JP2003063994A - アルツハイマー病およびパーキンソン病に関連する痴呆または認識障害のための組合せ治療 - Google Patents

アルツハイマー病およびパーキンソン病に関連する痴呆または認識障害のための組合せ治療

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JP2003063994A
JP2003063994A JP2001328863A JP2001328863A JP2003063994A JP 2003063994 A JP2003063994 A JP 2003063994A JP 2001328863 A JP2001328863 A JP 2001328863A JP 2001328863 A JP2001328863 A JP 2001328863A JP 2003063994 A JP2003063994 A JP 2003063994A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病
またはパーキンソン病に関連する痴呆または認識障害を
治療する。 【解決手段】アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組合
せてD4ドーパミンレセプターを哺乳動物に投与する。ま
た、製薬上許容される担体、D4ドーパミンレセプターお
よびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む薬剤組成
物を用いる。 【効果】アルツハイマー病またはパーキンソン病に関連
する痴呆または認識障害の治療のために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 本発明は、哺乳動物に、アセチルコリンエステラーゼ阻
害剤と組合せてD4ドーパミンレセプターを投与すること
による、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病
およびパーキンソン病に関連する痴呆または認識障害を
治療する方法に関する。本発明はまた、製薬上許容され
る担体、D4ドーパミンレセプターおよびアセチルコリン
エステラーゼ阻害剤を含む薬剤組成物に関する。
【０００２】アルツハイマー病(AD)は、記憶、認識、推
論、判断および感情の安定性の進行性喪失により臨床的
に特徴付けられる退行性脳疾患であり、徐々に深い精神
劣化に至り、ついには死へと至る。ADは、加齢したヒト
における進行性精神機能不全（痴呆）の普通の原因であ
り、米国における第４の最も普通の医学的死因を表すと
思われる。ADは、世界中の種々の人種および民族集団で
観察され、主な現在および将来の公衆衛生問題を提供す
る。この疾患は最近では、米国だけで、約200〜300万人
が冒されていると見積られる。今までのところ、ADは不
治であることがわかった。そして、ヒトの寿命が延びる
につれて世界中で増加するであろう。
【０００３】アルツハイマー病は、記憶を含む認識機能
において重要な役割を演じる基底前脳におけるコリン作
用性のニューロンの変質に関連する。ベッカー(Becker)
ら、Drug Development Research, 12, 163-195 (198
8)。そのような変質の結果として、疾患に罹っている患
者は、アセチルコリンエステラーゼ活性およびコリンの
取り込みの著しい減少を示す。
【０００４】アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、コ
リン作用活性を高めるのに有効であり、アルツハイマー
病患者の記憶を改善するのに有用であることが知れらて
いる。アセチルコリンエステラーゼ酵素を阻害すること
によって、これらの化合物は、脳中の神経伝達物質のア
セチルコリンの濃度を増加させ、かくして記憶を向上さ
せる。ベッカー(Becker)ら（前出）は、コリンエステラ
ーゼ阻害後の行動の変化は、脳中のアセチルコリンの予
想されるピーク濃度と一致するように思われると報告す
る。彼らはまた、３つの公知のアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤、ピソスティグミン(pysostigmine)、メトリ
フォネート(metrifonate)およびテトラヒドロアミノア
クリジンの効力について論じている。
【０００５】米国特許第5,750,542号、第5,574,046号、
第5,538,984号、第5,965,575号および第6,124,321号
（そのすべてが、本願と共に共同で譲渡されている）は
また、ヘテロアリールアミン アセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤に言及しており、これらは参照することによ
り本明細書に組入れられる。米国特許第4,895,481号が
また、その全部が、参照することによって本明細書に組
入れられる。
【０００６】ドーパミンD4レセプターは、正常な対照と
比べて分裂病患者（シーマン(Seeman)ら、 1993, 365,
441）の脳において優勢である。ドーアミンレセプター
拮抗物質（特にドーパミンD4レセプター）は、精神病、
例えば精神分裂病の治療に有用であり、したがって、精
神病、特に情動精神病、精神分裂病および分裂感情性疾
患の治療または予防において使用される。
【０００７】国際特許出願WO97/23482（1997年7月3日公
開）、WO96/10571（1996年4月11日公開）、WO96/04250
（1996年2月15日公開）、WO95/34555（1995年12月21日
公開）、WO97/41108（1997年11月6日公開）、WO97/4541
9（1997年12月4日公開）、WO94/10162（1994年5月11日
公開）およびWO94/10145（1994年5月11日公開）は、ド
ーパミンリガンドは、ドーパミン系の疾患（精神分裂
病、悪心、パーキンソン病、遅発性ジスキネジーおよ
び、慣用の神経弛緩剤による治療に関連する錐体外路の
副作用、神経弛緩剤悪性症候群および視床下部-下垂体
機能の疾患、例えば過プロラクチン血症および無月経を
含む）の治療および／または予防において使用されるこ
とを報告する。これらの特許出願は、その全部が、参照
することにより、本明細書に組入れられる。
【０００８】ドーパミンは、末梢血管拡張薬であること
が知られており、例えば腎臓の血管床(vascular bed)へ
の遅延効果を発揮することが示された。これは、D4ドー
パミンレセプターが、血管流を調節するのに有益であり
得ることを意味する。
【０００９】発明の概要 本発明は、アルツハイマー病およびパーキンソン病に関
連する痴呆または認識障害の治療のための薬剤組成物で
あって、(a) D4ドーパミンレセプターまたは製薬上許容
されるその塩；(b) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤
または製薬上許容されるその塩；および(c) 製薬上許容
される担体を含み、上記活性剤「a」および「b」が、組
成物を、アルツハイマー病およびパーキンソン病に関連
する痴呆または認識障害をそれぞれ治療するのに有効に
する量で存在する、薬剤組成物に関する。
【００１０】本発明はまた、哺乳動物においてアルツハ
イマー病およびパーキンソン病に関連する痴呆または認
識障害を治療する方法であって、該哺乳動物に、それぞ
れアルツハイマー病およびパーキンソン病の痴呆または
認識障害を減ずる有効量の、(a) D4ドーパミンレセプタ
ーまたは製薬上許容されるその塩；(b) アセチルコリン
エステラーゼ阻害剤または製薬上許容されるその塩；お
よび(c) 製薬上許容される担体を含み、上記活性剤
「a」および「b」が、組成物を、アルツハイマー病およ
びパーキンソン病に関連する痴呆または認識障害を治療
するのに有効にする量で存在する薬剤組成物を投与する
ことを含む方法に関する。
【００１１】本発明はまた、哺乳動物においてアルツハ
イマー病およびパーキンソン病に関連する痴呆または認
識障害を治療する方法であって、該哺乳動物に、(a) D4
ドーパミンレセプターまたは製薬上許容されるその塩；
および(b) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤または製
薬上許容されるその塩を投与することを含み、上記活性
剤「a」および「b」は、２つの剤の組合せを、アルツハ
イマー病およびパーキンソン病に関連する痴呆または認
識障害をそれぞれ治療するのに有効にする量で投与され
る方法に関する。
【００１２】直ぐ上で言及した本発明の組合せ法を用い
ると、D4ドーパミンレセプターおよびアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害剤の両方が、妥当な時間内に患者に投与
されることが認識される。化合物は、同じ製薬上許容さ
れる担体中にあることができ、したがって、同時に投与
されることができる。それらは、別々の製薬上の担体、
例えば慣用の経口投与形態中にあることができ、それら
は、同時に服用される。先に使用した組合せという語は
また、化合物が別々の投与形態中に提供され、逐次投与
される場合をいう。したがって、例として、D4ドーパミ
ンレセプターが錠剤として投与され、次いで、妥当な時
間内に、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、経口投
与形態、例えば錠剤または急速溶解経口投与形態として
投与され得る。「急速溶解経口処方」は、患者の舌の上
に置いたとき、約数秒以内に溶解する経口デリバリー形
態を意味する。
【００１３】D4ドーパミンレセプターおよびアセチルコ
リンエステラーゼ阻害剤を含む本発明の組成物は、痴呆
または認識障害の治療のために有用である。本明細書で
使用されているように、「痴呆または認識障害」という
語は、見当識障害の記憶、判断、知性および表在呼吸感
情易変性を含む。
【００１４】本発明の組成物は特に、アルツハイマー病
およびパーキンソン病に関連する痴呆または認識障害の
治療のために有用である。本発明に従い、D4ドーパミン
レセプター拮抗物質およびアセチルコリンエステラーゼ
阻害剤の組合せを使用することによって、慣用の痴呆ま
たは認識障害の治療が全く不成功である患者において、
アルツハイマー病およびパーキンソン病に関連する痴呆
または認識障害を治療することが可能である。本発明の
方法および薬剤組成物において使用することができるア
セチルコリンエステラーゼ阻害剤の例は、式(I)：
【００１５】
【化１８】
【００１６】［ここで、R2、R3および、
【００１７】
【化１９】
【００１８】を含む側鎖のうちの１つは任意的に、環A
の環構成原子よりむしろ環B中の星印で示された炭素原
子に結合することができ；環Aはベンゾ、チエノ、ピリ
ド、ピラジノ、ピリミド、フラノ、セレノ、ピロロ、チ
アゾロまたはイミダゾロであり；R1は、フェニル、フェ
ニル-(C1-C6)アルキル、シンナミルまたはヘテロアリー
ルメチルであり、該ヘテロアリールメチルのヘテロアリ
ール部分は、イミダゾロ、チアゾロ、チエノ、ピリドお
よびイソオキサゾロから選択され、該フェニルおよび該
ヘテロアリール部分は任意的に、(C1-C6)アルキル、(C1
-C6)アルコキシおよびハロから独立して選択される１つ
または２つの置換基で置換されることができ；R2および
R3は独立して、水素、(C1-C6)アルコキシ、１〜３個の
フッ素原子で任意的に置換された(C1-C6)アルキル、ベ
ンジルオキシ、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、ハ
ロ、ニトロ、シアノ、COOR4、CONHR4、NR4R5、NR4CO
R5、またはSOpCH2-フェニル（ここで、pは0、1または2
である）から選択されるか、またはR2およびR3は隣接す
る炭素原子に結合し、それらが結合した炭素原子と一緒
になって、５員環または６員環（ここで、環の各原子は
炭素、窒素または酸素である）（例えば、メチレンジオ
キシ、エチレンジオキシまたはラクタム環）を形成し；
R4およびR5は独立して、水素および(C1-C6)アルキルか
ら選択されるか、またはR4およびR5は、該NR4R5の一部
のとき、任意的に、それらが結合した窒素と一緒になっ
て、４〜８個の環構成元素を含む環を形成し、環の１つ
の原子は窒素であり、他は炭素、酸素または窒素である
か、またはR4およびR5は、該NR4COR5の一部のとき、任
意的に、それらが結合した窒素および炭素と一緒になっ
て、４〜８個の環構成元素のラクタム環を形成し；Xは
窒素またはCHであり；Yは酸素、硫黄またはNR6であり；
R6は、水素、(C1-C6)アルキル、CO(C1-C6)アルキルまた
はSO2-フェニルであり、該SO2-フェニルのフェニル部分
は任意的に、(C1-C4)アルキルから独立して選択される
１〜５個の置換基で置換されることができ；nは１〜４
の整数であり；各qは独立して１または２であり；かつZ
は酸素または硫黄であり；ただし、qが１であるCHq基は
いずれも、qが１である他のCHq基１つのみに結合しなけ
ればならない］の化合物である。
【００１９】好ましい化合物は、式I
【００２０】
【化２０】
【００２１】［ここで、Xは、CH、CCH3、CCH2CH3または
Nであり；Yは、NH、NCH3、NCH2CH3、S、OまたはNSO2C6H
5であり；R2およびR3は独立して、(C1-C4)アルキル、ク
ロロ、フルオロ、メトキシアミノおよび
【００２２】
【化２１】
【００２３】からなる群より選択されるか、またはR2お
よびR3は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、
γ-ラクタム環を形成し；かつ、R1は、ベンジル、メト
キシベンジル、フルオロベンジルまたは、式
【００２４】
【化２２】
【００２５】の基であり、Wは水素、(C1-C6)アルキル、
フェニルまたはベンジルである］の化合物である。
【００２６】特に好ましい式Iの化合物は：1-(2-メチル
-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-3-[1-(フェニルメチ
ル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(2-フェニル-1H
-ベンズイミダゾール-5-イル)-3-[1-(フェニルメチル)-
4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(1-エチル-2-メチル
-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-3-[1-(フェニルメチ
ル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(2-メチル-6-ベ
ンゾチアゾリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニ
ル]-1-プロパノン；1-(2-メチル-6-ベンゾチアゾリル)-
3-[1-(2-メチル-4-チアゾリル)メチル]-4-ピペリジニ
ル]-1-プロパノン；1-(5-メチル-ベンゾ[b]チエン-2-イ
ル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパ
ノン；1-(6-メチル-ベンゾ[b]チエン-2-イル)-3-[1-(フ
ェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(3,5
-ジメチル-ベンゾ[b]チエン-2-イル)-3-[1-(フェニルメ
チル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(ベンゾ[b]チ
エン-2-イル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]
-1-プロパノン；1-(ベンゾフラン-2-イル)-3-[1-(フェ
ニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(1-フ
ェニルスルホニル-6-メチル-インドール-2-イル)-3-[1-
(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-
(6-メチル-インドール-2-イル)-3-[1-(フェニルメチル)
-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(1-フェニルスルホ
ニル-5-アミノ-インドール-2-イル)-3-[1-(フェニルメ
チル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(5-アミノ-イ
ンドール-2-イル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジ
ニル]-1-プロパノン；および1-(5-アセチルアミノ-イン
ドール-2-イル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニ
ル]-1-プロパノンである。
【００２７】本発明の他の化合物の例は：1-(6-キノリ
ル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパ
ノン；1-(5-インドリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピ
ペリジニル]-1-プロパノン；1-(5-ベンズチエニル)-3-
[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；
1-(6-キナゾリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジ
ニル]-1-プロパノン；1-(6-ベンゾオキサゾリル)-3-[1-
(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-
(5-ベンゾフラニル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリ
ジニル]-1-プロパノン；1-(5-メチル-ベンズイミダゾー
ル-2-イル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1
-プロパノン；1-(6-メチル-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパ
ノン；1-(5-クロロ-ベンゾ[b]チエン-2-イル)-3-[1-(フ
ェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(5-
アザインドール-2-イル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピ
ペリジニル]-1-プロパノン；1-(6-アザベンゾ[b]チエン
-2-イル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-
プロパノン；1-(1H-2-オキソ-ピロロ[2',3',5,6]ベンゾ
[b]チエノ-2-イル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジ
ニル]-1-プロパノン；1-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2
-イル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プ
ロパノン；1-(6-メトキシ-インドール-2-イル)-3-[1-
(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-
(6-メトキシ-ベンゾ[b]チエン-2-イル)-3-[1-(フェニル
メチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(6-アセチ
ルアミノ-ベンゾ[b]チエン-2-イル)-3-[1-(フェニルメ
チル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；および1-(5-ア
セチルアミノ-ベンゾ[b]チエン-2-イル)-3-[1-(フェニ
ルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノンである。
【００２８】式Iの化合物は光学中心を有することがで
き、したがって、異なる異性体形で生じ得る。本発明
は、式Iを有するそのような化合物のすべての異性体を
包含する（それらの混合物を含む）。
【００２９】本発明の方法および薬剤組成物において使
用することができるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤
の別の例は、式II
【００３０】
【化２３】
【００３１】［ここで、R1およびR2は独立して、水素、
(C1-C6)アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒ
ドロキシ、フェニル、ベンジル、ハロ、ニトロ、シア
ノ、-COOR5、-CONHR5、-NR5R6、-NR5COR6、-OCONR5R6、
-NHCOOR5、１〜３個のフッ素原子で任意的に置換された
(C1-C6)アルキル；SOpCH2-フェニルまたはSOp(C1-C6)ア
ルキル（ここで、pは0、1または2である）；ピリジルメ
チルオキシまたはチエニルメチルオキシ（該フェノキ
シ、ベンジルオキシ、フェニルおよびベンジル基のフェ
ニル部分ならびに、該ピリジルメチルオキシおよびチエ
ニルメチルオキシのピリジルおよびチエニル部分は任意
的に、ハロ、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチル、
(C1-C4)アルコキシ、シアノ、ニトロおよびヒドロキシ
から独立して選択される1個または２個の置換基で置換
されることができる）；2-オキサゾリル、2-チアゾリル
およびベンゼンスルホンアミドから選択されるか、また
はR1およびR2は、隣接する炭素原子に結合するとき、お
よびXが酸素または硫黄であるときには、それらが結合
した炭素原子と一緒になって、式
【００３２】
【化２４】
【００３３】の基を形成することができ、ここで、Jは
酸素、硫黄またはNR4（R4は水素または(C1-C4)アルキル
である）であり、「a」は１または２であり、R3は水素
または(C 1-C4)アルキルであり、Qは酸素、硫黄、NH、CH
CH3、C(CH3)2、-CH=CH-または(CH 2)l（lは１〜３の整数
である）であり；Xは、酸素、硫黄、-CH=CH-、-CH=N-、
-N=CH-、-N=N-またはNR4（R4は水素または(C1-C4)アル
キルである）であり；Yは-(CH2)m-、-CH=CH(CH2)n-、NR
4(CH2)m-または-O(CH2)m-（ここで、R4は前記と同義で
あり、nは０〜３の整数であり、mは１〜３の整数であ
る）であり；R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、(C
1-C6)アルキル、フェニルまたはベンジル（該フェニル
およびベンジルのフェニル部分は任意的に、フルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、(C1-C4)アルキル、トリフル
オロメチル、(C1-C4)アルコキシ、シアノ、ニトロおよ
びヒドロキシから独立して選択される1個または２個の
置換基で置換されることができる）から選択されるか、
または、NR5R6が一緒に４〜８員環（ここで、環の１つ
の原子は窒素であり、他は炭素、酸素または窒素であ
る）（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
ノ、ピペラジニルまたはN-メチルピペラジニル）を形成
するか、またはNR5COR6が一緒に４〜８員環のラクタム
環を形成し；Mは-CH-または窒素であり；Lはフェニル、
フェニル-(C1-C6)アルキル、シンナミルまたはピリジル
メチル（該フェニルおよびフェニル-(C1-C6)アルキルの
フェニル部分は任意的に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ア
ルコキシ、(C1-C4)アルコキシカルボニル、(C1-C4)アル
キルカルボニルまたはハロから独立して選択される１〜
３個の置換基で置換されることができる）であるか、ま
たはLは、式
【００３４】
【化２５】
【００３５】（ここで、bは１〜４の整数であり、R13お
よびR14は独立して、水素、(C1-C4)アルキル、ハロおよ
びフェニルから選択され、EおよびFは独立して、-CH-お
よび窒素から選択され、Gは酸素、硫黄またはNR4（R4は
前記と同義である）であり、ただし、EおよびFが両方共
窒素であるとき、R13およびR14のうちの１つは存在しな
い）の基であり；R7およびR8は独立して、水素、(C1-
C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)
アルキルカルボニルおよび(C1-C6)アルコキシから選択
され、ただし、該(C1-C6)アルコキシは、窒素に隣接す
る炭素に結合しない］の化合物である。
【００３６】本発明はまた、式IIの化合物の製薬上許容
される酸付加塩に関する。そのような製薬上許容される
酸付加塩の例は、塩酸、p-トルエンスルホン酸、マレイ
ン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シ
ュウ酸、臭素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、
ジ-p-トルオイル酒石酸およびマンデル酸の塩である。
【００３７】本明細書で使用される「ハロ」という語
は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを包含す
る。
【００３８】本明細書で使用される「(C1-C4)アルキル
カルボニル」という語は、式
【００３９】
【化２６】
【００４０】（ここで、R15は(C1-C4)アルキルである）
の置換基をいう。
【００４１】本明細書で使用される「(C1-C4)アルコキ
シカルボニル」という語は、上記式V（ここで、R15は(C
1-C4)アルコキシである）の置換基をいう。
【００４２】本明細書で使用される「(C1-C6)アルコキ
シカルボニル」という語は、上記式V（ここで、R15は(C
1-C6)アルコキシである）の置換基をいう。
【００４３】本明細書で使用される「(C1-C6)アルキル
カルボニル」という語は、上記式V（ここで、R15は(C1-
C6)アルキルである）の置換基をいう。
【００４４】好ましい化合物は、Xが酸素または硫黄で
あり、Yが-CH2-または-CH2-CH2-であり、Mが-CH-であ
り、Lがベンジルである式IIの化合物およびそのような
化合物の製薬上許容される塩である。
【００４５】特に好ましい本発明の化合物は：6-ヒドロ
キシ-3-[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチ
ル]-1,2-ベンズイソオキサゾール；5-メチル-3-[2-[1-
(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル]-1,2-ベンズ
イソオキサゾール；6-メトキシ-3-[2-[1-(フェニルメチ
ル)-4-ピペリジニル]エチル]-1,2-ベンズイソオキサゾ
ール；6-アセトアミド-3-[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピ
ペリジニル]エチル]-1,2-ベンズイソオキサゾール；6-
アミノ-3-[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エ
チル]-1,2-ベンズイソオキサゾール；6-(4-モルホリニ
ル)-3-[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチ
ル]-1,2-ベンズイソオキサゾール；5,7-ジヒドロ-3-[2-
[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル]-6H-ピロ
ロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-オン；3-[2-
[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル]-1,2-ベ
ンズイソオキサゾール；およびそのような化合物の製薬
上許容される塩である。
【００４６】式Iの他の化合物の例は：3-[2-[1-(フェニ
ルメチル)-4-ピペリジニル]エテニル]-1,2-ベンズイソ
オキサゾール；6-フェニルアミノ-3-[2-[1-(フェニルメ
チル)-4-ピペリジニル]エチル]-1,2-ベンズイソオキサ
ゾール；6-(2-チアゾリル)-3-[2-[1-(フェニルメチル)-
4-ピペリジニル]エチル]-1,2-ベンズイソオキサゾー
ル；6-(2-オキサゾリル)-3-[2-[1-(フェニルメチル)-4-
ピペリジニル]エチル]-1,2-ベンズイソオキサゾール；6
-ピロリジニル-3-[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジ
ニル]エチル]-1,2-ベンズイソオキサゾール；5,7-ジヒ
ドロ-5,5-ジメチル-3-[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペ
リジニル]エチル]-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソオ
キサゾール-6-オン；6,8-ジヒドロ-3-[2-[1-(フェニル
メチル)-4-ピペリジニル]エチル]-7H-ピロロ[5,4-g]-1,
2-ベンズイソオキサゾール-7-オン；および3-[2-[1-(フ
ェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル]-5,6,8-トリヒ
ドロ-7H-イソオキサゾロ[4,5-g]-キノリン-7-オンであ
る。
【００４７】式IIの化合物は光学中心を有することがで
き、したがって、異なる異性体形で生じ得る。本発明
は、式IIのそのような化合物のすべての立体異性体を包
含する（それらの混合物を含む）。
【００４８】本発明の方法および薬剤組成物において使
用することができるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤
の別の例は、式III
【００４９】
【化２７】
【００５０】［ここで、Jは、 (a)(1)フェニル、(2)ピリジル、(3)ピラジル、(4)キノ
リル、(5)シクロヘキシル、(6)キノキサリルおよび(7)
フリルからなる群より選択される、置換もしくは非置換
の基； (b)フェニルが、(1)インダニル、(2)インダノニル、(3)
インデニル、(4)インデノニル、(5)インダンジオニル、
(6)テトラロニル、(7)ベンゾスベロニル、(8)インダノ
リルおよび(9)C6H5-CO-CH(CH3)-からなる群より選択さ
れる置換基を有することができる、１価または２価の
基； (c)環状アミド化合物から誘導される１価基； (d)低級アルキルまたは (e)R21-CH.dbd.CH-（R21は水素または低級アルコキシカ
ルボニルである）の基であり；Bは、-(CHR22)r-、-CO-
(CHR22)r-、-NR4-(CHR22)r-（R4は水素、低級アルキ
ル、アシル、低級アルキルスルホニル、フェニル、置換
フェニル、ベンジルまたは置換ベンジルである）、-CO-
NR5-(CHR22)r-（R5は水素、低級アルキルまたはフェニ
ルである）、-CH=CH-(CHR22)r-、-OCOO-(CHR22)r-、-OO
C-NH-(CHR22)r-、-NH-CO-(CHR22)r-、-CH2-CO-NH-(CHR
22)r-、-(CH2) 2-NH-(CHR22)r-、-CH(OH)-(CHR22)r-（r
はゼロまたは１〜10の整数であり、R22は水素またはメ
チルであり、よって、１つのアルキレン基はメチル分岐
を全く有さないか、または１つ以上のメチル分岐を有す
ることができない）、=(CH-CH=CH)b-（bは１〜３の整
数）、=CH-(CH2) c-（cはゼロまたは１〜９の整数）、
(CH-CH)d=（dはゼロまたは1〜５の整数）、-CO-CH=CH-C
H2-、-CO-CH2-CH(OH)-CH2-、CH(CH3)-CO-NH-CH2-、-CH=
CH-CO-NH-(CH2)2-、-NH-、-O-、-S-、ジアルキルアミノ
アルキルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルで
あり；Tは窒素または炭素であり；Qは窒素、炭素、また
は式
【００５１】
【化２８】
【００５２】であり、qは１〜３の整数であり、Kは、水
素、フェニル、置換フェニル、アリールアルキル（フェ
ニルは置換基を有することができる）、シンナミル、低
級アルキル、ピリジルメチル、シクロアルキルアルキ
ル、アダマンタンメチル、フリルメンチル、シクロアル
キル、低級アルコキシカルボニルまたはアシルであり；
単結合または二重結合を示す］の化合物である。
【００５３】式(III)を有する化合物においては、Jが
(a)または(b)であるのが好ましい。定義(b)において
は、(2)、(3)および(5)の１価基ならびに(2)の２価基が
好ましい。Bの定義においては、-(CHR22)r-、=(CH-CH=C
H)b-、=CH-(CH2) c-および=(CH-CH)d=が好ましい。 (B)
のこれらの好ましい基は、Jの(b)、特に(b)の(2)と結合
することができる。
【００５４】式IIIにおいては、Qが窒素であり、Tが炭
素であり、かつqが１または３であるもの、および、Qが
炭素であり、Tが窒素であり、かつqが２であるものが好
ましい。
【００５５】Qが窒素であり、Tが炭素であり、かつqが
２であるのが最も好ましい。
【００５６】Kが、フェニルアルキルまたは、フェニル
に置換基を有するフェニルアルキルであるのが好まし
い。
【００５７】本発明の好ましい化合物は：1-ベンジル-4
-((5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペ
リジン、1-ベンジル-4-((5,6-ジメトキシ-1-インダノ
ン)-2-イルインデニル)メチルピペリジン、1-ベンジル-
4-((5-メトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジ
ン、1-ベンジル-4-((5,6-ジエトキシ-1-インダノン)-2-
イル)メチルピペリジン、1-ベンジル-4-((5,6-メチレン
ジオキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジン、1-
(m-ニトロベンジル)-4-((5,6-ジメトキシ-1-インダノ
ン)-2-イル)メチルピペリジン、1-シクロヘキシルメチ
ル-4-((5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチル
ピペリジン、1-(m-フルオロベンジル)-4-((5,6-ジメト
キシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジン、1-ベン
ジル-4-((5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル)プロ
ピルピペリジン、1-ベンジル-4-((5-イソプロポキシ-6-
メトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジンおよ
び、以下に示した式
【００５８】
【化２９】
【００５９】を有する1-ベンジル-4-((5,6-ジメトキシ-
1-オキソインダノン)-2-イル)プロペニルピペリジンを
包含する。
【００６０】好ましい化合物は、Jが(b)である先に示し
た式を有する。基(b)は、以下に示したそれぞれの式を
有する10個の基を含む。Sは、水素または置換基、例え
ば１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルおよび１〜
６個の炭素原子を有する低級アルコキシである。置換基
のなかで、メトキシが最も好ましい。tは１〜４の整数
である。フェニルは、最も好ましくは、１〜３個のメト
キシ基を有する。(S)tは、フェニル基の２つの隣接炭素
原子にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を
形成することができる。
【００６１】
【化３０】
【００６２】
【化３１】
【００６３】Bの好ましい定義は、-(CHR22)r-、-CO-(CH
R22)r-、=(CH-CH=CH)b-、=CH-(CH2)c-および=(CH-CH)d=
を含む。-(CHR22)r-の基（R22は水素であり、rは１〜３
の整数である）および、次いで=CH-(CH2) c-の基が最も
好ましい。
【００６４】先に定義した本発明の環状アミン化合物に
おいては、式中のJが(b)１価または２価の基であるのが
好ましい。定義(b)においては、インダノニル、インダ
ンジオニルおよびインデニルが最も好ましく、任意的に
フェニルに置換基を有する。
【００６５】定義Bにおいては、-(CHR22)r-および=CH-
(CH2) c-が好ましい。
【００６６】TおよびQを含む環においては、環は、５員
環、６員環または７員環であり得る。Qが窒素であり、T
が炭素または窒素であり、かつnが２である場合；Qが窒
素であり、Tが炭素であり、かつnが１または３である場
合；およびQが炭素であり、Tが窒素であり、かつnが２
である場合が好ましい。
【００６７】定義Kにおいては、フェニル、アリールア
ルキルおよびシンナミルが好ましく、任意的にフェニル
に置換基を有する。
【００６８】本発明の方法および薬剤組成物において使
用することができるD4ドーパミンレセプターの例は、式
IV：
【００６９】
【化３２】
【００７０】［ここで、Arは、フェニル、ナフチル、ベ
ンゾオキサゾロニル、インドリル、インドロニル、ベン
ズイミダゾリル、キノリル、フリル、ベンゾフリル、チ
エニル、ベンゾチエニル、オキサゾリルまたはベンゾオ
キサゾリルであり；Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピ
リダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり；A
は、O、S、SO、SO2、C=O、CHOHまたは-(CR3R4)-であ
り；nは０、１または２であり；ArおよびAr1のそれぞれ
は、独立して任意的に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ
ード、シアノ、ニトロ、チオシアノ、-SR、-SOR、-SO
2R、-NHSO2R、-(C1-C6)アルコキシ、-NR1R2、-NRCOR1、
-CONR1R2、Ph、-COR、-COOR、-(C1-C6)アルキル、１〜
６個のハロゲンで置換された-(C1-C6)アルキル、-(C3-C
6)シクロアルキルおよびトリフルオロメトキシからなる
群より独立して選択される１〜４個の置換基で置換され
ることができ；それぞれの、かつどのR、R1およびR2も
独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素から選択される１〜13個のハロゲンで置
換された-(C1-C6)アルキル、フェニル、ベンジル、-(C2
-C6)アルケニル、-(C3-C6)シクロアルキルおよび-(C1-C
6)アルコキシからなる群より選択され；それぞれの、か
つどのR3およびR4も独立して、水素、メチル、エチル、
n-プロピルまたはi-プロピルからなる群より選択され
る］の化合物、そのジアステレオマーおよび光学異性
体、ならびにそれらの製薬上許容される塩である。
【００７１】別の態様においては、本発明は、Arがフェ
ニル、ナフチル、ベンゾオキサゾロニル、インドリル、
インドロニル、ベンズイミダゾリルまたはキノリルであ
り；Aが、O、S、SO2、C=O、CHOHまたはCH2であり；nが
０または１であり；ArおよびAr1が独立して、フルオ
ロ、クロロ、シアノ、-NR1R2、-(C1-C6)アルコキシ、-C
OOR、-CONR1R2および-(C1-C6)アルキルからなる群より
独立して選択される３個までの置換基で置換されること
ができる式IVの化合物ならびにそれらの製薬上許容され
る塩に関する。
【００７２】その他には、AがOまたはSであり；nが１で
あり；Arがフェニルまたは置換フェニルである、式IVの
化合物およびその製薬上許容される塩である。
【００７３】その他には、AがCH2であり；nが０であ
り；Arがベンゾオキサゾロニルまたは置換ベンゾオキサ
ゾロニルである、式IVの化合物およびその製薬上許容さ
れる塩である。
【００７４】その他には、AがCH2であり；nが０であ
り；Arがインドリルまたは置換インドリルである、式IV
の化合物およびその製薬上許容される塩である。
【００７５】別の態様においては、本発明は、AがC＝O
またはCHOHであり；nが０または１であり；Arがフェニ
ルまたは置換フェニルである、式Iの化合物およびその
製薬上許容される塩に関する。
【００７６】その他には、AがOであり； Arがフルオロ
フェニル、ジフルオロフェニルまたはシアノフェニルで
あり；Ar1がクロロピリジニルである、式IVの化合物お
よびその製薬上許容される塩である。
【００７７】その他には、AがOであり； Arがフルオロ
フェニル、ジフルオロフェニルまたはシアノフェニルで
あり；Ar1がフルオロピリミジニルである、式IVの化合
物およびその製薬上許容される塩である。
【００７８】その他には、AがOであり； Arがフルオロ
フェニル、ジフルオロフェニルまたはシアノフェニルで
あり；Ar1がフルオロフェニルである、式IVの化合物お
よびその製薬上許容される塩である。
【００７９】その他には、Ar1が5-クロロ-ピリジン-2-
イルである式IVの化合物およびその製薬上許容される塩
である。
【００８０】その他には、Ar1が5-フルオロ-ピリミジン
-2-イルである式IVの化合物およびその製薬上許容され
る塩である。
【００８１】本発明の好ましい態様においては、AがOで
ある。
【００８２】別の態様においては、Aが、S、SOまたはSO
2である。
【００８３】別の態様においては、Aが、C=OまたはCHOH
である。
【００８４】別の好ましい態様においては、AがCH2であ
る。
【００８５】別の好ましい態様においては、Arがフェニ
ルまたは置換フェニルである。
【００８６】別の好ましい態様においては、Arがナフチ
ルまたは置換ナフチルである。
【００８７】別の好ましい態様においては、Arがベンゾ
オキサゾロニルまたは置換ベンゾオキサゾロニルであ
る。
【００８８】別の好ましい態様においては、Arがインド
リルまたは置換インドリルである。
【００８９】別の好ましい態様においては、Arがインド
ロニルまたは置換インドロニルである。
【００９０】別の好ましい態様においては、Arがベンズ
イミダゾリルまたは置換ベンズイミダゾリルである。
【００９１】別の好ましい態様においては、Arがキノリ
ルまたは置換キノリルである。
【００９２】別の好ましい態様においては、Ar1がフェ
ニルまたは置換フェニルである。
【００９３】別の好ましい態様においては、Ar1がピリ
ジニルまたは置換ピリジニルである。
【００９４】別の好ましい態様においては、Ar1がピリ
ダジニルまたは置換ピリダジニルである。
【００９５】別の好ましい態様においては、Ar1がピリ
ミジニルまたは置換ピリミジニルである。
【００９６】別の好ましい態様においては、Ar1がピラ
ジニルまたは置換ピラジニルである。
【００９７】式IVの好ましい化合物は：(7R,9aS)-7-(4-
フルオロフェノキシ)メチル-2-(5-クロロ-ピリジン-2-
イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-
a]ピラジン；(7R,9aS)-7-(3,5-ジフルオロフェノキシ)
メチル-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,
9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；3-[(7R,9
aS)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-
オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-イルメチ
ル]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン；3-[(7R,9aS)-2-(5
-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オク
タヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-イルメチル]-3H
-ベンゾオキサゾール-2-オン；(7R,9aS)-7-(4-フルオロ
フェノキシ)メチル-2-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)
-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピ
ラジン；(7R,9aS)-7-(3,5-ジフルオロフェノキシ)メチ
ル-2-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,
9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；(7R,9aS)
-7-(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル-2-(5-フルオロ-
ピリミジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1
H-ピリド[1,2-a]ピラジン；(7R,9aS)-7-(3-シアノフェ
ノキシ)メチル-2-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-2,
3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジ
ン；(7R,9aS)-7-(4-シアノフェノキシ)メチル-2-(5-フ
ルオロ-ピリミジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタ
ヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；(7R,9aS)-7-(4-ヨ
ードフェノキシ)メチル-2-(5-フルオロ-ピリミジン-2-
イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-
a]ピラジン；(7R,9aS)-7-(4-フルオロフェノキシ)メチ
ル-2-(4-フルオロフェニル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタ
ヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；(7S,9aS)-7-(4-フ
ルオロフェノキシ)メチル-2-(5-フルオロ-ピリミジン-2
-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2
-a]ピラジン；(7S,9aS)-7-(2-カルボメトキシ-4-フルオ
ロフェノキシ)メチル-2-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イ
ル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]
ピラジン；(7S,9aS)-7-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキ
シ)メチル-2-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-2,3,4,
6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；
(7S,9aS)-7-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェノ
キシ)メチル-2-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-2,3,
4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジ
ン；(7S,9aS)-7-(3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル-2-
(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタ
ヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；(7S,9aS)-7-(4-フ
ルオロフェノキシ)メチル-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イ
ル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]
ピラジン；(7S,9aS)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェノキ
シ)メチル-2-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-2,3,4,
6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；
(7S,9aS)-7-(2,4-ジフルオロフェノキシ)メチル-2-(5-
フルオロ-ピリミジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オク
タヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；(7S,9aS)-7-(3-
メチル-フェノキシ)メチル-2-(5-フルオロピリミジン-2
-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2
-a]ピラジン；(7S,9aS)-7-(3,4-ジフルオロ-フェノキ
シ)メチル-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2,3,4,6,
7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；(7
S,9aS)-7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)メチル-2-(5-フ
ルオロピリミジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒ
ドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；(7S,9aS)-7-(3-シア
ノ-フェノキシ)メチル-2-(5-フルオロピリミジン-2-イ
ル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]
ピラジン；(7S,9aS)-7-(3-トリフルオロメチル-フェノ
キシ)メチル-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2,3,4,
6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；
(7S,9aS)-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)メチル
-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-
オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；(7S,9aS)-7-
(3-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)メチル-2-(5-フ
ルオロピリミジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒ
ドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；(7S,9aS)-7-(3-メト
キシ-フェノキシ)メチル-2-(5-フルオロピリミジン-2-
イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-
a]ピラジン；(7S,9aS)-7-(4-メトキシ-フェノキシ)メチ
ル-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9
a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；およびそ
れらの製薬上許容される塩である。
【００９８】本発明はまた、式IVの化合物の製薬上許容
される酸付加塩に関する。式IVの化合物は天然には塩基
性であり、種々の無機酸および有機酸と広範囲の塩を形
成することができる。式IVのこれらの化合物の製薬上許
容される酸付加塩を製造するのに使用することができる
酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、製薬上許容される
アニオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン
酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸
塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテ
ン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカ
ロン酸塩(glucaronate)、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸
塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびp-トルエンスル
ホン酸塩を形成するものである。
【００９９】本明細書において使用される「１つ以上の
置換基」という語は、１個から、利用可能な結合部位の
数に基づいて可能な最大の置換基数までを含む。
【０１００】本明細書において使用される「アルキル」
という語は、他に示されなければ、直鎖、分岐もしくは
環状部分またはその組合せを有する飽和１価炭化水素基
を包含する。
【０１０１】本明細書において使用される「アルコキ
シ」という語は、他に示されなければ、式O-アルキル
（ここで、「アルキル」は、前記と同義である）を有す
る基をいう。
【０１０２】上記式IVの化合物はキラル中心を含み、し
たがって、異なる鏡像体形態で存在する。本発明は、式
IVの化合物のすべての光学異性体およびすべての他の立
体異性体ならびにそれらの混合物に関する。
【０１０３】本発明の方法および薬剤組成物において使
用することができるD4ドーパミンレセプターの別の例
は、式V：
【０１０４】
【化３３】
【０１０５】［ここで、R1は、フェニル、ナフチル、ベ
ンゾオキサゾロニル、インドリル、インドロニル、ベン
ズイミダゾリル、キノリル、フリル、ベンゾフリル、チ
エニル、ベンゾチエニル、オキサゾリルまたはベンゾオ
キサゾリルであり；R2は、Hまたは(C1-C6)アルキルであ
り；R3は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニルまたはピリダジニルであり；R4は、Hまたは(C1-C
6)アルキルであり；R5は、Hまたは(C1-C6)アルキルであ
り；R1およびR3のそれぞれの基は、独立して任意的に、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、
チオシアノ、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-NHSO2R4、-(C 1-
C6)アルコキシ、-NR4R5、-NR4COR5、-CONR4R5、フェニ
ル、-COR4、-COOR4、-(C1-C6)アルキル、１〜６個のハ
ロゲンで置換された-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロ
アルキルおよびトリフルオロメトキシからなる群より独
立して選択される１〜４個の置換基で置換されることが
でき；Xは、O、S、SO、SO2、NR4、C=O、CH(OH)、CHR4、
【０１０６】
【化３４】
【０１０７】であり；mは０、１または２であり；nは
０、１または２である］の化合物、そのすべての立体異
性体またはそれらの製薬上許容される塩である。
【０１０８】その他には、R1が、フェニル、ナフチル、
ベンゾオキサゾロニル、インドリル、インドロニル、ベ
ンズイミダゾリルまたはキノリルであり；R1およびR3が
独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シア
ノ、-NR4R5、-(C1-C6)アルコキシ、-COOR4、-CONR4R5、
-(C1-C6)アルキル、１〜６個のハロゲンで置換された-
(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキルおよびトリ
フルオロメトキシからなる群より独立して選択される３
個までの置換基で置換されることができ；R2が、Hまた
はCH3であり；Xが、O、C=O、CHOH、-C(=O)O-またはCH2
であり；mが０または１であり；nが０または１である、
式Vの化合物またはその製薬上許容される塩である。
【０１０９】また、R1が、フェニルまたは置換フェニル
であり；R3が、置換または非置換のフェニル、ピリジニ
ルまたはピリミジニルであり；Xが、O、-C(=O)O-または
CH2である、式Vの化合物またはその製薬上許容される塩
である。
【０１１０】また、R2がHであり；XがOであり；mが０で
あり；nが１である、式Vの化合物またはその製薬上許容
される塩である。
【０１１１】また、R2がHであり；XがOであり；mが１で
あり；nが０である、式Vの化合物またはその製薬上許容
される塩である。
【０１１２】また、R2がHであり；Xが-C(=O)O-であり；
mが０であり；nが０である、式Vの化合物またはその製
薬上許容される塩である。
【０１１３】また、R1が、フルオロフェニル、ジフルオ
ロフェニルまたはシアノフェニルであり；R3が、クロロ
ピリジニルである、式Vの化合物またはその製薬上許容
される塩である。
【０１１４】その他には、R1が、フルオロフェニル、ジ
フルオロフェニルまたはシアノフェニルであり；R3が、
フルオロピリミジニルである、式Vの化合物またはその
製薬上許容される塩である。
【０１１５】その他には、R1が、フルオロフェニル、ジ
フルオロフェニルまたはシアノフェニルであり；R3が、
クロロピリジニルである、式Vの化合物またはその製薬
上許容される塩である。
【０１１６】その他には、R1が、フルオロフェニル、ジ
フルオロフェニルまたはシアノフェニルであり；R3が、
フルオロピリミジニルである、式Vの化合物またはその
製薬上許容される塩である。
【０１１７】その他には、R1が、フルオロフェニル、ジ
フルオロフェニルまたはシアノフェニルであり；R3が、
クロロピリジニルである、式Vの化合物またはその製薬
上許容される塩である。
【０１１８】その他には、R1が、フルオロフェニル、ジ
フルオロフェニルまたはシアノフェニルであり；R3が、
フルオロピリミジニルである、式Vの化合物またはその
製薬上許容される塩である。
【０１１９】その他には、R3が、5-クロロ-ピリジン-2-
イルである、式Vの化合物またはその製薬上許容される
塩である。
【０１２０】その他には、R3が、5-フルオロ-ピリミジ
ン-2-イルである、式Vの化合物またはその製薬上許容さ
れる塩である。
【０１２１】その他には、R3が、5-クロロ-ピリジン-2-
イルである、式Vの化合物またはその製薬上許容される
塩である。
【０１２２】その他には、R3が、5-フルオロ-ピリミジ
ン-2-イルである、式Vの化合物またはその製薬上許容さ
れる塩である。
【０１２３】その他には、R3が、5-クロロ-ピリジン-2-
イルである、式Vの化合物またはその製薬上許容される
塩である。
【０１２４】その他には、R3が、5-フルオロ-ピリミジ
ン-2-イルである、式Vの化合物またはその製薬上許容さ
れる塩である。
【０１２５】本発明の好ましい化合物は：(7S,8aS)-7-
(4-フルオロフェノキシ)メチル-2-(5-クロロピリジン-2
-イル)-1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]
ピラジン；(7S,8aS)-7-(3,5-ジフルオロフェノキシ)メ
チル-2-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,2,3,4,6,7,8,8a-
オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン；(7S,8aS)-7-(3-
シアノフェノキシ)メチル-2-(5-クロロピリジン-2-イ
ル)-1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピ
ラジン；(7S,8aS)-7-(4-シアノフェノキシ)メチル-2-(5
-クロロピリジン-2-イル)-1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒ
ドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン；(7S,8aS)-7-(4-フルオロ
ベンジル)オキシ-2-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,2,3,
4,6,7,8,8a-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン；(7
S,8aS)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,2,3,4,6,7,8,8
a-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル ベン
ゾエート；(7S,8aS)-7-(4-フルオロフェノキシ)メチル-
2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-1,2,3,4,6,7,8,8a-
オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン；(7S,8aS)-7-(3,
5-ジフルオロフェノキシ)メチル-2-(5-フルオロピリミ
ジン-2-イル)-1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒドロ-ピロロ
[1,2-a]ピラジン；(7S,8aS)-7-(3-シアノフェノキシ)メ
チル-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-1,2,3,4,6,7,
8,8a-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン；(7S,8aS)-
7-(4-シアノフェノキシ)メチル-2-(5-フルオロピリミジ
ン-2-イル)-1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒドロ-ピロロ[1,
2-a]ピラジン；(7S,8aS)-7-(4-フルオロベンジル)オキ
シ-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-1,2,3,4,6,7,8,8
a-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン；(7S,8aS)-2-
(5-フルオロピリミジン-2-イル)-1,2,3,4,6,7,8,8a-オ
クタヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル ベンゾエ
ート；(7S,8aS)-7-(3-シアノベンジル)オキシ-2-(5-フ
ルオロピリミジン-2-イル)-1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒ
ドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジンおよびそれらの製薬上許容
される塩である。
【０１２６】本発明はまた、式Vの化合物の製薬上許容
される酸付加塩に関する。式Vの化合物は天然には塩基
性であり、種々の無機酸および有機酸と広範囲の塩を形
成することができる。式Vのこれらの化合物の製薬上許
容される酸付加塩を製造するのに使用することができる
酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、製薬上許容される
アニオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン
酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸
塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテ
ン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカ
ロン酸塩(glucaronate)、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸
塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびp-トルエンスル
ホン酸塩を形成するものである。
【０１２７】本明細書において使用される「アルキル」
という語は、他に示されなければ、直鎖、分岐もしくは
環状部分またはその組合せを有する飽和１価炭化水素基
を包含する。
【０１２８】本明細書において使用される「アルコキ
シ」という語は、他に示されなければ、式O-アルキル
（ここで、「アルキル」は、前記と同義である）を有す
る基をいう。
【０１２９】式Vの化合物はキラル中心を含み、したが
って、異なる鏡像体形態で存在する。本発明は、式Vの
化合物のすべての立体異性体およびそれらの混合物に関
する。
【０１３０】本発明の方法および薬剤組成物において使
用することができるD4ドーパミンレセプターの別の例
は、式VI：
【０１３１】
【化３５】
【０１３２】［ここで、XはNまたはCHであり；Rはアリ
ールまたはヘテロアリールであるが、ただし、XがNであ
り、かつRがアリールであるときには、アリールは、フ
ェニル；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもし
くはニトロで１置換されたフェニル；低級アルキルで２
置換されたフェニル；または低級アルコキシで３置換さ
れたフェニルではない］の化合物またはその製薬上許容
される酸付加塩、ならびに式VIA：
【０１３３】
【化３６】
【０１３４】［ここで、XはNまたはCHであり；Rはアリ
ールまたはヘテロアリールであるが、ただし、以下の条
件がつく： (a) XがNまたはCHであり、かつRがアリールであるとき
には、アリールは、フェニルまたは、低級アルキル、低
級アルコキシもしくはハロゲンで１置換されたフェニル
ではないこと；および(b) XがNであり、かつRがヘテロ
アリールであるときには、ヘテロアリールは、2-、3-ま
たは4-ピリジニルではないこと］の化合物またはその製
薬上許容される酸付加塩である。
【０１３５】式VIまたは式VIAの化合物においては、
「低級アルキル」という語は、１〜６個の炭素原子を有
する、直鎖または分岐の炭化水素基を意味し、例えばメ
チル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、
sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n
-ヘキシル等が挙げられる。
【０１３６】「アリール」という語は、芳香族基を意味
し、フェニル基または、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノま
たはシアノから選択される１〜４個の置換基で置換され
たフェニル基、例えば2-クロロフェニル、3-クロロフェ
ニル、4-クロロフェニル、2-メチルフェニル、3-メチル
フェニル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-
メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-クロロ-3-
メチルフェニル、2-クロロ-4-メチルフェニル、2-クロ
ロ-5-メチルフェニル、3-クロロ-2-メチルフェニル、3-
クロロ-4-メチルフェニル、4-クロロ-2-メチルフェニ
ル、4-クロロ-3-メチルフェニル、5-クロロ-2-メチルフ
ェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニ
ル、3,4-ジクロロフェニル、2,3-ジメチルフェニル、3,
4-ジメチルフェニル等である。
【０１３７】「ヘテロアリール」という語は、2-、3-ま
たは4-ピリジニル、4-、5-、6-または7-ベンゾ[b]フラ
ニル、4-、5-、6-または7-ベンゾ[b]チエニル、4-、5
-、6-または7-インドリル、2-、3-、4-、5-、6-、7-ま
たは8-キノリニル、2-、3-、4-、5-、6-、7-または8-イ
ソキノリニルである、ヘテロ芳香族基を意味する。
【０１３８】「低級アルコキシ」および「低級チオアル
コキシ」は、「低級アルキル」について先に定義した、
１〜６個の炭素原子からなるO-アルキルまたはS-アルキ
ルである。
【０１３９】「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素また
はヨウ素である。
【０１４０】式VIの最も好ましい化合物は、Rがフェニ
ル；低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから
なる群より選択される１〜２個の置換基で置換されたフ
ェニル；または、2-ピリジニルであるが、ただし、XがN
のとき、Rは、フェニル；低級アルキル、低級アルコキ
シで１置換されたフェニル；または、低級アルキルで２
置換されたフェニルではない、化合物である。
【０１４１】式VIの最も好ましい化合物は、Rがフェニ
ル；メチル、メトキシおよびクロロからなる群より選択
される１〜２個の置換基で置換されたフェニル；また
は、2-ピリジニルであるが、ただし、XがNのとき、R
は、フェニル；メチル、メトキシおよびクロロで１置換
されたフェニル；または、メチルで２置換されたフェニ
ルではない、化合物である。
【０１４２】式VIの好ましいものは：1-(2,5-ジクロロ
フェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジ
ン；1-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシ
ベンジル)-ピペラジン；1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-
(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；1-(2,3-ジ
メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピ
ペラジン；1-(3,4-ジメチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメ
トキシベンジル)-ピペラジン；1-(2-クロロ-3-メチルフ
ェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジ
ン；1-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメ
トキシベンジル)-ピペラジン；1-(2-クロロ-5-メチルフ
ェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジ
ン；1-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメ
トキシベンジル)-ピペラジン；1-(3-クロロ-4-メチルフ
ェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジ
ン；1-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメ
トキシベンジル)-ピペラジン；1-(3-クロロ-4-メチルフ
ェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジ
ン；1-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメ
トキシベンジル)-ピペラジン；1-(4-クロロ-2-メチルフ
ェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジ
ン；1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメ
トキシベンジル)-ピペラジン；1-ピリジン-2-イル-4-
(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；および4-
フェニル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペリジ
ン；またはその製薬上許容される酸付加塩である。
【０１４３】さらに好ましい式VIの化合物は：1-フェニ
ル-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；1-(2
-クロロフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピ
ペラジン；1-(3-クロロフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキ
シベンジル)-ピペラジン；1-(4-クロロフェニル)-4-(3,
4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；1-o-トリル-4
-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；1-m-トリ
ル-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；1-m-
トリル-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；
1-(2-メトキシフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジ
ル)-ピペラジン；1-(3-メトキシフェニル)-4-(3,4,5-ト
リメトキシベンジル)-ピペラジン；1-(４-メトキシフェ
ニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；1
-(2,5-ジクロロフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベン
ジル)-ピペラジン；1-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(1,4,
5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；1-(3,4-ジクロ
ロフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラ
ジン；1-(2,3-ジメチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキ
シベンジル)-ピペラジン；1-(3,4-ジメチルフェニル)-4
-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；1-(2-ク
ロロ-3-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジ
ル)-ピペラジン；1-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-4-
(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；1-(2-クロ
ロ-5-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジ
ル)-ピペラジン；1-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-
(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；1-(3-クロ
ロ-4-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジ
ル)-ピペラジン；1-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-4-
(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；1-(4-クロ
ロ-2-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジ
ル)-ピペラジン；1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-
(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；1-ピリジ
ン-2-イル-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジ
ン；および4-フェニル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジ
ル)-ピペリジン；またはその製薬上許容される酸付加塩
である。
【０１４４】式VIAの好ましい化合物は、Rがフェニル；
低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、
ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノからなる群より
選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル；2
-、3-もしくは4-ピリジニル；4-、5-、6-もしくは7-ベ
ンゾ[b]フラニル；4-、5-、6-もしくは7-ベンゾ[b]チエ
ニル；4-、5-、6-もしくは7-インドリル；2-、3-、4-、
5-、6-、7-もしくは8-キノリニル；または2-、3-、4-、
5-、6-、7-もしくは8-イソキノリニルであるが、ただ
し、 (a) XがNまたはCHのとき、Rはフェニルまたは、低級ア
ルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンで１置換され
たフェニルではなく； (b) XがNのとき、Rは2-、3-もしくは4-ピリジニルでは
ない、化合物である。
【０１４５】式VIAのより好ましい化合物は、Rがフェニ
ル；低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから
なる群より選択される１〜２個の置換基で置換されたフ
ェニル；または2-ピリジニルであるが、ただし、 (a) XがNまたはCHのとき、Rはフェニルまたは、低級ア
ルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンで１置換され
たフェニルではなく； (b) XがNのとき、Rは2-ピリジニルではない、化合物で
ある。
【０１４６】式VIAの最も好ましい化合物は、Rがフェニ
ル；メチル、メトキシおよびクロロからなる群より選択
される１〜２個の置換基で置換されたフェニル；または
2-ピリジニルであるが、ただし、 (a) XがNまたはCHのとき、Rはフェニルまたは、メチ
ル、メトキシおよびクロロで１置換されたフェニルでは
なく； (b) XがNのとき、Rは2-ピリジニルではない、化合物で
ある。
【０１４７】特に価値のある式VIAの化合物は：1-(2-ク
ロロ-3-メチルフェニル)-4-(2,3-ジメトキシベンジル)-
ピペラジン；1-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(2,4-
ジメトキシベンジル)-ピペラジン；1-(2-クロロ-3-メチ
ルフェニル)-4-(2,5-ジメトキシベンジル)-ピペラジ
ン；および1-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3,4-ジ
メトキシベンジル)-ピペラジン；またはその製薬上許容
される酸付加塩である。
【０１４８】さらに、本発明の方法において使用される
特に価値のある式VIAの化合物は：1-(2-クロロ-3-メチ
ルフェニル)-4-(2,3-ジメトキシベンジル)-ピペラジ
ン；1-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(2,4-ジメトキ
シベンジル)-ピペラジン；1-(2-クロロ-3-メチルフェニ
ル)-4-(2,5-ジメトキシベンジル)-ピペラジン；および1
-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3,4-ジメトキシベン
ジル)-ピペラジン；またはその製薬上許容される酸付加
塩である。
【０１４９】本発明の方法および薬剤組成物において使
用することができるD4ドーパミンレセプターの別の例
は、式VII、VIIAおよびVIIBの化合物ならびに、その製
薬上許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッ
グである。
【０１５０】
【化３７】
【０１５１】［ここで、R1およびR2は独立して、水素ま
たは(C1-C6)アルキルであり；XはNまたはCHであり；か
つR3は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、置換フ
ェニル、置換ナフチルまたは置換ヘテロアリールであ
り；各置換基は、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C
6)アルキル、-CN、-CF3またはスルホンアミドから独立
して選択される］。
【０１５２】好ましくは、式VIIまたはVIIAにおいて、
基
【０１５３】
【化３８】
【０１５４】が、ベンゾオキサジノン基に６または７位
で結合する。
【０１５５】好ましくは、R1およびR2は水素である。
【０１５６】好ましくは、R3は、フェニル、メチルトリ
ル、トリルまたはスルホンアミドである。
【０１５７】好ましくは、XはNである。
【０１５８】そのうえ、式VIIB
【０１５９】
【化３９】
【０１６０】［ここで、XはNまたはCHであり；R1は水素
またはメチルであり；かつR2はフェニルまたは置換フェ
ニルであり、各置換基は、(C1-C6)アルキルまたはスル
ホンアミドから独立して選択される］の化合物ならび
に、その製薬上許容される塩、エステル、アミドおよび
プロドラッグがある。
【０１６１】式VIIBの好ましい態様においては、基：
【０１６２】
【化４０】
【０１６３】が、ベンゾオキサジリオン基に６または７
位で結合する。
【０１６４】別の好ましい態様においては、R1は水素で
ある。
【０１６５】別の好ましい態様においては、R2は、フェ
ニル、メチルトリル、トリルまたはスルホンアミドであ
る。
【０１６６】最も好ましい態様においては、式VII、VII
AおよびVIIBの化合物は：4-[4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ
-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチル)-ピペラジン
-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；6-[4-(3,4-ジメチル
フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]
オキサジン-3-オン；6-(4-p-トリル-ピペラジン-1-イル
メチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；6-(4-フェ
ニル-ピペラジン-1-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサ
ジン-3-オン；7-(4-p-トリル-ピペラジン-1-イルメチ
ル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；7-(4-フェニル
-ピペラジン-1-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン
-3-オン；7-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-ピペラジン-1-
イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；6-[4-
(5-メチルピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イルメチル]
-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；6-(4-p-トリル-ピ
ペリジン-1-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-
オン；6-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-ピペリジン-1-イ
ルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；6-(4-チ
アゾール-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-4H-ベンゾ
[1,4]オキサジン-3-オン；6-(4-ベンゾチアゾール-2-イ
ル-ピペラジン-1-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジ
ン-3-オン；6-[4-(4,5-ジメチル-チアゾール-2-イル)-
ピペラジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-
3-オン；6-(4-ナフタレン-2-イル-ピペラジン-1-イルメ
チル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；6-[4-(3-ク
ロロフェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ
[1,4]オキサジン-3-オン；6-[4-(3,4-ジクロロフェニ
ル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサ
ジン-3-オン；2-[4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ
[1,4]オキサジン-6-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]ベ
ンゾニトリル；6-[4-(4-メトキシフェニル)-ピペラジン
-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；6-
[4-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-ピペラジン-1-イルメ
チル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；6-[4-(4-フ
ルオロ)フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4H-ベン
ゾ[1,4]オキサジン-3-オン；6-[4-(3-トリフルオロメチ
ル-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,
4]オキサジン-3-オン；6-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-
ピペラジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-
3-オン；6-[4-(2-クロロフェニル)-ピペラジン-1-イル
メチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；6-[4-(4-
トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチ
ル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；6-[4-(4-クロ
ロフェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,
4]オキサジン-3-オン；7-[4-(5-メチルピリジン-2-イ
ル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサ
ジン-3-オン；7-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン
-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；7-
[4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4H-
ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；7-[4-(3,4-ジメチルフ
ェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オ
キサジン-3-オン；6-[4-(4-メトキシフェニル)-ピペリ
ジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オ
ン；7-[4-(4-メトキシフェニル)-ピペリジン-1-イルメ
チル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；7-(4-フェニ
ルピペリジン-1-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジ
ン-3-オン；7-(4-ナフタレン-2-イル-ピペラジン-1-イ
ルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；または7
-(4-p-トリル-ピペリジン-1-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,
4]オキサジン-3-オンである。
【０１６７】「治療する」という語は、疾患、病気もし
くは状態またはその１つ以上の症状を逆転させ、緩和
し、その進行を阻止すること、またはそれらを予防する
ことをいい、かつ包含する。「治療」および「治療的
に」とは、先に定義した治療することの行為をいう。
【０１６８】本発明の薬剤組成物および方法は、式IV〜
VIIBのD4ドーパミンレセプターを含むか、またはこれを
投与することを含み、これらの化合物は、キラル中心を
有することができ、したがって異なる鏡像体形態で存在
することができる。本発明は、上記した方法および薬剤
組成物を含み、ここで、使用されるD4ドーパミンレセプ
ターは、先に定義した式IV〜VIIBの化合物の光学異性
体、互変異性体もしくは立体異性体またはそれらの混合
物である。
【０１６９】本発明はまた、D4ドーパミンレセプターの
製薬上許容される酸付加塩ならびにアセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤の製薬上許容される酸付加塩を含むか、
またはこれを投与することを含む、薬剤組成物および方
法に関する。本発明の方法および薬剤組成物において使
用される塩基性活性剤の製薬上許容される酸付加塩を製
造するために使用される可能な酸は、非毒性の酸付加
塩、すなわち、製薬上許容されるアニオンを含む塩、例
えば塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、
硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水
素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコ
ン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエン
スルホン酸塩およびパモエート(pamoate)［すなわち、
1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)］
塩を形成するものである。
【０１７０】本発明はまた、D4ドーパミンレセプターお
よびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の製薬上許容さ
れる塩基付加塩を含むか、またはこれを投与することを
含む、薬剤組成物および方法に関する。本発明の方法に
おいて使用される酸活性剤の製薬上許容される塩基付加
塩を製造するための試薬として使用できる化学塩基は、
そのような化合物と非毒性の塩基塩を形成するものであ
る。そのような非毒性の塩基塩としては、限定されるこ
とはないが、アルカリ金属カチオン（例えばカリウムお
よびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例
えばカルシウムおよびマグネシウム）のような製薬上許
容されるカチオンから誘導されるもの、アンモニウムま
たは水溶性アミン付加塩、例えばN-メチルグルカミン
（メグルミン）および低級アルカノールアンモニウムな
らびに製薬上許容される有機アミンの他の塩基塩が挙げ
られる。
【０１７１】本発明の対象はまた、式IV〜VIIIBに挙げ
られた化合物または他のD4ドーパミンレセプターおよ
び、式I〜IIIまたは他のアセチルコリンエステラーゼ阻
害剤に一致するが、１つ以上の原子が天然で普通見出さ
れる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数
を有する原子で置換された、同位体標識された化合物を
使用する薬剤組成物および治療方法に関する。本発明の
薬剤組成物および方法において使用されるD4ドーパミン
レセプターおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤へ
組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭
素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例
えばそれぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、
31P、32P、35S、18Fおよび36Clが挙げられる。上記した
同位体および／または他の同位体を含む、本発明の薬剤
組成物および方法において使用されるD4ドーパミンレセ
プターおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、それ
らのプロドラッグならびに、該化合物もしくは該プロド
ラッグの製薬上許容される塩は、本発明の範囲内にあ
る。ある種の同位体標識したD4ドーパミンレセプターお
よびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば放射能
活性な同位体、例えば3Hおよび14Cが組み込まれたもの
は、薬剤および／または基質組織分布アッセイにおいて
有用である。トリチウム化した同位体、すなわち3Hおよ
び炭素-14、すなわち1 4C同位体は、製造が容易であり、
かつ検出が容易であるために特に好ましい。さらに、よ
り重い同位体、例えば重水素、すなわち2Hでの置換は、
より大きい代謝安定性（例えばイン ビボでの半減期の
増加、または投与必要条件の減少）から生じるある種の
治療上の利点を与えることができ、それゆえに、ある情
況下では好ましくあり得る。発明の詳細な説明 本発明は、D4ドーパミンレセプターおよびアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害剤、またはそれらの製薬上許容され
る塩を一緒に、同じ薬剤組成物の一部として投与する、
アルツハイマー病またはパーキンソン病に関連する痴呆
または認識障害を治療する方法、ならびにこれらの２つ
の活性剤を、組合せ治療の利点を得るように設計された
適当な投与量プログラム(regimen)の一部として別々に
投与する方法の両方に関する。適当な投与量プログラ
ム、投与される各投与量および各活性剤の投与間の特定
の間隔は、治療される対象、催吐薬(emetogen)および状
態のひどさに依存する。一般に、本発明の方法を行う際
に、D4ドーパミンレセプターは、単一投与量または分割
投与量で、１日当たり約0.01〜約1000mg、好ましくは１
日当たり約0.1〜約100mgの範囲の量で成人ヒトに投与さ
れる。化合物は、１日当たり６回まで、好ましくは１日
当たり１〜４回、特に１日当たり２回、最も特には毎日
１回の投与プログラムで投与されることができる。アセ
チルコリンエステラーゼ阻害剤についての適当な投与量
は、１日当たり約0.1〜300mg、好ましくは１日当たり1m
g〜100mgである。それにもかかわらず、治療される哺乳
動物の種および該薬物に対する個々の応答ならびに選択
される薬剤処方のタイプおよび、そのような投与が行わ
れる時間および間隔に依存して、変更が生じ得る。幾つ
かの例においては、上記範囲の下限値より下の投与量が
十分以上であり得、一方、他の場合には、なんら有害な
副作用を生じることなく、なお多い投与量を使用するこ
とができるが、それは、そのようなより大きい投与量が
まず、１日にわたる投与のため幾つかの少量の投与量に
分割されるとすればである。
【０１７２】本発明の薬剤組成物および方法において使
用される、D4ドーパミンレセプター、それらの製薬上許
容される塩ならびに、アセチルコリンエステラーゼ阻害
剤およびそれらの製薬上許容される塩は、以後はまた、
「治療剤」と称する。治療剤は、経口または非経口の経
路を経て投与することができる。D4ドーパミンレセプタ
ーおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤または一方
または両方の治療剤の製薬上許容される塩の両方を含む
組成物は一般に、経口または非経口で毎日、投与される
各活性剤の全量が上記の指針内にあるように、単一また
は分割の投与量で投与される。
【０１７３】治療剤は、単独で、または製薬上許容され
る担体または希釈剤と組合せて、先に示した経路のいず
れかにより、投与することができ、そのような投与は、
単一または多数の投与量で行うことができる。より特に
は、本発明の治療剤は、広範囲の異なる投与形態で投与
することができる。すなわち、それらは、錠剤、カプセ
ル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディ、坐薬、水性
懸濁液、注射液、エリキシル、シロップ等の形態で、種
々の製薬上許容される不活性担体と組合せることができ
る。そのような担体は、固体希釈剤または充填剤、滅菌
水性媒体および種々の非毒性有機溶媒等を包含する。さ
らには、経口薬剤組成物は、適当に甘味付けされ、かつ
／または調味付けされることができる。一般に、本発明
の治療剤は、別々に投与されるとき（すなわち、同じ薬
剤組成物でないとき）には、そのような投与形態で、約
5.0〜約70重量％の範囲の濃度で存在する。
【０１７４】経口投与のためには、種々の賦形剤、例え
ば微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、リン酸２カルシウムおよびグリシンを含む錠剤
を、種々の崩壊剤、例えばデンプン（好ましくはトウモ
ロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはタピオカデ
ンプン）、アルギン酸およびある種の複合体シリケート
と共に、顆粒化バインダー、例えばポリビニルピロリド
ン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムと一緒に使用
することができる。その上、滑剤、例えばステアリン酸
マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは
しばしば、錠剤製造目的のために非常に有用である。同
様のタイプの固体組成物がまた、ゼラチンカプセルにお
いて充填剤として使用することができ、これに関連して
好ましい材料はまた、乳糖ならびに高分子量ポリエチレ
ングリコールを含む。水性懸濁液および／またはエリキ
シルが経口投与のために好ましいときには、水、エタノ
ール、プロピレングリコール、グリセリンおよび種々の
それらの組合せのような希釈剤と一緒に、活性成分を、
種々の甘味付けまたは調味付け剤、着色物質または染料
および、所望なら乳化剤および／または懸濁剤とまた組
合せることができる。
【０１７５】非経口投与のためには、ゴマ油もしくはピ
ーナッツ油中、または水性プロピレングリコール中の治
療剤の溶液を使用することができる。水性溶液は、必要
なら適当に緩衝されなければならず、液体希釈剤はま
ず、等張にされなければならない。これらの水性溶液
は、静脈注射の目的のために適当である。油性溶液は、
関節内、筋肉内および皮下注射の目的のために適当であ
る。すべてこれらの溶液の滅菌条件下での製造は、当業
者によく知られた標準の製薬技術によって容易に達成さ
れる。
【０１７６】上記したように、D4ドーパミンレセプター
およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、本発明に
従い、単一の薬剤組成物で、あるいは、同時使用、別々
の使用または逐次の使用のための個々の薬剤組成物で処
方され得る。
【０１７７】好ましくは、D4ドーパミンレセプターおよ
びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の両方を含む本発
明の組成物ならびにこれらの活性剤のうちの１つのみを
供給するのに使用される薬剤組成物は、吸入もしくは通
気または経皮パッチもしくは口腔前庭吸収オブラート剤
による投与による、経口、非経口または直腸投与のため
の単位投与形態、例えば錠剤、丸薬、カプセル、粉末、
顆粒、溶液もしくは懸濁液または坐薬である。
【０１７８】固体組成物、例えば錠剤の製造のために
は、主な活性成分が、製薬上の担体、たとえば慣用の錠
剤製造用成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、シ
ョ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、リン酸２カルシウムまたはゴムおよ
び、他の製薬上の希釈剤、例えば水と混合されて、本発
明の化合物またはその非毒性の製薬上許容される塩の均
質混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これら
の予備処方組成物を均質というときには、組成物を、等
しく有効な単位投与形態、例えば錠剤、丸薬およびカプ
セルへと容易に副分割(subdivide)できるように、活性
成分が組成物中に均等に分散されていることを意味す
る。この固体処方組成物は次に、典型的には組成物中に
約0.05〜約500mgの治療剤のそれぞれを含む上記したタ
イプの単位投与形態へと副分割される。組成物の錠剤ま
たは丸薬はコーティングされ、さもなければ調合(compo
und)されて、作用が長くなった利点を与える投与形態を
提供することができる。例えば、錠剤または丸薬は、内
部投与成分および外部投与成分を含むことができ、後者
は、前者を包む形態である。２つの成分は、胃での崩壊
を妨げるように働き、内部成分がそのまま十二指腸へ送
られるかまたは放出を遅らされるようにする腸溶性の層
により分離されることができる。そのような腸溶性の層
またはコーティングのために、種々の材料を使用するこ
とができ、そのような材料としては、多数のポリマー酸
および、ポリマー酸と、シェラックアセチルアルコール
および酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げら
れる。
【０１７９】本発明の新規な組成物を経口投与または注
射による投与のために組み込むことができる液体形態
は、水性溶液、適当に調味付けされたシロップ、水性ま
たは油性懸濁液、および食用油、例えば綿実油、ゴマ
油、ココナツ油、ピーナッツ油または大豆油を有する調
味付けされたエマルジョン、ならびにエリキシルおよび
同様の製薬上の賦形剤を含む。水性懸濁液のための適当
な分散剤または懸濁剤は、合成および天然のゴム、例え
ばトラガカントゴム、アラビアゴム、アルギネート、デ
キストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、ポリビニル-ピロリドンまたはゼラ
チンを含む。
【０１８０】注射によるD4ドーパミンレセプターまたは
他の治療剤の投与のための好ましい組成物は、界面活性
剤（または湿潤剤もしくは界面活性剤）と会合している
かまたはエマルジョン形態（油中水形または水中油形エ
マルジョンとして）の治療剤を含むものを包含する。
【０１８１】適当な界面活性剤としては、特に、非イオ
ン性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン（例えば
Tween（商標）20、40、60、80または85）および他のソ
ルビタン類（例えばSpan（商標）20、40、60、80または
85）が挙げられる。界面活性剤を含む組成物は、便利に
は、0.05〜5％、好ましくは0.1〜2.5％の界面活性剤を
含む。必要なら、他の成分、例えばマンニトールまたは
他の製薬上許容される賦形剤が添加され得ることが認識
されよう。
【０１８２】適当なエマルジョンは、市販の入手可能な
脂肪エマルジョン、例えばIntralipid（商標）、Liposy
n（商標）、Infonutrol（商標）、Lipofundin（商標）
およびLipiphysan（商標）を用いて製造できる。治療剤
は、予備混合したエマルジョン組成物中に溶解される
か、あるいは、油（例えば大豆油、ベニバナ油、綿実
油、ゴマ油、コーン油またはアーモンド油）中、ならび
に、リン脂質（例えば卵リン脂質、大豆リン脂質または
大豆レシチン）および水と混合すると形成されるエマル
ジョン中に溶解されることができる。エマルジョンの張
性を調節するために、他の成分、例えばグリセロールま
たはグルコースを添加できることが認識される。適当な
エマルジョンは典型的には、20％までの、例えば5〜20
％の油を含む。脂肪エマルジョンは好ましくは、0.1〜
1.0μm、特に0.1〜0.5μmの脂肪滴を含み、5.5〜8.0の
範囲のpHを有する。
【０１８３】吸入または通気のための組成物は、製薬上
許容される水性溶媒または有機溶媒またはそれらの混合
物中の溶液および懸濁液ならびに粉末を包含する。液体
または固体組成物は、上記した適当な製薬上許容される
賦形剤を含むことができる。好ましくは組成物は、局所
または全身の効果のために、口または鼻の呼吸経路によ
って投与される。好ましくは滅菌の製薬上許容される溶
媒中の組成物は、不活性気体の使用によって霧状にされ
得る。霧状にされた溶液を噴霧装置から直接吸入する
か、または噴霧装置をフェースマスク、テントまたは間
欠的陽圧呼吸機に付けることができる。溶液、懸濁液ま
たは粉末の組成物は、好ましくは口もしくは鼻に、適当
なやり方で処方物を供給する装置から投与され得る。
【０１８４】本発明の組成物はまた、慣用の技術を用い
て経皮パッチの形態で投与のために提供され得る。組成
物はまた、例えば吸収オブラート剤を用いて、口腔前庭
経由で投与することができる。
【０１８５】本発明はさらに、D4ドーパミンレセプター
およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤またはそれら
の製薬上許容される塩を含む薬剤組成物の製造方法を提
供し、この方法は、D4ドーパミンレセプターおよびアセ
チルコリンエステラーゼ阻害剤またはこれらの治療剤の
１方または両方の製薬上許容される塩を、製薬上許容さ
れる担体または賦形剤と会合させることを含む。
【０１８６】アルツハイマー病およびパーキンソン病に
関連する痴呆または認識障害の治療に使用するのに必要
とされるD4ドーパミンレセプターおよびアセチルコリン
エステラーゼ阻害剤の量は、選択される特定の化合物ま
たは組成物だけでなく、投与の経路、治療される状態の
性質および患者の年齢および状態と共に変化し、結局、
患者の医師または薬剤師の裁量である。
【０１８７】哺乳動物（例えばヒト）における低認識機
能（例えばアルツハイマー、痴呆）を伴って現れる状態
の治療における医薬剤としての本発明の化合物の有用性
は、慣用のアッセイおよび以下に記載されるイン ビト
ロ(in vitro)アッセイ、インビトロ(in vitro)のエスト
ロゲンレセプター結合アッセイ；ならびにアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害剤プロトコールにおける本発明の化
合物の活性によって証明される。そのようなアッセイは
また、本発明の化合物の活性がそれらの間で、かつ他の
公知の化合物の活性と比較することができる手段を提供
する。これらの比較の結果は、そのような疾患の治療の
ために、ヒトを含む哺乳動物における投与量を決定する
ために有用である。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤プロトコール アセチルコリンエステラーゼ(AChE)およびブチリルコリ
ンエステラーゼ(BuChE)の阻害。エルマン(Ellman), G.
L.；コートニー(Courtney), K.D.；アンドレス(Andre
s), V., Jr.；フェザーストーン(Featherstone), R.M.
の方法、アセチルコリンエステラーゼ活性の新規かつ急
速の熱量測定(A New and Rapid Colorimetric Determin
ation of Acetylcholinesterase Activity)、Biochem.
Pharmacol. 1961, 7, 88-95に従った。アッセイ溶液
は、100μMのテトライソプロピピロホスホルアミド(tet
raisopropypyrophosphoramide)（イソ-OMPA）、100μM
の5,5'-ジチオビス(2-ニトロ安息香酸)(DTNB)、0.02単
位／mLのAChE（シグマ ケミカルコル(Sigma Chemical
Col)、ヒト赤血球から）および200μMのアセチルチオコ
リン ヨーダイドを添加した、0.1Mリン酸ナトリウム緩
衝液、ｐH8.0からなる。最終アッセイ体積は0.25mLであ
った。試験化合物は、酵素を添加する前にアッセイ溶液
に添加し、酵素と共に20分間予備インキュベーションす
ると、その後に、基質を添加した。412nMでの吸収の変
化を５分間記録した。反応速度を比較し、試験化合物の
存在によるパーセント阻害率を計算した。
【０１８８】ブチリルコリンエステラーゼの阻害は、イ
ソ-OMPA の添加を省略し、酵素および基質をそれぞれ0.
02単位／mLのBuChE（シグマ ケミカル コル(Sigma Ch
emical Col)、ウマ血清から）および200μMのブチリル
チオコリンで置換して、AChEについて上記したようにし
て測定した。
【０１８９】イン ビボ(in vivo)微小透析(microdialy
sis)。オスのスプラーグ-ダウレイ(Sprague-Dawley)ラ
ットが、線条体に、誘導カニューレおよび透析プローブ
（バイオアナリティカル システムズ(Bioanalytical S
ystems)、ウェスト ラファイエット(West Lafayett
e)、IN）を移植され、3mL／分の速度で注がれた。透析
流体は、AChEによるAchの分解を減らすために500nMのフ
ィソスティグミン(physostigmeine)を含むリンゲル緩衝
液（pH7.2）であった。薬剤投与前２時間および薬剤の
経口投与後３時間、20分毎に画分（60μl）を集めた。
上記したようにして、試料（50μl）を直接、Ach含量の
HPLC分析のために使用した。基底Ach放出を、薬剤投与
直前の３つの画分における平均Ach含量として定義し
た。すべての画分中のAch含量を、これらの基底対照値
の百分率に換算した。D4レセプター結合プロトコール ドーパミン作用活性は、化合物の哺乳動物のドーパミン
レセプターに結合する能力に関連しており、クローン細
胞系において発現されたヒトドーパミンD4レセプターサ
ブタイプに結合する[3H]-スピペロン(spiperone)を阻害
する本発明の化合物の相対能力を、以下の方法を用いて
測定した。
【０１９０】D4レセプター結合能力の測定は、ファン
トル(Van Tol)ら、Nature（ロンドン）、1991、350、61
0により記載されている。ヒトドーパミンD4レセプター
を発現するクローン細胞系を採集し、5mMのEDTA、1.5mM
の塩化カルシウム(CaCl2)、5mMの塩化マグネシウム(MgC
l2)、5mMの塩化カリウム(KCl)および120mMの塩化ナトリ
ウム(NaCl)を含む、50mM Tris：HCl（pH7.4、４℃）緩
衝液中でホモジナイズする（ポリトロン(polytron)）。
ホモジネートを48,000gにて10〜15分間遠心分離し、得
られたペレットを、150〜250mg/mlの濃度で緩衝液中に
再懸濁させる。飽和実験のために、0.75ml分量の組織ホ
モジネートを、トリプルで、[3H]-スピペロンの濃度を
増加させて（70.3 Ci／ミリモル；10〜3000pM最終濃
度）、1mlの全体積で、22℃にて30〜120分間インキュベ
ートする。競争結合実験のために、0.75mlの膜の添加に
よってアッセイを開始し、ダブルで、指定濃度の競争リ
ガンド（10-14〜10-3M）および／または[3H]-スピペロ
ン（100〜300pM）と共に、22℃にて60〜120分間インキ
ュベートする。アッセイは、スナハラ(Sunahara), R.K.
ら、Nature（ロンドン）、1990, 346, 76に記載された
ようにして、トリチウムについて逐次監視されたブラン
デル細胞採集器(Brandell cell harvester)およびフィ
ルターによって速やかにろ過することによって終止させ
る。すべての実験について、特異的[3H]-スピペロン結
合は、1〜10mM(+)-ブタクラモル(butaclamol)によって
阻害されたものとして定義される。結合データは、非線
形最小二乗法曲線-適合によって分析される。
【０１９１】単一薬剤組成物または別々の薬剤組成物と
して、組合せて投与されるときに、D4ドーパミンレセプ
ターおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、所望
の効果の発現と一致する割合で提供される。特に、D4ド
ーパミンレセプターおよびアセチルコリンエステラーゼ
阻害剤の重量比は、適当には0.001〜1対1000〜1、特に
0.01〜1対100〜1である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アントン フランツ ヨゼフ フリリ アメリカ合衆国，コネチカット 06340, グロトン，イースタン ポイント ロー ド，ファイザー グローバル リサーチ アンド ディベロップメント (72)発明者 マーク アレン サンナー アメリカ合衆国，コネチカット 06340, グロトン，イースタン ポイント ロー ド，ファイザー グローバル リサーチ アンド ディベロップメント Ｆターム(参考） 4C084 AA20 MA02 ZA151 ZA161

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物におけるアルツハイマー病また
    はパーキンソン病に関連する痴呆または認識障害の治療
    のための薬剤組成物であって、(a) D4ドーパミンレセプ
    ターまたは製薬上許容されるその塩；(b) アセチルコリ
    ンエステラーゼ阻害剤または製薬上許容されるその塩；
    および(c) 製薬上許容される担体を含み、上記活性剤
    「a」および「b」が、組成物を、アルツハイマー病また
    はパーキンソン病に関連する痴呆または認識障害をそれ
    ぞれ治療するのに有効にする量で存在する、薬剤組成
    物。
  2. 【請求項２】 アセチルコリンエステラーゼ阻害剤また
    は製薬上許容されるその塩が、以下に定義した式Iの化
    合物およびそれらの製薬上許容される塩から選択される
    請求項１記載の薬剤組成物： 【化１】 ［ここで、R2、R3および、 【化２】 を含む側鎖のうちの１つは任意的に、環Aの環構成原子
    よりむしろ環B中の星印で示された炭素原子に結合する
    ことができ；環Aはベンゾ、チエノ、ピリド、ピラジ
    ノ、ピリミド、フラノ、セレノ、ピロロ、チアゾロまた
    はイミダゾロであり；R1は、フェニル、フェニル-(C1-C
    6)アルキル、シンナミルまたはヘテロアリールメチルで
    あり、該ヘテロアリールメチルのヘテロアリール部分
    は、イミダゾロ、チアゾロ、チエノ、ピリドおよびイソ
    オキサゾロから選択され、該フェニルおよび該ヘテロア
    リール部分は任意的に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アル
    コキシおよびハロから独立して選択される１つまたは２
    つの置換基で置換されることができ；R2およびR3は独立
    して、水素、(C1-C6)アルコキシ、１〜３個のフッ素原
    子で任意的に置換された(C1-C6)アルキル、ベンジルオ
    キシ、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、ハロ、ニト
    ロ、シアノ、COOR4、CONHR4、NR4R5、NR4COR5、またはS
    OpCH2-フェニル（ここで、pは0、1または2である）から
    選択されるか、またはR2およびR3は隣接する炭素原子に
    結合し、それらが結合した炭素原子と一緒になって、５
    員環または６員環（ここで、環の各原子は炭素、窒素ま
    たは酸素である）（例えば、メチレンジオキシ、エチレ
    ンジオキシまたはラクタム環）を形成し；R4およびR5は
    独立して、水素および(C1-C6)アルキルから選択される
    か、またはR4およびR5は、該NR4R5の一部のとき、任意
    的に、それらが結合した窒素と一緒になって、４〜８個
    の環構成元素を含む環を形成し、環の１つの原子は窒素
    であり、他は炭素、酸素または窒素であるか、またはR4
    およびR5は、該NR4COR5の一部のとき、任意的に、それ
    らが結合した窒素および炭素と一緒になって、４〜８個
    の環構成元素のラクタム環を形成し；Xは窒素またはCH
    であり；Yは酸素、硫黄またはNR6であり；R6は、水素、
    (C1-C6)アルキル、CO(C1-C6)アルキルまたはSO2-フェニ
    ルであり、該SO2-フェニルのフェニル部分は任意的に、
    (C1-C4)アルキルから独立して選択される１〜５個の置
    換基で置換されることができ；nは１〜４の整数であ
    り；各qは独立して１または２であり；かつZは酸素また
    は硫黄であり；ただし、qが１であるCHq基はいずれも、
    qが１である他のCHq基１つのみに結合しなければならな
    い］。
  3. 【請求項３】 アセチルコリンエステラーゼ阻害剤また
    は製薬上許容されるその塩が、以下に定義した式IIの化
    合物およびそれらの製薬上許容される塩から選択される
    請求項１記載の薬剤組成物： 【化３】 ［ここで、R1およびR2は独立して、水素、(C1-C6)アル
    コキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フ
    ェニル、ベンジル、ハロ、ニトロ、シアノ、-COOR5、-C
    ONHR5、-NR5R6、-NR5COR6、-OCONR5R6、-NHCOOR5、１〜
    ３個のフッ素原子で任意的に置換された(C1-C6)アルキ
    ル；SOpCH2-フェニルまたはSOp(C1-C6)アルキル（ここ
    で、pは0、1または2である）；ピリジルメチルオキシま
    たはチエニルメチルオキシ（該フェノキシ、ベンジルオ
    キシ、フェニルおよびベンジル基のフェニル部分ならび
    に、該ピリジルメチルオキシおよびチエニルメチルオキ
    シのピリジルおよびチエニル部分は任意的に、ハロ、(C
    1-C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C4)アルコキ
    シ、シアノ、ニトロおよびヒドロキシから独立して選択
    される1個または２個の置換基で置換されることができ
    る）；2-オキサゾリル、2-チアゾリルおよびベンゼンス
    ルホンアミドから選択されるか、またはR1およびR2は、
    隣接する炭素原子に結合するとき、およびXが酸素また
    は硫黄であるときには、それらが結合した炭素原子と一
    緒になって、式 【化４】 の基を形成することができ、ここで、Jは酸素、硫黄ま
    たはNR4（R4は水素または(C1-C4)アルキルである）であ
    り、「a」は１または２であり、R3は水素または(C 1-C4)
    アルキルであり、Qは酸素、硫黄、NH、CHCH3、C(C
    H3)2、-CH=CH-または(CH 2)l（lは１〜３の整数である）
    であり；Xは、酸素、硫黄、-CH=CH-、-CH=N-、-N=CH-、
    -N=N-またはNR4（R4は水素または(C1-C4)アルキルであ
    る）であり；Yは-(CH2)m-、-CH=CH(CH2)n-、NR4(CH2)m-
    または-O(CH2)m-（ここで、R4は前記と同義であり、nは
    ０〜３の整数であり、mは１〜３の整数である）であ
    り；R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、(C1-C6)ア
    ルキル、フェニルまたはベンジル（該フェニルおよびベ
    ンジルのフェニル部分は任意的に、フルオロ、クロロ、
    ブロモ、ヨード、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチ
    ル、(C1-C4)アルコキシ、シアノ、ニトロおよびヒドロ
    キシから独立して選択される1個または２個の置換基で
    置換されることができる）から選択されるか、または、
    NR5R6が一緒に４〜８員環（ここで、環の１つの原子は
    窒素であり、他は炭素、酸素または窒素である）（例え
    ば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラ
    ジニルまたはN-メチルピペラジニル）を形成するか、ま
    たはNR5COR6が一緒に４〜８員環のラクタム環を形成
    し；Mは-CH-または窒素であり；Lはフェニル、フェニル
    -(C1-C6)アルキル、シンナミルまたはピリジルメチル
    （該フェニルおよびフェニル-(C1-C6)アルキルのフェニ
    ル部分は任意的に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキ
    シ、(C1-C4)アルコキシカルボニル、(C1-C4)アルキルカ
    ルボニルまたはハロから独立して選択される１〜３個の
    置換基で置換されることができる）であるか、またはL
    は、式 【化５】 （ここで、bは１〜４の整数であり、R13およびR14は独
    立して、水素、(C1-C4)アルキル、ハロおよびフェニル
    から選択され、EおよびFは独立して、-CH-および窒素か
    ら選択され、Gは酸素、硫黄またはNR4（R4は前記と同義
    である）であり、ただし、EおよびFが両方共窒素である
    とき、R13およびR14のうちの１つは存在しない）の基で
    あり；R7およびR8は独立して、水素、(C1-C6)アルキ
    ル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカ
    ルボニルおよび(C1-C6)アルコキシから選択され、ただ
    し、該(C1-C6)アルコキシは、窒素に隣接する炭素に結
    合しない］。
  4. 【請求項４】 アセチルコリンエステラーゼ阻害剤また
    は製薬上許容されるその塩が、式IIIの化合物から選択
    される請求項１記載の薬剤組成物： 【化６】 ［ここで、Jは、 (a)(1)フェニル、(2)ピリジル、(3)ピラジル、(4)キノ
    リル、(5)シクロヘキシル、(6)キノキサリルおよび(7)
    フリルからなる群より選択される、置換もしくは非置換
    の基； (b)フェニルが、(1)インダニル、(2)インダノニル、(3)
    インデニル、(4)インデノニル、(5)インダンジオニル、
    (6)テトラロニル、(7)ベンゾスベロニル、(8)インダノ
    リルおよび(9)C6H5-CO-CH(CH3)-からなる群より選択さ
    れる置換基を有することができる、１価または２価の
    基； (c)環状アミド化合物から誘導される１価基； (d)低級アルキルまたは (e)R21-CH.dbd.CH-（R21は水素または低級アルキルカル
    ボニルである）の基であり；Bは、-(CHR22)r-、-CO-(CH
    R22)r-、-NR4-(CHR22)r-（R4は水素、低級アルキル、ア
    シル、低級アルキルスルホニル、フェニル、置換フェニ
    ル、ベンジルまたは置換ベンジルである）、-CO- NR5-
    (CHR22)r-（R5は水素、低級アルキルまたはフェニルで
    ある）、-CH=CH-(CHR22)r-、-OCOO-(CHR22)r-、-OOC-NH
    -(CHR22)r-、-NH-CO-(CHR22)r-、-CH2-CO-NH-(CHR22)
    r-、-(CH2) 2-NH-(CHR22)r-、-CH(OH)-(CHR22)r-（rは
    ゼロまたは１〜10の整数であり、R22は水素またはメチ
    ルであり、よって、１つのアルキレン基はメチル分岐を
    全く有さないか、または１つ以上のメチル分岐を有する
    ことができない）、=(CH-CH=CH)b-（bは１〜３の整
    数）、=CH-(CH2) c-（cはゼロまたは１〜９の整数）、
    (CH-CH)d=（dはゼロまたは1〜５の整数）、-CO-CH=CH-C
    H2-、-CO-CH2-CH(OH)-CH2-、CH(CH3)-CO-NH-CH2-、-CH=
    CH-CO-NH-(CH2)2-、-NH-、-O-、-S-、ジアルキルアミノ
    アルキルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルで
    あり；Tは窒素または炭素であり；Qは窒素、炭素、また
    は式 【化７】 であり、 qは１〜３の整数であり、 Kは、水素、フェニル、置換フェニル、アリールアルキ
    ル（フェニルは置換基を有することができる）、シンナ
    ミル、低級アルキル、ピリジルメチル、シクロアルキル
    アルキル、アダマンタンメチル、フリルメンチル、シク
    ロアルキル、低級アルコキシカルボニルまたはアシルで
    あり；単結合または二重結合を示す］。
  5. 【請求項５】 D4ドーパミンレセプター拮抗物質または
    製薬上許容されるその塩が、式IVの化合物、そのジアス
    テレオマーおよび光学異性体、ならびにそれらの製薬上
    許容される塩から選択される請求項１記載の薬剤組成
    物： 【化８】 ［ここで、Arは、フェニル、ナフチル、ベンゾオキサゾ
    ロニル、インドリル、インドロニル、ベンズイミダゾリ
    ル、キノリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベン
    ゾチエニル、オキサゾリルまたはベンゾオキサゾリルで
    あり；Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、
    ピリミジニルまたはピラジニルであり；Aは、O、S、S
    O、SO2、C=O、CHOHまたは-(CR3R4)-であり；nは０、１
    または２であり；ArおよびAr1のそれぞれは、独立して
    任意的に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シア
    ノ、ニトロ、チオシアノ、-SR、-SOR、-SO2R、-NHSO
    2R、-(C1-C6)アルコキシ、-NR1R2、-NRCOR1、-CONR
    1R2、Ph、-COR、-COOR、-(C1-C6)アルキル、１〜６個の
    ハロゲンで置換された-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シク
    ロアルキルおよびトリフルオロメトキシからなる群より
    独立して選択される１〜４個の置換基で置換されること
    ができ；それぞれの、かつどのR、R1およびR2も独立し
    て、水素、-(C1-C6)アルキル、フッ素、塩素、臭素およ
    びヨウ素から選択される１〜13個のハロゲンで置換され
    た-(C1-C6)アルキル、フェニル、ベンジル、-(C2-C6)ア
    ルケニル、-(C3-C6)シクロアルキルおよび-(C1-C6)アル
    コキシからなる群より選択され；それぞれの、かつどの
    R3およびR4も独立して、水素、メチル、エチル、n-プロ
    ピルまたはi-プロピルからなる群より選択される］。
  6. 【請求項６】 D4ドーパミンレセプターまたは製薬上許
    容されるその塩が、式Vの化合物、そのすべての立体異
    性体、またはそれらの製薬上許容される塩から選択され
    る請求項１記載の薬剤組成物： 【化９】 ［ここで、 R1は、フェニル、ナフチル、ベンゾオキサゾロニル、イ
    ンドリル、インドロニル、ベンズイミダゾリル、キノリ
    ル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニ
    ル、オキサゾリルまたはベンゾオキサゾリルであり；R2
    は、Hまたは(C1-C6)アルキルであり；R3は、フェニル、
    ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジ
    ニルであり；R4は、Hまたは(C1-C6)アルキルであり；R5
    は、Hまたは(C1-C6)アルキルであり；R1およびR3のそれ
    ぞれの基は、独立して任意的に、フルオロ、クロロ、ブ
    ロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、チオシアノ、-SR4、-S
    OR4、-SO2R4、-NHSO2R4、-(C 1-C6)アルコキシ、-NR
    4R5、-NR4COR5、-CONR4R5、フェニル、-COR4、-COOR4、
    -(C1-C6)アルキル、１〜６個のハロゲンで置換された-
    (C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキルおよびトリ
    フルオロメトキシからなる群より独立して選択される１
    〜４個の置換基で置換されることができ；Xは、O、S、S
    O、SO2、NR4、C=O、CH(OH)、CHR4、 【化１０】 であり；mは０、１または２であり；nは０、１または２
    である］。
  7. 【請求項７】 D4ドーパミンレセプターまたは製薬上許
    容されるその塩が、式VIの化合物またはその製薬上許容
    される酸付加塩および式VIAの化合物またはその製薬上
    許容される酸付加塩から選択される請求項１記載の薬剤
    組成物： 【化１１】 ［ここで、XはNまたはCHであり；Rはアリールまたはヘ
    テロアリールであるが、ただし、XがNであり、かつRが
    アリールであるときには、アリールは、フェニル；低級
    アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはニトロで１
    置換されたフェニル；低級アルキルで２置換されたフェ
    ニル；または低級アルコキシで３置換されたフェニルで
    はない］ 【化１２】 ［ここで、XはNまたはCHであり；Rはアリールまたはヘ
    テロアリールであるが、ただし、以下の条件がつく： (a) XがNまたはCHであり、かつRがアリールであるとき
    には、フェニルまたは、低級アルキル、低級アルコキシ
    もしくはハロゲンで１置換されたフェニルではないこ
    と；および(b) XがNであり、かつRがヘテロアリールで
    あるときには、ヘテロアリールは、2-、3-または4-ピリ
    ジニルではないこと］。
  8. 【請求項８】 D4ドーパミンレセプターまたは製薬上許
    容されるその塩が、式VIIおよびVIIAの化合物ならび
    に、その製薬上許容される塩、エステル、アミドおよび
    プロドラッグから選択される請求項１記載の薬剤組成
    物： 【化１３】 ［ここで、R1およびR2は独立して、水素または(C1-C6)
    アルキルであり；XはNまたはCHであり；かつR3は、フェ
    ニル、ナフチル、ヘテロアリール、置換フェニル、置換
    ナフチルまたは置換ヘテロアリールであり；各置換基
    は、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、
    -CN、-CF3またはスルホンアミドから独立して選択さ
    れ、ここで、式VIIまたはVIIAにおいて、基 【化１４】 が、ベンゾオキサジノン基に６または７位で結合す
    る］。
  9. 【請求項９】 D4ドーパミンレセプターまたは製薬上許
    容されるその塩が、式VIIBの化合物ならびに、その製薬
    上許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ
    から選択される請求項１記載の薬剤組成物： 【化１５】 ［ここで、XはNまたはCHであり；R1は水素またはメチル
    であり；かつR2はフェニルまたは置換フェニルであり、
    各置換基は、(C1-C6)アルキルまたはスルホンアミドか
    ら独立して選択され、基 【化１６】 が、ベンゾオキサジリオン基に６または７位で結合す
    る］。
  10. 【請求項１０】 哺乳動物においてアルツハイマー病ま
    たはパーキンソン病に関連する痴呆または認識障害を治
    療するための医薬組成物であって、(a) D4ドーパミンレ
    セプターまたは製薬上許容されるその塩；および(b) ア
    セチルコリンエステラーゼ阻害剤または製薬上許容され
    るその塩を含み、上記活性剤「a」および「b」は、２つ
    の剤の組合せを、アルツハイマー病またはパーキンソン
    病に関連する痴呆または認識障害をそれぞれ治療するの
    に有効にする量で存在する前記医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 使用されるアセチルコリンエステラー
    ゼ阻害剤または製薬上許容されるその塩が、以下の化合
    物から選択される請求項１０記載の医薬組成物：1-(2-
    メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-3-[1-(フェニ
    ルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(2-フェ
    ニル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-3-[1-(フェニル
    メチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(1-エチル-
    2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-3-[1-(フェ
    ニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(2-メ
    チル-6-ベンゾチアゾリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-
    ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(2-メチル-6-ベンゾチ
    アゾリル)-3-[1-(2-メチル-4-チアゾリル)メチル]-4-ピ
    ペリジニル]-1-プロパノン；1-(5-メチル-ベンゾ[b]チ
    エン-2-イル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]
    -1-プロパノン；1-(6-メチル-ベンゾ[b]チエン-2-イル)
    -3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノ
    ン；1-(3,5-ジメチル-ベンゾ[b]チエン-2-イル)-3-[1-
    (フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-
    (ベンゾ[b]チエン-2-イル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-
    ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(ベンゾフラン-2-イ
    ル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパ
    ノン；1-(1-フェニルスルホニル-6-メチル-インドール-
    2-イル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プ
    ロパノン；1-(6-メチル-インドール-2-イル)-3-[1-(フ
    ェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(1-
    フェニルスルホニル-5-アミノ-インドール-2-イル)-3-
    [1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；
    1-(5-アミノ-インドール-2-イル)-3-[1-(フェニルメチ
    ル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(5-アセチルア
    ミノ-インドール-2-イル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピ
    ペリジニル]-1-プロパノン；1-(6-キノリル)-3-[1-(フ
    ェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(5-
    インドリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-
    1-プロパノン；1-(5-ベンズチエニル)-3-[1-(フェニル
    メチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(6-キナゾ
    リル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロ
    パノン；1-(6-ベンゾオキサゾリル)-3-[1-(フェニルメ
    チル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(5-ベンゾフ
    ラニル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プ
    ロパノン；1-(5-メチル-ベンズイミダゾール-2-イル)-3
    -[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノ
    ン；1-(6-メチル-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[1-
    (フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-
    (5-クロロ-ベンゾ[b]チエン-2-イル)-3-[1-(フェニルメ
    チル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(5-アザイン
    ドール-2-イル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニ
    ル]-1-プロパノン；1-(6-アザベンゾ[b]チエン-2-イル)
    -3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノ
    ン；1-(1H-2-オキソ-ピロロ[2',3',5,6]ベンゾ[b]チエ
    ノ-2-イル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1
    -プロパノン；1-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-
    3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノ
    ン；1-(6-メトキシ-インドール-2-イル)-3-[1-(フェニ
    ルメチル)-4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(6-メト
    キシ-ベンゾ[b]チエン-2-イル)-3-[1-(フェニルメチル)
    -4-ピペリジニル]-1-プロパノン；1-(6-アセチルアミノ
    -ベンゾ[b]チエン-2-イル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-
    ピペリジニル]-1-プロパノン；および1-(5-アセチルア
    ミノ-ベンゾ[b]チエン-2-イル)-3-[1-(フェニルメチル)
    -4-ピペリジニル]-1-プロパノン。
  12. 【請求項１２】 使用されるアセチルコリンエステラー
    ゼ阻害剤が、以下の化合物およびそれらの製薬上許容さ
    れる塩から選択される請求項１０記載の医薬組成物：6-
    ヒドロキシ-3-[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニ
    ル]エチル]-1,2-ベンズイソオキサゾール；5-メチル-3-
    [2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル]-1,2-
    ベンズイソオキサゾール；6-メトキシ-3-[2-[1-(フェニ
    ルメチル)-4-ピペリジニル]エチル]-1,2-ベンズイソオ
    キサゾール；6-アセトアミド-3-[2-[1-(フェニルメチ
    ル)-4-ピペリジニル]エチル]-1,2-ベンズイソオキサゾ
    ール；6-アミノ-3-[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジ
    ニル]エチル]-1,2-ベンズイソオキサゾール；6-(4-モル
    ホリニル)-3-[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]
    エチル]-1,2-ベンズイソオキサゾール；5,7-ジヒドロ-3
    -[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル]-6H-
    ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-オン；3
    -[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル]-1,2
    -ベンズイソオキサゾール；3-[2-[1-(フェニルメチル)-
    4-ピペリジニル]エテニル]-1,2-ベンズイソオキサゾー
    ル；6-フェニルアミノ-3-[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピ
    ペリジニル]エチル]-1,2-ベンズイソオキサゾール；6-
    (2-チアゾリル)-3-[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジ
    ニル]エチル]-1,2-ベンズイソオキサゾール；6-(2-オキ
    サゾリル)-3-[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]
    エチル]-1,2-ベンズイソオキサゾール；6-ピロリジニル
    -3-[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル]-
    1,2-ベンズイソオキサゾール；5,7-ジヒドロ-5,5-ジメ
    チル-3-[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチ
    ル]-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-
    オン；6,8-ジヒドロ-3-[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペ
    リジニル]エチル]-7H-ピロロ[5,4-g]-1,2-ベンズイソオ
    キサゾール-7-オン；および3-[2-[1-(フェニルメチル)-
    4-ピペリジニル]エチル]-5,6,8-トリヒドロ-7H-イソオ
    キサゾロ[4,5-g]-キノリン-7-オン。
  13. 【請求項１３】 使用されるアセチルコリンエステラー
    ゼ阻害剤または製薬上許容されるその塩が、以下の化合
    物およびそれらの製薬上許容される塩から選択される請
    求項１０記載の医薬組成物：1-ベンジル-4-((5,6-ジメ
    トキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジン、1-ベ
    ンジル-4-((5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イルイン
    デニル)メチルピペリジン、1-ベンジル-4-((5-メトキシ
    -1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジン、1-ベンジル
    -4-((5,6-ジエトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピ
    ペリジン、1-ベンジル-4-((5,6-メテニレンジオキシ-1-
    インダノン)-2-イル)メチルピペリジン、1-(m-ニトロベ
    ンジル)-4-((5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル)メ
    チルピペリジン、1-シクロヘキシルメチル-4-((5,6-ジ
    メトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジン、1-
    (m-フルオロベンジル)-4-((5,6-ジメトキシ-1-インダノ
    ン)-2-イル)メチルピペリジン、1-ベンジル-4-((5,6-ジ
    メトキシ-1-インダノン)-2-イル)プロピルピペリジン、
    1-ベンジル-4-((5-イソプロポキシ-6-メトキシ-1-イン
    ダノン)-2-イル)メチルピペリジンおよび、以下に示し
    た式 【化１７】 を有する1-ベンジル-4-((5,6-ジメトキシ-1-オキソイン
    ダノン)-2-イル)プロペニルピペリジン。
  14. 【請求項１４】 使用されるD4ドーパミンレセプター
    が、以下の化合物およびそれらの製薬上許容される塩か
    ら選択される請求項１０記載の医薬組成物：(7R,9aS)-7
    -(4-フルオロフェノキシ)メチル-2-(5-クロロ-ピリジン
    -2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド
    [1,2-a]ピラジン；(7R,9aS)-7-(3,5-ジフルオロフェノ
    キシ)メチル-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-2,3,4,6,
    7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；3-
    [(7R,9aS)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-2,3,4,6,7,
    8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-イ
    ルメチル]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン；3-[(7R,9a
    S)-2-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,
    9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-イルメ
    チル]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン；(7R,9aS)-7-(4-
    フルオロフェノキシ)メチル-2-(5-フルオロ-ピリミジン
    -2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド
    [1,2-a]ピラジン；(7R,9aS)-7-(3,5-ジフルオロフェノ
    キシ)メチル-2-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-2,3,
    4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジ
    ン；(7R,9aS)-7-(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル-2-
    (5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オ
    クタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；(7R,9aS)-7-(3
    -シアノフェノキシ)メチル-2-(5-フルオロ-ピリミジン-
    2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,
    2-a]ピラジン；(7R,9aS)-7-(4-シアノフェノキシ)メチ
    ル-2-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,
    9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；(7R,9aS)
    -7-(4-ヨードフェノキシ)メチル-2-(5-フルオロ-ピリミ
    ジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリ
    ド[1,2-a]ピラジン；(7R,9aS)-7-(4-フルオロフェノキ
    シ)メチル-2-(4-フルオロフェニル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-
    オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；(7S,9aS)-7-
    (4-フルオロフェノキシ)メチル-2-(5-フルオロ-ピリミ
    ジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリ
    ド[1,2-a]ピラジン；(7S,9aS)-7-(2-カルボメトキシ-4-
    フルオロフェノキシ)メチル-2-(5-フルオロ-ピリミジン
    -2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド
    [1,2-a]ピラジン；(7S,9aS)-7-(2-ブロモ-4-フルオロフ
    ェノキシ)メチル-2-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-
    2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラ
    ジン；(7S,9aS)-7-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル
    フェノキシ)メチル-2-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)
    -2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピ
    ラジン；(7S,9aS)-7-(3,5-ジフルオロフェノキシ)メチ
    ル-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-
    オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；(7S,9aS)-7-
    (4-フルオロフェノキシ)メチル-2-(5-クロロ-ピリジン-
    2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,
    2-a]ピラジン；(7S,9aS)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェ
    ノキシ)メチル-2-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-2,
    3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジ
    ン；(7S,9aS)-7-(2,4-ジフルオロフェノキシ)メチル-2-
    (5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オ
    クタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；(7S,9aS)-7-(3
    -メチル-フェノキシ)メチル-2-(5-フルオロピリミジン-
    2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,
    2-a]ピラジン；(7S,9aS)-7-(3,4-ジフルオロ-フェノキ
    シ)メチル-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2,3,4,6,
    7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；(7
    S,9aS)-7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)メチル-2-(5-フ
    ルオロピリミジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒ
    ドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；(7S,9aS)-7-(3-シア
    ノ-フェノキシ)メチル-2-(5-フルオロピリミジン-2-イ
    ル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]
    ピラジン；(7S,9aS)-7-(3-トリフルオロメチル-フェノ
    キシ)メチル-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2,3,4,
    6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；
    (7S,9aS)-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)メチル
    -2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-
    オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；(7S,9aS)-7-
    (3-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)メチル-2-(5-フ
    ルオロピリミジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒ
    ドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン；(7S,9aS)-7-(3-メト
    キシ-フェノキシ)メチル-2-(5-フルオロピリミジン-2-
    イル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-
    a]ピラジン；(7S,9aS)-7-(4-メトキシ-フェノキシ)メチ
    ル-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2,3,4,6,7,8,9,9
    a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン。
  15. 【請求項１５】 使用されるD4ドーパミンレセプター
    が、以下の化合物およびそれらの製薬上許容される塩か
    ら選択される請求項１０記載の医薬組成物：(7S,8aS)-7
    -(4-フルオロフェノキシ)メチル-2-(5-クロロピリジン-
    2-イル)-1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-
    a]ピラジン；(7S,8aS)-7-(3,5-ジフルオロフェノキシ)
    メチル-2-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,2,3,4,6,7,8,8
    a-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン；(7S,8aS)-7-
    (3-シアノフェノキシ)メチル-2-(5-クロロピリジン-2-
    イル)-1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]
    ピラジン；(7S,8aS)-7-(4-シアノフェノキシ)メチル-2-
    (5-クロロピリジン-2-イル)-1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタ
    ヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン；(7S,8aS)-7-(4-フルオ
    ロベンジル)オキシ-2-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,2,
    3,4,6,7,8,8a-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン；
    (7S,8aS)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,2,3,4,6,7,
    8,8a-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル ベ
    ンゾエート；(7S,8aS)-7-(4-フルオロフェノキシ)メチ
    ル-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-1,2,3,4,6,7,8,8
    a-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン；(7S,8aS)-7-
    (3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル-2-(5-フルオロピリ
    ミジン-2-イル)-1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒドロ-ピロ
    ロ[1,2-a]ピラジン；(7S,8aS)-7-(3-シアノフェノキシ)
    メチル-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-1,2,3,4,6,
    7,8,8a-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン；(7S,8a
    S)-7-(4-シアノフェノキシ)メチル-2-(5-フルオロピリ
    ミジン-2-イル)-1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒドロ-ピロ
    ロ[1,2-a]ピラジン；(7S,8aS)-7-(4-フルオロベンジル)
    オキシ-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-1,2,3,4,6,
    7,8,8a-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン；(7S,8a
    S)-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-1,2,3,4,6,7,8,8
    a-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル ベン
    ゾエート；(7S,8aS)-7-(3-シアノベンジル)オキシ-2-(5
    -フルオロピリミジン-2-イル)-1,2,3,4,6,7,8,8a-オク
    タヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン。
  16. 【請求項１６】 使用されるD4ドーパミンレセプター
    が、以下の化合物およびそれらの製薬上許容される塩か
    ら選択される請求項１０記載の医薬組成物：1-(2,5-ジ
    クロロフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピ
    ペラジン；1-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(3,4,5-トリメ
    トキシベンジル)-ピペラジン；1-(3,4-ジクロロフェニ
    ル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；1-
    (2,3-ジメチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジ
    ル)-ピペラジン；1-(3,4-ジメチルフェニル)-4-(3,4,5-
    トリメトキシベンジル)-ピペラジン；1-(2-クロロ-3-メ
    チルフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペ
    ラジン；1-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-4-(3,4,5-ト
    リメトキシベンジル)-ピペラジン；1-(2-クロロ-5-メチ
    ルフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラ
    ジン；1-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリ
    メトキシベンジル)-ピペラジン；1-(3-クロロ-4-メチル
    フェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジ
    ン；1-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメ
    トキシベンジル)-ピペラジン；1-(3-クロロ-4-メチルフ
    ェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジ
    ン；1-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメ
    トキシベンジル)-ピペラジン；1-(4-クロロ-2-メチルフ
    ェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジ
    ン；1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメ
    トキシベンジル)-ピペラジン；1-ピリジン-2-イル-4-
    (3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；4-フェニ
    ル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペリジン；1-フ
    ェニル-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；
    1-(2-クロロフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジ
    ル)-ピペラジン；1-(3-クロロフェニル)-4-(3,4,5-トリ
    メトキシベンジル)-ピペラジン；1-(4-クロロフェニル)
    -4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；1-o-ト
    リル-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；1-
    m-トリル-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジ
    ン；1-m-トリル-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペ
    ラジン；1-(2-メトキシフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキ
    シベンジル)-ピペラジン；1-(3-メトキシフェニル)-4-
    (3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；1-(４-メ
    トキシフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピ
    ペラジン；1-(2,5-ジクロロフェニル)-4-(3,4,5-トリメ
    トキシベンジル)-ピペラジン；1-(2,3-ジクロロフェニ
    ル)-4-(1,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジン；1-
    (3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジ
    ル)-ピペラジン；1-(2,3-ジメチルフェニル)-4-(3,4,5-
    トリメトキシベンジル)-ピペラジン；1-(3,4-ジメチル
    フェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジ
    ン；1-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメ
    トキシベンジル)-ピペラジン；1-(2-クロロ-4-メチルフ
    ェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジ
    ン；1-(2-クロロ-5-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメ
    トキシベンジル)-ピペラジン；1-(3-クロロ-2-メチルフ
    ェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジ
    ン；1-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメ
    トキシベンジル)-ピペラジン；1-(5-クロロ-2-メチルフ
    ェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジ
    ン；1-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメ
    トキシベンジル)-ピペラジン；1-(4-クロロ-3-メチルフ
    ェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジ
    ン；1-ピリジン-2-イル-4-(3,4,5-トリメトキシベンジ
    ル)-ピペラジン；4-フェニル-1-(3,4,5-トリメトキシベ
    ンジル)-ピペリジン；1-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-
    4-(2,3-ジメトキシベンジル)-ピペラジン；1-(2-クロロ
    -3-メチルフェニル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-ピペ
    ラジン；1-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(2,5-ジメ
    トキシベンジル)-ピペラジン；1-(2-クロロ-3-メチルフ
    ェニル)-4-(3,4-ジメトキシベンジル)-ピペラジン；1-
    (2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(2,3-ジメトキシベン
    ジル)-ピペラジン；1-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-
    (2,4-ジメトキシベンジル)-ピペラジン；1-(2-クロロ-3
    -メチルフェニル)-4-(2,5-ジメトキシベンジル)-ピペラ
    ジン；および1-(2-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(3,4-
    ジメトキシベンジル)-ピペラジン。
  17. 【請求項１７】 使用されるD4ドーパミンレセプター
    が、以下の化合物およびそれらの製薬上許容される塩か
    ら選択される請求項１０記載の医薬組成物：4-[4-(3-オ
    キソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル
    メチル)-ピペラジン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
    6-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-ピペラジン-1-イルメチ
    ル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；6-(4-p-トリル
    -ピペラジン-1-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン
    -3-オン；6-(4-フェニル-ピペラジン-1-イルメチル)-4H
    -ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；7-(4-p-トリル-ピペ
    ラジン-1-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オ
    ン；7-(4-フェニル-ピペラジン-1-イルメチル)-4H-ベン
    ゾ[1,4]オキサジン-3-オン；7-[4-(3,4-ジメチルフェニ
    ル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサ
    ジン-3-オン；6-[4-(5-メチルピリジン-2-イル)-ピペラ
    ジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オ
    ン；6-(4-p-トリル-ピペリジン-1-イルメチル)-4H-ベン
    ゾ[1,4]オキサジン-3-オン；6-[4-(3,4-ジメチルフェニ
    ル)-ピペリジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサ
    ジン-3-オン；6-(4-チアゾール-2-イル-ピペラジン-1-
    イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；6-(4-
    ベンゾチアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-4
    H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；6-[4-(4,5-ジメチル
    -チアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4H-ベ
    ンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；6-(4-ナフタレン-2-イル
    -ピペラジン-1-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン
    -3-オン；6-[4-(3-クロロフェニル)-ピペラジン-1-イル
    メチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；6-[4-(3,4
    -ジクロロフェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4H-ベ
    ンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；2-[4-(3-オキソ-3,4-ジ
    ヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチル)-ピペ
    ラジン-1-イル]ベンゾニトリル；6-[4-(4-メトキシフェ
    ニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキ
    サジン-3-オン；6-[4-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-ピ
    ペラジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-
    オン；6-[4-(4-フルオロ)フェニル)-ピペラジン-1-イル
    メチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；6-[4-(3-
    トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチ
    ル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；6-[4-(3,5-ジ
    メチルフェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ
    [1,4]オキサジン-3-オン；6-[4-(2-クロロフェニル)-ピ
    ペラジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-
    オン；6-[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラ
    ジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オ
    ン；6-[4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン-1-イルメチ
    ル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；7-[4-(5-メチ
    ルピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4H-ベ
    ンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；7-[4-(4-メトキシ-フェ
    ニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキ
    サジン-3-オン；7-[4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン-
    1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；7-
    [4-(3,4-ジメチルフェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]
    -4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；6-[4-(4-メトキシ
    フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]
    オキサジン-3-オン；7-[4-(4-メトキシフェニル)-ピペ
    リジン-1-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オ
    ン；7-(4-フェニルピペリジン-1-イルメチル)-4H-ベン
    ゾ[1,4]オキサジン-3-オン；7-(4-ナフタレン-2-イル-
    ピペラジン-1-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-
    3-オン；または7-(4-p-トリル-ピペリジン-1-イルメチ
    ル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン。
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