化合物，除了在此途徑 甲基-[1，2,4]三唑並[1,5-c]喹
8 一並[l，5-c]喹唑啉。1HNMR ·19 (s, 1H)，7.67 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 59(s，3H)。MSm/z : 303(M+H+)。 方案35 148 201024297
實施例114 9-氣-2-乙基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-【1，2,4】三唑並[1，5-(：】 喧嗅琳
如實施例92所描述製備標題化合物，除了在步驟4中 用N-甲基呱嗪代替呱嗪，並在步驟2中用丙醯肼代替甲醯 肼。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ:8.30(d,J = 2.1Hz，lH)，7.60 (m, 2H), 4.09 (br, 4H), 2.97 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 4.8 Hz, 4H)，2.38 (s, 3H)，1.44 (t, J = 7.8 Hz，3H)。MS m/z : 331 〇 (M+H+)。 實施例115 9-氣-2-乙基-5-(呱嗪-1-基)_[1，2,4】三唑並【l，5_c】喹唑啉
如實施例114所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟4中用呱嗪代替N-曱基呱嗪。1HNMR(300MHz， CD3OD) δ ： 8.15 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 4.01 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.03 149 201024297 (t，J = 4.8 Hz，4H)，2.94 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.42 (t, J = 7.2 Hz，3H)。 MSm/z : 317(M+H+) 〇 方案36
實施例116 9-氣-2-異丙基-5-(4-甲基狐"秦-1-基)-【1，2,4】二峻並 [l，5-c】喹唑啉
❿ 如實施例92所描述製備標題化合物，除了在步驟4中 用N-甲基呱嗪代替呱嗪，並在步驟2中用異丁醯肼代替甲 醯肼。4 NMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 8.25 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.29 (m, 1H), 2.67 (t，J = 4.5 Hz，4H)，2.37 (s, 3H)，1.45 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。MS m/z : 345(M+H+) 〇 實施例117 9-氣-2-異丙基-5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c】喹唑 琳 150 201024297
如實施例116所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟4中用11瓜噃代替N-曱基狐嗓。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ : 8.27 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 4.04 (m, 4H), 3.29 (m, 1H), 3.03 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。MS m/z : 331 (M+H+) 〇 © 方案37
❿ 實施例118 2-苄基-9-氣-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c]
151 201024297
Η 4-氯-2-氰基苯基氨基甲酸甲酯： 2-氨基-5-氯苄腈（0.76 g，5.0 mmol)、氣甲酸甲酯 (0.43 mL，5.40 mmol)、NaHC03 (0.5 g，6.0 mmol)和 2- 丁酮(25 mL)裝入100 mL圓底燒瓶。將產生的混合物回流擾拌過 夜。反應過程由TLC (EtOAc/石油鱗=1:10)監控。後處 理：過濾反應混合物，固體用更多的2-丁酮（20mLx2)洗 滌。將濾液真空濃縮，以獲得〇.95g (97%)白色固體產物。 步规2
2-苄基-9-氣-[1，2,4】三嗤並【l，5-c】啥嗤琳-5(6H)-酌： 4·乳-2-乳基本基氣基甲酸甲醋（5〇〇 mg，2.38 mmol)、 2-，苯基乙醯肼（430mg，2.86mmol)和1-曱基_2-吡嘻烧酮 (20mL)裝入50mL圓底燒瓶。產生的溶液在18〇 〇c下加熱 G 1.5h，然後真空濃縮。經由過濾收集產生的沉澱，用 EtOAc洗滌並乾燥以獲得610mg (82%)產物。 步驟3
2-苄基-5,9-二氣-【1，2,4】三唑並丨l，5-c】喹唑啉： 將2-苄基-9-氣-[1,2,4]三唑並[1，5-〇]喹唑啉_5(611)-酮 (610 mg，1.97 mmol)和 POCl3 (15 mL)裝入 50 mL 圓底燒瓶。 152 201024297 ，然後真空濃縮。將殘留物 產生的溶液在回流下加埶
析用10% EtOAc的石油醚溶液在石夕膠上純化 mg(51%)白色固體產物。 步驟4
2-苄基-9-氣-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-12,4]三唑並 [l，5-c]喹唑啉： 2-节基-5,9-二氣-[1，2,4]三 *坐並[1,5-c]啥峻琳(160 mg, 0.488 mmol)、Et3N (0.14 mL，1.0 mmol)、N-甲基略唤（0.07 ml，0.65 mmol)和無水EtOH (15 mL)裝入50 mL圓底燒瓶。 產生的溶液在室溫下攪拌1.5h，然後真空濃縮。產生的固 體用H20洗滌以獲得115mg(60%)白色固體產物。1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 龜 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.43-7.24 (m, 5H), 4.29 (s, 2H)，4.08 (m, 4H)，2.64 (t, J = 4.8 Hz，4H)，2.38 (s，3H)。MS m/z : 393 (M+H+) 〇 實施例119 2·苄基-9-氯_5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c]喹唑啉
153 201024297 如實施例118所描述製備 的步驟4中用狐嗪代替曱烏^題化合物’除了在此途徑 CD3OD) δ : 8.23 (s，1H)，7.64 (= 秦。1H (300 題2， 2H)，4.02 (t, J = 4.8 Hz，4H)，3.02 (t’ 卜)’入38·7.21 (m，5H)，4.27 (s， 379 (M+H+)。 ，《8 Hz，4H) 〇 MS m/z : 方案38
5-(4-甲基狐唤-1-基)-2,9-雙（ [l，5-c】喹唑啉 二氣甲基)-[1，2,4】三唑並
2-氰基-4-(二^甲基）苯基氨基甲酸乙醋： 將2-氨基-5-(三氟甲基）苯甲腈（54顏〇1)、 Na2C03 (1.14 g，10.8 mmol)和氯甲酸己師5⑷裝入25就 圓底燒瓶。將產生的混合物回流授掉過夜。反應過程由 TLC (EtOAc/石油醚=1:6)監控。後處理：過遽混合物，並 154 201024297 用2-丁酮（20mLx2)洗滌濾餅。將濾液濃縮至乾燥，獲得 1.35 g (98%)淡黃色固體產物。 步驟2
Η 3-氨基-4-亞氨基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉 •2(1H)-酮： 將N-[2-氰基-4-(三氟甲基）苯基]乙氧基甲醯胺（0.3 g， 1.2 mmol)、水合肼（0.07 g，1.4 mmol)和 THF (7 mL)裝入 25 mL圓底燒瓶。產生的混合物在60°C下加熱過夜。後處 理··經由過濾收集沉澱，並用THF(20mLx2)洗滌，以獲 得0.15g(52%)淡黃色固體產物。回收濾液，並在6(TC下再 次加熱，以便以相同方式獲得另一批50 mg產物。MS m/z : 245 (M+H+)。 步驟3 〇
2,9_雙（三氟甲基)-【1，2,4】三唾並[i，5-c】啥峻琳_5(6H)_ m · 將3-氨基-4-亞氨基-6-(二氟甲基)_3,4_二氫噎σ坐琳_2(111)-酮（0.24 g, 1.0 mmol)和三氟乙酸酐（3 mL)裝入15 mL管中。 將該管密封’並將反應混合物在85。(：下加熱過夜。反應過 程由TLC (EtOAc/石油醚=2:1)監控。後處理：減壓蒸發溶 155 201024297 劑。粗產物經由快速管柱層析用l:40MeOH/CH2Cl2在矽膠 上純化以獲得0.29g(91%)淡黃色晶體產物。WNMRPOO MHz, DMSO-de) δ ： 11.14 (s, 1Η), 8.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H)，7.76 (d，J = 8.7 Hz，1H)。MS m/z : 321 (M_H+)。 步驟4
5-氣-2,9-雙（三氟甲基)_[1，2,4】三唑並【l，5-c】喹唑啉： 將2,9-雙（三氟甲基)-5,7-二氫-1，2,4-三唑並[l，5-c]喹唑啉 -6-酮（0.16 g，0.50 mmol)和三氯氧構（4 mL)裝入 25 mL 圓 底燒瓶。將N，N-二異丙基乙胺（0.17 mL, 1.0 mmol)加入產生 的溶液。混合物在回流下加熱1.5h。反應過程由TLC (EtOAc/石油醚=2:1)監控。後處理：減壓蒸發溶劑。粗產 ® 物經由快速管柱層析用l:15EtOAc/石油醚在矽膠上純化， 以獲得0.16 g (95%)淡黃色固體產物。 步驟5
5-(4·甲基呱嗪-1-基)-2,9-雙（三氟甲基)-[1，2,4】三唑並 [l，5-c]喹唑啉： 156 201024297 將N-曱基1^瓜嗪(0·11 mL，0.94 mmol)和乙腈（2就）裝入 25mL圓底燒瓶。向產生的溶液滴加5_氣_2,9 丄 基)-[1，2,4]三嗤並[l，5-c]嗤唾淋（0.16g 〇47mm〇1)的乙腈（2 mL)溶液。混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應過程由tlc (EtOAc/石油醚=1:8)監控。後處理：減壓蒸發溶劑。將殘 留物與水(10mL)混合，並在室溫下攪拌2〇分鐘。經由過濾 收集固體’用水（5mL)洗滌並乾燥，以獲得〇17g(9〇%)淡 黃色晶體產物。4抑^(30〇讀2，€〇3〇〇)8:8.63((1，】= 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J - 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.〇 Hz, 1H),
4.19 (t，J = 4.5 Hz, 4H)，2.70 (t，J = 4·5 Hz，4H)，2.38 (s，3H)。MS m/z : 405 (M+H+) 〇 實施例121 5-(呱嗪-1-基)-2,9-雙（三氟甲基)_【124】三唑並 唑啉
如實施例120所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟5中用狐唤代替N-甲基呱嗪。iHNMR(3〇〇MHz， CD3OD) δ ： 8.61 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7,0.6 Hz, 1H), 7.85 (d，J = 8.7 Hz, 1H), 4.14 (t，J = 4 8 Hz，4H)，3 〇7 (t，j = 4 8 Hz， 4H) 〇 MS m/z : 391 (M+H+) 〇 方案39 157 201024297
實施例122 8-氣-2-甲基-5-(4-甲基狐嗓-1-基）-9-(二氣甲基)-[1，2,4】 三嗤並[l，5-c]啥嗤淋
步驟1
5-氣-2-碘-4-(三氟甲基）苯胺： 將3-氯-4-(三氟曱基）苯胺(4.5 g，0.02 mol)和MeOH (50mL)裝入250mL三頸圓底燒瓶。0°C下，向以上混合物 ❹ 滴加 IC1 (4.8 g，0.03 mol)的 CH2C12 (100 mL)溶液。產生的混 合物在室溫下攪拌lh。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚 = l:20，Rf=0.6)監控。後處理：將混合物真空濃縮。將殘留 物再次溶解於CH2C12，用水洗滌，用無水Na2S04乾燥並 真空濃縮，以獲得6.9g(93%)產物。MSm/z : 320 (M-H+) 〇 步驟2
158 201024297 2-氨基-4-氣-5-(三氟甲基）苯甲腈：
將 5-氯-2-碘-4-(三氟曱基）苯胺(6.9 g，0.02 mol)、CuCN (3.85 g，0.04 mol)和 DMF (100 mL)裝入 250 mL 圓底燒瓶。將
產生的混合物在130 °C下攪拌過夜。反應過程由TLC (EtOAc/石油醚=L.4，Rf=〇.5)監控。後處理：將混合物真空 濃縮。殘留物經由快速管柱層析用2〇〇/〇EtOAc的石油醚溶 液在矽膠上純化以獲得3g(63%)產物。MSm/z : 221 (M+H+) 〇 步驟3-6
*、Λ5 _2_甲基-5-(4-甲基狐唤小基)冬(三氟甲 基)-[1，2,4】二峻並[l 5_c】喹唑琳： ❹ 如實施^列93所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在此途 控的步驟2-5中用2·氨基_4氯_5_(三氣甲基）苯甲猜代 替 2_ 氨基 _4,5-二氯苄腈。1H NMR (300 MHz，D20) δ : 7.87 (s， 1Η)，7.36 (s，1Η)，4.94-4.91 (m，2Η)，3.53-3.51 (m，4Η)，3.25-3.22 (m, 2H)，2.90 (s，3H)，2·45 (s，3H)。MS _ : 385 (M+H+)。 實施例123 t HI基々吸嘻-1· * )冬（三氟甲基)-队2,4】三嗤並 [l，5-c】嗤嗤琳 159 201024297
如實施例122所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了 在此途徑的步驟6中用呱嗪代替N-曱基呱嗪。1HNMR (300 MHz, D20) δ ： 7.83 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.18 (t, J = 5.4 Hz, 4H),3.04(t，J = 4.8Hz，4H)，2.45(s,3H)。MSm/z : 371 (M+H+)。 方案40
實施例124 ^ 鹽酸8-氟-2-甲基-5-(4-甲基狐唤-1-基）-9-(三氟甲 基)-【1，2,4】三唑並[l，5-c】喹唑啉
如實施例122所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟1中用3-氟-4-(三氟甲基）苯胺代替3-氯-4-(三氟 甲基）苯胺。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 11.65 (s，1H), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 12.9 160 201024297
Hz，2H)，3.75-3.24 (m，6H)，2.78 (s，3H)，2.55 (s，3H)。MS m/z : 369(M+H+) 〇 實施例125 鹽酸8-氟-2-甲基-5-(呱嗪-1-基）-9-(三氟甲基)_[1，2,4】三 峻並[l，5-c】啥嗤琳
〇 如實施例124所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟6中用呱嗪代替N-曱基呱嗪。1HNMR(300MHz， DMSO-d6) δ ： 9.45 (s, 2H), 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.30 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.55 (s，3H)。MS m/z : 355 (M+H+)。
實施例126 鹽酸10-氟-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基）-9-(三氟甲 基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c]喹唑啉 161 201024297
如實施例124所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟2中用3-氟-2-碘-4-(三氟曱基）苯胺（在步驟i 中還獲得它的另一個異構物）代替5_氟·2_碘_4_(三氟甲 基）苯胺。NMR (300 MHZ，CD3OD) δ : 7.94 (t，J = 8.4 Ηζ， 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.73-3.62 (m，4H)，3.43-3.35 (m，2H)，2.99 (s, 3H), 2.64 (s，3H)。MS m/z : 〇 369 (M+H+)。 方案42
❹ 實施例127 鹽酸7-氟-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪_i-基）冬（三氟甲 基)-[1，2,4】三嗤並【l，5-c】嗤唾琳
如實施例122所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟1中用2-氟-4-(三氟甲基）苯胺代替3-氯-4-(三氟 甲基）苯胺。4 NMR (300 MHZ，d20) δ : 7.68 (s，1H)，7.49 (d， 162 201024297 J = 10.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.55-3.46 (m，2H)，3.30-3.22 (m，2H)，2.92 (s，3H), 2.46 (s, 3H)。 MSm/z : 369(M+H+)。 實施例128 鹽酸7-氟-2-甲基-5-(呱嗪-1-基）-9_(三氟甲基)-[1，2,4]三 唑並[l，5-c】喹唑啉
如實施例127所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟6中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR (300 MHz， D20) δ : 7.70 (s, 1H), 7.49 (d, J - 10.5 Hz, 1H), 4.20 (br, 4H), 3.41 (br, 4H), 2.46 (s，3H)。MS m/z : 355 (M+H+)。 方案43
實施例129 鹽酸9-氟-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基）-8-(三氟甲 基)-【1，2,4】三唑並【l，5-c】喹唑啉 163 201024297
如實施例122所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟1中用4-氟-3-(三氟甲基）苯胺代替3_氯_4_(三氟 甲基）苯胺。4 NMR (3〇〇 MHZ，D20) δ : 7.61 (d，J = 6.0 Hz， 1H), 7.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.76-4.68 (m, 2H), 3.65-3.23 (m, 6H), 2.91 (s, 3H), 2.45 (s，3H)。MS m/z : 369 (M+H)。 ❹ 會施例130 鹽酸9-氟-2_甲基-5-(呱嗪小基）_8_(三氟甲基H1，2,4】三 唑並[l，5-c】喹嗤淋
如實施例129所描述製備標題化合物 的步驟6中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。lHN] ，除了在此途徑 £% · ^ ^ ^ - n 1NJ Q D20) δ ： 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.39 (d J = U 4.07-4.04 (m, 4H), 3.40-3.36 (m, 4H), 2.46 (s, 3H) 0 JH NMR (300 MHz, i, J = 12.0 Hz, 1H), (M+H^ ° 。MSm/z : 355 方案44
164 201024297 實施例Bl 鹽酸9-氣-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪小基）_8_(三氟甲 基)-【1，2,4】三唑並【l，S-c】喹唑啉
如實施例122所描述製備標題化合物，除了在此途徑 〇 的步驟1中用4-氣_3-(三氟甲基）苯胺代替3-氣-4-(三氟 甲基）苯胺。4 NMR (300 MHz, D20) δ : 7.57 (s，1H)，7.56 (s， 1Η), 4.83 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.51-3.41 (m, 2H)，3.29-3.24 (m, 2H)，2.90 (s, 3H), 2.46 (s，3H)。MS m/z : 385 (M+H+)。 膏施例132 鹽酸9-氣-2-甲基-5-(呱嗪-l-基）_8_(三氟甲基)_[i，2,4】三 唑並【l，5-c】喹唑啉
如實施例131所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟6中用呱嗪代替N-曱基呱嗪。1HNMR(300MHz, D20) δ : 7.60 (br，2H)，4· 11 (br，4H)，3.40 (br, 4H), 2·47 (s, 3H)。 MS m/z ： 371 (M+H+) 〇 方案45 165 201024297
實施例133 鹽酸2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基）-9-(三氟甲氧基)-[1，2,4】 三唑並[l，5-c】喹唑啉
如實施例122所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟1中用4-(三氟曱氧基）苯胺代替3-氯-4-(三氟甲 基）苯胺。4 NMR (300 MHz, CD3OD) δ : 8.19 (dd，J = 2.4， 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 14.1, 2.1 Hz, 2H), 3.72-3.58 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。MS m/z : 367 (M+H+)。 實施例134 鹽酸2-甲基-5-(呱嗪-1-基）-9_(三氟甲氧基)-[1，2,4】三唑並 [l，5-c】喹唑啉
如實施例133所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟6中用呱嗪代替N-曱基呱嗪。1HNMR(300MHz， 166 201024297 DMSO-d6) δ ： 9.50 (br, 2H), 8.10 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.3, 0.6 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.29 (br，4H)，2.55 (s，3H)。MS m/z : 353 (M+H+)。 方案46
實施例135 9-溴-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並【l，5_c】 啥嗤淋
如實施例93所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在 此途徑的步驟2-5中用2-氨基-5-溴苄腈代替2-氨基-4,5-二氯苄腈。1HNMR(300MHz，CD3OD)3 : 8.31 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.18-5.13 (m, 2H), 3.70-3.58 (m, 4H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。MS m/z : 361 (M+H+)。 167 201024297 實施例136 9-溴-2·甲基-5-(呱嗪+基)_丨124】三唑並丨15_c】喹唑啉
如f施例135所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了 在此途徑的步驟4中用呱嗪代替N_甲基呱嗪。iHNMR ❹（獅画2, CD3〇D) δ : 8.42-8.40 (m，1H)，7.88 (dd，J =8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.49-3.31 (m, 4H), 2.64 (s，3H)。MS m/z : 347 (m+H4)。 實施例137 2-甲基-5-(4-甲基呱嗪小基）冬乙烯基丨12 4】三唑並 [l，5-c】喹唑啉
如實施例88所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在 此途徑的步驟1中用9->臭-2-甲基-5-(4-甲基狐唤-1_ 基)-[1，2,4]三唑並[1,5-c]喹唑啉代替8-溴-4-(4-甲基呱嗪 -1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉。1HNMR(300MHz， CD3OD) δ ： 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 17.7,11.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.10-5.05 (m, 2H), 3.73-3.66 (m，4H)，3.45-3.37 (m，2H)，2.99 (s，3H), 2.71 (s，3H)。MS m/z : 168 201024297 309 (M+H^ ° 實施例138 2·甲基-5-(呱嗪-1-基）-9-乙烯基_[1，2,4]三唑並[l，5-c】喹 唾琳
❹ 如實施例89所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在 此途徑的步驟4中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 17.7, 11.1 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.70 (s, 3H)。MS m/z : 295 (M+H+) ° 實施例139 9-乙基-2-甲基-5-(4-甲基狐嘻-1_基)-[1，2,4】二峻並 【l，5-c】喧嗤琳
如實施例90所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在 此途徑的步驟1中用2-甲基-5-(4-甲基略σ秦-1-基）-9-乙 烯基-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉代替4-(4-曱基呱嗪-1-基）-8-乙烯基-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉。1HNMR(300 169 201024297 MHz, CD3OD) δ ： 8.14 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 5.05-5.00 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 4H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.8 Hz, 3H)。MS m/z : 311 (M+H+) 〇 實施例140 9-乙基-2-甲基-5-(呱嗪-1-基)-【1，2,4】三唑並[l，5-c】喹唑 琳
❹ 如實施例91所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在 此途徑的步驟4中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 8.15 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 4.29 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.35 (t,J = 7.8 Hz, 3H)。MS m/z : 297 (M+H+)。
170 201024297 實施例141 8-氣-4-(4-甲基狐嗓-1-基）嗓峻並【4,5-c】嗟琳
步驟1
6-氣-1H-苯並[d】l，3-噁嗪-2,4-二酮： ® 將2-氨基-5-氯苯甲酸（17 g，0.1 mol)和1，2-二氯乙烧（2〇〇 mL)裝入500mL三頸圓底燒瓶。80°C下，向以上混合物滴 加三光氣（21 g, 0.21 mol)的1,2-二氣乙烧（100 mL)溶液。產 生的混合物在80°C下加熱額外的3h，然後在冰水中冷 卻。經由過濾收集沉澱，然後乾燥以獲得19g(97%)白色固 體產物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 11.85 (br，1H)，7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 ❹ Hz, 1H)。 步驟2
6-氣-4-經基-3-靖基氮化嗓琳-2-網： 將石肖基乙酸乙醋（16 mL，144 mmol)、Et3N (20 mL，144 mmol)和 無水THF(400mL)裝入500mL三頸圓底燒瓶。向以上混合 物滴加 6-氣-1H-苯並[d]l，3-噁嗪-2,4-二酮（19 g，96 mmol)的 THF(lOOmL)溶液。產生的溶液在55°C下加熱過夜，然後 171 201024297 減壓濃縮。殘留物用EbO洗滌，然後溶解於水中，並用6 MHC1酸化。經由過濾收集沉澱，並乾燥以獲得8g(34%) 黃色固體產物。1H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ : 1(br 1Η), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J =9.0 Hz，1H) 〇
步驟3
3-氨基-6-氯-4-羥基氫化喹嚇；-2-酮鹽酸鹽：
將6-氯-4-經基-3-碗基氫化啥淋-2-酮(2.4 g，10 mmol)和 lMNaOH水溶液（lOOmL)裝入250mL圓底燒瓶。向以上混 合物分批加入Na2S204(12g，59mmol)。產生的溶液黑暗中攪 拌30分鐘。然後將其冷卻至〇 〇c，並用6MHC1酸化。經 由過濾收集沉澱，用少量丙酮洗滌，並乾燥，以獲得2g (83%)白色固體產物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 12.06 (br, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H)，7.35 (d，J = 8.7 Hz，1H)，5.0 (br，3H)。MS m/z : 211 (M+H+) ° 步驟4
8-氣噁唑並[4,5-c】喹啉-4(5H)-酮： 將3-氨基_6-氯-4-羥基氳化喹啉-2-酮鹽酸鹽（2g，8.1 172 201024297 mmol)和原甲酸三乙醋(30 mL)裝入100 mL圓底燒瓶。產生 的溶液在回流下加熱30分鐘’然後在冰水中冷卻。經由過 濾收集沉澱，用CH2C12洗滌’並乾燥以獲得1.5 g (84%)黃 色固體產物。W NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 12.15 (br，1H)， 8.87 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.50(d，J = 8.4Hz，lH) °MSm/z: 221(M+H+)。 步驟5
4,8-二氣噁唑並[4,5-c】喹啉： 將 8-氣-5-氫-1，3-噁唑並[4,5-c]喹啉-4-酮（1.7g，7.7 mmol)和p〇ci3(20mL)裝入l〇〇mL圓底燒瓶。產生的溶液 在回流下加熱20分鐘，然後真空濃縮。將殘留物與飽和 Na2C〇3水溶液混合，並用CH2C12萃取。合併的有機層用無 水NajO4乾燥’並真空濃縮。其經由快速管柱層析用ι〇%
G
EtOAc的石油醚溶液在矽膠上進一步純化以獲得48〇mg (26%)白色固體產物。ιΗΝΜΚ(3〇〇ΜΗζ αχ：13)δ : 9.19(s， 1H)，838 (dcU = 2.4, 0.3 Hz，1H)，8.15 (dd，J =9.0, 0.3 Hz, 1H)，7.91 (dd，J = 8.7,2.4Hz，lH)。MSm/z : 239(M+H+)。 步驟6
8-氣-4-(4-甲基呱嗪-基）噁唑並[4,5_c】喹啉： 173 201024297 將 4,8-二氯嗯嗤並[4,5-c]啥# (320mg，1.3mmol)、N-曱基 瓜嗪（0.16 mL，1·4 mmol)、Et3N (0.6 mL，4.3 mmol)和無水 EtOH(15mL)裝入20mL微波反應管。130°C下，產生的 溶液在Biotage微波反應器中加熱lh。蒸發溶劑，然後殘 留物經由快速管柱層析用10%MeOH的CH2C12溶液在矽膠 上進一步純化以獲得100mg(25%)白色固體產物。1Η NMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 8.51 (s, 1Η), 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.26 (t, J =5.1 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H) 。MS m/z : 303 (M+H^ ° 實施例142 8-氣-4-狐嗓基-1，3·嗔唾並丨4,5_c】啥琳
❹ 如實施例141所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟ό中用略嗪代替N-甲基呱嗪。iHNMR(3〇〇MHz， CD3〇D) δ ： 8.60 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.36 (t，J = 5.4Hz，4H)。MSm/z : 289(M+H+)。 方案48 174 201024297
實施例143 ❹ 8-氯-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基）噁唑並[4,5-c】喹啉
N-(6-氣_4·經基-2-氧代-3-氮化啥琳基）乙酿胺· 將3-氨基-6-氣-4-羥基氫化喹啉-2-酮鹽酸鹽（在 實施例141步驟1-3中製備，6.8 g，28 mmol)和無水THF (150 mL)裝入500 mL圓底燒瓶。向以上混合物滴加無水 Et3N (9.6 mL，69 mmol)和乙酿氣（3 mL，42 mmol)。產生的溶 液在回流下加熱6h，冷卻至室溫，用H20稀釋，並用 6NHC1酸化。經由過濾收集沉澱，並用H20洗滌以獲得6 g (86%)黃色固體產物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 12.07 (br, 1H), 11.94 (br, 1H), 9.76 (br, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (dd，J = 8.7, 2.4 Hz，1H)，7.29 (d，J = 8.7 Hz, 1H)，2.23 (s，3H)。 175 201024297 步软2
8-氣-2-甲基噁唑並[4,5-c】喹啉-4(5H)-酮： 將N-(6-氯-4-經基-2-氛代-3-氫化啥琳基）乙隨賤 12 mmol)和二甲苯（250 mL)裝入500 mL圓底燒瓶。產生的 減壓蒸發溶劑，並將幾留物再 溶液在190 °C下加熱4h ❹ 次溶解於EtOAc，並用H20洗滌。有機層用無水]^^ 燥，並真空濃縮以獲得lg(36%)產物，其直接用於了一步 驟。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 12.06 (br, 1H), 7.89 (d j = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 1H) 2.65 (s, 3H)。 步驟3
® 4,8-二氣-2-甲基嗔嗤並[4,5_c】唉琳： 將8-氣-2-甲基噁唑並[4,5_c]喹啉_4(5H)_酮〇 〇 g，4 3 mmol)和P〇Ci3 (2〇 mL)裝入5〇 mL圓底燒瓶。產生的溶液 在回流下加熱20分鐘。蒸發溶劑後，將殘留物傾入飽和 NafO3水溶液’並用¢:¾¾萃取。合併的有機層用Na2s〇4 乾燥，並真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用1〇% EtOAc的石油醚溶液在矽膠上純化以獲得73〇mg(68%)白 色固體產物。MS m/z : 。 176 201024297 步驟4
8-氣-2-甲基-4-(4_甲基呱嗪-1-基）噁唑並[4,5_c】 喹啉= 將4,8-二氣-2-甲基噁唑並[4,5-c]喹啉（300mg, 1.2 mmol)、N-甲基狐嗓（0.16 mL，1.4 mmol)、Et3N (0.31 ml，2·2 ❹ mmol)和無水EtOH(15mL)裝入20mL微波反應管。100 °C下’產生的溶液在Biotage微波反應器中加熱lh。蒸發 溶劑，然後殘留物經由快速管柱層析用l〇〇/〇MeOH的 (¾¾溶液在矽膠上純化，以獲得n〇mg(29〇/0)白色固體 產物。4 NMR (300 MHz，CD3〇D) δ : 7.81 (d，J = 2.4 Hz，
1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J =4.5 Hz，4H)，2.67 (s，3H)，2.60 (t，J = 4.8 Hz，4H)，2.35 (s，3H)。 MSm/z ： 316(M+H+) 〇 眘施例144 8-氣-2-甲基-4-(呱嗪·i基）噁唑並【4 5 c】喹啉
Τ’述製備標題化合物 ，除了在此途徑 1队甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， 2·7 Hz，1H)，7.65 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7. 如實施例143所描述 的步驟4中用呱嗪代替队 CD3〇D)5 ·* 7.87 (d, J = 2.7; # ° lH NMR (300 MHz, 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 177 201024297 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.97 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H)。MS m/z : 302 (M+H+)。 方案49
❹ 實施例145 7,8-二氟-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪_1-基）噁唑並[4,5-c】 啥淋
如實施例141所描述製備標題化合物，除了在此途徑 φ 的步驟1中用2-氨基-4,5-二氟苯甲酸代替2-氨基-5-氯苯 甲酸，並在步驟4中用原乙酸乙酯代替原曱酸乙基。b NMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 7.65-7.63 (m, 1Η), 7.45-7.43 (m, 1H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.35 (s,3H)。MSm/z : 319(M+H+)。 實施例146 7,8-二氟-2-甲基_4-(呱嗪-1-基）噁唑並[4,5_c】喹啉 178 201024297
如實施例145所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟6中用呱嗪代替N-曱基呱嗪。1HNMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ： 7.87-7.85 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz，4H)，2.82 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.69 (s，3H)。MS m/z : 305 (M+H+) ° ❹ 方案50
實施例147 8-氣-4-(4-甲基呱嗪-1-基）呋喃並[2,3-c】喹啉
N-(4-氣-2-碘苯基）呋喃-2-甲醯胺： 將呋喃-2-羧酸（1·0 g，7.8 mmol)和 S0C12 (15 mL)裝入 100 mL圓底燒瓶。產生的混合物在回流下攪拌2.5h，然後真 179 201024297 空濃縮。將殘留物溶解於CHbCKlOmL)，並在〇 °c下，向 該溶液滴加4-氯-2-埃苯胺（1.8 g，7.1 mmol)和Et3N (1 3 mL，9.2 mmol)的0¾¾ (20mL)溶液。產生的溶液在室溫下 攪拌18 h ’然後用CH2C12 (200 mL)稀釋，並用h2〇 (1⑻ mL)洗滌。有機層用無水NajO4乾燥，並真空濃縮。殘留 物經由快速管柱層析用4% EtOAc的石油醚溶液在石夕膠上純 化以獲得 2.0g(71%)產物。MSm/z : 347(M+H+)。 © 步膝2
4·氯-2-碘苯基（呋喃-2-羰基）氨基甲酸叔丁醋： 將N-(4-氣-2-碘苯基）呋喃-2-曱醯胺（3.70 g，10.6 mmol)、4-二甲基氨基 〇比咬（1.30 g，10.6 mmol)和 DMP (3〇 mL)裝入100mL圓底燒瓶。在〇 °c下，向以上混合物滴加 ❹蠊^碳酸二叔丁酯（7.0g，31.8mmol)的DMF(lOmL)溶液。產 生的溶液在60°C下攪拌18 h，然後冷卻至室溫。將其用 H20(100mL)稀釋，並用EtOAc(100mLx3)萃取。合併的 有機層用生理食鹽水（100mL)洗滌，用無水NazSO4乾燥， 並真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用1:16 EtOAc/石油 醚在矽膠上純化以獲得2.50 g (53%)白色固體產物。1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, j = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3,2.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz,
ISO 201024297 1H), 7.14 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)。 步驟3
Η 8-氣呋喃並[2,3-c】喹啉酮： 將4-氯-2-碘苯基（呋喃-2-羰基）氨基甲酸叔丁酯 ❹ （0.45 g，1 .〇 mmol)、乙酸把（II ) (0.023 g, 0.1 mmol)、三環 己基膦（0.028 g，0.1 mmol)、K2C03 (0.28 g，2.0 mmol)和 Ν,Ν-二甲基乙醯胺（lOmL)裝入20mL微波反應管。藉由向反 應溶液起泡氬氣沖洗空氣後，密封該管，並在140 t：下， 在Biotage微波反應器中加熱lh。其用H20(100mL)稀 釋，並用EtOAc(100mLx2)萃取。合併的有機層用生理食 鹽水（100mL)洗滌，用無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘 留物經由快速管柱層析用20-100% EtOAc的石油醚溶液在石夕 © 膠上純化以獲得0.10 g(53%)白色固體產物。 步驟4
4,8-二氣呋喃並[2,3-c】喹啉： 將 8-氯呋喃並[2,3-c]喹淋-4(5H)-酮（100 mg，0.46 mmol)和 P0C13 (20 mL)裝入100 mL圓底燒瓶。產生的溶液在回流下 加熱2h，然後減壓濃縮。將殘留物與飽和Na2C03水溶液混 181 201024297 合’並用EtOAc(50mLx4)萃取。合併的有機層用無水 NaJO4乾燥’並真空濃縮。產生的固體用Et〇H洗滌’以 獲得100mg(93%)白色固體產物。iHNMR(3〇〇MHz，
CDCI3) δ ： 8.10-8.05 (m, 2H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J =9.1，2.1 Hz，1H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz，1H)。
8-氣-4·(4-甲基呱嗪+基）呋喃並[2,3_c】喹啉： 將 4,8-二氣呋喃並[2,3-c]喹啉（no mg, 0.46 mmol)、N-甲基 狐嗪（0.15 mL，1.4 mmol)和無水 iPr0H (10 mL)裝入 2〇 此微 波反應管。130 °C下，產生的溶液在Biotage微波反應器中 加熱lh。蒸發溶劑，並且殘留物經由快速管柱層析用 10%MeOH的CH2C12溶液在矽膠上純化，以獲得i00mg (72%)白色固體產物。iHNMR(3〇〇MHz CDCl3)s : 785(d，
J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H)。MSm/z : 302(M+H+)。 實施例148 8-氣-4-( »瓜嗓小基）吱喃並丨2,3_c】啥琳
182 201024297 如實施例147所描述製備標題化合物，除了 的步驟5中用=代替队甲基呱嗪。lHNMR(3_z， 7 59 im 135r5 fZ，1H)，800 (s, 1H), 7/73 (d, J = 9·0 Hz» 1H), 7.59 (m, 1¾ 7.35(s> 1H), 4.3l (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.48 (t, J = 5.1Hz，4H) °MSm/z: 288(M+H+)。 f施例149 8_氣冰(4-甲基呱嗪小基）噻吩並[2 3 c】喹啉
Ο 如實施例147所描述製備標題化合物，除了在 的梦驟1中用噻吩-2-羧酸代替呋喃_2羧酸。1hn]^ (300 MHz, CDC13) δ ： 8.07(d,J = 2.1Hz, 1Η), 7.83 (m,2H), 7 73 (d, J = 5 4 Hz^ lH^ 7 50 (m, 1H), 3.85 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 4.8Hz，4H)，2.40(s，3H)。MSm/z : 318(M+H.)。 ’ ❹ 方案51
μ Poa^ci； 甲基狐嗪-1-基）-2Η-吼唑並丨3,4_ej 183 201024297
Ο 將5-氯吲哚（15.2 g，(U〇 m〇i)、π比咬（1〇 5 mL)和無水乙 醚（200mL)裝入500mL二頸圓底燒瓶。。匸下，向以上 混合物滴加乙二酸單乙酯單醯氯（164g，〇 12m〇1)的無水乙 醚(50mL)溶液。產生的混合物在〇下攪拌lh。反應過 程由TLC(EtOAc/石油醚=1:1，财=〇3)監控。後處理：將混 合物真空濃縮。產生的固體用少量的乙醚，然後用水洗 滌，並乾燥以獲得19.3g(77%)產物。MSm/z : 252 (M+H^ ° 步驟2
將2-(5-氣-1H-吲哚-3-基）_2_氧代乙酸乙醋（3 g，12 mmol)、甲基肼鹽酸鹽（3g，l6mm〇1)、無水乙醇（15〇mL) 和乙酸（3 mL)裝入250 mL圓底繞瓶。產生的混合物在回流 下加熱24h。後處理：減壓蒸發溶劑。殘留物經由快速管 柱層析用l:40MeOH/CH2Cl2在矽膠上純化以獲得2.2g (79%) ° !H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ： 11.43 (s,lH), 8.68 (s，1H), 7.99 (s，lH)，7.39-7.30 (m, 2H)，4.12 (s，3H)。MS m/z : 234(M+H+)。 184 201024297 步驟3
4,8-二氣-2-甲基-2H-吡唑並【3,4-c]喹啉： 將8-氯-2-甲基-2H-吡唑並[3,4-c]喹啉-4(5H)-酮（2.2g，
9·4 mmol)、PC15 (0.28 g，1.9 mmol)和 P0C13 (40 mL)裝入 100 mL圓底燒瓶。產生的混合物在回流下加熱2h。反應過 程由TLC (EtOAc/石油醚=1:10, Rf = 0·3)監測。後處理：減 壓蒸發POCl3。將殘留物小心地傾入冰冷的飽和NaHC03 水溶液（lOOmL)，並用CH2Cl2(50mLx4)萃取。合併的有 機層用無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物經由快速管 柱層析用1:4 EtOAC/石油醚在矽膠上純化以獲得1.67 g (70%)產物。MS m/z : 253 (M+H+)。
步驟4
8-氣-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪小基）-2H-吡唑並 【3,4-c】喹啉： 將 4,8-二氣-2-甲基-2H-吡唑並[3,4-c]喹啉（〇.504g，2 mmol) 、N-甲基狐11 秦（0.6 g, 6 mmol)、Et3N (0.84 mL，6.1 mmol)和無水乙醇mL)裝入100 mL圓底燒瓶。產生的混 合物在回流下加熱24h。後處理：將反應混合物減壓濃 185 201024297 縮。殘留物經由快速管柱層析用1:20MeOH/CH2Cl2在矽膠 上純化以獲得300mg(47°/❶）產物。iHNMR(3〇〇mhz， CD3OD) δ ： 8.44 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.36 (br, 4H), 4.18 (s, 3H), 2.91(t，J = 5.1Hz，4H)，2.57(s，3H)°MSm/z: 316(M+H+)。 實施例151 8-氣-2-甲基-4-(呱嗪小基）·2Η_吡唑並[3,4 c】喹啉
如實施例150所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在 此途徑的步驟4中用呱嗪_丨_羧酸叔丁酯代替泳曱基呱 σ秦。產生的4 (8氣-2-甲基-2H- 〇比嗤並[3,4-c]喧琳-4_ 基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯用3MHC1的甲醇溶液在室溫下 Ο 處理過夜。經由過濾收集固體，用曱醇洗滌，並乾燥以獲 得標題化合物的鹽酸鹽’其為白色固體。iHNMR(3〇〇 MHz, DMSO-d6) δ ： 9.83 (br, 2Η), 9.04 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.22 (d，J - 2.1 Hz，1H), 7.57 (dd，J = 8.7, 2.1 Hz, 1H)，4.72 (br，4H), 4.22 (s，3H)，3.78(m，4H)。MSm/z : 288 (M+H+)。 方案52 186 201024297
XSdS__152_ 8-氣-4-(4甲基呱嗪_i-基）_2H-吡唑並[3,4-c】喹啉
(4-甲氧基苄基）肼鹽酸鹽： 將水合肼（40 g，〇.8〇 mol)和 EtOH (280 mL)裝入 500 mL 三 頸圓底燒瓶。在室溫下，向以上溶液滴加4-甲氧基苄基氣 (12.5 g，0.080 mol)的EtOH (30 mL)溶液。產生的混合物在90 °C下攪拌2h。後處理：將反應混合物真空濃縮，然後再 次溶解於EtOH(150mL)。溶液在〇 °c下用5MHCl(120mL) 酸化。經由過濾收集產生的沉澱，並乾燥以獲得8.72g 187 201024297 (72%)白色固體產物。MS m/z : 153 (M+H+) 步嫌2-3
〇 〇 8-氣-2-(4-甲氧基苄基）_2H-"比唾並丨3,4-cl啥被 4(5H)_ 酮： 如實施例150所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟2中用（4-甲氧基苄基）肼鹽酸鹽代替曱基肼鹽酸 鹽。HNMR(300MHz，DMSO-d6)3 : 11.43(s，lH)，8.77(s 1H) 8.01 (d，J = 2.1 Hz, 1H)，7.38-7.29 (m，4H)，6.96-6.93 (m，2H)，5.52 ’ (s, 2H), 3.74 (s, 3H) ° MS m/z ： 340 (M+H+) 〇 步驟4
4,8_ —氣-2·(4-甲氧基节基）_2Η·吡唑並【y e】喹 淋： 如實，例15G所描述製備標題化合物 的步驟”用8-氯傳甲⑽基)_ 二= 琳-4(5H)_網代替8_氯-2-甲H比唾並[3,4_e] 喧 -4(5H)-酮。MS m/z : 359 (M+H+) 〇 步驟5
I8S 201024297
8-氣-2-(4-甲氧基苄基）·4_(4-甲基呱嗪小基）_2H-»比唾並丨3,4-c】啥琳： 如實施例150所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟4中用4,8-二氯-2-(4-甲氧基苄基)_2H_吡唑並 [3,4_c]喹啉代替4,8_二氯冬甲基比唑並[3,4-c]啥 琳。1H NMR (300 MHz，DMSO-de) δ : 8.20 (s, 1H)，7.83 (s，1H)， 7.52 (m, 1H), 7.38-7.22 (m, 3H), 6.88 (m, 2H) 5 5? is 2H) 4 29 fm 4H)，3.74 (s, 3H), 2.66 (m，4H)，2.38 (s, 3H)Ms : )，422 ( ’ (M+H+) 〇
步驟6
8-氣-4_(4-甲基狐嗓-] 琳： 基）-2H-吡唑並【3,4-c】喹 將8-氣-2-(4-甲氧基节基）-4-(4-甲基呱嗪小基)_2H_ 吡唑並[3,4-c]喹啉（1.28g，3.0mmol)、三氟乙酸(3〇mL)、笨 甲醚（881 mg，8.2 mmol)和濃 HjO4 (0.45 mL)裝入 50 mL 三 項圓底燒瓶。產生的混合物在0 C下授拌2h，然後在50 c下過夜。後處理：將反應溶液滴加到冰冷的飽和Na2C〇3 水溶液（100mL)，並用EtOAc(50mLx3)萃取。合併的有機 層用生理食鹽水洗滌，用無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。 殘留物經由快速管柱層析用1:20 MeOH/CH2Cl2在石夕藤上純 化’以獲得 400mg(44%)產物。bNMRpOOMHACDsOD) 189 201024297 δ ： 8.57 (s, 1Η), 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (m, 4H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s,3H)。MSm/z : 302(M+H+)。 方案53
實施例153 8-氣-4-(呱嗪-1-基）-2H_啦唑並[3,4-c】喹啉
如實施例152所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟5中用呱嗪-1-羧酸叔丁酯代替N-甲基呱嗪。1Η NMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 8.93 (s，1Η)。8.24 (d，J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.62 (m，4H)，3.30 (m，4H)。MS m/z : 288 (M+H+)。 方案54
190 201024297 4-(8-氣-2-甲基-2H-吼咬並[3,4-c】啥琳-4-基)-1,1-二甲基 狐唤-1-鑌
步驟1
4-(8-氣-2-甲基-2H-吡唑並[3,4-c】喹啉-4-基)-1，1-二 甲基狐嗓-1-鎮： 將8-氯-4-(4-甲基狐0秦-1-基)-2H-n比嗤並[3,4-c]啥淋 (152, 200 mg, 0.664 mmol)和 KOH (372 mg，6.64 mmol)和 H20 (10 mL)裝入25 mL三頸圓底燒瓶。向以上混合物滴加硫酸 二甲酯（418 mg，3·32 mmol)的丙酮（2 mL)溶液。產生的混合 物在室溫下攪拌〇.5h。反應過程由TLC(MeOH/CH2Cl2 = 10:1，Rf= 0.3)監控。後處理：將反應混合物減壓濃縮， ® 然後殘留物經由製備型HPLC純化以獲得l〇〇mg(46%)產 物。1H NMR (300 MHz，DMSO-de) δ : 8.91 (s, 1H), 8.12 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.55 (br, 4H)，4.22 (s，3H)，3.60 (m” 4H)，3.24 (s, 6H)。MS m/z : 330(M+H+) 〇 方案55 191 201024297
實施例155 2-甲基-4-(4-甲基呱嗪基）-8-(三氟甲基）》比唑並[3,4-c】喹
如實施例150所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟1中用5-三氟曱基吲哚代替5-氯吲哚。1HNMR (300 MHz，CD3OD) δ : 8.57 (s，1H)，8.18 (s, 1H), 7.67 (d，J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 4H), 4.21 (s, 3H), 2.64-2.61 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)。MS m/z : 350(M+H+)。 實施例156 2-甲基-4-呱嗪基-8-(三氟甲基）吼唑並[3,4-c】喹啉鹽酸 鹽
如實施例155所描述製備標題化合物，除了在此途徑 192 201024297 的步驟4中用σ瓜噃代替N-甲基狐唤。b NMR (300 MHz， CD3OD) δ : 8.98 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 4H), 3.31-3.29 (m,4H) ° MSm/z ： 336 (M+H+) °
方案56
❹ 實施例157 4-(4-甲基呱嗪基）-8-(三氟甲基）吼唑並[3,4-c]喹啉
(4-甲氧基苄基）肼： 193 201024297 如實施例152所描述製備標題化合物的鹽酸鹽。 步驟2
2-碘-4-(三氟甲基）苯胺： 將 4-(三氟甲基）苯胺（22.5g,〇.i4m〇l)和MeOH(lOOmL)裝 入500mL三頸圓底燒瓶。〇 下，向以上混合物滴加Ια Q (25 g，0.15 mol)的 CH2C12 (1〇〇 mL) 溶液。產生的混合物在室 溫下攪拌lh。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚=1:1〇，Rf = 0.5)監控。後處理：將混合物真空濃縮。將殘留物再次 >谷解於CHfl2 ’用水洗條’用無水Na2S〇4乾燥，並真空濃 縮’以獲得 37.8 g (97%)產物。b NMR (300 MHz，CDC13) δ : 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7Hz，lH)，4.41(br，2H)。 〇 _步驟3
乙氧基-N-[2-硪-4-(三氟甲基）苯基]甲醢胺： 將2-蛾-4-(三敗甲基）苯胺（63 g，0.22 mol)和η比唆（300 mL) 裝入500mL三頸圓底燒瓶。0 °C下’向以上混合物滴加氯 甲酸乙酯（36g，0.33mol)。產生的混合物在室溫下攪拌1 h。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚=l:20，Rf=0.5)監控。 後處理：將混合物真空濃縮。將殘留物再次溶解於 194 201024297 CH2C12，用飽和NH4C1洗滌，用無水Na2S04乾燥，並真空 濃縮以獲得 43.5 g (55%)產物。MS m/z : 358 (M-H+)。 步驟4
N-[2-(3,3-二甲基-3·矽雜丁 -1-炔基）-4-(三氟甲基） 苯基】乙氧基甲醯胺： 將乙氧基-N-[2-碘-4-(三氟甲基）苯基]曱醯胺（50 g，0.14 mol)、Cul (1.5 g, 7.87 mmol)、（1，Γ-雙（二苯基膦）二茂 鐵）二氯化鈀（II ) (5.0g，7.2mmol)、Et3N(200mL)和 THF(400mL)裝入250mL三頸圓底燒瓶。向以上混合物滴 加 2,2-二甲基-2-矽雜丁 -3-炔（21.7 mL, 0.15 mol)。產生 的混合物在室溫和氮氣氣氛下攪拌0.5h。反應過程由TLC (EtOAc/石油醚 =1:20)監控。後處理：將混合物真空濃 縮。殘留物經由快速管柱層析用5% EtOAc的石油謎溶液 Q 在矽膠上純化以獲得31.5g(74%)產物。iHNMRpOOMHz， DMSO-d6)5 ： 8.28 (d，J = 8.7 Ηζ，1Η)，7.64 (m，lH)，7.55 (m，2H), 4.26 (q，J = 6.9 Hz，2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz，3H), 0.31 (s, 9H)。 步驟5
Η 5-(三氟甲基）吲哚： 將N-[2-(3,3-二甲基-3-矽雜丁 -1-炔基）-4-(三氟甲 基）苯基]乙氧基甲醯胺(31.5 g，0.1 mol)、EtONa (32.5 g, 195 201024297 0.48 mol)和乙醇（200 mL)裝入250 mL三頸圓底燒瓶。產生 的混合物在回流下加熱2h 。後處理：將混合物真空濃 縮。殘留物經由快速管柱層析用25%EtOAc的石油醚溶液 在矽膠上純化以獲得14 g (77%)產物。〗HNMR (300 MHz, DMSO-de) δ ： 8.36 (s, 1Η), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H)，6.66-6.64 (m, 1H)。 步驟6-9
4-(4-甲基p瓜嗓基）-8-(三氟甲基）《it嗤並[3,4-c】啥琳： 如實施例152所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了 在此途徑的步驟2中用5-(三氟甲基）吲哚代替5-氯吲 哚。1H NMR (300 MHz，D20) δ : 8.52-8.50 (m，1H)，8.12-8.10 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 5.38-5.35 (m, 2H), 3.74-3.71 (m，4H)，3.32-3.28 (m，2H)，2.87 (s, 3H)。MS m/z : 336 (M+H+) ° 方案57 o 196 201024297
f施例158 8-氣-1-甲基-4-(呱嗪-1-基）-1Η-咪唑並丨4,5-c】喹啉
步驟1
2 5-氣-2-(2-硝基亞乙基氨基）苯甲酸： 將 NaOH (2.33 g, 0.058 mol)和 H20 (10 mL)裝入 100 mL 圓 底燒瓶。在室溫下，向以上混合物滴加硝基曱烷(3.1 mL， 3.56g,0.058mol)。將產生的溶液缓慢升至45°C，持續5分 鐘，然後冷卻至〇 °C，並用濃HC1酸化。將其加入到2_氨 基-5-氯苯甲酸（5.0 g，0.029 mol)的濃 HC1 (50 mL)和 H20 (20mL)的懸浮液中。使反應溶液維持在室溫下，過夜。經 由過濾收集固體，用H20洗滌並乾燥，以獲得4.7g(66%) 197 201024297 產物。 步驟2
6-氣-3-硝基喹啉-4-醇： 將5-氯-2-(2-硝基亞乙基氨基）苯甲酸(25g，0.10mol)、 K2C03 (42·6 g, 0.30 mol)和乙酸酐（250 mL)裝入 500 mL 圓底 燒瓶。將產生的混合物加熱至90°C，持續lh。後處理： 經由過濾收集產生的固體，用水洗滌並乾燥以獲得17.5g (76%)灰色固體產物。4 NMR (300 MHz，DMSO-d^ δ : 9.12 (s，1Η)，8.15 (s，1Η), 7.72 (s，2Η)。MS m/z : 224 (Μ+Η+)。 步驟3
4,6-二氣-3-硝基啥琳： ❹ 將6-氯-3-确基喧琳-4-醇（2.41 g，10.8 mmol)、乙腈（50 mL)、N，N-二異丙基乙胺（2.49g，21.6mmol)和 P〇Cl3(1.5 mL，16.2 mmol)裝入500mL圓底燒瓶。產生的溶液在回流下 加熱lh。後處理：除去溶劑，然後殘留物經由快速管柱層 析用1:15 EtOAc/石油趟在碎膠上純化以獲得2.0 g (77%)白 色固體產物。WnMRPOOMHaCDCIM : 9.23(s，lH)，8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H) ° 198 201024297 步驟4
6-氯-N-甲基-3-靖基啥琳_4-胺： 將 4,6-二氯-3-确基喧琳（2.0 g，8.3 mmol)和 THF (50 mL)裝 入100 mL圓底燒瓶。0 C下，向以上混合物加入曱胺（2 μ 於THF中，6.2mL)。產生的溶液在室溫下攪拌1 h。後處 ❹ 理：除去溶劑。將殘留物溶解於CH2Cl2(30〇mL)，並用水 (50mL)洗滌。有機層用無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。其 經由快速管柱層析用1:2:2 EtOAc/石油醚/CH2C12在矽膠上進 一步純化以獲得1.8 g (91%)黃色固體產物。MS m/z : 238 (M+H+)。 步驟5
6-氣-N4-甲基喹啉-3,4-二胺： 將6-亂-N-甲基-3-硝基啥琳-4-胺（1.1 g，4.6 mmol)、連 二亞硫酸鈉（1.62g，9.2mmol)、水(10mL)和 EtOH(50mL)裝 入100mL圓底燒瓶。產生的混合物在回流下加熱lh。後 處理：除去溶劑，並用水（5mL)洗滌殘留物，並乾燥以獲 得0.96g(定量）產物，其直接用於下一步驟。MSm/z : 208 (M+H^) 〇 199 201024297 步騍6
8-氣-1·甲基-1H-咪唑並[4，S-c】喹啉： 將 6-氯-N4-甲基喹啉-3,4-二胺（〇.% g，4.6 mmol)、HCOOH (30mL)和濃HCl(5mL)裝入lOOmL圓底燒瓶。產生的混合 物在回流下加熱30分鐘。後處理：除去溶劑。0 °C下，將
殘留物傾入50°/〇NaOH水溶液，並用CH2C12 (100 mL X 4)萃 取。合併的有機層用無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。其經 由快速管柱層析用33%EtOAc的石油醚溶液，然後用3% MeOH的CH2C12溶液在矽膠上進一步純化以獲得0.47 g (46%)白色固體產物。NMR (300 MHz，CDC13) δ : 9.30 (s， 1Η), 8.23 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.6Hz，1H)，4.28(s，3H)。MSm/z : 218(M+H+)。 步驟7
❹ 8-氣_1-甲基_ih-咪唑並[4,5-c】喹啉-4(5H)-酮： 將 8-氣-1·甲基·1H_ 咪唑並[4 5_c]喹啉（1 4 g，6 46 mm〇1)， 30%H2〇2(l.5mL)和乙酸(20mL)裝入50mL圓底燒瓶。反 應混合物在80°C下攪拌過夜，然後減壓濃縮。殘留物用飽 和NaHC〇3水溶液中和，然後經由過濾收集產生的沉澱並 乾燥。將其再次懸浮於乙酸酐(15mL)，並在回流下加熱1 h °除去溶劑，然後將甲醇(1〇mL)加入殘留物，隨後滴加 200 201024297 28%甲醇鈉的甲醇溶液，直到PH 10。經由過濾收集固 體，並乾燥以獲得0.40 g (27%)黃色固體產物。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 11.70 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 4.17 (s, 3H)。MS m/z : 234 (M+H+)。 步驟8
❹ 4,8-.一氣-1-甲基-1H-味唾並[4,5-c】啥琳： 將8-氯-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]喹琳-4(5H)_酮（0.20g， 0.86mmol)和P〇Cl3(5mL)裝入5〇mL圓底燒瓶。將混合物 在回流下加熱lh。後處理：減壓除去溶劑。殘留物用飽 和NafO3水溶液在〇。(：下處理，用CH2Cl2(5〇mLx2)萃 取，真空濃縮並經由快速管柱層析用5%1^〇11的CH2C1yg 液在矽膠上進一步純化以獲得0 12g(56%)黃色固體產物。 MS m/z ： 252(M+H+) ° 步驟9
啉： 基）-1Η-咪唑並[4,5-c】喹 將 4,8-二氣-1·曱基 dH-咪唑並[4,5-c]喹啉（0.21g,0.84 mmol)、呱嗪（0.14g，1.68mmol)和 EtOH(10mL)裝入 20 201 201024297 mL微波反應管。140 C下，產生的混合物在m〇tage微波 反應器中加熱2h。後處理：除去溶劑。殘留物用CH2Cl2 (50mL)稀釋，並用水（3〇mLX2)洗滌。有機層用無水 NajO4乾燥，並真空濃縮。然後用3MHC1(2〇mL)和ΤΗρ
(20mL)處理殘留物。經由過濾收集產生的白色固體並乾 燥，以獲得160mg(57%)白色固體鹽酸鹽產物。iHNMR
(300 MHz，D20) δ : 8.17 (s，1H)，7.93 (d，J = 2.1 Hz, 1H)，7.70 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 〇 4.03 (s, 3H)，3 50 (t，J = 5.4 Hz，4H)。MS m/z : 302 (M+H.)。 會施例159 8-氯-1-甲基-4-(4-甲基呱嗪小基）1H咪唑並[4 5 c】 喹淋
❹ 如實施例158所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟9中用N-甲基呱嘹代替呱嗪。iHNMR(3〇〇MHz， DMSO-d6)3 : 8.32 (s,lH)，8.22 (d，J = 2.1Hz，1H)，7.73 (d，J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.26 (br, 8H), 2.75 (s, 3H) ° MS m/z : 316 (M+H+)。 方案58 202 201024297
咪唑並[4,5-c】喹啉
6-氣-N_(2,4-二甲氧苄基）-3-硝基喹啉-4-胺： 如實施例158所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟4中用2,4-二曱氧苄胺代替曱胺。MSm/z: 373 (M+H+) 〇 步驟2 203 201024297
6-氣-Ν4-(2,4-二甲氧苄基）喹啉_34二胺· 如實施例158所描述製備標題化合，物，除 =驟5中用6-氯·Ν-(2,4_二甲氧 途二 代替6-氯_Ν_甲基冬硝基喹 $ 版 步驟3
Ο 咪唑並丨4,5-cl喹啉： 沾丰tmi5工所？述製備標題化合物，除了在此途徑 二甲氧节基）啥錄二胺代 Ο 替6_氯甲基喧嚇 -3,4-二胺并田搭田祕田方接 _Η和濃HQ。 並用原甲酸甲醋代替 步驟4
Η _4(5^渺二甲氧¥基）仰_樹【4则淋 204 201024297 將8-氯-1-(2,4-二甲氧苄基)-1Η-蜂唾並[4,5-c]啥嚇· (2.10 g， 5.94 mmol)、3-氯過氧苯甲酸（1.23 g, 7.13 mmol)和 CH2C12 (50 mL)裝入100 mL圓底燒瓶。產生的溶液在室溫下擾拌3 h。反應過程由 TLC (MeOH/CH^Cl】=1:20, Rf = 0.4)監控。後 處理：將混合物濃縮’然後殘留物經由快速管柱層析用 1:20 MeOH/CHfl2在石夕膠上純化以獲得1.7 g (77%)白色固 體，將其懸浮於乙酸酐(20mL)，並回流攪拌ih。將混合 物濃縮’然後殘留物用甲醇（5 mL)稀釋，隨後滴加28%甲 ® 醇納的甲醇溶液，直到PH 10。經由過滤收集固體，並乾 燥以獲得1.5 (68%)白色固體產物。1H NMR f3〇〇 MHz， DMSO-de) δ ： 8.17 (s, 1Η), 7.60 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (d，J = 9.0 Hz，1H)，5.61 (s，2H)，3.94 (s, 3H)，3.71 (s，3H) 〇 步驟5
4,8-二氣-1H-咪唑並【4,5-c]喹啉： 將8-氣-1-(2,4-二甲氧苄基)-1Η-咪唑並[4,5-c]喹啉-4(5H)-酮 (0.80 g，2.17 mmol)、POCl3 (15 mL)和 N，N-二異丙基乙胺 (0.50 g，4.34 mmol)裝入50mL圓底燒瓶。將產生的混合物 回流攪拌過夜。後處理：將混合物濃縮，然後殘留物經由 快速管柱層析用l:20MeOH/CH2Cl2在矽膠上純化以獲得 0.20 g (40%)白色固體產物。MS m/z : 238 (M+H+)。 205 201024297
8·氣-4-(4-甲基0瓜嗪小基）_1H咪唑並丨4 5 c】喹 啉： 如實施例158所描述製備標題化合物除了在此途徑的步 驟9中用4,8-二氣-1H_咪唑並[4,5响喹啉代替4,8_二氯 ❹ -1-甲基-1H_咪唑並[4,5-c]喹啉，並用N—甲基呱嗪代替呱 〇 JH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.33 (s, 1Η), 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.24(br，4H)，2.49(m，4H)，2.22(s，3H)。MSm/z : 3〇2 (M+H+)。 宭族例161 8-氯-4-(呱嗪-1-基）-lH-咪唑並丨4,5_c】喹啉
如實施例160所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步 驟6中用狐嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz，CD3OD) δ ： 8.18(s, lH),8.〇3(d,J = 2.1 Hz, lH),7.70(d, J = 9.0Hz, 1Η), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz，4H) ° MSm/z : 288(M+H+) 〇 方案59 206 201024297
實施例162 8-氣-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪基）咪唑並[4,5-c】喹啉
Ο 如實施例160所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步 驟3中用原乙酸三乙酯代替原甲酸三乙酯。1HNMR(300 MHz, CD3OD) δ ： 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (dd，J = 9.0, 2.4 Hz, 1H)，4.88 (m，4H), 3.39 (m, 4H)，2.92 (s， 3H), 2.64 (s, 3H)。MS m/z : 316(M+H+)。 實施例163 8-氣-2-甲基-4-呱嗪基咪唑並[4,5-c]喹啉 207 201024297
如實施例162所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步 驟6中用呱嗪代替]^-曱基呱嗪。111^111(30〇]^1^，020)6: 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.45 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H) ° MSm/z : 302(M+H+) ° o 方案60
實施例164 8-氣-2-甲基_4_(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並【l，5-a】喹喔啉
208 201024297 步驟
5-氯-2-硝基苯肼： 〇 Ο 將 5-氣-2-硝基苯胺（17·25 g，0.1 mol)和 6 N HC1 (100 mL)裝 入500 mL圓底燒瓶。0-5 °C下，向以上混合物滴加NaN〇2 (7.7g,0.105mol)的水(30mL)溶液，然後將產生的混合物攪 拌lh。過濾重氮化的溶液，並在攪拌下將其緩慢加入到 冰冷的SnCl2 (56.4 g，0.25 mol)的濃HC1 (70 mL)溶液。反應過 程由TLC(EtOAc/石油醚=l:4，ftf=〇.3)監控。後處理：經由 過濾收集黃色沉澱’然後在EtOAc(300mL)和飽和NaOAc 水溶液（200mL)之間分配。分離有機層，用無水MgS〇4乾 燥，並真空濃縮以獲得8.4g(45%)產物。hNMRpOO MHz,CDC13)6 ： 8.94(s, 1H), 8.06 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 7.70 (d,J =2.4 Hz, 1H)，6.66-6.62 (m，1H)，3.81 (s，2H)。 步驟2 nh2
Cl
NO〇 ((lZ)-2-氨基-1-氮雜丙小烯基）(5_氣_2_硝基苯 基）胺： 將5-氯-2-硝基苯肼（8.〇6g，0.043 mol)、鹽酸乙醯亞胺酸乙 酯（5.3 g，0.043 mol)和吡啶（12〇 my裝入250 mL圓底燒瓶。 產生的混合物在室溫下攪拌過夜。反應過程由jLC^tOAc/ 石油醚=l:l，Rf=0.4)監控。後處理：減壓蒸發溶劑。殘留 209 201024297 物在EtOAc (200 mL)和飽和Na2C〇3水溶液poo mL)之間分 配。分離有機層，用無水MgSCU乾燥，並真空濃縮以獲得 6.4 g (65 %)產物。七 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 9.56 (s，1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz，lH)，4.73 (s，2H)，2.10 (s，3H)。MS m/z: 229 (M+H+)。 步驟3
〇 (N-{(lZ)_2-[(5-氣-2-硝基苯基）氨基】-1-甲基-2-氮 雜乙烯基}氨基甲醯基）甲酸乙酯： 將氨基-1-氮雜丙小烯基）(5-氯-2-硝基苯基） 胺(6.4 g，28 mmol)和乙醚(25 mL)裝入500 mL圓底燒瓶。室溫 下，向以上混合物滴加2-(氣羰基）乙酸乙酯（7.65g，56 mmol)的乙鱗(2〇mL)溶液。產生的混合物由紅變黃。反應 Ο 混合物在室溫下攪拌lh，然後與無水曱苯（200mL)混合， 並在回流下加熱lh。後處理：過濾反應混合物。將濾液 真空濃縮以獲得4.2g產物，其直接用於下一步驟且不用進 一步純化。 步驟4
210 201024297 1-(5-氣_2_確基苯基）·3-甲基4,2,4-三峻-5·叛酸乙 將（Ν-{(1Ζ)_2-[(5-氣-2-硝基苯基）氨基]小甲基_2_氮雜 乙烯基}氨基曱醯基）甲酸乙酯（4.2 g)裝入50 mL圓底燒 瓶。氮氣下，將其在180 °C下加熱ih。反應過程由TLC (EtOAc/石油醚=l:l，Rf=0.3)監控。後處理：將冷卻的物質 溶於 CH2Cl2(100mL)，用 0.5NKOH 溶液（20mL)洗滌，隨 後用生理食鹽水(30 mL)洗滌。有機層用無水MgS04乾燥， 〇 並真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用l:6EtOAc/石油 醚在矽膠上進一步純化’以獲得1.8g產物。bNMRpOO MHz, CDC13) δ ： 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.37-1.25 (m，3H)。 步驟5
c 8-氣-2-甲基-丨1，2,4】三唑並【l，5-a]喹喔啉_4(5H)·酮： 將1-(5-氣-2-硝基苯基）-3-甲基-1，2,4-三唑-5-羧酸乙酯 (1.8 g，5.8 mmol)、鐵粉（5.87 g，87 mmol)和 HOAc (40 mL)裝 入lOOmL圓底燒瓶。產生的混合物在90°C下加熱lh。後 處理：過濾反應混合物。將濾液真空濃縮，並與6NHC1 (50mL)混合。經由過濾收集形成的沉澱，並乾燥以獲得 0.8 g產物，其直接用於下一步驟’且不用進一步純化。 MS m/z ： 233 (M-H+) ° 211 201024297 步驟6
4,8-二氣-2-甲基_【1，2,4】三唑並[l，5-a】喹喔啉： Ο 如實施例92所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 3中用8-氯-2-甲基-[1，2,4]三唑並[l，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮 代替9-氯-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉-5(6H)-酮。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz，1H)，2.75 (s，3H)。 步驟7
8-氯-2-甲基-4-(呱嗪-1_基)-[1，2,4】三唑並【l，5-a】喹 喔淋： 如實施例92所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 1中用4,8-二氣-2-曱基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]喹喔啉代替 5,9-二氯-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉。4NMR(300MHz, CD3OD) δ ： 8.16-8.15 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 4.33-4.30 (m，4H)，3.07-3.04 (m,4H), 2.64 (s，3H)。MS m/z : 303(M+H+) ° 實施例165 8-氣-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-aj 212 201024297 喹喔琳
如實施例164所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟7中用N-曱基呱嗪代替呱嗪。iHNMRpOOMHz, CD3OD) δ ： 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.38-4.35 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.61-2.58 © (m，4H)，2.37(s，3H)。MSm/z : 317(M+H+)。 方案61
實施例166 8-氣-4-(4-甲基呱嗪-1-基）異噁唑並[3,4-c】喹啉 213 201024297
氣肟基乙酸乙酯： 將鹽酸甘氨酸乙酯（40 g，0.29 mol)、濃 HC1 (24 mL，0.29 mol) 和水(55mL)裝入250mL圓底燒瓶。-5°C下，向以上混合物 〇 滴加亞硝酸鈉（20 g，0.29 mol)的水(30 mL)溶液。然後，以相 同的方式加入第二當量的鹽酸和亞硝酸納。將產生的混合 物在-5°C下攪拌20分鐘，然後用乙醚（250mL)萃取。萃取 物用無水MgS04乾燥，並真空濃縮。將淺黃色油狀殘留物 在己烷中結晶，以獲得17g(39%)白色晶體產物。1HNMR (300 MHz, CDC13) δ ： 9.92 (br, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t，J = 7.1Hz，3H)。 13CNMR(75MHz，CDC13)3 : 158.5， 132.9,63.8,13.9。 o 步驟2
2-(5-氣-2-麟基苯基）乙酸乙醋： 將叔丁醇鉀（17.8 g，0.16 mol)和乾燥的DMF(200 mL)裝入 500mL圓底燒瓶。-5 °C下’向以上混合物滴加1-氯-4-硝 基苯（10g，0.063mol)和氯乙酸乙酯（7.1mL，0.067mol)的乾 燥DMF(50mL)溶液。將產生的深藍色混合物在-5°C下攪 214 201024297 Ο 拌額外的20分鐘，然後傾入iMHCl(500mL)，並用乙醚 (100mLx5)萃取。合併的有機層用飽和NaHC03水溶液 (250mL)和生理食鹽水（250mL)洗滌，用無水Na2S04乾 燥’並真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用2-4%乙犍的 石油醚溶液在矽膠上進一步純化，以獲得11.8g(76%)橙色 油狀產物。1HNMR (300 MHz，CDC13) δ : 8.06((1,1 = 8.81¾ 1Η), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.16 (q> j =7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS m/z : 242 (M-H+)。 步驟3 Cl
2-(5-氣-2-硝基苯基）乙醛： 〇 將2-(5-乳-2-石肖基苯基）乙酸乙醋（2.〇 g, 8.2 mmol)和乾燥 的乙醚(50 mL)裝入250 mL三頸圓底燒瓶。-78 °C下，向以 上混合物滴加1.5M氫化二異丁基鋁的甲苯（iimi，i6.5 mmol)溶液。產生的混合物在_78它下攪拌額外的lh，然 後經由緩慢加入曱醇(l〇mL)驟冷。將混合物傾入imHCI (200 mL)，並用乙醚（1〇〇 mL x 2)萃取。合併的有機層用飽 和NaHC〇3水溶液（lOOmL)和生理食鹽水（i〇〇mL)洗滌， 用無水NaJO4乾燥，並真空濃縮。殘留物經由快速管柱層 析用4-20%乙醚的石油醚溶液在石夕膠上進一步純化以獲得 l.lg(70%)橙色油狀產物。1HNMR(300MHz，αX¾δ: 215 201024297 9.83 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 2.3
Hz, lH)，7.31(d，J = 2.3Hz，lH),4.13(s，2H)。MS m/z : 198 (M-H+) 〇 4-6
4-(5-氣-2-硝基苯基）異噁唑-3-綾酸乙酯： ◎ 將2-(5-氯-2-硝基苯基）乙醛(8.5 g，43 mmol)、吡咯烷(4.3 mL，51mmol)、粉碎的4A分子篩（18g)和乾燥的曱苯 (50 mL)裝入1L圓底燒瓶。反應混合物在室溫和氮氣下授 拌2 h ’並變成深紅色。 向以上深紅色的混合物加入Et3N (12 mL, 86 mmol)和THF (150mL) ’隨後在黑暗中非常缓慢地加入氣肟基乙酸乙酯 (13g，86mmol)的THF(250mL)溶液。產生的混合物在室溫 下黑暗中攪拌過夜，然後過濾並真空濃縮。 ❹ 將殘留物加入EtOH (150 mL)和濃HC1 (36 mL，0.43 mol)。產 生的混合物在50°C下攪拌過夜，然後真空濃縮。將其傾入 飽和 NaHC03 水溶液（300 mL)，並用 CHC13 (100 mL X 5)萃 取。合併的有機層用無水NajO4乾燥，並真空濃縮。殘留 物經由快速管柱層析用40-100%CH2Cl2的石油醚溶液在石夕 膠上純化以獲得8.8g(70%)深紅色油狀產物。1HNMR (300 MHz, CDC13) δ : 8.59 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 216 201024297
Hz, 2H)，1.29 (t，J = 7· 1 Hz，3H)。 13C NMR (75 MHz，CDC13) δ ： 159.3, 157.3, 152.9, 146.6, 139.7, 132.6, 129.9,126.6, 125.2, 118.1,62.5, 13.8。 步驟7
Η 8-氣異噁唑並丨3,4-c】喹啉-4(5Η)-酮： Ο
將4-(5-氯-2-硝基苯基）異噁唑-3-羧酸乙酯(3.4g，11 mmol)、Na2S204(85% 純度，4.7g，23mmol) 、EtOH(120 mL)和H20 (50 mL)裝入250 mL圓底燒瓶。將產生的混合物 回流攪拌過夜，然後真空濃縮。將殘留物與飽和NaHC03 水溶液（200mL)混合，並用CHCl3(100mLx5)萃取。合併 的有機層用無水Na2S04乾燥，然後真空濃縮。殘留物經由 快速管柱層析用5_20%MeOH的CH2C12溶液在矽膠上進一 步純化以獲得1.2g(47%)白色固體產物。1HNMR0OO MHz, DMSO-de) δ ： 11.83 (br, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.48 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.31 (d，J = 8.7 Hz，1H)。 步驟8
4,8-二氯異噁唑並丨3,4-c】喹啉： 將心氣異噁唑並p，4-c]喹啉-4(5H)-酮（1.2g，5.5mmol)和 POCl3 (50 mL)裝入100 mL圓底燒瓶。在0 °c滴加Ν,Ν-二異 217 201024297 丙基乙胺（〇·95 mL，5.5 mmol)後，將產生的混合物回流過夜 (16h)，然後減壓濃縮。殘留物用飽和NaHC03水溶液 (150 mL)小心地稀釋，然後用CH2C12 (100 mL X 3)萃取。合 併的有機層用無水Na2S04乾燥，然後真空濃縮。殘留物經 由快速管柱層析用CH2C12(含有l%Et3N)在矽膠上進一步純 化，以獲得0.50g(38%)淡黃色固體產物。1HNMR(300 MHz,CDC13)5 ： 9.47 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz，1H)，7.62 (dd，J = 8.9, 2.4 Hz, 1H)。
步靂9
8-氣-4-(4-甲基瓜嗓-1-基）異碟峻並【3,4_c】啥淋： 將 4,8-二氯異 11惡吐並[3,4-c]啥嚇_ (200 mg，0.84 mmol)、N-甲 基》瓜嗪（0.28 mL，2.5 mmol)和 THF (10 mL)裝入 20 mL 微波反
應管。將該管密封，然後在90 °C下，在Biotage微波反應器 中加熱lh。後處理：將反應混合物傾入飽和NaHC03水 溶液（100 mL)，並用CH2C12 (50 mL X 3)萃取。合併的有機 層用無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物經由快速管柱 層析用CH2C12(用NH3飽和）在矽膠上純化以獲得150 mg (59%)黃褐色固體產物。1H NMR (300 MHz，CD3OD) δ : 9.73 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H)，4.23 (m，4H)，2.62 (m, 4H)，2.36 (s, 3H)。 MSm/z : 303(M+H+)。 218 201024297 實施例167 8_ 氣-4-(狐嗓-1«·
基）異噁唑並[3,4-c】喹啉 如實施例166所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步
驟9中用狐唤代替队甲基呱嘻 δ : 9.72 (s，lH),7.9〇(d，J = 24F 良呱嗪。NMR (300 MHz, CD3OD) =2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
〇 735 (dd，1 8.8, 2.4 Hz，1H)，4.18 (m, 4H)，2.97 (m，4H)。MS m/z · 289 (M+H+) 〇 眚施例168 7,8-二氣-4-( »瓜嗪小基Hu#】三唑並丨43 a】喹喔啉
如實施例39所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟3中用呱嗪代替N_甲基呱嗪。iHNMR(3〇〇MHz， CD3OD) δ : 9.70 (s，1Ή), 8 22 (s，m)，7 62 (s，1H)，4 4M 38 (m， 4H),3.08(t，J = 5.4Hz，4H) °MSm/z: 323(Μ+ΕΓ)。 實施#1 169 9·氟-4-(狐唤小基）_8_(三氟甲基三唑並丨4 3 喔啉 219 201024297
k/NH 實+ ^ t斤描这製備標題化合物，除了在此途徑
的步驟8中用17瓜嗪代替队甲萁〇r、太J 。 Λ 川 η τ Τ 基°瓜嗪。iHNMRpOOMHz, CDC13)3 : 9.40(d，J = 2 4H7 ιυ、 …—。川 t u、\i u ，1Η)，7 61 (t，J = 8 4 Ηζ，1Η)，7 47 (d, J — 8.4 Hz, 1H), 4.55 (br 4TT^ ί n〇 r ,w nvkuh 、，4H)，3.〇8 (t，J = 5.4 Hz，4H)。MS m/z : 341 (M+iT)。 y 方案62 ❹
3c^X nh2nh^
CH(OEt)3
Ht F3丨
ίίγΝ 實施例170 基）-7-(二氟甲基)_[1，2,4]三唾並 〇 6-氟-4-(4-甲基呱嗪-] 【4,3-a】啥喔淋：
如實施例21所描述製備標題化合物， •5-氟-6-(二氟甲基）喧喔琳（如實施例i3 ’3-二氣 描述製備）代替2,3·二氯^甲基啥 ^二中所 iHNMRpOOM^DMSO-dM : 1008(s 8二起始材料。
Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.34 (br, 4H), 2 52 3H)。MS m/z : 355 (M+H+)。 仰，4均，2.23 (s， 220 201024297 方案63 f3c
NaN3
F3C
Ο、 f施例171 基）-8-(三氟甲基）四唑並 9-氟-4-(4-甲基b瓜嗪q· 喹喔啉 Ο 如實施例27所描述製備標題化合物，除了用2,夂二氯 氟-6-(三氟甲基）喹喔啉（如實施例132，步驟7中所 :述製備）代替2,3-二氣_6_(三氟甲基）喹喔啉作為起始 料。H NMR (300 MHZ，DMSO-d6) δ : 7.89 (t，J = 8.7 Hz，1H)， Ο 7*62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.46 (br, 4H), 2.53 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.24 (s，3H)。MS m/z : 356 (M+H+)。
MditV72 $氣-4-( ”瓜嗓小基）·8_(三氟甲基）四唑並丨15_a】喹喔
如實施例171所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟1中用略嗪代替N_甲基呱嗪。iHNMR(3〇〇MHz， 221 201024297 DMSO-de) δ : 7.77 (t，J = 8.4 Hz，1H)，7.53 (d，J = 9.0 Hz, 1H)， 4.56 (m, 4H), 3.44 (m，4H)。MS m/z : 342 (M+H+)。 膏施例173 8-異丙基-4-(4-甲基呱嗪小基)_丨124】三唑並[43_a】喹喔 琳：
如實施例88和90所描述製備標題化合物除了用 2-(三丁基曱錫烧基）丙稀代替三正丁基（乙稀基） 為偶聯試劑。HNMR(300MHz,CDa3)s : 9 l7(s ih) 7 幻 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.53 (s，1H)，7.37 (d，J = 8.7 Hz, 1H)，《私二62 4H), 3.06 (m, 1H), 2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), I.33 (d j = 6.9 Hz, 6H)。MS m/z : 310 (M+H+)。
膏施例174 基）-8-(丙小烯基)_【12 4】三唑並 (E)-4-(4-甲基呱嗪-1-14,3-a】喹喔啉：
如實施例88所描述製備標題化合物，除了用^卢 二丁基錫代替二正丁基（乙烯基）錫作為偶聯試劑^ NMR(300MHz,CDC13)6 ： 9.14 (s,l Η), 7.64-7.57 (m, 2H) (m，1H)，6.53-6.45 (m，1H)，6.39-6.27 (m, 0.5 H)，5.95.5 84 (m 222 201024297 0.5H), 4.48 (br, 4H), 2.65 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.98-1.92 (m,3H) ° MSm/z ： 308 (M+H+) 〇 實施例175 4-(4-甲基呱嗪-1-基）-8-丙基-【1,2,4】三唑並【4,3-a】啥喔 啉：
〇 ❹ 如實施例90所描述製備標題化合物，除了用（E)斗(4_ 曱基11 瓜嗪-1-基）-8-(丙-1-晞基)_[1，2,4]三嗤並[4,3-a]啥喔 啉（實施例174)代替4-(4-曱基呱嗪—1-基）-8-乙烯基 -[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉（實施例88)作為起始材料。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 9.15 (s, 1Η), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.43 (br, 4H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 0.97 (t，J = 7.4Hz，3H)。MSm/z : 310(1^1+1^)。 實施例176 N-異丙基-4-(4-甲基e瓜嗅-1-基)_[i，2,4]三嗅並[4,3_a】啥喔 啉-8-胺：
將8-溴-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹 喔淋（實施例54, 0.20 g，0.6 mmol)、異丙胺（1 mL)、L-脯氨 223 201024297 酸（0.13 g，1.13 mmol)、Cul (0.11 g，0.6 mmol)、Κ3Ρ04 (O.llg，1.2 mmol)和 DMSO (20 mL)裝入 50 mL 圓底燒瓶。產 生的混合物在90°C下加熱過夜。後處理：反應混合物用水 (100 mL)稀釋’並用EtOAc (100 mLx2)萃取。合併的有機 層用無水NaJO4乾燥，然後真空濃縮。殘留物經由快速管 柱層析用5%MeOH的CH2C12夸液在矽膠上純化，以獲得 80 mg (43%)黃色固體產物。1η NMR (300 MHz，CDC13) δ : 9.05 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 〇 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.72 (m, 1H), 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H)，2.38 (s, 3H)，1.28 (d，J = 6.0 Hz，6H)。MS m/z : 326 (M+H+) 〇 實施例177 4-(4-甲基狐嗪-1-基）-8-(三氟甲基）咪唑並【12_a】喹喔 淋：
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用鹽酸 4-(呱嗪-1-基）-8-(三氟甲基）咪唑並喹喔啉（實 施例178)代替8-溴-4-呱嗪基_1〇·氫_i，2,4_三唑並[4,3_a] 喹喔啉鹽酸鹽（實施例52)。: 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 4.52 (br, 4H), 2.63 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H) ° MS m/z : 336 。 224 201024297 實施例178_ 鹽酸4-(略嗓-1_基）-8-(三氟甲基）咪峻並[y—aj嗟喔 啉：
HHCI
如實施例180所描述製備標題化合物，除了用4_(三 氟曱基）苯-1，2-二胺代替4_氣_5·氟苯-1，2-二胺作為起始 材料。4 NMR (300 MHz，D20) δ : 8.10 (d，J = 1.5 Hz, 1H)，7.88 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 4.34 (t, J = 5.1 Hz，4H)，3.42(t，J = 5.1Hz，4H) 322(M+H+)。 實施例179 8-氣-7-氟-4-(4-甲基狐嗪-1_基）咪唑並[l，2-a】喹喔琳
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用8-氯-7-氟-4-(呱嗪-1-基）咪唑並[l，2-a]喹喔啉鹽酸鹽（實施例 180)代替8-溴-4-呱嗪基-10氩-1，2,4-三唑並[4,3-a]喹喔 啉鹽酸鹽（實施例 52)。iHNMRpOOMI^CDCWS : 7·85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H)。MS m/z : 320 (M+H+)。 225 201024297 方案64
實施例180 8-氣-7-氟-4-(呱嗪-1-基）咪唑並[l，2-a】喹喔啉
4-(6-氣-3-(2,2-二乙氧基乙基氨基）-7-氣啥喔嚇 -2-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯： 將4-(3,6-二氯-7-氣喧喔嚇· -2-基）孤°秦缓酸叔丁酉旨 (如在實施例31中所描述製備，1.5g,3.6 mmol)和2,2-二乙 氧基乙胺（10 mL)裝入50 mL圓底燒瓶。產生的混合物回流 攪拌lh。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚=1:5)監控。後 226 201024297 處理：將反應混合物真空濃縮。將殘留物再次溶解於 EtOAc (200mL)，並用生理食鹽水（l〇〇mL)洗滌。有機層 用無水Na2S04乾燥，然後真空濃縮以獲得標題化合物。 步驟5
4-(8-氣-7-氟咪唑並[l，2-a】喹喔啉-4-基）呱嗪小 0 羧酸叔丁酯： 將來自步驟4的4-{3-[(2,2-二乙氧基乙基）氨基]-6-氣 -7-氟喹喔啉-2-基}呱嗪羧酸叔丁酯、對甲苯磺酸 (U7 g，7.3 mmol)和異丙醇(25 mL)裝入50 mL圓底燒瓶。產 生的混合物回流授拌lh。反應過程由TLC (EtOAc/石油醚 = 1:3)監控。後處理：將反應混合物真空濃縮。將殘留物 再次溶解於EtOAc(200mL)，並用生理食鹽水（1〇〇mL)洗 ❹蘇。有機制無水Na2S04乾燥，織真空濃縮。殘留物經 由决速1柱層析用l:3Et〇Ae/石油喊在梦膠上進一步純化 以獲得標題化合物。 步驟6
8_氣-7-氟-4-(呱嗪 如實施例52的步驟6 •-基）咪唑並丨Ha】喹喔啉： 戶斤描述製備標題化合物的鹽酸 227 201024297 鹽’除了用4-(8-氣 -7-氣-10-氮11 米嗤並[l，2-a]啥喔琳-4_ 基）呱嗪羧酸叔丁酯代替4-(8-溴-10-氫-1，2,4-三唑並 [4,3-a]喹喔啉-4-基）呱嗪羧酸叔丁酯。1HNMR(300 MHz, CDC13) δ : 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.59 (s，1H)，7.38 (d，J = 9.9 Hz, 1H)，4.34 (br，4H)，3.02 (br, 4H)。 MSm/z ： 306 (M+H^ ° 方案65
實施例181 7,8-二氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基）咪唑並【i，2-a】喹喔啉
如實施例37和179所描述製備標題化合物，除了在此 途徑的步驟3中用2,3-二氯-6,7-二氟喹喔啉代替2,3,7-三 氯-6·氟喹喔啉。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.61(d,J =1.5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 11.1, 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 12.0, 8.1 Hz, 1H), 4.31 (br, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.23 (s，3H)。MSm/z : 304CM+H4)。 228 201024297 實施例182 7,8-二氟-4-(呱嗪-1-基）咪唑並[l，2-a】喹喔啉
❹ 如實施例181所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， CD3OD) δ : 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1Η)，7.98 (dd，J = 11.1, 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J - 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.00 (t, J = 5.1 Hz, 4H)。MS m/z : 290 (M+H+) ° 方案66
229 201024297 基）-7·(三氟甲基）咪唑並【l，2-a】喹喔啉 如Ϊ施5 i所私述製備標題化合物。經由快速管柱 層析將，、與另一個位向異構物分離。1hnmr(3〇〇MHz， DMSO-d6) δ * 9.60 (br, 2H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz，1H)，7.92 (d，卜 l 5 Hz，1H)，7 77 ⑷】=i 5 Hz，m)，7 7〇 (dd，J = 8.4 1 ·8 Hz, 1H)，4.62 (br , 3 $ 。MS _ : Ο 眚施例183 鹽酸4-(呱嗪-1-
rno /λτί-μΜΛ 〇
方案67
HCHO
BOC 、〇
IHHCI
NaBH3<CN)
實施例184 8-溴-7-氣-4-(略嗪+基沖制三吐並【4知】喹喔琳
230 201024297 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 9.97 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.37 (br, 4H), 3.01 (t, J = 5.1 Hz, 4H)。MS m/z : 351 (M+H+)。 實施例185 8-溴-7-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹 喔琳
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用8-溴-7-氟-4-(呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉鹽酸鹽（實 施例184)代替8->臭-4-略11秦基-10-鼠-1，2,4-二σ坐並[4,3-a] 喹喔啉鹽酸鹽（實施例52)。 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 ： 9.95(s, 1H), 8.62 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.32 (br，4H)，3.29 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)。MS m/z : 365 (M+H+) 〇 方案68 231 201024297
h2 〇2
實施例186 7-氟-4-(呱嗪-1-基）-8-(三氟甲基）四唑並【l，5-a】喹喔啉
如實施例29所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了用 Q 5-氟-4-(三氟曱基）苯-1，2-二胺（根據實施例34製備）代 替4-(三氟甲基）苯-1,2-二胺作為起始材料。bNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 9.59 (br, 1Η), 8.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.65-4.33 (m, 8H)。MS m/z : 342 (M+H+) 〇 實施例187 7-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基）-8-(三氟甲基）四唑並[l，5-a】 喹喔琳 232 201024297
2施例54所描述製備標題化合物 ，除了用7-氟 睡二接/二'土）木（三氟曱基）四嗤並[U-a]啥喔淋鹽酸 I输醆你’失如瓜嗪基-10-氫-1，2,4-三唑並[4,3_a]喹喔啉 二 T:Q 為起始材料。lHNMR(300MHz，CDC13)S : 8.62 (m, )’2.40(S，3H)。MSm/z : 356 (m+H+)。 方案69
實施例188 Q 8·氣_7_氟-4_(呱嗪_1-基）四唑並[l，5-a】喹喔啉 ? ΗΖ，1Η^ 7 50 (d> J = 11 ·4 Hz, 1Η), 4.80-4.22 (m, 4H), 2.63 o
如實施例29和180所描述製備標題化合物的鹽酸鹽， 除了用4-氣-5-氟苯-1，2-二胺代替4-(三氟甲基）苯-1，2-二胺作為起始材料。4NMR(300MHz，DMSO-dg) δ : 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.23 (br, 4H), 2.86 (m, 4H)。MSm/z : 307(M+H+)。 233 201024297 實施例189 8-氣-7-氣-4-(4-甲基呱嗪小基）四唑並丨15叫喹喔啉
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用氣_7_ 氟-4-(呱嗪-1-基）四唑並喹喔啉鹽酸鹽（實施例 0 188)代替8-溴呱嗪基-10-氫-1,2,4-三唑並[4,3-a]喹喔 淋鹽酸鹽（實施例52)。1111^111(3〇()14112，1)]^〇_(16)3: 8.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = i〇.2 Hz, 1H), 4.30 (br, 4H), 2.57 (br，4H)，2.28(s，3H)。MSm/z : 321(M+H+)。 方案70
實施例190 7,8·二氣_4-(4-甲基0瓜嗪小基）四唑並【l，5-a】喹喔啉
如實施例37和27所描述製備標題化合物’除了用2,3_ 二氯-6,7-二氟喹喔啉代替2,3_二氯冬（三氟甲基）喹喔啉 作為此途徑的起始材料。IfJ (3〇〇 MZ，DMS〇〇谷： 8.02 (dd, J =10.2, 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.26 234 201024297 (br，4H), 2.50 (m, 4H)，2.24 (s，3H)。MS m/z : 306 (M+H+)。 方案71
實施例191 7,8-二氣-4-(狐e秦-1-基）四嗤並[1，5-a】啥喔琳
如實施例37和29所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除 了用2,3-二氯-6,7-二氟喹喔啉代替2,3-二氣-6-(三氟曱 基）喹喔啉作為此途徑的起始材料。1HNMR(300MHz, ^ DMSO-d6) δ ： 9.65 (br, 3H), 8.55 (dd, J =10.2, 7.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 1H), 4.50 (br, 4H), 3.30 (m, 4H)。MS m/z : 292(M+H+) ° 方案72
235 201024297 f施例192_ 7-氣-9-H(狐嗓-1-基)41，2,4】三唾師，3_a】喹喔琳
如實施例23# 196所插述製備標題化合物的鹽酸
鹽，除了用5-氯-3-氟苯必二胺代替心（三氣甲基）苯 4,2-二胺。4NMR (300 MHZ，DMS〇_d6) δ : 9 % (s，ih), 7.46-7.39 (m, 2H)，4.29 (br，4H), 2.87 (br，4H)。MS ▲:刈7 (M+H+) 〇 膏施例193 7-溴-4-(4-甲基呱嗪小基Μ1，2,4】三唑並[4 3 a】喹喔啉
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用、溴 -4-(呱嗪小基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉鹽酸鹽（實施 例53)代替8-漠-4-呱嗪基_10_氫义^·三唑並[4,3_a]喹 喔淋鹽酸鹽（實施例52)。^ΝΜΚρΟΟΜΗζ,ΟΧ^δ : 9.12 (s，1Η)，7.83 (d，J = 2.1 Ηζ，1Η)，7.57 (d，J = 8.7 Hz, 1Η)，7.38 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.48 (br, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s，3H)。MS m/z : 347 ⑽+的。 竇施例194 236 201024297 里酸7-漠-4-(狐唤-1-基）四唑並[l5a】啥喔琳 Βι
η
^ΝΗ · HCI 如實施例29和52所描述製備標題化合物，除 苯二胺代替4_(三氟甲基）笨.u•二胺作為起^ 料 Q W NMR _ MHz’ DMSad6) δ : 9別(s，2H)，8 3〇 卜 Ο 9.0 Hz，1H)，7.96 (s，1H)，7.70 (d，J = 9·〇 Hz，1H)，4.52 (br，4H) 3 29 (br，4H) ° MSm/z : 334(M+H+) 〇 ’ ’ . 會施例195 7-溴-4-(4-甲基狐嗪-1-基）四唑並丨y ^喹喔琳
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用鹽酸7_溴 -4-(略嗪小基）四唑並[l，5-a]喹喔琳（實施例194)代替 〇 8-溴-4-呱嗪基-10-氫-l,2,4_三唑並[4,3-a]喹喔啉鹽酸鹽 (實施例 52)。NMR (3〇〇 MHz, CDC13) δ : 8.21 (d，J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.44 (br, 4H), 2.61 (t，J = 4.8 Hz，4H)，237 (s，3H)。MS m/z : 348 (M+H，。 方案73 237 201024297
實施例196 8-氣-6-氟-4-(呱嗪小基)-【1，2,4】三唑並【4,3-a】喹喔啉
4-氣-2-氣-6-蛾苯胺· 如實施例122步驟1所描述製備標題化合物，除了用 4-氯-2-氟苯胺代替3-氣-4-(三氟甲基）苯胺。 步驟2
238 201024297 5-氣-3-敦苯-1，2-二胺： 題化合物，除了用 -3-(三氟曱基）苯 如實施例236步驟5所描述製僑棒 4-氣-2-氟-6-碘笨胺代替6_填 二 、、 ''氣 胺0 步麻3-8
Ο 8·氣-6-氟冰（呢嗅七基Μι，2,4】三峻並_】啥喔 ，？!2;㈣述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了用 5-乳-3H-—胺代替4_甲基苯|二 料。4酿(300舰，職〇灿：999( 749(d，J=1_z，1H)，426(b,，2.85(br，4H)〇Msm/z: 307(M+H+) 〇 實施例197 基)_【1，2,4】三唾並【4,3-a】喧 8-氣4氟-4-(4-甲基呱嗓小 喔啉
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用&氯各 氣-4-( t秦_1_基⑷制三唾並[4,3_a]啥喔琳鹽酸鹽（實 施例196)代替8-溴-4-呱嗪基_1〇_氩_12 4三唑並[4 3 a] 喧喔琳鹽酸鹽（實施例52)。 239 201024297 DMSO-d6)3 : 9.99 (s，lH)，8.24 (s，lH)，7.53 (d，J= 10.5 Hz，1H)， 4.33 (br，4H)，3.30 (br,4H), 2.23 (s, 3H)。MS m/z: 321 (M+H+) 〇 方案74
實施例198 7-溴-8-氟-4-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉
如實施例21和184所描述製備標題化合物的鹽酸鹽， 除了用4-溴-5-氟苯-1,2-二胺代替4-甲基苯-1,2-二胺/Η NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ ： 9.86 (s, 1Η), 8.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.73 (d，J = 6.6 Hz，1H)，4.21 (br，4H), 2.80 (br, 4H) 。MS m/z : 351(M+H+)。 實施例199 7-溴-8-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a]喹 喔啉 240 201024297
B
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用7_溴-8_ 氟-4-(呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3_a]喹喔啉鹽酸鹽（實 施例198)代替8-溴-4-呱嗪基_1〇_氬心又冬三唑並[4,3_a] 喹喔啉鹽酸鹽（實施例52)。 hNMRCiOOMHz， DMSO-de) δ ： 9.90 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.6 Hz，1H)，4.27 (br，4H)，2.46 (br，4H), 2.22 (s，3H)。MS m/z : 365 (M+H+)。 方案75
8-氟-4-(呱嗪小基）-7-(三氟甲基）四唑並丨^ 喹喔啉 ❹
除了 == = ¾化合物的鹽酸鹽， ^ 'cDcn^t；9(d^ 臟，CDCWS. 8·_，卜9叫肩)8卿,卜6二吼 241 201024297 4.41(br，4H)，3.09(m，4H)。MSm/z : 342 0VI+H1。 實施例201 8-氟-4-(4-甲基呱嗪小基）_7_(三氟甲基）四唑並丨15_a】 喧喔琳
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用8_氟 -4-(狐唤-1-基）·7气三氟曱基）四唑並[15_幻喹喔啉鹽酸 鹽代替8-演-4-呱嗪基_10_氫_12,4_三唑並[4,3_a]喹喔啉 鹽酸鹽作為起始材料。ιΗΝΜΚ(300ΜΗζ αχ：ΐ3)δ : 8 19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.44 (br, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.38 (s，3H)。MS m/z : 356 (M+IT1)。 實施例202 7-氣-8-氟-4-(呱嗪-1-基）四唑並卩，七a】喹喔啉
❹ 如實施例18所描述製備標題化合物，除了用氯_5_ 氟笨-1,2-一胺代替4-甲基苯-l，2-二胺作為此途徑的起始材
料。H NMR (300 MHz, CDCI3) δ : 8.14 (d，J = 8.1 Hz 1H) 7 83 (d，J = 7.2 Hz，1H)，4.38 (br，4H)，3.08 (t，J = 5.1 Hz，4H)。MS m/z ： 308 (M+H4) 〇 242 201024297 實施例203 7_氣_8_氟·4-(4_甲基呱嗪-1-基）四唑並【l，5-a]喹喔啉
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用7_氯-8- 氟_4-(呱嗪-1-基 四唑並[l，5-a]喹喔啉（實施例202)代 替8-漠-4-略嗪基]〇_氫-丨又‘三唑並[4,3·&]喹喔啉鹽酸
鹽（實施例 52)。hNMRGOOMHz’CDCWS : 8.14(ci，J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.42 (br, 4H), 2.61 (t, J = 5.1
Hz, 4H)，2.38 (s，3H)。MS m/z : 322 (M+H+)。 會施例204 8-溴-4-(4-甲基呱嗪_l_基）四唑並丨15 a】喹喔啉
如實施例18所描述製備標題化合物，除了用*、臭苯 _U-二胺代料甲基m胺作以始材料結此途 徑的步驟4中用N·甲基t秦代替輕。lHNMR(3⑻馳， CDCl3) δ :⑽(cU = 2.1 Hz，1H)，7.68 (d(U = 8 7, 2λ Hz，m), 7.60 (d，卜 8.7 Hz, 1H)，4.43 (br，4H)，2.62 (u = 5 3 Hz，4H)，2 % (S，3H)。MSm/z : 348(M+H+)。 f施例205 243 201024297 8·漠-4-(狐唤小基）四唑並[15a]啥喔琳
如實施例18所描述製備標題化合物除了用 f二胺代替4—甲基苯-1，2-二胺作為此途徑的起始材：。 ^HNMRCM^OX^ : 8.5g((U = 21Hz，ih) 76=
= 8.7,2,Ηζ,1Η),7,9(^^8.7ηζ,1Η),438(^4η；3^ 4Η)。MSm/z : 334(Μ+Η+) 〇 ’ 實施例206 鹽酸6-氟-4-(狐嗓小 喔啉
基(二氟甲基）四唾並【l，5-a】啥
如實施例29所描述製備標題化合物，除了用3氟 -5-(二氟曱基）苯二胺（如實施例48步驟卜4中所 私述製備）代替4-(三氟甲基）苯_1，2_二胺作為此途徑的 起始材料。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ : 9.58 (br, 2H)，8.48 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 10.8,1.8 Hz, 1H), 4.61 (br, 4H), 3.33 (t, J = 5.1 Hz，4H) 〇 MSm/z : 342(M+H+) 〇 XMM^Q7_ 鹽酸6-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基）-8-(三氟甲基）四唑並 U，5_a】喹喔啉 244 201024297
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用鹽酸6-氟 -4-(狐嘻-1-基）-8-(二氣甲基）四β坐並[l，5-a]喧喔嚇(實 施例206)代替8-溴-4-呱嗪基-10-氫-1，2,4-三唑並[4,3-a] 喹喔啉鹽酸鹽（實施例52)。iHNMRpOOMH^DMSO-cW δ ： 8.38 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 10.8, 2.1 Hz, 1H), 4.37 (br, 4H), 2.54 〇 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H)。MS m/z : 356 (M+H+)。 方案76
實施例208 .8-溴-6-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-丨1，2,4】三唑並【4,3-a】喹 喔啉
245 201024297 如實施例196所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟1中用4-溴-2-氟苯胺代替4_氣_2_氟苯胺，並在 步驟7中用N-甲基呱嗪代替N_B〇c呱嗪。iHNMR(3〇〇 MHz, CD3〇D) δ ： 9.75 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J =9.6, 1.8 Hz, 1H), 4.45 (br, 4H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H) ° MS m/z : 365 (M+H+) ° 實施例209 〇 8_溴-6·氟_4_( ”瓜嗪+基)-【1，2,4]三唑並[4,3-3】喹喔啉
如實施例208所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用11 瓜喚代替N-甲基呱嗪。iHNMr(3〇〇MHz, CD3OD) δ ： 9.75 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 4.41 (br，4H)，3.01 (t，J = 5」Hz，4H)。MS * : 351 〇 (M+H+)。 實施例210 8-溴-6-氟-4-(4-甲基呱嗪小基）四唑並丨15 a】喹喔啉
如實施例18所描述製備標題化合物，除了用5_溴_3_ 氟苯-1,2-二胺（如實施例208 ’步驟ι_2中所描述製備） 246 201024297 代替4-甲基苯-1，2-二胺作為此途徑的起始材料。1hnmr (300 MHz, CD3OD) δ ： 8.34 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz，1H)，4.47 (br, 4H)，2.63 (U = 5.1 Hz, 4H)，2·39 (s，3H)。’ MSm/z : 366(M+H+)。 ’ 實施例211 8-溴-7-氟-4-(呱嗪小基）四唑並丨w ^喹喔啉
如實施例29所描述製備標題化合物的鹽酸鹽除了用 4-溴-5-氟苯·1，2-二胺（在實施例184步驟M中所护 製備）代替4-(三氟甲基）苯·以二胺作為此途徑的 HNMROOOMH^DMSO-^a： 9.45 (br, 2H), 8.7〇(d τ =6.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.52 (br, 4H), 3.30 (t, J = 5 7
Hz，4H) ° MS m/z : 352 〇 ，
f施例212 8-漠-7-象-4-(4-甲基吸邊i . |瓜奈+基）四唑並[l，5-a】喹喔啉
如實施例所摇述製備標題化合物，除了用8_漠·7_ 氟冬（呢♦ μ基）四唾並[叫啥喔琳鹽酸鹽（實施例 211)代替m瓜嗪基I氫_1，2,4_三錢[4,3_a]噎喔 247 201024297 啉鹽酸鹽（實施例 52)。WNMRPOOMH^CDCWS : 8.57 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.46 (br, 4H), 2.61 (t, J = 5.1Hz，4H)，2.38(s，3H)°MSm/z: 366(M+H+)。 實施例2Π 8-氣-4-(六氳吡咯並[12_a】吡嗪基）四唑並[15 aj 啥喔淋
4,8-二氣四唑並[15 a】喹喔啉： Φ张>、’制—乳耕基喧喔琳（如實施例1 ’步驟1-3 〇 :所描述製備，〇.1 & 0.44 mmol)和1N HC1水溶液（2 mL)裝入 圓底燒瓶❶0 °C下，向該懸浮液滴加亞硝酸鈉（45 =g^)44mmol)的水（〇5mL)溶液。產生的混合物在〇·5它 攪拌額外的0.5 h。反應過程由TLC (Et〇Ac/石油醚=1:1) ^控。後處理：經由過濾收集沉澱，並用水洗滌以獲得 〇mg(95%)淡黃色固體產物。lHNMR(3〇〇MHz， DMSO-d6) δ ： 8.70 (id, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), &00(dcU=8.7,2.1Hz，lH)。 ’ 步驟2
248 201024297 8-氣-4-(六氫吼咯並【l，2-a】吡嗪_2(1H)-基）四唑並 【l，5-a]啥喔琳： 如實施例19所描述製備標題化合物，除了在此途徑中 用八氫吡咯並[l，2-a]吡嗪代替呱嗪。iHNMR(300MHz， DMSO-dg) δ ： 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.44-5.37 (m, 2H), 3.33-3.16 (m, 2H), 3.08-2.92 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.90-1.66 (m, 3H), 1.50-1.41 (m，lH)。MS m/z : 330 (M+H+)。 〇 實施例214 2_甲基-4-(4-甲基呱嗪-χ•基）各（三氟甲基唑並 【4,5-c】喹啉
如貫施例 ❹ 衣W丨小％、物，除了用孓氨基 -5-(三氟甲基）苯甲酸代替2_氨基^氯笨甲酸作為起始 材料，並在此途㈣步驟4中用原代替原甲酸乙 醋。HNMR(3()0MHZ，D娜邮：82i(s iH) 779(m 2H)， 4.21 (br, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.24 (s, 3H) 〇 MS m/z : 351(M+H+) 〇 實施例215 2-甲基-4-( »瓜嗪小基）_8_(三氟甲篡 V氟T基）噁唑並[4,5-c】喹啉 249 201024297
如實施例214所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz, DMSO-d6)5 ： 8.19 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 2.72 (s, 3H)。MS m/z : 337 (M+H+)。 ❹ 方案77
◎ 實施例216 8-氣-7-氟-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基）噁唑並 [4,5-c】喹琳
250 201024297
2-氨基-5-氣·4-氟苯甲酸： 將2-氨基-4-氟笨曱酸（5.0g，32.3mmol)和無水DMF (75mL)裝入500mL三頸圓底燒瓶。在室溫下將N-氯琥珀醯 亞胺（4.3 g，32.3 mmol)分數批加入以上混合物。產生的混合 物在50°C下加熱2.5h。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚= l:l，Rf=0.4)監控。後處理：將混合物傾入水中，並過濾。 收集的固體用水洗滌，並乾燥以獲得4.53g(74%)產物，其 直接用於下一步驟，且不用進一步純化。 步规2-7
8-氣-7-氟-2-甲基_4-(4_甲基狐唤-1-基）噪唾並 【4,5-c】喹淋： 如實施例141所描述製備標題化合物，除了在此途徑 〇 的步驟1中用2-氨基-5-氯-4-氟苯曱酸代替2-氨基 氣苯甲酸，並在步驟4中用原乙酸乙酯代替原甲酸乙酯。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, j = 11.4 Hz，1H)，4.15 (t，J = 4.8 Hz，4H)，2.70 (s，3H), 2.46 (t, J = 4.8 Hz，4H), 2.23 (s, 3H)。MS m/z : 335 (m+H+)。 實施例217 8_氣氟甲基冰（呱嗪-1-基）噁唑並[4,5-c】喹琳 251 201024297
如實施例216所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， DMSO-A) δ : 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.08 (t，J = 4·8 Hz，4H), 2.83 (t，J = 4.5 Hz, 4H)，2.69 (s，3H)。MS m/z ： 321 (M+H+) 〇
方案78
實施例218 4-(4-甲基呱嗪-1-基）-8-(三氟甲基）異噁唑並[3,4-c】喹啉
如實施例166所描述製備標題化合物，除了用4-硝基 252 201024297 三氟甲苯代替肖基苯作為起 (300MHz,CDC13)5 : 9.33 (8 im r no,, (t, J = 3.3 Hz, 4H), 2,! (u ^ ； H ^ ^ ^ 337(M+H+)。 4.5HZ，4HU.38(s，3H)QMSm/z: 實施例219 4- B瓜嗓基 各（三氟甲基）異嚼唾並[3,叫 喹琳
π Λ . ^ Λ ^ 1用标崎化合物，除了在此途控 的最後步驟中用呱嗪代替队φ Τ 基呱嗪。1H NMR (300 ΜΗζ， αχ奶：_，1Η)，⑽(s lH) 766 3 3 取仰，_，卜4.他肩）。晰的：323 _+>。 實施例220 ❹ 4-(4-甲基狐嗪基）-%(三氟甲盖 乳甲基）異噁唑並【3,4-c】喹啉
如，施例166所私述製備標題化合物除了用3_麟基 三氟甲苯代替im肖絲作為起始材料。1hnmr (300MHz,CDCl3)a ： ^ (s, 1Ηχ 7,5 ^ ?^ ^ ； = g^ 1.2 Hz，1H) 4.32 (m，4H)，2.60 (m，4H)，2 37 ( 。ms _ : 337(M+H+) 〇 253 201024297 實施例221 4-(呱嗪-1-基）-7-(三氟甲基）異噁唑並丨3,4-c】喹啉
如實施例220所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz, CDC13) δ ： 9.33 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, lH),4.27(m,4H)，3.06(m，4H) °MSm/z: 323 (M+H+)。 方案79
^J^m2na _aN〇2. °
實施例222 8-溴-4-(4-甲基呱嗪-1-基）異噁唑並[3,4-c】喹啉 254 201024297
-4 ，貝:、衣爾稞題化合物，除了用κ、、叙 端基苯代替1-氯-4-峭>臭 (300MHz，CDC13)5 : 9,24(S，1H)，材料。1Η聰 (m, 2H), 4,8 (t, J = 4, Hz, 4H), 2,； (t, , . ；^^ 3H)。MS m/z : 347 (M+H+)。 ，H), 2.37 (s， o 實施例223 8-溴 -4-(狐嗪小基）異噁唑並丨3,4_q 喹啉 如實施=22，述製備標題化合物除了在 的最後步驟中用略嗓代替N-甲基呱嗪。lHNMR(3〇〇MHz， 〇
CDCls) δ · 9.24 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.1, 1H), 7.48 (m, 2H), 4.24 (t，J = 4.8 Hz, 4H), 3.06 (t，J = 5 j jjz，4H)。MS 疏：333 (M+H+) 0 方案80 255 201024297
p〇ci3
實施例224 7-氣-4-(4-甲基呱嗪-1-基）異噁唑並[3,4-c】喹啉
(E)-2-(4-氣-2-硝基苯基）-N，N-二甲基乙烯胺： 將 4-氣-2-硝基甲苯（10.0 g, 58.3 mmol) 、N，N-二甲基 甲醯胺縮二甲醇(23mL)和DMF(lOOmL)裝入250mL圓底燒 瓶。產生的混合物回流攪拌過夜。後處理：將反應混合物 真空濃縮。殘留物原樣用於下一步驟。1HNMR(300MHz， CDC13) δ ： 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.93 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H)。 步驟2-6 256 201024297
7-氣-4-(4-甲基吸嗓丄基）異嚼嗤並[3,4_c】喹琳： 如實施例166所指述製備標題化合物除了在此途徑 的步驟4中用（E)-2-(4- | 胺代替[(1Ε)-2-(5-氣-2-句 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 氣-2-硝基笨基）_ν,Ν-二甲基乙烯 石肖基苯基）乙烯基]«»比咯烷。丨Η ·· 9·23 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), © Hz，1H)，(U = 5.1 Hz，1H)，I% (s，犯）。 (M+H^ 〇 實施例225 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.8 o MS m/z : 303 7-氯-4-(呱嗪-1-基）異噁唑並丨3,4c】喹啉
如實施例224所描述製備標題化合物除了在此途徑 〇 的最後步驟中用呱嗪代替N-曱基呱嗪。1HNMR(300MHz， DMSO-d^) δ · 10.15 (s> 1Η), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J ^ 8 1? 2.\ Hz, 1H), 4.09 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 5.1 Hz, 1H)。MS m/z : 289 (M+H4)。 會施例226 7,8-二氟-4-(4-甲基呱嗪_i_基）異噁唑並丨3,4_c】喹啉 257 201024297
如實施例224所描述製備標題 氟-2-确基甲苯代替4-氣1確 2了用仏二 ^NMRpOOMHz’CDCbW : 919(" ‘、、、始材料。 9*19(s, 1H), 7.51 (dd,J= 1〇〇 〇9 取邱，7._，问2.。，7叫，啤4.26(士5.吨 (#51取411)，2.36(，。_1 305 (胸+)。)’ 9
f施例227 7,8-二氟冬（呱嗪小基）異噁唑並丨3,4c】喹啉
如實施例226所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N_甲基呱嗪。lHNMR(3〇〇MHz， ρ2〇) δ ： 9.70 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.55 (br, 4H), 3.55 (t，J - 5.1 Hz, 4H)。MS m/z : 291 (M+H+)。
方案81 258 201024297
實施例228 7-溴-4-(4-甲基狐唤-1-基）異嗔峻並丨3,4_c】啥琳
如實施例224所描述製備標題化合物，除了用4溴 -2-硝基甲苯代替4-氯-2-硝基甲苯作為起始材料。ιΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 9.24 (s, 1Η), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H),
〇 7.61 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.31 (dd，J = 8.1，1.8 Hz，1H)，4.29 (t，J = 4.8 Hz, 4H)，2.58 (t，J - 5.1 Hz，4H)，2.36 (s，3H)。MS m/z : 347 (M+H V 营施例229 7-溴-4·(略嗪-1_基）異噁唑並【3,4_c】喹啉
259 201024297 如實施例228所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用11 瓜嗅代替N-甲基呱嗪。iHNMR(3〇〇MHz， CDC13) δ - 9.25 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1,1.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.06 (m, 4H)。MS m/z ·· 333 (M+H+)。 實施例230
8-氣-4-(六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2(1H)•基）異噁唑並 [3,4-cI 喹啉
如實施例166所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了 在最後的步驟中用1，4-二氮雜二環[43〇]壬烷代替^^甲基 呱嗪。4 NMR (300 MHZ，cd3〇D) δ : 9.85 (s，1H)，8.04 (d，J =2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz,
1H)，5.52 (br? 1H), 4.57 (br 1H)，3.60 (br，6H), 2.35-1.90 (m，5H)。 MS ： m/z 329 (M+H+) 〇 實施例231 4-(呱嗪-1-基）-8-(三氟甲基）_3H吡唑並[34c】喹啉
如實施例157所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了 在此途徑的步驟9中用呱嗪代替N_甲基呱嗪。lHNMR 260 201024297 (300MHz,D20)6 ： 8.60 (S, 1H), 8.20 7.79 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60 (br, 4H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 4H) 〇 MS m/z : 322 04+1^) 〇 ’ 實施例232 8-溴-4-(4-甲基料小基）_2H_吡唾並[3 4 c】啥淋
除了用5-溴吲 所描述製備標題化合物， η朵代替5·!^«作為此途徑的起始材料。1hnmr_ MHz,CD3OD)6 ： 8-56(s,lH),8.13(d,J = 2.1Hz,lH),7.54(cU = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.22 (m, 4H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz，4H), 2.36 (s，3H)。MS m/z : 346 (M+Hl。 會施例233 8-漠-4-( »瓜嗓-1-基）_2j£-吼峻並【3,4_c】唉琳
如實施例153所插述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了 用5-溴α引沐代替5-軋$丨嘴作為此途徑的起始材料。^ NMR (300 MHz, D20) δ : g>46 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 4.65 (br，4H)，3.54 (m，4H)。MS m/z : 332 (M+H+)。 實施例234 261 201024297 8-漠-2-甲基-4-(4-甲基n瓜噪 喹啉 -1-基）-2H-吡唑並[3,4-c]
如實施例150所描述製備標題化合物，除了用5_漠〇引 哚代替5-氣吲哚作為此途徑的起始材料。1HNMR(300 φ MHz, CD3OD) δ ： 8.44 (s, 1H), 8.00 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 4.18 (s，3H), 2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H)，2.35 (s, 3H)。MS m/z : 360 (M+H+)。 實·施例235 8-溴-2-甲基-4-(呱嗪-1-基）-2H-吼唑並p，4-c]喹啉
如實施例234所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-曱基呱嗪。1HNMR(300MHz， CD3OD) δ ： 8.42 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 4.17 (s,3H)，2.98(t,J = 5.1 Hz，4H)。MS m/z : 346 (M+H+)。 方案82 262 201024297 F3
K2C〇3/MeOH
、Boc t-BuLj/CBr4
實施例236 9-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基）-8-(三氟甲基)-[1，2,4】三唑並 [4,3-a】啥喔琳
{(叔丁氧基）-N-[2-氟-3·(三氟甲基）苯基】-羰基氨 基}甲酸叔丁酯： 將2-氟-3-(三氟曱基）苯胺（25 g, 0.14 mol)、二碳酸二 叔丁酯（91 g，0.42 mol)、4-(二曱基氨基）吡啶(1.7 g, 14 mmol)和THF(500mL)裝入1L·圓底燒瓶。將產生的混合 物回流攪拌過夜。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚 =1:10) 監控。後處理：將反應混合物真空濃縮。將殘留物再次溶 263 201024297 解於EtOAc(5〇OmL)，並用生理食鹽水（1〇〇mL)洗滌。有 機層用無水NajO4乾燥，然後真空濃縮以獲得43g(81%)白 色油狀產物。 步称2
2-氟-3-(二氟甲基）苯基氨基甲酸叔丁酯：
將{(叔丁氧基）氟-3-(三氟甲基）苯基]羰基氨 基}甲酸叔 丁酯（43 g，0.11 mol)、K2C〇3 (31 g，0.22 mol)和 MeOH (3〇0 mL)裝入丨L圓底燒瓶。產生的混合物回流攪 拌2h。反應過程由TLC(Et〇Ac/石油醚=1:3〇)監控。後 處理.將反應混合物真空濃縮。將殘留物再次溶解於 EtOAc(200mL) ’並用〇5NHC1(5〇mL)洗滌。有機層用無 水NaAO4乾燥，然後真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析 用2% EtOAc的石油犍溶液在矽膠上進一步純化以獲得丨6轻 (52 %)白色油狀產物。ιΗ (3〇〇 CDCy § : 8.34-8.29 (m，1Η)，7.25-7.16 (m，2Η)，6.78 (s，1Η), 1.53 (s，9Η)。 步驟3
6-演-2-象(三氟甲基）苯基氨基甲酸叔丁醋 將2-氟-3-(三氟曱基）苯基氨基曱酸叔丁酯（1〇& 35.8mmol)和乾燥的THF(3〇〇mL)裝入1L三頸圓底燒 瓶。-70 °C下，向以上混合物滴加t_BuLi溶液（13m， 264 201024297 55.2mL，71.8mmol)。產生的混合物在_50 °C下攪拌lh， 隨後在·70 °C 下滴加 CBr4(13.1g，39.5mmol)的THF(50mL) 溶液。反應混合物在室溫下攪拌另外的lh。然後使其小 心地與冰水混合，並用Et20萃取。合併的有機層用無水 Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用 2-5%EtOAc的石油醚溶液在矽膠上進一步純化以獲得9.4 g (73%)黃色固體產物。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 1.50 (s, 〇 9H)。 步驟4 • 6-溴-2-氟-3-(三氟甲基）苯胺： 將6-溴-2-氟-3-(三氟甲基）苯基氨基曱酸叔丁酯 (9.4 g，26 mmol)、三氟乙酸（40 mL)和 CH2C12 (50 mL)裝入 1 一 L三頸圓底燒瓶。產生的混合物在室溫下攪拌lh。反應 過程由TLC (EtOAc/石油醚=1:10)監控。後處理：將反應 混合物真空濃縮。將殘留物再次溶解於Et〇Ac(2〇〇mL)， 並用生理食鹽水(50mL)洗滌。有機層用無水Na2S04乾燥， 然後真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用5〇/〇 Et0Ac的石 油醚溶液在矽膠上進一步純化，以獲得6.2g(91%)產物。 步驟5 265 201024297
3-氟-4-(三氟甲基）笨·1>2二胺： 將6-漠—2-氟-3-(三氟甲基）苯胺(7 〇 g，27腿〇1)、
Cu2〇< 1 ·0 g’ 7·0 mmol)、CuCl (1 .〇 g，1 〇 mm〇l)和飽和甲醇氨 溶液（lOOmL)裝入2〇〇mL壓力管。將該管密封，並在ι5〇 C下將產生的混合物麟過夜。後處理：將反應混合物真 辰縮。殘留物經由快速管柱層析用3〇%Et〇Ac的石油醚 溶液在矽膠上純化，以獲得28g(53%)產物。1hnmr (300 MHz’ 〇Χ：13) δ : 6·91 (t，卜 7.5 Hz，1H)，6.48 (d, J = 8.4 Hz， 1H)，3.80 (s，2H)，3.36 (s，2H)。 步驟6-10
9-氟-4-(4-甲基呱嗪小基）_8_(三氟甲基H1，2,4】三唑 〇 並[4,3-a】喹喔啉： 如實施例23所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟1中用3-氟*4-(三氟甲基）苯-丨，?·二胺代替4-(三氟 曱基）苯-1,2-二胺。ιΗ (3〇〇 CDCl3) δ ·· 9 4〇 (d，j =2.4 Hz，1H)，7.63 (t，J =： 8] Hz, 1H)，7 48 (d，j = 10 2 Hz，1H)，4 58 (br，4H)，2.62 (t，J = 4.8 Hz，4H), 2.38 (s，3H)。MS m/z : 355 (M+H+)。 方案83 266 201024297
Ο 奮施例237 8-溴-7-氟-2_甲基-4-(4-甲基呱嗪小基)_【ι，2,4】三唑並 [l，5-a】喔淋
(5-溴-4-氟-2-硝基苯基）肼： 將1-漠-2,5-二氟-4-硝基苯(5.0 g, 21 mmol)和乙醇(70 mL)裝入250 mL圓底燒瓶。0 °C下’將水合肼(2.1此，42 mmol)滴加於該溶液中。產生的混合物在室溫下攪拌過 夜。反應過程由TLC (EtOAc/石油醚=1:3)監控。後處理： 將反應混合物在EtOAc(200mL)和生理食鹽水（lOOmL)之 間分配。有機層用無水Na2S04乾燥，然後真空濃縮以獲得 267 201024297 5.2g(定量收率）產物，其具有合適的純度，並用於下一 步驟且不用進一步純化。 步膝2-7
8-溪-7-氟-2-甲基-4-(4-甲基呢嗓 嗤並[l，5-a】嗤喔琳：
如實施例165步驟2-7所描述製備標題化合物，除了 在此途徑的步驟2中用（5-溴斗氟_2_硝基苯基）肼代 替 5-氯-2-硝基苯肼。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 8.36 (d，J = 7.2 Ηζ，1Η)，7.4〇 (d，J = 9.6 Ηζ，1Η)，4.39 (br，犯)，2.63 (s， 3H)，2.58 (t，J - 5.1 Hz, 4H)，2·36 (s，3H)。MS m/z : 379 (M+H+) ° 會施例238 ' 8_溴；氟-2-甲基-4_(呱嗪小基冲圳三唑並丨i 5 a】 Q 喹喔啉
如實施例237所描诚制旅 的最後步驟中用料代_ t題化合，，除了在此途徑 DMSO-d6)5 ： 835(^Λ69Η H^(3〇°^ 4.34 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.〇5 739 ^ J = 9'6 1H>^
m/z : 365(M+H+)。 （t，J ' 5.1 出，4H)，2.63 (s，3H)。MS
26S 201024297 實施例239 甲基呱嗪-1_基乂丨^⑷三唑並 7-氣-2,8-二甲基-4-(4· [l，5-a】喹喔啉
〇 如實施例237所描述製備標題化合物， 敗-4-硝基甲苯代替1_漠_2,5_二氟_4· |二Z 2,5-二 的起始材料。hNMR^OOM^C^ODM ΐ 7.93^m， Hz, 1H), 7.26 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 4.8 Hz, 4H) 2 62 (t \ =5.1 Hz, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (d, J - 1.5 Hz, 3H), 2.36 (s 3m ? 〇 MSm/z : 315，!^)。 ’ 、 實施例240 7_氟-2,8-二甲基-4-(呱嗪_1-基)_【1，24】三唑並[15^喹喔 淋
如實施例239所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， CD3OD)6 ： 7.89 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.09 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.38 (d, J = 2·1Ηζ,3Η)。MSm/z : 301(M+H+)。 269 201024297 實施例241 8-溴-2-甲基-4_(4-甲基呱嗪小基)_【ι，2,4】三唑並[i，5-a] 啥喔琳
如實施例237所描述製備標題化合物，除了用^溴 -3-氟-4-硝基苯代替Μ臭-2,5-二氟-4-硝基苯作為此途 〇 徑的起始材料.lHNMR(3〇〇MHz，CDa3)S : 8.33(m, 1Η)， 7.55 (m, 2H), 4.37 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (t, J = 5.1
Hz, 4H), 2.37 (s，3H)。MS m/z : 361 (M+H+)。 眚施例242 8·溴-2-甲基-4-(吸嗪+基)_[12 4】三唑並丨15 a】喹喔啉
如實施例241所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。iHNMR(3〇〇MHz， CDC13) δ - 8.33 (m, 1H), 7.54 (m> 2H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.06(t,J = 4.8Hz，4H)，2.64(s，3H)QMSm/z: 347(M+H+)。 方案84 270 201024297
實施例243 8-氣-4-(4-甲基呱嗪小基)-【1，2,4】三唑並[l，5-a】喹喔啉
(Z)-2-氣-2-(2-(5-氣-2-硝基苯基）亞肼基）乙酸乙 酯： 將 5-氯-2-硝基苯胺（14.8 g，0.086 mol)、濃 HC1 (40 mL)、乙醇(20 mL)和水(20 mL)裝入500 mL圓底燒瓶。0-5 °C下，向以上混合物滴加NaN〇2 (6.5 g，0.094 mol)的水(50 271 201024297 mL)溶液，隨後加入2-氯乙醯乙酸乙酯（12.7 g，0.086 mol)和 醋酸鈉（8.08 g，0.097 mol)的乙醇（370 mL)和水(40 mL)的冰冷 溶液。反應混合物在-5°C下攪拌4h。後處理：反應用水 (1.5L)驟冷，然後攪拌額外的2h。收集固體，並在乙醇 中重新結晶以獲得20.5 g (78%)產物。4 NMR (300 MHz， CDC13) δ ： 11.39 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz，1H)，7.06-7.02 (m，1H)，4.48-4.40 (m，2H), 1.46-1.41 (m, 3H)。 ❹ 步驟2
(Z)-2-氨基-2-(2-(5-氣-2-確基苯基）亞腾基）乙酸 乙酯： 將（Z)-2-氣-2-(2-(5-氯-2-硝基苯基）亞肼基）乙酸 乙酯（20.5 g，0.067 mol)和 Thf (250 就）裝入 5〇0 mL 圓底燒 瓶。藉由向反應溶液起泡4h ，導入氨氣。反應過程由 〇 TLC(Et0Ac/石油趟=l:4,Rf=0.5)監控。後處理：將反應溶 液真空濃縮以獲得19.1 g (定量收率）產物。MS m/z : 286 (M+H+) 〇 步驟3-5
8-氣-4-氧代-4,5-二氫-【1，2,4】三唑並[l，5-a】喹喔咻 272 201024297 -2-羧酸乙酯： 如實施例化合物I64㈣3-5所描述製傷標題化合 物，除了在此途徑的步驟3中用（z)_2-氨基_2_(2(5 ^ -2-石肖基本基）亞耕基）乙酸乙醋代替((〇2氨其^ 1 雜丙-1-烯基）(5-氣-2-硝基苯基）胺。MSm/z : 293 (M+H+) 〇 步驟6
8-氣-4-氧代-4,5-二氫-[1，2,4】三嗤並【i，5_a】啥喔琳 -2-羧酸： 將8-氣-4-氧代-4,5-二氫-[1,2,4]三唑並[1，5-&]喹喔琳 -2-羧酸乙酯（1.5 g，5.1 mmol)、NaOH (4.0 g，0.1 mol)、水 (85mL)和乙醇(85mL)裝入500mL圓底燒瓶。產生的混合物 〇 在回流下加熱3h。反應過程由LC_MS監控。後處理：收 集固體，並將其溶解於水(20mL)中。向該水溶液滴加6N HCl(2mL)。經由過濾收集沉澱，用水洗滌並乾燥，以獲 得 1.35 g (99%)產物。b NMR (300 MHz，DMSO-de) δ : 12.52 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 1H)。MS m/z : 263 (M-H+)。 步驟7 273 201024297
8-氣_丨1，2,4]三唑並[l，5-a】喹喔啉·4(5Η)_酮： 將8-氯-4-氧代-4,5-二氫-[1，2,4]三峻並[l，5-a]啥喔琳 -2-叛酸（1.35 g，5.1 mmol)、Cu20 (20 mg，0.13 mmol)和 HO(CH2CH2〇)2H (30 mL)裝入50 mL圓底燒瓶。產生的混合 物在135 °C下加熱過夜。反應過程由LC-MS監控。後處 理：經由過濾收集固體，用0.5MNaHCO3水溶液（10mL)， 然後用數滴氨/氯化銨緩衝液（PH9)洗滌，並乾燥，以 0 獲得 0.84 g (75%)產物。MS m/z : 219 (M-H+)。 步驟8-9
8-氣-4-(4-甲基呱嗪-1·基)#，]，‘】三唑並【l，5-a】喹喔 啉： 如實施例164步驟6-7所描述製備標題化合物，除了 在此途徑的步驟6中用8-氯-[1，2,4]三唑並[l，5-a]喹喔啉 Q -4(5H)-酮代替8-氯-2-甲基-[1，2,4]三峻並[l，5-a]啥喔咐 -4(5H)-嗣’並在步驟7中用曱基孤β秦代替孤β秦。1η NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 8.37 (s, 1Η), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H)，7.44 (dd，J =： 9.0, 2.1 Hz，1H), 4.38 (t，J = 5.0 Hz，4H), 2.60 (t，J = 5.1 Hz，4H)，2.37 (s，3H)。MS m/z : 303 (M+H+) 〇 方案85 274 201024297
實施例244 8-氣-4-(4-甲基吸赛 -2-羧酸乙酯
基）[I’2’4】二唾並【l，5_a】啥喔琳 如實施例164步驟6_7所描 在此途徑的步驟6中用4物除了 并Γ1< Ί τ用8-亂-4-氧代-4,5-二氳-[1，2,4]三唑
，[lj-a]圭喔啉-2-羧酸乙酯（如實施3 描述製備）代替8-氣_2·甲基·[咖三唾並[工]喧喔: -4(5H)-酮，並在步驟7中用N_甲基呱嗪代替呱嗪。lH NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.41 (br, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ° MS m/z : 375 (M+H+) ° 方案86
275 201024297 實施例245 9-氣-5-(六氮β比洛並 三嗤並丨l，5-c】啥峻琳 U，2-a]吨嗪_2(111)_基）-2·甲基屮，2 4】
7.70 (dd, J = 8.7,2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.90 (m, 2H), 3.28-2.99 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H),
2.14-2.05 (m, 2H), 1.83-1.64 (m，3H)，in 35 (m，1H)。MS m/z ·· 343 (M+H+) 〇 f施例246 9-氣-7-氟-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪小基)-[1，2,4】三唑並 q 【l，5-c】喹唑啉
如實施例122所描述製備標題化合物，除了用4-氣 -2-氟苯胺代替3-氣_4-(三氟甲基）苯胺作為此途徑的起 始材料。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 8.08 (dd，J = 2.1，1.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.2,2.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.64 (t，J = 5.4Hz,4H)，2.64(s，3H)，2.38(s，3H)。MSm/z : 335 276 201024297 (M+H+) 〇 膏施例247 -5-(吸嗪小基)丨124]三唑並[15_cj 9-氣-7-氟-2-甲基
© 如實施例246所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-曱基呱嗪。iHNMR(3〇〇MHz> 3H) 〇 MS m/z : 321 (M+H+) 〇 CD3OD) δ ： 7.92 (dd, J = 2.4,1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.09 (t, J = 5 j Hz, 4H), 2.59 (s, 實施例24只 9-演-7_氣-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪小基叩^】三唑並 [l，5-c]啥吐淋 〇
如實施例122所描述製備標題化合物，除了用4_溴 氟苯胺代替3-氣-4-(三氟甲基）苯胺作為此途徑的起 始材料。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ : 8.25 (dd，J = 2.1, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.72 (U = 5·1 Hz，4H)，2.63 (s，3H), 2.43 (s, 3H)。MS m/z : 379 (M+H+) 〇 277 201024297 方案87
Ο 實施例249 — 8-氣-5-(4_甲基呱嗪-1-基）苯並丨fj[i 7】萘咬
C 步驟1
C 3-(4-氣-2-氟苯基）"比咬腈（pic〇Hnonitrile ): © 將 3-氣-2-氰基β比咬（1·〇〇 g，7.2 mmol)、4-氣-2-氟苯 基硼酸（1.51 g，8.7 mmol)、Pd(PPh3)4 (417 mg，0.36 mmol)、 K3P04 (3.8 g，18 mmol)和 DMF (15 mL)裝入 20 mL„ 微波反應 管。經由將氮氣起泡進入反應溶液來沖洗氧氣後，將該管 密封’並在150 °C下，在Biotage微波反應器中加熱0.5h。 後處理：將反應混合物傾入水（150mL)中，並用EtOAc (100mLx3)萃取。合併的有機層用無水Na2S04乾燥，然後 真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用50% CH2C12的石油 醚溶液在矽膠上進一步純化以獲得0.53 g (32%)白色固體產 物。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ : 8.73 (dd，J = 4.8,1.6 Hz, 1H)， 278 201024297 7.85 (dt, J = 8.0,1.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0,4.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J =8.2 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m，2H)。 步驟2
Η 8-氣苯並【f|[l，7】萘啶-5(6H)-酮： 將 3-(4-氯-2-氟苯基）0比咬腈（0.44 g，1.9 mmol)、 KOH(0.53g，9.5mol)和甲醇(10mL)裝入20mL微波反應 ® 管。密封該管，並在120 °C下，在Biotage微波反應器中加 熱lh。後處理：將反應混合物傾入水（lOOmL)中，並用 EtOAc (100 mL X 4)萃取。合併的有機層用無水Na2S04乾 燥，然後真空濃縮以獲得0.24 g(55%)白色固體產物。ιΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ： 11.94 (br, 1Η), 8.93-8.87 (m, 2H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2,4.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz，1H), 7.30 (dd，J = 8.8, 2.0 Hz, 1H)。 步驟3
o 5,8-二氣苯並[fj丨1,7】萘啶： 將8·氯苯並[fKU]萘咬-5_-酮（0.24 g，丨〇 m_和 POCWOmL)裝入lOOmL圓底燒瓶。將產生的混合物回济 3h，然後真空濃縮。殘留物^地用知丽=〇3水= 液（15〇 mL)稀釋，並用EtOAc (100 mL X 3)萃取。入併的有 279 201024297 機層用無水NaAO4乾燥，然後真空濃縮。殘留物經由快速 管柱層析用0-2% CHsOH的CH^l2溶液在矽膠上進一步純 化’以獲得0.20g(77°/〇)白色固體產物。iHNMR(300MHz， CDCI3) δ ： 9.16 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H)，7.69 (dd, J = 8.8,2.2 Hz, 1H)。 步驟4
o 8-氣-5-(4-甲基呱嗪小基）苯並【ημ,η萘啶： 將 5,8- 一 氣苯並[f][ 1,7]秦咬（0.24 g，0.96 mmol)、Ν-甲 基 σ瓜嗓（0.33 mL，3.0 mmol)和 THF (10 mL)裝入 20 mL 微波反
應管。將該管密封，並在90°C下，在Biotage微波反應器中 加熱lh。後處理：將反應混合物傾入飽和NaHC〇3水溶 液(60mL) ’並用CH2Cl2(50mLx3)萃取。合併的有機層用 無水NajO4乾燥，然後真空濃縮。殘留物經由快速管柱層 析用CHfl2(用NH3飽和）在矽膠上進一步純化以獲得 0.26 g (86%)灰白色固體產物。1η NMR (300 MHz，CDC13) δ : 8.91 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.70 (t, J =5.0 Hz, 4H)，2.39 (s，3H)。MS : m/z 313 (M+H+)。 营施例250 280 201024297 8_氣_5_(4_甲基呱嗪小基）吼嗪並p，3c】喹啉
如實施例229所描述製備標題化合 -3-氰基吼嗓代替3-氯_2_驗_作 G犷， NMR (300 MHz，CDC13) δ : 8·96 (d，J = 1 9 :材枓。 Ο ❹ 1.9Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, j'； (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.68 ^ J 5 〇 Hz 4H), 2.39 (s, 3H)。MS : m/z 314 (M+H+)。 以下化合物-般可使用本領域所知的及/或如上所示 的方法來製備。預計這些化合物當製備後，將具 實施例中已經製備的那些化合物相似的活性。、、
本文使用簡化分子線性輸入系統或SMILES表示以下 化合物。SMILES是現代化學標記系統，其由DavM
Weininger and Daylight Chemical Information Systems，Inc.開發， 將其建入所有主要的商業化學結構繪圖套裝軟’體中。不需 要軟體來解釋SMILES文字串，並且對如何將SMILES翻 譯成結構的解釋可參見 Weininger, D.，J. C7ze/w. /«/ 1988, 25, 31-36。本文使用的所有SMILES串，以及許多 IUPAC 命名使用 CambridgeSoft’s ChemDraw ChemBioDraw Ultra 11.0 產生。 C1 CN(CCN 1 )C3=NC2=CC(=CC=C2N4N=NN=C34)C1 FC(F)(F)C=1 C=CC=2N=C(C3=NN=NN3(C=2(C=1 )))N4CCNCC4 CC2=NC=3C(=NC=lC=C(F)C(=CC=lC=3(02))Br)N4CCN(C)CC4 281 201024297 CC2=NC=3C(=NC=lC=C(F)C(=CC=lC=3(02))Br)N4CCNCC4 C1 CN(CCN1)C3=NC2=CC=C(C=C2N4NCN=C34)C1 FC4=CC(=CC 1 =C4(N=C(C2=NN=NN 12)N3CCNCC3))Br CN1 CCN(CC 1 )C3=NC=2C(F)=CC(=CC=2N4N=NN=C34)C1 FC4=CC(=CC1=C4(N=C(C2=NN=NN12)N3CCNCC3))C1 〇 CC=2N=C3C=4C=C(C=C(F)C=4(N=C(NlCCNCCl)N3(N=2)))Br CC2=NC=3C(=NClCC=C(C=ClC=3(02))Br)N4CCN(C)CC4 CC2=NC=3 C(=NC 1 =CC=C(C=C 1 C=3(02))Br)N4CCNCC4 CC0C(=0)C=2N=C3C(=NC 1 =CC=C(C=C 1N3(N=2))C1)N4CCNCC4 CN1 CCN(CC l)C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C3=CON=C34)Cl 〇 FC1 =CC=2N=C(C3=NOC=C3(C=2(C=C 1 C1)))N4CCNCC4 C=1C=NC2=C(C=1)C=4C=C(C=CC=4(N=C2N3CCNCC3))C1 CN1CCN(CC1)C4=NC=2C=CC(=CC=203N=CC=N034)C1 CN 1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C=CC(=CC=2C=3 OCONC=34)Cl C=1 C=NC2=C(N=1 )C=4C=G(C=CC=4(N-C2N3CCNCC3))C1 CN 1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C=CC(=CC=2C=3C=NC=NC=34)C1 282 201024297 C1 CN(CCN1 )C4=NC=2C=CC(=CC=2C=3C=NC=NC-34)C1 CC=2N=C3C(=NC 1 =CC(F)=C(C=C 1N3(N=2))C1)N4CCN(C)CC4 CC-2N=C3C(=NC 1 =CC(F)=C(C=C 1 N3(N=2))C1)N4CCNCC4 CN1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C3=CON=C34)Br FCl=CC=2N=C(C3=NOC=C3(C=2(C=ClBr)))N4CCNCC4 CC=2N=C3C=4C=C(C(F)=CC=4(N=C(NlCCN(C)CCl)N3(N=2)))Br CC=2N=C3C=4C=C(C(F)=CC=4(N=C(N 1CCNCC1 )N3(N=2)))Br CC=2N=C3C(=NCl=C(F)C=C(C=ClN3(N=2))Br)N4CCN(C)CC4 CC=2N=C3 C(=NC 1 =C(F)C=C(C=C lN3(N=2))Br)N4CCNCC4 CNlCCN(CCl)C3=NC4=C(F)C=C(C=C4(C2=CON=C23))Br © FC=2C=C(C=C3C l=CON=C 1 C(=NC=23)N4CCNCC4)Br CN1CCN(CC1)C3=NC2=CC-C(C=C2N4N=C(N=C34)C(=0)0)C1 0=C(0)C=2N=C3C(=NC1=CC=C(C=C1N3(N=2))C1)N4CCNCC4 CN(CC4)CCN4C(C2=NN=CN23)=NC 1 =C3C=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C 1 FC(C(F)(F)F)(F)C1=CC3=C(N=C(N4CCNCC4)C2=NN=CN23)C=C1 CC;2N=C3C(=NC 1 =CC=C(C=C 1N3(N=2))C(F)(F)F)N4CCN(C)CC4 283 201024297 CC=2N=C3C(=NC 1 =CC=C(C=C 1N3(N=2))C(F)(F)F)N4CCNCC4 CNlCCN(CCl)C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))Br ClCN(CCNl)C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))Br C1 CC2CN(CCN2(C 1 ))C5=NC=3C=CC(=CC=3C4=C5(N=CS4))Br CN1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C3=C4(N=CS3))Br Q FCl=CC=2N=C(C=3N=CSC=3(C=2(C=ClBr)))N4CCNCC4 FCl=CC=2N=C(C=3N-CSC=3(C=2(C=ClBr)»N4CCN5CCCC5(C4) CN1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C(F)=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))Br FC4=CC(=CCl=C4(N=C(C=2N=CSCl=2)N3CCNCC3))Br FC5=CC(=CCl=C5(N=C(C=2N=CSCl=2)N3CCN4CCCC4(C3)))Br 〇 CNlCCN(CCl)C4=NC=2C(F)=C(F)C(=CC=2C3=C4(N=CS3))Br FC4=C(F)C(=CCl=C4(N=C(C=2N=CSCl=2)N3CCNCC3))Br FC5=C(F)C(=CC 1 =C5(N=C(C=2N=CSC 1 =2)N3CCN4CCCC4(C3)))Br CN1CCN(CC1)C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))C1 C1CN(CCN1)C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))C1 C1 CC2CN(CCN2(C 1 ))C5=NC=3C=CC(=CC=3C4=C5(N=CS4))C1 284 201024297 CN1CCN(CC1)C4=NC=20C(F)C(=CC=2C3=C4(N=CS3))C1 FC1 =CC=2N=C(03N=CSC=3(02(C=C 1 C1)))N4CCNCC4 FC1=CC=2N=C(C=3N=CSC=3(C=2(C=C1C1)))N4CCN5CCCC5(C4) CN1CCN(CC1)C4=NC=2C(F)=CC(=CC=2C3=C4(N-CS3))C1 FC4=CC(=CC1=C4(N=C(C=2N=CSC1=2)N3CCNCC3))C1 ❹ FC5=CC(=CC1=C5(N=C(C=2N=CSC1=2)N3CCN4CCCC4(C3)))C1 CN1CCN(CC1)C4=NC=2C(F)=C(F)C(=CC=2C3=C4(N=CS3))C1 FC4=C(F)C(=CC 1 =C4(N=C(C=2N=CSC 1 =2)N3CCNCC3))C1 FC5=C(F)C(=CC1=C5(N=C(C=2N=CSC1=2)N3CCN4CCCC4(C3)))C1 CN1CCN(CC1)C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))C(F)(F)F ◎ FC(F)(F)C=1C=CC=2N=C(C=3N=CSC=3(C=2(C=1)))N4CCNCC4
FC(F)(F)C=1 C=CC=2N=C(C=3N=CSC=3(C=2(C=1 )))N4CCN5CCCC5(C4) CN1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C3=C4(N=CS3))C(F)(F)F FC1=CC=2N=C(C=3N=CSC=3(C=2(C=C1C(F)(F)F)))N4CCNCC4 FC1=CC=2N=C(C=3N=CSC=3(C=2(C=C1C(F)(F)F)))N4CCN5CCCC5(C4) CN1CCN(CC1)C4=NC=2C(F)=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))C(F)(F)F 285 201024297 FC4=CC(=CC1=C4(N=C(C=2N=CSC1=2)N3CCNCC3))C(FXF)F FC5=CC(=CC1=C5(N=C(C=2N=CSC1=2)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)F CN1 CCN(CC 1)C4=NC=2C(F)=C(F)C(=CC=2C3=C4(N=CS3))C(F)(F)F FC4=C(F)C(=CC 1 =C4(N=C(C=2N=CSC 1 =2)N3CCNCC3))C(F)(F)F FC5=C(F)C(=CC1=C5(N=C(C=2N=CSC1=2)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)F 〇 CN1CCN(CC1)C4=NC=2C=C(C(=CC=2C3=C4(N=CS3))C(F)(F)F)C1 FC(F)(F)C 1 =CC2=C(C=C 1 C1)N=C(C=3N=CSC2=3)N4CCNCC4 FC(F)(F)C1=CC2=C(C=C1C1)N=C(C=3N=CSC2=3)N4CCN5CCCC5(C4) CN1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C3=CC=NN34)Br FC2=CC=3N=C(N 1CCNCC1 )N4N=CC=C4(C=3(C=C2Br)) Q FC3=CC=4N=C(NlCCN2CCCC2(Cl))N5N=CC=C5(C=4(C=C3Br)) CN1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=CC=NN34)Br C=2C=C3C=4C=C(C=CC=4(N=C(N1 CCNCC 1 )N3(N=2)))Br C1 CC2CN(CCN2(C 1 ))C5=NC=3C=CC(=CC=3C4=CC=NN45)Br CNlCCN(CCl)C3=NC=4C(F)=CC(=CC=4(C2=CC=NN23))Br FC2=CC(=CC=3Cl=CC=NNlC(=NC2=3)N4CCNCC4)Br 286 201024297 FC2=CC(=CC=3Cl=CC=NNlC(=NC2=3)N4CCN5CCCC5(C4»Br CNlCCN(CCl)C3=NC=4C(F)=C(F)C(=CC=4(C2=CC=NN23))Br FC2=C(F)C(=CC=3C 1 =CC=NN1 C(=NC2=3)N4CCNCC4)Br FC2=C(F)C(=CC=3Cl=CC=NNlC(=NC2=3)N4CCN5CCCC5(C4))Br CN1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C3=CC=NN34)C1 0 FC2CC=3N-C(N1CCNCC1)N4N=CC=C4(C=3(C=C2C1)) FC3=CC=4N=C(N1CCN2CCCC2(C1))N5N=CC=C5(C=4(C=C3C1)) CN1CCN(CC1)C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=CC=NN34)C1 C=2C=C3C=4C=C(C=CC=4(N=C(N1CCNCC1)N3(N=2)))C1 C1 CC2CN(CCN2(C 1 ))C5=NC=3C=CC(=CC=3C4=CC=NN45)C1 〇 CN1CCN(CC1)C3=NC=4C(F)=CC(=CC=4(C2=CC=NN23))C1 FC2=CC(=CC=3C 1 =CC=NN 1 C(=NC2=3)N4CCNCC4)C1 FC2=CC(=CC=3C1=CC=NN1C(=NC2=3)N4CCN5CCCC5(C4))C1 CN1CCN(CC1)C3=NC=4C(F)=C(F)C(=CC=4(C2=CC=NN23))C1 FC2=C(F)C(=CC=3C 1 =CC=NN1 C(=NC2=3)N4CCNCC4)C1 FC2=C(F)C(=CC=3C1=CC=NN1C(=NC2=3)N4CCN5CCCC5(C4))C1 287 201024297 CN1CCN(CC1)C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C3=CC=NN34)C(F)(F)F FC2=CC=3N=C(N 1CCNCC1 )N4N=CC=C4(C=3(C=C2C(F)(F)F)) FC3=CC=4N=C(N1CCN2CCCC2(C1))N5N=CC=C5(C-4(C=C3C(F)(F)F)) CN1CCN(CC1)C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=CC=NN34)C(F)(F)F FC(F)(F)C=2C=CC=3N=C(N1 CCNCC 1 )N4N-CC=C4(C=3(C=2)) 0 FC(F)(F)C=3C-CC=4N=C(N1CCN2CCCC2(C1))N5N=CC=C5(C=4(C=3))
CN1 CCN(CC 1 )C3=NC=4C(F)=C(F)C(=CC=4(C2=CC=NN23))C(F)(F)F FC2=C(F)C(=CC=3C1=CC=NN1C(=NC2=3)N4CCNCC4)C(F)(F)F FC1 =C(F)C3=C(C2=CC=NN2C(N4CCN(CCC5)C5C4)=N3)C=C 1 C(F)(F)F CN1 CCN(CC 1 )C3=NC=4C(F)=CC(=CC=4(C2=CC=NN23))C(F)(F)F 〇 FC2=CC(=CC=3C1=CC=NN1C(=NC2=3)N4CCNCC4)C(F)(F)F FC2=CC(=CC=3C 1 =CC=NN 1 C(=NC2=3)N4CCN5CCCC5(C4))C(F)(F)F CN1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C=C(C(=CC=2C3=CC=NN34)C(F)(F)F)C1 FC(F)(F)C 1 =CC3-C(C=C 1 C1)N=C(N2CCNCC2)N4N=CC=C34 FC(F)(F)C1=CC4=C(C=C1C1)N=C(N2CCN3CCCC3(C2»N5N=CC=C45 Cl=CC=2C=4C=C(C=CC=4(N=C(C=2(N=Nl))N3CCNCC3))Br 288 201024297 CNl CCN(CC 1 )C4=NC=2C=CC(=CC=2C=3C=CN=NC=34)Br C1 CC2CN(CCN2(C 1 ))C5=NC=3 OCC(=CC=304C=CN=N045)Br FC1 =CC=2N=C(C-3N=NC=CC=3(C=2(C=C 1 Br)))N4CCNCC4 CNlCCN(CCl)C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C=3C=CN=NC=34)Br FC 1 =CC=2N=C(C=3N=NC=CC=3(C=2(C=C 1 Br)))N4CCN5CCCC5(C4) 〇 FC2=CC(=CC=3C=lC=CN=NC=lC(=NC2=3)N4CCNCC4)Br CNlCCN(CCl)C3=NC=4C(F)=CC(=CC=4(C=2C=CN=NC-23))Br FC2=CC(=CC=3C=lC=CN=NC=lC(=NC2=3)N4CCN5CCCC5(C4»Br FC2=C(F)C(=CC=3C=lC=CN=NC=lC(=NC2=3)N4CCNCC4)Br CNlCCN(CCl)C3=NC=4C(F)=C(F)C(=CC=4(C=2C=CN=NC=23))Br Q FC2=C(F)C(=CC=3C= 1 OCN=NC=l C(=NC2=3)N4CCN5CCCC5(C4))Br C1=CC=2C=4C=C(C-CC=4(N=C(C=2(N=N1))N3CCNCC3))C1 CN1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C=CC(=CC=2C=3C=CN=NC=34)C1 C1 CC2CN(CCN2(C 1 ))C5=NC=3C=CC(=CC=3C=4C=CN=NC=45)C1 FC 1 =CC=2N=C(C=3N=N0CC=3(02(C=C 1 C1)))N4CCNCC4 CN 1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C=3 C=CN=NC=34)C1 289 201024297 FC1=CC=2N=C(C=3N=NC=CC=3(C=2(C=C1C1)))N4CCN5CCCC5(C4) FC2=CC(=CC=3C=1C=CN=NC=1C(=NC2=3)N4CCNCC4)C1 CN1CCN(CC1)C3=NC=4C(F)=CC(=CC=4(C=2C=CN=NC=23))C1 FC2=CC(=CC=3C=1C=CN=NC=1C(=NC2=3)N4CCN5CCCC5(C4))C1 FC2=C(F)C(=CC-3C=1 C=CN-NC=1 C(=NC2=3)N4CCNCC4)C1 〇 CN1 CCN(CC 1 )C3=NC=4C(F)=C(F)C(=CC=4(C=2C=CN=NC=23))C1 FC2=C(F)C(=CC=3C=1C=CN=NC=1C(=NC2=3)N4CCN5CCCC5(C4))C1 FC(F)(F)C 1 =CC2=C(C=C 1 C1)N=C(C=3N=NC=CC2=3)N4CCNCC4 CN1CCN(CC1)C4=NC=2C=C(C(=CC=2C=3C=CN=NC=34)C(F)(F)F)C1 FC(F)(F)C1=CC2=C(C=C1C1)N=C(C=3N=NC=CC2=3)N4CCN5CCCC5(C4) 〇 FC(F)(F)C(F)(F)C 1 =CC=C2N=C(C3=NN=CN3(C2(=C 1 )))N4CCNCC4 CN1 CCN(CC 1 )C3=NC2=CCC(C=C2N4C=NN=C34)C(F)(F)C(F)(F)F FC(F)(F)C(F)(F)C 1 =CC=C2N=C(C3=NN=CN3(C2(=C 1 )))N4CCN5CCCC5(C4) FC=1 C=C2N=C(C3=NN=CN3(C2(=CC=1 C(F)(F)C(F)(F)F)))N4CCNCC4 CN1CCN(CC1)C3=NC2=CC(F)-C(C=C2N4C=NN=C34)C(F)(F)C(F)(F)F FC=1C=C2N=C(C3=NN=CN3(C2(=CC=1G(F)(F)C(F)(F)F)))N4CCN5CCCC5(C4) 290 201024297
FC=4C=C(C=C 1 C=4(N=C(C2=NN=CN12)N3CCNCC3))C(F)(F)C(F)(F)F CN1CCN(CC1)C3=NC2=C(F)C=C(C=C2N4C=NN=C34)C(F)(F)C(F)(F)F FC=5C=C(C=C 1 C=5(N=C(C2=NN=CN12)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)C(F)(F)F FC=4C(F)=C(C=C1C=4(N=C(C2=NN=CN12)N3CCNCC3))C(F)(F)C(F)(F)F CN1 CCN(CC 1 )C3=NC2=C(F)C(F)=C(C=C2N4C=NN=C34)C(F)(F)C(F)(F)F © FC-5C(F)=C(C=C1C=5(N=C(C2=NN=CN12)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)C(F)(F)F N#CC1=CC=C2N=C(C3=NN=CN3(C2(=C1)))N4CCNCC4 CN 1 CCN(CC 1 )C3=NC2=CC=C(C#N)C=C2N4C=NN=C34 N#CC1=CC=C2N=C(C3=NN=CN3(C2(=C1)))N4CCN5CCCC5(C4) N#CC=1 C=C2C(=CC=1 (F))N=C(C3=NN=CN23)N4CCNCC4 Q CNl CCN(CC 1)C3=NC2=CC(F)=C(C#N)C=C2N4C=NN=C34 N#CC=1C=C2C(=CC=1(F))N=C(C3-NN=CN23)N4CCN5CCCC5(C4) N#CC=4C=C1C(N=C(C2=NN=CN12)N3CCNCC3)=C(F)C=4(F) CN1CCN(CC1)C3=NC2=C(F)C(F)=C(C#N)C=C2N4C=NN=C34 N#CC=5C=C1C(N=C(C2=NN=CN12)N3CCN4CCCC4(C3))=C(F)C=5(F) FC=4C(F)=C(C=ClC=4(N=C(C2=NN=CN12)N3CCNCC3))Br 291 201024297 CNlCCN(CCl)C3=NC2=C(F)C(F)=C(C=C2N4C=NN=C34)Br FC=5C(F)=C(C=ClC=5(N=C(C2=NN=CN12)N3CCN4CCCC4(C3)))Br FC=4C(F)=C(C=C1C=4(N=C(C2=NN=CN12)N3CCNCC3))C1 CN1CCN(CC1)C3=NC2=C(F)C(F)=C(C=C2N4C=NN=C34)C1
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FC2(F)(C=1C=C3N=C(C4=NN=CN4(C3(=CC=1C(F)(F)C2(F)(F))))N5CCN6CCCC6(C5)) CC=2N=C3C4=CC(=CC=C4(N=C(N1CCNCC1)N3(N=2)))C(F)(F)C(F)(F)F CC=2N=C3C4=CC(=CC=C4(N=C(N1CCN(C)CC1)N3(N=2)))C(F)(F)C(F)(F)F CC=3N=C4C5=CC(=CC=C5(N=C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N=3)))C(F)(F)C(F)(F)F ◎ CC=2N=C3C4=CC(=C(F)C=C4(N=C(N1CCNCC1)N3(N=2)))C(F)(F)C(F)(F)F
CC=2N=C3C4=CC(=C(F)C=C4(N=C(N1CCN(C)CC1)N3(N=2)))C(F)(F)C(F)(F)F CC=3N=C4C5=CC(=C(F)C=C5(N=C(N 1 CCN2CCCC2(C 1 ))N4(N=3)))C(F)(F)C(F)(F)F CC=2N=C3C4=CC(=CC(F)=C4(N=C(N1 CCNCC1 )N3(N=2)))C(F)(F)C(F)(F)F CC=2N=C3C4=CC(=CC(F)=C4(N=C(N1 CCN(C)CC 1 )N3(N=2)))C(F)(F)C(F)(F)F CC=3N=C4C5=CC(=CC(F)=C5(N=C(N 1 CCN2CCCC2(C 1 ))N4(N=3)))C(F)(F)C(F)(F)F 293 201024297 CC=2N=C3C4=CC(=C(F)C(F)=C4(N=C(N1CCNCC1)N3(N=2)))C(F)(F)C(F)(F)F CC=2N=C3C4=CC(=C(F)C(F)=C4(N=C(N1CCN(C)CC1)N3(N=2)))C(F)(F)C(F)(F)F CC=3N=C4C5=CC(=C(F)C(F)=C5(N=C(N 1 CCN2CCCC2(C 1))N4(N-3)))C(F)(F)C(F)(F)F CC=2N=C3C4=CC(C#N)=C(F)C=C4(N=C(N1CCNCC1)N3(N=2)) CC=2N=C3C4=CC(C#N)=C(F)C=C4(N=C(N1CCN(C)CC1)N3(N=2)) ❹ CC=3N=C4C5=CC(C#N)=C(F)C=C5(N=C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N=3)) CC=2N=C3C4=CC(C#N)=CC=C4(N=C(N1CCNCC1)N3(N=2)) CC=2N=C3C4=CC(C#N)=CC=C4(N=C(N1CCN(C)CC1)N3(N=2)) CC=3N=C4C5=CC(C#N)=CC=C5(N=C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N=3)) CC=2N=C3C4=CC(C#N)=CC(F)=C4(N=C(N 1CCNCC1 )N3(N=2)) Q CC=2N=C3C4=CC(C#N)=CC(F)=C4(N=C(N 1 CCN(C)CC 1 )N3(N=2)) CC=3N=C4C5=CC(C#N)=CC(F)=C5(N=C(N1 CCN2CCCC2(C 1 ))N4(N=3)) CC=2N=C3C4=CC(C#N)=C(F)C(F)=C4(N=C(N 1 CCNCC 1 )N3(N=2)) CC=2N=C3C4=CC(C#N)=C(F)C(F)=C4(N=C(N1 CCN(C)CC 1 )N3(N=2)) CC=3N=C4C5=CC(C#N)=C(F)C(F)=C5(N=C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N=3)) CC=2N=C3C4=CC(=C(F)C(F)=C4(N=C(NlCCNCCl)N3(N=2)))Br 294 201024297
CC-2N=C3C4=CC(=C(F)C(F)=C4(N=C(NlCCN(C)CCl)N3(N=2)))Br CC=3N=C4C5=CC(=C(F)C(F)=C5(N=C(NlCCN2CCCC2(Cl))N4(N=3)))Br CC=2N=C3C4=CC(=C(F)C(F)=C4(N=C(N1CCNCC1)N3(N=2)))C1 CC=2N-C3C4=CC(=C(F)C(F)=C4(N=C(N1 CCN(C)CC 1 )N3(N=2)))C1 CC=3N=C4C5=CC(=C(F)C(F)=C5(N=C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N=3)))C1 ❹ CC=2N=C3C4=CC(=C(F)C(F)=C4(N=C(N1CCNCC1)N3(N=2)))C(F)(F)F CC=2N=C3C4=CC(=C(F)C(F)=C4(N=C(N1CCN(C)CC1)N3(N=2)))C(F)(F)F CC=3N=C4C5=CC(=C(F)C(F)=C5(N=C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N=3)))C(F)(F)F CC=2N=C3C4=CC(C)=C(F)C=C4(N=C(N1CCNCC1)N3(N=2)) CC=2N=C3C4=CC(C)=C(F)C=C4(N=C(N1CCN(C)CC1)N3(N=2)) Q CC=3N=C4C5=CC(C)=C(F)C=C5(N=C(N 1 CCN2CCCC2(C 1 ))N4(N=3)) CC2=CC(F)=C3N=C(N1 CCNCC 1)N4N=C(C)N=C4(C3(=C2)) CC2=CC(F)=C3N=C(N 1 CCN(C)CC 1 )N4N=C(C)N=C4(C3(=C2)) CC3=CC(F)=C4N=C(N 1 CCN2CCCC2(C 1 ))N5N=C(C)N=C5(C4(=C3)) CC=2N=C3C4=CC(C)=C(F)C(F)=C4(N=C(N1CCNCC1)N3(N=2)) CC=2N=C3C4=CC(C)=C(F)C(F)=C4(N=C(N1CCN(C)CC1)N3(N=2)) 295 201024297 CC=3N=C4C5=CC(C)=C(F)C(F)=C5(N=C(N 1 CCN2CCCC2(C 1 ))N4(N=3)) CC=2N=C3C4=CC(F)=C(F)C(F)=C4(N=C(N1CCNCC1)N3(N=2)) CC=2N=C3C4=CC(F)=C(F)C(F)=C4(N=C(N1CCN(C)CC1)N3(N=2)) CC=3N=C4C5=CC(F)=C(F)C(F)=C5(N=C(N 1 CCN2CCCC2(C 1 ))N4(N=3))
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CC=3N=C4C5=CC(=C(C=C5(N=C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N=3)))C(F)(F)F)C(F)(F)F CC=2N=C3C4=CC5=C(C=C4(N=C(N1CCNCC1)N3(N=2)))C(F)(F)C(F)(F)C5(F)(F) CC=2N=C3C4=CC5=C(C=C4(N=C(N1CCN(C)CC1)N3(N=2)))C(F)(F)C(F)(F)C5(F)(F) CC=3N=C4C5=CC6=C(C=C5(N=C(N1 CCN2CCCC2(C 1 ))N4(N=3)))C(F)(F)C(F)(F)C6(F) ❹ （F)
FC(F)(F)C(F)(F)C 1 =CC=C2N=C(C3=NN=NN3(C2(=C 1 )))N4CCNCC4 FC=1 C=C2N=C(C3=NN=NN3(C2(=CC=1 C(F)(F)C(F)(F)F)))N4CCNCC4 FC=4C=C(C=C1C=4(N=C(C2=NN=NN12)N3CCNCC3))C(F)(F)C(F)(F)F CN1 CCN(CC 1 )C3=NC2=CC=C(C-C2N4N-NN=C34)C(F)(F)C(F)(F)F CN1CCN(CC1)C3=NC2=CC(F)=C(C=C2N4N-NN=C34)C(F)(F)C(F)(F)F 296 201024297
CN1 CCN(CC 1 )C3=NC2=C(F)C=C(C=C2N4N=NN=C34)C(F)(F)C(F)(F)F FC(F)(F)C(F)(F)C1=CC=C2N=C(C3=NN=NN3(C2(=C1)))N4CCN5CCCC5(C4) FC=1C=C2N=C(C3=NN=NN3(C2(=CC=1C(F)(F)C(F)(F)F)))N4CCN5CCCC5(C4) F050C(C=C1C=5(N=C(C2=NN=NN12)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)C(F)(F)F FC=4C(F)=C(C=C 1 C=4(N=C(C2=NN=NN 12)N3 CCNCC3))C(F)(F)C(F)(F)F CN1 CCN(CC 1 )C3=NC2=C(F)C(F)=C(C=C2N4N=NN=C34)C(F)(F)C(F)(F)F FC=5C(F)=C(C=C1C=5(N=C(C2=NN=NN12)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)C(F)(F)F N#CC 1 =CC=C2N=C(C3=NN=NN3(C2(=C 1)))N4CCNCC4 CN 1 CCN(CC 1 )C3=NC2=CC=C(C#N)C=C2N4N=NN=C34 N#CC1=CC=C2N=C(C3=NN=NN3(C2(=C1)))N4CCN5CCCC5(C4) N#CC=1 C=C2C(=CC=1 (F))N=C(C3=NN=NN23)N4CCNCC4 CN1 CCN(CC 1 )C3=NC2=CC(F)=C(C#N)C=C2N4N=NN=C34 N#CC=1 C=C2C(=CC=1 (F))N=C(C3=NN=NN23)N4CCN5CCCC5(C4) N#CC 1 =CC(F)=C2N=C(C3=NN=NN3(C2(=C 1 )))N4CCNCC4 CN1CCN(CC1)C3=NC2=C(F)C=C(C#N)C=C2N4N=NN=C34 mCC 1 =CC(F)=C2N=C(C3=NN=NN3(C2(=C 1 )))N4CCN5CCCC5(C4) 297 201024297 N#CC=4C=C1C(N=C(C2=NN=NN12)N3CCNCC3)=C(F)C=4(F) Ο
CN1 CCN(CC 1)C3=NC2=C(F)C(F)=C(C#N)C=C2N4N=NN=C34 N#CC=5C=C1C(N=C(C2=NN=NN12)N3CCN4CCCC4(C3))=C(F)C=5(F) FC=4C(F)=C(C-C 1 C=4(N=C(C2=NN=NN 12)N3CCNCC3))Br CN1 CCN(CC 1 )C3=NC2=C(F)C(F)=C(C=C2N4N=NN=C34)Br FC=5C(F)=C(C=ClC=5(N=C(C2=NN=NN12)N3CCN4CCCC4(C3»)Br CC1 =CC(F)=C2N=C(C3=NN=NN3 (C2(=C 1 )))N4CCNCC4 CC=4C=C 1 C(N=C(C2=NN=NN12)N3CCNCC3)=C(F)C=4(F) FC=4C=C 1 C(N=C(C2=NN=NN 12)N3CCNCC3)=C(F)C=4(F) FC2(F)(C=1C=C3N=C(C4=NN=NN4(C3(=CC=1C(F)(F)C2(F)(F))))N5CCNCC5) FC(F)(F)0C1=CC=C2N=C(C3=NN=NN3(C2(=C1)))N4CCNCC4 CN1CCN(CC1)C3=NC2=CC=C(C=C2N4N=NN=C34)0C(F)(F)F FC(F)(F)OC 1 =CC=C2N=C(C3=NN=NN3(C2(=C 1 )))N4CCN5CCCC5(C4) FC(F)(F)C 1 =CC=C2N=C(C3=NN=NN3(C2(=C 1 )))N4CCNCC4 CN 1 CCN(CC 1 )C3=NC2=CC=C(C=C2N4N=NN=C34)C(F)(F)F FC(F)(F)C 1 =CC=C2N=C(C3=NN=NN3(C2(=C 1)))N4CCN5CCCC5(C4) 298 201024297 CN1CCN(CC1)C3=NC2=CC5=C(C=C2N4N=NN=C34)C(F)(F)C(F)(F)C5(F)(F) FC2(F)(C=1C=C3N=C(C4=NN=NN4(C3(-CC=1C(FXF)C2(F)(F))))N5CCN6CCCC6(C5)) CC1=CC(F)=C2N=C(C3=NN=NN3(C2(=C1)))N4CCN(C)CC4 CC=4C=C1C(N=C(C2=NN=NN12)N3CCN(C)CC3)=C(F)C=4(F) CN1CCN(CC1)C3-NC2=C(F)C(F)=C(F)C=C2N4N=NN=C34 〇
CC1=CC(F>=C2N=C(C3=NN=NN3(C2(=C1)))N4CCN5CCCC5(C4) CC=5C=C 1 C(N=C(C2=NN=NN 12)N3CCN4CCCC4(C3))=C(F)C=5(F) FC=5C=C 1 C(N=C(C2=NN=NN12)N3CCN4CCCC4(C3))=C(F)C=5(F) FC=4C(F)=C(C=C1C=4(N=C(C2=NN=NN12)N3CCNCC3))C1 CN1 CCN(CC 1 )C3=NC2=C(F)C(F)=C(C=C2N4N=NN=C34)C1 FC=5C(F)=C(C=C1C=5(N=C(C2=NN=NN12)N3CCN4CCCC4(C3)))C1 FC=4C(F)=C(C=C 1 C=4(N=C(C2=NN=NN 12)N3CCNCC3))C(F)(F)F CN1CCN(CC1)C3=NC2=C(F)C(F)=C(C=C2N4N=NN=C34)C(F)(F)F FC=5C(F)=C(C=C 1 C=5(N=C(C2=NN=NN 12)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)F CC=1C=C2C(=CC=1(F))N=C(C3=NN=NN23)N4CCNCC4 CC=1 C=C2C(=CC=1 (F))N=C(C3=NN=NN23)N4CCN(C)CC4 299 201024297 CC=1C=C2C(=CC=1(F))N=C(C3=NN=NN23)N4CCN5CCCC5(C4) CC=2N=C3C(=NC1=CC=C(C=C1N3(N=2))C(F)(F)C(F)(F)F)N4CCNCC4 CC=2N=C3C(=NC1=CC=C(C=C1N3(N=2))C(F)(F)C(F)(F)F)N4CCN(C)CC4 CC=2N=C3C(=NC 1 =CC=C(C=C 1N3(N=2))C(F)(F)C(F)(F)F)N4CCN5CCCC5(C4) CC=2N=C3C(=NC1=CC(F)=C(C=C1N3(N=2))C(F)(F)C(F)(F)F)N4CCNCC4
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FC=4C(F)=C(C=C1C=4(N=C(C=2N=CC=NC1=2)N3CCNCC3))C(F)(F)F
FC=2C(F)=C(C=C3C=1C=CC=NC=1C(=NC=23)N4CCNCC4)C(F)(F)F 330 201024297 CN1CCN(CC1)C3=NC4=C(F)C(F)=C(C=C4(C=2C=NC=NC=23))C(F)(F)F CN1CCN(CC1)C4=NC2=C(F)C(F)=C(C=C2C=3N=CC=NC=34)C(F)(F)F CN1CCN(CC1)C3=NC4=C(F)C(F)=C(C=C4(C=2C=CC=NC=23))C(F)(F)F F02C(F)=C(C=C3C=1C=N0NC=1C(=N023)N4CCN5CCCC5(C4))C(F)(F)F FC=5C(F)=C(C=C1C=5(N=C(C=2N=CC=NC1=2)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)F FC=2C(F)=C(C=C3C=1 C=CC=NC=1 C(=NC=23)N4CCN5CCCC5(C4))C(F)(F)F FC(F)(F)C=1C=C2C(=CC=1C1)N=C(C=3N=CN=CC2=3)N4CCNCC4 FC(F)(F)C=1 C=C2C(=CC=1 CI)N=C(C=3N=CC=NC2=3)N4CCNCC4 FC(F)(F)C=1 C=C2C(=CC=1 C1)N=C(C=3N=CC=CC2=3)N4CCNCC4 CN1CCN(CC1)C4=NC2=CC(=C(C=C2C=3C=NC=NC=34)C(F)(F)F)C1
CN1CCN(CC1)C4=NC2=CC(=C(C=C2C=3N=CC=NC=34)C(F)(F)F)C1 CN1 CCN(CC 1 )C4=NC2=CC(=C(C=C2C=3C=CC=NC=34)C(F)(F)F)C1 FC(F)(F)C=1 C=C2C(=CC=1 C1)N=C(C=3N=CN=CC2=3)N4CCN5CCCC5(C4) FC(F)(F)C=1C=C2C(=CC=1C1)N=C(C=3N=CC=NC2=3)N4CCN5CCCC5(C4) FC(F)(F)C=1 C=C2C(=CC=1 C1)N=C(C=3N=CC=CC2=3)N4CCN5CCCC5(C4) CN1 CCN(C(C3=NN=CN34)=NC2=C4C=C(C#N)C=C2)CC 1 331 201024297 實施例咖中的化合物作為邮*/或¥抑制劑 的活性在以下測定中闡釋。以上所列的其他化合物還沒有 製備及/或測試，預測它們在這些測定中也具有活性。 生物活性測定 體外基於組織胺受體細胞的測定 基於細胞的測定利用水母素蛋白依賴性生物發光信 號。表現人H!或氏、線粒體向的水母素蛋白和（僅H4) ❹ 人G蛋白Ga 16的雙轉染（Doubly-transfected )的穩定 CHO-K1細胞系從Perkin-Elmer獲得。細胞維持於F12 (Ham’s)生長培養基，其含有1〇% (體積/體積）胎牛血 清、青黴素（100IU/mL)、鏈黴素（0.1mg/mL)、吉歐黴 素（〇.25mg/mL )和遺傳黴素（〇.40mg/mL )。細胞培養 基成分來自Invitrogen，Inc.。測定前一天’生長培養基用沒 有吉歐黴素和遺傳黴素的相同培養基代替。 ❹ 對於測定準備，抽吸生長培養基’並且細胞用無鈣無 鎂的磷酸緩衝鹽水淋洗，隨後在37°C下，Versene (Invitrogen，Inc.)中培養兩到三分鐘。加入測定培養基 (DMEM : F12[50 : 50]，無紛紅，含有lmg/mL無蛋白 酶牛血清白蛋白）以收集釋放的細胞’然後將其離心。將 細胞團塊再次懸浮於測定培養基中，再次離心，然後再次 懸浮於測定培養基中至最終密度5χΐ〇6個細胞/mL。加入 腔腸螢光素-h ( Coelenterazine-h )染料（500 μΜ於乙醇 中）至最終濃度5 μΜ，並立即混合。然後含有細胞的錐形 332 201024297 管用箔包裹，以保護感光染料。細胞在室溫（約21 °C )下 進一步培養4個小時，並一直（end-over-end )旋轉以保持 它們懸浮。 即將測試前，將載入染料的細胞用額外的測定培養基 稀釋到0.75xl06個細胞/mMH!受體）或1.5xl06個細胞 /mL(H4受體）。將細胞以3μ!7孔分配到1536孔微量滴定孔 盤上。為了測定受體的拮抗作用，將100%二甲基亞颯 (DMS0 )中的60 nl 100Χ濃縮的測試化合物經由被動針轉 €) 移（passive pin transfer )分配到各孔中，每個孔一個化合 物’將孔盤在室溫下培養15分鐘。然後，將測定孔盤轉移 至裝有自動的1536個抛棄式微量分注器的Lumilux生物發 光孔盤判讀器（Perkin-Elmer )。移液管將3 μίν孔的激動劑 (組織胺則為最終濃度的兩倍，其中最終濃度是先前確定 的EQ〇 )分配到測定培養基中，且同時檢測生物發光。分 離的測定不包括測試化合物的激動劑活性，其立即測量對 Q 測試化合物的反應且沒有加入組織胺激動劑。
Lumilux上的CCD影像擷取包括加入激動劑前的5秒 的基準線讀數，並一般包括加入激動劑後的4〇秒的每個孔 盤的讀數。生物發光信號的降低（測量為曲線下面積或最 大扣號振幅減去最小信號振幅）與受體拮抗作用以劑量依 賴性的方式相關。負相關是缺少任何測試化合物的 DMSO。對於拮抗物測定，正對照是苯海拉明（2二苯基 甲氧基-Ν,Ν-二甲基乙胺，最終濃度1〇μΜ，氏受體）或 JNJ7777120 (卜[(5_氯.，朵_2_基m基]冰甲基- 333 201024297 功效測量為正對照活 呱嗪，最終濃度1〇μΜ，H4受體） 性的百分比。 預期這些 測試的化 報導為NT的資料指還沒有剩試的實施例。 化合物㈣試時’將«活性，麵具有與已經 合物相似的功效。 表1·生物活性
334 201024297
16 + - 17 + - 18 + - 19 + - 20 + - 21 + - 22 + - 23 + - 24 + - 25 + - 26 - 27 + - 28 + - 29 + - 30 + - 31 + - 32 + - 33 + - 34 + 35 - 36 + - 37 + - 38 + - 39 + - 40 + 41 + - 42 + - 43 + - 44 + - 335 201024297 ❹ 〇 45 + - 46 + - 47 + - 48 + - 49 + - 50 + - 51 + - 52 + - 53 - - 54 + - 55 + - 56 - • 57 + - 58 + - 59 + - 60 + 61 + - 62 + - 63 + - 64 + - 65 + - 66 + - 67 + - 68 + - 69 - 70 - - 71 - - 72 - - 73 - - 336 201024297
74 - - 75 - 76 - - 77 - - 78 - - 79 - - 80 - - 81 - - 82 + 83 - - 84 + - 85 - - 86 + - 87 + - 88 + - 89 + 90 + - 91 + - 92 + 93 + - 94 + - 95 + - 96 + - 97 + - 98 + - 99 + - 100 - - 101 + - 102 - • - 337 201024297
103 + . 104 + - 105 + - 106 + - 107 + - 108 - - 109 + 尋 110 + - 111 + - 112 + - 113 + - 114 + - 115 + - 116 - 117 - - 118 - - 119 - - 120 + - 121 - - 122 + - 123 + - 124 + - 125 + - 126 + - 127 + - 128 + - 129 + - 130 + - 131 + - 338 201024297
〇 132 + 鱗 133 + - 134 + - 135 + + 136 + - 137 + - 138 + - 139 + - 140 + - 141 + + 142 .+ - 143 + + 144 + - 145 + - 146 + + 147 + - 148 + - 149 + + 150 + - 151 + + 152 + 153 + + 154 - - 155 + - 156 + + 157 + - 158 - - 159 + - 160 Η- - 339 201024297
161 + + 162 - 163 - - 164 + - 165 + + 166 + - 167 + + 168 + - 169 + - 170 + - 171 + NT 172 + - 173 + - 174 + - 175 + - 176 - - 177 + - 178 + - 179 + - 180 + + 181 + - 182 + + 183 - - 184 + - 185 + - 186 + - 187 + - 188 + - 189 + - 340 201024297
190 + - 191 + - 192 - - 193 + - 194 + - 195 + - 196 + - 197 + - 198 + - 199 + - 200 + - 201 + - 202 + NT 203 + NT 204 + NT 205 + NT 206 + NT 207 + NT 208 + NT 209 + NT 210 + NT 211 + NT 212 + NT 213 + NT 214 + - 215 + - 216 + - 217 + - 218 + - 341 201024297
❹
219 + - 220 + - 221 - NT 222 + - 223 + + 224 十 NT 225 + NT 226 + NT 227 + NT 228 + NT 229 - NT 230 + NT 231 + NT 232 + NT 233 + NT 234 + NT 235 + NT 236 + - 237 + NT 238 + NT 239 + NT 240 + NT 241 + NT 242 + NT 243 + NT 244 - NT 245 + + 246 + NT 247 + NT 342 201024297 248 + NT 249 + + 250 + + 第一項體内測定 h4拮抗作用評價-由組織胺在CD-1小鼠中誘導的搔癢 (scratching )的模型 動物 雌性CD-1 小鼠（Charles River，Hollister, CA )，約 10 周鼠 〇 齡在控制條件（12h光：12h黑暗，21°C )下圈養，並使 其隨意獲取食物（PurinaLabDiet5P14 )和水。在實驗瘙癢 方案期間，剝奪動物獲取食物和水，持續1小時。在 Kalypsys，Inc的實驗動物管理與使用委員會的指南下進行所 有的研究。 瘙癢的諉導和湔署 〇 在實驗開始前至少24小時，剪掉動物的嘴側部 (rostral dorsum )上的毛以清理一塊區域用於皮内 (i.d.)注射 pruritogen (組織胺，以每 20μί10μιηο1 的濃 度溶解於Dulbecco’s PBS[pH 7.4])。經由固定於1 mL注射器 的 20 號（gauge ) 1.5” 餵食針（feeding needle )，由口服 管飼法將媒介物（在 9/0.5/0.5/90PEG-400/Tween 80/PVP-K30/1%羧基基纖維素的水溶液）或細叫的3〇 mg/kg的測试化合物（配製為媒介物的懸浮液）給藥於動 物。每個研究組有8只小鼠。口服給藥後3〇分鐘，向動物 343 201024297 皮内注射20 pL組織胺。隨後，馬上將動物放置於標準丙 烯酸籠的單個部分中，以便觀察，經由攝影機 (Panasonic SDR-S70/PC)對其數位記錄20分鐘，用於以$ 檢查。 誘導的瘙癢的定量如先前（Bell，J.K.等人，
Journal of Pharmacology, 142 ： 374-380, 2004 )所播述，藉由 計算皮内注射後在2 0分鐘的時間内每只動物搔疼發作的二欠 數來測量。搔癢發作定義為在注射部位的區域内，後爪二 〇 次迅速的搔癢動作。前爪的活動被視為理毛行為而非播 癢’因此未計數。所有的資料使用GraphPadPrism(San Diego，CA)軟體分析，並報導為對比媒介物對照的播凑& 作減少的平均百分比。拮抗物對激動劑誘導的瘙疼的影^ 的顯著性使用非參數Mann-Whitney檢驗分析，且户值〈 〇.〇5被指定為統計學上顯著的。 報導為NT的資料指還沒有測試的實施例。預期$此 ❹ 化合物當測試時’將具有活性’並將具有與已經測試的化 合物相似的功效。在以下表2中，具有上標‘‘ 1，，的項目 根據以上方案描述的標準是統計學上顯著的。具有上標 “ 2 ”的項目是在不同的兩天測試的實施例，並且以下報 導的結果是兩次實驗的平均值。 表2.體内活性 實施例# ---- 搔療發作（與媒介# 對照的變化°/«) 20 -1 344 201024297 ---------- 55 -65u 57 -661 103 -37 112 -731 113 -6612 152 -13 第二項體内測定 0 被動敏化的豚鼠的過敏性結膜炎 藉由用在生理食鹽水中的500pg卵白蛋白OD局部攻 擊前24小時’單一 OD結膜下注射未稀釋的豚鼠抗印白蛋 白抗丘清’使雄性Hartley VAF遠系繁殖的勝鼠被動地斟印 白蛋白敏化。對照動物僅注射生理食鹽水，並用卵白蛋白 攻擊。為了確定急性期藥物功效，攻擊動物後30分鐘，藉 由偽裝的觀察儀根據標準量表對結膜炎徵兆的嚴重性臨床 計分。攻擊前1小時（QD方案）或攻擊前丨小時和攻擊 ❹ 後8小時再次（BID方案）局部施用測試化合物。攻擊後 24小時，使動物安樂死’並獲取結膜以用於確定組織嗜伊 紅粒細胞過氧化酶（EPO )濃度作為過敏性炎症的標記。 剛剛收集的組織的勻漿經由將在2 mL圓底管中的姐織在 (^&86111^此1^61*上以301^振盪5分鐘來製備，所述圓底 管含有 0.5 mL 均質化緩衝液（5〇mMTrisHCl,pH 8·〇,6ιηΜ KBr )和一個5-mm不銹鋼珠。冷凍勻漿，並再求融化， 然後以10,000rpm離心5分鐘。藉由使稀釋的句黎與6 345 201024297 mM鄰苯二胺基質和8.8mMH202的均質化緩衝液的溶液反 應3分鐘，測量上澄液中EPO活性。反應用4MH2S04終 止，並在分光光度孔盤判讀器上測量490nm處的吸光度。 由每個測定的重組人EPO的標準曲線計算樣品中的總 EPO。EPO活性標準化為上澄液中的總蛋白質濃度 (Pierce BCA測定）。由未敏化的抗原攻擊的對照組確定 背景EPO活性。由每個實驗中的敏化的、抗原攻擊的、媒 介物處理的對照組計算百分比抑制。通常給藥0.1% w/v地 ❹ 塞米松（dex )的注射卵白蛋白的動物作為正對照。經由 ANOVA用Dunnett或Tukey事後檢定對比各組，其中合適 的顯著性指定為95%的信賴水準。 下表歸納了結果。在標有“BID活性”的列中，如果 0.01% bid劑量對於EPO活性的減少統計學上等同於地塞米 松，則測試化合物被標記為“ + ” ，而如果化合物統計學 上劣於地塞米松並且與媒介物沒有不同，則標記為 @ “ ” 。在標有“ QD活性”的列中，如果a$0.1%qd劑 量對於EPO活性的減少統計學上等同於地塞米松，則測試 化合物標有“ + ” ，而如果化合物統計學上劣於地塞米松 並且與媒介物沒有不同，則標記為。 報導為NT的資料指還沒有測試的實施例。預期這些 化合物當測試時，將具有活性，並將具有與已經測試的化 合物相似的功效。 表3.體内活性 346 201024297 ❹
實施例# BID 活性 QD活性 7 - NT 19 + + 20 - NT 21 - NT 23 + NT 24 NT + 27 NT - 29 + + 31 NT - 32 + NT 37 + NT 39 + NT 40 NT - 41 NT - 45 NT + 49 NT - 52 NT - 54 NT - 55 + + 57 + + 347 201024297
❹
66 NT - 95 - NT 99 + - 103 NT + 104 NT - 109 - NT 113 - NT 124 NT - 125 NT - 126 NT + 127 NT + 129 NT - 133 NT - 136 NT - 143 + - 145 NT - 150 - NT 152 - NT 153 - NT 160 - NT 161 + NT 348 201024297 165 + + 166 + + 組合物 以下是組合物的實施例，其可用於口服給藥作為膠囊 的本文公開的化合物。 可使式（I )的化合物的固體形式通過一個或多個篩 網（sieve screens )以產生一致的粒度。也可使賦形劑通過 0 篩子。可測量足以實現每個膠囊的目標劑量的合適重量的 化合物，並將其加入到混合容器或儀器，然後將混合物混 合直到均勻。經由，例如在容器中的3個點採樣（頂部、 中部和底部），並測試每個樣品的效力，確定混合物的均 勻性。將認為95-105%的目標測試結果和5%的RSD是理 想；任選地，額外的混合時間可使得實現均勻的混合物。 當產生可接受的混合物的均勻性時，可分離這一儲備製劑 ^ 的測量的小份以產生較低的強度。可使硬脂酸鎂通過篩 子、收集、稱重、加入混合物作為潤滑劑，並混合直到分 散。將最終的混合物稱重，並使其一致。然後，可打開膠 囊，並使用抹刀將混合的材料流（blended materials flood ) 填入膠囊體内。可將盤中的膠囊填實以穩固每個膠囊中的 混合物，從而保證一致的目標填充重量，然後經由組合填 充體和蓋來密封。 組合物實施例1 349 201024297 10 m2勝囊:膠囊的總填充重量是300mg，不包括膠 囊重量。目標化合物的劑量是每個膠囊10 mg，但如果以 其鹽或溶劑化多晶型物提供時，可被調整以解決相對離子 及/或溶劑化物的重量。在這種情況下，將減少其他賦形 劑（通常是填充劑）的重量。 成 分 每個朦囊的量，mg 式 ( I ) 的 化 合 物 10.00 乳 糖 -— 水 合 物 269.00 二 氧 化 矽 3.00 交 聯 聚 維 網 15.00 硬 脂 酸 鎂 ( 植 物 級） 3.00
組合物實施例2
Mmg縻# /滕囊的總埴充曹詈是300mg，不包括膠 囊重量。目標化合物的劑量是每個膠囊20 mg，但如果以 其鹽或溶劑化多晶型物提供時，可被調整以解決相對離子 及/或溶劑化物的重量。在這種情況下，將減少其他賦形 ® 劑（通常是填充劑）的重量。 成分 每個勝囊的量，mg 式（I )的化合物 20.00 微晶纖維素 （MCC) 277.00 硬脂酸鎂（植物級） 3.00 以下是可用於將本文公開的化合物局部給藥於，例如 眼或鼻道的組合物的實施例。 350 201024297 組合物實施例3 成 分 濃度 (w/v %) 式 ( I ) 的 化 合 物 0.01- 2% 羥 丙 基 甲 基 纖 維 素 0.5% 磷 酸 氫 二 納 ( 無 水） 0.2% 氣 化 納 0.5% EDTA 二 鈉 ( 乙 二 胺四乙 0.01% 酸 二 鈉 ) 聚 山 梨 醋 80 0.05% 苯 紮 氣 銨 0.01% 氫 氧 化 納 / 鹽 酸 用於 將pH調節至 7.3-7.4 純 淨 水 q.s.至 100% 組合物實施例4
成分 濃度 （w/v %) 式（I )的化合物 0.01-2% 白壤膏和礦物油和羊毛脂 軟膏一致性 磷酸氫二鈉（無水） 0.2% 氣化納 0.5% EDTA二鈉（乙二胺四乙酸 二鈉） 0.01% 聚山梨酯80 0.05% 苯紮氯敍 0.01% 氬氧化鈉/鹽酸 用於將pH調節至 7.3 - 7.4
由以上描述，本領域中具有通常知識者可容易地確定 本發明的基本特徵，且不脫離其精神和範圍，可進行對本 351 201024297 發明的各種變化和改良以使其適合各種用途和條件。
352

Claims (1)

  1. 201024297 七、申請專利範圍： 1·一種結構式（ϊ)的化合物或其鹽， R2
    其中： ❺包括Χΐ·χ5的環是芳族的； Χ^σχ5獨立地選自由c、CHM組成的紕； χ2選自由[C(R6)(R7)]n、NR8、Ο和s組成的组； χ3選自由[c(R9)(Rl〇)]m、似11、〇和S組成的組； X4選自*哪^]、，、〇和s組成的組； η和m各自是從1至2的整數； Y1選自由以下組成的組：鍵、低級烷基、低級烷氧 0 基、OR15、NR16R17和低級氨基烷基； R1選自由以下組成的組： 不存在，此時Y1選自由OR15和組成的組；和 务基、雜％烧基、環烧基和雜芳基，它們中任何一個 可以任選地被取代，此時Y1是鍵； R2、R3、R4和R5獨立地選自由以下組成的組：氫、烷 基、埽基、雜烧基、烧氧基、鹵素、鹵代烧基、全齒代烷 基、全鹵代炫氧基、氨基、氨基燒基、醯氨基、缓基、醯 基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烧 353 201024297 基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷 基’它們中任何一個可以任選地被取代； R6、R7、R9、R10、R12和R13獨立地選自由以下組 成的組：不存在、氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵 代烷基、全齒代烷基、氨基、氨基烷基、醯氨基、羧基、 醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環 烧基烧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷 基，它們中任何一個可以任選地被取代； ® R8、R11和R14獨立地選自由以下組成的組：不存 在、氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵代烷基、全_代烷 基、氨基烷基、c_醯氨基、羧基、醯基、羥基、芳基、芳 基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷 基、雜芳基和雜芳基烷基，它們中任何一個可以任選地被 取代； R15和R16獨立地選自由以下組成的組：氨基烧基、 Q 烧基氨基烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、 醚、雜環烷基、低級烷基氨基雜環烷基、雜環烷基烷基、 雜芳基和雜芳基烧基，它們中任何一個可以任選地被取 代；且 R17獨立地選自由以下組成的組：氫、氨基烷基、烷 基氨基烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、 醚、雜環烷基、低級烷基氨基雜環烷基、雜環烷基烷基、 雜芳基和雜芳基炫基，它們中任何一個可以任選地被取 代。 354 201024297 2 ·如請求項1所述的化合物，其中： X1和X5獨立地選自由C和N組成的組； X2選自由[C(R6)(R7)]n、NR8和Ο組成的組； X3選自由[C(R9)(R1())]m、NR11和Ο組成的組； X4選自由NR14、Ο和S組成的組；且 Y1選自由鍵、OR15和NR16R17組成的組； R1選自由以下組成的組： 不存在，此時Y1選自由OR15和NR16R17組成的組；和 任選地被取代的雜環烷基，此時Y1是鍵。 3 .如請求項2所述的化合物，其中R8、R11和 R14獨立地選自由不存在、氳和CVC3烷基組成的組。 4 .如請求項3所述的化合物，其中： Y1是鍵； X4 是 NR14 ; R1是雜環烷基；且 R14不存在。 5 ·如請求項4所述的化合物或其鹽，其具有結構 式（II ): R2 I | Wx2 R5 (II) 其中： 355 201024297 X2選自由以下組成的組： CH 和 N ; X3選自由以下組成的組·· CR9 和 N ; 條件是X2和X3中至少一個是N ; R1選自由雜環炫基組成的組，其可以任選地被取 代； R2、R3、R4和R5獨立地選自由以下組成的組：氫、 ® 烧基、婦基、雜炫基、炫氧基、鹵素、鹵代垸基、全齒代 烧基、全4代燒氧基、氨基、氨基烧基、酸氨基、鲅基、 醯基、羥基、氰基、靖基、芳基、芳基炫基、環院基、環 烧基烧基、雜環烧基、雜環炫·基烧基、雜芳基和雜芳基烧 基，它們中任何一個可以任選地被取代；且 R9選自由以下組成的組：氫、烷基、雜烧基、烧氧 基、齒素、函代烷基、全鹵代烷基、氨基、氨基燒基、酿 〇 氨基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烧 基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環院基燒基、雜 芳基和雜芳基烧基’它們中任何一個可以任選地被取代； 條件是 如果X3是CR9 ;且R9是2_呋喃基；且以選自由呱嗪 -1-基和4-(2-羥乙基）呱嗪-1-基組成的組；則^2、R3、 R4和R5不全是氫；且 如果X3是N ;則R1選自由4-曱基呱嗪小基、狐嘹 -1-基和4-(六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2(1办基）組成的 356 201024297 組；且 如果化合物具有結構式（Ilia )，其中：
    (Ilia )
    p是0至3的整數；且 選自由氫和甲基組成的組；且 R選自由氫和氣組成的組；且 R19獨立地選自由以下組成的組：氫、炫基、烯 基、雜烷基、烷氧基、A素、鹵代烷基、全卣代烷基、全 鹵代烧氧基、氨基、氨基烧基、酿氨基、叛基、酿基、經 基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環烧基、雜環烧基烧基、雜芳基和雜芳基烧基，它
    們中任何一個可以任選地被取代；則R19不全是氫；且 如果化合物具有結構式（Ilia )，其中： p是0至3的整數；且 R18是甲基；且 R2G是硝基；且 R19獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯 基、雜烷基、烷氧基、齒素、鹵代烷基、全i代烷基、全 鹵代烷氧基、氨基、氨基烷基、醯氨基、羧基、醯基、羥 基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷 357 201024297 基、雜％•烧基、雜ί衣烧基烧基、雜芳基和雜芳基燒基，它 們中任何一個可以任選地被取代；且R!9不全是氯；且 如果化合物具有結構式（Illb )，其中：
    lib q是0至3的整數；且 〇 R21是甲基；且 R23選自由氫和甲基組成的組；且 R22獨立地選自由以下組成的組：氫、烧基、稀 基、雜烧基、院氧基、齒素、鹵代烧基、全齒代炫基、全 鹵代烷氧基、氨基、氨基烷基、醯氨基、羧基、酿基、經 基、氰基、琐基、芳基、芳基烧基、環烧基、環烧基烧 基、雜環烧基、雜環烧基烧基、雜芳基和雜芳基燒基，它 們令任何一個可以任選地被取代；則R22不全是氫；且 ® 如果化合物具有結構式（Illb )，其中： R21和R23是氫；且 R22獨立地選自由以下組成的組：氫、烧基、烯 基、雜烧基、燒氧基、鹵素、鹵代烧基、全齒代烧基、全 鹵代烷氧基、氨基、氨基烷基、醯氨基、羧基、醯基、羥 基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它 們中任何一個可以任選地被取代；則R22不全是氫。 358 201024297 6 ·如請求項5所述的化合物，其中： R、R3、R4和R5獨立地選自由以下組成的組：氫、 CrQo烷基、CrC10烯基、烷氧基、豳素、鹵代烷基、全 ή代燒基、全齒代燒氧基、氰基和硝基；且 R選自由以下組成的組：氫、Ci_Cl〇烷基、雜烷 基、烷氧基、函素、齒代烷基、全鹵代烷基、氨基、羧 基、氰基、硝基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基，它 們中任何一個可以任選地被取代。 〇 7 .如請求項6所述的化合物，其中： X2 是 CH ; X3是N ;且 R1選自由4-甲基呱嗪-1-基和呱嗪—μ基組成的 紐·。 8 ·如請求項7所述的化合物，其中： R2、R3和R5獨立地選自由以下組成的組：氳、低級烷 〇 基、低級烯基、_素、全_代烷基、i代烷基和全鹵代烷 氧基；且 R4選自由以下組成的組：低級烷基、低級烯基、鹵 素、全_代烧基、鹵代炫基和全齒代烧氧基。 9 ·如請求項8所述的化合物，其中R4選自由鹵 素、低級烷基、低級烯基、全鹵代烷氧基和全鹵代烷基組 成的組。 10 .如請求項9所述的化合物，其中R4選自由曱 基、豳素和全鹵代烧基組成的組。 359 201024297 11 ·如請求項10所述的化合物，其中所述鹵素選自 由漠和氯組成的組。 12 ·如請求項10所述的化合物，其中R2和R5獨立地 選自由氫、低級炫基、鹵素和全鹵代烧基組成的組。 13 .如請求項12所述的化合物，其中R2和R5獨立地 選自由氳和鹵素組成的組。 14 .如請求項13所述的化合物，其中R3選自由以下 組成的組·氮、Ci_C3院基、鹵素和全_代烧基。 © 15 ·如請求項14所述的化合物，其中R5是氫。 16 ·如請求項15所述的化合物，.其中： R1是呱嗪-1-基； R2是氳；且 R4選自由鹵素和全鹵代烧基組成的組。 17 ·如請求項16所述的化合物，其中R3和R4是鹵 素。 ^ 18 ·如請求項16所述的化合物，其中R4是全鹵代烷 基。 19 .如請求項18所述的化合物，其中R3是氫。 20 .如請求項18所述的化合物，其中R3是鹵素。 21 ·如請求項15所述的化合物，其中R1是4-甲基呱 D秦-1-基。 22 .如請求項21所述的化合物，其中： R2是氫； R3是鹵素；且 360 201024297 R4是曱基。 23 ·如請求項21所述的化合物，其申： R2和R4是鹵素；且 R3是氫。 24 ·如請求項21所述的化合物，其中： R2和R3是氫；且 R4是全鹵代烷基。 25 ·如請求項6所述的化合物，其中： Ο X2 是 N ; X3是CR9 ;且 R9選自由以下組成的組：氫、低級燒基、鹵素、鹵 代烧基、全鹵代炫基、氨基、叛基、氰基、頌基、芳基、 環烷基、雜環烷基，它們中任何一個可以任選地被取代。 26 ·如請求項25所述的化合物，其中R1選自由4-曱 基狐嗓-1 -基和狐嗓-1 -基組成的組。 q 27 ·如請求項26所述的化合物，其中R9選自由氳和 C1-C3烧基組成的組。 28 ·如請求項27所述的化合物，其中R9選自由氫和 甲基組成的組。 29 .如請求項28所述的化合物，其中R2、R3、R4和 R5獨立地選自由以下組成的組：氳、低級烷基、鹵素、鹵 代烷基、全齒代烷基和全齒代烷氧基。 30 ·如請求項29所述的化合物，其中R2和R3獨立地 選自由氬和鹵素組成的組。 361 201024297 31 ·如請求項30所述的化合物，其中R4選自由鹵素 和全鹵代烧基組成的組。 32 ·如請求項31所述的化合物，其令R5是氫。 33 ·如請求項32所述的化合物，其中R1是4_曱基呱 11 秦-1-基。 34 ·如請求項33所述的化合物，其中R2是氫。 35 .如請求項34所述的化合物，其中： R3是氫；且 ❹ R9是曱基。 36 .如請求項35所述的化合物，其中R4是鹵素。 37 .如請求項6所述的化合物，其中： X2和X3是N ; R1選自由4-甲基瓜嗪-1-基和狐嗓-1-基組成的組； 且 R4選自由鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基和全鹵代 Q 院氧基組成的組。 38 .如請求項37所述的化合物，其中R2、R3和R5獨 立地選自由以下組成的組：氫、低級烷基、函素、鹵代烷 基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基。 39 .如請求項38所述的化合物，其中R4選自由鹵素 和全鹵代炫基組成的組。 40 ·如請求項39所述的化合物，其中所述鹵素選自 由溴和氯组成的組。 41 .如請求項39所述的化合物，其中R2和R3獨立地 362 201024297 選自由氫和鹵素組成的組。 42 ·如請求項41所述的化合物，其中所述函素選自 由氣和氟組成的組。 43 ·如請求項41所述的化合物，其中R5是氫。 44 ·如請求項43所述的化合物，其中R1是σ瓜唤-1- 基。 45 ·如請求項44所述的化合物，其中R2和R3是氫。 46 .如請求項45所述的化合物，其中R4是全齒代烷
    基。 47 ·如請求項4所述的化合物或其鹽，其具有結構 式（IV)， R2
    其中： 包括X2、X3和X5的5元環是芳族的； X5選自由C和Ν組成的組； X2選自由以下組成的組： Ν，此時X5是Ν ;和 Ο和CR6，此時X5是C ; X3選自由以下組成的組：CR9和Ο，此時X5是C ; 和CR9，此時X5是Ν ; R1是雜環烷基，其可以任選地被取代； 363 201024297 R2、R3、R4和R5獨立地選自由以下組成的組：氫、 烷基、烯基、雜烧基、燒氧基、自素、鹵代烷基、全鹵代 烷基、全_代烷氧基、氨基、氨基烷基、醯氨基、羧基、 醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環 烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷 基’它們令任何一個可以任選地被取代；且 R6和R9獨立地選自由以下組成的組：氫、烧基、雜 烧基、烧氧基、鹵素、齒代院基、全鹵代院基、氨基、氨 ® 基烧基、醮氣基、幾基、醯基、經基、氣基、确基、芳 基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷 基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們中任何一個可以任選 地被取代； 條件是 如果X5是N ;則R1選自由4-甲基呱嗪基、呱嗪 -1-基和二環雜環院基組成的組； φ 如果χ2是〇 ;且X3是CR9 ;且X5是C ;則R1不能是 4-嗎啉代、4-呱啶基或4-苯基呱啶_4-醇； 如果X2是Ν ;且X3是CR9，·且X5是Ν ;且“是孓甲 基呱嗪-1-基；且R4是氫；則R2、R3、R5和r9不全是氫； 且 如果X2是Ν ;且X3是CR9 ;且χ5|Ν ;且“是呱嗪 -1-基；且R4是甲基；則尺2、R3、R5*R9不全是氫；且 如果X2是N ;且X3是CR9 ;且X5是N ;且“是冬甲 基呱嗪_1_基；且R4是曱氧基；則R3不能是甲氧基。 364 201024291 你*如讀象項41所遂的犯合物’矣午X疋^ ° 49 ·如請求項48所述的化合物，其中： X2 是 N ; X3 是 CR9 ; R4選自由以下組成的組：齒素、鹵代烧基、低級嫦 基、全ii代烧基和全鹵代烧氧基；且 R9選自由氫和低級燒基組成的組。 50 ·如請求項49所述的化合物，其中R1選自由4-甲 基11瓜嘻-1-基和P瓜嗪小基組成的組。 51 ·如請求項50所述的化合物，其中R2、R3和R5獨 立地選自由以下組成的組：氫、鹵素、鹵代烷基、低級烷 基、低級烯基、烷氧基、全齒代烷基和全齒代烷氧基。 52 ·如請求項51所述的化合物，其中R4選自由鹵素 和全S代烷基組成的組。 53 ·如請求項52所述的化合物，其中所述齒素選自 0 由溴和氯組成的組。 54 ·如請求項53所述的化合物，其中R9選自由氮和 C1-C3炫基組成的組。 55 ·如請求項54所述的化合物，其中尺2和圮獨立地 選自由氳和鹵素組成的組。 56 .如請求項55所述的化合物，其中所述齒素選自 由氯和氟組成的組。 57 ·如請求項55所述的化合物，其中“是‘甲基呱 嗪-1-基。 1 365 201024297 58 .如請求項57所述的化合物，其中R4是全鹵代烷 基。 59 ·如請求項58所述的化合物，其中R5是氳。 60 ·如請求項59所述的化合物，其中R2是鹵素。 61 ·如請求項58所述的化合物，其中R2是氫。 62 ·如請求項47所述的化合物，其中X5是C。 63 .如請求項62所述的化合物，其中： X2是CR6 ;且 ❹ X3是〇。 64 ·如請求項63所述的化合物，其中R1選自由4-曱 基狐嗓_ 1_基和孤唤_ 1_基組成的組。 65 .如請求項64所述的化合物，其中R2、R3、R4和 R5獨立地選自由以下組成的組：氫、低級院基、鹵素、鹵 代院基、全鹵代烧基和全鹵代烧氧基。 66 ·如請求項65所述的化合物，其中R4選自由鹵素 0 和全鹵代烧基組成的組。 67 ·如請求項66所述的化合物，其中R2和R3獨立地 選自由氫和鹵素組成的組。 68 .如請求項67所述的化合物，其中所述鹵素選自 由氯和氟組成的組。 69 .如請求項67所述的化合物，其中R6是氳。 70 ·如請求項69所述的化合物，其中R1是4-甲基呱 唤-1-基。 71 ·如請求項70所述的化合物，其中R5是氫。 366 201024297 72 .如請求項71所述的化合物，其中R2和R3是氫。 73 .如請求項72所述的化合物，其中R4是函素。 74 ·如請求項62所述的化合物，其中： X2 是 Ο ; X3是CR9 ;且 R1選自由含有至少兩個氮的5元雜環烷基和6元雜 $哀烧基組成的組。 75 .如請求項74所述的化合物，其中R1選自由4-甲 ❹ 基狐嗜 -1 -基和略11秦-1 -基組成的組。 76 .如請求項75所述的化合物，其中R2、R3、R4和 R5獨立地選自由以下組成的組：氫、低級烷基、鹵素、鹵 代烧基、全齒代烧基和全齒代烧氧基。 77 .如請求項76所述的化合物，其中R9選自由氳和 C1-C3烧*基組成的組。 78 ·如請求項77所述的化合物，其中R4選自由鹵素 0 和全鹵代烧基組成的組。 79 ·如請求項78所述的化合物，其中所述鹵素選自 由溴和氯組成的組。 80 .如請求項78所述的化合物，其中R2和R3獨立地 選自由氫和鹵素組成的組。 81 .如請求項80所述的化合物，其中所述鹵素選自 由氯和氟組成的組。 82 .如請求項80所述的化合物，其中R1是呱嗪-1- 基。 367 201024297 83 ·如請求項80所述的化合物，其中“是‘曱基呱 嗪-1-基。 土 84 · —種化合物，其選自由以下組成的組：8_氯 -4-(1，2,3,6·四氫吡啶斗基Ml，2,4]三唑並[43_a]喹喔啉、 8-氣-4-(1-甲基{2,3,6-四氫吡啶_4_基叩又斗]三唑並 [4,3-a]喹喔啉、8-氣-4-(孤啶-4-基)_[ι，2,4]三唑並[4,3_a] 喧喔琳、8-氯-4-(1-甲基呱啶_4_基叩#]三唑並[4,3-a] 喹喔啉、8-氣-4-(4-甲基呱嗪基H，2•二氫咪唑並 ^ [1，2_a]喹喔啉、8-氣-4-(呱嗪小基二氫咪唑並 [l，2-a]喹喔啉、8_氣_4_(4_甲基呱嗪基）咪唑並 [l，2-a]嗅喔琳、8-氯-4-( η瓜嗓_1_基）咪唾並DAa]啥喔 琳、8-氣-2-甲基-4-(4-甲基略嗪_ι_基）咪唑並[u—a] 啥喔琳、8-氣-2-甲基-4-0瓜嗪-1·基）咪唑並[u-a]啥 喔琳、7-氣-2-甲基-4-(4-甲基略嗓基）咪嗤並 [l，2-a]喧喔琳、9-氯-5-( 瓜嗪小基）四唾並[i，5_c]啥唾 0 啉、9-氣_5-(4_甲基呱嗪-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]喹唑 啉、7-氣-4-(呱嗪-1-基）四唑並[丨，^]喹喔啉、7_氯 -4-(4-甲基呱嗪_1_基）四唾並啥喔琳、8_甲基 4-（呱嗪-1-基）四唑並[i，5_a]喹喔啉、8_氯冬（呱嗪 小基）四唑並[l，5-a]喹喔啉、8-氣-4-(4-甲基呱嗪-1-基）四唑並[l,5_a]喹喔啉、8-甲基-4-(4_甲基呱唤·l-基)-[l，2,4]三唑並 [4,3_a] 喹 喔啉、 8- 甲基 -4-( 呱嗪 -1-基)-[1，2,4]三峻並[4,3-a]啥喔琳、4-(4-甲基狐嗪-1-基）-8-(二乱甲基)-[1，2,4]三唾並[4,3-a]啥喔琳、4-(狐嗓 368 201024297 1基）8_(二氣甲基)-[1，2,4]三0坐並[4,3-a]啥喔淋、4-(4-甲 基呱嗪_1_基）-7_(三氟甲基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、 4-(狐嘻-1-基）_7_(三氟甲基)也糾三唑並[4,3 a]喹喔 淋、4-(4-甲基呱嗪小基）各（三氟甲基）四唑並似幻喹 喔啉、4-(4-甲基呱嗪小基>7_(三氟甲基）四唑並[y—a] 唾喔琳、鹽酸4-(呱嗪-1-基）_8_(三氟甲基）四唑並 [l，5_a]喹喔啉、鹽酸4_(呱嗪基）_7_(三氟甲基）四唑 並[1，5啕喹喔啉、8-氯-7-氟冰(4-甲基呱嗪_1_ 基)-[1，2,4]三唑並[4,3_a]喹喔啉、8_氣_7_氟_4 (呱嗪小 基)·[1，2,4]三唑並[4,3—a]喹喔啉、'氣冬氟_4 (4甲基呱 嗓-1-基)-[1，2,4]三唾並[4,3-a]啥喔淋、7-氟_8·甲基 -4-(4-甲基呢嗓_ι_基)·!^，〕〆]三唾並[4,3_a]喹喔琳、7_氟 -8-甲基·4-(4-甲基呱嗪-丨-基⑷，24]三唑並[43 a]喹喔 琳、8-氟-7-甲基-4-(4-甲基u瓜唤_ι_基⑷又斗]三唑並 [4,3_a]喧喔琳、7,8-二氟-4-(4-甲基σ瓜嗪小基)_口，2,4]三 Q 〇坐並[4,3-a]喹喔琳、7,8-二氟-4_( 11瓜嘹-1-基)_[1，2,4]三唑 並[4,3-a]喹喔啉、7,8-二氯-4-(4-甲基呱嗪_ι_基)^4] 二唾並[4,3-a]啥喔琳、8-氟-4-(4-甲基狐嗪_ι_基）-7_(三 氟甲基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、7-氟冬（呱嗪-1· 基）-8-(三氟f基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、8_氟_4·(4_ 甲基呱嗪-1-基）-7-(三氟甲基)-[ι，2,4]三唑並[4,3_a]喹喔 啉、8-氟-4_(呱嗪小基）·7_(三氟甲基三唑並 [4,3-a]喹喔啉、7-氣-4-(4-甲基呱嗪•基>8_(三氟甲 基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、7-氯-4-(呱嗓_1_ 369 201024297 基）各（二氟甲基)-[1，2,4]三嗤並[4,3-a]喹喔琳、8-氯-4-(4- 甲基狐嗪-1-基）_7_(三氟甲基三唑並[4,3_a]喹喔 琳、8-氣-4-(呱嗪小基）_7_(三氟甲基H1，2,4]三唑並 [4,3-a]喹喔啉、6_氟_4_(4_曱基呱嗪_μ基）_8_(三氟甲 基)-[1，2,4]三唑並[4,3_a]喹喔啉、6_氟_4_(呱嗪+ 基）-8-(二氟甲基)_[i 2,4]三嗤並[4,3-a]啥喔琳、4-(4-甲基口瓜 嗪-1-基）-8-(三氟曱氧基)^4]三唑並[4,3_a]喹喔啉、 4_( 〇瓜嗪小基）-8-(三氟甲氧基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔 啉、8_溴冰（呱嗪小基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、7-演-4-(吸嗪-i_基叩又斗]三唑並[4,3-a]喹喔啉、8-漠 -4-(4-曱基〇瓜唤小基)_[1，2,4]三0坐並[4,3-a]啥喔琳、4·(8· 亂-[1，2,4]二唾並[4,3-a]啥喔琳-4-基）》瓜嗅-ΐ_叛酸叔丁 醋、1-(8-氣-[1，2,4]三唾並[4,3-a]啥喔琳-4-基）《»比洛烧 -3-胺、1-(8-氯-[1，2,4]三唾並[4,3-a]喧喔琳-4-基）-N-甲 基°比洛烧-3-胺、8-氯-4-(四氫-1Η-Π比嘻並[3,4-b] °比咬 Q ·6(2Η，7Η，78Η)-基)-[1，2,4]三嗤並[4,3-a] 喔琳、8-氯-4-(5- 甲基六氫吡咯並[3,4-c]吡咯·2(1Η)-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a] 啥喔淋、1-(8-氯-[1，2,4]三唾並[4,3-a]啥喔琳-4-基）σ丫丁 咬-3-胺、8-氯-4-(4-環丙基n瓜嗪_1_基)_[ι，2,4]三峻並 [4,3-a]喧喔琳、8-氯-4-(六氫π比洛並[i，2_a] π比嗓_2(ih)_ 基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、8-氣-4-(1,4-二氮雜環庚烷 -1-基（diazepan-l-yl))-[l，2,4]三唑並[4,3_a]喹喔啉、4-(2,5-二氮雜二環卩.2.1]庚-2-基）-8-氣-[1,2,4]三峻並[4,3-3]°|： 喔琳、8-氯-4-(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烧小基沖乂斗]三 370 201024297 嗤並[4,3-a]喧喔淋、8-氯-4-(六氮σ比嘻並[3,4-c] ®比嘻 -2(1Η)-基)-[1,2,4]三峻並[4,3-a]啥喔琳、V-(8·氣-[1，2,4]三 唾並[4,3_a]喹喔啉-4-基）乙烷-1，2-二胺、8-氯-Ν-(2·嗎 嚇·代乙基)-[1，2,4]三《坐並[4,3-a]嗤喔琳-4·胺、4-( α丫丁咬 -3-基氧基）-8-氯-[1，2,4]三嗤並[4,3-a]啥喔琳、8-氣 -N-(°瓜咬-4-基)-[1，2,4]三嗤並[4,3-a]啥喔淋-4-胺、8-氣 -4-(>1瓜咬-4-基氧基)-[1，2,4]三°坐並[4,3-3]啥喔琳、4-(口丫 丁咬-3-基甲氧基）-8-氣-[1，2,4]三峻並[4,3-a]哇喔琳、 ® (S)·8-氯-4-((1-甲基π比咯烷-3-基）甲氧基)-[1,2,4]三唑並 [4,3-a]喹喔啉、V-(8-氣-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉冬 基)-<>12-二甲基乙烷_：ι，2·二胺、V香氯々,2,4]三唑並 [4,3-a]嘻喔啉-4-基）-«Ν2-三曱基乙烷-ΐ，2-二胺、 ^-(8-氯-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉-4-基)-Ν1-甲基乙烷 -1，2-二胺、2-(8-氣-[1，2,4]三唾並[4,3-a]喹喔琳-4-基氧 基）N-甲基乙胺、1_(8_亂_[ι，2,4]三唾並[4,3_a]啥喔琳_4_ 0 基）呱啶_4_胺、8-氣-4-(3,3-二甲基呱嗪_1_基)_[ι，2,4]三 唑並[4,3_a]喹喔啉、8_氯-4-((3S,5R)-3,5-二甲基呱嗪-1_ 基)-[1，2,4]二嗤並[4,3-a]啥喔琳、8-氯-1-甲基-4-(4-甲基 略唤-1-基)-[1，2,4]三》坐並[4,3-a]啥喔琳、8·氯-1-甲基 冰（吸嗪-1-基)+,2,4]三唑並[43_a]喹喔啉、8•氣4乙 基-4-(4-甲基呱嗪小基三唑並[43_a]喹喔啉、8_ 氣-1_異丙基-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a] 喹喔啉、4-(4_甲基呱嗪小基）各乙烯基-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]喹喔啉、4-(呱嗪-1-基）乙烯基_[ι，2,4]三唑並 371 201024297 [4,3-a]啥喔蛛、8-乙基-4-(4-曱基吸嗅·μ基)+ 2 4]三嗤 並[4,3-a]喹喔啉、8-乙基冰（呱嗪小基>[124]三唑並 [4,3-a]喹喔啉、9-氣·5-(呱嗪基H1，2 4]三唑並[1>c] 喹唑啉、8,9-二氯-2-甲基_5_(4_甲基呱嗪小基H1，2,4] 三嗤並[l，5-c]喹唑啉、8,9-二氯_2·甲基_5_(呱嗪·!_ 基)-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉、9·氯各氟_2_甲基 -5-(4_甲基呱嗪小基)^2,4]三唑並喹唑啉、9_氯 _8_氟-2_甲基_5-(呱嗪小基)-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑 〇 啉、Μ·二氟冬f基-5-(4-甲基呱嗪小基)41，2,4]三唑 並[l，5-c]喹唑啉、8,9_二氟-2-甲基_5-(呱嗪-1_ 基)-[1，2,4]三唑並[i，5-c]喹唑啉、2,9-二甲基_5-(4-甲基狐 嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[i，5-c]喹唑啉、2,9_二甲基_5_(呱 °秦-1-基)-[1，2,4]三嗤並[i，5-c]喹唾琳、9-甲氧基_2_甲基 -5-(4-甲基呱嗪小基Huy三唑並[y c]喹唑啉、&甲 氧基-2-甲基_5·( ^秦小基^，糾三。坐並似响喹唑 馱啉、2-甲基_5_(4_甲基呱嗪小基>9 (三氟甲基)[12 4]三 唑並[l，5-c]喹唑啉、2_甲基_5_(呱嗪d基>9_(三氟甲 基Hl，2,4]三唑並喹唑啉、8_氯_2甲基_5·(4_甲基 呱嗪-1-基)-[1,2,4]三唑並[15_c]喹唑啉、8氯_2甲基 -5-(呱嗪·1_基)_[1，2,4]三唑並[15_c]喹唑啉、8·氟·2·甲 基-5-(4-甲基呱嗪+ *Μ1，2,4]三唑並喹唑啉、& 氟冬甲基_5_(呱嗪小*Μ1，2,4]三唑並[u-c]喹唑啉、 2-f基-5-(4-甲基呱嗪+基>8_(三氟甲基Hl，2,4]三唑並 [1，5-C]喹唑啉、2_甲基_5_(呱嗪+基）_8·(三氟甲 372 201024297 基)-[1，2,4]三唾並[l，5-c]喹唑啉、9-氯-5-(4-甲基呱嗪_ι_ 基)-[1，2,4]三嗤並[1,5-c]喹唑啉、9-氯-2-甲基-5-(呱嗓 -1-基)-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉、9-氯 _2-甲基 _5-(4· 甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[i，5_c]喹唑啉、9_氯_2_乙 基5-(4-曱基η瓜唤-1-基)-[1，2,4]二嗤並[i，5_c]喧嗤琳、9_ 氯-2-乙基-5-(狐嗅-1-基)_[1，2,4]三《坐並[15_c]喹唑啉、 9-氯-2-異丙基-5-(4-甲基呱嗪小基)-(^ 2,4]三唑並 [M-c]喹唑啉、9-氣_2_異丙基-5·(吸嗪-1_基)_[ι，2,4]三 〇 唾並Π，54]喹嗤啉、2-苄基-9-氣-5_(4_甲基呱嗪· 基Hl，2,4]三唑並[l,5-c]喹唑啉、2_苄基_9•氯_5 (呱嗪 -1-基)-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉、5_(4·甲基呱嗪小 基)-2,9-雙（三氟甲基)_[1，2,4]三嗤並似沟喹嗤啉、5_(呱 嗪-1-基)-2,9-雙（三氟甲基)_[12,4]三唑並[15_c]喹唑啉、 8-氯-2- f基-5-(4-甲基呱嗪+基）_9_(三氟甲基 三唑並[l，5-c]喹唑啉、8_氯_2_甲基_5_(呱嗪小 〇 基）_9_(三氟甲基M1，2,4]三唑並[1，5-C]喹唑啉、鹽酸8_氟 _2_甲基·5-(4_甲基呱嗪小基>9_(三氟甲基H1，2,4]三唑 並[l，5-c]喹唑啉、鹽酸8_氟_2_甲基(呱嗪·卜 基）-9-(二氟甲基)_[1，2,4]三唑並pj-c]喹唑啉、鹽酸1〇_氟 甲基-5-(4_曱基呱嗪+基）_9_(三氟曱基H1，2,4]三唑 並[l，5-c]喹唑啉、鹽酸7_氟_2_甲基_5作甲基呱嗪+ 基）-9·(二氟甲基)_[1，2,4]三0坐並p，5-ej啥唾琳、鹽酸7·氟 -2-甲基-5·(弧嗪+基）冬（三氟甲基三唑並 [1，5-C]喹唑啉、鹽酸9_氟_2_甲基_5·(4_甲基呱嗪小 373 201024297 基）-8-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉、鹽酸9-氟 -2-甲基-5-(呱嗪-基>8_(三氟甲基)_[124]三唑並 [l，5-c]喹唑啉、鹽酸9_氯：甲基_5_(4_甲基呱嗪]· 基）8 ( —氟甲基)-[1，2,4]三β坐並[i，5_c]啥σ坐琳、鹽酸9_氯 -2'甲基·5-(呱嗪+基）_8_(三氟甲基Μ1，2,4]三唑並 [l，5-c]喹唑啉、鹽酸2_甲基_5_(4_甲基呱嗪小基）_9 (三 氟甲氧基)-[1，2,4]三唑並[i，5_c]喹唑琳、鹽酸2_甲基_5_(狐 ^ 嗪-1-基）-9-(三氟甲氧基三唑並[15_c]喹唑啉、9_ 演-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪小基叩二斗]三唑並喹 唑琳、9-溴-2-甲基-5-(狐嗪小基)_[ι，2,4]三唑並[i，5_c] 喹唑啉、2-甲基-5-(4_甲基呱嗪基）_9_乙稀基 三唑並[l，5-c]喹唑啉、2-甲基_5_(呱嗪小基>9_乙烯基 -[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉、9-乙基-2·甲基-5-(4-甲基 π瓜嗪-1-基)-[1，2,4]二嗤並[i，5-c]喧嗤琳、9-乙基_2_甲基 -5-(狐嗓-1-基)-[1，2,4]二 β坐並[i，5_c]啥吐琳、8_ 氣 _4_(4_ 〇 甲基呱嗪小基）噁唑並[4,5-c]喹啉、8_氯·4_呱嗪基 -1，3-噁唑並[4,5-c]喹啉、8-氣-2-甲基_4-(4_曱基呱唤 -1-基）噁唑並[4,5-c]喹啉、8-氣-2-甲基-4-(呱嗪-1_ 基）噁唑並[4,5-c]喹啉、7,8-二氟—2-甲基_4_(4_甲基α瓜 嗪-1-基）噁唾並[4,5-c]喹啉、7,8_二氟冬甲基_4_(呱 嗪-1-基）噁唑並[4,5-c]喹啉、8-氯·4·(4-甲基狐嗪-1-基）呋喃並[2,3-c]喹啉、8-氣冰（呱嗪小基）呋^南並 [2,3-c]啥琳、8-氯-4-(4-甲基u瓜嗪·基）嗟吩並[2,3_c] 喹啉、8-氯-2-甲基-4-(4-甲基吸嗪_丨_基)_2h_吡唑並 374 201024297 [3,4-c]喧琳、8-氯-2-甲基-4-(呱嗪基)·2Η_Π比唾並 [3,4-c]喹琳、8-氯-4-(4-甲基呱嗪_丨_基)_2Η_β比峻並 [3,4-c]喧琳、8-氯-4-( «瓜嗪-ΐ_基)_2Η_吼唾並[3 4_c]喧 啉、4-(8-氯-2-甲基-2H-吡唑並[3,4_c]喹啉_4_基)·^二 甲基呱嗪-1-鏽、2-曱基-4-(4-甲基呱嗪基）_8_(三氟甲 基）吼唑並[3,4-c]喹啉、2-甲基_4·呱嗪基_8_(三氟甲 基）吼唾並[3,4-c]啥琳鹽酸鹽、4_(4_甲基呱嗪基）_8_(三氟 甲基）吼唑並[3,4-c]喹啉、8-氯小甲基_4_(呱噃+ ® 基)_1Η·咪唑並[4,5_c]喹啉、8-氯-1-甲基_4_(4_甲基呱唤 -1-基)-1Η-咪唑並[4,5-c]喹啉、8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-1Η-味唾並[4,5-c]喧琳、8-氣-4-( 瓜唤-1-基)-iH-咪嗤 並[4,5-c]喹啉、8-氯-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪基）咪唑並 [4,5-c]喹啉、8-氣-2-甲基-4-呱嗪基咪唑並[4,5-c]喹 啉、8-氯-2-甲基-4-(呱嗪-1—基叩又斗]三唑並[15_a]喹 喔啉、8-氣_2_曱基-4-(4-甲基呱嗪·ι_基叩又斗]三唑並 0 t1，5-3]喹喔啉、8·氣-4-(4-甲基0瓜嗪-1-基）異噁唑並 P，4-c]喹啉、8-氣-4-(呱嗪-1_基）異噁唑並p，4_c]喹 啉、7,8-二氣·4-(呱嗪-1-基)_[ι，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔 淋、9-氟-4-(呱嗪_1_基）_8-(三氟甲基)-1^2,4]三唑並 [4,3-a]喹喔啉、氟斗(4_甲基呱嗪，1_基）_7_(三氟甲 基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、9-氟-4-(4-甲基呱嗪-1- 基）-8-(三氟曱基）四唑並幻喹喔啉、9_氟_4_(呱嗪 -1-基）-8-(三氟甲基）四唑並[iSa]喹喔啉、8_異丙基 _4-(4曱基呱嗪·μ基)_[12,4]三唑並[43_a]喹喔啉、 375 201024297 (Ε)·4-(4-甲基吸嗓-1-基）-8-(丙-1-稀基)-[ι，2,4]三0坐並 [4,3-a]喹喔啉、4-(4-曱基呱嗪-1-基）-8-丙基-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]喹喔啉、N_異丙基_4-(4_曱基呱嗪4-基 三唾並[4,3-a]喹喔啉-8-胺、4-(4-甲基呱嗪_1_基）_8-(三 氟甲基）咪唑並[l，2-a]喹喔啉、鹽酸4-(呱嗪-1-基）_8_(三氟甲基）咪唑並[l，2-a]喹喔啉、8-氯-7-氟 -4-(4-甲基呱嗪-i基）味嗤並u’la]啥喔琳、8_氣-7· 氣冬（n瓜嗅-1-基）咪唾並[l，2-a]喧喔琳、7,8-二氟 -4-(4-甲基呱嗪小基）咪唑並喹喔啉、7,8_二氟 -4-(狐嗓-1-基）咪唑並喹喔啉、鹽酸4_(呱嗪 _1_基）-7_(三氟甲基）咪唑並[l，2-a]喹喔啉、8_溴-7-氟 冬（11 瓜嗪基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、8-溴-7-氟 4(4甲基^瓜嘻-1-基)-[1，2,4]三嗤並[4,3-a]啥喔嚇·、7-氟 4_(瓜秦-1-基）各（三氟甲基）四嗤並卩，5_幻喧喔琳、 氟-4·(4-甲基呱嗪-1-基）-8-(三氟甲基）四唑並[l，5-a]喹 〇 喔淋、8-氣_7-氟-4-(呱嗪-1-基）四唑並[i,5-a]喹喔 琳、8-氯-7-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基）四唑並卩，5_幻喹 屋淋 Ί —氣-4-(4-甲基D瓜嗪-1-基）四σ坐並[l，5-a]喧 屋琳 7,8- 一乱-4-( B瓜嗪-1·基）四嗤並[i，5-a]啥喔琳、 7-氯-9-氣-4_(呱嗪]-基Huy三唑並[4,3_a]喹喔啉、 7_>臭甲基呱嗪小基)-[1，2,4]三嗤並[4,3-a]喹喔啉、 鹽酸7_溴_4-(呱嗪小基）四唑並[1,5-a]喹喔啉、7-溴 4(4甲基°瓜嘻-1-基）四唆並[l，5-a]喧喔琳、8-氣-6-氣冰(1瓜噪-1·基)_[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、8-氣-6- 376 201024297 氟-4-(4-甲基呱嗪小基)4124]三唑並[43 a]喹喔啉、7· 溴-8_氟-4·(呱嗪小基Μ124]三唑並[43 a]喹喔啉、7· 溴-8-氟-4-(4-甲基呱嗪小基Ml，2,4]三唑並[4,3纠喹喔 啉、8-氟冰（呱嗪+基）_7•(三氟甲基）四唑並[^啕喹 喔啉、8_氟邻-f基呱嗪小基）_7_(三氟甲基）四唑並 [l，5-a]啥喔琳、7-氣各氟-4-(呱嗪-基）四唑並 [l，5-a]喹喔啉、7_氣冬氟冰(4_曱基呱嗪小基）四唑 並[l，5-a]喹喔啉、8_溴_4_(4_曱基呱嗪小基）四唑並 © [1，5_a]喹喔啉、8_溴-4-(呱嗪小基；）四唑並喹喔 啉、鹽酸6-氟-4-(呱嗪-1·基）_8_(三氟甲基）四唑並 [l，5-a]嘻喔琳、鹽酸6-氟-4-(4-甲基吸嗪小基）_8_(三氟 甲基）四唑並[l，5-a]喹喔啉、8_溴-卜氟_4·(4_甲基呱嗪 -1-基)-[1，2,4]三嗤並[4,3-a]喹喔啉、8_溴各氟冰（呱嗪 -1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、8-溴 _6_ 氟-4-(4-甲 基呱嗪-1-基）四唑並[l，5-a]喹喔啉、8_漠_7_氟_4_( σ瓜 0 嗪小基）四唑並[Μ-a]喹喔啉、8-溴_7_氟-4-(4-甲基 呱噃-1-基）四唑並[l，5-a]喹喔琳、8-氯_4_(六氬吡咯並 [l，2-a] 0比唤·2(1Η)_基）四0坐並[l，5-a]啥喔琳、2-甲基 -4-(4-曱基呱嗪-1-基）-8-(三氟甲基）噁唑並[4,5_c]喹 琳、2-曱基-4-(呱嗪-1·基）-8-(三氟甲基）噁唑並[4,5_c] 啥琳、8-氯-7-氟-2-甲基-4-(4_甲基《7瓜嗪小基）嚼唾 並[4,5-c]啥琳、8-氯-7-氟-2-甲基_4-( 瓜嗓-1-基）嗔 唑並[4,5-c]喹啉、4-(4-甲基呱嗪-1-基）_8_(三氟甲基）異 噁唑並[3,4-c]喹啉、4-呱嗪基-8-(三氟甲基）異鳴唑並 377 201024297 [3,4-c]啥琳、4-(4-甲基呱嗪基>7-(三氟曱基）異噁唑並 [3,4_c]喹啉、4_(呱嗪基>7•(三氟甲基）異噁唑並 |；3,4-c]喹啉、8-溴-4-(4-曱基呱嗪4-基）異噁唑並 [3,4-c]喹啉、8-溴-4·(呱嗪_ι_基）異噁唑並[3,4_c]喹 啉、7-氯-4-(4·甲基呱嗪+基）異噁唑並[3,4_c]喹啉、 7-氯-4-(呱嗪-1-基）異噁唑並[3,4_c]喹啉、7 8二氟 -4-(4-甲基呱嗪-1-基）異噁唑並[3,4_c]喹琳、7,8_二氟 -4-( 11瓜嗪-1-基）異嚼唾並[3，4_c]啥琳、7-溴-4-(4-甲基 ® 呱嗪-1·基）異噁唑並[3,4-c]喹啉、7-溴-4-(呱嗪-1_ 基）異噁唑並[3,4-c]喹啉、8-氣-4-(六氫吡咯並[i，2-a]吡 °秦-2(1H)-基）異°惡峻並[3,4-c]啥琳、4-( 瓜唤_1_ 基）-8-(三氟甲基)-3Η-η比嗤並[3,4-c]啥淋、8-溴-4-(4-甲基 11瓜喚-1-基)-2H-Dfc嗤並[3,4-c]啥琳、8-漠-4-( 瓜嗓-l_ 基)-2Η-°比唑並p，4-c]喹琳、8-溴-2-甲基-4-(4-甲基狐嗪 -1-基)-2Η-α比嗤並[3,4-c]噎琳、8-溴-2-甲基-4-(狐唤 0 -1-基)-2Η-π比0坐並P，4-c]喹淋、9-氟-4-(4-甲基狐嗪_ι_ 基）-8-(三氟曱基)-[1,2,4]三嗤並[4,3-a]喧喔琳、8-溴-7-氟 -2-甲基-4-(4-甲基®瓜嗪-1-基)-[1，2,4]三唾並[i，5-a]啥喔 琳、8-漠-7-氟-2·甲基-4-( 11 瓜嗪-1-基)_[1，2,4]三唾並 [l，5-a]啥喔嘛、7-氟-2,8-二甲基-4-(4-甲基狐b秦_ι_ 基)_[1，2,4]二11 坐並[l，5-a]啥喔琳、7-氟-2,8-二甲基_4-(狐嗪 -1-基)-[1，2,4]三唑並[l，5-a]喹喔啉、8·溴-2-甲基-4-(4-甲基0瓜唤-1-基)-[1，2,4]三0坐並[l，5-a]嗜喔琳、8-漠-2-甲 基-4-( 11瓜β秦-1-基)-[1,2,4]三嗤並[l，5-a]啥喔琳、8-氯 378 201024297 -4-(4-甲基呱嗪小基，4]三唑並[15 a]喹喔啉、9氣 -5-(六氫吡咯並[12_a]吼嗪-2(1Η)·基）2甲基_[12 4]三唑 並[l，5-c]喹唑啉、9-氯-7-氟-2-甲基_5_(4_甲基呱嗪 -1-基)-[1，2,4]三嗤並[l，5-c]啥峻琳、9-氣-7-氟-2-曱基 -5-( p瓜嗓-1-基)_[ι，2,4]三唑並[i，5-c]喹唑啉、9-溴-7-氟 -2-甲基-5_(4_曱基呱嗪_1_基)_[ι，2,4]三唑並[i，5-c]喹唑 啉、8-氯-5-(4-曱基呱嗪小基）苯並即u]萘啶、8_氯 -5-(4_甲基呱嗪小基）σ比嗪並p，3_c]喹啉。 85 · —種藥物組合物，其包括如請求項1所述的化合 物，連同藥學上可接受的載體。 86 . —種藥物組合物，其包括選自由以下化合物組成 的組的至少一種化合物’連同藥學上可接受的載體：8-氯 -4-(1，2,3,6_四氫吡啶_4一基Hl，2,4]三唑並[4>a]啥喔琳、 8-氣-4-(1-曱基_ι，2,3,6-四氫吡啶_4_基)_[ι，2,4]三唑並 [4,3-a]喹喔啉、8-氣-4-(呱啶-4-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a] 啥喔琳、8-氯-4-(1-甲基呱啶_4-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a] 嗟喔琳、8_氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基)_1，2_二氫咪唑並 O [Ha]啥喔啉、8·氣-4-(呱嗪-1-基)-1，2-二氳咪唑並 [l，2-a]啥喔琳、8-氯-4-(4-甲基狐唤-1-基）味嗤並 [l，2-a]喹喔啉、8_氣_4_(呱嗪小基）咪唑並喹喔 淋、8-氣-2-甲基·4·(4-甲基呱嗪-1-基）咪唑並[i，2_a] 喧喔琳、8-氣-2·甲基斗（呱嗪-1-基）咪唑並[l，2-a]喹 喔琳、7-氣-2-甲基-4-(4-甲基》瓜嘹-1-基）喃嗤並 [l，2-a]啥喔琳、9-氯-5-( 瓜0秦-1-基）四唾並[i，5-c]啥峻 啉、9-氯-5-(4-甲基呱嗪d-基三唑並[4,3-c]喹唑 >#、8-甲基-4-(4-甲基呱嗪_1_基）四唑並[i，5_a]喹喔 淋、7·氣-4·(呱嗪_1_基）四唑並喹喔啉、7_氯 379 201024297 -4-(4•甲基呱嗪·ι_基）四唑並喹喔啉、&甲基 -4-(略喚-1-基）四唑並n，5_a]喹喔啉、8•氯_4·(呱^ -1-基）四唑並[l，5-a]喹喔啉、8_氣·4_(4·甲基呱嗪小 基）四唑並[l，5-a]喹喔啉、8_甲基_4_(4_甲基呱嗪；;μ 基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、8-甲基·4·(呱嗪 ❹ 基Hl，2，j]三唑並[4,3-a]喹喔啉、4-(4-甲基呱嗪 基）-8·(三氟:基>^2,4]三唑並[4,3_a]喹喔啉、' 4_(呱嗪 -1-基）-8-(三氟甲基H1，2,4]三唑並[4,3_a]喹喔啉、4_士甲 基瓜秦1基）-7-(二氣甲基)_[ι，2,4]三唾並[4,3_a]啥喔淋、 4-(呱嗪-1-基）-7-(三氟甲基>[12,4]三唑並[43a]喹喔 琳4 (4甲基略唤小基）各（三氟甲基）四唾並^ 喔啉、4-(4-甲基呱嗪-丨_基>7_(三氟甲基’ 啥喔淋、鹽酸4-(狐嗪+基）_8_(三氟子基）四^，] =琳、鹽酸4_( „瓜嗪·丨_基）_7_(三氣甲基）四吐 並[，5-a]，喔啉、8-氯_7·氟-4-(4-甲基呱嗪_!· 基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、8_氯_7氟 呱嗪小 ”三嗤並[4,3_a]啥喔琳、7_氯_8:氟邻甲基狐 嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3_a]喹喔啉、7氟_8_甲基 〇 基狐秦+基)似4]三峻並[4,峋啥喔琳、7_氣 :甲$ -4-(4- f基狐嗪+基吼純三唾並[4,3 a]喧喔 f基邻-f基^瓜唤-1·基)_[1，2,4]三嗤並 、7,8_ 二氟-4-(4_ 甲基P瓜嗪小基M1，2,4]三 唑並[4,3-a]喹喔啉、7,8_二氟_ J 並^琳、7,8_二氣邻_ f基吸嘻二)_[基化; Γΐί/r; ：^喧喔琳、8_氟邻-甲基狐嗪+基>7-(三 :土?ΐ 基>7_(三氟甲基>[1，2,4]三唾並[4,3_a]啥喔 瓜嗅，幻-7_(三氣甲基>[1，2,4]三吐並 ’ a】0啉、7-氯-4-(4-甲基呱嗪小基）_8_(三氟甲 380 201024297 基HUj]三唑並[4,3-a]喹喔啉、7-氯-4-(呱嗪-l-基）-8_(三氟甲基Hl，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、8-氣-4-(4- 甲基呱，-1-基）·7_(三氟甲基)…二斗]三唑並[4,3响喹喔 啉、8-氯-4-(呱嗪·μ基）_7_(三氟甲基M1，2,4]三唑並 [4,3-a]喹喔啉、6_氟斗(4_甲基呱嗪小基>8_(三氟甲 基)-[1，2,4]三唑並[4 34喹喔啉、6_氟·4 (呱嗪小 基）-8-(二氟甲基)-[1，2,4]三唾並[4,3-a]喧喔琳、4-(4-甲基略 嗪-1-基）·8·(三氟甲氧基)^2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、 4-(略嗪-1-基）·8_(三氟甲氧基)-[12,4]三唑並[4,3a]喹喔 啉、8_溴-4-(呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、7-〇 溴_4_(呱嗪-1_基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、8-溴 -4-(4-曱基u瓜嗪小基)_[12,4]三唑並[43 a]喹喔啉、8_氯 二4-(4-甲基呱嗪小基)·[12,4]三唑並[43_a]喹喔啉、4 (8_ 氣-[1，2,4]二唾並[4,3-a]喹喔琳·4·基）狐唤-1-敌酸叔丁 酯、8-氯-4-(呱嗪-1-基三唑並[4 3_a]喹喔啉、 4-(4-甲基呱嗪小基三唑並[4,3_a]喹喔啉、1(8_氯 -[1，2,4]二嗤並[4,34]啥喔琳-4-基）》比洛烧-3-胺、1-(8-氣-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉-4-基）-N-甲基咣咯烷-3-胺、8-氯-4-(四氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6(2H，7H，7aH)-〇 基)-[i,2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、8-氣-4-(5-甲基六氫吡咯 並[3,4-c] 0比嘻-2(1H)-基)-[1，2,4]三唾並[4,3-a]嗜喔嚇、1-(8-氣-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔琳-4-基）吖丁啶-3-胺、8-氣-4-(4- J哀丙基σ瓜唤-1_基)_[ι，2,4]三唾並[4,3-a]啥喔琳、 8-氯-4-(六氫吼咯並[l，2-a] 〇比嗪_2(1Η)_基)-[1,2,4]三唑並 [4,3-a]喹喔啉、8-氣-4-(1,4-二氮雜環庚烷-1·基 (diazepan_l-yl))-[l,2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、4-(2,5-二氮雜 一環[2.2.1]庚-2-基）-8-氣-[1，2,4]三嗤並[4,3-a]啥喔琳、 8-氯-4-(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-i_基)·[ι，2,4]三唑並 [4,3-a]喹喔啉、8-氣-4-(六氫吡咯並p，4-c]吡咯-2(1Η)-基Η1，2〆]三唾並[4,3-a]啥喔琳、ΛΓ1#-氯-[1，2,4]三0坐並 381 201024297 [4,3-a]喹喔啉-4-基）乙烷-1,2-二胺、8-氯-N-(2-嗎啉代 乙基)_[1，2,4]三11坐並[4,3-a]喧喔琳-4-胺、4-( σ丫丁咬-3-基氧基）-8-氯-[1，2,4]三嗤並[4,3-a]喹喔琳、8-氯-Ν-〇瓜咬 -4-基)-[1，2,4]三嗤並[4,3-a]喧喔琳-4-胺、8-氣-4-(略唆 冬基氧基)-[1，2,4]三峻並[4,3-a]啥喔琳、4-( σ丫丁嘴-3-基甲氧基）各氯-[1，2,4]三峻並[4,3-a]喧喔琳、⑻-8-氯 -4-((1-甲基吡咯烷-3-基）甲氧基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹 喔啉、Λ^(8·氣-[I，2,4]三唑並[4,3_a]喹喔啉斗基)_ni，n2_ 二甲基乙烧-1，2-二胺、#1_(8_氯-[1,2,4]三唑並[4,3-还]喹喔 啉-4-基）-N»2-三甲基乙烷_ι，2·二胺、V_(8-氯 G -Π，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉-4-基)_N1-甲基乙烷-1,2-二 胺、2-(8-氣-[1，2,4]三唾並[4,3-a]喹喔琳-4-基氧基）-N-甲 基乙胺、1-(8-氯-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔淋_4_基）呱啶 -4-胺、8-氣-4-(3,3-二甲基呱嗪·ι_基叩又斗]三唑並 [4,3-a]喹喔啉、8-氯-4-((3S，5R)-3,5-二甲基呱嗓小 基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、8-氯·1-甲基_4-(4-甲基 呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、8-氯-1-甲基 -4-(略嗪-1-基)_[ι，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔琳、8_氯_丨_乙 基_4_(4_甲基呱嗪小基Mi，24]三唑並[43 a]喹喔啉、8_ Ο 氣_1_異丙基-4·(4·甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a] 喹喔啉、4-(4-曱基呱嗪·基）·8·乙烯基三唑並 [4,3_a]噎喔琳、4-(呱嗪_丨·基）各乙晞基-叩⑷三唑並 [4,3-a]喹喔啉、8-乙基-4-(4-甲基呱嗪_1_基)…又斗]三唑 並[4,3-a]喹喔啉、8-乙基_4-(呱嗪小基)_[ι，2,4]三唑並 [4,3-a]喹喔啉、9-氯-5-(呱嗪_丨_基汽丨又^三唑並 ，唑啉、8,9-二氯_2_甲基-5·(4_甲基呱嗪小基)_[12,4] 二唑並[l，f-c]喹唑啉、8,9_二氯甲基_5_(呱嗪心· 基HU，4]三唑並喹唑啉、9_氯_8氟_2甲基 _5_(4二甲基呱嗪基)_[12,4]三唑並[15 c]喹唑啉、9氯 各氟冬甲基_5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喧唑 382 201024297 並[l，5-c]，唑啉、8,9_二氟_2_尹基·5_(呱嗪 基)-[1，2,4]三唑並[i，5-c]喹唑啉、2,9_二甲基_5·(4_甲基呱 嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[i，5-c]喹唑啉、29_二甲基5(呱 嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[i，5-c]喹唑琳、9·甲氧基_2•甲基 :5-(4-甲基呱嗪_ι_基)^々]三唑並喹唑啉、甲 氧基-2-甲基-5-(呱嗪_1_基)^2,4]三唑並[15_c]喹唑 啉、2-甲基-5-(4-甲基呱嗪小基）_9_(三氟甲基Ml，2,4]三 唑並Π，5·4喹唑啉、2_甲基·5·(呱嗪小基卜％三氟f 基Μ1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉、8-氣_2_甲基_5_(4_甲基 Ό 呱嗪小基Η1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉、8_氯冬甲基土 _5-(狐嗪_1_基叩，2^三唑並[1>c]喹唑啉、心氟1 土甲 5_(4_甲基呱嗪小基M1，2,4]三唑並喹唑啉、& 氟-2-甲基-5-(呱嗪-i_基)#,2,4]三唑並似响喹唑啉、 2_甲基-5-(4-甲基呱嗪_μ基>8_(三氟甲基>[12,4]三唑並 [l，5-c]嗤唾啉、2·甲基_5_(呱嗪小基>8 (三氟甲 基)-[1，2,4]二唑並[i，5_c]喹唑啉、9-氯_5_(4_甲基呱嗪小 基)-[1，2,4]三唾並[i，5-c]喹唑啉、9-氯_2-甲基-5-(呱嗪 -1-基)-[1，2,4]三唑並[i，5-c]喹唑啉、9-氣 _2·甲基 _5_(4_ 〇 甲基17瓜嗪-I-基)_[1，2,4]三哇並[l，5-c]啥唾琳、9-氯-2-乙 基-5-(4_甲基呱嗪小基>[12,4]三唑並[15 c]喹唑啉、& 氯-2-乙基-5-(呱嗪小基Mu〆]三唑並[1>c]喹唑啉、 9-氣-2-異丙基-5-(4-曱基狐嗪_1_基)_[ι，2,4]三唑並 [l，5-c]喹嗤琳、9-氯-2-異丙基_5_( u瓜嗪小基沖又斗]三 唑並[l，5-c]喹唑啉、2_苄基_9_氯_5_(4_甲基呱嗪’^ 一 基)-[1，2,4]三唾並[w-c]喹唑啉、2_苄基&氯_5_(呱嗪 -1-基)-[1，2,4]三唑並[l,5-c]喹唑啉、5_(4_甲基呱嗪+ 基)-2,9-雙（二氟甲基)_[ι，2,4]三嗤並[i，5_c]喹峻琳、5_(狐 嗪-1_基)-2,9_雙（三氟甲基)-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉、 8-氣-2_甲基·5_(4-甲基呱嗪4•基）冬（三氟甲基 383 201024297 啥唾琳、8-氯·2-〒基-5-(孤嗪小 :2_甲ίΊ基吼2,4]三唾並[1，5_c]啥唾啦、鹽酸8-氟 #丨1 s ΐ咗-甲基呱嗪小基>9-(三氟甲基)_[1，2,4]三唑 J [l，5-c]喹唑啉、鹽酸8_氟·2_甲基_5_(呱嗪小 氣甲基Ml，2,4]三唾並[叫嗜啥琳、鹽酸10-氟 廿n I f二5·(4_甲基料+基W三氟甲基Η1，2,4]三嗤 f [1 5-〇^坐=、鹽酸7_氟·2_甲基_5_(4_甲基狐嗓+ ❹ ❹ 气ίΐ氣甲基HU4]三唾並[1，5_C]料淋、鹽酸7_氟 -2-甲基-5-(呱嗪+基）冬（三氟甲基三唑並 [l，5-c]喹，啉、鹽酸9_氟_2_甲基_5_(4_ f基呱嗪小 基）-8-(二氟曱基)_[ι，2,4]三嗤並似4]啥哇淋、鹽酸&氟 -2-甲基·5-(狐嗪·ι_基）·8_(三氟甲基>|：1，2,4]三唑並 [1’5-c]喹唑啉、鹽酸9-氣_2_甲基_5_(4·甲基呱嗪小 基）-8-(二氟甲基)_[ι，2,4]三嗤並[i，5_c]啥唾淋、鹽酸9_氣 -2-甲基-5·(孤嗪-i_基>8_(三氟甲基唑並 [l，5-c]喹唑啉、鹽酸2_甲基_5_(4·甲基呱嗪+基）·9_(三 氟甲氧基)-[1，2,4]三唾並[i，5-c]啥嗤淋、鹽酸2-甲基_5_( π瓜 嗪_1_基）冬（三氟甲氧基)-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉、9-溴-2-甲基-5·(4-甲基呱嗪小基Huy三唑並[15_c]喹 唾淋、9-溴-2-甲基-5-(呱嗪-1-基)_[ι，2,4]三唑並[i，5-c] 喹唑琳、2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-ΐ·基）_9_乙烯基^,2,4] 三唾並[1,5-c]喹唑啉、2-甲基-5-(呱嗪-1-基）_9_乙烯基 _[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉、9-乙基-2-甲基-5-(4-甲基 σ瓜嗪-1·基)-[1，2,4]三唾並[l，5-c]啥吐琳、9-乙基-2-甲基 -5_(呱嗪-1-基)_[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉、8-氯-4-(4-甲基11 瓜嗪-1-基）噁唑並[4,5-c]喹琳、8-氣-4-孤嗪基 -1,3-噁唑並[4,5-c]喹淋、8-氯-2-甲基-4-(4-曱基呱嗪 -1-基）噁唑並[4,5-c]喹琳、8-氯-2-甲基-4-(吸嗪-1-基）噁唑並[4,5-c]喹啉、7,8-二氟-2-甲基-4-(4-曱基呱 嗅-1-基）噁唑並[4,5-c]喹啉、7,8-二氟-2-甲基-4-(呱 384 201024297 嗪-1-基）噁嗤並[4,5-c]喹啉、8-氣_4_(4·甲基呱嗪_ι· 基）呋喃並[2,3-c]喹啉、8-氯-4-(呱嗪小基）呋喘並 [2,3-c]喹琳、8-氯-4-(4-甲基狐嗓基）噻吩並1 ，琳、8_氣-2-曱基邻-f基料並 [3,4_c]喹啉、8-氯-2-甲基-4-(呱嗪心·基)_2H吡唑並 P，4-c]喹淋、8-氯-4-(4-甲基呱嗪+基>2H_吡唑並 [3,4-c]喹琳、8-氯-4-(呱嗪小基)_2H-吡唑並[3,4_c]喹 啉、4-(8-氯-2-甲基-2H-吡唑並[3,4-c]喹啉·4·基-二 甲基呱嗪-1-鑌、2-甲基-4-(4-甲基呱嗪基>8_(三氟甲 _ 基）°比唑並[3,4<]喹啉、2-甲基_4_呱嗪基各（三氟甲 〇 基）吡唑並[3,4-c]喹啉鹽酸鹽、‘(4-甲基呱嗪基）_8·(三氟 甲基）吡唑並[3,4-c]喹啉、8-氣小甲基·4_(呱嗪小 基)-1Η-咪唑並[4,5-c]喹啉、8-氣小甲基_4_(4_甲基呱嗪 -1-基)·1Η-咪唑並[4,5-c]喹啉、8-氯_4·(4-甲基呱嗪小 基)-1Η·咪唑並[4,5-c]喹啉、8-氯-4-(呱嗪_1_基)_1Η_哞唑 並[4,5-c]啥琳、8-氯-2-甲基-4-(4-甲基狐嗓基）咪唾並 [4,5-c]喹淋、8-氯-2-甲基冰瓜嗪基咪唑並[4,5-c]喹 啉、8-氣-2-甲基-4-(呱嗪-1_基Hi，2,4]三唑並’[y-a]喹 喔琳、8-氯-2-甲基-4-(4-甲基呱嗓小基只丨又訇三唑並 Ο [l5-3]喹喔啉、8-氣-4-(4-曱基呱嗪-1·基）異噁唑並 [3,4_C]喹啉三8·氣_4_(呱嗪小基）異噁唑並[3,4-c]喹 啉、7,8-二氯_4-(呱嗪_1_基过以⑷三唑並[4,3叫喹喔 啉、9-氟-4-(呱嗪小基>8_(三氟甲基)41，2,4]三唑並 [4,3-a]啥喔琳、6-亂-4-(4·甲基〇瓜唤_ι_基）_7_(三氟甲 基)-[1，2，=]三唑並[4,3_a]喹喔啉、9_氟_4_(4_甲基呱嗪小 基）-8-(三氟甲，）四唑並H，5-a]喹喔啉、9·氟·4_(呱嗪 -1-基）-8-(二氟甲基）四唑並[y-a]喹喔啉、8異丙基 冬(4-甲基呱嗪_丨·基H12,4；|三唑並[4,3_a]喹喔啉、 (E>4-(4_子基呱嗪小基）-8-(丙-1-烯基Hl，2,4]三唑並 [4,3-a]喹喔啉、4_(4_甲基呱嗪小基）8丙基_[124]三唑 385 201024297 並[4,3-a]喹喔啉、N-異丙基-4-(4-甲基呱嗪-1-基 三唑並[4,3-a]喹喔啉-8-胺、4-(4-甲基呱嗪-1-基）_8_(三 氟甲基）咪唑並[1,2-a]喹喔啉、鹽酸4-(呱嗪-1-基）-8-(三氟甲基）咪唾並[i，2-a]啥喔琳、8-氣-7-氟 -4-(4-甲基呱唤-i_基）味嗤並[i，2_a]啥喔琳、8_氣_7_ 氟-4-( σ瓜漆-1-基）tr米η坐並[l，2_a]喧喔淋、7,8-二敗 -4-(4-甲基呱嗪_ι·基）咪唑並p，2_a]喹喔琳、7,8_二氟 -4-(狐嗪-1-基）咪唑並[12_a]喹喔啉、鹽酸4·(呱嗪 •1-基）-7-(三氟甲基）咪唑並[i，2_a]喹喔啉、8_溴·7_象 冰（σ瓜嗪基)-[1，2,4]三嗤並[4,3-a]喧喔琳、8-溴-7- I Ο _4·(4-甲基呱嗪•基⑷又斗]三唑並[4,3_a]喹喔啉、7-氟 -4-( n瓜嗪-1-基）各（三氟曱基）四唾並[i，5_a]啥喔琳、7_ 氟-4-(4-甲基呱嗪]-基）_8_(三氟甲基）四唑並卩，^]喹 喔淋、8-氯-7-氟·4-( p瓜嗓_ι_基）四峻並[1,5-a]啥喔 琳、8-氣-7-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基）四唑並[u-a]喹 喔琳、7,8- —氣-4-(4-甲基β瓜嗪-1-基）四唾並[i，5_a]啥 喔琳、7,8-二氟_4·( u瓜嗪_i-基）四唾並[i，5_a]啥喔琳、 7-氯-9-氟·4-(呱嗪_丨-基)_[12,4]三唑並[4,3_a]喹喔啉、 7-溴-4-(4-甲基呱嗪]•基)_[12 4]三唑並[4 3 a]喹喔啉、 ❹鹽酸7-漠-4-(呱嗪_丨_基）四唑並[yd喹喔啉、7_溴 -4-(4-甲基π瓜唤基）四嗤並[i，5_a]喧喔琳、8_氣冬 氣-4-( «瓜嗓-1-基)^4]三唑並[4,3·幻喹喔啉、8_氯_6_ 敗-4-(4-曱基呢嗪+基)_[12,4]三唑並[4,3_a]喹喔啉、' 溴-8-氟·4·(呢嗪+基)_[12,4]三唑並[4,3 a]喹喔啉、7_ >臭-8-氟-4-(4-甲基呱嗪基三唑並[4,3_a]喹喔 啉、8-氟二4-(呱嗪+基）_7_(三氟甲基）四唑並tl，5_a]喹 喔琳、8-氟-4-(4-甲基呱嗪小基）_7_(三氟甲基）四唑並 [l，5-a]喧喔琳、7-氯-8-氟-4-( «瓜《秦-1-基）四唾並 、[l，5-a]喹喔啉、7-氯-8-氟-4-(4-甲基呱嗪-1_基）四唑 並[l，5-a]喹喔啉、8•溴·4_(4_曱基呱嗪小基）四唑並 386 201024297
    [l，5-a]喹喔啉、8-溴-4-(呱嗪+基）四唑並[15啕喹喔 啉、鹽酸6-氟-4-(呱嗪小基>8_(三氟甲基）四唑並 [l，5-a]喹喔啉、鹽酸6-氟-4-(4-甲基呱嗪小基）_8_(三 甲基）四唾並[W-a]啥㈣、8_漠一6_氟邻_甲基= -1-基)-[1，2,4]二唑並[4,3-a]喹喔啉、溴各氟冰（呱嗪 -1-基)-[1，2,4]三唾並[4,3-a]喹喔啉、8•溴_6-氟斗(4甲 基π瓜唤-1-基）四唾並[丨，^]喹喔啉、8_溴冬氟冬（略 嗪-1-基）四唾並[l，5-a]喹喔啉、8_溴_7_氟_4_(4_甲笑 呱嗪-1-基）四唑並[l，5-a]啥喔啉、8_氯冰（六氫吡咯1 [l，2-a] »比嗪-2(1H)-基）四唑並[i，5_aj喹喔啉、2•甲基 -4-(4-曱基呱嗪-1-基）-8_(三氟甲基）噁唑並[4,5_^喹 啉、2-甲基-4-(呱嗪-1_基）-8-(三氟曱基）噁唑並[4 5_cl 喹啉、8-氣-7-氟-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪小基）噁唑 並[4,5-c]喹啉、8-氣-7-氟-2-甲基_4-(呱嗪小基）噁 唑並[4,5-c]喹啉、4-(4-甲基呱嗪-i_基）_8_(三氟曱基）異 噁唑並[3,4-c]喹啉、4_呱嗪基-8-(三氟甲基）異噁唑並 [3,4-c]啥琳、4-(4-甲基狐唤基）-7-(三氟甲基）異嗯β坐並 [3,4-c]喹啉、4-(呱嗪-1-基）-7-(三氟曱基）異噁唑並 [3,4-c]喹淋、8-溴-4-(4-甲基呢嗔-i_基）異嚼唾並 [3,4-c]喹琳、8-演-4-( 口瓜嘻-1-基）異〇惡〇坐並[3,4_c]喧 琳、7-氯-4-(4-曱基狐嗓-1-基）異《惡唾並[3,4-c]啥琳、 7-乳-4-( ϋ瓜σ秦-1-基）異》惡嗤並[3,4-c]啥琳、7,8-二氟 -4-(4-曱基狐唤-1-基）異嗔η坐並[3，4-c]喧琳、7,8-二氟 -4-( B瓜嗪-1-基）異噁嗤並p，4-c]喹琳、7-溴-4-(4-甲基 孤嗪-1-基）異β惡β坐並[3,4-c]喧琳、7-漠-4-( 瓜噃-1-基）異噁唑並P，4-c]喹啉、8-氯·4-(六氫吡咯並[i，2-a]吡 唤-2(1H)-基）異嗔嗤並[3,4_c]嗜琳、4-( 瓜嗓-1-基）-8-(三氟甲基)-3H-°比唾並f3,4-c]啥琳、8-溴-4-(4-曱基 呱嗪-1-基)-2H-吡唑並[3,4-c]喹啉、8-溴-4-(呱嗪-1-基)-2H-吡唑並[3,4-c]喹啉、8-溴-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪 387 201024297 -1-基)_2H-吼唑並[He]喹啉、8_溴甲基_4_(呱嗪 -1-基)-2H-吡唑並[3,4-c]喹琳、9-氟-4-(4-甲基呱唤_1-基）-8-(三氟甲基)_[〗，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉、8-溴-7-氟 -2-曱基-4-(4-曱基呱嗪-1-基)_[ι，2,4]三唑並[i，5-a]喹喔 啭、8_演-7-氟-2-甲基斗（呱嗪-1-基)^4]三唑並 [l，5-a]喹喔啉、7_氟_2,8_二甲基冰(4_甲基呱嗪小 基)-[1，2,4]三唑並[i，5-a]喹喔琳、7_氟_2,8_二甲基冬（呱嗪 -1-基)-[1，2,4]三唑並[l，5-a]喹喔琳、8-溴-2-甲基-4-(4-f基°瓜嗓-1-基)-[1，2,4]三唑並[i，5-a]喹喔淋、8-溴-2-甲 基-4-(略嗓·ι_基wv]三唑並[15_a]啥喔啉、8_氣 -4-(4-甲基σ瓜嗓_1·基)坐並[15 a]噎喔琳、9氣 -5-(六氫吼咯並[y-a] η比嗪_2(111)_基）_2_甲基_[12 4]三唑 並[U-c]喹唑啉、9-氯-7-氟_2_甲基_5_(4_甲^瓜嗪 -1-基)-[1，2,4]三唑並[i，5-c]喹唑啉、9-氯_7-氟-2-甲基 5( σ瓜嗪-1-基)_[1，2,4]三峻並[i，5_c]啥嗤琳、9_演_7_氟 -2-甲，-5-(4-甲基呱嗪*Μ1，2,4]三唑並[y e]喹唑 琳、8-氣-5-(4-甲基呱嗪小基）苯並即17]萘啶、8氣 -5-(4-甲基σ瓜嗪_ι_基）π比唤並p，3_c]啥琳。 87 · —種藥物組合物，其包括： ® a•睛求項1所述的化合物； b · HiR括抗物；和 c·一種或多種藥學上可接受的載體或佐劑。 88如5月求項87所述的藥物組合物，其中所述h^r 拮抗物選自由以下組成的組：阿伐斯汀、阿卡他定、安他 唑啉、氮卓斯汀、溴馬嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那 敏、氯馬斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴 斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羥嗪、酮替 388 201024297 芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氣雷他定、甲地嗪咪唑 斯汀、異丙嗪、奥洛他定和曲普利啶。 89 · —種藥物組合物，其包括： a·請求項1所述的化合物； b · H3R拮抗物；和 c·一種或多種藥學上可接受的載體或佐劑。 90 · —種藥物組合物，其包括： a·請求項1所述的化合物； b HiR抬抗> 物和H3R抬抗物；和 c·一種或多種藥學上可接受的載體或佐劑。 91 種具有結構式（Ϊ )的化合物或其魄在製備 治療lijR介導之疾病之藥物的用途： | R2
    ❹ 其中： 包括x、x5的環是芳族； X1和X5獨立地選自由c、CH和N組成的組； X2選自由[C(R6)(R7)]n、nr8、0和S組成的組； X3選自由[C(R9)(R10)]m、nrH、〇和s組成的組； X4選自由[C(RI2)(R13)]、nrM、〇和s組成的組； n和m各自是從1至2的整數； 基 Y1選自由以下組成的組：鍵、低級烷基、低級烷氧 、OR15、NR16R17和低級氨基烷基； 389 201024297 R1選自由以下組成的組： 不存在，此時Y1選自由0Rl5和NR16R17組成的組；和 芳基、雜環烷基、環烷基和雜芳基，它們中任何一 個可以任選地被取代，此時Y1是鍵； R2、R3、R4和R5獨立地選自由以下組成的組：氫、 烧基、烯基、雜烧基、烧氧基、鹵素、齒代烧基、全鹵代 烧基、全齒代烧氧基、氨基、氨基烧基、酿氨基、靉基、 ©醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環 烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷 基，它們中任何一個可以任選地被取代； R6、R7、R9、R10、R12和R13獨立地選自由以下 組成的組：不存在、氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、 鹵代烷基、全鹵代烷基、氨基、氨基烷基、醯氨基、羧 基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷 基、環烧基烧基、雜環烧基、雜環烧基烧基、雜芳基和雜 © 芳基烷基，它們中任何一個可以任選地被取代； R8、R11和R14獨立地選自由以下組成的組：不存 在、氫、烷基、雜烷基、烷氧基、j代烷基、全鹵代烷 基、氨基烷基、C-醯氨基、羧基、醯基、羥基、芳基、芳 基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷 基、雜芳基和雜芳基烷基，它們中任何一個可以任選地被 取代； R15和R16獨立地選自由以下組成的組：氨基烷 基、烷基氨基烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷 390 201024297 基、醚、雜環烷基、低級烷基氨基雜環烷基、雜環浐美俨 基、雜芳基和雜芳基烧基，它們甲任何一個可以任選地、 取代；且 R17獨立地選自由以下組成的組：氫、氨基烧基、 烧基氣基统基、芳基、芳基烧基、環炫》基、環院基烧基、 醚、雜環烧基、低級烧基氨基雜環烧基、雜環燒基烧基、 雜芳基和雜芳基燒基，它們中任何一個可以任選地被取 代。 ® 92 ·如請求項91所述的用途，其中： X1和X5獨立地選自由C和]ST組成的組； X2選自由[C(R6)(R7)]n、NR8和Ο組成的組； X3選自由[C(R9)(R1G)]m、NR11和Ο組成的組； X4選自由NR14、Ο和S組成的組；且 Y1選自由鍵、OR15和NR16R17組成的組； R1選自由以下組成的組： ❹ 不存在，此時γ1選自由OR15和nr16r17組成的組；和 任選地被取代的雜環烧基，此時Y1是鍵。 93 ·如請求項92所述的用途’其中R8、R11和R14 獨立地選自由不存在、氫和CrQ?烧基組成的組。 94 ·如請求項93所述的用途，其中： Y1是鍵； X4 是 NR14 ; Rl是雜環烷基；且 R14不存在。 391 201024297 95 或其鹽， 如請求項94所述的用途，其具有結構式（II ) R2
    (Π) 其中： 〇 X2選自由以下組成的組： CH 和 N ; X3選自由以下組成的組： CR9 和 N ; 條件是X2和X3中至少一個是N ; R選自由雜環烧基組成的纟且，其可以任選地被取 代； Q R2、R3、R4和r5獨立地選自由以下組成的組：氳、 烷基、烯基、雜烷基、烷氧基、自素、鹵代烷基全鹵代 烷基、全i代烷氧基、氨基、氨基烷基、醯氨基、羧基、 醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環 烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷 基’匕們中任何一個可以任選地被取代；且 r9選自由以下組成的組··氫、低級烷基、雜烷基、 烧氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、氨基、氨基烷 基、醯氨基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳 392 201024297 基烧基％烧基、環烧基烧基、雜環烧基、雜環院基烧 基、雜芳基和雜芳基烧基’它們中任何—個可以任選地被 取代； =. '請求項95所述的用途，其中： R、R、R4和R5獨立地選自由以下組成的組：氫、 ，Ci-Cio烧基、crCl0烯基、燒氣基、鹵素、齒代烧基、全 鹵代烧，、全齒代院氧基、氰基和确基；且 ^選自由以下組成的組：氫、QCi〇院基雜烷 基f氧基、函素、鹵代烧基、全鹵代烧基、氨基、羧 基氮基、硝基、雜芳基、芳基、環炫基、雜環烧基它 們中任何一個可以任選地被取代。 97 ·如請求項％所述的用途，其中： X2 是 CH ; 、 X3是N ;且 R1選自由4-甲基呱嗪基和呱嗪_丨_基組成的 ❹組。 98 ·如請求項97所述的用途，其中： R、R和R獨立地選自由以下組成的組··氫、低級 院基、低級烯基、自素、全鹵代烧基、齒代炫基和全卣代 烷氧基；且 R4選自由以下組成的組：低級烷基、低級烯基、鹵 素、全齒代烷基、南代烷基和全齒代烷氧基。 99 ·如請求項98所述的用途，其中R4選自由鹵素、 低級烧基、低級烯基、全鹵代烷氧基和全齒代烷基組成的 393 201024297 100 ·如請求項99所述的用途，其中R4選自由曱 基、鹵素和全ΐ代炫基組成的組。 101 ·如請求項100所述的用途，其中所述鹵素選 自由漠和氯組成的組。 102 ·如請求項100所述的用途，其中R2和R5獨立 地選自由氬、低級烷基、鹵素和全i代烷基組成的組。 103 ·如請求項102所述的用途，其中R2和R5獨立 ® 地選自由氫和鹵素組成的組。 104 .如請求項103所述的用途，R3選自由以下組 成的組：氫、CrC3烷基、鹵素和全鹵代烷基。 105 ·如請求項104所述的用途，其中R5是氫。 106 ·如請求項105所述的用途，其中： R1是呱嗪-1-基； R2是氳；且 0 R4選自由鹵素和全鹵代烷基組成的組。 107 .如請求項106所述的用途，其中R3和R4是鹵 素。 108 .如請求項106所述的用途，其中R4是全鹵代 院基。 109 .如請求項108所述的用途，其中R3是氳。 110 .如請求項108所述的用途，其中R3是鹵素。 111 .如請求項105所述的用途，其中R1是4-甲基 D瓜唤-1-基。 394 201024297 112 .如請求項111所述的用途，其中： R2是氫； R3是鹵素；且 R4是甲基。 113 .如請求項111所述的用途，其中： R2和R4是鹵素；且 R3是氫。 114 .如請求項111所述的用途，其中： 〇 R2和R3是氳；且 R4是全鹵代烷基。 115 .如請求項96所述的用途，其中： X2 是 N ; X3是CR9 ;且 R9選自由以下組成的組：氩、低級烧基、鹵素、鹵 代炫基、全鹵代院基、氨基、叛基、氰基、硝基、芳基、 Q 環烷基、雜環烷基，它們中任何一個可以任選地被取代。 116 .如請求項115所述的用途，其中R1選自由4-曱基略σ秦-1 -基和狐嘻-1 -基組成的組。 117 ·如請求項116所述的用途，其中R9選自由氳 和C!-C3烧基組成的組。 118 ·如請求項117所述的用途，其中R9選自由氫 和甲基組成的組。 119 .如請求項118所述的用途，其中R2、R3、R4 和R5獨立地選自由以下組成的組··氫、低級烧基、鹵素、 395 201024297 鹵代烷基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基。 120 ·如請求項119所述的用途，其中R2和R3獨立 地選自由氫和鹵素組成的組。 121 .如請求項120所述的用途，其中R4選自由鹵 素和全鹵代烧基組成的組。 122 ·如請求項121所述的用途，其中R5是氳。 123 .如請求項122所述的用途，其中R1是4-甲基 狐嗪-1-基。 124 .如請求項123所述的用途，其中R2是氩。 125 .如請求項124所述的用途，其中： R3是氳；且 R9是甲基。 126 .如請求項125所述的用途，其中R4是鹵素。 127 .如請求項96所述的用途，其中： X2和X3是N ; R1選自由4-甲基略嗓-1-基和略°秦-1-基組成的 組；且 R4選自由鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基和全鹵代 烧氧基組成的組。 128 .如請求項127所述的用途，其中R2、R3和R5 獨立地選自由以下組成的組：氫、低級烷基、鹵素、鹵代 烷基、全函代烷基和全鹵代烷氧基。 129 ·如請求項128所述的用途，其中R4選自由鹵 素和全齒代烧基組成的組。 396 201024297 130 ·如請求項129所述的用途，其中所述鹵素選 自由溴和氯組成的組。 131 ·如請求項129所述的用途，其中R2和R3獨立 地選自由氫和鹵素組成的組。 132 ·如請求項131所述的用途，其中所述鹵素選 自由氯和氟組成的組。 133 ·如請求項131所述的用途，其中R5是氫。 134 .如請求項133所述的用途，其中R1是呱嗪
    135 ·如請求項134所述的用途，其中圮和113是 氫。 136 .如請求項135所述的用途，其中R4是全鹵代 烧基。 137 ·如請求項94所述的用途，其中該化合物具有 結構式（IV)或其鹽，
    (IV) 其中 包括X2、X3和X5的5元環是芳族的； X5選自由C和N組成的組； X2選自由以下組成的組： 397 201024297 N，此時χ5是N ;和 〇和CR6，此時X5是c ; X3選自由以下組成的組：CR9和Ο，此時X5是C ; 和CR9，此時χ5是N ; R1是雜環烷基，其可以任選地被取代； R2、R3、R4和R5獨立地選自由以下組成的組：氳、 烧基、烯基、雜烷基、烷氧基、齒素、鹵代烷基、全鹵代 烧基、全i代烷氧基、氨基、氨基烷基、醯氨基、羧基、 ® 酿基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環 烧基烧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷 基’它們中任何一個可以任選地被取代；且 R6和R9獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、雜 烧基、烧氧基、i素、齒代烷基、全鹵代烷基、氨基、氨 基烷基、醯氨基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳 基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷 Q 基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們中任何一個可以任選 地被取代。 138 ·如請求項137所述的用途，其中χ5是N。 139 .如請求項138所述的用途，其中： X2 是 N ; X3 是 CR9 ; r4選自由以下組成的組：鹵素、鹵代烷基、低級烯 基、全齒代烷基和全i代烷氧基；且 R9選自由氫和低級烷基組成的組。 398 201024297 1 求項139所述的用途，其中Rl選自由4_ 甲基瓜嗪_ι-基和吸„秦基組成的組。 141如5月求項140所述的用途，其中R2、R3和R5 獨立地選自由以下組忐 鸟 成的組·虱、_素、i代烷基、低級 炫土低級稀基⑥氣基、全鹵代垸基和全齒代烧氧基。 142如*月求項141所述的用途，其中R4選自由鹵 素和全鹵代烷基組成的組。 Ο 143 ·如請求項142所述的用途，其中所述鹵素選 自由漠和乳組成的組。 144 .如請求項143所述的用途，其中R9選自由氫 和C1-C3烧基組成的級。 145 ·如凊求項144所述的用途’其中R2和R3獨立 地選自由氫和鹵素級成的組。 146 ·如請求項145所述的用途，其中所述齒素選 自由氣和氟組成的級。 Ο 147 ·如請求項145所述的用途’其中R1是4-甲基 17瓜嗓-1-基。 148 .如請米項147所述的用途’其中R4是全鹵代 烧基。 149 ·如請求項Mg所述的用途’其中R5是氫。 150 .如請求項149戶斤述的用途’其中R2是鹵素。 151 .如請求項Mg冰述的用途’其中R2是氫。 152 ·如請求項137戶斤述的用途’其中X5是C。 153 ·如請求項152所述的用途，其中： 399 201024297 X2是CR6 ;且 X3 是 0。 154 ·如請求項153所述的用途，其中R1選自由4-甲基略11秦_ 1_基和狐β秦_ 1_基組成的組。 155 .如請求項154所述的用途，其中R2、R3、R4 和R5獨立地選自由以下組成的組：氫、低級烷基、鹵素、 鹵代烧基、全ώ代燒基和全鹵代烧氧基。 156 .如請求項155所述的用途，其中R4選自由鹵 ® 素和全鹵代炫基組成的組。 157 ·如請求項156所述的用途，其中R2和R3獨立 地選自由氫和ii素組成的組。 158 .如請求項157所述的用途，其中所述鹵素選 自由氣和氣組成的組。 159 .如請求項157所述的用途，其中R6是氫。 160 ·如請求項159所述的用途，其中R1是4-曱基 略嘻-1-基。 161 ·如請求項160所述的用途，其中R5是氫。 162 ·如請求項161所述的用途，其中R2和R3是 氫。 163 ·如請求項162所述的用途，其中R4是鹵素。 164 .如請求項152所述的用途，其中： X2 是 〇 ; X3是CR9 ;且 R1選自由含有至少兩個氮的5元雜環烷基和6元雜 400 201024297 環燒基組成H φ4- 165 ·如請求項164所述的用途’其 甲基ρ瓜嗪-1-基和呱嘻小基組成的組。 2、R3、R4 166 .如請求項105所述的用途，其中 齒素、 和R5獨立地選自由以下組成的組：氳、低級焯 鹵代烷基、全齒代烷基和全齒代烷氧基。R9選自由氫 167 .如請求項丨66户斤述的用途’其中 Ο Ο 和crC3絲組成的組。 #選自由齒 168 .如請求項167所述的用途’其 素和全鹵代絲組柄組。 巾所述函素選 1的.如請求項leg戶斤述的用途，其 自由漠和氯組成的、板。 中r2和R3獨立 17〇 .如請求項168所述的用途，其 地選自由氫和齒素級成的組。 所述齒素選 171 ·如請求項17〇所述的用途’其 自由氯和氣組成的組。 〆是略嗪 ·如請求項170所述的用途，其 I基。 其中〆是4_甲基 17:3 .如請求項17〇所述的用途，异 呱嗪-1-基。 β〜 #也斫述治療疋食 口4 ·如請求項91所述的用途，其中所 身性的。 局部治療 175 .如請求項％所述的用途，其中所述藥物^ 401 201024297 176 ·如請求項91所述的用途，其中所述疾病選自 由發炎性疾病、自體免产疾病、過敏性病症和眼病組成的 組。 177 ·如請求項176所述的用途，其中所述疾病選 自由以下組成的組：瘙癢症、濕疹、異位性皮膚炎、哮 喘、鼻炎、乾眼、眼部炎症、過敏性結膜炎、春季結膜 炎、春季角結臈炎和巨乳頭性結腺炎。 〇 I% ·如請求項175所述的用途，其中所述藥物是 供局部治療且施用至皮膚。 179 ·如請求項175所述的用途，其中所述藥物是 供局部治療且施用至眼。 180 ·如請求項175所述的用途，其中所述藥物是 供局部治療且是鼻内的或經由吸入。 181 . 一種如請求項丨所述的化合物在製備抑制 H4R的藥物的用途，該抑制包含使H4R與該藥劑接 Q 觸。 182 .—種如請求項丨所述的化合物在製備治療由 白内障手術引起的疼痛或炎痴的蕹物的用途，該治療由白 =障手術引起的疼痛或炎症包含甸需要這種治療的患者給 樂治療有效量的該藥劑。 183 · —種如請求項丨所述的化合物在製備治療 η導的疾病的藥物的用途，該治療HjR介導的疾病包 含投藥： a.冶療有效量的該藥劑；以及 402 201024297 b.另一種治療劑。 184 . —種如請求項1所述的化合物在製備實現對 患者的效應的藥物的用途，該實現對患者的效應包含對該 患者投藥治療有效量的該藥劑，其中所述效應選自由以下 組成的組：肥大細胞數量的減少，任選至鼻粘膜、眼或傷 口部位的嗜酸性粒細胞遷移的抑制，發炎標記的減少，發 炎細胞因數的減少，搔抓的減少，流淚或眼紅的緩解，和 眼痛的減弱。 185 .如請求項1所述的化合物用作藥物。 186 ·如請求項1所述的化合物用於製備用於預防 或治療經由抑制H#及/或H4R而緩解的疾病或疾患的藥 物。
    403 201024297 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：（無）。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：（無）。
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式=
    (I)
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