JP2013533297A - ＧｌｙＴ１化合物と抗精神病薬との組合せ - Google Patents

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Abstract

本発明は、統合失調症の陽性症状および陰性症状の処置のために使用することのできる、グリシン輸送体阻害剤（ＧｌｙＴ１）および非定型抗精神病薬の薬学的組合せに関する。

Description

本発明は、統合失調症の陽性症状および陰性症状の処置のために使用することができる、グリシントランスポーター阻害剤（ＧｌｙＴ１）および非定型抗精神病薬の薬学的組合せに関する。
統合失調症は、有病率の推定値が人口１０００人あたり１．４〜４．６人の範囲の重症で慢性の精神病である［２．１］。統合失調症性障害は、遺伝要因と環境要因との組合せによって引き起こされ、それらには、灰白質および白質の構造における確度の高い神経発達異常が含まれる。根底にある症候性現象、モノアミン作動性およびグルタミン酸作動性神経伝達（例えばドーパミン、セロトニン、アドレナリン、ノルアドレナリン、グルタミン酸）の撹乱が提言されている。
これらの経路は、ＣＮＳに広く存在し、したがって知覚、感情処理、認知、および行動に関与する多数の領域に影響を及ぼす潜在力がある。最近まで、ドーパミン仮説は、主として統合失調症の急性増悪の制御におけるＤ２アンタゴニストの有効性に基づき、この疾患の主要な病態生理学的理論であった。
典型的には青年期または成人期初期に出現する統合失調症の症状は、通常、陽性症状、陰性症状または認知症状と分類される。陽性症状には、幻覚、妄想、猜疑心、常同的思考、心気症、不自然な思考内容または判断力と病識の欠如が挙げられる。陰性症状は、情動の平板化、情動的ひきこもり、疎通性の障害、受動性／意欲低下による社会的ひきこもり、会話の自発性と流暢さの欠如、運動減退または自主的な社会回避を含む一群の欠陥である。作業記憶、言語記憶、注意および実行機能などの認知障害も、この病気の顕著な特徴である［２．２、２．３］。
現在の非定型抗精神病薬は、本来、陽性症状の管理に効果的であるが、陰性症状および認知障害に最小限の効果しか有さず、加えて顕著な副作用と関連する。陽性症状と陰性症状の両方ならびに認知障害の効果的な処置は、統合失調症においてまだ対処されていない最高に必要なものである［２．３］、［２．４］。
第一世代抗精神病薬は、有効であるが、錐体外路症状の顕著な発生率と関連する一方で、第二世代（非定型）抗精神病薬は、錐体外路の副作用を引き起こす傾向が低いが、代謝症候群の発生率および重篤度の増加に関連する。
統合失調症の処置のための一般的な抗精神病薬は、オランザピン（２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２．３−ｂ］［１．５］ベンゾジアゼピン）である。オランザピンは、非定型抗精神病薬として知られている薬物クラスに属する。このクラスの他のメンバーには、パリペリドン（３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド−［１．２−ａ］ピリミジン−４−オン）、リスペリドン（３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２．メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１．２−ａ］ピリミジン−４−オン）、アリピプラゾール（７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン）、クエチアピン（エタノール、２−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］−）およびジプラシドン（５−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）が挙げられる。
統合失調症の処置のための最も一般的な薬物はオランザピンである。オランザピンは、α−１レセプター、ドーパミンレセプター、ヒスタミンレセプター、ムスカリンレセプターおよびセロトニン２型（５−ＨＴ２）レセプターに結合する。オランザピンは、統合失調症の処置および双極性障害の長期処置のために、ならびにフルオキセチンと組合せて双極性障害に関連するうつ病エピソードの処置および抵抗性うつ病の処置のために承認されている。
オランザピンなどの抗精神病薬を用いた処置は、重篤な副作用につながるおそれがある。米国食品医薬品局は、全ての非定型抗精神病薬にどちらも代謝症候群での要因である高血糖および糖尿病を発生するリスクに関する警告を収載するよう求めている。これらの作用は、薬物が体重増加を誘導する能力に関係する場合がある。オランザピンおよびそのクラスの他の抗精神病薬の投薬で血糖値増加およびＩＩ型糖尿病のリスクが増強するおそれがある。
したがって、現在の非定型抗精神病薬よりも改善された安全性および耐容性プロファイルを有する新しい治療法の必要がある。例えば、新しい処置は体重増加、錐体外路症状またはグルコースおよび脂質代謝に対する作用と関連すべきではない［２．４、２．５、２．６］。
本発明の目的は、非定型抗精神病薬単独の処置から公知の副作用プロファイルに影響すること／それを増大させることなしに、統合失調症の陰性症状および陽性症状を処置するための、非定型抗精神病薬、およびＧｌｙＴ１に対する阻害剤である化合物を含む薬学的組合せである。
適切なＧｌｙＴ１阻害剤は、国際公開公報第０５／０１４５６３号に開示されている化合物、例えば式Ｉ：
Figure 2013533297
［式中、
Ａｒは、１、２または３個の窒素原子を含む置換された６員ヘテロアリール基であり、そして該ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはハロゲンによって置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから成る群より選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲンによって置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、相互に独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり；
Ｒ５はＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ１０は、場合によりハロゲンによって置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである］
で示される化合物またはその薬学的に許容されうる酸付加塩およびその鏡像異性形態であるであることが示された。
「１、２または３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール」という用語は、一価芳香族炭素環式基、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたは１，３，５−トリアジニルを意味する。
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
「ハロゲンによって置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル」という用語は、例えば以下の基：ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＦＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３またはＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２Ｆを意味する。
「薬学的に許容されうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸および有機酸との塩を包含する。
さらに詳細には、本発明の目的は、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピンまたはジプラシドンからなる群より選択される非定型抗精神病薬、ならびに
ｒａｃ−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
ｒａｃ−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
ｒａｃ−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
ｒａｃ−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
ｒａｃ−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（ＳもしくはＲ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（ＲもしくはＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンまたは
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
より選択されるＧｌｙＴ１阻害剤を含む薬学的組合せである。
より具体的には、本発明は、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピンまたはジプラシドンからなる群より選択される非定型抗精神病薬、およびＧｌｙＴ１阻害剤［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの薬学的組合せを含む。
上述の薬学的組合せは、統合失調症における陽性症状および陰性症状の処置のための、非定型抗精神病薬および式Ｉで示されるＧｌｙＴ１阻害剤を含む。
本発明のさらなる目的は、統合失調症における陽性症状および陰性症状の処置のための、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピンまたはジプラシドンから成る群より選択される非定型抗精神病薬、ならびに
ｒａｃ−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
ｒａｃ−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
ｒａｃ−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
ｒａｃ−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
ｒａｃ−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（ＳもしくはＲ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（ＲもしくはＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンまたは
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
より選択されるＧｌｙＴ１阻害剤を含む薬学的組合せの使用である。
より詳細には、本発明のさらなる一目的は、統合失調症における陽性症状および陰性症状の処置のための、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピンまたはジプラシドンから成る群より選択される非定型抗精神病薬、およびＧｌｙＴ１阻害剤［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを含む薬学的組合せの使用である。
本発明のさらなる一目的は、統合失調症における陽性症状および陰性症状の処置のための方法であって、それを必要とするヒトに非定型抗精神病薬、ならびに式Ｉで示されるＧｌｙＴ１阻害剤およびその薬学的に許容されうる酸付加塩およびその鏡像異性形態の組合せの有効量を投与することを含む方法である。
さらなる一態様は、統合失調症における陽性症状および陰性症状の処置のための方法であって、それを必要とするヒトに非定型抗精神病薬、ならびに
ｒａｃ−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
ｒａｃ−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
ｒａｃ−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
ｒａｃ−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
ｒａｃ−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（ＳもしくはＲ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（ＲもしくはＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンまたは
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
より選択されるＧｌｙＴ１阻害剤の組合せの有効量を投与することを含む方法である。
より具体的には、本発明の一態様は、統合失調症における陽性症状および陰性症状の処置のための方法であって、それを必要とするヒトにリスペリドン、パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピンまたはジプラシドンから成る群より選択される非定型抗精神病薬、および［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンより選択されるＧｌｙＴ１阻害剤の組合せの有効量を投与することを含む方法である。
本発明の一態様は、化合物４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（ＲＧ１６７８）である。
Figure 2013533297
好ましい組合せは、ＲＧ１６７８、およびリスペリドンまたはオランザピンを含む。
ＲＧ１６７８は、ＮＭＤＡ−Ｒ近傍でグリシンの脳細胞外レベルをコントロールすることが知られている輸送体であるＧＬＹＴ１を選択的に阻害する［２．７、２．８］。グリシンの増加は、統合失調症患者の中枢神経系において欠損し、かつ／または最適以下に機能すると考えられているＮＭＤＡ−Ｒシナプス活性の正のモデュレーションにつながる［２．８、２．９、２．１０］。既存の抗精神病療法に比べた利点には、陰性症状および認知障害を改善する潜在性が含まれ、それは結果として、よりよい社会的および機能的転帰に、ならびにＤ２／５−ＨＴ２Ａクラスの不都合を欠如することから改善された耐容性プロファイルにつながりうる。
ＮＭＤＡレセプター機能低下仮説およびＧｌｙＴ１阻害の概念
統合失調症の病態生理へのＮＭＤＡ−Ｒ機能低下の関与を強調している、ますます増える一連の証拠が、過去１８年にわたり正常な個体および動物での研究から、ならびに遺伝解析および統合失調症の患者から発展している［２．４、２．１０、２．１１］。したがって、ＮＭＤＡレセプターの機能発揮を増大させることを目的とする治療的介入が、統合失調症の患者の心の健康に顕著な有益性を有すると予想される［２．４、２．５、２．９、２．１０］。
グリシンは、ＮＭＤＡ−Ｒ複合体での必須の共アゴニストであり［２．１０］、ＮＭＤＡ−Ｒ介在性神経伝達を高める一戦略は、前脳における唯一のナトリウム−塩化物依存性グリシントランスポーターであって、前脳でＮＭＤＡ−Ｒと共発現し、シナプス間隙からのグリシン除去を担うグリシントランスポーター１（ＧＬＹＴ１）を阻害することによってシナプスＮＭＤＡレセプターの局所微小環境中のグリシンの細胞外レベルを上げることである［２．９、２．１０］。ＧＬＹＴ１阻害によるドーパミン作動性神経伝達のレギュレーションを実証している最近の知見と同様に、いくつかの前臨床報告が、このアプローチに関する裏付けを提供している［２．９、２．１２、２．１３］。
付加としてのグリシン、Ｄ−セリンおよびサルコシンの臨床試験
統合失調症および精神病の処置におけるこのアプローチに関する追加的な裏付けは、グリシンおよびＤ−セリン（ＮＭＤＡ−Ｒのグリシン部位での共アゴニスト）およびサルコシン（プロトタイプの弱ＧＬＹＴ１阻害剤）が、従来療法に付加された場合に、統合失調症患者における陽性、陰性および認知症状を改善した臨床試験から得られる［２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８］。
in vivoの活性化合物の迅速同定のために行動アッセイが開発された（D. Alberati et al 2010; Pharmacol Biochem, Behav、採録決定済）。この方法は、ＮＭＤＡレセプター複合体のグリシン部位での部分アゴニストであるＬ−６８７，４１４（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−オンの投与によるＮＭＤＡレセプターの遮断を原因とする、マウスにおける自発運動の亢進誘導に基づく。グリシンおよびＧｌｙＴ１阻害剤は、最もありそうなことにはシナプスのグリシンを上昇させ（グリシンの直接投与またはＧｌｙＴ１阻害のいずれかにより誘導される）、それが今度はＮＭＤＡレセプターの結合部位からＬ−６８７，４１４を移動させることができ、したがってＮＭＤＡレセプターの遮断により誘導される行動変化を正常化することを介して、Ｌ−６８７，４１４によって誘導される自発運動の亢進を用量依存的に遮断することが示された。加えて、抗うつ薬、ベンゾジアゼピンまたは鎮痛薬などの精神活性薬はＬ−６８７，４１４によって誘導される自発運動の亢進を予防できなかったが、抗精神病薬（ハロペリドール、オランザピン、リスペリドンおよびアリピプラゾール）は全て用量依存的にこの行動作用の予防に有効であることが観察された。したがって、この新規な行動アッセイは、ＧｌｙＴ１阻害剤および抗精神病薬のin vivo活性を強く確実に検出する。
従来療法に付加した場合に、グリシン、Ｄ−セリン（ＮＭＤＡレセプターのグリシン部位での共アゴニスト）およびサルコシン（弱ＧＬＹＴ１阻害剤）が統合失調症患者における陽性、陰性および認知症状を改善する有効性を実証した臨床試験に照らして、抗精神病薬と組合せたＲＧ１６７８の効果を、Ｌ−６８７，４１４を曝露されたマウスで研究した。
材料および方法
薬物
ＲＧ１６７８、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（国際公開公報第０５／０１４５６３号）およびＬ−６８７，４１４、（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−オン（Tetrahedron Letters, Vol. 49, issue 42, 2008, 6079-6080）およびオランザピンは、エフ．ホフマン−ラ ロシュの医化学部門が公知の方法にしたがって合成し、リスペリドンはSigmaから購入した。全ての薬物をＨ２Ｏ／０．３％Tween 80に溶解し、１０ml/kg体重の体積で経口投与した。
動物
Iffa Credo（Lyon, France）から供給された雄性ＮＭＲＩマウス（２０〜３０ｇ）を、制御された温度（２０〜２２℃）および１２時間の明暗サイクル（午前６：００に点灯）の飼育施設に収容した。動物に食物および水を自由に摂取させた。本発明に使用した実験手順は、連邦および地域の規制の遵守に基づきバーゼル市州動物保護委員会から予め承認を受けていた。行動実験は、午前８：００から午後２：００の間に行った。
マウスにおけるＬ−６８７，４１４で誘導された自発運動の亢進の後退
コンピュータ処理Digiscan 16動物活動モニタリングシステム（Omnitech Electronics, Columbus, Ohio）を、自発運動を定量するために使用した。１２時間の明暗サイクルを加えた防音室内に入れた８個のDigiscan活動チャンバーからデータを同時に得た。午前０６：３０から午後５：００の間の明期に実験を行った。それぞれの活動モニタリングチャンバーは、目に見えない水平および垂直赤外線センサービームに囲まれた床の上におがくずの床敷を入れたプレキシガラス製ボックス（４１×４１×２８cm；Ｗ×Ｌ×Ｈ）から成った。チャンバーをプレキシガラスの十字によって分割し、各マウスに２０×２０cmの移動スペースを提供した。ボックス１個あたり２匹のマウスを同時にモニタリングした。ビームの状態の情報を常に収集するコンピュータに連結したDigiscanアナライザーにチャンバーを接続した。ビームが中断されていない状態から中断された状態に、またはその逆に変化する回数を計数することによって活動検出装置が作動する。５分ごとに実験セッションの期間にわたり個別の動物についてのフォトセルビーム中断の記録をとった。マウスをまずp.o,.投与された異なる用量または一定低用量のＲＧ１６７８で処置し、３０分後にp.o.投与された異なる用量または一定低用量の抗精神病薬で処置した。抗精神病薬処置の１５分後にマウスに５０mg/kgのＬ−６８７，４１４のs.c.注射を行った。次に、マウスをそのホームケージから記録チャンバーに１５分の馴らし期の間移し、新しい環境を自由に探索させた。次に、水平活動を６０分間記録した。所与の用量のＲＧ１６７８単独でのまたは抗精神病薬（ｙ１）と組合せたときの各群の動物についての水平活動値をＬ−６８７，４１４が誘導する自発運動の亢進の％として表現し、式（（（ｙ１−ビヒクルの水平活動性）／（Ｌ−６８７，４１４の水平活動性−ビヒクルの水平活動性））×１００）にしたがって計算した。用量反応実験については、所与の用量のＧｌｙＴ１阻害剤または抗精神病薬（ｙ１）での各動物群についての水平活動性値をＬ−６８７，４１４誘導自発運動の亢進のパーセントとして表現し、式（（（ｙ１−ビヒクルの水平活動性）／（Ｌ−６８７，４１４の水平活動性−ビヒクルの水平活動性））×１００）にしたがって計算した。Ｌ−６８７，４１４が誘導する自発運動の亢進の５０％阻害を生じる各化合物の用量として定義されるＩＤ５０値は、エクセルに基づくコンピュータ曲線あてはめプログラムを使用する用量反応データの一次回帰分析により計算した。
結果
ビヒクル処置動物に比べてマウスに高く信頼できる行動活性化をトリガーすることが以前に見出されたことから、全ての実験で５０mg/kg用量のＬ−６８７，４１４を使用した。ＲＧ１６７８、リスペリドンおよびオランザピンならびに全てがマウスにおいてＬ−６８７，４１４によって誘導される自発運動の亢進を用量依存的に後退させた。
Ｌ−６８７，４１４が誘導する自発運動の亢進に及ぼすリスペリドンに追加された低用量ＲＧ１６７８の効果。雄性ＮＭＲＩマウスを０．６mg/kgのＲＧ１６７８でp.o.処置し、続いて３０分後に０．００３〜０．３mg/kgの範囲の用量のリスペリドンでp.o.処置した。１５分後に５０mg/kgのＬ−６８７，４１４の皮下注射を行った。対照動物にはビヒクルのみまたはビヒクルおよびＬ−６８７，４１４を投与した。運動活動の記録を１５分後に開始し、１時間継続した。データは、１群あたり８匹の動物に基づく平均である。灰色の実線：リスペリドン単独；黒の実線：リスペリドン＋０．６mg/kgのＲＧ１６７８；黒の破線：ＲＧ１６７８単独によって誘導された自発運動の亢進の１９％後退に基づく、リスペリドンおよび０．６mg/kgのＲＧ１６７８の予想された作用。リスペリドン単独のＥＤ５０は０．０２３mg/kgであった。結果 低用量のＲＧ１６７８（０．６mg/kg）をリスペリドンに追加した場合（用量反応曲線）、この抗精神病薬の有効性は、リスペリドンおよびＲＧ１６７８単独に基づき予想されたレベルよりも高いレベルまで増強した（図１）。 Ｌ−６８７，４１４が誘導する自発運動の亢進に及ぼす、ＲＧ１６７８に追加された低用量リスペリドンの効果。雄性ＮＭＲＩマウスを、０．１〜１mg/kgの用量範囲のＲＧ１６７８でp.o.処置し、続いて３０分後に０．００５mg/kgのリスペリドンでp.o.処置した。１５分後に５０mg/kgのＬ−６８７，４１４の皮下注射を行った。対照動物にビヒクル単独またはビヒクルおよびＬ−６８７，４１４を投与した。運動活動の記録を１５分後に開始し、１時間継続した。データは、１群あたり８匹の動物に基づく平均である。灰色の実線：ＲＧ１６７８単独；黒の実線：ＲＧ１６７８＋リスペリドン；黒の破線：リスペリドン単独によって誘導された自発運動の亢進の１５％後退に基づく、ＲＧ１６７８および０．００５mg/kgのリスペリドンの予想された作用。ＲＧ１６７８単独のＥＤ５０は０．７６mg/kgであった（図２）。結果 低用量のリスペリドン（０．００５mg/kg）をＲＧ１６７８に追加した場合（用量反応）、図１と同じ作用が観察された。 Ｌ−６８７，４１４が誘導する自発運動の亢進に及ぼす、オランザピンに追加された低用量ＲＧ１６７８の効果。雄性ＮＭＲＩマウスを０．６mg/kgのＲＧ１６７８でp.o.処置し、続いて３０分後に０．００３〜０．３mg/kgの用量範囲のオランザピンでp.o.処置した。１５分後に５０mg/kgのＬ−６８７，４１４の皮下注射を行った。対照動物にビヒクル単独またはビヒクルおよびＬ−６８７，４１４を投与した。運動活動の記録を１５分後に開始し、１時間継続した。データは、１群あたり８匹の動物に基づく平均である。灰色の実線：オランザピン単独；黒の実線：オランザピン＋０．６mg/kgのＲＧ１６７８；黒の破線：ＲＧ１６７８単独によって誘導された自発運動の亢進の２１％後退に基づく、オランザピンおよび０．６mg/kgのＲＧ１６７８の予想された作用。オランザピン単独のＥＤ５０は０．０６mg/kgであった。結果 低用量のＲＧ１６７８（０．６mg/kg）をオランザピンに追加した場合（用量反応曲線）、類似の作用が観察され、この場合も、この抗精神病薬の有効性がオランザピンおよびＲＧ１６７８単独に基づき予想されたレベルよりも高いレベルまで増強した（図３）。 Ｌ−６８７，４１４が誘導する自発運動の亢進に及ぼす、ＲＧ１６７８に追加された低用量オランザピンの効果。雄性ＮＭＲＩマウスを０．１〜３mg/kgの用量範囲のＲＧ１６７８でp.o.処置し、続いて３０分後に０．０５mg/kgのオランザピンでp.o.処置した。１５分後に５０mg/kgのＬ−６８７，４１４の皮下注射を行った。対照動物にビヒクルのみまたはビヒクルおよびＬ−６８７，４１４を投与した。運動活動の記録を１５分後に開始し、１時間継続した。データは、１群あたり８匹の動物に基づく平均である。灰色の実線：ＲＧ１６７８単独；黒の実線：ＲＧ１６７８＋オランザピン；黒の破線：オランザピン単独によって誘導された自発運動の亢進の３４％後退に基づく、ＲＧ１６７８および０．０５mg/kgのオランザピンの予想された作用。ＲＧ１６７８単独のＥＤ５０は０．８３mg/kgであった。結果 低用量のオランザピン（０．０５mg/kg）をＲＧ１６７８に追加した場合（用量反応）、ＲＧ１６７８の明らかに増強した有効性を観察することができた。しかしながらこの組合せでは、観察された効果は、オランザピンおよびＲＧ１６７８単独の有効性に基づき予想されたレベルに近かった（図４）。
まとめると、これらの行動薬理学的研究は、抗精神病薬と組合せた低用量のＲＧ１６７８がそれらの有効性を増強するという考えを実際に裏付けている。活性成分のみの有効性と比べた場合、ＧｌｙＴ１阻害剤および非定型抗精神病薬の組合せの有効性は増加した。
非定型抗精神病薬、例えばオランザピン、ならびに式Ｉで示される化合物および薬学的に許容されうる塩は、例えば医薬製剤の形態で医薬として使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ゼラチン硬カプセル剤および軟カプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかしながら、その投与は、直腸に、例えば坐剤の形態で、または非経口的に、例えば注射液の形態でも行うことができる。
式Ｉで示される化合物は、医薬製剤の製造用の薬学的に不活性な無機または有機担体を用いて製造することができる。例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠およびゼラチン硬カプセル剤用の担体として、乳糖、トウモロコシデンプン、セルロースまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。ゼラチン軟カプセル剤用の適切な担体は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。しかしながら活性物質の性質によっては、ゼラチン軟カプセル剤の場合にたいてい担体は必要ない。液剤およびシロップ剤を製造するための適切な担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤用に適切な担体は、例えば、天然油または硬化油、ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
そのうえ医薬製剤は、保存料、溶解剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含有しうる。それらは、また、なお他の治療的に価値のある物質を含有しうる。
非定型抗精神病薬、例えばオランザピン、および式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容されうる塩および治療的に不活性な担体を含有する医薬もまた、それらの製造方法と同じく本発明の目的であり、その方法は、式Ｉで示される１個以上の化合物、ならびに抗精神病化合物および／または薬学的に許容されうる酸付加塩ならびに所望により１個以上の他の治療的に価値のある物質を１個以上の治療不活性な担体と一緒にガレヌス投与形態にすることを含む。
薬用量は広い範囲内で変動する場合があり、もちろん各々の場合で個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、抗精神病薬、および一般式Ｉで示される化合物または対応する量のその薬学的に許容されうる塩の成人用の薬用量は、約０．０１mg〜約１０００mgまで変動することができる。１日投与量は、単回用量としてまたは分割用量で投与することができ、加えて、上限を超えた適応と分かっている場合は、上限を超えることもできる。通常、主な非定型抗精神病薬は、承認されたその地域の処方情報による用量範囲で投与される。
錠剤製剤（湿式造粒）
品目 成分 mg/錠
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 活性化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３． Ｓｔａ−Ｒｘ１５００ ６ ６ ６ ３０
４． 微結晶セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５． ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造手順
１． 品目１、２、３および４を混合し、精製水を用いて造粒する。
２． 顆粒を５０℃で乾燥させる。
３． 適切な粉砕装置に顆粒を通過させる。
４． 品目５を加え３分間混合する；適切なプレスで圧縮する。
カプセルの処方
品目 成分 mg/カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 活性化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 含水乳糖 １５９ １２３ １４８ −−−
３． トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４． タルク １０ １５ １０ ２５
５． ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造手順
１． 品目１、２および３を適切なミキサー中で３０分間混合する。
２． 品目４および５を添加し、３分間混合する。
３． 適切なカプセルに充填する。
オランザピン錠の処方
品目 成分 mg/カプセル
２．５mg ７．５mg １５．０mg ２０．０mg
１． オランザピン ２．５ ７．５ １５．０ ２０．０
２． 乳酸一水和物 ８９．０ ８４．０ ７６．５ ７１．５
３． ヒドロキシプロピルセルロース ７．５ ７．５ ７．５ ７．５
（Hyprolose）
４． クロスポビドン ４．５ ４．５ ４．５ ４．５
５． 微結晶セルロース ４５．０ ４５．０ ４５．０ ４５．０
６． ステアリン酸マグネシウム １．５ １．５ １．５ １．５
合計 １５０．０ １５０．０ １５０．０ １５０．０
製造手順
１． 品目１〜５を混合し、精製水を用いて造粒する。
２． 顆粒を５０℃で乾燥させる。
３． 顆粒に適切な粉砕装置を通過させる。
４． 品目６を添加し、３分間混合する；適切なプレスで圧縮する。
合剤
品目 成分 mg/カプセル
ＧｌｙＴ１阻害剤／抗精神病薬 5.0/2.5 25.0/2.5 100.0/15.0mg
１． Ｇｌｙｔ１阻害剤 ５．０ ２５．０ １００．０
２． オランザピン ２．５ ２．５ １５．０
３． 乳酸一水和物 １６６．２５ １４６．２５ ５８．７５
４． ポビドンＫ３０ １２．５ １２．５ １２．５
５． クロスカルメロースナトリウム ７．５ ７．５ ７．５
６． 微結晶セルロース ５０．０ ５０．０ ５０．０
７． ステアリン酸マグネシウム １．２５ １．２５ １．２５
８． タルク ５．０ ５．０ ５．０
合計 ２５０．０ ２５０．０ ２５０．０
製造手順
１． 品目１〜６を混合し、精製水を用いて造粒する。
２． 顆粒を５０℃で乾燥させる。
３． 適切な粉砕装置に顆粒を通過させる。
４． 品目７および８を添加し、３分間混合する；適切なプレスで圧縮する。
Figure 2013533297
Figure 2013533297

Claims (14)

  1. 非定型抗精神病薬、ならびに式
    Figure 2013533297
    ［式中、
    Ａｒは、１、２または３個の窒素原子を含む置換された６員ヘテロアリール基であり、そして該ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはハロゲンによって置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく；
    Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
    Ｒ２は、ハロゲンによって置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、相互に独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり；
    Ｒ５は、ＳＯ２Ｒ１０であり；
    Ｒ１０は、ハロゲンによって場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである］
    で示されるＧｌｙＴ１レセプターアンタゴニストおよびその薬学的に許容されうる酸付加塩およびその鏡像異性形態を含む薬学的組合せ。
  2. リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピンまたはジプラシドンから成る群より選択される非定型抗精神病薬、ならびに
    ｒａｃ−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
    ｒａｃ−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ｒａｃ−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
    ｒａｃ−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
    ｒａｃ−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［５−メタンスルホニル−２−（（ＳもしくはＲ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［５−メタンスルホニル−２−（（ＲもしくはＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンまたは
    ［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
    より選択されるＧｌｙＴ１レセプターアンタゴニストを含む、請求項２記載の薬学的組合せ。
  3. リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピンまたはジプラシドンから成る群より選択される非定型抗精神病薬、およびＧｌｙＴ１レセプターアンタゴニスト［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを含む、請求項２記載の薬学的組合せ。
  4. オランザピンまたはリスペリドンから成る群より選択される非定型抗精神病薬、ならびに
    Figure 2013533297
    であるＧｌｙＴ１レセプターアンタゴニストおよびその薬学的に許容されうる酸付加塩およびその鏡像異性形態を含む薬学的組合せ。
  5. 統合失調症における陽性症状および陰性症状の処置のための、非定型抗精神病薬およびＧｌｙＴ１レセプターアンタゴニストを含む、請求項１記載の薬学的組合せ。
  6. 統合失調症における陽性症状および陰性症状の処置のための、非定型抗精神病薬、ならびに式
    Figure 2013533297
    ［式中、
    Ａｒは、１、２または３個の窒素原子を含む置換６員ヘテロアリール基であり、そして該ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはハロゲンによって置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから成る群より選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく；
    Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
    Ｒ２は、ハロゲンによって置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、相互に独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり；
    Ｒ５は、ＳＯ２Ｒ１０であり；
    Ｒ１０は、ハロゲンによって場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである］
    で示されるＧｌｙＴ１レセプターアンタゴニストおよびその薬学的に許容されうる酸付加塩およびその鏡像異性形態を含む薬学的組合せの使用。
  7. 統合失調症における陽性症状および陰性症状の処置のための、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピンまたはジプラシドンから成る群より選択される非定型抗精神病薬、ならびに
    ｒａｃ−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
    ｒａｃ−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ｒａｃ−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
    ｒａｃ−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
    ｒａｃ−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［５−メタンスルホニル−２−（（ＳもしくはＲ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［５−メタンスルホニル−２−（（ＲもしくはＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンまたは
    ［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
    より選択されるＧｌｙＴ１レセプターアンタゴニストを含む請求項６記載の薬学的組合せの使用。
  8. 統合失調症における陽性症状および陰性症状の処置のための、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピンまたはジプラシドンから成る群より選択される非定型抗精神病薬、およびＧｌｙＴ１レセプターアンタゴニスト［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを含む請求項７記載の薬学的組合せの使用。
  9. オランザピンまたはリスペリドンから成る群より選択される非定型抗精神病薬、ならびに
    Figure 2013533297
    であるＧｌｙＴ１レセプターアンタゴニストおよびその薬学的に許容されうる酸付加塩およびその鏡像異性形態を含む請求項８記載の薬学的組合せの使用。
  10. 統合失調症における陽性症状および陰性症状の処置のための方法であって、それを必要とするヒトに、非定型抗精神病薬、ならびに式
    Figure 2013533297
    ［式中、
    Ａｒは、１、２または３個の窒素原子を含む置換６員ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはハロゲンによって置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから成る群より選択される１個または複数の置換基によって置換されている場合があり；
    Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
    Ｒ２は、ハロゲンによって置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、相互に独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり；
    Ｒ５は、ＳＯ２Ｒ１０であり；
    Ｒ１０は、ハロゲンによって場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである］
    で示されるＧｌｙＴ１レセプターアンタゴニストおよびその薬学的に許容されうる酸付加塩およびその鏡像異性形態の組合せの有効量を投与することを含む方法。
  11. 請求項１０記載の統合失調症における陽性症状および陰性症状の処置のための方法であって、統合失調症における陰性症状の処置のためにそれを必要とするヒトに、非定型抗精神病薬、ならびに
    ｒａｃ−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
    ｒａｃ−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ｒａｃ−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
    ｒａｃ−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
    ｒａｃ−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［５−メタンスルホニル−２−（（ＳもしくはＲ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［５−メタンスルホニル−２−（（ＲもしくはＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンまたは
    ［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
    より選択されるＧｌｙＴ１レセプターアンタゴニストの組合せの有効量を投与することを含む方法。
  12. 請求項１１記載の統合失調症における陽性症状および陰性症状の処置のための方法であって、それを必要とするヒトに、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピンまたはジプラシドンから成る群より選択される非定型抗精神病薬、および［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンより選択されるＧｌｙＴ１レセプターアンタゴニストの組合せの有効量を投与することを含む方法。
  13. オランザピンまたはリスペリドンから成る群より選択される非定型抗精神病薬、ならびに
    Figure 2013533297
    であるＧｌｙＴ１レセプターアンタゴニストまたはその薬学的に許容されうる酸付加塩およびその鏡像異性形態とを含む、請求項１２記載の統合失調症における陽性症状および陰性症状の処置のための方法。
  14. 本明細書に前述の発明。
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