KR20130045379A - 글리신 수송 억제제 화합물과 항정신병약의 조합물 - Google Patents

글리신 수송 억제제 화합물과 항정신병약의 조합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료에 사용될 수 있는 글리신 수송 억제제(GlyT1) 및 비정형 항정신병약의 약제 조합물에 관한 것이다.

Description

글리신 수송 억제제 화합물과 항정신병약의 조합물{COMBINATION OF GLYT1 COMPOUND WITH ANTIPSYCHOTICS}
본 발명은 정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료에 사용될 수 있는 글리신 수송 억제제(GlyT1) 및 비정형 항정신병약의 약제 조합물에 관한 것이다.
정신분열증은 인구 1000명당 1.4 내지 4.6 범위로 유병률 추정을 갖는 심각하고 만성적인 정신병이다[2.1]. 정신분열증 장애는 회색 및 백색 물질 구조 중에서 가능한 신경발달 이상을 포함하는, 유전적 및 환경적 인자의 조합물에 의해 야기된다. 증상 현상의 근간으로, 모노아민성 및 글루타메이트성 신경전달(예를 들어 도파민, 세로토닌, 아드레날린, 노르아드레날린 및 글루타메이트)의 교란이 제안되었다.
이들 경로는 중추신경계(CNS) 중에 넓게 존재하고, 따라서 잠재적으로 지각, 감정 처리, 인지 및 행동에 관련된 많은 구역에 영향을 줄 수 있다. 최근까지, 도파민 가설은 정신분열증의 주요 병리생리적 이론이었고, 주로 상기 질병의 급성 악화를 억제하는데 있어서 D2 길항제의 효과에 기초한다.
청소년기 또는 초기 성인기 동안 전형적으로 나타나는 정신분열증의 증상은 통상적으로 양성, 음성 또는 인지성으로서 분류된다. 양성 증상은 환각, 망상, 의심, 틀에 박힌 사고, 신체 고려, 특이한 생각 내용 또는 판단 및 이해의 부족을 포함한다. 음성 증상은 둔화된 정동(blunted affect), 정서적 위축, 불량한 관계, 수동적인/무관심한 사회적 위축, 자발성 및 대화의 흐름의 결핍, 운동 지체 또는 능동적인 사회 회피를 포함하는 결핍의 군이다. 인지 결핍, 예컨대 작업적 기억, 언어적 기억, 주의 및 실행 기능이 또한 병의 주요 특징이다[2.2, 2.3].
현재 비정형 항정신병약은 주로 양성 증상의 관리에 효과적이지만, 음성 증상 및 인지 결핍에 대한 최소의 효과를 가질 뿐만 아니라 유의한 부작용과 관련된다. 양성 증상, 음성 증상 및 인지 결핍 모두의 효과적인 치료는 정신분열증에서 가장 높은 미충족 요구이다[2.3, 2.4].
제 1 세대 항정신병약은 효과적이지만 추체외로 증상의 유의한 발생 정도와 관련되는 반면, 제 2 세대 (비정형) 항정신병약은 추체외로 부작용을 야기하기 위한 경향을 덜 갖지만 증가된 발생 정도 및 대사증후군의 심각성과 관련된다.
정신분열증의 치료를 위한 통상의 항정신병약은 올란자핀(2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라진일)-10H-티에노[2.3-b][1.5]벤조다이아제핀)이다. 올란자핀은 비정형 항정신병약으로서 공지된 약물 부류에 속한다. 상기 부류의 다른 구성원은 팔리페리돈(3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-6,7,8,9-테트라하이드로-9-하이드록시-2-메틸-), 리스페리돈(3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디노]에틸]-2.메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-[1.2-a]피리미딘-4-온), 아리피프라졸(7-{4-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]부톡시}-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온), 퀘티아핀(에탄올, 2-[2-(4-다이벤조[b,f]티아제핀-11-일-1-피페라진일)에톡시]-) 및 지프라시돈(5-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라진일]에틸]-6-클로로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온)을 포함한다.
정신분열증의 치료를 위한 가장 통상의 약물은 올란자핀이다. 올란자핀은 알파-1, 도파민, 히스타민, 무스카리닉 및 세로토닌 유형 2(5-HT2) 수용체에 결합한다.
올란자핀은 정신분열증의 치료, 조울증의 장기 치료를 위해 승인되고 조울증과 관련된 우울 삽화의 치료 및 저항성 우울증의 치료를 위한 플루옥세틴과 조합물된다. 항정신병약, 예컨대 올란자핀을 사용한 치료는 심각한 부작용을 야기할 수 있다. 미 식품의약국은 모든 비정형 항정신병약이 고혈당증 및 당뇨병(상기 둘다는 대사증후군의 인자임)의 발병의 위험에 대한 경고를 포함할 것을 요구한다. 이들 효과는 체중 증가를 유도하기 위한 약물의 능력에 관련될 수 있다. 이는 올란자핀 및 이의 부류 중 다른 항정신병 치료제의 사용에 의한 증가된 혈당치 및 제 2 형 당뇨병의 강화된 위험일 수 있다.
따라서, 현재 비정형 항정신병약에 비해 개선된 안전성 및 내약성(tolerability) 프로필을 갖는 신규한 요법에 대한 요구가 있다. 예를 들어, 신규 치료는 체중 증가, 추체외로 증상, 또는 글루코스 및 지질 대사에 대한 효과와 관련되지 않아야 한다[2.4, 2.5, 2.6].
본 발명의 목적은 비정형 항정신병약, 및 GlyT1에 대한 억제제인 화합물을 포함하는, 비정형 항정신병약 단독의 치료로부터 공지된 부작용 프로필에 영향을 주거나 이러한 프로필을 증가시키지 않고 정신분열증의 음성 및 양성 증상의 치료를 위한 약제 조합물이다.
적합한 GlyT1 억제제는 국제특허출원공개 제 05/014563 호에 개시된 화합물, 예를 들어, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 또는 이의 거울상이성질체 형태인 것으로 나타났다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Ar은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 치환된 6-원 헤테로아릴 기이되, 상기 헤테로아릴 기는 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R2는 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬이고;
R3, R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시이고;
R5는 SO2R10이고;
R10은 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 (C1-C6)-알킬이다.
도 1은 L-687,414-유도된 과운동에 대한 리스페리돈에 첨가된 저용량 RG1678의 효과를 나타낸다.
도 2는 L-687,414-유도된 과운동에 대한 RG1678에 첨가된 저용량 리스페리돈의 효과를 나타낸다.
도 3은 L-687,414-유도된 과운동에 대한 올란자핀에 첨가된 저용량 RG1678의 효과를 나타낸다.
도 4는 L-687,414-유도된 과운동에 대한 RG1678에 첨가된 저용량 올란자핀의 효과를 나타낸다.
용어 "1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴"은 1가 방향족 탄소환 라디칼, 예를 들어 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일 또는 1,3,5-트라이아진일을 지칭한다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 지칭한다.
용어 "할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬"은 예를 들어 하기 기를 지칭한다: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2Cl, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 또는 CH(CH2F)CH2F.
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기산 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 포괄한다.
보다 자세하게, 본 발명의 목적은 리스페리돈, 팔리페리돈, 올란자핀, 아리피프라졸, 퀘티아핀 및 지프라시돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 비정형 항정신병약, 및
rac-[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온;
rac-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
rac-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온;
rac-[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온;
rac-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
[5-메탄설폰일-2-((S 또는 R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
[5-메탄설폰일-2-((R 또는 S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온; 및
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-메탄온
으로부터 선택된 GlyT1 억제제를 포함하는 약제 조합물이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 리스페리돈, 팔리페리돈, 올란자핀, 아리피프라졸, 퀘티아핀 및 지프라시돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 비정형 항정신병약, 및 GlyT1 억제제인 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 약제 조합물을 포함한다.
상기 언급된 바와 같은 약제 조합물은 정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료를 위해 비정형 항정신병약 및 화학식 I의 GlyT1 억제제를 포함한다.
본 발명의 추가 목적은 정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료를 위한, 리스페리돈, 팔리페리돈, 올란자핀, 아리피프라졸, 퀘티아핀 및 지프라시돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 비정형 항정신병약, 및
rac-[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온;
rac-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
rac-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온;
rac-[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온;
rac-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
[5-메탄설폰일-2-((S 또는 R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
[5-메탄설폰일-2-((R 또는 S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온; 및
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-메탄온
으로부터 선택된 GlyT1 억제제를 포함하는 약제 조합물의 용도이다.
보다 자세하게, 본 발명의 추가 목적은 정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료를 위한, 리스페리돈, 팔리페리돈, 올란자핀, 아리피프라졸, 퀘티아핀 및 지프라시돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 비정형 항정신병약, 및 GlyT1 억제제인 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 포함하는 약제 조합물의 용도이다.
본 발명의 추가 목적은 비정형 항정신병약 및 화학식 I의 GlyT1 억제제, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 및 이의 거울상이성질체 형태의 조합물의 효과량을 이를 필요로 하는 인간에게 투여함을 포함하는, 정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료 방법이다.
본 발명의 추가 양태는 비정형 항정신병약, 및
rac-[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온;
rac-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
rac-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온;
rac-[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온;
rac-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
[5-메탄설폰일-2-((S 또는 R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
[5-메탄설폰일-2-((R 또는 S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온; 및
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-메탄온
으로부터 선택된 GlyT1 억제제의 조합물의 효과량을 이를 필요로 하는 인간에게 투여함을 포함하는, 정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료 방법이다.
보다 구체적으로, 본 발명의 양태는 리스페리돈, 팔리페리돈, 올란자핀, 아리피프라졸, 퀘티아핀 또는 지프라시돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 비정형 항정신병약, 및 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온인 GlyT1 억제제의 조합물의 효과량을 이를 필요로 하는 인간에게 투여함을 포함하는, 정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료 방법이다.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 1의 4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(RG1678)이다:
[화학식 1]
Figure pct00002
바람직한 조합물은 RG1678 및 리스페리돈 또는 올란자핀을 포함한다.
RG1678은 선택적으로 GLYT1(NMDA-R 부근의 글리신의 뇌 세포 외 수준을 조절하는 것으로 공지된 수송체)을 억제한다[2.7, 2.8]. 글리신의 증가는 정신분열증 환자의 중추신경계에서 결핍되고/되거나 차선적으로 작용할 것으로 생각되는 NMDA-R 시냅스 활성의 양성 조절을 야기한다[2.8, 2.9, 2.10]. 기존 항정신병 요법에 비한 장점은 D2/5-HT2A 부류 부채가 전혀 없는, 결과적으로 우수한 사회적 및 작용적 결과, 및 개선된 내약성 프로필을 야기할 수 있는 음성 증상 및 인지 결핍을 개선하기 위한 잠재성을 포함한다.
NMDA 수용체 기능 저하 가설 및 GlyT1 억제 개념
정신분열증의 병리생리학에서 NMDA-R 기능 저하의 관련을 강조하는 성장 신체의 증거는 정상 개체 및 동물, 및 유전적 분석 및 정신분열증을 앓는 환자의 연구로부터 지난 18년 동안 진화하여 왔다[2.4, 2.10, 2.11]. 따라서, NMDA 수용체 작용화의 증가를 목표로 하는 치료 중재는 정신분열증 환자의 정신 건강에 유의한 이점을 가질 것으로 예상된다[2.4, 2.5, 2.9, 2.10].
글리신이 NMDA-R 착체에서 필수 공작용제이므로[2.10], NMDA-R 매개된 신경전달을 강화하기 위한 일 전략은 NMDA-R과 공발현되어 시냅스 틈(cleft)으로부터의 글리신 제거에 책임이 있는 전뇌에서 유일한 염화 나트륨 의존성 글리신 수송체인 글리신 수송체 1(GLYT1)을 억제함으로써 시냅스 NMDA 수용체의 국부 미세환경 중 글리신의 세포 외 수준을 증가시키는 것이다[2.9, 2.10]. 여러 전임상 기록은 GLYT1 억제에 의한 도파민성 신경전달의 조절을 증명하는 최근의 발견과 같이 상기 접근을 위한 지지를 제공한다[2.9, 2.12, 2.13].
부가물로서 글리신, D-세린 및 사르코신의 임상 실험
정신분열증 및 정신병의 치료에서 상기 접근을 위한 추가 지지는 글리신 및 D-세린(NMDA-R의 글리신 부위에서 공작용제) 및 사르코신(원형의 약한 GLYT1 억제제)이 통상적인 요법에 첨가된 경우 정신분열증 환자의 양성, 음성 및 인지 증상을 개선시킨 임상 연구로부터 비롯된다[2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18].
행동 분석은 생체내 활성 화합물의 빠른 확인을 위해 개발되었다(문헌[D. Alberati et al 2010; Pharmacol Biochem, Behav, accepted for publication]). 상기 방법은 L-687,414((3R,4R)-3-아미노-1-하이드록시-4-메틸 피롤리딘-2-온, NMDA 수용체 착체의 글리신 부위에서 부분적인 작용제)의 투여를 통해 NMDA 수용체를 차단하기 때문에, 마우스에서 과운동의 유도에 기초한다. 글리신 및 GlyT1 억제제가, NMDA 수용체 결합 부위로부터 L-687,414를 대체할 수 있고, 따라서 NMDA 수용체 차단에 의해 유도된 행동 변화를 정상화할 수 있는 시냅스 글리신 증가(직접적인 글리신 투여 또는 GlyT1 억제에 의해 유도됨)를 통해 아마도 L-687,414에 의해 유도된 과운동을 투여 의존적으로 차단하였음이 제시되었다. 게다가, 정신병 약물, 예컨대 항우울제, 벤조다이아제핀 또는 진통제가 L-687,414에 의해 유도된 과운동을 예방할 수 없었던 반면, 항정신병약(할로페리돌, 올란자핀, 리스페리돈 및 아리피프라졸)은 모두 용량 의존적 방식으로 상기 행동 효과를 예방하는데 효과적인 것으로 관찰되었다. 따라서, 상기 신규한 행동 분석은 GlyT1 억제제 및 항정신병약의 생체내 활성을 철저하고 확실하게 검출한다 .
통상적인 요법에 첨가된 경우 정신분열증 환자의 양성, 음성 및 인지 증상을 개선하는데 있어서 글리신, D-세린(NMDA 수용체의 글리신-부위에서 공작용제) 및 사르코신(약한 GLYT1 억제제)의 효능을 입증한 임상 연구의 관점에서, RG1678과 항정신병약의 조합물의 효과는 L-687,414에 의해 장애가 있는 마우스에서 조사되었다.
재료 및 방법
약물
에프. 호프만-라 로슈(F. Hoffmann-La Roche)의 메디시날 케미스트리 디파트먼트에 의해 공지된 방법에 따라, RG1678([4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2 트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온, 국제특허출원공개 제 05/014563 호) 및 L-687,414((3R,4R)-3-아미노-1-하이드록시-4-메틸 피롤리딘-2-온, 문헌[Tetrahedron Letters, Vol. 49, issue 42, 2008, 6079-6080]) 및 올란자핀을 합성하고, 시그마(Sigma)로부터 리스페리돈을 구입하였다. 모든 약물을 H2O/0.3% 트윈(Tween) 80 중에 용해하고 10 ml/kg 체중의 용량으로 경구적으로 투여하였다.
동물
이파 크레도(Iffa Credo, 프랑스 리온 소재)로부터 공급된 수컷 NMRI 마우스 (20 내지 30 g)를 조절된 온도(20 내지 22℃) 및 12 시간 명암 주기(오전 6:00에 명)에서 동물 사육장에서 수용하였다. 동물을 임의로 사료 및 물에 접근하도록 하였다. 본 연구에서 사용된 실험 과정은 연방 및 지역 규정 준수에 따라 바젤시 주 동물 보호위원회로부터 사전 승인을 받았다. 오전 8:00 내지 오후 2:00의 시간 동안 행동 실험을 수행하였다.
마우스에서 L-687,414-유도된 과운동의 역전
컴퓨터화된 디지스캔(Digiscan) 16 동물 활성 모니터링 시스템(옴니테크 일렉트로닉스(Omnitech Electronics, 미국 오하이오주 콜롬버스 소재)을 사용하여 이동성 활성을 정량화하였다. 데이터를 12 시간 명암 주기로 방음실에 방치된 8개의 디지스캔 활성 챔버로부터 동시에 수득하였다. 오전 06:30 내지 오후 5:00의 광 위상 동안 실험을 수행하였다. 각각의 활성 모니터링 챔버는 보이지 않는 수평 수직 적외선 센서 빔에 의해 둘러싸인 바닥에 톱밥 베딩을 갖는 플렉시글라스(Plexiglas) 상자(41 x 41 x 28 cm; W x L x H)로 이루어졌다. 각각 마우스를 제공하기 위해 20 x 20 cm의 이동 공간을 갖도록 챔버를 플렉시글라스에 의해 나눴다. 상자당 2 마리의 동물을 동시에 모니터링하였다. 끊임없이 빔 상태 정보가 수집되는 컴퓨터에 연결된 디지스캔 분석기에 챔버를 연결하였다. 활성 검출기는 연속된 상태로부터 중단된 상태까지 또는 반대의 상태로 빔 변화의 시간 수를 계수함으로써 작동한다. 각각의 동물에 대한 광전지 빔 중단의 기록을 실험 세션의 기간 동안 5분 마다 수행하였다. 마우스를 상이한 복용량 또는 경구로 투여된 고정된 저용량에서 RG1678로 먼저 처리하고, 30 분 후 상이한 복용량 또는 경구로 투여된 고정된 저용량에서 항전신병약으로 처리하였다. 항정신병약 처리하고 15 분 후, 마우스를 50 mg/kg의 L-687,414로 피하 주사하였다. 이어서, 신규 환경의 자유 탐험을 허용하는 15 분 습관화 위상 동안 마우스를 집 우리로부터 기록 챔버로 옮겼다. 이어서, 수평 활성을 60 분 기간 동안 기록하였다. RG1678 단독으로 또는 항정신병약(y1)과 조합물으로 주어진 용량에서 동물의 각각의 군에 대한 수평 활성 값을 L-687,414-유도된 과운동의 %로서 나타내고, 등식(((y1 - 비히클 수평 활성)/(L-687,414 수평 활성 - 비히클 수평 활성)) x 100)에 따라 산출하였다. 용량 반응 실험을 위해, GlyT1 억제제 또는 항정신병약(y1)의 주어진 용량에서 동물의 각각의 군에 대한 수평 활성 값을 L-687,414-유도된 과운동의 %로서 나타내고, 등식(((y1 - 비히클 수평 활성)/(L-687,414 수평 활성 - 비히클 수평 활성)) x 100)에 따라 산출하였다. ID50 값(L-687,414-유도된 과운동의 50%를 억제하는 각각의 화합물의 용량으로서 정의됨)을 엑셀(Excel)-기준 컴퓨터 곡선 적정 프로그램을 사용하여 용량 반응 데이터의 선형 회귀 분석에 의해 산출하였다.
결과
모든 실험에서 50 mg/kg 용량의 L-687,414가 사용되었는데, 이는 비히클-처리된 동물과 비교하여 마우스 중 높고 믿을 수 있는 행동 활성화를 유도하는 것으로 종래 발견되었기 때문이다. RG1678, 리스페리돈 및 올란자핀은 및 모든 투여 의존적으로 역전된 과운동이 마우스에서 L-687,414에 의해 유도되었다.
도 1: L-687,414-유도된 과운동에 대한 리스페리돈에 첨가된 저용량 RG1678의 효과
수컷 NMRI 마우스를 0.6 mg/kg의 RG1678로 경구로 처리하고, 30 분 후 0.003 내지 0.3 mg/kg의 용량의 리스페리돈으로 경구로 처리하였다. 15 분 후 50 mg/kg의 L-687,414를 피하 주사하였다. 대조군 동물을 비히클 단독으로 또는 비히클 및 L-687,414로 처리하였다. 모터 활성의 기록을 15 분 후에 시작하고 1 시간 지속하였다. 데이터는 1 군당 8 마리 동물에 대한 평균이다. 회색 실선: 리스페리돈 단독; 흑색 실선: 리스페리돈 및 0.6 mg/kg의 RG1678; 흑색 파선: RG1678 단독에 의해 유도된 과운동의 19% 전환을 기준으로 리스페리돈 및 0.6 mg/kg의 RG1678의 예상된 효과. 리스페리돈 단독의 ED50은 0.023 mg/kg였다.
결과
저용량의 RG1678(0.6 mg/kg)을 리스페리돈(용량 반응 곡선)에 첨가한 경우, 상기 항정신병약의 효능은 리스페리돈 및 RG1678 단독에 근거하여 예상된 것보다 더 높은 수준으로 향상되었다(도 1).
도 2: L-687,414-유도된 과운동에 대한 RG1678에 첨가된 저용량 리스페리돈의 효과
수컷 NMRI 마우스를 0.1 내지 1 mg/kg의 용량의 RG1678로 경구로 처리하고, 30 분 후 0.005 mg/kg의 리스페리돈으로 경구로 처리하였다. 15 분 후 50 mg/kg의 L-687,414를 피하 주사하였다. 대조군 동물을 비히클 단독으로 또는 비히클 및 L-687,414로 처리하였다. 모터 활성의 기록을 15 분 후에 시작하고 1 시간 지속하였다. 데이터는 1 군당 8 마리 동물에 대한 평균이다. 회색 실선: RG1678 단독; 흑색 실선: RG1678 및 리스페리돈; 흑색 파선: 리스페리돈 단독에 의해 유도된 과운동의 15% 전환을 기준으로 RG1678 및 0.005 mg/kg의 리스페리돈의 예상된 효과. RG1678 단독의 ED50은 0.76 mg/kg였다(도 2).
결과
저용량의 리스페리돈(0.005 mg/kg)을 RG1678(용량 반응)에 첨가한 경우, 도 1의 효과와 동일한 효과가 관찰되었다.
도 3: L-687,414-유도된 과운동에 대한 올란자핀에 첨가된 저용량 RG1678의 효과
수컷 NMRI 마우스를 0.6 mg/kg의 RG1678로 경구로 처리하고, 30 분 후 0.003 내지 0.3 mg/kg의 용량의 올란자핀으로 경구로 처리하였다. 15 분 후 50 mg/kg의 L-687,414를 피하 주사하였다. 대조군 동물을 비히클 단독으로 또는 비히클 및 L-687,414로 처리하였다. 모터 활성의 기록을 15 분 후 시작하고 1 시간 지속하였다. 데이터는 1 군당 8 마리 동물에 대한 평균이다. 회색 실선: 올란자핀 단독; 흑색 실선: 올란자핀 및 0.6 mg/kg의 RG1678; 흑색 파선: RG1678 단독에 의해 유도된 과운동의 21% 전환을 기준으로 올란자핀 및 0.6 mg/kg의 RG1678의 예상된 효과. 올란자핀 단독의 ED50은 0.06 mg/kg였다.
결과
저용량의 RG1678(0.6 mg/kg)을 올란자핀(용량 반응 곡선)에 첨가한 경우, 유사한 효과가 관찰되었고, 상기 항정신병약의 효능은 올란자핀 및 RG1678 단독에 근거하여 예상된 것보다 더 높은 수준으로 향상되었다(도 3).
도 4: L-687,414-유도된 과운동에 대한 RG1678에 첨가된 저용량 올란자핀의 효과
수컷 NMRI 마우스를 0.1 내지 3 mg/kg의 용량의 RG1678로 경구로 처리하고, 30 분 후 0.05 mg/kg의 올란자핀으로 경구로 처리하였다. 15 분 후 50 mg/kg의 L-687,414를 피하 주사하였다. 대조군 동물을 비히클 단독으로 또는 비히클 및 L-687,414로 처리하였다. 모터 활성의 기록을 15 분 후 시작하고 1 시간 지속하였다. 데이터는 1 군당 8 마리의 동물에 대한 평균이다. 회색 실선: RG1678 단독; 흑색 실선: RG1678 및 올란자핀; 흑색 파선: 올란자핀 단독에 의해 유도된 과운동의 34% 전환을 기준으로 RG1678 및 올란자핀 0.05mg/kg의 예상된 효과. RG1678 단독의 ED50은 0.83 mg/kg였다.
결과
저용량의 올란자핀(0.05 mg/kg)을 RG1678(용량 반응)에 첨가한 경우, RG1678의 분명히 향상된 효능이 검출될 수 있었다. 그러나, 상기 조합물에서 관찰된 효과는 올란자핀 및 RG1678 단독의 효능에 근거하여 예상된 것과 가까웠다(도 4).
전체적으로 보아 이들 행동 약리학 연구는 저용량의 RG1678과 항정신병약의 조합물이 이들의 효능을 향상시킨다는 개념을 지지한다. 활성 성분 단독의 효능과 비교할 경우, GlyT1 억제제 및 비정형 항정신병약의 조합물의 효능은 증가되었다.
비정형 항정신병약, 예를 들어 올란자핀, 및 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 염은 약제, 예를 들어 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분, 셀룰로즈 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 이러한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 통상적으로 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 생성에 적합한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
게다가, 약학 제제는 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 다른 치료적으로 가치있는 물질까지 함유할 수 있다.
또한, 비정형 항정신병약, 예를 들어 올란자핀, 및 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제가 본 발명의 목적이고, 상기 약제의 제조 방법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 항정신병 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 산 부가 염 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만듦을 포함한다.
복용량은 광범위하게 변화될 수 있지만, 각각 특정 경우에 개별적인 요건에 따라 조정되어야 하는 것은 물론이다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 복용량은 1 일 당 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 항정신병약 및 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용되는 염으로 변할 수 있다. 1일 복용량은 단일 용량으로서 또는 분할된 용량으로서 투여될 수 있고, 또한, 지시되는 것으로 밝혀지면 상기 상한치가 초과될 수도 있다. 통상적으로, 승인된 지역 처방 정보에 따른 양으로 1차 비정형 항정신병약이 투여된다.
정제 제형(습식 과립화)
Figure pct00003
제조 과정
1. 품목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적합한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 품목 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합하고, 적합한 압축기상에서 압축한다.
캡슐 제형
Figure pct00004
제조 과정
1. 품목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30 분 동안 혼합한다.
2. 품목 4 및 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐 내에 충전한다.
올란자핀 정제 제형
Figure pct00005
제조 과정
1. 품목 1 내지 5를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적합한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 품목 6을 첨가하고 3 분 동안 혼합하고, 적합한 압축기상에서 압축한다.
조합물 제형
Figure pct00006
제조 과정
1. 품목 1 내지 6을 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적합한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 품목 7 및 8을 첨가하고 3 분 동안 혼합하고, 적합한 압축기상에서 압축한다.
참고 문헌
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009

Claims (14)

  1. 비정형 항정신병약(atypical antipsychotic drug); 및
    하기 화학식 I의 글리신 수송 억제제(GlyT1) 수용체 길항제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 또는 이의 거울상이성질체 형태
    를 포함하는 약제 조합물:
    화학식 I
    Figure pct00010

    상기 식에서,
    Ar은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 치환된 6-원 헤테로아릴 기이되, 상기 헤테로아릴 기는 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R2는 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬이고;
    R3, R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시이고;
    R5는 SO2R10이고;
    R10은 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 (C1-C6)-알킬이다.
  2. 제 2 항에 있어서,
    리스페리돈, 팔리페리돈, 올란자핀, 아리피프라졸, 퀘티아핀 및 지프라시돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 비정형 항정신병약; 및
    rac-[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온;
    rac-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
    rac-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온;
    rac-[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온;
    rac-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
    [5-메탄설폰일-2-((S 또는 R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
    [5-메탄설폰일-2-((R 또는 S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
    [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온; 및
    [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-메탄온
    으로부터 선택된 GlyT1 수용체 길항제
    를 포함하는 약제 조합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    리스페리돈, 팔리페리돈, 올란자핀, 아리피프라졸, 퀘티아핀 및 지프라시돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 비정형 항정신병약; 및
    GlyT1 수용체 길항제인 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온
    을 포함하는 약제 조합물.
  4. 올란자핀 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 비정형 항정신병약; 및
    하기 화학식 1의 GlyT1 수용체 길항제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 또는 이의 거울상이성질체 형태
    를 포함하는 약제 조합물:
    화학식 1
    Figure pct00011
  5. 제 1 항에 있어서,
    정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료를 위한, 비정형 항정신병약 및 GlyT1 수용체 길항제를 포함하는 약제 조합물.
  6. 정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료를 위한, 비정형 항정신병약 및 하기 화학식 I의 GlyT1 수용체 길항제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 또는 이의 거울상이성질체 형태를 포함하는 약제 조합물의 용도:
    화학식 I
    Figure pct00012

    상기 식에서,
    Ar은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 치환된 6-원 헤테로아릴 기이되, 상기 헤테로아릴 기는 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R2는 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬이고;
    R3, R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시이고;
    R5는 SO2R10이고;
    R10은 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 (C1-C6)-알킬이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료를 위한, 리스페리돈, 팔리페리돈, 올란자핀, 아리피프라졸, 퀘티아핀 및 지프라시돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 비정형 항정신병약, 및
    rac-[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온;
    rac-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
    rac-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온;
    rac-[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온;
    rac-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
    [5-메탄설폰일-2-((S 또는 R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
    [5-메탄설폰일-2-((R 또는 S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
    [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온; 및
    [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-메탄온
    으로부터 선택된 GlyT1 수용체 길항제
    를 포함하는 약제 조합물의 용도.
  8. 제 7 항에 있어서,
    정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료를 위한, 리스페리돈, 팔리페리돈, 올란자핀, 아리피프라졸, 퀘티아핀 및 지프라시돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 비정형 항정신병약, 또는 GlyT1 수용체 길항제인 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온
    을 포함하는 약제 조합물의 용도.
  9. 제 8 항에 있어서,
    올란자핀 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 비정형 항정신병약, 및 하기 화학식 1의 GlyT1 수용체 길항제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 또는 이의 거울상이성질체 형태를 포함하는 약제 조합물의 용도:
    화학식 1
    Figure pct00013
  10. 비정형 항정신병약, 및 하기 화학식 I의 GlyT1 수용체 길항제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 또는 이의 거울상이성질체 형태의 조합물의 효과량을 이를 필요로 하는 인간에게 투여함을 포함하는, 정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료 방법:
    화학식 I
    Figure pct00014

    상기 식에서,
    Ar은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 치환된 6-원 헤테로아릴 기이되, 상기 헤테로아릴 기는 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R2는 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬이고;
    R3, R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시이고;
    R5는 SO2R10이고;
    R10은 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 (C1-C6)-알킬이다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    정신분열증의 음성 증상의 치료를 위해, 비정형 항정신병약, 및
    rac-[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온;
    rac-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
    rac-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온;
    rac-[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온;
    rac-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
    [5-메탄설폰일-2-((S 또는 R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
    [5-메탄설폰일-2-((R 또는 S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
    [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온; 및
    [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-메탄온
    으로부터 선택된 GlyT1 수용체 길항제
    의 조합물의 효과량을 이를 필요로 하는 인간에게 투여함을 포함하는, 정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    리스페리돈, 팔리페리돈, 올란자핀, 아리피프라졸, 퀘티아핀 및 지프라시돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 비정형 항정신병약, 및 GlyT1 수용체 길항제인 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 조합물의 효과량을 이를 필요로 하는 인간에게 투여함을 포함하는, 정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    올란자핀 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 비정형 항정신병약, 및 하기 화학식 1의 GlyT1 수용체 길항제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 또는 이의 거울상이성질체 형태를 포함하는, 정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료 방법:
    화학식 1
    Figure pct00015
  14. 상기 기재된 바와 같은 발명.
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